JP2011523350A - 喘息の治療及び診断のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
特に定義しない限り、ここで使用される専門用語、表記及び他の科学的用語のすべては、この発明に関連する当業者に共通して理解される意味を持つものである。いくつかの場合には、共通して理解される意味を持つ用語を明確化のため及び/又は参照を容易にするためにここで定義するが、ここにそのような定義を含めることが、当該分野で一般的に理解されることに対して実質的な差異を表すものと必ずしも解釈されるものではない。ここに記載され又は参照される技術及び手順は一般的に十分理解されるものであり、例えばSambrook 等,Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2nd. edition (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.に記載の広く利用される分子クローニング方法論などの、当業者による一般的な方法論を用いて通常行われるものである。適切ならば、市販のキットや試薬の使用を伴う手順は、特に明記しない限り、製造者が定めたプロトコール及び/又はパラメータに従って一般的に実施される。
抗IL13抗体の他の例は、国際公開第2008/083695号(例えば、IMA−638及びIMA−026)、米国特許公開第2008/0267959号、同第2008/0044420号、及び同第2008/0248048号に記載されている。
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気道組織バンク
本発明者らは、健康なボランティアと喘息のボランティアに対して研究目的で実施された気管支鏡検査の間に収集され、カリフォルニア大学サンフランシスコ校(UCSF)の気道組織バンクに蓄積されていた生物学的試料の研究を行った。研究用気管支鏡検査は、上皮ブラッシングの収集、気管支肺胞洗浄(BAL)及び上述した特定の方法を用いた気管支生検を含んでいた[8、46]。BAL細胞の計数及び微分が実行されてデータベース化され、フローサイトメトリーを用いて気管支肺胞洗浄液からマクロファージが保存された[51]。2〜5番目の気管支分岐部(ブラッシング部位の反対側の)から4〜6の気管支生検が採取され、ホルマリン固定され、次いで等方性の均一且つ無作為な方向[31]にパラフィン包埋されて、炎症の定量的測定及びデザインに基づく立体解析学の方法を使用した再モデル化が可能であった[52]。更に2つの気管支生検をホモジナイズし、Qiagen RNeasy minikit (Qiagen Inc., Valencia, CA)を用いてRNAのための処理を施した。上皮ブラッシングから抽出されたRNA、気管支生検のホモジネート、及び洗浄マクロファージは品質保証されたものであり、将来的なマイクロアレイ及びPCRに基づく遺伝子プロファイリングのために分注した。全ての研究的気管支鏡検査は、UCSFのヒト研究委員会(CHR)によって承認されたものであり、全ての被験者から文書によるインフォームドコンセントが得られており、全ての試験はヘルシンキ宣言に表現された原理に従って実施された。気管支組織バンクの手順も、UCSFのCHRによって審査及び承認された。この組織バンク由来のマクロファージ及び上皮ブラッシングの試料が、上述の試験[8、14、46、51、53]に使用された。最新では、上皮ブラッシングにおいて喘息の被験者に異なって発現された遺伝子のマイクロアレイ解析について、本発明者らによる報告が行われている[8]。
