JP2023551667A

JP2023551667A - 抗－インフルエンザ抗体及びその組合せ

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Publication number: JP2023551667A
Application number: JP2023531063A
Authority: JP
Inventors: コルティダービデ; ザームエレピッツトマッテオ; ミノラアンドレア; カメロニエリザベッタ; ザッタファブリツィア; スネルジョージー; フェリエレナ
Original assignee: Humabs Biomed SA; Vir Biotechnology Inc
Current assignee: Humabs Biomed SA; Vir Biotechnology Inc
Priority date: 2020-11-23
Filing date: 2021-11-19
Publication date: 2023-12-12
Also published as: TW202235105A; WO2022109317A1; EP4247845A1; WO2022109317A9; CA3199429A1

Abstract

本開示は、一部、インフルエンザ感染症を防御及び治療するための、抗－インフルエンザ抗体（及びその抗原結合断片）並びにそれらの組合せに関する。ここで開示された組合せは、驚くべき相乗作用を提供し、且つインフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）感染症、インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）感染症、又はその両方などの、インフルエンザ感染症を、強力に防御、阻害、又は中和することができる。

Description

配列表に関する陳述
本出願に関連した配列表は、紙コピーの代わりにテキストフォーマットで提供され、且つこれにより本明細書に引用により組み込まれている。配列表を含むテキストファイルのファイル名は、930585_415WO_SEQUENCE_LISTING.txt.である。このテキストファイルは、１７４ＫＢであり、２０２１年１１月１６日に作製され、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出されている。

背景
インフルエンザは、毎年大流行する世界中に蔓延する感染症であり、これは１年間に約３００万から約５００万の重症疾患症例、並びに約２９０，０００から６５０，０００例の呼吸器死を生じている(ＷＨＯ、Influenza (Seasonal) Fact sheet、２０１８年１１月６日）。その最も一般的症状は、突然の発熱、咳（通常乾性）、頭痛、筋肉痛及び関節痛、重度の不快感（気分がすぐれない感覚）、咽喉炎及び鼻水である。潜伏期間は、１日～４日の間を変動するが、通常ウイルス曝露のおよそ２日後に症状が始まる。インフルエンザの合併症は、肺炎、副鼻腔炎、及び喘息もしくは心不全などの既存の健康上の問題点の悪化、敗血症又は慢性基礎疾患の増悪を含むことがある。

インフルエンザは、マイナス鎖の１本鎖分節化されたＲＮＡゲノムを含む、オルソミクソウイルス科の抗原性があり且つ遺伝子的に多様なウイルス群であるインフルエンザウイルスにより引き起こされる。４種のインフルエンザウイルス（Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ型）のうち、３種（Ａ、Ｂ及びＣ型）は、ヒトに影響を及ぼすことが知られている。インフルエンザウイルスは、存在する主要表面タンパク質の異なる亜型であるヘマグルチニン（ＨＡ）及びノイラミニダーゼ（ＮＡ）を基に、分類され得る。それらのヘマグルチニン（“ＨＡ”）タンパク質により規定された、少なくとも１８種のインフルエンザＡ亜型が存在する。ＨＡは、２つのグループに分類することができる。グループ１は、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１６及びＨ１７亜型を含み、並びにグループ２は、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４及びＨ１５亜型を含む。全ての亜型が鳥類には存在するが、主にＨ１、Ｈ２及びＨ３亜型が、ヒトにおいて疾患を引き起こす。Ｈ５、Ｈ７及びＨ９亜型は、ヒトにおいて散発性の重症感染症を引き起こし、且つ新たな大流行をもたらし得る。インフルエンザＡ型ウイルスは、抗原連続変異と称される現象である、新規バリアントの作出を断続進化させる。結果として、過去のウイルスに反応して産生された抗体は、新たに連続変異されたウイルスに対し余り防御的でないか又は全く防御的でない。結果、新規ワクチンが、出現が予想されるＨ１及びＨ３ウイルスに対し、毎年製造されなければならず、このプロセスは非常に経費がかかり、常に効率的ではない。同じことが、Ｈ５インフルエンザワクチンの製造にも当てはまる。

ＨＡは、インフルエンザＡ型ウイルスの主要表面タンパク質であり、感染又はワクチン接種により誘導された中和抗体の第一の標的である。理論により結びつけられることを欲するものではないが、ＨＡは、上気道の細胞又は赤血球など、膜上にシアル酸を伴う細胞へのウイルスの結合に寄与する。加えてＨＡは、ｐＨが低下した後の、ウイルスエンベロープのエンドソーム膜との融合を媒介する。ＨＡは、ホモ三量体の膜内因性糖タンパク質である。ＨＡ三量体は、３つの同一モノマーで構成され、各々は、２つのジスルフィド橋により連結されたＨＡ１領域及びＨＡ２領域を持つインタクトなＨＡ０シングルポリペプチド鎖で作製される。各ＨＡ２領域は、アルファヘリックスコイルドコイル構造をとり、且つＨＡの「ステム」又は「スターク」領域を主に形成する一方で、ＨＡ１領域は、α／β構造の混合を含む小型の球状ドメイン（ＨＡの「ヘッド」領域）である。球状のＨＡヘッド領域は、シアル酸受容体への結合を媒介する一方で、ＨＡステムは、低ｐＨによりエンドソーム内で始動される後続のウイルスと細胞膜の融合を媒介する。免疫優性ＨＡ球状ヘッドドメインは、一定の抗原連続変異を受ける独特な抗原部位による高い可塑性を有するのに対し、ＨＡステム領域は、亜型間で比較的保存されている。現在のインフルエンザワクチンは、大半は、ＨＡのステム領域よりもより迅速に進化する、免疫優性で可変性のＨＡヘッド領域に対する免疫応答を誘導する(Kirkpatrick E, Qiu X, Wilson PC, Bahl J, Krammer F. The influenza virus hemagglutinin head evolves faster than the stalk domain. Sci Rep. 2018 Jul 11;8(1):10432)。従って、特定のインフルエンザワクチンは通常、わずか数年間の防御をもたらし、且つインフルエンザワクチンの毎年の再開発が必要とされる。

少なくとも１１種の異なるノイラミニダーゼ亜型（各々Ｎ１からＮ１１(cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm))が存在する。ノイラミニダーゼは、感染した宿主細胞から放出される前にビリオン上の、及び標的細胞表面糖タンパク質上の、シアル酸残基の加水分解を触媒することにより、ウイルスの移動性及び蔓延において機能する。ノイラミニダーゼを阻害するように設計された薬物（ＮＡＩ）が開発されているが（例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル）、ＩＡＶ亜型の自然獲得変異は、現在のＮＡＩに対する感受性を低下している(Hussainら、Infection and Drug Resistance 10:121-134 (2017)。

インフルエンザウイルス感染症を治療又は防御するための新規モダリティが、必要とされている。

図１Ａ－１Ｆは、抗－ＨＡ（ヘマグルチニン）モノクローナル抗体と組合せた抗－ＮＡ（ノイラミニダーゼ）モノクローナル抗体による、インフルエンザウイルスのインビトロ中和を示す。抗－ＮＡモノクローナル抗体“ＦＮＩ３”（ＶＨ：配列番号：７２；ＶＬ：配列番号：７８）及び“ＦＮＩ９”（ＶＨ：配列番号：１３２；ＶＬ：配列番号：１３８）、並びに抗－ＨＡモノクローナル抗体“ＦＭ０８”（ＶＨ：配列番号：４３；ＶＬ：配列番号：４４；同じくKallewaard ら、Cell 166(3):596-608 (2016)参照、図１Ａ）及び“ＦＨＦ１１”（ＶＨ：配列番号：２；ＶＬ：配列番号：８）を、２’－（４－メチルウンベリフェリル）－α－Ｄ－Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＭＵＮＡＮＡ）の切断を測定する、シアリダーゼ阻害についての蛍光－ベースのアッセイを使用し、評価した。ＦＭ０８＋ＦＮＩ３（図１Ａ）、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９（図１Ｂ）、ＦＨＦ１１＋ＦＮＩ９（図１Ｃ）によるＨ１Ｎ１ Cal/09シアリダーゼ活性の阻害；並びに、ＦＭ０８とＦＮＩ３（図１Ｄ）、ＦＭ０８とＦＮＩ９（図１Ｅ）、ＦＨＦ１１とＦＮＩ９（図１Ｆ）によるＨ３Ｎ２ HK/68シアリダーゼ活性の阻害が、示されている。ヒートマップは、μｇ／ｍｌでの中和率（％）（上側パネル；抗体濃度は、ｘ軸及びｙ軸上に示している）、並びに相乗／拮抗スコア（下側パネル、指定された濃度での、抗体組合せの増加もしくは減少した中和、対、単独抗体の組合せ作用を反映している（例えば、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９の作用、対、ＦＭ０８単独の作用＋ＦＮＩ９単独の作用））を描いている。単独の抗体の作用は、図１Ａ－１Ｆの各々において、上側グラフの一番左側行及び底列に示されている。図１Ａ－１Ｆは、抗－ＨＡ（ヘマグルチニン）モノクローナル抗体と組合せた抗－ＮＡ（ノイラミニダーゼ）モノクローナル抗体による、インフルエンザウイルスのインビトロ中和を示す。抗－ＮＡモノクローナル抗体“ＦＮＩ３”（ＶＨ：配列番号：７２；ＶＬ：配列番号：７８）及び“ＦＮＩ９”（ＶＨ：配列番号：１３２；ＶＬ：配列番号：１３８）、並びに抗－ＨＡモノクローナル抗体“ＦＭ０８”（ＶＨ：配列番号：４３；ＶＬ：配列番号：４４；同じくKallewaard ら、Cell 166(3):596-608 (2016)参照、図１Ａ）及び“ＦＨＦ１１”（ＶＨ：配列番号：２；ＶＬ：配列番号：８）を、２’－（４－メチルウンベリフェリル）－α－Ｄ－Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＭＵＮＡＮＡ）の切断を測定する、シアリダーゼ阻害についての蛍光－ベースのアッセイを使用し、評価した。ＦＭ０８＋ＦＮＩ３（図１Ａ）、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９（図１Ｂ）、ＦＨＦ１１＋ＦＮＩ９（図１Ｃ）によるＨ１Ｎ１ Cal/09シアリダーゼ活性の阻害；並びに、ＦＭ０８とＦＮＩ３（図１Ｄ）、ＦＭ０８とＦＮＩ９（図１Ｅ）、ＦＨＦ１１とＦＮＩ９（図１Ｆ）によるＨ３Ｎ２ HK/68シアリダーゼ活性の阻害が、示されている。ヒートマップは、μｇ／ｍｌでの中和率（％）（上側パネル；抗体濃度は、ｘ軸及びｙ軸上に示している）、並びに相乗／拮抗スコア（下側パネル、指定された濃度での、抗体組合せの増加もしくは減少した中和、対、単独抗体の組合せ作用を反映している（例えば、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９の作用、対、ＦＭ０８単独の作用＋ＦＮＩ９単独の作用））を描いている。単独の抗体の作用は、図１Ａ－１Ｆの各々において、上側グラフの一番左側行及び底列に示されている。図１Ａ－１Ｆは、抗－ＨＡ（ヘマグルチニン）モノクローナル抗体と組合せた抗－ＮＡ（ノイラミニダーゼ）モノクローナル抗体による、インフルエンザウイルスのインビトロ中和を示す。抗－ＮＡモノクローナル抗体“ＦＮＩ３”（ＶＨ：配列番号：７２；ＶＬ：配列番号：７８）及び“ＦＮＩ９”（ＶＨ：配列番号：１３２；ＶＬ：配列番号：１３８）、並びに抗－ＨＡモノクローナル抗体“ＦＭ０８”（ＶＨ：配列番号：４３；ＶＬ：配列番号：４４；同じくKallewaard ら、Cell 166(3):596-608 (2016)参照、図１Ａ）及び“ＦＨＦ１１”（ＶＨ：配列番号：２；ＶＬ：配列番号：８）を、２’－（４－メチルウンベリフェリル）－α－Ｄ－Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＭＵＮＡＮＡ）の切断を測定する、シアリダーゼ阻害についての蛍光－ベースのアッセイを使用し、評価した。ＦＭ０８＋ＦＮＩ３（図１Ａ）、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９（図１Ｂ）、ＦＨＦ１１＋ＦＮＩ９（図１Ｃ）によるＨ１Ｎ１ Cal/09シアリダーゼ活性の阻害；並びに、ＦＭ０８とＦＮＩ３（図１Ｄ）、ＦＭ０８とＦＮＩ９（図１Ｅ）、ＦＨＦ１１とＦＮＩ９（図１Ｆ）によるＨ３Ｎ２ HK/68シアリダーゼ活性の阻害が、示されている。ヒートマップは、μｇ／ｍｌでの中和率（％）（上側パネル；抗体濃度は、ｘ軸及びｙ軸上に示している）、並びに相乗／拮抗スコア（下側パネル、指定された濃度での、抗体組合せの増加もしくは減少した中和、対、単独抗体の組合せ作用を反映している（例えば、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９の作用、対、ＦＭ０８単独の作用＋ＦＮＩ９単独の作用））を描いている。単独の抗体の作用は、図１Ａ－１Ｆの各々において、上側グラフの一番左側行及び底列に示されている。図１Ａ－１Ｆは、抗－ＨＡ（ヘマグルチニン）モノクローナル抗体と組合せた抗－ＮＡ（ノイラミニダーゼ）モノクローナル抗体による、インフルエンザウイルスのインビトロ中和を示す。抗－ＮＡモノクローナル抗体“ＦＮＩ３”（ＶＨ：配列番号：７２；ＶＬ：配列番号：７８）及び“ＦＮＩ９”（ＶＨ：配列番号：１３２；ＶＬ：配列番号：１３８）、並びに抗－ＨＡモノクローナル抗体“ＦＭ０８”（ＶＨ：配列番号：４３；ＶＬ：配列番号：４４；同じくKallewaard ら、Cell 166(3):596-608 (2016)参照、図１Ａ）及び“ＦＨＦ１１”（ＶＨ：配列番号：２；ＶＬ：配列番号：８）を、２’－（４－メチルウンベリフェリル）－α－Ｄ－Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＭＵＮＡＮＡ）の切断を測定する、シアリダーゼ阻害についての蛍光－ベースのアッセイを使用し、評価した。ＦＭ０８＋ＦＮＩ３（図１Ａ）、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９（図１Ｂ）、ＦＨＦ１１＋ＦＮＩ９（図１Ｃ）によるＨ１Ｎ１ Cal/09シアリダーゼ活性の阻害；並びに、ＦＭ０８とＦＮＩ３（図１Ｄ）、ＦＭ０８とＦＮＩ９（図１Ｅ）、ＦＨＦ１１とＦＮＩ９（図１Ｆ）によるＨ３Ｎ２ HK/68シアリダーゼ活性の阻害が、示されている。ヒートマップは、μｇ／ｍｌでの中和率（％）（上側パネル；抗体濃度は、ｘ軸及びｙ軸上に示している）、並びに相乗／拮抗スコア（下側パネル、指定された濃度での、抗体組合せの増加もしくは減少した中和、対、単独抗体の組合せ作用を反映している（例えば、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９の作用、対、ＦＭ０８単独の作用＋ＦＮＩ９単独の作用））を描いている。単独の抗体の作用は、図１Ａ－１Ｆの各々において、上側グラフの一番左側行及び底列に示されている。図１Ａ－１Ｆは、抗－ＨＡ（ヘマグルチニン）モノクローナル抗体と組合せた抗－ＮＡ（ノイラミニダーゼ）モノクローナル抗体による、インフルエンザウイルスのインビトロ中和を示す。抗－ＮＡモノクローナル抗体“ＦＮＩ３”（ＶＨ：配列番号：７２；ＶＬ：配列番号：７８）及び“ＦＮＩ９”（ＶＨ：配列番号：１３２；ＶＬ：配列番号：１３８）、並びに抗－ＨＡモノクローナル抗体“ＦＭ０８”（ＶＨ：配列番号：４３；ＶＬ：配列番号：４４；同じくKallewaard ら、Cell 166(3):596-608 (2016)参照、図１Ａ）及び“ＦＨＦ１１”（ＶＨ：配列番号：２；ＶＬ：配列番号：８）を、２’－（４－メチルウンベリフェリル）－α－Ｄ－Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＭＵＮＡＮＡ）の切断を測定する、シアリダーゼ阻害についての蛍光－ベースのアッセイを使用し、評価した。ＦＭ０８＋ＦＮＩ３（図１Ａ）、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９（図１Ｂ）、ＦＨＦ１１＋ＦＮＩ９（図１Ｃ）によるＨ１Ｎ１ Cal/09シアリダーゼ活性の阻害；並びに、ＦＭ０８とＦＮＩ３（図１Ｄ）、ＦＭ０８とＦＮＩ９（図１Ｅ）、ＦＨＦ１１とＦＮＩ９（図１Ｆ）によるＨ３Ｎ２ HK/68シアリダーゼ活性の阻害が、示されている。ヒートマップは、μｇ／ｍｌでの中和率（％）（上側パネル；抗体濃度は、ｘ軸及びｙ軸上に示している）、並びに相乗／拮抗スコア（下側パネル、指定された濃度での、抗体組合せの増加もしくは減少した中和、対、単独抗体の組合せ作用を反映している（例えば、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９の作用、対、ＦＭ０８単独の作用＋ＦＮＩ９単独の作用））を描いている。単独の抗体の作用は、図１Ａ－１Ｆの各々において、上側グラフの一番左側行及び底列に示されている。図１Ａ－１Ｆは、抗－ＨＡ（ヘマグルチニン）モノクローナル抗体と組合せた抗－ＮＡ（ノイラミニダーゼ）モノクローナル抗体による、インフルエンザウイルスのインビトロ中和を示す。抗－ＮＡモノクローナル抗体“ＦＮＩ３”（ＶＨ：配列番号：７２；ＶＬ：配列番号：７８）及び“ＦＮＩ９”（ＶＨ：配列番号：１３２；ＶＬ：配列番号：１３８）、並びに抗－ＨＡモノクローナル抗体“ＦＭ０８”（ＶＨ：配列番号：４３；ＶＬ：配列番号：４４；同じくKallewaard ら、Cell 166(3):596-608 (2016)参照、図１Ａ）及び“ＦＨＦ１１”（ＶＨ：配列番号：２；ＶＬ：配列番号：８）を、２’－（４－メチルウンベリフェリル）－α－Ｄ－Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＭＵＮＡＮＡ）の切断を測定する、シアリダーゼ阻害についての蛍光－ベースのアッセイを使用し、評価した。ＦＭ０８＋ＦＮＩ３（図１Ａ）、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９（図１Ｂ）、ＦＨＦ１１＋ＦＮＩ９（図１Ｃ）によるＨ１Ｎ１ Cal/09シアリダーゼ活性の阻害；並びに、ＦＭ０８とＦＮＩ３（図１Ｄ）、ＦＭ０８とＦＮＩ９（図１Ｅ）、ＦＨＦ１１とＦＮＩ９（図１Ｆ）によるＨ３Ｎ２ HK/68シアリダーゼ活性の阻害が、示されている。ヒートマップは、μｇ／ｍｌでの中和率（％）（上側パネル；抗体濃度は、ｘ軸及びｙ軸上に示している）、並びに相乗／拮抗スコア（下側パネル、指定された濃度での、抗体組合せの増加もしくは減少した中和、対、単独抗体の組合せ作用を反映している（例えば、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９の作用、対、ＦＭ０８単独の作用＋ＦＮＩ９単独の作用））を描いている。単独の抗体の作用は、図１Ａ－１Ｆの各々において、上側グラフの一番左側行及び底列に示されている。

図２Ａ－２Ｃは、抗－ＨＡモノクローナル抗体と組合せた抗－ＮＡモノクローナル抗体による、インフルエンザウイルスのインビトロ中和を示す。抗－ＮＡモノクローナル抗体“ＦＮＩ９”（ＶＨ：配列番号：１３２；ＶＬ：配列番号：１３８）、“ＦＮＩ１７”（ＶＨ：配列番号：１９２；ＶＬ：配列番号：１９８）、及び“ＦＮＩ１９”（ＶＨ：配列番号：２０４；ＶＬ：配列番号：２１０）、並びに抗－ＨＡモノクローナル抗体“ＦＭ０８”（ＶＨ：配列番号：４３；ＶＬ：配列番号：４４；同じくKallewaardら、Cell 166(3):596-608 (2016)参照、図１Ａ)は、核タンパク質染色により評価した。ＦＭ０８＋ＦＮＩ９（図２Ａ）、ＦＭ０８＋ＦＮＩ１７（図２Ｂ）、及びＦＭ０８＋ＦＮＩ１９（図２Ｃ）によるＨ３Ｎ２ A/Hong Kong/1/1968シアリダーゼ活性の阻害が、示されている。ヒートマップは、μｇ／ｍｌでの中和率（％）（上側パネル；抗体濃度は、ｘ軸及びｙ軸上に示している）、並びに相乗／拮抗スコア（下側パネル、指定された濃度での、抗体組合せの増加もしくは減少した中和、対、単独抗体の組合せ作用を反映している（例えば、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９の作用、対、ＦＭ０８単独の作用＋ＦＮＩ９単独の作用））を描いている。相乗マトリクス及びスコアは、MacSynergyIIを用いて作製した。“１：１”は、抗－ＮＡの抗－ＨＡモノクローナル抗体に対する比を示している。単独の抗体の作用は、図２Ａ－２Ｃの各々において、上側グラフの一番左側行及び底列に示されている。図２Ａ－２Ｃは、抗－ＨＡモノクローナル抗体と組合せた抗－ＮＡモノクローナル抗体による、インフルエンザウイルスのインビトロ中和を示す。抗－ＮＡモノクローナル抗体“ＦＮＩ９”（ＶＨ：配列番号：１３２；ＶＬ：配列番号：１３８）、“ＦＮＩ１７”（ＶＨ：配列番号：１９２；ＶＬ：配列番号：１９８）、及び“ＦＮＩ１９”（ＶＨ：配列番号：２０４；ＶＬ：配列番号：２１０）、並びに抗－ＨＡモノクローナル抗体“ＦＭ０８”（ＶＨ：配列番号：４３；ＶＬ：配列番号：４４；同じくKallewaardら、Cell 166(3):596-608 (2016)参照、図１Ａ)は、核タンパク質染色により評価した。ＦＭ０８＋ＦＮＩ９（図２Ａ）、ＦＭ０８＋ＦＮＩ１７（図２Ｂ）、及びＦＭ０８＋ＦＮＩ１９（図２Ｃ）によるＨ３Ｎ２ A/Hong Kong/1/1968シアリダーゼ活性の阻害が、示されている。ヒートマップは、μｇ／ｍｌでの中和率（％）（上側パネル；抗体濃度は、ｘ軸及びｙ軸上に示している）、並びに相乗／拮抗スコア（下側パネル、指定された濃度での、抗体組合せの増加もしくは減少した中和、対、単独抗体の組合せ作用を反映している（例えば、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９の作用、対、ＦＭ０８単独の作用＋ＦＮＩ９単独の作用））を描いている。相乗マトリクス及びスコアは、MacSynergyIIを用いて作製した。“１：１”は、抗－ＮＡの抗－ＨＡモノクローナル抗体に対する比を示している。単独の抗体の作用は、図２Ａ－２Ｃの各々において、上側グラフの一番左側行及び底列に示されている。図２Ａ－２Ｃは、抗－ＨＡモノクローナル抗体と組合せた抗－ＮＡモノクローナル抗体による、インフルエンザウイルスのインビトロ中和を示す。抗－ＮＡモノクローナル抗体“ＦＮＩ９”（ＶＨ：配列番号：１３２；ＶＬ：配列番号：１３８）、“ＦＮＩ１７”（ＶＨ：配列番号：１９２；ＶＬ：配列番号：１９８）、及び“ＦＮＩ１９”（ＶＨ：配列番号：２０４；ＶＬ：配列番号：２１０）、並びに抗－ＨＡモノクローナル抗体“ＦＭ０８”（ＶＨ：配列番号：４３；ＶＬ：配列番号：４４；同じくKallewaardら、Cell 166(3):596-608 (2016)参照、図１Ａ)は、核タンパク質染色により評価した。ＦＭ０８＋ＦＮＩ９（図２Ａ）、ＦＭ０８＋ＦＮＩ１７（図２Ｂ）、及びＦＭ０８＋ＦＮＩ１９（図２Ｃ）によるＨ３Ｎ２ A/Hong Kong/1/1968シアリダーゼ活性の阻害が、示されている。ヒートマップは、μｇ／ｍｌでの中和率（％）（上側パネル；抗体濃度は、ｘ軸及びｙ軸上に示している）、並びに相乗／拮抗スコア（下側パネル、指定された濃度での、抗体組合せの増加もしくは減少した中和、対、単独抗体の組合せ作用を反映している（例えば、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９の作用、対、ＦＭ０８単独の作用＋ＦＮＩ９単独の作用））を描いている。相乗マトリクス及びスコアは、MacSynergyIIを用いて作製した。“１：１”は、抗－ＮＡの抗－ＨＡモノクローナル抗体に対する比を示している。単独の抗体の作用は、図２Ａ－２Ｃの各々において、上側グラフの一番左側行及び底列に示されている。

図３Ａ及び３Ｂは、抗－ＮＡＦＮＩ３及びＦＮＩ９、操作された抗－ＨＡモノクローナル抗体“ＦＨＦ１１＿ｖ９”（ＶＨ：配列番号：３７；ＶＬ：配列番号：８）、及びそれらの組合せによる、ＦｃγＲＩＩＩａ（図３Ａ；Ｆ１５８アレル）及びＦｃγＲＩＩａ（図３Ｂ；Ｈ１３１アレル）の活性化を示す。活性化は、Ｈ１Ｎ１ A/PR/8/34で予備－感染させたＡ５４９細胞と接触後、操作されたＪｕｒｋａｔ細胞において、ＮＦＡＴ－媒介したルシフェラーゼレポーターを使用し、測定した。比較用抗体“ＦＭ０８＿ＬＳ”（Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ変異を持つＦＭ０８）及び無関係の抗原に対する陰性対照抗体“Ｋ－”による活性化も、測定した。図３Ａ及び３Ｂは、抗－ＮＡＦＮＩ３及びＦＮＩ９、操作された抗－ＨＡモノクローナル抗体“ＦＨＦ１１＿ｖ９”（ＶＨ：配列番号：３７；ＶＬ：配列番号：８）、及びそれらの組合せによる、ＦｃγＲＩＩＩａ（図３Ａ；Ｆ１５８アレル）及びＦｃγＲＩＩａ（図３Ｂ；Ｈ１３１アレル）の活性化を示す。活性化は、Ｈ１Ｎ１ A/PR/8/34で予備－感染させたＡ５４９細胞と接触後、操作されたＪｕｒｋａｔ細胞において、ＮＦＡＴ－媒介したルシフェラーゼレポーターを使用し、測定した。比較用抗体“ＦＭ０８＿ＬＳ”（Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ変異を持つＦＭ０８）及び無関係の抗原に対する陰性対照抗体“Ｋ－”による活性化も、測定した。

図４Ａ－４Ｂは、抗－ＮＡモノクローナル抗体“１Ｇ０１－ＬＳ”（１Ｇ０１は、Stadlbauerらにより説明される(Science 366(6464):499-504 (2019)；図１Ｂ参照；その中の抗体１Ｇ０１のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列、並びにStadlbauerらの図１Ｂにおける１Ｅ０１及び１Ｇ０４のそれは、引用により本明細書中に組み込まれており、これらの実験において、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４ＳのＦｃ変異を生じる）、抗－ＨＡＦＭ０８－ＬＳ、及び両方の組合せによる、ＦｃγＲＩＩＩａの活性化を示す。活性化は、Ｈ１Ｎ１ A/PR/8/34（図４Ａ；感染多重度（ＭＯＩ）＝６）及びＨ３Ｎ２ A/Aichi/2/68（図４Ｂ；ＭＯＩ＝１８）で予備－感染させたＡ５４９細胞と接触後、操作されたＪｕｒｋａｔ細胞において、ＮＦＡＴ－媒介したルシフェラーゼレポーターを使用し、測定した。陰性対照抗体（ＦＹ１－ＬＡＬＡ）による活性化も、測定した。図４Ａ－４Ｂは、抗－ＮＡモノクローナル抗体“１Ｇ０１－ＬＳ”（１Ｇ０１は、Stadlbauerらにより説明される(Science 366(6464):499-504 (2019)；図１Ｂ参照；その中の抗体１Ｇ０１のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列、並びにStadlbauerらの図１Ｂにおける１Ｅ０１及び１Ｇ０４のそれは、引用により本明細書中に組み込まれており、これらの実験において、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４ＳのＦｃ変異を生じる）、抗－ＨＡＦＭ０８－ＬＳ、及び両方の組合せによる、ＦｃγＲＩＩＩａの活性化を示す。活性化は、Ｈ１Ｎ１ A/PR/8/34（図４Ａ；感染多重度（ＭＯＩ）＝６）及びＨ３Ｎ２ A/Aichi/2/68（図４Ｂ；ＭＯＩ＝１８）で予備－感染させたＡ５４９細胞と接触後、操作されたＪｕｒｋａｔ細胞において、ＮＦＡＴ－媒介したルシフェラーゼレポーターを使用し、測定した。陰性対照抗体（ＦＹ１－ＬＡＬＡ）による活性化も、測定した。

図５Ａ－５Ｂは、抗－ＮＡ１Ｇ０１－ＬＳ、抗－ＨＡＦＭ０８－ＬＳ、及び両方の組合せによる、ＦｃγＲＩＩＩａの活性化を示す。活性化は、Ｈ１Ｎ１ A/PR/8/34（図５Ａ；ＭＯＩ＝６）及びＨ３Ｎ２ A/Aichi/2/68（図５Ｂ；ＭＯＩ＝６）で予備－感染させたＡ５４９細胞と接触後、操作されたＪｕｒｋａｔ細胞において、ＮＦＡＴ－媒介したルシフェラーゼレポーターを使用し、測定した。陰性対照抗体（ＦＹ１－ＬＡＬＡ）による活性化も、測定した。図５Ａ－５Ｂは、抗－ＮＡ１Ｇ０１－ＬＳ、抗－ＨＡＦＭ０８－ＬＳ、及び両方の組合せによる、ＦｃγＲＩＩＩａの活性化を示す。活性化は、Ｈ１Ｎ１ A/PR/8/34（図５Ａ；ＭＯＩ＝６）及びＨ３Ｎ２ A/Aichi/2/68（図５Ｂ；ＭＯＩ＝６）で予備－感染させたＡ５４９細胞と接触後、操作されたＪｕｒｋａｔ細胞において、ＮＦＡＴ－媒介したルシフェラーゼレポーターを使用し、測定した。陰性対照抗体（ＦＹ１－ＬＡＬＡ）による活性化も、測定した。

図６Ａ－６Ｂは、ＩＡＶＡ／ＰｕｅｒｔｏＲｉｃｏ／８／３４に感染したＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、抗－ＮＡ抗体の抗－ＨＡ抗体と組合せの予防活性を評価する、インビボ試験のデザインを示す。１Ｇ０１を、抗－ＮＡ抗体として使用し、及びＦＭ０８を、抗－ＨＡ抗体として使用した。図６Ａは、本試験において使用した投与量及びウイルス株を示している。図６Ｂは、本試験のタイムライン及びエンドポイントを示している。図６Ａ－６Ｂは、ＩＡＶ A/Puerto Rico/8/34に感染したＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、抗－ＮＡ抗体の抗－ＨＡ抗体と組合せの予防活性を評価する、インビボ試験のデザインを示す。１Ｇ０１を、抗－ＮＡ抗体として使用し、及びＦＭ０８を、抗－ＨＡ抗体として使用した。図６Ａは、本試験において使用した投与量及びウイルス株を示している。図６Ｂは、本試験のタイムライン及びエンドポイントを示している。

図７Ａ－７Ｌは、抗－ＮＡ１Ｇ０１、抗－ＨＡＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せによる前処置後、Ｈ１Ｎ１ A/Puerto Rico/8/34に感染された、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる体重測定を示している。A/Puerto Rico/8/34のＬＤ９０（９０％致死量）による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇを投与した。ビヒクル対照を投与したマウスの体重も、測定した（各図の左側グラフ）。データは、以下のように示している：１ｍｇ／ｋｇ１Ｇ０１（図７Ａ）。図７Ａ－７Ｌは、抗－ＮＡ１Ｇ０１、抗－ＨＡＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せによる前処置後、Ｈ１Ｎ１ A/Puerto Rico/8/34に感染された、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる体重測定を示している。A/Puerto Rico/8/34のＬＤ９０（９０％致死量）による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇを投与した。ビヒクル対照を投与したマウスの体重も、測定した（各図の左側グラフ）。データは、以下のように示している：１ｍｇ／ｋｇＦＭ０８（図７Ｂ）。図７Ａ－７Ｌは、抗－ＮＡ１Ｇ０１、抗－ＨＡＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せによる前処置後、Ｈ１Ｎ１ A/Puerto Rico/8/34に感染された、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる体重測定を示している。A/Puerto Rico/8/34のＬＤ９０（９０％致死量）による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇを投与した。ビヒクル対照を投与したマウスの体重も、測定した（各図の左側グラフ）。データは、以下のように示している：１ｍｇ／ｋｇ１Ｇ０１＋１ｍｇ／ｋｇＦＭ０８（図７Ｃ）。図７Ａ－７Ｌは、抗－ＮＡ１Ｇ０１、抗－ＨＡＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せによる前処置後、Ｈ１Ｎ１ A/Puerto Rico/8/34に感染された、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる体重測定を示している。A/Puerto Rico/8/34のＬＤ９０（９０％致死量）による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇを投与した。ビヒクル対照を投与したマウスの体重も、測定した（各図の左側グラフ）。データは、以下のように示している：０．５ｍｇ／ｋｇ１Ｇ０１（図７Ｄ）。図７Ａ－７Ｌは、抗－ＮＡ１Ｇ０１、抗－ＨＡＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せによる前処置後、Ｈ１Ｎ１ A/Puerto Rico/8/34に感染された、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる体重測定を示している。A/Puerto Rico/8/34のＬＤ９０（９０％致死量）による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇを投与した。ビヒクル対照を投与したマウスの体重も、測定した（各図の左側グラフ）。データは、以下のように示している：０．５ｍｇ／ｋｇＦＭ０８（図７Ｅ）。図７Ａ－７Ｌは、抗－ＮＡ１Ｇ０１、抗－ＨＡＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せによる前処置後、Ｈ１Ｎ１ A/Puerto Rico/8/34に感染された、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる体重測定を示している。A/Puerto Rico/8/34のＬＤ９０（９０％致死量）による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇを投与した。ビヒクル対照を投与したマウスの体重も、測定した（各図の左側グラフ）。データは、以下のように示している：０．５ｍｇ／ｋｇ１Ｇ０１＋０．５ｍｇ／ｋｇＦＭ０８（図７Ｆ）。図７Ａ－７Ｌは、抗－ＮＡ１Ｇ０１、抗－ＨＡＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せによる前処置後、Ｈ１Ｎ１ A/Puerto Rico/8/34に感染された、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる体重測定を示している。A/Puerto Rico/8/34のＬＤ９０（９０％致死量）による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇを投与した。ビヒクル対照を投与したマウスの体重も、測定した（各図の左側グラフ）。データは、以下のように示している：０．２５ｍｇ／ｋｇ１Ｇ０１（図７Ｇ）。図７Ａ－７Ｌは、抗－ＮＡ１Ｇ０１、抗－ＨＡＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せによる前処置後、Ｈ１Ｎ１ A/Puerto Rico/8/34に感染された、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる体重測定を示している。A/Puerto Rico/8/34のＬＤ９０（９０％致死量）による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇを投与した。ビヒクル対照を投与したマウスの体重も、測定した（各図の左側グラフ）。データは、以下のように示している：０．２５ｍｇ／ｋｇＦＭ０８（図７Ｈ）。図７Ａ－７Ｌは、抗－ＮＡ１Ｇ０１、抗－ＨＡＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せによる前処置後、Ｈ１Ｎ１ A/Puerto Rico/8/34に感染された、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる体重測定を示している。A/Puerto Rico/8/34のＬＤ９０（９０％致死量）による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇを投与した。ビヒクル対照を投与したマウスの体重も、測定した（各図の左側グラフ）。データは、以下のように示している：０．２５ｍｇ／ｋｇ１Ｇ０１＋０．２５ｍｇ／ｋｇＦＭ０８（図７Ｉ）。図７Ａ－７Ｌは、抗－ＮＡ１Ｇ０１、抗－ＨＡＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せによる前処置後、Ｈ１Ｎ１ A/Puerto Rico/8/34に感染された、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる体重測定を示している。A/Puerto Rico/8/34のＬＤ９０（９０％致死量）による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇを投与した。ビヒクル対照を投与したマウスの体重も、測定した（各図の左側グラフ）。データは、以下のように示している：０．１２５ｍｇ／ｋｇ１Ｇ０１（図７Ｊ）。図７Ａ－７Ｌは、抗－ＮＡ１Ｇ０１、抗－ＨＡＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せによる前処置後、Ｈ１Ｎ１ A/Puerto Rico/8/34に感染された、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる体重測定を示している。A/Puerto Rico/8/34のＬＤ９０（９０％致死量）による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇを投与した。ビヒクル対照を投与したマウスの体重も、測定した（各図の左側グラフ）。データは、以下のように示している：０．１２５ｍｇ／ｋｇＦＭ０８－ｒＩｇＧ（図７Ｋ）。図７Ａ－７Ｌは、抗－ＮＡ１Ｇ０１、抗－ＨＡＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せによる前処置後、Ｈ１Ｎ１ A/Puerto Rico/8/34に感染された、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる体重測定を示している。A/Puerto Rico/8/34のＬＤ９０（９０％致死量）による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇを投与した。ビヒクル対照を投与したマウスの体重も、測定した（各図の左側グラフ）。データは、以下のように示している：０．１２５ｍｇ／ｋｇ１Ｇ０１＋０．１２５ｍｇ／ｋｇＦＭ０８（図７Ｌ）。

図８Ａ－８Ｂは、１Ｇ０１、ＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せによる処置後、A/Puerto Rico/8/34で感染したＢＡＬＢ／ｃマウスにおける体重減少の曲線下面積分析からの、血清中のＩｇＧと比較した負の曲線下面積ピークを示す。負の曲線下面積ピークは、ｍｇ／ｋｇで、投与した各ｍＡｂ量（図８Ａ）、又は総抗体量（図８Ｂ）によりグラフ化している。図８Ａ－８Ｂは、１Ｇ０１、ＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せによる処置後、A/Puerto Rico/8/34で感染したＢＡＬＢ／ｃマウスにおける体重減少の曲線下面積分析からの、血清中のＩｇＧと比較した負の曲線下面積ピークを示す。負の曲線下面積ピークは、ｍｇ／ｋｇで、投与した各ｍＡｂ量（図８Ａ）、又は総抗体量（図８Ｂ）によりグラフ化している。

図９Ａ－９Ｃは、１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せで処置した後、A/Puerto Rico/8/34で感染したＢＡＬＢ／ｃマウスにおける体重減少の曲線下面積分析のCompusynソフトウェア読み取りを示す。相乗作用、相加作用、及び拮抗作用の定量的定義に関する、（図９Ａ）投与量－効果曲線、アイソボログラム（すなわち、等作用曲線、図９Ｂ）、及び（図９Ｃ）組合せ指数が、示されている。図９Ａ－９Ｃは、１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せで処置した後、A/Puerto Rico/8/34で感染したＢＡＬＢ／ｃマウスにおける体重減少の曲線下面積分析のCompusynソフトウェア読み取りを示す。相乗作用、相加作用、及び拮抗作用の定量的定義に関する、（図９Ａ）投与量－効果曲線、アイソボログラム（すなわち、等作用曲線、図９Ｂ）、及び（図９Ｃ）組合せ指数が、示されている。図９Ａ－９Ｃは、１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せで処置した後、A/Puerto Rico/8/34で感染したＢＡＬＢ／ｃマウスにおける体重減少の曲線下面積分析のCompusynソフトウェア読み取りを示す。相乗作用、相加作用、及び拮抗作用の定量的定義に関する、（図９Ａ）投与量－効果曲線、アイソボログラム（すなわち、等作用曲線、図９Ｂ）、及び（図９Ｃ）組合せ指数が、示されている。

図１０Ａ及び１０Ｂは、抗体注射後２４時間及びＬＤ９０（９０％致死量）のA/Puerto Rico/8/34による感染直前の、ＢＡＬＢ／ｃマウスの血清中の、ヒトＩｇＧの定量を示す。ＢＡＬＢ／ｃマウスは、１Ｇ０１、ＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８を、各抗体について１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇで、静脈内に注射した。図１０Ａは、μｇ／ｍｌで報告された、抗体注射後２４時間での血清中のヒトＩｇＧを示している。図１０Ｂは、A/Puerto Rico/8/34で感染したＢＡＬＢ／ｃマウスにおける体重減少の曲線下面積分析（図８Ａ－８Ｂ）からの、血清中のＩｇＧと比較したＨ１Ｎ１負の曲線下面積ピーク、及びＥＣ５０（半有効濃度）値を示している。図１０Ａ及び１０Ｂは、抗体注射後２４時間及びＬＤ９０（９０％致死量）のA/Puerto Rico/8/34による感染直前の、ＢＡＬＢ／ｃマウスの血清中の、ヒトＩｇＧの定量を示す。ＢＡＬＢ／ｃマウスは、１Ｇ０１、ＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８を、各抗体について１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇで、静脈内に注射した。図１０Ａは、μｇ／ｍｌで報告された、抗体注射後２４時間での血清中のヒトＩｇＧを示している。図１０Ｂは、A/Puerto Rico/8/34で感染したＢＡＬＢ／ｃマウスにおける体重減少の曲線下面積分析（図８Ａ－８Ｂ）からの、血清中のＩｇＧと比較したＨ１Ｎ１負の曲線下面積ピーク、及びＥＣ５０（半有効濃度）値を示している。

図１１は、１Ｇ０１、ＦＭ０８、又は１Ｇ０１とＦＭ０８の組合せによる処置後、A/Puerto Rico/8/34で感染したＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる生存を示している。ビヒクル対照で前処置したマウスにおける生存も測定した。

図１２Ａ－１２Ｂは、（図１２Ａ）０．２５ｍｇ／ｋｇ１Ｇ０１、０．２５ｍｇ／ｋｇＦＭ０８、もしくは０．２５ｍｇ／ｋｇ１Ｇ０１＋０．２５ｍｇ／ｋｇＦＭ０８；又は、（図１２Ｂ）０．２５ｍｇ／ｋｇ１Ｇ０１、０．２５ｍｇ／ｋｇＦＭ０８、及び０．１２５ｍｇ／ｋｇ１Ｇ０１＋０．１２５ｍｇ／ｋｇＦＭ０８による処置後、A/Puerto Rico/8/34で感染したＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる生存を示している。ビヒクル対照で前処置したマウスにおける生存も測定した。図１２Ａ－１２Ｂは、（図１２Ａ）０．２５ｍｇ／ｋｇ１Ｇ０１、０．２５ｍｇ／ｋｇＦＭ０８、もしくは０．２５ｍｇ／ｋｇ１Ｇ０１＋０．２５ｍｇ／ｋｇＦＭ０８；又は、（図１２Ｂ）０．２５ｍｇ／ｋｇ１Ｇ０１、０．２５ｍｇ／ｋｇＦＭ０８、及び０．１２５ｍｇ／ｋｇ１Ｇ０１＋０．１２５ｍｇ／ｋｇＦＭ０８による処置後、A/Puerto Rico/8/34で感染したＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる生存を示している。ビヒクル対照で前処置したマウスにおける生存も測定した。

図１３は、抗－ＮＡ（ＦＮＩ１７）及び抗－ＨＡ（ＦＭ０８）抗原－結合ドメインを含む、ＤＶＤ（二重可変ドメイン）二重特異性抗体である“ＦＮＩ１７－Ｌ－ＦＭ０８－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳ”のデザインを示す。

図１４Ａ－１４Ｂは、ＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳによる、シアリダーゼ活性のインビトロ阻害を示す。比較用被験物質は、Ｈ１Ｎ１Ｃａｌ／０９（図１４Ａ）及びＨ３Ｎ２ HK/68（図１４Ｂ）に対する、ＦＮＩ１７ｍＡｂ単独、ＦＮＩ１７＋ＦＭ０８ｍＡｂ、又はＦＭ０８ｍＡｂ単独であった。算出したＩＣ５０値（ｎＭ）は、各図面のグラフの下側に示している。図１４Ａ－１４Ｂは、ＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳによる、シアリダーゼ活性のインビトロ阻害を示す。比較用被験物質は、Ｈ１Ｎ１Ｃａｌ／０９（図１４Ａ）及びＨ３Ｎ２ HK/68（図１４Ｂ）に対する、ＦＮＩ１７ｍＡｂ単独、ＦＮＩ１７＋ＦＭ０８ｍＡｂ、又はＦＭ０８ｍＡｂ単独であった。算出したＩＣ５０値（ｎＭ）は、各図面のグラフの下側に示している。

図１５Ａ－１５Ｂは、ＦＭ０８－ＦＮＩ９－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳ、ＦＮＩ９－ＦＭ０８－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳ、ＦＭ０８－ＦＮＩ１７－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳ、及びＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳによるＨ５及びＨ７シュードタイプ化されたウイルスのインビトロ中和を示している。比較用抗体ＦＭ０８のデータも示している。図１５Ａは、H5/VN1194 ppの中和を示す。図１５Ｂは、H7/IT/99 ppの中和を示す。算出したＩＣ５０値（ｎＭ）は、各図面のグラフの下側に示している。図１５Ａ－１５Ｂは、ＦＭ０８－ＦＮＩ９－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳ、ＦＮＩ９－ＦＭ０８－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳ、ＦＭ０８－ＦＮＩ１７－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳ、及びＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳによるＨ５及びＨ７シュードタイプ化されたウイルスのインビトロ中和を示している。比較用抗体ＦＭ０８のデータも示している。図１５Ａは、H5/VN1194 ppの中和を示す。図１５Ｂは、H7/IT/99 ppの中和を示す。算出したＩＣ５０値（ｎＭ）は、各図面のグラフの下側に示している。

