JP2012526839A - インフルエンザウイルスに対する中和分子 - Google Patents
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Abstract
Description
他で定義されない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同様の意味を有する。Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed.,J.Wiley & Sons(New York,NY 1994)は、本出願で使用した多数の用語に対する一般的な指針を当業者に提供している。
特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド上のエピトープ「に特異的に結合する」、または「それに特異的」である結合分子は、任意の他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープに実質的に結合することなく、その特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド上のエピトープに結合するものである。
本発明の方法を実施するための技術当該分野で周知であり、標準的な実験テキスト(例えば、Ausubel et al.,Current Protocols of Molecular Biology,John Wiley and Sons(1997)、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Third Edition,J.Sambrook and D.W.Russelleds.,Cold Spring Harbor,New York,USA,Cold Spring Harbor Laboratory Press,2001、Antibody Phage Display:Methods and Protocols,P.M.O‘Brian and R.Aitken eds.,Human Press,In:Methods in Molecular Biology,Vol.178、Phage Display:A Laboratory Manual,C.F.Barbas III et al.eds.,Cold Spring Harbor,New York,USA,Cold Spring Harbor Laboratory Press,2001、およびAntibodies,G.Subramanian,ed.,Kluwer Academic,2004に記載されている。変異誘発を、例えば、部位特異的変異誘発(Kunkel et al,Proc.Natl.Acad.Sci USA 82:488−492(1985))を用いて行うことができる。
1つの態様では、本発明は、インフルエンザA型ウイルスの1つを超える亜型および/または1つを超える分離株を中和し、ウイルスの血球凝集素(HA)抗原に結合するが、血球凝集を阻害しないモノクローナル抗体および抗体様分子の選択、産生、および使用に関する。
包括的ヒトインフルエンザ抗体ライブラリーは、種々の以前のインフルエンザ、季節性の大流行、エピデミック、ならびに1968年の香港風邪(H3N2)、1957年のアジア風邪(H2N2)、1918年のスペイン風邪(H1N1)、および2004/2005年のトリインフルエンザ(H5N1)を含む、パンデミックの回復期患者から得た抗体から作製することができる。例えば、2008年1月17日に公開された米国特許出願公開第20080014205号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)を参照。かかるライブラリーを調製するために、血液または骨髄のサンプルを、インフルエンザウイルスに感染していることが知られているか疑いのある個体から採取する。特に地理的に離れた供給源由来の末梢血サンプルを、輸送および使用前に安定化することが必要であり得る。この目的のためのキットは、周知かつ市販されており、例えば、BD Vacutainer(登録商標)CPT(商標)細胞調製管等をリンパ球の遠心精製のために使用することができ、グアニジウム、トリゾール、またはRNAlaterをサンプル安定化のために使用した。安定化リンパ球または全骨髄の受け取りの際、当該分野で公知の免疫グロブリンオリゴプライマーを使用してRT−RCPを行い、重鎖および軽鎖レパートリーをレスキューする。当該分野で公知の手順に従って、PCRレパートリー産物をリンカーオリゴと組み合わせてscFvライブラリーを生成し、m13pIIIタンパク質を使用してインフレームで直接クローン化する。
本発明の方法では、合成ヒト抗体レパートリーを、合成抗体ライブラリーによって示すことができ、このレパートリーを、当該分野で公知の方法によって作製することができるか、または商業的供給源から入手することができる。したがって、例えば、完全に合成のヒトレパートリーは、2009年3月26日に出願されたHorowitzらの米国特許出願公開第20090082213号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されている。簡潔に述べれば、この特許出願は、所定のアミノ酸が、目的の免疫グロブリンの1つまたは複数の相補性決定領域に組み合わせて導入された免疫グロブリンのライブラリーを記載している。さらに、例えば、かかるライブラリーのサブセットを含むユニバーサル免疫グロブリンライブラリーは、2003年12月11日に公開された米国特許出願公開第20030228302号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されている。