喘息を有する被験者(N=42)は、事前に医師から喘息の診断を受けており、研究担当医師により、喘息と一致する症状が確認された症状として、気道の応答性亢進(8mg/mLのメタコリン[PC20メタコリン]による吸入強制呼気量の20%以上の低下、並びに1)1週間に2日以上の症状、2)1週間に2日以上のβアゴニストの使用、又は3)予測値の<85%のFEV1と定義される)を有していた。喘息の被験者は、登録前の4週間に亘り、吸入ステロイド薬又は経口ステロイド薬を摂取しなかった。健康なコントロール(N=27)は、肺病歴が無く、気道の応答性亢進を有していなかった(PC20メタコリン>16mg/mL)。特定の試験には、喘息を有さない現喫煙者が含まれていた(N=16)。全ての被験者の除外基準は、試験前4週間以内の上気道感染症、6週間以内の喘息増悪、及びサルメテロール、アステミゾール、ネドクロミルナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、メチルキサンチン、モンテルカスト、又はザフィルルカストの現行使用であった。被験者は研究担当医師によるベースライン評価を受けた(前述のような肺活量測定及びメタコリン負荷試験を含む)。被験者は、12のエアロアレルゲンのパネルと、ポジティブコントロールと、ネガティブコントロールとを用いたアレルゲン皮膚プリックテスト(ASPT)も受けた(表6)。
軽度〜中等度の非喫煙喘息患者及び健康な非喫煙被験者由来のマイクロアレイデータを、上述のような過去の研究から取得した[8]。方法論の詳細及びマイクロアレイデータは、遺伝子発現バンクという公のデータベースから入手することができ、このデータベースには、国立バイオテクノロジー情報センターで、受入番号GSE4302によりオンラインでアクセスすることができる。本発明の試験ではマイクロアレイデータが解析されて、遺伝子が喘息グループ内で異なって制御されるかどうかが判定された。また、マイクロアレイデータを解析することにより、他の遺伝子が、喘息と最も強く関連するIL−13誘導型遺伝子と同時制御されるかどうかが判定された。表1のプライマー及びプローブを使用して(即ち、マルチプレックスPCRの後でcDNA生成産物にリアルタイムPCRを行った)二段階式リアルタイムPCR(qPCR)を上述のように実施した[45]。
R統計的環境において、Bioconductorオープンソースソフトウェアと共にRMAを使用して、マイクロアレイ事前プロセシングを実施した[47]。完全なリンケージでユークリッド計量を使用して教師なし階層的クラスタリングを実施した。他の全ての統計解析は、JMP統計解析ソフトウェアパッケージ(Institute, Cary, NC)を用いて実施された。値は、特に断らない限り、平均値±標準偏差又は中央値(範囲)で示される。スピアマンの順位相関を用いた相関が実施された。PC20及び血清IgEレベルの優位性試験のために、データをログ変換することにより正規化した。p<0.05である場合に統計的に有意であるとみなし、ANOVAにより最初の3グループの比較を行った後、多重比較のためにsidak相関を利用した。
ペリオスチン(骨芽細胞に特異的な因子としても知られる)(POSTN:210809_s_at)、CLCA1(カルシウムにより活性化される塩素イオンチャネル、ファミリーメンバー1としても知られる)(CLCA1:210107_at)、及びセルピンB2(セルピンペプチダーゼ阻害薬、クレイドB(卵白アルブミン)、メンバー2)(セルピンB2:204614_at)の発現レベルの間の関係を、ウィルコクソン順位和検定を用いて確認した。POSTNの発現レベルを使用して、ベースラインの喘息試料を分類した。800単位のカットオフを使用したところ、21名の喘息のベースラインの喘息試料が「IL13が低い」(POSTN<800単位)に、残りの21名の試料が「IL13が高い」(POSTN>800)に分類された。ウィルコクソン順位和検定の後で偽発見率分析(q値<0.05)を行ったところ[24]、2つのグループの中で異なって発現された35のプローブが特定された。これらのプローブを使用した階層的クラスタリングは行わなかった。異なって制御されるプローブのリスト中に多数のシステイン及びセルピンファミリー遺伝子が存在することにより、他のシステイン及びセルピンファミリープローブが同定されて別のクラスター解析に使用された。全ての統計解析は、Rを使用して実施された。マイクロアレイクラスター解析は、Clusterを使用して実施され、Java Treeviewを用いて可視化された[25、26]。
