JP2018027088A - Fcレセプター結合親和性およびエフェクター機能の増加を有する抗原結合分子 - Google Patents
Fcレセプター結合親和性およびエフェクター機能の増加を有する抗原結合分子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018027088A JP2018027088A JP2017172375A JP2017172375A JP2018027088A JP 2018027088 A JP2018027088 A JP 2018027088A JP 2017172375 A JP2017172375 A JP 2017172375A JP 2017172375 A JP2017172375 A JP 2017172375A JP 2018027088 A JP2018027088 A JP 2018027088A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- sequence
- binding molecule
- sequence number
- antigen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 235
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims abstract description 164
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims abstract description 164
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims abstract description 164
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 title claims abstract description 108
- 239000012636 effector Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 28
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 105
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 46
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 248
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 178
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 176
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 175
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 96
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 96
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 96
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 90
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 88
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 85
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 68
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 49
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 49
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 45
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 43
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 37
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 32
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 29
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 25
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 25
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 21
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 20
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 20
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 claims description 19
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 claims description 16
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 9
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 6
- 208000037914 B-cell disorder Diseases 0.000 claims description 5
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical group C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 5
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 4
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 102100035361 Cerebellar degeneration-related protein 2 Human genes 0.000 claims 9
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 abstract description 42
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 abstract description 40
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 17
- 239000013598 vector Substances 0.000 abstract description 12
- 101100495232 Homo sapiens MS4A1 gene Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 68
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 53
- 230000006870 function Effects 0.000 description 42
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 39
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 37
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 33
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 30
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 30
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 29
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 29
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 28
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 27
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 27
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 26
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 26
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 23
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 23
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 17
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 17
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 17
- 230000025545 Golgi localization Effects 0.000 description 16
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 16
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 15
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 13
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 12
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 12
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 11
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 10
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 10
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 9
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 9
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 9
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 9
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 9
- 108010083819 mannosyl-oligosaccharide 1,3 - 1,6-alpha-mannosidase Proteins 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 8
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 8
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 8
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 7
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 7
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 7
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 7
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 7
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 6
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 6
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 6
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100022622 Alpha-1,3-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N-acetylglucosaminyltransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 101000972916 Homo sapiens Alpha-1,3-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 5
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 5
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 5
- 230000037453 T cell priming Effects 0.000 description 5
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 5
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 5
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 5
- 230000004041 dendritic cell maturation Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 5
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IZZIWIAOVZOBLF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylic acid Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IZZIWIAOVZOBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 4
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 4
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 4
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 108010060686 dual specificity phosphatase 12 Proteins 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 4
- 238000002873 global sequence alignment Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- -1 imide esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 101150108347 sdhB gene Proteins 0.000 description 4
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 108010019236 Fucosyltransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000006471 Fucosyltransferases Human genes 0.000 description 3
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 3
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 3
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 101000895926 Streptomyces plicatus Endo-beta-N-acetylglucosaminidase H Proteins 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 230000008676 import Effects 0.000 description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 3
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 108010009689 mannosyl-oligosaccharide 1,2-alpha-mannosidase Proteins 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-2,4,6,8,10,14,20-heptaen-18-one Chemical compound CC[C@@]1(O)C(=O)OCC2=CN3Cc4cc5ccccc5nc4C3C=C12 FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N 0.000 description 2
- OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-adamantyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(OC(=O)C(=C)C)C3 OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101001057612 Homo sapiens Dual specificity protein phosphatase 5 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 2
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 2
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 2
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000009833 antibody interaction Effects 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 108010087667 beta-1,4-mannosyl-glycoprotein beta-1,4-N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000049265 human CDR1 Human genes 0.000 description 2
- 102000044888 human CDR2 Human genes 0.000 description 2
- 102000043381 human DUSP5 Human genes 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 230000001400 myeloablative effect Effects 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 238000013389 whole blood assay Methods 0.000 description 2
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IEUUDEWWMRQUDS-UHFFFAOYSA-N (6-azaniumylidene-1,6-dimethoxyhexylidene)azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=N)CCCCC(=N)OC IEUUDEWWMRQUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-7h-purine-6-thione Chemical compound S=C1N(C)C(N)=NC2=C1NC=N2 FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150094949 APRT gene Proteins 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010024223 Adenine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 241000545417 Aleurites Species 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 102100021761 Alpha-mannosidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220600740 Calmodulin-binding transcription activator 1_Q1E_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000701489 Cauliflower mosaic virus Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- UPEZCKBFRMILAV-JNEQICEOSA-N Ecdysone Natural products O=C1[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3C([C@@]4(O)[C@@](C)([C@H]([C@H]([C@@H](O)CCC(O)(C)C)C)CC4)CC3)=C1)C[C@H](O)[C@H](O)C2 UPEZCKBFRMILAV-JNEQICEOSA-N 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018372 Glomerulonephritis membranous Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101150098499 III gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010090665 Mannosyl-Glycoprotein Endo-beta-N-Acetylglucosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 101100261636 Methanothermobacter marburgensis (strain ATCC BAA-927 / DSM 2133 / JCM 14651 / NBRC 100331 / OCM 82 / Marburg) trpB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241001045988 Neogene Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 229940122060 Ornithine decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100038551 Peptide-N(4)-(N-acetyl-beta-glucosaminyl)asparagine amidase Human genes 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101100124346 Photorhabdus laumondii subsp. laumondii (strain DSM 15139 / CIP 105565 / TT01) hisCD gene Proteins 0.000 description 1
- 235000009074 Phytolacca americana Nutrition 0.000 description 1
- 240000007643 Phytolacca americana Species 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 240000003946 Saponaria officinalis Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102220503491 Transmembrane protease serine 9_S30T_mutation Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N ac1mix0p Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1.O([C@H]1[C@]2(OC)C=CC34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- UPEZCKBFRMILAV-UHFFFAOYSA-N alpha-Ecdysone Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(CCC3(C(C(C(O)CCC(C)(C)O)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 UPEZCKBFRMILAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001818 alpha-sarcin Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002823 anti-activator Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001905 anti-neuroblastoma Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 102000023852 carbohydrate binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008400 carbohydrate binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000012085 chronic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229930191339 dianthin Natural products 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- UPEZCKBFRMILAV-JMZLNJERSA-N ecdysone Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@H]([C@H](O)CCC(C)(C)O)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@H]21 UPEZCKBFRMILAV-JMZLNJERSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical class COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 101150106093 gpt gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diamine Chemical compound CCCCCC(N)N SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150113423 hisD gene Proteins 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000000207 lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000008146 mannosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000855 membranous nephropathy Toxicity 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 208000037890 multiple organ injury Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 101150091879 neo gene Proteins 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002818 ornithine decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 108040002068 peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl)asparagine amidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000003156 radioimmunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000008158 rapidly progressive glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 238000002333 serotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N toluene 2,6-diisocyanate Chemical compound CC1=C(N=C=O)C=CC=C1N=C=O RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 101150081616 trpB gene Proteins 0.000 description 1
- 101150111232 trpB-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/1048—Glycosyltransferases (2.4)
- C12N9/1051—Hexosyltransferases (2.4.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
- C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y204/00—Glycosyltransferases (2.4)
- C12Y204/01—Hexosyltransferases (2.4.1)
- C12Y204/01144—Beta-1,4-mannosyl-glycoprotein 4-beta-N-acetylglucosaminyltransferase (2.4.1.144)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/808—Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/866—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving immunoglobulin or antibody fragment, e.g. fab', fab, fv, fc, heavy chain or light chain
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/867—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving immunoglobulin or antibody produced via recombinant dna technology
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
Abstract
【課題】FCレセプター結合親和性およびエフェクター機能の増加を有する抗原結合分子の提供。
【解決手段】本発明は、抗原結合分子(ABM)に関する。特定の実施形態において、本発明は、ヒトCD20に特異的であるキメラ抗体、霊長類化抗体、またはヒト化抗体を含む、組換えモノクローナル抗体に関する。さらに、本発明は、このようなABMをコードする核酸分子、ならびにこのような核酸分子を含むベクターおよび宿主細胞に関する。本発明はさらに、本発明のABMを製造するための方法、および疾患の治療においてこれらのABMを使用する方法に関する。さらに、本発明は、Fcレセプター結合の増加およびエフェクター機能の増加を有する抗体を含む改善された治療特性を有する、グリコシル化の修飾を有するABMに関する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、抗原結合分子(ABM)に関する。特定の実施形態において、本発明は、ヒトCD20に特異的であるキメラ抗体、霊長類化抗体、またはヒト化抗体を含む、組換えモノクローナル抗体に関する。さらに、本発明は、このようなABMをコードする核酸分子、ならびにこのような核酸分子を含むベクターおよび宿主細胞に関する。本発明はさらに、本発明のABMを製造するための方法、および疾患の治療においてこれらのABMを使用する方法に関する。さらに、本発明は、Fcレセプター結合の増加およびエフェクター機能の増加を有する抗体を含む改善された治療特性を有する、グリコシル化の修飾を有するABMに関する。
【選択図】なし
Description
本発明は、抗原結合分子(ABM)に関する。特定の実施形態において、本発明は、ヒトCD20に特異的であるキメラ抗体、霊長類化抗体、またはヒト化抗体を含む、組換えモノクローナル抗体に関する。さらに、本発明は、このようなABMをコードする核酸分子、ならびにこのような核酸分子を含むベクターおよび宿主細胞に関する。本発明はさらに、本発明のABMを製造するための方法、および疾患の治療においてこれらのABMを使用する方法に関する。さらに、本発明は、Fcレセプター結合の増加およびエフェクター機能の増加を有する抗体を含む改善された治療特性を有する、グリコシル化の修飾を有するABMに関する。
免疫系および抗CD20抗体
ヒトを含む脊椎動物の免疫系は、多数の器官および細胞型からなり、これらは、侵入する外来性の微生物(抗原)を正確かつ特異的に認識し、これらに結合し、およびこれらを破壊するように進化してきた。リンパ球は、免疫系の適切な機能のために決定的である。これらの細胞は、胸腺、脾臓、および骨髄(成人)において産生され、そして成人の循環系の中に存在する全体の白血球細胞の約30%を表す。2つの主要なリンパ球の亜集団が存在している。T細胞およびB細胞である。T細胞は細胞媒介性免疫の原因であるのに対して、B細胞は抗体産生(体液性免疫)の原因である。しかし、典型的な免疫応答においては、T細胞およびB細胞は相互依存的に機能する。T細胞は、T細胞レセプターが、抗原提示細胞の表面上の主要組織適合性複合体(「MHC」)糖タンパク質に結合される抗原のフラグメントに結合するときに活性化される;このような活性化は、生物学的メディエーターの放出を引き起こし、これは、分化し、かつその抗原に対する抗体(「免疫グロブリン」)を産生するようにB細胞を刺激する。
ヒトを含む脊椎動物の免疫系は、多数の器官および細胞型からなり、これらは、侵入する外来性の微生物(抗原)を正確かつ特異的に認識し、これらに結合し、およびこれらを破壊するように進化してきた。リンパ球は、免疫系の適切な機能のために決定的である。これらの細胞は、胸腺、脾臓、および骨髄(成人)において産生され、そして成人の循環系の中に存在する全体の白血球細胞の約30%を表す。2つの主要なリンパ球の亜集団が存在している。T細胞およびB細胞である。T細胞は細胞媒介性免疫の原因であるのに対して、B細胞は抗体産生(体液性免疫)の原因である。しかし、典型的な免疫応答においては、T細胞およびB細胞は相互依存的に機能する。T細胞は、T細胞レセプターが、抗原提示細胞の表面上の主要組織適合性複合体(「MHC」)糖タンパク質に結合される抗原のフラグメントに結合するときに活性化される;このような活性化は、生物学的メディエーターの放出を引き起こし、これは、分化し、かつその抗原に対する抗体(「免疫グロブリン」)を産生するようにB細胞を刺激する。
宿主内の各B細胞は、1つの特定の型および特異性の抗体を発現し、そして異なるB細胞は異なる抗原に特異的である抗体を発現する。B細胞増殖および抗体産生は、外来性抗原に対する応答として急上昇し、両方ともが、典型的には、一旦その外来性抗原が中和されると、停止する(または実質的に減少する)。しかし、時折、特定のB細胞の増殖は除去されずに継続し、このような増殖は「B細胞リンパ腫」と呼ばれる癌を生じ得る。
T細胞およびB細胞の両方が、区別および同定のための「マーカー」として利用され得る細胞表面タンパク質を含む。1つのこのようなヒトB細胞マーカーは、「CD20」と呼ばれる、ヒトB細胞リンパ球限定分化抗原Bp35である。CD20は初期前B細胞発生の間に発現され、血漿細胞分化まで残存する。具体的には、CD20分子は、細胞周期の開始および分化のために必要とされる活性化プロセスにおける工程を調節する可能性があり、通常は新生物(「腫瘍」)B細胞上で非常に高いレベルで発現される。CD20細胞は「悪性B細胞」、すなわち、除去されない増殖がB細胞リンパ腫をもたらし得るB細胞上で高レベルで存在するので、CD20表面抗原は、B細胞リンパ腫の「標的化」のための候補として働く潜在能力を有する。
本質的に、このような標的化は次のように一般化され得る。B細胞のCD20表面抗原に特異的である抗体が、例えば、注射によって患者に導入される。これらの抗CD20抗体は、(表面上)正常B細胞と悪性B細胞の両方のCD20細胞表面抗原に特異的に結合する;CD20表面抗原に結合した抗CD20抗体は、新生物B細胞の破壊および枯渇を導き得る。さらに、腫瘍を破壊する潜在能力を有する化学薬剤または放射活性標識が抗CD20抗体に結合体化され得、その結果、この薬剤は、例えば、新生物B細胞に特異的に「送達」される。アプローチとは無関係に、主要な目的は腫瘍を破壊することである。具体的なアプローチは、利用される特定の抗CD20抗体によって決定され、および従って、CD20抗原を標的化するための利用可能なアプローチは、顕著に変化し得る。
結合体化されていないモノクローナル抗体(mAb)は、CD20ポジティブなB細胞の、軽度な、または濾胞性の非ホジキンリンパ腫の治療のためのリツキシマブ(Rituxan(商標);IDEC Pharmaceuticals,San Diego,CA、およびGenentech Inc.,San Francisco,CA)、進行した乳癌の治療のためのトラスツズマブ(Herceptin(商標);Genentech Inc,)(Grillo−Lopez,A.−J.ら、Semin.Oncol 26:66−73(1999);Goldenberg,M.M.,Clin.Ther.21:309−18(1999))、再発した急性骨髄性白血病の治療のためのゲムツズマブ(Mylotarg(商標)、Celltech/Wyeth−Ayerst)、ならびにB細胞慢性リンパ球性白血病の治療のためのアレムツズマブ(CAMPATH(商標)、Millenium Pharmaceuticals/Schering AG)の、米国食品医薬品局の認可によって実証されているように、癌の治療のための有用な医薬であり得る。これらの製品の成功は、それらの効力に依存するのみならず、それらの卓越した安全プロフィールにもまた、依存している(Grillo−Lopez,A.−J.ら、Semin.Oncol.26:66−73(1999);Goldenberg,M.M.,Clin.Ther.21:309−18(1999))。これらの薬物の業績にも関わらず、結合体化されていないmAb治療によって典型的に与えられるものよりもより特異性が高い抗体活性を得ることに現在大きな関心が存在する。マウスモノクローナル抗体である、B−Ly1は、ヒトCD20に特異的であることが知られている別の抗体である(Poppema,S.およびVisser,L.,Biotest Bulletin 3 :131−139(1987))。
多くの研究の結果は、Fc−レセプター依存性メカニズムが腫瘍に対する細胞傷害性抗体の作用に実質的に寄与することを示唆し、そして腫瘍に対する最適な抗体が活性Fcレセプターに優先的に結合し、阻害パートナーFcγRIIBに最小限に結合することを示す(Clynes,R.A.ら、Nature Medicine 6(4):443−446(2000);Kalergis,A.M.およびRavetch,J.V.,J.Exp.Med.195(12):1653−1659(2002年6月)。例えば、少なくとも1つの研究の結果は、FcγRIIIaレセプターが特に抗体治療の効力と強く関連していることを示唆する(Cartron,G.ら、Blood 99(3):754−757(2002年2月))。この研究は、FcγRIIIaについてホモ接合性である患者が、ヘテロ接合性の患者よりも、リツキシマブに対してより良好な応答を有することを示した。著者らは、優れた応答は、FcγRIIIaに対する抗体のインビボ結合により良好に依存し、これは、リンパ腫に対するより良好なADCC活性を生じた(Cartron,G.ら、Blood 99(3):754−757(2002年2月))。
CD20表面抗原を標的化するための種々の試みが報告されている。報告によると、ネズミ(マウス)モノクローナル抗体1F5(抗CD20抗体)が、連続的な静脈内注入によってB細胞リンパ腫患者に投与された。報告によると、循環している腫瘍細胞を枯渇させるためには、極度に高いレベル(>2グラム)の1F5が必要であり、そして結果は「一過性」であった。Pressら、「Monoclonal Antibody 1F5(Anti−CD20)Serotherapy of Human B−Cell Lymphomas.」Blood 69/2:584−591(1987)。このアプローチに伴う潜在的な問題は、非ヒトモノクローナル抗体(例えば、マウスモノクローナル抗体)が、典型的には、ヒトエフェクター機能を欠いていること、すなわち、これらは、とりわけ、補体依存性溶解を媒介することができないか、または抗体依存性細胞傷害性もしくはFcレセプター媒介性食作用を通してヒト標的細胞を溶解することができない。さらに、非ヒトモノクローナル抗体は、ヒト宿主によって、外来性タンパク質として認識され得る;それゆえに、このような外来性抗体の反復注射は、有害な過敏性反応をもたらす免疫応答の導入をもたらし得る。マウスベースのモノクローナル抗体については、これは、しばしば、ヒト抗マウス抗体応答、すなわち「HAMA」応答と呼ばれる。さらに、これらの「外来性」抗体は、宿主の免疫系によって攻撃され得、その結果、これらは、事実上、これらが標的部位に到達する前に中和される。
B細胞の障害の治療において有効であるマウスモノクローナル抗体の能力を改善する際の別の報告されているアプローチは、放射性標識または毒素が腫瘍部位に局在するように、抗体に放射性標識または毒素を結合体化することであった。例えば、上記に言及された1F5抗体は、ヨウ素−131(「131I」)で標識され、報告によれば、2名の患者において生物分布について評価された。Eary,J.F.ら、「Imaging and Treatment of B−Cell Lymphoma」J.Nuc.Med.31/8:1257−1268(1990)を参照のこと;Press,O.W.ら、「Treatment of Refractory Non−Hodgkin’s Lymphoma with Radiolabeled MB−1(Anti−CD37)Antibody」J.Clin.Onc.7/8:1027−1038(1989)(131I−標識されたIF−5で治療された1名の患者が「部分的応答」を達成したことの指摘);Goldenberg,D.M.ら、「Targeting,Dosimetry and Radioimmunotherapy of B−Cell Lymphomas with Iodine−131−Labeled LL2 Monoclonal Antibody」J.Clin.Onc.9/4:548−564(1991)(複数注射を受けた8名の患者のうちの3名がHAMA応答を発生したことを報告する);Appelbaum,F.R.「Radiolabeled Monoclonal Antibodies in the Treatment of Non−Hodgkin’s Lymphoma」Hem./Onc. Clinics of N.A.5/5:1013−1025(1991)(概説記事);Press,O.W.ら「Radiolabeled−Antibody Therapy of B−Cell Lymphoma with Autologous Bone Marrow Support.」New England J.Med.329/17:1219−1223(1993)(ヨウ素−131標識された抗CD20抗体IF5およびBl);およびKaminski,M.G.ら「Radioimmunotherapy of B−Cell Lymphoma with 131I Anti−B1(Anti−CD20)Antibody」.New England J.Med.329/7(1993)(ヨウ素−131 標識された抗CD20抗体B1;本明細書中以後では「Kaminski」)もまた参照のこと。毒素(すなわち、ドキソルビシンまたはマイトマイシンCなどの抗体)もまた、抗体に結合体化されてきた。例えば、PCT出願公開WO 92/07466(1992年5月14日公開)を参照のこと。
2つまたはそれ以上の異なる種(例えば、マウスおよびヒト)からの抗体の部分を含むキメラ抗体は、「結合体化」抗体に対する代替として開発された。例えば、Liu,A.Y.ら、「Production of a Mouse−Human Chimeric Monoclonal Antibody to CD20 with Potent Fc−Dependent Biologic Activity」J.Immun.139/10:3521−3526(1987)は、CD20抗原に対して指向されるマウス/ヒトキメラ抗体を記載している。PCT公開番号WO 88/04936もまた参照されたい。例えば、キメラ抗CD20抗体であるリツキシマブ(RITUXAN(登録商標))は、非ホジキンリンパ腫の治療のために認可されている。
