JP2011092203A - 抗体組成物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、種々の疾患に有用な抗体依存性細胞障害活性の高い抗体抗体のFc領域を有する融合タンパク質等の抗体組成物の製造方法に関する。該抗体組成物は、Fc領域に結合する全N−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が20%以上であるものである。
【選択図】なし
Description
N−グリコシド結合糖鎖には、コア構造の非還元末端にマンノースのみが結合するハイマンノース型、コア構造の非還元末端側にガラクトース−N−アセチルグルコサミン(以下、Gal−GlcNAcと表記する)の枝を並行して1ないしは複数本有し、更にGal−GlcNAcの非還元末端側にシアル酸、バイセクティングのN−アセチルグルコサミンなどの構造を有するコンプレックス型、コア構造の非還元末端側にハイマンノース型とコンプレックス型の両方の枝を持つハイブリッド型などがあることが知られている。
糖タンパク質は、小胞体(以下、ERと表記する)内腔で糖鎖の修飾を受ける。N−グリコシド結合糖鎖の生合成過程では、比較的大きな糖鎖が、ER内腔で伸長しつつあるポリペプチド鎖に転移される。
ゴルジ体シス部には、マンノースリン酸を付加するN−アセチルグルコサミンホスホトランスフェラーゼ、N−アセチルグルコサミン1−ホスホジエステルα−N−アセチルグルコサミニダーゼおよびα−マンノシダーゼIが存在し、Man残基を5個にまで減少させる。ゴルジ体メディア部には、コンプレックス型のN−グリコシド結合糖鎖の最初の外側のGlcNAcを付加するN−アセチルグルコサミン転移酵素I(GnTI)、2個のManを除去するα−マンノシダーゼII、外側から2個目のGlcNAcを付加するN−アセチルグルコサミン転移酵素II(GnTII)、還元末端のN−アセチルグルコサミンにフコースを付加するα−1,6−フコシルトランスフェラーゼが存在する。ゴルジ体トランス部にはガラクトースを付加するガラクトース転移酵素、N−アセチルノイラミン酸などのシアル酸を付加するシアル酸転移酵素が存在する。このような各種酵素の作用を受けてN−グリコシド結合糖鎖が作られることが知られている。
2.親株から得られる抗体組成物よりも、抗体依存性細胞障害活性が高い抗体組成物を生産する、前項1に記載の製造方法。
3.細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素が、以下の(a)、(b)及び(c)からなる群から選ばれる酵素である、前項1または2に記載の製造方法。
(a)GMD(GDP−mannose 4,6−dehydratase);
(b)Fx(GDP−keto−6−deoxymannose 3,5−epimerase,4−reductase);
(c)GFPP(GDP−beta−L−fucose pyrophosphorylase)。
4.GMDが、以下の(a)または(b)であるDNAがコードする蛋白質である、前項3に記載の製造方法。
(a)配列番号65で表される塩基配列からなるDNA;
(b)配列番号65で表される塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつGMD活性を有する蛋白質をコードするDNA。
5.GMDが、以下の(a)または(b)の蛋白質である、前項3に記載の製造方法。
(a)配列番号71で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質;
(b)配列番号71で表されるアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつGMD活性を有する蛋白質。
6.Fxが、以下の(a)または(b)であるDNAがコードする蛋白質である、前項3に記載の製造方法。
(a)配列番号48で表される塩基配列からなるDNA;
(b)配列番号48で表される塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつFxを有する蛋白質をコードするDNA。
7.Fxが、以下の(a)または(b)の蛋白質である、前項3に記載の製造方法。
(a)配列番号72で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質;
(b)配列番号72で表されるアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつFx活性を有する蛋白質。
8.GFPPが、以下の(a)または(b)であるDNAがコードする蛋白質である、前項3に記載の製造方法。
(a)配列番号51で表される塩基配列からなるDNA;
(b)配列番号51で表される塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつGFPP活性を有する蛋白質をコードするDNA。
9.GFPPが、以下の(a)または(b)の蛋白質である、前項3に記載の製造方法。
(a)配列番号73で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質;
(b)配列番号73で表されるアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつGFPP活性を有する蛋白質。
10.N−グリコシド結合糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素がα−1,6−フコシルトランスフェラーゼである、前項1または2に記載の製造方法。
11.α−1,6−フコシルトランスフェラーゼが、以下の(a)、(b)、(c)及び(d)からなる群から選ばれるDNAがコードする蛋白質である、前項10に記載の製造方法。
(a)配列番号1で表される塩基配列からなるDNA;
(b)配列番号2で表される塩基配列からなるDNA;
(c)配列番号1で表される塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつα−1,6−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質をコードするDNA;
(d)配列番号2で表される塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつα−1,6−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質をコードするDNA。
12.α−1,6−フコシルトランスフェラーゼが、以下の(a)、(b)、(c)および(d)からなる群から選ばれる蛋白質である、前項10に記載の製造方法。
(a)配列番号23で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質;
(b)配列番号24で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質;
(c)配列番号23で表されるアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつα−1,6−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質;
(d)配列番号24で表されるアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつα−1,6−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質。
13.遺伝子工学的な手法が、以下の(a)、(b)、(c)及び(d)からなる群から選ばれる手法である、前項1〜12のいずれか1項に記載の製造方法。
(a)酵素の遺伝子を標的した遺伝子破壊の手法;
(b)酵素の遺伝子のドミナントネガティブ体を導入する手法;
(c)酵素についての突然変異を導入する手法;
(d)酵素の遺伝子の転写又は翻訳を抑制する手法。
14.動物細胞が、少なくともN−グリコシド結合糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位とフコースの1位がα結合した糖鎖構造を認識するレクチンに耐性の動物細胞である、前項1〜13のいずれか1項に記載の製造方法。
15.動物細胞が、下記の(a)〜(i)からなる群から選ばれる細胞である、前項1〜14のいずれか1項に記載の製造方法。
(a)チャイニーズハムスター卵巣組織由来CHO細胞;
(b)ラットミエローマ細胞株YB2/3HL.P2.G11.16Ag.20細胞;
(c)マウスミエローマ細胞株NS0細胞;
(d)マウスミエローマ細胞株SP2/0−Ag14細胞;
(e)シリアンハムスター腎臓組織由来BHK細胞;
(f)抗体を産生するハイブリドーマ細胞;
(g)ヒト白血病細胞株ナマルバ細胞;
(h)胚性幹細胞;
(i)受精卵細胞。
16.抗体分子のクラスがIgGである、前項1〜15のいずれか1項に記載の製造方法。
Sci.USA,60,1275(1968)、Genetics,55,513(1968)、Chromosoma,41,129(1973)、Methods in Cell Science,18,115(1996)、Radiation Research,148,260(1997)、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77,4216(1980)、Proc.Natl.
Acad.Sci.60,1275(1968)、Cell,6,121(1975)、Molecular Cell Genetics,Appendix I,II(p883−900)等の文献に記載されているCHO細胞をあげることができる。また、ATCC(The American Type Culture Collection)に登録されているCHO−K1株(ATCC CCL−61)、DUXB11株(ATCC CRL−9096)、Pro−5株(ATCC CRL−1781)や、市販のCHO−S株(Lifetechnologies社 Cat#11619)、あるいはこれら株を様々な培地に馴化させた亜株なども具体的な例としてあげることができる。
また、GMDのアミノ酸配列をコードするDNAとしては、配列番号65で表される塩基配列を有するDNA、配列番号65で表される塩基配列を有するDNAとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつGMD活性を有するアミノ酸配列をコードするDNAなどがあげられる。
また、上述のN−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位とフコースの1位がα結合する反応に関与する酵素の活性に影響を与えたり、該酵素の基質となる物質の構造に影響を与える酵素も包含される。
Edition,Oxford University(1995)等に記載されている方法に準じて行うことができる。
本発明の宿主細胞は、以下に述べる手法により作製することができる。
(1)酵素の遺伝子を標的とした遺伝子破壊の手法
本発明の宿主細胞は、細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素またはN−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素の遺伝子を標的とし、遺伝子破壊の方法を用いることにより作製することができる。細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素としては、具体的には、GMD、Fx、GFPP、Fucokinaseなどがあげられる。N−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素としては、具体的には、α−1,6−フコシルトランスフェラーゼ、α−L−フコシダーゼなどがあげられる。
本発明の宿主細胞は、細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素またはN−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素遺伝子を標的とし、細胞工学,12,239,(1993)、バイオ/テクノロジー(BIO/TECHNOLOGY),17,1097,(1999)、ヒューマン・モレキュラー・ジェネティクス(Hum.Mol.Genet.),5,1083,(1995)、細胞工学,13,255,(1994)、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.),96,1886(1999)等に記載されたアンチセンス法又はリボザイム法を用いて、例えば、以下のように作製することができる。
決定したDNAの配列に基づき、細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素またはN−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素をコードするDNA部分、非翻訳領域の部分あるいはイントロン部分を含む適当な長さのアンチセンス遺伝子またはリボザイムのコンストラクトを設計する。
細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素の活性またはN−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素の活性が低下した細胞を選択する方法としては、文献[新生化学実験講座3―糖質I,糖タンパク質(東京化学同人)日本生化学会編(1988)]、文献[細胞工学,別冊,実験プロトコールシリーズ,グライコバイオロジー実験プロトコール,糖タンパク質・糖脂質・プロテオグリカン(秀潤社製)谷口直之・鈴木明美・古川清・菅原一幸監修(1996)]、モレキュラー・クローニング第2版、カレント・プロトコールズ・イン・モレキュラー・バイオロジー等に記載された生化学的な方法あるいは遺伝子工学的な方法などがあげられる。
ヒト又は非ヒト動物の組織又は細胞、各種宿主細胞から全RNA又はmRNAを調製する。調製した全RNA又はmRNAからcDNAライブラリーを作製する。
Purification Kit(Pharmacia社)などのキットを用いることによりmRNAを調製することができる。
ゲノムDNAを調製する方法としては、モレキュラー・クローニング第2版やカレント・プロトコールズ・イン・モレキュラー・バイオロジー等に記載された公知の方法があげられる。また、ゲノムDNAライブラリースクリーニングシステム(Genome Systems社)やUniversal GenomeWalkerTM Kits(CLONTECH社)などを用いることにより、細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素またはN−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素のゲノムDNAを単離することもできる。
本発明の宿主細胞は、細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素またはN−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素の遺伝子を標的とし、染色体上の標的遺伝子を相同組換え法を用い改変することによって作製することができる。