UCSF臨床検査室により、又は製造者の指示に従った(Bethyl Laboratories)ヒト血清IgE ELISAキットを用いたELISAにより、血清IgEを測定した。血清CEAは、製造者の指示に従って(Alpco Diagnostics)ヒト血清CEA ELISAキットを使用して測定した。本発明者らは、抗ペリオスチン抗体(R&D systems)を用いて血清ペリオスチンを測定するための電気化学発光アッセイ(ECLA)を開発した。つまり、モノクローナル抗ペリオスチンを、4℃の炭酸ナトリウムバッファー(pH9.6)中において、一晩に亘り、1.5マイクログラム/mlでプレートにコーティングした。プレートをアッセイバッファー(1×PBS(pH7.4)、0.35M NaCl、0.5%BSA、0.05%Tween20、0.25%CHAPS、5mM EDTA、15ppM Proclin)+3%のBSA中で室温で2時間に亘りブロッキングし、次いでTBST(トリスバッファー生理食塩水+0.1%Tween−20)で4回洗浄した。アッセイバッファー中で血清を1:5に希釈し、室温で2時間に亘り、攪拌しながらインキュベートした後、TBSTで4回洗浄した。組換えペリオスチン(R&Dシステム)を使用して、標準的範囲を確立した。ビオチン化したポリクローナル抗ヒトペリオスチン(1.5マイクログラム/ml)(R&D Systems、従来技術に既知の標準的な方法に従ってインビトロでビオチン化されている)及びルテニウム−ストレプトアビジン(0.75マイクログラム/ml)(Meso Scale Devices)をアッセイバッファー+5%ヤギ血清に添加し、室温で90分間インキュベートした。読み取りバッファー(Meso Scale Devices)を添加し、電気化学発光を読み取った(Meso Scale Devices)。ダイナミックレンジは5〜2000ng/mlであった。
IL−13に誘導された3つの遺伝子(ペリオスチン、CLCA1、及びセルピンB2)が、喘息の気道上皮において更に広いパターンの遺伝子発現を反映するかどうかを判定するために、本発明者らは、それらの発現が、試験対象の42名の喘息患者の個々の被験者において、ベースラインで同時制御されるかどうかを試験した。ペアによる比較において、個々の喘息患者のペリオスチン、CLCA1、及びセルピンB2の発現レベルは有意に相関していた。更に、これらの遺伝子は、全てではないが一部の喘息患者の被験者に高度に発現された(図1A及び1B)。加えて、喘息を有する個々の被験者のこれらの3つの遺伝子の発現レベルは高度に相関していた(図1B)。これらのデータは、特定のIL−13マーカーが、喘息患者の特定のサブセットに過剰発現されることを示唆するものである。さらなる実験で、本発明者らは、IL−13によって直接的又は間接的に制御されうる新規の遺伝子又はマーカーの同定と、IL−13マーカーの発現に基づく喘息患者のサブセットの特徴づけとを模索した。
IL−4/13シグネチャー内には、2つの主要な遺伝子グループが存在する。即ち、上皮又は杯細胞に発現される遺伝子と、マスト細胞に発現される遺伝子である。各気管支ブラッシング試料に含まれる90%を超える細胞が気管支上皮細胞又は杯細胞である(平均値97%、中央値98%、最小値91%)。以下の上皮又は杯細胞に対応するプローブの発現レベルは、極めて顕著にペリオスチンの同レベルと同時制御される:CST1、CST2、CCL26、CLCA1、PRR4、セルピンB2,CEACAM5、及びiNOS(表2、アスタリスクで示す;IL−4/13シグネチャーが高い被験者における発現は、IL−4/13シグネチャーが低い被験者の3倍を上回る)。CLCA1、mCLCA3(gob−5としても知られる)のマウスオルソログは、既に、どちらもIL−9及びIL−13を含むTh2サイトカインによって誘導される気道上皮の杯細胞異形成と粘膜産生とに関連する遺伝子として同定されている[12-14]。
本試験で使用される気道ブラッシングは、主に上皮及び杯細胞を含んでいたが、試料の多数には有意な割合の浸潤性の白血球細胞が存在した。トリプターゼ(TPSD1、TPSG1)、カルボキシペプチダーゼA3(CPA3)、及びFcεRIβを含む、マスト細胞に特異的に発現する遺伝子は、IL−4/13遺伝子シグネチャーと有意に相関していた(表2及び表4、マスト細胞遺伝子を表4のダブルアスタリスクで示す)。アレルギー性の疾病において組織常在性のマスト細胞の役割が大きいこと、及び喘息患者の気管支内生検の標本においてIL−13を発現するマスト細胞の存在が痰に含まれるIL−13の検出可能レベルにポジティブに相関している[6]という最近の観察結果から、マスト細胞特異性遺伝子とIL−4/13シグネチャーとの高い相関性は、1)マスト細胞が気道上皮におけるIL−13の大きな供給源である可能性と、2)気道上皮へのマスト細胞の浸潤が、IL−4/13シグネチャーが高い喘息患者のサブセットに固有の特徴である可能性とが示唆される。
