JPWO2018139404A1 - 放射線障害の治療又は予防剤並びに治療又は予防方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 好酸球除去剤を有効成分として含有する、放射線被曝に伴う放射線障害の治療又は予防剤。
[2] 放射線が、X線またはγ線である、[1]の治療又は予防剤。
[3] 放射線被曝が、放射線治療に伴う放射線被曝である、[1]又は[2]の治療又は予防剤。
[4] 放射線治療が、小腸がん、大腸がん、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管カルチノイド、胃がん、食道がん、肝臓がん、胆のう・胆道がん、膵がん、膵・消化管神経内分泌腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、副腎腫瘍、骨肉腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん、精巣腫瘍、陰茎がん、子宮体がん、子宮頸がん、子宮腫瘍、卵巣腫瘍、女性器がん、肺がん、胸腺腫瘍、中皮腫、乳がん、造血器腫瘍、白血病、骨髄増殖性疾患および多発性骨髄腫からなる群から選ばれるいずれかのがんに対する放射線治療である[3]の治療又は予防剤。
[5] 放射線障害が、早発性放射線障害又は晩発性放射線障害である、[1]〜[4]のいずれかの治療又は予防剤。
[6] 放射線障害が、小腸、大腸、胃、膀胱、肝臓及び腎臓からなる群から選択されるいずれか1以上の臓器に対する障害である、[1]〜[5]のいずれかの治療又は予防剤。
[7] 好酸球除去剤が、好酸球細胞表面上に発現している抗原に結合する抗体もしくはその断片又は該抗原に結合するリガンドに結合する抗体若しくはその断片である、[1]〜[6]のいずれかの治療又は予防剤。
[8] 抗体又はその断片が、IL−5受容体α鎖及び/又はβ鎖、CRTH2、Siglec8、CCR3、IL−5、PGD2、Siglec8リガンド、CCL5、CCL7、CCL11、CCL13、CCL15、CCL24、CCL26、及びCCL28からなる群から選択されるいずれかの抗原に結合する抗体又はその断片、好ましくはIL−5受容体α鎖又はIL−5リガンドに結合する抗体又はその断片である、[7]の治療又は予防剤。
[9] 抗体又はその断片が、抗体依存性細胞傷害活性(ADCC活性)及び/又は中和活性を有する抗体又はその断片である、[7]又は[8]の治療又は予防剤。
[10] 抗体又はその断片が、モノクローナル抗体又は遺伝子組換え抗体あるいはそれらの断片である、[7]〜[9]のいずれかの治療又は予防剤。
[11] 抗体又はその断片が、ヒトFc領域又はヒト定常領域を含む抗体又はその断片である、[7]〜[10]のいずれかの治療又は予防剤。
[12] 抗体又はその断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群から選ばれるいずれかの抗体又はその断片である、[7]〜[11]のいずれかの治療又は予防剤。
[13] 放射線治療において、治療対象患者の放射線の耐容線量を増加させること、放射線治療の期間を延長させること、及び/又は放射線治療に伴う放射線障害を抑制することを特徴とする、好酸球除去剤を有効成分として含有する、放射線被曝に伴う放射線障害の治療又は予防剤。
[15] 放射線が、X線又はγ線である、[14]の方法。
[16] 放射線被曝が、放射線治療に伴う放射線被曝である、[14]又は[15]の方法。
[17] 放射線治療が、小腸がん、大腸がん、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管カルチノイド、胃がん、食道がん、肝臓がん、胆のう・胆道がん、膵がん、膵・消化管神経内分泌腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、副腎腫瘍、骨肉腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん、精巣腫瘍、陰茎がん、子宮体がん、子宮頸がん、子宮腫瘍、卵巣腫瘍、女性器がん、肺がん、胸腺腫瘍、中皮腫、乳がん、造血器腫瘍、白血病、骨髄増殖性疾患および多発性骨髄腫からなる群から選ばれるいずれかのがんに対する放射線治療である[14]〜[16]のいずれかの方法。
[18] 放射線障害が、早発性放射線障害又は晩発性放射線障害である、[14]〜[17]のいずれかの方法。
[19] 放射線障害が、小腸、大腸、胃、膀胱、肝臓及び腎臓からなる群から選択されるいずれか1以上の臓器に対する障害である、[14]〜[18]のいずれかの方法。
[20] 好酸球除去剤が、好酸球細胞表面上に発現している抗原に結合する抗体若しくはその断片又は該抗原に結合するリガンドに結合する抗体若しくはその断片である、[14]〜[19]のいずれかの方法。
[21] 抗体又はその断片が、IL−5受容体α鎖及び/又はβ鎖、CRTH2、Siglec8、CCR3、IL−5、PGD2、Siglec8リガンド、CCL5、CCL7、CCL11、CCL13、CCL15、CCL24、CCL26、及びCCL28からなる群から選択されるいずれかの抗原に結合する抗体又はその断片、好ましくはIL−5受容体α鎖又はIL−5リガンドに結合する抗体又はその断片である、[20]の方法。
[22] 抗体又はその断片が、抗体依存性細胞傷害活性(ADCC活性)及び/又は中和活性を有する抗体又はその断片である、[20]又は[21]の方法。
[23] 抗体又はその断片が、モノクローナル抗体又は遺伝子組換え抗体あるいはそれらの断片である、[20]〜[22]のいずれかの方法。
[24] 抗体又はその断片が、ヒトFc領域又はヒト定常領域を含む抗体又はその断片である、[20]〜[23]のいずれかの方法。
[25] 抗体又はその断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群から選択されるいずれかの抗体又はその断片である、[20]〜[24]のいずれかの方法。
[27] 放射線が、X線又はγ線である、[26]の治療又は予防方法。
[28] 放射線被曝が、放射線治療に伴う放射線被曝である、[26]又は[27]の治療又は予防方法。
[29] 放射線治療が、小腸がん、大腸がん、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管カルチノイド、胃がん、食道がん、肝臓がん、胆のう・胆道がん、膵がん、膵・消化管神経内分泌腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、副腎腫瘍、骨肉腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん、精巣腫瘍、陰茎がん、子宮体がん、子宮頸がん、子宮腫瘍、卵巣腫瘍、女性器がん、肺がん、胸腺腫瘍、中皮腫、乳がん、造血器腫瘍、白血病、骨髄増殖性疾患および多発性骨髄腫からなる群から選ばれるいずれかのがんに対する放射線治療である[28]の治療又は予防方法。
[30] 放射線障害が、早発性放射線障害又は晩発性放射線障害である、[26]〜[29]のいずれかの治療又は予防方法。
[31] 放射線障害が、小腸、大腸、胃、膀胱、肝臓及び腎臓からなる群から選択されるいずれか1以上の臓器に対する障害である、[26]〜[30]のいずれかの治療又は予防方法。
[32] 好酸球除去剤が、好酸球細胞表面上に発現している抗原に結合する抗体若しくはその断片又は該抗原に結合するリガンドに結合する抗体若しくはその断片である、[26]〜[31]のいずれかの治療又は予防方法。
