JP2015522246A - 特発性肺線維症の予後予測、診断および処置の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年3月27日に出願された米国仮特許出願第61/616,394号および2012年9月28日に出願された米国仮特許出願第61/707,411号(これらはともに本明細書に参照によりそれらの全体が組み込まれている)の優先権の利益を主張する。
本出願は、ASCIIフォーマットでEFS−Webを通して提出され、本明細書に参照によりその全体が組み込まれている配列表を含む。2013年3月6日に作成された前記ASCIIコピーは、P4841R1_SequenceListing.txtとの名称であり、22,866バイトのサイズである。
そうでないと定義しない限り、本明細書で用いる当該技術分野の全ての用語、表記およびその他の科学的術語は、本発明が関わる当業者に共通して理解される意味を有することを意図する。共通に理解される意味を有する用語を、明確性および容易に参照できるようにするために本明細書において定義する場合があり、このような定義を本明細書に含めることは、当該技術において一般的に理解されるものに対して実質的な差を示すと必ずしも解釈されるべきでない。本明細書で記載または参照する技術および手順は、当業者により、例えばSambrookら、Molecular Cloning:A Laboratory Manual第2版(1989)Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.に記載されるような広く利用される分子クローニング方法論のような従来の方法論を用いて全般的によく理解され、一般的に採用されている。適当であれば、市販で入手可能なキットおよび試薬の使用を伴う手順は、そうでないと示さない限り、製造者が定義するプロトコールおよび/またはパラメータに従って全般的に行われる。
本発明の実施は、そうでないと示さない限り、当該技術の熟練の範囲内である分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の慣習的な技術を用いる。このような技術は、「Molecular Cloning:A Laboratory Manual」、第2版(Sambrookら、1989);「Oligonucleotide Synthesis」(M.J.Gait編、1984);「Animal Cell Culture」(R.I.Freshney編、1987);「Methods in Enzymology」(Academic Press,Inc.);「Current Protocols in Molecular Biology」(F.M.Ausubelら編、1987および周期的な改訂);「PCR:The Polymerase Chain Reaction」(Mullisら編、1994)のような文献に十分に説明されている。
本明細書で記載する方法のいずれかに従う核酸は、ゲノムDNAから転写されたRNAまたはRNAから作製されたcDNAであってよい。核酸は、脊椎動物、例えば哺乳動物に由来してよい。核酸は、それがその供給源から直接得られるか、またはそれがその供給源で見出される核酸のコピーであるならば、ある特定の供給源に「由来する」と言われる。
タンパク質の発現レベルは、全血、血漿または血清の試料中で検出できる。このような生体試料中でタンパク質発現レベルを検出するための様々な方法が、様々なイムノアッセイ法を含んで、当該技術において既知である。広範囲のイムノアッセイ技術が、以前に記載されており、例えば米国特許第4,016,043号、第4,424,279号および第4,018,653号を参照されたい。これらは、非競合型の単一部位および2部位または「サンドイッチ」アッセイの両方、ならびに伝統的な競合的結合アッセイを含む。これらのアッセイは、標的バイオマーカーとの標識された抗体の直接結合も含む。
ある種の治療剤が、IPFの処置のための候補または剤として以前に記載されている。これらは、公開された文献に記載され、例えばRafiiら、J.Thorac.Dis(2013)5(1):48〜73頁において見直すことができる。このような剤は、N−アセチルシステインのような抗酸化、免疫抑制および/または抗炎症活性を有する薬剤;IPFの処置における臨床的使用について承認されているピルフェニドン、経口投与用ピリジンのような抗線維化、抗炎症および/または抗酸化活性を有する薬剤;全てのTGF−βアイソフォームを標的にする抗TGF−β抗体(例えば GC1008)またはαvβ6インテグリンに対する抗体(例えばSTX−100)のようなトランスフォーミング増殖因子−β(TGF−β)を阻害する薬剤;抗CTGF抗体(例えばFG−3019)のような結合組織増殖因子(CTGF)を阻害する薬剤;ソマトスタチンアナログ(例えばSOM230、オクトレオチド)のようなソマトスタチン受容体を阻害する薬剤;抗IL13抗体(例えばQAX576、トラロキヌマブ、レブリキズマブ[以下にさらに記載する])、抗IL4抗体、組み合わせ抗IL13/抗IL4剤(例えばSAR156597のような二重特異性抗IL13/抗IL4抗体)、抗CCL2抗体(例えばCNTO888)のようなIL−13、IL−4およびCCL2を阻害する薬剤;サリドマイドまたはミノサイクリンのような抗血管新生、免疫調節および/または抗炎症活性を有する薬剤;抗LOXL2抗体(例えばGS−6624[シムツズマブ])のような酵素リシルオキシダーゼ様2(LOXL2)を阻害する薬剤;チロシンキナーゼ阻害剤、BIBF1120、テトラチオモリブデートのような血管新生を阻害する薬剤;剤ドキシサイクリンのような細胞外マトリクスの沈着を阻害し、かつ/またはコラーゲン沈着を混乱させる剤;ロサルタンのようなレニン−アンジオテンシンシステムを標的にする薬剤;ならびに一酸化炭素のような抗増殖および/または抗線維化活性を有するその他の薬剤を含む。
本明細書で記載または示唆する用途で用いるために、キットまたは製品も提供される。このようなキットは、バイアル、チューブなどのような1または複数の容器手段を緊密に閉じ込めて収容するように区画化された担持手段を含んでよく、各容器手段は、方法において用いるための分離要素の1つを含む。例えば、容器手段の1つは、検出可能に標識されているかまたは標識できるプローブを含んでよい。このようなプローブは、遺伝子発現サインの1つまたは複数の遺伝子を含むポリヌクレオチドに特異的なポリヌクレオチドであってよい。キットが核酸ハイブリダイゼーションを用いて標的核酸を検出する場合、キットは、標的核酸配列の増幅のためのヌクレオチドを含有する容器および/または酵素、蛍光もしくは放射性同位体標識のようなレポーター分子と結合したアビジンもしくはストレプトアビジンのようなビオチン結合タンパク質のようなレポーター手段を含む容器も含んでよい。
本明細書における発明は、本明細書で開示するように遺伝子もしくはタンパク質または遺伝子とタンパク質との組み合わせの発現レベルを示す試料が得られたIPFの患者または患者集団を処置するために、治療剤またはその医薬組成物の使用を標的消費者に対して販売促進、指示および/または明示することを含む、IPF治療剤またはその薬学的に許容される組成物をマーケティングする方法も包含する。
IPF生存期間を予後予測するために有用になり得る分子バイオマーカーを同定するために、我々は、まず、40名のIPF患者および8名の未使用ドナー対照からの肺組織(「コホート1」)においてマイクロアレイおよびqPCR法を用いて遺伝子発現分析を行った。遺伝子発現の結果から、我々は、次いで、候補予後予測血清バイオマーカーを同定した。それぞれの候補予後予測血清バイオマーカーの血清レベルおよび肺機能を、University of California、San Franciscoの間質性肺疾患診療所への提示の時に採取された80名のIPF患者の別のコホート(「コホート2」)において判定した。生存状態を、試料採取後2〜8年にわたって追跡した。
ヒト肺組織
組織は、University of California、San Francisco Lung Centerにて生検または肺移植の時にIPF患者から採集した。非IPF対照は、ドナー肺から採集した。さらなる詳細は、結果の項に示す。
IMR−90細胞(ATCC、Manassas、VA;カタログ#CCL−186)を、10%FBS(Sigma、St.Louis、MO;カタログ#F2442)およびペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen、Carlsbad、CA;カタログ#15140)を補ったDMEM培地で培養した。細胞を、増殖因子低減Matrigel(商標)(GFR Matrigel(商標);BD Biosciences、Bedford、MA;カタログ#354230)の床の上に播種した。Matrigel(商標)を氷上で終夜融解し、Matrigel(商標)を37℃にて30分間固まらせることにより、12ウェルプレート中に450ul/ウェルの充填容積を得た。細胞(1E5−2E5)を次いでMatrigel(商標)の床の上に播種した。そうでないと示さない限り、IL−13刺激は、10ng/ml(IL−13およびTNFα)および3ng/ml(IL−4)を用いて行った。
