TR201802443T4 - Bir beşeri değişken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmenin bir usulü. - Google Patents
Bir beşeri değişken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmenin bir usulü. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201802443T4 TR201802443T4 TR2018/02443T TR201802443T TR201802443T4 TR 201802443 T4 TR201802443 T4 TR 201802443T4 TR 2018/02443 T TR2018/02443 T TR 2018/02443T TR 201802443 T TR201802443 T TR 201802443T TR 201802443 T4 TR201802443 T4 TR 201802443T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- locus
- human
- rodent
- antibody
- gene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 143
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 title claims abstract description 58
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 107
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 80
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 37
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 37
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 claims description 19
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 claims description 16
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 12
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 11
- 101150008942 J gene Proteins 0.000 claims description 10
- 101150097493 D gene Proteins 0.000 claims description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 8
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 claims description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 6
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 claims description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 claims 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 claims 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 218
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 abstract description 99
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 78
- 239000013598 vector Substances 0.000 abstract description 68
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 abstract description 58
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 58
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 abstract description 45
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 abstract description 45
- 238000013459 approach Methods 0.000 abstract description 24
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 abstract description 15
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 abstract description 15
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 abstract description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 128
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 112
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 112
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 52
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 52
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 50
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 43
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 35
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 34
- 210000004436 artificial bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 30
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 26
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 25
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 23
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 20
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 19
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 18
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 17
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 15
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 15
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 14
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 11
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 11
- 208000024191 minimally invasive lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 11
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 11
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 10
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 9
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 7
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 102000011755 Phosphoglycerate Kinase Human genes 0.000 description 6
- 101001099217 Thermotoga maritima (strain ATCC 43589 / DSM 3109 / JCM 10099 / NBRC 100826 / MSB8) Triosephosphate isomerase Proteins 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 6
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 6
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 6
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 6
- 108010051219 Cre recombinase Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 5
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 108010025815 Kanamycin Kinase Proteins 0.000 description 4
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 4
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 4
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 4
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 4
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 4
- 238000013138 pruning Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 4
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 3
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 2
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 238000002944 PCR assay Methods 0.000 description 2
- 108010091086 Recombinases Proteins 0.000 description 2
- 102000018120 Recombinases Human genes 0.000 description 2
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 2
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 2
- 238000011331 genomic analysis Methods 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- NTQDELBZOMWXRS-IWGUZYHVSA-N Asp-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NTQDELBZOMWXRS-IWGUZYHVSA-N 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 101100355997 Bacillus subtilis (strain 168) recA gene Proteins 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 101100301301 Escherichia coli (strain K12) recE gene Proteins 0.000 description 1
- 101100356230 Escherichia coli (strain K12) recT gene Proteins 0.000 description 1
- 101001091269 Escherichia coli Hygromycin-B 4-O-kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 1
- 101100027898 Homo sapiens OCR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001103033 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR2 Proteins 0.000 description 1
- 238000012450 HuMAb Mouse Methods 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010068052 Mosaicism Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100026725 Ovarian cancer-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- HWMGTNOVUDIKRE-UWVGGRQHSA-N Phe-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HWMGTNOVUDIKRE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- IMNVAOPEMFDAQD-NHCYSSNCSA-N Pro-Val-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IMNVAOPEMFDAQD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- BKZYBLLIBOBOOW-GHCJXIJMSA-N Ser-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BKZYBLLIBOBOOW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- 101001091268 Streptomyces hygroscopicus Hygromycin-B 7''-O-kinase Proteins 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 102100039616 Tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR2 Human genes 0.000 description 1
- 210000002593 Y chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000012224 gene deletion Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 238000012268 genome sequencing Methods 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000003426 interchromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 238000013493 large scale plasmid preparation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 101150047627 pgk gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000003906 pulsed field gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 210000003765 sex chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010399 three-hybrid screening Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
- A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
- A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
- A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
- A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
- A01K67/0278—Knock-in vertebrates, e.g. humanised vertebrates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
- C07K16/462—Igs containing a variable region (Fv) from one specie and a constant region (Fc) from another
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/67—General methods for enhancing the expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
- C12N15/90—Stable introduction of foreign DNA into chromosome
- C12N15/902—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
- C12N15/90—Stable introduction of foreign DNA into chromosome
- C12N15/902—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination
- C12N15/907—Stable introduction of foreign DNA into chromosome using homologous recombination in mammalian cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2207/00—Modified animals
- A01K2207/15—Humanized animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2217/00—Genetically modified animals
- A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2227/00—Animals characterised by species
- A01K2227/10—Mammal
- A01K2227/105—Murine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2267/00—Animals characterised by purpose
- A01K2267/01—Animal expressing industrially exogenous proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2800/00—Nucleic acids vectors
- C12N2800/20—Pseudochromosomes, minichrosomosomes
- C12N2800/204—Pseudochromosomes, minichrosomosomes of bacterial origin, e.g. BAC
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
Abstract
Bu buluşun alanı beşeri değişken bölgeler ve kemirgen sabit bölgeleri içeren antikorlar üreten bir kemirgendir. Ökaryotik hücrelerdeki endojen genleri ve kromozomal lokusları, homolog rekombinasyonla hedeflemek ve istenen herhangi bir şekilde modifiye etmek üzere büyük DNA vektörlerinin tasarlanması ve kullanılması için bir usul. LTVEC'ler denilen, ökaryotik hücreler için bu büyük DNA hedefleme vektörleri, ökaryotik hücrelerde homolog hedefleme uygulamaya yönelik başka yaklaşımlarda tipik olan kullanılanlardan daha büyük klonlanmış genomik DNA fragmanlarından elde edilir. Ayrıca LTVEC'nin istenen endojen gen(ler)i veya kromozomal lokusu/lokusları doğru olarak hedeflediği ve modifiye ettiği, ökaryotik hücreleri saptamanın hızlı ve elverişli bir usulünün yanı sıra bu hücrelerin genetik modifikasyon taşıyan organizmalar üretmek için kullanımı sunulmaktadır.
Description
TARIFNAME
BIR BESERI DEGISKEN BÖLGE VE BIR KEMIRGEN SABIT BÖLGESI
IÇEREN BIR ANTIKOR ÜRETMENIN BIR USULÜ
Bulusun Alani
Bu bulusun alani beseri degisken bölgeler ve kemirgen sabit bölgeleri içeren antikorlar
üreten bir kemirgendir. Bu açiklama ayni zamanda ökaryotik hücrelerdeki endoj en genleri
ve kromozomal lokuslari homolog rekombinasyon yoluyla hedeflemek ve istenen herhangi
bir sekilde modifiye etmek için büyük DNA vektörlerinin tasarlanmasi ve kullanilmasi için
bir usule iliskindir. LTVEC°ler denilen, ökaryotik hücreler için bu büyük DNA hedefleme
vektörleri, ökaryotik hücrelerde homolog hedefleme uygulamaya yönelik baska
yaklasimlarda tipik olan kullanilanlardan daha büyük klonlanmis genomik DNA
fragmanlarmdan elde edilir. Bu açiklama ayrica LTVECanin istenen endojen gen(ler)i veya
kromozomal lokusu/lokuslari dogru olarak hedefledigi ve modifiye ettigi, ökaryotik
hücreleri saptamanin hizli ve elverisli bir usulünü sunmaktadir. Bu açiklama ayrica bu
hücrelerin genetik modifikasyon tasiyan organizmalar üretmek için kullanimina,
organizmalara ve bunlari kullanma usullerine iliskindir.
LTVECslerin kullanimi günümüzde kullanilan usullere göre önemli avantajlar
sunmaktadir. Örnegin LTVECsler su anda hedefleme vektörleri üretmek için
kullanilanlardan daha büyük DNA fragmanlarindan elde edildikleri için, mevcut büyük
genomik DNA fragmanlari kitapliklarindan (BAC ve PAC kitapliklari gibi), günümüz
teknolojileriyle hazirlanan hedefleme vektörlerine göre daha hizli ve kolay bir sekilde
üretilebilirler. Ayrica daha büyük modifikasyonlarin yani sira daha büyük genomik
bölgeleri kapsayan modifikasyonlar günümüz teknolojilerinde oldugundan daha kolay bir
sekilde üretilebilir. Öte yandan, bu açiklama “hedeflenmesi zor” lokuslarin hedefleme
sikligini arttirmak için uzun homoloji bölgelerinden yararlanir ve ayrica bu hedefleme
vektörlerinde izogenik DNA kullanmanin yararini (varsa) azaltir.
Dolayisiyla bu açiklama belirli bir organizmanin hemen hemen bütün endojen genlerini ve
kromozomal lokuslarini sistematik olarak modifiye etmek için hizli, elverisli ve
gelistirilmis bir usul sunmaktadir.
Bulusa Dair Bilinen Hususlar
Homolog eksojen (dis kaynakli) DNA ile endojen (iç kaynakli) kromozomal diziler
arasindaki homolog rekombinasyon araciligiyla farelerde gen hedeflemenin, silinineler,
eklemeler yaratmanin, mutasyonlar dizayn etmenin, gen mutasyonlarini düzeltmenin,
transgenler dahil etmenin veya baska genetik modifikasyonlar yapmanin son derece degerli
bir yolu oldugu kanitlanmistir. Güncel usuller fare embriyonik kök (ES) hücrelerine
istenen genetik modifikasyon dahil etmek için, endojen DNAlya homoloji bölgeleri tipik
olarak toplam 10-20 kb°nin altinda olmak üzere, standart hedefleme vektörlerinin
kullanilmasini, ardindan bu tasarlanmis genetik modifikasyonlari fare germ hattina iletmek
için degistirilmis ES hücrelerinin fare embriyolarina enjeksiyonunu içerir (Smithies ve
,789,215). Bu güncel usullerde, standart hedefleme vektörlerinin istenen endoj en gen(ler)i
veya kromozomal lokusu/lokuslari dogru bir sekilde hedefledigi ve modifiye ettigi nadir
ES hücrelerinin saptanmasi, hedefleme vektörü içinde bulunan homolog hedeIleme
dizilerinin disindaki dizi bilgisini gerektirir. Basarili hedefleme için tahliller, hedefleme
vektörü disindaki ve bütün bir homoloji kolunu (Tanimlar°a bakiniz) kapsayan dizilerden
standart Southern blotting veya uzun PCR”yi içerir (Cheng ve digerleri, Nature, 369:684-
Acids Res, ;
dolayisiyla bu usulleri sinirlandiran büyüklük kaygilari nedeniyle, homoloji kollarinin
büyüklügü toplam 10-20 kblnin altiyla sinirlandirilir (Joyner, The Practical Approach
Güncel usullerde kullanilanlardan daha büyük homoloji kollarina sahip hedefleme
vektörlerinin kullanilabilmesi son derece yararli olacaktir. Örnegin bu hedefleme
vektörleri, büyük genomik ek parçalar içeren mevcut kitapliklardan (örnegin BAC veya
PAC kitapliklari), bu genomik ek parçalarin kullanimdan önce kapsamli bir sekilde
karakterize edilinesinin ve budanmasinin gerektigi güncel teknolojiler kullanilarak
hazirlanan hedefleme vektörlerinden daha hizli ve elverisli bir sekilde üretilebilmektedir.
Ayrica daha büyük modifikasyonlarin yani sira daha büyük genomik bölgeleri kapsayan
modifikasyonlar gücel teknolojilere göre daha elverisli bir sekilde ve daha az asamada elde
edilebilir. Öte yandan, uzun homoloji bölgelerinin kullanilmasi ökaryotik hücrelerde
homolog rekombinasyonun hedeflenmesi hedefleme vektöründe bulunan total homolojiyle
hedefleme sikliginda uzun homoloji kollari kullanilarak elde edilen artis, bu hedefleme
vektörlerinde izogenik DNA'nin kullanilmasindan kaynaklanabilen herhangi bir potansiyel
yarari azaltabilir.
BAC kitapliklarinda klonlananlar gibi çok büyük genomik fragmanlar içinde kesin
modifikasyonlar tasarlama problemi, bakterilerde hoinolog rekombinasyonun kullanimiyla
digerleri, Gene Ther, 6:442-7,1999), ökaryotik endojen genlere veya kromozomal
lokuslara karsi büyük homoloji bölgeleri içeren vektörlerin olusturulmasina imkân
vermektedir. Ancak bu vektörler bir kez yapildiktan sonra, homoloj i kollari 10-20 kb°den
büyük oldugunda nadir dogru hedefleme olaylarinin saptanmasindaki güçlük nedeniyle
homolog rekombinasyon vasitasiyla endojen genleri veya kromozomal lokuslari modifiye
etmek için genellikle yararli olmamistir (Joyner, The Practical Approach Series, 293,1999).
Sonuç olarak, BAC genomik fragmanlarindan bakteriyel homolog rekombinasyonla
üretilen vektörlerin hâlâ hedefleme vektörleri olarak kullanilmadan önce kapsamli bir
nedenle ökaryotik hücrelerde endoj en genleri veya kromozomal lokuslari modifiye etmek
için, büyük homoloji bölgeleri içeren hedeIleme vektörlerinin kullanimini mümkün kilan
hizli ve elverisli bir metodolojiye hâlâ ihtiyaç duyulmaktadir.
hayvanlar açiklanmaktadir. US 5939598A5da endojen agir zincirleri olinayan transgenik
fareler üretmenin bir usulü açiklanmaktadir. WO 99/45962°de heterolog antikorlar
üretebilen trans genik insan disi hayvanlar açiklanmaktadir.
Burada hoinolog rekombinasyon vasitasiyla ökaryotik hücrelerde endojen genleri veya
kromozomal lokuslari modifiye etmek için büyük homoloji bölgeleri içeren hedefleme
vektörlerinin kullanimini mümkün kilan yeni usuller açiklanmaktadir. Bu usuller günümüz
teknolojilerinin yukarida açiklanan sinirliliklarinin üstesinden gelmektedir. Ayrica, bu
alanda uzman olanlar usullerin sinirlandirici olmamak kosuluyla fare, siçan, baska
kemirgenler veya insanlar gibi hayvanlarin yani sira soya, misir ve bugday gibi bitkiler de
dahil olmak üzere herhangi bir ökaryotik organizmanin herhangi bir genomik DNAisiyla
birlikte kullanim için kolayca adapte edildigini takdir edeceklerdir.
Bulusun Özeti
Bulus bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmek
için, sözü edilen antikoru üreten bir hibrid iininünoglobülin agir zincir lokusunu içeren bir
kemirgenin antijenik stimülasyona tabi tutulmasini içeren bir usul sunmakta olup, burada
sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri
V, D ve J gen seginentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar
üretmez.
Bulus ayrica bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikor üretmek
için, bir beseri degisken bölgeye ve bir kemirgen sabit bölgesine sahip bir antikor üreten
bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin antijenik stimülasyona
tabi tutulmasini, sözü edilen antikorun beseri degisken bölgesini kodlayan DNA”nin bir
beseri sabit bölgeyi kodlayan DNA°ya islevsel olarak baglanmasini ve sözü edilen islevsel
olarak bagli DNA'dan bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren bir
antikorun eksprese edilmesini içeren bir usul suninakta olup, burada sözü edilen hibrid
lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen
seginentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez.
Bulus ayrica bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor
üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin, bir antijene
yönelik bir antikor üretmek için bir kullanimini sunmakta olup, burada sözü edilen hibrid
lokus keinirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve .I gen
segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez.
Bulus ayrica bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor
üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin bir antijene
yönelik bir antikor üretmek için kullanimini sunmakta olup, burada sözü edilen hibrid
lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve .I gen
segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez.
Bulus ayrica bir beseri degisken bölge ve bir keinirgen sabit bölgesi içeren bir antikor
üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgen sunmakta olup,
burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli
beseri V, D ve J gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri
antikorlar üretmez.
Bu açiklamaya göre, Basvuru Sahipleri modifiye edilmis endojen genler veya kromozomal
lokuslar içeren ökaryotik hücreleri yaratmanin ve taramanin yeni, hizli, gelismis ve verimli
bir usulünü gelistirdiler. Bu yeni usuller ilk kez asagidakileri biraraya getirmektedir:
1. Büyük bir klonlanmis genomik fragman içinde istenen bir genetik modifikasyonu tam
olarak tasarlamak, böylece ökaryotik hücrelerde kullanim için bir büyük hedefleme
vektörü (LTVEC'ler) yaratmak için bakteriyal homolog rekombinasyon;
2. Bu hücrelerde ilgilenilen endojen kromozomal lokusu modifiye etmek için bu
LTVEC”lerin ökaryotik hücreler içine dogrudan dahil edilmesi; ve
3. Kantitatif PCR gibi, hedefleme dizisi disinda dizi bilgisi gerektirmeyen ana alelin alel
modifikasyonu (MOA) için bir tahlil dahil olmak üzere hedeflenmis alelin istendigi sekilde
modifiye edilebildigi nadir ökaryotik hücrelerin belirlenmesi için bir analiz.
Burada ökaryotik hücrelerde bir endoj en geni veya kromozomal lokusu genetik olarak
modifiye etmek için a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren büyük bir klonlanmis genomik
fragmamn elde edilmesini; b) ökaryotik hücrelerde kullanim için büyük bir hedefleme
vektörü (LTVEC) yaratmak için (a),nin büyük klonlanmis genomik fragmanini genetik
olarak modifiye etmek üzere bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasini; c)
hücrelerdeki endojen geni veya kromozomal lokusu modifiye etmek için ökaryotik
hücrelere (b)°nin LTVEC'sinin dahil edilmesini; ve d) endojen genin veya kromozomal
lokusun genetik olarak modifiye edildigi ökaryotik hücreleri tespit etmek için (c)”nin
ökaryotik hücrelerinde alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlilin
kullanilmasini içeren bir usul açiklanmaktadir.
Burada ayrica, endojen gen veya kromozomal lokustaki genetik modifikasyonun, bir
kodlama dizisi, gen segmenti veya düzenleyici ögenin Silinmesini; bir kodlama dizisi, gen
segmenti veya düzenleyici ögenin degistirilmesini; yeni bir kodlama dizisi, gen segmenti
veya düzenleyici ögenin eklenmesini; kosullu bir alelin yaratilmasini; veya bir türden bir
kodlama dizisinin veya gen segmentinin farkli bir türden hoinolog veya ortolog bir
kodlama dizisiyle degistirilmesini içerdigi bir usul açiklanmaktadir.
Burada ayrica, bir kodlama dizisi, gen segmenti veya düzenleyici ögenin degistirilmesinin,
bir sübstitüsyon, ilave veya füzyonu içerdigi bir usul açiklanmakta olup, burada füzyon bir
epitop etiketi veya çift islevli bir protein içerir.
Burada ayrica, kantitatif tahlilin kantitif PCR, karsilastirmali genomik hibridizasyon,
izotermik DNA amplifikasyonu veya hareketsizlestirilmis bir proba kantitatif
hibridizasyonu içerdigi bir usul açiklanmakta olup, burada kantitatif PCR TaqMan®
teknolojisini veya moleküler isaretlerin kullanildigi kantitatif PCR'yi içerir.
Burada ayrica, ökaryotik hücrenin bir memeli embriyonik kök hücresi oldugu ve özellikle
embriyonik kök hücresinin bir fare, siçan veya baska bir kemirgenin embriyonik kök
hücresi oldugu bir usul açiklanmaktadir.
Ayrica burada endojen genin veya kroinozomal lokusun bir memeli geni veya kromozomal
lokusu, tercihen bir beseri gen veya kromozomal lokus veya bir fare, siçan veya baska bir
kemirgen geni veya kromozomal lokusu oldugu bir usul açiklanmaktadir.
Ayrica burada, LTEVCnin 20 kb”yi asan büyük DNA fragmanlarim ve özellikle 100 kb'yi
asan büyük DNA fragmanlarini alabildigi bir düzenleme açiklanmaktadir.
Burada ayrica, burada açiklanan usulle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir endojen
gen veya kromozomal lokus açiklanmaktadir.
Burada ayrica, burada açiklanan usulle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir
ökaryotik hücre açiklanmaktadir.
Burada ayrica, burada açiklanan usulle üretilmis genetik olarak modifiye edilmis endoj en
geni veya kromozomal lokusu içeren insan disi bir organizma açiklaninaktadir.
Ayrica burada açiklanan usulle üretilen genetik olarak modifiye edilmis ökaryotik
hücrelerden veya embriyonik kök hücrelerden üretilmis insan disi bir organizma
açiklanmaktadir.
Burada, a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren büyük bir klonlanmis genomik fragmanin
elde edilmesi; b) embriyonik kök hücrelerde kullanim için büyük bir hedeIleme vektörü
(LTVEC) yaratmak üzere (a)°nin büyük klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak
modifiye etmek amaciyla bakteriyel homolog rekoinbinasyonun kullanilmasi; c)
hücrelerdeki endojen geni veya kroinozomal lokusu modifiye etmek için (b)”deki
LTVECsnin embriyonik kök hücreler içine dahil edilmesi; d) endojen genin veya
kromozomal lokusun genetik olarak modifiye edildigi embriyonik kök hücreleri saptamak
için (c)”nin embriyonik kök hücrelerindeki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak üzere
kantitatif bir tahlilin kullanilmasi; e) (d)°nin embriyonik kök hücresinin bir blastosite dahil
edilmesi; ve I) (e)°nin blastositinin gestasyon için bir tasiyici anneye yerlestirilmesi
asamalarini içeren bir usulle üretilen, genetik olarak modifiye edilmis bir endoj en gen veya
kromozomal lokus içeren insan disi bir organizma açiklanmaktadir.
Burada ayrica a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren büyük bir klonlanmis genomik
fraginanin elde edilmesi; b) ökaryotik hücrelerde kullanim için büyük bir hedefleine
vektörü (LTVEC) yaratmak üzere (a),nin büyük klonlanmis genomik fragmanini genetik
olarak modifiye etmek amaciyla bakteriyel hoinolog rekombinasyonun kullanilmasi; c)
hücrelerdeki endojen geni veya kromozomal lokusu genetik olarak modifiye etmek için
(b)”deki LTVEC°nin ökaryotik hücreler içine dahil edilmesi; d) endojen genin veya
kromozomal lokusun genetik olarak modifiye edildigi ökaryotik hücreleri saptamak
amaciyla (c)”nin ökaryotik hücrelerindeki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için
kantitatif bir tahlilin kullanilmasi; e) (d)”nin ökaryotik hücresinden çekirdegin çikarilmasi;
f) (e)”nin çekirdeginin bir oosit içine dahil edilmesi; ve g) (Dinin oositinin gestasyon için
bir tasiyici anneye yerlestirilmesi asamalarini içeren bir usulle üretilen, genetik olarak
modifiye edilmis bir endoj en gen veya kromozomal lokus içeren insan disi bir organizma
açiklanmaktadir.
Burada ayrica, a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren büyük bir klonlanmis genomik
fraginanin elde edilmesi; b) ökaryotik hücrelerde kullanim için büyük bir hedefleme
vektörü (LTVEC) yaratmak amaciyla (a),nin büyük klonlaninis genomik fragmanini
genetik olarak modifiye etmek üzere bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi;
c) hücrelerdeki endojen geni veya kromozomal lokusu genetik olarak modifiye etmek için
ökaryotik hücreler içine (b),nin LTVECsinin dahil edilmesi; d) endojen genin veya
kromozomal lokusun genetik olarak modifiye edildigi ökaryotik hücreleri saptamak için
(c)”nin ökaryotik hücrelerinde alel modifikasyonunu (MOA) saptamaya yönelik kantitatif
bir tahlilin kullanilmasi; e) (d)7nin ökaryotik hücresinin baska bir ökaryotik hücreyle
kaynastirilinasi; f) (e),nin kaynasmis ökaryotik hücresinin gestasyon için bir tasiyici
anneye yerlestirilmesi asamalarini içeren bir usulle üretilen, genetik olarak modifiye
edilmis bir endojen gen veya kromozomal lokus içeren insan disi bir organizma
açiklanmaktadir.
Tercihen, insan disi organizma bir fare, siçan veya baska bir kemirgendir; blastosit bir fare,
siçan veya baska bir keinirgen blastositidir; oosit bir fare, siçan veya baska bir kemirgen
oositidir; ve tasiyici anne bir fare, siçan veya baska bir kemirgendir.
Tercihen embriyonik kök hücre bir memeli embriyonik kök hücresi, tercihen bir fare, siçan
veya baska bir kemirgen embriyonik kök hücresidir.
Burada ayrica, burada açiklanan genetik olarak modifiye edilmis ökaryotik hücrelerin,
insan disi bir organizmanin üretimi için kullanimi ve özellikle burada açiklanan genetik
olarak modifiye edilmis embriyonik kök hücresinin insan disi bir organizmanin üretimi
için kullanimi açiklanmaktadir.
Burada ayrica, fare embriyonik kök hücrelerinde ilgilenilen bir endoj en geni veya
kromozomal lokusu genetik olarak modifiye etmek için bir usul açiklanmakta olup, usul
asagidakileri içerir: a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren 20 kb,yi asan büyük bir
klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi, burada büyük klonlanmis DNA fragmani
endoj en gene veya kroinozomal lokusa homologdur; b) fare embriyonik kök hücrelerinde
kullanim Için büyük bir hedefleme vektörü yaratmak üzere (a),nin büyük klonlanmis
genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek amaciyla bakteriyel homolog
rekombinasyonun kullanilmasi, burada genetik modifikasyon bir kodlama dizisi, gen
segmenti veya düzenleyici ögenin silinmesidir; c) hücrelerdeki endojen geni veya
kromozomal lokusu modifiye etmek için (b)°nin büyük hedefleme vektörünün fare
embriyonik kök hücreleri içine dahil edilmesi; ve d) endoj en genin veya kromozoinal
lokusun genetik olarak modifiye edildigi fare embriyonik kök hücrelerini saptamak için
(c),nin fare embriyonik kök hücrelerinde alel inodifikasyonunun (MOA) saptamaya
yönelik kantitatifbir tahlilin kullanilmasi, burada kantitatiftahlil kantitatif PCR°dir. Bu
usulle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir fare embriyonik kök hücresi; bu usulle
üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir endojen geni veya kromozomal lokusu içeren
bir fare; ve genetik olarak modifiye edilmis fare embriyonik kök hücresinden üretilen bir
fare de tercih edilir.
Burada ayrica a) ilgilenilen bir DNA dizisini içeren 20 kblnin üzerindeki büyük bir
klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi, burada büyük klonlanmis DNA fragmani
endoj en gene veya kromozomal lokusa homologdur; b) genetik modifikasyon bir kodlama
dizisi, gen segmenti veya düzenleyici ögenin silinmesi olmak üzere, fare embriyonik kök
hücrelerinde kullanim için büyük bir hedefleme vektörü yaratmak üzere (a),n1n büyük
klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek amaciyla bakteriyel
homolog rekombinasyonun kullanilmasi; c) hücrelerdeki endoj en geni veya kromozomal
lokusu modifiye etmek için (b),nin büyük hedefleme vektörünün fare embriyonik kök
hücreleri içine dahil edilmesi; ve d) kantitatif tahlil kantitatif PCR olmak üzere, endojen
genin veya kromozomal lokusun genetik olarak modifiye edildigi fare embriyonik kök
hücrelerini saptamak üzere (c)°nin fare embriyonik kök hücrelerinde alel modifikasyonunu
(MOA) saptamak için kantitatif bir tahlilin kullanilmasi; e) (d),nin fare embriyonik kök
hücresinin bir blastosit içine dahil edilmesi; ve I) (e),nin blastositinin gestasyon için
tasiyici bir anneye yerlestirilmesi asamalarini içeren bir usulle üretilen, ilgilenilen genetik
olarak modifiye edilmis bir endojen geni veya kromozomal lokusu içeren bir fare
açiklanmaktadir.
Burada ayrica yukarida açiklanan genetik olarak modifiye edilmis fare embriyonik kök
hücresinin bir farenin üretimi için kullanimi açiklanmaktadir.
Burada ayrica beseri olmayan bir ökaryotik hücrede, bir endojen immünoglobülin degisken
bölge gen lokusunun tamamen veya kismen homolog veya ortolog bir beseri gen lokusuyla
degistirilmesi için asagidakileri içeren bir usul açiklanmaktadir:
a) tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusunu içeren büyük bir
klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi;
b) ökaryotik hücrelerde kullanim için büyük bir hedefleme vektörü (LTVEC) yaratmak
üzere (a),nin klonlaninis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek için
bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi;
c) tamamen veya kismen endojen immünoglobülin degisken gen lokusunun yerini almak
üzere Ökaryotik hücreler içine (b)”nin LTVEC,sinin dahil edilmesi; ve
d) endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun tamamen veya kismen homolog
veya ortolog beseri gen lokusuyla degistigi ökaryotik hücreleri saptamak üzere (c)”nin
ökaryotik hücrelerindeki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlilin
kullanilmasi.
Burada ayrica beseri olmayan bir ökaryotik hücrede, tamamen veya kismen, endojen bir
immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun hoinolog veya ortolog bir beseri gen
lokusuyla degistirilmesi için ayrica asagidaki asamalari içeren bir usul açiklanmaktadir:
e) (a),nin fragmanindan farkli olan, hoinolog veya ortolog beseri gen lokusunun bir
kismini içeren büyük bir klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi;
f) ikinci bir LTVEC yaratmak üzere (e),nin klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak
modifiye etmek için bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi;
g) tamamen veya kismen endojen immünoglobülin degisken gen lokusunu degistirmek
üzere (d) asamasinda saptanan ökaryotik hücreler içine (f)”nin ikinci LTEVCsinin dahil
edilmesi; ve
h) endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun tamamen veya kismen homolog
veya ortolog beseri gen lokusuyla degistigi ökaryotik hücreleri saptamak üzere (g)”nin
ökaryotik hücrelerindeki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlilin
kullanilmasi.
Yukaridaki usulün baska bir yönü, (e) ila (h) asamalarinin endojen immünoglobülin
degisken bölge gen lokusu tamamen bir homolog veya ortolog beseri gen lokusuyla
de gisene kadar tekrarlandigi bir usuldür.
Usulün baska bir yönü, immünoglobülin degisken gen lokusunun asagidakilerden olusan
gruptan seçilen bir lokus oldugu bir usuldür:
a) kappa hafif zincirinin bir degisken gen lokusu;
b) lambda hafif zincirinin bir degisken gen lokusu; ve
c) agir zincirin bir degisken gen lokusu.
Tercih edilen bir usul kantitatif tahlilin kantitatif PCR, FISH, karsilastirmali genomik
hibridizasyon, izotermik DNA amplifikasyonu veya hareketsizlestirilmis bir proba
kantitatif hibridizasyonu içerdigi ve özellikle kantitatif PCR”nin TaqMan® teknolojisini
içerdigi veya moleküler isaretlerin kullanildigi kantitatif PCR,yi içerdigi bir usuldür.
Burada ayrica bir fare embriyonik kök hücresinde endojen bir immünoglobülin degisken
bölge gen lokusunu tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusuyla
degistirmenin bir usulü açiklanmakta olup, usul asagidaki asamalari içerir:
a) tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri gen lokusunu içeren büyük bir
klonlanmis genomik fraginanin elde edilmesi;
b) embriyonik kök hücrelerde kullaniin için büyük bir hedefleme vektörü yaratmak üzere
(a),nin büyük klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek amaciyla
bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi;
c) hücrelerdeki endojen immünoglobülin degisken gen lokusunun tamamen veya kismen
yerini almak üzere fare embriyonik kök hücreleri içine (b)°nin büyük hedefleme
vektörünün dahil edilmesi; ve
d) endojen degisken gen lokusunun tamamen veya kismen homolog veya ortolog beseri
gen lokusuyla degistigi fare embriyonik kök hücrelerini saptamak üzere (d)°nin fare
embriyonik kök hücrelerindeki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak üzere kantitatif bir
PCR tahlilinin kullanilmasi
Burada açiklanan baska bir yönde, usul ayrica asagidakileri içerir.
e) (a),nin fragmanindan farkli olan, hoinolog veya ortolog beseri gen lokusunun bir
kismini içeren büyük bir klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi;
I) embriyonik kök hücrelerde kullanim için büyük bir hedefleme vektörü yaratmak üzere
(e)'nin klonlanmis genomik fragmanini genetik olarak modifiye etmek amaciyla bakteriyel
homolog rekombinasyonun kullanilmasi;
g) tamamen veya kismen endojen immünoglobülin degisken gen lokusunu degistirmek
üzere ((1) asamasinda saptanan fare embriyonik kök hücreleri içine (f)”nin büyük
hedefleme vektörünün dahil edilmesi; ve
h) endojen iminünoglobülin degisken bölge gen lokusunun tamamen veya kismen homolog
veya ortolog beseri gen lokusuyla degistigi fare embriyonik kök hücrelerini saptamak
üzere (g),nin fare embriyonik kök hücrelerindeki alel inodifikasyonunu (MOA) saptamak
amaciyla kantitatif bir tahlilin kullanilmasi.
Yine baska bir tercih edilen yön, yukarida (e) ila (h) asamalarinin, endojen
immünoglobülin degisken bölge gen lokusu tamamen bir homolog veya ortolog beseri gen
lokusuyla degisene kadar tekrarlandigi bir usuldür.
Immünoglobülin degisken gen lokusunun asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir
lokusu içerdigi bir usul de tercih edilir:
a) kappa hafif zincirinin bir degisken gen lokusu;
b) lambda hafif zincirinin bir degisken gen lokusu; ve
c) agir zincirin bir degisken gen lokusu.
Burada ayrica yukarida açiklanan usullerle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir
immünoglobülin degisken bölge gen lokusu; yukarida açiklanan usullerle üretilen genetik
olarak modifiye edilmis bir immünoglobülin degisken bölge gen lokusunu içeren genetik
olarak modifiye edilmis bir ökaryotik hücre; yukarida açiklanan usullerle üretilen genetik
olarak modifiye edilmis bir immünoglobülin degisken bölge gen lokusu içeren insan disi
bir organizma; ve yukarida açiklanan usullerle üretilen genetik olarak modifiye edilmis bir
immünoglobülin degisken bölge gen lokusu içeren bir fare embriyonik kök hücresi
açiklanmaktadir.
Burada ayrica fare agir zincir degisken bölge lokusunun tamamen veya kismen bir beseri
agir zincir degisken gen lokusuyla degistirildigi bir embriyonik kök hücre; fare kappa hafif
zincir degisken bölge lokusunun tamamen veya kismen bir beseri kappa hafif zincir
degisken bölge lokusuyla degistirildigi istemin bir einbriyonik kök hücresi; fare lainbda
hafif zincir degisken bölge lokusunun tamamen veya kismen bir beseri lambda hafif zincir
degisken bölge lokusuyla degistirildigi bir embriyonik kök hücre; ve agir ve hafif zincir
degisken bölge gen lokuslarinin tamamen beseri homologlari veya ortologlariyla
degistirildigi bir embriyonik kök hücre açiklanmaktadir.
Burada ayrica yukarida açiklanan embriyonik kök hücrelerden üretilen bir fare
açiklanmaktadir.