[33] 抗体又はその断片が、IL−5受容体α鎖及び/又はβ鎖、CRTH2、Siglec8、CCR3、IL−5、PGD2、Siglec8リガンド、CCL5、CCL7、CCL11、CCL13、CCL15、CCL24、CCL26、及びCCL28からなる群から選択されるいずれかの抗原に結合する抗体又はその断片、好ましくはIL−5受容体α鎖又はIL−5リガンドに結合する抗体又はその断片である、[32]の治療又は予防方法。
[34] 抗体又はその断片が、抗体依存性細胞傷害活性(ADCC活性)及び/又は中和活性を有する抗体又はその断片である、[32]又は[33]の治療又は予防方法。
[35] 抗体又はその断片が、モノクローナル抗体又は遺伝子組換え抗体あるいはそれらの断片である、[32]〜[34]のいずれかの治療又は予防方法。
[36] 抗体又はその断片が、ヒトFc領域又はヒト定常領域を含む抗体又はその断片である、[32]〜[35]のいずれかの治療又は予防方法。
[37] 抗体又はその断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群から選択されるいずれかの抗体又はその断片である、[32]〜[36]のいずれかの治療又は予防方法。
[39] 放射線被曝による放射線障害を低下させた、[38]の放射線治療方法。
[40] 放射線が、X線又はγ線である、[38]又は[39]の放射線治療方法。
[41] 放射線被曝が、放射線治療に伴う放射線被曝である、[39]又は[40]のの放射線治療方法。
[42] 好酸球除去剤を投与しないときに比べて5%以上高い1回線量および/または合計線量の放射線の照射を含む、[38]〜[41]のいずれかの放射線治療方法。
[43] 耐容線量より5%以上高い線量の放射線の照射を含む、[38]〜[42]のいずれかの放射線治療方法。
[44] 好酸球除去剤を投与しないときに比べ多い回数の放射線照射を含む、[38]〜[43]のいずれかの放射線治療方法
[45] 放射線治療が、小腸がん、大腸がん、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管カルチノイド、胃がん、食道がん、肝臓がん、胆のう・胆道がん、膵がん、膵・消化管神経内分泌腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、副腎腫瘍、骨肉腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん、精巣腫瘍、陰茎がん、子宮体がん、子宮頸がん、子宮腫瘍、卵巣腫瘍、女性器がん、肺がん、胸腺腫瘍、中皮腫、乳がん、造血器腫瘍、白血病、骨髄増殖性疾患および多発性骨髄腫からなる群から選ばれるいずれかのがんに対する放射線治療である[38]〜[44]のいずれかの放射線治療方法。
[46] 放射線障害が、早発性放射線障害又は晩発性放射線障害である、[39]〜[45]のいずれかの放射線治療方法。
[47] 放射線障害が、小腸、大腸、胃、膀胱、肝臓及び腎臓からなる群から選択されるいずれか1以上の臓器に対する障害である、[39]〜[46]のいずれかの放射線治療方法。
[48] 好酸球除去剤が、好酸球細胞表面上に発現している抗原に結合する抗体若しくはその断片又は該抗原に結合するリガンドに結合する抗体若しくはその断片である、[38]〜[47]のいずれかの放射線治療方法。
[49] 抗体又はその断片が、IL−5受容体α鎖及び/又はβ鎖、CRTH2、Siglec8、CCR3、IL−5、PGD2、Siglec8リガンド、CCL5、CCL7、CCL11、CCL13、CCL15、CCL24、CCL26、及びCCL28からなる群から選択されるいずれかの抗原に結合する抗体又はその断片、好ましくはIL−5受容体α鎖又はIL−5リガンドに結合する抗体又はその断片である、[48]の放射線治療方法。
[50] 抗体又はその断片が、抗体依存性細胞傷害活性(ADCC活性)及び/又は中和活性を有する抗体又はその断片である、[48]又は[49]の放射線治療方法。
[51] 抗体又はその断片が、モノクローナル抗体又は遺伝子組換え抗体あるいはそれらの断片である、[48]〜[50]のいずれかの放射線治療方法。
[52] 抗体又はその断片が、ヒトFc領域又はヒト定常領域を含む抗体又はその断片である、[48]〜[51]のいずれかの放射線治療方法。
[53] 抗体又はその断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群から選択されるいずれかの抗体又はその断片である、[48]〜[52]のいずれかの放射線治療方法。
[54] 好酸球除去剤の投与および放射線の照射の併用を含むがんの治療方法。
[55] 放射線が、X線又はγ線である、[54]のがんの治療方法。
[56] 放射線の照射が、好酸球除去剤を投与しないときに比べて5%以上高い1回線量および/または合計線量で行われる、[54]又は[55]のがんの治療方法。
[57] 放射線の照射が、耐容線量より5%以上高い線量で行われる、[54]〜[56]のいずれかのがんの治療方法。
[58] 放射線の照射が、好酸球除去剤を投与しないときに比べ多い回数行われる、[54]〜[57]のいずれかのがんの治療方法。
[59] がんが、小腸がん、大腸がん、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管カルチノイド、胃がん、食道がん、肝臓がん、胆のう・胆道がん、膵がん、膵・消化管神経内分泌腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、副腎腫瘍、骨肉腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん、精巣腫瘍、陰茎がん、子宮体がん、子宮頸がん、子宮腫瘍、卵巣腫瘍、女性器がん、肺がん、胸腺腫瘍、中皮腫、乳がん、造血器腫瘍、白血病、骨髄増殖性疾患および多発性骨髄腫からなる群から選ばれるいずれかのがんに対する放射線治療である、[54]〜[58]のいずれかのがんの治療方法。
[60] 好酸球除去剤が、好酸球細胞表面上に発現している抗原に結合する抗体若しくはその断片又は該抗原に結合するリガンドに結合する抗体若しくはその断片である、[54]〜[59]のいずれかのがんの治療方法。
[61] 抗体又はその断片が、IL−5受容体α鎖、IL−5受容体β鎖、CRTH2、Siglec8、CCR3、IL−5、PGD2、Siglec8リガンド、CCL5、CCL7、CCL11、CCL13、CCL15、CCL24、CCL26、及びCCL28からなる群から選択されるいずれかの抗原に結合する抗体又はその断片である、[60]のがんの治療方法。
[62] 抗体又はその断片が、抗体依存性細胞傷害活性及び/又は中和活性を有する抗体又はその断片である、[60]又は[61]のがんの治療方法。
[63] 抗体又はその断片が、モノクローナル抗体又は遺伝子組換え抗体あるいはそれらの断片である、[60]〜[62]のいずれかのがんの治療方法。
[64] 抗体又はその断片が、ヒトFc領域又はヒト定常領域を含む抗体又はその断片である、[60]〜[63]のいずれかのがんの治療方法。
[65] 抗体又はその断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群から選択されるいずれかの抗体又はその断片である、[60]〜[64]のいずれかのがんの治療方法。
[66] 放射線治療において、治療対象患者の放射線の耐容線量を5%以上増加させることを特徴とする、好酸球除去剤を有効成分として含有する、放射線被曝に伴う放射線障害の治療又は予防剤。