IL−4/13シグネチャーの個々の遺伝子の発現レベルは、様々な精度で個々の被験者のIL−4/13シグネチャーの状態を予測することができる;しかしながら、これらの遺伝子の組み合わせを使用して、個々の被験者を、感受性及び特異性を増大させながら、IL−4/13シグネチャーが高い又は低いカテゴリーに割り付けることができる。
対症療法(即ち、βアドレナリンアゴニスト)で上手く制御できない気管支喘息の標準的なケアは、吸入ステロイド薬(ICS)である。気道におけるIL−13のレベルが高い軽度〜中等度の喘息患者[6]と、食道の組織におけるIL−13の発現レベルが高い好酸球性食道炎患者[11]では、ICS治療により、患部組織のIL−13のレベル及びIL−13誘導性遺伝子が実質的に低減する。ICS治療を1週間行った後の喘息患者の気道上皮と、培養された気管支上皮細胞において、本発明者らは、ステロイド薬による処置が、ペリオスチン、セルピンB2、及びCLCA1のIL−13誘導性の発現レベルを実質的に低下させることを示した[8]。表2に列挙した遺伝子の更なる実験により、2回目の気管支鏡検査の前に1週間に亘るICS治療を受けた本試験の19名の被験者において、IL−4/13シグネチャー遺伝子の大部分が、喘息患者の気管支の気道上皮細胞においてICS治療により有意に下方制御されることが判明した(例としてペリオスチンを示す、図3A)。このような下方制御は、IL−13のレベルのICS媒介性の低下、標的遺伝子発現のICS媒介性の低下、又は2つの組み合わせの結果と思われる。しかしながら、IL−4/13シグネチャーのうちの2つの遺伝子、即ちPRR4(図3)及びRUNX2(図3C)は、1週間に亘るICS治療後も、個々の被験者において実質的に下方制御されなかった。これは、PRR4及びRUNX2が、喘息患者の気道上皮におけるIL−4/13シグネチャーのステロイドに非感受性のマーカーである可能性を示唆している。別の可能性は、PRR4及びRUNX2が、IL−4及び/又はIL−13によって間接的にのみ制御されることであり、例えば、PRR4は、多くの分泌物に見られることから、杯細胞に特異的な遺伝子でありうる。上皮細胞からの杯細胞の分化はIL−13によって誘導されるので、ICS媒介性のIL−13及びIL−13依存性プロセスの阻害は、たった7日間の治療の後で杯細胞数に実質的に影響することはありえないが、もっと長期に亘るICS治療の後では、杯細胞数(及び、したがって気管支内ブラッシングのPRR4の発現)は減少することが予想される。ICS治療に抵抗性の重度の喘息患者では、痰IL−13レベルが検出可能であった被験者の割合は、ICS治療を受けていない、中等度の喘息患者の同レベルと同様(約40%)であった[6]。これは、本試験で観察されたIL−4/13シグネチャーを有する被験者の割合と一致する。このような観察結果は、IL−4/13シグネチャーが、本試験で調べた軽度〜中等度のICS応答性の喘息患者においてICS治療によって有意に下方制御されるものの、重度のステロイド抵抗性喘息患者に依然として存在していることを示唆するものである。
実施例7−臨床的特徴及びその他のバイオマーカーとのIL−4/13シグネチャーの関係
・個体群統計学
気道好酸球レベルの上昇により定義される好酸球性の喘息は、アトピーに関連しており、男女に概ね等しい罹患率で発生するが、気道における好酸球の相対的な不在及び関連するアトピーの不在により定義される非好酸球性喘息は、女性に有意な優性を示す[1]。気道上皮のIL−4/13遺伝子シグネチャーに従って分類された被験者のうち、IL−4/13シグネチャーが高い被験者の10/21(48%)が女性であったのに対し、IL−4/13シグネチャーが低い被験者の15/21(71%)が女性であった(表3)。IL−4/13シグネチャーが低いグループと高いグループの間には、自己申告された民族性による有意な歪みは無かった。
