TW201212920A - Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments - Google Patents

Description

201212920 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有酮基之經雜環取代的甲氧基苯基 衍生物及其生理上相容的鹽類。 【發明内容】 本發明之一目的係提供具有治療上可利用作用之化 合物。另一目的係發現適合治療高血糖症和糖尿病之新 穎的化合物。另一目的係發現活化GPR40受體並因而適 合治療高血糖症和糖尿病之新穎的化合物。 因此本發明係關於式I化合物 R1

其中 R1 為 Η、（CrC6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CVC6)-伸烷基 -(C3-C10)-環烷基，其中烷基、伸烷基和環烷基可經 氟單或多取代； R2、R10 各自獨立地為 Η、F、a、Br、CN、（CrC6)-烷 基、0_(CrC6)-烷基，其中烷基可經氟單或多取 代； 4 201212920 X 為一鍵、-Ο-、-S-、-SO-、-S02-、-CO-、-(CR7R8)-、 -CH2-CH2-、 -CH20-、-0CH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2S0-、 -S0CH2-、-CH2S02-、-S02CH2-、-N(R11)-; B!、B2、B3、B4 各自獨立地為—N-或—C(R9)-， R3、R4、R7、R8 各自獨立地為 H'CCrQ)-烷基、（C3-C10)-環烷基、（CrC6)-伸烷基-(C3-C10)-環烷基，其中烷 基、伸烷基和環烷基可經氟單或多取代； R9 為 Η、F、a、Br、I、OH、N02、CN、0-(CrC6)-烷 基、（CVQ)-烷基、S02-CH3、S02-NH2、 SOrNHiQ-Q)-烷基、SCVNGCrC:烷基)2、 CONH2、CONH(CrC6)-烷基、CON((CrC6)-烷 基)2、SF5、（C6-C1())-芳基、（C3-C1())·環烷基、4-至12-員雜環，其中（CVQ)-烷基、（C6-C1Q)-芳基、 (C3-C1G)-環烷基、4-至12-員雜環可經卩、0、61*、 I、OH、CF3、0-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基、SF5 單或多取代； R11 為 Η、（C「C6)-烷基、-CO-(CrC6)-烷基； η 為 0、1、2 ; 及其生理上相容的鹽類。 另一實施例係關於式I之化合物，其中一或多個基 係具有下列定義： 201212920 R1 為 Η、（CrC6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CrC6)-伸烷基 -(C3-C10)-環烷基，其中烷基、伸烷基和環烷基可經 氟單或多取代； R2、R10 各自獨立地為 Η、F、C卜 Br、CN、烷 基、0-(CrC6)_烷基，其中烷基可經氟單或多取 代； X 為一鍵、-0-、-S-、_(CR7R8)_ ; Βι、B2、B3、B4 各自獨立地為_N-或-C(R9)-， R3、R4、R7、R8 各自獨立地為 H、（C「C6)-烷基、（C3-C10)-環烷基、（CrC6)-伸烷基-(C3-C10)-環烷基，其中烷 基、伸烷基和環烷基可經氟單或多取代； R9 為 Η、F、Q、Br、I、OH、N02、CN、0-(CrC6)-烷 基、（CVC6)-烷基、S02-CH3、S02-NH2、 SCVNHA-Q)-烷基、S02-N((CrC6)-烷基)2、 CONH2、CONHCCrQ)-烷基、CON((CrC6)-烷 基)2、SF5、（C6-C10)-芳基、（C3-C10)-環烷基、4-至12-員雜環，其中（CrC6)-烷基、（C6-C10)-芳 基、（C3-C1Q)-環烷基、4-至12-員雜環可經F、 C卜 Br、I、OH、CF3、0-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基、SF5單或多取代； η 為 0、1 ; 及其生理上相容的鹽類。 另一實施例係關於式I之化合物，其中一或多個基 係具有下列定義： 6 201212920 R1為(CVC6)-烷基，其中烷基可經氟單或多取代； R2 為 Η、F、C卜 Br、CN、（CrC6)-烷基、0-(CrC6)-烷 基，其中烷基可經氟單或多取代； R10 為 Η ; X 為一鍵、-〇-、-S-、-(CR7R8)-; Β】、Β2、Β3、Β4各自獨立地為-Ν'-或-C(R9)-， R3、R4各自獨立地為Η、（CrC6)·烷基； R7、R8各自獨立地為Η、（CrC6)-烷基； R9 為 Η、F、Ci、Br、OH、（CrC6)-烷基，其中(CrC6)-烷基可經F單或三取代； η 為 0、1 ; 及其生理上相容的鹽類。 另一實施例係關於式I之化合物，其中一或多個基 係具有下列定義： R1為(〇(：6)-烷基，其中烷基可經氟單或多取代； R2 為 Η、F、a、Br、CN、（CrC6)-烷基、0-(CrC6)_烷 基，其中烷基可經氟單或多取代； R10 為 Η ; X 為一鍵、-〇-、-S-、-(CR7R8)-; Β1、Β2、Β3、Β4 各自獨立地為~Ν-或—C(R9)-， R3、R4各自獨立地為Η、（CrC6)-烷基； R7、R8各自獨立地為Η、（Q-Q)-烷基； R9 為 Η、F、Q、Br、OH、（CrC6)-烷基，其中(CrC6)-烷基可經F單或三取代； 201212920 η 為 0、1 ; 及其生理上相容的鹽類。 另一實施例係關於式I之化合物，其中一或多個基 係具有下列定義： R1 為 CH3 ; R2 為 Η ; R10 為 Η ; X為一鍵； Β!、Β2、Β3、Β4各自獨立地為-Ν-或-C(R9); R3、R4各自獨立地為Η、烷基； R7、R8各自獨立地為Η、（CrC6)-烷基； R9 為 Η、F、C卜 Br、CF3 ； η 為 0、1 ; 及其生理上相容的鹽類。 另一實施例係關於式I之化合物，其中一或多個基 係具有下列定義： R1 為 CH3 ; R2 為 Η ; R10 為 Η ; X 為-Ο-; Β]、Β2、Β3、Β4各自獨立地為-Ν-或-C(R9)， R3、R4各自獨立地為Η、（CVC6)-烷基； R7、R8各自獨立地為Η、（CVQ)-烷基； R9 為 Η、F、C卜 Br、CF3 ； 8 201212920 η 為 〇、1 ; 及其生理上相容的鹽類。 另一實施例係關於式I之化合物，其中一或 係具有下列定義： /丞 R1 為 ch3 ; R2 為 Η ; R10 為 Η ; X 為-S-; Βι、Β2、Β3、Β4各自獨立地為—Ν-或-C(R9)， R3、R4各自獨立地為h、（CVQ)-燒基； R7、R8各自獨立地為η、（CVQ)-烷基； R9 為 η、F、Cl、Br、CF3 ; η 為 〇、1 ; 及其生理上相容的鹽類。 另一實施例係關於式I之化合物’其中一或多個基 係具有下列定義： R1 為 CH3 ; R2 為 Η ; R10 為 Η ; X 為-(CR7R8)-; Β!、Β2 ' Β3、Β4各自獨立地為-Ν-或-C(R9)， R3、R4各自獨立地為η、（CrC6)-烷基； R7、R8各自獨立地為η、（crC6)-烷基； R9 為 Η、F、Cl、Br、CF〗； 201212920 η 為 〇、1 ; 及其生理上相容的鹽類。 右基或取代基在式〗化合物中可出現—次以上， ，、各自獨立地可如所述加以定義且可相同或不同。則 燒基可為Γ鏈Γ支二、R7、R8、R9、Rl。和Ru中的 本發明係關於鹽類形式之式J化人 =齡物和其纯鏡像異構物，及其非對映異構 ：、 之 合物、t] 非對映異構物。混人非對映異構物混合物和砘 切：例如以層析的路徑來分離。 式。發月涵盍所有可能的式1化合物之互變異構物形 於其水々解度較原始或祕化合物高，所以醫〜 上可接受之鹽類特別適合作 厅乂醫樂 具有醫藥2接受的陰離子或陽離;/⑨些鹽類必須 圍之藥子之鹽_樣為本發明範 門物及/1用於非t備或純化醫藥上可接受鹽類之+ 間物及/或用於非治療上，例如體外應用。 Μ 綱 =====顺、 式係屬於本發明架構中且為本發明有多形體形 下文所指之，W物」=上述之h 201212920 化合物和如本文所述之鹽類及其溶劑化物。 式I化合物具有下列結構，其中η為0、1或2 : R1