急速凍結肺生検試料を、予め冷却した(液体窒素中で)Bessman組織粉砕機(Spectrum Laboratories、Rancho Dominguez、CA;カタログ#189475)中で粉砕した。Trizol(登録商標)を粉砕した物質に加え、数回ピペット操作した。可溶化液を氷上で10〜15分間インキュベートした。可溶化液をさらなる処理まで−80℃にて貯蔵した。RNAは、Trizol(登録商標)可溶化液から、製造者のプロトコールに従って単離した。Trizol(登録商標)で単離したRNAを、次いで、製造者のプロトコールに従ってQiagen RNeasyカラムを用いることによる別の精製ステップに供した。
100〜300ngのトータルRNAを、製造者のプロトコールに従って高容量cDNA逆転写キット(ABI、カタログ#4368814)を用いてランダムプライマーを用いる逆転写に供した。リアルタイムqPCRは、Taqmanアッセイを用いて行った。全ての反応は、ABI 7900HT装置またはFluidigmプラットフォーム(48.48または96.96フォーマット)のいずれかで行った。
L−Luc−BEAS−2B(Genentechにより構築された株化細胞;BEAS−2B、ATCC、Manassas、VAに由来;cat.no.CRL−9609)を、以下に示すような試薬を包埋したGFR Matrigel(商標)で成長させた:12ng/ml IL−13(R&D Systems、カタログ#213−IL)および抗IL−13遮断抗体(Genentech)。ホタルルシフェラーゼ活性を、ホタルルシフェラーゼのみを測定するように改変して製造者のプロトコールに従ってDual−Gloルシフェラーゼアッセイシステム(Promega、カタログ#E2920)を用いて測定した。
RNAを、Quick Amp標識化キット(Agilent Technologies、Cat.No.5190−0444)を用いて増幅および標識して、1ugのトータルRNAから標識されたcRNAを作製した。実験試料を、Cy5で標識した。ユニバーサルヒト参照RNA(Stratagene、La Jolla、CA)を参照チャネルのために用い、Cy3で標識した。Cy5およびCy3で標識されたcRNAを、2色全ヒトゲノム4×44K遺伝子発現マイクロアレイプラットフォーム(Agilent Technologies、Cat.No.G4112F)と競合的にハイブリダイズさせた。ハイブリダイズしたマイクロアレイを製造者のプロトコール(Agilent)に従って洗浄し、全ての特徴強度を、Agilentマイクロアレイスキャナを用いて収集した。走査したスライドのTIFF画像を、特徴抽出ソフトウェアバージョン7.5(Agilent)、プロトコールGE2−v5_95(Agilent)を用いて分析した。フラグが付けられたアウトライアーは、いずれの後続の分析にも含めなかった。全てのデータを、染料で標準化したCy5/Cy3比のlog2値として報告する。全ての試料のlog2比を、対応する模擬処理試料(または非IPF対照)の平均log2比に対して標準化した。
以下のマーカーのレベルを、製造者の使用説明に従って市販のアッセイを用いて血清中で判定した:COMP(Abnova、Taipei、Taiwan、カタログ#KA0021);MMP7(R&D Systems、Minneapolis、MN、カタログ#DMP700);CXCL13(R&D Systems、Minneapolis、MN、カタログ#DCX130);CCL13(R&D Systems、Minneapolis、MN、カタログ#DY327);YKL−40(R&D Systems、Minneapolis、MN、カタログ#DY2599);MMP3(Meso Scale Discovery、Gaithersburg、MD、カタログ#K15034C);SAA(Meso Scale Discovery、Gaithersburg、MD、カタログ#K151EOC−1);CCL11(エオタキシン)およびCCL17(TARC)(Meso Scale Discovery、Gaithersburg、MD、カタログ#15031C)。OPNのレベルは、血漿中で、製造者の使用説明に従って市販のアッセイを用いて判定した(R&D Systems、カタログ#DOST00)。血清ペリオスチンは、以前に記載されるようにして、特許権により保護されているアッセイを用いて分析した(例えば国際特許出願第PCT/US2011/065410号)。血清CCL18について、マトリクス干渉を以下のようにして改善するための改変を製造者のプロトコールに加えて、市販のアッセイを用いた(R&D Systems、カタログ#DY394):96ウェルプレートを、マウス抗ヒトCCL18モノクローナル抗体で4℃にて終夜被覆し、次いで、1×PBS pH7.4、0.5% BSA、0.05% Tween20、0.25% CHAPS、5mM EDTA、0.35M NaClおよび15PPMプロクリンを含有する緩衝液を用いてブロックした。5%FBS含有アッセイ希釈剤で1:1000に希釈した血清試料を二重に加え、プレートを、室温(20℃)にて2時間インキュベートした。洗浄の後に、5%ヤギ血清含有アッセイ希釈剤中のビオチン化ヤギ抗ヒトCCL18モノクローナル抗体をプレートに加え、室温(20℃)にて1時間インキュベートした。ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼおよび基質TMBを用いて洗浄の後に発色させた。このアッセイの検出限界は、およそ7.8pg/mlであった。
研究コホートの特徴決定
コホート1から得られた試料について、40名のIPF患者および8名の対照からの生検組織を、マイクロアレイおよびqPCR研究において用いた。IPF試料のうち11は、胸腔鏡下生検から得て、29の試料は、肺移植の時に得られた外植片から得た。対照組織は全て、未使用のドナー肺から外植した。ドナー肺は、肺以外の原因(例えば外傷)で死亡したが、死亡からの時間が過剰であることまたは血液型、血管もしくはHLAミスマッチによる適切なレシピエントが入手可能でないことのような理由により移植のために用いることができなかった、間質性肺疾患の証拠がない対象から全般的に得られた。全てのIPF生検検体からの隣接組織は、通常の間質性肺炎(UIP)パターンを有することを確認した。31のIPFおよび15の対照試料からなる公共でダウンロードして入手した再現データセットは、以前に記載されている(Konishiら、Am.J.Respir.Crit.Care Med.180(2):167〜75頁(2009))。
FVC=努力肺活量;TLC=全肺気量;DLCO=拡散能力(一酸化炭素を用いて測定);IQR=四分位範囲、25〜75パーセンタイル;1=Wattersら、Ann.Rev.Resp.Dis.133:97頁(1986)による1〜20の尺度での呼吸困難スコア;2=Bestら、Radiology246:935頁(2008)に記載される方法に従う、線維性である肺のパーセントのX線撮影によるスコア見積もり。
我々は、コホート1(40名のIPF患者および8名の未使用ドナー対照の対象)からの肺組織から単離したRNAのゲノム規模のトランスクリプトーム分析を、全ヒトゲノムマイクロアレイ(Agilent Technologies、Cat.No.G4112F)を用いて行った。限られて利用可能であったメタデータ(性別、組織供給源(生検または肺移植の時に採集された組織)、診断)を、用いた線形モデルに含めて、IPF患者と対照との間で示差的に発現される(DE)遺伝子を同定した。我々は、対照組織と比較してIPF組織において示差的に発現される(q<0.05、倍数変化>1.5)2940のマイクロアレイプローブを同定した(部分的なリストを表2に示す)。ここで観察される全体的なIPF発現プロファイルが試料採取方法またはその他の混乱させる因子により与えられる系統的バイアスの影響を受ける可能性を低減させるために、我々は、発現プロファイルを、類似するが独立して作製されたIPFデータセット(Konishiら、Am.J.Respir.Crit.Care Med.180(2):167〜75頁(2009))と比較した。このデータセット(GSE10667)は、31名のIPF患者および肺腫瘍切除の後に周囲の非悪性領域から採集した15名の対照肺組織からの肺生検の発現プロファイルについて表した。我々は、各遺伝子について、対照試料と比較した、IPF試料の発現レベルの偏差について示すT統計量を算出した。互いに対してプロットした場合に、我々は、高い程度の類似性を見出した(データは示さず)。2つのデータセットを独立して作製したので、同様のt統計量は、各研究の妥当性を支持し、トランスクリプトーム規模の効果が研究特異的因子または技術的アーチファクトによる見込みを低減する。
IPFと対照との間の2490のDEマイクロアレイプローブの教師なし2元階層的クラスタリング(上で定義するような)は、図1Aに示すような、診断(例えばIPFまたは対照)により主に規定される3つの主要クラスタ;群1クラスタ、群2クラスタおよび群3クラスタを示した。我々は、群1(図1Bに示すヒートマップ)、群2(図1Cに示すヒートマップ)および群3(図1Dに示すヒートマップ)を再クラスタリングした。図1B〜Dに示すヒートマップのうち、我々は、IPF患者のうちで不均質であるとみられる同時調節される遺伝子のいくつかの群を観察した。同時調節される遺伝子のこれらの群のうち3つは、それぞれ気管支上皮(表2を参照されたい;群1クラスタともいう)、濾胞ともいうリンパ系凝集体(表3を参照されたい、群2クラスタともいう)および筋線維芽細胞(表4を参照されたい、群3クラスタともいう)において発現される遺伝子が濃縮されていた。
