KR20240037321A - Il-4r 길항제의 투여에 의한 만성 자발성 심마진의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
대상체에서 만성 자발성 심마진을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 인터류킨-4 수용체(IL-4R) 길항제, 예를 들어, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 치료용 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
Description
관련 출원
본 출원은 미국 가출원 제63/225,716호(출원일: 2021년 7월 26일), 미국 가출원 제63/240,734호(출원일: 2021년 9월 3일), 미국 가출원 제63/313,041호(출원일: 2022년 2월 23일), 미국 가출원 제63/353,654호(출원일: 2022년 6월 20일) 및 EP 우선권 출원 제22315049.1호(2022년 3월 4일)의 이익을 주장하며, 이들의 내용은 모든 목적을 위해서 이들의 전문이 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 만성 자발성 심마진(chronic spontaneous urticaria: CSU)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 CSU의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다. 본 개시내용은 CSU의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 CSU를 치료 또는 예방하기 위한 인터류킨-4 수용체(IL-4R) 길항제의 투여에 관한 것이다.
이전에 만성 특발성 심마진, 만성 심마진이라고도 알려진 만성 자발성 심마진은 가장 흔한 피부 질환 중 하나이다. 언제든지 인구의 0.5% 내지 1%가 이 질환을 앓고 있다(문헌[Maurer M, et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA(2)LEN task force report. Allergy. 2011;66(3):317-30 참조). 이는 알려진 특정 원인 없이 6주 초과 동안 지속되는 자발적인 소양성 발진(두드러기(hive)) 및 발적형 피부 반응의 외관을 특징으로 하며 혈관부종(angioedema)이 동반될 수 있다. 모든 연령군이 영향을 받을 수 있지만, 20 내지 40세에서 가장 많이 발병한다. 질환의 지속 기간은 일반적으로 수년이지만 더 심한 경우, 즉 혈관 부종이 동반되거나 신체 심마진이 동반되거나, 자가 혈청 피부 검사(자가 반응성)가 양성인 경우에는 더 길어질 수 있다. 만성 자발성 심마진은 삶의 질에 큰 해로운 영향을 가지며 수면 부족 및 정신과적 동반 질환이 빈번하게 발생한다. 또한 직접 및 간접적인 의료 비용뿐만 아니라 직장 및 개인 생활의 성능 저하 측면에서도 사회에 큰 영향을 미친다(상기 참조).
혈관부종이 있거나 없는 만성 자발성 심마진 환자는 비만 세포 및 호염기구 조절 장애로 인해 2차적으로 심해지는 두드러기 및 소양증을 경험한다. Fc 감마 수용체(FcεRI) 활성화에 의한 이러한 세포 유형의 탈과립화는 효능작용성 자가항체 또는 항원에 의해 교차-결합된 세포 표면-결합 면역글로불린 E(IgE)를 통해, 히스타민 및 다른 전염증성 매개인자를 방출하여 국소 조직 부종 및 소양증을 유발한다. 심마진의 많은 증상은 주로 H1-수용체에 대한 히스타민(비만 세포 매개인자)의 작용에 의해 매개되며, H1-항히스타민제(H1-AH) 치료가 치료의 핵심이다(문헌[Zuberbier T, et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018;73(7):1393-414] 참조). 환자의 대략 50%가 기존 H1-AH 요법으로 증상 통제를 달성한다(문헌[Kaplan AP. Chronic spontaneous urticaria: pathogenesis and treatment considerations. Allergy Asthma Immunol Res. 2017;9(6):477-82] 참조). 항히스타민제를 증량하더라도 환자의 대략 40% 내지 50%가 증상이 남아있다. 오말리주맙이 이의 치료 효과를 발휘하는 기전은 혈청 IgE 감소 및 이에 따른 IgE 수용체의 하향조절로 제한될 가능성이 높다. 오말리주맙에 의해서 IgE를 표적화하는 것은 CSU 환자 치료에 성공적이었지만 모든 환자가 이 요법에 동일하게 반응성인 것은 아니다(문헌[Maurer M, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med. 2013;368(10):924-35] 참조). 따라서 충족되지 않은 요구가 남아 있다. 따라서, CSU를 치료하기 위한 신규 요법에 대한 필요성이 존재한다.
일 양태에서, 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체의 치료 방법이 제공되며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열, 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하고, 대상체는 H1 항히스타민 요법 및 항-IgE 항체 요법으로 이전에 비효과적으로(ineffectively) 치료되었다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 H1 항히스타민의 사용에도 불구하고 증상이 남아있다.
특정 예시적인 실시형태에서, H1 항히스타민제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, H1 항히스타민제는 세티리진, 레보세티리진, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 빌라스틴 및 루파타딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 오말리주맙에 대해 불내성(intolerant)이거나 오말리주맙의 사용에도 불구하고 증상이 남아있다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 성인이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 12세 내지 18세 미만이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 60 ㎏이고, 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 6세 이상 12세 미만이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 30 ㎏이고, 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 미만이고 적어도 15 ㎏이며, 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 미만이고 적어도 15 ㎏이며, 초기 용량은 약 300 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 적어도 2세 및 6세 미만이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 15 ㎏ 미만이고 적어도 5 ㎏이고, 초기 용량은 약 200 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 적어도 2세 및 6세 미만이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 적어도 2세 및 12세 미만이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 적어도 6세 내지 12세 미만이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 체중은 60 ㎏ 미만이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 30 ㎏ 내지 60 ㎏ 미만이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 치료는 가려움 중증도 점수(itch severity score: ISS), 두드러기 중증도 점수(hive severity score: HSS), 심마진 활성도 점수(urticaria activity score: UAS), 혈관부종 활성도 점수(angioedema activity score: AAS), 심마진 통제 시험(urticaria control test: UCT), 피부과 삶의 질 지수(dermatology life quality index: DLQI), 어린이 피부과 삶의 질 지수(children's dermatology quality life quality Index: CDLQI), 만성 심마진 삶의 질 설문지(chronic urticaria quality of life questionnaire: CU-Q2oL), 변화의 환자의 전반적 인상(patient global impression of change: PGIC), 중증도의 환자의 전반적 인상(patient global impression of severity: PGIS), Euroqol-5 차수(Euroqol-5 dimension: EQ-5D) 및 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환자-보고 결과(patient-reported outcome: PRO)의 개선을 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 가려움 중증도 점수(ISS)이고, 대상체는 7일에 걸친 가려움 중증도 점수(itch severity score over 7 days: ISS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, ISS7의 감소는 적어도 5이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 두드러기 중증도 점수(HSS)이고, 대상체는 7일에 걸친 두드러기 중증도 점수(hive severity score over 7 days: HSS7)의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체는 7일에 걸친 심마진 활성도 점수(UAS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, UAS7의 감소는 적어도 10이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UAS7은 0이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체의 UAS는 6 이하이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 7일에 걸친 혈관부종 활성도 점수(AAS7)이고, 대상체는 AAS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 통제 시험(UCT)이고, 대상체는 UCT 점수의 증가를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UCT는 12세 이상이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 피부과 삶의 질 지수(DLQI)이고, 대상체는 DLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)이고, 대상체는 CDLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL)이고, 대상체는 CU-Q2oL 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC)이고, 대상체는 PGIC 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS)이고, 대상체는 PGIS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 Euroqol-5 차수(EQ-5D) 또는 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)이고, 대상체는 EQ 시각적 아날로그 척도(visual analogue scale: EQ VAS) 점수이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 12주 치료로 발생한다. 특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 24주 치료로 발생한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 16 이상의 UAS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 8 이상의 ISS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 혈관부종을 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 가려움이 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 두드러기가 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 경구 코티코스테로이드 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 경구 코티코스테로이드의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 경구 코티코스테로이드 치료가 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 항히스타민제 구제 의약 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 항히스타민제 구제 의약의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항히스타민제 구제 의약이 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열을 포함한다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 자동주사기, 주사바늘 및 시린지, 또는 펜을 사용하여 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 사전 충전형 장치를 사용하여 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 활동성 아토피성 피부염 또는 만성 유도성 한랭 심마진(chronic inducible cold urticaria: CICU)을 갖지 않는다.
또 다른 양태에서, 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체의 치료 방법이 제공되며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하고, 대상체는 12세 내지 18세 미만이고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 60 ㎏ 미만이고, 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 60 ㎏이고, 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 60 ㎏ 미만이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 5 ㎏ 내지 15 ㎏ 미만이고, 초기 용량은 약 200 ㎎이고 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 치료는 가려움 중증도 점수(ISS), 두드러기 중증도 점수(HSS), 심마진 활성도 점수(UAS), 혈관부종 활성도 점수(AAS), 심마진 통제 시험(UCT), 피부과 삶의 질 지수(DLQI), 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI), 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL), 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC), 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS), Euroqol-5 차수(EQ-5D) 및 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환자-보고 결과(PRO)의 개선을 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 가려움 중증도 점수(ISS)이고, 대상체는 7일에 걸친 가려움 중증도 점수(ISS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, ISS7의 감소는 적어도 5이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 두드러기 중증도 점수(HSS)이고, 대상체는 7일에 걸친 두드러기 중증도 점수(HSS7)의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체는 7일에 걸친 심마진 활성도 점수(UAS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, UAS7의 감소는 적어도 10이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UAS7은 0이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체의 UAS는 6 이하이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 7일에 걸친 혈관부종 활성도 점수(AAS7)이고, 대상체는 AAS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 통제 시험(UCT)이고, 대상체는 UCT 점수의 증가를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UCT는 12세 이상이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 피부과 삶의 질 지수(DLQI)이고, 대상체는 DLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)이고, 대상체는 CDLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL)이고, 대상체는 CU-Q2oL 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC)이고, 대상체는 PGIC 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS)이고, 대상체는 PGIS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 Euroqol-5 차수(EQ-5D) 또는 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)이고, 대상체는 EQ 시각적 아날로그 척도(EQ VAS) 점수의 증가를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 12주 치료로 발생한다. 특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 24주 치료로 발생한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 16 이상의 UAS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 8 이상의 ISS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 혈관부종을 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 가려움이 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 두드러기가 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 경구 코티코스테로이드 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 경구 코티코스테로이드의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 경구 코티코스테로이드 치료가 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 항히스타민제 구제 의약 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 항히스타민제 구제 의약의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항히스타민제 구제 의약이 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열을 포함한다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 자동주사기, 주사바늘 및 시린지, 또는 펜을 사용하여 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 사전 충전형 장치를 사용하여 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 활동성 아토피성 피부염 또는 만성 유도성 한랭 심마진(CICU)을 갖지 않는다.
또 다른 양태에서, 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체의 치료 방법이 제공되며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하고, 대상체는 6세 내지 12세 미만이고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 30 ㎏이고, 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 미만이고 적어도 15 ㎏이며, 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 60 ㎏ 미만이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 5 ㎏ 내지 15 ㎏ 미만이고, 초기 용량은 약 200 ㎎이고 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, H1 항히스타민제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 치료는 가려움 중증도 점수(ISS), 두드러기 중증도 점수(HSS), 심마진 활성도 점수(UAS), 혈관부종 활성도 점수(AAS), 심마진 통제 시험(UCT), 피부과 삶의 질 지수(DLQI), 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI), 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL), 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC), 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS), Euroqol-5 차수(EQ-5D) 및 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환자-보고 결과(PRO)의 개선을 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 가려움 중증도 점수(ISS)이고, 대상체는 7일에 걸친 가려움 중증도 점수(ISS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, ISS7의 감소는 적어도 5이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 두드러기 중증도 점수(HSS)이고, 대상체는 7일에 걸친 두드러기 중증도 점수(HSS7)의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체는 7일에 걸친 심마진 활성도 점수(UAS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, UAS7의 감소는 적어도 10이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UAS7은 0이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체의 UAS는 6 이하이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 7일에 걸친 혈관부종 활성도 점수(AAS7)이고, 대상체는 AAS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 통제 시험(UCT)이고, 대상체는 UCT 점수의 증가를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UCT는 12세 이상이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 피부과 삶의 질 지수(DLQI)이고, 대상체는 DLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)이고, 대상체는 CDLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL)이고, 대상체는 CU-Q2oL 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC)이고, 대상체는 PGIC 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS)이고, 대상체는 PGIS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 Euroqol-5 차수(EQ-5D) 또는 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)이고, 대상체는 EQ 시각적 아날로그 척도(EQ VAS) 점수의 증가를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 12주 치료로 발생한다. 특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 24주 치료로 발생한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 16 이상의 UAS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 8 이상의 ISS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 혈관부종을 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 가려움이 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 두드러기가 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 경구 코티코스테로이드 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 경구 코티코스테로이드의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 경구 코티코스테로이드 치료가 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 항히스타민제 구제 의약 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 항히스타민제 구제 의약의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항히스타민제 구제 의약이 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열을 포함한다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 자동주사기, 주사바늘 및 시린지, 또는 펜을 사용하여 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 사전 충전형 장치를 사용하여 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 활동성 아토피성 피부염 또는 만성 유도성 한랭 심마진(CICU)을 갖지 않는다.
또 다른 양태에서, 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체의 치료 방법이 제공되며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하고, 대상체는 12세 내지 18세 미만이고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여되고, 대상체는 항히스타민제 요법으로 이전에 비효과적으로 치료되었다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 60 ㎏ 미만이고, 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 60 ㎏이고, 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 60 ㎏ 미만이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 5 ㎏ 내지 15 ㎏ 미만이고, 초기 용량은 약 200 ㎎이고 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 치료는 가려움 중증도 점수(ISS), 두드러기 중증도 점수(HSS), 심마진 활성도 점수(UAS), 혈관부종 활성도 점수(AAS), 심마진 통제 시험(UCT), 피부과 삶의 질 지수(DLQI), 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI), 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL), 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC), 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS), Euroqol-5 차수(EQ-5D) 및 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환자-보고 결과(PRO)의 개선을 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 가려움 중증도 점수(ISS)이고, 대상체는 7일에 걸친 가려움 중증도 점수(ISS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, ISS7의 감소는 적어도 5이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 두드러기 중증도 점수(HSS)이고, 대상체는 7일에 걸친 두드러기 중증도 점수(HSS7)의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체는 7일에 걸친 심마진 활성도 점수(UAS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, UAS7의 감소는 적어도 10이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UAS7은 0이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체의 UAS는 6 이하이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 7일에 걸친 혈관부종 활성도 점수(AAS7)이고, 대상체는 AAS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 통제 시험(UCT)이고, 대상체는 UCT 점수의 증가를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UCT는 12세 이상이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 피부과 삶의 질 지수(DLQI)이고, 대상체는 DLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)이고, 대상체는 CDLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL)이고, 대상체는 CU-Q2oL 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC)이고, 대상체는 PGIC 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS)이고, 대상체는 PGIS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 Euroqol-5 차수(EQ-5D) 또는 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)이고, 대상체는 EQ 시각적 아날로그 척도(EQ VAS) 점수의 증가를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 12주 치료로 발생한다. 특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 24주 치료로 발생한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 16 이상의 UAS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 8 이상의 ISS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 혈관부종을 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 가려움이 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 두드러기가 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 경구 코티코스테로이드 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 경구 코티코스테로이드의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 경구 코티코스테로이드 치료가 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 항히스타민제 구제 의약 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 항히스타민제 구제 의약의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항히스타민제 구제 의약이 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열을 포함한다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 자동주사기, 주사바늘 및 시린지, 또는 펜을 사용하여 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 사전 충전형 장치를 사용하여 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 활동성 아토피성 피부염 또는 만성 유도성 한랭 심마진(CICU)을 갖지 않는다.
또 다른 양태에서, 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체의 치료 방법이 제공되며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하고, 대상체는 6세 내지 12세 미만이고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여되고, 대상체는 항히스타민제 요법으로 이전에 비효과적으로 치료되었다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 30 ㎏이고, 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 미만이고 적어도 15 ㎏이며, 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 60 ㎏ 미만이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 5 ㎏ 내지 15 ㎏ 미만이고, 초기 용량은 약 200 ㎎이고 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 H1 항히스타민의 사용에도 불구하고 증상이 남아있다.
특정 예시적인 실시형태에서, H1 항히스타민제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, H1 항히스타민제는 세티리진, 레보세티리진, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 빌라스틴 및 루파타딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 치료는 가려움 중증도 점수(ISS), 두드러기 중증도 점수(HSS), 심마진 활성도 점수(UAS), 혈관부종 활성도 점수(AAS), 심마진 통제 시험(UCT), 피부과 삶의 질 지수(DLQI), 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI), 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL), 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC), 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS), Euroqol-5 차수(EQ-5D) 및 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환자-보고 결과(PRO)의 개선을 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 가려움 중증도 점수(ISS)이고, 대상체는 7일에 걸친 가려움 중증도 점수(ISS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, ISS7의 감소는 적어도 5이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 두드러기 중증도 점수(HSS)이고, 대상체는 7일에 걸친 두드러기 중증도 점수(HSS7)의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체는 7일에 걸친 심마진 활성도 점수(UAS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, UAS7의 감소는 적어도 10이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UAS7은 0이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체의 UAS는 6 이하이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 7일에 걸친 혈관부종 활성도 점수(AAS7)이고, 대상체는 AAS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 통제 시험(UCT)이고, 대상체는 UCT 점수의 증가를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UCT는 12세 이상이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 피부과 삶의 질 지수(DLQI)이고, 대상체는 DLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)이고, 대상체는 CDLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL)이고, 대상체는 CU-Q2oL 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC)이고, 대상체는 PGIC 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS)이고, 대상체는 PGIS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 Euroqol-5 차수(EQ-5D) 또는 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)이고, 대상체는 EQ 시각적 아날로그 척도(EQ VAS) 점수의 증가를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 12주 치료로 발생한다. 특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 24주 치료로 발생한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 16 이상의 UAS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 8 이상의 ISS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 혈관부종을 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 가려움이 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 두드러기가 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 경구 코티코스테로이드 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 경구 코티코스테로이드의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 경구 코티코스테로이드 치료가 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 항히스타민제 구제 의약 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 항히스타민제 구제 의약의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항히스타민제 구제 의약이 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열을 포함한다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 자동주사기, 주사바늘 및 시린지, 또는 펜을 사용하여 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 사전 충전형 장치를 사용하여 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 활동성 아토피성 피부염 또는 만성 유도성 한랭 심마진(CICU)을 갖지 않는다.
또 다른 양태에서, 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체의 치료 방법이 제공되며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하고, 대상체는 12세 내지 18세 미만이고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여되고, 대상체는 항-IgE 항체 요법으로 이전에 비효과적으로 치료되었다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 60 ㎏ 미만이고, 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 60 ㎏이고, 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 치료는 가려움 중증도 점수(ISS), 두드러기 중증도 점수(HSS), 심마진 활성도 점수(UAS), 혈관부종 활성도 점수(AAS), 심마진 통제 시험(UCT), 피부과 삶의 질 지수(DLQI), 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI), 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL), 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC), 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS), Euroqol-5 차수(EQ-5D) 및 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환자-보고 결과(PRO)의 개선을 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 가려움 중증도 점수(ISS)이고, 대상체는 7일에 걸친 가려움 중증도 점수(ISS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, ISS7의 감소는 적어도 5이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 두드러기 중증도 점수(HSS)이고, 대상체는 7일에 걸친 두드러기 중증도 점수(HSS7)의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체는 7일에 걸친 심마진 활성도 점수(UAS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, UAS7의 감소는 적어도 10이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UAS7은 0이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체의 UAS는 6 이하이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 7일에 걸친 혈관부종 활성도 점수(AAS7)이고, 대상체는 AAS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 통제 시험(UCT)이고, 대상체는 UCT 점수의 증가를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UCT는 12세 이상이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 피부과 삶의 질 지수(DLQI)이고, 대상체는 DLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)이고, 대상체는 CDLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL)이고, 대상체는 CU-Q2oL 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC)이고, 대상체는 PGIC 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS)이고, 대상체는 PGIS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 Euroqol-5 차수(EQ-5D) 또는 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)이고, 대상체는 EQ 시각적 아날로그 척도(EQ VAS) 점수의 증가를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 12주 치료로 발생한다. 특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 24주 치료로 발생한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 16 이상의 UAS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 8 이상의 ISS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 혈관부종을 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 가려움이 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 두드러기가 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 경구 코티코스테로이드 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 경구 코티코스테로이드의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 경구 코티코스테로이드 치료가 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 항히스타민제 구제 의약 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 항히스타민제 구제 의약의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항히스타민제 구제 의약이 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열을 포함한다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 자동주사기, 주사바늘 및 시린지, 또는 펜을 사용하여 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 사전 충전형 장치를 사용하여 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 활동성 아토피성 피부염 또는 만성 유도성 한랭 심마진(CICU)을 갖지 않는다.
또 다른 양태에서, 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체의 치료 방법이 제공되며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하고, 대상체는 6세 내지 12세 미만이고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여되고, 대상체는 항-IgE 항체 요법으로 이전에 비효과적으로 치료되었다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 30 ㎏이고, 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 미만이고 적어도 15 ㎏이며, 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 오말리주맙에 대해 불내성(intolerant)이거나 오말리주맙의 사용에도 불구하고 증상이 남아있다.
특정 예시적인 실시형태에서, 치료는 가려움 중증도 점수(ISS), 두드러기 중증도 점수(HSS), 심마진 활성도 점수(UAS), 혈관부종 활성도 점수(AAS), 심마진 통제 시험(UCT), 피부과 삶의 질 지수(DLQI), 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI), 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL), 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC), 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS), Euroqol-5 차수(EQ-5D) 및 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환자-보고 결과(PRO)의 개선을 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 가려움 중증도 점수(ISS)이고, 대상체는 7일에 걸친 가려움 중증도 점수(ISS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, ISS7의 감소는 적어도 5이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 두드러기 중증도 점수(HSS)이고, 대상체는 7일에 걸친 두드러기 중증도 점수(HSS7)의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체는 7일에 걸친 심마진 활성도 점수(UAS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, UAS7의 감소는 적어도 10이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UAS7은 0이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체의 UAS는 6 이하이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 7일에 걸친 혈관부종 활성도 점수(AAS7)이고, 대상체는 AAS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 통제 시험(UCT)이고, 대상체는 UCT 점수의 증가를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UCT는 12세 이상이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 피부과 삶의 질 지수(DLQI)이고, 대상체는 DLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)이고, 대상체는 CDLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL)이고, 대상체는 CU-Q2oL 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC)이고, 대상체는 PGIC 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS)이고, 대상체는 PGIS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 Euroqol-5 차수(EQ-5D) 또는 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)이고, 대상체는 EQ 시각적 아날로그 척도(EQ VAS) 점수의 증가를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 12주 치료로 발생한다. 특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 24주 치료로 발생한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 16 이상의 UAS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 8 이상의 ISS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 혈관부종을 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 가려움이 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 두드러기가 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 경구 코티코스테로이드 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 경구 코티코스테로이드의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 경구 코티코스테로이드 치료가 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 항히스타민제 구제 의약 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 항히스타민제 구제 의약의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항히스타민제 구제 의약이 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열을 포함한다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 자동주사기, 주사바늘 및 시린지, 또는 펜을 사용하여 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 사전 충전형 장치를 사용하여 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 활동성 아토피성 피부염 또는 만성 유도성 한랭 심마진(CICU)을 갖지 않는다.
또 다른 양태에서, 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체의 치료 방법이 제공되며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하고, 대상체는 12세 내지 18세 미만이고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여되고, 대상체는 H1 항히스타민제 요법 및 항-IgE 항체 요법으로 이전에 비효과적으로 치료되었다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 60 ㎏ 미만이고, 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 60 ㎏이고, 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 치료는 가려움 중증도 점수(ISS), 두드러기 중증도 점수(HSS), 심마진 활성도 점수(UAS), 혈관부종 활성도 점수(AAS), 심마진 통제 시험(UCT), 피부과 삶의 질 지수(DLQI), 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI), 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL), 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC), 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS), Euroqol-5 차수(EQ-5D) 및 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환자-보고 결과(PRO)의 개선을 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 가려움 중증도 점수(ISS)이고, 대상체는 7일에 걸친 가려움 중증도 점수(ISS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, ISS7의 감소는 적어도 5이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 두드러기 중증도 점수(HSS)이고, 대상체는 7일에 걸친 두드러기 중증도 점수(HSS7)의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체는 7일에 걸친 심마진 활성도 점수(UAS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, UAS7의 감소는 적어도 10이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UAS7은 0이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체의 UAS는 6 이하이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 7일에 걸친 혈관부종 활성도 점수(AAS7)이고, 대상체는 AAS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 통제 시험(UCT)이고, 대상체는 UCT 점수의 증가를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UCT는 12세 이상이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 피부과 삶의 질 지수(DLQI)이고, 대상체는 DLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)이고, 대상체는 CDLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL)이고, 대상체는 CU-Q2oL 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC)이고, 대상체는 PGIC 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS)이고, 대상체는 PGIS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 Euroqol-5 차수(EQ-5D) 또는 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)이고, 대상체는 EQ 시각적 아날로그 척도(EQ VAS) 점수의 증가를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 12주 치료로 발생한다. 특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 24주 치료로 발생한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 16 이상의 UAS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 8 이상의 ISS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 혈관부종을 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 가려움이 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 두드러기가 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 경구 코티코스테로이드 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 경구 코티코스테로이드의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 경구 코티코스테로이드 치료가 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 항히스타민제 구제 의약 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 항히스타민제 구제 의약의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항히스타민제 구제 의약이 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열을 포함한다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 자동주사기, 주사바늘 및 시린지, 또는 펜을 사용하여 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 사전 충전형 장치를 사용하여 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 활동성 아토피성 피부염 또는 만성 유도성 한랭 심마진(CICU)을 갖지 않는다.
또 다른 양태에서, 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체의 치료 방법이 제공되며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하고, 대상체는 6세 내지 12세 미만이고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여되고, 대상체는 H1 항히스타민제 요법 및 항-IgE 항체 요법으로 이전에 비효과적으로 치료되었다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 30 ㎏이고, 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 미만이고 적어도 15 ㎏이며, 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 오말리주맙에 대해 불내성(intolerant)이거나 오말리주맙의 사용에도 불구하고 증상이 남아있다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 H1 항히스타민의 사용에도 불구하고 증상이 남아있다.
특정 예시적인 실시형태에서, H1 항히스타민제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, H1 항히스타민제는 세티리진, 레보세티리진, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 빌라스틴 및 루파타딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 치료는 가려움 중증도 점수(ISS), 두드러기 중증도 점수(HSS), 심마진 활성도 점수(UAS), 혈관부종 활성도 점수(AAS), 심마진 통제 시험(UCT), 피부과 삶의 질 지수(DLQI), 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI), 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL), 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC), 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS), Euroqol-5 차수(EQ-5D) 및 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환자-보고 결과(PRO)의 개선을 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 가려움 중증도 점수(ISS)이고, 대상체는 7일에 걸친 가려움 중증도 점수(ISS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, ISS7의 감소는 적어도 5이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 두드러기 중증도 점수(HSS)이고, 대상체는 7일에 걸친 두드러기 중증도 점수(HSS7)의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체는 7일에 걸친 심마진 활성도 점수(UAS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, UAS7의 감소는 적어도 10이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UAS7은 0이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체의 UAS는 6 이하이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 7일에 걸친 혈관부종 활성도 점수(AAS7)이고, 대상체는 AAS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 통제 시험(UCT)이고, 대상체는 UCT 점수의 증가를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UCT는 12세 이상이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 피부과 삶의 질 지수(DLQI)이고, 대상체는 DLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)이고, 대상체는 CDLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL)이고, 대상체는 CU-Q2oL 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC)이고, 대상체는 PGIC 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS)이고, 대상체는 PGIS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 Euroqol-5 차수(EQ-5D) 또는 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)이고, 대상체는 EQ 시각적 아날로그 척도(EQ VAS) 점수의 증가를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 12주 치료로 발생한다. 특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 24주 치료로 발생한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 16 이상의 UAS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 8 이상의 ISS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 혈관부종을 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 가려움이 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 두드러기가 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 경구 코티코스테로이드 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 경구 코티코스테로이드의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 경구 코티코스테로이드 치료가 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 항히스타민제 구제 의약 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 항히스타민제 구제 의약의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항히스타민제 구제 의약이 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열을 포함한다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 자동주사기, 주사바늘 및 시린지, 또는 펜을 사용하여 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 사전 충전형 장치를 사용하여 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 활동성 아토피성 피부염 또는 만성 유도성 한랭 심마진(CICU)을 갖지 않는다.
또 다른 양태에서, 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체의 치료 방법이 제공되며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하고, 대상체는 2세 내지 6세 미만이고,
항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 15 ㎏ 내지 30 ㎏ 미만이고, 초기 용량은 약 300 ㎎이고 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, H1 항히스타민제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 5 ㎏ 내지 15 ㎏ 미만이고, 초기 용량은 약 200 ㎎이고 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 30 ㎏ 내지 60 ㎏ 미만이고, 초기 용량은 약 400 ㎎이고 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 H1 항히스타민의 사용에도 불구하고 증상이 남아있다.
특정 예시적인 실시형태에서, H1 항히스타민제는 세티리진, 레보세티리진, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 빌라스틴 및 루파타딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 치료는 가려움 중증도 점수(ISS), 두드러기 중증도 점수(HSS), 심마진 활성도 점수(UAS), 혈관부종 활성도 점수(AAS), 심마진 통제 시험(UCT), 피부과 삶의 질 지수(DLQI), 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI), 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL), 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC), 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS), Euroqol-5 차수(EQ-5D) 및 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환자-보고 결과(PRO)의 개선을 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 가려움 중증도 점수(ISS)이고, 대상체는 7일에 걸친 가려움 중증도 점수(ISS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, ISS7의 감소는 적어도 5이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 두드러기 중증도 점수(HSS)이고, 대상체는 7일에 걸친 두드러기 중증도 점수(HSS7)의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체는 7일에 걸친 심마진 활성도 점수(UAS7)의 감소를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, UAS7의 감소는 적어도 10이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UAS7은 0이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 대상체의 UAS는 6 이하이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 7일에 걸친 혈관부종 활성도 점수(AAS7)이고, 대상체는 AAS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 심마진 통제 시험(UCT)이고, 대상체는 UCT 점수의 증가를 갖는다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체의 UCT는 12세 이상이다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 피부과 삶의 질 지수(DLQI)이고, 대상체는 DLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)이고, 대상체는 CDLQI 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL)이고, 대상체는 CU-Q2oL 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC)이고, 대상체는 PGIC 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS)이고, 대상체는 PGIS 점수의 감소를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO는 Euroqol-5 차수(EQ-5D) 또는 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)이고, 대상체는 EQ 시각적 아날로그 척도(EQ VAS) 점수의 증가를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 12주 치료로 발생한다. 특정 예시적인 실시형태에서, PRO의 개선은 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 24주 치료로 발생한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 16 이상의 UAS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 8 이상의 ISS7 점수를 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 대상체는 혈관부종을 갖는다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 가려움이 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체가 경험하는 두드러기가 없는 일수의 증가를 초래한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 경구 코티코스테로이드 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 경구 코티코스테로이드의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 경구 코티코스테로이드 치료가 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 대상체의 항히스타민제 구제 의약 치료 필요성을 감소시킨다. 특정 예시적인 실시형태에서, 요구되는 항히스타민제 구제 의약의 투여량이 감소된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항히스타민제 구제 의약이 필요한 일수가 감소된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열을 포함한다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체는 두필루맙이다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 자동주사기, 주사바늘 및 시린지, 또는 펜을 사용하여 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 사전 충전형 장치를 사용하여 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 활동성 아토피성 피부염 또는 만성 유도성 한랭 심마진(CICU)을 갖지 않는다.
