CN114867744A - 抗黄热病病毒抗体及其产生和使用方法 - Google Patents

抗黄热病病毒抗体及其产生和使用方法 Download PDF

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Abstract

提供了对YFV E蛋白具有特异并具有针对YFV的中和效力的抗体及其抗原结合片段。这些抗体和抗原结合片段可用于治疗YFV。

Description

抗黄热病病毒抗体及其产生和使用方法
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技术领域
本公开涉及抗黄热病病毒(YFV)抗体及其抗原结合片段，以及含有此类抗体及其抗原结合片段的组合物，以及所述抗体、抗原结合片段和组合物的诊断用途。
背景技术
黄热病病毒(YFV)是在非洲和南美洲的热带和亚热带地区发现的蚊媒黄病毒。它主要通过受感染的伊蚊或血吸虫叮咬传播给人类，并具有三个不同的传播周期：1)丛林或森林周期；2)非洲大草原(中间)周期；以及3)城市周期。(www.cdc.gov/yellowfever/transmission/index.html)。虽然许多感染YFV的人没有症状，但其它人会在3-6天的潜伏期后出现发烧、发冷、头痛、腰痛、肌痛、食欲不振、恶心、呕吐和/或疲劳等症状。(www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/yellow-fever)。大约15％的感染者会出现YFV的严重形式，包含发烧、出血体质、腹痛、肾功能衰竭、心血管不稳定和肝功能衰竭；高达50％的严重YFV患者会死亡。(McGuinness等人,《神经医院医生(Neurohospitalist)》2017,7(4)；157-158)。
YFV具有编码三种结构蛋白和七种非结构蛋白的10,862个核苷酸的RNA基因组。从5'端开始，编码蛋白质的顺序为：C；prM/M；E；NS1；NS2A；NS2B；NS3；NS4A；NS4B和NS5。三种结构蛋白包含C(衣壳)蛋白、膜蛋白M和包膜蛋白E。包膜蛋白在细胞嗜性、毒力和免疫力中起重要作用。
17D减毒活疫苗被认为是迄今为止开发的最安全和最有效的疫苗之一。然而，尽管有疫苗可用，黄热病仍然是一个严重的公共卫生问题。有一些数据表明，免疫力虽然具有保护作用，但在某些人群中可能会随着时间的推移而减弱。此外，YFV在非流行国家的爆发(如2016年中国的11例输入性病例)和同时爆发的17D库存耗尽均凸显了开发治疗方法的重要性。
事实上，迄今为止，目前还没有批准的YFV治疗(唯一的疗程是支持性疗法)，并且尽管进行了数十年的研究，但仍难以开发出针对YFV的安全有效的治疗性抗体。YFV E特异性血清抗体响应已被证明主要由靶向E蛋白结构域I(DI)和/或结构域II(DII)的抗体介导，而靶向结构域III(DIII)的抗体在非常低的滴度下不存在或存在(DVratskikh等人《科学公共图书馆-病原体(PLoS pathogens)》9,e1003458(2013))。相应地，迄今为止描述的六种YFV E特异性人单克隆抗体都靶向E蛋白DII内的重叠表位(Lu等人《细胞报告(CellReports)》26,438-446e435(2019)；Daffis等人《病毒学(Virology)》337,262-272(2005))。最近，确定了这些mAb中的一种mAb(5A)与可溶性YFV E二聚体复合的晶体结构，这表明该mAb与一个E单体的DII内的保守中和表位结合(Lu等人《细胞报告》26,438-446e435(2019))。因此，仍然需要高特异性、高亲和力和高效中和抗YFV抗体及其抗原结合片段。
发明内容
本公开涉及发现与YFV蛋白结合并表现出中和效力的抗体及其抗原结合片段，具体地说，与表现出高中和效力的E蛋白的结构域III(DIII)结合的抗体。本公开的抗体还可以与其它黄病毒交叉反应，例如，显示与DENV-2、DENV-4、WNV和/或ZIKV E蛋白的结合反应性。描述了一组广泛的YFV特异性单克隆抗体。结合研究表明，对YFV-17D的中和抗体响应主要由识别YFV E蛋白的DII内的FL近端表位的抗体介导。还鉴定了一小组具有有效中和活性的DIII靶向抗体。此外，结合测定表明，YFV-17D疫苗接种似乎诱导了显示出广泛黄病毒结合活性的抗体的子集，其中大多数靶向高度保守的FL，并且几乎没有交叉中和活性。中和研究表明，一定比例的抗体显示出高效的中和活性。总之，本文所述的抗体组为YFV疫苗的合理设计提供了有前景的治疗候选者和框架。
此类抗体在进行预防性施用时(在暴露于病毒和感染病毒之前)可用于减轻YFV原发感染的严重程度或持续时间，或改善与感染相关的至少一种症状。所述抗体可单独使用或与可用于治疗YFV感染的第二药剂联合使用。在某些实施例中，所述抗体可以单独或与第二药剂联合治疗性地给予(在暴露于病毒和感染病毒之后)，以减轻原发感染的严重程度或持续时间，或改善与感染相关的至少一种症状。在某些实施例中，所述抗体可以预防性地用作独立疗法以保护有感染YFV风险的患者，如上述那些。当单独给予或与包含例如抗病毒疗法或其它抗病毒疫苗的第二药剂联合给予时，任何这些患者群体可受益于用本公开的抗体进行的治疗。
在某些实施例中，提供了与YFV特异性结合的分离的抗体或其抗原结合片段，其中此类抗体或其抗原结合片段的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列中的至少一者与选自表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的抗体的表3中公开的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和/或CDRL3氨基酸序列中的至少一者至少70％相同；至少75％相同；80％相同；至少85％相同；至少90％相同；至少95％相同；至少96％相同；至少97％相同；至少98％相同；至少99％；和/或介于它们之间的所有同一性百分比。
所述抗体或其抗原结合片段还可以具有以下特性中的一个或多个特性：a)所述抗体或其抗原结合片段显示出干净或低的多反应性特征；b)所述抗体或其抗原结合片段显示出的体外中和效力(IC50)介于约0.5微克/毫升(μg/ml)到约5μg/ml之间；介于约0.05μg/ml到约0.5μg/ml之间；或小于约0.05mg/ml；c)所述抗体或其抗原结合片段结合YFV-17D颗粒；或d)所述抗体或其抗原结合片段与YFV的包膜蛋白结合。在某些实施例中，所述分离的抗体或其抗原结合片段包括上述特性a)到d)中的至少两个特性；至少三个特性；或4个特性。
在某些实施例中，所述分离的抗体或其抗原结合片段包括：a)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRH1氨基酸序列；b)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRH2氨基酸序列；c)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRH3氨基酸序列；d)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRL1氨基酸序列；e)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRL2氨基酸序列；f)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRL3氨基酸序列；和/或g)a)、b)、c)、d)、e)和f)中的两个或更多个的任意组合。
在某些其它实施例中，所述分离的抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：与被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体至少70％相同；至少75％相同；80％相同；至少85％相同；至少90％相同；至少95％相同；至少96％相同；至少97％相同；至少98％相同；至少99％；和/或介于它们之间的所有同一性百分比的抗体。
在某些实施例中，所述分离的抗体或其抗原结合片段包括：a)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的重链(HC)氨基酸序列；和/或b)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的轻链(LC)氨基酸序列。
本公开还考虑了编码所述抗YFV抗体的核酸和包括所述核酸的表达载体，以及通过所述核酸和/或表达载体表达此类抗体的宿主细胞。
在一个实施例中，提供了编码本文公开的抗体或其抗原结合片段的分离的核酸序列。
在其它实施例中，提供了包括编码本文公开的抗体或抗原结合片段的分离的核酸序列的表达载体。
在其它实施例中，提供了用编码本文公开的抗体或抗原结合片段的核酸序列或包括编码本文公开的抗体或抗原结合片段的分离的核酸序列的表达载体转染、转化或转导的宿主细胞。
在其它实施例中，提供了包括一种或多种本文公开的分离的抗体或其抗原结合片段的药物组合物；以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在其它实施例中，提供了药物组合物，其包括一种或多种编码本文公开的抗体或抗原结合片段的核酸序列，或一种或多种包括编码本文公开的抗体或抗原结合片段的核酸序列的表达载体；以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在其它实施例中，提供了包括编码本文公开的抗体或抗原结合片段的核酸序列的表达载体；或包括编码本文公开的抗体或抗原结合片段的核酸序列的宿主细胞。
本公开进一步考虑了使用所述抗YFV抗体(或编码核酸或包括此类核酸的表达载体)的预防和/或治疗方法。
在一个实施例中，提供了治疗或预防黄热病病毒(YFV)感染或与YFV感染相关的至少一种症状的方法，所述方法包括向有需要或疑似有需要的患者施用：a)根据本文公开的其它实施例的一种或多种抗体或其抗原结合片段；b)编码本文公开的抗体或抗原结合片段的一种或多种核酸序列；包括编码本文公开的抗体或抗原结合片段的核酸序列的表达载体；或包括表达载体的宿主细胞，所述表达载体包括编码本文公开的抗体或抗原结合片段的核酸序列；或c)根据本文公开的其它实施例的药物组合物；使得所述YFV感染被治疗或预防，或与YFV感染相关的至少一种症状被治疗、减轻或在严重程度上降低。
在其它实施例中，所述方法进一步包括向所述患者施用第二治疗剂。
在实施例中，所述第二治疗剂选自：抗病毒剂；对YFV具有特异性的疫苗；对黄病毒具有特异性的疫苗；对YFV抗原具有特异性的siRNA；和对YFV抗原具有特异性的第二抗体。
在某些实施例中，提供了用于在有需要或疑似有需要的患者中预防YFV感染，或用于治疗患有YFV感染的患者，或用于改善与所述感染相关的至少一种症状或并发症的药物组合物，其中作为此类用途的结果，所述感染被预防，或与所述感染相关的至少一种症状或并发症被预防、改善或在严重程度和/或持续时间上被减轻。在某些实施例中，提供了用于在有需要或疑似有需要的患者中预防YFV感染的药物组合物。在某些实施例中，提供了用于治疗患有YFV感染的患者的药物组合物。在某些实施例中，提供了用于改善与所述感染相关的至少一种症状或并发症的药物组合物。在某些实施例中，所述感染被预防。在某些实施例中，作为此类用途的结果，与所述感染相关的至少一种症状或并发症被预防、改善或在严重程度和/或持续时间上被减轻。
在某些实施例中，提供了用于在有需要或疑似有需要的患者中治疗或预防YFV感染或与所述YFV感染相关的至少一种症状的药物组合物，其中作为此类用途的结果，所述感染被预防，或与所述感染相关的至少一种症状或并发症被预防、改善或在严重程度和/或持续时间上被减轻。
在某些其它实施例中，提供了所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的患者中预防YFV感染，或用于治疗患有YFV感染的患者，或用于改善与所述感染相关的至少一种症状或并发症，其中所述感染被预防，或与所述感染相关的至少一种症状或并发症被预防、改善或在严重程度和/或持续时间上被减轻。
在某些其它实施例中，提供了所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要或疑似有需要的患者中预防YFV感染或与所述YFV感染相关的至少一种症状，其中作为此类用途的结果，所述感染被预防，或与所述感染相关的至少一种症状或并发症被预防、改善或在严重程度和/或持续时间上被减轻。
在某些其它实施例中，提供了于YFV E-蛋白结合的抗体。该抗体可以与YFV E蛋白的结构域II的FL内的表位、YFV E蛋白的结构域II的FL近端的表位中的至少一者结合，并与YFV的结构域III中的蛋白质结合。该抗体还可以具有以下特性中的一个或多个特性：a)所述抗体或其抗原结合片段显示出干净或低的多反应性特征；b)所述抗体或其抗原结合片段显示出的体外中和效力(IC50)介于约0.5微克/毫升(μg/ml)到约5μg/ml之间；介于约0.05μg/ml到约0.5μg/ml之间；或小于约0.05mg/ml；c)所述抗体或其抗原结合片段结合YFV-17D颗粒；以及d)所述抗体或其抗原结合片段与YFV的包膜蛋白结合。
附图说明
图1A和图1B说明了YVF-14D疫苗接种后的供体血清分析。图1A：疫苗接种后第-5天(接种前)、第10天、第14天、第28天、第90天、第180天、第270天和第360天对针YFV-17D的血清中和活性。示出了来自两个独立实验的平均值±SD(n＝6)。图1B：疫苗接种后每个时间点血清样品的中和IC50，其表示为血清稀释度的倒数。
图2A到图2D示出了在第10天和第14天YFV-17D疫苗接种诱导的浆母细胞响应的表征。图2A：在疫苗接种后第0天、第10天和第14天，外周血中CD19+CD20-/lo B细胞中浆母细胞的频率。浆母细胞在本文中定义为CD19+CD3-CD8-CD14-CD16-CD20-/loCD38hiCD27hi细胞。图2B：在100nM下对整个YFV-17D颗粒表现出ELISA结合反应性的PB衍生型mAb的百分比。图2C：PB衍生型mAb在100nM和10nM浓度下对YFV-17D的中和活性。绿点表示VH+VL中的核苷酸取代数。图2D：具有指定中和效力(IC50)的YFV-17D反应性PB衍生型mAb的比例。
图3说明了种系恢复的浆母细胞单克隆抗体的结合活性。由Biacore测定的三种体细胞突变的PB衍生型mAb(ADI-46184、ADI-46185和ADI-42168)及其对应UCA的结合痕迹和亲和力。UCA，未突变的共同祖先。
图4示出了PB衍生型mAb的中和筛选。通过微滴度中和测定筛选的PB mAb的代表性YFV-17D中和滴定曲线。示出了来自两个独立实验的平均值±SD(n＝6)。
图5A和5B示出了对YFV-17D显示出反应性的swIg+B细胞的存在。图5A：每个采样时间点swIg+B细胞的YFV E反应性。所示的荧光活化细胞分选(FACS)绘图在CD19+CD20+IgD—IgM—B细胞上进行门控。用两种不同的颜色标记YFV E，以减少背景结合。图5B：在每个采样时间点显示YFV E反应性的swIg+B细胞的百分比。
图6A到6E说明，YFV E特异性抗体显示优先使用VH3-72种系基因。图6A：从每个采样时间点分离的YFV E特异性mAb的VH种系基因使用。还包含未选择的人MBC库(“未选择”)的VH种系基因频率以进行比较。未选择的人MBC的测序数据来自多个高通量测序研究。图6B：利用VH3-72种系基因的mAb的VL种系基因使用。汇集所有采样时间点的MAb用于该分析。饼图中央的数字表示VH3-72 mAb的总数。图6C：利用VH3-72种系基因的YFV E特异性mAb、利用所有其它VH种系基因的mAb或来自MBC的未选择Ab中CDR H3的长度分布。图6D：利用VH3-72种系基因或所有其它VH种系基因的YFV E特异性mAb的SHM负载(表示为VH中的核苷酸取代数)。图6E：利用VH3-72种系基因或所有其它VH种系基因的mAb与YFV E蛋白的表观结合亲和力，由BLI确定。黑条表示中位数。针对从第14天的MBC中分离出来的mAb绘制了亲合(Avid)KDApp，因为只有这些mAb的小子集显示出单价取向上可检测到的与YFV E的结合。使用Mann-Whitney检验进行统计比较(***P<0.001，**P<0.01，*P<0.05)。
图7A到7D说明了靶向FL内或FL近端的表位的抗体主导记忆B细胞对YFV-17D疫苗接种的响应。图7A：每个采样时间点每个主要竞争组中mAb的比例。图7B：利用VH3-72的mAb根据竞争组用阴影表示；显示了天然配对的轻链种系基因。图7C：与4G2竞争并使用VH3-72种系基因的mAb的比例。图7D：使用VH3-72种系基因或所有其它种系基因的4G2竞争性mAb的表观亲和力。使用Mann-Whitney检验进行统计比较(**P<0.01)。
图8A到8D说明了大多数高效中和抗体识别FL-近端表位。图8A：每个表位箱中具有针对YFV-17D的中和IC50(小于1、1-10、大于10-100和大于100nM)的mAb的比例。n.n–非结合剂。图8B：各个mAb对YFV-17D的中和IC50穿过指定的表位箱。黑条表示中位数。图8C：靶向YFVE上指定抗原位点的高效中和抗体(IC50<1nM)的比例。饼图中央的数字表示高效中和抗体的数量。图8D：仅5A或5A/ADI-45107竞争者中和抗体的VH和VL种系基因使用。来自两个供体的MAb被合并用于所有显示的分析。
图9A到9C示出了单克隆抗体的子集，其显示出广泛的黄病毒交叉反应性。图9A：与一种或多种测试的黄病毒E蛋白(YFV、DENV-1、DENV-2、ZIKV和WNV)反应的mAb的比例。通过BLI在亲合取向上测量重组E蛋白结合。饼图中央的数字表示分析的mAb的数量。图9B：识别指定抗原位点的交叉反应性mAb的比例。来自两个供体的交叉反应性mAb被合并用于该分析。图9C：示出50种mAb的交叉反应性曲线的热图，其显示与除YFV E之外的至少一种黄病毒E蛋白的结合。使用BLI在亲合取向上确定表观亲和力(KDApp)。示出针对YFV-17D和ZIKV的病毒中和活性的热图显示在结合热图的下方。单个mAb的竞争组分配显示在热图的顶部。N.B.，非结合；n.n.，非中和；neut.，中和。
具体实施方式
对人抗体对YFV感染的响应的深入了解将有助于YFV疫苗和治疗性和/或预防性抗体的开发和评估，以用于治疗和/或预防YFV感染。使用高通量抗体分离平台在两个经接种疫苗的成年供体中剖析人记忆B细胞对YFV的响应，并对高效和选择性的YFV中和抗体进行分离和表征。
高通量表位作图研究表明，YFV E蛋白的DII上的FL内或FL近端的表位是免疫显性的。虽然与FL特异性表位结合的许多mAb是非中和的，但大多数靶向与5A表位重叠的FL近端表位的mAb显示出中和活性。此外，绝大多数强效nAb识别该抗原位点，这表明YFV-17D疫苗接种诱导的nAb响应主要由此类Ab介导。这些mAb的一个子集显示出异常有效的中和活性，其IC50比之前描述的YFV mAb低约10倍。鉴于巴西和刚果民主共和国最近爆发了YFV，再加上YFV-17D疫苗供应短缺和YFV疾病缺乏有效治疗方法，这些mAb代表了预防和/或疗法的有前景的候选者
因此，本文公开了用于治疗和/或预防YFV感染的高度选择性和有效的抗YFV抗体，以及可能的疫苗候选者。此外，此处公开的试剂为评估临床试验提供了一套有用的工具，这对于从目前正在研究的那些中选择最佳YFV疫苗接种或基于抗体的治疗策略至关重要。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。在本说明书和以下权利要求书中，将参考多个术语，所述多个术语应被定义为具有以下含义：
本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，而不旨在进行限制。除非上下文另外清楚地说明，否则如本文所使用的，单数形式“一个/一种(a、an)”和“所述(the)”旨在包含复数形式。
“任选的(optional)”或“任选地(optionally)”是指随后描述的事件或情况可能发生或不发生，并且所述描述包含事件或情况发生的实例以及事件或情况不发生的实例。
当在包含范围的数值指定例如温度、时间、量、浓度以及此类其它之前使用时，术语“约”指示可以变化(+)或(-)10％、5％、1％或在其之间的任何子范围或子值的近似值。优选地，当关于量使用时，术语“约”表示该量可以变化+/-10％。
“包括(comprising)”或“包括(comprise)”旨在意味着组合物和方法包含所叙述的要素，但不排除其它要素。当用于定义组合物和方法时，“基本上由…组成(consistingessentially of)”应当意味着排除对于所述目的的组合具有任何实质意义的其它要素。因此，基本上由如本文所定义的要素组成的组合物将不排除不会实质影响所要求保护的发明的基本和新颖特性的其它材料或步骤。“由…组成(consisting of)”应当意味着排除超过痕量要素的其它成分和大量方法步骤。由这些过渡术语中的每一个定义的实施例都在本公开的范围内。
“黄热病病毒”，被也称为“YFV”，是一种RNA病毒，其通常通过受感染的伊蚊或血吸虫属蚊虫叮咬传播。
术语“YFV-17D”是指通过在鸡和小鼠组织中传代野生型Asibi菌株而开发的减毒YFV疫苗菌株。目前生产的17D亚系有三种：17DD，产于巴西；17D-213，产于俄罗斯；17D-204，产于中国、法国、塞内加尔和美国。虽然减毒机制知之甚少，但假设17D疫苗病毒的有限遗传多样性归因于疫苗减毒和安全性。有证据表明17D的复制不像野生型RNA病毒那样容易出错。参见Pugachev等人,《病毒学杂志(J Virol.)》78(2):1032-8(2004)。
术语“包膜蛋白”或“E蛋白”是指结构性YFV蛋白，它是在受体结合和膜融合中起核心作用的初级免疫原。E蛋白胞外域(由395个残基组成的可溶性N端部分)的结构包含三个不同的结构性结构域，被称为结构域I、II和III。(Volk等人,《病毒学(Virology)》2009,394(1):12-18)。结构域II在其远端处含有S-S桥稳定环，用作高度保守的融合环(FL)。当病毒进入目标宿主细胞时，结构域II的FL暴露并插入宿主细胞膜中。(Zhang等人,《病毒(Viruses)》2017,9(11):338)。在一些实施例中，抗体及其抗原结合片段与结构域II YFV E蛋白的FL结合。在其它实施例中，抗体及其抗原结合片段与YFV E蛋白的结构域III结合。
有效的YFV治疗剂的开发提出了许多独特的挑战。对人抗体对YFV疫苗的响应的深入分析为开发这种治疗方法提供了见解。本文公开的抗体库分析表明，大多数中和YFV特异性抗体靶向与5A表位重叠的FL近端表位，而少数有效的中和抗体靶向DIII结构域–E蛋白的一个区域，直到现在，不是任何有效的抗YFV抗体的表位。
术语“表位”是指与被称为互补位的抗体分子的可变区中的特定抗原结合位点相互作用的抗原决定簇。单个抗原可以具有多于一个表位。因此，不同的抗体可以结合抗原上的不同区域，并且可以具有不同的生物学效应。术语“表位”还指抗原上B细胞和/或T细胞所响应的位点。其还指被抗体结合的抗原区域。表位可以定义为结构性或功能性的。功能性表位通常是结构性表位的子集，并且具有直接有助于相互作用亲和力的那些残基。表位也可以是构象的，即，由非线性氨基酸构成。在某些实施例中，表位可以包含作为如氨基酸、糖侧链、磷酰基基团或磺酰基基团等分子的化学活性表面分组的决定簇，并且在某些实施例中，可以具有特定的三维结构特性和/或特定的电荷特性。如本文所使用的，术语“抗体”(或“Ab”)旨在指免疫球蛋白分子，其包括四个多肽链，通过二硫键互连的两个重(H)链和两个轻(L)链(即，“全抗体分子”)，以及其多聚体(例如，IgM)或其抗原结合片段。
如本文所使用的，术语“抗原结合部分”、“抗原结合片段”等包含任何天然存在的、可酶促获得的、合成的或经基因工程化的多肽或糖蛋白，其特异性结合抗原以形成复合物。在某些实施例中，如本文所使用的，术语“抗原结合部分”或“抗体片段”是指抗体的保留与YFV结合的能力的一个或多个片段。
抗体片段可以包含Fab片段、F(ab')2片段、Fv片段、dAb片段、含有CDR的片段或分离的CDR。抗体的抗原结合片段可以例如使用任何合适的标准技术衍生自完整抗体分子，所述标准技术如蛋白水解消化或重组基因工程技术，所述重组基因工程技术涉及操纵和表达编码抗体可变结构域以及(任选地)恒定结构域的DNA。此类DNA是已知的和/或易于从例如商业来源、DNA文库(包含例如噬菌体-抗体文库)获得，或可以合成。可以通过化学方法或通过分子生物学技术对DNA进行测序和操纵，例如，将一个或多个可变结构域和/或恒定结构域排列成合适的构型、或引入密码子、产生半胱氨酸残基、修饰、添加或缺失氨基酸等。
抗原结合片段的非限制性实例包含：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；以及(vii)由模拟抗体的高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，分离的互补决定区(CDR)，如CDR3肽)或受约束的FR3-CDR3-FR4肽。其它工程化分子，如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR嫁接抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小型模块化免疫药物(SMIP)和鲨鱼变异IgNAR结构域也涵盖在本文所使用的表述“抗原结合片段”内。
抗体的抗原结合片段通常包括至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任何大小或氨基酸组成，并且通常包括至少一个与一个或多个构架序列相邻或在所述构架内的CDR。在具有与VL结构域相关的VH结构域的抗原结合片段中，VH结构域和VL结构域可以以任何合适的布置相对于彼此定位。例如，可变区可以是二聚体并且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。可替代地，抗体的抗原结合片段可以含有单体VH或VL结构域。
在某些实施例中，抗体的抗原结合片段可以含有共价连接到至少一个恒定结构域的至少一个可变结构域。可以在本公开的抗体的抗原结合片段内发现的可变结构域和恒定结构域的非限制性示例性构型包含：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(V)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；以及(xiv)VL-CL。在可变结构域和恒定结构域的任何构型(包含上文所列的任何示例性构型)中，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接或可以通过完整或部分铰链或接头区连接。铰链区可以由至少2个(例如，5个、10个、15个、20个、40个、60个或更多个)氨基酸组成，所述氨基酸导致单个多肽分子中相邻可变结构域和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接。此外，本公开的抗体的抗原结合片段可以包括上文所列出的任何可变结构域和恒定结构域构型的同二聚体或异二聚体(或其它多聚体)，其彼此和/或与一个或多个单体VH或VL结构域非共价缔合(例如，通过一个或多个二硫键)。
与全抗体分子一样，抗原结合片段可以是单特异性的或多特异性的(例如，双特异性的)。抗体的多特异性抗原结合片段通常包括至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性地结合单独的抗原或同一抗原上的不同表位。可以使用本领域可用的常规技术，使包含本文公开的示例性双特异性抗体形式的任何多特异性抗体形式适用于本公开的抗体的抗原结合片段的上下文中。
每个重链包括重链可变区(“HCVR”或“VH”)和重链恒定区(包括结构域CH1、CH2和CH3)。每个轻链包括轻链可变区(“LCVR”或“VL”)和轻链恒定区(CL)。VH区和VL区可以进一步细分为被称作互补决定区(CDR)的超变区，所述超变区散布有更保守的被称作构架区(FR)的区域。每个VH和VL由自氨基端到羧基端按以下顺序排列的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本公开的某些实施例中，抗体(或其抗原结合片段)的FR可以与人种系序列相同，或者可以是经天然或人工修饰的。可以基于两个或更多个CDR的并列分析来定义氨基酸共有序列。因此，重链中的CDR分别被命名为“CDRH1”、“CDRH2”和“CDRH3”，并且轻链中的CDR被命名为“CDRL1”、“CDRL2”和“CDRL3”。
在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段含有CDRL3结合结构域，所述结合结构域包括具有序列QQX1X2X3X4X5X6T的共有基序。X1是Y、F或A，X2是N、H或Y，X3是R、S、T或D，X4是D、F、Y、W或P，X5是P或S，X6是Y、F、K或W。以下克隆包含此共有基序：ADI-50211；ADI-48899；ADI-45136；ADI-45078；ADI-49162；ADI-49141；ADI-42844；ADI-48910；ADI-45074；ADI-49041；ADI-50220；ADI-42172；ADI-42178；ADI-50218；以及ADI-49194。
在一些实施例中，本公开提供了包括YFV结合结构域CDRL3的抗体，其中所述CDRL3结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括序列QX1X2X3X4TX5X6T，其中X1是Q或H，X2是A或S，X3是S或Y，X4是T或S，X5是R或P，并且X6是Y、L、W或R。以下克隆包含此共有基序：ADI-42201；ADI-45164；ADI-46729；ADI-42223；ADI-46718；ADI-45076；ADI-48968；ADI-45156；ADI-50536；以及ADI-50537。
在一些实施例中，本公开提供了包括YFV结合结构域CDRL3的抗体，其中所述CDRL3结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括序列GTWDX1SX2X3SAGX4V，其中X1是S或T，X2是S或无氨基酸，X3是L或P，并且X4是K、G或R。以下克隆包含此共有基序：ADI-45083；ADI-42225；ADI-42210；ADI-42198；ADI-42809；ADI-42830；ADI-42818；ADI-42151；以及ADI-50533。
在一些实施例中，本公开提供了包括YFV结合结构域CDRH3的抗体，其中所述CDRH3结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括序列AX1X2YDSX3X4YYX5X6X7X8，其中X1是K或R，X2是Y、F、T、A、G、Y或H，X3是S、N或R，X4是A或G，X5是W或Y，X6是F、L、I、A或E，X7是D、E或H，并且X8是Y、H或S。以下克隆包含此共有基序：ADI-45085；ADI-50211；ADI-45078；ADI-49162；ADI-45136；ADI-42172；ADI-49194；ADI-50203；ADI-42178；ADI-48908；ADI-42844；ADI-48910；以及ADI-49168。
在一些实施例中，本公开提供了包括YFV结合结构域CDRL2的抗体，其中所述CDRL2结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括序列X1X2X3X4RPS，其中X1是D或E，X2是N、V或D，X3是K、N、D或S，并且X4是K、E或R。以下克隆包含此共有基序：ADI-49039；ADI-42229；ADI-45097；ADI-45083；ADI-42225；ADI-49139；ADI-48969；ADI-48900；ADI-42786；ADI-42210；ADI-42198；ADI-49154；ADI-49188；ADI-42188；ADI-42809；ADI-46596；ADI-42830；ADI-46591；ADI-48955；ADI-42818；ADI-46586；ADI-42151；ADI-45140；ADI-46722；ADI-45128；ADI-45127；ADI-46739；ADI-46724；ADI-50539；ADI-42114；ADI-50533；以及ADI-49205。
在一些实施例中，本公开提供了包括YFV结合结构域CDRL2的抗体，其中所述CDRL2结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括序列X1X2X3X4LX5X6，其中X1是A、G或R，X2是A或T，X3是S或T，X4是T、G、S或I，X5是Q或R，并且X6是S或R。以下克隆包含此共有基序：ADI-49133；ADI-49033；ADI-48895；ADI-42201；ADI-42230；ADI-48916；ADI-42211；ADI-5164；ADI-42191；ADI-49145；ADI-46729；ADI-42189；ADI-46718；ADI-45076；ADI-48968；ADI-50203；ADI-42227；ADI-48894；ADI-50218；ADI-45156；ADI-50536；ADI-50537；ADI-46737；ADI-45123；以及ADI-50200。
在一些实施例中，本公开提供了包括YFV结合结构域CDRL2的抗体，其中所述CDRL2结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括序列X1X2SX3RAX4，其中X1是G、D、R或A，X2是A或S，X3是S、T或N，X4是T或A。以下克隆包含此共有基序：ADI-49147；ADI-50201；ADI-45113；ADI-50219；ADI-48897；ADI-42194；ADI-42847；ADI-48908；ADI-42231；ADI-42233；ADI-45148；ADI-42187；ADI-42787；ADI-49141；ADI-42213；ADI-42192；ADI-49590；ADI-48462；ADI-42200；ADI-42181；ADI-49037；ADI-49137；以及ADI-42817。
在一些实施例中，本公开提供了包括YFV结合结构域CDRL2的抗体，其中所述CDRL2结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括序列X1VX2X3RPS，其中X1是D、E或R，X2是S、T、N或A，并且X3是N、K或Q。以下克隆包含此共有基序：ADI-42228；ADI-42190；ADI-49183；ADI-49189；ADI-50205；ADI-50531；ADI-49138；ADI-45154；ADI-49161；ADI-49561；ADI-42219；ADI-48435；ADI-45161；ADI-42193；ADI-42149；ADI-42216；ADI-42810；ADI-48890；ADI-42206；ADI-48950；以及ADI-42124。
在一些实施例中，本公开提供了包括YFV结合结构域CDRL2的抗体，其中所述CDRL2结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括序列X1ASX2LEX3，其中X1是R、Q或K，X2是T、S、G、R或I，并且X3是T或S。以下克隆包含此共有基序：ADI-42831；ADI-42821；ADI-45085；ADI-50211；ADI-48899；ADI-49168；ADI-45136；ADI-45078；ADI-42844；ADI-48910；ADI-49041；ADI-42172；ADI-42178；ADI-49032；以及ADI-49194。
在一些实施例中，本公开提供了包括YFV结合结构域CDRH2的抗体，其中所述CDRH2结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括序列X1X2X3HX4X5X6X7X8YX9PX10X11X12S，其中X1是D、E或S，X2是I或V，X3是F或Y，X4是X或T，X5是G或E，X6是S、G或T，X7是T或A，X8是N、S、H、K或T，X9是N或S，X10是S或F，X11是L或V，并且X12是K或E。以下克隆包含此共有基序：ADI-45083；ADI-42225；ADI-49139；ADI-48900；ADI-42232；ADI-42786；ADI-42210；ADI-42198；ADI-49154；ADI-42188；ADI-42809；ADI-42818；ADI-42151；ADI-46722；ADI-46742；ADI-49141；ADI-46739；ADI-46724；ADI-50539；ADI-48951；ADI-50538；以及ADI-50533。
在一些实施例中，本公开提供了包括YFV结合结构域CDRH2的抗体，其中所述CDRH2结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括序列X1X2X3X4DX5X6X7KX8X9ADSX10X11G，其中X1是V或L，X2是I或M，X3是S、W或L，X4是F或Y，X5是E或G，X6是S或T，X7是K、N或Y，X8是F、W或Y，X9是Y或F，X10是V或L，并且X11是K或R。以下克隆包含此共有基序：ADI-45097；ADI-42144；ADI-49138；ADI-45154；ADI-49561；ADI-42189；ADI-42844；ADI-45161；ADI-48462；ADI-42172；ADI-42178；ADI-42217；ADI-46737；ADI-49205；ADI-45151；以及ADI-46728。
在一些实施例中，本公开提供了包括YFV结合结构域CDRL1的抗体，其中所述CDRL1结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括序列RX1SX2X3X4X5X6X7X8X9，其中X1是A或T，X2是Q或R，X3是S或T，X4是I或V，X5是S或T，X6是S、N、T、F、D或G，X7是N、Y、W、F或K，X8是L或V，并且X9是A或N。以下克隆包含此共有基序：ADI-49147；ADI-50201；ADI-45113；ADI-42201；ADI-42194；ADI-42847；ADI-45085；ADI-48908；ADI-50211；ADI-42231；ADI-45164；ADI-48899；ADI-46729；ADI-49168；ADI-49040；ADI-45136；ADI-45078；ADI-46718；ADI-49141；ADI-42844；ADI-42192；ADI-48910；ADI-42200；ADI-50203；ADI-42181；ADI-49041；ADI-50220；ADI-42172；ADI-42178；ADI-49032；ADI-49137；ADI-42817；ADI-45156；ADI-50536；ADI-50537；以及ADI-49194。
在一些实施例中，本公开提供了包括YFV结合结构域CDRL1的抗体，其中所述CDRL1结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括序列SGSX1SNX2GX3X4X5VX6，其中X1是N或S，X2是I或F，X3是S或N，X4是N、Y、S或D，X5是Y、F或D，并且X6是S或A。以下克隆包含此共有基序：ADI-49039；ADI-42229；ADI-45097；ADI-45083；ADI-42225；ADI-48900；ADI-42786；ADI-42210；ADI-42198；ADI-49154；ADI-42188；ADI-42809；ADI-46596；ADI-42830；ADI-46591；ADI-48955；ADI-42818；ADI-46586；ADI-42151；ADI-45140；ADI-46722；ADI-45128；ADI-46739；ADI-46724；ADI-50539；ADI-42114；以及ADI-50533。
在一些实施例中，本公开提供了包括YFV结合结构域CDRL1的抗体，其中所述CDRL1结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括序列X1GTX2X3DX4GX5X6X7X8VS，其中X1是A或T，X2是S、G或R，X3是S或T，X4是V、F或I，X5是G或A，X6是Y、D或F，X7是K或N，并且X8是Y或F。以下克隆包含此共有基序：ADI-48969；ADI-42228；ADI-42190；ADI-49183；ADI-49189；ADI-50205；ADI-50531；ADI-49138；ADI-45154；ADI-49161；ADI-49561；ADI-42219；ADI-48435；ADI-45161；ADI-45127；ADI-42149；ADI-42216；ADI-42810；ADI-48890；ADI-42206；ADI-48950；ADI-42124；以及ADI-49205。
在一些实施例中，本公开提供了包括YFV结合结构域CDRH1的抗体，其中CDRH1结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括序列：X1X2FX3X4X5X6X7X8，其中X1是F、Y或L，X2是T、A、S或N，X3是S或T，X4是S、T或R，X5是Y或L，X6是G、A、T、W、S或D，X7是M、I或L，并且X8是H、S、N或T。以下克隆包含此共有基序：ADI-45090；ADI-49044；ADI-45113；ADI-42144；ADI-50026；ADI-45075；ADI-42230；ADI-42154；ADI-45085；ADI-42211；ADI-50211；ADI-42231；ADI-42233；ADI-49168；ADI-42187；ADI-49561；ADI-42219；ADI-50535；ADI-45136；ADI-42189；ADI-48435；ADI-46718；ADI-42844；ADI-45161；ADI-48910；ADI-48462；ADI-42200；ADI-50203；ADI-42149；ADI-42172；ADI-42178；ADI-50197；ADI-42810；ADI-50218；ADI-45156；ADI-50536；ADI-50537；ADI-46737；ADI-42114；ADI-49194；ADI-42124；以及ADI-46728。
在一些实施例中，本公开提供了包括YFV结合结构域CDRH1的抗体，其中CDRH1结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括序列：X1SIX2X3X4X5X6WX7，其中X1是G或I，X2是S或T，X3是S、T、G或无氨基酸，X4是D、S、T或G，X5是Y、N或D，X6是W或Y，并且X7是S或T。以下克隆包含此共有基序：ADI-45083；ADI-42225；ADI-48900；ADI-42786；ADI-42210；ADI-49188；ADI-42188；ADI-42818；ADI-42151；ADI-48913；ADI-46722；ADI-49141；ADI-46741；ADI-46739；ADI-50539；ADI-50538；以及ADI-50533。
在一些实施例中，本公开提供了包括YFV结合结构域CDRH1的抗体，其中CDRH1结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括序列：FX1FSDX2YMX3，其中X1是I或T，X2是H或Y，并且X3是A或D。以下克隆包含此共有基序：ADI-42191；ADI-49040；ADI-42223；ADI-42193；ADI-48968；ADI-42212；ADI-45126；ADI-42141；ADI-49140；ADI-48894；ADI-42226；ADI-49137；ADI-48890；ADI-42206；以及ADI-49030。
一个或多个CDR残基的取代或一个或多个CDR的省略也是可能的。在科学文献中已经描述了抗体，其中可以省去一个或两个CDR来进行结合。Padlan等人(1995《美国生物实验学学会联合会刊(FASEB J.)》9:133-139)基于已发表的晶体结构分析了抗体与其抗原之间的接触区域，并得出结论，只有大约五分之一到三分之一的CDR残基实际上与抗原接触。Padlan还发现了许多抗体，其中一个或两个CDR没有与抗原接触的氨基酸(另见Vajdos等人2002《分子生物学杂志(J Mol Biol)》320:415-428)。
可以基于先前的研究(例如，通常不需要CDRH2中的残基H60-H65)，通过分子建模和/或凭经验从位于Chothia CDR之外的Kabat CDR区域中鉴定不接触抗原的CDR残基。如果省略CDR或其残基，则通常用占据另一人抗体序列或此类序列的共有序列中的对应位置的氨基酸进行取代。也可以凭经验选择CDR内的取代位置和要取代的氨基酸。
与对应的种系序列相比，本文公开的完全人单克隆抗体可以在重链和轻链可变结构域的框架和/或CDR区中包括一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失。通过将本文公开的氨基酸序列与可从例如公共抗体序列数据库获得的种系序列进行比较，可以容易地确定这种突变。本公开包含衍生自本文所公开的任何氨基酸序列的抗体和其抗原结合片段，其中一个或多个框架和/或CDR区内的一个或多个氨基酸突变为衍生抗体的种系序列的一个或多个对应的残基、或突变为另一种人种系序列的一个或多个对应的残基、或突变为一个或多个对应的种系残基的保守氨基酸取代(此类序列变化在本文中统称为“种系突变”)。从本文公开的重链和轻链可变区序列开始，本领域普通技术人员可以容易地产生包括一个或多个单个种系突变或其组合的许多抗体和抗原结合片段。在某些实施例中，VH结构域和/或VL结构域内的全部框架和/或CDR残基突变回在衍生抗体的原始种系序列中所发现的残基。在其它实施例中，仅将某些残基突变回原始种系序列，例如，仅在FR1的前8个氨基酸内或在FR4的最后8个氨基酸内所发现的突变后的残基，或仅在CDR1、CDR2或CDR3内发现的突变后的残基。在其它实施例中，框架和/或CDR残基中的一者或多者被突变为不同种系序列(即，与最初衍生抗体的种系序列不同的种系序列)的对应残基。此外，本公开的抗体可以含有框架和/或CDR区内的两个或更多个种系突变的任何组合，例如，其中某些个别残基突变为特定种系序列的对应残基，而与原始种系序列不同的某些其它残基可以维持或突变为不同种系序列的对应残基。一旦获得，可以容易地测试含有一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种所期望的性质，如经改善的结合特异性、增加的结合亲和力、经改善或增强的拮抗或激动的生物学特性(视情况而定)、降低的免疫原性等。以此通用方式获得的抗体和抗原结合片段涵盖在本公开内。
本公开还包含完全单克隆抗体，其包括本文公开的具有一个或多个保守取代的任何CDR氨基酸序列的变体。例如，本公开包含具有CDR氨基酸序列的抗体，相对于本文公开的任何CDR氨基酸序列，所述CDR氨基酸序列具有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等保守氨基酸取代。在一些实施例中，所公开的抗YFV抗体和抗原结合片段是人抗体。如本文所使用的，术语“人抗体”旨在包含具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本公开的人抗体可以包含并非由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)，例如在CDR中，并且具体地说，在CDR3中。
在一些实施例中，所公开的抗YFV抗体和抗原结合片段是重组抗体。术语“重组”通常是指通过基因工程方法产生的表达所关注基因的任何蛋白质、多肽或细胞。就蛋白质或多肽所使用的术语“重组”是指通过重组多核苷酸的表达产生的多肽。本公开的免疫原性组合物中使用的蛋白质可以从天然来源分离或通过基因工程方法产生。
在一些实施例中，本公开的抗体可以是重组人抗体。如本文所使用的，术语“重组人抗体”旨在包含通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有抗体，包含人抗体或人源化抗体，如使用转染到宿主细胞(以下进一步描述)内的重组表达载体表达的抗体、自重组、组合人抗体库(以下进一步描述)中分离的抗体、从对于人类免疫球蛋白基因而言为转基因的动物(例如，小鼠)中分离的抗体(参见例如，Taylor等人(1992)《核酸研究(Nucl.AcidsRes.)》20:6287-6295)，或通过任何其它方式制备、表达、产生或分离的抗体，所述方式涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其它DNA序列上。此类重组人抗体具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施例中，对此类重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用人Ig序列的转基因动物时，进行体内体细胞诱变)，因此，重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是虽然衍生自人种系VH和VL序列并且与其相关但可能不天然存在于体内人抗体种系库中的序列。
在一些实施例中，抗YFV抗体及其抗原结合片段是分离的抗体。如本文所使用的，“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其它抗体的抗体(例如，特异性结合YFV或其片段的分离的抗体基本上不含特异性结合除YFV以外的抗原的Ab)。在一些实施例中，抗YFV抗体和抗原结合片段特异性结合YFV E蛋白，例如DII结构域或DIII的FL。术语“特异性结合”或“与...特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与在生理条件下相对稳定的抗原形成复合物。特异性结合可以由至少约1x10-6M或更小的平衡解离常数表征(例如，更小的KD表示更紧密的结合)。用于确定两个分子是否特异性结合的方法是本领域众所周知的，并且包含例如平衡透析、表面等离子体共振等。如本文所述，抗体已通过表面等离子共振(例如BIACORETM、使用例如ForteBio Octet HTX仪器(颇尔生命科学公司(Pall LifeSciences))的生物层干涉测量法)鉴定，其特异性结合YFV。此外，如本文所使用的，与YFV蛋白和一种或多种额外抗原结合的多特异性抗体，或与YFV的两个不同区域结合的双特异性抗体仍然被认为是“特异性结合”的抗体。在某些实施例中，本文公开的抗体显示出的平衡解离常数(以及因此的特异性)为约1x10-6M；约1x10-7M；约1x10-8M；约1x10-9M；约1x10-10M；介于约1x10-6M和约1x10-7M之间；介于约1x10-7M和约1x10-8M之间；介于约1x10-8M和约1x10-9M之间；介于约1x10-9M和约1x10-10M之间；或介于约1x10-9M和约1x10-10M之间。
在一些实施例中，抗YFV抗体和抗原结合片段是高亲和力结合剂。术语“高亲和力”是指对YFV具有至少10-9M；更优选地，10-10M，更优选地10-11M，更优选地10-12M的结合亲和力(以KD表示)的mAb，如通过表面等离子共振(例如BIACORETM、使用例如ForteBio Octet HTX仪器(颇尔生命科学公司)的生物层干涉测量法)或溶液亲和力ELISA所测量的。
术语“减慢速率”、“Koff”或“kd”是指从YFV解离的抗体，其速率常数为1x10-3s-1或更小，优选地1x10-4s-1或更小，如通过表面等离子共振(例如BIACORETM或ForteBio OctetHTX仪器(颇尔生命科学公司)所确定的。
本公开的具体实施例、抗体或抗体片段可以缀合至治疗部分(“免疫缀合物”)，如抗生素、第二抗YFV抗体、疫苗或类毒素，或对治疗YFV感染有用的任何其它治疗剂部分。
还考虑了与本文提供的抗体基本上相同的抗体和抗原结合片段。当提及核酸或其片段时，术语“基本同一性”或“基本上相同”表示，当通过适当的核苷酸插入或缺失与另一个核酸(或其互补链)进行最佳比对时，核苷酸序列同一性为核苷酸碱基的至少约90％，并且更优选地，至少约95％、96％、97％、98％或99％，如通过如FASTA、BLAST或GAP等任何众所周知的序列同一性算法所测量的，如以下所讨论的。因此，显示某一百分比“同一性”的核酸序列共享该百分比同一性，和/或彼此该百分比“相同”。在某些情况下，与参考核酸分子具有基本同一性的核酸分子可以编码与参考核酸分子编码的多肽具有相同或基本上类似的氨基酸序列的多肽。
在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段包括此类抗体或其抗原结合片段的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列中的至少一者，其与选自表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的抗体的表3中公开的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和/或CDRL3氨基酸序列中的至少一者至少70％相同；至少75％相同；80％相同；至少85％相同；至少90％相同；至少95％相同；至少96％相同；至少97％相同；至少98％相同；至少99％；和/或介于它们之间的所有同一性百分比。