IL−4/13が低いグループと高いグループとの間の性別による歪みは、喘息患者の気道上皮に観察される遺伝子発現パターンが安定な基礎表現型を反映していることを示唆するが、観察される遺伝子発現パターンが単に疾病の重症度又は気管支鏡検査時の活性度を反映している可能性もある。IL−4/13シグネチャーが喘息の重症度と相関しているかどうかを判定するために、本発明者らは、1秒間の強制呼気量(FEV1、気管支鏡検査の1週間前のスクリーニングのための来診時に測定された、患者の体重から予測されるパーセンテージとして)をグループ間で比較し、IL−4/13シグネチャーが高いグループ及び低いグループの両方が、健康なコントロールより有意に低いFEV1を有し、一方IL−4/13シグネチャーが高いグループには、低いグループより「中等度」(即ち、60〜80%のFEV1が予測される)として分類されうる被験者が多いものの、それらグループ間には統計的に有意な差は無い(図5A参照)ことを見出した。20%のFEV1の低下を誘導するために必要なメタコリンの最小濃度(mg/ml)(PC20、気管支鏡検査の1週間前のスクリーニングのための来診時に測定された)は、気管支の応答性亢進の程度を表わしている。これは、気管支過敏症(BHR)の程度を表わす。IL−4/13シグネチャーが高いグループと低いグループは共に、健康なコントロールより有意に低いPC20の値を有しており、またPC20の値はIL−4/13シグネチャーが低いグループより高いグループが低い傾向にあったが、このような差異は統計的に有意なレベルには達していなかった(図5C参照)。
個々の被験者のIL−4/13シグネチャーの状態がアトピーの標準的な指標により予測できるかどうかを判定するために、本発明者らは、標準的な臨床検査試験を使用して、気管支鏡検査時に取得された、血清IgE(1ミリリットル当たりの国際単位;1IU=2.4ng)、末梢血好酸球数(血液1リットル当たりの好酸球の絶対数x10^9)、及び気管支肺胞洗浄液(BAL)中の好酸球のパーセンテージ(気管支肺胞洗浄液中における非扁平細胞の総数に対する好酸球のパーセンテージ)のレベルを検査した。被験者をIL−4/13シグネチャーの状態について層別化したところ、血清IgE(図6B参照)、末梢血好酸球数(図6C参照)、及びBAL好酸球パーセンテージ(図6D参照)には有意な差があり、IL−4/13シグネチャーが高いグループにおいて観察された各分析物の値は、低いグループより有意に高かった。個別には、IgEレベル及び末梢血好酸球数のいずれもが、感受性及び特異性が同時に高いいずれかの個々の被験者の気道上皮のIL−4/13シグネチャーの状態を予測するものではなかった。しかしながら、個々の喘息患者においては、IgEレベルと末梢血好酸球数とは弱くではあるが、有意に相関している(rho=0.44、p=3.4x10−3)。複合的に考えたとき、IgEが100IU/ml、好酸球が0.14x109という経験的に得られた両方のカットオフ値は、感受性及び特異性の高い個々の被験者の気道上皮のIL−4/13シグネチャーの状態を予測する(図4、IL−4/13シグネチャーが低い場合及び高い場合両方について、18/21が正確であった;感受性=86%、特異性=86%)。
喘息患者の被験者は、更に、実施例7に記載したような他の個体群統計学的な特徴及び臨床的特徴に関して解析された。結果を表5と図5及び6とに示す。個体群統計学的特徴、肺機能、又は気管支拡張薬応答性(アルブテロールによるデルタFEV1)に基づいて、「IL−13が高い」喘息のサブ表現型を有する被験者を「IL−13が低い」喘息のサブ表現型から区別することはできなかったが(表5、図5A−B)、これらのグループは、気道の応答性亢進(AHR、メタコリンに対するPC20、呼気性気流に20%の減少を誘導するために必要なメタコリンの最小濃度と定義される、図5C)の程度に関して有意に異なっていた。AHRにおけるこのような差異は、組み入れ基準により全ての喘息患者が有意なAHR(全ての喘息患者<8mg/ml、全ての健康なコントロール>20mg/ml)を有していることが必要であるにも関わらず明らかであった。
