CN112481367A - 用于治疗和诊断哮喘的组合物和方法 - Google Patents

用于治疗和诊断哮喘的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

提供用于治疗和诊断各亚型哮喘患者的组合物，试剂盒和方法。还提供用于鉴定有效的哮喘治疗剂和预测对哮喘治疗剂的响应性的方法。

Description

用于治疗和诊断哮喘的组合物和方法
本申请是申请日为2009年03月31日、中国申请号为200980120048.3、发明名称为“用于治疗和诊断哮喘的组合物和方法”的发明申请的分案申请。
对相关申请的交叉引用
本申请要求2008年3月31日提交的美国临时申请号61/072,572，2008年4月1日提交的61/041,480，2008年5月20日提交的61/128,383，和2009年1月16日提交的61/205,392的权益。
发明领域
提供用于治疗和诊断各亚型哮喘患者的组合物和方法。还提供用于鉴定有效的哮喘治疗剂和预测对哮喘治疗剂的响应性的方法。
发明背景
传统上认为哮喘源自气源性变应原诱导的炎症，其由T辅助细胞2型(Th2)过程驱动及由细胞因子(包括白介素(IL)-4，IL-5和IL-13)介导。IL-13是一种多效Th2细胞因子，其由活化的T细胞，嗜碱性细胞，嗜曙红细胞，和肥大细胞生成，而且已经将它与临床前模型中的哮喘发病机制强烈地联系起来[2]。已经在人哮喘患者的气道中检测到升高的IL-13水平；然而，只在一种哮喘病人组中观察到这种升高[3-6]。最近的研究致力于了解Th2细胞因子如何引起哮喘样病理学和生理学[49，50]。
虽然哮喘的特征常常为嗜曙红细胞浸润气道，但是越来越多的证据表明有由替代形式的炎症驱动的其它疾病亚型[1，39，48]。例如，对哮喘中气道炎症的细胞成分的研究提供截然不同的哮喘嗜曙红细胞和非嗜曙红细胞表型的证据[1，39，48]。不知道哮喘的这些临床和细胞表型下面的分子机制是否不同。哮喘的不同分子表型的生物标志物的鉴定和开发会引导出现的特异性靶向肺中Th2应答的哮喘疗法的基础研究和临床应用的方向。
骨膜素(periostin)是一种与纤维化有关的分泌型蛋白质，其在支气管水平细胞[7，8]和支气管成纤维细胞中的表达受重组IL-4和IL-13上调[9]。它在体内在哮喘病人的支气管上皮细胞[8]和上皮下支气管层中[9]以及在哮喘的小鼠模型中[10]以升高的水平表达。它还以依赖IL-13的方式在具有嗜曙红细胞性食管炎的患者的食管上皮中以升高的水平表达[11]。已经在数种类型上皮驱动的癌症中观察到升高的骨膜素表达[64-67]，而且已经在有些癌症患者的血清中观察到升高的可溶性骨膜素水平[64，68-70]。
已经对来自42名轻度至中度，未服用类固醇的哮喘病人和28名健康对照受试者的支气管上皮细胞实施了基因组范围表达微阵列分析[8]。在那些研究中，三种在所有哮喘病人和所有健康对照之间表达差异最大的上皮基因是骨膜素，CLCA1，和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2[8]。另外，吸入皮质类固醇(ICS)治疗7天后，那些基因在哮喘病人的支气管上皮细胞中显著下调[8]。那三种基因都是在体外在支气管上皮细胞中通过重组IL-13处理被诱导，而且它们的表达通过向细胞培养培养基添加皮质类固醇被明显削弱[8]。
至今，此类基因组范围表达分析尚未鉴定出对各哮喘患者对处理的治疗响应有预后或预示意义的遗传生物标志物，它们也没有鉴定出区分各哮喘亚型患者的遗传生物标志物。另外，尚未鉴定出对于对治疗处理的响应的预后或预示，或各哮喘亚型的诊断具有广泛临床适用性的可靠的非遗传的生物标志物。如此，在哮喘患者寻求治疗时，寻找对特定患者有效的治疗剂涉及相当多的试验和错误。为了找到最有效的疗法，此类试验和错误常常涉及相当大的对患者的风险和不适。
如此，需要用于确定哪些患者会响应哪种治疗的更有效手段及需要将此类判定掺入哮喘患者的更有效的治疗方案。
本文所述发明满足上文所述需要并提供其它好处。
发明概述
使用支气管上皮中的基因表达，我们定义了哮喘的不同分子亚型。令人惊讶的是，对基于其表达与已知受IL-4或IL-13刺激而上调的基因高度有关的一组基因的数据的有监督的聚簇(supervised clustering)揭示的不是一种，而是两种截然不同的哮喘患者簇。另外，对这些二分哮喘病人组的分析揭示了“IL-4/13签名”状态与血清总IgE水平，血清CEA水平，血清骨膜素水平，外周血嗜曙红细胞增多，(支气管肺泡灌洗)BAL嗜曙红细胞增多，和吸入皮质类固醇的响应性之间的显著关联(Wilcoxon秩和检验每项p＜0.05)。
因而，本发明涉及诊断哮喘患者亚群的方法，包括测量选自POSTN，CST1，CCL26，CLCA1，CST2，PRR4，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2，CEACAM5，iNOS，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B4，CST4，PRB4，TPSD1，TPSG1，MFSD2，CPA3，GPR105，CDH26，GSN，C2ORF32，TRACH2000196(TMEM71)，DNAJC12，RGS13，SLC18A2，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B10，SH3RF2，FCER1B，RUNX2，PTGS1，和ALOX15的任何一种基因或基因组合的基因表达。在一个实施方案中，测量选自下组的任何一种基因或基因组合的基因表达：POSTN，CST1，CST2，CCL26，CLCA1，PRR4，PRB4，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2，CEACAM5，iNOS，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B4，CST4，和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B10。依照一个实施方案，通过微阵列来测量基因表达。依照另一个实施方案，通过观察上述基因的蛋白质表达水平来测量基因表达。依照另一个实施方案，若感兴趣基因的相对mRNA水平大于对照基因mRNA水平的2.5，则认为基因表达与健康对照相比是升高的。依照另一个实施方案，与健康对照基因表达水平相比，感兴趣基因的相对mRNA水平大于3倍，5倍，10倍，15倍，25倍或30倍。依照一个实施方案，通过选自下组的方法来测量基因表达：PCR方法，微阵列方法或免疫测定方法。在一个实施方案中，微阵列方法包括使用微阵列芯片，其具有一种或多种能在严格条件下与编码上文所述基因的核酸分子杂交的核酸分子或具有一种或多种能与一种或多种由上文所述基因编码的蛋白质结合的多肽(诸如肽或抗体)。在一个实施方案中，PCR方法是qPCR。依照一个实施方案，免疫测定方法包括下述步骤，使抗体结合上文所述患者样品中自上文所述基因表达的蛋白质并确定来自所述患者样品的蛋白质水平是否升高。依照一个实施方案，对照基因是选自下组的持家基因：肌动蛋白，GAPDH，GASB和GUSB。
本发明提供微阵列芯片，其包含编码下述基因的核酸序列：POSTN，CST1，CST2，CCL26，CLCA1，PRR4，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2，CEACAM5，iNOS，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B4，CST4，和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B10或其片段。本发明提供微阵列芯片，其包含编码下述基因的核酸序列：POSTN，CST1，CCL26，CLCA1，CST2，PRR4，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2，CEACAM5，iNOS，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B4，CST4，PRB4，TPSD1，TPSG1，MFSD2，CPA3，GPR105，CDH26，GSN，C2ORF32，TRACH2000196(TMEM71)，DNAJC12，RGS13，SLC18A2，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B10，SH3RF2，FCER1B，RUNX2，PTGS1，和ALOX1，或其片段。
本发明提供一种要用本发明治疗剂治疗的哮喘患者亚群，其中哮喘患者的气道上皮细胞中的Muc5AC：MUC5B蛋白质或mRNA水平比大于25。
本发明还涉及诊断一种哮喘患者亚群的方法，其通过采取选自血清CEA水平，血清IgE水平，血清骨膜素水平，外周血嗜曙红细胞计数和支气管肺泡灌洗液(BAL)中嗜曙红细胞百分比的系统生物标志物的单项或组合测量来进行。系统生物标志物通常是非遗传生物标志物，而且通常在通过非侵入性方法获得的样品中测量，例如但不限于采集血液或血液成分，例如血清或血浆。依照一个实施方案，大于100IU/ml IgE水平和/或0.14x10e9/L嗜曙红细胞预示要用本发明治疗剂治疗的患者群。
本发明涉及治疗哮喘的方法，包括对表达水平升高的选自POSTN，CST1，CCL26，CLCA1，CST2，PRR4，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2，CEACAM5，iNOS，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B4，CST4，PRB4，TPSD1，TPSG1，MFSD2，CPA3，GPR105，CDH26，GSN，C2ORF32，TRACH2000196(TMEM71)，DNAJC12，RGS13，SLC18A2，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B10，SH3RF2，FCER1B，RUNX2，PTGS1，ALOX15的任何一种基因或基因组合的患者施用治疗剂。依照一个实施方案，患者表达水平升高的选自下组的任何一种基因或基因组合：骨膜素，CST1，CST2，CCL26，CLCA1，PRR4，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2，CEACAM5，iNOS，PRB4，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B4，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B10和CST4。依照一个实施方案，要治疗的患者是轻度至中度，未服用类固醇的(从未用类固醇治疗的)哮喘患者。依照另一个实施方案，要治疗的患者是中度至重度，类固醇抗性的(对类固醇没有响应的)哮喘患者。用治疗有效量的治疗剂治疗此类患者。在一个实施方案中，患者具有由TH2途径诱导的哮喘。
依照一个实施方案，治疗剂是抗IL13/IL4途径抑制剂。依照另一个实施方案，治疗剂靶向TH2诱导的哮喘途径。例示性的靶包括但不限于细胞因子或配体，诸如IL-9，IL-5，IL-13，IL-4，OX40L，TSLP，IL-25，IL-33和IgE；和受体，诸如IL-9受体，IL-5受体，IL-4受体α，IL-13受体α1和IL-13受体α2，OX40，TSLP-R，IL-7Rα(TSLP的共同受体)，IL17RB(IL-25的受体)，ST2(IL-33的受体)，CCR3，CCR4，CRTH2，FcεRI和FcεRII/CD23(IgE的受体)。因而，依照本发明的治疗剂包括能与上述靶结合的药剂，诸如多肽(例如抗体，免疫粘附素或肽体(peptibody))，适体(aptamer)或小分子。
依照一个实施方案，治疗剂是抗IL13抗体。依照另一个实施方案，抗IL-13抗体包含VH序列和VL序列，所述VH序列包含SEQ ID NO：193，所述VL序列包含SEQ ID NO：194。依照另一个实施方案，抗IL13抗体包含：(a)包含氨基酸序列RASKSVDSYGNSFMH(SEQ ID NO：195)的HVR-L1；(b)包含氨基酸序列LASNLE(SEQ ID NO：196)的HVR-L2；(c)包含氨基酸序列QQNNEDPRT(SEQ ID NO：197)的HVR-L3；(d)包含氨基酸序列AYSVN(SEQ ID NO：198)的HVR-H1；(e)氨基酸序列MIWGDGKIVYNSALK(SEQ ID NO：199)的HVR-H2包含；和(f)包含氨基酸序列DGYYPYAMDN(SEQ ID NO：200)的HVR-H3。依照另一个实施方案，治疗剂是抗OX40配体(OX40L)抗体。依照另一个实施方案，治疗剂是抗IL13/抗IL4双特异性抗体。依照另一个实施方案，治疗剂是抗IgE抗体。依照另一个实施方案，治疗剂是抗体针对B细胞上表面表达的IgE的近膜M1’区。依照另一个实施方案，治疗剂是吸入皮质类固醇。在某些实施方案中，吸入皮质类固醇选自二丙酸倍氯米松(beclomethasone diproprionate)，布地奈德(budesonide)，氟尼缩松(flunisolide)，丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)，莫米松(mometasone)，和曲安奈德(triamcinolone acetonide)。
依照一个实施方案，抗OX40L抗体包含：(a)包含序列RSSQSPVHSNGNTYLH(SEQ IDNO：201)的HVR-L1；(b)包含序列KVSNRF(SEQ ID NO：202)的HVR-L2；(c)包含序列SQSTHIPWT(SEQ ID NO：203)的HVR-L3；(d)包含序列SYWMH(SEQ ID NO：204)的HVR-H1；(e)包含序列EIDPSNGRTNYNEKFK(SEQ ID NO：205)的HVR-H2；和(f)包含序列ERSPRYFDV(SEQ ID NO：206)的HVR-H3。依照另一个实施方案，抗OX40L抗体包含：(a)包含序列RSSQSIVHGNGNTYLE(SEQID NO：207)的HVR-L1；(b)包含序列RVSNRF(SEQ ID NO：208)的HVR-L2；(c)包含序列FQGSHVPYT(SEQ ID NO：209)的HVR-L3；(d)包含序列SYWLN(SEQ ID NO：210)的HVR-H1；(e)包含序列MIDPSDSETHYNQVFKD(SEQ ID NO：211)的HVR-H2；和(f)包含序列GRGNFYGGSHAMEY(SEQ ID NO：212)的HVR-H3。依照另一个实施方案，抗OX40L抗体包含(a)包含序列SYTMH(SEQ ID NO：215)，SYAM(SEQ ID NO：216)，NFGMH(SEQ ID NO：217)，或NYGMH(SEQ ID NO：218)的HVR-H1，(b)包含序列IISGSGGFTYYADSVKG(SEQ ID NO：219)，AIWYDGHDKYYSYYVKG(SEQ ID NO：220)，AIWYDGHDKYYAYYVKG(SEQ ID NO：221)，VIWYDGSNKYYVDSVKG(SEQ ID NO：222)，或VIWNDGSNKYYVDSVKG(SEQ ID NO：223)的HVR-H2，(c)包含序列DSSSWYRYFDY(SEQ IDNO：224)，DRLVAPGTFDY(SEQ ID NO：225)，KNWSFDF(SEQ ID NO：226)，或DRMGIYYYGMDV(SEQID NO：227)的HVR-H3，(d)包含序列RASQGISSWLA(SEQ ID NO：228)，RASQSVSSSYLA(SEQ IDNO：229)，RASQSVSSNYLA(SEQ ID NO：230)，RASQGVSRYLA(SEQ ID NO：231)，或RASQSVSSYLA(SEQ ID NO：232)的HVR-L1，(e)包含序列GASSRAT(SEQ ID NO：233)，AASSLQ(SEQ ID NO：234)，MPPVWKV(SEQ ID NO：235)，DASNRAT(SEQ ID NO：236)，或LHPLCKV(SEQ ID NO：237)的HVR-L2；和(f)包含序列NSLIVTLT(SEQ ID NO：238)，QQYNSYPYT(SEQ ID NO：239)，QQYGSSFT(SEQ ID NO：240)，QQRSNWQYT(SEQ ID NO：241)，QQRSNWT(SEQ ID NO：242)，或NSIIVSLT(SEQ ID NO：243)的HVR-L3，其中抗OX40L抗体结合OX40L。依照一个实施方案，抗IgE抗体包含VL序列和VH序列，所述VL序列包含SEQ ID NO：213，所述VH序列包含SEQ ID NO：214。依照另一个实施方案，抗IgE抗体包含：(a)包含序列RSSQSLVHNNANTYLH(SEQ ID NO：244)的HVR-L1；(b)包含序列KVSNRF(SEQ ID NO：245)的HVR-L2；(c)包含序列SQNTLVPWT(SEQ ID NO：246)的HVR-L3；(d)包含序列GFTFSDYGIA(SEQ ID NO：247)的HVR-H1；(e)包含序列AFISDLAYTIYYADTVTG(SEQ ID NO：248)的HVR-H2；和(f)包含序列ARDNWDAMDY(SEQ ID NO：249)的HVR-H3。依照一个实施方案，抗IgE抗体包含VH序列和VL序列，所述VH序列包含SEQID NO：250，所述VL序列包含SEQ ID NO：251。依照一个实施方案，抗IgE抗体包含VH序列和VL序列，所述VH序列包含SEQ ID NO：252，所述VL序列包含SEQ ID NO：253。依照另一个实施方案，抗IgE抗体包含：(a)包含序列RSSQDISNSLN(SEQ ID NO：254)的HVR-L1；(b)包含序列STSRLH(SEQ ID NO：255)的HVR-L2；(c)包含序列QQGHTLPWT(SEQ ID NO：256)的HVR-L3；(d)包含序列GYTFTDYYMM(SEQ ID NO：257)的HVR-H1；(e)包含序列GDNIDPNNYDTSYNQKFKG(SEQID NO：258)的HVR-H2；和(f)包含序列ASKAY(SEQ ID NO：259)的HVR-H3。依照另一个实施方案，抗IgE抗体包含：(a)包含序列RSSQDISNALN(SEQ ID NO：260)的HVR-L1；(b)包含序列STSRLH(SEQ ID NO：255)的HVR-L2；(c)包含序列QQGHTLPWT(SEQ ID NO：256)的HVR-L3；(d)包含序列GYTFTDYYMM(SEQ ID NO：257)的HVR-H1；(e)包含序列GDNIDPNNYDTSYNQKFKG(SEQID NO：258)的HVR-H2；和(f)包含序列ASKAY(SEQ ID NO：259)的HVR-H3。依照另一个实施方案，抗IgE抗体包含：(a)包含序列RSSQDISNALN(SEQ ID NO：260)的HVR-L1；(b)包含序列STSRLH(SEQ ID NO：255)的HVR-L2；(c)包含序列QQGHTLPWT(SEQ ID NO：256)的HVR-L3；(d)包含序列GYTFTDYYIM(SEQ ID NO：261)的HVR-H1；(e)包含序列GDNIDPNNYDTSYNQKFKG(SEQID NO：258)的HVR-H2；和(f)包含序列ASKAY(SEQ ID NO：259)的HVR-H3。
依照一个实施方案，患者具有不涉及TH2途径的哮喘(非TH2哮喘)。在一个实施方案中，治疗剂靶向非TH2哮喘。依照一个实施方案，治疗剂是IL-17途径抑制剂。在一个实施方案中，治疗剂是抗IL-17抗体。在一个实施方案中，治疗剂是与IL-17A和IL-17F二者有交叉反应性的抗体。在一个实施方案中，治疗剂是能够结合IL-17A和IL-17F二者的双特异性抗体。在一个实施方案中，治疗剂是抗IL-17A/F抗体。
本发明提供用于诊断患者中的一种哮喘亚型的试剂盒，包括(1)一种或多种与选自下组的基因杂交的核酸分子：POSTN，CST1，CST2，CCL26，CLCA1，PRR4，PRB4，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2，CEACAM5，iNOS，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B4，CST4，和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B10；和(2)关于测量来自哮喘患者样品的基因的表达水平的指令，其中任何一种所述基因，所述基因的组合或所有所述基因的表达水平升高指示所述哮喘亚型。依照一个实施方案，试剂盒进一步包括选自下组的基因：PRB4，TPSD1，TPSG1，MFSD2，CPA3，GPR105，CDH26，GSN，C2ORF32，TRACH2000196(TMEM71)，DNAJC12，RGS13，SLC18A2，SH3RF2，FCER1B，RUNX2，PTGS1，和ALOX15。在一个进一步的实施方案中，通过测定mRNA水平来测量基因表达水平。在另一个进一步的实施方案中，所述测定包括PCR方法或使用微阵列芯片。在又一个进一步的实施方案中，PCR方法是qPCR。在一个实施方案中，感兴趣基因的mRNA水平相对于对照基因mRNA水平大于2.5倍指示所述哮喘亚型。
本发明提供用于诊断患者中的一种哮喘亚型的试剂盒，包括(1)一种或多种与选自下组的蛋白质结合的蛋白质分子：POSTN，CST1，CST2，CCL26，CLCA1，PRR4，PRB4，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2，CEACAM5，iNOS，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B4，CST4，和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B10；和(2)关于测量来自患者样品的蛋白质的表达水平的指令，其中任何一种所述蛋白质，所述蛋白质的组合或所有所述蛋白质的表达水平升高指示所述哮喘亚型。在一个实施方案中，试剂盒进一步包括与选自下组的蛋白质结合的蛋白质分子：PRB4，TPSD1，TPSG1，MFSD2，CPA3，GPR105，CDH26，GSN，C2ORF32，TRACH2000196(TMEM71)，DNAJC12，RGS13，SLC18A2，SH3RF2，FCER1B，RUNX2，PTGS1，和ALOX15。在一个实施方案中，所述蛋白质分子是抗体，肽或肽体。在一个进一步的实施方案中，试剂盒包括微阵列芯片，其包含蛋白质分子。
本发明提供用于诊断患者中的一种哮喘亚型的试剂盒，包括关于测量来自患者样品的选自下组的任何一种生物标志物的指令：血清总IgE水平，血清CEA水平，血清骨膜素水平，外周血嗜曙红细胞和支气管肺泡灌洗(BAL)嗜曙红细胞，其中CEA，血清骨膜素，外周血嗜曙红细胞和支气管肺泡灌洗(BAL)嗜曙红细胞水平升高。依照一个实施方案，试剂盒提供指令，其中IgE水平大于100IU/ml指示所述哮喘亚型。依照另一个实施方案，试剂盒提供指令，其中外周血嗜曙红细胞水平大于0.14x10e9/L指示所述哮喘亚型。
本发明提供用于诊断患者中的一种哮喘亚型的试剂盒，包括关于测量来自哮喘患者样品的Muc5AC：MUC5B mRNA比或蛋白质比的指令，其中一项比大于25指示所述哮喘亚型。在一个实施方案中，样品是自上皮刷样(epithelial brushing)获得的。在另一个实施方案中，样品包含气道上皮细胞。在一个实施方案中，试剂盒提供在严格条件下与Muc5AC杂交的核酸分子和在严格条件下与MUC5B杂交的核酸分子。在一个实施方案中，所述试剂盒提供与Muc5AC结合的蛋白质分子和与MUC5B结合的蛋白质分子。在一个实施方案中，所述蛋白质分子是抗体。
本公开涉及下述实施方案。
1.一种诊断患者中的一种哮喘亚型的方法，包括测量选自下组的任何一种基因或基因组合的基因表达：POSTN，CST1，CST2，CCL26，CLCA1，PRR4，PRB4，SERPINB2，CEACAM5，iNOS，SERPINB4，CST4，和SERPINB10，其中任何一种所述基因，所述基因的组合或所有所述基因的表达水平升高指示所述哮喘亚型。
2.依照实施方案1的方法，进一步包括基因PRB4，TPSD1，TPSG1，MFSD2，CPA3，GPR105，CDH26，GSN，C2ORF32，TRACH2000196(TMEM71)，DNAJC12，RGS13，SLC18A2，SH3RF2，FCER1B，RUNX2，PTGS1，和ALOX15。
3.依照实施方案1的方法，其中通过测定蛋白质或mRNA水平来测量基因表达。
4.依照实施方案3的方法，其中所述mRNA水平是通过使用PCR方法或微阵列芯片来测量的。
5.依照实施方案4的方法，其中所述PCR方法是qPCR。
6.依照实施方案3的方法，其中感兴趣基因的mRNA水平相对于对照基因mRNA水平大于2.5倍指示所述哮喘亚型。
7.一种诊断患者中的一种哮喘亚型的方法，包括测量来自患者样品的选自下组的任何一种生物标志物：血清总IgE水平，血清CEA水平，血清骨膜素水平，外周血嗜曙红细胞和支气管肺泡灌洗(BAL)嗜曙红细胞，其中CEA，血清骨膜素，外周血嗜曙红细胞和支气管肺泡灌洗(BAL)嗜曙红细胞水平升高指示所述哮喘亚型。
8.依照实施方案7的方法，其中IgE水平大于100IU/ml指示所述哮喘亚型。
9.依照实施方案7的方法，其中外周血嗜曙红细胞水平大于0.14x10e9/L指示所述哮喘亚型。
10.一种诊断患者中的一种哮喘亚型的方法，包括测量来自哮喘患者样品的Muc5AC：MUC5B mRNA比或Muc5AC：MUC5B蛋白质比，其中一项比大于25指示所述哮喘亚型。
11.依照实施方案10的方法，其中所述样品是自上皮刷样获得的。
12.依照实施方案10的方法，其中所述样品包含气道上皮细胞。
13.一种治疗哮喘的方法，包括对表达水平升高的选自下组的任何一种基因或基因组合的患者施用治疗剂：POSTN，CST1，CST2，CCL26，CLCA1，PRR4，PRB4，SERPINB2，CEACAM5，iNOS，SERPINB4，CST4，和SERPINB10。
14.依照实施方案13的方法，进一步包括基因PRB4，TPSD1，TPSG1，MFSD2，CPA3，GPR105，CDH26，GSN，C2ORF32，TRACH2000196(TMEM71)，DNAJC12，RGS13，SLC18A2，SH3RF2，FCER1B，RUNX2，PTGS1，和ALOX15。
15.一种治疗哮喘的方法，包括对表达水平升高的血清总IgE，血清CEA，血清骨膜素，外周血嗜曙红细胞和/或支气管肺泡灌洗(BAL)嗜曙红细胞的患者施用治疗剂。
16.一种治疗哮喘的方法，包括施用对具有患者样品中大于25的Muc5AC：MUC5BmRNA比或Muc5AC：MUC5B蛋白质比的患者施用治疗剂。
17.依照实施方案13-16任一项的方法，其中要治疗的患者是轻度至中度，未服用类固醇的哮喘患者。
18.依照实施方案13-16任一项的方法，其中要治疗的患者是中度至重度，类固醇抗性的哮喘患者。
19.依照实施方案13-16任一项的方法，其中所述患者具有由TH2途径诱发的哮喘。
20.依照实施方案13-16任一项的方法，其中所述患者已经依照前述实施方案任一项的方法诊断。
21.依照实施方案13-16任一项的方法，其中所述治疗剂选自下组：结合选自IL-9，IL-5，IL-13，IL-4，OX40L，TSLP，IL-25，IL-33和IgE的靶的药剂；和受体，诸如IL-9受体，IL-5受体，IL-4受体α，IL-13受体α1和IL-13受体α2，OX40，TSLP-R，IL-7Rα，IL17RB，ST2，CCR3，CCR4，CRTH2，
FcεRI和FcεRII/CD23。
22.依照实施方案13-16任一项的方法，其中所述治疗剂是免疫粘附素，肽体或抗体。
23.一种治疗哮喘的方法，包括对不表达水平升高的选自下组的任何一种基因或基因组合的哮喘患者施用治疗剂：POSTN，CST1，CST2，CCL26，CLCA1，PRR4，PRB4，SERPINB2，CEACAM5，iNOS，SERPINB4，CST4，和SERPINB10。
24.依照实施方案23的方法，进一步包括基因PRB4，TPSD1，TPSG1，MFSD2，CPA3，GPR105，CDH26，GSN，C2ORF32，TRACH2000196(TMEM71)，DNAJC12，RGS13，SLC18A2，SH3RF2，FCER1B，RUNX2，PTGS1，和ALOX15。
25.一种治疗哮喘的方法，包括对不表达水平升高的血清总IgE水平，血清CEA水平，血清骨膜素水平，外周血嗜曙红细胞和/或支气管肺泡灌洗(BAL)嗜曙红细胞的哮喘患者施用治疗剂。
26.一种治疗哮喘的方法，包括对不具有患者样品中大于25的Muc5AC：MUC5B mRNA或蛋白质比的哮喘患者施用治疗剂。
27.依照实施方案26的方法，其中所述治疗剂是IL-17途径抑制剂。
28.一种用于诊断患者中的一种哮喘亚型的试剂盒，包括(1)一种或多种与选自下组的一种或多种基因杂交的核酸分子：POSTN，CST1，CST2，CCL26，CLCA1，PRR4，PRB4，SERPINB2，CEACAM5，iNOS，SERPINB4，CST4，和SERPINB10；和(2)关于测量来自患者样品的基因的表达水平的指令，其中任何一种所述基因，所述基因的组合或所有所述基因的表达水平升高指示所述哮喘亚型。
29.依照实施方案28的试剂盒，进一步包括选自下组的基因：PRB4，TPSD1，TPSG1，MFSD2，CPA3，GPR105，CDH26，GSN，C2ORF32，TRACH2000196(TMEM71)，DNAJC12，RGS13，SLC18A2，SH3RF2，FCER1B，RUNX2，PTGS1，和ALOX15。
30.依照实施方案28的试剂盒，其中通过测定mRNA水平来测量基因表达。
31.依照实施方案30的试剂盒，其中所述测定包括PCR方法或使用微阵列芯片。
32.依照实施方案31的试剂盒，其中所述PCR方法是qPCR。
33.依照实施方案30的试剂盒，其中感兴趣基因的mRNA水平相对于对照基因mRNA水平大于2.5倍指示所述哮喘亚型。
34.一种用于诊断患者中的一种哮喘亚型的试剂盒，包括(1)一种或多种与选自下组的一种或多种蛋白质结合的蛋白质分子：POSTN，CST1，CST2，CCL26，CLCA1，PRR4，PRB4，SERPINB2，CEACAM5，iNOS，SERPINB4，CST4，和SERPINB10；和(2)关于测量来自患者样品的蛋白质的表达水平的指令，其中任何一种所述蛋白质，所述蛋白质的组合或所有所述蛋白质表达水平升高指示所述哮喘亚型。
35.依照实施方案10的试剂盒，进一步包括选自下组的蛋白质：PRB4，TPSD1，TPSG1，MFSD2，CPA3，GPR105，CDH26，GSN，C2ORF32，TRACH2000196(TMEM71)，DNAJC12，RGS13，SLC18A2，SH3RF2，FCER1B，RUNX2，PTGS1，和ALOX15。
36.依照实施方案34的试剂盒，其中所述测定包括使用包含所述蛋白质分子的微阵列芯片。
37.一种用于诊断患者中的一种哮喘亚型的试剂盒，包括关于测量来自患者样品的选自下组的任何一种生物标志物的指令：血清总IgE水平，血清CEA水平，血清骨膜素水平，外周血嗜曙红细胞和支气管肺泡灌洗(BAL)嗜曙红细胞，其中CEA，血清骨膜素，外周血嗜曙红细胞和支气管肺泡灌洗(BAL)嗜曙红细胞水平升高。
38.依照实施方案37的试剂盒，其中IgE水平大于100IU/ml指示所述哮喘亚型。
39.依照实施方案37的试剂盒，其中外周血嗜曙红细胞水平大于0.14x10e9/L指示所述哮喘亚型。
40.一种用于诊断患者中的一种哮喘亚型的试剂盒，包括关于测量来自哮喘患者样品的Muc5AC：MUC5B mRNA比或蛋白质比的指令，其中一项比大于25指示所述哮喘亚型。
41.依照实施方案40的试剂盒，其中所述样品是自上皮刷样获得的。
42.依照实施方案40的试剂盒，其中所述样品包含气道上皮细胞。
附图简述
图1A-1E显示如实施例1和2中所述的气道上皮中的基因表达水平。(1A)显示健康对照(N＝27)和哮喘病人(N＝42)中的骨膜素(左边小图)，CLCA1(中间小图)，和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2(右边小图)的相对表达水平。标准化荧光单位在每张小图的左轴上指示。(1B)显示42名哮喘病人中骨膜素和CLCA1(左边小图)，骨膜素和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2(中间小图)，及CLCA1和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2(右边小图)的表达水平的双向比较。Spearman氏秩序相关(ρ)和p值在每张小图中指示。(1C)对健康对照和哮喘病人的基因表达微阵列分析，鉴定骨膜素及共调控基因的表达水平；IL-4/13签名高簇(簇1)；IL-4/13签名低簇(簇2)；健康对照。(1D)描绘基线时所有受试者间支气管上皮中的骨膜素，CLCA1，和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2表达水平无监督的等级聚簇(欧几里得完全(Euclideancomplete))的热图。(1E)自图1A-1D所绘受试者子集(簇1：18名“IL-13高”哮喘病人；簇2：16名健康对照和14“IL-13低”哮喘病人)与支气管刷样同时获得的支气管活检匀浆中IL-4，IL-5，和IL-13的表达水平均值(+SEM)。在右边指示所有受试者间IL-4，IL-5，和IL-13之间的双向关联(Spearman氏秩序相关，ρ，和p值)。
图2A-2C显示丝氨酸蛋白酶抑制蛋白，半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白，和PRR的基因家族，及实施例3所述那些基因的表达水平。(2A)如在http：//genome.ucsc.edu处可得的University of California Santa Cruz基因组浏览器处查看的丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(顶部)，半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白(中间)，和PRR(底部)基因座和组织。(2B)如小图A所绘所有编码半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白基因的探针的等级聚簇。(2C)显示健康对照(N＝27)和哮喘病人(N＝42)中PRR4(左边小图)，PRB4(中间小图)，和CEACAM5(右边小图)在气道上皮中的相对基因表达水平。标准化荧光单位在每张小图的左轴上指示。
图3A-3C显示如实施例6所述基线时和吸入丙酸氟替卡松(ICS)治疗一周后对支气管上皮刷样的微阵列分析。(3A)骨膜素表达；(3B)PRR4表达；(3C)RUNX2表达。
图4显示如实施例7和9所述哮喘患者中的血清IgE和外周血嗜曙红细胞的复合图。
图5A-5C显示如实施例8所述哮喘的IL-13高和IL-13低亚表型的各种临床特征。(5A)用力呼气第一秒中呼出的空气体积(FEV1)，气道阻塞的一项度量。(5B)沙丁胺醇喷4次(360μg)后的FEV1改善(支气管扩张药可逆性测试)。(5C)诱导FEV1(PC20)降低20％需要的乙酰甲胆碱(methacholine)激发浓度，气道高响应性的一项度量。
图6A-6F显示如实施例8所述哮喘的IL-13高和IL-13低亚表型的变态反应，嗜曙红细胞性炎症和气道重塑的各种标志物。(6A)使用一组12种气源性变应原的变应原皮刺测试(SPT)结果。(6B)血清IgE浓度。(6C)外周血嗜曙红细胞计数。(6D)作为总支气管肺泡灌洗液(BAL)细胞百分比的嗜曙红细胞。(6E)支气管内活检上网状基底膜(RBM)厚度的体视学测量，上皮下纤维化的一项度量。(6F)通过qPCR测定的上皮刷样中MUC5AC对MUC5B表达的比。
图7A-7D显示如实施例8所述哮喘的IL-13高和IL-13低亚表型的各种临床特征。(7A)对特定气源性变应原有响应的受试者的百分比，沿底轴指示。“IL-13低”哮喘亚表型；“IL-13高”哮喘亚表型(*，p＜0.05)。(7B)阳性SPT反应数对BAL嗜曙红细胞百分比；IL-13哮喘亚表型如指示的(高，空心方框；低，实心圆圈)。(7C)阳性SPT反应数对血清IgE；IL-13哮喘亚表型如指示的(高，空心方框；低，实心圆圈)。(7D)阳性SPT反应数对外周血嗜曙红细胞计数；IL-13哮喘亚表型如指示的(高，空心方框；低，实心圆圈)。在B-D的每张小图中指示Spearman氏秩序相关(ρ)和p值。
图8A-8D显示如实施例8所示具有IL-13高和IL-13低哮喘亚表型的受试者和健康对照中的气道上皮粘蛋白含量和组成。(8A)单位体积的上皮中的粘蛋白体积，气道上皮粘蛋白含量的一项度量。(8B)通过qPCR测定的粘蛋白MUC2表达。(8C)通过qPCR测定的粘蛋白MUC5AC表达。(8D)通过qPCR测定的粘蛋白MUC5B表达。
图9A-9B显示具有IL-13高和IL-13低哮喘亚表型的受试者对吸入皮质类固醇的响应。(9A)基线时(第0周)，每天氟替卡松(fluticasone)4和8周后，及停用氟替卡松后1周(第9周)测量的FEV1。(*)：每个组中的受试者数目和p值见表5。(9B)描绘启动氟替卡松(N＝19)或安慰剂处理(N＝13)后1周哮喘病人的支气管上皮中骨膜素，CLCA1，和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2(如图1D中)的无监督的等级聚簇的热图。基线时对各受试者的簇鉴定和处理在热图下面指示。(簇1：“IL-13高”哮喘病人；簇2：“IL-13低”哮喘病人)。
图10显示如实施例8所述具有IL-13高和IL-13低亚表型哮喘的受试者中的肺泡巨噬细胞基因表达。指示健康对照(N＝15)；哮喘的IL-13低亚表型(N＝5)；哮喘的IL-13高亚表型(N＝9)。该图显示通过qPCR测定的15-脂加氧酶(ALOX15)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达水平均值(+SEM)。(*)：p＜0.03。
图11显示如实施例9所述使用覆盖28种基因的35种探针对来自健康对照和哮喘病人的样品的基因表达微阵列分析。
图12A-12D显示如实施例9所述对骨膜素和CEACAM5的基因表达微阵列分析和qPCR分析。(12A)健康对照，簇2哮喘病人(“IL-13低”)，和簇1哮喘病人(“IL-13高”)中的骨膜素表达；(12B)健康对照，簇2哮喘病人(“IL-13低”)，和簇1哮喘病人(“IL-13高”)中的CEACAM5表达；(12C)“IL-13高”哮喘病人(方形)和“IL-13低”哮喘病人(圆形)中的CEACAM5和骨膜素的复合图；(12D)对基于qPCR的骨膜素和CEACAM5表达水平的优化算法的接受者操作特性(ROC)分析，显示对健康对照，“IL-13高”哮喘病人，和“IL-13低”哮喘病人的灵敏性和特异性。
图13A-13L显示如实施例9所述哮喘病人和健康对照中的血清蛋白质的血清水平。(13A)IgE的血清水平；(13B)骨膜素的血清水平；(13C)CEA的血清水平；(13D)YKL-40的血清水平；(13E)用吸入皮质类固醇(ICS)治疗的(+)或不治疗的(-)哮喘病人中的IgE的血清水平；(13F)用吸入皮质类固醇(ICS)治疗的(+)或不治疗的(-)哮喘病人中骨膜素的血清水平；(13G)用吸入皮质类固醇(ICS)治疗的(+)或不治疗的(-)哮喘病人中的CEA的血清水平；(13H)用吸入皮质类固醇(ICS)治疗的(+)或不治疗的(-)哮喘病人中的YKL-40的血清水平；(13I)具有＜100IU/ml血清IgE的哮喘病人(＜100)和具有≥100IU/ml血清IgE的哮喘病人(≥100)中的骨膜素的血清水平的复合图；(13J)具有＜100IU/ml血清IgE的哮喘病人(＜100)和具有≥100IU/ml血清IgE的哮喘病人(≥100)中的CEA的血清水平的复合图；(13K)具有＜100IU/ml血清IgE的哮喘病人(＜100)和具有≥100IU/ml血清IgE的哮喘病人(≥100)中的YKL-40的血清水平的复合图；(13L)具有＜100IU/ml血清IgE的哮喘病人(圆形)和具有≥100IU/ml血清IgE的哮喘病人(方形)中的骨膜素和CEA的血清水平的复合图。
发明详述
定义
除非另有定义，本文中所使用的所有技术术语，符号及其它科学术语意图具有本发明所属领域中技术人员通常所理解的含意。在有些情况中，为了清楚和/或便于提及，本文对具有通常所理解含意的术语给出了定义，而且本文中这些定义的内含不应必然解释为代表了与本领域通常所理解含意的实质差异。本文中所描述或提到的技术和规程一般得到了本领域技术人员的充分理解，而且通常利用常规方法得以采用，诸如例如Sambrook etal.，Molecular Cloning：A Laboratory Manual第2版(1989)Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y中记载的广泛使用的分子克隆方法。适当时，涉及使用商品化试剂盒和试剂的规程一般依照制造商规定的方案和/或参数进行，除非另有说明。
“IL-4/IL-13基因签名”，“IL-4/IL-13签名”，“IL-13基因签名”，和“IL-13签名”在本文中可互换使用，而且指表4所列30种基因的组合，或表9所列这30种基因的亚组合，其基因表达样式与某些哮喘患者有关。这30基因包括POSTN，CST1，CCL26，CLCA1，CST2，PRR4，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2，CEACAM5，iNOS，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B4，CST4，PRB4，TPSD1，TPSG1，MFSD2，CPA3，GPR105，CDH26，GSN，C2ORF32，TRACH2000196(TMEM71)，DNAJC12，RGS13，SLC18A2，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B10，SH3RF2，FCER1B，RUNX2，PTGS1，ALOX15。IL-4/IL13基因签名的多肽是本发明的“靶定多肽”。