在某些实施例中，抗体及其抗原结合片段包括被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRH3氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体及其抗原结合片段包括被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRH2氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体及其抗原结合片段包括被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRH1氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体及其抗原结合片段包括被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRL3氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体及其抗原结合片段包括被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRL2氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体及其抗原结合片段包括被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRL1氨基酸序列。
在一些实施例中，抗YFV抗体及其抗原结合片段与被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体至少70％相同；至少75％相同；80％相同；至少85％相同；至少90％相同；至少95％相同；至少96％相同；至少97％相同；至少98％相同；至少99％；和/或介于它们之间的所有同一性百分比。
在某些实施例中，抗体及其抗原结合片段包括被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的重链(HC)氨基酸序列。
在某些实施例中，本发明的抗体及其抗原结合片段包括被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的轻链(LC)氨基酸序列。在某些实施例中，本发明的抗体及其抗原结合片段包括被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的重链(HC)氨基酸序列和轻链(LC)氨基酸序列。
在某些实施例中，抗体及其抗原结合片段各自选自由以下组成的组：被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的抗体。
还提供了编码本文所述抗体的核酸。在某些实施例中，提供了编码特异性结合YFV的抗体及其抗原结合片段的分离的核酸序列，其中所述抗体或其所述抗原结合片段的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和/或CDRL3氨基酸序列中的至少一者与选自表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的抗体的表3中公开的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和/或CDRL3氨基酸序列中的至少一者至少70％相同；至少75％相同；80％相同；至少85％相同；至少90％相同；至少95％相同；至少96％相同；至少97％相同；至少98％相同；至少99％；和/或介于它们之间的所有同一性百分比。
在某些实施例中，提供了编码抗体及其抗原结合片段的分离的核酸序列，其中此类核酸序列包括编码被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRH3氨基酸序列的序列。
在某些实施例中，提供了编码抗体及其抗原结合片段的分离的核酸序列，其中此类核酸序列包括编码被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRH2氨基酸序列的序列。
在某些实施例中，提供了编码抗体及其抗原结合片段的分离的核酸序列，其中此类核酸序列包括编码被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRH1氨基酸序列的序列。
在某些实施例中，提供了编码抗体及其抗原结合片段的分离的核酸序列，其中此类核酸序列包括编码被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRL3氨基酸序列的序列。
在某些实施例中，提供了编码抗体及其抗原结合片段的分离的核酸序列，其中此类核酸序列包括编码被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRL2氨基酸序列的序列。
在某些实施例中，提供了编码抗体及其抗原结合片段的分离的核酸序列，其中此类核酸序列包括编码被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRL1氨基酸序列的序列。
在某些实施例中，提供了编码抗体及其抗原结合片段的分离的核酸序列，其中此类核酸序列包括编码被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的重链(HC)氨基酸序列的序列
在某些实施例中，提供了编码抗体及其抗原结合片段的分离的核酸序列，其中此类核酸序列包括编码被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的重链(LC)氨基酸序列的序列。当应用于多肽时，术语“基本同一性”或“基本上相同”意指当如通过使用默认间隙权重的程序GAP或BESTFIT进行最佳比对时，两个肽序列共享至少90％的序列同一性，甚至更优选地，至少95％、98％或99％的序列同一性。因此，显示某一百分比“同一性”的氨基酸序列共享该百分比同一性，和/或彼此该百分比“相同”。因此，显示某一百分比“同一性”的氨基酸序列共享该百分比同一性，和/或彼此该百分比“相同”。
在某些实施例中，所公开的抗体氨基酸序列与其它序列例如：至少70％相同；至少75％相同；80％相同；至少85％相同；至少90％相同；至少95％相同；至少96％相同；至少97％相同；至少98％相同；至少99％；和/或介于它们之间的所有同一性百分比和/或彼此(或与本文公开的抗体序列的某些子集)共享此类百分比同一性。
优选地，不相同的残基位置因保守性氨基酸取代而不同。“保守氨基酸取代”是其中一个氨基酸残基被具有化学性质(例如，电荷或疏水性)类似的侧链(R基团)的另一个氨基酸残基取代的氨基酸取代。总体而言，保守氨基酸取代不会实质上改变蛋白质的功能性质。在两个或更多个氨基酸序列因保守取代而彼此不同的情况下，可以向上调整百分比或类似性程度以校正取代的保守性质。用于做出此调整的方法是本领域技术人员所熟知的。(参见例如，Pearson(1994)《分子生物学方法(Methods Mol.Biol.)》24:307-331)。具有类似化学性质的侧链的氨基酸基团的实例包含：1)脂肪族侧链：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；2)脂肪族-羟基侧链：丝氨酸和苏氨酸；3)含酰胺侧链：天冬酰胺和谷氨酰胺；4)芳香族侧链：苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；5)碱性侧链：赖氨酸、精氨酸和组氨酸；6)酸性侧链：天冬氨酸和谷氨酸，以及7)含硫侧链：半胱氨酸和甲硫氨酸。优选的保守氨基酸取代基团是：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、谷氨酸-天冬氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。可替代地，保守替换是在以下文献中公开的PAM250对数似然矩阵中具有正值的任何变化：Gonnet等人(1992)《科学(Science)》256:1443 45。“适度保守”替代是PAM250对数似然矩阵中具有非负值的任何变化。
通常使用序列分析软件来测量多肽的序列类似性。蛋白质分析软件使用分配给各种取代、缺失和其它修饰(包含保守氨基酸取代)的类似性度量来匹配类似的序列。例如，GCG软件含有如GAP和BESTFIT等程序，所述程序可以在默认参数下使用以测定紧密相关的多肽(如来自不同生物体物种的同源多肽)之间或野生型蛋白质与其突变体之间的序列同源性或序列同一性。参见例如，6.1版GCG。还可以使用FASTA(使用默认或推荐参数)——6.1版GCG中的程序来比较多肽序列。FASTA(例如，FASTA2和FASTA3)提供了询问序列与搜索序列之间的最佳重叠区域的对齐和序列一致性百分比(Pearson(2000)，同上文)。当比较本公开的序列与含有大量来自不同生物的序列的数据库时，另一个优选的算法是使用默认参数的计算机程序BLAST，尤其是BLASTP或TBLASTN。(参见例如，Altschul等人(1990)《分子生物学杂志》215:403 410以及(1997)《核酸研究》25:3389 402)。
在某些实施例中，用于本公开的方法的抗体或抗体片段可以是单特异性的、双特异性的或多特异性的。多特异性抗体可以对一种靶多肽的不同表位具有特异性，或者可以含有对多于一种靶多肽的表位具有特异性的抗原结合结构域。
如本文所公开的，抗YFV抗体可以使用技术人员可用的技术从人B细胞获得，例如，如下文实例中所述。用于在如小鼠等转基因动物中产生人抗体的方法也是本领域已知的并且可以用于根据本公开衍生抗体。可以将任何此类已知方法用于本公开的上下文中以制备异性结合YFV的人抗体(参见例如US 6,596,541)。
在某些实施例中，当通过与固定在固相上或溶液中的抗原的结合来测量时，本公开的抗体的亲和力(KD)范围为约1.0x10-7M到约1.0x10-12M。在某些实施例中，当通过与固定在固相上或溶液中的抗原的结合来测量时，本公开的抗体的亲和力(KD)范围为约1x10-7M到约6x10-10M。在某些实施例中，当通过与固定在固相上或溶液中的抗原的结合来测量时，本公开的抗体的亲和力(KD)范围为约1x10-7M到约9x10-10M。
除了本文公开的特异性抗YFV抗体和抗体片段之外，本公开还考虑了维持生物等效性的那些抗体和抗体片段的变体。当与亲本序列相比时，此类变体抗体和抗体片段包括氨基酸的一个或多个添加、缺失或取代，但表现出与所描述抗体的生物活性基本上等效的生物活性。同样，本公开的编码抗体的DNA序列涵盖当与所公开的序列相比时包括核苷酸的一个或多个添加、缺失或取代，但编码与本公开的抗体或抗体片段基本上生物等效的抗体或抗体片段的序列。
如果例如，两种抗原结合蛋白或抗体是吸收速率和吸收程度在类似的实验条件下以相同的摩尔剂量施用(单次剂量或多次剂量)时不显示显著差异的药物等效物或药物替代物，则其被认为是生物等效的。如果一些抗体在其吸收程度上等效但在其吸收速率上不等效，则认为所述抗体是等效物或药物替代物，并且可以认为所述抗体是生物等效的，因为有意的并且反映在标记上的这种吸收速率差异在例如长期使用时对于达到有效的身体药物浓度并非是必需的并且对于所研究的特定药物产品而言被认为是医学上无关紧要的。
在一个实施例中，如果两种抗原结合蛋白的安全性、纯度和效力不存在临床上有意义的差异，则所述两种抗原结合蛋白是生物等效的。
在一个实施例中，与不存在参考产品和生物产品之间的转换的持续治疗相比，如果患者可以在参考产品和生物产品之间转换一次或多次而没有预期的副作用风险增加(包含免疫原性的临床显著变化或有效性降低)，则两种抗原结合蛋白是生物等效的。
在一个实施例中，如果两种抗原结合蛋白均通过针对一个或多个使用条件的一种或多种共同作用机制起作用(只要这些机制是已知的)，则所述两种抗原结合蛋白是生物等效的。
生物等效性可以通过体内和/或体外方法来证明。生物等效性测量包含，例如，(a)在人或其它哺乳动物中的体内试验，其中在血液、血浆、血清或其它生物流体中测量抗体或其代谢物的浓度随时间的变化；(b)与人体内生物利用度数据相关并且可合理预测的体外试验；(c)在人或其它哺乳动物中的体内试验，其中测量抗体(或其靶标)的适当急性药理作用随时间的变化；以及(d)在建立抗体的安全性、功效或生物利用度或生物等效性的控制良好的临床试验中。
可以通过例如对残基或序列进行各种取代或使非生物活性所需的末端或内部残基或序列缺失来构建本公开的抗体的生物等效变体。例如，可以使非生物活性所必需的半胱氨酸残基缺失或用其它氨基酸替代，以防止在复性时形成不必要的或不正确的分子内二硫桥。在其它上下文中，生物等效抗体可以包含抗体变体，所述抗体变体包括修饰抗体的糖基化特性的氨基酸变化，例如消除或去除糖基化的突变。
抗体的生物学和生物物理特性
在某些实施例中，本发明的抗体及其抗原结合片段与YFV特异性结合，其中CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和/或CDRL3氨基酸序列中的至少一者与选自表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的抗体的表3中公开的对应CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和/或CDRL3氨基酸序列至少70％相同；至少75％相同；80％相同；至少85％相同；至少90％相同；至少95％相同；至少96％相同；至少97％相同；至少98％相同；至少99％；和/或介于它们之间的所有同一性百分比。
在一些实施例中，抗YFV抗体及其抗原结合片段是中和抗体，即表现出中和效力。如本文所使用的，“中和抗体”(或“中和YFV活性的抗体”或“具有中和活性的抗体”)是指这样一种抗体，其与抗原的结合(例如，视情况而定，本文所公开的YFV E蛋白)导致抑制至少一种生物活性。例如，本公开的抗体可有助于阻断YFV与宿主细胞的融合，或防止合胞体形成，或预防由YFV引起的原发性疾病。可替代地，本公开的抗体可以证明改善YFV感染的至少一种症状的能力。这种对YFV生物活性的抑制可以通过用一种或多种标准体外测定法(如中和测定法，如本文所述)或本领域已知的体内测定法(例如，观察在施用一种或多种本文所述的抗体后对YFV攻击的保护作用的动物模型)测量YFV生物活性的一种或多种指标来进行评估。
在某些实施例中，抗体及其抗原结合片段显示出的体外中和效力(IC50)介于约0.5微克/毫升(μg/ml)到约5μg/ml之间；介于约0.05μg/ml到约0.5μg/ml之间；或小于约0.05mg/ml。
术语“IC50”是指“半数最大抑制浓度”，该值衡量化合物(例如抗YFV抗体)对生物或生化效用的抑制的有效性。这种定量度量指示特定抑制剂将给定生物过程抑制一半所需的量。在某些实施例中，本文公开的抗YFV中和抗体的YFV中和效力表示为中和IC50值。在本文所述的抗体中，通常与YFV E蛋白的DIII结合的抗体具有最高的中和效力。
在一些实施例中，抗体及其抗原结合片段与DENV-2、DENV-4、WNV或ZIKV E蛋白交叉反应，即结合至YFV E蛋白和来自一种或多种其它黄病毒的E蛋白。在某些实施例中，此类抗体及其抗原结合片段以高表观亲合亲和力(KD App<10nM)结合至DENV-2、DENV-4、WNV、YFV和ZIKV E蛋白。在某些实施例中，交叉反应性抗体或其抗原结合片段具有针对YFV-17D和另一种黄病毒的中和活性。在某些实施例中，交叉反应性抗体及其抗原结合片段与FL表位结合。在某些实施例中，交叉反应性抗体及其抗原结合片段与DIII结合。在某个实施例中，交叉反应性抗体是ADI-48905。
表位分箱和相关技术
如上所述并且如实例中所证明的，申请人已经表征了本发明抗体及其抗原结合片段的表位分箱。除了进行此类表征的方法之外，技术人员还可以使用各种其它技术，这些技术可用于进行此类表征或以其它方式确定抗体是否“与多肽或蛋白质内的一个或多个氨基酸相互作用”。示例性技术包含，例如，常规交叉阻断测定，如可以进行所述的抗体，Harlow和Lane(纽约冷泉港的冷泉港出版社(Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harb.,NY))。其它方法包含丙氨酸扫描突变分析、肽印迹分析(Reineke(2004)《分子生物学方法》248:443-63)、肽切割分析晶体学研究和NMR分析。另外，可以采用如表位切除、表位提取及抗原的化学修饰等方法(Tomer 2000,《蛋白质科学(Protein Science)》9:487-496)。可以用于鉴定与抗体相互作用的多肽内的氨基酸的另一种方法是通过质谱法检测的氢/氘交换。一般而言，氢/氘交换方法涉及对所关注的蛋白质进行氘标记，然后将抗体与经氘标记的蛋白质结合。接下来，将蛋白质/抗体复合物转移到水中，并且受抗体复合物保护的氨基酸内的可交换质子以比并非是界面的一部分的氨基酸内的可交换质子慢的速率经历氢-氘反交换。因此，形成蛋白质/抗体界面的一部分的氨基酸可以保留氘，并且因此表现出与并未包含在界面中的氨基酸相比相对较高的质量。在解离抗体后，对靶蛋白进行蛋白酶切割和质谱分析，由此揭示与同抗体相互作用的特定氨基酸相对应的经氘标记的残基。参见例如，Ehring(1999)《分析生物化学(Analytical Biochemistry)》267(2):252-259；Engen和Smith(2001)《分析化学(Anal.Chem.》73:256A-265A。
如技术人员将理解的，表位可以由连续氨基酸或通过蛋白质的三级折叠并置的非连续氨基酸两者形成。由连续氨基酸形成的表位通常在暴露于变性溶剂时保留，而由三级折叠形成的表位通常在用变性溶剂处理时丢失。在独特的空间构象中，表位通常包含至少3个(并且更常见地，至少5个或8-10个)氨基酸。
修饰辅助分析(MAP)，也被称为基于抗原结构的抗体分析(ASAP)，是一种根据每种抗体与化学或酶促修饰的抗原表面的结合特征的类似性，对大量针对相同抗原的单克隆抗体(mAb)进行分类的方法(US 2004/0101920)。每个类别可以反映一个独特的表位，该表位与另一个类别所代表的表位明显不同或部分重叠。该技术允许快速过滤基因相同的抗体，从而可以将表征集中在基因不同的抗体上。当应用于杂交瘤筛选时，MAP可能有助于鉴定产生具有所期望特性的mAb的稀有杂交瘤克隆。MAP可用于将本公开的抗体分选成结合不同表位的抗体组。
如技术人员所理解的，通过使用本领域可用的常规方法，可以容易地确定抗体是否与参考抗YFV抗体结合相同的表位或者与所述参考抗YFV抗体竞争结合。例如，为了确定测试抗体是否与本公开的参考YFV抗体结合相同的表位，使参考抗体在饱和条件下与YFV蛋白或肽结合。接下来，评估测试抗体与YFV分子结合的能力。如果测试抗体能够在与参考抗YFV抗体饱和结合后结合YFV，则可以得出结论，测试抗体与参考抗YFV抗体结合不同的表位。另一方面，如果测试抗体在与参考抗YFV抗体饱和结合后不能够结合抗YFV分子，则测试抗体可以结合与由本公开的参考抗YFV抗体所结合的表位相同的表位。
为了确定抗体是否与参考抗YFV抗体竞争结合，在两个取向上进行上述结合方法：在第一取向上，使参考抗体在饱和条件下与YFV分子结合，然后评估测试抗体与YFV分子的结合。在第二取向上，使测试抗体在饱和条件下与YFV分子结合，然后评估参考抗体与YFV分子的结合。如果在两个取向上只有第一(饱和的)抗体能够与YFV分子结合，则得出结论，测试抗体和参考抗体竞争结合YFV。如本领域普通技术人员所理解的，与参考抗体竞争结合的抗体可能不一定与参考抗体结合相同的表位，但是可以通过结合重叠或相邻表位来在空间上阻断参考抗体的结合。
如果两种抗体中的每种抗体竞争性地抑制(阻断)另一种抗体与抗原的结合，则所述两种抗体与相同或重叠的表位结合。换言之，一种抗体的1倍、5倍、10倍、20倍或100倍过量将另一种抗体的结合抑制至少50％，但优选地75％、90％或者甚至99％，如在竞争性结合测定中所测量的(参见例如，Junghans等人,《癌症研究(Cancer Res.)》(1990)50:1495-1502)。可替代地，如果抗原中减少或消除一种抗体的结合的基本上所有氨基酸突变减少或消除另一种抗体的结合，则所述两种抗体具有相同的表位。如果减少或消除一种抗体的结合的某些氨基酸突变减少或消除另一种抗体的结合，则所述两种抗体具有“重叠表位”。
然后可以进行额外的常规实验(例如，肽突变和结合分析)，以确认所观察到的测试抗体的结合缺乏是否实际上是由于与参考抗体结合相同的表位，或者是否是空间阻断(或其它现象)导致所观察到的结合缺乏。可以使用ELISA、RIA、表面等离子体共振、流式细胞术或本领域可用的任何其它定量或定性抗体结合测定执行这种分选的实验。
免疫缀合物
本公开涵盖与治疗部分(“免疫缀合物”)缀合的人YFV单克隆抗体，如能够降低YFV原发感染的严重程度或改善与YFV感染相关的至少一种症状(包含发烧、肌肉疼痛、头痛、呕吐、腹泻、出血或其严重程度)的药剂。这种药剂可以是针对YFV的第二种不同抗体或疫苗。可以与抗YFV抗体缀合的治疗部分的类型将考虑待治疗的病状和要实现的所期望的治疗效果。可替代地，如果所期望的治疗效果是治疗与YFV感染相关的后遗症或症状，或由此类感染引起的任何其它病状，如但不限于弥散性血管内凝血、急性肾衰竭和急性呼吸窘迫综合征，则可能有利的是，缀合适于治疗病状的后遗症或症状或减轻本公开抗体的任何副作用的药剂。用于形成免疫缀合物的合适的药剂的实例是本领域已知的，参见例如，WO 05/103081。
多特异性抗体
本公开的抗体可以是单特异性的、双特异性的或多特异性的。多特异性抗体可以对一种靶多肽的不同表位具有特异性，或者可以含有对多于一种靶多肽具有特异性的抗原结合结构域。参见例如，Tutt等人,1991,《免疫学期刊(J.Immunol.)》147:60-69；Kufer等人,2004,《生物科技趋势(Trends Biotechnol.)》22:238-244。本公开的抗体可以与另一种功能分子例如另一种肽或蛋白连接或共表达。例如，抗体或其片段可以与如另一种抗体或抗体片段等一个或多个其它分子实体(例如，通过化学偶联、遗传融合、非共价缔合或以其它方式)功能性地连接，以产生具有第二结合特异性的双特异性或多特异性抗体。
治疗剂施用和调配物
本公开提供了包括本发明的抗YFV抗体或其抗原结合片段的治疗组合物。根据本公开的治疗剂组合物的施用将与合适的载体、赋形剂和并入到调配物中以提供改进的转移、递送、耐受性等的其它试剂一起施用。在为所有药物化学家所知的处方集中可以找到大量合适的调配物：《雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing Company,Easton,PA)。这些调配物包含例如粉末、糊剂、软膏、凝胶、蜡、油、脂质、含有囊泡的脂质(阳离子或阴离子)(如LIPOFECTINTM)、DNA缀合物、无水吸收膏、水包油和油包水乳剂、碳蜡乳剂(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有碳蜡的半固体混合物。参见例如Powell等人“用于肠胃外调配物的赋形剂的汇编(Compendium of excipients for parenteral formulations)”PDA(1998)《药物科学与技术杂志(J Pharm Sci Technol)》52:238-311。
本公开的每种抗体的剂量可以根据待施用的受试者的年龄和体型、目标疾病、病状、施用途径等而变化。当本公开的抗体用于治疗YFV感染，或用于治疗与YFV感染相关的一种或多种症状(如与患者的YFV感染相关的发热、恶心或肌肉疼痛)或用于减轻疾病的严重程度时，静脉内或皮下施用本公开的每种抗体是有利的。通常，每种抗体将以约0.01到约30mg/kg体重，更优选地，约0.1到约20mg/kg体重，或约0.1到约15mg/kg体重，或约0.02到约7mg/kg体重，约0.03到约5mg/kg体重，或约0.05到约3mg/kg体重，或约1mg/kg体重，或约3.0mg/kg体重，或约10mg/kg体重，或约20mg/kg体重的单剂量施用。必要时可施用多剂量。根据病状的严重程度，可以调整治疗的频率和持续时间。在某些实施例中，本公开的抗体或其抗原结合片段可以以至少约0.1mg到约800mg、约1到约600mg、约5到约300mg或约10到约150mg、到约100mg或到约50mg的初始剂量施用。在某些实施例中，在初始剂量之后可以施用第二或多个后续剂量的抗体或其抗原结合片段，其量可以与初始剂量大致相同或更少，其中所述随后的剂量相隔至少1天到3天；至少一周、至少2周；至少3周；至少4周；至少5周；至少6周；至少7周；至少8周；至少9周；至少10周；至少12周；或至少14周。
各种递送系统是已知的，并且可以用于施用本公开的药物组合物，例如，包封在脂质体、微颗粒、微胶囊、能够表达突变体病毒的重组细胞、受体介导的胞吞作用中(参见例如，Wu等人(1987)《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》262:4429-4432)。引入的方法包含但不限于皮内、透皮、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。可以通过任何方便的途径施用组合物，例如通过输注或团注注射、通过上皮或皮肤粘膜内层(例如，口腔粘膜、鼻粘膜、直肠和肠道粘膜等)吸收，并且可以与其它生物活性剂一起施用。施用可以是全身性的或局部的。其可以作为雾化调配物递送(参见US2011/0311515和US2012/0128669)。用于通过吸入治疗呼吸道疾病的药剂的递送正变得越来越被广泛接受(参见A.J.Bitonti和J.A.Dumont,(2006),《先进药物递送评论(Adv.Drug Deliv.Rev)》,58:1 106-1 1 18)。除了有效治疗局部肺部疾病外，这种递送机制还可用于抗体的全身递送(参见Maillet等人(2008),《药学研究(Pharmaceutical Research)》,第25卷,第6期,2008)。
药物组合物也可以在囊泡(具体地说，脂质体)中递送(参见例如Langer(1990)《科学》249:1527-1533)。
在某些情况下，可以在控释系统中递送药物组合物。在一个实施例中，可以使用泵。在另一个实施例中，可以使用聚合材料。在又一个实施例中，可以将控释系统放置在组合物的靶标附近，因此仅需要全身剂量的一部分。
可注射制剂可以包含用于静脉内、皮下、皮内和肌肉内注射、滴注等剂型。这些可注射制剂可以通过公知的方法制备。例如，可注射制剂可以通过例如将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在无菌水性介质或常规用于注射的油性介质中来制备。作为用于注射的水性介质，例如，有生理盐水、含有葡萄糖的等渗溶液以及其它助剂等，其可以与适当的增溶剂，如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如，聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等组合使用。作为油性介质，可以采用例如，芝麻油、大豆油等，其可以与如苯甲酸苄酯、苯甲醇等增溶剂组合使用。如此制备的注射剂优选地填充在适当的安瓿中。
可以用标准针头和注射器皮下或静脉内递送本公开的药物组合物。另外，关于皮下递送，笔递送装置易于应用于递送本公开的药物组合物。此类笔递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔递送装置通常利用含有药物组合物的可更换药筒。一旦已经施用了药筒内的全部药物组合物，并且药筒是空的，就可以轻易地丢弃空药筒，并且用含有药物组合物的新药筒更换。然后可以重复使用笔递送装置。在一次性笔递送装置中，没有可更换的药筒。相反，一次性笔递送装置预装有固持在装置内的贮存器中的药物组合物。一旦贮存器中的药物组合物被清空，就丢弃整个装置。
许多可重复使用的笔递送装置和自动注射器递送装置应用于皮下递送本公开的药物组合物。实例包含但当然不限于AUTOPENTM(英国伍德斯托克的欧曼福德公司(OwenMumford,Inc.,Woodstock,UK))、DISETRONICTM笔(瑞士波道夫的Disetronic医疗系统公司(Disetronic Medical Systems,Burghdorf,Switzerland))、HUMALOG MIX 75/25TM笔、HUMALOGTM笔、HUMALIN 70/30TM笔(印第安纳州印第安纳波利斯的礼来公司(Eli Lilly andCo.,Indianapolis,IN))、NOVOPENTM I、II和III(丹麦哥本哈根的诺和诺德公司(NovoNordisk,Copenhagen,Denmark))、NOVOPEN JUNIORTM(丹麦哥本哈根的诺和诺德公司)、BDTM笔(新泽西州富兰克林湖的贝迪医疗(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ))、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM以及OPTICLIKTM(德国法兰克福市的赛诺菲公司(Sanofi-Aventis,Frankfurt,Germany))，仅举几例。应用于皮下递送本公开的药物组合物的一次性笔递送装置的实例包含但当然不限于SOLOSTARTM笔(赛诺菲公司)、FLEXPENTM(诺和诺德公司)以及KWIKPENTM(礼来公司)、SURECLICKTM自动注射器(加利福尼亚州的千橡市安进公司(Amgen,Thousand Oaks,CA))、PENLETTM(德国斯图加特的Haselmeier公司(Haselmeier,Stuttgart,Germany))、EPIPEN(Dey公司(Dey,L.P.))以及HUMIRATM笔(伊利诺伊州雅培科技园的雅培实验室(Abbott Labs,Abbott Park IL))，仅举几例。
有利的是，将上述用于口服或肠胃外使用的药物组合物制备成适合于配合一定剂量的活性成分的单位剂量剂型。单位剂量的这种剂型包含例如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂(安瓿剂)、栓剂等。所含有的上述抗体的量通常为每单位剂量剂型约5mg到约500mg；特别是在注射形式下，优选地上述抗体的含量为约5mg到约100mg，对于其它剂型，约10mg到约250mg。
施用方案
在一些实施例中，治疗有效量的抗YFV抗体或其抗原结合片段在其进料中提供给例如感染YFV或处于感染YFV风险的受试者。短语“治疗有效量”意指施用以产生期望效果的量。确切的量将取决于治疗的目的，并且将可由本领域的技术人员使用已知的技术确定(参见例如，Lloyd(1999)《药物复合的艺术、科学和技术(The Art,Science and Technologyof Pharmaceutical Compounding)》)。
根据某些实施例，可以在限定的时间过程中向受试者施用多剂针对YFV的抗体。根据本公开的这个方面的方法包括向受试者依次施用多个剂量的针对YFV的抗体。如本文所使用的，“依次施用”意指在不同时间点，例如在相隔预定间隔(例如，几小时、几天、几周或几个月)的不同日子，将每一剂针对YFV的抗体施用给受试者。本公开包含方法，所述方法包括向患者依次施用单一初始剂量的针对YFV的抗体，然后施用一个或多个第二剂量的针对YFV的抗体，并且任选地随后施用一个或多个第三剂量的针对YFV的抗体。
术语“初始剂量”、“第二剂量”和“第三剂量”是指施用针对YFV的抗体的时间顺序。因此，“初始剂量”是在治疗方案开始时施用的剂量(也被称为“基线剂量”)；“第二剂量”是在初始剂量后施用的剂量；并且“第三剂量”是在第二剂量后施用的剂量。初始剂量、第二剂量和第三剂量可以均含有相同量的针对YFV的抗体，但是在施用频率方面通常可能彼此不同。然而，在某些实施例中，在治疗过程期间，初始剂量、第二剂量和/或第三剂量中含有的针对YFV的抗体的量彼此不同(例如，适当地向上或向下调整)。在某些实施例中，在治疗方案开始时施用两个或更多个(例如，2个、3个、4个或5个)剂量作为“负载剂量”，然后在较不频繁的基础上施用后续剂量(例如，“维持剂量”)。
在本公开的一个示例性实施例中，在前一剂量后1到26(例如，1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2、15、151/2、16、161/2、17、171/2、18、181/2、19、191/2、20、201/2、21、211/2、22、221/2、23、231/2、24、241/2、25、251/2、26、261/2或更多)周施用每个第二剂量和/或第三剂量。如本文所使用的，短语“前一剂量”是指按照多次施用的顺序，在顺序中的下一个剂量施用之前施用给患者的针对YFV的抗体的剂量，没有中间剂量。
根据本公开的这个方面的方法可以包括向患者施用任意数量的第二和/或第三剂量的针对YFV的抗体。例如，在某些实施例中，仅向患者施用单个第二剂量。在其它实施例中，向患者施用两个或更多个(例如，2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或更多个)第二剂量。同样地，在某些实施例中，仅向患者施用单个第三剂量。在其它实施例中，向患者施用两个或更多个(例如，2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或更多个)第三剂量。
在涉及多个第二剂量的实施例中，每个第二剂量可以按与其它第二剂量相同的频率施用。例如，可以在前一剂量后1到2周向患者施用每个第二剂量。类似地，在涉及多个第三剂量的实施例中，每个第三剂量可以按与其它第三剂量相同的频率施用。例如，可以在前一剂量后2到4周向患者施用每个第三剂量。可替代地，向患者施用第二剂量和/或第三剂量的频率可以在治疗方案的过程中变化。施用频率也可以在医师的治疗过程中根据临床检查后个体患者的需要进行调整。
因此，在某些实施例中提供了药物组合物，其包括：本文和全文公开的一种或多种本发明抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的载体和/或一种或多种赋形剂。在某些其它实施例中，提供了药物组合物，其包括：编码一种或多种本发明抗体或其抗原结合片段的一种或多种核酸序列；或含有此类核酸序列的一种或多种表达载体；以及药学上可接受的载体和/或一种或多种赋形剂。
抗体的治疗用途
本文公开的抗YFV抗体可用于治疗患有YFV的受试者和/或预防YFV感染。
如本文所使用的，术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指减少或改善YFV感染的进展、严重程度和/或持续时间，或由施用一种或多种疗法(包含但不限于施用一种或多种预防剂或治疗剂)引起的与其相关的症状或病状(如发烧、寒战、头痛、腰痛、肌痛、食欲不振、恶心、呕吐、疲劳或其组合)。在某些实施例中，此类术语是指减少或抑制YFV的复制，抑制或减少YFV向其它受试者的传播，抑制或减少YFV对细胞的感染，或改善与YFV感染相关的一种或多种症状。
如本文所使用的，术语“预防(prevent、preventing和prevention)”是指预防或抑制受试者中YFV感染或与其相关的病状的发展或发作，预防或抑制由施用疗法(例如，预防剂或治疗剂)引起的YFV感染或与其相关的病状的进展，预防YFV感染或与其相关的病状的症状，或施用疗法的组合(例如，预防剂或治疗剂的组合)。如本文所使用的，术语“改善”和“减轻”是指减轻或降低病状或其任何症状的严重程度。
由于它们与YFV的结合和相互作用，据信本发明的抗体及其抗原结合片段–不希望受任何理论束缚–可用于防止病毒与宿主细胞膜融合，用于防止细胞间病毒传播，并用于抑制合胞体的形成。可替代地，本公开的抗体可用于改善与感染相关的至少一种症状，如发热、腹泻和出血，或用于减轻感染的严重程度、持续时间和/或频率。本公开的抗体还考虑了用于处于发展或获得YFV感染的风险下的患者中的预防性用途。经考虑，本公开的抗体可单独使用，或与第二药剂或第三药剂联合使用以治疗YFV感染，或用于减轻与YFV感染相关的至少一种症状或并发症，如与此类感染相关或由此类感染引起的发烧、恶心或肌肉疼痛。第二或第三药剂可以与本公开的抗体同时递送，或者它们可以在本公开的抗体之前或之后单独施用。第二或第三药剂可以是抗病毒剂、NSAID或其它减轻发热或疼痛的药剂、另一种特异性结合YFV的第二种但不同的抗体、与另一种YFV抗原结合的药剂(例如抗体)、针对YFV的疫苗YFV，以及对YFV抗原具有特异性的siRNA。
在本公开的又一个实施例中，本发明的抗体用于制备用于治疗患有YFV感染的患者的药物组合物。在本公开的另一个实施例中，本发明的抗体用于制备用于降低YFV原发感染的严重程度、或用于缩短感染持续时间、或用于减轻与YFV感染相关的至少一种症状的药物组合物。在本公开的另外的实施例中，本发明的抗体与可用于治疗YFV感染的任何其它药剂一起用作辅助疗法，所述其它药剂包含抗病毒剂、类毒素、疫苗、第二YFV抗体或对YFV抗原具有特异性的任何其它抗体，或本领域技术人员已知的任何其它姑息疗法。
因此，在某些实施例中，提供了治疗或预防YFV感染或与YFV感染相关的至少一种症状的方法，所述方法包括向有需要或疑似有需要的患者施用本文和全文公开的一种或多种本发明抗体或其抗原结合片段，例如表3中公开的一种或多种抗YFV抗体，使得所述YFV感染被治疗或预防，或与YFV感染相关的至少一种症状被治疗、减轻或在严重程度上降低。
在某些其它实施例中，提供了治疗或预防YFV感染或与YFV感染相关的至少一种症状的方法，所述方法包括向有需要或疑似有需要的患者施用编码一种或多种本发明抗体或其抗原结合片段的核酸序列，所述核酸序列编码表3中公开的氨基酸序列及其互补序列，使得所述YFV感染被治疗或预防，或与YFV感染相关的至少一种症状被治疗、减轻或在严重程度上降低。
在额外的实施例中，提供了治疗或预防YFV感染或与YFV感染相关的至少一种症状的方法，所述方法包括向有需要或疑似有需要的患者施用宿主细胞，所述宿主细胞含有核酸序列或包括此类核酸序列的表达载体，其中此类核酸序列编码选自表3中公开的序列及其互补序列的氨基酸序列，使得所述YFV感染被治疗或预防，或与YFV感染相关的至少一种症状被治疗、减轻或在严重程度上降低。
在额外的实施例中，提供了治疗或预防YFV感染或与YFV感染相关的至少一种症状的方法，所述方法包括向有需要或疑似有需要的患者施用药物组合物，所述药物组合物包括：如表3中所公开的一种或多种本发明抗体或其抗原结合片段；一种或多种核酸序列或包括此类核酸序列的表达载体，其中此类核酸序列编码选自表3中公开的序列及其互补序列的氨基酸序列；一种或多种宿主细胞，所述宿主细胞含有一种或多种核酸序列或包括此类一种或多种核酸序列的表达载体，其中此类核酸序列编码选自表3中公开的序列及其互补序列的氨基酸序列；以及药学上可接受的载体和/或一种或多种赋形剂，使得所述YFV感染被治疗或预防，或与YFV感染相关的至少一种症状被治疗、减轻或在严重程度上降低。
在某些实施例中，提供了治疗或预防YFV感染或与所述YFV感染相关的至少一种症状的方法，所述方法包括向有需要或疑似有需要的患者施用本文和全文公开的一种或多种本发明抗体或其抗原结合片段，例如表3中公开的一种或多种抗YFV抗体，使得所述YFV感染被治疗或预防，或与YFV感染相关的至少一种症状被治疗、减轻或在严重程度上降低。
在某些其它实施例中，提供了治疗或预防YFV感染或与所述YFV感染相关的至少一种症状的方法，所述方法包括向有需要或疑似有需要的患者施用编码一种或多种本发明抗体或其抗原结合片段的核酸序列，所述核酸序列编码表3中公开的氨基酸序列及其互补序列，使得所述YFV感染被治疗或预防，或与YFV感染相关的至少一种症状被治疗、减轻或在严重程度上降低。
在额外的实施例中，提供了治疗或预防YFV感染或与所述YFV感染相关的至少一种症状的方法，所述方法包括向有需要或疑似有需要的患者施用含有核酸序列或包括此类核酸序列的表达载体的宿主细胞，其中此类核酸序列编码选自表3中公开的序列及其互补序列的氨基酸序列，使得所述YFV感染被治疗或预防，或与YFV感染相关的至少一种症状被治疗、减轻或在严重程度上降低。
在额外的实施例中，提供了治疗或预防YFV感染或与所述YFV感染相关的至少一种症状的方法，所述方法包括向有需要或疑似有需要的患者施用药物组合物，所述药物组合物包括：如表3中所公开的一种或多种本发明抗体或其抗原结合片段；一种或多种核酸序列或包括此类核酸序列的表达载体，其中此类核酸序列编码选自表3中公开的序列及其互补序列的氨基酸序列；一种或多种宿主细胞，所述宿主细胞含有一种或多种核酸序列或包括此类一种或多种核酸序列的表达载体，其中此类核酸序列编码选自表3中公开的序列及其互补序列的氨基酸序列；以及药学上可接受的载体和/或一种或多种赋形剂，使得所述YFV感染被治疗或预防，或与YFV感染相关的至少一种症状被治疗、减轻或在严重程度上降低。
组合疗法
如上所述，根据某些实施例，所公开的方法包括向受试者施用一种或多种额外的治疗剂以及针对YFV的抗体。如本文所使用的，表述“与……组合”意指在包括抗YFV抗体的药物组合物之前、之后或同时施用额外的治疗剂。术语“与……组合”还包含抗YFV抗体和第二治疗剂的顺序或同时施用。
例如，当在包括抗YFV抗体的药物组合物“之前”施用时，额外的治疗剂可以在施用包括抗YFV抗体的药物组合物之前约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟或约10分钟施用。当在包括抗YFV抗体的药物组合物“之后”施用时，额外的治疗剂可以在施用包括抗YFV抗体的药物组合物之后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时或约72小时施用。与包括抗YFV抗体的药物组合物“同时”施用意指在施用包括抗YFV抗体的药物组合物不到5分钟内(在之前、之后或同时)以单独的剂型向受试者施用额外的治疗剂，或作为包括额外的治疗剂和抗YFV抗体的单一组合剂量调配物向受试者施用。
组合疗法可以包含本公开的抗YFV抗体和可以有利地与本公开的抗体或与本公开的抗体的生物活性片段组合的任何额外的治疗剂。
例如，可以采用第二或第三治疗剂来帮助降低肝脏中的病毒负载，如抗病毒剂。如上所述，抗体也可以与其它疗法联合使用，所述其它疗法包含类毒素、对YFV具有特异性的疫苗、对YFV具有特异性的第二抗体或对另一种YFV抗原具有特异性的抗体。
抗体的诊断用途
本发明的抗YFV抗体及其抗原结合片段也可用于检测和/或测量样品中的YFV，例如用于诊断目的。经设想，可以通过使用本公开的任何一种或多种抗体测量病毒的存在来确认被认为是由YFV引起的感染。YFV的示例性诊断测定可以包括例如使从患者获得的样品与本公开的抗YFV抗体接触，其中YFV抗体用可检测标记或报告基因分子标记或用作捕获配体以选择性地从患者样品中分离出含有该蛋白质的病毒。可替代地，未标记的YFV抗体可以与本身被可检测地标记的二级抗体组合以用于诊断应用。可检测标记或报告基因分子可以是如3H、14C、32P、35S或125I等放射性同位素；荧光或化学发光部分，如异硫氰酸荧光素或罗丹明；或酶，如碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、辣根过氧化物酶或荧光素酶。可用于检测或测量样品中的YFV的具体示例性测定包含酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)和荧光活化细胞分选(FACS)。
可用于根据本公开的YFV诊断测定中的样品包含可从患者获得的任何组织或流体样品，其在正常或病理条件下含有可检测量的YFV蛋白或其片段。通常，将测量从健康患者(例如，未患有与YFV存在相关的疾病或病状的患者)获得的特定样品中YFV的水平，以初步建立YFV蛋白的基线或标准水平。然后可以将YFV的此基线水平与从疑似患有YFV感染或与这种感染相关的症状的个体获得的样品中测量的YFV水平进行比较。
实例
在用YFV-17D免疫后，通过从两个未感染过黄病毒的供体的记忆B细胞中分离和表征152个YFV特异性单克隆抗体来全面分析人抗体对YFV的响应，然后使用这些抗体来绘制YFV的抗原拓扑。经发现，获得的抗YFV抗体结合几个抗原位点，最常见的是靶向YFV E蛋白的结构域II的FL内或FL近端的表位，因此，为开发靶向结构域II的YFV抗体提供了支持。然而，经发现，第二类不太常见的具有高效中和活性的抗体靶向病毒的DIII。此类DIII定向抗体在单克隆抗体或混合物的治疗应用中可能特别有价值，因为该表位在自然免疫响应中处于次要地位。总之，这些结果对YFV疫苗和基于抗体的候选治疗药物的设计和评估具有重要意义，并为被动预防提供了新的选择。
研究设计：用YFV-17D疫苗(Stamaril；赛诺菲)对两个未感染黄病毒的健康成年供体(“供体8”和“供体9”)进行免疫，并在接种后10天、14天、28天、90天、180天、270天和360天时收集血液样品。到疫苗接种后第14天，两个供体中都出现了针对YFV-17D的血清中和活性，并在整个研究过程中持续存在(图1A)。来自两个供体的疫苗接种前血清缺乏与YFV-17D的反应性，并且没有显示出对YFV-17D的可检测中和活性(数据未示出)，并且也缺乏与来自其它常见的流行黄病毒的E和NS1蛋白的反应性，即登革热病毒血清型1-4(DENV1-4)、JEV、TBEV、西尼罗河病毒(WNV)和寨卡病毒(ZIKV)，这证实这两个供体在接种疫苗时可能都未感染过黄病毒(数据未示出)。
YFV-17D诱导的浆母细胞响应的分子和功能表征
在疫苗接种后10天和14天时监测两个供体中的浆母细胞响应。在这两个供体中，在10天和14天时间点都观察到扩大的浆母细胞群体，其比疫苗接种前的水平高约10倍(图2A)。通过单细胞PCR对来自每个供体的大约300个浆母细胞进行分选并扩增对应的VH和VL区域。分别从供体8和供体9克隆了161个和210个天然配对的抗体，并在工程化的酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)菌株中表达为全长IgG。序列分析显示，两个供体的浆母细胞响应高度多样化，只有约15％的克隆属于扩展的克隆谱系(数据未示出)。来自两个供体的大部分浆母细胞衍生型抗体含有高水平的体细胞超突变(SHM)，这表明MBC有效募集到PB响应中(数据未示出)。PB衍生型mAb中SHM的中值水平在第10天显著高于第14天。相应地，从第14天PB克隆的更大比例的mAb缺乏SHM，这表明该时间点从原初B细胞区室募集的细胞增加(数据未示出)。
为了分析PB衍生型mAb中的体细胞突变是否有助于结合活性，从三个体细胞突变的PB克隆产生了推断未分解的普通祖先(UCA)mAb，并测量其与重组YFV E蛋白的结合亲和力。在所有三种情况下，与成熟的mAB相比，UCA mAB均显示出大幅度降低的结合亲和力，这表明PB mAb中的体细胞突变对于识别YFV E很重要(图3)。
然后，使用夹心ELISA测定法测试了PB衍生型mAb与YFV-17D颗粒的结合反应性(图2B)。从第10天和第14天PB中分离的YFV-17D结合性mAb的频率范围为8-41％。从供体8和9中的扩展的PB群体中回收了45个和46个YFV-17D结合性mAb，然后以100和10nM浓度在微滴度中和测定中分析mAb的中和活性。中和活性的范围从10nM时的完全中和到在100nM时无可检测到的中和(图2C)。与第10天PB相比，从第14天PB分离出的更大部分的mAb显示出中和活性，这与两个供体中第14天对比第10天的血清中和活性增加是一致的(数据未示出)。在100nM时显示出至少50％感染抑制的mAb上的中和滴定实验表明，从第14天PB中分离出的YFV-17D结合性mAb中有9-12％显示出中到高的中和活性(IC50≤10nM)(图2D和图4)。序列分析表明，12.5–33％的PB衍生型nAb利用VH4-4/VL1-51种系基因配对，这表明对常见抗原位点的识别(数据未示出)。
分别从供体8和9中分离出的约50％和22％的中和抗体缺乏体细胞突变，这表明YFV-17D中和抗体存在于原初B细胞库中，并表明YFV-17D疫苗接种诱导起源于原初和MBC的PB响应，并且这些B细胞中只有少数编码显示出中和活性的Ab。参见图1A和1B。
YFV-17D诱导的MBC响应的分子和功能表征
通过在第14天、第28天、第90天、第180天、第270天和第360天收集PBMC来监测两个供体的MBC响应，并将纯化的B细胞用一组先前描述的B细胞表面标志物(CD19、CD20、CD27、IgM、IgD、CD21和CD71)和荧光标记的重组YFV E蛋白染色(图5A)。YFV E特异性swIg+MBC在两个供体中出现在第14-28天，在第90天和第180天之间达到峰值，并在第180天和第360天之间缓慢下降(图5B)。
在每个采样时间点，从两个供体中对100–400个YFV E反应性B细胞进行分选。通过所采用的分选策略捕获了原初B细胞衍生的非结合性mAb，但其被排除在随后的分析之外。对在单细胞分选的YFV E反应性B细胞上表达的B细胞表面标志物的分析表明，MBC对YFV E的响应在所有时间点上都是高度异质的(数据未示出)。在最早的采样时间点(第14天)，活化的原初B细胞和IgM+CD27+MBC在两个供体的响应中占主导地位，但是这些B细胞群体随着时间的推移迅速减弱。到第90天，不到15％的YFV E特异性响应包括IgM+CD27+MBC，并且到第360天，只有约5％的YFV E特异性B细胞属于该MBC群体(图8B)。相比之下，swIg+MBC群体(包括CD27+和CD27-B细胞二者)在第14天和第90天之间扩展，然后在整个研究过程中保持稳定。在自然感染PUUV后，还观察到在YFV-17D疫苗接种后观察到的MBC响应(数据未示出)。
在每个采样时间点跟踪YFV E特异性mAb的SHM负载、表观结合亲和力(KD App)和中和效力。在两个供体中，第14天的SHM的中值水平都很低(超过50％的Ab缺乏体细胞突变)，并且在6-9个月的时间段内逐渐增加，在疫苗接种后9个月在两个供体中保持平稳，其中针对供体8和9，VH中的核苷酸取代中值分别为9和7(数据未示出)。重组YFV E蛋白的结合研究表明，MBC衍生型mAb的KD App在早期时间点非常弱，并且在疫苗接种后6-9个月内逐渐改善(数据未示出)。在疫苗接种后第14天和第28天，大多数YFV E特异性mAb显示出KD App>50nM，而到第180天，约有50％的YFV E特异性mAb显示出KD App<5nM。在亲和力增加的同时，从第90天开始观察到高度有效的中和抗体的出现(IC50<1nM)(数据未示出)。这些中和抗体衍生自多个MBC子集，包含非典型IgM+和/或IgD+MBC(数据未示出)。表2总结了分离的和表征的中和mAb的亲和力和中和数据。
通过分析YFV E特异性MBC上CD71和CD21的表达来评估持续的B细胞活化。CD71在第14天在75–85％的YFV E特异性B细胞上表达，并在两个供体中持续约6个月保持升高(数据未示出)。在两个供体中，YFV E特异性CD21lo细胞在疫苗接种后的第14天和第28天都以高频率存在，占YFV E特异性响应的约40–80％，然后在第90天迅速下降。虽然CD71+和CD21lo群体之间高度重叠，其中50-80％的YFV E特异性活化的B细胞(被定义为CD71+和/或CD21lo)在第14天显示出CD71+CD21lo表型，到第28-90天，CD71+CD21lo群体在两个供体中均降低到<50％的活化B细胞响应，并且大多数YFV E特异性活化的B细胞显示出CD71+CD21+或CD71─CD21lo表型，并且在同种型和CD27表达方面是异质的(数据未示出)。
抗YFV抗体的分离和表征
分离并表征了大约152个中和单克隆抗体。通过单细胞PCR挽救抗体可变重链(VH)和可变轻链(VL)基因。Tiller等人(2008)《免疫学方法杂志(J Immunol Methods)》329,112-124。随后将同源重链和轻链对克隆并表示为工程化的酿酒酵母菌株中的全长IgG，以进一步表征。Bornholdt等人,(2016)《科学》351,1078-1083。
分析了分离的mAb的种系基因使用。在两个供体中，利用VH3-72种系基因的mAb在所有时间点的响应中都占主导地位(图6A)。这些mAb中很大一部分还利用了五个显性轻链(LC)种系基因之一，并显示出短于平均的重链(HC)互补确定区3(CDRH3)长度，这表明共享的抗原识别模式(图6B-C)。利用VH3-72的mAb的结合亲和力显著高于针对利用其它VH种系的mAb所观察到的结合亲和力，尽管含有类似的SHM水平(图6D-E)。表1总结了分离的mAb的种系使用和核苷酸取代数量。
为了探索分离的mAb的表位覆盖范围，使用新分离的mAb和两个良好表征的对照mAb(4G2和5A)进行了成对竞争实验，所述mAb识别YFV E单体的DII内的近端但不重叠的表位。4G2是靶向FL的泛黄病毒mAb，而5A是YFV E特异性mAb，其结合至与拟议的prM关联区域重叠的FL-近端表位。使用Carterra LSA仪器上的高通量表面等离子体共振(SPR)进行竞争实验。还通过BLI评估了mAb与重组YFV-17D DIII蛋白的反应性。大多数mAb都识别出八个不同的抗原位点之一，这些位点是基于与DIII的反应性以及与4G2、5A和三个新分离的mAb(ADI-49147、ADI-44112和ADI-45107)的竞争定义的(图7A)。mAb的子集与5A和ADI-45107二者竞争，这表明这两个抗原位点处于近距离状态。mAb的小子集(772个中的6个)识别DIII内的表位。DIII定向mAb中的五个交叉竞争，而第六个ADI-48945可能会识别出独特的表位。来自两个供体的mAb中超过一半都与4G2和/或5A竞争，这表明大多数YFV E特异性响应是由靶向DII上的FL内或FL近端的表位的Ab介导的(图7A)。几乎所有利用VH3-72种系基因的mAb都与4G2竞争(图7B)。因此，对通过竞争组聚类的mAb的序列特征的分析表明，与4G2竞争的超过一半的mAb利用了VH3-72种系基因(图7C)。与利用其它VH种系基因的mAb相比，利用VH3-72的4G2竞争者mAb显示出明显更高的亲和力(图7D)。尽管靶向每个抗原位点的mAb的比例并未随着时间的流逝而发生巨大变化，但在供体8的后期时间点(第270天和第360天)观察到4G2/5A竞争者mAb的抑制。此外，在两个供体中，与5A和ADI-45107二者竞争的mAb直到第28-90天才出现。结果表明，绝大多数YFV E特异性响应针对结构域II上的FL内或FL近端的表位，并且在B细胞响应YFV-17D的成熟期间，Ab免疫主力层次结构中只有很小的转变。
高度有效的中和抗体识别FL近端表位
研究了抗原位点与中和效力之间的关系。仅与5A竞争或与5A和ADI-45107二者竞争的mAb中有超过90％表现出中和活性(图8A)。组中的高度有效的中和抗体(IC50<1nM)中的大多数(78％)属于这两个竞争组(图8B-8C)。表2提供了这些抗体的箱数据。对这些仅5A或5A/ADI-45107竞争者中和抗体的序列特征的分析表明，将近40％利用VH4-4/VL1-51种系基因配对，并且未显示出收敛的CDRH3序列的证据，这表明种系编码的抗原识别的一种常见模式(图8D)。与先前的研究一致，大多数DIII定向mAb也显示出高度有效的中和活性。与5A竞争者和DIII定向mAb相反，属于其它竞争组的mAb中只有少数显示出中和活性。例如，仅与4G2竞争或与4G2和5A二者竞争的mAb中只有12％和20％显示出中和IC50<100nM。结果表明，nAb对YFV-17D的响应主要由识别YFV E蛋白的DII内的FL近端表位的Ab介导。