Burada ayrica yukarida açiklanan genetik olarak modifiye edilmis degisken gen lokusuyla
kodlanan bir beseri degisken bölge içeren bir antikor; ayrica bir beseri olmayan sabit bölge
içeren bir antikor; ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikor açiklanmaktadir.
Burada ayrica farenin antijenik uyarima yanit olarak bir beseri degisken bölge ve bir fare
sabit bölgesi içeren bir antikoru haiz bir serum üretecegi sekilde, tamamen endojen fare
sabit bölge lokuslarina islevsel bir sekilde bagli tamamen beseri agir ve hafif zincir
degisken bölge lokuslari içeren bir genoma sahip bir transgenik fare; farenin antijenik
uyarima yanit olarak bir beseri degisken bölge ve bir fare sabit bölgesi içeren bir antikoru
haiz bir serum üretecegi sekilde endojen fare sabit bölge lokuslarina islevsel bir sekilde
bagli beseri agir ve/veya hafif zincir degisken bölge lokuslari içeren bir genoma sahip bir
transgenik fare; bir hoinolog veya ortolog beseri degisken lokusuyla degistirilmis bir
endoj en degisken bölge lokusu içeren transgenik bir fare açiklanmakta olup, bu fare
asagidakileri içeren bir usulle üretilir:
a) tamamen homolog veya 0rt010g beseri degisken bölge lokusunu içeren bir veya daha
fazla klonlanmis genomik fragmanin elde edilmesi;
b) fare embriyonik kök hücrelerinde kullanim için büyük hedefleme vektörü/vektörleri
yaratmak üzere (a),nin klonlanmis genomik fragman(lar)1n1 genetik olarak modifiye etmek
için bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanilmasi;
c) hücrelerde endoj en degisken bölge lokusunun tamamini degistirmek için fare
embriyonik kök hücreleri içine (b),nin büyük hedefleme vektörünün/Vektörlerinin dahil
edilmesi; ve
d) endojen degisken bölge lokusunun tamaminin homolog veya ortolog beseri degisken
bölge lokusuyla degistigi fare embriyonik kök hücrelerini saptamak üzere (c),nin fare
embriyonik kök hücrelerinde alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir
PCR tahlilinin kullanilmasi;
e) (d)°nin fare embriyonik kök hücresinin bir blastosit içine dahil edilmesi; ve
f) (e)”nin blastositinin gestasyon için bir tasiyici anneye yerlestirilmesi.
Burada ayrica yukarida açiklanan trans genik bir fare açiklanmakta olup, burada
immünglobülin degisken bölge gen lokusu asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir veya
daha fazla lokus içerir:
a) kappa hafif zincirinin bir degisken gen lokusu;
b) lambda hafif zincirinin bir degisken gen lokusu; ve
c) agir zincirin bir degisken gen lokusu
Fare embriyonik kök hücresinin usullerle üretilmis bir trans genik fareden elde edildigi
yukarida açiklanan usuller de tercih edilir.
Burada ayrica bir beseri antikor hazirlamak için asagidakileri içeren bir usul
açiklanmaktadir:
a) yukarida açiklanan fareyi, farenin antijene karsi bir antikor üretecegi sekilde antijenik
uyarima maruz birakmak;
b) antikorun agir ve hafif zincirlerinin degisken bölgelerini kodlayan DNASyi izole etmek;
c) (b)”nin degisken bölgeleri kodlayan DNA”sini aktif antikorlar eksprese edebilen bir
hücrede beseri agir ve hafif zincir sabit bölgelerini kodlayan DNAiya islevsel bir sekilde
baglamak;
d) hücreyi beseri antikoru eksprese edecek kosullar altinda büyütmek; ve
e) antikori geri kazanmak.
Tercihen, yukarida açiklanan hücre bir HCO hücresidir.
Yukarida açiklanan (b) asamasinin DNA°sinin yukarida açiklanan (a) asamasindaki
antij enik uyarima maruz birakilmis farenin dalagindan yaratilan bir hibridomdan izole
edildigi bir usul de tercih edilir.
DNA,nin PCR ile izole edildigi, yukarida açiklanan usul de tercih edilir.
Burada ayrica, bir endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun tamamen veya
kismen bir homolog veya ortolog gen lokusuyla degistirilmesinin bir usulü açiklanmakta
olup, usul asagidakileri içerir:
a) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin J
segmentlerine hemen bitisik ama onlari içermeyen bölgeyi içeren bir akis asagi homoloji
kolu ve degisken gen lokusu içinde bir akis yukari homoloji kolu içeren bir LTVEC
yaratmak;
b) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, en distal V gen segmentine bitisik, ama
immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin V geni segmentlerinin herhangi birini
içermeyen bölgeyi içeren bir akis yukari homoloji kolu ve degisken gen lokusu içindeki bir
akis asagi homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak;
c) (a) ve (b),nin LTVEC”lerini ökaryotik hücre içine dahil etmek;
d) yere spesifik rekoinbinasyon yerlerinin endoj en degisken bölge gen lokusunu yandan
kusattigi (0)”deki ökaryotik hücreleri saptamak üzere degisken gen lokusundaki alel
modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak;
e) ortolog veya homolog gen lokusunun tamamini veya bir kismini yandan kusatan yere
spesifik rekombinasyon dizileri içeren bir vektör yaratmak; ve
I) rekombinasyon yoluyla endojen iininünoglobülin degisken bölge gen lokusunun yerini
tamamen veya kismen homolog veya ortolog gen lokusunun alacagi sekilde, ((1)
asamasinda saptanan ökaryötik hücreler içine (e)”nin vektörünü dahil etmek.
Burada ayrica bir homolog veya ortolog beseri immünoglobülin degisken bölge lokusuyla
degistirilmis bir endojen immünoglobülin degisken bölge lokusu içeren bir transgenik fare
açiklanmakta olup, bu fare asagidakileri içeren bir usulle üretilir:
a) bir yere spesifik rekombinasyon yeri ve fare immünoglobülin degisken gen lokusu
bölgesinin J segmentlerine hemen bitisik olan, ama onlari içermeyen bölgeyi kapsayan bir
akis asagi homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak;
b) bir yere spesifik rekombinasyon yeri ve en distal fare V gen segmentine bitisik, ama
immünoglobülin degisken gen Iokusu bölgesinin V gen seginentlerinin herhangi birini
içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis yukari homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak;
c) yere spesifik rekombinasyon yerlerinin endoj en immünoglobülin degisken bölge gen
lokusunu yandan kusattigi (c),deki ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere degisken gen
lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanarak (a)
ve (b)°nin LTVECIerini ökaryotik hücre içine dahil etmek;
d) ortolog veya homolog gen lokusunun tamamini veya bir kismini yandan kusatan yere
spesifik rekombinasyon dizileri içeren bir vektör yaratmak;
e) rekombinasyon yoluyla endojen immünoglobülin degisken bölge gen lokusunun yerini
tamamen veya kismen homolog veya ortolog gen lokusunun alacagi sekilde, (d)
asamasinda saptanan ökaryötik hücreler içine (e),nin vektörünü dahil etmek
f) (d),nin fare embriyonik kök hücresini bir blastosit içine dahil etmek; ve (e)”nin
blastositini gestasyon için tasiyici bir anne içine yerlestirmek.
Burada ayrica, bir ökaryotik hücrede, akis asagida yere spesifik bir rekombinasyon yeriyle
yandan kusatilmis bir endojen gen lokusu yaratmak için asagidakileri içeren bir usul
açiklanmaktadir:
a) yere spesifik rekombinasyon yeri, endojen gen lokusu bölgesinin 3' ucunu yandan
kusatan bir bölge içeren bir akis asagi homoloji kolu ve lokus içinde bir akis yukari
homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak;
b) (a),nin LTVEC°sini ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve
c) endojen gen lokusunun akis asagida yere spesifik rekombinasyon yeriyle yandan
kusatildigi (b),deki ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere endojen gen lokusundaki alel
modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak.
Burada ayrica, bir ökaryotik hücrede, akis yukarida bir yere spesifik rekombinasyon yeri
tarafindan yandan kusatilmis bir endoj en gen lokusu yaratmak için asagidakileri içeren bir
usul açiklanmaktadir:
a) yere spesifik rekombinasyon yeri, endojen gen lokusu bölgesinin 5' ucunu yandan
kusatan bir bölgeyi kapsayan bir akis yukari homoloji kolu ve lokus içinde bir akis asagi
homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak;
b) (a),nin LTVEC°sini ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve
C) endojen gen lokusunun akis yukarida yere spesifik rekombinasyon yeriyle yandan
kusatildigi (b),deki ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere endojen gen lokusundaki alel
modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak.
Burada ayrica ökaryotik bir hücrede, yere spesifik rekoinbinasyon yerleriyle yandan
kusatilmis bir endojen gen lokusu yaratmak için asagidakileri içeren bir usul
açiklanmaktadir:
a) yere spesifik rekombinasyon yeri, endojen gen lokusu bölgesinin 3' ucunu yandan
kusatan bir bölgeyi kapsayan bir akis asagi homoloji kolu ve lokus içinde bir akis yukari
homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak;
b) yere spesifik rekombinasyon yeri, endojen gen lokusu bölgesinin 5' ucunu yandan
kusatan bir bölgeyi kapsayan bir akis yukari homoloji kolu ve lokus içinde bir akis asagi
homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak;
c) (a) ve (b),nin LTVEC°lerini ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve
d) yere spesifik rekoinbinasyon yerlerinin endoj en gen lokusunu yandan kusattigi (c),deki
Ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere endojen gen lokusundaki alel modifikasyonunu
(MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak.
Burada ayrica, bir ökaryotik hücrede, bir yere spesifik rekombinasyon yeriyle yandan
kusatilmis bir endojen iinmünoglobülin degisken gen lokusu yaratmak için asagidakileri
içeren bir usul açiklanmaktadir:
a) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin J
segmentlerine bitisik olan, aina onlari içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis asagi homoloji
kolu ve degisken gen lokusu içinde bir akis yukari homoloji kolu içeren bir LTVEC
yaratmak;
b) (a)›nin LTVEC°sini ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve
c) yere spesifik rekombinasyon yerinin endojen immünoglobülin degisken gen lokusunun
akis asagi ucunu yandan kusattigi (b),deki ökaryotik hücreleri tespit etmek üzere, degisken
gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil
kullanmak.
Burada ayrica ökaryotik bir hücrede, yere spesifik rekombinasyon yerleriyle yandan
kusatilmis bir endojen immünoglobülin degisken gen lokusu yaratmak için asagidakileri
içeren bir usul açiklanmaktadir:
a) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, en distal V gen segmentine bitisik, ama
immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin V gen segmentlerinin herhangi birini
içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis yukari homoloji kolu ve lokus içinde bir akis asagi
homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratinak;
b) (a)'nin LTVECsini Ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve
c) yere spesifik rekombinasyon yerlerinin endoj en immünoglobülin degisken bölge gen
lokusunun akis yukari ucunu yandan kusattigi (c)`deki ökaryotik hücreleri tespit etmek
üzere degisken gen lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatifbir
tahlil kullanmak.
Burada ayrica, bir ökaryotik hücrede, yere spesifik rekombinasyon yerleriyle yandan
kusatilmis bir endojen immünoglobülin degisken gen lokusu yaratmak için asagidakileri
içeren bir usul açiklanmaktadir:
a) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin J
segmentlerine hemen bitisik olan, ama onlari içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis asagi
homoloji kolu ve lokus içinde bir akis yukari homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak;
b) bir yere spesifik rekombinasyon yeri, en distal V gen segmentine bitisik, ama
immünoglobülin degisken gen lokusu bölgesinin V gen segmentlerinin herhangi birini
içermeyen bölgeyi kapsayan bir akis yukari homoloji kolu ve lokus içinde bir akis asagi
homoloji kolu içeren bir LTVEC yaratmak;10
c) (a) ve (b),nin LTVECilerini ökaryotik hücre içine dahil etmek; ve
d) yere Spesifik rekombinasyon yerlerinin endojen immünoglobülin degisken bölge gen
lokusunu yandan kusattigi (cheki ökaryotik hücreleri tespit etinek üzere degisken gen
lokusundaki alel modifikasyonunu (MOA) saptamak için kantitatif bir tahlil kullanmak.
Sekillerin Kisa Açiklamasi
Sekil 1: Bakteriyel homolog rekombinasyonun kullanildigi tipik bir LTVEC üretiminin
sematik diyagrami.
(hbl = homoloji kutusu 1; hb2 = homoloji kutusu 2; RE = kisitlama enzimi yeri).
Sekil 2: Fare OCRlO için donör fragmani ve LTVEC°nin sematik diyagrami.
(hbl = homoloji kutusu 1; lacZ = ß-galaktozidaz ORF; SV40 poliA = bir poliadenilasyon
yeri ve sinyali içeren, Simian Virüsü 40,tan elde edilen bir DNA fragmani; PGKp = fare
fosfogliserat kinaz (PGK) proinotörü; EM7 = bir bakteriyel promotör; neo = neomisin
fosfotransferaz; PGK poliA : PGK geninden elde edilen ve bir poliadenilasyon yeri ve
sinyali içeren 3' translasyona tabi tutulmamis bölgesi; hb2 : homoloji kutusu 2)
Sekil 3A-3D: mOCR10 LTVEC kullanilarak hedeflenmis ES hücrelerinde alel
modifikasyonunu (MOA) saptamak için bir kantitatif PCR tahlilinde kullanilan fare
OCRlO cDNA dizisi, homoloji kutusu 1 (hbl), homoloji kutusu 2 (hb2) ve TaqMan®
problari ve primerleri.
hb1: baz çiftleri 1 ila 211
hb2: baz çiftleri 1586 ila 1801
TaqMan® probu ve mOCR10 ekson 37ten elde edilen karsilik gelen PCR primer seti:
TaqMan® probu: nükleotitler 413 ila 439 - üst iplik
Primer ekS3-5': nükleotitler 390 ila 410 - üst iplik
Primer eks3-3': nükleotitler 445 ila 461 - alt iplik
TaqMan® probu ve mOCRlO ekson 4°ten elde edilen karsilik gelen PCR primer seti:
TaqMan® probu: nükleotitler 608 ila 639 - üst iplik
Primer eks4-5': nükleotitler 586 ila 605 - üst iplik
Primer eks4-3': nükleotitler 642 ila 662 - alt iplik
Sekil 4A-4D: Fare VDC bölgesini beseri VDJ bölgesiyle degistirmek için olusturulmus iki
LTVEC,nin seinatik diyagrami.
Sekil 4A: Beseri agir zincir lokusunun VDJ bölgesininin tamamini kapsayan büyük ek
parça (BAC) klonlari izole edilir.
Sekil 4B: Bu örnekte, büyük ek parça (BAC) klonlari iki asamali bir islemde beseri VDJ
dizilerinin homolog rekombinasyonu vasitasiyla entegrasyonu yönetinek için kullanilan
homoloji kollarinin bir kaynagi olarak fare VDJ bölgesinin uçlarindan izole edilir.
Sekil 4C-4D: Ilk asamada, LTVECl (Sekil 4D) E. coli' ,de bakteriyel homolog
rekombinasyonla olusturulur. LTVEC 1 sirayla fare DJ bölgesinin akis yukarisindaki
bölgeden elde edilen, ama mutlak son noktalari önemli olmayan büyük bir fare homoloji
kolu; ES hücrelerinde islevsel seçilebilir bir markörü kodlayan bir kaset (bu örnekte PGK-
neomisinR); bir loxP yeri; bütün DJ bölgesinde birkaç V gen segmentini kapsayan büyük
bir beseri ek parça; ve fare J seginentlerine hemen bitisik olan, ama onlari içermeyen
bölgeyi kapsayan bir fare homoloji kolu içerir. Ikinci asamada LTVEC (Sekil 4C) E.
colz' 'de bakteriyel homolog rekombinasyonla olusturulur. LTVEC2 sirasiyla en distal fare
V gen segmentine bitisik olan, ama fare V gen segmentlerinin herhangi birini içermeyen
bölgeyi kapsayan bir büyük fare homoloj i kolu; çok sayida distal beseri V gen segmenti
içeren büyük bir ek parça; LTVEC2 ve LTVECl ”deki yabani tip loxP yerlerininkine karsit
yönelimde lox511 adi verilen bir mutant loxP yeri (bu yer yabani tip loxP yerleriyle
rekombinasyona ugramayacak ama baska 10x51 1 yerleriyle kolayca rekombinasyona
ugrayacaktir); bir yabani tip loxP yeri; ikinci bir seçilebilir markör (bu örnekte PGK-
higromisinR); ve V bölgesinden elde edilen, ama mutlak son noktalari önemli olmayan bir
fare homoloj i kolu içerir.
Tanimlar
endoj en kromozomal nükleik asit dizilerine “homolog” diziler içeren bir DNA
olusumudur. “Homoloji kollari” olarak geçen, yandan kusatan homoloji dizileri, homoloji
kollari ile karsilik gelen endojen dizi arasinda var olan homoloji sayesinde hedefleme
genini genom içindeki spesifik bir kromozomal lokasyona yöneltir ve “homolog
rekombinasyon” olarak geçen bir islemle istenen genetik modifikasyonu dahil eder.
ugrayabilecek kadar benzer olan iki veya daha fazla nükleik asit dizisini belirtmektedir.
homolog rekoinbinasyon vasitasiyla endojen dizide ekleme, silme veya degistirmeyle
modifikasyonudur.
Bir “gen çikarma (knockout)” bir kromozomal lokusta kodlanmis genetik bilginin
bozulmasindan kaynaklanan bir genetik modiûkasyondur.
Bir “gen ekleme (knockin)” bir kromozomal lokusta kodlanmis genetik bilginin farkli bir
DNA dizisiyle degistirilmesinden kaynaklanan bir genetik modifikasyondur.
çikarimi içerdigi bir organizmadir.
eklenmesi içerdigi bir organizmadir.
Bir “markör” veya bir “seçilebilir markör” popülasyonda muameleden geçirilen hücrelerin
çogunlugundan markörü eksprese eden nadir transfekte olmus hücrelerin izolasyonuna izin
veren bir seçim markörüdür. Bu markör genleri arasinda sinirlandirici olmamak kosuluyla
neomisin fosfotransferaz ve higromisin B fosfotransferaz veya GFP gibi Iloresan isigi
yayan proteinler yer alir.
Bir “ES hücresi” bir embriyonik kök hücredir. Bu hücre genellikle blastosit evresindeki bir
embriyonun iç hücre kültüründen elde edilir.
Bir “ES hücre klonu” DNA”nin katilmasi ve sonraki seçimin ardindan ES hücre
popülasyonunun tek bir hücresinden elde edilen bir hücreler alt popülasyonudur.
olan bir DNA segmentidir.
tipik olarak kullanilanlardan daha büyük klonlanmis genomik DNA fragmanlarindan elde
edilen, ökaryotik hücreler için büyük hedetleme vektörleridir.
organizmadir.
lokusun/lokuslarin bir alelinin tam DNA dizisinin modifikasyonunu belirtir. Bu alel
modifikasyonu (MOA) sinirlandirici olmamak kosuluyla tek bir nükleotit kadar küçük
silinmelerin, sübstitüsyonlarin veya eklemelerin veya ilgilenilen bir geni/genleri veya
kromozomal lokusu/lokuslari kapsayan birçok kilobazlik silinmelerin yani sira bu iki uç
arasindaki bütün muhtemel modifikasyonlari kapsar.
belirtmektedir.
Asagida sunulan açiklama ve örnekler bu bulusu açiklamak için verilmektedir. Bu alanda
uzman olanlar bu örneklerin sadece açiklama amciyla verildigini ve bulusu sinirlandirma
amaciyla dahil edilmedigini takdir edeceklerdir.
Bulusun Ayrintili Açiklamasi
Basvuru Sahipleri modifiye edilmis endojen genler veya kromozomal lokuslar içeren
ökaryotik hücreleri yaratmak ve taramak için yeni, hizli, gelistirilmis ve verimli bir usul
gelistirdiler. Bu hücrelerde modifikasyon gen çikarmalar, gen eklemeler, nokta
mutasyorilari veya büyük genomik eklemeler veya silmeler veya baska modifikasyonlar
olabilir. Sinirlandirici olmayan örnek olarak, degistirilmis, silinmis ve/veya eklenmis
gen(ler)in islevinin belirlenmesi amaciyla, bu hücreler gen çikarilmis veya gen eklenmis
organizmalar ve özellikle gen çikarilmis veya gen eklenmis fareler yaratmak için yararli
olan embriyonik kök hücreler olabilir.
Burada açiklanan yeni usuller ilk kez olarak asagidakileri biraraya getirmektedir:
1. Büyük bir klonlanmis genomik DNA fragmani içinde istenen bir genetik modifikasyonu
tam olarak tasarlamak, böylece ökaryotik hücrelerde kullanim için bir büyük hedefleine
vektörü (LTVECler) yaratmak için bakteriyel homolog rekombinasyon;
2. Bu hücrelerde ilgilenilen karsilik gelen endoj en gen(ler)i veya kromozomal
lokusu/lokuslari modifiye etmek için bu LTVEC'lerin ökaryotik hücreler içine dogrudan
dahil edilmesi; ve
3. Ana alelin alel modifikasyonu (MOA) için kantitatif bir tahlil dahil olmak üzere
hedeflenmis alelin istendigi sekilde modifiye oldugu nadir ökaryotik hücrelerin
belirlenmesi için bir analiz.10
Ökaryotik hücrelerde basarili homolog rekombinasyonu saptamaya yönelik önceki
usullerin, LTVEClerde bulunan uzun hoinoloji kollari nedeniyle Basvuru Sahiplerinin
açiklamasinin LTVEC°leriyle birlikte kullanilainayacagini vurgulamak gerekir. Hoinolog
rekombinasyonla ökaryotik hücrelerdeki endoj en genleri veya kroinozoinal lokuslari kasitli
olarak modifiye etmek için bir LTVEC'nin kullanilmasi, hedeflenmis alelin istendigi gibi
modifiye oldugu nadir Ökaryotik hücreleri belirlemeye yönelik bir tahlilin yeni
uygulamasiyla mümkün kilinmaktadir, bu tahlil örnegin kantitatif PCR veya MOA için
uygun baska kantitatif tahlilleri kullanarak bir ana alelin alel modifikasyonuna (MOA)
iliskin kantitatif bir tahlili kapsamaktadir.
Günümüz usullerinde kullanilanlardan daha büyük homoloji kollarina sahip hedefleme
vektörlerinin kullanilabilmesi asagidaki nedenlerle son derece degerlidir:
l. Hedefleme vektörleri, büyük genomik ek parçalar içeren mevcut kitapliklardan (örnegin
BAC veya PAC kitapliklari), genomik ek parçalarin kullanimdan önce kapsamli bir sekilde
karakterize edilmesinin ve “budanmasinin” gerektigi (asagida ayrintili olarak
açiklanmaktadir) önceki teknolojiler kullanilarak hazirlanan hedefleme vektörlerinden
daha hizli ve elverisli bir sekilde üretilebilmektedir. Ayrica ilgilenilen lokus hakkinda
sadece asgari dizi bilgisinin bilinmesi gerekmektedir, yani sadece homoloji kutularini
(asagida ayrintili olarak açiklanmaktadir) üretmek ve MOA (asagida ayrintili olarak
açiklanmaktadir) için kantitatif tahlillerde kullanilabilen problari üretmek için yaklasik
olarak 80-100 nükleotidin bilinmesi gereklidir.
2. Daha büyük modifikasyonlarin yani sira daha büyük genomik bölgeleri kapsayan
modifikasyonlar, önceki teknolojiler kullanildiginda oldugundan daha elverisli bir sekilde
ve daha az asamada üretilmektedir. Örnegin burada açiklanan usul, büyüklük sinirlainalari
nedeniyle geleneksel plazmit bazli hedefleme vektörlerinin kabul edemedigi büyük
lokuslarin kesin modifikasyonunu mümkün kilmaktadir. Ayrica tek asamada birden fazla
noktada herhangi bir belirli lokusun modifikasyonunu (örnegin çok eksonlu bir genin farkli
eksonlarina spesifik mutasyonlarin dahil edilmesini) mümkün kilmakta, böylece birçok
hedefleme vektörü tasarlama ve ES hücrelerinde homolog rekombinasyon için birçok
hedefleme ve tarama turu yapma ihtiyacini azaltmaktadir.
3. Uzun homoloji bölgelerinin (uzun homoloji kollarinin) kullanilmasi, ökaryotik
hücrelerde homolog rekombinasyon hedeflemesinin hedefleme vektörü içinde bulunan
total homolojiyle iliskili göründügü seklindeki önceki bulgularla tutarli olarak, ökaryotik
hücrelerde “hedeflenmesi zor” lokuslarin hedeflenme sikligini arttirmaktadir.
4. Hedeflenme sikliginda uzun homoloji kollari kullanilarak elde edilen artis, bu hedefleme
vektörlerinde izogenik DNA kullanmanin yararini, varsa, gözle görülür bir sekilde
azaltmaktadir.
. Homolog rekombinasyon için ökaryotik hücreleri taramaya yönelik kantitatif MOA
tahlillerinin uygulanmasi, hedefleme vektörleri olarak LTVEClerin kullanimina imkân
verdigi gibi (avantajlar yukarida açiklanmistir) dogru bir sekilde moditiye olmus ökaryotik
hücreleri tespit etme süresini tipik olan birkaç günden birkaç saate indirmektedir. Ayrica
kantitatif MOA uygulamasi, modifiye edilmekte olan endojen gen(ler)in veya kromozomal
lokusun/lokuslarm disindaki problarin kullanilmasini gerektirmemekte, böylece modifiye
edilmis gen(ler)i veya lokusu/lokuslari yandan kusatan dizinin bilinmesi gerekliligini
bertaraf etmektedir. Bu geçmisteki tarama yapma biçimine göre önemli bir ilerlemedir ve
ökaryotik hücrelerde homolog rekombinasyon olaylarinin taranmasini çok daha az emek
yogun ve çok daha uygun maliyetli bir yaklasim haline getirmektedir.
Usuller
Burada açiklanan DNA vektörlerini olusturmak için kullanilan tekniklerin birçogu bu
alanda uzman olanlarin iyi bildigi standart moleküler biyoloji teknikleridir (örnegin
bakiniz: Sambrook, J., E. F. Fritsch ve T. Maniatis. Molecular Cloning: A Laboratory
Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2 ve 3, 1989; Current Protocols in Molecular Biology,
Derleyenler. Ausubel ve digerleri, Greene Publ. Assoc., Wiley Interscience, NY). Bütün
DNA dizilemesi bir ABl 373A DNA dizileyici ve Taq Dideoksi Terminatör Döngü
Dizileme Seti(Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA) kullanilarak standart tekniklerle
yapilir.
Asama 1: Ilgilenilen gen(ler)i veva kromozomal lokusu/lokuslari içeren büyük bir
2en0mik DNA klonunun elde edilmesi
Ilgilenilen bir gen(ler) veya lokus/lokuslar, ayrintili yapisal veya islevsel veriler gibi
spesifik kriterler temelinde seçilebilir veya bu ayrintili bilgiler olmadiginda potansiyel
genler veya gen fragmanlari çesitli genom dizileme projelerinin çabalariyla öngörülür hale
geldikçe seçilebilir. Önemli olarak, LTVEC°ler üretmek üzere burada açiklanan usulü
uygulamak için ilgilenilen bir gen(ler)in tam dizisini ve gen yapisini bilmek gerekmedigini
belirtmek gerekir. Aslinda gerekli olan tek dizi bilgisi, ilgilenilen genomik klonu elde
etmenin yani sira LTVEC”nin hazirlanmasinda kullanilan homoloji kutularini üretmek
(asagida ayrintili olarak açiklanmaktadir) ve kantitatif MOA tahlillerinde kullanima
yönelik problari hazirlamak için yaklasik 80-100 nükloetittir.
Ilgilenilen bir gen(ler) veya lokus(lar) seçildikten sonra, bu gen(ler)i veya lokusu/lokuslari
içeren büyük bir genomik klon(lar) seçilir. Bu klon(lar) sinirlandirici olmamak kosuluyla
standart hibridizasyon veya PCR teknikleriyle uygun DNA kitapliklarinin (örnegin BAC,
PAC, YAC veya kosmid) taranmasi veya bu alanda uzman olanlarin asina oldugu herhangi
bir baska usul de dahil olmak üzere çesitli yollarin herhangi biriyle elde edilebilir.
Asama 2. Homoloii kutulari 1 ve 2'nin bir modifikasyon kasetine ilave edilmesi ve
LTVEC üretimi.
Homoloji kutulari, büyük klonlanmis genomik fragmanlardan LTEVCileri üretmek için
kullanilan bakteriyel homolog rekoinbinasyonun yerlerini isaretlerler (Sekil 1). Homoloji
kutulari, “modifiye edilecek bölge”yi yandan kusatan büyük klonlanmis genomik fragman
içindeki bölgelere homolo olan, genellikle çift iplikli ve en az 40 nükleotit uzunlugunda
kisa DNA segmentleridir. Homoloji kutulari, bakterilerdeki homolog rekombinasyonun
ardindan modifikasyon kasetinin modifiye edilecek bölgenin yerini alacagi sekilde
modifikasyon kasetine ilave edilir (Sekil 1). Bakteriyel homolog rekombinasyonu
kullanarak bir hedefleme vektörü yaratma teknigi çesitli sistemlerde uygulanabilir (Yang
83, 2000). Günümüzde kullanilan avantajli bir teknolojinin bir örnegi ET klonlamasi
7, 1999) ve bu teknolojinin çesitlemeleridir (Yu ve digerleri, Proc Natl Acad Sci USA,
(esas olarak asagida açiklanan donör DNA fragmani) 5"ten 3”e budayan, böylece geride 3'
tek iplikli bir sarkintisi olan dogrusal bir çift iplikli fragman birakan bir eksonükleazdir. Bu
tek iplikli sarkinti tek iplikli DNA (SSDNA) baglanma aktivitesine sahip recT proteiniyle
ürünleri recE ve recTiyi (Hall ve Kolodner, Proc Natl Acad Sci USA, 91 :3205-
olarak eksprese eden E. coli' kullanilarak yapilir. ?tgam proteini donör DNA fragmanini
recBC eksonükleaz sistemi tarafindan bozunmaya karsi korumak için gereklidir (Myers ve
recBC+ konaklarinda verimli ET klonlamasi için gereklidir.10
Bakteriyel homolog rekombinasyon kullanilan modifiye edilecek ve degistirilecek
bölgenin uzunlugu sifir nükleotit (orijinal lokus içine bir ekleme yaratir) ile onlarca kilobaz
(orijinal lokusta bir silinme ve/veya bir degisiklik yaratir) arasinda degisebilir.
Modifikasyon kasetine bagli olarak, modifikasyon asagidakilerle sonuçlanabilir:
(a) kodlama dizileri, gen segmentleri veya düzenleyici ögelerin silinmesi;
(b) kodlama dizisi, gen segmentleri veya düzenleyici ögelerde sübstitüsyonlar, ilaveler ve
füzyonlar da (Örnegin epitop etiketleri veya GFP”yle olanlar gibi çift islevli proteinlerin
yaratilmasi) dahil olmak üzere degisiklik(ler)
(c) seçilebilir markör genleri veya raportör genleri için olanlar gibi yeni kodlama bölgeleri,
gen segmentleri veya düzenleyici ögelerin eklenmesi veya yeni genlerin endojen
transkripsiyonel kontol altina yerlestirilmesi;
(d) örnegin Cre rekombinazla kesilecek bölgeyi yandan kusatan loxP yerlerinin (Abreinski
(e) bir türden kodlama dizilerinin veya gen segmentlerinin farkli bir türden ortolog
kodlama dizileriyle degistirilmesi, örnegin bir murin genetik lokusunun, o belirli lokusun
Bu modifikasyonlarin herhangi biri veya hepsi bir LTVEC”ye dahil edilebilir. Endojen bir
kodlama dizisinin tamamen silindigi ve es zamanli olarak hem bir raportör geniyle hem de
seçilebilir bir markörle degistirildigi spesifik, sinirlandirici olmayan bir örnegin yani sira,
önceki teknolojilerle karsilastirmali olarak burada açiklanan usulün avantajlari asagida
Örnek lsde sunulmaktadir.
Asama 3 (istege bagli). Her LTVEC,nin dogru olarak tasarlandiginin dogrulanmasi.
Her LTVEC'nin dogru olarak tasarlandigini asagidakilerle dogrulayin:
a. Donör fragmanin ilgilenilen gen(ler) veya kromozomal 10kus(lar) içine dahil edilmesiyle
yaratilan yeni birlesme yerlerini dogrulamak için tanisal PCR. Bu sekilde elde edilen PCR
fragmanlari, donör fragmanin ilgilenilen gen(ler) veya kromozomal 10kus(lar) içine dahil
edilmesiyle yaratilan yeni birlesme yerleri daha da dogrulamak dizilenebilir.
b. Bakteriyel homolog rekombinasyon islemi sirasinda LTVEC içine sadece istenen
modifikasyonlarin dahil edildiginden emin olmak için tanisal kisitlama enzimi sindirimi.
c. Donör fragmanin ilgilenilen gen(ler) veya kromozomal 10kus(lar) içine dahil edilmesiyle
yaratilan yeni birlesme yerlerini dogrulamak için LTVECnin, özellikle modifikasyon
yerini kapsayan bölgelerin dogrudan dizilenmesi.
Asama 4. Ökarvotik hücreler içine dahil etmek için LTVEC DNA3nin saflastirilmasi,
hazirlanmasi ve dogrusallastirilmasi
Seçilmis LTVEC,nin miniprep DNAssini hazirlayin (Sambrook, J., E. F. Fritsch ve T.
Maniatis. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2 ve 3,
http://WWW.qiagen.com/literature/handbooks/plkmini/ plm_399.pdf) ve miniprep LTVEC
DNAayi elektroporasyonla E. 0011' içinde yeniden dönüstürün (Sambrook, J., E. F. F ritsch
ve T. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2 ve
3,1989). Bu asama bakteriyel homolog rekombinasyon asamasi için kullanilan
rekombinogenik proteinleri kodlayan plazmitten kurtulmak için gereklidir (Zhang ve
Bu plazmitten kurtulmak, (a) yüksek kopya sayili bir plazmit oldugu ve büyük ölçekli
LTVEC terkiplerinde elde edilen verimleri düsürebildigi için; (b) rekombinogenik
proteinlerin ekSpresyonuna yol açma olasiligini ortadan kaldirmak için; ve (c) LTVEC”nin
fiziksel haritalamasini belirsizlestigi için yararlidir. LTVECSnin ökaryotik hücreler içine
dahil edilmesinden önce, büyük miktarlarda LTVEC DNA standart metodolojiyle
hazirlanir (http://WWW.qiagen.com/literature/handbooks/plk/plkl0W.pdf; Sambrook, J., E.
