TW202229329A - 針對流感神經胺酸酶的廣泛中和抗體 - Google Patents

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馬泰奧 Ｓ 比薩托
安德利亞 米諾拉
伊莉莎貝塔 卡麥隆尼
喬爾吉 斯內爾
艾蓮娜 費里
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Abstract

本揭露內容提供可結合至流感病毒神經胺酸酶(NA)，且可中和流感病毒感染之抗體及其抗原結合片段。亦提供編碼抗體之聚核苷酸、包含此類聚核苷酸之載體、可表現該等抗體之宿主細胞、相關組成物及使用本文所揭露之組成物以例如治療或預防流感感染之方法。

Description

針對流感神經胺酸酶的廣泛中和抗體
關於序列表之陳述
以文本格式代替紙張複本提供與本申請案相關之序列表，且特此以引用之方式併入本說明書中。含有序列表之正文檔案之名稱為930585_414WO_SEQUENCE_LISTING.txt。2021年11月16日產生之正文檔案係約137 KB且經由EFS-Web以電子方式提交。
本發明係有關於針對流感神經胺酸酶的廣泛中和抗體。
發明背景
流感為一種傳染病，每年在全世界範圍內爆發，導致每年約三百萬至約五百萬例嚴重疾病及約290,000至650,000例死於呼吸系統疾病(WHO，流感(季節性)情況說明，2018年11月6日)。最常見症狀包括：突然開始發燒、咳嗽(通常乾咳)、頭痛、肌肉及關節疼痛、嚴重不適(感覺不舒服)、喉嚨痛及流鼻涕。潛伏期在一至四天之間變化，但症狀通常在暴露於病毒之後約二天開始出現。流感之併發症可包括肺炎、鼻竇感染及先前健康問題(諸如哮喘或心臟衰竭)惡化、敗血症或慢性基礎疾病加重。
流感由流感病毒引起，該流感病毒為正黏液病毒科( Orthomyxoviridae)之一群抗原性及遺傳多樣性病毒，其含有反義、單股、分段RNA基因體。在四種類型之流感病毒(A、B、C及D)中，已知三種類型(A、B及C)影響人類。A型流感病毒可基於存在的主要表面蛋白質之不同亞型進行分類：血球凝集素(HA)及神經胺酸酶(NA)。存在至少18種由其血球凝集素(「HA」)蛋白質定義之A型流感亞型。HA可分類為二組。第1組包括H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H12、H13、H16及H17亞型，且第2組包括H3、H4、H7、H10、H14及H15亞型。存在至少11種不同神經胺酸酶亞型(分別N1至N11 (cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm))。神經胺酸酶在病毒遷移及傳播中起作用，藉由在自經感染之宿主細胞中釋放之前的病毒粒子上及在目標細胞表面醣蛋白上催化唾液酸殘基之水解來進行。已開發出經設計以抑制神經胺酸酶(NAI)之藥物(例如，奧司他韋、紮那米韋、帕拉米韋、拉尼米韋)，但IAV亞型之天然獲得之突變降低了對當前NAI之易感性(Hussain等人, Infection and Drug Resistance 10:121-134 (2017)。
需要用於治療流感病毒感染之新模式。
於本揭露的一個態樣中，提供一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至來自以下之一神經胺酸酶(NA)：(i)一A型流感病毒(IAV)，其中該IAV包含一第1組IAV、一第2組IAV或二者；及(ii)一B型流感病毒(IBV)。
較佳實施例之詳細說明
本文提供可結合至各種流感病毒，諸如A型流感病毒(IAV)及B型流感病毒(IBV)且有力地中和該等流感病毒之感染的抗體及抗原結合片段。亦提供編碼抗體及抗原結合片段之聚核苷酸、載體、宿主細胞及相關組成物，以及使用該等抗體、核酸、載體、宿主細胞及相關組成物來治療(例如，降低、延遲、消除或預防)個體之流感病毒感染的方法及/或用於製造用以治療個體之流感感染的藥劑。
如本發明實例所教示，鑑別多種純系相關之抗體，該等抗體結合至一連串IAV及IBV NA，且具有針對IAV及IBV病毒之中和/抑制性功能。產生且表徵抗體之序列變異體。某些所揭露之實施例係關於此類抗體、其抗原結合片段及相關組成物及用途。
在更詳細闡述本揭露內容之前，其理解可有助於提供本文中待使用之某些術語的定義。其他定義闡述於整篇本揭露內容中。
在本說明書中，除非另外指明，否則任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍應理解為包括在所列舉範圍內之任何整數值及(在適當時)其分數(諸如整數之十分之一及百分之一)。此外，除非另外指明，否則本文中所述之與諸如聚合物次單位、尺寸或厚度之任何物理特徵相關之任何數值範圍理解為包括所述範圍內之任何整數。如本文所用，除非另外指明，否則術語「約」意謂指定範圍、值或結構之±20%。應理解，如本文中所使用之術語「一(a/an)」係指所列舉之組分的「一或多者」。應瞭解，替代物(例如「或」)之使用意謂替代物之一者、二者或其任何組合。如本文所用，術語「包括」、「具有」及「包含」同義地使用，該等術語及其變化形式意欲被理解為非限制性的。
「任擇的」或「任擇地」意謂隨後描述之可能發生或可能不發生之要素、組分、事件或狀況，且該說明書包括該要素、組分、事件或狀況發生之情況及不發生之情況。
另外，應理解，來源於本文所描述之結構及次單位之各種組合的個別構築體或構築體之群體係由本申請案揭露，其程度如同各構築體或構築體之群體單獨地闡述一般。因此，特定結構或特定次單位之選擇在本揭露內容之範疇內。
術語「主要由…組成」不同於「包含」，且係指主張之指定物質或步驟，或實質上不影響所主張之標的物的基本特徵的物質或步驟。舉例而言，當蛋白質域、區域、模組或蛋白質之胺基酸序列包括延伸、刪除、突變或其組合(例如，在胺基或羧基末端處或在域之間的胺基酸)時，域、區域或模組(例如結合域)或蛋白質「基本上由特定胺基酸序列組成」，其組合地佔域、區域、模組或蛋白質之長度的至多20% (例如，至多15%、10%、8%、6%、5%、4%、3%、2%或1%)且不實質上影響(亦即，活性降低不超過50%，諸如不超過40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%或1%)域、區域、模組或蛋白質之活性(例如，結合蛋白質之目標結合親和力)。
如本文所用，「胺基酸」係指天然存在及合成之胺基酸，以及以類似於天然存在之胺基酸的方式起作用的胺基酸類似物及胺基酸模擬物。天然存在之胺基酸為由遺傳密碼編碼之胺基酸以及之後經修飾之彼等胺基酸，例如羥基脯胺酸、γ-羧基麩胺酸及O-磷絲胺酸。胺基酸類似物係指具有與天然存在之胺基酸相同之基本化學結構(亦即α-碳與氫、羧基、胺基及R基團結合)的化合物，例如高絲胺酸、正白胺酸、甲硫胺酸亞碸、甲硫胺酸甲基鋶。此等類似物具有經修飾之R基團(例如正白胺酸)或經修飾之肽主鏈，但保持與天然存在之胺基酸相同之基本化學結構。胺基酸模擬物係指具有與胺基酸之一般化學結構不同之結構，但以與天然存在之胺基酸類似之方式發揮功能的化合物。
如本文所用，「突變」係指核酸分子或多肽分子之序列分別與參考或野生型核酸分子或多肽分子相比的變化。突變可引起若干不同類型之序列的變化，包括核苷酸或胺基酸之取代、插入或刪除。
「守恆取代」係指不顯著影響或改變特定蛋白質之結合特徵的胺基酸取代。通常，守恆取代為經取代之胺基酸殘基置換為具有類似側鏈之胺基酸殘基的取代。守恆取代包括在以下組中之一者中發現之取代：第1組；丙胺酸(Ala或A)、甘胺酸(Gly或G)、絲胺酸(Ser或S)、蘇胺酸(Thr或T)；第2組：天冬胺酸(Asp或D)、麩胺酸(Glu或Z)；第3組：天冬醯胺(Asn或N)、麩醯胺(Gln或Q)；第4組：精胺酸(Arg或R)、離胺酸(Lys或K)、組胺酸(His或H)；第5組：異白胺酸(Ile或I)、白胺酸(Leu或L)、甲硫胺酸(Met或M)、纈胺酸(Val或V)；及第6組：苯丙胺酸(Phe或F)、酪胺酸(Tyr或Y)、色胺酸(Trp或W)。另外地或可替代地，胺基酸可藉由類似功能、化學結構或組成(例如，酸性、鹼性、脂族、芳族或含硫)分至守恆取代組中。舉例而言，出於取代之目的，脂族分組可包括Gly、Ala、Val、Leu及Ile。其他守恆取代組包括：含硫：Met及半胱胺酸(Cys或C)；酸性：Asp、Glu、Asn及Gln；小脂族、非極性或略微極性殘基：Ala、Ser、Thr、Pro及Gly；極性、帶負電殘基及其醯胺：Asp、Asn、Glu及Gln；極性、帶正電殘基：His、Arg及Lys；大脂族、非極性殘基：Met、Leu、Ile、Val及Cys；及大芳族殘基：Phe、Tyr及Trp。額外資訊可見於Creighton (1984) Proteins, W.H. Freeman and Company。
如本文所用，「蛋白質」或「多肽」係指胺基酸殘基之聚合物。蛋白質適用於天然存在之胺基酸聚合物，以及適用於其中一或多個胺基酸殘基為相應天然存在之胺基酸的人工化學模擬物的胺基酸聚合物，及非天然存在之胺基酸聚合物。亦涵蓋本揭露內容之蛋白質、肽及多肽的變異體。在某些實施例中，變異體蛋白質、肽及多肽包含與本文所描述之經定義或參考胺基酸序列的胺基酸序列至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.9%一致的胺基酸序列或由其組成。
「核酸分子」或「聚核苷酸」或「聚核酸」係指包括由天然次單位(例如，嘌呤或嘧啶鹼基)或非天然次單位(例如，口末啉環)組成之經共價連接之核苷酸的聚合化合物。嘌呤鹼基包括腺嘌呤、鳥嘌呤、次黃嘌呤及黃嘌呤，且嘧啶鹼基包括尿嘧啶、胸(腺)嘧啶及胞嘧啶。核酸分子包括聚核糖核酸(RNA)，其包括mRNA、微小RNA、siRNA、病毒基因體RNA及合成RNA；及聚脫氧核糖核苷酸(DNA，亦稱為脫氧核醣核酸)，其包括cDNA、基因體DNA及合成DNA；其中之任一者可為單股或雙股。若為單股，則核酸分子可為編碼股或非編碼(反義)股。編碼胺基酸序列之核酸分子包括編碼相同胺基酸序列之所有核苷酸序列。核苷酸序列之一些型式亦可包括內含子，其達到經由共轉錄或轉錄後機制移除內含子的程度。換言之，由於遺傳密碼之冗餘或簡併或藉由剪接，不同核苷酸序列可編碼相同胺基酸序列。
在一些實施例中，聚核苷酸包含經修飾之核苷、帽-1結構、帽-2結構或其等之任何組合。在某些實施例中，該聚核苷酸包含假尿苷、N6-甲基腺苷、5-甲基胞苷、2-硫代尿苷或其等之任何組合。在一些實施例中，該假尿苷包含N1-甲基假尿苷。此等特徵在此項技術中已知且論述於例如Zhang等人.Front. Immunol., DOI=10.3389/fimmu.2019.00594 (2019); Eyler等人. PNAS 116(46): 23068-23071; DOI: 10.1073/pnas.1821754116 (2019); Nance and Meier, ACS Cent. Sci. 2021, 7, 5, 748-756; doi.org/10.1021/acscentsci.1c00197 (2021), and van Hoecke and Roose, J. Translational Med 17:54 (2019); https://doi.org/10.1186/s12967-019-1804-8中，其經修飾之核苷及mRNA特徵以引用之方式併入本文中。亦涵蓋本揭露內容之核酸分子的變異體。變異體核酸分子為與本文所描述之經定義或參考聚核苷酸的核酸分子至少70%、75%、80%、85%、90%，且較佳95%、96%、97%、98%、99%或99.9%一致，或在約65-68ºC下在0.015M氯化鈉、0.0015M檸檬酸鈉，或在約42ºC下0.015M氯化鈉、0.0015M檸檬酸鈉及50%羧醯胺的嚴格雜交條件下與聚核苷酸雜交。核酸分子變異體保留編碼具有本文所描述之官能性之其結合域，諸如結合目標分子的能力。
「序列一致性百分比」係指如藉由對二個或更多個序列進行比較確定之在該等序列之間的關係。確定序列一致性之較佳方法經設計以給出在所比較序列之間的最大匹配。舉例而言，出於最佳比較目的來比對序列(例如，可在第一及第二胺基酸或核酸序列中的一者或二者中引入間隔以用於最佳比對)。此外，出於比較目的可忽略非同源序列。除非另外指明，否則根據參考序列之長度計算本文所提及之序列一致性百分比。用於確定序列一致性及相似性之方法可見於公開可用的電腦程式中。序列比對及百分比一致性計算可使用BLAST程式(例如，BLAST 2.0、BLASTP、BLASTN或BLASTX)進行。用於BLAST程式中之數學算法可見於Altschul等人, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997。在本揭露內容之上下文內，將理解，當序列分析軟體用於分析時，分析結果係基於所參考之程式的「預設值」。「預設值」意謂最初在首次初始化時用軟體加載之任一組值或參數。
術語「經分離」意指自物質之初始環境(例如若物質為天然存在的，則為天然環境)中移除該物質。舉例而言，存在於活動物中之天然存在之核酸或多肽為未經分離的，但與天然系統中之一些或所有共存物質分離的相同核酸或多肽為經分離的。此類核酸可為載體之一部分及/或此類核酸或多肽可為組成物(例如細胞溶解物)之一部分，且仍為經分離的，此係因為此類載體或組成物不為核酸或多肽之天然環境的一部分。在一些實施例中，「經分離」亦可描述抗體、抗原結合片段、聚核苷酸、載體、宿主細胞或在人體外部之組成物。
術語「基因」意謂涉及產生多肽鏈之DNA或RNA片段；在某些情況下，其包括在編碼區之前及之後的區域(例如，5'非轉譯區(UTR)及3' UTR)，以及個別編碼片段(外顯子)之間的介入序列(內含子)。
「功能變異體」係指在結構上類似或在結構上實質上類似於本揭露內容之親代或參考化合物，但在組成(例如，一個鹼基、原子或官能基不同、經添加或移除)方面略微不同的多肽或聚核苷酸，使得該多肽或經編碼多肽能夠以至少50%效率，較佳地親代多肽之活性的至少55%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%或100%位準，進行親代多肽之至少一個功能。換言之，當功能變異體與親代或參考多肽相比在所選分析中，諸如用於量測結合親和力之分析(例如，量測締合(Ka)或解離(K D)常數之Biacore®或四聚體染色)，展現出效能減小不超過50%時，本揭露內容之多肽或經編碼多肽的功能變異體具有「類似結合」、「類似親和力」或「類似活性」。
如本文所用，「功能部分」或「功能片段」係指包含僅親代或參考化合物之域、部分或片段的多肽或聚核苷酸，且多肽或經編碼多肽保持與親代或參考化合物之域、部分或片段相關之至少50%活性，較佳地為親代多肽之活性的至少55%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%或100%位準，或提供生物效益(例如，效應功能)。當功能部分或片段與親代或參考多肽相比，展現出效能減小不超過50%時(關於親和力，與親代或參考相比較佳不超過20%或10%，或不超過對數差異)，本揭露內容之多肽或經編碼多肽的「功能部分」或「功能片段」具有「類似結合」或「類似活性」。
如本文所用，術語「經工程化」、「重組」或「非天然」係指包括至少一個基因改變或藉由引入外源性或異源性核酸分子而經修飾之生物體、微生物、細胞、核酸分子或載體，其中此類改變或修飾藉由基因工程化(亦即，人工干預)來引入。基因改變包括例如引入編碼功能性RNA、蛋白質、融合蛋白質或酶類之可表現的核酸分子的修飾，或其他核酸分子添加、刪除、取代或細胞之基因物質的其他功能性破壞。額外修飾包括例如非編碼調節區，其中修飾改變聚核苷酸、基因或操縱子之表現。
如本文所使用，「異源性」或「非內源性」或「外源性」係指對於宿主細胞或個體而言非天然之任何基因、蛋白質、化合物、核酸分子或活性，或已被改變的對於宿主細胞或個體而言天然之任何基因、蛋白質、化合物、核酸分子或活性。異源性、非內源性或外源性包括已經突變或以其他方式經改變以使得結構、活性或二者在天然與經改變之基因、蛋白質、化合物或核酸分子之間不同的基因、蛋白質、化合物或核酸分子。在某些實施例中，異源性、非內源性或外源性基因、蛋白質或核酸分子(例如，受體、配位體等)可能不對宿主細胞或個體為內源性的，但實際上，編碼此類基因、蛋白質或核酸分子之核酸可藉由共軛、轉型、轉染、電穿孔或其類似方式添加至宿主細胞，其中經添加之核酸分子可整合至宿主細胞基因體中或可以染色體外基因物質之形式存在(例如，作為質體或其他自我複製載體)。術語「同源性」或「同源物」係指見於或衍生自宿主細胞、物種或菌株之基因、蛋白質、化合物、核酸分子或活性。舉例而言，編碼多肽之異源性或外源性聚核苷酸或基因可與天然聚核苷酸或基因同源，且編碼同源性多肽或活性，但聚核苷酸或多肽可具有經改變之結構、序列、表現位準或其等之任何組合。非內源性聚核苷酸或基因以及經編碼多肽或活性可來自相同物種、不同物種或其組合。
在某些實施例中，若其已改變或突變，則宿主細胞原生之核酸分子或其部分將視為對宿主細胞為異源的，或若其已經異源表現控制序列改變或已經通常不與宿主細胞原生之核酸分子相關的內源性表現控制序列改變，則宿主細胞原生之核酸分子可視為異源的。另外，術語「異源性」可指與宿主細胞不同、改變或不為內源性的生物活性。如本文所描述，超過一個異源核酸分子可作為單獨核酸分子、作為多個單獨受控基因、作為多順反子核酸分子、作為編碼融合蛋白質之單核酸分子或其任何組合引入至宿主細胞中。
如本文所使用，術語「內源性」或「天然」係指通常存在於宿主細胞或個體中之聚核苷酸、基因、蛋白質、化合物、分子或活性。
如本文所用之術語「表現」係指基於核酸分子，諸如基因之編碼序列產生多肽之方法。方法可包括轉錄、轉錄後控制、轉錄後修飾、轉譯、轉譯後控制、轉譯後修飾，或其等之任何組合。經表現之核酸分子通常可操作地連接至表現控制序列(例如啟動子)。
術語「可操作地連接」係指單一核酸片段上之二個或更多個核酸分子結合，使得一者之功能受另一者影響。舉例而言，當啟動子能夠影響編碼序列之表現時，該啟動子與該編碼序列可操作地連接(亦即編碼序列處於該啟動子之轉錄控制下)。「不連接」意謂相關基因要素彼此不緊密相關，且一者之功能不影響另一者。
如本文所描述，超過一個異源核酸分子可作為獨立核酸分子、作為多個單獨受控基因、作為多順反子核酸分子、作為編碼蛋白質(例如抗體之重鏈)之單核酸分子或其等之任何組合引入至宿主細胞中。當二個或更多個異源核酸分子引入至宿主細胞中時，應理解，二個或更多個異源核酸分子可作為在單獨載體上之單核酸分子(例如，在單一載體上)經引入，在單個位點或多個位點處經整合至宿主染色體中，或其等之任何組合。所提及之異源核酸分子或蛋白質活性之數目係指編碼核酸分子之數目或蛋白質活性之數目，而非經引入至宿主細胞中之單獨核酸分子之數目。
術語「構築體」係指含有重組核酸分子(或當上下文清楚地指示時，本揭露內容之融合蛋白質)之任何聚核苷酸。(聚核苷酸)構築體可存在於載體(例如，細菌載體、病毒載體)中，或可整合至基因體中。「載體」為能夠輸送另一核酸分子之核酸分子。載體可為例如質體、黏質體、病毒、RNA載體或線性或環狀DNA或RNA分子，其可包括染色體、非染色體、半合成或合成核酸分子。本揭露內容之載體亦包括轉位子系統(例如，Sleeping Beauty，參見例如，Geurts等人, Mol. Ther. 8:108, 2003: Mátés等人, Nat. Genet. 41:753, 2009)。例示性載體為能夠自主複製(附加型載體)、能夠將聚核苷酸遞送至細胞基因體(例如，病毒載體)或能夠表現其所連接之核酸分子(表現載體)的載體。
如本文所用，「表現載體」或「載體」係指含有可操作地連接至適合之控制序列的核酸分子的DNA構築體，該控制序列能夠實現適合之宿主中核酸分子之表現。此類控制序列包括實現轉錄之啟動子、控制此類轉錄之任擇的操縱序列、編碼適合之mRNA核糖體結合位點之序列及控制轉錄及轉譯終止之序列。載體可為質體、噬菌體粒子、病毒或僅潛在的基因體插入片段。一旦轉型至適合之宿主中，載體可獨立於宿主基因體複製及起作用，或可在某些情況下整合至基因體自身中，或將載體中所含之聚核苷酸遞送至不具有載體序列之基因體中。在本發明書中，「質體」、「表現質體」、「病毒」及「載體」通常可互換地使用。
在將核酸分子插入至細胞中之上下文中，術語「引入」意謂「轉染」、「轉型」或「轉導」，且包括提及到將核酸分子併入至真核或原核細胞中，其中該核酸分子可併入至細胞之基因體(例如，染色體、質體、色素體或粒線體DNA)中，轉化成自主複製子或暫時表現(例如，經傳染mRNA)。
在某些實施例中，本揭露內容之聚核苷酸可以可操作方式連接至載體之某一要素。舉例而言，實現與其接合之編碼序列之表現及加工所需的聚核苷酸序列可以可操作方式連接。表現控制序列可包括適當轉錄起始、終止、啟動子及強化子序列；有效RNA加工訊號，諸如剪接及聚腺苷酸化訊號；使細胞質mRNA穩定之序列；增強轉譯效率之序列(亦即克紮克共有序列(Kozak consensus sequence))；增強蛋白質穩定性之序列；及增強蛋白質分泌之可能的序列。若表現控制序列與感興趣的基因及以反式或在一定距離下作用以控制感興趣的基因的表現控制序列鄰接，則表現控制序列可以可操作方式連接。
在某些實施例中，載體包含質體載體或病毒載體(例如，慢病毒載體或γ-反轉錄病毒載體)。病毒載體包括反轉錄病毒；腺病毒；微小病毒(例如腺相關病毒)；冠狀病毒；負股RNA病毒，諸如正黏病毒(例如流感病毒)、棒狀病毒(例如狂犬病及水泡性口炎病毒)、副黏病毒(例如麻疹及仙台)；正股RNA病毒，諸如小RNA病毒及α病毒；及雙股DNA病毒，包括腺病毒、疱疹病毒(例如1型及2型單純疱疹病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、巨細胞病毒)及痘病毒(例如牛痘、禽痘及金絲雀痘)。其他病毒包括例如諾沃克病毒(Norwalk virus)、披衣病毒、黃病毒、呼腸孤病毒、乳多泡病毒、嗜肝DNA病毒及肝炎病毒。反轉錄病毒之實例包括：鳥類白血病性肉瘤性病毒、哺乳動物C型病毒、B型病毒、D型病毒、HTLV-BLV群、慢病毒、泡沫病毒(Coffin, J. M., Retroviridae: The viruses and their replication, Fundamental Virology, 第三版, B.N.Fields等人編, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996)。
「反轉錄病毒」為具有RNA基因體之病毒，該RNA基因體係使用反轉錄酶反轉錄至DNA中，隨後經反轉錄之DNA經併入至宿主細胞基因體中。「γ反轉錄病毒」係指反轉錄病毒科之一屬。γ反轉錄病毒之實例包括小鼠幹細胞病毒、鼠類白血病病毒、貓白血病病毒、貓肉瘤病毒及禽類網狀內皮細胞增生病毒。
「慢病毒載體」包括用於基因遞送之以HIV為主的慢病毒載體，該等慢病毒載體可為整合或未整合的，具有相對較大之封裝容量，且可轉導一系列不同細胞類型。慢病毒載體通常在將三個(封裝、包膜及轉移)或更多個質體短暫轉染至生產細胞中之後產生。與HIV相同，慢病毒載體經由病毒表面醣蛋白與細胞表面上之受體的相互作用而進入目標細胞。在進入後，病毒RNA進行反轉錄，此係由病毒反轉錄酶複合體所介導。反轉錄產物為雙股線性病毒DNA，該病毒DNA為整合至經感染細胞之DNA中之病毒受質。
在某些實施例中，病毒載體可為γ反轉錄病毒屬，例如莫洛尼鼠類白血病病毒(Moloney murine leukemia virus，MLV)衍生之載體。在其他實施例中，病毒載體可為更複雜反轉錄病毒衍生之載體，例如慢病毒衍生之載體。HIV-1衍生之載體屬於此類別。其他實例包括衍生自HIV-2、FIV、馬類感染性貧血病毒、SIV及梅迪-威司奈病病毒(Maedi-Visna virus) (綿羊慢病毒)之慢病毒載體。使用反轉錄病毒及慢病毒病毒載體及封裝細胞以便用含有轉殖基因之病毒粒子轉導哺乳動物宿主細胞的方法為此項技術中已知的且先前已描述於例如以下中：美國專利第8,119,772號；Walchli等人, PLoS One 6:327930, 2011；Zhao等人, J. Immunol. 174:4415, 2005；Engels等人, Hum. Gene Ther. 14:1155, 2003；Frecha等人, Mol. Ther. 18:1748, 2010；及Verhoeyen等人, Methods Mol. Biol. 506:97, 2009。反轉錄病毒及慢病毒載體構築體及表現系統亦為可商購的。其他病毒載體亦可用於包括DNA病毒載體之聚核苷酸遞送，該等DNA病毒載體包括例如以腺病毒為主之載體及以腺相關病毒(AAV)為主之載體；衍生自單純疱疹病毒(HSV)之載體，包括擴增子載體、複製缺陷型HSV及減毒性HSV (Krisky等人, Gene Ther. 5:1517, 1998)。
可用於本揭露內容之組成物及方法的其他載體包括衍生自桿狀病毒及α-病毒之載體。(Jolly, D J. 1999. Emerging Viral Vectors.第209-40頁in Friedmann T.編輯. The Development of Human Gene Therapy. New York: Cold Spring Harbor Lab)，或質體載體(諸如睡美人或其他轉位子載體)。
當病毒載體基因體包含待在宿主細胞中表現之多個聚核苷酸作為獨立轉錄物時，病毒載體亦可包含在二個(或更多個)轉錄物之間的額外序列，從而允許雙順反子或多順反子表現。用於病毒載體之此類序列的實例包括內部核糖體入口位點(IRES)、弗林裂解位點、病毒2A肽或其任何組合。
本文中進一步描述用於向個體直接投予之質體載體，該等質體載體包括編碼以DNA為主之抗體或抗原結合片段的質體載體。
如本文所用，術語「宿主」係指靶向用異源核酸分子基因修飾以產生感興趣的多肽(例如，本揭露內容之抗體)的細胞或微生物。
宿主細胞可包括可接受載體或併入核酸或表現蛋白質之任何單獨的細胞或細胞培養物。該術語亦涵蓋宿主細胞之後代，不論基因或表現型上相同或不同。適合之宿主細胞可取決於載體，且可包括哺乳動物細胞、動物細胞、人類細胞、猿猴細胞、昆蟲細胞、酵母細胞及細菌細胞。此等細胞可藉由使用病毒載體、經由磷酸鈣沈澱之轉型作用、DEAE-聚葡萄糖、電穿孔、顯微注射或其他方法來誘導以併入載體或其他物質。參見例如Sambrook等人, Molecular Cloning:  A Laboratory Manual 2d編輯. (Cold Spring Harbor Laboratory, 1989)。
在流感感染之情形下，「宿主」係指經流感感染之細胞或個體。
如本文所用，「抗原」或「Ag」係指引起免疫反應之免疫原性分子。此免疫反應可涉及抗體產生、特異性免疫學上感受態細胞之活化、補體活化、抗體依賴性細胞毒性或其等之任何組合。抗原(免疫原性分子)可為例如肽、醣肽、多肽、醣多肽、聚核苷酸、多醣、脂質或其類似物。容易地顯而易見，抗原可由生物樣品合成、以重組方式產生或自其衍生。可含有一或多個抗原之例示性生物樣品包括組織樣品、糞便樣品、細胞、生物流體或其組合。抗原可藉由已經修飾或遺傳工程化以表現抗原之細胞產生。抗原亦可存在於流感NA抗原中，諸如存在於病毒粒子中，或在由流感感染之細胞表面上表現或呈遞。
術語「表位」或「抗原表位」包括由諸如免疫球蛋白之同源結合分子或其他結合分子、域或蛋白質識別且特異性結合的任何分子、結構、胺基酸序列或蛋白質決定子。表位決定子通常含有分子，諸如胺基酸或糖側鏈之化學活性表面群組，且可具有特定三維結構特性以及荷質比特性。當抗原為或包含肽或蛋白質時，表位可包含連續胺基酸(例如，線性表位)，或可包含來自蛋白質之不同部分或區的因蛋白質摺疊而接近之胺基酸(例如，非連續或構象表位)，或與蛋白質摺疊無關的緊密相鄰的非鄰接胺基酸。 抗體、抗原結合片段及組成物
在一個態樣中，本揭露內容提供一種經分離抗體或其抗原結合片段，其能夠結合至來自(i) A型流感病毒(IAV)，其中該IAV包含第1組IAV、第2組IAV或二者；及(ii) B型流感病毒(IBV)之神經胺酸酶(NA)。
在某些實施例中，本揭露內容之抗體或抗原結合片段與NA結合或聯合，但不與樣品中之任何其他分子或組分顯著結合或聯合。
在某些實施例中，本揭露內容之抗體或抗原結合片段特異性結合至IAV NA。如本文所用，「特異性結合」係指抗體或抗原結合片段與抗原之締合或聯合的親和力或K a(亦即，特定結合相互作用之平衡結合常數，單位為1/M)等於或大於10 5M -1(其等於此締合反應之締合速率[K on]與解離速率[K off]的比率)，但不與樣品中之任何其他分子或組分顯著締合或聯合。可替代地，親和力可經定義為以M為單位之特定結合相互作用之平衡解離常數(K D) (例如，10 -5M至10 -13M)。抗體可分類為「高親和力」抗體或「低親和力」抗體。「高親和力」抗體係指K a為至少10 7M -1、至少10 8M -1、至少10 9M -1、至少10 10M -1、至少10 11M -1、至少10 12M -1或至少10 13M -1的彼等抗體。「低親和力」抗體係指K a為至多10 7M -1、至多10 6M -1、至多10 5M -1的彼等抗體。可替代地，親和力可經定義為以M為單位之特定結合相互作用之平衡解離常數(K D) (例如，10 -5M至10 -13M)。
已知用於鑑別結合特定目標之本揭露內容的抗體以及確定結合域或結合蛋白質親和力的多種分析，諸如西方墨點、ELISA (例如，直接、間接或夾心)、分析型超速離心、光譜法及表面電漿子共振(Biacore®)分析(參見例如，Scatchard等人, Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660, 1949；Wilson, Science 295:2103, 2002；Wolff等人, Cancer Res. 53:2560, 1993；及美國專利第5,283,173, 5,468,614號或等效物)。用於評定親和力或表觀親和力或相對親和力之分析為已知的。
在某些實例中，結合可藉由在宿主細胞中以重組方式表現流感NA抗原(例如，藉由轉染)，及用抗體對(例如，固定的，或固定的及預滲透的)宿主細胞免疫染色，及藉由流式細胞術(例如，使用ZE5細胞分析儀(BioRad®)及FlowJo軟體(TreeStar))分析結合來確定。在一些實施例中，陽性結合可由表現流感NA之細胞相對於對照(例如，模擬)細胞之抗體的不同染色來定義。
在一些實施例中，本揭露內容之抗體或抗原結合片段結合至流感NA蛋白，如使用生物層干涉法或藉由表面電漿子共振所量測。
可使用IC50或EC50值描述本發明所揭露之抗體或抗原結合片段的某些特徵。在某些實施例中，IC50為引起所指示之生物或生物化學功能、活性或反應之半最大抑制的組成物(例如，抗體)之濃度。在某些實施例中，EC50為在分析中提供半最大反應之組成物的濃度。在一些實施例中，例如對於描述本發明所揭露之抗體或抗原結合片段中和流感感染之能力，IC50及EC50可互換地使用。
在某些實施例中，本揭露內容之抗體能夠中和藉由流感之感染。如本文所用，「中和抗體」為可中和，亦即防止、抑制、減少、阻礙或干擾病原體在宿主中引發及/或維持感染之能力。術語「中和抗體」及「中和……之抗體(an antibody that neutralizes/antibodies that neutralize)」在本文中可互換使用。在本發明所揭露之實施例中之任一者中，抗體或抗原結合片段可能能夠預防及/或中和活體外感染模型及/或活體內動物感染模型及/或人類中之流感感染。
在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段為人類、人源化或嵌合的。
在某些實施例中，(i)該第1組IAV NA包含N1、N4、N5及/或N8；及/或(ii)該第2組IAV NA包含N2、N3、N6、N7及/或N9。在一些實施例中：(i)該N1為來自以下中之任一者或多者之一N1：A/加利福尼亞/07/2009、A/加利福尼亞/07/2009 I223R/H275Y、A/豬/江蘇/J004/2018、A/斯德哥爾摩/18/2007、A/布利斯班/02/2018、A/密西根/45/2015、A/密西西比/3/2001、A/荷蘭/603/2009、A/荷蘭/602/2009、A/越南/1203/2004、A/G4/SW/山東/1207/2016、A/G4/SW/河南/SN13/2018及A/新澤西州/8/1976；(ii)該N4來自A/綠頭鴨/荷蘭/30/2011；(iii)該N5來自A/水鳥/韓國/CN5/2009；(iv)該N8來自A/港灣海豹/新罕布夏/179629/2011；(v)該N2為來自以下中之任一者或多者之一N2：A/華盛頓/01/2007、A/香港/68、A/南澳大利亞/34/2019、A/瑞士/8060/2017、A/新加坡/INFIMH-16-0019/2016、A/瑞士/9715293/2013、A/列寧格勒/134/17/57、A/佛羅里達州/4/2006、A/荷蘭/823/1992、A/挪威/466/2014、A/瑞士/8060/2017、A/德克薩斯/50/2012、A/維多利亞/361/2011、A/香港/2671/2019、A/SW/墨西哥/SG1444/2011、A/坦尚尼亞/205/2010、A/愛知/2/1968、A/比爾托芬/21793/1972、A/荷蘭/233/1982、A/上海/11/1987、A/南昌/933/1995、A/福井/45/2004及A/布利斯班/10/2007；(vi)該N3來自A/加拿大/rv504/2004；(v)該N6來自A/豬/安大略/01911/1/99；(vi)該N7來自A/荷蘭/078/03；及/或(vii)該N9為來自以下中之任一者或多者之一N9：A/安徽/2013及A/香港/56/2015。在某些實施例中，該IBV NA為來自以下中之任一者或多者之一NA：B/李/10/1940 (祖性)；B/布利斯班/60/2008 (維多利亞)；B/馬來西亞/2506/2004 (維多利亞)；B/馬來西亞/3120318925/2013 (山形)；B/威斯康辛州/1/2010 (山形)；B/山梨/166/1998 (山形)；B/布利斯班/33/2008；B/科羅拉多/06/2017；B/湖北-吳江/158/2009；B/麻薩諸塞州/02/2012；B/荷蘭/234/2011；B/伯斯/211/2001；B/德克薩斯/06/2011 (山形)；B/伯斯/211/2011；B/香港/05/1972；B/普吉島/3073/2013；B/哈爾濱/7/1994 (維多利亞)；及B/華盛頓/02/2019 (維多利亞)。
在某些實施例中，該抗體或抗原結合片段能夠以在約0.1 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內、或在約0.1 μg/mL至約2 μg/mL之範圍內、或在0.1 μg/mL至約10 μg/mL之範圍內、或在2 μg/mL至約10 μg/mL之範圍內、或在約0.4 μg/mL至約50 μg/mL之範圍內、或在約0.4 μg/mL至約2 μg/mL之範圍內、或在0.4 μg/mL至約10 μg/mL之範圍內、或在2 μg/mL至約10 μg/mL之範圍內、或在0.4 μg/mL至約1 μg/mL之範圍內、或0.4 μg/mL或更低之EC 50結合至以下中之每一者：(i)第1組IAV NA；(ii)第2組IAV NA；及(iii) IBV NA。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段能夠：(i)以在約0.4 μg/mL至約50 μg/mL、約0.4 μg/mL至約10 μg/mL、約0.4 μg/mL至約2 μg/mL、約2 μg/mL至約50 μg/mL、約2 μg/mL至約10 μg/mL或約10 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至該第1組IAV NA；(ii)以在約0.4 μg/mL至約50 μg/mL、或約0.4 μg/mL至約10 μg/mL、或約0.4 μg/mL至約2 μg/mL、或約2 μg/mL至約50 μg/mL、或約2 μg/mL至約10 μg/mL、或約10 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至該第2組IAV NA；及/或(iii)以約0.4 μg/mL、或以在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至該IBV NA。在其他實施例中，該抗體或抗原結合片段能夠：(i)以約0.4 μg/mL、或以約0.4 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內，或在約0.1 μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至一N1；(ii)以約0.4 μg/mL、或以在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至該一N4；(iii)以在約0.4 μg/mL至約2 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至一N5；(iv)以約50 μg/mL之一EC 50結合至一N8；(v)以在約0.4 μg/mL至約20 μg/mL、或約0.4 μg/mL至約10 μg/mL、或約0.4 μg/mL至約2 μg/mL、約1 μg/mL至約10 μg/mL、或約1 μg/mL至約20 μg/mL、或約1 μg/mL至約5 μg/mL之一範圍內，或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20 μg/mL之一EC 50結合至一N2；(vi)以約0.4 μg/mL、或以在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至該一N3；(vii)以約0.4 μg/mL、或以在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至該一N6；(viii)以在約2 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至一N7；(ix)以約0.4 μg/mL、或以在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至一N9；及/或(xi)以約0.4 μg/mL、或以在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至一IBV NA。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段能夠：(i)以約0.4 μg/mL、或以在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至以下中之一或多者：N1 A/加利福尼亞/07/2009、N1 A/加利福尼亞/07/2009 I223R/H275Y、N1 A/斯德哥爾摩/18/2007、N1 A/豬/江蘇/J004/2008、N4 A/綠頭鴨/荷蘭/30/2011、N5 A/水鳥/韓國/CN5/2009、N2 A/香港/68、N2 A/列寧格勒/134/17/57、N3 A/加拿大/rv504/2004、N6 A/豬/安大略/01911/1/99、N9 A/安徽/1/2013、B/李/10/1940 (祖性)、B/布利斯班/60/2008 (維多利亞)、B/馬來西亞/2506/2004 (維多利亞)、B/馬來西亞/3120318925/2013 (山形)、B/威斯康辛州/1/2010 (山形)及B/山梨/166/1998 (山形)；(ii)以約2 μg/mL、或以在約2 μg/mL至約10 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N5 A/水鳥/韓國/CN5/2009；(iii)以約50 μg/mL之一EC 50結合至N8 A/港灣海豹/新罕布夏/179629/2011；(iv)以在約2 μg/mL至約10 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N2 A/華盛頓/01/2007；(v)以在約2 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N7 A/荷蘭/078/03；(vi)以在約0.4 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N2 A/南澳大利亞/34/2019；(vii)以在約9.5 μg/mL至約3.8 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N2 A/瑞士/8060/2017；(viii)以在約18.4 μg/mL至約2.2 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N2 A/新加坡/INFIMH-16-0019/2016；(iv)以在約1.6 μg/mL至約1.2 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N2 A/瑞士/9715293/2013；及/或(v)以在約0.4 μg/mL至約50μg/mL、或約0.4、約2、約10或約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N1 A/豬/江蘇/J004/2018。
在某些實施例中，其中該NA表現於一宿主細胞(例如，一CHO細胞)之表面上且與NA之結合係根據流式細胞測量術。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段能夠以低於1.0E-12 M、低於1.0E-11 M、低於1.0 E-11 M，或為1.0E-12M或更低、1.0E-11M或更低、或1.0E-10或更低之一KD，或以在1.0E-10及1.0E-13之間之一KD，或以在1.0E-11及1.0E-13之間之一KD結合至一NA，其中任擇地，該結合係如藉由生物層干涉法(BLI)評定。
在某些實施例中，該NA為一N1、一N2及/或一N9。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段能夠結合至：(1) NA表位，其包含以下胺基酸(N1 NA編號)中之任一者或多者：R368、R293、E228、E344、S247、D198、D151、R118；及/或(2) NA表位，其包含以下胺基酸(N2 NA編號)中之任一者或多者：R371、R292、E227、E344、S247、D198、D151、R118。應理解，抗體及抗原結合片段亦可結合至流感神經胺酸酶，該等流感神經胺酸酶可能不遵循N1或N2胺基酸編號慣例；此等表位之胺基酸可對應於本文指定之N1或N2胺基酸殘基，諸如藉由在NA中相同(例如，藉由比對、3-D結構、守恆或此等之組合)但編號不同之位置處的相同胺基酸殘基。因此，提及N1或N2編號將理解為對應於所計數之胺基酸的胺基酸。
展示N1相對於N2位置編號(使用H1N1_加利福尼亞.07.2009及H3N2_紐約.392.2004)之實例提供於表3中。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段能夠結合至：(1) NA表位，其包含胺基酸R368、R293、E228、D151及R118 (N1 NA編號)；及/或(2) NA表位，其包含胺基酸R371、R292、E227、D151及R118 (N2 NA編號)。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段能夠結合至包含於NA活性位點(如本文所描述，該NA活性位點包含形成催化核心且直接接觸唾液酸之功能性胺基酸，以及形成活性位點骨架之結構胺基酸)中或包含NA活性位點之表位，其中任擇地，該NA活性位點包含以下胺基酸(N2編號)：R118、D151、R152、R224、E276、R292、R371、Y406、E119、R156、W178、S179、D/N198、I222、E227、H274、E277、D293、E425。在某些實施例中，R118、D151、R152、R224、E276、R292、R371及Y406形成催化核心且直接接觸唾液酸。在某些實施例中，E119、R156、W178、S179、D/N198、I222、E227、H274、E277、D293及E425形成活性位點骨架。
在某些實施例中，表位包含或進一步包含以下NA胺基酸(N2編號)中之任一者或多者：E344、E227、S247及D198。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段能夠結合至包含S245N胺基酸突變及/或E221D胺基酸突變之NA (N2編號)。
在某些實施例中，NA包含IBV NA。在某些實施例中，抗體或抗原結合片段能夠結合至包含以下胺基酸中之任一者或多者的IBV NA表位(IBV編號；例如對於FluB Victoria及FluB Yamagata)：R116、D149、E226、R292及R374。在一些實施例中，表位包含胺基酸R116、D149、E226、R292及R374。
在某些實施例中，該抗體或抗原結合片段能夠抑制一活體外感染模型、一活體內動物感染模型及/或一人類中之(i)一IAV NA，其中該IAV NA包含一第1組IAV NA、一第2組IAV NA或二者，及/或(ii)一IBV NA之一唾液酸酶活性。在其他實施例中：(i)該第1組IAV NA包含一H1N1及/或一H5N1；(ii)該第2組IAV NA包含一H3N2及/或一H7N9；及/或(iii)該IBV NA包含以下中之一或多者：B/李/10/1940 (祖性)；B/香港/05/1972；B/臺灣/2/1962 (祖性)；B/布利斯班/33/2008 (維多利亞)；B/布利斯班/60/2008 (維多利亞)；B/馬來西亞/2506/2004 (維多利亞)；B/紐約/1056/2003 (維多利亞)；B/佛羅里達州/4/2006(山形)；B/江蘇/10/2003 (山形)；B/德克薩斯/06/2011 (山形)；B/伯斯/211/2011；B/哈爾濱/7/1994 (維多利亞)；B/科羅拉多/06/2017 (維多利亞)；B/華盛頓/02/2019 (維多利亞)；B/伯斯/211/2001 (山形)；B/湖北-伍家崗/158/2009 (山形)；B/威斯康辛州/01/2010 (山形)；B/麻薩諸塞州/02/2012 (山形)；及B/普吉島/3073/2013 (山形)。
在某些實施例中，該抗體或抗原結合片段能夠以在以下之一範圍內之一IC50抑制藉由一第1組IAV NA；一第2組IAV NA；及/或一IBV NA引起之一唾液酸酶活性：約0.0008 μg/mL至約4 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約3 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約2 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約1 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.9 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.8 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.7 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.6 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.5 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.4 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.3 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.2 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.1 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.09 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.08 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.07 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.06  μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.05  μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.04  μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.03  μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.02  μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.01 μg/mL、約0.002 μg/mL至約4 μg/mL、約0.001 μg/mL至50 μg/mL、約0.1 μg/mL至約30 μg/mL、約0.1 μg/mL至約20 μg/mL、約0.1 μg/mL至約10 μg/mL、約0.1 μg/mL至約9 μg/mL、約0.1 μg/mL至約8 μg/mL、約0.1 μg/mL至約7 μg/mL、約0.1 μg/mL至約6 μg/mL、約0.1 μg/mL至約5 μg/mL、約0.1 μg/mL至約4 μg/mL、約0.1 μg/mL至約3 μg/mL、約0.1 μg/mL至約2 μg/mL、約0.1 μg/mL至約1 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.9 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.8 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.7 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.6 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.5 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.4 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.3 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.2 μg/mL、約0.8 μg/mL至約30 μg/mL、約0.8 μg/mL至約20 μg/mL、約0.8 μg/mL至約10 μg/mL、約0.8 μg/mL至約9 μg/mL、約0.8 μg/mL至約8 μg/mL、約0.8 μg/mL至約7 μg/mL、約0.8 μg/mL至約6 μg/mL、約0.8 μg/mL至約5 μg/mL、約0.8 μg/mL至約4 μg/mL、約0.8 μg/mL至約3 μg/mL、約0.8 μg/mL至約2 μg/mL，為約0.8 μg/mL至約1 μg/mL，或為約0.1 μg/mL、約0.2 μg/mL、約0.3 μg/mL、約0.4 μg/mL、約0.5 μg/mL、約0.6 μg/mL、約0.7 μg/mL、約0.8 μg/mL、約0.9 μg/mL、約1.0 μg/mL、約1.5 μg/mL、約2.0 μg/mL、約2.5 μg/mL、約3.0 μg/mL、約3.5 μg/mL、約4.0 μg/mL、約4.5 μg/mL、約5.0 μg/mL、約5.5 μg/mL、約6.0 μg/mL、約6.5 μg/mL、約7.0 μg/mL、約7.5 μg/mL、約8.0 μg/mL、約8.5 μg/mL、約9.0 μg/mL、約10 μg/mL、約11 μg/mL、約12 μg/mL、約13 μg/mL、約14 μg/mL、約15 μg/mL、約16 μg/mL、約17 μg/mL、約18 μg/mL、約19 μg/mL、約20 μg/mL、約25 μg/mL及/或約30 μg/mL。在其他實施例中，該抗體或抗原結合片段能夠以在以下之一範圍內之一IC50抑制一或多個第1組及/或第2組IAV，及/或一或多個IBV之NA唾液酸酶活性：約00001 µg/ml至約25 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約10 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約1 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約0.1 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約0.01 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約.001 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約.0001 µg/ml、或約.0001 µg/ml至約25 µg/ml、或約.0001 µg/ml至約10 µg/ml、或約.0001 µg/ml至約1 µg/ml、或約.0001 µg/ml至約0.1 µg/ml、或約.0001 µg/ml至約0.01 µg/ml、或約.001 µg/ml至約25 µg/ml、或約.001 µg/ml至約10 µg/ml、或約.001 µg/ml至約1 µg/ml、或約.001 µg/ml至約0.1 µg/ml、或約.001 µg/ml至約0.01 µg/ml、或約.01 µg/ml至約25 µg/ml、或約.01 µg/ml至約10 µg/ml、或約.01 µg/ml至約1 µg/ml、或約.01 µg/ml至約0.1µg/ml、或約1 µg/ml至約25 µg/ml、或約1 µg/ml至約10 µg/ml、或為約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5或15 µg/ml。
在某些實施例中，該抗體或抗原結合片段能夠活化一人類FcγRIIIa。在其他實施例中，活化係在將該抗體或抗原結合片段與經一IAV感染之一目標細胞(例如，一A549細胞)一起培育(例如，23小時)之後使用一宿主細胞(任擇地，一Jurkat細胞)確定，該宿主細胞包含：(i)該人類FcγRIIIa (任擇地，一F158對偶基因)；及(ii)可操作地連接至編碼一報導子，諸如一螢光素酶報導子之一序列的一NFAT表現控制序列。在另外其他實施例中，活化係在將該抗體或抗原結合片段與經一H1N1 IAV感染之該目標細胞一起培育(任擇地，培育約23小時)之後確定，其中任擇地，該H1N1 IAV為A/PR8/34，及/或其中任擇地，該感染之一感染倍率(MOI)為6。
在某些實施例中，該抗體或抗原結合片段能夠中和藉由一IAV及/或一IBV引起之感染。在某些實施例中，該IAV及/或該IBV具有耐抗病毒性，其中任擇地，該抗病毒劑為奧司他韋(oseltamivir)。
在某些實施例中，該IAV包含一N1 NA，該N1 NA包含胺基酸突變：H275Y；E119D + H275Y；S247N + H275Y；I222V；及/或N294S，其中任擇地，該IAV包含CA09或A/愛知。在某些實施例中，該IAV包含一N2 NA，該N2 NA包含胺基酸突變E119V、Q136K及/或R292K。
在某些實施例中，該抗體或抗原結合片段能夠治療及/或預防一個體之(i)一IAV感染及/或(ii)一IBV感染。
在某些實施例中，該抗體或抗原結合片段能夠治療及/或緩解由以下引起之一感染：(i)一H1N1病毒，其中任擇地，該H1N1病毒包含A/PR8/34；及/或(ii)一H3N2病毒，其中任擇地，該H3N2病毒任擇地包含A/香港/68。
在某些實施例中，該抗體或抗原結合片段能夠在投予一有效量之該抗體或抗原結合片段之後預防受該IAV及/或該IBV感染之一個體之重量損失，任擇地持續(i)至多15天，或(ii)超過15天。
在某些實施例中，該抗體或抗原結合片段能夠預防具有一IAV感染及/或一IBV感染之一個體的一體重損失超過10%，如藉由參考恰好在該IAV及/或該IBV感染之前的該個體之體重來確定。
在某些實施例中，該抗體或抗原結合片段能夠延長具有一IAV感染及/或一IBV感染之一個體的存活。
在某些實施例中，該抗體或抗原結合片段在一小鼠(例如，一tg32小鼠)中具有如下之一活體內半衰期：(i)在約10天至約14天、約10.2天至約13.8天、約10.5天至約13.5天、約11天至約13天、約11.5天至約12.5天，在10天及14天之間、或在10.5天及13.5天之間、或在11天及13天之間，或為約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9或14.0天之一範圍內；或(ii)在約12天至約16天、約12.5天至15.5天、約13天至15天、約13.5天至約14.5天、或在12天及16天之間、或在13天及15天之間、或在13.5天及14.5天之間，或為約12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、1.36、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0  15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、1.56、15.7、15.8、15.9或16.0天之一範圍內。
除非本文中明確地定義，否則熟習此項抗體技術者理解之術語各自賦予此項技術中獲得之含義。舉例而言，術語「抗體」係指包含至少二個藉由二硫鍵互連之重(H)鏈及二個輕(L)鏈的完整抗體，以及具有或保持結合至由完整抗體所識別之抗原目標分子之能力的完整抗體之任何抗原結合部分或片段，諸如scFv、Fab或Fab'2片段。因此，本文中術語「抗體」係在最廣泛的意義上使用且包括多株及單株抗體，包括完整抗體及其功能性(抗原結合)抗體片段，包括抗原結合片段(Fab)片段、F(ab')2片段、Fab'片段、Fv片段、重組IgG (rIgG)片段、單鏈抗體片段，包括單鏈可變片段(scFv)，及單域抗體(例如sdAb、sdFv、奈米抗體)片段。該術語涵蓋免疫球蛋白之經基因工程化及/或以其他方式修飾之形式，諸如胞內抗體、肽體、嵌合抗體、完全人類抗體、人源化抗體，及異結合抗體、多特異性(例如雙特異性)抗體、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體、串聯二scFv、串聯三scFv。除非另有說明，否則術語「抗體」應理解為涵蓋其功能性抗體片段。該術語亦涵蓋完整或全長抗體，包括任何種類或亞類的抗體，包括IgG及其子類(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgM、IgE、IgA及IgD。
術語「V L」或「VL」及「V H」或「VH」係指分別來自抗體輕鏈及抗體重鏈之可變結合區。在某些實施例中，VL為卡帕(κ)類(本文中亦為「VK」)。在某些實施例中，VL為拉姆達(λ)類。可變結合區包含稱為「互補決定區」(CDR)及「骨架區」(FR)之分散的定義明確的子區。術語「互補決定區」及「CDR」與「高變區」或「HVR」同義，且係指抗體可變區內之胺基酸序列，其一般而言一同賦予抗原特異性及/或該抗體之結合親和力，其中連續CDR (亦即，CDR1及CDR2，CDR2及CDR3)在一級結構中藉由骨架區彼此分離。在各可變區中存在三個CDR (HCDR1、HCDR2、HCDR3；LCDR1、LCDR2、LCDR3；分別亦稱為CDRH及CDRL)。在某些實施例中，抗體VH包含如下四個FR及三個CDR：FR1-HCDR1-FR2-HCDR2-FR3-HCDR3-FR4；且抗體VL包含如下四個FR及三個CDR：FR1-LCDR1-FR2-LCDR2-FR3-LCDR3-FR4。一般而言，VH及VL經由其對應的CDR共同形成抗原結合位點。在某些實施例中，一或多個CDR不接觸抗原及/或不有力的引起抗原結合。
如本文所用，CDR之「變異體」係指具有至多1至3個胺基酸取代(例如，守恆或非守恆取代)、刪除或其組合之CDR序列的功能變異體。
可根據任何已知方法或方案，諸如Kabat、Chothia、EU、IMGT、Contact、North、Martin及AHo編號方案對CDR及骨架區進行編號(參見例如，Kabat 等人, 「Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Dept. Health and Human Services, Public Health Service National Institutes of Health, 1991, 第5版; Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)); Lefranc 等人, Dev. Comp. Immunol. 27:55, 2003; Honegger and Plückthun, J. Mol. Bio. 309:657-670 (2001); North 等人J Mol Biol. (2011) 406:228-56; doi:10.1016/j.jmb.2010.10.030; Abhinandan and Martin, Mol Immunol.(2008) 45:3832-9. 10.1016/j.molimm.2008.05.022)。此等參考文獻之抗體及CDR編號系統以引用之方式併入本文中。等效殘基位置可使用抗原受體編號及受體分類(ANARCI)軟體工具(2016, Bioinformatics 15:298-300)標註且用於待比較之不同分子。因此，根據一個編號方案鑑別如本文所提供之例示性可變域(VH或VL)序列的CDR不包括包含使用不同編號方案確定的相同可變域之CDR的抗體。在某些實施例中，提供抗體或抗原結合片段，其包含根據SEQ ID NOs.: 2、14、26、171、38、50、62、74、86、183、98、110、122、134、146、158、199、203、207、216及228中之任一者在VH序列中的CDR，及根據SEQ ID NOs.: 26、36、46、56、66、76、86、96、8、20、32、44、56、68、80、92、104、116、128、140、152、174、177、180、186、189、192、164、201、205、209、217及230中之任一者在VL序列中的CDR，根據任何已知CDR編號方法確定，包括Kabat、Chothia、EU、IMGT、Martin (增強之Chothia)、Contact及AHo編號方法。在某些實施例中，CDR係根據IMGT編號方法。在某些實施例中，CDR係根據由化學計算組(CCG)研發之抗體編號方法；例如使用分子操作環境(MOE)軟體(www.chemcomp.com)。
在某些實施例中，本揭露內容之抗體或抗原結合片段包含CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2及CDRL3，其中各CDR獨立地選自如表1及/或表2中所提供之NA-特異性抗體的相應CDR。亦即，涵蓋來自表1及/或表2中所提供之NA-特異性抗體的CDR之所有組合。
在一些實施例中，CDR係根據IMGT編號方法。
在某些實施例中，本揭露內容提供一種抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈可變域(VH)及一輕鏈可變域(VL)，該重鏈可變域(VH)包含一互補決定區(CDR)H1、一CDRH2及一CDRH3，且該輕鏈可變域(VL)包含一CDRL1、一CDRL2及一CDRL3，其中： (i)任擇地，該CDRH1包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 3、15、27、39、51、63、75、87、99、111、123、135、147、159及231中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含一個、二個或三個酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代；(ii)    任擇地，該CDRH2包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 4、16、28、40、52、64、76、88、100、112、124、136、148、160及232中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含一個、二個或三個胺基酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代；(iii)該CDRH3包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 5、17、29、172、41、53、65、77、89、184、101、113、125、137、149、161及233中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含一個、二個或三個胺基酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代；(iv)任擇地，該CDRL1包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 9、21、33、45、57、69、81、93、105、117、129、141、153、165及234中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含一個、二個或三個胺基酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代；(v)任擇地，該CDRL2包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 10、22、34、46、58、70、82、94、106、118、130、142、154、166及235中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含一個、二個或三個胺基酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代；及/或(vi)任擇地，該CDRL3包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 11、23、35、175、178、181、47、59、71、83、95、187、193、107、119、131、143、155、190、167及236中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含具有一個、二個或三個胺基酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代。
在其他實施例中，CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2及CDRL3包含以下中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成：(i)分別SEQ ID NOs.: 3-5及9-11；(ii)分別SEQ ID NOs.: 15-17及21-23；(iii)分別SEQ ID NOs.: 27-29及33-35；(iv)分別SEQ ID NOs.: 27、28、172及33-35；(v)分別SEQ ID NOs.: 27-29、33、34及175；(vi)分別SEQ ID NOs.: 27-29、33、34及178；(vii)分別SEQ ID NOs.: 27-29、33、34及181；(viii)分別SEQ ID NOs.: 27、28、172、33、34及175；(ix)分別SEQ ID NOs.: 27、28、172、33、34及178；(x)分別SEQ ID NOs.: 27、28、172、33、34及181；(xi)分別SEQ ID NOs.: 39-41及45-47；(xii)分別SEQ ID NOs.: 51-53及57-59；(xiii)分別SEQ ID NOs.: 63-65及69-71；(xiv)分別SEQ ID NOs.: 75-77及81-83；(xv)分別SEQ ID NOs.: 87-89及93-95；(xvi)分別SEQ ID NOs.: 87、88、184及93-95；(xvii)分別SEQ ID NOs.: 87-89、93、94及187；(xviii)分別SEQ ID NOs.: 87-89、93、94及190；(xix)分別SEQ ID NOs.: 87-89 93、94及193；(xx)分別SEQ ID NOs.: 87、88、184、93、94及187；(xxi)分別SEQ ID NOs.: 87、88、184、93、94及190；(xxii)分別SEQ ID NOs.: 87、88、184、93、94及193；(xxiii)分別SEQ ID NOs.: 87-89、141、142及131；(xxiv)分別SEQ ID NOs.: 99-101及105-107；(xxv)分別SEQ ID NOs.: 111-113及117-119；(xxvi)分別SEQ ID NOs.: 123-125及129-131；(xxvii)分別SEQ ID NOs.: 135-137及141-143；(xxviii)分別SEQ ID NOs.: 147-149及153-155；(xxix)分別SEQ ID NOs.: 159-161及165-167；或(xxx)分別SEQ ID NOs.: 231-233及234-236。
術語「CL」係指「免疫球蛋白輕鏈恆定區」或「輕鏈恆定區」，亦即來自抗體輕鏈之恆定區。術語「CH」係指「免疫球蛋白重鏈恆定區」或「重鏈恆定區」，根據抗體同型可進一步分為CH1、CH2及CH3 (IgA、IgD、IgG)或CH1、CH2、CH3，及CH4域(IgE，IgM)。抗體重鏈之Fc區進一步描述於本文中。在本發明所揭露之實施例中之任一者中，本揭露內容之抗體或抗原結合片段包含CL、CH1、CH2及CH3中之任一者或多者。在本發明所揭露之實施例中之任一者中，本揭露內容之抗體或抗原結合片段可包含CL、CH1、CH2及CH3中之任一者或多者。在某些實施例中，CL包含與胺基酸序列SEQ ID NO.: 211具有90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、975、98%、99%或100%之一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，CH1-CH2-CH3包含與胺基酸序列SEQ ID NO.: 210或SEQ ID NO.: 215具有90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之一致性的胺基酸序列。應理解，例如在哺乳動物細胞株中產生可移除抗體重鏈之一或多個C端離胺酸(參見例如Liu等人，mAbs 6(5):1145-1154 (2014))。因此，本揭露內容之抗體或抗原結合片段可包含重鏈、CH1-CH3、CH3或Fc多肽，其中存在或不存在C端離胺酸殘基；換言之，涵蓋其中重鏈、CH1-CH3或Fc多肽之C端殘基不為離胺酸的實施例，及其中離胺酸為C端殘基的實施例。在某些實施例中，組成物包含本揭露內容之多個抗體及/或抗原結合片段，其中一或多個抗體或抗原結合片段不包含在重鏈、CH1-CH3或Fc多肽之C端處的離胺酸殘基，且其中一或多個抗體或抗原結合片段包含在重鏈、CH1-CH3或Fc多肽之C端處的離胺酸殘基。
「Fab」(抗原結合片段)為結合至抗原之抗體的一部分，且包括可變區及經由鏈間雙硫鍵連接至輕鏈之重鏈的CH1。各Fab片段就抗原結合而言係單價的，亦即，其具有單一抗原結合位點。用胃蛋白酶處理抗體產生單一大型F(ab')2片段，其大致對應於具有二價抗原結合活性且仍能夠交聯抗原之二個二硫鍵連接的Fab片段。Fab及F(ab')2二者為「抗原結合片段」的實例。Fab'片段與Fab片段不同之處在於，Fab'片段在CH1域之羧基端具有額外的極少殘基，包括一或多個來自抗體鉸鏈區之半胱胺酸。Fab'-SH係其中恆定域之半胱胺酸殘基具有游離硫醇基之Fab'在本文中的名稱。F(ab')2抗體片段最初係以其之間具有鉸鏈半胱胺酸之Fab'片段對形式產生。抗體片段之其他化學偶聯亦已知。
Fab片段可例如藉由肽連接子接合以形成單鏈Fab，在本文中亦稱為「scFab」。在此等實施例中，存在於天然Fab中之鏈間雙硫鍵可能不存在，且連接子完全或部分用以連接(link/connect)單一多肽鏈中之Fab片段。重鏈衍生之Fab片段(例如包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：VH + CH1或「Fd」)及輕鏈衍生之Fab片段(例如包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：VL + CL)可以任何排列形式連接以形成scFab。舉例而言，scFab可根據(重鏈Fab片段-連接子-輕鏈Fab片段)或(輕鏈Fab片段-連接子-重鏈Fab片段)自N端至C端方向排列。用於scFab中之肽連接子及例示性連接子序列在本文中進一步詳細地論述。
「Fv」為含有完整抗原識別及抗原結合位點之小抗體片段。此片段一般由具有緊密、非共價締合之一個重鏈可變區域與一個輕鏈可變區域之二聚體組成。然而，即使單一可變域(或僅包含對抗原具有特異性之三個CDR之Fv的一半)能夠識別且結合抗原，但通常親和力比整個結合位點低。
「單鏈Fv」(亦縮寫為「sFv」或「scFv」)為包含連接成單一多肽鏈的V H及V L抗體域的抗體片段。在一些實施例中，scFv多肽包含安置於V H域與V L域之間且連接V H域與V L域之多肽連接子，從而使得scFv能夠保留或形成抗原結合所需之結構。可使用在此項技術中熟知之標準技術將此類肽連接子序列併入至融合多肽中。關於scFv之評述，參見Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 第113卷, Rosenburg及Moore編，Springer-Verlag, New York, 第269-315頁(1994)；Borrebaeck 1995，見下文。在某些實施例中，抗體或抗原結合片段包含scFv，該scFv包含VH域、VL域及將VH域連接至VL域之肽連接子。在特定實施例中，scFv包含藉由肽連接子連接至VL域之VH域，該肽連接子可呈VH-連接子-VL取向或呈VL-連接子-VH取向。本揭露內容之任何scFv可經工程化以使得VL域之C端藉由短肽序列連接至VH域之N端，或反之亦然(亦即，(N)VL(C)-連接子-(N)VH(C)或(N)VH(C)-連接子-(N)VL(C)。可替代地，在一些實施例中，連接子可連接至VH域、VL域或二者之N端部分或末端。
肽連接子序列可例如基於以下進行選擇：(1)其能呈現可撓性延伸構形；(2)其不能或缺乏呈現可與第一及第二多肽上之及/或目標分子上之功能性表位相互作用的二級結構的能力；及/或(3)缺乏或相對缺乏可能與多肽及/或目標分子反應之疏水性或帶電殘基。關於連接子設計(例如長度)之其他考慮因素可包括其中VH及VL可形成功能性抗原結合位點之構形或構形範圍。在某些實施例中，肽連接子序列含有例如Gly、Asn及Ser殘基。諸如Thr及Ala之其他幾乎中性之胺基酸亦可包括於連接子序列中。可適用作連接子之其他胺基酸序列包括以下中所揭露之序列：Maratea等人，Gene 40:39 46 (1985)；Murphy等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:8258 8262 (1986)；美國專利第4,935,233號及美國專利第4,751,180號。連接子之其他例示性及非限制性實例可包括例如Glu-Gly-Lys-Ser-Ser-Gly-Ser-Gly-Ser-Glu-Ser-Lys-Val-Asp (Chaudhary等人,  Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1066-1070 (1990))及Lys-Glu-Ser-Gly-Ser-Val-Ser-Ser-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Phe-Arg-Ser-Leu-Asp (Bird等人, Science 242:423-426 (1988))及五聚體Gly-Gly-Gly-Gly-Ser，當存在於單一迭代中或重複1至5次或更多次時，或更高。可使用任何適合之連接子，且一般而言，其長度可為約3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、15 23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90或100個胺基酸，或長度少於約200個胺基酸，且其將較佳地包含可撓性結構(可為經連接子連接之二個區、域、模體、片段或模組之間的構形運動提供靈活性及空間)，且將較佳地為生物惰性的及/或具有低的人類中之免疫原性風險。scFv可使用本文所揭露之VH及VL序列之任何組合或CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2或CDRL3序列之任何組合構築。在一些實施例中，不需要連接子序列；例如當第一及第二多肽具有可用於分離功能域且預防空間干擾之非必需N端胺基酸區時。
在抗體發展期間，生殖系可變(v)、連接(J)及多樣性(D)基因座中之DNA可重新佈置且編碼序列中之核苷酸插入及/或缺失可能出現。體細胞突變可由所得序列編碼，且可參照相對應的已知生殖系序列來鑑別。在一些情況下，對於抗體之所需特性(例如，結合至流感NA抗原)而言並不重要，或對抗體賦予非所需特性(例如，投予抗體之個體的增加之免疫原性風險)或二者之體細胞突變可經相對應的經生殖系編碼之胺基酸或藉由不同胺基酸置換，使得改進或維持抗體之所需特性且降低或消除抗體之非所需特性。因此，在一些實施例中，本揭露內容之抗體或抗原結合片段包含與親代抗體或抗原結合片段相比在可變區中之至少一個或更多個經生殖系編碼之胺基酸，其限制條件為親代抗體或抗原結合片段包含一或多個體細胞突變。本揭露內容之例示性抗NA抗體之可變區及CDR胺基酸序列提供於本文中之表1中。
在一些實施例中，VH由人類 IGHV1 -69 *01F或 IGHV1 -69D *01F 、IGHJ4 *02F及 IGHD1 -26 *01F編碼或自其衍生，及/或該VL由人類 IGKV3D -15 *01 F 及Homsap IGKJ2 *02 (F )編碼或自其衍生。此等及相關人類IG對偶基因之聚核苷酸序列及其他資訊可在例如IMGT.org (參見例如，www.imgt.org/IMGT_vquest/analysis)下獲得。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段包含胺基酸修飾(例如，取代突變)以消除氧化、去醯胺及/或異構化之不良風險。
本文亦提供與本發明所揭露之(「親代」)抗體相比包含在可變區(例如，VH、VL、骨架或CDR)中之一或多個胺基酸改變的變異體抗體，其中該變異體抗體能夠結合至NA抗原。
在某些實施例中，(i)該VH包含與SEQ ID NOs.: 2、14、26、171、38、50、62、74、86、183、98、110、122、134、146、158、199、203、207、216及228中之任一者中所闡述之胺基酸序列具有至少80% (例如，80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多)之一致性的一胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其中序列變化任擇地限制於一或多個骨架區中及/或序列變化包含一或多個對一經生殖系編碼之胺基酸之取代；及/或(ii)該VL包含與SEQ ID NOs.: 8、20、32、44、56、68、80、92、104、116、128、140、152、174、177、180、186、189、192、164、201、205、209、217及230中之任一者中所闡述之胺基酸序列具有至少80% (例如，80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多)之一致性的一胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其中序列變化任擇地限制於一或多個骨架區中及/或序列變化包含一或多個對一經生殖系編碼之胺基酸之取代。
在一些實施例中，該VH及該VL包含以下或由以下組成：與(i)分別SEQ ID NOs.: 2及8；(ii)分別SEQ ID NOs.: 14及20；(iii)分別SEQ ID NOs.: 26及32；(iv)分別SEQ ID NOs.: 26及174；(v)分別SEQ ID NOs.: 26及177；(vi)分別SEQ ID NOs.: 26及180；(vii)分別SEQ ID NOs.: 171及32；(viii)分別SEQ ID NOs.: 171及174；(ix)分別SEQ ID NOs.: 171及177；(x)分別SEQ ID NOs.: 171及180；(xi)分別SEQ ID NOs.: 38及44；(xii)分別SEQ ID NOs.: 50及56；(xiii)分別SEQ ID NOs.: 62及68；(xiv)分別SEQ ID NOs.: 74及80；(xv)分別SEQ ID NOs.: 86及92；(xvi)分別SEQ ID NOs.: 86及186；(xvii)分別SEQ ID NOs.: 86及189；(xviii)分別SEQ ID NOs.: 86及192；(xix)分別SEQ ID NOs.: 183及92；(xx)分別SEQ ID NOs.: 183及186；(xxi)分別SEQ ID NOs.: 183及189；(xxii)分別SEQ ID NOs.: 183及192；(xxiii)  98及104；(xxiv)分別SEQ ID NOs.: 110及116；(xxv)分別SEQ ID NOs.: 122及128；(xxvi)分別SEQ ID NOs.: 134及140；(xxvii)分別SEQ ID NOs.: 146及152；(xxviii)分別SEQ ID NOs.: 158及164；(xxix)分別SEQ ID NOs.: 199及201；(xxx)分別SEQ ID NOs.: 203及205；(xxxi)分別SEQ ID NOs.: 207及209；(xxxii)分別SEQ ID NOs.: 216及217；或(xxxiii)分別SEQ ID NOs.: 228及230具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之一致性的胺基酸序列。
在某些實施例中，VH包含以下或由以下組成：表1及/或表2中所闡述之任何VH胺基酸序列，且VL包含以下或由以下組成：表1及/或表2中所闡述之任何VL胺基酸序列。
在一些實施例中，該VH及該VL包含根據以下之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成：(i)分別SEQ ID NOs.: 2及8；(ii)分別SEQ ID NOs.: 14及20；(iii)分別SEQ ID NOs.: 26及32；(iv)分別SEQ ID NOs.: 26及174；(v)分別SEQ ID NOs.: 26及177；(vi)分別SEQ ID NOs.: 26及180；(vii)分別SEQ ID NOs.: 171及32；(viii)分別SEQ ID NOs.: 171及174；(ix)分別SEQ ID NOs.: 171及177；(x)分別SEQ ID NOs.: 171及180；(xi)分別SEQ ID NOs.: 38及44；(xii)分別SEQ ID NOs.: 50及56；(xiii)分別SEQ ID NOs.: 62及68；(xiv)分別SEQ ID NOs.: 74及80；(xv)分別SEQ ID NOs.: 86及92；(xvi)分別SEQ ID NOs.: 86及186；(xvii)分別SEQ ID NOs.: 86及189；(xviii)分別SEQ ID NOs.: 86及192；(xix)分別SEQ ID NOs.: 183及92；(xx)分別SEQ ID NOs.: 183及186；(xxi)分別SEQ ID NOs.: 183及189；(xxii)分別SEQ ID NOs.: 183及192；(xxiii)  98及104；(xxiv)分別SEQ ID NOs.: 110及116；(xxv)分別SEQ ID NOs.: 122及128；(xxvi)分別SEQ ID NOs.: 134及140；(xxvii)分別SEQ ID NOs.: 146及152；(xxviii)分別SEQ ID NOs.: 158及164；(xxix)分別SEQ ID NOs.: 199及201；(xxx)分別SEQ ID NOs.: 203及205；(xxxi)分別SEQ ID NOs.: 207及209；(xxxii)分別SEQ ID NOs.: 216及217；或(xxxiii)分別SEQ ID NOs.: 228及230。
本文亦提供一種多肽，其包含根據SEQ ID NO.:219之胺基酸序列，其中該多肽能夠結合至一流感病毒神經胺酸酶(NA)。如本發明實例中所證明，根據例示之純系相關的抗體之CDRH3結合於NA中之活性位點腔室(亦即，酶袋)中。
在一些實施例中，多肽包含抗體重鏈可變域(VH)或其片段，且根據SEQ ID NO.:219之胺基酸序列任擇地包含於VH或其片段中。在其他實施例中，根據SEQ ID NO.:219之胺基酸序列包含SEQ ID NOs.: 149、5、17、29、172、41、53、65、77、89、184、101、113、125、137及161中之任一者。在某些實施例中，多肽或VH進一步包含：(i)根據SEQ ID NO.:220之胺基酸序列；及/或(ii)根據SEQ ID NO.:221之胺基酸序列。
在某些實施例中，多肽進一步包含抗體輕鏈可變域(VL)，其中任擇地，該VL包含：(i)根據SEQ ID NO.:222之胺基酸序列；(ii)根據SEQ ID NO.:223之胺基酸序列；及/或(iii)根據SEQ ID NO.:224之胺基酸序列。
在某些實施例中，該VH包含以下或由以下組成：與SEQ ID NOs.: 199、2、14、26、171、38、50、62、74、86、183、98、110、122、134、146、158、203、207、216及228中之任一者之胺基酸序列具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%之一致性的一胺基酸序列。
在一些實施例中，該VL包含以下或由以下組成：與SEQ ID NOs.: 201、8、20、32、44、56、68、80、92、104、116、128、140、152、174、177、180、186、189、192、164、205、209、217及230中之任一者之胺基酸序列具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%之一致性的一胺基酸序列。
在某些實施例中，該VH包含以下或由以下組成：與胺基酸序列SEQ ID NO.: 199具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%之一致性的胺基酸序列，且該VL包含以下或由以下組成：與SEQ ID NO.: 201中之任一者之胺基酸序列具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%之一致性的胺基酸序列。
在某些實施例中，多肽包含抗體或其抗原結合片段。
亦提供一種抗體或其一抗原結合片段，其包含一重鏈可變域(VH)胺基酸序列及一輕鏈可變域(VL)胺基酸序列，其中該VH包含以下或由以下組成：與SEQ ID NOs.: 199、2、14、26、171、38、50、62、74、86、183、98、110、122、134、146、158、203、207、216及228中之任一者之胺基酸序列具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%之一致性的一胺基酸序列，且其中該VL包含以下或由以下組成：與SEQ ID NOs.: 201、8、20、32、44、56、68、80、92、104、116、128、140、152、174、177、180、186、189、192、164、205、209、217及230中之任一者之胺基酸序列具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%之一致性的一胺基酸序列，其中該抗體或其抗原結合片段能夠結合至來自(i)一A型流感病毒(IAV)，其中該IAV包含一第1組IAV、一第2組IAV或二者；及/或(ii)一B型流感病毒(IBV)之一神經胺酸酶(NA)。
亦提供一種抗體或其抗原結合片段，其包含一VH及一VL，其中該VH包含圖2A、圖56C、圖57B及圖72A中所示之VH胺基酸殘基的任何組合，且該VL包含圖72B中所示之VL胺基酸殘基的任何組合。簡言之，此等圖中所示之純系相關的FNI抗體皆識別NA。與一或多個其他FNI抗體相比，某些FNI抗體包含在VH或VL位置處之不同胺基酸。因此，所揭露之實施例包括彼等抗體及抗原結合片段，該等抗體及抗原結合片段包括涵蓋前述圖中所示之VH胺基酸殘基之所有變異體及組合的共同VH胺基酸序列，及涵蓋前述圖中所示之VL胺基酸殘基之所有變異體及組合的VL胺基酸序列。亦提供一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至：(i)一NA表位，其包含以下胺基酸(N1 NA編號)中之任一者或多者：R368、R293、E228、E344、S247、D198、D151、R118；及/或(ii)一NA表位，其包含以下胺基酸(N2 NA編號)中之任一者或多者：R371、R292、E227、E344、S247、D198、D151、R118。
亦提供一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至：(i) NA表位，其包含胺基酸R368、R293、E228、D151及R118 (N1 NA編號)；及/或(ii) NA表位，其包含胺基酸R371、R292、E227、D151及R118 (N2 NA編號)。