(1)ヒトIL−5Rαの細胞外領域1番目〜313番目のアミノ酸配列に存在するエピトープに結合する抗体(ここで、細胞外領域とは、ヒトIL−5Rαのうち、膜貫通領域からC末端までを除く、N末端側領域をいう)、
(2)ヒトIL−5Rαの細胞外領域の41番目〜61番目のアミノ酸配列に存在するエピトープに結合する抗体、
(3)ヒトIL−5Rαの細胞外領域の52番目〜61番目のアミノ酸配列に存在するエピトープに結合する抗体、
(4)ヒトIL−5Rαの細胞外領域の61番目のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体、
(5)抗ヒトIL−5Rα抗体Benralizumabが結合するエピトープに結合する抗体、
(6)抗ヒトIL−5Rα抗体Benralizumabと同じエピトープに結合する抗体、
(7)抗ヒトIL−5Rα抗体BenralizumabのCDRを含む抗体、
(8)抗ヒトIL−5Rα抗体Benralizumabの重鎖可変領域(以下、VHと略記する)及び軽鎖可変領域(以下、VLと略記する)を含む抗体、
(9)抗ヒトIL−5Rα抗体Benralizumab、
(10)配列番号1〜3に示すアミノ酸配列をそれぞれ含むH鎖CDR1〜3及び配列番号4〜6に示すアミノ酸配列をそれぞれ含むL鎖CDR1〜3を含む抗IL−5R抗体、
(11)配列番号7に示すアミノ酸配列を含むVH及び配列番号8に示すアミノ酸配列を含むVLを含む抗IL−5R抗体、
(12)配列番号9に示すアミノ酸配列を含むH鎖及び配列番号10に示すアミノ酸配列を含むL鎖を含む抗IL−5R抗体、
(13)配列番号14に示すアミノ酸配列に含まれるH鎖CDR1〜3及び配列番号17に示すアミノ酸配列に含まれるL鎖CDR1〜3を含む抗IL−5R抗体、
(14)配列番号14に示すアミノ酸配列を含むVH及び配列番号17に示すアミノ酸配列を含むVLを含む抗IL−5R抗体、
(15)抗ヒトIL−5ヒト化抗体Mepolizumab(IgG1)が結合するエピトープに結合する抗体、
(16)抗ヒトIL−5ヒト化抗体Mepolizumab(IgG1)と同じエピトープに結合する抗体、
(17)抗ヒトIL−5ヒト化抗体Mepolizumab(IgG1)のCDRを含む抗体、
(18)抗ヒトIL−5ヒト化抗体Mepolizumab(IgG1)のVH及びVLを含む抗体、
(19)抗ヒトIL−5ヒト化抗体Mepolizumab(IgG1)
(20)抗ヒトIL−5抗体Reslizumab(IgG4/κ)が結合するエピトープに結合する抗体、
(21)抗ヒトIL−5抗体Reslizumab(IgG4/κ)と同じエピトープに結合する抗体、
(22)抗ヒトIL−5抗体Reslizumab(IgG4/κ)のCDRを含む抗体、
(23)抗ヒトIL−5抗体Reslizumab(IgG4/κ)のVH及びVLを含む抗体、及び
(24)抗ヒトIL−5抗体Reslizumab(IgG4/κ)
からなる群から選ばれる1以上の抗体又はその断片である、[1]〜[13]の治療又は予防剤、[14]〜[25]の方法、[26]〜[37]若しくは[66]の治療又は予防方法、[38]〜[53]の放射線治療方法、又は[54]〜[65]のがんの治療方法。
[68] 抗体又はその断片が、Fc領域の297番目に結合するコアフコースが低下又は欠損している、[1]〜[13]の治療又は予防剤、[14]〜[25]の方法、[26]〜[37]若しくは[66]の治療又は予防方法、[38]〜[53]の放射線治療方法、又は[54]〜[65]のがんの治療方法。
配列番号14に示すアミノ酸配列を含むVH及び配列番号17に示すアミノ酸配列を含むVLを含む抗IL−5R抗体。
[70] 遺伝子組換え型のラット抗体、ラット‐マウスキメラ抗体、ラット‐ヒトキメラ抗体、ヒト化抗体、及びヒト抗体からなる群から選択されるいずれか1である、[69]の抗体又はその断片。
[71] ヒトFc領域を含む、[69]又は[70]の抗体又はその断片。
[72] [69]〜[71]のいずれかの抗体又はその断片をコードするDNA。
[73] [72]のDNAが導入された抗体生産細胞。
[74] [73]の抗体生産細胞を培養して、該培養上清を取得して精製することを特徴とする、[69]〜[71]のいずれかの抗体又はその断片を製造する方法。
がん治療等の医療目的での放射線照射による局所性の放射線障害を含む放射線障害には、早発性(急性)放射線障害と晩発性(慢性)放射線障害が含まれる。
本発明において放射線障害としては、放射線被曝に起因する放射線性の病態であればよく、特に限定されない。
具体的には、放射線性上皮炎、放射線性食道炎、放射線性腎炎、放射線性神経炎、放射線性胃炎、放射線性壊死、放射線性潰瘍、放射線性火傷、放射線性肝炎、放射線性口内炎、放射線性脊髄症、放射線性線維症、放射線性腸炎、放射線性粘膜炎、放射線性肺炎、放射線性皮膚炎、放射線性膀胱炎、放射線性白内障、放射線性白血球減少症、放射線性宿酔、放射線性貧血、及び放射線性不妊症などが挙げられる。
本発明におけるIL−5R抗体には、限定するものではないが、Benralizumab、Benralizumabと同じエピトープに結合する抗体、BenralizumabのCDRを含む抗体、Benralizumabの重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含む抗体などが挙げられる。
(1)マウスIL−5Rα遺伝子発現pEF6ベクターの構築
マウスIL−5RαのcDNA(配列番号11)を全合成した。マウスIL−5RαのcDNAをベクターpEF6/myc−His C(インビトロジェン社)に挿入し、マウスIL−5Rα遺伝子発現pEF6ベクターを構築した。
マウスIL−5Rα発現pEF6ベクターをExpi293F細胞に、添付の説明書に従い、トランスフェクションした。その後、Expi293F培地を用いて、3日間培養した。
Ba/F3細胞に対して、マウスIL−5Rα発現pEF6ベクターをCell Line Nucleofector Kit V(Lonza社)を使用して、添付の説明書に従い、トランスフェクションした。
10%FBSおよびペニシリン(100U/mL)・ストレプトマイシン(100μg/mL)混合液(ナカライテスク社)、0.5ng/mLのマウスIL−5(SigmaーAdrich社)を添加したRPMI1640培地(以下、「IL−5Rα/BaF3培地」とも記載する)に30μg/mLのBlasticidin(Invivogen社)で3週間継代を繰り返し、薬剤選抜を行った。細胞膜上のマウスIL−5Rαの発現はAPC anti−IL5RΑ抗体(Milteny社、REA343)を用いて、フローサイトメトリーにより確認した。
(1)ラットへの免疫
9週齢の雌性WKY/NCrlCrljラット(WKYラット)(チャールスリバー社)に免疫した。25μgのマウスIL−5Rα−Fcを100μLの生理食塩液(大塚製薬工場)に懸濁し、Sigma Adjuvant System(登録商標)(シグマアルドリッチ社)100μLと合わせて200μLの懸濁液を調製した。初回免疫では、WKYラットの尾根部に左右2ヶ所に、1ヶ所あたり懸濁液100μLを筋肉内投与した。また、初回投与2週間後に、25μgのマウスIL−5Rα−Fcを200μLの生理食塩液に懸濁し、同様の方法で投与を行った。