本方法では、抗体ライブラリーを、例えば、マカクまたはヒヒ等の高免疫化非ヒト霊長類から救済する。具体的には、非ヒト霊長類を、インフルエンザA型ウイルスの種々の亜型または種々の血球凝集素(H)タンパク質で免疫化する。動物が免疫化されるインフルエンザA型ウイルス亜型または血球凝集素を認識する抗体の力価を生じる動物を屠殺し、その脾臓を採取する。上の包括的インフルエンザ抗体ライブラリーについて記載されるように、免疫化した動物の血液または骨髄を採取し、産生された抗体を回収し、増幅する。
使用した抗体ライブラリーの型と無関係に、例えば、2つの異なるインフルエンザA型亜型および/または同一亜型の2つの株(分離株)、ならびに/またはヒトおよび非ヒト分離株との反応を示す等の二重特異性を有する抗体を、調節された交差反応選択および/または定方向組み合わせおよび/または変異誘発操作によって発見および最適化することができる。
特定の実施形態では、本発明は、複数の(二重を含む)特異性を有するモノクローナル中和抗体を機能的に発見するためにファージ提示抗体ライブラリーを使用する。かかる抗体は、例えば、H1、H3、および/またはH9亜型、H1およびH3、H5およびH1等のH5、H7、および/またはH9亜型;H5およびH2;H5およびH3;H5、H1、およびH2;H5、H1、およびH3;H5、H2、およびH3;H1、H2およびH3等の亜型を含む、1つを超えるインフルエンザA型ウイルス亜型、ならびに/または同一亜型の1つを超える株(分離株)を中和することができるモノクローナル抗体であり得る。
所望の中和特性を有する抗体を同定するためのスクリーニング方法を、上記している。所望の血球凝集素タンパク質への直接結合に基づいて反応性を評価することができる。
血球凝集素(HA)タンパク質を、組換えDNAテクノロジーによって産生することができる。この方法では、HA遺伝子を、適切なベクター、好ましくは、Spodoptera frugiperda(Sf9)細胞等のバキュロウイルス感染昆虫細胞における発現のためのバキュロウイルス発現ベクターにクローン化する。
HAタンパク質を、マイクロタイターウェルまたは磁性ビーズの表面上に固定して、上記ライブラリーをパニングする。特定の実施形態では、各ライブラリーを、1つまたは複数のHタンパク質に4℃で2時間結合させ、次いで、冷PBSで広範囲に洗浄し、その後に0.2Mグリシン−HCl緩衝液(pH2.5)を使用してHA特異的結合クローンを溶離する。回収したファージを中性pHにし、感受性宿主E.coliの感染によって増幅させる。その後、陽性クローン富化を繰り返すためにファージミド産生を誘導し、その後に選別のためにクローンを単離することができる。十分な富化の際に、全プールを、感染によって、HB2151等の非アンバー抑制性E.coli株に導入して可溶性scFvタンパク質を発現させる。代替として、下記のように、プールを、pBAD等の単量体scFv発現ベクターにサブクローン化することができ、組換え可溶性scFvタンパク質をインビトロでの分析および特徴づけのために発現させる。
クローンを、上記にように、1つまたは複数のHタンパク質への結合親和性について試験する。例えば、H1タンパク質(Refseq ABQ10137、分離株ニューカレドニア/20/99(H1N1)、および/またはRefseq ABU99069、分離株ソロモン諸島/3/06(H1N1))への結合を試験し、かつH3タンパク質(Refseq ACC67032、分離株ウィスコンシン/67/05(H3N2)、および/またはRefseq CAA24269、香港/68(H3N2))への結合を平行して試験するが、他の分離株も単独または任意の組み合わせで使用することができる。証明された結合に基づき得た陽性クローンは、中和能力について試験することができる。中和についての典型的な機能試験は、赤血球への全ウイルス結合を使用した血球凝集阻害アッセイを含む。代替として、組替え血球凝集素タンパク質および赤血球を使用した血球凝集アッセイが可能である。全血の必要性を排除するために、気道上皮細胞に対して血球凝集素結合阻害アッセイを行うことができる。結合アッセイは、任意のフローサイトメトリーまたは細胞ELISA(cELISA)ベースのアッセイが含まれるが、これらに限定されない、任意の形態で行うことができる。高価なフローサイトメトリー装置を使用する必要がなく、クローン評価がより自動化され、より多数のデータを収集することができるという点で、cELISAの使用は有利である。他方では、フローサイトメトリーは、より優れた感度、一貫性、および速度が可能である。
インフルエンザエピデミックおよび非ヒト動物ウイルスに起因するヒト感染に関連する潜在的パンデミックを含むパンデミックの有効な管理のために、Hタンパク質の現在の分離株および未来の変異体を有効に中和する抗体が必要である。この目的を達成するために、ターゲティングした血球凝集素亜型のすべての公知の分離株に結合する多様なH(例えば、H1、H3、H5等)中和クローンを単離する必要がある。