术语“靶定多肽”在本文中使用时指“天然序列”多肽和变体(在本文中有进一步定义)。
“天然序列”多肽包含与自自然界衍生的相应多肽具有相同氨基酸序列的多肽。如此，术语“天然序列多肽”包括多肽的天然存在的截短的，增大的，和移码的形式，包括但不限于可变剪接形式，同等型(isoforms)和多态性。
“天然存在变体”指与参照多肽具有至少约60％氨基酸序列同一性且保留天然存在参照多肽的至少一项生物学活性的多肽。天然存在变体可包括与参照多肽具有至少约65％氨基酸序列同一性，至少约70％氨基酸序列同一性，至少约75％氨基酸序列同一性，至少约80％氨基酸序列同一性，至少约80％氨基酸序列同一性，至少约85％氨基酸序列同一性，至少约90％氨基酸序列同一性，至少约95％氨基酸序列同一性，至少约98％氨基酸序列同一性或至少约99％氨基酸序列同一性的变体多肽。
POSTN的例子包括包含SEQ ID NO：1的多肽和其它POSTN天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：31和/或32杂交的核酸序列编码。
CST1包括的例子包含SEQ ID NO：2的多肽和其它CST1天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：33杂交的核酸序列编码。
CCL26的例子包括包含SEQ ID NO：3的多肽和其它CCL26天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：34杂交的核酸序列编码。
CLCA1的例子包括包含SEQ ID NO：4的多肽和其它CLCA1天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：35杂交的核酸序列编码。
CST2包括的例子包含SEQ ID NO：5的多肽和其它CST天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：36杂交的核酸序列编码。
PRR4包括的例子包含SEQ ID NO：6的多肽和其它PRR4天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：37杂交的核酸序列编码。
丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2的例子包括包含SEQ ID NO：7的多肽和其它丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：38杂交的核酸序列编码。
CEACAM5的例子包括包含SEQ ID NO：8的多肽和其它CEACAM5天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：39杂交的核酸序列编码。
iNO的例子包括包含SEQ ID NO：9的多肽和其它iNO天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：40杂交的核酸序列编码。
丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B4的例子包括包含SEQ ID NO：10的多肽和其它丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B4天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：41和/或42杂交的核酸序列编码。
CST4的例子包括包含SEQ ID NO：11的多肽和其它CST4天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：43杂交的核酸序列编码。
PRB4的例子包括包含SEQ ID NO：12的多肽和其它PRB4天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：44杂交的核酸序列编码。
TPSD1的例子包括包含SEQ ID NO：13的多肽和其它TPSD1天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与选自SEQ ID NO：45-51的序列杂交的核酸序列编码。
TPSG1的例子包括包含SEQ ID NO：14的多肽和其它TPSG1天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与选自SEQ ID NO：52-55的序列杂交的核酸序列编码。
MFSD2的例子包括包含SEQ ID NO：15的多肽和其它MFSD2天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：56杂交的核酸序列编码。
CPA3的例子包括包含SEQ ID NO：16的多肽和其它CPA3天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：57杂交的核酸序列编码。
GPR105的例子包括包含SEQ ID NO：17的多肽和其它GPR105天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：58杂交的核酸序列编码。
CDH26的例子包括包含SEQ ID NO：18的多肽和其它CDH26天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：59杂交的核酸序列编码。
GSN的例子包括包含SEQ ID NO：19的多肽和其它GSN天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：60杂交的核酸序列编码。
C2ORF32的例子包括包含SEQ ID NO：20的多肽和其它C2ORF32天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：61杂交的核酸序列编码。
TRACH2000196(TMEM71)的子包括包含SEQ ID NO：21的多肽和其它TRACH2000196(TMEM71)天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQID NO：62杂交的核酸序列编码。
DNAJC12的例子包括包含SEQ ID NO：22的多肽和其它DNAJC12天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：63杂交的核酸序列编码。
RGS13的例子包括包含SEQ ID NO：23的多肽和其它RGS13天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：64杂交的核酸序列编码。
SLC18A2的例子包括包含SEQ ID NO：24的多肽和其它SLC18A2天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：65杂交的核酸序列编码。
丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B10的例子包括包含SEQ ID NO：25的多肽和其它丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B10天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：66杂交的核酸序列编码。
SH3RF2的例子包括包含SEQ ID NO：26的多肽和其它SH3RF2天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：67杂交的核酸序列编码。
FCER1B的例子包括包含SEQ ID NO：27的多肽和其它FCER1B天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：68杂交的核酸序列编码。
RUNX2的例子包括包含SEQ ID NO：28的多肽和其它RUNX2天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：69杂交的核酸序列编码。
PTGS1的例子包括包含SEQ ID NO：29的多肽和其它PTGS1天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：70杂交的核酸序列编码。
ALOX15的例子包括包含SEQ ID NO：30的多肽和其它ALOX15天然序列多肽，诸如天然存在变体和天然序列多肽，其由能在严格条件下与SEQ ID NO：71杂交的核酸序列编码。
“抗IL13/IL4途径抑制剂”指阻断IL-13和/或IL-4信号传导的药剂。抗IL13，抗IL4或抗IL13/IL4抑制剂的例子包括但不限于抗IL13结合剂，抗IL4结合剂，抗IL4受体α结合剂，抗IL13受体α1结合剂和抗IL13受体α2结合剂。作为抑制剂，具体包括能结合IL-13，IL-4，IL-13Rα1，IL-13Rα2或IL-4Rα的单域抗体。应当理解，包括能结合超过一种靶物的分子。
“抗IL4结合剂”指特异性结合人IL-4的药剂。此类结合剂可包括小分子，适体或多肽。此类多肽可包括但不限于选自下组的多肽：免疫粘附素，抗体，肽体和肽。依照一个实施方案，结合剂以介于1uM-1pM之间的亲和力结合人IL-4序列。抗IL4结合剂的具体例子可包括可溶性IL4受体α(例如融合至人Fc区的IL4受体细胞外结构域)，抗IL4抗体，和可溶性IL13受体α1(例如融合至人Fc区的IL13受体α1细胞外结构域)。
“抗IL4受体α结合剂”指特异性结合人IL4受体α的药剂。此类结合剂可包括小分子，适体或多肽。此类多肽可包括但不限于选自下组的多肽：免疫粘附素，抗体，肽体和肽。依照一个实施方案，结合剂以介于1uM-1pM之间的亲和力结合人IL-4受体α序列。抗IL4受体α结合剂的具体例子可包括抗IL4受体α抗体。
“抗IL13结合剂”指特异性结合人IL-13的药剂。可溶性结合剂可包括小分子，适体或多肽。此类多肽可包括但不限于选自下组的多肽：免疫粘附素，抗体，肽体和肽。依照一个实施方案，结合剂以介于1uM-1pM之间的亲和力结合人IL-13序列。抗IL13结合剂的具体例子可包括抗IL13抗体，融合至人Fc的可溶性IL13受体α2，融合至人Fc的可溶性IL4受体α，融合至人Fc的可溶性IL13受体α。依照一个实施方案，抗IL13抗体包含TNX-650抗体的可变域(WO2005/062972)。TNX-650抗体的可变域包含VH和VL，所述VH包含QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTVSGFSLSAYSVNWIRQPPGKALEWLAMIWGDGKIVYNSALKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCAGDGYYPYAMDNWGQGSLVTV(SEQ ID NO：193)，所述VL包含DIVMTQSPDSLSVSLGERATINCRASKSVDSYGNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQNNEDPRTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO：194)。抗IL13抗体的其它例子记载于WO2008/083695(例如IMA-638和IMA-026)，US2008/0267959，US2008/0044420和US2008/0248048。
“抗IL13受体α1结合剂”指特异性结合人IL13受体α1的药剂。此类结合剂可包括小分子，适体或多肽。此类多肽可包括但不限于选自下组的多肽：免疫粘附素，抗体，肽体和肽。依照一个实施方案，结合剂以介于1uM-1pM之间的亲和力结合人IL-13受体α1序列。抗IL13受体α1结合剂的具体例子可包括抗IL13受体α1抗体。
“抗IL13受体α2结合剂”指特异性结合人IL13受体α2的药剂。此类结合剂可包括小分子，适体或多肽。此类多肽可包括但不限于选自下组的多肽：免疫粘附素，抗体，肽体和肽。依照一个实施方案，结合剂以介于1uM-1pM之间的亲和力结合人IL-13受体α2序列。抗IL13受体α2结合剂的具体例子可包括抗IL13受体α2抗体。
“抗IgE结合剂”指特异性结合人IgE的药剂。此类结合剂可包括小分子，适体或多肽。此类多肽可包括但不限于选自下组的多肽：免疫粘附素，抗体，肽体和肽。依照一个实施方案，抗IgE抗体包含VL序列和VH序列，所述VL序列包含Asp Ile Gln Leu Thr Gln SerPro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cy Arg Ala SerGln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Ly Pro Gly LyAla Pro Ly Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProGlu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cy Gln Gln Ser Hi Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly GlnGly Thr Ly Val Glu Ile Ly Arg Thr Val (SEQ ID NO：213)，所述VH序列包含Glu ValGln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu SerCy Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Ser Trp Asn Trp Ile Arg GlnAla Pro Gly Ly Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Thr Tyr Asp Gly Ser Thr AsnTyr Asn Pro Ser Val Ly Gly Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Ly Asn Thr PheTyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cy Ala ArgGly Ser Hi Tyr Phe Gly Hi Trp Hi Phe Ala Val Trp Gly Gln Gly(SEQ ID NO：214)。
“抗M1’结合剂”指特异性结合B细胞上表面表达的IgE的近膜M1’区的药剂。此类结合剂可包括小分子，适体或多肽。此类多肽可包括但不限于选自下组的多肽：免疫粘附素，抗体，肽体和肽。依照一个实施方案，抗IgE抗体包含WO2008/116149中记载的抗体或其变体。
术语“小分子”指具有介于50道尔顿至2500道尔顿之间的分子量的有机分子。
术语“抗体”以最广义使用，而且具体涵盖例如单克隆抗体，多克隆抗体，具有多表位特异性的抗体，单链抗体，多特异性抗体和抗体片段。此类抗体可以是嵌合的，人源化的，人的和合成的。此类抗体和生成它们的方法在下文中有更详细描述。
术语“可变的”指可变域中的某些区段在抗体间序列差异广泛的实情。V区介导抗原结合并限定特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，变异性并非均匀分布于可变域跨越的110个氨基酸。事实上，V域由15-30个氨基酸，称作框架区(FR)的相对不变异的区段及将框架区分开的每个长度为9-12个氨基酸，称作“高变区”的极度变异的较短区域组成。天然重链和轻链的可变域各自包含四个FR，它们大多采取β-折叠片构象，通过形成环状连接且在有些情况中形成β-折叠片结构一部分的三个高变区连接。每条链中的高变区通过FR非常接近的保持在一起，并与另一条链的高变区一起促成抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat et al.，Sequences of Proteins of Immunological Interest，5th Ed.PublicHealth Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD(1991))。恒定域不直接参与抗体与抗原的结合，但展现出多种效应器功能，诸如抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)中抗体的参与。
术语“高变区”(或“HVR”)在用于本文时指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。高变区一般包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如VL中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)附近及VH中的残基31-35B(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)附近；Kabat etal.，Sequences of Proteins of Immunological Interest，5th Ed.Public HealthService，National Institutes of Health，Bethesda，MD.(1991))和/或那些来自“高变环”的残基(例如VL中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)及VH中的残基26-32(H1)、52A-55(H2)和96-101(H3)；Chothia and Lesk，J.Mol.Biol.196：901-917(1987))。
高变区可包括如下“延伸的高变区”：VL中的24-36(L1)、46-56(L2)和89-97(L3)及VH中的26-35B(H1)、47-65(H2)和93-102(H3)。对于这些定义中的每一个，可变区残基是依照Kabat等，见上文编号的。
“框架”或“FR”残基指可变域中除本文中所定义的高变区残基之外的那些残基。例如，轻链框架1(LC-FR1)，框架2(LC-FR2)，框架3(LC-FR3)和框架4(LC-FR4)区可分别包含抗体编号1-23，35-49，57-88和98-107的残基(Kabat编号系统)。在另一个例子中，重链框架1(HC-FR1)，重链框架2(HC-FR2)，重链框架3(HC-FR3)和重链框架4(HC-FR4)可分别包含抗体的残基1-25，36-48，66-92和103-113(Kabat编号系统)。
在本文中提及时，“共有序列”或共有V结构域序列指衍生自已知人免疫球蛋白可变区序列氨基酸序列比较的人工序列。
术语“单克隆抗体”在用于本文时指从一群基本上同质的抗体获得的抗体，即构成群体的各个抗体相同和/或结合相同表位，除了生产单克隆抗体的过程中可能产生的可能变体外，此类变体一般以极小量存在。此类单克隆抗体典型的包括包含结合靶物的多肽序列的抗体，其中靶物结合多肽序列是通过包括从众多多肽序列中选择单一靶物结合多肽序列在内的过程得到的。例如，选择过程可以是从众多克隆诸如杂交瘤克隆、噬菌体克隆或重组DNA克隆的集合中选择独特克隆。应当理解，选定的靶物结合序列可进一步改变，例如为了提高对靶物的亲和力、将靶物结合序列人源化、提高其在细胞培养物中的产量、降低其在体内的免疫原性、创建多特异性抗体等，而且包含改变后的靶物结合序列的抗体也是本发明的单克隆抗体。与典型的包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物不同，单克隆抗体制备物的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。在它们的特异性以外，单克隆抗体制备物的优势在于它们一般未受到其它免疫球蛋白的污染。修饰语“单克隆”指示抗体从基本上同质的抗体群获得的特征，不应解释为要求通过任何特定方法来生成抗体。例如，有待依照本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术来生成，包括杂交瘤法(例如Kohler et al.，Nature 256：495(1975)；Harlow et al.，Antibodies：A LaboratoryManual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版，1988；Hammerling et al.，于：Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas，563-681，Elsevier，N.Y.，1981)、重组DNA法(参见例如美国专利No.4,816,567)、噬菌体展示技术(参见例如Clackson et al.，Nature 352：624-628(1991)；Marks et al.，J.Mol.Biol.222：581-597(1991)；Sidhu etal.，J.Mol.Biol.338(2)：299-310(2004)；Lee et al.，J.Mol.Biol.340(5)：1073-1093(2004)；Fellouse，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 101(34)：12467-12472(2004)；Lee et al.，J.Immunol.Methods 284(1-2)：119-132(2004))、及用于自具有部分或整个人免疫球蛋白基因座或编码人免疫球蛋白序列的基因的动物生成人或人样抗体的技术(参见例如WO 98/24893；WO 96/34096；WO 96/33735；WO 91/10741；Jakobovits et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：2551(1993)；Jakobovits et al.，Nature 362：255-258(1993)；Bruggemann et al.，Year in Immuno.7：33(1993)；美国专利No.5,545,806；5,569,825；5,591,669(都属于GenPharm)；5,545,807；WO 97/17852；美国专利No.5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625，126；5,633,425；5,661,016；Marks et al.，Bio/Technology10：779-783(1992)；Lonberg et al.，Nature 368：856-859(1994)；Morrison，Nature 368：812-813(1994)；Fishwild et al.，Nature Biotechnology 14：845-851(1996)；Neuberger，Nature Biotechnology 14∶826(1996)；Lonberg and Huszar，Intern.Rev.Immunol.13：65-93(1995))。
单克隆抗体在本文中明确包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的剩余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，以及此类抗体的片段，只要它们展现出期望的生物学活性(美国专利No.4,816,567；Morrison et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：6851-6855(1984))。制备嵌合抗体的方法是本领域已知的。
非人(例如鼠)抗体的“人源化”形式指最低限度包含衍生自非人免疫球蛋白的序列的嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(诸如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2或抗体的其它抗原结合子序列)。在一些实施方案中，人源化抗体指人免疫球蛋白(受体抗体)中的互补决定区(CDR)残基用具有期望特异性、亲和力和能力的非人物种(供体抗体)诸如小鼠、大鼠或家兔的CDR残基替换的免疫球蛋白。在有些情况中，将人免疫球蛋白的Fv框架区(FR)残基用相应的非人残基替换。此外，人源化抗体可包含在受体抗体或输入CDR或框架序列中都没有找到的残基。进行这些修饰一般是为了进一步改进和最大化抗体的性能。通常，人源化抗体将包含至少一个基本上整个如下可变域，其中所有或基本上所有高变环衍生自非人免疫球蛋白，且所有或基本上所有FR区衍生自人免疫球蛋白序列，尽管FR区可包含一处或多处例如提高结合亲和力的氨基酸替代。在一个优选的实施方案中，人源化抗体还将包含至少部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常是人免疫球蛋白或人共有恒定序列的。更多细节参见Joneset al.，Nature 321：522-525(1986)；Riechmann et al.，Nature 332：323-329(1988)；和Presta，Curr.Op.Struct.Biol.2：593-596(1992)。人源化抗体包括PRIMATIZED
Figure BDA0002768694070000241
抗体，其中抗体的抗原结合区衍生自例如通过用感兴趣抗原免疫猕猴而生成的抗体。生成人源化抗体的方法是本领域已知的。
也可以使用本领域已知的各种技术来生成人抗体，包括噬菌体展示文库。Hoogenboom和Winter，J.Mol.Biol.，227：381(1991)；Mark et al.，J.Mol.Biol.，222：581(1991)。Cole et al.和Boemer et al.的技术也可用于制备人单克隆抗体。Cole et al.，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy，Alan R.Liss，p.77(1985)；Boemer etal.，J.Immunol.，147(1)：86-95(1991)。还可参见Lonberg和Huszar，Int.Rev.Immunol.13：65-93(1995)；PCT公开文本WO 98/24893；WO 92/01047；WO 96/34096；WO 96/33735；欧洲专利No.0 598 877；美国专利No.5,413,923；5,625,126；5,633,425；5,569,825；5,661,016；5,545,806；5,814,318；5,885,793；5,916,771；和5,939,598。
“抗体片段”包含全长抗体的一部分，一般是其抗原结合区或可变区。抗体片段的例子包括Fab、Fab′、F(ab′)2和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子；及由抗体片段形成的多特异性抗体。
“Fv”是包含完整抗原识别和结合位点的最小抗体片段。该片段由紧密、非共价结合的一个重链可变域和一个轻链可变域的二聚体组成。从这两个结构域的折叠结构中散发出六个高变环(重链和轻链各3个环)，促成结合抗原的氨基酸残基并赋予抗体以抗原结合特异性。然而，即使是单个可变域(或是只包含对抗原特异的三个CDR的半个Fv)也可具有识别和结合抗原的能力，只是亲和力低于完整结合位点。
本发明的抗体的“功能性片段”指那些保留与衍生它们的完整全链分子以基本上相同的亲和力结合多肽且在至少一种测定法中有活性(例如抑制TH2诱导的哮喘途径，诸如在小鼠模型中，或在体外抑制抗体片段结合的抗原的生物学活性)的片段。
抗体“效应器功能”指那些可归于抗体Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)且随抗体同种型而变化的生物学活性。抗体效应器功能的例子包括：C1q结合和补体依赖性细胞毒性；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如B细胞受体)下调；和B细胞活化。“天然序列Fc区”包含与在自然界中找到的Fc区的氨基酸序列相同的氨基酸序列。
关于本文中所鉴定的多肽或抗体序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”或“同源性”定义为对比序列且将任何保守替代视为序列同一性的一部分时，候选序列中与所比较多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分率。为测定百分比氨基酸序列同一性目的的对比可以本领域技术范围内的多种方式进行，例如使用公众可得到的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可决定用于测量对比的适宜参数，包括对所比较序列全长获得最大对比所需的任何算法。然而，为了本发明的目的，％氨基酸序列同一性值是使用序列比较计算机程序ALIGN-2获得的。ALIGN-2序列比较计算机程序由Genentech公司编写，而且源代码已经连同用户文档一起提交给美国版权局(US Copyright Office，Washington D.C.，20559)，并以美国版权注册号TXU510087注册。公众可通过Genentech公司(South San Francisco，California)得到ALIGN-2程序。ALIGN2程序应当编译成在UNIX操作系统，优选数码UNIX V4.0D上使用。所有序列比较参数由ALIGN-2程序设定且不变。
术语“含Fc区多肽”指包含Fc区的多肽，诸如抗体或免疫粘附素(见下文定义)。Fc区的C-末端赖氨酸(依照EU编号系统的残基447)可以消除，例如在纯化多肽的过程中或者通过重组改造编码多肽的核酸。因此，依照本发明包含具有Fc区的多肽(包括抗体)的组合物可包含所有K447残基都被消除的多肽群体、无一K447残基被消除的多肽群体、或具有与没有K447残基的多肽的混合物。
贯穿本说明书和权利要求书，Kabat编号系统一般在提及可变域中的残基(大约是轻链残基1-107和重链残基1-113)时使用(例如Kabat et al.，Sequences ofImmunological Interest.5th Ed.Public Health Service，National Institutes ofHealth，Bethesda，Md.(1991))。“EU编号系统”或“EU指数”一般在提及免疫球蛋白重链恒定区中的残基时使用(例如Kabat et al.，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，5th Ed.Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD(1991)中报道的EU指数，明确收入本文作为参考)。除非本文中另有说明，提及抗体可变域中的残基编号指根据Kabat编号系统的残基编号方式。除非本文中另有说明，提及抗体恒定域中的残基编号指根据EU编号系统的残基编号方式(EU编号方式参见例如美国临时申请No.60/640,323的附图)。
杂交反应的“严格性”可以由本领域普通技术人员容易的确定，而且通常根据探针长度、洗涤温度和盐浓度凭经验计算。一般而言，较长的探针要求较高的温度以正确退火，而较短的探针需要较低的温度。杂交通常依赖于当互补链存在于低于其解链温度的环境中时变性DNA重新退火的能力。探针和可杂交序列之间的期望同源性程度越高，可使用的相对温度也越高。结果是，推断出较高相对温度将趋向于使反应条件更为严格，而较低温度也就较不严格。关于杂交反应严格性的其它细节和解释，参见Ausubel等人，《CurrentProtocols in Molecular Biology》，Wiley Interscience Publishers，1995。
“严格条件”或“高严格性条件”，如本文中所定义的，可如下鉴定：(1)采用低离子强度和高温进行清洗，例如0.015M氯化钠/0.0015M柠檬酸钠/0.1％十二烷基硫酸钠，于50℃；(2)在杂交过程中采用变性剂，诸如甲酰胺，例如50％(v/v)甲酰胺及0.1％牛血清清蛋白/0.1％Ficoll/0.1％聚乙烯吡咯烷酮/50mM磷酸钠缓冲液pH 6.5及750mM氯化钠，75mM柠檬酸钠，于42℃；或(3)在采用50％甲酰胺，5x SSC(0.75M NaCl，0.075M柠檬酸钠)，50mM磷酸钠(pH 6.8)，0.1％焦磷酸钠，5x Denhardt氏溶液，超声处理的鲑鱼精DNA(50μg/ml)，0.1％SDS，和10％硫酸右旋糖苷的溶液中于42℃杂交过夜，及于42℃在0.2x SSC(氯化钠/柠檬酸钠)中清洗10分钟，接着于55℃在含EDTA的0.1x SSC中高严格性清洗10分钟。
“中等严格条件”可以如Sambrook等人，《Molecular Cloning：A LaboratoryManual》，New York，Cold Spring Harbor Press，1989中所述鉴定，包括使用比上文所述较不严格的清洗溶液和杂交条件(例如温度、离子强度和％SDS)。中等严格条件的一个例子是于37℃在含20％甲酰胺，5x SSC(150mM NaCl，15mM柠檬酸三钠)，50mM磷酸钠(pH 7.6)，5xDenhardt氏溶液，10％硫酸右旋糖苷，和20mg/ml变性剪切的鲑鱼精DNA的溶液中温育过夜，接着于约37-50℃在1x SSC中清洗滤膜。技术人员将认识到如何在必要时调整温度、离子强度等以适应诸如探针长度等因素。
如本文中所使用的，要治疗的受试者是哺乳动物(例如人，非人灵长类，大鼠，小鼠，牛，马，猪，绵羊，山羊，犬，猫，等)。受试者可以是临床患者，临床试验志愿者，实验动物，等。受试者可以是怀疑具有哮喘或有风险发生哮喘或诊断有哮喘。依照一个优选的实施方案，依照本发明要治疗的受试者是人。
“治疗”或“处理”或“减轻”指措施，其中目标是预防或减缓(减轻)所针对的病理状况或病症或者减轻病症的一些症状。那些需要治疗的包括那些早就有病症的以及那些倾向于发生病症的或那些要预防病症的。如果在接受本发明的治疗剂后，患者显示可观察的和/或可测量的下述一项或多项的降低或缺失，那么就说受试者或哺乳动物成功“治疗”了哮喘：复发喘鸣，咳嗽，呼吸困难，胸部紧迫感，夜晚发生或恶化的症状，由冷空气，运动或暴露于变应原触发的症状。
术语“治疗有效量”指本发明多肽有效“减轻”或“治疗”受试者中的疾病或病症的量。
“长期”施用指与短期模式相反，以连续模式施用药剂，从而将初始治疗效果(活性)维持较长一段时间。“间歇”施用指不是无间断连续进行的治疗，而是本质上周期性的。
“用力呼气量(FEV1)”指测量用力呼气第一秒中排出的空气体积的一项标准测试。FEV1用肺量计来测量，其由口罩和连接至机器的一次性管道组成，机器记录结果并在图上展示结果。为了实施肺量测定，深深吸气，嘴紧靠管周围，然后经由管道呼气，此时进行测量。记录并分析呼出的空气体积，和每次呼吸花费的时间长度。肺量测定结果表述成百分比。正常肺量测定结果的例子包括FEV1为1秒钟后肺活量的75％。异常肺量测定结果的例子包括低于正常预测值80％的读数。异常结果通常指示一定程度的阻塞性肺疾病的存在，诸如哮喘，肺气肿或慢性支气管炎，或限制性肺疾病，诸如肺纤维化。例如，FEV1值(预测值的百分比)可用于归类可以与哮喘和其它阻塞性肺疾病，像肺气肿或慢性支气管炎一起发生的阻塞：FEV1为预测值的65％至79％＝轻度阻塞，FEV1为预测值的40％至59％＝中度阻塞，而FEV1低于预测值的40％＝重度阻塞。
可用于鉴定本文所述蛋白质(例如通过微阵列分析)的核酸探针的例子包括但不限于表4所述探针。
“升高的表达水平”或“升高的水平”指相对于对照，诸如未患有哮喘的个体，患者中升高的mRNA或蛋白质表达。
通过述及将本文中引用的所有出版物(包括专利和专利申请)完整收入本文。
贯穿本说明书和权利要求书，词语“包含”、“包括”、“含有”或其变化形式应当理解为暗示包括所述整数或整数组，但不排除任何其它整数或整数组。
认为前述书面描述足以使本领域技术人员能够实施本发明。提供以下实施例仅出于例示目的，并非意图以任何方式限制本发明的范围。实际上，根据上面的描述，在本文所显示和描述之外，本发明的多种修饰对于本领域技术人员是显而易见的，而且在所附权利要求的范围内。
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通过述及完整收录本文中引用的所有参考文献(包括专利申请和出版物)用于任何目的。另外，通过述及完整收录2008年3月31日提交的美国临时申请流水号61/072,572，2008年4月1日提交的美国流水号61/041,480，2008年5月20日提交的美国流水号61/128,383，2009年1月16日提交的美国流水号61/205,392。同样，通过述及明确地完整收录PCT公开文本WO2005/062972和WO2008/116149。
实施例
实施例1-方法
气道组织库
我们研究了位于University of California，San Francisco(UCSF)的气道组织库中保存的生物学样品，它们是为了研究目的在健康和哮喘病人志愿者中实施的支气管镜检查期间收集的。研究支气管镜检查包括使用先前描述的特定方法[8，46]收集上皮刷样，支气管肺泡灌洗(BAL)和支气管活检。实施BAL细胞计数和微分，并存入数据库，并且使用流式细胞术[51]自BAL液分选巨噬细胞。自第2级至第5级隆凸(刷样部位对侧)获得了4-6份支气管活检，福尔马林固定，然后以同向统一随机取向[31]石蜡包埋，从而能够使用基于设计的体视学方法[52]定量测量炎症和重塑。将另2份支气管活检匀浆并使用Qiagen RNeasy迷你试剂盒(Qiagen Inc.，Valencia，CA)为RNA加工。自上皮刷样，支气管活检匀浆物，和灌洗巨噬细胞提取的RNA经过质量确认，并为后面基于微阵列和PCR的基因序型分析等分。所有研究支气管镜检查研究得到了UCSF人体研究委员会(CHR)批准，自所有受试者获得了书面知情同意书，而且所有研究是依照赫尔辛基宣言中表达的原则实施的。气道组织库规程也得到了UCSF的CHR的审查和批准。来自此组织库的上皮刷样和巨噬细胞的样品已经在先前报告的研究中使用[8，14，46，51，53]。最近，我们报告了对哮喘病人受试者中上皮刷样中差异表达的基因的微阵列分析[8]。
为了鉴定在他们的气道炎症下面的分子机制方面不同的哮喘患者子集及这些子集同种型的不同炎性，病理学和临床表型，我们首先对我们先前生成的上皮细胞微阵列数据进行了新的分析，然后我们对这些新的分析补充对来自这些相同受试者的另外的和详细的临床特征数据(包括支气管扩张药可逆性和变应原皮肤测试反应性的数据)和新生成的数据的审查，新生成的数据包括：(i)支气管活检匀浆物和肺泡巨噬细胞中的基因表达序型；(ii)支气管活检中的上皮下胶原和气道上皮粘蛋白的定量测量；(iii)BAL中总的和微分细胞计数。
人受试者和样品
具有哮喘的受试者(N＝42)有在先内科医师的哮喘诊断，经研究内科医师确认与哮喘一致的症状，吸入＜8mg/mL乙酰甲胆碱[PC20乙酰甲胆碱]时气道高响应性(定义为第1秒里的用力呼气量(FEV1)下降20％或更多)，和下述任一项：1)每周2天或更多天有症状，2)每周2天或更多天使用β-激动剂，或3)FEV1＜预测值85％。他们在登记前4周不采用吸入或口服皮质类固醇。健康对照(N＝27)没有肺疾病的历史且没有气道高响应性(PC20乙酰甲胆碱＞16mg/mL)。某些研究包括没有哮喘的当前吸烟者(N＝16)。所有受试者的淘汰标准包括前4周有上呼吸道感染，6周内有哮喘恶化和当前使用沙美特罗(salmeterol)，阿司咪唑(astemizole)，奈多罗米钠(nedocromil sodium)，色甘酸钠(sodium cromoglycate)，甲基黄嘌呤(methlyxanthines)，孟鲁司特(montelukast)或扎鲁司特(zafirlukast)。受试者经历由研究内科医师进行的基线评估(包括肺量测定和乙酰甲胆碱攻击测试，如先前所述[8])。受试者还经历用一组12种气源性变应原，一种阳性对照和一种阴性对照(表6)进行的变应原皮刺测试(ASPT)。
32名具有哮喘的受试者也已经登记吸入氟替卡松(500μg，每天两次，N＝19)或匹配安慰剂(N＝13)的双盲随机化有对照的临床试验(临床试验政府标识符：NCT00187499)。该试验设计成测定吸入类固醇(氟替卡松)对气道基因表达的影响及关联基因表达变化与肺功能改善。临床试验中的哮喘受试者经历了基线支气管镜检查，而且随机化以接受研究药疗，在研究药物开始后一周经历重复支气管镜检查。哮喘受试者继续研究药疗，总共8周。健康对照受试者和吸烟者登记三项交叉-分组研究之一，各包含两次拜访，第一次用于表征，而第二次用于1周后的支气管镜检查。35名受试者具有适当的基线支气管镜检查，而且32人在两次支气管镜检查时都有自上皮刷样可得的RNA。研究药疗4周和8周后测量肺功能(通过肺量测定(spirometry))，而且在完成一周后进行最后一次肺量测定。支气管镜检查，上皮刷样，支气管肺泡灌洗，肺量测定，和样品操作的方法在所有研究间是相同的。
实施支气管肺泡灌洗(BAL)，即将4等份50ml无菌盐水慢慢灌注入小舌或右中叶，通过抽吸来回收。使用血球计和Turk溶液(1％冰乙酸和0.01％龙胆紫，蒸馏H2O中)实施细胞计数。然后，使用Shandon Kwik-Diff染料试剂盒(Thermo Fisher Scientific，WalthamMA)对细胞离心制备物实施BAL细胞微分。32名具有哮喘的受试者也登记了吸入氟替卡松(500mcg BID)或匹配安慰剂的双盲随机化有对照的临床试验。在上述选择标准之外，这些受试者还要求每周2天或更多天具有哮喘症状，或者每周2天或更多天使用β-激动剂，或者FEV1＜预测值85％。将如上所述经历基线拜访和基线支气管镜检查的临床试验中的受试者随机分组接受研究药疗，并在1周后经历重复支气管镜检查。然后，他们继续总共8周的研究药疗及预定的肺量测定再评估和乙酰甲胆碱攻击测试。所有临床研究得到了Universityof California at San Francisco人体研究委员会批准，自所有受试者获得了书面知情同意书，而且所有研究是依照赫尔辛基宣言中表达的原则实施的。