プローブID=Agilent全ヒトゲノムマイクロアレイ上のプローブの識別番号;遺伝子記号=NCBI Entrez遺伝子記号;遺伝子名=NCBI Entrez遺伝子名;ENTREZ ID=NCBI Entrez遺伝子ID;logFC=IPF試料中の2を底とするlog発現レベルの平均から健常対照試料中の2を底とするlog発現レベルの平均を減じたもの;p値=プローブごとにIPFと対照との間の示差的発現についてt検定を用いて算出;調整p値=ボンフェローニ法を用いて複数の試験について調整。
プローブID=Agilent全ヒトゲノムマイクロアレイ上のプローブの識別番号;遺伝子記号=NCBI Entrez遺伝子記号;遺伝子名=NCBI Entrez遺伝子名;ENTREZ ID=NCBI Entrez遺伝子ID;logFC=IPF試料中の2を底とするlog発現レベルの平均から健常対照試料中の2を底とするlog発現レベルの平均を減じたもの;p値=プローブごとにIPFと対照との間の示差的発現についてt検定を用いて算出;調整p値=ボンフェローニ法を用いて複数の試験について調整。
プローブID=Agilent全ヒトゲノムマイクロアレイ上のプローブの識別番号;遺伝子記号=NCBI Entrez遺伝子記号;遺伝子名=NCBI Entrez遺伝子名;ENTREZ ID=NCBI Entrez遺伝子ID;logFC=IPF試料中の2を底とするlog発現レベルの平均から健常対照試料中の2を底とするlog発現レベルの平均を減じたもの;p値=プローブごとにIPFと対照との間の示差的発現についてt検定を用いて算出;調整p値=ボンフェローニ法を用いて複数の試験について調整。
候補血清バイオマーカーをコードすることを評価するための候補遺伝子のリストを狭め、バイオマーカーとして評価するための候補血液タンパク質を同定するために、我々は、UCSFコホート1データセットおよびGSE10667データセット(Konishiら、Am.J.Respir.Crit.Care Med.180(2):167〜75頁(2009))の両方において、IPFにおける>2倍の上方制御(q<0.05)というより厳しいカットオフを用いた。この分析により、両方のデータセットにおいて共通して上方制御される291の遺伝子を得た(表5を参照されたい)。これらの共通遺伝子のうち、末梢血中で検出できる可能性がある細胞外および/または分泌タンパク質をコードし、よって、可能性のある血清またはその他のバイオマーカーとしてのさらなる評価のための良好な候補となるものがいくつかあった。これらの結果および以前に発表されたデータおよび血清バイオマーカー検出についての容易に利用可能なアッセイに基づいて、我々は、YKL−40、COMP、OPN、MMP7、ペリオスチン、CXCL13、CCL11(エオタキシン)、CCL13、CCL17(TARC)、CCL18、MMP3および血清アミロイドA(SAA)、特に構成性SAAであるSAA4をIPFにおける候補予後予測血液バイオマーカーとして選択した。(例えばKorthagenら、Resp.Med.105:106〜113頁(2011)、Pardoら、PLoS Med.2(9):891〜903頁(2005)、Richardsら、Am J Respir Crit Care Med、doi:10.1164/rccm.201101−0058OC(2011)、Yokoyamaら、Respirology11:164〜168頁(2006)、Kinderら、Chest135:1557〜1563頁(2009)を参照されたい)。さらに、CCL18は、IPFにおける生存期間についての予後予測バイオマーカーとして以前に報告されている(Prasseら、Am J.Respir.Crit.Care Med.179:717〜723頁(2009))が、これは、我々のマイクロアレイ実験において著しくDEとして検出されなかった。
遺伝子記号=NCBI Entrez遺伝子記号;logFC=IPF試料中の2を底とするlog発現レベルの平均から健常対照試料中の2を底とするlog発現レベルの平均を減じたもの;調整p値=ボンフェローニ法を用いて複数の試験について調整。
1=オステオポンチンおよびMMP3以外の全てのバイオマーカーについて、N=29の対照およびN=80のIPF患者、かつ値は血清レベルである;オステオポンチンについて、N=10の対照およびN=80のIPF患者、かつ値は血漿レベルである;MMP3について、N=29の対照およびN=78のIPF患者;IQR=四分位範囲、25〜75パーセンタイル。
2=対照よりもIPFにおいて有意に高い、ウィルコクソン順位和検定によりp<0.05。
3=免疫調節治療(IT)状態によるIPF患者間の有意な差に向かう傾向、ウィルコクソン順位和検定によりp<0.1。
rs=スピアマンの順位相関;p値は、スピアマン相関のことをいう。
以前の研究は、IPF患者におけるその後の生存期間について肺機能、拡散能力、喫煙状態および年齢の単一時点の値が予後予測価値を弱く有するかまたは全く有さないことを示した。これらの知見と一貫して、我々は、個別に得られたこれらの変数のいずれについても、予測FVC%を除いては、生存期間におけるいずれの劇的な差も観察しなかったが、集団についての予測FVC%の中央値(>69%)よりも大きい値を示した患者は、<69%の予測FVC%を示す患者よりも生存期間において有利であった(HR=0.37、p=0.02、図4)。
IL−13、TGFβおよびヘッジホッグ(Hh)経路を含む上皮−間葉通信のメディエータは、特発性肺線維症(IPF)の病因に関わる。例えば、マウス肺におけるトランスジェニックIL−13過剰発現は、深在性肺線維症を誘発するために十分であることが示されており(Zhuら、J.Clin.Invest.103(6):779〜88頁(1999))、IL−13欠損マウスは、ブレオマイシン誘発性線維症および住血吸虫誘発性肝線維症から部分的に保護される。IL−13は、IL−13Rα1およびIL−4Rαを含むヘテロマー受容体複合体と結合し、それによりJakファミリーキナーゼが、IL−13およびIL−4の下流のシグナル伝達を媒介する転写因子であるSTAT6をリン酸化する。第2のIL13受容体であるIL13Rα2は、IL13結合についてIL13Rα1/IL4Rα複合体と競合できる非シグナル伝達デコイ受容体として関わり、それによりSTAT6活性化を低減する。IL13Rα2は、STAT6依存性およびSTAT6非依存性シグナルにより誘導でき、線維性組織において発現レベルが上昇する。いくつかの報告(Fichtner−Feiglら、Nat.Med.12(1):99〜106頁(2006);Mandalら、Inflamm Bowel Dis.16(5):753〜64頁(2010))は、IL13Rα2が、線維症に貢献し得るSTAT6非依存性シグナルを伝達できることを示唆するが、これらの研究は、株化細胞での異所性IL13Rα2過剰発現に頼っており、IL13Rα2シグナル伝達についての機構は不明なままである。IL13Rα2欠損動物は、組織線維症の増加を示すが、IL13Rα1欠損動物は、組織線維症の減少を示す(Wilsonら、J.Clin.Invest.117(10):2941〜51頁(2007);Mentink−Kaneら、Gastroenterology141(6):2200〜2209頁(2011))。ノックアウト動物において行われたこれらの研究は、線維症の開始におけるIL13およびその受容体の役割に関して情報を与えるが、これらは、ヒト線維性疾患のような確立された線維症の関係で解釈することがより困難である。IL13Rα2が、リガンド−受容体係合によりシグナル伝達できないデコイ受容体を形成することを示唆する研究がある一方で、線維形成におけるIL13Rα2の正の役割を指摘する、明らかに矛盾した研究がある。よって、ヒトIPFにおける内因性IL13およびIL13Rα2の役割は、ほとんど理解されていない。
ヒト肺組織試料
ヒト肺組織試料は、上記、実施例1に記載するようにして得た。
IMR−90細胞(ATCC、Manassas、VA;カタログ#CCL−186)を、10%FBS(Sigma、St.Louis、MO;カタログ#F2442)およびペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen、Carlsbad、CA;カタログ#15140)を補ったDMEM培地で培養した。細胞を、増殖因子低減Matrigel(GFR Matrigel)[BD Biosciences、Bedford、MA;カタログ#354230]の床の上に播種した。Matrigelを氷上で終夜融解し、matrigelを37℃にて30分間固まらせることにより、12ウェルプレート中に450μl/ウェルの充填容積を得た。細胞(1E5−2E5)を次いでMatrigelの床の上に播種した。そうでないと示さない限り、IL−13刺激は、10ng/ml(IL−13およびTNFα)および3ng/ml(IL4)を用いて行った。
急速凍結肺生検試料を、予め冷却した(液体窒素中で)Bessman組織粉砕機(Spectrum Laboratories、Rancho Dominguez、CA;カタログ#189475)中で粉砕した。Trizolを粉砕した物質に加え、数回ピペット操作した。可溶化液を氷上で10〜15分間インキュベートした。可溶化液をさらなる処理まで−80℃にて貯蔵した。RNAは、Trizol可溶化液から、製造者のプロトコールに従って単離した。Trizolで単離したRNAを、次いで、製造者のプロトコールに従ってQiagen RNeasyカラムを用いることによる別の精製ステップに供した。
100〜300ngのトータルRNAを、製造者のプロトコールに従って高容量cDNA逆転写キット(ABI、カタログ#4368814)を用いてランダムプライマーを用いる逆転写に供した。リアルタイムqPCRは、Taqmanアッセイを用いて行った。全ての反応は、ABI7900HT装置またはFluidigmプラットフォーム(48.48または96.96フォーマット)のいずれかで行った。