この場合、主な目的の1つは、現在のH1および/もしくはH3(またはH5もしくはH9)分離株ならびに将来の変異体を有効に処置するために、集団からの1つの抗体(または複数の抗体)を操作し、単離することである。新規の分離株H1/H3中の変異を認識することができる耐性を有する抗体を操作するために、種々のH1/H3分離株に結合する中和クローンを同定すべきである。第1のH1/H3分離株に対してクローンを選択する場合、より低いレベルで、第2のH1/H3分離株に結合/中和すると予想される。この場合、目的は、第1のH1/H3分離株結合の改善(または少なくとも維持)という状況において、第2のH1/H3分離株の認識を劇的に改善することである。したがって、第2のH1/H3分離株の改善のために最初に選択を行い、その後に第1のH1/H3タンパク質を選択する。それにより、新規の株に対してより高い選択圧が得られる一方で、第2のパラメーターに対する選択圧が維持される。
一旦所望の性質を有する中和抗体が同定されると、かかる抗体の大部分によって認識される優性のエピトープを同定することが望ましいかもしれない。エピトープマッピング法は、当該分野で周知であり、例えば、Morris,Glenn E.,Epitope Mapping Protocols,Totowa,N.J.ed.,Humana Press,1996、およびEpitope Mapping:A Practical Approach,Westwood and Hay,eds.,Oxford University Press,2001に開示されている。
一旦所望の中和特性を有する抗体が同定されると、抗体フラグメントを含むかかる抗体を、例えば、ハイブリドーマ技術または組換えDNA技術を含む当該分野で周知の方法によって産生することができる。
以下の実施例に記載されるものを含む、本明細書中に記載の技術の使用によって多数の中和抗体が同定されている。1つの態様では、本発明は、血球凝集素タンパク質エピトープに結合する中和抗体を提供する。1つの実施形態では、中和抗体は、血球凝集素タンパク質のHA1サブユニット上の少なくとも1つのエピトープに結合する。別の実施形態では、中和抗体は、血球凝集素タンパク質のHA1サブユニット上の少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または少なくとも6つのエピトープに結合する。
AKHMSLQQVVSAGWERADLVGDAFD(配列番号25)、
AKHLSMQQVVSAGWERADLVGDAFD(配列番号26)、
AKHASLQQVVSAGWERADLVGDAFD(配列番号27)、および
AKHSSLQQVVSAGWERADLVGDAFD(配列番号28)、好ましくは
AKHLSLQQVVSAGWERADLVGDAFD(配列番号29)。
本発明のインフルエンザ中和抗体を、インフルエンザA型感染の防止および/または治療のために、ならびに適切な交差中和エピトープを提示するワクチンの開発のために使用することができる。治療への応用ために、抗体または抗体ベースの輸送配列を使用することによってその送達が容易になった抗体または他の分子を、通常、薬学的組成物の形態で使用する。技術および製剤を、一般に、Remington’s_ PHArmaceutical Sciences,18th Edition,Mack Publishing Co.(Easton,Pa.1990)に見出すことができる。Wang and Hanson “Parenteral Formulations of Proteins and Peptides:Stability and Stabilizers,” Journal of Parenteral Science and Technology,Technical Report No.10,Supp.42−2S(1988)も参照。
前述で本発明は抗体ライブラリーを参照して例示されているが、サロボディ等の他の非抗体分子のライブラリーを、類似の様式で調製し、使用し、最適化することができる。したがって、プレB細胞受容体(pre−BCR)に基づいた固有の組み合わせタンパク質ライブラリー(「サロボディライブラリー」)の構築は、Xu et al.,2008(前出)に記載されている。前に考察のように、pre−BCRは、抗体レパートリーの通常の作製中に産生されるタンパク質である。基準抗体と異なり、pre−BCRサブユニットは、2つの代替軽鎖(SLC)成分と対合した抗体重鎖から構成される三量体である。多様な重鎖が固定SLCと対合するこれらのpre−BCRタンパク質に基づいた組み合わせライブラリーを、哺乳動物系、Escherichia coli系、およびファージミド系で発現させた。これらのライブラリーは、標的抗原に対してナノモルの親和性を有するメンバーを含む。ライブラリーの構築、選択的富化、およびライブラリーメンバーの生物物理学的特徴づけの説明は、Xu et al.,(2008)(前出)の材料と方法の項に詳述されている。本明細書に記載の抗体配列のいずれかを使用して、かかる結合、または非抗体分子(例えば、サロボディ等)を構築し得る。
包括的インフルエンザライブラリーに含有するために選択されたドナーは、以前にインフルエンザ感染しており、1957年のH2N2、または1968年のH3N2インフルエンザパンデミックの時点で約5歳であり、現在、健康状態が良好であることが確認された。H1N1 A/ニューカレドニア/20/99、H3N2 A/パナマ/2007/99、およびH5N1 A/ベトナム/1203/2004ウイルスのパネルまたは血球凝集素タンパク質上で血清学を実施して、血球凝集素タンパク質に対する抗体の存在を確認した。
前述のように、ヒト骨髄ファージ提示抗体ライブラリー由来の抗体(実施例1を参照)を、変換し、哺乳動物発現免疫グロブリンとして試験した(Kashyap AK et al.,Proc Natl Acad Sci USA.2008 Apr 22;105(16):5986−91を参照)。重鎖を2つの配列クラスに分類した:
QVQLQESGGGLVQPGESRLSCVGSGSSFGESTLSYYAVSWVRQAPGKGLEWLSIINAGGGDIDYADSVEGRFTISRDNSKETLYLQMTNLRVEDTGVYYCAKHMSMQQVVSAGWERADLVGDAFDVWGQGTMVTVSS(配列番号1)
QVOLQQSGPRLVKPSQTLSLTCAISGDSVSGDSGTWNWROSPSRGLEWLGRTYYRSKWYNDYAESVKSRIVIKADTSKNEFSLQLNSVTPEDTAIYYCARAGVKIFGLIVGALDNWGRGTLVTVSS(配列番号2)。
下線の超可変CDR領域を、以下の重鎖に示す。
GESTLSYYAVS(配列番号7)
WLSIINAGGGDID(配列番号8)
AKHMSMQQVVSAGWERADLVGDAFD(配列番号9)
SGDSGTWN(配列番号10)
WLGRTYYRSKWYND(配列番号11)
ARAGVKIFGLIVGALD(配列番号12)
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYDNNNRPSGVPDRFSGSKSGASASLAITGLQAEDEAHYYCQSYDNSLSGSVFGGGTQTLTVLS(配列番号3)
DIQLTOSPSSLSASVGDRVTLTCQASODIRKFLNWYQQKPGKGPKLLIYDASNLQRGVPSRFSGGGSGTDFTLIISSLQPEDVGTYYCQQYDGLPFTFGGGTKLEIK(配列番号4)
DIQLTQSPSSLSASIGDRVTITCQASQDIRNSLNWYEHKPGKAPKLLIHDASNLETGVPSRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK(配列番号5)
下線の超可変CDR領域を、以下の軽鎖に示す。
IGAGYDVHWY(配列番号13)
LLIYDNNNRP(配列番号14)
QSYDNSLSGS(配列番号15)
IRKFLNWY(配列番号16)
LLIYDASNLQ(配列番号17)
QQYDGLPF(配列番号18)
IRNSLNWY(配列番号19)
LLIHDASNLE(配列番号20)
QQANSFPL(配列番号21)
EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGVPDRFHGGGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDTSSGLTFGGGTKVEIK(配列番号6)
下線の超可変CDR領域を、以下の軽鎖に示す。
SSYLAWY(配列番号22)
LLIYGASTRA(配列番号23)
QQYDTSSGL(配列番号24)
これらの抗体のそれぞれは、飽和変異誘発および誤りがちのPCR等の標準的指向およびランダム化抗体最適化技術のそれぞれを介して、増加した活性の効力および範囲に最適化されるであろう。おそらく、これらの抗体は、種々のフラグメント、ならびに単一特異性および多特異性サロボディに変換された場合に有用であろう。
異種病原体のワクチン設計の目的は、有効かつ広範な防御抗原を同定および設計することである。インフルエンザの場合、相当な歴史的努力によって保存された線状配列および領域の経験的試験が行われてきたが、ほとんど成功していない。これらの失敗についてのもっともらしい理由は、抗原性被験物質に対する注目される応答が実際の感染条件での病原体上の抗原の中和のための実際の真の産生部位であるという知識不足である。インフルエンザのために、インフルエンザ感染の生存者のレパートリー内にこれらの真の解決策が見出されると期待されるであろう。本発明者らの場合、多数の抗体の集団の中の一定の抗体は、インフルエンザの複数の亜型を中和することができることが証明された。これらの抗体のうちのいくつかは、血球凝集の古典的阻害を介して、インフルエンザを中和する。まとめると、真の生存者由来のかかる交差中和抗体を使用したワクチンの設計および評価が交差反応性または「ユニバーサル」インフルエンザワクチンの設計および妥当性に役に立つと期待される。
血球凝集素のキメラ、フラグメント、および立体構造模倣物の設計および確証のために本抗体を拡大することが妥当である。例えば、インフルエンザが非中和応答を生じる多数の免疫原性エピトープを含むことが十分に確立されている。交差防御抗体を使用して、これらの免疫優性非中和エピトープが部分的または完全に脱免疫化されたワクチンの抗原変異体が維持されるか、ユニバーサル保護エピトープの認識が強化されるのかどうかを評価することが可能である。
1.分泌タンパク質または哺乳動物細胞としての標的の哺乳動物発現
a.単一分離株由来の球状HA1変異体
b.関連分離株由来の球状HA1キメラ
c.非関連分離株由来の球状HA1キメラ
d.関連分離株および非関連分離株由来の球状HA1キメラ
2.分泌タンパク質または哺乳動物細胞の配列番号1〜6の抗体または関連抗体での立体構造エピトープの検出。
3.首尾の良い立体構造抗原の胞子発現への導入。
4.配列番号1〜6の抗体または関連抗体での胞子結合の試験。
5.インビボ交差反応性免疫原性の評価。
実施例1に記載される抗体の重鎖および軽鎖の配列情報に基づき、変異誘発方法を使用して、個別またはライブラリー中の集団の中で試験するための改良された変異体を作製する。有益な変異を導入するために一般に使用される方法は、結合を担うことが公知の領域にわたって結合またはエラー多発性PCR変異誘発を担う部位での飽和変異誘発であり得る。