(1)で2回目の免疫を行った3日後に、外科的にWKYラットから腸骨リンパ節を摘出し、細胞融合に供した。まず、摘出した腸骨リンパ節をスライドガラスですりつぶし、組織をほぐした。この腸骨リンパ節組織をMinimum Essential Media(MEM)(invitrogen社)に懸濁し、セルストレーナーを通すことにより余分な組織を除いた。1500rpmで5分間遠心分離することにより上清を除いた後、再びMEMで懸濁し、腸骨リンパ節細胞とした。
細胞融合に供するマウスミエローマ細胞P3−U1(ATCC社)は、エス・クロン クローニングメディウムCM−B(エーディア社)で馴化培養したものを使用した(以下、「無血清馴化P3−U1」とも記載する)。得られた腸骨リンパ節細胞数に対し、1/2細胞数の無血清馴化P3−U1を混合した。遠心分離により上清を除いた後、GenomONE-CF(石原産業社)を使用して添付の説明書に従って細胞融合を行った。その後、細胞をHAT培地(500mLのエス・クロン クローニングメディウムCM−B(エーディア社))に、10mLのHAT(ヒポキサンチン(H)、アミノプテリン(A)、チミジン(T))溶液(Thermo SCIENTIFIC社)と0.5mLの10mg/mLゲンタマイシン溶液(ナカライテスク社)を添加したもの)に懸濁し、96ウェルプレートに播種し、培養した。
(2)で播種されたハイブリドーマを7日間培養した後、各ウェルの培養上清を採取し、マウスIL−5Rαに対する反応性を解析した。陽性対照細胞及び陰性対照細胞は、それぞれマウスIL−5Rα発現Expi293F細胞及びExpi293F細胞とした。まず、陽性対照細胞及び陰性対照細胞を1ウェルあたりそれぞれ1×105cells/50μLとなるように96ウェルプレートに播種し、50μLの培養上清を添加し、4℃で30分間の反応を行った。
細胞をPBS(−)で洗浄した後、0.05%NaN3および1 mmol/L EDTA(ナカライテスク社)を添加した1%(w/v)BSA−PBS(−), pH7.0 without KCl(ナカライテスク社)(以下、「FACSバッファー1」とも記載する)で300倍に希釈したDyLight 650 anti−Rat IgG(Fc)(abcam社)を50μL/wellで添加し、4℃で30分間の反応を行った。細胞をFACSバッファー1で洗浄した後、蛍光強度をCyAn ADP−HyperCyt(ベックマンコールター社)で解析した。
ハイブリドーマ1B12を数日間培養した培養上清をD−PBSで10倍に希釈し、その希釈液を150μL用いてRat Monoclonal Antibody Isotyping Test Kit(AbD Serotec社)を用いて添付の説明書に従いサブクラスの解析を行った。
RNeasy Micro Kit(Qiagen社)を用いて、添付文書に従い、1B12からTotal RNAを調製した。SMARTer RΑCE 5/3 Kit(Clontech社)を用いて、添付の説明書に従い、精製したmRNAからcDNAを調製した。
得られたcDNAを鋳型に、ラット重鎖遺伝子およびラット軽鎖(κ鎖)遺伝子を、それぞれPCR法により増幅し、それぞれ塩基配列を解析した。H鎖及びL鎖の可変領域をコードするDNA配列を配列番号12、15に、シグナル配列を含むVH、VLのアミノ酸配列を配列番号13、16に、及びシグナル配列を含まないVH、VLのアミノ酸配列を配列番号14、17に記載した。
(1)ラット/マウスキメラ型1B12抗体発現ベクターの構築
抗マウスIL−5Rαラット/マウスキメラ型1B12抗体発現ベクターを、以下の方法により樹立した。実施例2−(5)で解析した1B12抗体重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の遺伝子配列を、それぞれマウスIgG2a重鎖及びκ鎖の定常領域遺伝子配列に連結した人工合成遺伝子を作製し、pCI based vector(Promega社)に遺伝子導入した。大腸菌DH5αコンピテントセル(タカラバイオ社)に形質転換して、サブクローニングを行い、シーケンス確認を実施することで、ラット/マウスキメラ型1B12抗体(以下、「cm1B12抗体」とも記載する)発現ベクターを作製した。
cm1B12抗体の一過性発現株を作製するため、FreeStyle(商標)MAX CHO Expression System(Lifetechnologies社)を用い、添付の説明書に従って、(1)で作製された発現ベクターを宿主細胞に導入した。宿主細胞には、FUT8ノックアウトCHO細胞(国際公開第2005/035586号、国際公開第02/31140号)をFreeStyle(商標)CHO Expression Medium(Lifetechnologies社)に馴化した株を使用した。FUT8ノックアウトCHO細胞で生産された抗体は、α1,6−フコースを有さない糖鎖がFc領域に結合した抗体であって、糖鎖にフコースを有する抗体よりも高いADCC活性を有する。
1mgのcm1B12抗体発現ベクターを16mLのOpti−Pro SFM(invitrogen社)に、また、1000μLのFreestyle MAX Reagent(invitrogen社)を15mLのOpti−Pro SFMにそれぞれ溶解し、室温で5分間放置した。上記二液を混合し、室温で15分間放置した。該混合溶液を800 mLの宿主細胞培養液(1×106 cells/mL)に全量添加し、cm1B12抗体の一過性発現細胞株を得た。
(2)で得られたcm1B12抗体の一過性発現細胞株を、8mMのL−glutamine(invitrogen社)を添加したFree style CHO expression medium(invitrogen社)に懸濁し、三角フラスコで7日間培養した後、培養上清を回収した。回収した培養上清を遠心分離し、0.22μmフィルターを用いてろ過することでcm1B12抗体を含む培養上清を調製した。
調製した培養上清からAb−Capcher ExTRα(ProteNova社)を用いて、cm1B12抗体を精製した。まず、培養上清をカラムにロードし、D−PBSでカラムを洗浄した後、pH3.0の溶出バッファー(0.1Mクエン酸一水和物−NaOH/pH3.0)で順に溶出した。溶出したフラクションは速やかに中和バッファー(2M Tris−HCl/pH8.5)で中和した。
それぞれのフラクションの280nmの吸光度(A280)を測定し、測定値の高い連続フラクションを抗体画分として回収した。NAP−25 columns Sephadex(GE Healthcare)用いて、添付文書に従い、溶媒をD−PBSに置換した。0.22μmのフィルターを通したものを精製タンパク質とした。280nmの吸光係数を1.61として、濃度を算出した。
(1)マウスIL−5Rα−Fcに対する結合
cm1B12抗体のマウスIL−5Rα−Fcへの結合活性は、BiacoreT200を用いて解析した。CM5センサーチップ(GE Healthcare)上にHuman Antibody Capture Kit(GE Healthcare)を用いて、添付の説明書に従い、9000RUを目安にAnti−Human IgG (Fc)を固相化した。リガンドとして、HBS−EP(+)に1 μg/mLとなるように溶解したマウスIL−5Rα−Fc(R&D社)を流速30 μL/minで20secキャプチャーさせた後、アナライトとして1000.00、333.33、111.11、37.04、12.35、および4.12 ng/mLの濃度に段階希釈したcm1B12抗体をマルチサイクル法によって添加した。
流速は30 μL/min、contact timeおよびdissociation timeはそれぞれ、120sec、600secの条件で行った。解析はBiacore T200 Evaluation softwareを用いて、Surface boundのBivalent Analyteモードにより実施した。