ΒγΒ3

OH R1

烷基被了解係指直鏈或支鏈烴鏈，例如曱基、乙基、 11 201212920 、基、己基。烷基可如上述為單或多取代。 或聯苯、四氣蔡基二 P四虱秦酮，、虱節基或氫節小鲷基。 T基：如上述經適合的基團單或多取代。 :雜環」和「雜環基」被了解係指除了碳 2子’例如氮、氧或硫之環或縣。此外，此定義亦 J雜或雜環基與另-環系稠合之環系。該雜環 次雜環基可為飽和、部分飽和或芳香性。 適合的「雜環」和「雜環基」有十定基、氣啤基、 噻吩基 四唑基 咔唑基 喹畊基 °丫辛基、苯并㈣基、苯并Μ基、料嗟吩基、苯并 苯并啐唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并 苯并異噚唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、 4aH-n卡唑基、咔啉基、喹唑琳基、喹琳基、4Η_ 喹喏啉基、崐啶基、吭基、咣烯基、唓啉基、 十氫啥琳基、2Η，6Η-1，5,2-二售η井基、二氫吱喃并[2,3_b]_ 四氫呋喃、5,6-二氫-4H-環五噻唑·2-基、4,5-二氫噻唑_2_ 基、吱β南基、吱咕基、σ米唾咬基、Π米嗤琳基、咪嗅基、 1Η-吲唑基、吲哚啉基、吲畊基、吲哚基、3H_,D朵基、 異苯并呋喃基、異咣基、異吲唾基、異吲哚琳基、異π引 哚基、異喹啉基(苯并咪唑基）、異噻唑基、異喝唑基、嗎 福淋基、嗓咬基、八氫異啥琳基、4二唾基、1，2,3-η号二 唑基、1，2,4-4二唑基、1，2,5-噚二唑基、l，3,4-噚二唑基、 °号嗤咬基、嗤基、°?嗤咬基、11 密咬基、啡咬基、 基、啡畊基、啡°塞畊基、啡嘆基、啡噚畊基、呔α井基、 12 201212920 哌畊基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡畊基、 吡唑啶基、吡唑琳基、吡唑基、嗒畊基、吡啶并噚唑、 σ比唆并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧π定基、 〇比略唆基、0比Β各琳基、2Η-°比洛基、吼洛基、4,5,6,7-四氫 本并今唾_2_基、4,5,6,7-四氫-苯并嗟11坐-2-基、4,5,6,7-四 鼠本并咪。坐_2_基、4,5,6,7-四氫比η坐并[i，5-a]n比咬_2_基、 四氧°夫°南基、四氫派味基、四氫異啥琳基、四氫啥琳基、 嗟塔n井基、《塞嗤基、ι，2,3-嚷二嗤基、ι，2,4_嗟二 0垒基、1，2,5·嘆二唑基、1，3,4-»塞二唑基、噻吩基、三0井 基'二唑基、四唑基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻吩并[2,3_d] 塞11 坐-2-基、托烧基(tr〇panyi)及n山基。 雜環或雜環基可如上述經適合的基團單或多取代。 本發明亦涵蓋式I化合物之溶劑化物、水合物及醇 加合物。 式I化合物亦可與另外的活性成份組合給藥。 達到所欲生物效用所需之式I化合物之量係依許多 因素而定，例如所選的特定化合物、所欲的用途 '給藥 模式及病患之臨床症狀。每日劑量一般係在每天及每公 1體重從0.3毫克至1〇〇毫克(典型的係從3毫克至5〇A 毫克)之範圍内’例如3_10毫克/公斤/天。靜脈給劑可在 ，如從〇·3毫克至1 〇毫克/kg之範圍内，其可以每公斤 母为鐘10 ng至100 ng之輸液適當的給藥。適合此等目 的之輸;主溶液每毫升可含有例如從0.1 ng至1〇毫克，业 型的係從lng至10毫克。單一劑量可含有例如從！毫、 13 201212920 克至ίο克的活性成份。因此，注射用之安瓶可含有例如 從1毫克至100毫克，而可口服給藥之單一劑量調配物 (例如膠囊或錠劑）可含有例如從1.0至1〇〇〇毫克，典型 的10至600毫克。就上述症狀之治療，可使用式Σ化合 物本身’但其最好係為帶有相容的載劑之醫藥組合物形 式呈現。在與組合物的其他成份相容之觀念下，當然載 劑必須為可接受的，且對病患的健康為無害的。载劑可 為固態或液態或二者，且較佳地係與化合物調配成單一 劑量（例如鍵劑）’其可含有從0.05%至95%重量比之活性 成份。同樣的可有另外的醫藥活性物質存在（包括另外 式I化合物）。本發明之醫藥組合物可藉由一已知的醫藥 方法來製造，其基本上係將成份與藥理上可接受載劑及/ 或賦形劑混合所組成。 雖然最適合的給藥模式係依照各別個體所欲治療之 症狀本質及嚴重度之情況及各情況所用之式I化合物之 性質而疋，但疋本發明之醫樂組合物為適合口服、直腸、 局部、經口（例如舌下）及非經腸(例如皮下、肌肉内、皮 膚内或靜脈内）給樂之組合物。包膜調配物及包膜慢性釋 放調配物亦屬於本發明之架構内。較佳係給予抗酸及抗 胃酸調配物。適合的抗胃酸膜衣包括纖維素乙酸鄰苯二 曱酸、聚乙酸乙烯酯鄰笨二甲酸、羥丙基曱基纖維素鄰 ^--曱酸以及曱基丙稀酸和甲基丙稀酸曱醋之陰離子聚 合物。 適合用於口服給藥之醫藥化合物可為分開單位之形 14 201212920 式，例如^有至少-較A量之式τ化合物之膠囊、 袋劑、口 為散劑或難、輕 水溶性液體之溶液或懸浮液；或為水包油或油包水乳 液。這些組合物’如所提的’可藉由任何適合的醫藥方 法來製備’其中該方法係包括將活性成份及载劑(盆可由 -或多種另外的成份組成)接觸之步驟1合物—般萨由 將活性成份與液體及/或細粉狀固體載劑均句或均二 ^來製造’之後視需要將產物塑形。因此，例如鍵劑。可 精由將化合物之粉末或顆粒，（若適合)與—❹種另外的 成份打壓或鑄模來製造。壓驗可藉由將自由流體形式 =化合物’例如粉末或顆粒，（若適當)與結著劑、滑動劑、 釋劑及/或-種(或多種)界面活性劑/分散劑以適 ❼的機器壓成錠劑來製造。模製錠可藉由將粉末形式及 =惰性液體稀釋劑濕化之化合物以適合的機輯模來製 造。 入物經口（舌下)給藥之醫藥組合物包括含有式I化 曰物與調销(典ϋ地職糖訪拉轉4 =以及將化合物包含於惰性基底(例如明膠土乂之 驭庶糖和阿拉伯膠)之粒劑。 人物腸給藥之醫藥組合物，較佳地包括式1化 二 錄性製備物，其較佳地係與預期接受者之血 =藥雖然這些製備物亦可以皮下、肌肉内或真皮注 可但難地仙靜脈給藥。這些製備物較佳地 曰由將化合物與水混合並使產生的溶液為無菌及與血 15 201212920 液等張來f造。本發明之可&射組合物-般係含有從〇1 至5%重量比之活性化合物。 適合直腸給藥之醫藥組合物較佳地係為單 一劑量栓 劑之形式。這些可藉由將式！化合物與—或多種習用的 固體載劑(紗可可脂)混合並將生成的混合物塑形來製 造。 適合局部用於皮膚之醫藥組合物較佳地為軟膏、乳 霜、乳液、，聚、喷霧、氣霧或油之形式。可使用的載 劑有石臘、羊毛脂、聚乙二醇、軸及二或多種這些物 質之組合物。活性成份-般係以組合物之重量計從〇1 至15°/。之濃度存在，例如0.5至2〇/〇。 亦可以皮膚滲透給藥。適合皮膚渗透料之醫藥組 合物可為適合長期與病患表皮緊密接觸之單—貼布形 式。此等貼布適當地係含有溶於水溶液之活性成份，（若 適當）其可經緩衝、溶解及/或分散於聚合物巾。適合的活 性成份濃度為約1%至35%，較佳地約3%至15%。一特 別的選擇係將活性成份藉由如Phannaeemieal以隨& 2(6广318 (1986)中所述之電轉運或離子電滲來釋放。’ 適合用於組合製備物之另外的活性成份有： 在ROteListe2010第12章中所提及之所有抗糖尿病劑； 在R〇teLiSte2010第i章中所提及之減重劑/胃口抑制 劑；在R〇teLiSte2010帛36章中所提及之所有利 在Rote Liste 2010第58章中所提及之所有降脂劑。^可 與本發明之式I化合物組合特別是作為協同增進效用'。 201212920 活性成份組合給藥可藉由將活性成份分開的投予病患或 以組合產物之形式（其中數種活性成份係存在於一種醫 藥製備物中）來進行。當活性成份係以分開投予活形成份 來給藥時，可同時或連續給藥。大多數下文所提及之活 性成份係揭示於 USP Dictionary of USAN 及 International Drug Names，US Pharmacopeia, Rockville 2006 中。 抗糖尿病劑包括胰島素及胰島素衍生物，例如 Lantus®(参見 www.lantus.com)或 HMR 1964 或 Levemir® (insulin detemir)、Humalog(R)(Insulin Lispro)、degludec 胰島素、aspart胰島素、WO2009152128 +所述之聚乙 二醇葡糖苦化(PEG化)Lispro胰島素、Humulin(R)、 VIAject™、SuliXen(R)、VIAject™或 WO 2005005477 (NovoNordisk)中所述之化合物、速效胰島素(参見US 6,221，633)、可吸式胰島素例如 Exubera®、NasulinTN^ 口 服胰島素例如 IN-105 (Nobex)或 Oral-lynTM (Generex Biotechnology)，或 Technosphere(R)姨島素(MannKind)或 Cobalamm™口服胰島素或ORMD-0801或如 WO2007128815 ' WO2007128817 > W02008034881 > W0200804971 卜 WO2008145721、W02009034117、 W02009060071、W02009133099中所述之胰島素或胰 島素前藥，或可經皮膚滲透給藥之胰島素；另外亦可包 括該等藉由雙功能接頭與白蛋白鍵結之膜島素衍生物， 例如，如WO2009121884中所描述； GLP-1衍生物及GLP_1促效劑例如依森泰德 17 201212920 (Exenatide)或其特定的調配物，例如，如 W02008061355、W02009080024、W02009080032 中所 述、里拉泰德(liraglutide)、他司魯泰 (taspoglutide)(R-1583)、阿必鲁泰(albiglutide)、利西拉 來（lixisenatide)或揭示於 Novo Nordisk A/S 之 WO 98/08871、WO 2005/027978、W02006037811、 W02006037810、紐西蘭之 WO 01/04156 或於 Beaufour-Ipsen之WOOO/34331中之物質、乙酸普蘭林 肽(Pramlintide Acetate)(Symlin ; Amylin Pharmaceuticals)、可吸式 GLP-1 (MannKind 公司之 MKC-253) AVE-0010、BIM-51077(R-1583, ITM-077)、 PC-DAC : exendin-4(—種與重組的人類白蛋白共價鍵結 之exendin-4類似物）、生物素化exendin (W02009107900)，一種如 US2009238879 中所描述之 exendin-4 特定的調配物、CVX-73、CVX-98 及 CVx-96(GLP_l類似物，係與對GLP-1胜肽具專一結合 位置之單株抗體共價鍵結）、CNTO-736 (GLP-l類似物， 其係與包括抗體的Fc部分之區域相鍵結）、 PGC-GLP-1(與奈米載體結合之GLP-1)，如，例如D. Chen 等人.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943 中 所述之促效劑或調節劑、該等於WO2006124529、 WO2007124461 > W02008062457 ' W02008082274 ' W02008101017、W02008081418、W02008112939、 W02008112941 > W02008113601 ' W02008116294 ' 201212920 W02008116648、W02008119238、WO2008148839、 W02008299096 ' W02008152403 ' W02009030738 > W02009030771 ' W02009030774 > W02009035540 > W02009058734、W02009111700、WO2009125424、 WO2009129696、WO2009149148 中所述之物質、胜肽 例如奥尼匹肽(obinepitide)(TM-30338)、口 服活性 GLP-1 類似物（例如Novo Nordisk之NN9924)、如，例如 W02007104789、W02009034119 中所述之兔胰淀素 (amylin)受體促效劑、如，例如W02007120899、 W02008022015、W02008056726 中所述之人類 GLP-1 類似物、如 W02008101017、WO2009155257、 WO2009155258中所述含GLP-1和升糖素殘基之嵌合 peg化胜肽、W02009153960中所述之糖化GLP-1衍生 物以及具口服活性之降血糖成份。 抗糖尿病藥劑亦包括胃泌素類似物，例如TT-223 ° 抗糖尿病藥劑另外包括抗介白素Ιβ(Εί-Ιβ)之多株或 單株抗體，例如XOMA-052。 抗糖尿病藥劑另外包括可與人類前胰淀胜肽(HIP) 受體結合之胜肽，例如W02009049222中所述。 抗糖尿病藥劑另外亦包括葡萄糖依賴促胰島素分洛' 多肽(GIP)受體之促效劑，例如W02006121860中所述° 抗糖尿病藥劑另外亦包括葡萄糖依賴促胰島素分泌 多肽(GIP)及亦包括如 W02008021560、W02010016935、 19 201212920 W02010016936、W02010016938、W02010016940、 W02010016944中所述之類似化合物。 另外包括人類膝多肽之類似物或衍生物，例如 W02009007714 中所述。 抗糖尿病藥劑另外包括膠囊化的生產胰島素豬細 胞，例如 DiabeCell(R)。 抗糖尿病藥劑亦包括，例如，如W02009149171、 W02010006214中所述之纖維母細胞生長因子21 (FGF-21)的類似物或衍生物。 口服有效的降血糖成份，較佳地包括磺醯尿素、 雙胍類， 美格替奈類(meglitinides)， »号二嗤η定二酮， 嗔嗤咬二酮， PPAR及RXR言周節劑， 葡萄糖苷酶抑制劑， 肝醣碟酸酶抑制劑， 升糖素受體拮抗劑， 葡萄糖激酶活化劑， 果糖-1，6-二鱗酸酶抑制劑， 葡萄糖轉運體4(GLUT4)調節劑， 楚胺酸_果糖-6-磷酸醯胺基轉移酶(GFAT)抑制劑， gum促效劑， 钟通道開放劑’例如。比那地爾（pinacidil)、克羅卡林 20 201212920 (cromakalim)、二氛唤(diazoxide)、二氮唤膽驗鹽 (diazoxide choline)或該等 R. D. Carr 等人，Diabetes 52， 2⑽3, 2513.2518 中，J. B. Hansen 等人，Current Medicinal Chemistry 11，2洲《1595-1615 中，T. M. Tagmose 等人，J. Med. Chem. 47, 3202-3211 中或 M. J. Coghlan 等人， J. Med. Chem. 44, 2㈨7, 1627-1653中所述，或該等揭示 於 Novo NordiskA/S 之 WO 97/26265 及 WO 99/03861 中 之化合物， 作用在β細胞之ATP-依賴鉀通道之活性成份， 二肽醯肽酶IV(DPP_IV)抑制劑， 胰島素敏化劑， 與刺激糖質新生及/或肝糖分解有關之肝酵素抑制劑， 葡萄糖吸收、葡萄糖運送及葡萄糖再吸收之調節削， 鈉依賴葡萄糖共轉運體1或2 (SGLT1，SGLT2)之調節心 Π-p-羥類固醇去氫酶“（11p_HSDl)之抑制劑，即㈣ 蛋白質酪胺酸磷酸酶IB (PTP-1B)之抑制劑， 於驗酸受體促效劑， 荷爾蒙敏感或内皮脂酶之抑制劑， 或 乙醯基-CoA羧化酶(ACC1及/或ACC2)之抑制劑 GSK-3P之抑制劑。 例如抗高脂灰活性 亦包括修飾脂質代謝之化合物， 成份及降脂血活性成份， HMGCoA還原酶抑制劑， 法尼酯X受體(FXR)調節劑， 21 201212920 纖維酸類(fibrates)， 膽固醇再吸收抑制劑， CETP抑制劑， 膽酸再吸收抑制劑， MTP抑制劑， 雌激素受體γ之促效劑(ERRy促效劑）， σ-l受體拮抗劑， 體抑素5(somatostatin 5)受體(SST5受體)之拮抗劑； 降低食物攝取之化合物， 增加產熱效應之化合物。 在本發明一實施例中，式I化合物係與胰島素組合 給藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與胰島素敏 化劑’例如PN-2034或ISIS-113715組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與作用在β細胞的 ΑΤΡ-依賴鉀通道之活性成份，例如曱苯磺丁脲 (tolbutamide)、格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪 (glipizide)、格列齊特(gliclazide)或格列美腺 (glimepiride)，或該等如，例如EP2103302中所述之調 配物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與包含快速釋 放之格列美腺及長時間釋放之美弗明（metformin)的錠劑 (如，例如 US2007264331、W02008050987、 W02008062273中所述)組合給藥。 22 201212920 在-實施例中’式Ub合物係與雙胍，例如 或其一種鹽組合給藥。 ' 在另一實施例中，式1化合物係與胍，例如节胍 (benzylguanidine)或其一種鹽，或該等例如 W02009087395中所述之胍類組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與美格替奈 (meglitinide) ’ 例如瑞格列奈(repagHnide)、那^列奈 (nateglinide)或米格列奈(mitiglinide)組合給藥。 在另一實施例中’式I化合物係與美格替奈 (meglitinide)和格利他酮(glitazone)例如吡格列酮鹽酸鹽 (pioglitazone hydrochloride)之組合來給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與美格替奈和α葡 萄糖苷酶抑制劑之組合來給藥。 在實施例中’式I化合物係與抗糖尿病藥劑，如 W02007095462、W02007101060、W02007105650 中所 述組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與抗低血糖化合物， 如 WO2007137008、W02008020607 中所述組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與噻唑啶二酮，例如 曲格列 _ (troglitazone)、環格列酮（ciglitazone)、。比格列 酮(pioglitazone)、羅格列 _ (rosiglitazone)或雷迪博士 (Dr. Reddy)研究基金會之W0 97/41097中所揭示之化合物， 特別是5-[[4-[(3,4-二氫-3-曱基-4_氧-2-喹唑啉曱氧基]苯 基]曱基]-2,4-嗟唾咬二銅組合給藥。 23 201212920 在本發明一實施例中，式I化合物係與ΡΡΑΙΙγ促效 劑，例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570、 R-483、CS-011 (瑞格列酮(rivoglitazone))、DRL-17564、 DRF-2593(巴拉列酮（balaglitazone))、INT-13卜 T-2384 或該等如 W02005086904、W02007060992、 W02007100027 ' W02007103252 ' W02007122970 ' WO2007138485、W02008006319、W02008006969、 W02008010238、W02008017398、W02008028188、 W02008066356 ' W02008084303 ' W02008089461-W02008089464 ' W02008093639 ' W02008096769 ' W02008096820 ' W02008096829 > US2008194617、W02008099944、W02008108602、 W02008109334、W02008110062、WO200812673 卜 WO2008126732、W02008137105、W02009005672、 W02009038681、W02009046606、W02009080821、 W02009083526 > W02009102226 ' WO2009128558 ' W02009139340中所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與Competact™ (一種吡格列酮鹽酸鹽和美弗明鹽酸之固體組合物）組合 給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與TandemactTM (一種吡格列酮和格列美脲之固體組合物）組合給藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與β比格列酮 鹽酸鹽和血管收縮素II促效劑（例如ΤΑΚ_536)之固體 24 201212920 組合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與PPARa促致 劑或混合的PPARa/PPAR3促效劑，例如GW9578、 GW-590735、K-lll、LY-674、KRP-101、DRF-10945、 LY-518674、CP-90069卜 BMS-687453、BMS-711939， 或該等 W02001040207、W02002096894、 W02005097076、W02007056771、W02007087448、 W02007089667 ' W02007089557 ' W02007102515 > W02007103252、JP2007246474、WO2007118963、 W02007118964、W02007126043、W02008006043、 W02008006044、W02008012470、W02008035359、 W02008087365、W02008087366、W02008087367、 W02008117982 ' JP2009023975 ' W02009033561 ' W02009047240 ' W02009072581 ' W02009080248 > W02009080242、WO2009149819、W02009149820、 W02009147121、WO2009153496、W02010008299、 W02010014771中所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與混合的 PPARa/γ促效劑’例如那格列塔(naveglitazar)、P可格列塔 (aleglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE 8042、 AVE 8134、AVE 0847、CKD-501(洛貝格列酮硫酸鹽 (lobeglitazone sulfate))、MBX-213、KY-201、 BMS-759509、或如 WO 00/64888、WO 00/64876、 W003/020269、W02004024726、W02007099553、 25 201212920 US2007276041、W02007085135、W02007085136、 WO2007141423、W02008016175、W02008053331、 W02008109697、W02008109700、W02008108735、 W02009026657 ' W02009026658 > WO2009149819 ' W02009149820 中或於 J.P. Berger 等人，TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005 中所述’ 組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與ΡΡΑΙΙδ促效 劑，例如 GW-501516，或如 W02006059744、 W02006084176、W02006029699、 W02007039172-W02007039178 > W02007071766 ' W02007101864、US2007244094、WO2007119887、 WO2007141423、US200800428卜 W02008016175、 W02008066356、W02008071311、W02008084962、 US2008176861、W02009012650、US2009137671、 W02009080223、WO2009149819、W02009149820、 W02010000353中所述，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與 pan-SPPARM(選擇性PPAR調節劑α、γ、δ)，例如 GFT-505、印地列塔(indeglitazar)或該等於 W02008035359、W0200907258中所述之化合物組合給 藥。 在一實施例中，式I化合物係與莫格他唑 (metaglidasen)或與MBX-2044或其他部分ppARy促效劑 26 201212920 /拮抗劑組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與α_葡萄糖苷酶抑制 劑，例如米格列醇(miglitol)或阿卡波糖(acarb〇se)或該等 於 WO2007114532、W02007140230、US2007287674、 US2008103201、W02008065796、W02008082017、 US2009076129中所述之化合物組合給藥。 在一實施例中’式I化合物係與肝醣稱酸酶抑制劑， 例如 PSN-357 或 FR-258900 或該等於 W02003084922、 W02004007455 ' W02005073229-31 ' W02005067932 > W02008062739、W02008099000、W02008113760、 W02009016118 > W02009016119 > W02009030715 > W02009045830、W02009045831、WO2009127723 中所 述之化合物組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與肝糖磷酸酶和蛋 白質PPP1R3 (肝糖相關蛋白質磷酸酶之GL亞單位）之相 互作用的抑制劑如，例如W02009030715中所述，組合 給藥。 在一實施例中，式I化合物係與升糖素受體拮抗劑， 例如 A-770077 或 NNC-25-2504 或如 W02004100875、 W02005065680 ' W02006086488 ' W02007047177 ' W02007106181 ' W02007111864 ' W02007120270 ' W02007120284 ' WO2007123581 ' WO2007136577 ' W02008042223 ' W02008098244 > W02009057784 > W02009058662 ' W02009058734 ' W02009110520 ' 27 201212920 W02009120530、W02009140342、W02010019828 中所 述，組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與反義化合物，例 如ISIS-325568 (抑制升糖素受體產生）組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與葡萄糖激酶活化劑， 例如 LY-2121260 (W02004063179)、PSN-105、PSN-110、 GKA-50 或該等如，例如 W02004072031、 W02004072066 ' W02005080360 ' W02005044801 > W02006016194 ' W02006058923 ' WO2006112549 ' WO2006125972 > W02007017549 ' W02007017649 ' W02007007910 > W02007007040-42 ' W02007006760-61、W02007006814、W02007007886、 W02007028135、W02007031739、W02007041365、 W02007041366 > W02007037534 ' W02007043638 ' W02007053345 ' W02007051846 ' W02007051845 ' W02007053765 ' W02007051847 ' W02007061923 ' W02007075847、W02007089512、W02007104034、 W02007117381、WO2007122482、W02007125103、 W02007125105、US2007281942、W02008005914、 W02008005964 > W02008043701 > W02008044777 ' W02008047821、US2008096877、W02008050117、 W02008050101 ' W02008059625 ' US2008146625 ' W02008078674、W02008079787、W02008084043、 W02008084044、W02008084872、W02008089892、 28 201212920 W02008091770、W02008075073、W02008084043、 W02008084044 ' W02008084872 ' W02008084873 > W02008089892 ' W02008091770 ' JP2008189659 ' W02008104994、W02008111473、W02008116107、 W02008118718、W02008120754、US2008280875、 WO2008136428、WO2008136444、WO2008149382、 WO2008154563、WO2008156174、WO2008156757、 US2009030046、W02009018065、W02009023718、 W02009039944、W02009042435、W02009046784、 W02009046802、W02009047798、W02009063821、 W02009081782、W02009082152、W02009083553、 W02009091014、US2009181981、W02009092432、 W02009099080、W02009106203、W02009106209、 W02009109270、WO2009125873、WO2009127544、 WO2009127546、WO2009128481、WO2009133687、 W02009140624、W02010013161、W02010015849、 W02010018800中所述之化合物組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與糖質新生作用之抑 制劑如，例如FR-225654、W02008053446中所述，組合 給藥。 在一實施例中，式I化合物係與果糖-1，6-二磷酸酶 (FBPase)抑制劑，例如 MB-07729、CS-917 (MB-06322) 或 MB-07803 或該等如 W02006023515、 W02006104030 ' W02007014619 ' WO2007137962 ' 29 201212920 W02008019309、W02008037628、W02009012039、 EP2058308、W02009068467、W02009068468 中所述之 化合物組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與葡萄糖轉運體4 (GLUT4)之調節劑，例如KST-48 (D.-O. Lee等人： Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12)，835 (2004))組合給 藥。 