JP5345463B2 - 真核生物細胞を改変する方法 - Google Patents
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Description
本発明の分野は、真核生物細胞における内因性遺伝子および染色体座を、相同組み換えを通じて標的化し、任意の望ましい様式で改変するための大きなDNAベクターを操作および利用するための方法である。真核生物細胞に対するこれらの大きなDNA標的化ベクター(LTVECと呼ばれる)は、真核生物細胞において相同性標的化を実施することを意図する他のアプローチにより代表的に使用されるフラグメントよりも大きなクローン化されたゲノムDNAのフラグメントから獲得される。本発明の分野はさらに、LTVECが所望の内因性遺伝子または染色体座を正確に標的化および改変した真核生物細胞を検出する迅速かつ便利な方法を提供する。この分野はまた、遺伝子改変を有する生物を作製するためのこれらの細胞の使用、その生物自体、およびそれらの使用方法を包含する。
LTVECの使用は、現在の方法を上回る実質的な利点を提供する。例えば、これらは標的化ベクターを作製するために現在使用されているDNAフラグメントよりも大きなDNAフラグメントから獲得されるので、LTVECは、現在の技術を用いて作製される標的化ベクターよりも大きなゲノムDNAフラグメントの利用可能なライブラリー(例えば、BACおよびPACライブラリー)からより迅速かつ便利に作製され得る。さらに、より大きな改変およびより大きなゲノム領域にまたがる改変は、現在の技術を使用するよりも便利に作製され得る。さらに、本発明は、「標的化の困難な」座の標的化頻度を増大するための長い相同領域を利用し、また、これらの標的化ベクターにおいて同系DNA(存在する場合)を使用する利益を減らす。
相同な外因性DNAと内因性染色体配列との間の相同組み換えによる遺伝子標的化は、マウスにおいて、欠失、挿入を作製するため、変異を設計するため、遺伝子変異を修正するため、導入遺伝子を導入するため、または他の遺伝子改変を作製するために極めて価値のある方法であることが証明されている。現在の方法は、代表的に、合計10〜20kb未満の内因性DNAに対する相同領域を有する標準的な標的化ベクターを使用してマウス胚性幹(ES)細胞に所望の遺伝子改変を導入し、その後変更されたES細胞をマウス胚に注入してこれらの操作された遺伝子改変をマウス生殖系統に移す工程を包含する(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6;非特許文献7;非特許文献8;非特許文献9;特許文献1(GenPharm Internationalの名の下で1998年8月4日発行))。これらの現在の方法において、標準的な標的化ベクターが所望の内因性遺伝子または染色体座を正確に標的化および改変している希なES細胞を検出することは、標的化ベクターに含まれる相同標的化配列の外側の配列情報を必要とする。首尾良い標的化のためのアッセイは、標的化ベクターの外側であり相同性アーム(定義を参照のこと)全体にまたがる配列からの標準的なサザンブロッティングまたは長いPCRを伴う(非特許文献10;非特許文献11;非特許文献12;Takara Shuzo Co.,Ltd.に対して発行された特許文献2)。従って、これらの方法を制限する大きさの考慮から、相同性アームの大きさは、合計10〜20kb未満に制限される(非特許文献13)。
本発明に従って、本出願人らは、改変された内因性遺伝子または染色体座を含む真核生物細胞を作製およびスクリーニングするための新規、迅速、効率的、かつ効果的な方法を開発した。この新規の方法は、初めて、以下を組み合わせる:
1.大きなクローン化されたゲノムフラグメント中での所望の遺伝子改変を正確に操作し、それによって真核生物細胞において使用するための大きな標的化ベクター(LTVEC)を作製するための細菌相同組み換え;
2.これらの真核生物細胞における目的の内因性染色体座を改変するための、これらの細胞へのこれらのLTVECの直接的な導入;および
3.標的化配列の外側の配列情報を必要としない親対立遺伝子の対立遺伝子改変(MOA)のためのアッセイ(例えば、定量PCR)を含む、標的化された対立遺伝子が所望するように改変された希な真核生物細胞を決定するための分析。
a)ホモログヒト遺伝子座またはオルソログヒト遺伝子座を、全部または一部含む大きなクローン化されたゲノムフラグメントを得る工程;
b)細菌相同組換えを使用して、(a)のクローン化されたゲノムフラグメントを遺伝子改変し、真核生物細胞における使用のための大きな標的化ベクター(LTVEC)を作製する工程;
c)(b)のLTVECを真核生物細胞に導入して、内因性免疫グロブリン可変遺伝子座を、全部または一部置換する工程;ならびに
d)(c)の真核生物細胞において対立遺伝子の改変(MOA)を検出するために定量アッセイを使用して、内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座が、ホモログヒト遺伝子座またはオルソログヒト遺伝子座と、全部または一部置換された真核生物細胞を同定する工程。
e)(a)のフラグメントと異なるホモログヒト遺伝子座またはオルソログヒト遺伝子座の一部を含む、大きなクローン化されたゲノムフラグメントを得る工程;
f)細菌相同組換えを使用して、(e)のクローン化されたゲノムフラグメントを遺伝子改変し、第2のLTVECを作製する工程;
g)(f)の第2のLTVECを工程(d)で同定された真核生物細胞に導入して、内因性免疫グロブリン可変遺伝子座を、全部または一部置換する工程;ならびに
h)(g)の真核生物細胞において対立遺伝子の改変(MOA)を検出するための定量アッセイを使用して、内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座が、ホモログヒト遺伝子座またはオルソログヒト遺伝子座と、全部または一部置換された真核生物生物を同定する工程。
a)κ軽鎖の可変遺伝子座;
b)λ軽鎖の可変遺伝子座;および
c)重鎖の可変遺伝子座、
からなる群より選択される座である方法である。
a)ホモログヒト遺伝子座またはオルソログヒト遺伝子座を、全部または一部含む大きなクローン化されたゲノムフラグメントを得る工程;
b)細菌相同組換えを使用して、(a)の大きなクローン化されたゲノムフラグメントを遺伝子改変し、胚性幹細胞における使用のための大きな標的化ベクターを作製する工程;
c)(b)の大きな標的化ベクターをマウス胚性幹細胞に導入して、細胞中の内因性免疫グロブリン可変遺伝子座を、全部または一部置換する工程;ならびに
d)(d)のマウス胚性幹細胞において対立遺伝子の改変(MOA)を検出するために定量PCRアッセイを使用して、内因性可変遺伝子座が、ホモログヒト遺伝子座またはオルソログヒト遺伝子座と、全部または一部置換されたマウス胚性幹細胞を同定する工程。
e)(a)のフラグメントと異なるホモログヒト遺伝子座またはオルソログヒト遺伝子座の一部を含む、大きなクローン化されたゲノムフラグメントを得る工程;
f)細菌相同組換えを使用して、(e)のクローン化されたゲノムフラグメントを遺伝子改変し、胚性幹細胞における使用のための大きな標的化ベクターを作製する工程;
g)(f)の大きな標的化ベクターを工程(d)で同定されたマウス胚性幹細胞に導入して、内因性免疫グロブリン可変遺伝子座を、全部または一部置換する工程;ならびに
h)(g)のマウス胚性幹細胞において対立遺伝子の改変(MOA)を検出するための定量アッセイを使用して、内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座が、ホモログヒト遺伝子座またはオルソログヒト遺伝子座と、全部または一部置換されたマウス胚性幹細胞を同定する工程。
a)κ軽鎖の可変遺伝子座;
b)λ軽鎖の可変遺伝子座;および
c)重鎖の可変遺伝子座、
からなる群より選択される座を含む、方法である。
a)ホモログヒト可変領域座全体またはオルソログヒト可変領域座全体を含む、1つ以上の大きなクローン化されたゲノムフラグメントを得る工程;
b)細菌相同組換えを使用して、(a)のクローン化されたゲノムフラグメントを遺伝子改変し、マウス胚幹細胞における使用のための大きな標的化ベクターを作製する工程;
c)(b)の大きな標的化ベクターをマウス胚幹細胞に導入して、この細胞において内因性可変領域座全体を置換する工程;ならびに
d)(c)のマウス胚幹細胞において対立遺伝子の改変(MOA)を検出するために定量PCRアッセイを使用して、内因性可変領域座全体が、ホモログヒト可変領域座またはオルソログヒト可変領域座と置換されたマウス胚幹細胞を同定する、工程、
e)(d)のマウス胚幹細胞を胚盤胞に導入する工程;ならびに
f)(e)の胚盤胞を妊娠のために代理母に導入する工程、
を包含する、方法によって作製される、
トランスジェニックマウスである。
a)κ軽鎖の可変遺伝子座;
b)λ軽鎖の可変遺伝子座;および
c)重鎖の可変遺伝子座、
からなる群より選択される1つ以上の座を含む、トランスジェニックマウスである。
a)上記のマウスを抗原性刺激に曝す工程であって、その結果、このマウスは抗原に対する抗体を産生する、工程;
b)抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードするDNAを単離する工程;