B細胞リンパ腫の発現が与えられると、この抗原は、このようなリンパ腫の「標的化」のための候補として働き得る。本質的に、このような標的化は以下のように一般化され得る。B細胞上のCD20表面抗原に特異的な抗体が患者に投与される。これらの抗CD−20抗体は、(表面上)正常B細胞と悪性B細胞の両方のCD20細胞表面抗原に特異的に結合し、細胞表面上のCD20に結合した抗CD20抗体は、腫瘍形成性B細胞の破壊および枯渇を生じる。さらに、化学薬剤、細胞毒素または放射活性標識が、直接的または間接的に抗CD20抗体に結合体化され得、その結果、この薬剤は、CD20抗原を発現するB細胞に選択的に「送達」される。これらの両方のアプローチを用いると、主要な目的は腫瘍を破壊することである。具体的なアプローチは、利用される特定の抗CD20抗体に依存する。従って、CD20抗原を標的化するための種々なアプローチは、顕著に変化し得ることは明らかである。
リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))抗体は、ヒトCD20抗原に対して指向される、遺伝子操作されたキメラヒトγマウス定常ドメインを含有するモノクローナル抗体である。このキメラ抗体はヒトγ1定常ドメインを含み、名称「C2B8」によって、IDEC Pharmaceuticals Corporationに譲渡された、1998年4月17日に発行された米国特許第5,736,137号(Andersenら)において同定される。RITUXAN(登録商標)は、再発した、または屈折性の軽度の、または濾胞性の、CD20ポジティブの、B細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者の治療のために認可される。作用のメカニズムのインビトロ研究は、RITUXAN(登録商標)がヒト補体依存性細胞毒性(CDC)を示すことを示した(Reffら、Blood 83(2):435−445(1994))。さらに、これは、抗体依存性細胞毒性を測定するアッセイ(ADCC)において有意な活性を示す。RITUXAN(登録商標)は、チミジン取り込みアッセイにおける抗増殖性活性、およびアポトーシスを直接的に誘導する限定的な能力を有することが示されたのに対して、CD20抗体はそうではない(Maloneyら、Blood 88(10):637a(1996))。
抗体グリコシル化
オリゴサッカリド成分は、物理的安定性、プロテアーゼ攻撃に対する抵抗性、免疫系との相互作用、薬物動態学、および特異的生物学的活性を含む、治療用糖タンパク質の効力に関連する特性に有意に影響を与える。このような特性は、オリゴサッカリドの存在または非存在に依存するのみならず、オリゴサッカリドの特異的構造にもまた依存する可能性がある。オリゴサッカリド構造と糖タンパク質機能との間のある程度の一般化がなされ得る。例えば、特定のオリゴサッカリド構造は、特異的炭水化物結合タンパク質との相互作用を通して血流からの糖タンパク質の急速なクリアランスを媒介するが、他の構造は、抗体によって結合され得、そして望ましくない免疫反応を誘発し得る(Jenkinsら、Nature Biotechnol.14:975−81(1996))
オリゴサッカリド成分は、物理的安定性、プロテアーゼ攻撃に対する抵抗性、免疫系との相互作用、薬物動態学、および特異的生物学的活性を含む、治療用糖タンパク質の効力に関連する特性に有意に影響を与える。このような特性は、オリゴサッカリドの存在または非存在に依存するのみならず、オリゴサッカリドの特異的構造にもまた依存する可能性がある。オリゴサッカリド構造と糖タンパク質機能との間のある程度の一般化がなされ得る。例えば、特定のオリゴサッカリド構造は、特異的炭水化物結合タンパク質との相互作用を通して血流からの糖タンパク質の急速なクリアランスを媒介するが、他の構造は、抗体によって結合され得、そして望ましくない免疫反応を誘発し得る(Jenkinsら、Nature Biotechnol.14:975−81(1996))
哺乳動物細胞は、ヒト適用のための大部分の適合性の型においてタンパク質をグリコシル化するそれらの能力に起因して、治療用糖タンパク質の産生のための好ましい宿主である(Cummingら、Glycobiology1:115−30(1991);Jenkinsら、Nature Biotechnol.14:975−81(1996))。細菌は非常にまれに、タンパク質、ならびに酵母、糸状菌、昆虫、および植物細胞などの一般的な宿主の同様の他の型をグリコシル化し、血流からの迅速なクリアランス、望ましくない免疫相互作用、およびある特定の場合においては、減少した生物学的活性と関連したグリコシレーションパターンを生じる。哺乳動物細胞の間で、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞は、過去20年間の間に最も一般的に使用されてきた。適切なグリコシル化パターンを与えることに加えて、これらの細胞は、遺伝的に安定な、高度に生産的なクローン性細胞系の一貫した生成を可能にする。これらは、無血清培地を使用する単純なバイオリアクター中で高密度で培養され得、安全かつ再生可能なバイオプロセスの開発を可能にする。他の一般的に使用される動物細胞には、ベビーハムスター腎臓(BHK)細胞、NS0−およびSP2/0−マウス骨髄腫細胞が含まれる。より最近では、トランスジェニック動物からの産生もまた試験されてきた(Jenkinsら、Nature Biotechnol.14:975−81(1996))。
全ての抗体は、重鎖定常領域の保存性位置に糖質構造を含み、各アイソタイプがN連結糖質構造の独特のアレイを有し、これはタンパク質のアセンブリー、分泌または機能的な活性に様々に影響を与える(Wright,A.およびMorrison,S.L.Trends Biotech.15:26−32(1997))。結合したN連結糖質の構造は、プロセシングの程度に依存して顕著に変化し、高マンノース、多分枝ならびに二アンテナ状複合体オリゴサッカリドを含み得る(Wright,A.およびMorrison,S.L.Trends Biotech.15:26−32(1997))。典型的には、特定のグリコシル化部位に結合されたコアオリゴサッカリド構造の均質でないプロセシングが存在し、その結果、モノクローナル抗体さえもが複数の糖型で存在する。同様に、抗体のグリコシル化における主要な違いは細胞系間で起こり、そしてマイナーな違いさえもが異なる培養条件下で増殖された所定の細胞系について見られることが示されてきた(Lifely,M.R.ら、Glycobiology 5(8):813−22(1995))。
単純な製造プロセスを維持しながら、かつ有意な、望ましくない副作用を回避しながら、効力の大きな増加を得るための1つの方法は、Umana,P.ら、Nature Biotechnol.17:176−180(1999)および米国特許第6,602,684号(これらの内容はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)において記載されるような、それらのオリゴサッカリドを操作することによってモノクローナル抗体の天然の、細胞媒介性エフェクター機能を増強することである。癌免疫治療において最も一般的に使用される抗体であるIgG1型抗体は、各CH2ドメイン中のAsn297において保存性N連結型グリコシル化部位を有する糖タンパク質である。Asn297に結合された2つの複合体二アンテナ状オリゴサッカリドは、CH2ドメイン間に包埋されて、ポリペプチドバックボーンとの広範な接触を形成しており、それらの存在は、抗体が、抗体依存的細胞傷害性(ADCC)などのエフェクター機能を媒介するために必須である(Lifely,M.R.ら、Glycobiology 5:813−822(1995);Jefferis,R.ら、Immunol Rev.163:59−76(1998);Wright,A.およびMorrison、S.L.Trends Biotechnol.15:26−32(1997))。
以前に本発明者らは、チャイニーズハムスター卵巣細胞における、二分枝オリゴサッカリドの形成を触媒するグリコシルトランスフェラーゼである、β(1,4)−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ III(「GnTIII」)の過剰発現が、操作されたCHO細胞によって産生される抗神経芽細胞腫キメラモノクローナル抗体(chCE7)のインビトロADCC活性を増加させることを示した(Umana,P.ら、Nature Biotechnol.17:176−180(1999);および国際公開番号WO 99/54342を参照のこと、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる)。抗体chCE7は、結合体化されていないmAbの大きなクラスに属し、これは、高い腫瘍親和性および特異性を有するが、GnTIII酵素を欠く標準的な工業用細胞系において産生される場合には、効力が小さすぎて臨床的には有用でない(Umana,P.ら、Nature Biotechnol.17:176−180(1999))。この研究は、ADCC活性の大きな増加が、GnTIIIを発現するために抗体産生細胞を操作することによって得られ得、これはまた、二分枝でフコシル化されていないオリゴサッカリドを含む、定常領域(Fc)結合した二分枝性オリゴサッカリドの割合の増加を、天然に存在する抗体において見いだされるレベルよりも上に導くことを最初に示した。
ヒトを含むがこれに限定されない霊長類におけるB細胞リンパ腫の治療のためにCD20抗原を標的化する、増強された治療アプローチについての必要性が残っている。
B−Ly1抗体の結合特異性を有し、かつFcレセプター結合親和性およびエフェクター機能を増強するように糖付加操作された抗原結合分子(ABM)の驚異的な治療的潜在能力を認識したので、本発明者らは、このようなABMを産生するための方法を開発した。とりわけ、本発明は、組換えの、キメラ抗体またはそのキメラフラグメント産生する工程を含む。これらのABMの効力は、抗体Fc領域のグリコシル化プロフィールを操作することによってさらに増強される。
従って、1つの態様において、本発明は、(a)配列番号5、配列番号6および配列番号7(CDR VH-1)からなる群より選択される配列;(b)配列番号21、配列番号22および配列番号23(CDR VH-2)からなる群より選択される配列;ならびに配列番号24を含む単離されたポリヌクレオチドに向けられる。別の態様において、本発明は、配列番号8、配列番号9および配列番号10(CDR VL)を含む単離されたポリヌクレオチドに向けられる。1つの実施形態において、これらのポリヌクレオチドは融合ポリペプチドをコードする。
さらなる態様において、本発明は、配列番号2を含む単離されたポリヌクレオチドに向けられる。別の態様において、本発明は、配列番号4を含む単離されたポリヌクレオチドに向けられる。さらなる態様において、本発明は、配列番号29;配列番号31;配列番号33;配列番号35;配列番号37;配列番号39;配列番号41;配列番号43;配列番号45;配列番号47;配列番号49;配列番号51;配列番号53;配列番号55;配列番号57;配列番号59;配列番号61;配列番号63;配列番号65;配列番号67;配列番号69;および配列番号71からなる群より選択される配列を含む単離されたポリヌクレオチドに向けられる。別の態様において、本発明は、配列番号75を含む単離されたポリヌクレオチドに向けられる。1つの実施形態において、このようなポリヌクレオチドは融合ポリペプチドをコードする。
本発明はさらに、配列番号2に対して少なくとも80%の同一性を有する配列を含む単離されたポリヌクレオチドに向けられ、ここで、この単離されたポリヌクレオチドは融合ポリペプチドをコードする。さらなる態様において、本発明は、配列番号4に対して少なくとも80%の同一性を有する配列を含む単離されたポリヌクレオチドに向けられ、ここで、この単離されたポリヌクレオチドは融合ポリペプチドをコードする。本発明はさらに、配列番号29;配列番号31;配列番号33;配列番号35;配列番号37;配列番号39;配列番号41;配列番号43;配列番号45;配列番号47;配列番号49;配列番号51;配列番号53;配列番号55;配列番号57;配列番号59;配列番号61;配列番号63;配列番号65;配列番号67;配列番号69;および配列番号71からなる群より選択される配列に対して少なくとも80%の同一性を有する配列を含む単離されたポリヌクレオチドに向けられ、ここで、この単離されたポリヌクレオチドは融合ポリペプチドをコードする。さらなる態様において、本発明は、配列番号75に対して少なくとも80%の同一性を有する配列を含む単離されたポリヌクレオチドに向けられ、ここで、この単離されたポリヌクレオチドは融合ポリペプチドをコードする。
本発明はさらに、配列番号11(全体の重鎖)を含むポリヌクレオチド、または配列番号11に対して80%、85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有するポリヌクレオチドに向けられる。本発明はまた、配列番号12(全体の軽鎖)を含むポリヌクレオチド、または配列番号12に対して80%、85%、90%、95%、もしくは99%の同一性を有するポリヌクレオチドに向けられる。
本発明はまた、配列番号1の配列を有するキメラポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドに向けられる。1つの実施形態において、このポリヌクレオチドは、配列番号1の配列を有するポリペプチドをコードする配列;およびマウス以外の種由来の、抗体Fc領域の配列を有するポリペプチドをコードする配列、またはそのフラグメントを含む。本発明はまた、配列番号30;配列番号32;配列番号34;配列番号36;配列番号38;配列番号40;配列番号42;配列番号44;配列番号46;配列番号48;配列番号50;配列番号52;配列番号54;配列番号56:配列番号58;配列番号60;配列番号62;配列番号64;配列番号66;配列番号68;配列番号70;および配列番号72からなる群より選択される配列を有するキメラポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドに向けられる。1つの実施形態において、このポリヌクレオチドは、配列番号30;配列番号32;配列番号34;配列番号36;配列番号38;配列番号40;配列番号42;配列番号44;配列番号46;配列番号48;配列番号50;配列番号52;配列番号54;配列番号56:配列番号58;配列番号60;配列番号62;配列番号64;配列番号66;配列番号68;配列番号70;および配列番号72からなる群より選択される配列を有するポリペプチドをコードする配列;ならびにマウス以外の種由来の、抗体Fc領域の配列を有するポリペプチドをコードする配列、またはそのフラグメントを含む。
なお別の態様において、本発明は、配列番号3の配列を有するキメラポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドに向けられる。1つの実施形態において、このポリヌクレオチドは、配列番号3の配列を有するポリペプチドをコードする配列;およびマウス以外の種由来の、抗体Fc領域の配列を有するポリペプチドをコードする配列、またはそのフラグメントを含む。なお別の態様において、本発明は、配列番号76の配列を有するキメラポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドに向けられる。1つの実施形態において、このポリヌクレオチドは、配列番号76の配列を有するポリペプチドをコードする配列;およびマウス以外の種由来の、抗体Fc領域の配列を有するポリペプチドをコードする配列、またはそのフラグメントを含む。
本発明はまた、マウスB−Ly1抗体のVH領域を有するポリペプチドまたはその機能的改変体をコードする配列、およびマウス以外の種由来の、抗体Fc領域の配列を有するポリペプチドをコードする配列またはそのフラグメントを含む単離されたポリヌクレオチドに向けられる。別の態様において、本発明は、マウスB−Ly1抗体のVL領域を有するポリペプチドまたはその機能的改変体をコードする配列、およびマウス以外の種由来の、抗体Fc領域の配列を有するポリペプチドをコードする配列またはそのフラグメントを含む単離されたポリヌクレオチドに向けられる。
本発明はさらに、上記の単離されたポリヌクレオチドのいずれかを含む発現ベクター、およびこのような発現ベクターを含む宿主細胞に向けられる。さらなる態様において、本発明は、上記の単離されたポリヌクレオチドのいずれかを含む宿主細胞に向けられる。
1つの態様において、本発明は、(a)配列番号15、配列番号16および配列番号17からなる群より選択される配列(CDR VH-1);(b)配列番号25、配列番号26および配列番号27からなる群より選択される配列(CDR VH-2);ならびに配列番号28を含む単離されたポリペプチドに向けられ、ここで、このポリペプチドは融合ポリペプチドである。別の態様において、本発明は、配列番号18、配列番号19および配列番号20を含む単離されたポリペプチドに向けられ、ここで、このポリペプチドは融合ポリペプチドである。
本発明はまた、配列番号1の配列もしくはその改変体を含むキメラポリペプチドまたはその改変体に向けられる。本発明はさらに、配列番号3の配列を含むキメラポリペプチドまたはその改変体に向けられる。1つの実施形態において、これらのポリペプチドのいずれか1つが、ヒトFc領域をさらに含む。本発明はまた、配列番号30;配列番号32;配列番号34;配列番号36;配列番号38;配列番号40;配列番号42;配列番号44;配列番号46;配列番号48;配列番号50;配列番号52;配列番号54;配列番号56:配列番号58;配列番号60;配列番号62;配列番号64;配列番号66;配列番号68;配列番号70;および配列番号72からなる群より選択される配列を含むキメラポリペプチド、またはその改変体に向けられる。本発明はさらに、配列番号76の配列を含むキメラポリペプチドまたはその改変体に向けられる。1つの実施形態において、これらのポリペプチドのいずれか1つが、ヒトFc領域をさらに含む。
別の態様において、本発明は、マウスB−Ly1抗体に由来する配列および異種ポリペプチドに由来する配列を含むポリペプチド、ならびにこのようなポリペプチドを含む抗原結合分子に向けられる。1つの実施形態において、この抗原結合分子は抗体である。好ましい実施形態において、この抗体はキメラである。別の好ましい実施形態において、この抗体はヒト化または霊長類化されている。
さらなる態様において、本発明は、配列番号13を含む単離されたポリペプチドまたはその改変体に向けられる。別の態様において、本発明は、配列番号14を含む単離されたポリペプチドに向けられる。
別の態様において、本発明はABMに向けられ、これは、CD20への結合についてマウスB−Ly1抗体と競合することが可能であり、かつこれはキメラである。1つの実施形態において、このABMは抗体またはそのフラグメントである。さらなる実施形態において、このABMは、配列番号1;配列番号30;配列番号32;配列番号34;配列番号36;配列番号38;配列番号40;配列番号42;配列番号44;配列番号46;配列番号48;配列番号50;配列番号52;配列番号54;配列番号56:配列番号58;配列番号60;配列番号62;配列番号64;配列番号66;配列番号68;配列番号70;および配列番号72からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するVH領域を含む組換え抗体である。別の実施形態において、このABMは、配列番号3および配列番号76からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するVL領域を含む組換え抗体である。さらなる実施形態において、このABMは霊長類化されている組換え抗体である。なおさらなる実施形態において、このABMはヒト化されている組換え抗体である。別の実施形態において、このABMはヒトFc領域を含む組換え抗体である。さらなる実施形態において、上記に議論されたABMのいずれかは、毒素または放射性標識などの部分に結合体化されてもよい。
本発明はさらに、本発明のABMに関し、このABMは修飾オリゴサッカリドを有する。1つの実施形態において、この修飾オリゴサッカリドは、非修飾オリゴサッカリドと比較した場合に、フコシル化の減少を有する。他の実施形態において、この修飾オリゴサッカリドはハイブリッドまたは複合体である。さらなる実施形態において、このABMは、この分子のFc領域におけるフコシル化されていないオリゴサッカリド、または二分枝でフコシル化されていないオリゴサッカリド割合の増加を有する。1つの実施形態において、二分枝でフコシル化されていないオリゴサッカリドはハイブリッドである。さらなる実施形態において、二分枝でフコシル化されていないオリゴサッカリドは複合体である。1つの実施形態において、このポリペプチドのFc領域における少なくとも20%のオリゴサッカリドがフコシル化されていないか、または二分枝でフコシル化されていない。より好ましい実施形態において、少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、または75%またはそれ以上のオリゴサッカリドがフコシル化されていないか、または二分枝でフコシル化されていない。
本発明はさらに、上記で議論したABMのいずれかをコードするポリヌクレオチド、ならびにこのようなポリヌクレオチドを含む発現ベクターおよび細胞に関する。
本発明はさらに、CD20に結合することについてマウスB−Ly1抗体と競合することが可能であるABMを産生する方法に関し、ここで、このABMはキメラであり;この方法は、(a)本発明のABMをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、ABMをコードするこのポリヌクレオチドの発現を可能にする条件下で、培地中で培養する工程;および(b)得られる培養液からこのABMを回収する工程を含む。
別の態様において、本発明は、本発明のABMを含む薬学的組成物に関する。この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはそれらの組み合わせをさらに含んでもよいことが意図される。
さらなる態様において、本発明は、B細胞枯渇によって治療可能である疾患を治療する方法に関する。この方法は、その必要があるヒト被験体に本発明のABMの治療有効量を投与する工程を含む。好ましい実施形態において、この疾患は、キメラ抗体またはキメラ抗体のフラグメントであるABMを投与することによって治療される。
なお別の態様において、本発明は、宿主細胞によって産生されるFc領域におけるオリゴサッカリドを修飾するために十分な量で、GnTIII活性を有するポリペプチドをコードする少なくとも1種の核酸を発現するように操作された宿主細胞に関し、ここで、ABMはCD20に結合することについてマウスB−Ly1抗体と競合することが可能であり、ここで、ABMはキメラである。1つの実施形態において、GnTIII活性を有するポリペプチドは融合ポリペプチドである。別の実施形態において、宿主細胞によって産生されるABMは抗体または抗体フラグメントである。さらなる実施形態において、このABMは、ヒトIgGのFc領域に対して等価である領域を含む。
本発明はまた、相補性決定領域についての少なくとも特異性決定残基を含む、マウスB−Ly1抗体、またはその改変体もしくは短縮型の少なくとも1つの相補性決定領域を含む単離されたポリヌクレオチドに向けられ、ここで、この単離されたポリヌクレオチドは融合ポリペプチドをコードする。好ましくは、このような単離されたポリヌクレオチドは、抗原結合分子である融合ポリペプチドをコードする。1つの実施形態において、このポリヌクレオチドは、3つの相補性決定領域の各々についての少なくとも特異性決定残基を含む、マウスB−Ly1抗体、またはその改変体もしくは短縮型の3つの相補性決定領域を含む。別の実施形態において、このポリヌクレオチドは、キメラ(例えば、ヒト化)抗体の軽鎖または重鎖の全体の可変領域をコードする。本発明はさらに、このようなポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドに向けられる。
別の実施形態において、本発明は、相補性決定領域についての少なくとも特異性決定残基を含む、マウスB−Ly1抗体、またはその改変体もしくは短縮型の少なくとも1つの相補性決定領域を含み、および異種ポリペプチドに由来する配列を含む単離された抗原組み合わせ分子に向けられる。1つの実施形態において、この抗原結合分子は、3つの相補性決定領域の各々についての少なくとも特異性決定残基を含む、マウスB−Ly1抗体、またはその改変体もしくは短縮型の3つの相補性決定領域を含む。別の態様において、この抗原結合分子は抗体の軽鎖または重鎖の可変領域を含む。1つの特に有用な実施形態において、抗原結合分子は、キメラ抗体、例えば、ヒト化抗体である。本発明はまた、このような抗原結合分子を作製する方法、およびB細胞リンパ腫を含む疾患の治療におけるこのような抗原結合分子の使用に向けられる。
本発明は、なお強力なアポトーシスの能力を保持しながらII型抗CD20抗体がADCCなどのエフェクター機能の増加を有するように操作された最初の知られている例である。従って、本発明は、捜査の結果として、およびアポトーシスを誘導する実質的な能力の喪失を伴わずに、ADCCの増加を有する操作されたII型抗CD20抗体に向けられる。1つの実施形態において、II型抗CD20抗体は、Fc領域におけるグリコシル化のパターンの変化を有するように操作されている。特定の実施形態において、グリコシル化の変化には、Fc領域における二分枝複合体残基のレベルの増加が含まれる。別の特定の実施形態において、グリコシル化の変化には、Fc領域におけるフコース残基のレベルの減少が含まれる。別の実施形態において、II型抗CD20抗体はポリペプチド操作を受けている。本発明はさらに、このような操作されたII型抗体を作製する方法、およびB細胞リンパ腫を含む、種々のB細胞障害の治療においてこのような抗体を使用する方法に向けられる。
本発明の宿主細胞は、CHO細胞、BHK細胞、NSO細胞、SP2/0細胞、YO骨髄腫細胞、P3X63マウス骨髄腫細胞、PER細胞、PER.C6細胞またはハイブリドーマ細胞を含むがこれらに限定されない群より選択されてもよい。1つの実施形態において、本発明の宿主細胞は、マウスB−Ly1抗体のVL領域またはその改変体をコードするポリヌクレオチド、およびヒト免疫グロブリンのFc領域に等価である領域をコードする配列を含むトランスフェクトされたポリヌクレオチドをさらに含む。別の実施形態において、本発明の宿主細胞は、マウスB−Ly1抗体のVH領域またはその改変体をコードするポリヌクレオチド、およびヒト免疫グロブリンのFc領域に等価である領域をコードする配列を含むトランスフェクトされたポリヌクレオチドをさらに含む。
さらなる態様において、本発明は、そのオリゴサッカリドの修飾の結果として、Fcレセプター結合親和性の増加および/またはエフェクター機能の増加を示すABMを産生する宿主細胞に向けられる。1つの実施形態において、結合親和性の増加は、Fcレセプター、特にFcγAレセプターへのものである。本明細書で意図されるエフェクター機能は、Fc媒介性細胞傷害性;NK細胞への結合の増加;マクロファージへの結合の増加;多形核細胞への結合の増加;単球への結合の増加;直接的シグナル伝達誘導性アポトーシスの増加;樹状細胞成熟の増加;およびT細胞プライミングの増加を含むがこれらに限定されない群より選択されてもよい。
さらなる実施形態において、本発明の宿主細胞は、構成的プロモーターエレメントに作動可能に連結された、GnTIII活性を有するポリペプチドをコードする少なくとも1つの核酸を含む。
別の態様において、本発明は、宿主細胞におけるABMを産生するための方法に向けられ、この方法は、(a)このABMの産生を可能にし、かつこのABMのFc領域上に存在するオリゴサッカリドの修飾を可能にする条件下で、GnTIII活性を有する融合ポリペプチドをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを発現するように操作された宿主細胞を培養する工程;および(b)このABMを単離する工程を含み、ここで、このABMは、CD20に結合することについて、マウスB−Ly1抗体と競合することが可能であり、そしてこのABMはキメラである。1つの実施形態において、GnTIII活性を有するポリペプチドは、好ましくは、GnTIIIの触媒ドメイン、ならびにマンノシダーゼIIの局在化ドメイン、β(1,2)−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼI(「GnTI」)の局在化ドメイン、マンノシダーゼIの局在化ドメイン、β(1,2)−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼII(「GnTII」)の局在化ドメイン、およびα1−6コアフコシルトランスフェラーゼの局在化ドメインからなる群より選択される異種ゴルジ存在性ポリペプチドのゴルジ局在化ドメインを含む誘導ポリペプチドである。好ましくは、このゴルジ局在化ドメインは、マンノシダーゼIIまたはGnTI由来である。
さらなる態様において、本発明は、本発明の少なくとも1つの核酸または発現ベクターを宿主細胞に導入する工程を含む、宿主細胞によって産生される抗CD20 ABMのグリコシル化プロフィールを修飾するための方法に向けられる。1つの実施形態において、このABMは、好ましくはIgGのFc領域を含む抗体またはそのフラグメントである。代替的には、このポリペプチドは、ヒトIgGのFc領域に等価である領域を含む融合タンパク質である。
1つの態様において、本発明は、CD20に結合することについてマウスB−Ly1抗体と競合することが可能であり、かつフコシル化の減少を有する組換えキメラ抗体、またはそのフラグメントに関する。
別の態様において、本発明は、GnTIII活性を有し、かつ異種ゴルジ存在性ポリペプチドのゴルジ局在化ドメインを含む融合ポリペプチドを使用することによって、本発明の組換え抗体またはそのフラグメントのグリコシル化を修飾する方法に向けられる。1つの実施形態において、本発明の融合ポリペプチドはGnTIIIの触媒ドメインを含む。別の態様において、このゴルジ局在化ドメインは、マンノシダーゼIIの局在化ドメイン、GnTIの局在化ドメイン、マンノシダーゼIの局在化ドメイン、GnTIIの局在化ドメイン、およびα1−6コアフコシルトランスフェラーゼの局在化ドメインからなる群より選択される。好ましくは、このゴルジ局在化ドメインは、マンノシダーゼIIまたはGnTI由来である。
1つの実施形態において、本発明の方法は、修飾オリゴサッカリドを有する、組換えキメラ抗体またはそのフラグメントを産生することに向けられ、ここで、この修飾オリゴサッカリドは、非修飾オリゴサッカリドと比較した場合に、フコシル化の減少を有する。本発明に従うと、これらの修飾オリゴサッカリドはハイブリッドまたは複合体であってもよい。別の実施形態において、本発明の方法は、ポリペプチドのFc領域における二分枝でフコシル化されていないオリゴサッカリドの割合の増加を有する、組換えキメラ抗体またはそのフラグメントを産生することに向けられる。1つの実施形態において、二分枝でフコシル化されていないオリゴサッカリドはハイブリッドである。別の実施形態において、二分枝でフコシル化されていないオリゴサッカリドは複合体である。さらなる実施形態において、本発明の方法は、ポリペプチドのFc領域において少なくとも20%の二分枝でフコシル化されていないオリゴサッカリドを有する組換えキメラ抗体またはそのフラグメントを産生することに向けられる。好ましい実施形態において、ポリペプチドのFc領域における少なくとも30%のオリゴサッカリドが二分枝でフコシル化されていない。別の好ましい実施形態において、ポリペプチドのFc領域における少なくとも35%のオリゴサッカリドが二分枝でフコシル化されていない。
さらなる態様において、本発明は、そのオリゴサッカリドの修飾の結果として、Fcレセプター結合親和性の増加および/またはエフェクター機能の増加を示す、組換えキメラ抗体またはそのフラグメントに向けられる。1つの実施形態において、結合親和性の増加は、Fc活性化レセプターへのものである。さらなる実施形態において、FcレセプターはFcγ活性化レセプター、特にFcγRIIIAレセプターである。本明細書で意図されるエフェクター機能は、Fc媒介性細胞傷害性;NK細胞への結合の増加;マクロファージへの結合の増加;多形核細胞への結合の増加;単球への結合の増加;直接的シグナル伝達誘導性アポトーシスの増加;樹状細胞成熟の増加;およびT細胞プライミングの増加を含むがこれらに限定されない群より選択されてもよい。
別の態様において、本発明は、本発明の方法のいずれかによって産生されるエフェクター機能の増加を有するように操作された、マウスB−Ly1抗体の結合特異性を有し、かつFc領域を含む組換え抗体キメラフラグメントに向けられる。
別の態様において、本発明は、配列番号1の配列を有するポリペプチド、ならびに免疫グロブリンのFc領域と等価であり、かつ本発明の方法のいずれかによって産生されるエフェクター機能の増加を有するように操作された領域を含む融合タンパク質に向けられる。
別の態様において、本発明は、配列番号3の配列を有するポリペプチド、ならびに免疫グロブリンのFc領域と等価であり、かつ本発明の方法のいずれかによって産生されるエフェクター機能の増加を有するように操作された領域を含む融合タンパク質に向けられる。
1つの態様において、本発明は、本発明の方法のいずれかによって産生される組換えキメラ抗体および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物に向けられる。別の態様において、本発明は、本発明の方法のいずれかによって産生される組換えキメラ抗体フラグメントおよび薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物に向けられる。別の態様において、本発明は、本発明の方法のいずれかによって産生される融合タンパク質および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物に向けられる。
本発明はさらに、その必要があるヒト被験体に、本発明の方法のいずれかによって産生される組換えキメラ抗体またはそのフラグメントの治療有効量を投与する工程を含む、B細胞枯渇によって治療可能である疾患を治療する方法に向けられる。
本明細書で使用される用語は、以下のように他に定義されない限り、当分野において一般的に使用されている用語である。
本明細書で使用される場合、用語、抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体および多特異性(例えば、二特異性)抗体を含む全体の抗体分子、ならびにFc領域を有しかつ結合特異性を保持している抗体フラグメント、および免疫グロブリンのFc領域に等価である領域を含みかつ結合特異性を保持している融合タンパク質を含むことが意図される。ヒト化抗体、霊長類化抗体、およびキメラ抗体もまた含まれる。
本明細書で使用される場合、用語、Fc領域は、IgG重鎖のC末端領域をいうことが意図される。IgG重鎖のFc領域の境界はわずかに異なる可能性があるが、ヒトIgG重鎖Fc領域は、Cys226位のアミノ酸残基からカルボキシル末端までに広がると通常定義される。
本明細書で使用される場合、用語、免疫グロブリンのFc領域に等価である領域は、免疫グロブリンのFc領域の天然に存在する対立遺伝子改変体、ならびに置換、付加、または欠失を生じるが、免疫グロブリンがエフェクター機能を媒介する能力(抗体依存的な細胞傷害性)を実質的に減少しない変化を有する改変体を含むことが意図される。例えば、1つ以上のアミノ酸が、免疫グロブリンのFc領域のN末端またはC末端から、生物学的機能の実質的な損失を伴うことなく、欠失され得る。このような改変体は、活性に対して最小限の効果を有するように、当分野において公知である一般的規則に従って選択され得る(例えば、Bowie,J.U.ら、Science 247:1306−10(1990)を参照のこと)。
本明細書で使用される場合、用語、抗原結合分子とは、その最も広い意味において、抗原決定基を特異的に結合する分子をいう。より詳細には、CD20を結合する抗原結合分子は、一般的にはCD20と呼ばれる、ヒトBリンパ球に制限された分化抗原Bp35として典型的には意味される、35,000ダルトンの細胞表面非グリコシル化リンタンパク質に特異的に結合する分子である。「特異的に結合する」によって、結合が抗原について選択的であり、かつ望ましくないまたは非特異的な相互作用から区別され得ることが意味される。
本明細書で使用される場合、用語、融合物またはキメラは、ABMなどのポリペプチドに関連して使用される場合、異なる種からの抗体の部分などの2つ以上の異種ポリペプチドに由来するアミノ酸配列を含むポリペプチドをいう。キメラABMについては、例えば、非抗原結合成分が、チンパンジーおよびヒトなどの霊長類を含む広範な種々の種に由来されてもよい。キメラABMの定常領域は、最も好ましくは、天然のヒト抗体の定常領域と実質的に同一であり;キメラ抗体の可変領域は、最も好ましくは、マウスB−Ly1可変領域のアミノ酸配列を有する組換え抗CD−20抗体のそれと同一である。ヒト化抗体は、特に好ましい融合抗体またはキメラ抗体の型である。
本明細書で使用される場合、「GnTIII活性」を有するポリペプチドとは、N連結オリゴサッカリドのトリマンノシルコアのβ連結マンノシドへのβ−1−4結合におけるN−アセチルグルコサミン(GlcNAc)残基の付加を触媒することができるポリペプチドをいう。これは、特定の生物学的アッセイにおいて測定した場合に、用量依存性を伴ってまたは伴わずに、国際生化学分子生物学連合の命名委員会に従うβ−1,4−マンノシル−糖タンパク質4−β−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ(EC2.4.1.144)としても知られている、β(1,4)−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIIIの活性に類似しているが、同一である必要はない酵素活性を示す融合ポリペプチドを含む。用量依存性が存在する場合において、これは、GnTIIIのそれと同一である必要はないが、むしろ、GnTIIIと比較して、所定の活性における用量依存性に実質的に類似する(すなわち、候補ポリペプチドは、GnTIIIと比較して、より高い活性または約25分の1以下、および好ましくは、約10分の1以下の活性、および最も好ましくは、約3分の1以下の活性を示す)。
本明細書で使用される場合、用語、改変体(またはアナログ)とは、例えば、組換えDDNA技術を使用して作製された、アミノ酸の挿入、欠失、および置換によって、本発明の特に列挙されるポリペプチドとは異なるポリペプチドをいう。本発明のABMの改変体には、キメラ抗原結合分子、霊長類化抗原結合分子、またはヒト化抗原結合分子が含まれ、ここで、1個または数個のアミノ酸残基が、抗原(例えば、CD20)結合親和性には実質的に影響を与えないような様式で、置換、付加、および/または欠失によって修飾されている。どのアミノ酸残基が目的の活性を消滅させることなく置換、付加、または欠失され得るかを決定する際の手引きは、特定のポリペプチドの配列を同種ペプチドの配列と比較すること、および高い相同性の領域(保存性領域)において行われるアミノ酸配列変化の数を最小化することによって、またはコンセンサス配列でアミノ酸配列を置換することによって見いだされ得る。
代替的には、これらの同じかまたは類似のポリペプチドをコードする組換え改変体は、遺伝コードの「冗長性」を利用することによって、合成または選択されてもよい。種々の制限部位を生じるサイレント変化などの種々のコドン置換が、プラスミドもしくはウイルスベクターへのクローニングまたは特定の原核系もしくは真核系における発現を最適化するために導入されてもよい。ポリヌクレオチド配列における変異は、ポリペプチド、またはポリペプチドの任意の部分の特性を修飾するために、リガンド結合親和性、鎖間親和性、または分解/代謝回転速度などの特性を変化させるために、そのポリペプチドに付加された他のペプチドのドメインにおいて反映され得る。
好ましくは、アミノ酸「置換」は、1つのアミノ酸を、類似の構造および/または化学的特性を有する別のアミノ酸で置換すること、すなわち、保存性アミノ酸置換の結果である。「保存性」アミノ酸置換は、関与する残基の極性、電荷、溶解性、疎水性、親水性、および/または両親媒性の性質に基づいて行われ得る。例えば、非極性(疎水性)アミノ酸には、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、およびメチオニンが含まれ;極性中性アミノ酸には、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、およびグルタミンが含まれ;正電荷を有する(塩基性)アミノ酸には、アルギニン、リジン、およびヒスチジンが含まれ;ならびに負電荷を有するアミノ酸には、アスパラギン酸およびグルタミン酸が含まれる。「挿入」または「欠失」は、好ましくは、約1〜20アミノ酸、より好ましくは1〜10アミノ酸の範囲である。許容されるバリエーションは、組換えDNA技術を使用して、および活性について得られる組換え改変体をアッセイして、ポリペプチド分子中のアミノ酸の挿入、欠失、または置換を体系的に作製することによって、実験的に決定され得る。
本明細書で使用される場合、用語、ヒト化は、親の分子の抗原結合特性を保持するかまたは実質的に保持するが、ヒトにおいて免疫原性が低い非ヒト抗原結合分子、例えば、マウス抗体に由来する抗原結合分子をいうために使用される。これは、(a)キメラ抗体を生成するためにヒト定常領域に全体の非ヒト可変ドメインを移植する工程、(b)決定的なフレームワーク残基(例えば、良好な抗原結合親和性または抗体機能を保持するために重要であるもの)の保持を伴うかもしくは伴わない、ヒトフレームワークおよび定常領域に非ヒトCDRのみを移植する工程、または(c)全体の非ヒト可変ドメインを移植するが、これらの表面残基の置換によってヒト様部分で「覆う」工程を含む種々の方法によって達成され得る。このような方法は、Jonesら、Morrisonら、Proc.Natl.Acad.Sci.,81:6851−6855(1984);MorrisonおよびOi、Adv.Immunol.,44:65−92(1988);Verhoeyenら、Science,239:1534−1536(1988);Padlan,Molec.Immun.,28:489−498(1991);Padlan,Molec.Immun.,31(3):169−217(1994)において開示されており、これらの全ては、それらの全体が本明細書に参照として組み込まれる。一般的に、3つの相補性決定領域、すなわちCDR(CDR1、CDR2およびCDR3)が、抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメインの各々に存在し、これらは、抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメインの各々において4つのフレームワークサブ領域(すわわち、FR1、FR2、FR3、およびFR4)によって隣接されている。FR1−CDR1−FR2−CDR2−FR3−CDR3−FR4。ヒト化抗体の議論は、とりわけ、米国特許第6,632,927号および米国出願公開第2003/0175269号に見いだされ得、これらの両方は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
同様に、本明細書で使用される場合、用語、霊長類化は、親の分子の抗原結合特性を保持するかまたは実質的に保持するが、霊長類において免疫原性が低い非霊長類抗原結合分子、例えば、マウス抗体に由来する抗原結合分子をいうために使用される。
当分野において使用され、および/または受容される1つの用語の2つ以上の定義が存在する場合には、本明細書で使用される用語の定義は、明白に反対のことが言及されない限り、全てのこのような意味を含むことが意図される。特定の例は、重鎖と軽鎖の両方のポリペプチドの可変領域中に見いだされる不連続抗原組み合わせ部位を説明するための用語「相補性決定領域」(「CDR」)の使用である。この特定の領域は、Kabatら、U.S.Dept.of Health and Human Services,「Sequences of Proteins of Immunological Interest」(1983)およびChothiaら、J.Mol.Biol.196:901−917(1987)によって記載されており、これらは参照により本明細書に援用され、ここでこの定義は、互いに対して比較した場合に、アミノ酸残基の重複またはサブセットを含む。それにも関わらず、抗体またはその改変体のCDRをいうためのいずれの定義の適用も、本明細書で定義され、および使用される用語の範囲内にあることが意図される。上記に引用した参考文献の各々によって定義されたCDRを含む適切なアミノ酸残基は、比較として表1において以下に記載される。特定のCDRを含む正確な残基の番号は、CDRの配列およびサイズに依存して変化する。当業者は、抗体の可変領域のアミノ酸配列が与えられると、どの残基が特定のCDRを含むかを慣用的に決定することができる。
Kabatらはまた、任意の抗体に適用可能である可変ドメイン配列についての番号付けを定義した。当業者は、配列それ自体を超えたいかなる実験データにも頼ることなく、任意の可変ドメインに「Kabat番号付け」のこのシステムを明白に割り当てることができる。本明細書で使用される場合、「Kabat番号付け」とは、Kabatら、U.S.Dept.of Health and Human Services,「Sequence of Proteins of Immunological Interest」(1983)によって示される番号付けシステムをいう。他に特定されない限り、ABM中の特定のアミノ酸残基の位置の番号付けはKabat番号付けシステムに従う。配列表の配列(すなわち、配列番号1〜配列番号78)は、Kabat番号付けシステムに従って番号付けされていない。
本発明の参照ヌクレオチド配列に対して、少なくとも、例えば、95%「同一である」ヌクレオチド配列を有する核酸またはヌクレオチドによって、ポリヌクレオチド配列が参照ヌクレオチド配列の各100ヌクレオチドあたり5個までの点変異を含んでもよいこと以外は、このポリヌクレオチドのヌクレオチド配列は参照配列と同一であることが意図される。換言すれば、参照ヌクレオチド配列に対して少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを得るために、参照配列中の5%までのヌクレオチドが欠失されるかもしくは別のヌクレオチドで置換されてもよく、または参照配列中の全ヌクレオチドの5%までの数のヌクレオチドが参照ヌクレオチドに挿入されてもよい。問い合わせ配列は、図24または図25のいずれかに示される全体の配列であってもよい。
実際問題として、任意の特定の核酸分子またはポリペプチドが、本発明のヌクレオチド配列またはポリペプチド配列に対して、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるか否かは、公知のコンピュータプログラムを使用して慣用的に決定され得る。グローバル配列アラインメントとも呼ばれる、問い合わせ配列(本発明の配列)と対象配列との間の最良の全体の一致を決定するための好ましい方法は、Brutlagら、Comp.App.Biosci.6:237−245(1990)のアルゴリズムに基づくFASTDBコンピュータプログラムを使用して決定され得る。配列アラインメントにおいては、問い合わせ配列および対象配列は両方ともDNA配列である。RNA配列は、UをTに変換することによって比較され得る。このグローバル配列アラインメントの結果は同一性パーセントである。同一性パーセントを計算するためにDNA配列のFASTDBアラインメントにおいて使用される好ましいパラメーターは以下である。マトリックス=単一、k−タプル=4、ミスマッチペナルティー=1、結合ペナルティー=30、ランダム化グループ長=0、カットオフスコア=1、ギャップペナルティー=5、ギャップサイズペナルティー0.05、ウィンドウサイズ=500または対象ヌクレオチド配列の長さのどちらか短い方。