在一實施例中，式I化合物係與麵胺酸:果糖-6-填酸 醯胺基轉移酶(GFAT)之抑制劑如，例如W02004101528 中所述，組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與二肽醯肽酶IV (DPP-IV)之抑制劑，例如偉達格汀(vildagliptin) (1^^-237)、西他格汀(5如芭冲如)(]^〇^0431)、西他格汀 磷酸鹽、沙克格汀(saxagliptin)((BMS-477118)、 GSK-823093、PSN-93(H、SYR-322、SYR-619、TA-6666、 TS-021、GRC-8200(美羅利汀(melogliptin))、 GW-825964X、KRP-104、DP-893、ABT-341、ABT-279 或其另外的鹽、S-40010、S-40755、PF-00734200、 BI-1356、PHX-1149、阿洛格汀苯曱酸鹽(alogliptin benzoate)、林那格汀(linagliptin)、美羅格汀 (melogliptin)、卡美格汀(carmegiiptin)，或該等如 W02003074500 > W02003106456 ' W02004037169 ' W0200450658、W02005037828、W02005058901、 W02005012312、W02005/012308、W02006039325、 201212920 W02006058064、W0200601569卜 W02006015701、 W02006015699、W02006015700、W02006018117、 W02006099943、W0200609994卜 JP2006160733、 W02006071752 ' W02006065826 ' W02006078676 ' W02006073167、W02006068163、W02006085685、 W02006090915 ' W02006104356 ' W02006127530 ' W02006111261 > US2006890898 ' US2006803357 ' US2006303661、W02007015767 (LY-2463665)、 W02007024993、W02007029086、W02007063928、 W02007070434、W02007071738、W02007071576、 W02007077508 ' W02007087231 ' W02007097931 > W02007099385、W02007100374、WO2007112347、 WO2007112669、WO2007113226、WO2007113634、 W0200711582卜 W02007116092、US2007259900、 EP1852108、US2007270492、WO2007126745、 W02007136603、WO2007142253、WO2007148185、 W02008017670、US2008051452、W02008027273、 W02008028662、W02008029217、JP2008031064、 JP2008063256 ' W02008033851 > W02008040974 ' W02008040995 ' W02008060488 ' W02008064107 ' W02008066070、W02008077597、JP2008156318、 W02008087560、W02008089636、W02008093960、 W02008096841、W02008101953、WO2008118848、 W02008119005 ' W02008119208 ' W02008120813 ' 31 201212920 W02008121506、W02008130151、W02008131149、 W02009003681 ' W02009014676 ' W02009025784 > W02009027276、W02009037719、W02009068531、 W02009070314、W02009065298、W02009082134、 W02009082881、W02009084497、W02009093269、 W02009099171、W02009099172、W02009111239、 W02009113423、W02009116067、US2009247532、 W02010000469、W02010015664中所述之化合物組合給 藥。 在一貫施例中’式I化合物係與JanumetTM (—種西 他格汀磷酸鹽和美弗明鹽酸鹽之固體組合物）組合給藥。 在一貫施例中，式I化合物係與Eucreas(R)(一種偉達 格汀與和美弗明鹽酸鹽之固體組合物）組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與阿洛格汀和吡格 列酮之固體組合物組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與西他格汀之鹽和美 弗明鹽酸鹽之固體組合物組合給藥。 在-實施例中’式！化合物係、與DPP IV抑制劑和ω·3 月曰肪酸或ω·3月日肪動旨之組合物如，例如w⑽奶 中所述，組合給藥。 化合物係與DPP-IV抑制劑和美 例如WO2009121945中所述’ 在一實施例中，式I 弗明鹽酸鹽之組合物如， 組合給藥。 在一實施例中 式I化合物係與DPP-IV抑制劑和 32 201212920 GPR-119促效劑之組合物如，例如WO2009123992中所 述，組合給藥。 在一實施例中’式I化合物係與DPP-IV抑制劑和米 格列醇之組合物，例如WO2009139362中所述，組合給 藥。 在一實施例中，式I化合物係與西他格汀之鹽和美 弗明鹽酸鹽之固體組合物組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與阿洛格汀苯甲酸鹽 與B比格列酮鹽酸鹽之固體組合物組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與促進胰島素分泌之 物質’例如KCP-265 (W02003097064)或該等如 W02007026761、W02008045484、US2008194617、 W02009109259、W02009109341中所述之物質組合給 藥。 在一實施例中’式I化合物係與葡萄糖依賴促胰島 素分泌受體(GDIR)之促效劑，例如APD-668組合給藥。 在一實施例中’式I化合物係與ATP-檸檬酸裂解酶 抑制劑，例如SB-204990組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與鈉-依賴葡萄糖轉運 體1及/或2 (SGLT1，SGLT2)之調節劑，例如KGA-2727、 T-1095、SGL-0010、AVE 2268、SAR 7226、SGL-5083、 SGL-5085、SGL-5094、ISIS-388626、舍格列淨 (sergliflozin)、塔帕格列淨(dapagliflozin)或依碳瑞莫格列 淨〇6!110邑1丨£1〇2丨1161&1301^6)、卡那格列淨((^11%1丨£1〇2丨11)， 33 201212920 或例如 W02004007517、W0200452903、W0200452902、 PCT/EP2005/005959 ' W02005085237 ' JP2004359630 > W02005121161、W02006018150、W02006035796、 W02006062224、W02006058597、W02006073197、 W02006080577 > W02006087997 > W02006108842 ' W02007000445 ' W02007014895 > W02007080170 ' W02007093610、W02007126117、W02007128480、 WO2007129668、US2007275907、W02007136116、 WO2007143316、WO2007147478、W02008001864、 W02008002824、W02008013277、W02008013280、 W02008013321、W02008013322、W02008016132、 W02008020011、JP200803116卜 W02008034859、 W02008042688、W02008044762、W02008046497、 W02008049923、W02008055870、W02008055940、 W02008069327、W02008070609、W02008071288、 W02008072726 ' W02008083200 ' W02008090209 ' W02008090210、W02008101586、W02008101939、 W02008116179、W02008116195、US2008242596、 US2008287529、W02009026537、W02009049731、 W02009076550 ' W02009084531 ' W02009096503 ' W02009100936、WO2009121939、WO2009124638、 WO200912842卜 WO2009135673、W02010009197、 W02010018435、W02010018438 中或 A. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11)，1531-1540 中所 34 201212920 述，組合給藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與SGLT抑 制劑和DPP-IV抑制劑之固體組合物，如w〇2〇〇9091082 中所述組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與葡萄糖轉運體之刺 激劑，例如WO2008136392、WO2008136393中所述組合 給藥。 在一實施例中’式I化合物係與u_卜羥基類固醇去 氫酶_1 (ΙΙβ-HSDl)之抑制劑，例如BVT-2733、 JNJ-25918646、INCB-13739、INCB-20817、DIO-92((-)-酮康唑(ketoconazole))或該等例如 W0200190090-94、 WO200343999、W02004112782、W0200344000、 W0200344009、WO2004112779、W02004113310、 W02004103980 > W02004112784 ' W02003065983 > W02003104207、W02003104208、W02004106294、 W02004011410 ' W02004033427 > W02004041264 > W02004037251 > W02004056744 > W02004058730 ' W0200406535卜 W02004089367、W02004089380、 W02004089470-71、W02004089896、W02005016877、 W02005063247 W02006012227 W02006034804 W02006048750 W02006050908 W02005097759 ' W02006012173、 W02006040329 ' W02006049952 ' W02006024627 > W02006010546 ' W02006017542 > W02006051662 ' W02006048331、 W02006040329 > 35 201212920 W02006066109 ' W02006074244 > W02006078006 ' W02006106423、WO2006132436、WO2006134481、 WO2006134467 > WO2006135795 ' W02006136502 ' W02006138508、WO2006138695、WO2006133926、 W02007003521 > W02007007688 > US2007066584 > W02007029021、W02007047625、W02007051811、 W02007051810、W02007057768、W02007058346、 W02007061661、W02007068330、W02007070506、 W02007087150、W02007092435、W02007089683、 W02007101270、W02007105753、W02007107470、 W02007107550、W02007111921、US2007207985、 US2007208001、WO2007115935、W02007118185、 W02007122411、WO2007124329、WO2007124337、 WO2007124254 > WO2007127688 ' WO2007127693 > W02007127704、WO2007127726、WO2007127763、 WO2007127765、W02007127901、US2007270424、 JP2007291075、W02007130898、WO2007135427、 WO2007139992、WO2007144394、WO2007145834. WO2007145835、WO2007146761、W02008000950、 W02008000951、W02008003611、W02008005910、 W02008006702 > W02008006703 ' W02008011453 ' W02008012532 ' W02008024497 ' W02008024892 ' W02008032164、W02008034032、W02008043544、 W02008044656、W02008046758、W02008052638、 36 201212920 W02008053194 ' W02008071169 ' W02008074384 > W02008076336 ' W02008076862 ' W02008078725 ' W02008087654 > W02008088540 ' W02008099145 > W02008101885 ' W02008101886 ' W02008101907 ' W02008101914、W02008106128、W02008110196、 W02008119017、W02008120655、WO2008127924、 W02008130951 ' WO2008134221 ' WO2008142859 ' WO2008142986 ' WO2008157752 ' W02009001817 > W02009010416、W02009017664、W02009020140、 W02009023180、W02009023181、W02009023664、 W02009026422、W02009038064、W02009045753、 W02009056881、W02009059666、W02009061498、 W02009063061 ' W02009070497 ' W02009074789 > W02009075835、W02009088997、W02009090239、 W02009094169 ' W02009098501 ' W02009100872 > W02009102428、W02009102460、W0200910276卜 W02009106817 > W02009108332 ' W02009112691 > WO2009112845、W02009114173、W02009117109、 US2009264401、WO2009118473、WO2009131669、 WO2009132986 ' WO2009134384 ' WO2009134387 ' WO2009134392、W02009134400、WO200913558卜 WO2009138386、W02010006940、W02010010157、 W02010010174、W02010011917中所述之化合物組合給 藥0 37 201212920 在一實施例中，式i化合物係與蛋白質酪胺酸磷酸 酶_1B (PTPl B)之抑制劑例如 W0200119830-31、 W0200117516 ' W02004506446 ' W02005012295 ' W02005116003、W02005116003、W02006007959、DE 10 2004 060542.4、W02007009911、W02007028145、 W02007067612-615、W02007081755、W02007115058、 US2008004325、W02008033455、W0200803393卜 W02008033932、W02008033934、W02008089581、 WO2008148744、W02009032321、W02009109999、 W02009109998中所述組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與酪胺酸激酶 B(Trk-B)之刺激劑，例如W02010014613中所述組合給 藥。 在另一實施例中，式I化合物係與β3促效劑（亦稱 為β-3腎上腺素受體促效劑），例如於Physiol. Behav. 2004 Sep 15 ； 82(2-3) ： 489-96, J Clin Invest (1998) 101 ： 2387-93、Curr. Pharma. Des.2001 Sep ; 7(14) : 1433-49.、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 第 14 冊 13 號， 2004 年 7 月 5 日，第 3525-3529 頁（BMS-201620)中所述， 組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與GPR109A之 促效劑(HM74A受體促效劑；NAR促效劑（菸鹼酸受體促 效劑)），例如菸鹼酸或「延長釋放之菸鹼酸」結合 MK-0524A (拉羅匹侖(laropiprant))或 MK-0524 或該等如 38 201212920 W02004041274 > W02006069242、 W02006085113 ' W02007002557、 W02007017265、 W02007092364 ' W02007150025、 W02008051403、 W02008097535、 W02006045565、 W02006085108、 W02006124490、 W02007017261 > W02007015744、 W02007120575 ' W02007150026、 W02008086949、 W02008099448 ' W02006045564 > W02006085112、 W02006113150 > W02007017262 ' W02007027532 ' WO2007134986、 W02008016968、 W02008091338、 US2008234277 、 WO2008127591中所述之化合物組合給藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與菸鹼酸和 辛伐他、;丁 (simvastatin)之固體組合物組合給藥。 在本發明另一實施例中’式I化合物係與終驗酸或 「延長釋放之菸鹼酸」結合MK-0524A (拉羅匹余）組合 給藥。 在本發明一實施例中’式I化合物係與於驗酸或另 外的菸鹼酸受體促效劑及前列腺素DP受體拮抗劑，例 如該等如W02008039882中所述之化合物組合給藥。 在本發明另一實施例中’式I化合物係與终驗酸或 另外的菸鹼酸和美洛昔康(meloxicam)之固體組合物，例 如W02009149056中所述組合給藥。 在本發明另一實施例中’式I化合物係與GPR116 促效劑，例如W02006067531、W02006067532中所述縝 合給藥。 39 201212920 在一實施例中，式I化合物係與GPR40之調節劑 例如 W02007013689、W02007033002、W02007106469 US2007265332、WO2007123225、W02007131619、 W02007131620 WO2007131622 W02008030520 W02008054675 W02008130514 W02009039943 W02009058237 W02007131621 WO2007136572 W02008030618 W02008066097 W02009038204 W02009048527 W02009111056 US2007265332 、 W02008001931 ' W02008054674 ' US2008176912 、 W02009039942、 W02009054479、 W02010012650 中所 述組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與GPR119(G-蛋白-偶合葡萄糖依賴促胰島素分泌受體)之調節劑，例如 PSN-119-卜 PSN-82卜 PSN-119-2、MBX-2982 或該等如 例如 W02004065380、W02005061489(PSN-632408)、 W0200608349卜 W02007003960-62 和 W02007003964 W02007035355 > WO2007116229 > W02007116230 ' W02008005569 > W02008005576 > W02008008887 > W02008008895 ' W02008025798 ' W02008025799 ' W02008025800、W02008070692、W02008076243、 W0200807692、W02008081204、W02008081205、 W02008081206、W02008081207、W02008081208、 W02008083238、W02008085316、W02008109702、 W02008130581、W02008130584、W02008130615、 40 201212920 W02009012275、 W02009034388、 W02009050523 ^ W02009105717 > W02009106565、 WO2009126535 > W02009143049、 W02010004343、 W02010004346、 W02010008739、 W02010009195、 W02010014593 中所 WO2008137435 W02009012277 W02009038974 W02009055331 W02009105722 W02009117421 W02009129036 W02009150144 W02010004344 W02010004347 W02010006191 W02010009207 WO2008137436 W02009014910 W02009050522 W02009105715 W02009106561 WO2009125434 US2009286812 、 W02010001166 W02010004345 W02010004348 W02010009183 W02010009208 述之化合物組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與GPR120調節劑， 例如 EP1688138、W02008066131、W02008066131、 W02008103500、W02008103501、WO2008139879、 W02009038204、W02009147990、W02010008831 中所 述組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與GPR105拮抗劑， 例如W02009000087、W02009070873中所述組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與GPR43之促效 劑，例如ESN-282組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與荷爾蒙敏感脂解酶 (HSL)及/或磷脂酶之抑制劑，例如W02005073199、 201212920 W02006074957 > W02006087309 ' W02006111321 > W02007042178、WO2007119837、WO2008122352、 WO2008122357、W02009009287 中所述組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與内皮脂解酶之抑制 劑，例如W02007110216中所述組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與磷脂酶A2抑制劑， 例如大拉博地(darapladib)或A-002，或該等如 W02008048866、W020080488867、US2009062369 中所 述之化合物組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與楊梅苷 (myricitrin)(—脂解酶抑制劑）組合給藥 (W02007119827) ° 在一實施例中，式I化合物係與肝糖合成酶激酶 -3P(GSK-3P)之抑制劑，例如 US2005222220、 W02005085230、W02005111018、W02003078403、 W02004022544、W02003106410、W02005058908、 US2005038023、W02005009997、US2005026984、 W02005000836、W02004106343、EP1460075、 W02004014910 > W02003076442 ' W02005087727 ' W02004046117、W02007073117、W02007083978、 W02007120102、WO2007122634、W02007125109、 W02007125110、US2007281949、W02008002244、 W02008002245、W02008016123、W02008023239、 W02008044700 ' W02008056266 ' W02008057940 ' 42 201212920 W02008077138、EP1939191、EP1939192、 W02008078196、W02008094992、WO2008112642、 W0200811265 卜 WO2008113469、W02008121063、 W02008121064、EP-1992620、EP-199262 卜 EP1992624、 EP-1992625 ' W02008130312 > W02009007029 ' EP2020232 ' W02009017452 > W02009035634 > W02009035684 ' W02009095788、 WO2009145814、 WO2009156857 ' WO2009156861 > WO2009156865、 W02009038385 ' W02009095787 ' W02009095789、W02009095792、 US2009291982 ' WO2009154697 > WO2009156859 ' W02009156860 > WO2009156863 ' WO2009156864 ' W02010013168、W02010014794 中所 述組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與磷酸烯醇丙酮酸羧 基激酶(PEPCK)之抑制劑，例如該等如W02004074288 中所述之化合物組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與磷酸肌醇激酶-3 (PI3K)之抑制劑，例如該等於W02008027584、 W02008070150 ' WO2008125833 > WO2008125835 ' WO2008125839、W02009010530、W02009026345、 W02009071888、W02009071890、W02009071895 中所 述之化合物組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與血清/糖皮質激素調 節激酶(SGK)之抑制劑，例如W02006072354、 43 201212920 W02007093264、W02008009335、W02008086854、 WO2008138448中所述組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與糖皮質激素受體之 調節劑，例如 W02008057855、W02008057856、 W02008057857、W02008057859、W02008057862、 W02008059867、W02008059866、W02008059865、 W02008070507、WO2008124665、WO2008124745、 WO2008146871、W02009015067、W02009040288、 W02009069736、WO2009149139 中所述組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與鹽皮質受體(MR)之 調節劑，例如屈螺酮(drospirenone)或該等如 W02008104306、W02008119918中所述之化合物組合給 藥。 在一實施例中，式I化合物係與蛋白質激酶Cp(PKCp) 之抑制劑，例如羅巴新寧(ruboxistaurin)或該等如 W02008096260、WO2008125945中所述之化合物組合給 藥。 在一實施例中，式I化合物係與蛋白質激酶D之抑 制劑，例如多沙°坐嗪(doxazosin)(W02008088006)組合給 藥。 在另一實施例中，式I化合物係與AMP-活化蛋白質 激酶(AMPK)之活化劑/調節劑，例如W02007062568、 W02008006432、W02008016278、W02008016730、 W02008020607 > W02008083124 ' WO2008136642 ' 201212920 W02009019445 ' W02009019446 ' W02009019600 ' W02009028891 ' W02009065131 > W02009076631 ' W02009079921、W02009100130、WO2009124636、 W02009135580、W02009152909 中所述組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與神經醢胺(ceramide) 激酶之抑制劑，例如 W02007112914、WO2007149865 中所述組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與MAPK-相互作用 激酶1或2 (MNK1或2)之抑制劑，例如W02007104053、 WO2007115822、W02008008547、W02008075741 中所 述組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與「I-kappaB激酶」 之抑制劑(IKK抑制劑），例如W02001000610、 W02001030774、W02004022057、W02004022553、 W02005097129、WO2005113544、US2007244140、 W02008099072、W02008099073、W02008099073、 W02008099074、W02008099075、W02009056693、 W02009075277、W02009089042、W02009120801 中所 述組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與NF-kappaB (NFKB) 活化之抑制劑，例如雙水楊酸酯（salsalate)組合給藥。 在另一實施例中，式1化合物係與ASK_1(凋亡信號 調節激酶1)之抑制劑，例如W02008016131、 WO2009123986中所述組合給藥。 45 201212920 在本發明一實施例中，式I化合物係與HMG-CoA 還原酶抑制劑，例如辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他灯 (fluvastatin)、普伐他;丁(pravastatin)、洛伐他$丁 (lovastatin)、阿托伐他丨丁 (atorvastatin)、西立伐他汀 (cerivastatin)、羅蘇伐他彡丁(rosuvastatin)、匹伐他汀 (pitavastatin)、L-659699、BMS-644950、NCX-6560 或該 等如 US2007249583、W02008083551、W02009054682 中所描述之化合物組合給藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與法尼酯X 受體(FXR)調節劑，例如WAY-362450或該等如 W02003099821、W02005056554、W02007052843、 W02007070796 ' W02007092751 > JP2007230909 ' W02007095174、W02007140174、W02007140183、 W02008000643、W02008002573、W02008025539、 W02008025540 ' JP2008214222 ' JP2008273847 ' W02008157270 > US2008299118 ' US2008300235 ' W02009005998 > W02009012125 ' W02009027264 ' W02009062874、US2009131409、US2009137554、 US2009163552、WO2009127321、EP2128158 中所述之 化合物組合給藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與肝X受體 (LXR)之配體，例如 W02007092965、W02008041003、 W02008049047 > W02008065754 ' W02008073825 ' US2008242677、W02009020683、USi〇09030082、 46 201212920 W02009021868、US2009069373、W02009024550、 W02009040289、W02009086123、W02009086129、 W02009086130、W02009086138、W02009107387、 US2009247587 ' WO2009133692 ' WO2008138438 ' WO2009144961、W02009150109 中所述組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與纖維酸，例 如非諾貝特(fenofibrate)、氣貝丁酯（clofibrate)或苯札貝 特(bezafibrate)或該等如W02008093655中所述之化合物 組合給藥。 在本發明一實施例中’式I化合物係與纖維酸類， 例如非諾貝特之膽驗鹽（SLV-348 ; Trilipix™)組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與纖維酸類， 例如非諾貝特之膽鹼鹽(Trilipix™)及HMG_c〇a還原'峰 抑制劑，例如羅蘇伐他汀組合給藥。 在本發明另一實施例中，式〗化合物係與笨扎貝 和二氟尼柳(diflunisal)組合給藥。 、 在本發明-實施例中，式合物係與非諾 其鹽和辛伐他;Τ、羅蘇伐他、;丁、氟伐他汀、洛伐或 西：:，丁、普細丁、匹伐他;丁或阿托 固· 組合物組合給藥。 心间趲 挺 在本發明另—實施财，式〖化合物係 ^r^a(R)]卜種非封特和美_之_組^^ 在本發明—實施财，式1化合物係與美弗_ 201212920 MTP抑制劑之固體組合物，如W02009090210中所述’ 組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與膽固醇再吸 收抑制劑，例如依澤替米貝（ezetimibe)、替奎安 (tiqueside)、帕馬苷(pamaqueside)、FM-VP4 (植物甾醇/ 菜油甾醇抗壞血酸磷酯；Forbes Medi-Tech、 W02005042692、W02005005453)、MD-0727 (Microbia