正常に分布したデータの場合、値は平均値±標準偏差で示され、スチューデントのt検定が実施されている。正常に分布していないデータの場合、値は中央値(範囲)で示され、ウィルコクソン順位和検定が実施されている。データが無い場合、データが存在する被験者の数を注記する。図5及び6には健康なコントロールに対するp値も示す。PC20は、FEV1に20%の減少を引き起こすために必要な誘発濃度を、BALは気管支肺胞洗浄を、RBMは網状の基底膜を表わす。
IL−13の発現のレベルは、29名の被験者のうち26名で検出限界(サイクル閾値>40)を下回り、IL−4は29名の被験者のうち20名で検出限界を下回った(いずれのサイトカインについても3つのグループ間に差はなかった、全てのp>0.35)。他の全ての遺伝子は試料全体に亘って検出限界内であった。
更なるマイクロアレイ解析により、本発明者らは、表4に列挙された一組の遺伝子及びプローブから、false discovery rate(FDR)q値の閾値として0.05を下回る個々の被験者において発現がペリオスチンと同時制御される28の遺伝子を表わす35のプローブのセットを同定した。これらの遺伝子及びプローブと、関連データとを表9に示す。これらのプローブの発現レベルに基づいた、健康なコントロール及び喘息患者を含む全ての被験者の階層的クラスター解析により、上述の2つの主要クラスター、即ち、(1)ペリオスチン及び同時制御される遺伝子の発現レベルが高いクラスターと、(2)ペリオスチン及び同時制御される遺伝子の発現レベルが低いクラスターが確認されて、更に定義された(図11)。マスト細胞遺伝子には、RGS13、 TPSG1、TPSAB1、FCER1B、CPA3及びSLC18A2が含まれる。好酸球遺伝子には、P2RY14及びALOX15が含まれる。
マイクロアレイシグナル強度
プローブは、「IL−13が高い」喘息患者対「IL−13が低い」喘息患者の倍数の変化の順に並べられている(左から3列目);「IL−13が高い」喘息の方に2.5倍以上の濃縮度を有するプローブは、遺伝子名を太字で示す。
ペリオスチンに対応するプローブ(POSTN)及びCEACAM5は網掛けで示す。
「IL−13が低い」喘息に対し、「IL−13が高い」喘息において3倍を超えて上方制御された非マスト細胞遺伝子は、アスタリスク1つ(*)で示す。
マスト細胞特異性遺伝子をアスタリスク2つ(**)で示す(クラスタリングのパターンに基づいて、C2ORF32シグナルがマスト細胞由来と思われる)。
好酸球特異性遺伝子をアスタリスク3つ(***)で示す。
プローブは、図2Bの左のヒートマップに見られる順番に(上から下へ、左から右へ)列挙されている。IL−13シグネチャー遺伝子を含むプローブのクラスタリングは太字で示す。
Claims (42)
- 患者の喘息のサブタイプを診断する方法であって、POSTN、CST1、CST2、CCL26、CLCA1、PRR4、PRB4、セルピンB2、CEACAM5、iNOS、セルピンB4、CST4、及びセルピン10からなる群より選択された遺伝子のいずれか1つ又はいずれかの組み合わせの遺伝子発現を測定し、前記遺伝子のいずれか1つ、いずれかの組み合わせ、又は全ての発現レベルが上昇していた場合に喘息のサブタイプが示される方法。
- 遺伝子PRB4、TPSD1、TPSG1、MFSD2、CPA3、GPR105、CDH26、GSN、C2ORF32、TRACH2000196(TMEM71)、DNAJC12、RGS13、SLC18A2、SH3RF2、FCER1B、RUNX2、PTGS1、及びALOX15を更に含む、請求項1に記載の方法。
- タンパク質又はmRNAのレベルを定量することにより遺伝子発現を測定する、請求項1に記載の方法。
- PCR法又はマイクロアレイチップを使用することによりmRNAレベルを測定する、請求項3に記載の方法。
- PCR法がqPCRである、請求項4に記載の方法。
- 対象とする遺伝子のmRNAレベルがコントロール遺伝子のmRNAの2.5倍を上回る場合に喘息のサブタイプが示される、請求項3に記載の方法。