F. Fritsch ve T. Maniatis. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2
bir profajin kullanildigi, yani rekombinogenik proteinleri kodlayan genlerin bakteriyel
kromozom içine entegre edildigi bir bakteriyel homolog rekombinasyon usulü
atlanabilir.
b. LTVEC DNAsnin dogrusallastirilmasi
LTVECiyi ökaryotik hücreler içine dahil etmek üzere hazirlamak için, LTVEC tercihen
modifiye edilmis endojen gen(ler) veya kromozomal lokus(lar) DNA°sini uzun homoloji
kollariyla yandan kusatilmis halde birakacak sekilde dogrusallastirilir. Bu LTVEC,
tercihen vektör omurgasinda, sadece nadiren sindiren herhangi bir uygun kisitlama
enzimiyle dogrusallastirilarak yapilabilir. Uygun kisitlama enzimlerinin örnekleri arasinda
NotI, PacI, SfiI, SrfI, SwaI, FseI ve benzeri yer alir. Kisitlama enzimi seçimi deneysel
olarak (yani çesitli farkli aday nadir kesici test edilerek) veya LTVEC dizisi biliniyorsa,
dizi analiz edilerek ve analiz temelinde uygun bir kisitlama enzimi seçilerek belirlenebilir.
LTVEC°nin CosN yerleri gibi nadir yerler içeren bir vektör omurgasina sahip oldugu
durumlarda, bu yerleri taniyan enzimlerle, örnegin 7» terrninazla yarilabilir (Shizuya ve
Asama 5. LTVEC,nin ökaryotik hücreler icine dahil edilmesi ve LTVEC”nin
basariyla dahil edildigi hücrelerin seçilmesi
LTVEC DNA ökaryotik hücreler içine kalsiyum fosfat, lipitler veya elektroporasyon
dolayimli transfeksiyon gibi standart metodoloji kullanilarak dahil edilebilir (Sambrook, J.,
E. F. Fritsch ve T. Maniatis. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt
1, 2 ve 3,1989). LTVEC'nin basariyla dahil edildigi hücreler, LTVEC içinde olusturulan
seçilebilir markör genine bagli olarak, seçim maddelerine maruz birakilarak seçilebilir.
Sinirlandirici olmayan bir örnek olarak, seçilebilir markör neomisin fosfotransferaz (neo)
G418 içeren ortamlarda seçilebilir; LTVEC”ye sahip olmayan hücreler ölecek, LTVECSyi
seçilebilir markörler arasinda higroinisin B (Santerre ve digerleri, Gene, 30:147-56,
gibi ökaryotik hücrelerde aktiviteye sahip herhangi bir ilaç (J oyner, The Practical
Approach Series, 293, 1999) ve bu alanda uzman olanlarin asina olduklari digerleri yer
Asama 6. Alel modiükasvonu (MOA) için kantitatif tahlil kullanilarak ökaryotik
hücrelerde homolog rekombinasvon olaylarinin taranmasi.
Ilgilenilen lokus içinde LTVEC hedeflenerek basariyla modifiye edilmis ökaryotik
hücreler, ilgilenilen lokus içindeki alel modifikasyonunu saptayabilen ve bütün hoinoloji
kolunu veya kollarini kapsayan tahlillere bagli olmayan çesitli yaklasimlar kullanilarak
belirlenebilir. Bu yaklasimlar arasinda sinirlandirici olmamak kosuluyla asagidakiler yer
(a) TaqMan®,in kullanildigi kantitatif PCR (Lie ve Petropoulos, Curr Opin Biotechnol,
9:43-8, 1998);
(b) moleküler isaretlerin kullanildigi kantitatif MOA tahlili (Tan ve digerleri, Chemistry,
veya karsilastirinali genomik hibridizasyon (CGH) (F orozan ve digerleri, Trends Genet,
Mitra and Church, Nucleic Acids Res, 27:e34,1999); ve
(e) hareketsizlestirilmis prob(1ar)a kantitatif hibridizasyon (Southern, J. Mol. Biol. 98:
Basvuru Sahipleri burada basariyla hedeflenmis ökaryotik hücreleri taramak için
TaqMan® kantitatif PCRSnin kullanildigi bir örnek sunmaktadirlar. Bu sinirlandirici
olmayan Örnekte, TaqMan®, bir diploid genomdaki iki endojen alelin birinin bir
bölümünün baska bir diziyle degistirildigi homolog rekombinasyona ugramis ökaryotik
hücreleri belirlemek için kullanilir. Bütün homoloji kolunu veya kollarini kapsayan
kisitlama fragmani uzunlugundaki bir farkin iki alelin birinin modifikasyonunu gösterdigi
geleneksel usullerin tersine, kantitatif TaqMan® usulü, modifiye olmamis alelin kopya
sayisindaki azalmayi (yari yariya) ölçerek bir alelin modifikasyonunu saptayacaktir.
Spesifik olarak prob modifiye olmus aleli degil, modifiye olmamis bir aleli saptar.
Dolayisiyla usul modifikasyonun tam yapisindan bagimsizdir ve bu örnekte açiklanan dizi
ikamesiyle sinirli degildir. TaqMan özellikle bir referans geniyle karsilastirmayla bir
genomik DNA numunesindeki bir DNA sablonunun kopya sayisini ölçmek için kullanilir10
(Lie ve Petropoulos, Curr Opin Biotechnol, 9143-8, 1998). Referans genin niceligi hedef
gen(1er) veya lokus(lar)la ayni genomik DNASda belirlenir. Bu nedenle iki TaqMan®
amplifikasyonu (her biri iliskili probla) yapilir. Bir TaqMan® probu referans geninin
hedeflenmis gen(1er) veya lokus(1ar) bölgesinin Ct*sini belirler. Ct TaqMan® problarinin
her biri için baslangiç DNA miktarini yansitan bir niceliktir, yani daha az bol bir dizi esik
döngüye ulasmak için daha fazla PCR döngüsü gerektirir. Bir TaqMan® reaksiyonu için
sablon dizinin kopya sayisinin yari yariya azaltilmasi, yaklasik bir Ct birimlik bir artisla
sonuçlanacaktir. Hedef gen(1er)in veya lokusun/lokuslarin bir alelinin homolog
rekombinasyonla degistirildigi hücrelerdeki TaqMan® reaksiyonlari, hedeflenmemis
hücrelerden DNA”yla karsilastirildiginda referans geni için Ctlde bir artis olmadan hedef
TaqMan® reaksiyonu için bir Ct”deki bir artisla sonuçlanacaktir. Bu. LTVECSIer
kullanilarak ökaryotik hücrelerde ilgilenilen gen(1er)in bir alelinin modifikasyonunun
kolayca saptanmasina imkân verir.
Yukarida belirtildigi gibi, alel modifikasyonu (MOA) taramasi, homolog rekombinasyona
ugramis hücreleri tespit etmek için bir alelin modifikasyonunu saptayan herhangi bir
usulün kullanilmasidir. Hedeflenen alellerin birbirleriyle özdes (homolog) olmasi zorunlu
degildir ve aslinda iki farkli fare türünün melezlenmesinden kaynaklanan silsilede oldugu
gibi polimorfizmler içerebilirler. Ayrica yine MOA taramasinin kapsadigi özel bir durum,
seks kromozomlari ve özellikle Y kromozomu üzerinde bulunanlarin bazilari gibi,
hücrelerde normal olarak tek bir kopya halinde bulunan genlerin hedeflenmesidir. Bu
durumda hedefleyici olayi tespit etmek için kantitatif PCR, Southern blottingller ve bunun
gibi tek hedefli alelin modifikasyonunu saptayacak usuller kullanilabilir. Burada açiklanan
usulün, aleller polimorfik olduklarinda veya hedeflenmis hücrelerde tek bir kopya olarak
bulunduklarinda bile modifiye edilmis ökaryotik hücreler üretmek için kullanilabilecegi
açiktir.
Asama 8. Genetik olarak modifiye edilmis ökaryotik hücrelerin kullanimlari.
(a) Asama 1 ila 7'de açiklanan usullerle üretilen genetik olarak modifiye edilmis ökaryotik
hücreler hücrenin fenotipinin degistirilmesinin arzu edilir oldugu herhangi bir in vitro veya
in vi'vo tahlilde kullanilabilir.
(b) Asama 1 ila 7'de açiklanan usullerle üretilen genetik olarak modifiye edilmis ökaryotik
hücre, genetik modifikasyonu tasiyan bir organizma üretmek için de kullanilabilir. Genetik
olarak modifiye edilmis organizmalar sinirlandirici olmamak kosuluyla asagidakiler de
dahil olmak üzere birçok farkli teknikle üretilebilir.
1. Sik sik kullanilan siçan ve fare ES hücreleri gibi modifiye edilmis embriyonik kök (ES)
hücreler. ES hücreleri standart blastosit enjeksiyon teknolojisi veya yigisim teknikleriyle
modifiye edilmis siçanlar veya fareler yaratmak için kullanilabilir. Tavsanlar (Wang ve
türler gibi baska organizmalardan elde edilen ES hücreleri de burada açiklanan usullerin
kullanildigi genetik modifikasyon(1ar)a uygun olabilir.
2. Modifiye edilmis protoplastlar genetik olarak modifiye edilmis bitkiler üretmek için
kullanilabilir (örnegin bakiniz: ABD patenti 5,3 50,689”a “Protoplastlardan veya protoplast
türevli hücrelerden islah edilen misir bitkileri ve trangenik misir bitkileri” ve ABD patenti
,508,189 “Kültürlenmis koruyucu hücre protoplastlarindan bitkilerin islahi” ve oradaki
referanslar).
3. Modifiye edilmis alelle klonlanmis organizmalar üretmek için modifiye edilmis
ökaryotik hücrelerden oositlere çekirdek transferi (Wakayama ve digerleri, Proc Natl Acad
4. Tasarlanmis kromozomun/kromozomlarin transferi de dahil olmak üzere modifiye
edilmis alelin baska bir hücreye transferi için hücre füzyonu ve bu hücrenin/hücrelerin
modifiye edilmis aleli veya tasarlanmis kromozomu/kromozomlari tasiyan organizmalar
. Burada açiklanan usuller kullanilmis veya henüz kesfedilecek baska yaklasimlar için de
uygundur.
Burada açiklanan usullerin tek tek asainalarinin uygulanmasinda kullanilan birçok teknige
bu alanda uzman olanlar asina olmakla birlikte, Basvuru Sahipleri burada açiklanan usulün
bulus niteliginin, bu asamalarin ve tekniklerin bir kromozomal lokusu modifiye etmek için
bir LTVEC”yi dogrudan ökaryotik hücreler içine dahil etmenin daha önce hiç
açiklanmamis usulüyle benzersiz kombinasyonunda ve uygun sekilde modifiye olmus
ökaryotik hücreleri tespit etmek için kantitatif MOA tahlillerinin kullaniminda yattigini
ileri sürmektedir. Bu yeni kombinasyon endojen genlerde veya kromozomal lokuslarda
modiiikasyonlar içeren organizmalar yaratmak için önceki teknolojilere göre önemli bir
ilerlemeyi temsil etmektedir.
Örnekler
Örnek 1: OCR10 geninde bir silinme tasiyan fare ES hücrelerinin tasarlanmasi.
a. mOCR10 içeren büyük bir genomik DNA klonunun seçilmesi.
Fare OCRlO (mOCRIO) geninin kodlama dizisini içeren büyük bir genomik DNA
fragmanini tasiyan bir Bakteriyel Yapay Kromozom (BAC) klonu, PCR kullanilarak sirali
bir fare genomik DNA BAC kitapligi (Incyte Genomics) taranarak elde edildi. Bu kitapligi
taramak için kullanilan primerler mOCRIO geni cDNA dizisinden elde edildi.
Iki primer çifti kullanildi:
(a) bir 102 hp DNAiyi amplitiye eden
OCR10.PVIrc (5'-CTCCCCAGCCTGGGTCTGAAAGATGACG3'); ve
(b) bir 1500 bp DNA7yi amplifiye eden
OCR10.TDY (5'-GACCTCACTTGCTACACTGACTAC-3') ve
OCR10.QETrc (5'-ACTTGTGTAGGCTGCAGAAGGTCTCTTG3').
Bu mOCRIO BAC tam mOCRlO kodlama dizisi de dahil olmak üzere yaklasik olarak 180
kbilik genoinik DNA içeriyordu. Bu BAC klonu daha sonra, es zamanli olarak baslatma
kodonu tam olarak OCR10°un baslatma kodonunun yerini alan bir raportör geni dahil
ederken mOCR107un kodlama bölgesinin bir bölümünü silmenin yani sira raportör geninin
ardindan hem E. (3011' hem de memeli hücrelerinde seçim için yararli olan seçilebilir bir
markör genini eklemek için kullanilan bir LTVEC üretmek için kullanildi (Sekil 2).
Raportör geni (bu sinirlandirici olmayan örnekte, dizisi bu alanda uzman olanlarca kolayca
elde edilebilen LacZ) E. coli' ß-galaktozidaz enzimini kodlar. LacZ“nin eklenme noktasi10
(baslatma kodonu mOCRlO°un baslatma kodonuyla ayni pozisyondadir) nedeniyle, önceki
teknolojiler kullanilarak LacZ ile benzer ikainelerin yapildigi diger örneklerde
gözlemlendigi gibi, lacZ ekspresyonunun mOCRIO ekspresyonunu taklit etmesi gerekir
(bakiniz: “Gene trap strategies in ES cells”, W Wurst ve A. Gossler, `onner, The Practical
Approach Series içinde, 293, 1999). LacZ geni in situ ekspresyon örüntülerini ortaya
çikarabilen, böylece degistirilmis gen(ler)in veya kromozomal lokusun/lokuslarin normal
ekspresyon örüntülerini yansitan bir vekil tahlil temin eden basit ve standart bir enzimatik
tahlile imkân vermektedir.
b. Donör fragmanin olusturulmasi ve LTVEC üretimi.
mOCR10 LTVEC°nin olusturulmasinda kullanilan modifikasyon kaseti, lacZ-SV40 poliA-
PGKp-EM7-ne0-PGK poliA kasetidir, burada laCZ yukarida açiklandigi gibi bir markör
genidir, SV40 poli A Simian Virüsü 40”tan elde edilen (Subramanian ve digerleri, Prog
(Subramanian ve digerleri, Prog Nucleic Acid Res Mol Biol, 19: 157-
bir fragmandir, PGKp fare fosfogliserat kinaz (PGK) promotörüdür (Adra ve digerleri,
Gene, 60:65-74,l987) (memeli hücrelerinde ilaç direnç genlerinin ekspresyonunu
yürütmek için yaygin bir sekilde kullanilir), EM7 bakterilerde neomisin fosfotransferaz
(neo) geninin ekspresyonunu yürüterek tamamlanmis LTVEC olusumunun pozitif
seçimine izin verme avantajina sahip güçlü bir bakteriyel promotördür, neo prokaryotik
hücrelerde Kanamisin direnci ve ökaryotik hücrelerde G418 direnci veren seçilebilir bir
edilen ve bir poliadenilasyon yeri ve sinyali içeren bir 3' translasyona tabi tutulmamis
mOCR10 LTVEC`yi olusturmak için ilk olarak, standart rekombinant genetik mühendisligi
teknolojisi kullanilarak modifikasyon kasetinde LacZ geninden akis yukari baglanmis bir
mOCR10 homoloj i kutusu 1 (hbl) ve modifikasyon kasetinde neo-PGK poliA dizisinin
akis asagisina baglanmis bir mOCRIO homoloj i kutusu 2'den (hb2) olusan (Sekil 2) bir
donör fragmani üretildi, Homoloji kutusu l (hbl), mOCRlO açik okuma çerçevesinin
(mOCR10 ORF) baslatici metioninin hemen akis yukarisindaki 21 l bp°lik translasyona
tabi tutulmamis dizisinden olusur (Sekil 3A-3D). Homoloji kutusu 2 (hb2) mOCR10
ORF ,nin durdurma kodonunda sona eren son 216 bp°sinden olusur (Sekil 3A-3D).
Daha sonra bakteriyel homolog rekombinasyon (Zhang ve digerleri, Nat Genet, 20: 123-
tam olarak mOCRlO kodlama bölgesini (baslangiç metionininden durdurma kodonuna
kadar) ekleme kasetiyle degistirmek için kullanildi, böylece mOCRlO LTVEC olusturuldu
(Sekil 2). Dolayisiyla, bu mOCRIO LTVEC”de, mOCRIO kodlama dizisi ekleme kasetiyle
degistirilerek, mOCRlO lokusunda yaklasik olarak 20 kbilik bir silinme yaratildi, bu arada
yaklasik olarak 130 kb,lik akis yukari homoloji (akis yukari homoloji kolu) ve 32 kbalik
akis asagi homoloji (akis asagi homoloji kolu) birakildi.
Sadece tek bir bakteriyel homolog rekombinasyon asamasi gerektigi ve gerekli olan tek
dizi bilgisi homoloji kutularini üretmek için gerekli olan bilgi oldugu için, LTVEC'lerin
mevcut BAC kitapliklarindan, önceki teknolojiler kullanilarak hazirlanmis hedefleme
vektörlerine göre daha hizli ve elverisli bir sekilde üretilebildigini belirtmek gerekir. Buna
karsilik bakteriyel homolog rekombinasyonu kullanarak hedefleme vektörleri üretmeye
yönelik önceki yaklasimlar, ES hücrelerine dahil edilmelerinden önce büyük hedetleme
budama, önceki yaklasimlarda kullanilan tarama usullerini uygulamak için yeterince kisa
olan homoloji kollarini üretme ihtiyaci nedeniyle gereklidir. Hill ve digerlerinin usulünün
önemli bir dezavantaji, sadece budama için iki ek homolog rekombinasyon asamasinin
gerekli olmasidir (biri modifiye edilmis lokusun akis yukarisindaki bölgeyi budamak için
ve biri modifiye edilmis lokusun akis asagisindaki bölgeyi budamak için). Bunun için
budama yerlerini kapsayan dizi bilgisi de dahil olmak üzere çok daha fazla dizi bilgisi
gereklidir.
Ayrica yukaridaki örnekle gösterilen baska bir bariz avantaj, mOCRlO genini (yaklasik
olarak 20 kb) kapsayan çok büyük bir silinmenin tek bir asamada kolayca
saglanabilmesidir. Buna karsilik, önceki teknolojiler kullanildiginda, ayni görevin yerine
getirilmesi birkaç asama gerektirebilir ve modifiye edilmis lokusun ökaryotik hücrelere
dahil edilmesinden sonra bu yerlerin yandan kusattigi diziyi çikarmak üzere Cre
rekombinazi kullanmak için kodlama dizilerinin akis yukari ve akis asagi bölgelerinin loxP
yerleriyle isaretlenmesini gerektirebilir. Bu bir asamada yapilainayabilir ve dolayisiyla biri
kodlama dizisinin akis yukari bölgesine loxP yeri dahil etmek için ve bir digeri kodlama
dizisinin akis asagi bölgesine loxP yeri dahil etmek için, farkli seçim markörleri
kullanilarak iki hedefleme vektörünün ve ES hücrelerinde iki ardisik hedefleyici olayin
olusturulmasini gerektirebilir. Öte yandan ökaryotik hücrelerde önceki hedefleme
teknolojilerinin kullanildigi büyük silinmelerin yaratilmasinin çogunlukla düsük
verimlilikle gerçeklestigini belirtmek gerekir, çünkü homolog rekombinasyona ulasma
sikligi nispeten kisa hoinoloji kollariyla yandan kusatilmis büyük silinme içeren hedefleme
vektörleri kullanildiginda düsük olabilir. Burada açiklanan usul kullanilarak elde edilen
yüksek verimlilik (asagiya bakiniz), LTVEC°de bulunan, ökaryotik hücrelerde homolog
rekoinbinasyon hizini arttiran çok uzun homoloji kollarina baglidir.
0. mOCRIO LTVEC DNA,nin dogrulanmasi, hazirlanmasi ve ES hücreleri içine dahil
edilmesi.
Ekleme kaseti ve homoloji dizisinin birlesme yerini çevreleyen dizi DNA dizilemesiyle
dogrulandi. mOCRIO LTVECnin büyüklügü kisitlama analizi, ardindan degisken alanli
jel elektroforeziyle (PFGE) dogrulandi (Cantor ve digerleri, Annu Rev Biophys Biophys
standart bir büyük ölçekli plazmit terkibi hazirlandi, plazmit DNA mOCRlO LTVECinin
vektör omurgasini kesen kisitlama enzimi Notl ile sindirilerek dogrusal DNA üretildi.
Daha sonra dogrusallastirilmis DNA elektroporasyonla fare ES hücreleri içine dahil edildi
(Robertson, Practical Approach Series, 254, 1987; Joyner, The Practical Approach Series,
293,1999; Sambrook ve digerleri,Sambrook, J., E. F. Fritsch ve T. Maniatis. Molecular
Cloning: A Laboratory Manual, Ikinci Basim, Cilt 1, 2 ve 3,1989). mOCRlO LTVEC ile
basariyla transfekte edilen ES hücreleri standart seçim usulleri kullanilarak G418 içeren
ortamlarda seçildi (Robertson, Practical Approach Series, 254, 1987; J oyner, The Practical
Approach Series, 293,1999).
d. Kantitatif bir alel modifikasyonu (MOA) usulü kullanilarak hedeflenmis ES
hücreleri klonlarinin belirlenmesi.
Iki endojen mOCRIO geninden birinin modifikasyon kaseti dizisiyle degistigi ES
hücrelerini belirlemek için, tek tek ES hücre klonlarindan DNA açiklandigi gibi standart
TaqMan® metodolojisi kullanilarak kantitatif PCR ile analiz edildi (Applied Biosystems,
TaqMan® Universal PCR Master Mix, katalog numarasi P/N 4304437; ayrica bakiniz:
httpz//WWWpebiodocs.com/pebiodocs/04304449pdf). Kullanilan primerler ve TaqMan®
problari Sekil 3A-3D'de açiklanmaktadir. Toplam 69 bagimsiz ES hücre klonu tarandi ve
3 ,ünün pozitif, yani endojen mOCR10 kodlama dizilerinin birinin yukarida açiklanan
modifikasyon kasetiyle degistirildigi klonlar oldugu saptandi.
MOA yaklasiminin bazi avantajlari açiktir:
(i) modifiye edilmekte olan lokus disinda bir probun kullanilmasini gerektirinez,
dolayisiyla modifiye edilmis lokusu yandan kusatan dizinin bilinmesi ihtiyacini ortadan
kaldirir.
(ii) daha önce tercih edilen usul olan geleneksel Southern blot metodolojisiyle
karsilastirildiginda uygulanmasi için çok az bir süre gerektirir (Robertson, Practical
dogru bir sekilde modifiye olmus hücreleri belirleme süresini tipik olan birkaç günden
sadece birkaç saate indirir.
Bu, eski tarama yapma biçiminde önemli bir ilerlemedir ve ökaryotik hücrelerde homolog
rekombinasyon olaylarinin taranmasini çok daha az emek yogun ve daha uygun maliyetli
bir yaklasim haline getirmektedir.
Burada açiklanan usulün yine baska bir avantaji, zor lokuslari hedefleme kabiliyeti
nedeniyle de önceki teknolojilerden üstün olmasidir. Önceki teknolojiler kullanilarak, bazi
lokuslar için basarili hedefleme sikliginin 2000 entegrasyon oraninda 1 kadar düsük, hatta
daha düsük olabildigi gösterilmistir. Basvuru Sahipleri burada açiklanan usul
kullanildiginda bu zor lokuslarin, uzun homoloji kollarina sahip olan (yani önceki
teknolojilerin imkân verdiginden daha büyük) LTVECiler kullanilarak çok daha verimli bir
sekilde hedeflenebildigini gösterdiler. Yukarida açiklanan sinirlandirici olinayan örnegin
gösterdigi gibi, Basvuru Sahipleri, daha önce geleneksel teknolojinin kullanildigi
hedeflemeye yanit vermedigi kanitlanmis bir lokus olan OCRlO lokusunu hedeflediler.
Basvuru Sahipleri, burada açiklanan usulü kullanarak, (160 kb7den fazla homoloji kolu
içeren ve 20 kb,lik bir silinme getiren) mOCRlO LTVEC”nin entegre edildigi 69 ES hücre
klonundan 3,ünde basarili hedefleme sagladiklarini gösterdiler, ES hücre hedeflemesi için
önceki teknoloji (Joyner, The Practical Approach Series, 293,1999) kullanildiginda ise, 10-
kb'den kisa homoloji kollarina sahip plazmit bazli bir vektör kullanilarak, bu arada 15
kb'den az bir silinme getirilerek, vektörün 600,den fazla bütünleyicisi arasinda hiçbir10
hedeflenmis olay belirlenmedi. Bu veriler burada açiklanan usulün önceki teknolojilere
göre üstünlügünü açikça göstermektedir.
Örnek 2: LTVEC°ler hedefleme vektörleri olarak kullanildiginda, artan hedefleme
sikligi ve izogenik DNA kullanma ihtivacinin ortadan kalkmasi.
Yukarida belirtildigi gibi, uzun homoloj i kollari kullanilarak saglanan hedefleme sikligi
artisinin, LTVECilerin olusturulmasinda hedeflenmekte olan ökaryotik hücrenin
DNA,siyla izogenik (yani dizi olarak özdes) olan genomik DNAinin kullanilmasindan
kaynaklanan yarari (böyle bir yarar varsa) azaltmasi gerekir. Bu varsayimi test etmek için,
Basvuru Sahipleri hedeflenecek ökaryotik hücreyle ayni fare alt türünden elde edilen
genomik DNAlyi (muhtemelen izogenik) kullanarak çok sayida LTVEC ve hedeflenecek
ökaryotik hücreninkinden farkli fare alt türlerinden elde edilen genomik DNA,yi
(muhtemelen izogenik degil) kullanarak birçok baska LTVEC Olusturdular. Iki LTVEC
kümesi %1-13 arasinda degisen benzer hedefleme sikliklari gösterdi (Tablo 1), bu
LTVECilerin kullanildigi basarili hedefleme hizinin izogenisiteye bagli olmadigini
göstermektedir.
BAC KLON VEKTÖRLERI KULLANILARAK GEN HEDEFLEMESININ ÖZETI
IZOGENIK DEGIL
Hedef Gen Açiklama
OGH LacZ-ATG füzyonu
OCR10(A) LacZ-ATG Filzyonu
OCR10(B) LacZ-ATG üizyonu
MA61 LacZ-ATG üîzyonu
MA 1 6 LacZ-ATG Hizyonu
IZOCENIK
RORl Hücre içi-LaCZ Iî'izyonu
RORl Hücre içi-3xmyc füzyoiiu
ROR2 Brakidaktilil mutasyonu
ve Myc etiketi
DNA Orijini
ES-hücre
Yaklasik (Kb)
LTVEC büyüklügü Kol 1
+ klonlar
Özet olarak LTVEC”ler yaratma ve bunlari dogrudan ES hücrelerinde homolog
rekombinasyon olaylari için MOA taramasiyla birlikte hedefleme vektörleri olarak
kullanma yaklasimi, genetik olarak modifiye edilmis lokuslar tasarlamak için hizli, pahali
olmayan yeni bir usul yaratmakta ve daha önce kullanilan mesakkatli, vakit alici usullere
göre önemli bir ilerlemeyi temsil etmektedir. Böylece bir organizmanin genomundaki esas
itibariyla bütün genlerin ve her genin hizli, büyük ölçekli, in vi'vo islevsel genomik analizi
olanagini önceki metodolojilerin gerektirdigi zaman ve maliyetin çok altindaki zaman ve
maliyetle yaratmaktadir.
Örnek 3: Kimerik ve beseri antikorlar üretmek için LTVEC,lerin kullanilmasi
Antikorlar her biri iki alandan - degisken ve sabit alanlar - olusan iki zincirden olusur:
hafif ve agir zincirler. Antikor proteininin degisken bölgesi antijeni baglayan, antikorun N-
terminal bölümüdür. Agir zincir degisken alani, degisken (V), çesitlilik (D) ve birlestirici
(J) gen seginentlerinden olusan, agir zincir degisken gen lokusunun DNA”si tarafindan
kodanir. Hafif zincir degisken alanlari, degisken (V) ve birlestirici (J) gen seginentlerinden
olusan, hafif zincir degisken gen lokuslari kappa ve lambdanin DNA`si tarafindan
kodlanir.
B hücrelerinin ilk gelisimi sirasinda degisken bölge (VDJ/VJ) genlerinin yeniden
düzenlenisi, bagisiklik sisteminin karsilasabilecegi çok sayida antijeni taniyabilen
antikorlar ürettigi baslica mekanizmadir. Esas olarak, B hücresi gelisimi sirasinda DNA
yeniden düzenlemeleri vasitasiyla, çok büyük bir degisken (VDJ/VJ) bölge dizileri
repertuvari biraraya gelir, bunlar daha sonra bir sabit (C) bölgeye katilarak, birleserek bir
antikoru olusturan tam agir ve hafif` zincirleri üretirler. Islevsel antikorlar biraraya
geldikten sonra ikincil lenfoid organlarda olusan somatik hipermutasyon organizmanin
antikorun afinitesini seçmesini ve optimize etmesini mümkün kilan çesitliligi getirir.
Insan disi türlerde çesitli antij enlere karsi antikorlarin üretimi baslangiçta beseri
terapötikler olarak kullanilabilecek antikorlarin büyük ölçekli üretiini için büyük ümitler
vaat etti. Ancak tür farkliliklari, insanlar tarafindan yabanci antikorlari etkisizlestiren ve
alerjik reaksiyonlara neden olan antikorlarin üretimine yol açmaktadir. Daha sonra
antikorlari “beserilestirmek”, böylece insanlarda yabanci madde olarak taninma
ihtimallerini azaltmak için çabalara girisildi. Baslangiçta bu islem farelerden elde edilen
antikorlarin antijen baglayici bölümlerinin beseri antikorlarin sabit bölgesiyle
birlestirilmesini, böylece insanlarda daha az immünojenik olan rekombinant antikorlarin
yaratilmasini içeriyordu. Gelistirilen ikinci bir yaklasim, beseri V bölgelerinin bir faj
gösterim kitapligina klonlandigi ve uygun baglanma özelliklerine sahip bölgelerin beseri
antikorlar yaratmak için beseri sabit bölgelerle birlestirildigi faj gösterimiydi. Ancak bu
teknoloji B hücrelerinde dogal olarak olusan antikor gelisimi ve afinite olgunlasmasi
eksikligi nedeniyle sinirlidir.
Daha yeni olarak farelerden endojen genler çikarildi ve genler tainainen beseri antikorlari
üretmek için beseri karsiliklariyla degistirildi. Ne yazik ki bu olusumlarin kullanilmasi B
hücrelerinde antikorlarin gelistirilmesi ve Optimizasyonunda endojen bir sabit bölgenin
önemini vurguladi. Tamamen beseri antikorlar üreten farelerde bagisiklik yanitlari azaldi.
Bunun nedeni, tamamen beseri olusuinlara sahip transgenik fareler tarafindan üretilen
beseri antikorlarda, fare karsiliklariyla karsilastirildiginda afinitenin azalmasi olabilir.
Azalan afinite B hücresi olgunlasmasi ve kalimini etkileyebilir. Dolayisiyla, farelerin
endoj en degisken ve sabit bölgelerinin çikarildi ve yerlerine beseri karsiliklarinin
konuldugu, farelerde ve baska organizmalarda beserilestirilmis antikorlar üretmenin çok
alkislanan usulleri optimal antikorlarla sonuçlanmadi.
B hücresi olgunlasmasinda beseri degisken bölgeleri (VDJ/VJ) fare sabit bölgeleriyle
birlikte kullanan kimerik antikorlarin kullanilmasi, daha sonra fare sabit bölgelerini beseri
karsiliklariyla degistirmek üzere antikorlarin tasarlanmasi önerilmistir (23 Haziran 1998'de
yayimlanan ABD Patenti No. 5,770,429). Ancak bu kimeralari hazirlamak için bugüne
kadar varligini sürdüren tek metodoloji, kimeralarin olusumunun sadece agir zincirlerde
gerçeklesen nadir bir olay oldugu trans-switching”di. Simdiye kadar, büyük ölçekli olarak
transgenik hayvanlarda tam degisken gen kodlama seginentlerinin beseri genlerle
degistirilmesini saglamak, böylece hem agir hem de hafif zincirlerde kiineralar üretmek
için hiçbir mekanizma bulunmamaktadir. Basvuru Sahiplerinin burada açiklanan
teknolojisi kullanilarak, kimerik antikorlar üretilmekte, bunlar daha sonra standart
teknolojiyle degistirilerek yüksek atiniteli antikorlar yaratilabilmektedir.
b. Kisa Açiklama
Beseri degisken bölgeleri (VDJ/VJ) ve fare sabit bölgeleri içeren hibrid antikorlar üreten
bir transgenik fare yaratilir. Bu, fare degisken bölge (VDJ/V J ) genlerinin beseri
karsiliklariyla in Situ degistirilmesiyle yapilir. Elde edilen hibrid iminünoglobülin lokuslari
B hücresi gelisimi sirasinda dogal yeniden düzenlemeler sürecinden geçerek hibrid
antikorlari üretecektir.
Daha sonra fare sabit bölgeleri istenen beseri karsiliklariyla degistirilerek tamamen beseri
antikorlar olusturulur. Bu yaklasim daha önceki usullerden, örnegin fare monoklonal
antikorlarinin “beserilestirilmesi”nden veya HuMAb farelerinde tamamen beseri
antikorlarin üretilmesinden çok daha verimli bir sekilde terapötik antikorlar verecektir.
Ayrica bu usul daha önceki usullerin basarisiz oldugu birçok antijen için terapötik
antikorlar üretilmesini saglayacaktir. Bu fare tamamen beseri antikorlar üreten önceden var
olan HuMAb farelerine göre asagidaki avantajlari tasiyacak, beseri (VDJ/VJ)-fare sabit
bölgesi olan antikorlar yaratacaktir. Bu yeni fare tarafindan üretilen antikorlar, uygun B
hücresi farklilasmasi için gerekli olan sinyal bilesenleri de (Iga ve lgb gibi) dahil olmak
üzere fare B hücresi reseptör kompleksinin diger bilesenleriyle daha etkili bir sekilde
etkilesime girecek murin Fc bölgelerini koruyacaktir. Ayrica, murin F c bölgeleri, fare
hücreleri, tamamlayici moleküller ve benzeri üzerinde Fc reseptörleriyle etkilesimlerinde
beseri Fc bölgelerinden daha spesifik olacaktir. Bu etkilesimler güçlü ve spesifik bir
bagisiklik yaniti için, B hücrelerinin proliferasyonu ve olgunlasmasi için ve antikorlarin
afinite olgunlasmasi için önemlidir.