亦提供一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至包含於一NA活性位點中或包含一NA活性位點之一表位，其中任擇地，該NA活性位點包含以下胺基酸(N2編號)：R118、D151、R152、R224、E276、R292、R371、Y406、E119、R156、W178、S179、D/N198、I222、E227、H274、E277、D293、E425。在一些實施例中，表位進一步包含以下NA胺基酸(N2編號)中之任一者或多者：E344、E227、S247及D198。在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段能夠結合至包含一S245N胺基酸突變及/或一E221D胺基酸突變之一NA。
亦提供一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至一IBV NA表位，該IBV NA表位包含以下胺基酸中之任一者或多者：R116、D149、E226、R292及R374。
亦提供一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至一IBV NA表位，該IBV NA表位包含胺基酸R116、D149、E226、R292及R374。
在一些實施例中，該流感包含一A型流感病毒、一B型流感病毒或二者。
在某些實施例中，本揭露內容之抗體或抗原結合片段為單特異性(例如，結合至單一表位)或多特異性的(例如，結合至多個表位及/或目標分子)。抗體及抗原結合片段可以多種形式構築。例示性抗體形式揭露於Spiess等人, Mol. Immunol. 67(2):95 (2015)中，且揭露於Brinkmann及Kontermann, mAbs 9(2):182-212 (2017)中，其形式及其製備方法以引用之方式併入本文中且包括例如雙特異性T細胞銜接器(BiTE)、DART、杵臼結構(KIH)組件、scFv-CH3-KIH組件、KIH共同輕鏈抗體、TandAb、三體(Triple Bodies)、TriBi迷你抗體、Fab-scFv、scFv-CH-CL-scFv、F(ab')2-scFv2、四價HCab、胞內抗體、CrossMab、雙功能Fab (DAF) (二合一或四合一)、DutaMab、DT-IgG、電荷對、Fab臂交換、SEEDbodies、Triomab、LUZ-Y組件、Fcab、κλ-體、正交Fab、DVD-Ig (例如，美國專利案第8,258,268號，其形式以全文引用之方式併入本文中)、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)IgG、IgG(L,H)-Fv、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig、Zybody及DVI-IgG (四合一)、以及所謂的FIT-Ig (例如，PCT公開案第WO 2015/103072號，其形式以全文引用之方式併入本文中)、所謂的WuxiBody形式(例如，PCT公開案第WO 2019/057122號，其形式以全文引用之方式併入本文中)及所謂的肘內插入(In-Elbow-Insert) Ig形式(IEI-Ig，例如PCT公開案第WO 2019/024979及WO 2019/025391號，其形式以全文引用之方式併入本文中)。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段包含VH域、二個或更多個VL域或二者(亦即，二個或更多個VH域及二個或更多個VL域)中之二者或更多者。在特定實施例中，抗原結合片段包含形式(N端至C端方向) VH-連接子-VL-連接子-VH-連接子-VL，其中該等二個VH序列可能相同或不同，且二個VL序列可能相同或不同。此類連接之scFv可包括配置成結合至給定目標之VH及VL域的任何組合，且呈包含二個或更多個VH及/或二個或更多個VL之形式，可結合一個、二個或更多個不同表位或抗原。應瞭解，併入多個抗原結合域之形式可包括以任何組合或定向之VH及/或VL序列。舉例而言，抗原結合片段可包含形式VL-連接子-VH-連接子-VL-連接子-VH、VH-連接子-VL-連接子-VL-連接子-VH或VL-連接子-VH-連接子-VH-連接子-VL。
本揭露內容之構築的單特異性或多特異性抗體或抗原結合片段包含本文中所揭露之VH及VL序列之任何組合及/或CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2及CDRL3序列之任何組合。在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體或抗原結合片段可包含本揭露內容之一個、二個或更多個抗原結合域(例如，VH及VL)。可能存在結合至相同或不同NA表位之二個或更多個結合域，且在一些實施例中，如本文所提供之雙特異性或多特異性抗體或抗原結合片段可包含另一NA-特異性結合域，及/或可包含一起結合至不同抗原或病原體之結合域。
在本發明所揭露之實施例中之任一者中，抗體或抗原結合片段可為多特異性的；例如雙特異性、三特異性或其類似性質。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段包含Fc多肽或其片段。「Fc」包含藉由二硫鍵固持在一起的二個抗體H鏈的羧基端部分(亦即，IgG之CH2及CH3域)。Fc可包含包括二個Fc多肽(亦即，二個CH2-CH3多肽)之二聚體。抗體「效應功能」係指可歸因於抗體之Fc區(例如天然序列Fc區或胺基酸序列變異Fc區)的彼等生物活性，且隨抗體同型而變化。抗體效應功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體(例如B細胞受體)之下調；及B細胞活化。如本文所論述，可對Fc域進行修飾(例如，胺基酸取代)，以便改變(例如，改進、降低或消除)含Fc之多肽(例如，本揭露內容之抗體)的一或多種功能性。該等功能包括例如Fc受體(FcR)結合、抗體半衰期調節(例如藉由結合至FcRn)、ADCC功能、蛋白質A結合、蛋白質G結合及補體結合。改變(例如，改進、降低或消除) Fc功能性之胺基酸修飾包括例如T250Q/M428L、M252Y/S254T/T256E、H433K/N434F、M428L/N434S、E233P/L234V/L235A/G236 + A327G/A330S/P331S、E333A、S239D/A330L/I332E、P257I/Q311、K326W/E333S、S239D/I332E/G236A、N297Q、K322A、S228P、L235E + E318A/K320A/K322A、L234A/L235A (在本文中亦稱為「LALA」)及L234A/L235A/P329G突變，該等突變概述且標註於由InvivoGen (2011)所公開且在invivogen.com/PDF/review/review-Engineered-Fc-Regions-invivogen. pdf? utm_source=review&utm_medium=pdf&utm_ campaign= review&utm_content= Engineered-Fc-Regions下線上可用之「工程化Fc區」，且以全文引用之方式併入本文中。
舉例而言，為了活化補體級聯，當免疫球蛋白分子附接至抗原目標時，C1q蛋白質複合物可結合至IgG1之至少二個分子或IgM之一個分子(Ward, E. S.及Ghetie, V., Ther. Immunol. 2 (1995) 77-94)。Burton, D. R.描述(Mol. Immunol. 22 (1985) 161-206)包含胺基酸殘基318至337之重鏈區參與補體結合。Duncan, A. R.及Winter, G. (Nature 332 (1988) 738-740)使用定點突變報導Glu318、Lys320及Lys322形成與C1q之結合位點。Glu318、Lys320及Lys 322殘基在C1q結合中之作用係藉由含有此等殘基之短合成肽抑制補體介導之溶解的能力來確認。
舉例而言，FcR結合可由(抗體之) Fc部分與Fc受體(FcR)之相互作用介導，該等FcR為包括造血細胞之細胞上之特殊化細胞表面受體。Fc受體屬於免疫球蛋白超家族，且表明介導藉由免疫複合體之吞噬作用移除經抗體塗佈之病原體，且經由抗體依賴性細胞介導之細胞毒性溶解紅血球及塗佈有對應抗體之各種其他細胞目標(例如腫瘤細胞)二者(ADCC；Van de Winkel, J. G., and Anderson, C. L., J. Leukoc. Biol. 49 (1991) 511-524)。FcR由其對免疫球蛋白類型之特異性定義；針對IgG抗體之Fc受體被稱為FcγR，針對IgE被稱為FcεR，針對IgA被稱為FcαR等等，且新生兒Fc受體被稱為FcRn。Fc受體結合描述於例如Ravetch, J. V., and Kinet, J. P., Annu . Rev . Immunol. 9 (1991) 457-492; Capel, P. J.,等人, Immunomethods4 (1994) 25-34; de Haas, M.,等人, J Lab . Clin . Med. 126 (1995) 330-341；及Gessner, J. E.,等人, Ann . Hematol. 76 (1998) 231-248。
受體對原生IgG抗體之Fc域(FcγR)的交聯觸發多種效應功能，包括吞噬作用、抗體依賴性細胞毒性，及炎性介體釋放，以及免疫複合物清除及對抗體產生的調節。本文中涵蓋提供受體(例如，FcγR)之交聯的Fc部分。在人類中，迄今為止已表徵三種類別之FcγR，其為：(i) FcγRI (CD64)，其以較高親和力結合單體IgG且在巨噬細胞、單核細胞、嗜中性白血球及嗜酸性白血球上表現；(ii) FcγRII (CD32)，其以中等至較低親和力結合複合的IgG，尤其在白細胞上廣泛表現，咸信為抗體介導之免疫性之核心參與者，且其可分成FcγRIIA、FcγRIIb及FcγRIIC，其在免疫系統中執行不同功能，但以較低親和力結合至IgG-Fc，且此等受體之胞外域為高度同源的；及(iii) FcγRIII (CD16)，其以中等至較低親和力結合IgG且已發現呈二種形式：FcγRIIIA，其已在NK細胞、巨噬細胞、嗜酸性白血球及一些單核細胞及T細胞上發現且咸信介導ADCC；及FcγRIIIB，其高度表現於嗜中性白血球上。
在許多涉及殺傷作用之細胞(例如巨噬細胞、單核細胞、嗜中性白血球)上發現FcγRIIA，且其似乎能夠活化殺傷過程。FcγRIIB似乎在抑制過程中起一定作用，且在B細胞、巨噬細胞上及肥大細胞及嗜酸性白血球上發現FcγRIIB。重要的是，已顯示75%之所有FcγRIIB發現於肝臟中(Ganesan, L. P.等人, 2012: 「FcγRIIb on liver sinusoidal endothelium clears small immune complexes」 Journal of Immunology 189: 4981-4988)。FcγRIIB在肝竇內皮(稱為LSEC)上充分表現，且在肝臟及LSEC中之庫弗細胞中為小免疫複合體清除之主要部位(Ganesan, L. P.等人, 2012: FcγRIIb on liver sinusoidal endothelium clears small immune complexes. Journal of Immunology 189: 4981-4988)。
在一些實施例中，本文中所揭露之抗體及其抗原結合片段包含用於結合至FcγRIIb，尤其Fc區之Fc多肽或其片段，諸如IgG型抗體。此外，有可能藉由引入如Chu, S. Y.等人,2008: Inhibition of B cell receptor-mediated activation of primary human B cells by coengagement of CD19 and FcgammaRIIb with Fc-engineered antibodies. Molecular Immunology 45, 3926-3933所述之突變S267E及L328F對Fc部分工程化以促進FcγRIIb結合。藉此，可增強免疫複合體之清除(Chu, S.等人, 2014: Accelerated Clearance of IgE In Chimpanzees Is Mediated By Xmab7195, An Fc-Engineered Antibody With Enhanced Affinity For Inhibitory Receptor FcγRIIb. Am J Respir Crit, American Thoracic Society International Conference Abstracts)。在一些實施例中，本揭露內容之抗體或其抗原結合片段包含具有突變S267E及L328F之經工程化Fc部分，尤其如以下所述：Chu, S. Y.等人, 2008: Inhibition of B cell receptor-mediated activation of primary human B cells by coengagement of CD19 and FcgammaRIIb with Fc-engineered antibodies. Molecular Immunology 45, 3926-3933。
在B細胞上，FcγRIIb可用以抑制免疫球蛋白進一步產生及同型轉換為例如IgE類。在巨噬細胞上，認為FcγRIIB抑制如經由FcγRIIA介導之吞噬作用。在嗜酸性白血球及肥大細胞上，B形式可經由IgE結合至其單獨受體而有助於抑制此等細胞之活化。
關於FcγRI結合，E233-G236、P238、D265、N297、A327及P329中之至少一者的原生IgG中之修飾減少結合至FcγRI。取代至對應位置IgG1及IgG4中之位置233-236處的IgG2殘基使IgG1及IgG4與FcγRI之結合減少10 3倍，且消除人類單核球對抗體致敏型紅細胞之反應(Armour, K. L.,等人. Eur. J. Immunol. 29 (1999) 2613-2624)。
關於FcγRII結合，發現針對FcγRIIA之結合降低，例如針對E233-G236、P238、D265、N297、A327、P329、D270、Q295、A327、R292及K414中之至少一者的IgG突變。
人類FcγRIIA之二個等位基因形式為「H131」變異體，其以較高親和力結合至IgG1 Fc；及「R131」變異體，其以較低親和力結合至IgG1 Fc。 參見例如Bruhns等人, Blood 113:3716-3725 (2009)。
關於FcγRIII結合，發現與FcγRIIIA之結合降低，例如針對E233-G236、P238、D265、N297、A327、P329、D270、Q295、A327、S239、E269、E293、Y296、V303、A327、K338及D376中之至少一者的突變。在人類IgG1上映射Fc受體之結合位點、上述突變位點及用於量測與FcγRI及FcγRIIA結合之方法描述於Shields, R. L.等人, J. Biol. Chem. 276 (2001) 6591-6604中。
人類FcγRIIIA之二個等位基因形式為「F158」變異體，其以較低親和力結合至IgG1 Fc；及「V158」變異體，其以較高親和力結合至IgG1 Fc。參見例如Bruhns等人, Blood 113:3716-3725 (2009)。
關於結合至FcγRII，原生IgG Fc之二個區似乎參與FcγRII及IgG之間的相互作用，即(i) IgG Fc之下部鉸鏈部位，特定言之胺基酸殘基L、L、G、G (234 - 237，EU編號)，及(ii) IgG Fc之CH2域的相鄰區，尤其鄰近於下部鉸鏈區之上部CH2域(例如，在P331區)中的環及帶(Wines, B.D.等人., J. Immunol. 2000; 164: 5313 - 5318)。此外，FcγRI似乎結合至IgG Fc上之相同位點，而FcRn及蛋白質A結合至IgG Fc上之不同位點，其似乎在CH2-CH3界面處(Wines, B.D.,等人, J. Immunol. 2000；164: 5313 - 5318)。
亦涵蓋增加本揭露內容之Fc多肽或其片段與(亦即，一或多個) Fcγ受體之結合親和力的突變(例如，與參考Fc多肽或其片段或含有不包含一或多個突變之多肽或其片段相比)。參見例如，Delillo及Ravetch, Cell 161(5):1035-1045 (2015)及Ahmed等人, J. Struc. Biol. 194(1):78 (2016)，Fc突變及其技術以引用之方式併入本文中。
在本發明所揭露之實施例中之任一者中，抗體或抗原結合片段可包含Fc多肽或其片段，其包含選自G236A；S239D；A330L及I332E之突變；或包含該等突變中之任何二者或更多者的組合；例如S239D/I332E；S239D/A330L/I332E；G236A/S239D/I332E；G236A/A330L/I332E (在本文中亦稱為「GAALIE」)；或G236A/S239D/A330L/I332E。在一些實施例中，Fc多肽或其片段不包含S239D。在一些實施例中，Fc多肽或其片段包含位置239處之S (EU編號)。
在某些實施例中，Fc多肽或其片段可包含以下或由以下組成：參與FcRn結合之Fc多肽或其片段的至少一部分。在某些實施例中，Fc多肽或其片段包含改進針對(例如，促進結合至) FcRn之結合親和力(例如，在pH為約6.0下)，且在一些實施例中，藉此延長包含Fc多肽或其片段之分子之活體內半衰期(例如，與參考Fc多肽或其片段或在其他方面相同但不包含該(該等)修飾之抗體相比)的一或多個胺基酸修飾。在某些實施例中，Fc多肽或其片段包含或衍生自IgG Fc，且半衰期延長之突變包含以下中之任一者或多者：M428L；N434S；N434H；N434A；N434S；M252Y；S254T；T256E；T250Q；P257I；Q311I；D376V；T307A；E380A (EU編號)。在某些實施例中，延長半衰期之突變包含M428L/N434S (在本文中亦稱為「MLNS」、「LS」、「_LS」及「-LS」)。在某些實施例中，延長半衰期之突變包含M252Y/S254T/T256E。在某些實施例中，延長半衰期之突變包含T250Q/M428L。在某些實施例中，延長半衰期之突變包含P257I/Q311I。在某些實施例中，延長半衰期之突變包含P257I/N434H。在某些實施例中，延長半衰期之突變包含D376V/N434H。在某些實施例中，延長半衰期之突變包含T307A/E380A/N434A。
在一些實施例中，抗體或抗原結合片段包括包含取代型突變M428L/N434S之Fc部分。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段包括包含取代型突變G236A/A330L/I332E之Fc多肽或其片段。在某些實施例中，抗體或抗原結合片段包括(例如，IgG) Fc部分，其包含G236A突變、A330L突變及I332E突變(GAALIE)，且不包含S239D突變(例如，包含位置239處之原生S)。在特定實施例中，抗體或抗原結合片段包括Fc多肽或其片段，其包含取代型突變：M428L/N434S及G236A/A330L/I332E，且任擇地不包含S239D (例如，包含239處之S)。在某些實施例中，抗體或抗原結合片段包括Fc多肽或其片段，其包含取代型突變：M428L/N434S及G236A/S239D/A330L/I332E。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段包含改變醣基化之突變，其中改變醣基化之突變包含N297A、N297Q或N297G，及/或抗體或抗原結合片段經部分或完全去醣基化及/或部分或完全去岩藻醣基化。宿主細胞株及部分或完全去醣基化或部分或完全去岩藻醣基化抗體及抗原結合片段之製備方法為已知的(參見例如，PCT公開案第WO 2016/181357號；Suzuki等人. Clin. Cancer Res. 13(6):1875-82 (2007)；Huang等人. MAbs 6:1-12 (2018))。
在某些實施例中，抗體或抗原結合片段即使當在個體中可能未發現可偵測位準之抗體或抗原結合片段時(亦即，當抗體或抗原結合片段在投予之後已自個體中清除時)，亦能夠在個體中引發活體內持續保護。此類保護在本文中稱為疫苗作用。在不希望受理論束縛之情況下，咸信樹突狀細胞可內化抗體與抗原之複合物，且其後誘導或促成針對抗原之內源性免疫反應。在某些實施例中，抗體或抗原結合片段包含一或多個修飾，諸如Fc中之突變，包含G236A、A330L及I332E，該等修飾能夠活化可誘導例如對抗原之T細胞免疫性的樹突狀細胞。
在本發明所揭露之實施例中之任一者中，抗體或抗原結合片段包含Fc多肽或其片段，其包括CH2 (或其片段)、CH3 (或其片段)或CH2及CH3，其中該CH2、CH3或二者可具有任何同型且可含有胺基酸取代或分別與對應野生型CH2或CH3相比之其他修飾。在某些實施例中，本揭露內容之Fc多肽包含締合以形成二聚體之二個CH2-CH3多肽。
在本發明所揭露之實施例中之任一者中，抗體或抗原結合片段可為單株抗體或抗原結合片段。如本文所用，術語「單株抗體」(mAb)係指獲自基本上同質之抗體群體(亦即構成該群體之個別抗體為相同的，除了在一些情況下少量存在的可能天然存在之突變外)的抗體。單株抗體為高度特異性的，其針對單一抗原位點。此外，與包括針對不同表位之不同抗體的多株抗體製劑相反，各單株抗體係針對抗原之單一表位。除其特異性以外，單株抗體亦為有利的，在於其可由其他抗體未經污染地合成。術語「單株」不應解釋為需要藉由任何特定方法來產生抗體。舉例而言，適用於本發明之單株抗體可藉由首先由Kohler等人, Nature 256:495 (1975)描述之融合瘤方法製備，或可在細菌、真核動物或植物細胞中使用重組DNA方法製備(參見例如美國專利案第4,816,567號)。亦可使用例如Clackson等人, Nature, 352:624-628 (1991)及Marks等人, J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)中所描述之技術自噬菌體抗體庫中分離單株抗體。單株抗體亦可使用揭露於PCT公開案第WO 2004/076677A2號中之方法得到。
本揭露內容之抗體及抗原結合片段包括「嵌合抗體」，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與衍生自特定物種或屬於特定抗體類別或子類別之抗體中的對應序列相同或同源，而該(等)鏈之其餘部分與衍生自另一物種或屬於另一抗體類別或子類別之抗體，以及此類抗體之片段(只要其表現出所需生物活性)中的對應序列相同或同源(參見美國專利第4,816,567；5,530,101及7,498,415號；及Morrison等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))。舉例而言，嵌合抗體可包含人類及非人類殘基。此外，嵌合抗體可包含在接受者抗體或供體抗體中未發現之殘基。進行此等修飾以進一步改進抗體效能。關於其他細節，參見 Jones等人 , Nature321:522-525 (1986); Riechmann 等人, Nature 332:323-329(1988);及Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992) 。嵌合抗體亦包括靈長類化及人源化抗體。
「人源化抗體」通常被視為具有自非人類來源引入其中之一或多個胺基酸殘基的人類抗體。此等非人類胺基酸殘基通常獲自可變域。人源化可遵循Winter及同事之方法(Jones等人, Nature, 321:522-525 (1986)；Reichmann等人, Nature, 332:323-327 (1988)；Verhoeyen等人, Science, 239:1534-1536 (1988))，藉由用非人類可變序列取代人類抗體之對應序列進行。相應地，此類「人源化」抗體為嵌合抗體(美國專利第4,816,567；5,530,101及7,498,415號)，其中實質上小於完整人類可變域已經非人類物種之相應序列取代。在某些情況下，「人源化」抗體為一種藉由非人類細胞或動物產生且包含人類序列，例如H C域之抗體。
「人類抗體」為一種僅含有存在於由人類產生之抗體中之序列(亦即，由編碼人類抗體之基因編碼的序列)的抗體。然而，如本文所用，人類抗體可包含未在天然存在之人類抗體(例如，自人類中分離之抗體)中發現的殘基或修飾，包括本文所描述之彼等修飾及變異體序列。此等係為了進一步改進或增強抗體效能而達成。在某些情況下，人類抗體藉由轉殖基因動物產生。舉例而言，參見美國專利第5,770,429；6,596,541及7,049,426號。
在某些實施例中，本揭露內容之抗體或抗原結合片段為嵌合、人源化或人類抗體或抗原結合片段。
在一些實施例中，各種藥物動力學(「PK」)參數用於描述或表徵本文所提供之抗體或抗原結合片段。出於評估PK參數之目的，關於抗體血清濃度收集之細節結合本文中之實例描述。術語「t 1/2」或「半衰期」係指向個體投予之醫藥組成物中所包括之抗體或抗原結合片段的消除半衰期。術語「C 最後」通常係指最後可測量血漿濃度(亦即，該物質此後不以可量測之血漿濃度存在)。
在本發明所揭露之實施例中之任一者中，抗體或抗原結合片段可包含SEQ ID NO.:210中所闡述之CH1-CH3胺基酸序列及/或SEQ ID NO.:215中所闡述之CH1-CH3胺基酸序列。
在本發明所揭露之實施例中之任一者中，抗體或抗原結合片段可包含SEQ ID NO.:211中所闡述之CL胺基酸序列。
在一些實施例中，提供包含SEQ ID NO.:212中所闡述之重鏈胺基酸序列的抗體： QVQLVQSGAEVKEPGSSVTVSCKAS GGTFSNNVISWVRQAPGQGLEWMGG IIPTSGIANYAQKFQGRVAIIADKSTSTVYMALSSLRSEDSAVYFC ARARSDYFNRDLGWEDYYFENWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO.:212)
在某些實施例中，抗體進一步包含SEQ ID NO.:214中所闡述之輕鏈胺基酸序列： EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRAS QSVGSSLAWYQQKPGQAPRLLIY GASTRATGVPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QHYNNWPPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  (SEQ ID NO.:214)
在一些實施例中，提供包含SEQ ID NO.:213中所闡述之重鏈胺基酸序列的抗體： QVQLVQSGAEVKEPGSSVTVSCKAS GGTFSNNVISWVRQAPGQGLEWMGG IIPTSGIANYAQKFQGRVAIIADKSTSTVYMALSSLRSEDSAVYFC ARARSDYFNRDLGWEDYYFENWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO.:213)
在某些實施例中，抗體進一步包含SEQ ID NO.:214中所闡述之輕鏈胺基酸序列。 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRAS QSVGSSLAWYQQKPGQAPRLLIY GASTRATGVPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QHYNNWPPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  (SEQ ID NO.:214)
在一些實施例中，提供一種抗體，其包含(1)各自包含SEQ ID NO.:212中所闡述之胺基酸序列的二條重鏈，及(2)各自包含SEQ ID NO.:214中所闡述之胺基酸序列的二條輕鏈。
在一些實施例中，提供一種抗體，其包含(1)各自包含SEQ ID NO.:213中所闡述之胺基酸序列的二條重鏈，及(2)各自包含SEQ ID NO.:214中所闡述之胺基酸序列的二條輕鏈。 聚核苷酸、載體及宿主細胞
在另一態樣中，本揭露內容提供經分離聚核苷酸，其編碼本發明所揭露之抗體或其抗原結合片段或其部分(例如，CDR、VH、VL、重鏈或輕鏈、或重鏈及輕鏈)中之任一者，或其編碼本發明所揭露之多肽。
在某些實施例中，該聚核苷酸包含去氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)，其中該RNA任擇地包含信使RNA (mRNA)。
在一些實施例中，聚核苷酸包含經修飾之核苷、帽-1結構、帽-2結構或其等之任何組合。在某些實施例中，該聚核苷酸包含假尿苷、N6-甲基腺苷、5-甲基胞苷、2-硫代尿苷或其等之任何組合。在一些實施例中，該假尿苷包含N1-甲基假尿苷。
在某些實施例中，聚核苷酸包含與SEQ ID NOs.: 198、200、1、13、25、170、37、49、61、73、85、182、97、109、121、133、145、157、6、18、30、42、54、66、78、90、102、114、126、138、150、162、7、19、31、173、176、179、43、55、67、79、91、185、188、191、103、115、127、139、151、163、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120、132、144、156、168、202、206、204、208、227及229中之任一者或多者中所闡述之聚核苷酸序列具有至少50% (例如，50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、94%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多)之一致性的聚核苷酸。
在某些實施例中，該聚核苷酸經密碼子最佳化以表現於一宿主細胞(例如，人類細胞或CHO細胞)中。當已知或鑑別到編碼序列時，密碼子最佳化可使用已知技術及工具，例如使用GenScript® OptimiumGene TM工具，或其類似物進行)。密碼子最佳化序列包括經部分密碼子最佳化(亦即，一或多個密碼子經最佳化以在宿主細胞中表現)之序列及經完全密碼子最佳化之序列。
在特定實施例中，聚核苷酸包含SEQ ID NO.:198之聚核苷酸序列及SEQ ID NO.:200之聚核苷酸序列。
亦應瞭解，本揭露內容之編碼抗體及抗原結合片段的聚核苷酸可能具有不同核苷酸序列，但因例如遺傳密碼之簡倂、剪接及其類似者仍編碼相同抗體或抗原結合片段。
在本發明所揭露之實施例中之任一者中，聚核苷酸可包含去氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)。在一些實施例中，RNA包含信使RNA (mRNA)。
亦提供載體，其中該載體包含或含有如本文中所揭露之聚核苷酸(例如，編碼結合至IAV NA之抗體或抗原結合片段或多肽的聚核苷酸)。載體可包含本文中所揭露之載體中之任一者或多者。在特定實施例中，提供一種載體，其包含編碼抗體或抗原結合片段或其一部分之DNA質體構築體(例如，所謂的「DMAb」；參見例如Muthumani等人, J Infect Dis. 214(3):369-378 (2016); Muthumani等人, Hum Vaccin Immunother 9:2253-2262 (2013)); Flingai等人, Sci Rep. 5:12616 (2015)；及Elliott等人, NPJ Vaccines 18 (2017)，其編碼抗體之DNA構築體及相關使用方法，包括投予抗體該編碼抗體之DNA構築體，以引用的方式併入本文中)。在某些實施例中，DNA質體構築體包含編碼抗體或抗原結合片段之重鏈及輕鏈(或VH及VL)的單一開讀框，其中編碼重鏈之序列及編碼輕鏈之序列任擇地藉由編碼蛋白酶裂解位點之聚核苷酸及/或藉由編碼自裂解肽之聚核苷酸分隔開。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段之取代基組分由包含於單一質體中之聚核苷酸編碼。在其他實施例中，抗體或抗原結合片段之取代基組分由包含於二個或更多個質體(例如，第一質體包含編碼重鏈、VH或VH+CH1之聚核苷酸，且第二質體包含編碼同源輕鏈、VL或VL+CL之聚核苷酸)中之聚核苷酸編碼。在某些實施例中，單一質體包含編碼來自本揭露內容之二個或更多個抗體或抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈的聚核苷酸。例示性表現載體為pVax1，可購自Invitrogen®。本揭露內容之DNA質體可藉由例如電穿孔(例如，肌肉內電穿孔)或藉由適當的調配物(例如，玻尿酸酶)遞送至個體。
在一些實施例中，提供一種方法，其包含向個體投予編碼抗體重鏈、VH或Fd (VH + CH1)之第一聚核苷酸(例如mRNA)，及向個體投予編碼同源抗體輕鏈、VL或VL+CL之第二聚核苷酸(例如mRNA)。
在一些實施例中，提供一種聚核苷酸(例如，mRNA)，其編碼抗體或其抗原結合片段之重鏈及輕鏈。在一些實施例中，提供一種聚核苷酸(例如，mRNA)，其編碼抗體或其抗原結合片段之二條重鏈及二條輕鏈。參見例如Li, JQ., Zhang, ZR., Zhang, HQ等人. Intranasal delivery of replicating mRNA encoding neutralizing antibody against SARS-CoV-2 infection in mice. Sig Transduct Target Ther 6, 369 (2021).https://doi.org/10.1038/s41392-021-00783-1，編碼抗體之mRNA構築體、載體及其相關技術以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，聚核苷酸經由α病毒複製子粒子(VRP)遞送系統遞送至個體。在一些實施例中，複製子包含經修飾之包含二個亞基因體啟動子之VEEV複製子。在一些實施例中，聚核苷酸或複製子可同時轉譯抗體或其抗原結合片段之重鏈(或VH或VH+1)及輕鏈(或VL或VL+CL)。在一些實施例中，提供一種方法，其包含向個體遞送此類聚核苷酸或複製子。
在另一態樣中，本揭露內容亦提供一種宿主細胞，其表現根據本揭露內容之抗體或抗原結合片段；或包含或含有根據本揭露內容之載體或聚核苷酸。
此類細胞之實例包括(但不限於)真核細胞，例如酵母細胞、動物細胞、昆蟲細胞、植物細胞；及原核細胞，包括大腸桿菌。在一些實施例中，細胞為哺乳動物細胞，諸如人類B細胞。在某些此類實施例中，細胞為哺乳動物細胞株，諸如CHO細胞(例如，DHFR-CHO細胞(Urlaub等人, PNAS 77:4216 (1980))、人類胚胎腎細胞(例如，HEK293T細胞)、PER.C6細胞、Y0細胞、Sp2/0細胞。NS0細胞、人類肝臟細胞，例如Hepa RG細胞、骨髓瘤細胞或融合瘤細胞。哺乳動物宿主細胞株之其他實例包括小鼠塞爾托利氏細胞(例如，TM4細胞)；由SV40 (COS-7)轉型之猴腎臟CV1株；幼倉鼠腎細胞(BHK)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76)；猴腎細胞(CV1)；人類子宮頸癌細胞(HELA)；人類肺細胞(W138)；人類肝臟細胞(Hep G2)；犬腎細胞(MDCK；水牛鼠肝臟細胞(BRL 3A)；小鼠乳房腫瘤(MMT 060562)；TRI細胞；MRC 5細胞；及FS4細胞。適合於抗體產生之哺乳動物宿主細胞株亦包括描述於例如Yazaki及Wu, Methods in Molecular Biology, 第248卷(B. K. C. Lo編, Humana Press, Totowa, N.J.), 第255-268頁(2003)中之彼等宿主細胞株。
在某些實施例中，宿主細胞為原核細胞，諸如大腸桿菌。充分建立諸如大腸桿菌之原核細胞中之肽的表現(參見例如Pluckthun, A. Bio/Technology 9:545-551 (1991)。舉例而言，抗體可於細菌中產生，在不需要醣基化及Fc效應功能時尤其如此。關於抗體片段及多肽在細菌中之表現，參見例如美國專利第5,648,237號；第5,789,199號；及第5,840,523號。
在特定實施例中，細胞可經根據本說明書之載體與表現載體一起轉染。術語「轉染」係指將核酸分子，諸如DNA或RNA (例如mRNA)分子引入細胞中，例如引入真核細胞中。在本說明書之情形下，術語「轉染」涵蓋技術人員已知用於將核酸分子引入細胞中，諸如引入真核細胞中，包括引入哺乳動物細胞中的任何方法。此類方法涵蓋例如電穿孔，例如基於陽離子脂質及/或脂質體之脂質體轉染；磷酸鈣沈澱；以奈米粒子為主之轉染；以病毒為主之轉染；或以陽離子聚合物(諸如DEAE-聚葡萄糖或聚伸乙亞胺等)為主之轉染。在某些實施例中，引入為非病毒。
此外，本揭露內容之宿主細胞可經根據本揭露內容之載體穩定地或暫時地轉染，例如用於表現根據本揭露內容之抗體或其抗原結合片段。在此類實施例中，細胞可經如本文所描述之載體穩定地轉染。或者，細胞可經編碼如本文中所揭露之抗體或抗原結合片段之根據本揭露內容的載體暫時地轉染。在本發明所揭露之實施例中之任一者中，聚核苷酸對於宿主細胞而言可為異源的。
因此，本揭露內容亦提供異源性地表現本揭露內容之抗體或抗原結合片段的重組宿主細胞。舉例而言，細胞可屬於與完全或部分產生抗體之物種(例如表現人類抗體或經工程化人類抗體之CHO細胞)不同的物種。在一些實施例中，宿主細胞之細胞類型在自然界中不表現抗體或抗原結合片段。此外，宿主細胞可在不存在於抗體或抗原結合片段之原生狀態(或在抗體或抗原結合片段經工程化或自其衍生之親代抗體的原生狀態)之抗體或抗原結合片段上賦予轉譯後修飾(PTM；例如醣基化或岩藻醣基化)。此類PTM或缺乏PTM可能引起功能差異(例如，降低之免疫原性)。因此，由本文所揭露之宿主細胞產生的本揭露內容之抗體或抗原結合片段可包括不同於在原生狀態下之該抗體(或親代抗體)的一或多個轉譯後修飾(例如，由宿主細胞產生之人類抗體可包含一或多個轉譯後修飾，或可包括較少轉譯後修飾，以使得當與人類分離及/或由原生人類B細胞或漿細胞產生時不同於該抗體)。
適用於表現本揭露內容之結合蛋白質之昆蟲細胞為此項技術中已知的且包括例如草地貪夜蛾( Spodoptera frugipera) Sf9細胞、粉紋夜蛾(Trichoplusia ni) BTI-TN5B1-4細胞及草地貪夜蛾SfSWT01「Mimic TM」細胞。參見例如Palmberger等人, J. Biotechnol. 153(3-4):160-166 (2011)。已鑑別出眾多可與昆蟲細胞聯合使用，尤其用於轉染草地黏蟲( Spodoptera frugiperda)細胞之桿狀病毒株。
諸如絲狀真菌或酵母菌之真核微生物亦為適用於選殖或表現編碼蛋白質之載體的宿主，且包括具有「人源化」醣基化路徑之真菌及酵母菌株，從而引起產生具有部分或完全人類醣基化模式之抗體。參見Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004)；Li等人, Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)。
植物細胞亦可用作用於表現本揭露內容之抗體或抗原結合片段的宿主。舉例而言，PLANTIBODIES™技術(描述於例如美國專利第5,959,177號；第6,040,498號；第6,420,548號；第7,125,978號；及第6,417,429號中)採用轉殖基因植物以產生抗體。
在某些實施例中，宿主細胞包含哺乳動物細胞。在特定實施例中，宿主細胞為CHO細胞、HEK293細胞、PER.C6細胞、Y0細胞、Sp2/0細胞、NS0細胞、人類肝臟細胞、骨髓瘤細胞或融合瘤細胞。
在一相關態樣中，本揭露內容提供用於產生抗體或抗原結合片段之方法，其中該等方法包含在足以產生抗體或抗原結合片段之條件及時間下培養本揭露內容之宿主細胞。舉例而言，適用於分離及純化以重組方式產生之抗體的方法可包括獲得來自適合之宿主細胞/載體系統(分泌重組抗體至培養基中)的上清液，且隨後使用可商購的過濾器濃縮培養基。在濃縮之後，可將濃縮物施加至單一適合之純化基質或施加至一系列適合之基質，諸如親和基質或離子交換樹脂。一或多個逆相HPLC步驟可用以進一步純化重組多肽。當免疫原與其自然環境分離時，亦可使用此等純化方法。大規模製備本文所描述之經分離/重組抗體中之一或多者的方法包括分批細胞培養，其經監測及控制以維持適當培養條件。可溶性抗體之純化可根據本文所描述及此項技術中已知之方法進行，且與國內及外來管控機構之法律及指導原則一致。 組成物
本文亦提供包含單獨或以任何組合形式之本發明所揭露之抗體、抗原結合片段、多肽、聚核苷酸、載體或宿主細胞，且可進一步包含醫藥學上可接受之載體、賦形劑或稀釋劑的組成物。本文進一步詳細論述此類組成物，以及載劑、賦形劑及稀釋劑。
在某些實施例中，組成物包含第一載體及第二載體，該第一載體包含第一質體，且該第二載體包含第二質體，其中該第一質體包含編碼抗體或其抗原結合片段之重鏈、VH或VH+CH1之聚核苷酸，且第二質體包含編碼同源輕鏈、VL或VL+CL之聚核苷酸。在某些實施例中，組成物包含偶聯至適合之遞送載劑(vehicle/carrier)之聚核苷酸(例如mRNA)。用於向人類個體投予之例示性媒劑或載劑包括脂質或脂質衍生之遞送載劑，諸如脂質體、固體脂質奈米粒子、油性懸浮液、次微米級脂質乳液、脂質微泡、逆脂質微胞、耳蝸脂質體、脂質微管、脂質微柱或脂質奈米粒子(LNP)或奈米尺度平台(參見例如，Li等人. Wilery Interdiscip Rev. Nanomed Nanobiotechnol. 11(2):e1530 (2019))。用於設計適當的mRNA及調配mRNA-LNP及其遞送之原理、試劑及技術描述於例如Pardi等人(J Control Release 217345-351 (2015))；Thess等人(Mol Ther 23: 1456-1464 (2015))；Thran等人(EMBO Mol Med 9(10):1434-1448 (2017)；等人(Sci. Immunol. 4 eaaw6647 (2019)；及Sabnis等人(Mol. Ther. 26:1509-1519 (2018))，該等技術包括封端、密碼子最佳化、核苷修飾、mRNA純化、將mRNA併入穩定的脂質奈米粒子中(例如，可離子化陽離子脂質/磷脂醯膽鹼/膽固醇/PEG-脂質；可離子化脂質:二硬脂醯基PC:膽固醇:聚乙二醇脂質)，及其皮下、肌肉內、皮內、靜脈內、腹膜內及氣管內投予，以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，組成物包含本揭露內容之第一抗體或抗原結合片段及本揭露內容之第二抗體或抗原結合片段，其中該第一抗體或抗原結合片段與該第二抗體或抗原結合片段不同。 方法及用途
本文亦提供使用本揭露內容之抗體或抗原結合片段、核酸、載體、細胞或組成物來診斷流感感染(例如，在人類個體中或在自人類個體獲得之樣品中)的方法。
診斷方法(例如，活體外、體外)可包括使抗體、抗體片段(例如，抗原結合片段)與樣品接觸。此類樣品可自個體分離，例如獲自例如鼻道、鼻竇腔、唾液腺、肺、肝、胰臟、腎、耳、眼、胎盤、消化道、心臟、卵巢、垂體、腎上腺、甲狀腺、腦、皮膚或血液之經分離組織樣品。診斷之方法亦可包括偵測抗原/抗體複合物，尤其在使抗體或抗體片段與樣品接觸之後。此類偵測步驟在實驗台上進行，亦即不與人類或動物身體有任何接觸。偵測方法之實例為熟習此項技術者所熟知，且包括例如酶聯結免疫吸附分析(ELISA)，包括直接、間接及夾層ELISA。
本文亦提供使用本揭露內容之抗體或抗原結合片段或包含該抗體或抗原結合片段之組成物治療個體之方法，其中該個體具有流感引起之感染、被認為具有流感引起之感染或處於患上流感引起之感染的風險下。「治療/處理(treat)」、「治療/處理(treatment)」或「改善」係指個體(例如，人類或非人類哺乳動物，諸如靈長類動物、馬、貓、犬、山羊、小鼠或大鼠)之病症、疾病或病況的醫學管理。一般而言，包含本揭露內容之抗體或組成物的適當劑量或治療方案係以足以引發治療效益或預防效益的量投予。治療性或預防性/預防性效益包括改善之臨床結果；減輕或緩解與疾病相關之症狀；減少症狀的發生；改善之生活品質；更長的無疾病狀態；疾病嚴重程度減輕；疾病病況之穩定；延緩或預防疾病進展；緩解；存活期；延長的存活期；或其任何組合。在某些實施例中，治療性或預防性/預防性效益包括降低或預防因治療流感感染而住院(亦即，以統計學上顯著之方式)。在某些實施例中，治療性或預防性/預防性效益包括降低因治療流感感染而住院的持續時間(亦即，以統計學上顯著之方式)。在某些實施例中，治療性或預防性/預防性效益包括降低或消除對呼吸干預，諸如插管及/或使用呼吸器裝置之需求。在某些實施例中，治療性或預防性/預防性效益包括晚期疾病病理學及/或減少之死亡率。
本揭露內容之抗體、抗原結合片段、聚核苷酸、載體、宿主細胞或組成物的「治療有效量」或「有效量」係指足以產生治療作用之該組成物或分子的量，該治療作用包括以統計學上顯著之方式改善之臨床結果；減輕或緩解與疾病相關之症狀；降低症狀的發生；改善之生活品質；更長的無疾病狀態；疾病嚴重程度減輕；疾病病況之穩定；延緩疾病進展；緩解；存活或延長的存活期。當提及單獨投予之個別活性成分時，治療有效量係指單獨成分或表現該成分之細胞的效果。當提及組合時，治療有效量係指不論連續、依次或同時投予，產生治療作用之活性成分或組合之輔助活性成分與表現活性成分之細胞的組合量。
因此，在某些實施例中，提供用於治療個體之流感感染的方法，其中該等方法包含向該個體投予如本文中所揭露之有效量的抗體、抗原結合片段、聚核苷酸、載體、宿主細胞或組成物。
一般而言，可藉由本揭露內容治療之個體為人類及其他靈長類動物個體，諸如用於獸醫學目的之猴及猿。諸如小鼠及大鼠之其他模型生物亦可根據本揭露內容治療。在前述實施例中之任一者中，個體可為人類個體。個體可為雄性或雌性且可為任何適齡個體，包括嬰兒、幼年、青年、成年及老年個體。
咸信多個準則引起與流感感染相關之重度症狀或死亡的較高風險。此等包括(但不限於)年齡、職業、一般健康、預先存在之健康狀況、場所及生活方式習慣。在一些實施例中，根據本揭露內容治療之個體包含一或多種風險因子。
在某些實施例中，根據本揭露內容治療之人類個體為嬰兒、兒童、青少年、中年及老年個體。在某些實施例中，根據本揭露內容治療之人類個體低於1歲、或為1至5歲、或在5與125歲之間(例如，5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115或125歲，包括其中或其間之任何及所有年齡)。在某些實施例中，根據本揭露內容治療之人類個體為0-19歲、20-44歲、45-54歲、55-64歲、65-74歲、75-84歲或85歲，或更大年齡。咸信，中年個體，且尤其老年個體可能處於特定風險。在特定實施例中，人類個體為45-54歲、55-64歲、65-74歲、75-84歲或85歲，或更大年齡。在一些實施例中，人類個體為男性。在一些實施例中，人類個體為女性。
在某些實施例中，根據本揭露內容治療之個體已接受針對流感之疫苗，且該疫苗藉由臨床診斷或科學或法規共識，例如藉由該個體之疫苗後感染或症狀經確定為無效的。
預防流感病毒之感染尤其係指預防性環境，其中該個體未診斷感染有流感病毒(未進行診斷或診斷結果為陰性)，及/或該個體未展現出或經歷感染有流感病毒之症狀。預防流感病毒之感染尤其適用於感染時處於嚴重疾病或併發症之更大風險下的個體，諸如孕婦、兒童(諸如59個月以下的兒童)、老年人、患有慢性醫學病況(諸如慢性心臟病、肺病、腎病、代謝疾病、神經發育病、肝病或血液疾病)之個體及患有免疫抑制病況(諸如接受化學療法或類固醇之HIV/AIDS或惡性病)之個體。另外，預防流感病毒之感染亦尤其適用於例如由於增加之暴露而處於獲得流感病毒感染之更大風險下的個體，例如在公共區域工作或停留之個體，尤其醫護人員。
在某些實施例中，治療係作為暴露期間或暴露前預防投予。在某些實施例中，治療係作為暴露後預防投予。
在治療性環境中，相比之下，個體通常感染有流感病毒、診斷患有流感病毒感染及/或展現出流感病毒感染之症狀。值得注意的是，流感病毒感染之術語「治療/處理(treatment)」及「治療(therapy)」/「治療(therapeutic)」可指(完全)治癒流感病毒感染及/或相關症狀以及緩解/降低流感病毒感染及/或相關症狀(例如，緩解/降低感染及/或症狀之嚴重程度、症狀數目、感染及/或症狀之持續時間或其等之任何組合)。
應理解，在本文中提及症狀之數目及/或嚴重程度之降低，該降低係由投予本發明所揭露之醫藥組成物引起，描述與未接受所揭露之醫藥組成物的參考個體之比較。參考個體可為例如：(i)在早期時段(例如，A型流感病毒季節之前)之相同個體，(ii)以下相同或類似之個體：年齡或年齡組；性別；懷孕狀態；慢性醫學病況(諸如慢性心臟疾病、肺疾病、腎臟疾病、代謝疾病、神經發育性疾病、肝臟疾病或血液疾病)或不具有慢性醫學病況；及/或免疫抑制性病況或不具有免疫抑制性病況；或(iii)在流感病毒季節期間之某一群體(例如，地方、區域或國家，包括相同或類似年齡或年齡範圍及/或一般健康狀況)內的典型個體。預防可例如藉由以下確定：在整個流感季節之一部分期間或歷經整個流感季節未能患上經診斷之流感感染及/或不具有與流感相關之症狀。
在某些實施例中，本文所提供之方法包括向處於流感感染之直接風險下的個體投予治療有效量之根據本揭露內容的組成物。流感感染之直接風險通常在流感流行期間出現。已知流感病毒循環且導致疾病之季節性流行(WHO, Influenza (Seasonal) Fact sheet, 2018年11月6日)。在溫帶氣候中，季節性流行主要在冬季出現，而在熱帶區域，流感可能在全年出現，從而引發更不規律地爆發。舉例而言，在北半球，流感流行之風險在11月、12月、1月、2月及3月期間較高，而在南半球，流感流行之風險在5月、6月、7月、8月及9月期間較高。
在一些實施例中，治療及/或預防包含暴露後預防。
在一些實施例中，該個體已接受、正接受或將接受抗病毒劑。在一些實施例中，該抗病毒劑包含神經胺酸酶抑制劑、流感聚合酶抑制劑或二者。在某些實施例中，該抗病毒劑包含奧司他韋(oseltamivir)、拉那米韋(lanamivir)、帕拉米韋(peramivir)、紮那米韋(zanamivir)、巴洛沙韋(baloxavir)或其等之任何組合。
投予本發明所揭露之組成物的典型途徑包括(但不限於)經口、局部、經皮、吸入、非經腸、舌下、經頰、經直腸、經陰道及鼻內。如本文所用，術語「非經腸」包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。在某些實施例中，投予包含藉由選自以下之途徑投予：經口、靜脈內、非經腸、胃內、胸膜內、肺內、直腸內、皮內、腹膜內、瘤內、皮下、局部、經皮、腦池內、鞘內、鼻內及肌肉內。在特定實施例中，方法包含向個體經口投予該抗體、抗原結合片段、聚核苷酸、載體、宿主細胞或組成物。
調配根據本發明之某些實施例之醫藥組成物以使得含於其中之活性成分在向患者投予該組成物後為生物可用的。將投予個體或患者之組成物可呈一或多個劑量單元之形式，其中例如錠劑可為單一劑量單元，且本文所描述之呈霧劑形式之抗體或抗原結合的容器可容納多個劑量單元。製備此類劑型之實際方法對熟習此項技術者為已知的或將為顯而易見的；舉例而言，參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)。待投予之組成物將在任何情況下含有有效量之本揭露內容之抗體或抗原結合片段、聚核苷酸、載體、宿主細胞或組成物，以根據本文中之教示治療感興趣的疾病或病況。
組成物可呈固體或液體形式。在一些實施例中，一或多種載劑為微粒，以使得組成物例如呈錠劑或散劑形式。一或多種載劑可為液體，且組成物為例如口服油狀物、可注射液體或適用於例如吸入投予之霧劑。當意欲經口投予時，醫藥組成物較佳為固體或液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液及凝膠形式包括在本文視為固體或液體之形式內。
作為用於經口投予之固體組成物，醫藥組成物可調配成散劑、顆粒、壓縮錠劑、丸劑、膠囊、口嚼錠、粉片或其類似物。此類固體組成物將通常含有一或多種惰性稀釋劑或可食用載劑。另外，可能存在以下中之一或多者：黏合劑，諸如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉、乳糖或糊精；崩解劑，諸如海藻酸、海藻酸鈉、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)、玉米澱粉及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或氫化植物油(Sterotex)；助滑劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精(saccharin)；調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或柑橘調味劑；及著色劑。當組成物呈例如明膠膠囊之膠囊形式時，除以上類型之材料之外，其亦可含有諸如聚乙二醇或油之液體載劑。
組成物可呈例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液之液體形式。舉二個例子而言，液體可用於經口投予或用於藉由注射遞送。當意欲用於經口投予時，除本發明化合物之外，較佳組成物亦含有甜味劑、防腐劑、染料/著色劑及增香劑中之一或多者。在意欲藉由注射投予之組成物中，可包括界面活性劑、防腐劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑及等張劑中之一或多者。
液體醫藥組成物，無論其為溶液、懸浮液或其他類似形式，均可包括以下佐劑中之一或多者：無菌稀釋劑，諸如注射用水，生理食鹽水溶液，較佳生理鹽水，林格氏溶液(Ringer's solution)，等張氯化鈉，不揮發性油，諸如可充當溶劑或懸浮介質之合成單酸甘油酯或二酸甘油酯，聚乙二醇，丙三醇，丙二醇或其他溶劑；抗菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可封裝於由玻璃或塑膠製成之安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水係較佳佐劑。可注射醫藥組成物較佳地為無菌的。
意欲用於非經腸或經口投予之液體組成物應含有一定量之如本文所揭露之抗體或抗原結合片段，以使得將獲得合適劑量。通常，此量為組成物中之至少0.01%的抗體或抗原結合片段。當意欲用於經口投予時，此量可在0.1%與約70%組成物重量之間變化。某些經口醫藥組成物含有約4%與約75%之間的抗體或抗原結合片段。在某些實施例中，製備根據本發明之醫藥組成物及製劑，以使得非經腸劑量單元在稀釋之前含有0.01至10重量%之間的抗體或抗原結合片段。
組成物可意欲用於局部投予，在該情況下，載劑可適當地包含溶液、乳液、軟膏或凝膠基質。舉例而言，基質可包含以下中之一或多者：石蠟脂、羊毛蠟、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑(諸如水及醇)及乳化劑以及穩定劑。增稠劑可存在於組成物中以用於局部投予。若意欲用於經皮投予，則組成物可包括經皮貼片或離子電滲療法(iontophoresis)裝置。醫藥組成物可意欲用於以例如栓劑形式經直腸投予，該栓劑將在直腸中熔融且釋放藥物。用於經直腸投予之組成物可含有油性基質作為適合之無刺激性賦形劑。此類基質包括(但不限於)羊毛蠟、可可脂及聚乙二醇。
組成物可包括各種材料，該等材料修改固體或液體劑量單位之物理形式。舉例而言，組成物可包括圍繞活性成分形成包覆殼層之材料。形成包覆殼層之材料通常為惰性的，且可選自例如糖、蟲膠及其他腸溶包覆劑。或者，活性成分可裝入明膠膠囊中。呈固體或液體形式之組成物可包括結合至本揭露內容之抗體或抗原結合片段且藉此幫助遞送化合物之藥劑。可起此能力作用之適合試劑包括單株或多株抗體、一或多種蛋白質或脂質體。組成物可基本上由可以氣溶膠形式投予之劑量單位組成。術語氣溶膠用於表示介於膠態性質之彼等系統至由加壓封裝組成之系統範圍內的多種系統。遞送可藉由液化或壓縮氣體或藉由分配活性成分之適合的泵系統實現。氣溶膠可以單相、雙相或三相系統形式遞送以遞送活性成分。氣溶膠之遞送包括必需容器、活化劑、閥門、次容器及其類似物，其可一起形成套組。一般熟習此項技術者在不進行過度實驗之情況下即可確定較佳氣溶膠。
應理解，本揭露內容之組成物亦涵蓋用於如本文所描述之聚核苷酸的載劑分子(例如脂質奈米粒子、奈米級遞送平台及其類似物)。
醫藥組成物可藉由醫藥技術中熟知之方法製備。舉例而言，意欲藉由注射投予之組成物可藉由將包含如本文所描述之抗體、其抗原結合片段或抗體共軛物及任擇地，鹽、緩衝劑及/或穩定劑中之一或多者的組成物與無菌蒸餾水組合以形成溶液來製備。可添加界面活性劑以促進形成均勻溶液或懸浮液。界面活性劑為與肽組成物非共價相互作用以促進抗體或其抗原結合片段在水性遞送系統中溶解或均勻懸浮的化合物。
一般而言，適當劑量及治療方案提供呈足以提供治療及/或預防效益(諸如本文所描述，包括改善之臨床結果(例如，腹瀉或相關脫水或炎症之頻率、持續時間或嚴重程度的降低，或更長的無疾病期及/或總存活期，或症狀嚴重程度減輕)之量的組成物。對於預防用途，劑量應足以預防與疾病或病症相關之疾病、延遲其發作或減輕其嚴重程度。根據本文所描述之方法投予的組成物之預防效益可藉由進行臨床前(包括活體外及活體內動物研究)及臨床研究，且藉由適當的統計、生物學及臨床方法及技術分析自其得到的資料來確定，其皆可藉由熟習此項技術者容易地實踐。
組成物係以有效量投予(例如以治療流感病毒感染)，該有效量將視包括以下之多種因素而變化：所採用之特定化合物的活性；該化合物之代謝穩定性及作用時長；個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；投予模式及時間；排泄速率；藥物組合；特定病症或病況之嚴重性；及個體經歷之療法。在某些實施例中，在根據本揭露內容之調配物及方法投予療法之後，與經安慰劑處理或其他適合之對照個體相比，測試個體將展現出與疾病或病症相關之一或多個症狀的約10%至多約99%減少。
一般而言，抗體或抗原結合片段之治療有效日劑量為(對於70 kg哺乳動物)約0.001 mg/kg (亦即0.07 mg)至約100 mg/kg (亦即7.0 g)；較佳地，治療有效劑量為(對於70 kg哺乳動物)約0.01 mg/kg (亦即0.7 mg)至約50 mg/kg (亦即3.5 g)；更佳地，治療有效劑量為(對於70 kg哺乳動物)約1 mg/kg (亦即70 mg)至約25 mg/kg (亦即1.75 g)。本揭露內容之聚核苷酸、載體、宿主細胞及相關組成物之治療有效劑量可不同於抗體或抗原結合片段之治療有效劑量。
在某些實施例中，一種方法包含向個體投予該抗體、抗原結合片段、聚核苷酸、載體、宿主細胞或組成物2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次。
在某些實施例中，一種方法包含向個體投予該抗體、抗原結合片段或組成物多次，其中第二次或連續投予係各別地在第一次或先前投予之後約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約24、約48、約74、約96小時或更長時間執行。
在某些實施例中，方法包含在個體經流感感染之前，投予抗體、抗原結合片段、聚核苷酸、載體、宿主細胞或組成物至少一次。
包含本揭露內容之抗體、抗原結合片段、聚核苷酸、載體、宿主細胞或組成物的組成物亦可與一或多種其他治療劑，諸如神經胺酸酶抑制劑，例如奧司他韋、紮那米韋、帕拉米韋或拉尼米韋之投予同時、在其之前或在其之後投予。此類組合療法可包括投予含有本發明化合物及一或多種額外活性劑之單一醫藥劑型調配物，以及投予包含本揭露內容之抗體或抗原結合片段且呈自身獨立劑型調配物之各活性劑的組成物。舉例而言，如本文所描述之抗體或其抗原結合片段及其他活性劑可以諸如錠劑或膠囊之單一口服劑量組成物形式一同向患者投予，或各藥劑係以獨立口服劑量調配物形式投予。類似地，如本文所描述之抗體或抗原結合片段及其他活性劑可以諸如鹽水溶液或其他生理學上可接受之溶液之單一非經腸劑量組成物形式一同向個體投予，或各藥劑係以獨立非經腸劑量調配物形式投予。在使用獨立劑量調配物之情況下，包含抗體或抗原結合片段及一或多種額外活性劑之組成物可基本上同時，亦即並行地投予，或在單獨地交錯時間，亦即依序及按任何次序投予；組合療法應理解為包括所有此等方案。
在一些實施例中，向先前已接受一或多個抗炎劑及/或一或多個抗病毒劑之個體投予抗體(或一或多個核酸、宿主細胞、載體或組成物)。在一些實施例中，抗病毒劑為神經醯胺酶抑制劑(NAI)，諸如奧司他韋、紮那米韋、帕拉米韋或拉尼米韋。在一些實施例中，向先前已接受抗體(或一或多個核酸、宿主細胞、載體或組成物)之個體投予一或多個抗炎劑及/或一或多個抗病毒劑。在一些實施例中，抗病毒劑為神經醯胺酶抑制劑(NAI)，諸如奧司他韋、紮那米韋、帕拉米韋或拉尼米韋。
在一相關態樣中，提供本發明所揭露之抗體、抗原結合片段、載體、宿主細胞及組成物(例如，用於診斷、預防及/或治療流感感染，用於製造用以預防或治療流感感染之藥劑的)用途。
在某些實施例中，提供一種抗體、抗原結合片段、聚核苷酸、載體、宿主細胞或組成物，其用於治療或預防個體之流感感染的方法中。
在某些實施例中，提供一種抗體、抗原結合片段或組成物，其用於製造或製備用以治療或預防個體之流感感染之藥劑的方法中。
本揭露內容亦提供以下非限制性實施例。
實施例1.   一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至來自以下之一神經胺酸酶(NA)：(i)一A型流感病毒(IAV)，其中該IAV包含一第1組IAV、一第2組IAV或二者；及(ii)一B型流感病毒(IBV)。
實施例2.   如實施例1之抗體或抗原結合片段，其為人類、人源化或嵌合的。
實施例3.   如實施例1或2之抗體或抗原結合片段，其中：(i)該第1組IAV NA包含一N1、一N4、一N5及/或一N8；及/或(ii)該第2組IAV NA包含一N2、一N3、一N6、一N7及/或一N9。
實施例4.   如實施例3之抗體或抗原結合片段，其中： (i)該N1為來自以下中之任一者或多者之一N1：A/加利福尼亞/07/2009、A/加利福尼亞/07/2009 I223R/H275Y、A/豬/江蘇/J004/2018、A/斯德哥爾摩/18/2007、A/布利斯班/02/2018、A/密西根/45/2015、A/密西西比/3/2001、A/荷蘭/603/2009、A/荷蘭/602/2009、A/越南/1203/2004、A/G4/SW/山東/1207/2016、A/G4/SW/河南/SN13/2018、A/G4/SW/江蘇/J004/2018及A/新澤西州/8/1976；(ii)該N4來自A/綠頭鴨/荷蘭/30/2011；(iii)該N5來自A/水鳥/韓國/CN5/2009； (iv)該N8來自A/港灣海豹/新罕布夏/179629/2011；(v)該N2為來自以下中之任一者或多者之一N2：A/華盛頓/01/2007、A/香港/68、A/南澳大利亞/34/2019、A/瑞士/8060/2017、A/新加坡/INFIMH-16-0019/2016、A/瑞士/9715293/2013、A/列寧格勒/134/17/57、A/佛羅里達州/4/2006、A/荷蘭/823/1992、A/挪威/466/2014、A/瑞士/8060/2017、A/德克薩斯/50/2012、A/維多利亞/361/2011、A/香港/2671/2019、A/SW/墨西哥/SG1444/2011、A/坦尚尼亞/205/2010、A/愛知/2/1968、A/比爾托芬/21793/1972、A/荷蘭/233/1982、A/上海/11/1987、A/南昌/933/1995、A/福井/45/2004及A/布利斯班/10/2007；(vi)該N3來自A/加拿大/rv504/2004；(v)該N6來自A/豬/安大略/01911/1/99；(vi)該N7來自A/荷蘭/078/03；及/或(vii)該N9為來自以下中之任一者或多者之一N9：A/安徽/2013及A/香港/56/2015。
實施例5.   如實施例1至4中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該IBV NA為來自以下中之任一者或多者之一NA：B/李/10/1940 (祖性)；B/布利斯班/60/2008 (維多利亞)；B/馬來西亞/2506/2004 (維多利亞)；B/馬來西亞/3120318925/2013 (山形)；B/威斯康辛州/1/2010 (山形)；B/山梨/166/1998 (山形)；B/布利斯班/33/2008；B/科羅拉多/06/2017；B/湖北-吳江/158/2009；B/麻薩諸塞州/02/2012；B/荷蘭/234/2011；B/伯斯/211/2001；B/德克薩斯/06/2011 (山形)；B/伯斯/211/2011；B/香港/05/1972；B/普吉島/3073/2013；B/哈爾濱/7/1994 (維多利亞)；及B/華盛頓/02/2019 (維多利亞)。
實施例6.   如實施例1至5中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠結合至以下中之每一者：(i)一第1組IAV NA；(ii)一第2組IAV NA；及(iii)一IBV NA，其以在約0.1 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內、或在約0.1 μg/mL至約2 μg/mL之一範圍內、或在0.1 μg/mL至約10 μg/mL之一範圍內、或在2 μg/mL至約10 μg/mL之一範圍內、或在約0.4 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內、或在約0.4 μg/mL至約2 μg/mL之一範圍內、或在約0.4 μg/mL至約10 μg/mL之一範圍內、或在2 μg/mL至約10 μg/mL之一範圍內、或在0.4 μg/mL至約1 μg/mL之一範圍內、或0.4 μg/mL或更低之一EC 50。
實施例7.   如實施例6之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠：(i)以在約0.4 μg/mL至約50 μg/mL、約0.4 μg/mL至約10 μg/mL、約0.4 μg/mL至約2 μg/mL、約2 μg/mL至約50 μg/mL、約2 μg/mL至約10 μg/mL或約10 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至該第1組IAV NA；(ii)以在約0.4 μg/mL至約50 μg/mL、或約0.4 μg/mL至約10 μg/mL、或約0.4 μg/mL至約2 μg/mL、或約2 μg/mL至約50 μg/mL、或約2 μg/mL至約10 μg/mL、或約10 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至該第2組IAV NA；及/或(iii)以約0.4 μg/mL、或以在約0.1 μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至該IBV NA。
實施例8.   如實施例7之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠：(i)以約0.4 μg/mL、或以約0.4 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內，或在約0.1 μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至一N1；(ii)以約0.4 μg/mL、或以在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至該一N4；(iii)以在約0.4 μg/mL至約2 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至一N5；(iv)以約50 μg/mL之一EC 50結合至一N8；(v)以在約0.4 μg/mL至約20 μg/mL、或約0.4 μg/mL至約10 μg/mL、或約0.4 μg/mL至約2 μg/mL、約1 μg/mL至約10 μg/mL、或約1 μg/mL至約20 μg/mL、或約1 μg/mL至約5 μg/mL之一範圍內，或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20 μg/mL之一EC 50結合至一N2；(vi)以約0.4 μg/mL、或以在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至該一N3；(vii)以約0.4 μg/mL、或以在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至該一N6；(viii)以在約2 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至一N7；(ix)以約0.4 μg/mL、或以在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至一N9；及/或(xi)以約0.4 μg/mL、或以在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至一IBV NA。
實施例9.   如實施例7或8之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠：(i)以約0.4 μg/mL、或以在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至以下中之一或多者：N1 A/加利福尼亞/07/2009、N1 A/加利福尼亞/07/2009 I223R/H275Y、N1 A/斯德哥爾摩/18/2007、N1 A/豬/江蘇/J004/2008、N4 A/綠頭鴨/荷蘭/30/2011、N5 A/水鳥/韓國/CN5/2009、N2 A/香港/68、N2 A/列寧格勒/134/17/57、N3 A/加拿大/rv504/2004、N6 A/豬/安大略/01911/1/99、N9 A/安徽/1/2013、B/李/10/1940 (祖性)、B/布利斯班/60/2008 (維多利亞)、B/馬來西亞/2506/2004 (維多利亞)、B/馬來西亞/3120318925/2013 (山形)、B/威斯康辛州/1/2010 (山形)及B/山梨/166/1998 (山形)；(ii)以約2 μg/mL、或以在約2 μg/mL至約10 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N5 A/水鳥/韓國/CN5/2009；(iii)以約50 μg/mL之一EC 50結合至N8 A/港灣海豹/新罕布夏/179629/2011；(iv)以在約2 μg/mL至約10 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N2 A/華盛頓/01/2007；(v)以在約2 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N7 A/荷蘭/078/03；(vi)以在約0.4 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N2 A/南澳大利亞/34/2019；(vii)以在約9.5 μg/mL至約3.8 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N2 A/瑞士/8060/2017；(viii)以在約18.4 μg/mL至約2.2 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N2 A/新加坡/INFIMH-16-0019/2016；(iv)以在約1.6 μg/mL至約1.2 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N2 A/瑞士/9715293/2013；及/或(v)以在約0.4 μg/mL至約50μg/mL、或約0.4、約2、約10或約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N1 A/豬/江蘇/J004/2018。
實施例10. 如實施例1至9中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該NA表現於一宿主細胞(例如，一CHO細胞)之表面上且與NA之結合係根據流式細胞測量術。
實施例11.     如實施例1至10中任一項之抗體或抗原結合片段，其能夠以低於1.0E-12 M、低於1.0E-11 M、低於1.0 E-11 M，或為1.0E-12M或更低、1.0E-11M或更低、或1.0E-10或更低之一KD，或以在1.0E-10及1.0E-13之間之一KD，或以在1.0E-11及1.0E-13之間之一KD結合至一NA，其中任擇地，該結合係如藉由生物層干涉法(BLI)評定。
實施例12.     如實施例11之抗體或抗原結合片段，其中該NA為一N1、一N2及/或一N9。
實施例13.     如實施例1至12中任一項之抗體或抗原結合片段，其能夠結合至：(1) (i)一NA表位，其包含以下胺基酸(N1 NA編號)中之任一者或多者：R368、R293、E228、E344、S247、D198、D151、R118；及/或(ii)一NA表位，其包含以下胺基酸(N2 NA編號)中之任一者或多者：R371、R292、E227、E344、S247、D198、D151、R118；及/或(2) (i)一NA表位，其包含胺基酸R368、R293、E228、D151及R118 (N1 NA編號)；及/或(ii)一NA表位，其包含胺基酸R371、R292、E227、D151及R118 (N2 NA編號)；及/或(3)包含於一NA活性位點中或包含一NA活性位點之一表位，其中任擇地，該NA活性位點包含以下胺基酸(N2編號)：R118、D151、R152、R224、E276、R292、R371、Y406、E119、R156、W178、S179、D/N198、I222、E227、H274、E277、D293、E425；及/或(4)一IBV NA表位，其包含：(i)以下胺基酸中之任一者或多者：R116、D149、E226、R292及R374；或(ii)胺基酸R116、D149、E226、R292及R374。
實施例14.     如實施例13之抗體或抗原結合片段，其中：(1)該表位進一步包含以下NA胺基酸(N2編號)中之任一者或多者：E344、E227、S247及D198；及/或(2)該抗體或抗原結合片段能夠結合至包含一S245N胺基酸突變及/或一E221D胺基酸突變之一NA。
實施例15. 如實施例1至14中任一項之抗體或抗原結合片段，其能夠結合至包含一S245N胺基酸突變及/或一E221D胺基酸突變之一NA。
實施例16. 如實施例1至15中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠抑制一活體外感染模型、一活體內動物感染模型及/或一人類中之(i)一IAV NA，其中該IAV NA包含一第1組IAV NA、一第2組IAV NA或二者，及/或(ii)一IBV NA之一唾液酸酶活性。
實施例17. 如實施例16之抗體或抗原結合片段，其中：(i)該第1組IAV NA包含一H1N1及/或一H5N1；(ii)該第2組IAV NA包含一H3N2及/或一H7N9；及/或(iii)該IBV NA包含以下中之一或多者：B/李/10/1940 (祖性)；B/香港/05/1972；B/臺灣/2/1962 (祖性)；B/布利斯班/33/2008 (維多利亞)；B/布利斯班/60/2008 (維多利亞)；B/馬來西亞/2506/2004 (維多利亞)；B/紐約/1056/2003 (維多利亞)；B/佛羅里達州/4/2006(山形)；B/江蘇/10/2003 (山形)；B/德克薩斯/06/2011 (山形)；B/伯斯/211/2011；B/哈爾濱/7/1994 (維多利亞)；B/科羅拉多/06/2017 (維多利亞)；B/華盛頓/02/2019 (維多利亞)；B/伯斯/211/2001 (山形)；B/湖北-伍家崗/158/2009 (山形)；B/威斯康辛州/01/2010 (山形)；B/麻薩諸塞州/02/2012 (山形)；及B/普吉島/3073/2013 (山形)。
實施例18. 如實施例1至17中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠以在以下之一範圍內之一IC50抑制藉由一第1組IAV NA；一第2組IAV NA；及/或一IBV NA引起之一唾液酸酶活性：為約0.0008 μg/mL至約4 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約3 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約2 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約1 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.9 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.8 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.7 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.6 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.5 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.4 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.3 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.2 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.1 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.09 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.08 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.07 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.06  μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.05  μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.04  μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.03  μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.02  μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.01 μg/mL、0.002 μg/mL至約4 μg/mL、約0.001 μg/mL至50 μg/mL、約0.1 μg/mL至約30 μg/mL、約0.1 μg/mL至約20 μg/mL、約0.1 μg/mL至約10 μg/mL、約0.1 μg/mL至約9 μg/mL、約0.1 μg/mL至約8 μg/mL、約0.1 μg/mL至約7 μg/mL、約0.1 μg/mL至約6 μg/mL、約0.1 μg/mL至約5 μg/mL、約0.1 μg/mL至約4 μg/mL、約0.1 μg/mL至約3 μg/mL、約0.1 μg/mL至約2 μg/mL、約0.1 μg/mL至約1 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.9 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.8 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.7 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.6 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.5 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.4 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.3 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.2 μg/mL、約0.8 μg/mL至約30 μg/mL、約0.8 μg/mL至約20 μg/mL、約0.8 μg/mL至約10 μg/mL、約0.8 μg/mL至約9 μg/mL、約0.8 μg/mL至約8 μg/mL、約0.8 μg/mL至約7 μg/mL、約0.8 μg/mL至約6 μg/mL、約0.8 μg/mL至約5 μg/mL、約0.8 μg/mL至約4 μg/mL、約0.8 μg/mL至約3 μg/mL、約0.8 μg/mL至約2 μg/mL、約0.8 μg/mL至約1 μg/mL，或為約0.1 μg/mL、約0.2 μg/mL、約0.3 μg/mL、約0.4 μg/mL、約0.5 μg/mL、約0.6 μg/mL、約0.7 μg/mL、約0.8 μg/mL、約0.9 μg/mL、約1.0 μg/mL、約1.5 μg/mL、約2.0 μg/mL、約2.5 μg/mL、約3.0 μg/mL、約3.5 μg/mL、約4.0 μg/mL、約4.5 μg/mL、約5.0 μg/mL、約5.5 μg/mL、約6.0 μg/mL、約6.5 μg/mL、約7.0 μg/mL、約7.5 μg/mL、約8.0 μg/mL、約8.5 μg/mL、約9.0 μg/mL、約10 μg/mL、約11 μg/mL、約12 μg/mL、約13 μg/mL、約14 μg/mL、約15 μg/mL、約16 μg/mL、約17 μg/mL、約18 μg/mL、約19 μg/mL、約20 μg/mL、約25 μg/mL及/或約30 μg/mL。
實施例19. 如實施例18之抗體或抗原結合片段，其能夠以在以下之一範圍內之一IC50抑制一或多個第1組及/或第2組IAV，及/或一或多個IBV之NA唾液酸酶活性：約00001 µg/ml至約25 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約10 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約1 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約0.1 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約0.01 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約.001 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約.0001 µg/ml、或約.0001 µg/ml至約25 µg/ml、或約.0001 µg/ml至約10 µg/ml、或約.0001 µg/ml至約1 µg/ml、或約.0001 µg/ml至約0.1 µg/ml、或約.0001 µg/ml至約0.01 µg/ml、或約.001 µg/ml至約25 µg/ml、或約.001 µg/ml至約10 µg/ml、或約.001 µg/ml至約1 µg/ml、或約.001 µg/ml至約0.1 µg/ml、或約.001 µg/ml至約0.01 µg/ml、或約.01 µg/ml至約25 µg/ml、或約.01 µg/ml至約10 µg/ml、或約.01 µg/ml至約1 µg/ml、或約.01 µg/ml至約0.1µg/ml、或約1 µg/ml至約25 µg/ml、或約1 µg/ml至約10 µg/ml，或為約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5或15 µg/ml。
實施例20. 如實施例1至19中任一項之抗體或抗原結合片段，其能夠活化一人類FcγRIIIa。
實施例21.     如實施例20之抗體或抗原結合片段，其中活化係在將該抗體或抗原結合片段與經一IAV感染之一目標細胞(例如，一A549細胞)一起培育(例如，23小時)之後使用一宿主細胞(任擇地，一Jurkat細胞)確定，該宿主細胞包含：(i)該人類FcγRIIIa (任擇地，一F158對偶基因)；及(ii)可操作地連接至編碼一報導子，諸如一螢光素酶報導子之一序列的一NFAT表現控制序列。
實施例22.     如實施例21之抗體或抗原結合片段，其中活化係在將該抗體或抗原結合片段與經一H1N1 IAV感染之該目標細胞一起培育(任擇地，培育約23小時)之後確定，其中任擇地，該H1N1 IAV為A/PR8/34，及/或其中任擇地，該感染之一感染倍率(MOI)為6。
實施例23. 如實施例1至22中任一項之抗體或抗原結合片段，其能夠中和藉由一IAV及/或一IBV引起之感染。
實施例24. 如實施例23之抗體或抗原結合片段，其中該IAV及/或該IBV具有耐抗病毒性，其中任擇地，該抗病毒劑為奧司他韋(oseltamivir)。
實施例25. 如實施例1至24中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該IAV包含一N1 NA，該N1 NA包含胺基酸突變：H275Y；E119D + H275Y；S247N + H275Y；I222V；及/或N294S，其中任擇地，該IAV包含CA09或A/愛知。
實施例26. 如實施例1至25中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該IAV包含一N2 NA，該N2 NA包含胺基酸突變E119V、Q136K及/或R292K。
實施例27. 如實施例1至26中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠治療及/或預防一個體之(i)一IAV感染及/或(ii)一IBV感染。
實施例28. 如實施例1至27中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠治療及/或緩解由以下引起之一感染：(i)一H1N1病毒，其中任擇地，該H1N1病毒包含A/PR8/34；及/或(ii)一H3N2病毒，其中任擇地，該H3N2病毒任擇地包含A/香港/68。
實施例29. 如實施例1至28中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠在投予一有效量之該抗體或抗原結合片段之後預防受該IAV及/或該IBV感染之一個體之重量損失，任擇地持續(i)至多15天，或(ii)超過15天。
實施例30. 如實施例1至29中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠預防具有一IAV感染及/或一IBV感染之一個體的一體重損失超過10%，如藉由參考恰好在該IAV及/或該IBV感染之前的該個體之體重來確定。
實施例31. 如實施例1至30中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠延長具有一IAV感染及/或一IBV感染之一個體的存活。
實施例32. 如實施例1至31中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段在一小鼠(例如，一tg32小鼠)中具有如下之一活體內半衰期：(i)在約10天至約14天、約10.2天至約13.8天、約10.5天至約13.5天、約11天至約13天、約11.5天至約12.5天，在10天及14天之間、或在10.5天及13.5天之間、或在11天及13天之間，或為約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9或14.0天之一範圍內；或(ii)在約12天至約16天、約12.5天至15.5天、約13天至15天、約13.5天至約14.5天、或在12天及16天之間、或在13天及15天之間、或在13.5天及14.5天之間，或為約12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、1.36、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、1.56、15.7、15.8、15.9或16.0天之一範圍內。