本発明の宿主細胞は、細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素またはN−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素の遺伝子を標的とし、RDO(RNA−DNA oligonucleotide)法を用い、例えば、以下のように作製することができる。
(1998);ネイチャー・バイオテクノロジー(Nature Biotech.),16,1343,(1998);ネイチャー・バイオテクノロジー(Nature Biotech.),18,43,(2000);ネイチャー・バイオテクノロジー(Nature Biotech.),18,555,(2000)等の記載に従って設計することができる。
本発明の宿主細胞は、細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素またはN−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素の遺伝子を標的とし、 RNAi(RNA interference)法を用い、例えば、以下のように作製することができる。
本発明の宿主細胞は、ネイチャー・ジェネティク(Nature Genet.),25,35,(2000)等に記載のトランスポゾンのシステムを用い、細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素の活性またはN−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素の活性、あるいは産生抗体分子または細胞膜上の糖タンパク質の糖鎖構造を指標に突然変異体を選択することで、本発明の宿主細胞を作製することができる。
外来遺伝子としては、宿主細胞のDNAに変異を誘起するものであればいかなる遺伝子も用いることができる。
本発明の宿主細胞は、細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素またはN−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素の遺伝子を標的とし、該酵素のドミナントネガティブ体を導入する手法を用いることにより作製することができる。細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素としては、具体的には、GMD、Fx、GFPP、Fucokinaseなどがあげられる。
該組換えベクターを、該発現ベクターに適合した宿主細胞に導入することにより、形質転換体を得る。
本発明の宿主細胞は、細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素またはN−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素の遺伝子について突然変異を導入し、該酵素に突然変異を生じた所望の細胞株を選択する手法を用いることにより作製できる。
本発明の宿主細胞は、細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素またはN−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素の遺伝子を標的とし、アンチセンスRNA/DNA技術[バイオサイエンスとインダストリー,50,322(1992)、化学,46,681(1991)、Biotechnology,9,358(1992)、Trends in Biotechnology,10,87(1992)、Trends in Biotechnology,10,152(1992)、細胞工学,16,1463(1997)]、トリプル・ヘリックス技術[Trends in Biotechnology,10,132(1992)]等を用い、標的とする遺伝子の転写または翻訳を抑制することで作製することができる。
本発明の宿主細胞は、N−グリコシド結合糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位とフコースの1位がα結合した糖鎖構造を認識するレクチンに耐性である株を選択する手法を用いることにより作製することができる。
本発明の、抗体分子の糖鎖の修飾に係わる酵素の活性が制御されるようにゲノム遺伝子が改変されたトランスジェニック非ヒト動物あるいは植物またはそれら子孫は、細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に係る酵素またはN−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの1位にフコースの6位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素の遺伝子を標的として、1.に記載の手法を用いて作製した本発明の胚性幹細胞、受精卵細胞、植物カルス細胞より、例えば以下のように作製することができる。
抗体組成物は、モレキュラー・クローニング第2版、カレント・プロトコールズ・イン・モレキュラー・バイオロジー、Antibodies,A Laboratory manual,Cold Spring Harbor Laboratory,1988(以下、アンチボディズと略す)、Monoclonal Antibodies: principles and practice,Third Edition,Acad.Press,1993(以下、モノクローナルアンチボディズと略す)、Antibody Engineering,A Practical Approach,IRL Press at Oxford University Press,1996(以下、アンチボディエンジニアリングと略す)等に記載された方法を用い、例えば、以下のように宿主細胞中で発現させて取得することができる。
宿主細胞としては、酵母、動物細胞、昆虫細胞、植物細胞等、目的とする遺伝子を発現できるものであればいずれも用いることができる。
Freeman and Company,New York(1992)、バイオ/テクノロジー(Bio/Technology),6,47(1988)等に記載された方法によって、タンパク質を発現することができる。
プロモーターとしては、植物細胞中で発現できるものであればいずれのものを用いてもよく、例えば、カリフラワーモザイクウイルス(CaMV)の35Sプロモーター、イネアクチン1プロモーター等をあげることができる。
組換えベクターの導入方法としては、植物細胞にDNAを導入する方法であればいずれも用いることができ、例えば、アグロバクテリウム(Agrobacterium)[特開昭59−140885号公報、特開昭60−70080号公報、国際公開94/00977号]、エレクトロポレーション法[特開昭60−251887]、パーティクルガン(遺伝子銃)を用いる方法[日本特許第2606856号、日本特許第2517813号]等をあげることができる。
(1989);ジーン・デベロップメント(Genes Develop.),4,1288(1990)]、または特開平05−336963号公報、特開平06−823021号公報等に記載の方法を準用することにより、該抗体組成物を宿主細胞外に積極的に分泌させることができる。
以下に、抗体組成物の取得のより具体的な例として、ヒト化抗体の組成物の製造方法について記すが、他の抗体組成物を当該方法と同様にして取得することもできる。
ヒト化抗体発現用ベクターとは、ヒト抗体の重鎖(H鎖)及び軽鎖(L鎖)C領域をコードする遺伝子が組み込まれた動物細胞用発現ベクターであり、動物細胞用発現ベクターにヒト抗体のH鎖及びL鎖C領域をコードする遺伝子をそれぞれクローニングすることにより構築することができる。
ヒト以外の動物の抗体、例えば、マウス抗体のH鎖及びL鎖V領域をコードするcDNAは以下のようにして取得することができる。
目的のマウス抗体を産生するハイブリドーマ細胞よりmRNAを抽出し、cDNAを合成する。
分泌シグナル配列を含む抗体のH鎖及びL鎖V領域の完全なアミノ酸配列に関しては、既知の抗体のH鎖及びL鎖V領域の全アミノ酸配列[シーケンシズ・オブ・プロテインズ・オブ・イムノロジカル・インタレスト(Sequences of Proteins ofImmunological Interest),US Dept.Health and Human Services,1991]と比較することにより、分泌シグナル配列の長さ及びN末端アミノ酸配列を推定でき、更にはそれらが属するサブグループを知ることができる。また、H鎖及びL鎖V領域の各CDRのアミノ酸配列についても、既知の抗体のH鎖及びL鎖V領域のアミノ酸配列[シーケンシズ・オブ・プロテインズ・オブ・イムノロジカル・インタレスト(Sequences of Proteins of Immunological Interest),US Dept.Health and Human Services,1991]と比較することによって見出すことができる。
本項3の(1)に記載のヒト化抗体発現用ベクターのヒト抗体のH鎖及びL鎖C領域をコードする遺伝子の上流に、ヒト以外の動物の抗体のH鎖及びL鎖V領域をコードするcDNAをクローニングし、ヒト型キメラ抗体発現ベクターを構築することができる。例えば、ヒト以外の動物の抗体のH鎖及びL鎖V領域をコードするcDNAを、ヒト以外の動物の抗体H鎖及びL鎖V領域の3’末端側の塩基配列とヒト抗体のH鎖及びL鎖C領域の5’末端側の塩基配列とから成り、かつ適当な制限酵素の認識配列を両端に有する合成DNAとそれぞれ連結し、それぞれを本項3の(1)に記載のヒト化抗体発現用ベクターのヒト抗体のH鎖及びL鎖C領域をコードする遺伝子の上流にそれらが適切な形で発現するようにクローニングし、ヒト型キメラ抗体発現ベクターを構築することができる。
ヒト型CDR移植抗体のH鎖及びL鎖V領域をコードするcDNAは、以下のようにして構築することができる。まず、目的のヒト以外の動物の抗体のH鎖及びL鎖V領域のCDRを移植するヒト抗体のH鎖及びL鎖V領域のフレームワーク(以下、FRと表記する)のアミノ酸配列を選択する。ヒト抗体のH鎖及びL鎖V領域のFRのアミノ酸配列としては、ヒト抗体由来のものであれば、いかなるものでも用いることができる。
本項3の(1)に記載のヒト化抗体発現用ベクターのヒト抗体のH鎖及びL鎖C領域をコードする遺伝子の上流に、本項3の(5)で構築したヒト型CDR移植抗体のH鎖及びL鎖V領域をコードするcDNAをクローニングし、ヒト型CDR移植抗体発現ベクターを構築することができる。例えば、本項3の(5)でヒト型CDR移植抗体のH鎖及びL鎖V領域を構築する際に用いる合成DNAのうち、両端に位置する合成DNAの5’末端に適当な制限酵素の認識配列を導入することで、本項3の(1)に記載のヒト化抗体発現用ベクターのヒト抗体のH鎖及びL鎖C領域をコードする遺伝子の上流にそれらが適切な形で発現するようにクローニングし、ヒト型CDR移植抗体発現ベクターを構築することができる。
本項3の(4)及び(6)に記載のヒト化抗体発現ベクターを適当な動物細胞に導入することによりヒト型キメラ抗体及びヒト型CDR移植抗体(以下、併せてヒト化抗体と称す)を安定に生産する形質転換株を得ることができる。
動物細胞へのヒト化抗体発現ベクターの導入法としては、エレクトロポレーション法[特開平2−257891号公報;サイトテクノロジー(Cytotechnology),3 ,133(1990)]等があげられる。
ヒト化抗体発現ベクターを導入する動物細胞としては、ヒト化抗体を生産させることができる動物細胞であれば、いかなる細胞でも用いることができる。
具体的には、マウスミエローマ細胞であるNS0細胞、SP2/0細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞CHO/dhfr−細胞、CHO/DG44細胞、ラットミエローマYB2/0細胞、IR983F細胞、シリアンハムスター腎臓由来であるBHK細胞、ヒトミエローマ細胞であるナマルバ細胞などがあげられるが、好ましくは、チャイニーズハムスター卵巣細胞であるCHO/DG44細胞、ラットミエローマYB2/0細胞、1.に記載本発明の宿主細胞等があげられる。
A Laboratory Manual),Cold Spring Harbor Laboratory,Chapter 8,1988、モノクローナル・アンティボディズ:プリンシプルズ・アンド・プラクティス(Monoclonal Antibodies: Principles and Practice),Academic Press Limited,1996]。また、その他に通常、タンパク質の精製で用いられる精製方法を使用することができる。例えば、ゲル濾過、イオン交換クロマトグラフィー及び限外濾過等を組み合わせて行い、精製することができる。
すでに宿主細胞が抗体分子を発現する能力を有する場合には、前記1.に記載した方法を用いて抗体分子を発現させる細胞を調製した後に、該細胞を培養し、該培養物から目的とする抗体組成物を精製することにより、本発明の抗体組成物を製造することができる。
精製した抗体組成物の蛋白量、抗原との結合活性あるいはエフェクター機能はを測定する方法としては、モノクローナルアンチボディズ、あるいはアンチボディエンジニアリング等に記載の公知の方法を用いることができる。
また、抗体組成物のヒトでの安全性、治療効果は、カニクイザル等のヒトに比較的近い動物種の適当なモデルを用いて評価することができる。
各種細胞で発現させた抗体分子の糖鎖構造は、通常の糖タンパク質の糖鎖構造の解析に準じて行うことができる。例えば、IgG分子に結合している糖鎖はガラクトース、マンノース、フコースなどの中性糖、N−アセチルグルコサミンなどのアミノ糖、シアル酸などの酸性糖から構成されており、糖組成分析および二次元糖鎖マップ法などを用いた糖鎖構造解析等の手法を用いて行うことができる。
抗体分子の糖鎖の組成分析は、トリフルオロ酢酸等で、糖鎖の酸加水分解を行うことにより、中性糖またはアミノ糖を遊離し、その組成比を分析することができる。
具体的な方法として、Dionex社製糖組成分析装置(BioLC)を用いる方法があげられる。BioLCはHPAEC−PAD(high performance anion−exchange chromatography−pulsed amperometric detection)法[ジャーナル・オブ・リキッド・クロマトグラフィー(J.Liq.Chromatogr.),6,1577(1983)]によって糖組成を分析する装置である。
抗体分子の糖鎖の構造解析は、2次元糖鎖マップ法[アナリティカル・バイオケミストリー(Anal.Biochem.),171,73(1988)、生物化学実験法23−糖タンパク質糖鎖研究法(学会出版センター)高橋禮子編(1989年)]により行うことができる。2次元糖鎖マップ法は、例えば、X軸には逆相クロマトグラフィーによる糖鎖の保持時間または溶出位置を、Y軸には順相クロマトグラフィーによる糖鎖の保持時間または溶出位置を、それぞれプロットし、既知糖鎖のそれらの結果と比較することにより、糖鎖構造を推定する方法である。
さらに各糖鎖のMALDI−TOF−MSなどの質量分析を行い、2次元糖鎖マップ法により推定される構造を確認することができる。
抗体組成物は、抗体のFc領域に結合する糖鎖構造が異なった抗体分子から構成されている。本発明の抗体組成物は、Fc領域に結合する全N−グリコシド結合複合型糖鎖のうち、糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖の割合が20%以上であり、高いADCC活性を示す特徴を有している。このような抗体組成物は、上記5.に記載の抗体分子の糖鎖構造の分析法を用いることにより識別できる。また、レクチンを用いた免疫学的定量方法を用いることによっても識別できる。