抗体と抗原との複合体は、動物における多数の微生物タンパク質および他のタンパク質に対する応答を潜在的に誘導することが公知である。1つの可能な説明は、ワクチン抗体複合体の強制的な取り込みは抗原提示細胞上のFc受容体によって生じるということである。交差反応性抗体と季節性ワクチンとの複合体により、効力を年々増大させることが可能であり、新規のウイルス分離株を各季節のインフルエンザワクチンのために選択する場合、交差反応性抗体が多数の血球凝集素抗原を認識するため、新規の抗体を再度作製する必要がなくなるからである。さらに、これらの抗体が保存された中和領域に指向するので、抗原と複合体を形成した場合、抗体はこれらの非常に保存された感受性領域へのより有効な防御応答を実際に指示することができる。前述のように、ワクチンは、従来の生ウイルスまたは死滅ウイルス、組換えタンパク質またはタンパク質フラグメント、またはさらに最小化されたペプチド、または抗体、抗体フラグメント、または誘導体と複合体化した非ペプチドの立体構造エピトープ、またはサロボディであり得る。
メスの生後6〜8週のDBA/2(Charles River)マウスをABSL3+コンテインメント内にケージあたり5〜6匹で収容した。餌および水を不断で提供した。マウス(グループあたり5〜6匹)は、腹腔内(IP)注射によって、約200〜300μLの無菌リン酸緩衝食塩水(PBS)中の体重kgあたり1、2.5、10、または25mgの抗体C05(C05−1286)を受容した。対照グループは、IP注射によって、200〜300μLのPBS中のPBS25mgの非免疫性ヒトIgGまたはPBSのみのいずれかが注入された。抗体および対照は、ウイルス攻撃の24時間前にX−31(H3N2)またはA/メンフィス/3/2008(H1N1)ウイルスが投与された。致死的ウイルス攻撃では、マウスは、30〜50μLのPBS中の33MLD50(50%のマウス致死量)インフルエンザウイルスでの鼻腔内投与によって接種された。H3N2およびH1N1ウイルスの両方は、DBA/2マウスにおいて高病原性である。死亡前に起こる症状は、30%超の体重減少および一般的な不活発である。体重、罹患率、および死亡率を、14日間の間毎日監視した。
下記に示すように、C05抗体重鎖配列(配列番号1)は、アミノ酸の非常に非定型の長さのCDR1(配列番号7)ループを有する。C05は、VH3−23生殖系列と比較して、CDR1においてさらに5個のアミノ酸を有する。
抗体1286−C05は、カバット残基96および98において、重鎖CDR3ループ内に2つのメチオニンを含有する。定義により、このループは、表面曝露され、したがって、酸化を受けやすい。カバット残基96において、アラニン、ロイシン、またはセリンをメチオニンに、カバット残基98において、ロイシンをメチオニンに置換する二重点突然変異を生成することによって、メチオニンのいずれかまたは両方が必須であったかどうかを試験した。対応するタンパク質を、一過性哺乳動物系を産生し、先述のように精製した(Kashyap AK et al.(前出)2008)。得られたタンパク質を、H1(ニューカレドニア/20/99)血球凝集素への結合に対して試験し、親タンパク質のフォールド内で結合することを見出した。次に、これらのタンパク質を、それらのH3(ウィスコンシン/67/2005)血球凝集素へ結合する能力に対して試験し、それは、ロイシン96/ロイシン98変異体が、実質的に、アラニン96/ロイシン98およびセリン96/ロイシン98変異体よりもよく結合したことを示した。図8は、C05非酸化的「XL」変異体が、H1およびH3HAタンパク質の認識を維持することを例証する。
変異誘発の種々の方法を使用して、個別またはライブラリー中の集団を試験するための改良された変異体を作製する。直接的構造分析を介して特異的に発見されたCDRまたはこれらの接触残基等の結合を担う部位において有益な変異を導入するために使用される方法は、飽和変異誘発、ルックスルー変異誘発、または倹約変異誘発があるが、これらに限定されない。
Claims (96)
- 配列番号7、配列番号8、および配列番号9からなる群より選択される重鎖からの1つ、2つ、もしくは3つの超可変領域配列を含む、結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 配列番号10、配列番号11、および配列番号12からなる群より選択される重鎖からの1つ、2つ、もしくは3つの超可変領域配列を含む、結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 配列番号7、配列番号8、もしくは配列番号9からのすべての超可変領域配列を含む、請求項1に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 配列番号10、配列番号11、もしくは配列番号12からのすべての超可変領域配列を含む、請求項2に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 軽鎖と会合するときに、標的に結合することが可能である、請求項1に記載の結合分子。
- 軽鎖と会合するときに、標的に結合することが可能である、請求項2に記載の結合分子。