實施例33. 如實施例1至32中任一項之抗體或抗原結合片段，其包含一重鏈可變域(VH)及一輕鏈可變域(VL)，該重鏈可變域(VH)包含一互補決定區(CDR)H1、一CDRH2及一CDRH3，且該輕鏈可變域(VL)包含一CDRL1、一CDRL2及一CDRL3，其中：(i)任擇地，該CDRH1包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 147、3、15、27、39、51、63、75、87、99、111、123、135、159及231中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含一個、二個或三個酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代；(ii)任擇地，該CDRH2包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 148、4、16、28、40、52、64、76、88、100、112、124、136、160及232中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含一個、二個或三個胺基酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代；(iii)該CDRH3包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 149、5、17、29、172、41、53、65、77、89、184、101、113、125、137、161及233中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含一個、二個或三個胺基酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代；(iv)任擇地，該CDRL1包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 153、9、21、33、45、57、69、81、93、105、117、129、141、165及234中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含一個、二個或三個胺基酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代；(v)任擇地，該CDRL2包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 154、10、22、34、46、58、70、82、94、106、118、130、142、166及235中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含一個、二個或三個胺基酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代；及/或(vi)任擇地，該CDRL3包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 155、11、23、35、175、178、181、47、59、71、83、95、187、193、107、119、131、143、190、167及236中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含具有一個、二個或三個胺基酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代。
實施例34. 如實施例33之抗體或抗原結合片段，其包含以下中所闡述之CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2及CDRL3胺基酸序列：(i)分別SEQ ID NOs.: 147-149及153-155；(ii)分別SEQ ID NOs.: 15-17及21-23；(iii)分別SEQ ID NOs.: 27-29及33-35；(iv)分別SEQ ID NOs.: 27、28、172及33-35；(v)分別SEQ ID NOs.: 27-29、33、34及175；(vi)分別SEQ ID NOs.: 27-29、33、34及178；(vii)分別SEQ ID NOs.: 27-29、33、34及181；(viii)分別SEQ ID NOs.: 27、28、172、33、34及175；(ix)分別SEQ ID NOs.: 27、28、172、33、34及178；(x)分別SEQ ID NOs.: 27、28、172、33、34及181；(xi)分別SEQ ID NOs.: 39-41及45-47；(xii)分別SEQ ID NOs.: 51-53及57-59；(xiii)分別SEQ ID NOs.: 63-65及69-71；(xiv)分別SEQ ID NOs.: 75-77及81-83；(xv)分別SEQ ID NOs.: 87-89及93-95；(xvi)分別SEQ ID NOs.: 87、88、184及93-95；(xvii)分別SEQ ID NOs.: 87-89、93、94及187；(xviii)分別SEQ ID NOs.: 87-89、93、94及190；(xix)分別SEQ ID NOs.: 87-89、93、94及193；(xx)分別SEQ ID NOs.: 87、88、184、93、94及187；(xxi)分別SEQ ID NOs.: 87、88、184、93、94及190；(xxii)分別SEQ ID NOs.: 87、88、184、93、94及193；(xxiii)分別SEQ ID NOs.: 87-89、141、142及131；(xxiv)分別SEQ ID NOs.: 99-101及105-107；(xxv)分別SEQ ID NOs.: 111-113及117-119；(xxvi)分別SEQ ID NOs.: 123-125及129-131；(xxvii)分別SEQ ID NOs.: 135-137及141-143；(xxviii)分別SEQ ID NOs.: 3-5及9-11；(xxix)分別SEQ ID NOs.: 159-161及165-167；或(xxx)分別SEQ ID NOs.: 231-233及234-236。
實施例35. 如實施例1至34中任一項之抗體或抗原結合片段，其中：(i)該VH包含與SEQ ID NOs.: 199、2、14、26、171、38、50、62、74、86、183、98、110、122、134、146、158、203、207、216及228中之任一者中所闡述之胺基酸序列具有至少80% (例如，80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多)之一致性的一胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其中序列變化任擇地限制於一或多個骨架區中及/或序列變化包含一或多個對一經生殖系編碼之胺基酸之取代；及/或(ii)該VL包含與SEQ ID NOs.: 201、8、20、32、44、56、68、80、92、104、116、128、140、152、174、177、180、186、189、192、164、205、209、217及230中之任一者中所闡述之胺基酸序列具有至少80% (例如，80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多)之一致性的一胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其中序列變化任擇地限制於一或多個骨架區中及/或序列變化包含一或多個對一經生殖系編碼之胺基酸之取代。
實施例36. 如實施例1至35之抗體或抗原結合片段，其中該VH及該VL包含以下中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成：(i)分別SEQ ID NOs.: 199及201；(ii)分別SEQ ID NOs.: 14及20；(iii)分別SEQ ID NOs.: 26及32；(iv)分別SEQ ID NOs.: 26及174；(v)分別SEQ ID NOs.: 26及177；(vi)分別SEQ ID NOs.: 26及180；(vii)分別SEQ ID NOs.: 171及32；(viii)分別SEQ ID NOs.: 171及174；(ix)分別SEQ ID NOs.: 171及177；(x)分別SEQ ID NOs.: 171及180；(xi)分別SEQ ID NOs.: 38及44；(xii)分別SEQ ID NOs.: 50及56；(xiii)分別SEQ ID NOs.: 62及68；(xiv)分別SEQ ID NOs.: 74及80；(xv)分別SEQ ID NOs.: 86及92；(xvi)分別SEQ ID NOs.: 86及186；(xvii)分別SEQ ID NOs.: 86及189；(xviii)分別SEQ ID NOs.: 86及192；(xix)分別SEQ ID NOs.: 183及92；(xx)分別SEQ ID NOs.: 183及186；(xxi)分別SEQ ID NOs.: 183及189；(xxii)分別SEQ ID NOs.: 183及192；(xxiii)分別SEQ ID NOs.: 98及104；(xxiv)分別SEQ ID NOs.: 110及116；(xxv)分別SEQ ID NOs.: 122及128；(xxvi)分別SEQ ID NOs.: 134及140；(xxvii)分別SEQ ID NOs.: 146及152；(xxviii)分別SEQ ID NOs.: 158及164；(xxix)分別SEQ ID NOs.: 2及8；(xxx)分別SEQ ID NOs.: 203及205；(xxxi)分別SEQ ID NOs.: 207及209；(xxxii)分別SEQ ID NOs.: 216及217；或(xxxiii)分別SEQ ID NOs.: 228及230。
實施例37. 如實施例1至36中任一項之抗體或抗原結合片段，其包含：(1)一CH1-CH3，其包含SEQ ID NO.:210或SEQ ID NO.:215中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或(2)一CL，其包含SEQ ID NO.:211中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
實施例38. 如實施例1至37中任一項之抗體或抗原結合片段，其包含：(1)包含SEQ ID NO.:212或213中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一重鏈；及(2)包含SEQ ID NO.:214中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一輕鏈。
實施例39. 如實施例1至38中任一項之抗體或抗原結合片段，其包含：(1)包含SEQ ID NO.:212中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一重鏈；及(2)包含SEQ ID NO.:214中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一輕鏈。
實施例40. 如實施例1至39中任一項之抗體或抗原結合片段，其包含：(1)包含SEQ ID NO.: 213中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一重鏈；及(2)包含SEQ ID NO.:214中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一輕鏈。
實施例41.     一種抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈可變域(VH)及一輕鏈可變域(VL)，該重鏈可變域(VH)包含一CDRH1、一CDRH2及一CDRH3，且該輕鏈可變域(VL)包含一CDRL1、一CDRL2及一CDRL3，其中：(i)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 147-149中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 153-155中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；(ii)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 15-17中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 21-23中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；(iii)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 27、28及29或172中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 33、34及35或175或178或181中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；(iv)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 39-41中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 45-47中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；(v)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 51-53中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 57-59中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；(vi)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 63-65中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 69-71中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；(vii)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 75-77中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 81-83中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；(viii)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 87、88及89或184中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 93、94及95或187或190或193中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；(ix)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 87、88、184中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 93-95中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；(x)其中該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 99-101中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 105-107中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；(xi)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 111-113中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 117-119中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；(xii)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 123-125中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 129-131中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；(xiii)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 135-137中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 141-143中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；(xiv)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 3-5中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 9-11中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；(xv)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 159-161中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 165-167中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；(xvi)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 87-89中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 141、142及131中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；或(xvii)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 231-233中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 234-236中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； 且其中該抗體或抗原結合片段能夠結合至來自(i)一A型流感病毒(IAV)，其中該IAV包含一第1組IAV、一第2組IAV或二者；及/或(ii)一B型流感病毒(IBV)之一神經胺酸酶(NA)。
實施例42. 一種抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈可變域(VH)及一輕鏈可變域(VL)，其中：(i)該VH包含SEQ ID NO: 199中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 201中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(ii)該VH包含SEQ ID NO: 14中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 20中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(iii)該VH包含SEQ ID NO: 26或171中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 32、174、177或180中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(iv)該VH包含SEQ ID NO: 38中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 44中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(v)該VH包含SEQ ID NO: 50中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 56中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(vi)該VH包含SEQ ID NO: 62中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 68中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(vii)該VH包含SEQ ID NO: 74中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 80中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(viii)該VH包含SEQ ID NO: 86或183中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 92、186、189、或192中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(ix)該VH包含SEQ ID NO: 98中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 104中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(x)該VH包含SEQ ID NO: 110中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 116中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(xi)該VH包含SEQ ID NO: 122中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 128中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(xii)該VH包含SEQ ID NO: 134中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 140中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(xiii)該VH包含SEQ ID NO: 146中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 152中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(xiv)該VH包含SEQ ID NO: 158中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 164中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(xv)   該VH包含SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 8中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(xvi)   該VH包含SEQ ID NO: 203中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 205中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(xvii)該VH包含SEQ ID NO: 207中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 209中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；或(xviii)該VH包含SEQ ID NO: 228中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 230中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
實施例43. 一種抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈可變域(VH)及一輕鏈可變域(VL)，其中：該VH包含SEQ ID NO.:216中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO.:217中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
實施例44. 如實施例42或43之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠結合至來自(i)一A型流感病毒(IAV)，其中該IAV包含一第1組IAV、一第2組IAV或二者；及/或(ii)一B型流感病毒(IBV)之一神經胺酸酶(NA)，且其中任擇地，該抗體或抗原結合片段能夠(1)抑制NA唾液酸酶活性及/或(2)中和藉由該IAV及/或該IBV引起之感染。
實施例45. 一種多肽，其包含根據SEQ ID NO.:219之胺基酸序列，其中該多肽能夠結合至一流感病毒神經胺酸酶(NA)。
實施例46. 如實施例45之多肽，其中該多肽包含一抗體重鏈可變域(VH)或其一片段，且根據SEQ ID NO.:219之胺基酸序列任擇地包含於該VH或其片段中。
實施例47. 如實施例45或46之多肽，其中根據SEQ ID NO.:219之胺基酸序列包含SEQ ID NOs.: 149、5、17、29、172、41、53、65、77、89、184、101、113、125、137及161中之任一者。
實施例48. 如實施例45至47中任一項之多肽，其中該多肽或VH進一步包含：(i)根據SEQ ID NO.:220之一胺基酸序列；及/或(ii)根據SEQ ID NO.:221之一胺基酸序列。
實施例49. 如實施例45至48中任一項之多肽，其進一步包含一抗體輕鏈可變域(VL)，其中任擇地，該VL包含：(i)根據SEQ ID NO.:222之一胺基酸序列；(ii)根據SEQ ID NO.:223之一胺基酸序列；及/或(iii)根據SEQ ID NO.:224之一胺基酸序列。
實施例50. 如實施例46至49中任一項之多肽，其中該VH包含以下或由以下組成：與SEQ ID NOs.: 199、2、14、26、171、38、50、62、74、86、183、98、110、122、134、146、158、203、207、216及228中之任一者之胺基酸序列具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%之一致性的一胺基酸序列。
實施例51. 如實施例49或50之多肽，其中該VL包含以下或由以下組成：與SEQ ID NOs.: 201、8、20、32、44、56、68、80、92、104、116、128、140、152、174、177、180、186、189、192、164、205、209、217及230中之任一者之胺基酸序列具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%之一致性的一胺基酸序列。
實施例52. 如實施例45至51中任一項之多肽，其中該多肽包含一抗體或其一抗原結合片段。
實施例53. 一種抗體或其一抗原結合片段，其包含一重鏈可變域(VH)胺基酸序列及一輕鏈可變域(VL)胺基酸序列，其中該VH包含以下或由以下組成：與SEQ ID NOs.: 199、2、14、26、171、38、50、62、74、86、183、98、110、122、134、146、158、203、207、216及228中之任一者之胺基酸序列具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%之一致性的一胺基酸序列，且其中該VL包含以下或由以下組成：與SEQ ID NOs.: 201、8、20、32、44、56、68、80、92、104、116、128、140、152、174、177、180、186、189、192、164、205、209、217及230中之任一者之胺基酸序列具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%之一致性的一胺基酸序列， 其中該抗體或其抗原結合片段能夠結合至來自(i)一A型流感病毒(IAV)，其中該IAV包含一第1組IAV、一第2組IAV或二者；及/或(ii)一B型流感病毒(IBV)之一神經胺酸酶(NA)。
實施例54. 如實施例45至52中任一項之多肽或如實施例53之抗體或抗原結合片段，其能夠結合至來自(i)一A型流感病毒(IAV)，其中該IAV包含一第1組IAV、一第2組IAV或二者；及/或(ii)一B型流感病毒(IBV)之一神經胺酸酶(NA)，且其中任擇地，該抗體或抗原結合片段能夠(1)抑制NA唾液酸酶活性及/或(2)中和藉由該IAV及/或該IBV引起之感染。
實施例55.     一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至：(i)一NA表位，其包含以下胺基酸(N1 NA編號)中之任一者或多者：R368、R293、E228、E344、S247、D198、D151、R118；及/或(ii)一NA表位，其包含以下胺基酸(N2 NA編號)中之任一者或多者：R371、R292、E227、E344、S247、D198、D151、R118。
實施例56.     一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至：(i)一NA表位，其包含胺基酸R368、R293、E228、D151及R118 (N1 NA編號)；及/或(ii)一NA表位，其包含胺基酸R371、R292、E227、D151及R118 (N2 NA編號)。
實施例57. 一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至包含於一NA活性位點中或包含一NA活性位點之一表位，其中任擇地，該NA活性位點包含以下胺基酸(N2編號)：R118、D151、R152、R224、E276、R292、R371、Y406、E119、R156、W178、S179、D/N198、I222、E227、H274、E277、D293、E425。
實施例58. 如實施例83至85中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該表位進一步包含以下NA胺基酸(N2編號)中之任一者或多者：E344、E227、S247及D198。
實施例59. 如實施例55至58中任一項之抗體或抗原結合片段，其能夠結合至包含一S245N胺基酸突變及/或一E221D胺基酸突變之一NA。
實施例60.     一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至一IBV NA表位，該IBV NA表位包含以下胺基酸中之任一者或多者：R116、D149、E226、R292及R374。
實施例61.     一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至一IBV NA表位，該IBV NA表位包含胺基酸R116、D149、E226、R292及R374。
實施例62. 如實施例55至61中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該流感包含一A型流感病毒、一B型流感病毒或二者。
實施例63. 如實施例1至44及53至62中任一項之抗體或抗原結合片段、或如實施例52之多肽，其為一IgG、IgA、IgM、IgE或IgD同型。
實施例64. 如實施例1至44及53至63中任一項之抗體或抗原結合片段、或如實施例52之多肽，其為選自IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之一IgG同型。
實施例65. 如實施例1至44及53至64中任一項之抗體或抗原結合片段、或如實施例52之多肽，其中該抗體或該抗原結合片段包含一人類抗體、一單株抗體、一經純化抗體、一單鏈抗體、一Fab、一Fab'、一F(ab')2或Fv。
實施例66. 如實施例1至44及53至65中任一項之抗體或抗原結合片段、或如實施例52之多肽，其中該抗體或抗原結合片段為一多特異性抗體或抗原結合片段。
實施例67. 如實施例66之抗體或抗原結合片段、或如實施例66之多肽，其中該抗體或抗原結合片段為一雙特異性抗體或抗原結合片段。
實施例68. 如實施例66或67之抗體或抗原結合片段，其包含：(i)一第一VH及一第一VL；及(ii)一第二VH及一第二VL，其中該第一VH及該第二VH不同且各自獨立地包含與SEQ ID NOs.: 199、2、14、26、171、38、50、62、74、86、183、98、110、122、134、146、158、203、207、216及228中之任一者中所闡述之胺基酸序列具有至少85%之一致性的一胺基酸序列，及其中該第一VL及該第二VL不同且各自獨立地包含與SEQ ID NOs.: 201、8、20、32、174、177、180、44、56、68、80、92、186、189、192、104、116、128、140、152、164、205、209、217及230中之任一者中所闡述之胺基酸序列具有至少85%之一致性的一胺基酸序列，且其中該第一VH及該第一VL共同形成一第一抗原結合位點，且其中該第二VH及該第二VL共同形成一第二抗原結合位點。
實施例69. 如實施例1至44及53至68中任一項之抗體或抗原結合片段、或如實施例52之多肽，其中該抗體或抗原結合片段包含一(例如，IgG1) Fc多肽或其一片段。
實施例70. 如實施例69之抗體或抗原結合片段、或如實施例69之多肽，其中該Fc多肽或其片段包含：(i)一突變，與不包含該突變之一參考Fc多肽相比，其增加與一人類FcRn之結合親和力(例如，如使用表面電漿子共振(SPR) (例如，Biacore，例如T200儀器，使用製造商的方案)所量測)；及/或(ii)一突變，與不包含該突變之一參考Fc多肽相比，其增加與一人類FcγR之結合親和力(例如，如使用表面電漿子共振(SPR) (例如，Biacore，例如T200儀器，使用製造商的方案)所量測)。
實施例71. 如實施例70之抗體或抗原結合片段、或如實施例70之多肽，其中增加與一人類FcRn之結合親和力的突變包含：M428L；N434S；N434H；N434A；N434S；M252Y；S254T；T256E；T250Q；P257I；Q311I；D376V；T307A；E380A；或其等之任何組合。
實施例72. 如實施例70或71之抗體或抗原結合片段、或如實施例70或71之多肽，其中增加與一人類FcRn之結合親和力的突變包含：(i) M428L/N434S；(ii) M252Y/S254T/T256E；(iii) T250Q/M428L；(iv) P257I/Q311I；(v) P257I/N434H；(vi) D376V/N434H；(vii) T307A/E380A/N434A；或(viii) (i)-(vii)之任何組合。
實施例73. 如實施例70至72中任一項之抗體或抗原結合片段、或如實施例70至72中任一項之多肽，其中增加與一人類FcRn之結合親和力的突變包含M428L/N434S。
實施例74. 如實施例70至73中任一項之抗體或抗原結合片段、或如實施例70至73中任一項之多肽，其中增強結合至一FcγR之該突變包含S239D；I332E；A330L；G236A；或其等之任何組合。
實施例75. 如實施例70至74中任一項之抗體或抗原結合片段、或如實施例70至74中任一項之多肽，其中增強結合至一FcγR之該突變包含：(i) S239D/I332E；(ii) S239D/A330L/I332E；(iii) G236A/S239D/I332E；或(iv) G236A/A330L/I332E，其中該Fc多肽或其片段任擇地包含在位置239處之Ser。
實施例76. 如實施例1至44及53至75中任一項之抗體或抗原結合片段、或如實施例45至52及63至75中任一項之多肽，其包含改變醣基化之一突變，其中改變醣基化之該突變包含N297A、N297Q或N297G，及/或該抗體或抗原結合片段經去醣基化及/或去岩藻醣基化。
實施例77. 一種抗體，其包含：(1)包含SEQ ID NO.:212中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一重鏈；及(2)包含SEQ ID NO.:214中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一輕鏈。
實施例78. 一種抗體，其包含：(1)包含SEQ ID NO.: 213中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一重鏈；及(2)包含SEQ ID NO.:214中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一輕鏈。
實施例79. 一種抗體，其包含：(1)各自包含SEQ ID NO.:212中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之二條重鏈；及(2)各自包含SEQ ID NO.:214中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之二條輕鏈。
實施例80. 一種抗體，其包含：(1)各自包含SEQ ID NO.: 213中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之二條重鏈；及(2)各自包含SEQ ID NO.:214中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之二條輕鏈。
實施例81. 一種經分離聚核苷酸，其編碼如實施例1至44及53至80中任一項之抗體或抗原結合片段，或編碼該抗體或該抗原結合片段之一VH、一重鏈、一VL及/或一輕鏈。
實施例82. 一種經分離聚核苷酸，其編碼如實施例45至52及63至76中任一項之多肽。
實施例83. 如實施例81或82之聚核苷酸，其中該聚核苷酸包含去氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)，其中該RNA任擇地包含信使RNA (mRNA)。
實施例84. 如實施例81或83中任一項之聚核苷酸，其包含一經修飾之核苷、一帽-1結構、一帽-2結構或其等之任何組合。
實施例85. 如實施例84之聚核苷酸，其中該聚核苷酸包含一假尿苷、一N6-甲基腺苷、一5-甲基胞苷、一2-硫代尿苷或其等之任何組合。
實施例86. 如實施例84之聚核苷酸，其中該假尿苷包含N1-甲基假尿苷。
實施例87.     如實施例81至86中任一項之聚核苷酸，其經密碼子最佳化以表現於一宿主細胞中。
實施例88. 如實施例87之聚核苷酸，其中該宿主細胞包含一人類細胞。
實施例89. 如實施例81至88中任一項之聚核苷酸，其包含與SEQ ID NOs.: 198、200、1、13、25、170、37、49、61、73、85、182、97、109、121、133、145、157、6、18、30、42、54、66、78、90、102、114、126、138、150、162、7、19、31、173、176、179、43、55、67、79、91、185、188、191、103、115、127、139、151、163、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120、132、144、156、168、202、206、204、208、227及229中之任一者或多者中所闡述之聚核苷酸序列具有至少50% (例如，50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、94%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多)之一致性的聚核苷酸。
實施例90. 如實施例89之聚核苷酸，其包含SEQ ID NO.:198之聚核苷酸序列及/或SEQ ID NO.:200之聚核苷酸序列。
實施例91. 一種重組載體，其包含如實施例81至90中任一項之聚核苷酸。
實施例92. 一種宿主細胞，其包含如實施例81至90中任一項之聚核苷酸及/或如實施例91之載體，其中該聚核苷酸任擇地對於該宿主細胞為異源的，及/或其中該宿主細胞能夠表現該經編碼之抗體或抗原結合片段或多肽。
實施例93. 一種經分離之人類B細胞，其包含如實施例81至90中任一項之聚核苷酸及/或如實施例91之載體，其中聚核苷酸任擇地對於該人類B細胞為異源性的及/或其中該人類B細胞為永生化的。
實施例94. 一種組成物，其包含：(i)如實施例1至44及53至80中任一項之抗體或抗原結合片段；(ii)如實施例45至52及63至76中任一項之多肽；(iii)如實施例81至90中任一項之聚核苷酸；(iv)如實施例91之重組載體； (v)如實施例92之宿主細胞；及/或(vi)如實施例93之人類B細胞，及一醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
實施例95. 如實施例94之組成物，其包含一第一抗體或抗原結合片段及一第二抗體或抗原結合片段，其中該第一抗體或抗原結合片段及該第二抗體或抗原結合片段中之每一者係不同的且各自根據如實施例1至44及53至80中任一項。
實施例96. 一種組成物，其包含囊封於一載劑分子中之如實施例81至90中任一項之聚核苷酸或如實施例91之載體，其中該載劑分子任擇地包含一脂質、一脂質衍生的遞送載劑，諸如一脂質體、一固體脂質奈米粒子、一油性懸浮液、一次微米級脂質乳液、一脂質微泡、一逆脂質微胞、一耳蝸脂質體、一脂質微管、一脂質微柱、脂質奈米粒子(LNP)或一奈米尺度平台。
實施例97. 一種製備一如實施例1至44及53至80中任一項之抗體或抗原結合片段之方法，其包含在足以使如實施例92之宿主細胞或如實施例93之人類B細胞分別表現該抗體或抗原結合片段之一時間及條件下培養該宿主細胞或該人類B細胞。
實施例98.     如實施例97之方法，其進一步包含分離該抗體或抗原結合片段。
實施例99. 一種治療或預防一個體之一IAV感染及/或一IBV感染之方法，該方法包含向該個體投予一有效量之：(i)如實施例1至44及53至80中任一項之抗體或抗原結合片段；(ii)如實施例45至52及63至76中任一項之多肽；(iii)如實施例81至90中任一項之聚核苷酸；(iv)如實施例91之重組載體；(v)如實施例92之宿主細胞；(vi)如實施例93之人類B細胞；及/或(vii)如實施例94至96中任一項之組成物。
實施例100.   一種治療或預防一人類個體之一流感感染之方法，該方法包含向該個體投予如實施例81至90中任一項之聚核苷酸、如實施例91之重組載體或如實施例96之組成物，其中該聚核苷酸包含mRNA。
實施例101.如實施例100之方法，其中該流感感染包含一IAV感染及/或一IBV感染。
實施例102.   如實施例99至101中任一項之方法，其包含向該個體投予一單次劑量之該抗體或抗原結合片段、多肽、聚核苷酸、重組載體、宿主細胞或組成物。
實施例103.   如實施例99至101中任一項之方法，其包含向該個體投予二個或更多個劑量之該抗體或抗原結合片段、多肽、聚核苷酸、重組載體、宿主細胞或組成物。
實施例104.如實施例99至103中任一項之方法，其包含任擇地在一流感季節之前或在一流感季節期間，每年一次向該個體投予一劑量之該抗體或抗原結合片段、多肽、聚核苷酸、重組載體、宿主細胞或組成物。
實施例105.   如實施例99至103中任一項之方法，其包含每年向該個體投予一劑量之該抗體或抗原結合片段、多肽、聚核苷酸、重組載體、宿主細胞或組成物二次或更多次；例如約每6個月一次。
實施例106.   如實施例99至105中任一項之方法，其包含肌肉內、皮下或靜脈內投予該抗體或抗原結合片段、多肽、聚核苷酸、重組載體、宿主細胞或組成物。
實施例107.   如實施例99至106中任一項之方法，其中該治療及/或預防包含暴露後預防。
實施例108.   如實施例99至107中任一項之方法，其中該個體已接受、正接受或將接受一抗病毒劑。
實施例109.   如實施例108之方法，其中該抗病毒劑包含一神經胺酸酶抑制劑、一流感聚合酶抑制劑或二者。
實施例110.   如實施例108或109之方法，其中該抗病毒劑包含奧司他韋(oseltamivir)、紮那米韋(zanamivir)、巴洛沙韋(baloxavir)、帕拉米韋(peramivir)、拉尼米韋(laninamivir)或其等之任何組合。
實施例111.   如實施例1至44及53至80中任一項之抗體或抗原結合片段、如實施例45至52及63至76中任一項之多肽、如實施例81至90中任一項之聚核苷酸、如實施例91之重組載體、如實施例92之宿主細胞、如實施例93之人類B細胞及/或如實施例94至96中任一項之組成物，係供用於治療或預防一個體之一IAV感染及/或一IBV感染的一方法中。
實施例112.   如實施例1至44及53至80中任一項之抗體或抗原結合片段、如實施例45至52及63至76中任一項之多肽、如實施例81至90中任一項之聚核苷酸、如實施例91之重組載體、如實施例92之宿主細胞、如實施例93之人類B細胞及/或如實施例94至96中任一項之組成物，其係供用於製備用以治療一個體之一IAV感染及/或一IBV感染的一藥劑。
實施例113.   一種用於活體外診斷一IAV感染及/或一IBV感染之方法，該方法包含：(i)使來自一個體之一樣品與如實施例1至44及53至80中任一項之一抗體或抗原結合片段接觸；及(ii)偵測包含一抗原及該抗體或包含一抗原及該抗原結合片段之一複合物。
實施例114.   如實施例99至110及113中任一項之方法或如實施例111及112中任一項之所用之抗體或抗原結合片段、多肽、聚核苷酸、重組載體、宿主細胞、人類B細胞及/或組成物，其中：(i)該IAV包含一第1組IAV、一第2組IAV或二者，其中任擇地，該第1組IAV NA包含一N1、一N4、一N5及/或一N8；及/或該第2組IAV NA包含一N2、一N3、一N6、一N7及/或一N9，其中進一步任擇地，該N1來自A/加利福尼亞/07/2009、來自A/加利福尼亞/07/2009 I223R/H275Y、來自A/豬/江蘇/J004/2018、來自A/斯德哥爾摩/18/2007、來自A/布利斯班/02/2018、來自A/密西根/45/2015、來自A/密西西比/3/2001、來自A/荷蘭/603/2009、來自A/荷蘭/602/2009、來自A/越南/1203/2004、來自A/G4/SW/山東/1207/2016、來自A/G4/SW/河南/SN13/2018、來自A/G4/SW/江蘇/J004/2018及/或來自A/新澤西州/8/1976；該N4來自A/綠頭鴨/荷蘭/30/2011；該N5來自A/水鳥/韓國/CN5/2009；該N8來自A/港灣海豹/新罕布夏/179629/2011；該N2來自A/華盛頓/01/2007、來自A/香港/68、來自A/香港/2671/2019、來自A/南澳大利亞/34/2019、來自A/瑞士/8060/2017、來自A/新加坡/INFIMH-16-0019/2016、來自A/瑞士/9715293/2013、來自A/列寧格勒/134/17/57、來自A/佛羅里達州/4/2006、來自A/荷蘭/823/1992、來自A/挪威/466/2014、來自A/德克薩斯/50/2012、來自A/維多利亞/361/2011、來自A/SW/墨西哥/SG1444/2011、來自A/愛知/2/1968、來自A/比爾托芬/21793/1972、來自A/荷蘭/233/1982、來自A/上海/11/1987、來自A/南昌/933/1995、來自A/福井/45/2004、A/布利斯班/10/2007、來自A/坦尚尼亞/205/2010；該N3來自A/加拿大/rv504/2004；該N6來自A/豬/安大略/01911/1/99；該N7來自A/荷蘭/078/03；及/或該N9來自A/安徽/2013、來自A/香港/56/2015；及/或(ii)該IBV NA來自：B/李/10/1940 (祖性)；B/布利斯班/60/2008 (維多利亞)；B/馬來西亞/2506/2004 (維多利亞)；B/馬來西亞/3120318925/2013 (山形)；B/威斯康辛州/1/2010 (山形)；B/山梨/166/1998 (山形)；B/布利斯班/33/2008 (維多利亞)；B/科羅拉多/06/2017 (維多利亞)；B/湖北-吳江/158/2009 (山形)；B/麻薩諸塞州/02/2012 (山形)；B/荷蘭/234/2011；B/伯斯/211/2001 (山形)；B/普吉島/3073/2013 (山形)；B/德克薩斯/06/2011 (山形)；B/香港/05/1972；B/哈爾濱/7/1994 (維多利亞)；B/華盛頓/02/2019 (維多利亞)；B/伯斯/211/2011；或其等之任何組合。 表1.某些序列及SEQ ID編號之表
SEQ ID NO 序列 標識符
1 CAAGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAGGCCTGGGTCCTCGGTGAGGATCTCCTGCAAGGCCTCT GGTGACACCTTCAACAACTATGTTCTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGGGGA ATCATCCCTATCTCTGGTATCCCACATTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCGCAATTATCGCGGACGAATCCGCGAGCACAGTCTACATGGAGTTGAGCAGCCTACGATCTGAGGACTCGGCCGTATATTACTGT GCGAGAGCGGTTTCCGATTATTTTAATCGAGACCTCGGCTGGGATGATTACTACTTTCCTTTGTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG FNI1 VH (wt-nt)
2 QVQLVQSGAEVKRPGSSVRISCKAS GDTFNNYVLSWVRQAPGQGLEWMGG IIPISGIPHYAQKFQGRVAIIADESASTVYMELSSLRSEDSAVYYC ARAVSDYFNRDLGWDDYYFPLWGQGTLVTVSS FNI1 VH (aa)
3 GDTFNNYV FNI1 CDRH1 (aa)
4 IIPISGIP FNI1 CDRH2 (aa)
5 ARAVSDYFNRDLGWDDYYFPL FNI1 CDRH3 (aa)
6 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAGGCCAGGATCCAGCGTGCGGATCAGCTGCAAGGCTTCTGGCGACACCTTCAACAATTACGTGCTGTCCTGGGTGAGGCAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGCGGCATCATCCCCATCAGCGGCATCCCTCACTACGCCCAGAAGTTTCAGGGCAGGGTGGCCATCATCGCTGACGAGTCCGCTAGCACAGTGTATATGGAGCTGTCTTCCCTGAGATCTGAGGATTCCGCCGTGTACTATTGTGCCAGAGCCGTGTCCGACTATTTCAACCGCGATCTGGGCTGGGACGATTACTATTTTCCACTGTGGGGACAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCT FNI1 VH (co-nt)
7 GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTTCTGCAGGGCCAGT CGGAGTGTTAGTGACAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTTT GGTGCCTCCACCAGGGCCACTGGTGTCCCAGCCAGGTTCGGTGGCAGTGGGTCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGT CAGCATTATAATACCTGGCCTCCGTGGACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAAC FNI1 Vk (wt-nt)
8 EIVMTQSPATLSVSPGERATLFCRAS RSVSDNLAWYQQKPGQAPRLLIF GASTRATGVPARFGGSGSGTQFTLTISSLQSEDFAVYYC QHYNTWPPWTFGQGTKVEIK FNI1 VK (aa)
9 RSVSDN FNI1 CDRL1(aa)
10 GAS FNI1 CDRL2(aa)
11 QHYNTWPPWT FNI1 CDRL3(aa)
12 GAGATCGTGATGACCCAGTCTCCTGCCACACTGTCCGTGTCCCCAGGCGAGAGGGCCACACTGTTCTGCAGGGCTAGCAGGTCCGTGTCCGACAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCTCCCAGACTGCTGATCTTTGGAGCTTCCACCAGAGCTACAGGCGTGCCAGCTAGGTTCGGAGGAAGCGGATCTGGCACCCAGTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGAGCGAGGATTTCGCCGTGTACTATTGTCAGCACTATAATACCTGGCCCCCTTGGACATTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAG FNI1 Vk (co-nt)
13    CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAGGCCTGGGTCCTCGGTGAGGGTCTCCTGCAAGGCTTCT GGAGCCACCTTCAATAACCATGTTCTCACCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGG ATCATCCCTGTCTCTGGAAAAACAACCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCGCGATAAGCACGGACGAATCCGCGAGCACAGCCTATATGGAGTTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACTCGGCCATATATTACTGT GCGAGAGCGGTTTCCGATTACTTTAATCGAGACCTCGGCTGGGAAGATTATTACTTTCCGATCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCTTCAG FNI2 VH (wt-nt)
14 QVQLVQSGAEVKRPGSSVRVSCKAS GATFNNHVLTWVRQAPGQGLEWMGG IIPVSGKTTYAQKFQGRVAISTDESASTAYMELSSLRSEDSAIYYC ARAVSDYFNRDLGWEDYYFPIWGQGTLVTVSS FNI2 VH (aa)
15 GATFNNHV FNI2 CDRH1 (aa)
16 IIPVSGKT FNI2 CDRH2 (aa)
17 ARAVSDYFNRDLGWEDYYFPI FNI2 CDRH3 (aa)
18 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAGGCCAGGATCCAGCGTGCGGGTGAGCTGCAAGGCTTCTGGAGCTACCTTCAACAATCACGTGCTGACATGGGTGAGGCAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGCGGCATCATCCCCGTGTCCGGCAAGACCACATACGCCCAGAAGTTTCAGGGCAGGGTGGCTATCAGCACCGATGAGTCCGCCAGCACAGCTTATATGGAGCTGTCTTCCCTGAGATCTGAGGACTCCGCCATCTACTATTGTGCCAGAGCCGTGTCCGACTACTTCAACCGCGATCTGGGCTGGGAGGACTACTATTTTCCCATCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCT FNI2 VH (co-nt)
19 GACGTAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGT CAGAGTGTTAGTAGCAACTTGGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTAT GGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTGTCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGT CAGCACTATAATAACTGGCCTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGTTGGAAATCAAAC FNI2 Vk (wt-nt)
20 DVVMTQSPATLSVSPGERATLSCRAS QSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIY GASTRATGVPARFSGSGSGTQFTLTISSLQSEDFAVYYC QHYNNWPPWTFGQGTKLEIK FNI2 VK (aa)
21 QSVSSN FNI2 CDRL1(aa)
22 GAS FNI2 CDRL2(aa)
23 QHYNNWPPWT FNI2 CDRL3(aa)
24 GACGTGGTCATGACCCAGTCTCCTGCCACACTGAGCGTGTCTCCAGGAGAGAGGGCCACCCTGTCCTGCAGGGCTTCCCAGAGCGTGTCCAGCAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCTCCCAGGCTGCTGATCTATGGAGCTAGCACCAGAGCTACAGGCGTGCCAGCTCGCTTCTCTGGATCCGGAAGCGGCACACAGTTTACCCTGACAATCTCTTCCCTGCAGTCTGAGGATTTCGCCGTGTACTATTGTCAGCACTACAACAATTGGCCCCCTTGGACCTTTGGCCAGGGCACAAAGCTGGAGATCAAG FNI2 Vk (co-nt)
25 CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCGGGGGCTGAGGTGAAGAGGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCT GGAGCCACCTTCAGCAACAATGTTATAGCCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGGGGG ATCCACCCTATCTCTGCTACAGCAACCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCGCGATTGCCGCGGACGAATTAACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGAATGGCCTGAGATCTGAGGACTCGGCCGTGTATTACTGT GCGAGAGCGGGGTCCGATTACTTTAATAGAGACCTCGGCTGGGAAAATTACTACTTTGACTCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGTCAG FNI3 VH (wt-nt)
26 QVQLVQSGAEVKRPGSSVKVSCKAS GATFSNNVIAWVRQAPGQGLEWMGG IHPISATATYAQKFQGRVAIAADELTSTAYMELNGLRSEDSAVYYC ARAGSDYFNRDLGWENYYFDSWGQGTLVTVSS FNI3 VH (aa)
27 GATFSNNV FNI3 CDRH1 (aa)
28 IHPISATA FNI3 CDRH2 (aa)
29 ARAGSDYFNRDLGWENYYFDS FNI3 CDRH3 (aa)
30 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGAGCTGAGGTGAAGAGGCCAGGATCCAGCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCAGCGGCGCTACCTTCAGCAACAATGTGATCGCTTGGGTGAGACAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGAGGAATCCACCCTATCAGCGCCACCGCTACATACGCCCAGAAGTTTCAGGGCAGAGTGGCTATCGCCGCTGACGAGCTGACCTCTACAGCCTATATGGAGCTGAACGGCCTGCGCAGCGAGGATTCCGCCGTGTACTATTGTGCCAGGGCTGGCTCTGACTACTTCAACCGGGATCTGGGCTGGGAGAATTACTATTTTGACTCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCTTCC FNI3 VH (co-nt)
31 GAAATATTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGT CAGGATGTTAGCGGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAGACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTTATCTAT GGTGCATCCACGAGGGCCACTGGTGTCCCAGCCAGGTTCACTGGCGCTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAGGATTTTGCACTTTATTACTGT CAGCACTATAATAACTGGCCTCCGTGGACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAAC FNI3 Vk (wt-nt)
32 EILMTQSPATLSVSPGERATLSCRAS QDVSGNLAWYQQRPGQAPRLLIY GASTRATGVPARFTGAGSGTEFTLTISSLQSEDFALYYC QHYNNWPPWTFGQGTKVEIK FNI3 Vk (aa)
33 QDVSGN FNI3 CDRL1(aa)
34 GAS FNI3 CDRL2(aa)
35 QHYNNWPPWT FNI3 CDRL3(aa)
36 GAGATCCTGATGACCCAGTCCCCTGCCACACTGTCCGTGTCCCCAGGAGAGAGGGCCACCCTGAGCTGCAGGGCTTCTCAGGACGTGTCCGGCAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAGACCAGGACAGGCTCCAAGGCTGCTGATCTATGGAGCTTCCACCAGGGCTACAGGCGTGCCAGCTAGATTCACCGGCGCTGGAAGCGGCACAGAGTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGTCTGAGGATTTCGCTCTGTACTATTGTCAGCACTACAACAATTGGCCCCCTTGGACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG FNI3 Vk (co-nt)
37 CAGGAGCAGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCGGGGTCCTCGGTGAGGGTCTCCTGCAAGGCCTCT GGAGACACCTTCAGCAGATATACTATCAGCTGGGTTCGACAGGCCCCCGGACAAGGACTTGAGTGGATGGGAGGG ATCATCGCTCTCTCTCGAAGAGCGACATACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTTACCATTACCGCGGACGAATCCGCGACCACAGCCTACATACAACTGAGCGGCCTGACATCTGACGACACGGCCGTATATTACTGT GCGAGAGCACACTCCGATTACTTTAATAGAGACCTCGGCTGGGAAGATTACTACTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG FNI4 VH (wt-nt)
38 QEQLVQSGAEVKKPGSSVRVSCKAS GDTFSRYTISWVRQAPGQGLEWMGG IIALSRRATYAQKFQGRVTITADESATTAYIQLSGLTSDDTAVYYC ARAHSDYFNRDLGWEDYYFDYWGQGTLVTVSS FNI4 VH (aa)
39 GDTFSRYT FNI4 CDRH1 (aa)
40 IIALSRRA FNI4 CDRH2 (aa)
41 ARAHSDYFNRDLGWEDYYFDY FNI4 CDRH3 (aa)
42 CAGGAGCAGCTGGTGCAGTCCGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCAGGATCCAGCGTGAGAGTGAGCTGCAAGGCTTCTGGCGACACCTTCTCTAGATACACAATCTCCTGGGTGCGCCAGGCTCCTGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGAGGAATCATCGCTCTGAGCAGGCGGGCCACCTACGCTCAGAAGTTTCAGGGCCGCGTGACCATCACAGCCGATGAGTCTGCCACCACAGCTTATATCCAGCTGTCCGGCCTGACCAGCGACGATACAGCCGTGTACTATTGTGCCAGGGCTCACAGCGACTACTTCAACCGGGATCTGGGCTGGGAGGACTACTATTTTGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCTTCC FNI4 VH (co-nt)
43 GAAGTAGTGCTGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCTAGGGGAAAGAGCCATCCTCTCCTGCAGGGCCAGT CAGAGTGTTAGCACCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAGACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTCT GGTGCATCCACCAGGGCCACGGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACGCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGT CAGCAGTATAATAACTGGCCTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAGAC FNI4 Vk (wt-nt)
44 EVVLTQSPATLSVSLGERAILSCRAS QSVSTNLAWYQQRPGQAPRLLIS GASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNNWPPWTFGQGTKVEIR FNI4 VK (aa)
45 QSVSTN FNI4 CDRL1 (aa)
46 GAS FNI4 CDRL2 (aa)
47 QQYNNWPPWT FNI4 CDRL3 (aa)
48 GAGGTGGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACACTGTCCGTGTCCCTGGGAGAGAGGGCTATCCTGAGCTGCAGGGCTAGCCAGTCCGTGTCCACCAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAGACCAGGACAGGCTCCAAGGCTGCTGATCAGCGGAGCTTCTACCAGGGCTACAGGCATCCCAGCCAGATTCAGCGGCTCTGGCTCCGGCACAGAGTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGTCTGAGGACTTCGCCGTGTACTATTGTCAGCAGTATAACAATTGGCCCCCTTGGACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAGG FNI4 Vk (co-nt)
49 CAGGTGCAGCTGATACAATCTGAGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAGGGTCTCCTGCAAGGCTTCT GGAGACACCTTCAGCAAATATACTATCGGCTGGGTGCGACAGGCCCCCGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGG ATCATCCCTCTCTCTCGAACAGCGACCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGACCACAGTTTACATGCAACTGAGCGGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGCATATTACTGT GCGAGAGCACGCTCGGATTACTTTAATAGAGACCTCGGCTGGGACGATTACTACTTTGATTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG FNI5 VH (wt-nt)
50 QVQLIQSEAEVKKPGSSVRVSCKAS GDTFSKYTIGWVRQAPGQGLEWMGG IIPLSRTATYAQKFQGRVTITADESTTTVYMQLSGLRSDDTAAYYC ARARSDYFNRDLGWDDYYFDYWGQGTLVTVSS FNI5 VH (aa)
51 GDTFSKYT FNI5 CDRH1 (aa)
52 IIPLSRTA FNI5 CDRH2 (aa)
53 ARARSDYFNRDLGWDDYYFDY FNI5 CDRH3 (aa)
54 CAGGTGCAGCTGATCCAGAGCGAGGCCGAGGTGAAGAAGCCAGGCTCCAGCGTGAGGGTGAGCTGCAAGGCTTCTGGCGACACATTCTCTAAGTACACCATCGGATGGGTGCGGCAGGCTCCAGGACAGGGCCTGGAGTGGATGGGCGGCATCATCCCTCTGTCTAGAACAGCCACCTACGCTCAGAAGTTTCAGGGCCGCGTGACAATCACCGCTGACGAGTCCACCACAACCGTGTATATGCAGCTGTCCGGCCTGAGAAGCGACGATACAGCCGCTTACTATTGTGCCAGGGCTCGGTCCGACTACTTCAACCGCGATCTGGGCTGGGACGATTACTATTTTGATTATTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGTCTTCC FNI5 VH (co-nt)
55 GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCAACCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGT CAGACTGTTAGCACCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAGCCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTCT GGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACGCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGT CAGCAGTATAATAATTGGCCTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAGAC FNI5 Vk (wt-nt)
56 EIVMTQSPANLSVSPGERATLSCRAS QTVSTNLAWYQQKPGQAPRLLIS GASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNNWPPWTFGQGTKVEIR FNI5 VK (aa)
57 QTVSTN FNI5 CDRL1(aa)
58 GAS FNI5 CDRL2(aa)
59 QQYNNWPPWT FNI5 CDRL3(aa)
60 GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCTGCTAACCTGTCCGTGTCCCCAGGAGAGAGGGCCACACTGTCCTGCCGGGCTAGCCAGACCGTGTCTACAAATCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGCTCCAAGGCTGCTGATCAGCGGAGCTTCTACCAGAGCTACAGGCATCCCAGCTCGCTTCAGCGGATCTGGATCCGGCACCGAGTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGAGCGAGGACTTCGCCGTGTACTATTGTCAGCAGTATAACAATTGGCCCCCTTGGACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAGA FNI5 Vk (co-nt)
61 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCCTCT GGAGGCACCTTCAGTAGTCAAGTTATCAGCTGGGTGCGAGAGGCCCCAGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGG ATCATTCCTATCACTGGAATAGCGAACAACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGGATCCACGGGCACAGTCTACATGGAGTTGAGCAGCCTGAGATCTGGGGACACGGCCGTCTATTACTGT GCGAGAGCGGGTTCGGATTATTTTAATAGAGACCTCGGCTGGGAAAATTACTACTTTGAATATTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG FNI6 VH (wt-nt)
62 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSQVISWVREAPGQGLEWMGG IIPITGIANNAQKFQGRVTITADGSTGTVYMELSSLRSGDTAVYYC ARAGSDYFNRDLGWENYYFEYWGQGTLVTVSS FNI6 VH (aa)
63 GGTFSSQV FNI6 CDRH1 (aa)
64 IIPITGIA FNI6 CDRH2 (aa)
65 ARAGSDYFNRDLGWENYYFEY FNI6 CDRH3 (aa)
66 CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCAGGCTCCAGCGTGAAGGTGTCTTGCAAGGCTTCCGGCGGCACCTTCTCTTCCCAGGTCATCTCTTGGGTGAGGGAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGCGGCATCATCCCTATCACAGGCATCGCCAACAATGCTCAGAAGTTTCAGGGCAGAGTGACCATCACAGCCGACGGCAGCACCGGCACAGTGTACATGGAGCTGAGCTCTCTGCGCTCTGGCGATACCGCCGTGTACTATTGTGCCAGGGCTGGCTCCGACTACTTCAACCGGGATCTGGGCTGGGAGAATTACTATTTTGAGTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCAGC FNI6 VH (co-nt)
67 GAAATCGTGATGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTATCTCCAGGGGAAAGAGCCATCCTCTCCTGCAGGGCCAGT CAGAGTGTTAGCACCCACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGACTCCTCGTTTTT GATGCATCCACCAGGGCCACTGGTGTCCCAGCCAGATTCGGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTCTGCTGTTTATTACTGT CAACACTATAATAACTGGCCTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAACGTGGAAATCAGAC FNI6 Vk (wt-nt)
68 EIVMTQSPATLSVSPGERAILSCRAS QSVSTHLAWYQQKPGQAPRLLVF DASTRATGVPARFGGSGSGTEFTLTISSLQSEDSAVYYC QHYNNWPPWTFGQGTNVEIR FNI6 VK (aa)
69 QSVSTH FNI6 CDRL1(aa)
70 DAS FNI6 CDRL2(aa)
71 QHYNNWPPWT FNI6 CDRL3(aa)
72 GAGATCGTGATGACCCAGTCTCCTGCCACACTGTCCGTGTCCCCAGGAGAGAGGGCTATCCTGTCCTGCAGGGCTAGCCAGTCCGTGTCCACCCACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCTCCCAGGCTGCTGGTGTTCGACGCTAGCACCAGAGCTACAGGCGTGCCAGCTAGGTTCGGAGGAAGCGGATCTGGCACAGAGTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGATTCCGCCGTGTACTATTGTCAGCATTATAACAATTGGCCCCCTTGGACCTTTGGCCAGGGCACAAACGTGGAGATCAGA FNI6 Vk (co-nt)
73 CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAAGTCTCCTGTAAGACTTCT GGAGGCACCTTCAATAGGCAAGTTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCAGGACAAGGACTTGAGTGGATGGGAGGG ATCCTCCCTCTTACTGGTAGAGGGGACGAGGCAGAGAGGTTTCAGGGCAGAGTCACCATTACCGCGGACGAATCTGAGAGTACAGTCTACATGGACTTGAGCAGCCTGAGATCTGGGGACACGGCCGTCTATTACTGT GCGAGAGCGCGTTCGGATTACTTTAATAGAGACCTCGGCTGGGAAAATTACTACTTTGAATCTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG FNI7 VH (wt-nt)
74 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTS GGTFNRQVISWVRQAPGQGLEWMGG ILPLTGRGDEAERFQGRVTITADESESTVYMDLSSLRSGDTAVYYC ARARSDYFNRDLGWENYYFESWGQGTLVTVSS FNI7 VH (aa)
75 GGTFNRQV FNI7 CDRH1 (aa)
76 ILPLTGRG FNI7 CDRH2 (aa)
77 ARARSDYFNRDLGWENYYFES FNI7 CDRH3 (aa)
78 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCAGGCTCCAGCGTGAAGGTGTCTTGCAAGACCTCCGGCGGCACATTCAACAGGCAGGTCATCAGCTGGGTGCGGCAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGAGGAATCCTGCCTCTGACCGGCAGGGGCGACGAGGCCGAGAGATTTCAGGGCCGCGTGACCATCACAGCTGATGAGTCCGAGAGCACCGTGTACATGGACCTGTCTTCCCTGAGAAGCGGCGATACAGCCGTGTACTATTGTGCCAGGGCTCGGTCTGACTATTTCAACCGCGATCTGGGCTGGGAGAATTACTATTTTGAGTCTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCT FNI7 VH (co-nt)
79 GAAATCGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTATCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGT CAGAGTGTTAGTACCGACTTAGTCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCCGGCTCCTCATTTAT GATGCATCCACTAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCGGTGGCAGGGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTCTGCTGTTTATTACTGT CAGCACTATTCTTACTGGCCTCCGTGGACATTCGGCCAAGGGACCAAAGTGGAAATCAATC FNI7 Vk (wt-nt)
80 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRAS QSVSTDLVWYQQKPGQAPRLLIY DASTRATGIPARFGGRGSGTEFTLTISSLQSEDSAVYYC QHYSYWPPWTFGQGTKVEIN FNI7 VK (aa)
81 QSVSTD FNI7 CDRL1(aa)
82 DAS FNI7 CDRL2(aa)
83 QHYSYWPPWT FNI7 CDRL3(aa)
84 GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCTGCCACACTGTCCGTGTCCCCAGGAGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGGGCTAGCCAGTCCGTGTCCACAGACCTGGTGTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGCTCCAAGGCTGCTGATCTATGATGCCTCTACCAGAGCTACAGGCATCCCAGCTAGGTTCGGAGGAAGGGGATCCGGCACCGAGTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGAGCGAGGACTCCGCCGTGTACTATTGTCAGCACTACAGCTATTGGCCCCCTTGGACCTTCGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAC FNI7 Vk (co-nt)
85 CAGGTCCACCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGGAGCCTGGGTCCTCGGTGACGGTCTCCTGCAAGGCATCT GGAGGCAGCTTCAACAACCAGGCTATTAGCTGGGTGCGACAGGCCCCAGGACAAGGCCTTGAGTGGATGGGAGGG ATCTTCCCTATCTCTGGCACACCGACCAGCGCACAGAGGTTCCAGGGCAGAGTCACATTTACCGCGGACGAGTCCACGACCACAGTCTACATGGATCTGAGCAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTCTACTACTGT GCGAGAGCGGGTTCGGATTACTTTAATAGAGACCTCGGCTGGGAAAACTACTACTTTGCGTCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG FNI9 VH (wt-nt)
86 QVHLVQSGAEVKEPGSSVTVSCKAS GGSFNNQAISWVRQAPGQGLEWMGG IFPISGTPTSAQRFQGRVTFTADESTTTVYMDLSSLRSDDTAVYYC ARAGSDYFNRDLGWENYYFASWGQGTLVTVSS FNI9 VH (aa)
87 GGSFNNQA FNI9 CDRH1 (aa)
88 IFPISGTP FNI9 CDRH2 (aa)
89 ARAGSDYFNRDLGWENYYFAS FNI9 CDRH3 (aa)
90 CAGGTGCACCTGGTGCAGAGCGGAGCTGAGGTGAAGGAGCCAGGATCCAGCGTGACAGTGTCTTGCAAGGCTTCCGGCGGCAGCTTCAACAATCAGGCTATCTCCTGGGTGAGGCAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGCGGCATCTTTCCCATCTCTGGCACACCTACCTCCGCCCAGAGGTTCCAGGGAAGGGTGACCTTCACCGCTGACGAGAGCACCACAACCGTGTACATGGATCTGTCTTCCCTGAGATCTGACGATACCGCCGTGTACTATTGTGCCAGAGCTGGCTCCGACTATTTCAACCGCGATCTGGGCTGGGAGAATTACTATTTTGCTTCCTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCTCT FNI9 VH (co-nt)
91 GAAATCGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTCTATCTTCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGT CGGAGTGTTAGTAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATTTAT GATGCATCCACCAGGGCCACTGGTTTTTCAGCCAGGTTCGCTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTCTGCTATTTATTACTGT CAGCAGTATAATAACTGGCCTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAAC FNI9 Vk (wt-nt)
92 EIVMTQSPATLSLSSGERATLSCRAS RSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIY DASTRATGFSARFAGSGSGTEFTLTISSLQSEDSAIYYC QQYNNWPPWTFGQGTKVEIK FNI9 VK (aa)
93 RSVSSN FNI9 CDRL1(aa)
94 DAS FNI9 CDRL2(aa)
95 QQYNNWPPWT FNI9 CDRL3(aa)
96 GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCAGCCACACTGAGCCTGTCCAGCGGAGAGAGGGCCACCCTGTCCTGCAGGGCTTCCCGGAGCGTGTCTTCCAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCTCCCAGACTGCTGATCTATGACGCCTCTACCAGAGCTACAGGCTTCTCCGCCAGGTTTGCTGGATCTGGATCCGGCACAGAGTTCACCCTGACAATCAGCTCTCTGCAGAGCGAGGATTCTGCTATCTACTATTGTCAGCAGTACAACAATTGGCCCCCTTGGACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG FNI9 Vk (co-nt)