L−Luc−Beas2B細胞(ATCC Cat No.CRL−9609)を、以下の試薬を包埋したGFR matrigelで成長させた:12ng/ml IL−13(R&D Systems、カタログ#213−IL)および抗IL−13遮断抗体(Genentech)。ホタルルシフェラーゼ活性を、ホタルルシフェラーゼのみを測定するように改変して製造者のプロトコールに従ってDual−Gloルシフェラーゼアッセイシステム(Promega、カタログ#E2920)を用いて測定した。
RNAを、Quick Amp標識化キット(Agilent)を用いて増幅および標識して、1ugのトータルRNAから標識されたcRNAを作製した。実験試料を、Cy5で標識した。ユニバーサルヒト参照RNA(Stratagene、La Jolla、CA)を参照チャネルのために用い、Cy3で標識した。Cy5およびCy3で標識されたcRNAを、2色全ヒトゲノム4×44K遺伝子発現マイクロアレイプラットフォームと競合的にハイブリダイズさせた。ハイブリダイズしたマイクロアレイを製造者のプロトコール(Agilent)に従って洗浄し、全ての特徴強度を、Agilentマイクロアレイスキャナを用いて収集した。走査したスライドのTIFF画像を、特徴抽出ソフトウェア(Agilent)、プロトコールGE2−v5_95(Agilent)を用いて分析した。フラグが付けられたアウトライアーは、いずれの後続の分析にも含めなかった。全てのデータを、染料で標準化したCy5/Cy3比のlog2値として報告する。全ての試料のlog2比を、対応する模擬処理試料(または非IPF対照)の平均log2比に対して標準化した。
Il13Rα2は、IPF肺組織において最も示差的に発現される遺伝子である
我々は、40名のIPF患者および8名の非IPF対照の対象から生検で採取した肺組織のゲノム規模トランスクリプトーム分析を行った。我々は、これらの臨床試料からRNAを単離し、全ヒトゲノムAgilentマイクロアレイ(GEO受託ID)を用いて転写産物を分析した。限られて利用可能であったメタデータ[性別、組織供給源(生検または肺移植の時に採集された組織)、診断]を、用いた線形モデルに含めて、示差的に発現される遺伝子を同定した。
プローブID=Agilent全ヒトゲノムマイクロアレイ上のプローブの識別番号;遺伝子記号=NCBI Entrez遺伝子記号;遺伝子名=NCBI Entrez遺伝子名;ENTREZ ID=NCBI Entrez遺伝子ID;logFC=IPF試料中の2を底とするlog発現レベルの平均から健常対照試料中の2を底とするlog発現レベルの平均を減じたもの;p値=limma分析からの線形モデルにおいて診断期間の効果有意性の名目上のp値;調整p値=遺伝子が統計的に有意であり得る最大p値での推定偽発見率。
上で論じたように、IL13Rα2は、対照である非IPF試料と比較してIPF試料において最も高度に示差的に発現される遺伝子であり、IPFにおいて、対照におけるよりも平均で44倍大きい発現を示した。我々は、IL13Rα2の役割をよりよく理解するために、追跡可能で適切な肺組織培養系を開発することを試みた。初代肺線維芽細胞(IMR90)を、増殖因子低減(GFR)matrigel上で成長させて、プラスチックよりも生理的成長基材により近くなるようにした。(そうでないと記載しない限り、本実施例における全ての培養実験は、GFR−Matrigel上で成長した細胞を用いて行った。)IL−13またはIL−4で刺激したIMR90細胞は、IL13Rα2の実質的な(およそ8〜10倍)誘導を導いた(図10)。よって、これは、遮断抗体および小分子阻害剤を用いて異所的に過剰発現されるよりも内因的に誘導されたIL13Rα2の機能を研究するための実験系を提供する。
IL13Rα2は、規範的なシグナル伝達ドメインを欠く、短い細胞質尾部を有する。いくつかの証拠が、IL−13と結合できるIL13Rα2の細胞外ドメインが、IL13Rα1/IL4Rα受容体複合体に対してデコイとして機能し、STAT6依存性IL−13シグナルを減弱するというモデルを支持する。組織培養系の開発中に、我々は、TNFα刺激がIMR90細胞においてIL13Rα2発現を誘導したことを観察した(図11A)。TNFαはIL−13依存性IL13Rα2誘導を強化することが示されているが、TNFα処理単独は、他の系においてIL13Rα2を上方制御することが示されていない。この培養系におけるある重要な違いは、細胞がMatrigel上で成長したことである。IL−13がGFR matrigel中に存在した可能性を試験するために、我々は、高感度IL−13バイオアッセイを行い、これは、増殖因子低減Matrigel上で培養した細胞でIL−13が検出可能でなかったことを示した(データは示さず)。
上記のデータは、IL13Rα2がIL13Rα1/IL4Rαシグナル伝達に関してデコイ受容体であるというモデルと一貫するが、代替の下流シグナルがIL13Rα2を起源とする可能性が残される。我々は、不偏遺伝子発現プロファイリングアプローチを用いて、可能性のあるIL13Rα2シグナルを、特異的IL13/IL4受容体複合体からのシグナル伝達を遮断する特異的遮断抗体を用いることにより同定した。一方の抗体(抗IL−13 mAb1)は、IL4RαをIL13Rα1に動員するIL−13の能力を遮断するが、IL13Rα2とのIL−13の結合に影響しない。第2の抗体(抗IL−13 mAb2)は、IL13Rα1およびIL13Rα2の両方と結合するIL−13の能力を遮断する。これらの抗体はともに、IL13Rα1/IL4Rα受容体複合体を介するIL−4シグナル伝達に影響することなくIL13Rα1/IL4Rα依存性STAT6活性化を妨げることができるが、抗IL−13 mAb2だけが、IL13Rα2とのIL−13の結合も妨げることができる。初代線維芽細胞培養系におけるこれらの抗体のそれぞれの活性を評価するために、細胞を、mAb1またはmAb2遮断抗IL−13抗体の存在下または非存在下で、IL−13および/またはIL−4で処理した。以下に記載するように、我々は、STAT6の下流のIL−13/IL−4シグナル伝達のマーカーであるCCL26およびペリオスチンの転写産物レベルを測定した。
IPFコホートにおいて最も著しく発現された遺伝子は、発生経路における重要な転写因子であるGLI1を含む(図14)。ヘッジホッグ(Hh)およびTGFβシグナル伝達は、GLI1発現を誘導することが示されている。GLI1およびIL13Rα2発現レベルは、IPF試料内で著しく相関した(rS=0.69、q値<0.01)。細胞培養マイクロアレイ実験では、我々は、GLI1発現がIL13刺激により上方制御されたことを見出した(データは示さず)。よって、我々は、GLI1が、IL13Rα2と同様に、IL13シグナル伝達により直接的または間接的に調節されると仮定した。この観察結果を確認するために、我々は、初代肺線維芽細胞(matrigel上で培養)をIL13で刺激して、GLI1発現をRT−qPCRにより測定した。GLI1発現は、IL13刺激により誘導された(およそ4×)(データは示さず)。
Hh経路活性はGLI1発現を誘導できるので、我々は、IL13刺激がHh経路のHh依存性自己分泌/傍分泌刺激を導くと仮定した。この可能性を試験するために、我々は、まだらな結合により滑らかな抑制解除を誘導するHhリガンドの能力を遮断する小分子Hh経路阻害剤(本明細書でM1という)を用いた(Yauchら、Nature455:406〜410頁(2008)、これはCur−691またはHhAntag691に言及する)。M1での前処理は、SHH媒介GLI1誘導を遮断したが、IL13依存性GLI1誘導には影響しなかった(図15)。
研究原理
IPFは、様々な程度の間質性線維症を特徴とする。I、IIIおよびIV型コラーゲン、フィブロネクチンならびにテネイシン−Cを含むいくつかの細胞外基質タンパク質が、間葉系細胞の異常増殖、肺構造の歪みおよび上皮下線維芽細胞巣の発生と一緒に、IPF患者における線維症のプロセスに関わる。IL−13およびIL−4は、組織線維症の強い誘発物質である。非臨床モデルでは、マウスの肺におけるIL−13のトランスジェニック過剰発現は、コラーゲン遺伝子発現および深在性上皮下線維症を誘発するために十分である(Leeら、2001、J Exp Med194:809〜22頁;Zhuら、1999、J Clin Invest103:779〜88頁)。逆に、IL−13が標的化により混乱させられたマウスおよびIL−13に特異的な遮断抗体で処置されたマウスは、ブレオマイシンおよびフルオレセインイソチオシアネートで誘発された肺線維症モデルにおいて細胞外基質沈着の低減を示す(Belperioら、2002、Am J Respir Cell Mol Biol27:419〜27頁;Kolodsickら、2004、J Immunol172:4068〜76頁;Liuら、2004、J Immunol173:3425〜31頁)。
以下の表は、レブリキズマブのCDR−H1、CDR−H2、CDR−H3、CDR−L1、CDR−L2およびCDR−L3領域のアミノ酸配列を、VH、VL、重鎖配列および軽鎖配列とともに示す。以下の表11に示すように、VHおよび重鎖は、N末端グルタミンを含むことがあり、重鎖は、C末端リシンも含むことがある。当該技術において公知であるように、N末端グルタミン残基はピログルタメートを形成でき、C末端リシン残基は、製造プロセス中に切り取ることができる。