c)活性な抗体を発現し得る細胞中で、(b)の可変領域をコードするDNAをヒト重鎖定常領域およびヒト軽鎖定常領域をコードするDNAに作動可能に連結する工程;
d)この細胞を、ヒト抗体を発現するような条件下で増殖させる工程;ならびに
e)抗体を回収する工程、
を包含する、方法である。
a)部位特異的組換え部位、その可変遺伝子座内の下流相同性アーム、およびその可変遺伝子座内の上流相同性アームを含む、LTVECを作製する工程であって、
ここで、この下流相同性アームは、この免疫グロブリン可変遺伝子座領域のJセグメントにすぐ隣接する領域を含むが、このJセグメントを含まない、工程;
b)部位特異的組換え部位、その可変遺伝子座内の上流相同性アーム、およびその可変遺伝子座内の下流相同性アームを含む、LTVECを作製する工程であって、
ここで、この上流相同性アームは、この免疫グロブリン可変遺伝子座領域の最も遠位のV遺伝子セグメントに隣接する領域を含むが、いかなるV遺伝子セグメントも含まない、工程;
c)(a)および(b)のLTVECを真核生物細胞に導入する工程;
d)この可変遺伝子座中の対立遺伝子の改変(MOA)を検出するために定量アッセイを使用して、この部位特異的組換え部位がこの内因性可変領域遺伝子座に隣接する工程(c)の真核生物細胞を同定する工程;
e)このオルソログ遺伝子座またはこのホモログ遺伝子座の全部または一部に隣接する部位特異的組換え配列を含むベクターを作製する工程;ならびに
f)組換えを介して、この内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座がこのホモログ遺伝子座またはこのオルソログ遺伝子座と、全部または一部置換されるように、工程(d)において同定された真核生物中に(e)のベクターを導入する工程、
を包含する、方法である。
a)部位特異的組換え部位および下流相同性アームを含む、LTVECを作製する工程であって、
ここで、この下流相同性アームは、このマウス免疫グロブリン可変遺伝子座領域のJセグメントにすぐ隣接する領域を含むが、このJセグメントを含まない、工程;
b)部位特異的組換え部位および上流相同性アームを含む、LTVECを作製する工程であって、
ここで、この上流相同性アームは、このマウス免疫グロブリン可変遺伝子座領域の最も遠位のマウスV遺伝子セグメントに隣接する領域を含むが、いかなるV遺伝子セグメントも含まない、工程;
c)(a)および(b)のLTVECをその真核生物細胞に導入する工程;この可変遺伝子座中の対立遺伝子の改変(MOA)を検出するために定量アッセイを使用して、この部位特異的組換え部位がこの内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座に隣接する工程(c)の真核生物細胞を同定する工程;
d)このオルソログ遺伝子座またはホモログ遺伝子座の全部または一部に隣接する部位特異的組換え配列を含むベクターを作製する工程;
e)組換えを介して、この内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座がこのホモログ遺伝子座またはオルソログ遺伝子座と、全部または一部置換されるように、工程(d)において同定されたこの真核生物細胞中に(d)のベクターを導入する工程;
f)(e)のマウス胚幹細胞を胚盤胞に導入する工程;ならびに
(f)の胚盤胞を妊娠のために代理母に導入する工程、
を包含する、方法によって作製される、トランスジェニックマウスである。
a)部位特異的組換え部位、この座内の下流相同性アーム、この座内の上流相同性アームを含むLTVECを作製する工程であって、
ここで、この下流相同性アームは、この内因性遺伝子座領域の3’末端に隣接する領域を含む、工程;
b)(a)のLTVECをこの真核生物細胞内に導入する工程;ならびに
c)この内因性遺伝子座における対立遺伝子の改変(MOA)を検出するための定量アッセイを使用して、この内因性遺伝子座の下流がこの部位特異的組換え部位と隣接する(b)の真核生物細胞を同定する工程、
を包含する、方法である。
a)部位特異的組換え部位、その座内の上流相同性アーム、その座内の下流相同性アームを含むLTVECを作製する工程であって、
ここで、この上流相同性アームは、この内因性遺伝子座領域の5’末端に隣接する領域を含む、工程;
b)(a)のLTVECをこの真核生物に導入する工程;ならびに
c)この内因性遺伝子座における対立遺伝子の改変(MOA)を検出するための定量アッセイを使用して、この内因性遺伝子座の上流がこの部位特異的組換え部位と隣接する(b)の真核生物細胞を同定する工程、
を包含する、方法である。
a)部位特異的組換え部位、この座内の下流相同性アーム、この座内の上流相同性アームを含むLTVECを作製する工程であって、
ここで、この下流相同性アームは、この内因性遺伝子座領域の3’末端に隣接する領域を含む、工程;
b)部位特異的組換え部位、その座内の上流相同性アーム、その座内の下流相同性アームを含むLTVECを作製する工程であって、
ここで、この上流相同性アームは、この内因性遺伝子座領域の5’末端に隣接する領域を含む、工程;
c)(a)および(b)のLTVECをこの真核生物細胞内に導入する工程;ならびに
d)この内因性遺伝子座における対立遺伝子の改変(MOA)を検出するための定量アッセイを使用して、この部位特異的組換え部位がこの内因性遺伝子座と隣接する(c)の真核生物細胞を同定する工程、
を包含する、方法である。
a)部位特異的組換え部位、その可変遺伝子座内の下流相同性アーム、その可変遺伝子座内の上流相同性アームを含むLTVECを作製する工程であって、
ここで、この下流相同性アームは、この免疫グロブリン可変遺伝子座領域のJセグメントにすぐ隣接する領域を含むが、このJセグメントを含まない、工程;
b)(a)のLTVECをこの真核生物細胞内に導入する工程;ならびに
c)この可変遺伝子座における対立遺伝子の改変(MOA)を検出するための定量アッセイを使用して、この部位特異的組換え部位がこの内因性免疫グロブリン可変遺伝子座の下流末端と隣接する(b)の真核生物細胞を同定する工程、
を包含する、方法である。
a)部位特異的組換え部位、この座内の上流相同性アーム、この座内の下流相同性アームを含む、LTVECを作製する工程であって、
ここで、この上流相同性アームは、この免疫グロブリン可変遺伝子座領域の最も遠位のV遺伝子セグメントに隣接する領域を含むが、いかなるV遺伝子セグメントも含まない、工程;
b)(a)のLTVECをこの真核生物細胞内に導入する工程;ならびに
c)この可変遺伝子座における対立遺伝子の改変(MOA)を検出するための定量アッセイを使用して、この部位特異的組換え部位がこの内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座の上流末端と隣接する(b)の真核生物細胞を同定する工程、
を包含する、方法である。
a)部位特異的組換え部位、この座内の下流相同性アーム、この座内の上流相同性アームを含むLTVECを作製する工程であって、
ここで、この下流相同性アームは、この免疫グロブリン可変遺伝子座領域のJセグメントにすぐ隣接する領域を含むが、このJセグメントを含まない、工程;
b)部位特異的組換え部位、この座内の上流相同性アーム、この座内の下流相同性アームを含む、LTVECを作製する工程であって、
ここで、この上流相同性アームは、この免疫グロブリン可変遺伝子座領域の最も遠位のV遺伝子セグメントに隣接する領域を含むが、いかなるV遺伝子セグメントも含まない、工程;
c)(a)および(b)のLTVECをこの真核生物細胞内に導入する工程;ならびに
d)この可変遺伝子座における対立遺伝子の改変(MOA)を検出するための定量アッセイを使用して、この部位特異的組換え部位がこの内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座と隣接する(c)の真核生物細胞を同定する工程、
を包含する、方法である。
本発明の好適な実施形態によれば、例えば以下の方法などが提供される:
(項目1)
非ヒト真核生物細胞において、内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座をホモログヒト遺伝子座またはオルソログヒト遺伝子座と、全部または一部置換する方法であって、該方法は、以下:
a)改変改変該ホモログヒト遺伝子座または該オルソログヒト遺伝子座を全部または一部含む、大きなクローン化されたゲノムフラグメントを得る工程;
b)細菌相同組換えを使用して、(a)の該クローン化されたゲノムフラグメントを遺伝子改変し、真核生物細胞における使用のための大きな標的化ベクター(LTVEC)を作製する工程;
c)(b)の該LTVECを該真核生物細胞に導入して、該内因性免疫グロブリン可変遺伝子座を、全部または一部置換する工程;ならびに
d)(c)の該真核生物細胞において対立遺伝子の改変(MOA)を検出するために定量アッセイを使用して、該内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座が、該ホモログヒト遺伝子座または該オルソログヒト遺伝子座と、全部または一部置換された真核生物細胞を同定する、工程、
を包含する、方法。
(項目2)
項目1に記載の方法であって、該方法はさらに、以下:
e)(a)の前記フラグメントと異なるホモログヒト遺伝子座またはオルソログヒト遺伝子座の一部を含む、大きなクローン化されたゲノムフラグメントを得る工程;
f)細菌相同組換えを使用して、(e)の該クローン化されたゲノムフラグメントを遺伝子改変し、第2のLTVECを作製する工程;
g)(f)の該第2のLTVECを工程(d)で同定された前記真核生物細胞に導入して、前記内因性免疫グロブリン可変遺伝子座を、全部または一部置換する工程;ならびに
h)(g)の該真核生物細胞において対立遺伝子の改変(MOA)を検出するための定量アッセイを使用して、該内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座が、該ホモログヒト遺伝子座または該オルソログヒト遺伝子座と、全部または一部置換された真核生物細胞を同定する、工程、
を包含する、方法。
(項目3)
項目2に記載の方法であって、ここで、工程(e)〜(h)は、前記内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座がホモログヒト遺伝子座またはオルソログヒト遺伝子座と全部置換されるまで、繰り返される、方法。
(項目4)
項目1に記載の方法であって、ここで、前記免疫グロブリン可変遺伝子座は、以下:
a)κ軽鎖の可変遺伝子座;
b)λ軽鎖の可変遺伝子座;および
c)重鎖の可変遺伝子座、
からなる群より選択される座である、方法。
(項目5)
項目4に記載の方法であって、ここで、前記定量アッセイが、定量PCR、FISH、比較ゲノムハイブリダイゼーション、等温DNA増幅、または固定されたプローブに対する定量ハイブリダイゼーションを含む、方法。
(項目6)
前記定量PCRが、TaqMan(登録商標)技術または分子ビーコンを用いる定量PCRを含む、項目5に記載の方法。
(項目7)
マウス胚幹細胞において、内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座をホモログヒト遺伝子座またはオルソログヒト遺伝子座と、全部または一部置換する方法であって、該方法は、
以下:
a)改変該ホモログヒト遺伝子座または該オルソログヒト遺伝子座を全部または一部含む、大きなクローン化されたゲノムフラグメントを得る工程;
b)細菌相同組換えを使用して、(a)の該大きなクローン化されたゲノムフラグメントを遺伝子改変し、該胚幹細胞における使用のための大きな標的化ベクターを作製する工程;
c)(b)の該大きな標的化ベクターを胚幹細胞に導入して、該細胞中の該内因性免疫グロブリン可変遺伝子座を、全部または一部置換する工程;ならびに
d)(c)の該胚幹細胞において対立遺伝子の改変(MOA)を検出するために定量PCRアッセイを使用して、該内因性可変遺伝子座が、該ホモログヒト遺伝子座または該オルソログヒト遺伝子座と、全部または一部置換された胚幹細胞を同定する、工程、
を包含する、方法。
(項目8)
項目7に記載の方法であって、該方法はさらに、以下:
e)(a)の前記フラグメントと異なるホモログヒト遺伝子座またはオルソログヒト遺伝子座の一部を含む、大きなクローン化されたゲノムフラグメントを得る工程;
f)細菌相同組換えを使用して、(e)の該クローン化されたゲノムフラグメントを遺伝子改変し、前記胚幹細胞における使用のための大きな標的化ベクターを作製する工程;
g)(f)の該大きな標的化ベクターを工程(d)で同定された該胚幹細胞に導入して、前記内因性免疫グロブリン可変遺伝子座を、全部または一部置換する工程;ならびに
h)(g)の該マウス胚幹細胞において対立遺伝子の改変(MOA)を検出するための定量アッセイを使用して、該内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座が、該ホモログヒト遺伝子座または該オルソログヒト遺伝子座と、全部または一部置換された胚幹細胞を同定する、工程、
を包含する、方法。
(項目9)
項目8に記載の方法であって、ここで、工程(e)〜(h)は、前記内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座がホモログヒト遺伝子座またはオルソログヒト遺伝子座と全部置換されるまで、繰り返される、方法。
(項目10)
項目7に記載の方法であって、ここで、前記免疫グロブリン可変遺伝子座は、以下:
a)κ軽鎖の可変遺伝子座;
b)λ軽鎖の可変遺伝子座;および
c)重鎖の可変遺伝子座、
からなる群より選択される座を含む、方法。
(項目11)
内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座をホモログ遺伝子座またはオルソログ遺伝子座と、全部または一部置換する方法であって、該方法は、以下:
a)部位特異的組換え部位、該可変遺伝子座内の下流相同性アーム、該可変遺伝子座内の上流相同性アームを含む、LTVECを作製する工程であって、
ここで、該下流相同性アームは、該免疫グロブリン可変遺伝子座領域のJセグメントにすぐ隣接する領域を含むが、該Jセグメントを含まない、工程;
b)部位特異的組換え部位、該可変遺伝子座内の上流相同性アーム、該可変遺伝子座内の下流相同性アームを含む、LTVECを作製する工程であって、
ここで、該上流相同性アームは、該免疫グロブリン可変遺伝子座領域の最も遠位のV遺伝子セグメントに隣接する領域を含むが、いかなるV遺伝子セグメントも含まない、工程;
c)(a)および(b)のLTVECを真核生物細胞に導入する工程;
d)該可変遺伝子座中の対立遺伝子の改変(MOA)を検出するために定量アッセイを使用して、該部位特異的組換え部位が該内因性可変領域遺伝子座に隣接する工程(c)の真核生物細胞を同定する工程;
e)該オルソログ遺伝子座または該ホモログ遺伝子座の全部または一部に隣接する部位特異的組換え配列を含むベクターを作製する工程;ならびに
f)組換えを介して、該内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座が該ホモログ遺伝子座または該オルソログ遺伝子座と、全部または一部置換されるように、工程(d)において同定された真核生物細胞中に(e)のベクターを導入する工程、
を包含する、方法。
(項目12)
前記真核生物細胞が胚幹細胞である、項目11に記載の方法。
(項目13)
項目1、4、7、8、10、11、または12に記載の方法によって産生される、遺伝子改変された免疫グロブリン可変領域遺伝子座。
(項目14)
項目1、4、7、8、11、または12に記載の方法によって産生される遺伝子改変された免疫グロブリン可変領域遺伝子座を含む、遺伝子改変された真核生物細胞。
(項目15)
項目1、4、7、8、10、または11に記載の方法によって産生される遺伝子改変された免疫グロブリン可変領域遺伝子座を含む、非ヒト生物。
(項目16)
項目7、8、10、または12に記載の方法によって作製される遺伝子改変された免疫グロブリン可変領域遺伝子座を含む、マウス胚幹細胞。
(項目17)
前記マウス重鎖可変領域座が、ヒト重鎖可変遺伝子座で全部または一部置換された、項目16に記載の胚幹細胞。
(項目18)
前記マウスκ軽鎖可変領域座が、ヒトκ軽鎖可変領域座で全部または一部置換された、項目16に記載の胚幹細胞。
(項目19)
前記マウスλ軽鎖可変領域座が、ヒトλ軽鎖可変領域座で全部または一部置換された、項目16に記載の胚幹細胞。
(項目20)
前記重鎖可変領域遺伝子座および前記軽鎖可変領域遺伝子座が、そのヒトホモログまたはヒトオルソログで全部置換された、項目16に記載の胚幹細胞。
(項目21)
項目16に記載の胚幹細胞から作製される、マウス。
(項目22)
項目17に記載の胚幹細胞から作製される、マウス。
(項目23)
項目18に記載の胚幹細胞から作製される、マウス。
(項目24)
項目19に記載の胚幹細胞から作製される、マウス。
(項目25)
項目20に記載の胚幹細胞から作製される、マウス。
(項目26)
項目11に記載の遺伝子改変された改変遺伝子座によってコードされるヒト可変領域を含む、抗体。
(項目27)
非ヒト定常領域をさらに含む、項目26に記載の抗体。
(項目28)
ヒト定常領域をさらに含む、項目26に記載の抗体。
(項目29)
トランスジェニックマウスであって、該マウスは、内因性マウス定常領域座に完全に作動可能に連結されたヒト重鎖可変領域座およびヒト軽鎖可変領域座を完全に含むゲノムを有し、その結果、該マウスは、抗原性刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を含有する血清を産生する、トランスジェニックマウス。
(項目30)
トランスジェニックマウスであって、該マウスは、内因性マウス定常領域座に作動可能に連結されたヒト重鎖可変領域座および/またはヒト軽鎖可変領域座を含むゲノムを有し、その結果、該マウスは、抗原性刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を含有する血清を産生する、トランスジェニックマウス。
(項目31)
トランスジェニックマウスであって、該マウスは、ホモログヒト可変領域座またはオルソログヒト可変領域座で置換された内因性免疫グロブリン可変領域座を含み、該マウスは、以下:
a)結合された場合に該ホモログヒト可変領域座または該オルソログヒト可変領域座に広がる、1つ以上の大きなクローン化されたゲノムフラグメントを得る工程;