微阵列分析和形态计量法
自先前所述研究获得来自轻度-中度不吸烟哮喘患者和健康不吸烟受试者的微阵列数据[8]。方法学详情和微阵列数据也可得自基因表达Omnibu公开数据库，这能在(美国)国家生物技术信息中心处在线登录，登录号GSE4302。在本研究中分析微阵列数据以确定基因是否在哮喘病人组内差异调控。还有，分析微阵列数据以确定其它基因是否与头等的哮喘相关的，IL-13诱导的基因共调控。使用表1中的引物和探针如先前所述[45]实施两步实时PCR(qPCR)(即对cDNA生成的产物进行多重PCR，接着实时PCR)。
通过如先前所述对来自每名受试者的4-6份支气管内活检应用基于设计的体视学来实施形态计量分析。具体而言，使用正交截距方法[31]在三色3μm切片中测量网状基底膜厚度分析。使用点和线交叉计数方法[46]测量阿尔新蓝/高碘酸Schiff 3μm切片中的气道粘蛋白含量。
统计方法
使用RMA及Bioconductor开放式源软件[47]在R统计环境中实施微阵列预加工。使用欧几里得计量及完全连锁实施无监督等级聚簇。所有包括的其它统计分析是使用JMP统计分析软件包(SA Institute，Cary，NC)实施的。数值表示成均值±标准偏差或中值(范围)，除非另有规定。相关性是使用Spearman氏秩序相关实施的。对于PC20和血清IgE水平的显著性检验，将数据log换算以实现常态(normality)。采取p＜0.05作为统计学显著性，而且在通过ANOVA进行的初始三组比较之后采用sidak多重比较修正。
表1：用于qPCR的引物和探针序列
Figure BDA0002768694070000381
Figure BDA0002768694070000391
Figure BDA0002768694070000401
Figure BDA0002768694070000411
Figure BDA0002768694070000421
Figure BDA0002768694070000431
Figure BDA0002768694070000441
Figure BDA0002768694070000451
对于针对骨膜素和CEACAM5的qPCR，依照先前描述的方法[45]获得基线支气管上皮刷样样品中骨膜素和CEACAM5表达的相对拷贝数，并以log10换算。使用实施例9中描述的35种探针的IL13签名(还可见图11)作为响应度量。所有模型是使用JMP 7.0中的Fit模型平台迭代推导的。实施序数对数回归来预测具有水平(健康对照；HC)＜(IL13低)＜(IL13高)的响应(35种探针的IL13状态)。每种水平的概率的一般化预测模型描述如下：
Figure BDA0002768694070000461
Figure BDA0002768694070000462
pIL13高＝1-(pHC+pIL13低)
Figure BDA0002768694070000463
Figure BDA0002768694070000464
βx＝qPCR参数x的截距估值
为下述模型实施序数对数回归：(35种探针的IL13状态)～(POSTN)+(CEACAM5)。基于迭代拟合(iterative fit)推导出全模型p值＜0.0001。
IL13响应性基因
使用Wilcoxon秩和检验来确认骨膜素(也称作成骨细胞特异因子)(POSTN：210809_s_at)，CLCA1(也称作氯化物通道，钙活化的，家族成员1)(CLCA1：210107_at)，和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2(也称作丝氨酸蛋白酶抑制蛋白肽酶抑制剂，进化枝B(卵清蛋白)，成员2)(丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2：204614_at)表达水平之间的关系。使用POSTN表达水平来将基线哮喘样品归类。使用800单位的截留，导致21份哮喘基线哮喘样品归类为“IL13低”(POSTN＜800单位)，而且剩余21份样品为“IL13高”(POSTN＞800)。Wilcoxon秩和检验，接着假发现率分析(q值＜0.05)[24]鉴定出在两组间差异表达的35种探针。使用这些探针进行等级聚簇。由于差异调控探针列表中存在许多半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白家族基因，因此鉴定了别的半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白家族探针，并在别的簇分析中使用。所有统计分析是使用R实施的。微阵列簇分析是使用Cluster实施的，而且是使用Java Treeview显现的[25，26]。
血清分析物测定法
由UCSF临床实验室或通过ELISA使用人血清IgE ELISA试剂盒依照制造商的指令(Bethyl Laboratories)测量血清IgE。使用人血清CEA ELISA试剂盒依照制造商的指令(Alpco Diagnostics)测量血清CEA。我们开发了电化学发光测定法(ECLA)使用抗骨膜素抗体(R&D systems)测量血清骨膜素。简言之，将单克隆抗骨膜素在碳酸钠缓冲液，pH 9.6中以1.5μg/ml于4℃包被到板上过夜。将板在测定缓冲液(1X PB pH 7.4，0.35M NaCl，0.5％BSA，0.05％Tween20，0.25％CHAPS，5mM EDTA，15PPM Proclin)+3％BSA中于室温封闭2小时，然后用TBST(Tris缓冲盐水+0.1％Tween-20)清洗4次。将血清在测定缓冲液中1∶5稀释，并于室温在搅动中温育2小时，然后用TBST清洗4次。使用重组骨膜素(R&D Systems)来建立标准品范围。在测定缓冲液+5％山羊血清中添加生物素化的多克隆抗人骨膜素(1.5μg/ml)(R&D Systems；在体外依照本领域已知的标准方法生物素化)和钌-链霉亲合素(0.75μg/ml)(Meso Scale Devices)并于室温温育90分钟。添加阅读缓冲液(Meso Scale Devices)并阅读电化学发光(Meso Scale Devices)。动态范围为5-2000ng/ml。
实施例2-IL-4/13签名和哮喘病人组
为了确定三种由IL-13诱导的基因(骨膜素，CLCA1，和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2)是否反映哮喘病人气道上皮中更宽的基因表达样式，我们检查了它们的表达是否在42名所研究的哮喘病人中在各受试者内在基线时共调控。在成对比较中，骨膜素，CLCA1，和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2的表达水平在各哮喘病人内显著有关。另外，这些基因在一些但非所有哮喘病人受试者中高表达(图1A和1B)。另外，这三种基因的表达水平在具有哮喘的各受试者内高度有关(图1B)。这些数据提示某些IL-13标志物在具有哮喘的患者的特定子集中过表达。在进一步的实验中，我们试图鉴定别的可能直接或间接受IL-13调控的基因或标志物，而且我们试图基于IL-13标志物的表达来表征哮喘患者子集。
为了鉴定哮喘病人气道上皮中其它可能潜在受IL-13直接或间接调控的基因或标志物，我们对42名哮喘病人受试者间的整个微阵列数据集检查其表达与骨膜素的表达显著有关的基因。我们鉴定出一簇653种探针，它们的表达在低于阈值q值0.05的各受试者中与骨膜素共调控。基于那653种探针的表达水平对所有受试者(包括健康对照和哮喘病人)的无监督聚簇揭示了两个主要簇：具有高表达水平的骨膜素和共调控基因的簇和具有低表达水平的骨膜素和共调控基因的簇。这个基因簇的核心(图1C，右边小图)包含35种探针的一个子集，代表图13A-13L所示基因，在本文中我们称作“IL-4/13签名”，“IL-4/13基因签名”，“IL-13签名”，或“IL-13基因签名”。如先前所指示的，那些术语在本文中同义使用。具有骨膜素和共调控基因高表达的簇包含21名哮喘病人受试者，而且不包含健康对照(图1C，右边小图，标记“I1-4/13签名高”)，而具有骨膜素和共调控基因低表达的簇包含剩余21名哮喘病人(图1C，右边小图，标记“IL-4/13签名低”)，散布有所有27名健康对照(图1C，右边小图)。
簇1(“IL-4/13签名高”)特征为针对骨膜素，CST1，CST2，CST4，CCL26，CLCA1，CDH26，PRR4，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B10，CEACAM5，iNOS，C2ORF32，PTGS1，P2RY14，RUNX2，SH3RF2，WLRW300，DNAJC12，ALOX15，GSN，RGS13，TGSAB1，PTSG1，FCER1B，和CPA3的探针所对应的基因的高表达水平，而且由研究中大约一半的哮喘病人(N＝42名哮喘病人中的23人)和27名总健康对照中的1名健康对照组成。簇2(健康对照和“IL-4/13签名低”)特征为所示探针所对应的基因的低表达水平，而且由剩余19名哮喘病人和26/27名健康对照组成。与在肥大细胞中优势表达的基因(包括RGS13，TPSG1，TPSAB1，FCER1B，CPA3，和SLC18A2)对应的探针在表2中以蓝色指示，而与在嗜曙红细胞中优势表达的基因(包括P2RY14和ALOX15)对应的探针以橙色指示。虽然上皮刷样主要由上皮细胞和杯形细胞组成(均值97％，中值98％，最小值91％)，在来自簇1哮喘病人的刷样中观察到少量的浸润肥大细胞和嗜曙红细胞，而且肥大细胞和嗜曙红细胞基因在签名(signature)中的存在有可能反映这种浸润。
为了基于IL-13标志物的表达来表征具有哮喘的受试者的子集，我们基于骨膜素，CLCA1，和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2的微阵列表达水平对所有70名受试者(42名哮喘病人和27名健康对照)实施了无监督等级聚簇(unsupervised hierarchical clustering)(图1D)。在这项分析中，大约一半具有哮喘的受试者(N＝22)一致地显示IL-13诱导基因的高表达水平，而且在簇树状图的一个主要分支中分组在一起(簇1，“IL-13高”子集)。引人注意的是，虽然骨膜素，CLCA1，和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2在比较所有42名哮喘病人与所有27名健康对照时显著过表达[8]，但是接近一半这项研究中检查的哮喘病人(N＝20)基于这三种基因的表达与健康对照无法区分。这个哮喘病人组(“IL-13低”子集)和所有健康对照在树状图的第二个主要分支中分组在一起(图1D，簇2)。如此，基于上皮基因表达的等级聚簇对具有哮喘的患者鉴定出两个截然不同的子集，在本文中称作“IL-13高”子集和“IL-13低”子集。
为了确认使用上皮细胞中IL-13诱导型标志物表达鉴定的这些哮喘患者子集的有效性，我们测量了自48名受试者(14名健康对照，18名簇1哮喘病人，和16名簇2哮喘病人)同时获得的支气管活检中IL-13和某些其它Th2细胞因子(即IL-4和IL-5)的表达水平。使用qPCR，我们发现了在支气管活检的匀浆物中能检测到IL-13，IL-5和IL-4表达。值得注意的是，IL-13和IL-5表达，而非IL-4表达，在簇1哮喘病人中与簇2哮喘病人或健康对照相比显著更高(图1E，*，p＜0.002)。然而，在簇2哮喘病人和健康对照之间在IL-4，IL-5，orIL-13表达中没有显著差异(图1E)。另外，我们发现了IL-13和IL-5的表达水平在所有具有哮喘的受试者间高度有关(Spearman氏秩序相关ρ＝0.58，p＜0.0001；图1E)。IL-4与IL-13共享优势信号传导途径，而且已经显示出诱导骨膜素[7，9]和CLCA1[12]表达，与IL-13类似。由于已经报告了在来自哮喘病人的支气管肺泡灌洗(BAL)中水平升高的表达IL-4的T细胞[79]而且我们在这项研究中没有专门检查BALT细胞中的细胞因子基因表达或BAL或支气管组织中的细胞因子蛋白质水平，因此我们不能归纳观察到的对骨膜素，CLCA1，和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2的诱导是部分由于IL-4以及IL-13的可能性。基于本文中所显示的数据，我们能可信地辨认出支气管IL-13表达与上皮骨膜素，CLCA1，和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2表达之间的相关性。如此，我们同义地使用术语“IL-4/13高”和“IL-13高”来指簇1哮喘病人，而且我们同义地使用术语“IL-4/13低”和“IL-13低”来指簇2哮喘病人。应当理解，当使用术语“IL-13高”和“IL-13低”时，IL-4和/或其它尚未鉴定的因子也可能部分促成所观察到的基因表达样式。
实施例3-IL-4/13签名的成分基因
在IL-4/13签名(signature)内，有两大组基因：上皮或杯形细胞表达基因和肥大细胞表达基因。每份支气管刷样样品中超过90％的细胞是支气管上皮细胞或杯形细胞(均值97％，中值98％，最小值91％)。与下述上皮或杯形细胞基因对应的探针的表达水平与骨膜素的那些最显著共调控：CST1，CST2，CCL26，CLCA1，PRR4，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2，CEACAM5，和iNO(表2，用星号指示；IL-4/13签名高(IL-4/13signature high)中的表达比IL-4/13签名低(IL-4/13signature low)受试者高＞3倍)。CLCA1的小鼠直向同系物mCLCA3(也称作gob-5)先前已经鉴定为与气道上皮杯形细胞化生和粘液生成有关的基因；二者都由Th2细胞因子(包括IL-9和IL-13)诱导[12-14]。
Figure BDA0002768694070000511
丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2是在染色体18q21上的基因簇中编码的丝氨酸蛋白酶抑制剂大家族的成员(图2A，顶部；来自位于http：//genome.ucsc.edu的UCSC基因组浏览器的抓屏)。用重组IL-4和IL-13刺激后在气道上皮细胞中诱导丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2[8]，B3，和B4的表达水平[7，15]。
半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白(CST)1和2是在染色体20p11上的基因簇中编码的半胱氨酸蛋白酶抑制剂大家族的成员(图2A，中部；来自位于http：//genome.ucsc.edu的UCSC基因组浏览器的抓屏)。数种半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白在支气管上皮中表达[16]；已经在哮喘病人的支气管肺泡灌洗液(BAL)中鉴定到水平升高的CST4[17]；血清CST3在哮喘病人中相对于健康对照升高，而且它的水平被ICS处理降低[18]。丝氨酸蛋白酶抑制蛋白和CST基因家族各自共定位在染色体上，我们探索了丝氨酸蛋白酶抑制蛋白和半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白基因家族的任何别的成员是否与那些早已鉴定的共调控。我们实施了微阵列数据的无监督的聚簇，局限于丝氨酸蛋白酶抑制蛋白和半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白基因家族。我们发现了丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2，B4，和B10；和半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白1，2，和4显著共调控，在“IL-4/13签名”阳性的哮喘病人中发生最高的表达水平(图2B)。
PRR4是在染色体12p13上的基因簇中编码的蛋白质大家族的成员(图2A，底部；来自位于http：//genome.ucsc.edu的UCSC基因组浏览器的抓屏)。这些富含脯氨酸的蛋白质见于粘液分泌，包括唾液和泪液。已经在哮喘的小鼠模型中在支气管上皮中鉴定出相关但非直向同源的蛋白质SPRR1a，2a，和2b，而且它们由IL-13诱导[19，20]。已经在支气管分泌中鉴定出来自PRR/PRB家族的富含脯氨酸的蛋白质[21]，而且已经在支气管上皮中记录到它们的表达[16]。在PRR/PRB家族中，PRR4和PRB4在具有IL-4/13基因签名高表达的哮喘病人中显著上调(图2C，左边和中间)。
CCL26(Eotaxin-3)是哮喘病人气道上皮中IL-4和IL-13可诱导的趋化因子。
CEACAM5编码见于许多上皮组织的一种细胞表面糖蛋白，而且升高的血清。CEACAM5(癌胚抗原；CEA)是上皮恶性肿瘤和转移性疾病的有完善记录的系统生物标志物。已经在哮喘病人组中报告了升高的CEA水平，在具有粘液嵌塞的哮喘病人中观察到特别高的血清水平[22]。CEACAM5在IL-4/13签名高哮喘病人气道上皮中与IL-4/13签名低和健康对照气道上皮相比显著上调(图2C，右边)，这提示血清CEA水平可用于区分这两种哮喘病人亚表型。
诱导型一氧化氮合酶(iNOS)与气道炎症有关，而且在人原代支气管上皮细胞培养物中由IL-13诱导[23]。测量呼出一氧化氮(eNO)，iNO酶促活性的产物，常常用于诊断和监测哮喘。
实施例4-肥大细胞
虽然这项研究中所使用的气道刷样主要包含上皮和杯形细胞，但是在许多样品中有少量但显著百分比的浸润白细胞。其表达是肥大细胞特异性的基因，包括类胰蛋白酶(tryptase)(TPSD1，TPSG1)，羧肽酶A3(CPA3)，和FcεRIβ，与IL-4/13基因签名显著有关(表2和表4，肥大细胞基因在表4中用双重星号标示)。鉴于驻留组织的肥大细胞在变应性疾病中的重大作用及哮喘病人支气管内活检标本中表达IL-13的肥大细胞的存在与痰中可检测水平的IL-13正相关的最新观察结果[6]，肥大细胞特异性基因与IL-4/13签名之间的高相关性提示：1)肥大细胞可能是气道上皮中IL-13的重要来源；和2)肥大细胞浸润入气道上皮可能是哮喘病人的IL-4/13签名高子集的独特特征。
实施例5-预测IL-4/13签名的组合
IL-4/13签名中各基因的表达水平可以以可变的准确度预测各受试者的IL-4/13签名状态；然而，可以使用这些基因的组合以升高的灵敏性和特异性来给各受试者指派IL-4/13签名高或低类别。
实施例6-类固醇的效果
对症治疗(即β-肾上腺素能激动剂)未能较好控制的支气管哮喘的标准护理是吸入皮质类固醇(ICS)。在气道中具有升高的IL-13水平的轻度至中度哮喘病人中[6]及在食管组织中具有升高的IL-13表达水平的嗜曙红细胞性食管炎患者中[11]，ICS处理实质性降低患病组织中IL-13和IL-13诱导基因的水平。ICS处理一周后在哮喘病人的气道上皮中及在培养的支气管上皮细胞中，我们显示了皮质类固醇处理实质性降低IL-13诱导的骨膜素，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2，和CLCA1的表达水平[8]。进一步检查表2所列基因揭示了在我们的研究中在第二次支气管镜检查之前接受一周ICS处理的19名受试者中，哮喘病人支气管气道上皮中的绝大多数IL-4/13签名基因被ICS处理显著下调(作为一个例子显示骨膜素，图3A)。这种下调可能是ICS介导的IL-13水平降低，ICS介导的靶基因表达降低，或二者组合的结果。然而，IL-4/13签名中的两种基因，即PRR4(图3B)和RUNX2(图3C)，在一周ICS处理后个别受试者中没有实质性下调。这提示PRR4和RUNX2可能是哮喘病人气道上皮中IL-4/13签名的类固醇不敏感性标志物。另一种可能性是PRR4和RUNX2只受IL-4和/或IL-13间接调控；例如，由于PRR4见于许多分泌，因此而它可能是杯形细胞特异性基因。由于上皮细胞分化成杯形细胞受IL-13诱导，因此ICS介导的对IL-13和IL-13依赖性过程的抑制对仅仅处理7天后的杯形细胞数可能没有实质性影响，但是长期ICS处理后，杯形细胞数(及因此支气管内刷样中的PRR4表达)可预期降低。在对ICS处理不应的重度哮喘病人中，发现与轻度，未服用ICS的哮喘病人中看到的[6]相似分数的受试者(大约40％)具有可检测的痰IL-13水平，这与在这项研究中观察到的具有IL-4/13签名的受试者的分数一致。这项观察结果提示，虽然在本研究中所检查的轻度至中度，ICS响应性哮喘病人中IL-4/13签名受ICS处理显著下调，但是它仍可能在重度类固醇抗性哮喘病人中存在。
实施例7-IL-4/13签名与临床特征和其它生物标志物的关系
·人口特征
嗜曙红细胞性哮喘(通过气道嗜曙红细胞水平升高来限定)与特应性有关，而且在男性和女性之间以大致相等的流行率发生，而非嗜曙红细胞性表型(通过气道中嗜曙红细胞的相对缺失来确定，而且与特应性缺失有关)显示显著的女性优势[1]。在依照气道上皮IL-4/13基因签名归类的受试者中，10/21名(48％)IL-4/13签名高受试者是女性，而15/21名(71％)IL-4/13签名低受试者是女性(表3)。在IL-4/13签名低和高组之间自己报告的种族划分没有显著偏差。
IL-4/13签名的性别分布，N(％)
类别 F M
低 15/(71) 6(29)
高 10(48) 11(52)
对照 15(54) 13(46)
·FEV1和乙酰甲胆碱响应性
虽然IL-4/13低和高组之间的性别偏差提示在哮喘病人气道上皮中观察到的基因表达样式反映稳定的潜在的表型，但是有可能的是观察到的基因表达样式仅仅反映支气管镜检查时的疾病严重程度或活动。为了确定IL-4/13签名是否与哮喘严重程度有关，我们在各组间比较了1秒钟用力呼气量(FEV1，作为根据患者体重的预测值的百分比，在支气管镜检查前一周的筛选拜访时测量)，并且发现，虽然IL-4/13签名高和低组都具有显著比健康对照低的FEV1，但是这两组间没有统计学显著差异(见图5A)，尽管IL-4/13签名高组中有比低组中多的受试者可归类为“中度”(即FEV1为预测值60-80％)。诱导FEV1降低20％(PC20，在支气管镜检查前一周的筛选拜访时测量)所需要的以mg/ml计的乙酰甲胆碱最小浓度是支气管高响应性的一项度量。这是支气管高反应性(BHR)的一项度量。IL-4/13签名高和低组都具有显著比健康对照低的PC20值；而IL-4/13签名高组中有比低组中趋向更低PC20值的趋势，这种差异没有达到统计学显著性(见图5C)。
·IgE和嗜曙红细胞(外周和气道)
为了确定各受试者的IL-4/13签名状态是否能通过特应性的标准度量来预测，我们检查了使用标准临床实验室测试在支气管镜检查时获得的血清IgE水平(国际单位每毫升；1IU＝2.4ng)，外周血嗜曙红细胞计数(嗜曙红细胞绝对数x10^9每升血液)，和支气管肺泡灌洗液(BAL)中的嗜曙红细胞百分比(支气管肺泡灌洗液中嗜曙红细胞相对于非鳞状细胞总数的百分比)。当受试者关于IL-4/13签名状态分层时，在血清IgE(见图6B)，外周血嗜曙红细胞计数(见图6C)，和BAL嗜曙红细胞百分比(见图6D)中有显著差异，在IL-4/13签名高组中相对于低组观察到每项分析物的显著更高值。个别地看，IgE水平或外周血嗜曙红细胞计数都不同时以高灵敏性和特异性预测任何受试者个体的气道上皮IL-4/13签名状态。然而，在各哮喘病人中，IgE水平和外周血嗜曙红细胞计数是微弱但显著相关的(ρ＝0.44，p3.4x10-3)。当综合考虑时，经验推导的截留值100IU/ml IgE和0.14x109/L嗜曙红细胞以高灵敏性和特异性预测受试者个体的气道上皮IL-4/13签名状态(图4；低和高IL-4/13签名都有18/21例正确；灵敏性＝86％，特异性＝86％)。
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实施例8-“IL-13高”和“IL-13低”哮喘亚表型与临床特征的关系
像实施例7中所述那些一样在别的人口统计学特征和临床特征方面进一步分析哮喘病人受试者。结果显示于表5及图5A-5C和6A-6F。虽然基于人口统计学特征，肺功能，或支气管扩张药响应性(用沙丁胺醇的ΔFEV1)不能区分具有“IL-13高”哮喘亚表型的受试者与具有“IL-13低”哮喘亚表型的受试者(表5，图5A-5B)，但是这些组在气道高响应性程度(AHR，对乙酰甲胆碱的PC20，定义为诱导呼气气流降低20％所需要的乙酰甲胆碱最小浓度，图5C)方面差异显著。这种AHR差异是明显的，尽管选择标准要求所有哮喘病人具有显著AHR(所有哮喘病人＜8mg/ml，所有健康对照＞20mg/ml)。
表5：受试者的哮喘表型特征
Figure BDA0002768694070000811
Figure BDA0002768694070000821
对于正态分布的数据，将数值表述为均值±标准偏差并实施Student氏t检验；对于非正态分布的数据，将数值表述为中值(范围)并实施Wilcoxon秩和检验。在缺少数据的情况中，记录有数据的受试者的数目。图5A-5C和6A-6F还描绘了相当于健康对照的p值。PC20表示引起FEV1降低20％所需要的激发浓度；BAL，支气管肺泡灌洗；RBM，网状基底膜。
为了确定各受试者的IL-13亚表型是否与变应性炎症的度量有关，我们检查了一组12种气源性变应原(表6)的皮刺测试(SPT)结果，血清IgE水平，外周血嗜曙红细胞计数，和支气管肺泡灌洗液(BAL)中的嗜曙红细胞百分比。结果显示于图6A-6D和7A-7B。IL-13高和低哮喘亚表型都具有与健康对照相比升高的对气源性变应原的SPT敏感性(图6A)，尽管IL-13低哮喘亚表型趋于具有比IL-13高哮喘亚表型少的阳性皮肤测试且较不频繁地被气源性变应原诸如犬和屋尘螨致敏(图7A)。具有IL-13高哮喘亚表型的受试者具有比具有IL-13低哮喘亚表型的受试者高的血清IgE水平和高的外周血嗜曙红细胞计数，尽管IL-13低哮喘亚表型在这些变应性炎症特征方面与健康对照不同(图6B-6C)。另外，根据BAL的评估，具有IL-13高哮喘亚表型的受试者具有升高的肺中嗜曙红细胞数(图6D)，而IL-13低哮喘病人与健康对照在BAL嗜曙红细胞百分比方面没有区别。这些数据证明具有IL-13高哮喘亚表型的受试者中对AHR，IgE水平，和嗜曙红细胞炎症的富集，但是对气源性变应原的SPT敏感性不局限于这个亚组。如此，有可能的是用于对气源性变应原敏化的备选非Th2机制在具有IL-13低哮喘亚表型的受试者中运转。
表6：变应原皮刺测试组
Figure BDA0002768694070000822
Figure BDA0002768694070000831
为了确定IL-13高哮喘亚表型是持续的还是由Th2驱动的炎症的瞬时表现(由于最近暴露于变应原)，我们测量了来自一些受试者的支气管活检中的病理变化。我们和其他人先前已经证明了哮喘与如下病理变化有关，其称作气道重塑且反映长时间炎症或损伤和修复随时间的效果[28，29]。哮喘中的两项特定重塑结果是气道纤维化，表现为上皮下网状基底膜(RBM)增厚[30，31]和气道上皮中粘蛋白贮存增多[32]。我们发现具有IL-13高哮喘亚表型的受试者中的RBM厚度比IL-13低哮喘亚表型或健康对照大，而且IL-13低哮喘亚表型中的RBM厚度是正常的(图6E)。另外，虽然我们在两种亚表型的具有哮喘的受试者中都观察到上皮粘蛋白贮存增多的趋势，但是这种增多只在具有IL-13高哮喘亚表型的受试者中是显著的(图8A)。虽然这些总粘蛋白贮存差异是适度的，但是qPCR揭示了IL-13高哮喘亚表型中气道上皮细胞中主要凝胶形成粘蛋白表达水平与IL-13低哮喘亚表型和健康对照二者相比惊人的差异(图8B-8D)。具体而言，通过诱导MUC5AC和MUC2表达及遏制MUC5B表达，可区分IL-13高哮喘亚表型与IL-13低哮喘亚表型和健康对照。IL-13高哮喘亚表型中特定粘蛋白基因表达的这种改变在MUC5AC对MUC5B表达比中最明显(图6F)。不受理论束缚，我们推测对特定凝胶形成粘蛋白的伴随诱导和遏制可解释IL-13高哮喘亚表型中上皮粘蛋白贮存与IL-13低哮喘亚表型和健康对照相比的相对适度升高。总之，这些发现指示IL-13高哮喘亚表型与气道中的如下重塑变化有关，即将这种亚表型鉴定为随时间持续的。这些结果还证明IL-13途径对人受试者中气道重塑的重要性。
肺泡巨噬细胞可作为IL-13[54]和白三烯或类花生酸脂质[55，56]的来源或在IL-13的影响下经由“可变活化”[57]调控哮喘中的变应性气道炎症。为了确定来自具有“IL-13高”哮喘的受试者的肺泡巨噬细胞是否表现任何这些发现，我们在14名具有哮喘的受试者和15名健康对照中使用qPCR测量了相关基因的表达(表7)。我们发现没有证据表明一般性地在哮喘中或特异性地在“IL-13高”亚组中对Th2细胞因子或可变活化标志物的诱导。29名受试者中26人的IL-13表达水平低于检测极限(循环阈值＞40)，而且29名受试者中20人的IL-4低于检测极限(对于任一细胞因子，在三个组之间没有差异，所有p＞0.35)。样品中所有其它基因在检测范围内。在这些分析中，我们发现“IL-13高”哮喘中升高的15-脂加氧酶表达(图10，表8)，与重度嗜曙红细胞性哮喘中气道中的15-脂加氧酶产物增多的在先发现一致[56]。我们还发现限于“IL-13高”亚组的TNFα表达升高(图10，表8)。
只有一个哮喘病人组在用吸入皮质类固醇(ICS)治疗时表现出肺功能改善[33]。为了鉴定皮质类固醇响应性的基因表达标志物，我们在吸入氟替卡松或安慰剂的8周随机化有对照试验期间在我们具有哮喘的受试者的一个子集中测量了FEV1，如先前报告的[8]。当我们在通过IL-13亚表型对受试者分层的同时再分析该数据时，我们发现FEV1的改善局限于那些具有IL-13高亚表型的受试者中。具体而言，用吸入氟替卡松处理的具有IL-13高哮喘亚表型的受试者与用安慰剂处理的受试者相比在第4和8周都具有显著的FEV1改善，而具有IL-13低哮喘亚表型的受试者则不然(图9A)。IL-13高组中的这些FEV1改善在一周停药期后丧失。在任一组中在任何时间点对安慰剂的FEV1都没有显著变化(数据未显示，N＝5“IL-13高”，N＝6“IL-13低”)。如先前所述[8]，我们在启动处理后一周实施了第二次支气管镜检查并通过微阵列分析支气管上皮中的基因表达，像基线时那样。在通过IL-13亚表型对受试者分层的同时再分析这些数据时，在基线时具有IL-13高哮喘的受试者在一周安慰剂处理后继续展现强IL-13亚表型，证明这种亚表型在没有治疗的情况中的短期稳定性。然而，一周氟替卡松处理后，具有IL-13高哮喘的受试者与基线时为IL-13低的受试者聚簇，而不管是什么处理(图9B)。如此，本文所述基于IL-13签名的哮喘表型归类预测对ICS的响应。这些数据提示ICS处理对哮喘的整体好处由IL-13高亚表型来解释。
我们的结果提供对哮喘中的临床异质性背后的分子机制的新认识。基础研究先前确立了IL-13及相关Th2细胞因子是变应性炎症和许多与哮喘有关的病理生理变化的中枢调节物[35，36]。在此，使用基因表达序型分析，我们鉴定出具有哮喘的患者中的“IL-13高”亚表型。使用严格的临床标准和乙酰甲胆碱攻击测试，我们发现这种亚表型只占诊断有哮喘的患者的约50％。与“IL-13低”亚表型和健康对照相比，这种“IL-13高”亚表型还展示升高的IL-5表达水平，而且显示某些区分性临床特征，包括增强的气道高响应性，升高的血清IgE水平和嗜曙红细胞性炎症，上皮下纤维化，和改变的凝胶形成粘蛋白表达。
我们的工作是对哮喘发病机制的某些当前观念的挑战，即显示了气道上皮细胞中IL-13驱动炎症的基因签名只在一半哮喘病人中是突出的；因此，在剩余的一半中必然有非IL-13驱动机制在运转。本文中讨论的发现引导我们提出哮喘可分成各种分子亚表型，诸如本文中提到的“IL-13高”和“IL-13低”亚表型。经由支气管活检中基因表达的验证性分析，重复检查的可再现性分析，和哮喘的这两种分子亚表型的不同临床，炎症，病理学和处理相关特征的综合表征，我们验证了IL-13高/IL-13低归类方案。这些发现为新出现的临床观察即哮喘是一种复杂且异质的疾病提供理论框架[58]。
基于Th2炎症的哮喘分子表型测定具有重要的治疗含义。首先，“IL-13高”亚表型中的气道阻塞随吸入类固醇而改善，而“IL-13低”亚表型显示改善少乃至无改善。通过提供类固醇响应性表型的替代标志物，我们已经鉴定的Th2标志物可用于指导针对类固醇响应性开发临床测试。第二，作为哮喘中的治疗策略，阻断IL-13及相关Th2细胞因子正在进行积极的临床开发[34]。我们的数据提示对这些疗法的临床应答可能限于具有“IL-13高”哮喘的患者的特定亚表型。如此，这种分子表型的标志物在临床试验中具有直接应用。
使用诱导的痰分析进行的在先研究提示“嗜曙红细胞性哮喘”是哮喘的一种独特的细胞表型，但是这种细胞表型背后的分子机制尚未确定。因为我们在“IL-13高哮喘”中证明的气道嗜曙红细胞增多，我们的数据提示IL-13驱动的炎症是“嗜曙红细胞性哮喘”背后的分子机制[37]。另外，我们证明“嗜曙红细胞性哮喘”和“IL-13高”哮喘二者特征都为上皮下纤维化[38，39]，肺泡巨噬细胞的ALOX15生成[55]和肺功能对吸入皮质类固醇的响应[40，41]。在嗜曙红细胞性哮喘的这些公认特征之外，我们鉴定了“IL-13高”哮喘的别的临床特征，包括改变的气道粘蛋白基因表达和对TNFα的诱导，TNFα是一种介导物，其不被认为是Th2细胞因子，但先前已经与重度哮喘联系起来[59]。我们推测这些特征也会见于嗜曙红细胞性哮喘。另外，有可能的是IL-5是我们在“IL-13高”哮喘中观察到的气道和系统嗜曙红细胞增多的主要原因，因为我们发现IL-5表达与IL-13表达显著共调控(图1E)。IL-5是嗜曙红细胞分化，募集，活化，和存活的主要刺激物[60]，但是IL-13能强烈诱导气道中嗜曙红细胞化学引诱物表达，诸如CCL11，CCL22，和CCL26[61]，而且如此可以与IL-5合作运作来促进气道中嗜曙红细胞浸润，活化，和存活。因此，残余IL-13活性可解释在哮喘中IL-5诊断的临床试验中观察到的嗜曙红细胞的不完全组织消减[62，63]。
另外，这些数据揭示显著百分比的具有哮喘的患者具有“IL-13低”表型，表现为哮喘的临床特征，诸如气道阻塞，气道高响应性和支气管扩张药可逆性，尽管缺乏Th2驱动的炎症。“IL-13低”哮喘的起因仍然模糊，但是可能性包括嗜中性细胞性炎症[37]，IL-17驱动的炎症[42]，屏障功能的内在缺陷[43]和非典型细胞内细菌引起的慢性亚临床感染[44]。
表7：肺泡巨噬细胞qPCR中使用的基因
Figure BDA0002768694070000861
表8：通过qPCR测得的肺泡巨噬细胞基因表达
Figure BDA0002768694070000862
Figure BDA0002768694070000871
Figure BDA0002768694070000881
29名受试者中26人的IL-13表达水平低于检测极限(循环阈值＞40)，而且29名受试者中20人的IL-4低于检测极限(对于任一细胞因子，在三个组之间没有差异，所有p＞0.35)。样品中所有其它基因在检测范围内。
实施例9-“IL-13高”和“IL-13低”哮喘亚表型与血清蛋白质生物标志物的关系
进一步的微阵列分析引导我们自表4所列基因和探针集合鉴定一套35种探针，它们代表其表达在各受试者中与骨膜素共调控的28种基因，低于阈值假发现率(falsediscovery rate，FDR)q值0.05。这些基因和探针及相关数据呈现于表9。所有受试者(包括健康对照和哮喘病人)基于那些探针的表达水平的等级簇分析验证和进一步限定了上文所述两个主要的簇：(1)具有高表达水平的骨膜素及共调控基因的簇和(2)具有低表达水平的骨膜素及共调控基因的簇(图11)。肥大细胞基因包括RGS13，TPSG1，TPSAB1，FCER1B，CPA3和SLC18A2。嗜曙红细胞基因包括P2RY14和ALOX15。
具有骨膜素和共调控基因高表达的簇包含23名哮喘病人受试者和1名健康对照(图11，簇1，以红色指示)，而具有骨膜素和共调控基因低表达的簇包含剩余19名哮喘病人，散布有26名健康对照(图11，簇2，以绿色指示)。在实施例8中，我们描述了这个数据集中的受试者基于微阵列测定的这些探针中三种的表达水平的聚簇：210809_s_at(骨膜素)，210107_at(CLCA1)，和204614_at(丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2)。实施例8中描述的三探针签名与这种全35探针签名关联较好，7名哮喘病人和1名健康对照有差异(图11中以*指示的差异呼叫(discrepant call))。
Figure BDA0002768694070000901
Figure BDA0002768694070000911
Figure BDA0002768694070000921
使用三基因(骨膜素，CLCA1，和丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2)IL-13签名，我们在实施例8中显示了变应性炎症的系统标志物(包括血清IgE和外周血嗜曙红细胞水平)在“IL-13高”亚表型哮喘病人中相对于“IL-13低”亚表型哮喘病人显著升高。然而，这些度量个别进行时在哮喘病人组间有显著交叠。另外，血清IgE或外周血嗜曙红细胞水平单独都不构成同时以高灵敏性和特异性预测气道IL-13签名及相关“IL-13高”或“IL-13低”哮喘亚表型的非侵入性度量。
为了确定IgE和外周血嗜曙红细胞水平的交集是否能以比单独的任一度量高的准确度预测气道炎症的样式，我们针对气道IL-13签名状态一起评估了血清IgE和外周血嗜曙红细胞计数。我们发现在42名哮喘病人中，血清IgE和外周血嗜曙红细胞计数有关联，虽然是微弱的(图4；显示了IL-4/13签名的数据；对IL-13签名观察到相似的结果[见表10])。对于IL-13签名，所有“IL-13高”哮喘病人具有大于0.14x109/L的嗜曙红细胞计数，但是许多“IL-13低”哮喘病人具有更低的嗜曙红细胞计数。除两人以外的所有“IL-13高”哮喘病人具有大于100IU/ml的血清IgE水平，但是许多“IL-13低”哮喘病人不然。两项度量(1)血清IgE＞100IU/ml和(2)嗜曙红细胞计数＞0.14x109/L组合为气道中的IL-13签名产生了改善的灵敏性和特异性(表10)。如此，变应性炎症的两项经常使用的外周血度量的综合可以是气道IL-13驱动的炎症的有效的、非侵入性生物标志物。
表10：IgE和外周血嗜曙红细胞度量用于IL-13签名的灵敏性，特异性，阳性和阴性预测值。
Figure BDA0002768694070000931
Figure BDA0002768694070000941
为了鉴定支气管上皮IL-13签名的别的系统(非侵入性)候选生物标志物，我们检查了编码在外周血中可检测到的细胞外或分泌型蛋白质的基因的签名。特别感兴趣的三种候选物是CCL26，骨膜素，和CEACAM5。CCL26先前已经描述为支气管上皮中由Th2细胞因子诱导的趋化因子[71]，我们集中于表征骨膜素和CEACAM5，它们先前尚未描述为Th2炎症的血清生物标志物。CEACAM5编码癌胚抗原(CEA)，是频繁使用的上皮衍生癌症的预后性血清生物标志物。骨膜素已经在有限数目的研究中描述为某些癌症的血清生物标志物，而且吸引人的是，在大多数受试者中可检测到，处于几十至几百ng/ml血清范围中的水平，这是血清标志物通过免疫测定法易于检测的诱人特征。
如图12A-12B所示，骨膜素和CEACAM5每项都较好地单独代表IL-13签名，在“IL-13高”哮喘病人中展现比“IL-13低”哮喘病人或健康对照中显著更高的表达。在各哮喘病人中的骨膜素和CEACAM5微阵列表达水平之间有强关联(图12C)。为了确认这些基因表达样式和确定骨膜素和CEACAM5表达是否能在区分“IL-13高”哮喘病人与“IL-13低”哮喘病人和健康对照的算法中使用，我们通过qPCR分析了用于微阵列分析的相同支气管上皮刷样样品中这两种基因的表达水平。在各受试者中在微阵列和qPCR值之间有高度的一致性(未显示)。我们使用骨膜素和CEACAM5的qPCR值使用计序对数回归分析来生成微阵列衍生35探针IL-13状态的预测模型。该模型的预测值是高度显著的(p＜0.0001)，而且骨膜素和CEACAM5参数估值在该模型中都具有显著影响(CEACAM5的p＜0.02；骨膜素的p＜0.0001)。接受者操作特性(Receive Operating Characteristic，ROC)曲线分析证明了对健康对照的完美预测及对“IL-13高”和“IL-13低”哮喘很高的高灵敏性和特异性(图12D)。总之，这些数据显示了骨膜素和CEACAM5的支气管上皮表达水平是总体IL-13签名的较好替代。
为了确定是否在外周血中可检测到升高的可溶性骨膜素和CEA蛋白质水平，我们使用免疫测定法检查了来自100名哮喘病人和48名健康对照的血清中的骨膜素和CEA。另外，我们测量了这些相同血清中的IgE和YKL-40，即先前记载在一些中哮喘病人升高的一种血清标志物[72]。我们在哮喘病人中观察到相对于健康对照显著升高的IgE，骨膜素，CEA，和YKL-40水平(图13A-13D)。然而，在所有情况中，在各组间每种生物标志物的血清水平有实质性交叠。如实施例8所示，吸入皮质类固醇(ICS)处理降低在基线时具有升高的骨膜素的哮喘病人中的支气管上皮骨膜素表达(还可参见[8])。在检查了其血清的100名哮喘病人中，51人采用吸入皮质类固醇(ICS)，49人没有。当比较没有服用ICS的哮喘病人和服用ICS的哮喘病人时，用ICS处理的受试者具有显著更低的IgE和CEA血清水平中值，而且显示更低骨膜素水平的趋势，同时YKL-40水平不变(图13E-13H)。不过，服用ICS的哮喘病人具有比健康对照高的IgE，骨膜素，和CEA血清水平中值(表13)。如图4和表10所示，支气管上皮IL-13签名阳性(“IL-13高”)的21/23名哮喘病人具有大于100IU/ml的血清IgE水平，尽管一部分“IL-13低”哮喘病人也具有升高的IgE。我们发现与IgE＜100IU/ml的哮喘病人(N＝32)相比，在IgE＞100IU/ml的哮喘病人(N＝68)中，血清骨膜素水平趋于更高而CEA水平显著更高(图13I-13J)。然而，在高IgE组中血清YKL-40水平显著更低(图13K)。由于骨膜素和CEACAM5的气道表达水平在“IL-13高”哮喘病人中高度关联，因此我们检查了所有哮喘病人中血清骨膜素和CEA之间的关系(图13L)。我们发现在哮喘病人群中，及在未服用ICS的哮喘病人或IgE＞100IU/ml的哮喘病人内血清骨膜素和CEA水平彼此显著有关，但是在健康对照，服用ICS的哮喘病人，或IgE＜100IU/ml的哮喘病人中不然(表11)。总之，这些数据提示骨膜素和CEA可以是哮喘病人中支气管上皮IL-13诱导的基因签名的血清生物标志物。