これは、IPFの患者におけるレブリキズマブの無作為化、多施設、二重盲検、プラセボ対照、並行群間研究である。およそ250名の患者(処置群あたり125名の患者)が、全世界にあるおよそ100の場所で研究に登録する。全処置期間は、盲検処置の少なくとも13回の用量(q4wks)と、最長で2.5年の期間にわたる主要評価項目についての少なくとも75の事象の観察を受ける全ての対象に基づく。
IPFを有する35〜80歳のおよそ250名の患者が、本研究に登録する。参加基準は、以下のとおりである:スクリーニング時より5年前以内で、ベースライン時に確認された、2011 ATS/ERSガイドラインに基づく確定的または高可能性のIPFの診断;スクリーニング時の予測FVC>40%および≦90%;スクリーニング時の予測DLCO>25%および≦90%;経口副腎皮質ステロイド治療を受けている患者について:第1日より≧4週間前に定常用量≦10mgプレドニゾン(または同等);支援なしで≧100メートルの歩行能力。除外基準は、以下を含む:生物学的薬剤に対する重度のアレルギー反応もしくはアナフィラキシー反応の履歴、またはレブリキズマブ注射の成分のいずれかに対する既知の過敏症;間質性肺疾患の他の既知の原因の証拠;6ヶ月以内に予期される肺移植;著しい閉塞性肺疾患またはIPF以外のその他の臨床的に著しい肺疾患または感染性疾患を含むその他の臨床的に著しい医療疾患の証拠;クラスIVのNew York Heart Associationの慢性心不全または左室駆出率<35%の証拠の履歴;スクリーニングの30日前以内のIPFの増悪による入院;体重<40kg。
主要有効性評価項目は、進行のない生存期間(PFS)であり、これは、研究処置無作為化から以下のいずれかの事象の最初の発生までの時間と定義される:任意の原因での死亡;任意の原因での非待機的入院;および≧10%のFVC(L)におけるベースラインからの減少。副次有効性評価項目は、絶対FVC(L)の年率変化;第52週での≧15%のDLCO(mL CO/min−1/mmHg−1)のベースラインからの減少;無作為化から任意の原因での死亡または非待機的入院までの時間;ベースラインから第52週までのIPFの生活の質判定ツール(ATAQ−IPF)における変化;無作為化からベースラインと比べて≧10%のFVC(L)の最初の減少までの時間;絶対DLCO(mL CO/min−1/mmHg−1)の年率変化;ならびにベースラインから第52週までの6分間歩行距離(6MWD)の変化である。探索評価項目は、ベースラインから第52週までのFVCの変化([L]および予測パーセント);ベースラインから第52週までのFVC(L)のパーセント変化;ベースラインから第52週までの絶対FVC(L)の200mLまたは10%の変化の発生;ベースラインから第52週までのDLCOの変化([mL CO/min−1/mmHg−1]および予測パーセント);ベースラインから第52週までのDLCOのパーセント変化(mL CO/min−1/mmHg−1);ベースラインにて酸素補給療法を受けている患者についてベースラインから第52週までの安静時酸素流量の変化;ベースラインにて酸素補給療法を受けていない患者について無作為化から酸素補給療法の追加までの時間;無作為化から任意の原因での非待機的入院までの時間;無作為化から急性IPF増悪の最初の事象までの時間;無作為化からIPF悪化の最初の事象までの時間;ベースラインから第24週および第52週までの、定量肺線維症(QLF)スコアを含む肺HRCTでのX線撮影による知見の変化;6分間歩行試験(6MWT)において歩いた距離のベースラインからの変化;血清バイオマーカー(例えばペリオスチン、CCL−18、YKL40、COMP、OPN、CCL−13)のベースラインからの変化;ならびにEuroQol5元質問票(EQ−5D)におけるベースラインから第52週までの変化である。
特発性肺線維症増悪
IPF増悪は、以下の基準に合致する事象と定義する:過去30日以内の説明のつかない呼吸困難の悪化または発生;通常の間質性肺炎(UIP)と矛盾しない、網状または蜂巣背景パターンと重なりあう新しい両側スリガラス異常および/または硬化の放射線学的証拠;ならびに代替の原因、例えば左心不全、肺塞栓症、肺感染(気管内吸引液もしくは利用可能であれば気管支肺胞洗浄、または調査者の判断に基づく)または急性肺傷害を導くその他の事象(例えば敗血症、誤嚥、外傷、再灌流肺水腫)が存在しないこと。
疾患のIPF悪化は、以下に合致する事象と定義する:(i)過去30日以内の呼吸困難の説明のつかない悪化または発生ならびに(ii)以下のいずれか2つ:
・UIPと矛盾しない、網状または蜂巣背景パターンと重なりあう新しい両側スリガラス異常および/または硬化の放射線学的証拠;
・以下の基準の少なくとも1つに合致する肺機能の悪化:
− 少なくとも10%のFVC(L)、
− DLCO(mL CO/min−1/mmHg−1)、少なくとも15%、
− 酸素飽和(SpO2)少なくとも4%
ならびに(iii)IPF増悪について上に列挙したもののような代替の原因が存在しないこと。
気管支拡張剤試験についての手順を含む肺活量測定は、ATS/ERSコンセンサス声明に基づく研究Pulmonary Function Manualに従って行う(Millerら、2005、Eur Respir J26:319〜38頁)。この手引きは、装置、手順、患者指示および注意事項に関する情報を含む。収集される肺活量の尺度は、FEV1およびFVCの値ならびに最大呼気流量の値、ならびに流量−容量および容量−時間曲線を含む。予測FEV1およびFVCのパーセンテージは、これらの容量測定から、Hankinsonおよび同僚(Hankinsonら、1999、Am J Respir Crit Care Med159:179〜87頁)により記載されるNational Health and Nutrition Examination Surveyデータベースから得られる等式を用いて得る。
腹臥位肺HRCTスキャンを行って記録する。肺HRCTスキャンによるIPFの診断は、両肺底部、周辺または胸膜下小葉内中隔肥厚の対称的パターン、線維性の変化、蜂巣化および牽引性気管支拡張症または細気管支拡張症を示すはずである。これらは、肺のスリガラス影を伴うことがある。
6MWT試験は、集中的ATSガイドライン(ATS Statement 2002、Am J Respir Crit Care Med166:111〜117頁)に従って行う。
患者報告結果(PRO)データは、レブリキズマブの臨床プロファイルをより完全に特徴決定するために、本研究における患者から引き出す。患者は、必要に応じて現地の言語に翻訳されたPRO文書を、研究中の特定の時点で完成する。2つのPROツールを用いる:
ATAQ−IPFは、74項目のIPF特異的生活の質文書である(Swigrisら、2010、Health and Quality of Life Outcomes8:77頁)。生活の質判定ツール(ATAQ)は、13のドメインからなる:咳(6項目)、呼吸困難(6項目)、先見(5項目)、睡眠(6項目)、死亡(6項目)、消耗(5項目)、感情的幸福(7項目)、社交的参加(5項目)、財政(6項目)、独立性(5項目)、性的健康(5項目)、親族関係(6項目)および治療(6項目)。ATAQの各項目は、1(強く反対)から5(強く賛成)までの範囲の尺度で判定される。想起期間はATAQで特定されない。ATAQ−IPFスコアとIPFにおいて重要であることが知られている生理的変数との間の相関のパターンは、補充酸素を用いる対象と補充酸素を用いない対象との間のATAQ−IPFスコアの著しい差とともに、その妥当性を支持する。
EQ−5Dは、健康状態についての単一指標の値を与える、包括的な嗜好に基づく健康に関する生活の質の質問票である(Rabinおよびde Charro 2001、Ann Med33:337〜43頁)。このツールは、患者の複合的健康状態を構築するために用いられる可動性、自己ケア、通常の活動、疼痛/不快感および不安/うつに関する質問を含む。
Claims (84)
- 患者における特発性肺線維症(IPF)を予後予測するかまたは予後予測を援助する方法であって、患者から生体試料を得ることと、生体試料中の遺伝子の1つもしくは組み合わせの発現、または遺伝子の1つもしくは組み合わせによりコードされるタンパク質の1つもしくは組み合わせの発現を測定することとを含み、遺伝子の1つまたは組み合わせが、表2、表3、表4または表5のいずれかから選択され、遺伝子の1つもしくは組み合わせの発現レベルの上昇またはタンパク質の1つもしくは組み合わせの発現レベルの上昇が、生存期間中央値と比較して短くなった生存期間についての予後予測を示し、遺伝子の1つもしくは組み合わせの発現レベルの低減またはタンパク質の1つもしくは組み合わせの発現レベルの低減が、生存期間中央値と比較して増加した生存期間についての予後予測を示す方法。
- 遺伝子の1つもしくは組み合わせまたはタンパク質の1つもしくは組み合わせが、MUCL1、MUC4、MUC20、PRR7、PRR15、SPRR1B、SPRR2D、KRT5、KRT6B、KRT13、KRT14、KRT15、KRT17、SERPINB3、SERPINB4、SERPINB5、SERPINB13、CLCA2、TRPV4、BBS5、MMP3およびSAA4から選択される、請求項1に記載の方法。