Fare lokuslarinin esdeger bölgeleri için beseri V-D-J/V-J bölgelerinin direkt bir
sübstitüsyonu oldugu için, dogru transkripsiyon, rekombinasyon ve/veya sinif degistirme
için gerekli olan dizilerin hepsi saglam kalacaktir. Örnegin murin immünoglobülin agir
zincir intronik hizlandirici Emlnin V-D-J rekombinasyonunun yani sira B hücresi
gelisiminin erken evrelerinde agir zincir gen ekspresyonu için de kritik oldugu
(1999)], immünoglobülin agir zincir 3' hizlandirici bölgesi ise sinif degistirmenin [Pan, Q.,
yani sira B hücresi farklilasmasinin geç evrelerinde agir zincir gen ekspresyonu [Ong, J.,
görünmektedir. Transkripsiyonel kontrol ögelerinin bu çesitli, ama önemli islevleri
düsünüldügünde, bu dizilerin saglam halde korunmasi arzu edilmektedir.
B hücresi farklilasmasinin normal seyri sirasinda immünoglobülin lokuslarinda olusan
gerekli rekombinasyon olaylari, bu lokuslar su anda var olan farelerde oldugu gibi uygun
olmayan kromozomal lokasyonlara veya birden fazla kopya halinde eklendiginde atipik,
üretken olinayan iininünoglobülin yeniden düzenlemelerinin sikligini arttirabilir. Üretken
immünoglobülin yeniden düzenlemesindeki azalmalar ve dolayisiyla B hücresi gelisiminin
spesifik asamalarindaki uygun sinyallerle, atipik hücreler elimine edilir. Gelisiinin erken
evrelerinde B hücresi sayilarindaki azalmalar, nihai genel B hücresi popülasyonunu öneinli
ölçüde azaltir ve farelerin bagisiklik yanitlarini büyük ölçüde sinirlandirir. Sadece tek bir
kimerik, agir veya hafif zincir lokusu olacagi için (mutasyona ugramis immünoglobülin
lokuslarinin tersine ve beseri transgenik lokuslar su anda var olan farelerde agir ve hafif
zincirler için farkli kromozomal lokasyonlarda entegre oldugu için), üretken olmayan
yeniden düzenlemelerle veya terapötik olarak ilgisiz kimerik antikorlarla sonuçlanabilen
lokuslarin trans uç birlesimleri veya trans yeniden düzenlemeleri olmamalidir (Willers, J.,
Beseri V-D-J veya J-J bölgelerinin gerçek inurin kromozomal immünoglobülin lokuslari
içine sübstitüsyonlarinin, günümüzde var olan farelerle karsilastirildiginda B hücresi
genotiplerinin artan silsileye aktarim oranlari ve azalan mozaikligiyle, çok daha stabil
olmasi gerekir (Tomizuka, K., Shinohara, T., Yoshida, H., Uejima, H., Ohguma, A.,
Tanaka, S., Sato, K., Oshimura, M. ve Ishida, I. Proc Natl Acad Sci (USA) 97:722-727
dahil edilmesi daha önce uygun zamanli rekombinasyon olaylari için önemli oldugu
gösterilmis kromatin erisilebilirliginin uygun global düzenlenisini koruyacaktir (Haines, B.
Beseri antikorlarin yaklasik olarak 1/3 ,ü lainbda hafif zincirleri içerir, farelerde ise murin
antikorlarinin sadece l/20”si lambda hafif zincirleri içerir. Bu nedenle murin lambda hafif
zincir V-J dizilerinin beseri lokustan elde edilen lainbda hafif zincir V-J dizileriyle
degistirilmesi antikorlarin repertuvarini arttirmaya yaramanin yani sira, gerçek beseri
bagisiklik yanitina daha yakindir, dolayisiyla terapötik olarak yararli antikorlar elde etme
ihtimalini arttirir.
Beseri dizileri gerçek murin immünoglobülin lokuslarina entegre etmenin ek bir yarari,
ekleme yerinde mutagenik bozulmalara neden olabilecek ve yasayabilir homozigöz
farelerin izolasyonunu engelleyebilecek hiçbir yeni entegrasyon yerinin dahil
edilmemesidir. Bu damizlik bir fare kolonisinin üretimini ve bakimini çok
basitlestirecektir.
Asagida yukaridaki bütün avantajlara sahip antikorlari üretmek için yeni bir usul
sunulmaktadir. Bu alanda uzman olanlar burada açiklanan genel usulün esdeger sonuçlar
üretmek için modifiye edilebildigini takdir edeceklerdir.
c. Malzemeler ve Usuller:
Fare agir zincir lokusu degisken bölgesinin (VDJ) tam olarak beseri karsiligiyla
degistirilmesi, iki asamali bir islemin kullanildigi asagidaki örnekte homolog ve yere
spesifik bir rekombinasyonun bir kombinasyonu kullanilarak örneklenmektedir. Bu alanda
uzman olanlar fare lokusunun homolog veya ortolog beseri lokusla degistirilmesinin bir
veya daha fazla asamada olabilecegini takdir edeceklerdir. Dolayisiyla bu açiklama murin
lokusunun tamamen veya kismen homolog rekombinasyon vasitasiyla her entegrasyonla
degistirilmesini kapsamaktadir.
Beseri agir zincir lokusunun tüin VDJ bölgesini kapsayan büyük ek parça (BAC) klonlari
izole edilir (Sekil 4A). Bu bütün bölgenin dizisi asagidaki GenBank dosyalarinda
X klonlari iki asamali bir islemde beseri VDJ
dizilerinin homolog rekombinasyonu vasitasiyla entegrasyonu yönetinek için kullanilan
homoloji kollarinin (Sekil 4B) bir kaynagi olarak fare VDJ bölgesinin uçlarindan izole
Ilk asamada, LTVECl (Sekil 4D) E. coli' ,de bakteriyel homolog rekombinasyonla
olusturulur. LTVECl sirayla fare DJ bölgesinden akis yukari bölgeden elde edilen ama
mutlak son noktalari önemli olmayan büyük bir fare homoloji kolu; ES hücrelerinde
islevsel seçilebilir bir markörü (bu örnekte PGK-neomisinR) kodlayan bir kaset; bir loxP
yeri; birkaç V gen segmentinden bütün DJ bölgesine uzanan büyük bir beseri ek parça; ve
fare J segmentlerine hemen bitisik ama onlari içermeyen bölgeyi kapsayan bir fare
homoloji kolu içerir. Akis asagi kolun 5' ucu ve loxP yerlerinin yerlesimi lokusta
degistirilecek bölgenin 3' ucunu tanimlar. Fare ES hücreleri standart teknikler, örnegin
elektroporasyon kullanilarak dogrusallastirilmis LTVEC] ile dönüstürülecektir.
LTVEC17in dogrudan dahil edilmesi endojen degisken gen lokusunda bir modifikasyonla
sonuçlandigi için, bir MOA tahlili kullanilarak dogru hedefleme için neomisin direnç
kolonileri taranabilir. Bu hedeflenmis ES hücreleri hibrid agir zincirleri olan antikorlar
üreten farelere yol açabilir. Ancak, fare degisken segmentlerinin geri kalanini elimine
edecek sonraki asamalarla ilerlenmesi tercih edilecektir.
Ikinci asamada, LTVEC2 (Sekil 4C) E. 0011' 'de bakteriyel homolog rekombinasyonla
olusturulur. LTVEC 2 sirayla en distal fare V gen segmentine bitisik olan ama fare V gen
segmentlerinin herhangi birini içermeyen bölgeyi kapsayan büyük bir fare homoloji kolu;
çok sayida distal beseri V gen segmenti içeren büyük bir ek parça; LTVEC2 ve
LTVEC1 ,de yabani tip loxP yerlerininkine karsit yönelimde lox511 [Hoess, R.H.,
mutant loxP yeri ( bu yer yabani tip loxP yerleriyle rekombine olmayacak, ama baska
10x511 yerleriyle kolayca rekombine olacaktir); bir yabani tip loxP yeri; ikinci bir
seçilebilir inarkör (bu örnekte PGK-higromisinR); ve V bölgesinden elde edilen ama
mutlak son noktalari önemli olmayan bir fare homoloji kolu içerir. Akis yukari homoloji
kolunun 3' ucu ve loxP yerlerinin yerlesimi lokusta degistirilecek bölgenin 5' ucunu
tanimlar. LTVECl ile dogru olarak hedeflenmis fare ES hücreleri daha sonra standart
teknikler kullanilarak dogrusallastirilmis LTVEC2 ile dönüstürülecek ve higromisin direnç
kolonileri endojen degisken gen lokusundaki modifikasyonlar için bir MOA tahlili
kullanilarak dogru hedefleme açisindan taranacaktir. Bu dönüsümden kaynaklanan dogru
olarak hedeflenmis ES hücreleri bundan böyle “iki kez hedeflenmis ES hücreleri” olarak
geçecektir.
Daha sonra iki kez hedeflenmis ES hücrelerinde geçici CRE rekombinaz ekspresyonu, fare
V bölgesinin geri kalaninin silinmesiyle sonuçlanacaktir. Alternatif olarak, iki kez
hedeflenmis ES hücreleri kimerik farelerin üretimi için konak blastositleri içine enjekte
edilebilir. Elde edilen kimerik farelerin gelisimin basinda CRE rekombinaz eksprese eden
farelerle çiftlestirilmesi, silsile Fl ”de fare V bölgesinin geri kalaninin silinmesiyle
sonuçlanacaktir. Bu ikinci alternatif, daha az kusak için ES hücrelerinin kültürlenmesini
içerdigi için, hibrid agir zincir lokusunun germ hattindan geçme ihtimalini arttirir.
LTVECZ'ye lox5l l `in dahil edilmesi, hibrid lokusa ek beseri V gen segmentlerinin
eklenmesine imkân verecektir. Bir yaklasim birçok ek beseri V geni segment içeren büyük
bir genomik DNA klonunu 10x511 ve loxP yerleriyle yanlardan kusatmak için bakteriyel
homolog rekombinasyonun kullanilmasi olacaktir. Böyle bir modifiye edilmis büyük
genomik DNA klonunun iki kez hedeflenmis ES hücreleri içinde geçici olarak CRE
rekombinaz eksprese eden bir plazmitle birlikte dönüsümü, kaset degisimiyle ek V gen
segmentlerinin dahil edilmesiyle sonuçlanacaktir (Bethke,B. ve Sauer, B. Nucleic Acids
Ek V gen segmentlerinin dahil edilmesine ikinci bir yaklasim, örnegin LTVECTde
bulunan ayni fare homoloji kollari kullanilarak fare lokusu içine birçok ek beseri V gen
segmenti içeren büyük bir genemik DNA klonunun bagimsiz olarak hedetlenmesidir. Bu
durumda, ek beseri V gen segmentleri 10x511 ve loxP yerleri tarafindan yandan kusatilacak
ve hedeflenmis ES hücreleri bir fare yaratmak için kullanilacaktir. Iki kez hedeflenmis ES
hücrelerinden elde edilen fareler ve ek V gen segmentleri içeren ES hücrelerinden elde
edilen fareler meyoz sirasinda CRE rekombinaz ekspresyonunu yöneten üçüncü bir fareyle
çiftlestirilecektir. Meyotik eslesme sirasinda iki rekombinant lokusun çok yakin olmasi,
baska sistemlerde görüldügü gibi CRE'nin yol açtigi kromozomlar arasi rekombinasyonun
yüksek sikligiyla sonuçlanacaktir (Hérault, Y., Rassoulzadegan, M., Cuzin, F. ve Duboule,
Baska bir yaklasim yukarida açiklanana benzer, ama loxP ve 10x51 1 yerleri beseri LTVEC
1 ve 2lye dahil edilmek yerine fare LTVECilerine dahil edilir ve sonra yandan kusatan
loxP ve 10x511 yerleri vasitasiyla kaset degisimiyle beseri lokuslarda spesif hedefleme için
CRE kullanilir. Asagida kisaca açiklanan metodoloji insan disi herhangi bir hayvanda
herhangi bir ilgilenilen genin uçlarina yandan kusatici yere spesifik rekombinasyon yerleri
yerlestirmek için LTVEC teknolojisinin nasil kullanilabilecegini göstermektedir.
Fare LTVEC l°i J bölgesinin akis asagisina ve bitisigine bakteriyel rekombinasyonla
sokulan bir kaset içerir. Bu kaset bir loxP yeri ve bir bakteriyel/memeli seçilebilir markörü,
örnegin higromisin direnci içerir. LTVEC l sirasiyla fare DJ bölgesinden akis yukari
bölgeden (ama degisken gen lokusu içinde) elde edilen ama mutlak son noktalari önemli
olmayan büyük bir homoloji kolu; ES hücrelerinde seçilebilir bir markörü (bu örnekte
PGK-higromisinR) kodlayan bir kaset; bir loxP yeri; ve fare J segmentlerine hemen bitisik
ama onlari kapsamayan bölgeyi içeren bir homoloji kolu içerir. Akis asagi homoloji
kolunun akis 5' ucu ve loxP yerlerinin yerlesimi, lokusta degisecek bölgenin 3' ucunu
tanimlar. Endoj en degisken genin 3' ucunun kaset ekleme yerinde modifikasyonu, bir
MOA tahliliyle ES hücrelerinde dogru eklenmis LTVECl `in saptanmasina imkân verir.
Ilaç direnci markörleri FRT yerleriyle yandan kusatilir. FRT yerlerinin dahil edilmesi ES
hücrelerinde FLPe ile veya elde edilen fareler germ hatti potansiyeline sahip hücrelerde
FLPe eksprese eden bir fareyle melezlenerek geri kalan ilaç direnci markörlerinin
çikarilmasina izin verir.
LTVEC2 lokuslarin en distal V bölgesinin akis yukarisina bir kaset eklemek için bakteriyel
rekoinbinasyonla olusturulur. Bu kaset bir lox51 l yeri ve neomisin direnci gibi bir
bakteriyel/memeli seçilebilir markörü içerir. LTVEC2 sirasiyla en distal fare V gen
seginentine bitisik olan, ama fare V gen segmentlerinin herhangi birini içermeyen bölgeyi
kapsayan büyük bir homoloji kolu; LTVEC2 ve LTVECl ,de yabani tip loxP yerlerininkine
zit yönelimde bir 10x51] yeri; bir yabani tip loxP yeri; ikinci bir seçilebilir markör (bu
örnekte PGK-neomisinR); ve V bölgesinden elde edilen (ve dolayisiyla degisken gen
lokusu içinde olan) ama mutlak son noktalari önemli olmayan bir fare homoloji kolu içerir.
Akis yukari homoloji kolunun 3' ucu ve loxP yerinin yerlesimi lokusta degistirilecek
bölgenin 5' ucunu tanimlar. Kaset ekleme yerinde endoj en degisken genin 5' ucunun
modifikasyonu, bir MOA tahliliyle ES hücrelerinde dogru olarak sokulan LTVEC2”nin
saptanmasina imkân verir. Bu LTVECWer standart teknikler kullanilarak ES hücrelerine
birlikte veya art arda dahil edilir ve bir MOA tahlili kullanilarak dogru hedefleme
açisindan taranir.
VDJ/JV bölgesini içeren bir beseri BAC, kismen veya tamamen, beseri dizileri 10x51 1 ve
loxP yerleriyle yandan kusatan kasetleri dahil etmek için bakteriyel rekombinasyonla
modifiye edilir. Akis yukari kaset fare degisken bölgesinin yerini alacak bölgenin hemen
akis yukarisina eklenir ve sirasiyla bir 10x51] yeri, ardindan puromisin direnci gibi bir
bakteriyel/memeli seçilebilir markörü içerir. Akis asagi kaset J bölgesinin akis asagisina ve
bitisigine eklenir ve sirasiyla bir loxP yeri, ardindan spektinomisin direnci gibi bakteriler
için seçilebilir bir markör içerir.
Beseri degisken bölgenin, bir kitapliktan izole edilmis tek bir BAC üzerinde olusandan
daha büyük bir parçasini eklemek için çesitli usuller kullanilabilir. Bunlarin birkaçi asagida
açiklanmaktadir.
loxP ve 10x51 1 yerleri üst üste gelen BAC”ler üzerine bakteriyel rekombinasyonla ayri ayri
eklenebilir, bunlar ES hücrelerine dönüstüklerinde birbirleriyle tekrar birlesirler. Bu
durumda akis yukari BAC, fare degisken bölgesinin yerini alacak bölgenin hemen akis
yukarisinda tekrar birlesmis, bir lox511 yerinin ardindan neomisin direnci gibi bir
bakteriyel/memeli seçilebilir markörü içeren bir kasete sahiptir. Akis asagi BAC, J
bölgesinin hemen akis asagisinda ve ona bitisik olarak tekrar birlesen, puromisin direnci
gibi bir bakteriyel/memeli seçilebilir markörü, ardindan bir loxP yeri içeren bir kasete
sahiptir. Bu iki BAC üst üste gelmiyorsa, üst üste gelen homolojiyle akis yukari ve akis
asagi BAC,leri baglayan ek BAC”ler taslaga dahil edilir. Bunlar bakteriyel
rekombinasyonla puromisin direnci gibi bakteriyel/memeli seçilebilir markörleri içermek
üzere modifiye edilir ve akis yukari ve akis asagi BAC,ler neomisin ve higromisin direnç
markörleri tasiyan loxP ve lox511 kasetleri içermek üzere modifiye edilir.
Beseri BACCler) CRE rekombinazla birlikte, degisken bölgeyi yandan kusatan lox511 ve
loxP rekombinasyon yerleri içeren ES hücre hatti içine dönüstürülür. Üst üste gelen
BACiler kullaniliyorsa, aralarinda homolog rekombinasyon olusarak daha büyük bir DNA
fragmani yaratir ve yandan kusatan loxP ve 10x51] yerleri bu büyük fragmani fare lokusu
içine hedefler. Hücreler puromisin direnci için seçilir ve fare degisken bölgesinin
degismesi açisindan taranir. Alternatif olarak, ilk olarak fare dizileri iki loxP yeri
vasitasiyla silinebilir ve sonra kalan 10x51 1 ve loxP yerleri vasitasiyla beseri diziler dahil
edilebilir.
LTVECl ayrica üçüncü bir yere spesifik rekombinasyon yeri, örnegin puromisin direnci
gibi bakteriyel/memeli direnç geninin hemen akis asagisinda lox2272 (Anal Biochein 2001
geni, bir loxP yeri ve bir lox2272 yeri, ardindan beseri diziler içeren bir LTVEC
yaratilabilir. Bu BAC fare immünoglobülin lokusu içine dahil edildikten sonra
10x511/lox2272 yerleri ikinci bir kaset degisimi turunda bir alici olarak islev görebilir,
burada puromisin direnç geni beseri immünoglobülin lokus degisken bölgesinin ek bir akis
bakteriyel/memeli direnç genisle degistirilir.
Beseri degisken bölgenin daha büyük bir kismini eklemenin baska bir usulü, nadir
kisitlama endonükleaz yarilma yerleri kullanilarak in vitro birçok BAC”den dizilerin
birlestirilmesidir. Bu en akis asagi BAC,nin son J ,sinin hemen akis asagisina bir loxP yeri
ve bir spektinomisin direnç geni eklemek için bakteriyel homolog rekombinasyon
kullanilarak ve akis asagi BAC°nin beseri dizilerinin akis yukari ucuna ikinci bir bakteriyel
seçilebilir markör ve bir nadir I-Ceul yeri eklenerek yapilir. Ilk BACSdeki dizilerden akis
yukari beseri degisken bölgenin bir bölgesini içeren ikinci bir BACnin akis yukari ucuna
bir lox511 yeri ve bir bakteriyel/memeli seçilebilir markörü, örnegin puromisin direnci
eklenir. Ikinci BAC°nin akis asagi ucuna bir I-Ceul yeri eklenir. Her iki BAC9nin, her iki
modifiye edilmis BAC”nin vektör bölümünde benzersiz olan I-Ceul ve N0t1”le
sindirilmesinden sonra, iki BAC baglanir ve bakterilerde puromisin ve spektinomisin
direnci için bir rekombinant seçilir. Elde edilen daha büyük BAC sirasiyla bir lox51 l yeri,
akis yukari beseri diziler, bir l-Ceul yeri, akis asagi beseri diziler, bir loxP yeri ve bir
spektinomisin direnç geni içerir. 10x51] yeri ile loxP yeri arasindaki bölge kaset degisimi
ve puromisin seçimiyle yukarida açiklandigi gibi fare iininünoglobülin lokusu içine
eklenir.
Beseri degisken bölgenin daha büyük bir kismini eklemenin üçüncü bir usulü, yukarida
açiklandigi gibi birçok BACden dizilerin birlestirilmesi, ama bunun için kisitlama
sindirimi/baglamasi yerine bakteriyel homolog rekoinbinasyonun kullanilmasidir.
Bakterilerde rekombinant BAC,ler için ayni seçim kullanilir, ama iki BAC,den sadece biri
sindirilecek, sindirimden sonra uçlari diger “alici” BAC”ye homolog olarak tasarlanacak
ve alici BAC bakteriyel homolog rekombinasyona izin vermek üzere modifiye edilmis
bakteri susunda olacaktir.
Beseri degisken/fare sabit monoklonal antikoru üreten farenin yaratilmasinin son
asamalari, lainbda ve kappa hafif zincir lokuslarinda esdeger degisken bölge
sübstitüsyonlari yapmak ve üç hibrid lokusun hepsini ayni farede homozigositeye getirmek
olacaktir. Elde edilen transgenik fare, antijenik uyarima yanit olarak bir beseri degisken
bölge ve bir fare sabit bölgesi içeren bir antikor içeren bir serum üretecek sekilde,
tamamen endojen fare sabit bölgesine islevsel bir sekilde baglanmis tamamen beseri agir
ve hafif zincir degisken gen lokuslari içeren bir genoma sahip olacaktir. Böyle bir fare
daha sonra beseri antikorlarin degisken bölgelerini kodlayan bir DNA kaynagi olarak
kullanilabilir. Standart rekombinant teknoloji kullanilarak, antikorun agir ve hafif
zincirlerinin degisken bölgelerini kodlayan DNA, aktif antikorlari eksprese edebilen CHO
hücreleri gibi hücrelerde beseri agir ve hafif zincir sabit bölgelerini kodlayan DNA, ya
islevsel bir sekilde baglanir. Daha sonra hücreler tamamen beseri antikorlari eksprese
etmek için uygun kosullar altinda büyütüldükten sonra geri kazanilirlar. Degisken bölge
kodlama dizileri örnegin PCR amplifikasyonu veya cDNA klonlamasiyla izole edilebilir.
Tercih edilen bir düzenlemede, beseri degisken bölge immünoglobülin lokuslarinin bir
kismini veya tamamini içeren transgenik farelerden hazirlanan hibridomlar (Kohler ve
Özet olarak, LTVEC7ler yaratma ve bunlari dogrudan ES hücrelerinde homolog
rekoinbinasyon olaylari açisindan MOA taramasiyla kombine edilmis hedefleme vektörleri
olarak kullanma yaklasimi, genetik olarak modifiye edilmis lokuslar tasarlamak için,
önceden kullanilmakta olan mesakkatli, vakit alici usullere göre hizli ve ucuz olan ve
önemli bir ilerlemeyi temsil eden yeni bir usul yaratmaktadir. Böylece bir organizmanin
genomundaki esas itibariyla bütün genlerin ve her genin hizli, büyük ölçekli, in vi'vo
islevsel genomik analizi olanagini önceki metodolojilerin gerektirdigi zaman ve maliyetin
çok altindaki zaman ve maliyetle yaratmaktadir.
Yukarida usul örneklerle ayrintili olarak açiklanmakla birlikte, bu alanda uzman olanlar
için bulusun ögretilerinde bazi degisiklikler ve modiûkasyonlar yapilabilecegi açik
olacaktir.
Dosya No. :EP-17499
Resim Adedi: 7
donör fragmani
hb1 N _ V W hb2
Wraponödseçim markörü
modifikasyon kaseti
Modifiye edilecek lokus
büyük genomik klon RE RE
(ör. BAC veya PAC)
bakteriyel
rekombinasyon
hb1 hb2
odifikasyon kasetiyle degistirilmis Iokus
Dosya No. :EP-17499
Resim Adedi: 7
EP 2 786 65? B1 Sayfa No :_2_
l OCR1 O LaCZ/neo Donör
i modifikasyon kaseti
SV4O ' EM? PGK l
poIiA PGKp poliA hb2
~20 kb mOCFiiO Lokus
mOCR10 Bac
bakteriyel
rekombinasyon
pBeIoBacii “n i
mOCRi 0 LTVECCCCCGGGCTT
EP 2 786 65? B1
SEKIL 3A
200 210
11& Leu His
1-] 'Ji
Dosya No.
ReaniAdem: 7
Sayfa No
Lys Pro›
EP 2 786 65? B1
Dosya No. :EP-17499
Resim Adedi: 7
Sayfa No 4
SEKIL SB
i-3 'yil
1 CTG TCA
EP 2 786 65? B1
Ala :Glu Gly
Ser Gly Leu.
Dosya No.
ReüniAdedt
Sayfa No
1330.
Ser Ile_Asp
.1430
EP 2 786 65? B1
Dosya No. :EP-17499
Resim Adedi: 7
Sayfa No :_6
Leu Ser ?he Ala Lys Giu Gly Asp›
Se: PrD Gly Gly Gly Sar›
1660 1570
GAC 'mo GAC .ACA TTT GAC
CTG ;0.11.0000 .TGT'AAA cm
AspîMet Asp Thr'Phe Asp›
1710 1720
Pro Val Glu Thr Asp Giu>'
1760 1770
GTS GTC AGG ACC Oct“CCA
Claims (16)
1. Bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmek için bir usul olup, sözü edilen antikoru üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin antijenik stimülasyona tabi tutulmasini içerir, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez.
2. Bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikor üretmek için bir usul olup, bir beseri degisken bölgeye ve bir kemirgen sabit bölgesine sahip bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin antijenik stimülasyona tabi tutulmasini, sözü edilen antikorun beseri degisken bölgesini kodlayan DNA,nin bir beseri sabit bölgeyi kodlayan DNA°ya islevsel olarak baglanmasini ve sözü edilen islevsel olarak bagli DNASdan bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikorun eksprese edilmesini içerir, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez.
3. Istem 1 veya 2,nin usulü olup, burada sözü edilen hibrid immünoglobülin agir zincir lokusu bir kemirgen immünoglobülin agir zincir sabit bölge lokusuna islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir.
4. Istem 3iün usulü olup, burada sözü edilen hibrid immünoglobülin agir zincir lokusu bir kemirgen immünoglobülin agir zincir sabit bölge lokusuna islevsel olarak bagli bir beseri immünoglobülin degisken bölge lokusu içerir.
5. Yukaridaki isteinlerin herhangi birinin usulü olup, burada sözü edilen kemirgen bir hibrid agir zincir immünoglobülin lokusu ve bir hibrid hafif zincir immünoglobülin lokusu içerir, burada hibrid hafif zincir immünoglobülin lokusu kemirgen hafif zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V ve J gen segmentleri içerir.
6. Istem Siin usulü olup, burada sözü edilen hibrid hafif zincir immünoglobülin lokusu bir kappa hafif zincir lokusu veya lambda hafif zincir lokusudur.
7. Yukaridaki istemlerin herhangi birinin usulü olup, burada sözü edilen hibrid agir zincir immünoglobülin lokusu bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmek için sinif degisikligine ugrar.
8. Yukaridaki istemlerin herhangi birinin usulü olup, burada kemirgen bir faredir ve fare, fare agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içeren bir hibrid iininünoglobülin agir zincir lokusunu haizdir.
9. Istein 2 ila 8,in herhangi birinin usulü olup, burada beseri degisken bölgeleri kodlayan DNA aktif antikorlar eksprese edebilen bir hücrede bir beseri sabit bölgeyi kodlayan DNA°ya islevsel olarak baglidir.
10. Istem 5'in usulü olup, burada sözü edilen kemirgen bir hibrid agir zincir immünoglobülin lokusu ve bir hibrid immünoglobülin hafif zincir lokusu içerir, usul bir antikor eksprese edebilen bir hücrede beseri agir ve hafif zincir sabit bölgelerini kodlayan DNA”ya islevsel olarak bagli antikorun agir ve hafif zincirlerinin degisken bölgelerini kodlayan DNA dizilerinin temin edilmesini, hücrenin antikorun eksprese olacagi kosullar altinda büyütülmesini; ve antikorun geri kazanilinasini içerir.
11. Yukaridaki istemlerin herhangi birinin usulü olup, burada sözü edilen kemirgenden beseri degisken bölgeleri kodlayan DNAiyi içeren bir hibridom olusturulur.
12. Istem 2 ila lliin herhangi birine uygun usul olup, burada bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren antikor bir terapötik antikordur.
13. Bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin, bir antijene yönelik bir antikor üretmek için kullanimi olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez.
14. Bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgenin, bir beseri degisken bölge ve bir beseri sabit bölge içeren bir antikor yaratmak için kullanmi olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir, burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretinez ve burada sözü edilen kullanim kemirgende üretilen bir antikorun beseri degisken bölgesini kodlayan DNAlnin bir beseri sabit bölgeyi kodlayan DNAa ya islevsel olarak baglanmasini