図１６Ａ－１６Ｂは、ＦｃγＲＩＩＩａ（図１６Ａ；Ｆ１５８アレル）及びＦｃγＲＩＩａ（図１６Ｂ；Ｈ１３１アレル）の抗体活性化を示す。活性化は、操作したＪｕｒｋａｔ細胞において、ＮＦＡＴ－媒介したルシフェラーゼレポーターを用いて測定した。ＦＭ０８－ＦＮＩ１７－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳ及びＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳを、比較用抗体ＦＭ０８＿ＬＳ、ＦＨＦ１２－ＬＳ、ＦＨＦ１１－ｖ９－ＬＳ、及び陰性対照抗体（ＦＹ１－ＬＡＬＡ）と共に試験した。図１６Ａ－１６Ｂは、ＦｃγＲＩＩＩａ（図１６Ａ；Ｆ１５８アレル）及びＦｃγＲＩＩａ（図１６Ｂ；Ｈ１３１アレル）の抗体活性化を示す。活性化は、操作したＪｕｒｋａｔ細胞において、ＮＦＡＴ－媒介したルシフェラーゼレポーターを用いて測定した。ＦＭ０８－ＦＮＩ１７－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳ及びＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳを、比較用抗体ＦＭ０８＿ＬＳ、ＦＨＦ１２－ＬＳ、ＦＨＦ１１－ｖ９－ＬＳ、及び陰性対照抗体（ＦＹ１－ＬＡＬＡ）と共に試験した。

図１７は、Ｈ１Ｎ１ PR8/8/34感染したＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、ＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤＩｇ１＿ＬＳ（“ＤＶＤフォーマット”）の予防活性を評価するための、インビボ試験の投与量及び処置群を示す。４種の処置群(p)（被験物質、“ＴＡ１－ＴＡ４”）であるＦＭ０８＿ＬＳ（ＴＡ１、“ｍＡｂ－０８”）、ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ２、“ｍＡｂ－１７”）、ＦＭ０８＿ＬＳ＋ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ３、“ｍＡｂ－０８＋ｍＡｂ－１７”）、及びＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）を評価した。

図１８Ａ－１８Ｄは、ＦＭ０８＿ＬＳ（ＴＡ１、“ｍＡｂ－０８”）、ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ２、“ｍＡｂ－１７”）、ＦＭ０８＿ＬＳ＋ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ３、“ｍＡｂ－０８＋ｍＡｂ－１７”）、及びＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）による前処置後、インフルエンザウイルスで感染した、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける１５日間にわたる体重の測定値を示している。ＬＤ９０（９０％致死量）のＨ１Ｎ１ PR8/8/34による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ（図１８Ａ）、０．５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｂ）、０．２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｃ）、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｄ）を投与した。ＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）処置群のマウスは、ＴＡ１－ＴＡ３の用量の体重用量（ｍｇ／ｋｇ）に相当する同等数の分子を受け取った。図１８Ａ－１８Ｄは、ＦＭ０８＿ＬＳ（ＴＡ１、“ｍＡｂ－０８”）、ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ２、“ｍＡｂ－１７”）、ＦＭ０８＿ＬＳ＋ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ３、“ｍＡｂ－０８＋ｍＡｂ－１７”）、及びＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）による前処置後、インフルエンザウイルスで感染した、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける１５日間にわたる体重の測定値を示している。ＬＤ９０（９０％致死量）のＨ１Ｎ１ PR8/8/34による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ（図１８Ａ）、０．５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｂ）、０．２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｃ）、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｄ）を投与した。ＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）処置群のマウスは、ＴＡ１－ＴＡ３の用量の体重用量（ｍｇ／ｋｇ）に相当する同等数の分子を受け取った。図１８Ａ－１８Ｄは、ＦＭ０８＿ＬＳ（ＴＡ１、“ｍＡｂ－０８”）、ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ２、“ｍＡｂ－１７”）、ＦＭ０８＿ＬＳ＋ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ３、“ｍＡｂ－０８＋ｍＡｂ－１７”）、及びＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）による前処置後、インフルエンザウイルスで感染した、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける１５日間にわたる体重の測定値を示している。ＬＤ９０（９０％致死量）のＨ１Ｎ１ PR8/8/34による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ（図１８Ａ）、０．５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｂ）、０．２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｃ）、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｄ）を投与した。ＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）処置群のマウスは、ＴＡ１－ＴＡ３の用量の体重用量（ｍｇ／ｋｇ）に相当する同等数の分子を受け取った。図１８Ａ－１８Ｄは、ＦＭ０８＿ＬＳ（ＴＡ１、“ｍＡｂ－０８”）、ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ２、“ｍＡｂ－１７”）、ＦＭ０８＿ＬＳ＋ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ３、“ｍＡｂ－０８＋ｍＡｂ－１７”）、及びＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）による前処置後、インフルエンザウイルスで感染した、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける１５日間にわたる体重の測定値を示している。ＬＤ９０（９０％致死量）のＨ１Ｎ１ PR8/8/34による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ（図１８Ａ）、０．５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｂ）、０．２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｃ）、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｄ）を投与した。ＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）処置群のマウスは、ＴＡ１－ＴＡ３の用量の体重用量（ｍｇ／ｋｇ）に相当する同等数の分子を受け取った。図１８Ａ－１８Ｄは、ＦＭ０８＿ＬＳ（ＴＡ１、“ｍＡｂ－０８”）、ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ２、“ｍＡｂ－１７”）、ＦＭ０８＿ＬＳ＋ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ３、“ｍＡｂ－０８＋ｍＡｂ－１７”）、及びＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）による前処置後、インフルエンザウイルスで感染した、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける１５日間にわたる体重の測定値を示している。ＬＤ９０（９０％致死量）のＨ１Ｎ１ PR8/8/34による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ（図１８Ａ）、０．５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｂ）、０．２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｃ）、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｄ）を投与した。ＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）処置群のマウスは、ＴＡ１－ＴＡ３の用量の体重用量（ｍｇ／ｋｇ）に相当する同等数の分子を受け取った。図１８Ａ－１８Ｄは、ＦＭ０８＿ＬＳ（ＴＡ１、“ｍＡｂ－０８”）、ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ２、“ｍＡｂ－１７”）、ＦＭ０８＿ＬＳ＋ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ３、“ｍＡｂ－０８＋ｍＡｂ－１７”）、及びＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）による前処置後、インフルエンザウイルスで感染した、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける１５日間にわたる体重の測定値を示している。ＬＤ９０（９０％致死量）のＨ１Ｎ１ PR8/8/34による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ（図１８Ａ）、０．５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｂ）、０．２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｃ）、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｄ）を投与した。ＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）処置群のマウスは、ＴＡ１－ＴＡ３の用量の体重用量（ｍｇ／ｋｇ）に相当する同等数の分子を受け取った。図１８Ａ－１８Ｄは、ＦＭ０８＿ＬＳ（ＴＡ１、“ｍＡｂ－０８”）、ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ２、“ｍＡｂ－１７”）、ＦＭ０８＿ＬＳ＋ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ３、“ｍＡｂ－０８＋ｍＡｂ－１７”）、及びＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）による前処置後、インフルエンザウイルスで感染した、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける１５日間にわたる体重の測定値を示している。ＬＤ９０（９０％致死量）のＨ１Ｎ１ PR8/8/34による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ（図１８Ａ）、０．５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｂ）、０．２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｃ）、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｄ）を投与した。ＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）処置群のマウスは、ＴＡ１－ＴＡ３の用量の体重用量（ｍｇ／ｋｇ）に相当する同等数の分子を受け取った。図１８Ａ－１８Ｄは、ＦＭ０８＿ＬＳ（ＴＡ１、“ｍＡｂ－０８”）、ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ２、“ｍＡｂ－１７”）、ＦＭ０８＿ＬＳ＋ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ３、“ｍＡｂ－０８＋ｍＡｂ－１７”）、及びＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）による前処置後、インフルエンザウイルスで感染した、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける１５日間にわたる体重の測定値を示している。ＬＤ９０（９０％致死量）のＨ１Ｎ１ PR8/8/34による感染の１日前に、抗体１ｍｇ／ｋｇ（図１８Ａ）、０．５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｂ）、０．２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｃ）、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｄ）を投与した。ＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、“ＤＶＤフォーマット”）処置群のマウスは、ＴＡ１－ＴＡ３の用量の体重用量（ｍｇ／ｋｇ）に相当する同等数の分子を受け取った。

図１９Ａ－１９Ｂは、Ｈ１Ｎ１ PR8/8/34で感染し、並びにＦＭ０８＿ＬＳ又はＦＮＩ１７＿ＬＳ（図１９Ａ）；又は、ＦＭ０８＿ＬＳ＋ＦＮＩ１７＿ＬＳもしくはＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（図１９Ｂ）の異なる投与量で前処置した、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる生存を示している。図１９Ａ－１９Ｂは、Ｈ１Ｎ１ PR8/8/34で感染し、並びにＦＭ０８＿ＬＳ又はＦＮＩ１７＿ＬＳ（図１９Ａ）；又は、ＦＭ０８＿ＬＳ＋ＦＮＩ１７＿ＬＳもしくはＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（図１９Ｂ）の異なる投与量で前処置した、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、１５日間にわたる生存を示している。

図２０は、ＦＮＩ１７＿ＬＳ、ＦＭ０８＿ＬＳ、ＦＮＩ１７＿ＬＳ及びＦＭ０８＿ＬＳ、又はＦＮＩ１７／ＦＭ０８＿ＬＳ二重可変ドメイン抗体（ＤＶＤ）による前処置後、ＩＡＶで感染したマウスにおける、感染後０日目から１４日目までの体重減少を示している（負の曲線下面積ピーク値として報告）。ビヒクル対照で前処置したマウスにおける体重減少も測定した。

左側のグラフにおいて、１ｍｇ／ｋｇ投与量（５本のバーの最も左側）に関して、バーは左から右に順に、図面の凡例の上から下の方向に対応する（すなわち、ビヒクルは、１ｍｇ／ｋｇ象限(quadrant)の最も左側のバーであり；ＦＮＩ１７／ＦＭ０８＿ＬＳＤＶＤは、最も右側のバーである）。他の投与量で、バーは左から右に順に、ＦＮＩ１７から始まる、図面の凡例の上から下の方向に対応する（すなわち、ＦＮＩ１７は、０．５ｍｇ／ｋｇ象限の最も左側のバーであり；ＦＮＩ１７／ＦＭ０８＿ＬＳＤＶＤは、最も右側のバーである）。右側のより小さいグラフにおいて、バーは（左から右へ）：ビヒクル；ＦＮＩ１７＋ＦＭ０８＿ＬＳ；ＦＮＩ１７；ＦＭ０８＿ＬＳである。

詳細な説明
本開示は、一部、インフルエンザ感染症を防御及び治療するための、抗－インフルエンザ抗体（及びその抗原－結合断片）、この抗－インフルエンザ抗体及びその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド、並びにそれらの組合せに関する。

ここで開示された組合せは、驚くべき相乗作用を提供し、且つインフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）感染症、インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）感染症、又はその両方などの、インフルエンザ感染症を、強力に防御、阻害、又は中和することができる。ここで開示された組合せは、ヒト及び動物－循環するＩＡＶ株に対する改善された幅(breadth)及び効能を有することができ、モノクローナル抗体－抵抗性変異体（ＭＡＲＭ）及び／又はウイルス単離体に対する改善された機能を提供することができ、エスケープ変異体のリスクを低減することができ、インフルエンザに対する内因性免疫応答を促進することができ、非特異的活性（例えば健常対象組織に対する）は低いかもしくは持たず、季節性ＩＡＶ及び／又はＩＢＶに対して効果があり、動物ＩＡＶに対して効果があり、並びに／又は好ましい薬物動態特性を持つ。

いくつかの局面において、抗－ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体、又はその抗原－結合断片、及び抗－ノイラミニダーゼ（ＮＡ）抗体、又はその抗原－結合断片、もしくは抗－ＨＡ及び抗－ＮＡ抗体又はそれらの抗原－結合断片をコードしている１又は複数のポリヌクレオチドを含む、組合せ及び組成物、並びにインフルエンザ感染症を防御又は治療するため、及びインフルエンザ感染症を防御又は治療するための医薬品を調製するためのその使用が、本明細書に提供される。またインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法も提供され、ここでこの方法は、有効量の抗－ＨＡ抗体（もしくはその抗原－結合断片）及び抗－ＮＡ抗体（もしくはその抗原－結合断片）を対象へ投与すること、或いは、抗－ＨＡ抗体（もしくはその抗原－結合断片）、又はこれをコードしている１又は複数のポリヌクレオチドを、抗－ＮＡ抗体（もしくはその抗原－結合断片）を受け取った、受け取る予定である、もしくは受け取っている対象へ投与すること、或いは抗－ＮＡ抗体（もしくはその抗原－結合断片）を、抗－ＨＡ抗体（もしくはその抗原－結合断片）、又はこれをコードしている１又は複数のポリヌクレオチドを受け取った、受け取る予定である、もしくは受け取っている対象へ投与することを含む。

抗－ＨＡ結合ドメイン及び抗－ＮＡ結合ドメインを含む、多重特異性抗体又はその抗原－結合断片、並びに関連する組成物及び使用も、提供される。

本開示をより詳細に示す前に、本明細書において使用されるある種の用語の定義を提供することは、それらを理解する助けとなるであろう。追加の定義は、本開示を通じて示されている。

本説明において、任意の濃度範囲、百分率の範囲、比の範囲、又は整数の範囲は、別に指定しない限りは、言及された範囲内の任意の整数の値、並びに適切な場合は、その分数（整数の１／１０、及び１／１００など）を含むと理解されるべきである。また、ポリマーのサブユニット、サイズ又は厚みなど任意の物理的特徴に関して、本明細書において言及された任意の数の範囲も、別に指定しない限りは、言及された範囲内の任意の整数を含むと理解されるべきである。本明細書において使用される用語「約」は、別に指定しない限りは、指定された範囲、値、又は構造の±２０％を意味する。本明細書において使用される用語「ある(a及びan)」は、列挙された成分の「１又は複数」を指すことは理解されなければならない。選択肢の使用（例えば「又は」）は、選択肢のいずれか一方、両方、又はそれらの任意の組合せを意味すると理解されなければならない。本明細書において使用される用語「含む」、「有する」及び「含んでなる」は、同義的に使用され、これらの用語及びその変形は、非限定なものとして解釈されることが意図される。

「任意の」又は「任意に」は、引き続き説明される要素、成分、事象、又は状況が、起こっても起こらなくてもよいこと、並びにその説明は、要素、成分、事象、又は状況が起こる場合、及びこれらが起こらない場合を含むことを意味する。

加えて、本明細書記載の構成体及びサブユニットの様々な組合せに由来する、個々の構成体又は構成体の群は、各構成体又は構成体の群が個別に示されたのと同程度に、本出願により明らかにされることは理解されるべきである。従って特定の構成体又は特定のサブユニットの選択は、本開示の範囲内である。

用語「から本質的になる」は、「を含んでなる」とは同等ではなく、並びに請求項の特定された物質もしくは工程を、又は請求された対象物の基本的特徴に実質的に影響を及ぼさないものを指す。例えば、ドメイン、領域、モジュール、又はタンパク質のアミノ酸配列が、組合せにおいて、ドメイン、領域、モジュール、又はタンパク質の長さの最大でも２０％（例えば、最大でも１５％、１０％、８％、６％、５％、４％、３％、２％又は１％）に寄与し、且つドメイン（複数可）、領域（複数可）、モジュール（複数可）、又はタンパク質（例えば、結合タンパク質の標的結合親和性）の活性に実質的に影響を及ぼさない（すなわち、５０％より多く活性を低下しない、例えば４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、もしくは１％以下）ような、伸長、欠失、変異、又はそれらの組合せ（例えば、アミノ－末端又はカルボキシ－末端の又はドメイン間のアミノ酸）を含む場合、タンパク質ドメイン、領域、又はモジュール（例えば結合ドメイン）又はタンパク質は、特定のアミノ酸配列「から本質的になる」。

本明細書において使用される「アミノ酸」は、天然の及び合成のアミノ酸、並びに天然のアミノ酸と類似の様式で機能するアミノ酸アナログ及びアミノ酸模倣体を指す。天然のアミノ酸は、遺伝暗号によりコードされたもの、並びにその後修飾されるそれらのアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸、及びＯ－ホスホセリンなどである。アミノ酸アナログは、天然のアミノ酸と同じ基本的化学構造、すなわち、水素に結合されるα－炭素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムなどを指す。そのようなアナログは、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）、又は修飾されたペプチド骨格を有するが、天然のアミノ酸と同じ基本的化学構造は保持する。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般的化学構造とは異なる構造を有するが、天然のアミノ酸と類似した様式で機能する化合物を指す。

本明細書において使用される「変異」は、参照又は野生型の核酸分子又はポリペプチド分子と比較した、各々、核酸分子又はポリペプチド分子の配列における変化を指す。変異は、ヌクレオチド(複数可)又はアミノ酸(複数可)の置換、挿入又は欠失を含む、配列におけるいくつかの異なる型の変化を生じることができる。

「保存的置換」は、特定のタンパク質の結合の特徴に著しく影響を及ぼさない又は変更しないアミノ酸置換を指す。一般に保存的置換とは、置換されたアミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基により置き換えられているものである。保存的置換は、以下の群の一つにおいて認められる置換を含む：グループ１：アラニン（Ａｌａ又はＡ）、グリシン（Ｇｌｙ又はＧ）、セリン（Ｓｅｒ又はＳ）、トレオニン（Ｔｈｒ又はＴ）；グループ２：アスパラギン酸（Ａｓｐ又はＤ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ又はＺ）；グループ３：アスパラギン（Ａｓｎ又はＮ）、グルタミン（Ｇｌｎ又はＱ）；グループ４：アルギニン（Ａｒｇ又はＲ）、リジン（Ｌｙｓ又はＫ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ又はＨ）；グループ５：イソロイシン（Ｉｌｅ又はＩ）、ロイシン（Ｌｅｕ又はＬ）、メチオニン（Ｍｅｔ又はＭ）、バリン（Ｖａｌ又はＶ）；及び、グループ６：フェニルアラニン（Ｐｈｅ又はＦ）、チロシン（Ｔｙｒ又はＹ）、トリプトファン（Ｔｒｐ又はＷ）。加えて又は代わりに、アミノ酸は、類似の機能、化学構造、もしくは組成（例えば、酸性、塩基性、脂肪族、芳香族、もしくはイオウ－含有）により、保存的置換群に群別され得る。例えば、脂肪族群は、置換を目的として、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、及びＩｌｅを含んでよい。他の保存的置換群は、以下を含む：イオウ－含有：Ｍｅｔ及びシステイン（Ｃｙｓ又はＣ）；酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、及びＧｌｎ；小型脂肪族、非極性もしくはわずかに極性の残基：Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、及びＧｌｙ；極性、負帯電した残基及びそれらのアミド：Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、及びＧｌｎ；極性、正帯電した残基：Ｈｉｓ、Ａｒｇ、及びＬｙｓ；大型の脂肪族、非極性残基：Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、及びＣｙｓ；並びに、大型の芳香族残基：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、及びＴｒｐ。追加の情報は、Creighton (1984) Proteins, W.H. Freeman and Companyに認めることができる。

本明細書において使用される「タンパク質」又は「ポリペプチド」は、アミノ酸残基のポリマーを指す。タンパク質は、天然のアミノ酸ポリマー、並びに１又は複数のアミノ酸残基が対応する天然のアミノ酸の人工的な化学模倣体であるアミノ酸ポリマー、及び非天然のアミノ酸ポリマーに適用する。本開示のタンパク質、ペプチド、及びポリペプチドのバリアントも、企図される。いくつかの実施態様において、バリアントのタンパク質、ペプチド、及びポリペプチドは、本明細書に記載されたように、規定された又は参照のアミノ酸配列のアミノ酸の配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．９％同一であるアミノ酸配列を含むか又はこれからなる。

「核酸分子」又は「ポリヌクレオチド」又は「ポリ核酸」は、天然のサブユニット（例えば、プリンもしくはピリミジン塩基）又は非天然のサブユニット（例えば、モルホリン環）で作製され得る、共有的に連結されたヌクレオチドを含む高分子化合物を指す。プリン塩基は、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、及びキサンチンを含み、並びにピリミジン塩基は、ウラシル、チミン、及びシトシンを含む。核酸分子は、ポリリボ核酸（ＲＮＡ）を含み、これはｍＲＮＡ、ｍｉｃｒｏＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ウイルスゲノムＲＮＡ、及び合成ＲＮＡを含み、並びにポリデオキシリボ核酸（ＤＮＡ、デオキシリボ核酸とも称される）を含み、これはｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、及び合成ＤＮＡを含み、これらのいずれも、１本鎖又は２本鎖であってよい。１本鎖である場合、核酸分子は、コード鎖又は非コード鎖（アンチセンス鎖）であってよい。アミノ酸配列をコードしている核酸分子は、同じアミノ酸配列をコードしている全てのヌクレオチド配列を含む。ヌクレオチド配列の一部の型はまた、イントロン（複数可）が、同時転写又は転写後機構により除去される程度に、イントロン（複数可）も含んでよい。別の言い方をすると、異なるヌクレオチド配列は、遺伝暗号の冗長もしくは縮重、又はスプライシングの結果として同じアミノ酸配列をコードしてよい。

一部の実施態様において、このポリヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシド、ｃａｐ－１構造、ｃａｐ－２構造、又はそれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施態様において、ポリヌクレオチドは、プソイドウリジン、Ｎ６－メチルアデノシン、５－メチルシチジン、２－チオウリジン、又はそれらの任意の組合せを含む。一部の実施態様において、プソイドウリジンは、Ｎ１－メチルプソイドウリジンを含む。これらの特徴は、当該技術分野において公知であり、例えば、文献Zhangら、Front. Immunol., DOI=10.3389/fimmu.2019.00594 (2019)；Eylerら、PNAS 116(46): 23068-23071; DOI: 10.1073/pnas.1821754116 (2019)；Nance及びMeier、ACS Cent. Sci. 2021, 7, 5, 748-756; doi.org/10.1021/acscentsci.1c00197 (2021)、並びにvan Hoecke及びRoose、J. Translational Med 17:54 (2019); https://doi.org/10.1186/s12967-019-1804-8において考察され、これらの修飾されたヌクレオシド及びｍＲＮＡの特徴は、引用により本明細書中に組み込まれている。この開示の核酸分子のバリアントも、企図される。バリアント核酸分子は、本明細書記載の規定された又は参照のポリヌクレオチドの核酸分子と、或いは約６５～６８℃での０．０１５Ｍ塩化ナトリウム、０．００１５Ｍクエン酸ナトリウム、又は約４２℃での０．０１５Ｍ塩化ナトリウム、０．００１５Ｍクエン酸ナトリウム、及び５０％ホルムアミドなど、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、ポリヌクレオチドとハイブリダイズする核酸分子と、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、及び好ましくは９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９．９％同一である。核酸分子バリアントは、標的分子に結合するなど、本明細書に記載された機能を有するそれらの結合ドメインをコードする能力を保持している。

「パーセント配列同一性」は、配列の比較により決定されたような、２又はそれよりも多い配列の間の関係を指す。配列同一性を決定する好ましい方法は、比較される配列間で最良のマッチをもたらすようにデザインされる。例えばこれらの配列は、最適な比較を目的として整列される（例えば最適な整列のために、ギャップが、第一及び第二のアミノ酸配列又は核酸配列の一方又は両方に導入され得る）。更に非－相同配列は、比較目的のために無視されてよい。本明細書において言及されるパーセント配列同一性は、別に指定されない限りは、参照配列長にわたり、計算される。配列同一性及び類似性を決定する方法は、公に利用可能なコンピュータプログラムにおいて認めることができる。配列整列及びパーセント同一性の計算は、BLASTプログラム(例えば、BLAST 2.0、BLASTP、BLASTN、又はBLASTX)を用いて、実行されてよい。BLASTプログラムにおいて使用される数学アルゴリズムは、Altschulら, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997において認めることができる。この開示の文脈内で、配列解析ソフトウェアが解析に使用される場合、解析の結果は、言及されたプログラムの「デフォルト値」を基にしていることは理解されるであろう。「デフォルト値」とは、最初に初期化された時にそのソフトウェアに当初読み込まれている値又はパラメータの任意のセットを意味する。

用語「単離された」とは、物質が、その当初の環境（例えば、それが天然に存在する場合、自然環境）から除去されることを意味する。例えば、生きている動物に存在する天然の核酸又はポリペプチドは、単離されていないが、自然のシステムにおいて同時に存在する物質の一部又は全てから分離されている同じ核酸又はポリペプチドは、単離されている。そのような核酸は、ベクターの一部であるか、及び／又はそのような核酸もしくはポリペプチドは、組成物（例えば、細胞溶解液）の一部であることができ、並びにそのようなベクター又は組成物が、その核酸又はポリペプチドに関する自然環境の一部ではない場合も、やはり単離されている。「単離された」は、一部の実施態様において、人体の外部にある抗体、抗原－結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、又は組成物も説明することができる。

用語「遺伝子」は、ポリペプチド鎖の作出に関与したＤＮＡ又はＲＮＡのセグメントを意味し；ある文脈において、これは、コード領域（例えば、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）及び３’ＵＴＲ）、並びに個々のコードセグメント（エクソン）間の介在配列（イントロン）に先行する及び後続する領域を含む。

「機能性バリアント」は、この開示の親又は参照化合物と、構造的に類似しているか又は実質的に構造的に類似しているが、組成がわずかに異なる（例えば、１つの塩基、原子又は官能基が、異なる、付加される又は除去される）、ポリペプチド又はポリヌクレオチドを指し、その結果このポリペプチド又はコードされたポリペプチドは、親ポリペプチドの活性レベルの少なくとも５０％の効率、好ましくは少なくとも５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、又は１００％で、親ポリペプチドの少なくとも１つの機能を実行することが可能である。別の言い方をすると、この開示のポリペプチド又はコードされたポリペプチドの機能性バリアントは、この機能性バリアントが、結合親和性の測定に関するアッセイ（例えば、会合定数（Ｋａ）又は解離定数（Ｋ_D）を測定する、Biacore（登録商標）又はテトラマー染色）など、選択されたアッセイにおいて、親又は参照ポリペプチドと比較して、性能の５０％以下の減少を示す場合、「類似の結合」、「類似の親和性」又は「類似の活性」を有する。

本明細書において使用される「機能性部分」又は「機能性断片」は、親又は参照化合物のドメイン、部分又は断片のみを含む、ポリペプチド又はポリヌクレオチドを指し、並びにこのポリペプチド又はコードされたポリペプチドは、親又は参照化合物のドメイン、部分又は断片に関連した少なくとも５０％の活性、好ましくは親ポリペプチドの活性レベルの少なくとも５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、又は１００％を維持するか、又は生物学的恩恵（例えば、エフェクター機能）を提供する。この開示のポリペプチド又はコードされたポリペプチドの「機能性部分」又は「機能性断片」は、この機能性部分又は断片が、親又は参照ポリペプチドと比較して、選択されたアッセイにおける性能の５０％以下の減少（親和性に関しては親又は参照と比較して、好ましくは２０％もしくは１０％以下、又は対数差以下）を示す場合、「類似の結合」又は「類似の活性」を有する。

本明細書において使用される用語「操作された」、「組換え」、又は「非天然の」は、少なくとも１つの遺伝子改変を含むか、又は外来性もしくは異種核酸分子の導入により修飾されている、生物、微生物、細胞、核酸分子、又はベクターを指し、ここでそのような改変又は修飾は、遺伝子操作（すなわち、人間の介入)により導入される。遺伝子改変は、例えば、機能性ＲＮＡ、タンパク質、融合タンパク質もしくは酵素をコードしている発現可能な核酸分子を導入する修飾、又は他の核酸分子の付加、欠失、置換、又は細胞の遺伝物質の他の機能的破壊を含む。追加の修飾は、例えば、そこで修飾がポリヌクレオチド、遺伝子、又はオペロンの発現を変更している非コード制御領域を含む。

本明細書において使用される「異種」又は「非－内因性」又は「外因性」は、宿主細胞もしくは対象にとって未変性ではない任意の遺伝子、タンパク質、化合物、核酸分子、もしくは活性、又は改変されている宿主細胞もしくは対象にとって未変性である任意の遺伝子、タンパク質、化合物、核酸分子、もしくは活性を指す。異種、非－内因性、又は外因性は、その構造、活性、又は両方が、未変性の遺伝子、タンパク質、化合物、もしくは核酸分子と改変されたものの間で異なるように、変異されたもしくはそうでなければ改変された遺伝子、タンパク質、化合物、又は核酸分子を含む。いくつかの実施態様において、異種、非－内因性、又は外因性の遺伝子、タンパク質、又は核酸分子（例えば、受容体、リガンドなど）は、宿主細胞又は対象に対し内因性ではなくてよいが、そのような遺伝子、タンパク質、もしくは核酸分子をコードしている代わりの核酸は、複合、形質転換、トランスフェクション、電気穿孔などにより、宿主細胞へ追加されており、ここで追加された核酸分子は、宿主細胞ゲノムへ組み込まれ得るか、又は染色体外遺伝物質として（例えば、プラスミド又は他の自己複製ベクターとして）存在することができる。用語「相同性」又は「相同体」は、宿主細胞、種、又は株において認められるか又はそれから誘導された、遺伝子、タンパク質、化合物、核酸分子、又は活性を指す。例えば、異種又は外因性ポリヌクレオチド又はポリペプチドをコードしている遺伝子は、未変性のポリヌクレオチド又は遺伝子と相同であり、且つ相同ポリペプチド又は活性をコードしてよいが、このポリヌクレオチド又はポリペプチドは、変更された構造、配列、発現レベル、又はそれらの任意の組合せを有してよい。非－内因性ポリヌクレオチド又は遺伝子、並びにコードされたポリペプチド又は活性は、同じ種、異なる種、又はそれらの組合せに由来してよい。

いくつかの実施態様において、宿主細胞に対し未変性である核酸分子又はその部分は、それが改変又は変異される場合に、宿主細胞に対し異種であると考えられるか、或いは宿主細胞に対し未変性である核酸分子は、それが異種発現制御配列により変更されているか又は宿主細胞に対し未変性の核酸分子とは通常会合されない内因性発現制御配列により変更されている場合に、異種であると考えられ得る。加えて用語「異種」は、宿主細胞に対し異なる、変更された、又は内因性でない生物活性を指すことができる。本明細書に記載されたように、２種以上の異種核酸分子は、個々の核酸分子として、複数の個別に制御された遺伝子として、多シストロン性核酸分子として、融合タンパク質をコードしている単独の核酸分子として、又はそれらの任意の組合せとして、宿主細胞へ導入され得る。

本明細書において使用する用語「内因性」又は「未変性」は、宿主細胞又は対象に正常に存在するポリヌクレオチド、遺伝子、タンパク質、化合物、分子、又は活性を指す。

本明細書において使用される用語「発現」は、それによりポリペプチドが、遺伝子などの核酸分子のコード配列を基に生成されるプロセスを指す。このプロセスは、転写、転写後制御、転写後修飾、翻訳、翻訳後制御、翻訳後修飾、又はその任意の組合せを含んでよい。発現された核酸分子は、典型的には、発現制御配列（例えばプロモーター）へ機能的に連結される。

用語「機能的に連結される」とは、単独の核酸断片上の2種又はそれよりも多い核酸分子の会合を指し、その結果一方の機能は、他方により影響される。例えば、プロモーターは、コード配列の発現が影響を及ぼすことが可能である場合、コード配列に機能的に連結される（すなわち、コード配列は、プロモーターの転写制御下にある）。「連結されない」とは、会合された遺伝子エレメントが、別のものと密に会合されず、及び一方の機能が、他方に影響を及ぼさないことを意味する。

本明細書に説明される、２種以上の異種核酸分子は、個々の核酸分子として、複数の個別に制御された遺伝子として、多シストロン性核酸分子として、タンパク質（例えば抗体の重鎖）をコードしている単独の核酸分子として、又はそれらの任意の組合せとして、宿主細胞へ導入され得る。２種又はそれよりも多い異種核酸分子が、宿主細胞へ導入される場合、２種又はそれよりも多い異種核酸分子は、単独の核酸分子として（例えば単独のベクター上に）、又は個別のベクター上で導入され得るか、単独の部位又は複数の部位で宿主染色体へ組み込まれるか、又はその任意の組合せであり得ることが理解される。言及された異種核酸分子又はタンパク質の活性の数は、コードしている核酸分子又はタンパク質の活性の数を指し、宿主細胞へ導入された個々の核酸分子の数ではない。

用語「構築体」は、組換え核酸分子（又は、文脈が明確に指摘する場合は、本開示の融合タンパク質）を含む任意のポリヌクレオチドを指す。（ポリヌクレオチド）構築体は、ベクター（例えば、細菌ベクター、ウイルスベクター）内に存在してよいか、又はゲノムに組み込まれてよい。「ベクター」は、別の核酸分子を輸送することが可能である核酸分子である。ベクターは、例えば、染色体、非－染色体、半－合成もしくは合成の核酸分子を含み得るプラスミド、コスミド、ウイルス、ＲＮＡベクター又は線状もしくは環状ＤＮＡもしくはＲＮＡ分子であってよい。本開示のベクターはまた、トランスポゾンシステムも含む（例えば、スリーピングビューティ、例えば、Geurtsら、Mol. Ther. 8:108, 2003；Matesら、Nat. Genet. 41:753, 2009参照）。例証的ベクターは、自己複製が可能なもの（エピソームベクター）、ポリヌクレオチドの細胞ゲノムへの送達が可能なもの（例えばウイルスベクター）、又はそれらが連結された核酸分子の発現が可能なもの（発現ベクター）である。

本明細書において使用される「発現ベクター」又は「ベクター」は、好適な宿主において核酸分子の発現に作用することが可能である好適な制御配列に機能的に連結されている核酸分子を含むＤＮＡ構築体を指す。そのような制御配列は、転写に作用するプロモーター、そのような転写を制御する任意のオペレーター配列、好適なｍＲＮＡリボソーム結合部位をコードしている配列、並びに転写及び翻訳の終結を制御する配列を含む。ベクターは、プラスミド、ファージ粒子、ウイルス、又は単純に可能性のあるゲノム挿入断片であってよい。一旦好適な宿主へ形質転換されると、このベクターは、宿主ゲノムを複製及び独立して機能するか、或いは場合によっては、ゲノムそれ自身へ統合するか、又はベクター内に含まれたポリヌクレオチドを、ベクター配列を伴わないゲノムへ送達することができる。本明細書において、「プラスミド」、「発現プラスミド」、「ウイルス」、及び「ベクター」は、互換的に使用されることが多い。

核酸分子の細胞への挿入の文脈中の用語「導入される」は、「トランスフェクション」、「形質転換」又は「形質導入」を意味し、且つ核酸分子の真核細胞又は原核細胞への組み込みの言及を含み、ここで核酸分子は、細胞のゲノム（例えば染色体、プラスミド、プラスチド、又はミトコンドリアＤＮＡ）へ組み込まれるか、自律複製レプリコンへ変換されるか、又は一過性に発現されてよい（例えばトランスフェクションされたｍＲＮＡ）。

いくつかの実施態様において、本開示のポリヌクレオチドは、ベクターのいくつかのエレメントに機能的に連結されてよい。例えば、それらがライゲーションされるコード配列の発現及びプロセッシングに作用するために必要とされるポリヌクレオチド配列は、機能的に連結されてよい。発現制御配列は、好適な転写開始配列、終結配列、プロモーター配列、及びエンハンサー配列；スプライシングシグナル及びポリアデニル化シグナルなどの、効率的ＲＮＡプロセッシングシグナル；細胞質ｍＲＮＡを安定化する配列；翻訳効率を増強する配列（すなわち、コザックコンセンサス配列）；タンパク質安定性を増強する配列；並びにタンパク質分泌を増強する可能性のある配列を含んでよい。発現制御配列は、それらが関心対象の遺伝子及び関心対象の遺伝子を制御するようトランスで又は少し離れて作用する発現制御配列と隣接する場合に、機能的に連結されてよい。

いくつかの実施態様において、ベクターは、プラスミドベクター又はウイルスベクター（例えば、レンチウイルスベクター又はγ－レトロウイルスベクター）を含む。ウイルスベクターは、レトロウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス（例えばアデノ随伴ウイルス）、コロナウイルス、マイナス鎖ＲＮＡウイルス、例としてオルソミクソウイルス（例えばインフルエンザウイルス）、ラブドウイルス（例えば狂犬病及び水疱性口内炎ウイルス）、パラミクソウイルス（例えば麻疹及びセンダイ）など、プラス鎖ＲＮＡウイルス、例としてピコルナウイルス及びアルファウイルスなど、並びにアデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば単純ヘルペスウイルス１型及び２型、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス）、及びポックスウイルス（例えばワクシニア、鶏痘、及びカナリア痘）を含む二本鎖ＤＮＡウイルスを含む。他のウイルスは、例えば、ノーウォークウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、レオウイルス、パポーバウイルス、ヘパドナウイルス、及び肝炎ウイルスを含む。レトロウイルスの例は、トリ白血病－肉腫、哺乳動物のＣ型、Ｂ型ウイルス、Ｄ型ウイルス、ＨＴＬＶ－ＢＬＶ群、レンチウイルス、スプマウイルスを含む(Coffin, J. M.、「Retroviridae: The viruses and their replication」、Fundamental Virology, 第3版, B. N. Fieldsら編集、Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996)。

「レトロウイルス」は、ＲＮＡゲノムを有するウイルスであり、これは、逆転写酵素を用いＤＮＡへ逆転写され、次に逆転写されたＤＮＡが、宿主細胞ゲノムへ組み込まれる。「ガンマレトロウイルス」は、レトロウイルス科の属を指す。ガンマレトロウイルスの例は、マウス幹細胞ウイルス、ネズミ白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ肉腫ウイルス、及びトリ細網内皮症ウイルスを含む。

「レンチウイルスベクター」は、遺伝子送達のためのＨＩＶ－ベースのレンチウイルスベクターを含み、これは組込み又は非－組込みであることができ、比較的大きいパッケージング能を有し、並びに広範な異なる細胞型を形質導入することができる。レンチウイルスベクターは、通常、３種（パッケージング、エンベロープ、及びトランスファー）又はより多くのプラスミドの、産生細胞への一過性トランスフェクション後に作出される。ＨＩＶのように、レンチウイルスベクターは、ウイルス表面糖タンパク質の、細胞表面上の受容体との相互作用を介して、標的細胞へ進入する。進入時に、そのウイルスＲＮＡは、逆転写を受けるが、これはウイルス逆転写酵素複合体により媒介される。逆転写産物は、二本鎖の線状ウイルスＤＮＡであり、これは感染細胞のＤＮＡへのウイルス組込みの基質である。

いくつかの実施態様において、ウイルスベクターは、ガンマレトロウイルス、例えば、モロニーマウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）－由来ベクターであることができる。他の実施態様において、このウイルスベクターは、より複雑なレトロウイルス－由来ベクター、例えばレンチウイルス－由来ベクターであることができる。ＨＩＶ－１－由来ベクターは、このカテゴリーに属する。他の例は、ＨＩＶ－２、ＦＩＶ、ウマ伝染性貧血ウイルス、ＳＩＶ、及びマエディビスナウイルス（ヒツジのレンチウイルス）に由来したレンチウイルスベクターを含む。レトロウイルス及びレンチウイルスのウイルスベクターを使用し、及び哺乳動物の宿主細胞を、導入遺伝子を含むウイルス粒子で形質導入するために、細胞をパッケージングする方法は、当該技術分野において公知であり、且つ例えば、米国特許第８，１１９，７７２号；Walchliら、PLoS One 6:327930, 2011；Zhaoら、J. Immunol. 174:4415, 2005；Engelsら、Hum. Gene Ther. 14:1155, 2003；Frechaら、Mol. Ther. 18:1748, 2010；及び、Verhoeyenら、Methods Mol. Biol. 506:97, 2009において、先に説明されている。レトロウイルス及びレンチウイルスのベクター構築体及び発現システムはまた、市販もされている。他のウイルスベクターもまた、ポリヌクレオチド送達に使用することができ、これは例えばアデノウイルス－ベースのベクター及びアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）－ベースのベクターを含むＤＮＡウイルスベクター；アンプリコンベクター、複製－欠損ＨＳＶ及び弱毒化ＨＳＶを含む、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）由来のベクターを含む(Kriskyら、Gene Ther. 5:1517, 1998)。

本開示の組成物及び方法と共に使用することができる他のベクターは、バキュロウイルス及びα－ウイルス由来のもの(Jolly, D J. 1999. Emerging Viral Vectors. 209-40頁、Friedmann T.編集、The Development of Human Gene Therapy. New York: Cold Spring Harbor Lab)、又はプラスミドベクター（スリーピングビューティもしくは他のトランスポゾンベクターなど）を含む。

ウイルスベクターゲノムが、個別の転写物として宿主細胞において発現されるべき複数のポリヌクレオチドを含む場合、このウイルスベクターはまた、２つ（又はそれよりも多い）転写物の間に追加配列を含み、バイシストロン性又はマルチシストロン性の発現を可能にすることができる。ウイルスベクターにおいて使用されるそのような配列の例は、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、フューリン切断部位、ウイルス２Ａペプチド、又はそれらの任意の組合せを含む。

対象への直接投与のためのＤＮＡ－ベースの抗体又は抗原－結合断片をコードしているプラスミドベクターを含む、プラスミドベクターは、本明細書において更に説明されている。

本明細書において使用される用語「宿主」は、関心対象のポリペプチド（例えば本開示の抗体）を生成するための、異種核酸分子による遺伝子修飾のために標的化された細胞又は微生物を指す。

宿主細胞は、ベクターを受け取り、又は核酸の組込み又はタンパク質を発現することができる、任意の個々の細胞又は細胞培養物を含んでよい。この用語はまた、遺伝的又は表現型的に同じ又は異なるかに係わらず、宿主細胞の子孫も包含している。好適な宿主細胞は、ベクターによって決まり、且つ哺乳動物細胞、動物細胞、ヒト細胞、サル細胞、昆虫細胞、酵母細胞、及び細菌細胞を含み得る。これらの細胞は、ウイルスベクター、リン酸カルシウム沈殿法による形質転換、ＤＥＡＥ－デキストラン、電気穿孔法、微量注入、又は他の方法を使用することにより、ベクター又は他の物質を組み込むように誘導され得る。例えば、Sambrookら、Molecular Cloning: A Laboratory Manual 第2版(Cold Spring Harbor Laboratory, 1989)を参照されたい。

インフルエンザ感染症の文脈において、「宿主」は、インフルエンザに感染した細胞又は対象を指す。

本明細書において使用される「抗原」又は「Ａｇ」は、免疫応答を誘発する免疫原性分子を指す。この免疫応答は、抗体産生、特異的免疫学的コンピテントな細胞の活性化、補体活性化、抗体依存性細胞傷害、又はそれらの任意の組合せに関与し得る。抗原（免疫原性分子）は、例えば、ペプチド、糖ペプチド、ポリペプチド、糖ポリペプチド、ポリヌクレオチド、多糖、脂質などであってよい。抗原は、合成されるか、組換えにより生成されるか、又は生物学的試料に由来することができることは、容易に明らかである。１又は複数の抗原を含むことができる生物学的試料の例は、組織試料、糞便試料、細胞、体液、又はそれらの組合せを含む。抗原は、抗原を発現するように修飾された又は遺伝子操作された細胞により産生され得る。抗原はまた、ビリオン内に存在するように、インフルエンザＮＡ抗原内に存在すること、又はインフルエンザにより感染された細胞の表面上に発現もしくは存在することもできる。

用語「エピトープ」又は「抗原エピトープ」は、免疫グロブリンなどの、コグネイト結合分子により認識されるかもしくは特異的に結合される、任意の分子、構造、アミノ酸配列、もしくはタンパク質の決定基、又は他の結合する分子、ドメイン、もしくはタンパク質を含む。エピトープの決定因子は一般に、アミノ酸又は糖側鎖などの分子の化学的に活性がある表面官能基(groupings)を含み、且つ特異的三次元構造の特徴、並びに特異的電荷の特徴を有することができる。抗原が、ペプチド又はタンパク質であるか又はこれを含む場合、エピトープは、連続したアミノ酸で構成され得るか（例えば線状エピトープ）、或いはタンパク質フォールディングにより隣接するようにされるタンパク質の異なる部位又は領域に由来したアミノ酸（例えば不連続又は立体配座エピトープ）、又はタンパク質フォールディングに関わりなく密に近接している不連続アミノ酸で構成され得る。

抗体、抗原-結合断片、組合せ、及び組成物
抗－ＨＡ抗体及び抗－ＮＡ抗体が、本明細書において開示され、且つここで開示された組合せ、組成物、使用、及び方法において役立つ。提供された実施態様は、インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）ヘマグルチニン（ＨＡ）へ結合し、且つＩＡＶによる感染を中和することが可能である、抗体、又はその抗原－結合断片、並びに／又は（ｉ）ＩＡＶ、ここでＩＡＶは、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、又は両方を含むもの；並びに（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：由来のノイラミニダーゼ（ＮＡ）に結合することが可能であり、且つ感染を中和し並びに／又はＩＡＶ及び／もしくはＩＢＶによるシアリダーゼ活性を阻害することが可能である、抗体又はその抗原－結合断片を含む。

一部の実施態様において、組成物、組合せ、又は療法は、抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片と抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片を、比１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：４、１：５、１：１０、１０：１、５：１、４：１、３：１、２．５：１、又は２：１で含む。

いくつかの実施態様において、本開示の抗体又は抗原－結合断片は、ＨＡ又はＮＡと会合するか、又は一体化しているが、試料中のいずれか他の分子又は成分とは特異的に会合又は一体化していない。

いくつかの実施態様において、本開示の抗体又は抗原－結合断片は、ＩＡＶＨＡ又はＮＡに特異的に結合する。本明細書において使用される「特異的に結合する」とは、１０⁵Ｍ^-1（これはこの会合反応に関する結合速度［Ｋ_on］の解離速度［Ｋ_off］に対する比と等しい）と等しい又はより大きい親和性又はＫ_a（すなわち、１／Ｍ単位での特定の結合相互作用の平衡会合定数）での、抗体又は抗原－結合断片の抗原へ会合又は一体化する一方で、試料中のいずれか他の分子又は成分とは特異的に会合も一体化もしないことを指す。或いは、親和性は、Ｍ単位での特定の結合相互作用の平衡解離定数（Ｋ_d）として定義されてよい（例えば、１０^-5Ｍ～１０^-13Ｍ）。抗体は、「高－親和性」抗体又は「低－親和性」抗体として分類されてよい。「高－親和性」抗体は、少なくとも１０⁷Ｍ^-1、少なくとも１０⁸Ｍ^-1、少なくとも１０⁹Ｍ^-1、少なくとも１０¹⁰Ｍ^-1、少なくとも１０¹¹Ｍ^-1、少なくとも１０¹²Ｍ^-1、又は少なくとも１０¹³Ｍ^-1のＫ_aを有するそれらの抗体を指す。「低－親和性」抗体は、最大１０⁷Ｍ^-1、最大１０⁶Ｍ^-1、最大１０⁵Ｍ^-1のＫ_aを有するそれらの抗体を指す。或いは、親和性は、Ｍ単位での特定の結合相互作用の平衡解離定数（Ｋ_d）として定義されてよい（例えば、１０^-5Ｍ～１０^-13Ｍ）。