본 발명의 상기 및 기타 특징 및 이점은 첨부된 도면과 함께 취해진 예시적인 실시형태의 다음의 상세한 설명으로부터 보다 완전히 이해될 것이다.
도 1은 실시예 1의 연구 설계의 개요를 그래프로 묘사한다. 연구 A와 연구 C에는 오말리주맙 미경험 참가자가 있다. 연구 B에는 오말리주맙에 대해 불내성이거나 불완전한 반응자인 참가자가 있다. 두필루맙 300 ㎎(2 ㎖)의 1회 SC 주사로 투여된, 두필루맙 300 ㎎ Q2W/Q4W. 두필루맙 200 ㎎(1.14 ㎖)의 1회 SC 주사로 투여된, 두필루맙 200 ㎎ Q2W. 매칭 위약은 단백질(즉, 활성 물질)을 첨가하지 않고 동일한 제형으로 제조된다. 성인: 300 ㎎ Q2W; 청소년: 200 ㎎ Q2W<60 ㎏ 또는 300 ㎎≥60 ㎏; (연구 A 및 연구 C의 경우에만) 6 내지 12세 미만의 어린이: 200 ㎎ Q2W≥60 ㎏ 또는 300 ㎎ Q4W <30 ㎏ 및 ≥15 ㎏. EOS 연구 종료; EOT = 치료 종료; R = 무작위화; SC = 피하; Q2W = 2주마다; Q4W = 4주마다.
도 2A 내지 도 2C는 H1 항히스타민제 치료의 사용에도 불구하고 증상이 남아 있는 CSU가 있는 환자에서 두필루맙의 2가지 무작위 위약 대조 연구에 대한 활동 일정 표를 도시한다(실시예 1).
도 3은 CSU 관련 환자 기록 결과 척도인 심마진 활성도 점수를 결정하는 데 사용되는 설문지를 도시한다.
도 4는 CSU 관련 환자 기록 결과 척도인 심마진 통제 시험에 사용된 설문지를 도시한다.
도 5A 내지 도 5C는 CSU 관련 환자 기록 결과 척도인 만성 심마진 삶의 질 설문지를 도시한다.
도 6은 연구 A의 개요를 도시한다. 연구 A는 24주 동안 두필루맙으로 치료된 오말리주맙 미경험 참가자를 포함한다.
도 7은 연구 A의 통계적 시험 계층 구조를 도시한다. 제12주 및 제24주에 1차 평가변수에 대한 p 값이 이 도면에 제공된다.
도 8은 위약 대비 두필루맙 치료군에 대해 제12주 및 제24주 둘 다에서 기준선으로부터 최소 제곱 평균(LS 평균) 변화의 ISS7 감소를 그래프로 도시한다.
도 9는 기준선으로부터 제36주까지 위약 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 시간 경과에 따른 ISS7의 평균 변화 플롯을 도시한다.
도 10은 위약 대비 두필루맙 치료군에 대해 제12주 및 제24주 둘 다에서 기준선으로부터 최소 제곱 평균(LS 평균) 변화의 UAS7 감소를 그래프로 도시한다.
도 11은 기준선으로부터 제36주까지 위약 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 시간 경과에 따른 UAS7의 평균 변화 플롯을 도시한다.
도 12는 제12주 및 제24주에 위약 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 UAS7 부분 반응자(UAS7이 6 이하인 환자)의 백분율을 그래프로 도시한다. 두필루맙 치료군은 두 시점 모두에서 UAS7 부분 반응자의 백분율이 더 높았다.
도 13은 제12주 및 제24주에 위약 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 UAS7 완전 반응자(UAS7이 0인 환자)의 백분율을 그래프로 도시한다. 두필루맙 치료군은 두 시점 모두에서 UAS7 완전 반응자의 백분율이 더 높았다.
도 14는 제12주 및 제24주에 위약군 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 ISS7 최소 중요 차이(minimum important difference: MID)에 도달한 환자(ISS7이 5 이상 감소한 환자)의 비율을 그래프로 도시한다. 두필루맙 치료군은 두 시점 모두에서 ISS7 MID에 도달한 환자의 백분율이 더 높았다.
도 15는 제36주까지 위약 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 시간 경과에 따라 기준선으로부터 ISS7이 5점 이상 감소한 환자 비율의 플롯을 도시한다.
도 1은 실시예 1의 연구 설계의 개요를 그래프로 묘사한다. 연구 A와 연구 C에는 오말리주맙 미경험 참가자가 있다. 연구 B에는 오말리주맙에 대해 불내성이거나 불완전한 반응자인 참가자가 있다. 두필루맙 300 ㎎(2 ㎖)의 1회 SC 주사로 투여된, 두필루맙 300 ㎎ Q2W/Q4W. 두필루맙 200 ㎎(1.14 ㎖)의 1회 SC 주사로 투여된, 두필루맙 200 ㎎ Q2W. 매칭 위약은 단백질(즉, 활성 물질)을 첨가하지 않고 동일한 제형으로 제조된다. 성인: 300 ㎎ Q2W; 청소년: 200 ㎎ Q2W<60 ㎏ 또는 300 ㎎≥60 ㎏; (연구 A 및 연구 C의 경우에만) 6 내지 12세 미만의 어린이: 200 ㎎ Q2W≥60 ㎏ 또는 300 ㎎ Q4W <30 ㎏ 및 ≥15 ㎏. EOS 연구 종료; EOT = 치료 종료; R = 무작위화; SC = 피하; Q2W = 2주마다; Q4W = 4주마다.
도 2A 내지 도 2C는 H1 항히스타민제 치료의 사용에도 불구하고 증상이 남아 있는 CSU가 있는 환자에서 두필루맙의 2가지 무작위 위약 대조 연구에 대한 활동 일정 표를 도시한다(실시예 1).
도 3은 CSU 관련 환자 기록 결과 척도인 심마진 활성도 점수를 결정하는 데 사용되는 설문지를 도시한다.
도 4는 CSU 관련 환자 기록 결과 척도인 심마진 통제 시험에 사용된 설문지를 도시한다.
도 5A 내지 도 5C는 CSU 관련 환자 기록 결과 척도인 만성 심마진 삶의 질 설문지를 도시한다.
도 6은 연구 A의 개요를 도시한다. 연구 A는 24주 동안 두필루맙으로 치료된 오말리주맙 미경험 참가자를 포함한다.
도 7은 연구 A의 통계적 시험 계층 구조를 도시한다. 제12주 및 제24주에 1차 평가변수에 대한 p 값이 이 도면에 제공된다.
도 8은 위약 대비 두필루맙 치료군에 대해 제12주 및 제24주 둘 다에서 기준선으로부터 최소 제곱 평균(LS 평균) 변화의 ISS7 감소를 그래프로 도시한다.
도 9는 기준선으로부터 제36주까지 위약 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 시간 경과에 따른 ISS7의 평균 변화 플롯을 도시한다.
도 10은 위약 대비 두필루맙 치료군에 대해 제12주 및 제24주 둘 다에서 기준선으로부터 최소 제곱 평균(LS 평균) 변화의 UAS7 감소를 그래프로 도시한다.
도 11은 기준선으로부터 제36주까지 위약 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 시간 경과에 따른 UAS7의 평균 변화 플롯을 도시한다.
도 12는 제12주 및 제24주에 위약 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 UAS7 부분 반응자(UAS7이 6 이하인 환자)의 백분율을 그래프로 도시한다. 두필루맙 치료군은 두 시점 모두에서 UAS7 부분 반응자의 백분율이 더 높았다.
도 13은 제12주 및 제24주에 위약 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 UAS7 완전 반응자(UAS7이 0인 환자)의 백분율을 그래프로 도시한다. 두필루맙 치료군은 두 시점 모두에서 UAS7 완전 반응자의 백분율이 더 높았다.
도 14는 제12주 및 제24주에 위약군 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 ISS7 최소 중요 차이(minimum important difference: MID)에 도달한 환자(ISS7이 5 이상 감소한 환자)의 비율을 그래프로 도시한다. 두필루맙 치료군은 두 시점 모두에서 ISS7 MID에 도달한 환자의 백분율이 더 높았다.
도 15는 제36주까지 위약 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 시간 경과에 따라 기준선으로부터 ISS7이 5점 이상 감소한 환자 비율의 플롯을 도시한다.
본 개시내용을 설명하기 전에, 본 개시내용은 설명된 특정 방법 및 실험 조건이 변할 수 있으므로 이러한 방법 및 실험 조건으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어는 단지 특정 실시형태를 설명하기 위한 것이며, 첨부된 청구범위에 의해서만 본 개시내용의 범위가 제한될 것이기 때문에, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 "약"이라는 용어는 인용된 특정 수치와 관련하여 사용될 때, 해당 값이 인용된 값과 1% 이하로 다를 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 표현 "약 100"은, 99와 101 및 이들 사이의 모든 값(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료" 등의 용어는 증상을 완화하거나, 일시적 또는 영구적으로 증상의 원인을 제거하거나, 또는 지정된 장애 또는 병태의 증상의 출현을 예방하거나 늦추는 것을 의미한다.
본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 명세서에서 본 개시내용의 실시에 사용될 수 있지만, 일반적인 방법 및 재료를 이하 설명한다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 만성 자발성 심마진(CSU)를 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "심마진"는 발진(들)(즉, 두드러기(들))의 형성 및/또는 몇 분 또는 몇 시간 동안 지속될 수 있는 혈관부종의 발병을 특징으로 하는 피부 상태를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "만성 심마진" 또는 "CU"는 6주 동안 적어도 주 2회 발생하는 재발성 에피소드로 정의되는 심마진을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "만성 자발성 심마진" 또는 "CSU"는 발진(들) 및/또는 혈관부종이 적어도 6주의 기간에 걸쳐 대상체에서 유도되거나 유발되는 CU의 하위세트를 지칭하며, 여기서 CSU는 특별한 원인이나 유발 요인이 없다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "발진"은 피부의 부어오르고 가려운(즉, 소양성) 부위를 지칭한다. 발진(들)은 "두드러기(들)"와 상호 교환 가능하게 사용된다. 발진 강도는 아래에 논의된 것을 포함하여 당업계에 공지된 다양한 평가 도구를 사용하여 특징규명될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "혈관부종"은 피부 또는 점막 바로 아래의 피부 및 조직 하층의 부종 부위를 지칭한다. 예를 들어, 얼굴, 혀, 후두, 복부, 팔 및/또는 다리에 부종이 발생할 수 있다. 발병은 전형적으로 몇 분에서 몇 시간에 걸쳐 발생하며 전형적으로 몇 시간에서 며칠 내에 해결된다.
CSU 관련 환자 기록 결과(환자 기록 결과: PRO) 척도의 개선 방법
또한, 하나 이상의 CSU 관련 환자 기록 결과(PRO) 척도의 개선을 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의CSU 관련 환자 기록 결과(PRO) 척도를 개선시키는 방법이 또한 제공되며, 이 방법은 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
CSU 관련 PRO 척도는 다음을 포함한다: (1) 심마진 활성도 점수(UAS), (2) 혈관부종 활성도 점수(AAS), (3) 심마진 통제 시험 (UCT) 점수, (4) 피부과 삶의 질 지수(DLQI), (5) 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI), (6) 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL) 점수, (7) 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC), (8) 중증도의 환자의 전반적 인상 (PGIS), (9) Euroqol-5 차수(EQ-5D) 점수 및 (10) Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y) 점수.
"CSU 관련 PRO 척도의 개선"은 UCT 점수 및 EQ 시각적 아날로그 척도(EQ VAS) 점수 중 하나 이상의 기준선으로부터의 증가 및/또는 심마진 활성도 점수(UAS), 혈관부종 활성도 점수(AAS), 피부과 삶의 질 지수(DLQI), 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI), 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL), 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC) 및 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS) 중 하나의 기준선으로부터의 감소를 의미한다. CSU 관련 PRO 척도와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "기준선"은 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 전 또는 투여 시점의 환자에 대한 PRO 척도의 파라미터의 수치 값을 의미한다.
CSU 관련 파라미터의 "개선" 여부를 결정하기 위해, 파라미터는 기준선에서 정량화되고 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 투여 후 시점에서 정량화된다. 예를 들어, CSU 관련 파라미터는 약제학적 조성물을 사용한 초기 치료 후 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일, 제8일, 제9일, 제10일, 제11일, 제12일, 제14일, 또는 제3주, 제4주, 제5주, 제6주, 제7주, 제8주, 제9주, 제10주, 제11주, 제제12주, 13주, 제14주, 제15주, 제16주, 제17주, 제18주, 제19주, 제20주, 제21주, 제22주, 제23주, 제24주 또는 그 초과에서 측정될 수 있다. 치료의 개시 후 특정 시점의 파라미터의 값과 기준선에서의 파라미터의 값 사이의 차이는 CSU 관련 파라미터의 "개선"(예를 들어, 경우에 따라 측정 특정 파라미터에 따른 증가 또는 감소) 여부를 확인하는 데 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "획득"은 CSU 관련 파라미터와 같은 물리적 실체 또는 값을 "직접 획득"하거나 "간접적으로 획득"함으로써 물리적 실체 또는 값, 예를 들어 수치를 갖게 되는 것을 의미한다. "직접 획득함"은 프로세스를 수행하여(예를 들어, 합성 또는 분석 방법을 수행하여) 물리적 실체 또는 값을 얻는 것을 의미한다. "간접적으로 획득함"은 다른 단체 또는 공급처(예를 들어, 물리적 실체 또는 값을 직접 획득한 제3의 실험실)로부터 물리적 실체 또는 값을 제공받는 것을 의미한다. 물리적 실체를 직접 획득함은 물리적 물질, 예를 들어 출발 물질의 물리적 변화를 포함하는 프로세스를 수행하는 것을 포함한다. 예시적인 변화는 둘 이상의 출발 물질로부터 물리적 실체를 제조하는 것, 물질을 전단하거나 단편화하는 것, 물질을 분리하거나 정제하는 것, 둘 이상의 개별 실체를 혼합물로 조합하는 것, 공유 또는 비공유 결합을 끊거나 형성하는 것을 포함하는 화학 반응을 수행하는 것을 포함한다. 값을 직접 획득하는 것은 샘플 또는 다른 물질의 물리적 변화를 포함하는 프로세스를 수행하는 것, 예를 들어 물질(예를 들어, 샘플, 피분석물, 또는 시약)의 물리적 변화를 포함하는 분석 프로세스(본 명세서에서 "물리적 분석"이라고도 함)를 수행하는 것을 포함한다.
간접적으로 획득되는 정보는 예를 들어 문서 또는 온라인 데이터베이스나 애플리케이션("앱")에서와 같이 전자 형식으로 공급되는 보고서 형식으로 제공될 수 있다. 보고서 또는 정보는 예를 들어 병원이나 진료소와 같은 의료 기관; 또는 의사나 간호사와 같은 의료인에 의해 제공될 수 있다.
가려움이 없는 일수: 특정 실시형태에 따르면, IL-4R 길항제를 환자에게 투여하면 대상체가 경험하는 가려움이 없는 일수가 기준선으로부터 증가한다. 예를 들어, IL-4R 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하면 대상체가 경험하는 가려움이 없는 일수가 기준선으로부터 1개월당 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31일 증가한다.
두드러기가 없는 일수: 특정 실시형태에 따르면, IL-4R 길항제를 환자에게 투여하면 대상체가 경험하는 두드러기가 없는 일수가 기준선으로부터 증가한다. 예를 들어, IL-4R 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하면 대상체가 경험하는 두드러기가 없는 일수가 기준선으로부터 1개월당 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31일 증가한다.
가려움 중증도 점수: 특정 실시형태에 따르면, IL-4R 길항제를 환자에게 투여하면 가려움 중증도 점수(ISS)가 기준선으로부터 감소된다. ISS7은 7일의 지속 기간 동안 해당 일의 동일한 시간에 기록된 일일 ISS 점수(0=없음 내지 3=강함)의 합으로 정의된다. ISS7은 0 내지 21 범위이며 점수가 높을수록 질환이 더 심함을 나타낸다. ISS7의 최소 중요 차이(MID)는 4.5 내지 5이다.
기준선으로부터 ISS7 점수를 감소시키는 치료 방법이 제공된다. 예를 들어, IL-4R 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하면 ISS7 점수가 기준선으로부터 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21점 감소한다.
두드러기 중증도 점수: 특정 실시형태에 따르면, IL-4R 길항제를 환자에게 투여하면 두드러기 중증도 점수(HSS)가 기준선으로부터 감소된다. HSS7은 7일의 지속 기간 동안 해당 일의 동일한 시간에 기록된 일일 HSS 점수(0=없음 내지 3=50개 초과의 두드러기)의 합으로 정의된다. HSS7은 0 내지 21 범위이며 점수가 높을수록 질환이 더 심함을 나타낸다. HSS7의 최소 중요 차이(MID)는 5 내지 5.5이다.
기준선으로부터 HSS7 점수를 감소시키는 치료 방법이 제공된다. 예를 들어, IL-4R 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하면 HSS7 점수가 기준선으로부터 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21점 감소한다.
심마진 활성도 점수: 특정 실시형태에 따르면, IL-4R 길항제를 환자에게 투여하면 심마진 활성도 점수(UAS)가 기준선으로부터 감소된다. UAS 심마진 활성도 점수(UAS)는 검증된 환자 기록 결과(PRO) 척도이다. 일일 UAS는 일일 두드러기 중증도 점수(HSS, 범위: 0 = 없음 내지 3 = 50개 초과의 두드러기) 및 일일 가려움 중증도 점수(ISS, 범위: 0 = 없음 내지 3 = 강함)의 합이며, 2개의 주요 심마진 징후 및 증상은 발진과 가려움이다. 일일 UAS 점수 범위는 0 내지 6점/일이다. 일일 UAS 점수는 7일의 지속 기간 동안 합산되어 0 내지 42 범위의 UAS7을 생성하며 HSS7 및 ISS7 성분으로 구성된다. UAS7은 CSU 활성도를 전향적으로 측정하기 위해 확립되고 널리 사용되는 PRO 도구이다(문헌[Mlynek A, et al. How to assess disease activity in patients with chronic urticaria? Allergy. 2008;63(6):777-80] 참조). 이는 최근 몇 년 동안 CSU의 대부분의 임상 시험에서 주요 결과 파라미터 및 의학적 실시로 사용되어 왔다(문헌[Maurer M, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med. 2013;368(10):924-35]; 문헌[Casale TB, et al. Similar efficacy with omalizumab in chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite different background therapy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3(5):743-50] 참조). CSU 참가자의 점수 변화를 해석하는 데 도움이 되도록 9.5 내지 10.5 범위의 최소 중요 차이(MID) 값이 정의되어 있다(문헌[Hollis K, et al. Comparison of urticaria activity score over 7 days (UAS7) values obtained from once-daily and twice-daily versions: Results from the ASSURE-CSU study. Am J Clin Dermatol. 2018;19(2):267-74]; 문헌[Hawro T, et al. The urticaria activity score-validity, reliability, and responsiveness. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(4):1185-90]; 문헌[Mathias SD, et al. Evaluating the minimally important difference of the urticaria activity score and other measures of disease activity in patients with chronic idiopathic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012;108(1):20-4] 참조). UAS7은 0 내지 42 범위이고, 점수가 높을수록 질환 활성도가 더 심함을 나타낸다. 1 내지 6점은 심마진이 잘 통제되었음을 나타낸다. 7 내지 15점은 경미한 심마진을 나타낸다. 16 내지 27점은 중간 정도의 심마진 활성도를 나타낸다. 28 내지 42점은 심한 심마진 활성도를 나타낸다. 6점 이하의 UAS7 점수는 심마진이 잘 통제된 것으로 간주된다. 완전한 반응자(가려움이 없고 두드러기가 없음)의 UAS7은 0이다.
기준선으로부터 UAS 또는 UAS7 점수를 감소시키는 치료 방법이 제공된다. 예를 들어, IL-4R 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하면 UAS7 점수가 기준선으로부터 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 또는 42점 감소한다.
혈관부종 활성도 점수: 특정 실시형태에 따르면, IL-4R 길항제를 환자에게 투여하면 혈관부종 활성도 점수(AAS)가 기준선으로부터 감소된다. 혈관부종 활성도 점수(AAS)는 혈관부종 활성도를 평가하는 검증된 PRO 척도이다(문헌[Weller K, et al. Development, validation, and initial results of the Angioedema Activity Score. Allergy. 2013;68(9):1185-92] 참조). AS는 지난 24시간 동안 혈관부종의 유무를 기록한 환자를 포함한다. 혈관부종이 존재하는 경우 환자는 부종 에피소드가 발생한 해당 날짜의 시간 및 이러한 부종 에피소드의 중증도 및 일상 기능에 대한 영향 및 외관에 대한 5가지 추가 질문에 답한다. 각각의 AAS 항목은 0 내지 3점이며, 즉, 일일 최소 및 최대 AAS 점수는 0 내지 15점이다. 일일 AAS는 7일 점수(AAS7)로 합산되며, 7일 점수는 0 내지 105(Id) 범위이다. 대략 8점의 AAS7의 MID가 확립되었다(상기 참조).
기준선으로부터 AAS 또는 AAS7 점수를 감소시키는 치료 방법이 제공된다. 예를 들어, IL-4R 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하면 AAS 또는 AAS7 점수가 기준선으로부터 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104 또는 105점 감소한다.
심마진 통제 시험: 특정 실시형태에 따르면, IL-4R 길항제를 환자에게 투여하면 심마진 통제 시험 점수가 기준선으로부터 증가한다. 심마진 통제 시험(UCT)은 4개의 항목(소양증 및 발진 심마진 증상의 중등도; 충분하지 않은 치료의 빈도; QoL 손상; 전체 심마진 통제)에 기초하여 심마진 통제를 평가하는 검증된 PRO 척도이다(Weller K, et al. Development, validation, and initial results of the Angioedema Activity Score. Allergy. 2013;68(9):1185-92). 각각의 항목을 5점 리커트형 척도(0 내지 4점으로 점수 매김)로 등급화한다. 낮은 점수는 높은 질환 활성도 및 낮은 질환 통제를 나타낸다. UCT 총 점수는 모든 4개의 개별 항목 점수를 더함으로써 계산된다. 따라서 최소 및 최대 UCT 점수는 0 및 16이며, 16점은 완전한 질환 통제를 나타낸다(문헌[Weller K, et al. Development, validation, and initial results of the Angioedema Activity Score. Allergy. 2013;68(9):1185-92] 참조). 12점 이상의 UCT 점수는 질환이 잘 통제되었음을 나타낸다. UCT의 경우 MID는 3이다.
기준선으로부터 UCT 점수를 증가시키는 치료 방법이 제공된다. 예를 들어, IL-4R 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하면 UCT 점수가 기준선으로부터 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16점 증가한다.
피부과 삶의 질 지수(DLQI): 특정 실시형태에 따르면, IL-4R 길항제를 환자에게 투여하면 DLQI 점수(AAS)가 기준선으로부터 감소된다. 피부과 삶의 질 지수(DLQI)는 성인 참가자에서 피부과-특이적 HRQoL을 측정하기 위해 개발된 PRO이다(문헌[Finlay AY, Khan GK. Dermatology life quality index (DLQI): a simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol.1994;19:210-6] 참조). 이 도구는 지난 주 참가자의 건강 관련 삶의 질(HRQoL)에 대한 피부 질환의 영향을 평가하는 10개 항목을 포함한다. 항목은 증상, 여가 활동, 직장/학교 또는 휴일 시간, 친밀한 관계를 포함한 개인적 관계, 치료의 부작용 및 피부 질환에 대한 정서적 반응을 포함한다. 이것은 임상 실무 및 임상 시험에 사용되는 검증된 설문지이다(문헌[Chernyshov PV. The evolution of quality of life assessment and use in dermatology. Dermatology. 2019;235(3):167-74] 참조). 응답 척도는 9개 항목에 대한 4점 리커트 척도(0 = "전혀 그렇지 않음", 3 = "매우 많음")이다. 업무/학업에 대한 나머지 1개 항목은 직장/학교를 방해하였는지 여부를 묻고("아니오"인 경우) 직장/학교에서 피부 병태가 어느 정도 문제가 되었는지를 묻고; 해당 항목은 3점 리커트 척도('전혀 그렇지 않음'부터 '많음'까지)로 평가된다. 전체 점수 범위는 0 내지 30점 범위이며, 점수가 높을수록 HRQoL이 좋지 않음을 나타낸다. DLQI 총점 및 참가자-평가 가려움 중증도 점수의 변화를 사용한 분포 및 앵커-기반 접근법의 통합 분석을 사용하여, 만성 특발성 심마진을 갖는 참가자에서 DLQI에 대한 MID는 2.24 내지 3.10점 범위인 것으로 보고되었다(문헌[Shikiar R, et al. Minimal important difference (MID) of the dermatology life quality index (DLQI): results from patients with chronic idiopathic urticaria. Health Qual. Life Outcomes. 2005; 3:36]).
기준선으로부터 DLQI 점수를 감소시키는 치료 방법이 제공된다. 예를 들어, IL-4R 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하면 DLQI 점수가 기준선으로부터 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30점 감소한다.
어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI): 특정 실시형태에 따르면, IL-4R 길항제를 환자에게 투여하면 CDLQI 점수(AAS)가 기준선으로부터 감소된다. 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)는 피부 질환이 어린이의 HRQoL에 미치는 영향을 측정하기 위해 고안된 검증된 설문지이다(문헌[Lewis-Jones MS, Finlay AY. The children's dermatology life quality index(CDLQI): initial validation and practical use. Br J Dermatol.1995;132(6):942-9] 참조). 환자는 10가지 질문(질환과 관련된 증상 감정, 질환이 여가, 학교 또는 휴일에 미치는 영향, 대인 관계, 수면 및 피부 질환에 대한 치료의 부작용)에 대한 응답을 제공한다. 해당 도구는 리콜 기간이 7일이다. 10개의 질문 중 9개는 0 = 전혀 그렇지 않음/답변이 없는 질문부터 3 = 매우 많음 범위의 4점 리커트 척도로 평가된다. 질문 7은 추가 가능한 응답(학교 방지)이 있으며, 3점으로 배정된다. CDLQI 총점은 각각의 질문의 최대 점수 30점과 최소 0점의 합이다. 점수가 높을수록 어린이의 HRQoL에 더 큰 영향을 미친다. 환자는 DLQI(≥16세) 또는 CDLQI(≥12 ~ <16)를 완료한다.
기준선으로부터 CDLQI 점수를 감소시키는 치료 방법이 제공된다. 예를 들어, IL-4R 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하면 CDLQI 점수가 기준선으로부터 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30점 감소한다.
만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL): 특정 실시형태에 따르면, IL-4R 길항제를 환자에게 투여하면 CU-Q2oL 점수가 기준선으로부터 감소된다. CU-Q2oL은 CSU가 있는 성인 참가자에서 QoL을 평가하는 데 사용되는 질환-특이적 도구이다(문헌[Baiardini I, et al. A new tool to evaluate the impact of chronic urticaria on quality of life: chronic urticaria quality of life questionnaire (CU-QoL). Allergy. 2005;60(8):1073-8] 참조). CU-Q2oL은 소양증, 부종, 생활 활동에 미치는 영향, 수면 문제, 한계, 외모의 6 QoL 차원을 포함하는 23개 항목의 자가 작성 설문지이다. 각각의 항목은 5점 리커트 척도로 평가되며(1 전혀 그렇지 않음, 5 = 매우 심함), 참가자들은 각각의 차원 내에서 자신이 얼마나 문제가 있는지를 표시한다. 개별 항목을 합산하여 전체 CU-Q2oL 점수를 생성한 다음 0 내지 100 척도로 변환하는데; 점수가 높을수록 QoL 손상이 더 크다는 것을 나타낸다.
기준선으로부터 CU-Q2oL 점수를 감소시키는 치료 방법이 제공된다. 예를 들어, IL-4R 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하면 CU-Q2oL 점수가 기준선으로부터 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100점 감소한다.
변화의 환자의 전반적 인상(PGIC): 특정 실시형태에 따르면, IL-4R 길항제를 환자에게 투여하면 PGIC 점수가 기준선으로부터 감소된다. 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC)은 참가자가 연구 치료를 시작하기 직전과 비교하여 CSU의 변화에 대한 전반적인 자가-평가를 7점 척도로 제공하도록 참가자에게 요청하는 1개 항목 설문지이다. 응답 선택은 다음과 같다: 0 = "매우 많이 좋아짐", 1 = "중간 정도로 좋아짐", 2 = "약간 좋아짐", 3 = "변화 없음", 4 = "약간 나빠짐", 5 = "중간 정도로 나빠짐", 6 = "매우 많이 나빠짐"(문헌[Guy W et al. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, MD: US Department of Health, Education, and Welfare Public Health Service Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administration, 1976] 참조).
기준선으로부터 PGIC 점수를 감소시키는 치료 방법이 제공된다. 예를 들어, IL-4R 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하면 PGIC 점수가 기준선으로부터 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6점 감소한다.
중증도의 환자의 전반적 인상 (PGIS): 특정 실시형태에 따르면, IL-4R 길항제를 환자에게 투여하면 PGIS 점수가 기준선으로부터 감소된다. 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS)은 참가자에게 지난 주 동안 참가자의 질환 중증도에 대한 전반적인 자가-평가를 4점 척도로 제공하도록 요청하는 1-항목 설문지이다. 응답 선택은 다음과 같다: 1 = "없음", 2 = "약함", 3 = "보통", 4 = "심각함"(문헌[Guy W et al. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, MD: US Department of Health, Education, and Welfare Public Health Service Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administration, 1976] 참조).
기준선으로부터 PGIS 점수를 감소시키는 치료 방법이 제공된다. 예를 들어, IL-4R 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하면 PGIS 점수가 기준선으로부터 약 1, 2 또는 3점 감소한다.
Euroqol-5 차수(EQ-5D) 및 EQ-5D 청소년 버전(EQ-5D Y): 특정 실시형태에 따르면, IL-4R 길항제를 환자에게 투여하면 EQ-5D 또는 EQ-5D Y 점수가 기준선으로부터 증가한다. Euroqol-5 차수(EQ-5D)는 임상적 및 경제적 평가를 위하여 건강에 대한 간단하고 포괄적인 기준을 제공하기 위해 EuroQol Group이 개발한 건강 상태의 표준화된 PRO 척도이다. 설문지의 성인 버전은 16세 이상의 환자에게 적용된다. EQ-5D는 설명 시스템 및 EQ 시각적 아날로그 척도(EQ VAS)의 두 부분으로 구성된다. EQ-5D 5L 설명 시스템은 이동성, 자기 관리, 일상 활동, 통증/불편함, 불안/우울의 5차원을 포함한다. 각각의 차원은 5가지의 인지된 문제 수준, 즉, "문제없음", "약간 문제", "보통 문제", "심각한 문제", "활동 불능"을 갖는다(문헌[Herdman M, et al. Development and preliminary testing of the new five-level version of EQ-5D (EQ-5D-5L). Qual. Life Res. 2011;20(10):1727-36] 참조). 응답자는 각각의 5차원에서 가장 적절한 진술에 대해 상자에 체크 표시(또는 십자 표시)하여 자신의 건강 상태를 나타내도록 요청받고; 이는 해당 차원의 수준을 나타내는 1-자리 숫자를 생성한다. 5차원의 숫자는 응답자의 건강 상태를 설명하는 5-자리 숫자로 조합될 수 있다. EQ VAS는 응답자의 자가-평가 건강을 수직 VAS에 기록하는데, 여기서 종점은 "상상할 수 있는 최상의 건강 상태(100)"와 "상상할 수 있는 최악의 건강 상태(0)"로 표시된다. 이 정보는 개별 응답자가 판단한 건강 결과의 정량적 척도로 사용할 수 있다. EQ-5D 청소년 버전(EQ-5D Y)은 6세 이상 내지 12세 미만의 어린이 및 12 내지 15세의 청소년에게 투여된다(Wille N, et al. Qual. Life Res. 2010;19(6):875-86). EQ-5D-Y는 EQ-5D-3L을 기초로 하며 본질적으로 EQ-5D 설명 시스템 및 EQ VAS의 2페이지로 구성된다. EQ-5D-Y 설명 시스템은 이동성, 나 자신 돌보기, 일상 활동 수행, 통증 또는 불편함, 걱정, 슬픔 또는 불행감의 5차원으로 구성된다. 각각의 차원은 문제없음, 약간의 문제, 많은 문제의 3가지 수준이 있다. EQ VAS는 평가변수가 "상상할 수 있는 최고의 건강" 및 "상상할 수 있는 최악의 건강"으로 적힌 수직적, VAS로 젊은 환자의 자가-평가 건강을 기록한다. 환자는 EQ-5D Y 또는 EQ-5D 설문지를 작성한다.