15. Istem 1 ila 12,nin herhangi birinin usulü veya istem 13 veya l4°e uygun kullanim olup, burada kemirgen bir siçandir.
16. Bir beseri degisken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üreten bir hibrid immünoglobülin agir zincir lokusunu haiz bir kemirgen olup, burada sözü edilen hibrid lokus kemirgen agir zincir sabit bölgelerine islevsel olarak bagli beseri V, D ve J gen segmentleri içerir ve burada sözü edilen kemirgen tamamen beseri antikorlar üretmez.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/784,859 US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2001-02-16 | Methods of modifying eukaryotic cells |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201802443T4 true TR201802443T4 (tr) | 2018-03-21 |
Family
ID=25133744
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2019/07641T TR201907641T4 (tr) | 2001-02-16 | 2002-02-15 | Ökaryotik hücreleri modifiye etme usulü. |
TR2018/02443T TR201802443T4 (tr) | 2001-02-16 | 2002-02-15 | Bir beşeri değişken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmenin bir usulü. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2019/07641T TR201907641T4 (tr) | 2001-02-16 | 2002-02-15 | Ökaryotik hücreleri modifiye etme usulü. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (21) | US6596541B2 (tr) |
EP (9) | EP3626819B1 (tr) |
JP (7) | JP4412900B2 (tr) |
AU (1) | AU2002244023B2 (tr) |
CA (1) | CA2438390C (tr) |
CY (8) | CY1113964T1 (tr) |
CZ (1) | CZ305619B6 (tr) |
DE (6) | DE14172437T1 (tr) |
DK (9) | DK3085780T3 (tr) |
ES (8) | ES2744220T3 (tr) |
HK (4) | HK1146298A1 (tr) |
HU (1) | HU231221B1 (tr) |
MX (2) | MXPA03007325A (tr) |
NZ (1) | NZ527629A (tr) |
PL (1) | PL217086B1 (tr) |
PT (8) | PT3626819T (tr) |
TR (2) | TR201907641T4 (tr) |
WO (1) | WO2002066630A1 (tr) |
ZA (1) | ZA200306275B (tr) |
Families Citing this family (996)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6908744B1 (en) * | 2000-03-14 | 2005-06-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of stimulating cartilage formation |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US20050144655A1 (en) | 2000-10-31 | 2005-06-30 | Economides Aris N. | Methods of modifying eukaryotic cells |
GB0115256D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Babraham Inst | Mouse light chain locus |
WO2003047336A2 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Abgenix, Inc. | TRANSGENIC ANIMALS BEARING HUMAN Igμ LIGHT CHAIN GENES |
JP2006506317A (ja) | 2002-01-11 | 2006-02-23 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 治療用リソソーム酵素の送達のための酵素送達系としてのp97の使用 |
CA2473741C (en) * | 2002-01-18 | 2015-12-22 | Morphotek, Inc. | A method for generating engineered cells for locus specific gene regulation and analysis |
JP4836451B2 (ja) | 2002-07-18 | 2011-12-14 | メルス ベー ヴェー | 抗体混合物の組換え生産 |
USRE47770E1 (en) | 2002-07-18 | 2019-12-17 | Merus N.V. | Recombinant production of mixtures of antibodies |
EP1539946A4 (en) * | 2002-09-09 | 2006-03-15 | California Inst Of Techn | METHOD AND COMPOSITIONS FOR PRODUCING HUMANIZED MICE |
WO2004106375A1 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Merus Biopharmaceuticals B.V. I.O. | Fab library for the preparation of anti vegf and anti rabies virus fabs |
US20100069614A1 (en) | 2008-06-27 | 2010-03-18 | Merus B.V. | Antibody producing non-human mammals |
GB2408980B (en) * | 2003-12-09 | 2006-06-07 | Nat Biolog Standards Board | Genetic reference materials |
RU2398882C2 (ru) | 2004-07-22 | 2010-09-10 | Эрасмус Юниверсити Медикал Сентр Роттердам | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИГЕН-СВЯЗЫВАЮЩЕГО ДОМЕНА Vh ИСПОЛЬЗОВАНИЕ |
US7910798B2 (en) * | 2006-03-31 | 2011-03-22 | Medarex, Inc. | Transgenic animals expressing chimeric antibodies for use in preparing human antibodies |
ES2398076T3 (es) | 2006-06-02 | 2013-03-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anticuerpos de alta afinidad contra el receptor de IL-6 humano |
US8323815B2 (en) * | 2006-06-16 | 2012-12-04 | Porous Power Technology, LLC | Optimized microporous structure of electrochemical cells |
US7608693B2 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
ES2859825T3 (es) | 2006-10-02 | 2021-10-04 | Regeneron Pharma | Anticuerpos humanos con alta afinidad para el receptor IL-4 humano |
NO347649B1 (no) | 2006-12-14 | 2024-02-12 | Regeneron Pharma | Humant antistoff eller antistoff fragment som spesifikt binder human deltaliknende ligand 4 (hDII4), nukleinsyremolekyl som koder for slike og vektor og vert-vektorsystemer, samt fremgangsmåte for fremstilling, sammensetning og anvendelse. |
PL2125894T3 (pl) | 2007-03-22 | 2019-08-30 | Biogen Ma Inc. | Białka wiążące, w tym przeciwciała, pochodne przeciwciał i fragmenty przeciwciał, które swoiście wiążą się z CD154 i ich zastosowania |
WO2008151081A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Omt, Inc. | Compositions and methods for inhibiting endogenous immunoglobulin genes and producing transgenic human idiotype antibodies |
JP5588866B2 (ja) * | 2007-08-10 | 2014-09-10 | メダレックス エル.エル.シー. | Hco32およびhco27、ならびに関連実施例 |
EP2572729A3 (en) | 2007-08-10 | 2013-06-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human nerve growth factor |
GB0718029D0 (en) * | 2007-09-14 | 2007-10-24 | Iti Scotland Ltd | Two step cluster deletion and humanisation |
KR102225009B1 (ko) | 2007-09-26 | 2021-03-08 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 정상영역 개변체 |
CA2708776A1 (en) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Aliva Biopharmaceuticals, Inc. | Methods for sequential replacement of targeted region by homologous recombination |
WO2009103082A2 (en) * | 2008-02-17 | 2009-08-20 | Porous Power Technologies, Llc | Lamination configurations for battery applications using pvdf highly porous film |
US20090226683A1 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-10 | Bernard Perry | Porous Material Uses in Furniture |
US20090223155A1 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-10 | Bernard Perry | Building Construction Applications for Porous Material |
EP2098536A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-09 | 4-Antibody AG | Isolation and identification of antigen- or ligand-specific binding proteins |
US20090222995A1 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-10 | Bernard Perry | Bedding Applications for Porous Material |
US20090227163A1 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-10 | Bernard Perry | Protective Apparel with Porous Material Layer |
JP6161233B2 (ja) * | 2008-03-31 | 2017-07-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 喘息の治療及び診断のための組成物及び方法 |
KR20110020860A (ko) * | 2008-05-23 | 2011-03-03 | 알리바 바이오파마수티컬스, 아이엔씨. | 유전자 삽입동물에서 단일 vl 도메인 항체를 생산하는 방법 |
US20100122358A1 (en) * | 2008-06-06 | 2010-05-13 | Crescendo Biologics Limited | H-Chain-only antibodies |
US20090328240A1 (en) * | 2008-06-24 | 2009-12-31 | Sing George L | Genetically modified mice as predictors of immune response |
EP3456190B1 (en) | 2008-06-27 | 2021-11-24 | Merus N.V. | Antibody producing transgenic murine animal |
AU2014203150C1 (en) * | 2008-06-27 | 2018-10-18 | Merus N.V. | Antibody producing non-human mammals |
DK2346994T3 (da) | 2008-09-30 | 2022-02-28 | Ablexis Llc | Knock-in-mus til fremstilling af kimære antistoffer |
US20130064834A1 (en) | 2008-12-15 | 2013-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9 |
JO3672B1 (ar) | 2008-12-15 | 2020-08-27 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9). |
CN112680475A (zh) | 2008-12-18 | 2021-04-20 | 伊拉兹马斯大学鹿特丹医学中心 | 表达人源化抗体的非人转基因动物及其用途 |
US20100178567A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-07-15 | Porous Power Technologies, Llc | Mat Forming Spacers in Microporous Membrane Matrix |
GB0905023D0 (en) | 2009-03-24 | 2009-05-06 | Univ Erasmus Medical Ct | Binding molecules |
EP2411411B1 (en) | 2009-03-25 | 2016-08-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel anti-alpha5beta1 antibodies and uses thereof |
CN102804297A (zh) * | 2009-05-20 | 2012-11-28 | 多孔渗透电力技术公司 | 用于微孔膜的处理和胶粘剂 |
TWI513465B (zh) | 2009-06-25 | 2015-12-21 | Regeneron Pharma | 以dll4拮抗劑與化學治療劑治療癌症之方法 |
SG176947A1 (en) | 2009-07-03 | 2012-01-30 | Avipep Pty Ltd | Immuno-conjugates and methods for producing them |
DK3241435T3 (da) * | 2009-07-08 | 2021-08-23 | Kymab Ltd | Dyremodeller og terapeutiske molekyler |
US20120204278A1 (en) * | 2009-07-08 | 2012-08-09 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
US9445581B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-09-20 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
AU2010303737B2 (en) * | 2009-10-06 | 2014-05-29 | Institute For Research In Biomedicine (Irb) | Genetically modified mice and engraftment |
SI2509409T1 (sl) | 2009-12-10 | 2016-12-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Miši, ki tvorijo protitelesa težke verige |
US20110150885A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-23 | Atyr Pharma, Inc. | Aminoacyl trna synthetases for modulating hematopoiesis |
AU2010339863B2 (en) | 2009-12-21 | 2014-07-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized FcyR mice |
EP2516462B1 (en) | 2009-12-23 | 2015-05-06 | Avipep Pty Ltd | Immuno-conjugates and methods for producing them |
US20120021409A1 (en) | 2010-02-08 | 2012-01-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Common Light Chain Mouse |
ES2547142T5 (es) * | 2010-02-08 | 2021-12-09 | Regeneron Pharma | Cadena ligera común de ratón |
US9796788B2 (en) | 2010-02-08 | 2017-10-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire |
US20130185821A1 (en) * | 2010-02-08 | 2013-07-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Common Light Chain Mouse |
US20130045492A1 (en) | 2010-02-08 | 2013-02-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain |
WO2011101328A2 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Roche Glycart Ag | Treatment with a humanized igg class anti egfr antibody and an antibody against insulin like growth factor 1 receptor |
EP2536748B1 (en) | 2010-02-18 | 2014-08-20 | Genentech, Inc. | Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer |
CN102906117B (zh) | 2010-03-24 | 2016-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗lrp6抗体 |
EP4345164A2 (en) | 2010-03-31 | 2024-04-03 | Ablexis, LLC | Genetic engineering of non-human animals for the production of chimeric antibodies |
EP2563380B1 (en) | 2010-04-26 | 2018-05-30 | aTyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of cysteinyl-trna synthetase |
JP6294074B2 (ja) | 2010-04-27 | 2018-03-14 | エータイアー ファーマ, インコーポレイテッド | イソロイシルtRNA合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見 |
AU2011248489B2 (en) | 2010-04-28 | 2016-10-06 | Pangu Biopharma Limited | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of alanyl tRNA synthetases |
JP5991963B2 (ja) | 2010-04-29 | 2016-09-14 | エータイアー ファーマ, インコーポレイテッド | バリルtRNA合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見 |
AU2011248490B2 (en) | 2010-04-29 | 2016-11-10 | Pangu Biopharma Limited | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of Asparaginyl tRNA synthetases |
EP2566515B1 (en) | 2010-05-03 | 2017-08-02 | aTyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of arginyl-trna synthetases |
CN103096912A (zh) | 2010-05-03 | 2013-05-08 | Atyr医药公司 | 与苯丙氨酰-α-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现 |
JP6008841B2 (ja) | 2010-05-03 | 2016-10-19 | エータイアー ファーマ, インコーポレイテッド | メチオニルtRNA合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見 |
CA2798139C (en) | 2010-05-04 | 2019-09-24 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of p38 multi-trna synthetase complex |
WO2011143482A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-beta-trna synthetases |
CA2800375C (en) | 2010-05-27 | 2021-03-09 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glutaminyl-trna synthetases |
MY172702A (en) | 2010-06-11 | 2019-12-10 | Regeneron Pharma | Production of fertile xy female animals from xy es cells |
WO2011159847A2 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | The Regents Of The University Of California | Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 (ror1) single chain fv antibody fragment conjugates and methods of use thereof |
NZ605966A (en) * | 2010-06-17 | 2015-04-24 | Kymab Ltd | Animal models and therapeutic molecules |
WO2011159980A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-axl antibodies and methods of use |
PT3034608T (pt) | 2010-06-22 | 2019-05-28 | Regeneron Pharma | Ratinhos expressando uma cadeia leve híbrida de imunoglobulina com uma região variável humana |
NZ605449A (en) | 2010-07-09 | 2015-03-27 | Genentech Inc | Anti-neuropilin antibodies and methods of use |
EP2593125B1 (en) | 2010-07-12 | 2017-11-01 | aTyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glycyl-trna synthetases |
WO2012009705A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Zyngenia, Inc. | Ang-2 binding complexes and uses thereof |
WO2012010582A1 (en) | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Roche Glycart Ag | Anti-cxcr5 antibodies and methods of use |
RU2580017C2 (ru) * | 2010-07-26 | 2016-04-10 | Трианни, Инк. | Трансгенные животные и способы применения |
US10662256B2 (en) | 2010-07-26 | 2020-05-26 | Trianni, Inc. | Transgenic mammals and methods of use thereof |
US10793829B2 (en) | 2010-07-26 | 2020-10-06 | Trianni, Inc. | Transgenic mammals and methods of use thereof |
US9516868B2 (en) * | 2010-08-02 | 2016-12-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice that make VL binding proteins |
BR112013002535A2 (pt) | 2010-08-03 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | biomarcadores de leucemia linfocítica crônica (cll) |
CA2805564A1 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Stefan Jenewein | Anti-mhc antibody anti-viral cytokine fusion protein |
RU2584597C2 (ru) | 2010-08-13 | 2016-05-20 | Рош Гликарт Аг | Антитела против а2 тенасцина с и способы их применения |
US9011847B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-04-21 | Roche Glycart, AG | Anti-FAP antibodies and methods of use |
EP2603525A1 (en) | 2010-08-13 | 2013-06-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies to il-1beta and il-18, for treatment of disease |
WO2012027611A2 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Atyr Pharma, Inc. | INNOVATIVE DISCOVERY OF THERAPEUTIC, DIAGNOSTIC, AND ANTIBODY COMPOSITIONS RELATED TO PROTEIN FRAGMENTS OF TYROSYL-tRNA SYNTHETASES |
SG187886A1 (en) | 2010-08-31 | 2013-04-30 | Genentech Inc | Biomarkers and methods of treatment |
SG189475A1 (en) | 2010-11-05 | 2013-05-31 | Transbio Ltd | Markers of endothelial progenitor cells and uses thereof |
EP3176184B1 (en) | 2010-11-10 | 2020-02-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-bace1 antibodies for neural disease immunotherapy |
US8771696B2 (en) | 2010-11-23 | 2014-07-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing the severity of stress hyperglycemia with human antibodies to the glucagon receptor |
JO3756B1 (ar) | 2010-11-23 | 2021-01-31 | Regeneron Pharma | اجسام مضادة بشرية لمستقبلات الجلوكاجون |
CN105175542B (zh) | 2010-12-16 | 2018-12-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 与th2抑制相关的诊断和治疗 |
AU2011349443B2 (en) | 2010-12-20 | 2015-12-24 | Genentech, Inc. | Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates |
WO2012088313A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies and methods of use |
KR20130113493A (ko) | 2011-01-03 | 2013-10-15 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항―dig 항체 및 펩티드에 접합되어 있는 디그옥시게닌의 복합체의 약학적 조성물 |
DK3252076T3 (da) | 2011-01-14 | 2019-12-02 | Univ California | Diagnostisk anvendelse af antistoffer mod ror-1-protein |
CN103476796A (zh) | 2011-01-28 | 2013-12-25 | 赛诺菲 | 治疗特定受试者组的方法中使用的针对pcsk9的人抗体 |
EP2650016A1 (en) | 2011-01-28 | 2013-10-16 | Sanofi | Human antibodies to PSCK9 for use in methods of treatment based on particular dosage regimens (11565) |
BR112013020086B1 (pt) | 2011-02-08 | 2020-12-08 | Medimmune, Llc | Anticorpo isolado ou seu fragmento de ligação a antígeno, composição compreendendo o anticorpo ou fragmento de ligação a antígeno, kit, uso de uma quantidade eficaz de um anticorpo ou seu fragmento de ligação a antígeno e método para inibir a formação da oligômeros de alfatoxina |
PT2675271T (pt) | 2011-02-15 | 2018-10-11 | Univ Yale | Ratinhos humanizados para m-csf |
KR101387377B1 (ko) * | 2011-02-25 | 2014-04-21 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Adam6 마우스 |
EP2686016B1 (en) | 2011-03-14 | 2019-05-01 | Cellmid Limited | Antibody recognizing n-domain of midkine |
ES2692268T3 (es) | 2011-03-29 | 2018-12-03 | Roche Glycart Ag | Variantes de Fc de anticuerpo |
TW201249867A (en) | 2011-04-01 | 2012-12-16 | Astellas Pharma Inc | Novel anti-human il-23 receptor antibody |
JP2014516511A (ja) | 2011-04-07 | 2014-07-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗fgfr4抗体及び使用方法 |
EP3103810A3 (en) | 2011-04-21 | 2017-03-08 | Garvan Institute of Medical Research | Modified variable domain molecules and methods for producing and using them |
AR088782A1 (es) | 2011-04-29 | 2014-07-10 | Sanofi Sa | Sistemas de ensayo y metodos para identificar y caracterizar farmacos hipolipemiantes |
EP2527842B1 (en) | 2011-05-12 | 2013-06-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Neuropeptide release assay for sodium channels |
MX2013013054A (es) | 2011-05-12 | 2014-02-20 | Genentech Inc | Metodo de monitoreo de lc-ms/ms de reaccion multiple para detectar anticuerpos terapeuticos en muestras de animales utilizando peptidos de firma de estructura. |
ES2628385T3 (es) | 2011-05-16 | 2017-08-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Agonistas de FGFR1 y procedimientos de uso |
WO2012162561A2 (en) | 2011-05-24 | 2012-11-29 | Zyngenia, Inc. | Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses |
WO2012171057A1 (en) | 2011-06-13 | 2012-12-20 | Csl Limited | Antibodies against g-csfr and uses thereof |
US8623666B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-01-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for detecting erythropoietin (EPO) receptor using anti-human EPO receptor antibodies |
AR086823A1 (es) | 2011-06-30 | 2014-01-22 | Genentech Inc | Formulaciones de anticuerpo anti-c-met, metodos |
PT2717917T (pt) | 2011-07-05 | 2016-07-27 | Bioasis Technologies Inc | Conjugados de anticorpos p97 |
EP2739300B1 (en) | 2011-07-05 | 2019-06-19 | Duke University | N-terminal deleted gp120 immunogens |
US9120858B2 (en) | 2011-07-22 | 2015-09-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Antibodies to the B12-transcobalamin receptor |
WO2013015821A1 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-31 | The Research Foundation Of State University Of New York | Antibodies to the b12-transcobalamin receptor |
AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
PL3572517T3 (pl) | 2011-08-05 | 2021-10-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Myszy z humanizowanym uniwersalnym łańcuchem lekkim |
ES2654111T3 (es) | 2011-08-05 | 2018-02-12 | Bioasis Technologies Inc. | Fragmentos p97 con actividad de transferencia |
RS56876B1 (sr) | 2011-08-11 | 2018-04-30 | Astellas Pharma Inc | Novo antitelo protiv humanog ngf |
CA2842481A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Genentech, Inc. | Inhibition of angiogenesis in refractory tumors |
CA2842375A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Erica Jackson | Neuregulin antibodies and uses thereof |
CN103874709B (zh) | 2011-08-19 | 2016-12-21 | 瑞泽恩制药公司 | 抗tie2抗体及其用途 |
US20130060011A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-03-07 | Peter Bruenker | Fc-free antibodies comprising two fab fragments and methods of use |
JP2014534806A (ja) | 2011-08-23 | 2014-12-25 | ロシュ グリクアート アーゲー | 抗mcsp抗体 |
WO2013026839A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Roche Glycart Ag | Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use |
EP2756300A1 (en) | 2011-09-15 | 2014-07-23 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods of promoting differentiation |
EP3536712B1 (en) | 2011-09-16 | 2023-05-31 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing lipoprotein(a) levels by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (pcsk9) |
AU2012312515A1 (en) | 2011-09-19 | 2014-03-13 | Genentech, Inc. | Combination treatments comprising c-met antagonists and B-raf antagonists |
JP5813880B2 (ja) | 2011-09-19 | 2015-11-17 | カイマブ・リミテッド | ヒトへの使用に合わせて作製された抗体、可変ドメインおよび鎖 |
JP2014531452A (ja) * | 2011-09-19 | 2014-11-27 | カイマブ・リミテッド | 動物、レパートリーおよび方法 |
WO2013045916A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Kymab Limited | Chimaeric surrogate light chains (slc) comprising human vpreb |
CA2791109C (en) | 2011-09-26 | 2021-02-16 | Merus B.V. | Generation of binding molecules |
EP2763699A4 (en) | 2011-10-03 | 2015-05-20 | Univ Duke | VACCINE |
BR112014008212A2 (pt) | 2011-10-05 | 2017-06-13 | Genentech Inc | método para tratar uma condição hepática, método de indução por diferenciação hepática e método de redução de proliferação anormal do ducto biliar |
EA201490778A1 (ru) | 2011-10-14 | 2014-09-30 | Дженентек, Инк. | АНТИТЕЛА ПРОТИВ HtrA1 И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
US9358250B2 (en) | 2011-10-15 | 2016-06-07 | Genentech, Inc. | Methods of using SCD1 antagonists |
US10246509B2 (en) * | 2011-10-17 | 2019-04-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Restricted immunoglobulin heavy chain mice |
WO2013059531A1 (en) | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Genentech, Inc. | Anti-gcgr antibodies and uses thereof |
EP2770823A4 (en) | 2011-10-28 | 2015-12-09 | Trianni Inc | TRANSGENIC ANIMALS AND METHOD FOR THEIR USE |
US9043996B2 (en) | 2011-10-28 | 2015-06-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genetically modified major histocompatibility complex animals |
KR101926442B1 (ko) | 2011-10-28 | 2018-12-12 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 키메라 주요 조직적합성 복합체 (mhc) ii 분자들을 발현하는 유전자 변형된 마우스 |
EP4311833A3 (en) | 2011-10-28 | 2024-05-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genetically modified major histocompatibility complex mice |
US9591835B2 (en) | 2011-10-28 | 2017-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genetically modified major histocompatibility complex animals |
EP2771351B1 (en) | 2011-10-28 | 2017-06-14 | Patrys Limited | Pat-lm1 epitopes and methods for using same |
GB2496375A (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-15 | Kymab Ltd | A non-human assay vertebrate comprising human antibody loci and human epitope knock-in, and uses thereof |
DK3424947T3 (da) * | 2011-10-28 | 2021-02-22 | Regeneron Pharma | Genmodificerede t-celle-receptor-mus |
AR088509A1 (es) | 2011-10-28 | 2014-06-11 | Genentech Inc | Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma |
RU2014124842A (ru) | 2011-11-21 | 2015-12-27 | Дженентек, Инк. | Очистка анти-с-мет антител |
US9253965B2 (en) * | 2012-03-28 | 2016-02-09 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
GB201122047D0 (en) * | 2011-12-21 | 2012-02-01 | Kymab Ltd | Transgenic animals |
EP2788024A1 (en) | 2011-12-06 | 2014-10-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antibody formulation |
RU2664181C2 (ru) * | 2011-12-20 | 2018-08-15 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Мыши с гуманизированной легкой цепью |
SG11201403443WA (en) | 2011-12-22 | 2014-07-30 | Hoffmann La Roche | Expression vector element combinations, novel production cell generation methods and their use for the recombinant production of polypeptides |
MX2014007262A (es) | 2011-12-22 | 2014-08-01 | Hoffmann La Roche | Sistema de exhibicion de anticuerpos de longitud completa para celulas eucarioticas y su uso. |
SI2794878T1 (sl) | 2011-12-22 | 2020-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Organizacija ekspresijskega vektorja, postopki izdelave nove proizvodne celice in njihova uporaba za rekombinantno proizvodnjo polipeptidov |
JP6040943B2 (ja) * | 2011-12-22 | 2016-12-07 | アステラス製薬株式会社 | 新規抗ヒトctgf抗体 |
AR089434A1 (es) | 2011-12-23 | 2014-08-20 | Genentech Inc | Procedimiento para preparar formulaciones con alta concentracion de proteinas |
MX2014008699A (es) | 2012-01-18 | 2014-11-21 | Genentech Inc | Metodos para utilizar moduladores de fgf19. |
AR089752A1 (es) | 2012-01-18 | 2014-09-17 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lrp5 y metodos de uso |
CN104202971B (zh) | 2012-02-01 | 2016-07-06 | 瑞泽恩制药公司 | 表达包含vl结构域的重链的人源化啮齿动物的制备方法 |
BR112014019741A2 (pt) | 2012-02-11 | 2020-12-22 | Genentech, Inc | Usos de um antagonista da via wnt, uso de uma terapia anticâncer, método de identificação de um indivíduo com câncer, métodos para prever, método de inibição da proliferação de uma célula de câncer, uso de um antagonista da translocação de r-spondina e antagonista da translocação de r-spondina isolado |
RU2624128C2 (ru) | 2012-02-15 | 2017-06-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Аффинная хроматография с применением fc-рецепторов |
EP2814514B1 (en) | 2012-02-16 | 2017-09-13 | Atyr Pharma, Inc. | Histidyl-trna synthetases for treating autoimmune and inflammatory diseases |
US9371391B2 (en) | 2012-02-28 | 2016-06-21 | Astellas Pharma Inc. | Anti-human IL-23 receptor antibody and encoding polynucleotides |
RU2628305C2 (ru) | 2012-03-02 | 2017-08-15 | Регенерон Фармасьютиказ, Инк. | Человеческие антитела к токсинам clostridium difficile |
JP2015509380A (ja) | 2012-03-06 | 2015-03-30 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | 共通の軽鎖のマウス |
KR102082363B1 (ko) | 2012-03-13 | 2020-02-27 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 난소암의 치료를 위한 조합 치료 |
US20140013456A1 (en) | 2012-03-16 | 2014-01-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Histidine Engineered Light Chain Antibodies and Genetically Modified Non-Human Animals for Generating the Same |
EP2883449B1 (en) * | 2012-03-16 | 2018-02-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Histidine engineered light chain antibodies and genetically modified rodents for generating the same |
KR20140134672A (ko) | 2012-03-16 | 2014-11-24 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | pH-의존성 결합 특성을 나타내는 항원-결합 단백질을 생성하는 마우스 |
CN107361011B (zh) * | 2012-03-16 | 2021-08-27 | 瑞泽恩制药公司 | 制备表达ph敏感性免疫球蛋白序列的非人动物的方法 |
WO2013148315A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors |
US10251377B2 (en) | 2012-03-28 | 2019-04-09 | Kymab Limited | Transgenic non-human vertebrate for the expression of class-switched, fully human, antibodies |
SG11201405059XA (en) | 2012-03-28 | 2014-09-26 | Kymab Ltd | Transgenic non-human vertebrate for the expression of class - switched, fully human, antibodies |
GB2502127A (en) * | 2012-05-17 | 2013-11-20 | Kymab Ltd | Multivalent antibodies and in vivo methods for their production |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
TWI619729B (zh) | 2012-04-02 | 2018-04-01 | 再生元醫藥公司 | 抗-hla-b*27抗體及其用途 |
PT2838917T (pt) | 2012-04-20 | 2019-09-12 | Merus Nv | Métodos e meios para a produção de moléculas similares a ig heterodiméricas |
EP2847335B1 (en) * | 2012-04-25 | 2018-06-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease-mediated targeting with large targeting vectors |
KR20150006000A (ko) | 2012-05-01 | 2015-01-15 | 제넨테크, 인크. | 항-pmel17 항체 및 면역접합체 |
JO3820B1 (ar) | 2012-05-03 | 2021-01-31 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية لـ fel d1وطرق لاستخدامها |
WO2013170191A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide |
KR101843614B1 (ko) | 2012-05-23 | 2018-03-29 | 제넨테크, 인크. | 치료제의 선택 방법 |
AR092325A1 (es) | 2012-05-31 | 2015-04-15 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-dll4 y kit |
CN104582476B (zh) * | 2012-06-05 | 2017-03-08 | 瑞泽恩制药公司 | 使用共同轻链制备完全人双特异性抗体的方法 |
NZ717848A (en) * | 2012-06-12 | 2019-03-29 | Regeneron Pharma | Humanized non-human animals with restricted immunoglobulin heavy chain loci |
CA2875096A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use |
JP6247287B2 (ja) | 2012-07-04 | 2017-12-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 抗ビオチン抗体および使用方法 |
AU2013285422B2 (en) | 2012-07-04 | 2017-04-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Covalently linked antigen-antibody conjugates |
JP6324376B2 (ja) | 2012-07-04 | 2018-05-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 抗テオフィリン抗体および使用方法 |
MX356162B (es) | 2012-07-05 | 2018-05-16 | Genentech Inc | Sistema de expresion y secrecion. |
SG11201500096YA (en) | 2012-07-09 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Immunoconjugates comprising anti - cd79b antibodies |
SG11201500093TA (en) | 2012-07-09 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Immunoconjugates comprising anti-cd79b antibodies |
AU2013288929A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-12-04 | Genentech, Inc. | Immunoconjugates comprising anti-CD22 antibodies |
SG11201500142RA (en) | 2012-07-09 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Immunoconjugates comprising anti-cd22 antibodies |
PL2872157T3 (pl) | 2012-07-12 | 2020-07-13 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Koniugaty wiążących komórkę cząsteczek ze środkami cytotoksycznymi |
AU2013288641B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-07-06 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases |
WO2014018375A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Cyp8b1 and uses thereof in therapeutic and diagnostic methods |
CA3140358A1 (en) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Bioasis Technologies, Inc. | Dephosphorylated lysosomal storage disease proteins and methods of use thereof |
SG11201500903XA (en) | 2012-08-07 | 2015-03-30 | Genentech Inc | Combination therapy for the treatment of glioblastoma |
HUE064945T2 (hu) | 2012-08-21 | 2024-04-28 | Sanofi Biotechnology | Eljárások asztma kezelésére vagy megelõzésére IL-4R antagonista beadásával |
TR201900694T4 (tr) | 2012-08-23 | 2019-02-21 | Agensys Inc | 158p1d7 proteinlerine bağlanan antikor ilaç konjugatları (adc). |
CN109369808B (zh) | 2012-08-24 | 2023-11-07 | 加利福尼亚大学董事会 | 用于治疗ror1癌症并抑制转移的抗体和疫苗 |
EP2703009A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-05 | Sanofi | Combination treatments involving antibodies to human PCSK9 |
EP2703008A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-05 | Sanofi | Human antibodies to PCSK9 for use in methods of treating particular groups of subjects |
EP2706070A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Sanofi | Combination treatments involving antibodies to human PCSK9 |
RU2768282C2 (ru) | 2012-09-07 | 2022-03-23 | Йель Юниверсити | Генетически модифицированные не принадлежащие к человеческому роду животные и способ их использования |
PL2892927T3 (pl) | 2012-09-07 | 2018-11-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Sposoby leczenia atopowego zapalenia skóry przez podawanie antagonisty IL-4R |
RU2015117393A (ru) | 2012-10-08 | 2016-12-10 | Роше Гликарт Аг | Лишенные fc антитела, содержащие два Fab-фрагмента, и способы их применения |
ES2720040T3 (es) * | 2012-10-12 | 2019-07-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Procedimientos de modificación de células hospedadoras |
DK3939423T3 (da) | 2012-11-05 | 2024-05-06 | Regeneron Pharma | Genetisk modificerede ikke-humane dyr og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
EP2914621B1 (en) | 2012-11-05 | 2023-06-07 | Foundation Medicine, Inc. | Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
JP6694269B2 (ja) | 2012-11-06 | 2020-05-13 | メディミューン,エルエルシー | S.アウレウス(S.aureus)表面決定基に対する抗体 |
AU2013343667A1 (en) | 2012-11-08 | 2015-04-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | HER3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of HER3 |
TWI657095B (zh) | 2012-11-13 | 2019-04-21 | 美商建南德克公司 | 抗血球凝集素抗體及使用方法 |
AR093445A1 (es) | 2012-11-14 | 2015-06-10 | Regeneron Pharma | Metodos para tratar el cancer de ovario con antagonistas de dll4 |
CA2891280C (en) | 2012-11-24 | 2018-03-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
KR102239125B1 (ko) | 2012-12-14 | 2021-04-12 | 오픈 모노클로날 테크놀로지, 인코포레이티드 | 인간 이디오타입을 갖는 설치류 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 이를 포함하는 동물 |
WO2014107739A1 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Antibodies against pcsk9 |
WO2014113729A2 (en) | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Foundation Mecicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
WO2014116749A1 (en) | 2013-01-23 | 2014-07-31 | Genentech, Inc. | Anti-hcv antibodies and methods of using thereof |
SG11201505713YA (en) * | 2013-02-06 | 2015-08-28 | Regeneron Pharma | B cell lineage based immunogen design with humanized animals |
CN104995211B (zh) | 2013-02-07 | 2019-09-13 | Csl有限公司 | Il-11r结合蛋白及其应用 |
EP2958938B1 (en) | 2013-02-20 | 2019-04-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice expressing humanized t-cell co-receptors |
ES2904803T3 (es) | 2013-02-20 | 2022-04-06 | Regeneron Pharma | Modificación genética de ratas |
PT2840892T (pt) | 2013-02-20 | 2018-07-20 | Regeneron Pharma | Animais não humanos com sequências da cadeia pesada da imunoglobulina modificada |
CN104994879A (zh) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 治疗癌症和预防药物抗性的方法 |
US20150342163A1 (en) | 2013-02-22 | 2015-12-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genetically modified major histocompatibility complex mice |
SI2958937T1 (sl) * | 2013-02-22 | 2018-12-31 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Miš, ki izraža humanizirani poglavitni histokompatibilnostni kompleks |
JP2016512489A (ja) | 2013-02-26 | 2016-04-28 | ロシュ グリクアート アーゲー | 抗mcsp抗体 |
EP2964260A2 (en) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
CN105208855B (zh) * | 2013-03-11 | 2018-04-27 | 瑞泽恩制药公司 | 表达嵌合的主要组织相容性复合物(mhc)ii类分子的转基因小鼠 |
AU2014243816B2 (en) | 2013-03-13 | 2019-01-31 | Bioasis Technologies Inc. | Fragments of p97 and uses thereof |
SG11201506294TA (en) | 2013-03-13 | 2015-09-29 | Regeneron Pharma | Common light chain mouse |
SI2967013T1 (sl) | 2013-03-13 | 2019-03-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Miši, ki izražajo omejen repertoar lahke verige imunoglobulina |
ES2898620T3 (es) | 2013-03-14 | 2022-03-08 | Regeneron Pharma | Anticuerpos humanos contra GREM 1 |
KR20150127199A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-16 | 제넨테크, 인크. | 항-b7-h4 항체 및 면역접합체 |
WO2014153030A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
BR112015022576A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-10-24 | Genentech Inc | produto farmacêutico e seu uso, kit e método para tratar uma disfunção hiperproliferativa |
US9980470B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-05-29 | Erasmus University Medical Center | Antibody production |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
US10150800B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-11 | Zyngenia, Inc. | EGFR-binding modular recognition domains |
WO2014141192A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Erasmus University Medical Center | Generation of heavy chain-only antibodies |
SG10201706210WA (en) | 2013-03-15 | 2017-09-28 | Genentech Inc | Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers |
RU2661111C2 (ru) | 2013-03-15 | 2018-07-11 | Ац Иммуне С.А. | Антитела к тау и способы применения |
EP3633377A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-04-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions |
CN105188766B (zh) | 2013-03-15 | 2019-07-12 | 瑞泽恩制药公司 | 生物活性分子、其偶联物及治疗用途 |
KR20150131177A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-24 | 제넨테크, 인크. | 항-CRTh2 항체 및 그의 용도 |
WO2014144292A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Sanofi Pasteur Biologics , Llc | Antibodies against clostridium difficile toxins and methods of using the same |
BR112015023203A8 (pt) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Constellation Pharmaceuticals Inc | métodos para tratamento de câncer, método para aumentar a eficiência de um tratamento de câncer, método para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, método para tratar um indivíduo com câncer, método para aumentar a sensibilidade para um agente de terapia para câncer, método para estender um período de sensibilidade e método para estender a duração da resposta para uma terapia para câncer. |