mAb的子集显示出与来自其它黄病毒的E蛋白的交叉反应性
评估了分离的mAb与重组DENV-2、DENV-4、WNV或ZIKV E蛋白的结合反应性。在两个供体中，约6％的YFV E反应性mAb显示出与至少一个异源黄病毒E蛋白的交叉反应性(图9A)。这些交叉反应性mAb中的大多数靶向高度保守的FL表位，并与所有五种具有高表观亲合亲和力(KD App<10nM)的黄病毒E蛋白结合(图9B-9C)。相应地，与FL之外的表位结合的mAb的小子集通常显示出更有限的交叉反应性曲线和较低的KD App(图9C)。在50个交叉反应性mAb中，只有6个显示出对YFV-17D的中和活性，并且只有一个mAb(DIII结合剂ADI-48905)显示出可检测到的对ZIKV的中和活性，尽管较弱(IC50～100nM)。mAb对西尼罗河病毒或日本脑炎病毒报告基因病毒颗粒均没有可测量的中和活性。因此，YFV-17D疫苗接种似乎诱导了显示出广泛黄病毒结合活性的Ab的子集，其中大多数靶向高度保守的FL，并且几乎没有交叉中和活性。
下表1提供了本文所述的152种抗YFV抗体的种系使用和氨基酸序列信息。表1中提供的序列包含每个列出的抗体的CDRH3序列(SEQ ID NO:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、27、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、268、270、272、274、276、278、280、282、284、286、288、290、292、294、296、298、300和302)和CDRL3序列(SEQ ID NO:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、29、31 33 35 37 39 41 43 4547 49 51 53 55 57 59 61 63 65 67 69 71 73 75 77 79 81 83 85 87 89 91 93 95 9799 101 103 105 107 109 111 113 115 117 119 121 123 125 127 129 131 133 135137 139 141 143 145 147 149 151 153 155 157 159 161 163 165 167 169 171 173175 177 179 181 183 185 187 189 191 193 195 197 199 201 203 205 207 209 211213 215 217 219 221 223 225 227 229 231 233 235 237 239 241 243 245 247 249251 253 255 257 259 261 263 265 267 269 271 273 275 277 279 281 283 285 287289 291 293 295 297 299 301和303)。
下表2提供了表1中列出的152种抗YFV抗体的亲和力和中和数据。
下表3提供了表1中列出的152种抗YFV抗体中每一种抗体的重链和轻链的CDR的部分氨基酸序列。CDR以粗体/下划线表示。每个CDR氨基酸序列也在序列表中单独列出(CDRH1和CDRH2对应于SEQ ID NO:607-840；CDRL1和CDRL2对应于SEQ ID NO:841-1005)。
表1：抗YFV抗体的种系使用和序列信息
Figure BDA0003703222390000391
Figure BDA0003703222390000401
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Figure BDA0003703222390000421
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表2：抗YFV抗体的亲和力和中和数据
Figure BDA0003703222390000492
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*NN-非中和；n.d.–未确定；其它–未阻断任何列出的竞争测定对照
表3：非正式序列表
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材料与方法
研究设计
对30岁和31岁的研究受试者接种YFV-17D Stamaril疫苗。在接种疫苗前和接种疫苗后第10天、第14天、第28天、第90天、第180天、第270天和第360天从受试者获得肝素化血液(50–100cc)。将样品在达特茅斯盖泽尔医学院(Geisel School of Medicine atDartmouth)的免疫监测和流式细胞术核心实验室进行处理，以获得血浆并分离外周血衍生的B细胞。将分离的细胞和血浆在-80℃下冷冻保存。
细胞：使用0.05％胰蛋白酶/EDTA溶液(Gibco)每3至4天对Huh 7.5.1细胞(从JanCarette博士获得；最初从Frank Chisari博士获得)传代一次，并将其维持在杜氏改良的伊格尔氏培养基(DMEM高葡萄糖，Gibco)中，所述培养基补充有10％热灭活胎牛血清(FBS，Atlanta Biologicals)、1％青霉素/链霉素(P/S，Gibco)、1％Gluta-MAX(Gibco)和25mMHEPES(Gibco)。使用0.05％胰蛋白酶/EDTA溶液(Gibco)每3至4天对Vero非洲灰尾猴肾细胞(从ATCC获得)进行传代，并将其维持在杜氏改良的伊格尔氏培养基(DMEM高葡萄糖，Gibco)中，所述培养基补充有2％热灭活胎牛血清(FBS，Atlanta Biologicals)、1％青霉素/链霉素(P/S，Gibco)、1％Gluta-MAX(Gibco)和25mM HEPES(Gibco)。
黄热病病毒17D的产生：YFV-17D获自BEI Resources(目录号NR-115)。在37C和5％CO2下，在3mL感染培养基(DMEM低葡萄糖(Gibco)、7％FBS、1％Pen-Strep、1％Gluta-MAX(Gibco)、25mM HEPES(Gibco))中，用90μL第2代YFV-17D上清液原液感染具有80％汇合的Huh 7.5.1的15cm板，持续1小时。3天后收获上清液并在4℃下以4,000rpm离心两次持续15分钟以去除细胞碎片。通过使用SW28转子(Beckman Coulter)在Beckman Coulter OptimaLE-80K超速离心机中通过2mL 30％(v/v)D-蔗糖/PBS缓冲垫以28,000rpm对预清除的上清液进行超速离心，持续4小时，产生了用于中和测定的YFV-17D病毒原液。使沉淀在冰上重悬于300ul PBS中过夜，然后等分并在-80C下冷冻。
寨卡病毒的产生：寨卡病毒菌株MR 766获自ATCC(
Figure BDA0003703222390000851
VR-84TM)。对于中和测定，在37C和5％CO2下，在3mL感染培养基(DMEM低葡萄糖(Gibco)、2％FBS、1％Pen-Strep、1％Gluta-MAX(Gibco)、25mM HEPES(Gibco))中，用90μL第1代寨卡上清液原液感染具有80％汇合的Vero细胞的15cm板，持续1小时。3天后收获上清液并在4℃下以4,000rpm离心两次持续15分钟以去除细胞碎片。
抗原和抗体
重组YFV抗原的生产：将YFV Asibi菌株(Uniprot ID：Q6DV88，基因组多蛋白的残基122-678)的整个prM和可溶性E(sE)区的编码区克隆到pMT-puro中，一种编码C端双Strep标签的昆虫表达载体。表达构建体的设计基于先前公布的黄病毒抗原结构61,62,63。YFVprM/E构建体用于产生可诱导的、稳定的果蝇S2系。通过添加硫酸铜诱导蛋白质表达，并使其进行5-7天。用StrepTrap HP柱(通用电气医疗集团(GE Healthcare))从培养上清液中对重组蛋白进行亲和纯化。使用S200Increase柱(通用电气医疗集团)使用尺寸排阻色谱步骤进行额外的纯化步骤。将最终的蛋白质制剂储存在补充有额外150mM NaCl的磷酸盐缓冲盐水pH 7.4中。将小等分试样储存在-70℃下直到使用。在此研究中使用的额外的黄病毒抗原–DENV-2E、DENV-4E、WNV E和ZIKV E基本上按照YFV sE的描述进行表达和纯化。
黄病毒NS1蛋白抗原：来自登革热病毒(血清型1-4)、JEV、TBEV、WNV、YFV的NS1蛋白购自天然抗原公司(Native Antigen Company)(目录号FLAVX4-NS1-100和DENVX4-NS1-100)，并且ZIKV NS1购自迈迪安生命科学公司(Meridian Life Science)(目录号R01636)。与上述NS1蛋白反应的阳性对照抗体获自天然抗原公司：抗DENV NS1(目录号AbDENVNS1-DA034)、抗ZIKV NS1抗体(目录号AbZIKVNS1-B4-100)。抗YFV NS1蛋白抗体购自迈迪安生命科学公司(目录号C01906M)。抗WNV NS1抗体(目录号HM484-X0632)和抗TBEV NS1抗体(目录号HM477-X1462)购自美国东岸生物公司(East Coast Bio)。黄病毒交叉反应性血清用于检测JEV NS1蛋白。
YFV-17D DIII蛋白：使用经修饰的pT350载体(Felix Rey,法国巴斯德研究所(Institut Pasteur,France))在果蝇S2细胞中产生YFV-17D E蛋白(Uniprot ID：P03314)的DIII区(aa293-397)。CdCl2诱导蛋白质表达，并在诱导后5-7天收获上清液。使用Strep-Tactin柱(IBA)以及使用S200Increase柱(通用电气医疗集团)和10mMTris pH8/150mMNaCl缓冲液的尺寸排阻色谱法对重组蛋白进行纯化。
单个B细胞分选
对于浆母细胞分选，使用抗人CD38(PE)、CD27(BV421)、CD20(PE-Cy7)、CD3(PerCP-Cy5.5)、CD8(PerCP-Cy5.5)、CD14(PerCP-Cy5.5)和CD16(PerCP-Cy5.5)对PBMC进行染色。浆母细胞被定义为CD19+CD3-CD20-/loCD27highCD38high细胞。对于MBC分选，使用MACS B细胞分离试剂盒(美天旎生物技术公司(Miltenyi Biotec)；目录号130-091-151)对B细胞进行纯化，随后使用抗人CD19(PE-Cy7)、CD20(PE-Cy7)、CD3(PerCP-Cy5.5)、CD8(PerCP-Cy5.5)、CD14(PerCP-Cy5.5)、CD16(PerCP-Cy5.5)、IgD(BV421)、IgM(AF-488)、CD27(BV510)、CD21(BV605)、CD71(APC-Cy7和双标记(APC和PE)YFV E四聚体的混合物(各25nM)进行染色。为每个实验新鲜制备四聚体，并将对YFV E四聚体显示出反应性的B细胞进行单细胞分选。使用BD FACS Aria II(BD生物科学公司(BD Biosciences))将单细胞分选到96孔PCR板(BioRAD)中，该板含有20uL/孔裂解缓冲液[5uL的5X第一链cDNA缓冲液(英杰公司(Invitrogen))、0.625uL NP-40(新英格兰生物实验室(New England Biolabs))、0.25uLRNaseOUT(英杰公司)、1.25uL二硫苏糖醇(英杰公司)和12.6uL dH2O]。将板立即储存在-80℃下。使用FlowJo软件分析流式细胞术数据。
抗体可变基因的扩增和克隆
如前所述，使用IgG特异性引物和IgM特异性引物的混合物通过逆转录PCR和嵌套PCR对抗体可变基因(IgH、IgK和IgL)进行扩增(Tiller等人,《免疫学期刊》2008)。第二轮PCR中使用的引物含有40个碱基对，其与消化后的表达载体具有5'和3'同源性，这允许通过同源重组克隆到酿酒酵母中。使用用于化学转化的醋酸锂方法将PCR产物克隆到酿酒酵母中(Gietz和Schiestl,《自然实验室指南(Nat Protoc)》2007)。每个转化反应使用10uL未纯化的重链和轻链PCR产物以及200ng消化后的表达载体。转化后，挑选单个酵母菌落进行测序和表征。
IgG和Fab片段的表达和纯化
如前所述，将IgG在生长于24孔板中的酿酒酵母培养物中表达(Bornholdt等人,《科学》2016b)。6天后，通过离心收获培养物并通过蛋白A亲和色谱纯化IgG。用200mM乙酸/50mM NaCl(pH 3.5)将结合的抗体洗脱到1/8体积的2M Hepes(pH 8.0)中，并将缓冲液交换到PBS(pH 7.0)中。
在人IgG1恒定区中产生两种YFV E反应性对照mAb，5A和4G2。将两种对照抗体4G2和5A的公开可用的可变区序列合成为具有同源突出端的gBlock片段(IDT)，用于重组克隆到酿酒酵母中。如上所述进行随后的生产。
通过用木瓜蛋白酶将IgG在30℃下消化2小时来产生Fab片段。通过添加碘乙酰胺终止消化，并将Fab和Fc混合物通过蛋白A琼脂糖以去除Fc片段和未消化的IgG。然后将蛋白A树脂流过CaptureSelectTM IgG-CH1亲和树脂(赛默飞世尔科技公司(ThermoFischerScientific))，并用200mM乙酸/50mM NaCl pH 3.5洗脱到1/8体积的2M Hepes pH 8.0中。然后将Fab片段缓冲交换到PBS pH 7.0中。
结合测量的动力学
IgG结合的表面等离子共振动力学测量(SPR)：Biacore 8K系统，与CAP传感器芯片对接，样品室设置为10℃，流通池温度设置为25℃，并且数据收集速率设置为10Hz。HBS-EP+(10mM HEPES pH 7.3、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05％表面活性剂P20)用作运行缓冲液。在每个周期中，将在运行缓冲液中以1:20稀释的生物素CAPture试剂(通用电气医疗集团)以5微升/分钟的流速注入流通池1和2中，持续600秒，然后在流通池2中捕获(1微升/分钟)生物素化的YFV E抗原(25nM，于HBS-EP+中)，持续900秒，以达到400RU的最低捕获水平。然后将抗体(36–288nM，于HBS-EP+中)注入流通池1和2中，持续300秒(30微升/分钟)，监测解离300秒(30微升/分钟)，并将表面在寡核苷酸水平上用0.25MNaOH中的6M胍-HCl再生120秒(10微升/分钟)。至少两次空白(HBS-EP+)注入也在与上述相同的条件下运行，用于评估和减去系统伪影。使用Biacore 8K评估软件1.0版对数据进行对齐、双重参考并拟合到二价分析物结合模型。
Fab结合的表面等离子体共振动力学测量(SPR)：Biacore 8K系统，与CAP传感器芯片对接，样品室设置为10℃，流通池温度设置为25℃，并且数据收集速率设置为10Hz。HBS-EP+(10mM HEPES pH 7.3、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05％表面活性剂P20)用作运行缓冲液。在每个周期中，将在运行缓冲液中以1:20稀释的生物素CAPture试剂(通用电气医疗集团)以1微升/分钟的流速注入流通池1和2中，持续600秒，然后在流通池2中捕获(1微升/分钟)生物素化的YFV E蛋白(15nM，于HBS-EP+中)，持续900秒，以达到275RU的最低捕获水平。然后将Fab(A5:27–1nM，于HBS-EP+中；4G2:4–0.125nM，于HBS-EP+中)注入流通池1和2中，持续300秒(30微升/分钟)，监测解离1200秒(30微升/分钟)，并将表面在寡核苷酸水平上用0.25M NaOH中的6M胍-HCl再生185秒(10微升/分钟)。至少两次空白(HBS-EP+)注入也在与上述相同的条件下运行，用于评估和减去系统伪影。使用Biacore 8K评估软件1.0版对数据进行对齐、双重参考并拟合到1:1结合模型。
生物层干涉动力学测量(BLI)：对于单价表观KD测定，使用FortéBio Octet HTX仪器(美谷分子仪器公司(Molecular Devices))通过生物层干涉(BLI)测量IgG与重组YFV E抗原的结合。将IgG捕获(1.5nm)到抗人IgG捕获(AHC)生物传感器(美谷分子仪器公司)上，并使其在PBSF(具有0.1％w/v BSA的PBS)中静置至少30分钟。在PBSF中的短暂(60秒)基线步骤后，负载IgG的生物传感器尖端暴露(180秒，1000rpm轨道振动)于YFV E抗原(100nM，于PBSF中)，然后浸入(180秒，1000rpm轨道振动)PBSF中，以测量抗原从生物传感器尖端表面的任何解离。使用FortéBio数据分析软件11.1版对结合响应>0.1nm的数据进行对齐、步间校正(相对于关联步骤)并拟合到1:1结合模型。
对于二价表观KD测定，使用FortéBio Octet HTX仪器(美谷分子仪器公司)通过生物层干涉(BLI)测量IgG与重组YFV E抗原的结合。将重组生物素化的YFV E固定在链霉亲和素生物传感器(美谷分子仪器公司)上，并使其在PBSF(具有0.1％w/v BSA的PBS)中静置至少30分钟。在PBSF中的短暂(60秒)基线步骤后，负载抗原的生物传感器尖端暴露(180秒，1000rpm轨道振动)于IgG(100nM，于PBSF中)，然后浸入(180秒，1000rpm轨道振动)PBSF中，以测量IgG从生物传感器尖端表面的任何解离。使用FortéBio数据分析软件11.1版对结合响应>0.1nm的数据进行对齐、步间校正(相对于关联步骤)并拟合到1:1结合模型。
高通量抗体表位分配
生物层干涉(BLI)表位分箱：对于表位分箱，在抗人IgG捕获生物传感器(0.9nm)(美谷分子仪器公司)上捕获对照抗体A5和4G2(作为人IgG1嵌合体产生)，然后通过将生物传感器暴露于阿达木单抗(0.5mg/mL；20分钟，350rpm轨道振动)来阻断生物传感器。在PBSF中的短暂(60秒)基线步骤后，在样品IgG和负载的生物传感器之间进行交叉相互作用检查(180秒，1000rpm轨道振动)。对于这组IgG，没有观察到交叉相互作用。然后将负载的生物传感器在PBSF中进行第二次短暂(60秒)基线步骤，然后在100nM重组YFV E单体中进行关联步骤(180秒，1000rpm轨道振动)。最后，在含有0.1％BSA的PBS(PBSF)中的100nM样品IgG中进行分箱步骤(180秒，1000rpm轨道振动)。使用FortéBio数据分析软件11.1版分析数据。分箱响应低于0.1nm的样品IgG被确定为与对照抗体竞争。分箱响应大于0.1nm的样品IgG被确定为与对照抗体不竞争。
使用Carterra LSA(SPR)的高通量表位分箱
结合动力学和亲和力。使用配备有HC-30M芯片类型的Carterra高通量表面等离子体共振(SPR)生物传感器平台，在25℃的温度下以“捕获动力学”测定形式确定黄热病抗原(作为经纯化的重组单体由Adimab提供，MW为45kDa)与770+ADI mAb(作为经纯化的人IgG提供)文库结合的动力学速率和亲和常数。为了准备用于该实验的表面，在10mM HepespH7.4、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05％Tween20的运行缓冲液(HBSET)中使用标准胺偶联将芯片包被为“菌台(lawn)”，其带有捕获试剂，即多克隆交叉吸附到来自多个其它物种的血清蛋白的山羊抗人IgG Fc(南方生物科技公司(Southern Biotech)，目录号2014-01)。简而言之，这涉及用HBSET运行缓冲液引发单流通池(SFC)，持续10分钟注入新鲜制备的1:1:1v/v/v 0.1M N-羟基磺基琥珀酰亚胺(Sulfo-NHS，Pierce)+0.4M 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)(EDC，Pierce)+0.1M MES pH 5.5(Carterra)的活化溶液，将稀释到10mM醋酸钠pH 4.3中的50μg/ml山羊抗人IgG Fc偶联15分钟，以及用1M乙醇胺pH 8.5将过量的反应性酯淬灭7分钟。这导致6256RU±4％方差的平均最终偶联水平(由384个反应点判断)。然后将96通道打印头(96PH)在运行缓冲液中引发并用于捕获作为配体的ADI mAb，将ADI mAb在运行缓冲液中稀释至2μg/ml，并一次将96个打印头批量打印到离散点上。使用96PH的四次连续对接来寻址所有4个打印块位置，从而产生384个配体的阵列。将96PH放回水中进行清洗，将SFC对接在打印的阵列上并用HBSET+0.5g/l BSA的测定运行缓冲液引发。将黄热病单体抗原的分析物样品制备为跨越0.02-367nM标称浓度的8元4倍稀释系列，并在几次缓冲液(空白)注射后以递增浓度注入SFC。结合和解离时间分别为5分钟和20分钟。如下在Carterra动力学软件中分析数据。通过从局部参考点(代表裸捕获试剂)中减去响应，然后从缓冲液空白分析物中减去响应来双重参考反应点上的结合数据66。将双重参考数据全局拟合到一个简单的Langmuir模型，从而允许每个点都有自己的关联速率常数(ka)、解离速率常数(kd)和Rmax值。平衡解离(亲和力)常数(KD)由动力学速率常数的比率计算，KD＝kd/ka)。
表位分箱实验：Carterra的LSA用于使用6种基准mAb(ADI-49582、ADI-44112、ADI-45107、ADI-49147、4G2和5A)作为分析物，以经典夹心测定格式67进行表位分箱测定，以探测770+ADI文库作为配体的表位多样性。使用HCX-30M(预活化)芯片类型并在25℃下进行实验。在25mM Mes pH5.5+0.01％Tween20的运行缓冲液中引发SFC和96PH。将ADI mAb在10mM醋酸钠pH 4.5(偶联缓冲液)中稀释至2μg/ml，并通过96PH偶联，每个打印块位置的接触时间为7分钟。在96PH进行4次连续对接以构建384个配体的阵列后，将SFC对接在整个表面上，以通过持续7分钟注入乙醇胺pH8.5来淬灭过量的反应性酯。每个mAb的最终偶联水平范围为每个点1000-4000RU。将96PH放回水中进行清洗，并将SFC在HBSET+0.5g/l BSA的测定运行缓冲液中引发。每个分箱周期都涉及一种共注入的样品递送方式，其中抗原(50nM黄热病单体)和抗体分析物(20ug/ml mAb或缓冲液)样品连续注入，它们之间在384个配体的阵列上的解离时间最短。典型的结合时间为3或5分钟，并且在每个分箱周期后用75mM磷酸对表面进行再生。在Carterra的表位软件中分析了结合数据。
微滴度中和测定
将单克隆抗体在含有10％热灭活FBS(Gibco)、1％Gluta-MAX Gibco)、1％P/S(Gibco)和25mM HEPES(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基(Gibco)中连续稀释，并在室温下与YFV-17D或ZIKV一起温育1小时。将YFV-17D或ZIKV稀释以达到60％的终点感染。将抗体-病毒混合物一式三份添加到含有前一天接种的5x10^3Huh 7.5.1cell细胞单层的96孔板(Costar 3595)中。将细胞在37℃和5％CO2下培养2天。然后将细胞用4％多聚甲醛(西格玛公司(Sigma))固定10分钟，然后用Tris缓冲液(50mM Tris、150mM NaCl(所有均来自赛默飞世尔科技公司)，pH 7.6洗涤三次。将固定后的细胞与2μg/ml泛黄病毒小鼠mAb 4G2(ATCC)在含有3％脱脂奶粉(BioRad)、0.5％Triton X-100(MP生物医疗公司(MP Biomedicals))和0.05％Tween 20(飞世尔科技公司)的Tris缓冲液中在室温(RT)下温育一小时。之后，将细胞洗涤三次，并与缀合至Alexa Fluor 488山羊抗小鼠(英杰公司)的二级抗体一起在室温下以1:500稀释度温育一小时。再次洗涤细胞并将细胞核用PBS中1:2,000稀释的Hoechst-33342(英杰公司)染色。通过使用Cytation-5自动荧光显微镜(BioTek)从捕获的图像中自动计数Alexa Fluor 488阳性细胞来测量病毒感染性，并使用Gen5数据分析软件(BioTek)进行分析。使用GraphPad Prism软件的非线性回归分析计算mAb的半数最大抑制浓度(IC50)。对病毒中和数据进行非线性回归分析以提取半数最大抑制浓度(IC50)值(4参数，可变斜率S型剂量响应方程；GraphPad Prism)。
供体血浆样品的中和完全按照上面对经纯化的IgG的描述进行。在添加到细胞单层之前，将血浆的系列稀释液与YFV-17D感染原液一起预温育1小时。
在针对YFV-17D和ZIKV(目录号AB_2337042，杰克逊免疫研究(Jackson ImmunoResearch))的经纯化的IgG中和测定中，使用来自未免疫供体的经纯化的总人IgG作为阴性对照。
FRNT测定
如前所述筛选病毒特异性mAb。简而言之，将所有经纯化的mAb在含有5％热灭活胎牛血清(FBS)(Gibco-英杰公司)的199培养基(赛默飞世尔科技公司)中连续稀释，并在37℃下与YFV-17DD一起温育。温育1小时后，将Ab-病毒混合物一式两份添加到含有Vero E6细胞80％汇合单层的96孔板中。将板在37℃下温育1.5小时。然后在含有5％热灭活FBS(Gibco-英杰公司)和1％两性霉素B的补充OptiMEM GlutaMAX培养基(英杰公司)中用1％甲基纤维素覆盖孔，并将孔在37℃、5％CO2下温育72小时。然后将细胞用Perm/Wash缓冲液(BD生物科学公司)固定和透化30分钟。透化后，将细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，并与在Perm/Wash缓冲液中1:2000稀释的抗黄病毒抗体(MAB10216，EMD密理博公司(EMD Millipore))一起温育2小时。温育后，将细胞用PBS洗涤并与抗小鼠辣根过氧化物酶(HRP)缀合的二级抗体(115035146，杰克逊免疫研究实验室)一起温育2小时。用过氧化物酶底物(KPL)洗涤和显影板。使用GraphPad Prism软件的非线性回归分析计算mAb的半数最大抑制浓度(IC50)。
血清和经纯化的IgG ELISA
对于NS1和E结合性ELISA，将96孔板(康宁公司(Corning)；目录号3690)用稀释在PBS中的5μg/ml NS1或E蛋白包被，并在4℃下温育过夜。洗涤孔，然后在37℃下用PBS中的5％脱脂奶粉(NFDM)封闭1小时。将孔用PBS洗涤3次，并添加人血浆在5％NFDM-PBS中的连续稀释液，并在37℃下温育1小时。然后将板用PBS洗涤3次，并在37℃下在5％NFDM-PBS中以1:8000稀释度添加二级交叉吸附的抗人IgG-HRP(赛默飞世尔科技公司；目录号31413)或抗人IgM(西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)；目录号AP114P)检测抗体，持续1小时。用PBS洗涤3次后，按照制造商的建议(赛默飞世尔科技公司；目录号34029)添加检测试剂，并使用Spectramax微孔板读取器(美谷分子仪器公司)在450nM波长处测量吸光度。
对于病毒结合性ELISA，将96孔ELISA板用稀释在PBS中的5ug/ml 4G2(密理博MAB10216)包被，并在37℃下温育2小时。用PBS洗涤3次后，将整个YFV-17D病毒颗粒在PBSpH 7.4中稀释并在4℃下温育过夜。然后将板用PBS洗涤3次，并在37℃下用5％NFDM-PBS封闭1小时。去除封闭液后，使稀释在5％NFDM-PBS中的测试抗体在37℃下结合1小时。然后将板用PBS洗涤3次，并在37℃下在5％NFDM-PBS中以1:8000稀释度添加二级交叉吸附的抗人IgG-HRP(赛默飞世尔科技公司；目录号31413)或抗人IgM(西格玛奥德里奇公司(SigmaAldrich)；目录号AP114P)检测抗体，持续1小时。用PBS洗涤3次后，按照制造商的建议(赛默飞世尔科技公司；目录号34029)添加检测试剂，并使用Spectramax微孔板读取器(美谷分子仪器公司)在450nM波长处测量吸光度。
如上文所述进行经纯化的IgG与病毒颗粒的结合。将IgG稀释在5％NFDM-PBS中，并在100nM浓度下对浆母细胞和MBC衍生的第14天抗体进行单点反应性测试。
本文引用的所有参考文献、专利和专利出版物均在此通过引用整体并入本文，用于其中教导的所有内容。
序列表
<110> 迈博洛克有限责任公司
A·瓦克
L·沃克
<120> 抗黄热病病毒抗体及其产生和使用方法
<130> TMAB-501001WO
<150> US 62/940,049
<151> 2019-11-25
<160> 1005
<170> PatentIn 3.5版
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
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<223> 合成多肽
<400> 1
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 19
Ala Arg Ile Ala Ala Gly Tyr Ser Thr Ser Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 20
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 20
Gly Thr Trp Asp Thr Ser Leu Ser Ala Gly Arg Val
1 5 10
<210> 21
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 21
Ala Lys Asp Met Trp Ala Gly Thr Thr Thr Asn Trp Phe Gly Pro
1 5 10 15
<210> 22
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 22
Gly Thr Trp Asp Thr Ser Leu Gly Val Val
1 5 10
<210> 23
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 23
Ala Arg Glu Phe Ser Ser Arg Pro Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 24
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 24
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1 5 10
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 25
Ala Arg Val Asn Pro Pro Gln Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Ser Val Tyr
1 5 10 15
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<211> 11
<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 26
Gly Thr Trp Asp Asn Ser Leu Gly Ala Val Val
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<211> 15
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 27
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 28
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1 5 10 15
Asp Arg
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 29
Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val
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<211> 13
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 30
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<210> 31
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 31
Gly Thr Trp Asp Thr Ser Leu Ser Ala Gly Arg Val
1 5 10
<210> 32
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 32
Ala Arg Val Ser Pro Leu Asp Asp Gly Tyr Gly Tyr Thr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 33
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<211> 16
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 34
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<220>
<223> 合成多肽
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<211> 22
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 36
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<211> 10
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 38
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 39
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 40
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 41
Gly Thr Trp Asp Thr Ser Leu Ser Ala Gly Gly Val
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<211> 20
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 42
Ala Lys His Thr Gly Asp Lys Pro Leu Val Trp Ala Pro Ser Val Tyr
1 5 10 15
Gly Leu Asp Val
20
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 43
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<211> 14
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
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<211> 10
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<220>
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<220>
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 48
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Val
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 49
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 50
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Tyr Phe Gln His
20
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<211> 12
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 51
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly His Val Val
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 52
Ala Gly His Arg Glu Asp Pro Tyr Gly Ala Tyr Gly Ala Ser
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 53
Gln Gln Arg Thr Asn Trp Pro Phe Thr
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 54
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 55
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<211> 15
<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 56
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 57
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 58
Ala Arg Glu Gly Thr Arg Gly Arg Met Asp
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 59
Ser Ser Tyr Thr Ser Gly Thr Thr Leu Gly Val
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<210> 60
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 60
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<210> 61
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 61
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 62
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<210> 63
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 63
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 64
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 65
Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Ser Arg Leu Thr
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 66
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 67
Gly Thr Trp Asp Thr Ser Leu Ser Ala Gly Arg Val
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 68
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1 5 10 15
Val
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<211> 10
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 69
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 70
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 72
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 74
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 77
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 78
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<220>
<223> 合成多肽
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 80
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<220>
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 82
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<220>
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 88
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<220>
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<400> 89
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<212> PRT
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<220>
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 91
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<211> 19
<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 92
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Met Asp Val
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 93
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<211> 15
<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 94
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<210> 95
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 96
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 97
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<210> 98
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 98
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 99
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<210> 100
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 100
Ala Arg Gly Pro Leu Lys Thr Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 101
Gly Thr Trp Asp Thr Ser Leu Ser Ala Gly Arg Val
1 5 10
<210> 102
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 102
Ala Arg Asp Ser Asn Tyr Phe Tyr Gly Leu Asp Val
1 5 10
<210> 103
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 103
Gln Val Trp Asp Thr Ser Ile Asp His His Trp Val
1 5 10
<210> 104
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 104
Ala Lys Asp Ile Cys Ser Gly Asp Cys Gly Gly Gly Asp Tyr
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<210> 105
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 105
Ser Ser Tyr Ala Gly Ser Asn Asn Trp Val Val
1 5 10
<210> 106
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 106
Ala Arg Glu Asp Asp Asp Tyr Tyr Ser Met Asp Val
1 5 10
<210> 107
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 107
Ser Ser Tyr Thr Thr Thr Ser Leu Val Ile
1 5 10
<210> 108
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 108
Ala Arg Asp Ile Ser Cys Ile Ser Thr Ser Cys Tyr Gly Gly Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 109
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 109
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Pro Arg Thr
1 5 10
<210> 110
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 110
Ala Arg Asp Tyr Tyr Ala Ser Gly Asp Gly Ser Ile Asp Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 111
Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 112
Ala Lys Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 113
Lys Gln Tyr Asn Arg Asn Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 114
Ala Lys Gly Ser Val Ser Val Ala Gly Ala Glu Asp Tyr
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 115
Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Gln Thr
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<211> 14
<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 116
Ala Lys Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Trp Ala Asp Tyr
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 117
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Leu Thr
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 118
Ala Arg Glu Arg Gly Gly Tyr Phe Thr Glu Pro Phe Asp Ile
1 5 10
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 119
Gln Gln Tyr Tyr Arg Thr Pro Trp Thr
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 120
Ala Ala Thr Ile Phe Gly Val Val Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 121
Gly Thr Trp Asp Ser Ala Leu Gly Ala Ala Val
1 5 10
<210> 122
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 122
Ala Lys Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Leu Asp Tyr
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 123
Gln Gln Tyr Asn Arg Asp Pro Tyr Thr
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 124
Cys Arg Glu Ser Gly Glu Gly Phe Asp Pro
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 125
Gln Ser Ala Asp Arg Ser Gly Ser Val Ile
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 126
Ala Arg Asp Gln Ser His Gly Thr Phe Gly Gly Val Ile Asp Ser Thr
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Thr Leu Phe Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 127
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ser
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<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 128
Ala Arg Gly Tyr Cys Ser Ser Thr Ser Cys Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
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<211> 9
<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 129
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 130
Ala Arg Asp His Tyr Phe Asp Ser Ser Gly Asp Tyr Leu Ser Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Asn Gly Met Asp Val
20
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 131