b)細菌相同組換えを使用して、(a)の該クローン化されたゲノムフラグメントを遺伝子改変し、マウス胚幹細胞における使用のための大きな標的化ベクターを作製する工程;
c)(b)の該大きな標的化ベクターをマウス胚幹細胞に導入して、該細胞において該内因性可変領域座を置換する工程;
d)(c)の該マウス胚幹細胞において対立遺伝子の改変(MOA)を検出するために定量PCRアッセイを使用して、該内因性可変領域座が、該ホモログヒト可変領域座または該オルソログヒト可変領域座と置換されたマウス胚幹細胞を同定する、工程、
e)(d)の該マウス胚幹細胞を胚盤胞に導入する工程;ならびに
f)(e)の該胚盤胞を妊娠のために代理母に導入する工程、
を包含する、方法
によって作製される、トランスジェニックマウス。
(項目32)
トランスジェニックマウスであって、該マウスは、ホモログヒト免疫グロブリン可変領域座またはオルソログヒト免疫グロブリン可変領域座で置換された内因性免疫グロブリン可変領域座を含み、該マウスは、以下:
a)部位特異的組換え部位および下流相同性アームを含む、LTVECを作製する工程であって、
ここで、該下流相同性アームは、該マウス免疫グロブリン可変遺伝子座領域のJセグメントにすぐ隣接する領域を含むが、該Jセグメントを含まない、工程;
b)部位特異的組換え部位および上流相同性アームを含む、LTVECを作製する工程であって、
ここで、該上流相同性アームは、該マウス免疫グロブリン可変遺伝子座領域の最も遠位のマウスV遺伝子セグメントに隣接する領域を含むが、いかなるV遺伝子セグメントも含まない、工程;
c)(a)および(b)のLTVECを該真核生物細胞に導入する工程;
d)該可変遺伝子座中の対立遺伝子の改変(MOA)を検出するために定量アッセイを使用して、該部位特異的組換え部位が該内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座に隣接する工程(c)の真核生物細胞を同定する工程;
e)該オルソログ遺伝子座または該ホモログ遺伝子座の全部または一部に隣接する部位特異的組換え配列を含むベクターを作製する工程;
f)組換えを介して、該内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座が該ホモログ遺伝子座または該オルソログ遺伝子座と、全部または一部置換されるように、工程(d)において同定された該真核生物中に(e)の該ベクターを導入する工程;
g)(d)の該マウス胚幹細胞を胚盤胞に導入する工程;ならびに
h)(e)の該胚盤胞を妊娠のために代理母に導入する工程、
を包含する、方法
によって作製される、トランスジェニックマウス。
(項目33)
項目30、31、または32に記載のトランスジェニックマウスであって、ここで、前記免疫グロブリン可変領域遺伝子座は、以下:
a)κ軽鎖の可変遺伝子座;
b)λ軽鎖の可変遺伝子座;および
c)重鎖の可変遺伝子座、
からなる群より選択される1つ以上の座を含む、トランスジェニックマウス。
(項目34)
前記マウス胚幹細胞が、項目31に記載の方法によって作製されたトランスジェニックマウスに由来する、項目7、8、9、10または12に記載の方法。
(項目35)
前記マウス胚幹細胞が、項目32に記載の方法によって作製されたトランスジェニックマウスに由来する、項目7、8、9、10または12に記載の方法。
(項目36)
ヒト抗体を作製する方法であって、該方法は、以下:
a)項目26に記載のマウスを抗原性刺激に曝す工程であって、その結果、該マウスは該抗原に対する抗体を産生する、工程;
b)該抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードするDNAを単離する工程;
c)活性な抗体を発現し得る細胞中で、(b)の該可変領域をコードするDNAをヒト重鎖定常領域およびヒト軽鎖定常領域をコードするDNAに作動可能に連結する工程;
d)該細胞を、該ヒト抗体を発現するような条件下で増殖させる工程;ならびに
e)抗体を回収する工程、
を包含する、方法。
(項目37)
前記細胞がCHO細胞である、項目36に記載の方法。
(項目38)
工程(b)の前記DNAが、工程(a)中の抗原性刺激に曝された前記マウスの脾臓から作製されたハイブリドーマから単離される、項目36に記載の方法。
(項目39)
前記DNAがPCRによって単離される、項目31に記載の方法。
(項目40)
真核生物細胞において、下流が部位特異的組換え部位と隣接した内因性遺伝子座を作製する方法であって、該方法は、以下:
a)部位特異的組換え部位、該座内の下流相同性アーム、該座内の上流相同性アームを含むLTVECを作製する工程であって、
ここで、該下流相同性アームは、該内因性遺伝子座領域の3’末端に隣接する領域を含む、工程;
b)(a)の該LTVECを該真核生物細胞に導入する工程;ならびに
c)該内因性遺伝子座における対立遺伝子の改変(MOA)を検出するための定量アッセイを使用して、該内因性遺伝子座の下流が該部位特異的組換え部位と隣接する(b)の真核生物細胞を同定する工程、
を包含する、方法。
(項目41)
真核生物細胞において、上流が部位特異的組換え部位と隣接した内因性遺伝子座を作製する方法であって、該方法は、以下:
a)部位特異的組換え部位、該座内の上流相同性アーム、該座内の下流相同性アームを含むLTVECを作製する工程であって、
ここで、該上流相同性アームは、該内因性遺伝子座領域の5’末端に隣接する領域を含む、工程;
b)(a)の該LTVECを該真核生物細胞に導入する工程;ならびに
c)該内因性遺伝子座における対立遺伝子の改変(MOA)を検出するための定量アッセイを使用して、該内因性遺伝子座の上流が該部位特異的組換え部位と隣接する(b)の真核生物細胞を同定する工程、
を包含する、方法。
(項目42)
真核生物細胞において、部位特異的組換え部位が隣接した内因性遺伝子座を作製する方法であって、該方法は、以下:
a)部位特異的組換え部位、該座内の下流相同性アーム、該座内の上流相同性アームを含むLTVECを作製する工程であって、
ここで、該下流相同性アームは、該内因性遺伝子座領域の3’末端に隣接する領域を含む、工程;
b)部位特異的組換え部位、該座内の上流相同性アーム、該座内の下流相同性アームを含むLTVECを作製する工程であって、
ここで、該上流相同性アームは、該内因性遺伝子座領域の5’末端に隣接する領域を含む、工程;
c)(a)および(b)の該LTVECを該真核生物細胞に導入する工程;ならびに
d)該内因性遺伝子座における対立遺伝子の改変(MOA)を検出するための定量アッセイを使用して、該部位特異的組換え部位が該内因性遺伝子座と隣接する(c)の真核生物細胞を同定する工程、
を包含する、方法。
(項目43)
真核生物細胞において、部位特異的組換え部位が隣接した内因性免疫グロブリン可変遺伝子座を作製する方法であって、該方法は、以下:
a)部位特異的組換え部位、該可変遺伝子座内の下流相同性アーム、該可変遺伝子座内の上流相同性アームを含むLTVECを作製する工程であって、
ここで、該下流相同性アームは、該免疫グロブリン可変遺伝子座領域のJセグメントにすぐ隣接する領域を含むが、該Jセグメントを含まない、工程;
b)(a)の該LTVECを該真核生物に導入する工程;ならびに
c)該可変遺伝子座における対立遺伝子の改変(MOA)を検出するための定量アッセイを使用して、該部位特異的組換え部位が該内因性免疫グロブリン可変遺伝子座の下流末端と隣接する(b)の真核生物細胞を同定する工程、
を包含する、方法。
(項目44)
真核生物細胞において、部位特異的組換え部位が隣接した内因性免疫グロブリン可変遺伝子座を作製する方法であって、該方法は、以下:
a)部位特異的組換え部位、該座内の上流相同性アーム、該座内の下流相同性アームを含む、LTVECを作製する工程であって、
ここで、該上流相同性アームは、該免疫グロブリン可変遺伝子座領域の最も遠位のV遺伝子セグメントに隣接する領域を含むが、いかなるV遺伝子セグメントも含まない、工程;
b)(a)の該LTVECを該真核生物に導入する工程;ならびに
c)該可変遺伝子座における対立遺伝子の改変(MOA)を検出するための定量アッセイを使用して、該部位特異的組換え部位が該内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座の上流末端と隣接する(b)の真核生物細胞を同定する工程、
を包含する、方法。
(項目45)
真核生物細胞において、部位特異的組換え部位が隣接した内因性免疫グロブリン可変遺伝子座を作製する方法であって、該方法は、以下:
a)部位特異的組換え部位、該座内の下流相同性アーム、該座内の上流相同性アームを含むLTVECを作製する工程であって、
ここで、該下流相同性アームは、該免疫グロブリン可変遺伝子座領域のJセグメントにすぐ隣接する領域を含むが、該Jセグメントを含まない、工程;
b)部位特異的組換え部位、該座内の上流相同性アーム、該座内の下流相同性アームを含む、LTVECを作製する工程であって、
ここで、該上流相同性アームは、該免疫グロブリン可変遺伝子座領域の最も遠位のV遺伝子セグメントに隣接する領域を含むが、いかなるV遺伝子セグメントも含まない、工程;
c)(a)および(b)の該LTVECを該真核生物に導入する工程;ならびに