97 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAAGTCTCCTGCAAGGCTTCT GGAGGCACCTTGAGTAGTCAAGTTATTAGCTGGGTGCGACAGGCCCCAGGACAAGGACTGGAGTGGATCGGAGGG ATCATCCCCACCACTGGTACAGGGGGCGCGGCAGAGGGGTTCCAGGGCAGAGTCTCCATTTCCGCGGACGAATCCAGGAGCACAGTCTACATGGAACTGACCAGCCTGACTTCTGGGGACACGGCCGTCTATTATTGT GCGAGAGCGGTTTCGGATTACTTTAATAGAGACCTCGGCTGGGAAAATTACTACTTTGAATCTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG FNI10 VH (wt-nt)
98 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTLSSQVISWVRQAPGQGLEWIGG IIPTTGTGGAAEGFQGRVSISADESRSTVYMELTSLTSGDTAVYYC ARAVSDYFNRDLGWENYYFESWGQGTLVTVSS FNI10 VH (aa)
99 GGTLSSQV FNI10 CDRH1 (aa)
100 IIPTTGTG FNI10 CDRH2 (aa)
101 ARAVSDYFNRDLGWENYYFES FNI10 CDRH3 (aa)
102 CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCAGGCTCCAGCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTAGCGGCGGCACCCTGTCTTCCCAGGTCATCTCTTGGGTGAGGCAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATCGGCGGCATCATCCCTACCACAGGCACAGGCGGAGCTGCTGAGGGATTCCAGGGCAGAGTGTCCATCAGCGCCGACGAGTCTCGCTCCACCGTGTACATGGAGCTGACCAGCCTGACATCTGGCGATACAGCCGTGTACTATTGTGCCAGGGCCGTGTCCGACTATTTCAACCGGGATCTGGGCTGGGAGAATTACTATTTTGAGTCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCT FNI10 VH (co-nt)
103 GAAATCGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCTTGCAGGGCCAGT CGGAGTGTTAGTATCAACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCCGGCTCCTCATTTAT GATGCATCTACGAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCGGTGGCAGGGGGTCTGGAACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTCTGCTGTTTATTACTGT CAGCACTATAATAACTGGCCTCCGTGGACATTCGGCCAAGGGACCAGAGTGGAAATCAAAC FNI10 Vk (wt-nt)
104 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRAS RSVSINLAWYQQKPGQAPRLLIY DASTRATGIPARFGGRGSGTEFTLTISSLQSEDSAVYYC QHYNNWPPWTFGQGTRVEIK FNI10 VK (aa)
105 RSVSIN FNI10 CDRL1(aa)
106 DAS FNI10 CDRL2(aa)
107 QHYNNWPPWT FNI10 CDRL3(aa)
108 GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCTGCCACACTGTCCGTGTCCCCAGGAGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGGGCTAGCAGGTCCGTGTCCATCAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCTCCCAGGCTGCTGATCTATGACGCTTCTACCAGGGCTACAGGCATCCCAGCTAGATTCGGAGGAAGGGGATCCGGAACAGAGTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGAGCGAGGATTCCGCCGTGTACTATTGTCAGCACTACAACAATTGGCCACCTTGGACCTTCGGCCAGGGAACACGCGTGGAGATCAAG FNI10 Vk (co-nt)
109 CAGGTGCACCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAGGGTCTCCTGCAAGGCTTCT GGAGACTCCTTCAACAAATATGAAGTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCCGGACATGGACTTGAGTGGATGGGAGGG ATCATCCCTCTCTCTCCTATAGCGAGGTACGCAGAGAAATTTCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATTCACGAGCACGGTCTATATACAACTGACCAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTATACTACTGT GCGACAACACGTTCGGATTACTTTAATAGAGACCTCGGCTGGGAAGATTACTTCTTTGACCACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG FNI12 VH (wt-nt)
110 QVHLVQSGAEVKKPGSSVRVSCKAS GDSFNKYEVSWVRQAPGHGLEWMGG IIPLSPIARYAEKFQGRVTITADEFTSTVYIQLTSLRSDDTAVYYC ATTRSDYFNRDLGWEDYFFDHWGQGTLVTVSS FNI12 VH (aa)
111 GDSFNKYE FNI12 CDRH1 (aa)
112 IIPLSPIA FNI12 CDRH2 (aa)
113 ATTRSDYFNRDLGWEDYFFDH FNI12 CDRH3 (aa)
114 CAGGTGCACCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCAGGCTCCAGCGTGAGGGTGTCCTGCAAGGCTAGCGGCGACTCTTTCAACAAGTACGAGGTGAGCTGGGTGAGACAGGCTCCAGGACATGGACTGGAGTGGATGGGCGGCATCATCCCCCTGTCTCCTATCGCCAGATACGCTGAGAAGTTCCAGGGCCGCGTGACCATCACAGCTGATGAGTTTACCTCCACAGTGTATATCCAGCTGACCTCCCTGAGGAGCGACGATACAGCCGTGTACTATTGTGCTACCACAAGGAGCGACTACTTTAATCGGGATCTGGGCTGGGAGGACTATTTCTTTGATCACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCTTCC FNI12 VH (co-nt)
115 GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGT CAGAGTATTAGCACCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTCT GGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGGAGTTTATTACTGT CAGCACTATAATAACTGGCCTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAAC FNI12 Vk (wt-nt)
116 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRAS QSISTNLAWYQQKPGQAPRLLIS GASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFGVYYC QHYNNWPPWTFGQGTKVEIK FNI12 VK (aa)
117 QSISTN FNI12 CDRL1(aa)
118 GAS FNI12 CDRL2(aa)
119 QHYNNWPPWT FNI12 CDRL3(aa)
120 GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCTGCCACACTGTCCGTGTCCCCAGGAGAGAGGGCCACCCTGAGCTGCCGGGCTAGCCAGTCTATCTCCACAAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGCTCCAAGGCTGCTGATCAGCGGAGCTTCTACCAGAGCTACAGGCATCCCAGCTCGCTTCAGCGGATCTGGATCCGGAACCGAGTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGTCTGAGGACTTCGGCGTGTACTATTGTCAGCACTATAACAATTGGCCCCCTTGGACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG FNI12 Vk (co-nt)
121 CAGGTTCAGCTGGTGCAATCTGGGGCTGAGGTGAAGAGGCCTGGGTCCTCGGTGAGGGTCTCCTGCAAGGGTTCT GGAGACACCTTCAACAACTATGTTATCAGTTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCCAAGGGCTTGAGTGGATGGGGGGG ATCATCCCTATCTTTCAAACACCAAACTACGCAGAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCGCGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACGGCCTACATGGAGTTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACTCGGCCATTTATTACTGT GCGAGAGCGAATTCCGATTACTTTAATAGAGACCTCGGCTGGGAAAATTACTACTTTGAAGACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG FNI13 VH (wt-nt)
122 QVQLVQSGAEVKRPGSSVRVSCKGS GDTFNNYVISWVRQAPGQGLEWMGG IIPIFQTPNYAEKFQGRVAITADESTSTAYMELSSLRSEDSAIYYC ARANSDYFNRDLGWENYYFEDWGQGTLVTVSS FNI13 VH (aa)
123 GDTFNNYV FNI13 CDRH1 (aa)
124 IIPIFQTP FNI13 CDRH2 (aa)
125 ARANSDYFNRDLGWENYYFED FNI13 CDRH3 (aa)
126 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGAGCTGAGGTGAAGAGGCCAGGATCCAGCGTGCGGGTGAGCTGCAAGGGATCTGGCGACACCTTCAACAATTACGTGATCAGCTGGGTGAGGCAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGCGGCATCATCCCCATCTTCCAGACCCCTAACTACGCTGAGAAGTTTCAGGGCAGGGTGGCCATCACAGCTGACGAGTCCACCAGCACAGCCTATATGGAGCTGTCTTCCCTGAGATCTGAGGATTCCGCTATCTACTATTGTGCCAGAGCTAACTCTGACTATTTCAATCGCGATCTGGGCTGGGAGAATTACTATTTTGAGGATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCT FNI13 VH (co-nt)
127 GAAAGAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTTTCTGTGTCTCCAGGGGGAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGT CAGAGTGTTGGTAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTAT GATGCTTCTGCCAGGGCCACTGGTGTCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCTCTCTCTCCATCAACAGCCTGCAGTCTGAAGATTCTGCAGTTTATTACTGT CAGCACTATAATATCTGGCCGCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAAC FNI13 Vk (wt-nt)
128 ERVMTQSPATLSVSPGGRATLSCRAS QSVGSNLAWYQQKPGQAPRLLIY DASARATGVPARFSGSGSGTEFSLSINSLQSEDSAVYYC QHYNIWPPWTFGQGTKVEIK FNI13 VK (aa)
129 QSVGSN FNI13 CDRL1(aa)
130 DAS FNI13 CDRL2(aa)
131 QHYNIWPPWT FNI13 CDRL3(aa)
132 GAGAGAGTGATGACCCAGTCTCCTGCTACACTGTCCGTGAGCCCAGGAGGAAGGGCTACCCTGTCCTGCAGGGCTTCTCAGTCCGTGGGAAGCAACCTGGCTTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTATGACGCTTCCGCTAGAGCTACCGGCGTGCCAGCTCGCTTCAGCGGATCTGGCTCCGGCACAGAGTTTAGCCTGTCTATCAACTCCCTGCAGAGCGAGGATTCTGCCGTGTACTATTGTCAGCACTACAATATCTGGCCACCTTGGACCTTCGGCCAGGGAACAAAGGTGGAGATCAAG FNI13 Vk (co-nt)
133 CAAGTTCAGTTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGCTGAAGCGGCCTGGGTCCTCGGTGAGGATCTCCTGCAAGGCCTCT GGTGTCACCTTCAACAAGTATGTTCTCAGCTGGGTGCGACTGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGA ATCATCCCTATTTCTGGTATACCACATTACGCAGAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCGCGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGTCTACATGGAGTTGAGCAGCCTACGATCTGAGGACTCGGCCCTATATTACTGT GCGAGAGCGGTCTCCGATTATTTTAATCGGGACCTCGGCTGGGATGATTACTACTTTCCTTTGTGGGGCCACGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG FNI14 VH (wt-nt)
134 QVQLVQSGAELKRPGSSVRISCKAS GVTFNKYVLSWVRLAPGQGLEWMGG IIPISGIPHYAEKFQGRVAITADESTSTVYMELSSLRSEDSALYYC ARAVSDYFNRDLGWDDYYFPLWGHGTLVTVSS FNI14 VH (aa)
135 GVTFNKYV FNI14 CDRH1 (aa)
136 IIPISGIP FNI14 CDRH2 (aa)
137 ARAVSDYFNRDLGWDDYYFPL FNI14 CDRH3 (aa)
138 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGCTGAAGAGGCCAGGATCCAGCGTGCGGATCAGCTGCAAGGCTTCTGGCGTGACCTTCAACAAGTACGTGCTGTCCTGGGTGAGGCTGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGCGGCATCATCCCCATCAGCGGCATCCCTCACTACGCTGAGAAGTTTCAGGGCAGGGTGGCCATCACAGCTGACGAGTCCACCAGCACAGTGTATATGGAGCTGTCTTCCCTGAGATCTGAGGATTCCGCCCTGTACTATTGTGCCAGAGCCGTGTCCGACTATTTCAATCGCGATCTGGGCTGGGACGATTACTATTTTCCCCTGTGGGGCCATGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCT FNI14 VH (co-nt)
139 GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGCGCCACCCTCTTCTGCAGGGCCAGT CGGAGTGTTAGTGACAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTTT GGTGCTTCCACCAGGGCCACTGGTGTCCCAGCCAGGTTCGGTGGCAGTGGGTCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGT CAGCATTATAATAACTGGCCTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAC FNI14 Vk (wt-nt)
140 EIVMTQSPATLSVSPGESATLFCRAS RSVSDNLAWYQQKPGQAPRLLIF GASTRATGVPARFGGSGSGTQFTLTISSLQSEDFAVYYC QHYNNWPPWTFGQGTKVEIK FNI14 VK (aa)
141 RSVSDN FNI14 CDRL1(aa)
142 GAS FNI14 CDRL2(aa)
143 QHYNNWPPWT FNI14 CDRL3(aa)
144 GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCTGCCACACTGTCCGTGTCCCCAGGAGAGAGCGCCACCCTGTTCTGCAGGGCTAGCAGGTCCGTGTCCGACAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCTCCCAGGCTGCTGATCTTTGGCGCCTCTACCAGAGCTACAGGCGTGCCAGCTAGGTTCGGAGGAAGCGGATCTGGCACACAGTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGTCCGAGGATTTCGCCGTGTACTATTGTCAGCACTATAACAATTGGCCCCCTTGGACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG FNI14 Vk (co-nt)
145 CAGGTTCAACTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAGGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGCCTTCC GGAGGCACCTTCAGCAACAATGTTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGG ATCATCCCCACCTCTGGTATAGCAAACTACGCGCAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCGCGATTATTGCGGACAAATCTACGAGCACAGTCTACATGGCGTTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACTCGGCCGTGTATTTCTGT GCCAGAGCGCGGTCCGACTACTTCAATAGAGACCTCGGCTGGGAAGATTACTACTTTGAGAACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG FNI17 VH (wt-nt)
146 QVQLVQSGAEVKRPGSSVKVSCKPS GGTFSNNVISWVRQAPGQGLEWMGG IIPTSGIANYAQKFQGRVAIIADKSTSTVYMALSSLRSEDSAVYFC ARARSDYFNRDLGWEDYYFENWGQGTLVTVSS FNI17 VH (aa)
147 GGTFSNNV FNI17 CDRH1 (aa)
148 IIPTSGIA FNI17 CDRH2 (aa)
149 ARARSDYFNRDLGWEDYYFEN FNI17 CDRH3 (aa)
150 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGAGCTGAGGTGAAGAGGCCAGGCTCCAGCGTGAAGGTGAGCTGCAAGCCTTCTGGCGGCACCTTCTCCAACAATGTGATCAGCTGGGTGAGACAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGAGGAATCATCCCCACATCTGGCATCGCCAACTACGCTCAGAAGTTTCAGGGCAGGGTGGCCATCATCGCTGATAAGTCCACCAGCACAGTGTATATGGCCCTGTCTTCCCTGAGATCTGAGGACTCCGCCGTGTACTTCTGTGCCAGGGCTCGGTCCGACTACTTCAACCGCGATCTGGGCTGGGAGGACTACTATTTCGAGAATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCTCT FNI17 VH (co-nt)
151 GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGT CAGAGTGTTGGCAGCAGCTTAGTCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTAT GGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTGTCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGT CAGCACTATAATAACTGGCCTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAAC FNI17 Vk (wt-nt)
152 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRAS QSVGSSLVWYQQKPGQAPRLLIY GASTRATGVPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QHYNNWPPWTFGQGTKVEIK FNI17 VK (aa)
153 QSVGSS FNI17 CDRL1(aa)
154 GAS FNI17 CDRL2(aa)
155 QHYNNWPPWT FNI17 CDRL3(aa)
156 GAGATCGTGATGACCCAGTCTCCTGCCACACTGAGCGTGTCTCCAGGAGAGAGGGCCACCCTGTCCTGCAGGGCTTCCCAGAGCGTGGGATCCAGCCTGGTGTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGCTCCAAGGCTGCTGATCTATGGAGCTAGCACCAGAGCTACAGGCGTGCCAGCTCGCTTCTCTGGATCCGGAAGCGGCACAGAGTTTACCCTGACAATCTCTTCCCTGCAGTCTGAGGACTTCGCCGTGTACTATTGTCAGCACTACAACAATTGGCCCCCTTGGACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG FNI17 Vk (co-nt)
157 CAAGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAGGCCTGGGTCCTCGGTGAGGGTCTCCTGCAAGGCTTCT GAAGGCACCTTCAACAAGTATACTCTCACCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGACTTGAGTGGATGGGAGGA ATCATCCCTATCTCCGGTATAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCGCGATTACCGCGGACGAATCCACGACCACAGCCTACATGGAATTGAGCAGCCTAAGATCTGAAGACTCGGCCGTATATTACTGT GCGACAGCGGTCTCCGATTATTTTAATCGAGACCTCGGCTGGGAAGATTACTACTTTCCGTTCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCGCCTCAG FNI19 VH (wt-nt)
158 QVQLVQSGAEVKRPGSSVRVSCKAS EGTFNKYTLTWVRQAPGQGLEWMGG IIPISGIANYAQKFQGRVAITADESTTTAYMELSSLRSEDSAVYYC ATAVSDYFNRDLGWEDYYFPFWGQGTLVTVAS FNI19 VH (aa)
159 EGTFNKYT FNI19 CDRH1 (aa)
160 IIPISGIA FNI19 CDRH2 (aa)
161 ATAVSDYFNRDLGWEDYYFPF FNI19 CDRH3 (aa)
162 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGAGCTGAGGTGAAGAGGCCAGGATCCAGCGTGCGGGTGTCCTGCAAGGCTAGCGAGGGCACATTCAACAAGTACACACTGACCTGGGTGAGGCAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGCGGCATCATCCCTATCTCTGGCATCGCCAATTACGCTCAGAAGTTTCAGGGCAGAGTGGCCATCACAGCTGATGAGTCCACCACAACCGCCTATATGGAGCTGTCTTCCCTGAGAAGCGAGGACTCCGCCGTGTACTATTGTGCCACCGCTGTGAGCGACTATTTCAACCGCGATCTGGGCTGGGAGGACTACTATTTCCCCTTTTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGGCTTCT FNI19 VH (co-nt)
163 GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCGGGGGCCAGAGCCACCCTCTTCTGCAGGGCCAGT CGGAGTGTTAGTGACAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTTT GGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTGTCCCAGCCAGGTTCAGTGGAAGTGGGTCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCCGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGT CAGCATTATAATATTTGGCCTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAC FNI19 Vk (wt-nt)
164 EIVMTQSPATLSVSPGARATLFCRAS RSVSDNLAWYQQKPGQAPRLLIF GASTRATGVPARFSGSGSGTQFTLTISSLQSEDFAVYYC QHYNIWPPWTFGQGTKVEIK FNI19 VK (aa)
165 RSVSDN FNI19 CDRL1(aa)
166 GAS FNI19 CDRL2(aa)
167 QHYNIWPPWT FNI19 CDRL3(aa)
168 GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCTGCTACACTGTCCGTGTCCCCAGGAGCTAGGGCTACCCTGTTCTGCAGGGCTAGCAGGTCCGTGTCCGACAACCTGGCTTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTTTGGAGCTAGCACCAGAGCTACAGGCGTGCCAGCTCGCTTCAGCGGATCTGGATCCGGCACACAGTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGTCTGAGGATTTCGCCGTGTACTATTGTCAGCACTATAATATCTGGCCCCCTTGGACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG FNI19 Vk (co-nt)
169 [預留]   
170 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGAGCTGAGGTGAAGAGGCCAGGATCCAGCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCAGC GGCGCTACCTTCAGCAACAATGTGATCGCTTGGGTGAGACAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGAGGA ATCCACCCTATCAGCGCCACCGCTACATACGCCCAGAAGTTTCAGGGCAGAGTGGCTATCGCCGCTGACGAGCTGACCTCTACAGCCTATATGGAGCTGAACGGCCTGCGCAGCGAGGATTCCGCCGTGTACTATTGT GCCAGGGCTGGCTCTGACTACTTCAACCGGGATCTGGGCTTCGAGAATTACTATTTTGACTCCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCTTCC FNI3-VH-W110F (nt)
171 QVQLVQSGAEVKRPGSSVKVSCKAS GATFSNNVIAWVRQAPGQGLEWMGG IHPISATATYAQKFQGRVAIAADELTSTAYMELNGLRSEDSAVYYC ARAGSDYFNRDLGFENYYFDSWGQGTLVTVSS FNI3-VH-W110F (aa)
172 ARAGSDYFNRDLGFENYYFDS FNI3-VH-W110F CDRH3 (aa)
173 GAGATCCTGATGACCCAGTCCCCTGCCACACTGTCCGTGTCCCCAGGAGAGAGGGCCACCCTGAGCTGCAGGGCTTCT CAGGACGTGTCCGGCAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAGACCAGGACAGGCTCCAAGGCTGCTGATCTAT GGAGCTTCCACCAGGGCTACAGGCGTGCCAGCTAGATTCACCGGCGCTGGAAGCGGCACAGAGTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGTCTGAGGATTTCGCTCTGTACTATTGT CAGCACTACAACAATTTTCCCCCTTGGACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG    FNI3-VK-W94F (nt)
174 EILMTQSPATLSVSPGERATLSCRAS QDVSGNLAWYQQRPGQAPRLLIY GASTRATGVPARFTGAGSGTEFTLTISSLQSEDFALYYC QHYNNFPPWTFGQGTKVEIK    FNI3-VK-W94F (aa)
175 QHYNNFPPWT FNI3-VK-W94F CDRL3 (aa)
176 GAGATCCTGATGACCCAGTCCCCTGCCACACTGTCCGTGTCCCCAGGAGAGAGGGCCACCCTGAGCTGCAGGGCTTCT CAGGACGTGTCCGGCAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAGACCAGGACAGGCTCCAAGGCTGCTGATCTAT GGAGCTTCCACCAGGGCTACAGGCGTGCCAGCTAGATTCACCGGCGCTGGAAGCGGCACAGAGTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGTCTGAGGATTTCGCTCTGTACTATTGT CAGCACTACAACAATTGGCCCCCTTTCACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG    FNI3-VK-W97F (nt)
177 EILMTQSPATLSVSPGERATLSCRAS QDVSGNLAWYQQRPGQAPRLLIY GASTRATGVPARFTGAGSGTEFTLTISSLQSEDFALYYC QHYNNWPPFTFGQGTKVEIK    FNI3-VK-W97F (aa)
178 QHYNNWPPFT FNI3-VK-W97F CDRL3 (aa)
179 GAGATCCTGATGACCCAGTCCCCTGCCACACTGTCCGTGTCCCCAGGAGAGAGGGCCACCCTGAGCTGCAGGGCTTCT CAGGACGTGTCCGGCAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAGACCAGGACAGGCTCCAAGGCTGCTGATCTAT GGAGCTTCCACCAGGGCTACAGGCGTGCCAGCTAGATTCACCGGCGCTGGAAGCGGCACAGAGTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGTCTGAGGATTTCGCTCTGTACTATTGT CAGCACTACAACAATTTTCCCCCTTTCACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG    FNI3-VK-W94F-W97F (nt)
180 EILMTQSPATLSVSPGERATLSCRAS QDVSGNLAWYQQRPGQAPRLLIY GASTRATGVPARFTGAGSGTEFTLTISSLQSEDFALYYC QHYNNFPPFTFGQGTKVEIK FNI3-VK-W94F-W97F (aa)
181 QHYNNFPPFT FNI3-VK-W94F-W97F CDRL3 (aa)
182 CAGGTGCACCTGGTGCAGAGCGGAGCTGAGGTGAAGGAGCCAGGATCCAGCGTGACAGTGTCTTGCAAGGCTTCC GGCGGCAGCTTCAACAATCAGGCTATCTCCTGGGTGAGGCAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGCGGC ATCTTTCCCATCTCTGGCACACCTACCTCCGCCCAGAGGTTCCAGGGAAGGGTGACCTTCACCGCTGACGAGAGCACCACAACCGTGTACATGGATCTGTCTTCCCTGAGATCTGACGATACCGCCGTGTACTATTGT GCCAGAGCTGGCTCCGACTATTTCAACCGCGATCTGGGCTTCGAGAATTACTATTTTGCTTCCTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCTCT FNI9-VH-W110F (nt)
183 QVHLVQSGAEVKEPGSSVTVSCKAS GGSFNNQAISWVRQAPGQGLEWMGG IFPISGTPTSAQRFQGRVTFTADESTTTVYMDLSSLRSDDTAVYYC ARAGSDYFNRDLG F ENYYFASWGQGTLVTVSS FNI9-VH-W110F (aa)
184 ARAGSDYFNRDLG F ENYYFAS FNI9-VH-W110F CDRH3 (aa)
185 GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCAGCCACACTGAGCCTGTCCAGCGGAGAGAGGGCCACCCTGTCCTGCAGGGCTTCC CGGAGCGTGTCTTCCAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCTCCCAGACTGCTGATCTAT GACGCCTCTACCAGAGCTACAGGCTTCTCCGCCAGGTTTGCTGGATCTGGATCCGGCACAGAGTTCACCCTGACAATCAGCTCTCTGCAGAGCGAGGATTCTGCTATCTACTATTGT CAGCAGTACAACAATTTCCCCCCTTGGACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG FNI9-VK-W94F (nt)
186 EIVMTQSPATLSLSSGERATLSCRAS RSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIY DASTRATGFSARFAGSGSGTEFTLTISSLQSEDSAIYYC QQYNN F PPWTFGQGTKVEIK FNI9-VK-W94F (aa)
187 QQYNN F PPWT FNI9-VK-W94F CDRL3 (aa)
188 GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCAGCCACACTGAGCCTGTCCAGCGGAGAGAGGGCCACCCTGTCCTGCAGGGCTTCC CGGAGCGTGTCTTCCAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCTCCCAGACTGCTGATCTAT GACGCCTCTACCAGAGCTACAGGCTTCTCCGCCAGGTTTGCTGGATCTGGATCCGGCACAGAGTTCACCCTGACAATCAGCTCTCTGCAGAGCGAGGATTCTGCTATCTACTATTGT CAGCAGTACAACAATTGGCCCCCTTTCACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG FNI9-VK-W97F (nt)
189 EIVMTQSPATLSLSSGERATLSCRAS RSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIY DASTRATGFSARFAGSGSGTEFTLTISSLQSEDSAIYYC QQYNNWPP F TFGQGTKVEIK FNI9-VK-W97F (aa)
190 QQYNN W PP F T FNI9-VK-W97F CDRL3 (aa)
191 GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCAGCCACACTGAGCCTGTCCAGCGGAGAGAGGGCCACCCTGTCCTGCAGGGCTTCC CGGAGCGTGTCTTCCAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCTCCCAGACTGCTGATCTAT GACGCCTCTACCAGAGCTACAGGCTTCTCCGCCAGGTTTGCTGGATCTGGATCCGGCACAGAGTTCACCCTGACAATCAGCTCTCTGCAGAGCGAGGATTCTGCTATCTACTATTGT CAGCAGTACAACAATTTTCCCCCTTTCACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG FNI9-VK-W94F-W97F (nt)
192 EIVMTQSPATLSLSSGERATLSCRAS RSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIY DASTRATGFSARFAGSGSGTEFTLTISSLQSEDSAIYYC QQYNN F PP F TFGQGTKVEIK FNI9-VK-W94F-W97F (aa)
193 QQYNN F PP F T FNI9-VK-W94F-W97F CDRL3 (aa)
194 QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSYNAVWNWIRQSPSRGLEWLGRTYYRSGWYNDYAESVKSRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARSGHITVFGVNVDAFDMWGQGTMVTVSS FM08 VH
195 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQSLSSYTHWYQQKPGKAPKLLIYAASSRGSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSRTFGQGTKVEIK FM08 VL
196 APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK WT hIgG1 Fc
197 ESKYGPPCPPCPAPPVAGP 嵌合鉸鏈序列
198 CAGGTCCAGCTGGTCCAGAGTGGGGCAGAGGTCAAAgAGCCAGGGTCTTCAGTCAcAGTCTCATGCAAAGCAAGCGGAGGAACATTTTCCAACAATGTGATCAGCTGGGTGAGGCAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGCGGCATCATCCCTACCTCTGGCATCGCCAACTACGCTCAGAAGTTCCAGGGCAGAGTGGCCATCATCGCTGACAAGTCTACCTCCACAGTGTATATGGCCCTGTCCAGCCTGAGAAGCGAGGATTCCGCCGTGTACTTCTGCGCCAGGGCTCGGTCCGACTACTTCAACCGCGATCTGGGTTGGGAGGACTATTACTTTGAAAACTGGGGGCAGGGCACACTGGTCACTGTCTCATCAGC FNI17-v19-VH (co-nt)
199 QVQLVQSGAEVKEPGSSVTVSCKAS GGTFSNNVISWVRQAPGQGLEWMGG IIPTSGIANYAQKFQGRVAIIADKSTSTVYMALSSLRSEDSAVYFC ARARSDYFNRDLGWEDYYFENWGQGTLVTVSS FNI17-v19-VH (aa)
200 GAAATTGTGATGACCCAGTCTCCAGCCACTCTGTCAGTCTCTCCAGGGGAACGAGCCACTCTGTCATGTCGGGCCTCTCAGTCCGTCGGCTCCAGCCTGGCTTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGCTCCTAGGCTGCTGATCTATGGAGCTAGCACCAGGGCTACAGGCGTGCCAGCTCGGTTCAGCGGATCTGGATCCGGCACCGAGTTTACCCTGACAATCTCTTCCCTGCAGTCTGAGGACTTCGCCGTGTACTATTGCCAGCACTACAATAACTGGCCTCCTTGGACATTCGGGCAGGGGACAAAAGTCGAGATTAAG FNI17-v19-VK (co-nt)
201 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRAS QSVGSSLAWYQQKPGQAPRLLIY GASTRATGVPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QHYNNWPPWTFGQGTKVEIK FNI17-v19-VK (aa)
202    CAGGTCCAGCTGGTGCAGAGTGGTGCCGAGGTCAAAAAGCCAGGGTCAAGTGTCAAAGTCAGTTGTAAAGCATCAGAGGGAACATTCAACAAGTACACAATCAGCTGGGTGAGACAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGCGGCATCATCCCTATCTCTGGCATCGCCAATTACGCTCAGAAGTTCCAGGGCCGCGTGGCCATCACAGCTGACGAGTCCACCACAACCGCCTATATGGAGCTGTCCAGCCTGAGGTCTGAGGATTCCGCCGTGTACTATTGCGCCACCGCTGTGAGCGACTACTTCAACCGGGATCTGGGCTGGGAGGACTATTATTTTCCATTCTGGGGTCAGGGGACACTGGTCACCGTCTCTTCC FNI19-v3-VH (co-nt)
203 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS EGTFNKYTISWVRQAPGQGLEWMGG IIPISGIANYAQKFQGRVAITADESTTTAYMELSSLRSEDSAVYYC ATAVSDYFNRDLGWEDYYFPFWGQGTLVTVSS FNI19-v3-VH (aa)
204 GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCTGCTACACTGTCCGTGTCCCCAGGAGCTAGGGCTACCCTGTTCTGCAGGGCTAGCAGGTCCGTGTCCGACAACCTGGCTTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTTTGGAGCTAGCACCAGAGCTACAGGCGTGCCAGCTCGCTTCAGCGGATCTGGATCCGGCACACAGTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGTCTGAGGATTTCGCCGTGTACTATTGTCAGCACTATAATATCTGGCCCCCTTGGACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG FNI19-v3-VK (co-nt)
205 EIVMTQSPATLSVSPGARATLFCRAS RSVSDNLAWYQQKPGQAPRLLIF GASTRATGVPARFSGSGSGTQFTLTISSLQSEDFAVYYC QHYNIWPPWTFGQGTKVEIK FNI19-v3-VK (aa)
206 CAGGTGCACCTGGTGCAGAGCGGAGCTGAGGTGAAGGAGCCAGGATCCAGCGTGACAGTGTCTTGCAAGGCTTCCGGCGGCAGCTTCAACAATCAGGCTATCTCCTGGGTGAGGCAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGCGGCATCTTTCCCATCTCTGGCACACCTACCTCCGCCCAGAGGTTCCAGGGAAGGGTGACCTTCACCGCTGACGAGAGCACCACAACCGTGTACATGGATCTGTCTTCCCTGAGATCTGACGATACCGCCGTGTACTATTGTGCCAGAGCTGGCTCCGACTATTTCAACCGCGATCTGGGCTGGGAGAATTACTATTTTGCTTCCTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCTCT FNI9-v5-VH (co-nt)
207 QVHLVQSGAEVKEPGSSVTVSCKAS GGSFNNQAISWVRQAPGQGLEWMGG IFPISGTPTSAQRFQGRVTFTADESTTTVYMDLSSLRSDDTAVYYC ARAGSDYFNRDLGWENYYFASWGQGTLVTVSS FNI9-v5-VH (aa)
208 GAGATTGTGATGACCCAGTCCCCTGCTACCCTGAGCGTGTCCCCCGGAGAGAGAGCTACCCTGAGTTGCCGCGCCAGCCGCAGTGTCTCTGACAACCTGGCTTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGCTCCTAGGCTGCTGATCTATGGCGCCTCCACCAGGGCTACAGGCATCCCAGCTCGGTTCTCTGGATCCGGAAGCGGCACCGAGTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGAGCGAGGATTTCGCCGTGTACTATTGCCAGCATTACAACATCTGGCCTCCTTGGACATTCGGTCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAG FNI9-v5-VK (co-nt)
209 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRAS RSVSDNLAWYQQKPGQAPRLLIY GASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QHYNIWPPWTFGQGTKVEIK FNI9-v5-VK (aa)
210 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK  IgHG1*01，G1m3 CH1-CH3，具有M428L及N434S突變及C端離胺酸   
211 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC κ輕鏈CL
212 QVQLVQSGAEVKEPGSSVTVSCKAS GGTFSNNVISWVRQAPGQGLEWMGG IIPTSGIANYAQKFQGRVAIIADKSTSTVYMALSSLRSEDSAVYFC ARARSDYFNRDLGWEDYYFENWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK FNI17-v19重鏈，具有CH3中之M428L及N434S突變及C端離胺酸
213 QVQLVQSGAEVKEPGSSVTVSCKAS GGTFSNNVISWVRQAPGQGLEWMGG IIPTSGIANYAQKFQGRVAIIADKSTSTVYMALSSLRSEDSAVYFC ARARSDYFNRDLGWEDYYFENWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPG FNI17-v19重鏈，具有CH3中之M428L及N434S突變，不具有C端離胺酸
214 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRAS QSVGSSLAWYQQKPGQAPRLLIY GASTRATGVPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QHYNNWPPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC FNI17-v19輕鏈
215 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPG  IgHG1*01，G1m3 CH1-CH3，具有M428L及N434S突變，不具有C端離胺酸   
216 QVQLVQSGARVKEPGSSVKVSCKAS GGTFSNNVISWVRQAPGQGLEWMGG IIPTSGIANYAQKFQGRVAIIADKSTSTVYMALSSLRSEDSAVYFC ARARSDYFNRDLGWEDYYFENWGQGTLVTVSS FNI17-v13 VH (aa)
217 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRAS QSVGSSLAWYQQKPGQAPRLLIY GASTRATGVPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QHYNNWPPWTFGQGTKVEIK FNI17-v13 VK (aa)
218 ACCGGTGTACATTCTCAGGTCCAGCTGGTCCAGAGTGGGGCAGAGGTCAAAgAGCCAGGGTCTTCAGTCAcAGTCTCATGCAAAGCAAGCGGAGGAACATTTTCCAACAATGTGATCAGCTGGGTGAGGCAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGCGGCATCATCCCTACCTCTGGCATCGCCAACTACGCTCAGAAGTTCCAGGGCAGAGTGGCCATCATCGCTGACAAGTCTACCTCCACAGTGTATATGGCCCTGTCCAGCCTGAGAAGCGAGGATTCCGCCGTGTACTTCTGCGCCAGGGCTCGGTCCGACTACTTCAACCGCGATCTGGGTTGGGAGGACTATTACTTTGAAAACTGGGGGCAGGGCACACTGGTCACTGTCTCATCAGCGTCGAC 編碼具有N端胺基酸T-G-V-H-S及C端胺基酸A-S之FNI17-v19-VH之經密碼子最佳化的核苷酸序列
219 Ax 1x 2x 3SDYFNRDLGx 4x 5x 6Yx 7Fx 8x 9其中 x 1= R或T；x 2= A或T；x 3= V、G、H、R或N；x 4 =W或F；x 5= D或E；x 6= D或N；x 7= Y或F；x 8= P、D、E或A；且x 9= L、I、S、Y、H、D、N或F  FNI抗體共同CDRH3胺基酸序列
220 x 1x 2x 3x 4x 5x 6x 7x 8其中 x 1= G或E；x 2= D、A、G或V；x 3= T或S；x 4= F或L；x 5= N或S；x 6= N、R、K或S；x 7= Y、H、Q或N；且x 8= V、T、A或E FNI抗體共同CDRH1胺基酸序列
221  Ix 1x 2x 3x 4x 5x 6x 7其中 x 1= I、H、L或F；x 2= P或A；x 3= I、V、L或T；x 4= S、T或F；x 5= G、A、R、P或Q；x 6= I、K、R或T；且x 7= P、T、A或G FNI抗體共同CDRH2胺基酸序列
222 x 1x 2x 3x 4x 5x 6   其中 α 1= Q或R；α 2= T、S或D；α 3= V或I；α 4= S或G；α 5= S、G、I、T或D；且α 6= N、D、H或S FNI抗體共同CDRL1胺基酸序列
223 x 1AS    其中 x 1= G或D FNI抗體共同CDRL2胺基酸序列
224 Qx 1YNx 2x 3PPx 4T    其中 x 1= Q或H；x 2= N、T或I；x 3= W或F；且x 4= W或F； FNI抗體共同CDRL3胺基酸序列
225    [預留]
226    [預留]
227 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCAGGCTCCAGCGTGAAGGTGAGCTGCAAGGCTTCTGGCGGCACCTTCTCTTCCTACGCTATCTCCTGGGTGAGGCAGGCTCCAGGACAGGGACTGGAGTGGATGGGCGGCATCATCCCTATCTTCGGCACAGCCAACTACGCTCAGAAGTTTCAGGGCAGAGTGACCATCACAGCCGACGAGTCTACCTCCACAGCTTATATGGAGCTGAGCTCTCTGCGCTCCGAGGATACCGCCGTGTACTATTGTGCCAGGGCTGGCAGCGACTACTTCAACCGGGATCTGGGCTGGGAGAATTACTATTTTGACTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCAGC FNI-UCA-IGH       (wt-nt)
228 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGG IIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC ARAGSDYFNRDLGWENYYFDYWGQGTLVTVSS FNI-UCA VH (aa)
229 GAGATCGTGATGACCCAGTCTCCTGCCACACTGAGCGTGTCTCCAGGAGAGAGGGCCACCCTGTCCTGCAGGGCTTCCCAGAGCGTGTCCAGCAACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCTCCCAGGCTGCTGATCTATGGCGCCAGCACCAGAGCTACAGGCATCCCAGCTCGCTTCTCTGGATCCGGAAGCGGCACAGAGTTTACCCTGACAATCTCTTCCCTGCAGTCTGAGGACTTCGCCGTGTACTATTGTCAGCAGTACAACAATTGGCCCCCTTGGACCTTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG FNI-UCA-IGK            (wt-nt)
230 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRAS QSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIY GASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNNWPPWTFGQGTKVEIK FNI-UCA VK (aa)           
231 GGTFSSYA FNI-UCA CDRH1 (aa)
232 IIPIFGTA FNI-UCA CDRH2 (aa)
233 ARAGSDYFNRDLGWENYYFDY FNI-UCA CDRH3 (aa)
234 QSVSSN FNI-UCA CDRL1 (aa)
235 GAS FNI-UCA CDRL2 (aa)
236 QQYNNWPPWT FNI-UCA CDRL3 (aa)
表2.序列關鍵-某些抗體之SEQ ID NOs
SEQ ID NO.:
Ab VH (nt) VH (aa) CDRH1 (aa) CDRH2 (aa) CDRH3 (aa) VH          (co-nt) VL (Vk) (nt) VL (Vk) (aa) CDRL1 (aa) CDRL2 (aa) CDRL3 (aa) VL (Vk) (co-nt)
FNI1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
FNI2 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
FNI3 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36
FNI3-VH-W110F    171 27 28 172 170    32 33 34 35 36
FNI3-VK-W94F 25 26 27 28 29 30    174 33 34 175 173
FNI3-VK-W97F 25 26 27 28 29 30    177 33 34 178 176
FNI3-VK-W94F-W97F 25 26 27 28 29 30    180 33 34 181 179
FNI4 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48
FNI5 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60
FNI6 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72
FNI7 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84
FNI9 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96
FNI9-VH-W110F    183 87 88 184 182 91 92 93 94 95 96
FNI9-VK-W94F 85 86 87 88 89 90    186 93 94 187 185
FNI9-VK-W97F 85 86 87 88 89 90    189 93 94 190 188
FNI9-VK-W94F-W97F 85 86 87 88 89 90    192 93 94 193 191
FNI10 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108
FNI12 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120
FNI13 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132
FNI14 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144
FNI17 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156
FNI19 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168
FNI17-v19    199 147 148 149 198    201 153 154 155 200
FNI19-v3    203 159 160 161 202    205 165 166 167 204
FNI9-v5    207 87 88 89 206    209 141 142 131 208
FNI17-v13    216 147 148 149       217 153 154 155   
FNI-UCA 227 228 231 232 233    229 230 234 235 236   
表3.神經胺酸酶胺基酸位置比較(H1N1加利福尼亞.07.2009至H3N2紐約.392.2004)
殘基_N1 位置_N1 殘基_N2 位置_N2
M 1 M 1
N 2 N 2
P 3 P 3
N 4 N 4
Q 5 Q 5
K 6 K 6
I 7 I 7
I 8 I 8
T 9 T 9
I 10 I 10
G 11 G 11
S 12 S 12
V 13 V 13
C 14 S 14
M 15 L 15
T 16 T 16
I 17 I 17
G 18 S 18
M 19 T 19
A 20 I 20
N 21 C 21
L 22 F 22
I 23 F 23
L 24 M 24
Q 25 Q 25
I 26 I 26
G 27 A 27
N 28 I 28
I 29 L 29
I 30 I 30
S 31 T 31
I 32 T 32
W 33 V 33
I 34 T 34
S 35 L 35
H 36 H 36
S 37 F 37
I 38 K 38
Q 39 Q 39
L 40 Y 40
G 41 E 41
N 42 F 42
Q 43 N 43
N 44 S 44
Q 45 P 45
I 46 P 46
E 47 N 47
T 48 - NA
C 49 - NA
N 50 N 48
Q 51 Q 49
S 52 V 50
V 53 M 51
I 54 L 52
T 55 C 53
Y 56 E 54
E 57 P 55
N 58 T 56
N 59 I 57
T 60 I 58
W 61 E 59
V 62 R 60
N 63 N 61
Q 64 I 62
T 65 T 63
- NA E 64
Y 66 I 65
V 67 V 66
N 68 Y 67
I 69 L 68
S 70 T 69
N 71 N 70
T 72 T 71
N 73 T 72
F 74 I 73
A 75 E 74
A 76 K 75
G 77 E 76
Q 78 M 77
S 79 C 78
V 80 P 79
V 81 K 80
S 82 L 81
V 83 A 82
K 84 E 83
L 85 Y 84
A 86 R 85
G 87 N 86
N 88 W 87
S 89 S 88
S 90 K 89
- NA P 90
L 91 Q 91
C 92 C 92
P 93 D 93
V 94 I 94
S 95 T 95
G 96 G 96
W 97 F 97
A 98 A 98
I 99 P 99
Y 100 F 100
S 101 S 101
K 102 K 102
D 103 D 103
N 104 N 104
S 105 S 105
V 106 I 106
R 107 R 107
I 108 L 108
G 109 S 109
S 110 A 110
K 111 G 111
G 112 G 112
D 113 D 113
V 114 I 114
F 115 W 115
V 116 V 116
I 117 T 117
R 118 R 118
E 119 E 119
P 120 P 120
F 121 Y 121
I 122 V 122
S 123 S 123
C 124 C 124
S 125 D 125
P 126 P 126
L 127 D 127
E 128 K 128
C 129 C 129
R 130 Y 130
T 131 Q 131
F 132 F 132
F 133 A 133
L 134 L 134
T 135 G 135
Q 136 Q 136
G 137 G 137
A 138 T 138
L 139 T 139
L 140 L 140
N 141 N 141
D 142 N 142
K 143 V 143
H 144 H 144
S 145 S 145
N 146 N 146
G 147 D 147
T 148 T 148
I 149 V 149
K 150 H 150
D 151 D 151
R 152 R 152
S 153 T 153
P 154 P 154
Y 155 Y 155
R 156 R 156
T 157 T 157
L 158 L 158
M 159 L 159
S 160 M 160
C 161 N 161
P 162 E 162
I 163 L 163
G 164 G 164
E 165 - NA
V 166 V 165
P 167 P 166
S 168 F 167
P 169 H 168
Y 170 L 169
N 171 G 170
S 172 T 171
R 173 K 172
F 174 Q 173
E 175 V 174
S 176 C 175
V 177 I 176
A 178 A 177
W 179 W 178
S 180 S 179
A 181 S 180
S 182 S 181
A 183 S 182
C 184 C 183
H 185 H 184
D 186 D 185
G 187 G 186
I 188 K 187
N 189 A 188
W 190 W 189
L 191 L 190
T 192 H 191
I 193 V 192
G 194 C 193
I 195 V 194
S 196 T 195
G 197 G 196
P 198 D 197
D 199 D 198
N 200 K 199
G 201 N 200
A 202 A 201
V 203 T 202
A 204 A 203
V 205 S 204
L 206 F 205
K 207 I 206
Y 208 Y 207
N 209 N 208
G 210 G 209
I 211 R 210
I 212 L 211
T 213 V 212
D 214 D 213
T 215 S 214
I 216 I 215
K 217 V 216
S 218 S 217
W 219 W 218
R 220 S 219
N 221 K 220
N 222 K 221
I 223 I 222
L 224 L 223
R 225 R 224
T 226 T 225
Q 227 Q 226
E 228 E 227
S 229 S 228
E 230 E 229
C 231 C 230
A 232 V 231
C 233 C 232
V 234 I 233
N 235 N 234
G 236 G 235
S 237 T 236
C 238 C 237
F 239 T 238
T 240 V 239
V 241 V 240
M 242 M 241
T 243 T 242
D 244 D 243
G 245 G 244
P 246 S 245
S 247 A 246
N 248 S 247
G 249 G 248
Q 250 K 249
A 251 A 250
S 252 D 251
Y 253 T 252
K 254 K 253
I 255 I 254
F 256 L 255
R 257 F 256
I 258 I 257
E 259 E 258
K 260 E 259
G 261 G 260
K 262 K 261
I 263 I 262
V 264 I 263
K 265 H 264
S 266 T 265
V 267 S 266
E 268 T 267
M 269 L 268
N 270 S 269
A 271 G 270
P 272 S 271
N 273 A 272
Y 274 Q 273
H 275 H 274
Y 276 V 275
E 277 E 276
E 278 E 277
C 279 C 278
S 280 S 279
C 281 C 280
Y 282 Y 281
P 283 P 282
D 284 R 283
S 285 Y 284
S 286 P 285
E 287 G 286
I 288 V 287
T 289 R 288
C 290 C 289
V 291 V 290
C 292 C 291
R 293 R 292
D 294 D 293
N 295 N 294
W 296 W 295
H 297 K 296
G 298 G 297
S 299 S 298
N 300 N 299
R 301 R 300
P 302 P 301
W 303 I 302
V 304 V 303
S 305 D 304
F 306 I 305
N 307 N 306
- NA I 307
Q 308 K 308
N 309 D 309
L 310 Y 310
E 311 S 311
Y 312 I 312
Q 313 V 313
I 314 S 314
G 315 S 315
Y 316 Y 316
I 317 V 317
C 318 C 318
S 319 S 319
G 320 G 320
I 321 L 321
F 322 V 322
G 323 G 323
D 324 D 324
N 325 T 325
P 326 P 326
R 327 R 327
P 328 K 328
N 329 N 329
D 330 D 330
K 331 S 331
T 332 S 332
G 333 S 333
S 334 S 334
C 335 S 335
- NA H 336
- NA C 337
- NA L 338
G 336 D 339
P 337 P 340
V 338 N 341
S 339 N 342
S 340 E 343
N 341 E 344
G 342 G 345
A 343 G 346
N 344 H 347
G 345 G 348
V 346 V 349
K 347 K 350
G 348 G 351
F 349 W 352
S 350 A 353
F 351 F 354
K 352 D 355
Y 353 D 356
G 354 G 357
N 355 N 358
G 356 D 359
V 357 V 360
W 358 W 361
I 359 M 362
G 360 G 363
R 361 R 364
T 362 T 365
K 363 I 366
S 364 S 367
I 365 E 368
S 366 K 369
S 367 L 370
R 368 R 371
N 369 S 372
G 370 G 373
F 371 Y 374
E 372 E 375
M 373 T 376
I 374 F 377
W 375 K 378
D 376 V 379
P 377 I 380
N 378 E 381
G 379 G 382
W 380 W 383
T 381 S 384
G 382 K 385
T 383 P 386
D 384 N 387
N 385 S 388
N 386 K 389
F 387 L 390
S 388 Q 391
I 389 I 392
- NA N 393
K 390 R 394
Q 391 Q 395
D 392 V 396
I 393 I 397
V 394 V 398
G 395 D 399
I 396 R 400
N 397 G 401
E 398 N 402
W 399 R 403
S 400 S 404
G 401 G 405
Y 402 Y 406
S 403 S 407
G 404 G 408
S 405 I 409
F 406 F 410
V 407 - NA
Q 408 - NA
H 409 - NA
P 410 - NA
E 411 S 411
L 412 V 412
T 413 E 413
G 414 G 414
L 415 K 415
D 416 S 416
C 417 C 417
I 418 I 418
R 419 N 419
P 420 R 420
C 421 C 421
F 422 F 422
W 423 Y 423
V 424 V 424
E 425 E 425
L 426 L 426
I 427 I 427
R 428 R 428
G 429 G 429
R 430 R 430
P 431 K 431
K 432 E 432
E 433 E 433
N 434 T 434
T 435 E 435
I 436 V 436
- NA L 437
W 437 W 438
T 438 T 439
S 439 S 440
G 440 N 441
S 441 S 442
S 442 I 443
I 443 V 444
S 444 V 445
F 445 F 446
C 446 C 447
G 447 G 448
V 448 T 449
N 449 S 450
S 450 G 451
D 451 T 452
T 452 Y 453
V 453 G 454
G 454 T 455
W 455 G 456
S 456 S 457
W 457 W 458
P 458 P 459
D 459 D 460
G 460 G 461
A 461 A 462
E 462 D 463
L 463 I 464
P 464 N 465
F 465 L 466
T 466 - NA
I 467 M 467
D 468 P 468
K 469 I 469
實例 實例1 抗 NA 單株抗體之識別及測試
基於相應血清針對N1及N4 (G1)；及N2、N3及N9 (G2)流感假病毒之結合選擇來自匿名供體之外周血液單核細胞(PBMC)。藉由篩選來自扁桃體供體樣品(n=50)之血清針對神經胺酸酶亞型N1及N2抗原之反應性，及來自PBMC供體樣品(n=124)之血清針對神經胺酸酶亞型N4、N3及N9之反應性來選擇供體。用於篩選之神經胺酸酶抗原在哺乳動物細胞中表現且藉由流式細胞測量術評估結合。
來自五個供體之B記憶細胞藉由流式細胞測量術分選以便輸入至發現工作流程中(圖1)。將單個分選的B細胞(n=39,350)在50 µl培養物中與間葉基質細胞(MSC)共培養以刺激抗體分泌。藉由結合及NA抑制分析來評估所分泌之抗體。使用ELLA (酶聯結凝集素分析)評估N1唾液酸酶活性之抑制，該ELLA為一種以吸光度為主之分析，其利用大的醣蛋白底物胎球蛋白作為NA裂解唾液酸之底物(Lambre等人，J Immunol Methods. 1990)。使用以螢光為主之分析來量測N1、N2及N9唾液酸酶活性之抑制，該分析量測NA酶對2'-(4-甲基傘形基)-α-D-N-乙醯基神經胺糖酸(MUNANA)之裂解(Potier等人. Anal. Biochem. 1979.)。
藉由ELISA評估NA與第1組IAV N1 A/越南/1203/2004及第2組IAV N2 A/坦尚尼亞/205/2010及N9 A/香港/56/2015之結合，以確定廣度。來自所選擇之B細胞的抗體序列經選殖為cDNA且定序。
十四個純系相關的單株抗體係由發現工作流程(圖2A)產生。選擇FNI3 (VH：SEQ ID NO.:26；VL：SEQ ID NO.: 32)及FNI9 (VH：SEQ ID NO.:86；VL：SEQ ID NO.: 92)用於進一步評估及測試。FNI3及FNI9 VH與未突變共同祖先「UCA」之序列的比對展示於圖2B中。UCA結合至IAV及IBV NA (資料未展示)之廣度。評估FNI3及FNI9與NA亞型之結合。ELISA (酶聯結免疫吸附分析)用於量測FNI3及FNI9與N1 (圖3A)、N2 (圖3B)及N9 (圖3C)之結合，且報導為相較於濃度之光學密度，以ng/ml為單位。生物層干涉法(BLI)用於量測FNI3及FNI9針對N1結合(圖4A)、N2 (圖4B)及N9 (圖4C)之KD、締合(kon)及解離(kdis)。藉由比較抗體1G01-LS (1G01藉由Stadlbauer等人(Science 366(6464):499-504 (2019)；參見圖1B；抗體1G01以及1E01及1G04之VH及VL胺基酸序列以引用之方式併入本文中)描述，及此等實驗中孔M428L及N434S Fc突變)之結合亦藉由ELISA及BLI分析來量測。陰性對照抗體K-在ELISA分析中測試。
FNI3及FNI9與來自第I組IAV、第II組IAV及IBV之NA的結合概述於圖5中(具有比較1G01)。使用以FACS為主之分析定量結合，在該分析中NA表現於哺乳動物細胞之表面上。簡言之，Expi-CHO細胞經編碼不同IAV及IBV NA之質體暫時地轉染。轉染後48小時，將細胞與不同mAb之連續稀釋液一起培育。在60分鐘培育之後，洗滌細胞且隨後與抗人類IgG-AF647二級抗體一起培育。隨後洗滌細胞二次且在FACS下評估抗體結合。1G01用作比較劑。
來自第1組IAV、第2組IAV及B型流感病毒之NA的譜系學相關性展示於圖6中。
流感神經胺酸酶之醣基化具有在宿主群體中之免疫逃避及病毒適應之含義。醣基化位點可在位置245 (245Gly+)及247 (247Gly+)處出現(Wan等人. Nat Microbiology. 2019)。A/南澳大利亞/34/2019、A/瑞士/8060/2017、A/新加坡/INFIMH-16-0019/2016及A/瑞士/9715293/2013中之例示性245Gly+及247+Gly修飾位點展示於圖7A中。圖7B展示在A/瑞士/8060/2017、A/新加坡/INFIMH-16-0019/2016及A/瑞士/9715293/2013活病毒儲備液中之唾液酸酶活性(NAI)的抑制，報導為以µg/ml為單位之EC50。藉由流式細胞測量術來量測經A/南澳大利亞/34/2019 (245Gly+)感染之哺乳動物細胞中之FNI3及FNI9與N2之結合(圖7C)。自豬中分離之歐亞類禽樣流感病毒株在遺傳上不同(Sun等人. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020)。藉由流式細胞測量術來量測FNI3及FNI9與經H1N1豬歐亞類禽樣(EA)菌株，A/豬/江蘇/J004/2018感染之哺乳動物細胞中之NA的結合，如圖8中所示。
在人類上皮2型(HEP-2)細胞中評估FNI3及FNI9之多反應性的可能(圖9)。比較抗HA抗體FI6v3用作陽性對照，且抗副黏液病毒抗體「MPE8」(Corti等人. Nature 501(7467):439-43 (2013))作為陰性對照包括。
使用針對第I組IAV、第II組IAV及IBV之MUNANA分析來量測NA中之唾液酸酶活性的抑制，其結果概述於圖10中。針對多個第I組IAV、第II組IAV及IBV菌株之抗體的唾液酸酶抑制(報導為以µg/ml為單位之IC50)概述於圖11中。圖12A及12B展示針對第I組(H1N1) IAV、第II組(H3N2) IAV及IBV NA之FNI3及FNI9對唾液酸酶活性(報導為以µg/ml為單位之IC50)之活體外抑制。圖12A描繪在相同曲線內之第I組IAV、第II組IAV及IBV，且圖12B描繪在不同曲線中之組。亦評估FNI3、FNI9、FNI14 (VH：SEQ ID NO.:134；VL：SEQ ID NO.: 140)、FNI17 (VH：SEQ ID NO.:146；VL：SEQ ID NO.: 152)及FNI19 (VH：SEQ ID NO.:158；VL：SEQ ID NO.: 164)之其抑制來自一組IAV及IBV菌株(圖13A)之NA之唾液酸酶活性(圖13B)的能力，其中一些具有在位置245處之醣基化位點，如藉由星號所指示。圖14A-14D展示FNI1 (VH：SEQ ID NO.:2；VL：SEQ ID NO.: 8)、FNI3、FNI9、FNI14、FNI17及FNI19針對H1N1 A/加利福尼亞/07/2009 (圖14A)、H3N2 A/香港/8/68 (圖14B)、B/馬來西亞/2506/2004 (圖14C)及B/江蘇/10/2003 (圖14D) NA之中和曲線(報導為IC50 (µg/ml)。
使用NFAT驅動之螢光素酶報導分析評估FNI3及FNI9對FcγRIIIa (圖15A)及FcγRIIa (圖15B)之活化。在與經H1N1流感菌株A/波多黎各/8/1934以6之感染倍率(MOI)感染之A549細胞一起培育23小時之後評定Jurkat-FcγRIIIa (F158對偶基因)及Jurkat-FcγRIIa (H131對偶基因)細胞株之活化。亦測試比較抗體FY1-GRLR及IgG1抗體FM08_LS，後者具有SEQ ID NO.:194之VH及SEQ ID NO.:195之VL且包含M428L及N434S (EU編號) Fc突變。 實例2 抗 NA 抗體之結構及功能性研究
引起流感對奧司他韋具有抗性之神經胺酸酶(NA)突變可能因NA亞型不同(參見例如，Hussain等人., Infection and Drug Resistance 10:121-134 (2017))。圖16A及圖16B按年份展示在(圖16A) N1 (H1N1，豬H1N1及禽類H5N1)及(圖16B) N2 (H3N2，H2N2)中之NA耐抗病毒性突變之頻率。
反向遺傳學方法用於對H1N1 A/加利福尼亞/07/2009進行工程化以具備奧司他韋(OSE)抗性突變(H275Y、E119D及H275Y、S247N及H275Y)。量測FNI3 (圖17A)、FNI9 (圖17B)及奧司他韋(圖17C)之反向工程化之H1N1 A/加利福尼亞/07/2009病毒之中和以及比較抗體FM08 (圖17D)及1G01 (圖17E)抗體之中和，且報導為以nM形式之抑制%。此等資料表明缺乏FNI3及FNI9對OSE抗性NA突變之易感性的結構基礎。隨後，將包括第I組(H1N1) IAV、第II組(H3N2) IAV及IBV病毒之額外病毒經反向遺傳工程化以具有OSE-抗性突變(H275Y、E119D/H275Y、H275Y/S247N、I222V及N294S)。量測FNI3、FNI9及比較抗體1G01之活性中和且報導為以µg/ml形式之IC50。圖18A描繪個別病毒株之中和，且圖18B描繪藉由中和抗NA抗體分組之病毒株的中和。
確定FNI3 (單獨或與NA之複合物)之晶體結構，以研究結合功能。與NA複合之FNI3抗原結合片段(Fab)域之相對平坦銜接角展示於圖19中。針對未結合(圖20A)或N2 NA結合狀態(圖20B)進行FNI3重鏈之互補決定區3 (CDR3)的晶體結構分析。根據此等研究，未結合FNI3晶體結構(圖20A)展示β折迭構形及在殘基E111 (CO) - D102 (NH)、E111 (NH) - D102 (CO)、G109 (CO) - F104 (NH)、G109 (NH) - N105 (CO)及L108 (NH) - N105 (CO)之羧酸基(CO)與胺基(NH)之間的完整主鏈氫鍵；結合FNI3-N2晶體結構(圖20B)展示β折迭構形及在G109 (CO) - F104 (NH)之間的一個完整主鏈氫鍵之破壞。不受理論束縛，在FNI3-N2晶體結構中不存在β折迭結構可能藉由二種潛在情形解釋：(1)由於與結合至N2 NA的誘導之擬合，可能出現β折迭之破壞；(2)由於單獨Fab域之晶體接觸的誘導之擬合，可能出現β折迭之形成。
將FNI3抗體之Fab域與NA亞型複合之晶體結構及銜接角度與其他抗NA抗體之類似特性相比較以進一步表徵FNI3之銜接特性。圖21A展示與N1 NA複合之比較抗體1G01 (上圖)；及與N9 NA複合之1G04 (Stadlbauer等人，前述)(下圖)。圖21B展示與N2 NA (上圖)複合之FNI3，其中該銜接角與圖19中所示之銜接角相同，但Fab域係呈不同方向。圖21B亦展示與N2 NA (下圖)複合之比較抗體1E01 (Stadlbauer等人，前述)。線指示銜接角，且展示比較抗體之蛋白質資料庫(PDB)識別代碼。根據此等研究，FNI3具有與1E01類似的銜接角，但具有不同的Fab定向。
FNI3互補決定區(CDR)相互作用示意性地展示於圖22中，使用MOE (藉由化學計算組之分子操作環境；www.chemcomp.com)自「快速製備之」蛋白質。自此分析，CDRH3以幾乎90°角彎曲以佔據NA結合袋，且CDRH2平放在NA表面上。自此分析，CDRH2似乎不有力地引起結合且CDRL似乎不有力地引起結合相互作用。自此研究，在CDRH3內，D107及R106似乎引起N2 NA結合(圖23)。負數為以kcal/mol為單位之相互作用能量。
FNI3之晶體結構覆蓋於奧司他韋結合之N2 NA結構(圖24、圖25)上，表明奧司他韋與R118、R292及R371相互作用。
使用來自在2000及2020年間分離之H3N2病毒(n=60,597)之N2 NA序列探究FNI3表位之守恆。表位區共同胺基酸序列展示於圖26A中，其中表展示在所分析之N2 NA序列組中之特定位置處之胺基酸頻率。圓圈值指示以最低三個頻率Glu221 (E221，17.41%)、Ser245 (S245，33.69%)及Ser247 (S247，36.16%)呈現之胺基酸。圖26B (底部)展示來自FNI3之Y60及Y94與N2 NA之殘基E221、S245及S247的相互作用。使用簡單模型化，S245N突變增加結合，S247T突變降低結合，且E221D突變為實際上中性(資料未展示)。
使用來自在2000及2020年間分離之H1N1病毒(n=57,597)之N1 NA序列探究FNI3表位之守恆。圖27展示N2 NA FNI3表位守恆分析(繪示於圖26A及26B中)與來自H1N1之N1 NA序列中之FNI3表位守恆之分析的比較。鑑別共同殘基對，R118 (N2)及R118 (N1)、D151 (N2)及D151 (N1)、E227 (N2)及E228 (N1)、R292 (N2)及R293 (N1)及R371 (N2)及R368 (N1)。N2 NA及對應體FNI3 CDRH3殘基內之重要的FNI3相互作用殘基展示於下圖之表中。殘基R371、R292及R118與FNI3 CDRH3之D107相互作用，且殘基D151及E227與FNI3 CDRH3之R106相互作用。 實例3 抗 NA 單株抗體之預防性活性