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Arg Ala
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 132
Ala Arg Val Tyr Gly Gly Pro Asp Asp Tyr
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 133
Gln Gln Ser Ser Ile Thr Pro Pro Thr
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 134
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 135
Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Pro Phe Thr
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 136
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 137
Gln Gln Thr Tyr Ser Ala Ser Gly Ser
1 5
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 138
Ala Arg Gly Trp Phe Gly Tyr Ser Asn Tyr Gly Leu Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 139
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 139
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp Thr
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 140
Ala Arg Asp Phe Trp Ser Gly Ser Asn Trp Phe Asp Pro
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 141
Gly Thr Trp Asp Asn Ser Leu Gly Val Val
1 5 10
<210> 142
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 142
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1 5 10 15
Tyr Gly Ala Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20 25
<210> 143
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 143
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Gly
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<210> 144
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 144
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1 5 10
<210> 145
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 145
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1 5
<210> 146
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 146
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 147
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Pro
1 5
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<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 148
Ala Arg Asp Asn Ser Glu Val Glu Asp Tyr Gly Asp Tyr Val Leu Tyr
1 5 10 15
His Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 149
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 149
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<210> 150
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 150
Ala Lys Asp Gln Cys Gly Gly Asp Cys Thr Ala Asp Tyr
1 5 10
<210> 151
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 151
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Pro Val Val
1 5 10
<210> 152
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 152
Ala Arg Gly Tyr Thr Gly Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 153
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 153
Cys Ser Tyr Ala Thr Asn Tyr Gly Val Val
1 5 10
<210> 154
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 154
Ala Arg Arg Pro Tyr Tyr Tyr Gly Ser Arg Arg Pro Ala Gly His Met
1 5 10 15
Asp Val
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 155
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Asn Val Val
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 156
Gly Arg Asp Ser Asp Lys Asn Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 157
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 157
Gly Ala Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala His Val Val
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 158
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1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 159
Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr
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<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 160
Ala Ser Leu Trp Phe Ile Val Met Thr Met Ser Lys Asn Pro Glu Thr
1 5 10 15
Asp Tyr
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 161
Leu Gln His His Ser Tyr Pro Trp Thr
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 162
Ala Lys Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp His
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 163
Gln Gln Tyr Asn Arg Asp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 164
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 164
Ala Lys Phe Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 165
Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 166
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 166
Val Arg Leu Tyr Gly Asp Tyr Val Ala Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 167
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp Thr
1 5
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<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 168
Ala Arg Arg Gly Thr Thr Val Thr Arg Phe Gly Val Ile Gln Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 169
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 169
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 170
Ala Arg Glu Thr Ala Asn Asn Trp Phe Asp Pro
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<210> 171
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 171
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<210> 172
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 172
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1 5 10
<210> 173
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 173
Gln Gln Tyr Asn Thr Trp Trp Thr
1 5
<210> 174
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 174
Ala Lys Asp Arg Ser Gln Gly Asp Tyr Gly Asp Tyr Val Ala Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 175
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 175
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 176
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 176
Ala Arg Val Gln Thr Ser His Ser Glu Leu Trp Phe Gly Glu Phe Gly
1 5 10 15
Ala Asp
<210> 177
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 177
Gln Gln Tyr Asn Thr Trp Pro Lys Thr
1 5
<210> 178
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 178
Ala Lys Asp Gly Gly Tyr Ser Thr Asp Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 179
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 179
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Arg Arg Thr
1 5
<210> 180
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 180
Ala Lys Gly Tyr Asp Ser Asn Gly Tyr Tyr Tyr Ile Asp Tyr
1 5 10
<210> 181
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 181
Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 182
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 182
Ala Arg Asp Val Gly Tyr Gln Leu Leu Gln Val Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 183
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 183
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Asp Val Val
1 5 10
<210> 184
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 184
Ala Arg Ala Glu Tyr Asp Thr Ser Gly Tyr Tyr Gln Gln Arg Leu Pro
1 5 10 15
Glu Tyr Phe Gln His
20
<210> 185
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 185
Gln Gln Tyr Asn Ser Trp Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 186
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 186
Ala Lys Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Phe His Ser
1 5 10
<210> 187
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 187
Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 188
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 188
Ala Arg Glu His Gly Asp Tyr Gly Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 189
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 189
Ala Thr Trp Asp Val Ser Leu Ser Asn Asp Val Leu
1 5 10
<210> 190
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 190
Tyr Val Asp Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Ser Pro Phe Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 191
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 191
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 192
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 192
Ala Arg Val Asp Gly Glu Glu Val Ala Leu Ile Tyr
1 5 10
<210> 193
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 193
Gln Gln Ser Ser Thr Thr Arg Trp Thr
1 5
<210> 194
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 194
Val Arg Val Trp Gly Gly Glu Ala Ala Arg Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 195
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 195
Gln His Ala Ser Thr Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 196
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 196
Ser Arg His Met Gly Phe Gly Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 197
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 197
Gln Ala Trp Asp Thr Thr Thr Ala Gly Gly Val
1 5 10
<210> 198
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 198
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Asp Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 199
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 199
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Arg Ala
1 5
<210> 200
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 200
Ala Arg Ile Pro Val Glu Tyr Gly Thr Pro Arg Gly Ser Phe Asp Thr
1 5 10 15
<210> 201
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 201
Ser Ser Tyr Gly Gly Asn Asn Asp Leu Val
1 5 10
<210> 202
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 202
Ala Gly Gly Ser Pro Asp Tyr
1 5
<210> 203
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 203
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 204
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 204
Ala Arg Ala Tyr Asp Ser Arg Gly Tyr Tyr Tyr Ile Glu His
1 5 10
<210> 205
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 205
Gln Gln Tyr Lys Thr Tyr Trp Thr
1 5
<210> 206
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 206
Ala Arg Glu Ile Asp Ser Asn Tyr Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 207
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 207
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Gly Thr Asn Ile
1 5 10
<210> 208
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 208
Ala Arg Lys Leu Ser Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 209
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 209
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Leu Thr
1 5 10
<210> 210
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 210
Val Thr Thr Thr Val Ile Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 211
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 211
Tyr Ser Thr Asp Ser Ser Gly Leu Leu Gly Val
1 5 10
<210> 212
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 212
Ala Arg Gly Arg Leu Ala Trp Gly Leu Arg Gly Gln Lys Ser Pro Asn
1 5 10 15
Phe Phe Ala Tyr
20
<210> 213
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 213
Gln Gln Phe His Ser Pro Pro Trp Thr
1 5
<210> 214
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 214
Ala Thr Ala Gly Ile Phe Gly Val Val Ile Met Lys Gly Phe Asp His
1 5 10 15
<210> 215
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 215
Gln Gln Tyr Asn Asp Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 216
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 216
Ala Arg Glu Thr Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Val Pro Val His Asp
1 5 10 15
<210> 217
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 217
Leu Gln His Asn Thr Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 218
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 218
Ala Arg Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Trp Gly Phe Gly Asp Asn
1 5 10 15
<210> 219
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 219
Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 220
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 220
Ala Arg Val Glu Gly Gly Ala Trp Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 221
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 221
Gln Ser Ala Asp Arg Ser Gly Thr Val Val
1 5 10
<210> 222
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 222
Ala Arg Leu Trp Phe Thr Glu Tyr Pro Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 223
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 223
Ser Ser Tyr Ala Gly Ser Asn Ala Leu Val
1 5 10
<210> 224
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 224
Ala Arg His Ser Ser Gly Ser Tyr Tyr Leu Ala Gly Tyr Tyr Phe Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 225
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 225
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Asn Trp Val
1 5
<210> 226
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 226
Ala Arg Leu Thr Asp Ser Gly Tyr Asp Asp
1 5 10
<210> 227
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 227
His Ser Pro Asp Ser His Val Val
1 5
<210> 228
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 228
Ala Arg Glu Thr Cys Ser Gly Gly Ser Cys Tyr Tyr Arg Val Gly Ser
1 5 10 15
Ala Phe Asp Ile
20
<210> 229
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 229
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Glu Val
1 5 10
<210> 230
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 230
Val Lys Asp Tyr Cys Ser Gly Gly Arg Cys Tyr Ser Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 231
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 231
Gln Gln Trp Gly Thr
1 5
<210> 232
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 232
Ala Lys Ala Tyr Asp Ser Ser Ala Tyr Tyr Tyr Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 233
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 233
Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 234
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 234
Ala Lys Ala Tyr Asp Ser Arg Gly Tyr Tyr Tyr Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 235
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 235
Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Ser Tyr Thr
1 5
<210> 236
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 236
Ala Lys Asp Leu Thr His Arg Leu Gly Ser Ile Phe Gly Lys Leu Thr
1 5 10 15
Phe Asp Ala Phe Asp Ile
20
<210> 237
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 237
Gln Gln Tyr Asn Asn Phe Trp Thr
1 5
<210> 238
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 238
Ala Lys Asp Leu Thr Pro Tyr Phe Tyr Asp Ser Gly Ala Phe Asp His
1 5 10 15
<210> 239
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 239
His Ser Tyr Asp Ser Asn Met Ser Gly Ser Val
1 5 10
<210> 240
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 240
Ala Arg Val Phe Gly Gly Pro Thr Asp Tyr
1 5 10
<210> 241
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 241
Gln Lys Tyr Tyr Ser Ala Pro Leu Ile Thr
1 5 10
<210> 242
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 242
Ala Arg Val Val Asn Gly Leu Asp Val
1 5
<210> 243
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 243
Gln Ser Ala Asp Ser Ser Val Ala Asp Ser Ser Val Val
1 5 10
<210> 244
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 244
Ala Arg Gly Gln Pro Asp Tyr
1 5
<210> 245
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 245
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 246
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 246
Ala Gly Lys Lys Trp Glu Leu Leu Gly Phe Arg Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 247
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 247
Gly Thr Trp Asp Asn Ser Leu Gly Met Val Val
1 5 10
<210> 248
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 248
Ala Arg Gln Trp Leu Gly His Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 249
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 249
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Tyr Val
1 5 10
<210> 250
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 250
Ala Arg Val Phe Ser Tyr Tyr Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 251
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 251
Gln Gln Pro Gly Asn Trp Pro Pro Ala Phe Thr
1 5 10
<210> 252
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 252
Ala His Arg His Ile Ala Ala Arg Leu Tyr Arg Asp Asp Asp Val Phe
1 5 10 15
Asp Val
<210> 253
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 253
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Ile Thr
1 5
<210> 254
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 254
Ala Arg Gly Leu Asn Thr Val Thr Asn Ser Asp Tyr
1 5 10
<210> 255
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 255
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 256
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 256
Ala Ser Gly Leu Ser Pro Asp Phe Ser Val Leu Asp Val
1 5 10
<210> 257
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 257
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 258
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 258
Ala Arg Glu Gly Ala Gly Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Leu
1 5 10 15
Ser Tyr Asp Ala Phe Asp Ile
20
<210> 259
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 259
Ala Ala Trp Asp Asp Asn Leu Ile Gly Val Val
1 5 10
<210> 260
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 260
Ala Arg Val Arg Gly Ser Tyr Trp Asp Tyr
1 5 10
<210> 261
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 261
Ser Ser Phe Ala Gly Ser Asn Asn Leu Tyr Val
1 5 10
<210> 262
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 262
Gly Arg Asp Arg Gly Trp Leu Asp Ile
1 5
<210> 263
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 263
Ser Ser Tyr Thr Arg Ser Ser Thr Arg Val
1 5 10
<210> 264
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 264
Ala Arg Val Ile Arg Asp Leu Arg Asp Tyr Tyr Asp Gly Ser Gly Tyr
1 5 10 15
Gly Pro Asp Ala Phe Asp Ile
20
<210> 265
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 265
Glu Thr Trp Asp Ser Arg Leu Ser Val Val
1 5 10
<210> 266
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 266
Ala Arg Ala Arg Trp Glu Asp Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 267
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 267
Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val
1 5 10
<210> 268
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 268
Ala Lys Asp Gln Ser Ser Gly Trp Pro Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 269
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 269
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 270
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 270
Val Arg Gly Tyr Cys Ser Ser Thr Ser Cys Tyr Gly Gly Leu Tyr Trp
1 5 10 15
Phe Asp Pro
<210> 271
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 271
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Arg Thr
1 5
<210> 272
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 272
Ala Arg His Ser Gly Gly Tyr Ser Ser Lys Asp Lys Pro Thr Glu Tyr
1 5 10 15
Phe Gln His
<210> 273
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 273
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Val Val
1 5 10
<210> 274
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 274
Ala Arg Asp Val Gly Val Ala Ala Val Ile Thr Gly Ser Val Arg
1 5 10 15
<210> 275
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 275
Gln Gln Phe Tyr Thr Thr Pro Ser Thr
1 5
<210> 276
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 276
Ala Arg Gly Tyr Cys Ser Ser Thr Ser Cys Tyr Gly Gly Leu Tyr Trp
1 5 10 15
Phe Asp Pro
<210> 277
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 277
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Arg Thr
1 5
<210> 278
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 278
Ala Arg Asp Gly Ala Gly Asp Tyr Ile Trp Gly Ser Tyr Arg His Lys
1 5 10 15
Gly Leu His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20 25
<210> 279
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 279
Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 280
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 280
Ala Lys Asp Pro Arg Thr Phe Tyr Gly Val Val Met Leu Leu Asp Asp
1 5 10 15
Pro
<210> 281
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 281
Gln Ser Tyr Asp Ser Thr Thr Val Val
1 5
<210> 282
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 282
Ala Arg Gly Phe Gly Glu Leu Pro Gly Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 283
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 283
Ser Ser Tyr Ala Gly Ser Asn Asn Phe Val Val
1 5 10
<210> 284
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 284
Ala Arg Asp Ser Trp Gly Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 285
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 285
Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Lys Val
1 5 10
<210> 286
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 286
Ala Lys Thr Tyr Asp Ser Arg Ala Tyr Tyr Tyr Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 287
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 287
Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 288
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 288
Ala Lys Asp Leu Phe Tyr Asp Phe Trp Thr Gly Ile Thr Ile Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 289
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 289
Cys Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr Thr Phe Val Leu
1 5 10
<210> 290
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 290
Ala Arg Asp Gly Gly Thr Val Ser Asp Gly Leu Asp Val
1 5 10
<210> 291
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 291
Gln Gln Thr Phe Ser Ile Trp Thr
1 5
<210> 292
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 292
Ala Arg Val Val Trp Tyr Ser Ser Ser Ser His Leu Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 293
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 293
Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Gly Lys Val
1 5 10
<210> 294
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 294
Ala Arg Ile Lys Ser Asp Ala Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 295
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 295
Phe Ser Tyr Ala Gly Ser Asn Asn Tyr Val
1 5 10
<210> 296
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 296
Ala Lys Phe Pro Leu Arg Asp Gly Gly Ser Gly Glu Gly Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 297
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 297
Met Gln Ala Ser Gln Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 298
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 298
Ala Arg Asn Thr Tyr Tyr Asp Arg Arg Arg Thr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 299
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 299
Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Pro Val Thr
1 5 10
<210> 300
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 300
Ala Gly Val Gly Ile Thr Gly Thr Thr Gly Ile Asp Tyr
1 5 10
<210> 301
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 301
Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Asp Val Val
1 5 10
<210> 302
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 302
Ala Lys Gly Ala Ala Ala Gly Pro Phe Pro Tyr Phe Tyr Tyr Ala Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 303
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 303
Gln Lys Tyr Gln Ser Ala Pro Pro Thr
1 5
<210> 304
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 304
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Phe Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Ser Met Tyr Gln Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Ala Pro Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Arg Glu Ser Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 305
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 305
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asn Arg Gly Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp His Gly Gly Lys Tyr Gly Trp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 306
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 306
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Phe Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Ser Met Tyr His Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Ala Pro Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Arg Glu Ser Phe