- 患者の喘息のサブタイプを診断する方法であって、血清総IgEレベル、血清CEAレベル、血清ペリオスチンレベル、末梢血好酸球、及び気管支肺胞洗浄検査(BAL)の好酸球からなる群より選択された患者試料由来のバイオマーカーのうちのいずれか1つを測定し、CEA、血清ペリオスチン、末梢血好酸球、及び気管支肺胞洗浄検査(BAL)の好酸球のレベルが上昇した場合に喘息のサブタイプが示される方法。
- IgEレベルが100IU/mlを上回る場合に喘息のサブタイプが示される、請求項7に記載の方法。
- 末梢血好酸球レベルが0.14×10e9/Lを上回る場合に喘息のサブタイプが示される、請求項7に記載の方法。
- 患者の喘息のサブタイプを診断する方法であって、喘息患者の試料のMuc5AC:MUC5BのmRNAの割合、又はMuc5AC:MUC5Bのタンパク質の割合を測定し、割合が25を上回る場合に喘息のサブタイプが示される方法。
- 上皮ブラッシングから試料を採取する、請求項10に記載の方法。
- 試料が気道上皮細胞を含んでいる、請求項10に記載の方法。
- 喘息の治療方法であって、POSTN、CST1、CST2、CCL26、CLCA1、PRR4、PRB4、セルピンB2、CEACAM5、iNOS、セルピンB4、CST4、及びセルピン10からなる群より選択された遺伝子のいずれか1つ又はいずれかの組み合わせの発現レベルが上昇している患者に対し、治療薬を投与する方法。
- 遺伝子PRB4、TPSD1、TPSG1、MFSD2、CPA3、GPR105、CDH26、GSN、C2ORF32、TRACH2000196(TMEM71)、DNAJC12、RGS13、SLC18A2、SH3RF2、FCER1B、RUNX2、PTGS1、及びALOX15を更に含む、請求項13に記載の方法。
- 喘息の治療方法であって、血清総IgE、血清CEA、血清ペリオスチン、末梢血好酸球、及び/又は気管支肺胞洗浄検査(BAL)による好酸球のレベルが上昇している患者に対し、治療薬を投与する方法。
- 喘息の治療方法であって、患者の試料におけるMuc5AC:MUC5BのmRNAの割合、又はMuc5AC:MUC5Bのタンパク質の割合が25を上回っている患者に対し、治療薬を投与する方法。
- 治療対象の患者を、ステロイド治療歴を持たない軽度〜中等度の喘息患者とする、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
- 治療対象の患者を、ステロイド抵抗性の中等度〜重度の喘息患者とする、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
- 患者がTH2経路により誘導された喘息を有している、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法により診断されている、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
- 治療薬が、IL−9、IL−5、IL−13、IL−4、OX40L、TSLP、IL−25、IL−33、及びIgEと、IL−9レセプター、IL−5レセプター、IL−4レセプターα、IL−13レセプターα1及びIL−13レセプターα2、OX40、TSLP−R、IL−7Rα、IL17RB、ST2、CCR3、CCR4、CRTH2、FcεRI、及びFcεRII/CD23といったレセプターとからなる群より選択される1の標的に結合する薬剤である、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
- 治療薬が、イムノアドヘシン、ペプチボディ、又は抗体である、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
- 喘息の治療方法であって、POSTN、CST1、CST2、CCL26、CLCA1、PRR4、PRB4、セルピンB2、CEACAM5、iNOS、セルピンB4、CST4、及びセルピン10からなる群より選択された遺伝子のいずれか1つ又はいずれかの組み合わせの発現レベルの上昇を示していない患者に対し、治療薬を投与する方法。
- 遺伝子PRB4、TPSD1、TPSG1、MFSD2、CPA3、GPR105、CDH26、GSN、C2ORF32、TRACH2000196(TMEM71)、DNAJC12、RGS13、SLC18A2、SH3RF2、FCER1B、RUNX2、PTGS1、及びALOX15を更に含む、請求項23に記載の方法。