- 前記軽鎖は、配列番号13、配列番号14、もしくは配列番号15の前記ポリペプチド配列のうちの1つ、2つ、もしくは3つの超可変配列を含む、請求項5に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記軽鎖は、配列番号16、配列番号17、もしくは配列番号18の前記ポリペプチド配列のうちの1つ、2つ、もしくは3つの超可変配列を含む、請求項5に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記軽鎖は、配列番号19、配列番号20、もしくは配列番号21の前記ポリペプチド配列のうちの1つ、2つ、もしくは3つの超可変配列を含む、請求項5に記載の結合分子。
- 前記軽鎖は、配列番号22、配列番号23、もしくは配列番号24の前記ポリペプチド配列のうちの1つ、2つ、もしくは3つの超可変配列を含む、請求項6に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 配列番号13、配列番号14、もしくは配列番号15のすべての超可変領域配列を含む、請求項7に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 配列番号16、配列番号17、もしくは配列番号18のすべての超可変領域配列を含む、請求項7に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 配列番号19、配列番号20、もしくは配列番号21のすべての超可変領域配列を含む、請求項7に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 配列番号22、配列番号23、もしくは配列番号24のすべての超可変領域配列を含む、請求項8に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- VpreB配列および/またはλ5配列を含むポリペプチドをさらに含む、請求項1もしくは2に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- λ5配列に融合されたVpreB配列を含むポリペプチドをさらに含む、請求項1もしくは2に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- Vic様配列および/またはJCκ配列を含むκ様代替軽鎖(SLC)構築物をさらに含む、請求項1もしくは2に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 抗体、またはその機能的に活性なフラグメントである、請求項1もしくは2に記載の結合分子。
- 重鎖を含む、結合分子であって、前記重鎖は、配列番号1として示した前記アミノ酸配列を含む、結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 重鎖を含む、結合分子であって、前記重鎖は、配列番号2として示した前記アミノ酸配列を含む、結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 配列番号3、配列番号4、および配列番号5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖をさらに含む、請求項19に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 配列番号6として示した前記アミノ酸配列を含む軽鎖をさらに含む、請求項20に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- (i)インフルエンザA型ウイルスの1つを超える亜型および/または1つを超える分離株を中和し、(ii)前記ウイルスの血球凝集素(HA)抗原に結合し、かつ(iii)血球凝集を阻害する、請求項19に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- (i)インフルエンザA型ウイルスの少なくとも1つの亜型および/または少なくとも1つの分離株を中和し、(ii)前記ウイルスの血球凝集素(HA)抗原に結合する、請求項20に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記HA抗原のH1亜型のエピトープに結合する、請求項19または20に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記HA抗原のH3亜型のエピトープに結合する、請求項19もしくは20に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記HA抗原のH1亜型のエピトープに、および前記HA抗原のH3亜型のエピトープに結合する、請求項19もしくは20に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記HA抗原のH9亜型のエピトープに結合する、請求項19もしくは20に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記HA抗原のH5亜型のエピトープに結合する、請求項20に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記エピトープは、インフルエンザA型ウイルス上に提示される、請求項25から29のいずれか1項に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- H1HA抗原およびH3抗原と交差反応性である、請求項19もしくは20に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記H1およびH3インフルエンザA型ウイルス亜型の少なくとも1つを中和する、請求項19に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記H1およびH3インフルエンザA型ウイルス亜型を中和する、請求項19に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記H1HA抗原を中和する、請求項20に記載の結合分子、または機能的に活性なフラグメント。