Inc.、W02005021497、W02005021495)或與 W02002066464 ' W02005000353 (Kotobuki

Pharmaceutical Co. Ltd.)或 W02005044256 或 W02005062824 (Merck & Co.)或 W02005061451 and W02005061452 (AstraZeneca AB)和 W02006017257 (Phenomix)或 W02005033100 (Lipideon Biotechnology AG)中所述之化合物，或如W02002050060、 W02002050068 > W02004000805、 W02005047248 ' WO2006116499、 WO2006122216、 WO2006137796、 WO2006137797、 WO2006138163、 WO2007126358 > W02008052658 ' W02004000803、 W02004087655、 W02006086562 ' W02006121861、 WO2006127893、 WO2006137782、 WO2006137795、 W02007059871 > W02008033431 ' W02008057336 ' W02004000804、 W02004097655、 W02006102674、 WO2006122186、 WO2006137794、 WO2006137793 > WO2006137792、 US2007232688 、 W02008033465、 W02008085300、 48 201212920 W02008104875、US2008280836、W02008108486 中所述 組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與NPC1L1枯 抗劑’例如該等於W02008033464、W02008033465中所 述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與Vyt〇rinTM ( — 種依澤替米貝和辛伐他汀之固體組合物）組合給藥。 在本發明一實施例中’式I化合物係與依澤替米貝 和阿托伐他汀之固體組合物組合給藥。 在本發明一貫施例中’式I化合物係與依澤替米貝 和非諾貝特之固體組合物組合給藥。 在本發明另一實施例中，另外的活性成份為聯苯氮 雜環丁酮衍生物如’例如於US 6,992,067或US 7,205,290 中所述。 ’ ’ 在本發明另-實關中’另外的活性成份為聯笨氣 雜環丁酮衍生物如，例如於US 6,992,067或US 7 205 29〇 中所述，以及他;丁(statin)，例如辛伐他汀、氣伐_、 普伐他彡了、洛伐他了、西域他、;了、阿托伐他汁、 他、;丁或羅蘇伐他、汀之組合物。 在本發明一實施例中，式1化合物係與拉帕司他 -種鮫_合成酶抑制劑)和阿 固體組合物組合給藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與由 HMG-CoA還原酶抑制劑阿托伐他奸與腎素抑制劑艾利 49 201212920 斯克瑞(aliskiren)組成之結合物(W02009090158)組合給 藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與CETP抑制 劑，例如妥西措匹（torcetrapib)、安那措匹（anacetrapib) 或JTT-705(達西措匹（dalcetrapib))或該等如 W02006002342、W02006010422、W02006012093、 W02006073973、W02006072362、W02007088996、 W02007088999、US2007185058、US2007185113、 US2007185154、US2007185182、W02006097169、 W02007041494、W02007090752、W02007107243、 W02007120621 > US2007265252 ' US2007265304 > WO2007128568、W02007132906、W02008006257、 W02008009435、W02008018529、W02008058961、 W02008058967、W02008059513、W02008070496、 WO2008115442 > W02008111604 ' WO2008129951 ' W02008141077、US2009118287、W0200906237卜 W02009071509中所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與膽酸再吸收 抑制劑（小腸膽酸轉運體之抑制劑(IBAT))(參見，例如US 6,245,744、US 6,221，897 或 WOOO/61568)，例如 HMR 1741 或該等如 DE 10 2005 033099.1 和 DE 10 2005 033100.9、 DE 10 2006 053635、DE 10 2006 053637、 W02007009655-56 ' W02008058628 > W02008058629 ' W02008058630、W02008058631中所述之化合物組合給 201212920 藥。 在一實施例中’式I化合物係與GPBARl (G-蛋白偶 合膽酸受體-1 ; TGR5)之促效劑例如inT-777，或該等例 如於 US20060199795、W02007110237、W02007127505、 W02008009407、W02008067219、W02008067222、 FR2908310、W02008091540、W02008097976、 US2009054304、W02009026241、WO2009146772、 W02010014739、W02010014836中所述之化合物組合給 藥。 在一實施例中，式I化合物係與組蛋白去乙醯酶， 例如去氧熊膽酸(ursodeoxycholic acid)，如 W02009011420中所述組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與TRPM5通道(TRP 陽離子通道M5)之抑制劑/調節劑，例如於 W02008097504、W02009038722 中所述組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與TRPA1通道(TRP 陽離子通道A1)之抑制劑/調節劑，例如於 US2009176883、W02009089083、WO2009144548 中所述 組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與TRPV3通道(TRP 陽離子通道B3)之抑制劑/調節劑，例如於 W02009084034、W02009130560 中所述組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與聚合性膽酸 吸收劑’例如膽苯烯胺(ch〇lestyramine)或考來維崙 51 201212920 (colesevelam)鹽酸鹽組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與考來維备_ 酸鹽和美弗明或磺醯尿素或胰島素組合給藥。 & 在本發明一實施例中’式I化合物係與生育三歸醇 (tocotrienol)和胰島素或胰島素衍生物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與包含植物固 醇(phy tosterols)(ReductolTM)之口香糖組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與微粒體三酸 甘油酯轉運蛋白之抑制劑(MTP抑制劑），例如英普他派 (implitapide)、BMS_201038、R-103757、AS-1552133、 SLx-4090、AEGR-733、JTT-130，或該等如 W02005085226、W02005121091、W02006010423、 W02006113910、WO2007143164、W02008049806、 W02008049808、W02008090198、W02008100423、 W02009014674中所述之化合物組合給藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與膽固醇吸 收抑制劑，例如依澤替米貝和三酸甘油g旨轉運蛋白之抑 制劑(MTP抑制劑），例如英普他派，如於W02008030382 或於W02008079398中所述組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與抗高三酸甘 油醋活性成份’例如於W02008032980中所述之化合物 組合給藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與體抑素5 受體(SST5受體）之拮抗劑，例如該等於WO2006094682 52 201212920 中所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與ACAT抑制 劑例如阿瓦辛貝（avasimibe)、SMP-797或KY-382或該等 於 W02008087029、W02008087030、W02008095189、 W02009030746、W02009030747、W02009030750、 W02009030752 ' W02009070130 ' W02009081957 > W02009081957中所述之化合物組合給藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與肝肉毒驗 棕櫚醯轉移酶-1 (L-CPT1)之抑制劑如，例如於 W02007063012 > W02007096251 (ST-3473) ' W02008015081、US2008103182、W02008074692、 WO2008145596、W02009019199、WO2009156479、 WO2010008473中所述組合給藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與肉毒鹼0-棕櫚醯轉移酶II (CPT2)之抑制劑，例如於 US2009270500、US2009270505、WO2009132978、 WO2009132979中所述組合給藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與絲胺酸棕 櫚醯轉移酶(SPT)之調節劑，例如於W02008031032、 W02008046071、W02008083280、W02008084300 中所 述組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與鮫鯊烯合成 酶抑制劑，例如BMS-188494、TAK-475 (拉帕司他乙酸 鹽）或如 W02005077907、JP2007022943、 53 201212920 W02008003424、WO2008132846、WO2008133288、 WO2009136396中所述組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與 ISIS-301012(米波美森(mipomersen))，一種能調節載脂蛋 白B(apolipoproteinB)基因之反義寡核酸組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與載脂蛋白 (ApoB) SNALP，一種包含siRNA (抗ΑροΒ基因）之治療 產品，組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與ΑροΑ-1基因 之刺激劑，例如於W02008092231中所述組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與載脂蛋白 C-III之調節劑，例如ISIS，APOCIIIRx組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與LDL受體誘 發劑（參見 US 6,342,512)，例如 HMR1171、HMR1586 或 該等如W02005097738、W02008020607中所述之化合物 組合給藥。 在本發明另一實施例中，式I化合物係與HDL膽固 醇升高劑，例如該等於W02008040651、 W02008099278、W02009071099、W02009086096、 US2009247550中所述之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與ABCA1表現 促效劑，例如於 W02006072393、W02008062830、 W02009100326中所述組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與脂蛋白脂解 54 201212920 酶調節劑，例如艾普平⑼rolipim)(NO-1886)組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與脂蛋白（a)拮 抗劑’例如拮卡賓（genicabene)(CI-1027)組合給藥。 在本發明一實施例中，另外的活性成份為脂解酶抑 制劑，例如奥利司他(orlistat)或西替司他(cetilistat) (ATL-962)組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與腺苷酸A1受 體促效劑(腺苷酸A1 R)，例如CVT-3619或該等例如 EP1258247 ' EP1375508 > W02008028590 ' W02008077050、W02009050199、W02009080197、 W02009100827、W02009112155中所述之化合物組合給 藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與腺苷酸A2B 受體促效劑(腺苷酸A2B R)，例如ATL-801組合給藥。 在本發明另一實施例中’式I化合物係與腺苷酸A2A 及/或腺苷酸A3受體之調節劑，例如於W020071U954、 W02007121918、W02007121921、WO2007121923、 W02008070661、W02009010871 中所述組合給藥。 在本發明另一實施例中’式I化合物係與腺苷酸 A1/A2B受體之配體，例如於W02008064788、 W02008064789、W02009080198、W02009100827、 WO2009143992中所述組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與腺苷酸A2B 受體拮抗劑(腺苷酸A2B R) ’例如於US2007270433、 55 201212920 W02008027585 ' W02008080461 ' W02009037463 ' W02009037467、W02009037468、WO2009118759 中所 述組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與乙酿-CoA缓化酶 (ACC1 及/或 ACC2)，例如該等於 W0199946262、 WO200372197、W02003072197、W02005044814、 W02005108370 > JP2006131559 > W02007011809 > W02007011811 > W02007013691 > W02007095601-603 > W02007119833、W02008065508、W02008069500、 W02008070609、W02008072850、W02008079610、 W02008088688、W02008088689、W02008088692、 US2008171761、W02008090944、JP2008179621、 US2008200461、W02008102749、W02008103382、 WO2008121592 ' W02009082346 ' US2009253725 ' JP2009196966、WO2009144554、WO2009144555、 W02010003624、W02010002010中所述之化合物組合給 藥。 在另一實施例中’式I化合物係與微粒體醯基 -CoA :甘油-3-填酸醯基移轉酶3 (gpat3，描述於 02007100789中）之調節劑或與微粒體醯基_c〇A:甘油_3_ 磷酸醯基移轉酶4 (GPAT4，描述於W02007100833中） 之調節劑，或與粒線體甘油_3_磷酸〇·醯基移轉酶之調節 劑(描述於W02010005922中）組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與黃嘌呤氧化酶 56 201212920 (XOR)組合給藥。 在另一實施例中’式I化合物係與可溶性環氧化合 物水解酶(sEH)，例如於W02008051873、 W02008051875、W02008073623、W02008094869、 W02008112022、W02009011872、W02009049154、 W02009049157、W02009049165、W02009073772、 W02009097476 ' W02009111207 > W02009129508 > W02009151800中所述組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與CART調節劑組 合給藥（參見"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A.等人：Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558)； NPY拮抗劑，例如{4-[(4-胺基喹唑啉-2-基胺基）曱基] 環己基曱基}萘-1_磺醯胺鹽酸鹽(CGP 71683A)或韋利貝 特(velneperit)或該等如W02009110510中所述之化合物； NPY-5受體拮抗劑/受體調節劑，例如L-152804或來 自Banyu之化合物’'NPY-5-BY”或例如於 W02006001318、W02007103295、WO2007125952、 W02008026563 ' W02008026564 ' W02008052769 ' W02008092887 ' W02008092888 ' W02008092891 ' W02008129007 ' WO2008134228 ' W02009054434 ' W02009095377、W02009131096 中所述之化合物； NPY-4受體拮抗劑如，例如W02007038942中所述’ 57 201212920 NPY-2受體拮抗劑/調節劑，例如於 W02007038943、W02009006185、US2009099199、 US2009099243、US2009099244、W02009079593、 W02009079597 中所述； 胜肽YY3-36(PYY3-36)或類似化合物，例如 CJC-1682 (ΡΥΥ3-36經由Cys34與人類血清白蛋白相姑 合）或CJC-1643(在活體内與血清白蛋白結合之PYY3-36 的衍生物）或該等於 W02005080424、W02006095166、 W02008003947、W02009080608 中所述之化合物； NPY-2受體促效劑，例如於W02009080608中所述； 腦腸肽之衍生物，如W02006096847中所述； CB1 R(大麻鹼(cannabinoid)受體1)拮抗劑/反向促效 劑，例如利莫那班(rimonabant)、漠乙那班 (surinabant)(SR147778)、SLV-319 (伊必那班 (ibipinabant))、AVE-1625、塔瑞那班（taranabant)(MK-0364) 或其鹽類、奥特那班(〇tenabant)(CP-945,598)、羅索那班 (rosonabant)、V-24343 或該等如，例如於 EP 0656354、 WO 00/15609、WO2001/64632-64634、WO 02/076949、 W02005080345 ' W02005080328 ' W02005080343 ' W02005075450 ' W02005080357 ' W0200170700 ' W02003026647-48、W0200302776、W02003040107、 W02003007887、W02003027069、US6,509,367、 WO200132663、W02003086288、W02003087037、 W02004048317、W02004058145、W02003084930、 58 201212920 W02003084943、W02004058744、W02004013120、 W02004029204、W02004035566、W02004058249、 W02004058255、W02004058727、W02004069838、 US20040214837、US20040214855、US20040214856、 W02004096209、W02004096763、W02004096794、 W02005000809、W02004099157、US20040266845、 W02004110453、W02004108728、W02004000817、 W02005000820 ' US20050009870 > W0200500974 ' W02004111033-34、W0200411038-39、W02005016286、 W02005007111、W02005007628、US20050054679、 W02005027837、W02005028456、W02005063761-62、 W02005061509、W02005077897、W02006018662、 W02006047516 ' W02006060461 > W02006067428 ' W02006067443、W02006087480、W02006087476、 W02006100208 ' W02006106054 ' W02006111849 ' W02006113704、W02007009705、W02007017124、 W02007017126、W02007018459、W02007018460、 W02007016460 ' W02007020502 ' W02007026215 ' W02007028849、W02007031720、W02007031721、 W02007036945、W02007038045、W02007039740、 US20070015810、W02007046548、W02007047737、 W02007057687 ' W02007062193 ' W02007064272 ' W02007079681 ' W02007084319 ' W02007084450 > W02007086080、EP1816125、US2007213302、 59 201212920 W02007095513 ' W02007096764 ' US2007254863 ' W02007119001、W02007120454、WO2007121687、 WO2007123949 ' US2007259934 ' W02007131219 > W02007133820、WO2007136571、W02007136607、 WO2007136571、US7297710、W02007138050、 WO2007139464、W02007140385、W02007140439、 WO2007146761、W02007148061、W02007148062、 US2007293509、W02008004698、W02008017381、 US2008021031 ' W02008024284 ' W02008031734 > W02008032164 ' W02008034032 ' W02008035356 > W02008036021、W02008036022、W02008039023、 WO2998043544 > W02008044111 > W02008048648 ' EP1921072-A1 > W02008053341 ' W02008056377 ' W02008059207 ' W02008059335 ' W02008062424 ' W02008068423 > W02008068424 ' W02008070305 ' W02008070306 ' W02008074816 ' W02008074982 ' W02008075012 ' W02008075013 ' W02008075019 ' W02008075118、W02008076754、W02008081009、 W02008084057、EP1944295、US2008090809、 US2008090810 > W02008092816 ' W02008094473 ' W02008094476 ' W02008099076 ' W02008099139 > W02008101995、US2008207704、W02008107179、 W02008109027、WO2008112674、W02008115705、 W02008118414、WO2008119999、W0200812000、 60 201212920 WO2008121257 > WO2008127585 ' WO2008129157 ' W02008130616、W02008134300、US2008262066、 US2008287505 ' W02009005645 ' W02009005646 ' W02009005671 ' W02009023292 ' W02009023653 ' W02009024819、W02009033125、EP2042175、 W02009053548-W02009053553 > W02009054923 > W02009054929 > W02009059264 ' W02009073138 ' W02009074782、W02009075691、W02009078498、 W02009087285 ' W02009074782 ' W02009097590 ' W02009097995、W02009097996、W02009097998、 W02009097999 ' W02009098000 ' W02009106708 ' US2009239909、WO2009118473、US2009264436、 US2009264476、W02009130234、W02009131814、 W02009131815、US2009286758、WO2009141532、 WO2009141533、WO2009153569、W02010003760、 W02010012437、W02010019762 中所述之化合物； 大麻鹼受體1/大麻鹼受體2(CB1，/CB2)調節化合 物，例如δ-9-四氫次大麻紛或該等，例如於 W02007001939 > W02007044215 ' W02007047737 ' W02007095513 > W02007096764 ' WO2007112399 ' W02007112402、WO2008122618、W02009007697、 W02009012227 > W02009087564 ' W02009093018 ' W02009095752、W02009120660、W02010012964 中所 述之化合物； 61 201212920 大麻鹼受體2 (CB2)調節化合物，例如該等於 W02008063625 > W02008157500 ' W02009004171 ' W02009032754、W02009055357、W02009061652、 W02009063495、W02009067613、WO2009114566 中所 述之化合物； FAAH (脂肪酸酿胺水解酶)之調節劑，例如於 W02007140005、 W02008023720、 WO2008145839、 WO2008153752、 W02009084970 > W02009109743、 WO2009138416、 WO2009154785、 W02008019357、W02008021625、 W02008030532 > WO2008129129 ' WO2008145843、WO2008147553、 W02009011904、W02009048101、 W02009105220、W02009109504、 W02009117444、WO2009127944、 W02009151991 > W02009152025 > W02010005572、W02010017079 中所 述之化合物； 脂肪酸合成酶(FAS)之抑制劑，例如於 W02008057585、W02008059214、W02008075064、 W02008075070、W02008075077、W02009079860 中所 述； LCE (長鏈脂肪酸延長酶)/長鏈脂肪酸c〇A連接酶之 抑制劑’例如於 W02008120653、W02009038021、 W02009044788、W02009081789、W02009099086 中所 述； 類香草素-1受體調節劑(TRPV1之調節劑），例如於 62 201212920 W02007091948、WO2007129188、WO2007133637、 W02008007780、W02008010061、W02008007211、 W02008010061 ' W02008015335 ' W02008018827 > W02008024433 > W02008024438 ' W02008032204 ' W02008050199 ' W02008059339 ' W02008059370 ' W02008066664、W02008075150、W02008090382、 W02008090434、W02008093024、W02008107543、 W02008107544、W02008110863、WO2008125295、 WO2008125296、WO2008125337、WO2008125342、 W02008132600、WO2008133973、W02009010529、 W02009010824、W02009016241、W02009023539、 W02009038812、W02009050348、W02009055629、 W02009055749 ' W02009064449 ' W02009081222 ' W02009089057、W02009109710W02009112677、 WO2009112678、WO2009112679、W02009121036、 WO2009124551、WO2009136625、W02010002209 中所 述； 類阿片受體之調節劑、配體、拮抗劑或反向促效劑， 例如GSK-982或該等例如W02007047397、 W02008021849、W02008021851、W02008032156、 W02008059335、WO2008125348、WO2008125349、 WO2008142454、W02009030962、W02009103552、 WO2009115257中所述之化合物； 「孤兒類阿片（ORL-1)受體」之調節劑，例如於 63 201212920 US2008249122、W02008089201 中所述； 前列腺素受體之促效劑，例如比瑪前列腺素 (bimatoprost)或該等如W02007111806中所述之化合物； MC4受體促效劑（黑皮質素-4受體促效劑，MC4R促 效劑，例如N-[2-(3a-苯曱基-2-曱基-3-酮基-2,3,3a，4,6,7_ 六氫-°比唑并[4,3-c]吼啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基乙 基]-1-胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-甲醯胺；（WO 01/91752))或 LB53280、LB53279、LB53278 或 THIQ、MB243、RY764、 CHIR-785、PT-14；l、MK-0493 或該等如 W02005060985、 W02005009950、W02004087159、W02004078717、 W02004078716、W02004024720、US20050124652、 W02005051391 ' WO2004112793 > WOUS20050222014 US20050176728、US20050164914、US20050124636、 US20050130988、US20040167201、W02004005324、 W02004037797、W02004089307、W02005042516、 W02005040109、W02005030797、US20040224901、 W0200501921 ' W0200509184 ' W02005000339 ' EP1460069、W02005047253、W02005047251、 WO2005118573、EP1538159、W02004072076、 W02004072077、W02006021655-57、W02007009894 W02007015162 ' W02007041061 ' W02007041052 > JP2007131570、EP-1842846、W02007096186、 W02007096763、WO2007141343、W02008007930、 W02008017852 > W02008039418 > W02008087186 ' 64 201212920 W02008087187、W02008087189、 W02008087186-W02008087190 ' W02008090357 ' WO2008142319、W02009015867、W02009061411、 US2009076029 ' US2009131465 ' W02009071101 ' US2009305960、WO2009144432、WO2009151383、 W02010015972中所述之化合物； MC4受體調節劑(黑皮質素-4受體調節劑），例如於 W02009010299、W02009074157 中所述； 食慾素(orexin)受體1拮抗劑(OX1R拮抗劑），食慾 素受體2拮抗劑(OX2R拮抗劑）或混合的OX 1R/OX2R拮 抗劑（例如1-(2-曱基苯并啐唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基尿 素鹽酸鹽（SB-334867-A)或該等例如於W0200196302、 W0200185693、W02004085403、W02005075458、 W02006067224、W02007085718、W02007088276、 WO2007116374、WO200712259卜 WO2007126934、 WO2007126935、W02008008517、W02008008518、 W0200800855卜 W02008020405、W02008026149、 W02008038251 ' US2008132490 ' W02008065626 > W02008078291 > W02008087611 ' W02008081399 ' W02008108991、W02008107335、US2008249125、 WO2008147518、W02008150364、W02009003993、 W02009003997、W02009011775、W02009016087、 W02009020642、W02009058238、US2009186920、 US2009203736、W02009092642、W02009100994、 65 201212920 W02009104155、WO2009124956、WO2009133522、 WO2009156951、W02010017260)中所述之化合物； 組織胺H3受體拮抗劑/反向促效劑(例如3-環己基 -1-(4,4-二曱基-1，4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-丙 -1-酮草酸鹽(WO 00/63208)或該等如 W0200064884、 W02005082893、WO2005123716、US2005171181 (例如 PF-00389027)、W02006107661、W02007003804、 W02007016496、W02007020213、W02007049798、 W02007055418、W02007057329、W02007062999、 W02007065820 > W02007068620 > W02007068641 ' W02007075629、W02007080140、W02007082840、 W02007088450 ' W02007088462 ' W02007094962 > W02007099423、W02007100990、W02007105053、 W02007106349、W02007110364、WO2007115938、 W02007131907、WO2007133561、US2007270440、 W02007135111、WO2007137955、US2007281923、 WO2007137968、WO2007138431、WO2007146122、 W02008005338、W02008012010、W02008015125、 W02008045371、EP1757594、W02008068173、 W02008068174、US20080171753、W02008072703、 W02008072724、US2008188484、US2008188486、 US2008188487、W02008109333、W02008109336、 WO2008126886、WO2008154126、WO2008151957、 US2008318952、W02009003003、W02009013195、 66 201212920 W02009036132、 W02009058300 ' W02009067405、 W02009100120、 W02009039431、 W02009063953 > W02009067406、 W02009105206 ' W02009045313 > W02009067401、 US2009163464 、 W02009121812、 WO2009126782、W02010011653、W02010011657)中所 述之化合物； 組織胺H1/組胺酸H3調節劑，例如倍他司汀 (betahistine)或其二鹽酸鹽； 組織胺H3轉運體或組織胺H3/血清素(serotonin)轉 運體之調節劑，例如於W02008002816、 W02008002817、W02008002818、W02008002820 中所 述； 囊泡膜單胺轉運體2 (VMAT2)之調節劑，例如於 W02009126305 中所述； 組胺酸H4調節劑，例如於WO2007117399、 US2009156613 中所述； CRF拮抗劑(例如[2-曱基·9-(2,4,6-三曱基苯 基)-9Η·1,3,9-三氮雜苐-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))或 該等如 W02007105113、WO2007133756、 W02008036541、W02008036579、W02008083070、 W02010015628、W02010015655)中所述之 CRF1 拮抗 劑）； CRF ΒΡ拮抗劑（例如尿皮質素(urocortin)); 尿皮質素促效劑； 67 201212920 β-3腎上腺素受體之調節劑，例如.