Ba/F3細胞およびIL−5Rα発現Ba/F3細胞を細胞密度が1x106cells/mLになるようにFACSバッファー1に懸濁した。96−well U−form plateに5x105 cells/wellになるように細胞懸濁液を100μLずつ播種した。cm1B12抗体を、FACSバッファー1で最終濃度が0.0003、0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、および10μg/mLに希釈し、100μL/wellずつ添加し、氷上で1時間反応させた。FACSバッファー1で洗浄した後、FACSバッファー1で5μg/mLに希釈したAlexa Fluor(登録商標)647 Goat anti−mouse IgG (H+L)(Life Technologies)を100μL/wellずつ添加し、氷上で1時間反応させた。FACSバッファー1で洗浄した後、フローサイトメーターCantoII(BD社)により蛍光強度(Geometric mean)を測定した。
エフェクター細胞をヒト凍結periheral blood mononuclear cell(PBMC)(ALLCELLS)、ターゲット細胞をBa/F3細胞もしくはmIL−5Rα発現Ba/F3細胞として、cm1B12抗体による細胞傷害活性を下記に記載の方法により評価した。
エフェクター細胞およびターゲット細胞を5%Dialyzed FBSを添加したRPMI 1640 Medium, no phenol red(ナカライテスク社)を用いて洗浄し、それぞれ細胞密度が、2×107 cells/mLおよび5×105 cells/mLになるように調整した。96−well U−bottom plateに最終濃度が0.0001,0.001、0.01、0.1、1、10、100及び1000ng/mLになるように調整したcm1B12抗体、ターゲット細胞、及びエフェクター細胞の順にそれぞれ50μLずつ添加し、37℃で4時間反応させた。
上清を96−well Flat−bottom plate(Sumitomo Bakelite)に50μL回収し、CytoTox 96 Non−Radioactive Cytotoxicity Assay(Promega)を用いて、添付の説明書に従い、上清中のLactate dehydrogenase(LDH)活性を検出した。吸光度はプレートリーダーSPECTRΑ MAX 340 PC384(Molecular Devices)により490nmの吸光度を測定した。細胞傷害活性はバックグランド補正した測定値を用いて、以下の式により算出した。
Cytotoxicity(%)=[[サンプルの吸光度]−[ターゲット細胞の自然遊離の吸光度]−[エフェクター細胞の自然遊離の吸光度]]/[[ターゲット細胞全遊離の吸光度]−[ターゲット細胞自然遊離の吸光度]
(1)IL−5依存的なIL−5Rα発現Ba/F3の細胞増殖評価
Ba/F3細胞およびIL−5Rα発現Ba/F3細胞を10%FBSおよびペニシリン(100U/mL)・ストレプトマイシン(100μg/mL)混合液(ナカライテスク社)を添加したRPMI1640培地で洗浄した後、細胞密度が1×105 cells/mLになるように調整した。96−well Flat−bottom plateにBa/F3細胞およびIL−5Rα発現Ba/F3細胞をそれぞれ50μL/wellずつ播種し、最終濃度が0.001、0.01、0.1、1および10ng/mLになるように上記培地で調整したマウスIL−5(SigmaーAdrich社)を50μL/wellで添加し、37℃で72時間反応させた。
その後、Cell Counting Kit−8(Dojindo)を用いて、添付の説明書に従い、生細胞数を計測した。吸光度はプレートリーダーSPECTRΑ MAX 340 PC384(Molecular Devices)により450nmの吸光度を測定した。
(1)と同様の培養条件において、最終濃度0.1ng/mLマウスIL−5(SigmaーAdrich社)存在下、cm1B12抗体を最終濃度が0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3および10μg/mLになるように添加して、IL−5Rα発現Ba/F3細胞の生細胞数を計測した。陰性対照として、mouse IgG2a purified(BD Pharmingen)を使用した。
細胞増殖阻害活性はバックグランド補正した測定値を用いて、以下の式により算出した。阻害活性(%)=100×[1−[[サンプルの吸光度]−[IL−5非添加群の吸光度平均値]]/[[抗体非添加群の吸光度平均値]−[IL−5非添加群の吸光度平均値]]]
in vivoにおけるcm1B12抗体の好酸球の除去効果を検証するために、8−10週齢のBALB/cマウス(雌)にD−PBSで2mg/mLに希釈したcm1B12抗体、又は抗IL−5リガンドラットモノクローナル抗体TRFK−5(R&D systems社)を25mg/kgになるように腹腔内投与し、投与1週間後、2週間後、及び4週間後に血液を、投与4週間後に小腸を採取し、解析を行った。コントロール群では、D−PBSを投与した。
(i)細胞の調製
マウスから約1mLの血液を採取し、EDTA−2Na粉末と混和した後、BD PharmLyse(BD社)を用いて、以下の方法で溶血処理を行った。マウス血液全量を5mLの1xLysisバッファーに添加し、転倒混和した後、常温で3分間反応させた。4℃で5分間、2000rpmにて遠心して上清を除去し、細胞を1mLの1×Lysisバッファーに再度懸濁し、常温で3分間反応させた。
4℃で3分間、5000rpmにて遠心し、上清を除去した後、細胞を1mLの10%FBS(GIBCO社)、10 mMのEDTA(ナカライテスク社)、20mMのHEPES(MP Biomedical社)、1mMのSodium Pyruvate(GIBCO社)、10μg/mLの硫酸ポリミキシンB(Sigma−Adrich社)、およびペニシリン(100U/mL)・ストレプトマイシン(100μg/mL)混合液(ナカライテスク社)を添加したD−PBS(以下、「FACSバッファー2」とも記載する)に懸濁し、洗浄した。
(i)で調製した血球細胞を、細胞密度が1x107cells/mLになるようにFACSバッファー2で懸濁し、1.5mLマイクロチューブに100μL/tube添加した。Fc blocker(BD bioscience、2.4G2)を1 μL/tube添加し、氷上で15分間反応させた。その後、FITC anti−CD11b(BD bioscience、M1/70)、PE anti−Siglec F(BD bioscience、E50−2440)、PE−Cy7 anti−CD11c(BD bioscience、HL3)、およびAPC anti−GR1(BD bioscience、RB6−8C5)をそれぞれ1μL/tubeずつ添加し、氷上で20分間反応させた。FACSバッファー2で洗浄した後、FACS Calibur(BD社)により測定した。
解析は図4(A)に示すように、FSC、SSCで展開し、単球と顆粒球画分を全細胞数として、顆粒球画分のうちCD11c−/CD11b+/Gr1int/Siglec F+画分を好酸球画分とし、好酸球画分の割合(%)を算出した。図4(A)には、各抗体を投与4週間後のマウス血液の解析結果を示した。
(i)小腸粘膜固有層細胞の調製