- 前記H5HA抗原を中和する、請求項20に記載の結合分子、または機能的に活性なフラグメント。
- 前記H1およびH5HAインフルエンザA型ウイルス亜型を中和する、請求項20に記載の結合分子、または機能的に活性なフラグメント。
- 前記H1亜型、または前記HAは、前記H1ウイルスのニューカレドニア/20/99分離株に由来する、請求項25に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記H1亜型、または前記HAは、前記H1ウイルスのソロモン諸島/3/06分離株に由来する、請求項25に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記H3亜型、または前記HAは、前記H3ウイルスのウィスコンシン/67/05分離株に由来する、請求項26に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記H3亜型、または前記HAは、前記H3ウイルスの香港/68分離株に由来する、請求項26に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記H9亜型、または前記HAは、前記H9ウイルスの香港/1073/99分離株に由来する、請求項28に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記H5亜型、または前記HAは、前記H5ウイルスのベトナム/1203/04分離株に由来する、請求項29に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記インフルエンザA型ウイルスの球状頭部が細胞表面に結合するのを阻止する、請求項23に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記インフルエンザA型ウイルスが感染される細胞に付着するのを阻止する、請求項23に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記ウイルスの少なくとも1つがヒトに感染する能力を有する、請求項23もしくは24に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記分離株の少なくとも1つがヒト被験体から得たものである、請求項23もしくは24に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記分離株の少なくとも1つが非ヒト動物から得たものである、請求項23もしくは24に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記非ヒト動物がトリである、請求項47に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記トリが野鳥またはニワトリである、請求項48に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記非ヒト動物は、ブタである、請求項47に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- H1HA抗原に結合する、請求項19に記載の結合分子、または機能的に活性なフラグメント。
- 少なくとも1つのさらなるHA抗原に結合する、請求項51に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 前記さらなるHA抗原は、H3である、請求項52に記載の結合分子、またはその機能的に活性なフラグメント。
- 配列番号1として示したアミノ酸配列、または前記アミノ酸配列に基づいたコンセンサス配列もしくは変異体配列を含む重鎖ポリペプチドを含む抗体のエピトープと本質的に同一のエピトープに結合する、抗体。
- 配列番号3、配列番号4、および配列番号5からなる群より選択されるアミノ酸配列、または前記アミノ酸配列に基づいたコンセンサス配列もしくは変異体配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む抗体のエピトープと本質的に同一のエピトープに結合する、請求項54に記載の抗体。
- 配列番号2として示したアミノ酸配列、または前記アミノ酸配列に基づいたコンセンサス配列もしくは変異体配列を含む重鎖ポリペプチドを含む抗体のエピトープと本質的に同一のエピトープに結合する、抗体。
- 配列番号6として示したアミノ酸配列、または前記アミノ酸配列に基づいたコンセンサス配列もしくは変異体配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む抗体のエピトープと本質的に同一のエピトープに結合する、請求項56に記載の抗体。
- (i)インフルエンザA型ウイルスの1つを超える亜型および/または1つを超える分離株を中和し、(ii)前記ウイルスの血球凝集素(HA)抗原に結合し、かつ(iii)血球凝集を阻害する、請求項54もしくは55に記載の抗体。