；ι_(4_氣_3_曱磺醯 基曱基苯基)-2-[2-(2,3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧）乙基胺基] 乙醇鹽酸鹽(WO 01/83451))或索拉貝隆 (solabegron)(GW-427353)或 N-5984 (KRP-204)或該等於 JP2006111553、W02002038543、W02002038544、 W02007048840-843、W02008015558、EP1947103、 WO2008132162中所述之化合物； MSH (黑色素細胞刺激素)促效劑； MCH (黑色素聚集激素）受體拮抗劑(例如NBI-845、 A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71 (AMG-071、AMG-076)、GW-856464、NGD-4715、 ATC-0453、ATC-0759、GW-803430 或該等如 W02005085200、W02005019240、W02004011438、 W02004012648、W02003015769、W02004072025、 W02005070898、W02005070925、W02004039780、 W02004092181、W02003033476、W02002006245、 W02002089729、W02002002744、W02003004027、 FR2868780、W02006010446、W02006038680、 W02006044293 W02006018280 W02006130075 W02007029847 W02007042660 US2007093508 ' W02006044174 、W02006018279 、W02007018248 ' W02007024004 ' W02007042668 US2007093509 、 、JP2006176443 、 、W02006118320、 、W02007012661、 、W02007039462、 ' W02007042669 ' W02007048802 ' 68 201212920 JP2007091649 > W02007092416 ； W02007093363-366 ' W02007114902、W02007114916、W02007141200、 WO2007142217、US2007299062、WO2007146758、 WO2007146759、W02008001160、W020080168U、 W02008020799、W02008022979、W02008038692、 W02008041090、W02008044632、W02008047544、 W02008061109、W02008065021、W02008068265、 W02008071646、W02008076562、JP2008088120、 W02008086404、W02008086409、US2008269110、 W02008140239、W02009021740、US2009011994、 US2009082359 ' W02009041567 > W02009076387 > W02009089482、W02009103478、WO2009119726、 W02009120655、WO2009123194、W02009137270、 WO2009146365、WO2009154132 中所述之化合物）； CCK-A (CCK-1)促效劑/調節劑(例如{2-[4-(4'氣-2,5-二曱氧基苯基)-5-(2-環己基乙基)-噻唑-2-基胺曱醯 基]-5,7-二甲基吲哚-l-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO 99/15525) 或 SR-146131(WO 0244150)或 SSR-125180)或該等如 W02005116034、W02007120655、W02007120688、 W02007120718、W02008091631 中所述之化合物； 血清素再吸收抑制劑(例如右芬氟拉明 (dexfenfluramine))或該等於 WO2007148341、 W02008034142 ' W02008081477 ' W02008120761 > W0200814108卜 W02008141082、WO2008145135、 69 201212920 W02008150848、W02009043834、W02009077858 中所 述之化合物； 混合血清素/多巴胺再吸收抑制劑（例如苯丙胺 (bupropion))或該於W02008063673中所述之化合物或苯 丙胺與那曲酮(naltrexone)或苯丙胺與《坐尼沙胺 (zonisamide)之固體組合物； 混合的再吸收抑制劑，例如DOV-21947或該等如 W02009016214 > W02009016215 ' W02009077584 ' W02009098208、W02009098209、W02009106769、 W02009109517 ' W02009109518 > W02009109519 ' W02009109608、WO2009145357、WO2009149258 中所 述之化合物； 混合的血清素能-及正腎上腺素能之化合物(例如 WO 00/71549)； 5-HT受體促效劑，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌 畊草酸鹽(WO 01/09111); 混合的多巴胺/正腎上腺素/乙醯膽鹼再吸收抑制劑 (例如泰索分辛(tesofensine))或該該等如，例如於 W02006085118、W02008150480 中所述之化合物； 多巴胺拮抗劑，例如於W02008079838、 W02008079839、W02008079847、W02008079848 中所 述； 正腎上腺素再吸收抑制劑，例如於US2008076724、 W02009062318 中所述； 201212920 5-HT1A受體調節劑，例如於W02009006227、 WO2009137679、WO2009137732 中所述； 5-HT2A受體拮抗劑，例如於WO2007138343中所 述； 5-HT2C受體促效劑(例如羅卡色林鹽酸鹽 (lorcaserinehydrochloride)(APD-356)或 BVT-933 或該等 於 W0200077010、W0200077001-02、W02005019180、 W02003064423 ' W0200242304 ' W02005035533 > W02005082859 W02006028961 W02007028132 WO2007132841 W02008007664 W02008108445 W02009063993 W02006103511 US2007249709 ； W02008007661 W02008010073 W02009063992 W02006004937、US2006025601、 W02006077025 W02007084622 W02007140213 W02008009125 W02009063991 W02009079765中所述之化合物）； 5-HT6受體調節劑，例如E-6837、BVT-74316或 PRX-07034 或該等例如於 W02005058858、 W02007054257、W02007107373、W02007108569、 W02007108742-744、W02008003703、W02008027073、 W02008034815 ' W02008084491、 W02008092666、 W02008116831 ' W02008136017、 W02008054288、EP1947085、 W02008084492 ' W02008092665 ' W02008101247、W02008110598、 WO2008116833、W02008117169、 WO2008147812、EP2036888、 71 201212920 W02009013010 ' W02009034581 ' W02009053997 ' W02009056632 ' W02009073118 ' W02009115515 ' WO2009135925 ' WO2009135927 ' W02010000456 ' W02010012806、EP2145887 中所述之化合物； 雌激素受體γ之促效劑(ERRY促效劑）’例如於 W02007131005、W02008052709 中所述； 雌激素受體α之促效劑(ERRa/ERRl促效劑）’例如 於 W02008109727 中所述； 雌激素受體β之促效劑(ERRP促效劑）’例如於 W02009055734、W02009100335、WO2009127686 中所 述； σ-l受體拮抗劑，例如於W02007098953、 W02007098961、W02008015266、W02008055932、 W02008055933、W02009071657 中所述； 毒繩驗3 (muscarin3)受體(M3R)括抗劑如，例如於 W02007110782、W02008041184 中所述； 鈴檐肽(bombesin)受體促效劑(BRS-3促效劑）如，例 如於 W02008051404、W02008051405、W02008051406、 W02008073311 中所述； 甘丙肽(galanin)受體拮抗劑； 生長激素(例如人類生長激素或AOD-9604); 生長激素釋放化合物(6-苯曱基氧基-1-(2-二異丙基 胺基-乙基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁 酯（WO 01/85695)); 72 201212920 生長激素促分泌素受體拮抗劑(仇餓素(ghrelin)拮抗 劑）例如 A-778193 或該於 W02005030734、 WO2007127457、W02008008286、W02009056707 中所 述之化合物； 生長激素促分泌素受體調節劑(飢餓素調節劑），例如 JMV-2959、JMV-3002、JMV-2810、JMV-2951 或該等如 W02006012577 (例如 YIL-781 或 YIL-870)、 W02007079239 > W02008092681 ' WO2008145749 ' WO2008148853、WO2008148854、WO2008148856、 W02009047558、W02009071283、W02009115503 中所 述之化合物； TRH促效劑（參見例如EP0 462 884); 去偶合蛋白2或3調節劑（例如於WO2009128583中 所述）； 化學去偶合劑（例如W02008059023、 W02008059024 > W02008059025 ' W02008059026)； 痩體素(leptin)受體促效劑(參見例如Lee，Daniel W.; Leinung，Matthew C.;Rozhavskaya-Arena、Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001) ' 26(9) ' 873-881)； 痩體素受體調節劑，例如於W02009019427、 W02009071658、W02009071668、W02009071677、 W02009071678 ' W02009147211 ' WO2009147216 ' 73 201212920 WO2009147219、WO2009147221 中所述； DA促效劑(溴麥角隱亭(bromocriptine)、溴麥角隱亭 甲磺酸鹽、多普辛(Doprexin))或該等如US2009143390中 所述之化合物； 脂解酶/澱粉酶抑制劑(例如WO 00/40569、 W02008107184 ' W02009049428 ' WO2009125819)； 二醯基甘油酯0-醯基轉移酶(DGAT)抑制劑，例如 BAY-74-4113 或例如於 US2004/0224997、 W02004094618 > W0200058491 ' W02005044250 ' W02005072740 W02006004200 W02006082952 WO2006134317 JP2005206492、W02005013907、 W02006019020 > W02006064189 W02006120125 ' W02006113919 W02007016538 ' W02007060140 JP2007131584、W02007071966、WO2007126957、 W02007137103、W02007137107、W02007138304 W02007138311 WO2007141538 W02008011130 W02008048991 WO2008129319 WO2008148849 W02009011285 W02007141502 WO2007141545 W02008011131 W02008067257 WO2008141976 WO2008148851 W02009016462 W02007141517 WO2007144571 W02008039007 W02008099221 W02008148840 WO2008148868 W02009024821 US2009076275、W02009040410、W02009071483、 W02009081195 ' WO2009119534 ' WO2009126624 ' 201212920 WO200912686卜 W02010007046、W02010017040 中所 述； 單醯基甘油酯醯基轉移酶(2-醯基甘油酯〇_醯基轉 移酶；MGAT)之抑制劑，例如於W02008038768中所述; 脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑，例如C75或該等於 W02004005277、W02008006113 中所述之化合物； 硬脂醯基-CoA39去飽和酶(SCD1)之抑制劑，例如 於 W02007009236、W02007044085、W02007046867、 W02007046868 ' W020070501124 > W02007056846 ' W02007071023、W02007130075、WO2007134457、 WO2007136746、WO2007143597、WO2007143823、 WO2007143824、W02008003753、W02008017161、 W02008024390、W02008029266、W02008036715、 W02008043087 > W02008044767 ' W02008046226 ' W02008056687、W02008062276、W02008064474、 W02008074824、W02008074832、W02008074833、 W02008074834 ' W02008074835 ' W02008089580 > W02008096746、W02008104524、W02008116898、 US2008249100 ' W02008120744 > W02008120759 ' WO2008123469、WO2008127349、WO2008128335、 W02008135141、WO2008139845、WO2008141455、 US20080255130 ' US2008255161 > WO2008141455 ' W02009010560 ' W02009016216 > W02009012573 > W02009024287 > JP2009019013 > W02009037542 ' 75 201212920 W02009056556、W02009060053、W02009060054、 W02009070533、W02009073973、W02009103739、 WO2009117659、WO2009117676、US2009253693、 US2009253738 > WO2009124259 > WO2009126123 ' WO2009126527、WO2009129625、W02009137201、 W02009150196、WO2009156484、W02010006962、 WO2010007482 中所述； 脂肪酸去飽和酶1(δ5去飽和酶)之抑制劑，例如於 W02008089310 中所述； 單甘油酯脂肪酶(MGL)之抑制劑，如於 WO2008145842 中所述； 高脂血/高三酸甘油酯吲哚啉化合物如於 W02008039087、W02009051119 中所述； 「脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白aP2」之抑制劑，例 如BMS-309403或該等於W02009028248中所述之化合 物； 脂聯素(adiponectin)分泌之活化劑，例如於 W02006082978、WO2008105533、WO2008136173 中所 述； 脂肪細胞脂聯素促動劑，例如於WO2007125946、 W02008038712 中所述； 修飾的脂聯素，例如W02008121009中所述； 胃泌酸調節素(oxyntomodulin)或其類似物(例如 TKS-1225)； 76 201212920 油醯雌酮； 或曱狀腺激素受體促效劑或部分促效劑（曱狀腺激 素受體促效劑），例如：ΚΒ-2115 (艾普提洛(eprotirome))、 QRX-431(索比提洛(sobetirome))或DITPA或該等如 WO20058279 ' WO200172692 > WO200194293 > W02003084915 ' W02004018421 > W02005092316 > W02007003419、W02007009913、W02007039125、 W02007110225、W02007110226、WO2007128492、 WO2007132475 > WO2007134864 ' W02008001959 ' W02008106213、JP2009155261 中所述之化合物； 或曱狀腺激素受體β (TR-β)之促效劑，例如 ΜΒ-07811 或 ΜΒ-07344 或該等於 W02008062469 中所述 之化合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與艾普提洛和 依澤替米貝之組合物組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與區位_丨蛋白 酶(S1P)之抑制劑，例如PF-429242組合給藥。 在本發明另一實施例中，式〗化合物係與「示踨胺 連接文體1」（TAAR1)之調節劑，例如US2008146523， W02008092785中所述組合給藥。 在本發明一實施例中，式〗化合物係與生長因子受 體、δ蛋白2 (GRB2)之抑制劑’例如於w〇2〇〇8〇67270 中所述組合給藥。 在本發明另一實施例中，式丨化合物係與抗pcsK9 77 201212920 (前蛋白轉化酶枯草溶菌素/kexin 9型）之RNAi(siRNA)治 療劑組合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與0macor⑧或 LovazaTM(c〇-3脂肪酸酯；咼濃縮二十碳五烯酸與二十二 碳六烯酸之乙酯）組合給藥。 在實施例中，式I化合物係與莊紅素(lycopene)組 合給藥。 在本發明一實施例中，式I化合物係與抗氧化劑， 例如OPC-14117、AGI-1067 (普羅布考單琥珀酸酯 (succinobucol))、普羅布考(probucol)、生育醇、抗壞企酸、 β-胡蘿蔔素或硒或該等如WO2009135918中所述之化合 物組合給藥。 在本發明一實施例中’式I化合物係與維生素，例 如維生素Β6或維生素Β12組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與一種以上的前述化 合物組合給藥’例如與磺醯尿素及美弗明、磺醯尿素及 阿卡波糖、瑞格列奈及美弗明(pran(iiMet(TM))、胰島素 及石黃酿尿素、胰島素及美弗明、胰島素及曲格列酮、胰 島素及洛伐他汀等組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與可溶性鳥苷酸環 化酶(sGC)之活化劑，例如於W02009032249中所述，組 合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與第2型碳酸酐酶 之抑制劑，例如該等於W02007065948、W02009050252 78 201212920 中所述之化合物組合給藥。 在另一貫施例中’式I化合物係與托°比S旨(topiramat) 或其衍生物，如於W02008027557中所述，組合給藥。 在另一實施例中’式I化合物係與托吡酯和芬他命 (phentermin)(QnexaTM)之固體組合物組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與反義化合物，例 如ISIS-377131(抑制糖皮質激素受體產生）組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與醛固酮合成酶抑 制劑和糖皮質激素受體拮抗劑、皮質醇(cortisol)合成抑 制劑及/或促腎上腺皮質激素(corticotrophin)釋放因子之 拮抗劑如，例如於EP1886695、WO2008119744中所述’ 組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與RUP3受體之促效 劑如，例如於 W02007035355、W02008005576 中所述’ 組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與編碼共濟失調性 毛細血管擴張變異(ATM)蛋白質激酶基因之活化劑’例 如氣奎寧（chloroquine)組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與tau蛋白質激鱗1 抑制劑(TPK1抑制劑），例如於WO2007119463、 W02009035159、W02009035162 中所述，組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與「c-JunN-端激酶」 抑制劑(JNK抑制劑），例如B1-78D3或該等如 W02007125405、W02008028860、WO2008118626 中所 79 201212920 述之化合物組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與内皮素A受體拮抗 劑，例如安伐森坦（avosentan)(SPP-301)組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與中性内胜肽酶之抑 制劑(NEP抑制劑），例如於WO2009138122、 WO2009135526中所述組合給藥。 在一實施例中，式I化合物係與糖皮質激素受體 (GR)，例如 KB-3305 或該等例如於 W02005090336, W02006071609, WO2006135826, W02007105766, W02008120661, W02009040288, W02009058944, W02009108525, W02009111214中所述之化合物組合給 藥。 在一實施例中，另外的活性成份為伐崙克林酒石酸 鹽（一種α4-β2菸鹼乙醯膽鹼受體之部分促效劑）。 在一實施例中，另外的活性成份為α7-菸鹼乙醯膽鹼 受體之促效劑，例如於W02009018551，W020〇9071519, W02009071576, W02009071577 中所述。 在一實施例中，另外的活性成份為托達奎明 (trodusquemine)。 在一實施例中，另外的活性成份為酵素SIRT1及/ 或SIRT3 (NAD+-依賴蛋白質去乙醯酶)之調節劑；此活性 成份，例如可為白藜蘆醇(resveratrol)之適合的調配物或 該等如 W02007019416(例如 SRT-1720)、 W02008073451、WO2008156866、WO2008156869、 80 201212920 W02009026701、W02009049018、W02009058348、 W02009061453、WO2009134973、WO2009146358、 W02010003048中所述之化合物。 在一實施例中，另外的活性成份為DM-71(N-乙釅 基-L-半胱胺酸與烏拉膽驗(bethanechol))。 在一實施例中，式I化合物係與抗高膽固醇血症的 化合物，例如 W02004000803、W02006000804、 W02004000805、W02004087655、WO2005113496、 W02007059871、W02007107587、W02007111994、 W02008052658、W02008106600、W02008113796、 US2008280836、WO2009113952、US2009312302 中所述組合 給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與SREBP(固醇調節 元件結合蛋白）之抑制劑，例如法托他灯(fatostatin)或該 等例如於W02008097835中所述之化合物組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與VPAC2受體之環 肽促效劑，例如於W02007101146、WO2007133828中所 述組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與内皮素受體之促 效劑’例如於W02007112069中所述組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與AKP-020 (雙（乙 基麥芽酚基)氧釩(IV))組合給藥。 在另一實施例中，式I化合物係與組織選擇性雄激 素受體調節劑（SARM)，例如於W02007099200、 201212920 WO2007137874中所述組合給藥。 在另一實施例中，式1化合物係與AGE(晚期糖化最 終產物)抑制劑，例如於JP2008024673中所述組合給藥。 在本發明一實施例中’另外的活性成份為瘦體素； 參見，例如"Perspectives in the therapeutic use of leptin"， Salvador, Javierϊ Gomez-Ambrosi, Javier； Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622 。 在本發明另一實施例中，另外的活性成份為美曲普 汀(metreleptin)(重組的甲二酿基-痩體素)與普蘭林肽 (pramlintide)組合。 在本發明另一實施例中’另外的活性成份為四胜肽 ISF-402 。 在一實施例中’另外的活性成份為右旋安非他命 (dexamphetamine)或安非他命(amphetamine)。 在一實施例中，另外的活性成份為氟苯丙胺 (fenfluramine)或右旋氟苯丙胺(dexfenfluramine)。 在另一實施例中，另外的活性成份為西部曲明 (sibutramine)或該等如W02008034142中所述之衍生物。 在一實施例中，另外的活性成份為氣苯咪Π弓卜朵 (mazindol)或苯丁胺(phentermine)。 在另一實施例中，另外的活性成份為京尼平芽酸 (geniposidic acid)(W02007100104)或其衍生物 (JP2008106008)。 82 201212920 在另一實施例中，另外的活性成份為神經肽FF2促 效劑，例如於W02009038012中所述。 在一實施例中，另外的活性成份為鼻中約通道阻斷 劑，例如地爾硫卓(diltiazem)或該等如US 7，138，107中所 述之化合物。 在一實施例中，另外的活性成份為鈉·鈣離子交換之 抑制劑’例如該等於 W02008028958、W02008085711 中所述之化合物。 在另一實施例中，另外的活性成份為飼通道之阻斷 劑，例如 CaV3.2 或 CaV2.2 如’例如於 W02008033431、 W02008033447、W02008033356、W02008033460、 W02008033464、W02008033465、W02008033468、 W02008073461 中所述。 在一實施例中，另外的活性成份為鈣通道之調節劑 例如該等於 W02008073934、W02008073936、 W02009107660中所述之化合物。 在一實施例中，另外的活性成份為鈣代謝之抑制 劑，例如該等於US2009124680中所述之化合物。 在一實施例中，另外的活性成份為「T-型鈣通道」 之阻斷劑，例如於 W02008033431、W02008110008、 US2008280900、WO2008141446、US2009270338、 W020〇9146540、US2009325979、W02009146539 中所述。 在—實施例中，另外的活性成份為KCNQ鉀通道2 或3之抑制劑，例如該等於US2008027049、 83 201212920 US2008027090中所述之化合物。 在一實施例中，另外的活性成份為KCNN鉀通1,2 或3之調節劑(SKI、SK2及/或SK3通道之調節劑），例 如該等於US2009036475中所述之化合物。 在一實施例中，另外的活性成份為鉀Kvl.3離子通 道之抑制劑，例如該等於W02008040057、 W02008040058、W02008046065、W02009043117 中所 述之化合物。 在一實施例中’另外的活性成份為鉀通道調節劑， 例如該等於 WO2008135447、WO2008135448、 WO2008135591、W02009099820 中所述之化合物。 在一實施例中，另外的活性成份為超極化激活環核 苷酸門控的(HCN)鉀-鈉通道抑制劑，例如該等於 US2009069296中所述之化合物。 在另一實施例中，另外的活性成份為鈉_鉀_2氣化物 (NKCC1)協同轉運蛋白（cotransporter)之抑制劑，例如該 等於W02009130735中所述之化合物。 在另一實施例中，另外的活性成份為電壓_門控鈉通 道抑制劑’例如該等於W02009049180、W02009049181 中所述之化合物。 在另一實施例中，另外的活性成份為MCP4受體(單 核細胞趨化蛋白-1 (MCP-1))之調節劑，例如該等於 W02008014360、W02008014381 中所述之化合物'。 在一實施例中，另外的活性成份為體抑素受體3 84 201212920 (SSTR3)之調節劑’例如該等於W02009011836中所述之 化合物。 在一實施例中，另外的活性成份為體抑素受體5 (SSTR5)之調節劑，例如該等於W02008019967、 US2008064697 ' US2008249101 > W02008000692 ' US2008293756、W02008148710 中所述之化合物。 在一實施例中，另外的活性成份為體抑素2 (SSTR2) 之調節劑’例如該等於W02008051272中所述之化合物。 在一實施例中’另外的活性成份為能減低視黃醇結 合蛋白4 (RBP4)之量的化合物，例如該等於 W02009051244中所述之化合物。 在一實施例中，另外的活性成份為作為紅血球生成 素(EPO)受體促效劑之紅血球生成素模擬肽。此等分子係 描述於，例如W02008042800中。 在另一實施例中，另外的活性成份為抑制食慾/降血 脂化合物，例如該等於W02008035305、 W02008035306、W02008035686 中所述之化合物。 在一實施例中，另外的活性成份為硫辛酸(lipoic acid) 合成酶引發劑，例如該等於W02008036966、 W02008036967中所述之化合物。 在一實施例中，另外的活性成份為内皮一氧化氮合 成酶(eNOS)之刺激劑，例如該等於W02008058641、 W02008074413中所述之化合物。 在一實施例中，另外的活性成份為碳水化合物及/或 85 201212920 脂質代謝之調節劑’例如該等於W〇2〇〇8059023、 W02008059024、W02008059025、W02008059026 中所 述之化合物。 在另一實施例中，另外的活性成份為血管收縮素u 受體拮抗劑，例如該等於W02008062905、 W02008067378、W02008062905 中所述之化合物。 在一實施例中，另外的活性成份為鞘胺醇_丨_磷酸酯 受體（S1P)之促效劑，例如該等於W02008064315、 W02008074820、W02008074821、WO2008135522、 W02009019167、W02009043013、W02009080663、 W02009085847 ' WO2009151529 ' W02009151621 > WO2009151626、WO2009154737 中所述之化合物。 在一實施例中，另外的活性成份為延遲胃排空之藥 劑，例如4-羥基異白胺酸(W02008044770)。 在一實施例中，另外的活性成份為調節胃腸蠕動之 色胺酸-5-羥基酶抑制劑-1 (TPH1抑制劑）如，例如 W02009014972 中所述。 在一實施例中，另外的活性成份為肌肉鬆弛物質 如，例如W02008090200中所述。 在另一實施例中’另外的活性成份為單胺氧化酶B (MAO-B)之抑制劑，例如該等描述於W02008〇9209l、 W02009066152中之化合物。 在另一實施例中’另外的活性成份為單胺氧化酶A (MAO-A)之抑制劑，例如該等於1〇2009030968中所述 86 201212920 之化合物。 在另一實施例中，另外的活性成份為膽固醇及/或三 酸甘油酯與SCP-2蛋白（固醇載體蛋白-2)結合之抑制 劑’例如該等於US2008194658中所述之化合物。 在另一實施例中’另外的活性成份為與三聚GTP_ 結合蛋白之β-亞單位結合的化合物’例如該等於 W02008126920中所述之化合物。 在一實施例中，另外的活性成份為尿酸陰離子交換 子抑制劑1，例如W02009070740中所述。 在一實施例中，另外的活性成份為ΑΤΡ轉運體之調 節劑如，例如W02009108657中所述。 在另一實施例中，另外的活性成份為預防自體免疫 傷害胰島素生成細胞之利索茶鹼(lisofylline)。 又在另一實施例中，另外的活性成份為含聚多炔糖 皆成份之鬼針草(Bidenspilosa)萃取物(如EP1955701中 所述）。 在一實施例中，另外的活性成份為葡糖神經醯胺合 成酶之抑制劑，例如於W02008150486中所述。 在本發明另一實施例中，另外的活性成份為糖苦酶 抑制劑如，例如於WO2009117829中所述。 在另一實施例中，另外的活性成份為來自植物蝴蝶 亞仙人掌(HoodiaGordonii)之成份’例如於 US2009042813、EP2044852 中所述。 在一實施例中，另外的活性成份為抗糖尿病劑’例 87 201212920 如 /)-塔格糖(tagatose)。 在一實施例中，另外的活性成份為薑黃(curcumin) 之鋅錯合物’如於W02009079902中所述。 在一實施例中’另外的活性成份為「cAMP回應元 件結合蛋白」（CREB)之抑制劑，如於WO2009143391中 所述。 在一實施例中，另外的活性成份為缓激肽 (bradykinin) B1受體之拮抗劑如，例如於W02009124746 中所述。 在另一實施例中’另外的活性成份為能調節糖尿病 周圍神經病變(DPN)之化合物。此等調節劑有，例如 FK-1706 或 SB-509 或該等推述於 W01989005304、 W02009092129、W〇201〇〇〇2956 中之化合物。 在一實施例中’另外的活性成份為能調節糖尿病腎 病變之化合物。此等化合物係描述於，例如 W02009089545、WO2009153261 中。 在一實施例中’另外的活性成份為CD38之抑制劑 (例如抗-CD38抗體）’如於US2009196825中所述。 在一實施例中，另外的活性成份為人類纖維母細胞 生長因子受體4(FGFR4)之抑制劑，例如於 W02009046141 中所述。 在本發明另一實施例中，另外的活性成份為保護β 細胞之化合物，例如14·α_硫辛基-穿心蓮内酯（AL-1)。 又在本發明另一實施例中，另外的活性成份為