100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 307
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 307
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Pro Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Arg Phe Asp Gly Thr Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Glu Val Gly Ala Glu Tyr Leu Tyr Tyr His Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 308
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 308
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser His
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Lys Lys Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Ser Thr Ser Trp Tyr Gln Val Val Tyr His Ile Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 309
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 309
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Asp Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Leu Ala Val Ser Thr Pro Arg Tyr Trp Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 310
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 310
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ile Phe Arg Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Phe Ser Gly Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Arg Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Met Ala Val Ser Val His Arg Gly Trp Phe Asp Asp Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 311
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 311
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Met Arg Phe Asp Gly Thr Lys Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Glu Val Gly Ala Glu Tyr Ile Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 312
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 312
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asp
20 25 30
Tyr Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr
35 40 45
Ile Gly Glu Ile Tyr His Thr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Val Ser Leu Asp Arg Ser Lys Asn Val Phe Ser
65 70 75 80
Leu Thr Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser His Trp Arg Ser Pro Gln Ser Val Thr Phe Asp Leu Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 313
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 313
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Ser
20 25 30
Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Asp Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn His Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Ala Ala Gly Tyr Ser Thr Ser Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 314
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 314
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Ser Gly Leu Val Arg Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Lys Ser Asn Asn His Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Met Trp Ala Gly Thr Thr Thr Asn Trp Phe Gly Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 315
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 315
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Lys Pro Ala Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ile Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Phe Ser Ser Arg Pro Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 316
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 316
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asp Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Val
50 55 60
Lys Ser Arg Val Ser Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Asn Pro Pro Gln Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Ser Val Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 317
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 317
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
His Trp Trp Cys Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Val Ala Trp Thr Ser Ser Ser Ser Cys Tyr Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 318
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 318
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Glu Val Tyr His Ser Gly Ser Thr His Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Glu Gly His Tyr Tyr Arg Ser Gly Asp Asn Trp Phe
100 105 110
Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 319
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 319
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Asp Ile Tyr His Thr Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Glu Leu Ser Ala Trp Tyr Tyr Phe Asp His Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 320
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 320
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Lys Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Ser Pro Leu Asp Asp Gly Tyr Gly Tyr Thr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 321
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 321
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Thr Ser Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Trp Ala Glu Leu Thr Thr Ile Thr Asn Tyr Phe Tyr Pro
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 322
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 322
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Gly Gly Gly Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Glu Asn Arg Ile Gly Tyr Cys Ser Ala Gly Ser Cys Tyr
100 105 110
Leu Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 323
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 323
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu His
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Pro Lys Tyr Ser Ser Gly Trp Trp Ala Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 324
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 324
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Lys Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Ser Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Glu Trp Ala Tyr Ser Ser Ser Trp Trp Leu Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 325
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 325
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Asp
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Gly Ser Gly Arg Ala Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Gln Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 326
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 326
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Ser Ser Ile Thr Ser Ser
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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115 120
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<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 327
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
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115
<210> 328
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 328
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Leu Arg Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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115 120
<210> 329
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 329
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 330
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 331
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 331
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Leu Ser Ser Asp
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<210> 332
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 332
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
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100 105 110
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115 120
<210> 333
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 333
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Cys Ile
35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
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115
<210> 334
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 334
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Thr
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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115 120
<210> 335
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 335
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
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115 120
<210> 336
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 336
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr
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100 105 110
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115 120
<210> 337
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 337
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
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115 120
<210> 338
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 338
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asn
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<210> 339
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 339
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
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115 120
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 340
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1 5 10 15
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<210> 341
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 341
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 342
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Ser Gly
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<210> 343
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 343
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Asn Pro Gly Gly
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115
<210> 344
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 344
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
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<210> 345
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 345
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<210> 346
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 346
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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<210> 347
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 347
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
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115 120
<210> 348
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 348
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Lys Asp Leu Arg Gly Val Gly Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 349
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 349
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ile Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Asn Gly Asp Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ile Tyr
65 70 75 80
Leu His Met Ser Ala Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gln Gly Val Thr Thr Asp Trp Pro Ser Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 350
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 350
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser His Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Pro Arg Asp Gly Leu Pro Gly Ala Asn Gln Tyr Phe Phe Tyr Tyr Gly
100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 351
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Arg Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Arg Gly Gly
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 352
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 353
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 354
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
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Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
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<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 355
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 356
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 357
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 358
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
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Ser
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 359
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<210> 360
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 360
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 361
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Gly Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 362
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ala Glu Tyr
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 363
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
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<211> 119
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 364
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
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115
<210> 365
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 365
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
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65 70 75 80
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 366
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 367
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 368
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 369
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 370
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<210> 371
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 371
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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<210> 372
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 372
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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115 120
<210> 373
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 373
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1 5 10 15
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115 120 125
<210> 374
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 374
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
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115 120
<210> 375
<211> 132
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 375
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ile Gly Asp Ser Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Leu Pro
100 105 110
Tyr Gly Ala Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
115 120 125
Thr Val Ser Ser
130
<210> 376
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 376
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Arg Ser Ser Gly Gly Arg Thr Glu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys His Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Glu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 377
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val His Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Gly Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Asn Lys Pro Asn Ser Tyr Ala Thr Gln Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Lys Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Asn Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Ala Arg Val Arg Asp Gly Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 378
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Arg Ser Ser Phe Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 379
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 380
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 381
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 382
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 383
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 384
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Trp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 385
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 386
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Thr Phe Leu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Thr His
20 25 30
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<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 387
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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115 120
<210> 388
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 388
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 389
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ala Ser Ile Arg Ser Tyr
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100 105 110
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 390
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Ser Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Asn
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 391
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<210> 392
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 392
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 393
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 394
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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<210> 395
<211> 123
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 395
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 396
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Ser
<210> 397
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 397
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<210> 398
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 398
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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115 120
<210> 399
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 399
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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<210> 400
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 400
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Phe Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
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100 105 110
Gln Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 401
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 401
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gly Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asp His
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Tyr Cys Val Arg Val Trp Gly Gly Glu Ala Ala Arg Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 402
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 402
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ser Arg Asn Lys Pro Asn Ser Tyr Ile Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ser Arg His Met Gly Phe Gly Leu Asp Leu Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 403
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 403
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Asp Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 404
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 404
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu
1 5 10 15
Thr Leu Arg Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Thr
20 25 30
Lys Leu Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Ala Glu Lys Ser Ser Ser Lys Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Ser Ile Ser Gln Asp Thr Ser Lys Ser Leu Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Arg Ile Pro Val Glu Tyr Gly Thr Pro Arg Gly Ser Phe Asp
100 105 110
Thr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 405
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 405
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Thr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Ser Asp Gly Gly Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Gly Ser Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ala Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 406
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 406
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Pro Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Met Met Ser Tyr Asp Gly Gly Asp Lys Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Arg Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Tyr Asp Ser Arg Gly Tyr Tyr Tyr Ile Glu His Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 407
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 407
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ile Asp Ser Asn Tyr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 408
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 408
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Leu Ser Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 409
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 409
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ser Thr Asn Lys Pro Asn Ser Tyr Thr Thr Thr Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Glu Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Thr Thr Thr Val Ile Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 410
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 410
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Arg Leu Ala Trp Gly Leu Arg Gly Gln Lys Ser Pro Asn Phe
100 105 110
Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Ala Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 411
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 411
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Glu Thr Asp Gly Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Val Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Thr Ala Gly Ile Phe Gly Val Val Ile Met Lys Gly Phe
100 105 110
Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 412
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 412
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Pro Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Asp Ser Thr Ser Thr Ala His
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Val Pro Val His Asp
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 413
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 413
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Asn Asp Gly Arg Asn Lys Phe Tyr Ala Asp Ala Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Trp Gly Phe Gly Asp Asn Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 414
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 414
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Lys Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Val Glu Gly Gly Ala Trp Gly Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 415
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 415
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Thr
20 25 30
Lys Met Gly Val Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Cys Asn Thr Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Leu Trp Phe Thr Glu Tyr Pro Gly Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 416
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 416
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg His Ser Ser Gly Ser Tyr Tyr Leu Ala Gly Tyr Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 417
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 417
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ser Arg Asn Lys Val Asn Ser Tyr Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Phe Leu Arg Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Leu Thr Asp Ser Gly Tyr Asp Asp Trp Gly Leu Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 418
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 418
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Thr Cys Ser Gly Gly Ser Cys Tyr Tyr Arg Val Gly Ser Ala
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 419
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 419
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Met Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Gly Arg Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Asp Tyr Cys Ser Gly Gly Arg Cys Tyr Ser Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 420