기준선으로부터 EQ VAS 점수를 증가시키는 치료 방법이 제공된다. 예를 들어, IL-4R 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하면 EQ VAS 점수가 기준선으로부터 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100점 증가한다.
어린이 피부과 삶의 질 지수(C-DLQI)
C-DLQI는 어린이의 건강 관련 삶의 질(HRQoL) HRQoL에 대한 피부 질환의 영향을 평가하도록 고안된 검증된 설문지이다. 이 설문지는 4세 이상 내지 16세 미만의 어린이에 대해서 검증된다. C-DLQI는 4 내지 12세 어린이에게 권장되며, 참가자는 스스로 설문지를 작성해야 하지만, 더 어린 어린이는 부모/보호자의 도움을 받아 설문지를 작성할 수 있다. 참가자는 10가지 질문(질환과 관련된 증상 감정, 질환이 여가, 학교 또는 휴일에 미치는 영향, 대인 관계, 수면 및 피부 질환에 대한 치료의 부작용)에 대한 응답을 제공한다. 해당 도구는 리콜 기간이 1주(7일)이다. 10개의 질문 중 9개는 0 = 전혀 그렇지 않음/답변이 없는 질문부터 3 = 매우 많음 범위의 4점 리커트 척도로 평가된다. 질문 7은 추가 가능한 응답(학교 방지)이 있으며, 3점으로 배정된다. C-DLQI 총점은 각각의 질문의 최대 점수 30점과 최소 0점의 합이다. 점수가 높을수록 어린이의 HRQoL에 더 큰 영향을 미친다.
유아의 피부염 삶의 질 지수(Infants' Dermatitis Quality of Life Index: IDQOL)
IDQOL은 4세 미만 어린이에게 사용하도록 설계된 검증된 설문지이다. 이 설문지는 아동의 보호자/보호자가 작성한다. 해당 도구는 리콜 기간이 1주(7일)이다. 총 11개의 질문이 있으며, 4점 리커트 척도로 삶의 질 지수 주제에 초점을 맞춘 10개 질문과 피부염 중증도에 초점을 맞춘 5점 리커트 척도로 채점된 추가 질문이 있다. 삶의 질 지수, 질문 1, 5 내지 10의 경우 점수는 항상 = 3 내지 없음 = 0이다. 질문 2의 경우 점수는 항상 울음 등 = 3, 매우 초조함 = 2, 약간 초조함 = 1, 행복함 = 0이다. 질문 3의 경우, 점수는 2시간 초과 = 3, 1 내지 2시간 = 2, 15분 내지 1시간 = 1, 0 내지 15분 = 0이다. 질문 4의 경우 점수 5시간 이상 = 3, 3 내지 4시간 = 2, 1 내지 2시간 = 1, 1시간 미만 = 0이다. 피부염 중증도의 경우 5점 리커트 척도 점수는 매우 심함 = 4 내지 없음 = 0이다. IDQOL 총점은 각각의 질문의 최대 점수 30점과 최소 0점의 합이다. 점수가 높을수록 어린이의 HRQoL에 더 큰 영향을 미친다.
수정된 심마진 활성도 점수(UAS)
심마진 활성도 점수(UAS)는 검증된 환자 기록 결과(PRO) 척도이다. 이 연구에서는 수정된 버전의 UAS(mUAS)를 사용하여 어린이 및 청소년 환자의 더 작은 신체 표면적을 설명한다. mUAS는 일일 두드러기 중증도 점수(HSS, 범위 0 내지 3(0 = 없음, 1 = 경증: (1 내지 10개 미만의 발진/24시간)), 2 = 중등도: (10 내지 30개 발진/24시간) 및 3 = 심함(30개 초과의 발진/24시간 또는 발진의 넓은 합류 부위)와 일일 가려움 중증도 점수(ISS, 범위 0 = 없음 내지 3 = 강함)의 합으로부터 유래된다. 발진 및 가려움은 심마진의 2개의 주요 증상이다. 일일 mUAS 총점은 0 내지 6 범위이다(가려움 중증도 점수 0 내지 3, 두드러기 중증도 점수 0 내지 3). 일일 mUAS 점수는 7일 지속 기간동안 합산되어 0 내지 42 범위의 UAS7을 생성하며, 7일에 걸친 두드러기 중증도 점수(HSS7)와 7일에 걸친 가려움 중증도 점수(ISS7) 성분으로 구성된다. mUAS7 작성은 4세 이상 참가자의 경우에는 아동 또는 부모(들)/보호자(들)/법적 보호자(들)가 수행해야 하고; 4세 미만의 참가자의 경우 부모(들)/보호자(들)가 수행해야 한다.
UAS7은 CSU 활성도를 전향적으로 측정하기 위해 확립되고 널리 사용되는 PRO 도구이다. CSU 참가자의 점수 변화를 해석하는 데 도움이 되도록 9.5 내지 10.5 범위의 최소 중요 차이(MID) 값이 정의되어 있다.
가려움 중증도 점수(ISS)는 0 내지 3 리커트 척도의 단일 항목 척도이고 범위는 0 = 없음 내지 3 = 심함이다. ISS는 매일 수집되어 상기에 설명된 바와 같이 mUAS를 파생하는 데 사용될 것이다.
두드러기 중증도 점수(HSS)는 0 내지 3 리커트 척도로 평가되는 단일 항목 척도이고, 범위는 0 = 없음 내지 3 = 심함이다. HSS는 매일 수집되어 상기에 설명된 바와 같이 mUAS 점수를 파생하는 데 사용될 것이다.
인터류킨-4 수용체 길항제
본 명세서에서 특징으로 하는 방법은 IL-4R 길항제를 포함하는 치료용 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 "IL-4R 길항제"는 IL-4R에 결합하거나 이와 상호 작용하며, IL-4R이 시험관 내에서 또는 생체 내에서 세포 상에 발현되는 경우 IL-4R의 정상의 생물학적 신호전달 기능을 억제하는 임의의 작용제이다. IL-4R 길항제 카테고리의 비제한적 예는 소분자 IL-4R 길항제, 항-IL-4R 압타머, 펩티드계 IL-4R 길항제(예를 들어, "펩티바디" 분자), 및 인간 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 실시형태에 따르면, IL-4R 길항제는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 항-IL-4R 항체를 포함한다. 예를 들어, 일 실시형태에서, IL-4R 길항제는 서열 1 및 2의 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)으로부터 유래하는 중쇄 및 경쇄 CDR(상보성 결정 영역) 서열을 포함하고 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
용어 "인간 IL4R"(hIL-4R)은 인터류킨-4(IL-4)에 특이적으로 결합하는 인간 사이토카인 수용체, 예를 들어, IL-4Rα를 지칭한다.
용어 "항체"는 4개의 폴리펩티드 쇄, 즉 이황화 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다량체(예를 들어, IgM)를 지칭한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CCH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)으로 칭해지는 보다 보존된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 칭해지는 초가변성의 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 다음 순서로 아미노 말단에서 카복시 말단으로 배열된 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 다른 실시형태에서, 항-IL-4R 항체(또는 이의 항원 결합 부분)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 2개 이상의 CDR의 병렬 분석을 기준으로 정의될 수 있다.
용어 "항체"는 또한 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 항체의 "항원 결합 부분", 항체의 "항원 결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는, 자연적으로 발생하거나, 효소에 의해 얻을 수 있거나, 합성적이거나, 유전자 조작된 임의의 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편은, 예를 들어 항체 가변 도메인 및 임의로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 단백질 분해 또는 재조합 유전자 조작 기술과 같은 임의의 적합한 표준 기술을 사용하여 전체 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는 알려져 있고/있거나, 예를 들어 상업적 공급원, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 쉽게 입수 가능하거나, 합성될 수 있다. DNA를 시퀀싱하고, 화학적으로 또는 분자 생물학 기법을 사용하여 조작하여, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 배치로 배열하거나 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형, 부가 또는 결실시키는 등일수 있다.
항원-결합 단편의 비제한적 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위(예를 들어, CDR3 펩티드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR)), 또는 구속된 FR3-CDR3-FR4 펩티드. 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈 면역약제(SMIP), 및 상어 가변 IgNAR 도메인과 같은 다른 조작된 분자도 "항원-결합 단편"이라는 표현에 포함된다.
항체의 항원 결합 단편은 일반적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 이와 인-프레임인 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VH 도메인이 VL 도메인과 연관된 항원 결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 서로에 대해 임의의 적합한 배열로 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고 VH-VH, VH-VL, 또는 VL-VL 이량체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원 결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 실시형태에서, 항체의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 명세서에 기재된 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비 제한적인 예시적인 구성은 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 상기 열거한 예시적인 임의의 배치를 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 배치에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나, 또는 전체 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 유연성 또는 준-유연성의 연결을 생성하는 적어도 2개(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 이상)의 아미노산으로 구성될 수 있으며, 일반적으로 힌지 영역은 2 내지 60개의 아미노산, 일반적으로 5 내지 50개, 또는 일반적으로 10 내지 40개의 아미노산으로 구성될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 항체의 항원 결합 단편은 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의해) 서로 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과 비공유적으로 연관된 위에 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 구성의 동종이량체 또는 이종이량체(또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.
전체 항체 분자와 마찬가지로, 항원 결합 단편은 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적)일수 있다. 항체의 다중특이적 항원 결합 단편은 일반적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인들을 포함할 것이며, 각각의 가변 도메인은 별개 항원에 또는 동일한 항원의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 임의의 다중특이적 항체 형식은 당업계에서 이용가능한 통상적인 기술을 사용하여 본 명세서에 기재된 항체의 항원 결합 단편의 맥락에서 사용하기 위해 조정될 수 있다.
항체의 불변 영역은 보체를 고정하고 세포-의존성 세포독성을 매개하는 항체의 능력에 있어 중요하다. 따라서, 항체의 이소형은 항체가 세포독성을 매개하는 것이 바람직한지 여부에 기초하여 선택될 수 있다.
용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 본 명세서에 기재된 인간 항체는 그럼에도 불구하고, 예를 들어 CDR, 특히 CDR3 내에 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식된 항체를 포함하지 않는다.
용어 "재조합 인간 항체"는 숙주 세포에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(아래에서 추가로 설명됨), 재조합체로부터 단리된 항체, 조합 인간 항체 라이브러리(아래에서 추가로 설명됨), 인간 면역글로불린 유전자에 대한 유전자 이식 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287--6295] 참조) 또는 다른 DNA 서열로의 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리된 항체와 같이 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리된 모든 인간 항체를 포함하고자 한 것이다. 그러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나 특정 실시형태에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대해 유전자 이식 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발) 과정을 거치고, 이에 따라 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만 생체내 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
인간 항체는 힌지 이질성(hinge heterogeneity)과 관련이 있는 두 가지 형태로 존재할 수 있다. 한 형태에서, 면역글로불린 분자는 이량체가 사슬간 중쇄 이황화 결합에 의해 함께 유지되는 대략 150 kDa 내지 160 kDa의 안정한 4개의 사슬 구축물을 포함한다. 제2 형태에서, 이량체는 사슬간 이황화 결합을 통해 연결되지 않고, 약 75 kDa 내지 80 kDa의 분자는 공유 결합된 경쇄 및 중쇄(절반-항체)로 이루어지도록 형성된다. 이들 형태는 친화성 정제 후에도 분리하는 것이 극도로 어렵다.
여러 가지 온전한 IgG 이소형에서 제2 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역 이소형과 관련된 구조적 차이로 인한 것이지만, 이에 한정되지 않는다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역 내의 단일의 아미노산 치환은 인간 IgG1 힌지를 사용하여 전형적으로 관찰되는 수준까지 제2 형태의 출현을 상당히 감소시킬 수 있다(문헌[Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105]). 예를 들어 생성에 있어, 원하는 항체 형태의 수율을 개선하는 데 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역 내의 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체가 제공된다.
"단리된 항체"는 자연 환경의 적어도 하나의 구성요소로부터 식별되고 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 구성요소로부터 분리 또는 제거되거나, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나 자연적으로 생성되는 조직 또는 세포로부터 분리 또는 제거된 항체는 "단리된 항체"이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내의 동소 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 겪는 항체이다. 특정 실시형태에 따르면, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
"특이적으로 결합" 등의 용어는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 생리학적 조건에서 상대적으로 안정적인 항원과 복합체를 형성함을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지 여부를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, IL-4R에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라즈몬 공명 분석으로 측정 시, 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 또는 약 0.5 nM 미만의 KD로 IL-4R 또는 이의 일부에 결합하는 항체를 포함한다. 그러나, 인간 IL-4R에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른(비인간) 종에서 유래한 IL-4R 분자와 같은 다른 항원에 대해 교차 반응성을 가질 수 있다.
상기 방법에 유용한 항-IL-4R 항체는 항체가 유래되는 상응하는 생식계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결실(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 치환 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 삽입 및/또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 결실)을 포함할 수 있다. 그러한 돌연변이는 본 명세서에 개시된 아미노산 서열을, 예를 들어 공개 항체 서열 데이터베이스로부터 입수 가능한 생식계 서열과 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 본 명세서에 개시된 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 유래된 항체 및 이의 항원 결합 단편의 사용을 수반하는 방법으로서, 하나 이상의 프레임워크 내의 하나 이상의 아미노산(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산) 및/또는 하나 이상(예를 들어, 사량체 항체에 대해서는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개, 또는 항체의 HCVR 및 LCVR에 대해서는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)의 CDR 영역은 항체가 유래되는 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 다른 인간 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 상응하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이되는(이러한 서열 변화는 본 명세서에서 집합적으로 "생식계열 돌연변이"로 지칭됨), 방법이 제공된다. 당업자는 본 명세서에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 하나 이상의 개별 생식계열 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원 결합 단편을 용이하게 생성할 수 있다. 특정 실시형태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기 모두는 항체가 유래된 원래 생식계열 서열에서 발견되는 잔기로 다시 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 특정 잔기만, 예를 들어 FR1의 처음 8개 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만 또는 CDR1, CDR2, 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만 원래의 생식계열 서열로 다시 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식세포 계열 서열(즉, 항체가 원래 유래된 생식세포 계열 서열과 상이한 생식세포 계열 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 또한, 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에 2개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 포함할 수 있으며, 예를 들어 특정 개별 잔기가 특정 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 원래의 생식계열 서열과는 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 포함하는 항체 및 항원 결합 단편은 일단 수득되면, 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 강화된 길항 또는 작용성 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등과 같은 하나 이상의 원하는 특성에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원 결합 단편의 용도는 본 개시내용 내에 포함된다.
하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본 명세서에 개시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의 서열의 변이체를 포함하는 항-IL-4R 항체의 사용을 수반하는 방법. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 서열에 대해, 예를 들어 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환이 있는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-IL-4R 항체의 용도가 제공된다.
용어 "표면 플라즈몬 공명"은, 예를 들어 BIAcore™ 시스템(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내 단백질 농도 변화의 검출에 의해 실시간 상호작용의 분석을 가능하게 하는 광학 현상을 의미한다.
용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리상수를 의미한다.
용어 "에피토프"는 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역 내의 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 의미한다. 단일의 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체형태 또는 선형 중 어느 하나일수 있다. 입체형태 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 세그먼트로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬 내의 인접 아미노산 잔기에 의해 생성되는 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴기 또는 설포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.
핵산 또는 이의 단편을 지칭할 때 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은 최적으로, 적당한 뉴클레오티드 삽입 또는 다른 핵산(또는 이의 상보적 가닥)과의 결실에 맞추어 정렬 시, 하기에 논의된 바와 같이, FASTA, BLAST 또는 Gap과 같은, 서열 동일성에 대한 임의의 잘 알려진 알고리즘으로 측정된 것으로서, 뉴클레오티드 염기가 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 96%, 97%, 98% 또는 99%의 뉴클레오티드 서열 동일성이 있음을 나타낸다.
폴리펩티드에 적용된 바와 같이, 용어 "실질적 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은 두 개의 펩티드 서열이 디폴트 갭 가중치를 이용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의한 것과 같이, 최적으로 정렬 시, 적어도 95%의 서열 동일성, 또는 적어도 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유함을 의미한다. 예시적인 실시형태에서, 보존적 아미노산 치환에 따라 동일하지 않은 잔기 위치가 다르다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 화학적 특성(예를 들어, 전하 또는 소수성)이 유사한 측쇄(R기)를 갖는 다른 아미노산 잔기로 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않는다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 서열 동일성 % 또는 유사성의 정도는 치환의 보존적 성질을 교정하기 위해 상향조절될 수 있다. 이러한 조절을 이루는 수단은 당업자에게 잘 알려져 있다. (예를 들어, 문헌[Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331] 참조, 본 명세서에 참조로 포함됨.) 비슷한 화학적 특성을 지닌 측쇄를 갖는 아미노산 기의 예에는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드 함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트가 포함되고, (7) 황-함유 측쇄는 시스테인 및 메티오닌이다. 예시적인 보존적 아미노산 치환기는 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루탐산염-아스파르트산염 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 교체는 문헌[Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443 45]에 개시된 PAM250 로그 우도(log-likelihood) 매트릭스에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "중등의 보존적" 대체는 PAM250 log-우도 매트릭스에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
폴리펩티드의 서열 유사성(서열 동일성이라고도 함)은 일반적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는, 다양한 치환, 결실, 및 기타 개질에 할당된 유사성 측정치를 이용하여 유사한 서열을 연결시킨다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 유기체의 상이한 종으로부터의 밀접하게 관련된 폴리펩티드, 예를 들어 상동성 폴리펩티드 간의 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인(mutein) 간의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 측정하기 위해 디폴트 파라미터와 함께 사용될 수 있는 프로그램, 예를 들어 "갭(Gap)" 및 "베스트핏(Bestfit)"을 포함한다. (예를 들어, GCG 버전 6.1. 참조) 폴리펩티드 서열을 또한 디폴트 또는 권고된 파라미터, GCG 버전 6.1의 프로그램을 사용하는 FASTA를 사용하여 비교할 수 있다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는 질의(query) 및 검색 서열 간의 최적의 중첩의 영역의 정렬 및 서열 동일성 %를 제공한다(상기 문헌[Pearson (2000)]). 본 개시내용의 서열을, 상이한 유기체로부터의 다수의 서열을 함유하는 데이터베이스와 비교하는 경우 다른 예시적인 알고리즘은 디폴트 파라미터를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. (예를 들어, 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 및 Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402] 참조, 이들 각각은 본 명세서에 참조로 포함됨.)
인간 항체의 제조
유전자 이식 마우스에서 인간 항체를 생성하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 임의의 이러한 공지된 방법을 사용하여 인간 IL-4R에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 제조할 수 있다.
VELOCIMMUNE® 기술(예를 들어, 문헌[US 6,596,541, Regeneron Pharmaceuticals] 참조) 또는 단클론성 항체를 생성하기 위한 임의의 기타 공지된 방법을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 IL-4R에 대한 고친화성 키메라 항체를 먼저 단리한다. VELOCIMMUNE® 기술은 마우스가 항원 자극에 반응하여 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생성하게 하는, 내인성 마우스 불변 영역 유전자좌에 작동 가능하게 연결된 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 트랜스제닉 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA를 단리하고, 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 인코딩하는 DNA에 작동 가능하게 연결한다. 그 다음, DNA를 전체 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현시킨다.
일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스를 관심 항원으로 시험감염시키고, 항체를 발현하는 마우스로부터 림프 세포(예를 들어, B세포)를 회수한다. 림프 세포를 골수종 세포주와 융합시켜, 불멸화 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있으며, 그러한 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고, 선택하여, 관심 항원에 특이적인 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주를 확인한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA를 단리하고, 중쇄 및 경쇄의 바람직한 이소형 불변 영역에 연결할 수 있다. 그러한 항체 단백질은 세포, 예컨대, CHO 세포에서 생성될 수 있다. 대안적으로, 항원-특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 인코딩하는 DNA를 항원-특이적 림프구로부터 직접 단리할 수 있다.
먼저, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 고친화성 키메라 항체를 단리한다. 항체를 특성화하고, 당업자에게 알려진 표준 절차를 사용하여 친화성, 선택성, 에피토프 등을 비롯한 바람직한 특성에 대해 스크리닝한다. 마우스 불변 영역을 목적하는 인간 불변 영역으로 대체하여 본 명세서에 기재된 완전 인간 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성한다. 선택되는 불변 영역은 구체적인 용도에 따라 달라질 수 있지만, 가변 영역에는 고친화성 항원 결합 및 표적 특이성 특성이 존재한다.
일반적으로, 상기 방법에 사용될 수 있는 항체는 고체상에 고정된 항원 또는 용액상 중의 항원에 결합시켜 측정할 때 전술한 바와 같이 높은 친화성을 갖는다. 마우스 불변 영역을 목적하는 인간 불변 영역으로 대체하여 본 명세서에 기재된 완전 인간 항체를 생성한다. 선택되는 불변 영역은 구체적인 용도에 따라 달라질 수 있지만, 가변 영역에는 고친화성 항원 결합 및 표적 특이성 특성이 존재한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 인간 항체 또는 이의 항원 결합 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 내에 포함되는 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3)을 포함한다. 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR) 내에 포함되는 3개의 경쇄 CDR(LCVR1, LCVR2, LCVR3)을 포함할 수 있다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 식별하는 방법 및 기술은 당업계에 잘 알려져 있으며, 본 명세서에 개시된 특정 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 식별하는 데 사용될 수 있다. CDR의 경계를 식별하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 규칙은 예를 들어 Kabat 정의, Chothia 정의, 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적으로, Kabat 정의는 서열 가변성을 기반으로 하고, Chothia 정의는 구조 루프 영역의 위치를 기반으로 하며, AbM 정의는 Kabat와 Chothia 접근법 간의 절충이다. 예를 들어, 문헌[Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); 및 문헌[artin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)] 참조. 항체 내의 CDR 서열을 식별하기 위해 공개 데이터베이스도 이용할 수 있다.
특정 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1 및 2의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR)으로부터의 6개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 3/4/5/6/7/8의 아미노산 서열을 갖는 6개의 CDR(HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1 및 2의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항체는 서열번호 1 및 2의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 두필루맙이다.
특정 실시형태에서, 항체 서열은 서열번호 9 및 10의 중쇄/경쇄 아미노산 서열 쌍을 포함하는 두필루맙이다.
두필루맙 HCVR 아미노산 서열:
EVQLVESGGGLEQPGGSLRLSCAGSGFTFRDYAMTWVRQAPGKGLEWVSSISGSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRLSITIRPRYYGLDVWGQGTTVTVS (서열번호 1).
두필루맙 LCVR 아미노산 서열:
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSIGYNYLDWYLQKSGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGFYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIK (서열번호 2).
두필루맙 HCDR1 아미노산 서열:
GFTFRDYA (서열번호 3).
두필루맙 HCDR2 아미노산 서열:
ISGSGGNT (서열번호 4).
두필루맙 HCDR3 아미노산 서열:
AKDRLSITIRPRYYGL (서열번호 5).
두필루맙 LCDR1 아미노산 서열:
QSLLYSIGYNY (서열번호 6).
두필루맙 LCDR2 아미노산 서열:
LGS (서열번호 7).
두필루맙 LCDR3 아미노산 서열:
MQALQTPYT (서열번호 8).
두필루맙 HC 아미노산 서열:
EVQLVESGGGLEQPGGSLRLSCAGSGFTFRDYAMTWVRQAPGKGLEWVSSISGSGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRLSITIRPRYYGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (서열번호 9) (아미노산 1~124 = HCVR; 아미노산 125~451 = HC 불변).
두필루맙 LC 아미노산 서열:
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSIGYNYLDWYLQKSGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGFYYCMQALQTPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호 10) (아미노산 1~112 = LCVR; 아미노산 112~219 = LC 불변).
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SCB-VL-39/SCB-VH-92; SCB-VL-40/SCB-VH-92; SCB-VL-41/SCB-VH-92; SCB-VL-42/SCB-VH-92; SCB-VL-43/SCB-VH-92; SCB-VL-44/SCB-VH-92; SCB-VL-44/SCB-VH-62; SCB-VL-44/SCB-VH-68; SCB-VL-44/SCB-VH-72; SCB-VL-44/SCB-VH-82; SCB-VL-44/SCB-VH-85; SCB-VL-44/SCB-VH-91; SCB-VL-44/SCB-VH-93; SCB-VL-45/SCB-VH-92; SCB-VL-46/SCB-VH-92; SCB-VL-47/SCB-VH-92; SCB-VL-48/SCB-VH-92; SCB-VL-49/SCB-VH-92; SCB-VL-50/SCB-VH-92; SCB-VL-51/SCB-VH-92; SCB-VL-51/SCB-VH-93; SCB-VL-52/SCB-VH-92; SCB-VL-52/SCB-VH-62; SCB-VL-52/SCB-VH-91; SCB-VL-53/SCB-VH-92; SCB-VL-54/SCB-VH-92; SCB-VL-54/SCB-VH-62; SCB-VL-54/SCB-VH-68; SCB-VL-54/SCB-VH-72; SCB-VL-54/SCB-VH-82; SCB-VL-54/SCB-VH-85; SCB-VL-54/SCB-VH-91; SCB-VL-55/SCB-VH-92; SCB-VL-55/SCB-VH-62; SCB-VL-55/SCB-VH-68; SCB-VL-55/SCB-VH-72; SCB-VL-55/SCB-VH-82; SCB-VL-55/SCB-VH-85; SCB-VL-55/SCB-VH-91; SCB-VL-56/SCB-VH-92; SCB-VL-57/SCB-VH-92; SCB-VL-57/SCB-VH-93; SCB-VL-57/SCB-VH-59; SCB-VL-57/SCB-VH-60; SCB-VL-57/SCB-VH-61; SCB-VL-57/SCB-VH-62; SCB-VL-57/SCB-VH-63; SCB-VL-57/SCB-VH-64; SCB-VL-57/SCB-VH-65; SCB-VL-57/SCB-VH-66; SCB-VL-57/SCB-VH-67; SCB-VL-57/SCB-VH-68; SCB-VL-57/SCB-VH-69; SCB-VL-57/SCB-VH-70; SCB-VL-57/SCB-VH-71; SCB-VL-57/SCB-VH-72; SCB-VL-57/SCB-VH-73; SCB-VL-57/SCB-VH-74; SCB-VL-57/SCB-VH-75; SCB-VL-57/SCB-VH-76; SCB-VL-57/SCB-VH-77; SCB-VL-57/SCB-VH-78; SCB-VL-57/SCB-VH-79; SCB-VL-57/SCB-VH-80; SCB-VL-57/SCB-VH-81; SCB-VL-57/SCB-VH-82; SCB-VL-57/SCB-VH-83; SCB-VL-57/SCB-VH-84; SCB-VL-57/SCB-VH-85; SCB-VL-57/SCB-VH-86; SCB-VL-57/SCB-VH-87; SCB-VL-57/SCB-VH-88; SCB-VL-57/SCB-VH-89; SCB-VL-57/SCB-VH-90; SCB-VL-57/SCB-VH-91; SCB-VL-58/SCB-VH-91; SCB-VL-58/SCB-VH-92; 및 SCB-VL-58/SCB-VH-93로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 쌍(LCVR/HCVR)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SCB-VL-44/SCB-VH-92의 LCVR/HCVR 서열 쌍을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SCB-VL-54/SCB-VH-92의 LCVR/HCVR 서열 쌍을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SCB-VL-55/SCB-VH-92의 LCVR/HCVR 서열 쌍을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SCB-92-HCDR1의 HCDR1 서열, SCB-92-HCDR2의 HCDR2 서열 및 SCB-92-HCDR3의 HCDR3 서열을 포함하는 HCVR, 및 SCB-55-LCDR1의 LCDR1, SCB-55-LCDR2의 LCDR2 및 SCB-55-LCDR3의 LCDR3을 포함하는 LCVR을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SCB-92-HCDR1의 HCDR1 서열, SCB-92-HCDR2의 HCDR2 서열 및 SCB-92-HCDR3의 HCDR3 서열을 포함하는 HCVR, 및 SCB-55-LCDR1의 LCDR1, SCB-54-LCDR2의 LCDR2 및 SCB-55-LCDR3의 LCDR3을 포함하는 LCVR을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SCB-92-HCDR1의 HCDR1 서열, SCB-92-HCDR2의 HCDR2 서열 및 SCB-92-HCDR3의 HCDR3 서열을 포함하는 HCVR, 및 SCB-55-LCDR1의 LCDR1, SCB-54-LCDR2의 LCDR2 및 SCB-44-LCDR3의 LCDR3을 포함하는 LCVR을 포함한다.
하기 표 1에 인용된 항체는 U.S. 10,774,141에 보다 상세히 기술되어 있으며, 이의 전문은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조로 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 MEDI-1-VL/MEDI-1-VH 내지 MEDI-42-VL/MEDI-42-VH로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 쌍(LCVR/HCVR)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 MEDI-37GL-VL/MEDI-37GL-VH의 LCVR/HCVR 서열 쌍을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 MEDI-37GL-HCDR1의 HCDR1 서열, MEDI-37GL-HCDR2의 HCDR2 서열 및 MEDI-37GL-HCDR3의 HCDR3 서열을 포함하는 HCVR 및 LMEDI-37GL-LCDR1의 LCDR1 및 MEDI-37GL-LCDR2의 LCDR2 및 MEDI-37GL-LCDR3의 LCDR3을 포함하는 LCVR을 포함한다.
하기 표 2에 인용된 항체는 U.S. 8,877,189에 보다 상세히 기술되어 있으며, 이의 전문은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조로 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 AJOU-90-VL/AJOU-83-VH의 LCVR/HCVR 서열 쌍을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 AJOU-84-HCDR1의 HCDR1 서열, AJOU-85-HCDR2의 CHDR2 서열 및 AJOU-32-HCDR3의 HCDR3 서열을 포함하는 HCVR 및 AJOU-96-LCDR1의 LCDR1 및 AJOU-60-LCDR2의 LCDR2 및 AJOU-68-LCDR3의 LCDR3을 포함하는 LCVR을 포함한다.
하기 표 3에 인용된 항체는 WO2020/096381 및 문헌[Kim et al. (Scientific Reports. 9: 7772. 2019)]에 보다 상세히 기술되어 있으며, 이의 전문은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조로 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 11/3, 27/19, 43/35, 59/51, 75/67, 91/83, 107/99, 123/115, 155/147 및 171/163로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 쌍(LCVR/HCVR)을 포함한다.