特定の標的に結合する本開示の抗体を同定するため、並びに結合ドメイン又は結合タンパク質の親和性を決定するために、様々なアッセイ、例えばウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ（例えば直接、間接、又はサンドイッチ）、分析用超遠心分離、分光法、バイオレイヤーインターフェロメトリー、及び表面プラズモン共鳴(Biacore（登録商標））分析などが、公知である（例えば、Scatchardら、Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660, 1949；Wilson, Science 295:2103, 2002；Wolffら、Cancer Res. 53:2560, 1993；及び、米国特許第５，２８３，１７３号、第５，４６８，６１４号、又は同等物を参照）。親和性又は見かけの親和性又は相対親和性を評価するアッセイも、公知である。

いくつかの例において、結合は、宿主細胞におけるインフルエンザＨＡ及び／又はＮＡ抗原の組換え発現により（例えばトランスフェクションによる）、及び宿主細胞（例えば固定された、又は固定され且つ透過性亢進された）の抗体による免疫染色により、及び（例えばZE5 Cell Analyzer(BioRad（登録商標）)及びFlowJoソフトウェア(TreeStar)）を使用するフローサイトメトリーによる結合の分析により、決定することができる。一部の実施態様において、正の結合は、インフルエンザＨＡ及び／又はＮＡ－発現している細胞、対、対照（例えばモック）細胞の抗体による示差染色により規定することができる。

一部の実施態様において、本開示の抗体又は抗原－結合断片は、バイオレイヤーインターフェロメトリーを用いるか、又は表面プラズモン共鳴により測定されるように、インフルエンザＨＡ又はＮＡタンパク質に結合する。

ここで開示された抗体又は抗原－結合断片のいくつかの特徴は、ＩＣ５０値又はＥＣ５０値を用い、説明されてよい。いくつかの実施態様において、ＩＣ５０は、指定された生物学的又は生化学的機能、活性、又は反応の最大阻害の半分を生じる組成物（例えば抗体）の濃度である。いくつかの実施態様において、ＥＣ５０は、アッセイにおける最大反応の半分を提供する組成物の濃度である。一部の実施態様において、例えばここで開示された抗体又は抗原－結合断片の、インフルエンザによる感染を中和する能力を説明するために、ＩＣ５０及びＥＣ５０は、互換的に使用される。

抗体技術分野における業者により理解される用語は、本明細書において異なるように明らかに規定されない限りは、各々、当該技術分野において獲得された意味が与えられる。例えば、用語「抗体」は、ジスルフィド結合により内部結合された、少なくとも２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖を含むインタクトな抗体、並びにｓｃＦｖ、Ｆａｂ、又はＦａｂ’２断片などの、インタクトな抗体により認識される抗原標的分子に結合する能力を有するか又は保持するインタクトな抗体の任意の抗原－結合部分又は断片を指す。従って本明細書の用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、且つインタクトな抗体、並びに断片、抗原結合（Ｆａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆｖ断片、組換えＩｇＧ（ｒＩｇＧ）断片を含む、その機能性（抗原－結合）抗体断片、単鎖可変領域（ｓｃＦｖ）を含む単鎖抗体断片、及びシングルドメイン抗体（例えばｓｄＡｂ、ｓｄＦｖ、ナノボディ）断片を含む、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体を含む。この用語は、遺伝子操作された及び／又はそうでなければ修飾された免疫グロブリンの形、例えばイントラボディ、ペプチドボディ、キメラ抗体、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、及びヘテロコンジュゲート抗体、多重特異性抗体、例えばＤＶＤ－Ｉｇ（例えば米国特許第８，２５８，２６８号、そのフォーマットは、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている）、二重特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、タンデムジ－ｓｃＦｖ、及びタンデムトリ－ｓｃＦｖなどを包含している。特に言及しない限りは、用語「抗体」は、その機能性抗体断片を包含すると理解されるべきである。この用語はまた、ＩｇＧ及びそのサブ－クラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、並びにＩｇＤを含む任意のクラス又はサブ－クラスの抗体を含む、インタクトな又は完全長抗体も包含している。

用語「Ｖ_L」又は「ＶＬ」及び「Ｖ_H」又は「ＶＨ」は、各々、抗体軽鎖及び抗体重鎖由来の可変結合領域を指す。いくつかの実施態様において、ＶＬは、カッパ（κ）クラス（同じく本願明細書において「ＶＫ」）である。いくつかの実施態様において、ＶＬは、ラムダ（λ）クラスである。これらの可変結合領域は、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）及び「フレームワーク領域」（ＦＲ）として公知の個別の良く定義されたサブ－領域を含む。用語「相補性決定領域」及び「ＣＤＲ」は、「超可変領域」又は「ＨＶＲ」と同義であり、並びに抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指し、これは一般に抗体の抗原特異性及び／又は結合親和性を一緒にもたらし、ここで連続するＣＤＲ（すなわち、ＣＤＲ１とＣＤＲ２、ＣＤＲ２とＣＤＲ３）は、フレームワーク領域により一次構造において他方から分離されている。各可変領域には３つのＣＤＲが存在している（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３；ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３；それぞれ、ＣＤＲＨ及びＣＤＲＬとも称される）。いくつかの実施態様において、抗体ＶＨは、以下のような４つのＦＲ及び３つのＣＤＲを含み：ＦＲ１－ＨＣＤＲ１－ＦＲ２－ＨＣＤＲ２－ＦＲ３－ＨＣＤＲ３－ＦＲ４；並びに、抗体ＶＬは、以下のような４つのＦＲ及び３つのＣＤＲを含む：ＦＲ１－ＬＣＤＲ１－ＦＲ２－ＬＣＤＲ２－ＦＲ３－ＬＣＤＲ３－ＦＲ４。概して、ＶＨ及びＶＬは一緒に、それらの各ＣＤＲを介して、抗原－結合部位を形成する。いくつかの実施態様において、１又は複数のＣＤＲは、抗原と接触せず、及び／又は抗原結合に対しエネルギー的に寄与しない。

本明細書において使用されるＣＤＲの「バリアント」とは、最大１～３個のアミノ酸の置換（例えば、保存的又は非－保存的置換）、欠失、又はそれらの組合せを有する、ＣＤＲ配列の機能性バリアントを指す。

ＣＤＲ及びフレームワーク領域の番号付けは、いずれか公知の方法又はスキーム又はシステム、例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＥＵ、ＩＭＧＴ、Ｃｏｎｔａｃｔ、Ｎｏｒｔｈ、Ｍａｒｔｉｎ、及びＡＨｏ番号付けスキームなどに従うことができる（例えば、Kabatら、"Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Dept. Health and Human Services, Public Health Service National Institutes of Health, 1991, 第5版；Chothia及びLesk、J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))；Lefrancら、Dev. Comp. Immunol. 27:55, 2003；Honegger及びPluckthun、J. Mol. Bio. 309:657-670 (2001)；Northら、J Mol Biol. (2011) 406:228-56；doi:10.1016/j.jmb.2010.10.030；Abhinandan及びMartin、Mol Immunol. (2008) 45:3832-9. 10.1016/j.molimm.2008.05.022参照)。これらの参考文献の抗体及びＣＤＲの番号付けシステムは、引用により本明細書中に組み込まれている。等価の残基位置は、アノテーションされ得、且つ異なる分子について、「抗原受容体ナンバリング及び受容体分類」(ANARCI)ソフトウェアツールを用い比較される(2016, Bioinformatics 15:298-300)。従って１つの番号付けスキームに従い本明細書に提供される例証的可変ドメイン（ＶＨ又はＶＬ）配列のＣＤＲの同定は、異なる番号付けスキームを用い決定された同じ可変ドメインのＣＤＲを含む抗体を排除するものではない。いくつかの実施態様において、本開示の抗体は、インフルエンザによる感染を中和することが可能である。本明細書において使用される「中和抗体」は、宿主において感染症を発症させる及び／又は持続させる病原体の能力を、中和する、すなわち、防御する、阻害する、減少する、妨げる、又は干渉することができるものである。用語「中和抗体」及び「中和する一つの抗体」又は「中和する複数の抗体」は、本明細書において互換的に使用される。ここで開示された実施態様のいずれかにおいて、抗体又は抗原－結合断片は、感染症のインビトロモデルにおける及び／又は感染症のインビボ動物モデルにおける及び／又はヒトにおけるインフルエンザ感染症を、防御するか及び／又は中和することができる。いくつかの実施態様において、抗体、又はその抗原－結合断片は、ヒト、ヒト化された、又はキメラである。

一部の実施態様において、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付けシステムに従う。

いくつかの実施態様において、（１）抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片は、相補性決定領域（ＣＤＲ）Ｈ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、並びにＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み；（１）（ｉ）ＣＤＲＨ１は、配列番号：３、３２、もしくは１５のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２、もしくは３個の酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（１）（ｉｉ）ＣＤＲＨ２は、配列番号：４、２９、３５、１６、もしくは４２のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（１）（ｉｉｉ）ＣＤＲＨ３は、配列番号：５もしくは１７のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（１）（ｉｖ）ＣＤＲＬ１は、配列番号：９もしくは２１のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（１）（ｖ）ＣＤＲＬ２は、任意に配列番号：１０もしくは２２のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（１）（ｖｉ）ＣＤＲＬ３は、配列番号：１１もしくは２３のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（２）抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片は、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含むＶＨ、並びにＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むＶＬを含み、ここでＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付けシステムに従い決定され、並びにここで：（２）（ｉ）任意にＣＤＲＨ１は、配列番号：４９、６１、７３、８５、９７、１０９、１２１、１３３、１４５、１５７、１６９、１８１、１９３、もしくは２０５のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２、もしくは３個の酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（２）（ｉｉ）任意にＣＤＲＨ２は、配列番号：５０、６２、７４、８６、９８、１１０、１２２、１３４、１４６、１５８、１７０、１８２、１９４、もしくは２０６のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２、もしくは３個の酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（２）（ｉｉｉ）ＣＤＲＨ３は、配列番号：５１、６３、７５、２１８、８７、９９、１１１、１２３、１３５、２３０、１４７、１５９、１７１、１８３、１９５、もしくは２０７のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（２）（ｉｖ）任意に、ＣＤＲＬ１は、配列番号：５５、６７、７９、９１、１０３、１１５、１２７、１３９、１５１、１６３、１７５、１８７、１９９、もしくは２１１のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（２）（ｖ）任意に、ＣＤＲＬ２は、配列番号：５６、６８、８０、９２、１０４、１１６、１２８、１４０、１５２、１６４、１７６、１８８、２００、もしくは２１２のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（２）（ｖｉ）任意に、ＣＤＲＬ３は、配列番号：５７、６９、８１、２２１、２２４、２２７、９３、１０５、１１７、１２９、１４１、２３３、２３９、１５３、１６５、１７７、１８９、２０１、２３６、もしくは２１３のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換である。

更なる実施態様では、（１）抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：（１）（ｉ）各々３－５及び９－１１；（１）（ｉｉ）各々３、２９、５及び９－１１；（１）（ｉｉｉ）各々３２、４、５及び９－１１；（１）（ｉｖ）各々３、３５、５及び９－１１；（１）（ｖ）各々３２、３５、５、及び９－１１；（１）（ｖｉ）各々１５－１７及び２１－２３；もしくは、（１）（ｖｉｉ）各々１５、４２、１７及び２１－２３：のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み；並びに／又は、（２）抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：（２）（ｉ）各々４９－５１及び５５－５７；（２）（ｉｉ）各々６１－６３及び６７－６９；（２）（ｉｉｉ）各々７３－７５及び７９－８１；（２）（ｉｖ）各々７３、７４、２１８、及び７９－８１；（２）（ｖ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２１；（２）（ｖｉ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２４；（２）（ｖｉｉ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２７；（２）（ｖｉｉｉ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２１；（２）（ｉｘ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２４；（２）（ｘ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２７；（２）（ｘｉ）各々８５－８７及び９１－９３；（２）（ｘｉｉ）各々９７－９９及び１０３－１０５；（２）（ｘｉｉｉ）各々１０９－１１１及び１１５－１１７；（２）（ｘｉｖ）各々１２１－１２３及び１２７－１２９；（２）（ｘｖ）各々１３３－１３５及び１３９－１４１；（２）（ｘｖｉ）各々１３３、１３４、２３０及び１３９－１４１；（２）（ｘｖｉｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３３；（２）（ｘｖｉｉｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３６；（２）（ｘｉｘ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３９；（２）（ｘｘ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３３；（２）（ｘｘｉ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３６；（２）（ｘｘｉｉ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３９；（２）（ｘｘｉｉｉ）各々１４５－１４７及び１５１－１５３；（２）（ｘｘｉｖ）各々１５７－１５９及び１６３－１６５；（２）（ｘｘｖ）各々１６９－１７１及び１７５－１７７；（２）（ｘｘｖｉ）各々１８１－１８３及び１８７－１８９；（２）（ｘｘｖｉｉ）各々１９３－１９５及び１９９－２０１；もしくは、（２）（ｘｘｖｉｉｉ）各々２０５－２０７及び２１１－２１３：のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む。

一部の実施態様において、（１）抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：（１）（ｉ）各々３－５及び９－１１；（１）（ｉｉ）各々３、２９、５及び９－１１；（１）（ｉｉｉ）各々３２、４、５及び９－１１；（１）（ｉｖ）各々３、３５、５及び９－１１；（１）（ｖ）各々３２、３５、５、及び９－１１；（１）（ｖｉ）各々１５－１７及び２１－２３；もしくは、（１）（ｖｉｉ）各々５、４２、１７及び２１－２３：のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み；並びに／又は、（２）抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：（２）（ｉ）各々７３－７５及び７９－８１；（２）（ｉｉ）各々７３、７４、２１８、及び７９－８１；（２）（ｉｉｉ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２１；（２）（ｉｖ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２４；（２）（ｖ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２７；（２）（ｖｉ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２１；（２）（ｖｉｉ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２４；（２）（ｖｉｉｉ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２７；（２）（ｉｘ）各々１３３－１３５及び１３９－１４１；（２）（ｘ）各々１３３、１３４、２３０及び１３９－１４１；（２）（ｘｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３３；（２）（ｘｉｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３６；（２）（ｘｉｉｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３９；（２）（ｘｉｖ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３３；（２）（ｘｖ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３６；もしくは、（２）（ｘｖｉ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３９：のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む。

いくつかの実施態様において、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＥＵ、ＩＭＧＴ、Ｍａｒｔｉｎ（ＥｎｈａｎｃｅｄＣｈｏｔｈｉａ）、Ｃｏｎｔａｃｔ、及びＡＨｏ番号付け法を含む、任意の公知のＣＤＲ番号付け法を使用し決定された、配列番号：２、１４、２６、１７１、３８、５０、６２、７４、８６、１８３、９８、１１０、１２２、１３４、１４６、及び１５８のいずれか一つに従うＶＨ配列、並びに配列番号：２６、３６、４６、５６、６６、７６、８６、９６、８、２０、３２、４４、５６、６８、８０、９２、１０４、１１６、１２８、１４０、１５２、１７４、１７７、１８０、１８６、１８９、１９２、及び１６４のいずれか一つに従うＶＬ配列のＣＤＲを含む抗体又は抗原－結合断片が、提供される。いくつかの実施態様において、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付け法に従う。いくつかの実施態様において、ＣＤＲは、例えば、Molecular Operating Environment (MOE)ソフトウェア(www.chemcomp.com)を使用し；ケミカルコンピューティンググループ（ＣＣＧ）により開発された抗体番号付け法に従う。

一部の実施態様において、本抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：４３に示されたＶＨアミノ配列のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、並びに配列番号：４４に示されたＶＬアミノ酸配列のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む。更なる実施態様では、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：４３に示されたＶＨ及び配列番号：４４に示されたＶＬを含む。

一部の実施態様において、本抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片は、Stadlebaeurら、Science 366(6464):466-504 (2019)の図１Ｂに示された抗体１Ｇ０１のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含み、このアミノ酸配列は引用により本明細書中に組み込まれている。更なる実施態様では、抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片は、Stadlebaeurら、Science 366(6464):466-504 (2019)の図１Ｂに示された抗体１Ｇ０１のＶＨ及びＶＬを含み、このアミノ酸配列は引用により本明細書中に組み込まれている。

いくつかの実施態様において、（１）抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片は、（１）（ｉ）配列番号：２、２６、２８、３１、３４、３７、１４、３９、４１、及び４３のいずれか一つに示されたアミノ酸配列と、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも多い）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＶＨであって、ここで配列番号：２、２６、２８、３１、３４、３７、１４、３９、４１、又は４３の各々に関連する配列変動が、任意に１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／もしくは配列変動は、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの；並びに／又は、（１）（ｉｉ）配列番号：８、２０、又は４４のいずれか一つのアミノ酸配列と、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも多い）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＶＬであって、ここで配列番号：８、２０、又は４４の各々に関する配列変動が、任意に１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／もしくは配列変動が、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの：を含み；並びに／又は、（２）抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片は、（２）（ｉ）配列番号：４８、６０、７２、１７１、８４、９６、１０８、１２０、１３２、２２９、１４４、１５６、１６８、１８０、１９２、２０４、２４１、２４５、及び２４９のいずれか一つに示されたアミノ酸配列と、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも多い）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＶＨであって、ここで配列番号：４８、６０、７２、１７１、８４、９６、１０８、１２０、１３２、２２９、１４４、１５６、１６８、１８０、１９２、２０４、２４１、２４５、及び２４９の各々に関連する配列変動は、任意に１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／もしくは配列変動は、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの；並びに／又は、（２）（ｉｉ）配列番号：５４、６６、７８、９０、１０２、１１４、１２６、１３８、１５０、１６２、１７４、１８６、１９８、２２０、２２３、２２６、２３２、２３５、２３８、２１０、２４３、２４７、及び２５１のいずれか一つのアミノ酸配列と、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも多い）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＶＬであって、ここで配列番号：５４、６６、７８、９０、１０２、１１４、１２６、１３８、１５０、１６２、１７４、１８６、１９８、２２０、２２３、２２６、２３２、２３５、２３８、２１０、２４３、２４７、及び２５１の各々に関する配列変動が、任意に１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／もしくは配列変動が、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの：を含む。

特定の実施態様において、ＶＨは、ＶＨ６－１、ＤＨ３－３、及び／又はＪＨ６によりコードされるか、又はこれらに由来している。

一部の実施態様において、（１）抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬは、配列番号：（１）（ｉ）各々２及び８；（１）（ｉｉ）各々２６及び８；（１）（ｉｉｉ）各々２８及び８；（１）（ｉｖ）各々３１及び８；（１）（ｖ）各々３４及び８；（１）（ｖｉ）各々３７及び８；（１）（ｖｉｉ）各々１４及び２０；（１）（ｖｉｉｉ）各々３９及び２０；（１）（ｉｘ）各々４１及び２０；又は、（１）（ｘ）各々４３及び４４：のアミノ酸配列を含むか又はこれからなり；並びに／又は、（２）抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬは、配列番号：（２）（ｉ）各々４８及び５４；（２）（ｉｉ）各々６０及び６６；（２）（ｉｉｉ）各々７２及び７８又は２２０又は２２３；（２）（ｖｉ）各々７２及び２２６；（２）（ｖｉｉ）各々２１７及び７８；（２）（ｖｉｉｉ）各々２１７及び２２０；（２）（ｉｘ）各々２１７及び２２３；（２）（ｘ）各々２１７及び２２６；（２）（ｘｉ）各々８４及び９０；（２）（ｘｉｉ）各々９６及び１０２；（２）（ｘｉｉｉ）各々１０８及び１１４；（２）（ｘｉｖ）各々１２０及び１２６；（２）（ｘｖ）各々１３２及び１３８；（２）（ｘｖｉ）各々１３２及び２３２；（２）（ｘｖｉｉ）各々１３２及び２３５；（２）（ｘｖｉｉｉ）各々１３２及び２３８；（２）（ｘｉｘ）各々２２９及び１３８；（２）（ｘｘ）各々２２９及び２３２；（２）（ｘｘｉ）各々２２９及び２３５；（２）（ｘｘｉｉ）各々２２９及び２３８；（２）（ｘｘｉｉｉ）各々１４４及び１５０；（２）（ｘｘｉｖ）各々１５６及び１６２；（２）（ｘｘｖ）各々１６８及び１７４；（２）（ｘｘｖｉ）各々１８０及び１８６；（２）（ｘｘｖｉｉ）各々１９２及び１９８；（２）（ｘｘｖｉｉｉ）各々２０４及び２１０；（２）（ｘｘｉｘ）各々２４１及び２４３；（２）（ｘｘｘ）各々２４５及び２４７；又は、（２）（ｘｘｘｉ）各々２４９及び２５１：のアミノ酸配列を含むか又はこれからなる。

特定の実施態様において、（１）抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬは、配列番号：（１）（ｉ）各々２及び８；（１）（ｉｉ）各々２６及び８；（１）（ｉｉｉ）各々２８及び８；（１）（ｉｖ）各々３１及び８；（１）（ｖ）各々３４及び８；（１）（ｖｉ）各々３７及び８；（１）（ｖｉｉ）各々１４及び２０；（１）（ｖｉｉｉ）各々３９及び２０；（１）（ｉｘ）各々４１及び２０；又は、（１）（ｘ）各々４３及び４４：のアミノ酸配列を含むか又はこれからなり；並びに／又は、（２）抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬは、配列番号：（２）（ｉ）各々７２及び７８又は２２０又は２２３；（２）（ｉｉ）各々７２及び２２６；（２）（ｉｉｉ）各々２１７及び７８；（２）（ｉｖ）各々２１７及び２２０；（２）（ｖ）各々１３２及び１３８；（２）（ｖｉ）各々１３２及び２３２；（２）（ｖｉｉ）各々１３２及び２３５；（２）（ｖｉｉｉ）各々１３２及び２３８；（２）（ｉｘ）各々２２９及び１３８；（２）（ｘ）各々２２９及び２３２；（２）（ｘｉ）各々２２９及び２３５；（２）（ｘｉｉ）各々２２９及び２３８；（２）（ｘｉｉｉ）各々２１７及び２２３；（２）（ｘｉｖ）各々２１７及び２２６；（２）（ｘｖ）各々２４１及び２４３；（２）（ｘｖｉ）各々２４５及び２４７；又は、（２）（ｘｖｉｉ）各々２４９及び２５１：のアミノ酸配列を含むか又はこれからなる。

いくつかの実施態様において、ＮＡは、Ｎ１、Ｎ２、及び／又はＮ９である。

いくつかの実施態様において、本抗体又は抗原－結合断片は、（１）以下のアミノ酸（Ｎ１ＮＡ番号付け）の１又は複数のいずれかを含む、ＮＡエピトープ：Ｒ３６８、Ｒ２９３、Ｅ２２８、Ｅ３４４、Ｓ２４７、Ｄ１９８、Ｄ１５１、Ｒ１１８；並びに／又は、（２）以下のアミノ酸（Ｎ２ＮＡ番号付け）の１又は複数のいずれかを含む、ＮＡエピトープ：Ｒ３７１、Ｒ２９２、Ｅ２２７、Ｅ３４４、Ｓ２４７、Ｄ１９８、Ｄ１５１、Ｒ１１８：に結合することが可能である。この抗体及び抗原－結合断片はまた、Ｎ１又はＮ２アミノ酸番号付けの慣習に従わないインフルエンザノイラミニダーゼに結合してもよく；これらのエピトープのアミノ酸は、ＮＡにおいて同等である（例えば、これらの整列、３－Ｄ構造、保存、又は組合せにより）が、異なる番号付けの位置の同じアミノ酸残基により、本明細書に指定したＮ１又はＮ２アミノ酸残基に対応してよいことは、理解されるであろう。従ってＮ１又はＮ２番号付けの言及は、列挙されたアミノ酸に対応するアミノ酸として理解されるであろう。

Ｎ１、対、Ｎ２位置の番号付け(H1N1_California.07.2009及びH3N2_NewYork.392.2004を使用)を示す例は、表２に提供されている。

いくつかの実施態様において、本抗体又は抗原－結合断片は、（１）アミノ酸Ｒ３６８、Ｒ２９３、Ｅ２２８、Ｄ１５１、及びＲ１１８（Ｎ１ＮＡ番号付け）を含む、ＮＡエピトープ；並びに／又は、（２）アミノ酸Ｒ３７１、Ｒ２９２、Ｅ２２７、Ｄ１５１、及びＲ１１８（Ｎ２ＮＡ番号付け）を含む、ＮＡエピトープ：へ結合することが可能である。

いくつかの実施態様において、本抗体又は抗原－結合断片は、ＮＡ活性部位（本明細書に記載されるように、ＮＡ活性部位は、触媒コアを形成し且つシアル酸と直接接触する機能性アミノ酸、並びに活性部位フレームワークを形成する構造的アミノ酸を含む）内に構成されるか又はこれを含むエピトープへ結合することが可能であり、ここで任意に、ＮＡ活性部位は、以下のアミノ酸（Ｎ２番号付け）を含む：Ｒ１１８、Ｄ１５１、Ｒ１５２、Ｒ２２４、Ｅ２７６、Ｒ２９２、Ｒ３７１、Ｙ４０６、Ｅ１１９、Ｒ１５６、Ｗ１７８、Ｓ１７９、Ｄ／Ｎ１９８、Ｉ２２２、Ｅ２２７、Ｈ２７４、Ｅ２７７、Ｄ２９３、Ｅ４２５。いくつかの実施態様において、Ｒ１１８、Ｄ１５１、Ｒ１５２、Ｒ２２４、Ｅ２７６、Ｒ２９２、Ｒ３７１、及びＹ４０６は、触媒コアを形成し且つシアル酸と直接接触する。いくつかの実施態様において、Ｅ１１９、Ｒ１５６、Ｗ１７８、Ｓ１７９、Ｄ／Ｎ１９８、Ｉ２２２、Ｅ２２７、Ｈ２７４、Ｅ２７７、Ｄ２９３、及びＥ４２５は、活性部位フレームワークを形成する。

いくつかの実施態様において、本エピトープは、以下のＮＡアミノ酸（Ｎ２番号付け）の１又は複数のいずれかを含むか又は更に含む：Ｅ３４４、Ｅ２２７、Ｓ２４７、及びＤ１９８。

いくつかの実施態様において、本抗体又は抗原－結合断片は、Ｓ２４５Ｎアミノ酸変異及び／又はＥ２２１Ｄアミノ酸変異（Ｎ２番号付け）を含むＮＡに結合することが可能である。

いくつかの実施態様において、ＮＡは、ＩＢＶＮＡを含む。いくつかの実施態様において、抗体又は抗原－結合断片は、以下のアミノ酸（ＩＢＶ番号付け；例えば、FluB Victoria及びFluB Yamagataに関して）の１又は複数のいずれかを含む、ＩＢＶＮＡエピトープへ結合することが可能である：Ｒ１１６、Ｄ１４９、Ｅ２２６、Ｒ２９２、及びＲ３７４。一部の実施態様において、エピトープは、アミノ酸Ｒ１１６、Ｄ１４９、Ｅ２２６、Ｒ２９２、及びＲ３７４を含む。

いくつかの実施態様において、（ｉ）グループ１ＩＡＶＮＡは、Ｈ１Ｎ１及び／もしくはＨ５Ｎ１を含み；（ｉｉ）グループ２ＩＡＶＮＡは、Ｈ３Ｎ２及び／もしくはＨ７Ｎ９を含み；並びに／又は、（ｉｉｉ）ＩＢＶＮＡは、以下の１又は複数を含む：B/Lee/10/1940 (Ancestral)；B/Taiwan/2/1962 (Ancestral)；B/Brisbane/33/2008 (Victoria)；B/Brisbane/60/2008 (Victoria)；B/Malaysia/2506/2004 (Victoria)；B/New York/1056/2003 (Victoria)；B/Florida/4/2006(Yamagata)；及び、B/Jiangsu/10/2003 (Yamagata)。

いくつかの実施態様において、本抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片は、以下のＩＡＶ亜型の１又は複数のいずれかへ結合することが可能である：Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１７、及びＨ１８。

いくつかの実施態様において、本抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片は、以下による感染を中和することが可能である：（ｉ）Ｈ１Ｎ１ＩＡＶ、ここで任意に、Ｈ１Ｎ１ＩＡＶは、A/California/07/2009、A/PR/8/34、及びA/Solomon Islands/3/06の1又は複数のいずれかを含み；並びに、（ｉｉ）Ｈ３Ｎ２ＩＡＶ、ここで任意に、Ｈ３Ｎ２ＩＡＶは、A/Aichi/2/68、A/Brisbane/10/07、及びA/Hong Kong/68の１又は複数のいずれかを含み、（ｉ）グループ１ＩＡＶ、ここで任意に、グループ１ＩＡＶは、Ｈ５ＩＡＶを含むか又はこれであり、ここで更に任意に、Ｈ５ＩＡＶは、H5/VN/11/94 ppを含むか又はこれであり；並びに、（ｉｉ）グループ２ＩＡＶ、ここで任意に、グループ２ＩＡＶは、Ｈ７ＩＡＶを含むか又はこれであり、ここで更に任意に、Ｈ７ＩＡＶは、H7/IT/99 ppを含むか又はこれであり、ここで任意に、感染の中和は、ＩＡＶによりシュードタイプ化されたウイルスを用い、決定される。

いくつかの実施態様において、本ＨＡは、（ｉ）任意に、A/England/195/2009；A/Brisbane/59/2007；A/Solomon Islands/3/2006；A/New Caledonia/20/99；A/Texas/36/1991；A/Taiwan/01/1986；A/New Jersey/8/1976；A/Albany/12/1951；A/Fort Monmouth/1/1947；A/New York/1/1918；A/Puerto Rico/8/34；及び、A/California/07/2009の１又は複数のいずれかを含む、Ｈ１ＨＡ；（ｉｉ）任意にA/Japan/305/1957を含む、Ｈ２ＨＡ；（ｉｉｉ）任意にA/Vietnam/1194/2004を含む、Ｈ５ＨＡ；並びに、（ｉｖ）任意にA/Hong Kong/1073/99を含む、Ｈ９ＨＡ：を含む。

ここで開示された組合せ、組成物、方法、及び使用のいずれかにおいて、（ｉ）グループ１ＩＡＶＮＡは、Ｎ１、Ｎ４、Ｎ５、及び／もしくはＮ８を含むことができ；並びに／又は、（ｉｉ）グループ２ＩＡＶＮＡは、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ６、Ｎ７、及び／もしくはＮ９を含むことができる。いくつかの実施態様において、（ｉ）Ｎ１は、A/California/07/2009、A/California/07/2009 I23R/H275Y、A/Swine/Jiangsu/J004/2018、A/Stockholm/18/2007、A/Brisbane/02/2018、A/Michigan/45/2015、A/Mississippi/3/2001、A/Netherlands/603/2009、及びA/New Jersey/8/1976の１又は複数のいずれか由来のＮ１であり；（ｉｉ）Ｎ４は、A/mallard duck/Netherlands/30/2011由来であり；（ｉｉｉ）Ｎ５は、A/aquatic bird/Korea/CN5/2009由来であり；（ｉｖ）Ｎ８は、A/harbor seal/New Hampshire/179629/2011由来であり；（ｖ）Ｎ２は、A/Washington/01/2007、A/HongKong/68、A/South Australia/34/2019、A/Switzerland/8060/2017、A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016、A/Switzerland/9715293/2013、A/Leningrad/134/17/57、A/Florida/4/2006、A/Netherlands/823/1992、A/Norway/466/2014、A/Switzerland/8060/2017、A/Texas/50/2012、及びA/Victoria/361/2011の1又は複数のいずれか由来のＮ２であり；（ｖｉ）Ｎ３は、A/Canada/rv504/2004由来であり；（ｖ）Ｎ６は、A/swine/Ontario/01911/1/99由来であり；（ｖｉ）Ｎ７は、A/Netherlands/078/03由来であり；並びに／又は、（ｖｉｉ）Ｎ９は、A/Anhui/2013由来である。

ここで開示された組合せ、組成物、方法、及び使用のいずれかにおいて、ＩＢＶＮＡは、以下の１又は複数のいずれか由来のＮＡである：B/Lee/10/1940 (Ancestral)；B/Brisbane/60/2008 (Victoria)；B/Malaysia/2506/2004 (Victoria)；B/Malaysia/3120318925/2013 (Yamagata)；B/Wisconsin/1/2010 (Yamagata)；B/Yamanashi/166/1998 (Yamagata)；B/Brisbane/33/2008；B/Colorado/06/2017；B/Hubei-wujiang/158/2009；B/Massachusetts/02/2012；B/Netherlands/234/2011；B/Perth/211/2001；及び、B/Phuket/3073/2013。

ここで開示された組合せ、組成物、方法、及び使用のいずれかにおいて、ＮＡは、Ｎ１、Ｎ２、及び／又はＮ９である。

用語「ＣＬ」は、「免疫グロブリン軽鎖定常領域」又は「軽鎖定常領域」、すなわち抗体軽鎖由来の定常領域を指す。用語「ＣＨ」は、「免疫グロブリン重鎖定常領域」又は「重鎖定常領域」を指し、これは更に、抗体アイソタイプに応じて、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＧ）、又はＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４ドメイン（ＩｇＥ、ＩｇＭ）へ分けられる。抗体重鎖のＦｃ領域は、本明細書において更に説明される。ここで開示された実施態様のいずれかにおいて、本開示の抗体又は抗原－結合断片は、ＣＬ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３の１又は複数のいずれかを含む。

ここで開示された実施態様のいずれかにおいて、本開示の抗体又は抗原－結合断片は、ＣＬ、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３の１又は複数のいずれかを含んでよい。いくつかの実施態様において、ＣＬは、配列番号：２５４のアミノ酸配列に対し、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３は、配列番号：２５２、配列番号：２５３、配列番号：２８０、又は配列番号：２８１のアミノ酸配列に対し、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。例えば、哺乳動物細胞株における生成は、抗体重鎖の１又は複数のＣ－末端側リジンを除去することができることは理解されるであろう（例えば、Liuら、mAbs 6(5):1145-1154 (2014)参照）。従って本開示の抗体又は抗原－結合断片は、重鎖、ＣＨ１－ＣＨ３、ＣＨ３、又はＦｃポリペプチドを含むことができ、ここでＣ－末端側リジン残基は、存在又は非存在であり；別の言い方をすると、重鎖、ＣＨ１－ＣＨ３、又はＦｃポリペプチドのＣ－末端側残基がリジンではない実施態様、及びリジンがＣ－末端側残基である実施態様が、包含される。いくつかの実施態様において、組成物は、複数の本開示の抗体及び／又は抗原－結合断片を含有し、ここで１又は複数の抗体又は抗原－結合断片は、重鎖、ＣＨ１－ＣＨ３、又はＦｃポリペプチドのＣ－末端側終端にリジン残基を含まず、並びにここで１又は複数の抗体又は抗原－結合断片は、重鎖、ＣＨ１－ＣＨ３、又はＦｃポリペプチドのＣ－末端側終端にリジン残基を含む。

「Ｆａｂ」（抗原に結合する断片）は、抗原に結合する抗体の一部であり、且つ鎖内ジスルフィド結合により軽鎖に連結された重鎖の可変領域及びＣＨ１を含む。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関して一価であり、すなわち、これは単独の抗原－結合部位を有する。抗体のペプシン処理は、二価の抗原－結合活性を有する２個のジスルフィド連結されたＦａｂ断片におおまかに対応し、且つ依然抗原と交差連結することが可能である、単独の大きいＦ（ａｂ’）２断片を生じる。Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２は両方共、「抗原－結合断片」の例である。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域からの１又は複数のシステインを含む、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端側に、追加の数個の残基を有することにより、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を生じるＦａｂ’に関する本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として当初生成された。抗体断片のその他の化学カップリングも公知である。

Ｆａｂ断片は、例えばペプチドリンカーにより連結され、本明細書において「ｓｃＦａｂ」とも称される、単鎖Ｆａｂを形成してよい。これらの実施態様において、未変性のＦａｂにおいて存在する鎖間ジスルフィド結合は、存在しなくてよく、及びこのリンカーは、全部で又は一部で、単独のポリペプチド鎖内のＦａｂ断片の連結又は結合に役立つ。重鎖－由来のＦａｂ断片（例えばＶＨ＋ＣＨ１、又は「Ｆｄ」を含む、からなる、又はから本質的になる）及び軽鎖－由来のＦａｂ断片（例えばＶＬ＋ＣＬを含む、からなる、又はから本質的になる）は、任意の配置で連結され、ｓｃＦａｂを形成することができる。例えば、ｓｃＦａｂは、Ｎ－末端側からＣ－末端側方向へ、（重鎖Ｆａｂ断片－リンカー－軽鎖Ｆａｂ断片）又は（軽鎖Ｆａｂ断片－リンカー－重鎖Ｆａｂ断片）に従い、配置されてよい。ペプチドリンカー及びｓｃＦａｂにおいて使用するための例証的リンカー配列は、本明細書において更に詳細に考察される。

「Ｆｖ」は、完全な抗原－認識及び抗原－結合部位を含む小型の抗体断片である。この断片は、一般に、密に非共有結合した、１本の重鎖及び１本の軽鎖の可変領域ドメインの二量体からなる。しかし単独の可変ドメイン（又は抗原に特異的な３種のＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でさえも、典型的には全結合部位よりもより低い親和性ではあるが、抗原を認識し且つ結合する能力を有する。

「単鎖Ｆｖ」はまた、「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」とも略されるが、これは、単独のポリペプチド鎖に結合されたＶ_H及びＶ_L抗体ドメインを含む抗体断片である。一部の実施態様において、ｓｃＦｖポリペプチドは、ｓｃＦｖが、抗原結合に関する所望の構造を保持するか又は形成することを可能にする、Ｖ_H及びＶ_Lドメインの間に配置され且つこれらを連結するポリペプチドリンカーを含む。そのようなペプチドリンカーは、当該技術分野において周知の標準技術を用いて、融合ポリペプチドへ組み込まれ得る。ｓｃＦｖの検証に関しては、PluckthunのThe Pharmacology of Moniclonal Antibodies、113巻、Rosenburg及びMoore編集、Springer-Verlag, New York, 269-315頁(1994); Borrebaeck 1995を参照のこと。いくつかの実施態様において、抗体又は抗原－結合断片は、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、及びＶＨドメインをＶＬドメインに連結するペプチドリンカーを含むｓｃＦｖを含む。特定の実施態様において、ｓｃＦｖは、ペプチドリンカーによりＶＬドメインに連結されたＶＨドメインを含み、これはＶＨ－リンカー－ＶＬ配向又はＶＬ－リンカー－ＶＨ配向であることができる。本開示の任意のｓｃＦｖは、ＶＬドメインのＣ－末端側終端が、短いペプチド配列により、ＶＨドメインのＮ－末端側終端に連結されるように、又はその逆であるように（すなわち、（Ｎ）ＶＬ（Ｃ）－リンカー－（Ｎ）ＶＨ（Ｃ）又は（Ｎ）ＶＨ（Ｃ）－リンカー－（Ｎ）ＶＬ（Ｃ））操作されることができる。或いは一部の実施態様において、リンカーは、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、又は両方のＮ－末端側の部分又は終端に連結されてよい。

ペプチドリンカー配列は、例えば、（１）可動性のある伸長された立体配座を採用するそれらの能力；（２）第一及び第二のポリペプチド上並びに／又は標的分子上の機能性エピトープと相互作用することができる二次構造を採用するそれらの不能又は能力の欠如；並びに／又は、（３）ポリペプチド及び／もしくは標的分子と反応し得る疎水性又は帯電した残基の欠如又は相対的不足：を基に、選択され得る。リンカーデザイン（例えば長さ）に関する他の考察は、その中でＶＨ及びＶＬが機能性抗原－結合部位を形成することができる立体配座又は立体配座の範囲を含むことができる。いくつかの実施態様において、ペプチドリンカー配列は、例えば、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、及びＳｅｒ残基を含む。他のほぼ中性のアミノ酸、例えばＴｈｒ及びＡｌａも、リンカー配列に含まれてよい。リンカーとして有用に利用され得る他のアミノ酸配列は、Marateaら、Gene 40:39 46 (1985)；Murphyら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:8258 8262 (1986)；米国特許第４，９３５，２３３号、及び米国特許第４，７５１，１８０号に開示されているものを含む。他の例証的且つ非限定的リンカーの例は、例えば、Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｖａｌ－Ａｓｐ(Chaudharyら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1066-1070 (1990))、及びＬｙｓ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｕ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ(Birdら、Science 242:423-426 (1988))、及び単独の反復で存在するか又は１～５又はそれよりも多い回数繰り返される場合の五量体Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒなどを含んでよい。任意の好適なリンカーが使用されてよく、概して、長さが約３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、１５２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００個のアミノ酸、又は長さが約２００個未満のアミノ酸であることができ、且つ好ましくは可動性のある構造を含み（リンカーにより接続された２つの領域、ドメイン、モチーフ、断片、又はモジュール間での立体配座の移動のための可動性及び空間(room)を提供することができ)、並びに好ましくは生物学的に不活性であり、及び／又はヒトにおいて低い免疫原性リスクを有するであろう。

ｓｃＦｖは、本明細書に開示された、ＶＨ及びＶＬ配列の任意の組合せ、並びにＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３配列の任意の組合せを用いて、構築され得る。

一部の実施態様において、リンカー配列は、必要とされず：例えば、第一及び第二のポリペプチドが、機能性ドメインを分離し、且つ立体的干渉を防ぐために使用されることができるような非必須Ｎ－末端側アミノ酸領域を有する場合である。

抗体開発時に、生殖細胞系列の可変部（Ｖ）、連結部（Ｊ）、及び多様性（Ｄ）の遺伝子座中のＤＮＡは再編成され、並びにコード配列中のヌクレオチドの挿入及び／又は欠失が起こり得る。体細胞変異は、生じる配列によりコードされてよく、且つ対応する既知の生殖細胞系列配列を参照し同定され得る。一部の状況において、抗体の所望の特性にとって重大ではない体細胞変異（例えば、インフルエンザＮＡ抗原への結合）、又は抗体の望ましくない特性をもたらす体細胞変異（例えば抗体が投与された対象における免疫原性リスクの増大）、又は両方は、対応する生殖細胞系列－コードされたアミノ酸によるか、又は異なるアミノ酸により置き換えられてよく、その結果その抗体の望ましい特性が改善又は維持され、並びにその抗体の望ましくない特性は減少又は無効にされる。従って一部の実施態様において、本開示の抗体又は抗原－結合断片は、親抗体又は抗原－結合断片と比べ、可変領域に少なくとも１よりも多い生殖細胞系列－コードされたアミノ酸を含み、但しこの親抗体又は抗原結合断片は、１又は複数の体細胞変異を含むことを条件とする。

いくつかの実施態様において、本開示の抗体又は抗原－結合断片は、単特異性であるか（例えば単独のエピトープに結合する）、又は多重特異性である（例えば多数のエピトープ及び／又は標的分子に結合する）。一部の実施態様において、多重特異性抗体又は抗原－結合断片は、ＨＡ抗原に特異的な結合ドメイン及びＮＡ抗原に特異的な結合ドメインを含む。例えば本明細書に開示された任意の抗－ＨＡ抗体由来のＣＤＲ及び／又はＶＨ及びＶＬを含む結合ドメイン並びに本明細書に開示された任意の抗－ＮＡ抗体由来のＣＤＲ及び／又はＶＨ及びＶＬを含む結合ドメインは、多重特異性抗体において使用することができる。抗体及び抗原結合断片は、様々なフォーマットで構築されてよい。例証的抗体フォーマットは、Spiessら、Mol. Immunol. 67(2):95 (2015)、並びにBrinkmann及びKontermann、mAbs 9(2):182-212 (2017)に開示され、これらのフォーマット及びその製造方法は、引用により本明細書中に組み込まれており、並びにこれは、例えば、二重特異性Ｔ細胞誘導体（ＢｉＴＥ）、ＤＡＲＴ、ノブ－イントゥ－ホール（ＫＩＨ）アッセンブリ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３－ＫＩＨアッセンブリ、ＫＩＨ共通軽鎖抗体、ＴａｎｄＡｂ、トリプルボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２－ｓｃＦｖ２、四価ＨＣａｂｓ、イントラボディ、ＣｒｏｓｓＭａｂ、デュアルアクションＦａｂ（ＤＡＦ）（１個の中に２又は１個の中に４）、ＤｕｔａＭａｂ、ＤＴ－ＩｇＧ、チャージペア、Ｆａｂ－アーム交換、ＳＥＥＤボディ、トリオマブ、ＬＵＺ－Ｙアッセンブリ、Ｆｃａｂ、κλ－ボディ、直交性Ｆａｂ、ＤＶＤ－Ｉｇ（例えば米国特許第８，２５８，２６８号、そのフォーマットは、全体が引用により本明細書中に組み込まれている）、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、Ｚｙｂｏｄｙ、及びＤＶＩ－ＩｇＧ（１個の中に４）、並びにいわゆるＦＩＴ－Ｉｇ（例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１５／１０３０７２、そのフォーマットは、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている）、いわゆるＷｕｘｉＢｏｄｙフォーマット（例えばＰＣＴ公報ＷＯ２０１９／０５７１２２、そのフォーマットは、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている）、及びいわゆるイン－エルボー－インサートＩｇフォーマット（ＩＥＩ－Ｉｇ；例えばＰＣＴ公報ＷＯ２０１９／０２４９７９及びＷＯ２０１９／０２５３９１、それらのフォーマットは、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている)を含む。

いくつかの実施態様において、本抗体又は抗原－結合断片は、２以上のＶＨドメイン、２以上のＶＬドメイン、又は両方（すなわち、２以上のＶＨドメイン及び２以上のＶＬドメイン）を含む。特定の実施態様において、抗原－結合断片は、フォーマット（Ｎ－末端側からＣ－末端側方向に）ＶＨ－リンカー－ＶＬ－リンカー－ＶＨ－リンカー－ＶＬを含み、ここで２つのＶＨ配列は、同じ又は異なることができ、並びに２つのＶＬ配列は、同じ又は異なることができる。そのような連結されたｓｃＦｖは、所定の標的に結合するように配置されたＶＨ及びＶＬドメインの任意の組合せを含むことができ、並びに２以上のＶＨ及び／もしくは２以上のＶＬを含むフォーマットにおいて、１、２又はそれよりも多い異なるエピトープ又は抗原が結合されてよい。複数の抗原－結合ドメインを組み込むフォーマットは、任意の組合せ又は配向でＶＨ及び／又はＶＬ配列を含んでよいことは理解されるであろう。例えば、この抗原－結合断片は、フォーマットＶＬ－リンカー－ＶＨ－リンカー－ＶＬ－リンカー－ＶＨ、ＶＨ－リンカー－ＶＬ－リンカー－ＶＬ－リンカー－ＶＨ、又はＶＬ－リンカー－ＶＨ－リンカー－ＶＨ－リンカー－ＶＬを含むことができる。