US9788534B2 (en) | 2013-03-18 | 2017-10-17 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
PT3456831T (pt) | 2013-04-16 | 2021-09-10 | Regeneron Pharma | Modificação alvejada do genoma de rato |
JP2016528167A (ja) | 2013-04-29 | 2016-09-15 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ヒトFcRn結合改変抗体及び使用方法 |
WO2014177459A2 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
TWI653243B (zh) | 2013-04-29 | 2019-03-11 | 赫孚孟拉羅股份公司 | 遏止FcRn結合之抗IGF-1R抗體及其治療血管性眼疾之用途 |
US9783618B2 (en) | 2013-05-01 | 2017-10-10 | Kymab Limited | Manipulation of immunoglobulin gene diversity and multi-antibody therapeutics |
US11707056B2 (en) * | 2013-05-02 | 2023-07-25 | Kymab Limited | Animals, repertoires and methods |
US9783593B2 (en) | 2013-05-02 | 2017-10-10 | Kymab Limited | Antibodies, variable domains and chains tailored for human use |
US20140331339A1 (en) * | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Kymab Limited | Transgenic Non-Human Assay Vertebrates, Assays and Kits |
EP4324480A3 (en) | 2013-05-20 | 2024-05-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use |
US10111953B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-10-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) |
TWI682780B (zh) | 2013-05-30 | 2020-01-21 | 美商再生元醫藥公司 | 醫藥組成物用於製造治療與pcsk9功能獲得性突變有關之體染色體顯性高膽固醇血症的藥物之用途 |
EP2810955A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-10 | Sanofi | Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9 |
EP2862877A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-22 | Sanofi | Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9 |
EA201592267A1 (ru) | 2013-06-07 | 2016-04-29 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Способы ингибирования атеросклероза посредством введения ингибитора pcsk9 |
CN111437387A (zh) | 2013-06-21 | 2020-07-24 | 赛诺菲生物技术公司 | 通过施用il-4r拮抗剂治疗鼻息肉症的方法 |
KR20160060634A (ko) | 2013-08-01 | 2016-05-30 | 어젠시스 인코포레이티드 | Cd37 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(adc) |
KR102138723B1 (ko) | 2013-08-07 | 2020-07-29 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Lincrna-결핍 비인간 동물 |
JP6380394B2 (ja) | 2013-08-09 | 2018-08-29 | アステラス製薬株式会社 | 新規抗ヒトtslp受容体抗体 |
EP3564671B1 (en) | 2013-08-23 | 2021-09-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Diagnostic tests and methods for assessing safety, efficacy or outcome of allergen-specific immunotherapy (sit) |
EP3038624A1 (en) | 2013-08-26 | 2016-07-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising macrolide diastereomers, methods of their synthesis and therapeutic uses |
US20150093399A1 (en) | 2013-08-28 | 2015-04-02 | Bioasis Technologies, Inc. | Cns-targeted conjugates having modified fc regions and methods of use thereof |
US10456470B2 (en) | 2013-08-30 | 2019-10-29 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma |
US10617755B2 (en) | 2013-08-30 | 2020-04-14 | Genentech, Inc. | Combination therapy for the treatment of glioblastoma |
NZ717003A (en) | 2013-09-02 | 2019-05-31 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Novel cytotoxic agents for conjugation of drugs to cell binding molecule |
EP3046940B1 (en) | 2013-09-17 | 2019-07-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods of using anti-lgr5 antibodies |
CN105637087A (zh) * | 2013-09-18 | 2016-06-01 | 科马布有限公司 | 方法、细胞与生物体 |
KR20200103882A (ko) | 2013-09-18 | 2020-09-02 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 히스티딘 엔지니어링된 경쇄 항체 및 그것을 생성하기 위한 유전자 변형된 비-인간 동물 |
NL2013554B1 (en) | 2013-10-01 | 2016-01-08 | Kymab Ltd | Animal models and therapeutic molecules. |
US20150140002A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-05-21 | Sanofi | Use of a pcsk9 inhibitor to treat hyperlipidemia |
BR112016007635A2 (pt) | 2013-10-11 | 2017-09-12 | Genentech Inc | inibidores de nsp4 e métodos de uso |
MX2016004802A (es) | 2013-10-18 | 2016-07-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-r-espondina (anti-rspo) y metodos de uso. |
CN105849280B (zh) | 2013-10-23 | 2020-11-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 诊断和治疗嗜酸性粒细胞紊乱的方法 |
HUE058272T2 (hu) | 2013-11-06 | 2022-07-28 | Janssen Biotech Inc | Anti-CCL17 antitestek |
AU2014348765A1 (en) | 2013-11-12 | 2016-06-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Dosing regimens for use with PCSK9 inhibitors |
KR102358311B1 (ko) | 2013-11-21 | 2022-02-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-알파-시누클레인 항체 및 사용 방법 |
CN105980568B (zh) | 2013-12-11 | 2019-12-03 | 瑞泽恩制药公司 | 用于靶向修饰基因组的方法和组合物 |
SI3080279T1 (sl) | 2013-12-11 | 2019-01-31 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Postopki in sestavki za ciljano spremembo genoma |
EA201691214A1 (ru) | 2013-12-13 | 2016-12-30 | Дженентек, Инк. | Антитела к cd33 и иммуноконъюгаты |
EP3083686B2 (en) | 2013-12-17 | 2023-03-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
WO2015095410A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody |
DK3083689T3 (da) | 2013-12-17 | 2020-08-03 | Genentech Inc | Anti-CD3-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse |
EP3527587A1 (en) | 2013-12-17 | 2019-08-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-l1 binding antagonists |
TWI728373B (zh) | 2013-12-23 | 2021-05-21 | 美商建南德克公司 | 抗體及使用方法 |
CN105829534B (zh) | 2013-12-24 | 2021-08-03 | 安斯泰来制药株式会社 | 抗人bdca-2抗体 |
RU2694981C2 (ru) | 2014-01-03 | 2019-07-18 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Ковалентно связанные конъюгаты хеликар-антитело против хеликара и их применения |
WO2015103549A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
EP3089759B1 (en) | 2014-01-03 | 2018-12-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates |
BR112016013849A2 (pt) | 2014-01-03 | 2017-10-10 | Hoffmann La Roche | conjugados de anticorpos biespecíficos antihapteno/antirreceptores da barreira hematoencefálica, seus usos, e formulação farmacêutica |
BR112016016416A2 (pt) | 2014-01-15 | 2017-10-03 | Hoffmann La Roche | VARIANTES DE REGIÕES-"Fc" COM 'FcRn' MODIFICADAS E PROPRIEDADES DE LIGAÇÃO DE PROTEÍNA "A" MANTIDAS |
TWI680138B (zh) | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
WO2015112909A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates |
WO2015116852A1 (en) | 2014-01-29 | 2015-08-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating rheumatoid arthritis by administering an il-6r antibody |
AU2015210612B2 (en) | 2014-02-03 | 2020-04-09 | Bioasis Technologies Inc. | P97 fusion proteins |
TWI705824B (zh) | 2014-02-08 | 2020-10-01 | 美商建南德克公司 | 治療阿茲海默症之方法 |
MX2016010237A (es) | 2014-02-08 | 2017-04-27 | Genentech Inc | Metodos de tratamiento de enfermedad de alzheimer. |
CA2936565C (en) | 2014-02-12 | 2020-08-11 | Genentech, Inc. | Anti-jagged1 antibodies and methods of use |
JP2017506626A (ja) | 2014-02-14 | 2017-03-09 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | 中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法 |
DK3107562T3 (da) | 2014-02-19 | 2019-12-16 | Bioasis Technologies Inc | P97-ids-fusionsproteiner |
BR112016018980A2 (pt) | 2014-02-21 | 2017-10-10 | Genentech Inc | método de tratamento de um distúrbio, anticorpo multiespecífico, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, métodos de produzir um anticorpo, de produção de uma metade de anticorpo ou de um anticorpo multiespecífico e de produção de um anticorpo multiespecífico, imunoconjugado e formulação farmacêutica |
JP6673840B2 (ja) | 2014-02-21 | 2020-03-25 | サノフィ・バイオテクノロジー | Il−4r拮抗薬の投与により喘息を処置または予防するための方法 |
PT3122757T (pt) | 2014-02-28 | 2023-11-03 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Ligantes carregados e as suas utilizações em conjugação |
CA2941687A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
CN114558129A (zh) | 2014-03-17 | 2022-05-31 | 赛诺菲生物技术公司 | 用于降低心血管风险的方法 |
KR20210088756A (ko) | 2014-03-21 | 2021-07-14 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단일 도메인 결합 단백질을 생산하는 비-인간 동물 |
BR112016021679A2 (pt) | 2014-03-21 | 2018-12-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | proteína de ligação ao antígeno, métodos de produção de uma proteína de ligação ao antígeno e de identificação de uma ou mais proteínas de ligação ao antígeno, hibridoma, ácido nucleico, célula, e, animal não humano geneticamente modificado. |
US20170107294A1 (en) | 2014-03-21 | 2017-04-20 | Nordlandssykehuset Hf | Anti-cd14 antibodies and uses thereof |
BR112016021383A2 (pt) | 2014-03-24 | 2017-10-03 | Genentech Inc | Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo |
LT3126394T (lt) | 2014-03-31 | 2020-01-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antikūnai prieš ox40 ir jų naudojimo būdai |
MX2016012779A (es) | 2014-03-31 | 2017-04-27 | Genentech Inc | Terapia de combinacion con agentes antiangiogénesis y agonistas de unión a ox40. |
SG11201608054YA (en) | 2014-04-02 | 2016-10-28 | Hoffmann La Roche | Method for detecting multispecific antibody light chain mispairing |
SG11201608194VA (en) | 2014-04-03 | 2016-10-28 | Igm Biosciences Inc | Modified j-chain |
AP2016009549A0 (en) | 2014-04-18 | 2016-11-30 | Acceleron Pharma Inc | Methods for increasing red blood cell levels and treating sickle-cell disease |
WO2015164615A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | University Of Oslo | Anti-gluten antibodies and uses thereof |
WO2015168521A2 (en) | 2014-05-01 | 2015-11-05 | Bioasis Technologies, Inc. | P97-polynucleotide conjugates |
RU2711744C1 (ru) | 2014-05-19 | 2020-01-21 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Генетически модифицированные животные, отличные от человека, экспрессирующие epo человека |
CA2946662A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Anti-gpc3 antibodies and immunoconjugates |
CA2944717A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Mit biomarkers and methods using the same |
RU2648166C1 (ru) * | 2014-05-30 | 2018-03-22 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Животные, содержащие гуманизированную дипептидилпептидазу iv (dpp4) |
LT3152312T (lt) * | 2014-06-06 | 2020-04-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Tikslinio lokuso modifikavimo būdai ir kompozicijos |
WO2015191715A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Genentech, Inc. | Anti-lgr5 antibodies and uses thereof |
JP2017517552A (ja) | 2014-06-13 | 2017-06-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗癌剤耐性の治療及び防止方法 |
WO2015192111A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Acceleron Pharma, Inc. | Methods and compositions for treating ulcers |
PT3155099T (pt) | 2014-06-23 | 2018-04-20 | Regeneron Pharma | Montagem de dna mediada por nuclease |
TWI713453B (zh) | 2014-06-23 | 2020-12-21 | 美商健生生物科技公司 | 干擾素α及ω抗體拮抗劑 |
RU2771532C2 (ru) | 2014-06-26 | 2022-05-05 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Способы и композиции для нацеленных генетических модификаций и способы их применения |
TW201623329A (zh) | 2014-06-30 | 2016-07-01 | 亞佛瑞司股份有限公司 | 針對骨調素截斷變異體的疫苗及單株抗體暨其用途 |
WO2016005545A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Affiris Ag | Substances and methods for the use in prevention and/or treatment in huntington's disease |
EP3166627A1 (en) | 2014-07-11 | 2017-05-17 | Genentech, Inc. | Notch pathway inhibition |
JP2017523776A (ja) | 2014-07-14 | 2017-08-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 膠芽腫の診断方法及びその治療用組成物 |
JP2017528427A (ja) | 2014-07-16 | 2017-09-28 | サノフィ・バイオテクノロジー | ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症(heFH)を有する患者を処置するための方法 |
PL3169362T3 (pl) | 2014-07-16 | 2020-12-28 | Sanofi Biotechnology | Sposoby leczenia pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego z hipercholesterolemią |
JP6705807B2 (ja) | 2014-08-15 | 2020-06-03 | エーダイニクス インコーポレイテッド | 疼痛を治療するためのオリゴヌクレオチドデコイ |
US9518118B2 (en) | 2014-09-12 | 2016-12-13 | Genentech, Inc. | Anti-HER2 antibodies and immunoconjugates |
JP6943760B2 (ja) | 2014-09-12 | 2021-10-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗b7−h4抗体及び免疫複合体 |
CA2958479A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
KR20170062466A (ko) | 2014-09-16 | 2017-06-07 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 항-글루카곤 항체 및 그것의 사용 |
KR20170055521A (ko) | 2014-09-17 | 2017-05-19 | 제넨테크, 인크. | 항-her2 항체를 포함하는 면역콘주게이트 |
AU2015317370A1 (en) | 2014-09-19 | 2017-03-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric antigen receptors |
AU2015320678B2 (en) | 2014-09-23 | 2021-07-22 | Genentech, Inc. | Method of using anti-CD79b immunoconjugates |
SG11201701712WA (en) | 2014-09-23 | 2017-04-27 | Regeneron Pharma | Anti-il-25 antibodies and uses thereof |
SG11201702309RA (en) | 2014-10-15 | 2017-04-27 | Regeneron Pharma | Methods and compositions for generating or maintaining pluripotent cells |
CN107074938A (zh) | 2014-10-16 | 2017-08-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗‑α‑突触核蛋白抗体和使用方法 |
EP3209697A4 (en) | 2014-10-23 | 2018-05-30 | La Trobe University | Fn14-binding proteins and uses thereof |
EP3223865A4 (en) | 2014-10-31 | 2018-10-03 | Jounce Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind b7-h4 |
EP3215637B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment |
EP3215850B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
LT3215528T (lt) | 2014-11-06 | 2019-10-25 | Hoffmann La Roche | Fc srities variantai su modifikuota fcrn jungtimi ir naudojimo būdai |
AR102522A1 (es) | 2014-11-06 | 2017-03-08 | Hoffmann La Roche | Variantes de región fc con propiedades modificadas de unión a fcrn y proteína a |
US20160152720A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-06-02 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors |
AU2015346460A1 (en) | 2014-11-10 | 2017-03-23 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
EP3552488A1 (en) | 2014-11-10 | 2019-10-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Animal model for nephropathy and agents for treating the same |
WO2016077666A1 (en) | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method for generating high affinity antibodies |
KR20230158131A (ko) | 2014-11-14 | 2023-11-17 | 사노피 바이오테크놀로지 | Il-4r 길항제의 투여에 의한, 비용종을 동반한 만성 부비동염의 치료 방법 |
WO2016077789A1 (en) | 2014-11-14 | 2016-05-19 | The Usa, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to ebola virus glycoprotein and their use |
SG10201807625PA (en) | 2014-11-17 | 2018-10-30 | Genentech Inc | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
JP6779876B2 (ja) | 2014-11-19 | 2020-11-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トランスフェリン受容体抗体及びその使用方法 |
JP6859259B2 (ja) | 2014-11-19 | 2021-04-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | BACElに対する抗体及び神経疾患免疫療法のためのその使用 |
JP6993228B2 (ja) | 2014-11-19 | 2022-03-03 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トランスフェリン受容体/抗bace1多重特異性抗体および使用方法 |
SI3789402T1 (sl) | 2014-11-20 | 2022-10-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Kombinirano zdravljenje z bispecifičnimi molekulami, ki vežejo antigen in aktivirajo celice T, ter antagonisti za vezavo osi PD-1 |
KR20230070319A (ko) | 2014-11-21 | 2023-05-22 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 쌍 형성된 가이드 rna를 사용하는 표적화된 유전자 변형을 위한 방법 및 조성물 |
LT3689140T (lt) | 2014-11-24 | 2022-08-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Gyvūnai, išskyrus žmones, ekspresuojantys humanizuotą cd3 kompleksą |
JP6554280B2 (ja) * | 2014-11-28 | 2019-07-31 | 株式会社デンソーテン | データ処理装置、画像処理方法、及び、プログラム |
MA41119A (fr) | 2014-12-03 | 2017-10-10 | Acceleron Pharma Inc | Méthodes de traitement de syndromes myélodysplasiques et d'anémie sidéroblastique |
AR102918A1 (es) | 2014-12-05 | 2017-04-05 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd79b y métodos de uso |
BR112017011234A2 (pt) | 2014-12-10 | 2018-03-27 | Genentech Inc | anticorpos contra receptor da barreira hematoencefálica e métodos de uso |
EP3233120A4 (en) | 2014-12-19 | 2018-05-30 | Monash University | Il-21 antibodies |
BR112017013104A2 (pt) | 2014-12-19 | 2018-05-15 | Regeneron Pharma | métodos para modificar um locus genômico alvo em uma célula, para intensificar a recombinação homóloga em um locus genômico alvo em uma célula e para produzir uma geração f0 de um animal não humano. |
KR102515796B1 (ko) | 2014-12-19 | 2023-03-30 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-c5 항체 및 그의 사용 방법 |
TWI702229B (zh) | 2014-12-19 | 2020-08-21 | 美商再生元醫藥公司 | 流行性感冒病毒血球凝集素之人類抗體 |
US20160200815A1 (en) | 2015-01-05 | 2016-07-14 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof |
CN107428823B (zh) | 2015-01-22 | 2021-10-26 | 中外制药株式会社 | 两种以上抗-c5抗体的组合与使用方法 |
TWI710573B (zh) | 2015-01-26 | 2020-11-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗伊波拉病毒醣蛋白之人類抗體 |
MX2017008978A (es) | 2015-02-05 | 2017-10-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos que comprenden un dominio de union al antigeno dependiente de la concentracion ionica, variantes de la region fc, antiocuerpor de union a interleucina 8 (il-8) y usos de los mismos. |
US10988534B2 (en) | 2015-02-09 | 2021-04-27 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Multi-specific antibodies with affinity for human A33 antigen and DOTA metal complex and uses thereof |
US20180022803A1 (en) | 2015-02-13 | 2018-01-25 | Biommune Technologies Inc. | Antibodies to l-type voltage gated channels and related methods |
CN107614010A (zh) | 2015-03-09 | 2018-01-19 | 艾更斯司股份有限公司 | 结合至flt3蛋白的抗体药物偶联物(adc) |
CA2978096C (en) | 2015-03-16 | 2022-06-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animal exhibiting diminished upper and lower motor neuron function and sensory perception |
WO2016149276A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Genentech, Inc. | Methods of detecting and quantifying il-13 and uses in diagnosing and treating th2-associated diseases |
WO2016146833A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers for nad(+)-diphthamide adp ribosyltransferase resistance |
CN107438622A (zh) | 2015-03-19 | 2017-12-05 | 瑞泽恩制药公司 | 选择结合抗原的轻链可变区的非人动物 |
EP3683233A1 (en) | 2015-03-20 | 2020-07-22 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Neutralizing antibodies to gp120 and their use |
SG11201707769VA (en) | 2015-03-23 | 2017-10-30 | Jounce Therapeutics Inc | Antibodies to icos |
US20160375147A1 (en) | 2015-03-27 | 2016-12-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Maytansinoid derivatives, conjugates thereof, and methods of use |
AU2016246698B2 (en) | 2015-04-06 | 2022-06-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized T cell mediated immune responses in non-human animals |
MA41919A (fr) | 2015-04-06 | 2018-02-13 | Acceleron Pharma Inc | Hétéromultimères alk4:actriib et leurs utilisations |
CN114736307A (zh) | 2015-04-06 | 2022-07-12 | 阿塞勒隆制药公司 | TGF-β超家族I型和II型受体异多聚体及其用途 |
MX2017012805A (es) | 2015-04-07 | 2018-04-11 | Genentech Inc | Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso. |
HRP20211980T1 (hr) | 2015-04-07 | 2022-04-01 | Alector Llc | Protutijela protiv sortilina i postupci njihove upotrebe |
RU2020124128A (ru) | 2015-04-13 | 2020-09-22 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Гуманизированные мыши с нокином sirpa-il15 и способы их использования |
JP7044553B2 (ja) | 2015-04-24 | 2022-03-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 結合ポリペプチドを含む細菌を特定する方法 |
EP3288981A1 (en) | 2015-05-01 | 2018-03-07 | Genentech, Inc. | Masked anti-cd3 antibodies and methods of use |
WO2016179194A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Jounce Therapeutics, Inc. | Lilra3 and method of using the same |
EP4238994A3 (en) | 2015-05-11 | 2024-02-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
LT3294770T (lt) | 2015-05-12 | 2020-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai |
US10395759B2 (en) | 2015-05-18 | 2019-08-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for copy number variant detection |
EP3302048B1 (en) | 2015-05-29 | 2020-02-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals having a disruption in a c9orf72 locus |
ES2789500T5 (es) | 2015-05-29 | 2023-09-20 | Hoffmann La Roche | Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer |
EP3302563A1 (en) | 2015-05-29 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use |
EP3302552A1 (en) | 2015-06-02 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Compositions and methods for using anti-il-34 antibodies to treat neurological diseases |
WO2016196975A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
JP6793134B2 (ja) | 2015-06-05 | 2020-12-02 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tau抗体及び使用方法 |
EP3303397A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
EP3303399A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
KR20180033502A (ko) | 2015-06-12 | 2018-04-03 | 알렉터 엘엘씨 | 항-cd33 항체 및 그의 사용 방법 |
EP3307779A2 (en) | 2015-06-12 | 2018-04-18 | Alector LLC | Anti-cd33 antibodies and methods of use thereof |
CN108064246A (zh) | 2015-06-15 | 2018-05-22 | 基因泰克公司 | 抗体和免疫结合物 |
JP6871874B2 (ja) | 2015-06-16 | 2021-05-19 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
JP2018526972A (ja) | 2015-06-16 | 2018-09-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cd3抗体及び使用方法 |
TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
CN107771076A (zh) | 2015-06-17 | 2018-03-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用pd‑1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法 |
WO2016205531A2 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-her2 antibodies and methods of use |
PE20221007A1 (es) | 2015-06-24 | 2022-06-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-receptor de transferrina con afinidad disenada |
CA2989936A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Genentech, Inc. | Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation |
EP3319936A4 (en) | 2015-07-12 | 2019-02-06 | Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. | PLACES OF CONDUCT FOR THE CONJUGATION OF CELL BINDING MOLECULES |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
US9884900B2 (en) | 2015-08-04 | 2018-02-06 | Acceleron Pharma Inc. | Methods for treating Janus kinase-associated disorders by administering soluble transforming growth factor beta type II receptor |
EA201890434A1 (ru) | 2015-08-05 | 2018-10-31 | Янссен Байотек, Инк. | Антитела к cd154 и способы их применения |
TW201713690A (zh) | 2015-08-07 | 2017-04-16 | 再生元醫藥公司 | 抗angptl8抗體及其用途 |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
CN107922507B (zh) | 2015-08-18 | 2022-04-05 | 瑞泽恩制药公司 | 抗pcsk9抑制性抗体用来治疗接受脂蛋白单采的高脂血症患者 |
IL257411B2 (en) | 2015-08-24 | 2024-05-01 | Trianni Inc | Improved production of immunoglobulins |
KR20230079500A (ko) | 2015-09-18 | 2023-06-07 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Il-8에 결합하는 항체 및 그의 사용 |
BR112018005737A2 (pt) | 2015-09-23 | 2018-10-09 | Genentech Inc | anticorpos, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método para produzir o anticorpo, para reduzir ou inibir a angiogênese, para tratar um distúrbio associado à angiogênese, para inibir a permeabilidade vascular, composição, conjugado de anticorpo, proteína de fusão, para identificar uma alteração de resíduos, utilização do anticorpo, utilização do conjugado e utilização da proteína |
EP3662930A1 (en) | 2015-09-24 | 2020-06-10 | AbVitro LLC | Hiv antibody compositions and methods of use |
JP6764474B2 (ja) | 2015-09-25 | 2020-09-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tigit抗体及び使用方法 |
WO2017059243A2 (en) | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Janssen Biotech, Inc. | Agonistic antibodies specifically binding human cd40 and methods of use |
EP3356401B1 (en) | 2015-09-30 | 2020-06-24 | IGM Biosciences, Inc. | Binding molecules with modified j-chain |
EP3355913A1 (en) | 2015-09-30 | 2018-08-08 | IGM Biosciences A/S | Binding molecules with modified j-chain |
CN114031689A (zh) | 2015-10-02 | 2022-02-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗人cd20/人转铁蛋白受体抗体及使用方法 |
MA43345A (fr) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | Hoffmann La Roche | Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation |
WO2017055443A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-pd1 antibodies and methods of use |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
TWI756187B (zh) | 2015-10-09 | 2022-03-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗lag3抗體及其用途 |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
MA45326A (fr) | 2015-10-20 | 2018-08-29 | Genentech Inc | Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation |
CA2998208A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Jounce Therapeutics, Inc. | Gene signatures for determining icos expression |
EP3184547A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
US10407510B2 (en) | 2015-10-30 | 2019-09-10 | Genentech, Inc. | Anti-factor D antibodies and conjugates |
CA3001362C (en) | 2015-10-30 | 2020-10-13 | Genentech, Inc. | Anti-htra1 antibodies and methods of use thereof |
AU2016348391A1 (en) | 2015-11-03 | 2018-05-17 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies specifically binding TIM-3 and their uses |
CN108602884A (zh) | 2015-11-08 | 2018-09-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 筛选多特异性抗体的方法 |
US10550170B2 (en) | 2015-11-23 | 2020-02-04 | Acceleron Pharma Inc. | Methods for treating vascular eye disorders with actrii antagonists |
US10813346B2 (en) | 2015-12-03 | 2020-10-27 | Trianni, Inc. | Enhanced immunoglobulin diversity |
BR112018003984A2 (pt) | 2015-12-09 | 2018-09-25 | Hoffmann La Roche | anticorpos |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
US20180355043A1 (en) | 2015-12-17 | 2018-12-13 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies Specifically Binding HLA-DR and Their Uses |
PE20181402A1 (es) | 2015-12-18 | 2018-09-07 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos anti-c5 y metodos de uso |
IL259588B2 (en) | 2016-01-08 | 2023-09-01 | Hoffmann La Roche | Methods for the treatment of cea-positive cancer using pd-1 spindle-binding antagonists and bispecific antibodies against anti-cea and anti-cd3 |
KR102482103B1 (ko) | 2016-01-13 | 2022-12-28 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 조작된 중쇄 다양성 영역을 갖는 설치류 |
WO2017127764A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Genentech, Inc. | High dose treatments for alzheimer's disease |
MY198605A (en) | 2016-01-25 | 2023-09-08 | Regeneron Pharma | Maytansinoid derivatives conjugates thereof, and methods of use |
KR20180104149A (ko) | 2016-02-04 | 2018-09-19 | 트리아니, 인코포레이티드 | 면역글로불린의 증대된 생성 |
KR20180110107A (ko) * | 2016-02-16 | 2018-10-08 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 돌연변이 키뉴레니나아제 유전자를 갖는 비인간 동물 |
HRP20230992T1 (hr) | 2016-02-17 | 2023-12-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Postupci za liječenje ili sprečavanje ateroskleroze davanjem inhibitora angptl3 |
KR20180119632A (ko) | 2016-02-29 | 2018-11-02 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
AU2017227713B2 (en) | 2016-03-03 | 2022-12-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating patients with hyperlipidemia by administering a PCSK9 inhibitor in combination with an ANGPTL3 inhibitor |
TWI759287B (zh) | 2016-03-15 | 2022-04-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 使用pd-1軸結合拮抗劑和抗gpc3抗體治療癌症的方法 |
EP3433621A1 (en) | 2016-03-25 | 2019-01-30 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Multiplexed total antibody and antibody-conjugated drug quantification assay |
JP2019515369A (ja) | 2016-03-29 | 2019-06-06 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | 遺伝的バリアント−表現型解析システムおよび使用方法 |
EP3228630A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-10-11 | IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH | Combination of an apelin antagonist and an angiogenesis inhibitor for the treatment of cancer |
JP6964090B2 (ja) | 2016-04-08 | 2021-11-10 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | Angptl8阻害剤およびangptl3阻害剤を用いて高脂血症を処置するための方法 |
EP3443004A1 (en) | 2016-04-14 | 2019-02-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
WO2017181079A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
JP2019521641A (ja) | 2016-04-15 | 2019-08-08 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんを監視及び治療するための方法 |
AU2017258105A1 (en) | 2016-04-28 | 2018-11-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating patients with familial hypercholesterolemia |
RU2018141360A (ru) | 2016-05-02 | 2020-06-03 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Contorsbody - одноцепочечный связывающий мишень агент |
WO2017194441A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modified anti-tenascin antibodies and methods of use |
TWI786044B (zh) | 2016-05-13 | 2022-12-11 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法 |
WO2017201476A1 (en) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for breaking immunological tolerance using multiple guide rnas |
EP3458101B1 (en) | 2016-05-20 | 2020-12-30 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Protac antibody conjugates and methods of use |
JP7022080B2 (ja) | 2016-05-27 | 2022-02-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 部位特異的抗体-薬物複合体の特徴付けのための生化学分析的方法 |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
CN110603266A (zh) | 2016-06-02 | 2019-12-20 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗癌症的ii型抗cd20抗体和抗cd20/cd3双特异性抗体 |
CN116458475A (zh) | 2016-06-03 | 2023-07-21 | 瑞泽恩制药公司 | 表达外源末端脱氧核苷酸转移酶的非人动物 |
IL262996B2 (en) | 2016-06-06 | 2024-03-01 | Hoffmann La Roche | Fusion proteins for ophthalmology with increased grip in the eye |
WO2017214024A1 (en) | 2016-06-06 | 2017-12-14 | Genentech, Inc. | Silvestrol antibody-drug conjugates and methods of use |
WO2017214089A1 (en) | 2016-06-06 | 2017-12-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals expressing antibodies with human lambda light chains |
GB201610162D0 (en) | 2016-06-10 | 2016-07-27 | Imp Innovations Ltd And Inst Pasteur | Methods |
AU2017283470B2 (en) | 2016-06-14 | 2024-03-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-C5 antibodies and uses thereof |
CN109563160B (zh) | 2016-06-24 | 2023-02-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗聚泛素多特异性抗体 |
IL299099A (en) | 2016-06-27 | 2023-02-01 | Univ California | Combinations of cancer treatments |
JP6983824B2 (ja) | 2016-07-04 | 2021-12-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 新規抗体フォーマット |
ES2875905T3 (es) | 2016-07-15 | 2021-11-11 | Acceleron Pharma Inc | Composiciones que comprenden polipéptidos ActRIIA para su uso en el tratamiento de la hipertensión pulmonar |
TW201815821A (zh) | 2016-07-18 | 2018-05-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗茲卡病毒抗體及使用方法 |
WO2018014260A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof |
CN109789184A (zh) | 2016-07-27 | 2019-05-21 | 阿塞勒隆制药公司 | 用于治疗骨髓纤维化的方法和组合物 |
CN109415444B (zh) | 2016-07-29 | 2024-03-01 | 中外制药株式会社 | 显示增加的备选fviii辅因子功能活性的双特异性抗体 |
WO2018023014A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice comprising mutations resulting in expression of c-truncated fibrillin-1 |
US11053308B2 (en) | 2016-08-05 | 2021-07-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for treating IL-8-related diseases |
JP2019530434A (ja) | 2016-08-05 | 2019-10-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法 |
CN109476748B (zh) | 2016-08-08 | 2023-05-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
EP3282019A1 (en) | 2016-08-09 | 2018-02-14 | Medizinische Universität Wien | Genotyping and treatment of cancer, in particular chronic lymphocytic leukemia |
JP7093767B2 (ja) | 2016-08-11 | 2022-06-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ及びその抗体コンジュゲート |
CN109863170A (zh) | 2016-08-12 | 2019-06-07 | 詹森生物科技公司 | 具有增强的激动作用和效应子功能的工程化抗体及其他含Fc结构域分子 |
CA3033665A1 (en) | 2016-08-12 | 2018-02-15 | Janssen Biotech, Inc. | Fc engineered anti-tnfr superfamily member antibodies having enhanced agonistic activity and methods of using them |
WO2018044640A1 (en) | 2016-08-29 | 2018-03-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-gremlin-1 (grem1) antibodies and methods of use thereof for treating pulmonary arterial hypertension |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
JP6976315B2 (ja) | 2016-09-19 | 2021-12-08 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 補体因子に基づくアフィニティークロマトグラフィー |
AU2017331739A1 (en) | 2016-09-23 | 2019-03-07 | Csl Limited | Coagulation factor binding proteins and uses thereof |
EP3528838B1 (en) | 2016-09-23 | 2023-07-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Uses of il-13 antagonists for treating atopic dermatitis |
SG10202102997UA (en) | 2016-09-30 | 2021-04-29 | Regeneron Pharma | Non-human animals having a hexanucleotide repeat expansion in a c9orf72 locus |
JP7050770B2 (ja) | 2016-10-05 | 2022-04-08 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗体薬物コンジュゲートの調製方法 |
EP3522934A4 (en) | 2016-10-05 | 2020-04-15 | Acceleron Pharma Inc. | COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF RENOPATHY |
MX2019003934A (es) | 2016-10-06 | 2019-07-10 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
WO2018068201A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4 |
US11479600B2 (en) | 2016-10-21 | 2022-10-25 | Adimab, Llc | Anti-respiratory syncytial virus antibodies, and methods of their generation and use |
JP2020503843A (ja) | 2016-10-21 | 2020-02-06 | アディマブ, エルエルシー | 抗呼吸器合胞体ウイルス抗体、及び、それらの生成及び使用の方法 |
IL293585B2 (en) | 2016-10-21 | 2023-11-01 | Adimab Llc | Respiratory syncytial virus antibodies and methods for their production and use |
JP2019535250A (ja) | 2016-10-29 | 2019-12-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗mic抗体及び使用方法 |
US20190254264A1 (en) * | 2016-10-31 | 2019-08-22 | National University Corporation Tottori University | Human antibody-producing non-human animal and method for preparing human antibodies using same |
MY195110A (en) | 2016-11-02 | 2023-01-10 | Jounce Therapeutics Inc | Antibodies to PD-1 and uses Thereof |
LT3407709T (lt) | 2016-11-04 | 2020-10-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Gyvūnai, išskyrus žmogų, turintys sukonstruotą imunoglobulino lambda lengvosios grandinės lokusą |
SG10202104259RA (en) | 2016-11-08 | 2021-06-29 | Regeneron Pharma | Steroids and protein-conjugates thereof |
JP7138350B2 (ja) | 2016-11-14 | 2022-09-16 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー.,エルティディ. | 共役連結体、該連結体を含有する細胞結合分子-薬物共役体、並びに該共役体及び連結体の使用及び製造方法 |
KR20190078650A (ko) | 2016-11-17 | 2019-07-04 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 항-angptl8 항체를 사용하는 비만의 치료 방법 |
TW201829463A (zh) | 2016-11-18 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗hla-g抗體及其用途 |
WO2018091720A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the prophylactic treatment of metastases |
EA201991283A9 (ru) | 2016-11-29 | 2019-11-27 | Фармацевтическая композиция для предотвращения опиоидной зависимости | |
KR102480773B1 (ko) | 2016-11-30 | 2022-12-23 | 크로다 인터내셔날 피엘씨 | 수성 결합제 시스템, 코팅 조성물 및 코팅 |
JP2020511937A (ja) | 2016-12-07 | 2020-04-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tau抗体及び使用方法 |
AR110321A1 (es) | 2016-12-07 | 2019-03-20 | Genentech Inc | Anticuerpos antitau y métodos de uso |
JP6996516B2 (ja) | 2016-12-13 | 2022-01-17 | アステラス製薬株式会社 | 抗ヒトcd73抗体 |
EP3559249A1 (en) | 2016-12-21 | 2019-10-30 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Method for in vitro glycoengineering of antibodies |
JP6850351B2 (ja) | 2016-12-21 | 2021-03-31 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 抗体のインビトロ糖鎖工学 |
BR112019009839A2 (pt) | 2016-12-21 | 2019-09-17 | Hoffmann La Roche | método para a produção enzimática de um anticorpo e anticorpo |
WO2018118713A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating an allergy with allergen-specific monoclonal antibodies |
US11464216B2 (en) | 2016-12-27 | 2022-10-11 | National University Corporation Gunma University | Production method for conditional knockout animal |
TWI781130B (zh) | 2017-01-03 | 2022-10-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗金黃色葡萄球菌溶血素a毒素之人類抗體 |
WO2018136702A1 (en) | 2017-01-23 | 2018-07-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13 (hsd17b13) variants and uses thereof |
US10713373B2 (en) * | 2017-02-09 | 2020-07-14 | Lifesite, Inc. | Computing system with information storage mechanism and method of operation thereof |
EP3580240A1 (en) | 2017-02-10 | 2019-12-18 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof |
EA201991673A1 (ru) | 2017-02-10 | 2020-01-17 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Меченные радиоактивным изотопом антитела к lag3 для иммуно-пэт-визуализации |
WO2018148660A1 (en) | 2017-02-10 | 2018-08-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use |
ES2953595T3 (es) | 2017-03-01 | 2023-11-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
CR20190481A (es) | 2017-03-22 | 2020-01-06 | Genentech Inc | Composiciones de anticuerpo optimizados para el tratamiento de trastornos oculares |
CA3055132A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to steap-1 |
PT3606946T (pt) | 2017-04-03 | 2022-10-17 | Hoffmann La Roche | Imunoconjugados de um anticorpo anti-pd-1 com uma il-2 mutante ou com il-15 |
EP3606947B1 (en) | 2017-04-03 | 2022-12-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Immunoconjugates of il-2 with an anti-pd-1 and tim-3 bispecific antibody |
MA49034B1 (fr) | 2017-04-05 | 2022-09-30 | Hoffmann La Roche | Anticorps anti-lag3 |
US11603407B2 (en) | 2017-04-06 | 2023-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stable antibody formulation |
EP3612215A4 (en) | 2017-04-20 | 2021-05-26 | aTyr Pharma, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF Pneumonia |
US20190078160A1 (en) | 2017-04-21 | 2019-03-14 | Genentech, Inc. | Use of klk5 antagonists for treatment of a disease |
BR112019022515A2 (pt) | 2017-04-27 | 2020-06-16 | Tesaro, Inc. | Agentes de anticorpo direcionados contra o gene 3 de ativação linfocitária (lag-3) e usos dos mesmos |
US11168129B2 (en) | 2017-05-15 | 2021-11-09 | University Of Rochester | Broadly neutralizing anti-influenza human monoclonal antibody and uses thereof |
MX2019013690A (es) | 2017-05-18 | 2020-01-27 | Regeneron Pharma | Conjugados de farmaco-proteina con ciclodextrina. |
EP3630814A1 (en) | 2017-06-01 | 2020-04-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Human antibodies to bet v 1 and methods of use thereof |
EP3634486A4 (en) | 2017-06-05 | 2021-03-31 | Janssen Biotech, Inc. | GENETICALLY PRODUCED MULTISPECIFIC ANTIBODIES AND OTHER MULTIMERIC PROTEINS WITH ASYMMETRIC MUTATIONS OF THE CH2-CH3 REGION |
AU2018282094A1 (en) | 2017-06-05 | 2019-12-12 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies that specifically bind PD-1 and methods of use |
US20190031774A1 (en) | 2017-06-09 | 2019-01-31 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating hyperlipidemia in diabetic patients by administering a pcsk9 inhibitor |
CA3066779A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-human papillomavirus (hpv) antigen-binding proteins and methods of use thereof |
US11414478B2 (en) | 2017-07-21 | 2022-08-16 | Trianni, Inc. | Single chain VH and heavy chain antibodies |
TWI823859B (zh) | 2017-07-21 | 2023-12-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療及診斷方法 |
JP7304846B2 (ja) | 2017-07-24 | 2023-07-07 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 抗cd8抗体およびその使用 |
US11174322B2 (en) | 2017-07-24 | 2021-11-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies and peptides to treat HCMV related diseases |
TWI799432B (zh) | 2017-07-27 | 2023-04-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗ctla-4抗體及其用途 |
EP3589658A1 (en) | 2017-08-03 | 2020-01-08 | Alector LLC | Anti-cd33 antibodies and methods of use thereof |
JP2020532991A (ja) | 2017-09-07 | 2020-11-19 | オーガスタ ユニバーシティ リサーチ インスティテュート,インコーポレーテッド | プログラム細胞死タンパク質1に対する抗体 |
EA202090641A1 (ru) | 2017-09-29 | 2020-08-07 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Мультиспецифическая антиген-связывающая молекула, обладающая замещающей функциональной активностью кофактора коагулирующего фактора крови viii, и фармацевтическая композиция, содержащая указанную молекулу в качестве активного ингредиента |
MX2020002976A (es) | 2017-09-29 | 2020-07-24 | Regeneron Pharma | Moleculas de union a antigeno biespecificas que se unen a un antigeno objetivo de staphylococcus y a un componente de complemento, y usos de las mismas. |
DK3476942T3 (da) | 2017-10-27 | 2022-04-19 | Trianni Inc | Lange kimlinje-dh-gener og antistoffer med lang hcdr3 |
EP3703818B1 (en) | 2017-10-30 | 2023-11-01 | Sanofi Biotechnology | Il-4r antagonist for use in a method for treating or preventing asthma |
WO2019086394A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The compbody - a multivalent target binder |
BR112020008031A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | anticorpo multiespecíficos, método para a preparação do anticorpo multiespecífico, conjunto de ácidos nucleicos, vetor de expressão, célula hospedeira e composição farmacêutica |
CN111213059B (zh) | 2017-11-06 | 2024-01-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
WO2019108662A1 (en) | 2017-11-30 | 2019-06-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-trkb monoclonal antibodies and methods of use |
CA3084049A1 (en) * | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals having an engineered immunoglobulin lambda light chain and uses thereof |
JP2021506241A (ja) | 2017-12-13 | 2021-02-22 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | 抗c5抗体組み合わせ物およびその使用 |
WO2019126194A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Angptl8 assay and uses thereof |
MA51302A (fr) | 2017-12-21 | 2021-03-31 | Hoffmann La Roche | Anticorps se liant à hla-a2/wt1 |
TW201929907A (zh) | 2017-12-22 | 2019-08-01 | 美商建南德克公司 | Pilra結合劑用於治療疾病之用途 |
JP7391868B2 (ja) | 2017-12-22 | 2023-12-05 | ジョウンセ セラピューティクス, インク. | Lilrb2に対する抗体 |
JP7383617B2 (ja) | 2017-12-28 | 2023-11-20 | ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー,リミテッド | Pd-l1に対する抗体及びそのバリアント |
AU2018396970A1 (en) | 2017-12-28 | 2020-08-13 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against TIGIT |
EP3732193A1 (en) | 2017-12-29 | 2020-11-04 | Alector LLC | Anti-tmem106b antibodies and methods of use thereof |
KR20200108002A (ko) | 2018-01-08 | 2020-09-16 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 스테로이드 및 이의 항체-접합체 |
EP3740507A4 (en) | 2018-01-15 | 2022-08-24 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AND VARIANTS THEREOF AGAINST PD-1 |
EP3740505A1 (en) | 2018-01-16 | 2020-11-25 | Lakepharma Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
US20190225689A1 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating cancers with antagonistic anti-pd-1 antibodies |
MX2020007888A (es) | 2018-01-26 | 2020-09-07 | Regeneron Pharma | Anticuerpos anti-tmprss2 y fragmentos de union a antigeno. |
MA51681A (fr) | 2018-01-26 | 2021-05-05 | Regeneron Pharma | Anticorps humains contre l'hémagglutinine de la grippe |
US11472874B2 (en) | 2018-01-31 | 2022-10-18 | Alector Llc | Anti-MS4A4A antibodies and methods of use thereof |
MA51793A (fr) | 2018-02-08 | 2020-12-16 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène et procédés d'utilisation |
TWI829667B (zh) | 2018-02-09 | 2024-01-21 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 結合gprc5d之抗體 |
CA3226165A1 (en) | 2018-02-09 | 2019-08-15 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for mast cell-mediated inflammatory diseases |
CN111836831A (zh) | 2018-02-26 | 2020-10-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
JP7426940B2 (ja) | 2018-03-06 | 2024-02-02 | サノフィ・バイオテクノロジー | 心血管リスクを低減するためのpcsk9阻害剤の使用 |
US20200040103A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-klk5 antibodies and methods of use |
CN112119090B (zh) | 2018-03-15 | 2023-01-13 | 中外制药株式会社 | 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法 |
EP3940382A1 (en) | 2018-03-24 | 2022-01-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for identifying hla-associated tumor peptides |
WO2019190922A1 (en) | 2018-03-24 | 2019-10-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genetically modified non-human animals for generating therapeutic antibodies against peptide-mhc complexes, methods of making and uses thereof |
KR20210004994A (ko) | 2018-03-26 | 2021-01-13 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 치료제를 시험하기 위한 인간화된 설치류 |
AU2019241978A1 (en) | 2018-03-26 | 2020-11-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-PfRH5 antibodies and antigen-binding fragments thereof |
AU2019245243A1 (en) | 2018-03-29 | 2020-09-03 | Genentech, Inc | Modulating lactogenic activity in mammalian cells |
EP3774917A4 (en) | 2018-03-30 | 2022-01-19 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AGAINST LAG-3 AND USES THEREOF |
EP3778639A4 (en) | 2018-04-02 | 2021-06-09 | Mab-Venture Biopharm Co., Ltd. | ANTIBODIES BINDING TO LYMPHOCYTAIR ACTIVATION GENE 3 (LAG-3) AND ITS USE |
TW202011029A (zh) | 2018-04-04 | 2020-03-16 | 美商建南德克公司 | 偵測及定量fgf21之方法 |
AR114789A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-10-14 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos |
AR115052A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-11-25 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos multiespecíficos y utilización de los mismos |
JP7402541B2 (ja) | 2018-05-03 | 2023-12-21 | ユニバーシティ オブ ロチェスター | 抗インフルエンザノイラミニダーゼモノクローナル抗体およびその使用 |
EP3790899A1 (en) | 2018-05-09 | 2021-03-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-msr1 antibodies and methods of use thereof |
EP3802609A2 (en) | 2018-05-24 | 2021-04-14 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding agents and uses thereof |
EP3802607A2 (en) | 2018-05-24 | 2021-04-14 | Janssen Biotech, Inc. | Monospecific and multispecific anti-tmeff2 antibodies and there uses |
BR112020023508A2 (pt) | 2018-05-24 | 2021-03-30 | Janssen Biotech, Inc. | Anticorpos anti-cd3 e usos dos mesmos |
EP3802602A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-04-14 | Alector LLC | Anti-sirpa antibodies and methods of use thereof |
EP3802604A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-04-14 | Glyconex Inc. | Therapeutic antibodies binding to biantennary lewis b and lewis y antigens |
SG11202011778QA (en) | 2018-06-01 | 2020-12-30 | Regeneron Pharma | Methods and systems for sparse vector-based matrix transformations |
US11987629B2 (en) | 2018-06-01 | 2024-05-21 | Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. | Compositions and uses thereof for treating disease or condition |
KR102617284B1 (ko) | 2018-06-14 | 2023-12-27 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 면역글로불린 중쇄 암호화 서열에서 dh-dh 재배열 가능한 비인간 동물 |
MA52966A (fr) | 2018-06-19 | 2021-04-28 | Regeneron Pharma | Anticorps anti-facteur xii/xiia et leurs utilisations |
EP3810653A1 (en) | 2018-06-23 | 2021-04-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
MA53015A (fr) | 2018-06-29 | 2021-05-05 | Alector Llc | Anticorps anti-sirp-bêta1 et procédés d'utilisation associés |
KR20210030378A (ko) | 2018-07-10 | 2021-03-17 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 기존 상호작용을 최소화하는 결합 분자의 변형 |
HUE061841T2 (hu) | 2018-07-13 | 2023-08-28 | Alector Llc | Anti-sortilin antitestek és felhasználásuk módszerei |
SG11202012360YA (en) | 2018-07-16 | 2021-01-28 | Regeneron Pharma | Anti-il36r antibodies |
US20210284718A1 (en) | 2018-07-17 | 2021-09-16 | Humabs Biomed Sa | Antibodies against campylobacter species |
CN112839644A (zh) | 2018-07-18 | 2021-05-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢物和铂剂治疗肺癌的方法 |
WO2020023644A2 (en) | 2018-07-24 | 2020-01-30 | Medimmune, Llc | Antibody directed against s. aureus clumping factor a (clfa) |
US11472870B2 (en) | 2018-08-10 | 2022-10-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition for safe and effective treatment of knee and/or hip pain |
BR112021002037A2 (pt) | 2018-08-10 | 2021-05-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | molécula de ligação de antígeno anti-cd137 e uso da mesma |
TW202021618A (zh) | 2018-08-17 | 2020-06-16 | 美商23與我有限公司 | 抗il1rap抗體及其使用方法 |
JP2022502350A (ja) | 2018-08-29 | 2022-01-11 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | 関節リウマチを有する対象を治療するための方法および組成物 |
KR20210070986A (ko) | 2018-08-31 | 2021-06-15 | 알렉터 엘엘씨 | 항-cd33 항체 및 이의 사용 방법 |
GB201814281D0 (en) | 2018-09-03 | 2018-10-17 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic agents |
JP7222075B2 (ja) | 2018-09-13 | 2023-02-14 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | C3糸球体症のモデルとしての補体因子h遺伝子ノックアウトラット |
AU2019342099A1 (en) | 2018-09-19 | 2021-04-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
PL3857230T3 (pl) | 2018-09-21 | 2023-10-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby diagnostyczne dla potrójnie ujemnego raka piersi |
TW202028244A (zh) | 2018-10-09 | 2020-08-01 | 美商建南德克公司 | 用於確定突觸形成之方法及系統 |
AU2019357983A1 (en) | 2018-10-09 | 2021-05-27 | Medimmune, Llc | Combinations of anti-staphylococcus aureus antibodies |
EP3867646A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-08-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
BR112021004329A2 (pt) | 2018-10-23 | 2021-08-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | anticorpos anti-npr1 e usos dos mesmos |
CA3115110A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Conjugated chemical inducers of degradation and methods of use |
EP3875114A4 (en) | 2018-10-31 | 2022-08-10 | Astellas Pharma Inc. | ANTIBODIES AGAINST HUMAN FN14 |
US20220025058A1 (en) | 2018-11-06 | 2022-01-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells |
JP2022512904A (ja) | 2018-11-21 | 2022-02-07 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 抗Staphylococcus抗体およびその使用 |
MX2021006573A (es) | 2018-12-06 | 2021-07-15 | Genentech Inc | Tratamiento conjunto de linfoma difuso de linfocitos b grandes que comprende un inmunoconjugado anti-cd79b, un agente alquilante y un anticuerpo anti-cd20. |
EP3894427A1 (en) | 2018-12-10 | 2021-10-20 | Genentech, Inc. | Photocrosslinking peptides for site specific conjugation to fc-containing proteins |
WO2020120786A1 (en) | 2018-12-14 | 2020-06-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Isolated mhc-derived human peptides and uses thereof for stimulating and activating the suppressive function of cd8+cd45rclow tregs |
GB201820554D0 (en) | 2018-12-17 | 2019-01-30 | Univ Oxford Innovation Ltd | BTLA antibodies |
GB201820547D0 (en) | 2018-12-17 | 2019-01-30 | Oxford Univ Innovation | Modified antibodies |
JP7449291B2 (ja) | 2018-12-20 | 2024-03-13 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ヌクレアーゼ媒介リピート伸長 |
AR117327A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-07-28 | 23Andme Inc | Anticuerpos anti-cd96 y métodos de uso de estos |
AR117453A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-08-04 | Genentech Inc | Fc de anticuerpos modificados y métodos para utilizarlas |
WO2020132214A2 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Ebola virus glycoprotein-specific monoclonal antibodies and uses thereof |
JP2022514950A (ja) | 2018-12-21 | 2022-02-16 | 23アンドミー・インコーポレイテッド | 抗il-36抗体およびその使用方法 |
TW202043256A (zh) | 2019-01-10 | 2020-12-01 | 美商健生生物科技公司 | 前列腺新抗原及其用途 |
JP2022518399A (ja) | 2019-01-14 | 2022-03-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pd-1軸結合アンタゴニスト及びrnaワクチンを用いてがんを処置する方法 |
CN113329763A (zh) | 2019-01-22 | 2021-08-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 免疫球蛋白a抗体以及制备和使用方法 |
JPWO2020153467A1 (ja) | 2019-01-24 | 2021-12-02 | 中外製薬株式会社 | 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体 |
GB201901197D0 (en) | 2019-01-29 | 2019-03-20 | Femtogenix Ltd | G-A Crosslinking cytotoxic agents |
CN113474370A (zh) | 2019-02-01 | 2021-10-01 | 瑞泽恩制药公司 | 抗IL2受体γ抗原结合蛋白 |
JP2022519631A (ja) | 2019-02-12 | 2022-03-24 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 補体および標的抗原に結合する二重特異性抗体を使用するための組成物および方法 |
KR20210125034A (ko) | 2019-02-15 | 2021-10-15 | 우시 바이올로직스 아일랜드 리미티드 | 동질성이 개선된 항체-약물 콘쥬게이트의 제조방법 |
WO2020169472A2 (en) | 2019-02-18 | 2020-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of inducing phenotypic changes in macrophages |
CN112400022B (zh) * | 2019-02-18 | 2023-06-30 | 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司 | 具有人源化免疫球蛋白基因座的经遗传修饰的非人动物 |
EP3927153A1 (en) | 2019-02-22 | 2021-12-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Rodents having genetically modified sodium channels and methods of use thereof |
AU2020228383A1 (en) | 2019-02-27 | 2021-09-23 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies |
US11673953B2 (en) | 2019-03-01 | 2023-06-13 | Allogene Therapeutics, Inc. | DLL3 targeting chimeric antigen receptors and binding agents |
EP3935385A1 (en) | 2019-03-08 | 2022-01-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods for detecting and quantifying membrane-associated proteins on extracellular vesicles |
WO2020206139A1 (en) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals comprising a humanized coagulation factor 12 locus |
KR102487901B1 (ko) | 2019-04-04 | 2023-01-12 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 표적화된 변형의 표적화 벡터로의 무흔적 도입을 위한 방법 |
US20220185900A1 (en) | 2019-04-10 | 2022-06-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Human antibodies that bind ret and methods of use thereof |
JP2022529943A (ja) | 2019-04-15 | 2022-06-27 | クウィクセル セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー | がんの処置における使用のための、標的指向性のマスクされたi型インターフェロン(ifnaおよびifnb)と腫瘍抗原に対する抗体とを含む融合タンパク質組成物 |
KR20220002899A (ko) | 2019-04-19 | 2022-01-07 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 항-psma/cd3 항체로 전립선암을 치료하는 방법 |
MX2021012692A (es) | 2019-04-19 | 2021-11-12 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-mertk y sus metodos de uso. |
WO2020219812A1 (en) | 2019-04-26 | 2020-10-29 | Allogene Therapeutics, Inc. | Methods of manufacturing allogeneic car t cells |
EP3962515A1 (en) | 2019-05-01 | 2022-03-09 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-33 antagonist |
CA3133821A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody |
WO2020227228A2 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use |
BR112021022815A2 (pt) | 2019-05-14 | 2021-12-28 | Genentech Inc | Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina |
US20230085439A1 (en) | 2019-05-21 | 2023-03-16 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Antibodies that bind human metapneumovirus fusion protein and their use |
JP2022534867A (ja) | 2019-06-04 | 2022-08-04 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ベータスリップ変異を有するヒト化ttr遺伝子座を含む非ヒト動物と使用方法 |
AU2020289554A1 (en) | 2019-06-05 | 2021-11-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals having a limited lambda light chain repertoire expressed from the kappa locus and uses thereof |
BR112021022722A2 (pt) | 2019-06-07 | 2022-01-04 | Regeneron Pharma | Animal não humano, célula de animal não humana, genoma de animal não humano, gene de albumina animal não humana humanizada, vetor de alvejamento, método de avaliação da atividade de um reagente, e, método de otimização da atividade de um reagente |
TW202112817A (zh) | 2019-06-11 | 2021-04-01 | 美商阿列克特有限責任公司 | 抗揀選蛋白抗體之使用方法 |
WO2020252029A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-pcrv antibodies that bind pcrv, compositions comprising anti-pcrv antibodies, and methods of use thereof |
WO2020251924A1 (en) | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Human antibodies to bone morphogenetic protein 6 |
MA56515A (fr) | 2019-06-21 | 2022-04-27 | Regeneron Pharma | Utilisation de molécules de liaison à l'antigène bispécifiques se liant à psma et cd3 en combinaison avec une co-stimulation de 4-1bb |
AU2020294790A1 (en) | 2019-06-21 | 2021-12-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of bispecific antigen-binding molecules that bind MUC16 and CD3 in combination with 4-1BB co-stimulation |
EP3991752A4 (en) | 2019-06-29 | 2023-03-29 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | CELL BINDING MOLECULE-TUBULYSIN DERIVATIVE CONJUGATE AND METHOD OF PREPARATION THEREOF |
AU2020298458A1 (en) | 2019-07-01 | 2022-01-20 | Trianni, Inc. | Transgenic mammals and methods of use thereof |
KR20220025838A (ko) | 2019-07-01 | 2022-03-03 | 트리아니, 인코포레이티드 | 유전자이식 포유동물 및 사용 방법 |
CN114051500A (zh) | 2019-07-02 | 2022-02-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含白细胞介素-2突变体和抗cd8抗体的免疫缀合物 |
AR119393A1 (es) | 2019-07-15 | 2021-12-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a nkg2d |
CA3147436A1 (en) | 2019-07-16 | 2021-01-21 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |
TW202118788A (zh) | 2019-07-26 | 2021-05-16 | 美商健生生物科技公司 | 包含血管舒緩素相關肽酶2抗原結合域之蛋白質及其用途 |
CR20220019A (es) | 2019-07-31 | 2022-02-11 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se fijan a gprc5d |
EP4003519A2 (en) | 2019-07-31 | 2022-06-01 | Alector LLC | Anti-ms4a4a antibodies and methods of use thereof |
EP4004045A1 (en) | 2019-07-31 | 2022-06-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies binding to gprc5d |
WO2021026205A1 (en) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
IL289613B2 (en) | 2019-08-05 | 2023-09-01 | Regeneron Pharma | IL-4R antagonist in combination with a scit regimen to increase immunotherapeutic efficacy and tolerability to a grass-specific allergen |
US20210047425A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Purinomia Biotech, Inc. | Methods and compositions for promoting and potentiating t-cell mediated immune responses through adcc targeting of cd39 expressing cells |
PE20220299A1 (es) | 2019-08-15 | 2022-03-07 | Janssen Biotech Inc | Materiales y metodos para fragmentos variables de cadena unica mejorados |
DK3785536T3 (da) | 2019-08-28 | 2022-03-28 | Trianni Inc | Adam6-knockin-mus |
AU2020345913A1 (en) | 2019-09-12 | 2022-02-24 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
CR20220156A (es) | 2019-09-18 | 2022-05-23 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-klk7, anticuerpos anti-klk5, anticuerpos multiespecíficos anti-klk5/klk7 y métodos de uso |
US20220348687A1 (en) | 2019-09-20 | 2022-11-03 | Genentech, Inc. | Dosing for anti-tryptase antibodies |
CN114829401A (zh) | 2019-09-27 | 2022-07-29 | 南京金斯瑞生物科技有限公司 | 抗vhh域抗体及其用途 |
EP4034160A1 (en) | 2019-09-27 | 2022-08-03 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-ceacam antibodies and uses thereof |
CN114555116A (zh) | 2019-09-27 | 2022-05-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
WO2021058729A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-müllerian inhibiting substance type i receptor antibodies and uses thereof |
CN114450304B (zh) | 2019-09-27 | 2023-12-12 | 国家医疗保健研究所 | 抗苗勒管抑制物质抗体及其用途 |
WO2021066869A1 (en) | 2019-10-04 | 2021-04-08 | TAE Life Sciences | Antibody compositions comprising fc mutations and site-specific conjugation properties |
CN114945386A (zh) | 2019-10-18 | 2022-08-26 | 基因泰克公司 | 使用抗CD79b免疫缀合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法 |
KR20220088446A (ko) | 2019-10-28 | 2022-06-27 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 항-헤마글루티닌 항체 및 이의 사용 방법 |
MX2022005400A (es) | 2019-11-06 | 2022-05-24 | Genentech Inc | Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento de canceres hematologicos. |
WO2021094508A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Prevention of visible particle formation in aqueous protein solutions |
IL293051A (en) | 2019-11-18 | 2022-07-01 | Janssen Biotech Inc | calr and jak2 mutant-based vaccines and their uses |
EP4061944A1 (en) | 2019-11-22 | 2022-09-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Inhibitors of adrenomedullin for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells |
CN114867744A (zh) | 2019-11-25 | 2022-08-05 | 迈博洛克有限责任公司 | 抗黄热病病毒抗体及其产生和使用方法 |
WO2021108363A1 (en) | 2019-11-25 | 2021-06-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Crispr/cas-mediated upregulation of humanized ttr allele |
JP2023504172A (ja) | 2019-12-02 | 2023-02-01 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ペプチド-mhc iiタンパク質構築物およびそれらの使用 |
CN114786775A (zh) | 2019-12-06 | 2022-07-22 | 赛诺菲生物技术公司 | 通过施用il-33拮抗剂治疗copd的方法 |
BR112022011098A2 (pt) | 2019-12-09 | 2022-09-20 | Sanofi Biotechnology | Métodos para tratamento de distúrbios relacionados a il-4/il-13 digitalmente identificados |
EP3992974A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-04 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders |
CN115066272A (zh) | 2019-12-10 | 2022-09-16 | 再生元制药公司 | Pcsk9抑制剂治疗纯合家族性高胆固醇血症的用途 |
IL293827A (en) | 2019-12-13 | 2022-08-01 | Alector Llc | Anti-mertko antibodies and methods of using them |
MX2022007158A (es) | 2019-12-13 | 2022-07-11 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso. |
CN114828965A (zh) | 2019-12-18 | 2022-07-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与hla-a2/mage-a4结合的抗体 |
IL294045A (en) | 2019-12-20 | 2022-08-01 | Hudson Inst Med Res | Proteins that bind to cxcl10 and their uses |
EP4081544A1 (en) | 2019-12-23 | 2022-11-02 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing allergic asthma by administering an il-33 antagonist and/or an il-4r antagonist |
US20230058982A1 (en) | 2019-12-27 | 2023-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-ctla-4 antibody and use thereof |
WO2021142137A1 (en) | 2020-01-08 | 2021-07-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of amino acids to enhance signal in mass spectral analyses |
CN110818795B (zh) | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
MX2022008901A (es) | 2020-01-24 | 2022-08-16 | Regeneron Pharma | Conjugados de proteinas-compuestos antivirales. |
CA3165212A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Tandem mass tag multiplexed quantitation of post-translational modifications of proteins |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
AU2021212668A1 (en) | 2020-01-28 | 2022-08-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals comprising a humanized PNPLA3 locus and methods of use |
MX2022009356A (es) | 2020-01-30 | 2022-12-13 | Regeneron Pharma | Plataforma para cromatografía líquida-espectrometría de masas nativa. |
BR112022015077A2 (pt) | 2020-01-31 | 2022-10-04 | Genentech Inc | Métodos para induzir células t cd8+ específicas de neoepítopos em um indivíduo com um tumor e para induzir o tráfico de células t cd8+, vacinas de rna, vacina de rna para uso e antagonistas de ligação |
MX2022009411A (es) | 2020-01-31 | 2022-08-25 | Regeneron Pharma | Identificacion de compuestos de alta confianza mediante cromatografia de liquidos-espectrometria de masas. |
CA3166627A1 (en) | 2020-02-03 | 2021-08-12 | Davide Corti | Antibodies against sars-cov-2 and methods of using the same |
CA3108168A1 (en) | 2020-02-05 | 2021-08-05 | Yue Zhang | Conjugates of cell-binding molecules with cytotoxic agents |
US20230081547A1 (en) | 2020-02-07 | 2023-03-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals comprising a humanized klkb1 locus and methods of use |
CN115461373B (zh) | 2020-02-10 | 2024-03-29 | 上海诗健生物科技有限公司 | 密蛋白18.2的抗体及其用途 |
JP2023513400A (ja) | 2020-02-10 | 2023-03-30 | 上海詩健生物科技有限公司 | Cldn18.2抗体及びその使用 |
MX2022009476A (es) | 2020-02-10 | 2022-08-22 | Regeneron Pharma | Anticuerpos anti-tmprss2 y fragmentos de union a antigeno. |
EP4103617A1 (en) | 2020-02-11 | 2022-12-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-acvr1 antibodies and uses thereof |
TW202144395A (zh) | 2020-02-12 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子 |
TW202140012A (zh) | 2020-02-12 | 2021-11-01 | 比利時商健生藥品公司 | 用於治療尿路上皮癌的fgfr酪胺酸激酶抑制劑和抗pd1藥劑 |
WO2021163064A2 (en) | 2020-02-14 | 2021-08-19 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies and fusion proteins that bind to ccr8 and uses thereof |
TW202144388A (zh) | 2020-02-14 | 2021-12-01 | 美商健生生物科技公司 | 在卵巢癌中表現之新抗原及其用途 |
TW202144389A (zh) | 2020-02-14 | 2021-12-01 | 美商健生生物科技公司 | 在多發性骨髓瘤中表現之新抗原及其用途 |
TW202146442A (zh) | 2020-02-26 | 2021-12-16 | 美商維爾生物科技股份有限公司 | 抗sars-cov-2抗體及使用其之方法 |
CN115066440A (zh) | 2020-02-28 | 2022-09-16 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗cd137构建体及其用途 |
JP2023516941A (ja) | 2020-02-28 | 2023-04-21 | 上海復宏漢霖生物技術股▲フン▼有限公司 | 抗cd137コンストラクト、多重特異性抗体及びその使用 |
KR20220154728A (ko) | 2020-03-13 | 2022-11-22 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | Siglec-3/cd33을 결합시키기 위한 물질 및 방법 |
PE20230252A1 (es) | 2020-03-13 | 2023-02-07 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-interleucina-33 y sus usos de estos |
CN117510630A (zh) | 2020-03-19 | 2024-02-06 | 基因泰克公司 | 同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法 |
EP4125348A1 (en) | 2020-03-23 | 2023-02-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals comprising a humanized ttr locus comprising a v30m mutation and methods of use |
CN115867649A (zh) | 2020-03-24 | 2023-03-28 | 基因泰克公司 | Tie2结合剂及其使用方法 |
CA3169908A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Modified mammalian cells having reduced host cell proteins |
KR20220158821A (ko) | 2020-03-27 | 2022-12-01 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법 |
WO2021202590A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Alector Llc | Anti-mertk antibodies and methods of use thereof |
US20230107644A1 (en) | 2020-04-01 | 2023-04-06 | University Of Rochester | Monoclonal antibodies against the hemagglutinin (ha) and neuraminidase (na) of influenza h3n2 viruses |
PE20221893A1 (es) | 2020-04-02 | 2022-12-13 | Regeneron Pharma | Anticuerpos contra glicoproteina de espicula anti-sars-cov-2 y fragmentos de union al antigeno |
EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2021203053A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Vir Biotechnology, Inc. | Immunotherapy targeting a conserved region in sars coronaviruses |
US20240059757A1 (en) | 2020-04-14 | 2024-02-22 | Vir Biotechnology, Inc. | Antibodies against sars-cov-2 and methods of using the same |
CA3173338A1 (en) | 2020-04-14 | 2021-10-21 | Eric Shierly | Ultraviolet monitoring of chromatography performance by orthogonal partial least squares |
JP2023521238A (ja) | 2020-04-15 | 2023-05-23 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 免疫複合体 |
JP2023521885A (ja) | 2020-04-16 | 2023-05-25 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ディールス-アルダーコンジュゲーション方法 |
KR20230005172A (ko) | 2020-04-24 | 2023-01-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 설프히드릴 화합물 및 이의 유도체를 사용한 효소 및 경로 조절 |
BR112022021441A2 (pt) | 2020-04-24 | 2022-12-13 | Genentech Inc | Métodos para tratar linfoma folicular e linfoma difuso de grandes células b e kits |
EP3921034A2 (en) | 2020-04-28 | 2021-12-15 | The Rockefeller University | Neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies and methods of use thereof |
JP2023523450A (ja) | 2020-04-28 | 2023-06-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物 |
AU2021267995A1 (en) | 2020-05-03 | 2022-12-08 | Levena (Suzhou) Biopharma Co., Ltd. | Antibody-drug conjugates (ADCs) comprising an anti-Trop-2 antibody, compositions comprising such ADCs, as well as methods of making and using the same |
JP2023525039A (ja) | 2020-05-08 | 2023-06-14 | ヴィア・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド | Sars-cov-2に対する抗体 |
EP4149558A1 (en) | 2020-05-12 | 2023-03-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas |
MX2022014090A (es) | 2020-05-12 | 2023-02-27 | Regeneron Pharma | Anticuerpos antagonistas anti-glp1r y metodos de uso de los mismos. |
EP4149421A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Prevention of visible particle formation in parenteral protein solutions |
JP2023525898A (ja) | 2020-05-19 | 2023-06-19 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 非経口タンパク質溶液における可視粒子の形成を防止するためのキレート剤の使用 |
EP4153300A1 (en) | 2020-05-22 | 2023-03-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r inhibitor |
AU2021282179A1 (en) | 2020-05-26 | 2023-01-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-SARS-CoV-2-spike glycoprotein antibodies and antigen-binding fragments |
KR20230017841A (ko) | 2020-05-27 | 2023-02-06 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | Cd3 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질 및 이의 용도 |
AU2021281417A1 (en) | 2020-05-29 | 2022-12-08 | 23Andme, Inc. | Anti-CD200R1 antibodies and methods of use thereof |
CN116529260A (zh) | 2020-06-02 | 2023-08-01 | 当康生物技术有限责任公司 | 抗cd93构建体及其用途 |
AU2021283345A1 (en) | 2020-06-02 | 2023-02-02 | Dynamicure Biotechnology Llc | Anti-CD93 constructs and uses thereof |
WO2021247925A1 (en) | 2020-06-03 | 2021-12-09 | Vir Biotechnology, Inc. | Structure-guided immunotherapy against sars-cov-2 |
EP4161644A2 (en) | 2020-06-08 | 2023-04-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-hbv antibodies and methods of use |
RU2751237C1 (ru) * | 2020-06-10 | 2021-07-12 | Регенерон Фармасьютикалс, Инк. | Способы и композиции для направленной модификации генома |
GB202008860D0 (en) | 2020-06-11 | 2020-07-29 | Univ Oxford Innovation Ltd | BTLA antibodies |
BR112022025229A2 (pt) | 2020-06-12 | 2023-03-07 | Vir Biotechnology Inc | Terapias de anticorpos para infecção por sars-cov-2 |
EP4165415A1 (en) | 2020-06-12 | 2023-04-19 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for cancer immunotherapy |
MX2022015877A (es) | 2020-06-16 | 2023-01-24 | Genentech Inc | Metodos y composiciones para tratar cancer de mama triple negativo. |
AU2021293507A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 axis binding antagonists |
BR112022025700A2 (pt) | 2020-06-18 | 2023-02-28 | Regeneron Pharma | Formulações de anticorpo de activina a e métodos de uso das mesmas |
JP2023531222A (ja) | 2020-06-22 | 2023-07-21 | アルミラル・ソシエダッド・アノニマ | 抗il-36抗体およびその使用方法 |
KR20230026491A (ko) | 2020-06-24 | 2023-02-24 | 제넨테크, 인크. | 아폽토시스 내성 세포주 |
EP4173480A4 (en) | 2020-06-25 | 2024-04-17 | Humab Co Ltd | HETEROZYGOUS TRANSGENIC ANIMAL |
IL299207A (en) | 2020-07-01 | 2023-02-01 | Regeneron Pharma | Methods of allergy treatment using anti-BET V 1 antibodies |
CN116133689A (zh) | 2020-07-07 | 2023-05-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为治疗性蛋白质制剂的稳定剂的替代表面活性剂 |
MX2023000544A (es) | 2020-07-13 | 2023-02-13 | Regeneron Pharma | Conjugados de proteina-farmaco que comprenden analogos de camptotecina y metodos de uso de los mismos. |
CR20230087A (es) | 2020-07-17 | 2023-03-20 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch2 y métodos de uso |
CA3188649A1 (en) | 2020-07-21 | 2022-01-27 | Genentech, Inc. | Antibody-conjugated chemical inducers of degradation of brm and methods thereof |
GB2597532A (en) | 2020-07-28 | 2022-02-02 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic compounds |
AU2021315665A1 (en) | 2020-07-29 | 2023-03-16 | Dynamicure Biotechnology Llc | Anti-CD93 constructs and uses thereof |
AR123083A1 (es) | 2020-07-29 | 2022-10-26 | Janssen Biotech Inc | Proteínas que comprenden dominios de unión al antígeno hla-g y sus usos |
EP4192446A1 (en) | 2020-08-07 | 2023-06-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating refractory hypercholesterolemia involving an angptl3 inhibitor |
EP3954393A1 (en) | 2020-08-13 | 2022-02-16 | Bioasis Technologies Inc. | Combination therapies for delivery across the blood brain barrier |
US20220064270A1 (en) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating an allergy with allergen-specific monoclonal antibodies |
WO2022047222A2 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Genentech, Inc. | Crispr/cas9 multiplex knockout of host cell proteins |
CA3187680A1 (en) | 2020-09-11 | 2022-03-17 | Yashu Liu | Identification and production of antigen-specific antibodies |
JP2023541627A (ja) | 2020-09-14 | 2023-10-03 | イシュノス サイエンシズ ソシエテ アノニム | Il1rapに結合する抗体及びその使用 |
KR20230070337A (ko) | 2020-09-14 | 2023-05-22 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Glp1 펩티도미메틱을 포함하는 항체-약물 접합체 및 이의 용도 |
CA3194162A1 (en) | 2020-09-28 | 2022-03-31 | Humabs Biomed Sa | Antibodies against sars-cov-2 |
AU2021358031A1 (en) | 2020-10-05 | 2023-05-04 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
KR20230082650A (ko) | 2020-10-05 | 2023-06-08 | 사노피 바이오테크놀로지 | Il-4r 길항제를 투여하여 소아 대상체에서 천식을 치료하는 방법 |
KR20230084157A (ko) | 2020-10-08 | 2023-06-12 | 주식회사 휴맵 | 인간화 면역글로불린 유전자좌를 포함하는 게놈을 가지는 형질전환 비인간-동물 제조방법 |
JP2023544890A (ja) | 2020-10-13 | 2023-10-25 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 分化抗原群iv及び/又はviiiを調節するための生物工学的に作製されたt細胞媒介免疫、材料及び他の方法 |
EP4228764A1 (en) | 2020-10-14 | 2023-08-23 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Anti-c-c chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use thereof |
CA3190782A1 (en) | 2020-10-20 | 2022-04-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of pd-1 axis binding antagonists and lrrk2 inhibitors |
CN116406379A (zh) | 2020-10-22 | 2023-07-07 | 瑞泽恩制药公司 | 抗fgfr2抗体和其使用方法 |