在IAV感染之鼠類BALB/c模型中評估FNI3及FNI9之預防性活性。簡言之，在以LD90 (90%之致命劑量)鼻內感染H1N1亞型A/波多黎各/8/34或H3N2亞型A/香港/1/68 (圖28A及28B)之前一天向7-8週齡之BALB/c小鼠投予(靜脈內) FNI3 (圖28A中之「mAb-03」)、FNI9 (圖28A中之「mAb-09」)或媒劑對照。以0.2、0.6、2或6 mg/kg投予(靜脈內)抗體。在感染開始時收集基線血清，且在感染後第2至14天中之每一天評估體重及死亡率二者(圖28B)。歷經十五天之體重量測展示於圖29A-29D (A/波多黎各/8/34 FNI3測試組)、30A-30D (A/波多黎各/8/34 FNI9測試組)、31A-31D (A/香港/1/68 FNI3測試組)及32A-32D (A/香港/1/68 FNI9測試組)中。亦量測總體死亡率(圖33A，A/波多黎各/8/34感染之小鼠；圖33B，A/香港/1/68感染之小鼠)。圖34A及34B展示在經A/波多黎各/8/34 (圖34A)或A/香港/8/68 (圖34B)感染之小鼠中報導為曲線下面積之體重減輕。亦展示與來自經A/波多黎各/8/34 (圖35A)或A/香港/8/68 (圖35B)的BALB/c小鼠之體重減輕的曲線下面積分析之血清中IgG相比之負曲線下面積峰值。在tg32小鼠中之FNI3 (「FNI3-LS」)、FNI9 (「FNI9-LS」)及比較抗體FM08_LS及1G01 (「1G01-LS」)之藥物動力學展示於圖36中。 實例4 藥物動力學研究
在tg32小鼠中進行FNI3 (「FNI3-LS」)、FNI9 (「FNI9-LS」)及比較抗體FM08_LS及1G01-LS之Fc變異體(M428L/N434S突變)的藥物動力學分析，且進行半衰期，其結果概述於圖36中。使用ELISA分析活體外確定抗體之血漿濃度。將山羊抗人類IgG抗體(南方生物技術：2040-01)在PBS中稀釋至10 µg/ml，且將25 µl添加至96孔平底½面積ELISA盤之各孔中用於在4℃下塗佈隔夜。塗佈之後，使用自動ELISA洗滌器將盤用補充有0.05% Tween 20之0.5×PBS (清洗溶液)洗滌二次。隨後，在室溫(RT)下將盤用補充有1% BSA之100 µl/孔之PBS (阻斷溶液)阻斷1小時，且隨後洗滌二次。隨後以1:2逐步地稀釋樣品，重複二次，總共8次稀釋。經由將抗體稀釋至0.5 µg/ml以類似方式製備待測試之各抗體之標準物。隨後在阻斷溶液中以1:3逐步地稀釋標準物，重複二次，總共8次稀釋。將二十五µl所製備之樣品或標準物添加至山羊抗人類IgG塗佈之孔中，且在室溫下培育1小時。四個洗滌之後，每孔添加25 µl之稀釋於阻斷溶液1:500中之多株抗-IgG-鹼性磷酸酶共軛之抗體(南方生物技術：2040-04)用於偵測且在室溫下培育1 h。在四個洗滌之後，藉由添加80 µl/孔之底物溶液(1錠劑之對硝苯基磷酸鹽(Sigma-Aldrich：N2765-100TAB)於20 ml碳酸氫鹽緩衝液中)來使盤顯影。在室溫下培育30分鐘之後，在405 nm下使用分光光度計量測吸光度。
為了確定小鼠血漿中之抗體濃度，在Gen5軟體(BioTek)中對比濃度繪製來自ELISA資料之OD值。使用可變斜率模型、四個參數及以下等式應用非線性曲線擬合：Y=(A-D) / (1+ (X/C)^B) +D)。內插在標準曲線¾之可預測分析範圍內之樣品稀釋度之OD值(如在設定實驗中由品質控制樣品在曲線¾之上部、中部或下部範圍內確定)以定量樣品。隨後考慮樣品之最終稀釋度確定抗體之血漿濃度。若樣品稀釋度之超過一個值在標準曲線之線性範圍內，則使用此等值之平均值。藉由使用具有以下設定之WINNONLIN NONCOMPARTMENTAL ANALYSIS PROGRAM (8.1.0.3530核心版本，Phoenix software，Certara)分析藥物動力學(PK)資料：模型：血漿資料，靜脈內彈丸注射投予；非遺漏觀測值之數目：8；穩態間隔Tau: 1.00；劑量時間：0.00；劑量：5.00 mg/kg；計算方法：使用線性內插之線性梯形；λ_z計算之權重：一致的權重；λ_z方法：找到最適合λ_z，Log回歸。繪圖及統計分析(線性回歸或離群值分析)使用Prism 7.0軟體(GraphPad, La Jolla, CA, USA)進行。 實例5 產生 FNI3 及 FNI9 變異體抗體
FNI3及FNI9之變異體係由使可變區中之胺基酸突變來產生。參見表1及2。 實例6 額外研究
評估FNI抗體之結合及針對一組IAV NA及IBV NA之NAI活性(圖37)。FNI17及FNI19以低於FNI3及FNI9之濃度結合來自人類IAV循環的菌株(例如來自A/加利福尼亞/07/2009之N1或來自A/華盛頓/01/2007之N2)之NA (參見圖37中藉由矩形突出顯示之資料)。FNI3及FNI9展現出針對來自人畜共通菌株之NA (例如來自A/安徽/1/2013之N9，參見圖37中藉由矩形突出顯示之資料)之更高的交叉反應性。所有FNI抗體結合至來自A/豬/江蘇/J004/2018 (參見圖37中倒數第二個藉由矩形突出顯示之資料)之N1，其已表徵為具有大流行性可能(Sun等人. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020)。分析FNI序列變異體之功能。測試FNI抗體之進一步中和及針對IAV及攜帶OSE-抗性突變之病毒的NAI研究。在與IAV及BV NA一起培育之後測試FNI抗體之FcγR活化。進行表位守恆研究及活體外抗性選擇研究。分別在Balb/c及DBA/2小鼠中進行FNI3及FNI9針對IAV及針對B/維多利亞/504/2000及B/布里斯班/60/2008之活體內預防研究。在SCID Tg32小鼠中測試攜帶MLNS Fc突變之FNI抗體的活體內藥物動力學。來自上述研究之資料展示於圖37-55中。
使用FNI9、FNI7及FNI19進行其他研究(cryo-EM，相對於H1N1 A/加利福尼亞/07/2009之抗性，PK於NHP中，有效性)。 實例7 使用 Fni mAb 之結合研究
藉由晶體結構研究及銜接分析評估在抗NA抗體與NA之間的結合相互作用。N2 NA上之FNI3銜接展示於圖56A中。與NA銜接之FNI3、FNI17及FNI19抗體的重疊展示於圖56B中。圖56B中所指示之代碼對應於FNI3、FNI17及FNI19之帶狀結構。與NA相互作用之CDRH3在圖56C中藉由矩形突出顯示，其展示FNI3、FNI9、FNI17及FNI19與未突變之共同祖先「UCA」之VH胺基酸序列比對。在NA及FNI3、FNI9、FNI17及FNI19抗體之間未觀測到方法角度之主要差異。
與N2 NA，包括輕鏈CDR (L-1、L-2、L-3)及重鏈CDR (H-1、H-2、H-3)之殘基複合的FNI17之晶體結構展示於圖57A中。FNI17之CDRH3殘基D107及R106插入於NA酶袋內，從而模擬唾液酸受體。D107及R106之序列位置展示於圖57B之矩形中。
在來自2009至2019之第I組IAV、第II組IAV及IBV中之FNI NA表位內之前五個相互作用殘基的守恆展示於圖58中。 實例8 活體外效能： FNI 抗體與 FM08 及奧司他韋之比較
評估與OSE及FM08之效能相比FNI抗體之活體外效能。FNI9、OSE及比較抗體「FM08」針對H3N2 A/香港/8/68病毒之核蛋白(NP)染色所量測之活體外中和活性展示於圖59中。
藉由ViroSpot微量中和分析所量測之藉由第I組(H1N1) IAV、第II組(H3N2) IAV、維多利亞-譜系IBV及山形-譜系IBV NA之FNI17變異體FNI17-v19 (VH：SEQ ID NO.:199；VL：SEQ ID NO.: 201)、FNI19變異體FNI19-v3 (VH：SEQ ID NO.:203；VL：SEQ ID NO.: 205)及FM08-LS的唾液酸酶活性之活體外抑制展示於圖60中。ViroSpot微量中和分析為用於偵測且表現型表徵流感病毒之工具。簡言之，該技術涉及與經免疫染色之病毒感染的細胞之自動化偵測組合的微量滴定形式病毒培養物(Baalen等人, Vaccine. 35:46, 2017)。 實例9 活體內效能： FNI 抗體與 FM08 及奧司他韋之比較
評估與OSE及FM08之效能相比FNI抗體之活體內效能。
測試「GAALIE」變異體抗體(G236A/A330L/I332E變異體)對FcγRIIIa及FcγRIIa之抗體活化，如圖61中所示。使用經工程化Jurkat細胞中之NFAT介導之螢光素酶報導子來量測FcγRIIIa (F158對偶基因)及FcγRIIa (H131對偶基因)之活化。在與經H1N1流感病毒株A/波多黎各/8/34以6之感染倍率(MOI)感染之A549細胞一起培育之後評定活化。測試FNI3、FNI9、FNI17及FNI19，以及攜帶GAALIE突變(字尾「GAALIE」)之FNI3、FNI9、FNI17及FNI19抗體。亦測試比較抗體「FM08_LS」及陰性對照抗體(FY1-GRLR)。
活體內實驗間研究經設計以比較在經H1N1 IAV A/波多黎各/8/34或H3N2 IAV A/香港/8/68感染之BALB/c小鼠中之FM08_LS與FNI3及FNI9之預防性活性(圖62)。在感染LD90 (90%致命劑量)之A/波多黎各/8/34或H3N2 IAV A/香港/8/68之前一天，以6 mg/kg、2 mg/kg、0.6 mg/kg或0.2 mg/kg投予抗體。該研究之時刻表、資料收集及指標與圖28B中所示之彼等相同。在實驗A (「Exp-A」)中，在用FNI3 (圖29A-29D)或FNI9 (圖30A-30D)預處理之後使BALB/c小鼠感染A/波多黎各/8/34。在實驗A之另一臂中，在用FNI3 (圖31A-31D)或FNI9 (圖32A-32D)預處理之後使BALB/c小鼠感染A/香港/8/68。在實驗B (「Exp-B」)中，在用FM08_LS預處理之後使BALB/c小鼠感染A/波多黎各/8/34 (圖63A-63D)或A/香港/8/68 (圖64A-64D)。
歷經十五天之體重量測展示於圖29A-29D (A/波多黎各/8/34 FNI3測試組)、30A-30D (A/波多黎各/8/34 FNI9測試組)、31A-31D (A/香港/1/68 FNI3測試組)、32A-32D (A/香港/1/68 FNI9測試組)、63A-63D (A/波多黎各/8/34 FM08_LS測試組)及64A-64D (A/波多黎各/8/34 FM08_LS測試組)中。與來自在用FNI3或FNI9或FM08_LS處理後之經A/波多黎各/8/34 (H1N1)或A/香港/8/68 (H3N2)感染的BALB/c小鼠之體重減輕的曲線下面積分析之血清中IgG相比之負曲線下面積峰值展示於圖46中。
活體內研究經設計以比較經H1N1 IAV A/波多黎各/8/34感染之BALB/c小鼠中之FM08_LS與FNI17之預防性活性(圖65)。在用LD90 (90%致命劑量)之A/波多黎各/8/34感染之前一天以1 mg/kg (圖66A)、0.5 mg/kg (圖66B)、0.25 mg/kg (圖66C)或0.125 mg/kg (圖66D)投予抗體。歷經十二天之體重量測展示於圖66A-66D中，且歷經十二天之存活展示於圖67中。
活體內研究經設計以評估經IAV A/波多黎各/8/34感染之雌性BALB/c小鼠中之奧司他韋(OSE)之生物效能(圖68)。在經10倍LD50 (50%致命劑量)之A/波多黎各/8/34感染前二小時開始，在第0天以10 mg/kg藉由經口管飼投予OSE。在感染後6小時以相同劑量投予OSE，且隨後每日二次，直至感染後第6天。歷經十四天之體重量測展示於圖69中，且歷經十四天之存活展示於圖70中。自在感染後二天及四天時獲得之樣品中量測來自OSE處理之小鼠之肺勻漿中之病毒效價(圖71)。 實例10 Fni3 、 Fni9 、 Fni17 及 Fni19 變異體抗體之產生及表徵
自FNI3、FNI9、FNI17及FNI19中產生可變域序列變異體且針對結合及中和進行表徵。產生總共三十二個(32)變異體抗體，其中二十六個(26)變異體含有VH及/或VL骨架胺基酸向生殖系序列之逆轉，三個(3) FNI17變異體含有VH骨架區向VL中之生殖系序列及W97A/L/Y突變之逆轉，且三個(3) FNI17變異體含有VL中之野生型VH及W97A/L/Y突變。自FNI3中產生總計11個變異體，自FNI9中產生5個變異體，自FNI17中產生11個變異體且自FNI19中產生5個變異體。圖72A-72B展示對準至未突變共同祖先「UCA」之FNI3、FNI9、FNI17及FNI19 VH (圖72A)及VK (圖72B)的酸序列。
量測藉由可發展性變異體之針對IAV NA (來自H5N1 A/越南/1203/2004之NA1；來自H3N2 A/坦尚尼亞/205/2010之NA2；來自H7N9 A/香港/56/2015之NA9)及IBV NA (來自B/馬來西亞/2506/2004之BNA7；來自B/伯斯/211/2011之BNA2)之唾液酸酶活性的活體外抑制。抑制活性繪示於圖73A-73E (FNI3及變異體FNI3-v8至FNI3-v18；對於胺基酸及核酸序列，參見表2)、圖74A-74E (FNI9及變異體FNI9-v5至FNI9-v9；對於胺基酸及核酸序列，參見表2)、圖75A-75E (FNI17及變異體FNI17-v6至FNI17-v16；對於胺基酸及核酸序列，參見表2)及圖76A-76E (FNI19及變異體FNI19-v1至FNI19-v5；對於胺基酸及核酸序列，參見表2)中。
藉由FACS評估所有三十二個(32)變異體與IAV NA及IBV NA之結合，以排除由於逆轉至mAb骨架區之生殖系的潛在廣度損失。量測針對來自A/斯德哥爾摩/18/2007、A/加利福尼亞/07/2009及A/加利福尼亞/07/2009 I23R/H275Y之N1 (圖77A)；來自A/南澳大利亞/34/2019、A/列寧格勒/134/17/57及A/華盛頓/01/2007之N2 (圖77B)；來自A/加拿大/rv504/2004之N3 (圖77C)；來自A/豬/安大略/01911/1/99之N6 (圖77C)；來自A/荷蘭/078/03之N7 (圖77C)；來自B/山梨/166/1998 (山形)、B/馬來西亞/2506/2004 (維多利亞)及B/李/10/1940 (祖性)之IBV NA(圖77D)之結合。
確定FNI3、FNI9、FNI17及FNI19之表面電荷及藥物動力學(pK)值。圖78A展示FNI3、FNI9、FNI17及FNI19 VH胺基酸序列與未突變共同祖先「UCA」之比對，其中該矩形指示該UCA序列中之帶正電Lys12及Lys19殘基及在生殖系恢復之FNI3、FNI9、FNI17及FNI19中之相同位置處之相應殘基。展示針對FNI3 (圖78B)、FNI9 (圖78C)、FNI17 (圖78D)及FNI19 (圖78E)之使用PyMOL (The PyMOL Molecular Graphics System，版本1.2r3pre，Schrödinger，LLC)產生之總體表面電荷圖，以及pK值及分辨率(報導於Å)。抗體表面上之總體正電荷的降低可用以藉由細胞表面上之胞飲而降低抗體之螯合。FNI9與FNI3、FNI17及FNI19相比呈現出更多負表面電荷及相應改進之pK值。
選擇二個變異體(表示為在Fc中具有MLNS突變之rIgG1)用於藥物動力學評估：FNI17-v19-LS (VH：SEQ ID NO.:199；VL：SEQ ID NO.: 201)及FNI19-v3-LS (VH：SEQ ID NO.:203；VL：SEQ ID NO.: 205)。FNI17-v19係由對FNI17-v13進一步工程化以在重鏈(R/E及K/T)之骨架1 (FR1)區內併入體細胞突變，以降低正電荷且降低胞飲，從而增加半衰期來產生。在FNI17-LS及FNI19-LS (「PK1」)及FNI19-v3-LS及FNI17-v19 (「PK2」)之間進行實驗間藥物動力學分析。Tg32小鼠經靜脈內注射5 mg/kg抗體。確定半衰期(圖79A)以及曲線下面積(AUC)、穩態清除(CLss)及分析之總體積(體積)(圖79B)。 實例11 活體內效能： FNI17 - v19 抗體與奧司他韋之比較
評估FNI17-v19與OSE之活體內效能相比的效能。
活體內研究經設計以評估在經IAV及IBV感染之BALB/c小鼠中與奧司他韋(OSE)相比之FNI17-v19-rIgG1-LS的預防性活性，如圖80中所示。在以LD90 (90%致命劑量)感染之前24小時向處理組投予9 mg/kg、3 mg/kg、0.9 mg/kg或0.3 mg/kg之FNI17-v19-rIgG1-LS。亦針對投予IAV病毒(H1N1 A/波多黎各/8/34或H3N2 A/香港/8/68)之小鼠在9 mg/kg及0.3 mg/kg下測試FNI17-v19-rIgG1-GRLR。GRLR突變消除FcgR及補體之結合，因此消除效應功能之活化。在抗體投予之後二十四小時，小鼠以LD90 (90%致命劑量)感染IAV、H1N1 A/波多黎各/8/34或H3N2 A/香港/8/68或IBV、B/維多利亞/504/2000 (山形)或B/布里斯班/60/2008 (維多利亞)。在感染之前2小時至感染後3天以10 mg/kg每日經口投予OSE，以模擬用於在預防性設置中之人類治療之給藥方案。
在來自圖80中所描述之活體內模型之小鼠中評估肺中之病毒效價。在感染後第3天，使小鼠安樂死，收集肺，且在感染H1N1 A/波多黎各/8/34 (圖81A)、H3N2 A/香港/8/68 (圖81B)、B/維多利亞/504/2000 (山形；圖81C)或B/布里斯班/60/2008 (維多利亞；圖81D)之後使用斑塊分析來量測肺病毒效價。與用除B/布里斯班/60/2008之外的所有所測試病毒之媒劑相比，投予OSE引起病毒效價之對數下降1。以0.3 mg/kg單次投予FNI17-v19-rIgG1-LS勝過奧司他韋以及所有所測試病毒之預防性活性，此外藉由FNI17-v19-rIgG1-LS之病毒肺效價的降低為劑量依賴性的。投予mAb之GRLR版本(FNI17-v19-rIgG1-GRLR)引起與親本抗體相比之較低位準的保護。與效應功能之消除相關之預防性活性的降低呈現一致性，且與所使用之劑量無關。觀測到當以9 mg/kg及0.3 mg/kg之劑量比較此等mAb時，在FNI17-v19-rIgG1-LS與FNI17-v19-rIgG1-GRLR mAb之間的PFU降低之差異為相同的。 實例12 活體內效能 ： 人源化FcγR 小鼠中之 FNI17 - V19 抗體之預防性活性
在FcγR人源化小鼠模型中評估FNI17-v19之活體內效能。
用於評估經H1N1 A/波多黎各/8/34感染之人源化FcγR小鼠中之FNI17-v19之預防性活性的活體內研究之設計展示於圖82中。在鼻內感染5LD50 (五次50%致命劑量)之H1N1 A/波多黎各/8/34之前24小時在0.9 mg/kg、0.3 mg/kg或0.09 mg/kg下向小鼠預先投予FNI17-v19 mAb。隨後在14天過程內監測動物之體重減輕及死亡率。使體重減輕超過30%之小鼠安樂死。
圖84展示來自人源化FcγR小鼠之血清中人類IgG之感染前濃度，人源化FcγR小鼠係經來自圖82中所概述之研究的FNI17-v19預處理。收集來自感染5LD50 H1N1 A/波多黎各/8/34之前2小時的小鼠之血清。歷經十四天之體重繪示於圖83A-83C中。
投予FNI17-v19之動物呈現出降至0.3 mg/kg之僅限於中度體重減輕(及無死亡)。在感染之前2小時自動物中收集之血清中人類IgG定量顯示，接受不同劑量之mAb的小鼠具有類似人類IgG濃度，因此排除與投予該抗體相關之潛在的問題。 實例13 進一步研究
進行額外研究，如圖80-115D中所述且繪示於該等圖中。
可組合上述各種實施例以提供其他實施例。本說明書中所參考及/或本申請資料表中所列之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利公開案，包括2020年十一月23日申請之美國專利申請案第63/117,448號、2020年十二月9日申請之美國專利申請案第63/123,424號、2021年六月4日申請之美國專利申請案第63/197,160號及2021年九月21日申請之美國專利申請案第63/261,463號均以全文引用的方式併入本文中。必要時，可修改實施例之態樣以採用多個專利、申請案及公開案之構思，從而提供又另外的實施例。
可鑒於以上實施方式對實施例進行此等及其他改變。一般而言，在以下申請專利範圍中，所用術語不應解釋為將申請專利範圍限制於本說明書及申請專利範圍中所揭露之特定實施例，而應解釋為包括所有可能之實施例以及該申請專利範圍有權要求的等效物之全部範疇。因此，申請專利範圍不受本發明限制。
無
圖1展示用於抗「NA」(神經胺酸酶)單株抗體發現之工作流程。藉由篩選來自扁桃體供體樣品(n=50)之血清針對神經胺酸酶亞型N1及N2抗原之反應性，及來自PBMC (外周血單核細胞)供體樣品(n=124)之血清針對神經胺酸酶亞型N4、N3及N9之反應性來選擇供體。用於篩選之神經胺酸酶抗原在哺乳動物細胞中表現且藉由流式細胞測量術評估結合。來自五個供體之B記憶細胞藉由流式細胞測量術分選以便輸入至發現工作流程中。將單個分選的B細胞(n=39,350)在50 µl培養物中與間葉基質細胞(MSC)共培養以刺激抗體分泌。藉由結合及NA抑制分析來評估所分泌之抗體。使用ELLA (酶聯結凝集素分析)評估N1唾液酸酶活性之抑制，且使用以螢光為主之分析來量測N1、N2及N9唾液酸酶活性之抑制，該分析量測2'-(4-甲基傘形基)-α-D-N-乙醯基神經胺糖酸(MUNANA)之裂解。「NI活性」係指神經胺酸酶抑制活性。藉由ELISA評估NA與第1組IAV N1 A/越南/1203/2004及第2組IAV N2 A/坦尚尼亞/205/2010及N9 A/香港/56/2015之結合，以確定廣度。來自所選擇之B細胞的抗體序列經選殖為cDNA且定序。
圖2A展示針對自人類供體PBMC中分離之A型流感病毒(「IAV」)之單株抗體(具有「FNI」字首)的VH域序列比對。 圖2B展示具有未突變常見祖先「UCA」(VH：SEQ ID NO.:228；VL：SEQ ID NO.:230)之「FNI3」(VH：SEQ ID NO.:26：VL：SEQ ID NO.: 32)及「FNI9」(VH：SEQ ID NO.:86：VL：SEQ ID NO.: 92)之VH域序列比對。
圖3A-3C展示藉由酶聯結免疫吸附分析(ELISA)所量測之FNI3及FNI9與N1 (圖3A)、N2 (圖3B)及N9 (圖3C) NA之結合，報導為OD相對於濃度(以ng/ml為單位)。亦量測藉由比較抗體1G01-LS及陰性對照抗體針對無關抗原「K-」之結合。
圖4A-4C展示如藉由生物層干涉法(BLI)所量測之攜帶M428L/N434S Fc突變之FNI3 (圖中之「FNI3-LS」)及攜帶M428L/N434S Fc突變之FNI9 (圖中之「FNI9-LS」)與N1 (圖4A)、N2 (圖4B)及N9 (圖4C) NA之結合動力學。解離報導為kdis (1/s)，締合報導為kon (1/Ms)，且KD係根據kdis/kon之比率計算。亦量測藉由比較抗體(1G01-LS)之結合。
圖5概述來自測試FNI3及FNI9，以及比較抗體1G01針對一組第I組IAV、第II組IAV及B型流感病毒(IBV) NA之結合的流式細胞測量術分析之結果。粗體字指示來自自人類中分離之流感病毒的NA。右側比例尺上之值展示所計算之EC50範圍。基於觀測到結合之最低濃度而選擇值。
圖6展示來自第1組IAV、第2組IAV及IBV之NA的譜系學相關性。
圖7A-7C係關於FNI3及FNI9針對攜帶醣基化位點之NA的活性。圖7A展示在A/南澳大利亞/34/2019、A/瑞士/8060/2017、A/新加坡/INFIMH-16-0019/2016及A/瑞士/9715293/2013中之位置245 (245Gly+)及247 (247Gly+)處之第2組IAV N2亞型NA的醣基化位點。圖7B概述在A/瑞士/8060/2017、A/新加坡/INFIMH-16-0019/2016及A/瑞士/9715293/2013活病毒儲備液中之唾液酸酶活性(NAI)的抑制，報導為以µg/ml為單位之EC50。圖7C展示藉由流式細胞測量術所量測之經A/南澳大利亞/34/2019 (245Gly+)感染之哺乳動物細胞中之FNI3及FNI9與NA之結合。模擬物染色展示為陰性對照。
圖8展示藉由流式細胞測量術所量測之FNI3及FNI9與表現於經H1N1豬歐亞類禽樣(EA)菌株，A/豬/江蘇/J004/2018感染之哺乳動物細胞上之NA的結合。模擬物染色展示為陰性對照。
圖9展示使用人類上皮2型(HEP-2)細胞之FNI3及FNI9結合之多反應性的缺乏。抗HA抗體FI6v3用作陽性對照，且抗副黏液病毒抗體MPE8作為陰性對照包括。
圖10概述如藉由MUNANA分析所量測之針對一組第I組IAV、第II組IAV及B型流感病毒(IBV) NA之FNI3及FNI9對唾液酸酶活性(「NAI」)之抑制。粗體字指示來自自人類中分離之流感病毒的NA。
圖11展示針對第I組(H1N1) IAV、第II組(H3N2) IAV及IBV NA之FNI3及FNI9對唾液酸酶活性(報導為以µg/ml為單位之IC50)之活體外抑制。
圖12A-12B展示針對第I組(H1N1) IAV、第II組(H3N2) IAV及IBV NA之FNI3及FNI9對唾液酸酶活性(報導為以µg/ml為單位之IC50)之活體外抑制。圖12A描繪在相同曲線內針對第I組IAV、第II組IAV及IBV之抑制活性，且圖12B描繪在單獨曲線內針對此等IAV的抑制活性。
圖13A展示在活體外抑制唾液酸酶活性分析中所測試之一組IAV及IBV菌株。
圖13B展示來自針對FNI3、FNI9、FNI14 (VH：SEQ ID NO.:134；VL：SEQ ID NO.: 140)、FNI17 (VH：SEQ ID NO.:146；VL：SEQ ID NO.: 152)及FNI19 (VH：SEQ ID NO.:158；VL：SEQ ID NO.: 164)之分析(報導為以µg/ml為單位之IC50)的結果。數字鍵中之星號指示醣基化位點存在於位置245中。
圖14A-14D展示抗體FNI1 (VH：SEQ ID NO.:2；VL：SEQ ID NO.: 8)、FNI3、FNI9、FNI14、FNI17及FNI19針對H1N1 A/加利福尼亞/07/2009 (圖14A)、H3N2 A/香港/8/68 (圖14B)、B/馬來西亞/2506/2004 (圖14C)及B/江蘇/10/2003 (圖14D) NA之中和(報導為以µg/ml為單位之IC50)。
圖15A 及15B展示FcγRIIIa (圖15A；F158對偶基因)及FcγRIIa (圖15B；H131對偶基因)之抗體活化。使用經工程化Jurkat細胞中之NFAT介導之螢光素酶報導子來量測活化。測試FNI3及FNI9，以及比較抗體FM08 (圖中之「FM08_LS」；VH：SEQ ID NO.:194；VL：SEQ ID NO.: 195)及陰性對照抗體(FY1-GRLR)。
圖16A 及16B按年份展示在(圖16A) N1 (H1N1，豬H1N1及禽類H5N1)及(圖16B) N2 (H3N2，H2N2)中之NA耐抗病毒性突變之頻率。
圖17A 至17E展示藉由抗流感抗體或奧司他韋對經反向遺傳工程化以具有奧司他韋(OSE)-抗性突變(H275Y、E119D及H275Y，或S247N及H275Y)之H1N1 A/加利福尼亞/07/2009病毒的中和。量測FNI3 (圖17A)、FNI9 (圖17B)及奧司他韋(圖17C)以及比較抗體FM08 (圖17D)及1G01 (圖17E)之中和活性。
圖18A 及18B展示抗NA抗體對第I組(H1N1) IAV、第II組(H3N2) IAV、IBV病毒及經反向遺傳工程化以具有OSE-抗性突變(H275Y、E119D/H275Y、H275Y/S247N、I222V或N294S)之IAV及IBV病毒的中和(報導為以µg/ml為單位之IC50)。圖18A中之星號(x軸)指示攜帶OSE-抗性突變之病毒。量測FNI3、FNI9及比較抗體1G01之中和活性。圖18A描繪個別病毒株之中和，且圖18B描繪藉由中和抗NA抗體分組之病毒株的中和。
圖19展示來自晶體結構研究之資料，其展示FNI3抗體之抗原結合片段(Fab)域與NA之銜接。
圖20A 及20B展示由當未結合(圖20A)或結合至N2 NA (圖20B)時FNI3重鏈之重鏈互補決定區3 (H-CDR3)之晶體結構研究構成的圖。未結合FNI3 H-CDR3晶體結構(圖20A)展示在殘基E111 (CO) - D102 (NH)、E111 (NH) - D102 (CO)、G109 (CO) - F104 (NH)、G109 (NH) - N105 (CO)及L108 (NH) - N105 (CO)之羧酸基(CO)與胺基(NH)之間的β折迭構形及完整主鏈氫鍵。FNI3-N2晶體結構(圖20B)展示H-CDR3 β折迭構形與在G109 (CO) - F104 (NH)之間的一個完整主鏈氫鍵的破壞。
圖21A 及21B展示自晶體結構研究產生之圖，該等研究顯示與NA亞型複合的FNI3之抗原結合片段(Fab)域及比較抗體1G01、1G04及1E01之銜接度。行指示所有組中之銜接度且展示用於比較抗體1G01、1G04及1E01之蛋白質資料庫(PDB)識別代碼。圖21A展示與N1 NA複合之1G01 (上圖)及與N9 NA複合之1G04 (下圖)。圖21A展示與N2 NA複合之FNI3 (上圖)及與N2 NA複合之1E01 (下圖)。
圖22展示FNI3 CDR：H-CDR3、H-CDR2及L-CDR之構形及相互作用。為產生此等資料，蛋白質使用MOE (分子操作環境)「快速製備」。
圖23展示與N2 NA，包括輕鏈CDR (L-1、L-2、L-3)及重鏈CDR (H-1、H-2、H-3)之殘基複合的FNI3之晶體結構。H-CDR3與N2 NA之相互作用在右圖中以增強之分辨率展示。負數為以kcal/mol為單位之相互作用能量。蛋白質使用MOE (分子操作環境)軟體「快速製備」。
圖24展示與奧司他韋-結合之N2 NA複合的FNI3之晶體結構表示。展示奧司他韋與N2 NA之R292、R371及R118相互作用。
圖25展示與奧司他韋-結合之N2 NA複合的FNI3之晶體結構替代性視圖。
圖26A 及26B展示來自2000及2020年間分離之H3N2 (n=60, 597)之N2 NA序列中之FNI3表位守恆分析。圖26A中之表展示所分析之N2 NA序列中特定位置處之胺基酸的頻率。圓圈值指示以最低三個頻率Glu221 (E221，17.41%)、Ser245 (S245，33.69%)及Ser247 (S247，36.16%)呈現之胺基酸。酸性胺基酸包括：天冬胺酸、麩胺酸；鹼性胺基酸包括：精胺酸、組胺酸、離胺酸；疏水性胺基酸包括：異白胺酸、白胺酸、色胺酸、纈胺酸、丙胺酸、脯胺酸；中性胺基酸包括：天冬醯胺、麩醯胺；及極性胺基酸包括：絲胺酸、蘇胺酸、甘胺酸、酪胺酸。圖26B展示來自FNI3之VH Y60及Y94與N2 NA之E221、S245及S247的相互作用。
圖27展示來自2000及2020年間分離之H1N1 (n=57,597)之N1 NA序列中之N2 NA FNI3表位守恆(頂部；如圖26A及26B中所示)與FNI3表位守恆(底部)之比較。酸性胺基酸包括：天冬胺酸、麩胺酸；鹼性胺基酸包括：精胺酸、組胺酸、離胺酸；疏水性胺基酸包括：異白胺酸、白胺酸、色胺酸、纈胺酸、丙胺酸、脯胺酸；中性胺基酸包括：天冬醯胺、麩醯胺；及極性胺基酸包括：絲胺酸、蘇胺酸、甘胺酸、酪胺酸。 圖28A 及28B展示用於評估在經IAV A/波多黎各/8/34或A/香港/8/68感染之BALB/c小鼠中之FNI3 (圖28A中之「mAb-03」)及FNI9 (圖28A中之「mAb-09」)之預防性活性的活體內研究之設計。圖28A展示用於該研究之給藥及病毒株。圖28B展示該研究之時刻表及終點。
圖29A-29D展示在用FNI3預處理之後經H1N1 A/波多黎各/8/34感染之BALB/c小鼠中歷經十五天之體重之量測。在感染LD90 (90%致命劑量)之A/波多黎各/8/34之前一天，以6 mg/kg (圖29A)、2 mg/kg (圖29B)、0.6 mg/kg (圖29C)或0.2 mg/kg (圖29D)投予抗體。亦量測投予媒劑對照之小鼠的體重(各圖中之左圖)。
圖30A-30D展示在用FNI9預處理之後經H1N1 A/波多黎各/8/34感染之BALB/c小鼠中歷經十五天之體重之量測。在感染LD90 (90%致命劑量)之A/波多黎各/8/34之前一天，以6 mg/kg (圖30A)、2 mg/kg (圖30B)、0.6 mg/kg (圖30C)或0.2 mg/kg (圖30D)投予抗體。亦量測投予媒劑對照之小鼠的體重(各圖中之左圖)。
圖31A-31D展示在用FNI3預處理之後經H3N2 A/香港/8/68感染之BALB/c小鼠中歷經十五天之體重之量測。在感染LD90 (90%致命劑量)之A/香港/8/68之前一天，以6 mg/kg (圖31A)、2 mg/kg (圖31B)、0.6 mg/kg (圖31C)或0.2 mg/kg (圖31D)投予抗體。亦量測投予媒劑對照之小鼠的體重(各圖中之左圖)。
圖32A- 32D展示在用FNI9預處理之後經H3N2 A/香港/8/68感染之BALB/c小鼠中歷經十五天之體重之量測。在感染LD90 (90%致命劑量)之A/香港/8/68之前一天，以6 mg/kg (圖32A)、2 mg/kg (圖32B)、0.6 mg/kg (圖32C)或0.2 mg/kg (圖32D)投予抗體。亦量測接受媒劑對照之小鼠的體重(各圖中之左圖)。
圖33A 及33B展示在用FNI3或FNI9處理之後經A/波多黎各/8/34 (圖33A)或A/香港/8/68 (圖33B)感染之BALB/c小鼠中歷經十五天之存活。亦量測經媒劑對照預處理之小鼠之存活。
圖34A 及34B展示在用FNI3或FNI9預處理之後經A/波多黎各/8/34 (圖34A)或A/香港/8/68 (圖34B)感染之BALB/c小鼠中之感染後第4天至第14天(報導為曲線下面積)的體重減輕。亦量測經媒劑對照預處理之小鼠之體重減輕。
圖35A 及35B展示與來自在用FNI3或FNI9處理後之經A/波多黎各/8/34 (圖35A)或A/香港/8/68 (圖35B)感染的BALB/c小鼠之體重減輕的曲線下面積分析之血清中IgG相比之負曲線下面積峰值。
圖36展示tg32小鼠中之FNI3 (「FNI3-LS」)、FNI9 (「FNI9-LS」)及比較抗體FM08及1G01 (「1G01-LS」)，均攜帶M428L/N434S突變，之活體內藥物動力學。經計算之半衰期藉由矩形突出顯示。
圖37概述來自測試FNI3、FNI9、FNI17及FNI19在指定濃度(μg/ml)下針對一組第I組IAV、第II組IAV及B型流感病毒(IBV) NA之結合的流式細胞測量術分析之結果。粗體字指示來自自人類中分離之流感病毒的NA。右側比例尺上之值展示所計算之EC50範圍。基於觀測到結合之最低濃度而選擇值。
圖38展示藉由FNI3、FNI9、FNI17及FNI19針對來自在人類中循環的IAV之第I組(H1N1)及第II組(H3N2) NA的唾液酸酶活性(報導為以µg/ml為單位之IC50)之活體外抑制。矩形指示在位置245處攜帶醣基化之第II組(H3N2) NA及相應唾液酸酶抑制值(報導為以µg/ml為單位之IC50)。
圖39展示藉由FNI3、FNI9、FNI17及FNI19針對一組人類祖性、維多利亞-譜系及山形-譜系IBV NA之唾液酸酶活性(報導為以µg/ml為單位之IC50)的活體外抑制。
圖40展示藉由FNI3、FNI9、FNI17及FNI19針對第I組(H1N1) IAV、第II組(H3N2) IAV及IBV NA之核蛋白(NP)染色所量測之活體外中和活性。亦量測比較抗HA抗體「FM08_LS」及「FHF11v9」之中和活性。
圖41展示藉由FNI3、FNI9、FNI17、FNI19及奧司他韋(OSE)針對第I組(H1N1) IAV、第II組(H3N2) IAV及IBV NA之核蛋白(NP)染色所量測之活體外中和活性。1nM = 150μl。
圖42A 及42B展示如藉由MUNANA分析所量測之FNI3及FNI9針對來自OSE-抗性流感病毒之NA之唾液酸酶活性(報導為以µg/ml為單位之IC50)的活體外抑制。OSE-抗性IAV經反向遺傳工程化以具有奧司他韋(OSE)-抗性突變。圖42A展示唾液酸酶活性針對Cal/09 N1及Cal/09 N1 OSE-抗性(H1N1)之抑制。圖42B展示唾液酸酶活性針對愛知/68 N2及愛知/68 N2 OSE-抗性NA (H3N2)之抑制。
圖43展示FcγRIIIa (F158對偶基因)及FcγRIIa (H131對偶基因)之抗體活化。使用經工程化Jurkat細胞中之NFAT介導之螢光素酶報導子來量測活化。在與經H1N1流感病毒株A/波多黎各/8/34以6之感染倍率(MOI)感染之A549細胞一起培育之後評定活化。測試FNI3、FNI9、FNI17及FNI19，以及攜帶M428L/N434S突變之比較抗體「FM08_MLNS」及陰性對照抗體(FY1-GRLR)。
圖44A 及44B展示在與IAV (圖44A)及IBV (圖44B) NA一起培育之後FcγRIIIa (V158對偶基因)之抗體活化。在與Expi-CHO細胞一起培育之後使用經工程化Jurkat細胞中之NFAT介導之螢光素酶報導子來量測活化，該等Expi-CHO細胞經編碼不同IAV及IBV NA之質體暫時地轉染。測試FNI3、FNI9、FNI17及FNI19，以及陰性對照抗體(FY1-GRLR)。
圖45A 及45B展示在與IAV (圖45A)及IBV (圖45B) NA一起培育之後FcγRIIa (H131對偶基因)之抗體活化。在與Expi-CHO細胞一起培育之後使用經工程化Jurkat細胞中之NFAT介導之螢光素酶報導子來量測活化，該等Expi-CHO細胞經編碼不同IAV及IBV NA之質體暫時地轉染。測試FNI3、FNI9、FNI17及FNI19，以及陰性對照抗體(FY1-GRLR)。
圖46展示與來自在用FNI3、FNI9或FM08_LS處理後之經A/波多黎各/8/34 (H1N1)或A/香港/8/68 (H3N2)感染的BALB/c小鼠之體重減輕的曲線下面積分析之血清中IgG相比之負曲線下面積峰值(報導為以µg/ml為單位之EC50)。出於擬合目的，已在10 - 1μg/ml之IgG濃度下計算媒劑組之陰性波峰面積。
圖47A 及47B展示用於評估在經IBV B/維多利亞/504/2000 (山形)或B/布利斯班/60/2008 (維多利亞)感染之DBA/2J小鼠中之FNI3_MLNS (圖47A中之「mAb-03」)及FNI9_MLNS (圖47A中之「mAb-09」)之預防性活性的活體內研究之設計。圖47A展示用於該研究之給藥及病毒株。圖47B展示該研究之時刻表及終點。
圖48A-48D展示在用FNI3或FNI9預處理之後經IBV B/維多利亞/504/2000 (山形)感染之DBA/2小鼠中歷經十五天之體重的量測。在感染LD90 (90%致命劑量)之IBV B/維多利亞/504/2000 (山形)之前一天，以6 mg/kg (圖48A)、2 mg/kg (圖48B)、0.6 mg/kg (圖48C)或0.2 mg/kg (圖48D)投予抗體。亦量測投予媒劑對照之小鼠的體重(各圖中之左圖)。
圖49A-49D展示在用FNI3或FNI9預處理之後經IBV B/布利斯班/60/2008 (維多利亞)感染之DBA/2小鼠中歷經十五天之體重的量測。在感染LD90 (90%致命劑量)之IBV B/布利斯班/60/2008 (維多利亞)之前一天，以6 mg/kg (圖49A)、2 mg/kg (圖49B)、0.6 mg/kg (圖49C)或0.2 mg/kg (圖49D)投予抗體。亦量測投予媒劑對照之小鼠的體重(各圖中之左圖)。
圖50A 及50B展示在用FNI3或FNI9預處理之後經B/維多利亞/504/2000 (山形) (圖50A)或B/布利斯班/60/2008 (維多利亞) (圖50B)感染之DBA/2小鼠中之感染後第4天至第14天(報導為權重曲線下面積之變化)的體重減輕。亦量測經媒劑對照預處理之小鼠之體重減輕。
圖51A 及51B展示在用FNI3或FNI9處理後，在經B/維多利亞/504/2000 (山形) (圖51A)或B/布里斯班/60/2008 (維多利亞) (圖51B)感染之DBA/2小鼠中歷經十五天之存活。亦量測經媒劑對照預處理之小鼠之存活。
圖52A 及52B展示在IAV及IBV NA中之FNI3表位守恆。圖52A展示來自H1N2、H2N2、H3N2及H5N2 IAV (n= 65,5262) (頂部)之N2 NA序列相對於來自H1N1及H5N1 (N=58,954) (底部)之N1 NA序列的分析。所有序列在2000及2020年間分離。酸性胺基酸包括：天冬胺酸、麩胺酸；鹼性胺基酸包括：精胺酸、組胺酸、離胺酸；疏水性胺基酸包括：異白胺酸、白胺酸、色胺酸、纈胺酸、丙胺酸、脯胺酸；中性胺基酸包括：天冬醯胺、麩醯胺；及極性胺基酸包括：絲胺酸、蘇胺酸、甘胺酸、酪胺酸。圖52A中由方塊包圍之殘基指示圖52B之下圖中所描述之某些胺基酸。圖52B中之表展示N2 NA及對應體FNI3 CDRH3殘基內之重要FNI3-相互作用殘基。
圖53展示在IBV NA中之FNI3表位守恆。分析來自B/布里斯班/60/2008 (圖中之「FluB維多利亞」；N= 7,814；頂部)之IBV NA序列相對於來自B/維多利亞/504/2000 (圖中之「FluB山形」；N=13,243；底部)之IBV NA序列。酸性胺基酸包括：天冬胺酸、麩胺酸；鹼性胺基酸包括：精胺酸、組胺酸、離胺酸；疏水性胺基酸包括：異白胺酸、白胺酸、色胺酸、纈胺酸、丙胺酸、脯胺酸；中性胺基酸包括：天冬醯胺、麩醯胺；及極性胺基酸包括：絲胺酸、蘇胺酸、甘胺酸、酪胺酸。由方塊包圍之殘基指示與FNI3 HCDR3相互作用之主要NA殘基，其在IAV N1/N2及IBV中為100%守恆的。
圖54A 及54B展示在投予後30天裏在SCID tg32小鼠中之攜帶MLNS Fc突變(FNI3 (「FNI3-LS」)、FNI9 (「FNI9-LS」)、FNI17 (「FNI17-LS」)、FNI19 (「FNI19-LS」))之FNI抗體及比較抗體FM08_MLNS的活體內藥物動力學。圖54A中展示隨時間變化之濃度(報導為µg/ml)。圖54B中之表展示半衰期(以天為單位報導)、AUC (以天*µg/ml為單位報導)、清除(以µg/ml為單位報導)及體積(以ml為單位報導)。
圖55展示針對人類上皮2型(HEP-2)細胞之FNI3、FNI9、FNI17及FNI19結合之多反應性的缺乏。
圖56A-56C係關於FNI抗體及展示FNI抗體之抗原結合片段(Fab)域與NA之銜接的晶體結構研究。圖56A展示N2 NA上之FNI3銜接。圖56B展示與NA銜接之FNI3、FNI17及FNI19抗體之疊加。圖56C展示FNI3、FNI9、FNI17及FNI19與未突變共同祖先「UCA」之VH胺基酸序列比對。與NA相互作用之CDRH3藉由矩形突出顯示。
圖57A展示與N2 NA，包括輕鏈CDR (L-1、L-2、L-3)及重鏈CDR (H-1、H-2、H-3)之殘基複合的FNI17之晶體結構。H-CDR3與N2 NA之相互作用在右圖中以增強之分辨率展示。百分比指示各殘基對所計算之結合能的貢獻。 圖57B展示FNI3、FNI9、FNI17及FNI19與未突變共同祖先「UCA」之VH胺基酸序列比對。與NA相互作用之VH殘基D107及R106藉由矩形突出顯示。
圖58展示在來自2009至2019之第I組IAV、第II組IAV及IBV中之FNI NA表位內之前五個相互作用殘基的守恆。
圖59展示藉由FNI9、奧司他韋(OSE)及比較抗體「FM08」針對H3N2 A/香港/8/68病毒之核蛋白(NP)染色所量測之活體外中和活性。經計算之IC50 (以nM為單位)、IC80 (以nM為單位)及最大抑制(報導為百分比)如下圖所示。
圖60展示如藉由ViroSpot微量中和分析所量測之藉由第I組(H1N1) IAV、第II組(H3N2) IAV、維多利亞-譜系IBV及山形-譜系IBV NA之FNI17變異體FNI17-v19 (VH：SEQ ID NO.:199；VL: SEQ ID NO.: 201)及FNI19變異體FNI19-v3 (VH：SEQ ID NO.:203；VL：SEQ ID NO.: 205)的唾液酸酶活性之活體外抑制。矩形指示在位置245處含有醣基化之NA。亦量測藉由比較抗體(FM08_LS)之中和。中和報導為IC50 (以µg/ml為單位)。
圖61展示藉由「GAALIE」Fc變異抗體(包含Fc中之G236A/A330L/I332E突變)之FcγRIIIa (F158對偶基因)及FcγRIIa (H131對偶基因)的抗體活化。使用經工程化Jurkat細胞中之NFAT介導之螢光素酶報導子來量測活化。在與經H1N1流感病毒株A/波多黎各/8/34以6之感染倍率(MOI)感染之A549細胞一起培育之後評定活化。測試FNI3、FNI9、FNI17及FNI19，以及攜帶GAALIE突變(字尾「GAALIE」)之FNI3、FNI9、FNI17及FNI19抗體。亦測試比較抗體「FM08_LS」及陰性對照抗體(FY1-GRLR)。
圖62展示用於比較經IAV A/波多黎各/8/34或A/香港/8/68感染之BALB/c小鼠中之FM08_LS與FNI3_LS及FNI9_LS之預防性活性的活體內實驗間研究之設計。該表展示用於該研究之給藥及病毒株。該研究之時刻表及終點與圖28B中所示之時刻表及終點相同。來自實驗A (「Exp-A」)之體重資料展示於圖29A-29D (FNI3-LS，A/波多黎各/8/34)、圖30A-30D (FNI9-LS，A/波多黎各/8/34)、圖31A-31D (FNI3-LS，A/香港/8/68)及圖32A-32D (FNI9-LS，A/香港/8/68)中。來自實驗B (「Exp-B」)之體重資料展示於圖63A-63D (FM08_LS，A/波多黎各/8/34)及圖64A-64D (FM08_LS，A/香港/8/68)中。
圖63A-63D展示在用FM08_LS預處理之後經H1N1 A/波多黎各/8/34感染之BALB/c小鼠中歷經十五天之體重之量測。在感染LD90 (90%致命劑量)之A/波多黎各/8/34之前一天，以6 mg/kg (圖63A)、2 mg/kg (圖63B)、0.6 mg/kg (圖63C)或0.2 mg/kg (圖63D)投予抗體。亦量測投予媒劑對照之小鼠的體重(各圖中之左圖)。
圖64A-64D展示在用FM08_LS預處理之後經H3N2 A/香港/8/68感染之BALB/c小鼠中歷經十五天之體重之量測。在感染LD90 (90%致命劑量)之A/香港/8/68之前一天，以6 mg/kg (圖64A)、2 mg/kg (圖64B)、0.6 mg/kg (圖64C)或0.2 mg/kg (圖64D)投予抗體。亦量測接受媒劑對照之小鼠的體重(各圖中之左圖)。
圖65展示用於比較在經IAV A/波多黎各/8/34感染之BALB/c小鼠中之FNI17-LS及FM08_LS之預防性活性之活體內研究設計中使用的劑量。
圖66A-66D展示在用FNI17-LS或FM08_LS預處理之後經H1N1 A/波多黎各/8/34感染之BALB/c小鼠中歷經十五天之體重之量測。在用LD90 (90%致命劑量)之A/波多黎各/8/34感染之前一天以1 mg/kg (圖66A)、0.5 mg/kg (圖66B)、0.25 mg/kg (圖66C)或0.125 mg/kg (圖66D)投予抗體。
圖67展示在用FNI17-LS或FM08_LS預處理之後經H1N1 A/波多黎各/8/34感染之BALB/c小鼠中歷經十二天之存活。亦量測經媒劑對照預處理之小鼠之存活。
圖68展示用於評估經IAV A/波多黎各/8/34感染之雌性BALB/c小鼠中之奧司他韋(OSE)之生物效能的活體內研究之設計。時刻表展示感染時間、OSE給藥及研究指標。在經10倍LD50 (50%致命劑量)之A/波多黎各/8/34感染前二小時開始，在第0天以10 mg/kg藉由經口管飼投予OSE。在感染後6小時以相同劑量投予OSE，且隨後每日二次，直至感染後第6天。
圖69展示在用奧司他韋(OSE)預處理之後經H1N1 A/波多黎各/8/34感染之BALB/c小鼠中歷經十四天之體重之量測。亦量測經媒劑對照(H2O)預處理之小鼠之重量損失。
圖70展示在用奧司他韋(OSE)預處理之後經H1N1 A/波多黎各/8/34感染之BALB/c小鼠中歷經十四天之存活。亦量測經媒劑對照(H2O)預處理之小鼠之存活。
圖71展示來自經OSE處理且經H1N1 A/波多黎各/8/34感染之BALB/c小鼠之肺勻漿中之病毒效價。感染後二天及四天時收集肺組織。效價報導為50%組織培養物感染劑量/公克組織(TCID50/g)。
圖72A-72B展示對準至未突變共同祖先「UCA」之FNI3、FNI9、FNI17及FNI19 VH (圖72A)及VK (圖72B)的酸序列。
圖73A-73E展示藉由FNI3及十一個FNI3變異體(FNI3-v8至FNI3-v18；對於胺基酸及核酸序列，參見表1及2)針對第I組(H1N1) IAV NA及IBV NA之唾液酸酶活性(報導為以µg/ml為單位之IC50)的活體外抑制。展示用於來自H5N1 A/越南/1203/2004 (圖73A)之第I組(H1N1) IAV NA1、來自H3N2 A/坦尚尼亞/205/2010 (圖73B)之NA2及來自H7N9 A/香港/56/2015 (圖73C)之NA9的FNI3及FNI3變異體之中和活性。展示用於來自B/馬來西亞/2506/2004 (圖73D)之BNA2及來自B/伯斯/211/2011 (圖73E)之BNA7的FNI3及FNI3變異體之中和活性。
圖74A-74E展示藉由FNI9及五個FNI9變異體(FNI9-v5至FNI9-v9；對於胺基酸及核酸序列，參見表1及2)針對IAV NA及IBV NA之唾液酸酶活性(報導為以µg/ml為單位之IC50)的活體外抑制。展示用於來自H5N1 A/越南/1203/2004 (圖74A)之第I組(H1N1) IAV NA1、來自H3N2 A/坦尚尼亞/205/2010 (圖74B)之NA2及來自H7N9 A/香港/56/2015 (圖74C)之NA9的FNI9及FNI9變異體之中和活性。展示用於來自B/馬來西亞/2506/2004 (圖74D)之BNA2及來自B/伯斯/211/2011 (圖74E)之BNA7的FNI9及變異體之中和活性。
圖75A-75E展示藉由FNI17及十一個FNI17變異體(FNI17-v6至FNI17-v16；對於胺基酸及核酸序列，參見表2)針對IAV NA及IBV NA之唾液酸酶活性(報導為以µg/ml為單位之IC50)的活體外抑制。展示用於來自H5N1 A/越南/1203/2004 (圖75A)之第I組(H1N1) IAV NA1、來自H3N2 A/坦尚尼亞/205/2010 (圖75B)之NA2及來自H7N9 A/香港/56/2015 (圖75C)之NA9的FNI17及FNI17變異體之中和活性。展示用於來自B/馬來西亞/2506/2004 (圖75D)之BNA2及來自B/伯斯/211/2011 (圖75E)之BNA7的FNI17及變異體之中和活性。
圖76A-76E展示藉由FNI19及五個FNI19變異體(FNI19-v1至FNI19-v5；對於胺基酸及核酸序列，參見表2)針對IAV NA及IBV NA之唾液酸酶活性(報導為以µg/ml為單位之IC50)的活體外抑制。展示用於來自H5N1 A/越南/1203/2004 (圖76A)之第I組(H1N1) IAV NA1、來自H3N2 A/坦尚尼亞/205/2010 (圖76B)之NA2及來自H7N9 A/香港/56/2015 (圖76C)之NA9的FNI19及FNI19變異體之中和活性。展示用於來自B/馬來西亞/2506/2004 (圖76D)之BNA2及來自B/伯斯/211/2011 (圖76E)之BNA7的FNI19及FNI19變異體之中和活性。
圖77A-77D展示如藉由流式細胞測量術所量測之FNI3、FNI9、FNI17及FNI19與IAV NA及IBV NA之結合。圖77A展示與來自A/斯德哥爾摩/18/2007之N1、來自A/加利福尼亞/07/2009之N1及來自A/加利福尼亞/07/2009 I23R/H275Y之N1的結合。圖77B展示與來自A/南澳大利亞/34/2019之N2、來自A/列寧格勒/134/17/57之N2及來自A/華盛頓/01/2007之N2的結合。圖77C展示與來自A/加拿大/rv504/2004之N3、來自A/豬/安大略/01911/1/99之N6及來自A/荷蘭/078/03之N7的結合。圖77D展示與B/山梨/166/1998 (山形)、B/馬來西亞/2506/2004 (維多利亞)及B/李/10/1940 (祖性)之結合。
圖78A-78E展示某些FNI抗體之額外特性。圖78A展示FNI3、FNI9、FNI17及FNI19 VH胺基酸序列與未突變共同祖先「UCA」之胺基酸序列的比對，其中該矩形指示該UCA序列中之帶正電Lys13及Lys19殘基及在FNI3、FNI9、FNI17及FNI19中之相同位置處之相應殘基。展示針對FNI3 (圖78B)、FNI9 (圖78C)、FNI17 (圖78D)及FNI19 (圖78E)之使用PyMOL產生之總體表面電荷圖以及pK值及分辨率(以Å為單位報導)。
圖79A-79B展示在tg32小鼠中之FNI17-LS、FNI19-LS、FNI17-v19-LS及FNI19-v3-LS的pK資料。小鼠經靜脈內注射5 mg/kg抗體。圖79A中之表展示用於針對FNI17-LS及FNI19-LS (實驗1「PK1」)及FNI17-v19-LS及FNI19-v3-LS (實驗2「PK2」)之半衰期、曲面下面積(AUC)、穩態清除(CLss)及所分析總體積(體積)之實驗間值。圖79B展示針對FNI17-LS、FNI19-LS、FNI17-v19-LS及FNI19-v3-LS之平均半衰期(以天為單位報導)加標準誤差。
圖80展示用以評估與在經IAV或IBV感染之BALB/c小鼠中之奧司他韋(OSE)相比之FNI17-v19-rIgG1-LS之預防性活性的活體內研究之設計。在以LD90 (90%致命劑量)感染之前24小時預先投予小鼠FNI17-v19-rIgG1-LS (9、3、0.9或0.3 MPK)。自感染之前2小時至攻擊後3或4天以10 mg/kg每日經口投予OSE。向小鼠投予IAV (H1N1 A/波多黎各/8/34或H3N2 A/香港/8/68)或IBV (B/維多利亞/504/2000 (山形)或B/布里斯班/60/2008 (維多利亞))。亦在接受IAV病毒(H1N1 A/波多黎各/8/34或H3N2 A/香港/8/68)之組中測試含有Fc突變之FNI17-v19之版本，該Fc突變消除FcγR及補體(FNI17-v19-rIgG1-GRLR)之結合。在感染後3天安樂死之小鼠中評估肺斑形成單位(PFU)。
圖81A-81D展示在來自圖80中所描述之活體內研究之感染後3天安樂死的BALB/c小鼠中之肺病毒效價。展示在感染H1N1 A/波多黎各/8/34 (圖81A)或H3N2 A/香港/8/68 (圖81B)及IBV B/維多利亞/504/2000 (山形；圖81C)或B/布里斯班/60/2008 (維多利亞；圖81D)之後的肺病毒效價。
圖82展示用於評估經H1N1 A/波多黎各/8/34感染之人源化FcγR小鼠中之FNI17-v19之預防性活性的活體內研究之設計。在5LD50 (五倍50%致命劑量)下在感染之前24小時向小鼠預先投予抗體。
圖83A-83C展示在用FNI17-v19預處理之後經H1N1 A/波多黎各/8/34感染之人源化FcgR小鼠中歷經十四天之體重之量測。在感染5LD50之A/波多黎各/8/34之前一天以0.9 mg/kg (圖83A)、0.3 mg/kg (圖83B)或0.09 mg/kg (圖83C)投予抗體。亦量測投予媒劑對照之小鼠的體重(各圖中之左圖)。
圖84展示來自人源化FcγR小鼠之血清中人類IgG之感染前濃度，人源化FcγR小鼠係經來自圖82中所描述之研究的FNI17-v19預處理。收集來自感染5LD50 H1N1 A/波多黎各/8/34之前2小時的小鼠之血清。
圖85展示在FNI抗體FNI3、FNI9、FNI17及FNI19之間的結合能，該等抗體在NA上具有與與唾液酸相互作用相關之高度守恆的殘基。
圖86展示藉由流式細胞測量術所量測之FNI3、FNI9、FNI17及FNI19與表現於經H1N1豬歐亞類禽樣(EA)菌株，A/豬/江蘇/J004/2018感染之哺乳動物細胞上之NA的結合。模擬物抗體染色展示為陰性對照。
圖87A-87D展示藉由FNI17-v19或OSE針對第II組H7N3 A/雞/哈利斯科/PAVX17170/2017 IAV (圖87A)、第II組H5N6 A/雞/蘇州/j6/2019 IAV (圖87B)、第II組H7N7 A/雞/荷蘭/621572/03 IAV (圖87C)及第I組H5N8 A/雞/俄羅斯/3-29/2020 IAV (圖87D) NA之唾液酸酶活性(報導為以nM為單位之IC50)的活體外抑制。
圖88展示FNI3、FNI9及FNI17與N9 NA之結合動力學，如藉由生物層干涉法(BLI)所量測。KD係根據kdis/kon之比率計算，其中kdis為以(1/s)計算之解離，且kon為以(1/Ms)計算之締合。
圖89展示藉由FNI3、FNI9、FNI17、FNI17-v19、FNI19及FNI19-v3針對第II組H7N9 A/安徽/1/2013 IAV NA之唾液酸酶活性的活體外抑制(以ng/ml為單位報導)。
圖90展示在與第II組H7N9 A/安徽/1/2013 IAV培育之後的FcγRIIIa (V158對偶基因)之抗體活化。在與Expi-CHO細胞一起培育之後使用經工程化Jurkat細胞中之NFAT介導之螢光素酶報導子來量測活化，該等Expi-CHO細胞經編碼來自A/安徽/1/2013 IAV之N9的質體暫時地轉染。測試FNI3、FNI9、FNI17及FNI19，以及陰性對照抗體(FY1-GRLR)。
圖91A-91B展示自2007至2019在第I組H1N1 IAV (圖91A)及第II組H3N2 IAV (圖91B)中之FNI NA結合位點內的OSE-抗性突變之盛行率。
圖92A-92B展示藉由FNI17、FNI19及奧司他韋(OSE)針對任擇地攜帶一或多個OSE-抗性突變之第I組H1N1 IAV菌株(圖92A)及第II組H3N2 IAV菌株(圖92B)的活體外中和活性。圖92A展示針對A/波多黎各/8/34 (圖中之「PR8」)及A/加利福尼亞/07/2009 (圖中之「Cal/09」)以及經反向遺傳工程化以具有OSE-抗性突變H275Y、E119D或S247N及H275Y二者之A/加利福尼亞/07/2009之活性。圖92B展示針對A/香港/8/68 (圖中之「HK/68」)及經反向遺傳工程化以具有OSE-抗性突變I222V或N294S之A/香港/8/68之活性。
圖93展示如藉由流式細胞測量術所量測且報導於平均螢光強度(MFI)之FNI17-v19與來自N1_Vic_2019、N2_HK_2019、B/普吉島/3073/2013 (山形) (圖中之「B/普吉島_2013(山形)」)、B/馬來西亞/2506/2004 (維多利亞) (圖中之「B/馬來西亞_2004(維多利亞)」)及B/華盛頓/02/2019 (維多利亞) (圖中之「B/華盛頓_2019(維多利亞)」)之NA的結合。細胞經模擬物染色作為陰性對照。
圖94A-94B展示來自經不同劑量之FNI17或OSE處理且經H1N1 A/波多黎各/8/34 (圖94A)或H3N2 A/香港/8/68 (圖94B)感染之BALB/c小鼠之肺勻漿中之病毒效價。在感染後四天(圖94A)或三天(圖94B)收集肺組織。效價報導為圖94A中之對數50%組織培養物感染劑量/公克組織(Log TCID50/g)。效價報導為圖94B中之對數斑形成單元/公克組織(Log pfu/g)。在圖94A及94B中，圖中之點圖之自左至右排列對應於指標中之自上至下的方向。舉例而言，媒劑為圖中之最左側點集，且OSE為圖中之最右側點集。
圖95A-95B展示來自在用FNI17或OSE在指定劑量下處理後之經H1N1 A/波多黎各/8/34 (圖95A)或H3N2A/香港/8/68 (圖95B)感染的BALB/c小鼠之體重減輕的曲線下面積分析之自感染後第0天至第14天之體重減輕(報導為負曲線下面積峰值)。在圖95A及95B中，圖中之點圖之自左至右排列對應於指標中之自上至下的方向。舉例而言，媒劑為圖中之最左側點集(及隨附條)，且OSE為圖中之最右側點集(及隨附條)。
圖96A-96B展示與來自在用FNI17或OSE處理後之經H1N1 A/波多黎各/8/34 (圖96A)或H3N2 A/香港/8/68 (圖96B)感染的BALB/c小鼠之體重減輕的曲線下面積分析之血清中IgG相比之負曲線下面積峰值。IC50、IC70及IC90報導於µg/ml。
圖97A-97B展示針對在FNI17或OSE處理後經H1N1 A/波多黎各/8/34 (圖97A)或H3N2A/香港/8/68 (圖97B)感染之BALB/c小鼠之如藉由脈動式測氧法所量測之血液中氧飽和度(以周邊毛細管氧飽和度(SpO 2)形式報導)。在圖97A及97B中，圖中之每組五條(及相關點陣圖集)之自左至右排列對應於指標中之自上至下的方向。舉例而言，媒劑為各組條中之最左側條，且OSE為各組條中之最右側條。
圖98A-98B展示在經FNI17處理後經H1N1 A/波多黎各/8/34 (圖98A)或H3N2 A/香港/8/68 (圖98B)感染之BALB/c小鼠中之氧飽和度(在感染後第8天)及病毒肺效價(在感染後第4天)之間的相關性。計算皮爾森係數以定量相關性。
圖99A-99C展示針對三個個別小鼠(「1501」-「1503」；「2501」-「2503」)之FNI17-v19及FNI19-v3的活體內藥物動力學。展示對於FNI17-v19 (圖99A)及FNI19v3 (圖99B)處理組之個體小鼠在1500小時之範圍內之資料，且在圖99C中合併64天。
圖100概述如在小鼠中評估之FNI17-v19及FNI19-v3的活體內藥物動力學特性。FM08_LS展示為比較抗體。
圖101A-101B展示如使用6,000個人類膜蛋白質之陣列所量測之藉由FNI17-v19 (圖101A)及FNI19-v3 (圖101B)之偏離目標結合的缺乏。
圖102展示如使用非良好實驗室實踐組織交叉反應性測試(非-GLP-TCR)所量測之藉由人類組織中之FNI17-v19及FNI19-v3之特定陽性染色之缺乏。測試IgG以評估背景染色。
圖103A-103C展示藉由「GAALIE」Fc變異抗體(包含Fc中之G236A/A330L/I332E突變)之FcγRIIa (H131對偶基因)的抗體活化。在與Expi-CHO細胞一起培育之後使用經工程化Jurkat細胞中之NFAT介導之螢光素酶報導子來量測活化，該等Expi-CHO細胞經編碼不同IAV (圖103A中之H1N1 A/加利福尼亞/07/2009；圖103B中之H3N2 A/香港/8/68)及IBV (圖103C中之B/馬來西亞/2506/2004) NA的質體暫時地轉染。測試FNI3、FNI9、FNI17及FNI19，以及攜帶GAALIE突變(圖中之字尾「GAALIE」)之FNI3、FNI9、FNI17及FNI19抗體。亦測試比較抗體「FM08_LS」及陰性對照抗體(FY1-GRLR)。FM08_LS及FY1-GRLR在圖103A-103C中具有最低所量測值。
圖104展示如藉由ViroSpot微量中和分析所量測之藉由第I組(H1N1) IAV、(H3N2) IAV、維多利亞-譜系IBV及山形-譜系IBV NA之FNI17-v19的唾液酸酶活性之活體外抑制。
圖105展示如藉由ViroSpot微量中和分析所量測之藉由第I組(H1N1) IAV、(H3N2) IAV、維多利亞-譜系IBV及山形-譜系IBV NA之FNI17-v19的唾液酸酶活性之活體外抑制。B/布里斯班/2008藉由矩形突出顯示。
圖106A-106B展示來自經不同劑量之FNI17或OSE處理且經H3N2 A/香港/8/68 (圖106A)或H1N1 A/波多黎各/8/34 (圖106B)感染之BALB/c小鼠之肺勻漿中之病毒效價。在感染後三天(圖106A)或四天(圖106B)收集肺組織。效價報導為圖106A中之對數斑形成單元/公克組織(Log pfu/g)。效價報導為圖106B中之對數50%組織培養物感染劑量/公克組織(Log TCID50/g)。橢圓形突出顯示能夠產生與OSE相同之病毒肺降低的FNI17劑量(mg/kg)。在圖106A及106B中，圖中之點陣圖集之自左至右排列對應於指標中之自上至下的方向。舉例而言，媒劑為圖中之最左側點集，且OSE為圖中之最右側點集。
圖107展示與經流感感染且經FNI17或OSE處理之BALB/c小鼠中之血清IgG相比之「保護%」。IC50、IC70及IC90報導於µg/ml。
圖108展示在用FNI17或FM08_LS預處理之後經H1N1 A/波多黎各/8/3感染之小鼠中自感染後第0天至第14天之體重減輕(報導為負曲線下面積峰值)。亦量測經媒劑對照預處理之小鼠之體重減輕。對於1 mg/kg劑量(最左側一組三條)，條之自左至右排序對應於指標中之自上至下的方向(亦即，媒劑為1mg/kg象限中最左側條；FM08_LS為最右側條)。在其他劑量下，左側條表示FNI17且右側條表示FM08_LS。
圖109展示在用FNI17或FM08_LS預處理之後經H1N1 A/波多黎各/8/34感染之BALB/c小鼠中歷經十三天之存活。亦量測用媒劑對照(最短存活率曲線)預處理之小鼠的存活。
圖110展示某些FNI3、FNI9、FNI17或FNI19 mAb之抗體效價，包括與野生型相比之變異體的增加/缺失。
圖111展示對於FNI3及11 FNI3變異體(FNI3-v8至FNI3-v18)之如藉由流式細胞測量術(報導為MFI)所量測之與第I組IAV、第II組IAV及IBV NA之結合。將針對變異體之MFI值歸一化至針對野生型FNI3之MFI值。
圖112展示對於FNI9及五個FNI9變異體(FNI9-v5至FNI9-v9)之如藉由流式細胞測量術(報導為MFI)所量測之與第I組IAV、第II組IAV及IBV NA之結合。將針對變異體之MFI值歸一化至針對野生型FNI9之MFI值。
圖113展示對於FNI17及11 FNI17變異體(FNI17-v6至FNI17-v16)之如藉由流式細胞測量術(報導為MFI)所量測之與第I組IAV、第II組IAV及IBV NA之結合。將針對變異體之MFI值歸一化至針對野生型FNI17之MFI值。
圖114展示對於FNI19及五個FNI19變異體(FNI19-v1至FNI19-v5)之如藉由流式細胞測量術(報導為MFI)所量測之與第I組IAV、第II組IAV及IBV NA之結合。將針對變異體之MFI值歸一化至針對野生型FNI19之MFI值。
圖115A-115D展示如藉由生物層干涉法(BLI)所量測之FNI3-LS、FNI9-LS、FNI17-LS及FNI19-LS，以及攜帶GAALIE突變(圖中之字尾「GAALIE」)之FNI3-LS、FNI9-LS、FNI17-LS及FNI19-LS抗體與不同FcγR之結合動力學。箭頭指示FNI17-LS及FNI17-LS-GAALIE之曲線。圖115A展示與FcγRIIA(H)之結合、圖115B展示與FcγRIIA(R)之結合、圖115C展示與FcγRIIIA(F)之結合且圖115D展示與FcγRIIIA(V)之結合。 
<![CDATA[<110>  美商維爾生物科技股份有限公司 (VIR BIOTECHNOLOGY, INC.)]]>
                 瑞士商休曼生物醫藥股份公司 (HUMABS BIOMED SA) 
          <![CDATA[<120>  針對流感神經胺酸酶的廣泛中和抗體 ]]>
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          Tyr Tyr Phe Pro Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI2 CDRH1 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Gly Ala Thr Phe Asn Asn His Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI2 CDRH2 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Ile Ile Pro Val Ser Gly Lys Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI2 CDRH3 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Ala Arg Ala Val Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Tyr Phe Pro Ile 
                      20      
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI2 VH (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaggc caggatccag cgtgcgggtg       60
          agctgcaagg cttctggagc taccttcaac aatcacgtgc tgacatgggt gaggcaggct      120
          ccaggacagg gactggagtg gatgggcggc atcatccccg tgtccggcaa gaccacatac      180
          gcccagaagt ttcagggcag ggtggctatc agcaccgatg agtccgccag cacagcttat      240
          atggagctgt cttccctgag atctgaggac tccgccatct actattgtgc cagagccgtg      300
          tccgactact tcaaccgcga tctgggctgg gaggactact attttcccat ctggggccag      360
          ggcaccctgg tgacagtgag ctct                                             384
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  325]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI2 Vk (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          gacgtagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc       60
          ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agcaacttgg cctggtacca gcagaaacct      120
          ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tgtcccagcc      180
          aggttcagtg gcagtgggtc tgggacacag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct      240
          gaagattttg cagtttatta ctgtcagcac tataataact ggcctccgtg gacgttcggc      300
          caagggacca agttggaaat caaac                                            325
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI2 VK (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI2 CDRL1(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Gln Ser Val Ser Ser Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI2 CDRL2(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Gly Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI2 CDRL3(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Trp Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI2 Vk (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          gacgtggtca tgacccagtc tcctgccaca ctgagcgtgt ctccaggaga gagggccacc       60
          ctgtcctgca gggcttccca gagcgtgtcc agcaacctgg cctggtacca gcagaagcca      120
          ggccaggctc ccaggctgct gatctatgga gctagcacca gagctacagg cgtgccagct      180
          cgcttctctg gatccggaag cggcacacag tttaccctga caatctcttc cctgcagtct      240
          gaggatttcg ccgtgtacta ttgtcagcac tacaacaatt ggcccccttg gacctttggc      300
          cagggcacaa agctggagat caag                                             324
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  385]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI3 VH (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          caggttcagc tggtgcagtc gggggctgag gtgaagaggc ctgggtcctc ggtgaaggtc       60
          tcctgcaagg cttctggagc caccttcagc aacaatgtta tagcctgggt gcgacaggcc      120
          cctggacaag ggcttgagtg gatggggggg atccacccta tctctgctac agcaacctac      180
          gcacagaagt tccagggcag agtcgcgatt gccgcggacg aattaacgag cacagcctac      240
          atggagttga atggcctgag atctgaggac tcggccgtgt attactgtgc gagagcgggg      300
          tccgattact ttaatagaga cctcggctgg gaaaattact actttgactc ctggggccag      360
          ggaaccctgg tcaccgtctc gtcag                                            385
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI3 VH (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ala Thr Phe Ser Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ile Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile His Pro Ile Ser Ala Thr Ala Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Ala Ile Ala Ala Asp Glu Leu Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Asn Gly Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Gly Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI3 CDRH1 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Gly Ala Thr Phe Ser Asn Asn Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI3 CDRH2 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Ile His Pro Ile Ser Ala Thr Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI3 CDRH3 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Ala Arg Ala Gly Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Tyr Phe Asp Ser 
                      20      
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI3 VH (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc cggagctgag gtgaagaggc caggatccag cgtgaaggtg       60
          tcctgcaagg ccagcggcgc taccttcagc aacaatgtga tcgcttgggt gagacaggct      120
          ccaggacagg gactggagtg gatgggagga atccacccta tcagcgccac cgctacatac      180
          gcccagaagt ttcagggcag agtggctatc gccgctgacg agctgacctc tacagcctat      240
          atggagctga acggcctgcg cagcgaggat tccgccgtgt actattgtgc cagggctggc      300
          tctgactact tcaaccggga tctgggctgg gagaattact attttgactc ctggggccag      360
          ggcaccctgg tgacagtgtc ttcc                                             384
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  325]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI3 Vk (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          gaaatattga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc       60
          ctctcctgca gggccagtca ggatgttagc ggcaacttag cctggtacca gcagagacct      120
          ggccaggctc ccaggctcct tatctatggt gcatccacga gggccactgg tgtcccagcc      180
          aggttcactg gcgctgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct      240
          gaggattttg cactttatta ctgtcagcac tataataact ggcctccgtg gaccttcggc      300
          caagggacca aggtggaaat caaac                                            325
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI3 Vk (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Glu Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Gly Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ala Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
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          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  FNI3 CDRL1(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Gln Asp Val Ser Gly Asn 
          1               5       
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          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI3 CDRL2(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Gly Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI3 CDRL3(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Trp Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI3 Vk (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          gagatcctga tgacccagtc ccctgccaca ctgtccgtgt ccccaggaga gagggccacc       60
          ctgagctgca gggcttctca ggacgtgtcc ggcaacctgg cctggtacca gcagagacca      120
          ggacaggctc caaggctgct gatctatgga gcttccacca gggctacagg cgtgccagct      180
          agattcaccg gcgctggaag cggcacagag tttaccctga caatctccag cctgcagtct      240
          gaggatttcg ctctgtacta ttgtcagcac tacaacaatt ggcccccttg gacctttggc      300
          cagggcacaa aggtggagat caag                                             324
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  385]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI4 VH (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          caggagcagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc cggggtcctc ggtgagggtc       60
          tcctgcaagg cctctggaga caccttcagc agatatacta tcagctgggt tcgacaggcc      120
          cccggacaag gacttgagtg gatgggaggg atcatcgctc tctctcgaag agcgacatac      180
          gcacagaagt tccagggcag agttaccatt accgcggacg aatccgcgac cacagcctac      240
          atacaactga gcggcctgac atctgacgac acggccgtat attactgtgc gagagcacac      300
          tccgattact ttaatagaga cctcggctgg gaagattact actttgacta ctggggccag      360
          ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag                                            385
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI4 VH (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Gln Glu Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Ala Leu Ser Arg Arg Ala Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Ala Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala His Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI4 CDRH1 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Gly Asp Thr Phe Ser Arg Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI4 CDRH2 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Ile Ile Ala Leu Ser Arg Arg Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI4 CDRH3 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Ala Arg Ala His Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Tyr Phe Asp Tyr 
                      20      
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI4 VH (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          caggagcagc tggtgcagtc cggagctgag gtgaagaagc caggatccag cgtgagagtg       60
          agctgcaagg cttctggcga caccttctct agatacacaa tctcctgggt gcgccaggct      120
          cctggacagg gactggagtg gatgggagga atcatcgctc tgagcaggcg ggccacctac      180
          gctcagaagt ttcagggccg cgtgaccatc acagccgatg agtctgccac cacagcttat      240
          atccagctgt ccggcctgac cagcgacgat acagccgtgt actattgtgc cagggctcac      300
          agcgactact tcaaccggga tctgggctgg gaggactact attttgatta ttggggccag      360
          ggcaccctgg tgacagtgtc ttcc                                             384
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  325]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI4 Vk (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          gaagtagtgc tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctctagggga aagagccatc       60
          ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc accaacttag cctggtacca gcagagacct      120
          ggccaggctc ccaggctcct catctctggt gcatccacca gggccacggg tatcccagcc      180
          aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcacgctca ccatcagcag cctgcagtct      240
          gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctccgtg gacgttcggc      300
          caagggacca aggtggaaat cagac                                            325
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI4 VK (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Ile Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI4 CDRL1 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Gln Ser Val Ser Thr Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI4 CDRL2 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          Gly Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  47]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  47]]>
          Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Trp Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  48]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  48]]>
          gaggtggtgc tgacccagtc ccctgccaca ctgtccgtgt ccctgggaga gagggctatc       60
          ctgagctgca gggctagcca gtccgtgtcc accaacctgg cctggtacca gcagagacca      120
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          agattcagcg gctctggctc cggcacagag tttaccctga caatctccag cctgcagtct      240
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          cagggcacaa aggtggagat cagg                                             324
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  385]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          caggtgcagc tgatacaatc tgaggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgagggtc       60
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          gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgac cacagtttac      240
          atgcaactga gcggcctgag atctgacgac acggccgcat attactgtgc gagagcacgc      300
          tcggattact ttaatagaga cctcggctgg gacgattact actttgatta ctggggccag      360
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          Gln Val Gln Leu Ile Gln Ser Glu Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Leu Ser Arg Thr Ala Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Arg Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Asp Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI5 CDRH1 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Gly Asp Thr Phe Ser Lys Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI5 CDRH2 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Ile Ile Pro Leu Ser Arg Thr Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI5 CDRH3 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          Ala Arg Ala Arg Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Asp Asp 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Tyr Phe Asp Tyr 
                      20      
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI5 VH (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          caggtgcagc tgatccagag cgaggccgag gtgaagaagc caggctccag cgtgagggtg       60
          agctgcaagg cttctggcga cacattctct aagtacacca tcggatgggt gcggcaggct      120
          ccaggacagg gcctggagtg gatgggcggc atcatccctc tgtctagaac agccacctac      180
          gctcagaagt ttcagggccg cgtgacaatc accgctgacg agtccaccac aaccgtgtat      240
          atgcagctgt ccggcctgag aagcgacgat acagccgctt actattgtgc cagggctcgg      300
          tccgactact tcaaccgcga tctgggctgg gacgattact attttgatta ttggggccag      360
          ggcacactgg tgaccgtgtc ttcc                                             384
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  325]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI5 Vk (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          gaaatagtga tgacgcagtc tccagccaac ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc       60
          ctctcctgca gggccagtca gactgttagc accaacttag cctggtacca gcagaagcct      120
          ggccaggctc ccaggctcct catctctggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc      180
          aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcacgctca ccatcagcag cctgcagtct      240
          gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataatt ggcctccgtg gacgttcggc      300
          caagggacca aggtggaaat cagac                                            325
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI5 VK (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Asn Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg 
                      100                 105             
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          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI5 CDRL1(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          Gln Thr Val Ser Thr Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI5 CDRL2(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          Gly Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI5 CDRL3(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Trp Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI5 Vk (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          gagatcgtga tgacccagtc ccctgctaac ctgtccgtgt ccccaggaga gagggccaca       60
          ctgtcctgcc gggctagcca gaccgtgtct acaaatctgg cctggtacca gcagaagcca      120
          ggacaggctc caaggctgct gatcagcgga gcttctacca gagctacagg catcccagct      180
          cgcttcagcg gatctggatc cggcaccgag tttaccctga caatctccag cctgcagagc      240
          gaggacttcg ccgtgtacta ttgtcagcag tataacaatt ggcccccttg gacctttggc      300
          cagggcacaa aggtggagat caga                                             324
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  385]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI6 VH (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc       60
          tcctgcaagg cctctggagg caccttcagt agtcaagtta tcagctgggt gcgagaggcc      120
          ccaggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcattccta tcactggaat agcgaacaac      180
          gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg gatccacggg cacagtctac      240
          atggagttga gcagcctgag atctggggac acggccgtct attactgtgc gagagcgggt      300
          tcggattatt ttaatagaga cctcggctgg gaaaattact actttgaata ttggggccag      360
          ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag                                            385
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI6 VH (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Gln 
                      20                  25                  30          
          Val Ile Ser Trp Val Arg Glu Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Thr Gly Ile Ala Asn Asn Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Gly Ser Thr Gly Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Gly Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI6 CDRH1 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          Gly Gly Thr Phe Ser Ser Gln Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI6 CDRH2 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          Ile Ile Pro Ile Thr Gly Ile Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI6 CDRH3 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          Ala Arg Ala Gly Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Tyr Phe Glu Tyr 
                      20      
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI6 VH (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          caggtgcagc tggtgcagag cggagctgag gtgaagaagc caggctccag cgtgaaggtg       60
          tcttgcaagg cttccggcgg caccttctct tcccaggtca tctcttgggt gagggaggct      120
          ccaggacagg gactggagtg gatgggcggc atcatcccta tcacaggcat cgccaacaat      180
          gctcagaagt ttcagggcag agtgaccatc acagccgacg gcagcaccgg cacagtgtac      240
          atggagctga gctctctgcg ctctggcgat accgccgtgt actattgtgc cagggctggc      300
          tccgactact tcaaccggga tctgggctgg gagaattact attttgagta ttggggccag      360
          ggcaccctgg tgacagtgtc cagc                                             384
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  325]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  67]]>
          gaaatcgtga tgacacagtc tccagccacc ctgtctgtat ctccagggga aagagccatc       60
          ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc acccacttag cctggtacca gcagaaacct      120
          ggccaggctc ccagactcct cgtttttgat gcatccacca gggccactgg tgtcccagcc      180
          agattcggtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct      240
          gaagattctg ctgtttatta ctgtcaacac tataataact ggcctccgtg gacgttcggc      300
          caagggacca acgtggaaat cagac                                            325
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  68]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Ile Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr His 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Phe Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Gly Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Val Glu Ile Arg 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  69]]>
          Gln Ser Val Ser Thr His 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  70]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI6 CDRL2(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          Asp Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI6 CDRL3(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Trp Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI6 Vk (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          gagatcgtga tgacccagtc tcctgccaca ctgtccgtgt ccccaggaga gagggctatc       60
          ctgtcctgca gggctagcca gtccgtgtcc acccacctgg cctggtacca gcagaagcca      120
          ggccaggctc ccaggctgct ggtgttcgac gctagcacca gagctacagg cgtgccagct      180
          aggttcggag gaagcggatc tggcacagag tttaccctga caatctccag cctgcagtcc      240
          gaggattccg ccgtgtacta ttgtcagcat tataacaatt ggcccccttg gacctttggc      300
          cagggcacaa acgtggagat caga                                             324
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  385]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI7 VH (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          caagtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc       60
          tcctgtaaga cttctggagg caccttcaat aggcaagtta tcagctgggt gcgacaggcc      120
          ccaggacaag gacttgagtg gatgggaggg atcctccctc ttactggtag aggggacgag      180
          gcagagaggt ttcagggcag agtcaccatt accgcggacg aatctgagag tacagtctac      240
          atggacttga gcagcctgag atctggggac acggccgtct attactgtgc gagagcgcgt      300
          tcggattact ttaatagaga cctcggctgg gaaaattact actttgaatc ttggggccag      360
          ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag                                            385
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI7 VH (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Gly Thr Phe Asn Arg Gln 
                      20                  25                  30          
          Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Leu Pro Leu Thr Gly Arg Gly Asp Glu Ala Glu Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Glu Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Arg Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Glu Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI7 CDRH1 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          Gly Gly Thr Phe Asn Arg Gln Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI7 CDRH2 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          Ile Leu Pro Leu Thr Gly Arg Gly 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI7 CDRH3 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Ala Arg Ala Arg Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Tyr Phe Glu Ser 
                      20      
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI7 VH (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc cggagctgag gtgaagaagc caggctccag cgtgaaggtg       60
          tcttgcaaga cctccggcgg cacattcaac aggcaggtca tcagctgggt gcggcaggct      120
          ccaggacagg gactggagtg gatgggagga atcctgcctc tgaccggcag gggcgacgag      180
          gccgagagat ttcagggccg cgtgaccatc acagctgatg agtccgagag caccgtgtac      240
          atggacctgt cttccctgag aagcggcgat acagccgtgt actattgtgc cagggctcgg      300
          tctgactatt tcaaccgcga tctgggctgg gagaattact attttgagtc ttggggccag      360
          ggcaccctgg tgacagtgag ctct                                             384
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  325]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI7 Vk (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          gaaatcgtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtat ctccagggga aagagccacc       60
          ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt accgacttag tctggtacca gcagaaacct      120
          ggccaggctc cccggctcct catttatgat gcatccacta gggccactgg tatcccagcc      180
          aggttcggtg gcagggggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct      240
          gaagattctg ctgtttatta ctgtcagcac tattcttact ggcctccgtg gacattcggc      300
          caagggacca aagtggaaat caatc                                            325
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI7 VK (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Gly Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser Tyr Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Asn 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI7 CDRL1(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          Gln Ser Val Ser Thr Asp 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  82]]>
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          <![CDATA[<400>  82]]>
          Asp Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  83]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  83]]>
          Gln His Tyr Ser Tyr Trp Pro Pro Trp Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI7 Vk (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          gagatcgtga tgacccagtc ccctgccaca ctgtccgtgt ccccaggaga gagagccacc       60
          ctgagctgca gggctagcca gtccgtgtcc acagacctgg tgtggtacca gcagaagcca      120
          ggacaggctc caaggctgct gatctatgat gcctctacca gagctacagg catcccagct      180
          aggttcggag gaaggggatc cggcaccgag tttaccctga caatctccag cctgcagagc      240
          gaggactccg ccgtgtacta ttgtcagcac tacagctatt ggcccccttg gaccttcggc      300
          cagggcacaa aggtggagat caac                                             324
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  385]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  85]]>
          caggtccacc tggtgcagtc tggggctgag gtgaaggagc ctgggtcctc ggtgacggtc       60
          tcctgcaagg catctggagg cagcttcaac aaccaggcta ttagctgggt gcgacaggcc      120
          ccaggacaag gccttgagtg gatgggaggg atcttcccta tctctggcac accgaccagc      180
          gcacagaggt tccagggcag agtcacattt accgcggacg agtccacgac cacagtctac      240
          atggatctga gcagcctgag atctgacgac acggccgtct actactgtgc gagagcgggt      300
          tcggattact ttaatagaga cctcggctgg gaaaactact actttgcgtc ctggggccag      360
          ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag                                            385
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          <![CDATA[<211>  128]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  86]]>
          Gln Val His Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Thr Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn Asn Gln 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Phe Pro Ile Ser Gly Thr Pro Thr Ser Ala Gln Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Gly Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9 CDRH1 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Gly Gly Ser Phe Asn Asn Gln Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9 CDRH2 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  88]]>
          Ile Phe Pro Ile Ser Gly Thr Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9 CDRH3 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Ala Arg Ala Gly Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Tyr Phe Ala Ser 
                      20      
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9 VH (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          caggtgcacc tggtgcagag cggagctgag gtgaaggagc caggatccag cgtgacagtg       60
          tcttgcaagg cttccggcgg cagcttcaac aatcaggcta tctcctgggt gaggcaggct      120
          ccaggacagg gactggagtg gatgggcggc atctttccca tctctggcac acctacctcc      180
          gcccagaggt tccagggaag ggtgaccttc accgctgacg agagcaccac aaccgtgtac      240
          atggatctgt cttccctgag atctgacgat accgccgtgt actattgtgc cagagctggc      300
          tccgactatt tcaaccgcga tctgggctgg gagaattact attttgcttc ctggggccag      360
          ggcacactgg tgaccgtgag ctct                                             384
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  325]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9 Vk (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          gaaatcgtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctctat cttcagggga aagagccacc       60
          ctctcctgca gggccagtcg gagtgttagt agcaacttag cctggtacca gcagaaacct      120
          ggccaggctc ccaggctcct catttatgat gcatccacca gggccactgg tttttcagcc      180
          aggttcgctg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct      240
          gaagattctg ctatttatta ctgtcagcag tataataact ggcctccgtg gacgttcggc      300
          caagggacca aggtggaaat caaac                                            325
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9 VK (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Phe Ser Ala Arg Phe Ala Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9 CDRL1(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  93]]>
          Arg Ser Val Ser Ser Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9 CDRL2(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  94]]>
          Asp Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9 CDRL3(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Trp Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9 Vk (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  96]]>
          gagatcgtga tgacccagtc cccagccaca ctgagcctgt ccagcggaga gagggccacc       60
          ctgtcctgca gggcttcccg gagcgtgtct tccaacctgg cctggtacca gcagaagcca      120
          ggccaggctc ccagactgct gatctatgac gcctctacca gagctacagg cttctccgcc      180
          aggtttgctg gatctggatc cggcacagag ttcaccctga caatcagctc tctgcagagc      240
          gaggattctg ctatctacta ttgtcagcag tacaacaatt ggcccccttg gacctttggc      300
          cagggcacaa aggtggagat caag                                             324
          <![CDATA[<210>  97]]>
          <![CDATA[<211>  385]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI10 VH (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  97]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaagtc       60
          tcctgcaagg cttctggagg caccttgagt agtcaagtta ttagctgggt gcgacaggcc      120
          ccaggacaag gactggagtg gatcggaggg atcatcccca ccactggtac agggggcgcg      180
          gcagaggggt tccagggcag agtctccatt tccgcggacg aatccaggag cacagtctac      240
          atggaactga ccagcctgac ttctggggac acggccgtct attattgtgc gagagcggtt      300
          tcggattact ttaatagaga cctcggctgg gaaaattact actttgaatc ttggggccag      360
          ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag                                            385
          <![CDATA[<210>  98]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI10 VH (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  98]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Ser Ser Gln 
                      20                  25                  30          
          Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Thr Thr Gly Thr Gly Gly Ala Ala Glu Gly Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Ser Ile Ser Ala Asp Glu Ser Arg Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Thr Ser Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Val Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Glu Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  99]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI10 CDRH1 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  99]]>
          Gly Gly Thr Leu Ser Ser Gln Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  100]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI10 CDRH2 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  100]]>
          Ile Ile Pro Thr Thr Gly Thr Gly 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI10 CDRH3 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  101]]>
          Ala Arg Ala Val Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Tyr Phe Glu Ser 
                      20      
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI10 VH (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  102]]>
          caggtgcagc tggtgcagag cggagctgag gtgaagaagc caggctccag cgtgaaggtg       60
          tcctgcaagg ctagcggcgg caccctgtct tcccaggtca tctcttgggt gaggcaggct      120
          ccaggacagg gactggagtg gatcggcggc atcatcccta ccacaggcac aggcggagct      180
          gctgagggat tccagggcag agtgtccatc agcgccgacg agtctcgctc caccgtgtac      240
          atggagctga ccagcctgac atctggcgat acagccgtgt actattgtgc cagggccgtg      300
          tccgactatt tcaaccggga tctgggctgg gagaattact attttgagtc ctggggccag      360
          ggcaccctgg tgacagtgag ctct                                             384
          <![CDATA[<210>  103]]>
          <![CDATA[<211>  325]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI10 Vk (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  103]]>
          gaaatcgtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc       60
          ctctcttgca gggccagtcg gagtgttagt atcaacttag cctggtacca acagaaacct      120
          ggccaggctc cccggctcct catttatgat gcatctacga gggccactgg catcccagcc      180
          aggttcggtg gcagggggtc tggaacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct      240
          gaagattctg ctgtttatta ctgtcagcac tataataact ggcctccgtg gacattcggc      300
          caagggacca gagtggaaat caaac                                            325
          <![CDATA[<210>  104]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI10 VK (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  104]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Ser Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Gly Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  105]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI10 CDRL1(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  105]]>
          Arg Ser Val Ser Ile Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  106]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI10 CDRL2(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  106]]>
          Asp Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  107]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI10 CDRL3(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  107]]>
          Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Trp Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI10 Vk (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          gagatcgtga tgacccagtc ccctgccaca ctgtccgtgt ccccaggaga gagagccacc       60
          ctgagctgca gggctagcag gtccgtgtcc atcaacctgg cctggtacca gcagaagcca      120
          ggccaggctc ccaggctgct gatctatgac gcttctacca gggctacagg catcccagct      180
          agattcggag gaaggggatc cggaacagag tttaccctga caatctccag cctgcagagc      240
          gaggattccg ccgtgtacta ttgtcagcac tacaacaatt ggccaccttg gaccttcggc      300
          cagggaacac gcgtggagat caag                                             324
          <![CDATA[<210>  109]]>
          <![CDATA[<211>  385]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI12 VH (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          caggtgcacc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgagggtc       60
          tcctgcaagg cttctggaga ctccttcaac aaatatgaag tcagctgggt gcgacaggcc      120
          cccggacatg gacttgagtg gatgggaggg atcatccctc tctctcctat agcgaggtac      180
          gcagagaaat ttcagggcag agtcacgatt accgcggacg aattcacgag cacggtctat      240
          atacaactga ccagcctgag atctgacgac acggccgtat actactgtgc gacaacacgt      300
          tcggattact ttaatagaga cctcggctgg gaagattact tctttgacca ctggggccag      360
          ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag                                            385
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI12 VH (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Gln Val His Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Ser Phe Asn Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Leu Ser Pro Ile Ala Arg Tyr Ala Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Phe Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Gln Leu Thr Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Thr Arg Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Phe Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI12 CDRH1 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          Gly Asp Ser Phe Asn Lys Tyr Glu 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI12 CDRH2 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  112]]>
          Ile Ile Pro Leu Ser Pro Ile Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI12 CDRH3 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  113]]>
          Ala Thr Thr Arg Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Phe Phe Asp His 
                      20      
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI12 VH (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          caggtgcacc tggtgcagtc tggcgccgag gtgaagaagc caggctccag cgtgagggtg       60
          tcctgcaagg ctagcggcga ctctttcaac aagtacgagg tgagctgggt gagacaggct      120
          ccaggacatg gactggagtg gatgggcggc atcatccccc tgtctcctat cgccagatac      180
          gctgagaagt tccagggccg cgtgaccatc acagctgatg agtttacctc cacagtgtat      240
          atccagctga cctccctgag gagcgacgat acagccgtgt actattgtgc taccacaagg      300
          agcgactact ttaatcggga tctgggctgg gaggactatt tctttgatca ctggggccag      360
          ggcaccctgg tgacagtgtc ttcc                                             384
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  325]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI12 Vk (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  115]]>
          gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc       60
          ctctcctgca gggccagtca gagtattagc accaacttag cctggtacca gcagaaacct      120
          ggccaggctc ccaggctcct catctctggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc      180
          aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct      240
          gaagattttg gagtttatta ctgtcagcac tataataact ggcctccgtg gacgttcggc      300
          caagggacca aggtggaaat caaac                                            325
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI12 VK (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI12 CDRL1(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  117]]>
          Gln Ser Ile Ser Thr Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  118]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI12 CDRL2(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  118]]>
          Gly Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI12 CDRL3(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  119]]>
          Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Trp Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI12 Vk (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  120]]>
          gagatcgtga tgacccagtc ccctgccaca ctgtccgtgt ccccaggaga gagggccacc       60
          ctgagctgcc gggctagcca gtctatctcc acaaacctgg cctggtacca gcagaagcca      120
          ggacaggctc caaggctgct gatcagcgga gcttctacca gagctacagg catcccagct      180
          cgcttcagcg gatctggatc cggaaccgag tttaccctga caatctccag cctgcagtct      240
          gaggacttcg gcgtgtacta ttgtcagcac tataacaatt ggcccccttg gacctttggc      300
          cagggcacaa aggtggagat caag                                             324
          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  385]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI13 VH (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  121]]>
          caggttcagc tggtgcaatc tggggctgag gtgaagaggc ctgggtcctc ggtgagggtc       60
          tcctgcaagg gttctggaga caccttcaac aactatgtta tcagttgggt gcgacaggcc      120
          cctggccaag ggcttgagtg gatggggggg atcatcccta tctttcaaac accaaactac      180
          gcagagaagt tccagggcag agtcgcgatt accgcggacg aatccacgag cacggcctac      240
          atggagttga gcagcctgag atctgaggac tcggccattt attactgtgc gagagcgaat      300
          tccgattact ttaatagaga cctcggctgg gaaaattact actttgaaga ctggggccag      360
          ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag                                            385
          <![CDATA[<210>  122]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI13 VH (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  122]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Asp Thr Phe Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gln Thr Pro Asn Tyr Ala Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Ala Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Asn Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Glu Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  123]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI13 CDRH1 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  123]]>
          Gly Asp Thr Phe Asn Asn Tyr Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  124]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI13 CDRH2 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  124]]>
          Ile Ile Pro Ile Phe Gln Thr Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  125]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI13 CDRH3 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  125]]>
          Ala Arg Ala Asn Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Tyr Phe Glu Asp 
                      20      
          <![CDATA[<210>  126]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI13 VH (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  126]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc cggagctgag gtgaagaggc caggatccag cgtgcgggtg       60
          agctgcaagg gatctggcga caccttcaac aattacgtga tcagctgggt gaggcaggct      120
          ccaggacagg gactggagtg gatgggcggc atcatcccca tcttccagac ccctaactac      180
          gctgagaagt ttcagggcag ggtggccatc acagctgacg agtccaccag cacagcctat      240
          atggagctgt cttccctgag atctgaggat tccgctatct actattgtgc cagagctaac      300
          tctgactatt tcaatcgcga tctgggctgg gagaattact attttgagga ttggggccag      360
          ggcaccctgg tgacagtgag ctct                                             384
          <![CDATA[<210>  127]]>
          <![CDATA[<211>  325]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI13 Vk (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  127]]>
          gaaagagtga tgacgcagtc tccagccacc ctttctgtgt ctccaggggg aagagccacc       60
          ctctcctgca gggccagtca gagtgttggt agcaacttag cctggtacca gcagaaacct      120
          ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcttctgcca gggccactgg tgtcccagcc      180
          aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttctctctct ccatcaacag cctgcagtct      240
          gaagattctg cagtttatta ctgtcagcac tataatatct ggccgccgtg gacgttcggc      300
          caagggacca aggtggaaat caaac                                            325
          <![CDATA[<210>  128]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI13 VK (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  128]]>
          Glu Arg Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ala Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ser Leu Ser Ile Asn Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Ile Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  129]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI13 CDRL1(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  129]]>
          Gln Ser Val Gly Ser Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  130]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI13 CDRL2(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  130]]>
          Asp Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  131]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI13 CDRL3(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  131]]>
          Gln His Tyr Asn Ile Trp Pro Pro Trp Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  132]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI13 Vk (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  132]]>
          gagagagtga tgacccagtc tcctgctaca ctgtccgtga gcccaggagg aagggctacc       60
          ctgtcctgca gggcttctca gtccgtggga agcaacctgg cttggtacca gcagaagcca      120
          ggccaggccc ccagactgct gatctatgac gcttccgcta gagctaccgg cgtgccagct      180
          cgcttcagcg gatctggctc cggcacagag tttagcctgt ctatcaactc cctgcagagc      240
          gaggattctg ccgtgtacta ttgtcagcac tacaatatct ggccaccttg gaccttcggc      300
          cagggaacaa aggtggagat caag                                             324
          <![CDATA[<210>  133]]>
          <![CDATA[<211>  385]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI14 VH (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  133]]>
          caagttcagt tggtgcagtc tggggctgag ctgaagcggc ctgggtcctc ggtgaggatc       60
          tcctgcaagg cctctggtgt caccttcaac aagtatgttc tcagctgggt gcgactggcc      120
          cctggacaag ggcttgagtg gatgggagga atcatcccta tttctggtat accacattac      180
          gcagagaagt tccagggcag agtcgcgatt accgcggacg aatccacgag cacagtctac      240
          atggagttga gcagcctacg atctgaggac tcggccctat attactgtgc gagagcggtc      300
          tccgattatt ttaatcggga cctcggctgg gatgattact actttccttt gtggggccac      360
          ggcaccctgg tcaccgtctc ctcag                                            385
          <![CDATA[<210>  134]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI14 VH (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  134]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Arg Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Val Leu Ser Trp Val Arg Leu Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Ser Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Ala Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Val Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Asp Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Pro Leu Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  135]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI14 CDRH1 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  135]]>
          Gly Val Thr Phe Asn Lys Tyr Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  136]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI14 CDRH2 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  136]]>
          Ile Ile Pro Ile Ser Gly Ile Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  137]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI14 CDRH3 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  137]]>
          Ala Arg Ala Val Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Asp Asp 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Tyr Phe Pro Leu 
                      20      
          <![CDATA[<210>  138]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI14 VH (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  138]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag ctgaagaggc caggatccag cgtgcggatc       60
          agctgcaagg cttctggcgt gaccttcaac aagtacgtgc tgtcctgggt gaggctggct      120
          ccaggacagg gactggagtg gatgggcggc atcatcccca tcagcggcat ccctcactac      180
          gctgagaagt ttcagggcag ggtggccatc acagctgacg agtccaccag cacagtgtat      240
          atggagctgt cttccctgag atctgaggat tccgccctgt actattgtgc cagagccgtg      300
          tccgactatt tcaatcgcga tctgggctgg gacgattact attttcccct gtggggccat      360
          ggcaccctgg tgacagtgag ctct                                             384
          <![CDATA[<210>  139]]>
          <![CDATA[<211>  325]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI14 Vk (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  139]]>
          gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagcgccacc       60
          ctcttctgca gggccagtcg gagtgttagt gacaacttag cctggtacca gcagaaacct      120
          ggccaggctc ccaggctcct catctttggt gcttccacca gggccactgg tgtcccagcc      180
          aggttcggtg gcagtgggtc tgggacacag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct      240
          gaagattttg cagtttatta ctgtcagcat tataataact ggcctccgtg gacgttcggc      300
          caagggacca aggtggagat caaac                                            325
          <![CDATA[<210>  140]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI14 VK (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  140]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Ala Thr Leu Phe Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Ser Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Gly Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  141]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI14 CDRL1(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  141]]>
          Arg Ser Val Ser Asp Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  142]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI14 CDRL2(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  142]]>
          Gly Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  143]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI14 CDRL3(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  143]]>
          Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Trp Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  144]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI14 Vk (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  144]]>
          gagatcgtga tgacccagtc ccctgccaca ctgtccgtgt ccccaggaga gagcgccacc       60
          ctgttctgca gggctagcag gtccgtgtcc gacaacctgg cctggtacca gcagaagcca      120
          ggccaggctc ccaggctgct gatctttggc gcctctacca gagctacagg cgtgccagct      180
          aggttcggag gaagcggatc tggcacacag tttaccctga caatctccag cctgcagtcc      240
          gaggatttcg ccgtgtacta ttgtcagcac tataacaatt ggcccccttg gacctttggc      300
          cagggcacaa aggtggagat caag                                             324
          <![CDATA[<210>  145]]>
          <![CDATA[<211>  385]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17 VH (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  145]]>
          caggttcaac tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaggc ctgggtcctc ggtgaaggtc       60
          tcctgcaagc cttccggagg caccttcagc aacaatgtta tcagctgggt gcgacaggcc      120
          cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccca cctctggtat agcaaactac      180
          gcgcagaagt tccagggcag agtcgcgatt attgcggaca aatctacgag cacagtctac      240
          atggcgttga gcagcctgag atctgaggac tcggccgtgt atttctgtgc cagagcgcgg      300
          tccgactact tcaatagaga cctcggctgg gaagattact actttgagaa ctggggccag      360
          ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag                                            385
          <![CDATA[<210>  146]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17 VH (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  146]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Pro Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Thr Ser Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Ala Ile Ile Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Ala Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Arg Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Glu Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  147]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17 CDRH1 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  147]]>
          Gly Gly Thr Phe Ser Asn Asn Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  148]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17 CDRH2 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  148]]>
          Ile Ile Pro Thr Ser Gly Ile Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  149]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17 CDRH3 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  149]]>
          Ala Arg Ala Arg Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Tyr Phe Glu Asn 
                      20      
          <![CDATA[<210>  150]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17 VH (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  150]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc cggagctgag gtgaagaggc caggctccag cgtgaaggtg       60
          agctgcaagc cttctggcgg caccttctcc aacaatgtga tcagctgggt gagacaggct      120
          ccaggacagg gactggagtg gatgggagga atcatcccca catctggcat cgccaactac      180
          gctcagaagt ttcagggcag ggtggccatc atcgctgata agtccaccag cacagtgtat      240
          atggccctgt cttccctgag atctgaggac tccgccgtgt acttctgtgc cagggctcgg      300
          tccgactact tcaaccgcga tctgggctgg gaggactact atttcgagaa ttggggccag      360
          ggcaccctgg tgacagtgag ctct                                             384
          <![CDATA[<210>  151]]>
          <![CDATA[<211>  325]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17 Vk (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  151]]>
          gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc       60
          ctctcctgca gggccagtca gagtgttggc agcagcttag tctggtacca gcagaaacct      120
          ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tgtcccagcc      180
          aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct      240
          gaagattttg cagtttatta ctgtcagcac tataataact ggcctccgtg gacgttcggc      300
          caagggacca aggtggaaat caaac                                            325
          <![CDATA[<210>  152]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17 VK (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  152]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  153]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17 CDRL1(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  153]]>
          Gln Ser Val Gly Ser Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  154]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17 CDRL2(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  154]]>
          Gly Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  155]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17 CDRL3(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  155]]>
          Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Trp Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  156]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17 Vk (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  156]]>
          gagatcgtga tgacccagtc tcctgccaca ctgagcgtgt ctccaggaga gagggccacc       60
          ctgtcctgca gggcttccca gagcgtggga tccagcctgg tgtggtacca gcagaagcca      120
          ggacaggctc caaggctgct gatctatgga gctagcacca gagctacagg cgtgccagct      180
          cgcttctctg gatccggaag cggcacagag tttaccctga caatctcttc cctgcagtct      240
          gaggacttcg ccgtgtacta ttgtcagcac tacaacaatt ggcccccttg gacctttggc      300
          cagggcacaa aggtggagat caag                                             324
          <![CDATA[<210>  157]]>
          <![CDATA[<211>  385]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  157]]>
          caagttcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaggc ctgggtcctc ggtgagggtc       60
          tcctgcaagg cttctgaagg caccttcaac aagtatactc tcacctgggt gcgacaggcc      120
          cctggacagg gacttgagtg gatgggagga atcatcccta tctccggtat agcaaactac      180
          gcacagaagt tccagggcag agtcgcgatt accgcggacg aatccacgac cacagcctac      240
          atggaattga gcagcctaag atctgaagac tcggccgtat attactgtgc gacagcggtc      300
          tccgattatt ttaatcgaga cctcggctgg gaagattact actttccgtt ctggggccag      360
          ggcaccctgg tcaccgtcgc ctcag                                            385
          <![CDATA[<210>  158]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI19 VH (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  158]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Glu Gly Thr Phe Asn Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Leu Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Ser Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Ala Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Ala Val Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Pro Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  159]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI19 CDRH1 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  159]]>
          Glu Gly Thr Phe Asn Lys Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  160]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI19 CDRH2 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  160]]>
          Ile Ile Pro Ile Ser Gly Ile Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  161]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI19 CDRH3 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  161]]>
          Ala Thr Ala Val Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Tyr Phe Pro Phe 
                      20      
          <![CDATA[<210>  162]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI19 VH (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  162]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc cggagctgag gtgaagaggc caggatccag cgtgcgggtg       60
          tcctgcaagg ctagcgaggg cacattcaac aagtacacac tgacctgggt gaggcaggct      120
          ccaggacagg gactggagtg gatgggcggc atcatcccta tctctggcat cgccaattac      180
          gctcagaagt ttcagggcag agtggccatc acagctgatg agtccaccac aaccgcctat      240
          atggagctgt cttccctgag aagcgaggac tccgccgtgt actattgtgc caccgctgtg      300
          agcgactatt tcaaccgcga tctgggctgg gaggactact atttcccctt ttggggccag      360
          ggcacactgg tgaccgtggc ttct                                             384
          <![CDATA[<210>  163]]>
          <![CDATA[<211>  325]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI19 Vk (wt-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  163]]>
          gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccgggggc cagagccacc       60
          ctcttctgca gggccagtcg gagtgttagt gacaacttag cctggtacca gcagaaacct      120
          ggccaggctc ccaggctcct catctttggt gcatccacca gggccactgg tgtcccagcc      180
          aggttcagtg gaagtgggtc tgggacacag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtcc      240
          gaagattttg cagtttatta ctgtcagcat tataatattt ggcctccgtg gacgttcggc      300
          caagggacca aggtggagat caaac                                            325
          <![CDATA[<210>  164]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI19 VK (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  164]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ala Arg Ala Thr Leu Phe Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Ser Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Ile Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  165]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI19 CDRL1(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  165]]>
          Arg Ser Val Ser Asp Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  166]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI19 CDRL2(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  166]]>
          Gly Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  167]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI19 CDRL3(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  167]]>
          Gln His Tyr Asn Ile Trp Pro Pro Trp Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  168]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI19 Vk (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  168]]>
          gagatcgtga tgacccagtc ccctgctaca ctgtccgtgt ccccaggagc tagggctacc       60
          ctgttctgca gggctagcag gtccgtgtcc gacaacctgg cttggtacca gcagaagcca      120
          ggccaggccc ccagactgct gatctttgga gctagcacca gagctacagg cgtgccagct      180
          cgcttcagcg gatctggatc cggcacacag tttaccctga caatctccag cctgcagtct      240
          gaggatttcg ccgtgtacta ttgtcagcac tataatatct ggcccccttg gacctttggc      300
          cagggcacaa aggtggagat caag                                             324
          <![CDATA[<210>  169]]>
          <![CDATA[<400>  169]]>
          000
          <![CDATA[<210>  170]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI3-VH-W110F (nt)]]>
          <![CDATA[<400>  170]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc cggagctgag gtgaagaggc caggatccag cgtgaaggtg       60
          tcctgcaagg ccagcggcgc taccttcagc aacaatgtga tcgcttgggt gagacaggct      120
          ccaggacagg gactggagtg gatgggagga atccacccta tcagcgccac cgctacatac      180
          gcccagaagt ttcagggcag agtggctatc gccgctgacg agctgacctc tacagcctat      240
          atggagctga acggcctgcg cagcgaggat tccgccgtgt actattgtgc cagggctggc      300
          tctgactact tcaaccggga tctgggcttc gagaattact attttgactc ctggggccag      360
          ggcaccctgg tgacagtgtc ttcc                                             384
          <![CDATA[<210>  171]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI3-VH-W110F (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  171]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ala Thr Phe Ser Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ile Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile His Pro Ile Ser Ala Thr Ala Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Ala Ile Ala Ala Asp Glu Leu Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Asn Gly Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Gly Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Phe Glu Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  172]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI3-VH-W110F CDRH3 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  172]]>
          Ala Arg Ala Gly Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Phe Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Tyr Phe Asp Ser 
                      20      
          <![CDATA[<210>  173]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI3-VK-W94F (nt)]]>
          <![CDATA[<400>  173]]>
          gagatcctga tgacccagtc ccctgccaca ctgtccgtgt ccccaggaga gagggccacc       60
          ctgagctgca gggcttctca ggacgtgtcc ggcaacctgg cctggtacca gcagagacca      120
          ggacaggctc caaggctgct gatctatgga gcttccacca gggctacagg cgtgccagct      180
          agattcaccg gcgctggaag cggcacagag tttaccctga caatctccag cctgcagtct      240
          gaggatttcg ctctgtacta ttgtcagcac tacaacaatt ttcccccttg gacctttggc      300
          cagggcacaa aggtggagat caag                                             324
          <![CDATA[<210>  174]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  174]]>
          Glu Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Gly Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ala Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Phe Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  175]]>
          Gln His Tyr Asn Asn Phe Pro Pro Trp Thr 
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          gagatcctga tgacccagtc ccctgccaca ctgtccgtgt ccccaggaga gagggccacc       60
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          ggacaggctc caaggctgct gatctatgga gcttccacca gggctacagg cgtgccagct      180
          agattcaccg gcgctggaag cggcacagag tttaccctga caatctccag cctgcagtct      240
          gaggatttcg ctctgtacta ttgtcagcac tacaacaatt ggcccccttt cacctttggc      300
          cagggcacaa aggtggagat caag                                             324
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          Glu Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Gly Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ala Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
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          Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Phe Thr 
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          <![CDATA[<400>  179]]>
          gagatcctga tgacccagtc ccctgccaca ctgtccgtgt ccccaggaga gagggccacc       60
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          ggacaggctc caaggctgct gatctatgga gcttccacca gggctacagg cgtgccagct      180
          agattcaccg gcgctggaag cggcacagag tttaccctga caatctccag cctgcagtct      240
          gaggatttcg ctctgtacta ttgtcagcac tacaacaatt ttcccccttt cacctttggc      300
          cagggcacaa aggtggagat caag                                             324
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          <![CDATA[<400>  180]]>
          Glu Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Gly Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ala Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
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          Glu Asp Phe Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Phe Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
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          Gln His Tyr Asn Asn Phe Pro Pro Phe Thr 
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          caggtgcacc tggtgcagag cggagctgag gtgaaggagc caggatccag cgtgacagtg       60
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          ccaggacagg gactggagtg gatgggcggc atctttccca tctctggcac acctacctcc      180
          gcccagaggt tccagggaag ggtgaccttc accgctgacg agagcaccac aaccgtgtac      240
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          tccgactatt tcaaccgcga tctgggcttc gagaattact attttgcttc ctggggccag      360
          ggcacactgg tgaccgtgag ctct                                             384
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          <![CDATA[<400>  183]]>
          Gln Val His Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Thr Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn Asn Gln 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Phe Pro Ile Ser Gly Thr Pro Thr Ser Ala Gln Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Gly Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Phe Glu Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          Ala Arg Ala Gly Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Phe Glu Asn 
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          Tyr Tyr Phe Ala Ser 
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          <![CDATA[<210>  185]]>
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          gagatcgtga tgacccagtc cccagccaca ctgagcctgt ccagcggaga gagggccacc       60
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          cagggcacaa aggtggagat caag                                             324
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          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Phe Ser Ala Arg Phe Ala Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Phe Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
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          Gln Gln Tyr Asn Asn Phe Pro Pro Trp Thr 
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          gagatcgtga tgacccagtc cccagccaca ctgagcctgt ccagcggaga gagggccacc       60
          ctgtcctgca gggcttcccg gagcgtgtct tccaacctgg cctggtacca gcagaagcca      120
          ggccaggctc ccagactgct gatctatgac gcctctacca gagctacagg cttctccgcc      180
          aggtttgctg gatctggatc cggcacagag ttcaccctga caatcagctc tctgcagagc      240
          gaggattctg ctatctacta ttgtcagcag tacaacaatt ggcccccttt cacctttggc      300
          cagggcacaa aggtggagat caag                                             324
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          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Phe Ser Ala Arg Phe Ala Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  190]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9-VK-W97F CDRL3 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  190]]>
          Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Phe Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  191]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9-VK-W94F-W97F (nt)]]>
          <![CDATA[<400>  191]]>
          gagatcgtga tgacccagtc cccagccaca ctgagcctgt ccagcggaga gagggccacc       60
          ctgtcctgca gggcttcccg gagcgtgtct tccaacctgg cctggtacca gcagaagcca      120
          ggccaggctc ccagactgct gatctatgac gcctctacca gagctacagg cttctccgcc      180
          aggtttgctg gatctggatc cggcacagag ttcaccctga caatcagctc tctgcagagc      240
          gaggattctg ctatctacta ttgtcagcag tacaacaatt ttcccccttt cacctttggc      300
          cagggcacaa aggtggagat caag                                             324
          <![CDATA[<210>  192]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9-VK-W94F-W97F (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  192]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Phe Ser Ala Arg Phe Ala Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Phe Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  193]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9-VK-W94F-W97F CDRL3 (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  193]]>
          Gln Gln Tyr Asn Asn Phe Pro Pro Phe Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  194]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FM08 VH]]>
          <![CDATA[<400>  194]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Ala Val Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Gly Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Glu Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly His Ile Thr Val Phe Gly Val Asn Val 
                      100                 105                 110         
          Asp Ala Phe Asp Met Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210> 195]]>
          <![CDATA[<211> 103]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FM08 VL]]>
          <![CDATA[<400> 195]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Leu Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30
          Thr His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45
          Tyr Ala Ala Ser Ser Arg Gly Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg Thr Phe Gly Gln
                          85                  90                  95
          Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100
          <![CDATA[<210>  196]]>
          <![CDATA[<211>  217]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  WT hIgG1 Fc]]>
          <![CDATA[<400>  196]]>
          Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
          1               5                   10                  15      
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                  35                  40                  45              
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
              50                  55                  60                  
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                          85                  90                  95      
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 
                  115                 120                 125             
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
                      180                 185                 190         
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              210                 215         
          <![CDATA[<210>  197]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  嵌合鉸鏈序列]]>
          <![CDATA[<400>  197]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro 
          <![CDATA[<210>  198]]>
          <![CDATA[<211>  386]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17-v19-VH (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  198]]>
          caggtccagc tggtccagag tggggcagag gtcaaagagc cagggtcttc agtcacagtc       60
          tcatgcaaag caagcggagg aacattttcc aacaatgtga tcagctgggt gaggcaggct      120
          ccaggacagg gactggagtg gatgggcggc atcatcccta cctctggcat cgccaactac      180
          gctcagaagt tccagggcag agtggccatc atcgctgaca agtctacctc cacagtgtat      240
          atggccctgt ccagcctgag aagcgaggat tccgccgtgt acttctgcgc cagggctcgg      300
          tccgactact tcaaccgcga tctgggttgg gaggactatt actttgaaaa ctgggggcag      360
          ggcacactgg tcactgtctc atcagc                                           386
          <![CDATA[<210>  199]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17-v19-VH (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  199]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Thr Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Thr Ser Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Ala Ile Ile Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Ala Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Arg Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Glu Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  200]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17-v19-VK (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  200]]>
          gaaattgtga tgacccagtc tccagccact ctgtcagtct ctccagggga acgagccact       60
          ctgtcatgtc gggcctctca gtccgtcggc tccagcctgg cttggtacca gcagaagcca      120
          ggacaggctc ctaggctgct gatctatgga gctagcacca gggctacagg cgtgccagct      180
          cggttcagcg gatctggatc cggcaccgag tttaccctga caatctcttc cctgcagtct      240
          gaggacttcg ccgtgtacta ttgccagcac tacaataact ggcctccttg gacattcggg      300
          caggggacaa aagtcgagat taag                                             324
          <![CDATA[<210>  201]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17-v19-VK (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  201]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  202]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI19-v3-VH (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  202]]>
          caggtccagc tggtgcagag tggtgccgag gtcaaaaagc cagggtcaag tgtcaaagtc       60
          agttgtaaag catcagaggg aacattcaac aagtacacaa tcagctgggt gagacaggct      120
          ccaggacagg gactggagtg gatgggcggc atcatcccta tctctggcat cgccaattac      180
          gctcagaagt tccagggccg cgtggccatc acagctgacg agtccaccac aaccgcctat      240
          atggagctgt ccagcctgag gtctgaggat tccgccgtgt actattgcgc caccgctgtg      300
          agcgactact tcaaccggga tctgggctgg gaggactatt attttccatt ctggggtcag      360
          gggacactgg tcaccgtctc ttcc                                             384
          <![CDATA[<210>  203]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI19-v3-VH (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  203]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Glu Gly Thr Phe Asn Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Ser Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Ala Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Ala Val Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Pro Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  204]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI19-v3-VK (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  204]]>
          gagatcgtga tgacccagtc ccctgctaca ctgtccgtgt ccccaggagc tagggctacc       60
          ctgttctgca gggctagcag gtccgtgtcc gacaacctgg cttggtacca gcagaagcca      120
          ggccaggccc ccagactgct gatctttgga gctagcacca gagctacagg cgtgccagct      180
          cgcttcagcg gatctggatc cggcacacag tttaccctga caatctccag cctgcagtct      240
          gaggatttcg ccgtgtacta ttgtcagcac tataatatct ggcccccttg gacctttggc      300
          cagggcacaa aggtggagat caag                                             324
          <![CDATA[<210>  205]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  FNI19-v3-VK (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  205]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ala Arg Ala Thr Leu Phe Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Ser Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Ile Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  206]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9-v5-VH (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  206]]>
          caggtgcacc tggtgcagag cggagctgag gtgaaggagc caggatccag cgtgacagtg       60
          tcttgcaagg cttccggcgg cagcttcaac aatcaggcta tctcctgggt gaggcaggct      120
          ccaggacagg gactggagtg gatgggcggc atctttccca tctctggcac acctacctcc      180
          gcccagaggt tccagggaag ggtgaccttc accgctgacg agagcaccac aaccgtgtac      240
          atggatctgt cttccctgag atctgacgat accgccgtgt actattgtgc cagagctggc      300
          tccgactatt tcaaccgcga tctgggctgg gagaattact attttgcttc ctggggccag      360
          ggcacactgg tgaccgtgag ctct                                             384
          <![CDATA[<210>  207]]>
          <![CDATA[<211>  128]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9-v5-VH (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  207]]>
          Gln Val His Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Thr Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asn Asn Gln 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Phe Pro Ile Ser Gly Thr Pro Thr Ser Ala Gln Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Gly Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  208]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9-v5-VK (co-nt)]]>
          <![CDATA[<400>  208]]>
          gagattgtga tgacccagtc ccctgctacc ctgagcgtgt cccccggaga gagagctacc       60
          ctgagttgcc gcgccagccg cagtgtctct gacaacctgg cttggtacca gcagaagcca      120
          ggacaggctc ctaggctgct gatctatggc gcctccacca gggctacagg catcccagct      180
          cggttctctg gatccggaag cggcaccgag tttaccctga caatctccag cctgcagagc      240
          gaggatttcg ccgtgtacta ttgccagcat tacaacatct ggcctccttg gacattcggt      300
          cagggaacta aagtggaaat taag                                             324
          <![CDATA[<210>  209]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI9-v5-VK (aa)]]>
          <![CDATA[<400>  209]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Arg Ser Val Ser Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Ile Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  210]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgHG1*01，G1m3 CH1-CH3，具有M428L及N434S突變及C端離胺酸]]>
          <![CDATA[<400>  210]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  211]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  κ輕鏈CL]]>
          <![CDATA[<400>  211]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  212]]>
          <![CDATA[<211>  458]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17-v19重鏈，具有CH3中之M428L及N434S突變及C端離胺酸]]>
          <![CDATA[<400>  212]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Thr Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Thr Ser Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Ala Ile Ile Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Ala Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Arg Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Glu Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
              130                 135                 140                 
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
                  195                 200                 205             
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                          245                 250                 255     
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
                      260                 265                 270         
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
                  275                 280                 285             
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
              290                 295                 300                 
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
          305                 310                 315                 320 
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
                      340                 345                 350         
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
                  355                 360                 365             
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
              370                 375                 380                 
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                          405                 410                 415     
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
                      420                 425                 430         
          Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr 
                  435                 440                 445             
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 455             
          <![CDATA[<210>  213]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  213]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Thr Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ile Pro Thr Ser Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Ala Ile Ile Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Ala Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Arg Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Phe Glu Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
              130                 135                 140                 
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
                  195                 200                 205             
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                          245                 250                 255     
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
                      260                 265                 270         
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
                  275                 280                 285             
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
              290                 295                 300                 
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
          305                 310                 315                 320 
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
                      340                 345                 350         
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
                  355                 360                 365             
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
              370                 375                 380                 
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                          405                 410                 415     
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
                      420                 425                 430         
          Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr 
                  435                 440                 445             
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
              450                 455         
          <![CDATA[<210>  214]]>
          <![CDATA[<211>  215]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FNI17-v19輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  214]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215 
          <![CDATA[<210>  215]]>
          <![CDATA[<211>  329]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgHG1*01，G1m3 CH1-CH3，具有M428L及N434S突變，不具有C端離胺酸]]>
          <![CDATA[<400>  215]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<211> 128]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI17-v13 VH]]>
          <![CDATA[<400> 216]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Arg Val Lys Glu Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Asn
                      20                  25                  30
          Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45
          Gly Gly Ile Ile Pro Thr Ser Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60
          Gln Gly Arg Val Ala Ile Ile Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
          65                  70                  75                  80
          Met Ala Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95
          Ala Arg Ala Arg Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asp
                      100                 105                 110
          Tyr Tyr Phe Glu Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 125
          <![CDATA[<210> 217]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI17-v13 VK]]>
          <![CDATA[<400> 217]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser
                      20                  25                  30
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
          65                  70                  75                  80
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Pro
                          85                  90                  95
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105
          <![CDATA[<210> 218]]>
          <![CDATA[<211> 407]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列，編碼具有N端胺基酸T-G-V-H-S及C端胺基酸A-S之FNI17-v19-VH的密碼子最佳化核苷酸序列]]>
          <![CDATA[<400> 218]]>
          accggtgtac attctcaggt ccagctggtc cagagtgggg cagaggtcaa agagccaggg      60
          tcttcagtca cagtctcatg caaagcaagc ggaggaacat tttccaacaa tgtgatcagc     120
          tgggtgaggc aggctccagg acagggactg gagtggatgg gcggcatcat ccctacctct     180
          ggcatcgcca actacgctca gaagttccag ggcagagtgg ccatcatcgc tgacaagtct     240
          acctccacag tgtatatggc cctgtccagc ctgagaagcg aggattccgc cgtgtacttc     300
          tgcgccaggg ctcggtccga ctacttcaac cgcgatctgg gttgggagga ctattacttt     360
          gaaaactggg ggcagggcac actggtcact gtctcatcag cgtcgac                   407
          <![CDATA[<210> 219]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI抗體共同CDRH3胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 2]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = R或T]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 3]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = A或T]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 4]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = V、G、H、R或N]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 14]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = W或F]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 15]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = D或E]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 16]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = D或N]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 18]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = Y或F]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 20]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = P、D、E或A]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 21]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = L、I、S、Y、H、D、N或F]]>
          <![CDATA[<400> 219]]>
          Ala Xaa Xaa Xaa Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Xaa Xaa Xaa
           1               5                  10                  15
          Tyr Xaa Phe Xaa Xaa
                      20
          <![CDATA[<210> 220]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI抗體共同CDRH1胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 1]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = G或E]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 2]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = D、A、G或V]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 3]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = T或S]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 4]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = F或L]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 5]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = N或S]]>
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          <![CDATA[<223> Xaa = N、R、K或S]]>
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          <![CDATA[<222> 7]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = Y、H、Q或N]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 8]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = V、T、A或E]]>
          <![CDATA[<400> 220]]>
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
           1               5
          <![CDATA[<210> 221]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
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          <![CDATA[<223> Xaa = P或A]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<223> Xaa = I、V、L或T]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
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          <![CDATA[<223> Xaa = S、T或F]]>
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          <![CDATA[<222> 6]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = G、A、R、P或Q]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 7]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = I、K、R或T]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 8]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = P、T、A或G]]>
          <![CDATA[<400> 221]]>
          Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
           1               5
          <![CDATA[<210> 222]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI抗體共同CDRL1胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 1]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = Q或R]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 2]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = T、S或D]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
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          <![CDATA[<223> Xaa = V或I]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 4]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = S或G]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 5]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = S、G、I、T或D]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 6]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = N、D、H或S]]>
          <![CDATA[<400> 222]]>
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