하기 표 4에 인용된 항체는 U.S. 7,605,237 및 U.S. 7,608,693에 보다 상세히 기술되어 있으며, 이의 전문은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조로 포함된다.
약제학적 조성물
IL-4R 길항제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, IL-4R 길항제는 약제학적 조성물 내에 포함되는, 방법이 제공된다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 적절한 담체, 부형제, 및 적절한 운반, 전달, 내약성 등을 제공하는 기타 제제와 함께 제형화된다. 다수의 적절한 제형은 모든 제약 화학자에게 알려져 있는 의약품집에서 찾아볼 수 있다: 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]. 이들 제형은 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소포(예컨대 LIPOFECTIN™), DNA 접합체, 무수 흡착 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카르보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카르보왁스를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. 또한 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol. 52:238-311]을 참조한다.
환자에게 투여되는 항체의 용량은 환자의 연령 및 체격, 증상, 병태, 투여경로 등에 따라 달라질 수 있다. 용량은 일반적으로 체중 또는 체표면적에 따라 계산된다. 병태의 중증도에 따라, 치료의 빈도 및 기간이 조정될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 효과적인 투여량 및 일정은 경험적으로 결정될 수 있고; 예를 들어, 환자 경과는 정기적인 평가에 의해 모니터링될 수 있고, 이에 따라 용량이 조정된다. 더욱이, 투여량의 종간 규모 조정은 당해 분야에 널리 알려져 있는 방법을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, 문헌[Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351] 참조).
다양한 전달 시스템이 공지되어 있고, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있으며, 예를 들어, 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐 내의 캡슐화, 돌연변이 바이러스를 발현시킬 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개의 엔도시토시스(예를 들어, 문헌[Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조). 투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 기관내, 경막외, 및 경구 경로를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 볼러스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부의 내벽(예컨대, 구강 점막, 직장 점막, 및 내장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 표준 주사바늘 및 시린지를 사용하여 피하 또는 정맥내 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치(예를 들어, 자동주사기 펜)는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 전달하는 데 용이하게 활용된다. 그러한 펜형 운반 장치는 재사용 가능하거나 또는 일회용일수 있다. 재사용 가능한 펜형 운반 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 이용한다. 일단 카트리지 내의 모든 약제학적 조성물이 투여되어, 카트리지가 비워지면, 빈 카트리지는 용이하게 폐기될 수 있고, 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 교체될 수 있다. 그 다음 펜형 운반 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜형 운반 장치에서, 교체 가능한 카트리지는 없다. 오히려, 일회용 펜형 운반 장치는 장치 내의 저장소에 보유된 약제학적 조성물로 사전에 채워진다. 일단 저장소에서 약제학적 조성물이 비워지면, 전체 장치가 폐기된다.
다수의 재사용 가능 펜 및 자동주사기 전달 장치가 약제학적 조성물의 피하 전달에 활용된다. 몇 가지만 예를 들면, AUTOPEN™(Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜(Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, 및 OPTICLIK™(Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany)이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용되는 일회용 펜 전달 장치의 예를 몇 가지만 언급하면, SOLOSTAR™ 펜(Sanofi-Aventis), FLEXPEN™(Novo Nordisk) 및 KWIKPEN™(Eli Lilly), SURECLICKTM 자동주사기(Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLETTM(Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN(Dey, L.P.), 및 HUMIRATM 펜(Abbott Labs, Abbott Park IL)이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 대용량 전달 장치(예를 들어, 대용량 주사기)의 예는, 예를 들어, BD Libertas West SmartDose, Enable Injections, SteadyMed PatchPump, Sensile SenseTrial, YPsomed YpsoDose, Bespak Lapas 등과 같은 볼러스 주사기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
부비동에 직접 투여하기 위해, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 예를 들어 마이크로카테터(예를 들어, 내시경 및 마이크로카테터), 에어로졸화기, 분말 디스펜서, 네뷸라이저, 또는 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 에어로졸화 제형으로 IL-4R 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, IL-4R에 대한 에어로졸화 항체를 투여하여 환자의 CSU를 치료할 수 있다. 에어로졸화 항체는 예를 들어 본 명세서에 그 전문이 참조로 포함되는 US 8,178,098에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
특정 상황에서, 약제학적 조성물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 실시형태에서, 펌프가 사용될 수 있다(상기 문헌[Langer]; 문헌[Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201] 참조). 또 다른 실시형태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있으며; 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida]을 참조한다. 또 다른 실시형태에서, 제어 방출 시스템은 조성물의 표적에 근접하여 배치될 수 있으므로, 전신 용량의 일부만 필요하다(예를 들어, 상기 문헌[Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138, Goodson, 1984] 참조). 다른 제어 방출 시스템은 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]에 의한 검토에 논의되어 있다.
주사용 제제는 정맥내, 피하, 피내, 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여 형태를 포함할 수 있다. 이러한 주사용 제제는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사용 제제는 예를 들어 주사용으로 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 상기 항체 또는 이의 염을 용해, 현탁, 또는 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들어 생리 식염수, 글루코스 및 다른 보조제를 함유하는 등장성 용액 등이 있으며, 이들은 알코올(예를 들어, 에탄올), 폴리알코올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물)) 등과 같은 적절한 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들어 참깨유, 대두유 등이 사용될 수 있으며, 이들은 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 이렇게 제조된 주사제는 일반적으로 적절한 앰플에 채워진다.
유리하게는, 상기에 기재된 경구 또는 비경구용 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량을 맞추기에 적합한 단위 용량의 투여 형태로 제조된다. 그러한 단위 용량의 투여 형태는, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰풀), 좌제 등을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바에 따라 사용될 수 있는 항-IL-4R 항체를 포함하는 예시적인 약제학적 조성물은 예를 들어 U.S. 8,945,559에 개시되어 있다.
투여량
본 명세서에 기재된 방법에 따라 대상체에게 투여되는 IL-4R 길항제(예를 들면, 항-IL-4R 항체)의 양은 일반적으로 치료 유효량이다. 본 명세서에서 사용되는 어구 "치료적 유효량"은 하나 이상의 CSU 관련 PRO 척도(본 명세서 다른 곳에 정의된 바와 같음)의 개선을 야기하는 IL-4R 길항제의 양을 의미한다. 또한, "치료 유효량"은 대상체에서 CSU을 억제하거나, 예방하거나, 완화하거나, 또는 그 진행을 지연시키는 IL-4R 길항제의 양을 포함한다.
항-IL-4R의 경우에, 치료 유효량은 약 0.05 ㎎ 내지 약 700 ㎎, 예를 들어 약 0.05 ㎎, 약 0.1 ㎎, 약 1.0 ㎎, 약 1.5 ㎎, 약 2.0 ㎎, 약 3.0 ㎎, 약 5.0 ㎎, 약 7.0 ㎎, 약 10 ㎎, 약 20 ㎎, 약 30 ㎎, 약 40 ㎎, 약 50 ㎎, 약 60 ㎎, 약 70 ㎎, 약 80 ㎎, 약 90 ㎎, 약 100 ㎎, 약 110 ㎎, 약 120 ㎎, 약 130 ㎎, 약 140 ㎎, 약 150 ㎎, 약 160 ㎎, 약 170 ㎎, 약 180 ㎎, 약 190 ㎎, 약 200 ㎎, 약 210 ㎎, 약 220 ㎎, 약 230 ㎎, 약 240 ㎎, 약 250 ㎎, 약 260 ㎎, 약 270 ㎎, 약 280 ㎎, 약 290 ㎎, 약 300 ㎎, 약 310 ㎎, 약 320 ㎎, 약 330 ㎎, 약 340 ㎎, 약 350 ㎎, 약 360 ㎎, 약 370 ㎎, 약 380 ㎎, 약 390 ㎎, 약 400 ㎎, 약 410 ㎎, 약 420 ㎎, 약 430 ㎎, 약 440 ㎎, 약 450 ㎎, 약 460 ㎎, 약 470 ㎎, 약 480 ㎎, 약 490 ㎎, 약 500 ㎎, 약 510 ㎎, 약 520 ㎎, 약 530 ㎎, 약 540 ㎎, 약 550 ㎎, 약 560 ㎎, 약 570 ㎎, 약 580 ㎎, 약 590 ㎎, 약 600 ㎎, 약 610 ㎎, 약 620 ㎎, 약 630 ㎎, 약 640 ㎎, 약 650 ㎎, 약 660 ㎎, 약 670 ㎎, 약 680 ㎎, 약 690 ㎎, 또는 약 700 ㎎의 항-IL-4R 항체일수 있다. 특정 실시형태에서, 300 ㎎의 항-IL-4R 항체가 투여된다.
개별 용량에 포함되는 IL-4R 길항제의 양은 대상체 체중 킬로그램당 항체 밀리그램(즉, ㎎/kg)으로 표현될 수 있다. 예를 들어, IL-4R 길항제는 약 0.0001 내지 약 10 ㎎/kg(체중)의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, IL-4R 길항제는 1 ㎎/kg, 2 ㎎/kg, 3 ㎎/kg, 4 ㎎/kg, 5 ㎎/kg, 또는 6 ㎎/kg의 용량으로 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 초기 용량은 로딩 용량과 거의 동일하다. 특정 실시형태에서, 초기 용량은 약 1.1×, 약 1.2×, 약 1.3×, 약 1.4×, 약 1.5×, 약 1.6×, 약 1.7×, 약 1.8×, 약 1.9×, 약 2.0×, 약 2.5×, 약 3.0×, 또는 그 초과의 로딩 용량이다.
특정 실시형태에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 또는 5회 이상)의 용량이 "초기 용량" 또는 "로딩 용량"으로서 치료 요법의 시작시에 투여된 다음, 후속 용량(예를 들어, "유지 용량")이 덜 빈번하게 투여된다. 일 실시형태에서, 유지 용량은 로딩 또는 초기 용량보다 더 적을 수 있다. 예를 들어, IL-4R 길항제 600 ㎎의 1회 이상의 로딩 용량에 이어 약 75 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 유지 용량이 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 방법은 IL-4R 길항제 약 400 ㎎ 또는 약 600 ㎎의 초기 용량 또는 로딩 용량을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 방법은 IL-4R 길항제 약 200 ㎎ 또는 약 300 ㎎의 1회 이상의 2차 용량 또는 유지 용량을 포함한다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 초과인 소아 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 300 ㎎, 약 350 ㎎, 약 400 ㎎, 약 450 ㎎, 약 500 ㎎, 약 550 ㎎, 또는 약 600 ㎎의 용량으로 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 초과인 소아 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 400 ㎎의 초기 용량 및 약 400 ㎎의 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 2차 용량은 격주마다(q2w) 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 초과인 소아 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 300 ㎎의 초기 용량 및 약 300 ㎎의 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 2차 용량은 격주마다(q2w) 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 초과인 소아 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 200 ㎎의 초기 용량 및 약 400 ㎎의 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 2차 용량은 격주마다(q2w) 투여된다. 특별한 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 초과인 소아 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 400 ㎎의 초기 용량 또는 로딩 용량 및 약 200 ㎎의 1회 이상의 2차 용량 또는 유지 용량으로 투여되고, 2차 용량은 격주마다(q2w) 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 이하이고 체중이 적어도 15 ㎏인 소아 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 300 ㎎, 약 350 ㎎, 약 400 ㎎, 약 450 ㎎, 약 500 ㎎, 약 550 ㎎ 또는 약 600 ㎎의 용량으로 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 이하이고 체중이 적어도 15 ㎏인 소아 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 600 ㎎의 초기 용량 및 약 600 ㎎의 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 2차 용량은 4주마다(q4w) 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 이하이고 체중이 적어도 15 ㎏인 소아 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 500 ㎎의 초기 용량 및 약 500 ㎎의 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 2차 용량은 4주마다(q4w) 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 이하이고 체중이 적어도 15 ㎏인 소아 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 400 ㎎의 초기 용량 및 약 400 ㎎의 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 2차 용량은 4주마다(q4w) 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 이하이고 체중이 적어도 15 ㎏인 소아 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 300 ㎎의 초기 용량 및 약 300 ㎎의 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 2차 용량은 4주마다(q4w) 투여된다. 특별한 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 이하이고 체중이 적어도 15 ㎏인 소아 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 600 ㎎의 초기 용량 및 약 300 ㎎의 1회 이상의 2차 용량 또는 유지 용량으로 투여되고, 2차 용량은 4주마다(q4w) 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 15 ㎏ 미만이고 적어도 5 ㎏인 소아 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 300 ㎎, 약 350 ㎎, 약 400 ㎎, 약 450 ㎎, 약 500 ㎎, 약 550 ㎎, 또는 약 600 ㎎의 용량으로 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 15 ㎏ 미만이고 적어도 5 ㎏인 소아 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 300 ㎎의 초기 용량 및 약 300 ㎎의 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 2차 용량은 4주마다(q4w) 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 15 ㎏ 미만이고 적어도 5 ㎏인 소아 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 250 ㎎의 초기 용량 및 약 250 ㎎의 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 2차 용량은 4주마다(q4w) 투여된다. 특별한 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 15 ㎏ 미만이고 적어도 5 ㎏인 소아 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 200 ㎎의 초기 용량 및 약 200 ㎎의 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 2차 용량은 4주마다(q4w) 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 60 ㎏ 미만인 청소년 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 300 ㎎, 약 350 ㎎, 약 400 ㎎, 약 450 ㎎, 약 500 ㎎, 약 550 ㎎, 또는 약 600 ㎎의 용량으로 투여된다. 일부 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 60 ㎏ 미만인 청소년 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 400 ㎎의 초기 용량 및 약 200 ㎎의 1회 이상의 2차 용량 또는 유지 용량으로 투여되고, 2차 용량은 격주마다(q2w) 투여된다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 이상이고 60 ㎏ 미만인 청소년 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 300 ㎎, 약 350 ㎎, 약 400 ㎎, 약 450 ㎎, 약 500 ㎎, 약 550 ㎎, 또는 약 600 ㎎의 용량으로 투여된다. 일부 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 30 ㎏ 이상이고 60 ㎏ 미만인 청소년 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 400 ㎎의 초기 용량 및 약 200 ㎎의 1회 이상의 2차 용량 또는 유지 용량으로 투여되고, 2차 용량은 격주마다(q2w) 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 60 ㎏인 청소년 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 300 ㎎, 약 350 ㎎, 약 400 ㎎, 약 450 ㎎, 약 500 ㎎, 약 550 ㎎, 또는 약 600 ㎎의 용량으로 투여된다. 특별한 예시적인 실시형태에서, 대상체는 체중이 적어도 60 ㎏인 청소년 대상체이고, IL-4R 길항제는 약 600 ㎎의 초기 용량 및 약 300 ㎎의 1회 이상의 2차 용량 또는 유지 용량으로 투여되고, 2차 용량은 격주마다(q2w) 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 성인이고, IL-4R 길항제는 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 300 ㎎, 약 350 ㎎, 약 400 ㎎, 약 450 ㎎, 약 500 ㎎, 약 550 ㎎, 또는 약 600 ㎎의 용량으로 투여된다. 특별한 예시적인 실시형태에서, 대상체는 성인이고, IL-4R 길항제는 약 600 ㎎의 초기 용량 및 약 300 ㎎의 1회 이상의 2차 용량 또는 유지 용량으로 투여되고, 2차 용량은 격주마다(q2w) 투여된다.
특정 예시적인 실시형태에서, IL-4R 길항제는 사전 충전형 장치를 사용하여 150 ㎎/㎖의 농도로 투여된다. 일부 실시형태에서, 사전 충전형 장치 내의 IL-4R 길항제 용액 150 ㎎/㎖를 사용하여 IL-4R 길항제 300 ㎎을 2 ㎖ 주사로 전달한다. 특정 예시적인 실시형태에서, IL-4R 길항제는 사전 충전형 장치를 사용하여 175 ㎎/㎖의 농도로 투여된다. 일부 실시형태에서, 사전 충전형 장치 내의 IL-4R 길항제 용액 175 ㎎/㎖를 사용하여 IL-4R 길항제 200 ㎎을 1.14 ㎖ 주사로 전달한다.
조합 요법
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시형태는 IL-4R 길항제와 병용하여 하나 이상의 추가의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "~와 조합하여"라는 표현은 추가 치료제가 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 이전, 이후, 또는 그와 동시에 투여됨을 의미한다. 일부 실시형태에서, "~와 조합하여"라는 용어는 IL-4R 길항제와 제2 치료제의 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. CSU 또는 관련 병태를 치료하는 방법으로서, 상가적 또는 상승적 활성을 위해 제2 치료제와 조합하여 IL-4R 길항제를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
예를 들어, IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 "이전에" 투여되는 경우, 추가 치료제는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 약 72시간, 약 60시간, 약 48시간, 약 36시간, 약 24시간, 약 12시간, 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 30분, 약 15분, 또는 약 10분 전에 투여될 수 있다. IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 "이후에" 투여되는 경우, 추가 치료제는 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 60시간, 또는 약 72시간 후에 투여될 수 있다. IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물과 "동시" 투여는 추가의 치료제가 IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하고 5분 미만 내에(이전에, 이후에 또는 동시에) 개별 투여 형태로 대상체에게 투여되거나, 또는 추가의 치료제 및 IL-4R 길항제 둘 모두를 포함하는 단일의 조합된 투여 제형으로서 대상체에게 투여되는 것을 의미한다.
예시적인 실시형태에서, IL-4R 길항제와 조합하여 투여되는 추가 치료제는 백그라운드 요법이다. 예시적인 실시형태에서, 백그라운드 요법은 항히스타민제 및 항-IgE 항체 중 하나 또는 둘 다를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 방법은 백그라운드 요법의 필요성을 감소시킨다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 상기 방법은 백그라운드 요법의 투여량 감소 및/또는 빈도 감소를 가져온다.
추가 치료제는 예를 들어, 또 다른 IL-4R 길항제(예를 들어, 표 1 내지 표 4에 열거된 하나 이상의 적합한 IL-4R 길항제), IgE 길항제, 항히스타민제, IL-1 길항제(예를 들어, US 특허 6,927,044에 제시된 바와 같은 IL-1 길항제 포함), IL-5 길항제, IL-5R 길항제, IL-6 길항제, IL-6R 길항제(예를 들어, 미국 특허 제7,582,298호에 제시된 바와 같은 항-IL-6R 항체 포함) 또는 IL-17 길항제일 수 있다.
예시적인 실시형태에서, 추가 치료제는 H1 항히스타민제이다. 일부 실시형태에서, H1 항히스타민제는 세티리진, 레보세티리진, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 빌라스틴 및 루파타딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 예시적인 실시형태에서, 추가 치료제는 항-IgE 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체는 오말리주맙이다. 일부 실시형태에서, 항-IgE 항체는 리겔리주맙이다.
일부 실시형태에서, IL-4R 길항제와 병용하여 투여되는 추가의 치료제는 백신이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 백신은 바이러스 백신 또는 박테리아 백신이다. 특정 예시적인 실시형태에서, 백신은 생(예를 들어, 생-약독화) 바이러스 백신 또는 생(예를 들어, 생-약독화) 박테리아 백신이다.
적합한 백신에는 아데노바이러스, 탄저병(예를 들어, AVA 백신(BioThrax)), 콜레라(예를 들어, Vaxchora), 디프테리아(예를 들어, DTaP(Daptacel, Infanrix), Td(Tenivac, 제네릭), DT(제네릭), Tdap(Adacel, Boostrix), DTaP-IPV(Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV(Pediarix), DTaP-IPV/Hib(Pentacel)), A형 간염(예를 들어, HepA(Havrix, Vaqta), HepA-HepB(Twinrix)), B형 간염(예를 들어, HepB(Engerix-B, Recombivax HB, Heplisav-B), DTaP-HepB-IPV(Pediarix), HepA-HepB(Twinrix)), B형 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)(Hib)(예를 들어, Hib(ActHIB, PedvaxHIB, Hiberix), DTaP-IPV/Hib(Pentacel)), 인유두종바이러스(HPV)(예를 들어, HPV9(Gardasil 9)), 인플루엔자(flu)(예를 들어, IIV(IIV3, IIV4, RIV3, RIV4 및 ccIIV4로도 불림)(Afluria, Fluad, Flublok, Flucelvax, FluLaval, Fluarix, Fluvirin, Fluzone, Fluzone 고용량, Fluzone Intradermal), LAIV(FluMist)), 일본 뇌염(예를 들어, JE(Ixiaro)), 홍역(예를 들어, MMR(M-M-R II), MMRV(ProQuad)), 수막구균(예를 들어, MenACWY(Menactra, Menveo), MenB(Bexsero, Trumenba)), 볼거리(예를 들어, MMR(M-M-R II), MMRV(ProQuad)), 백일해(예를 들어, DTaP(Daptacel, Infanrix), Tdap(Adacel, Boostrix), DTaP-IPV(Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV(Pediarix), DTaP-IPV/Hib(Pentacel)), 폐렴구균(예를 들어, PCV13(Prevnar13), PPSV23(Pneumovax 23)), 소아마비(예를 들어, Polio(Ipol), DTaP-IPV(Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV(Pediarix), DTaP-IPV/Hib(Pentacel)), 광견병(예를 들어, Rabies(Imovax Rabies, RabAvert)), 로타바이러스(예를 들어, RV1(Rotarix), RV5(RotaTeq)), 풍진(예를 들어, MMR(M-M-R II), MMRV(ProQuad)), 대상포진(예를 들어, ZVL(Zostavax), RZV(Shingrix)), 천연두(예를 들어, Vaccinia(ACAM2000)), 파상풍(예를 들어, DTaP(Daptacel, Infanrix), Td(Tenivac, 제네릭), DT(제네릭), Tdap(Adacel, Boostrix), DTaP-IPV(Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV(Pediarix), DTaP-IPV/Hib(Pentacel)), 결핵, 장티푸스(예를 들어, 경구 장티푸스(Vivotif), 장티푸스 다당류(Typhim Vi)), 수두(예를 들어, VAR(Varivax), MMRV(ProQuad)), 황열(예를 들어, YF(YF-Vax)) 등이 포함되지만 이들로 제한되지 않는다 적합한 백신은 또한 모든 목적을 위해 전체가 본 명세서에 통합된 미국 질병 통제 센터 백신 목록에 나열되어 있다(cdc.gov/vaccines/vpd/vaccines-list.html). 일부 실시형태에서, 백신은 파상풍, 디프테리아, 백일해 및/또는 계절성 3가/4가 인플루엔자 백신용이다.
일부 실시형태에서, 백신은 불활성화 백신, 재조합 백신, 접합 백신, 서브유닛 백신, 다당류 백신 또는 톡소이드 백신이다. 일부 실시형태에서, 백신은 황열병 백신이다. 일부 실시형태에서, 백신으로 치료된 대상체는 IL-4R 길항제로 CSU에 대해 동시에 치료된다.
특정 실시형태에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 백신을 사용한 치료 전에 중단되거나 종료된다. 특정 실시형태에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 백신 투여 약 1 내지 약 9주(예를 들어, 약 1, 약 1½, 약 2, 약 2½, 약 3, 약 3½, 약 4, 약 4½, 약 5, 약 5½, 약 6, 약 6½, 약 7, 약 7½, 약 8, 약 8½, 약 9주 또는 그 초과) 전에 중단된다. 일부 실시형태에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 백신 투여 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 53, 약 54, 약 55, 약 56, 약 57, 약 58, 약 59 또는 약 60일 전에 중단된다.
특정 실시형태에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 백신을 사용한 치료 후에 재개된다. 특정 실시형태에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 백신 투여 약 1 내지 약 14주(예를 들어, 약 1, 약 1½, 약 2, 약 2½, 약 3, 약 3½, 약 4, 약 4½, 약 5, 약 5½, 약 6, 약 6½, 약 7, 약 7½, 약 8, 약 8½, 약 9, 약 9½, 약 10, 약 10½, 약 11, 약 11½, 약 12, 약 12½, 약 13, 약 13½, 약 14, 약 14½주 또는 그 초과) 후에 재개된다. 일부 실시형태에서, IL-4R 길항제를 사용한 치료는 백신 투여 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 53, 약 54, 약 55, 약 56, 약 57, 약 58, 약 59, 약 60, 약 61, 약 62, 약 63, 약 64, 약 65, 약 66, 약 67, 약 68, 약 69, 약 70, 약 71, 약 72, 약 73, 약 74, 약 75, 약 76, 약 77, 약 78, 약 79, 약 80, 약 81, 약 82, 약 83, 약 84, 약 85, 약 86, 약 87, 약 88, 약 89 또는 약 90일 후에 재개된다.
특정 실시형태에서, IL-4R 길항제의 효과는 백신과 조합된 투여에 의해, 또는 백신의 후속 투여에 의해 감소되지 않는다.
일부 실시형태에서, 백신의 효과는 IL-4R 길항제와 조합된 투여에 의해, 또는 IL-4R 길항제의 이전 및/또는 후속 투여에 의해 감소되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 백신이 IL-4R 길항제와 공동 투여될 때 백신에 대한 혈청보호 중화 역가를 발생시킨다.
특정 예시적인 실시형태에서, 대상체에게 본 명세서에 기재된 백신이 투여되고, 여기서 백신 투여 전, 투여 중, 또는 투여 후에, 대상체는 적어도 1회 용량의 IL-4R 길항제를 투여받는다.
투여 요법
특정 실시형태에 따르면, 정의된 시간 경과에 걸쳐 다회 용량의 IL-4R 길항제가 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 방법은 다회 용량의 IL-4R 길항제를 대상체에게 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 "순차적으로 투여하는"은 IL-4R 길항제의 각 용량이 상이한 시점에 예를 들어, 소정의 간격(예를 들어, 수 시간, 수 일, 수 주, 또는 수 개월)으로 분리된 상이한 날에 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 단일의 초기 용량의 IL-4R 길항제가 투여된 후, 하나 이상의 2차 용량의 IL-4R 길항제와, 임의로 하나 이상의 제3 용량의 IL-4R 길항제를 환자에게 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
치료 반응이 달성되는 한, IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 약 주 4회, 주 2회, 주 1회(q1w), 2주마다 1회(2주마다는 격주로(every other week, bi-weekly), 또는 q2w와 상호교환적으로 사용됨), 3주마다 1회(3주마다(tri-weekly) 또는 q3w), 4주마다 1회(매월 또는 q4w), 5주마다 1회(q5w), 6주마다 1회(q6w), 7주마다 1회(q7w), 8주마다 1회(q8w), 9주마다 1회(q9w), 10주마다 1회(q10w), 11주마다 1회(q11w), 12주마다 1회(q12w)의 투여 빈도 또는 그 미만의 빈도로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 특정 실시형태에서, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 또는 약 600 ㎎의 양의 주 1회 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 실시형태에서, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 또는 약 600 ㎎의 양의 2주마다 1회 투여(2주마다는 격주로(every other week, bi-weekly), 또는 q2w와 상호교환적으로 사용됨)가 사용될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 실시형태에서, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 또는 약 600 ㎎의 양의 3주마다 1회 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 실시형태에서, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 또는 약 600 ㎎의 양의 4주마다 1회 투여(매월 투여)가 사용될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 실시형태에서, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 또는 약 600 ㎎의 양의 5주마다 1회 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 실시형태에서, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 또는 약 600 ㎎의 양의 6주마다 1회 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 실시형태에서, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 또는 약 600 ㎎의 양의 8주마다 1회 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 수반하는 다른 실시형태에서, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 또는 약 600 ㎎의 양의 12주마다 1회 투여가 사용될 수 있다. 특정 예시적인 실시형태에서, 투여 경로는 피하이다.
용어 "주" 또는 "주들"은 (n×7일)±3일, 예를 들어 (n×7일)±2일, 또는 (n×7일)±1 또는 (n×7일)의 기간을 지칭하며, 여기서 "n"은 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 이상의 주 수를 나타낸다.
용어 "초기 용량", "2차 용량", 및 "3차 용량"은 IL-4R 길항제 투여의 시간 순서를 나타낸다. 따라서, "초기 용량"은 치료 요법의 시작시에 투여되는 용량("기준선 용량" 또는 "로딩 용량"이라고도 함)이고; "2차 용량"은 초기 용량 후에 투여되는 용량이고; "3차 용량"은 2차 용량 후에 투여되는 용량이다. 초기, 2차, 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 IL-4R 길항제를 함유할 수 있거나, 투여 빈도의 측면에서 서로 다를 수 있다. 그러나 특정 실시형태에서, 초기, 2차, 및/또는 3차 용량에 함유된 IL-4R 길항제의 양은 치료 과정 중에 서로 달라진다(예를 들면, 적절하게 상향 또는 하향 조정됨). 특정 실시형태에서, 둘 이상(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5)의 용량이 "로딩 용량"으로서 치료 요법의 시작 시에 투여된 후, 후속 용량은 덜 빈번하게(예를 들어, "유지 용량") 투여된다. 일 실시형태에서, 유지 용량은 로딩 용량보다 더 적을 수 있다. 예를 들어, IL-4R 길항제 600 m 또는 400 ㎎의 1회 이상의 초기 용량 또는 로딩 용량에 이어 약 75 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 2차 용량 또는 유지 용량이 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 2차 용량/유지 용량은 초기 용량/로딩 용량과 동일할 수 있다. 예를 들어, IL-4R 길항제 300 m 또는 200 ㎎의 1회 이상의 초기 용량 또는 로딩 용량에 이어 각각 약 300 ㎎ 또는 약 200 ㎎의 2차 용량/유지 용량이 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 로딩 용량은 예를 들어, 상이한 시점에 투여되는 2개 이상의 용량, 예를 들어, 2개의 로딩 용량으로 분할될 수 있으며, 제2 로딩 용량은 제1 로딩 용량 2주 후에 투여된다.
특정 실시형태에서, 초기 용량은 IL-4R 길항제 약 50 ㎎ 내지 약 600 ㎎이다. 일 실시형태에서, 초기 용량은 IL-4R 길항제 600 ㎎이다. 다른 실시형태에서, 초기 용량은 IL-4R 길항제 400 ㎎이다.
특정 실시형태에서, 2차 용량은 IL-4R 길항제 약 50 ㎎ 내지 약 600 ㎎이다. 일 실시형태에서, 유지 용량은 IL-4R 길항제 300 ㎎이다. 일 실시형태에서, 유지 용량은 200 ㎎의 IL-4R 길항제이다.
특정 실시형태에서, 초기 용량은 유지 용량의 3배이다. 특정 실시형태에서, 초기 용량은 유지 용량의 2배이다. 특정 실시형태에서, 초기 용량은 유지 용량과 동일하다.