EP4232479A1 (en) | 2020-10-22 | 2023-08-30 | Janssen Biotech, Inc. | Proteins comprising delta-like ligand 3 (dll3) antigen binding domains and their uses |
WO2022093981A1 (en) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists |
JP2023548878A (ja) | 2020-11-04 | 2023-11-21 | ザ ロックフェラー ユニバーシティー | 中和抗sars-cov-2抗体 |
KR20230100732A (ko) | 2020-11-04 | 2023-07-05 | 제넨테크, 인크. | 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 피하 투여 |
EP4240492A2 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
IL302217A (en) | 2020-11-04 | 2023-06-01 | Genentech Inc | Dosage for treatment with bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies and anti-CD79B drug antibody conjugates |
CN116615231A (zh) | 2020-11-16 | 2023-08-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Fab高甘露糖糖型 |
WO2022102768A1 (ja) | 2020-11-16 | 2022-05-19 | アステラス製薬株式会社 | 抗tspan8-抗cd3二重特異性抗体及び抗tspan8抗体 |
WO2022109309A1 (en) | 2020-11-23 | 2022-05-27 | Vir Biotechnology, Inc. | Broadly neutralizing antibodies against influenza neuraminidase |
US20240141021A1 (en) | 2020-11-23 | 2024-05-02 | Vir Biotechnology, Inc. | Anti-influenza antibodies and combinations thereof |
MX2023005653A (es) | 2020-11-23 | 2023-07-31 | Vir Biotechnology Inc | Anticuerpos contra los virus de la influenza a. |
JP2023550785A (ja) | 2020-11-25 | 2023-12-05 | ヴィア・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド | 複数のベータコロナウイルスに結合する抗体 |
WO2022120352A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Alector Llc | Methods of use of anti-sortilin antibodies |
EP4258865A1 (en) | 2020-12-09 | 2023-10-18 | Trianni, Inc. | Heavy chain-only antibodies |
KR20230147048A (ko) | 2020-12-16 | 2023-10-20 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인간화 Fc 알파 수용체를 발현하는 마우스 |
WO2022132904A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies targeting sars-cov-2 |
EP4263609A1 (en) | 2020-12-17 | 2023-10-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-hla-g antibodies and use thereof |
CA3202629A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Immunoglobulin proteins that bind to npr1 agonists |
IL303371A (en) | 2020-12-20 | 2023-08-01 | Regeneron Pharma | Methods for the identification of degraded disulfides in biocompounds |
US20220195014A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acids encoding anchor modified antibodies and uses thereof |
TW202242114A (zh) | 2020-12-23 | 2022-11-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於獲得結合至跨膜蛋白之抗體以及抗體生成細胞的方法 |
WO2022150605A1 (en) | 2021-01-08 | 2022-07-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating peanut allergy and enhancing peanut allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist |
WO2022148853A1 (en) | 2021-01-11 | 2022-07-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunoconjugates |
WO2022153997A1 (ja) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | アステラス製薬株式会社 | ActRIIA、ActRIIB及びFn14に結合する多重特異性抗体 |
EP4277926A1 (en) | 2021-01-15 | 2023-11-22 | The Rockefeller University | Neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies |
WO2022159842A1 (en) | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Vir Biotechnology, Inc. | Antibody combination therapies for sars-cov-2 infection |
MX2023008691A (es) | 2021-01-25 | 2023-08-01 | Regeneron Pharma | Anticuerpos anti- pdgf-b y metodos de su uso para tratar la hipertension arterial pulmonar (pah). |
WO2022162518A2 (en) | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding proteins and uses thereof |
CA3210753A1 (en) | 2021-02-09 | 2022-08-18 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Human monoclonal antibodies against pneumococcal antigens |
JP2024506321A (ja) | 2021-02-09 | 2024-02-13 | ヒューマブス・バイオメッド・ソシエテ・アノニム | 呼吸器合胞体ウイルスおよび他のパラミクソウイルスに対する抗体およびその使用方法 |
JP2024506315A (ja) | 2021-02-09 | 2024-02-13 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプリゼンテッド バイ ザ セクレタリー、デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | コロナウイルスのスパイクタンパク質を標的とする抗体 |
EP4301418A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-01-10 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody-drug conjugates comprising an anti-bcma antibody |
WO2022187863A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Dynamicure Biotechnology Llc | Anti-vista constructs and uses thereof |
WO2022187626A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-sars-cov-2-variant-spike glycoprotein antibodies and antigen-binding fragments |
EP4304732A1 (en) | 2021-03-12 | 2024-01-17 | Genentech, Inc. | Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use |
TW202300521A (zh) | 2021-03-15 | 2023-01-01 | 美商建南德克公司 | 治療狼瘡性腎炎的組成物及方法 |
US20240174746A1 (en) | 2021-03-18 | 2024-05-30 | Alector Llc | Anti-tmem106b antibodies and methods of use thereof |
WO2022197877A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents |
WO2022204202A1 (en) | 2021-03-23 | 2022-09-29 | Vir Biotechnology, Inc. | Antibodies that bind to multiple sarbecoviruses |
JP2024511610A (ja) | 2021-03-23 | 2024-03-14 | アレクトル エルエルシー | コロナウイルス感染の治療及び予防のための抗tmem106b抗体 |
BR112023019458A2 (pt) | 2021-03-24 | 2023-12-05 | Janssen Biotech Inc | Proteínas que compreendem domínios de ligação ao antígeno de cd3 e usos dos mesmos |
IL306103A (en) | 2021-03-24 | 2023-11-01 | Janssen Biotech Inc | The antibody targets CD22 and CD79B |
EP4314049A1 (en) | 2021-03-25 | 2024-02-07 | Dynamicure Biotechnology LLC | Anti-igfbp7 constructs and uses thereof |
AR125255A1 (es) | 2021-04-02 | 2023-06-28 | Regeneron Pharma | Métodos de predicción y modulación de la glicación de una proteína |
AR125344A1 (es) | 2021-04-15 | 2023-07-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-c1s |
EP4324848A1 (en) | 2021-04-16 | 2024-02-21 | Korea University Research and Business Foundation | Human antibody targeting covid-19 virus |
CA3215965A1 (en) | 2021-04-19 | 2022-10-27 | Amy Shen | Modified mammalian cells |
JP2024515627A (ja) | 2021-04-20 | 2024-04-10 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アルテミンに対するヒト抗体及びその使用方法 |
AR125398A1 (es) | 2021-04-22 | 2023-07-12 | Astellas Pharma Inc | Anticuerpo biespecífico anti-cldn4 / anti-cd137 |
EP4330282A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate |
JP2024509664A (ja) | 2021-04-30 | 2024-03-05 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗cd20/抗cd3二重特異性抗体による治療のための投薬 |
US20220372168A1 (en) | 2021-05-04 | 2022-11-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific fgf21 receptor agonists and their uses |
CN117440753A (zh) | 2021-05-05 | 2024-01-23 | 特里安尼公司 | 表达嵌合马科动物-啮齿动物抗体的转基因啮齿动物及其使用方法 |
WO2022235867A2 (en) | 2021-05-06 | 2022-11-10 | The Rockefeller University | Neutralizing anti-sars- cov-2 antibodies and methods of use thereof |
IL308375A (en) | 2021-05-11 | 2024-01-01 | Regeneron Pharma | Antibodies against TMPRSS6 and uses thereof |
CA3218170A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Jamie Harue HIRATA | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
CN117396599A (zh) | 2021-05-21 | 2024-01-12 | 基因泰克公司 | 用于生产目的重组产物的经修饰的细胞 |
JP2024521131A (ja) | 2021-05-24 | 2024-05-28 | ヴィア・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド | 操作されたポリペプチド |
CN113278071B (zh) | 2021-05-27 | 2021-12-21 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 抗人干扰素α受体1单克隆抗体及其应用 |
WO2022255440A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-ddr2 antibodies and uses thereof |
TW202313045A (zh) | 2021-06-09 | 2023-04-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用於癌症治療之組合療法 |
WO2022266221A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Alector Llc | Monovalent anti-mertk antibodies and methods of use thereof |
EP4355786A1 (en) | 2021-06-16 | 2024-04-24 | Alector LLC | Bispecific anti-mertk and anti-pdl1 antibodies and methods of use thereof |
EP4355785A1 (en) | 2021-06-17 | 2024-04-24 | Amberstone Biosciences, Inc. | Anti-cd3 constructs and uses thereof |
IL308959A (en) | 2021-06-18 | 2024-01-01 | Nammi Therapeutics Inc | Fusion protein composition(s) containing masked type I interferons (IFNalpha and IFNbeta) for use in cancer therapy and methods thereof |
JP7472405B2 (ja) | 2021-06-25 | 2024-04-22 | 中外製薬株式会社 | 抗ctla-4抗体 |
EP4361176A1 (en) | 2021-06-25 | 2024-05-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Use of anti-ctla-4 antibody |
AU2022307659A1 (en) | 2021-07-05 | 2024-01-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Utilization of antibodies to shape antibody responses to an antigen |
US20230125469A1 (en) | 2021-07-14 | 2023-04-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-SARS-CoV-2-Spike Glycoprotein Antibodies and Antigen-Binding Fragments |
CR20240074A (es) | 2021-07-14 | 2024-03-08 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-receptor de quimiocinas de motivo c-c 8 (ccr8) y métodos de uso |
WO2023004386A1 (en) | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Genentech, Inc. | Brain targeting compositions and methods of use thereof |
CA3219606A1 (en) | 2021-07-22 | 2023-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterodimeric fc domain antibodies |
WO2023009437A1 (en) | 2021-07-26 | 2023-02-02 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic spontaneous urticaria by administering an il-4r antagonist |
AU2022320713A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-11-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Protein-antiviral compound conjugates |
WO2023012147A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies and methods of use |
CN117897409A (zh) | 2021-08-13 | 2024-04-16 | 基因泰克公司 | 抗类胰蛋白酶抗体的给药 |
KR20240049351A (ko) | 2021-08-23 | 2024-04-16 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제를 투여함에 의해 아토피 피부염을 치료하기 위한 방법 |
IL311070A (en) | 2021-08-27 | 2024-04-01 | Janssen Biotech Inc | Anti-PSMA antibodies and uses thereof |
WO2023034750A1 (en) | 2021-08-30 | 2023-03-09 | Genentech, Inc. | Anti-polyubiquitin multispecific antibodies |
WO2023034871A1 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Vir Biotechnology, Inc. | High concentration antibody therapies for sars-cov-2 infection |
WO2023034866A1 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Vir Biotechnology, Inc. | Antibody therapies for sars-cov-2 infection in pediatric subjects |
CN113683694B (zh) | 2021-09-03 | 2022-05-13 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 一种抗人tslp单克隆抗体及其应用 |
CN113603775B (zh) | 2021-09-03 | 2022-05-20 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 抗人白介素-33单克隆抗体及其应用 |
WO2023039442A1 (en) | 2021-09-08 | 2023-03-16 | Vir Biotechnology, Inc. | Broadly neutralizing antibody combination therapies for sars-cov-2 infection |
WO2023046322A1 (en) | 2021-09-24 | 2023-03-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proteins comprising cd20 binding domains, and uses thereof |
WO2023056403A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists |
AU2022357559A1 (en) | 2021-10-01 | 2024-05-02 | Abcellera Biologics Inc. | Transgenic rodents for cell line identification and enrichment |
WO2023058723A1 (ja) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | 中外製薬株式会社 | プレフィルドシリンジ製剤の調製方法 |
WO2023062048A1 (en) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Alternative pd1-il7v immunoconjugates for the treatment of cancer |
CA3234731A1 (en) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New interleukin-7 immunoconjugates |
WO2023069919A1 (en) | 2021-10-19 | 2023-04-27 | Alector Llc | Anti-cd300lb antibodies and methods of use thereof |
US20230183362A1 (en) | 2021-10-20 | 2023-06-15 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating prurigo nodularis by administering an il-4r antagonist |
WO2023070097A2 (en) | 2021-10-22 | 2023-04-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Factor xi a2 domain-binding antibodies and methods of use thereof |
WO2023077053A2 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Crispr/cas-related methods and compositions for knocking out c5 |
WO2023086807A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
WO2023086815A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Trianni, Inc. | Transgenic mammals and methods of use thereof |
TW202337494A (zh) | 2021-11-16 | 2023-10-01 | 美商建南德克公司 | 用莫蘇妥珠單抗治療全身性紅斑狼瘡(sle)之方法及組成物 |
WO2023092052A1 (en) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for reducing centralized pain |
WO2023089587A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Janssen Biotech, Inc. | Compositions comprising enhanced multispecific binding agents for an immune response |
WO2023107957A1 (en) | 2021-12-06 | 2023-06-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Antagonist anti-npr1 antibodies and methods of use thereof |
CA3238939A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Gaurang Patel | Mutant myocilin disease model and uses thereof |
WO2023130010A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for attenuating atopic march by administering an il-4/il-13 antagonist |
US20230287138A1 (en) | 2022-01-12 | 2023-09-14 | Regneron Pharmaceuticals, Inc. | Protein-drug conjugates comprising camptothecin analogs and methods of use thereof |
US20230277682A1 (en) | 2022-01-14 | 2023-09-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Verrucarin a derivatives and antibody drug conjugates thereof |
WO2023141445A1 (en) | 2022-01-19 | 2023-07-27 | Genentech, Inc. | Anti-notch2 antibodies and conjugates and methods of use |
WO2023147399A1 (en) | 2022-01-27 | 2023-08-03 | The Rockefeller University | Broadly neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies targeting the n-terminal domain of the spike protein and methods of use thereof |
WO2023150623A2 (en) | 2022-02-02 | 2023-08-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-tfr:gaa and anti-cd63:gaa insertion for treatment of pompe disease |
WO2023150798A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for defining optimal treatment timeframes in lysosomal disease |
WO2023152581A1 (en) | 2022-02-09 | 2023-08-17 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating cancer with psmaxcd3 antibody |
WO2023154824A1 (en) | 2022-02-10 | 2023-08-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that broadly target coronaviruses |
WO2023154861A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for screening 4r tau targeting agents |
WO2023155902A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Chongqing Mingdao Haoyue Biotechnology Co., Ltd. | Intranasal formulations and anti-sars-cov-2-spike protein antibodies |
WO2023173026A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody-drug conjugates and uses thereof |
WO2023180353A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023201256A1 (en) | 2022-04-12 | 2023-10-19 | Vir Biotechnology, Inc. | High dose antibody therapies for sars-cov-2 infection |
JP2024517042A (ja) | 2022-04-13 | 2024-04-19 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗cd20/抗cd3二重特異性抗体の薬学的組成物及び使用方法 |
WO2023212586A1 (en) | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for selecting patients for treatment with an ngf antagonist |
TW202406934A (zh) | 2022-05-03 | 2024-02-16 | 美商建南德克公司 | 抗Ly6E抗體、免疫結合物及其用途 |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023230448A1 (en) | 2022-05-23 | 2023-11-30 | Vir Biotechnology, Inc. | Combination immunotherapy for influenza |
WO2023230445A2 (en) | 2022-05-23 | 2023-11-30 | Humabs Biomed Sa | Broadly neutralizing antibodies against influenza neuraminidase |
WO2023235699A1 (en) | 2022-05-31 | 2023-12-07 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies to lilrb4 and uses thereof |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023245078A1 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-21 | Humabs Biomed Sa | Anti-parvovirus antibodies and uses thereof |
WO2024006472A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Vir Biotechnology, Inc. | Antibodies that bind to multiple sarbecoviruses |
US20240034798A1 (en) | 2022-07-08 | 2024-02-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r antagonist |
WO2024015816A1 (en) | 2022-07-12 | 2024-01-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies to ciliary neurotrophic factor receptor (cntfr) and methods of use thereof |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020057A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genetically modified animal model and its use to model the human immune system |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020564A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2024026411A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Humabs Biomed Sa | Broadly neutralizing antibodies against rsv and mpv paramyxoviruses |
WO2024026471A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Alector Llc | Cd98hc antigen-binding domains and uses therefor |
US20240052051A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-tfr:payload fusions and methods of use thereof |
WO2024026474A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transferrin receptor (tfr)-mediated delivery to the brain and muscle |
WO2024026447A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Alector Llc | Anti-gpnmb antibodies and methods of use thereof |
TW202405020A (zh) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | 美商阿列克特有限責任公司 | 轉鐵蛋白受體抗原結合域及其用途 |
WO2024030829A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies that bind to the underside of influenza viral neuraminidase |
WO2024044770A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Core Biotherapeutics, Inc. | Oligonucleotides for the treatment of breast cancer |
WO2024047021A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Sanofi | Methods for treating chronic inducible cold urticaria by administering an il-4r antagonist |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024054822A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Engineered sars-cov-2 antibodies with increased neutralization breadth |
WO2024054929A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Dynamicure Biotechnology Llc | Anti-vista constructs and uses thereof |
WO2024073606A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Antibody resistant modified receptors to enhance cell-based therapies |
US20240130341A1 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Correction of hepatosteatosis in humanized liver animals through restoration of il6/il6r/gp130 signaling in human hepatocytes |
WO2024077239A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer with anti-c-c motif chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies |
WO2024086796A1 (en) | 2022-10-20 | 2024-04-25 | Alector Llc | Anti-ms4a4a antibodies with amyloid-beta therapies |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
US20240150474A1 (en) | 2022-10-27 | 2024-05-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-acvri antibodies and their use in the treatment of trauma-induced heterotopic ossification |
WO2024097714A1 (en) | 2022-11-01 | 2024-05-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hand and foot dermatitis by administering an il-4r antagonist |
WO2024098002A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Calcium voltage-gated channel auxiliary subunit gamma 1 (cacng1) binding proteins and cacng1-mediated delivery to skeletal muscle |
US20240165227A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-23 | Gilead Sciences, Inc. | Anticancer therapies using anti-ccr8 antibody, chemo and immunotherapy combinations |
WO2024102369A1 (en) | 2022-11-07 | 2024-05-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Factor xi catalytic domain-binding antibodies and methods of use thereof |
WO2024102734A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating childhood onset idiopathic nephrotic syndrome |
WO2024100170A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to hla-a*02/foxp3 |
WO2024107759A2 (en) | 2022-11-14 | 2024-05-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-fgfr3 antibodies and antigen-binding fragments and methods of use thereof |
WO2024107765A2 (en) | 2022-11-14 | 2024-05-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for fibroblast growth factor receptor 3-mediated delivery to astrocytes |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5350689A (en) | 1987-05-20 | 1994-09-27 | Ciba-Geigy Corporation | Zea mays plants and transgenic Zea mays plants regenerated from protoplasts or protoplast-derived cells |
US5202238A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-13 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
GB8823869D0 (en) * | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
FR2646438B1 (fr) | 1989-03-20 | 2007-11-02 | Pasteur Institut | Procede de remplacement specifique d'une copie d'un gene present dans le genome receveur par l'integration d'un gene different de celui ou se fait l'integration |
WO1991000906A1 (en) * | 1989-07-12 | 1991-01-24 | Genetics Institute, Inc. | Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies |
US6657103B1 (en) | 1990-01-12 | 2003-12-02 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6713610B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-03-30 | Raju Kucherlapati | Human antibodies derived from immunized xenomice |
SG48759A1 (en) * | 1990-01-12 | 2002-07-23 | Abgenix Inc | Generation of xenogenic antibodies |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5614396A (en) * | 1990-06-14 | 1997-03-25 | Baylor College Of Medicine | Methods for the genetic modification of endogenous genes in animal cells by homologous recombination |
US7041871B1 (en) * | 1995-10-10 | 2006-05-09 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5877397A (en) * | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US6255458B1 (en) * | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
US5625126A (en) * | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) * | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
WO1993004169A1 (en) * | 1991-08-20 | 1993-03-04 | Genpharm International, Inc. | Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs |
AU3328493A (en) | 1991-12-17 | 1993-07-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
AU675661B2 (en) * | 1992-07-24 | 1997-02-13 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
DE4228162C1 (de) | 1992-08-25 | 1994-01-13 | Rajewsky Klaus Dr | Verfahren zum Ersetzen homologer Genabschnitte aus Säugern in der Keimbahn von nicht-menschlichen Säugern |
US5436149A (en) | 1993-02-19 | 1995-07-25 | Barnes; Wayne M. | Thermostable DNA polymerase with enhanced thermostability and enhanced length and efficiency of primer extension |
JPH08509612A (ja) * | 1993-04-26 | 1996-10-15 | ジェンファーム インターナショナル インコーポレイテッド | 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物 |
US6096878A (en) | 1993-05-10 | 2000-08-01 | Japan Tobacco Inc. | Human immunoglobulin VH gene segments and DNA fragments containing the same |
US5523226A (en) | 1993-05-14 | 1996-06-04 | Biotechnology Research And Development Corp. | Transgenic swine compositions and methods |
US5508189A (en) | 1994-04-26 | 1996-04-16 | Pepperdine University | Regeneration of plants from cultured guard cell protoplasts |
US6130364A (en) * | 1995-03-29 | 2000-10-10 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
US6069010A (en) * | 1995-09-11 | 2000-05-30 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | High throughput gene inactivation with large scale gene targeting |
US5928914A (en) * | 1996-06-14 | 1999-07-27 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Methods and compositions for transforming cells |
US5763715A (en) | 1996-10-08 | 1998-06-09 | Stone & Webster Engineering Corp. | Butadiene removal system for ethylene plants with front end hydrogenation systems |
ES2301183T3 (es) | 1996-12-03 | 2008-06-16 | Amgen Fremont Inc. | Anticuerpo completamente humano que se une al receptor del egfr. |
US6075859A (en) | 1997-03-11 | 2000-06-13 | Qualcomm Incorporated | Method and apparatus for encrypting data in a wireless communication system |
GB9823930D0 (en) * | 1998-11-03 | 1998-12-30 | Babraham Inst | Murine expression of human ig\ locus |
WO2000046251A2 (en) | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Buelow Jens Ulrich | Human polyclonal antibodies from transgenic nonhuman animals |
US6833268B1 (en) | 1999-06-10 | 2004-12-21 | Abgenix, Inc. | Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions |
US6355412B1 (en) | 1999-07-09 | 2002-03-12 | The European Molecular Biology Laboratory | Methods and compositions for directed cloning and subcloning using homologous recombination |
WO2001019394A2 (en) | 1999-09-15 | 2001-03-22 | Therapeutic Human Polyclonals, Inc. | Immunotherapy with substantially human polyclonal antibody preparations purified from genetically engineered birds |
GB2356897B (en) | 1999-12-01 | 2003-05-14 | Secr Defence | Improved nozzle |
US20020028488A1 (en) | 2000-06-19 | 2002-03-07 | Sujay Singh | Transgenic avian species for making human and chimeric antibodies |
AU8470301A (en) | 2000-08-03 | 2002-02-18 | Wim-Van Schooten | Production of humanized antibodies in transgenic animals |
US7105348B2 (en) | 2000-10-31 | 2006-09-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US6586251B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US20050144655A1 (en) | 2000-10-31 | 2005-06-30 | Economides Aris N. | Methods of modifying eukaryotic cells |
WO2003047336A2 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Abgenix, Inc. | TRANSGENIC ANIMALS BEARING HUMAN Igμ LIGHT CHAIN GENES |
US20030182675A1 (en) | 2002-03-22 | 2003-09-25 | Origen Therapeutics | Functional disruption of avian immunoglobulin genes |
WO2003081993A2 (en) | 2002-03-22 | 2003-10-09 | Origen Therapeutics | Transgenic aves producing human polyclonal antibodies |
US20040158880A1 (en) | 2003-02-05 | 2004-08-12 | Roland Buelow | Suppression of endogenous immunoglobulin expression in transgenic non-human animals expressing humanized or human antibodies |
CN1852925A (zh) | 2003-07-15 | 2006-10-25 | 人类多克隆治疗公司 | 人源化免疫球蛋白基因座 |
US20050153392A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-07-14 | Roland Buelow | Transgenesis with humanized immunoglobulin loci |
US7618403B2 (en) | 2004-05-14 | 2009-11-17 | Mcneil-Ppc, Inc. | Fluid management device with fluid transport element for use within a body |
RU2394839C2 (ru) | 2004-12-21 | 2010-07-20 | Астразенека Аб | Антитела против ангиопоэтина-2 и их применение |
JP5247428B2 (ja) * | 2005-04-04 | 2013-07-24 | インターセクト エント, インコーポレイテッド | 副鼻腔の症状を治療するための装置および方法 |
KR101232139B1 (ko) | 2005-12-13 | 2013-02-12 | 엘지디스플레이 주식회사 | 액정 표시 장치 |
ES2398076T3 (es) | 2006-06-02 | 2013-03-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anticuerpos de alta afinidad contra el receptor de IL-6 humano |
ES2859825T3 (es) | 2006-10-02 | 2021-10-04 | Regeneron Pharma | Anticuerpos humanos con alta afinidad para el receptor IL-4 humano |
NO347649B1 (no) | 2006-12-14 | 2024-02-12 | Regeneron Pharma | Humant antistoff eller antistoff fragment som spesifikt binder human deltaliknende ligand 4 (hDII4), nukleinsyremolekyl som koder for slike og vektor og vert-vektorsystemer, samt fremgangsmåte for fremstilling, sammensetning og anvendelse. |
CN101809037B (zh) | 2007-07-31 | 2014-01-15 | 瑞泽恩制药公司 | 人cd20的人抗体及其使用方法 |
EP2572729A3 (en) | 2007-08-10 | 2013-06-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human nerve growth factor |
US8321568B2 (en) | 2008-03-31 | 2012-11-27 | Amazon Technologies, Inc. | Content management |
US8194152B2 (en) | 2008-09-05 | 2012-06-05 | CSR Technology, Inc. | Image processing under flickering lighting conditions using estimated illumination parameters |
DK3241435T3 (da) | 2009-07-08 | 2021-08-23 | Kymab Ltd | Dyremodeller og terapeutiske molekyler |
JO3182B1 (ar) | 2009-07-29 | 2018-03-08 | Regeneron Pharma | مضادات حيوية بشرية عالية الالفة مع تولد الاوعية البشرية - 2 |
ES2547142T5 (es) | 2010-02-08 | 2021-12-09 | Regeneron Pharma | Cadena ligera común de ratón |
US20120021409A1 (en) | 2010-02-08 | 2012-01-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Common Light Chain Mouse |
PT3034608T (pt) | 2010-06-22 | 2019-05-28 | Regeneron Pharma | Ratinhos expressando uma cadeia leve híbrida de imunoglobulina com uma região variável humana |
KR101387377B1 (ko) | 2011-02-25 | 2014-04-21 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Adam6 마우스 |
DK3939423T3 (da) | 2012-11-05 | 2024-05-06 | Regeneron Pharma | Genetisk modificerede ikke-humane dyr og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
CN105980568B (zh) | 2013-12-11 | 2019-12-03 | 瑞泽恩制药公司 | 用于靶向修饰基因组的方法和组合物 |
KR20230070319A (ko) | 2014-11-21 | 2023-05-22 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 쌍 형성된 가이드 rna를 사용하는 표적화된 유전자 변형을 위한 방법 및 조성물 |
-
2001
- 2001-02-16 US US09/784,859 patent/US6596541B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-15 EP EP19203913.9A patent/EP3626819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 DE DE14172437.7T patent/DE14172437T1/de active Pending
- 2002-02-15 PT PT192039139T patent/PT3626819T/pt unknown
- 2002-02-15 DK DK16171561.0T patent/DK3085780T3/da active
- 2002-02-15 EP EP14163642.3A patent/EP2767588B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 ES ES16171561T patent/ES2744220T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 TR TR2019/07641T patent/TR201907641T4/tr unknown
- 2002-02-15 HU HU0303187A patent/HU231221B1/hu unknown
- 2002-02-15 DK DK14163642.3T patent/DK2767588T3/da active
- 2002-02-15 CZ CZ2003-2192A patent/CZ305619B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-15 EP EP16171559.4A patent/EP3085779B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 AU AU2002244023A patent/AU2002244023B2/en not_active Expired
- 2002-02-15 DK DK19203913.9T patent/DK3626819T3/da active
- 2002-02-15 DE DE19203913.9T patent/DE19203913T1/de active Pending
- 2002-02-15 PT PT16171559T patent/PT3085779T/pt unknown
- 2002-02-15 DE DE14172420.3T patent/DE14172420T1/de active Pending
- 2002-02-15 ES ES02709544T patent/ES2391391T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 PT PT141724377T patent/PT2786657T/pt unknown
- 2002-02-15 DK DK14172420.3T patent/DK2787075T3/en active
- 2002-02-15 PL PL364281A patent/PL217086B1/pl unknown
- 2002-02-15 ES ES14163642T patent/ES2827482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 EP EP14172420.3A patent/EP2787075B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 CA CA2438390A patent/CA2438390C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 TR TR2018/02443T patent/TR201802443T4/tr unknown
- 2002-02-15 ES ES16171559T patent/ES2725712T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 EP EP02709544.7A patent/EP1360287B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 NZ NZ527629A patent/NZ527629A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-15 ES ES19203913T patent/ES2869225T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 DK DK19172361.8T patent/DK3572508T3/da active
- 2002-02-15 EP EP19172361.8A patent/EP3572508B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 PT PT141724203T patent/PT2787075T/pt unknown
- 2002-02-15 DK DK16171559.4T patent/DK3085779T3/da active
- 2002-02-15 PT PT141636423T patent/PT2767588T/pt unknown
- 2002-02-15 WO PCT/US2002/004500 patent/WO2002066630A1/en active Application Filing
- 2002-02-15 EP EP16171561.0A patent/EP3085780B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 ES ES14172437.7T patent/ES2660749T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 DE DE19172361.8T patent/DE19172361T1/de active Pending
- 2002-02-15 DK DK14172437.7T patent/DK2786657T3/en active
- 2002-02-15 EP EP14172437.7A patent/EP2786657B1/en not_active Revoked
- 2002-02-15 DK DK02709544.7T patent/DK1360287T4/da active
- 2002-02-15 ES ES10010741.6T patent/ES2556767T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 DE DE10010741.6T patent/DE10010741T1/de active Pending
- 2002-02-15 PT PT100107416T patent/PT2264163E/pt unknown
- 2002-02-15 MX MXPA03007325A patent/MXPA03007325A/es active IP Right Grant
- 2002-02-15 DE DE14163642.3T patent/DE14163642T1/de active Pending
- 2002-02-15 PT PT16171561T patent/PT3085780T/pt unknown
- 2002-02-15 DK DK10010741.6T patent/DK2264163T3/en active
- 2002-02-15 JP JP2002566337A patent/JP4412900B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 EP EP10010741.6A patent/EP2264163B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-15 PT PT2709544T patent/PT1360287E/pt unknown
- 2002-02-15 ES ES14172420T patent/ES2608362T5/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-21 US US10/624,044 patent/US20040018626A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-13 ZA ZA200306275A patent/ZA200306275B/en unknown
- 2003-08-15 MX MX2013012216A patent/MX343591B/es unknown
- 2003-12-18 HK HK11100421.6A patent/HK1146298A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 HK HK03109205.9A patent/HK1057058A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-09 US US11/595,427 patent/US8791323B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-29 JP JP2009177054A patent/JP5345463B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-06-07 US US13/154,976 patent/US9376699B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-06-20 US US13/164,176 patent/US8502018B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-02-17 JP JP2012032592A patent/JP5692863B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-12-10 CY CY20121101202T patent/CY1113964T1/el unknown
- 2012-12-10 JP JP2012269458A patent/JP5805056B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-12-19 US US13/719,819 patent/US9708635B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-19 US US13/719,842 patent/US10227625B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-09-24 US US14/035,432 patent/US10378037B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-25 US US14/036,530 patent/US9382567B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-09-25 US US14/036,778 patent/US20140020124A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-25 US US14/036,514 patent/US9388446B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-09-25 US US14/036,774 patent/US10378039B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-25 US US14/036,892 patent/US9528136B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-09-25 US US14/036,865 patent/US20140017782A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-25 US US14/036,518 patent/US10378038B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-25 US US14/036,784 patent/US10378040B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-04 US US14/046,279 patent/US9371553B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-10-04 US US14/046,285 patent/US10584364B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-04 US US14/046,291 patent/US10526630B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-14 US US14/080,114 patent/US9353394B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-06-16 JP JP2014123104A patent/JP2014176391A/ja not_active Withdrawn
- 2014-10-22 HK HK14110568.5A patent/HK1198260A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2014-10-22 HK HK14110567.6A patent/HK1198259A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-12-22 CY CY20151101177T patent/CY1117254T1/el unknown
-
2016
- 2016-07-19 US US15/213,947 patent/US10640800B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-08-19 JP JP2016161032A patent/JP6426670B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-01-20 CY CY20171100087T patent/CY1118500T1/el unknown
-
2018
- 2018-04-03 JP JP2018071505A patent/JP6402368B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2018-04-26 CY CY20181100437T patent/CY1120265T1/el unknown
-
2019
- 2019-06-05 CY CY20191100592T patent/CY1122059T1/el unknown
- 2019-09-17 CY CY20191100968T patent/CY1122039T1/el unknown
-
2020
- 2020-11-11 CY CY20201101065T patent/CY1123912T1/el unknown
-
2021
- 2021-06-14 CY CY20211100526T patent/CY1124458T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TR201802443T4 (tr) | Bir beşeri değişken bölge ve bir kemirgen sabit bölgesi içeren bir antikor üretmenin bir usulü. | |
US7105348B2 (en) | Methods of modifying eukaryotic cells | |
CN113874511A (zh) | 具有从κ基因座表达的有限λ轻链谱系的非人类动物和其用途 | |
US11033009B2 (en) | Transgenic chicken for production of antibodies having a common light chain |