- 遺伝子の1つまたは組み合わせが、CXCR3、CXCR5、CXCL13、CCR6、CCR7、CD19、MS4A1(CD20)、BLK、BLNK、FCRLA、FCRL2、FCRL5、CD79A、CD79B、CD27、CD28、CD1A、CD1B、CD1C、CD1E、IGHV1−69、IGLJ3、IGJ、IGHV3−48、IGLV3−21、IGKV1−5、IGHG1、IGKC、IGLV6−57、IGK@、IGHA1、IGKV2−24、IGKV1D−8、IGHMから選択される、請求項1に記載の方法。
- 遺伝子の1つもしくは組み合わせまたはタンパク質の1つもしくは組み合わせが、COL1A1、COL1A2、COL5A2、COL12A1、COL14A1、COL15A1、COL16A1、COL18A1、CTHRC1、HGF、IGFBP7、SCGF(CLEC11A);LOXL1、LOXL2;GLI1、GLI2、SMO;SFRP2、DIO2、CDH11、POSTNおよびTGFB3から選択される、請求項1に記載の方法。
- 遺伝子の1つもしくは組み合わせまたはタンパク質の1つもしくは組み合わせが、CHI3L1(YKL−40)、CCL11、CCL13、CCL17、CCL18、COMP、CXCL13、MMP3、MMP7、SAA4(構成性SAA)、POSTN、およびSPP1(OPN)から選択される、請求項1に記載の方法。
- 遺伝子の1つもしくは組み合わせまたはタンパク質の1つもしくは組み合わせが、MMP3およびSAA4(構成性SAA)から選択される、請求項5に記載の方法。
- 遺伝子の1つもしくは組み合わせまたはタンパク質の1つもしくは組み合わせが、YKL−40およびCCL18から選択される、請求項5に記載の方法。
- CXCL13の発現レベルを測定することを含む、請求項5に記載の方法。
- MMP3の発現レベルを測定することを含む、請求項5に記載の方法。
- SAA4(構成性SAA)の発現レベルを測定することを含む、請求項5に記載の方法。
- 患者が、免疫調節治療を受けている、請求項5に記載の方法。
- 生体試料が、肺組織、血清および血漿から選択される、請求項1ないし11のいずれか一項に記載の方法。
- 患者におけるIPFを予後予測するかまたは予後予測を援助する方法であって、患者から生体試料を得ることと、全ベースラインバイオマーカースコアを決定することとを含み、
全ベースラインバイオマーカースコアを決定することが、CXCL13、OPNおよびCOMPの少なくとも1つのタンパク質発現レベルを測定することと、発現レベルが、それぞれCXCL13、OPNおよびCOMPについての中央値より下であるならば0のスコアを割り当てることと、発現レベルが、それぞれCXCL13、OPNおよびCOMPについての中央値より上であるならば1のスコアを割り当てることとを含み、全ベースラインバイオマーカースコアを決定することが、YKL−40のタンパク質発現レベルを測定することと、発現レベルが、YKL−40についての中央値より下であるならば0のスコアを割り当てることと、発現レベルが、YKL−40についての中央値より上であるならば1のスコアを割り当てることとをさらに含み、全ベースラインバイオマーカースコアを決定することが、各個別のスコアを加算して全ベースラインバイオマーカースコアを得ることをさらに含み、
2以上の全ベースラインバイオマーカースコアが、生存期間中央値と比較して短くなった生存期間の予後予測を示し、0または1の全ベースラインバイオマーカースコアが、生存期間中央値と比較して増加した生存期間の予後予測を示す、方法。 - 患者の全ベースラインバイオマーカースコアが2以上であり、患者が、臨床研究における候補治療剤での処置のために選択され、候補治療剤が、抗IL−13剤、抗IL−4剤、組み合わせ抗IL−13/抗IL−4剤、ピルフェニドン、抗LOXL2抗体(GS−6624)、N−アセチルシステイン、抗TGF−β抗体(GC1008)、抗αvβ6インテグリン抗体(STX−100)、抗CTGF抗体(FG−3019)、抗CCL2抗体(CNTO888)、ソマトスタチンアナログ(SOM230、オクトレオチド)、アンジオテンシンII阻害剤(ロサルタン)、一酸化炭素、サリドマイド、テトラチオモリブデート、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびチロシンキナーゼ阻害剤(BIBF1120)から選択される、請求項13に記載の方法。
- 抗IL−13剤が、レブリキズマブである、請求項14に記載の方法。
- 抗IL−13剤が、3つの重鎖CDR、配列番号1のアミノ酸配列を有するCDR−H1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR−H2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR−H3、および3つの軽鎖CDR、配列番号4のアミノ酸配列を有するCDR−L1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR−L2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR−L3を含む抗IL−13抗体である、請求項14に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項16に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項17に記載の方法。
- 抗IL−13/抗IL−4剤が、二重特異性抗体である、請求項14に記載の方法。
- 患者におけるIPFを予後予測するかまたは予後予測を援助する方法であって、患者から生体試料を得ることと、全ベースラインバイオマーカースコアを決定することとを含み、
全ベースラインバイオマーカースコアを決定することが、MMP3およびCOMPの少なくとも1つのタンパク質発現レベルを測定することと、発現レベルが、それぞれMMP3およびCOMPについての中央値より下であるならば0のスコアを割り当てることと、発現レベルが、それぞれMMP3およびCOMPについての中央値より上であるならば1のスコアを割り当てることとを含み、全ベースラインバイオマーカースコアを決定することが、YKL−40のタンパク質発現レベルを測定することと、発現レベルが、YKL−40についての中央値より下であるならば0のスコアを割り当てることと、発現レベルが、YKL−40についての中央値より上であるならば1のスコアを割り当てることとをさらに含み、全ベースラインバイオマーカースコアを決定することが、各個別のスコアを加算して全ベースラインバイオマーカースコアを得ることをさらに含み、
1以上の全ベースラインバイオマーカースコアが、生存期間中央値と比較して短くなった生存期間の予後予測を示し、0の全ベースラインバイオマーカースコアが、生存期間中央値と比較して増加した生存期間の予後予測を示す、方法。 - 生体試料が、血清および血漿から選択される、請求項13ないし20のいずれか一項に記載の方法。
- 患者の全ベースラインバイオマーカースコアが、1以上であり、患者が、臨床研究における候補治療剤での処置のために選択され、候補治療剤が、抗IL−13剤、抗IL−4剤、組み合わせ抗IL−13/抗IL−4剤、ピルフェニドン、抗LOXL2抗体(GS−6624)、N−アセチルシステイン、抗TGF−β抗体(GC1008)、抗αvβ6インテグリン抗体(STX−100)、抗CTGF抗体(FG−3019)、抗CCL2抗体(CNTO888)、ソマトスタチンアナログ(SOM230、オクトレオチド)、アンジオテンシンII阻害剤(ロサルタン)、一酸化炭素、サリドマイド、テトラチオモリブデート、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびチロシンキナーゼ阻害剤(BIBF1120)から選択される、請求項20に記載の方法。
- 抗IL−13剤が、レブリキズマブである、請求項22に記載の方法。
- 抗IL−13/抗IL−4剤が、二重特異性抗体である、請求項22に記載の方法。
- 抗IL−13剤が、3つの重鎖CDR、配列番号1のアミノ酸配列を有するCDR−H1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR−H2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR−H3、および3つの軽鎖CDR、配列番号4のアミノ酸配列を有するCDR−L1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR−L2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR−L3を含む抗IL−13抗体である、請求項22に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項25に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項26に記載の方法。
- 対象におけるIPFの分子サブタイプを診断する方法であって、対象から得られた生体試料中の遺伝子の1つもしくは組み合わせの発現、または遺伝子の1つもしくは組み合わせによりコードされるタンパク質の1つもしくは組み合わせの発現を測定することを含み、遺伝子の1つまたは組み合わせが、MUCL1、MUC4、MUC20、PRR7、PRR15、SPRR1B、SPRR2D、KRT5、KRT6B、KRT13、KRT14、KRT15、KRT17、SERPINB3、SERPINB4、SERPINB5、SERPINB13、CLCA2、TRPV4、BBS5、MMP3およびSAA4から選択され、遺伝子の1つもしくは組み合わせの発現の上昇、またはタンパク質の1つもしくは組み合わせの発現の上昇が、IPF分子サブタイプを示す、方法。