일부 실시형태에서, 대상체는 어린이이고 체중이 15 ㎏ 미만이고 적어도 5 ㎏이며, 초기 용량은 200 ㎎의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 1회 이상의 2차 용량은 4주마다(q4w) 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 어린이이고 체중이 30 ㎏ 이하이고 적어도 15 ㎏이며, 초기 용량은 600 ㎎의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 1회 이상의 2차 용량은 4주마다(q4w) 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 어린이이고 체중이 30 ㎏ 이하이고 적어도 15 ㎏이며, 초기 용량은 300 ㎎의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 1회 이상의 2차 용량은 4주마다(q4w) 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 어린이이고 체중이 30 ㎏ 초과이고, 초기 용량은 400 ㎎의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 1회 이상의 2차 용량은 격주로(격주는 2주마다(every other week, bi-weekly), 또는 q2w와 상호교환적으로 사용됨) 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 청소년이고 체중이 60 ㎏ 미만이고, 초기 용량은 400 ㎎의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 1회 이상의 2차 용량은 격주로(격주는 2주마다, 또는 q2w와 상호교환적으로 사용됨) 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 대상체는 청소년이고 체중이 30 ㎏ 이상이고 60 ㎏ 미만이고, 초기 용량은 400 ㎎의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 1회 이상의 2차 용량은 격주로(격주는 2주마다, 또는 q2w와 상호교환적으로 사용됨) 투여되는 200 ㎎의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 청소년이고 체중이 60 ㎏ 초과이고, 초기 용량은 600 ㎎의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 1회 이상의 2차 용량은 격주로(격주는 2주마다, 또는 q2w와 상호교환적으로 사용됨) 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 성인이고, 초기 용량은 600 ㎎의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 1회 이상의 2차 용량은 격주로(격주는 2주마다, 또는 q2w와 상호교환적으로 사용됨) 투여되는 300 ㎎의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
예시적인 일 실시형태에서, 각각의 2차, 및/또는 3차 용량은 직전의 용량 후 1 내지 14주(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½주 이상) 후에 투여된다. 어구 "직전 용량"은, 다중 투여의 순서에서, 사이에 끼어드는 용량 없이 순서에서 바로 다음 용량의 투여 전에 환자에게 투여되는 IL-4R 길항제의 용량을 의미한다.
상기 방법은 IL-4R 길항제의 임의의 횟수의 2차 및/또는 3차 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 단일의 제2 용량만 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 실시형태에서, 단일의 제3 용량만 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상)의 3차 용량이 환자에게 투여된다.
다회의 2차 용량을 수반하는 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 직전 용량 후 1 내지 2주 후에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다수의 제3 용량을 수반하는 실시형태에서, 각 제3 용량은 다른 제3 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 직전 용량 후 2 내지 4주 후에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 요법의 과정에 걸쳐 달라질 수 있다. 또한, 투여의 빈도는 임상 시험 후에 개별 환자의 요구에 따라 내과의에 의해 치료의 과정 동안 조정될 수 있다.
CSU 또는 관련 병태를 치료하기 위해 환자에게 IL-4R 길항제 및 제2 치료제를 순차 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 IL-4R 길항제의 1회 이상의 용량에 이어 제2 치료제의 1회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상)의 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, IL-4R 길항제 약 75 ㎎ 내지 약 600 ㎎의 1회 이상의 용량이 투여될 수 있고, 이후 CSU의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 완화하거나, 감소시키거나, 개선하기 위해 제2 치료제(예를 들어, 본 명세서 다른 곳에 기재된 바와 같은 H1 항히스타민제 또는 항-IgE 항체)의 1회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상)의 용량이 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 CSU 관련 파라미터의 개선을 야기하는 1회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상)의 용량으로 IL-4R 길항제가 투여된 후, CSU의 적어도 하나의 증상의 재발을 방지하기 위한 제2 치료제가 투여된다. 대안적인 실시형태는 IL-4R 길항제와 제2 치료제의 동시 투여에 관한 것이다. 예를 들어, IL-4R 길항제의 1회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상)의 용량이 투여되고, IL-4R 길항제와 비교하여 유사하거나 상이한 빈도의 별개의 투여량으로 제2 치료제가 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 치료제는 IL-4R 길항제 이전, 이후, 또는 그와 동시에 투여된다.
특정 실시형태에서, IL-4R 길항제는 12주, 14주, 16주, 18주, 20주, 22주, 24주, 26주, 28주, 30주, 32주, 34주, 36주, 38주, 40주, 42주, 44주, 46주, 48주 이상 동안 격주로 투여된다. 다른 실시형태에서, IL-4R 길항제는 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 이상 동안 4주마다 투여된다. 특정 실시형태에서, IL-4R 길항제는 적어도 24주 동안 투여된다.
특정 실시형태에서, CSU의 치료를 위한, 인터류킨-4 수용체 (IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 형태를 포함하는 키트가 제공되며, 여기서 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열, 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열을 포함한다. 소정 실시 양태에서, 항체는 두필루맙이다.
키트는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함할 수 있으며, 여기서 라벨 또는 패키지 삽입물은 CSU 치료를 위한 투여 형태를 투여하기 위한 지침을 포함한다. 지침은 CSU 치료를 위해 본 명세서에 추가로 설명된 투여 요법을 언급할 수 있다.
치료 집단
본 명세서에 제공된 방법은 IL-4R 길항제를 포함하는 치료용 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 표현 "이를 필요로 하는 대상체"는 CSU의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내거나, 또는 CSU로 진단된 인간 또는 비인간 동물을 의미한다.
관련 실시형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 IL-4R 길항제를 제공받기 전에, 항히스타민제가 처방되었거나, 현재 이를 복용 중인 대상체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 현재 H1 항히스타민제를 복용 중이다. 예시적인 실시형태에서, 대상체는 세티리진, 레보세티리진, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 빌라스틴 및 루파타딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 H1 항히스타민제를 현재 복용 중이다. 예를 들어, IL-4R 길항제의 투여 직전 6주 이상 동안 규칙적인 과정의 H1 항히스타민제(이러한 이전의 치료는 본 명세서에서 "백그라운드 치료"로 지칭됨)를 복용한 환자에게 IL-4R 길항제를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
다른 예시적인 실시형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 IL-4R 길항제를 제공받기 전에, IgE 길항제가 처방되었거나, 현재 이를 복용 중인 대상체일 수 있다. IL-4R 길항제의 투여와 조합하여 백그라운드 치료가 계속되는 치료 방법이 제공된다. 예를 들어, IL-4R 길항제의 투여 직전 규칙적인 과정의 IgE 길항제(이러한 이전의 치료는 본 명세서에서 "백그라운드 치료"로 지칭됨)를 복용한 환자에게 IL-4R 길항제를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시형태에서, H1 항히스타민제, IgE 길항제 또는 둘 다의 양은 IL-4R 길항제 투여의 시작 전에 또는 그 후에 점진적으로 감소된다.
또 예시적인 실시형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 IL-4R 길항제를 제공받기 전에 H1 항히스타민제에 대해서 불응성인 CSU로 진단된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 CSU 증상은 H1 항히스타민제 치료에도 불구하고 지속된다(즉, 대상체는 H1 항히스타민제 치료에 내성이다).
추가의 예시적인 실시형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 IgE 길항제, 예컨대, 오말리주맙에 미경험이다(즉, 대상체는 이전에 IgE 길항제로 치료되지 않았다). 또 다른 실시형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 IgE 길항제, 예컨대, 오말리주맙에 불내성이다(즉, 대상체는 IgE 길항제 치료와 관련된 부정적인 효과를 경험한다). 또 다른 실시형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 오말리주맙을 비롯한 IgE 길항제에 대한 불완전 반응자이다(즉, 대상체는 IgE 길항제 치료에도 불구하고 CSU 증상을 계속 경험한다).
일부 실시형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 18세 이상인 대상체, 12세 이상인 대상체, 12 내지 17세(12세 내지 18세 미만)인 대상체, 6세 내지 11세(6 내지 12세 미만)인 대상체, 2 내지 11세(2세 내지 12세 미만)인 대상체 및 2세 내지 5세(2세 내지 6세 미만)인 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 성인, 청소년 및 소아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 18세 이상의 성인, 12세 내지 17세(12세 내지 18세 미만)의 청소년, 6세 내지 11세(6세 내지 12세 미만)의 소아 및 2세 내지 5세(2세 내지 6세 미만)의 소아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대상체는 2세 미만, 예를 들어 12개월 내지 23개월, 또는 6개월 내지 11개월일수 있다. 특정 예시적인 실시형태에서, 대상체는 6세 내지 12세 미만의 아동(본 명세서에서 "소아" 대상체라고도 함)이다. 특정 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 체중이 적어도 5 ㎏ 내지 15 ㎏ 미만인 2 내지 6 미만의 아동이다. 특정 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 체중이 30 ㎏ 초과인 6세 이상 12세 미만의 아동이다. 특정 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 체중이 30 ㎏ 이하 내지 적어도 15 ㎏인 6세 이상 12세 미만의 아동이다. 특정 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 체중이 적어도 60 ㎏인 12세 내지 18세 미만인 청소년이다. 예시적인 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 체중이 60 ㎏ 미만인 12세 내지 18세 미만인 청소년이다. 다른 예시적인 실시형태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 체중이 30 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만인 12세 내지 18세 미만의 청소년이다.
특정 실시형태에서, (a) 마이크로리터당 적어도 300개 세포의 혈중 호산구 수준을 나타내는 대상체를 선택하는 단계; 및 (b) IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 CSU의 치료 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, (a) 마이크로리터당 200 내지 299개 세포의 혈중 호산구 수준을 나타내는 환자를 선택하는 단계; 및 (b) IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 CSU의 치료 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, (a) 마이크로리터당 200개 미만 세포의 혈중 호산구 수준을 나타내는 환자를 선택하는 단계; 및 (b) IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 CSU의 치료 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, (a) 마이크로리터당 적어도 150개 세포의 혈중 호산구 수준을 나타내는 환자를 선택하는 단계; 및 (b) IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 CSU의 치료 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, (a) 마이크로리터당 적어도 100개 세포의 혈중 호산구 수준을 나타내는 환자를 선택하는 단계; 및 (b) IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 CSU의 치료 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, (a) 마이크로리터당 100개 미만 세포의 혈중 호산구 수준을 나타내는 환자를 선택하는 단계; 및 (b) IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 CSU의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 백신, 예를 들어 바이러스 백신 또는 박테리아 백신으로 치료되는 대상체이다. 일부 실시형태에서, 백신은 생 백신, 예를 들어, 생(예를 들어, 생-약독화) 바이러스 백신 또는 생(예를 들어, 생-약독화) 박테리아 백신이다.
적합한 백신에는 아데노바이러스, 탄저병(예를 들어, AVA 백신(BioThrax)), 콜레라(예를 들어, Vaxchora), 디프테리아(예를 들어, DTaP(Daptacel, Infanrix), Td(Tenivac, 제네릭), DT(제네릭), Tdap(Adacel, Boostrix), DTaP-IPV(Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV(Pediarix), DTaP-IPV/Hib(Pentacel)), A형 간염(예를 들어, HepA(Havrix, Vaqta), HepA-HepB(Twinrix)), B형 간염(예를 들어, HepB(Engerix-B, Recombivax HB, Heplisav-B), DTaP-HepB-IPV(Pediarix), HepA-HepB(Twinrix)), B형 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)(Hib)(예를 들어, Hib(ActHIB, PedvaxHIB, Hiberix), DTaP-IPV/Hib(Pentacel)), 인유두종바이러스(HPV)(예를 들어, HPV9(Gardasil 9)), 인플루엔자(flu)(예를 들어, IIV(IIV3, IIV4, RIV3, RIV4 및 ccIIV4로도 불림)(Afluria, Fluad, Flublok, Flucelvax, FluLaval, Fluarix, Fluvirin, Fluzone, Fluzone 고용량, Fluzone Intradermal), LAIV(FluMist)), 일본 뇌염(예를 들어, JE(Ixiaro)), 홍역(예를 들어, MMR(M-M-R II), MMRV(ProQuad)), 수막구균(예를 들어, MenACWY(Menactra, Menveo), MenB(Bexsero, Trumenba)), 볼거리(예를 들어, MMR(M-M-R II), MMRV(ProQuad)), 백일해(예를 들어, DTaP(Daptacel, Infanrix), Tdap(Adacel, Boostrix), DTaP-IPV(Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV(Pediarix), DTaP-IPV/Hib(Pentacel)), 폐렴구균(예를 들어, PCV13(Prevnar13), PPSV23(Pneumovax 23)), 소아마비(예를 들어, Polio(Ipol), DTaP-IPV(Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV(Pediarix), DTaP-IPV/Hib(Pentacel)), 광견병(예를 들어, Rabies(Imovax Rabies, RabAvert)), 로타바이러스(예를 들어, RV1(Rotarix), RV5(RotaTeq)), 풍진(예를 들어, MMR(M-M-R II), MMRV(ProQuad)), 대상포진(예를 들어, ZVL(Zostavax), RZV(Shingrix)), 천연두(예를 들어, Vaccinia(ACAM2000)), 파상풍(예를 들어, DTaP(Daptacel, Infanrix), Td(Tenivac, 제네릭), DT(제네릭), Tdap(Adacel, Boostrix), DTaP-IPV(Kinrix, Quadracel), DTaP-HepB-IPV(Pediarix), DTaP-IPV/Hib(Pentacel)), 결핵, 장티푸스(예를 들어, 경구 장티푸스(Vivotif), 장티푸스 다당류(Typhim Vi)), 수두(예를 들어, VAR(Varivax), MMRV(ProQuad)), 황열(예를 들어, YF(YF-Vax)) 등이 포함되지만 이들로 제한되지 않는다 적합한 백신은 또한 모든 목적을 위해 전체가 본 명세서에 통합된 미국 질병 통제 센터 백신 목록에 나열되어 있다(cdc.gov/vaccines/vpd/vaccines-list.html).
일부 실시형태에서, 백신은 불활성화 백신, 재조합 백신, 접합 백신, 서브유닛 백신, 다당류 백신, 또는 톡소이드 백신이다. 일부 실시형태에서, 백신은 황열병 백신이다. 일부 실시형태에서, 백신으로 동시에 치료된 대상체는 IL-4R 길항제로 CSU에 대해 치료된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 백신 투여 전에 IL-4R 길항제를 사용한 치료를 중단한다.
특정 실시형태에서, 대상체는 백신 투여 약 1 내지 약 9주(예를 들어, 약 1, 약 1½, 약 2, 약 2½, 약 3, 약 3½, 약 4, 약 4½, 약 5, 약 5½, 약 6, 약 6½, 약 7, 약 7½, 약 8, 약 8½, 약 9주 또는 그 초과) 전에 IL-4R 길항제를 사용한 치료를 중단한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 백신 투여 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 53, 약 54, 약 55, 약 56, 약 57, 약 58, 약 59 또는 약 60일 전에 IL-4R 길항제를 사용한 치료를 중단한다.
특정 실시형태에서, 대상체는 백신을 사용한 치료 후에 IL-4R 길항제를 사용한 치료를 재개한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 백신 투여 후 약 1 내지 약 14주(예를 들어, 약 1, 약 1½, 약 2, 약 2½, 약 3, 약 3½, 약 4, 약 4½, 약 5, 약 5½, 약 6, 약 6½, 약 7, 약 7½, 약 8, 약 8½, 약 9, 약 9½, 약 10, 약 10½, 약 11, 약 11½, 약 12, 약 12½, 약 13, 약 13½, 약 14, 약 14½주 또는 그 초과) 후에 IL-4R 길항제를 사용한 치료를 재개한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 백신 투여 후 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 53, 약 54, 약 55, 약 56, 약 57, 약 58, 약 59, 약 60, 약 61, 약 62, 약 63, 약 64, 약 65, 약 66, 약 67, 약 68, 약 69, 약 70, 약 71, 약 72, 약 73, 약 74, 약 75, 약 76, 약 77, 약 78, 약 79, 약 80, 약 81, 약 82, 약 83, 약 84, 약 85, 약 86, 약 87, 약 88, 약 89, 또는 약 90일 후에 IL-4R 길항제를 사용한 치료를 재개한다.
약력학적 CSU 관련 파라미터의 평가 방법
IL-4R 길항제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여에 의해 야기되는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 하나 이상의 약력학적 CSU 관련 파라미터의 평가 방법이 제공된다. CSU 증상의 발생률의 감소 또는 CSU 관련 PRO 척도의 개선은 하나 이상의 약력학적 CSU 관련 파라미터의 개선과 상관관계가 있을 수 있지만, 이러한 상관관계가 모든 경우에 반드시 관찰되는 것은 아니다.
"약력학적 CSU 관련 파라미터"의 예는 예를 들어, 다음을 포함한다: (a) 바이오마커 발현 수준 및 (b) 혈청 단백질 및 RNA 분석. "약력학적 CSU 관련 파라미터의 개선"은 예를 들어, 하나 이상의 바이오마커, 예컨대, IgE, 호산구 수준, c-반응성 단백질(CRP), IL-6, D-이량체, 중간 혈소판 부피(MPV), IL-17, IL-18, IL-31, IL-33 및 메탈로프로테이나제-9의 기준선으로부터의 감소를 의미한다. 약력학적 CSU 관련 파라미터와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "기준선"은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 투여 전 또는 투여 시점의 환자에 대한 약력학적 CSU 관련 파라미터의 수치를 의미한다.
약력학적 CSU 관련 파라미터를 평가하기 위해, 파라미터는 기준선에서 정량화되고 약제학적 조성물의 투여 후 시점에서 정량화된다. 예를 들어, 약력학적 CSU 관련 파라미터는 약제학적 조성물을 사용한 초기 치료 후 약 제1일, 약 제2일, 약 제3일, 약 제4일, 약 제5일, 약 제6일, 약 제7일, 약 제8일, 약 제9일, 약 제10일, 약 제11일, 약 제12일, 약 제14일, 또는 약 제3주, 약 제4주, 약 제5주, 약 제6주, 약 제7주, 약 제8주, 약 제9주, 약 제10주, 약 제11주, 약 제제12주, 약 13주, 약 제14주, 약 제15주, 약 제16주, 약 제17주, 약 제18주, 약 제19주, 약 제20주, 약 제21주, 약 제22주, 약 제23주, 약 제24주 그 초과에서 측정될 수 있다. 치료의 개시 후 특정 시점의 파라미터의 값과 기준선에서의 파라미터의 값 사이의 차이는 약력학적 CSU 관련 파라미터의 "개선"과 같은 변화(예를 들어, 경우에 따라 측정 특정 파라미터에 따른 증가 또는 감소) 여부를 확인하는 데 사용된다.
특정 실시형태에서, IL-4R 길항제를 환자에게 투여하면 특정 바이오마커의 발현의 감소 또는 증가와 같은 변화를 야기한다. CSU 관련 바이오마커는 총 IgE, c-반응성 단백질(CRP), IL-6, D-이량체, 중간 혈소판 부피(medium platelet volume: MPV), IL-17, IL-18, IL-31, IL-33 및 메탈로프로테이나제-9를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, CSU 환자에게 IL-4R 길항제를 투여하면 총 혈청 IgE 수준의 감소를 초래할 수 있다. 이러한 감소는 IIL-4R 길항제의 투여 후 1주차, 2주차, 3주차, 4주차, 5주차 이상에서 검출될 수 있다. 바이오마커 발현은 당업계에 알려진 방법에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 단백질 수치는 ELISA(효소 결합 면역흡착 분석)에 의해 측정될 수 있다. RNA 수치는 예를 들어 중합효소 연쇄 반응에 커플링된 역전사(RT-PCR)에 의해 측정될 수 있다.
위에 논의된 바와 같은 바이오마커 발현은 혈청 중 단백질 또는 RNA의 검출에 의해 분석될 수 있다. 혈청 샘플은 또한 IL-4R 길항제를 사용한 치료에 대한 반응 또는 IL-4/IL-13 신호전달과 관련된 추가의 단백질 또는 RNA 바이오마커를 모니터링하는 데 사용될 수 있다(예를 들어, 가용성 IL-4Rα, IL-4, IL-13 등의 측정에 의함). 일부 실시형태에서 RNA 샘플은 RNA 수치(비유전적 분석), 예를 들어 바이오마커의 RNA 수치를 결정하는 데 사용되고, 다른 실시형태에서 RNA 샘플은 전사체 시퀀싱(예를 들어, 유전자 분석)에 사용된다.
제형
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 i) IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 150 ㎎/㎖, ii) 약 20 mM의 히스티딘, iii) 약 12.5 mM의 아세테이트, iv) 약 5%(w/v)의 수크로스, v) 약 25 mM의 아르기닌 하이드로클로라이드, vi) 약 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하는 조성물로 제형화되며, 제형의 pH는 약 5.9이고, 제형의 점도는 약 8.5 cP이다.
대안적인 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 i) IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 175 ㎎/㎖, ii) 약 20 mM의 히스티딘, iii) 약 12.5 mM의 아세테이트, iv) 약 5%(w/v)의 수크로스, v) 약 50 mM의 아르기닌 하이드로클로라이드 및 vi) 약 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하는 조성물로 제형화되며, 제형의 pH는 약 5.9이고, 제형의 점도는 약 8.5 cP이다.
특정 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항체는 두필루맙을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "두필루맙"은 또한 이의 임의의 바이오시밀러를 포함한다.
적합한 안정화된 제형은 또한 US 8,945,559에 보다 상세히 기술되어 있으며, 이는 모든 목적을 위하여 본 명세서에 그 전체가 참고로 포함된다.
본 개시내용은 하기의 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 추가의 제한으로 간주되어서는 안 된다. 본 출원에 언급된 도면, 표 및 모든 참조문헌, 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 모든 목적을 위하여 본 명세서에 명시적으로 참조로 포함된다.
추가로, 본 개시내용에 따르면, 당업계의 통상의 분자 생물학, 미생물학, 및 재조합 DNA 기술이 사용될 수 있다. 이러한 기술은 문헌에서 충분히 설명되어 있다. 예를 들어, 문헌[Green & Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Fourth Edition (2012) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; DNA Cloning: A Practical Approach, Volumes I and II (D.N. Glover ed. 1985); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait ed. 1984); Nucleic Acid Hybridization [B.D. Hames & S.J. Higgins eds. (1985)]; Transcription And Translation [B.D. Hames & S.J. Higgins, eds. (1984)]; Animal Cell Culture [R.I. Freshney, ed. (1986)]; Immobilized Cells And Enzymes [IRL Press, (1986)]; B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); F.M. Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994)]을 참조한다.
본 명세서에 언급되거나 인용된 논문, 특허 및 특허 출원, 및 모든 다른 문서 및 전자적으로 이용가능한 정보의 내용은 마치 각 개별 간행물이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고로 포함된 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 출원인은 이러한 논문, 특허, 특허 출원 또는 기타 물리적 및 전자 문서의 모든 자료 및 정보를 본 출원 내에 물리적으로 포함시킬 수 있는 권리를 보유한다.
본 발명은 이의 특정 실시형태를 참조하여 설명되었지만, 본 발명의 진정한 사상 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 이루어질 수 있고 균등물이 치환될 수 있음이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 본 명세서에 개시된 실시형태의 범위를 벗어나지 않고 적절한 균등물을 사용하여 본 명세서에 기재된 방법의 다른 적절한 변형 및 응용이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계(들)를 본 발명의 목적, 사상 및 범주에 맞추기 위해 많은 변경이 이루어질 수 있다. 모든 그러한 변경은 첨부된 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 이제 소정의 실시형태가 상세히 기재되어 하기 실시예를 참조함으로써 더 명확하게 이해될 것이며, 이러한 실시예는 단지 예시 목적을 위해 포함되고 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용에서 특징으로 하는 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시내용 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되며, 본 발명자들이 그들의 개시내용으로 간주하는 것의 범주를 제한하는 의도는 아니다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 일부 실험 오차 및 편차를 고려해야 한다. 달리 지시되지 않는 경우, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 그의 근처이다.
하기의 실시예에 사용되는 IL-4R 길항제의 예시는 두필루맙으로 명명된 인간 항-IL-4R 항체이다(본 명세서에 "mAb1" 또는 DUPIXENT®로도 지칭됨).
실시예 1. 오말리주맙 경험이 없는 환자 및 오말리주맙에 불내성이거나 불완전한 반응자인 환자에서 H1 항히스타민제의 사용에도 불구하고 증상이 남아있는 만성 자발성 심마진(CSU) 환자에서 두필루맙의 3건의 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 다기관, 병렬-그룹 연구
연구 근거
만성 특발성 심마진(CIU)이라고도 지칭되는 만성 자발성 심마진(CSU)은 혈관부종이 있거나 없이 6주를 초과하게 지속되며 알려진 특별한 원인이 없는 가려운 발진(두드러기)이 자발적으로 발생하는 것을 특징으로 한다. 혈관부종이 있거나 없는 만성 자발성 심마진 환자는 비만 세포 및 호염기구 조절 장애로 인해 2차적으로 심해지는 두드러기 및 소양증을 경험한다. Fc 감마 수용체(FcεRI) 활성화에 의한 이러한 세포 유형의 탈과립화는 효능작용성 자가항체 또는 항원에 의해 교차-결합된 세포 표면-결합 면역글로불린 E(IgE)를 통해, 히스타민 및 다른 전염증성 매개인자를 방출하여 국소 조직 부종 및 소양증을 유발한다. 심마진의 많은 증상은 주로 H1-수용체에 대한 히스타민(비만 세포 매개인자)의 작용에 의해 매개되며, H1-항히스타민제(H1-AH) 치료가 치료의 핵심이다(문헌[Zuberbier T, et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018;73(7):1393-414] 참조). 환자의 대략 50%가 기존 H1-AH 요법으로 증상 통제를 달성한다(문헌[Kaplan AP. Chronic spontaneous urticaria: pathogenesis and treatment considerations. Allergy Asthma Immunol Res. 2017;9(6):477-82] 참조). 항히스타민제를 증량하더라도 환자의 대략 40% 내지 50%가 증상이 남아있다.
오말리주맙이 이의 치료 효과를 발휘하는 기전은 혈청 IgE 감소 및 이에 따른 IgE 수용체의 하향조절로 제한될 가능성이 높다. 오말리주맙에 의해서 IgE를 표적화하는 것은 CSU 환자 치료에 성공적이었지만 모든 환자가 이 요법에 동일하게 반응성인 것은 아니다(문헌[Maurer M, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med. 2013;368(10):924-35] 참조). 따라서 충족되지 않은 요구가 남아 있다.
이러한 요구를 충족할 수 있는 한 가지 가능한 방식은 비만 세포 및 호염기구 생존 및 기능에 중요한 신호전달 경로를 표적으로 하는 신규한 요법을 통한 것이다. 두필루맙에 의한 IL-4/IL-13 차단은 CSU 환자를 위한 신규한 치료 접근법을 나타낸다. 이는 IgE-표적 요법보다 더 상류에서 작용하는 신규한 요법이기 때문에 본 명세서에 기재된 임상 시험은 항히스타민제 단독으로 실패한 환자, 항히스타민제와 오말리주맙 둘 다에 실패한 환자 또는 오말리주맙에 불내성이 있는 환자에서 두필루맙의 효능을 나타낸다. 2개의 연구 각각은 두필루맙이 IgE-의존적 및 독립적 기전을 통해 두드러기 및/또는 혈관부종을 어느 정도까지 저해하는지를 밝히기 시작하는 데 동일하게 중요하다.
두필루맙은 인터류킨(IL)-4 수용체 유형 I 및 유형 II(후자는 또한 IL-13에 대한 수용체임)의 성분인 인터류킨-4 수용체 알파 소단위(IL-4Rα)에 대한 완전 인간 단클론성 항체(mAb)이다. 두필루맙이 IL-4Rα에 결합하면 IL-4 및 IL-13 신호전달 둘 다를 차단한다.
연구 개요
본 프로토콜은 H1-AH 치료 사용에도 불구하고 증상이 남아있는 CSU 환자에서의 3개의 연구를 포함하였다 - 1개의 연구는 오말리주맙 경험이 없는 환자를 포함하고(연구 A), 나머지 연구는 오말리주맙에 대한 불내성 또는 불완전 반응자인 환자를 포함한다(연구 B). 연구 C는 2개의 적절하고 양호하게 통제된 임상 시험의 데이터를 제공하기 위한 보건 당국의 요구 사항을 충족하기 위해 연구 A와 유사한 설계로 동일한 연구 집단에서 수행될 것이다. 3개의 연구는 유사한 설계이며, 오말리주맙 경험이 없는 참가자에서의 2개의 연구(연구 A 및 연구 C) 및 오말리주맙에 대한 불내성 또는 불완전 반응자인 참가자에서의 1개 연구(연구 B)이다. 연구 A 및 연구 C는 성인, 청소년(12세 이상 내지 18세 미만) 및 어린이(일부 선택된 국가에서 6세 이상 내지 12세 미만)를 포함한다. 연구 B는 성인 및 청소년을 포함한다. 선택된 투여 요법은 성인의 경우 600 ㎎의 로딩 용량으로 두필루맙 300 ㎎ 2주마다(q2w); 스크리닝 시 60 ㎏ 초과의 청소년의 경우 600 ㎎의 로딩 용량으로 300 ㎎ q2w 또는 스크리닝 시 60 ㎏ 미만의 청소년의 경우 400 ㎎의 로딩 용량으로 200 ㎎ q2w; 및 스크리닝 시 체중이 30 ㎏ 이상인 6세 이상 내지 12세 미만 어린이의 경우 400 ㎎의 로딩 용량으로 200 ㎎ q2w 또는 스크리닝 시 체중이 30 ㎏ 미만이고 15 ㎏ 이상인 6세 이상 내지 12세 미만 어린이의 경우 600 ㎎의 로딩 용량으로 300 ㎎ q4w이다.
3가지 연구 모두에서, 표적 집단은 H1-AH 단독 치료에도 불구하고 증상이 남아있는 CSU 환자로 구성되는데, 그 이유는 이들 환자가 상당한 미충족 의학적 요구를 갖기 때문이다. 심마진의 정의, 분류, 진단 및 관리에 대한 업데이트된 국제 지침(Zuberbier T, et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy, 2018;73(7):1393-414)은 증거 기반 권장사항과 치료 알고리즘을 제공한다. 이러한 알고리즘의 단계 1 및 단계 2는 각각 승인된 용량 또는 증가된 용량(최대 4배)으로 비진정성 H1-AH를 사용하는 것이다. 단계 3 치료 옵션은 오말리주맙, 사이클로스포린 A 또는 몬테루카스트(LTRA)이다. 이 프로토콜을 사용하면 승인된 용량의 최대 4배까지 H1-AH를 백그라운드 약물로 사용할 수 있다(단계 1 및 단계 2).
3개 연구에 걸쳐 예상되는 총 참가자 수는 대략 384명의 무작위 참가자이다.
오말리주맙 미경험 집단에서 수행된 연구 A의 경우, 대략 130명의 참가자가 무작위로 배정될 것이다. 이는 각각의 개입 아암에 무작위로 배정된 대략 65명의 참가자에 상응한다. 등록된 참가자의 대략 5%는 청소년이고, 등록된 참가자의 최대 대략 5%는 6세 이상 내지 12세 미만의 어린이일 것이다(일부 선택된 국가에서는 어린이 및 청소년 모두 모집). 연구 A에서 무작위로 배정된 실제 참가자 수는 138명이었다.
오말리주맙 불내성 또는 불완전 반응자 집단에서 수행된 연구 B의 경우, 대략 104명의 참가자가 무작위로 배정되었다. 등록된 참가자 중 대략 5%는 청소년일 것이다(일부 선택된 국가에서 모집됨). 연구 모집이 종료되었으며, 연구 B에 무작위 배정된 최종 참가자 수는 108명이었다. 중간 분석 마감일까지 처음 83명의 무작위 배정 참가자가 24주 치료 기간을 완료하고 무용성 기준을 충족했을 때 중간 분석을 수행하였다. 아직 연구 치료가 수행 중인 참가자에 대해서는 연구 치료가 중단되며 모든 참가자는 추적관찰 기간을 완료해야 한다.
오말리주맙 불완전 반응자는 조사자 평가에 의해 확인된 바와 같이 적어도 3개월(최소 3회 주사) 동안 4주(q4w)마다 적어도 300 ㎎의 오말리주맙으로 치료되고 반응이 부적절하여 오말리주맙 중단을 초래한 참가자로 정의된다.
목적
1차 목적: H1-AH의 사용에도 불구하고 증상이 남아있는 CSU가 있는 연구 참가자에서 두필루맙의 효능을 입증하기 위해서(연구 A: 오말리주맙 미경험; 연구 B: 오말리주맙 불내성 또는 불완전 반응자).