本発明の抗体組成物は高い抗体依存性細胞障害活性を有する。高い抗体依存性細胞障害活性を有する抗体は、癌、、炎症疾患、自己免疫疾患、アレルギーなどの免疫疾患、循環器疾患、またはウィルスあるいは細菌感染をはじめとする各種疾患の予防および治療において有用である。
36,260−266,1993)、抗GM2抗体(Nakamura et al.,Cancer Res.,54,1511−1516,1994)、抗HER2抗体(Carter et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89,4285−4289,1992)、抗CD52抗体(Carter et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89,4285−4289,1992)、抗MAGE抗体(Jungbluth et al.,British J.Cancer,83,493−497,2000)、抗HM1.24抗体(Ono et al.,Molecular Immunol.,36,387−395,1999)、抗副甲状腺ホルモン関連蛋白(PTHrP)抗体(Ogata et al.,Cancer,88,2909−2911,2000)、抗塩基性繊維芽細胞増殖因子抗体、抗FGF8抗体(Matsuzaki et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86,9911−9915,1989)、抗塩基性繊維芽細胞増殖因子受容体抗体、抗FGF8受容体抗体(Kuo et al.,J.Biol.Chem.,265,16455−16463,1990)、抗インスリン様増殖因子抗体(Yao et al.,J.Neurosci.Res.,40,647−659,1995)、抗インスリン様増殖因子受容体抗体(Yao et al.,J.Neurosci.Res.,40,647−659,1995)、抗PSMA抗体(Murphy et al.,J.Urology,160,2396−2401,1998)、抗血管内皮細胞増殖因子抗体(Presta et al.,Cancer Res.,57,4593−4599,1997)、抗血管内皮細胞増殖因子受容体抗体(Kanno et al.,Oncogene,19,2138−2146,2000)などがあげられる。
al.,J.Immunol.Meth.,174,249−257,1994)または抗ケモカイン受容体抗体(Wu et al.,J.Exp.Med.,186,1373−1381,1997)などがあげられる。循環器疾患に関連する抗原を認識する抗体としては抗GpIIb/IIIa抗体(Co et al.,J.Immunol.,152,2968−2976,1994)、抗血小板由来増殖因子抗体(Ferns etal.,Science,253,1129−1132,1991)、抗血小板由来増殖因子受容体抗体(Shulman et al.,J.Biol.Chem.,272,17400−17404,1997)、抗血液凝固因子抗体(Peter et al.,Circulation,101,1158−1164,2000)などがあげられる。
注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、あるいは両者の混合物からなる担体等を用いて調製される。または、抗体組成物を常法に従って凍結乾燥し、これに塩化ナトリウムを加えることによって粉末注射剤を調製することもできる。
Research),54,1511(1994)]等記載の方法に従って行うことができる。
抗ガングリオシドGD3ヒト型キメラ抗体(以下、抗GD3キメラ抗体と表記する)のL鎖の発現ベクターpChi641LGM4[ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ(J.Immunol.W Methods),167,271(1994)]を制限酵素MluI(宝酒造社製)とSalI(宝酒造社製)で切断して得られるL鎖cDNAを含む約4.03kbの断片と動物細胞用発現ベクターpAGE107[サイトテクノロジー(Cytotechnology),3,133(1990)]を制限酵素MluI(宝酒造社製)とSalI(宝酒造社製)で切断して得られるG418耐性遺伝子及びスプライシングシグナルを含む約3.40kbの断片をDNA Ligation Kit(宝酒造社製)を用いて連結、大腸菌HB101株[モレキュラー・クローニング:ア・ラボラトリー・マニュアル(Molecular Cloning: A Laboratory Manual),Cold Spring Harbor Lab.Press New York,1989]を形質転換してプラスミドpChi641LGM40を構築した。
上記実施例1の1項で構築した抗GD3キメラ抗体のタンデム型発現ベクターpChi641LHGM4を各種細胞株に導入し、優良株を選択することで抗GD3キメラ抗体の安定生産細胞を以下のようにして作製した。
抗GD3キメラ抗体発現ベクターpChi641LHGM4の5μgを4×106細胞のラットミエローマYB2/0細胞[ATCC CRL−1662、J.V.Kilmarin et al.,J.Cell.Biol.93,576−582(1982)]へエレクトロポレーション法[サイトテクノロジー(Cytotechnology),3,133(1990)]により導入後、40mlのRPMI1640−FBS(10)[FBS(GIBCO BRL社製)を10%含むRPMI1640培地]に懸濁し、96ウェル培養用プレート(住友ベークライト社製)に200μl/ウェルずつ分注した。5%CO2インキュベーター内で37℃、24時間培養した後、G418を0.5mg/mlになるように添加して1〜2週間培養した。G418耐性を示す形質転換株のコロニーが出現し、増殖の認められたウェルより培養上清を回収し、上清中の抗GD3キメラ抗体の抗原結合活性を実施例1の3項に示すELISA法により測定した。
抗GD3キメラ抗体発現ベクターpChi641LHGM4の4μgを1.6×106細胞のCHO/DG44細胞[G.Urlaub and L.A.Chasin,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77,4216−4220(1980)]へエレクトロポレーション法[サイトテクノロジー(Cytotechnology),3,133(1990)]により導入後、10mlのIMDM−FBS(10)[FBSを10%、HT supplement(GIBCO BRL社製)を1倍濃度で含むIMDM培地]に懸濁し、96ウェル培養用プレート(岩城硝子社製)に200μl/ウェルずつ分注した。5%CO2インキュベーター内で37℃、24時間培養した後、G418を0.5mg/mlになるように添加して1〜2週間培養した。G418耐性を示す形質転換株のコロニーが出現し、増殖の認められたウェルより培養上清を回収し、上清中の抗GD3キメラ抗体の抗原結合活性を実施例1の3項に示すELISA法により測定した。
抗GD3キメラ抗体発現ベクターpChi641LHGM4の5μgを4×106細胞のマウスミエローマNS0細胞へエレクトロポレーション法[サイトテクノロジー(Cytotechnology),3,133,1990]により導入後、40mlのEX−CELL302−FBS(10)[FBSを10%、L−グルタミン(以下、L−Glnと表記する;GIBCO BRL社製)を2mM含むEX−CELL302培地]に懸濁し、96ウェル培養用プレート(住友ベークライト社製)に200μl/ウェルずつ分注した。5%CO2インキュベーター内で37℃、24時間培養した後、G418を0.5mg/mlになるように添加して1〜2週間培養した。
G418耐性を示す形質転換株のコロニーが出現し、増殖の認められたウェルより培養上清を回収し、上清中の抗GD3キメラ抗体の抗原結合活性を実施例1の3項に示すELISA法により測定した。
抗体のGD3に対する結合活性は以下のようにして測定した。
4nmolのGD3を10μgのジパルミトイルフォスファチジルコリン(SIGMA社製)と5μgのコレステロール(SIGMA社製)とを含む2mlのエタノール溶液に溶解した。該溶液の20μl(40pmol/ウェルとなる)を96ウェルのELISA用のプレート(Greiner社製)の各ウェルにそれぞれ分注し、風乾後、1%牛血清アルブミン(以下、BSAと表記する;SIGMA社製)を含むPBS(以下、1%BSA−PBSと表記する)を100μl/ウェルで加え、室温で1時間反応させて残存する活性基をブロックした。1%BSA−PBSを捨て、形質転換株の培養上清或いは精製したヒト型キメラ抗体の各種希釈溶液を50μl/ウェルで加え、室温で1時間反応させた。
上記実施例1の2項(1)で得られた抗GD3キメラ抗体を生産する形質転換細胞クローンをBSAを0.2%、MTXを200nM、トリヨードチロニン(以下、T3と表記する;SIGMA社製)を100nMの濃度で含むHybridoma−SFM培地に3×105細胞/mlとなるように懸濁し、2.0Lスピナーボトル(岩城硝子社製)を用いて50rpmの速度で攪拌培養した。37℃の恒温室内で10日間培養後、培養上清を回収した。培養上清よりProsep−A(Bioprocessing社製)カラムを用いて、添付の説明書に従い、抗GD3キメラ抗体を精製した。精製した抗GD3キメラ抗体は、YB2/0−GD3キメラ抗体と名付けた。
上記実施例1の2項(2)で得られた抗GD3キメラ抗体を生産する形質転換細胞クローンをL−Glnを3mM、脂肪酸濃縮液(以下、CDLCと表記する;GIBCO BRL社製)を0.5%、プルロニックF68(以下、PF68と表記する;GIBCO BRL社製)を0.3%の濃度で含むEX−CELL302培地に1×106細胞/mlとなるように懸濁し、175mm2フラスコ(Greiner社製)に50mlずつ分注した。5%CO2インキュベーター内で37℃で4日間培養後、培養上清を回収した。培養上清よりProsep−A(Bioprocessing社製)カラムを用いて、添付の説明書に従い、抗GD3キメラ抗体を精製した。精製した抗GD3キメラ抗体は、CHO/DG44−GD3キメラ抗体と名付けた。
上記実施例1の2項(3)で得られた抗GD3キメラ抗体を生産する形質転換細胞クローンをL−Glnを2mM、G418を0.5mg/ml、MTXを200nM、FBSを1%の濃度で含むEX−CELL302培地に1×106細胞/mlとなるように懸濁し、175mm2フラスコ(Greiner社製)に200mlずつ分注した。5%CO2インキュベーター内で37℃で4日間培養後、培養上清を回収した。培養上清よりProsep−A(Bioprocessing社製)カラムを用いて、添付の説明書に従い、抗GD3キメラ抗体を精製した。精製した抗GD3キメラ抗体は、NS0−GD3キメラ抗体(302)と名付けた。
特開平5−304989号公報(EP533199)に記載の抗GD3キメラ抗体を生産する形質転換細胞クローン(KM−871(FERM BP−3512))をG418を0.5mg/ml、MTXを200nMの濃度で含むGIT培地に3×105細胞/mlとなるように懸濁し、175mm2フラスコ(Greiner社製)に200mlずつ分注した。5%CO2インキュベーター内で37℃で8日間培養後、培養上清を回収した。培養上清よりProsep−A(Bioprocessing社製)カラムを用いて、添付の説明書に従い、抗GD3キメラ抗体を精製した。精製した抗GD3キメラ抗体は、SP2/0−GD3キメラ抗体と名付けた。
上記実施例1の4項で得られた各種動物細胞で生産、精製した5種類の抗GD3キメラ抗体の各4μgを公知の方法[ネイチャー(Nature),227,680,1970]に従ってSDS−PAGEし、分子量及び精製度を解析した。その結果を第1図に示した。第1図に示したように、精製した各抗GD3キメラ抗体は、いずれも非還元条件下では分子量が約150キロダルトン(以下、Kdと表記する)の単一のバンドが、還元条件下では約50Kdと約25Kdの2本のバンドが認められた。これらの分子量は、抗体のH鎖及びL鎖のcDNAの塩基配列から推定される分子量(H鎖:約49Kd、L鎖:約23Kd、分子全体:約144Kd)とほぼ一致し、更に、IgG型の抗体は、非還元条件下では分子量は約150Kdであり、還元条件下では分子内のジスルフィド結合(以下、S−S結合と表記する)が切断され、約50Kdの分子量を持つH鎖と約25Kdの分子量を持つL鎖に分解されるという報告[アンティボディズ:ア・ラボラトリー・マニュアル(Antibodies: A Laboratory Manual),Cold Spring Harbor Laboratory,Chapter 14,1988、モノクローナル・アンティボディズ:プリンシプルズ・アンド・プラクティス(Monoclonal Antibodies: Principles and Practice),Academic Press Limited,1996]と一致し、各抗GD3キメラ抗体が正しい構造の抗体分子として発現され、かつ精製されたことが確認された。
上記実施例1の4項で得られた5種類の精製抗GD3キメラ抗体のGD3(雪印乳業社製)に対する結合活性を実施例1の3項に示すELISA法により測定した。第2図は、添加する抗GD3キメラ抗体の濃度を変化させて結合活性を検討した結果である。第2図に示したように、5種類の抗GD3キメラ抗体は、ほぼ同等のGD3に対する結合活性を示した。この結果は抗体の抗原結合活性は、抗体を生産する動物細胞やその培養方法に関わらず、一定であることを示している。また、NS0−GD3キメラ抗体(302)とNS0−GD3キメラ抗体(GIT)の比較から抗原結合活性は、培養に用いる培地にも依らず、一定であることが示唆された。
上記実施例1の4項で得られた5種類の精製抗GD3キメラ抗体のin vitro細胞障害活性を評価するため、以下に示す方法に従い、ADCC活性を測定した。
RPMI1640−FBS(10)培地で培養したヒトメラノーマ培養細胞株G−361(ATCC CRL1424)の1×106細胞を調製し、放射性物質であるNa2 51CrO4を3.7MBq当量加えて37℃で1時間反応させ、細胞を放射線標識した。反応後、RPMI1640−FBS(10)培地で懸濁及び遠心分離操作により3回洗浄し、培地に再懸濁し、4℃で30分間氷中に放置して放射性物質を自然解離させた。遠心分離後、RPMI1640−FBS(10)培地を5ml加え、2×105細胞/mlに調製し、標的細胞溶液とした。
健常人静脈血50mlを採取し、ヘパリンナトリウム(武田薬品社製)0.5mlを加え穏やかに混ぜた。これをLymphoprep(Nycomed Pharma AS社製)を用いて使用説明書に従い、遠心分離して単核球層を分離した。RPMI1640−FBS(10)培地で3回遠心分離して洗浄後、培地を用いて2×106細胞/mlの濃度で再懸濁し、エフェクター細胞溶液とした。
96ウェルU字底プレート(Falcon社製)の各ウェルに上記(1)で調製した標的細胞溶液の50μl(1×104細胞/ウェル)を分注した。次いで(2)で調製したエフェクター細胞溶液を100μl(2×105細胞/ウェル、エフェクター細胞と標的細胞の比は20:1となる)添加した。更に、各種抗GD3キメラ抗体を各最終濃度0.0025〜2.5μg/mlとなるように加え、37℃で4時間反応させた。反応後、プレートを遠心分離し、上清の51Cr量をγ−カウンターにて測定した。自然解離51Cr量は、エフェクター細胞溶液、抗体溶液の代わりに培地のみを用いて上記と同様の操作を行い、上清の51Cr量を測定することにより求めた。全解離51Cr量は、抗体溶液の代わりに培地のみを、エフェクター細胞溶液の代わりに1規定塩酸を添加し、上記と同様の操作を行い、上清の51Cr量を測定することにより求めた。ADCC活性は下式(II)により求めた。