8S 201212920 INGAP (騰島新生相關蛋白）胜肽’ 一種使糖尿病病患重 新產生胰島素之胜肽。 在本發明一實施例中，另外的活性成份為CFTR (囊 性纖維跨膜傳導調節蛋白）之調節劑，例如於 US2009246137、US2009264433、US2009264441、 US2009264471 、 US2009264481 、 US2009264486 、 W02010019239 中所述。 在本發明一實施例中’另外的活性成份為刺激/調節 胰島素釋放之化合物，例如該等於W02009109258、 WO2009132739、US2009281057、WO2009157418 中所 述之化合物。 在本發明一實施例中，另外的活性成份為沙棘 r/zawmoii/es)之萃取物如，例如於 W02009125071 中所述。 在本發明一實施例中，另外的活性成份為黃蓮及苦 丁茶之萃取物如，例如於WO2009133458中所述。 在本發明一實施例中，另外的活性成份為亞羅椿 kccz/ena)之萃取物如，例如於 US2009238900 中所述。 在本發明一實施例中，另外的活性成份為 borapetoside A 及/或 borapetoside C，其可從植物 SDH-V，一種寬筋藤分離出，例如於 US2010016213 中所述。 在一實施例中，式I化合物係與增量劑，較佳地不 89 201212920 溶性增量劑（參見，例如Carob/Caromax((ZunftHJ ;等 A, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct)，18(5)，230-6)組合給藥。Caromax為含有角豆之 產品，係來自 Nutrinova，Nutrition Specialties & Food

Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main)。可與Caromax®組合於一製備物中或分 開給予式I化合物和Caromax®。就此，Caromax®可以 食口 CF之形式，例如烘培產品或雜糧棒(muesli bar)來投予。 應了解，本發明化合物與一或多種前述化合物及視 需要一或多種其他藥理活性物質之每一種適合的組合 物，應視為涵蓋在本發明所指的保護範圍内。

GW-9578 K-111 Ο 90 201212920

LY-510929 Ο

Ο人〇.

F F

GW-501516

ATL-962 91 0 201212920

〇/ 〇/

92 201212920

93 201212920

他司魯泰(Taspog丨utide)

94 201212920

Ο Ο

OH

KCP-265

PSN-632408 SYR-322

伐崙克林酒石酸 95 201212920

托達奎明

xHCI

羅卡色林鹽酸鹽

CS-917

OH

96 201212920

Ο Leu —Τyr —Se r — S er一Val — Asp _Ser

BIM-51077 TAK-536

E-6837

BVT-74316 0

ABT-341 97 201212920

AVE 1625(建議INN :大拉博地） ΤΑΚ-475(拉帕司他乙酸鹽)

AS-1552133 ΜΒ-07344 98 201212920

JMV-2959 JMV-3002

JMV-2810 JMV-2951

BMS-309403 PSN-119-1 99 201212920

S-40755

LY-2463665

BI-1356

PF-429242

巴拉列酮 SLV-348

ο F

BMS-711939

BMS-687453 100 201212920

DOV-21947

DM-71 AEGR-733

YIL-781

PRX-07034 101 201212920

ο

大拉博地

102 201212920

(λ、/OH

O OH 雙水楊酸酯

Cl

INT-131 Ο

奥特那班 達西措匹 νη2

ΜΒ-07803 103 201212920

阿洛格汀苯曱酸鹽 终驗酸/拉羅匹舍

104 201212920 々〇 °Κ'

.I

Q N 0

NH 韋利貝特 GSK-982

PSN-119-2

Of

屈螺酮 .0 〇

聚多炔糖苷

ο

BI-78D3 FK-1706 105 201212920

Cl

OH 生育三烯醇

zi^° BMS-759509 卡那格列淨

106 201212920

PF-3246799 亦適合的有下列用於組合製備物之活性成份： 所有於Rote Liste 2010第15章所記載的抗癲癇劑； 所有於Rote Liste 2010第17章所記載的抗高血壓劑； 所有於Rote Liste 2010第19章所記載的低張劑； 所有於Rote Liste 2010第20章所記載的抗凝血劑； 所有於Rote Liste 2010第25章所記載的動脈硬化藥物； 所有於Rote Liste 2010第27章所記載的β受體、鈣通道 107 201212920 阻斷劑及腎素血管收縮素系統之抑制劑； 所有於Rote Liste 2010第36及37章所記載的利尿 促進灌注藥物； 1及 所有於Rote Liste 2010第39章所記載的戒斷藥物/用於 治療成瘾病症之藥物； =有於Rote Liste 2010第55及6〇章所記載的冠狀動脈 藥物和胃腸藥； 戶^於Rote Liste 2010第6卜66及7〇章所記載的偏頭 痛樂物、神經病變製備劑和帕金森氏症藥物。 堂i〜了解，本發明化合物與一或多種前述化合物及視 你，:或多種其他藥理活性物f之每—種適合的組合 〜视為涵蓋在本發明所指的保護範圍内。 發明 表1 : 於明了文所引證的實例係用於說明本發明，而非限制本