内部の欠失のためではなく、5’欠失または3’欠失のために対象配列が問い合わせ配列よりも短い場合、手動の補正が結果に対して行わなければならない。これは、FASTDBプログラムが、同一性パーセントを計算する場合に、対象配列の5’および3’短縮を計算に入れないからである。5’末端または3’末端で短縮されている対象配列については、問い合わせ配列と比較して、同一性パーセントは、問い合わせ配列の全体の塩基のパーセントとして一致/アラインしない、対象配列の5’および3’である問い合わせ配列の塩基の数を計算することによって補正される。ヌクレオチドが一致/アラインされるか否かは、FASTDB配列アラインメントの結果によって決定される。次いで、このパーセンテージが、同一性パーセントから減算され、特定のパラメーターを使用して上記のFASTDBプログラムによって計算されて、最終的な同一性パーセントスコアに到達する。この補正されたスコアは、本発明の目的のために使用されるものである。問い合わせ配列と一致/アラインしない、FASTDBアラインメントによって示されるような、対象配列の5’塩基および3’塩基の外側の塩基のみが、同一性パーセントスコアを手動で調整する目的のために計算される。
例えば、90塩基の対象配列が、同一性パーセントを決定するために100塩基の問い合わせ配列とアラインされる。欠失は対象配列の5’末端で起こり、それゆえに、FASTDBアラインメントは、5’末端における最初の10塩基の一致/アラインメントを示さない。この10個の対合しない塩基は配列の10%を表し(一致しない5’末端および3’末端の数/問い合わせ配列における塩基の総数)、従って、10%が、FASTDBプログラムによって計算されたパーセント同一性スコアから減算される。残りの90塩基が完全に一致するならば、最終的な同一性パーセントは90%である。別の例において、90塩基の対象配列が100塩基の問い合わせ配列と比較される。今回は欠失が内部欠失であり、その結果、問い合わせと一致/アラインしない、対象の5’末端または3’末端上の塩基は存在しない。この場合、FASTDBによって計算された同一性パーセントは手動で補正されない。再度、問い合わせ配列と一致/アラインしない対象配列の塩基の5’および3’のみが、手動で補正される。他の手動の補正は、本発明の目的のためには行われない。
本発明の問い合わせアミノ酸配列に対して、少なくとも、例えば、95%「同一である」アミノ酸配列を有するポリペプチドによって、対象のポリペプチドのアミノ酸配列が、対象のポリペプチド配列が問い合わせアミノ酸配列の各100アミノ酸あたりに5個までのアミノ酸の変化を含んでもよいこと以外は、問い合わせ配列と同一であることが意図される。換言すれば、問い合わせヌクレオチド配列に対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを得るために、対象配列中の5%までのアミノ酸残基が挿入、欠失、または別のアミノ酸で置換されてもよい。参照配列のこれらの変化は、参照アミノ酸配列のアミノ末端もしくはカルボキシ末端の位置で、または参照配列中の残基間に個々に、もしくは参照配列中の1つ以上の連続する基においてのいずれかで散在して、これらの末端間の任意の位置に存在してもよい。
実際問題として、任意の特定のポリペプチドが、参照ポリペプチドに対して、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるか否かは、公知のコンピュータプログラムを使用して慣用的に決定され得る。グローバル配列アラインメントとも呼ばれる、問い合わせ配列(本発明の配列)と対象配列との間の最良の全体の一致を決定するための好ましい方法は、Brutlagら、Comp.App.Biosci.6:237−245(1990)のアルゴリズムに基づくFASTDBコンピュータプログラムを使用して決定され得る。配列アラインメントにおいては、問い合わせ配列および対象配列は両方ともヌクレオチド配列であるか、または両方ともアミノ酸配列であるかのいずれかである。このグローバル配列アラインメントの結果は同一性パーセントである。FASTDBアミノ酸アラインメントにおいて使用される好ましいパラメーターは以下である。マトリックス=PAM 0、k−タプル=2、ミスマッチペナルティー=1、結合ペナルティー=20、ランダム化グループ長=0、カットオフスコア=1、ウィンドウサイズ=配列長、ギャップペナルティー=5、ギャップサイズペナルティー0.05、ウィンドウサイズ=500または対象アミノ酸配列の長さのどちらか短い方。
内部の欠失のためではなく、N末端欠失またはC末端欠失のために対象配列が問い合わせ配列よりも短い場合、手動の補正が結果に対して行わなければならない。これは、FASTDBプログラムが、全体同一性パーセントを計算する場合に、対象配列のN末端およびC末端短縮を計算に入れないからである。N末端またはC末端で短縮されている対象配列については、問い合わせ配列と比較して、同一性パーセントは、問い合わせ配列の全体の塩基のパーセントとして、対応する対象の残基と一致/アラインしない、対象配列のN末端およびC末端である問い合わせ配列の塩基の数を計算することによって補正される。残基が一致/アラインされるか否かは、FASTDB配列アラインメントの結果によって決定される。次いで、このパーセンテージが、同一性パーセントから減算され、特定のパラメーターを使用して上記のFASTDBプログラムによって計算されて、最終的な同一性パーセントスコアに到達する。この最終的な同一性パーセントスコアが、本発明の目的のために使用されるものである。問い合わせ配列と一致/アラインしない、対象配列のN末端およびC末端への残基のみが、同一性パーセントスコアを手動で調整する目的のためのものと見なされる。すなわち、対象配列の最も遠いN末端およびC末端の残基の外側の位置の問い合わせ残基のみである。
例えば、90アミノ酸残基の対象配列が、同一性パーセントを決定するために100残基の問い合わせ配列とアラインされる。欠失は対象配列のN末端で起こり、それゆえに、FASTDBアラインメントは、N末端における最初の10残基の一致/アラインメントを示さない。この10個の対合しない残基は配列の10%を表し(一致しないN末端およびC末端の数/問い合わせ配列における残基の総数)、従って、10%が、FASTDBプログラムによって計算されたパーセント同一性スコアから減算される。残りの90残基が完全に一致するならば、最終的な同一性パーセントは90%である。別の例において、90残基の対象配列が100残基の問い合わせ配列と比較される。今回は欠失が内部欠失であり、その結果、問い合わせと一致/アラインしない、対象配列のN末端またはC末端上の残基は存在しない。この場合、FASTDBによって計算された同一性パーセントは手動で補正されない。再度、FASTDBによって示されるような、問い合わせ配列と一致/アラインしない、対象配列の残基のN末端およびC末端のみが手動で補正される。他の手動の補正は、本発明の目的のためには行われない。
本明細書で使用される場合、本発明の核酸配列に「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」核酸とは、50%ホルムアミド、5×SSC(750mM NaCl、75mM クエン酸ナトリウム)、50mM リン酸ナトリウム(pH 7.6)、5×Denhardt’s溶液、10% 硫酸デキストラン、および20μg/ml 変性剪断サケ精子DNAを含む溶液中、42℃での一晩インキュベーション、続いて0.1×SSC中、65℃での洗浄でハイブリダイズするポリヌクレオチドをいう。
本明細書で使用される場合、用語、ゴルジ局在化ドメインとは、ゴルジ複合体中での局在化においてポリペプチドを固定するための原因である、ゴルジ存在性ポリペプチドのアミノ酸配列をいう。一般的に、局在化ドメインは、酵素のアミノ末端「テール」を含む。
本明細書で使用される場合、用語、エフェクター機能とは、抗体のFc領域(ネイティブ配列のFc領域またはアミノ酸配列改変体のFc領域)に起因し得る生物学的活性をいう。抗体エフェクター機能の例には、Fcレセプター結合親和性、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)、抗体依存性細胞食作用(ADCP)、サイトカイン分泌、抗原提示細胞による免疫複合体媒介性の抗原取り込み、細胞表面レセプターのダウンレギュレーションなどが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語、操作する、操作された、操作すること、およびグリコシル化操作は、天然に存在するポリペプチドまたは組換えポリペプチドまたはそのフラグメントのグリコシル化パターンの任意の操作を含むと見なされる。グリコシル化操作には、細胞中で発現される糖タンパク質のグリコシル化の変化を達成するためのオリゴサッカリド合成経路の遺伝子操作を含む、細胞のグリコシル化機構の代謝的操作を含む。さらに、グリコシル化操作は、グリコシル化に対する変異および細胞環境の効果を含む。
本明細書で使用される場合、用語、宿主細胞は、本発明のポリペプチドおよび抗原結合分子を生成するために操作され得る任意の種の細胞系を網羅する。1つの実施形態において、宿主細胞は、修飾糖タンパク質を有する抗原結合分子の産生を可能にするように操作される。好ましい実施形態において、抗原結合分子は、抗体、抗体フラグメント、または融合タンパク質である。特定の実施形態において、宿主細胞は、GnTIII活性を有する1つ以上のポリペプチドのレベルの増加を発現するようにさらに操作されている。宿主細胞には、培養細胞、例えば、哺乳動物培養細胞、ほんの少し例を挙げれば、例えば、CHO細胞、BHK細胞、NS0細胞、SP2/0細胞、YO骨髄腫細胞、P3X63マウス骨髄腫細胞、PER細胞、PER.C6細胞、またはハイブリドーマ細胞など、酵母細胞、昆虫細胞、および植物細胞が含まれるが、トランスジェニック動物、トランスジェニック植物、または培養した植物もしくは動物の組織中に含まれる細胞もまた含まれる。
本明細書で使用される場合、用語、Fc媒介性細胞傷害性は、抗体依存性細胞傷害性およびヒトFc領域を含む可溶性Fc融合タンパク質によって媒介される細胞傷害性を含む。これは「ヒト免疫エフェクター細胞」による「抗体標的化細胞」の溶解に導く免疫メカニズムである。ここで:
ヒト免疫エフェクター細胞は、それらが抗体またはFc融合タンパク質のFc領域にそれを通して結合する、それらの表面上のFcレセプターを表示し、およびエフェクター機能を実行する白血球の集団である。このような集団には、末梢血単球細胞(PBMC)および/またはナチュラルキラー(NK)細胞が含まれ得るがこれらに限定されない。
抗体標的化細胞は、抗体またはFc融合タンパク質によって結合される細胞である。抗体またはFc融合タンパク質は、Fc領域に対してN末端であるタンパク質部分を通して標的細胞に結合する。
本明細書で使用される場合、用語、Fc媒介性細胞傷害性の増加は、標的細胞を取り囲む培地中で、上記に定義されたFc媒介性細胞傷害性のメカニズムによって、所定の時間内に、所定の抗体もしくFc融合タンパク質の濃度で溶解される「抗体標的化細胞」の数の増加、および/またはFc媒介性細胞傷害性のメカニズムによって、所定の時間内に、所定の数の「抗体標的化細胞」の溶解を達成するために必要とされる、標的細胞を取り囲む培地中の抗体もしくはFc融合タンパク質の濃度の減少のいずれかとして定義される。Fc媒介性細胞傷害性の増加は、当業者に公知である、同じ標準的な産生、精製、製剤、および保存の方法を使用して、同じ型の宿主細胞によって産生される、同じ型の抗体またはFc融合タンパク質によって媒介される細胞傷害性に比例するが、これは、本明細書に記載される方法によって、グリコシルトランスフェラーゼGnTIIIを発現するように操作された宿主細胞によって産生されなかった。
抗体依存性細胞傷害性(ADCC)を有する抗体によって、当業者に公知である任意の適切な方法によって決定されるような、ADCCの増加を有する抗体が意味され、この用語は本明細書で定義される通りのものである。1つの受容されるインビトロADCCアッセイは以下の通りである。
1)このアッセイは、抗体の抗原結合領域によって認識される標的抗原を発現することが知られている標的細胞を使用する;
2)このアッセイは、エフェクター細胞として、ランダムに選択された健常ドナーの血液から単離されたヒト末梢血単球細胞(PBMC)を使用する;
3)このアッセイは以下のプロトコールに従って使用される。
i)PBMCを、標準的な密度遠心分離手順を使用して単離し、RPMI細胞培養培地中、5×106細胞/mlで懸濁する;
ii)標的細胞を、90%よりも高い生存度を有する指数増殖期から、標準的な培養方法によって増殖させ、RPMI細胞培養培地中で洗浄し、100マイクロキュリーの51Crで標識し、細胞培養培地で2回洗浄し、そして105細胞/mlの密度で細胞培養培地中に再懸濁する;
iii)100マイクロリットルの上記の最終的な標的細胞懸濁物を、96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに移す;
iv)抗体を、細胞培養培地中で4000ng/mlから0.04ng/mlまで段階希釈し、得られる抗体溶液の50マイクロリットルを96ウェルマイクロタイタープレート中の標的細胞に加えて、上記の全体の濃度範囲を網羅する種々抗体濃度を3連で試験する;
v)最大放出(MR)コントロールのために、標識された標的細胞を含む、プレート中の3つのさらなるウェルは、抗体溶液(上記の要点iv)の代わりに、50マイクロリットルの2%(V/V)非イオン性界面活性剤(Nonidet,Sigma,St.Louis)の水溶液を受容する;
vi)自発性放出(SR)コントロールのために、標識された標的細胞を含む、プレート中の3つのさらなるウェルに、抗体溶液(上記の要点iv)の代わりに、50マイクロリットルのRPMI細胞培養培地を受容する;
vii)次いで、96ウェルマイクロタイタープレートを、50×gで1分間遠心分離し、そして1時間4℃でインキュベートする;
viii)50マイクロリットルのPBMC懸濁液(上記の要点i)を各ウェルに加えて25:1のエフェクター:標的細胞比を生じ、そしてプレートをインキュベーター中、5% CO2大気、37℃下に4時間配置する;
ix)各ウェルからの無細胞上清を収集し、実験的に放出された放射能をガンマカウンターを使用して定量する;
x)特異的溶解のパーセンテージを、計算式(ER−MR)/(MR−SR)×100に従って各抗体について計算し、ここで、ERは抗体濃度について定量された平均放射能(上記の要点ixを参照のこと)であり、MRはMRコントロール(上記の要点vを参照のこと)についての定量された平均放射能(上記の要点ixを参照のこと)であり、そしてSRはSRコントロール(上記の要点viを参照のこと)についての定量された平均放射能(上記の要点ixを参照のこと)である;
4)「ADCCの増加」は、上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの増加、および/または上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの半分を達成するために必要とされる抗体の濃度の減少のいずれかとして定義される。ADCCの増加は、上記のアッセイを用いて測定される、当業者に公知である同じ標準的な産生、精製、製剤、および保存の方法を使用して、同じ型の宿主細胞によって産生される、同じ型の抗体によって媒介されるADCCに比例するが、これは、GnTIIIを過剰発現するように操作された宿主細胞によって産生されなかった。
1)このアッセイは、抗体の抗原結合領域によって認識される標的抗原を発現することが知られている標的細胞を使用する;
2)このアッセイは、エフェクター細胞として、ランダムに選択された健常ドナーの血液から単離されたヒト末梢血単球細胞(PBMC)を使用する;
3)このアッセイは以下のプロトコールに従って使用される。
i)PBMCを、標準的な密度遠心分離手順を使用して単離し、RPMI細胞培養培地中、5×106細胞/mlで懸濁する;
ii)標的細胞を、90%よりも高い生存度を有する指数増殖期から、標準的な培養方法によって増殖させ、RPMI細胞培養培地中で洗浄し、100マイクロキュリーの51Crで標識し、細胞培養培地で2回洗浄し、そして105細胞/mlの密度で細胞培養培地中に再懸濁する;
iii)100マイクロリットルの上記の最終的な標的細胞懸濁物を、96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに移す;
iv)抗体を、細胞培養培地中で4000ng/mlから0.04ng/mlまで段階希釈し、得られる抗体溶液の50マイクロリットルを96ウェルマイクロタイタープレート中の標的細胞に加えて、上記の全体の濃度範囲を網羅する種々抗体濃度を3連で試験する;
v)最大放出(MR)コントロールのために、標識された標的細胞を含む、プレート中の3つのさらなるウェルは、抗体溶液(上記の要点iv)の代わりに、50マイクロリットルの2%(V/V)非イオン性界面活性剤(Nonidet,Sigma,St.Louis)の水溶液を受容する;
vi)自発性放出(SR)コントロールのために、標識された標的細胞を含む、プレート中の3つのさらなるウェルに、抗体溶液(上記の要点iv)の代わりに、50マイクロリットルのRPMI細胞培養培地を受容する;
vii)次いで、96ウェルマイクロタイタープレートを、50×gで1分間遠心分離し、そして1時間4℃でインキュベートする;
viii)50マイクロリットルのPBMC懸濁液(上記の要点i)を各ウェルに加えて25:1のエフェクター:標的細胞比を生じ、そしてプレートをインキュベーター中、5% CO2大気、37℃下に4時間配置する;
ix)各ウェルからの無細胞上清を収集し、実験的に放出された放射能をガンマカウンターを使用して定量する;
x)特異的溶解のパーセンテージを、計算式(ER−MR)/(MR−SR)×100に従って各抗体について計算し、ここで、ERは抗体濃度について定量された平均放射能(上記の要点ixを参照のこと)であり、MRはMRコントロール(上記の要点vを参照のこと)についての定量された平均放射能(上記の要点ixを参照のこと)であり、そしてSRはSRコントロール(上記の要点viを参照のこと)についての定量された平均放射能(上記の要点ixを参照のこと)である;
4)「ADCCの増加」は、上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの増加、および/または上記の試験された抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの半分を達成するために必要とされる抗体の濃度の減少のいずれかとして定義される。ADCCの増加は、上記のアッセイを用いて測定される、当業者に公知である同じ標準的な産生、精製、製剤、および保存の方法を使用して、同じ型の宿主細胞によって産生される、同じ型の抗体によって媒介されるADCCに比例するが、これは、GnTIIIを過剰発現するように操作された宿主細胞によって産生されなかった。
1つの態様において、本発明は、マウスB−ly1抗体の結合特異性を有する抗原結合分子、およびそれらのエフェクター機能がグリコシル化の変化によって増強され得るという発見に関する。1つの実施形態において、抗原結合分子はキメラ抗体である。好ましい実施形態において、本発明は、図7に示されるCDRを含むキメラ抗体またはそのフラグメントに向けられる。詳細には、好ましい実施形態において、本発明は、(a)配列番号5、配列番号6および配列番号7からなる群より選択される配列(CDR VH-1);ならびに(b)配列番号21、配列番号22および配列番号23からなる群より選択される配列(CDR VH-2);ならびに配列番号24を含む単離されたポリヌクレオチドに向けられる。別の好ましい実施形態において、本発明は、配列番号8、配列番号9および配列番号10を含む単離されたポリヌクレオチド(CDR VL)に向けられる。1つの実施形態において、任意のこれらのポリヌクレオチドは誘導ポリペプチドをコードする。
別の実施形態において、抗原結合分子は、図1に示されるマウスB−Ly1抗体のVHドメインまたはその改変体;および非マウスポリペプチドを含む。別の好ましい実施形態において、本発明は、図2に示されるマウスB−Ly1抗体のVLドメインまたはその改変体;および非マウスポリペプチドを含む抗原結合分子に向けられる。
別の態様において、本発明は、BLy−1の1つ以上の短縮型CDRを含む抗原結合分子に向けられる。このような短縮型CDRは、最小限、所定のCDRについての特異性を決定するアミノ酸残基を含む。「特異性を決定する残基」は、抗原との相互作用に直接的に関与する残基を意味する。一般的に、所定のCDRにおける残基の約5分の1から3分の1のみが抗原への結合に関与する。特定のCDRにおける特異性決定残基は、例えば、三次元モデリングからの原子間接触の計算およびPadlanら、FASEB J.9(1):133−139(1995)(この内容はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)に従って、所定の残基の位置における配列の変動性の決定によって同定され得る。
従って、本発明はまた、マウスB−Ly1抗体の少なくとも1つの相補性決定領域を含む単離されたポリヌクレオチド、または少なくともこの相補性決定領域についての特異性決定残基を含むその改変体もしくは短縮型に向けられ、ここで、この単離されたポリヌクレオチドは誘導ポリペプチドをコードする。好ましくは、このような単離されたポリヌクレオチドは、抗原結合分子である融合ポリペプチドをコードする。1つの実施形態において、このポリヌクレオチドは、マウスB−Ly1抗体の3つの相補性決定領域、または少なくともこの3つの相補性決定領域の各々についての特異性決定残基を含むその改変体もしくは短縮型を含む。別の実施形態において、ポリヌクレオチドはキメラ(例えば、ヒト化)抗体の軽鎖または重鎖の全体の可変領域をコードする。本発明はさらに、このようなポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドに向けられる。
別の実施形態において、本発明は、マウスB−Ly1抗体の少なくとも1つの相補性決定領域、または少なくともこの相補性決定領域についての特異性決定残基を含むその改変体もしくは短縮型を含み、および異種ポリペプチドに由来する配列を含む、抗原組み合わせ分子に向けられる。1つの実施形態において、この抗原結合分子は、マウスB−Ly1抗体の3つの相補性決定領域、またはこの3つの相補性決定領域の各々についての少なくとも特異性決定残基を含む、その改変体もしくは短縮型を含む。別の態様において、この抗原結合分子は、抗体の軽鎖または重鎖の可変領域を含む。1つの特に有効な実施形態において、抗原結合分子は、キメラ、例えば、ヒト化抗体である。本発明はまた、このような抗原結合分子を作製する方法、およびB細胞リンパ腫を含む疾患の治療におけるその抗原結合分子の使用に向けられる。
抗体依存性細胞傷害性(ADCC)、補体依存性細胞傷害性(CDC)、および増殖の停止またはアポトーシスの誘導を含むいくつかのメカニズムが、抗CD20抗体の治療的効力に関与していることが知られている。例えば、実験的な証拠の大部分は、リツキシマブがCDCアッセイおよびADCCアッセイによって測定される従来的なエフェクターメカニズムを通して作用することを示す。同様に、インビボでのリツキシマブに対する異なるリンパ腫細胞の耐性は、インビボでのCDCに対するそれらの感受性の関数であることが示されてきた。対照的に、治療的使用のために認可された別の抗体のインビボでの作用の様式、B1は、補体とナチュラルキラー(NK)細胞の活性のどちらも必要としない。むしろ、インビボでのB1の効力は、強力なアポトーシスを誘導するその能力に起因する。
一般的に、抗CD20モノクローナル抗体は、リンパ腫細胞を根絶する際のそれらの作用のメカニズムに基づいて、2つの別個のカテゴリーに分類される。I型抗CD20抗体は、主として標的細胞を殺傷させるのに対して、II型抗体は、異なるメカニズム、主としてアポトーシスによって作用する。リツキシマブおよび1F5は、I型抗CD20抗体の例であり、一方B1はII型抗体の例である。例えば、Cragg,M.S.およびGlennie,M.J.,Blood 103(7):2738−2743(2004年4月);Teeling,J.L.ら、Blood 104(6):1793−1800(2004年9月)を参照のこと。これらの全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、強力なアポトーシス能力をなお保持しながら、II型抗CD20抗体がADCCなどのエフェクター機能の増加を有するように操作されている最初の知られた例である。従って、本発明は、この操作の結果としてADCCの増加を有し、かつアポトーシスを誘導する実質的な能力の損失を伴わない、操作されたII型抗CD20抗体に向けられる。1つの実施形態において、II型抗CD20抗体は、Fc領域におけるグリコシル化のパターンの変化を有するように操作されている。特定の実施形態において、グリコシル化の変化は、Fc領域における二分枝複合体残基のレベルの増加を含む。別の特定の実施形態において、グリコシル化の変化は、Fc領域におけるフコース残基のレベルの減少を含む。Shitaraらへの米国特許出願公開第2004 0093621号を参照のこと。この全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる。別の実施形態において、II型抗CD20抗体は、Prestaへの米国特許第6,737,056号または米国特許出願公開第2004 0185045号(Macrogenics)または米国特許出願公開第2004 0132101号(Xencor)(これらの各々の全体の内容は参照により組み込まれる)において教示されているようなポリペプチド操作を受けている。本発明はさらに、このような操作されたII型抗体を作製する方法、およびB細胞リンパ腫を含む種々のB細胞障害の治療においてこのような抗体を使用する方法に向けられる。
キメラマウス/ヒト抗体は記載されてきた。例えば、Morrison,S.L.ら、PNAS I1:6851−6854(1984年11月);欧州特許公開第173494号;Boulianna,G.L.ら,Nature 312:642(1984年12月);Neubeiger,M.S.ら、Nature 314:268(1985年3月);欧州特許公開第125023号;Tanら、J.Immunol.135:8564(1985年11月);Sun,L.Kら、Hybridoma 5(1):517(1986);Sahaganら、J.Immunol.137:1066−1074(1986)を参照のこと。一般的には、Muron,Nature 312:597(1984年12月);Dickson、Genetic Engineering News 5(3)(1985年3月);Marx、Science 229:455(1985年8月);およびMorrison、Science 229:1202−1207(1985年9月)を参照のこと。PCT公開番号WO/88104936において、Robinsonらは、CD20のエピトープに対する特異性を有する、ヒト定常領域およびマウス可変領域を有するキメラ抗体を記載し;Robinsonの引用文献のキメラ抗体のマウス部分は、2H7マウスモノクローナル抗体(ガンマ2b、カッパ)に由来する。この引用文献は、記載されたキメラ抗体がB細胞障害の治療のための「第1の候補」であると記述しているが、この記述は、当業者に対する示唆に過ぎず、この示唆は特定の抗体について正確であるか否かを決定するためであると見なされるべきである。特に、この引用文献は、治療的な有効性の主張を支持するいかなるデータも欠いており、および重要なことには、霊長類またはヒトなどの高等哺乳動物を使用するデータを欠いているからである。
キメラ抗体を生成するための方法論は当業者に利用可能である。例えば、軽鎖および重鎖は、例えば、別々のプラスミド中、または単一の(例えば、ポリシストロン性)ベクター上での免疫グロブリン軽鎖および免疫グロブリン重鎖を使用して、別々に発現され得る。次いで、これらは精製され得、インビトロで完全な抗体にアセンブルされ得る;このようなアセンブリーを達成するための方法論は記載されている。例えば、Scharff,M.,Harvey Lectures 69:125(1974)を参照のこと。減少した単離された軽鎖および重鎖からのIgG抗体の形成のためのインビトロ反応パラメーターもまた記載されてきた。例えば、Searsら、Biochem.16(9):2016−25(1977)を参照のこと。
特に好ましい実施形態において、本発明のキメラABMはヒト化抗体である。非ヒト抗体をヒト化するための方法は当分野において公知である。例えば、本発明のヒト化ABMは、Winterへの米国特許第5,225,539号、Queenらへの米国特許第6,180,370号、またはAdairらへの米国特許第6,632,927号(これらの各々の全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる)の方法に従って調製され得る。好ましくは、ヒト化抗体は、ヒトでない供給源からそれに導入された1つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、「インポート」残基と呼ばれ、これは典型的には、「インポート」可変ドメインから取られる。ヒト化は、本質的にWinterおよび共同実験者らの方法(Jonesら、Nature,321:522−525(1986);Riechmannら、Nature,332:323−327(1988);Verhoeyenら、Science,239:1534−1536(1988))に従って、超可変領域配列をヒト抗体の対応する配列の代わりに置換することによって実行され得る。従って、このような「ヒト化」抗体はキメラ抗体であり(米国特許第4,816,567号)、ここで実質的にインタクトに満たないヒト可変ドメインが、非ヒト種からの対応する配列によって置換されている。実際上、ヒト化抗体は、典型的には、いくつかの超可変領域の残基およびおそらくいくつかのFR残基が、齧歯類抗体における類似の部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。対象のヒト化抗CD20抗体は、ヒト免疫グロブリンの定常領域を含む。
ヒト化抗体を作製する際に使用される軽鎖と重鎖の両方のヒト可変ドメインの選択は、抗原性を減少させるために非常に重要である。いわゆる「ベストフィット」法に従って、齧歯類抗体の可変ドメインの配列が、既知のヒト可変ドメイン配列の全体のライブラリーに対してスクリーニングされる。次いで、齧歯類の配列に最も近いヒト配列が、ヒト化抗体のためのヒトフレームワーク領域(FR)として受容される(Simsら、J.Immunol.,151:2296(1993);Chothiaら、J.Mol.Biol.,196:901(1987))。ヒトフレームワーク配列を選択する別の方法は、完全な齧歯類フレームワークの各個々のサブ領域(すなわち、FR1、FR2、FR3、およびFR4)または個々のサブ領域のいくつかの組み合わせ(例えば、FR1およびFR2)の配列を、フレームワークサブ領域に対応する既知のヒト可変領域配列のライブラリー(例えば、Kabat番号付けによって決定されるような)に対して比較し、そして齧歯類の配列と最も近い各サブ領域または組み合わせについてヒト配列を選択することである(Leung、米国特許出願公開第2003/0040606A1号、2003年2月27日公開)。別の方法は、軽鎖または重鎖の特定のサブグループの全てのヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークが、いくつかの異なるヒト化抗体のために使用されてもよい(Carterら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992);Prestaら、J.Immunol.151:2623(1993))。
抗原についての高い親和性の保持および他の好ましい生物学的特性を有することがさらに重要である。この目的を達成するために、好ましい方法に従って、ヒト化抗体が、親の配列およびヒト化配列の三次元モデルを使用する、親の配列および種々の概念的なヒト化生成物の分析のプロセスによって調製される。三次元免疫グロブリンモデルは市販されており、当業者には知られている。コンピュータプログラムが利用可能であり、これは、選択された候補免疫グロブリン配列の可能性のある三次元コンホメーション構造を図示および表示する。これらの表示の精査は、候補免疫グロブリン配列の機能における残基のあり得る役割の分析、すなわち、その抗原に結合する候補免疫グロブリンの能力に影響を与える残基の分析を可能にする。このようにして、FR残基は、選択され得、およびレシピエント配列およびインポート配列から組み合わされ得、その結果、標的抗原についての親和性の増加などの、望ましい抗体特性が達成される。一般的に、超可変領域の残基は、直接的にかつ最も実質的に、抗原結合に影響を与える際に関与する。
別の実施形態において、本発明の抗原結合分子は、例えば、Balintらへの米国特許出願公開第2004/0132066号(この全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる)に開示されている方法に従って、結合親和性の増強を有するように操作される。
1つの実施形態において、本発明の抗原結合分子は、放射性標識または毒素などのさらなる部分に結合体化される。このような結合体化されたABMは、当分野において周知である多数の方法によって産生され得る。
種々の放射性核種が本発明に適用可能であり、当業者は、種々の状況下でどの放射性核種が最も適切であるかを容易に決定する能力を有すると信じられている。例えば、131ヨウ素は、標的化免疫療法のために使用される周知の放射性核種である。しかし、131ヨウ素の臨床的有用性は、8日間の物理的半減期;血液中および腫瘍部位の両方でのヨウ素化抗体の脱ハロゲン化;ならびに腫瘍中での局在化した用量沈着のために最適以下であり得る発光特性(例えば、大きなガンマ成分)を含むいくつかの要因によって制限され得る。優れたキレート剤の出現に伴って、金属キレート基をタンパク質に結合させるための機会は111インジウムおよび50イットリウムなどの他の放射性核種を利用するための機会の増加を有する。90イットリウムは、放射免疫治療適用における利用のためのいくつかの利点を提供する。90イットリウムの64時間の半減期は、腫瘍による抗体の蓄積を可能にするために十分に長く、例えば、131ヨウ素と違って、90イットリウムは、高エネルギーの純粋なβ放射体であり、その崩壊において付随するガンマ放射を伴わず、これは100〜1000細胞直径の組織の範囲である。さらに、最小量の透過する放射は、90イットリウム標識された抗体の外来患者のための投与を可能にする。さらに、標識された抗体の内在化は細胞殺傷のために必要とされず、そして電離放射線の局所的放射は、標的抗原を欠く隣接する腫瘍細胞にとって致死性であるはずである。
90イットリウム標識された抗CD20抗体の有効な単回治療投薬量(すなわち、治療有効量)は、約5から約75mCiの間、より好ましくは約10から40mCiの間の範囲である。131ヨウ素標識抗CD20抗体の有効な単回治療非骨髄除去投薬量は、約5から70mCiの間、より好ましくは約5から約40mCiの間の範囲である。131ヨウ素標識抗CD20抗体の有効な単回治療除去投薬量(すなわち、自家骨髄移植を必要とするかもしれない)は、約30から約600mCiの間、より好ましくは約50から約500mCi未満の間の範囲である。キメラ抗CD20抗体とともに、マウス抗体に対してより長い循環半減期のために、131ヨウ素標識キメラ抗CD20抗体の有効な単回治療非骨髄除去投薬量は、約5から40mCiの間、より好ましくは約30mCi未満の範囲である。例えば、111インジウム標識についての画像化判断基準は、典型的には約5mCi未満である。
放射性標識された抗CD20抗体に関して、それを用いる治療はまた、単回治療処置を使用して、または複数の処置を使用して行われ得る。放射性核種成分のために、治療の前に、末梢血幹細胞(「PSC」)または骨髄(「BM」)が、照射から生じる潜在的に致命的な骨髄毒性を受ける患者のために「収集される」ことが好ましい。BMおよび/またはPSCは標準的な技術を使用して収集され、次いで、可能な再輸液のためにパージおよび凍結される。さらに、治療の前に、診断用の標識された抗体を使用する(例えば、111インジウムを使用する)診断用線量測定研究が患者に対して行われることが最も好ましく、その目的は、治療用に標識された抗体(例えば、90イットリウムを使用する)が、任意の正常な器官または組織中で不必要に「濃縮され」ないことを確実にすることである。
好ましい実施形態において、本発明は、以下の表3に示されるようなアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする配列を含む単離されたポリヌクレオチドに向けられる。本発明はさらに、以下の表2に示されるヌクレオチド配列に対して、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%同一である配列を含む単離された核酸に向けられる。別の実施形態において、本発明は、表3に示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする配列を含む単離された核酸に向けられる。本発明はまた、保存性アミノ酸置換を有する、表3における構築物のいずれかのアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする配列を含む単離された核酸を含む。
別の好ましい実施形態において、本発明は、図1または図2に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする配列を含む単離されたポリヌクレオチドに向けられる。本発明はさらに、図5または図6に示されるヌクレオチド配列に対して、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%同一である配列を含む単離された核酸に向けられる。別の実施形態において、本発明は、表5または表6に示されるアミノ酸配列に対して、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする配列を含む単離された核酸に向けられる。本発明はまた、保存性アミノ酸置換を有する、図1、図2、図5、または図6のいずれかのアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする配列を含む単離された核酸を含む。
別の実施形態において、本発明は、1つ以上の本発明の単離されたポリヌクレオチドを含む、発現ベクターおよび/または宿主細胞に向けられる。
一般的に、任意の型の培養細胞系が本発明のABMを発現するために使用され得る。好ましい実施形態において、CHO細胞、BHK細胞、NS0細胞、SP2/0細胞、YO骨髄腫細胞、P3X63マウス骨髄腫細胞、PER細胞、PER.C6細胞またはハイブリドーマ細胞、他の哺乳動物細胞、酵母細胞、昆虫細胞、または植物細胞が、本発明の操作された宿主細胞を生成するためにバックグラウンド細胞系として使用される。
本発明のABMの治療的効力は、GnTIII活性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに発現する宿主細胞中で、それらを産生することによって増強され得る。好ましい実施形態において、GnTIII活性を有するポリペプチドは、ゴルジ存在性ポリペプチドのゴルジ局在化ドメインを含む融合ポリペプチドである。別の好ましい実施形態において、GnTIII活性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを発現する宿主細胞中での本発明のABMの発現は、Fcレセプター結合親和性の増加およびエフェクター機能の増加を有するABMを生じる。従って、1つの実施形態において、本発明は、(a)GnTIII活性を有するポリペプチドをコードする配列を含む単離された核酸および(b)ヒトCD20に結合する、キメラであり、霊長類化抗体またはヒト化抗体などの、本発明のABMをコードする単離されたポリヌクレオチドを含む宿主細胞に向けられる。好ましい実施形態において、GnTIII活性を有するポリペプチドは、GnTIIIの触媒ドメインを含む融合ポリペプチドであり、ゴルジ局在化ドメインはマンノシダーゼIIの局在化ドメインである。このような融合ポリペプチドを生成し、およびエフェクター機能の増加を有する抗体を産生するためにそれらを使用するための方法は、米国仮特許出願第60/495,142号に開示されており、この全体の内容は、参照により本明細書に明白に組み込まれる。別の好ましい実施形態において、キメラABMは、マウスB−LY1抗体の結合特異性を有するキメラ抗体またはそのフラグメントである。特に好ましい実施形態において、このキメラ抗体はヒトFcを含む。別の好ましい実施形態において、この抗体は霊長類化されているかまたはヒト化されている。
1つの実施形態において、本発明のABMをコードする1個または数個のポリヌクレオチドが、構成的プロモーター、または調節された発現系の制御下で発現されてもよい。適切な調節された発現系には、テトラサイクリンで調節される発現系、エクジソン誘導性発現系、lacスイッチ発現系、糖質コルチコイド誘導性発現系、温度誘導性発現系、およびメタロチオネイン金属誘導性発現系が含まれるがこれらに限定されない。本発明のABMをコードするいくつかの異なる核酸が宿主細胞系中に含まれる場合、それらのいくつかが構成的プロモーターの制御下で発現され得るのに対して、その他は調節プロモーターの制御下で発現される。最大発現レベルは、細胞増殖速度に顕著な有害な効果をおよぼさない安定なポリペプチド発現の最高の可能なレベルであると見なされ、日常的な実験を使用して決定される。発現レベルは、ABMに特異的である抗体またはABMに融合されたペプチドタグに特異的である抗体を使用するウェスタンブロット分析;およびノーザンブロット分析を含む、当分野において一般的に公知である方法によって決定される。さらなる代替において、このポリヌクレオチドは、レポーター遺伝子に作動可能に連結され得;マウスB−Ly1抗体の実質的に同じ結合特異性を有するキメラABMの発現レベルが、レポーター遺伝子の発現レベルと相関するシグナルを測定することによって決定される。このレポーター遺伝子は、単一のmRNA分子としてこの融合ポリペプチドをコードする核酸と一緒に転写され得る;それらのそれぞれのコード配列は、内部リボソームエントリー部位(IRES)によって、またはキャップ非依存性翻訳エンハンサー(CITE)によってのいずれかで連結され得る。このレポーター遺伝子は、単一のポリペプチド鎖が形成されるように、マウスB−Ly1抗体の実質的に同じ結合特異性を有するキメラABMをコードする少なくとも1つの核酸と一緒に翻訳され得る。本発明のABMをコードする核酸は、単一のプロモーターの制御下でレポーター遺伝子に作動可能に連結され得、その結果、融合ポリペプチドをコードする核酸およびレポーター遺伝子が、2つの別々のメッセンジャーRNA(mRNA)分子に選択的スプライシングされるRNA分子に転写される;得られるmRNAの1つはこのレポータータンパク質に翻訳され、そして他方がこの融合ポリペプチドに翻訳される。
当業者に周知である方法が、適切な転写/翻訳制御シグナルとともに、マウスB−Ly1抗体の実質的に同じ結合特異性を有するABMのコード配列を含む発現ベクターを構築するために使用され得る。これらの方法には、インビトロ組換えDNA技術、合成技術およびインビボ組換え/遺伝子組換えが含まれる。例えば、Maniatisら、MOLECULAR CLONING A LABORATORY MANUAL,Cold Spring Harbor Laboratory,N.Y.(1989)およびAusubelら、CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY,Greene Publishing Associates and Wiley Interscience,N.Y(1989)を参照のこと。
種々の宿主発現ベクター系が本発明のABMのコード配列を発現するために利用されてもよい。好ましくは、哺乳動物細胞が、目的のタンパク質のコード配列および融合ポリペプチドのコード配列を含む組換えプラスミドDNAまたはコスミドDNA発現ベクターでトランスフェクトされた宿主細胞系として使用される。最も好ましくは、CHO細胞、BHK細胞、NS0細胞、SP2/0細胞、YO骨髄腫細胞、P3X63マウス骨髄腫細胞、PER細胞、PER.C6細胞またはハイブリドーマ細胞、他の哺乳動物細胞、酵母細胞、昆虫細胞、または植物細胞が、宿主細胞系として使用される。発現系および選択方法のいくつかの例が、以下の参考文献およびその中の引用文献に記載されている。Borthら、Biotechnol.Bioen.71(4):266−73(2000−2001)、Wernerら、Arzneimittelforschung/Drug Res.48(8):870−80(1998)、AndersenおよびKrummen,Curr.Op.Biotechnol.13:117−123(2002)、ChaddおよびChamow、Curr.Op.Biotechnol.12:188−194(2001)、およびGiddings,Curr.Op.Biotechnol.12:450−454(2001)。代替的な実施形態において、以下を含む、他の真核生物宿主細胞系が意図され得る。本発明のABMのコード配列を含む組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母細胞;マウスB−Ly1抗体の実質的に同じ結合特異性を有するキメラABMのコード配列を含む組換えウイルス発現ベクター(例えば、バキュロウイルス)で感染された昆虫細胞系;本発明のABMのコード配列を含む、組換えウイルス発現ベクター(例えば、カリフラワーモザイクウィルス、CaMV;タバコモザイクウイルス、TMV)で感染されるか、もしくはこの配列を含む組換えプラスミド発現ベクター(例えば、Tiプラスミド)で形質転換された植物細胞系;または安定に増幅されたか(CHO/dhfr)もしくは二重微小染色体(例えば、マウス細胞系)中で不安定に増幅されたかのいずれかである、マウスB−Ly1抗体の実質的に同じ結合特異性を有するキメラABMをコードするDNAの複数のコピーを含むように操作された細胞株を含む、組換えウイルス発現ベクター(例えば、アデノウイルス、ワクシニアウイルス)で感染された動物細胞系。1つの実施形態において、本発明のABMをコードするポリヌクレオチドを含むベクターはポリシストロン性である。また、1つの実施形態において、上記で議論したABMは、抗体またはそのフラグメントである。好ましい実施形態において、このABMはヒト化抗体である。
本発明の方法のために、安定な発現が一過性の発現よりも好まれる。なぜなら、これは、典型的には、より再現性のある結果を達成し、およびまた、大スケール産生に対してより受け入れ可能であるからである。ウイルス起源の複製を含む発現ベクターを使用するよりはむしろ、宿主細胞は、適切な発現制御エレメント(例えば、プロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など)によって制御されるそれぞれのコード核酸、および選択マーカーで形質転換され得る。外来性DNAの導入後に、操作された細胞は、富化培地中で1〜2日間増殖され得、次いで、選択培地に交換される。組換えプラスミド中の選択マーカーは選択に対する耐性を付与し、それらの染色体にプラスミドを安定に組み込んだ細胞の選択を可能にし、増殖して増殖巣を形成し、これは次にはクローニングされ得、そして細胞系に拡大され得る。
多数の選択系が使用されてもよく、これには以下が含まれるがこれらに限定されない:単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ遺伝子(Wiglerら、Cell 11:223(1977))、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子(SzybalskaおよびSzybalski、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 48:2026(1962))、およびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子(Lowyら、Cell 22:817(1980))、これらは、tk-細胞、hgprt-細胞、またはaprt-細胞中でそれぞれ利用され得る。また、代謝拮抗物質は、メトトレキサートに対する耐性を付与するdhfr遺伝子(Wiglerら、Natl.Acad.Sci.USA 77:3567(1989);O’Hareら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78:1527(1981));ミコフェノール酸に対する耐性を付与するgpt遺伝子(MulliganおよびBerg、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78:2072(1981));アミノグリコシドG−418に対する耐性を付与するneo遺伝子(Colberre−Garapinら、J.Mol.Biol.150:1(1981));およびハイグロマイシンに対する耐性を付与するhygro遺伝子(Santerreら、Gene 30:147(1984))についての選択の基礎として使用され得る。最近、さらなる選択遺伝子、すなわち、細胞がトリプトファンの代わりにインドールを利用することを可能にするtrpB;細胞がヒスチジンの代わりにヒスチノールを利用することを可能にするhisD(HartmanおよびMulligan、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:8047(1988));グルタミン合成系;およびオルニチンデカルボキシラーゼインヒビターである2−(ジフルオロメチル)−DL−オルニチン、DFMOに対する耐性を付与するODC(オルニチンデカルボキシラーゼ)(McConlogue、Current Communications in Molecular Biology,Cold Spring Harbor Laboratory編(1987))が記載されている。