国際公開97/10354号に記載の抗ヒトインターロイキン5レセプターα鎖ヒト型CDR移植抗体(以下、抗hIL−5RαCDR移植抗体と表記する)の発現ベクターpKANTEX1259HV3LV0を各種細胞株に導入し、優良株を選択することで抗hIL−5RαCDR移植抗体の安定生産細胞を以下のようにして作製した。
国際公開97/10354号に記載の抗hIL−5RαCDR移植抗体発現ベクターpKANTEX1259HV3LV0の4μgを1.6×106細胞のCHO/dhfr−細胞へエレクトロポレーション法[サイトテクノロジー(Cytotechnology),3,133(1990)]により導入後、10mlのIMDM−FBS(10)に懸濁し、96ウェル培養用プレート(岩城硝子社製)に200μl/ウェルずつ分注した。5%CO2インキュベーター内で37℃、24時間培養した後、G418を0.5mg/mlになるように添加して1〜2週間培養した。G418耐性を示す形質転換株のコロニーが出現し、増殖の認められたウェルより培養上清を回収し、上清中の抗hIL−5RαCDR移植抗体の抗原結合活性を実施例3の2項に示すELISA法により測定した。
ヤラントン(Yarranton)らの方法[バイオ/テクノロジー(BIO/TECHNOLOGY),
10,169(1992)]に従い、国際公開97/10354号に記載の抗hIL−5RαCDR移植抗体発現ベクターpKANTEX1259HV3LV0上の抗体H鎖及びL鎖cDNAを用いて抗hIL−5RαCDR移植抗体発現ベクターを作製し、NS0細胞を形質転換し、抗hIL−5RαCDR移植抗体を高生産する形質転換株を得た。得られた形質転換株の中から優良株を選択し、2回の限界希釈法による単一細胞化(クローン化)を行った。尚、実施例9に示すα−1,6−フコシルトランスフェラーゼの遺伝子の転写物の定量法を用い、該転写物の量が比較的低い株を優良株として用いた。
国際公開97/10354号に記載の抗hIL−5Rαマウス抗体KM1257をPBSで10μg/mlの濃度に希釈した溶液の50μlを96ウェルのELISA用のプレート(Greiner社製)の各ウェルにそれぞれ分注し、4℃で20時間反応させた。反応後、1%BSA−PBSを100μl/ウェルで加え、室温で1時間反応させて残存する活性基をブロックした。1%BSA−PBSを捨て、国際公開97/10354号に記載の可溶性hIL−5Rαを1%BSA−PBSで0.5μg/mlの濃度に希釈した溶液を50μl/ウェルで加え、4℃で20時間反応させた。反応後、各ウェルをTween−PBSで洗浄後、形質転換株の培養上清或いは精製したヒト型CDR移植抗体の各種希釈溶液を50μl/ウェルで加え、室温で2時間反応させた。反応後、各ウェルをTween−PBSで洗浄後、1%BSA−PBSで3000倍に希釈したペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ヒトIgG(H&L)抗体溶液(American Qualex社製)を二次抗体溶液として、50μl/ウェルで加え、室温で1時間反応させた。反応後、Tween−PBSで洗浄後、ABTS基質液を50μl/ウェルで加えて発色させ、OD415を測定した。
上記実施例3の1項(1)で得られた抗hIL−5RαCDR移植抗体を生産する形質転換細胞クローンをG418を0.5mg/ml、MTXを200nMの濃度で含むGIT培地に3×105細胞/mlとなるように懸濁し、175mm2フラスコ(Greiner社製)に200mlずつ分注した。5%CO2インキュベーター内で37℃で8日間培養後、培養上清を回収した。培養上清よりイオン交換クロマトグラフィー及びゲル濾過法を用いて抗hIL−5RαCDR移植抗体を精製した。精製した抗hIL−5RαCDR移植抗体は、YB2/0−hIL−5RCDR抗体と名付けた。
上記実施例3の1項(2)で得られた抗hIL−5RαCDR移植抗体を生産する形質転換細胞クローンをL−Glnを3mM、CDLCを0.5%、PF68を0.3%の濃度で含むEX−CELL302培地に3×105細胞/mlとなるように懸濁し、4.0Lスピナーボトル(岩城硝子社製)を用いて100rpmの速度で攪拌培養した。37℃の恒温室内で10日間培養後、培養上清を回収した。培養上清よりイオン交換クロマトグラフィー及びゲル濾過法を用いて抗hIL−5RαCDR移植抗体を精製した。精製した抗hIL−5RαCDR移植抗体は、CHO/d−hIL−5RCDR抗体と名付けた。
上記実施例3の1項(3)で得られた抗hIL−5RαCDR移植抗体を生産する形質転換細胞クローンをヤラントン(Yarranton)らの方法[バイオ/テクノロジー(BIO/TECHNOLOGY),10,169(1992)]に従い、培養後、培養上清を回収した。培養上清よりイオン交換クロマトグラフィー及びゲル濾過法を用いて抗hIL−5RαCDR移植抗体を精製した。精製した抗hIL−5RαCDR移植抗体は、NS0−hIL−5RCDR抗体と名付けた。
上記実施例3の3項で得られた各種動物細胞で生産、精製した3種類の抗hIL−5RαCDR移植抗体の各4μgを公知の方法[ネイチャー(Nature),227,680(1970)]に従ってSDS−PAGEし、分子量及び精製度を解析した。その結果を第4図に示した。第4図に示したように、精製した各抗hIL−5RαCDR移植抗体は、いずれも非還元条件下では分子量が約150Kdの単一のバンドが、還元条件下では約50Kdと約25Kdの2本のバンドが認められた。これらの分子量は、抗体のH鎖及びL鎖のcDNAの塩基配列から推定される分子量(H鎖:約49Kd、L鎖:約23Kd、分子全体:約144Kd)とほぼ一致し、更に、IgG型の抗体は、非還元条件下では分子量は約150Kdであり、還元条件下では分子内のS−S結合が切断され、約50Kdの分子量を持つH鎖と約25Kdの分子量を持つL鎖に分解されるという報告[アンティボディズ:ア・ラボラトリー・マニュアル(Antibodies: A Laboratory Manual),Cold Spring Harbor Laboratory,Chapter 14,1988、モノクローナル・アンティボディズ:プリンシプルズ・アンド・プラクティス(Monoclonal Antibodies: Principles and Practice),Academic Press Limited,1996]と一致し、各抗hIL−5RαCDR移植抗体が正しい構造の抗体分子として発現され、かつ、精製されたことが確認された。
上記実施例3の3項で得られた3種類の精製抗hIL−5RαCDR移植抗体のhIL−5Rαに対する結合活性を実施例3の2項に示すELISA法により測定した。第5図は、添加する抗hIL−5RαCDR移植抗体の濃度を変化させて結合活性を検討した結果である。第5図に示したように、3種類の抗hIL−5RαCDR移植抗体は、ほぼ同等のhIL−5Rαに対する結合活性を示した。この結果は実施例2の1項の結果と同様に、抗体の抗原結合活性は、抗体を生産する動物細胞やその培養方法に関わらず、一定であることを示している。
上記実施例3の3項で得られた3種類の精製抗hIL−5RαCDR移植抗体のin vitro細胞障害活性を評価するため、以下に示す方法に従い、ADCC活性を測定した。
国際公開97/10354号に記載のhIL−5Rα鎖及びβ鎖を発現しているマウスT細胞株CTLL−2(h5R)をRPMI1640−FBS(10)培地で培養し、1×106細胞/0.5mlとなるように調製し、放射性物質であるNa2 51CrO4を3.7MBq当量加えて37℃で1.5時間反応させ、細胞を放射線標識した。反応後、RPMI1640−FBS(10)培地で懸濁及び遠心分離操作により3回洗浄し、培地に再懸濁し、4℃で30分間氷中に放置して放射性物質を自然解離させた。遠心分離後、RPMI1640−FBS(10)培地を5ml加え、2×105細胞/mlに調製し、標的細胞溶液とした。
健常人静脈血50mlを採取し、ヘパリンナトリウム(武田薬品社製)0.5mlを加え穏やかに混ぜた。これをPolymorphprep(Nycomed Pharma AS社製)を用いて使用説明書に従い、遠心分離して単核球層を分離した。RPMI1640−FBS(10)培地で3回遠心分離して洗浄後、培地を用いて9×106細胞/mlの濃度で再懸濁し、エフェクター細胞溶液とした。
96ウェルU字底プレート(Falcon社製)の各ウェルに上記(1)で調製した標的細胞溶液の50μl(1×104細胞/ウェル)を分注した。次いで(2)で調製したエフェクター細胞溶液を100μl(9×105細胞/ウェル、エフェクター細胞と標的細胞の比は90:1となる)添加した。更に、各種抗hIL−5RαCDR移植抗体を各最終濃度0.001〜0.1μg/mlとなるように加え、37℃で4時間反応させた。反応後、プレートを遠心分離し、上清の51Cr量をγ−カウンターにて測定した。自然解離51Cr量は、エフェクター細胞溶液、抗体溶液の代わりに培地のみを用いて上記と同様の操作を行い、上清の51Cr量を測定することにより求めた。全解離51Cr量は、抗体溶液の代わりに培地のみを、エフェクター細胞溶液の代わりに1規定塩酸を添加し、上記と同様の操作を行い、上清の51Cr量を測定することにより求めた。ADCC活性は前記式(II)により求めた。
上記実施例3の3項で得られた3種類の精製抗hIL−5RαCDR移植抗体のin vivoにおける活性を評価するため、以下に示す方法に従い、カニクイザルのhIL−5誘発好酸球増加モデルに対する抑制作用を検討した。
カニクイザルに初日よりhIL−5(調製方法は国際公開97/10354号に記載)を1μg/kgで1日1回、計14回背部皮下より投与した。各種抗hIL−5RαCDR移植抗体を0日のhIL−5の投与1時間前に0.3mg/kgで静脈内に単回投与した。抗体非投与群をコントロールとして用いた。抗体投与群は各群3頭(No.301、No.302、No.303、No.401、No.402、No.403、No.501、No.502、No.503)、抗体非投与群は2頭(No.101、No.102)のカニクイザルを用いた。投与開始の7日前より投与後42日目まで経時的に約1mlの血液を伏在静脈または大腿静脈より採取し、1μlの末梢血中の好酸球数を測定した。その結果を第7図に示した。第7図に示したように、YB2/0−hIL−5RCDR抗体を投与した群では、血中好酸球の増加が完全に抑制された。一方、CHO/d−hIL−5RCDR抗体の投与群では、1頭で完全な抑制作用が認められたものの、2頭ではその抑制作用は不充分であった。NS0−hIL−5RCDR抗体の投与群では、完全な抑制作用は認められず、その効果は不充分であった。
以上の結果から、ADCC活性の高い抗体は、ヒトの各種疾患の臨床においても有用であることが期待される。
本発明のヒト化抗体を塩酸による酸加水分解にてシアル酸を除去した。塩酸を完全に除去した後、ヒドラジン分解により糖鎖をタンパク質から切断した[メソッズ・オブ・エンザイモロジー(Method of Enzymology),83,263,1982]。ヒドラジンを除去した後、酢酸アンモニウム水溶液と無水酢酸加えてN−アセチル化を行った。凍結乾燥後、2−アミノピリジンによる蛍光標識を行った[ジャーナル・オブ・バイオケミストリー(J.Biochem.),95,197(1984)]。蛍光標識した糖鎖(PA化糖鎖)を、Surperdex Peptide HR 10/30カラム(Pharmacia社製)を用いて不純物と分離した。糖鎖画分を遠心濃縮機にて乾固させ、精製PA化糖鎖とした。
上記実施例5の1項の方法で実施例3で作製された各種抗hIL−5RCDR抗体についてPA化糖鎖を行った後、CLC−ODSカラム(Shimadzu社製)による逆相HPLC分析を行った。過剰量のα−L−フコシダーゼ(ウシ腎由来、SIGMA社製)をPA化糖鎖に添加して消化を行い(37℃、15時間)、逆相HPLCで分析した(第8図)。アスパラギン結合糖鎖は30分間から80分間の範囲に溶出することをTaKaRa社製PA化糖鎖スタンダードを用いて確認した。α−L−フコシダーゼ消化によって、逆相HPLCの溶出位置が移動する糖鎖(48分間から78分間に溶出される糖鎖)の全体に占める割合を計算した。結果を第1表に示す。
トリフルオロ酢酸による酸加水分解により、YB2/0細胞、NS0細胞およびCHO/d細胞で生産した抗hIL−5RαCDR移植抗体の糖鎖を単糖に分解し、BioLC(Dionex社製)を用いて単糖組成分析を行った。
N−グリコシド結合糖鎖のうち、コンプレックス型では、1本の糖鎖におけるマンノース数は3であるため、マンノースを3として計算した場合の各単糖の相対比を第2表に示す。
CHO/dhfr−細胞で生産した精製抗hIl−5RαCDR移植抗体からPA化糖鎖を調製し、CLC−ODSカラム(島津社製)を用いて逆相HPLC分析を行った(第9図)。第9図において、溶出時間35〜45分間がフコースを持たない糖鎖、45〜60分間がフコースを持つ糖鎖であった。CHO/dhfr−細胞で生産した抗hIl−5RαCDR移植抗体は、マウスミエローマNS0細胞で生産させた抗体と同様に、ラットミエローマYB2/0細胞で生産させた抗体よりもフコースを持たない糖鎖の含量が少なかった。
フコースを持つ糖鎖に結合するレクチンカラムを用いて、ラットミエローマYB2/0細胞で生産させた抗hIl−5RαCDR移植抗体の分離を行った。HPLCは島津社製LC−6Aを用い、流速は1ml/分、カラム温度は室温で行った。50mMトリス−硫酸緩衝液(pH7.3)で平衡化し、精製された抗hIL−5RαCDR移植抗体を注入後、0.2Mα−メチルマンノシド(ナカライテスク社製)の直線濃度勾配(60分間)にて溶出した。抗hIl−5RαCDR移植抗体を非吸着画分と吸着画分とに分離した。非吸着画分、吸着画分の一部をとり、hIL−5Rαに対する結合活性を測定すると、同様の結合活性を示した(10A図)。ADCC活性を測定すると、非吸着画分の方が吸着画分の一部よりも高い(100〜1000倍)ADCC活性を示した(10B図)。さらに、非吸着画分、吸着画分の一部からPA化糖鎖を調製し、CLC−ODSカラム(島津社製)を用いて逆相HPLC分析を行った(第11図)。非吸着画分は主としてフコースのない糖鎖をもつ抗体であり、吸着画分の一部は主としてフコースがある糖鎖もつ抗体であった。
実施例1の2項(1)に記載した方法に従って、抗GD3キメラ抗体を生産するYB2/0細胞由来の形質転換クローンを得た。それぞれのYB2/0細胞由来の形質転換クローンより抗体を調製し、それぞれをロット1、ロット2、ロット3とした。抗GD3キメラ抗体ロット1、ロット2、ロット3の糖鎖分析を、実施例11の(6)の方法に従って行った結果、α−1,6−フコースを持たない糖鎖の割合は、それぞれ50%、45%、29%であった。以下、これらの試料を、抗GD3キメラ抗体(50%)、抗GD3キメラ抗体(45%)、抗GD3キメラ抗体(29%)と表記する。
(45%):抗GD3キメラ抗体(7%)=5:3および1:7の割合で混合した。これらの試料を、実施例11の(6)の方法に従って糖鎖分析を行った結果、α−1,6−フコースを持たない糖鎖の割合が24%および13%(分析値)であった。これらを以下、抗GD3キメラ抗体(24%)、抗GD3キメラ抗体(13%)と表記する。
実施例7の1項で調製したα−1,6−フコースを持たない糖鎖の割合の異なる6種類の抗GD3キメラ抗体のGD3(雪印乳業社製)に対する結合活性は、実施例1の3項に示すELISA法により測定した。その結果、第13図に示したように、6種類の抗GD3キメラ抗体は、いずれも同等のGD3に対する結合活性を示し、α−1,6−フコースを持たない糖鎖の割合は、抗体の抗原結合活性に影響を与えないことが明らかとなった。