表11：血清生物标志物之间的相关关系。
Figure BDA0002768694070000951
Figure BDA0002768694070000961
Figure BDA0002768694070000971
Spearman氏秩序相关，ρ，以各相关关系的有关p值指示。高度显著的p值(＜0.05)以粗斜体指示。
在IL-13签名内，我们观察到多种基因的数个功能组，包括编码蛋白酶抑制剂的基因和在肥大细胞和嗜曙红细胞中表达的基因，它们可能代表那些细胞浸润入和/或解剖学定位至支气管上皮。每份支气管刷样样品中超过90％的细胞是支气管上皮细胞或杯形细胞(均值97％，中值98％，最小值91％)，但是在微阵列中可检测到很小数目具有细胞特异性基因表达样式的浸润“污染”细胞。肥大细胞特异性基因包括类胰蛋白酶(TPSAB1[TPSD1]和TPSG1)，CPA3，FCER1B，RGS13，和SLC18A2[73，74]。也与肥大细胞基因紧密聚簇的有CNRIP1(C2ORF32)，大麻素受体相互作用GTP酶。鉴于完善确立的大麻素模拟物在肥大细胞功能调控中的作用[75]，有可能的是CNRIP1同样代表肥大细胞特异性基因。鉴于驻留组织的肥大细胞在变应性疾病中的重大作用及哮喘病人支气管内活检标本中表达IL-13的肥大细胞的存在与痰中可检测水平的IL-13正相关的最新观察结果[6]，肥大细胞特异性基因与IL-13签名之间的高相关性提示：1)肥大细胞可能是气道上皮中IL-13的重要来源，而且，2)肥大细胞浸润入气道上皮可能是“IL-13高”哮喘病人组的独特特征。嗜曙红细胞特异性基因包括P2RY14(GPR105)和ALOX15，尽管在实施例8中我们记载了来自哮喘病人的肺泡巨噬细胞中的ALOX15表达。
IL-13签名中存在多种与丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶抑制剂对应的探针，包括丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2和B10，和半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白(CST)1，2，和4。丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2是在染色体18q21上的基因簇中编码的丝氨酸蛋白酶抑制剂大家族的成员。丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2[8]，B3，和B4的表达水平在气道上皮细胞中在受重组IL-4和IL-13刺激时被诱导[7，15]。半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白(CST)1，2，和4是在染色体20p11上的基因簇中编码的半胱氨酸蛋白酶抑制剂大家族的成员。数种半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白在支气管上皮中表达[16]；CST4已经在哮喘病人的支气管肺泡灌洗液(BAL)中以升高的水平鉴定到[17]；血清CST3在哮喘病人中相对于健康对照升高，而且它的水平被ICS处理而降低[18]。由于丝氨酸蛋白酶抑制蛋白和CST基因家族各自共定位在所述染色体上，因此我们探索了丝氨酸蛋白酶抑制蛋白和半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白基因家族的任何别的成员是否与那些早已鉴定的共调控。我们在所有受试者间对微阵列数据实施了等级聚簇，局限于丝氨酸蛋白酶抑制蛋白和半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白基因家族。我们发现了在阵列上所代表的超过40种蛋白酶抑制剂基因中，只有丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2，B4，和B10；和半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白1，2，和4显著共调控，在具有“IL-13高”签名的哮喘病人中发生最高表达水平(图2B和表12)。由于许多气源性变应原拥有蛋白酶活性，而且蛋白酶活化的受体(PAR)与变应性炎症级联的活化有关[76]，因此Th2细胞因子对蛋白酶抑制剂的上调可能代表对含有蛋白酶的气源性变应原的代偿性应答。
表12：图2B中聚簇所使用的丝氨酸蛋白酶抑制蛋白和CST基因的探针ID。按照图2B左边热图上的次序(顶部至底部，左边至右边)列出探针。与IL-13签名基因聚簇的探针以粗体指示。
Figure BDA0002768694070000981
Figure BDA0002768694070000991
CLCA1的小鼠直向同系物mCLCA3(也称作gob-5)先前已经鉴定为与气道上皮杯形细胞化生和粘液生成有关的基因；二者都由Th2细胞因子(包括IL-9和IL-13)诱导[12-14]。PRR4是在染色体12p13上的簇中编码的大基因家族的成员。这些基因编码富含脯氨酸的蛋白质，它们见于粘液分泌，包括唾液和泪液。已经在哮喘的小鼠模型中在支气管上皮中鉴定出相关但非直向同源的蛋白质SPRR1a，2a，和2b，而且它们由IL-13诱导[19，20]。已经在支气管分泌中鉴定出来自PRR/PRB家族的富含脯氨酸的蛋白质[21]，而且已经在支气管上皮记录到它们的表达[16]。CCL26(Eotaxin-3)是有完善记录的，哮喘病人气道上皮中IL-4和IL-13可诱导的嗜曙红细胞吸引趋化因子[71]。CDH26是功能未知的钙粘蛋白样分子，最近在嗜曙红细胞性食管炎的微阵列分析中鉴定到[11]。该研究鉴定出与我们的支气管上皮IL-13签名交叠的数种别的基因，包括骨膜素，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B4，和CCL26[11]。由于CDH26与eotaxins共调控，而且在特征为嗜曙红细胞性炎症的疾病中过表达，因此诱人的是推测CDH26在嗜曙红细胞浸润入粘膜组织中发挥作用。诱导型一氧化氮合酶(iNOS)与气道炎症有关，而且在人原代支气管上皮细胞培养物中由IL-13诱导[23]。测量呼出一氧化氮(eNO)常常用于诊断和监测哮喘。综合考虑，许多在此描述为IL-13签名成分的基因与Th2炎症的体外和动物模型高度一致，而且可能在人哮喘中Th2驱动的病理中发挥作用。
表13：血清生物标志物的水平。
Figure BDA0002768694070001001
以中值(范围)显示数值
p值为Wilcoxon秩秩和
*99/100名哮喘病人具有≤7.5ng/ml的CEA值
CEACAM5编码见于许多上皮组织的一种细胞表面糖蛋白，而且升高的血清CEACAM5(癌胚抗原；CEA)是上皮恶性肿瘤和转移性疾病的有完善记录的系统生物标志物。已经在哮喘病人组中报告了升高的CEA水平，在具有粘液嵌塞的哮喘病人中观察到特别高的血清水平[75]。诱人的是，虽然血清CEA的正常上限在2.5-3ng/ml范围中，但是疑似恶性肿瘤的下限为10ng/ml。在我们的分析中，我们发现超过95％的健康对照具有低于3ng/ml的CEA水平，而1/3的哮喘病人具有介于3和7.5ng/ml之间的CEA水平，而且其中绝大多数具有100IU/ml以上的血清IgE水平。这提示在具有Th2驱动的气道炎症的哮喘病人中可能存在有力的CEA检测窗口。骨膜素已经描述为哮喘病人气道中IL-4和IL-13可诱导的基因[7-9，77]，即在可能与侵入和细胞外基质变化有关的上皮衍生癌症中上调[64-67]，且其血清蛋白质水平在一些癌症中可检测到且升高[68-70]的基因。由于它可能在嗜曙红细胞性食管炎中的嗜曙红细胞组织浸润中发挥作用[11，77]，因此骨膜素可能是嗜曙红细胞性疾病诸如Th2驱动的哮喘的重要因子和生物标志物。
对症治疗(即β-激动剂)未能较好控制的支气管哮喘的标准处理是吸入皮质类固醇(ICS)。在气道中具有升高的IL-13水平的轻度至中度哮喘病人中[6]及在食管组织中具有升高的IL-13表达水平的嗜曙红细胞性食管炎患者中[11]，ICS处理实质性降低患病组织中IL-13和IL-13诱导基因的水平。ICS处理一周后在哮喘病人的气道上皮中及在培养的支气管上皮细胞中，我们显示了皮质类固醇处理实质性降低IL-13诱导的骨膜素，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白B2，和CLCA1的表达水平[8]。进一步检查表9所列基因揭示了在我们的研究中在第二次支气管镜检查之前接受一周ICS处理的19名受试者中，哮喘病人支气管气道上皮中的绝大多数IL-13签名基因被ICS处理显著下调。这种下调可能是ICS介导的IL-13水平降低的结果、ICS介导的靶基因表达降低的结果、或二者组合的结果。在对ICS处理不应的重度哮喘病人中，发现与轻度，未服用ICS的哮喘病人中看到的[6]相似分数的受试者(大约40％)具有可检测的痰IL-13水平，这与在这项研究中观察到的具有IL-13签名的受试者的分数相当。这项观察结果提示，虽然在本研究中所检查的轻度至中度，ICS响应性哮喘病人中IL-13签名受ICS处理显著下调，但是它仍可能在重度类固醇抗性哮喘病人中存在。已经对类固醇不应性哮喘病人的支气管活检中的嗜曙红细胞性炎症[78]和BAL中表达IL-4和IL-5的细胞的持续性[79]报告了相似的观察结果。当前有大量的生物学治疗剂处于针对Th2炎症中IL-13或相关因子的临床开发[50，80]，包括但不限于本文描述的那些。我们的发现提示只有一部分未服用类固醇的轻度至中度哮喘病人可能具有这种途径的活性，而且鉴于它对ICS处理的易感性，有可能的是更小部分的中度至重度的类固醇不应性哮喘病人具有这种途径的活性。因此，鉴定有可能在它们的气道中具有IL-13驱动的炎症的哮喘病人的生物标志物可以帮助鉴定和选择最有可能响应这些实验靶向疗法的受试者。
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<151> 2008-05-20
<150> 61/041,480
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420 425 430
Ile Met Asp His His Ser Ala Ala Glu Ser Phe Met Lys Tyr Met Gln
435 440 445
Asn Glu Tyr Arg Ser Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ile Trp Leu
450 455 460
Val Pro Pro Met Ser Gly Ser Ile Thr Pro Val Phe His Gln Glu Met
465 470 475 480
Leu Asn Tyr Val Leu Ser Pro Phe Tyr Tyr Tyr Gln Val Glu Ala Trp
485 490 495
Lys Thr His Val Trp Gln Asp Glu Lys Arg Arg Pro Lys Arg Arg Glu
500 505 510
Ile Pro Leu Lys Val Leu Val Lys Ala Val Leu Phe Ala Cys Met Leu
515 520 525
Met Arg Lys Thr Met Ala Ser Arg Val Arg Val Thr Ile Leu Phe Ala
530 535 540
Thr Glu Thr Gly Lys Ser Glu Ala Leu Ala Trp Asp Leu Gly Ala Leu
545 550 555 560
Phe Ser Cys Ala Phe Asn Pro Lys Val Val Cys Met Asp Lys Tyr Arg
565 570 575
Leu Ser Cys Leu Glu Glu Glu Arg Leu Leu Leu Val Val Thr Ser Thr
580 585 590
Phe Gly Asn Gly Asp Cys Pro Gly Asn Gly Glu Lys Leu Lys Lys Ser
595 600 605
Leu Phe Met Leu Lys Glu Leu Asn Asn Lys Phe Arg Tyr Ala Val Phe
610 615 620
Gly Leu Gly Ser Ser Met Tyr Pro Arg Phe Cys Ala Phe Ala His Asp
625 630 635 640
Ile Asp Gln Lys Leu Ser His Leu Gly Ala Ser Gln Leu Thr Pro Met
645 650 655
Gly Glu Gly Asp Glu Leu Ser Gly Gln Glu Asp Ala Phe Arg Ser Trp
660 665 670
Ala Val Gln Thr Phe Lys Ala Ala Cys Glu Thr Phe Asp Val Arg Gly
675 680 685
Lys Gln His Ile Gln Ile Pro Lys Leu Tyr Thr Ser Asn Val Thr Trp
690 695 700
Asp Pro His His Tyr Arg Leu Val Gln Asp Ser Gln Pro Leu Asp Leu
705 710 715 720
Ser Lys Ala Leu Ser Ser Met His Ala Lys Asn Val Phe Thr Met Arg
725 730 735
Leu Lys Ser Arg Gln Asn Leu Gln Ser Pro Thr Ser Ser Arg Ala Thr
740 745 750
Ile Leu Val Glu Leu Ser Cys Glu Asp Gly Gln Gly Leu Asn Tyr Leu
755 760 765
Pro Gly Glu His Leu Gly Val Cys Pro Gly Asn Gln Pro Ala Leu Val
770 775 780
Gln Gly Ile Leu Glu Arg Val Val Asp Gly Pro Thr Pro His Gln Thr
785 790 795 800
Val Arg Leu Glu Ala Leu Asp Glu Ser Gly Ser Tyr Trp Val Ser Asp
805 810 815
Lys Arg Leu Pro Pro Cys Ser Leu Ser Gln Ala Leu Thr Tyr Phe Leu
820 825 830
Asp Ile Thr Thr Pro Pro Thr Gln Leu Leu Leu Gln Lys Leu Ala Gln
835 840 845
Val Ala Thr Glu Glu Pro Glu Arg Gln Arg Leu Glu Ala Leu Cys Gln
850 855 860
Pro Ser Glu Tyr Ser Lys Trp Lys Phe Thr Asn Ser Pro Thr Phe Leu
865 870 875 880
Glu Val Leu Glu Glu Phe Pro Ser Leu Arg Val Ser Ala Gly Phe Leu
885 890 895
Leu Ser Gln Leu Pro Ile Leu Lys Pro Arg Phe Tyr Ser Ile Ser Ser
900 905 910
Ser Arg Asp His Thr Pro Thr Glu Ile His Leu Thr Val Ala Val Val
915 920 925
Thr Tyr His Thr Arg Asp Gly Gln Gly Pro Leu His His Gly Val Cys
930 935 940
Ser Thr Trp Leu Asn Ser Leu Lys Pro Gln Asp Pro Val Pro Cys Phe
945 950 955 960
Val Arg Asn Ala Ser Gly Phe His Leu Pro Glu Asp Pro Ser His Pro
965 970 975
Cys Ile Leu Ile Gly Pro Gly Thr Gly Ile Ala Pro Phe Arg Ser Phe
980 985 990
Trp Gln Gln Arg Leu His Asp Ser Gln His Lys Gly Val Arg Gly Gly
995 1000 1005
Arg Met Thr Leu Val Phe Gly Cys Arg Arg Pro Asp Glu Asp His
1010 1015 1020
Ile Tyr Gln Glu Glu Met Leu Glu Met Ala Gln Lys Gly Val Leu
1025 1030 1035
His Ala Val His Thr Ala Tyr Ser Arg Leu Pro Gly Lys Pro Lys
1040 1045 1050
Val Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg Gln Gln Leu Ala Ser Glu Val
1055 1060 1065
Leu Arg Val Leu His Lys Glu Pro Gly His Leu Tyr Val Cys Gly
1070 1075 1080
Asp Val Arg Met Ala Arg Asp Val Ala His Thr Leu Lys Gln Leu
1085 1090 1095
Val Ala Ala Lys Leu Lys Leu Asn Glu Glu Gln Val Glu Asp Tyr
1100 1105 1110
Phe Phe Gln Leu Lys Ser Gln Lys Arg Tyr His Glu Asp Ile Phe
1115 1120 1125
Gly Ala Val Phe Pro Tyr Glu Ala Lys Lys Asp Arg Val Ala Val
1130 1135 1140
Gln Pro Ser Ser Leu Glu Met Ser Ala Leu
1145 1150
<210> 10
<211> 390
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 10
Met Asn Ser Leu Ser Glu Ala Asn Thr Lys Phe Met Phe Asp Leu Phe
1 5 10 15
Gln Gln Phe Arg Lys Ser Lys Glu Asn Asn Ile Phe Tyr Ser Pro Ile
20 25 30
Ser Ile Thr Ser Ala Leu Gly Met Val Leu Leu Gly Ala Lys Asp Asn
35 40 45
Thr Ala Gln Gln Ile Ser Lys Val Leu His Phe Asp Gln Val Thr Glu
50 55 60
Asn Thr Thr Glu Lys Ala Ala Thr Tyr His Val Asp Arg Ser Gly Asn
65 70 75 80
Val His His Gln Phe Gln Lys Leu Leu Thr Glu Phe Asn Lys Ser Thr
85 90 95
Asp Ala Tyr Glu Leu Lys Ile Ala Asn Lys Leu Phe Gly Glu Lys Thr
100 105 110
Tyr Gln Phe Leu Gln Glu Tyr Leu Asp Ala Ile Lys Lys Phe Tyr Gln
115 120 125
Thr Ser Val Glu Ser Thr Asp Phe Ala Asn Ala Pro Glu Glu Ser Arg
130 135 140
Lys Lys Ile Asn Ser Trp Val Glu Ser Gln Thr Asn Glu Lys Ile Lys
145 150 155 160
Asn Leu Phe Pro Asp Gly Thr Ile Gly Asn Asp Thr Thr Leu Val Leu
165 170 175
Val Asn Ala Ile Tyr Phe Lys Gly Gln Trp Glu Asn Lys Phe Lys Lys
180 185 190
Glu Asn Thr Lys Glu Glu Lys Phe Trp Pro Asn Lys Asn Thr Tyr Lys
195 200 205
Ser Val Gln Met Met Arg Gln Tyr Asn Ser Phe Asn Phe Ala Leu Leu
210 215 220
Glu Asp Val Gln Ala Lys Val Leu Glu Ile Pro Tyr Lys Gly Lys Asp
225 230 235 240
Leu Ser Met Ile Val Leu Leu Pro Asn Glu Ile Asp Gly Leu Gln Lys
245 250 255
Leu Glu Glu Lys Leu Thr Ala Glu Lys Leu Met Glu Trp Thr Ser Leu
260 265 270
Gln Asn Met Arg Glu Thr Cys Val Asp Leu His Leu Pro Arg Phe Lys
275 280 285
Met Glu Glu Ser Tyr Asp Leu Lys Asp Thr Leu Arg Thr Met Gly Met
290 295 300
Val Asn Ile Phe Asn Gly Asp Ala Asp Leu Ser Gly Met Thr Trp Ser
305 310 315 320
His Gly Leu Ser Val Ser Lys Val Leu His Lys Ala Phe Val Glu Val
325 330 335
Thr Glu Glu Gly Val Glu Ala Ala Ala Ala Thr Ala Val Val Val Val
340 345 350
Glu Leu Ser Ser Pro Ser Thr Asn Glu Glu Phe Cys Cys Asn His Pro
355 360 365
Phe Leu Phe Phe Ile Arg Gln Asn Lys Thr Asn Ser Ile Leu Phe Tyr
370 375 380
Gly Arg Phe Ser Ser Pro
385 390
<210> 11
<211> 141
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 11
Met Ala Arg Pro Leu Cys Thr Leu Leu Leu Leu Met Ala Thr Leu Ala
1 5 10 15
Gly Ala Leu Ala Ser Ser Ser Lys Glu Glu Asn Arg Ile Ile Pro Gly
20 25 30
Gly Ile Tyr Asp Ala Asp Leu Asn Asp Glu Trp Val Gln Arg Ala Leu
35 40 45
His Phe Ala Ile Ser Glu Tyr Asn Lys Ala Thr Glu Asp Glu Tyr Tyr
50 55 60
Arg Arg Pro Leu Gln Val Leu Arg Ala Arg Glu Gln Thr Phe Gly Gly
65 70 75 80
Val Asn Tyr Phe Phe Asp Val Glu Val Gly Arg Thr Ile Cys Thr Lys
85 90 95
Ser Gln Pro Asn Leu Asp Thr Cys Ala Phe His Glu Gln Pro Glu Leu
100 105 110
Gln Lys Lys Gln Leu Cys Ser Phe Glu Ile Tyr Glu Val Pro Trp Glu
115 120 125
Asp Arg Met Ser Leu Val Asn Ser Arg Cys Gln Glu Ala
130 135 140
<210> 12
<211> 393
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 12
Met Leu Leu Ile Leu Leu Ser Val Ala Leu Leu Ala Leu Ser Ser Ala
1 5 10 15
Gln Asn Leu Asn Glu Asp Val Ser Gln Glu Glu Ser Pro Ser Leu Ile
20 25 30
Ala Gly Lys Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln Gly Gly Asn Gln Pro Gln
35 40 45
Gly Pro Pro Pro Pro Pro Gly Lys Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln Gly
50 55 60
Gly Asn Lys Pro Gln Gly Pro Pro Pro Pro Gly Lys Pro Gln Gly Pro
65 70 75 80
Pro Pro Gln Gly Asp Lys Ser Arg Ser Pro Arg Ser Pro Pro Gly Lys
85 90 95
Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln Gly Gly Asn Gln Pro Gln Gly Pro Pro
100 105 110
Pro Pro Pro Gly Lys Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln Gly Gly Asn Lys
115 120 125
Pro Gln Gly Pro Pro Pro Pro Gly Lys Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln
130 135 140
Gly Asp Asn Lys Ser Arg Ser Ser Arg Ser Pro Pro Gly Lys Pro Gln
145 150 155 160
Gly Pro Pro Pro Gln Gly Gly Asn Gln Pro Gln Gly Pro Pro Pro Pro
165 170 175
Pro Gly Lys Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln Gly Gly Asn Lys Pro Gln
180 185 190
Gly Pro Pro Pro Pro Gly Lys Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln Gly Asp
195 200 205
Lys Ser Arg Ser Pro Arg Ser Pro Pro Gly Lys Pro Gln Gly Pro Pro
210 215 220
Pro Gln Gly Gly Asn Gln Pro Gln Gly Pro Pro Pro Pro Pro Gly Lys
225 230 235 240
Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln Gly Gly Asn Arg Pro Gln Gly Pro Pro
245 250 255
Pro Pro Gly Lys Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln Gly Asp Lys Ser Arg
260 265 270
Ser Ser Gln Ser Pro Pro Gly Lys Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln Gly
275 280 285
Gly Asn Gln Pro Gln Gly Pro Pro Pro Pro Pro Gly Lys Pro Gln Gly
290 295 300
Pro Pro Pro Gln Gly Gly Asn Lys Pro Gln Gly Pro Pro Pro Pro Gly
305 310 315 320
Lys Pro Gln Gly Pro Pro Ala Gln Gly Gly Ser Lys Ser Gln Ser Ala
325 330 335
Arg Ser Pro Pro Gly Lys Pro Gln Gly Pro Pro Gln Gln Glu Gly Asn
340 345 350
Asn Pro Gln Gly Pro Pro Pro Pro Ala Gly Gly Asn Pro Gln Gln Pro
355 360 365
Gln Ala Pro Pro Ala Gly Gln Pro Gln Gly Pro Pro Arg Pro Pro Gln
370 375 380
Gly Gly Arg Pro Ser Arg Pro Pro Gln
385 390
<210> 13
<211> 235
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 13
Met Leu Ser Leu Leu Leu Leu Ala Leu Pro Val Leu Ala Ser Pro Ala
1 5 10 15
Tyr Val Ala Pro Ala Pro Gly Gln Ala Leu Gln Gln Thr Gly Ile Val
20 25 30
Gly Gly Gln Glu Ala Pro Arg Ser Lys Trp Pro Trp Gln Val Ser Leu
35 40 45
Arg Val Arg Gly Pro Tyr Trp Met His Phe Cys Gly Gly Ser Leu Ile
50 55 60
His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Val Glu Pro Asp Ile
65 70 75 80
Lys Asp Leu Ala Ala Leu Arg Val Gln Leu Arg Glu Gln His Leu Tyr
85 90 95
Tyr Gln Asp Gln Leu Leu Pro Val Ser Arg Ile Ile Val His Pro Gln
100 105 110
Phe Tyr Ile Ile Gln Thr Gly Ala Asp Ile Ala Leu Leu Glu Leu Glu
115 120 125
Glu Pro Val Asn Ile Ser Ser His Ile His Thr Val Thr Leu Pro Pro
130 135 140
Ala Ser Glu Thr Phe Pro Pro Gly Met Pro Cys Trp Val Thr Gly Trp
145 150 155 160
Gly Asp Val Asp Asn Asn Val His Leu Pro Pro Pro Tyr Pro Leu Lys
165 170 175
Glu Val Glu Val Pro Val Val Glu Asn His Leu Cys Asn Ala Glu Tyr
180 185 190
His Thr Gly Leu His Thr Gly His Ser Phe Gln Ile Val Arg Asp Asp
195 200 205
Met Leu Cys Ala Gly Ser Glu Asn His Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser
210 215 220
Gly Gly Pro Leu Val Cys Lys Val Asn Gly Thr
225 230 235
<210> 14
<211> 321
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 14
Met Ala Leu Gly Ala Cys Gly Leu Leu Leu Leu Leu Ala Val Pro Gly
1 5 10 15
Val Ser Leu Arg Thr Leu Gln Pro Gly Cys Gly Arg Pro Gln Val Ser
20 25 30
Asp Ala Gly Gly Arg Ile Val Gly Gly His Ala Ala Pro Ala Gly Ala
35 40 45
Trp Pro Trp Gln Ala Ser Leu Arg Leu Arg Arg Met His Val Cys Gly
50 55 60
Gly Ser Leu Leu Ser Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Phe
65 70 75 80
Ser Gly Ser Leu Asn Ser Ser Asp Tyr Gln Val His Leu Gly Glu Leu
85 90 95
Glu Ile Thr Leu Ser Pro His Phe Ser Thr Val Arg Gln Ile Ile Leu
100 105 110
His Ser Ser Pro Ser Gly Gln Pro Gly Thr Ser Gly Asp Ile Ala Leu
115 120 125
Val Glu Leu Ser Val Pro Val Thr Leu Ser Ser Arg Ile Leu Pro Val
130 135 140
Cys Leu Pro Glu Ala Ser Asp Asp Phe Cys Pro Gly Ile Arg Cys Trp
145 150 155 160
Val Thr Gly Trp Gly Tyr Thr Arg Glu Gly Glu Pro Leu Pro Pro Pro
165 170 175
Tyr Ser Leu Arg Glu Val Lys Val Ser Val Val Asp Thr Glu Thr Cys
180 185 190
Arg Arg Asp Tyr Pro Gly Pro Gly Gly Ser Ile Leu Gln Pro Asp Met
195 200 205
Leu Cys Ala Arg Gly Pro Gly Asp Ala Cys Gln Asp Asp Ser Gly Gly
210 215 220
Pro Leu Val Cys Gln Val Asn Gly Ala Trp Val Gln Ala Gly Ile Val
225 230 235 240
Ser Trp Gly Glu Gly Cys Gly Arg Pro Asn Arg Pro Gly Val Tyr Thr
245 250 255
Arg Val Pro Ala Tyr Val Asn Trp Ile Arg Arg His Ile Thr Ala Ser
260 265 270
Gly Gly Ser Glu Ser Gly Tyr Pro Arg Leu Pro Leu Leu Ala Gly Leu
275 280 285
Phe Leu Pro Gly Leu Phe Leu Leu Leu Val Ser Cys Val Leu Leu Ala
290 295 300
Lys Cys Leu Leu His Pro Ser Ala Asp Gly Thr Pro Phe Pro Ala Pro
305 310 315 320
Asp
<210> 15
<211> 540
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 15
Met Ala Lys Gly Glu Gly Ala Glu Ser Gly Ser Ala Ala Gly Leu Leu
1 5 10 15
Pro Thr Ser Ile Leu Gln Ser Thr Glu Arg Pro Ala Gln Val Lys Lys
20 25 30
Glu Pro Lys Lys Lys Lys Gln Gln Leu Ser Val Cys Asn Lys Leu Cys
35 40 45
Tyr Ala Leu Gly Gly Ala Pro Tyr Gln Val Thr Gly Cys Ala Leu Gly
50 55 60
Phe Phe Leu Gln Ile Tyr Leu Leu Asp Val Ala Gln Lys Asp Glu Glu
65 70 75 80
Val Val Phe Cys Phe Ser Ser Phe Gln Val Gly Pro Phe Ser Ala Ser
85 90 95
Ile Ile Leu Phe Val Gly Arg Ala Trp Asp Ala Ile Thr Asp Pro Leu
100 105 110
Val Gly Leu Cys Ile Ser Lys Ser Pro Trp Thr Cys Leu Gly Arg Leu
115 120 125
Met Pro Trp Ile Ile Phe Ser Thr Pro Leu Ala Val Ile Ala Tyr Phe
130 135 140
Leu Ile Trp Phe Val Pro Asp Phe Pro His Gly Gln Thr Tyr Trp Tyr
145 150 155 160
Leu Leu Phe Tyr Cys Leu Phe Glu Thr Met Val Thr Cys Phe His Val
165 170 175
Pro Tyr Ser Ala Leu Thr Met Phe Ile Ser Thr Glu Gln Thr Glu Arg
180 185 190
Asp Ser Ala Thr Ala Tyr Arg Met Thr Val Glu Val Leu Gly Thr Val
195 200 205
Leu Gly Thr Ala Ile Gln Gly Gln Ile Val Gly Gln Ala Asp Thr Pro
210 215 220
Cys Phe Gln Asp Leu Asn Ser Ser Thr Val Ala Ser Gln Ser Ala Asn
225 230 235 240
His Thr His Gly Thr Thr Ser His Arg Glu Thr Gln Lys Ala Tyr Leu
245 250 255
Leu Ala Ala Gly Val Ile Val Cys Ile Tyr Ile Ile Cys Ala Val Ile
260 265 270
Leu Ile Leu Gly Val Arg Glu Gln Arg Glu Pro Tyr Glu Ala Gln Gln
275 280 285
Ser Glu Pro Ile Ala Tyr Phe Arg Gly Leu Arg Leu Val Met Ser His
290 295 300
Gly Pro Tyr Ile Lys Leu Ile Thr Gly Phe Leu Phe Thr Ser Leu Ala
305 310 315 320
Phe Met Leu Val Glu Gly Asn Phe Val Leu Phe Cys Thr Tyr Thr Leu
325 330 335
Gly Phe Arg Asn Glu Phe Gln Asn Leu Leu Leu Ala Ile Met Leu Ser
340 345 350
Ala Thr Leu Thr Ile Pro Ile Trp Gln Trp Phe Leu Thr Arg Phe Gly
355 360 365
Lys Lys Thr Ala Val Tyr Val Gly Ile Ser Ser Ala Val Pro Phe Leu
370 375 380
Ile Leu Val Ala Leu Met Glu Ser Asn Leu Ile Ile Thr Tyr Ala Val
385 390 395 400
Ala Val Ala Ala Gly Ile Ser Val Ala Ala Ala Phe Leu Leu Pro Trp
405 410 415
Ser Met Leu Pro Asp Val Ile Asp Asp Phe His Leu Lys Gln Pro His
420 425 430
Phe His Gly Thr Glu Pro Ile Phe Phe Ser Phe Tyr Val Phe Phe Thr
435 440 445
Lys Phe Ala Ser Gly Val Ser Leu Gly Ile Ser Thr Leu Ser Leu Asp
450 455 460
Phe Ala Gly Tyr Gln Thr Arg Gly Cys Ser Gln Pro Glu Arg Val Lys
465 470 475 480
Phe Thr Leu Asn Met Leu Val Thr Met Ala Pro Ile Val Leu Ile Leu
485 490 495
Leu Gly Leu Leu Leu Phe Lys Met Tyr Pro Ile Asp Glu Glu Arg Arg
500 505 510