本発明はさらに、本発明のABMをコードする核酸およびGnTIII活性を有するポリペプチドをコードする核酸、またはこのような核酸を含むベクターを、宿主細胞中で発現する工程を含む、宿主細胞によって産生される本発明のABMのグリコシル化プロフィールを修飾するための方法に向けられる。好ましくは、修飾ポリペプチドは、Fc領域を含むIgGまたはそのフラグメントである。特に好ましい実施形態において、ABMはヒト化抗体またはそのフラグメントである。
本発明の宿主細胞によって産生される修飾ABMは、Fcレセプター結合親和性の増加および/または修飾の結果としてのエフェクター機能の増加を示す。特に好ましい実施形態において、ABMは、Fc領域を含むヒト化抗体またはそのフラグメントである。好ましくは、Fcレセプター結合親和性の増加がFcγRIIIaレセプターなどのFcγ活性化レセプターへの結合の増加である。エフェクター機能の増加は、好ましくは、以下の1つ以上の増加である。抗体依存性細胞傷害性の増加、抗体依存性細胞食作用(ADCP)の増加、サイトカイン分泌の増加、抗原提示細胞による免疫複合体媒介性の抗原取り込みの増加、Fc媒介性細胞傷害性の増加、NK細胞への結合の増加、マクロファージへの結合の増加、多形核細胞(PMN)への結合の増加、単球への結合の増加、標的結合抗体の架橋の増加、直接的シグナル伝達誘導性アポトーシスの増加、樹状細胞成熟の増加、およびT細胞プライミングの増加。
本発明はまた、宿主細胞中に修飾オリゴサッカリドを有する、本発明のABMを産生するための方法に向けられ、この方法は、(a)本発明に従うABMの産生を可能にする条件下でGnTIII活性を有するポリペプチドをコードする少なくとも1つの核酸を発現するように操作された宿主細胞を培養し、ここで、このGnTIII活性を有するポリペプチドは、この宿主細胞によって産生されるこのABMのFc領域においてオリゴサッカリドを修飾するために十分な量で発現される、工程;および(b)このABMを単離する工程を含む。好ましい実施形態において、GnTIII活性を有するポリペプチドは、GnTIIIの触媒ドメインを含む融合ポリペプチドである。特に好ましい実施形態において、この融合ポリペプチドは、ゴルジ存在性ポリペプチドのゴルジ局在化ドメインをさらに含む。
好ましくは、このゴルジ局在化ドメインは、マンノシダーゼIIまたはGnTIの局在化ドメインである。代替的には、このゴルジ局在化ドメインは、マンノシダーゼIの局在化ドメイン、GnTIIの局在化ドメイン、およびα1−6コアフコシルトランスフェラーゼの局在化ドメインからなる群より選択される。本発明の方法によって産生されるABMは、Fcレセプター結合親和性の増加および/またはエフェクター機能の増加を有する。好ましくは、エフェクター機能の増加は、以下の1つ以上である。Fc媒介性細胞傷害性の増加(抗体依存性細胞傷害性の増加を含む)、抗体依存性細胞食作用(ADCP)の増加、サイトカイン分泌の増加、抗原提示細胞による免疫複合体媒介性の抗原取り込みの増加、NK細胞への結合の増加、マクロファージへの結合の増加、単球への結合の増加、多形核細胞への結合の増加、直接的シグナル伝達誘導性アポトーシスの増加、標的結合抗体の架橋の増加、樹状細胞成熟の増加、またはT細胞プライミングの増加。Fcレセプター結合親和性の増加は、好ましくは、FcγRIIIaなどのFc活性化レセプターへの結合の増加である。特に好ましい実施形態において、ABMはヒト化抗体またはそのフラグメントである。
別の実施形態において、本発明は、ポリペプチドのFc領域において二分枝オリゴサッカリドの割合の増加を有する、本発明の方法によって産生されたマウスB−Ly1抗体の実質的に同じ結合特異性を有するキメラABMに向けられる。このようなABMは、Fc領域を含む抗体およびそのフラグメントを含むことが意図される。好ましい実施形態において、ABMはヒト化抗体である。1つの実施形態において、ABMのFc領域における二分枝オリゴサッカリドのパーセンテージは、全体のオリゴサッカリドの、少なくとも50%、より好ましくは、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%であり、および最も好ましくは、少なくとも90〜95%である。なお別の実施形態において、ABMは、本発明の方法によるそのオリゴサッカリドの修飾の結果として、Fc領域中のフコシル化されていないオリゴサッカリドの割合の増加を有する。1つの実施形態において、フコシル化されていないオリゴサッカリドのパーセンテージは、少なくとも50%、好ましくは少なくとも60%〜70%、最も好ましくは少なくとも75%である。フコシル化されていないオリゴサッカリドは、ハイブリッド型または複合体型であり得る。特に好ましい実施形態において、本発明の宿主細胞および方法によって産生されるABMは、Fc領域における二分枝でフコシル化されていないオリゴサッカリドの割合の増加を有する。この二分枝でフコシル化されていないオリゴサッカリドは、ハイブリッドまたは複合体のいずれかであり得る。詳細には、本発明の方法は、ABMのFc領域におけるオリゴサッカリドの少なくとも15%、より好ましくは少なくとも20%、より好ましくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、より好ましくは少なくとも35%が二分枝でフコシル化されていないABMを産生するために使用され得る。本発明の方法はまた、ポリペプチドのFc領域におけるオリゴサッカリドの少なくとも15%、より好ましくは少なくとも20%、より好ましくは少なくとも25%、より好ましくは少なくとも30%、より好ましくは少なくとも35%が二分枝でハイブリッドフコシル化されていないポリペプチドを産生するために使用され得る。
別の実施形態において、本発明は、本発明の方法によって産生される、エフェクター機能の増加および/またはFcレセプター結合親和性の増加を有するように操作されたマウスB−Ly1抗体の実質的に同じ結合特異性を有するキメラABMに向けられる。好ましくは、エフェクター機能の増加は、以下の1つ以上である。Fc媒介性細胞傷害性の増加(抗体依存性細胞傷害性の増加を含む)、抗体依存性細胞食作用(ADCP)の増加、サイトカイン分泌の増加、抗原提示細胞による免疫複合体媒介性の抗原取り込みの増加、NK細胞への結合の増加、マクロファージへの結合の増加、単球への結合の増加、多形核細胞への結合の増加、直接的シグナル伝達誘導性アポトーシスの増加、標的結合抗体の架橋の増加、樹状細胞成熟の増加、またはT細胞プライミングの増加。好ましい実施形態において、Fcレセプター結合親和性の増加は、Fc活性化レセプター、最も好ましくはFcγRIIIaへの結合の増加である。1つの実施形態において、ABMは抗体、Fc領域を含む抗体フラグメント、または免疫グロブリンのFc領域に対して等価である領域を含む融合タンパク質である。特に好ましい実施形態において、ABMはヒト化抗体である。
本発明はさらに、本発明のABMおよび薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物に向けられる。
本発明はさらに、癌の治療の方法におけるこのような医薬組成物の使用に向けられる。詳細には、本発明は、本発明の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を含む、癌の治療のための方法に向けられる。
本発明はさらに、Fcレセプター結合親和性の増加、好ましくはFc活性化レセプターへの結合の増加を有し、および/または抗体依存性細胞傷害性を含む、エフェクター機能の増加を有する、本発明のABMの糖型の産生のための宿主細胞系の生成および使用のための方法を提供する。本発明のABMとともに使用され得る糖付加操作の方法論は、米国特許第6,602,684号および米国仮特許出願第60/441,307号およびWO 2004/065540(これらの各々の全体の内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)においてより詳細に記載されている。本発明のABMは、代替的には、EP 1 176 195 A1(この全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる)に開示されている技術に従って、Fc領域中でフコース残基の減少を有するように糖付加操作され得る。
グリコシル化パターンの変化を有するタンパク質の産生のための細胞系の生成
本発明は、グリコシル化パターンの修飾を有する本発明のABMの生成のための宿主発現系を提供する。特に、本発明は、改善された治療的価値を有する本発明のABMの糖型の生成のための宿主細胞系を提供する。それゆえに、本発明は、GnTIII活性を有するポリペプチドを発現するように選択または操作された宿主細胞発現系を提供する。1つの実施形態において、GnTIII活性を有するポリペプチドは、異種ゴルジ存在性ポリペプチドのゴルジ局在化ドメインを含む融合ポリペプチドである。詳細には、このような宿主細胞発現系は、構成的または調節されるプロモーター系に作動可能に連結された、GnTIIIを有するポリペプチドをコードする組換え核酸分子を含むように操作され得る。
本発明は、グリコシル化パターンの修飾を有する本発明のABMの生成のための宿主発現系を提供する。特に、本発明は、改善された治療的価値を有する本発明のABMの糖型の生成のための宿主細胞系を提供する。それゆえに、本発明は、GnTIII活性を有するポリペプチドを発現するように選択または操作された宿主細胞発現系を提供する。1つの実施形態において、GnTIII活性を有するポリペプチドは、異種ゴルジ存在性ポリペプチドのゴルジ局在化ドメインを含む融合ポリペプチドである。詳細には、このような宿主細胞発現系は、構成的または調節されるプロモーター系に作動可能に連結された、GnTIIIを有するポリペプチドをコードする組換え核酸分子を含むように操作され得る。
1つの特定の実施形態において、本発明は、GnTIII活性を有し、かつ異種ゴルジ存在性ポリペプチドのゴルジ局在化ドメインを含む融合ポリペプチドをコードする少なくとも1つの核酸を発現するように操作されている宿主細胞を提供する。1つの態様において、宿主細胞は、GnTIII活性を有し、かつ異種ゴルジ存在性ポリペプチドのゴルジ局在化ドメインを含む融合ポリペプチドをコードする少なくとも1つの遺伝子を含む核酸分子で操作されている。
一般的に、上記に議論される細胞系を含む任意の型の培養細胞系が、本発明の宿主細胞株を操作するためにバックグラウンドとして使用され得る。好ましい実施形態において、CHO細胞、BHK細胞、NS0細胞、SP2/0細胞、YO骨髄腫細胞、P3X63マウス骨髄腫細胞、PER細胞、PER.C6細胞またはハイブリドーマ細胞、他の哺乳動物細胞、酵母細胞、昆虫細胞、または植物細胞が、本発明の操作された宿主細胞を生成するためにバックグラウンド細胞系として使用される。
本発明は、本明細書に定義されるような異種ゴルジ存在性ポリペプチドのゴルジ局在化ドメインを含む融合ポリペプチドを含む、GnTIII活性を有するポリペプチドを発現する任意の操作された宿主細胞を含むことを意図する。
GnTIII活性を有するポリペプチドをコードする1つまたはいくつかの核酸が、構成的プロモーターまたは代替的には、調節された発現系の制御下で発現され得る。このような系は当分野において周知であり、これは上記に議論した系を含む。GnTIII活性を有し、かつ異種ゴルジ存在性ポリペプチドのゴルジ局在化ドメインを含む融合ポリペプチドをコードするいくつかの異なる核酸が宿主細胞系中に含まれる場合、それらのいくつかは構成的プロモーターの制御下で発現され得るのに対して、その他は調節されるプロモーターの制御下で発現される。GnTIII活性を有する融合ポリペプチドの発現レベルは、ウェスタンブロット分析、ノーザンブロット分析、レポーター遺伝子発現分析またはGnTIII活性の測定を含む、当分野において一般的に公知である方法によって決定される。代替的には、GnTIIIの生合成産物に結合するレクチン、例えば、E4−PHAレクチンが利用されてもよい。代替的には、GnTIII活性を有するポリペプチドをコードする核酸で操作された細胞によって産生される抗体によって媒介される、Fcレセプター結合の増加またはエフェクター機能の増加を測定する機能的アッセイが使用されてもよい。
グリコシル化パターンの修飾を有するタンパク質を発現するトランスフェクト体または形質転換体の同定
マウスB−Ly1抗体の実質的に同じ結合特異性を有し、かつ生物学的に活性な遺伝子産物を発現するキメラABMのコード配列を含む宿主細胞は、少なくとも4つの一般的アプローチ:(a)DNA−DNAまたはDNA−RNAのハイブリダイゼーション;(b)「マーカー」遺伝子機能の存在または非存在;(c)宿主細胞中のそれぞれのmRNA転写物の発現によって測定されるような転写物のレベルを評価すること;および(d)免疫アッセイによって、またはその生物学的活性によって測定されるような遺伝子産物の検出によって同定されてもよい。
マウスB−Ly1抗体の実質的に同じ結合特異性を有し、かつ生物学的に活性な遺伝子産物を発現するキメラABMのコード配列を含む宿主細胞は、少なくとも4つの一般的アプローチ:(a)DNA−DNAまたはDNA−RNAのハイブリダイゼーション;(b)「マーカー」遺伝子機能の存在または非存在;(c)宿主細胞中のそれぞれのmRNA転写物の発現によって測定されるような転写物のレベルを評価すること;および(d)免疫アッセイによって、またはその生物学的活性によって測定されるような遺伝子産物の検出によって同定されてもよい。
第1のアプローチにおいて、マウスB−Ly1抗体の実質的に同じ結合特異性を有するキメラABMのコード配列およびGnTIII活性を有するポリペプチドのコード配列の存在は、それぞれのコード配列、またはその部分もしくは誘導体それぞれに相同であるヌクレオチド配列を含むプローブを使用するDNA−DNAまたはDNA−RNAハイブリダイゼーションによって検出され得る。
第2のアプローチにおいて、組換え発現ベクター/宿主系は、特定の「マーカー」遺伝子機能(例えば、チミジンキナーゼ活性、抗生物質に対する耐性、メトトレキサートに対する耐性、形質転換表現型、バキュロウイルスにおける封入体(occlusion body)形成など)の存在または不存在に基づいて同定および選択され得る。例えば、本発明のABMのコード配列またはそのフラグメント、およびGnTIII活性を有するポリペプチドのコード配列がベクターのマーカー遺伝子配列中に挿入される場合、それぞれのコード配列を含む組換え体は、マーカー遺伝子機能の不存在によって同定され得る。代替的には、マーカー遺伝子は、コード配列の発現を制御するために使用される同じまたは異なるプロモーターの制御下でコード配列とともにタンデムに配置され得る。誘導または選択に応答したマーカーの発現は、本発明のABMのコード配列およびGnTIII活性を有するポリペプチドのコード配列の発現を示す。
第3のアプローチにおいて、本発明のABMのコード領域、またはそのフラグメント、およびGnTIII活性を有するポリペプチドのコード配列についての転写活性は、ハイブリダイゼーションアッセイによって評価され得る。例えば、RNAは、本発明のABMのコード配列またはそのフラグメント、およびGnTIII活性を有するポリペプチドのコード配列またはその特定の部分に相同であるプローブを使用するノーザンブロットによって単離および分析され得る。代替的には、宿主細胞の全体の核酸は、抽出され得、およびこのようなプローブへのハイブリダイゼーションについてアッセイされ得る。
第4のアプローチにおいて、タンパク質産物の発現が、例えば、ウェスタンブロット、放射性免疫沈降、酵素結合免疫アッセイなどの免疫アッセイによって、免疫学的に評価され得る。しかし、発現系の成功の究極的な試験は、生物学的に活性な遺伝子産物の検出を含む。
抗体依存性細胞傷害性を含むエフェクター機能の増加を有するABMの生成および使用
好ましい実施形態において、本発明は、マウスB−Ly1抗体の実質的に同じ結合特異性を有し、かつ抗体依存性細胞傷害性を含むエフェクター機能の増加を有するキメラABMの糖型を提供する。抗体のグリコシル化操作は以前に記載されている。例えば、米国特許第6,602,684号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。
好ましい実施形態において、本発明は、マウスB−Ly1抗体の実質的に同じ結合特異性を有し、かつ抗体依存性細胞傷害性を含むエフェクター機能の増加を有するキメラABMの糖型を提供する。抗体のグリコシル化操作は以前に記載されている。例えば、米国特許第6,602,684号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照のこと。
いくつかの型の癌の治療のための非結合体化モノクローナル抗体(mAb)の臨床試験が、最近、有望な結果を生じてきている。Dillman、Cancer Biother.& Radiopharm.12:223−25(1997);Deoら、Immunology Today 18:127(1997)。キメラの非結合体化IgG1は、軽度または濾胞性のB細胞非ホジキンリンパ腫のために認可されており(Dillman、Cancer Biother.& Radiopharm.12:223−25(1997))、一方別の非結合体化mAbである、ヒト化IgG1標的化固形胸部腫瘍はまた、フェーズIII臨床試験において有望な結果を示している。Deoら、Immunology Today 18:127(1997)。これらの2つのmAbの抗原は、それらのぞれぞれの腫瘍細胞中で高度に発現され、そして抗体は、インビトロおよびインビボにおいてエフェクター細胞による潜在的な腫瘍破壊を媒介する。対照的に、微細な腫瘍特異性を有する多くの他の非結合mAbは、臨床的に有用であるために十分な効力のエフェクター機能を誘発することができない。Frostら、Cancer 80:317−33(1997);Surfusら、J.Immunother.19:184−91(1996)。これらのより弱いmAbのいくつかについて、補助サイトカイン治療が現在試験されている。サイトカインの付加は、循環しているリンパ球の活性および数を増加させることによって、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)を刺激し得る。Frostら、Cancer 80:317−33(1997);Surfusら、J.Immunother.19:184−91(1996)。ADCC、抗体標的化細胞に対する溶解性攻撃は、抗体の定常領域(Fc)への白血球レセプターの結合の際に誘発される。Deoら、Immunology Today 18:127(1997)。
非結合体化IgG1sのADCC活性を増加させるための、異なるが補完的なアプローチは、抗体のFc領域を操作することである。タンパク質操作研究は、FcγRがIgG CH2ドメインのより下位のヒンジ領域と相互作用することを示してきた。Lundら、J.Immunol.157:4963−69(1996)。しかし、FcγR結合はまた、CH2領域における保存性Asn297に共有結合されたオリゴサッカリドの存在を必要とする。Lundら、J.Immunol.157:4963−69(1996);WrightおよびMorrison、Trends Biotech.15:26−31(1997)、いずれかオリゴサッカリドおよびポリペプチドの両方が相互作用部位に直接的に寄与すること、またはオリゴサッカリドが、活性なCH2ポリペプチドコンホメーションを維持するために必要とされることを示唆する。それゆえに、オリゴサッカリド構造の修飾は、相互作用の親和性を増加するための手段として探求され得る。
IgG分子は、そのFc領域中に2つのN連結オリゴサッカリドを有し、これは各重鎖に1つである。いかなる糖タンパク質とも同様に、抗体は、同じポリペプチドバックボーンを共有するが、グリコシル化部位に結合された異なるオリゴサッカリドを有する糖型の集団として産生される。血清IgGのFc領域中に通常見い出されるオリゴサッカリドは、複合体二アンテナ状型(Wormaldら、Biochemistry 36:130−38(1997))であり、低レベルの末端シアル酸および二分枝N−アセチルグルコサミン(GlcNAc)、ならびに変動する程度の末端ガラクトシル化およびコアフコシル化を有する。いくつかの研究は、FcγR結合のために必要とされる最小の炭水化物構造はオリゴサッカリドコア中に存在することを示唆する。Lundら、J.Immunol.157:4963−69(1996)。
非結合体化治療用mAbの産生のために産業界および学術研究において使用されるマウスまたはハムスター由来の細胞系は、通常、必要とされるオリゴサッカリド決定基をFc部位に結合する。しかし、これらの細胞系において発現されるIgGは、血清IgGにおいて少量見い出される二分枝GlcNAcを欠いている。Lifelyら、Glycobiology 318:813−22(1995)。対照的に、ラット骨髄腫により産生されるヒト化IgG1(CAMPATH−1H)が、いくつかのその糖型で二分枝GlcNAcを有したことが最近観察された。Lifelyら、Glycobiology 318:813−22(1995)。ラット細胞由来の抗体は、CAMPATH−1H抗体が標準的な細部系において産生されるにつれて、同様の最大インビトロADCC活性に到達したが、有意に低い抗体濃度であった。
CAMPATH抗原は、通常、リンパ腫細胞上で高レベルで存在し、このキメラmAbは、二分枝GlcNAcの非存在下で高いADCC活性を有する。Lifelyら、Glycobiology 318:813−22(1995)。N連結グリコシル化経路において、二分枝GlcNAcはGnTIIIによって加えられる。Schachter、Biochem.Cell Biol.64:163−81(1986)。
以前の研究は、単一の抗体産生CHO細胞系を使用した。これは、異なるレベルのクローニングしたGnT III遺伝子酵素を、外部から調節される様式で発現するように以前に操作された(Umana,P.ら、Nature Biotechnol.17:176−180(1999))。このアプローチは、GnTIIIの発現と、修飾抗体のADCC活性との間の厳格な相関を最初に確立した。従って、本発明は、GnTIII活性の増加から生じるグリコシル化の変化を有する、マウスB−Ly1抗体の結合特異性を伴う、組換えのキメラ抗体またはそのフラグメントを意図する。GnTIII活性の増加は、二分枝オリゴサッカリドのパーセンテージの増加、ならびにABMのFc領域中のフコース残基のパーセンテージの減少を生じる。この抗体またはそのフラグメントは、Fcレセプター結合親和性の増加およびエフェクター機能の増加を有する。さらに、本発明は、免疫グロブリンのFc領域に等価である領域を含む、抗体フラグメントおよび融合タンパク質に向けられる。
本発明の方法に従って産生されるABMの治療的適用
本発明のABMは、インビボで腫瘍細胞を標的化および殺傷するために単独で使用され得る。このABMはまた、ヒト癌腫を治療するために、適切な治療剤とともに使用され得る。例えば、このABMは、化学療法、放射線療法などの標準的または従来的な治療方法と組み合わせて使用され得るか、または癌腫の部位への治療剤の送達のために、治療薬物または毒素、ならびにリンホカインまたは腫瘍阻害性増殖因子に、結合体化または連結され得る。最も重要である本発明のABMの結合体は(1)免疫毒素(ABMおよび細胞傷害性部分の結合体)および(2)標識が標識されたABMを含む免疫複合体を同定するための手段を提供する、標識された(例えば、放射標識、酵素標識、または蛍光標識)ABMである。ABMはまた、天然の補体プロセスを通して溶解を誘導するため、および通常存在する抗体依存性細胞傷害性細胞と相互作用するために使用され得る。
本発明のABMは、インビボで腫瘍細胞を標的化および殺傷するために単独で使用され得る。このABMはまた、ヒト癌腫を治療するために、適切な治療剤とともに使用され得る。例えば、このABMは、化学療法、放射線療法などの標準的または従来的な治療方法と組み合わせて使用され得るか、または癌腫の部位への治療剤の送達のために、治療薬物または毒素、ならびにリンホカインまたは腫瘍阻害性増殖因子に、結合体化または連結され得る。最も重要である本発明のABMの結合体は(1)免疫毒素(ABMおよび細胞傷害性部分の結合体)および(2)標識が標識されたABMを含む免疫複合体を同定するための手段を提供する、標識された(例えば、放射標識、酵素標識、または蛍光標識)ABMである。ABMはまた、天然の補体プロセスを通して溶解を誘導するため、および通常存在する抗体依存性細胞傷害性細胞と相互作用するために使用され得る。
免疫毒素の細胞傷害性部分は、細胞傷害性薬物または細菌もしくは植物起源の酵素的に活性な毒素、またはこのような毒素の酵素的に活性なフラグメント(「A鎖」)であってもよい。使用される酵素的に活性な毒素およびそのフラグメントは、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、エクソトキシンA鎖(Psedomonas aeruginosa)、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシンA鎖、αサルシン、アレウリテス フォルジ(Aleurites fordii)タンパク質、ジアンチンタンパク質、フィトラッカ アメリカーナ(Phytolacca americana)タンパク質(PAPI、PAPII、およびPAP−S)、モモルジカ チャランチア(momordica charantia)インヒビター、クルシン(curcin)、クロチン、サパオナリア オフィシナリス(sapaonaria officinalis)インヒビター、ゲロニン(gelonin)、マイトジェリン、レスチクトシン、フェノマイシン、およびエノマイシンである。別の実施形態において、ABMは、低分子抗癌薬物に結合体化される。ABMの結合体およびこのような細胞傷害性部分は、種々の二官能性タンパク質カップリング剤を使用して作製される。このような剤の例は、SPDP、IT、ジメチルアジピミデートHClなどのイミドエステルの二官能性誘導体、ジサクシニミジルスベレートなどの活性エステル、グルタルアルデヒドなどのアルデヒド、ビス(p−アジドベンゾイル)ヘキサンジアミンなどのビスアジド化合物、ビス−(p−ジアゾニウムベンゾイル)−エチレンジアミンなどのビス−ジアゾニウム誘導体、トルエン2,6−ジイソシアネートなどのジイソシアネート、および1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼンなどのビス−活性フルオリン化合物である。毒素の溶解性部分が、ABMのFabフラグメントに結合されてもよい。さらなる適切な毒素は、例えば、公開された米国特許出願第2002/0128448(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に証明されるように、当分野において公知である。
1つの実施形態において、マウスB−Ly1抗体の実質的に同じ結合特異性を有するキメラの糖付加操作されたABMは、リシンA鎖に結合体化される。最も有利には、リシンA鎖は、脱グリコシル化され、および組換え手段を通して産生される。リシン免疫毒素を作製する有利な方法は、Vitettaら、Science 238,1098(1987)(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。
診断目的のためにインビトロでヒト癌細胞を殺傷するために使用される場合、結合体は、典型的には、少なくとも約10nMの濃度で細胞培養培地に加えられる。インビトロ使用のための製剤および投与の様式は決定的ではない。培養または灌流培地と適合可能である水溶性製剤が通常使用される。細胞毒性は、癌の存在または程度を決定するために従来的な技術によって読み取られ得る。
上記に議論されたように、癌を治療するための細胞傷害性放射性医薬品は、マウスB−Ly1抗体の実質的に同じ結合特異性を有する、キメラの糖付加操作されたABMに、放射活性アイソトープ(例えば、I、Y、Pr)を結合体化することによって作製されてもよい。用語「細胞傷害性部分」は、本明細書で使用される場合、このようなアイソトープを含むことが意図される。
別の実施形態において、リポソームが細胞傷害性薬物で満たされ、そしてこのリポソームが本発明のABMでコートされる。多くのCD20分子は悪性B細胞の表面上に存在するので、この方法は、正確な細胞型への大量の薬物の送達を可能にする。
抗体にこのような治療剤を結合体化するための技術は周知である(例えば、Arnonら、「Monoclonal Antibodies for Immunotargeting of Drugs in Cancer Therapy」Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy、Reisfeldら(編)、243−56頁(Alan R.Liss,Inc.1985);Hellstromら、「Antibodies For Drug Delivery、Controlled Drug Delivery(第2版)、Robinsonら(編)、623−53頁(Marcel Dekker,Inc.1987);Thorpe、「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review」、Monoclonal Antibodies’84:Biological And Clinical Applications、Pincheraら(編)、475−506頁(1985);およびThorpeら、「The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody−Toxin Conjugates」, Immunol.Rev.,62:119−58(1982)を参照のこと)。
本発明のABMのためのなお他の治療的適用には、例えば組換えDNA技術による、プロドラッグを細胞傷害性薬物に転換することが可能である酵素への結合体化または連結、および腫瘍部位においてプロドラッグを細胞傷害性薬剤に転換するために、プロドラッグと組み合わせた抗体−酵素結合体の使用が含まれる(例えば、Senterら、「Anti−Tumor Effects of Antibody−alkaline Phosphatase」,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:4842−46(1988);「Enhancement of the in vitro and in vivo Antitumor Activites of Phosphorylated Mitocycin C and Etoposide Derivatives by Monoclonal Antibody−Alkaline Phosphatase Conjugates」, Cancer Research 49:5789−5792(1989);およびSenter、「Activation of Prodrugs by Antibody−Enzyme Conjugates:A New Approach to Cancer Therapy,「FASEB J.4:188−193(1990)を参照されたい)。
本発明のABMのためのさらに別の治療的使用は、癌患者の骨髄から腫瘍細胞を除去するために、補体の存在下で結合体化されていないか、または抗体−薬物もしくは抗体−毒素結合体の一部としてのいずれかでの使用を含む。このアプローチに従って、自系の骨髄が、抗体および患者に戻して注入された骨髄を用いる処置によって、エキソビボでパージされる[例えば、Ramsayら、「Bone Marrow Purging Using Monoclonal Antibodies」,J.Clin.Immunol.,8(2):81−88(1988)を参照されたい]。
さらに、本発明は、マウスB−Ly1抗体と実質的に同じ結合の特異性を可能にする抗原結合ドメイン(例えば、マウスB−Ly1抗体のCDRを含むポリペプチド)を含み、そしてさらに毒素ポリペプチドを含む単鎖免疫毒素を含むことが意図される。本発明の単鎖免疫毒素は、インビボでヒト癌腫を治療するために使用されてもよい。
同様に、抗腫瘍活性、例えば、リンホカインまたはオンコスタチンを有する第2のタンパク質の少なくとも機能的な活性部分に結合された本発明のABMの抗原結合領域を少なくとも含む融合タンパク質が、インビボでヒト癌腫を治療するために使用され得る。
本発明は、CD20を発現する腫瘍細胞を選択的に殺傷するための方法を提供する。この方法は、本発明の免疫結合体(例えば、免疫毒素)を腫瘍細胞と反応させる工程を含む。これらの腫瘍細胞はヒト癌腫からであってもよい。
さらに、本発明は、インビボで癌腫(例えば、ヒト癌腫)を治療する方法を提供する。この方法は、本発明の免疫結合体(例えば、免疫毒素)の少なくとも1つを含む組成物の薬学的有効量を被験体に投与する工程を含む。
さらなる態様において、本発明は、B細胞枯渇に基づいて、B細胞リンパ腫を含むB細胞増殖性障害並びに病原性自己抗体によって全体的にもしくは部分的に産生される自己免疫疾患を治療するための改善された方法に向けられ、この方法は、その必要があるヒト被験体に本発明のABMの治療有効量を投与する工程を含む。好ましい実施形態において、ABMは、マウスB−Ly1抗体のそれと実質的に同じ結合特異性を有する、糖付加操作された抗CD20抗体である。別の好ましい実施形態において、この抗体はヒト化されている。自己免疫疾患または障害の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:急性特発性血小板減少性紫斑病および慢性特発性血小板減少性紫斑病などの免疫媒介血小板減少症、皮膚筋炎、シデナム舞踏病、ループス腎炎、リウマチ熱、多内分泌腺症候群、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、膿痂疹後腎炎、結節性紅斑、高安動脈炎、アジソン病、多形性紅斑、結節性多発性動脈炎、強直性脊椎炎、グッドパスチャー症候群、閉塞性血栓血管炎(thromboangitis ubiterans)、原発性胆汁性肝硬変、橋本甲状腺炎、甲状腺中毒症、慢性活動性肝炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、多発性軟骨炎、尋常性天疱瘡(pamphigus vulgaris)、ヴェグナー肉芽腫症、膜性腎症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄癆、多発性筋痛、悪性貧血、急速進行性糸球体腎炎および線維化性肺胞炎、炎症性応答、例えば、以下を含む炎症性皮膚疾患:乾癬および皮膚炎(例えば、アトピー性皮膚炎);全身性強皮症および硬化症;炎症性腸疾患に関連する応答(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎);呼吸窮迫症候群(成人呼吸窮迫症候群;ARDSを含む);皮膚炎;髄膜炎;脳炎;ブドウ膜炎;大腸炎;糸球体腎炎;アレルギー状態、例えば、湿疹および喘息およびT細胞の浸潤を含む他の状態および慢性炎症性応答;アテローム性動脈硬化症;白血球接着不全;関節リウマチ;全身性エリテマトーデス(SLE);真性糖尿病(例えば、1型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病);多発性硬化症;レーノー症候群;自己免疫性甲状腺炎;アレルギー性脳脊髄炎;Sjorgen症候群;若年発症糖尿病;ならびに結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症および脈管炎において典型的に見い出される、サイトカインおよびTリンパ球によって媒介される急性および遅発性過敏症と関連する免疫応答;悪性貧血(アジソン病);白血球漏出を含む疾患;中枢神経系(CNS)炎症性障害;多臓器損傷症候群;溶血性貧血(クリオグロブリン血症(cryoglobinemia)またはクームズ陽性貧血を含むがこれらに限定されない);重症筋無力症;抗原−抗体複合体媒介性疾患;抗糸球体基底膜疾患;抗リン脂質症候群;アレルギー性神経炎;グレーブス病;Lambert−Eaton筋無力症候群;水疱性類天疱瘡;天疱瘡;自己免疫多腺性内分泌障害;ライター症候群;スティフマン症候群;ベーチェット病;巨細胞性動脈炎;免疫複合体性腎炎;IgA腎症;IgM多発性神経障害;免疫血小板減少性紫斑病(ITP);または自己免疫血小板減少症など。本発明のこの態様において、本発明のABMは、長時間、血液の正常なB細胞を枯渇させるために使用される。
本発明の実施に従って、被験体は、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、マウス、イヌ、ネコ、およびトリの被験体であってもよい。他の温血動物もまた、本発明に含まれる。
本発明はさらに、ヒト腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法、被験体における腫瘍を治療するための方法、および被験体における増殖型疾患を治療するための方法を提供する。これらの方法は、本発明の組成物の有効量を被験体に投与する工程を含む。
それゆえに、本発明は、B細胞リンパ腫などのヒト癌腫を治療するための薬学的組成物、組み合わせ、および方法を含むことが明らかである。例えば、本発明は、本発明の抗体の薬学的有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含む、ヒト癌腫の治療における使用のための薬学的組成物を含む。
本発明のABM組成物は、静脈内、腹腔内、経口、リンパ内、または腫瘍への直接的投与を含むがこれらに限定されない、従来的な投与の様式を使用して投与され得る。静脈内投与が好ましい。
本発明の1つの態様において、本発明のABMを含む治療用製剤は、望ましい程度の純度を有する抗体を、任意の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または安定剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences 第16版、Osol,A.編(1980))と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で保存のために調製される。受容可能なキャリア、賦形剤、または安定剤は、利用される投薬量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;ベンズアルコニウムクロライド、ベンズエトニウムクロライド;フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール;メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;モノサッカリド、ジサッカリド、およびグルコース、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);ならびに/あるいはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。
例示的な抗CD20 ABM製剤は、WO98/56418(参照により本明細書に明白に組み込まれる)に記載される。この公開は、2〜8℃での2年間の保存の最小有効期間を有する、pH 5.0の40mg/mL リツキシマブ、25mM 酢酸、150mM トレハロース、0.9% ベンジルアルコール、0.02% ポリソルベート20を含む液体複数用量製剤を記載している。目的の別の抗CD20製剤は、注射のための9.0mg/mL 塩化ナトリウム、7.35mg/mL クエン酸ナトリウム二水和物、0.7mg/mL ポリソルベート80、および滅菌水、pH6.5中に10mg/mL リツキシマブを含む。本発明において、RITUXAN(登録商標)は本発明のABMによって置換される。
皮下投与のために適合される凍結乾燥製剤はWO97/04801に記載されている。このような凍結乾燥製剤は、高いタンパク質濃度まで適切な希釈剤で再構築され得、本明細書で治療される哺乳動物に皮下的に投与され得る。
本明細書の製剤はまた、治療される特定の徴候のために必要とされるような1つより多くの活性化合物、好ましくは、互いに有害な影響を与えない相補的な活性を有するものを含んでもよい。例えば、細胞傷害性薬剤、化学療法剤、サイトカイン、または免疫抑制剤(例えば、シクロスポリンまたはT細胞に結合する抗体、例えば、LFA−1に結合するものなどのT細胞に作用するもの)をさらに提供することが望ましいかもしれない。このような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するアンタゴニストの量、疾患または障害または治療の型、および上記に議論された他の要因に依存する。これらは一般的に同じ投薬量で使用され、本明細書上記で使用されるような投与経路または従来利用された投薬量の約1〜99%を伴う。
活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ(メチルメタクリレート(methylmethacylate))マイクロカプセル中に、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル)中に、またはマクロエマルジョン中にトラップされてもよい。このような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 第16版、Osol,A.編(1980)に開示されている。
持続放出調製物が調製されてもよい。持続放出調製物の適切な例には、アンタゴニストを含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、成形された物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ハイドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、またはポリ(ビニルアルコール)、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)、L−グルタミン酸およびγエチル−L−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセテート、分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、LUPRON DEPOT(商標)(乳酸−グリコール酸コポリマーおよびロイプロリドアセテートから構成される注射可能なミクロスフェア)およびポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
インビボ投与のために使用される製剤は無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜を通しての濾過によって容易に達成される。
本発明の組成物は、種々の投薬量形態であってもよく、これには、液体溶液または懸濁液、錠剤、丸薬、散剤、坐剤、ポリマー製マイクロカプセルまたはマイクロベシクル、リポソーム、および注射可能なまたは注入可能な溶液が含まれるがこれらに限定されない。好ましい形態は、投与の様式および治療的適用に依存する。
本発明の組成物はまた、好ましくは、当分野において公知である、従来的な薬学的に受容可能なキャリアおよびアジュバント、例えば、ヒト血清アルブミン、イオン交換体、アルミナ、レシチン、緩衝物質、例えばリン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、および塩または電解質、例えば、硫酸プロタミンを含む。
本発明の医薬組成物のための投与および投薬レジメンの最も有効な様式は、疾患の重篤度および経過、患者の健康および治療に対する応答、ならびに治療する医師の判断に依存する。従って、この組成物の投薬量は、個々の患者に対して力価測定されるべきである。それにも関わらず、本発明の組成物の有効用量は、一般的には約0.01〜約2000mg/kgの範囲である。
本明細書に記載される分子は、種々の投薬量形態であってもよく、これには、液体溶液または懸濁液、錠剤、丸薬、散剤、坐剤、ポリマー製マイクロカプセルまたはマイクロベシクル、リポソーム、および注射可能なまたは注入可能な溶液が含まれるがこれらに限定されない。好ましい形態は、投与の様式および治療的適用に依存する。
本発明のABMを含む組成物は、良好な医学的実施と一致する様式で、製剤化され、投薬され、および投与される。この状況において考慮のための要因には、治療される特定の疾患または障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的状態、疾患または障害の原因、薬剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジュール、および医学の実務者に公知である他の要因が含まれる。投与されるアンタゴニストの治療有効量は、このような考慮によって支配される。
一般的な提案として、用量あたりに非経口的に投与される抗体の治療有効量は、1日あたり約0.1〜20mg/患者の体重kgの範囲内であり、使用されるアンタゴニストの典型的な初期範囲は、約2〜10mg/kgの範囲である。
好ましい実施形態において、ABMは抗体、好ましくはヒト化抗体である。このような非結合体化抗体についての適切な投薬量は、例えば、約20mg/m2〜約1000mg/m2の範囲である。1つの実施形態において、抗体の投薬量は、RITUXAN(登録商標)について現在推奨されているものとは異なる。例えば、実質的に抗体の375mg/m2未満の1回以上の用量、例えば、用量が約20mg/m2〜約250mg/m2の範囲内の場合、例えば約50mg/m2〜約200mg/m2を患者に投与してもよい。
さらに、1回以上の初期用量の抗体に続いて、1回以上の引き続く用量を投与してもよく、ここで、引き続く用量の抗体のmg/m2用量は、初期用量における抗体のmg/m2用量を超える。例えば、初期用量は約20mg/m2〜約250mg/m2(例えば、約50mg/m2〜約200mg/m2)の範囲内であってもよく、そして引き続く用量が約250mg/m2〜約1000mg/m2の範囲内であってもよい。
しかし、上記に注記されるように、これらの示唆されるABMの量は、治療的な裁量に大きく支配される。適切な用量およびスケジューリングを選択する際の鍵となる要因は、上記に示されるように、得られる結果である。例えば、比較的高い用量が、進行中および急性の疾患の治療のために初期に必要とされ得る。最も有効な結果を得るためには、疾患または障害に依存して、アンタゴニストは、疾患もしくは障害の最初の徴候、診断、外見、または発生に可能な限り近接して、または疾患もしくは障害の寛解の間に投与される。
本発明のABMは、非経口、皮下、腹腔内、肺内、および鼻内を含む任意の適切な手段によって、および所望される場合、局所的免疫抑制治療、病巣内投与のために投与される。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下の投与が含まれる。さらに、アンタゴニストは、パルス注入によって、例えば、アンタゴニストの減少用量を伴って適切に投与されてもよい。好ましくは、投薬は注射によって、最も好ましくは静脈内注射または皮下注射によって与えられ、部分的には投与が短期かまたは長期かに依存する。
他の化合物、例えば、細胞傷害性薬剤、化学療法剤、免疫抑制剤、および/またはサイトカインを、本明細書のアンタゴニストとともに投与してもよい。組み合わせ投与には、別々の製剤または単一の薬学的製剤を使用する同時投与、およびいずれかの順番での連続的投与が含まれ、好ましくは、両方の(または全ての)活性薬剤が同時にそれらの生物学的活性を発揮する時間の期間が存在する。
治癒を達成するために必要とされる本発明の組成物の用量は、スケジュールの最適化を用いてさらに減少され得ることが明らかである。