抗GD3キメラ抗体のヒトメラノーマ細胞株G−361(ATCC CRL1424)に対するADCC活性は、以下のようにして測定した。
ヒトメラノーマ細胞株G−361の1×106細胞を調製し、放射性物質であるNa2 51CrO4を3.7MBq当量加えて37℃で1時間反応させ、細胞を放射線標識した。反応後、培地を用いた懸濁及び遠心分離操作により3回洗浄し、培地に再懸濁し、4℃で30分間氷中に放置して放射性物質を自然解離させた。遠心分離後、培地を5mL加え、2×105細胞/mLに調製し、標的細胞溶液とした。
健常人末梢血50mLを採取し、ヘパリンナトリウム(清水製薬社製)を0.5mLを加え穏やかに混ぜた。これをLymphoprep(AXIS SHIELD社製)を用いて使用説明書に従い、遠心分離(800g、20分間)して単核球層を分離した。培地で3回遠心分離(1200rpm、5分間)して洗浄後、培地を用いて2×106細胞/mLの濃度で再懸濁し、ヒトエフェクター細胞溶液とした。
96ウェルU字底プレート(Falcon社製)の各ウェルに上記(1)で調製した標的細胞溶液の50μL(1×104細胞/ウェル)を分注した。次いで上記(2)で調製したヒトエフェクター細胞溶液を100μL(2×105細胞/ウェル、ヒトエフェクター細胞と標的細胞の比は20:1となる)添加した。さらに、抗GD3キメラ抗体を各最終濃度0.0005〜5μg/mLとなるように加え、37℃で4時間反応させた。反応後、プレートを遠心分離し、上清中の51Cr量をγ−カウンターにて測定した。自然解離51Cr量は、ヒトエフェクター細胞溶液、抗体溶液の代わりに培地のみを用いて上記と同様の操作を行い、上清中の51Cr量を測定することにより求めた。全解離51Cr量は、抗体溶液の代わりに培地のみを、ヒトエフェクター細胞溶液の代わりに1mol/Lの塩酸溶液を添加し、上記と同様の操作を行い、上清中の51Cr量を測定することにより求めた。細胞障害活性(%)は前記式(II)により求めた。
国際公開01/64754号記載の抗CCR4キメラ抗体のタンデム型発現ベクターpKANTEX2160を用いて抗CCR4キメラ抗体の安定生産細胞を以下のようにして作製した。
10μgの抗CCR4キメラ抗体発現ベクターpKANTEX2160を4×106細胞のラットミエローマYB2/0細胞(ATCC CRL1662)へエレクトロポレーション法[サイトテクノロジー(Cytotechnology),3,133(1990)]により導入後、40mLのHybridoma−SFM−FBS(5)[FBS(PAAラボラトリーズ社製)を5%含むHybridoma−SFM培地(インビトロジェン社製)]に懸濁し、96ウェル培養用プレート(住友ベークライト社製)
に200μL/ウェルずつ分注した。5%CO2インキュベーター内で37℃、24時間培養した後、G418を1mg/mLになるように添加して1〜2週間培養した。G418耐性を示す形質転換株のコロニーが出現し、増殖の認められたウェルより培養上清を回収し、上清中の抗CCR4キメラ抗体の抗原結合活性を実施例8の2項記載のELISA法により測定した。
抗CCR4キメラ抗体発現ベクターpKANTEX2160の4μgを1.6×106細胞のCHO/DG44細胞へエレクトロポレーション法[サイトテクノロジー(Cytotechnology),3,133(1990)]により導入後、10mlのIMDM−dFBS(10)−HT(1)[dFBS(インビトロジェン社製)を10%、HT supplement(インビトロジェン社製)を1倍濃度で含むIMDM培地(インビトロジェン社製)]に懸濁し、96ウェル培養用プレート(岩城硝子社製)に100μl/ウェルずつ分注した。5%CO2インキュベーター内で37℃、24時間培養した後、IMDM−dFBS(10)(透析FBSを10%で含むIMDM培地)に培地交換し、1〜2週間培養した。HT非依存的な増殖を示す形質転換株のコロニーが出現したため、増殖の認められたウェルより培養上清を回収し、上清中の抗CCR4キメラ抗体の発現量を実施例8の2項記載のELISA法により測定した。
抗CCR4キメラ抗体が反応し得るヒトCCR4細胞外領域ペプチドとして化合物1(配列番号25)を選択した。ELISA法による活性測定に用いるため、以下の方法でBSA(Bovine Serum Albumin)(ナカライテスク社製)とのコンジュゲートを作製し、抗原として用いた。すなわち、10 mgのBSAを含むPBS溶液900 mLに、100mlの25mg/mL SMCC[4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシリックアシッドN−ヒドロキシサクシンイミドエステル](シグマ社製)−DMSO溶液をvortexしながら滴下し、30分間ゆっくりと攪拌した。25 mL PBSで平衡化したNAP−10カラムなどのゲルろ過カラムに反応液1mLをアプライし、1.5mLのPBSで溶出させた溶出液をBSA−SMCC溶液とした(A280測定からBSA濃度を算出)。次に、0.5 mgの化合物1に250mL PBSを加え、次いで250mL DMFを加えて完全に溶解させた後、前述のBSA−SMCC溶液(BSA換算1.25mg)をvortex下で添加して3時間ゆっくり攪拌した。反応液をPBSに対して4℃、一晩透析し、最終濃度0.05%となるようにアジ化ナトリウムを添加して、0.22 mmフィルターでろ過した後BSA−化合物1溶液とした。
実施例8の1項(1)で得られた抗CCR4キメラ抗体を発現する形質転換細胞クローンKM2760#58−35−16を200nM MTX、Daigo’s GF21(和光純薬製)を5%の濃度で含むHybridoma−SFM(インビトロジェン社製)培地に2×105細胞/mlとなる様に懸濁し、スピナーボトル(岩城硝子社製)を用いて37℃の恒温室内でFed−Batch攪拌培養した。8−10日間培養して回収した培養上清より、Prosep−A(ミリポア社製)カラム及びゲルろ過法を用いて、抗CCR4キメラ抗体を精製した。精製した抗CCR4キメラ抗体をKM2760−1と名づけた。
実施例8の1項(2)で得られた抗CCR4キメラ抗体を生産する形質転換細胞株5−03株をIMDM−dFBS(10)培地中で、182cm2フラスコ(Greiner社製)にて5%CO2インキュベーター内で37℃にて培養した。数日後、細胞密度がコンフルエントに達した時点で培養上清を除去し、25mlのPBSバッファーにて細胞を洗浄後、EXCELL301培地(JRH社製)を35ml注入した。5%CO2インキュベーター内で37℃にて7日間培養後、培養上清を回収した。培養上清よりProsep−A(ミリポア社製)カラムを用いて、添付の説明書に従い、抗CCR4キメラ抗体を精製した。精製した抗CCR4キメラ抗体はKM3060と名付けた。
本実施例1項で得られた各種動物細胞で生産、精製した2種類の抗CCR4キメラ抗体の各4μgを公知の方法[ネイチャー(Nature),227,680,1970]に従ってSDS−PAGEし、分子量及び製精度を解析した。精製した各抗CCR4キメラ抗体は、いずれも非還元条件下では分子量が約150Kdの単一のバンドが、還元条件下では約50Kdと約25Kdの2本のバンドが認められた。これらの分子量は、抗体のH鎖及びL鎖のcDNAの塩基配列から推定される分子量(H鎖:約49Kd、L鎖:約23Kd、分子全体:約144Kd)とほぼ一致し、更に、IgG型の抗体は、非還元条件下では分子量は約150Kdであり、還元条件下では分子内のS−S結合が切断され、約50Kdの分子量を持つH鎖と約25Kdの分子量を持つL鎖に分解されるという報告[アンティボディズ:ア・ラボラトリー・マニュアル(Antibodies: A Laboratory Manual),Cold Spring Harbor Laboratory,Chapter 14,1988、モノクローナル・アンティボディズ:プリンシプルズ・アンド・プラクティス(Monoclonal Antibodies: Principles and Practice),
Academic Press Limited,1996]と一致し、抗CCR4キメラ抗体が正しい構造の抗体分子として発現され、かつ精製されたことが確認された。
実施例8の3項(1)で調製した、YB2/0細胞由来の抗CCR4キメラ抗体KM2760−1と、実施例8の3項(2)で調製した、CHO/DG44細胞由来の抗CCR4キメラ抗体KM3060の糖鎖分析を、実施例11の(6)の方法に従って行った。α−1,6−フコースを持たない糖鎖の割合は、KM2760−1は87%、KM3060は8%であった。以下、これらの試料を、抗CCR4キメラ抗体(87%)、抗CCR4キメラ抗体(8%)と表記する。
実施例8の5項で調製したα−1,6−フコースを持たない糖鎖の割合の異なる6種類の抗CCR4キメラ抗体のCCR4部分ペプチドに対する結合活性は実施例8の2に記載の方法に従って測定した。
抗CCR4キメラ抗体のヒトCCR4高発現細胞であるCCR4/EL−4細胞(国際公開01/64754号)に対するADCC活性は、以下のようにして測定した。
国際公開01/64754号に記載のヒトCCR4を発現しているCCR4/EL−4細胞の1.5×106細胞を調製し、放射性物質であるNa2 51CrO4を5.55MBq当量加えて37℃で1時間30分間反応させ、細胞を放射線標識した。反応後、培地を用いた懸濁及び遠心分離操作により3回洗浄し、培地に再懸濁し、4℃で30分間氷中に放置して放射性物質を自然解離させた。遠心分離後、培地を7.5mL加え、2×105細胞/mLに調製し、標的細胞溶液とした。
健常人末梢血60mLを採取し、ヘパリンナトリウム(清水製薬社製)を0.6mLを加え穏やかに混ぜた。これをLymphoprep(AXIS SHIELD社製)を用いて使用説明書に従い、遠心分離(800g、20分間)して単核球層を分離した。培地で3回遠心分離(1400rpm、5分間)して洗浄後、培地を用いて5×106細胞/mLの濃度で再懸濁し、ヒトエフェクター細胞溶液とした。
96ウェルU字底プレート(Falcon社製)の各ウェルに上記(1)で調製した標的細胞溶液の50μL(1×104細胞/ウェル)を分注した。次いで上記(2)で調製したヒトエフェクター細胞溶液を100μL(5×105細胞/ウェル、ヒトエフェクター細胞と標的細胞の比は50:1となる)添加した。さらに、抗CCR4キメラ抗体を各最終濃度0.0001〜10μg/mLとなるように加え、37℃で4時間反応させた。反応後、プレートを遠心分離し、上清中の51Cr量をγ−カウンターにて測定した。自然解離51Cr量は、ヒトエフェクター細胞溶液、抗体溶液の代わりに培地のみを用いて上記と同様の操作を行い、上清中の51Cr量を測定することにより求めた。全解離51Cr量は、抗体溶液とヒトエフェクター細胞溶液の代わりに1mol/Lの塩酸溶液を添加し、上記と同様の操作を行い、上清中の51Cr量を測定することにより求めた。ADCC活性(%)は前記式(II)により求めた。
ジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子(dhfr)を欠損したチャイニーズハムスター卵巣由来CHO/DG44細胞およびラットミエローマYB2/0細胞より、以下の手順で一本鎖cDNAを調製した。
CHO/DG44細胞を10% ウシ胎児血清(Life Technologies社製)および1倍濃度のHT supplement(Life Technologies社製)を添加したIMDM培地(Life Technologies社製)に懸濁し、2×105個/mlの密度で接着細胞培養用T75フラスコ(Greiner社製)に15ml播種した。また、YB2/0細胞を10% ウシ胎児血清(Life Technologies社製)、4mmol/l L−GLN(Life Technologies社製)を添加したRPMI1640培地(Life Technologies社製)に懸濁し、2×105個/mlの密度で浮遊細胞培養用T75フラスコ(Greiner社製)に15ml播種した。これらを37℃の5%CO2インキュベーター内で培養し、培養1日目、2日目、3日目、4日目および5日目に各宿主細胞1×107個を回収後、RNAeasy(QIAGEN社製)により添付の説明書に従って全RNAを抽出した。
Strand cDNA Synthesis(Life Technologies社製)を用いて添付の説明書に従い、オリゴ(dT)をプライマーとした20μlの系で逆転写反応を行うことにより、一本鎖cDNAを合成した。各宿主細胞由来α−1,6−フコシルトランスフェラーゼ(以下、FUT8ともいう)、β−アクチンのクローニングには該反応液の1倍濃度液を、競合的PCRによる各遺伝子転写量の定量には該反応液の50倍希釈水溶液を用い、各々使用するまで−80℃で保管した。
チャイニーズハムスターFUT8およびラットFUT8の各cDNA部分断片の取得は、以下の手順で行った(第20図)。まず、ヒトFUT8のcDNA[ジャーナル・オブ・バイオケミストリー(J.Biochem.),121,626,(1997)]およびブタFUT8のcDNA[ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.),271,27810,(1996)]に共通の塩基配列に対して特異的なプライマー(配列番号4および配列番号5に示す)を設計した。
チャイニーズハムスターβ−アクチンおよびラットβ−アクチンの取得は、以下の手順で行った(第21図)。
各細胞内のFUT8遺伝子由来mRNA転写量を測定するために、検量線に用いるスタンダードとして、本項(2)で得たチャイニーズハムスターFUT8およびラットFUT8の各cDNA部分断片をpCR2.1に組み込んだプラスミドであるCHFT8−pCR2.1およびYBFT8−pCR2.1を制限酵素EcoRIで切断し直鎖化したDNAを用いた。FUT8定量の内部コントロールとしては、CHFT8−pCR2.1およびYBFT8−pCR2.1のうち、チャイニーズハムスターFUT8およびラットFUT8の内部塩基配列のScaI−HindIII間203bpを欠失させることにより得られたCHFT8d−pCR2.1およびYBFT8d−pCR2.1を、制限酵素EcoRIで切断し直鎖化したDNAを用いた。以下にその詳細を説明する。
各宿主細胞内のβ−アクチン遺伝子由来mRNA転写量を測定するために、検量線に用いるスタンダードとして、本項(3)で得たチャイニーズハムスターβ−アクチンおよびラットβ−アクチン各cDNAのORF全長をpBluescriptII KS(+)に組み込んだプラスミドであるCHAc−pBSおよびYBAc−pBSを、前者は制限酵素HindIIIおよびPstIで、後者は制限酵素HindIIIおよびKpnIで、各々切断し直鎖化したDNAを用いた。β−アクチン定量の内部コントロールとしては、CHAc−pBSおよびYBAc−pBSのうち、チャイニーズハムスターβ−アクチンおよびラットβ−アクチンの内部塩基配列のDraIII−DraIII間180bpを欠失させることにより得られたCHAcd−pBSおよびYBAcd−pBSを、前者は制限酵素HindIIIおよびPstIで、後者は制限酵素HindIIIおよびKpnIで、切断し直鎖化したDNAを用いた。以下にその詳細を説明する。