- (i)インフルエンザA型ウイルスの1つを超える亜型および/または1つを超える分離株を中和し、(ii)前記ウイルスの血球凝集素(HA)抗原に結合する、請求項56もしくは57に記載の抗体。
- 請求項1から59のいずれか1項に記載の結合分子または抗体を含む、組成物。
- 被験体におけるインフルエンザA型ウイルス感染の防止および/または治療のための方法であって、請求項60に記載の有効量の組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
- 被験体におけるインフルエンザA型ウイルス感染を治療するための方法であって、請求項1から59のうちのいずれか1つの中和抗体または結合分子の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法。
- 前記被験体は、ヒト患者である、請求項61もしくは62に記載の方法。
- 請求項1から59のいずれか1項に記載の抗体または結合分子によって結合された中和エピトープを機能的に模倣するペプチドまたはポリペプチドを含む、インフルエンザA型ウイルスに有効なワクチン。
- 合成ワクチンである、請求項64に記載のワクチン。
- 弱毒化インフルエンザA型ウイルスまたはその一部を含む、請求項64に記載のワクチン。
- 死滅させたインフルエンザA型ウイルスまたはその一部を含む、請求項64に記載のワクチン。
- 前記抗体または結合分子は、
(a)配列番号1として示したアミノ酸配列、または前記アミノ酸配列に基づいたコンセンサス配列もしくは変異体配列を含む重鎖ポリペプチドを含む抗体のエピトープと本質的に同一のエピトープに結合する、抗体または結合分子、
(b)配列番号1として示したアミノ酸配列、または前記アミノ酸配列に基づいたコンセンサス配列もしくは変異体配列を含む重鎖ポリペプチドを含む重鎖ポリペプチドを含む、抗体、
(c)配列番号2として示したアミノ酸配列、または前記アミノ酸配列に基づいたコンセンサス配列もしくは変異体配列を含む重鎖ポリペプチドを含む抗体のエピトープと本質的に同一のエピトープに結合する、抗体または結合分子、またそのフラグメント、および
(d)配列番号2として示したアミノ酸配列、または前記アミノ酸配列に基づいたコンセンサス配列もしくは変異体配列を含む重鎖ポリペプチドを含む、抗体、またはそのフラグメント、からなる群より選択される、請求項64に記載のワクチン。 - 前記抗体または結合分子は、HA抗原に結合する、請求項64に記載のワクチン。
- 前記HA抗原は、H3亜型である、請求項69に記載のワクチン。
- 前記HA抗原は、H1亜型である、請求項69に記載のワクチン。
- 前記HA抗原は、H1亜型およびH3亜型である、請求項69に記載のワクチン。
- 前記HA抗原は、H5亜型である、請求項69に記載のワクチン。
- 前記HA抗原は、H9亜型である、請求項69に記載のワクチン。
- 前記抗原は、インフルエンザA型ウイルスの表面上に提示される、請求項69に記載のワクチン。
- 前記ペプチドまたはポリペプチドは、中和抗体を惹起する抗原決定基を含む、請求項64から75のいずれか1項に記載のワクチン。
- 経口投与に好適な、請求項64に記載のワクチン。
- 経粘膜送達に好適な、請求項64に記載のワクチン。
- 前記経粘膜送達は、鼻腔内投与である、請求項78に記載のワクチン。
- 非経口投与に好適な、請求項64に記載のワクチン。
- 経皮投与に好適な、請求項64に記載のワクチン。
- 前記ワクチンは、小児期免疫化用である、請求項64に記載のワクチン。
- 長さが修正された重鎖ループを含むインフルエンザA型ウイルスの少なくとも1つの分離株を中和する、ヒトに感染する能力を有するインフルエンザA型ウイルスの血球凝集素へ結合する、中和抗体または結合分子。
- 前記延長重鎖ループは、CDR3ループである、請求項83に記載の抗体または結合分子。
- 前記CDR3ループは、配列番号9のアミノ酸配列を含む、請求項84に記載の抗体または結合分子。
- 前記延長重鎖ループは、CDR1ループである、請求項85に記載の抗体または結合分子。
- 前記CDR1ループは、配列番号7のアミノ酸配列を含む、請求項86に記載の抗体または結合分子。
- 前記長さの修正は、延長重鎖ループを含む、請求項83に記載の抗体または結合分子。
- 前記長さの修正は、前記重鎖ループにおける欠失を含む、請求項83に記載の抗体または結合分子。
- 重鎖可変ドメイン中の1つまたは複数のメチオニン置換を含むインフルエンザA型ウイルスの少なくとも1つの分離株を中和する、ヒトに感染する能力を有するインフルエンザA型ウイルスの血球凝集素に結合する、低下した酸化能を有する、設計抗体または結合分子。
- 前記重鎖可変ドメインは、CDR3領域である、請求項90に記載の設計抗体または結合分子。
- 前記メチオニン置換は、カバットナンバリングシステムによる96位においてである、請求項90に記載の設計抗体または結合分子。
- 前記メチオニン置換は、カバットナンバリングシステムによる98位である、請求項90に記載の設計抗体または結合分子。
- 前記メチオニン置換は、カバットナンバリングシステムによる96位および98位である、請求項90に記載の設計抗体または結合分子。
- 前記メチオニンは、ロイシンで置換される、請求項90から94のいずれか1項に記載の設計抗体または結合分子。
- 前記重鎖可変ドメインは、配列番号29のアミノ酸配列を含む、請求項90に記載の設計抗体または結合分子。
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