本発明の実施に従うと、薬学的キャリアは脂質キャリアであってもよい。この脂質キャリアはリン脂質であってもよい。さらに、この脂質キャリアは脂肪酸であってもよい。また、この脂質キャリアは界面活性剤であってもよい。本明細書で使用される場合、界面活性剤は、脂質の表面張力を変化させる、一般的にはそれを低下させる任意の物質である。
本発明の1つの例において、界面活性剤は非イオン性界面活性剤であってもよい。非イオン性界面活性剤の例には、ポリソルベート80(Tween 80またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとしても知られている)、Brij、およびTriton(例えば、Triton WR−1339およびTriton A−20)が含まれるがこれらに限定されない。
代替的には、界面活性剤はイオン性界面活性剤であってもよい。イオン性界面活性剤の例には、アルキルトリメチルアンモニウムブロミドが含まれるがこれに限定されない。
さらに、本発明に従って、脂質キャリアはリポソームであってもよい。本願において使用される場合、「リポソーム」は、本発明の任意の物質またはその組み合わせを含む、任意の膜結合ベシクルである。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明する。以下に続く調製および例示は、当業者が本発明をより明確に理解し、かつ本発明を実施することを可能にするために与えられる。しかし、本発明は、本発明の単なる態様の例証として意図される例示された実施形態によっては範囲が限定されることはなく、そして機能的に等価な方法は本発明の範囲内にある。確かに、本明細書に記載されたものに加えて、本発明の種々の修飾が、前述の記載および付随する図面から、当業者には明らかになる。このような修飾は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
[注記:他に特定されない限りは、以下の実施例中の特定のアミノ酸残基の位置の番号付けは、Kabat番号付けシステムに従っている]
実施例1
材料および方法
組換え抗体B−Ly1のクローニングおよび発現
B−Ly1発現ハイブリドーマ細胞を、10% FBSおよび4mM L−グルタミンを含むRPMI中で増殖させた。>90%生存度を有する6×106細胞を収集し、全RNAを、Qiagen RNA easy midiキットを使用して単離した。B−Ly1の可変軽鎖および重鎖をコードするcDNAをRT−PCRによって増幅した。RT−PCR反応は、以下の条件:第1鎖cDNA合成のための30分間50℃;15分間95℃の初期変性;30サイクルの1分間94℃、1分間45℃、1.5分間72℃;および10分間72℃の最終伸長工程を使用して実行した。PCR産物の予想サイズは、ゲル電気泳動によって確認した。このPCR産物を適切な大腸菌ベクターにクローニングし、そしてDNA配列決定は、可変軽鎖および重鎖をコードする遺伝子が単離されたことを確認した。
材料および方法
組換え抗体B−Ly1のクローニングおよび発現
B−Ly1発現ハイブリドーマ細胞を、10% FBSおよび4mM L−グルタミンを含むRPMI中で増殖させた。>90%生存度を有する6×106細胞を収集し、全RNAを、Qiagen RNA easy midiキットを使用して単離した。B−Ly1の可変軽鎖および重鎖をコードするcDNAをRT−PCRによって増幅した。RT−PCR反応は、以下の条件:第1鎖cDNA合成のための30分間50℃;15分間95℃の初期変性;30サイクルの1分間94℃、1分間45℃、1.5分間72℃;および10分間72℃の最終伸長工程を使用して実行した。PCR産物の予想サイズは、ゲル電気泳動によって確認した。このPCR産物を適切な大腸菌ベクターにクローニングし、そしてDNA配列決定は、可変軽鎖および重鎖をコードする遺伝子が単離されたことを確認した。
キメラB−Ly1発現ベクターの構築のために、合成シグナル配列および適切な制限部位を、さらなるPCR反応によって可変鎖に融合した。可変鎖の正確なDNA配列の最終的な確認後、これらを、対応するヒトIgG1定常領域と合わせた。一旦遺伝子が構築されると、これらを、各鎖について1つである2つの別々のベクターを使用して、MPSVプロモーターの制御下かつ合成ポリA部位の上流にクローニングして、プラスミドpETR1808(重鎖発現ベクター)およびpETR1813(軽鎖発現ベクター)を生じた。各ベクターは、EBV OriP配列を有した。
キメラB−Ly1を、HEK293−EBNA細胞をベクターpETR1808およびpETR1813で、リン酸カルシウムトランスフェクションアプローチを使用して同時トランスフェクトすることによって産生した。指数増殖期のHEK293−EBNA細胞を、リン酸カルシウム法によってトランスフェクトした。細胞を、10% FCSを補充したDMEM培養培地を使用して、Tフラスコ中で接着性の単層培養として増殖させ、そしてそれらが50〜80%の間のコンフルエントであったときにトランスフェクトした。T75フラスコのトランスフェクションのために、800万個の細胞を、FCS(最終10% V/V)、250μg/mlネオマイシンを補充した14ml DMEM培養培地中でトランスフェクションの24時間前に播種し、そして細胞を37℃で、5% CO2大気を有するインキュベーター中に一晩配置した。トランスフェクトされる各T75フラスコについて、DNAの溶液、CaCl2および水の溶液を、軽鎖と重鎖の発現ベクター間で均等に分割した47μgの全プラスミドベクターDNA、235μlの1M CaCl2溶液を混合すること、および水を469μlの最終容量まで加えることによって調製した。この溶液に、469μlの50mM HEPES、280mM NaCl、1.5mM Na2HPO4溶液、pH 7.05を加え、すぐに10秒間混合し、そして20秒間室温に放置した。この懸濁液を、2% FCSを補充した12mlのDMEMで希釈し、そして既存の培地の代わりにT75を加えた。細胞を37℃、5% CO2で約17〜20時間インキュベートし、次いで培地を12ml DMEM、10% FCSで置き換えた。非修飾抗体「chB−Ly1」の産生のために、細胞を、1:1の比率の抗体発現ベクターpETR1808およびpETR1813のみでトランスフェクトした。糖付加操作した抗体「chB−Ly1−ge」の産生のために、細胞を4つのプラスミドで、2つは抗体発現のため(pETR1808およびpETR1813)、1つは融合GnTIIIポリペプチド発現のため(pETR1519)、および1つはマンノシダーゼII発現のため(pCLF9)に、それぞれ4:4:1:1の比率で同時トランスフェクトした。トランスフェクション後の5日目に、上清を収集し、5分間1200rpmで遠心分離し、続いて2回目の遠心分離を10分間4000rpmで行い、そして4℃に保った。
chB−Ly1およびchB−Ly1−geを、3つの順次的なクロマトグラフィー工程、プロテインAクロマトグラフィー、カチオン交換クロマトグラフィー、およびSuperdex 200カラム(Amersham Pharmacia)上のサイズ排除クロマトグラフィー工程(緩衝液をリン酸緩衝化生理食塩水に交換し、この最後の工程からのモノマー性抗体ピークを収集する)を使用して、培養上清から精製した。抗体濃度を、280nmにおける吸収から、分光光度計を使用して見積もった。
オリゴサッカリド分析
オリゴサッカリドを、PNGアーゼF消化によって抗体から酵素的に遊離させた。抗体はPVDF膜に固定化したか、または溶液中にあるかのいずれかであった。
オリゴサッカリドを、PNGアーゼF消化によって抗体から酵素的に遊離させた。抗体はPVDF膜に固定化したか、または溶液中にあるかのいずれかであった。
遊離したオリゴサッカリドを含む得られる消化溶液を、MALDI/TOF−MS分析のために直接的に調製したか、またはMALDI/TOF−MS分析のためのサンプル調製の前にEndoHグリコシダーゼでさらに消化した。
PVDF膜固定化抗体のためのオリゴサッカリド遊離方法
PVDF(Immobilon P,Millipore,Bedford,Massachusetts)膜で作られた96ウェルプレートのウェルを、100μlメタノールで湿潤させ、そして液体を、Multiscreen vacuum manifold(Millipore,Bedford,Massachusetts)に適用された真空を使用してPVDF膜を通して吸引した。このPVDF膜を、300μlの水で3回洗浄した。次いで、ウェルを、50μl RCM緩衝液(8M 尿素、360mM Tris、3.2mM EDTA、pH 8.6)で洗浄した。30〜40μgの間の抗体を、10μl RCM緩衝液を含むウェル中に負荷した。ウェル中の液体を、適用した真空によって膜を通して吸引し、この膜を、引き続いて50μl RCM緩衝液で2回洗浄した。ジスルフィド架橋の還元を、50μlのRCM中0.1M ジチオスレイトールの付加、および37℃で1時間のインキュベーションによって実行した。
PVDF(Immobilon P,Millipore,Bedford,Massachusetts)膜で作られた96ウェルプレートのウェルを、100μlメタノールで湿潤させ、そして液体を、Multiscreen vacuum manifold(Millipore,Bedford,Massachusetts)に適用された真空を使用してPVDF膜を通して吸引した。このPVDF膜を、300μlの水で3回洗浄した。次いで、ウェルを、50μl RCM緩衝液(8M 尿素、360mM Tris、3.2mM EDTA、pH 8.6)で洗浄した。30〜40μgの間の抗体を、10μl RCM緩衝液を含むウェル中に負荷した。ウェル中の液体を、適用した真空によって膜を通して吸引し、この膜を、引き続いて50μl RCM緩衝液で2回洗浄した。ジスルフィド架橋の還元を、50μlのRCM中0.1M ジチオスレイトールの付加、および37℃で1時間のインキュベーションによって実行した。
還元後、真空を適用して、ウェルからジチオスレイトールを除去した。ウェルを300μlの水で3回洗浄し、その後50μlのRCM緩衝液中0.1M ヨード酢酸の付加および室温で暗所にて30分間のインキュベーションによってシステイン残基のカルボキシメチル化を実行した。
カルボキシメチル化後、ウェルを真空で吸引し、続いて300μlの水で3回洗浄した。次いで、エンドグリコシダーゼの吸着を妨害するために、100μlのポリビニルピロリドン360の1%水溶液を室温で1時間インキュベートすることによってPVDF膜をブロックした。次いで、ブロッキング試薬を、穏やかな真空によって除去し、続いて300μlの水で3回洗浄した。
任意の潜在的な荷電したモノサッカリド残基を除去するために、N連結オリゴサッカリドを、20mM NaHCO3、pH7.0中、25μlの最終容量中で、2.5mUのペプチド−N−グリコシダーゼF(組換えN−グリカナーゼ、GLYKO,Novato,CA)および0.1mUのシアリダーゼ(GLYKO,Novato,CA)の付加によって遊離させた。消化を3時間37℃で実行した。
溶液中の抗体のためのオリゴサッカリド遊離法
40〜50μgの間の抗体を、2mM Tris、pH7.0中2.5mUのPNGアーゼF(Glyko,U.S.A.)と、25マイクロリットルの最終容量中で混合し、そして混合物を3時間37℃でインキュベートした。
40〜50μgの間の抗体を、2mM Tris、pH7.0中2.5mUのPNGアーゼF(Glyko,U.S.A.)と、25マイクロリットルの最終容量中で混合し、そして混合物を3時間37℃でインキュベートした。
MALDI/TOF−MS中性オリゴサッカリドピークへのハイブリッド二分枝オリゴサッカリド構造の割り当てのための、PNGアーゼ遊離オリゴサッカリドのエンドグリコシダーゼH消化の使用
PNGアーゼF遊離オリゴサッカリドを、エンドグリコシダーゼH(EC 3.2.1.96)で引き続き消化した。EndoH消化のために、15mUのEndoH(Roche,Switzerland)をPNGアーゼF消化物(上記の溶液方法における抗体)に加え、30マイクロリットルの最終容量を得、この混合物を3時間37℃でインキュベートした。EndoHは、N連結オリゴサッカリドのキトビオースコアのN−アセチルグルコサミン残基の間を切断する。この酵素は、オリゴマンノースおよび大部分のハイブリッド型グリカンを消化できるのみであるのに対して、複合体型オリゴサッカリドは加水分解されない。
PNGアーゼF遊離オリゴサッカリドを、エンドグリコシダーゼH(EC 3.2.1.96)で引き続き消化した。EndoH消化のために、15mUのEndoH(Roche,Switzerland)をPNGアーゼF消化物(上記の溶液方法における抗体)に加え、30マイクロリットルの最終容量を得、この混合物を3時間37℃でインキュベートした。EndoHは、N連結オリゴサッカリドのキトビオースコアのN−アセチルグルコサミン残基の間を切断する。この酵素は、オリゴマンノースおよび大部分のハイブリッド型グリカンを消化できるのみであるのに対して、複合体型オリゴサッカリドは加水分解されない。
MALDI/TOF−MSのためのサンプル調製
遊離したオリゴサッカリドを含む酵素消化物を、150mMの最終濃度までの酢酸の付加後に、さらに3時間室温でインキュベートし、引き続き、カチオンおよびタンパク質を取り除くために、マイクロバイオスピン(micro−bio−spin)クロマトグラフィーカラム(BioRad,Switzerland)に充填された0.6mlのカチオン交換レジン(AG50W−X8レジン、水素型、100〜200メッシュ、BioRad,Switzerland)に通した。1mlの得られるサンプルを、ステンレス鋼標的プレートに適用し、プレート上で1μlのsDHBマトリックスと混合した。sDHBマトリックスを、1mlのエタノール/10mM 塩化ナトリウム水溶液1:1(v/v)中に2mgの2,5−ジヒドロキシ安息香酸および0.1mgの5−メトキシサリチル酸を溶解することによって調製した。サンプルを風乾し、0.2μlエタノールを適用し、そしてサンプルを最終的に空気中で再結晶させた。
遊離したオリゴサッカリドを含む酵素消化物を、150mMの最終濃度までの酢酸の付加後に、さらに3時間室温でインキュベートし、引き続き、カチオンおよびタンパク質を取り除くために、マイクロバイオスピン(micro−bio−spin)クロマトグラフィーカラム(BioRad,Switzerland)に充填された0.6mlのカチオン交換レジン(AG50W−X8レジン、水素型、100〜200メッシュ、BioRad,Switzerland)に通した。1mlの得られるサンプルを、ステンレス鋼標的プレートに適用し、プレート上で1μlのsDHBマトリックスと混合した。sDHBマトリックスを、1mlのエタノール/10mM 塩化ナトリウム水溶液1:1(v/v)中に2mgの2,5−ジヒドロキシ安息香酸および0.1mgの5−メトキシサリチル酸を溶解することによって調製した。サンプルを風乾し、0.2μlエタノールを適用し、そしてサンプルを最終的に空気中で再結晶させた。
MALDI/TOF−MS
質量スペクトルを得るために使用したMALDI/TOF−MS質量スペクトル分析装置はVoyager Elite(Perspective Biosystems)であった。この機器を、20kVの加速および80nsのディレイを用いて直線状配置で操作した。オリゴサッカリド標準を使用する外部較正を、イオンの質量割り当てのために使用した。200個のレーザーショットからのスペクトルを、最終的なスペクトルを得るために加算した。
質量スペクトルを得るために使用したMALDI/TOF−MS質量スペクトル分析装置はVoyager Elite(Perspective Biosystems)であった。この機器を、20kVの加速および80nsのディレイを用いて直線状配置で操作した。オリゴサッカリド標準を使用する外部較正を、イオンの質量割り当てのために使用した。200個のレーザーショットからのスペクトルを、最終的なスペクトルを得るために加算した。
全血B細胞枯渇
健常ドナーからの495μlのヘパリン化血液を、5mlポリスチレンチューブ中でアリコートし、5μlの100倍濃縮抗体サンプル(1〜1000ng/ml最終濃度)またはPBSのみを加え、そしてチューブを37℃でインキュベートした。24時間後、50μlの血液を新鮮なチューブに移し、抗CD3−FITC、抗CD19−PEおよび抗CD45−CyChrome(Becton−Dickinson)で、15分間、室温にて、暗所で染色した。分析の前に、500μlのFACS緩衝液(2% FCSおよび5mM EDTAを含むPBS)をチューブに加えた。血液サンプルのCD3−FITCおよびCD19−PE蛍光を、閾値をCD45−CyChromeに設定することによって、フローサイトメトリーによって分析した。B細胞枯渇を、CD3+T細胞に対するCD19+B細胞の比率をプロットすることによって決定した。
健常ドナーからの495μlのヘパリン化血液を、5mlポリスチレンチューブ中でアリコートし、5μlの100倍濃縮抗体サンプル(1〜1000ng/ml最終濃度)またはPBSのみを加え、そしてチューブを37℃でインキュベートした。24時間後、50μlの血液を新鮮なチューブに移し、抗CD3−FITC、抗CD19−PEおよび抗CD45−CyChrome(Becton−Dickinson)で、15分間、室温にて、暗所で染色した。分析の前に、500μlのFACS緩衝液(2% FCSおよび5mM EDTAを含むPBS)をチューブに加えた。血液サンプルのCD3−FITCおよびCD19−PE蛍光を、閾値をCD45−CyChromeに設定することによって、フローサイトメトリーによって分析した。B細胞枯渇を、CD3+T細胞に対するCD19+B細胞の比率をプロットすることによって決定した。
Raji細胞に対する抗CD20抗体の結合
180μlのFACS緩衝液(2% FCSおよび5mM EDTAを含むPBS)中の500.000を5mlのポリスチレンチューブに移し、20μlの10倍濃縮抗CD20抗体サンプル(1〜5000ng/ml最終濃度)またはPBSのみを加え、チューブを4℃で30分間インキュベートした。続いて、FACS緩衝液で2回洗浄し、300×gで3分間ペレット化した。上清を吸引して除き、細胞を100μlのFACS緩衝液中に取り、1μlの抗Fc特異的F(ab’)2−FITCフラグメント(Jackson Immuno Research Laboratories,USA)を加え、そしてチューブを4℃で30分間インキュベートした。サンプルをFACS緩衝液で2回洗浄し、フローサイトメトリーによる分析のために、0.5μg/ml PIを含む500μlのFACS緩衝液に取り込んだ。結合を、抗体濃度に対して幾何平均蛍光をプロットすることによって決定した。
180μlのFACS緩衝液(2% FCSおよび5mM EDTAを含むPBS)中の500.000を5mlのポリスチレンチューブに移し、20μlの10倍濃縮抗CD20抗体サンプル(1〜5000ng/ml最終濃度)またはPBSのみを加え、チューブを4℃で30分間インキュベートした。続いて、FACS緩衝液で2回洗浄し、300×gで3分間ペレット化した。上清を吸引して除き、細胞を100μlのFACS緩衝液中に取り、1μlの抗Fc特異的F(ab’)2−FITCフラグメント(Jackson Immuno Research Laboratories,USA)を加え、そしてチューブを4℃で30分間インキュベートした。サンプルをFACS緩衝液で2回洗浄し、フローサイトメトリーによる分析のために、0.5μg/ml PIを含む500μlのFACS緩衝液に取り込んだ。結合を、抗体濃度に対して幾何平均蛍光をプロットすることによって決定した。
実施例2
高相同性アクセプターアプローチ
高相同性抗体アクセプターフレームワーク検索を、ヒト生殖系列配列のコレクションに対してB−ly1タンパク質配列をアラインさせること、および最大の配列同一性を示したヒト配列を取り出すことによって実行した。ここで、VBaseデータベースからの配列VH1 10を重鎖フレームワークアクセプター配列として選択し、そしてVK 2 40配列を、軽鎖についてのフレームワークアクセプターであると選択した。これらの2つのアクセプターフレームワークに、マウス重鎖および軽鎖の可変ドメインの3つの相補性決定領域(CDR)を移植した。フレームワーク4領域は生殖系列V遺伝子の可変領域の一部ではないので、この位置のアラインメントは個別に行った。JH4領域を重鎖について選択し、JK4領域を軽鎖について選択した。設計された免疫グロブリンドメインの分子モデリングは、1つのスポットが、CDRの外側のヒトアミノ酸残基の代わりにマウスアミノ酸残基を潜在的に必要とすることを明らかにした。ヒトフレームワークにマウスアミノ酸残基を再導入することは、いわゆる復帰突然変異を生成する。例えば、Kabat27位のヒトアクセプターアミノ酸残基はチロシン残基に復帰突然変異した。復帰突然変異を含むかまたはそれを除外したかのいずれかである、ヒト化抗体改変体を設計した。ヒト化抗体軽鎖はいかなる復帰突然変異も必要としなかった。タンパク質配列を設計した後で、これらのタンパク質をコードするDNA配列を、以下に詳述するように合成した。
高相同性アクセプターアプローチ
高相同性抗体アクセプターフレームワーク検索を、ヒト生殖系列配列のコレクションに対してB−ly1タンパク質配列をアラインさせること、および最大の配列同一性を示したヒト配列を取り出すことによって実行した。ここで、VBaseデータベースからの配列VH1 10を重鎖フレームワークアクセプター配列として選択し、そしてVK 2 40配列を、軽鎖についてのフレームワークアクセプターであると選択した。これらの2つのアクセプターフレームワークに、マウス重鎖および軽鎖の可変ドメインの3つの相補性決定領域(CDR)を移植した。フレームワーク4領域は生殖系列V遺伝子の可変領域の一部ではないので、この位置のアラインメントは個別に行った。JH4領域を重鎖について選択し、JK4領域を軽鎖について選択した。設計された免疫グロブリンドメインの分子モデリングは、1つのスポットが、CDRの外側のヒトアミノ酸残基の代わりにマウスアミノ酸残基を潜在的に必要とすることを明らかにした。ヒトフレームワークにマウスアミノ酸残基を再導入することは、いわゆる復帰突然変異を生成する。例えば、Kabat27位のヒトアクセプターアミノ酸残基はチロシン残基に復帰突然変異した。復帰突然変異を含むかまたはそれを除外したかのいずれかである、ヒト化抗体改変体を設計した。ヒト化抗体軽鎖はいかなる復帰突然変異も必要としなかった。タンパク質配列を設計した後で、これらのタンパク質をコードするDNA配列を、以下に詳述するように合成した。
混合フレームワークアプローチ
ヒトアクセプターフレームワークの決定的である(良好な抗原結合親和性または抗体機能を保持するために決定的である)アミノ酸残基位置で復帰突然変異を導入することを回避するために、全体のフレームワーク領域1(FR1)またはフレームワーク領域1(FR1)および2(FR2)が一緒でのいずれかが、天然のヒト生殖系列配列中のこれらの重要な位置において、ドナー残基または機能的に等価な残基をすでに有するヒト抗体配列によって置き換えられ得るか否かを調べた。この目的のために、マウスBly1配列のVHフレームワーク1および2を、ヒト生殖系列配列に対して個々にアラインした。ここで、最大の配列同一性は重要ではなく、アクセプターフレームワークを選択するために使用しなかったが、その代わりに、いくつかの重要な残基の一致をより重要であると仮定した。これらの決定的な残基には、残基24、71、および94(Kabat番号付け)が含まれ、およびまた、27位、28位、および30位(Kabat番号付け)の残基も含まれ、これは、KabatによるCDR1の定義の外側に存在するが、しばしば、抗原結合に関与している。IMGT配列VH 3 15を適切なものとして選択した。タンパク質配列を設計した後、これらのタンパク質をコードするDNA配列を、以下に詳述するように合成した。このアプローチを使用すると、良好なレベルの抗原結合を保持するために、軽鎖または重鎖のいずれかについても、復帰卒然変異は必要とされなかった。
ヒトアクセプターフレームワークの決定的である(良好な抗原結合親和性または抗体機能を保持するために決定的である)アミノ酸残基位置で復帰突然変異を導入することを回避するために、全体のフレームワーク領域1(FR1)またはフレームワーク領域1(FR1)および2(FR2)が一緒でのいずれかが、天然のヒト生殖系列配列中のこれらの重要な位置において、ドナー残基または機能的に等価な残基をすでに有するヒト抗体配列によって置き換えられ得るか否かを調べた。この目的のために、マウスBly1配列のVHフレームワーク1および2を、ヒト生殖系列配列に対して個々にアラインした。ここで、最大の配列同一性は重要ではなく、アクセプターフレームワークを選択するために使用しなかったが、その代わりに、いくつかの重要な残基の一致をより重要であると仮定した。これらの決定的な残基には、残基24、71、および94(Kabat番号付け)が含まれ、およびまた、27位、28位、および30位(Kabat番号付け)の残基も含まれ、これは、KabatによるCDR1の定義の外側に存在するが、しばしば、抗原結合に関与している。IMGT配列VH 3 15を適切なものとして選択した。タンパク質配列を設計した後、これらのタンパク質をコードするDNA配列を、以下に詳述するように合成した。このアプローチを使用すると、良好なレベルの抗原結合を保持するために、軽鎖または重鎖のいずれかについても、復帰卒然変異は必要とされなかった。
抗体遺伝子の合成
ヒト化抗体V領域のアミノ酸配列を設計した後、DNA配列が生成されなくてはならなかった。個々のフレームワーク領域のDNA配列データは、ヒト生殖系列配列についてのデータベース中で見い出した。CDR領域のDNA配列は、対応するマウスcDNAデータから取った。これらの配列を用いて、全体のDNA配列を仮想的にアセンブルした。このDNA配列データを有するので、サイレント変異を導入することによって仮想配列に診断用制限部位を導入し、制限エンドヌクレアーゼのための認識部位を作製した。物質のDNA鎖を得るために、遺伝子合成を実行した(例えば、Wheelerら、1995)。この方法において、オリゴヌクレオチドは目的の遺伝子から設計され、一連のオリゴヌクレオチドがコード鎖に由来し、1つの他の一連のものは非コード鎖由来である。各オリゴヌクレオチドの3’末端および5’末端(行におけるまさに最初および最後を除く)は、反対の鎖に由来する2つのプライマーに対する相補的配列を常に示す。これらのオリゴヌクレオチドを、任意の熱安定ポリメラーゼのために適切な反応緩衝液中に配置し、およびMg2+、dNTP、およびDNAポリメラーゼを加えるときに、各オリゴヌクレオチドはその3’末端から伸長される。次いで、一方のプライマーの新規に形成された3’末端が反対の鎖の次のプライマーとアニールし、そして鋳型依存的なDNA鎖伸長のために適切な条件下でその配列をさらに伸長する。最終産物を大腸菌中での増殖のために従来的なベクターにクローニングした。
ヒト化抗体V領域のアミノ酸配列を設計した後、DNA配列が生成されなくてはならなかった。個々のフレームワーク領域のDNA配列データは、ヒト生殖系列配列についてのデータベース中で見い出した。CDR領域のDNA配列は、対応するマウスcDNAデータから取った。これらの配列を用いて、全体のDNA配列を仮想的にアセンブルした。このDNA配列データを有するので、サイレント変異を導入することによって仮想配列に診断用制限部位を導入し、制限エンドヌクレアーゼのための認識部位を作製した。物質のDNA鎖を得るために、遺伝子合成を実行した(例えば、Wheelerら、1995)。この方法において、オリゴヌクレオチドは目的の遺伝子から設計され、一連のオリゴヌクレオチドがコード鎖に由来し、1つの他の一連のものは非コード鎖由来である。各オリゴヌクレオチドの3’末端および5’末端(行におけるまさに最初および最後を除く)は、反対の鎖に由来する2つのプライマーに対する相補的配列を常に示す。これらのオリゴヌクレオチドを、任意の熱安定ポリメラーゼのために適切な反応緩衝液中に配置し、およびMg2+、dNTP、およびDNAポリメラーゼを加えるときに、各オリゴヌクレオチドはその3’末端から伸長される。次いで、一方のプライマーの新規に形成された3’末端が反対の鎖の次のプライマーとアニールし、そして鋳型依存的なDNA鎖伸長のために適切な条件下でその配列をさらに伸長する。最終産物を大腸菌中での増殖のために従来的なベクターにクローニングした。
抗体産生
ヒト重鎖および軽鎖リーダー配列(分泌のため)を上記の可変領域配列の上流に加え、次いでこれらを、標準的な分子生物学技術を使用して、それぞれ、ヒトIgG1κ定常重鎖および軽鎖配列の上流に結合した。得られる完全な抗体重鎖および軽鎖DNA配列を、MPSVプロモーターの制御下で、かつ合成ポリA部位の上流で、哺乳動物発現ベクター(1つが軽鎖用、および1つが重鎖用)にサブクローニングした。各ベクターは、上記の実施例1に記載されるように、EBV OriP配列を有していた。上記の実施例1に記載されるように、すなわち、HEK293−EBNAを哺乳動物抗体重鎖および軽鎖発現ベクターとトランスフェクトすること、トランスフェクションの5〜7日後、順化培養培地を収集すること、ならびに純粋なモノマー性IgG1抗体を単離するためにプロテインAアフィニティークロマトグラフィー、続いてカチオン交換クロマトグラフィーおよび最終的なサイズ排除クロマトグラフィーの工程によって分泌抗体を精製することによって、抗体を産生した。抗体を25mM リン酸カリウム、125mM 塩化ナトリウム、100mM グリシン溶液、pH 6.7中で製剤化した。上記の実施例1においてキメラ抗体について記載されているように、GnT−IIIグリコシルトランスフェラーゼ発現ベクターとともに、またはGnT−III発現ベクターおよびゴルジマンノシダーゼII発現ベクターとともに、抗体発現ベクターの同時トランスフェクションによって、ヒト化抗体改変体の糖付加操作改変体を産生した。糖付加操作抗体を、非糖付加操作抗体について上記に記載されたように精製および製剤化した。抗体のFc領域に結合されたオリゴサッカリドを、以下に記載されるようにMALDI/TOF−MSによって分析した。
ヒト重鎖および軽鎖リーダー配列(分泌のため)を上記の可変領域配列の上流に加え、次いでこれらを、標準的な分子生物学技術を使用して、それぞれ、ヒトIgG1κ定常重鎖および軽鎖配列の上流に結合した。得られる完全な抗体重鎖および軽鎖DNA配列を、MPSVプロモーターの制御下で、かつ合成ポリA部位の上流で、哺乳動物発現ベクター(1つが軽鎖用、および1つが重鎖用)にサブクローニングした。各ベクターは、上記の実施例1に記載されるように、EBV OriP配列を有していた。上記の実施例1に記載されるように、すなわち、HEK293−EBNAを哺乳動物抗体重鎖および軽鎖発現ベクターとトランスフェクトすること、トランスフェクションの5〜7日後、順化培養培地を収集すること、ならびに純粋なモノマー性IgG1抗体を単離するためにプロテインAアフィニティークロマトグラフィー、続いてカチオン交換クロマトグラフィーおよび最終的なサイズ排除クロマトグラフィーの工程によって分泌抗体を精製することによって、抗体を産生した。抗体を25mM リン酸カリウム、125mM 塩化ナトリウム、100mM グリシン溶液、pH 6.7中で製剤化した。上記の実施例1においてキメラ抗体について記載されているように、GnT−IIIグリコシルトランスフェラーゼ発現ベクターとともに、またはGnT−III発現ベクターおよびゴルジマンノシダーゼII発現ベクターとともに、抗体発現ベクターの同時トランスフェクションによって、ヒト化抗体改変体の糖付加操作改変体を産生した。糖付加操作抗体を、非糖付加操作抗体について上記に記載されたように精製および製剤化した。抗体のFc領域に結合されたオリゴサッカリドを、以下に記載されるようにMALDI/TOF−MSによって分析した。
オリゴサッカリド分析
溶液中の抗体に対するオリゴサッカリド遊離方法
40〜50μgの間の抗体を、2mM Tris、pH7.0中の2.5mU PNGアーゼF(Glyko,U.S.A.)と、25マイクロリットルの最終容量で混合し、そしてこの混合物を3時間37℃でインキュベートした。
溶液中の抗体に対するオリゴサッカリド遊離方法
40〜50μgの間の抗体を、2mM Tris、pH7.0中の2.5mU PNGアーゼF(Glyko,U.S.A.)と、25マイクロリットルの最終容量で混合し、そしてこの混合物を3時間37℃でインキュベートした。
MALDI/TOF−MSのサンプル調製
遊離したオリゴサッカリドを含む酵素消化物を、150mMの最終濃度までの酢酸の付加後に、さらに3時間室温でインキュベートし、引き続き、カチオンおよびタンパク質を取り除くために、マイクロバイオスピン(micro−bio−spin)クロマトグラフィーカラム(BioRad,Switzerland)に充填された0.6mlのカチオン交換レジン(AG50W−X8レジン、水素型、100〜200メッシュ、BioRad,Switzerland)に通した。1mlの得られるサンプルを、ステンレス鋼標的プレートに適用し、プレート上で1μlのsDHBマトリックスと混合した。sDHBマトリックスを、1mlのエタノール/10mM 塩化ナトリウム水溶液1:1(v/v)中に2mgの2,5−ジヒドロキシ安息香酸および0.1mgの5−メトキシサリチル酸を溶解することによって調製した。サンプルを風乾し、0.2μlエタノールを適用し、そしてサンプルを最終的に空気中で再結晶させた。
遊離したオリゴサッカリドを含む酵素消化物を、150mMの最終濃度までの酢酸の付加後に、さらに3時間室温でインキュベートし、引き続き、カチオンおよびタンパク質を取り除くために、マイクロバイオスピン(micro−bio−spin)クロマトグラフィーカラム(BioRad,Switzerland)に充填された0.6mlのカチオン交換レジン(AG50W−X8レジン、水素型、100〜200メッシュ、BioRad,Switzerland)に通した。1mlの得られるサンプルを、ステンレス鋼標的プレートに適用し、プレート上で1μlのsDHBマトリックスと混合した。sDHBマトリックスを、1mlのエタノール/10mM 塩化ナトリウム水溶液1:1(v/v)中に2mgの2,5−ジヒドロキシ安息香酸および0.1mgの5−メトキシサリチル酸を溶解することによって調製した。サンプルを風乾し、0.2μlエタノールを適用し、そしてサンプルを最終的に空気中で再結晶させた。
MALDI/TOF−MS
質量スペクトルを得るために使用したMALDI/TOF−MS質量スペクトル分析装置はVoyager Elite(Perspective Biosystems)であった。この機器を、20kVの加速および80nsのディレイを用いて直線状配置で操作した。オリゴサッカリド標準を使用する外部較正を、イオンの質量割り当てのために使用した。200個のレーザーショットからのスペクトルを、最終的なスペクトルを得るために加算した。
質量スペクトルを得るために使用したMALDI/TOF−MS質量スペクトル分析装置はVoyager Elite(Perspective Biosystems)であった。この機器を、20kVの加速および80nsのディレイを用いて直線状配置で操作した。オリゴサッカリド標準を使用する外部較正を、イオンの質量割り当てのために使用した。200個のレーザーショットからのスペクトルを、最終的なスペクトルを得るために加算した。
抗原結合アッセイ
上記の実施例1においてキメラB−ly1抗体について記載されるようなフローサイトメトリーベースのアッセイを使用して、精製したモノマー性ヒト化抗体改変体を、Raji B細胞リンパ腫標的細胞上でのヒトCD20への結合について試験した。
上記の実施例1においてキメラB−ly1抗体について記載されるようなフローサイトメトリーベースのアッセイを使用して、精製したモノマー性ヒト化抗体改変体を、Raji B細胞リンパ腫標的細胞上でのヒトCD20への結合について試験した。
NK細胞およびFcγRIIIA発現CHO細胞株へのモノマー性IgG1糖改変体の結合
CD16−およびCD56陽性細胞(MACS system,Miltenyi Biotec GmbH,Bergisch Gladbach/Germany)についてネガティブ選択富化を適用して、ヒトNK細胞を、新鮮に単離された末梢血単核細胞(PBMC)から単離した。CD56発現によって決定された純度は、88〜95%の間であった。新鮮に単離されたNK細胞を、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを含まないPBS中で(3×10 5 細胞/ml)、20分間37℃にてインキュベートして、NK細胞結合IgGを除去した。細胞を、10 6 細胞/mlにて、PBS、0.1% BSA中の異なる濃度の抗CD20抗体(0、0.1、0.3、1、3、10μg/ml)でインキュベートした。数回の洗浄後、抗体結合を、1:200 FITC結合体化F(ab’)ヤギ抗ヒト、F(ab’)2特異的IgG(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA/USA)および抗ヒトCD56−PE(BD Biosciences,Allschwil/Switzerland)とともにインキュベートすることによって検出した。抗FcγRIIIA 3G8F(ab’)2フラグメント(Ancell,Bayport,MN/USA)を、抗体糖改変体(3μg/ml)の結合と競合させるために10μg/mlの濃度で加えた。結合抗体改変体を参照する蛍光強度を、CD56陽性細胞について、FACSCalibur(BD Biosciences,Allschwil/Switzerland)上で決定した。CHO細胞を、FcγRIIIa−Val158α−鎖およびγ−鎖をコードする発現ベクターを用いるエレクトロポレーション(280V、950μf、0.4cm)によってトランスフェクトした。トランスフェクト体を、6μg/mlピューロマイシンの添加によって選択し、安定なクローンを、FACSによって、106細胞について10μl FITC結合体化抗FcγRIII 3G8モノクローナル抗体(BD Biosciences,Allschwil/Switzerland)を使用して分析した。FCγRIIIA−Val158−発現CHO細胞へのIgG1の結合を、上記に記載されるNK細胞結合と類似して実行した。
CD16−およびCD56陽性細胞(MACS system,Miltenyi Biotec GmbH,Bergisch Gladbach/Germany)についてネガティブ選択富化を適用して、ヒトNK細胞を、新鮮に単離された末梢血単核細胞(PBMC)から単離した。CD56発現によって決定された純度は、88〜95%の間であった。新鮮に単離されたNK細胞を、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを含まないPBS中で(3×10 5 細胞/ml)、20分間37℃にてインキュベートして、NK細胞結合IgGを除去した。細胞を、10 6 細胞/mlにて、PBS、0.1% BSA中の異なる濃度の抗CD20抗体(0、0.1、0.3、1、3、10μg/ml)でインキュベートした。数回の洗浄後、抗体結合を、1:200 FITC結合体化F(ab’)ヤギ抗ヒト、F(ab’)2特異的IgG(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA/USA)および抗ヒトCD56−PE(BD Biosciences,Allschwil/Switzerland)とともにインキュベートすることによって検出した。抗FcγRIIIA 3G8F(ab’)2フラグメント(Ancell,Bayport,MN/USA)を、抗体糖改変体(3μg/ml)の結合と競合させるために10μg/mlの濃度で加えた。結合抗体改変体を参照する蛍光強度を、CD56陽性細胞について、FACSCalibur(BD Biosciences,Allschwil/Switzerland)上で決定した。CHO細胞を、FcγRIIIa−Val158α−鎖およびγ−鎖をコードする発現ベクターを用いるエレクトロポレーション(280V、950μf、0.4cm)によってトランスフェクトした。トランスフェクト体を、6μg/mlピューロマイシンの添加によって選択し、安定なクローンを、FACSによって、106細胞について10μl FITC結合体化抗FcγRIII 3G8モノクローナル抗体(BD Biosciences,Allschwil/Switzerland)を使用して分析した。FCγRIIIA−Val158−発現CHO細胞へのIgG1の結合を、上記に記載されるNK細胞結合と類似して実行した。
ADCCアッセイ
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)をエフェクター細胞として使用し、ならびにHistopaque−1077(Sigma Diagnostics Inc.,St.Louis,MO63178 USA)を使用して、および本質的に製造業者の指示書に従って調製した。手短に述べると、静脈血をボランティアからヘパリン化シリンジを用いて採取した。血液をPBS(Ca++またはMg++を含まない)で1:0.75〜1.3に希釈し、Histopaque−1077に重層した。グラジエントを、壊すことなく400×gで30分間室温(RT)で遠心分離した。PBMCを含む界面を収集し、PBSで洗浄し(2つのグラジエントからの細胞あたり50ml)、そして室温にて10分間の300×gの遠心分離によって収集した。PBSを用いるペレットの再懸濁後、PBMCを計数し、RTで10分間、200×gで遠心分離によって2回目の洗浄を行った。次いで、細胞を、引き続く手順のために適切な培地中に再懸濁した。
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)をエフェクター細胞として使用し、ならびにHistopaque−1077(Sigma Diagnostics Inc.,St.Louis,MO63178 USA)を使用して、および本質的に製造業者の指示書に従って調製した。手短に述べると、静脈血をボランティアからヘパリン化シリンジを用いて採取した。血液をPBS(Ca++またはMg++を含まない)で1:0.75〜1.3に希釈し、Histopaque−1077に重層した。グラジエントを、壊すことなく400×gで30分間室温(RT)で遠心分離した。PBMCを含む界面を収集し、PBSで洗浄し(2つのグラジエントからの細胞あたり50ml)、そして室温にて10分間の300×gの遠心分離によって収集した。PBSを用いるペレットの再懸濁後、PBMCを計数し、RTで10分間、200×gで遠心分離によって2回目の洗浄を行った。次いで、細胞を、引き続く手順のために適切な培地中に再懸濁した。
ADCCアッセイのために使用されるエフェクター対標的の比率は、PBMC細胞およびNK細胞について、それぞれ、25:1および10:1であった。丸底96ウェルプレートのウェルあたり50μlを加えるために、エフェクター細胞を、適切な濃度でAIM−V培地中で調製した。標的細胞は、10% FCSを含むDMEM中で増殖させたヒトBリンパ腫細胞(例えば、Raji細胞)であった。標的細胞をPBS中で洗浄し、計数し、そしてマイクロウェルあたり100μl中に30’000細胞を加えるために、mlあたり30万個でAIM−V中に再懸濁した。抗体をAIM−V中で希釈し、あらかじめプレートした標的細胞に50μlで加え、そして10分間RTで標的に結合させた。次いで、エフェクター細胞を加え、このプレートを、4時間、37℃で、5% CO2を含む加湿(humified)大気中でインキュベートした。標的細胞の殺傷を、細胞傷害性検出キット(Roche Diagnostics,Rotkreuz,Switzerland)を使用して、損傷した細胞からの乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)放出の測定によって評価した。4時間のインキュベーション後、プレートを800×gで遠心分離した。各ウェルからの100μl上清を新たな透明な平底96ウェルプレートに移した。キットからの100μlの着色基質緩衝液をウェルあたりに加えた。着色反応のVmax値を、ELISAリーダーで、少なくとも10分間、SOFTmaxPROソフトウェア(Molecular Devices,Sunnyvale,CA94089,USA)を使用して決定した。自発的LDH放出を、標的およびエフェクター細胞のみを含むが抗体を含まないウェルから測定した。最大放出は、標的細胞および1% Triton X−100のみを含むウェルから決定した。特異的抗体媒介性殺傷のパーセンテージを以下のように計算した:((x−SR)/(MR−SR)*100、ここでxは特異的抗体濃度におけるVmaxの平均であり、SRは自発的放出のVmaxの平均であり、そしてMRは最大放出のVmaxの平均である。
補体依存性細胞傷害性アッセイ
標的細胞を計数し、PBSで洗浄し、AIM−V(Invitrogen)中に100万細胞/mlで再懸濁した。50μl細胞を、平底96ウェルプレート中のウェルあたりにプレートした。抗体希釈物をAIM−V中で調製し、50μlで細胞に加えた。抗体を、10分間室温で細胞に結合させた。ヒト血清補体(Quidel)を新鮮に融解し、AIM−Vで3倍希釈し、そして50μlでウェルに加えた。ウサギ補体(Cedarlane Laboratories)を、製造業者によって記載されるように調製し、AIM−Vで3倍希釈し、そして50μlでウェルに加えた。コントロールとして、補体供給源を30分間56℃に加熱し、その後アッセイへの添加を行った。
アッセイプレートを2時間37℃でインキュベートした。細胞の殺傷を、LDH放出を測定することによって決定した。手短に述べると、プレートを、300×gで3分間遠心分離した。ウェルあたり50μlの上清を新たな96ウェルプレートに移し、そして細胞傷害性キット(Roche)からの50μlのアッセイ試薬を加えた。ELISAリーダーを用いる反応速度論的測定は、上清中のLDH濃度に対応するVmaxを決定した。最大放出を、1% Triton X−100の存在下で細胞をインキュベートすることによって決定した。
標的細胞を計数し、PBSで洗浄し、AIM−V(Invitrogen)中に100万細胞/mlで再懸濁した。50μl細胞を、平底96ウェルプレート中のウェルあたりにプレートした。抗体希釈物をAIM−V中で調製し、50μlで細胞に加えた。抗体を、10分間室温で細胞に結合させた。ヒト血清補体(Quidel)を新鮮に融解し、AIM−Vで3倍希釈し、そして50μlでウェルに加えた。ウサギ補体(Cedarlane Laboratories)を、製造業者によって記載されるように調製し、AIM−Vで3倍希釈し、そして50μlでウェルに加えた。コントロールとして、補体供給源を30分間56℃に加熱し、その後アッセイへの添加を行った。
アッセイプレートを2時間37℃でインキュベートした。細胞の殺傷を、LDH放出を測定することによって決定した。手短に述べると、プレートを、300×gで3分間遠心分離した。ウェルあたり50μlの上清を新たな96ウェルプレートに移し、そして細胞傷害性キット(Roche)からの50μlのアッセイ試薬を加えた。ELISAリーダーを用いる反応速度論的測定は、上清中のLDH濃度に対応するVmaxを決定した。最大放出を、1% Triton X−100の存在下で細胞をインキュベートすることによって決定した。
全血B細胞枯渇アッセイ
抗CD20抗体による全血中での正常B細胞枯渇を、上記の実施例1に記載されるように実行した。
抗CD20抗体による全血中での正常B細胞枯渇を、上記の実施例1に記載されるように実行した。
アポトーシスアッセイ
抗体のアポトーシス効力を、10μg/ml(抗原結合に関して飽和状態)である抗体を標的細胞(5×10 5 細胞/mlの標的細胞濃度)とともに一晩(16〜24時間)インキュベートすることによってアッセイした。サンプルをAnnV−FITCで染色し、FACSによって分析した。アッセイを3連で行った。
抗体のアポトーシス効力を、10μg/ml(抗原結合に関して飽和状態)である抗体を標的細胞(5×10 5 細胞/mlの標的細胞濃度)とともに一晩(16〜24時間)インキュベートすることによってアッセイした。サンプルをAnnV−FITCで染色し、FACSによって分析した。アッセイを3連で行った。
検出を、アネキシンVおよびホスファチジルセリンのようなアポトーシスマーカーの出現を追跡することによって、フローサイトメトリーによって実行する。ネガティブコントロール(アポトーシスの誘導なし)はいかなる抗体も含まず、リン酸緩衝化生理食塩水のみを含む。ポジティブコントロール(最大アポトーシス)は、5マイクロリットルの強力なアポトーシスインデューサー、カンプトテシン(CPT)を含む。
結果および考察