d)該可変遺伝子座における対立遺伝子の改変(MOA)を検出するための定量アッセイを使用して、該部位特異的組換え部位が該内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座と隣接する(c)の真核生物細胞を同定する工程、
を包含する、方法。
(項目46)
1つの部位特異的組換え部位が隣接する、内因性免疫グロブリン可変遺伝子座。
(項目47)
部位特異的組換え部位が隣接する、内因性免疫グロブリン可変遺伝子座。
(項目48)
1つの部位特異的組換え部位が隣接する内因性免疫グロブリン可変遺伝子座を含む、ES細胞。
(項目49)
部位特異的組換え部位が隣接する内因性免疫グロブリン可変遺伝子座を含む、ES細胞。
(項目50)
項目48または49の細胞によって作製される、マウス。
「標的化ベクター」は、所望の遺伝子改変に隣接する内因性染色体核酸配列に「相同(ホモログ)(homologous)」な配列を含むDNA構築物である。隣接相同性配列(「相同性アーム」と称する)は、標的化ベクターを、相同性アームと対応する内因性配列との間に存在する相同性によってゲノム内の特定の染色体位置に方向付け、「相同組換え」と称されるプロセスにより、所望の遺伝子改変を導入する。
本出願人らは、改変された内因性遺伝子または染色体遺伝子座を含む真核生物細胞を作製およびスクリーニングするための、新規で、迅速で、能率的で、そして効率的な方法を開発した。これらの細胞において、改変は、遺伝子ノックアウト、ノックイン、点変異または大きなゲノム挿入もしくは欠失、あるいは他の改変であり得る。非限定的な例示の目的で、これらの細胞は、変更、欠失および/または挿入された遺伝子の機能を決定する目的のためのノックアウト生物またはノックイン生物(特に、ノックアウトマウスまたはノックインマウス)に有用である胚性幹細胞であり得る。
1.大きなクローニングされたゲノムDNAフラグメント内に所望の遺伝子改変を正確に操作し、これにより真核生物細胞(LTVEC)における使用のための大きな標的化ベクターを作製するための細菌性相同組換え;
2.これらのLTVEC細胞において対応する目的の内因性遺伝子または染色体遺伝子座を改変するための、真核生物細胞へのこれらの細胞の直接導入;および
3.標的化対立遺伝子が所望されるように改変されている、まれな真核生物細胞を決定するための分析(親対立遺伝子の対立遺伝子改変(MOA)のための定量的アッセイを含む)。
1.標的化ベクターは、大きなゲノム挿入物を含む利用可能なライブラリー(例えば、BACライブラリーまたはPACライブラリー)から、以前の技術を使用して作製される標的化ベクターより迅速かつ簡便に作製される。ここで、ゲノム挿入物は、広範に特徴付けられており、使用前に「整えられる(trim)」(以下に詳細に説明される)。さらに、最小配列情報が、目的の遺伝子座について知られていることが必要である。すなわち、相同性ボックス(以下に詳細に記載される)を作成するため、およびMOAについての定量的アッセイ(以下に詳細に記載される)に使用され得るプローブを作成するために必要とされる約80〜100ヌクレオチドが知られていることのみが必要である。
2.より大きな改変、ならびにより長いゲノム領域にわたる改変が、以前の技術を使用するより簡便に、そしてよりわずかな工程において作製される。例えば、本発明の方法は、そのサイズ制限のために伝統的プラスミドベースの標的化ベクターによっては収容され得ない大きな遺伝子座の正確な改変を可能にする。これはまた、1工程における複数の点での任意の所定の遺伝子座の改変(例えば、複数のエキソン遺伝子の異なるエキソンでの特定の変異の導入)を可能にして、複数の標的化ベクターを操作する必要性、およびES細胞での相同組換えのための複数回の標的化およびスクリーニングを行う必要性を緩和する。
3.相同性の長い領域(長い相同性アーム)の使用は、真核生物細胞における相同組換えの標的化が標的化ベクター内に含まれる総相同性に関連するようであるという以前の知見と一致して、真核生物細胞における「標的化しにくい(hard to target)」遺伝子座の標的化頻度を増加させる。
4.長い相同性アームを使用して得られた増加した標的化頻度は、これらの標的化ベクターにおいて同系のDNAを使用することから、たとえあったとしても、その利点を明らかに減少させる。
5.真核生物細胞を相同組換えについてスクリーニングするための定量的MOAアッセイの適用は、標的化ベクターとしてのLTVECの使用を可能にするだけでなく(利点は上記に概説した)、正確に改変された真核生物細胞を同定するための時間を代表的な7日から数時間までに減少させる。さらに、定量的MOAの適用は、改変されている、内因性遺伝子または染色体遺伝子座の外側に位置されるプローブの使用を必要としない。よって、改変された遺伝子または遺伝子座に隣接する配列を知る必要性を除去する。これは、過去に行われたスクリーニングを、真核生物細胞における相同組換え事象についてスクリーニングするためにほとんど労力を要さず、そしてかなり高い費用効果的なアプローチとなさしめる、有意な改善である。
本明細書中に記載されるDNAベクターを構築するために使用される技術の多くは、当業者に周知である標準的な分子生物学的技術である(例えば、Sambrook,J.,E.F.Fritsch And T.Maniatis.Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Second Edition,Vols 1,2,and 3,1989;Current Protocols in Molecular Biology,Eds.Ausubel et al.,Greene Publ.Assoc.,Wiley Interscience,NYを参照のこと)。全てのDNA配列決定を、ABI 373A DNA配列決定機およびTaq Dideoxy Terminator Cycle Sequencing Kit(Applied Biosystems,Inc.,Foster City,CA)を使用する標準的な技術によって行った。
目的の遺伝子または遺伝子座を、特定の基準(例えば、詳細な構造的データまたは機能的データ)に基づいて選択し得るか、または種々のゲノム配列決定プロジェクトの努力を介して潜在的な遺伝子フラグメントが予想されるようになるような詳細な情報の非存在下で選択し得る。重要なことは、LTVECを産生させるために、目的の遺伝子の完全な配列および遺伝子構造を知って本発明の方法に適用する必要がないことを、注意するべきである。実際に、目的のゲノムクローンを得、そしてLTVECを作製する際に使用される相同性ボックス(以下に詳細に記載される)を作製し、そして定量性MOAアッセイにおける使用のためのプローブを作製するために必要とされる唯一の情報は、約80〜100ヌクレオチドである
一旦、目的の遺伝子または遺伝子座が選択されると、この遺伝子または遺伝子座を含有する大きなゲノムクローンが得られる。このクローンを、適切なDNAライブラリー(例えば、BAC、PAC、YACまたはコスミド)を標準的なハイブリダイゼーション技術またはPCR技術、あるいは当業者が精通する任意の他の方法によるスクリーニングが挙げられるがこれに限定されないいくつかの方法のいずれか1つにおいて取得し得る。
相同性ボックスは、クローニングされた大きなゲノムフラグメントからLTVECを作成するために使用される細菌性相同組換えの部位を印す(図1)。相同性ボックスは、一般には、二本鎖であり、そして少なくとも40ヌクレオチド長であるDNAの短いセグメントであり、このセグメントは、「改変されるべき領域」に隣接する、このクローニングされた大きなゲノムフラグメント内の領域に相同である。相同性ボックスは、改変されたカセットに付加され、その結果、細菌中での相同組換えに続いて、この改変カセットは、改変されるべき領域に置換する(図1)。細菌性相同組換えを使用する標的化ベクターの作製技術は、種々の系において行われ得る(Yang et al.,Nat Biotechnol,15:859−65,1997;Muyrers et al.,Nucleic Acids Res,27:1555−7,1999;Angrand et al.,Nucleic Acids Res,27:e16,1999;Narayanan et al.,Gene Ther,6:442−7,1999;Yu,et al.,Proc Natl Acad Sci USA,97:5978−83,2000)。現在使用に好ましい技術の1つの例は、ETクローニング(Zhang et al.,Nat Genet,20:123−8,1998;Narayanan et al.,Gene Ther,6:442−7,1999)およびこの技術の改変(Yu,et al.,Proc Natl Acad Sci USA,97:5978−83,2000)である。ETは、相同組換え反応を実施するrecE(Hall and Kolodner,Proc Natl Acad Sci USA,91:3205−9,1994)およびrecTタンパク質(Kusano et al.,Gene,138:17−25,1994)をいう。RecEは、線状二本鎖DNA(実質的にはとりわけ記載されるドナーDNAフラグメント)の一方の鎖を5’から3’に整え、よって3’一本鎖オーバーハングを有する線状二本鎖フラグメントの後ろに残すエクソヌクレアーゼである。