Arg Gln Asn Lys Lys Ala Leu Gln Ala Leu Arg Asp Glu Ala Ser Ser
515 520 525
Ser Gly Cys Ser Glu Thr Asp Ser Thr Glu Leu Ala
530 535 540
<210> 16
<211> 417
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 16
Met Arg Leu Ile Leu Pro Val Gly Leu Ile Ala Thr Thr Leu Ala Ile
1 5 10 15
Ala Pro Val Arg Phe Asp Arg Glu Lys Val Phe Arg Val Lys Pro Gln
20 25 30
Asp Glu Lys Gln Ala Asp Ile Ile Lys Asp Leu Ala Lys Thr Asn Glu
35 40 45
Leu Asp Phe Trp Tyr Pro Gly Ala Thr His His Val Ala Ala Asn Met
50 55 60
Met Val Asp Phe Arg Val Ser Glu Lys Glu Ser Gln Ala Ile Gln Ser
65 70 75 80
Ala Leu Asp Gln Asn Lys Met His Tyr Glu Ile Leu Ile His Asp Leu
85 90 95
Gln Glu Glu Ile Glu Lys Gln Phe Asp Val Lys Glu Asp Ile Pro Gly
100 105 110
Arg His Ser Tyr Ala Lys Tyr Asn Asn Trp Glu Lys Ile Val Ala Trp
115 120 125
Thr Glu Lys Met Met Asp Lys Tyr Pro Glu Met Val Ser Arg Ile Lys
130 135 140
Ile Gly Ser Thr Val Glu Asp Asn Pro Leu Tyr Val Leu Lys Ile Gly
145 150 155 160
Glu Lys Asn Glu Arg Arg Lys Ala Ile Phe Met Asp Cys Gly Ile His
165 170 175
Ala Arg Glu Trp Val Ser Pro Ala Phe Cys Gln Trp Phe Val Tyr Gln
180 185 190
Ala Thr Lys Thr Tyr Gly Arg Asn Lys Ile Met Thr Lys Leu Leu Asp
195 200 205
Arg Met Asn Phe Tyr Ile Leu Pro Val Phe Asn Val Asp Gly Tyr Ile
210 215 220
Trp Ser Trp Thr Lys Asn Arg Met Trp Arg Lys Asn Arg Ser Lys Asn
225 230 235 240
Gln Asn Ser Lys Cys Ile Gly Thr Asp Leu Asn Arg Asn Phe Asn Ala
245 250 255
Ser Trp Asn Ser Ile Pro Asn Thr Asn Asp Pro Cys Ala Asp Asn Tyr
260 265 270
Arg Gly Ser Ala Pro Glu Ser Glu Lys Glu Thr Lys Ala Val Thr Asn
275 280 285
Phe Ile Arg Ser His Leu Asn Glu Ile Lys Val Tyr Ile Thr Phe His
290 295 300
Ser Tyr Ser Gln Met Leu Leu Phe Pro Tyr Gly Tyr Thr Ser Lys Leu
305 310 315 320
Pro Pro Asn His Glu Asp Leu Ala Lys Val Ala Lys Ile Gly Thr Asp
325 330 335
Val Leu Ser Thr Arg Tyr Glu Thr Arg Tyr Ile Tyr Gly Pro Ile Glu
340 345 350
Ser Thr Ile Tyr Pro Ile Ser Gly Ser Ser Leu Asp Trp Ala Tyr Asp
355 360 365
Leu Gly Ile Lys His Thr Phe Ala Phe Glu Leu Arg Asp Lys Gly Lys
370 375 380
Phe Gly Phe Leu Leu Pro Glu Ser Arg Ile Lys Pro Thr Cys Arg Glu
385 390 395 400
Thr Met Leu Ala Val Lys Phe Ile Ala Lys Tyr Ile Leu Lys His Thr
405 410 415
Ser
<210> 17
<211> 338
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 17
Met Ile Asn Ser Thr Ser Thr Gln Pro Pro Asp Glu Ser Cys Ser Gln
1 5 10 15
Asn Leu Leu Ile Thr Gln Gln Ile Ile Pro Val Leu Tyr Cys Met Val
20 25 30
Phe Ile Ala Gly Ile Leu Leu Asn Gly Val Ser Gly Trp Ile Phe Phe
35 40 45
Tyr Val Pro Ser Ser Lys Ser Phe Ile Ile Tyr Leu Lys Asn Ile Val
50 55 60
Ile Ala Asp Phe Val Met Ser Leu Thr Phe Pro Phe Lys Ile Leu Gly
65 70 75 80
Asp Ser Gly Leu Gly Pro Trp Gln Leu Asn Val Phe Val Cys Arg Val
85 90 95
Ser Ala Val Leu Phe Tyr Val Asn Met Tyr Val Ser Ile Val Phe Phe
100 105 110
Gly Leu Ile Ser Phe Asp Arg Tyr Tyr Lys Ile Val Lys Pro Leu Trp
115 120 125
Thr Ser Phe Ile Gln Ser Val Ser Tyr Ser Lys Leu Leu Ser Val Ile
130 135 140
Val Trp Met Leu Met Leu Leu Leu Ala Val Pro Asn Ile Ile Leu Thr
145 150 155 160
Asn Gln Ser Val Arg Glu Val Thr Gln Ile Lys Cys Ile Glu Leu Lys
165 170 175
Ser Glu Leu Gly Arg Lys Trp His Lys Ala Ser Asn Tyr Ile Phe Val
180 185 190
Ala Ile Phe Trp Ile Val Phe Leu Leu Leu Ile Val Phe Tyr Thr Ala
195 200 205
Ile Thr Lys Lys Ile Phe Lys Ser His Leu Lys Ser Ser Arg Asn Ser
210 215 220
Thr Ser Val Lys Lys Lys Ser Ser Arg Asn Ile Phe Ser Ile Val Phe
225 230 235 240
Val Phe Phe Val Cys Phe Val Pro Tyr His Ile Ala Arg Ile Pro Tyr
245 250 255
Thr Lys Ser Gln Thr Glu Ala His Tyr Ser Cys Gln Ser Lys Glu Ile
260 265 270
Leu Arg Tyr Met Lys Glu Phe Thr Leu Leu Leu Ser Ala Ala Asn Val
275 280 285
Cys Leu Asp Pro Ile Ile Tyr Phe Phe Leu Cys Gln Pro Phe Arg Glu
290 295 300
Ile Leu Cys Lys Lys Leu His Ile Pro Leu Lys Ala Gln Asn Asp Leu
305 310 315 320
Asp Ile Ser Arg Ile Lys Arg Gly Asn Thr Thr Leu Glu Ser Thr Asp
325 330 335
Thr Leu
<210> 18
<211> 852
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 18
Met Ala Met Arg Ser Gly Arg His Pro Ser Leu Leu Leu Leu Leu Val
1 5 10 15
Leu Leu Leu Trp Leu Leu Gln Val Ser Ile Ile Asp Ser Val Gln Gln
20 25 30
Glu Thr Asp Asp Leu Thr Lys Gln Thr Lys Glu Lys Ile Tyr Gln Pro
35 40 45
Leu Arg Arg Ser Lys Arg Arg Trp Val Ile Thr Thr Leu Glu Leu Glu
50 55 60
Glu Glu Asp Pro Gly Pro Phe Pro Lys Leu Ile Gly Glu Leu Phe Asn
65 70 75 80
Asn Met Ser Tyr Asn Met Ser Leu Met Tyr Leu Ile Ser Gly Pro Gly
85 90 95
Val Asp Glu Tyr Pro Glu Ile Gly Leu Phe Ser Leu Glu Asp His Glu
100 105 110
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115 120 125
Ser Phe Thr Val Tyr Phe Asp Val Val Glu Arg Ser Thr Gly Lys Ile
130 135 140
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145 150 155 160
His Ala Pro Gln Phe Pro Glu Lys Glu Phe Asn Ile Thr Val Gln Glu
165 170 175
Asn Gln Ser Ala Gly Gln Pro Ile Phe Gln Met Leu Ala Val Asp Leu
180 185 190
Asp Glu Glu Asn Thr Pro Asn Ser Gln Val Leu Tyr Phe Leu Ile Ser
195 200 205
Gln Thr Pro Leu Leu Lys Glu Ser Gly Phe Arg Val Asp Arg Leu Ser
210 215 220
Gly Glu Ile Arg Leu Ser Gly Cys Leu Asp Tyr Glu Thr Ala Pro Gln
225 230 235 240
Phe Thr Leu Leu Ile Arg Ala Arg Asp Cys Gly Glu Pro Ser Leu Ser
245 250 255
Ser Thr Thr Thr Val His Val Asp Val Gln Glu Gly Asn Asn His Arg
260 265 270
Pro Ala Phe Thr Gln Glu Asn Tyr Lys Val Gln Ile Pro Glu Gly Arg
275 280 285
Ala Ser Gln Gly Val Leu Arg Leu Leu Val Gln Asp Arg Asp Ser Pro
290 295 300
Phe Thr Ser Ala Trp Arg Ala Lys Phe Asn Ile Leu His Gly Asn Glu
305 310 315 320
Glu Gly His Phe Asp Ile Ser Thr Asp Pro Glu Thr Asn Glu Gly Ile
325 330 335
Leu Asn Val Ile Lys Pro Leu Asp Tyr Glu Thr Arg Pro Ala Gln Ser
340 345 350
Leu Ile Ile Val Val Glu Asn Glu Glu Arg Leu Val Phe Cys Glu Arg
355 360 365
Gly Lys Leu Gln Pro Pro Arg Lys Ala Ala Ala Ser Ala Thr Val Ser
370 375 380
Val Gln Val Thr Asp Ala Asn Asp Pro Pro Ala Phe His Pro Gln Ser
385 390 395 400
Phe Ile Val Asn Lys Glu Glu Gly Ala Arg Pro Gly Thr Leu Leu Gly
405 410 415
Thr Phe Asn Ala Met Asp Pro Asp Ser Gln Ile Arg Tyr Glu Leu Val
420 425 430
His Asp Pro Ala Asn Trp Val Ser Val Asp Lys Asn Ser Gly Val Val
435 440 445
Ile Thr Val Glu Pro Ile Asp Arg Glu Ser Pro His Val Asn Asn Ser
450 455 460
Phe Tyr Val Ile Ile Ile His Ala Val Asp Asp Gly Phe Pro Pro Gln
465 470 475 480
Thr Ala Thr Gly Thr Leu Met Leu Phe Leu Ser Asp Ile Asn Asp Asn
485 490 495
Val Pro Thr Leu Arg Pro Arg Ser Arg Tyr Met Glu Val Cys Glu Ser
500 505 510
Ala Val His Glu Pro Leu His Ile Glu Ala Glu Asp Pro Asp Leu Glu
515 520 525
Pro Phe Ser Asp Pro Phe Thr Phe Glu Leu Asp Asn Thr Trp Gly Asn
530 535 540
Ala Glu Asp Thr Trp Lys Leu Gly Arg Asn Trp Gly Gln Ser Val Glu
545 550 555 560
Leu Leu Thr Leu Arg Ser Leu Pro Arg Gly Asn Tyr Leu Val Pro Leu
565 570 575
Phe Ile Gly Asp Lys Gln Gly Leu Ser Gln Lys Gln Thr Val His Val
580 585 590
Arg Ile Cys Pro Cys Ala Ser Gly Leu Thr Cys Val Glu Leu Ala Asp
595 600 605
Ala Glu Val Gly Leu His Val Gly Ala Leu Phe Pro Val Cys Ala Ala
610 615 620
Phe Val Ala Leu Ala Val Ala Leu Leu Phe Leu Leu Arg Cys Tyr Phe
625 630 635 640
Val Leu Glu Pro Lys Arg His Gly Cys Ser Val Ser Asn Asp Glu Gly
645 650 655
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660 665 670
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675 680 685
Thr Ala Ala Ala Gly Pro Thr Gln Gly Val Lys Ala Tyr Pro Asp Ala
690 695 700
Thr Met His Arg Gln Leu Leu Ala Pro Val Glu Gly Arg Met Ala Glu
705 710 715 720
Thr Leu Asn Gln Ser Lys Glu Arg Asn Arg Phe Ser Leu Ser Arg Gly
725 730 735
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Asp Ile Tyr Lys Glu Met Met Pro Arg Arg Leu Thr Gln Thr Gly Lys
755 760 765
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770 775 780
Tyr Asp His Lys Glu Asp Glu Glu Asn Lys Ala Gly Arg Lys Gln Arg
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Ser His Leu Phe Lys Val Met Gln Leu Arg Asn Glu Gln Gly Gly Val
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820 825 830
Phe Pro Gly Asp Tyr Arg Gly Glu Ser Ala Gly Gly His Asn Cys Arg
835 840 845
Ala Val Ser Gly
850
<210> 19
<211> 782
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 19
Met Ala Pro His Arg Pro Ala Pro Ala Leu Leu Cys Ala Leu Ser Leu
1 5 10 15
Ala Leu Cys Ala Leu Ser Leu Pro Val Arg Ala Ala Thr Ala Ser Arg
20 25 30
Gly Ala Ser Gln Ala Gly Ala Pro Gln Gly Arg Val Pro Glu Ala Arg
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115 120 125
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130 135 140
Gln His Arg Glu Val Gln Gly Phe Glu Ser Ala Thr Phe Leu Gly Tyr
145 150 155 160
Phe Lys Ser Gly Leu Lys Tyr Lys Lys Gly Gly Val Ala Ser Gly Phe
165 170 175
Lys His Val Val Pro Asn Glu Val Val Val Gln Arg Leu Phe Gln Val
180 185 190
Lys Gly Arg Arg Val Val Arg Ala Thr Glu Val Pro Val Ser Trp Glu
195 200 205
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210 215 220
His Gln Trp Cys Gly Ser Asn Ser Asn Arg Tyr Glu Arg Leu Lys Ala
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Thr Gln Val Ser Lys Gly Ile Arg Asp Asn Glu Arg Ser Gly Arg Ala
245 250 255
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260 265 270
Val Leu Gly Pro Lys Pro Ala Leu Pro Ala Gly Thr Glu Asp Thr Ala
275 280 285
Lys Glu Asp Ala Ala Asn Arg Lys Leu Ala Lys Leu Tyr Lys Val Ser
290 295 300
Asn Gly Ala Gly Thr Met Ser Val Ser Leu Val Ala Asp Glu Asn Pro
305 310 315 320
Phe Ala Gln Gly Ala Leu Lys Ser Glu Asp Cys Phe Ile Leu Asp His
325 330 335
Gly Lys Asp Gly Lys Ile Phe Val Trp Lys Gly Lys Gln Ala Asn Thr
340 345 350
Glu Glu Arg Lys Ala Ala Leu Lys Thr Ala Ser Asp Phe Ile Thr Lys
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370 375 380
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420 425 430
Met Ala Ala Gln His Gly Met Asp Asp Asp Gly Thr Gly Gln Lys Gln
435 440 445
Ile Trp Arg Ile Glu Gly Ser Asn Lys Val Pro Val Asp Pro Ala Thr
450 455 460
Tyr Gly Gln Phe Tyr Gly Gly Asp Ser Tyr Ile Ile Leu Tyr Asn Tyr
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Arg His Gly Gly Arg Gln Gly Gln Ile Ile Tyr Asn Trp Gln Gly Ala
485 490 495
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<213> 人(Homo sapiens)
<400> 20
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<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 21
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1 5 10 15
Arg Leu Glu Arg Glu Tyr Ala Gly Glu Leu Ser Pro Thr Cys Ile Phe
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Val Lys Ser Leu Phe Leu Ser Leu Ala Ser Tyr Phe Lys Thr Thr Ala
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Cys Ala Arg Phe Val Lys Ile
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<210> 22
<211> 198
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 22
Met Asp Ala Ile Leu Asn Tyr Arg Ser Glu Asp Thr Glu Asp Tyr Tyr
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Thr Leu Leu Gly Cys Asp Glu Leu Ser Ser Val Glu Gln Ile Leu Ala
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Phe Arg Asn Tyr Glu Ile
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<210> 23
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<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 23
Met Ser Arg Arg Asn Cys Trp Ile Cys Lys Met Cys Arg Asp Glu Ser
1 5 10 15
Lys Arg Pro Pro Ser Asn Leu Thr Leu Glu Glu Val Leu Gln Trp Ala
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145 150 155
<210> 24
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<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 24
Met Ala Leu Ser Glu Leu Ala Leu Val Arg Trp Leu Gln Glu Ser Arg
1 5 10 15
Arg Ser Arg Lys Leu Ile Leu Phe Ile Val Phe Leu Ala Leu Leu Leu
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35 40 45
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115 120 125
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130 135 140
Thr Asn Pro Phe Ile Gly Leu Leu Thr Asn Arg Ile Gly Tyr Pro Ile
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Pro Ile Phe Ala Gly Phe Cys Ile Met Phe Val Ser Thr Ile Met Phe
165 170 175
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180 185 190
Gly Ile Gly Ser Ser Cys Ser Ser Val Ala Gly Met Gly Met Leu Ala
195 200 205
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Leu Gly Gly Leu Ala Met Gly Val Leu Val Gly Pro Pro Phe Gly Ser
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Val Leu Tyr Glu Phe Val Gly Lys Thr Ala Pro Phe Leu Val Leu Ala
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260 265 270
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Gly Val Ser Ile Leu Cys Ile Pro Phe Ala Lys Asn Ile Tyr Gly Leu
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Ile Ala Pro Asn Phe Gly Val Gly Phe Ala Ile Gly Met Val Asp Ser
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Ser Met Met Pro Ile Met Gly Tyr Leu Val Asp Leu Arg His Val Ser
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Val Tyr Gly Ser Val Tyr Ala Ile Ala Asp Val Ala Phe Cys Met Gly
420 425 430
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435 440 445
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Ser Asp
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<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 25
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<211> 729
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 26
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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435 440 445
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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Val Ser Ser Gly Arg Leu Leu Lys Ser Ala Ser Ser Pro Pro Leu His
35 40 45
Thr Trp Leu Thr Val Leu Lys Lys Glu Gln Glu Phe Leu Gly Val Thr
50 55 60
Gln Ile Leu Thr Ala Met Ile Cys Leu Cys Phe Gly Thr Val Val Cys
65 70 75 80
Ser Val Leu Asp Ile Ser His Ile Glu Gly Asp Ile Phe Ser Ser Phe
85 90 95
Lys Ala Gly Tyr Pro Phe Trp Gly Ala Ile Phe Phe Ser Ile Ser Gly
100 105 110
Met Leu Ser Ile Ile Ser Glu Arg Arg Asn Ala Thr Tyr Leu Val Arg
115 120 125
Gly Ser Leu Gly Ala Asn Thr Ala Ser Ser Ile Ala Gly Gly Thr Gly
130 135 140
Ile Thr Ile Leu Ile Ile Asn Leu Lys Lys Ser Leu Ala Tyr Ile His
145 150 155 160
Ile His Ser Cys Gln Lys Phe Phe Glu Thr Lys Cys Phe Met Ala Ser
165 170 175
Phe Ser Thr Glu Ile Val Val Met Met Leu Phe Leu Thr Ile Leu Gly
180 185 190
Leu Gly Ser Ala Val Ser Leu Thr Ile Cys Gly Ala Gly Glu Glu Leu
195 200 205
Lys Gly Asn Lys Val Pro Glu Asp Arg Val Tyr Glu Glu Leu Asn Ile
210 215 220
Tyr Ser Ala Thr Tyr Ser Glu Leu Glu Asp Pro Gly Glu Met Ser Pro
225 230 235 240
<210> 28
<211> 521
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 28
Met Ala Ser Asn Ser Leu Phe Ser Thr Val Thr Pro Cys Gln Gln Asn
1 5 10 15
Phe Phe Trp Asp Pro Ser Thr Ser Arg Arg Phe Ser Pro Pro Ser Ser
20 25 30
Ser Leu Gln Pro Gly Lys Met Ser Asp Val Ser Pro Val Val Ala Ala
35 40 45
Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln
50 55 60
Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Glu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala
65 70 75 80
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Val Pro Arg Leu Arg Pro Pro
85 90 95
His Asp Asn Arg Thr Met Val Glu Ile Ile Ala Asp His Pro Ala Glu
100 105 110
Leu Val Arg Thr Asp Ser Pro Asn Phe Leu Cys Ser Val Leu Pro Ser
115 120 125
His Trp Arg Cys Asn Lys Thr Leu Pro Val Ala Phe Lys Val Val Ala
130 135 140
Leu Gly Glu Val Pro Asp Gly Thr Val Val Thr Val Met Ala Gly Asn
145 150 155 160
Asp Glu Asn Tyr Ser Ala Glu Leu Arg Asn Ala Ser Ala Val Met Lys
165 170 175
Asn Gln Val Ala Arg Phe Asn Asp Leu Arg Phe Val Gly Arg Ser Gly
180 185 190
Arg Gly Lys Ser Phe Thr Leu Thr Ile Thr Val Phe Thr Asn Pro Pro
195 200 205
Gln Val Ala Thr Tyr His Arg Ala Ile Lys Val Thr Val Asp Gly Pro
210 215 220
Arg Glu Pro Arg Arg His Arg Gln Lys Leu Asp Asp Ser Lys Pro Ser
225 230 235 240
Leu Phe Ser Asp Arg Leu Ser Asp Leu Gly Arg Ile Pro His Pro Ser
245 250 255
Met Arg Val Gly Val Pro Pro Gln Asn Pro Arg Pro Ser Leu Asn Ser
260 265 270
Ala Pro Ser Pro Phe Asn Pro Gln Gly Gln Ser Gln Ile Thr Asp Pro
275 280 285
Arg Gln Ala Gln Ser Ser Pro Pro Trp Ser Tyr Asp Gln Ser Tyr Pro
290 295 300
Ser Tyr Leu Ser Gln Met Thr Ser Pro Ser Ile His Ser Thr Thr Pro
305 310 315 320
Leu Ser Ser Thr Arg Gly Thr Gly Leu Pro Ala Ile Thr Asp Val Pro
325 330 335
Arg Arg Ile Ser Asp Asp Asp Thr Ala Thr Ser Asp Phe Cys Leu Trp
340 345 350
Pro Ser Thr Leu Ser Lys Lys Ser Gln Ala Gly Ala Ser Glu Leu Gly
355 360 365
Pro Phe Ser Asp Pro Arg Gln Phe Pro Ser Ile Ser Ser Leu Thr Glu
370 375 380
Ser Arg Phe Ser Asn Pro Arg Met His Tyr Pro Ala Thr Phe Thr Tyr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Thr Ser Gly Met Ser Leu Gly Met Ser Ala Thr Thr
405 410 415
His Tyr His Thr Tyr Leu Pro Pro Pro Tyr Pro Gly Ser Ser Gln Ser
420 425 430
Gln Ser Gly Pro Phe Gln Thr Ser Ser Thr Pro Tyr Leu Tyr Tyr Gly
435 440 445
Thr Ser Ser Gly Ser Tyr Gln Phe Pro Met Val Pro Gly Gly Asp Arg
450 455 460
Ser Pro Ser Arg Met Leu Pro Pro Cys Thr Thr Thr Ser Asn Gly Ser
465 470 475 480
Thr Leu Leu Asn Pro Asn Leu Pro Asn Gln Asn Asp Gly Val Asp Ala
485 490 495
Asp Gly Ser His Ser Ser Ser Pro Thr Val Leu Asn Ser Ser Gly Arg
500 505 510
Met Asp Glu Ser Val Trp Arg Pro Tyr
515 520
<210> 29
<211> 599
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 29
Met Ser Arg Ser Leu Leu Leu Arg Phe Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Pro Pro Leu Pro Val Leu Leu Ala Asp Pro Gly Ala Pro Thr Pro Val
20 25 30
Asn Pro Cys Cys Tyr Tyr Pro Cys Gln His Gln Gly Ile Cys Val Arg
35 40 45
Phe Gly Leu Asp Arg Tyr Gln Cys Asp Cys Thr Arg Thr Gly Tyr Ser
50 55 60
Gly Pro Asn Cys Thr Ile Pro Gly Leu Trp Thr Trp Leu Arg Asn Ser
65 70 75 80
Leu Arg Pro Ser Pro Ser Phe Thr His Phe Leu Leu Thr His Gly Arg
85 90 95
Trp Phe Trp Glu Phe Val Asn Ala Thr Phe Ile Arg Glu Met Leu Met
100 105 110
Arg Leu Val Leu Thr Val Arg Ser Asn Leu Ile Pro Ser Pro Pro Thr
115 120 125
Tyr Asn Ser Ala His Asp Tyr Ile Ser Trp Glu Ser Phe Ser Asn Val
130 135 140
Ser Tyr Tyr Thr Arg Ile Leu Pro Ser Val Pro Lys Asp Cys Pro Thr
145 150 155 160
Pro Met Gly Thr Lys Gly Lys Lys Gln Leu Pro Asp Ala Gln Leu Leu
165 170 175
Ala Arg Arg Phe Leu Leu Arg Arg Lys Phe Ile Pro Asp Pro Gln Gly
180 185 190
Thr Asn Leu Met Phe Ala Phe Phe Ala Gln His Phe Thr His Gln Phe
195 200 205
Phe Lys Thr Ser Gly Lys Met Gly Pro Gly Phe Thr Lys Ala Leu Gly
210 215 220
His Gly Val Asp Leu Gly His Ile Tyr Gly Asp Asn Leu Glu Arg Gln
225 230 235 240
Tyr Gln Leu Arg Leu Phe Lys Asp Gly Lys Leu Lys Tyr Gln Val Leu
245 250 255
Asp Gly Glu Met Tyr Pro Pro Ser Val Glu Glu Ala Pro Val Leu Met
260 265 270
His Tyr Pro Arg Gly Ile Pro Pro Gln Ser Gln Met Ala Val Gly Gln
275 280 285
Glu Val Phe Gly Leu Leu Pro Gly Leu Met Leu Tyr Ala Thr Leu Trp