108 201212920 實例 R1 R2 RIO R3 R4 X B1 B2 B3 B4 n 1 -ch3 H H -ch3 ch3 CH C(Br) CH CH 1 2 -ch3 H H -ch3 -ch3 - CH CH C(Br) CH 1 3 -ch3 H H CHj -ch3 CH C(CF3) CH CH 1 4 ch3 H H -CHj ch3 ·〇· CH C(Br) CH CH 1 5 -CHj H H -ch2c h3 -ch2c h3 - CH C(Br) CH CH 1 6 -CHj H H H H -c(ch3)2 CH C(Br) CH CH 1 7 -ch3 H H - s CH CH CH CH 0 8 -CHj H H -ch3 ch3 -o- CH CH CH CH 1 9 -CHj H H -ch3 •ch3 -o- CH CH CH N 1 10 -ch3 H H -ch3 -ch3 -o- CH CH C(CH3 ) CH 1 11 -ch3 H H -ch3 -CHj -0- CH C(F) CH CH 1 12 -CHj H H -ch3 •ch3 -o- CH C(F) C(F) CH 1 13 -ch3 H H -ch3 -CHj -o- CH CH C(F) CH 1 14 -CHj H H -ch3 -CHj CH CH CH C(F) 1 15 -ch3 H H -ch3 CHj N CH CH CH 1 16 -ch3 H H -ch3 -ch3 一 CH C(F) CH CH 1 17 ch3 H H _ch3 -CHj CH CH C(F) CH 1 18 -ch3 H H -ch3 -ch3 . CH CH CH C(F) 1 19 •ch3 H H -CHj -CHj - CH C(F) CH C(F) 1 20 -ch3 H H - - -s- CH c(c(ch3)3) CH CH 0 s 109 201212920 21 -CHj H H ch3 -ch3 • CH C(4-CH3-Ph) CH CH 1 22 -CHj H H -ch3 •ch3 • CH C(Ph) CH CH 1 23 -CHj H H -ch3 -ch3 . CH C(4-F-Ph) CH CH 1 24 -ch3 H H -ch3 -ch3 CH C(3-CH30-P h) CH CH 1 25 -ch3 H H -ch3 -ch3 CH C(3-CH30-4- F-Ph) CH CH 1 26 -ch3 H H -CHj -ch3 . CH C(3-CHrPh) CH CH 1 27 -ch3 H H -ch3 -ch3 - CH C(2-F-Ph) CH CH 1 28 -ch3 H H -ch3 -ch3 - CH C(3,4-(CH3)2- Ph) CH CH 1 29 -CHj H H -ch3 -ch3 CH C(2^-(CH3)2- Ph) CH CH 1 30 -ch3 H H -ch3 -ch3 CH C(2,4-(CH3)2· Ph) CH CH 1 31 -ch3 H H -ch3 -ch3 CH C(3-CH3-4-F- Ph) CH CH 1 32 -ch3 H H -ch3 -ch3 - CH C(2-CH3-5-F- Ph) CH CH 1 33 -ch3 H H -ch3 -ch3 - CH C(2-F-5-CH3· Ph) CH CH 1 34 -ch3 H H -ch3 -ch3 - CH C(3-F-4-CH3 O-Ph) CH CH 1 35 -CHj H H ch3 •ch3 CH C(2-CH30-3- CH CH 1 110 201212920 F-Ph) 36 -ch3 Η Η -ch3 -CHj CH C(3-C(CH3)3- Ph) CH CH 1 37 -ch3 Η Η -ch3 -CH3 - CH C(3,5-(CH3)2- Ph) CH CH 1 化合物之效用係如下進行試驗： 表現GPCR GPR40之重組細胞於活體外FLIPR分析 以 FLIPR 技術（"Fluorescence Imaging Plate Reader’’， Molecular Devices公司）進行功能-試驗分析。就此，係於 表現GPCR GPR40之重組HEK293細胞中測定促效劑所 引發的胞内Ca2+濃度變化。 就此研究’係將細胞種入96-孔微量滴定盤(60 〇〇() 細胞/孔)使其生長至隔夜。移除培養基並將細胞置於含鸯 光染劑Fluo-4之緩衝液中培養。染劑載入後，清洗細胞， 加入試驗物質並於FLIPR儀器測量胞内Ca2+濃度的變 化。結果係以相對於對照組之百分比變化來表示(〇% :無 加入試驗物質；100%:加入10 μΜ參照促效劑亞麻油酸) 並用於計算劑量/效用曲線，及測定EC50值。 表2 :生物活性 實例 大鼠 EC5〇 [μΜΙ 1 0.11 2 4.61 3 0.13 4 0.28 111 201212920 5 0.18 6 0.44 7 0.05 8 0.06 9 0.35 10 0,092 11 0,47 12 0,42 13 0,097 14 3,24 15 0,105 16 1,04 17 0,21 18 0,076 19 0,181 20 3,13 21 0,359 22 0,194 23 0,0493 24 0,121 25 0,0943 26 0,0855 27 1,54 28 0,213 201212920 29 1,68 30 --—- 0,366 31 ----- 0,77 32 --—- 1,24 -- 33 ----- 0,129 34 ------ 0,608 35 ------ h55 — -i— 36 1,66 37 ---- ---—--- 0,21 從表中可看出式I化合物活化GPR4〇受體因而適合 用於治療高血糖症和糖尿病。式I化合物增加了胰島素 分泌（參見 Itoh 等人，Nature 2003, 422, 173-176)。 由於活化了 GPR40受體，式I化合物亦可用於治療 或預防另外的病症。 本發明化合物特別適合用於治療及/或預防： 脂肪酸代謝病症及葡萄糖利用障礙 -涉及胰島素阻抗之病症 包括預防其相關後遺症 2.糖尿病，特別是第2型糖尿病 '在本文中特別的方面為 -高血糖症 -改善胰島素阻抗 改善葡萄糖耐受 保護胰臟β細胞 防止大血管和微血管病變 201212920 3. 與代謝症候群或X症候群有關的各種其他症狀，例如 -腹圍增加 -脂血症（例如高三酸甘油酯及/或低HDL) -胰島素阻抗 _尚凝血力 -高尿酸jk症 -微量白蛋白血症 -血栓、凝固性過高及血栓前症狀(動脈和靜脈） -高血壓 心衰竭，例如（但不限於)續發性心肌梗塞、高血壓心臟 病或心肌病 4. 記憶力病症、認知缺損、CNS病症例如 -老化有關的失智症

-阿茲海默症 -治療注意力減損或失眠 _精神分裂症 通用製備方法 方法A 此方法係用於製備D單元，其中X、Bl、B2、B3 和B4各自係如上述所定義。

114 201212920 將通式A化合物，其中χ、B1、B2、B3和B4各自 係如上述所定義，於非極性、非質子溶劑，例如二曱笨 中，與乙酸酐反應，得到通式B之N_醯化化合物。將通 式B化合物於極性非質子溶劑，例如二甲基甲醯胺中， 與烷基鹵化物，例如碘甲烷，在鹼例如氰化鈉的存在下 反應，得到通式C化合物。藉由與鹼例如氫氧化鈉，在 極性溶劑例如乙醇中反應，將通式C化合物之N-乙醯基 裂解，得到通式E)單元。 方法B :

將通式E化合物，其中X、Bl、B2、B3、B4、R3 和R4各自係如上述所定義，於極性非質子溶劑，例如二 曱基曱醯胺中，與新戊酸_基甲酯例如新戊酸碘甲醋， 在鹼例如氰化鈉的存在下反應’或例如與新戊酸峨曱 酯，在驗例如碳酸鉋的存在下反應，得到通式F化合物。 115 201212920 通式F化合物之新戊酸基可藉由以酸例如HBr於乙酸中 處理，加以裂解，得到通式G化合物，其中Y為羥基。 另一種選擇，通式F化合物之新戊酸基可藉由以三曱基 矽烷溴處理，加以裂解，得到通式G化合物，其中Y為 溴化物。在Y為羥基之情況下，通式G化合物係於 Mitsunobu條件下’在例如三苯基膦及偶氮二羧酸二乙酯 之存在下，於非質子溶劑，例如二氣曱烷中，與通式Η 化合物反應，其中IU、R2和R10各自係如上述所定義 且R為统基’例如甲基或乙基，得到通式：化合物。在 溴化物之情況下’通式G化合物與通式Η化合物反 a得到通式j化合物，係在極性非質子溶劑例如二甲基 氧化胺中，於驗例如碳酸铯的存在下進行。在驗例如氫 水中 作用下，在溶劑混合物例如曱醇、四氫吱喃和 羧酸。將通式J化合物之酯裂解，得到游離的通式I之 广外消旋混合物可藉由對掌性HPLC分離成鏡像異 構上純的形式。 縮寫:::可用於製備實例w

Ac Bn iBu tBu BuLi TLC 乙醯基 笨曱基 異丁基 第三丁基 正丁基鋰 薄層層析 116 201212920 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 DCI 直接化學電離(於MS中） DCM 二氯曱烷 DMAP 4-N，N-二甲基胺基吡啶 DMF N，N_二曱基曱醯胺 DMSO 二曱基亞礙 EE 乙酸乙酯 ent 鏡像異構物/鏡像異構上純的 El 電子碰撞電離(MS) eq 當量 ESI 電喷灑電離(MS) FG 功能基 Hal 鹵素 HPLC 高壓、高效液相層析 LC-MS 液相層析·結合質譜 m 間 Me 曱基 MeOH 曱醇 MS 質譜 Ms 曱磺醯基 NMR 核磁共振光譜 0 鄰 P 對 Pd/C 鈀碳 117 201212920 lPr 異丙基 nPr 正丙基 rac 外消旋/外消旋混合物

Rf 滯留時間（於TLC) RP 逆相 THF 四氫咬喃

Ts 曱苯磺醯 【實施方式】 實驗： 根據方法A合成單元： 3,3-二曱基-5-三氟曱基-1，3-二氫吲哚-2-酮

1-乙醯基-5-三氟曱基-1,3-二氫吲哚-2-酮

將2.0克5-三氟曱基酮基吲哚溶於25毫升的甲苯， 118 201212920 二.1毫升的乙酸酐並將混合物於回流下加熱滞騰5 ^釋應混合物冷卻至室溫細15G毫升的乙酸乙 ^ NaCl、=⑽毫升的水、飽和的碳酸&鈉溶液和飽和 L。二i清洗。將有機層以％s〇4乾燥並於減壓下 t將殘餘物於㈣上赠_正纽=> 正庚烧/乙酸 乙酉曰3.1純化。得到174克的卜乙醯 二氫吲哚相為無色固體。 氣甲基-1，3- c"H8F3N〇2 (243.19)，LCMS(ESI_正電）：244 TLC以正庚燒/乙酸乙g|=7:3Rf=〇 65。 H)’ i-乙酿基-3,3·二甲基_5_三ι曱m二氫啊_2,

NaK Mel, Ο

將1·74克的1_乙醯基三氟甲基^，、二氫吲哚-2_ 酮溶於250毫升無水THF。於〇。〇，氬氣下加入7|6毫 克的氫化鈉(60%礦物油中之分散液）<}將反應混合物於^ 溫下攪拌10分鐘，然後逐滴加入114毫升碘甲烷。將 反應溶液於室溫下攪拌二小時。另再量入286毫1的氫 化鈉和0.45毫升蛾甲烧並將混合物於室溫再檀拌一小 時。將反應溶液加入50毫升的飽和氯化銨溶液進行驟a 並以300毫升乙酸乙酯萃取。將有機層以1〇〇亳升的水 和100毫升飽和的NaCl溶液清洗，以MgS〇4乾燥並於 減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠上以溶離劑正庚烷=>正庚 119 201212920 烷/乙酸乙酯=1 : 1純化。得到464毫克的1-乙醯基-3,3-二曱基-5-二亂曱基-1，3·二氮。弓卜朵-2-嗣。 C13H12F3N02 (271.24)，LCMS(ESI-正電）：272.1 (Μ+Η+)， TLC in正庚烷/乙酸乙酯=1 : 1 Rf=0.81. 3,3-二曱基-5-三氟甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮

將464毫克的1-乙醯基-3,3-二曱基-5-三氟曱基-1，3-二氫吲哚-2-酮溶於4毫升乙醇，並加入1毫升IN氫氧 化鈉溶液。然後將反應混合物於室溫下攪拌一小時。以 80毫升的曱基第三丁基醚萃取反應溶液。將有機層以30 毫升的水和30毫升飽和的NaCl溶液清洗，以MgS04 乾燥並於減壓下濃縮。得到354毫克的3,3-二曱基-5-三 氟曱基-1，3-二氮σ弓卜朵-2-嗣為無色固體。 CUH10F3NO (229.20)，LCMS(ESI-正電）：230.1 (Μ+Η+). 根據方法B合成實例： 實例1 3-[4-(5-溴-3,3-二曱基-2-酮基-2,3-二氩吲哚-1-基曱氧基） 苯基]己-4-炔酸 120 201212920

5-溴-3,3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫吲哚-1-基甲基2,2-二甲 基丙酸酉旨

"〇^=° + Η 將1.0克的5-漠-3,3-二曱基-1,3-二氫°引°朵-2-溶於 1〇〇毫升二曱基甲醯胺，並加入217毫克氫化鈉的(60% 礦物油中之分散液）。然後將反應混合物於室溫下搜拌3〇 分鐘。然後將反應混合物於冰浴上冷卻至〇。(：，並加入 941毫克的新戊酸氯甲酯。移除冰浴並將反應混合物於 室溫下播技m、 β入1 〇匀鐘。然後以250毫升乙酸乙酯稀釋反應 )¾ "物，^ 升飽和、_ °入50毫升的水。將有機層移出並以100毫 :的氣化鈉溶液清洗，以Mgs04乾燥及然後於減壓 到U克的5-漠-3,3-二甲基-2·酮基 甲基2,2-二甲基丙酸酯。 121 201212920 C16H20BrNO3 (354.25)，LCMS(ESI-正電）：376.0, 378.0 (M+Na+)，252.0, 254.0(M-新戊酸·）。 5-溴-1-羥曱基-3,3-二曱基-1，3-二氫吲哚-2·酮

將1.5克的5-漠-3,3·二曱基-2-酮基-2,3-二氫。弓卜朵小 基曱基2,2-二曱基丙酸酯溶於1〇毫升冰乙酸中，加入2 毫升HBr/HOAc並將混合物加熱至l〇〇°c。30分鐘後， 讓混合物冷卻至室溫並將反應混合物倒入50毫升冰 水。以各80毫升乙酸乙酯萃取混合物三次，並將组合的 有機層以MgS〇4乾燥及然後於減壓下濃縮。將殘餘物於 矽膠上以100%正庚烷=> 50%乙酸乙酯線性梯度之正庚 烷/乙酸乙酯溶劑混合物純化。得到556毫克的5-演-l_ 經曱基-3,3-二曱基-1,3-二氫α引b朵_2_酮。

CnHnBrNs (270.13)，LCMS(ESI-正電）：252.0, 254.0 (M-H20+H+)，TLC 以正庚烷：EA = 1 : 1 Rf = 0.33. 3-[4-(5-漠-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫σ弓卜朵-1-基甲氧基） 苯基]己-4-炔酸曱酯

122 201212920 將556耄克的5-溴-1-羥甲基_3,3_二曱基d，、二氫吲 哚-2-酮、673毫克的3-(4-羥基苯基）己_4_炔酸曱酯和81〇 宅克的二苯基膦溶於1〇〇毫升四氫呋喃。當以冰冷卻 時，逐滴加入538毫克的偶氮二羧酸二乙酯。移除冰浴 並將反應混合物於室溫下攪拌丨小時。然後小心地加入 5毫升的水並將反應混合物於減壓下濃縮。將殘餘物至 於50毫升水和50毫升乙酸乙酯中處理。將有機層移除 出，以MgS〇4乾燥及然後於減壓下濃縮。將殘餘物於矽 膠上以100%正庚烷=>50%乙酸乙酯線性梯度之正庚烷 /乙酸乙酯溶劑混合物純化。得到730毫克的3_[4_(5_溴 -3,3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫吲哚-i_基甲氧基)苯基]•己 -4-炔酸甲S旨。 C24H24BrN04 (470.37)，LCMS(ESI-正電）：470.2, 472.1 (M+H+)，TLC 以正庚烷：EA = 1 : 1 Rf = 0 53。 3-[4-(5-溴-3,3-二曱基-2-酮基-2,3-二氫吲哚_ι_基曱氧基） 苯基]己-4-炔酸

730毫克的3-[4-(5-溴-3,3-二曱基酮基_2,3_二氫吲 D朵-1-基曱氧基)苯基]-己-4-炔酸曱S旨溶於THF/MeOH/2N NaOH = 1 . 1 : 1(各5毫升)之混合物中並於室溫授拌。丄 小時後，將混合物以2NHC1酸化至ρίί 1。加入5〇毫升 123 201212920 的水並每次各以50毫升乙酸乙酯萃取混合物三次。將組 合的有機層以MgS〇4乾燥及然後於減壓下濃縮並於矽膠 上以100%正庚烧=>1GG%乙酸乙g旨線性梯度之正庚燒/ 乙酸乙酯溶劑混合物純化。得到62〇毫克的3_[4_(5_溴 -3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫十朵_;u基曱氧基)苯基]己 -4-快酸。 C23H22BrN04 (456.34)，LCMS(ESI-負電）：454.1，456.1 (M-H+). ’ 實例2 3-[4-(6->臭-3,3-二曱基·2-酮基-2,3-二氫-π引〇朵_1胃基曱氧基) 苯基]己-4-炔酸

類似實例1，使用6-溴-3,3-二曱基-1,3-二氫吲哚-2-酮、新戊酸氣曱酯及3-(4-羥基苯基）己-4-炔酸曱酯，得 到3-[4-(6_溴-3,3-二甲基-2-酮基-2,3-二氫0弓丨°朵-1-基甲氧 基）笨基]己-4-炔酸。 C23H22BrN04 (456.34)，LCMS(ESI-負電）：454.3, 456.1 (M-H+). 實例3 3·[4-(3,3-二曱基-2-酮基-5-三氟曱基-2,3-二氫吲哚-1-基 124 201212920 甲氧基)苯基]己-4-炔酸

類似實例1 ’使用3,3-二甲基-5-三氟曱基一，％二氫 吲哚-2-酮、新戊酸氣曱酯及3-(4-羥基笨基）己冰炔酸曱 醋’得到3-[4-(3,3-二曱基-2-酮基-5-三I曱基_2,3_二氫吲 。朵-1-基曱氧基)苯基]己_4_炔酸。 C24H22F3N04 (445.44), LCMS(ESI-負電）：444 3 (M_H+) 實例4 3-[4-(7-溴-2,2-二曱基-3·酮基-2,3-二氫笨并[1，4]哼〇井 _4_ 基曱氧基)苯基]己-4-炔酸