2차 목적:
- 다양한 시점에서 심마진 활성도 복합 평가변수 및 가려움 또는 두드러기에 대한 두필루맙의 효능을 개별적으로 입증하기 위해서.
- 혈관부종에 대한 두필루맙의 효능을 입증하기 위해서.
- 심마진 통제에 대한 두필루맙의 효능을 입증하기 위해서.
- 건강 관련 삶의 질 및 전반적인 질환 상태 및 중증도의 개선을 입증하기 위해서.
- 경구 코티코스테로이드(OCS) 치료가 필요한 환자의 비율을 줄이는 데 있어서 두필루맙의 능력을 평가하기 위해서.
- 안전성 결과 척도를 평가하기 위해서.
- 두필루맙의 면역원성을 평가하기 위해서.
다른 목적:
- 심마진 종합 점수 및 또는 이의 성분의 결과 척도를 입증하기 위해서
- 건강 관련 삶의 질 및 건강 상태 척도를 입증하기 위해서
평가변수
1차 평가변수:
- 제24주에 주간 가려움 중증도 점수(ISS7)의 기준선으로부터의 변화(EU 및 EU 참조 국가 제외).
- EU 및 EU 참조 국가의 경우에만: 제24주에 주단위 심마진 활성도 점수(UAS7, 복합 환자 보고 가려움 및 두드러기 점수)의 기준선으로부터의 변화.
2차 평가변수:
- 제12주* 및 제24주(EU 및 EU 참조 국가 제외)에 주단위 심마진 활성도 점수(UAS7)의 기준선으로부터의 변화.
- 제12주* 및 제24주(EU 및 EU 참조 국가)에 ISS7의 기준선으로부터의 변화.
- 제12주 및 제24주에 주단위 두드러기 중증도 점수(HSS7)의 기준선으로부터의 변화.
- ISS7 최소 중요(MID)(ISS7≥5) 응답까지의 시간.
- 제12주* 및 제24주*에 ISS7 MID(≥5점) 응답자의 비율.
- 모든 시점에 ISS7의 기준선으로부터의 변화(작용 개시는 제24주까지 후속 측정에서 유의미하게 유지되는 첫 번째 p<0.05로 평가된다).
- 제12주* 및 제24주*에 UAS7≥6인 환자의 비율.
- 제12주* 및 제24주*에 UAS7=0인 환자의 비율.
- 제12주 및 제24주에 7일에 걸친 혈관부종 활성도 점수(AAS7)의 기준선으로부터의 변화.
- 제12주 및 제24주에 심마진 통제 시험(UCT)의 기준선으로부터의 변화.
- 제12주 및 제24주에 양호하게 통제되는 환자(UCT≥12)의 비율.
- 제12주 및 제24주에 16세 이상의 환자에서 피부과 삶의 질 지수(DLQI) 및 6세 이상 내지 16세 미만 환자에서 어린이의 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)에 의해서 측정된 바와 같은 건강 관련 삶의 질(HRQoL)에서의 기준선으로부터의 변화.
- 제12주 및 제24주에 CSU의 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC).
- 제12주 및 제24주에 CSU의 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS)의 기준선으로부터의 변화.
- 계획된 치료 기간 동안 CSU에 대한 OCS를 제공받는 환자의 비율 및 사건까지의 시간.
- 치료 유발 이상 반응(treatment-emergent adverse event: TEAE) 또는 중대한 이상 반응(SAE)을 경험한 참가자의 백분율.
- 시간 경과에 따른 두필루맙에 대한 치료 유발 항-약물 항체(ADA)의 발생률.
척도의 적절성
본 연구에 사용된 평가는 CSU를 갖는 참가자의 치료 평가를 위한 표준이다. CSU는 가려운 두드러기, 혈관부종 또는 두 가지 모두가 6주 초과의 기간 동안 반복적으로 형성되는 것을 특징으로 한다(Zuberbier T, et al. Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional population survey. Clin Exp Dermatol. 2010; 35:869-73; Grob JJ, et al. Comparative study of the impact of chronic urticaria, psoriasis and atopic dermatitis on the quality of life. Br J Dermatol. 2005; 152:289-95).
1차 평가변수는 제24주에 주단위 가려움 중증도 점수(ISS7)(EU 및 EU 참조 국가 제외)의 기준선으로부터의 변화 및 EU 및 EU 참조 국가의 경우 제24주에 주단위 심마진 활성도 점수(UAS7, 복합 환자가 보고한 가려움 및 두드러기 점수)의 기준선으로부터의 변화이다. 가려움은 CSU의 삶의 질에 영향을 미치는 가장 중요한 환자 관련 증상 중 하나이며 환자가 자신의 질환을 인식하는 방식과 밀접한 관련이 있다. ISS7은 심마진 활성도 점수 UAS7(가려움 및 두드러기 둘 다를 평가하는 종합 점수)의 2가지 성분 중 하나이며 주요 결과 파라미터로서 최근에 CSU에서 대부분의 임상 시험에서 사용되고 있는 CSU 활성도를 전향적으로 측정하기 위한 확립되고 널리 받아들여지는 환자 보고 결과 도구이다(Mlynek A, et al. How to assess disease activity in patients with chronic urticaria? Allergy. 2008; 63:777-80)(Maurer M, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med. 2013;368(10):924-35; Casale TB, et al. Similar efficacy with omalizumab in chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite different background therapy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3(5):743-50).
혈관부종은 CSU에서 매우 널리 퍼진 임상 특징으로 설명되어 있다. CSU 환자의 최대 40%는 심마진 및 혈관부종이 혼합된 표현형으로 나타날 수 있으며, 10%에서는 혈관부종이 단독으로 나타날 수 있다(Moolani Y, Lynde C, Sussman G. Advances in understanding and managing chronic urticaria [version 1; peer review: 2 approved]. F1000Res. 2016;5. pii: F1000 Faculty Rev-177. Available from: URL:https://doi.org/10.12688/f1000research.7246.1). CSU 환자에서 혈관부종 활성도를 측정하기 위해 양호하게 개발되고 적절하게 검증된 도구인 혈관부종 활성도 점수(AAS)(Weller K, et al. Development, validation, and initial results of the Angioedema Activity Score. Allergy. 2013;68(9):1185-92)를 평가하여 혈관부종 활성도를 조사하였다.
징후 및 증상의 요약을 제공하는 UAS 및 혈관부종에 더하여, 질환 통제의 환자 자가-평가에 대한 통찰력을 얻는 것이 중요하다. 질환에 대한 완전한 그림을 얻고 치료 과정에 대한 통제를 평가하기 위해서, CSU 환자에서 양호하게 개발되고 검증된 도구인 심마진 통제 시험을 사용하였다(Weller K, et al. Development and validation of the urticaria control test: A patient-reported outcome instrument for assessing urticaria control. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133:1365-72).
마지막으로, CSU 환자는 상당한 HRQoL 손상을 경험한다. 따라서, 각각 성인 및 소아 환자에서 피부과-특이적 삶의 질을 측정하기 위해서 개발된 2개의 기구인 피부과 삶의 질 지수(DLQI) 또는 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)((Finlay AY, Khan GK. Dermatology life quality index (DLQI): a simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol.1994;19:210-6; Lewis-Jones MS, Finlay AY. The children's dermatology life quality index(CDLQI): initial validation and practical use. Br J Dermatol.1995;132(6):942-9)를 평가하였다.
연구 설계
본 연구 설계의 개요를 도 1에 도시한다. 프로토콜은 동일한 설계의 2개 연구를 포함하는데, 1개는 오말리주맙 경험이 없는 참가자에서의 연구(연구 A)이고 1개는 오말리주맙에 대한 불내성 또는 불완전 반응자인 참가자에서의 연구(연구 B)이다. 연구 A는 성인, 청소년(12세 이상 내지 18세 미만) 및 어린이(일부 선택된 국가에서 6세 이상 내지 12세 미만)을 포함하였다. 연구 B는 성인 및 청소년을 포함하였다. 두 연구 모두 H1-AH 사용에도 불구하고 증상이 남아있는 CSU가 있는 참가자에서 두필루맙 사용을 평가하기 위한 24주간, 이중-맹검, 무작위 배정, 위약-대조 연구이다. 본 연구는 1일 1회 별도로 평가되고 7일에 걸쳐 평균 낸 가려움 및 두드러기 및 7일에 걸쳐 평균 낸 심마진 활성도 점수(종합)를 통한 두드러기 빈도/중증도, 혈관부종 활성도, 심마진 통제 및 환자의 건강 관련 삶의 질(HRQoL) 및 건강 상태에 대한 두필루맙의 효과를 평가하였다.
오말리주맙 불완전 반응자는 조사자 평가에 의해 확인된 바와 같이 적어도 3개월(최소 3회 주사) 동안 4주(q4w)마다 적어도 300 ㎎의 피하(SC) 오말리주맙으로 치료되고 반응이 부적절하여 오말리주맙 중단을 초래한 환자로 정의된다. 오말리주맙에 대한 불내성 또는 불완전 반응에 대한 정보는 환자의 의료 기록에 잘 기록되어야 한다.
연구 A 및 연구 B 둘 다 개별적으로 그리고 심마진 활성도 점수(종합)를 통해서 평가된 가려움 및 두드러기 빈도/중증도, 혈관부종 활성도, 심마진 통제 및 참가자의 HRQoL 및 건강 상태에 대한 두필루맙의 효과를 평가하였다.
각각의 연구 A 및 연구 B는 참가자 및 조사자에 대해 맹검/차폐된 각각 2개 아암을 사용한 병행 치료 연구이다. 이는 두필루맙 또는 위약 치료에 관한 이중 맹검 시험이지만, 이것은 청소년 및 6세 이상 내지 12세 미만의 어린이의 경우 상이한 체중 카테고리를 위해서 사용된 두필루맙의 용량 수준(300 ㎎/매칭 위약 또는 200 ㎎/매칭 위약)의 상이한 부피 크기(2 ㎖ 대 1.14 ㎖)로 인해서 체중-기반 용량 수준에 대해서는 맹검되지 않는다. 또한, 어린이의 경우, 본 연구는 IMP 투여 빈도(q4w 대 q2w)가 상이하기 때문에 투여 요법에 대해 맹검되지 않는다. 활동 일정을 도 2에 도시한다.
2개(연구 A 및 연구 B) 각각은 3개의 기간으로 구성된다:
IMP 치료 기간(24주 ±3일): 대략 234명의 참가자(연구 A의 참가자 130명, 연구 B의 참가자 104명)를 다음 치료 중 하나에 무작위 배정(1:1)한다:
두필루맙:
성인: 2주마다(q2w) 300 ㎎
청소년: 스크리닝 시 60 ㎏ 미만의 청소년의 경우 200 ㎎ q2w 또는 스크리닝 시 60 ㎏ 이상의 청소년의 경우 300 ㎎ q2w
연구 A: 6세 이상 내지 12세 미만의 어린이 스크리닝 시 30 ㎏ 이상의 어린이의 경우 200 ㎎ q2w 및 스크리닝 시 30 ㎏ 미만 내지 15 ㎏ 이상의 어린이의 경우 300 ㎎ q4w;
매칭 위약.
배정된 치료군과 동등한 로딩 용량을 제1일에 투여한다. 두필루맙에서 300 ㎎ q2w/q4w에 배정된 환자 또는 매칭 위약 아암은 제1일에 2 ㎖의 2회 주사를 제공받는다. 두필루맙에서 200 ㎎ q2w에 배정된 환자 또는 매칭 위약 아암은 제1일에 1.14 ㎖의 2회 주사를 제공받는다.
IMP 치료 후 기간(12주±3일).
2개의 연구 각각에서, 참가자는 권장 용량의 최대 4배에서 장기간 작용 비진정성 H1-AH를 사용하여 확립된 표준 치료 백그라운드 요법을 계속하였다. 환자가 스크리닝 방문(방문 1)에서 권장 용량의 4배보다 높은 용량을 투여받은 경우, 조사자는 스크리닝 방문(방문 1)에서 규정된 범위 내에서 환자 용량을 조정할 수 있다. 환자는 구제 요법이 시작될 수 있는 발적을 경험하지 않는 한 연구 기간 전체에서 동일한 일일 용량을 계속 복용하였다. 승인된 H1-AH 용량(스크리닝 시 사용된 유지 용량)의 1 내지 3배를 복용 중인 모든 참가자는 스크리닝, 치료 및 추적관찰 기간 동안 권장 용량의 4배를 초과하지 않는 한 구제 요법으로 H1-AH 의약의 추가 용량을 복용하는 것이 허용되었다. H1-AH를 최대 허용 용량까지 증가시킨 후에도 증상이 여전히 통제되지 않는 경우 참가자는 치료 및 추적관찰 기간 동안 구제 요법으로서 단기간 OCS를 복용할 수 있다. 이미 승인된 H1-AH 용량의 4배를 복용한 참가자는 치료 및 추적관찰 기간 동안 구제 요법으로서 단기간 경구 코티코스테로이드(OCS)를 복용하는 것이 허용되었다. 그러나 1차 분석을 위해 OCS 사용 후 수집된 데이터는 결측값(missing) 및 OCS 사용 전 최악의 기준선 이후 값으로서 설정되었다.
연구 설계에 대한 과학적 근거
연구 A 및 연구 B 각각에서, 최적화된 백그라운드 요법 외에 중등도 내지 중증 증상이 있는 CSU 환자에서 IMP의 효과를 평가한 무작위 배정 위약-대조 연구 설계가 H1-AH 사용에도 불구하고 증상이 남아있고 오말리주맙 경험이 없거나 불내성 또는 불완전 반응자인 CSU가 있는 참가자에서 두필루맙의 효능 및 안전성을 조사하기 위한 가장 적절한 설계로 간주되었다.
연구 A는 오말리주맙 경험이 없는 환자를 대상으로 하였다. CSU 환자의 50% 초과가 H1 항히스타민제 치료에 반응하지 않는다(Zuberbier T, et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018;73(7):1393-414; Zuberbier T, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. 2014;69(7):868-87).
연구 B는 오말리주맙 치료된 CSU 환자를 대상으로 하였다. 대략 20 내지 40%의 환자가 오말리주맙에 반응하지 않고 효과적인 3차 치료 없이 남아 있고; 이 환자들은 충족되지 않은 의료 수요가 가장 높다(Zuberbier T, et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018;73(7):1393-414.) 본 연구는 또한 오말리주맙 불내성 환자를 대상으로 하였다.
연구 A에 청소년 환자의 대략 5% 및 연구 B에 청소년 환자의 약 5%를 포함시키는 것은 오말리주맙 임상 개발 프로그램과 일치하며 CSU가 있는 청소년 환자의 유병률과 비슷하다(Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, Canonica GW, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. 2014;69(7):868-87).
연구 종료 정의:
참가자가 마지막 연구 종료(end of study: EOS) 방문을 포함하여 연구의 모든 단계를 완료한 경우 참가자는 연구를 완료한 것으로 간주된다. 참가자가 조기에 치료 기간을 중단하였지만 계획된 EOS 방문에 대한 후속관찰을 완료한 경우 참가자는 완료자로 간주된다. 전체 EOS는 본 연구에서 마지막 참가자의 마지막 방문일로서 정의한다.
연구 집단
포함 기준
2개의 연구 A 및 B 각각에 대해, 참가자는 다음 기준이 모두 적용되는 경우에만 연구에 포함될 자격이 있었다:
연령
I 1. 연구 A 및 연구 C: 참가자는 사전 동의서에 서명할 당시 6세 이상 내지 80세여야 한다.
연구 B: 참가자는 사전 동의서에 서명할 당시 12세 이상(또는 조사 현장 국가의 청소년에 대한 최소 법적 연령) 내지 80세여야 한다.
참고: 현지 규정이 6세 이상 내지 12세 미만 어린이의 등록을 허용하지 않는 국가의 경우, 모집은 12세 이상(또는 조사 현장 국가의 청소년에 대한 최소 법적 연령)의 어린이로 제한된다. 현지 규정이 6세 이상 내지 12세 미만 어린이 및 청소년의 등록을 허용하지 않는 국가의 경우 모집은 18세 이상으로 제한된다.
참가자의 유형 및 질환 특성
다음 중 모두에 의해 정의된 바와 같이, 무작위 배정 시점에 H1-AH에 대한 CSU 불응성 진단을 받은 참가자:
I 2. 스크리닝 방문(방문 1) 6개월 초과 전 CSU 진단.
I 3. 이 기간 동안 H1-AH의 사용에도 불구하고 스크리닝 방문(방문 1) 전 언제든지 연속 6주 초과 동안 가려움 및 심마진의 존재.
I 4. CSU 치료에 대해 연구 정의된 H1-AH를 사용한 참가자. 참고: 참가자는 스크리닝 전 비진정성 H1-AH 용량을 유지해야 한다. 권장 용량의 4배까지만 허용된다. 참가자가 스크리닝 시 권장 용량의 4배보다 높은 용량을 복용 중인 경우, 연구자는 스크리닝 방문(방문 1)에서 참가자 용량을 규정된 범위로 조정할 수 있다. H1-AH 용량은 스크리닝 방문(방문 1) 전 적어도 연속 3일 동안 안정적이어야 한다.
I 5. 무작위 배정 전 7일 동안:
- UAS7>16
- ISS7>8
참고: 연구에 적격하기 위해서, 참가자는 무작위 배정 전 7일 동안 누락된 전자 다이어리(e-다이어리)(UAS7 및 ISS7)가 없어야 한다.
I 6. 연구 A(오말리주맙 미경험): 오말리주맙을 경험하지 않은 참가자.
연구 B(오말리주맙 불내성 또는 불완전 반응자): 오말리주맙 불완전 반응자는 조사자 평가에 의해 확인된 바와 같이 적어도 3개월(최소 3회 주사) 동안 적어도 300 ㎎(q4w)의 오말리주맙으로 치료되고 반응이 부적절하여 오말리주맙 중단을 초래한 참가자로 정의된다. 참고: 오말리주맙에 대한 불내성 또는 불완전 반응에 대한 정보는 환자의 의료 기록에 잘 기록되어야 한다.
I 7. 참가자는 연구 기간 동안 일일 증상 전자 다이어리를 작성할 의지와 능력이 있어야 한다.
연구 개요
참가자 수:
2개 연구에 걸쳐 예상되는 총 참가자 수는 대략 234명의 무작위 참가자였다.
오말리주맙 미경험 집단에서 수행된 연구 A의 경우, 대략 130명의 참가자를 무작위 배정하였다. 이는 각각의 개입 아암에 무작위로 배정된 대략 65명의 참가자에 상응하였다. 등록된 참가자의 대략 5%는 청소년이고, 등록된 참가자의 최대 대략 5%는 6세 이상 내지 12세 미만의 어린이(일부 선택된 국가에서는 어린이 및 청소년 모두 모집)이도록 계획하였다.
오말리주맙 불내성 또는 불완전 반응자 집단에서 수행된 연구 B의 경우, 대략 104명의 참가자를 무작위 배정하였다. 이는 각각의 개입 아암에 무작위로 배정된 대략 52명의 참가자에 상응하였다. 등록된 참가자 중 대략 5%는 청소년(일부 선택된 국가에서 모집됨)이도록 계획하였다. 중간 분석 마감일까지 처음 80명의 무작위 배정 환자가 24주 치료 기간을 완료하였을 때 중간 분석을 수행하였다.
등록된 참가자의 대략 30% 내지 40%가 혈관부종을 앓고 있는 것으로 예상되었다.
오말리주맙 불완전 반응자는 조사자 평가에 의해 확인된 바와 같이 적어도 3개월(최소 3회 주사) 동안 4주(q4w)마다 적어도 300 ㎎의 오말리주맙으로 치료되고 반응이 부적절하여 오말리주맙 중단을 초래한 참가자로 정의된다.
개입 군 및 기간
포함 기준 및 제외 기준을 충족한 환자를 다음 임상 시험용 의약품(IMP) 치료군 중 1개로 무작위 배정하였다(1:1):
- 성인: 2주마다(q2w) 300 ㎎
- 청소년: 스크리닝 시 60 ㎏ 미만의 청소년의 경우 200 ㎎ q2w 또는 스크리닝 시 60 ㎏ 이상의 청소년의 경우 300 ㎎ q2w
- 연구 A(단독): 6세 이상 내지 12세 미만의 어린이 스크리닝 시 30 ㎏ 이상의 어린이의 경우 200 ㎎ q2w 및 스크리닝 시 30 ㎏ 미만 내지 15 ㎏ 이상의 어린이의 경우 300 ㎎ q4w
매칭 위약
연구 기간의 지속 기간(참가자당)
스크리닝 기간(2 내지 4주).
무작위 배정 IMP 치료 기간(24주)
IMP 치료 후 기간(12주)
연구 개입
임상 시험용 의약품:
시각적으로 구별할 수 없는 사전 충전형 주사기에 공급된 두필루맙 300 ㎎ 및 위약 매칭 두필루맙 300 ㎎
시각적으로 구별할 수 없는 사전 충전형 주사기에 공급된 두필루맙 200 ㎎ 및 위약 매칭 두필루맙 200 ㎎
두필루맙
제형:
두필루맙 300 ㎎: 2 ㎖ 주사로 300 ㎎을 전달하기 위한 사전 충전형 주사기 내의 150 ㎎/㎖ 두필루맙 용액 또는
두필루맙 200 ㎎: 1.14 ㎖ 주사로 200 ㎎을 전달하기 위한 사전 충전형 주사기 내의 175 ㎎/㎖ 두필루맙 용액
투여 경로: 피하(SC) 주사
투여 요법:
제1일에 초기 로딩 용량 후 1회 주사 q2w/q4w(2회 주사)
위약:
제형:
위약 매칭 두필루맙 300 ㎎: 2 ㎖ 주사로 위약을 전달하기 위한 사전 충전형 주사기 내의 두필루맙이 없는 활성 300 ㎎ 제형과 동일한 제형
위약 매칭 두필루맙 200 ㎎: 1.14 ㎖ 주사로 위약을 전달하기 위한 사전 충전형 주사기 내의 두필루맙이 없는 활성 200 ㎎ 제형과 동일한 제형
투여 경로: SC 주사
투여 요법:
제1일에 초기 로딩 용량 후 1회 주사 q2w/q4w(2회 주사)
참가자는 권장 용량의 최대 4배에서 장기간 작용 비진정성 H1-AH를 사용하여 확립된 표준 치료 백그라운드 요법을 계속하였다. 환자가 스크리닝 방문(방문 1)에서 권장 용량의 4배보다 높은 용량을 투여받은 경우, 조사자는 스크리닝 방문(방문 1)에서 규정된 범위 내에서 참가자 용량을 조정할 수 있다. 참가자는 구제 요법이 시작될 수 있는 발적을 경험하지 않는 한 연구 기간 전체에서 동일한 일일 용량을 계속 복용하였다. H1-AH의 하기 목록이 허용되고 이의 권장 용량과 함께 표시된다:
세티리진 10 ㎎, 1일 1회(qd).
레보세티리진 이염산염, 5 ㎎ qd
펙소페나딘 60 ㎎ 1일 2회 또는 180 ㎎ qd
로라타딘 10 ㎎ qd
데스로라타딘 5 ㎎ qd
빌라스틴 20 ㎎ qd
루파타딘 10 ㎎ qd
의뢰자와의 논의 후 다른 H1-AH
연구 개입
연구 개입은 연구 프로토콜에 따라 연구 A, 연구 B 또는 연구 C의 참가자 투여하기 위한 임의의 연구 개입(들), 시판 제품(들), 위약 또는 의료 기기(들)로 정의된다. 연구 개입의 개요를 하기 표 5에 제시한다.
24주 치료 기간 동안, 임상 시험용 의약품(IMP)을 30 ㎏ 미만 내지 15 ㎏ 이상의 어린이의 경우 14 ±3일(q2w) 또는 28 ±3일(q4W)마다 투여한다.
조사자 또는 대리인은 방문 2에서 IMP를 준비하고 주사하는 방법을 참가자(또는 부모(들)/법적으로 승인된 대리인/보호자)에게 교육하였다. 현장 직원은 2회 주사 중 첫 번째 용량을 주사하였다. 참가자(또는 부모/법적으로 승인된 대리인/보호자)는 조사자 또는 대리인의 감독 하에 두 번째 주사를 수행하였다.
참가자가 연구 방문을 하는 경우, IMP는 임상 절차 및 혈액 수집 후에 투여된다. 환자는 적어도 30분 동안 모니터링되어야 한다. 모니터링 기간은 국가별 또는 현지 현장별 요구 사항에 따라 연장될 수 있다.
참가자(또는 부모/법적으로 승인된 대리인/보호자)가 IMP를 투여할 수 없거나 투여를 꺼리는 경우, 예정되지 않은 방문에 의해서 해당 부위에 주사가 수행되거나; 또는 자격을 갖춘 현장 직원 및/또는 의료 전문가(예를 들어, 방문 간호사 서비스)가 연구 현장에서 제공될 예정이 아닌 용량에 대해 IMP를 투여하도록 배정될 수 있다.
피하 주사 부위는 허벅지 위쪽, 복부의 4개 사분면 또는 팔 위쪽 사이에서 번갈아 가며 이루어져야 연속 투여 동안 동일한 부위에 2번 주사되지 않는다. 팔 위쪽에 주사하는 것은 훈련된 사람(조사자 또는 대리인에 의해서 훈련된 부모/법적으로 승인된 대리인/보호자) 또는 의료 전문가만이 수행할 수 있으며 참가자 자신은 수행할 수 없다. 환자가 심마진 또는 혈관부종이 있는 부위에는 IMP 주사를 피해야 한다.
참가자/부모/법적으로 승인된 대리인/보호자는 주사 후 적어도 30분 동안(또는 국가별 또는 현지 현장별 요구사항에 따라서 더 긴 시간 동안) 가정에서 자가 모니터링/모니터링하기 위해 과민증 반응의 잠재적 징후 및 증상을 인식하도록 현장 직원의 교육을 받아야 한다. 과민증 증상이 있는 경우, 환자는 의료 서비스 제공자/응급실에 연락해야 한다.
연구 현장에서 제공되지 않은 용량의 경우, 주사와 관련된 정보를 기록하기 위해 종이 다이어리가 제공된다. 종이 다이어리는 환자의 연구 파일에 원본 데이터로 유지된다.
비-임상 시험용 의약품(들)
참가자는 권장 용량의 최대 4배에서 장기간 작용 비진정성 H1-AH를 사용하여 확립된 표준 치료 백그라운드 요법을 계속 진행해야 했다. 환자가 스크리닝 방문(방문 1)에서 권장 용량의 4배보다 높은 용량을 투여받은 경우, 조사자는 스크리닝 방문(방문 1)에서 규정된 범위 내에서 참가자 용량을 조정할 수 있다. 참가자는 구제 요법이 시작될 수 있는 발적을 경험하지 않는 한 연구 기간 전체에서 동일한 일일 용량을 계속 복용해야 했다. H1-AH의 하기 목록이 허용되고 이의 권장 용량과 함께 표시된다:
레보세티리진 이염산염, 5 ㎎ qd
펙소페나딘 60 ㎎ 1일 2회 또는 180 ㎎ qd
로라타딘 10 ㎎ qd
데스로라타딘 5 ㎎ qd
빌라스틴 20 ㎎ qd
루파타딘 10 ㎎ qd
의뢰자와의 논의 후 다른 H1-AH
안전 주의사항을 포함하여 H1-AH와 관련된 기타 정보는 국가 제품 라벨을 참조한다.
환자를 치료군에 배정하는 방법
환자를 1:1 비율의 치료군으로 무작위 배정하였다. 무작위 배정을 먼저 연령별로 계층화하였다(연구 A에서는 성인 대 청소년 대 어린이, 연구 B에서는 성인 대 청소년; 연구 A에서는 어린이에 대한 전체 샘플 크기의 최대 대략 5%, 개별적으로 연구 A 및 연구 B에서는 청소년에 대한 전체 샘플 크기의 대략 5%). 성인에서, 무작위 배정을 국가별로 추가로 계층화하였다. 6세 이상 내지 12세 미만의 청소년/어린이의 경우 무작위 배정을 추가로 계층화하지 않았다.
등록된 참가자의 대략 30% 내지 40%가 혈관부종을 앓고 있는 것으로 예상되었다.
무작위 배정된 참가자는 치료가 투여되었는지 여부에 관계없이 무작위 배정된 개입에 배정된 참가자(즉, IRT에 의해 등록된 참가자)로 정의된다. 참가자는 연구에서 1회를 초과하여 무작위 배정될 수 없다.
맹검 방법
두필루맙 300 ㎎/200 ㎎ 및 두필루맙 300 ㎎/200 ㎎과 매칭된 위약을 각각의 용량에 대해 시각적으로 구별할 수 없는 동일하게 매칭하는 2 ㎖/1.14 ㎖ 사전 충전형 주사기로 제공하였다. 주사기와 상자에는 치료 키트 번호가 표지되어 있었다. 이는 두필루맙 또는 위약 치료에 관한 이중 맹검 시험이지만, 이것은 청소년 및 6세 이상 내지 12세 미만의 어린이의 경우 상이한 체중 카테고리를 위해서 사용된 두필루맙의 용량 수준(300 ㎎/매칭 위약 또는 200 ㎎/매칭 위약)의 상이한 부피 크기(2 ㎖ 대 1.14 ㎖)로 인해서 체중-기반 용량 수준에 대해서는 맹검되지 않는다. 또한, 어린이의 경우, 본 연구는 IMP 투여 빈도(q4w 대 q2w)가 상이하기 때문에 투여 요법에 대해 맹검되지 않는다.
동시 요법:
참가자가 등록 시 제공받고 있거나 연구 동안 제공받는 임의의 의약 또는 백신(일반 의약품 또는 처방 의약, 비타민 및/또는 약초 보충제 포함)은 다음과 함께 기록되어야 한다:
사용 이유.
시작일 및 종료일을 포함한 투여 날짜.
용량 및 빈도를 포함한 복용량 정보.
권장 용량의 최대 4배까지 장기간 작용 비진정성 H1-AH는 백그라운드 의약으로 그리고 필요에 따라 구제 약물로 허용된다.
전체 연구 기간 동안 다음 요법의 동시 사용은 금지된다. 이러한 치료를 받는 참가자의 연구 치료는 중단되어야 했다:
전신성 면역억제제(면역억제/면역조절 약물), 예를 들어, 전신성 코티코스테로이드(경구 또는 비경구[정맥내, 근육내, SC]), 사이클로스포린, 마이코페놀레이트-모페틸, 인터페론 감마, 야누스 키나제 저해제, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸, 답손, 설파살라진, 콜히친 등. 참고: 구제 요법으로 단기 OCS가 허용된다. 항섬유소용해성 트라넥삼산 및 엡실론-아미노카프로산
다른 단클론성 항체(이것은 생물학적 반응 변형제임)
태닝 침대를 포함한 광선요법
IVIG
플라즈마분리술
기타 연구용 약물.