構築された本開示の単特異性又は多重特異性の抗体又は抗原－結合断片は、ＶＨ及びＶＬ配列の任意の組合せ、並びに／又は本明細書に開示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３配列の任意の組合せを含む。二重特異性又は多重特異性の抗体又は抗原－結合断片は、一部の実施態様において、１、２又はそれよりも多い本開示の抗原－結合ドメイン（例えばＶＨ及びＶＬ）を含んでよい。同じ又は異なるＮＡエピトープに結合する２以上の結合ドメインが、存在してよく、並びに本明細書に提供される二重特異性又は多重特異性の抗体又は抗原－結合断片は、一部の実施態様において、更にＮＡ－特異性結合ドメインを含むことができるか、並びに／又は異なる抗原又は病原体に一緒に結合する結合ドメインを含むことができる。

ここで開示された実施態様のいずれかにおいて、抗体又は抗原－結合断片は、多重特異性；例えば、二重特異性、三重特異性などであることができる。

特定の実施態様において、二重特異性抗体は、ＤＶＤ－Ｉｇフォーマットで提供される。更なる実施態様では、ＤＶＤ－Ｉｇフォーマット二重特異性抗体は、ＨＡ抗原へ特異的に結合することが可能である結合ドメイン及びＮＡ抗原へ特異的に結合することが可能である結合ドメインを含む。また更なる実施態様において、ＨＡ抗原へ特異的に結合することが可能である結合ドメインは、各々配列番号：４３及び４４に示された可変領域アミノ酸配列に、由来するＣＤＲを含み、並びに／又はこれに従うＶＨ及びＶＬを含む。いくつかの実施態様において、ＮＡ抗原に特異的に結合することが可能である結合ドメインは、各々配列番号：７２及び７８、又は各々配列番号：１３２及び１３８、又は各々配列番号：１９２及び１９８、又は各々配列番号：２０４及び２１０、又は各々配列番号：２４１及び２４３に示された可変領域アミノ酸配列に、由来するＣＤＲを含み、並びに／又はこれに従うＶＨ及びＶＬを含む。この抗－ＨＡ結合ドメイン及び抗－ＮＡ結合ドメインは、ＤＶＤ－Ｉｇ二重特異性抗体において、任意の配向又は配置で存在することができ；例えば、抗－ＨＡ結合ドメインは、抗－ＮＡ結合ドメインのＮ－末端側に配置され得るか、又は抗－ＮＡ結合ドメインは、抗－ＨＡ結合ドメインのＮ－末端側に配置され得ることは理解されるであろう。

他の実施態様において、二重特異性抗体は、ＩＥＩ－Ｉｇフォーマットで提供される。更なる実施態様では、ＩＥＩ－Ｉｇフォーマット二重特異性抗体は、ＨＡ抗原に特異的に結合することが可能である結合ドメイン及びＮＡ抗原に特異的に結合することが可能である結合ドメインを含む。また更なる実施態様において、ＨＡ抗原に特異的に結合することが可能である結合ドメインは、各々配列番号：４３及び４４に示された可変領域アミノ酸配列に、由来するＣＤＲ、並びに／又はこれに従うＶＨ及びＶＬを含む。いくつかの実施態様において、ＮＡ抗原に特異的に結合することが可能である結合ドメインは、各々配列番号：７２及び７８、又は各々配列番号：１３２及び１３８、又は各々配列番号：１９２及び１９８、又は各々配列番号：２０４及び２１０、又は各々配列番号：２４１及び２４３に示された可変領域アミノ酸配列に、由来するＣＤＲを含み、並びに／又はこれに従うＶＨ及びＶＬを含む。この抗－ＨＡ結合ドメイン及び抗－ＮＡ結合ドメインは、ＩＥＩ－Ｉｇ二重特異性抗体において、任意の配向又は配置で存在することができ；例えば、抗－ＨＡ結合ドメインは、抗－ＮＡＦａｂのＶＨ－ＣＨ１（又はＶＬ－ＣＬ１）エルボー領域に配置され得るか、又は抗－ＮＡ結合ドメインは、抗－ＨＡＦａｂのＶＨ－ＣＨ１（又はＶＬ－ＣＬ１）エルボー領域に配置され得ることは理解されるであろう。

いくつかの実施態様において、この抗体又は抗原－結合断片は、Ｆｃポリペプチド、又はその断片を含む。「Ｆｃ」断片又はＦｃポリペプチドは、ジスルフィドにより一緒に保持される両方の抗体Ｈ鎖のカルボキシ－末端側部分（すなわち、ＩｇＧのＣＨ２及びＣＨ３ドメイン）を含む。Ｆｃは、２つのＦｃポリペプチド（すなわち、２つのＣＨ２－ＣＨ３ポリペプチド）で構成される二量体を含んでよい。抗体「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（未変性配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因し、且つ抗体アイソタイプで変動するそれらの生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例は、以下を含む：Ｃ１ｑ結合及び補体依存型細胞傷害性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；ファゴサイトーシス；細胞表面受容体（例えばＢ細胞受容体）のダウンレギュレーション；及び、Ｂ細胞活性化。本明細書において考察するように、修飾（例えばアミノ酸置換）は、Ｆｃ－含有ポリペプチド（例えば本開示の抗体）の１又は複数の機能性を修飾（例えば改善、減少、又は除去）するために、Ｆｃドメインに成されてよい。そのような機能は、例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合、抗体半減期調節（例えばＦｃＲｎへの結合により）、ＡＤＣＣ機能、プロテインＡ結合、プロテインＧ結合、及び補体結合を含む。Ｆｃ機能性を修飾（例えば改善、減少、又は除去）するアミノ酸修飾は、例えば、Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ、Ｈ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６＋Ａ３２７Ｇ／Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３３３Ａ、Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ、Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１、Ｋ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ｓ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ｇ２３６Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｋ３２２Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３５Ｅ＋Ｅ３１８Ａ／Ｋ３２０Ａ／Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（本願明細書において「ＬＡＬＡ」とも称される）、及びＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ変異を含み、これらの変異は、InvivoGen社(2011)により刊行され、且つオンライン上invivogen.com/PDF/review/review-Engineered-Fc-Regions-invivogen.pdf?utm_source=review&utm_medium=pdf&utm_ campaign=review&utm_content=Engineered-Fc-Regionsで入手可能な、「Engineered Fc Regions」において要約され且つ注釈されており、これは引用により本明細書中に組み込まれている。

例えば補体カスケードを活性化するために、Ｃ１ｑタンパク質複合体は、免疫グロブリン分子（複数可）が抗原性標的へ結合される場合に、ＩｇＧ１の少なくとも２つの分子又はＩｇＭの１つの分子へ結合することができる(Ward, E. S., 及びGhetie, V.、Ther. Immunol. 2 (1995) 77-94)。Burton, D. R.は、アミノ酸残基３１８－３３７を含む重鎖領域は、補体結合反応に関与していることを説明している(Mol. Immunol. 22 (1985) 161-206)。Duncan, A. R.及びWinter, G.(Nature 332 (1988) 738-740)は、位置指定変異誘発を使用し、Ｇｌｕ３１８、Ｌｙｓ３２０及びＬｙｓ３２２は、Ｃ１ｑへの結合部位を形成することを報告した。Ｃ１ｑの結合におけるＧｌｕ３１８、Ｌｙｓ３２０及びＬｙｓ３２２残基の役割は、これらの残基を含む短い合成ペプチドの補体媒介した溶解を阻害する能力により、確認された。

例えばＦｃＲ結合は、（抗体の）Ｆｃ部分の、造血細胞を含む細胞上の特定された細胞表面受容体であるＦｃ受容体（ＦｃＲ）との相互作用により媒介され得る。Ｆｃ受容体は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、且つ免疫複合体のファゴサイトーシスによる抗体－コートされた病原体の除去、並びに抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ；Van de Winkel, J. G.及びAnderson, C. L.、J. Leukoc. Biol. 49 (1991) 511-524)を介した、対応する抗体によりコートされた赤血球及び様々な他の細胞標的（例えば腫瘍細胞）の溶解の両方を媒介することが示されている。ＦｃＲは、それらの免疫グロブリンクラスの特異性により、規定され；ＩｇＧ抗体に関するＦｃ受容体はＦｃγＲ、ＩｇＥに関してＦｃεＲ、ＩｇＡに関してＦｃαＲなどと称され、並びに新生児Ｆｃ受容体は、ＦｃＲｎと称される。Ｆｃ受容体結合は、例えば、Ravetch, J. V.及びKinet, J. P.、Annu. Rev. Immunol. 9 (1991) 457-492；Capel, P. J.ら、Immunomethods 4 (1994) 25-34；de Haas, M.ら、J Lab. Clin. Med. 126 (1995) 330-341；及び、Gessner, J. E.ら、Ann. Hematol. 76 (1998) 231-248において説明されている。

未変性ＩｇＧ抗体のＦｃドメインによる受容体（ＦｃγＲ）の架橋は、ファゴサイトーシス、抗体依存性細胞傷害、及び炎症メディエーターの放出、並びに免疫複合体クリアランス及び抗体産生の調節を含む、多種多様なエフェクター機能を始動する。受容体の架橋を提供するＦｃ部分（例えばＦｃγＲ）が、本明細書において企図されている。ヒトにおいて、ＦｃγＲの３クラスが、今日までに特徴付けられており、これは以下である：（ｉ）単量体ＩｇＧに高い親和性で結合し、且つマクロファージ、単球、好中球及び好酸球上で発現される、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）；（ｉｉ）複合体化されたＩｇＧに中程度から低い親和性で結合し、且つ広範に、特に白血球上で発現され、抗体－媒介免疫において中心的役割を果たすと考えられる、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）であって、並びにこれは、免疫系において異なる機能を発揮するが、ＩｇＧ－Ｆｃへ同様の低親和性で結合する、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＣに分けることができ、これらの受容体のエクトドメインは高い相同性である、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）；並びに、（ｉｉｉ）ＩｇＧへ中程度から低い親和性で結合し、２つの型：ＮＫ細胞、マクロファージ、好酸球、及び一部の単球及びＴ細胞で認められ、且つＡＤＣＣを媒介すると考えられるＦｃγＲＩＩＩＡ；並びに、好中球上で高度に発現されるＦｃγＲＩＩＩＢが認められる、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）。

ＦｃγＲＩＩＡは、死滅に関与した多くの細胞（例えばマクロファージ、単球、好中球）において認められ、且つ死滅プロセスを活性化することができるように見える。ＦｃγＲＩＩＢは、阻害プロセスにおいて役割を果たすように見え、並びにＢ細胞、マクロファージ上に、及びマスト細胞及び好酸球上において認められる。重要なことに、全てのＦｃγＲＩＩＢの７５％は、肝臓において認められることが示されている(Ganesan, L. P.ら、2012: 「FcγRIIb on liver sinusoidal endothelium clears small immune complexes」、Journal of Immunology 189: 4981-4988)。ＦｃγＲＩＩＢは、ＬＳＥＣと称される肝臓類洞内皮細胞上、及び肝臓のクッパー細胞内で、豊富に発現され、並びにＬＳＥＣは、小型免疫複合体クリアランスの主要部位である(Ganesan, L. P.ら、2012: 「FcγRIIb on liver sinusoidal endothelium clears small immune complexes」、Journal of Immunology 189: 4981-4988)。

一部の実施態様において、本明細書に開示された抗体及びその抗原－結合断片は、ＦｃγＲＩＩｂへの結合のためのＦｃポリペプチド又はその断片、例えばＩｇＧ型抗体などの特にＦｃ領域を含む。更に、Chu, S. Y.ら（2008: 「Inhibition of B cell receptor-mediated activation of primary human B cells by coengagement of CD19 and FcgammaRIIb with Fc-engineered antibodies」、Molecular Immunology 45, 3926-3933）により説明されたように、変異Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆを導入することにより、ＦｃγＲＩＩＢ結合を増強するために、Ｆｃ部分を操作することは可能である。これにより、免疫複合体のクリアランスは、増強され得る(Chu, S.ら、2014: 「Accelerated Clearance of IgE In Chimpanzees Is Mediated By Xmab7195, An Fc-Engineered Antibody With Enhanced Affinity For Inhibitory Receptor FcγRIIb」、Am J Respir Crit, American Thoracic Society International Conference Abstracts)。一部の実施態様において、本開示の抗体、又はその抗原結合断片は、特にChu, S. Y.ら(2008: 「Inhibition of B cell receptor-mediated activation of primary human B cells by coengagement of CD19 and FcgammaRIIb with Fc-engineered antibodies」、Molecular Immunology 45, 3926-3933)により説明されたように、変異Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆにより操作されたＦｃ部分を含む。

Ｂ細胞に対し、ＦｃγＲＩＩＢは、更なる免疫グロブリン産生、及び例えばＩｇＥクラスへのアイソタイプスウィッチィングを抑制するように機能してよい。マクロファージに対し、ＦｃγＲＩＩＢは、ＦｃγＲＩＩＡを介して媒介されるようファゴサイトーシスを阻害すると考えられる。好酸球及びマスト細胞に対し、Ｂ型は、その個別の受容体へのＩｇＥ結合を介して、これらの細胞の活性化を抑制することを補助することができる。

ＦｃγＲＩ結合に関して、Ｅ２３３－Ｇ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６５、Ｎ２９７、Ａ３２７及びＰ３２９の少なくとも１つの未変性ＩｇＧにおける修飾は、ＦｃγＲＩへの結合を低下する。対応する位置のＩｇＧ１及びＩｇＧ４へ置換された、２３３－２３６位でのＩｇＧ２残基は、ＩｇＧ１及びＩｇＧ４の、ＦｃγＲＩへの結合を、１０³倍低下し、並びに抗体－増感された赤血球細胞に対するヒト単球反応を除去する(Armour, K. L.ら、Eur. J. Immunol. 29 (1999) 2613-2624)。

ＦｃγＲＩＩ結合に関して、例えばＥ２３３－Ｇ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６５、Ｎ２９７、Ａ３２７、Ｐ３２９、Ｄ２７０、Ｑ２９５、Ａ３２７、Ｒ２９２及びＫ４１４の少なくとも１つのＩｇＧ変異について、ＦｃγＲＩＩＡに関する低下した結合が認められる。

ヒトＦｃγＲＩＩＡの２つのアレル型は、ＩｇＧ１Ｆｃへ比較的高い親和性で結合する「Ｈ１３１」バリアント、及びＩｇＧ１Ｆｃへ低親和性で結合する「Ｒ１３１」バリアントである。例えば、Bruhnsら、Blood 113:3716-3725 (2009)参照されたい。

ＦｃγＲＩＩＩ結合に関して、例えば、Ｅ２３３－Ｇ２３６、Ｐ２３８、Ｄ２６５、Ｎ２９７、Ａ３２７、Ｐ３２９、Ｄ２７０、Ｑ２９５、Ａ３２７、Ｓ２３９、Ｅ２６９、Ｅ２９３、Ｙ２９６、Ｖ３０３、Ａ３２７、Ｋ３３８及びＤ３７６の少なくとも１つの変異について、ＦｃγＲＩＩＩＡへの低下した結合が認められる。上述の変異部位の、Ｆｃ受容体に関する、ヒトＩｇＧ１上の結合部位のマッピング、並びにＦｃγＲＩ及びＦｃγＲＩＩＡへの結合の測定方法は、Shields, R. L.ら、J. Biol. Chem. 276 (2001) 6591-6604に説明されている。

ヒトＦｃγＲＩＩＩＡの２つのアレル型は、ＩｇＧ１Ｆｃへ比較的低い親和性で結合する「Ｆ１５８」バリアント、及びＩｇＧ１Ｆｃへ比較的高い親和性で結合する「Ｖ１５８」バリアントである。例えば、Bruhnsら、Blood 113:3716-3725 (2009)参照されたい。

ＦｃγＲＩＩへの結合に関して、未変性ＩｇＧＦｃの２つの領域、すなわち（ｉ）ＩｇＧＦｃの下側ヒンジ部位、特にアミノ酸残基Ｌ、Ｌ、Ｇ、Ｇ（２３４－２３７、ＥＵ番号付け）、並びに（ｉｉ）ＩｇＧＦｃのＣＨ２ドメインの隣接領域、特に下側ヒンジ領域に隣接する上側ＣＨ２ドメインにおけるループ及びストランド、例えばＰ３３１の領域：が、ＦｃγＲＩＩとＩｇＧの間の相互作用に関与しているように見える(Wines, B.D.ら、J. Immunol. 2000; 164: 5313 - 5318)。更にＦｃγＲＩは、ＩｇＧＦｃ上の同じ部位に結合するように見えるのに対し、ＦｃＲｎ及びプロテインＡは、ＩｇＧＦｃ上の異なる部位に結合し、これはＣＨ２－ＣＨ３境界面であるように見える(Wines, B.D.ら、J. Immunol. 2000; 164: 5313-5318)。

本開示のＦｃポリペプチド又はその断片の、ある（すなわち１又は複数）のＦｃγ受容体への結合親和性を増大する変異（例えば、この変異（複数可）を含まない、参照Ｆｃポリペプチド又はその断片又はこれを含むものと比較して）も、企図される。例えば、Delillo及びRavetch、Cell 161(5):1035-1045 (2015)、並びにAhmedら、J. Struc. Biol. 194(1):78 (2016)を参照し、そのＦｃ変異及び技術は、引用により本明細書中に組み込まれている。

本明細書に開示された実施態様のいずれかにおいて、抗体又は抗原－結合断片は、Ｇ２３６Ａ；Ｓ２３９Ｄ；Ａ３３０Ｌ；及び、Ｉ３３２Ｅから選択された変異；又はその任意の２以上を含む組合せ；例えば、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ；Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ；Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ；Ｇ２３６Ａ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ（本明細書において「ＧＡＡＬＩＥ」とも称される）；又は、Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅを含む、Ｆｃポリペプチド又はその断片を含むことができる。一部の実施態様において、Ｆｃポリペプチド又はその断片は、Ｓ２３９Ｄを含まない。一部の実施態様において、Ｆｃポリペプチド又はその断片は、２３９位にＳを含む（ＥＵ番号付け）。

いくつかの実施態様において、このＦｃポリペプチド又はその断片は、ＦｃＲｎ結合に関与しているＦｃポリペプチド又はその断片の少なくとも一部を含むか又はこれからなってよい。いくつかの実施態様において、Ｆｃポリペプチド又はその断片は、（例えばｐＨ約６．０で）ＦｃＲｎへの結合親和性を改善する（例えば結合を増強する）１又は複数のアミノ酸修飾を含み、並びに一部の実施態様において、これにより、Ｆｃポリペプチド又はその断片を含む分子の、インビボ半減期を延長する（例えば、参照Ｆｃポリペプチドもしくはその断片、又はそれ以外は同じであるが修飾（複数可）を含まない抗体と比べて）。いくつかの実施態様において、Ｆｃポリペプチド又はその断片は、ＩｇＧＦｃを含むか又はこれに由来し、並びに半減期を延長する変異は、Ｍ４２８Ｌ；Ｎ４３４Ｓ；Ｎ４３４Ｈ；Ｎ４３４Ａ；Ｎ４３４Ｓ；Ｍ２５２Ｙ；Ｓ２５４Ｔ；Ｔ２５６Ｅ；Ｔ２５０Ｑ；Ｐ２５７Ｉ；Ｑ３１１Ｉ；Ｄ３７６Ｖ；Ｔ３０７Ａ；Ｅ３８０Ａ（ＥＵ番号付け）の１又は複数のいずれかを含む。いくつかの実施態様において、半減期を延長する変異は、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ（本明細書において「ＭＬＮＳ」、「ＬＳ」、「＿ＬＳ）、及び「－ＬＳ」とも称される）を含む。いくつかの実施態様において、半減期を延長する変異は、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅを含む。いくつかの実施態様において、半減期を延長する変異は、Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌを含む。いくつかの実施態様において、半減期を延長する変異は、Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉを含む。いくつかの実施態様において、半減期を延長する変異は、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈを含む。いくつかの実施態様において、半減期を延長する変異は、Ｄ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈを含む。いくつかの実施態様において、半減期を延長する変異は、Ｔ３０７Ａ／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａを含む。

一部の実施態様において、抗体又は抗原－結合断片は、置換変異Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓを含むＦｃ部分を含む。一部の実施態様において、抗体又は抗原－結合断片は、置換変異Ｇ２３６Ａ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅを含むＦｃポリペプチド又はその断片を含む。いくつかの実施態様において、抗体又は抗原－結合断片は、Ｇ２３６Ａ変異、Ａ３３０Ｌ変異、及びＩ３３２Ｅ変異（ＧＡＡＬＩＥ）を含むが、Ｓ２３９Ｄ変異を含まない（例えば２３９位の未変性Ｓを含む）、（例えばＩｇＧ）Ｆｃ部分を含む。特定の実施態様において、抗体又は抗原－結合断片は、以下の置換変異を含み：Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ及びＧ２３６Ａ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ、並びに任意にＳ２３９Ｄを含まない（例えば２３９にＳを含む）、Ｆｃポリペプチド又はその断片を含む。いくつかの実施態様において、抗体又は抗原－結合断片は、置換変異：Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ及びＧ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅを含む、Ｆｃポリペプチド又はその断片を含む。

いくつかの実施態様において、この抗体又は抗原－結合断片は、グリコシル化を変更する変異を含み、ここでグリコシル化を変更する変異は、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、もしくはＮ２９７Ｇを含むか、並びに／又は抗体又は抗原－結合断片は、部分的もしくは完全に脱グリコシル化され、及び／又は部分的もしくは完全に脱フコシル化される。部分的もしくは完全に脱グリコシル化された又は部分的もしくは完全に脱フコシル化された抗体及び抗原－結合断片を産生する宿主細胞株及び方法は、公知である（例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１６／１８１３５７；Suzukiら、Clin. Cancer Res. 13(6):1875-82 (2007)；Huang ら、MAbs 6:1-12 (2018)参照)。

いくつかの実施態様において、この抗体又は抗原－結合断片は、一度も検出可能なレベルの抗体又は抗原－結合断片が認められない対象（すなわち、抗体又は抗原－結合断片は、投与後対象からクリアランスされている）においても、対象のインビボにおける連続した防御を誘起することが可能である。そのような防御は、本明細書において、ワクチン効果と称される。理論により結びつけられることを欲するものではないが、樹状細胞は、抗体及び抗原の複合体を内部移行し、その後抗原に対する内因性免疫応答を誘導もしくはこれに寄与することができると考えられる。いくつかの実施態様において、抗体又は抗原－結合断片は、例えば抗原に対するＴ細胞免疫を誘導し得る樹状細胞を活性化することが可能である１又は複数の修飾、例えば、Ｇ２３６Ａ、Ａ３３０Ｌ、及びＩ３３２Ｅを含むＦｃ中の変異などを有する。

ここで開示された実施態様のいずれかにおいて、抗体又は抗原－結合断片は、ＣＨ２（又はその断片）、ＣＨ３（又はその断片）、又はＣＨ２及びＣＨ３を含む、Ｆｃポリペプチド又はその断片を含み、ここでＣＨ２、ＣＨ３、又は両方は、任意のアイソタイプであることができ、且つ各々、対応する野生型ＣＨ２又はＣＨ３と比べて、アミノ酸置換又は他の修飾を含んでよい。いくつかの実施態様において、本開示のＦｃは、会合し二量体を形成する２つのＣＨ２－ＣＨ３ポリペプチドを含む。

例えば、哺乳動物細胞株における生成は、抗体重鎖の１又は複数個のＣ－末端側リジンを除去することができることは、理解されるであろう(例えばLiuら、mAbs 6(5):1145-1154 (2014)参照)。従って本開示の抗体又は抗原－結合断片は、Ｃ－末端側リジン残基は存在又は非存在である、重鎖、ＣＨ１－ＣＨ３、ＣＨ３、又はＦｃポリペプチドを含むことができ；別の言い方をすると、重鎖、ＣＨ１－ＣＨ３、又はＦｃポリペプチドのＣ－末端側残基がリジンではない実施態様、及びリジンがＣ－末端側残基である実施態様が、包含される。

ここで開示された実施態様のいずれかにおいて、この抗体又は抗原－結合断片は、モノクローナルであることができる。本明細書において使用される用語「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）は、実質的に均一な抗体集団から得られる抗体を指し、すなわちこの集団を構成する個々の抗体は、場合によっては少量で存在し得る天然の変異の可能性を除いて、同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単独の抗原部位に対して作られる。更に、異なるエピトープに対して作られた異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の単独のエピトープに対して作られる。モノクローナル抗体は、それらの特異性に加え、それらが他の抗体により夾雑されずに合成され得る点で、利点がある。用語「モノクローナル」は、いずれか特定の方法による抗体の産生を必要とするとは理解されない。例えば、本発明において有用なモノクローナル抗体は、Kohlerら、Nature 256:495 (1975)らにより最初に説明されたハイブリドーマ法により調製されてよいか、又は細菌細胞、真核動物もしくは植物の細胞における組換えＤＮＡ法を使用し作製されてよい（例えば米国特許第４，８１６，５６７号参照）。モノクローナル抗体はまた、ファージ抗体ライブラリーから、例えばClacksonら、Nature, 352:624-628 (1991)及びMarksら、J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)において説明された技術を用い、単離されてよい。モノクローナル抗体はまた、ＰＣＴ公報ＷＯ２００４／０７６６７７Ａ２に開示された方法を用いて得ることができる。

本開示の抗体及び抗原－結合断片は、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種由来の又は特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一又は相同であるが、その鎖（複数可）の残りは、所望の生物活性を発揮する限りは、別の種由来の又は別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、並びにそのような抗体の断片における対応する配列と同一又は相同である、「キメラ抗体」を含む（米国特許第４，８１６，５６７号；第５，５３０，１０１号及び第７，４９８，４１５号；並びに、Morrisonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)参照)。例えばキメラ抗体は、ヒト及び非－ヒト残基を含んでよい。更に、キメラ抗体は、レシピエント抗体中又はドナー抗体中に認められない残基を含んでよい。これらの修飾は、抗体性能を更に精緻化するために成される。更なる詳細に関しては、Jonesら、Nature 321:522-525 (1986)；Riechmannら、Nature 332:323-329 (1988)；及び、Presta、Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)を参照されたい。キメラ抗体はまた、霊長類化及びヒト化された抗体も含む。

「ヒト化抗体」は、一般に、非－ヒトである給源由来のそれに導入された１又は複数のアミノ酸残基を有するヒト抗体であると考えられる。これらの非－ヒトアミノ酸残基は、典型的には可変ドメインから採用される。ヒト化は、ヒト抗体の対応する配列の非－ヒト可変との置換により、Winter及び同僚の方法(Jonesら、Nature, 321:522-525 (1986)；Reichmannら、Nature, 332:323-327 (1988)；Verhoeyenら、Science, 239:1534-1536 (1988))に従い、実施されてよい。従ってそのような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体であり（米国特許第４，８１６，５６７号；第５，５３０，１０１号、及び第７，４９８，４１５号）、ここで実質的にインタクトに満たないヒト可変ドメインは、非－ヒト種由来の対応する配列により置換されている。一部の場合において、「ヒト化」抗体は、非－ヒト細胞又は動物により産生され、並びにヒト配列、例えばＨ_Cドメインを含むものである。

「ヒト抗体」は、ヒトにより産生される抗体中に存在する配列（すなわち、ヒト抗体－コードしている遺伝子によりコードされた配列）のみを含む抗体である。しかし本明細書において使用されるヒト抗体は、本明細書記載のそれらの修飾及びバリアント配列を含む、天然のヒト抗体においては認められない残基又は修飾（例えば、ヒトから単離されている抗体）を含んでよい。これらは典型的には、抗体性能の更なる精緻化又は増強のために作製される。ヒト抗体は、トランスジェニック動物により産生される。例えば、米国特許第５，７７０，４２９号；第６，５９６，５４１号及び第７，０４９，４２６号を参照されたい。

いくつかの実施態様において、本開示の抗体又は抗原－結合断片は、キメラ、ヒト化、又はヒトである。

一部の実施態様において、様々な薬物動態（「ＰＫ」）パラメータを使用し、本明細書に提供される抗体又は抗原－結合断片を説明又は特徴付ける。ＰＫパラメータを評価することを目的とした抗体血清濃度の収集に関する詳細は、本明細書「実施例」に関連して説明される。用語「ｔ_1/2」又は「半減期」は、対象へ投与される医薬組成物中に含まれる抗体又は抗原－結合断片の排泄半減期を指す。用語「Ｃ_last」は一般に、最後の測定可能な血漿濃度を指す（すなわち、それ以降、その物質は血漿中に測定可能な濃度で存在しない）。

ここで開示された実施態様のいずれかにおいて、抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：２５２に示されたＣＨ１－ＣＨ３アミノ酸配列、及び／又は配列番号：２５３に示されたＣＨ１－ＣＨ３アミノ酸配列、及び／又は配列番号：２８０に示されたＣＨ１－ＣＨ３アミノ酸配列、及び／又は配列番号：２５１に示されたＣＨ１－ＣＨ３アミノ酸配列を含むことができる。

ここで開示された実施態様のいずれかにおいて、抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：２５４に示されたＣＬアミノ酸配列を含むことができる。

一部の実施態様において、抗体は、配列番号：２５５に示された重鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、この抗体は更に、配列番号：２５７に示された軽鎖アミノ酸配列を含む。

一部の実施態様において、抗体は、配列番号：２５６に示された重鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、この抗体は更に、配列番号：２５７に示された軽鎖アミノ酸配列を含む。

一部の実施態様において、抗体は、配列番号：２７０又は２７２に示された重鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施態様において、この抗体は更に、配列番号：２７１又は２７３に示された軽鎖アミノ酸配列を含む。

いくつかの実施態様において、抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：２５５に示された重鎖アミノ酸配列及び配列番号：２５７に示された軽鎖アミノ酸配列を含み、並びに抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：２７０又は２７２に示された重鎖アミノ酸配列及び配列番号：２７１又は２７３に示された軽鎖アミノ酸配列を含む。

一部の実施態様において、抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：２５６に示された重鎖アミノ酸配列及び配列番号：２５７に示された軽鎖アミノ酸配列を含み、並びに抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：２７０又は２７２に示された重鎖アミノ酸配列及び配列番号：２７１又は２７３に示された軽鎖アミノ酸配列を含む。

ポリヌクレオチド、ベクター、及び宿主細胞
別の局面において、本開示は、ここで開示された抗体又はその抗原－結合断片、又はその一部分（例えば、ＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬ、重鎖、もしくは軽鎖）のいずれかをコードしている、単離されたポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施態様において、このポリヌクレオチドは、宿主細胞（例えばヒト細胞、又はＣＨＯ細胞）における発現のためにコドン－最適化される。一旦コード配列がわかるか又は同定されると、公知の技術及びツール、例えばGenScript（登録商標） OptimiumGene(商標)ツールなどを用い、コドン最適化が実行され得る。コドン－最適化配列は、部分的コドン－最適化配列（すなわち、１又は複数のコドンが、宿主細胞における発現のために最適化される）、及び完全コドン－最適化配列を含む。

本開示の抗体及び抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチドは、例えば、遺伝暗号の縮重、スプライシングなどのために、異なるヌクレオチド配列を有してよいが、依然同じ抗体又は抗原－結合断片をコードしていることも、理解されるであろう。

ここで開示された実施態様のいずれかにおいて、ポリヌクレオチドは、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）又はリボ核酸（ＲＮＡ）を含むことができる。一部の実施態様において、ＲＮＡは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を含む。

一部の実施態様において、このポリヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシド、ｃａｐ－１構造、ｃａｐ－２構造、又はそれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施態様において、このポリヌクレオチドは、プソイドウリジン、Ｎ６－メチルアデノシン、５－メチルシチジン、２－チオウリジン、又はそれらの任意の組合せを含む。一部の実施態様において、プソイドウリジンは、Ｎ１－メチルプソイドウリジンを含む。

ベクターも提供され、ここでベクターは、本明細書記載のポリヌクレオチド（例えば、ＩＡＶＨＡ又はＩＡＶＮＡへ並びに／又はＩＢＶＮＡへ結合する抗体又は抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド）を構成するか又は含む。ベクターは、本明細書において開示されたベクターの１又は複数のいずれかを含むことができる。特定の実施態様において、この抗体又は抗原－結合断片、又はその一部分をコードしているＤＮＡプラスミド構築体を含む、ベクターが提供される（例えば、いわゆる「ＤＭＡｂ」；例えば、Muthumaniら、J Infect Dis. 214(3):369-378 (2016)；Muthumaniら、Hum Vaccin Immunother 9:2253-2262 (2013))；Flingaｉら、Sci Rep. 5:12616 (2015)；及び、Elliottら、NPJ Vaccines 18 (2017)参照、この抗体－コードしているＤＮＡ構築体及びその投与を含む関連する使用方法は、引用により本明細書中に組み込まれている）。いくつかの実施態様において、ＤＮＡプラスミド構築体は、抗体又は抗原－結合断片の重鎖及び軽鎖（又はＶＨ及びＶＬ）をコードしている単独のオープンリーディングフレームを含み、ここで重鎖をコードしている配列及び軽鎖をコードしている配列は、任意に、プロテアーゼ切断部位をコードしているポリヌクレオチド及び／又は自己切断ペプチドをコードしているポリヌクレオチドにより隔てられている。一部の実施態様において、抗体又は抗原－結合断片の置換成分は、単独のプラスミドに含まれたポリヌクレオチドによりコードされる。他の実施態様において、抗体又は抗原－結合断片の置換成分は、２以上のプラスミド中に含まれたポリヌクレオチドによりコードされる（例えば、第一のプラスミドは、重鎖、ＶＨ、又はＶＨ＋ＣＨ１をコードしているポリヌクレオチドを含み、及び第二のプラスミドは、コグネイト軽鎖、ＶＬ、又はＶＬ＋ＣＬをコードしているポリヌクレオチドを含む）。いくつかの実施態様において、単独のプラスミドは、２以上の本開示の抗体又は抗原－結合断片由来の重鎖及び／又は軽鎖をコードしているポリヌクレオチドを含む。例証的発現ベクターは、Invitrogen社から入手可能なpVax1（登録商標）である。本開示のＤＮＡプラスミドは、例えば、電気穿孔法（例えば、筋肉内電気穿孔法）によるか、又は好適な製剤（例えばヒアルロニダーゼ）により、対象へ送達されることができる。

一部の実施態様において、抗体重鎖、ＶＨ、又はＦｄ（ＶＨ＋ＣＨ１）をコードしている第一のポリヌクレオチド（例えばｍＲＮＡ）を対象へ投与し、並びにコグネイト抗体軽鎖、ＶＬ、又はＶＬ＋ＣＬをコードしている第二のポリヌクレオチド（例えばｍＲＮＡ）を対象へ投与することを含む方法が、提供される。

一部の実施態様において、本開示に従う療法は、（１）抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片、及び（２）抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしている単独の核酸分子を、対象へ送達することを含む。

一部の実施態様において、本開示に従う療法は、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしている第一のポリヌクレオチド、及び抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしている第二のポリヌクレオチドを、対象へ送達することを含む。

一部の実施態様において、本開示に従う療法は、（１）抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片のＶＨ、ＶＨ＋ＣＨ１、又は重鎖をコードしている第一のポリヌクレオチド、（２）抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片のコグネイトＶＬ、ＶＬ＋ＣＬ、又は軽鎖をコードしている第二のポリヌクレオチド、（３）抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片のＶＨ、ＶＨ＋ＣＨ１、又は重鎖をコードしている第三のポリヌクレオチド、並びに（４）抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片のコグネイトＶＬ、ＶＬ＋ＣＬ、又は軽鎖をコードしている第四のポリヌクレオチドを、対象へ送達することを含む。一部の実施態様において、抗体又はその抗原－結合断片の重鎖及び軽鎖をコードしているポリヌクレオチド（例えばｍＲＮＡ）が、提供される。一部の実施態様において、抗体又はその抗原－結合断片の２本の重鎖及び２本の軽鎖をコードしているポリヌクレオチド（例えばｍＲＮＡ）が、提供される。例えば、Li, JQ.、Zhang, ZR.、Zhang, HQ.ら、「Intranasal delivery of replicating mRNA encoding neutralizing angibody against SARS-CoV-2 infection in mice」、Sig Transduct Target Ther, 6, 369 (2021)、https://doi.org/10.1038/s41392-021-00783-1を参照し、その抗体－コードしているｍＲＮＡ構築体、ベクター、及びそれに関連する技術は、引用により本明細書中に組み込まれている。一部の実施態様において、ポリヌクレオチドは、アルファウイルスレプリコン粒子（ＶＲＰ）送達システムにより、対象へ送達される。一部の実施態様において、レプリコンは、２個のサブゲノムのプロモーターを含む修飾されたＶＥＥＶレプリコンを含む。一部の実施態様において、ポリヌクレオチド又はレプリコンは、抗体又はその抗原－結合断片の重鎖（又はＶＨ、又はＶＨ＋１）及び軽鎖（又はＶＬ、又はＶＬ＋ＣＬ）を同時に翻訳することができる。一部の実施態様において、そのようなポリヌクレオチド又はレプリコンを対象へ送達することを含む方法が、提供される。

更なる態様において、本開示はまた、本開示に従う抗体又は抗原－結合断片を発現するか；或いは、本開示に従うベクター又はポリヌクレオチドで構成されるか又は含む：宿主細胞を提供する。

そのような細胞の例は、例えば酵母細胞、動物細胞、昆虫細胞、植物細胞などの、真核細胞；並びに、大腸菌を含む、原核細胞を含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、細胞は、ヒトＢ細胞などの、哺乳動物細胞である。いくつかのそのような実施態様において、細胞は、哺乳動物細胞株、例えばＣＨＯ細胞（例えばＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞(Urlaubら、PNAS 77:4216 (1980)）、ヒト胎児腎細胞（例えばＨＥＫ２９３Ｔ細胞）、ＰＥＲ．Ｃ６細胞、Ｙ０細胞、Ｓｐ２／０細胞、ＮＳ０細胞、ヒト肝細胞、例えばＨｅｐａＲＧ細胞など、骨髄腫細胞又はハイブリドーマ細胞である。哺乳動物宿主細胞株の他の例は、マウスセルトリ細胞（例えばＴＭ４細胞）；ＳＶ４０により形質転換されたサル腎ＣＶ１株（ＣＯＳ－７）；ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ）；アフリカミドリザル腎細胞（ＶＥＲＯ－７６）；サル腎細胞（ＣＶ１）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（ＨｅｐＧ２）；イヌ腎細胞（ＭＤＣＫ）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ３Ａ）；マウス乳癌（ＭＭＴ０６０５６２）；ＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；及び、ＦＳ４細胞を含む。抗体産生に適した哺乳動物宿主細胞株はまた、例えば、Yazaki及びWu、「Methods in Molecular Biology」、248巻(B. K. C. Lo編集、Humana Press, Totowa, N.J.), 255-268頁 (2003)に記載されたものも含む。

いくつかの実施態様において、宿主細胞は、大腸菌などの、原核細胞である。大腸菌などの原核細胞におけるペプチドの発現は、良く確立されている(例えば、Pluckthun, A.、Bio/Technology 9:545-551 (1991)参照)。例えば、抗体は、特にグリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要でない場合、細菌において産生される。細菌における抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば米国特許第５，６４８，２３７号；第５，７８９，１９９号；及び、第５，８４０，５２３号を参照されたい。

特定の実施態様において、この細胞は、本説明に従うベクターにより、発現ベクターにより、トランスフェクションされてよい。用語「トランスフェクション」は、ＤＮＡ又はＲＮＡ（例えばｍＲＮＡ）分子などの核酸分子の、真核細胞などの細胞への導入を指す。本説明の文脈において、用語「トランスフェクション」は、核酸分子の、哺乳動物細胞を含む真核細胞などの細胞への導入のための、熟練業者に公知の方法を包含している。そのような方法は、例えば、電気穿孔法、例えば陽イオン性脂質及び／もしくはリポソームを基にしたリポフェクション、リン酸カルシウム沈降法、ナノ粒子ベースのトランスフェクション、ウイルスベースのトランスフェクション、又はＤＥＡＥ－デキストランもしくはポリエチレンイミンなどの陽イオン性ポリマーベースのトランスフェクションなどを包含している。いくつかの実施態様において、導入は、非－ウイルス的である。

更に本開示の宿主細胞は、例えば本開示に従う抗体又はその抗原－結合断片を発現するために、本開示に従うベクターにより、安定して又は一過性にトランスフェクションされてよい。そのような実施態様において、細胞は、本明細書記載のベクターにより、安定してトランスフェクションされ得る。或いは、細胞は、本明細書に開示された抗体又は抗原－結合断片をコードしている本開示に従うベクターにより、一過性にトランスフェクションされてよい。ここで開示された実施態様のいずれかにおいて、ポリヌクレオチドは、宿主細胞に対し異種であってよい。

従って本開示はまた、本開示の抗体又は抗原－結合断片を異種性に発現する組換え宿主細胞も提供する。例えば、この細胞は、抗体が完全に又は部分的に得られた種とは異なる種のもの（例えば、ヒト抗体又は操作されたヒト抗体を発現するＣＨＯ細胞）であってよい。一部の実施態様において、宿主細胞の細胞型は、事実上、抗体又は抗原－結合断片を発現しない。更に宿主細胞は、抗体又は抗原－結合断片の未変性の状態において（もしくは、それから抗体又は抗原結合断片が操作されるか又は誘導される親抗体の未変性の状態において）は存在しない、抗体又は抗原－結合断片上に、翻訳後修飾（ＰＴＭ；例えばグリコシル化又はフコシル化）、又はその欠損をもたらすことができる。そのようなＰＴＭ、又はそれらの欠損は、機能差（例えば低下した免疫原性）を生じ得る。従って本明細書に開示されたように宿主細胞により産生される本開示の抗体又は抗原－結合断片は、その未変性の状態の抗体（又は親抗体）とは異なる、１又は複数の翻訳後修飾を含んでよい（例えば、宿主細胞により産生されたヒト抗体は、１又は複数の翻訳後修飾を含むことができるか、又はより少ない翻訳後修飾（複数可）を含むことができ、その結果これは、ヒトから単離されるか、及び／又は未変性のヒトＢ細胞もしくは血漿細胞により産生される場合の抗体とは異なる）。

本開示の結合タンパク質の発現に有用な昆虫細胞が、当該技術分野において公知であり、且つ例えば、スポドプテラ・フルギペルダＳｆ９細胞、トリコプルシア・ニＢＴＩ－ＴＮ５Ｂ１－４細胞、及びスポドプテラ・フルギペルダＳｆＳＷＴ０１“Mimic(商標)”細胞を含む。例えば、Palmbergerら、J. Biotechnol. 153(3-4):160-166 (2011)を参照されたい。昆虫細胞との連結、特にスポドプテラ・フルギペルダ細胞のトランスフェクションのために使用される数多くのバキュロウイルス株が、同定されている。

糸状菌又は酵母などの真核微生物も、タンパク質－コードしているベクターのクローニング又は発現に好適な宿主であり、並びに「ヒト化された」グリコシル化過程を有する真菌及び酵母株を含み、部分的又は完全なヒトグリコシル化パターンによる抗体の産生を生じる。Gerngross、Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004)；Liら、Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)を参照されたい。

植物細胞もまた、本開示の抗体又は抗原－結合断片を発現するための宿主として利用することができる。例えば、PLANTIBODIES(商標)技術（例えば、米国特許第５，９５９，１７７号；第６，０４０，４９８号；第６，４２０，５４８号；第７，１２５，９７８号；及び第６，４１７，４２９号に説明される）は、トランスジェニック植物を利用し、抗体を産生する。

いくつかの実施態様において、宿主細胞は、哺乳動物細胞を含む。特定の実施態様において、宿主細胞は、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＰＥＲ．Ｃ６細胞、Ｙ０細胞、Ｓｐ２／０細胞、ＮＳ０細胞、ヒト肝細胞、骨髄腫細胞、又はハイブリドーマ細胞を含む。

関連する局面において、本開示は、抗体、又は抗原－結合断片を産生する方法を提供し、ここでこれらの方法は、本開示の宿主細胞を、抗体、又は抗原－結合断片を産生する条件下及びそれに十分な時間、培養することを含む。組換えにより作製された抗体を単離及び精製するのに有用な方法は、例として、組換え抗体を培養培地中に分泌する好適な宿主細胞／ベクターシステムから上清を得ること、次に市販のフィルターを用い、培地を濃縮することを含んでよい。濃縮後、この濃縮物を、親和性マトリクス又はイオン交換樹脂などの、単独の好適な精製マトリクスに、又は一連の好適なマトリクスに適用してよい。１又は複数の逆相ＨＰＬＣ工程を利用し、組換えポリペプチドを更に精製してよい。これらの精製方法はまた、免疫原をその天然の環境から単離する場合に、利用され得る。本明細書記載の１又は複数の単離された／組換え抗体の大規模製造方法は、バッチ細胞培養を含み、これは、好適な培養条件を維持するように、モニタリング及び制御される。可溶性抗体の精製は、本明細書記載の方法及び当該技術分野において公知の方法、並びに国内及び外国の規制機関の法律及び指針に適合する方法に従い実行されてよい。

組成物
また、任意の組合せで、ここで開示された抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、及びここで開示された抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片、又はそれらをコードしているポリヌクレオチド（例えば、抗体又は抗原－結合断片、又はこれらの成分）を含有する組成物も、本明細書に提供され、並びに更に医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤を含有することができる。そのような組成物、並びに担体、賦形剤、及び希釈剤は、本明細書において更に詳細に考察される。

いくつかの実施態様において、組成物は、抗－ＨＡ抗体又は抗原結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片、又は両方をコードしている、１又は複数のベクター又はポリヌクレオチドを含有する。一部の実施態様において、組成物は、第一のプラスミドを含む第一のベクター、及び第二のプラスミドを含む第二のベクターを含有し、ここで第一のプラスミドは、この抗体又はその抗原－結合断片の重鎖、ＶＨ、又はＶＨ＋ＣＨ１をコードしているポリヌクレオチドを含み、並びに第二のプラスミドは、コグネイト軽鎖、ＶＬ、又はＶＬ＋ＣＬをコードしているポリヌクレオチドを含む。