- 対象におけるIPFの分子サブタイプを診断する方法であって、対象から得られた生体試料中の遺伝子の1つもしくは組み合わせの発現、または遺伝子の1つもしくは組み合わせによりコードされるタンパク質の1つもしくは組み合わせの発現を測定することを含み、遺伝子の1つまたは組み合わせが、CXCR3、CXCR5、CXCL13、CCR6、CCR7、CD19、MS4A1(CD20)、TNFRSF17(BCMA)、BLK、BLNK、FCRLA、FCRL2、FCRL5、CD79A、CD79B、CD27、CD28、CD1A、CD1B、CD1C、CD1E、IGHV1−69、IGLJ3、IGJ、IGHV3−48、IGLV3−21、IGKV1−5、IGHG1、IGKC、IGLV6−57、IGK@(免疫グロブリンカッパ遺伝子座)、IGHA1、IGKV2−24、IGKV1D−8、IGHMから選択され、遺伝子の1つもしくは組み合わせの発現の上昇、またはタンパク質の1つもしくは組み合わせの発現の上昇が、IPF分子サブタイプを示す、方法。
- 対象におけるIPFの分子サブタイプを診断する方法であって、対象から得られた生体試料中の遺伝子の1つもしくは組み合わせの発現、または遺伝子の1つもしくは組み合わせによりコードされるタンパク質の1つもしくは組み合わせの発現を測定することを含み、遺伝子の1つまたは組み合わせが、COL1A1、COL1A2、COL5A2、COL12A1、COL14A1、COL15A1、COL16A1、COL18A1、CTHRC1、HGF、IGFBP7、SCGF(CLEC11A);LOXL1、LOXL2;GLI1、GLI2、SMO;SFRP2、DIO2、CDH11、POSTNおよびTGFB3から選択され、遺伝子の1つもしくは組み合わせの発現の上昇、またはタンパク質の1つもしくは組み合わせの発現の上昇が、IPF分子サブタイプを示す、方法。
- 生体試料が、肺組織、全血または血清である、請求項28ないし30のいずれか一項に記載の方法。
- 生体試料が、肺組織、血漿または全血であり、遺伝子の1つまたは組み合わせの発現が、PCR法またはマイクロアレイチップを用いて測定される、請求項12、21または31のいずれか一項に記載の方法。
- 生体試料が、血清であり、タンパク質の1つまたは組み合わせの発現が、イムノアッセイを用いて測定される、請求項31に記載の方法。
- 患者におけるIPFを処置する方法であって、遺伝子の1つもしくは組み合わせの発現の上昇、または遺伝子の1つもしくは組み合わせによりコードされるタンパク質の1つもしくは組み合わせの発現が、患者から得られた生体試料中で検出されたことを条件として、有効量のIPF治療剤を患者に投与してIPFを処置することを含み、遺伝子の1つまたは組み合わせが、MUCL1、MUC4、MUC20、PRR7、PRR15、SPRR1B、SPRR2D、KRT5、KRT6B、KRT13、KRT14、KRT15、KRT17、SERPINB3、SERPINB4、SERPINB5、SERPINB13、CLCA2、TRPV4、BBS5、MMP3およびSAA4から選択される、方法。
- 患者におけるIPFを処置する方法であって、遺伝子の1つもしくは組み合わせの発現の上昇、または遺伝子の1つもしくは組み合わせによりコードされるタンパク質の1つもしくは組み合わせの発現が、患者から得られた生体試料中で検出されたことを条件として、有効量のIPF治療剤を患者に投与してIPFを処置することを含み、遺伝子の1つまたは組み合わせが、CXCR3、CXCR5、CXCL13、CCR6、CCR7、CD19、MS4A1(CD20)、TNFRSF17(BCMA)、BLK、BLNK、FCRLA、FCRL2、FCRL5、CD79A、CD79B、CD27、CD28、CD1A、CD1B、CD1C、CD1E、IGHV1−69、IGLJ3、IGJ、IGHV3−48、IGLV3−21、IGKV1−5、IGHG1、IGKC、IGLV6−57、IGK@(免疫グロブリンカッパ遺伝子座)、IGHA1、IGKV2−24、IGKV1D−8、IGHMから選択される、方法。
- 患者におけるIPFを処置する方法であって、遺伝子の1つもしくは組み合わせの発現の上昇、または遺伝子の1つもしくは組み合わせによりコードされるタンパク質の1つもしくは組み合わせの発現が、患者から得られた生体試料中で検出されたことを条件として、有効量のIPF治療剤を患者に投与してIPFを処置することを含み、遺伝子の1つまたは組み合わせが、COL1A1、COL1A2、COL5A2、COL12A1、COL14A1、COL15A1、COL16A1、COL18A1、CTHRC1、HGF、IGFBP7、SCGF(CLEC11A);LOXL1、LOXL2;GLI1、GLI2、SMO;SFRP2、DIO2、CDH11、POSTNおよびTGFB3から選択される方法。
- IPF治療剤が、抗IL−13剤、抗IL−4剤、組み合わせ抗IL−13/抗IL−4剤、ピルフェニドン、抗LOXL2抗体(GS−6624)、N−アセチルシステイン、抗TGF−β抗体(GC1008)、抗αvβ6インテグリン抗体(STX−100)、抗CTGF抗体(FG−3019)、抗CCL2抗体(CNTO 888)、ソマトスタチンアナログ(SOM230、オクトレオチド)、アンジオテンシンII阻害剤(ロサルタン)、一酸化炭素、サリドマイド、テトラチオモリブデート、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびチロシンキナーゼ阻害剤(BIBF1120)から選択される、請求項34ないし36のいずれか一項に記載の方法。
- IPF治療剤が、抗IL−13剤であり、IL−13剤が、抗IL−13抗体であり、抗IL−13抗体が、レブリキズマブである、請求項37に記載の方法。
- 抗IL−13剤が、3つの重鎖CDR、配列番号1のアミノ酸配列を有するCDR−H1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR−H2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR−H3、および3つの軽鎖CDR、配列番号4のアミノ酸配列を有するCDR−L1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR−L2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR−L3を含む抗IL−13抗体である、請求項37に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項39に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項40に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、4週間ごとに1回、125mg、250mgおよび500mgから選択される均一用量にて皮下投与される、請求項38ないし41のいずれか一項に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、4週間ごとに1回、250mgの均一用量にて皮下投与される、請求項42に記載の方法。
- IPF治療剤が、組み合わせ抗IL−13/抗IL−4剤である、請求項37に記載の方法。
- 抗IL−13/抗IL−4剤が、二重特異性抗体である、請求項44に記載の方法。
- 請求項1ないし13、20または21のいずれか一項に記載の方法に従って短くなった生存期間の予後予測を有すると以前に決定されたIPF患者を処置する方法であって、有効量のIPF治療剤を投与することを含む方法。
- IPF治療剤が、抗IL−13剤、抗IL−4剤、組み合わせ抗IL−13/抗IL−4剤、ピルフェニドン、抗LOXL2抗体(GS−6624)、N−アセチルシステイン、抗TGF−β抗体(GC1008)、抗αvβ6インテグリン抗体(STX−100)、抗CTGF抗体(FG−3019)、抗CCL2抗体(CNTO 888)、ソマトスタチンアナログ(SOM230、オクトレオチド)、アンジオテンシンII阻害剤(ロサルタン)、一酸化炭素、サリドマイド、テトラチオモリブデート、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびチロシンキナーゼ阻害剤(BIBF1120)から選択される、請求項46に記載の方法
- 抗IL−13剤が、レブリキズマブである、請求項47に記載の方法。
- 抗IL−13剤が、3つの重鎖CDR、配列番号1のアミノ酸配列を有するCDR−H1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR−H2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR−H3、および3つの軽鎖CDR、配列番号4のアミノ酸配列を有するCDR−L1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR−L2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR−L3を含む抗IL−13抗体である、請求項47に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項49に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項50に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、4週間ごとに1回、125mg、250mgおよび500mgから選択される均一用量にて皮下投与される、請求項48ないし51のいずれか一項に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、4週間ごとに1回、250mgの均一用量にて皮下投与される、請求項52に記載の方法。