次にプラスミドCHAcd−pBS 2μgをNEBuffer 2(New England Biolabs社製)40μlに溶解し、25単位の制限酵素HindIII(宝酒造社製)および20単位のPstI(宝酒造社製)を加えて37℃で3時間消化反応を行った。一方、プラスミドYBAcd−pBS 2μgをNEBuffer 2(New England Biolabs社製)40μlに溶解し、25単位の制限酵素HindIII(宝酒造社製)および24単位のKpnI(宝酒造社製)を加えて37℃で3時間消化反応を行った。該反応液の一部を0.8%アガロースゲル電気泳動に供し、上記制限酵素消化反応によりチャイニーズハムスターβ−アクチンおよびラットβ−アクチン各cDNA ORF全長の内部塩基配列180bpが欠失した断片を含むHindIII−PstI断片およびHindIII−KpnI断片(約1.0Kb)がプラスミドCHAcd−pBSおよびYBAcd−pBSより分離されたことを確認した。各反応液より、1μg/mlパン酵母由来t−RNA(SIGMA社製)を用いて200fg/μlの希釈液を調製し、これらをチャイニーズハムスターβ−アクチンおよびラットβ−アクチンの内部コントロールとした。
本項(4)で作製したFUT8内部コントロールDNAおよび本項(1)で得た宿主細胞株由来cDNAを鋳型として競合的PCRを行い、各鋳型に由来する増幅産物量の相対値より、宿主細胞株内のFUT8の転写産物の定量値を算出した。一方、β−アクチン遺伝子は各細胞において恒常的に転写されており、その転写量は細胞間で同程度と考えられているため、各宿主細胞株由来cDNA合成反応の効率の目安として、β−アクチン遺伝子の転写量を定量した。すなわち、本項(5)で作製したβ−アクチン内部コントロールDNAおよび本項(1)で得た宿主細胞株由来cDNAを鋳型としてPCRを行い、各鋳型に由来する増幅産物量の相対値より、宿主細胞株内のβ−アクチンの転写産物の定量値を算出した。以下にその詳細を説明する。
以上の結果より、YB2/0細胞株のFUT8転写産物量はCHO細胞株のそれよりも有意に少ないことが示された。
抗ガングリオシドGD3キメラ抗体生産細胞DCHI01−20株および61−33株より、以下の手順で一本鎖cDNAを調製した。DCHI01−20株は、実施例1第2項(2)記載のCHO/DG44細胞由来の形質転換クローンである。また61−33株は、YB2/0由来の形質転換細胞7−9−51株(独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センター、FERM BP−6691)に対し無血清馴化を行った後、2回の限界希釈法による単一細胞化を行って得たクローンである。
本項(1)で得た抗体生産細胞株由来cDNAに対し、実施例9(6)に準じて競合的PCRによる各遺伝子転写量の定量を行った。
各生産細胞株内のFUT8遺伝子由来のmRNA転写量の定量は、以下の手順で行った。
10%ウシ胎児血清(Life Technologie社製)を含むIMDM培地(Life Technologie社製)で継代培養したマウスミエローマNS0細胞(理化学研究所セルバンク,RCB0213)1×107個に対し、RNAeasy(QIAGEN社製)を用いて添付の説明書に従い全RNAを抽出した。全RNAを45μlの滅菌水に溶解し、RQ1 RNase−Free DNase(Promega社製)1μl、付属の10×DNase buffer 5μl、RNasin Ribonuclease inhibitor(Promega社製)0.5μlを添加して、37℃で30分間反応させることにより、試料中に混入したゲノムDNAを分解した。
本項(1)で構築したマウスFUT8発現ベクターpAGEmfFUT8を61−33株へ導入し、FUT8遺伝子の安定的発現株を取得した。上記61−33株は、抗ガングリオシドGD3キメラ抗体を高生産するYB2/0細胞由来の形質転換細胞7−9−51株(独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センター,FERM BP−6691)に対し無血清馴化を行った後、2回の限界希釈法による単一細胞化を行って得たクローンである。
を加えて37℃で2時間消化反応を行うことにより線状化した。該反応液に対しエタノール沈殿法を行い、回収した線状化プラスミドを1μg/μl水溶液とした。
を添加したHybridoma−SFM培地(Life Technologie社製)10mlに混和し、浮遊細胞用96穴プレート(Greiner社製)に100μlずつ分注した。5%CO2、37℃の条件下で24時間培養した後、培養上清50μlを除去し、0.5mg/ml Hygromycin B(和光純薬工業社製)、5% ウシ胎児透析血清(Life Technologie社製)および0.2%BSA(Life Technologie社製)を添加したHybridoma−SFM培地(Life Technologie社製)を100μlずつ分注した。この培地交換作業を3〜4日毎に繰り返しながら3週間の培養を行い、ハイグロマイシン耐性を示す14株を取得した。
本項(2)で作製した61−33株由来マウスFUT8過剰発現株14株より任意に選択した6株およびネガティブコントロール株に対し、競合的RT−PCRを用いてFUT8発現量の比較を行った。
FUT8転写量の定量の際に検量線に用いるスタンダードとして、実施例9(2)で調製したラットFUT8のcDNA部分断片をpCR2.1に組み込んだプラスミドであるYBFT8−pCR2.1を制限酵素EcoRIで切断し直鎖化したDNAを用いた。
FUT8定量の内部コントロールとしては、実施例9(4)で調製した、ラットFUT8の内部塩基配列のScaI−HindIII間203bpを欠失させることにより得られたYBFT8d−pCR2.1を、制限酵素EcoRIで切断し直鎖化したDNAを用いた。
上記で得た各発現株由来のcDNA溶液の50倍希釈液 5μlおよび内部コントロール用プラスミド5μl(1pg)を含む総体積20μlの反応液[ExTaq buffer(宝酒造社製)、0.2mmol/ldNTPs、0.5μmol/l ラットβ−アクチン特異的プライマー(配列番号17および18)、5% DMSO]で、DNAポリメラーゼExTaq(宝酒造社製)を用いてPCRを行った。PCRは、94℃で3分間の加熱の後、94℃で30秒間、65℃で1分間、72℃で2分間から成る反応を1サイクルとした17サイクルの条件で行った。
を用いた。
本項(2)で得たFUT8遺伝子過剰発現株6株およびネガティブコントロール株1株を、200nmol/l MTX、0.5mg/ml Hygromycin B(和光純薬工業社製)、および0.2% BSA(Life Technologie社製)を添加したHybridoma−SFM培地(Life Technologie社製)に懸濁し、2×105個/mlの密度で浮遊細胞培養用T225フラスコ(IWAKI社製)3本に計100ml各々播種した。これらを37℃の5%CO2インキュベーター内で7〜9日間培養後、生細胞数をカウントしてバイアビリティーが同程度(各々30%以下)であることを確認した後、各細胞懸濁液を回収した。該細胞懸濁液に対し3000rpm、4℃の条件で10分間の遠心分離を行って上清を回収し、10000rpm、4℃の条件で1時間の遠心分離を行った後、0.22μm孔径150ml容PES Filter Unit(NALGENE社製)を用いて濾過した。
を選択して合一し、10mol/l クエン酸緩衝液(pH6.0)を用いて4℃で一昼夜透析を行った。透析後、抗体溶液を回収し、0.22μm孔径Millex GV(MILLIPORE社製)を用いて滅菌濾過した。
本項(4)で精製した抗GD3抗体のin vitro細胞傷害活性を評価するため、GD3陽性細胞であるヒトメラノーマ培養細胞株G−361[理化学研究所セルバンク,RCB0991]を用いてADCC活性を測定した。
本項(4)で精製した抗GD3抗体の糖鎖解析を行った。mfFUT8−6、pAGE249株導入株が産生する抗体のヒドラジン分解を行い、糖鎖をタンパク質から切断した[メソッド・オブ・エンザイモロジー(Method of Enzymology),83,263,1982]。減圧留去することによってヒドラジンを除去した後、酢酸アンモニウム水溶液と無水酢酸加えてN−アセチル化を行った。凍結乾燥後、2−アミノピリジンによる蛍光標識を行った[ジャーナル・オブ・バイオケミストリー(J.Biochem.),95,197,1984]。蛍光標識した糖鎖群(PA化糖鎖群)を、Surperdex Peptide HR 10/30カラム(Pharmacia社製)を用いて過剰な試薬と分離した。糖鎖画分を遠心濃縮機にて乾固させ、精製PA化糖鎖群とした。次に、CLC−ODSカラム(Shimadzu社製)を用いて、精製PA化糖鎖群の逆相HPLC分析を行った(第30図)。ピーク面積から計算すると、mfFUT8−6のα−1,6−フコースのない糖鎖含量は10%、α−1,6−フコース結合糖鎖含量は90%であった。pAGE249のα−1,6−フコースのない糖鎖含量は20%、α−1,6−フコース結合糖鎖含量は80%であった。以上の結果から、FUT8遺伝子を過剰発現させることにより、産生抗体のα−1,6−フコース結合糖鎖含量が増加することがわかった。
実施例9(1)において培養2日目のCHO/DG44細胞より調製した一本鎖cDNAより、以下の手順でチャイニーズハムスターFUT8 cDNAを取得した(第32図)。
本項(1)で取得したCHO細胞FUT8 ORF全長cDNA断片をプローブとして用い、CHO−K1細胞由来λ−ファージゲノムライブラリー(STRATEGENE社製)よりモレキュラー・クローニング第2版、 カレント・プロトコールズ・イン・モレキュラー・バイオロジー、A Laboratory Manual,2 nd Ed.(1989)等に記載の公知のゲノムスクリーニングの方法に従いCHO細胞FUT8ゲノムクローンを取得した。次に、取得したゲノムクローンを各種制限酵素を用いて消化後、 CHO細胞FUT8 cDNAの開始コドンを含むAfaI−Sau3AI断片(約280bp)をプローブとしてサザンハイブリダイゼーションを行い、陽性を示した制限酵素断片のうちXbaI−XbaI断片(約2.5Kb)およびSacI−SacI断片(約6.5Kb)を選択してpBluescriptII KS(+)(Strategene社製)へ各々挿入した。
CHO細胞α−1,6−フコシルトランスフェラーゼ(FUT8)遺伝子エクソン2を含むゲノム領域を欠失したCHO細胞を作製し、該細胞が生産する抗体のADCC活性を評価した。
以下の手順でプラスミドploxPPuroを構築した(第33図)。
実施例12(2)で得たチャイニーズハムスターFUT8のエクソン2を含むゲノム領域を有するプラスミドpFUT8fgE2−2を用いて、以下の手順でプラスミドpKOFUT8gE2−1を構築した(第34図)。
Biolabs社製)を加えて37℃で2時間消化反応を行った。消化反応後、該液を0.8%(w/v)アガロースゲル電気泳動に供し、約2.8KbのDNA断片を精製した。
上記で得たプラスミドpFUT8fgE2−2由来のEcoRV−SacI断片(約1.5Kb)4.5μl、プラスミドLITMUS28由来のEcoRV−SacI断片(約2.8Kb)0.5μl、Ligation High(東洋紡社製)5.0μlを混合し、16℃で30分間反応させることにより結合反応を行った。該反応液を用いて大腸菌DH5α株を形質転換し、得られたアンピシリン耐性クローンより公知の方法に従って各々プラスミドDNAを単離した。本プラスミドを以下、pKOFUT8gE2−1と称す。
本項(2)で得たプラスミドpKOFUT8gE2−1を用いて、以下の手順でプラスミドpKOFUT8gE2−2を構築した(第35図)。
プラスミドpKOFUT8gE2−1 2.0μgを、100μg/ml BSA(New England Biolabs社製)を含むNEBuffer 2(New England Biolabs社製)30μlに溶解し、制限酵素EcoRV(New England Biolabs社製)20単位を加えて37℃で2時間消化反応を行った。該反応液よりエタノール沈殿法を用いてDNA断片を回収した後、100μg/ml BSA(New England Biolabs社製)を含むNEBuffer 1(New England Biolabs社製)30μlに溶解し、20単位の制限酵素KpnI(New England Biolabs社製)を加えて37℃で2時間消化反応を行った。消化反応後、該液を0.8%(w/v)アガロースゲル電気泳動に供し、約1.5KbのDNA断片を精製した。
実施例12(2)で得たチャイニーズハムスターFUT8のエクソン2を含むゲノム領域を有するプラスミドpFUT8fgE2−4を用いて、以下の手順でプラスミドpscFUT8gE2−3を構築した(第36図)。
実施例12(2)で得たチャイニーズハムスターFUT8のエクソン2を含むゲノム領域を有するプラスミドpFUT8fgE2−4を用いて、以下の手順でプラスミドpKOFUT8gE2−3を構築した(第37図)。
本項(4)および(5)で得たプラスミドpscFUT8gE2−3およびpKOFUT8gE2−3を用いて、以下の手順でプラスミドpKOFUT8gE2−4を構築した(第38図)。
本項(3)および(6)で得たプラスミドpKOFUT8gE2−2およびpKOFUT8gE2−4を用いて、以下の手順でプラスミドpKOFUT8gE2−5を構築した(第39図)。
本項(7)で得たプラスミドpKOFUT8gE2−5を用いて、以下の手順でプラスミドpKOFUT8Puroを構築した(第40図)。
プラスミドpKOSelectDT(Lexicon社製)1.0μgをNEBuffer 4(New England Biolabs社製)50μlに溶解し、制限酵素RsrII(New England Biolabs社製)16単位を加えて37℃で2時間消化反応を行った。消化反応後、該液を0.8%(w/v)アガロースゲル電気泳動に供し、ジフテリアトキシン発現ユニットを含む約1.2KbのDNA断片を精製した。
本実施例第1項で構築したチャイニーズハムスターFUT8ゲノム領域ターゲティングベクターpKOFUT8Puroを実施例8の1(2)で作製した5−03株へ導入した。
Pulser Cuvette(電極間距離2mm)(BIO−RAD社製)へ移し、細胞融合装置Gene Pulser(BIO−RAD社製)を用いてパルス電圧350V、電気容量250μFの条件で遺伝子導入を行った。同様にしてキュベット30本分に対し遺伝子導入した後、細胞懸濁液を10% ウシ胎児血清(Life Technologies社製)および1倍濃度のHT supplement(Life Technologies社製)を添加したIMDM培地(Life Technologies社製)に懸濁し、接着細胞培養用10cmディッシュ(Falcon社製)30枚へ播種した。5%CO2、37℃の条件下で24時間培養した後、培養上清を除去し、15μg/mlPuromycin(SIGMA社製)および10% ウシ胎児透析血清(Life Technologie社製)を添加したIMDM培地(Life Technologies社製)を10mlずつ分注した。この培地交換作業を3〜4日毎に繰り返しながら10日間の培養を行い、ピューロマイシン耐性株を取得した。
本項(1)で得たピューロマイシン耐性株より任意の900個のコロニーを以下の手順で採取した。まず、ピューロマイシン耐性株が出現した10cm ディッシュより培養上清を除去し、リン酸緩衝液 7mlを注入した後、実体顕微鏡下に移した。次にピペットマン(GILSON社製)を用いてコロニーを掻き取って吸い込み、丸底96穴プレート(Falcon社製)へ採取した。トリプシン処理を行った後、接着細胞用平底96穴プレート(岩城硝子社製)へ各クローンを播種し、15μg/ml Puromycin(SIGMA社製)および10% ウシ胎児透析血清(Life Technologie社製)を添加したIMDM培地(Life Technologies社製)を用いて1週間培養した。