다음 요법의 동시 사용은 전체 연구 기간 동안 금지되지만, 프로토콜을 위반하여 이러한 치료법을 투여받은 참가자에서 연구 치료법을 중단할 필요는 없었다:
국소 코티코스테로이드
국소 칼시뉴린 저해제
국소 및 경구 항히스타민제(백그라운드 요법으로 허용되는 것 제외)background 요법)
정기적인 독세핀 투여(5일 이상 연속으로 매일 또는 격일로)
안정적이고 CSU 이외의 질환에 사용되지 않는 한, LTRA 및 H2 수용체 길항제
구제 의약
승인된 비진정성 H1-AH 용량(스크리닝 시 사용된 유지 용량)의 1 내지 3배를 복용 중인 모든 참가자는 스크리닝, 치료 및 추적관찰 기간 동안 권장 용량의 4배를 초과하지 않는 한 구제 요법으로 H1-AH 의약의 추가 용량을 복용하는 것이 허용되었다. H1-AH를 최대 허용 용량까지 증가시킨 후에도 증상이 여전히 통제되지 않는 경우 참가자는 치료 및 추적관찰 기간 동안 구제 요법으로서 단기간 OCS를 복용할 수 있다. 승인된 H1-AH 용량의 4배인 안정적인 용량을 복용 중인 참가자는 치료 및 추적관찰 기간 동안 구제 요법으로서 단기 OCS를 복용하는 것이 허용되었다. 일관성을 보장하기 위하여, 가능한 경우 경구 프레드니손 40 ㎎(또는 임상적으로 대등한 OCS)의 시작 용량으로 5 내지 7일 동안 OCS를 사용한 후 연구자의 판단에 따라 감량하는 것이 권고된다.
초기 유지 항히스타민제 용량은 연구 전반에 걸쳐 안정적으로 유지되어야 하며 참가자는 구제 치료가 더 이상 필요하지 않으면 유지 용량을 계속해야 한다.
허용된 구제 의약의 사용은 가능한 경우 연구 치료 개시 후 적어도 8주 동안 연기되어야 한다. 구조 의약 투여 날짜 및 시간뿐만 아니라 구제 의약의 명칭 및 투여량 요법을 기록해야 한다.
안전 주의사항을 포함하여 H1-AH 및 OCS와 관련된 기타 정보는 국가 제품 라벨을 참조한다.
연구 개입의 중단
드문 경우에, 참가자가 연구 개입을 영구적으로 중단해야 할 수도 있다. 연구 개입이 영구적으로 중단되는 경우, 참가자는 치료 종료(EOT) 방문에 대해 계획된 모든 평가와 함께 조기 치료 중단 방문을 완료해야 한다.
참가자는 이유에 관계없이 언제든지 참가자가 결정한 경우에는 IMP 치료를 중단할 수 있거나 또는 이는 조사자의 결정일 수 있다. 치료 중단 이유(들)를 문서화하기 위해 모든 노력을 기울여야 하며 이는 eCRF에 문서화되어야 한다.
환자는 다음의 경우에 연구 치료를 영구적으로 중단해야 한다:
조사자의 의견으로 연구를 계속하는 것이 참가자의 웰빙에 해로울 수 있는 경우.
의뢰자의 특정 요청.
프로토콜에서 벗어나는 경우 조사자 또는 의뢰자의 재량.
조사자에 의해서 요청된 손상된 임의의 코드가 연구 개입의 영구적인 중단을 초래할 경우.
임신.
IMP와 관련되어 치료가 필요한 아나필락시스 반응 또는 전신 알레르기 반응.
연구 동안 자궁 경부의 상피내 암종 또는 피부의 편평세포 또는 기저 세포 암종을 제외한 악성종양의 진단.
기회 감염 또는 특성 또는 과정이 면역 저하 상태를 암시할 수 있는 다른 감염.
혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)>3×정상 상한치(ULN) 및 총 빌리루빈>2×ULN.
기준선 ALT≤2×ULN인 경우 혈청 ALT>5×ULN 또는 기준선 ALT>2×ULN인 경우 ALT>8×ULN.
참가자에게 금지된 의약을 사용해야 하는 의학적 병태가 발생한 경우.
효능 평가
효능 데이터를 전자 장치를 통해 수집하였다. e-다이어리를 PRO, 예컨대, UAS7, AAS7 설문지의 일일 기록 및 H1-AH 의약 사용에 대해서 사용한다. 이 장치는 사용 지침을 포함하여 스크리닝 방문(방문 1)에서 제공되었으며 참가자(들)/부모(들)/보호자(들)/법적으로 승인된 대리인(들)에게 장치 사용에 대한 지침을 제공하였다. 기록된 정보는 매일 이 장치에서 다운로딩되었다. EOS 방문 시, e-다이어리를 다운로딩하고, 현장에 반환하였다. 정기적으로, 현장 직원은 참가자의 e-다이어리에서 다운로딩한 정보를 공급업체 웹사이트에서 검토해야 한다. 이들은 특히 UAS7 및 AAS7을 검토하는 질환 상태뿐만 아니라 백그라운드 요법 준수 및 전반적인 e-다이어리 준수를 확인해야 한다. 현장은 적절한 경우 대상체에 대해서 추적관찰해야 한다. 16세 미만의 청소년과 동일한 설문지를 6세 내지 12세 미만의 어린이에게도 사용하였다. UCT, DLQI(16세 이상)/CDLQI(6세 이상 내지 16세 미만), CU-Q2oL, 5-수준 EuroQol 5-차원 설문지(EQ-5D-5L)(16세)/EuroQol 5- 차원 설문지 청소년(EQ-5D-Y)(6세 내지 16세 미만), PGIC, PGIS 및 학교/직장 결석 설문지에 대해서, 참가자는 현장 방문 동안 현장에 제공된 태블릿에서 설문지를 작성하였다. 이 장치는 연구 동안 현장에 유지된다.
심마진 활성도 점수
심마진 활성도 점수(UAS)는 검증된 환자 기록 결과(PRO) 척도이다. 일일 UAS는 일일 두드러기 중증도 점수(HSS, 범위: 0 없음 내지 3 = 50개 초과의 두드러기)와 일일 가려움 중증도 점수(ISS, 범위: 0 = 없음 내지 3 = 강함)의 합이며, 2개의 주요 심마진 징후 및 증상은 발진과 가려움이다. 일일 UAS 점수 범위는 0 내지 6점/일이다. 일일 UAS 점수는 7일의 지속 기간 동안 합산되어 0 내지 42 범위의 UAS7을 생성하며 HSS7 및 ISS7 성분으로 구성된다. UAS7은 CSU 활성도를 전향적으로 측정하기 위해 확립되고 널리 사용되는 PRO 도구이다(Mlynek A, et al. How to assess disease activity in patients with chronic urticaria? Allergy. 2008;63(6):777-80). 이는 최근 몇 년 동안 CSU의 대부분의 임상 시험에서 주요 결과 파라미터 및 의학적 실시로 사용되어 왔다(Maurer M, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med. 2013;368(10):924-35; Casale TB, et al. Similar efficacy with omalizumab in chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite different background therapy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3(5):743-50). CSU 참가자의 점수 변화를 해석하는 데 도움이 되도록 9.5 내지 10.5 범위의 최소 중요 차이(MID) 값이 정의되어 있다(Hollis K, et al. Comparison of urticaria activity score over 7 days (UAS7) values obtained from once-daily and twice-daily versions: Results from the ASSURE-CSU study. Am J Clin Dermatol. 2018;19(2):267-74; Hawro T, et al. The urticaria activity score-validity, reliability, and responsiveness. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(4):1185-90; Mathias SD, et al. Evaluating the minimally important difference of the urticaria activity score and other measures of disease activity in patients with chronic idiopathic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012;108(1):20-4).
혈관부종 활성도 점수
혈관부종 활성도 점수(AAS)는 혈관부종 활성도를 평가하는 검증된 PRO 척도이다(Weller K, et al. Development, validation, and initial results of the Angioedema Activity Score. Allergy. 2013;68(9):1185-92). AAS는 참가자가 지난 24시간 동안 혈관부종의 유무를 매일 기록하는 다이어리이다. 혈관부종이 존재하는 경우 참가자는 부종 에피소드가 발생한 해당 날짜의 시간 및 이러한 부종 에피소드의 중증도 및 일상 기능에 대한 영향 및 외관에 대한 5가지 추가 질문에 답한다. 각각의 AAS 항목은 0 내지 3점이며, 즉, 일일 최소 및 최대 AAS 점수는 0 내지 15점이다. 일일 AAS는 7일 점수(AAS7)로 합산되며, 7일 점수는 0 내지 105(Id) 범위이다. 대략 8점의 AAS7의 MID가 확립되었다(상기 참조).
심마진 통제 시험
심마진 통제 시험(UCT)은 4개의 항목(소양증 및 발진 심마진 증상의 중등도; 충분하지 않은 치료의 빈도; QoL 손상; 전체 심마진 통제)에 기초하여 심마진 통제를 평가하는 검증된 PRO 척도이다(Weller K, et al. Development, validation, and initial results of the Angioedema Activity Score. Allergy. 2013;68(9):1185-92). 각각의 항목을 5점 리커트형 척도(0 내지 4점으로 점수 매김)로 등급화한다. 낮은 점수는 높은 질환 활성도 및 낮은 질환 통제를 나타낸다. UCT 총 점수는 모든 4개의 개별 항목 점수를 더함으로써 계산된다. 따라서 최소 및 최대 UCT 점수는 0 및 16이며, 16점은 완전한 질환 통제를 나타낸다(Weller K, et al. Development, validation, and initial results of the Angioedema Activity Score. Allergy. 2013;68(9):1185-92).
피부과 삶의 질 지수 및 어린이 피부과 삶의 질 지수
피부과 삶의 질 지수(DLQI)는 성인 참가자에서 피부과-특이적 HRQoL을 측정하기 위해 개발된 PRO이다(Finlay AY, Khan GK. Dermatology life quality index (DLQI): a simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol.1994;19:210-6). 이 도구는 지난 주 참가자의 HRQoL에 대한 피부 질환의 영향을 평가하는 10개 항목을 포함한다. 항목은 증상, 여가 활동, 직장/학교 또는 휴일 시간, 친밀한 관계를 포함한 개인적 관계, 치료의 부작용 및 피부 질환에 대한 정서적 반응을 포함한다. 이것은 임상 실무 및 임상 시험에 사용되는 검증된 설문지이다(Chernyshov PV. The evolution of quality of life assessment and use in dermatology. Dermatology. 2019;235(3):167-74). 응답 척도는 9개 항목에 대한 4점 리커트 척도(0 = "전혀 그렇지 않음", 3 = "매우 많음")이다. 업무/학업에 대한 나머지 1개 항목은 직장/학교를 방해하였는지 여부를 묻고("아니오"인 경우) 직장/학교에서 피부 병태가 어느 정도 문제가 되었는지를 묻고; 해당 항목은 3점 리커트 척도('전혀 그렇지 않음'부터 '많음'까지)로 평가된다. 전체 점수 범위는 0 내지 30점 범위이며, 점수가 높을수록 HRQoL이 좋지 않음을 나타낸다. DLQI 총점 및 참가자-평가 가려움 중증도 점수의 변화를 사용한 분포 및 앵커-기반 접근법의 통합 분석을 사용하여, 만성 특발성 심마진을 갖는 참가자에서 DLQI에 대한 MID는 2.24 내지 3.10점 범위인 것으로 보고되었다(Shikiar R, et al. Minimal important difference (MID) of the dermatology life quality index (DLQI): results from patients with chronic idiopathic urticaria. Health Qual. Life Outcomes. 2005; 3:36).
어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)는 피부 질환이 어린이의 HRQoL에 미치는 영향을 측정하기 위해 고안된 검증된 설문지이다(Lewis-Jones MS, Finlay AY. The children's dermatology life quality index(CDLQI): initial validation and practical use. Br J Dermatol.1995;132(6):942-9). 환자는 10가지 질문(질환과 관련된 증상 감정, 질환이 여가, 학교 또는 휴일에 미치는 영향, 대인 관계, 수면 및 피부 질환에 대한 치료의 부작용)에 대한 응답을 제공한다. 해당 도구는 리콜 기간이 7일이다. 10개의 질문 중 9개는 0 = 전혀 그렇지 않음/답변이 없는 질문부터 3 = 매우 많음 범위의 4점 리커트 척도로 평가된다. 질문 7은 추가 가능한 응답(학교 방지)이 있으며, 3점으로 배정된다. CDLQI 총점은 각각의 질문의 최대 점수 30점과 최소 0점의 합이다. 점수가 높을수록 어린이의 HRQoL에 더 큰 영향을 미친다. 환자는 DLQI(≥16세) 또는 CDLQI(≥12 ~ <16)를 완료한다.
만성 심마진 삶의 질 설문지
CU-Q2oL은 CSU가 있는 성인 참가자에서 QoL을 평가하는 데 사용되는 질환-특이적 도구이다(Baiardini I, et al. A new tool to evaluate the impact of chronic urticaria on quality of life: chronic urticaria quality of life questionnaire (CU-QoL). Allergy. 2005;60(8):1073-8). CU-Q2oL은 소양증, 부종, 생활 활동에 미치는 영향, 수면 문제, 한계, 외모의 6 QoL 차원을 포함하는 23개 항목의 자가 작성 설문지이다. 각각의 항목은 5점 리커트 척도로 평가되며(1 전혀 그렇지 않음, 5 = 매우 심함), 참가자들은 각각의 차원 내에서 자신이 얼마나 문제가 있는지를 표시한다. 개별 항목을 합산하여 전체 CU-Q2oL 점수를 생성한 다음 0 내지 100 척도로 변환하는데; 점수가 높을수록 QoL 손상이 더 크다는 것을 나타낸다.
CSU 질환의 변화의 환자의 전반적 인상 및 CSU 질환의 중증도의 환자의 전반적 인상
변화의 환자의 전반적 인상(PGIC)은 참가자가 연구 치료를 시작하기 직전과 비교하여 CSU의 변화에 대한 전반적인 자가-평가를 7점 척도로 제공하도록 참가자에게 요청하는 1개 항목 설문지이다. 응답 선택은 다음과 같다: 0 = "매우 많이 좋아짐", 1 = "중간 정도로 좋아짐", 2 = "약간 좋아짐", 3 = "변화 없음", 4 = "약간 나빠짐", 5 = "중간 정도로 나빠짐", 6 = "매우 많이 나빠짐."
중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS)은 참가자에게 지난 주 동안 참가자의 질환 중증도에 대한 전반적인 자가-평가를 4점 척도로 제공하도록 요청하는 1-항목 설문지이다. 응답 선택은 다음과 같다: 1 = "없음", 2 = "약간", 3 = "중간 정도", 4 = "심각함". 환자는 PGIC 및 PGIS를 작성한다.
EuroQol 5 차원 설문지
Euroqol-5 차수(EQ-5D)는 임상적 및 경제적 평가를 위하여 건강에 대한 간단하고 포괄적인 기준을 제공하기 위해 EuroQol Group이 개발한 건강 상태의 표준화된 PRO 척도이다. 설문지의 성인 버전은 16세 이상의 환자에게 적용된다. EQ-5D는 설명 시스템 및 EQ 시각적 아날로그 척도(EQ VAS)의 두 부분으로 구성된다. EQ-5D 5L 설명 시스템은 이동성, 자기 관리, 일상 활동, 통증/불편함, 불안/우울의 5차원을 포함한다. 각각의 차원은 5가지의 인지된 문제 수준, 즉, "문제없음", "약간 문제", "보통 문제", "심각한 문제", "활동 불능"을 갖는다(Herdman M, et al. Development and preliminary testing of the new five-level version of EQ-5D (EQ-5D-5L). Qual. Life Res. 2011;20(10):1727-36). 응답자는 각 5차원에서 가장 적절한 진술에 대해 상자에 체크 표시(또는 십자 표시)하여 자신의 건강 상태를 나타내도록 요청받는다. 이는 해당 차원의 수준을 나타내는 1-자리 숫자를 생성한다. 5차원의 숫자는 응답자의 건강 상태를 설명하는 5-자리 숫자로 조합될 수 있다. EQ VAS는 응답자의 자가-평가 건강을 수직 VAS에 기록하는데, 여기서 종점은 "상상할 수 있는 최상의 건강 상태(100)"와 "상상할 수 있는 최악의 건강 상태(0)"로 표시된다. 이 정보는 개별 응답자가 판단한 건강 결과의 정량적 척도로 사용할 수 있다.
EQ-5D 청소년 버전(EQ-5D Y)은 6세 이상 내지 12세 미만의 어린이 및 12 내지 15세의 청소년에게 투여된다(Wille N, et al. Qual. Life Res. 2010;19(6):875-86). EQ-5D-Y는 EQ-5D-3L을 기초로 하며 본질적으로 EQ-5D 설명 시스템 및 EQ VAS의 2페이지로 구성된다. EQ-5D-Y 설명 시스템은 이동성, 나 자신 돌보기, 일상 활동 수행, 통증 또는 불편함, 걱정, 슬픔 또는 불행감의 5차원으로 구성된다. 각각의 차원은 문제없음, 약간의 문제, 많은 문제의 3가지 수준이 있다. EQ VAS는 평가변수가 "상상할 수 있는 최고의 건강" 및 "상상할 수 있는 최악의 건강"으로 적힌 수직적, VAS로 젊은 환자의 자가-평가 건강을 기록한다. 환자는 EQ-5D Y 또는 EQ-5D 설문지를 작성한다.
학교 결석/직장 결근 일수
고용되어 있거나 학교에 등록한 환자에게 마지막 연구 평가 이후 병가/결석 일수를 보고하도록 요청하였다.
안전성 평가
신체 검사
연구자는 이전의 심각한 질병과 관련된 임상 징후에 특별한 주의를 기울여야 한다.
임의의 새로운 발견 또는 이전 발견의 악화는 새로운 이상 반응으로 보고해야 한다.
활력 징후
활력 징후는 5분 휴식 후 반누운 자세 또는 앉은 자세에서 측정되며 겨드랑이 또는 구강 온도(연구 과정 동안 동일한 온도 측정 방법을 사용해야 함), 수축기 및 이완기 혈압, 맥박 및 호흡수를 포함한다. 혈압 및 맥박 측정은 완전히 자동화된 장치를 사용하여 동일한 팔을 사용하여 평가해야 한다. 자동화 장치를 이용할 수 없는 경우에만 수동 기법을 사용한다.
체중(kg)은 스크리닝(방문 1) 및 EOT/EOS 방문 시 측정된다. 신장은 스크리닝 방문(방문 1) 시에 측정된다. 신장 및 몸무게는 신발을 벗고 실내복을 착용한 상태로 측정된다.
심전도
단일 표준 12-리드 ECG는 심박수를 자동으로 계산하고 PR, QRS, QT 및 QTc 간격을 측정하는 ECG 기계를 사용하여 얻는다. ECG는 바로 누운 자세에서 10분간 휴식을 취한 후 기록해야 한다.
임상 안전성 실험실 평가
연구자는 실험실 보고를 검토하고, 이 검토를 문서화하고, CRF의 AE 부문에서 연구 동안 발생되는 모든 임상적으로 관련된 변화를 기록해야 한다. 실험실 보고서는 근거 문서로 기록되어야 한다. 임상적으로 유의미한 비정상적 실험실 발견은, 연구자가 참가자의 병태에 대해 예상한 것보다 더 중증인 것으로 판단하지 않는 한, 기저 질환과 관련되지 않은 것이다.
연구에 참여하는 동안 임상적으로 유의미하게 비정상인 것으로 간주되는 값을 갖는 모든 실험실 검사는 값이 정상 또는 기준선으로 회복되거나 연구자 또는 의료 모니터에 의해 더 이상 임상적으로 유의미하지 않은 것으로 간주될 때까지 반복되어야 한다.
이러한 값이 연구자가 합리적인 것으로 판단한 기간 내에 정상/기준선으로 복귀되지 않는다면, 병인을 확인하고 의뢰자에게 통지해야 한다.
기관의 현지 실험실에서 수행된 비-프로토콜 지정 실험실 평가로부터의 실험실 값이 참가자 관리의 변경을 필요로 하거나 연구자에 의해 임상적으로 유의미하다고 간주되는 경우(예를 들어, SAE 또는 AE 또는 용량 변경), 결과를 CRF에 기록해야 한다.
이상 반응 및 중대한 이상 반응
특별 관심 대상의 이상 반응
특별 관심 대상의 이상 반응(AESI)은 의뢰자의 제품 또는 프로그램에 특정한 과학적 및 의학적 문제의 AE(심각하거나 또는 심각하지 않음)이며, 이에 대해 연구자는 의뢰자에게 지속적인 모니터링 및 즉각적인 통지를 하도록 요구된다. 이러한 사건은 이들을 특성규명하고 이해하기 위해 추가적인 연구를 필요로 할 수 있다. 프로토콜 수정에 의해 연구 동안에 특별한 관심의 이상사례가 추가, 수정 또는 제거될 수 있다.
이러한 AESI의 경우, 중증도 기준을 충족하지 않더라도 CRF(전송 예정)의 상응하는 페이지 또는 e-CRF의 스크린을 사용하여 SAE 통지에 따라 의뢰자에게 즉시(즉, 24시간 이내) 통보된다.
아나필락시스 반응
전신 과민증 반응
기생충 감염
심각한 유형의 결막염 또는 안검염
각막염
임상적으로 증상이 있는 호산구 증가증(또는 임상 증상과 관련된 호산구 증가증)
유의미한 ALT 증가
기준선 ALT≤2×ULN을 갖는 참가자에서 ALT>5×ULN;
또는
기준선 ALT>2×ULN인 경우 ALT>8×ULN.
연구에 참여한 여성 대상체의 임신뿐만 아니라 IMP/비-임상 시험용 의약품(NIMP)을 사용한 연구에 참여한 남성 대상체의 여상 상대에서 발생된 임신;
- 임상 시험에 참여한 여성 참가자 또는 임상 시험에 참여한 남성 참가자의 여성 상대에서 발생한 임신. 심각성 기준 중 하나를 충족하는 경우에만 SAE로서 자격이 부여된다.
- 여성 참가자에서의 임신의 경우에는, IMP를 중단해야 한다.
- 여성 참가자 또는 남성의 여성 상대에서 임신의 추적관찰은 결과가 결정될 때까지 참가자에 대해서 필수적이다.
- 비정상적인 임신 결과(예를 들어, 자연 유산, 태아 사망, 사산, 선천성 기형, 자궁외 임신)는 SAE로 간주된다.
IMP/NIMP를 사용한 증상적 과용량(심각 또는 심각하지 않음)
- IMP의 과다복용(실수 또는 의도적)은 조사자가 의심하거나 참가자가 자발적으로 통지한 사건이며 11일 미만의 간격 동안 의도된 용량의 적어도 2배로 정의된다. 과다복용 폼에는 상황(즉, 실수 또는 의도적)이 명확하게 명시되어야 한다.
- 임의의 NIMP의 과다 복용(실수 또는 의도적)은 연구자가 의심하거나 참가자가 자발적으로 통지한 사건이며, 의도된 치료 간격 내에서 처방된 최대 일일 복용량의 적어도 두 배로 정의된다. 과다복용 폼에는 상황(즉, 실수 또는 의도적)이 명확하게 명시되어야 한다.
이상 반응은 참가자(또는 적절한 경우, 보호자, 부모, 대리인 또는 참가자의 법적으로 승인된 대리인)에 의해 보고된다.
조사자 및 임의의 자격을 갖춘 피지명자는 AE 또는 SAE의 정의를 충족하며, 심각한 후속 AE를 초래한 채로 남아있고, 연구 개입 또는 연구 절차와 관련되는 것으로 간주되거나, 또는 참가자가 연구 개입을 중단하게 하는 사건을 검출, 문서화 및 기록할 책임이 있다.
약력학
IgE는 본 연구에서 평가된 유일한 약력학 파라미터이다.
샘플 크기 결정
3개 연구에 걸쳐 예상되는 총 참가자 수는 대략 384명의 무작위 참가자이다.
분석을 위한 집단
각각의 연구(A, B 및 C)에 대해 별도로 수행되는 분석의 목적을 위해서, 다음 집단을 각각의 연구(A, B 및 C)에 대해 별도로 정의하였다(표 6).
통계적 분석
본 섹션은 1차 및 2차 평가변수의 통계 분석의 개요이다. 하기 표 7은 효능 분석을 도시한다.
안전성 분석
안전성 집단에 대해 모든 안전성 분석을 수행하였다. 안전성 결과의 요약은 치료군별로 제시된다. 기준선 값은 일반적으로 무작위 배정 이전에 사용 가능한 마지막 값으로 정의된다. 안전성 분석을 하기 표 8에 요약한다.
연구 A 방법, 결과 및 결론의 요약
방법: 무작위 배정, 위약-대조, 24주, 3상 시험인 LIBERTY-CSU CUPID 연구 A(NCT04180488)는 항히스타민제 치료에도 불구하고 증상이 남아있는 CSU가 있는 6세 이상 환자에서 두필루맙 효능 및 안전성을 평가하였다. 표준 또는 4배 이하 용량의 항히스타민제를 복용 중인 환자를 무작위 배정하여 추가 두필루맙(n=70) 300 ㎎(성인/60kg 이상의 청소년) 또는 200 ㎎(60kg 미만의 청소년/30kg 이상의 어린이) 또는 매칭 위약(n=68)을 2주마다 피하로 투여하였다. 1차 및 주요 2차 평가변수는 7일 걸친 가려움 중증도 점수(ISS7) 및 7일에 걸친 심마진 활동 점수(UAS7)의 제24주에 기준선으로부터의 변화를 포함하였다. 다른 2차 평가변수는 7일에 걸친 두드러기 중증도 점수(HSS7)의 제24주에 기준선으로부터의 변화를 포함하였다.
결과 연구 A
도 6에 도시된 바와 같이, 연구 A는 24주 동안 두필루맙으로 치료된 오말리주맙 경험이 없는 참가자를 포함하였다.
연구 A에 대한 통계적 시험 계층 구조를 도 7에 요약한다. 제12주 및 제24주에 1차 평가변수에 대한 p 값이 이 도면에 제공된다.
기준선 특징은 일반적으로 치료군 전체에 걸쳐 균형을 이루었다. 기준선에서 평균 ISS7, UAS7 및 HSS7(두필루맙/위약)은 각각 15.7/16.1,30.8/31.9 및 15.0/15.8이었다. 제24주에, ISS7(범위: 0~21)의 기준선으로부터의 최소 제곱(LS) 평균 변화는 -10.2/-6.0(각각 두필루맙/위약)(LS 평균 차이 -4.2, P=0.0005)이었고, UAS7의 경우에는(범위: 0~42)은 -20.5/-12.0(차이 -8.5; P=0.0003)였다.
ISS7 1차 평가변수는 임상적 및 통계적 유의성을 충족하였다. 기준선으로부터의 최소 제곱 평균(LS 평균) 변화에서의 ISS7에 대한 결과를 도 8에 그래프로 도시한다. 제12주에, ISS7(범위 0~21)(기준선으로부터의 LS 평균)은 두필루맙군에서는 -8.37이었고, 위약군에서는 -6.01(차이 -2.37, p=0.0377)이었다. 제24주에, ISS7(기준선으로부터의 LS 평균)은 두필루맙군에서는 -10.24였고, 위약군에서는 -6.01(차이 -4.23, p=0.0005)이었다. 도 9는 기준선으로부터 제36주까지 위약 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 시간 경과에 따른 ISS7의 평균 변화 플롯을 도시한다. ISS7 점수의 범위는 0~21이고 최소 중요 차이(MID) 범위는 4.5~5이다.
UAS7 1차 평가변수는 임상적 및 통계적 유의성을 충족하였다. 기준선으로부터의 최소 제곱 평균(LS 평균) 변화에서의 UAS7에 대한 결과를 도 10에 그래프로 도시한다. 제12주에, UAS7(범위 0~42)(기준선으로부터의 LS 평균)은 두필루맙군에서는 -16.81이었고, 위약군에서는 -11.79(차이-5.02, p=0.0223)이었다. 제24주에, UAS7(기준선으로부터의 LS 평균)은 두필루맙군에서는 -20.53이었고, 위약군에서는 -12(차이 -8.53, p=0.0003)였다. 도 11은 기준선으로부터 제36주까지 위약 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 시간 경과에 따른 UAS7의 평균 변화 플롯을 도시한다. UAS7 점수의 범위는 0~42이고 최소 중요 차이(MID) 범위는 9.5~10.5이다.
제24주에 두필루맙 치료군 대 위약군에서 UAS7 부분 및 완전 반응자의 백분율은 통계적으로 유의하였다. 도 12는 제12주 및 제24주에 위약 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 UAS7 부분 반응자(UAS7이 6 이하인 환자)의 백분율을 그래프로 도시한다. 제12주에, 위약군의 18%가 부분 반응자였고, 두필루맙 치료군의 34%가 부분 반응자였다(p=0.0215). 제24주에, 위약군의 24%가 부분 반응자였고, 두필루맙 치료군의 46%가 부분 반응자였다(p=0.0075). 도 13은 제12주 및 제24주에 위약 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 UAS7 완전 반응자(UAS7이 0인 환자)의 백분율을 그래프로 도시한다. 제12주에, 위약군의 9%가 부분 반응자였고, 두필루맙 치료군의 16%가 부분 반응자였다(p=0.2152). 제24주에, 위약군의 13%가 부분 반응자였고, 두필루맙 치료군의 31%가 부분 반응자였다(p=0.0199).
ISS7 최소 중요 차이(MID)가 있는 환자(ISS7이 5 이상 감소한 환자)의 백분율은 위약군 대비 두필루맙 치료군에서 제24주에 통계적으로 유의하였다. 도 14는 제12주 및 제24주에 위약군 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 ISS7 MID에 도달한 환자의 비율을 그래프로 도시한다. 제12주에 위약군 53%, 두필루맙 치료군 70%가 ISS7 MID에 도달하였다(p=0.0971). 제24주에 위약 치료 환자 중 43%, 두필루맙 치료 환자 중 73%가 ISS7 MID에 도달하였다(p=0.0014). 도 15는 제36주까지 위약 및 두필루맙 치료군 둘 다에서 시간 경과에 따라 기준선으로부터 ISS7이 5점 이상 감소한 환자 비율의 플롯을 도시한다.
제24주에, 기준선으로부터 HSS7(범위:0~21)의 LS 평균 변화는 두필루맙군에서는 10.3이었고 위약군에서는 -5.9였다(차이 -4.4, P=0.0003).
두필루맙은 ISS7에 의해서 측정되는 경우 기준선 혈청 총 IgE가 100 IU/㎖ 미만인지 100 IU/㎖ 이상인지에 관계없이 제24주에 가려움을 유의하게 감소시켰다(기준선에서 전체 집단의 혈청 총 IgE 중앙값은 101.0 IU/㎖였음): 위약 대비 ISS7 LS 평균 차이(95% 신뢰 구간) 각각 -4.24(-7.86, -0.62) 및 -4.63(-8.22, -1.04). 또한, 두필루맙은 UAS7에 의해서 측정되는 경우 기준선 혈청 총 IgE 수준에 관계없이 제24주에 심마진 활성도를 유의하게 감소시켰다: 각각 100 IU/㎖ 미만 또는 100 IU/㎖ 이상의 IgE의 경우 위약 대비 UAS7 LS 평균 차이(95% 신뢰 구간) -8.17(-15.04, -1.29) 및 -10.63(-17.72, -3.54); HSS7,-4.2(-7.60, -0.70)/-6.1(-9.95, -2.33); UAS7,-8.2(-15.04, -1.29)/-10.6(-17.72, -3.54). 두필루맙/위약의 치료 유발 이상 반응(TEAE) 발생률은 35(50.0%)/40(58.8%)이었고; 주사-부위 반응 발생률은 8(11.4%)/9(13.2%)였고; 결막염 발생률은 0/1(1.5%)이었고; 심각한 TEAE 발생률은 2(2.9%)/5(7.4%)였다.