290 295 300
Leu Arg Glu His Asn Arg Val Cys Asp Leu Leu Lys Ala Glu His Pro
305 310 315 320
Thr Trp Gly Asp Glu Gln Leu Phe Gln Thr Thr Arg Leu Ile Leu Ile
325 330 335
Gly Glu Thr Ile Lys Ile Val Ile Glu Glu Tyr Val Gln Gln Leu Ser
340 345 350
Gly Tyr Phe Leu Gln Leu Lys Phe Asp Pro Glu Leu Leu Phe Gly Val
355 360 365
Gln Phe Gln Tyr Arg Asn Arg Ile Ala Met Glu Phe Asn His Leu Tyr
370 375 380
His Trp His Pro Leu Met Pro Asp Ser Phe Lys Val Gly Ser Gln Glu
385 390 395 400
Tyr Ser Tyr Glu Gln Phe Leu Phe Asn Thr Ser Met Leu Val Asp Tyr
405 410 415
Gly Val Glu Ala Leu Val Asp Ala Phe Ser Arg Gln Ile Ala Gly Arg
420 425 430
Ile Gly Gly Gly Arg Asn Met Asp His His Ile Leu His Val Ala Val
435 440 445
Asp Val Ile Arg Glu Ser Arg Glu Met Arg Leu Gln Pro Phe Asn Glu
450 455 460
Tyr Arg Lys Arg Phe Gly Met Lys Pro Tyr Thr Ser Phe Gln Glu Leu
465 470 475 480
Val Gly Glu Lys Glu Met Ala Ala Glu Leu Glu Glu Leu Tyr Gly Asp
485 490 495
Ile Asp Ala Leu Glu Phe Tyr Pro Gly Leu Leu Leu Glu Lys Cys His
500 505 510
Pro Asn Ser Ile Phe Gly Glu Ser Met Ile Glu Ile Gly Ala Pro Phe
515 520 525
Ser Leu Lys Gly Leu Leu Gly Asn Pro Ile Cys Ser Pro Glu Tyr Trp
530 535 540
Lys Pro Ser Thr Phe Gly Gly Glu Val Gly Phe Asn Ile Val Lys Thr
545 550 555 560
Ala Thr Leu Lys Lys Leu Val Cys Leu Asn Thr Lys Thr Cys Pro Tyr
565 570 575
Val Ser Phe Arg Val Pro Asp Ala Ser Gln Asp Asp Gly Pro Ala Val
580 585 590
Glu Arg Pro Ser Thr Glu Leu
595
<210> 30
<211> 662
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 30
Met Gly Leu Tyr Arg Ile Arg Val Ser Thr Gly Ala Ser Leu Tyr Ala
1 5 10 15
Gly Ser Asn Asn Gln Val Gln Leu Trp Leu Val Gly Gln His Gly Glu
20 25 30
Ala Ala Leu Gly Lys Arg Leu Trp Pro Ala Arg Gly Lys Glu Thr Glu
35 40 45
Leu Lys Val Glu Val Pro Glu Tyr Leu Gly Pro Leu Leu Phe Val Lys
50 55 60
Leu Arg Lys Arg His Leu Leu Lys Asp Asp Ala Trp Phe Cys Asn Trp
65 70 75 80
Ile Ser Val Gln Gly Pro Gly Ala Gly Asp Glu Val Arg Phe Pro Cys
85 90 95
Tyr Arg Trp Val Glu Gly Asn Gly Val Leu Ser Leu Pro Glu Gly Thr
100 105 110
Gly Arg Thr Val Gly Glu Asp Pro Gln Gly Leu Phe Gln Lys His Arg
115 120 125
Glu Glu Glu Leu Glu Glu Arg Arg Lys Leu Tyr Arg Trp Gly Asn Trp
130 135 140
Lys Asp Gly Leu Ile Leu Asn Met Ala Gly Ala Lys Leu Tyr Asp Leu
145 150 155 160
Pro Val Asp Glu Arg Phe Leu Glu Asp Lys Arg Val Asp Phe Glu Val
165 170 175
Ser Leu Ala Lys Gly Leu Ala Asp Leu Ala Ile Lys Asp Ser Leu Asn
180 185 190
Val Leu Thr Cys Trp Lys Asp Leu Asp Asp Phe Asn Arg Ile Phe Trp
195 200 205
Cys Gly Gln Ser Lys Leu Ala Glu Arg Val Arg Asp Ser Trp Lys Glu
210 215 220
Asp Ala Leu Phe Gly Tyr Gln Phe Leu Asn Gly Ala Asn Pro Val Val
225 230 235 240
Leu Arg Arg Ser Ala His Leu Pro Ala Arg Leu Val Phe Pro Pro Gly
245 250 255
Met Glu Glu Leu Gln Ala Gln Leu Glu Lys Glu Leu Glu Gly Gly Thr
260 265 270
Leu Phe Glu Ala Asp Phe Ser Leu Leu Asp Gly Ile Lys Ala Asn Val
275 280 285
Ile Leu Cys Ser Gln Gln His Leu Ala Ala Pro Leu Val Met Leu Lys
290 295 300
Leu Gln Pro Asp Gly Lys Leu Leu Pro Met Val Ile Gln Leu Gln Leu
305 310 315 320
Pro Arg Thr Gly Ser Pro Pro Pro Pro Leu Phe Leu Pro Thr Asp Pro
325 330 335
Pro Met Ala Trp Leu Leu Ala Lys Cys Trp Val Arg Ser Ser Asp Phe
340 345 350
Gln Leu His Glu Leu Gln Ser His Leu Leu Arg Gly His Leu Met Ala
355 360 365
Glu Val Ile Val Val Ala Thr Met Arg Cys Leu Pro Ser Ile His Pro
370 375 380
Ile Phe Lys Leu Ile Ile Pro His Leu Arg Tyr Thr Leu Glu Ile Asn
385 390 395 400
Val Arg Ala Arg Thr Gly Leu Val Ser Asp Met Gly Ile Phe Asp Gln
405 410 415
Ile Met Ser Thr Gly Gly Gly Gly His Val Gln Leu Leu Lys Gln Ala
420 425 430
Gly Ala Phe Leu Thr Tyr Ser Ser Phe Cys Pro Pro Asp Asp Leu Ala
435 440 445
Asp Arg Gly Leu Leu Gly Val Lys Ser Ser Phe Tyr Ala Gln Asp Ala
450 455 460
Leu Arg Leu Trp Glu Ile Ile Tyr Arg Tyr Val Glu Gly Ile Val Ser
465 470 475 480
Leu His Tyr Lys Thr Asp Val Ala Val Lys Asp Asp Pro Glu Leu Gln
485 490 495
Thr Trp Cys Arg Glu Ile Thr Glu Ile Gly Leu Gln Gly Ala Gln Asp
500 505 510
Arg Gly Phe Pro Val Ser Leu Gln Ala Arg Asp Gln Val Cys His Phe
515 520 525
Val Thr Met Cys Ile Phe Thr Cys Thr Gly Gln His Ala Ser Val His
530 535 540
Leu Gly Gln Leu Asp Trp Tyr Ser Trp Val Pro Asn Ala Pro Cys Thr
545 550 555 560
Met Arg Leu Pro Pro Pro Thr Thr Lys Asp Ala Thr Leu Glu Thr Val
565 570 575
Met Ala Thr Leu Pro Asn Phe His Gln Ala Ser Leu Gln Met Ser Ile
580 585 590
Thr Trp Gln Leu Gly Arg Arg Gln Pro Val Met Val Ala Val Gly Gln
595 600 605
His Glu Glu Glu Tyr Phe Ser Gly Pro Glu Pro Lys Ala Val Leu Lys
610 615 620
Lys Phe Arg Glu Glu Leu Ala Ala Leu Asp Lys Glu Ile Glu Ile Arg
625 630 635 640
Asn Ala Lys Leu Asp Met Pro Tyr Glu Tyr Leu Arg Pro Ser Val Val
645 650 655
Glu Asn Ser Val Ala Ile
660
<210> 31
<211> 530
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (484)..(484)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<400> 31
aaagaatctg acatcatgac aacaaatggt gtaattcatg ttgtagataa actcctctat 60
ccagcagaca cacctgttgg aaatgatcaa ctgctggaaa tacttaataa attaatcaaa 120
tacatccaaa ttaagtttgt tcgtggtagc accttcaaag aaatccccgt gactgtctat 180
agacccacac taacaaaagt caaaattgaa ggtgaacctg aattcagact gattaaagaa 240
ggtgaaacaa taactgaagt gatccatgga gagccaatta ttaaaaaata caccaaaatc 300
attgatggag tgcctgtgga aataactgaa aaagagacac gagaagaacg aatcattaca 360
ggtcctgaaa taaaatacac taggatttct actggaggtg gagaaacaga agaaactctg 420
aagaaattgt tacaagaaga agacacaccc gtgaggaagt tgcaagccaa caaaaaagtt 480
caanggatct agaagacgat taagggaagg tcgttctcag tgaaaatcca 530
<210> 32
<211> 413
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 32
aaattgtgga gttagcctcc tgtggagtta gcctcctgtg gtaaaggaat tgaagaaaat 60
ataacacctt acaccctttt tcatcttgac attaaaagtt ctggctaact ttggaatcca 120
ttagagaaaa atccttgtca ccagattcat tacaattcaa atcgaagagt tgtgaactgt 180
tatcccattg aaaagaccga gccttgtatg tatgttatgg atacataaaa tgcacgcaag 240
ccattatctc tccatgggaa gctaagttat aaaaataggt gcttggtgta caaaactttt 300
tatatcaaaa ggctttgcac atttctatat gagtgggttt actggtaaat tatgttattt 360
tttacaacta attttgtact ctcagaatgt ttgtcatatg cttcttgcaa tgc 413
<210> 33
<211> 493
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 33
gcgagtacaa caaggccacc gaagatgagt actacagacg cccgctgcag gtgctgcgag 60
ccagggagca gacctttggg ggggtgaatt acttcttcga cgtagaggtg ggccgcacca 120
tatgtaccaa gtcccagccc aacttggaca cctgtgcctt ccatgaacag ccagaactgc 180
agaagaaaca gttatgctct ttcgagatct acgaagttcc ctgggaggac agaatgtccc 240
tggtgaattc caggtgtcaa gaagcctagg ggtctgtgcc aggccagtca caccgaccac 300
cacccactcc caccccctgt agtgctccca cccctggact ggtggccccc accctgcggg 360
aggcctcccc atgtgcctgt gccaagagac agacagagaa ggctgcagga gtcctttgtt 420
gctcagcagg gcgctctgcc ctccctcctt ccttcttgct tctaatagac ctggtacatg 480
gtacacacac ccc 493
<210> 34
<211> 365
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 34
ggaggatagg ataatcccgg gtggcatcta taacgcagac ctcaatgatg agtgggtaca 60
gcgtgccctt cacttcgcca tcagcgagta taacaaggcc accaaagatg actactacag 120
acgtccgctg cgggtactaa gagccaggca acagaccgtt gggggggtga attacttctt 180
cgacgtagag gtgggccgaa ccatatgtac caagtcccag cccaacttgg acacctgtgc 240
cttccatgaa cagccagaac tgcagaagaa acagttgtgc tctttcgaga tctacgaagt 300
tccctgggag aacagaaggt ccctggtgaa atccaggtgt caagaatcct agggatctgt 360
gccag 365
<210> 35
<211> 410
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 35
gagaagggcc tgatttgcag catcatgatg ggcctctcct tggcctctgc tgtgctcctg 60
gcctccctcc tgagtctcca ccttggaact gccacacgtg ggagtgacat atccaagacc 120
tgctgcttcc aatacagcca caagcccctt ccctggacct gggtgcgaag ctatgaattc 180
accagtaaca gctgctccca gcgggctgtg atattcacta ccaaaagagg caagaaagtc 240
tgtacccatc caaggaaaaa atgggtgcaa aaatacattt ctttactgaa aactccgaaa 300
caattgtgac tcagctgaat tttcatccga ggacgcttgg accccgctct tggctctgca 360
gccctctggg gagcctgcgg aatcttttct gaaggctaca tggacccgct 410
<210> 36
<211> 489
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 36
ggccaaatca ccgacctgaa ggcggaaatt cacgggggca gtctcattaa tctgacttgg 60
acagctcctg gggatgatta tgaccatgga acagctcaca agtatatcat tcgaataagt 120
acaagtattc ttgatctcag agacaagttc aatgaatctc ttcaagtgaa tactactgct 180
ctcatcccaa aggaagccaa ctctgaggaa gtctttttgt ttaaaccaga aaacattact 240
tttgaaaatg gcacagatct tttcattgct attcaggctg ttgataaggt cgatctgaaa 300
tcagaaatat ccaacattgc acgagtatct ttgtttattc ctccacagac tccgccagag 360
acacctagtc ctgatgaaac gtctgctcct tgtcctaata ttcatatcaa cagcaccatt 420
cctggcattc acattttaaa aattatgtgg aagtggatag gagaactgca gctgtcaata 480
gcctagggc 489
<210> 37
<211> 324
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 37
gagcccccag gaggaggaca ggataatcga gggtggcatc tatgatgcag acctcaatga 60
tgagcgggta cagcgtgccc ttcactttgt catcagcgag tataacaagg ccactgaaga 120
tgagtactac agacgcctgc tgcgggtgct acgagccagg gagcagatcg tgggcggggt 180
gaattacttc ttcgacatag aggtgggccg aaccatatgt accaagtccc agcccaactt 240
ggacacctgt gccttccatg aacagccaga actgcagaag aaacagttgt gctctttcca 300
gatctacgaa gttccctggg agga 324
<210> 38
<211> 310
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 38
aagactttac tttcaccata ccagatgtag aggactcaag tcagagacca gatcagggac 60
cccagagacc tcctcctgaa ggactcctac ctagaccccc tggtgatagt ggtaaccaag 120
atgatggtcc tcagcagaga ccaccaaaac caggaggcca tcaccgccat cctcccccac 180
ctccttttca aaatcagcaa cgaccacccc aacgaggaca ccgtcaactc tctctacccc 240
gatttccttc tgtcagcctg caggaagcat catcattctt ccggagggac agaccagcaa 300
gacatcccca 310
<210> 39
<211> 465
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 39
ttcctcaccc taaaactaag cgtgctgctt ctgcaaaaga tttttgtaga tgagctgtgt 60
gcctcagaat tgctatttca aattgccaaa aatttagaga tgttttctac atatttctgc 120
tcttctgaac aacttctgct acccactaaa taaaaacaca gaaataatta gacaattgtc 180
tattataaca tgacaaccct attaatcatt tggtcttcta aaatgggatc atgcccattt 240
agattttcct tactatcagt ttatttttat aacattaact tttactttgt tatttattat 300
tttatataat ggtgagtttt taaattattg ctcactgcct atttaatgta gctaataaag 360
ttatagaagc agatgatctg ttaatttcct atctaataaa tgcctttaat tgttctcata 420
atgaagaata agtaggtacc ctccatgccc ttctgtaata aatat 465
<210> 40
<211> 323
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 40
agaagactct gacctgtact cttgaataca agtttctgat accactgcac tgtctgagaa 60
tttccaaaac tttaatgaac taactgacag cttcatgaaa ctgtccacca agatcaagca 120
gagaaaataa ttaatttcat gggactaaat gaactaatga ggattgctga ttctttaaat 180
gtcttgtttc ccagatttca ggaaactttt tttcttttaa gctatccact cttacagcaa 240
tttgataaaa tatacttttg tgaacaaaaa ttgagacatt tacattttct ccctatgtgg 300
tcgctccaga cttgggaaac tat 323
<210> 41
<211> 500
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 41
tcatcgggcc tggcacaggc atcgcgccct tccgcagttt ctggcagcaa cggctccatg 60
actcccagca caagggagtg cggggaggcc gcatgacctt ggtgtttggg tgccgccgcc 120
cagatgagga ccacatctac caggaggaga tgctggagat ggcccagaag ggggtgctgc 180
atgcggtgca cacagcctat tcccgcctgc ctggcaagcc caaggtctat gttcaggaca 240
tcctgcggca gcagctggcc agcgaggtgc tccgtgtgct ccacaaggag ccaggccacc 300
tctatgtttg cggggatgtg cgcatggccc gggacgtggc ccacaccctg aagcagctgg 360
tggctgccaa gctgaaattg aatgaggagc aggtcgagga ctatttcttt cagctcaaga 420
gccagaagcg ctatcacgaa gatatctttg gtgctgtatt tccttacgag gcgaagaagg 480
acagggtggc ggtgcagccc 500
<210> 42
<211> 363
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 42
gtcgatttac acttacctcg gttcaaaatg gaagagagct atgacctcaa ggacacgttg 60
agaaccatgg gaatggtgaa tatcttcaat ggggatgcag acctctcagg catgacctgg 120
agccacggtc tctcagtatc taaagtccta cacaaggcct ttgtggaggt cactgaggag 180
ggagtggaag ctgcagctgc caccgctgta gtagtagtcg aattatcatc tccttcaact 240
aatgaagagt tctgttgtaa tcaccctttc ctattcttca taaggcaaaa taagaccaac 300
agcatcctct tctatggcag attctcatcc ccatagatgc aattagtctg tcactccatt 360
tag 363
<210> 43
<211> 508
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 43
gatacgacac tggttcttgt gaacgcaatc tatttcaaag ggcagtggga gaataaattt 60
aaaaaagaaa acactaaaga ggaaaaattt tggccaaaca aggatgtaca ggccaaggtc 120
ctggaaatac catacaaagg caaagatcta agcatgattg tgctgctgcc aaatgaaatc 180
gatggtctgc agaagcttga agagaaactc actgctgaga aattgatgga atggacaagt 240
ttgcagaata tgagagagac atgtgtcgat ttacacttac ctcggttcaa aatggaagag 300
agctatgacc tcaaggacac gttgagaacc atgggaatgg tgaatatctt caatggggat 360
gcagacctct caggcatgac ctggagccac ggtctctcag tatctaaagt cctacacaag 420
gcctttgtgg aggtcactga ggagggagtg gaagctgcag ctgccaccgc tgtagtagta 480
gtcgaattat catctccttc aactaatg 508
<210> 44
<211> 493
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 44
gcgagtacaa caaggccacc gaagatgagt actacagacg cccgctgcag gtgctgcgag 60
ccagggagca gacctttggg ggggtgaatt acttcttcga cgtagaggtg ggccgcacca 120
tatgtaccaa gtcccagccc aacttggaca cctgtgcctt ccatgaacag ccagaactgc 180
agaagaaaca gttatgctct ttcgagatct acgaagttcc ctgggaggac agaatgtccc 240
tggtgaattc caggtgtcaa gaagcctagg ggtctgtgcc aggccagtca caccgaccac 300
cacccactcc caccccctgt agtgctccca cccctggact ggtggccccc accctgcggg 360
aggcctcccc atgtgcctgt gccaagagac agacagagaa ggctgcagga gtcctttgtt 420
gctcagcagg gcgctctgcc ctccctcctt ccttcttgct tctaatagac ctggtacatg 480
gtacacacac ccc 493
<210> 45
<211> 447
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 45
ccacctcctc caggaaagcc agaaagacca cccccacaag gaggtaacca gtcccaaggt 60
cccccacctc atccaggaaa gccagaagga ccacccccac aggaaggaaa caagtcccga 120
agtgcccgat ctcctccagg aaagccacaa ggaccacccc aacaagaagg caacaagcct 180
caaggtcccc cacctcctgg aaagccacaa ggcccacccc cagcaggagg caatccccag 240
cagcctcagg cacctcctgc tggaaagccc caggggccac ctccacctcc tcaagggggc 300
aggccaccca gacctgccca gggacaacag cctccccagt aatctaggat tcaatgacag 360
gaagtgaata agaagatatc agtgaattca aataattcaa ttgctacaaa tgccgtgaca 420
ttggaacaag gtcatcatag ctctaac 447
<210> 46
<211> 304
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 46
tgacgcaaaa taccaccttg gcgcctacac gggagacgac gtccgcatca tccgtgacga 60
catgctgtgt gccgggaaca gccagaggga ctcctgcaag ggcgactctg gagggcccct 120
ggtgtgcaag gtgaatggca cctggctaca ggcgggcgtg gtcagctggg acgagggctg 180
tgcccagccc aaccggcctg gcatctacac ccgtgtcacc tactacttgg actggatcca 240
ccactatgtc cccaaaaagc cgtgagtcag gcctgggtgt gccacctggg tcactggagg 300
acca 304
<210> 47
<211> 358
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 47
ccgccatttc ctctgaagca ggtgaaggtc cccataatgg aaaaccacat ttgtgacgca 60
aaataccacc ttggcgccta cacgggagac gacgtccgca tcgtccgtga cgacatgctg 120
tgtgccggga acacccggag ggactcatgc cagggcgact ccggagggcc cctggtgtgc 180
aaggtgaatg gcacctggct gcaggcgggc gtggtcagct ggggcgaggg ctgtgcccag 240
cccaaccggc ctggcatcta cacccgtgtc acctactact tggactggat ccaccactat 300
gtccccaaaa agccgtgagt caggcctggg ttggccacct gggtcactgg aggaccaa 358
<210> 48
<211> 542
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 48
tgacgcaaaa taccaccttg gcgcctacac gggagacgac gtccgcatcg tccgtgacga 60
catgctgtgt gccgggaaca cccggaggga ctcatgccag ggcgactccg gagggcccct 120
ggtgtgcaag gtgaatggca cctggctgca ggcgggcgtg gtcagctggg gcgagggctg 180
tgcccagccc aaccggcctg gcatctacac ccgtgtcacc tactacttgg actggatcca 240
ccactatgtc cccaaaaagc cgtgagtcag gcctgggttg gccacctggg tcactggagg 300
accaacccct gctgtccaaa acaccactgc ttcctaccca ggtggcgact gccccccaca 360
ccttccctgc cccgtcctga gtgccccttc ctgtcctaag ccccctgctc tcttctgagc 420
cccttcccct gtcctgagga cccttcccta tcctgagccc ccttccctgt cctaagcctg 480
acgcctgcac cgggccctcc agccctcccc tgcccagata gctggtggtg ggcgctaatc 540
ct 542
<210> 49
<211> 536
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 49
tgacgcaaaa taccaccttg gcgcctacac gggagacgac gtccgcatcg tccgtgacga 60
catgctgtgt gccgggaaca cccggaggga ctcatgccag ggcgactccg gagggcccct 120
ggtgtgcaag gtgaatggca cctggctgca ggcgggcgtg gtcagctggg gcgagggctg 180
tgcccagccc aaccggcctg gcatctacac ccgtgtcacc tactacttgg actggatcca 240
ccactatgtc cccaaaaagc cgtgagtcag gcctgggttg gccacctggg tcactggagg 300
accaacccct gctgtccaaa acaccactgc ttcctaccca ggtggcgact gccccccaca 360
ccttccctgc cccgtcctga gtgccccttc ctgtcctaag ccccctgctc tcttctgagc 420
cccttcccct gtcctgagga cccttcccca tcctgagccc ccttccctgt cctaagcctg 480
acgcctgcac cgggccctcc ggccctcccc tgcccaggca gctggtggtg ggcgct 536
<210> 50
<211> 538
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 50
ccggtcagca ggatcatcgt gcacccacag ttctacatca tccagactgg agcggatatc 60
gccctgctgg agctggagga gcccgtgaac atctccagcc gcgtccacac ggtcatgctg 120
ccccctgcct cggagacctt ccccccgggg atgccgtgct gggtcactgg ctggggcgat 180
gtggacaatg atgagcccct cccaccgcca tttcccctga agcaggtgaa ggtccccata 240
atggaaaacc acatttgtga cgcaaaatac caccttggcg cctacacggg agacgacgtc 300
cgcatcatcc gtgacgacat gctgtgtgcc gggaacaccc ggagggactc atgccagggc 360
gactctggag ggcccctggt gtgcaaggtg aatggcacct ggctacaggc gggcgtggtc 420
agctgggacg agggctgtgc ccagcccaac cggcctggca tctacacccg tgtcacctac 480
tacttggact ggatccacca ctatgtcccc aaaaagccgt gagtcaggcc tggggtgt 538
<210> 51
<211> 366
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 51
ccggtcagca ggatcatcgt gcacccacag ttctacaccg cccagatcgg agcggacatc 60
gccctgctgg agctggagga gccggtgaac gtctccagcc acgtccacac ggtcaccctg 120
ccccctgcct cagagacctt ccccccgggg atgccgtgct gggtcactgg ctggggcgat 180
gtggacaatg atgagcgcct cccaccgcca tttcctctga agcaggtgaa ggtccccata 240
atggaaaacc acatttgtga cgcaaaatac caccttggcg cctacacggg agacgacgtc 300
cgcatcgtcc gtgacgacat gctgtgtgcc gggaacaccc ggagggactc atgccaggtg 360
gcgact 366
<210> 52
<211> 496
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (150)..(151)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (345)..(345)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (347)..(348)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (366)..(366)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (405)..(405)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (428)..(428)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<400> 52
ccggtcagca ggatcatcgt gcacccacag ttctacatca tccagactgg agcggatatc 60
gccctgctgg agctggagga gcccgtgaac atctccagcc gcgtccacac ggtcatgctg 120
ccccctgcct cggagacctt ccccccgggn ntgccgtgct gggtcactgg ctggggcgat 180
gtggacaatg atgagcccct cccaccgcca tttcccctga agcaggtgaa ggtccccata 240
atggaaaacc acatttgtga cgcaaaatac caccttggcg cctacacggg agacgacgtc 300
cgcatcatcc gtgacgacat gctgtgtgcc gggaacaccc ggagngnntc atgccagggc 360
gactcnggag ggcccctggt gtgcaaggtg aatggcacct ggctncaggc gggcgtggtc 420
agctgggncg agggctgtgc ccagcccaac cggcctggca tctacacccg tgtcacctac 480
tacttggact ggatcc 496
<210> 53
<211> 408
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 53
gtcgtcacgg acgatgcgga cgtcgtctcc cgtgtaggcg ccaaggtggt attttgcgtc 60
acaaatgtgg ttttccatta tggggacctt cacctgcttc agaggaaatg gcggtgggag 120
gcgctcatca ttgtccacat cgccccagcc agtgacccag cacggcatcc ccggggggaa 180
ggtctctgag gcagggggca gggtgaccgt gtggacgtgg ctggagacgt tcaccggctc 240
ctccagctcc agcagggcga tgtccgctcc gatctgggcg gtgtagaact gtgggtgcac 300
gatgatcctg ctgaccggca gcagctggtc ctggtagtag aggtgctgct cccgcagttg 360