マウスを安楽死させた後に開腹し、幽門と回盲弁にて小腸を切って回収した。腸壁に付着した脂肪組織とパイエル板を除去したあと、腸を縦に切開してD−PBS中で濯いで内容物を洗浄除去した。細断した小腸片をFACSバッファー2中で攪拌しながら37℃で20分間インキュベートした。小腸片をD−PBSで洗浄した後、さらに細かく細断し、10%FBS(GIBCO社)0.425 mg/mL LibeRαse T−flex(Roche)、100μg/mL DNaseI(Roche)を添加したRPMI1640培地中で攪拌しながら37℃60分間インキュベートした。100μm孔ストレーナー(BD bioscience)で組織残渣を除去したのち、分離した細胞を4℃で5分間、1500rpmにて遠心分離して回収した。細胞をさらに40%および75%パーコール溶液を用いた密度勾配遠心法にて分離した(20℃、20分間、2000rpm)。分離した細胞をFACSバッファー2に懸濁し、洗浄した。
(i)で調製した小腸粘膜固有層細胞を、前述(1)(ii)と同様にしてFACS解析を行った。
解析は図5(A)に示すように、FSC、SSCで展開し、単球と顆粒球画分を全細胞数として、顆粒球画分のうちCD11cint/CD11b+/Gr1int/Siglec F+画分を好酸球画分とし、好酸球画分の割合(%)を算出した。
(1)放射線性腸炎(晩発性障害)の誘導
マウスにソムノペンチルで全身麻酔をかけた後、腹部以外を鉛ブロックで遮蔽した状態で12Gyのガンマ線を照射した(Gammacell 40 Exactor MDS Nordion)。照射した後は、餌および飲料水を自由に摂取させて飼育した。
放射線照射の4週間前から放射線照射の13週間後まで、4週間毎に計5回、D−PBSで2mg/mLに希釈したcm1B12抗体又はTRFK−5抗体を25mg/kgになるように腹腔内投与した。放射線照射13週間後に、血液および組織を採取し、解析を行った。
実施例7(1)記載の方法と同様にして好酸球画分の割合を解析した。結果を図6(A)に示す。放射線照射無しのマウスと比べて、放射線照射したマウスでは、末梢血液中の好酸球数に大きな変化は認められなかったが、放射線照射マウスにcm1B12抗体又はTRFK−5抗体を投与した群では、放射線照射マウスにD−PBSを投与したコントロール群と比べて末梢血液における好酸球の顕著な減少が確認された。また、その好酸球減少効果は、cm1B12抗体の方がTRFK−5抗体よりも高かった。よって、cm1B12抗体及びTRFK−5抗体は、放射線照射個体においても末梢血中の好酸球を減少させることが明らかになった。
実施例7(2)記載の方法と同様にして好酸球画分の割合を解析した。結果を図6(B)に示す。放射線照射無しのマウスと比べて、放射線照射したマウスでは小腸粘膜固有層に存在する好酸球数に変化は認められなかったが、末梢血液中の好酸球と同様に、放射線照射マウスにおいてcm1B12抗体及びTRFK−5抗体を投与した群では、コントロール群と比べて小腸粘膜固有層内に存在する好酸球の顕著な減少が確認された。従って、放射線照射マウスにおいても、cm1B12抗体及びTRFK−5抗体は、末梢血中の好酸球同様、小腸粘膜固有層に存在する好酸球を顕著に減少させることが明らかになった。
小腸のうちトライツ靭帯より2cm遠位の部分を1.5cm回収し、10%ホルマリンを含むPBSに1日浸漬して固定した。固定した小腸片のパラフィンブロックを作製して、厚さ5μmの薄切片をスライドガラスに貼り付けて乾燥した。
パラフィン切片を0.1% (w/v) pepsin (MP Biomedicals)を含む0.01 N HClで20分、室温にて処理した後、抗マウスMBP(Major Basic Protein)ラットモノクローナル抗体 (メイヨークリニックのJames J. Lee博士及びNancy A. Lee博士より分与)を用いて、4℃で一晩反応させた。
切片を洗浄した後、ビオチン標識抗ラットIgGヤギ抗体(Kirkegaard & Perry Laboratories)で1時間、37℃にて反応させた。再度洗浄したのち、HRP標識ストレプトアビジン(Thermo Fisher Scientific)で30分間室温にて反応させた。標識した細胞はジアミノベンジジンを基質として発色させた。MBP陽性の細胞を好酸球と見なし、小腸粘膜下層において一定面積あたりに浸潤している好酸球数をBZ−II Image Analysis Application(Keyence)を用いて測定した。
一方、放射線照射マウスにおいて、cm1B12抗体及びTRFK−5抗体は、コントロールと比べて、小腸粘膜下層におけるMBP陽性の好酸球の浸潤を阻害した。また、小腸粘膜下層への好酸球の阻害効果は、TRFK−5抗体よりもcm1B12α抗体の方が強く、コントロールと比べてほぼ完全に好酸球の遊走、浸潤を阻害した。
従って、cm1B12抗体及びTRFK−5抗体は、IL−5−IL−5Rの中和作用やIL−5Rを標的としたADCC活性によって好酸球を阻害した結果、小腸粘膜固有層に限局する好酸球を減少させるだけでなく、小腸粘膜下層への遊走及び浸潤をも阻害することが明らかになった。特に、抗IL−5Rα抗体は、抗IL−5抗体と比べて小腸粘膜固有層及び粘膜下層いずれの好酸球も強く阻害できることが明らかになった。
光学顕微鏡にてコラーゲン繊維を観察するため、(iii)記載の方法で作製したパラフィン切片をAzan染色した。粘膜下層に沈着したコラーゲン層の厚さはBZ−II Image Analysis Application(Keyence)を用いて測定した。
従って、cm1B12抗体及びTRFK−5抗体は、IL−5−IL−5Rの中和作用やIL−5Rを標的としたADCC活性によって好酸球を阻害した結果、放射線性腸炎における好酸球依存的な小腸粘膜下層の線維化を阻害できることが明らかになった。
実施例8(1)記載の方法で放射線照射したマウスに、放射線照射の2週間前から放射線照射後12週まで、2週間毎に計8回、ラット抗マウスCCR3中和抗体83103(R&D社)を5mg/kgになるように腹腔内投与した。放射線照射13週間後に血液および組織を採取し、実施例7(2)、実施例8(2)(iii)および(iv)にそれぞれ記載する方法で、小腸粘膜固有層の好酸球画分の割合、小腸粘膜下層に浸潤している好酸球数および小腸粘膜下層の線維化を評価した。
CCR3は腸管粘膜固有層及び粘膜下層への好酸球の遊走に関与することが確認されている(データ示さず)。本実施例の結果から、抗CCR3中和抗体による好酸球の遊走阻害によっても、放射線性腸炎における好酸球依存的な小腸粘膜下層の線維化を阻害できることが明らかになった。以上の結果は、好酸球除去剤として、ADCC活性を有する好酸球除去剤、中和活性を有する好酸球除去剤、及び両方の活性を有する好酸球除去剤のいずれを用いた好酸球除去によっても、放射線性障害治療が可能であることを示す。
(1)放射線性腸炎(晩発性障害)の誘導
マウスに3種混合麻酔で全身麻酔をかけた後、腹部以外を鉛板で遮蔽した状態で、X線照射装置MBR−1520R−4(日立パワーソリューションズ)を用いて、8Gy(80−90cGy/min)のX線を週に1回、計1〜5回反復照射した。照射した後は、餌および飲料水を自由に摂取させて飼育した。
放射線照射の4週間前から初回放射線照射の20週間後まで、2週間毎に、D−PBS、又はD−PBSで1mg/mLに希釈したcm1B12抗体を5mL/kgで腹腔内投与をした。放射線照射20週間後に、血液および組織を採取し、解析を行った。
実施例7(1)記載の方法と同様の方法で、好酸球画分の割合を解析した。結果を図10に示す。放射線照射マウスにcm1B12抗体を投与した群では、末梢血中の好酸球が完全に除去された。よって、cm1B12抗体は、放射線照射個体においても末梢血中の好酸球を減少させることが明らかになった。