類似實例1，使用7-溴-2,2-二曱基-4H-苯并 [1,4]»等畊-3-酮、新戊酸氣甲酯及3-(4-羥基苯基）己-4-炔 酸曱酯，得到3-[4-(7-溴-2,2-二曱基-3-酮基-2,3-二氫苯并 [1，4]4畊-4-基曱氧基)苯基]己-4-炔酸。 C23H22BrN05 (472.34)，LCMS(ESI-負電）：470.1, 472.1 125 201212920 (M-H+). 實例5 3-[4-(5-溴-3,3-二乙基-2-酮基-2,3-二氫吲哚-1-基曱氧基) 苯基]己-4-炔酸

類似實例1 ’使用5->臭-3,3-二乙基-1，3-二鼠叫卜朵-2-酮、新戊酸氣曱酯及3-(4-羥基苯基）己-4-炔酸曱酯，得 到3-[4-(5->臭-3,3-二乙基1-2-闕基-2,3-二鼠。引π朵-1 -基曱氧 基）苯基]己-4-炔酸。 C25H26BrN04 (484.39)，LCMS(ESI-負電）：482.3, 484.3 (M-H+). 實例6 3-[4-(6-溴-4,4-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基曱 氧基)苯基]己-4-炔酸 126 201212920

6-漠-4,4-二甲基-2__基_3,4二氬_2H_喹啉小基曱基2,2_ 二曱基丙酸酯

將ΙΟ克的6-溴-3,4-二氫-4,4-二曱基喹啉-2(1H)-酮 溶於10宅升無水DMF中，加入3.85克的碳酸鉋並逐滴 加入新戍酸峨甲酯同時以水冷卻，並將混合物於室溫攪 摔4小時。將實驗放置於室溫至隔夜。然後於室溫下再 加入0.4毫升新戊酸碘曱酯並將混合物於室溫再授拌2 小時。（根據TLC和LC_MS，反應溶液中仍有反應物）。 加入50毫升的水，每次各以50毫升的乙酸乙酯萃取混 合物三次。將組合的有機層移以MgS〇4乾燥及然後於減 壓下濃縮並於矽膠上以100%正庚烷=>100%乙酸乙酯 線性梯度之正庚烷/乙酸乙酯溶劑混合物純化。得到7〇〇 127 201212920 毫克的6-溴-4,4-二f基_2_酮基-3,4_二氫_2H-喹琳-1-基 曱基2,2-二曱基丙酸酯。 C17H22BrN〇3 (368.27), LCMS(ESI-pos) : 266.0, 268.0 (M-新戊酸），TLC以正庚烧/乙酸乙g旨=：4/1 : = 〇 29 3-[4-(6-溴-4,4-二甲基-2-酮基-3,4-二氫-2H_喹啉基甲 氧基)苯基]-己_4-块酸甲g旨

、，一 τ签_』·酮基-3 4- -气ου a 琳小基甲基2,2-二甲基丙酸隨溶於2毫升二：啥 並於冰浴中冷卻至〇〇〇然後緩 、一氣甲院中 三氟甲基魏。將混合物於O。^ 7 7人71 ·7的漠 卻。然後於減壓·]^除_ 分鐘同時以冰冷 氣甲燒及5毫升的正庚烧。再:=，於2毫升的二 殘餘物和71毫克的3·(4_羥基笨'坚下移除溶劑。將 5毫升無水DMF，加人265毫/己/4·块酉变甲醋先加入 至溫授拌4小時。將實驗放置 並將混合物於 毫升乙酸乙醋稀釋並以4〇毫隔夜及然後以1〇〇 出，以MgS〇4乾燥，過遽及然後。將有機層移 物於石夕膠上以正歧/乙酸 y，下濃縮。將殘餘 得到毫克的H4•㈣·4,4二^:1混合物純化。 基-3,4-二氫 128 201212920 -2H-喹啉-1-基曱氧基)苯基]己·4·炔酸甲酯。 C25H26BrN04 (484.39)，LCMS(ESI-正電）：484.1，486.1 (M+H+) ; TLC以正庚烷/乙酸乙酯=4 : 1 : Rf=〇.l5. 3-[4-(6-漠-4,4-二曱基-2-酮基-3,4-二氫-2H-1# 琳-1-基曱 氧基)苯基]己-4-炔酸

將91毫克的3-[4-(6->臭-4,4-二曱基-2-網基-3,4-二氣 -2H-啥淋-l-基曱氧基)-苯基]己-4-炔酸曱醋溶於1.4亳升 四氫D夫喃’及加入IN LiOH溶液。將實驗於室溫授拌2 小時並放置於室溫至隔夜。隨後，使用2NH2S04調整 pH至1並以80毫升乙酸乙酯萃取混合物。將有機層移 出，以MgS〇4乾燥，過濾及然後於減壓下濃縮。將殘餘 物以RP-HPLC純化。得到27.0毫克的3-[4-(6-、;臭-4,4-二 曱基-2·酮基·3,4-二氫-2H-喹啉-1·基甲氧基)苯基]己_4_快 酸。 C24H24BrN04 (470.37)，LCMS(ESI-負電）：468.3, 470.3 (Μ·Η+). 實例7 3-[4-(2-酮基苯并噻唑-3-基曱氧基)笨基]己_4-炔酸 129 201212920

類似實例6，使用3H-苯并噻唑-2-酮、新戊酸碘曱 酉旨及3-(4-經基苯基）己-4-快酸甲S旨’得到3-[4-(2-闕基苯 并噻唑-3-基曱氧基)-苯基]己-4-炔酸。 C20H17NO4S (367.43)，LCMS(ESI_ 負電）：366.3 (M-H+). 實例8 3-[4-(2,2-二曱基-3-酮基-2,3-二氫苯并[1，4]畤畊-4-基曱 氧基）苯基]己-4-炔酸

類似實例6，使用2,2-二曱基-411-苯并[1，4]噚畊-3-酮、新戊酸碘曱酯及3-(4-羥基苯基）己-4-炔酸曱酯，得 到3-[4-(2,2-二曱基-3-酮基-2,3-二氫苯并[1，4]啐畊-4-基 曱氧基）苯基]己-4_炔酸。 C23H23N05 (393.44)，LCMS(ESI-正電）：394.2 (M+H+). 實例9 3-[4-(2,2_二曱基-3-嗣基-2,3-二鼠-°比〇定弁 [3,2b][l，4]畤畊-4-基曱氧基)苯基]己-4-炔酸 130 201212920

類似實例6，使用2,2-二曱基-4H-吡啶并 [3,2-b][l，4]噚畊-3-酮、新戊酸碘曱酯及3-(4-羥基苯基） 己-4·炔酸甲酯，得到3_[4_(2,2-二曱基_3_酮基-2,3-二氫-°比啶并[3,2b][l,4]十井_4·基甲氧基）苯基]己_4_快酸。 C22H22N205 (394.43), LCMS(ESI-正電）：395.3 (M+H+). 實例10 3-[4-(2,2,6-三曱基-3-酮基-2,3-二氫苯并[1，4]呤畊-4-基曱 氧基)苯基]己-4-块酸

類似實例6，使用2,2,6-三曱基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮、新戊酸碘曱酯及3-(4-羥基苯基）己-4-炔酸曱酯，得 到3-[4-(2,2,6-三曱基-3-酮基-2,3-二氫苯并[1，4]嘮畊-4-基 甲氧基)苯基]己-4-炔酸。 C24H25N05 (407.47)，LCMS(ESI_ 負電）：406.4 (M-H+). LC/MS 法 管柱： Waters UPLC BEH C18 2.1*50 mm / 1.7 μηι

溶劑： Η2Ο+0.05ο/〇 FA ：AcN+0.035°/〇 FA 131 201212920 梯度： 95 ·· 5 (0 min)至 5 : 95 (1·1 min)至 5 : 95 (1·7 min)至 95 ·· 5 (1·8 min)至 95 ·· 5 (2 min)

流速，溫度： 0.9 ml/min 55°C 表3 :分析數據 實 例 MW [克/毫 莫耳] 電離 觀測 離子 實測 質量 [m/e] 滯留 時間 [Min] 化學式 11 411,43 ES+ [M+H]+ 412.2 1,19 C23H22FN05 12 429,42 ES+ [M+H]+ 430,22 1,20 C23H21F2N05 13 411,43 ES+ [M+H]+ 412,24 1,18 C23H22FN05 14 411,43 ES+ [M+H]+ 412,22 U7 C23H22FN05 15 394,43 ES+ [M+H]+ 395,22 1,05 C22H22N205 16 395,43 ES- [M-H]- 394,24 1,16 C23H22FN04 17 395,43 ES- [M-H]- 394,2 1,17 C23H22FN04 18 395,43 ES- [M-H]- 394,2 1,16 C23H22FN04 19 413,42 ES- [M-H]- 412,16 U7 C23H21F2N04 20 423,53 ES+ [M+H]+ 424,18 1,26 C24H25N04S 21 467,56 ES+ [M+H]+ 468,28 1,39 C30H29NO4 22 453,54 ES+ [M+H]+ 454,27 1,36 C29H27N04 23 471,53 ES+ [M+H]+ 472,26 1,35 C29H26FN04 24 483,56 ES+ [M+H]+ 484,28 1,34 C30H29NO5 25 501,55 ES+ [M+H]+ 502,37 1,23 C30H28FNO5 26 467,56 ES- [M-H]- 466,39 1,28 C30H29NO4 132 201212920 27 471,53 ES+ [M+H]+ 472.26 1,35 C29H26FN04 28 481,59 ES- [M-H]- 480,32 1,31 C31H31N04 29 481,59 ES- [M-H]- 480,4 1,31 C31H31N04 30 481,59 ES+ [M+H]+ 482,31 1,42 C31H31N04 31 485,55 ES+ [M+H]+ 486,31 1,39 C30H28FNO4 32 485,55 ES+ [M+H]+ 486,31 1,38 C30H28FNO4 33 485,55 ES+ [M+H]+ 486,24 1,38 C30H28FNO4 34 501,55 ES+ [M+H]+ 502,3 1,33 C30H28FNO5 35 501,55 ES+ [M+H]+ 502,27 1,35 C30H28FNO5 36 509,65 ES+ [M+H]+ 510,36 1,34 C33H35N04 37 481,59 ES+ [M+H]+ 482,32 1,42 C31H31N04 133

Claims (1)

1. 201212920 七、申請專利範圍： 1.一種式I化合物 R1

   其中 R1 為 Η、（CrC6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CrC6)-伸烷 基-(C3-C1Q)-環烧基’其中烧基、伸烧基和環烧基可經 氟單或多取代； R2、R10 各自獨立地為 Η、F、Q、Br、CN、（CrQ)-烷基、0-(CrC6)-烷基，其中烷基可經氟單或多取 代； X 為一鍵、-0-、-8-、-80-、-802-、-(：0-、-(€117尺8)-、-CH2-CH2-、-CH20-、-0CH2-、-CH2S-、-SCH2-' -CH2SO- ' -SOCH2- ' -CH2SO2- ' -S02CH2- ' -N(R11)-； B】、B2、B3、B4各自獨立地為-N-或-C(R9)-; R3、R4、R7、R8 各自獨立地為 H、（CrC6)-烷基、（C3_C10)_ 環烷基、（Q-Q)-伸烷基-(C3-C10)-環烷基，其中烷基、 伸烷基和環烷基可經氟單或多取代； 134 2〇121292〇 R9 為 η、F、C卜 Br、I、OH、N〇2、CN、CKCVCd-燒基、（CVQ)-烷基、S02-CH3、S02-NH2、 SOyNHA-Q)-烷基、SCVNKCVCJ-烷基)2、CONH2、 C〇NH(CrC6)-烷基、CONGCVQ)-烷基)2、SF5、 (C^-Cio)·芳基、（C3-Ci〇)-環烧基、4_至12-員雜環，其 中（CrC6)-烷基、（C6-C10)-芳基、（C3-C10)-環烷基、4_ 至 員雜環可經 F、C卜 Br、I、OH、CF3、 燒基、（CrC6)-烷基、SF5單或多取代； 為 Η、（(：「(：6)-烷基、-CO-(CrC6)-烷基； 為 0、1、2 ; 及其生理上相容的鹽類。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 為Η、（Crc6)-烷基、（C3-C6)-環烷基、（CrC6)-伸烷 基-(CrC10)-環烷基，其中烷基、伸烷基和環烷基可經 氟單或多取代； 、R10 各自獨立地為 Η、F、C卜 Br、CN、（CrC6)-燒基、（Hcvcd-烧基，其中烧基可經氟單或多取 代； X 為一鍵、-0-、-S-、-(CR7R8)-; Βι、B2、B3、B4 各自獨立地為-N-或-C(R9)-; 尺3、114、尺7、118各自獨立地為11、((：1-(：6)-烷基、((：3-(：10)-環烧基、（CrC6)-伸烧基-(C3_C10)-環烧基，其中烧基、 伸烷基和環烷基可經氟單或多取代； 135 201212920 R9 為 Η、F、C卜 Br、I、OH、N02、CN、CKCrQ)· 烷基、（Q-C6)-烷基、S02-CH3、S02-NH2、 SOz-N^CrQ)-烷基、S02-N((CrC6)-烷基)2、CONH2、 CONH(CrC6)-烷基、CON((CrC6)-烷基)2、SF5、 (C6-C1Q)-芳基、（C3-C1Q)-環烷基、4-至12-員雜環，其 中（CrC6)-烷基、（C6-C10)-芳基、（C3-C10)-環烷基、4-至 12-員雜環可經 F、a、Br、I、OH、CF3、CKCi-Q)-烷基、（CVQ)-烷基、SF5單或多取代； η 為 0、1 ; 及其生理上相容的鹽類。 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R1為(CVC}烷基，其中烷基可經氟單或多取代； R2 為 Η、F、C卜 Br、CN、（CrC6)_烷基、CKCrCd-烷基，其中烷基可經氟單或多取代； R10 為 Η ; X 為一鍵、-〇-、-S-、-(CR7R8)-; Βι、Β2、Β3、Β4 自獨立i也為_Ν-或-C(R9)-， R3、R4各自獨立地為Η、（CrQ)-烷基； R7、R8各自獨立地為Η、（CrC6)-烷基； R9 為 Η、F、Cb Br、OH、（CrC6)-烷基，其中(CrC6)-烷基可經F單或三取代； η 為 0、1 ; 及其生理上相容的鹽類。 136 201212920 4. 如申請專利範圍第1至3項中一或多項之化合物，其 中 R1為(CVQ)-烷基，其中烷基可經氟單或多取代； R2 為 Η、F、C卜 Br、CN、（CrC6)-烷基、0-(CrC6)- 烷基，其中烷基可經氟單或多取代； R10 為 Η ; X 為一鍵、-Ο-、-S---(CR7R8)-； Β1、Β2、Β3、Β4 各自獨立地為_Ν-或—C(R9)-， R3、R4各自獨立地為Η、（CVQ)-烷基； R7、R8各自獨立地為H、（CrC6)_烷基； R9 為 Η、F、a、Br、OH、（CrC6)-烷基，其中（Q-Q)-烷基可經F單或三取代； η 為 0、1 ; 及其生理上相容的鹽類。 5. 如申請專利範圍第1至4項中一或多項之化合物，係 用作為醫藥品。 6. —種醫藥品，係包含一或多種如申請專利範圍第1至4 項中一或多項之化合物。 7. 如申請專利範圍第6項之醫藥品，其包含至少另一種 活性成份。 8. 如申請專利範圍第7項之醫藥品，其包含一或多種抗 糖尿病藥劑、活性降血糖成份、HMG-CoA還原酶抑制 劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARy促效劑、PPARa促效 劑、PPARa/γ促效劑、PPAR5促效劑、纖維酸(fibrates)、 137 201212920 MTP抑制齊j、膽酸吸收抑制劑、CETp抑制劑、聚合 膽酸吸收劑、LDL受體誘發劑、·τ抑制劑、抗氧 化劑、▲脂蛋白脂解_節劑、Ατρ檸檬酸裂解酶抑制 劑鮫鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白（a)拮抗劑、HM74a 受體促效劑、脂解酶抑制劑、騰島素、雜尿素、雙 胍類:美格替奈類(meglitinides)、嗓唾咬二嗣、葡萄 糖皆酶抑制劑、仙在β細胞之Ατρ•依麟通道之活 性成份、肝醣磷酸酶抑制劑、升糖素受體受體拮抗劑、 葡萄糖激酶活化劑、糖質新生作用抑制劑、果糖_i,6-二磷酸酶抑制劑、葡萄糖轉運體4調節劑、麩胺酸： 果糖-6·磷酸醯胺基轉移酶抑制劑、二肽醯肽酶〗乂抑 制劑、11-β_羥類固醇去氫酶_丨抑制劑、蛋白質酪胺酸 構酸與1Β抑制劑、納依賴葡萄糖轉運體！或2調節 劑、荷爾蒙敏感脂解酶抑制劑、乙醯基_c〇A羧化酶抑 制劑、麟酸稀醇丙酮酸缓基激酶抑制劑、肝糖合成激 酶-3β脂抑制劑、蛋白質激酶cp抑制劑、内皮素_A受 體拮抗劑、ΙκΒ激酶之抑制劑、糖皮質激素受體之調 節劑、CART調節劑、ΝΡΥ促效劑、MC4促效劑、食 慾素受體1拮抗劑、食慾素受體2拮抗劑、H3促效劑、 TNF促效劑、CRF拮抗劑、CRF BP拮抗劑、尿皮質 素(urocortin)促效劑、β3促效劑、CB1受體拮抗劑、 MSH (黑色素細胞刺激激素)促效劑、ccK-Α調節劑、 血清素再吸收抑制劑、混合的血清素能-及正腎上腺素 能化合物、5ΗΤ促效劑、鈴蟾肽促效劑、甘丙肽拮抗 138 201212920 劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH促效劑、 去偶合蛋白2或3調節劑、瘦體素促效劑、D A促效劑、 脂解酶/澱粉酶抑制劑、PPAR調節劑、RXR調節劑或 TR-β-促效劑或安非他命，作為另外的活性成份。 9.如申請專利範圍第7項之醫藥品，其包含美弗明 (metformin)、阿卡波糖(acarb〇se)、格列苯脲 (glibenclamide)、格列美脲(giimepiride)、格列齊特 (gliclazide)、列啥酮(giiqUid〇ne)、°比格列酿） (pioglitazone)、羅格列酮(rosigijtaz〇ne)、依森泰德 (exenatide)、米格列醇(migiit〇i)、偉達格汀 (vildagliptin)、西他格汀(sitagliptin)、瑞格列奈 (repaglmide)、那格列奈(nateglinide)或米格列奈 (mitiglinide)作為另外的活性成份。 1〇·一種如中請專利範圍第1至4項中-或多項之化合物 之用途，其係用於降血糖。 從# τ 5月寻刊罕匕固弟i至4 J 之用途’其係用於治療糖尿病。 12. 一種如f請專利範圍第1至4項中-或多項之化 其ί用於増加胰島素分泌。 .申咬二醫樂品之方法’該醫藥品係包含-或多 ==圍第1至4項中-或多項之化合物， 物轉變為合的載劑混合，並將此 139 201212920 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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