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 420
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Tyr Asp Ser Ser Ala Tyr Tyr Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 421
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 421
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Ile Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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Ala Lys Ala Tyr Asp Ser Arg Gly Tyr Tyr Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 422
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 422
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Gly Ser Gly Leu Thr Leu Ser Ser Ser
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Cys Val
35 40 45
Ser Gly Ile Thr Gly Ser Gly Ser Asp Ser Ser Tyr Ala Ala Ser Val
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65 70 75 80
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100 105 110
Phe Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Met Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 423
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 423
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 424
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 424
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ser Arg Asn Lys Val Asn Ser Tyr Ile Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ile Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Val Phe Gly Gly Pro Thr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 425
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 425
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
Tyr Val Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
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100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 426
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 426
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Ser Ser
<210> 427
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 427
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asp
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120
<210> 428
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 428
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Glu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 429
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 429
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly His Val Gly Asn Lys Ala Asn Thr Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Lys Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Arg Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Val Phe Ser Tyr Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 430
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 430
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Thr Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Lys Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala His Arg His Ile Ala Ala Arg Leu Tyr Arg Asp Asp Asp Val
100 105 110
Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 431
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 431
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Leu Asn Thr Val Thr Asn Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 432
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 432
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Trp Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Gly Leu Ser Pro Asp Phe Ser Val Leu Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 433
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 433
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Thr Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ala Gly Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr
100 105 110
Tyr Pro Leu Ser Tyr Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr Met
115 120 125
Val Thr Val Ser Ser
130
<210> 434
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 434
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 435
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 435
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Asn Lys Val Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
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Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
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100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 436
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 436
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Glu Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Val Val Thr Gly Asp Ser Ile Ser Ser Arg
20 25 30
Ser Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
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100 105 110
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115 120 125
Ser Ser
130
<210> 437
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 437
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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<210> 438
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 438
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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115 120
<210> 439
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 439
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
<210> 440
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 440
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Asp Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Phe Gln His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 441
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 441
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Ala Ser Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
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65 70 75 80
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 442
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 442
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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115 120 125
<210> 443
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 443
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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100 105 110
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115 120 125
Val Thr Val Ser Ser
130
<210> 444
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 444
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Met Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120
<210> 445
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 445
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Ser
20 25 30
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35 40 45
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100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 446
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 446
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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100 105 110
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115
<210> 447
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 447
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Val
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<210> 448
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 448
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<210> 449
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 449
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<210> 450
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 450
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<210> 451
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 451
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Thr Gly Arg
1 5 10 15
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<210> 452
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 452
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Lys
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Gly Asp Tyr
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<210> 453
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 453
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
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<210> 454
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 454
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
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<210> 455
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 455
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Leu Ile Asp Tyr
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
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Leu Gln Met Asp Ser Leu Lys His Glu Asp Thr Ala Leu Phe Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ala Ala Ala Gly Pro Phe Pro Tyr Phe Tyr Tyr Ala Met
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Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 456
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Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
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65 70 75 80
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 457
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1 5 10 15
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 461
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 462
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 463
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 466
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 467
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 469
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 470
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 471
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 472
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<220>
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 474
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 475
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 476
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<220>
<223> 合成多肽
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<223> 合成多肽
<400> 478
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 479
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 480
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 481
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<210> 482
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 482
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100 105
<210> 483
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 483
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Tyr
20 25 30
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100 105
<210> 484
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 484
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
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100 105 110
<210> 485
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 485
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Arg Ser Ser Asn Ile Gly Asn Ser
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Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asp Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Asp Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Gly Gly Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 486
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 486
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
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Gly Val Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 487
Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
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35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 488
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
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Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Thr Ser Leu
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 489
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1 5 10 15
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 490
Gln Ser Val Leu Ile Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Asp
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 491
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
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Ser Ala Gly Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 492
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Gly
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Ser Asn Gln Lys Ser Cys Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Ser Pro Lys Leu Leu Ile His Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Lys
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 493
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 494
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Phe Gly Asn Asp
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 495
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 496
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 497
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 498
Gln Pro Val Leu Thr Gln Ser Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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Gln Ala Ala Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Arg Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 499
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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65 70 75 80
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<210> 500
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 500
Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Thr Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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<210> 501
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 501
Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
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65 70 75 80
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 502
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
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<210> 503
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 503
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Thr Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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<210> 504
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 504
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly His Asn Val Gly Ser Lys Ser Val
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Pro Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
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<210> 505
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 505
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
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<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 506
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
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<210> 507
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 507
Gln Ser Val Leu Ile Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 508
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<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 509
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Lys
<210> 510
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 510
Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Gly Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
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Leu Gly Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
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<210> 511
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 511
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Trp
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<210> 512
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 512
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 513
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
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Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 514
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 514
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Thr Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Ala Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Arg Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 515
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 515
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Val Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ala Leu
85 90 95
Gly Ala Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 516
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 516
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Asp Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 517
<211> 105
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 517
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Leu Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Val Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Gln Tyr Val Tyr Trp
20 25 30
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Ile Tyr Lys Asp
35 40 45
Thr Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser
50 55 60
Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu
65 70 75 80
Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Asp Arg Ser Gly Ser Val Ile Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 518
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 518
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ser
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 519
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 519
Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 520
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 520
Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Ser Gly Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Gly Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
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Arg Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 521
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 521
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Ile Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 522
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 522
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Glu Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Pro Phe
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Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<210> 523
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 523
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Arg
65 70 75 80
Asp Asp Phe Val Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Ala Ser Gly
85 90 95
Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 524
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 524
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 525
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 525
Gln Ser Ala Leu Ile Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Asn Ser Leu
85 90 95
Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 526
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 526
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Gly Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 527
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 527
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Gly Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Gly Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Lys Asp Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 528
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 528
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Leu Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Pro
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Trp Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 529
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 529
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Arg
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Phe Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<210> 530
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 530
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Asp
20 25 30
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35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
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Ser Thr Pro Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 531
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 531
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Ser Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Thr Asn
85 90 95
Tyr Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 532
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 532
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
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Ser Asn Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 533
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 533
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ala Trp Asp Ser Ser Leu
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Ser Ala His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 534
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 534
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Arg Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Arg Pro
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100 105
<210> 535
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 535
Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
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65 70 75 80
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<210> 536
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 536
Asp Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
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<210> 537
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 537
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Gly Gly Trp
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<210> 538
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 538
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gln Tyr
20 25 30
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 539
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 539
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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100 105 110
<210> 540
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 540
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Ile Cys Gly Gly Asn Tyr Ile Gly Gly Lys Ser Val
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50 55 60
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65 70 75 80
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Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 541
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 541
Asp Ile Arg Val Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Asn Ser Asn
20 25 30
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100 105
<210> 542
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 542
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 543
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 543
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Ser Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Trp Pro Lys
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 544
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 544
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Arg
85 90 95
Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 545
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 545
Asp Ile Arg Val Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 546
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 547
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Trp Pro Pro
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 548
Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Arg Ala Ser Gly Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 549