caccggtccc acgcagtgcg ctgcggtcag cacccactgg gggtggat 408
<210> 54
<211> 520
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 54
ggtgaaagtc tccgtggtgg acacagagac ctgccgccgg gactatcccg gccccggggg 60
cagcatcctt cagcccgaca tgctgtgtgc ccggggcccc ggggatgcct gccaggacga 120
ctccgggggg cctctggtct gccaggtgaa cggtgcctgg gtgcaggctg gcattgtgag 180
ctggggtgag ggctgcggcc gccccaacag gccgggagtc tacactcgtg tccctgccta 240
cgtgaactgg atccgccgcc acatcacagc atcagggggc tcagagtctg ggtaccccag 300
gctccccctc ctggctggct tattcctccc cggcctcttc cttctgctag tctcctgtgt 360
cctgctggcc aagtgcctgc tgcacccatc tgcggatggt actcccttcc ccgcccctga 420
ctgatggcag gaatccaagt gcatttctta aataagttac tatttattcc gctccgcccc 480
ctccctctcc cttgagaagc tgagtcttct gcatcagatt 520
<210> 55
<211> 508
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 55
tgccacaagg tcgctgctta tgagggcgca aacttcttgg cttgtgctcg gacccttttc 60
tcgtactcca ctctgttttg gcagtaaatc gtgtaggcct ctgcttgagc tgggtcttgg 120
atatttggtt catttagaag ttcctgtatt cctaatagga tctgtttgat tgtgatggct 180
ggcctccagt ccttgtcctc ctctaagatg gacaggcaca ctgtccccga agggtacaca 240
ttcgggtgaa ataatggtgg ttcgaattta cattttggtg gcgaagatgg ataatcatct 300
ttgaaaagca tccgtagttt aaacaagcct ccttcccacg gagtcccttt ctttcctgga 360
atggcgcact cccagttcat gaggttcatc gtgccatcgg gattttttgt tgggacagcc 420
acgaaaccaa atgggtggtc tttcctccat gctttcctct cctgggcgag tctgctgagg 480
gcgatccccg acatgttcaa agtccctc 508
<210> 56
<211> 510
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 56
agagactttc agggcatacg tgggggcctt ggccttcctc actcgctcga tggcctcagt 60
gtgctcctca aggctggtgc caaacacctg ctggagatag ctgagcaggg cctcctcgtc 120
gtccacctgg tcagggccca tggtacccgc gcggtaaagc accgtgtaca gggcctcctc 180
gtagagcatc tccacctcct ctggggccag ggctctcagg ccgaggctgg gatccacagg 240
ctccgggggt gctggcgagc cactgcgcag ggggacctcg aggcacggca agccctgtct 300
gccttccccc ttcttcagca tgaggcgcat gtgggcaaag aactccacgc catccccggg 360
tttccaggcc cccgtggcag gctcctgcgg gtcggcgctg gcactccctg ggtcctgctc 420
agtcctgcgg cggaaggacg ggcacacctg cacctgcctg agcacgctgc tcttaatgtc 480
cagcaaggtc gacatggcgg gtgaccgtgg 510
<210> 57
<211> 407
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 57
tgctgctctt caaaatgtac cccattgatg aggagaggcg gcggcagaat aagaaggccc 60
tgcaggcact gagggacgag gccagcagct ctggctgctc agaaacagac tccacagagc 120
tggctagcat cctctagggc ccgccacgtt gcccgaagcc accatgcaga aggccacaga 180
agggatcagg acctgtctgc cggcttgctg agcagctgga ctgcaggtgc taggaaggga 240
actgaagact caaggaggtg gcccaggaca cttgctgtgc tcactgtggg gccggctgct 300
ctgtggcctc ctgcctcccc tctgcctgcc tgtggggcca agccctgggg ctgccactgt 360
gaatatgcca aggactgatc gggcctagcc cggaacacta atgtaga 407
<210> 58
<211> 565
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 58
tatgaaaccc gctacatcta tggcccaata gaatcaacaa tttacccgat atcaggttct 60
tctttagact gggcttatga cctgggcatc aaacacacat ttgcctttga gctccgagat 120
aaaggcaaat ttggttttct ccttccagaa tcccggataa agccaacgtg cagagagacc 180
atgctagctg tcaaatttat tgccaagtat atcctcaagc atacttccta aagaactgcc 240
ctctgtttgg aataagccaa ttaatccttt tttgtgcctt tcatcagaaa gtcaatcttc 300
agttatcccc aaatgcagct tctatttcac ctgaatcctt ctcttgctca tttaagtccc 360
atgttactgc tgtttgcttt tacttacttt cagtagcacc ataacgaagt agctttaagt 420
gaaacctttt aactaccttt ctttgctcca agtgaagttt ggacccagca gaaagcatta 480
ttttgaaagg tgatatacag tggggcacag aaaacaaatg aaaaccctca gtttctcaca 540
gattttcacc atgtggcttc atcaa 565
<210> 59
<211> 459
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 59
tgagcctggg gttctggtgt tagaatattt ttaagtaggc tttactgaga gaaactaaat 60
attggcatac gttatcagca acttcccctg ttcaatagta tgggaaaaat aagatgactg 120
ggaaaaagac acacccacac cgtagaacat atattaatct actggcgaat gggaaaggag 180
accattttct tagaaagcaa ataaacttga tttttttaaa tctaaaattt acattaatga 240
gtgcaaaata acacataaaa tgaaaattca cacatcacat ttttctggaa aacagacgga 300
ttttacttct ggagacatgg catacggtta ctgacttatg agctaccaaa actaaattct 360
ttctctgcta ttaactggct agaagacatt catctatttt tcaaatgttc tttcaaaaca 420
tttttataag taatgtttgt atctatttca tgctttact 459
<210> 60
<211> 430
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (343)..(345)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (347)..(347)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (349)..(352)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<400> 60
gggaatcact attcagggat ttttcccctt tgctcttctt ttccctcctt aaaagaaaaa 60
ttaccttcta gtcctaggat gaggacacac tattagtttg aattaaatgc tttgatattc 120
tcagatcagc catcttgaac caaagcaaaa ccacaagtta cactttctta aaatttgatt 180
tgtcatattt tctagagaaa cttgaattta attgtgttat tcttagcttc cactggcagc 240
ctagctttga gggtaaatga aaatataacc catagattac ccagccactt gggaacagca 300
ggtaatactg aagaaaaata aaaatagatt ttgaaaacgt tannnanann nntatgatta 360
tgattctgtt ccatttaagg gaaaacttag gtaaatagag aaattttttc tataacattg 420
tgtagtcagt 430
<210> 61
<211> 358
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 61
tgcttctgga cacctgggac caggtctttg tctgggttgg aaaggattct caagaagaag 60
aaaagacaga agccttgact tctgctaagc ggtacatcga gacggaccca gccaatcggg 120
atcggcggac gcccatcacc gtggtgaagc aaggctttga gcctccctcc tttgtgggct 180
ggttccttgg ctgggatgat gattactggt ctgtggaccc cttggacagg gccatggctg 240
agctggctgc ctgaggaggg gcagggccca cccatgtcac cggtcagtgc cttttggaac 300
tgtccttccc tcaaagaggc cttagagcga gcagagcagc tctgctatga gtgtgtgt 358
<210> 62
<211> 506
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (86)..(86)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (118)..(118)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<400> 62
acttttgacc acttgtgact ggagttcagt ggccctggca ggcttgtcct gctcttgacc 60
attccactga ctaactttgg tgtttngttt ccaagttaag tgattcctcc tttttttngt 120
tcaatgttaa atttaaaaat aacaatgtgt atgggtcctc ccatgtgtaa tatggtaaca 180
tgtaacttgc agtgtttgcc agctttcaaa gcaggctttg tgaaaatgta atacaaacag 240
cagtgaatgg gactcaaatg ttgtgcttcc tataaacagc tccgctcttt cagggaagga 300
tggtaacaaa ctagaaggac aaatatgtac gtatttataa cgtattaaaa ctcttttaag 360
tagcttaagg tattgtgcaa tggcctagcc tagtagaaat gggggaaaag cattgctgtg 420
gaccattgtt aaagtgacag gagttgtagg gttacccctt tgacaagctt ccatagtctt 480
cagacacgca cattgatggc atccct 506
<210> 63
<211> 496
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (60)..(60)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (75)..(75)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (114)..(114)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (131)..(131)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (138)..(138)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (141)..(141)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (159)..(159)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (175)..(175)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (203)..(203)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (207)..(207)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<400> 63
ctaactaata ccaacctgac aacttgaata acaataaatg caatttgtac ataaaatatn 60
atgctgcaaa agttngtcat tcacctcagt ggagtgactt gatattaggt ggtnaccgta 120
gatgatggtt natatganaa ntggacagga aagaagcant ttctgaaagt tatantcttt 180
tgaaccacgt tctaaaccaa gtntttnatc ttcttggggc tcgtaattac ctttcacttt 240
aatgtcactt aaagatataa cacagaaaaa tgccttgagg gcaaaatata ggcaaaacac 300
caatgcgctt tcaaatgcat gaaaatggtg cagttgtacc cttgagcctt gactcaaggg 360
ctgtagatgt tccctttcca ccccccacac ttggtgcgtg ttcacaaagc aaatatggcc 420
tgtaattcaa atttgttcta tgtgatactc tctgagtaaa aactcataca tgcagaaaat 480
tgtctttgct cgaaat 496
<210> 64
<211> 560
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 64
cccaagcccc tagagaagtc agtctccccg caaaattcag attcttcagg ttttgcagat 60
gtgaatggtt ggcaccttcg tttccgctgg tccaaggatg ctccctcaga actcctgagg 120
aagttcagaa actatgaaat atgaaatatc tctgcttcaa aaaatgagga agagcaagac 180
tgtcccctat gctgccaaca tgcagtcttt gtttatgtct taaaaatgtc atgtttatgt 240
catgtctgtg aattgctgag tactaattga ttcctccatc cttgaatcag ttctcataat 300
gctttttaaa taagaaaaat tcagaagatg aatttcttcc aatatttgaa taaattaaag 360
ctcttagata cagagtagat tgtattatat gctttttcct attaatacta cttatagaaa 420
tccattaaaa agcaatctct gtacagtgta tttaaatatt tcattgacat actgtgatct 480
ctattagtga tggatgtaca aaaaatgttt tcttaccctt gacttacaat gaaatgtgaa 540
attacttgtc tgaaccccgt 560
<210> 65
<211> 512
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (443)..(443)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<400> 65
acagcaagcc tatgtagttc aattaatata taaggaaaag gaaggtcttt cttcatgata 60
caagcattat aaagttttta ctgtagtagt caattaatgg atatttcctt gttaataaaa 120
ttttgtgtca taatttacaa attagttctt taaaaattgt tgttatatga attgtgtttc 180
tagcatgaat gttctataga gtactctaaa taacttgaat ttatagacaa atgctactca 240
cagtacaatc aattgtatta taccatgaga aaatcaaaaa ggtgttcttc agagacattt 300
tatctataaa attttcctac tattatgttc attaacaaac ttctttatca catgtatctt 360
ctacgtgtaa aacatttctg atgatttttt aacaaaaaat atatgaattt cttcatttgc 420
tcttgcatct acattgctat aanggatata aaatgtggtt tctatatttt gagatgtttt 480
ttccttacaa tgtgaactca tcgtgatctt gg 512
<210> 66
<211> 551
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (114)..(114)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (119)..(120)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (127)..(127)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (129)..(129)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (149)..(149)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (152)..(152)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (163)..(163)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (167)..(168)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (189)..(189)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (243)..(243)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<400> 66
ctgctacttt ggaagatggc tctggaggaa actctcatat ggctaaaaag gcaggctagt 60
ttcttacttc tacaggggta gagccttaaa aaagaacgtg ctacaaattg gttntcttnn 120
agggttncng gttctccctg cccccaatnc cnatatactt tantgcnntt ttatttttgc 180
ctttacggnc tctgtgtctt tctgcaagaa ggcctggcaa aggtatgcct gctgttggtc 240
ccntcgggat aagataaaat ataaataaaa ccttcagaac tgttttggag caaaagatag 300
cttgtacttg gggaaaaaaa ttctaagttc ttttatatga ctaatattct tggttagcaa 360
gactggaaag aggtgttttt ttaaaatgta cataccagaa caaagaacat acagctctct 420
gaacatttat tttttgaaca gaggtggttt ttatgtttgg acctggtaat acagatacaa 480
aaactttaat gaggtagcaa tgaatattca actgtttgac tgctaagtgt atctgtccat 540
attttagcaa g 551
<210> 67
<211> 474
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (365)..(365)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (429)..(429)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<400> 67
tactacaaaa gccgtgacct cagcctgctt atactactgc cagaagacat taatgggctg 60
gaacagctgg aaaaggccat cacctatgag aagctgaatg agtggaccag tgcagacatg 120
atggagttgt atgaagtgca gctacacctt cccaagttca agctggaaga cagttatgat 180
ctcaagtcaa ccctgagcag tatggggatg agtgatgcct tcagccaaag caaagctgat 240
ttctcaggaa tgtcttcagc aagaaaccta tttttgtcca atgttttcca taaggctttt 300
gtggaaataa atgaacaagg tactgaagct gcagctggca gtgggagtga gatagatata 360
cgaantagag tcccatccat tgaattcaat gcaaatcacc cattcctctt cttcatcagg 420
cacaataana accaacacca ttctttttta tggaagatta tgctccccct aatc 474
<210> 68
<211> 287
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 68
gattctgtgg tagactcagt gctttcagag tccagagctt gacttgggtt agtggcctta 60
atgaagtgct aaatttgctc tttaccgcga gactgatcag aagaagcaaa aggggaaagg 120
gggctagagg tccactcgca ccttttacat cagacaagag gaggactgtg ccagaaatct 180
gtgcatgaaa caccatctgc tcttcatgca gggaggggtc aaccgtgtga acgtgcagag 240
attactcgag ccttctttgc caaaaatatg cattcttccc agctgta 287
<210> 69
<211> 545
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 69
taatcacatc acttccatgg catggatgtt cacatacaga ctcttaaccc tggtttacca 60
ggacctctag gagtggatcc aatctatatc tttacagttg tatagtatat gatatctctt 120
ttatttcact caatttatat tttcatcatt gactacatat ttcttataca caacacacaa 180
tttatgaatt ttttctcaag atcattctga gagttgcccc accctacctg ccttttatag 240
tacgcccacc tcaggcagac acagagcaca atgctggggt tctcttcaca ctatcactgc 300
cccaaattgt ctttctaaat ttcaacttca atgtcatctt ctccatgaag accactgaat 360
gaacaccttt tcatccagcc ttaatttctt gctccataac tactctatcc cacgatgcag 420
tattgtatca ttaattatta gtgtgcttgt gacctcctta tgtattctca attacctgta 480
tttgtgcaat aaattggaat aatgtaactt gatttcttat ctgtgtttgt gttggcatgc 540
aagat 545
<210> 70
<211> 420
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 70
aagacacttc ttccaaacct tgaatttgtt gtttttagaa aacgaatgca tttaaaaata 60
ttttctatgt gagaattttt tagatgtgtg tttacttcat gtttacaaat aactgtttgc 120
tttttaatgc agtactttga aatatatcag ccaaaaccat aacttacaat aatttcttag 180
gtattctgaa taaaattcca tttcttttgg atatgcttta ccattcttag gtttctgtgg 240
aacaaaaata tttgtagcat tttgtgtaaa tacaagcttt catttttatt ttttccaatt 300
gctattgccc aagaattgct ttccatgcac atattgtaaa aattccgctt tgtgccacag 360
gtcatgattg tggatgagtt tactcttaac ttcaaaggga ctatttgtat tgtatgttgc 420
<210> 71
<211> 534
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (486)..(493)
<223> a, c, g, t, 未知的或其它的
<400> 71
agtattgaca actgcacatg aaagttttgc aaagggaaac aggctaaatg caccaagaaa 60
gcttcttcag agtgaagaat cttaatgctt gtaatttaaa catttgttcc tggagttttg 120
atttggtgga tgtgatggtt ggttttattt gtcagtttgg ttgggctata gcacacagtt 180
atttaatcaa acagtaatct aggtgtggct gtgaaggtat tttgtagatg tgattaacat 240
ctacaatcag ttgactttaa gtgaaagaga ttacttaaat aatttgggtg agctgcacct 300
gattagttga aaggcctcaa gaacaaacac tgcagtttcc tggaaaagaa gaaactttgc 360
ctcaagacta tagccatcga ctcctgcctg agtttccagc ctgctagtct gccctatgga 420
tttgaagttt gccaacccca acaattgtgt gaattaattt ctaaaaataa agctatatac 480
agccannnnn nnntatttgt gggggatttg tttcaggatc tctacagata ccaa 534
<210> 72
<211> 478
<212> DNA
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 72
ccctagaggg gcaccttttc atggtctctg cacccagtga acacatttta ctctagaggc 60
atcacctggg accttactcc tctttccttc cttcctcctt tcctatcttc cttcctctct 120
ctcttcctct ttcttcattc agatctatat ggcaaatagc cacaattata taaatcattt 180
caagactaga atagggggat ataatacata ttactccaca ccttttatga atcaaatatg 240
atttttttgt tgttgttaag acagagtctc actttgacac ccaggctgga gtgcagtggt 300
gccatcacca cggctcactg cagcctcagc gtcctgggct caaatgatcc tcccacctca 360
gcctcctgag tagctgggac tacaggctca tgccatcatg cccagctaat atttttttat 420
tttcgtggag acggggcctc actatgttgc ctaggctgga aataggattt tgaaccca 478
<210> 73
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 73
ggatgctgag cggattctg 19
<210> 74
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 74
ccctcgcgaa aaagtttctt 20
<210> 75
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 75
aaggtctcag ctgggcagtt t 21
<210> 76
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 76
aaactgggcc acctcgatt 19
<210> 77
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 77
ccagcttgca tgtccgagac acca 24
<210> 78
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 78
gggtctcacc tcccaactgc 20
<210> 79
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 79
tgtctgttac ggtcaactcg gt 22
<210> 80
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 80
gcttccccct ctgttcttcc t 21
<210> 81
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 81
gctctgtgag gctgttcaaa gtt 23
<210> 82
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 82
tccacggaca caagtgcgat atcacc 26
<210> 83
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 83
gccatgagga tgcttctgca 20
<210> 84
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 84
gaatcctcag agtctcattg gctatc 26
<210> 85
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 85
agctgcctac gtgtatgcca 20
<210> 86
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 86
gtgccaaggt ctctttcacc a 21
<210> 87
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 87
ccccacagaa attcccacaa gtgca 25
<210> 88
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 88
actcctctac ctccatcaat aactcc 26
<210> 89
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 89
tggctctgca agagatgtta gct 23
<210> 90
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 90
gctggctgga ttctggaaaa 20
<210> 91
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 91
tggctctgca agagatgtta gc 22
<210> 92
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 92
tctccaatca attctgtgtc tccacctgg 29
<210> 93
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 93
tgtggcggga aagacagc 18
<210> 94
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 94
ccttcctatg gcttagcttc agc 23
<210> 95
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 95
cgtgttgtca ccgagaacgt 20
<210> 96
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 96
atcttgatgg ccttggagca 20
<210> 97
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 97
ctgcggcacc acagggacca 20
<210> 98
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 98
ttgaggaccc ctgctccct 19
<210> 99
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 99
aggcgtgcac ataggaggac 20
<210> 100
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 100
cgatcccaac agtgccttct 20
<210> 101
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 101
cctcgctccg ctcacagt 18
<210> 102
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 102
caaccccaag cccttccact cga 23
<210> 103
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 103
ccaaccacca aggatgcaa 19
<210> 104
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 104
tctgcccagc tgccaagt 18
<210> 105
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 105
ccaaccacca aggatgcaa 19
<210> 106
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 106
ggagagaagc ctggtggaag t 21
<210> 107
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 107
cagtgtcgcc atcactgtct ccagc 25
<210> 108
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 108
acgtccacca gaccatcacc 20
<210> 109
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 109
gaatctcacg tgtgccacca 20
<210> 110
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 110
attgcaatgt accgccagc 19
<210> 111
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 111
gaatctcacg tgtgccacca 20
<210> 112
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 112
ctgctgtgca ccccattttc aagctg 26
<210> 113
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 113
cataaagtgg agcacgaaag ca 22
<210> 114
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 114
ggtacgcatc tacacagttc tggtt 25
<210> 115
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 115
cagaatggga ggagcttcca 20
<210> 116
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 116
cacagttctg gttggcagtg tag 23
<210> 117
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 117
ccggaacact tgcctttgag cgg 23
<210> 118
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 118
caaggtctgt gggaaaagca a 21
<210> 119
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 119
tggccagaga tgcttccaat 20
<210> 120