キメラB−ly1軽鎖(上記の実施例1に記載されるようなmVL)で、またはヒト化B−ly1軽鎖(KV1)でのいずれかで複合体化された、抗体改変体B−HH1、B−HH2、B−HH3、および親のキメラ抗体chB−ly1(上記の実施例1に記載されている)のヒトCD20抗原への結合の比較は、全ての抗体が同様のEC50値を有するが、B−HH1構築物は改変体B−HH2およびB−HH3よりも低い強度/化学量論結合することを示す(図11)。B−HH1は、その部分的なヒトCDR1およびCDR2領域(Kabat定義)、ならびに28位(Kabat番号付け)におけるAla/Thr多型によって、B−HH2およびB−HH3から区別され得る。これは、28位、完全CDR1、および/または完全CDR2のいずれかが、抗体/抗原相互作用のために重要であることを示す。
キメラB−ly1軽鎖(上記の実施例1に記載されるようなmVL)で、またはヒト化B−ly1軽鎖(KV1)でのいずれかで複合体化された、抗体改変体B−HH1、B−HH2、B−HH3、および親のキメラ抗体chB−ly1(上記の実施例1に記載されている)のヒトCD20抗原への結合の比較は、全ての抗体が同様のEC50値を有するが、B−HH1構築物は改変体B−HH2およびB−HH3よりも低い強度/化学量論結合することを示す(図11)。B−HH1は、その部分的なヒトCDR1およびCDR2領域(Kabat定義)、ならびに28位(Kabat番号付け)におけるAla/Thr多型によって、B−HH2およびB−HH3から区別され得る。これは、28位、完全CDR1、および/または完全CDR2のいずれかが、抗体/抗原相互作用のために重要であることを示す。
B−HLI、B−HHI、およびキメラchB−ly1親抗体の比較は、B−HL1構築物中でのいかなる結合活性もの非存在、およびB−ly1と比較したB−HH1の結合強度/化学量論が約半分であることを示した(図12)。B−HL1ならびにB−HH1の両方を、ヒトVH1クラスに由来するアクセプターネットワークに基づいて設計する。他の違いの間で、B−HL1構築物の71位(Kabat番号付け;Kabat71位は配列番号48の72位に相当する)は顕著は違いであり、抗原結合のためのその推定の重要性を示す。
図9〜13の抗原結合データを比較したとき、改変体BHH2−KV1、BHL8−KV1、およびBHL11−KV1は、試験した異なるヒト化抗体の間で、ヒト細胞の表面上のヒトCD20への最高の結合親和性を示す。一方では、B−HH2との間の違い、および他方ではB−HL8およびB−HL11との間の違いは、FR1およびFR2領域においてのみ局在し、3つ全てのCDRは同一である(例えば、配列番号32、56、および60を比較のこと、これらはKabatに従って番号付けされていないが、これらのKabat番号付けは当業者によって容易に決定され得る)。B−HL8およびB−HL11は、ヒトVH3クラスに由来するFR1およびFR2配列を有するのに対して、完全なB−HH2フレームワークはヒトVH1由来である。B−HL11はB−HL8の誘導体であり、単一の変異Gln1Gluを有し(1位はKabat番号付けと配列表において使用される従来的な番号付けの両方で同じである)、GlnはB−HH2構築物におけるアミノ酸残基である。これは、Glu1Gln交換が結合親和性も強度も変化させないことを意味する。B−HH2とB−HL8の間の他の違いは、14個のフレームワーク残基であり、これらの1つ以上がこの抗体の抗原結合挙動に影響を与える。
B−HL4構築物は、B−HH2のFR1をヒト生殖系列配列VH1 45のそれと置き換えることによってB−HH2抗体から誘導される。この構築物は、FR1中の3つのみの位置において異なるアミノ酸を有するにも関わらず、非常に減少した結合能力を示す。これらの残基は、2位、14位、および30位(Kabat番号付け)に位置する。当然、30位は、これがCDR1のChothia定義の部分であるので、影響のある位置であり得る。図9〜13からの全ての結合曲線の全体的な分析は、以下のヒト化B−ly1重鎖残基(Kabat番号付け)がCD20への結合のために重要であることを示す:N35(Kabat CDRの末端)、完全Kabat CDR1、完全Kabat CDR2および完全Kabat CD3、残基A71およびR94(この場合R94はスレオニンによって置き換えられることができない)およびY27。A28およびS30もまた、より低い程度で寄与する。さらに、Kabat CDR3および全ての正準の残基は抗原結合のために重要である。復帰突然変異は、完全Kabat CDR1、CDR2およびCDR3を移植したヒト化軽鎖に導入されなかった。アポトーシスの誘導において(図14、15および21)、最も強力な改変体は、ヒト化B−ly1改変体BHH2−KV1であった(もともとのchB−ly1よりもさらにより強力であり、リツキシマブと同一の配列を有する抗体、C2B8よりも大いに強力である)。アポトーシスの増加を回復し得る他のヒト化改変体(BHL8の誘導体)は:B−HL12〜B−HL17(表を参照されたい)およびBHH8(混合フレームワーク)およびBHH9(1つの復帰突然変異、S30Tを有する「混合フレームワーク」)である。9位および48位(Kabat番号付け)は抗原を接触し得る。改変体BHH4〜BHH7は、さらなる非ヒト配列を導入しない、他のヒト化B−ly1改変体である。
ヒト化B−ly1抗体の重要な特性は、これが、Cragg,M.S.およびGlennie,M.J.,Blood 103(7):2738−2743(2004年4月)において定義されたII型抗CD20抗体であることである。それゆえに、これは、CD20への結合の際に、Polyak,M.J.およびDeans,J.P.,Blood 99(9):3256−3262(2002)においてこの目的のために記載されたアッセイを使用して、CD20+ヒト細胞の表面からのCD20の非イオン性界面活性剤抽出に対するいかなる有意な耐性も誘導しなかった。これは、確かに、C2B8抗体(リツキシマブと同一である配列を有する別の抗CD20抗体、Reffへの米国特許公開第2003 0003097号を参照のこと)よりも、CD20の非イオン性界面活性剤抽出に対して有意により低い耐性を誘導した。II型抗CD20抗体から予測される通り、ヒト化B−ly1はいかなる補体媒介溶解活性を有さず、そして抗CD20抗体C2B8(リツキシマブと同一の配列を有するキメラIgG1)よりも確かに大きな補体媒介溶解活性を有さなかった。ヒト化B−ly1の別の重要な特性は、これがホモタイプ凝集アッセイにおいて非常に強力であったことであった。このアッセイにおいて、CD20陽性ヒト細胞、Daudi細胞を、(Deansの参考文献)において詳細に記載されているように、哺乳動物細胞インキュベーター中で、24時間まで、37℃において5%Cお2雰囲気中で、細胞培養培地中でインキュベートし、mlあたり1マイクログラムの濃度、および並行してmlあたり5マイクログラムの濃度の抗体を用いた。比較として、細胞の並行インキュベーションを、同一の条件下で、しかし抗CD20抗体C2B8を使用して行った。8時間および24時間のインキュベーションを含む異なる時点において、細胞を、顕微鏡を使用して視覚的に検査した。ヒト化B−ly1抗体が強力なホモタイプ凝集に導かれ、凝集はC2B8コントロール抗体の富化によって誘導されるものよりも有意に大きかったことが見い出された。さらに、および抗CD20II型である抗体と一致して、これは、CD20陽性ヒト細胞がヒト化B−ly1抗体とともにインキュベートされたときに、同一の条件下で、リツキシマブと同一の配列を有するC2B8キメラIgG1抗体を使用するコントロールと比較して、より高いレベルのアポトーシスを誘導した。
ヒト化抗体の糖付加操作改変体を、抗体遺伝子とともに、GnTIIIグリコシルトランスフェラーゼの同時発現によって哺乳動物細胞中で産生した。これは、WO 2004/065540において記載されているように、二分枝でフコシル化されていないオリゴサッカリドを含む、抗体のFc領域に結合されているフコシル化されていないオリゴサッカリドの画分の増加をもたらした(図17〜19)。糖付加操作された抗体は、糖付加操作されていない抗体と比較して、およびC2B8抗体と比較して、有意に高いレベルの、ヒトFcγRIIIレセプターへの結合(図20)および同様にADCC活性(図16)を有した。ヒト化B−ly1抗体はまた、全血アッセイにおいてヒトB細胞枯渇を誘導する際に、コントロールC2B8抗体よりもより強力であった(図16)。これは、糖付加操作されていないB−ly1抗体について、およびその糖付加操作バージョンについての両方で真実であった。この糖付加操作抗体は、全血アッセイにおいてB細胞を枯渇させる際に、C2B8コントロール抗CD20抗体よりも約1000倍強力であった。この比較は、B−ly1抗体の非糖付加操作型について、および糖付加操作ヒト型についての両方で重要である。なぜなら、ADCC、および補体媒介溶解、およびアポトーシスの誘導などのFcレセプター依存性活性を合わせたアッセイにおいて、両方の型のB−ly1はC2H8よりも有意により強力であるが、両方の型のB−ly1は、劇的により低い補体媒介溶解活性を有するからである。ADCC、Fcレセプター依存性細胞殺傷活性およびアポトーシス誘導は、ヒト化B−ly1抗体改変体のこの優れた活性において存在した。さらに、アポトーシスアッセイにおいて、このII型抗CD20抗体の糖付加操作型および非糖付加操作型の両方が強力であり、Fcγレセプターへの結合親和性の増加を有するFc操作改変体は、非Fc操作改変体よりもアポトーシス誘導がさらにより強力であり、および全ての改変体が、コントロール抗体C2B8よりも有意により強力であった。II型抗CD20抗体によって媒介されるホモタイプ凝集の増強およびアポトーシスの誘導についての正確なメカニズムは未知であり、CD20−陽性細胞の表面上の他の分子、例えば、Fcγレセプターへの同時に起こる結合は、この重要な特性に影響を与え得る。それゆえに、FcγRIIIを含むFcγレセプターへの結合親和性の増加のためにそれらのFc領域中で操作され、かつ付随するADCC活性の増加を有するII型の抗CD20抗体が、Fc操作されていないものよりもさらに高い、強力なアポトーシス、およびホモタイプ凝集をなお誘導することが可能であったことを実証することは重要であった。アポトーシス誘導は、インビボとして重要である。なぜなら、標的CD20−陽性細胞が見い出され得る身体中の位置が存在するからである。しかし、FcγRIII陽性細胞への接近が血液中よりも困難であり、このような位置は、例えば、リンパ節である。これらの位置において、抗CD20抗体それ自体によるアポトーシスの誘導は、非ホジキンリンパ腫およびB細胞慢性リンパ性白血病などの血液学的な悪性腫瘍の治療のため、ならびにB細胞枯渇アプローチを介する、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫疾患の治療のための両方で、ヒトにおける抗CD20抗体治療の良好な効力のために決定的であり得る。FcγRIIIへの結合親和性の増加、およびヒト化されたFc操作されたII型抗CD20抗体のより高いADCCもまた、このような治療のための非常に重要な属性であり得る。最後に、ヒト化改変体およびFc操作された改変体を含む、このII型抗CD20抗体の、減少されたかまたは無視できる補体媒介溶解活性もまた重要であり得る。抗CD20抗体による、より高い補体活性化は、増加した、望ましくない副作用と相関してきた。
Claims (51)
- 重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含む糖鎖修飾されたII型抗−CD20抗原結合分子であて、該抗原結合分子は、標的細胞のアポトーシスを誘導する能力を実質的に損なわない遺伝子操作の結果として、ADCCが高められ、かつ該抗原結合分子は、配列番号15、配列番号16又は配列番号17の重鎖CDR1;配列番号25、配列番号26又は配列番号27の重鎖CDR2;配列番号28の重鎖CDR3;配列番号18の軽鎖CDR1;配列番号19の軽鎖CDR2;及び配列番号20の軽鎖CDR3からなる群から選ばれる少なくとも1つの、ネズミB−Ly1抗体の相補性決定領域(CDR)を含む、前記抗原結合分子。
- 前記重鎖可変領域は、B−Ly1の、配列番号15、配列番号16又は配列番号17の重鎖CDR1;配列番号25、配列番号26又は配列番号27の重鎖CDR2;及び配列番号28の重鎖CDR3を含む、請求項1に記載の抗原結合分子。
- 前記軽鎖可変領域は、配列番号18、配列番号19、及び配列番号20でそれぞれ表されるB−Ly1の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含む、請求項1又は2に記載の抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、二分枝複合オリゴサッカリドの量が増加するように糖鎖工学的処理されている、請求項1に記載の抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、フコース残基の量が減少するように糖鎖工学的処理されている、請求項1に記載の抗原結合分子。
- 前記重鎖可変領域は、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、及び配列番号72からなる群から選ばれるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗原結合分子。
- 前記軽鎖可変領域は、配列番号76のアミノ酸配列を有する、請求項3に記載の抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、以下の:
(a)配列番号15、配列番号16、及び配列番号17からなる群から選ばれる重鎖CDR1配列;
(b)配列番号25、配列番号26、及び配列番号27からなる群から選ばれる重鎖CDR2配列;並びに
(c)配列番号28の重鎖CDR3配列;
を含むポリペプチドを含むヒト化抗原結合分子である、請求項1に記載の抗原結合分子。 - 前記抗原結合分子が、配列番号18の軽鎖CDR1配列、配列番号19の軽鎖CDR2配列、及び配列番号20の軽鎖CDR3配列を含むポリペプチドを含むヒト化抗原結合分子である、請求項1に記載の抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、修飾されたオリゴサッカリドをもつFc領域をもつ、請求項1〜9のいずれか1項に記載の抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子のFc領域内のオリゴサッカリドの少なくとも20%が、二分枝、非フコシル化されている、請求項10に記載の抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子のFc領域内のオリゴサッカリドの少なくとも50%が、非フコシル化されている、請求項10に記載の抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子は、前記糖鎖工学的処理の結果として高められたFc受容体結合アフィニティーを示す、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗原結合分子。
- 前記Fc受容体が、FcγRIIIA受容体である、請求項13に記載の抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子は、前記糖鎖工学的処理の結果として高められたエフェクター機能を示す、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗原結合分子。
- 前記高められたエフェクター機能が、アポトーシスを誘導する高められた直接シグナリングである、請求項15に記載の抗原結合分子。
- 宿主細胞により製造される抗原結合分子のFc領域を糖鎖工学的処理するために十分な量のβ(1,4)−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII活性を有するポリペプチドをコードする少なくとも1つの核酸を発現する該宿主細胞であって、該ポリペプチドが請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗原結合分子である、前記宿主細胞。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗原結合分子をコードする少なくとも1つのトランスフェクトされたポリヌクレオチドをさらに含み、かつ、前記核酸配列は、ヒト免疫グロブリンのFc領域に等価な領域をコードする配列を含む、請求項17に記載の宿主細胞。
- 前記ポリヌクレオチドが、列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、及び配列番号71からなる群から選ばれる配列に少なくとも80%の同一性を有する配列を含む、請求項6に記載の重鎖可変領域をコードする配列を含む単離ポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、及び配列番号71からなる群から選ばれる配列を含む、請求項19に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、及び配列番号72からなる群から選ばれるアミノ酸配列もつポリペプチドをコードする配列を含み、ここで、該ポリペプチドは、保存的アミノ酸置換を有する、請求項19に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項7に記載の軽鎖可変領域をコードする配列を含み、かつ、前記ポリヌクレオチドは、配列番号75に少なくとも80%の同一性を有する配列を含む、単離ポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが配列番号75を含む、請求項22に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号76のアミノ酸配列をもつポリペプチドをコードする配列を含み、かつ、該ポリペプチドは、保存アミノ酸置換を有する、請求項23に記載のポリヌクレオチド。
- B−Ly1の、配列番号15、配列番号16又は配列番号17の重鎖CDR1;配列番号25、配列番号26又は配列番号27の重鎖CDR2;及び配列番号28の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域を含むヒト化II型抗−CD20抗原結合分子であって、該抗原結合分子は、リツキシマブ(rituximab登録商標)と同一の配列をもつC2B8キメラIgG1抗体を用いて同一条件下で対照に比較して、CD20陽性ヒト細胞とともにインキュベートされるとき、より高いレベルのアポトーシスを誘導する、前記抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、配列番号16、配列番号26、及び配列番号28でそれぞれ表されるB−Ly1の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含む重鎖可変領域を含む、請求項25に記載の抗原結合分子。
- 配列番号18、配列番号19、及び配列番号20でそれぞれ表されるB−Ly1の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含む軽鎖可変領域をさらに含む、請求項25又は26に記載の抗原結合分子。
- 前記抗体が、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、及び配列番号72からなる群から選ばれる重鎖可変領域を含む、請求項25に記載の抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、配列番号40の重鎖可変領域を含む、請求項25に記載の抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、配列番号76のKV1軽鎖可変領域を含む、請求項27に記載の抗原結合分子。
- 前記ポリヌクレオチドが、列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、及び配列番号71からなる群から選ばれる配列に少なくとも80%の同一性を有する配列を含む、請求項28に記載の重鎖可変領域をコードする配列を含む単離ポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、及び配列番号71からなる群から選ばれる配列を含む、請求項31に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、及び配列番号72からなる群から選ばれるアミノ酸配列もつポリペプチドをコードする配列を含み、かつ、該ポリペプチドが保存的アミノ酸置換を有する、請求項31に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項30に記載の軽鎖可変領域をコードする配列を含み、かつ、前記ポリヌクレオチドは、配列番号75に少なくとも80%の同一性を有する配列を含む、単離ポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが配列番号75を含む、請求項34に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号76のアミノ酸配列をもつポリペプチドをコードする配列を含み、かつ、該ポリペプチドは、保存アミノ酸置換をもつ、請求項34に記載のポリヌクレオチド。
- 前記抗原結合分子が、糖鎖工学的処理されたFc領域を含む、請求項25〜30のいずれか1項に記載の抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、前記糖鎖工学的処理されたFc領域に付着した非フコシル化オリゴサッカリドの分画において増加している、請求項37に記載の抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、前記糖鎖工学的処理されたFc領域に付着した二分枝、非フコシル化オリゴサッカリドの分画において増加している、請求項37に記載の抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、糖鎖工学的処理されていない抗体に比較して、ヒトFcガンマRIII受容体への有意に高い結合レベルをもつ、請求項37に記載の抗原結合分子。
- 前記抗原結合分子が、糖鎖工学的処理されていない抗体に比較して、有意に高い結合レベルのADCC活性をもつ、請求項37に記載の抗原結合分子。
- 請求項19〜24、及び31〜36のずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 請求項42に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- B涸渇により治療可能な障害を治療するための医薬の製造のための、請求項1〜16、25〜30、及び37〜41のいずれか1項に記載の抗原結合分子の使用。
- 前記障害が、血液学的悪性腫瘍又は自己免疫疾患である、請求項44に記載の抗原結合分子の使用。
- 前記血液学的悪性腫瘍が、B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ種、又はB細胞慢性リンパ球白血病である、請求項44に記載の抗原結合分子の使用。
- 前記自己免疫疾患が、リウマチ様関節炎又はろうそうである、請求項45に記載の抗原結合分子の使用。
- 請求項1〜16、25〜30、及び37〜41のいずれか1項に記載の抗原結合分子、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- B細胞障害を治療するための医薬として使用するための、請求項1〜16、25〜30、及び37〜41のいずれか1項に記載の抗原結合分子。
- 前記障害が、B細胞リンパ腫である、請求項49に記載の抗原結合分子。
- 抗−CD20抗原結合分子の製造方法であって、以下のステップ:
a.前記抗体の生産を許容する条件下で請求項17、18又は43のいずれか1項に記載の宿主細胞を培養し、そして
b.該抗体を単離する、
を含む前記方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US51709603P | 2003-11-05 | 2003-11-05 | |
US60/517,096 | 2003-11-05 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015075370A Division JP6235521B2 (ja) | 2003-11-05 | 2015-04-01 | Fcレセプター結合親和性およびエフェクター機能の増加を有する抗原結合分子 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018027088A true JP2018027088A (ja) | 2018-02-22 |
Family
ID=34572912
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006538995A Active JP4653109B2 (ja) | 2003-11-05 | 2004-11-05 | 高められたFcレセプター結合親和性及びエフェクター機能をもつCD20抗体 |
JP2009268995A Withdrawn JP2010081940A (ja) | 2003-11-05 | 2009-11-26 | Fcレセプター結合親和性およびエフェクター機能の増加を有する抗原結合分子 |
JP2012162906A Active JP6125770B2 (ja) | 2003-11-05 | 2012-07-23 | Fcレセプター結合親和性およびエフェクター機能の増加を有する抗原結合分子 |
JP2015075370A Active JP6235521B2 (ja) | 2003-11-05 | 2015-04-01 | Fcレセプター結合親和性およびエフェクター機能の増加を有する抗原結合分子 |
JP2017172375A Pending JP2018027088A (ja) | 2003-11-05 | 2017-09-07 | Fcレセプター結合親和性およびエフェクター機能の増加を有する抗原結合分子 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006538995A Active JP4653109B2 (ja) | 2003-11-05 | 2004-11-05 | 高められたFcレセプター結合親和性及びエフェクター機能をもつCD20抗体 |
JP2009268995A Withdrawn JP2010081940A (ja) | 2003-11-05 | 2009-11-26 | Fcレセプター結合親和性およびエフェクター機能の増加を有する抗原結合分子 |
JP2012162906A Active JP6125770B2 (ja) | 2003-11-05 | 2012-07-23 | Fcレセプター結合親和性およびエフェクター機能の増加を有する抗原結合分子 |
JP2015075370A Active JP6235521B2 (ja) | 2003-11-05 | 2015-04-01 | Fcレセプター結合親和性およびエフェクター機能の増加を有する抗原結合分子 |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US9296820B2 (ja) |
EP (5) | EP2380910B1 (ja) |
JP (5) | JP4653109B2 (ja) |
KR (3) | KR101364902B1 (ja) |
CN (4) | CN102373215B (ja) |
AT (1) | ATE463513T1 (ja) |
AU (1) | AU2004287643C1 (ja) |
BE (1) | BE2016C008I2 (ja) |
BR (2) | BRPI0416262B1 (ja) |
CA (1) | CA2544865C (ja) |
CR (1) | CR11848A (ja) |
CY (6) | CY1110301T1 (ja) |
DE (1) | DE602004026470D1 (ja) |
DK (5) | DK2380911T3 (ja) |
EA (4) | EA015009B1 (ja) |
EC (2) | ECSP066603A (ja) |
ES (5) | ES2672640T3 (ja) |
FR (1) | FR15C0076I2 (ja) |
HK (4) | HK1167682A1 (ja) |
HR (5) | HRP20100303T1 (ja) |
HU (5) | HUE042914T2 (ja) |
IL (4) | IL175367A (ja) |
LT (4) | LT2077282T (ja) |
LU (2) | LU92632I2 (ja) |
MA (1) | MA31040B1 (ja) |
ME (3) | ME02332B (ja) |
MX (2) | MXPA06004836A (ja) |
NL (1) | NL300801I2 (ja) |
NO (5) | NO346533B1 (ja) |
NZ (2) | NZ588860A (ja) |
PL (5) | PL2380911T3 (ja) |
PT (5) | PT2077282T (ja) |
RS (5) | RS58420B1 (ja) |
SG (3) | SG160348A1 (ja) |
SI (5) | SI1692182T1 (ja) |
TN (1) | TNSN06126A1 (ja) |
TR (2) | TR201903329T4 (ja) |
UA (1) | UA91823C2 (ja) |
WO (1) | WO2005044859A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200604547B (ja) |
Families Citing this family (777)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1071700E (pt) | 1998-04-20 | 2010-04-23 | Glycart Biotechnology Ag | Modificação por glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos |
CA2838062C (en) | 2001-08-03 | 2015-12-22 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
KR101412271B1 (ko) | 2003-05-09 | 2014-06-25 | 듀크 유니버시티 | Cd20-특이적 항체 및 이를 이용한 방법 |
RS58420B1 (sr) | 2003-11-05 | 2019-04-30 | Roche Glycart Ag | Cd20 antitela sa povećanim afinitetom za vezivanje fc receptora i efektornom funkcijom |
CA2573359A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Genentech, Inc. | Method of treating sjogren's syndrome |
KR100864549B1 (ko) | 2004-08-04 | 2008-10-20 | 어플라이드 몰리큘라 에볼류션, 인코포레이티드 | 변이체 fc 영역 |
ZA200702335B (en) * | 2004-10-05 | 2009-05-27 | Genentech Inc | Method for treating vasculitis |
RU2488597C2 (ru) | 2005-02-07 | 2013-07-27 | Гликарт Биотехнологи Аг | Антигенсвязывающие молекулы, которые связывают egfr, кодирующие их векторы и их применение |
CA2605781A1 (en) * | 2005-05-09 | 2007-04-12 | Glycart Biotechnology Ag | Antigen binding molecules having modified fc regions and altered binding to fc receptors |
CN101223448B (zh) * | 2005-05-20 | 2012-01-18 | 健泰科生物技术公司 | 来自自身免疫病受试者的生物学样品的预处理 |
AU2006255085A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Genentech, Inc. | Method of producing antibodies with modified fucosylation level |
SG164379A1 (en) | 2005-07-21 | 2010-09-29 | Genmab As | Potency assays for antibody drug substance binding to an fc receptor |
BRPI0615397B1 (pt) * | 2005-08-26 | 2023-10-03 | Roche Glycart Ag | Anticorpo anti-cd20, composição farmacêutica que o contém e uso do mesmo |
AU2012216702B2 (en) * | 2005-08-26 | 2014-12-04 | Roche Glycart Ag | Modified antigen binding molecules with altered cell signaling activity |
US20080286819A1 (en) * | 2005-11-07 | 2008-11-20 | Ravetch Jeffrey V | Reagents, Methods and Systems for Selecting a Cytotoxic Antibody or Variant Thereof |
US20080206246A1 (en) * | 2006-04-05 | 2008-08-28 | Ravetch Jeffrey V | Polypeptides with enhanced anti-inflammatory and decreased cytotoxic properties and relating methods |
US8470318B2 (en) * | 2005-11-07 | 2013-06-25 | The Rockefeller University | Polypeptides with enhanced anti-inflammatory and decreased cytotoxic properties and relating methods |
MY149159A (en) | 2005-11-15 | 2013-07-31 | Hoffmann La Roche | Method for treating joint damage |
AU2006342792A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-11-08 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling involving antibodies that bind to IL-22 and IL-22R |
SI1973950T1 (sl) | 2006-01-05 | 2015-01-30 | Genentech, Inc. | Anti-EphB4 protitelesa in postopki njihove uporabe |
EP3438131B1 (en) * | 2006-02-10 | 2022-03-16 | Life Technologies Corporation | Oligosaccharide modification and labeling of proteins |
AR059851A1 (es) | 2006-03-16 | 2008-04-30 | Genentech Inc | Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso |
CN101432301B (zh) * | 2006-04-05 | 2014-01-08 | 洛克菲勒大学 | 具有增强的抗炎性和降低的细胞毒性特性的多肽以及相关方法 |
BRPI0711249A2 (pt) | 2006-05-30 | 2012-03-13 | Genentech, Inc. | Anticorpos, polinucleotídeos, vetores, células hospedeira, métodos para fabricar um anticorpo, para detectar a presença de cd2 em uma amostra biológica, para tratar uma disfunção proliferativa de células b, para inibir proliferaçõa de células b, para tratar câncer, para fabricar um composto conjugado anti-corpo-droga. imunoconjugados,composições farmacêuticas, formulações farmacêuticas, conjugado anticorpo-droga, compostos conjugados anti-corpo-droga, teste para detectar células b e artigo de fabricação |
EP2029159A2 (en) * | 2006-06-06 | 2009-03-04 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for modulating vascular development |
AR062223A1 (es) | 2006-08-09 | 2008-10-22 | Glycart Biotechnology Ag | Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas |
TWI414531B (zh) * | 2006-10-12 | 2013-11-11 | Genentech Inc | 淋巴毒素α之抗體 |
ES2636089T3 (es) | 2006-10-27 | 2017-10-05 | Genentech, Inc. | Anticuerpos e inmunoconjugados y usos para los mismos |
CA2673725C (en) | 2006-12-20 | 2016-01-12 | Mmr Information Systems, Inc. | Antibodies and methods for making and using them |
AU2013202392B2 (en) * | 2006-12-20 | 2016-02-25 | Mmrglobal, Inc. | Antibodies and methods for making and using them |
AU2008209404B2 (en) | 2007-01-22 | 2012-08-16 | Genentech, Inc. | Polyelectrolyte precipitation and purification of antibodies |
US20100119526A1 (en) * | 2007-01-26 | 2010-05-13 | Bioinvent International Ab | DLL4 Signaling Inhibitors and Uses Thereof |
EP2468776A3 (en) | 2007-02-09 | 2012-11-14 | Genentech, Inc. | Anti-Robo4 antibodies and uses therefor |
US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
FR2915398B1 (fr) * | 2007-04-25 | 2012-12-28 | Lab Francais Du Fractionnement | "ensemble de moyens pour le traitement d'une pathologie maligne, d'une maladie auto-immune ou d'une maladie infectieuse" |
JP2010527356A (ja) | 2007-05-14 | 2010-08-12 | メディミューン,エルエルシー | 好酸球レベルを低下させる方法 |
WO2009000099A2 (en) | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Esbatech Ag | Methods of modifying antibodies, and modified antibodies with improved functional properties |
WO2009012256A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Genentech, Inc. | Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
ES2381788T3 (es) | 2007-07-16 | 2012-05-31 | Genentech, Inc. | Anticuerpos anti-CD79b e inmunoconjugados y métodos de uso |
BRPI0816458A2 (pt) * | 2007-09-05 | 2013-03-12 | Hoffmann La Roche | terapia combinada com anticorpos anti-cd20 tipo i e tipo ii |
PH12018501459A1 (en) | 2007-09-26 | 2019-11-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Modified antibody constant region |
US20090098118A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-16 | Thomas Friess | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent |
US20090110688A1 (en) * | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Georg Fertig | Combination therapy of type ii anti-cd20 antibody with a proteasome inhibitor |
WO2009062102A2 (en) | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treatment of microbial disorders |
TWI468417B (zh) | 2007-11-30 | 2015-01-11 | Genentech Inc | 抗-vegf抗體 |
PT2234600E (pt) * | 2007-12-21 | 2014-09-25 | Hoffmann La Roche | Formulação de anticorpos |
AU2008342956A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Genentech, Inc. | Therapy of rituximab-refractory rheumatoid arthritis patients |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
IL287292B (en) | 2008-01-31 | 2022-09-01 | Genentech Inc | and fusion antibody-drug-cd79b engineered antibodies cysteine- |
AU2009228616B2 (en) * | 2008-03-25 | 2014-07-24 | Roche Glycart Ag | Use of a type II anti-CD20 antibody with increased antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) in combination with cyclophosphamide, vincristine and doxorubicine for treating non-Hodgkin' s lymphomas |
NZ588853A (en) * | 2008-03-31 | 2013-07-26 | Genentech Inc | Compositions and methods for treating and diagnosing asthma |
MX2010011598A (es) * | 2008-04-22 | 2010-12-15 | Univ Rockefeller | Metodos para identificar compuestos anti-inflamatorios. |
WO2009134738A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Genentech, Inc. | Responses to immunizations in rheumatoid arthritis patients treated with a cd20 antibody |
KR101054362B1 (ko) * | 2008-07-03 | 2011-08-05 | 재단법인 목암생명공학연구소 | 재조합 단백질의 푸코스 함량을 감소시키는 방법 |
US8680020B2 (en) | 2008-07-15 | 2014-03-25 | Academia Sinica | Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods |
AR073295A1 (es) | 2008-09-16 | 2010-10-28 | Genentech Inc | Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion. |
PE20110707A1 (es) | 2008-10-14 | 2011-10-11 | Genentech Inc | Variantes de inmunoglobulinas |
WO2010075249A2 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Genentech, Inc. | A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists |
EP3318573A1 (en) | 2008-12-23 | 2018-05-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Mmunoglobulin variants with altered binding to protein a |
TWI461211B (zh) | 2009-03-20 | 2014-11-21 | Genentech Inc | 抗-her抗體 |
HUE061117T2 (hu) | 2009-03-25 | 2023-05-28 | Genentech Inc | Anti-FGFR3 antitestek és eljárások alkalmazásukra |
US8124740B2 (en) | 2009-03-25 | 2012-02-28 | Genentech, Inc. | Anti- α5 β1 antibodies and uses thereof |