腸管のうちトライツ靭帯より2cm遠位の部分を2cm回収し、10%ホルマリンを含むPBSに1日浸漬して固定した。固定した小腸片のパラフィンブロックを作製して、厚さ5μmの薄切片をスライドガラスに貼り付けて乾燥した。パラフィン切片をヘマトキシリン・エオシン(HE)染色した。
図11に示すように、放射線照射無しのマウス(A)に比べて、放射線照射マウス(B及びD)では粘膜下層に好酸球が多数浸潤していた。一方、放射線照射マウスにおいて、cm1B12抗体は、コントロールと比べて、完全に腸管の粘膜下層における好酸球の浸潤を阻害した(C及びE)。
従って、cm1B12抗体は、IL−5−IL−5Rの中和作用やIL−5Rを標的としたADCC活性によって好酸球を阻害した結果、腸管粘膜固有層に限局する好酸球を減少させるだけでなく、粘膜下層への遊走及び浸潤をも阻害することが明らかになった。
光学顕微鏡にてコラーゲン繊維を観察するため、パラフィン切片をAzan染色した。粘膜下層の厚さ、及び沈着したコラーゲン層の厚さはImageScope Ver.12(Leica)を用いて測定した。
図12および図13に示すように、PBS群では照射された合計線量に相関して、腸管粘膜下層の肥厚が確認された(B及びD)。一方、cm1B12抗体投与群では、同程度の放射線を照射されたPBS群に比べて、粘膜下層の肥厚、及びコラーゲンの集積が減少しており、粘膜下層の線維化が抑制されていることが確認された(C及びE)。また、合計線量24Gyを照射されたPBS群の粘膜下層の肥厚の程度に比べて、合計線量32Gyまたは40Gyを照射されたcm1B12抗体投与群では、粘膜下層の肥厚が同程度以下に抑制されていることが確認された。すなわち、cm1B12抗体の投与により、少なくとも30%〜70%高い合計線量の放射線治療および照射回数が少なくとも1〜2回多い放射線治療が許容されることが示唆された。
従って、cm1B12抗体は、IL−5−IL−5Rの中和作用やIL−5Rを標的としたADCC活性によって好酸球を阻害した結果、放射線性腸炎における好酸球依存的な腸管の炎症、及び線維化を阻害できること、及び放射線に対する腸管の耐容線量を増加させられることが明らかになった。即ち、好酸球除去剤を併用することで放射線障害を抑制するともに、高い線量で放射線治療を実施できることが明らかになった。
腹部放射線障害に伴う腸管への炎症・線維化などを含む総合的な影響を評価するために、胃幽門部から盲腸上部までの長さを測定した。
図14に示すように、PBS群では照射された合計線量に相関して、腸管の長さが短縮することが確認された。一方、cm1B12抗体投与群では、同程度の放射線を照射されたPBS群に比べて腸管の短縮が抑制されることが確認された。また、合計線量24Gyを照射されたPBS群の腸管短縮の程度に比べて、合計線量32Gyまたは40Gyを照射されたcm1B12抗体投与群では、腸管短縮が同程度以下に抑制されていることが確認された。すなわち、cm1B12抗体の投与により、少なくとも30%〜70%高い合計線量の放射線治療および少なくとも照射回数が少なくとも1〜2回多い放射線治療が許容されることが示唆された。
従って、cm1B12抗体は、IL−5−IL−5Rの中和作用やIL−5Rを標的としたADCC活性によって好酸球を阻害した結果、放射線性腸炎における、腸管障害を低減できること、及び放射線に対する腸管の耐容線量を増加させられることが明らかになった。
腹部放射線障害に伴う摂食・栄養吸収障害を中心とした全身性の影響を評価するために、体重変動を経時的に評価した。
図15に示すように、病態惹起時には、照射回数依存的に体重減少したが、病態惹起が完了するとすべての個体で放射線照射前と同等の体重まですみやかに回復し、一定期間、放射線非照射群と同様に体重が増加し続けた。一方、長期的に飼育を継続すると、合計線量16Gy以上照射した群では、非照射群に比べ、明らかに体重増加が障害され、合計線量24Gy以上照射された群では、経過ともに体重減少が確認された。合計線量24Gy、及び32Gy照射されたPBS群、並びに合計線量32Gy、及び40Gy照射されたcm1B12抗体投与群の4群の間では、明らかな差は確認できなかった。一方、40Gy照射されたPBS群では、他群に比べて著しい体重減少を示した。
従って、cm1B12抗体は、IL−5−IL−5Rの中和作用やIL−5Rを標的としたADCC活性によって好酸球を阻害した結果、放射線障害に伴う、摂食・栄養吸収障害を中心とした障害を低減できうること、及び放射線に対する耐容線量を増加させられることが明らかになった。
腹部放射線障害に伴う全身性の影響を評価するために、生存率を評価した。生存曲線は、病態悪化に伴う自然死個体、及び安楽死個体の数を経時的に計測することで、算出した。また、安楽死は、病態惹起時を除き、動物愛護の観点から、生命維持の危機にさらされた個体、具体的には初期体重から15%以上減少した個体に対して実施した。
図16に示すように、合計線量40Gy照射されたPBS投与群では、時間経過とともに生存率が顕著に低下したが、合計線量40Gy照射されたcm1B12抗体投与群では、顕著に生存率が改善した。
従って、cm1B12抗体は、IL−5−IL−5Rの中和作用やIL−5Rを標的としたADCC活性によって好酸球を阻害した結果、腹部放射線障害に伴う、生命予後にかかわる重篤な放射線障害を低減できることが明らかになった。
配列番号2:BenralizumabのHCDR2のアミノ酸配列
配列番号3:BenralizumabのHCDR3のアミノ酸配列
配列番号4:BenralizumabのLCDR1のアミノ酸配列
配列番号5:BenralizumabのLCDR2のアミノ酸配列
配列番号6:BenralizumabのLCDR3のアミノ酸配列
配列番号7:BenralizumabのVHのアミノ酸配列
配列番号8:BenralizumabのVLのアミノ酸配列
配列番号9:BenralizumabのH鎖のアミノ酸配列
配列番号10:BenralizumabのL鎖のアミノ酸配列
配列番号11:マウスIL−5Rα cDNAの塩基配列
配列番号12:1B12抗体 H鎖可変領域の塩基配列
配列番号13:1B12抗体 H鎖可変領域のアミノ酸配列(シグナル配列含む)
配列番号14:1B12抗体 H鎖可変領域のアミノ酸配列(シグナル配列除く)
配列番号15:1B12抗体 L鎖可変領域の塩基配列
配列番号16:1B12抗体 L鎖可変領域のアミノ酸配列(シグナル配列含む)
配列番号17:1B12抗体 L鎖可変領域のアミノ酸配列(シグナル配列除く)
Claims (32)
- 好酸球除去剤を有効成分として含有する、放射線被曝に伴う放射線障害の治療又は予防剤。
- 放射線が、X線又はγ線である、請求項1記載の治療又は予防剤。
- 放射線被曝が、放射線治療に伴う放射線被曝である、請求項1又は2記載の治療又は予防剤。
- 放射線治療が、小腸がん、大腸がん、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管カルチノイド、胃がん、食道がん、肝臓がん、胆のう・胆道がん、膵がん、膵・消化管神経内分泌腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、副腎腫瘍、骨肉腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん、精巣腫瘍、陰茎がん、子宮体がん、子宮頸がん、子宮腫瘍、卵巣腫瘍、女性器がん、肺がん、胸腺腫瘍、中皮腫、乳がん、造血器腫瘍、白血病、骨髄増殖性疾患および多発性骨髄腫からなる群から選ばれるいずれかのがんに対する放射線治療である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の治療又は予防剤。