この一本鎖オーバーハングは、一本鎖DNA(ssDNA)結合活性を有するrecTタンパク質によってコートされる(Kovall and Matthews,Science,277:1824−7,1997)。ETクローニングは、recEおよびrecTのE.coli遺伝子産物(Hall and Kolodner,Proc Natl Acad Sci USA,91:3205−9,1994;Clark et al.,Cold Spring Harb Symp Quant Biol,49:453−62,1984;Noirot and Kolodner,J Biol Chem,273:12274−80,1998;Thresher et al.,J Mol Biol,254:364−71,1995;Kolodner et al.,Mol Microbiol,11:23−30,1994;Hall et al.,J Bacteriol,175:277−87,1993)、およびバクテリオファージ(λ)タンパク質λgam(Murphy,J Bacteriol,173:5808−21,1991; Poteete et al.,J Bacteriol,170:2012−21,1988)を一過性に発現するE.coliを使用して行われる。λgamタンパク質は、recBCエクソヌクレアーゼ系による分解からドナーDNAフラグメントを保護するために必要とされ(Myers and Stahl,Annu Rev Genet,28:49−70,1994)、そしてrecBC+宿主(例えば、しばしば使用されるE.coli株DH10b)における効率的なETクローニングのために必要とされる。
(a)コード配列、遺伝子セグメント、または調節エレメントの欠失;
(b)コード配列、遺伝子セグメント、または調節エレメントの変更(置換、付加、および融合(例えば、エピトープタグまたは二官能性タンパク質(例えば、GFPとの融合)の作製を含む);
(c)新たなコード領域、遺伝子セグメント、または調節エレメントの挿入(例えば、選択マーカー遺伝子またはレポーター遺伝子についてのもの)あるいは内因性転写調節下での新たな遺伝子の配置;
(d)条件付き対立遺伝子の作製(例えば、Creリコンビナーゼによって切除されるべき領域に隣接するloxP部位(Abremski and Hoess,J Biol Chem,259:1509−14,1984)、またはFlpリコンビナーゼによって切除されるべき領域に隣接するFRT部位(Andrews et al.,Cell,40:795−803,1985;Meyer−Leon et al.,Cold Spring Harb Symp Quant Biol,49:797−804,1984;Cox,Proc Natl Acad Sci USA,80:4223−7,1983)の導入による);あるいは
(e)異なる種由来のオルソログコード配列での、ある種からのコード配列または遺伝子セグメントの置換(例えば、マウス遺伝子座をオルソログヒト遺伝子座と置換して、ここでこれらの特定の遺伝子座が「ヒト化」される)。
各LTVECが正確に操作されていることの検証は、以下による:
a.ドナーフラグメントを、目的の遺伝子または染色体遺伝子座へ導入することによって作製された新規な連結を検証するための診断的PCR。よって、この得られたPCRフラグメントを配列決定し、ドナーフラグメントを、目的の遺伝子または染色体遺伝子座へ導入することによって作製された新規な連結をさらに検証し得る。
b.細菌性相同組換えプロセスの間に所望の改変のみがLTVECに導入されたことを確認するための、診断的制限酵素消化。
c.ドナーフラグメントを、目的の遺伝子または染色体遺伝子座へ導入することによって作製された新規な連結を検証するための、LTVEC(特に、改変の部位にわたる領域)の直接配列決定。
(a.LTVEC DNAの調製)
選択したLTVECのminiprep DNA(Sambrook,J.,E.F.Fritsch And T.Maniatis.Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Second Edition,Vols 1,2,and3,1989;Tillett and Neilan,Biotechniques,24:568−70,572,1998;http://www.qiagen.com/literature/handbooks/plkmini/plm_399.pdf)を調製し、そしてこのminiprep LTVEC DNAを、エレクトロポレーション(Sambrook,J.,E.F.Fritsch and T.Maniatis,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Second Edition,Vols 1,2,and 3,1989)を使用してE.coliに再度形質転換した。この工程は、細菌性相同組換え工程に利用される組み換えタンパク質をコードするプラスミドを除くために必要である(Zhang et al.,Nat Genet,20:123−8,1998;Narayanan et al.,Gene Ther,6:442−7,1999)。(a)なぜならこれは、コピー数の多いプラスミドであって、大規模LTVEC prepにおいて得られる収量を減少し得、(b)組換えタンパク質の発現を誘導する可能性を排除するためであり;そして(c)なぜなら、これは、LTVECの物理的マッピングをあいまいにし得るからである。LTVECを真核生物細胞に導入する前に、より多量のLTVEC DNAを、標準的な方法論(http://www.qiagen.com/literature/handbooks/plk/plklow.pdf;Sambrook,J.,E.F.Fritsch And T.Maniatis.Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Second Edition,Vols 1,2,and 3,1989;Tillett and Neilan,Biotechniques 24:568−70,572,1998)によって調製した。しかし、この工程は、組換えプロファージを利用する細菌性相同組換え法が使用される(すなわち、組換えタンパク質をコードする遺伝子が細菌染色体中に組み込まれる)場合、回避され得る(Yu,et al.,Proc Natl Acad Sci USA,97:5978−83,2000)。
真核生物細胞への導入のためにLTVECを調製するために、LTVECを、好ましくは、長い相同性アームに隣接する、改変された内因性遺伝子または染色体遺伝子座DNAを残す様式で線状化する。これは、めったに消化しない適切な制限酵素のいずれかを用いて、LTVEC、好ましくは、ベクターバックボーン中のを線状化することによって達成され得る。適切な制限酵素の例としては、NotI、PacI、SfiI、SrfI、SwaI、FseIなどが挙げられる。制限酵素の選択は、実験的に(すなわち、いくつかの異なる候補レアカッター(rare cutter)を試験することによって)、またはLTVECの配列が公知である場合は、配列を分析し、そして分析に基づいて適切な制限酵素を選択することによって)決定され得る。LTVECがまれな部位(例えば、CosN部位)を含むベクターバックボーンを有する状況では、次いで、このような部位を認識する酵素(例えば、λターミナーゼ(Shizuya et al.,Proc Natl Acad Sci USA,89:8794−7,1992;Becker and Gold,Proc Natl Acad Sci USA,75:4199−203,1978;Rackwitz et al.,Gene,40:259−66,1985))で切断し得る。
LTVEC DNAを、標準的な方法論(例えば、リン酸カルシウム、脂質を介するトランスフェクション、またはエレクトロポレーション(Sambrook,J.,E.F.Fritsch And T.Maniatis.Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Second Edition,Vols 1,2,and 3,1989))を使用して真核生物細胞に導入し得る。LTVECが首尾よく導入された細胞を、選択因子に曝露することによって、LTVEC中に操作されている選択マーカー遺伝子に依存して選択し得る。非限定的な例として、選択マーカーがネオマイシンホスホトランスフェラーゼ(neo)遺伝子(Beck,et al.,Gene,19:327−36,1982)である場合、次いで、LTVECを取り込んだ細胞を、G418含有培地中で選択し得る:LTVECを有さない細胞は死ぬが、LTVECを取り込んだ細胞は、生存する(Santerre,et al.,Gene,30:147−56,1984)。他の適切な選択マーカーとしては、真核生物細胞中で活性を有する任意の薬物(例えば、ハイグロマイシンB(Santerre,et al.,Gene,30:147−56,1984;Bernard,et al.,Exp Cell Res,158:237−43,1985;Giordano and McAllister,Gene,88:285−8,1990)、ブラスチシジン(Blasticidin)S(Izumi,et al.,Exp Cell Res,197:229−33,1991)、および当業者の精通した他のもの)が挙げられる。