- IPF患者を処置する方法であって、患者が、請求項13に記載の方法に従って決定された2以上のベースラインスコアを有することを条件として、有効量のIPF治療剤を投与することを含む方法。
- IPF患者を処置する方法であって、患者が、請求項20に記載の方法に従って決定された1以上のベースラインスコアを有することを条件として、有効量のIPF治療剤を投与することを含む方法。
- IPF治療剤が、抗IL−13剤、抗IL−4剤、組み合わせ抗IL−13/抗IL−4剤、ピルフェニドン、抗LOXL2抗体(GS−6624)、N−アセチルシステイン、抗TGF−β抗体(GC1008)、抗αvβ6インテグリン抗体(STX−100)、抗CTGF抗体(FG−3019)、抗CCL2抗体(CNTO 888)、ソマトスタチンアナログ(SOM230、オクトレオチド)、アンジオテンシンII阻害剤(ロサルタン)、一酸化炭素、サリドマイド、テトラチオモリブデート、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびチロシンキナーゼ阻害剤(BIBF1120)から選択される、請求項54または請求項55に記載の方法。
- 抗IL−13剤が、レブリキズマブである、請求項56に記載の方法。
- 抗IL−13剤が、3つの重鎖CDR、配列番号1のアミノ酸配列を有するCDR−H1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR−H2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR−H3、および3つの軽鎖CDR、配列番号4のアミノ酸配列を有するCDR−L1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR−L2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR−L3を含む抗IL−13抗体である、請求項56に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項58に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項59に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、4週間ごとに1回、125mg、250mgおよび500mgから選択される均一用量にて皮下投与される、請求項57ないし60のいずれか一項に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、4週間ごとに1回、250mgの均一用量にて皮下投与される、請求項61に記載の方法。
- IPF治療剤が、組み合わせ抗IL−13/抗IL−4剤である、請求項56に記載の方法。
- 抗IL−13/抗IL−4剤が、二重特異性抗体である、請求項63に記載の方法。
- 処置が、処置なしと比較して、疾患進行までの時間を延長し、疾患進行が、以下の1つまたは複数の最初の発生により示される:(i)死亡;(ii)非待機的入院;(iii)FVCのベースラインから10%以上の減少、請求項34ないし64のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患進行が、第52週にてDLCOのベースラインから≧15%の減少によりさらに示される、請求項65に記載の方法。
- 処置後52週間でベースラインからのDLCOの減少が15%未満である、請求項34ないし64のいずれか一項に記載の方法。
- 処置が、処置なしと比較して、処置後52週間で6分間歩行試験において患者が歩く距離のベースラインからの低下のより少ない低減をもたらす、請求項34ないし64のいずれか一項に記載の方法。
- 歩く距離のベースラインからの低下の低減が、50メートルより大きいか、または30メートルより大きいか、または10メートルより大きい、請求項68に記載の方法。
- 処置が、処置なしと比較して、急性IPF増悪の最初の事象またはIPF悪化の最初の事象までの時間を延長する、請求項34ないし64のいずれか一項に記載の方法。
- IPF患者における疾患進行をモニタリングする方法であって、第1の時点および1つまたは複数のさらなる時点にて患者から生体試料を得ることと、生体試料中の遺伝子の1つもしくは組み合わせの発現、または遺伝子の1つもしくは組み合わせによりコードされるタンパク質の1つもしくは組み合わせの発現を測定することとを含み、遺伝子の1つまたは組み合わせが、表2、表3、表4または表5のいずれかから選択され、第1の時点から1つまたは複数のさらなる時点までの発現レベルの変化が、疾患進行を示す、方法。
- 遺伝子の1つもしくは組み合わせまたはタンパク質の1つもしくは組み合わせが、MUCL1、MUC4、MUC20、PRR7、PRR15、SPRR1B、SPRR2D、KRT5、KRT6B、KRT13、KRT14、KRT15、KRT17、SERPINB3、SERPINB4、SERPINB5、SERPINB13、CLCA2、TRPV4、BBS5、MMP3およびSAA4から選択される、請求項71に記載の方法。
- 遺伝子の1つまたは組み合わせが、CXCR3、CXCR5、CXCL13、CCR6、CCR7、CD19、MS4A1(CD20)、BLK、BLNK、FCRLA、FCRL2、FCRL5、CD79A、CD79B、CD27、CD28、CD1A、CD1B、CD1C、CD1E、IGHV1−69、IGLJ3、IGJ、IGHV3−48、IGLV3−21、IGKV1−5、IGHG1、IGKC、IGLV6−57、IGK@、IGHA1、IGKV2−24、IGKV1D−8、IGHMから選択される、請求項71に記載の方法。
- 遺伝子の1つもしくは組み合わせまたはタンパク質の1つもしくは組み合わせが、COL1A1、COL1A2、COL5A2、COL12A1、COL14A1、COL15A1、COL16A1、COL18A1、CTHRC1、HGF、IGFBP7、SCGF(CLEC11A);LOXL1、LOXL2;GLI1、GLI2、SMO;SFRP2、DIO2、CDH11、POSTNおよびTGFB3から選択される、請求項71に記載の方法。
- 遺伝子の1つもしくは組み合わせまたはタンパク質の1つもしくは組み合わせが、CHI3L1(YKL−40)、CCL11、CCL13、CCL17、CCL18、COMP、CXCL13、MMP3、MMP7、SAA4(構成性SAA)、POSTN、およびSPP1(OPN)から選択される、請求項71に記載の方法。
- 生体試料が、肺組織、血清および血漿から選択される、請求項71ないし75のいずれか一項に記載の方法。
- 生体試料が、肺組織または血漿であり、遺伝子の1つまたは組み合わせの発現が、PCR法またはマイクロアレイチップを用いて測定される、請求項76に記載の方法。
- 生体試料が、血清であり、タンパク質の1つまたは組み合わせの発現が、イムノアッセイを用いて測定される、請求項76に記載の方法。
- 患者を臨床研究において候補治療剤で処置することをさらに含む、請求項71ないし78のいずれか一項に記載の方法。
- 候補治療剤が、抗IL−13剤、抗IL−4剤、組み合わせ抗IL−13/抗IL−4剤、ピルフェニドン、抗LOXL2抗体(GS−6624)、N−アセチルシステイン、抗TGF−β抗体(GC1008)、抗αvβ6インテグリン抗体(STX−100)、抗CTGF抗体(FG−3019)、抗CCL2抗体(CNTO888)、ソマトスタチンアナログ(SOM230、オクトレオチド)、アンジオテンシンII阻害剤(ロサルタン)、一酸化炭素、サリドマイド、テトラチオモリブデート、ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびチロシンキナーゼ阻害剤(BIBF1120)から選択される、請求項79に記載の方法。
- 抗IL−13剤が、レブリキズマブである、請求項80に記載の方法。
- 抗IL−13剤が、3つの重鎖CDR、配列番号1のアミノ酸配列を有するCDR−H1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR−H2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR−H3、および3つの軽鎖CDR、配列番号4のアミノ酸配列を有するCDR−L1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR−L2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR−L3を含む抗IL−13抗体である、請求項80に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、請求項82に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、請求項83に記載の方法。
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