本項(2)で得た900クローンに対し、以下の手順でゲノムPCRによる相同組換えの診断を行った。まず、本項(2)で作製したレプリカプレートより公知の方法[アナリティカル・バイオケミストリー(Analytical Biochemistry),201,331(1992)]に従って各クローンのゲノムDNAを調製し、各々TE−RNase緩衝液(pH8.0)(10mmol/l Tris−HCl、1mmol/l EDTA、200μg/ml RNase A)30μlに一晩溶解した。また、FUT8ゲノム領域のうちターゲティングベクター相同領域を越えた部分の配列に結合するプライマー(配列番号26に示す)およびベクター内のloxP配列に結合するプライマー(配列番号27に示す)を設計した。
本項(3)で陽性が確認された1クローンに対し、以下の手順でゲノムサザンブロットによる相同組換えの診断を行った。本項(2)で凍結保存したマスタープレートのうち、本項(3)で見出された陽性クローンを含む96穴プレートを選択し、5%CO2、37℃の条件下で10分間静置した。静置後、陽性クローンに該当するウェルから細胞を接着細胞用平底24穴プレート(Greiner社製)へ播種した。15μg/ml Puromycin(SIGMA社製)および10% ウシ胎児透析血清(Life Technologie社製)を添加したIMDM培地(Life Technologies社製)を用いて1週間培養した後、接着細胞用平底6穴プレート(Greiner社製)へ播種した。該プレートより公知の方法[ヌクレイック・アシッド・リサーチ(Nucleic Acids Research),3,2303(1976)]に従って各クローンのゲノムDNAを調製し、各々TE−RNase緩衝液(pH8.0)(10mmol/l Tris−HCl、1mmol/l EDTA、200μg/ml RNase A)150μlに一晩溶解した。
本実施例第2項で作製した1st.△FUT8 2−46株へ、Creリコンビナーゼ発現ベクターpBS185(Life Technologies社製)を導入した。
本項(1)で得た株より任意の400個のコロニーを以下の手順で採取した。
まず、10cm ディッシュより培養上清を除去し、リン酸緩衝液7mlを注入した後、実体顕微鏡下に移した。次にピペットマン(GILSON社製)を用いてコロニーを掻き取って吸い込み、丸底96穴プレート(Falcon社製)へ採取した。トリプシン処理を行った後、接着細胞用平底96穴プレート(岩城硝子社製)へ各クローンを播種し、10%ウシ胎児透析血清(Life Technologie社製)を添加したIMDM培地(Life Technologies社製)を用いて1週間培養した。
本項(2)で見出された陽性クローンのうち任意の6クローンに対し、以下の手順でゲノムサザンブロットによる薬剤耐性遺伝子除去の診断を行った。本項(2)で凍結保存したマスタープレートのうち、上記6クローンを含む96穴プレートを選択し、5%CO2、37℃の条件下で10分間静置した。静置後、上記クローンに該当するウェルから細胞を接着細胞用平底24穴プレート(Greiner社製)へ播種した。10% ウシ胎児透析血清(Life Technologie社製)を添加したIMDM培地(Life Technologies社製)を用いて1週間培養した後、接着細胞用平底6穴プレート(Greiner社製)へ播種した。該プレートより公知の方法[ヌクレイック・アシッド・リサーチ(Nucleic Acids Research),3,2303(1976)]に従って各クローンのゲノムDNAを調製し、各々TE−RNase緩衝液(pH8.0)(10mmol/l Tris−HCl、1mmol/l EDTA、200μg/ml RNase A)150μlに一晩溶解した。
本実施例第3項で得たFUT8対立遺伝子を1コピー破壊した株1st.△FUT8 2−46−1株を、3×105個/mlの密度で15μg/ml Puromycin(SIGMA社製)および10% ウシ胎児透析血清(Life Technologie社製)を添加したIMDM培地(Life Technologies社製)へ懸濁後、接着細胞培養用T182フラスコ(Greiner社製)2本に計60ml各々播種した。3日間の培養後、上清を除去し、EXCELL301培地(JRH Biosciences社製)計60mlへ交換した。
本実施例第4項で精製した抗CCR4抗体のin vitro細胞傷害活性を評価するため、実施例8に記載のCCR4陽性細胞株CCR4/EL−4を用いたADCC活性を行った。
(PACKRD社製)を用いて解離51Cr量の測定を行った。
CHO/DG44細胞を、IMDM−FBS(10)培地[ウシ胎児血清(FBS)を10%、HT supplement(GIBCO BRL社製)を1倍濃度含むIMDM培地]にて接着培養用フラスコ75cm2(グライナー社製)中で培養し、コンフルエント直前まで増殖させた。5mlのダルベッコPBS(インビトロジェン社製)にて細胞を洗浄後、ダルベッコPBSで希釈した0.05%トリプシン(インビトロジェン社製)を1.5ml添加して37℃にて5分間放置し、細胞を培養器底面から剥離させた。
培地を添加して懸濁後、未添加又は0.1μg/mlのアルキル化剤であるN−methyl−N’−nitro−N−nitrosoguanidin(以下、MNNGと表記、Sigma社製)を添加した。CO2インキュベータ(TABAI製)内で37℃にて3日間放置後、培養上清を除き、再び上述した操作と同様の操作で細胞を洗浄、剥離、回収し、IMDM−FBS(10)培地に懸濁後、接着培養用96穴プレート(岩城硝子社製)に1000細胞/ウエルの密度で播種した。
上記(1)で得られた3種類のレクチン耐性株に、実施例8に記載した方法で、抗CCR4ヒト型キメラ抗体発現プラスミドpKANTEX2160を導入し、薬剤MTXによる遺伝子増幅を行い、抗CCR4ヒト型キメラ抗体生産株を作製した。抗体発現量の測定は実施例8の2に記載したELISA法を用いて行い、CHO−LCA株、CHO−AAL株、CHO−PHA株、それぞれから抗体を発現した形質転換株を取得した。
上記(2)で得られた3種類の形質転換株を用い、実施例8の3に記載した方法で精製抗体を取得した。各抗CCR4ヒト型キメラ抗体精製標品の抗原結合活性は実施例8の2に記載したELISA法を用いて評価した。いずれの形質転換株が生産する抗体も、実施例8で作製した通常のCHO/DG44細胞を宿主とした組換え細胞株(5−03株)が生産する抗体と同等の抗原結合活性を示した。
上記(3)で精製した抗CCR4ヒト型キメラ抗体の糖鎖解析を行った。精製したそれぞれの抗体を、ウルトラフリー0.5−10K(ミリポア社製)を用いて10mM KH2PO4に溶液を置換した。置換倍率は80倍以上になるように行なった。抗体は、UV−1600(島津社製)を用いて濃度を測定した。抗体のアミノ酸配列から式(III)[アドバンスズ・イン・プロテインケミストリー(Advances in Protein Chemistry),12,303,1962]を用いてモル吸光定数を算出し、280nmの吸光度1.0を1.38mg/mlとして濃度を決定した。
E1mol/l: 280nmでの吸光係数(mg−1 ml cm−1)
E1mol/ml: 280nmでのモル吸光係数(M−1cm−1)
A: トリプトファンの280nmでのモル吸光係数=5550(M−1cm−1)
B: チロシンの280nmでのモル吸光係数=1340(M−1cm−1)
C: シスチンの280nmでのモル吸光係数=200(M−1cm−1)
n1: 抗体1分子あたりのトリプトファンの数
n2: 抗体1分子あたりのチロシンの数
n3: 抗体1分子あたりのシスチンの数
MW: 抗体の分子量(g/mol)
実施例14で取得した抗CCR4ヒト型キメラ抗体生産細胞株CHO/CCR4−LCAにおける、フコース生合成酵素として知られるGMD(GDP−mannose 4,6−dehydratase)、GFPP(GDP−keto−6−deoxymannose 3,5−epimerase,4−reductase)、Fx(GDP−beta−L−fucose pyrophosphorylase)、及びフコース転移酵素であるFUT8(α−1,6−fucosyltransferase)の各遺伝子の発現量を、RT−PCR法を用いて解析した。
CHO/DG44細胞、実施例8の1(2)で取得した抗CCR4ヒト型キメラ抗体生産細胞株5−03、実施例14(2)で取得した抗CCR4ヒト型キメラ抗体生産細胞株CHO/CCR4−LCAをそれぞれ37℃の5%CO2インキュベーター内にて継代後4日間培養した。培養後、RNeasy Protect Mini kit
(キアゲン社製)を用いて、各1ラ107細胞より添付の使用説明書に従ってRNAを調製した。続いて、SUPER SCRIPT First−Strand synthesis system for RT−PCR(GIBCO BRL社製)を用い、添付の使用説明書に従って各RNA5μgより20μlの反応液中にて一本鎖cDNAを合成した。
GMD cDNAをPCR法によって増幅するために、実施例17の1で示すCHO細胞由来GMDcDNA配列より、配列番号32で示される塩基配列を有する24merの合成DNAプライマーと配列番号33で示される塩基配列を有する26merの合成DNAプライマーを作製した。
GFPP cDNAをPCR法によって増幅するために、実施例16の2で取得したCHO細胞由来GFPPのcDNA配列に基づいて、配列番号34で示される塩基配列を有する27merの合成DNAプライマーと配列番号35で示される塩基配列を有する23merの合成DNAプライマーを作製した。
Fx cDNAをPCR法によって増幅するために、実施例16の1で取得したCHO細胞由来FXの cDNA配列に基づいて、配列番号36で示される塩基配列を有する28merの合成DNAプライマーと配列番号37で示される塩基配列を有する28merの合成DNAプライマーを作製した。
FUT8 cDNAをPCR法によって増幅するために、本項(1)で作製した各細胞株由来の一本鎖cDNA 0.5μlを鋳型として含む20μlの反応液[1×EX Taq Buffer(宝酒造社製)、0.2mMのdNTP’s、0.5単位のEX Taq polymerase(宝酒造社製)、0.5μMの配列番号13 と14 の合成DNAプライマー]を調製し、DNAサーマルサイクラー480(パーキンエルマー社製)を用いて、94℃にて5分間加熱した後94℃にて1分間、68℃にて2分間のサイクルを20サイクル行なった。上記の該PCR反応液10μlをアガロース電気泳動した後、サイバーグリーン(BMA社製)を用いてDNA断片を染色し、予想される約600bpのDNA断片量をFluor Imager SI(モレキュラーダイナミクス社製)を用いて測定した。
β−アクチンcDNAをPCR法によって増幅するために、本項(1)で作製した各細胞株由来の一本鎖cDNA 0.5μlを鋳型として含む20μlの反応液[1×EX Taq Buffer(宝酒造社製)、0.2mMのdNTP’s、0.5単位のEX Taq polymerase(宝酒造社製)、0.5μMの配列番号15 と16 の合成DNAプライマー]を調製し、DNAサーマルサイクラー480(パーキンエルマー社製)
を用いて、94℃にて5分間加熱した後、94℃にて1分間、68℃にて2分間のサイクルを14サイクル行なった。上記の該PCR反応液10μlをアガロース電気泳動した後、サイバーグリーン(BMA社製)を用いてDNA断片を染色し、予想される約800bpのDNA断片量をFluor Imager SI(モレキュラーダイナミクス社製)を用いて測定した。
本項(2)から(6)で測定した各細胞株におけるGMD、GFPP、Fx、FUT cDNA由来PCR増幅断片量の値を、各細胞株におけるβ−アクチンのcDNA由来PCR増幅断片量の値で割り、CHO/DG44細胞におけるPCR増幅断片量を1とした場合の5−03株及びCHO/CCR4−LCA株における各遺伝子のPCR増幅断片量を求めた。結果を第7表に示す。
実施例17の1で取得したCHO細胞由来GMD のcDNA配列に基づいて、配列番号38で示される塩基配列を有する28merのプライマー、及び配列番号39で示される塩基配列を有する29merのプライマーを作製した。
制限酵素FspI(NEW ENGLAND BIOLABS社製)で切断することにより直鎖状としたCHO細胞由来GMD遺伝子発現ベクターpAGE249GMDを5μg、1.6ラ106細胞のCHO/CCR4−LCA株へエレクトロポレーション法[サイトテクノロジー(Cytotechnology),3,133(1990)]により導入後、MTX(SIGMA社製)を200nMの濃度で含む30mlのIMDM−dFBS(10)培地を10%含むIMDM培地(GIBCO BRL社製)]に懸濁し、182cm2フラスコ(Greiner社製)にて37℃の5%CO2インキュベーター内で24時間培養した。培養後、ハイグロマイシンを0.5mg/ml、MTX(SIGMA社製)を200nMの濃度で含むIMDM−dFBS(10)培地に培地交換してさらに19日間培養し、ハイグロマイシン耐性を示す形質転換株のコロニー群を取得した。
本項(2)で取得したGMDを発現している形質転換細胞群をMTX(SUGMA社製)を200nM、ハイグロマイシンを0.5mg/mlの濃度で含むIMDM−dFBS(10)培地を用いて、182cm2フラスコ(Greiner社製)にて37℃の5%CO2インキュベーター内で培養した。数日後、細胞密度がコンフルエントに達した時点で培養上清を除去し、25mlのPBSバッファー(GIBCO BRL社製)にて細胞を洗浄後、EXCELL301培地(JRH社製)を35ml注入した。37℃の5%CO2インキュベーター内で7日間培養後、培養上清を回収した。培養上清よりProsep−A(ミリポア社製)カラムを用いて、添付の説明書に従い、抗CCR4キメラ抗体を精製した。
本項(2)で取得したGMD遺伝子を発現している形質転換細胞群を、MTX(SIGMA社製)を200nM、ハイグロマイシンを0.5mg/mlの濃度で含むIMDM−dFBS(10)培地に6×104細胞/mlになるように懸濁し、96ウェル培養用プレート(岩城硝子社製)に50μl/ウェルずつ分注した。
本項(3)で得られた精製抗CCR4キメラ抗体のin vitro細胞障害活性を評価するため、以下に示す方法に従い、ADCC活性を測定した。
RPMI1640−FBS(10)培地に500μg/mlの濃度でG418硫酸塩(ナカライテスク製)を添加した培地で培養したCCR4−EL4株(実施例8の7参照)の1×106細胞を調製し、放射性物質であるNa2 51CrO4を3.7MBq当量加えて37℃で90分間反応させ、細胞を放射線標識した。反応後、RPMI1640−FBS(10)培地で懸濁及び遠心分離操作により3回洗浄し、培地に再懸濁し、4℃で30分間氷中に放置して放射性物質を自然解離させた。遠心分離後、RPMI1640−FBS(10)培地を5ml加え、2.5×105細胞/mlに調製し、標的細胞溶液とした。
健常人静脈血50mlを採取し、ヘパリンナトリウム(武田薬品社製)0.5mlを加え穏やかに混ぜた。これをLymphoprep(Nycomed Pharma AS社製)を用いて使用説明書に従い、遠心分離して単核球層を分離した。RPMI1640−FBS(10)培地で3回遠心分離して洗浄後、培地を用いて2×106細胞/mlの濃度で再懸濁し、エフェクター細胞溶液とした。
96ウェルU字底プレート(Falcon社製)の各ウェルに上記i)で調製した標的細胞溶液の50μl(1×104細胞/ウェル)を分注した。次いでii)で調製したエフェクター細胞溶液を100μl(2×105細胞/ウェル、エフェクター細胞と標的細胞の比は25:1となる)添加した。更に、各種抗CCR4キメラ抗体(本項(3)で精製した抗CCR4キメラ抗体、及びKM2760−1、KM3060)を最終濃度0.0025〜2.5μg/mlとなるように加え、37℃で4時間反応させた。