目的の遺伝子座にLTVECを標的化することにより首尾よく改変された真核生物細胞を、目的の遺伝子座内の対立遺伝子改変を指向し得、そして相同性アーム全体にわたるアッセイに依存しない種々のアプローチを使用して同定し得る。このようなアプローチとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:
(a)TaqMan(登録商標)(Lie and Petropoulos,Curr Opin Biotechnol,9:43−8,1998)を使用する定量的PCR;
(b)分子ビーコンを使用する定量的MOAアッセイ(Tan,et al.,Chemistry,6:1107−11,2000);
(c)インサイチュハイブリダイゼーションFISHでの蛍光(Laan,et al.,Hum Genet,96:275−80,1995)または比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH)(Forozan,et al.,Trends Genet,13:405−9,1997;Thompson and Gray,J Cell Biochem Suppl,139−43,1993;Houldsworth and Chaganti,Am J Pathol,145:1253−60,1994);
(d)等温DNA増幅(Lizardi,et al.,Nat Genet,19:225−32,1998;Mitra and Church,Nucleic Acids Res,27:e34,1999);および
(e)固定化プローブへの定量的ハイブリダイゼーション(Southern,J.Mol.Biol.98:503,1975;Kafatos FC;Jones CW;Efstratiadis A,Nucleic Acids Res 7(6):1541−52,1979)。
(a)細胞の表現型の変化が所望される場合、工程1〜7に記載された方法によって作製された、遺伝子改変された真核生物細胞を、任意のインビトロアッセイまたはインビボアッセイにおいて使用し得る。
1.改変された胚性幹細胞(ES細胞)(例えば、ラットES細胞およびマウスES細胞がしばしば使用される)。ES細胞を使用して、遺伝子改変されたラットまたはマウスを、標準的な胚盤胞注入技術または凝集技術(Robertson,Practical Approach Series,254,1987;Wood et al.,Nature,365:87−9,1993;Joyner,The Practical Approach Series,293,1999)、テトラプロイド胚盤胞注入(Wang,et al.,Mech Dev,62:137−45,1997)または核移入およびクローニング(Wakayama,et al.,Proc Natl Acad Sci USA,96:14984−9,1999)によって作製し得る。他の生物(例えば、ウサギ(Wang,et al.,Mech Dev,62:137−45,1997;Schoonjans,et al.,Mol Reprod Dev,45:439−43,1996)またはニワトリ(Pain,et al.,Development,122:2339−48,1996)あるいは他の種)由来のES細胞はまた、本発明の方法を使用する遺伝子改変に従うべきである。
(a.mOCR10を含む大きなゲノムDNAクローンの選択)
マウスOCR10(mOCR10)遺伝子のコード配列を含んだ大きなゲノムDNAフラグメントを保有する細菌人工染色体(BAC)クローンを、PCRを使用して、整列されたマウスゲノムDNAのBACライブラリー(Incyte Genomics)をスクリーニングすることによって獲得した。このライブラリーをスクリーニングするために使用したプライマーは、mOCR10遺伝子のcDNA配列に由来した。
(a)OCR10.RAA(5’−AGCTACCAGCTGCAGATGCGGGCAG−3’)およびOCR10.PVIrc(5’−CTCCCCAGCCTGGGTCTGAAAGATGACG−3’)、これらは、102bpのDNAを増幅する;ならびに
(b)OCR10.TDY(5’−GACCTCACTTGCTACACTGACTAC−3’)およびOCR10.QETrc(5’−ACTTGTGTAGGCTGCAGAAGGTCTCTTG−3’)、これらは、1500bpのDNAを増幅する。
mOCR10 LTVECの構築において使用される改変カセットは、lacZ−SV40ポリA−PGKp−EM7−neo−PGKポリAカセットであり、ここでlacZは、上記のようなマーカー遺伝子であり、SV40ポリAは、シミアンウイルス40由来のフラグメントであり(Subramanianら、Prog Nucleic Acid Res Mol Biol、19:157−64、1976;Thimmappayaら、J Biol Chem、253:1613−8、1978;Dharら、Proc Natl Acad Sci U S A、71:371−5、1974;Reddyら、Science,200:494−502、1978)、そしてポリアデニル化部位およびシグナルを含み(Subramanianら、Prog Nucleic Acid Res Mol Biol、19:157−64、1976;Thimmappayaら、J Biol Chem、253:1613−8、1978;Dharら、Proc Natl Acad Sci U S A、71:371−5、1974;Reddyら、Science,200:494−502、1978)、PGKpは、マウスホスホグリセレートキナーゼ(PGK)プロモーターであり(Adraら、Gene、60:65−74、1987)(これは、哺乳動物細胞における薬物耐性遺伝子の発現を駆動するために広く使用されてきた)、EM7は、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ(neo)遺伝子の発現を駆動することによって、細菌中の、完成したLTVEC構築物のポジティブ選択を可能にする利点を有する、強力な細菌プロモーターであり、neoは、原核生物細胞におけるカナマイシン耐性および真核生物細胞におけるG418耐性を付与する選択マーカーであり(Beckら、Gene、19:327−36、1982)、そしてPGKポリAは、PGK遺伝子由来の3’非翻訳領域であり、ポリアデニル化部位およびシグナルを含む(Boerら、Biochem Genet、28:299−308、1990)。
挿入カセットおよび相同性配列の連結部の周辺の配列を、DNA配列決定によって確認した。mOCR10 LTVECのサイズを、制限分析、その後のパルスフィールドゲル電気泳動(PFGE)によって確認した(Cantorら、Annu Rev Biophys Chem、17:287−304、1988;SchwartzおよびCantor、Cell、37:67−75、1984)。mOCR10 LTVECの標準的なラージスケールのプラスミド調製を行って、プラスミドDNAを制限酵素NotI(これは、mOCR10 LTVECのベクター骨格を切断する)で消化して、直鎖状DNAを作製した。続いて、線状化されたDNAを、エレクトロポレーションによって、マウスES細胞に導入した(Robertson、Practical Approach Series、254、1987;Joyner、The Practical Approach Series、293、1999;Sambrookら、Sambrook,J.、E.F.FritschおよびT.Maniatis、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、第二版、1巻、2巻および3巻、1989)。mOCR10 LTVECで首尾よくトランスフェクトされたES細胞を、標準的な選択方法を使用して、G418含有培地中で選択した(Robertson、Practical Approach Series、254、1987;Joyner、The Practical Approach Series、293、1999)。
2つの内因性mOCR10遺伝子のうち1つが改変カセット配列によって置換されたES細胞を同定するため、個々のES細胞クローン由来のDNAを、標準的なTaqMan(登録商標)方法論を、記載されたように使用する定量的PCRによって分析した(Applied Biosystems、TaqMan(登録商標)Universal PCR Master Mix、カタログ番号P/N4304437;http://www.pebiodocs.com/pebiodocs/04304449.pdfもまた参照のこと)。使用したプライマーおよびTaqMan(登録商標)プローブは、図3A〜3Dに記載の通りである。合計69個の個々のES細胞クローンをスクリーニングし、そして3個のクローンが陽性として、すなわち、内因性mOCR10コード配列の1つが、上記の改変カセットによって置換されたクローンとして、同定された。
(i)改変されている遺伝子座の外側のプローブの使用を必要としない。従って、改変された遺伝子座に隣接する配列を知る必要を排除する。