いくつかの実施態様において、組成物は、好適な送達ビヒクル又は担体にカップリングされたポリヌクレオチド（例えばｍＲＮＡ）を含有する。ヒト対象への投与のための例証的ビヒクル又は担体は、脂質又は脂質－由来の送達ビヒクル、例えばリポソーム、固形脂質ナノ粒子、油状懸濁液、サブミクロン脂質エマルション、脂質マイクロバブル、インバース脂質ミセル、コクレア(cochlear)リポソーム、脂質微小管、脂質マイクロシリンダー、又は脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）もしくはナノスケールプラットフォームを含む（例えば、Liら、Wilery Interdiscip Rev. Nanomed Nanobiotechnol. 11(2):e1530 (2019)参照)。好適なｍＲＮＡをデザインし且つｍＲＮＡ－ＬＮＰを製剤化し且つこれを送達する原理、試薬、及び技術は、例えば、Pardiら(J Control Release 217345-351 (2015))；Thessら(Mol Ther 23: 1456-1464 (2015))；Thranら(EMBO Mol Med 9(10):1434-1448 (2017))；Koseら(Sci. Immunol. 4 eaaw6647 (2019)；及び、Sabnisら(Mol. Ther. 26:1509-1519 (2018))に説明されており、その技術は、キャッピング、コドン最適化、ヌクレオシド修飾、ｍＲＮＡの精製、ｍＲＮＡの安定した脂質ナノ粒子（例えば、イオン化可能な陽イオン性脂質／ホスファチジルコリン／コレステロール／ＰＥＧ－脂質；イオン化可能な脂質：ジステアロイルＰＣ：コレステロール：ポリエチレングリコール脂質）への組込みを含み、並びにこれらの皮下、筋肉内、皮内、静脈内、腹腔内、及び気管内投与は、引用により本明細書中に組み込まれている。

方法及び使用
またインフルエンザによる感染症を有する、有すると考えられる、又は有するリスクがある対象を治療するために、本開示の抗体又は抗原－結合断片、ポリヌクレオチド、組成物、又は組合せを使用する方法も、本明細書に提供される。「治療する」、「治療」又は「改善する」は、対象（例えば、ヒト、又は非－ヒト哺乳動物、例えば霊長類、ウマ、ネコ、イヌ、ヤギ、マウス、もしくはラット）の疾患、障害、又は状態の医学的管理を指す。概して、本開示の抗体又は組成物を含む好適な投与量又は治療レジメンは、治療的又は予防的恩恵を誘起するのに十分な量で投与される。治療的又は予防的／防御的恩恵は、臨床転帰の改善；疾患に関連した症状の軽減又は緩和；症状発生の減少；改善された生活の質；より長い無病状態；疾患の程度の退縮、病態の安定化；疾患進行の遅延又は停止；寛解；生存；延長された生存；又は、その任意の組合せを含む。いくつかの実施態様において、治療的又は予防的／防御的恩恵は、インフルエンザ感染症の治療のための入院の減少又は防止（すなわち、統計学的に有意な様式で）を含む。いくつかの実施態様において、治療的又は予防的／防御的恩恵は、インフルエンザ感染症の治療のための入院期間の短縮を含む（すなわち、統計学的に有意な様式で）。いくつかの実施態様において、治療的又は予防的／防御的恩恵は、挿管及び／又は人工呼吸器の使用などの、呼吸関連の介入の必要性の減少又は取り消しを含む。いくつかの実施態様において、治療的又は予防的／防御的恩恵は、後期段階の疾患病理学を逆行すること及び／又は死亡率を低下することを含む。

この開示の抗体、抗原－結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、組合せ又は組成物の「治療的有効量」又は「有効量」は、統計学的に十分な様式での、臨床転帰の改善；疾患に関連した症状の軽減又は緩和；症状発生の減少；改善された生活の質；より長い無病状態；疾患の程度の退縮、病態の安定化；疾患進行の遅延；寛解；生存；延長された生存を含む、治療効果を生じるのに十分な組成物又は分子の量を指す。単独で投与される個別の活性成分に関して、治療的有効量は、その成分単独の作用を指す。

抗体組合せに関して、抗体組成物、ポリヌクレオチド組合せ、又はポリヌクレオチド組成物、治療的有効量は、連続、逐次、又は同時投与にかかわらず、治療効果を生じる活性成分の組合せ量を指す。

従っていくつかの実施態様において、対象においてインフルエンザ感染症を治療する方法が、提供され、ここでこれらの方法は、本明細書に開示された抗体、抗原-結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、組合せ、又は組成物の有効量を、対象へ投与することを含む。

本開示により治療され得る対象は、概して、ヒト並びに獣医学的目的のための他の霊長類対象、例えばサル及び類人猿などである。マウス及びラットなどの他のモデル生物も、本開示に従い治療されてよい。前述の実施態様のいずれかにおいて、対象は、ヒト対象であってよい。これらの対象は、男性又は女性であることができ、且つ乳児期、若年期、青年期、成人期、及び高齢期の対象を含む、いずれか好適な年齢であってよい。

数多くの判定基準が、インフルエンザ感染症に関連した重度の症状又は死亡の高リスクをもたらすと考えられる。これらは、年齢、職業、全般的健康状態、既存の健康状態、地域、及び生活習慣を含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、本開示に従い治療される対象は、１又は複数の危険因子を含む。

いくつかの実施態様において、本開示に従い治療されるヒト対象は、乳児、小児、若年成人、中年成人、又は高齢者である。いくつかの実施態様において、本開示に従い治療されるヒト対象は、１歳未満であるか、又は１～５歳であるか、又は５～１２５歳（その中又はその間の任意及び全ての年齢を含む、例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、又は１２５歳）である。いくつかの実施態様において、本開示に従い治療されるヒト対象は、０～１９歳、２０～４４歳、４５～５４歳、５５～６４歳、６５～７４歳、７５～８４歳、又は８５歳以上である。中年、及び特に高齢のヒトは、特定のリスクがあり得る。特定の実施態様において、ヒト対象は、４５～５４歳、５５～６４歳、６５～７４歳、７５～８４歳、又は８５歳以上である。一部の実施態様において、ヒト対象は、男性である。一部の実施態様において、ヒト対象は、女性である。

いくつかの実施態様において、本開示に従い治療される対象は、インフルエンザのワクチンを受け取り、且つこのワクチンは、例えば対象におけるワクチン後の感染又は症状により、臨床診断又は科学的もしくは規制の合意により、無効であることが決定されている。

インフルエンザウイルスによる感染の予防とは特に、対象が、インフルエンザウイルスによる感染と診断されていないか（診断が実行されないかもしくは診断結果が陰性かのいずれか）、及び／又は対象が、インフルエンザウイルス感染症の症状を示さないかもしくは経験しない場合の、予防的設定を指す。インフルエンザウイルスによる感染の予防は、例えば妊婦、小児（５９月齢以下の小児など）、高齢者、慢性疾患のある個体（慢性の心臓、肺、腎臓、代謝性、神経発達、肝臓もしくは血液学的疾患など）並びに免疫抑制状態の個体（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、化学療法もしくはステロイドを受け取っている、又は悪性腫瘍など）などの、感染した場合重度の疾患又は合併症のより大きいリスクのある対象において特に有用である。更に、インフルエンザウイルスによる感染症の予防はまた、インフルエンザウイルス感染症を獲得するリスクのより大きい対象において、例えば曝露の増大に起因した、例えば公共の場で作業もしくは滞在する対象、特に医療従事者において、特に有用である。

いくつかの実施態様において、治療は、曝露周辺(peri-exposure)又は曝露前の予防として投与される。いくつかの実施態様において、治療は、曝露後予防として投与される。

対照的に、治療的状況において、対象は典型的には、インフルエンザウイルスに感染し、インフルエンザウイルス感染症と診断され、及び／又はインフルエンザウイルス感染症の症状を示している。注目すべきは、用語インフルエンザウイルス感染症の「治療」及び「療法」／「治療的」は、インフルエンザウイルス感染症及び／又は関連する症状の（完全な）治癒、並びに弱毒化／軽減（例えば、感染症及び／又は症状の重症度、症状の数、感染及び／もしくは症状の期間、又はその任意の組合せの弱毒化／軽減）を指す。

その減少が本開示の療法の投与から生じるような、減少した症状の数及び／又は重症度の本明細書の言及は、開示された療法を受け取っていない参照対象との比較を説明することは、理解されるであろう。参照対象は、例えば、（ｉ）より早い期間（例えば、先のインフルエンザＡ型ウイルスの季節）の同じ対象、（ｉｉ）年齢又は年齢群；性別；妊娠状態；慢性の医学的状態（慢性の心臓、肺、腎臓、代謝性、神経発達、肝臓もしくは血液学的疾患など）又はその欠損；並びに／又は、免疫抑制状態又はその欠損：が、同じ又は類似の対象；或いは、（ｉｉｉ）インフルエンザウイルスの季節の集団（例えば、同じもしくは類似の年齢もしくは年齢範囲及び／又は全般的健康状態を含む、地域、領域、又は国の）内の代表的対象：であることができる。予防は、例えば、完全なインフルエンザの季節の一部期間又は完全なインフルエンザの季節にわたり、診断されたインフルエンザ感染症の発症の不全及び／又はインフルエンザ感染症に関連した症状の欠乏により決定され得る。

いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、本開示に従いに従う療法を、インフルエンザ感染症の当座のリスクのある対象へ、投与することを含む。インフルエンザ感染症の当座のリスクは典型的には、インフルエンザ流行時に起こる。インフルエンザウイルスは、循環し、且つ疾患の季節性流行を引き起こすことが知られている（ＷＨＯ、Influenza (Seasonal) Fact sheet、２０１８年１１月６日）。温暖気候において、季節性流行は、主に冬季に起こるのに対し、熱帯地方において、インフルエンザは、一年を通して起こり得、より不規則な大発生を引き起こす。例えば、北半球において、インフルエンザ流行のリスクは、１１月、１２月、１月、２月及び３月に高いのに対し、南半球では、インフルエンザ流行のリスクは、５月、６月、７月、８月及び９月に高い。

一部の実施態様において、対象は、抗ウイルス薬を受け取った、受け取っている、又は受け取る予定である。一部の実施態様において、抗ウイルス薬は、ノイラミニダーゼ阻害薬、インフルエンザポリメラーゼ阻害薬、又は両方である。いくつかの実施態様において、抗ウイルス薬は、オセルタミビル、ラニナミビル、ペラミビル、ザナミビル、バロキサビル、又はそれらの任意の組合せである。

ここで開示された組成物の代表的投与経路は、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔内、経直腸、経膣、及び鼻腔内を含むが、これらに限定されるものではない。本明細書において使用される用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射又は注入技術を含む。いくつかの実施態様において、投与は、経口、静脈内、非経口、胃内、胸膜腔内、肺内、直腸内、皮内、腹腔内、腫瘍内、皮下、局所的、経皮、嚢内、髄腔内、鼻腔内、及び筋肉内から選択される経路により投与することを含む。特定の実施態様において、方法は、抗体、抗原-結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、又は組成物を、対象へ経口投与することを含む。

本発明のいくつかの実施態様の組成物は、その中に含まれる活性成分が、この組成物の患者への投与時に生物学的に利用可能となるように、製剤化される。対象又は患者へ投与されるであろう組成物は、１又は複数の剤形の形をとり、ここで例えば、錠剤は、単独の用量単位であってよく、並びにエアロゾル形状の本明細書で説明された抗体もしくは抗原－結合もしくはポリヌクレオチドの容器は、複数の用量単位を保持してよい。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、又は明らかになるであろう；例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)を参照されたい。投与されるべき組成物は、任意の事象において、本明細書の技術に従う関心対象の疾患又は状態の治療のための、本開示の抗体又は抗原－結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、又は組成物の有効量を含むであろう。

組成物は、固形又は液体の形状であってよい。一部の実施態様において、担体（複数可）は、粒子であり、その結果この組成物は、例えば、錠剤又は散剤の形状である。担体（複数可）は、液体であり、この組成物は、例えば、経口の油状物、注射可能な液体、又は例えば吸入投与に有用なエアロゾルである。経口投与が意図される場合、その医薬組成物は、好ましくは、固形又は液体の形状のいずれかであり、ここで半固形、半流動体、懸濁液及びゲルの形状は、固形又は液体のいずれかとして本明細書において考察される形状内に含まれる。

経口投与のための固形組成物として、本医薬組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮錠、丸剤、カプセル剤、チューインガム、ウエハーなどに、製剤化されてよい。そのような固形組成物は、典型的には１又は複数の不活性希釈剤又は食用担体を含むであろう。加えて、以下の１又は複数が存在してよい：結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなど；賦形剤、例えばデンプン、乳糖又はデキストリンなど；崩壊剤、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、トウモロコシデンプン、及び同類のもの；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックスなど；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素など；甘味剤、例えば、ショ糖又はサッカリンなど；香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料など；並びに、着色剤。本組成物が、例えばゼラチンカプセルなどカプセル剤の形状である場合、先の種類の材料に加え、これは、ポリエチレングリコール又は油分などの液体担体を含んでよい。

本組成物は、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤又は懸濁剤など、液体の形状であってよい。液体は、２つの例として、経口投与のため又は注射による送達のためであってよい。経口投与が意図される場合、好ましい組成物は、本化合物に加え、１又は複数の甘味剤、保存剤、色素／着色剤及び香味増強剤を含む。注射による投与が意図される組成物においては、１又は複数の界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝液、安定化剤及び等張化剤が含まれてよい。

液体医薬組成物は、それらが溶液、懸濁液又は他の同様の形状であるかにかかわらず、以下のアジュバントを１又は複数含んでよい：滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウムなど、不揮発油、例えば、溶媒もしくは懸濁媒体として利用される合成モノ又はジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒など；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベンなど；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなど；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸など；緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩など；並びに張度を調節する薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースなど。非経口調製品は、ガラス又はプラスチックで製造された、アンプル、使い捨て注射器又は反復容量バイアル中に封入されることができる。生理食塩水は、好ましいアジュバントである。注射可能な医薬組成物は、無菌であることが好ましい。

非経口又は経口投与のいずれかが意図された液体組成物は、好適な用量が得られるように、本明細書に開示されたような抗体又は抗原－結合断片の量を含まなければならない。典型的には、この量は、本組成物中抗体又は抗原－結合断片が少なくとも０．０１％である。経口投与が意図される場合、この量は、組成物の０．１～約７０重量％の間を変動してよい。いくつかの経口医薬組成物は、抗体又は抗原－結合断片を約４％～約７５％含む。いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物及び調製品は、非経口用量単位が、希釈前の抗体又は抗原－結合断片を０．０１～１０重量％含むように調製される。

本組成物は、局所投与が意図され、この場合担体は好適には、溶液、乳剤、軟膏又はゲルの基剤を含む。この基剤は例えば、以下の１又は複数を含んでよい：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水及びアルコールなどの希釈剤、並びに乳化剤及び安定化剤。増粘剤は、局所投与のための組成物中に存在してよい。経皮投与が意図される場合、この組成物は、経皮貼付剤又はイオントフォレーシス装置を含んでよい。本医薬組成物は、例えば直腸で融解し、薬物を放出する、坐剤の形状での、直腸投与が意図されてよい。直腸投与のための組成物は、好適な無刺激賦形剤として、油性基剤を含んでよい。そのような基剤は、ラノリン、カカオバター及びポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されるものではない。

組成物は、固形又は液体の用量単位の物理的形状を修飾する様々な材料を含んでよい。例えば本組成物は、活性成分の周りにコーティングシェルを形成する材料を含んでよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、及び例えば、糖、シェラック、及び他の腸溶性コーティング剤から選択されてよい。或いは、これらの活性成分は、ゼラチンカプセル内に閉じ込められてよい。固形又は液体の形状の組成物は、本開示の抗体又は抗原－結合断片に結合する薬剤を含んでよく、これにより本化合物の送達を支援する。この能力で作用し得る好適な薬剤は、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、１又は複数のタンパク質又はリポソームを含む。本組成物は本質的に、エアロゾルとして投与され得る用量単位からなることができる。用語エアロゾルは、コロイド状の性質のものから、加圧された容器からなるシステムまでの範囲にわたる、様々なシステムを意味するように使用される。送達は、液化もしくは加圧された気体によるか、又は活性成分を分散する好適なポンプシステムによることができる。エアロゾルは、活性成分（複数可）を送達するために、単相、二相、又は三相のシステムで送達されてよい。エアロゾルの送達は、必要な容器、アクチベーター、バルブ、サブ容器などを含み、これらは一緒にキットを形成してよい。当業者は、過度の実験をすることなく、好ましいエアロゾルを決定することができる。

本開示の組成物はまた、本明細書に記載されたような、ポリヌクレオチドのための担体分子（例えば、脂質ナノ粒子、ナノスケールの送達プラットフォーム、及び同類のもの）を包含することが理解されるであろう。

本医薬組成物は、調剤分野において周知の方法により調製されてよい。例えば、注射により投与されることが意図された組成物は、本明細書記載の抗体、その抗原－結合断片、又は抗体複合体を含有する組成物、並びに任意に、１又は複数の塩、緩衝剤及び／又は安定化剤と、溶液を形成するために無菌の蒸留水とを組合せることにより調製され得る。界面活性剤は、均質な溶液又は懸濁液の形成を促進するために、添加されてよい。界面活性剤は、水性送達システム中の抗体又はその抗原－結合断片の溶解又は均質な懸濁を促進するための、本ペプチド組成物とは非共有的に相互作用する化合物である。

概して、好適な投与量及び治療レジメンは、治療的及び／又は予防的恩恵（本明細書に記載されたように、臨床転帰の改善（例えば、下痢又は関連した脱水、又は炎症の頻度、期間、又は重症度の軽減など）、又はより長い無病状態及び／又は全生存、又は症状重症度の軽減を含む）を提供するのに十分な量の組成物（複数可）を提供する。予防的使用に関して、投与量は、疾患もしくは障害に関連した疾患を防御するか、発症を遅延するか、或いはその重症度を軽減するのに十分でなければならない。本明細書記載の方法に従い投与される組成物の予防的恩恵は、前臨床試験（インビトロ及びインビボ動物試験を含む）及び臨床試験を実施し、並びにそこから得られたデータを、好適な統計学的、生物学的及び臨床的方法及び技術により、解析することにより決定され得、このことは全て当業者により容易に実践され得る。

組成物は、（例えばインフルエンザウイルス感染症を治療するのに）有効量で投与され、これは、利用される具体的化合物の活性；化合物の代謝状態及び作用の長さ；対象の年齢、体重、全般的健康状態、性別、及び食事；投与様式及び時間；排泄率；薬物組合せ；特定の障害又は状態の重症度；並びに、治療を受ける対象を含む、様々な要因に応じて変動するであろう。いくつかの実施態様において、本開示の製剤及び方法に従う療法の投与後(tollowing)、被験対象は、プラセボ－処置した対象又は他の好適な対照対象と比べ、治療される疾患又は障害に関連した１又は複数の症状の約１０％～最大約９９％の軽減を示すであろう。

一般に、抗体又は抗原結合断片の治療的有効量は、（７０ｋｇ哺乳動物について）約０．００１ｍｇ／ｋｇ（すなわち０．０７ｍｇ）～約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち７．０ｇ）であり；好ましくは治療的有効量は、（７０ｋｇ哺乳動物について）約０．０１ｍｇ／ｋｇ（すなわち０．７ｍｇ）～約５０ｍｇ／ｋｇ（すなわち３．５ｇ）であり；より好ましくは治療的有効量は、（７０ｋｇ哺乳動物について）約１ｍｇ／ｋｇ（すなわち７０ｍｇ）～約２５ｍｇ／ｋｇ（すなわち１．７５ｇ）である。本開示のポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、及び関連する組成物に関して、治療的有効量は、抗体又は抗原－結合断片についてよりも大きく異なるであろう。

いくつかの実施態様において、方法は、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、もしくは組成物、並びに／又は抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、もしくは組成物を、対象へ、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれ以上投与することを含む。

いくつかの実施態様において、方法は、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片もしくはポリヌクレオチドもしくはベクターもしくは宿主細胞もしくは組成物、並びに／又は抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片もしくはポリヌクレオチドもしくはベクターもしくは宿主細胞もしくは組成物を、対象へ、複数回投与することを含み、ここで２回目又は逐次投与は、各々、初回又は前回の投与の、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約２４、約４８、約７４、約９６時間以上後に実行される。

いくつかの実施態様において、方法は、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片もしくはポリヌクレオチドもしくはベクターもしくは宿主細胞もしくは組成物、並びに／又は抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片もしくはポリヌクレオチドもしくはベクターもしくは宿主細胞もしくは組成物を、少なくとも１回、対象がインフルエンザに感染する前に投与することを含む。

本開示の抗体、抗原－結合断片（例えば、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片及び抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片を含む）、ポリヌクレオチド、ベクター、又は宿主細胞を含有する組合せ又は組成物はまた、１又は複数の他の治療薬、例えば、ノイラミニダーゼ阻害薬、例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、又はラニナミビルなどの投与と、同時に、投与前に、又は投与後に、投与されてもよい。そのような組合せ療法は、本発明の化合物及び１又は複数の追加の活性薬剤を含む単独の医薬投薬製剤の投与、並びにそれ自身の個別の投薬製剤での本開示の抗体又は抗原－結合断片を含有する組成物及び各活性薬剤の投与を含んでよい。例えば、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片及び抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片は、錠剤又はカプセル剤などの単独の経口投薬組成物で一緒に、又は個別の経口投薬製剤中で投与される各薬剤で、患者へ投与され得る。同様に、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片及び抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片は、例えば食塩水又は他の生理的に許容し得る溶液中で、単独の非経口投薬組成物中、又は個別の非経口投薬製剤中で投与される各薬剤で、一緒に対象へ投与されることができる。個別の投薬製剤が使用される場合、抗体又は抗原－結合断片及び１又は複数の追加の活性薬剤を含有する組成物は、本質的に同時に、すなわち一斉に、又は個別にずらした時間で、すなわち逐次且つ任意の順番で投与されることができ；組合せ療法は、これらのレジメン全てを含むと理解される。

一部の実施態様において、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチドは、抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチドと、同時に、又は１分以内、５分以内、１５分以内、３０分以内、１時間以内、６時間以内、１２時間以内、２４時間以内、３６時間以内、２～５日以内、１－２週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、又は６ヶ月以内に投与される。

一部の実施態様において、抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチドは、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチドと、同時に、又は１分以内、５分以内、１５分以内、３０分以内、１時間以内、６時間以内、１２時間以内、２４時間以内、３６時間以内、２～５日以内、１－２週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、又は６ヶ月以内に投与される。

いくつかの実施態様において、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド及び抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチドは、一緒に製剤化される。いくつかの実施態様において、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド及び抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチドは、個別に製剤化される。

いくつかの実施態様において、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド及び抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチドは、順番に投与される。一部の実施態様において、抗体（又は、１もしくは複数の核酸、宿主細胞、ベクター、又は組成物もしくは組合せ）は、１もしくは複数の抗炎症薬及び／又は１もしくは複数の抗ウイルス薬を先に受け取っている対象へ投与される。一部の実施態様において、抗ウイルス薬は、ノイラミダーゼ阻害薬（ＮＡＩ）、例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、又はラニナミビルなどである。一部の実施態様において、１もしくは複数の抗炎症薬及び／又は１もしくは複数の抗ウイルス薬は、抗体（又は１もしくは複数の核酸、宿主細胞、ベクター、又は組成物）を先に受け取っている対象へ投与される。一部の実施態様において、抗ウイルス薬は、ノイラミダーゼ阻害薬（ＮＡＩ）、例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、又はラニナミビルなどである。

関連した局面において、（例えば、インフルエンザ感染症の診断、予防、及び／又は治療における、インフルエンザ感染症の防御又は治療のための医薬品の製造における）ここで開示された抗体、抗原－結合断片、ベクター、宿主細胞、及び組成物の使用が、提供される。

本開示はまた、以下の非限定的実施態様も提供する。

実施態様１．（１）（ａ）インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）ヘマグルチニン（ＨＡ）に結合し、且つＩＡＶによる感染を中和することが可能である抗体又はその抗原－結合断片、或いは（ｂ）この抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに、（２）（ａ）２（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含む、ＩＡＶ；及び、２（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：由来のノイラミニダーゼ（ＮＡ）に結合することが可能であり、且つＩＡＶ及び／又はＩＢＶによる感染を中和し及び／又はシアリダーゼ活性を阻害することが可能である、抗体、又はその抗原－結合断片；或いは、（ｂ）この抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：を含む、組合せ。

実施態様２．（１）（ａ）インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）ヘマグルチニン（ＨＡ）に結合し、且つＩＡＶによる感染を中和することが可能である抗体、又はその抗原－結合断片、或いは（ｂ）この抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに、（２）（ａ）２（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含む、ＩＡＶ；及び、２（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：由来のノイラミニダーゼ（ＮＡ）に結合することが可能であり、且つＩＡＶ及び／又はＩＢＶによる感染を中和し及び／又はシアリダーゼ活性を阻害することが可能である、抗体、又はその抗原－結合断片；或いは、（ｂ）この抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：並びに、任意に、医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤：を含有する、組成物。

実施態様３．対象におけるインフルエンザ（ＩＡＶ、ＩＢＶ、又は両方）感染症を治療又は防御する方法において使用するための、組合せ又は組成物であって、ここでこの方法が、対象へ、各々、この組成物又は組合せの有効量を投与することを含む、実施態様１の組合せ又は実施態様２の組成物。

実施態様４．対象におけるインフルエンザ（ＩＡＶ、ＩＢＶ、又は両方）感染症を治療又は防御するための医薬品の製造において使用するための、実施態様１の組合せ又は実施態様２の組成物。

実施態様５．対象におけるインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法において使用するための、インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）ヘマグルチニン（ＨＡ）に結合し、且つＩＡＶによる感染を中和することが可能である抗体又はその抗原－結合断片、或いはこの抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチドであって、ここで、この方法が、この抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片の有効量を、（１）（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含む、ＩＡＶ；及び、（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：由来のノイラミニダーゼ（ＮＡ）に結合することが可能であり、且つＩＡＶ及び／又はＩＢＶによる感染を中和し及び／又はシアリダーゼ活性を阻害することが可能である、抗体又はその抗原－結合断片の有効量；或いは、（２）この抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：を受け取った、受け取っている、もしくは受け取る予定である対象へ投与することを含む、抗体又はその抗原－結合断片。

実施態様６．対象におけるインフルエンザ（ＩＡＶ、ＩＢＶ、又は両方）感染症を治療又は防御する方法において使用するための、（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含む、インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）；及び、（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：由来のノイラミニダーゼ（ＮＡ）に結合することが可能であり、且つＩＡＶ及び／又はＩＢＶによる感染を中和し及び／又はシアリダーゼ活性を阻害することが可能である、抗体又はその抗原－結合断片、或いはこの抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチドであって、ここでこの方法が、この抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片の有効量を、（ａ）ＩＡＶヘマグルチニン（ＨＡ）に結合し、及びＩＡＶによる感染を中和することが可能である抗体、又はその抗原－結合断片、或いは、（ｂ）この抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：の有効量を受け取った、受け取っている、もしくは受け取る予定である対象へ投与することを含む、抗体又はその抗原－結合断片。

実施態様７．対象におけるインフルエンザ（ＩＡＶ、ＩＢＶ、又は両方）感染症を治療又は防御する方法であって、この方法が：（１）（ａ）インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）ヘマグルチニン（ＨＡ）に結合し、且つＩＡＶによる感染を中和することが可能である抗体、又はその抗原－結合断片、或いは（ｂ）この抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに、（２）（ａ）２（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含む、ＩＡＶ；及び２（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：由来のノイラミニダーゼ（ＮＡ）に結合することが可能であり、且つＩＡＶ及び／又はＩＢＶによる感染を中和し及び／又はシアリダーゼ活性を阻害することが可能である、抗体、又はその抗原－結合断片；或いは、（ｂ）この抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：の有効量を、対象へ投与することを含む、方法。

実施態様８．対象におけるインフルエンザ（ＩＡＶ、ＩＢＶ、又は両方）感染症を治療又は防御する方法であって、この方法が：（１）インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）ヘマグルチニン（ＨＡ）に結合し、且つＩＡＶによる感染を中和することが可能である抗体、又はその抗原－結合断片、或いは（２）この抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；の有効量を対象へ投与することを含み、ここで、対象は、（ａ）（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含む、ＩＡＶ；及び（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：由来のノイラミニダーゼ（ＮＡ）に結合することが可能であり、且つＩＡＶ及び／又はＩＢＶによる感染を中和し及び／又はシアリダーゼ活性を阻害することが可能である、抗体、又はその抗原－結合断片；或いは、（ｂ）この抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：を受け取った、受け取っている、もしくは受け取る予定である、方法。

実施態様９．対象におけるインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法であって、この方法が：（１）（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含む、インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）；及び（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：由来のノイラミニダーゼ（ＮＡ）に結合することが可能であり、且つＩＡＶ及び／又はＩＢＶによる感染を中和し及び／又はシアリダーゼ活性を阻害することが可能である、抗体、又はその抗原－結合断片；或いは、（２）この抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：の有効量を対象へ投与することを含み、ここで、対象は、（ａ）ＩＡＶヘマグルチニン（ＨＡ）へ結合し、及びＩＡＶによる感染を中和することが可能である、抗体、又はその抗原－結合断片、或いは（ｂ）この抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：を受け取った、受け取っている、もしくは受け取る予定である、方法。

実施態様１０．（１）該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が、（１）（ｉ）配列番号：４３、２、２６、２８、３１、３４、３７、１４、３９、及び４１のいずれか一つに示されたアミノ酸配列と、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも多い）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＶＨであって、ここで配列番号：４３、２、２６、２８、３１、３４、３７、１４、３９、及び４１の各々に関連する配列変動が、任意に、１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／もしくは配列変動は、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの；並びに／又は、（１）（ｉｉ）配列番号：４４、８、及び２０のいずれか一つのアミノ酸配列と、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも多い）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＶＬであって、ここで配列番号：４４、８、及び２０の各々に関する配列変動が、任意に、１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／もしくは配列変動が、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの：を含み；並びに／又は、（２）該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が、（２）（ｉ）配列番号：２４１、４８、６０、７２、１７１、８４、９６、１０８、１２０、１３２、２２９、１４４、１５６、１６８、１８０、１９２、２０４、２４５、２４９、２５８、及び２６１のいずれか一つに示されたアミノ酸配列と、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも多い）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＶＨであって、ここで配列番号：２４１、４８、６０、７２、１７１、８４、９６、１０８、１２０、１３２、２２９、１４４、１５６、１６８、１８０、１９２、２０４、２４５、２４９、２５８、２６１の各々に関連する配列変動は、任意に、１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／もしくは配列変動は、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの；並びに／又は、（２）（ｉｉ）配列番号：２４３、５４、６６、７８、９０、１０２、１１４、１２６、１３８、１５０、１６２、１７４、１８６、１９８、２２０、２２３、２２６、２３２、２３５、２３８、２１０、２４７、２５１、２５９、及び２６３のいずれか一つのアミノ酸配列と、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも多い）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＶＬであって、ここで配列番号：２４３、５４、６６、７８、９０、１０２、１１４、１２６、１３８、１５０、１６２、１７４、１８６、１９８、２２０、２２３、２２６、２３２、２３５、２３８、２１０、２４７、２５１、２５９、及び２６３の各々に関する配列変動が、任意に、１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／もしくは配列変動が、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの：を含み；好ましくは、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：４３及び４４の各々に示されたアミノ酸配列と少なくとも８０％同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなる、ＶＨ及びＶＬを含み、並びに抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：（４）（ｉ）２４１及び２４３に示されたアミノ酸配列と少なくとも８０％同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＶＨ及びＶＬを含み；並びに／又は、（３）該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：（３）（ｉ）各々４３及び４４；（３）（ｉｉ）各々２６及び８；（３）（ｉｉｉ）各々２及び８；（３）（ｉｖ）各々３１及び８；（３）（ｖ）各々３４及び８；（３）（ｖｉ）各々３７及び８；（３）（ｖｉｉ）各々１４及び２０；（３）（ｖｉｉｉ）各々３９及び２０；（３）（ｉｘ）各々４１及び２０；もしくは、（１）（ｘ）各々２８及び８：に示されたＶＨ及びＶＬアミノ酸配列の各々ＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む、ＶＨ及びＶＬを含み、ここで任意に、ＨＣＤＲ及びＬＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付けに従い；並びに／又は、（４）該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：（４）（ｉ）各々２４１及び２４３；（４）（ｉｉ）各々６０及び６６；（４）（ｉｉｉ）各々７２及び７８もしくは２２０もしくは２２３；（４）（ｖｉ）各々７２及び２２６；（４）（ｖｉｉ）各々２１７及び７８；（４）（ｖｉｉｉ）各々２１７及び２２０；（４）（ｉｘ）各々２１７及び２２３；（４）（ｘ）各々２１７及び２２６；（４）（ｘｉ）各々８４及び９０；（４）（ｘｉｉ）各々９６及び１０２；（４）（ｘｉｉｉ）各々１０８及び１１４；（４）（ｘｉｖ）各々１２０及び１２６；（４）（ｘｖ）各々１３２及び１３８；（４）（ｘｖｉ）各々１３２及び２３２；（４）（ｘｖｉｉ）各々１３２及び２３５；（４）（ｘｖｉｉｉ）各々１３２及び２３８；（４）（ｘｉｘ）各々２２９及び１３８；（４）（ｘｘ）各々２２９及び２３２；（４）（ｘｘｉ）各々２２９及び２３５；（４）（ｘｘｉｉ）各々２２９及び２３８；（４）（ｘｘｉｉｉ）各々１４４及び１５０；（４）（ｘｘｉｖ）各々１５６及び１６２；（４）（ｘｘｖ）各々１６８及び１７４；（４）（ｘｘｖｉ）各々１８０及び１８６；（４）（ｘｘｖｉｉ）各々１９２及び１９８；（４）（ｘｘｖｉｉｉ）各々２０４及び２１０；（４）（ｘｘｉｘ）各々４８及び５４；（４）（ｘｘｘ）各々２４５及び２４７；（４）（ｘｘｘｉ）各々２４９及び２５１；（４）（ｘｘｘｉｉ）各々２５８及び２５９；もしくは、（４）（ｘｘｘｉ）各々２６１及び２６３：に示されたＶＨ及びＶＬアミノ酸配列の各々ＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む、ＶＨ及びＶＬを含み、ここで任意に、ＨＣＤＲ及びＬＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付けに従い、ここで好ましくは、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片は、各々配列番号：４３及び４４に示されたＶＨ及びＶＬアミノ酸配列の各々ＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む、ＶＨ及びＶＬを含み、並びに抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：（４）（ｉ）２４１及び２４３に示されたＶＨ及びＶＬアミノ酸配列の各々ＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む、ＶＨ及びＶＬを含む、実施態様１の組合せ、実施態様２の組成物、実施態様３及び４のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５及び６のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－９のいずれか一つの方法。

実施態様１１．（１）該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬが、配列番号：（１）（ｉ）各々４３及び４４；（１）（ｉｉ）各々２６及び８；（１）（ｉｉｉ）各々２及び８；（１）（ｉｖ）各々３１及び８；（１）（ｖ）各々３４及び８；（１）（ｖｉ）各々３７及び８；（１）（ｖｉｉ）各々１４及び２０；（１）（ｖｉｉｉ）各々３９及び２０；（１）（ｉｘ）各々４１及び２０；又は、（１）（ｘ）各々２８及び８；に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなり；並びに／又は、（２）該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬが、配列番号：（２）（ｉ）各々２４１及び２４３；（２）（ｉｉ）各々６０及び６６；（２）（ｉｉｉ）各々７２及び７８もしくは２２０もしくは２２３；（２）（ｖｉ）各々７２及び２２６；（２）（ｖｉｉ）各々２１７及び７８；（２）（ｖｉｉｉ）各々２１７及び２２０；（２）（ｉｘ）各々２１７及び２２３；（２）（ｘ）各々２１７及び２２６；（２）（ｘｉ）各々８４及び９０；（２）（ｘｉｉ）各々９６及び１０２；（２）（ｘｉｉｉ）各々１０８及び１１４；（２）（ｘｉｖ）各々１２０及び１２６；（２）（ｘｖ）各々１３２及び１３８；（２）（ｘｖｉ）各々１３２及び２３２；（２）（ｘｖｉｉ）各々１３２及び２３５；（２）（ｘｖｉｉｉ）各々１３２及び２３８；（２）（ｘｉｘ）各々２２９及び１３８；（２）（ｘｘ）各々２２９及び２３２；（２）（ｘｘｉ）各々２２９及び２３５；（２）（ｘｘｉｉ）各々２２９及び２３８；（２）（ｘｘｉｉｉ）各々１４４及び１５０；（２）（ｘｘｉｖ）各々１５６及び１６２；（２）（ｘｘｖ）各々１６８及び１７４；（２）（ｘｘｖｉ）各々１８０及び１８６；（２）（ｘｘｖｉｉ）各々１９２及び１９８；（２）（ｘｘｖｉｉｉ）各々２０４及び２１０；（２）（ｘｘｉｘ）各々４８及び５４；（２）（ｘｘｘ）各々２４５及び２４７；（２）（ｘｘｘｉ）各々２４９及び２５１；（２）（ｘｘｘｉｉ）各々２５８及び２５９；又は、（２）（ｘｘｘｉｉｉ）各々２６１及び２６３：に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなり、ここで好ましくは、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬは、各々、配列番号：４３及び４４に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなり、抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬは、各々、配列番号：２４１及び２４３に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなる、実施態様１又は１０の組合せ、実施態様２又は１０の組成物、実施態様３、４及び１０のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６及び１０のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは実施態様７－１０のいずれか一つの方法。

実施態様１２．（１）該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬが、配列番号：（１）（ｉ）各々４３及び４４；（１）（ｉｉ）各々２６及び８；（１）（ｉｉｉ）各々２８及び８；（１）（ｉｖ）各々３１及び８；（１）（ｖ）各々３４及び８；（１）（ｖｉ）各々３７及び８；（１）（ｖｉｉ）各々１４及び２０；（１）（ｖｉｉｉ）各々３９及び２０；（１）（ｉｘ）各々４１及び２０；又は、（１）（ｘ）各々２及び８に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなり；並びに／又は、（２）該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬが、配列番号：（２）（ｉ）各々２４１及び２４３；（２）（ｉｉ）各々７２及び２２６；（２）（ｉｉｉ）各々２１７及び７８；（２）（ｉｖ）各々２１７及び２２０；（２）（ｖ）各々１３２及び１３８；（２）（ｖｉ）各々１３２及び２３２；（２）（ｖｉｉ）各々１３２及び２３５；（２）（ｖｉｉｉ）各々１３２及び２３８；（２）（ｉｘ）各々２２９及び１３８；（２）（ｘ）各々２２９及び２３２；（２）（ｘｉ）各々２２９及び２３５；（２）（ｘｉｉ）各々２２９及び２３８；（２）（ｘｉｉｉ）各々２１７及び２２３；（２）（ｘｉｖ）各々２１７及び２２６；（２）（ｘｖ）７２及び７８もしくは２２０もしくは２２３；（２）（ｘｖｉ）各々２４５及び２４７；又は、（２）（ｘｖｉｉ）各々２４９及び２５１に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなり；ここで好ましくは、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬは、各々配列番号：４３及び４４に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなり、抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬは、各々配列番号：２４１及び２４３に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなる、実施態様１、１０又は１１の組合せ、実施態様２、１０又は１１の組成物、実施態様３、４、１０及び１１のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、１０、及び１１のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－１１のいずれか一つの方法。

実施態様１３．（１）該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が、相補性決定領域（ＣＤＲ）Ｈ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、並びにＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、ここでＣＤＲは任意に、ＩＭＧＴ番号付けシステムに従い、並びにここで：（１）（ｉ）ＣＤＲＨ１は、配列番号：２７４、３、３２、及び１５のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２、もしくは３個の酸(acid)置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（１）（ｉｉ）ＣＤＲＨ２は、配列番号：２７５、４、２９、３５、１６、及び４２のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（１）（ｉｉｉ）ＣＤＲＨ３は、配列番号：２７６、５及び１７のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（１）（ｉｖ）ＣＤＲＬ１は、配列番号：２７７、９、及び２１のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（１）（ｖ）ＣＤＲＬ２は、配列番号：２７８、１０、及び２２のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（１）（ｖｉ）ＣＤＲＬ３は、配列番号：２７９、１１、及び２３のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／或いは、（２）該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含むＶＨ、並びにＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むＶＬを含み、並びにここで：（２）（ｉ）任意に、ＣＤＲＨ１は、配列番号：１９３、４９、６１、７３、８５、９７、１０９、１２１、１３３、１４５、１５７、１６９、１８１、２０５、及び２６４のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２、もしくは３個の酸(acid)置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；（２）（ｉｉ）任意に、ＣＤＲＨ２は、配列番号：１９４、５０、６２、７４、８６、９８、１１０、１２２、１３４、１４６、１５８、１７０、１８２、２０６、及び２６５のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２、もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；（２）（ｉｉｉ）ＣＤＲＨ３は、配列番号：１９５、５１、６３、７５、２１８、８７、９９、１１１、１２３、１３５、２３０、１４７、１５９、１７１、１８３、２０７、及び２６６のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；（２）（ｉｖ）任意に、ＣＤＲＬ１は、配列番号：１９９、５５、６７、７９、９１、１０３、１１５、１２７、１３９、１５１、１６３、１７５、１８７、２１１、及び２６７のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；（２）（ｖ）任意に、ＣＤＲＬ２は、配列番号：２００、５６、６８、８０、９２、１０４、１１６、１２８、１４０、１５２、１６４、１７６、１８８、２１２、及び２６８のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；（２）（ｖｉ）任意に、ＣＤＲＬ３は、配列番号：２０１、５７、６９、８１、２２１、２２４、２２７、９３、１０５、１１７、１２９、１４１、２３３、２３９、１５３、１６５、１７７、１８９、２３６、２１３、及び２６９のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換である、実施態様１及び１０－１２のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－１２のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、１０、１１、又は１２の使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、１０、１１、又は１２の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－１２のいずれか一つの方法。

実施態様１４．（１）該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が、配列番号：（１）（ｉ）各々２７４－２７９；（１）（ｉｉ）各々３、２９、５及び９－１１；（１）（ｉｉｉ）各々３２、４、５及び９－１１；（１）（ｉｖ）各々３、３５、５及び９－１１；（１）（ｖ）各々３２、３５、５、及び９－１１；（１）（ｖｉ）各々１５－１７及び２１－２３；（１）（ｖｉｉ）各々１５、４２、１７及び２１－２３；又は、（１）（ｖｉｉｉ）各々３－５及び９－１１のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み；並びに／或いは、（２）該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が、配列番号：（２）（ｉ）各々１９３－１９５及び１９９－２０１；（２）（ｉｉ）各々６１－６３及び６７－６９；（２）（ｉｉｉ）各々７３－７５及び７９－８１；（２）（ｉｖ）各々７３、７４、２１８、及び７９－８１；（２）（ｖ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２１；（２）（ｖｉ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２４；（２）（ｖｉｉ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２７；（２）（ｖｉｉｉ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２１；（２）（ｉｘ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２４；（２）（ｘ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２７；（２）（ｘｉ）各々８５－８７及び９１－９３；（２）（ｘｉｉ）各々９７－９９及び１０３－１０５；（２）（ｘｉｉｉ）各々１０９－１１１及び１１５－１１７；（２）（ｘｉｖ）各々１２１－１２３及び１２７－１２９；（２）（ｘｖ）各々１３３－１３５及び１３９－１４１；（２）（ｘｖｉ）各々１３３、１３４、２３０及び１３９－１４１；（２）（ｘｖｉｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３３；（２）（ｘｖｉｉｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３６；（２）（ｘｉｘ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３９；（２）（ｘｘ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３３；（２）（ｘｘｉ）各々１３３、１３４、２３０、１３９、１４１、及び２３６；（２）（ｘｘｉｉ）各々１３３、１３４、２３０、１３９、１４１、及び２３９；（２）（ｘｘｉｉｉ）各々１４５－１４７及び１５１－１５３；（２）（ｘｘｉｖ）各々１５７－１５９及び１６３－１６５；（２）（ｘｘｖ）各々１６９－１７１及び１７５－１７７；（２）（ｘｘｖｉ）各々１８１－１８３及び１８７－１８９；（２）（ｘｘｖｉｉ）各々４９－５１及び５５－５７；（２）（ｘｘｖｉｉｉ）各々２０５－２０７及び２１１－２１３；又は、（２）（ｘｘｉｘ）各々２６４－２６６及び２６７－２６９のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、実施態様１及び１０－１３のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－１３のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、１０、１１、１２、又は１３の使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、１０、１１、１２、又は１３の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－１３のいずれか一つの方法。

実施態様１５．（１）該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が、配列番号：（１）（ｉ）各々２７４－２７９；（１）（ｉｉ）各々３、２９、５及び９－１１；（１）（ｉｉｉ）各々３２、４、５及び９－１１；（１）（ｉｖ）各々３、３５、５及び９－１１；（１）（ｖ）各々３２、３５、５、及び９－１１；（１）（ｖｉ）各々１５－１７及び２１－２３；（１）（ｖｉｉ）各々１５、４２、１７及び２１－２３；又は、（１）（ｖｉｉｉ）各々３－５及び９－１１のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み；並びに／或いは、（２）該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が、配列番号：（２）（ｉ）各々１９３－１９５及び１９９－２０１；（２）（ｉｉ）各々７３、７４、２１８、及び７９－８１；（２）（ｉｉｉ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２１；（２）（ｉｖ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２４；（２）（ｖ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２７；（２）（ｖｉ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２１；（２）（ｖｉｉ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２４；（２）（ｖｉｉｉ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２７；（２）（ｉｘ）各々１３３－１３５及び１３９－１４１；（２）（ｘ）各々１３３、１３４、２３０及び１３９－１４１；（２）（ｘｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３３；（２）（ｘｉｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３６；（２）（ｘｉｉｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３９；（２）（ｘｉｖ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３３；（２）（ｘｖ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３６；（２）（ｘｖｉ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３９；（２）（ｘｖｉｉ）各々２６４－２６６及び２６７－２９６；又は、（２）（ｘｖｉｉｉ）各々７３－７５及び７９－８１のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、実施態様１３又は１４の組合せ、実施態様１３又は１４の組成物、実施態様１３又は１４の使用に関する組合せ又は組成物、実施態様１３又は１４の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様１３又は１４の方法。

実施態様１６．（ｉ）グループ１ＩＡＶＮＡが、Ｎ１、Ｎ４、Ｎ５、及び／もしくはＮ８を含み；並びに／又は（ｉｉ）グループ２ＩＡＶＮＡが、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ６、Ｎ７、及び／もしくはＮ９を含む、実施態様１及び１０－１５のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－１５の一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－１５のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－１５のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－１５のいずれか一つの方法。