US20100247484A1 (en) * | 2009-03-31 | 2010-09-30 | Heinrich Barchet | Combination therapy of an afucosylated antibody and one or more of the cytokines gm csf, m csf and/or il3 |
BRPI1014089A2 (pt) | 2009-04-02 | 2016-04-19 | Roche Glycart Ag | anticorpos multiespecíficos que compreendem anticorpos de comprimento completo e fragmentos fab de cadeia simples |
EP2417159A1 (en) | 2009-04-07 | 2012-02-15 | Roche Glycart AG | Bispecific anti-erbb-3/anti-c-met antibodies |
JP5616428B2 (ja) | 2009-04-07 | 2014-10-29 | ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト | 三価の二重特異性抗体 |
AU2010233995A1 (en) | 2009-04-07 | 2011-09-08 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-ErbB-2/anti-c-Met antibodies |
US9676845B2 (en) | 2009-06-16 | 2017-06-13 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific antigen binding proteins |
US20100316639A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-16 | Genentech, Inc. | Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy |
CA2766836A1 (en) | 2009-07-24 | 2011-01-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Stirrer system |
WO2011014457A1 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-03 | Genentech, Inc. | Combination treatments |
NZ597531A (en) | 2009-07-31 | 2014-05-30 | Genentech Inc | Inhibition of tumor metastasis using bv8- or g-csf-antagonists |
WO2011018225A1 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with fludarabine and/or mitoxantrone |
TWI409079B (zh) | 2009-08-14 | 2013-09-21 | Roche Glycart Ag | 非典型岩藻醣化cd20抗體與苯達莫斯汀(bendamustine)之組合療法 |
GB0914691D0 (en) | 2009-08-21 | 2009-09-30 | Lonza Biologics Plc | Immunoglobulin variants |
TWI412375B (zh) | 2009-08-28 | 2013-10-21 | Roche Glycart Ag | 人類化抗cdcp1抗體 |
TW201113037A (en) | 2009-08-28 | 2011-04-16 | Hoffmann La Roche | Antibodies against CDCP1 for the treatment of cancer |
DK2473522T3 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-28 | Genentech Inc | Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME |
AR078161A1 (es) * | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
NZ598962A (en) | 2009-09-16 | 2014-12-24 | Genentech Inc | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
RU2583298C2 (ru) * | 2009-10-07 | 2016-05-10 | Макродженикс, Инк. | ПОЛИПЕПТИДЫ, СОДЕРЖАЩИЕ Fc-УЧАСТОК, КОТОРЫЕ ДЕМОНСТРИРУЮТ ПОВЫШЕННУЮ ЭФФЕКТОРНУЮ ФУНКЦИЮ БЛАГОДАРЯ ИЗМЕНЕНИЯМ СТЕПЕНИ ФУКОЗИЛИРОВАНИЯ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
EP2491059B1 (en) | 2009-10-22 | 2015-02-25 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods using same |
WO2011056494A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations |
WO2011056502A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use |
WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
CA2780221A1 (en) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Fabrus Llc | Methods for affinity maturation-based antibody optimization |
KR101968766B1 (ko) | 2009-11-05 | 2019-04-12 | 제넨테크, 인크. | 이종 폴리펩티드의 분비를 위한 방법 및 조성물 |
US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
WO2011071577A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Genentech, Inc. | Anti-vegf-c antibodies and methods using same |
MY161909A (en) | 2009-12-22 | 2017-05-15 | Roche Glycart Ag | Anti-her3 antibodies and uses thereof |
PL2516465T3 (pl) | 2009-12-23 | 2016-11-30 | Przeciwciała anty-bv8 i ich zastosowania | |
EP2533810B1 (en) * | 2010-02-10 | 2016-10-12 | ImmunoGen, Inc. | Cd20 antibodies and uses thereof |
CN102741695B (zh) | 2010-02-11 | 2015-08-26 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 3d adcc nk facs测定法 |
EP2536748B1 (en) | 2010-02-18 | 2014-08-20 | Genentech, Inc. | Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer |
BR112012022044A2 (pt) | 2010-03-24 | 2020-08-25 | Genentech Inc | ''anticorpo,imunoconjugado,formulação farmacêutica,uso do anticorpo,método de tratamento,anticorpo biespecifico isolado e célula hospedeira''. |
AR080793A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-05-09 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos |
US9441032B2 (en) | 2010-04-07 | 2016-09-13 | Agency For Science, Technology And Research | Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof |
EP2374816B1 (en) | 2010-04-07 | 2016-09-28 | Agency For Science, Technology And Research | Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof |
WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
CA2795544A1 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor |
JP5947289B2 (ja) | 2010-05-10 | 2016-07-06 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 抗インフルエンザ活性を有するザナミビルホスホネート同族体およびインフルエンザウイルスのオセルタミビルに対する感受性の決定 |
WO2011147834A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Roche Glycart Ag | Antibodies against cd19 and uses thereof |
CN103119442A (zh) | 2010-06-03 | 2013-05-22 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗体和免疫偶联物的免疫peg成像及其用途 |
TW201204388A (en) | 2010-06-18 | 2012-02-01 | Genentech Inc | Anti-Axl antibodies and methods of use |
WO2011161119A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof |
WO2011161189A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods of use |
MX2013000083A (es) | 2010-07-09 | 2013-02-26 | Genentech Inc | Anticuerpos de anti-neuropilina y metodos de uso. |
AU2011274423B2 (en) | 2010-07-09 | 2016-02-11 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Chimeric clotting factors |
EP2409712A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-25 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-CD19 antibody having ADCC and CDC functions and improved glycosylation profile |
EP2409989A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-25 | International-Drug-Development-Biotech | Method to improve glycosylation profile for antibody |
EP2409993A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-25 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-CD19 antibody having ADCC function with improved glycosylation profile |
FR2962908A1 (fr) | 2010-07-20 | 2012-01-27 | Lfb Biotechnologies | Formulation d'anticorps anti-cd20 |
WO2012010582A1 (en) | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Roche Glycart Ag | Anti-cxcr5 antibodies and methods of use |
CN103153341B (zh) | 2010-08-03 | 2015-05-27 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 慢性淋巴细胞性白血病(cll)生物标志物 |
JP2013541937A (ja) | 2010-08-05 | 2013-11-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗mhc抗体−抗ウイルス性サイトカイン融合タンパク質 |
CA2807552A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
TW201209063A (en) | 2010-08-13 | 2012-03-01 | Roche Glycart Ag | Anti-tenascin-C A2 antibodies and methods of use |
SI2603530T1 (en) | 2010-08-13 | 2018-02-28 | Roche Glycart Ag | Anti-FAP antibodies and methods of use |
WO2012022734A2 (en) | 2010-08-16 | 2012-02-23 | Medimmune Limited | Anti-icam-1 antibodies and methods of use |
TW201208703A (en) * | 2010-08-17 | 2012-03-01 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated CD20 antibody with an anti-VEGF antibody |
NZ604510A (en) | 2010-08-17 | 2013-10-25 | Csl Ltd | Dilutable biocidal compositions and methods of use |
CA2807278A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment |
WO2012025536A1 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against il-18r1 and uses thereof |
SG10201408229WA (en) | 2010-08-31 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Biomarkers and methods of treatment |
CN104531812A (zh) | 2010-10-01 | 2015-04-22 | 现代治疗公司 | 设计核酸及其使用方法 |
EP2625197B1 (en) | 2010-10-05 | 2016-06-29 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
CN103476793A (zh) | 2010-11-08 | 2013-12-25 | 基因技术公司 | 皮下施用的抗-il-6受体抗体 |
CN103228674B (zh) | 2010-11-10 | 2019-07-05 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于神经疾病免疫疗法的方法和组合物 |
TWI689314B (zh) | 2010-11-30 | 2020-04-01 | 建南德克公司 | 低親和力血腦障壁受體抗體及其用途 |
EP3447491A3 (en) | 2010-12-16 | 2019-06-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition |
CN103261229A (zh) | 2010-12-16 | 2013-08-21 | 罗切格利卡特公司 | 无岩藻糖基化cd20抗体与mdm2抑制剂的联合疗法 |
EP2655418B1 (en) | 2010-12-20 | 2017-10-04 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates |
US20120195910A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-08-02 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies and methods of use |
WO2012085111A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
MX2013009151A (es) * | 2011-02-10 | 2013-08-29 | Roche Glycart Ag | Inmunoterapia mejorada. |
MX341921B (es) | 2011-02-28 | 2016-09-07 | Hoffmann La Roche | Proteinas de union a antigeno. |
CA2824824A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Monovalent antigen binding proteins |
MX354359B (es) | 2011-03-29 | 2018-02-28 | Roche Glycart Ag | Variantes de fragmento cristalizable (fc) de los anticuerpos. |
WO2012135805A2 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | modeRNA Therapeutics | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
CN103596983B (zh) | 2011-04-07 | 2016-10-26 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗fgfr4抗体及使用方法 |
WO2012146630A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-terminal acylated polypeptides, methods for their production and uses thereof |
CA2833212C (en) | 2011-05-12 | 2020-06-09 | Genentech, Inc. | Multiple reaction monitoring lc-ms/ms method to detect therapeutic antibodies in animal samples using framework signature peptides |
CN103596980B (zh) | 2011-05-16 | 2017-08-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | Fgfr1激动剂及使用方法 |
WO2012171996A1 (en) | 2011-06-15 | 2012-12-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-human epo receptor antibodies and methods of use |
CN103649125A (zh) | 2011-06-22 | 2014-03-19 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 利用包含mhc i类的复合物通过循环中的病毒特异性细胞毒性t细胞清除靶细胞 |
FR2976811A1 (fr) | 2011-06-22 | 2012-12-28 | Lfb Biotechnologies | Utilisation d'un anticorps anti-cd20 a haute adcc pour le traitement de la maladie de waldenstrom |
MX2013014687A (es) | 2011-06-30 | 2014-02-17 | Genentech Inc | Formulaciones de anticuerpo anti-c-met. |
JP2014526891A (ja) | 2011-08-17 | 2014-10-09 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ニューレグリン抗体とその使用 |
KR20140068877A (ko) | 2011-08-17 | 2014-06-09 | 제넨테크, 인크. | 불응성 종양에서의 혈관신생의 억제 |
RU2014109038A (ru) | 2011-08-23 | 2015-09-27 | Рош Гликарт Аг | Антитела к хондроитинсульфат протеогликану меланомы |
RU2605390C2 (ru) | 2011-08-23 | 2016-12-20 | Рош Гликарт Аг | Биспецифические антитела, специфичные к антигенам, активирующим т-клетки, и опухолевому антигену, и способы их применения |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
CN103930781A (zh) | 2011-09-15 | 2014-07-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 促进分化的方法 |
CN103930111A (zh) | 2011-09-19 | 2014-07-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 包含c-met拮抗剂和b-raf拮抗剂的组合治疗 |
CA2845147A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-egfr/anti igf-1r antibodies |
US10024867B2 (en) * | 2011-09-30 | 2018-07-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ion concentration-dependent binding molecule library |
EA035018B1 (ru) | 2011-09-30 | 2020-04-17 | Тева Фармасьютикал Австралия Пти Лтд. | АНТИТЕЛА К TL1a И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
RU2707251C2 (ru) | 2011-10-03 | 2019-11-25 | Модерна Терапьютикс, Инк. | Модифицированные нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты и их применение |
WO2013052155A1 (en) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Genentech, Inc. | Methods of treating liver conditions using notch2 antagonists |
CN103917556B (zh) | 2011-10-14 | 2018-02-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗HtrA1抗体及使用方法 |
WO2013056148A2 (en) | 2011-10-15 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | Methods of using scd1 antagonists |
WO2013059531A1 (en) | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Genentech, Inc. | Anti-gcgr antibodies and uses thereof |
AU2012327878A1 (en) | 2011-10-28 | 2014-05-29 | Patrys Limited | PAT-LM1 epitopes and methods for using same |
MX2014004991A (es) | 2011-10-28 | 2014-05-22 | Genentech Inc | Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma. |
EP2776061B1 (en) | 2011-11-07 | 2019-08-14 | MedImmune, LLC | Multispecific and multivalent binding proteins and uses thereof |
CN104066748A (zh) | 2011-11-21 | 2014-09-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗c-met抗体的纯化 |
US20130302274A1 (en) * | 2011-11-25 | 2013-11-14 | Roche Glycart Ag | Combination therapy |
WO2013083497A1 (en) | 2011-12-06 | 2013-06-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibody formulation |
KR20140102759A (ko) | 2011-12-16 | 2014-08-22 | 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물 |
EP2794905B1 (en) | 2011-12-20 | 2020-04-01 | MedImmune, LLC | Modified polypeptides for bispecific antibody scaffolds |
EP3354660A1 (en) | 2011-12-22 | 2018-08-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Expression vector element combinations, novel production cell generation methods and their use for the recombinant production of polypeptides |
BR112014013035A2 (pt) | 2011-12-22 | 2018-10-09 | Hoffmann La Roche | métodos de seleção de células, conjuntos de expressão bicistrônica, células eucarióticas, vetores lentivirais, uso de vetor lentiviral, bibliotecas de ventores lentivirais e de células eucarióticas, métodos de seleção de células, fluxos de trabalho e uso de célula |
SG10201601882PA (en) | 2011-12-22 | 2016-04-28 | Hoffmann La Roche | Expression Vector Organization, Novel Production Cell Generation Methods And Their Use For The Recombinant Production Of Polypeptides |
WO2013096791A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Genentech, Inc. | Process for making high concentration protein formulations |
RU2014133547A (ru) | 2012-01-18 | 2016-03-10 | Дженентек, Инк. | Способы применения модуляторов fgf19 |
TW201335187A (zh) | 2012-01-18 | 2013-09-01 | Genentech Inc | 抗lrp5抗體及使用方法 |
WO2013119966A2 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Genentech, Inc. | Single-chain antibodies and other heteromultimers |
JP6545959B2 (ja) | 2012-02-11 | 2019-07-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Rスポンジン転位およびその使用方法 |
TR201808458T4 (tr) | 2012-02-15 | 2018-07-23 | Hoffmann La Roche | FC-reseptör bazlı afinite kromatografisi. |
US20130259867A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
EP2833892A4 (en) | 2012-04-02 | 2016-07-20 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS AND PEPTIDES ASSOCIATED WITH ONCOLOGY |
US9878056B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-01-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
EP2844300B1 (en) | 2012-05-01 | 2018-10-17 | Genentech, Inc. | Anti-pmel17 antibodies and immunoconjugates |
WO2013170191A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide |
SG10201709555SA (en) | 2012-05-18 | 2017-12-28 | Genentech Inc | High-concentration monoclonal antibody formulations |
TW201400132A (zh) | 2012-05-21 | 2014-01-01 | Genentech Inc | 改善血腦屏障運送之安全性之方法 |
JP6294311B2 (ja) | 2012-05-23 | 2018-03-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療薬の選択方法 |
AR091462A1 (es) | 2012-06-15 | 2015-02-04 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pcsk9, formulaciones, dosificacion y metodos de uso |
CA2877363A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Indiana University Research And Technology Corporation | Incretin receptor ligand polypeptide fc-region fusion polypeptides and conjugates with altered fc-effector function |
BR112014028368A2 (pt) | 2012-06-27 | 2017-11-14 | Hoffmann La Roche | método de produção de conjugado de região fc de anticorpo, conjugado de região fc de anticorpo e formulação farmacêutica |
WO2014004549A2 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Amgen Inc. | Anti-mesothelin binding proteins |
EP2867253B1 (en) | 2012-06-27 | 2016-09-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for selection and production of tailor-made highly selective and multi-specific targeting entities containing at least two different binding entities and uses thereof |
CN104394886B (zh) | 2012-07-04 | 2017-05-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗茶碱抗体及使用方法 |
EP3339328A1 (en) | 2012-07-04 | 2018-06-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-biotin antibodies and methods of use |
EP2869848B1 (en) | 2012-07-04 | 2016-09-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Covalently linked antigen-antibody conjugates |
MX356162B (es) | 2012-07-05 | 2018-05-16 | Genentech Inc | Sistema de expresion y secrecion. |
ES2661572T3 (es) | 2012-07-09 | 2018-04-02 | Genentech, Inc. | Inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-CD79b |
CN104428007B (zh) | 2012-07-09 | 2018-03-16 | 基因泰克公司 | 包含抗cd22抗体的免疫缀合物 |
CA2873889A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-01-16 | Genentech, Inc. | Anti-cd22 antibodies and immunoconjugates |
MX2015000359A (es) | 2012-07-09 | 2015-04-14 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd79b. |
HUE056217T2 (hu) | 2012-07-13 | 2022-02-28 | Roche Glycart Ag | Bispecifikus anti-VEGF/anti-ANG-2 antitestek és ezek alkalmazása szemészeti érbetegségek kezelésében |
AU2013301582B2 (en) | 2012-08-07 | 2018-09-06 | Roche Glycart Ag | Composition comprising two antibodies engineered to have reduced and increased effector function |
CA2880701A1 (en) | 2012-08-18 | 2014-02-27 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
AU2013305827A1 (en) | 2012-08-21 | 2015-03-05 | Academia Sinica | Benzocyclooctyne compounds and uses thereof |
PT2890712T (pt) | 2012-08-29 | 2019-06-28 | Hoffmann La Roche | Transportador para a barreira hematoencefálica |
CA2884307A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Genentech, Inc. | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with a selective bcl-2 inhibitor |
EP2905290B1 (en) | 2012-10-05 | 2019-12-04 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Heterodimeric protein composition |
BR112015007120A2 (pt) | 2012-10-08 | 2017-12-12 | Roche Glycart Ag | anticorpo biespecífico, composição farmacêutica, uso, célula hospedeira e método de produção de um anticorpo |
EP2727942A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-07 | MAB Discovery GmbH | Bispecific antibodies against human EGFR, HER2, and HER3 |
EP2914629A1 (en) | 2012-11-05 | 2015-09-09 | MAB Discovery GmbH | Method for the production of multispecific antibodies |
WO2014071358A2 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
EP2727943A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-07 | MAB Discovery GmbH | Trispecific antibodies against human EGFR, HER2 and HER3 |
EP2727941A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-07 | MAB Discovery GmbH | Method for the production of multispecific antibodies |
WO2014072306A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Her3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of her3 |
TWI657095B (zh) | 2012-11-13 | 2019-04-21 | 美商建南德克公司 | 抗血球凝集素抗體及使用方法 |
JP6144355B2 (ja) | 2012-11-26 | 2017-06-07 | モデルナティエックス インコーポレイテッドModernaTX,Inc. | 化学修飾mRNA |
EP3514175A1 (fr) | 2012-12-17 | 2019-07-24 | Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies | Utilisation d'anticorps monoclonaux pour le traitement de l'inflammation et d'infections bacteriennes |
CN104884474A (zh) | 2012-12-21 | 2015-09-02 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 包含i类mhc的二硫键连接多价多功能蛋白质 |
US20140194368A1 (en) * | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Beech Tree Labs, Inc. | Method of Treating Cancer by Administration of Low Levels of Heat Shock Protein 70 (HSP70) |
AR094403A1 (es) | 2013-01-11 | 2015-07-29 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3 |
RU2519546C1 (ru) * | 2013-01-16 | 2014-06-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Биоинтегратор" (Ооо "Биоинтегратор") | КОНЪЮГАТЫ И МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С РЕЦЕПТОРОМ CD16а |
CA2898326C (en) | 2013-01-18 | 2022-05-17 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
WO2014116749A1 (en) | 2013-01-23 | 2014-07-31 | Genentech, Inc. | Anti-hcv antibodies and methods of using thereof |
ES2762622T3 (es) | 2013-02-01 | 2020-05-25 | Kira Biotech Pty Ltd | Anticuerpos anti-CD83 y uso de los mismos |
AU2014214530B2 (en) | 2013-02-07 | 2014-10-16 | Csl Limited | IL-11R binding proteins and uses thereof |
EP2956480B1 (en) | 2013-02-13 | 2019-09-04 | Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies | Highly galactosylated anti-tnf-alpha antibodies and uses thereof |
KR20150118159A (ko) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법 |
KR101833602B1 (ko) | 2013-02-26 | 2018-02-28 | 로슈 글리카트 아게 | 이중특이적 t 세포 활성화 항원 결합 분자 |
US20140242083A1 (en) | 2013-02-26 | 2014-08-28 | Roche Glycart Ag | Anti-mcsp antibodies |
RU2015140915A (ru) | 2013-02-26 | 2017-04-03 | Роше Гликарт Аг | Биспецифические антигенсвязывающие молекулы, активирующие т-клетки |
CN105246511A (zh) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗和预防癌症药物抗性的方法 |
WO2014164913A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-10-09 | University Of Utah Research Foundation | Compositions and methods for inducing apoptosis |
KR102127085B1 (ko) | 2013-03-13 | 2020-06-26 | 제넨테크, 인크. | 항체 제제 |
CN105246508A (zh) | 2013-03-14 | 2016-01-13 | 基因泰克公司 | Mek抑制剂化合物与her3/egfr抑制剂化合物的组合及使用方法 |
EP2968565A2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
EP2970474B1 (en) | 2013-03-14 | 2017-12-20 | Genentech, Inc. | Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates |
KR20150131177A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-24 | 제넨테크, 인크. | 항-CRTh2 항체 및 그의 용도 |
CA2905798C (en) | 2013-03-15 | 2023-01-24 | Genentech, Inc. | Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions |
TR201809571T4 (tr) | 2013-03-15 | 2018-07-23 | Hoffmann La Roche | Ll-22 polipeptidleri ile ıl-22 fc füzyon proteinleri ve kullanım yöntemleri. |