上記のように、長い相同性アームを使用して得られた増大した標的化頻度は、存在する場合、LTVECを構築する際の、標的化される真核生物細胞のDNAと同質遺伝子の(すなわち、このDNAの配列と同一の)ゲノムDNAを使用することに由来する利点を低減するはずである。この仮説を試験するため、本出願人は、標的化されるべき真核生物細胞と同じマウス副系統に由来するゲノムDNA(おそらく同質遺伝子)を使用して、多数のLTVECを構築し、そして標的化されるべき真核生物細胞と異なるマウス副系統に由来するゲノムDNA(おそらく非同質遺伝子)を使用して、多数の他のLTVECを構築した。LTVECの2つの組は、1〜13%の範囲の類似の標的化頻度を示した(表1)。このことは、LTVECを使用した首尾よい標的化の割合が、遺伝子同質性に依存しないことを示す。
(BACクローンベクターを用いる遺伝子標的化の概要)
(a.導入)
抗体は、2つの鎖(軽鎖および重鎖)から構成され、これらの鎖の各々は、2つのドメイン(可変ドメインおよび定常ドメイン)から構成される。抗体タンパク質の可変領域は、抗体のN末端部分であり、この部分は抗原に結合する。重鎖可変ドメインは、重鎖可変遺伝子の遺伝子座のDNAによりコードされ、この遺伝子座は、可変(V)遺伝子セグメント、多様性(D)遺伝子セグメント、および連結(J)遺伝子セグメントから構成される。軽鎖可変ドメインは、軽鎖可変遺伝子の遺伝子座(κおよびλ)のDNAによりコードされ、この遺伝子座は、可変(V)遺伝子セグメントおよび連結(J)遺伝子セグメントから構成される。
ヒト可変領域(VDJ/VJ)およびマウス定常領域を含むハイブリッド抗体を産生する、トランスジェニックマウスが、作製される。これは、そのマウス可変領域(VDJ/VJ)遺伝子群をそれらのヒト対応物で直接インサイチュにて置換することによって、達成される。生じるハイブリッド免疫グロブリン座は、そのハイブリッド抗体を産生するように、B細胞発生の間に天然の再配列プロセスを受ける。
マウス重鎖可変領域(VDJ)をヒト対応物で正確に置換することは、以下の例における相同組換えと部位特異的組換えの組み合わせを使用して例証され、この例は、2段階プロセスを使用する。当業者は、マウス座を、ヒトホモログ座またはオルソログヒト座で置換することが、1つ以上の工程で達成され得ることを、認識する。従って、本発明は、マウス座の全体または一部を、相同組換えを介して、各組み込みにより置換することを企図する。
Res.25:2828−2834(1997))。
Claims (9)
- 内因性マウス免疫グロブリン可変領域遺伝子座を、全部、オルソログヒト遺伝子座と置換するか、または、そのVおよびJ遺伝子セグメント、もしくは、そのV、DおよびJ遺伝子セグメントの1つ以上を、オルソログヒトVおよびJ遺伝子セグメントもしくはオルソログヒトV、DおよびJ遺伝子セグメントと置換することによって一部置換して、ヒト可変領域とマウス定常領域とを含むキメラ抗体を産生するように再配列し得る改変された免疫グロブリン遺伝子座を有する遺伝子改変されたマウス胚幹細胞を作製する方法であって、該方法は、以下:
a)部位特異的組換え部位と、該免疫グロブリン可変遺伝子座領域のJセグメントにすぐ隣接する領域を含むが、該Jセグメントを含まない下流相同性アームと、該可変遺伝子座内の上流相同性アームとを含む、20kbよりも大きい大きな標的化ベクターを作製する工程;
b)部位特異的組換え部位と、該免疫グロブリン可変遺伝子座領域の最も遠位のV遺伝子セグメントに隣接する領域を含むが、いかなるV遺伝子セグメントも含まない上流相同性アームと、該可変遺伝子座内の下流相同性アームとを含む、20kbよりも大きい大きな標的化ベクターを作製する工程;
c)(a)および(b)の大きな標的化ベクターをマウス胚幹(ES)細胞に導入して、該内因性可変領域遺伝子座と隣接する部位特異的組換え部位を作製する工程;
d)該内因性免疫グロブリン可変遺伝子座における対立遺伝子の改変を検出して、該部位特異的組換え部位が該内因性免疫グロブリン可変遺伝子座と隣接する(c)の細胞を同定する工程;
e)該オルソログヒト遺伝子座のVおよびJ遺伝子セグメントもしくはV、DおよびJ遺伝子セグメントの全てまたは1つ以上と隣接する該部位特異的組換え配列を含むベクターを作製する工程;ならびに
f)組換えにより、該内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座が、全部または一部、該オルソログヒト遺伝子座で置換されるように、(e)のベクターを工程(c)の細胞に導入する工程
を包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法によって得られ得る遺伝子改変されたマウス胚幹細胞。
- 請求項2に記載のマウス胚幹細胞であって、ここで:
a)前記マウス重鎖可変領域遺伝子座が、全部もしくは一部、ヒト重鎖可変遺伝子座で置換されるか;または、
b)前記マウスκ軽鎖可変領域遺伝子座が、全部もしくは一部、ヒトκ軽鎖可変領域遺伝子座で置換されるか;または、
c)前記マウスλ軽鎖可変領域遺伝子座が、全部もしくは一部、ヒトλ軽鎖可変領域遺伝子座で置換されるか;または、
d)前記重鎖および軽鎖可変領域遺伝子座が、全部、そのヒトホモログまたはヒトオルソログで置換される、
マウス胚幹細胞。 - 請求項2もしくは3に記載のマウス胚幹細胞から生成されるマウス;または、
完全に内因性のマウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結された完全にヒト重鎖および軽鎖可変領域遺伝子座を含むゲノムを有することにより、抗原性刺激に応答してヒト可変領域とマウス定常領域とを含む抗体を含む血清を生成する、トランスジェニックマウス;または
内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結されたヒト重鎖および/もしくは軽鎖可変領域遺伝子座を含むゲノムを有することにより、抗原性刺激に応答してヒト可変領域とマウス定常領域とを含む抗体を含む血清を生成する、トランスジェニックマウス。 - ヒト抗体を作製する方法であって、以下:
a)請求項4に記載のマウスを抗原性刺激に曝露する工程であって、その結果、該マウスが、該抗原に対する抗体を産生する、工程;
b)該抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするDNAを単離する工程;
c)(b)の可変領域をコードするDNAを、活性な抗体を発現し得る細胞中のヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするDNAに作動可能に連結する工程;
d)該ヒト抗体を発現するような条件下で該細胞を増殖させる工程;ならびに
e)該抗体を回収する工程
を包含する、方法。 - 請求項5に記載の方法であって、ここで:
(I)前記細胞がCHO細胞であるか;または
(II)前記工程(b)のDNAが、工程(a)における抗原性刺激に曝露されたマウスの脾臓から作製されたハイブリドーマから単離されるか;または
(III)前記DNAがPCRによって単離される、
方法。 - マウス胚幹(ES)細胞において、下流もしくは上流または下流と上流の両方が部位特異的組換え部位と隣接した内因性マウス遺伝子座を作製する方法であって、該方法は、以下:
a)該部位特異的組換え部位と、該内因性遺伝子座領域の3’末端に隣接する領域を含む下流相同性アームと、該遺伝子座内の上流相同性アームとを含む20kbよりも大きい大きな標的化ベクターを作製する工程;あるいは
b)該部位特異的組換え部位と、該内因性遺伝子座領域の5’末端に隣接する領域を含む上流相同性アームと、該遺伝子座内の下流相同性アームとを含む20kbよりも大きい大きな標的化ベクターを作製する工程;
c)(a)もしくは(b)、または(a)および(b)の大きな標的化ベクターを該マウスES細胞に導入する工程;ならびに
d)該内因性マウス遺伝子座における対立遺伝子の改変を検出して、該内因性マウス遺伝子座の下流もしくは上流または下流と上流の両方が該部位特異的組換え部位と隣接する(c)の細胞を同定する工程、
を包含する、方法。 - マウス胚幹(ES)細胞において、部位特異的組換え部位が隣接した内因性マウス免疫グロブリン可変遺伝子座を作製する方法であって、該方法は、以下:
a)部位特異的組換え部位と、該免疫グロブリン可変遺伝子座領域のJセグメントにすぐ隣接する領域を含むが、該Jセグメントを含まない下流相同性アームと、該遺伝子座内の上流相同性アームとを含む20kbよりも大きい大きな標的化ベクターを作製する工程;
b)部位特異的組換え部位と、該免疫グロブリン可変遺伝子座領域の最も遠位のV遺伝子セグメントに隣接する領域を含むが、いかなるV遺伝子セグメントも含まない上流相同性アームと、該遺伝子座内の下流相同性アームとを含む、20kbよりも大きい大きな標的化ベクターを作製する工程;
c)(a)および(b)の大きな標的化ベクターを該マウスES細胞に導入する工程;ならびに
d)該可変遺伝子座における対立遺伝子の改変を検出して、該部位特異的組換え部位が該内因性免疫グロブリン可変領域遺伝子座と隣接する(c)の細胞を同定する工程、
を包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法によって得られ得る遺伝子改変されたマウス胚幹細胞によって作製されるマウス生物。
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