実施態様１７．（ｉ）Ｎ１が、A/California/07/2009、A/California/07/2009 I23R/H275Y、A/Swine/Jiangsu/J004/2018、A/Stockholm/18/2007、A/Brisbane/02/2018、A/Michigan/45/2015、A/Mississippi/3/2001、A/Netherlands/603/2009、A/Netherlands/602/2009、A/Vietnam/1203/2004、A/G4/SW/Shangdong/1207/2016、A/G4/SW/Henan/SN13/2018、及びA/New Jersey/8/1976：の１又は複数のいずれか由来のＮ１であり；（ｉｉ）Ｎ４が、A/mallard duck/Netherlands/30/2011由来であり；（ｉｉｉ）Ｎ５が、A/aquatic bird/Korea/CN5/2009由来であり；（ｉｖ）Ｎ８が、A/harbor seal/New Hampshire/179629/2011由来であり；（ｖ）Ｎ２が、A/Washington/01/2007、A/HongKong/68、A/South Australia/34/2019、A/Switzerland/8060/2017、A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016、A/Switzerland/9715293/2013、A/Leningrad/134/17/57、A/Florida/4/2006、A/Netherlands/823/1992、A/Norway/466/2014、A/Switzerland/8060/2017、A/Texas/50/2012、A/Victoria/361/2011; A/HongKong/2671/2019、A/SW/Mexico/SG1444/2011、A/Tanzania/205/2010、A/Aichi/2/1968、A/Bilthoven/21793/1972、A/Netherlands/233/1982、A/Shanghai/11/1987、A/Nanchang/933/1995、A/Fukui/45/2004、and A/Brisbane/10/2007：の１又は複数のいずれか由来のＮ２であり；（ｖｉ）Ｎ３が、A/Canada/rv504/2004由来であり；（ｖ）Ｎ６が、A/swine/Ontario/01911/1/99由来であり；（ｖｉ）Ｎ７が、A/Netherlands/078/03由来であり；並びに／又は、（ｖｉｉ）Ｎ９が、A/Anhui/2013及びA/Hong Kong/56/2015の１又は複数のいずれか由来のＮ９である、実施態様１６の組合せ、実施態様１６の組成物、実施態様１６の使用に関する組合せ又は組成物、実施態様１６の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様１６の方法。

実施態様１８．該ＩＢＶＮＡが、B/Lee/10/1940 (Ancestral)；B/Brisbane/60/2008 (Victoria)；B/Malaysia/2506/2004 (Victoria)；B/Malaysia/3120318925/2013 (Yamagata)；B/Wisconsin/1/2010 (Yamagata)；B/Yamanashi/166/1998 (Yamagata)；B/Brisbane/33/2008；B/Colorado/06/2017；B/Hubei-wujiang/158/2009；B/Massachusetts/02/2012；B/Netherlands/234/2011；B/Perth/211/2001；B/Texas/06/2011 (Yamagata)；B/Perth/211/2011；B/HongKong/05/1972；B/Phuket/3073/2013；B/Harbin/7/1994 (Victoria)；及び、B/Washington/02/2019 (Victoria)：の１又は複数のいずれか由来のＮＡである、実施態様１及び１０－１７のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－１７のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－１７のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－１７のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－１７のいずれか一つの方法。

実施態様１９．該ＮＡが、Ｎ１、Ｎ２、及び／又はＮ９である、実施態様１及び１０－１８のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－１８のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－１８のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－１８のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－１８のいずれか一つの方法。

実施態様２０．該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が：（１）（ｉ）以下のアミノ酸（Ｎ１ＮＡ番号付け）の１又は複数のいずれかを含む、ＮＡエピトープ：Ｒ３６８、Ｒ２９３、Ｅ２２８、Ｅ３４４、Ｓ２４７、Ｄ１９８、Ｄ１５１、Ｒ１１８；及び／もしくは、（ｉｉ）以下のアミノ酸（Ｎ２ＮＡ番号付け）の１又は複数のいずれかを含む、ＮＡエピトープ：Ｒ３７１、Ｒ２９２、Ｅ２２７、Ｅ３４４、Ｓ２４７、Ｄ１９８、Ｄ１５１、Ｒ１１８；並びに／又は、（２）（ｉ）アミノ酸Ｒ３６８、Ｒ２９３、Ｅ２２８、Ｄ１５１、及びＲ１１８（Ｎ１ＮＡ番号付け）を含むＮＡエピトープ；及び／もしくは、（ｉｉ）アミノ酸Ｒ３７１、Ｒ２９２、Ｅ２２７、Ｄ１５１、及びＲ１１８（Ｎ２ＮＡ番号付け）を含むＮＡエピトープ；並びに／又は、（３）ＮＡ活性部位内に構成されるか又はこれを含むエピトープであって、ここで任意に、ＮＡ活性部位は、以下のアミノ酸（Ｎ２番号付け）を含むもの：Ｒ１１８、Ｄ１５１、Ｒ１５２、Ｒ２２４、Ｅ２７６、Ｒ２９２、Ｒ３７１、Ｙ４０６、Ｅ１１９、Ｒ１５６、Ｗ１７８、Ｓ１７９、Ｄ／Ｎ１９８、Ｉ２２２、Ｅ２２７、Ｈ２７４、Ｅ２７７、Ｄ２９３、Ｅ４２５；並びに／又は、（４）（ｉ）以下のアミノ酸の１又は複数のいずれか：Ｒ１１６、Ｄ１４９、Ｅ２２６、Ｒ２９２、及びＲ３７４；又は、（ｉｉ）アミノ酸Ｒ１１６、Ｄ１４９、Ｅ２２６、Ｒ２９２、及びＲ３７４を含む、ＩＢＶＮＡエピトープ：へ結合することが可能である、実施態様１及び１０－１９のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－１９のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－１９のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－１９のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－１９のいずれか一つの方法。

実施態様２１．該抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片が：（１）以下のＮＡアミノ酸（Ｎ２番号付け）の１又は複数のいずれかを更に含む、エピトープ；Ｅ３４４、Ｅ２２７、Ｓ２４７、及びＤ１９８；並びに／又は、（２）Ｓ２４５Ｎアミノ酸変異及び／もしくはＥ２２１Ｄアミノ酸変異を含むＮＡ：に結合することが可能である、実施態様２０の組合せ、実施態様２０の組成物、実施態様２０の使用に関する組合せ又は組成物、実施態様２０の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様２０の方法。

実施態様２２．該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が、Ｓ２４５Ｎアミノ酸変異及び／もしくはＥ２２１Ｄアミノ酸変異を含むＮＡへ結合することが可能である、実施態様１及び１０－２１のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－２１のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－２１のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－２１のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－２１のいずれか一つの方法。

実施態様２３．（ｉ）該グループ１ＩＡＶＮＡが、Ｈ１Ｎ１及び／もしくはＨ５Ｎ１を含み；（ｉｉ）グループ２ＩＡＶＮＡが、Ｈ３Ｎ２及び／もしくはＨ７Ｎ９を含み；並びに／又は、（ｉｉｉ）ＩＢＶＮＡが、B/Lee/10/1940 (Ancestral)；B/HongKong/05/1972；B/Taiwan/2/1962 (Ancestral)；B/Brisbane/33/2008 (Victoria)；B/Brisbane/60/2008 (Victoria)；B/Malaysia/2506/2004 (Victoria)；B/New York/1056/2003 (Victoria)；B/Florida/4/2006(Yamagata)；B/Jiangsu/10/2003 (Yamagata)；B/Texas/06/2011 (Yamagata)；B/Perth/211/2011；B/Harbin/7/1994 (Victoria)；B/Colorado/06/2017 (Victoria)；B/Washington/02/2019 (Victoria)；B/Perth/211/2001 (Yamagata)；B/Hubei-wujiagang/158/2009 (Yamagata)；B/Wisconsin/01/2010 (Yamagata)；B/Massachusetts/02/2012 (Yamagata)；及び、B/Phuket/3073/2013 (Yamagata)：の１又は複数を含む、実施態様１及び１０－２２のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－２２のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－２２のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－２２のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－２２のいずれか一つの方法。

実施態様２４．該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が、以下のＩＡＶ亜型：Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１７、及びＨ１８の１又は複数のいずれかへ結合することが可能である、実施態様１及び１０－２３のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－２３のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－２３のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－２３のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－２３のいずれか一つの方法。

実施態様２５．該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が：（ｉ）任意に、Ｈ１Ｎ１ＩＡＶが、A/California/07/2009、A/PR/8/34、及びA/Solomon Islands/3/06の1又は複数のいずれかを含む、Ｈ１Ｎ１ＩＡＶ；並びに、（ｉｉ）任意に、Ｈ３Ｎ２ＩＡＶが、A/Aichi/2/68、A/Brisbane/10/07、及びA/Hong Kong/68の１又は複数のいずれかを含む、Ｈ３Ｎ２ＩＡＶ；（ｉ）任意に、グループ１ＩＡＶが、Ｈ５ＩＡＶを含むかもしくはこれであり、ここで更に任意に、Ｈ５ＩＡＶが、H5/VN/11/94 ppを含むかもしくはこれである、グループ１ＩＡＶ；並びに、（ｉｉ）任意に、グループ２ＩＡＶが、Ｈ７ＩＡＶを含むかもしくはこれであり、ここで更に任意に、Ｈ７ＩＡＶが、H7/IT/99 ppを含むかもしくはこれである、グループ２ＩＡＶ：による感染を中和することが可能であり、ここで任意に、感染の中和は、ＩＡＶによりシュードタイプ化されたウイルスを用いて決定される、実施態様１及び１０－２４のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－２４のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－２４のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－２４のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－２４のいずれか一つの方法。

実施態様２６．前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が、（ｉ）－（ｉｖ）の１又は複数：（ｉ）任意に、A/England/195/2009；A/Brisbane/59/2007；A/Solomon Islands/3/2006；A/New Caledonia/20/99；A/Texas/36/1991；A/Taiwan/01/1986；A/New Jersey/8/1976；A/Albany/12/1951；A/Fort Monmouth/1/1947；A/New York/1/1918；A/Puerto Rico/8/34；及び、A/California/07/2009の１又は複数のいずれかを含む、Ｈ１ＨＡ；（ｉｉ）任意に、A/Japan/305/1957を含む、Ｈ２ＨＡ；（ｉｉｉ）任意に、A/Vietnam/1194/2004を含む、Ｈ５ＨＡ；並びに、（ｉｖ）任意に、A/Hong Kong/1073/99を含む、Ｈ９ＨＡ：へ結合することが可能である、実施態様１及び１０－２５のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－２５のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－２５のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－２５のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－２５のいずれか一つの方法。

実施態様２７．該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片、もしくは両方が、ヒトＦｃγＲＩＩＩａ（任意にＦ１５８アレル）を活性化することが可能である、実施態様１及び１０－２６のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－２６のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－２６のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－２６のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－２６のいずれか一つの方法。

実施態様２８．活性化が、（ｉ）ヒトＦｃγＲＩＩＩａ（任意にＦ１５８アレル）；及び、（ｉｉ）ルシフェラーゼレポーターなどのレポーターをコードしている配列へ機能的に連結されたＮＦＡＴ発現制御配列：を含む、宿主細胞（任意にＪｕｒｋａｔ細胞）を使用し、引き続き抗体又は抗原－結合断片を、ＩＡＶ及び／もしくはＩＢＶに感染した標的細胞（例えばＡ５４９細胞）とインキュベーション（例えば、２３時間）し、決定される、実施態様２７の組合せ、実施態様２７の組成物、実施態様２７の使用に関する組合せ又は組成物、実施態様２７の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様２７の方法。

実施態様２９．活性化が、抗体又は抗原－結合断片の、Ｈ１Ｎ１及び／又はＨ３Ｎ２ＩＡＶに感染された標的細胞とのインキュベーション（任意に約２３時間）後に決定され、ここで任意に、Ｈ１Ｎ１ＩＡＶが、A/PR8/34であり、及び更に任意に感染多重度（ＭＯＩ）の６を含み、並びに／又はここでＨ３Ｎ２ＩＡＶは、A/Aichi/68であり、及び更に任意にＭＯＩの１８を含む、実施態様２７又は２８の組合せ、実施態様２７又は２８の組成物、実施態様２７又は２８の使用に関する組合せ又は組成物、実施態様２７又は２８の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様２７又は２８の方法。

実施態様３０．該ＩＡＶ及び／又はＩＢＶが、抗ウイルス薬－抵抗性であり、ここで任意に、この抗ウイルス薬が、オセルタミビルである、実施態様１及び１０－２９のいずれか一項記載の組合せ、実施態様２及び１０－２９のいずれか一項記載の組成物、実施態様３、４、及び１０－２９のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－２９のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－２９のいずれか一つの方法。

実施態様３１．該ＩＡＶが、アミノ酸変異（複数可）：Ｈ２７５Ｙ；Ｅ１１９Ｄ＋Ｈ２７５Ｙ；Ｓ２４７Ｎ＋Ｈ２７５Ｙ；Ｉ２２２Ｖ；及び／又は、Ｎ２９４Ｓを含むＮ１ＮＡを含み、ここで任意に、このＩＡＶは、CA09又はA/Aichiを含む、実施態様１及び１０－３０のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－３０のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－３０のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－３０のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－のいずれか一つの方法。

実施態様３２．該ＩＡＶが、アミノ酸変異（複数可）Ｅ１１９Ｖ、Ｑ１３６Ｋ、及び／又はＲ２９２Ｋを含むＮ２ＮＡを含む、実施態様１及び１０－３１のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－３１のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－３１のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－３２のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－３１のいずれか一つの方法。

実施態様３３．該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、該抗体又は抗原－結合断片の有効量の投与後、任意に（ｉ）最大１５日間、又は（ｉｉ）１５日間より長く、ＩＡＶ及び／又はＩＢＶに感染した対象における体重減少を防止することが可能である、実施態様１及び１０－３２のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－３２のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－３２のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－３２のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－３２のいずれか一つの方法。

実施態様３４．該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、ＩＡＶ及び／又はＩＢＶ感染直前の対象の体重を参照し決定した、ＩＡＶ感染症及び／又はＩＢＶ感染症を有する対象における２５％、２０％、１５％、１０％、もしくは５％より大きい体重減少を防止することが可能である、実施態様１及び１０－３３のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－３３のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－３３のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－３３のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－３３のいずれか一つの方法。

実施態様３５．該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、ＩＡＶ感染症及び／又はＩＢＶ感染症を有する対象の生存を延長することが可能である、実施態様１及び１０－３４のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－３４のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－３４のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－３４のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－３４のいずれか一つの方法。

実施態様３６．該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、又はＩｇＤアイソタイプである、実施態様１及び１０－３５のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－３５のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－３５のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－３５のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－３５のいずれか一つの方法。

実施態様３７．該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から選択されるＩｇＧアイソタイプである、実施態様１及び１０－３６のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－３６のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－３６のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－３６のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－３６のいずれか一つの方法。

実施態様３８．該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、ヒト抗体、モノクローナル抗体、精製された抗体、単鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又はＦｖを単数又は複数含む、実施態様１及び１０－３７のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－３７のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－３７のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－３７のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－３７のいずれか一つの方法。

実施態様３９．該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、多重－特異性抗体又は抗原－結合断片であり、ここで任意に、多重－特異性抗体又は抗原－結合断片が、二重特異性抗体又は抗原－結合断片を含む、実施態様１及び１０－３８のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－３８のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－３８のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－３８のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－３８のいずれか一つの方法。

実施態様４０．該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、Ｆｃポリペプチド又はその断片を含む、実施態様１及び１０－３９のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－３９のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－３９のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－３９のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－３９のいずれか一つの方法。

実施態様４１．該Ｆｃポリペプチド又はその断片が：（ｉ）ヒトＦｃＲｎへの結合親和性（例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）（例えば、Biacore、例えば、T200装置、製造業者のプロトコールを使用）を使用し測定される）を、この変異を含まない参照Ｆｃポリペプチドと比べて、増大する変異；並びに／又は、（ｉｉ）ヒトＦｃγＲへの結合親和性（例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）（例えば、Biacore、例えば、T200装置、製造業者のプロトコールを使用）を使用し測定される）を、この変異を含まない参照Ｆｃポリペプチドと比べて、増大する変異：を含む、実施態様４０の組合せ、実施態様４０の組成物、実施態様４０の使用に関する組合せ又は組成物、実施態様４０の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様４０の方法。

実施態様４２．該ヒトＦｃＲｎへの結合親和性を増大する変異が：Ｍ４２８Ｌ；Ｎ４３４Ｓ；Ｎ４３４Ｈ；Ｎ４３４Ａ；Ｎ４３４Ｓ；Ｍ２５２Ｙ；Ｓ２５４Ｔ；Ｔ２５６Ｅ；Ｔ２５０Ｑ；Ｐ２５７Ｉ；Ｑ３１１Ｉ；Ｄ３７６Ｖ；Ｔ３０７Ａ；Ｅ３８０Ａ；又はそれらの任意の組合せを含む、実施態様４１の組合せ、実施態様４１の組成物、実施態様４１の使用に関する組合せ又は組成物、実施態様４１の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様４１の方法。

実施態様４３．該ヒトＦｃＲｎへの結合親和性を増大する変異が：（ｉ）Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ；（ｉｉ）Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ；（ｉｉｉ）Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ；（ｉｖ）Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉ；（ｖ）Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ；（ｖｉ）Ｄ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈ；（ｖｉｉ）Ｔ３０７Ａ／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ；又は、（ｖｉｉｉ）（ｉ）－（ｖｉｉ）の任意の組合せ：を含む、実施態様４１又は４２の組合せ、実施態様４１又は４２の組成物、実施態様４１又は４２の使用に関する組合せ又は組成物、実施態様４１又は４２の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様４１又は４２の方法。

実施態様４４．該ヒトＦｃＲｎへの結合親和性を増大する変異が、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓを含む、実施態様４１－４３のいずれか一つの組合せ、実施態様４１－４３のいずれか一つの組成物、実施態様４１－４３のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様４１－４３のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様４１－４３のいずれか一つの方法。

実施態様４５．該ＦｃγＲへの結合を増強する変異が、Ｓ２３９Ｄ；Ｉ３３２Ｅ；Ａ３３０Ｌ；Ｇ２３６Ａ；又はそれらの任意の組合せを含む、実施態様４１－４４のいずれか一つの組合せ、実施態様４１－４４のいずれか一つの組成物、実施態様４１－４４のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様４１－４４のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様４１－４４のいずれか一つの方法。

実施態様４６．該ＦｃγＲへの結合を増強する変異が：（ｉ）Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ；（ｉｉ）Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ；（ｉｉｉ）Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ；又は、（ｉｖ）Ｇ２３６Ａ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ、ここでＦｃポリペプチド又はその断片が、任意に２３９位にＳｅｒを含むもの：を含み、実施態様４１－４５のいずれか一つの組合せ、実施態様４１－４５のいずれか一つの組成物、実施態様４１－４５のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様４１－４５のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様４１－４５のいずれか一つの方法。

実施態様４７．該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、グリコシル化を変更する変異を含み、ここでグリコシル化を変更する変異は、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、もしくはＮ２９７Ｇを含み、及び／又はこれは脱グリコシル化されるか(aglycosylated)及び／又は脱フコシル化される(afucosylated)、実施態様１及び１０－４６のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－４６のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－４６のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－４６のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－４６のいずれか一つの方法。

実施態様４８．該治療及び／又は防御が、曝露後予防を含む、実施態様１及び１０－４７のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－４７のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－４７のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－４７のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－４７のいずれか一つの方法。

実施態様４９．対象は、抗ウイルス薬を受け取った、受け取っている、又は受け取る予定であり、ここで任意に、この抗ウイルス薬が、ノイラミニダーゼ阻害剤、インフルエンザポリメラーゼ阻害剤、又は両方を含む、実施態様１及び１０－４８のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－４８のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－４８のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－４８のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－４８のいずれか一つの方法。

実施態様５０．該抗体又は抗原－結合断片が：（ｉ）配列番号：２５２に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＣＨ１－ＣＨ３；（ｉｉ）配列番号：２５３に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＣＨ１－ＣＨ３；（ｉｉｉ）配列番号：２５４に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＣＬ；又は、（ｉｖ）（ｉ）－（ｉｉｉ）の任意の組合せ：を含む、実施態様１及び１０－４９のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－４９のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－４９のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－４９のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－４９のいずれか一つの方法。

実施態様５１．該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が：（１）配列番号：２５５に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる重鎖；及び、（２）配列番号：２５７に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる軽鎖：を含み、並びに／又は、ここで該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が：（１）配列番号：２７０もしくは２７２に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる重鎖；及び、（２）配列番号：２７１もしくは２７３に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる軽鎖：を含む、実施態様１及び１０－５０のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－５０のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－５０のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－５０のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－５０のいずれか一つの方法。

実施態様５２．該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が：（１）配列番号：２５６に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる重鎖；及び、（２）配列番号：２５７に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる軽鎖：を含み、並びに／又は、ここで該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が：（１）配列番号：２７０もしくは２７２に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる重鎖；及び、（２）配列番号：２７１もしくは２７３に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる軽鎖：を含む、実施態様１及び１０－５０のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－５１のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－５１のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－５１のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－５１のいずれか一つの方法。

実施態様５３．該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が：（１）各々配列番号：２５５に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる２本の重鎖；及び、（２）各々配列番号：２５７に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる２本の軽鎖：を含み、並びに／又は、ここで該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が：（１）各々配列番号：２７０もしくは２７２に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる２本の重鎖；及び、（２）各々配列番号：２７１もしくは２７３に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる２本の軽鎖：を含む、実施態様１及び１０－５１のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－５１のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－５１のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－５１のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－５１のいずれか一つの方法。

実施態様５４．該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が：（１）各々配列番号：２５６に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる２本の重鎖；及び、（２）各々配列番号：２５７に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる２本の軽鎖：を含み、並びに／又は、ここで該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が：（１）各々配列番号：２７０もしくは２７２に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる２本の重鎖；及び、（２）各々配列番号：２７１もしくは２７３に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる２本の軽鎖：を含む、実施態様１及び１０－５０のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０及び５２のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－５０及び５２のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－５０及び５２のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－５０及び５２のいずれか一つの方法。

実施態様５５．該抗ウイルス薬が、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、バロキサビル、又はそれらの任意の組合せを含む、実施態様５０－５４のいずれか一つの組合せ、実施態様５０－５４のいずれか一つの組成物、実施態様５０－５４のいずれか一つの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５０－５４のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様５０－５４のいずれか一つの方法。

実施態様５６．（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含み、ここで任意に、グループ１ＩＡＶＮＡが、Ｎ１、Ｎ４、Ｎ５、及び／もしくはＮ８を含み；並びに／又はグループ２ＩＡＶＮＡが、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ６、Ｎ７、及び／もしくはＮ９を含み、ここで更に任意に、Ｎ１は、A/California/07/2009由来、A/California/07/2009 I23R/H275Y由来、A/Swine/Jiangsu/J004/2018由来、A/Stockholm/18/2007由来、A/Brisbane/02/2018由来、A/Michigan/45/2015由来、A/Mississippi/3/2001由来、A/Netherlands/603/2009由来、A/Netherlands/602/2009由来、A/Vietnam/1203/2004由来、A/G4/SW/Shangdong/1207/2016由来、A/G4/SW/Henan/SN13/2018由来、及び／又は、A/New Jersey/8/1976由来であり；Ｎ４が、A/mallard duck/Netherlands/30/2011由来であり；Ｎ５が、A/aquatic bird/Korea/CN5/2009由来であり；Ｎ８が、A/harbor seal/New Hampshire/179629/2011由来であり；Ｎ２が、A/Washington/01/2007由来、A/HongKong/68由来、A/HongKong/2671/2019由来、A/South Austrailia/34/2019由来、A/Switzerland/8060/2017由来、A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016由来、A/Switzerland/9715293/2013由来、A/Leningrad/134/17/57由来、A/Florida/4/2006由来、A/Netherlands/823/1992由来、A/Norway/466/2014由来、A/Texas/50/2012由来、A/Victoria/361/2011由来、A/SW/Mexico/SG1444/2011由来、A/Aichi/2/1968由来、A/Bilthoven/21793/1972由来、A/Netherlands/233/1982由来、A/Shanghai/11/1987由来、A/Nanchang/933/1995由来、A/Fukui/45/2004由来、A/Brisbane/10/2007由来、A/Tanzania/205/2010由来であり；Ｎ３が、A/Canada/rv504/2004由来であり；Ｎ６が、A/swine/Ontario/01911/1/99由来であり；Ｎ７が、A/Netherlands/078/03由来であり；及び／又は、Ｎ９が、A/Anhui/2013由来、A/Hong Kong/56/2015由来であるか、並びに／又は、（ｉｉ）ＩＢＶＮＡが、B/Lee/10/1940 (Ancestral)；B/Brisbane/60/2008 (Victoria)；B/Malaysia/2506/2004 (Victoria)；B/Malaysia/3120318925/2013 (Yamagata)；B/Wisconsin/1/2010 (Yamagata)；B/Yamanashi/166/1998 (Yamagata)；B/Brisbane/33/2008 (Victoria)；B/Colorado/06/2017 (Victoria)；B/Hubei-wujiang/158/2009 (Yamagata)；B/Massachusetts/02/2012 (Yamagata)；B/Netherlands/234/2011；B/Perth/211/2001 (Yamagata)；B/Phuket/3073/2013 (Yamagata)；B/Texas/06/2011 (Yamagata)； B/HongKong/05/1972； B/Harbin/7/1994 (Victoria)；B/Washington/02/2019 (Victoria)；B/Perth/211/2011；もしくはそれらの任意の組合せ由来である、実施態様１及び１０－５５のいずれか一つの組合せ、実施態様２及び１０－５５のいずれか一つの組成物、実施態様３、４、及び１０－５５のいずれかの使用に関する組合せ又は組成物、実施態様５、６、及び１０－５５のいずれか一つの使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、実施態様７－５５のいずれか一つの方法。

実施態様５７．（ｉ）インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）ヘマグルチニン（ＨＡ）に結合することが可能である抗原－結合ドメイン；及び、（ｉｉ）２（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含む、ＩＡＶ；並びに、２（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：に由来する、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）へ結合することが可能である抗原－結合ドメイン：を含む、多重特異性抗体又はその抗原結合断片。

実施態様５８．二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ－Ｉｇ）フォーマットを含む、実施態様５７の多重特異性抗体又は抗原－結合断片。

実施態様５９．インサート－イン－エルボー－Ｉｇ（ＩＥＩ－Ｉｇ）フォーマットを含む、実施態様５７又は５８の多重特異性抗体又は抗原－結合断片。

実施態様６０．（１）該抗－ＨＡ抗原－結合ドメインが、配列番号：（１）（ｉ）各々２７４－２７９；（１）（ｉｉ）各々３、２９、５及び９－１１；（１）（ｉｉｉ）各々３２、４、５及び９－１１；（１）（ｉｖ）各々３、３５、５及び９－１１；（１）（ｖ）各々３２、３５、５、及び９－１１；（１）（ｖｉ）各々１５－１７及び２１－２３；（１）（ｖｉｉ）各々１５、４２、１７及び２１－２３；（１）（ｖｉｉ）各々３－５及び９－１１のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列、或いは各々配列番号：４３及び４４の可変ドメインアミノ酸配列に示されたようなものを含み；並びに／又は、（２）該抗－ＮＡ抗原－結合ドメインが、配列番号：（２）（ｉ）各々１９３－１９５及び１９９－２０１；（２）（ｉｉ）各々６１－６３及び６７－６９；（２）（ｉｉｉ）各々７３－７５及び７９－８１；（２）（ｉｖ）各々７３、７４、２１８、及び７９－８１；（２）（ｖ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２１；（２）（ｖｉ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２４；（２）（ｖｉｉ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２７；（２）（ｖｉｉｉ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２１；（２）（ｉｘ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２４；（２）（ｘ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２７；（２）（ｘｉ）各々８５－８７及び９１－９３；（２）（ｘｉｉ）各々９７－９９及び１０３－１０５；（２）（ｘｉｉｉ）各々１０９－１１１及び１１５－１１７；（２）（ｘｉｖ）各々１２１－１２３及び１２７－１２９；（２）（ｘｖ）各々１３３－１３５及び１３９－１４１；（２）（ｘｖｉ）各々１３３、１３４、２３０及び１３９－１４１；（２）（ｘｖｉｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３３；（２）（ｘｖｉｉｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３６；（２）（ｘｉｘ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３９；（２）（ｘｘ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３３；（２）（ｘｘｉ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３６；（２）（ｘｘｉｉ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３９；（２）（ｘｘｉｉｉ）各々１４５－１４７及び１５１－１５３；（２）（ｘｘｉｖ）各々１５７－１５９及び１６３－１６５；（２）（ｘｘｖ）各々１６９－１７１及び１７５－１７７；（２）（ｘｘｖｉ）各々１８１－１８３及び１８７－１８９；（２）（ｘｘｖｉｉ）各々４９－５１及び５５－５７；（２）（ｘｘｖｉｉｉ）各々２０５－２０７及び２１１－２１３；又は、（２）（ｘｘｖｉｘ）各々２６４－２６６及び２６７－２９６の、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、実施態様５７－５９のいずれか一つの多重特異性抗体。

実施態様６１．（１）該抗－ＨＡ抗原－結合ドメインが、（１）（ｉ）配列番号：４３、２、２６、２８、３１、３４、３７、１４、３９、及び４１のいずれか一つに示されたアミノ酸配列に対し、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも大きい）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＶＨであって、ここで各々配列番号：４３、２、２６、２８、３１、３４、３７、１４、３９、又は４１に関連する配列変動は、任意に１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／又は配列変動は、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの；並びに／又は、（１）（ｉｉ）配列番号：４４、８、及び２０又は４４のいずれか一つのアミノ酸配列に対し、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またアそれよりも大きい）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＶＬであって、ここで配列番号：４４、８、又は２０に関する配列変動は、各々、任意に１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／又は配列変動は、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの：を含み；並びに／又は、（２）該抗－ＮＡ抗原－結合ドメインが、（２）（ｉ）配列番号：２４１、４８、６０、７２、１７１、８４、９６、１０８、１２０、１３２、２２９、１４４、１５６、１６８、１８０、１９２、２０４、２４５、２４９、２５８、及び２６１のいずれか一つに示されたアミノ酸配列に対し、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも大きい）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＶＨであって、ここで各々配列番号：２４１、４８、６０、７２、１７１、８４、９６、１０８、１２０、１３２、２２９、１４４、１５６、１６８、１８０、１９２、２０４、２４５、及び２４９、２５８、及び２６１に関連する配列変動は、任意に１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／又は配列変動は、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの；並びに／又は、（２）（ｉｉ）配列番号：２４３、５４、６６、７８、９０、１０２、１１４、１２６、１３８、１５０、１６２、１７４、１８６、１９８、２２０、２２３、２２６、２３２、２３５、２３８、２１０、２４７、２５１、２５９、及び２６３のいずれか一つのアミノ酸配列に対し、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも大きい）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＶＬであって、ここで各々配列番号：２４３、５４、６６、７８、９０、１０２、１１４、１２６、１３８、１５０、１６２、１７４、１８６、１９８、２２０、２２３、２２６、２３２、２３５、２３８、２１０、２４７、２５１、２５９、及び２６３に関する配列変動は、任意に１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／又は配列変動は、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの：を含む、実施態様５７－６０のいずれか一つの多重特異性抗体又は抗原－結合断片。

実施態様６２．（１）該抗－ＨＡ抗原－結合ドメインのＶＨ及びＶＬが、配列番号：（１）（ｉ）各々２及び８；（１）（ｉｉ）各々４３及び４４；（１）（ｉｉｉ）各々２８及び８；（１）（ｉｖ）各々３１及び８；（１）（ｖ）各々３４及び８；（１）（ｖｉ）各々３７及び８；（１）（ｖｉｉ）各々１４及び２０；（１）（ｖｉｉｉ）各々３９及び２０；（１）（ｉｘ）各々４１及び２０；又は（１）（ｘ）各々２６及び８に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなり；並びに／又は、（２）該抗－ＮＡ抗原－結合ドメインのＶＨ及びＶＬが、配列番号：（２）（ｉ）各々２４３及び２４３；（２）（ｉｉ）各々６０及び６６；（２）（ｉｉｉ）各々７２及び７８又は２２０又は２２３；（２）（ｖｉ）各々７２及び２２６；（２）（ｖｉｉ）各々２１７及び７８；（２）（ｖｉｉｉ）各々２１７及び２２０；（２）（ｉｘ）各々２１７及び２２３；（２）（ｘ）各々２１７及び２２６；（２）（ｘｉ）各々８４及び９０；（２）（ｘｉｉ）各々９６及び１０２；（２）（ｘｉｉｉ）各々１０８及び１１４；（２）（ｘｉｖ）各々１２０及び１２６；（２）（ｘｖ）各々１３２及び１３８；（２）（ｘｖｉ）各々１３２及び２３２；（２）（ｘｖｉｉ）各々１３２及び２３５；（２）（ｘｖｉｉｉ）各々１３２及び２３８；（２）（ｘｉｘ）各々２２９及び１３８；（２）（ｘｘ）各々２２９及び２３２；（２）（ｘｘｉ）各々２２９及び２３５；（２）（ｘｘｉｉ）各々２２９及び２３８；（２）（ｘｘｉｉｉ）各々１４４及び１５０；（２）（ｘｘｉｖ）各々１５６及び１６２；（２）（ｘｘｖ）各々１６８及び１７４；（２）（ｘｘｖｉ）各々１８０及び１８６；（２）（ｘｘｖｉｉ）各々１９２及び１９８；（２）（ｘｘｖｉｉｉ）各々２０４及び２１０；（２）（ｘｘｉｘ）各々４８及び５４；（２）（ｘｘｘ）各々２４５及び２４７；（２）（ｘｘｘｉ）各々２４９及び２５１；（２）（ｘｘｘｉｉ）各々２５８及び２５９；又は、（２）（ｘｘｘｉｉｉ）各々２６１及び２６３に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなる、実施態様５７－６１のいずれか一つの多重特異性抗体又は抗原－結合断片。

実施態様６３．（ｉ）配列番号：２５２に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＣＨ１－ＣＨ３；（ｉｉ）配列番号：２５３に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＣＨ１－ＣＨ３；（ｉｉｉ）配列番号：２５４に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＣＬ；又は、（ｉｖ）（ｉ）－（ｉｉｉ）の任意の組合せ：を含む、実施態様５７－６２のいずれか一つの多重特異性抗体又は抗原－結合断片。

実施態様６４．（１）配列番号：２５５に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる重鎖；及び、（２）配列番号：２５７に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる軽鎖：を含む、実施態様５７－６３のいずれか一つの多重特異性抗体又は抗原－結合断片。

実施態様６５．（１）配列番号：２５６に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる重鎖；及び、（２）配列番号：２５７に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる軽鎖：を含む、実施態様５７－６４のいずれか一つの多重特異性抗体又は抗原－結合断片。

実施態様６６．実施態様５７－６５のいずれか一つの多重特異性抗体又は抗原－結合断片をコードしている、単離されたポリヌクレオチド。

実施態様６７．実施態様６６のポリヌクレオチドを含む、ベクター。

実施態様６８．実施態様６６の単離されたポリヌクレオチド、及び／又は実施態様６７のベクターを含み、並びに／又は実施態様５７－６５のいずれか一つの多重特異性抗体もしくは抗原－結合断片を発現する、組換え宿主細胞。

実施態様６９．実施態様５７－６５のいずれか一つの多重特異性抗体もしくは抗原－結合断片、実施態様６６のポリヌクレオチド、実施態様６７のベクター、及び／又は実施態様６８の宿主細胞、並びに医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する、組成物。

実施態様７０．実施態様５７－６５のいずれか一つの多重特異性抗体もしくは抗原－結合断片、実施態様６６のポリヌクレオチド、実施態様６７のベクター、実施態様６８の宿主細胞、及び／又は実施態様６９の組成物の有効量を、対象へ投与することを含む、対象においてインフルエンザＡ型感染症、インフルエンザＢ型感染症、又は両方を防御又は治療する方法。

実施態様７１．対象において、インフルエンザＡ型感染症、インフルエンザＢ型感染症、又は両方を治療又は防御する方法において使用するための、実施態様５７－６５のいずれか一つの多重特異性抗体もしくは抗原－結合断片、実施態様６６のポリヌクレオチド、実施態様６７のベクター、実施態様６８の宿主細胞、及び／又は実施態様６９の組成物。

実施態様７２．インフルエンザＡ型感染症及び／又はインフルエンザＢ型感染症の治療又は防御のための医薬品を製造する方法において使用するための、実施態様５７－６５のいずれか一つの多重特異性抗体もしくは抗原－結合断片、実施態様６６のポリヌクレオチド、実施態様６７のベクター、実施態様６８の宿主細胞、及び／又は実施態様６９の組成物。

実施態様７３．前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、又はその両方が、ＩＡＶ及び／もしくはＩＢＶ感染の直前の対象の体重を参照して決定された、ＩＡＶ感染症及び／又はＩＢＶ感染症を有する対象における、２５％、２０％、１５％、１０％、もしくは５％よりも多い体重減少を防止することが可能である、実施態様５７－６５のいずれか一つの多重特異性抗体もしくは抗原－結合断片、実施態様６６のポリヌクレオチド、実施態様６７のベクター、実施態様６８の宿主細胞、実施態様６９の組成物、実施態様７０の方法、又は実施態様７１及び７２のいずれか一つの使用に関する抗体もしくは抗原－結合断片。

実施態様７４．前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、又はその両方が、ＩＡＶ感染症及び／又はＩＢＶ感染症を有する対象の生存を延長することが可能である、実施態様５７－６５のいずれか一つの多重特異性抗体もしくは抗原－結合断片、実施態様６６のポリヌクレオチド、実施態様６７のベクター、実施態様６８の宿主細胞、実施態様６９の組成物、実施態様７０の方法、又は実施態様７１－７３のいずれか一つの使用に関する抗体もしくは抗原-結合断片。

実施態様７５．（１）配列番号：４３に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：４４に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片；並びに、（２）配列番号：２４１に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：２４３に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片：を、対象へ投与することを含む、対象におけるインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法。

実施態様７６．（１）配列番号：４３に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：４４に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片；並びに、（２）配列番号：２４１に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：２４３に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片：をコードしているポリヌクレオチドを、対象へ投与することを含む、対象におけるインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法。

実施態様７７．（１）配列番号：４３に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：４４に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに、（２）配列番号：２４１に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：２４３に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：を、対象へ投与することを含む、対象におけるインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法。

実施態様７８．（１）各々配列番号：２７４－２７６に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：２７７－２７９に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片；並びに、（２）各々配列番号：１９３－１９５に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：１９９－２０１に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片：を、対象へ投与することを含む、対象におけるインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法。

実施態様７９．（１）各々配列番号：２７４－２７６に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：２７７－２７９に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片；並びに、（２）各々配列番号：１９３－１９５に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：１９９－２０１に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片：をコードしているポリヌクレオチドを、対象へ投与することを含む、対象におけるインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法。

実施態様８０．（１）各々配列番号：２７４－２７６に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：２７７－２７９に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに、（２）各々配列番号：１９３－１９５に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：１９９－２０１に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：を、対象へ投与することを含む、対象におけるインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法。

実施態様８１．（１）の抗体又は抗原－結合断片が、配列番号：２７０又は配列番号：２７２の重鎖アミノ酸配列及び配列番号：２７１の軽鎖(light)アミノ酸配列を含む、実施態様７５－８０のいずれか一つの方法。

実施態様８２．（２）の抗体又は抗原－結合断片が、配列番号：２５５又は配列番号：２５６の重鎖アミノ酸配列及び配列番号：２５７の軽鎖アミノ酸配列を含む、実施態様７５－８１のいずれか一つの方法。

実施態様８３．前記ポリヌクレオチド、（１）のポリヌクレオチド、及び／又は（２）のポリヌクレオチドが、各々、ｍＲＮＡを含む、実施態様７６－８２のいずれか一つの方法。

実施態様８４．前記ポリヌクレオチド、（１）のポリヌクレオチド、及び／又は（２）のポリヌクレオチドが、各々、修飾されたヌクレオシド、ｃａｐ－１構造、ｃａｐ－２構造、又はそれらの任意の組合せを含む、実施態様７６－８３のいずれか一つの方法。

実施態様８５．前記ポリヌクレオチド、（１）のポリヌクレオチド、及び／又は（２）のポリヌクレオチドが、各々、プソイドウリジン、Ｎ６－メチルアデノシン、５－メチルシチジン、２－チオウリジン、又はそれらの任意の組合せを含む、実施態様８４の方法。

実施態様８６．前記プソイドウリジンが、Ｎ１－メチルプソイドウリジンを含む、実施態様８５の方法。

実施態様８７．（１）配列番号：４３に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：４４に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片；並びに
（２）配列番号：２４１に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：２４３に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片：をコードしているポリヌクレオチド。

実施態様８８．（１）各々配列番号：２７４－２７６に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：２７７－２７９に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片；並びに、（２）各々配列番号：１９３－１９５に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：１９９－２０１に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片：をコードしているポリヌクレオチド。

実施態様８９．（１）配列番号：４３に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：４４に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに、（２）配列番号：２４１に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：２４３に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：を含有する組成物。

実施態様９０．（１）各々配列番号：２７４－２７６に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：２７７－２７９に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに、（２）各々配列番号：１９３－１９５に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：１９９－２０１に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：を含有する組成物。

実施態様９１．（１）配列番号：４３に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：４４に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに、（２）配列番号：２４１に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：２４３に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：の組合せ。

実施態様９２．（１）各々配列番号：２７４－２７６に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：２７７－２７９に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに、（２）各々配列番号：１９３－１９５に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：１９９－２０１に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：の組合せ。

実施態様９３．（１）の抗体又は抗原－結合断片が、配列番号：２７０又は配列番号：２７２の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号：２７１の軽鎖(light)アミノ酸配列を含む、実施態様８７又は８８のポリヌクレオチド、実施態様８９又は９０の組成物、或いは、実施態様９１又は９２の組合せ。

実施態様９４．（２）の抗体又は抗原－結合断片が、配列番号：２５５又は配列番号：２５６の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号：２５７の軽鎖アミノ酸配列を含む、実施態様８７、８８、又は９３のポリヌクレオチド、実施態様８９、９０、又は９３の組成物、或いは、実施態様９１、９２、又は９３の組合せ。

実施態様９５．前記ポリヌクレオチド、（１）のポリヌクレオチド、及び／又は（２）のポリヌクレオチドが、各々、ｍＲＮＡを含む、実施態様８７、８８、９３、又は９４のポリヌクレオチド、実施態様８９、９０、９３、又は９４の組成物、或いは、実施態様９１－９４のいずれか一つの組合せ。

実施態様９６．前記ポリヌクレオチド、（１）のポリヌクレオチド、及び／又は（２）のポリヌクレオチドが、各々、修飾されたヌクレオシド、ｃａｐ－１構造、ｃａｐ－２構造、又はそれらの任意の組合せを含む、実施態様８７、８８、９３、９４、又は９５のポリヌクレオチド、実施態様８９、９０、９３、９４、又は９５の組成物、或いは、実施態様９１－９４のいずれか一つの組合せ。

実施態様９７．前記ポリヌクレオチド、（１）のポリヌクレオチド、及び／又は（２）のポリヌクレオチドが、各々、プソイドウリジン、２－チオウリジン、Ｎ６－メチルアデノシン、５－メチルシチジン、又はそれらの任意の組合せを含む、実施態様９６のポリヌクレオチド、組成物、又は組合せ。

実施態様９８．前記プソイドウリジンが、Ｎ１－メチルプソイドウリジンを含む、実施態様９７のポリヌクレオチド、組成物、又は組合せ。

実施例
実施例１
抗－ＮＡ及び抗－ＨＡモノクローナル抗体並びにこれらの組合せの機能試験
抗－ヘマグルチニン（ＨＡ）抗体及び抗－ノイラミニダーゼ（ＮＡ）抗体を、ドナーの扁桃試料及びＰＢＭＣ試料から単離した。

ＨＡ抗体に関して、匿名ドナー由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｈ５（グループ１）及びＨ７（グループ２）インフルエンザシュードウイルスに対する、対応する血清による中和を基に選択した。ドナーは、ヘマグルチニン亜型Ｈ５及びＨ７抗原に対する反応性に関する扁桃ドナー試料（ｎ＝５０）由来の血清のスクリーニング、並びにＨ５及びＨ７亜型シュードウイルスに対する反応性に関するＰＢＭＣドナー試料（ｎ＝１２４）由来の血清のスクリーニングにより、選択した。結合は、ＦＡＣＳにより評価した。５名のドナー由来のメモリーＢ細胞を、ディスカバリーワークフローへの投入のためにフローサイトメトリーにより選別した。単独の選別されたＢ細胞（ｎ＝６，７００）を、５０μｌの培養液中で間葉系間質細胞（ＭＳＣ）と共培養し、抗体分泌を刺激した。分泌された抗体を、結合アッセイ及びシュードウイルス中和アッセイを用いて評価した。グループＩインフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）、グループＩＩＩＡＶ、及びインフルエンザＢ型ウイルス由来のＨＡへの結合は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により評価し、幅(breadth)を決定した。ウイルスの侵入及び脱殻の阻止として測定される中和は、Ｈ５又はＨ７ルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）－発現しているシュードウイルス粒子による標的細胞の感染後の、ルシフェラーゼ発現のモニタリングにより評価した。選択されたＢ細胞由来の抗体配列は、ｃＤＮＡとしてクローニングし、且つ配列決定した。

クローン的に関連した抗－ＨＡ抗体「ＦＨＦ１１」及び「ＦＨＦ１２」を、更なる試験のために選択し、並びに１又は複数の可変ドメイン変異を持つこれらの配列バリアントを作出した（表１；配列番号：１－４２参照）。ＦＨＦ１１及びＦＨＦ１２の各々は、ＦＡＣＳにより動物貯蔵庫(reservoir)内を循環するいくつかのＨＡへ結合し、並びにＥＬＩＳＡによりグループ１（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ９）及びグループ２（Ｈ３）ＨＡへ結合した。これらの抗体はまた、ＦＡＣＳによりＨ１ A/Swine/Jiangsu/J004/2018へ結合し、且つ健常ヒト上皮２型（ＨＥＰ－２）細胞に対する多反応性は示さなかった。ＦＨＦ１１は、Ｈ１Ｎ１及びＨ３Ｎ２の存在下で、ＦＭ０８＿ＬＳと同程度に又はこれよりも大きい程度に、ＦｃγＲＩＩＩａ（Ｆ１５８）を活性化した。ＦＨＦ１１はまた、Ｈ１Ｎ１及びＨ３Ｎ２の存在下で、ＦＭ０８＿ＬＳと同程度に又はこれよりも大きい程度に、ＦｃγＲＩＩａ（Ｈ１３１）も活性化した。