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1 5 10 15
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
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Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Val Ser Leu
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 550
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Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
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Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 551
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Thr Arg Tyr
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Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Leu Gln Pro
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Ala Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Thr Thr Arg Trp
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 552
Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Lys Phe
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 553
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<211> 108
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 554
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 555
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Ala Gly Thr Arg Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 556
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Gly Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Gln Ser Val Ser Ser Phe
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Met
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<210> 557
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 557
Gly Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asp Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Asn Leu Leu Ile
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<211> 110
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 558
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 559
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 560
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Lys Tyr Val
20 25 30
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<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 561
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Phe Tyr Ser
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<211> 107
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 562
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<210> 563
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 563
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
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Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 564
Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Met
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<210> 565
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 565
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
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<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 566
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 567
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<211> 105
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 568
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1 5 10 15
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Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 569
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 569
Ser Tyr Glu Leu Ile Gln Leu Pro Ser Ala Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
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100 105
<210> 570
<211> 103
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 570
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
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50 55 60
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100
<210> 571
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 571
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Trp
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100 105
<210> 572
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 572
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 573
Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ile Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gln Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Phe Trp Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 574
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Asn Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Glu Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ala Ser Gly Ser Leu Ala Val Thr Gly Leu
65 70 75 80
Arg Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ser Tyr Asp Ser Asn
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Met Ser Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 575
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 576
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1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Lys Asp Thr Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Asp Ser Ser Val Ala Asp
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Ser Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<220>
<223> 合成多肽
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1 5 10 15
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 578
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 579
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Ser Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 580
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ala Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 581
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Lys
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 582
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 583
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 584
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
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Ser Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Asn Leu
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 585
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 586
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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Ser Thr Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 587
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
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Ile Tyr Asp Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 588
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 589
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 590
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Ser Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 591
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1 5 10 15
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20 25 30
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 592
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1 5 10 15
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 593
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 594
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 595
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 596
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<220>
<223> 合成多肽
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 598
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 599
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<210> 600
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 600
Asp Ile Arg Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ile Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
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85 90 95
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100 105
<210> 601
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 601
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
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<210> 602
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 602
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
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65 70 75 80
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Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
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Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Asp Val
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50 55 60
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<400> 668
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<223> 合成多肽
<400> 669
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 672
Phe Thr Phe Ser Asn Phe Gly Met His
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 673
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1 5 10 15
Gly
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 674
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1 5 10
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 675
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1 5 10 15
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 676
Phe Thr Phe Ser Asn Ser Gly Met His
1 5
<210> 677
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 677
Leu Ile Ser Tyr Thr Gly Glu Thr Lys Tyr Tyr Ser Asp Ser Leu Lys
1 5 10 15
Ala
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<220>
<223> 合成多肽
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Gly Ser Ile Ser Ser Ile Ser Trp Trp Ser
1 5 10
<210> 679
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 679
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1 5 10 15
<210> 680
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 680
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1 5
<210> 681
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 681
Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 682
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1 5 10
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 683
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1 5 10 15
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 684
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 685
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<220>
<223> 合成多肽
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1 5 10 15
Gly
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<211> 17
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<220>
<223> 合成多肽
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1 5 10 15
Gly
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<220>
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 689
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Gly
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 691
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1 5 10 15
Gly
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<220>
<223> 合成多肽
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
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<220>
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<220>
<223> 合成多肽
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Gly
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 696
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Gly
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<220>
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 698
Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 699
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<220>
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 701
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Gly
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
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Gly
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 704
Val Ile Trp Tyr Asp Ser Arg Asn Gln Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<220>
<223> 合成多肽
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1 5 10 15
Gly
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 707
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Ser Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 708
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 709
Ser Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Val Asp Ser Val Arg
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 710
Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr Trp Ser
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 712
Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Glu Met Asn
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 713
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1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 714
Phe Thr Phe Ser Ala Tyr Ala Met Ser
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 715
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1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 716
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<211> 19
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 717
Arg Ile Arg Asn Lys Pro Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 718
Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr Gly Ile Ser
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 719
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1 5 10 15
Gly
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 720
Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 721
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 722
Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Ser Met Asn
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 723
Ser Ile Ser His Ser Gly Arg Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Glu Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 9
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 724
Phe Thr Phe Ser Asp His Tyr Met Asp
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<211> 19
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 725
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<211> 9
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 726
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<211> 17
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
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Gly
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 728
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 729
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 730
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 733
Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 17
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 734
Ser Ile Arg Ser Ser Gly Gly Arg Thr Glu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 735
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<220>
<223> 合成多肽
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
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Gly
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<220>
<223> 合成多肽
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Gly
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
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Gly
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 742
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Gly
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 743
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<211> 16
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 744
Tyr Ile His Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Asn Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 745
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 745
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1 5 10 15
Gly
<210> 746
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 746
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1 5 10 15
Gly
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 747
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 748
Ser Ile Arg Gly Ser Asp Arg Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 749
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 749
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1 5
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<211> 17
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 750
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1 5 10 15
Gly
<210> 751
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 751
Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Asp
1 5
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<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 752
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<210> 753
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 753
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 754
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 755
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1 5
<210> 756
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 756
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1 5 10 15
Gly
<210> 757
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 757
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1 5 10
<210> 758
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 758
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1 5 10 15
<210> 759
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 759
Phe Thr Phe Thr Tyr Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 760
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 760
Gly Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Asn Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 761
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 761
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Phe Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 762
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1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 763
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1 5 10
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<211> 16
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 764
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 770
Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 771
Arg Ile Arg Asn Lys Pro Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 772
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1 5 10 15
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 781
Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser
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<211> 16
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 786
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 787
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<211> 17
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 788
Ile Ile Ser Asn Asp Gly Arg Asn Lys Phe Tyr Ala Asp Ala Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 789
Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Lys Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 790
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 791
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 792
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1 5 10 15
Val Lys Gly
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 793
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 794
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 795
Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Gly Arg Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 796
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1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 797
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 798
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 799
Gly Ile Thr Gly Ser Gly Ser Asp Ser Ser Tyr Ala Ala Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 17
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 800
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1 5 10 15
Gly
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 801
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 802
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<211> 19
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 803
Arg Ile Arg Asn Lys Pro Asn Ser Tyr Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Tyr
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Val Lys Gly
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<211> 9
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 804
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 805
Val Ile Ser Ser Asp Gly Thr Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 10
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 806
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<211> 9
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 807
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Ala Met His
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 808
Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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<211> 19
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 809
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1 5 10 15
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 810
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<211> 17
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 811
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1 5 10 15
Gly
<210> 812
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 812
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 813
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 813
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<211> 18
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 814
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1 5 10 15
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 815
Arg Ala Arg Asn Arg Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
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<211> 19
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 816
Arg Ile Arg Asn Lys Val Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
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<211> 10
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 817
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<211> 16
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 818
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1 5 10 15
<210> 819
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 819
Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 820
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 820
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Ala Met Asn
1 5
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<211> 17
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 821
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1 5 10 15
Gly
<210> 822
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 822
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 823
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 824
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<400> 825
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 826
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 827
Phe Thr Phe Ser Thr Ser Pro Leu His
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<210> 828
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 828
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1 5 10 15
Gly
<210> 829
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 829
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 830
<211> 17
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 830
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 831
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 831
Ala Ile Ser Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 832
<211> 9
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 832
Phe Ile Phe Ser Asn Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 833
<211> 17
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 833
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Gly
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 834