本項(3)で得られた精製抗CCR4キメラ抗体の糖鎖解析を実施例14(4)に示す方法に従って行ない、その解析結果を第55図に示した。実施例14で作製したCHO/CCR4−LCAより取得した精製抗CCR4キメラ抗体と比較して、GMD遺伝子を発現させたCHO/CCR4−LCA株より取得した精製抗CCR4キメラ抗体では、分析ピークの面積から計算するとα−1,6−フコースを持たない糖鎖の割合が9%に低下していた。以上より、CHO/CCR4−LCA株にGMD遺伝子を発現させることによって、該細胞の生産する抗体のα−1,6−フコースを持たない糖鎖の割合が5−03株の生産する抗体と同程度まで低下することが示された。
CHO/DG44細胞を10%ウシ胎児血清(Life Technologies社製)および1倍濃度のHT supplement(Life Technologies社製)を添加したIMDM培地(Life Technologies社製)に懸濁し、2×105個/mlの密度で接着細胞培養用T75フラスコ(Greiner社製)に15ml播種した。37℃の5%CO2インキュベーター内で培養し、培養2日目に1×107個を回収後、RNAeasy(QIAGEN社製)により添付の説明書に従って全RNAを抽出した。
上記(1)で調製した全RNAを45μlの滅菌水に溶解し、RQ1 RNase−Free DNase(Promega社製)1μl、付属の10×DNase buffer 5μl、RNasin Ribonuclease inhibitor(Promega社製)0.5μlをそれぞれに添加して、37℃で30分間反応させることにより、試料中に混入したゲノムDNAを分解した。反応後、RNAeasy(QIAGEN社製)により全RNAを再精製し、50μlの滅菌水に溶解した。
Strand cDNA Synthesis(Life Technologies社製)を用いて添付の説明書に従い、オリゴ(dT)をプライマーとした20μlの系で逆転写反応を行うことにより、一本鎖cDNAを合成した。GFPPおよびFxのクローニングには該反応液の50倍希釈水溶液を使用した。使用するまで−80℃で保管した。
以下の手順によりチャイニーズハムスターFxのcDNA部分断片を取得した。
まず公的データーベースに登録されているヒトFxのcDNA(Genebank 登録番号U58766)およびマウスのcDNA(Genebank 登録番号M30127)に共通の塩基配列に対して特異的なプライマー(配列番号42および配列番号43に示す)を設計した。
本項(1)で抽出したCHO/DG44 全RNAからの5’および3’RACE用一本鎖cDNAの作製を、SMARTTM RACE cDNA Amplification Kit(CLONTECH社製)を用いて行った。方法は添付の説明書に従った。ただしPowerScriptTM Reverse Transcriptase(CLONTECH社製)を逆転写酵素として用いた。調製後の一本鎖cDNAは各々、キット添付のTricin−EDTA buffer で10倍に希釈したものをPCRの鋳型として用いた。
上記(3)項で決定したチャイニーズハムスターFxの部分配列をもとにチャイニーズハムスターFx に特異的な5’RACE用プライマーFx GSP1−1(配列番号44)およびFx GSP1−2(配列番号45)、チャイニーズハムスターFx 特異的な3’RACE用プライマーFx GSP2−1(配列番号46)およびFx GSP2−2(配列番号47)を設計した。
反応終了後、反応液より1μlをとりTricin−EDTA bufferで50倍に希釈した水溶液1μlをテンプレートとして使用し、再度反応液を調製し、同条件でPCRを行った。一回目および二回目のPCRで用いた、プライマーの組み合わせおよび増幅されるDNA断片長を第8表に示した。
以下の手順によりチャイニーズハムスターGFPPのcDNA部分断片を取得した。
GFPPクローン8、GFPPクローン11、GFPPクローン12に挿入されたcDNAの塩基配列はDNAシークエンサー377(Parkin Elmer社製)およびBig Dye Terminator Cycle Sequencing FS Raedy Reaction Kit(Perkin Elmer社製)を使用して決定した。方法は添付のマニュアルに従った。本法により配列決定した挿入cDNAがチャイニーズハムスターのGFPPのオープンリーディングフレーム(ORF)の部分配列をコードすることを確認した。
本項2(1)で決定したチャイニーズハムスターFxの部分配列をもとにチャイニーズハムスターFxに特異的な5’RACE用プライマーGFPP GSP1−1(配列番号52)およびGFPP GSP1−2(配列番号53)、チャイニーズハムスターGFPP 特異的な3’RACE用プライマーGFPP GSP2−1(配列番号54)およびGFPP GSP2−2(配列番号55)を設計した。
反応終了後、反応液より1μlをとりTricin−EDTA bufferで50倍に希釈した水溶液1μlをテンプレートとして、再度反応液を調製し、同条件でPCRを行った。一回目および二回目のPCRで用いた、プライマーの組み合わせおよび増幅されるDNA断片長を第9表に示した。
に示す。
GenBankに登録されているヒトGMD cDNA配列(GenBank Accession No.AF042377)をクエリーとして、げっ歯類由来GMD cDNAを公的データベース(BLAST)を用いて検索した結果、3種類のマウスEST配列が得られた(GenBank Accesssion No.BE986856、BF158988、BE284785)。これらEST配列を連結させることにより、推定されるマウスGMD cDNA配列を決定した。
CHO細胞由来GMD cDNAの5’末端側非コード(non−coding)領域の塩基配列より配列番号61で示される塩基配列を有する24merのプライマー、及びCHO由来GMD cDNA配列より配列番号62で示される塩基配列を有する32merのプライマーを作製し、cDNAを増幅するために以下の方法でPCRを行なった。
CHO細胞由来GMDの3’末端cDNA配列を得るため、以下の方法でRACE法を行なった。実施例15の1項(1)で取得したCHO細胞由来RNAより、3’RACE用一本鎖cDNAの作製をSMARTTM RACE
cDNA Amplification Kit(CLONTECH社製)を用い、添付の説明書に従って行なった。ただし、逆転写酵素にはPowerScriptTM Reverse Transcriptase(CLONTECH社製)を用いた。調製後の一本鎖cDNAは、キット添付のTricin−EDTA bufferで10倍に希釈したものをPCRの鋳型として用いた。
実施例17の1項で決定したマウスGMD cDNA配列より、配列番号66で示される塩基配列を有する25merのプライマーを作製した。続いて、以下の方法でCHO細胞由来ゲノムDNAを取得した。CHO/DG44細胞をIMDM−dFBS(10)−HT(1)培地[HT supplement(インビトロジェン社製)を1倍濃度で含むIMDM−dFBS(10)培地]に3×105細胞/mlになるように懸濁し、接着細胞用平底6穴プレート(Greiner社製)に2ml/ウェルずつ分注した。
CHO細胞を宿主細胞にして産生させた市販抗HER2/neu抗体ハーセプチン(Herceptin;GENENTECH社、Roche社製)の糖鎖解析を、実施例11の(6)の方法にしたがって行った(第31図)。ピーク面積から計算すると、 Herceptinのα−1,6−フコースのない糖鎖含量は16%、α−1,6−フコース結合糖鎖含量は84%であった。 他の市販抗体に関しても同様の分析を行った結果、Rituxan(GENENTECH社、Roche社、IDEC社製)、Zenapax(Roche社、PDL社製)ではHerceptinよりもα−1,6−フコースのない糖鎖含量が少なかった。
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Claims (16)
- 細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素の活性またはN−グリコシド結合糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素の活性が遺伝子工学的な手法により低下または欠失し、かつ抗体分子をコードする遺伝子が導入された動物細胞を培地に培養し、培養物中に抗体組成物を生成蓄積させ、該培養物から抗体組成物を採取する工程を含む、抗体組成物の製造方法。
- 親株から得られる抗体組成物よりも、抗体依存性細胞障害活性が高い抗体組成物を生産する、請求項1に記載の製造方法。
- 細胞内糖ヌクレオチドGDP−フコースの合成に関与する酵素が、以下の(a)、(b)及び(c)からなる群から選ばれる酵素である、請求項1または2に記載の製造方法。
(a)GMD(GDP−mannose 4,6−dehydratase);
(b)Fx(GDP−keto−6−deoxymannose 3,5−epimerase,4−reductase);
(c)GFPP(GDP−beta−L−fucose pyrophosphorylase)。 - GMDが、以下の(a)または(b)であるDNAがコードする蛋白質である、請求項3に記載の製造方法。
(a)配列番号65で表される塩基配列からなるDNA;
(b)配列番号65で表される塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつGMD活性を有する蛋白質をコードするDNA。 - GMDが、以下の(a)または(b)の蛋白質である、請求項3に記載の製造方法。
(a)配列番号71で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質;
(b)配列番号71で表されるアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつGMD活性を有する蛋白質。 - Fxが、以下の(a)または(b)であるDNAがコードする蛋白質である、請求項3に記載の製造方法。
(a)配列番号48で表される塩基配列からなるDNA;
(b)配列番号48で表される塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつFxを有する蛋白質をコードするDNA。 - Fxが、以下の(a)または(b)の蛋白質である、請求項3に記載の製造方法。
(a)配列番号72で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質;
(b)配列番号72で表されるアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつFx活性を有する蛋白質。 - GFPPが、以下の(a)または(b)であるDNAがコードする蛋白質である、請求項3に記載の製造方法。
(a)配列番号51で表される塩基配列からなるDNA;
(b)配列番号51で表される塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつGFPP活性を有する蛋白質をコードするDNA。 - GFPPが、以下の(a)または(b)の蛋白質である、請求項3に記載の製造方法。
(a)配列番号73で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質;
(b)配列番号73で表されるアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつGFPP活性を有する蛋白質。 - N−グリコシド結合糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素がα−1,6−フコシルトランスフェラーゼである、請求項1または2に記載の製造方法。
- α−1,6−フコシルトランスフェラーゼが、以下の(a)、(b)、(c)及び(d)からなる群から選ばれるDNAがコードする蛋白質である、請求項10に記載の製造方法。
(a)配列番号1で表される塩基配列からなるDNA;
(b)配列番号2で表される塩基配列からなるDNA;
(c)配列番号1で表される塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつα−1,6−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質をコードするDNA;
(d)配列番号2で表される塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつα−1,6−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質をコードするDNA。 - α−1,6−フコシルトランスフェラーゼが、以下の(a)、(b)、(c)および(d)からなる群から選ばれる蛋白質である、請求項10に記載の製造方法。
(a)配列番号23で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質;
(b)配列番号24で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質;
(c)配列番号23で表されるアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつα−1,6−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質;
(d)配列番号24で表されるアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつα−1,6−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質。 - 遺伝子工学的な手法が、以下の(a)、(b)、(c)及び(d)からなる群から選ばれる手法である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の製造方法。
(a)酵素の遺伝子を標的した遺伝子破壊の手法;
(b)酵素の遺伝子のドミナントネガティブ体を導入する手法;
(c)酵素についての突然変異を導入する手法;
(d)酵素の遺伝子の転写又は翻訳を抑制する手法。 - 動物細胞が、少なくともN−グリコシド結合糖鎖還元末端のN−アセチルグルコサミンの6位とフコースの1位がα結合した糖鎖構造を認識するレクチンに耐性の動物細胞である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の製造方法。
- 動物細胞が、下記の(a)〜(i)からなる群から選ばれる細胞である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の製造方法。
(a)チャイニーズハムスター卵巣組織由来CHO細胞;
(b)ラットミエローマ細胞株YB2/3HL.P2.G11.16Ag.20細胞;
(c)マウスミエローマ細胞株NS0細胞;
(d)マウスミエローマ細胞株SP2/0−Ag14細胞;
(e)シリアンハムスター腎臓組織由来BHK細胞;
(f)抗体を産生するハイブリドーマ細胞;
(g)ヒト白血病細胞株ナマルバ細胞;
(h)胚性幹細胞;
(i)受精卵細胞。 - 抗体分子のクラスがIgGである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の製造方法。
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