           1               5
          <![CDATA[<210> 223]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI抗體共同CDRL2胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 1]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = G或D]]>
          <![CDATA[<400> 223]]>
          Xaa Ala Ser
           1
          <![CDATA[<210> 224]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI抗體共同CDRL3胺基酸序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 2]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = Q或H]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 5]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = N、T或I]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 6]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = W或F]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> VARIANT        ]]>
          <![CDATA[<222> 9]]>
          <![CDATA[<223> Xaa = W或F；]]>
          <![CDATA[<400> 224]]>
          Gln Xaa Tyr Asn Xaa Xaa Pro Pro Xaa Thr
           1               5                  10
          <![CDATA[<210> 225]]>
          <![CDATA[<400> 225]]>
           000
          <![CDATA[<210> 226]]>
          <![CDATA[<400> 226]]>
           000
          <![CDATA[<210> 227]]>
          <![CDATA[<211> 384]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI-UCA-IGH]]>
          <![CDATA[<400> 227]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtgaagaagc caggctccag cgtgaaggtg      60
          agctgcaagg cttctggcgg caccttctct tcctacgcta tctcctgggt gaggcaggct     120
          ccaggacagg gactggagtg gatgggcggc atcatcccta tcttcggcac agccaactac     180
          gctcagaagt ttcagggcag agtgaccatc acagccgacg agtctacctc cacagcttat     240
          atggagctga gctctctgcg ctccgaggat accgccgtgt actattgtgc cagggctggc     300
          agcgactact tcaaccggga tctgggctgg gagaattact attttgacta ttggggccag     360
          ggcaccctgg tgacagtgtc cagc                                            384
          <![CDATA[<210> 228]]>
          <![CDATA[<211> 128]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI-UCA VH]]>
          <![CDATA[<400> 228]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
                      20                  25                  30
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45
          Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95
          Ala Arg Ala Gly Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asn
                      100                 105                 110
          Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
                  115                 120                 125
          <![CDATA[<210> 229]]>
          <![CDATA[<211> 324]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI-UCA-IGK]]>
          <![CDATA[<400> 229]]>
          gagatcgtga tgacccagtc tcctgccaca ctgagcgtgt ctccaggaga gagggccacc      60
          ctgtcctgca gggcttccca gagcgtgtcc agcaacctgg cctggtacca gcagaagcca     120
          ggccaggctc ccaggctgct gatctatggc gccagcacca gagctacagg catcccagct     180
          cgcttctctg gatccggaag cggcacagag tttaccctga caatctcttc cctgcagtct     240
          gaggacttcg ccgtgtacta ttgtcagcag tacaacaatt ggcccccttg gacctttggc     300
          cagggcacaa aggtggagat caag                                            324
          <![CDATA[<210> 230]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI-UCA VK]]>
          <![CDATA[<400> 230]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
           1               5                  10                  15
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
                      20                  25                  30
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
                  35                  40                  45
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
          65                  70                  75                  80
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro
                          85                  90                  95
          Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105
          <![CDATA[<210> 231]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI-UCA CDRH1]]>
          <![CDATA[<400> 231]]>
          Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
           1               5
          <![CDATA[<210> 232]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI-UCA CDRH2]]>
          <![CDATA[<400> 232]]>
          Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala
           1               5
          <![CDATA[<210> 233]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI-UCA CDRH3]]>
          <![CDATA[<400> 233]]>
          Ala Arg Ala Gly Ser Asp Tyr Phe Asn Arg Asp Leu Gly Trp Glu Asn
           1               5                  10                  15
          Tyr Tyr Phe Asp Tyr
                      20
          <![CDATA[<210> 234]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI-UCA CDRL1]]>
          <![CDATA[<400> 234]]>
          Gln Ser Val Ser Ser Asn
           1               5
          <![CDATA[<210> 235]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI-UCA CDRL2]]>
          <![CDATA[<400> 235]]>
          Gly Ala Ser
           1
          <![CDATA[<210> 236]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成序列FNI-UCA CDRL3]]>
          <![CDATA[<400> 236]]>
          Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Trp Thr
           1               5                  10
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
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Claims (114)

  1. 一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至來自以下之一神經胺酸酶(NA)： (i)一A型流感病毒(IAV)，其中該IAV包含一第1組IAV、一第2組IAV或二者；及 (ii)一B型流感病毒(IBV)。
  2. 如請求項1之抗體或抗原結合片段，其為人類、人源化或嵌合的。
  3. 如請求項1或2之抗體或抗原結合片段，其中： (i)該第1組IAV NA包含一N1、一N4、一N5及/或一N8；及/或 (ii)該第2組IAV NA包含一N2、一N3、一N6、一N7及/或一N9。
  4. 如請求項3之抗體或抗原結合片段，其中： (i)該N1為來自以下中之任一者或多者之一N1：A/加利福尼亞/07/2009、A/加利福尼亞/07/2009 I223R/H275Y、A/豬/江蘇/J004/2018、A/斯德哥爾摩/18/2007、A/布利斯班/02/2018、A/密西根/45/2015、A/密西西比/3/2001、A/荷蘭/603/2009、A/荷蘭/602/2009、A/越南/1203/2004、A/G4/SW/山東/1207/2016、A/G4/SW/河南/SN13/2018、A/G4/SW/江蘇/J004/2018及A/新澤西州/8/1976； (ii)該N4來自A/綠頭鴨/荷蘭/30/2011； (iii)該N5來自A/水鳥/韓國/CN5/2009； (iv)該N8來自A/港灣海豹/新罕布夏/179629/2011； (v)該N2為來自以下中之任一者或多者之一N2：A/華盛頓/01/2007、A/香港/68、A/南澳大利亞/34/2019、A/瑞士/8060/2017、A/新加坡/INFIMH-16-0019/2016、A/瑞士/9715293/2013、A/列寧格勒/134/17/57、A/佛羅里達州/4/2006、A/荷蘭/823/1992、A/挪威/466/2014、A/瑞士/8060/2017、A/德克薩斯/50/2012、A/維多利亞/361/2011、A/香港/2671/2019、A/SW/墨西哥/SG1444/2011、A/坦尚尼亞/205/2010、A/愛知/2/1968、A/比爾托芬/21793/1972、A/荷蘭/233/1982、A/上海/11/1987、A/南昌/933/1995、A/福井/45/2004及A/布利斯班/10/2007； (vi)該N3來自A/加拿大/rv504/2004； (v)該N6來自A/豬/安大略/01911/1/99； (vi)該N7來自A/荷蘭/078/03；及/或 (vii)該N9為來自以下中之任一者或多者之一N9：A/安徽/2013及A/香港/56/2015。
  5. 如請求項1至4中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該IBV NA為來自以下中之任一者或多者之一NA：B/李/10/1940 (祖性)；B/布利斯班/60/2008 (維多利亞)；B/馬來西亞/2506/2004 (維多利亞)；B/馬來西亞/3120318925/2013 (山形)；B/威斯康辛州/1/2010 (山形)；B/山梨/166/1998 (山形)；B/布利斯班/33/2008；B/科羅拉多/06/2017；B/湖北-吳江/158/2009；B/麻薩諸塞州/02/2012；B/荷蘭/234/2011；B/伯斯/211/2001；B/德克薩斯/06/2011 (山形)；B/伯斯/211/2011；B/香港/05/1972；B/普吉島/3073/2013；B/哈爾濱/7/1994 (維多利亞)；及B/華盛頓/02/2019 (維多利亞)。
  6. 如請求項1至5中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠結合至以下中之每一者： (i)一第1組IAV NA； (ii)一第2組IAV NA；及 (iii)一IBV NA 其以在約0.1 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內、或在約0.1 μg/mL至約2 μg/mL之一範圍內、或在0.1 μg/mL至約10 μg/mL之一範圍內、或在2 μg/mL至約10 μg/mL之一範圍內、或在約0.4 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內、或在約0.4 μg/mL至約2 μg/mL之一範圍內、或在0.4 μg/mL至約10 μg/mL之一範圍內、或在2 μg/mL至約10 μg/mL之一範圍內、或在0.4 μg/mL至約1 μg/mL之一範圍內、或0.4 μg/mL或更低之一EC 50。
  7. 如請求項6之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠： (i)以在約0.4 μg/mL至約50 μg/mL、約0.4 μg/mL至約10 μg/mL、約0.4 μg/mL至約2 μg/mL、約2 μg/mL至約50 μg/mL、約2 μg/mL至約10 μg/mL或約10 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至該第1組IAV NA； (ii)以在約0.4 μg/mL至約50 μg/mL、或約0.4 μg/mL至約10 μg/mL、或約0.4 μg/mL至約2 μg/mL、或約2 μg/mL至約50 μg/mL、或約2 μg/mL至約10 μg/mL、或約10 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至該第2組IAV NA；及/或 (iii)以約0.4 μg/mL、或在約0.1 μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至該IBV NA。
  8. 如請求項7之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠： (i)以約0.4 μg/mL、或在約0.4 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內，或在約0.1 μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至一N1； (ii)以約0.4 μg/mL、或在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至一N4； (iii)以在約0.4 μg/mL至約2 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至一N5； (iv)以約50 μg/mL之一EC 50結合至一N8； (v)以在約0.4 μg/mL至約20 μg/mL、或約0.4 μg/mL至約10 μg/mL、或約0.4 μg/mL至約2 μg/mL、約1 μg/mL至約10 μg/mL、或約1 μg/mL至約20 μg/mL、或約1 μg/mL至約5 μg/mL之一範圍內，或約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20 μg/mL之一EC 50結合至一N2； (vi)以約0.4 μg/mL、或在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至一N3； (vii)以約0.4 μg/mL、或在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至一N6； (viii)以在約2 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至一N7； (ix)以約0.4 μg/mL、或在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至一N9；及/或 (xi)以約0.4 μg/mL、或在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至一IBV NA。
  9. 如請求項7或8之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠： (i)以約0.4 μg/mL、或在約0.1μg/mL至約1.9 μg/mL、或約0.1μg/mL至約1.5 μg/mL、或約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL之一範圍內，或約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0 μg/mL之一EC 50結合至以下中之一或多者：N1 A/加利福尼亞/07/2009、N1 A/加利福尼亞/07/2009 I223R/H275Y、N1 A/斯德哥爾摩/18/2007、N1 A/豬/江蘇/J004/2008、N4 A/綠頭鴨/荷蘭/30/2011、N5 A/水鳥/韓國/CN5/2009、N2 A/香港/68、N2 A/列寧格勒/134/17/57、N3 A/加拿大/rv504/2004、N6 A/豬/安大略/01911/1/99、N9 A/安徽/1/2013、B/李/10/1940 (祖性)、B/布利斯班/60/2008 (維多利亞)、B/馬來西亞/2506/2004 (維多利亞)、B/馬來西亞/3120318925/2013 (山形)、B/威斯康辛州/1/2010 (山形)及B/山梨/166/1998 (山形)； (ii)以約2 μg/mL、或在約2 μg/mL至約10 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N5 A/水鳥/韓國/CN5/2009； (iii)以約50 μg/mL之一EC 50結合至N8 A/港灣海豹/新罕布夏/179629/2011； (iv)以在約2 μg/mL至約10 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N2 A/華盛頓/01/2007； (v)以在約2 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N7 A/荷蘭/078/03； (vi)以在約0.4 μg/mL至約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N2 A/南澳大利亞/34/2019； (vii)以在約9.5 μg/mL至約3.8 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N2 A/瑞士/8060/2017； (viii)以在約18.4 μg/mL至約2.2 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N2 A/新加坡/INFIMH-16-0019/2016； (iv)以在約1.6 μg/mL至約1.2 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N2 A/瑞士/9715293/2013；及/或 (v)以在約0.4 μg/mL至約50μg/mL、或約0.4、約2、約10或約50 μg/mL之一範圍內之一EC 50結合至N1 A/豬/江蘇/J004/2018。
  10. 如請求項1至9中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該NA表現於一宿主細胞(例如，一CHO細胞)之表面上且與NA之結合係根據流式細胞測量術。
  11. 如請求項1至10中任一項之抗體或抗原結合片段，其能夠以低於1.0E-12 M、低於1.0E-11 M、低於1.0 E-11 M，或為1.0E-12M或更低、1.0E-11M或更低、或1.0E-10或更低之一KD，或以在1.0E-10及1.0E-13之間之一KD，或以在1.0E-11及1.0E-13之間之一KD結合至一NA，其中任擇地，該結合係如藉由生物層干涉法(BLI)評定。
  12. 如請求項11之抗體或抗原結合片段，其中該NA為一N1、一N2及/或一N9。
  13. 如請求項1至12中任一項之抗體或抗原結合片段，其能夠結合至： (1) (i)一NA表位，其包含以下胺基酸(N1 NA編號)中之任一者或多者：R368、R293、E228、E344、S247、D198、D151、R118；及/或(ii)一NA表位，其包含以下胺基酸(N2 NA編號)中之任一者或多者：R371、R292、E227、E344、S247、D198、D151、R118； 及/或 (2) (i)一NA表位，其包含胺基酸R368、R293、E228、D151及R118 (N1 NA編號)；及/或(ii)一NA表位，其包含胺基酸R371、R292、E227、D151及R118 (N2 NA編號)； 及/或 (3)包含於一NA活性位點中或包含一NA活性位點之一表位，其中任擇地，該NA活性位點包含以下胺基酸(N2編號)：R118、D151、R152、R224、E276、R292、R371、Y406、E119、R156、W178、S179、D/N198、I222、E227、H274、E277、D293、E425； 及/或 (4)一IBV NA表位，其包含：(i)以下胺基酸中之任一者或多者：R116、D149、E226、R292及R374；或(ii)胺基酸R116、D149、E226、R292及R374。
  14. 如請求項13之抗體或抗原結合片段，其中： (1)該表位進一步包含以下NA胺基酸(N2編號)中之任一者或多者：E344、E227、S247及D198；及/或 (2)該抗體或抗原結合片段能夠結合至包含一S245N胺基酸突變及/或一E221D胺基酸突變之一NA。
  15. 如請求項1至14中任一項之抗體或抗原結合片段，其能夠結合至包含一S245N胺基酸突變及/或一E221D胺基酸突變之一NA。
  16. 如請求項1至15中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠抑制一活體外感染模型、一活體內動物感染模型及/或一人類中之(i)一IAV NA，其中該IAV NA包含一第1組IAV NA、一第2組IAV NA或二者，及/或(ii)一IBV NA之一唾液酸酶活性。
  17. 如請求項16之抗體或抗原結合片段，其中： (i)該第1組IAV NA包含一H1N1及/或一H5N1； (ii)該第2組IAV NA包含一H3N2及/或一H7N9；及/或 (iii)該IBV NA包含以下中之一或多者：B/李/10/1940 (祖性)；B/香港/05/1972；B/臺灣/2/1962 (祖性)；B/布利斯班/33/2008 (維多利亞)；B/布利斯班/60/2008 (維多利亞)；B/馬來西亞/2506/2004 (維多利亞)；B/紐約/1056/2003 (維多利亞)；B/佛羅里達州/4/2006(山形)；B/江蘇/10/2003 (山形)；B/德克薩斯/06/2011 (山形)；B/伯斯/211/2011；B/哈爾濱/7/1994 (維多利亞)；B/科羅拉多/06/2017 (維多利亞)；B/華盛頓/02/2019 (維多利亞)；B/伯斯/211/2001 (山形)；B/湖北-伍家崗/158/2009 (山形)；B/威斯康辛州/01/2010 (山形)；B/麻薩諸塞州/02/2012 (山形)；及B/普吉島/3073/2013 (山形)。
  18. 如請求項1至17中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠以在以下之一範圍內之一IC50抑制藉由一第1組IAV NA；一第2組IAV NA；及/或一IBV NA引起之一唾液酸酶活性：約0.0008 μg/mL至約4 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約3 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約2 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約1 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.9 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.8 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.7 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.6 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.5 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.4 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.3 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.2 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.1 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.09 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.08 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.07 μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.06  μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.05  μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.04  μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.03  μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.02  μg/mL、約0.0008 μg/mL至約0.01 μg/mL、0.002 μg/mL至約4 μg/mL、約0.001 μg/mL至50 μg/mL、約0.1 μg/mL至約30 μg/mL、約0.1 μg/mL至約20 μg/mL、約0.1 μg/mL至約10 μg/mL、約0.1 μg/mL至約9 μg/mL、約0.1 μg/mL至約8 μg/mL、約0.1 μg/mL至約7 μg/mL、約0.1 μg/mL至約6 μg/mL、約0.1 μg/mL至約5 μg/mL、約0.1 μg/mL至約4 μg/mL、約0.1 μg/mL至約3 μg/mL、約0.1 μg/mL至約2 μg/mL、約0.1 μg/mL至約1 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.9 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.8 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.7 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.6 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.5 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.4 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.3 μg/mL、約0.1 μg/mL至約0.2 μg/mL、約0.8 μg/mL至約30 μg/mL、約0.8 μg/mL至約20 μg/mL、約0.8 μg/mL至約10 μg/mL、約0.8 μg/mL至約9 μg/mL、約0.8 μg/mL至約8 μg/mL、約0.8 μg/mL至約7 μg/mL、約0.8 μg/mL至約6 μg/mL、約0.8 μg/mL至約5 μg/mL、約0.8 μg/mL至約4 μg/mL、約0.8 μg/mL至約3 μg/mL、約0.8 μg/mL至約2 μg/mL、約0.8 μg/mL至約1 μg/mL，或約0.1 μg/mL、約0.2 μg/mL、約0.3 μg/mL、約0.4 μg/mL、約0.5 μg/mL、約0.6 μg/mL、約0.7 μg/mL、約0.8 μg/mL、約0.9 μg/mL、約1.0 μg/mL、約1.5 μg/mL、約2.0 μg/mL、約2.5 μg/mL、約3.0 μg/mL、約3.5 μg/mL、約4.0 μg/mL、約4.5 μg/mL、約5.0 μg/mL、約5.5 μg/mL、約6.0 μg/mL、約6.5 μg/mL、約7.0 μg/mL、約7.5 μg/mL、約8.0 μg/mL、約8.5 μg/mL、約9.0 μg/mL、約10 μg/mL、約11 μg/mL、約12 μg/mL、約13 μg/mL、約14 μg/mL、約15 μg/mL、約16 μg/mL、約17 μg/mL、約18 μg/mL、約19 μg/mL、約20 μg/mL、約25 μg/mL及/或約30 μg/mL。
  19. 如請求項18之抗體或抗原結合片段，其能夠以在以下之一範圍內之一IC50抑制一或多個第1組及/或第2組IAV，及/或一或多個IBV之NA唾液酸酶活性：約.00001 µg/ml至約25 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約10 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約1 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約0.1 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約0.01 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約.001 µg/ml、或約0.0001 µg/ml至約.0001 µg/ml、或約.0001 µg/ml至約25 µg/ml、或約.0001 µg/ml至約10 µg/ml、或約.0001 µg/ml至約1 µg/ml、或約.0001 µg/ml至約0.1 µg/ml、或約.0001 µg/ml至約0.01 µg/ml、或約.001 µg/ml至約25 µg/ml、或約.001 µg/ml至約10 µg/ml、或約.001 µg/ml至約1 µg/ml、或約.001 µg/ml至約0.1 µg/ml、或約.001 µg/ml至約0.01 µg/ml、或約.01 µg/ml至約25 µg/ml、或約.01 µg/ml至約10 µg/ml、或約.01 µg/ml至約1 µg/ml、或約.01 µg/ml至約0.1µg/ml、或約1 µg/ml至約25 µg/ml、或約1 µg/ml至約10 µg/ml， 或為約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5或15 µg/ml。
  20. 如請求項1至19中任一項之抗體或抗原結合片段，其能夠活化一人類FcγRIIIa。
  21. 如請求項20之抗體或抗原結合片段，其中活化係如在將該抗體或抗原結合片段與經一IAV感染之一目標細胞(例如，一A549細胞)一起培育(例如，23小時)之後使用一宿主細胞(任擇地，一Jurkat細胞)所確定，該宿主細胞包含：(i)該人類FcγRIIIa (任擇地，一F158對偶基因)；及(ii)可操作地連接至編碼一報導子，諸如一螢光素酶報導子之一序列的一NFAT表現控制序列。
  22. 如請求項21之抗體或抗原結合片段，其中活化係如在將該抗體或抗原結合片段與經一H1N1 IAV感染之該目標細胞一起培育(任擇地，培育約23小時)之後所確定，其中任擇地，該H1N1 IAV為A/PR8/34，及/或其中任擇地，該感染之一感染倍率(MOI)為6。
  23. 如請求項1至22中任一項之抗體或抗原結合片段，其能夠中和藉由一IAV及/或一IBV引起之感染。
  24. 如請求項23之抗體或抗原結合片段，其中該IAV及/或該IBV具有耐抗病毒性，其中任擇地，該抗病毒劑為奧司他韋(oseltamivir)。
  25. 如請求項1至24中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該IAV包含一N1 NA，該N1 NA包含胺基酸突變：H275Y；E119D + H275Y；S247N + H275Y；I222V；及/或N294S，其中任擇地，該IAV包含CA09或A/愛知。
  26. 如請求項1至25中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該IAV包含一N2 NA，該N2 NA包含胺基酸突變E119V、Q136K及/或R292K。
  27. 如請求項1至26中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠治療及/或預防一個體之(i)一IAV感染及/或(ii)一IBV感染。
  28. 如請求項1至27中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠治療及/或緩解由以下引起之一感染： (i)一H1N1病毒，其中任擇地，該H1N1病毒包含A/PR8/34；及/或 (ii)一H3N2病毒，其中任擇地，該H3N2病毒任擇地包含A/香港/68。
  29. 如請求項1至28中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠在投予一有效量之該抗體或抗原結合片段之後預防受該IAV及/或該IBV感染之一個體之重量損失，任擇地持續(i)至多15天，或(ii)超過15天。
  30. 如請求項1至29中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠預防具有一IAV感染及/或一IBV感染之一個體的一體重損失超過10%，如藉由參考恰好在該IAV及/或該IBV感染之前的該個體之體重來確定。
  31. 如請求項1至30中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠延長具有一IAV感染及/或一IBV感染之一個體的存活。
  32. 如請求項1至31中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段在一小鼠(例如，一tg32小鼠)中具有如下之一活體內半衰期： (i)在約10天至約14天、約10.2天至約13.8天、約10.5天至約13.5天、約11天至約13天、約11.5天至約12.5天，在10天及14天之間、或在10.5天及13.5天之間、或在11天及13天之間，或為約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9或14.0天之一範圍內；或 (ii)在約12天至約16天、約12.5天至15.5天、約13天至15天、約13.5天至約14.5天、或在12天及16天之間、或在13天及15天之間、或在13.5天及14.5天之間，或為約12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、1.36、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0  15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、1.56、15.7、15.8、15.9或16.0天之一範圍內。
  33. 如請求項1至32中任一項之抗體或抗原結合片段，其包含一重鏈可變域(VH)及一輕鏈可變域(VL)，該重鏈可變域(VH)包含一互補決定區(CDR)H1、一CDRH2及一CDRH3，且該輕鏈可變域(VL)包含一CDRL1、一CDRL2及一CDRL3，其中： (i)任擇地，該CDRH1包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 147、3、15、27、39、51、63、75、87、99、111、123、135、159及231中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含一個、二個或三個酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代； (ii)任擇地，該CDRH2包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 148、4、16、28、40、52、64、76、88、100、112、124、136、160及232中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含一個、二個或三個胺基酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代； (iii)該CDRH3包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 149、5、17、29、172、41、53、65、77、89、184、101、113、125、137、161及233中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含一個、二個或三個胺基酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代； (iv)任擇地，該CDRL1包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 153、9、21、33、45、57、69、81、93、105、117、129、141、165及234中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含一個、二個或三個胺基酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代； (v)任擇地，該CDRL2包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 154、10、22、34、46、58、70、82、94、106、118、130、142、166及235中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含一個、二個或三個胺基酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代；及/或 (vi)任擇地，該CDRL3包含以下或由以下組成：SEQ ID NOs.: 155、11、23、35、175、178、181、47、59、71、83、95、187、193、107、119、131、143、190、167及236中之任一者中所闡述之胺基酸序列，或其一包含具有一個、二個或三個胺基酸取代之功能變異體，該等取代中之一或多者任擇地為一守恆取代及/或為對一經生殖系編碼之胺基酸之一取代。
  34. 如請求項33之抗體或抗原結合片段，其包含以下中所闡述之CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2及CDRL3胺基酸序列：(i)分別為SEQ ID NOs.: 147-149及153-155；(ii)分別為SEQ ID NOs.: 15-17及21-23；(iii)分別為SEQ ID NOs.: 27-29及33-35；(iv)分別為SEQ ID NOs.: 27、28、172及33-35；(v)分別為SEQ ID NOs.: 27-29、33、34及175；(vi)分別為SEQ ID NOs.: 27-29、33、34及178；(vii)分別為SEQ ID NOs.: 27-29、33、34及181；(viii)分別為SEQ ID NOs.: 27、28、172、33、34及175；(ix)分別為SEQ ID NOs.: 27、28、172、33、34及178；(x)分別為SEQ ID NOs.: 27、28、172、33、34及181；(xi)分別為SEQ ID NOs.: 39-41及45-47；(xii)分別為SEQ ID NOs.: 51-53及57-59；(xiii)分別為SEQ ID NOs.: 63-65及69-71；(xiv)分別為SEQ ID NOs.: 75-77及81-83；(xv)分別為SEQ ID NOs.: 87-89及93-95；(xvi)分別為SEQ ID NOs.: 87、88、184及93-95；(xvii)分別為SEQ ID NOs.: 87-89、93、94及187；(xviii)分別為SEQ ID NOs.: 87-89、93、94及190；(xix)分別為SEQ ID NOs.: 87-89、93、94及193；(xx)分別為SEQ ID NOs.: 87、88、184、93、94及187；(xxi)分別為SEQ ID NOs.: 87、88、184、93、94及190；(xxii)分別為SEQ ID NOs.: 87、88、184、93、94及193；(xxiii)分別為SEQ ID NOs.: 87-89、141、142及131；(xxiv)分別為SEQ ID NOs.: 99-101及105-107；(xxv)分別為SEQ ID NOs.: 111-113及117-119；(xxvi)分別為SEQ ID NOs.: 123-125及129-131；(xxvii)分別為SEQ ID NOs.: 135-137及141-143；(xxviii)分別為SEQ ID NOs.: 3-5及9-11；(xxix)分別為SEQ ID NOs.: 159-161及165-167；或(xxx)分別為SEQ ID NOs.: 231-233及234-236。
  35. 如請求項1至34中任一項之抗體或抗原結合片段，其中： (i)其VH包含與SEQ ID NOs.: 199、2、14、26、171、38、50、62、74、86、183、98、110、122、134、146、158、203、207、216及228中之任一者中所闡述之胺基酸序列具有至少80% (例如，80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多)之一致性的一胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其中序列變化任擇地限制於一或多個骨架區中及/或序列變化包含一或多個對一經生殖系編碼之胺基酸之取代；及/或 (ii)其VL包含與SEQ ID NOs.: 201、8、20、32、44、56、68、80、92、104、116、128、140、152、174、177、180、186、189、192、164、205、209、217及230中之任一者中所闡述之胺基酸序列具有至少80% (例如，80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多)之一致性的一胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，其中序列變化任擇地限制於一或多個骨架區中及/或序列變化包含一或多個對一經生殖系編碼之胺基酸之取代。
  36. 如請求項1至35之抗體或抗原結合片段，其中其VH及其VL包含以下中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成：(i)分別為SEQ ID NOs.: 199及201；(ii)分別為SEQ ID NOs.: 14及20；(iii)分別為SEQ ID NOs.: 26及32；(iv)分別為SEQ ID NOs.: 26及174；(v)分別為SEQ ID NOs.: 26及177；(vi)分別為SEQ ID NOs.: 26及180；(vii)分別為SEQ ID NOs.: 171及32；(viii)分別為SEQ ID NOs.: 171及174；(ix)分別為SEQ ID NOs.: 171及177；(x)分別為SEQ ID NOs.: 171及180；(xi)分別為SEQ ID NOs.: 38及44；(xii)分別為SEQ ID NOs.: 50及56；(xiii)分別為SEQ ID NOs.: 62及68；(xiv)分別為SEQ ID NOs.: 74及80；(xv)分別為SEQ ID NOs.: 86及92；(xvi)分別為SEQ ID NOs.: 86及186；(xvii)分別為SEQ ID NOs.: 86及189；(xviii)分別為SEQ ID NOs.: 86及192；(xix)分別為SEQ ID NOs.: 183及92；(xx)分別為SEQ ID NOs.: 183及186；(xxi)分別為SEQ ID NOs.: 183及189；(xxii)分別為SEQ ID NOs.: 183及192；(xxiii)分別為SEQ ID NOs.: 98及104；(xxiv)分別為SEQ ID NOs.: 110及116；(xxv)分別為SEQ ID NOs.: 122及128；(xxvi)分別為SEQ ID NOs.: 134及140；(xxvii)分別為SEQ ID NOs.: 146及152；(xxviii)分別為SEQ ID NOs.: 158及164；(xxix)分別為SEQ ID NOs.: 2及8；(xxx)分別為SEQ ID NOs.: 203及205；(xxxi)分別為SEQ ID NOs.: 207及209；(xxxii)分別為SEQ ID NOs.: 216及217；或(xxxiii)分別為SEQ ID NOs.: 228及230。
  37. 如請求項1至36中任一項之抗體或抗原結合片段，其包含： (1)一CH1-CH3，其包含SEQ ID NO.:210或SEQ ID NO.:215中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或 (2)一CL，其包含SEQ ID NO.:211中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
  38. 如請求項1至37中任一項之抗體或抗原結合片段，其包含： (1)包含SEQ ID NO.:212或213中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一重鏈；及 (2)包含SEQ ID NO.:214中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一輕鏈。
  39. 如請求項1至38中任一項之抗體或抗原結合片段，其包含： (1)包含SEQ ID NO.:212中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一重鏈；及 (2)包含SEQ ID NO.:214中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一輕鏈。
  40. 如請求項1至39中任一項之抗體或抗原結合片段，其包含： (1)包含SEQ ID NO.: 213中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一重鏈；及 (2)包含SEQ ID NO.:214中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一輕鏈。
  41. 一種抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈可變域(VH)及一輕鏈可變域(VL)，該重鏈可變域(VH)包含一CDRH1、一CDRH2及一CDRH3，且該輕鏈可變域(VL)包含一CDRL1、一CDRL2及一CDRL3，其中： (i)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 147-149中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 153-155中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； (ii)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 15-17中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 21-23中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； (iii)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 27、28及29或172中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 33、34及35或175或178或181中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； (iv)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 39-41中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 45-47中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； (v)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 51-53中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 57-59中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； (vi)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 63-65中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 69-71中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； (vii)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 75-77中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 81-83中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； (viii)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 87、88及89或184中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 93、94及95或187或190或193中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； (ix)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 87、88、184中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 93-95中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； (x)其中該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 99-101中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 105-107中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； (xi)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 111-113中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 117-119中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； (xii)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 123-125中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 129-131中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； (xiii)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 135-137中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 141-143中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； (xiv)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 3-5中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 9-11中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； (xv)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 159-161中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 165-167中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； (xvi)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 87-89中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 141、142及131中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成；或 (xvii)該CDRH1、該CDRH2及該CDRH3分別包含SEQ ID NOs: 231-233中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成，且該CDRL1、該CDRL2及該CDRL3分別包含SEQ ID NOs: 234-236中所闡述之胺基酸序列或由該等胺基酸序列組成； 且其中該抗體或抗原結合片段能夠結合至來自(i)一A型流感病毒(IAV)，其中該IAV包含一第1組IAV、一第2組IAV或二者；及/或(ii)一B型流感病毒(IBV)之一神經胺酸酶(NA)。
  42. 一種抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈可變域(VH)及一輕鏈可變域(VL)，其中：(i)該VH包含SEQ ID NO: 199中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 201中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(ii)該VH包含SEQ ID NO: 14中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 20中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(iii)該VH包含SEQ ID NO: 26或171中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 32、174、177或180中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(iv)該VH包含SEQ ID NO: 38中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 44中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(v)該VH包含SEQ ID NO: 50中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 56中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(vi)該VH包含SEQ ID NO: 62中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 68中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(vii)該VH包含SEQ ID NO: 74中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 80中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(viii)該VH包含SEQ ID NO: 86或183中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 92、186、189或192中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(ix)該VH包含SEQ ID NO: 98中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 104中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(x)該VH包含SEQ ID NO: 110中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 116中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(xi)該VH包含SEQ ID NO: 122中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 128中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(xii)該VH包含SEQ ID NO: 134中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 140中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(xiii)該VH包含SEQ ID NO: 146中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 152中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(xiv)該VH包含SEQ ID NO: 158中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 164中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(xv)該VH包含SEQ ID NO: 2中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 8中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(xvi)該VH包含SEQ ID NO: 203中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 205中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；(xvii)該VH包含SEQ ID NO: 207中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 209中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；或(xviii)該VH包含SEQ ID NO: 228中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO: 230中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
  43. 一種抗體或其抗原結合片段，其包含一重鏈可變域(VH)及一輕鏈可變域(VL)，其中：該VH包含SEQ ID NO.:216中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成，且該VL包含SEQ ID NO.:217中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
  44. 如請求項42或43之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段能夠結合至來自(i)一A型流感病毒(IAV)，其中該IAV包含一第1組IAV、一第2組IAV或二者；及/或(ii)一B型流感病毒(IBV)之一神經胺酸酶(NA)，且其中任擇地，該抗體或抗原結合片段能夠(1)抑制NA唾液酸酶活性及/或(2)中和藉由該IAV及/或該IBV引起之感染。
  45. 一種多肽，其包含根據SEQ ID NO.:219之胺基酸序列，其中該多肽能夠結合至一流感病毒神經胺酸酶(NA)。
  46. 如請求項45之多肽，其中該多肽包含一抗體重鏈可變域(VH)或其一片段，且根據SEQ ID NO.:219之胺基酸序列任擇地包含於該VH或其片段中。
  47. 如請求項45或46之多肽，其中根據SEQ ID NO.:219之胺基酸序列包含SEQ ID NOs.: 149、5、17、29、172、41、53、65、77、89、184、101、113、125、137及161中之任一者。
  48. 如請求項45至47中任一項之多肽，其中該多肽或VH進一步包含： (i)根據SEQ ID NO.:220之一胺基酸序列；及/或 (ii)根據SEQ ID NO.:221之一胺基酸序列。
  49. 如請求項45至48中任一項之多肽，其進一步包含一抗體輕鏈可變域(VL)，其中任擇地，該VL包含： (i)根據SEQ ID NO.:222之一胺基酸序列； (ii)根據SEQ ID NO.:223之一胺基酸序列；及/或 (iii)根據SEQ ID NO.:224之一胺基酸序列。
  50. 如請求項46至49中任一項之多肽，其中該VH包含以下或由以下組成：與SEQ ID NOs.: 199、2、14、26、171、38、50、62、74、86、183、98、110、122、134、146、158、203、207、216及228中之任一者之胺基酸序列具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%之一致性的一胺基酸序列。
  51. 如請求項49或50之多肽，其中該VL包含以下或由以下組成：與SEQ ID NOs.: 201、8、20、32、44、56、68、80、92、104、116、128、140、152、174、177、180、186、189、192、164、205、209、217及230中之任一者之胺基酸序列具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%之一致性的一胺基酸序列。
  52. 如請求項45至51中任一項之多肽，其中該多肽包含一抗體或其一抗原結合片段。
  53. 一種抗體或其一抗原結合片段，其包含一重鏈可變域(VH)胺基酸序列及一輕鏈可變域(VL)胺基酸序列，其中該VH包含以下或由以下組成：與SEQ ID NOs.: 199、2、14、26、171、38、50、62、74、86、183、98、110、122、134、146、158、203、207、216及228中之任一者之胺基酸序列具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%之一致性的一胺基酸序列，且其中該VL包含以下或由以下組成：與SEQ ID NOs.: 201、8、20、32、44、56、68、80、92、104、116、128、140、152、174、177、180、186、189、192、164、205、209、217及230中之任一者之胺基酸序列具有至少90%、至少92%、至少95%、至少97%或至少99%之一致性的一胺基酸序列， 其中該抗體或其抗原結合片段能夠結合至來自(i)一A型流感病毒(IAV)，其中該IAV包含一第1組IAV、一第2組IAV或二者；及/或(ii)一B型流感病毒(IBV)之一神經胺酸酶(NA)。
  54. 如請求項45至52中任一項之多肽或如請求項53之抗體或抗原結合片段，其能夠結合至來自(i)一A型流感病毒(IAV)，其中該IAV包含一第1組IAV、一第2組IAV或二者；及/或(ii)一B型流感病毒(IBV)之一神經胺酸酶(NA)，且其中任擇地，該抗體或抗原結合片段能夠(1)抑制NA唾液酸酶活性及/或(2)中和藉由該IAV及/或該IBV引起之感染。
  55. 一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至： (i)一NA表位，其包含以下胺基酸(N1 NA編號)中之任一者或多者：R368、R293、E228、E344、S247、D198、D151、R118；及/或 (ii)一NA表位，其包含以下胺基酸(N2 NA編號)中之任一者或多者：R371、R292、E227、E344、S247、D198、D151、R118。
  56. 一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至： (i)一NA表位，其包含胺基酸R368、R293、E228、D151及R118 (N1 NA編號)；及/或 (ii)一NA表位，其包含胺基酸R371、R292、E227、D151及R118 (N2 NA編號)。
  57. 一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至包含於一NA活性位點中或包含一NA活性位點之一表位，其中任擇地，該NA活性位點包含以下胺基酸(N2編號)：R118、D151、R152、R224、E276、R292、R371、Y406、E119、R156、W178、S179、D/N198、I222、E227、H274、E277、D293、E425。
  58. 如請求項83至85中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該表位進一步包含以下NA胺基酸(N2編號)中之任一者或多者：E344、E227、S247及D198。
  59. 如請求項55至58中任一項之抗體或抗原結合片段，其能夠結合至包含一S245N胺基酸突變及/或一E221D胺基酸突變之一NA。
  60. 一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至一IBV NA表位，該IBV NA表位包含以下胺基酸中之任一者或多者：R116、D149、E226、R292及R374。
  61. 一種抗體或其一抗原結合片段，其能夠結合至一IBV NA表位，該IBV NA表位包含胺基酸R116、D149、E226、R292及R374。
  62. 如請求項55至61中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該流感包含一A型流感病毒、一B型流感病毒或二者。
  63. 如請求項1至44及53至62中任一項之抗體或抗原結合片段、或如請求項52之多肽，其為一IgG、IgA、IgM、IgE或IgD同型。
  64. 如請求項1至44及53至63中任一項之抗體或抗原結合片段、或如請求項52之多肽，其為選自IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之一IgG同型。
  65. 如請求項1至44及53至64中任一項之抗體或抗原結合片段、或如請求項52之多肽，其中該抗體或該抗原結合片段包含一人類抗體、一單株抗體、一經純化抗體、一單鏈抗體、一Fab、一Fab'、一F(ab')2或Fv。
  66. 如請求項1至44及53至65中任一項之抗體或抗原結合片段、或如請求項52之多肽，其中該抗體或抗原結合片段為一多特異性抗體或抗原結合片段。
  67. 如請求項66之抗體或抗原結合片段、或如請求項66之多肽，其中該抗體或抗原結合片段為一雙特異性抗體或抗原結合片段。
  68. 如請求項66或67之抗體或抗原結合片段，其包含： (i)一第一VH及一第一VL；及 (ii)一第二VH及一第二VL， 其中該第一VH及該第二VH不同且各自獨立地包含與SEQ ID NOs.: 199、2、14、26、171、38、50、62、74、86、183、98、110、122、134、146、158、203、207、216及228中之任一者中所闡述之胺基酸序列具有至少85%之一致性的一胺基酸序列，及 其中該第一VL及該第二VL不同且各自獨立地包含與SEQ ID NOs.: 201、8、20、32、174、177、180、44、56、68、80、92、186、189、192、104、116、128、140、152、164、205、209、217及230中之任一者中所闡述之胺基酸序列具有至少85%之一致性的一胺基酸序列， 且其中該第一VH及該第一VL共同形成一第一抗原結合位點，且其中該第二VH及該第二VL共同形成一第二抗原結合位點。
  69. 如請求項1至44及53至68中任一項之抗體或抗原結合片段、或如請求項52之多肽，其中該抗體或抗原結合片段包含一(例如，IgG1) Fc多肽或其一片段。
  70. 如請求項69之抗體或抗原結合片段、或如請求項69之多肽，其中該Fc多肽或其片段包含： (i)一突變，與不包含該突變之一參考Fc多肽相比，其增加與一人類FcRn之結合親和力(例如，如使用表面電漿子共振(SPR) (例如，Biacore，例如T200儀器，使用製造商的方案)所量測)；及/或 (ii)一突變，與不包含該突變之一參考Fc多肽相比，其增加與一人類FcγR之結合親和力(例如，如使用表面電漿子共振(SPR) (例如，Biacore，例如T200儀器，使用製造商的方案)所量測)。
  71. 如請求項70之抗體或抗原結合片段、或如請求項70之多肽，其中增加與一人類FcRn之結合親和力的突變包含：M428L；N434S；N434H；N434A；N434S；M252Y；S254T；T256E；T250Q；P257I；Q311I；D376V；T307A；E380A；或其等之任何組合。
  72. 如請求項70或71之抗體或抗原結合片段、或如請求項70或71之多肽，其中增加與一人類FcRn之結合親和力的突變包含：(i) M428L/N434S；(ii) M252Y/S254T/T256E；(iii) T250Q/M428L；(iv) P257I/Q311I；(v) P257I/N434H；(vi) D376V/N434H；(vii) T307A/E380A/N434A；或(viii) (i)-(vii)之任何組合。
  73. 如請求項70至72中任一項之抗體或抗原結合片段、或如請求項70至72中任一項之多肽，其中增加與一人類FcRn之結合親和力的突變包含M428L/N434S。
  74. 如請求項70至73中任一項之抗體或抗原結合片段、或如請求項70至73中任一項之多肽，其中增強結合至一FcγR之該突變包含S239D；I332E；A330L；G236A；或其等之任何組合。
  75. 如請求項70至74中任一項之抗體或抗原結合片段、或如請求項70至74中任一項之多肽，其中增強結合至一FcγR之該突變包含：(i) S239D/I332E；(ii) S239D/A330L/I332E；(iii) G236A/S239D/I332E；或(iv) G236A/A330L/I332E，其中該Fc多肽或其片段任擇地包含在位置239處之Ser。
  76. 如請求項1至44及53至75中任一項之抗體或抗原結合片段、或如請求項45至52及63至75中任一項之多肽，其包含改變醣基化之一突變，其中改變醣基化之該突變包含N297A、N297Q或N297G；及/或其經去醣基化及/或去岩藻醣基化。
  77. 一種抗體，其包含： (1)包含SEQ ID NO.:212中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一重鏈；及 (2)包含SEQ ID NO.:214中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一輕鏈。
  78. 一種抗體，其包含： (1)包含SEQ ID NO.: 213中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一重鏈；及 (2)包含SEQ ID NO.:214中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之一輕鏈。
  79. 一種抗體，其包含： (1)各自包含SEQ ID NO.:212中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之二條重鏈；及 (2)各自包含SEQ ID NO.:214中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之二條輕鏈。
  80. 一種抗體，其包含： (1)各自包含SEQ ID NO.: 213中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之二條重鏈；及 (2)各自包含SEQ ID NO.:214中所闡述之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之二條輕鏈。
  81. 一種經分離聚核苷酸，其編碼如請求項1至44及53至80中任一項之抗體或抗原結合片段，或編碼該抗體或該抗原結合片段之一VH、一重鏈、一VL及/或一輕鏈。
  82. 一種經分離聚核苷酸，其編碼如請求項45至52及63至76中任一項之多肽。
  83. 如請求項81或82之聚核苷酸，其中該聚核苷酸包含去氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)，其中該RNA任擇地包含信使RNA (mRNA)。
  84. 如請求項81或83中任一項之聚核苷酸，其包含一經修飾之核苷、一帽-1結構、一帽-2結構或其等之任何組合。
  85. 如請求項84之聚核苷酸，其中該聚核苷酸包含一假尿苷、一N6-甲基腺苷、一5-甲基胞苷、一2-硫代尿苷或其等之任何組合。
  86. 如請求項84之聚核苷酸，其中該假尿苷包含N1-甲基假尿苷。
  87. 如請求項81至86中任一項之聚核苷酸，其經密碼子最佳化以表現於一宿主細胞中。
  88. 如請求項87之聚核苷酸，其中該宿主細胞包含一人類細胞。
  89. 如請求項81至88中任一項之聚核苷酸，其包含與SEQ ID NOs.: 198、200、1、13、25、170、37、49、61、73、85、182、97、109、121、133、145、157、6、18、30、42、54、66、78、90、102、114、126、138、150、162、7、19、31、173、176、179、43、55、67、79、91、185、188、191、103、115、127、139、151、163、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120、132、144、156、168、202、206、204、208、227及229中之任一者或多者中所闡述之聚核苷酸序列具有至少50% (例如，50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、94%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多)之一致性的聚核苷酸。
  90. 如請求項89之聚核苷酸，其包含SEQ ID NO.:198之聚核苷酸序列及/或SEQ ID NO.:200之聚核苷酸序列。
  91. 一種重組載體，其包含如請求項81至90中任一項之聚核苷酸。
  92. 一種宿主細胞，其包含如請求項81至90中任一項之聚核苷酸及/或如請求項91之載體，其中該聚核苷酸任擇地對於該宿主細胞為異源的，及/或其中該宿主細胞能夠表現該經編碼之抗體或抗原結合片段或多肽。
  93. 一種經分離之人類B細胞，其包含如請求項81至90中任一項之聚核苷酸及/或如請求項91之載體，其中聚核苷酸任擇地對於該人類B細胞為異源性的及/或其中該人類B細胞為永生化的。
  94. 一種組成物，其包含： (i)如請求項1至44及53至80中任一項之抗體或抗原結合片段； (ii)如請求項45至52及63至76中任一項之多肽； (iii)如請求項81至90中任一項之聚核苷酸； (iv)如請求項91之重組載體； (v)如請求項92之宿主細胞；及/或 (vi)如請求項93之人類B細胞， 及一醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
  95. 如請求項94之組成物，其包含一第一抗體或抗原結合片段及一第二抗體或抗原結合片段，其中該第一抗體或抗原結合片段及該第二抗體或抗原結合片段中之每一者係不同的且各自根據如請求項1至44及53至80中任一項。
  96. 一種組成物，其包含囊封於一載劑分子中之如請求項81至90中任一項之聚核苷酸或如請求項91之載體，其中該載劑分子任擇地包含一脂質、一脂質衍生的遞送媒劑，諸如一脂質體、一固體脂質奈米粒子、一油性懸浮液、一次微米級脂質乳液、一脂質微泡、一逆脂質微胞、一耳蝸脂質體、一脂質微管、一脂質微柱、脂質奈米粒子(LNP)或一奈米尺度平台。
  97. 一種製備一如請求項1至44及53至80中任一項之抗體或抗原結合片段之方法，其包含在足以使如請求項92之宿主細胞或如請求項93之人類B細胞分別表現該抗體或抗原結合片段之一時間及條件下培養該宿主細胞或該人類B細胞。
  98. 如請求項97之方法，其進一步包含分離該抗體或抗原結合片段。
  99. 一種治療或預防一個體之一IAV感染及/或一IBV感染之方法，該方法包含向該個體投予一有效量之： (i)如請求項1至44及53至80中任一項之抗體或抗原結合片段； (ii)如請求項45至52及63至76中任一項之多肽； (iii)如請求項81至90中任一項之聚核苷酸； (iv)如請求項91之重組載體； (v)如請求項92之宿主細胞； (vi)如請求項93之人類B細胞；及/或 (vii)如請求項94至96中任一項之組成物。
  100. 一種治療或預防一人類個體之一流感感染之方法，該方法包含向該個體投予如請求項81至90中任一項之聚核苷酸、如請求項91之重組載體或如請求項96之組成物，其中該聚核苷酸包含mRNA。
  101. 如請求項100之方法，其中該流感感染包含一IAV感染及/或一IBV感染。
  102. 如請求項99至101中任一項之方法，其包含向該個體投予一單次劑量之該抗體或抗原結合片段、多肽、聚核苷酸、重組載體、宿主細胞或組成物。
  103. 如請求項99至101中任一項之方法，其包含向該個體投予二個或更多個劑量之該抗體或抗原結合片段、多肽、聚核苷酸、重組載體、宿主細胞或組成物。
  104. 如請求項99至103中任一項之方法，其包含每年一次向該個體投予一劑量之該抗體或抗原結合片段、多肽、聚核苷酸、重組載體、宿主細胞或組成物，任擇地在一流感季節之前或在一流感季節期間。
  105. 如請求項99至103中任一項之方法，其包含每年向該個體投予一劑量之該抗體或抗原結合片段、多肽、聚核苷酸、重組載體、宿主細胞或組成物二次或更多次；例如約每6個月一次。
  106. 如請求項99至105中任一項之方法，其包含肌肉內、皮下或靜脈內投予該抗體或抗原結合片段、多肽、聚核苷酸、重組載體、宿主細胞或組成物。
  107. 如請求項99至106中任一項之方法，其中該治療及/或預防包含暴露後預防。
  108. 如請求項99至107中任一項之方法，其中該個體已接受、正接受或將接受一抗病毒劑。
  109. 如請求項108之方法，其中該抗病毒劑包含一神經胺酸酶抑制劑、一流感聚合酶抑制劑或二者。
  110. 如請求項108或109之方法，其中該抗病毒劑包含奧司他韋(oseltamivir)、紮那米韋(zanamivir)、巴洛沙韋(baloxavir)、帕拉米韋(peramivir)、拉尼米韋(laninamivir)或其等之任何組合。
  111. 如請求項1至44及53至80中任一項之抗體或抗原結合片段、如請求項45至52及63至76中任一項之多肽、如請求項81至90中任一項之聚核苷酸、如請求項91之重組載體、如請求項92之宿主細胞、如請求項93之人類B細胞及/或如請求項94至96中任一項之組成物，係供用於治療或預防一個體之一IAV感染及/或一IBV感染的一方法中。
  112. 如請求項1至44及53至80中任一項之抗體或抗原結合片段、如請求項45至52及63至76中任一項之多肽、如請求項81至90中任一項之聚核苷酸、如請求項91之重組載體、如請求項92之宿主細胞、如請求項93之人類B細胞及/或如請求項94至96中任一項之組成物，其係供用於製備用以治療或預防一個體之一IAV感染及/或一IBV感染的一藥劑。
  113. 一種用於活體外診斷一IAV感染及/或一IBV感染之方法，該方法包含： (i)使來自一個體之一樣品與如請求項1至44及53至80中任一項之一抗體或抗原結合片段接觸；及 (ii)偵測包含一抗原及該抗體或包含一抗原及該抗原結合片段之一複合物。
  114. 如請求項99至110及113中任一項之方法或如請求項111及112中任一項之所用之抗體或抗原結合片段、多肽、聚核苷酸、重組載體、宿主細胞、人類B細胞及/或組成物，其中： (i)該IAV包含一第1組IAV、一第2組IAV或二者，其中任擇地，該第1組IAV NA包含一N1、一N4、一N5及/或一N8；及/或該第2組IAV NA包含一N2、一N3、一N6、一N7及/或一N9，其中進一步任擇地，該N1來自A/加利福尼亞/07/2009、來自A/加利福尼亞/07/2009 I223R/H275Y、來自A/豬/江蘇/J004/2018、來自A/斯德哥爾摩/18/2007、來自A/布利斯班/02/2018、來自A/密西根/45/2015、來自A/密西西比/3/2001、來自A/荷蘭/603/2009、來自A/荷蘭/602/2009、來自A/越南/1203/2004、來自A/G4/SW/山東/1207/2016、來自A/G4/SW/河南/SN13/2018、來自A/G4/SW/江蘇/J004/2018及/或來自A/新澤西州/8/1976；該N4來自A/綠頭鴨/荷蘭/30/2011；該N5來自A/水鳥/韓國/CN5/2009；該N8來自A/港灣海豹/新罕布夏/179629/2011；該N2來自A/華盛頓/01/2007、來自A/香港/68、來自A/香港/2671/2019、來自A/南澳大利亞/34/2019、來自A/瑞士/8060/2017、來自A/新加坡/INFIMH-16-0019/2016、來自A/瑞士/9715293/2013、來自A/列寧格勒/134/17/57、來自A/佛羅里達州/4/2006、來自A/荷蘭/823/1992、來自A/挪威/466/2014、來自A/德克薩斯/50/2012、來自A/維多利亞/361/2011、來自A/SW/墨西哥/SG1444/2011、來自A/愛知/2/1968、來自A/比爾托芬/21793/1972、來自A/荷蘭/233/1982、來自A/上海/11/1987、來自A/南昌/933/1995、來自A/福井/45/2004、A/布利斯班/10/2007、來自A/坦尚尼亞/205/2010；該N3來自A/加拿大/rv504/2004；該N6來自A/豬/安大略/01911/1/99；該N7來自A/荷蘭/078/03；及/或該N9來自A/安徽/2013、來自A/香港/56/2015；及/或 (ii)該IBV NA來自：B/李/10/1940 (祖性)；B/布利斯班/60/2008 (維多利亞)；B/馬來西亞/2506/2004 (維多利亞)；B/馬來西亞/3120318925/2013 (山形)；B/威斯康辛州/1/2010 (山形)；B/山梨/166/1998 (山形)；B/布利斯班/33/2008 (維多利亞)；B/科羅拉多/06/2017 (維多利亞)；B/湖北-吳江/158/2009 (山形)；B/麻薩諸塞州/02/2012 (山形)；B/荷蘭/234/2011；B/伯斯/211/2001 (山形)；B/普吉島/3073/2013 (山形)；B/德克薩斯/06/2011 (山形)；B/香港/05/1972；B/哈爾濱/7/1994 (維多利亞)；B/華盛頓/02/2019 (維多利亞)；B/伯斯/211/2011；或其等之任何組合。
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