Phe Thr Phe Ser Ile Ser Gly Met His
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 835
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Gly
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 836
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 837
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1 5 10 15
Gly
<210> 838
<211> 19
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 838
Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 839
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<210> 840
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 840
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1 5 10 15
Gly
<210> 841
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 841
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1 5 10
<210> 842
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 842
Asp Asn Lys Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 843
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 843
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 844
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 845
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<210> 846
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 846
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 847
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1 5 10
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
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<220>
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<400> 850
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<220>
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<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 879
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Tyr Leu Ala
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 881
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
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<220>
<223> 合成多肽
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<223> 合成多肽
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<223> 合成多肽
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<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 892
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Phe Gly Asn Asp Tyr Val Ser
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 893
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asp Tyr Val Ser
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<220>
<223> 合成多肽
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<223> 合成多肽
<400> 895
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<223> 合成多肽
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<223> 合成多肽
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 898
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 899
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<223> 合成多肽
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 902
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<220>
<223> 合成多肽
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 904
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<220>
<223> 合成多肽
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<223> 合成多肽
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Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His
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<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 910
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<220>
<223> 合成多肽
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 912
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 913
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 914
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 915
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
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<211> 17
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 917
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1 5 10 15
Ala
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 918
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<211> 9
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<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 919
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1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 920
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成多肽
<400> 921
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1 5 10
<210> 922
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 922
Ala Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 923
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 924
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 924
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 925
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 926
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 927
Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 928
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 929
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 930
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 930
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 931
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 931
Arg Ala Ser Gly Leu Glu Ser
1 5
<210> 932
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 932
Lys Ala Ser Asn Leu Gln Ser
1 5
<210> 933
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 933
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 934
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 934
Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 935
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 935
Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr Val Gln
1 5 10
<210> 936
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 936
Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 937
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 937
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Asp Val Ser
1 5 10
<210> 938
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 938
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Ala
1 5 10
<210> 939
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 939
Arg Ala Ser Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 940
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 940
Arg Ala Ser Gln Asn Val Gly Gly Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 941
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 941
Gln Ala Ser Arg Leu Glu Asn
1 5
<210> 942
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 942
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gln Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 943
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 943
Pro Ala Ser Ser Phe Gln Ser
1 5
<210> 944
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 944
Gly Gly Asn Tyr Ile Gly Gly Lys Ser Val His
1 5 10
<210> 945
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 945
Asn Asp Asn Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 946
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 946
Arg Ala Ser Gln Arg Val Asn Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 947
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 947
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Leu Ala
1 5 10
<210> 948
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 948
Arg Ala Ser Gly Leu Glu Thr
1 5
<210> 949
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 949
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Phe Gly Ser Asn Phe Val Tyr
1 5 10
<210> 950
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 950
Arg Val Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 951
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 951
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 952
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 952
Arg Ala Ser Gln Thr Ile Thr Arg Tyr Met Asn
1 5 10
<210> 953
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 953
Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 954
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 954
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Lys Phe Leu Asn
1 5 10
<210> 955
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 955
Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 956
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 956
Ser Gly Asp Lys Leu Gly Tyr Thr Tyr Thr Cys
1 5 10
<210> 957
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 957
Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 958
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 958
Ala Gly Thr Arg Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val Ser
1 5 10
<210> 959
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 959
Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 960
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 960
Arg Thr Ser Gln Ser Val Ser Ser Phe Leu Ala
1 5 10
<210> 961
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 961
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asp Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 962
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 962
Arg Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 963
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 963
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Val Ala
1 5 10
<210> 964
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 964
Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Lys Tyr Val Tyr
1 5 10
<210> 965
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 965
Glu Asp Arg Arg Gly Pro Ser
1 5
<210> 966
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 966
Lys Ser Ser Gln Ser Val Phe Tyr Ser Ser Asn Ser Gln Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 967
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 967
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 968
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 968
Lys Ala Ser Arg Leu Glu Ser
1 5
<210> 969
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 969
Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 970
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 970
Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Gly Tyr
1 5 10
<210> 971
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 971
Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser
1 5
<210> 972
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 972
Glu Val Thr Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 973
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 973
Ser Gly Asp Ala Leu Ser Lys Gln Tyr Ala Tyr
1 5 10
<210> 974
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 974
Asp Val Ser Lys Leu Lys Thr
1 5
<210> 975
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 975
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 976
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 976
Lys Ala Ser Ile Leu Glu Ser
1 5
<210> 977
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 977
Thr Gly Asn Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Glu Val His
1 5 10
<210> 978
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 978
Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 979
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 979
Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala Tyr
1 5 10
<210> 980
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 980
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Tyr Phe Ala
1 5 10
<210> 981
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 981
Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Asn Asn Phe Val Ser
1 5 10
<210> 982
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 982
Asp Asn Asn Glu Arg Pro Ser
1 5
<210> 983
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 983
Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 984
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 984
Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Lys Leu Ala
1 5 10
<210> 985
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 985
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Ser Leu Asp
1 5 10 15
<210> 986
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 986
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val His
1 5 10
<210> 987
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 987
Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 988
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 988
Asp Asp Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 989
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 989
Thr Gly Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His
1 5 10
<210> 990
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 990
Gly Asn Thr Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 991
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 991
Lys Ser Ser Gln Ser Val Phe Phe Ser Ser Asp Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 992
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 992
Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Thr Tyr Val Gln
1 5 10
<210> 993
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 993
Glu Asp Asn Gln Arg Pro Pro
1 5
<210> 994
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 994
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Phe Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 995
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 995
Glu Val Ala Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 996
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 996
Arg Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ile Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 997
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 997
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg
1 5
<210> 998
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 998
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Phe Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 999
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 999
Glu Val Asn Arg Arg Pro Ser
1 5
<210> 1000
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1000
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 1001
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1001
Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 1002
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1002
Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr
1 5
<210> 1003
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1003
Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Cys
1 5 10
<210> 1004
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1004
Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 1005
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1005
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Asn Leu Ala
1 5 10

Claims (54)

1.一种与黄热病病毒(YFV)蛋白特异性结合的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其所述抗原结合片段的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列中的至少一者与选自表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的抗体的表3中公开的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和/或CDRL3氨基酸序列中的至少一者至少70％相同；并且其中所述抗体或其所述抗原结合片段还具有以下特性中的一个或多个特性：
a)所述抗体或其抗原结合片段与所述抗体或其抗原结合片段交叉竞争结合YFV；
b)所述抗体或其抗原结合片段在体外显示出对YFV的中和活性；
c)所述抗体或其抗原结合片段显示出的体外中和效力(IC50)介于约0.5微克/毫升(μg/ml)到约5μg/ml之间；介于约0.05μg/ml到约0.5μg/ml之间；或小于约0.05mg/ml；以及
d)所述抗体或其抗原结合片段与YFV的包膜蛋白结合。
2.根据权利要求1所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括特性a)到d)中的至少两个特性。
3.根据权利要求1所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括：
a)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRH3氨基酸序列；
b)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRH2氨基酸序列；
c)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRH1氨基酸序列；
d)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRL3氨基酸序列；
e)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRL2氨基酸序列；
f)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRL1氨基酸序列；或
g)a)、b)、c)、d)、e)和f)中的两个或更多个的任意组合。
4.根据权利要求1所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括以下中的至少一者：
a)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的重链(HC)氨基酸序列；以及
b)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的轻链(LC)氨基酸序列。
5.根据权利要求1所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体选自由以下组成的组：与被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体至少70％相同的抗体。
6.根据权利要求1所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体选自由以下组成的组：被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的抗体。
7.一种分离的核酸序列，其编码根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段。
8.一种表达载体，其包括根据权利要求7所述的分离的核酸序列。
9.一种用根据权利要求7所述的核酸序列转染、转化或转导的宿主细胞。
10.一种药物组合物，其包括：
一种或多种根据权利要求1所述的分离的抗体或其抗原结合片段；以及
药学上可接受的载体和/或赋形剂。
11.一种药物组合物，其包括：
一种或多种根据权利要求7所述的核酸序列；以及
药学上可接受的载体和/或赋形剂。
12.一种宿主细胞，其包括根据权利要求7所述的核酸序列。
13.一种治疗或预防黄热病病毒(YFV)感染或与YFV感染相关的至少一种症状的方法，所述方法包括向有需要或疑似有需要的患者施用一种或多种根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，使得所述YFV感染被治疗或预防，或与YFV感染相关的所述至少一种症状被治疗、减轻或在严重程度上降低。
14.一种治疗或预防黄热病病毒(YFV)感染或与所述YFV感染相关的至少一种症状的方法，所述方法包括向有需要或疑似有需要的患者施用一种或多种根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，
使得所述YFV感染被治疗或预防，或与YFV感染相关的所述至少一种症状被治疗、减轻或在严重程度上降低。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述患者施用第二治疗剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述第二治疗剂选自由以下组成的组：抗病毒剂；对YFV具有特异性的疫苗；对YFV抗原具有特异性的siRNA；和对YFV抗原具有特异性的第二抗体。
17.根据权利要求10所述的药物组合物，其用于在有需要或疑似有需要的患者中预防黄热病病毒(YFV)感染，或用于治疗患有YFV感染的患者，或用于改善与所述感染相关的至少一种症状或并发症，其中作为此类用途的结果，所述感染被预防，或与所述感染相关的至少一种症状或并发症被预防、改善或在严重程度和/或持续时间上被减轻，其中所述用途包括将所述药物组合物施用于所述患者的步骤。
18.根据权利要求10所述的药物组合物，其用于在有需要或疑似有需要的患者中治疗或预防黄热病病毒(YFV)感染或与所述YFV感染相关的至少一种症状，其中作为此类用途的结果，所述感染被预防，或与所述感染相关的至少一种症状或并发症被预防、改善或在严重程度和/或持续时间上被减轻，其中所述用途包括将所述药物组合物施用于所述患者的步骤。
19.一种根据权利要求10所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的患者中预防黄热病病毒(YFV)感染，或用于治疗患有YFV感染的患者，或用于改善与所述感染相关的至少一种症状或并发症，其中所述感染被预防，或与所述感染相关的至少一种症状或并发症被预防、改善或在严重程度和/或持续时间上被减轻，其中所述用途包括将所述药物组合物施用于所述患者的步骤。
20.一种根据权利要求10所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要或疑似有需要的患者中预防黄热病病毒(YFV)感染或与所述YFV感染相关的至少一种症状，其中作为此类用途的结果，所述感染被预防，或与所述感染相关的至少一种症状或并发症被预防、改善或在严重程度和/或持续时间上被减轻，其中所述用途包括将所述药物组合物施用于所述患者的步骤。
21.一种黄热病病毒(YFV)抗体或其抗原结合片段，其包括CDRL3，所述CDRL3包括具有以下序列的共有基序：
a)QQX1X2X3X4X5X6T，其中，其中X1是Y、F或A，X2是N、H或Y，X3是R、S、T或D，X4是D、F、Y、W或P，X5是P或S，并且X6是Y、F、K或W；
b)QX1X2X3X4TX5X6T，其中X1是Q或H，X2是A或S，X3是S或Y，X4是T或S，X5是R或P，并且X6是Y、L、W或R；或
c)GTWDX1SX2X3SAGX4V，其中X1是S或T，X2是S或无氨基酸，X3是L或P，并且X4是K、G或R。
22.一种黄热病病毒(YFV)抗体或其抗原结合片段，其包括CDRH3，所述CDRH3包括具有以下序列的共有基序：AX1X2YDSX3X4YYX5X6X7X8，其中X1是K或R，X2是Y、F、T、A、G、Y或H，X3是S、N或R，X4是A或G，X5是W或Y，X6是F、L、I、A或E，X7是D、E或H，并且X8是Y、H或S。
23.一种黄热病病毒(YFV)抗体或其抗原结合片段，其包括YFV结合结构域CDRL2，其中所述CDRL2结合结构域包括共有基序，所述共有基序包括以下序列：
a)X1X2X3X4RPS，其中X1是D或E，X2是N、V或D，X3是K、N、D或S，并且X4是K、E或R；
b)X1X2X3X4LX5X6，其中X1是A、G或R，X2是A或T，X3是S或T，X4是T、G、S或I，X5是Q或R，并且X6是S或R；
c)X1X2SX3RAX4，其中X1是G、D、R或A，X2是A或S，X3是S、T或N，并且X4是T或A；
d)X1VX2X3RPS，其中X1是D、E或R，X2是S、T、N或A，并且X3是N、K或Q；或
e)X1ASX2LEX3，其中X1是R、Q或K，X2是T、S、G、R或I，并且X3是T或S。
24.一种黄热病病毒(YFV)抗体或其抗原结合片段，其包括CDRH2，所述CDRH2包括具有以下序列的共有基序：
a)X1X2X3HX4X5X6X7X8YX9PX10X11X12S，其中X1是D、E或S，X2是I或V，X3是F或Y，X4是X或T，X5是G或E，X6是S、G或T，X7是T或A，X8是N、S、H、K或T，X9是N或S，X10是S或F，X11是L或V，并且X12是K或E；或
b)X1X2X3X4DX5X6X7KX8X9ADSX10X11G，其中X1是V或L，X2是I或M，X3是S、W或L，X4是F或Y，X5是E或G，X6是S或T，X7是K、N或Y，X8是F、W或Y，X9是Y或F，X10是V或L，并且X11是K或R。
25.一种黄热病病毒(YFV)抗体及其抗原结合片段，其包括CDRL1，所述CDRL1包括具有以下序列的共有基序：
a)RX1SX2X3X4X5X6X7X8X9，其中X1是A或T，X2是Q或R，X3是S或T，X4是I或V，X5是S或T，X6是S、N、T、F、D或G，X7是N、Y、W、F或K，X8是L或V，并且X9是A或N；
b)SGSX1SNX2GX3X4X5VX6，其中X1是N或S，X2是I或F，X3是S或N，X4是N、Y、S或D，X5是Y、F或D，并且X6是S或A；或
c)X1GTX2X3DX4GX5X6X7X8VS，其中X1是A或T，X2是S、G或R，X3是S或T，X4是V、F或I，X5是G或A，X6是Y、D或F，X7是K或N，并且X8是Y或F。
26.一种黄热病病毒(YFV)抗体及其抗原结合片段，其包括CDRH1结合结构域，所述CDRH1结合结构域包括具有以下序列的共有基序：
a)X1X2FX3X4X5X6X7X8，其中X1是F、Y或L，X2是T、A、S或N，X3是S或T，X4是S、T或R，X5是Y或L，X6是G、A、T、W、S或D，X7是M、I或L，并且X8是H、S、N或T；
b)X1SIX2X3X4X5X6WX7，其中X1是G或I，X2是S或T，X3是S、T、G或无氨基酸，X4是D、S、T或G，X5是Y、N或D，X6是W或Y，并且X7是S或T；或
c)FX1FSDX2YMX3，其中X1是I或T，X2是H或Y，并且X3是A或D。
27.根据权利要求22到27中任一项所述的YFV抗体或其抗原结合片段，其与YFV的E蛋白结合。
28.根据权利要求22到27中任一项所述的YFV抗体或其抗原结合片段，其进一步与DENV-2、DENV-4、WNV和/或ZIKV的E蛋白结合。
29.一种与YFV E蛋白结合的抗体。
30.根据权利要求29所述的抗体，其中所述抗体与所述YFV E蛋白的结构域II的FL内的表位、所述YFV E蛋白的结构域II的所述FL近端的表位中的至少一者结合，并与YFV的结构域III中的蛋白质结合。
31.根据权利要求29所述的抗体，其中所述抗体具有以下特性中的一个或多个特性：a)所述抗体或其抗原结合片段显示出干净或低的多反应性特征；b)所述抗体或其抗原结合片段显示出的体外中和效力(IC50)介于约0.5微克/毫升(μg/ml)到约5μg/ml之间；介于约0.05μg/ml到约0.5μg/ml之间；或小于约0.05mg/ml；c)所述抗体或其抗原结合片段结合YFV-17D颗粒；以及d)所述抗体或其抗原结合片段与YFV的包膜蛋白结合。
32.根据权利要求29所述的抗体，其中所述抗体显示出的平衡解离常数介于约1x 10-6M和约1x10-10M之间。
33.根据权利要求29所述的抗体，其中所述抗体是一种高亲和力结合剂，其对YFV显示出的结合亲和力为至少10-9M。
34.根据权利要求29所述的抗体，其中所述抗体对YFV的解离速率常数为1x 10-3s-1或更小。
35.一种与黄热病病毒(YFV)蛋白特异性结合的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其所述抗原结合片段的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列中的至少一者与选自表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的抗体的表3中公开的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和/或CDRL3氨基酸序列中的至少一者至少70％相同；至少75％相同；80％相同；至少85％相同；至少90％相同；至少95％相同；至少96％相同；至少97％相同；至少98％相同；至少99％；和/或介于它们之间的所有同一性百分比；并且其中所述抗体或其所述抗原结合片段还具有以下特性中的一个或多个特性：
a)所述抗体或其抗原结合片段与所述抗体或其抗原结合片段交叉竞争结合YFV；
b)所述抗体或其抗原结合片段在体外显示出对YFV的中和活性；
c)所述抗体或其抗原结合片段显示出的体外中和效力(IC50)介于约0.5微克/毫升(μg/ml)到约5μg/ml之间；介于约0.05μg/ml到约0.5μg/ml之间；或小于约0.05mg/ml；或
d)所述抗体或其抗原结合片段与YFV的包膜蛋白结合。
36.根据权利要求1所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括：特性a)到d)中的至少两个特性；至少三个特性；至少4个特性。
37.根据权利要求35或36所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括：
a)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRH3氨基酸序列；
b)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRH2氨基酸序列；
c)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRH1氨基酸序列；
d)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRL3氨基酸序列；
e)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRL2氨基酸序列；
f)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的CDRL1氨基酸序列；或
g)a)、b)、c)、d)、e)和f)中的两个或更多个的任意组合。
38.根据权利要求35到37中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括：
a)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的重链(HC)氨基酸序列；和/或
b)被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体的轻链(LC)氨基酸序列。
39.根据权利要求35到38中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体选自由以下组成的组：与被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的任何一种抗体至少70％相同；至少75％相同；80％相同；至少85％相同；至少90％相同；至少95％相同；至少96％相同；至少97％相同；至少98％相同；至少99％；和/或介于它们之间的所有同一性百分比的抗体。
40.根据权利要求35到39中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体选自由以下组成的组：被指定为表3中公开的抗体编号1到抗体编号152的抗体。
41.一种分离的核酸序列，其编码根据权利要求35到40中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
42.一种表达载体，其包括根据权利要求41所述的分离的核酸序列。
43.一种用根据权利要求41所述的核酸序列或根据权利要求42所述的表达载体转染、转化或转导的宿主细胞。
44.一种药物组合物，其包括：一种或多种根据权利要求35到40中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段；以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
45.一种药物组合物，其包括：一种或多种根据权利要求41所述的核酸序列；或一种或多种根据权利要求42所述的表达载体；以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
46.一种宿主细胞，其包括根据权利要求41所述的核酸序列；或根据权利要求42所述的表达载体。
47.一种治疗或预防黄热病病毒(YFV)感染或与YFV感染相关的至少一种症状的方法，所述方法包括向有需要或疑似有需要的患者施用：
a)一种或多种根据权利要求35到40中任一项所述的抗体或其抗原结合片段；
b)根据权利要求41所述的核酸序列；
c)根据权利要求42所述的表达载体；
d)根据权利要求43所述的宿主细胞；或
e)根据权利要求44或权利要求45所述的药物组合物；
使得所述YFV感染被治疗或预防，或与YFV感染相关的所述至少一种症状被治疗、减轻或在严重程度上降低。
48.一种治疗或预防黄热病病毒(YFV)感染或与所述YFV感染相关的至少一种症状的方法，所述方法包括向有需要或疑似有需要的患者施用：
a)一种或多种根据权利要求35到40中任一项所述的抗体或其抗原结合片段；
b)根据权利要求41所述的核酸序列；
c)根据权利要求42所述的表达载体；
d)根据权利要求43所述的宿主细胞；或
e)根据权利要求44或权利要求45所述的药物组合物；
使得所述YFV感染被治疗或预防，或与YFV感染相关的所述至少一种症状被治疗、减轻或在严重程度上降低。
49.根据权利要求47到48中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述患者施用第二治疗剂。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述第二治疗剂选自由以下组成的组：抗病毒剂；对YFV具有特异性的疫苗；对YFV抗原具有特异性的siRNA；和对YFV抗原具有特异性的第二抗体。
51.一种药物组合物，其包括任何一种或多种根据权利要求35到41中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
52.根据权利要求51所述的药物组合物，其用于在有需要或疑似有需要的患者中预防黄热病病毒(YFV)感染，或用于治疗患有YFV感染的患者，或用于改善与所述感染相关的至少一种症状或并发症，其中作为此类用途的结果，所述感染被预防，或与所述感染相关的至少一种症状或并发症被预防、改善或在严重程度和/或持续时间上被减轻。
53.根据权利要求51所述的药物组合物，其用于在有需要或疑似有需要的患者中治疗或预防黄热病病毒(YFV)感染或与所述YFV感染相关的至少一种症状，其中作为此类用途的结果，所述感染被预防，或与所述感染相关的至少一种症状或并发症被预防、改善或在严重程度和/或持续时间上被减轻。
54.一种根据权利要求51所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物
用于在有需要的患者中预防黄热病病毒(YFV)感染，或用于治疗患有YFV感染的患者，或用于改善与所述感染相关的至少一种症状或并发症，其中所述感染被预防，或与所述感染相关的至少一种症状或并发症被预防、改善或在严重程度和/或持续时间上被减轻。
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