様々な他の実験を、ＦＨＦ１１及びＦＨＦ１２（親及びバリアント）抗体を特徴付けるために行った。例えば、ＦＨＦ１１ｖ３、ＦＨＦ１１ｖ６、及びＦＨＦ１１ｖ９を、ＥＬＩＳＡにより、Ｈ３Ｎ２、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、及びＨ９Ｎ２亜型のパネルに結合した。ＦＨＦ１１、ＦＨＦ１１ｖ３、ＦＨＦ１１ｖ６、ＦＨＦ１１ｖ９、ＦＹ１、及びＦＭ０８は、ＢＬＩにより、ＨＡ－５へ１．０Ｅ－１２未満のＫｄ値で、並びにＨＡ－７へ同様の又はより低い親和性で結合した。ＦＨＦ１１、ＦＨＦ１１ｖ３、ＦＨＦ１１ｖ６、及びＦＨＦ１１ｖ９は、H5 ppを中和し、ＩＣ５０値はおよそ０．７～０．２ｎｇ／ｍＬであった。抗体を、多くのＨ１Ｎ１及びＨ３Ｎ２ウイルスに対する中和に関して、並びにＨ１Ｎ１及びＨ３Ｎ２の存在下でのＦｃγＲの活性化に関して、試験した。ＦＨＦ１１ｖ９－ＬＳ、ＦＨＦ１２－ＬＳ、及びＦＭ０８－ＬＳを、ｔｇ３２マウスにおけるインビボ薬物動態について評価した。ＦＨＦ１１ｖ９はまた、抗体で前処置し、且つその後Ｈ１Ｎ１ A/Puerto Rico/8/34又はＨ３Ｎ２ A/Hong Kong/68に感染させたＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて予防効果及び薬物動態について調べ、並びにＳＣＩＤｔｇ３２マウスにおいて薬物動態について調べた。

ＮＡ抗体に関して、匿名ドナー由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｎ１及びＮ４（Ｇ１）；並びに、Ｎ２、Ｎ３及びＮ９（Ｇ２）インフルエンザシュードウイルスに対する、対応する血清による結合を基に選択した。ドナーは、ノイラミニダーゼ亜型Ｎ１及びＮ２抗原に対する反応性に関する扁桃ドナー試料（ｎ＝５０）由来の血清のスクリーニング、並びにノイラミニダーゼ亜型Ｎ４、Ｎ３、及びＮ９に対する反応性に関するＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）ドナー試料（ｎ＝１２４）由来の血清のスクリーニングにより、選択した。スクリーニングのためのノイラミニダーゼ抗原は、哺乳動物細胞において発現させ、並びに結合は、ＦＡＣＳフローサイトメトリーにより評価した。

５名のドナー由来のメモリーＢ細胞を、ディスカバリーワークフローへの投入のためにフローサイトメトリーにより選別した。単独の選別されたＢ細胞（ｎ＝３９，３５０）を、５０μｌの培養液中で間葉系間質細胞（ＭＳＣ）と共培養し、抗体分泌を刺激した。分泌された抗体を、結合アッセイ及びＮＡ阻害アッセイにより評価した。Ｎ１シアリダーゼ活性の阻害は、ＥＬＬＡ（酵素－結合レクチンアッセイ）という、ＮＡによるシアル酸切断に関する基質として大型糖タンパク質基質であるフェチュインを利用する吸光度－ベースのアッセイ(Lambreら、J Immunol Methods. 1990)を用いて評価した。Ｎ１、Ｎ２、及びＮ９シアリダーゼ活性の阻害は、ＮＡ酵素による２’－（４－メチルウンベリフェリル）－α－Ｄ－Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＭＵＮＡＮＡ）の切断を測定する、蛍光－ベースのアッセイ(Potierら、Anal. Biochem. 1979)を用いて測定した。

グループ１ＩＡＶＮ１ A/Vietnam/1203/2004、並びにグループ２ＩＡＶＮ２ A/Tanzania/205/2010及びＮ９ A/Hong Kong/56/2015からのＮＡへの結合は、ＥＬＩＳＡにより評価し、横幅を決定した。選択されたＢ細胞からの抗体配列は、ｃＤＮＡとしてクローニングし、且つ配列決定した。

１４種のクローン的に関連したモノクローナル抗体（「ＦＮＩ」－接頭文字）が、ディスカバリーワークフローから生じた。これらの抗体、並びに未変異共通祖先（ＵＣＡ）のＶＨ及びＶＬを含む抗体は、幅のあるＩＡＶＮＡ及びＩＢＶＮＡに対する結合を示した。抗体ＦＮＩ３及びＦＮＩ９は、ＥＬＩＳＡ及びＢＬＩにより、参照抗体１Ｇ０１(Stadlbauerら、(Science 366(6464):499-504 (2019))に比べ、同等の又はより強くさえあるＮＡ（Ｎ１、Ｎ２、Ｎ９）に対する結合を明らかにした。ＦＮＩ３及びＦＮＩ９は、１Ｇ０１に比べ、グループ１及びグループ２ＩＡＶＮＡのパネルに対する同等の又はより強い結合を、並びにＩＢＶＮＡのパネルに対するより強い結合を示した。ＦＮＩ３及びＦＮＩ９は、２４５位（２４５Ｇｌｙ＋）及び２４７位（２４７Ｇｌｙ＋）にグリコシル化モチーフを含む、Ｈ３Ｎ２ＩＡＶＮＡ(Wanら、Nat Microbiology. 2019)；A/South Australia/34/2019、A/Switzerland/8060/2017、A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016、及びA/Switzerland/9715293/2013のシアリダーゼ活性を阻害した。ＦＮＩ３及びＦＮＩ９は、Ｎ２ A/South Australia/34/2019、及びＮ１ A/Swine/Jiangsu/J004/2018へ結合し、且つ健常Ｈｅｐ２細胞に対する多反応性は示さなかった。ＦＮＩ３及びＦＮＩ９は、ＩＡＶＧ１ＮＡ、ＩＡＶＧ２ＮＡ、及びＩＢＶＮＡのパネルに対する、強力なＮＡＩ活性を明らかにした。他の実験は、ＦＮＩ抗体によるＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、B/MAL(Victoria系統)、B/JIA(Yamagata系統)の中和、並びにオセルタミビル－抵抗性変異を含むように操作されたＨ１Ｎ１及びＨ３Ｎ２に対するＦＮＩ３による阻害活性を明らかにし、これはオセルタミビル、ＦＭ０８、及び１Ｇ０１よりも大きい効能があった。

構造試験は、ＦＮＩ３のＣＤＲＨ３は、オセルタミビルが占拠するＮＡ活性部位と相互作用することを示した。ＦＮＩ３エピトープは、２０００年から２０２０年の間に単離された、Ｈ３Ｎ２由来のＮ２ＮＡ配列（ｎ＝６０，５９７）において、及びＨ１Ｎ１由来のＮ１ＮＡ配列（ｎ＝５７，５９７）において保存されている。ＦＮＩ３及びＦＮＩ９はまた、ＬＤ９０でのＨ１Ｎ１ PR8又はＨ３Ｎ２ HK/68インフルエンザに対する予防のマウスモデルにおいても試験し；前処置したマウスは、一般に投与量－依存性の体重減少の欠如を示した。ＦＮＩ３又はＦＮＩ９で試験したマウスは、Ｈ３Ｎ２ A/HongKong/8/1968による感染の１５日間試験にわたり、ビヒクルと比べ、改善された生存及び体重減少を有した。ｔｇ３２マウスにおいて、ＭＬＮＳのＦｃ変異を有するＦＮＩ３及びＦＮＩ９は、ＦＭ０８＿ＭＬＮＳ（８．０７２日；ＳＤ１．５６７日）に対し、改善された半減期（各々、平均値１２．０３４日（ＳＤ１．７８１日）及び１４．１９８日（ＳＤ２．０１４日））を有した。１Ｇ０１＿ＭＬＮＳは、算出された半減期１２．６３６日（ＳＤ２．２３日）を有した。

抗体ＦＮＩ１７及びＦＮＩ１９も調べた。これらの抗体は、ＦＮＩ３及びＦＮＩ９へのＮＡ結合と同等の幅を有し、且つ特定のＮＡに対し、これらの抗体と比べ、改善された結合を有した。ＦＮＩ１７及びＦＮＩ１９は、Ｈ３Ｎ２及びＨ１Ｎ１ＩＡＶのパネル、並びにＩＢＶのパネルを強力に中和した。ＦＮＩ３、ＦＮＩ９、ＦＮＩ１７、及びＦＮＩ１９は、ＦＭ０８及びＦＨＦ１１と比べ、核タンパク質染色により測定した、Ｈ１Ｎ１及びＨ３Ｎ２ウイルスパネルに対する改善された中和を明らかにした。ＦＮＩ３、ＦＮＩ９、ＦＮＩ１７、及びＦＮＩ１９は、同じウイルスパネルを、オセルタミビルよりもより良い効能で中和し、且つＨ１Ｎ１ＰＲ８に感染した（ＭＯＩ＝６）Ａ５４９により、Ｊｕｒｋａｔ細胞上で、ＦｃγＲＩＩＩａを活性化し、並びにより少ない程度にＦｃγＲＩＩａを活性化した。これらの抗体はまた、Ｎ１及びＮ２ＩＡＶＮＡ並びにＩＢＶＮＡの存在下で、ＦｃγＲＩＩＩａを活性化した一方で、ＦＮＩ３及びＦＮＩ９は、Ｎ９ＮＡの存在下で、ＦｃγＲＩＩＩａを活性化したが、ＦＮＩ１７及びＦＮＩ１９は活性化しなかった。ＦＮＩ３－ＬＳ、ＦＮＩ９－ＬＳ、ＦＮＩ１７－ＬＳ、及びＦＮＩ１９－ＬＳは、ＳＣＩＤｔｇ３２マウスにおいて、投与後３０日間にわたり、ＦＭ０８－ＬＳに比べ、改善された半減期を示した。ＦＮＩ３－ＬＳ、ＦＮＩ９－ＬＳ、ＦＮＩ１７－ＬＳ、及びＦＮＩ１９－ＬＳは、Ｈｅｐ－２細胞に対し、多反応性ではなかった。構造試験は、ＦＮＩ３、ＦＮＩ１７、及びＦＮＩ１９は、ＮＡへの類似のドッキング配向を有することを示した。これらの抗体のＣＤＲＨ３は、それらのアミノ酸配列が非常に類似している。ＦＮＩ１７及びＦＮＩ１９の配列バリアントを作出した。ＦＮＩ１７ｖ１９及びＦＮＩ１９ｖ３は、それらの各親抗体と比べ、ｔｇ３２マウスにおけるインビボ半減期（抗体５ｍｇ／ｋｇを静脈内注射）の改善を有した（ＦＮＩ１７ｖ１９－ＬＳ＝１４．８８±３．２７日；ＦＮＩ１７－ＬＳ＝８．８６±０．５７日；ＦＮＩ１９ｖ３－ＬＳ＝１４．４０±２．１３日；ＦＮＩ９－ＬＳ＝１１．５７±０．６３日）。ＦＮＩ１７ｖ１９及びＦＮＩ１９ｖ３は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、B/Victoria系統、及びB/Yamagata系統インフルエンザウイルスのパネルのシアリダーゼ活性を阻害した。ＦＮＩ１７－ＬＳは、ＦＭ０８＿ＬＳと比べ、Ｈ１Ｎ１ A/Puerto Rico/8/34に感染したＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて１２日間にわたり、生存を改善した。ＦＮＩ１７ｖ１９及びＦＮＩ１９ｖ３を含むＦＮＩ抗体を使用する追加の特徴決定試験を、行った。

抗－ＨＡＦＨＦ１１（ＶＨ：配列番号：２；ＶＬ：配列番号：８）、及び抗－ＮＡＦＮＩ３（ＶＨ：配列番号：７２；ＶＬ：配列番号：７８）、ＦＮＩ９（ＶＨ：配列番号：１３２；ＶＬ：配列番号：１３８）、ＦＮＩ１７（ＶＨ：配列番号：１９２；ＶＬ：配列番号：１９８）、ＦＮＩ１７－ｖ１９（ＶＨ：配列番号：２４１；ＶＬ：配列番号：２４３）、ＦＮＩ１９（ＶＨ：配列番号：２０４；ＶＬ：配列番号：２１０）、及びＦＮＩ１９－ｖ３（ＶＨ：配列番号：２４５；ＶＬ：配列番号：２４７）は、様々なインフルエンザウイルス由来の抗原へ高親和性で結合し、及びこれらのウイルスに対する強固な中和活性を有する、前述の抗体の非限定的例である。

抗－ＮＡ＋抗－ＨＡ抗体組合せのシアリダーゼ活性を阻害する能力を、インビトロアッセイにおいて評価した。抗－ＮＡ抗体ＦＮＩ３及びＦＮＩ９、並びに抗－ＨＡモノクローナル抗体ＦＨＦ１１及び「ＦＭ０８」（ＶＨ：配列番号：４３；ＶＬ：配列番号：４４；同じく、Kallewaardら、Cell 166(3):596-608 (2016)参照)を、ＮＡ酵素による２’－（４－メチルウンベリフェリル）－α－Ｄ－Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＭＵＮＡＮＡ）の切断を測定する、シアリダーゼ阻害に関する蛍光－ベースのアッセイ(Potierら、Anal. Biochem. 1979)を用いて測定した。ＦＭ０８＋ＦＮＩ３（図１Ａ）、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９（図１Ｂ）、及びＦＨＦ１１＋ＦＮＩ９（図１Ｃ）による、Ｈ１Ｎ１Ｃａｌ／０９シアリダーゼ活性の阻害を、測定した。加えて、ＦＭ０８＋ＦＮＩ３（図１Ｄ）、ＦＭ０８＋ＦＮＩ９（図１Ｅ）、ＦＨＦ１１＋ＦＮＩ９（図１Ｆ）によるＨ３Ｎ２ＨＫ／６８シアリダーゼ活性の阻害も、試験した。試験した各抗体対の間のヒートマップを作製し、中和（％）をμｇ／ｍｌで（図１Ａ－１Ｆ、上側パネル）、及び相乗／拮抗スコア（図１Ａ－１Ｆ、下側パネル）を、視覚化した。これらのデータは、抗－ＨＡ＋抗－ＮＡ抗体組合せの相乗的中和作用を示している。

抗－ＮＡ＋抗－ＨＡ抗体組合せのシアリダーゼ活性を阻害する能力をまた、核タンパク質染色を用いて評価した。抗－ＮＡ抗体ＦＮＩ９（ＶＨ：配列番号：１３２；ＶＬ：配列番号：１３８）、ＦＮＩ１７（ＶＨ：配列番号：１９２；ＶＬ：配列番号：１９８）、及びＦＮＩ１９（ＶＨ：配列番号：２０４；ＶＬ：配列番号：２１０）、並びに抗－ＨＡモノクローナル抗体ＦＭ０８を、試験した。ＦＭ０８＋ＦＮＩ９（図２Ａ）、ＦＭ０８＋ＦＮＩ１７（図２Ｂ）、及びＦＭ０８＋ＦＮＩ１９（図２Ｃ）による、Ｈ３Ｎ２ A/Hong Kong/1/1968シアリダーゼ活性の阻害を、測定した。試験した各抗体対の間のヒートマップを作製し、中和（％）をμｇ／ｍｌで（図２Ａ－２Ｃ、上側パネル）、及び相乗／拮抗スコア（図２Ａ－２Ｃ、下側パネル）を、視覚化した。相乗マトリクス及びスコアを、MacSynergyIIを用いて作製した。これらのデータは、抗－ＨＡ＋抗－ＮＡ抗体組合せの相乗的中和作用を示している。抗－ＮＡ抗体、抗－ＨＡ抗体、及びそれらの組合せを、ＮＦＡＴ－駆動したルシフェラーゼレポーターアッセイを用い、ＦｃγＲＩＩＩａ（図３Ａ；Ｆ１５８アレル）及びＦｃγＲＩＩａ（図３Ｂ；Ｈ１３１アレル）を活性化する能力について試験した。個別の抗－ＮＡ抗体（ＦＮＩ３、ＦＮＩ９）及び抗－ＨＡバリアント抗体ＦＨＦ１１＿ｖ９（ＶＨ：配列番号：３７；ＶＬ：配列番号：８）、及びそれらの組合せを、Ｈ１Ｎ１ A/PR/8/34で予備－感染させたＡ５４９細胞と接触させた後、操作されたＪｕｒｋａｔ細胞において、ＮＦＡＴ－媒介したルシフェラーゼレポーターを用いて、試験した。Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ（ＥＵ番号付け）Ｆｃ変異を含む比較用ＦＭ０８＿ＬＳ、及び無関係の抗原に対する陰性対照抗体「Ｋ－」による活性化も、測定した。これらのデータは、抗－ＨＡ＋抗－ＮＡ抗体組合せは、Ｈ１Ｎ１インフルエンザ感染症の状況においてＦｃγＲの活性化を改善することができることを示している。

抗－ＮＡ１Ｇ０１－ＬＳ、抗－ＨＡＦＭ０８－ＬＳ、及び両方の組合せによるＦｃγＲＩＩＩａ－及びＦｃγＲＩＩａ－活性化も、ルシフェラーゼアッセイを使用し試験した。ＦｃγＲＩＩＩａ活性化は、Ｈ１Ｎ１ A/PR/8/34(図4A)又はＨ３Ｎ２ A/Aichi/2/68（図４Ｂ）により予備－感染させたＡ５４９細胞との接触後に、測定した。ＦｃγＲＩＩａ活性化は、Ｈ１Ｎ１ A/PR/8/34（図５Ａ）又はＨ３Ｎ２ A/Aichi/2/68（図５Ｂ）により予備－感染させたＡ５４９細胞との接触後に、測定した。陰性対照抗体（ＦＹ１－ＬＡＬＡ）による活性化も、測定した。

実施例２
抗－ＮＡ／抗－ＨＡ抗体組合せの予防活性
抗－ＮＡ抗体（ＩＧ０１）、抗－ＨＡ抗体（ＦＭ０８）、及び両方の組合せの予防活性を、ＩＡＶ感染症のマウスＢＡＬＢ／ｃモデルにおいて、評価した。簡単に述べると、７～８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに、１Ｇ０１、ＦＭ０８、１Ｇ０１＋ＦＭ０８、又はビヒクル対照を投与し（静脈内）、１日後にＨ１Ｎ１亜型A/Puerto Rico/8/34をＬＤ９０（致死量の９０％）で、鼻腔内感染させた（図６Ａ及び６Ｂ）。各抗体は、１．０、０．５、０．２５、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇで、投与した（静脈内）。ベースライン血清を、感染の開始時に収集し、体重及び致死率の両方を、感染後２～１４日間毎日評価した（図６Ｂ）。１５日間の体重測定値を、図７Ａ－７Ｃ（１．０ｍｇ／ｋｇ被験群）、図７Ｄ－７Ｆ（０．５ｍｇ／ｋｇ被験群）、図７Ｇ－７Ｉ（０．２５ｍｇ／ｋｇ被験群）、及び図７Ｊ－７Ｌ（０．１２５ｍｇ／ｋｇ被験群）において示している。特に、各抗体の０．２５ｍｇ／ｋｇの組合せにより、改善が認められた。

１Ｇ０１、ＦＭ０８、又は１Ｇ０１＋ＦＭ０８で処置後A/Puerto Rico/8/34により感染したＢＡＬＢ／ｃマウスにおける体重減少の曲線下面積の分析からの、血清中のＩｇＧにより比較した負の曲線下面積ピークも、示している（図８Ａ－８Ｂ）。負の曲線下面積ピークは、ｍｇ／ｋｇで投与される各ｍＡｂの量（図８Ａ）又は総抗体の量（図８Ｂ）により、グラフ化している。１Ｇ０１＋ＦＭ０８で処置後A/Puerto Rico/8/34により感染した、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける体重減少の曲線下面積の分析は、Compusynソフトウェア(combosyn.com)を用いて、解析した。

投与量－効果曲線（図９Ａ）、並びに５０％、７５％及び９０％阻害に関するアイソボログラム（すなわち、同等－効果曲線、図９Ｂ）も、示した。組合せ指標（図９Ｃ）もまた、相乗作用、付加作用、及び拮抗作用の量的規定について決定した。

血清ヒトＩｇＧを、マウスにおいて、図６Ｂに示された時系列に従い、抗体注射後２４－時間、及びA/Puerto Rico/8/34のＬＤ９０（９０％致死量）による感染の直前に、測定した。図１０Ａは、μｇ／ｍｌで報告された、抗体注射後２４－時間での血清中のヒトＩｇＧを、示している。図１０Ｂは、血清中のＩｇＧと比較したＨ１Ｎ１負の曲線下面積ピーク、及び体重減少の曲線下面積分析（図８Ａ－８Ｂ）からのＥＣ５０（半有効濃度）値を示している。全死亡率も測定した（図１１、図１２Ａ－１２Ｂ）。抗体組合せの最低の投与量を受け取った動物（ｍＡｂ別に０．１２５ｍｇ／ｋｇ；図１１）であっても、ある単独抗体のより高い投与量と比べ、改善された生存を有した。

実施例３
追加試験
ＦＨＦ１１＋ＦＮＩ、ＦＨＦ１１＋１Ｇ０１、及びＦＭ０８＋ＦＮＩを含む、抗－ＨＡ及び抗－ＮＡＦＮＩ抗体組合せの中和を、追加のＨ１Ｎ１及びＨ３Ｎ２ウイルスに対し、並びに抗－ＨＡ又は抗－ＮＡモノクローナル抗体－抵抗性変異体（ＭＡＲＭ）インフルエンザに対し、インビトロにおいて試験した。インビトロ抵抗性選択アッセイを、行った。二重特異性抗－ＨＡ×抗－ＮＡ抗体を、ＤＶＤ－Ｉｇ及びＩＥＩ－Ｉｇフォーマットにおいて作出した。Ｂａｌｂ／ｃマウスを使用するインビボ試験を実行し、抗－ＨＡ単独の、抗－ＮＡ単独の、抗－ＨＡ×抗－ＮＡ組合せの（例えば、ＦＨＦ１１＋ＦＮＩ、ＦＨＦ１１＋１Ｇ０１、及びＦＭ０８＋ＦＮＩの）、並びにＨ１Ｎ１ PR8及びＨ３Ｎ２ HK/68（ＬＤ９０）に対する二重特異性抗体の予防活性を試験した。各被験物質について、４種の投与量を使用した。試験のエンドポイントは、感染後最大１４日間の、体重減少及び生存であった。

実施例４
二重可変ドメイン（ＤＶＤ）二重特異性抗体のデザイン及びインビトロ試験
抗－ＮＡ及び抗－ＨＡ抗体を含む、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）二重特異性フォーマット抗体を、デザインし且つ作出した。抗－ＮＡ（ＦＮＩ１７）及び抗－ＨＡ（ＦＭ０８）抗原－結合ドメインを含む、代表的ＤＶＤ二重特異性抗体であるＦＮＩ１７－Ｌ－ＦＭ０８－ＤＶＤＩｇ１－ＬＳを、図１３に示している。

ＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤによるシアリダーゼ活性のインビトロ阻害を、評価した。比較例の被験群は、Ｈ１Ｎ１ Cal/09（図１４Ａ）及びＨ３Ｎ２ HK/68（図１４Ｂ）に対する、ＦＮＩ１７ｍＡｂ単独、ＦＮＩ１７＋ＦＭ０８ｍＡｂ又はＦＭ０８ｍＡｂ単独を含んだ。ＩＣ５０値（ｎＭ）を、各被験群について計算した。

ＦＭ０８－ＦＮＩ９－ＤＶＤ、ＦＮＩ９－ＦＭ０８－ＤＶＤ、ＦＭ０８－ＦＮＩ１７－ＤＶＤ、及びＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤによる、Ｈ５及びＨ７シュードタイプ化されたウイルスのインビトロ中和も、評価した。比較例抗体ＦＭ０８も、試験した。図１５Ａは、H5/VN1194 ppの中和を示している。図１５Ｂは、H7/IT/99 pp.の中和を示している。計算したＩＣ５０値（ｎＭ）も、各図面のグラフの下側に示している。

ＦｃγＲＩＩＩａ（図１６Ａ；Ｆ１５８アレル）及びＦｃγＲＩＩａ（図１６Ｂ；Ｈ１３１アレル）の抗体活性化も、ＦＭ０８－ＦＮＩ１７－ＤＶＤ及びＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤについて試験した。活性化は、操作されたＪｕｒｋａｔ細胞におけるＮＦＡＴ－媒介型ルシフェラーゼレポーターを用いて、測定した。比較例抗体ＦＭ０８＿ＬＳ、ＦＨＦ１２－ＬＳ、ＦＨＦ１１－ｖ９－ＬＳ、及び陰性対照抗体（ＦＹ１－ＬＡＬＡ）も、評価した。

実施例５
二重可変ドメイン（ＤＶＤ）二重特異性抗体のインビボ試験
ＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤの予防活性を、ＩＡＶ感染症のマウスＢＡＬＢ／ｃモデルにおいて、評価した。簡単に述べると、７～８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに、ＦＭ０８＿ＬＳ（ＴＡ１、図１７において「ｍＡｂ－０８」）、ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ２、図１７において「ｍＡｂ－１７」）、ＦＭ０８＿ＬＳ＋ＦＮＩ１７＿ＬＳ（ＴＡ３、図１７において「ｍＡｂ－０８＋ｍＡｂ－１７」）、及びＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（ＴＡ４、図１７において「ＤＶＤフォーマット」）を投与した（静脈内）。

Ｈ１Ｎ１亜型のＬＤ９０（９０％致死量）での鼻腔内感染の１日前に、抗体を投与した。抗体は、０．１２５、０．２５、０．５、又は１ｍｇ／ｋｇで投与した（静脈内）。ベースライン血清を、感染の開始時に収集し、体重及び致死率の両方を、感染後２～１４日間毎日評価した。体重は、Ｈ１Ｎ１のＬＤ９０（９０％致死量）による感染の１日前の指定されたモノクローナル抗体の１ｍｇ／ｋｇ（図１８Ａ）、０．５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｂ）、０．２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｃ）、又は０．１２５ｍｇ／ｋｇ（図１８Ｄ）での前処置後、１５日間にわたり測定した。ＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ処置群のマウスは、他の３処置群の用量の体重用量（ｍｇ／ｋｇ）に相当する同等数の分子を受け取った。全死亡率も、Ｈ１Ｎ１で感染し、且つＦＭ０８＿ＬＳもしくはＦＮＩ１７＿ＬＳ（図１９Ａ）、又はＦＭ０８＿ＬＳ＋ＦＮＩ１７＿ＬＳもしくはＦＮＩ１７－ＦＭ０８－ＤＶＤ－ＬＳ（図１９Ｂ）で前処置したＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、１５日間にわたり測定した。体重変化のデータは、図２０にまとめている。

先に説明した様々な実施態様は、更なる実施態様を提供するために、組合せることができる。２０２０年１１月２３日に出願された米国特許仮出願第６３／１１７，４５４号、２０２０年１２月１５日に出願された米国特許仮出願第６３／１２５，８９２号、２０２１年６月４日に出願された米国特許仮出願第６３／１９７，２５４号及び２０２１年９月２１日に出願された米国特許仮出願第６３／２６１，４６４号を含む、本明細書において言及されるか及び／又は出願データシートに列挙された、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非－特許文献は全て、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。実施態様の局面は、また更なる実施態様を提供するために、様々な特許、出願及び文献の概念を利用するために必要ならば、改変され得る。

これら及び他の変更は、先の詳細な説明を考慮し、それらの実施態様に行うことができる。概して、以下の請求項において、使用される用語は、本明細書及び請求項に開示された特定の実施態様に請求項を限定するとは、解釈されてはならないが、そのような請求項が権利を与えられる同等物の完全な範囲と併せて可能である全ての実施態様を含むと解釈されるべきである。従って、これらの請求項は、本開示により限定されない。