- 喘息の治療方法であって、血清総IgE、血清CEA、血清ペリオスチン、末梢血好酸球、及び/又は気管支肺胞洗浄検査(BAL)の好酸球のレベルに上昇を示していない喘息患者に対し、治療薬を投与する方法。
- 喘息の治療方法であって、患者試料におけるMuc5AC:MUC5BのmRNA又はタンパク質の割合が25を上回っていない喘息患者に対し、治療薬を投与する方法。
- 治療薬がIL−17経路阻害薬である、請求項26に記載の方法。
- 患者の喘息のサブタイプを診断するためのキットであって、(1)POSTN、CST1、CST2、CCL26、CLCA1、PRR4、PRB4、セルピンB2、CEACAM5、iNOS、セルピンB4、CST4、及びセルピン10からなる群より選択された遺伝子とハイブリダイズする1又は複数の核酸分子と、(2)患者試料由来の遺伝子の発現レベルを測定し、前記遺伝子のいずれか1つ、いずれかの組み合わせ、又は全ての発現レベルが上昇している場合に喘息のサブタイプを示す説明書とを含むキット。
- PRB4、TPSD1、TPSG1、MFSD2、CPA3、GPR105、CDH26、GSN、C2ORF32、TRACH2000196(TMEM71)、DNAJC12、RGS13、SLC18A2、SH3RF2、FCER1B、RUNX2、PTGS1、及びALOX15からなる群より選択された1の遺伝子を更に含む、請求項28に記載のキット。
- 遺伝子発現が、mRNAレベルを定量することにより測定される、請求項28に記載のキット。
- アッセイが、PCR法、又はマイクロアレイチップの使用を含む、請求項30に記載のキット。
- PCR法がqPCRである、請求項31に記載のキット。
- 対象の遺伝子のmRNAレベルがコントロール遺伝子のmRNAレベルの2.5倍を上回る場合に喘息のサブタイプが示される、請求項30に記載のキット。
- 患者の喘息のサブタイプを診断するためのキットであって、(1)POSTN、CST1、CST2、CCL26、CLCA1、PRR4、PRB4、セルピンB2、CEACAM5、iNOS、セルピンB4、CST4、及びセルピン10からなる群より選択されたタンパク質に結合する1又は複数のタンパク質分子と、(2)患者試料のタンパク質の発現レベルを測定し、前記タンパク質のいずれか1つ、いずれかの組み合わせ、又は全ての発現レベルが上昇している場合に喘息のサブタイプを示す説明書とを含むキット。
- PRB4、TPSD1、TPSG1、MFSD2、CPA3、GPR105、CDH26、GSN、C2ORF32、TRACH2000196(TMEM71)、DNAJC12、RGS13、SLC18A2、SH3RF2、FCER1B、RUNX2、PTGS1、及びALOX15からなる群より選択された1のタンパク質を更に含む、請求項10に記載のキット。
- アッセイが、タンパク質分子を含むマイクロアレイチップの使用を含んでいる、請求項34に記載のキット。
- 患者の喘息のサブタイプを診断するためのキットであって、血清総IgEレベル、血清CEAレベル、血清ペリオスチンレベル、末梢血好酸球数、及び気管支肺胞洗浄検査(BAL)の好酸球数からなる群より選択された患者試料のバイオマーカーのいずれか1つを測定し、CEA、血清ペリオスチン、末梢血好酸球、及び気管支洗浄検査(BAL)の好酸球のレベルが上昇している場合を示す説明書を含むキット。
- IgEレベルが100IU/mlを上回る場合に喘息のサブタイプが示される、請求項37に記載のキット。
- 末梢血好酸球レベルが0.14×10e9/Lを上回る場合に喘息のサブタイプが示される、請求項37に記載のキット。
- 患者の喘息のサブタイプを診断するためのキットであって、喘息患者の試料における、Muc5AC:MUC5BのmRNA又はタンパク質の割合を測定し、割合が25を上回る場合に喘息のサブタイプを示す説明書を含むキット。
- 試料が上皮ブラッシングから採取される、請求項40に記載のキット。
- 試料が気道上皮細胞を含む、請求項40に記載のキット。
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