- 放射線障害が、早発性放射線障害又は晩発性放射線障害である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の治療又は予防剤。
- 放射線障害が、小腸、大腸、胃、膀胱、肝臓及び腎臓からなる群から選択されるいずれか1以上の臓器に対する障害である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の治療又は予防剤。
- 好酸球除去剤が、好酸球細胞表面上に発現している抗原に結合する抗体若しくはその断片又は該抗原に結合するリガンドに結合する抗体若しくはその断片である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の治療又は予防剤。
- 抗体又はその断片が、IL−5受容体α鎖、IL−5受容体β鎖、CRTH2、Siglec8、CCR3、IL−5、PGD2、Siglec8リガンド、CCL5、CCL7、CCL11、CCL13、CCL15、CCL24、CCL26、及びCCL28からなる群から選択されるいずれかの抗原に結合する抗体又はその断片である、請求項7に記載の治療又は予防剤。
- 抗体又はその断片が、抗体依存性細胞傷害活性及び/又は中和活性を有する抗体又はその断片である、請求項7又は8に記載の治療又は予防剤。
- 抗体又はその断片が、モノクローナル抗体又は遺伝子組換え抗体あるいはそれらの断片である、請求項7〜9のいずれか一項に記載の治療又は予防剤。
- 抗体又はその断片が、ヒトFc領域又はヒト定常領域を含む抗体又はその断片である、請求項7〜10のいずれか一項に記載の治療又は予防剤。
- 抗体又はその断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群から選択されるいずれかの抗体又はその断片である、請求項7〜11のいずれか一項に記載の治療又は予防剤。
- 抗体又はその断片が、配列番号1〜3に示すアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖(以下、H鎖と記す)相補性決定領域(以下、CDRと記す)1〜3及び配列番号4〜6に示すアミノ酸配列をそれぞれ含む軽鎖(以下、L鎖と記す)CDR1〜3を含む抗IL−5R抗体又はその断片である、請求項7〜12のいずれか一項に記載の治療又は予防剤。
- 放射線治療において、治療対象患者の放射線の耐容線量を増加させること、放射線治療の期間を延長させること、及び/又は放射線治療に伴う放射線障害を抑制することを特徴とする、好酸球除去剤を有効成分として含有する、放射線被曝に伴う放射線障害の治療又は予防剤。
- 放射線治療において、治療対象患者の放射線の耐容線量を5%以上増加させることを特徴とする、好酸球除去剤を有効成分として含有する、放射線被曝に伴う放射線障害の治療又は予防剤。
- 好酸球除去剤が、配列番号1〜3に示すアミノ酸配列をそれぞれ含むH鎖CDR1〜3及び配列番号4〜6に示すアミノ酸配列をそれぞれ含むL鎖CDR1〜3を含む抗IL−5R抗体又はその断片である、請求項14又は15記載の治療又は予防剤。
- 好酸球除去剤を有効成分として含有する治療剤又は予防剤を投与する手順を含む、放射線被曝に伴う放射線障害の治療又は予防方法。
- 好酸球除去剤が、配列番号1〜3に示すアミノ酸配列をそれぞれ含むH鎖CDR1〜3及び配列番号4〜6に示すアミノ酸配列をそれぞれ含むL鎖CDR1〜3を含む抗IL−5R抗体又はその断片である、請求項17記載の治療又は予防方法。
- 好酸球除去剤を使用することを特徴とする、放射線治療方法。
- 放射線被曝による放射線障害を低下させた、請求項19記載の放射線治療方法。
- 放射線被曝が、放射線治療に伴う放射線被爆である、請求項20記載の放射線治療方法。
- 好酸球除去剤を投与しないときに比べて5%以上高い1回線量および/または合計線量の放射線の照射を含む、請求項19〜21のいずれか一項に記載の放射線治療方法。
- 好酸球除去剤を投与しないときに比べ多い回数の放射線の照射を含む、請求項19〜22のいずれか一項に記載の放射線治療方法。
- 耐容線量より5%以上高い線量の放射線の照射を含む、請求項19〜23のいずれか一項に記載の放射線治療方法。
- 放射線治療が、小腸がん、大腸がん、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管カルチノイド、胃がん、食道がん、肝臓がん、胆のう・胆道がん、膵がん、膵・消化管神経内分泌腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、副腎腫瘍、骨肉腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん、精巣腫瘍、陰茎がん、子宮体がん、子宮頸がん、子宮腫瘍、卵巣腫瘍、女性器がん、肺がん、胸腺腫瘍、中皮腫、乳がん、造血器腫瘍、白血病、骨髄増殖性疾患および多発性骨髄腫からなる群から選ばれるいずれかのがんに対する放射線治療である、請求項19〜24のいずれか一項に記載の放射線治療方法。
- 好酸球除去剤が、配列番号1〜3に示すアミノ酸配列をそれぞれ含むH鎖CDR1〜3及び配列番号4〜6に示すアミノ酸配列をそれぞれ含むL鎖CDR1〜3を含む抗IL−5R抗体又はその断片である、請求項19〜25のいずれか一項に記載の放射線治療方法。
- 好酸球除去剤の投与および放射線の照射の併用を含むがんの治療方法。
- 放射線の照射が、好酸球除去剤を投与しないときに比べて5%以上高い1回線量および/または合計線量で行われる、請求項27記載のがんの治療方法。
- 放射線の照射が、耐容線量より5%以上高い線量で行われる、請求項27又は28記載のがんの治療方法。
- 放射線の照射が、好酸球除去剤を投与しないときに比べ多い回数行われる、請求項27〜29のいずれか一項に記載のがんの治療方法。
- がんが、小腸がん、大腸がん、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管カルチノイド、胃がん、食道がん、肝臓がん、胆のう・胆道がん、膵がん、膵・消化管神経内分泌腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、副腎腫瘍、骨肉腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、膀胱がん、尿道がん、前立腺がん、精巣腫瘍、陰茎がん、子宮体がん、子宮頸がん、子宮腫瘍、卵巣腫瘍、女性器がん、肺がん、胸腺腫瘍、中皮腫、乳がん、造血器腫瘍、白血病、骨髄増殖性疾患および多発性骨髄腫からなる群から選ばれるいずれかのがんである、請求項27〜30のいずれか一項に記載のがんの治療方法。
- 好酸球除去剤が、配列番号1〜3に示すアミノ酸配列をそれぞれ含むH鎖CDR1〜3及び配列番号4〜6に示すアミノ酸配列をそれぞれ含むL鎖CDR1〜3を含む抗IL−5R抗体又はその断片である、請求項27〜31のいずれか一項に記載のがんの治療方法。
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JP2024522279A (ja) | CD300c抗原またはその受容体に特異的に結合するキメラ抗原受容体 |
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