두필루맙은 기준선 IgE 수준에 관계없이 H1 항히스타민-내성 CSU가 있는 환자에서 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의한 개선을 나타냈으며 내약성이 우수하였다.
안전성 결과 연구 A
전반적인 치료 유발 이상 반응(TEAE)은 두필루맙과 위약 간에 대등하였고: 35(50.0%)/40(58.8%); 주사 부위 반응 발생률은 8(11.4%)/9(13.2%)였고, 결막염 발생률은 0/1(1.5%)이었고, 심각한 TEAE 2 발생률은(2.9%)/5(7.4%)였다. TEAE, 심각한 TEAE, 치료 중단으로 이어지는 TEAE 및 SAE는 두필루맙에 비해서 위약에서 더 자주 관찰되었다(위약에서 사망 1건(자살), 위약에서 결막염 1건, 두필루맙 치료군보다 위약군에서 더 높은 피부 장애 발생률(18 대 9)(위약에서 혈관부종 5건 대 두필루맙 치료군에서 1건 포함)). 부위 반응 발생률은 대등하였다(위약에서 9건 대 두필루맙 치료에서 8건). 두필루맙 치료군에서 2개의 AESI가 관찰되었다(임신 및 과민증). TEAE의 개요를 하기 표 9에 나타낸다. TEAE의 추가 분류를 하기 표 10에 나타낸다. 임의의 치료군에서 적어도 5%의 환자에서 보고된 전체 치료 유발 이상 반응은 위약 및 두필루맙에 대해서 대등하였다.
전반적으로, 두필루맙은 내약성이 양호하였고, CSU에서 허용 가능한 안전성 프로파일을 입증하였다. 안전성 프로파일은 승인된 집단 및 적응증에서 관찰된 두필루맙의 알려진 안전성 프로파일과 일치하였다. CSU 환자에서 새로운 안전성 징후가 보고되지 않았다. 의심되는 보고된 예상치 못한 중대한 이상 반응(SUSAR), 심각한 심혈관 사건 및 악성종양이 없었다.
환자 배치: 연구 A에 대한 환자 배치를 하기 표 11에 제시한다. 두필루맙 치료군(9%)에 비해 위약군(27%)에서 3배 더 높은 탈락이 관찰되었다. 치료 방침은 탈락 후 이용 가능한 데이터를 사용하는 것이었다. MI는 결측 데이터를 나타낸다. 그 이유가 조사자의 평가에 따라서 효능이 부족한 경우에는 결측 데이터에 대해 최저 관측치 대체 분석(Worst-observation carried forward: WOCF)을 사용하였다.
인구통계: 연구 A로부터의 환자 인구통계를 하기 표 12에 나타낸다. 총 6명의 소아 환자가 포함되었으며, 두필루맙군에는 6~11세 어린이 2명, 위약군 및 두필루맙군에는 각각 12~17세 청소년 2명이 포함되었다. 65세 초과의 총 12명의 노인 환자가 연구 A에 포함되었다. 여성 환자(66%)가 더 많이 포함되었다.
질환 특징: 연구 A에서 환자의 질환 특성을 하기 표 13에 요약한다. 기준선 ISS7은 두필루맙 치료군 및 위약군 둘 다에서 약 16이었다. 기준선 UAS7은 두필루맙 치료군 및 위약군 둘 다에서 약 31이었다. 기준선 HSS7은 두필루맙 치료군 및 위약군 둘 다에서 약 15였다. 연구 A에서 환자 중 약 45%가 혈관부종을 가졌다. 기준선 총 IgE는 두필루맙 치료군 및 위약군 둘 다에서 100보다 약 50% 낮고 50% 더 높았다. 기준선 H1-항히스타민제는 두필루맙 치료군 및 위약군 둘 다에서 약 50%의 표준 용량이고 표준 용량보다 50% 더 높았다.
미리 정의된 의료/수술 이력: 연구 A에서 참가자의 의료/수술 이력을 하기 표 14에 제시한다. 이들 환자의 의료/수술 이력은 CSU 및 동반 아토피 질환에 대해 공개된 문헌과 일치한다. 활동성 아토피 피부염은 제외 기준이었다.
구제 의약: 24주 치료 기간 동안 조사자에 의해 기록된 구제 의약의 개요를 하기 표 15에 제시한다.
연구 A 소아 환자 데이터 개요: 총 6명의 소아 환자를 무작위 배정하였다. 12 내지 17세 청소년 4명을 포함시켰다. 청소년 환자 2명은 두필루맙을 투여받았고 두 환자 모두 CSU 징후 및 증상의 감소를 나타내었다(청소년 환자 1명은 완전 반응을 가졌다). 위약군에서 청소년 환자 2명의 경우, 1명은 환자의 결정에 따라 효능 부족으로 치료를 중단하였고, 1명은 CSU의 징후 및 증상이 감소한 것을 보고하였다. 두필루맙 치료 중이던 6 내지 11세의 어린이 2명의 경우 환자의 결정에 따라 효능 부족으로 치료를 조기에 중단하였다(1명은 제4주에, 나머지는 제10주에 중단). 전반적으로 두필루맙은 소아 CSU 환자에서 우수한 안전성을 나타내었다. 어떠한 소아 환자에서도 TEAE가 보고되지 않았다.
연구 A 결론
전반적으로, 두필루맙은 H1 항히스타민제 치료의 사용에도 불구하고 증상이 남아 있는 CSU가 있는 환자에서 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 효능을 나타내었고 내약성이 우수하였다.
또한, CSU의 발병기전에서 IL-4 및 IL-13의 역할이 불확실한 것으로 간주된다는 사실로 인해서 이러한 결과는 예상치 못한 것이었다(문헌[-Arnau AM, et al. The Pathogenesis of Chronic Spontaneous Urticaria: The Role of Infiltrating Cells J Allergy Clin Immunol Pract 2021 Jun;9(6):2195-2208] 참조). 특히, "만성 자발성 심마진(CSU)의 발병기전은 전형적으로 피부 비만세포(MC)가 활성화되어 그 과정을 개시할 수 있는 기전에 초점을 맞춘다"(상기 문헌, 2195페이지). 또한, "호염기구는 히스타민의 주요 공급원으로서의 MC와의 유사성 및 IgE에 대한 고친화성 수용체의 발현을 고려할 때 CSU의 발병기전에 중요한 역할을 한다고 생각된다"(상기 문헌 2199페이지). 추가로, "순환 IL-4, 뿐만 아니라 PBMC에 의해서 생산된 IL-4는 대부분의 CSU를 갖는 환자에서 상승되지 않는 것으로 보이며", "질환 활성도 또는 ASST[자가 혈청 피부 검사]와 상관관계가 없을 수 있다"고 알려져 있다(상기 문헌[Degirmenci et al. Analysis of the Association of Chronic Spontaneous Urticaria with Interlekin-4, -10, Transforming Growth Factor-β1, Interferon-γ, Interleukin-17A and -23 by Autologous Serum Skin Test. Postepy Dermatol Alergol. 2017 Feb;34(1):70-76] 및 문헌[Confino-Cohen R, et al. Low Stimulated IL-4 Secretion in PBMC from Patients with Chronic Idiopathic Urticaria. Cytokine. 2004 Jul 21-Aug 7;27(2-3):74-80]에 언급됨). "CSU를 갖는 환자에서 IL-13 혈청 수준은 질환 활성도와 상관관계가 없다"는 것이 또한 알려져 있다(-Arnau AM, et al. The Pathogenesis of Chronic Spontaneous Urticaria: The Role of Infiltrating Cells J Allergy Clin Immunol Pract 2021 Jun;9(6):2195-2208, 문헌[Chen et al. Different Expression Patterns of Plasma Th1-, Th2-, Th17- and Th22-related Cytokines Correlate with Serum Autoreactivity and Allergen Sensitivity in Chronic Spontaneous Urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 Mar;32(3):441-448]에 언급됨). 따라서, IL-4 및 IL-13을 저해하는 항체가 CSU 치료에 효능이 있다는 것을 나타내는 본 연구에서 제공된 결과는 예상치 못한 것이었다.
3상 CSU 임상 시험은 1차 평가변수 및 모든 주요 2차 평가변수를 충족하였다. 제24주에, 두필루맙은 기준선 IgE 수치와 관계없이 가려움 및 심마진 활성도 점수(가려움 및 두드러기)를 거의 2배 감소시켰다. 연구 A에서 표준 치료 항히스타민제에 두필루맙을 추가하면 항히스타민제 단독(위약)으로 치료된 환자에 비해 생물학적 치료 경험이 없는 환자에 대해서 가려움 및 두드러기가 크게 감소하였다.
임상(n=138)에서, 표준 치료 항히스타민제에 두필루맙을 추가하면 제24주에 표준 치료 단독에 비해 가려움 및 심마진 활성도(가려움 및 두드러기)가 거의 2배 감소하였고 활성 치료 기간 이후에도 지속되는 효과가 관찰되었다. 시험 결과는 미국에서 1차 평가변수(유럽에서 2차 평가변수)인 22점 가려움 중증도 척도(두필루맙에서는 10.24점 개선 대 표준 치료에서는 6.01점 개선, p=0.0005)에 의해서 측정되는 경우 두필루맙에서는 가려움 중등도가 63% 감소하였고 표준 치료(항히스타민제)에서는 35% 감소하였음을 나타내었다.
시험 결과는 유럽에서 1차 평가변수(미국에서 2차 평가변수)인 43점 심마진 활성도 척도에 의해서 측정되는 경우(두필루맙에서는 20.53점 개선 대 표준 치료에서는 12.00점 개선, p=0.0003), 두필루맙에서는 심마진 활성도(가려움 및 두드러기) 중증도가 65% 감소하였고 표준 치료에서는 37% 감소하였음을 나타내었다. 또한 두필루맙-치료 환자 중 73%가 가려움에 대해 임상적으로 의미 있는 차이를 경험하였고 31%가 완전한 질환 통제를 경험한 데 비해 표준 치료 환자에서는 각각 43% 및 13%가 경험하였다(p<0.02).
UAS7 및 ISS7에 대한 반응자 분석을 포함하여 다른 평가변수가 제24에 충족하였다. 제12주의 ISS7 및 UAS7 또한 통계적으로 유의하였다.
특히, 두필루맙 치료는 제24주까지 정체되지 않았고, 12주 추적관찰 기간 동안 지속되었으며, 기준선 IgE 수준과 관계없이 일관되었다.
본 시험은 승인된 피부과 적응증에서 두필루맙의 알려진 안전성 프로파일과 유사한 안전성 결과를 나타내었다. 24주 치료 기간 동안, 치료 유발 이상 반응의 전체 비율은 일반적으로 두필루맙군과 위약군 간에 유사하였다(두필루맙의 경우 50%, 표준 치료의 경우 59%). 가장 흔한 이상 반응은 주사 부위 반응이었다(두필루맙 11%, 표준 치료 13%). 두필루맙 환자 0명 및 표준 치료 환자 1명에서 결막염이 보고되었다. 전반적인 TEAE, 심각한 TEAE, 치료 중단으로 이어지는 TEAE 및 SAE는 두필루맙 치료군보다 위약군에서 더 빈번하게 관찰되었다.
연구 B 결론
CSU 임상 프로그램의 연구 B는 오말리주맙에 불응성이고 미리 지정된 중간 분석에 기초한 무익함으로 인해 최근 중단된 만성 자발성 심마진(CSU) 환자에서 두필루맙을 평가하였지만, 주요 평가변수 전체에서 수치적 개선이 관찰되었다. 안전성 데이터는 일반적으로 연구 A 및 승인된 피부과 적응증에서 두필루맙의 알려진 안전성 프로파일과 일치하였다.
실시예 2. 통제되지 않는 만성 자발성 심마진(CSU)를 갖는 2세 이상 내지 12세 미만의 남성 및 여성 참가자에서 두필루맙의 약동학 및 안전성을 조사하기 위한 다기관, 단일 아암 연구
연구 근거
만성 심마진은 6주 초과 동안 혈관부종이 있거나 없이 가려운 발진(두드러기)의 출현으로 정의된다. 만성 자발성 심마진(CSU)은 유발 요인이 확인되지 않은 심마진이다. 두필루맙에 의한 IL-4/IL-13 차단은 CSU 환자를 위한 잠재적인 신규한 치료 접근법을 나타낸다.
항히스타민제가 요법의 주류이지만, 환자의 최대 50%가 항히스타민제 단독으로 통제되지 않는 상태로 남아 있을 수 있다. 오말리주맙으로 IgE를 표적화하는 것은 CSU 환자 치료에 성공적이었지만 모든 환자가 이 요법에 반응하는 것은 아니고 이것은 12세 미만의 환자에게는 승인되지 않았다. CSU를 갖는 소아 환자의 치료는 여전히 도전적이며; 이러한 병태의 병태생리학은 모든 연령군에서 동일한 것으로 생각되므로 항히스타민제가 1차 요법이다. 그러나 특히 소아 집단의 경우 이러한 적응증에 대한 신규한 요법에 대한 충족되지 않은 요구가 여전히 남아 있다.
연구 설계
이것은 통제되지 않는 만성 자발성 CSU를 갖는 2세 이상 내지 12세 미만의 참가자에서 두필루맙의 PK 및 안전성을 평가하는 3상, 다기관, 단일 아암, 24주 치료 연구이다.
본 연구의 1차 목적은 PK 프로파일을 특징규명하는 것이고, 2차 목적은 통제되지 않는 CSU를 갖는 2세 이상 내지 12세 미만의 어린이에서 두필루맙의 안전성 프로파일을 평가하는 것이다. 본 연구는 이러한 연령군에서 치료에 대한 반응에 관련된 임상 정보를 추가로 수집할 예정이지만 모든 효능 분석은 설명적일 것이다.
본 연구는 3가지 기간으로 구성된다:
- 스크리닝 기간(2 내지 4주).
- 연구 개입 기간(24주)
- 추적관찰 기간(12주)
- 연구 기간은 38 내지 40주(스크리닝 및 추적관찰 포함)일 것이다.
- 연구 방문 횟수는 8회일 것이다.
스크리닝 기간
스크리닝 전에 참가자는 비진정성 H1-항히스타민제로 CSU 치료를 제공받아야 한다.
스크리닝 기간의 지속 기간은 2 내지 4주일 것이다.
치료 기간
스크리닝 기간이 성공적으로 완료된 후 참가자는 치료 기간을 시작하게 될 것이다. 모든 참가자는 체중 및 연령에 기초한 초기 로딩 용량이 투여되거나 투여되지 않으면서 4주마다(Q4W) 또는 2주마다(Q2W) 두필루맙이 피하(SC)로 투여될 것이다.
치료 후 기간
모든 참가자는 치료 기간을 완료한 후 연구 개입 없이 12주의 치료 후 추적관찰 기간을 완료할 것이다.
임상 시험용 의약품
- 두필루맙(SAR231893; DUPIXENT).
제형
- 주사 용액.
투여 경로
- 피하(SC).
목적
1차 목적
시간 경과에 따른 두필루맙의 혈청 농도를 특징규명하기 위해서.
2차 목적
- 두필루맙의 안전성을 평가하기 위해서.
- 두필루맙의 면역원성을 평가하기 위해서.
- H1-항히스타민제 또는 적절한 예방 수단의 사용에도 불구하고 증상이 지속되는 CSU를 갖는 두필루맙을 제공받고 있는 참가자에서 건강-관련 QoL의 개선을 평가하기 위해서.
- H1-항히스타민제의 사용에도 불구하고 증상이 유지되는 CSU를 갖는 참가자에서 심마진 활성도, 가려움 및 두드러기 중증도 점수에 대한 두필루맙의 영향을 측정하기 위해서.
평가변수
- 제12주 및 제24주에 Ctrough를 비롯한 시간 경과에 따른 혈청 내의 두필루맙의 농도.
- 안전성 및 내약성 평가: TEAE 또는 SAE의 발생률.
- 시간 경과에 따른 두필루맙에 대한 ADA의 발생률.
- 제24주에 4세 내지 12세 미만의 어린이에서 C-DLQI의 기준선으로부터의 변화.
- 제24주에 2세 내지 4세 미만의 어린이에서 IDQOL의 기준선으로부터의 변화.
- 제24주에 수정된 UAS7의 기준선으로부터의 변화.
- 제24주에 수정된 ISS7의 기준선으로부터의 변화.
- 제24주에 수정된 HSS7의 기준선으로부터의 변화.
포함 기준
참가자는 다음 기준 전부가 적용되는 경우에만 연구에 포함될 자격이 있다:
연령
참가자는 사전 동의서에 서명할 당시 2세 이상 내지 12세 미만이어야 한다.
참가자의 유형 및 질환 특성
스크리닝 방문 전에 6 초과의 CSU의 문서화된 진단을 갖는 참가자.
CSU를 갖는 참가자
규칙적인 H1-항히스타민제 치료에도 불구하고 스크리닝 당시 증상이 지속되는 CSU(연속 6주 초과 동안 혈관부종을 갖거나 갖지 않는 재발되는 가려운 발진을 특징으로 함)를 갖는 참가자.
체중
5 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만의 체중.
준수
적절한 경우 연구 방문 및 관련 절차를 준수할 의지 및 능력이 있는 참가자/부모/보호자(들)/참가자의 법적으로 승인된 대리인(해당하는 경우).
제외 기준
참가자는 임의의 다음 기준이 적용되는 경우에 연구로부터 제외한다:
의학적 조건
CSU 이외의 만성 심마진의 기본 병인.
연구 결과의 평가를 방해할 수 있는 CSU 이외의 피부 이환율의 존재.
CSU 및 CICU 둘 다의 동반 진단을 받은 참가자.
활성 AD가 있는 참가자.
환자의 연구 참여에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 심각한 수반되는 질병(들).
활동성 결핵(TB) 또는 비결핵 마이코박테리아 감염이 있거나 불완전하게 치료된 결핵 병력이 있는 참가자.
내부기생충 감염으로 진단되었거나, 의심되거나, 위험이 높음.
스크리닝 방문(V1) 전 2주 이내 또는 스크리닝 기간 동안 전신 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제 치료가 필요한 활성 만성 또는 급성 감염.
알려진 또는 의심되는 면역결핍.
기준선 방문 전 5년 이내에 활성 악성종양 또는 악성종양의 병력.
임의의 부형제를 포함하는 두필루맙에 대한 전신 과민증 또는 아나필락시스의 병력.
이전 두필루맙 임상 연구에 참여하였거나 시판 두필루맙으로 치료를 받은 적이 있음.
Claims (131)
- 만성 자발성 심마진(chronic spontaneous urticaria: CSU)이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하고,
상기 대상체는 H1 항히스타민제 요법 및 항-IgE 항체 요법으로 이전에 비효과적으로 치료된, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 대상체는 H1 항히스타민제의 사용에도 불구하고 증상이 남아있는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, H1 항히스타민제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 투여되는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 H1 항히스타민제는 세티리진, 레보세티리진, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 빌라스틴 및 루파타딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체는 오말리주맙에 대해 불내성(intolerant)이거나 오말리주맙의 사용에도 불구하고 증상이 남아있는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 성인인, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되는, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎인, 방법.
- 제8항에 있어서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 12세 내지 18세 미만인, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 30 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만이고, 상기 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎인, 방법.
- 제12항에 있어서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여되는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 60 ㎏이고, 상기 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎인, 방법.
- 제14항에 있어서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 6세 내지 12세 미만인, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 30 ㎏이고, 상기 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎인, 방법.
- 제18항에 있어서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여되는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 30 ㎏ 미만이고 적어도 15 ㎏이며, 상기 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎인, 방법.
- 제20항에 있어서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여되는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 30 ㎏ 미만이고 적어도 15 ㎏이며, 상기 초기 용량은 약 300 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎인, 방법.
- 제22항에 있어서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여되는, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 대상체는 적어도 2세 내지 6세 미만인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 15 ㎏ 미만이고 적어도 5 ㎏이며, 상기 초기 용량은 약 200 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎인, 방법.
- 제25항에 있어서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여되는, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 대상체는 적어도 2세 내지 6세 미만인, 방법.
- 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하며,
상기 대상체는 12세 내지 18세 미만이고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되며,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여되는, 방법. - 제28항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 30 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만이고, 상기 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎인, 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 60 ㎏이고, 상기 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎인, 방법.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여되는, 방법.
- 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하며,
상기 대상체는 6세 내지 12세 미만이고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되며,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여되는, 방법. - 제32항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 30 ㎏이고, 상기 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎인, 방법.
- 제33항에 있어서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여되는, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 30 ㎏ 미만이고 적어도 15 ㎏이며, 상기 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎인, 방법.
- 제35항에 있어서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여되는, 방법.
- 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, H1 항히스타민제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 투여되는, 방법.
- 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하며,
상기 대상체는 12세 내지 18세 미만이고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되는, 방법.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여되고,
상기 대상체는 항히스타민제 요법으로 이전에 비효과적으로 치료된, 방법. - 제38항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 30 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만이고, 상기 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎인, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 60 ㎏이고, 상기 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎인, 방법.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여되는, 방법.
- 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하며,
상기 대상체는 6세 내지 12세 미만이고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되며,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여되고,
상기 대상체는 항히스타민제 요법으로 이전에 비효과적으로 치료된, 방법. - 제42항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 30 ㎏이고, 상기 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎인, 방법.
- 제43항에 있어서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여되는, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 30 ㎏ 미만이고 적어도 15 ㎏이며, 상기 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎인, 방법.
- 제45항에 있어서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여되는, 방법.
- 제38항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 H1 항히스타민제의 사용에도 불구하고 증상이 남아있는, 방법.
- 제38항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, H1 항히스타민제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 투여되는, 방법.
- 제48항에 있어서, 상기 H1 항히스타민제는 세티리진, 레보세티리진, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 빌라스틴 및 루파타딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하며,
상기 대상체는 12세 내지 18세 미만이고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되며,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여되고,
상기 대상체는 항-IgE 항체 요법으로 이전에 비효과적으로 치료된, 방법. - 제50항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 30 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만이고, 상기 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎인, 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 60 ㎏이고, 상기 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎인, 방법.
- 제51항 또는 제52항에 있어서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여되는, 방법.
- 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하며,
상기 대상체는 6세 내지 12세 미만이고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되며,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여되고,
상기 대상체는 항-IgE 항체 요법으로 이전에 비효과적으로 치료된, 방법. - 제54항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 30 ㎏이고, 상기 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎인, 방법.
- 제55항에 있어서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여되는, 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 30 ㎏ 미만이고 적어도 15 ㎏이며, 상기 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎인, 방법.
- 제57항에 있어서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여되는, 방법.
- 제50항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 오말리주맙에 대해 불내성이거나 오말리주맙의 사용에도 불구하고 증상이 남아있는, 방법.
- 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하며,
상기 대상체는 12세 내지 18세 미만이고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되며,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여되고,
상기 대상체는 H1 항히스타민제 요법 및 항-IgE 항체 요법으로 이전에 비효과적으로 치료된, 방법. - 제60항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 30 ㎏ 이상 내지 60 ㎏ 미만이고, 상기 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎인, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 60 ㎏이고, 상기 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎인, 방법.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여되는, 방법.
- 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하며,
상기 대상체는 6세 내지 12세 미만이고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되며,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여되고,
상기 대상체는 H1 항히스타민제 요법 및 항-IgE 항체 요법으로 이전에 비효과적으로 치료된, 방법. - 제64항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 30 ㎏이고, 상기 초기 용량은 약 400 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎인, 방법.
- 제65항에 있어서, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여되는, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 30 ㎏ 미만이고 적어도 15 ㎏이며, 상기 초기 용량은 약 600 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎인, 방법.
- 제67항에 있어서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여되는, 방법.
- 제60항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 오말리주맙에 대해 불내성이거나 오말리주맙의 사용에도 불구하고 증상이 남아있는, 방법.
- 제60항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 H1 항히스타민제의 사용에도 불구하고 증상이 남아있는, 방법.
- 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, H1 항히스타민제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 투여되는, 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 H1 항히스타민제는 세티리진, 레보세티리진, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 빌라스틴 및 루파타딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 가려움 중증도 점수(itch severity score: ISS), 두드러기 중증도 점수(hive severity score: HSS), 심마진 활성도 점수(urticaria activity score: UAS), 혈관부종 활성도 점수(angioedema activity score: AAS), 심마진 통제 시험(urticaria control test: UCT), 피부과 삶의 질 지수(dermatology life quality index: DLQI), 어린이 피부과 삶의 질 지수(children's dermatology quality life quality Index: CDLQI), 만성 심마진 삶의 질 설문지(chronic urticaria quality of life questionnaire: CU-Q2oL), 변화의 환자의 전반적 인상(patient global impression of change: PGIC), 중증도의 환자의 전반적 인상(patient global impression of severity: PGIS), Euroqol-5 차수(Euroqol-5 dimension: EQ-5D) 및 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환자-보고 결과(patient-reported outcome: PRO)의 개선을 초래하는, 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 PRO는 가려움 중증도 점수(ISS)이고, 상기 대상체는 7일에 걸친 가려움 중증도 점수(itch severity score over 7 days: ISS7)의 감소를 갖는, 방법.
- 제74항에 있어서, 상기 ISS7의 감소는 적어도 5인, 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 PRO는 두드러기 중증도 점수(HSS)이고, 상기 대상체는 7일에 걸친 두드러기 중증도 점수(hive severity score over 7 days: HSS7)의 감소를 갖는, 방법.
- 제76항에 있어서, 상기 HSS7 감소는 치료 제24주에 적어도 10인, 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 상기 대상체는 7일에 걸친 심마진 활성도 점수(UAS7)의 감소를 갖는, 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 UAS7의 감소는 적어도 10인, 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 대상체의 UAS7은 0인, 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 PRO는 심마진 활성도 점수(UAS)이고, 상기 대상체의 UAS는 6 이하인, 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 PRO는 7일에 걸친 혈관부종 활성도 점수(AAS7)이고, 상기 대상체는 AAS 점수의 감소를 갖는, 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 PRO는 심마진 통제 시험(UCT)이고, 상기 대상체는 UCT 점수의 증가를 갖는, 방법.
- 제83항에 있어서, 상기 대상체의 UCT는 12세 이상인, 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 PRO는 피부과 삶의 질 지수(DLQI)이고, 상기 대상체는 DLQI 점수의 감소를 갖는, 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 PRO는 어린이 피부과 삶의 질 지수(CDLQI)이고, 상기 대상체는 CDLQI 점수의 감소를 갖는, 방법.
- 제73항에 있어서, 상기 PRO는 만성 심마진 삶의 질 설문지(CU-Q2oL)이고, 상기 대상체는 CU-Q2oL 점수의 감소를 갖는, 방법.
- 제3항에 있어서, PRO는 변화의 환자의 전반적 인상(PGIC)이고, 상기 대상체는 PGIC 점수의 감소를 갖는, 방법.
- 제73항에 있어서, PRO는 중증도의 환자의 전반적 인상(PGIS)이고, 상기 대상체는 PGIS 점수의 감소를 갖는, 방법.
- 제73항에 있어서, PRO는 Euroqol-5 차수(EQ-5D) 또는 Euroqol-5 차수 청소년 버전(EQ-5D Y)이고, 상기 대상체는 EQ 시각적 아날로그 척도(visual analogue scale: EQ VAS) 점수의 증가를 갖는, 방법.
- 제73항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PRO의 개선은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 12주 치료로 발생하는, 방법.
- 제73항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PRO의 개선은 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 24주 치료로 발생하는, 방법.
- 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 상기 대상체는 16 이상의 UAS7 점수를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 상기 대상체는 8 이상의 ISS7 점수를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료 전에, 상기 대상체는 혈관부종을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 상기 대상체가 경험하는 가려움이 없는 일수의 증가를 초래하는, 방법.
- 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 상기 대상체가 경험하는 두드러기가 없는 일수의 증가를 초래하는, 방법.
- 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 상기 대상체의 경구 코티코스테로이드 치료 필요성을 감소시키는, 방법.
- 제92항에 있어서, 상기 요구되는 경구 코티코스테로이드의 투여량이 감소되는, 방법.
- 제92항 또는 제93항에 있어서, 경구 코티코스테로이드 치료가 필요한 일수가 감소되는, 방법.
- 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로의 치료는 상기 대상체의 항히스타민제 구제 의약 치료 필요성을 감소시키는, 방법.
- 제95항에 있어서, 상기 요구되는 항히스타민제 구제 의약의 투여량이 감소되는, 방법.
- 제95항 또는 제96항에 있어서, 항히스타민제 구제 의약이 필요한 일수가 감소되는, 방법.
- 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 중쇄 가변 영역(HCVR) 서열 및 서열번호 2의 경쇄 가변 영역(LCVR) 서열을 포함하는, 방법.
- 제98항에 있어서, 상기 항체는 두필루맙인, 방법.
- 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 자동주사기, 주사바늘 및 시린지 또는 펜을 사용하여 투여되는, 방법.
- 제100항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 사전 충전형 장치를 사용하여 투여되는, 방법.
- 제100항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여되는, 방법.
- 만성 자발성 심마진(CSU)이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 인터류킨-4 수용체(IL-4R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3, 4 및 5를 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR 서열 및 서열번호 6, 7 및 8을 각각 포함하는 3개의 경쇄 CDR 서열을 포함하며,
상기 대상체는 2세 내지 6세 미만이고,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 초기 용량으로 투여된 후 1회 이상의 2차 용량으로 투여되며,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상기 대상체에게 체중-의존적 투여량으로 투여되는, 방법. - 제109항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 15 ㎏ 내지 30 ㎏ 미만이고, 상기 초기 용량은 약 300 ㎎이고 각각의 2차 용량은 약 300 ㎎인, 방법.
- 제110항에 있어서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여되는, 방법.
- 제109항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 5 ㎏ 내지 15 ㎏ 미만이고, 상기 초기 용량은 약 200 ㎎이고 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎인, 방법.
- 제112항에 있어서, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여되는, 방법.
- 제109항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, H1 항히스타민제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 투여되는, 방법.
- 제109항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 H1 항히스타민제의 사용에도 불구하고 증상이 남아있는, 방법.
- 제109항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, H1 항히스타민제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 투여되는, 방법.
- 제116항에 있어서, 상기 H1 항히스타민제는 세티리진, 레보세티리진, 펙소페나딘, 로라타딘, 데스로라타딘, 빌라스틴 및 루파타딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 활동성 아토피성 피부염을 갖지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 만성 유도성 한랭 심마진(chronic inducible cold urticaria: CICU)을 갖지 않는, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 대상체의 체중은 60 ㎏ 미만인, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 30 ㎏ 내지 60 ㎏ 미만인, 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 대상체는 적어도 6세 내지 12세 미만인, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 대상체의 체중은 60 ㎏ 미만인, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 5 ㎏ 내지 15 ㎏ 미만이고, 상기 초기 용량은 약 200 ㎎이고 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여되는, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 60 ㎏ 미만인, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 5 ㎏ 내지 15 ㎏ 미만이고, 상기 초기 용량은 약 200 ㎎이고 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여되는, 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 60 ㎏ 미만인, 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 5 ㎏ 내지 15 ㎏ 미만이고, 상기 초기 용량은 약 200 ㎎이고 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여되는, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 60 ㎏ 미만인, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 5 ㎏ 내지 15 ㎏ 미만이고, 상기 초기 용량은 약 200 ㎎이고 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 4주마다 투여되는, 방법.
- 제109항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 적어도 30 ㎏ 내지 60 ㎏ 미만이고, 상기 초기 용량은 약 400 ㎎이고 각각의 2차 용량은 약 200 ㎎이고, 각각의 2차 용량은 2주마다 투여되는, 방법.
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