Claims

（１）（ａ）インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）ヘマグルチニン（ＨＡ）に結合し、且つＩＡＶによる感染を中和することが可能である抗体、又はその抗原－結合断片、或いは（ｂ）この抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに
（２）（ａ）２（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含む、ＩＡＶ；及び、２（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：由来のノイラミニダーゼ（ＮＡ）に結合することが可能であり、且つＩＡＶ及び／又はＩＢＶによる感染を中和し及び／又はシアリダーゼ活性を阻害することが可能である、抗体、又はその抗原－結合断片；或いは、（ｂ）この抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：を含む、組合せ。
（１）（ａ）インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）ヘマグルチニン（ＨＡ）に結合し、且つＩＡＶによる感染を中和することが可能である抗体、又はその抗原－結合断片、或いは（ｂ）この抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに
（２）（ａ）２（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含む、ＩＡＶ；及び、２（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：由来のノイラミニダーゼ（ＮＡ）に結合することが可能であり、且つＩＡＶ及び／又はＩＢＶによる感染を中和し及び／又はシアリダーゼ活性を阻害することが可能である、抗体、又はその抗原－結合断片；或いは、（ｂ）この抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：
並びに、任意に、医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤：を含有する、組成物。
対象におけるインフルエンザ（ＩＡＶ、ＩＢＶ、又は両方）感染症を治療又は防御する方法において使用するための、組合せ又は組成物であって、ここでこの方法が、対象へ、各々、この組成物又は組合せの有効量を投与することを含む、請求項１記載の組合せ又は請求項２記載の組成物。
対象におけるインフルエンザ（ＩＡＶ、ＩＢＶ、又は両方）感染症を治療又は防御するための医薬品の製造において使用するための、請求項１記載の組合せ又は請求項２記載の組成物。
対象におけるインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法において使用するための、
インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）ヘマグルチニン（ＨＡ）に結合し、且つＩＡＶによる感染を中和することが可能である抗体、又はその抗原－結合断片、或いはこの抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチドであって、
ここで、この方法が、この抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片の有効量を、（１）（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含む、ＩＡＶ；及び、（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：由来のノイラミニダーゼ（ＮＡ）に結合することが可能であり、且つＩＡＶ及び／又はＩＢＶによる感染を中和し及び／又はシアリダーゼ活性を阻害することが可能である、抗体、又はその抗原－結合断片の有効量；或いは、（２）この抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：を受け取った、受け取っている、もしくは受け取る予定である対象へ投与することを含む、抗体又はその抗原－結合断片。
対象におけるインフルエンザ（ＩＡＶ、ＩＢＶ、又は両方）感染症を治療又は防御する方法において使用するための、
（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含む、インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）；及び、（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：由来のノイラミニダーゼ（ＮＡ）に結合することが可能であり、且つＩＡＶ及び／又はＩＢＶによる感染を中和し及び／又はシアリダーゼ活性を阻害することが可能である、抗体、又はその抗原－結合断片、或いはこの抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチドであって、
ここでこの方法が、この抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片の有効量を、（ａ）ＩＡＶヘマグルチニン（ＨＡ）に結合し、及びＩＡＶによる感染を中和することが可能である抗体又はその抗原－結合断片；或いは、（ｂ）この抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：の有効量を受け取った、受け取っている、もしくは受け取る予定である対象へ投与することを含む、抗体又はその抗原－結合断片。
対象におけるインフルエンザ（ＩＡＶ、ＩＢＶ、又は両方）感染症を治療又は防御する方法であって、この方法が：
（１）（ａ）インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）ヘマグルチニン（ＨＡ）に結合し、且つＩＡＶによる感染を中和することが可能である抗体、又はその抗原－結合断片、或いは（ｂ）この抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに
（２）（ａ）２（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含む、ＩＡＶ；並びに２（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：由来のノイラミニダーゼ（ＮＡ）に結合することが可能であり、且つＩＡＶ及び／又はＩＢＶによる感染を中和し及び／又はシアリダーゼ活性を阻害することが可能である、抗体、又はその抗原－結合断片、或いは、（ｂ）この抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：の有効量を、対象へ投与することを含む、方法。
対象におけるインフルエンザ（ＩＡＶ、ＩＢＶ、又は両方）感染症を治療又は防御する方法であって、この方法が、（１）インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）ヘマグルチニン（ＨＡ）に結合し、且つＩＡＶによる感染を中和することが可能である抗体、又はその抗原－結合断片、或いは（２）この抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；の有効量を対象へ投与することを含み、
ここで、対象は、（ａ）（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含む、ＩＡＶ；並びに（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：由来のノイラミニダーゼ（ＮＡ）に結合することが可能であり、且つＩＡＶ及び／又はＩＢＶによる感染を中和し及び／又はシアリダーゼ活性を阻害することが可能である、抗体、又はその抗原－結合断片、或いは、（ｂ）この抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：を受け取った、受け取っている、もしくは受け取る予定である、方法。
対象におけるインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法であって、この方法が、（１）（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含む、インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）；並びに（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：由来のノイラミニダーゼ（ＮＡ）に結合することが可能であり、且つＩＡＶ及び／又はＩＢＶによる感染を中和し及び／又はシアリダーゼ活性を阻害することが可能である、抗体、又はその抗原－結合断片、或いは、（２）この抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：の有効量を対象へ投与することを含み
ここで、対象は、（ａ）ＩＡＶヘマグルチニン（ＨＡ）へ結合し、及びＩＡＶによる感染を中和することが可能である、抗体、又はその抗原－結合断片、或いは（ｂ）この抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：を受け取った、受け取っている、もしくは受け取る予定である、方法。
（１）前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が、（１）（ｉ）配列番号：４３、２、２６、２８、３１、３４、３７、１４、３９、及び４１のいずれか一つに示されたアミノ酸配列と、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも多い）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＶＨであって、ここで配列番号：４３、２、２６、２８、３１、３４、３７、１４、３９、及び４１の各々に関連する配列変動が、任意に、１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／もしくは配列変動は、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの；並びに／又は、（１）（ｉｉ）配列番号：４４、８、及び２０のいずれか一つのアミノ酸配列と、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも多い）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＶＬであって、ここで配列番号：４４、８、及び２０の各々に関する配列変動が、任意に、１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／もしくは配列変動が、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの：を含み；
並びに／又は
（２）該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が、（１）（ｉ）配列番号：２４１、４８、６０、７２、１７１、８４、９６、１０８、１２０、１３２、２２９、１４４、１５６、１６８、１８０、１９２、２０４、２４５、２４９、２５８、及び２６１のいずれか一つに示されたアミノ酸配列と、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも多い）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＶＨであって、ここで配列番号：２４１、４８、６０、７２、１７１、８４、９６、１０８、１２０、１３２、２２９、１４４、１５６、１６８、１８０、１９２、２０４、２４５、２４９、２５８、２６１の各々に関連する配列変動は、任意に、１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／もしくは配列変動は、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの；並びに／又は、（２）（ｉｉ）配列番号：２４３、５４、６６、７８、９０、１０２、１１４、１２６、１３８、１５０、１６２、１７４、１８６、１９８、２２０、２２３、２２６、２３２、２３５、２３８、２１０、２４７、２５１、２５９、及び２６３のいずれか一つのアミノ酸配列と、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも多い）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＶＬであって、ここで配列番号：２４３、５４、６６、７８、９０、１０２、１１４、１２６、１３８、１５０、１６２、１７４、１８６、１９８、２２０、２２３、２２６、２３２、２３５、２３８、２１０、２４７、２５１、２５９、及び２６３の各々に関する配列変動が、任意に、１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／もしくは配列変動が、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの：を含み；
ここで好ましくは、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：４３及び４４の各々に示されたアミノ酸配列と少なくとも８０％同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなる、ＶＨ及びＶＬを含み、並びに抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：（４）（ｉ）２４１及び２４３に示されたアミノ酸配列と少なくとも８０％同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＶＨ及びＶＬを含み；
並びに／又は
（３）該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：（３）（ｉ）各々４３及び４４；（３）（ｉｉ）各々２６及び８；（３）（ｉｉｉ）各々２及び８；（３）（ｉｖ）各々３１及び８；（３）（ｖ）各々３４及び８；（３）（ｖｉ）各々３７及び８；（３）（ｖｉｉ）各々１４及び２０；（３）（ｖｉｉｉ）各々３９及び２０；（３）（ｉｘ）各々４１及び２０；或いは、（１）（ｘ）各々２８及び８：に示されたＶＨ及びＶＬアミノ酸配列の各々ＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む、ＶＨ及びＶＬを含み、ここで任意に、ＨＣＤＲ及びＬＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付けに従い、
並びに／又は
（４）該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：（４）（ｉ）各々２４１及び２４３；（４）（ｉｉ）各々６０及び６６；（４）（ｉｉｉ）各々７２及び７８もしくは２２０もしくは２２３；（４）（ｖｉ）各々７２及び２２６；（４）（ｖｉｉ）各々２１７及び７８；（４）（ｖｉｉｉ）各々２１７及び２２０；（４）（ｉｘ）各々２１７及び２２３；（４）（ｘ）各々２１７及び２２６；（４）（ｘｉ）各々８４及び９０；（４）（ｘｉｉ）各々９６及び１０２；（４）（ｘｉｉｉ）各々１０８及び１１４；（４）（ｘｉｖ）各々１２０及び１２６；（４）（ｘｖ）各々１３２及び１３８；（４）（ｘｖｉ）各々１３２及び２３２；（４）（ｘｖｉｉ）各々１３２及び２３５；（４）（ｘｖｉｉｉ）各々１３２及び２３８；（４）（ｘｉｘ）各々２２９及び１３８；（４）（ｘｘ）各々２２９及び２３２；（４）（ｘｘｉ）各々２２９及び２３５；（４）（ｘｘｉｉ）各々２２９及び２３８；（４）（ｘｘｉｉｉ）各々１４４及び１５０；（４）（ｘｘｉｖ）各々１５６及び１６２；（４）（ｘｘｖ）各々１６８及び１７４；（４）（ｘｘｖｉ）各々１８０及び１８６；（４）（ｘｘｖｉｉ）各々１９２及び１９８；（４）（ｘｘｖｉｉｉ）各々２０４及び２１０；（４）（ｘｘｉｘ）各々４８及び５４；（４）（ｘｘｘ）各々２４５及び２４７；（４）（ｘｘｘｉ）各々２４９及び２５１；（４）（ｘｘｘｉｉ）各々２５８及び２５９；又は、（４）（ｘｘｘｉ）各々２６１及び２６３：に示されたＶＨ及びＶＬアミノ酸配列の各々ＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む、ＶＨ及びＶＬを含み、ここで任意に、ＨＣＤＲ及びＬＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付けに従い、
ここで好ましくは、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片は、各々、配列番号：４３及び４４に示されたＶＨ及びＶＬアミノ酸配列の各々ＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むＶＨ及びＶＬを含み、並びに抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片は、配列番号：（４）（ｉ）２４１及び２４３に示されたＶＨ及びＶＬアミノ酸配列の各々ＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含むＶＨ及びＶＬを含む、請求項１記載の組合せ、請求項２記載の組成物、請求項３及び４のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５及び６のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７～９のいずれか一項記載の方法。
（１）前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬが、配列番号：（１）（ｉ）各々４３及び４４；（１）（ｉｉ）各々２６及び８；（１）（ｉｉｉ）各々２及び８；（１）（ｉｖ）各々３１及び８；（１）（ｖ）各々３４及び８；（１）（ｖｉ）各々３７及び８；（１）（ｖｉｉ）各々１４及び２０；（１）（ｖｉｉｉ）各々３９及び２０；（１）（ｉｘ）各々４１及び２０；又は、（１）（ｘ）各々２８及び８；に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなり；並びに／又は
（２）該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬが、配列番号：（２）（ｉ）各々２４１及び２４３；（２）（ｉｉ）各々６０及び６６；（２）（ｉｉｉ）各々７２及び７８もしくは２２０もしくは２２３；（２）（ｖｉ）各々７２及び２２６；（２）（ｖｉｉ）各々２１７及び７８；（２）（ｖｉｉｉ）各々２１７及び２２０；（２）（ｉｘ）各々２１７及び２２３；（２）（ｘ）各々２１７及び２２６；（２）（ｘｉ）各々８４及び９０；（２）（ｘｉｉ）各々９６及び１０２；（２）（ｘｉｉｉ）各々１０８及び１１４；（２）（ｘｉｖ）各々１２０及び１２６；（２）（ｘｖ）各々１３２及び１３８；（２）（ｘｖｉ）各々１３２及び２３２；（２）（ｘｖｉｉ）各々１３２及び２３５；（２）（ｘｖｉｉｉ）各々１３２及び２３８；（２）（ｘｉｘ）各々２２９及び１３８；（２）（ｘｘ）各々２２９及び２３２；（２）（ｘｘｉ）各々２２９及び２３５；（２）（ｘｘｉｉ）各々２２９及び２３８；（２）（ｘｘｉｉｉ）各々１４４及び１５０；（２）（ｘｘｉｖ）各々１５６及び１６２；（２）（ｘｘｖ）各々１６８及び１７４；（２）（ｘｘｖｉ）各々１８０及び１８６；（２）（ｘｘｖｉｉ）各々１９２及び１９８；（２）（ｘｘｖｉｉｉ）各々２０４及び２１０；（２）（ｘｘｉｘ）各々４８及び５４；（２）（ｘｘｘ）各々２４５及び２４７；（２）（ｘｘｘｉ）各々２４９及び２５１；（２）（ｘｘｘｉｉ）各々２５８及び２５９；又は、（２）（ｘｘｘｉｉｉ）各々２６１及び２６３：に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなり；
ここで好ましくは、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬは、各々、配列番号：４３及び４４に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなり、抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬは、各々、配列番号：２４１及び２４３に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなる、請求項１又は１０記載の組合せ、請求項２又は１０記載の組成物、請求項３、４及び１０のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６及び１０のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７～１０のいずれか一項記載の方法。
（１）前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬが、配列番号：（１）（ｉ）各々４３及び４４；（１）（ｉｉ）各々２６及び８；（１）（ｉｉｉ）各々２８及び８；（１）（ｉｖ）各々３１及び８；（１）（ｖ）各々３４及び８；（１）（ｖｉ）各々３７及び８；（１）（ｖｉｉ）各々１４及び２０；（１）（ｖｉｉｉ）各々３９及び２０；（１）（ｉｘ）各々４１及び２０；又は、（１）（ｘ）各々２及び８：に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなり；並びに／又は
（２）該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬが、配列番号：（２）（ｉ）各々２４１及び２４３；（２）（ｉｉ）各々７２及び２２６；（２）（ｉｉｉ）各々２１７及び７８；（２）（ｉｖ）各々２１７及び２２０；（２）（ｖ）各々１３２及び１３８；（２）（ｖｉ）各々１３２及び２３２；（２）（ｖｉｉ）各々１３２及び２３５；（２）（ｖｉｉｉ）各々１３２及び２３８；（２）（ｉｘ）各々２２９及び１３８；（２）（ｘ）各々２２９及び２３２；（２）（ｘｉ）各々２２９及び２３５；（２）（ｘｉｉ）各々２２９及び２３８；（２）（ｘｉｉｉ）各々２１７及び２２３；（２）（ｘｉｖ）各々２１７及び２２６；（２）（ｘｖ）７２及び７８もしくは２２０もしくは２２３；（２）（ｘｖｉ）各々２４５及び２４７；又は、（２）（ｘｖｉｉ）各々２４９及び２５１：に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなり；
ここで好ましくは、抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬは、各々、配列番号：４３及び４４に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなり、抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片のＶＨ及びＶＬは、各々、配列番号：２４１及び２４３に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなる、請求項１、１０又は１１記載の組合せ、請求項２、１０又は１１記載の組成物、請求項３、４、１０及び１１のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、１０及び１１のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７～１１のいずれか一項記載の方法。
（１）前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が、相補性決定領域（ＣＤＲ）Ｈ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、並びにＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、ここでＣＤＲは任意に、ＩＭＧＴ番号付けシステムに従い、並びにここで：（１）（ｉ）ＣＤＲＨ１は、配列番号：２７４、３、３２、及び１５のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２、もしくは３個の酸(acid)置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（１）（ｉｉ）ＣＤＲＨ２は、配列番号：２７５、４、２９、３５、１６、及び４２のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（１）（ｉｉｉ）ＣＤＲＨ３は、配列番号：２７６、５及び１７のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（１）（ｉｖ）ＣＤＲＬ１は、配列番号：２７７、９、及び２１のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（１）（ｖ）ＣＤＲＬ２は、配列番号：２７８、１０、及び２２のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（１）（ｖｉ）ＣＤＲＬ３は、配列番号：２７９、１１、及び２３のいずれか一つのアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；
並びに／又は、
（２）該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含むＶＨ、並びにＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含むＶＬを含み、並びにここで：（２）（ｉ）任意に、ＣＤＲＨ１は、配列番号：１９３、４９、６１、７３、８５、９７、１０９、１２１、１３３、１４５、１５７、１６９、１８１、２０５、及び２６４のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２、もしくは３個の酸(acid)置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；（２）（ｉｉ）任意に、ＣＤＲＨ２は、配列番号：１９４、５０、６２、７４、８６、９８、１１０、１２２、１３４、１４６、１５８、１７０、１８２、２０６、及び２６５のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２、もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；（２）（ｉｉｉ）ＣＤＲＨ３は、配列番号：１９５、５１、６３、７５、２１８、８７、９９、１１１、１２３、１３５、２３０、１４７、１５９、１７１、１８３、２０７、及び２６６のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；（２）（ｉｖ）任意に、ＣＤＲＬ１は、配列番号：１９９、５５、６７、７９、９１、１０３、１１５、１２７、１３９、１５１、１６３、１７５、１８７、２１１、及び２６７のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；（２）（ｖ）任意に、ＣＤＲＬ２は、配列番号：２００、５６、６８、８０、９２、１０４、１１６、１２８、１４０、１５２、１６４、１７６、１８８、２１２、及び２６８のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換であり；並びに／又は、（２）（ｖｉ）任意に、ＣＤＲＬ３は、配列番号：２０１、５７、６９、８１、２２１、２２４、２２７、９３、１０５、１１７、１２９、１４１、２３３、２３９、１５３、１６５、１７７、１８９、２３６、２１３、及び２６９のいずれか一つに示されたアミノ酸配列、又は１、２もしくは３個のアミノ酸置換を含むその機能性バリアントを含むか又はこれからなり、その１又は複数の置換は、任意に保存的置換であるか、及び／又は生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する置換である、請求項１及び１０－１２のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－１２のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、１０、１１、又は１２の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、１０、１１、又は１２の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－１２のいずれか一項記載の方法。
（１）前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が、配列番号：（１）（ｉ）各々２７４－２７９；（１）（ｉｉ）各々３、２９、５及び９－１１；（１）（ｉｉｉ）各々３２、４、５及び９－１１；（１）（ｉｖ）各々３、３５、５及び９－１１；（１）（ｖ）各々３２、３５、５、及び９－１１；（１）（ｖｉ）各々１５－１７及び２１－２３；（１）（ｖｉｉ）各々１５、４２、１７及び２１－２３；又は、（１）（ｖｉｉｉ）各々３－５及び９－１１：のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み；
並びに／又は
（２）該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が、配列番号：（２）（ｉ）各々１９３－１９５及び１９９－２０１；（２）（ｉｉ）各々６１－６３及び６７－６９；（２）（ｉｉｉ）各々７３－７５及び７９－８１；（２）（ｉｖ）各々７３、７４、２１８、及び７９－８１；（２）（ｖ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２１；（２）（ｖｉ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２４；（２）（ｖｉｉ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２７；（２）（ｖｉｉｉ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２１；（２）（ｉｘ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２４；（２）（ｘ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２７；（２）（ｘｉ）各々８５－８７及び９１－９３；（２）（ｘｉｉ）各々９７－９９及び１０３－１０５；（２）（ｘｉｉｉ）各々１０９－１１１及び１１５－１１７；（２）（ｘｉｖ）各々１２１－１２３及び１２７－１２９；（２）（ｘｖ）各々１３３－１３５及び１３９－１４１；（２）（ｘｖｉ）各々１３３、１３４、２３０及び１３９－１４１；（２）（ｘｖｉｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３３；（２）（ｘｖｉｉｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３６；（２）（ｘｉｘ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３９；（２）（ｘｘ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３３；（２）（ｘｘｉ）各々１３３、１３４、２３０、１３９、１４１、及び２３６；（２）（ｘｘｉｉ）各々１３３、１３４、２３０、１３９、１４１、及び２３９；（２）（ｘｘｉｉｉ）各々１４５－１４７及び１５１－１５３；（２）（ｘｘｉｖ）各々１５７－１５９及び１６３－１６５；（２）（ｘｘｖ）各々１６９－１７１及び１７５－１７７；（２）（ｘｘｖｉ）各々１８１－１８３及び１８７－１８９；（２）（ｘｘｖｉｉ）各々４９－５１及び５５－５７；（２）（ｘｘｖｉｉｉ）各々２０５－２０７及び２１１－２１３；又は、（２）（ｘｘｉｘ）各々２６４－２６６及び２６７－２６９：のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、請求項１及び１０－１３のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－１３のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、１０、１１、１２又は１３記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、１０、１１、１２又は１３記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－１３のいずれか一項記載の方法。
（１）前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が、配列番号：（１）（ｉ）各々２７４－２７９；（１）（ｉｉ）各々３、２９、５及び９－１１；（１）（ｉｉｉ）各々３２、４、５及び９－１１；（１）（ｉｖ）各々３、３５、５及び９－１１；（１）（ｖ）各々３２、３５、５、及び９－１１；（１）（ｖｉ）各々１５－１７及び２１－２３；（１）（ｖｉｉ）各々１５、４２、１７及び２１－２３；又は、（１）（ｖｉｉｉ）各々３－５及び９－１１：のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含み；
並びに／又は
（２）該抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が、配列番号：（２）（ｉ）各々１９３－１９５及び１９９－２０１；（２）（ｉｉ）各々７３、７４、２１８、及び７９－８１；（２）（ｉｉｉ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２１；（２）（ｉｖ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２４；（２）（ｖ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２７；（２）（ｖｉ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２１；（２）（ｖｉｉ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２４；（２）（ｖｉｉｉ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２７；（２）（ｉｘ）各々１３３－１３５及び１３９－１４１；（２）（ｘ）各々１３３、１３４、２３０及び１３９－１４１；（２）（ｘｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３３；（２）（ｘｉｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３６；（２）（ｘｉｉｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３９；（２）（ｘｉｖ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３３；（２）（ｘｖ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３６；（２）（ｘｖｉ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３９；（２）（ｘｖｉｉ）各々２６４－２６６及び２６７－２９６；又は、（２）（ｘｖｉｉｉ）各々７３－７５及び７９－８１：のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、請求項１３又は１４記載の組合せ、請求項１３又は１４記載の組成物、請求項１３又は１４記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項１３又は１４記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項１３又は１４記載の方法。
（ｉ）グループ１ＩＡＶＮＡが、Ｎ１、Ｎ４、Ｎ５、及び／もしくはＮ８を含み；並びに／又は（ｉｉ）グループ２ＩＡＶＮＡが、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ６、Ｎ７、及び／もしくはＮ９を含む、請求項１及び１０－１５のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－１５のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－１５のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－１５のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－１５のいずれか一項記載の方法。
（ｉ）前記Ｎ１が、A/California/07/2009、A/California/07/2009 I23R/H275Y、A/Swine/Jiangsu/J004/2018、A/Stockholm/18/2007、A/Brisbane/02/2018、A/Michigan/45/2015、A/Mississippi/3/2001、A/Netherlands/603/2009、A/Netherlands/602/2009、 A/Vietnam/1203/2004、A/G4/SW/Shangdong/1207/2016、A/G4/SW/Henan/SN13/2018、及びA/New Jersey/8/1976の１又は複数のいずれか由来のＮ１であり；
（ｉｉ）Ｎ４が、A/mallard duck/Netherlands/30/2011由来であり；
（ｉｉｉ）Ｎ５が、A/aquatic bird/Korea/CN5/2009由来であり；
（ｉｖ）Ｎ８が、A/harbor seal/New Hampshire/179629/2011由来であり；
（ｖ）Ｎ２が、A/Washington/01/2007、A/HongKong/68、A/South Australia/34/2019、A/Switzerland/8060/2017、A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016、A/Switzerland/9715293/2013、A/Leningrad/134/17/57、A/Florida/4/2006、A/Netherlands/823/1992、A/Norway/466/2014、A/Switzerland/8060/2017、A/Texas/50/2012、A/Victoria/361/2011; A/HongKong/2671/2019、A/SW/Mexico/SG1444/2011、A/Tanzania/205/2010、A/Aichi/2/1968、A/Bilthoven/21793/1972、A/Netherlands/233/1982、A/Shanghai/11/1987、A/Nanchang/933/1995、A/Fukui/45/2004、and A/Brisbane/10/2007の１又は複数のいずれか由来のＮ２であり；
（ｖｉ）Ｎ３が、A/Canada/rv504/2004由来であり；
（ｖ）Ｎ６が、A/swine/Ontario/01911/1/99由来であり；
（ｖｉ）Ｎ７が、A/Netherlands/078/03由来であり；並びに／又は
（ｖｉｉ）Ｎ９が、A/Anhui/2013及びA/Hong Kong/56/2015の１又は複数のいずれか由来のＮ９である、請求項１６記載の組合せ、請求項１６記載の組成物、請求項１６記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項１６記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項１６記載の方法。
前記ＩＢＶＮＡが、B/Lee/10/1940 (Ancestral)；B/Brisbane/60/2008 (Victoria)；B/Malaysia/2506/2004 (Victoria)；B/Malaysia/3120318925/2013 (Yamagata)；B/Wisconsin/1/2010 (Yamagata)；B/Yamanashi/166/1998 (Yamagata)；B/Brisbane/33/2008；B/Colorado/06/2017；B/Hubei-wujiang/158/2009；B/Massachusetts/02/2012；B/Netherlands/234/2011；B/Perth/211/2001；B/Texas/06/2011 (Yamagata)；B/Perth/211/2011；B/HongKong/05/1972；B/Phuket/3073/2013；B/Harbin/7/1994 (Victoria)；及び、B/Washington/02/2019 (Victoria)の１又は複数のいずれか由来のＮＡである、請求項１及び１０－１７のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－１７のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－１７のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－１７のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－１７のいずれか一項記載の方法。
前記ＮＡが、Ｎ１、Ｎ２、及び／又はＮ９である、請求項１及び１０－１８のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－１８のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－１８のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－１８のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－１８のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が：
（１）（ｉ）以下のアミノ酸（Ｎ１ＮＡ番号付け）の１又は複数のいずれかを含む、ＮＡエピトープ：Ｒ３６８、Ｒ２９３、Ｅ２２８、Ｅ３４４、Ｓ２４７、Ｄ１９８、Ｄ１５１、Ｒ１１８；及び／もしくは、（ｉｉ）以下のアミノ酸（Ｎ２ＮＡ番号付け）の１又は複数のいずれかを含む、ＮＡエピトープ：Ｒ３７１、Ｒ２９２、Ｅ２２７、Ｅ３４４、Ｓ２４７、Ｄ１９８、Ｄ１５１、Ｒ１１８；
並びに／又は
（２）（ｉ）アミノ酸Ｒ３６８、Ｒ２９３、Ｅ２２８、Ｄ１５１、及びＲ１１８（Ｎ１ＮＡ番号付け）を含むＮＡエピトープ；及び／もしくは、（ｉｉ）アミノ酸Ｒ３７１、Ｒ２９２、Ｅ２２７、Ｄ１５１、及びＲ１１８（Ｎ２ＮＡ番号付け）を含むＮＡエピトープ；
並びに／又は
（３）ＮＡ活性部位内に構成されるか又はこれを含むエピトープであって、ここで任意に、ＮＡ活性部位は、以下のアミノ酸（Ｎ２番号付け）を含むもの：Ｒ１１８、Ｄ１５１、Ｒ１５２、Ｒ２２４、Ｅ２７６、Ｒ２９２、Ｒ３７１、Ｙ４０６、Ｅ１１９、Ｒ１５６、Ｗ１７８、Ｓ１７９、Ｄ／Ｎ１９８、Ｉ２２２、Ｅ２２７、Ｈ２７４、Ｅ２７７、Ｄ２９３、Ｅ４２５；
並びに／又は
（４）（ｉ）以下のアミノ酸の１又は複数のいずれか：Ｒ１１６、Ｄ１４９、Ｅ２２６、Ｒ２９２、及びＲ３７４；又は、（ｉｉ）アミノ酸Ｒ１１６、Ｄ１４９、Ｅ２２６、Ｒ２９２、及びＲ３７４：を含む、ＩＢＶＮＡエピトープ：に結合することが可能である、請求項１及び１０－１９のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－１９のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－１９のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－１９のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－１９のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片が：
（１）以下のＮＡアミノ酸（Ｎ２番号付け）の１又は複数のいずれかを更に含む、エピトープ；Ｅ３４４、Ｅ２２７、Ｓ２４７、及びＤ１９８；並びに／又は
（２）Ｓ２４５Ｎアミノ酸変異及び／もしくはＥ２２１Ｄアミノ酸変異を含むＮＡ：へ結合することが可能である、請求項２０記載の組合せ、請求項２０記載の組成物、請求項２０記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項２０記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項２０記載の方法。
前記抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が、Ｓ２４５Ｎアミノ酸変異及び／もしくはＥ２２１Ｄアミノ酸変異を含むＮＡへ結合することが可能である、請求項１及び１０－２１のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－２１のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－２１のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－２１のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－２１のいずれか一項記載の方法。
（ｉ）前記グループ１ＩＡＶＮＡが、Ｈ１Ｎ１及び／もしくはＨ５Ｎ１を含み；
（ｉｉ）グループ２ＩＡＶＮＡが、Ｈ３Ｎ２及び／もしくはＨ７Ｎ９を含み；並びに／又は
（ｉｉｉ）ＩＢＶＮＡが、B/Lee/10/1940 (Ancestral)；B/HongKong/05/1972；B/Taiwan/2/1962 (Ancestral)；B/Brisbane/33/2008 (Victoria)；B/Brisbane/60/2008 (Victoria)；B/Malaysia/2506/2004 (Victoria)；B/New York/1056/2003 (Victoria)；B/Florida/4/2006(Yamagata)；B/Jiangsu/10/2003 (Yamagata)；B/Texas/06/2011 (Yamagata)；B/Perth/211/2011；B/Harbin/7/1994 (Victoria)；B/Colorado/06/2017 (Victoria)；B/Washington/02/2019 (Victoria)；B/Perth/211/2001 (Yamagata)；B/Hubei-wujiagang/158/2009 (Yamagata)；B/Wisconsin/01/2010 (Yamagata)；B/Massachusetts/02/2012 (Yamagata)；及びB/Phuket/3073/2013 (Yamagata)：の１又は複数を含む、請求項１及び１０－２２のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－２２のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－２２のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－２２のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－２２のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が、以下のＩＡＶ亜型：Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１７、及びＨ１８の１又は複数のいずれかへ結合することが可能である、請求項１及び１０－２３のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－２３のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－２３のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－２３のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－２３のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が：
（ｉ）任意に、Ｈ１Ｎ１ＩＡＶが、A/California/07/2009、A/PR/8/34、及びA/Solomon Islands/3/06の１又は複数のいずれかを含む、Ｈ１Ｎ１ＩＡＶ；並びに
（ｉｉ）任意に、Ｈ３Ｎ２ＩＡＶが、A/Aichi/2/68、A/Brisbane/10/07、及びA/Hong Kong/68の１又は複数のいずれかを含む、Ｈ３Ｎ２ＩＡＶ；
（ｉ）任意に、グループ１ＩＡＶが、Ｈ５ＩＡＶを含むかもしくはこれであり、ここで更に任意に、Ｈ５ＩＡＶが、H5/VN/11/94 ppを含むかもしくはこれである、グループ１ＩＡＶ；並びに
（ｉｉ）任意に、グループ２ＩＡＶが、Ｈ７ＩＡＶを含むかもしくはこれであり、ここで更に任意に、Ｈ７ＩＡＶが、H7/IT/99 ppを含むかもしくはこれである、グループ２ＩＡＶ：により、感染を中和することが可能であり、
ここで任意に、感染の中和は、ＩＡＶによりシュードタイプ化されたウイルスを用いて決定される、請求項１及び１０－２４のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－２４のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－２４のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－２４のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－２４のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が、（ｉ）－（ｉｖ）の１又は複数：
（ｉ）任意に、A/England/195/2009；A/Brisbane/59/2007；A/Solomon Islands/3/2006；A/New Caledonia/20/99；A/Texas/36/1991；A/Taiwan/01/1986；A/New Jersey/8/1976；A/Albany/12/1951；A/Fort Monmouth/1/1947；A/New York/1/1918；A/Puerto Rico/8/34；及び、A/California/07/2009の１又は複数のいずれかを含む、Ｈ１ＨＡ；
（ｉｉ）任意に、A/Japan/305/1957を含む、Ｈ２ＨＡ；
（ｉｉｉ）任意に、A/Vietnam/1194/2004を含む、Ｈ５ＨＡ；並びに
（ｉｖ）任意に、A/Hong Kong/1073/99を含む、Ｈ９ＨＡ：へ結合することが可能である、請求項１及び１０－２５のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－２５のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－２５のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－２５のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－２５のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片、もしくは両方が、ヒトＦｃγＲＩＩＩａ（任意にＦ１５８アレル）を活性化することが可能である、請求項１及び１０－２６のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－２６のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－２６のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－２６のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－２６のいずれか一項記載の方法。
活性化が、（ｉ）ヒトＦｃγＲＩＩＩａ（任意にＦ１５８アレル）；及び、（ｉｉ）ルシフェラーゼレポーターなどのレポーターをコードしている配列へ機能的に連結されたＮＦＡＴ発現制御配列：を含む、宿主細胞（任意にＪｕｒｋａｔ細胞）を使用し、引き続き抗体又は抗原－結合断片を、ＩＡＶ及び／もしくはＩＢＶに感染した標的細胞（例えばＡ５４９細胞）とインキュベーション（例えば、２３時間）し、決定される、請求項２７記載の組合せ、請求項２７記載の組成物、請求項２７記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項２７記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項２７記載の方法。
活性化が、抗体又は抗原－結合断片の、Ｈ１Ｎ１及び／又はＨ３Ｎ２ＩＡＶに感染した標的細胞とのインキュベーション（任意に約２３時間）後に決定され、ここで任意に、Ｈ１Ｎ１ＩＡＶが、A/PR8/34であり、及び更に任意に感染多重度（ＭＯＩ）の６を含み、並びに／又はここでＨ３Ｎ２ＩＡＶは、A/Aichi/68であり、及び更に任意にＭＯＩの１８を含む、請求項２７又は２８記載の組合せ、請求項２７又は２８記載の組成物、請求項２７又は２８記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項２７又は２８記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項２７又は２８記載の方法。
前記ＩＡＶ及び／又はＩＢＶが、抗ウイルス薬－抵抗性であり、ここで任意に、抗ウイルス薬が、オセルタミビルである、請求項１及び１０－２９のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－２９のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－２９のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－２９のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－２９のいずれか一項記載の方法。
前記ＩＡＶが、アミノ酸変異（複数可）：Ｈ２７５Ｙ；Ｅ１１９Ｄ＋Ｈ２７５Ｙ；Ｓ２４７Ｎ＋Ｈ２７５Ｙ；Ｉ２２２Ｖ；及び／又は、Ｎ２９４Ｓを含むＮ１ＮＡを含み、ここで任意に、このＩＡＶは、CA09又はA/Aichiを含む、請求項１及び１０－３０のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－３０のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－３０のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－３０のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－３０のいずれか一項記載の方法。
前記ＩＡＶが、アミノ酸変異（複数可）Ｅ１１９Ｖ、Ｑ１３６Ｋ、及び／又はＲ２９２Ｋを含むＮ２ＮＡを含む、請求項１及び１０－３１のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－３１のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－３１のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－３２のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－３１のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、該抗体又は抗原－結合断片の有効量の投与後、任意に（ｉ）最大１５日間、又は（ｉｉ）１５日間より長く、ＩＡＶ及び／又はＩＢＶに感染した対象における体重減少を防止することが可能である、請求項１及び１０－３２のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－３２のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－３２のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－３２のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－３２のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、ＩＡＶ及び／又はＩＢＶ感染直前の対象の体重を参照し決定した、ＩＡＶ感染症及び／又はＩＢＶ感染症を有する対象における２５％、２０％、１５％、１０％、もしくは５％より大きい体重減少を防止することが可能である、請求項１及び１０－３３のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－３３のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－３３のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－３３のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－３３のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、ＩＡＶ感染症及び／又はＩＢＶ感染症を有する対象の生存を延長することが可能である、請求項１及び１０－３４のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－３４のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－３４のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－３４のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－３４のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、又はＩｇＤアイソタイプである、請求項１及び１０－３５のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－３５のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－３５のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－３５のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－３５のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４から選択されるＩｇＧアイソタイプである、請求項１及び１０－３６のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－３６のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－３６のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－３６のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－３６のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、ヒト抗体、モノクローナル抗体、精製された抗体、単鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又はＦｖを単数又は複数含む、請求項１及び１０－３７のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－３７のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－３７のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－３７のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－３７のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、多重－特異性抗体又は抗原－結合断片であり、ここで任意に、多重－特異性抗体又は抗原－結合断片が、二重特異性抗体又は抗原－結合断片を含む、請求項１及び１０－３８のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－３８のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－３８のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－３８のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－３８のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、Ｆｃポリペプチド又はその断片を含む、請求項１及び１０－３９のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－３９のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－３９のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－３９のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－３９のいずれか一項記載の方法。
前記Ｆｃポリペプチド又はその断片が：
（ｉ）ヒトＦｃＲｎへの結合親和性（例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）（例えば、Biacore、例えば、T200装置、製造業者のプロトコールを使用）を使用し測定される）を、この変異を含まない参照Ｆｃポリペプチドと比べて、増大する変異；並びに／又は
（ｉｉ）ヒトＦｃγＲへの結合親和性（例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）（例えば、Biacore、例えば、T200装置、製造業者のプロトコールを使用）を使用し測定される）を、この変異を含まない参照Ｆｃポリペプチドと比べて、増大する変異：を含む、請求項４０記載の組合せ、請求項４０記載の組成物、請求項４０記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項４０記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項４０記載の方法。
前述のヒトＦｃＲｎへの結合親和性を増大する変異が：Ｍ４２８Ｌ；Ｎ４３４Ｓ；Ｎ４３４Ｈ；Ｎ４３４Ａ；Ｎ４３４Ｓ；Ｍ２５２Ｙ；Ｓ２５４Ｔ；Ｔ２５６Ｅ；Ｔ２５０Ｑ；Ｐ２５７Ｉ；Ｑ３１１Ｉ；Ｄ３７６Ｖ；Ｔ３０７Ａ；Ｅ３８０Ａ；又はそれらの任意の組合せ：を含む、請求項４１記載の組合せ、請求項４１記載の組成物、請求項４１記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項４１記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項４１記載の方法。
前述のヒトＦｃＲｎへの結合親和性を増大する変異が：
（ｉ）Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ；
（ｉｉ）Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ；
（ｉｉｉ）Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ；
（ｉｖ）Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉ；
（ｖ）Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ；
（ｖｉ）Ｄ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈ；
（ｖｉｉ）Ｔ３０７Ａ／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ；又は
（ｖｉｉｉ）（ｉ）－（ｖｉｉ）の任意の組合せ：を含む、請求項４１又は４２記載の組合せ、請求項４１又は４２記載の組成物、請求項４１又は４２記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項４１又は４２記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項４１又は４２記載の方法。
前述のヒトFcRnへの結合親和性を増大する変異が、M428L/N434Sを含む、請求項41-43のいずれか一項記載の組合せ、請求項41-43のいずれか一項記載の組成物、請求項41-43のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項41-43のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原-結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項41-43のいずれか一項記載の方法。
前述のＦｃγＲへの結合を増強する変異が、Ｓ２３９Ｄ；Ｉ３３２Ｅ；Ａ３３０Ｌ；Ｇ２３６Ａ；又はそれらの任意の組合せ：を含む、請求項４１－４４のいずれか一項記載の組合せ、請求項４１－４４のいずれか一項記載の組成物、請求項４１－４４のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項４１－４４のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項４１－４４のいずれか一項記載の方法。
前述のＦｃγＲへの結合を増強する変異が：
（ｉ）Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ；
（ｉｉ）Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ；
（ｉｉｉ）Ｇ２３６Ａ／Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ；又は
（ｉｖ）Ｇ２３６Ａ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ、ここでＦｃポリペプチド又はその断片が、任意に２３９位にＳｅｒを含むもの：を含む、請求項４１－４５のいずれか一項記載の組合せ、請求項４１－４５のいずれか一項記載の組成物、請求項４１－４５のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項４１－４５のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項４１－４５のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、もしくは両方が、グリコシル化を変更する変異を含み、ここでグリコシル化を変更する変異は、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、もしくはＮ２９７Ｇを含み、及び／又はこれは脱グリコシル化されるか及び／又は脱フコシル化される、請求項１及び１０－４６のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－４６のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－４６のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－４６のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－４６のいずれか一項記載の方法。
前記治療及び／又は防御が、曝露後予防を含む、請求項１及び１０－４７のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－４７のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－４７のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－４７のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－４７のいずれか一項記載の方法。
対象は、抗ウイルス薬を受け取った、受け取っている、又は受け取る予定であり、ここで任意に、抗ウイルス薬が、ノイラミニダーゼ阻害剤、インフルエンザポリメラーゼ阻害剤、又は両方を含む、請求項１及び１０－４８のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－４８のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－４８のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－４８のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－４８のいずれか一項記載の方法。
前記抗体又は抗原－結合断片が：
（ｉ）配列番号：２５２に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＣＨ１－ＣＨ３；
（ｉｉ）配列番号：２５３に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＣＨ１－ＣＨ３；
（ｉｉｉ）配列番号：２５４に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＣＬ；又は
（ｉｖ）（ｉ）－（ｉｉｉ）の任意の組合せ：を含む、請求項１及び１０－４９のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－４９のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－４９のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－４９のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－４９のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が：
（１）配列番号：２５５に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる重鎖；及び
（２）配列番号：２５７に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる軽鎖：を含み、並びに／又は
ここで該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が：
（１）配列番号：２７０もしくは２７２に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる重鎖；及び
（２）配列番号：２７１もしくは２７３に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる軽鎖：を含む、請求項１及び１０－５０のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－５０のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－５０のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－５０のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－５０のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が：
（１）配列番号：２５６に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる重鎖；及び
（２）配列番号：２５７に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる軽鎖：を含み、並びに／又は
ここで該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が：
（１）配列番号：２７０もしくは２７２に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる重鎖；及び
（２）配列番号：２７１もしくは２７３に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる軽鎖：を含む、請求項１及び１０－５０のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－５１のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－５１のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－５１のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－５１のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が：
（１）各々配列番号：２５５に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる２本の重鎖；及び
（２）各々配列番号：２５７に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる２本の軽鎖：を含み、並びに／又は
ここで該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が：
（１）各々配列番号：２７０もしくは２７２に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる２本の重鎖；及び
（２）各々配列番号：２７１もしくは２７３に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる２本の軽鎖：を含む、請求項１及び１０－５１のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－５１のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－５１のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－５１のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－５１のいずれか一項記載の方法。
前記抗－ＮＡ抗体又は抗原－結合断片が：
（１）各々配列番号：２５６に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる２本の重鎖；及び
（２）各々配列番号：２５７に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる２本の軽鎖：を含み、並びに／又は
ここで該抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片が：
（１）各々配列番号：２７０もしくは２７２に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる２本の重鎖；及び
（２）各々配列番号：２７１もしくは２７３に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる２本の軽鎖：を含む、請求項１及び１０－５０のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０及び５２のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－５０及び５２のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－５０及び５２のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－５０及び５２のいずれか一項記載の方法。
前記抗ウイルス薬が、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル(lanimivir)、ペラミビル、バロキサビル、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項５０－５４のいずれか一項記載の組合せ、請求項５０－５４のいずれか一項記載の組成物、請求項５０－５４のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５０－５４のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項５０－５４のいずれか一項記載の方法。
（ｉ）前記ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含み、ここで任意に、グループ１ＩＡＶＮＡが、Ｎ１、Ｎ４、Ｎ５、及び／もしくはＮ８を含み；並びに／又はグループ２ＩＡＶＮＡが、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ６、Ｎ７、及び／もしくはＮ９を含み、ここで更に任意に、Ｎ１が、A/California/07/2009由来、A/California/07/2009 I23R/H275Y由来、A/Swine/Jiangsu/J004/2018由来、A/Stockholm/18/2007由来、A/Brisbane/02/2018由来、A/Michigan/45/2015由来、A/Mississippi/3/2001由来、A/Netherlands/603/2009由来、A/Netherlands/602/2009由来、A/Vietnam/1203/2004由来、A/G4/SW/Shangdong/1207/2016由来、A/G4/SW/Henan/SN13/2018由来、及び／又はA/New Jersey/8/1976由来であり；Ｎ４が、A/mallard duck/Netherlands/30/2011由来であり；Ｎ５が、A/aquatic bird/Korea/CN5/2009由来であり；Ｎ８が、A/harbor seal/New Hampshire/179629/2011由来であり；Ｎ２が、A/Washington/01/2007由来、A/HongKong/68由来、A/HongKong/2671/2019由来、A/South Austrailia/34/2019由来、A/Switzerland/8060/2017由来、A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016由来、A/Switzerland/9715293/2013由来、A/Leningrad/134/17/57由来、A/Florida/4/2006由来、A/Netherlands/823/1992由来、A/Norway/466/2014由来、A/Texas/50/2012由来、A/Victoria/361/2011由来、A/SW/Mexico/SG1444/2011由来、A/Aichi/2/1968由来、A/Bilthoven/21793/1972由来、A/Netherlands/233/1982由来、A/Shanghai/11/1987由来、A/Nanchang/933/1995由来、A/Fukui/45/2004、A/Brisbane/10/2007由来、A/Tanzania/205/2010由来であり；Ｎ３が、A/Canada/rv504/2004由来であり；Ｎ６が、A/swine/Ontario/01911/1/99由来であり；Ｎ７が、A/Netherlands/078/03由来であり；及び／又は、Ｎ９が、A/Anhui/2013由来、A/Hong Kong/56/2015由来であるか、並びに／又は
（ｉｉ）該ＩＢＶＮＡが：B/Lee/10/1940 (Ancestral)；B/Brisbane/60/2008 (Victoria)；B/Malaysia/2506/2004 (Victoria)；B/Malaysia/3120318925/2013 (Yamagata)；B/Wisconsin/1/2010 (Yamagata)；B/Yamanashi/166/1998 (Yamagata)；B/Brisbane/33/2008 (Victoria)；B/Colorado/06/2017 (Victoria)；B/Hubei-wujiang/158/2009 (Yamagata)；B/Massachusetts/02/2012 (Yamagata)；B/Netherlands/234/2011；B/Perth/211/2001 (Yamagata)；B/Phuket/3073/2013 (Yamagata)；B/Texas/06/2011 (Yamagata)；B/HongKong/05/1972；B/Harbin/7/1994 (Victoria)；B/Washington/02/2019 (Victoria)；B/Perth/211/2011；もしくはそれらの任意の組合せ由来である、請求項１及び１０－５５のいずれか一項記載の組合せ、請求項２及び１０－５５のいずれか一項記載の組成物、請求項３、４、及び１０－５５のいずれか一項記載の使用に関する組合せ又は組成物、請求項５、６、及び１０－５５のいずれか一項記載の使用に関する抗体又は抗原－結合断片又はポリヌクレオチド、或いは、請求項７－５５のいずれか一項記載の方法。
（ｉ）インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ）ヘマグルチニン（ＨＡ）へ結合することが可能である抗原－結合ドメイン；及び
（ｉｉ）２（ｉ）ＩＡＶが、グループ１ＩＡＶ、グループ２ＩＡＶ、もしくは両方を含む、ＩＡＶ；並びに、２（ｉｉ）インフルエンザＢ型ウイルス（ＩＢＶ）：に由来する、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）へ結合することが可能である抗原－結合ドメイン：を含む、多重特異性抗体又はその抗原結合断片。
二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ－Ｉｇ）フォーマットを含む、請求項５７記載の多重特異性抗体又は抗原－結合断片。
インサート－イン－エルボー－Ｉｇ（ＩＥＩ－Ｉｇ）フォーマットを含む、請求項５７又は５８記載の多重特異性抗体又は抗原－結合断片。
（１）前記抗－ＨＡ抗原－結合ドメインが、配列番号：（１）（ｉ）各々２７４－２７９；（１）（ｉｉ）各々３、２９、５及び９－１１；（１）（ｉｉｉ）各々３２、４、５及び９－１１；（１）（ｉｖ）各々３、３５、５及び９－１１；（１）（ｖ）各々３２、３５、５、及び９－１１；（１）（ｖｉ）各々１５－１７及び２１－２３；（１）（ｖｉｉ）各々１５、４２、１７及び２１－２３；（１）（ｖｉｉ）各々３－５及び９－１１の、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列、或いは各々配列番号：４３及び４４の可変ドメインアミノ酸配列に示されたようなものを含み；
並びに／又は
（２）該抗－ＮＡ抗原－結合ドメインが、配列番号：（２）（ｉ）各々１９３－１９５及び１９９－２０１；（２）（ｉｉ）各々６１－６３及び６７－６９；（２）（ｉｉｉ）各々７３－７５及び７９－８１；（２）（ｉｖ）各々７３、７４、２１８、及び７９－８１；（２）（ｖ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２１；（２）（ｖｉ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２４；（２）（ｖｉｉ）各々７３－７５、７９、８０、及び２２７；（２）（ｖｉｉｉ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２１；（２）（ｉｘ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２４；（２）（ｘ）各々７３、７４、２１８、７９、８０、及び２２７；（２）（ｘｉ）各々８５－８７及び９１－９３；（２）（ｘｉｉ）各々９７－９９及び１０３－１０５；（２）（ｘｉｉｉ）各々１０９－１１１及び１１５－１１７；（２）（ｘｉｖ）各々１２１－１２３及び１２７－１２９；（２）（ｘｖ）各々１３３－１３５及び１３９－１４１；（２）（ｘｖｉ）各々１３３、１３４、２３０及び１３９－１４１；（２）（ｘｖｉｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３３；（２）（ｘｖｉｉｉ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３６；（２）（ｘｉｘ）各々１３３－１３５、１３９、１４１、及び２３９；（２）（ｘｘ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３３；（２）（ｘｘｉ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３６；（２）（ｘｘｉｉ）各々１３３、１３４、１８４、１３９、１４１、及び２３９；（２）（ｘｘｉｉｉ）各々１４５－１４７及び１５１－１５３；（２）（ｘｘｉｖ）各々１５７－１５９及び１６３－１６５；（２）（ｘｘｖ）各々１６９－１７１及び１７５－１７７；（２）（ｘｘｖｉ）各々１８１－１８３及び１８７－１８９；（２）（ｘｘｖｉｉ）各々４９－５１及び５５－５７；（２）（ｘｘｖｉｉｉ）各々２０５－２０７及び２１１－２１３；又は、（２）（ｘｘｖｉｘ）各々２６４－２６６及び２６７－２９６の、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含む、請求項５７－５９のいずれか一項記載の多重特異性抗体。
（１）前記抗－ＨＡ抗原－結合ドメインが、（１）（ｉ）配列番号：４３、２、２６、２８、３１、３４、３７、１４、３９、及び４１のいずれか一つに示されたアミノ酸配列に対し、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも大きい）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＶＨであって、ここで各々配列番号：４３、２、２６、２８、３１、３４、３７、１４、３９、又は４１に関連する配列変動は、任意に１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／又は配列変動は、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの；並びに／又は、（１）（ｉｉ）配列番号：４４、８、及び２０又は４４のいずれか一つのアミノ酸配列に対し、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またアそれよりも大きい）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＶＬであって、ここで配列番号：４４、８、又は２０に関する配列変動は、各々、任意に１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／又は配列変動は、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの：を含み；
並びに／又は
（２）該抗－ＮＡ抗原－結合ドメインが、（２）（ｉ）配列番号：２４１、４８、６０、７２、１７１、８４、９６、１０８、１２０、１３２、２２９、１４４、１５６、１６８、１８０、１９２、２０４、２４５、２４９、２５８、及び２６１に示されたアミノ酸配列に対し、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも大きい）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれらからなるＶＨであって、ここで各々配列番号：２４１、４８、６０、７２、１７１、８４、９６、１０８、１２０、１３２、２２９、１４４、１５６、１６８、１８０、１９２、２０４、２４５、及び２４９、２５８、及び２６１に関連する配列変動は、任意に１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／又は配列変動は、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの；並びに／又は、（２）（ｉｉ）配列番号：２４３、５４、６６、７８、９０、１０２、１１４、１２６、１３８、１５０、１６２、１７４、１８６、１９８、２２０、２２３、２２６、２３２、２３５、２３８、２１０、２４７、２５１、２５９、及び２６３のいずれか一つのアミノ酸配列に対し、少なくとも８０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも大きい）同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＶＬであって、ここで各々配列番号：２４３、５４、６６、７８、９０、１０２、１１４、１２６、１３８、１５０、１６２、１７４、１８６、１９８、２２０、２２３、２２６、２３２、２３５、２３８、２１０、２４７、２５１、２５９、及び２６３に関する配列変動は、任意に１又は複数のフレームワーク領域内に構成されるか、及び／又は配列変動は、生殖細胞系列－コードされたアミノ酸に対する１又は複数の置換を含むもの：を含む、請求項５７－６０のいずれか一項記載の多重特異性抗体又は抗原-結合断片。
（１）前記抗－ＨＡ抗原－結合ドメインのＶＨ及びＶＬが、配列番号：（１）（ｉ）各々２及び８；（１）（ｉｉ）各々４３及び４４；（１）（ｉｉｉ）各々２８及び８；（１）（ｉｖ）各々３１及び８；（１）（ｖ）各々３４及び８；（１）（ｖｉ）各々３７及び８；（１）（ｖｉｉ）各々１４及び２０；（１）（ｖｉｉｉ）各々３９及び２０；（１）（ｉｘ）各々４１及び２０；又は（１）（ｘ）各々２６及び８に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなり；並びに／又は
（２）該抗－ＮＡ抗原－結合ドメインのＶＨ及びＶＬが、配列番号：（２）（ｉ）各々２４３及び２４３；（２）（ｉｉ）各々６０及び６６；（２）（ｉｉｉ）各々７２及び７８又は２２０又は２２３；（２）（ｖｉ）各々７２及び２２６；（２）（ｖｉｉ）各々２１７及び７８；（２）（ｖｉｉｉ）各々２１７及び２２０；（２）（ｉｘ）各々２１７及び２２３；（２）（ｘ）各々２１７及び２２６；（２）（ｘｉ）各々８４及び９０；（２）（ｘｉｉ）各々９６及び１０２；（２）（ｘｉｉｉ）各々１０８及び１１４；（２）（ｘｉｖ）各々１２０及び１２６；（２）（ｘｖ）各々１３２及び１３８；（２）（ｘｖｉ）各々１３２及び２３２；（２）（ｘｖｉｉ）各々１３２及び２３５；（２）（ｘｖｉｉｉ）各々１３２及び２３８；（２）（ｘｉｘ）各々２２９及び１３８；（２）（ｘｘ）各々２２９及び２３２；（２）（ｘｘｉ）各々２２９及び２３５；（２）（ｘｘｉｉ）各々２２９及び２３８；（２）（ｘｘｉｉｉ）各々１４４及び１５０；（２）（ｘｘｉｖ）各々１５６及び１６２；（２）（ｘｘｖ）各々１６８及び１７４；（２）（ｘｘｖｉ）各々１８０及び１８６；（２）（ｘｘｖｉｉ）各々１９２及び１９８；（２）（ｘｘｖｉｉｉ）各々２０４及び２１０；（２）（ｘｘｉｘ）各々４８及び５４；（２）（ｘｘｘ）各々２４５及び２４７；（２）（ｘｘｘｉ）各々２４９及び２５１；（２）（ｘｘｘｉｉ）各々２５８及び２５９；又は、（２）（ｘｘｘｉｉｉ）各々２６１及び２６３に従うアミノ酸配列を含むか又はこれからなる、請求項５７－６１のいずれか一項記載の多重特異性抗体又は抗原－結合断片。
（ｉ）配列番号：２５２に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＣＨ１－ＣＨ３；
（ｉｉ）配列番号：２５３に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＣＨ１－ＣＨ３；
（ｉｉｉ）配列番号：２５４に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなるＣＬ；又は
（ｉｖ）（ｉ）－（ｉｉｉ）の任意の組合せ：を含む、請求項５７－６２のいずれか一項記載の多重特異性抗体又は抗原－結合断片。
（１）配列番号：２５５に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる重鎖；及び
（２）配列番号：２５７に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる軽鎖：を含む、請求項５７－６３のいずれか一項記載の多重特異性抗体又は抗原－結合断片。
（１）配列番号：２５６に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる重鎖；及び
（２）配列番号：２５７に示されたアミノ酸配列を含むか又はこれからなる軽鎖：を含む、請求項５７－６４のいずれか一項記載の多重特異性抗体又は抗原－結合断片。
請求項５７－６５のいずれか一項記載の多重特異性抗体又は抗原－結合断片をコードしている、単離されたポリヌクレオチド。
請求項６６記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
請求項６６記載の単離されたポリヌクレオチド、及び／又は請求項６７記載のベクターを含み、並びに／又は請求項５７－６５のいずれか一項記載の多重特異性抗体もしくは抗原－結合断片を発現する、組換え宿主細胞。
請求項５７－６５のいずれか一項記載の多重特異性抗体もしくは抗原－結合断片、請求項６６記載のポリヌクレオチド、請求項６７記載のベクター、及び／又は請求項６８記載の宿主細胞、並びに医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する、組成物。
請求項５７－６５のいずれか一項記載の多重特異性抗体もしくは抗原－結合断片、請求項６６記載のポリヌクレオチド、請求項６７記載のベクター、請求項６８記載の宿主細胞、及び／又は請求項６９記載の組成物の有効量を、対象へ投与することを含む、対象においてインフルエンザＡ型感染症、インフルエンザＢ型感染症、又は両方を防御又は治療する方法。
対象において、インフルエンザＡ型感染症、インフルエンザＢ型感染症、又は両方を治療又は防御する方法において使用するための、請求項５７－６５のいずれか一項記載の多重特異性抗体もしくは抗原－結合断片、請求項６６記載のポリヌクレオチド、請求項６７記載のベクター、請求項６８記載の宿主細胞、及び／又は請求項６９記載の組成物。
インフルエンザＡ型感染症及び／又はインフルエンザＢ型感染症の治療又は防御のための医薬品を製造する方法において使用するための、請求項５７－６５のいずれか一項記載の多重特異性抗体もしくは抗原－結合断片、請求項６６記載のポリヌクレオチド、請求項６７記載のベクター、請求項６８記載の宿主細胞、及び／又は請求項６９記載の組成物。
前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、又はその両方が、ＩＡＶ及び／もしくはＩＢＶ感染の直前の対象の体重を参照して決定された、ＩＡＶ感染症及び／又はＩＢＶ感染症を有する対象における、２５％、２０％、１５％、１０％、もしくは５％よりも多い体重減少を防止することが可能である、請求項５７－６５のいずれか一項記載の多重特異性抗体もしくは抗原－結合断片、請求項６６記載のポリヌクレオチド、請求項６７記載のベクター、請求項６８記載の宿主細胞、請求項６９記載の組成物、請求項７０記載の方法、又は請求項７１及び７２のいずれか一項記載の使用に関する抗体もしくは抗原－結合断片。
前記抗－ＨＡ抗体又は抗原－結合断片、抗－ＮＡ抗体又は抗原結合断片、又はその両方が、ＩＡＶ感染症及び／又はＩＢＶ感染症を有する対象の生存を延長することが可能である、請求項５７－６５のいずれか一項記載の多重特異性抗体もしくは抗原－結合断片、請求項６６記載のポリヌクレオチド、請求項６７記載のベクター、請求項６８記載の宿主細胞、請求項６９記載の組成物、請求項７０記載の方法、又は請求項７１－７３のいずれか一項記載の使用に関する抗体もしくは抗原－結合断片。
（１）配列番号：４３に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：４４に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片；並びに
（２）配列番号：２４１に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：２４３に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片：を、対象へ投与することを含む、対象におけるインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法。
（１）配列番号：４３に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：４４に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片；並びに
（２）配列番号：２４１に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：２４３に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片：をコードしているポリヌクレオチドを、対象へ投与することを含む、対象におけるインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法。
（１）配列番号：４３に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：４４に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに
（２）配列番号：２４１に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：２４３に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：を、対象へ投与することを含む、対象におけるインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法。
（１）各々配列番号：２７４－２７６に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：２７７－２７９に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片；並びに
（２）各々配列番号：１９３－１９５に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：１９９－２０１に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片：を、対象へ投与することを含む、対象におけるインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法。
（１）各々配列番号：２７４－２７６に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：２７７－２７９に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片；並びに
（２）各々配列番号：１９３－１９５に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：１９９－２０１に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片：をコードしているポリヌクレオチドを、対象へ投与することを含む、対象におけるインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法。
（１）各々配列番号：２７４－２７６に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：２７７－２７９に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；
並びに
（２）各々配列番号：１９３－１９５に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：１９９－２０１に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：を、対象へ投与することを含む、対象におけるインフルエンザ感染症を治療又は防御する方法。
前述の（１）の抗体又は抗原－結合断片が、配列番号：２７０又は配列番号：２７２の重鎖アミノ酸配列及び配列番号：２７１の軽鎖(light)アミノ酸配列を含む、請求項７５－８０のいずれか一項記載の方法。
前述の（２）の抗体又は抗原－結合断片が、配列番号：２５５又は配列番号：２５６の重鎖アミノ酸配列及び配列番号：２５７の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項７５－８１のいずれか一項記載の方法。
前記ポリヌクレオチド、（１）のポリヌクレオチド、及び／又は（２）のポリヌクレオチドが、各々、ｍＲＮＡを含む、請求項７６－８２のいずれか一項記載の方法。
前記ポリヌクレオチド、（１）のポリヌクレオチド、及び／又は（２）のポリヌクレオチドが、各々、修飾されたヌクレオシド、ｃａｐ－１構造、ｃａｐ－２構造、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項７６－８３のいずれか一項記載の方法。
前記ポリヌクレオチド、（１）のポリヌクレオチド、及び／又は（２）のポリヌクレオチドが、各々、プソイドウリジン、Ｎ６－メチルアデノシン、５－メチルシチジン、２－チオウリジン、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項８４記載の方法。
前記プソイドウリジンが、Ｎ１－メチルプソイドウリジンを含む、請求項８５記載の方法。
（１）配列番号：４３に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：４４に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片；並びに
（２）配列番号：２４１に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：２４３に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片：をコードしているポリヌクレオチド。
（１）各々配列番号：２７４－２７６に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：２７７－２７９に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片；並びに
（２）各々配列番号：１９３－１９５に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：１９９－２０１に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片：をコードしているポリヌクレオチド。
（１）配列番号：４３に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：４４に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに
（２）配列番号：２４１に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：２４３に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：を含有する組成物。
（１）各々配列番号：２７４－２７６に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：２７７－２７９に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに
（２）各々配列番号：１９３－１９５に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：１９９－２０１に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：を含有する組成物。
（１）配列番号：４３に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：４４に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに
（２）配列番号：２４１に示されたＶＨアミノ酸配列及び配列番号：２４３に示されたＶＬアミノ酸配列を含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：の組合せ。
（１）各々配列番号：２７４－２７６に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：２７７－２７９に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＨＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド；並びに
（２）各々配列番号：１９３－１９５に示されたＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３アミノ酸配列を含むＶＨ、並びに各々配列番号：１９９－２０１に示されたＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、抗－ＮＡ抗体又はその抗原－結合断片をコードしているポリヌクレオチド：の組合せ。
前述の（１）の抗体又は抗原－結合断片が、配列番号：２７０又は配列番号：２７２の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号：２７１の軽鎖(light)アミノ酸配列を含む、請求項８７又は８８記載のポリヌクレオチド、請求項８９又は９０記載の組成物、或いは、請求項９１又は９２記載の組合せ。
前述の（２）の抗体又は抗原－結合断片が、配列番号：２５５又は配列番号：２５６の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号：２５７の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項８７、８８又は９３記載のポリヌクレオチド、請求項８９、９０又は９３記載の組成物、或いは、請求項９１、９２又は９３記載の組合せ。
前記ポリヌクレオチド、（１）のポリヌクレオチド、及び／又は（２）のポリヌクレオチドが、各々、ｍＲＮＡを含む、請求項８７、８８、９３、又は９４記載のポリヌクレオチド、請求項８９、９０、９３、又は９４記載の組成物、或いは、請求項９１－９４のいずれか一項記載の組合せ。
前記ポリヌクレオチド、（１）のポリヌクレオチド、及び／又は（２）のポリヌクレオチドが、各々、修飾されたヌクレオシド、ｃａｐ－１構造、ｃａｐ－２構造、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項８７、８８、９３、９４又は９５記載のポリヌクレオチド、請求項８９、９０、９３、９４又は９５記載の組成物、或いは、請求項９１－９４のいずれか一項記載の組合せ。
前記ポリヌクレオチド、（１）のポリヌクレオチド、及び／又は（２）のポリヌクレオチドが、各々、プソイドウリジン、２－チオウリジン、Ｎ６－メチルアデノシン、５－メチルシチジン、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項９６記載のポリヌクレオチド、組成物、又は組合せ。
前記プソイドウリジンが、Ｎ１－メチルプソイドウリジンを含む、請求項９７記載のポリヌクレオチド、組成物、又は組合せ。