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 120
gcagaagtca agaagaacgg aaga 24
<210> 121
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 121
tgcttccaat tgccaaactg 20
<210> 122
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 122
tctccgccca gcaccaggct 20
<210> 123
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 123
acttaaagcc cgcctgacag a 21
<210> 124
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 124
gctacttctt gccccctttg aa 22
<210> 125
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 125
ccacggccac atttggtt 18
<210> 126
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 126
agggaagcgg ttgctcatc 19
<210> 127
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 127
agaaaccctc tgtcattcgc tcccacat 28
<210> 128
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 128
ctccgcagtc acctaatcac tct 23
<210> 129
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 129
ggctcaatgg gtaccacatc tatct 25
<210> 130
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 130
ttcctgttcc attcagagac gat 23
<210> 131
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 131
agattctgaa ggcttgcatc ttg 23
<210> 132
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 132
tgccgaccct ctgggagaaa atcc 24
<210> 133
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 133
attcaaggat cttgctgcct tt 22
<210> 134
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 134
tgcagtcacg ggatgcat 18
<210> 135
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 135
caaggatctt gctgcctttg a 21
<210> 136
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 136
tgcttgcttt gtgctcttgg t 21
<210> 137
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 137
aaatcccatg atcaagctgt ccgaacc 27
<210> 138
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 138
caccacaccg acggtacca 19
<210> 139
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 139
tgcgcgccga gatca 15
<210> 140
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 140
ccatgaagga cgaggtagct cta 23
<210> 141
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 141
tgcgcgccga gatca 15
<210> 142
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 142
cctgggagtc ctgctgcaag cctact 26
<210> 143
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 143
cgctactagg caatgccaat g 21
<210> 144
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 144
gcaatctgcg taccacttgt ttt 23
<210> 145
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 145
cgctactagg caatgccaat g 21
<210> 146
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 146
gcaatctgcg taccacttgt ttt 23
<210> 147
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 147
agcaacctgt gcattcccgt tcaagt 26
<210> 148
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 148
gggagcactg ctattctttc ca 22
<210> 149
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 149
caaacacatt ctccatctca tcca 24
<210> 150
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 150
gagcactgct attctttcca catg 24
<210> 151
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 151
tctccatctc atccaggata gaca 24
<210> 152
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 152
ccacccgctc tctggcagcg 20
<210> 153
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 153
gcatggctcg cctacagact 20
<210> 154
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 154
cagacggtaa cggacgtaat cac 23
<210> 155
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 155
tggcgcttca agcaactg 18
<210> 156
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 156
cagacggtaa cggacgtaat ca 22
<210> 157
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 157
aggcccctac ggcgccaaca t 21
<210> 158
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 158
ctggtatgag cccatctatc tgg 23
<210> 159
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 159
ttggatgttc gtcctcctca c 21
<210> 160
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 160
ggagaagggt gaccgactca 20
<210> 161
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 161
tgcccagact cggcaaag 18
<210> 162
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 162
cgctgagatc aatcggcccg acta 24
<210> 163
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 163
ggctgtgaca tcaatgctat catc 24
<210> 164
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 164
gtccagtgag gcacaaatta gataag 26
<210> 165
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 165
tctggaatgg aattggacat agcccaag 28
<210> 166
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 166
ccaaccccag caaggttctt tctg 24
<210> 167
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 167
accctccatg atgtgcaagt gaaacc 26
<210> 168
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 168
ggatgccatc gtttttgtaa ctg 23
<210> 169
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 169
cctctcaagg ctttgcaggt a 21
<210> 170
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 170
gggcagggcc atctgttc 18
<210> 171
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 171
tctcaaggct ttgcaggtat ttaa 24
<210> 172
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 172
accccaacaa caagagagtg aagaatgca 29
<210> 173
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 173
cctcctcctt gtggctaccc 20
<210> 174
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 174
caatctcttc agaagtgcaa ggg 23
<210> 175
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 175
tcctcctgga ccacctcagt 20
<210> 176
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 176
gaacattcct gggtctggag tg 22
<210> 177
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 177
tggccagaaa cctccccgtg g 21
<210> 178
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 178
gtaactgact tgaatgtcca acgc 24
<210> 179
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 179
gacaaccatt actgggatgc tc 22
<210> 180
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 180
ccaacgcaaa gcaatacatg a 21
<210> 181
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 181
ttttcgcttc cctgttttag ct 22
<210> 182
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 182
tccaagtgat ggctgaactg tcgcc 25
<210> 183
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 183
gttgcctggt cctcctgact 20
<210> 184
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 184
tgtccagctg atccttcatt tg 22
<210> 185
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 185
tgagaacagc tgcacccact t 21
<210> 186
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 186
gctgaaggca tctcggagat 20
<210> 187
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 187
caggcaacct gcctaacatg cttcg 25
<210> 188
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 188
actgctactg ctgctgagcc t 21
<210> 189
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 189
ggtgaggtgg atcggttgta gt 22
<210> 190
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 190
caatcccacg aaatccagga 20
<210> 191
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的引物"
<400> 191
ttcaggttga ccatcacagt cc 22
<210> 192
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的探针"
<400> 192
cccaaattct gaggacaaga acttcccc 28
<210> 193
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<400> 193
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Tyr
20 25 30
Ser Val Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Met Ile Trp Gly Asp Gly Lys Ile Val Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu
65 70 75 80
Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Gly Asp Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ala Met Asp Asn Trp Gly Gln Gly Ser
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 194
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的多肽"
<400> 194
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Asp Ser Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 195
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 195
Arg Ala Ser Lys Ser Val Asp Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Met His
1 5 10 15
<210> 196
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 196
Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 197
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 197
Gln Gln Asn Asn Glu Asp Pro Arg Thr
1 5
<210> 198
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 198
Ala Tyr Ser Val Asn
1 5
<210> 199
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 199
Met Ile Trp Gly Asp Gly Lys Ile Val Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 200
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 200
Asp Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ala Met Asp Asn
1 5 10
<210> 201
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 201
Arg Ser Ser Gln Ser Pro Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 202
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 202
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 203
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 203
Ser Gln Ser Thr His Ile Pro Trp Thr
1 5
<210> 204
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 204
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 205
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 205
Glu Ile Asp Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 206
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 206
Glu Arg Ser Pro Arg Tyr Phe Asp Val
1 5
<210> 207
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 207
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 208
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 208
Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 209
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 209
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 210
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 210
Ser Tyr Trp Leu Asn
1 5
<210> 211
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 211
Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Val Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 212
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 212
Gly Arg Gly Asn Phe Tyr Gly Gly Ser His Ala Met Glu Tyr
1 5 10
<210> 213
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的E25 轻链可变序列"
<400> 213
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His
85 90 95
Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val
<210> 214
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的E25 重链可变序列"
<400> 214
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Ser Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Val Ala Ser Ile Thr Tyr Asp Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Phe Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser His Tyr Phe Gly His Trp His Phe Ala Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly
<210> 215
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 215
Ser Tyr Thr Met His
1 5
<210> 216
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 216
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 217
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 217
Asn Phe Gly Met His
1 5
<210> 218
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 218
Asn Tyr Gly Met His
1 5
<210> 219
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 219
Ile Ile Ser Gly Ser Gly Gly Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 220
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 220
Ala Ile Trp Tyr Asp Gly His Asp Lys Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 221
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 221
Ala Ile Trp Tyr Asp Gly His Asp Lys Tyr Tyr Ala Tyr Tyr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 222
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 222
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 223
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 223
Val Ile Trp Asn Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 224
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 224
Asp Ser Ser Ser Trp Tyr Arg Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 225
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 225
Asp Arg Leu Val Ala Pro Gly Thr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 226
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 226
Lys Asn Trp Ser Phe Asp Phe
1 5
<210> 227
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 227
Asp Arg Met Gly Ile Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 228
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 228
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 229
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 229
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 230
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 230
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 231
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 231
Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 232
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 232
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 233
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 233
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 234
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 234
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 235
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 235
Met Pro Pro Val Trp Lys Val
1 5
<210> 236
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 236
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 237
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 237
Leu His Pro Leu Cys Lys Val
1 5
<210> 238
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 238
Asn Ser Leu Ile Val Thr Leu Thr
1 5
<210> 239
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 239
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 240
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 240
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Phe Thr
1 5
<210> 241
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 241
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Gln Tyr Thr
1 5
<210> 242
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 242
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Thr
1 5
<210> 243
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 243
Asn Ser Ile Ile Val Ser Leu Thr
1 5
<210> 244
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 244
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn Asn Ala Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 245
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 245
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 246
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 246
Ser Gln Asn Thr Leu Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 247
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 247
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Gly Ile Ala
1 5 10
<210> 248
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 248
Ala Phe Ile Ser Asp Leu Ala Tyr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
1 5 10 15
Thr Gly
<210> 249
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 249
Ala Arg Asp Asn Trp Asp Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 250
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的人源化的47H4 V.5 重链可变序列"
<400> 250
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Ile Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Asp Leu Ala Tyr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asn Trp Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 251
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的人源化的 47H4 V.24-6 轻链可变序列"
<400> 251
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser Gln Asn
85 90 95
Thr Leu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 252
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的人源化的 47H4 V.1,2 重链可变序列"
<400> 252
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Asp Leu Ala Tyr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asn Trp Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 253
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的人源化的 47H4 V.1,3 轻链可变序列"
<400> 253
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser Gln Asn
85 90 95
Thr Leu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 254
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 254
Arg Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Ser Leu Asn
1 5 10
<210> 255
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 255
Ser Thr Ser Arg Leu His Ser
1 5
<210> 256
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 256
Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Trp Thr
1 5
<210> 257
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 257
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Met
1 5 10
<210> 258
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 258
Gly Asp Asn Ile Asp Pro Asn Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys
1 5 10 15
Phe Lys Gly
<210> 259
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 259
Ala Ser Lys Ala Tyr
1 5
<210> 260
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 260
Arg Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Ala Leu Asn
1 5 10
<210> 261
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成的肽"
<400> 261
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Ile Met
1 5 10

Claims (10)

1.一种诊断患者中的一种哮喘亚型的方法，包括测量选自下组的任何一种基因或基因组合的基因表达：POSTN，CST1，CST2，CCL26，CLCA1，PRR4，PRB4，SERPINB2，CEACAM5，iNOS，SERPINB4，CST4，和SERPINB10，其中任何一种所述基因，所述基因的组合或所有所述基因的表达水平升高指示所述哮喘亚型。
2.一种诊断患者中的一种哮喘亚型的方法，包括测量来自患者样品的选自下组的任何一种生物标志物：血清总IgE水平，血清CEA水平，血清骨膜素水平，外周血嗜曙红细胞和支气管肺泡灌洗(BAL)嗜曙红细胞，其中CEA，血清骨膜素，外周血嗜曙红细胞和支气管肺泡灌洗(BAL)嗜曙红细胞水平升高指示所述哮喘亚型。
3.一种治疗哮喘的方法，包括对表达水平升高的选自下组的任何一种基因或基因组合的患者施用治疗剂：POSTN，CST1，CST2，CCL26，CLCA1，PRR4，PRB4，SERPINB2，CEACAM5，iNOS，SERPINB4，CST4，和SERPINB10。
4.一种治疗哮喘的方法，包括对表达水平升高的血清总IgE，血清CEA，血清骨膜素，外周血嗜曙红细胞和/或支气管肺泡灌洗(BAL)嗜曙红细胞的患者施用治疗剂。
5.一种治疗哮喘的方法，包括对不表达水平升高的选自下组的任何一种基因或基因组合的哮喘患者施用治疗剂：POSTN，CST1，CST2，CCL26，CLCA1，PRR4，PRB4，SERPINB2，CEACAM5，iNOS，SERPINB4，CST4，和SERPINB10。
6.一种治疗哮喘的方法，包括对不表达水平升高的血清总IgE水平，血清CEA水平，血清骨膜素水平，外周血嗜曙红细胞和/或支气管肺泡灌洗(BAL)嗜曙红细胞的哮喘患者施用治疗剂。
7.一种治疗哮喘的方法，包括对不具有患者样品中大于25的Muc5AC:MUC5B mRNA或蛋白质比的哮喘患者施用治疗剂。
8.一种用于诊断患者中的一种哮喘亚型的试剂盒，包括(1)一种或多种与选自下组的一种或多种基因杂交的核酸分子：POSTN，CST1，CST2，CCL26，CLCA1，PRR4，PRB4，SERPINB2，CEACAM5，iNOS，SERPINB4，CST4，和SERPINB10；和(2)关于测量来自患者样品的基因的表达水平的指令，其中任何一种所述基因，所述基因的组合或所有所述基因的表达水平升高指示所述哮喘亚型。
9.一种用于诊断患者中的一种哮喘亚型的试剂盒，包括(1)一种或多种与选自下组的一种或多种蛋白质结合的蛋白质分子：POSTN，CST1，CST2，CCL26，CLCA1，PRR4，PRB4，SERPINB2，CEACAM5，iNOS，SERPINB4，CST4，和SERPINB10；和(2)关于测量来自患者样品的蛋白质的表达水平的指令，其中任何一种所述蛋白质，所述蛋白质的组合或所有所述蛋白质表达水平升高指示所述哮喘亚型。
10.一种用于诊断患者中的一种哮喘亚型的试剂盒，包括关于测量来自患者样品的选自下组的任何一种生物标志物的指令：血清总IgE水平，血清CEA水平，血清骨膜素水平，外周血嗜曙红细胞和支气管肺泡灌洗(BAL)嗜曙红细胞，其中CEA，血清骨膜素，外周血嗜曙红细胞和支气管肺泡灌洗(BAL)嗜曙红细胞水平升高。
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