JP2016520528A (ja) | 2013-03-15 | 2016-07-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 癌の治療及び抗癌剤耐性の防止方法 |
JP6568514B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-08-28 | エーシー イミューン エス.エー. | 抗タウ抗体及び使用方法 |
AU2014236815B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-04 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
AU2014233436B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-05 | Atyr Pharma, Inc. | Histidyl-tRNA synthetase-Fc conjugates |
UA118028C2 (uk) | 2013-04-03 | 2018-11-12 | Рош Глікарт Аг | Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування |
MY172430A (en) | 2013-04-29 | 2019-11-25 | Hoffmann La Roche | Human fcrn-binding modified antibodies and methods of use |
EP3327034A1 (en) | 2013-04-29 | 2018-05-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Fcrn-binding abolished anti-igf-1r antibodies and their use in the treatment of vascular eye diseases |
EP2992010B1 (en) | 2013-04-29 | 2021-03-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
NZ711867A (en) * | 2013-05-02 | 2020-07-31 | Hoffmann La Roche | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a cd22 antibody-drug conjugate |
JP6306154B2 (ja) | 2013-05-02 | 2018-04-04 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | アフコシル化CD20抗体とCD79b抗体−薬物コンジュゲートの併用療法 |
TWI573805B (zh) | 2013-05-20 | 2017-03-11 | 建南德克公司 | 抗轉鐵蛋白受體抗體及其使用方法 |
US10086054B2 (en) | 2013-06-26 | 2018-10-02 | Academia Sinica | RM2 antigens and use thereof |
US9981030B2 (en) | 2013-06-27 | 2018-05-29 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
SI3027651T1 (sl) | 2013-08-01 | 2019-05-31 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Afukozilirana protitelesa proti fgfr2iiib |
WO2015031673A2 (en) | 2013-08-28 | 2015-03-05 | Bioasis Technologies Inc. | Cns-targeted conjugates having modified fc regions and methods of use thereof |
KR102298172B1 (ko) | 2013-09-06 | 2021-09-06 | 아카데미아 시니카 | 변화된 글리코실 그룹을 갖는 당지질을 사용한 인간 iNKT 세포 활성화 |
CA2922889A1 (en) | 2013-09-17 | 2015-03-26 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-lgr5 antibodies |
WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
WO2015050959A1 (en) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | Yale University | Anti-kit antibodies and methods of use thereof |
AU2014329609B2 (en) | 2013-10-02 | 2019-09-12 | Humabs Biomed Sa | Neutralizing anti-influenza A antibodies and uses thereof |
US10323076B2 (en) | 2013-10-03 | 2019-06-18 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
BR112016006929A2 (pt) | 2013-10-11 | 2017-09-19 | Hoffmann La Roche | Anticorpo, ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, métodos de preparação de anticorpo, de tratamento de pacientes e de geração de um anticorpo, composição farmacêutica e uso do anticorpo |
ES2764833T3 (es) | 2013-10-11 | 2020-06-04 | The United States Of America Represented By The Sec Dep Of Health And Human Services | Anticuerpos contra TEM8 y su uso |
KR20160068855A (ko) | 2013-10-11 | 2016-06-15 | 제넨테크, 인크. | Nsp4 억제제 및 사용 방법 |
RU2016114074A (ru) | 2013-10-18 | 2017-11-23 | Дженентек, Инк. | Анти-rspo антитела и способы применения |
EP3060685B1 (en) | 2013-10-23 | 2019-05-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method of predicting the response of an asthma patient to therapy |
NZ717673A (en) | 2013-11-21 | 2020-02-28 | Hoffmann La Roche | Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use |
WO2015082446A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment of cancer using an anti-cdcp1 antibody and a taxane |
EP3611191A1 (en) | 2013-12-09 | 2020-02-19 | Allakos Inc. | Anti-siglec-8 antibodies and methods of use thereof |
KR20160098328A (ko) | 2013-12-13 | 2016-08-18 | 제넨테크, 인크. | 항-cd33 항체 및 면역접합체 |
CN110156893B (zh) | 2013-12-17 | 2023-03-03 | 基因泰克公司 | 抗cd3抗体及使用方法 |
EP3083687A2 (en) | 2013-12-17 | 2016-10-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
US20150210772A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody |
HUE047699T2 (hu) | 2013-12-17 | 2020-05-28 | Hoffmann La Roche | Eljárások rákbetegségek kezelésére PD-1-tengelyhez kötõdõ antagonisták és taxánok alkalmazásával |
TWI728373B (zh) | 2013-12-23 | 2021-05-21 | 美商建南德克公司 | 抗體及使用方法 |
WO2015103549A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
MX2016008191A (es) | 2014-01-03 | 2017-11-16 | Hoffmann La Roche | Conjugados de toxina polipeptidica-anticuerpo unidos covalentemente. |
JP6476194B2 (ja) | 2014-01-03 | 2019-02-27 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 二重特異性抗ハプテン/抗血液脳関門受容体抗体、それらの複合体、及び血液脳関門シャトルとしてのそれらの使用 |
BR112016012666A2 (pt) | 2014-01-03 | 2017-09-26 | Hoffmann La Roche | conjugado, anticorpos, formulação farmacêutica e usos de conjugado |
RU2694659C2 (ru) | 2014-01-06 | 2019-07-16 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Одновалентные модули-переносчики через гематоэнцефалический барьер |
EP3835318A1 (en) | 2014-01-15 | 2021-06-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Fc-region variants with modified fcrn- and maintained protein a-binding properties |
US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
WO2015109180A2 (en) | 2014-01-16 | 2015-07-23 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
EP3096797A1 (en) | 2014-01-24 | 2016-11-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of using anti-steap1 antibodies and immunoconjugates |
AU2015214264B2 (en) | 2014-02-04 | 2018-12-20 | Curis, Inc. | Mutant Smoothened and methods of using the same |
CN106163548A (zh) | 2014-02-08 | 2016-11-23 | 健泰科生物技术公司 | 治疗阿尔茨海默氏病的方法 |
AU2015213741B2 (en) | 2014-02-08 | 2020-10-08 | Genentech, Inc. | Methods of treating Alzheimer's Disease |
TW201902515A (zh) | 2014-02-12 | 2019-01-16 | 美商建南德克公司 | 抗jagged1抗體及使用方法 |
KR20160124165A (ko) | 2014-02-21 | 2016-10-26 | 제넨테크, 인크. | 항-il-13/il-17 이중특이적 항체 및 그의 용도 |
EP3110446B1 (en) | 2014-02-28 | 2021-12-01 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating siglec-8 associated diseases |
US10435694B2 (en) | 2014-03-14 | 2019-10-08 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US20170107294A1 (en) | 2014-03-21 | 2017-04-20 | Nordlandssykehuset Hf | Anti-cd14 antibodies and uses thereof |
EP3122900A1 (en) | 2014-03-24 | 2017-02-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression |
EP3129767B1 (en) | 2014-03-27 | 2021-09-01 | Academia Sinica | Reactive labelling compounds and uses thereof |
CR20160500A (es) | 2014-03-31 | 2016-12-14 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ox40 y métodos de uso |
WO2015153514A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists |
WO2015157592A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Medimmune, Llc | Bispecific her2 antibodies |
WO2015164615A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | University Of Oslo | Anti-gluten antibodies and uses thereof |
MX2016015162A (es) | 2014-05-22 | 2017-03-03 | Genentech Inc | Anticuerpos anti - gpc3 e inmunoconjugados. |
JP2017524371A (ja) | 2014-05-23 | 2017-08-31 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Mitバイオマーカーとその使用方法 |
WO2015184002A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof |
CA2950415A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof |
CN107074945B (zh) | 2014-05-27 | 2021-08-24 | 中央研究院 | 增进抗体功效的通用糖型的组合物及方法 |
US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
WO2015184001A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof |
JP6691872B2 (ja) | 2014-05-30 | 2020-05-13 | ヘンリクス バイオテック カンパニー リミテッド | 抗上皮増殖因子受容体(egfr)抗体 |
MX2016016233A (es) | 2014-06-11 | 2017-03-31 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 y sus usos. |
US20230190750A1 (en) | 2014-06-13 | 2023-06-22 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
EP3164419A1 (en) | 2014-06-26 | 2017-05-10 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-brdu antibodies and methods of use |
WO2016007235A1 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Genentech, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof |
CN106488775A (zh) | 2014-07-11 | 2017-03-08 | 基因泰克公司 | Notch途径抑制 |
MA40510A (fr) | 2014-08-04 | 2017-06-14 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène activant les lymphocytes t |
TWI751102B (zh) | 2014-08-28 | 2022-01-01 | 美商奇諾治療有限公司 | 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
EP3186284B1 (en) | 2014-08-28 | 2022-04-06 | BioAtla, Inc. | Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells |
WO2016040369A2 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Academia Sinica | HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS |
EP3191527B1 (en) * | 2014-09-10 | 2020-01-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Galactoengineered immunoglobulin 1 antibodies |
TW201625689A (zh) | 2014-09-12 | 2016-07-16 | 建南德克公司 | 抗-b7-h4抗體及免疫結合物 |
SG10201809668TA (en) | 2014-09-12 | 2018-11-29 | Genentech Inc | Anti-her2 antibodies and immunoconjugates |
EP3191520B1 (en) | 2014-09-12 | 2020-01-01 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates |
EP3193932B1 (en) | 2014-09-15 | 2023-04-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibody formulations |
CN107124870A (zh) | 2014-09-17 | 2017-09-01 | 基因泰克公司 | 包含抗her2抗体和吡咯并苯并二氮杂*的免疫缀合物 |
EP3689910A3 (en) | 2014-09-23 | 2020-12-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method of using anti-cd79b immunoconjugates |
EP3207057A2 (en) | 2014-10-16 | 2017-08-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use |
US10870704B2 (en) | 2014-10-23 | 2020-12-22 | Kira Biotech Pty Limited | CD83 binding proteins and uses thereof |
WO2016070001A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Jounce Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind b7-h4 |
WO2016073380A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment |
BR112017009151A2 (pt) | 2014-11-03 | 2018-03-06 | Genentech, Inc. | ensaios para detectar subgrupos imunológicos de célula t e métodos de uso dos mesmos |
CA2961439A1 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-fgfr2/3 antibodies and methods using same |
WO2016071376A2 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-region variants with modified fcrn-binding and methods of use |
WO2016073282A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors |
BR112017006591A2 (pt) | 2014-11-06 | 2018-01-16 | Hoffmann La Roche | polipeptídeo heterodimérico, formulação farmacêutica e uso de um polipeptídeo heterodimérico |
WO2016077369A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Genentech, Inc. | Animal model for nephropathy and agents for treating the same |
EA201791029A1 (ru) | 2014-11-10 | 2017-12-29 | Дженентек, Инк. | Антитела против интерлейкина-33 и их применение |
HUE049982T2 (hu) | 2014-11-14 | 2020-11-30 | Hoffmann La Roche | TNF-családba tartozó ligandum-trimert tartalmazó antigénkötõ molekulák |
EP3875481A1 (en) | 2014-11-14 | 2021-09-08 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Neutralizing antibodies to ebola virus glycoprotein and their use |
US20160166685A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-06-16 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
CN107250158B (zh) | 2014-11-19 | 2022-03-25 | 基因泰克公司 | 抗转铁蛋白受体/抗bace1多特异性抗体和使用方法 |
EP3221362B1 (en) | 2014-11-19 | 2019-07-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use |
US10882920B2 (en) | 2014-11-19 | 2021-01-05 | Genentech, Inc. | Antibodies against BACE1 and use thereof for neural disease immunotherapy |
ES2835823T3 (es) | 2014-11-20 | 2021-06-23 | Hoffmann La Roche | Politerapia de moléculas de unión a antígeno biespecíficas activadoras de linfocitos T para CD3 y para el receptor de folato 1 (FolR1) y antagonistas de la unión al eje de PD-1 |
WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
EP3227336B1 (en) | 2014-12-05 | 2019-07-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd79b antibodies and methods of use |
WO2016094566A2 (en) | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Genentech, Inc. | Blood brain barrier receptor antibodies and methods of use |
LT3233921T (lt) | 2014-12-19 | 2021-12-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-c5 antikūnai ir panaudojimo būdai |
US20160200815A1 (en) | 2015-01-05 | 2016-07-14 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof |
US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
KR20170128234A (ko) | 2015-01-16 | 2017-11-22 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | Ror1에 특이적인 항체 및 키메라 항원 수용체 |
US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
EP3247723A1 (en) | 2015-01-22 | 2017-11-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | A combination of two or more anti-c5 antibodies and methods of use |
JP6779887B2 (ja) | 2015-01-24 | 2020-11-04 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 新規なグリカンコンジュゲートおよびその使用方法 |
JP2018512597A (ja) | 2015-02-04 | 2018-05-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 突然変異体スムースンド及びその使用方法 |
KR102605798B1 (ko) | 2015-02-05 | 2023-11-23 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 이온 농도 의존적 항원 결합 도메인을 포함하는 항체, Fc 영역 개변체, IL-8에 결합하는 항체, 및 그들의 사용 |
EP3261665A1 (en) | 2015-02-24 | 2018-01-03 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Middle east respiratory syndrome coronavirus immunogens, antibodies, and their use |
MX2017011486A (es) | 2015-03-16 | 2018-06-15 | Genentech Inc | Métodos de detección y cuantificación de il-13 y sus usos en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades asociadas a th2. |
WO2016146833A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers for nad(+)-diphthamide adp ribosyltransferase resistance |
PL3271389T3 (pl) | 2015-03-20 | 2020-08-10 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizujące przeciwciała wiążące się z gp120 i ich stosowanie |
MX2017012278A (es) | 2015-03-23 | 2018-05-23 | Bayer Pharma AG | Anticuerpos anti-ceacam6 y sus usos. |
US10023635B2 (en) | 2015-03-23 | 2018-07-17 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies to ICOS |
US20180208658A1 (en) | 2015-04-03 | 2018-07-26 | Eureka Therapeutics, Inc. | Constructs targeting afp peptide/mhc complexes and uses thereof |
SI3286315T1 (sl) | 2015-04-24 | 2021-09-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Postopek identifikacije bakterij, ki obsegajo vezavne polipeptide |
WO2016174917A1 (ja) * | 2015-04-30 | 2016-11-03 | 富士フイルム株式会社 | 装飾シート |
EP3288981A1 (en) | 2015-05-01 | 2018-03-07 | Genentech, Inc. | Masked anti-cd3 antibodies and methods of use |
WO2016179194A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Jounce Therapeutics, Inc. | Lilra3 and method of using the same |
CN116196414A (zh) | 2015-05-11 | 2023-06-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法 |
HRP20201900T4 (hr) | 2015-05-12 | 2024-06-07 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Terapeutski i dijagnostički postupci kod raka |
JP2018520658A (ja) | 2015-05-29 | 2018-08-02 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ヒト化抗エボラウイルス糖タンパク質抗体及びその使用 |
IL294138A (en) | 2015-05-29 | 2022-08-01 | Genentech Inc | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
JP2018516933A (ja) | 2015-06-02 | 2018-06-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗il−34抗体を使用して神経学的疾患を治療するための組成物及び方法 |
WO2016196975A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
EA033821B1 (ru) | 2015-06-04 | 2019-11-29 | Ospedale San Raffaele Srl | Применение ингибитора оси igfbp3/tmem219 для лечения диабета |
PL3302520T4 (pl) | 2015-06-04 | 2021-03-22 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | IGFBP3 i jego zastosowania |
JP6793134B2 (ja) | 2015-06-05 | 2020-12-02 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tau抗体及び使用方法 |
AU2016274585A1 (en) | 2015-06-08 | 2017-12-14 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies |
EP3303397A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
EP3307780A1 (en) | 2015-06-15 | 2018-04-18 | Genentech, Inc. | Antibodies and immunoconjugates |
TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
EP3916018A1 (en) | 2015-06-16 | 2021-12-01 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
AR105026A1 (es) | 2015-06-16 | 2017-08-30 | Genentech Inc | ANTICUERPOS MADURADOS POR AFINIDAD Y HUMANIZADOS PARA FcRH5 Y MÉTODOS PARA SU USO |
EP3310385A4 (en) | 2015-06-17 | 2018-12-19 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating fibrotic diseases |
AU2016280159A1 (en) | 2015-06-17 | 2017-12-07 | Genentech, Inc. | Anti-HER2 antibodies and methods of use |
KR20180018538A (ko) | 2015-06-17 | 2018-02-21 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법 |
LT3313879T (lt) | 2015-06-24 | 2022-03-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antikūnai prieš transferino receptorių su pritaikytu giminingumu |
WO2016207312A1 (en) * | 2015-06-24 | 2016-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against human csf-1r for use in inducing lymphocytosis in lymphomas or leukemias |
EP3108897A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies against human csf-1r for use in inducing lymphocytosis in lymphomas or leukemias |
CA2990305A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | Mab Discovery Gmbh | Monoclonal anti-il-1racp antibodies |
AU2016288461B2 (en) | 2015-06-29 | 2021-10-07 | Ventana Medical Systems, Inc. | Materials and methods for performing histochemical assays for human pro-epiregulin and amphiregulin |
JP2018520153A (ja) | 2015-06-29 | 2018-07-26 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 臓器移植における使用のためのii型抗cd20抗体 |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
WO2017040342A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Genentech, Inc. | Anti-hypusine antibodies and uses thereof |
JP6904947B2 (ja) | 2015-09-22 | 2021-07-21 | スプリング バイオサイエンス コーポレーション | 抗ox40抗体及びその診断用途 |
SG10201911226QA (en) | 2015-09-23 | 2020-01-30 | Genentech Inc | Optimized variants of anti-vegf antibodies |
AU2016326738B2 (en) | 2015-09-24 | 2023-08-31 | Abvitro Llc | HIV antibody compositions and methods of use |
JP6764474B2 (ja) | 2015-09-25 | 2020-09-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tigit抗体及び使用方法 |
WO2017058944A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Amgen Inc. | Asgr inhibitors |
AR106188A1 (es) | 2015-10-01 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización |
BR112018000835A2 (pt) | 2015-10-02 | 2018-09-11 | Hoffmann La Roche | molécula, um ou mais polinucleotídeos, um ou mais vetores, célula, método de produção da molécula, composição, uso da molécula, método de tratamento de uma doença e método para induzir a lise de uma célula-alvo |
TWI819458B (zh) | 2015-10-02 | 2023-10-21 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 雙特異性抗‐人類cd20/人類轉鐵蛋白受體抗體及使用方法 |
WO2017055404A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3 |
MA43345A (fr) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | Hoffmann La Roche | Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation |
EP3356403A2 (en) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for a costimulatory tnf receptor |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
EP3150636A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Tetravalent multispecific antibodies |
US10392441B2 (en) | 2015-10-07 | 2019-08-27 | United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | IL-7R-alpha specific antibodies for treating acute lymphoblastic leukemia |
MX2018004157A (es) | 2015-10-07 | 2019-04-01 | F Hoffmann La Roche Ag | Anticuerpos biespecificos con tetravalencia para un receptor de fnt coestimulador. |
CA2998208A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Jounce Therapeutics, Inc. | Gene signatures for determining icos expression |
US10604577B2 (en) | 2015-10-22 | 2020-03-31 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating systemic mastocytosis |
KR20180069065A (ko) | 2015-10-29 | 2018-06-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-변이체 fc-부위 항체 및 사용 방법 |
EP3184547A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
EP3368578B1 (en) | 2015-10-30 | 2021-03-17 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-htra1 antibodies and methods of use thereof |
CN108289951A (zh) | 2015-10-30 | 2018-07-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗-因子d抗体和缀合物 |
CN115010805A (zh) | 2015-11-03 | 2022-09-06 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | Hiv-1 gp41中和抗体及其用途 |
EP3371217A1 (en) | 2015-11-08 | 2018-09-12 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of screening for multispecific antibodies |
RU2021107536A (ru) | 2015-11-23 | 2021-07-02 | Файв Прайм Терапьютикс, Инк. | Ингибиторы fgfr2 отдельно или в комбинации с иммуностимулирующими агентами в лечении рака |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
PL3387015T3 (pl) | 2015-12-09 | 2022-02-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Przeciwciało anty-CD20 typu II do ograniczania tworzenia przeciwciał przeciwlekowych |
TWI747936B (zh) | 2015-12-18 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗c5抗體及使用方法 |
CA3006529A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
CN108602883A (zh) | 2016-01-20 | 2018-09-28 | 基因泰克公司 | 用于阿尔茨海默氏病的高剂量治疗 |
AU2017213826A1 (en) | 2016-02-04 | 2018-08-23 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
KR20180119632A (ko) | 2016-02-29 | 2018-11-02 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
CN108699156A (zh) * | 2016-03-01 | 2018-10-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有降低的adcp的奥滨尤妥珠单抗和利妥昔单抗变体 |
WO2017156192A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Academia Sinica | Methods for modular synthesis of n-glycans and arrays thereof |
EP4112641A1 (en) | 2016-03-15 | 2023-01-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-gpc3 antibodies |
PE20231511A1 (es) | 2016-03-22 | 2023-09-26 | Hoffmann La Roche | Moleculas biespecificas de celulas t activadas por proteasas que se unen especificamente al receptor 1 de folato (folr1) y cd3 |
JP6943872B2 (ja) | 2016-03-25 | 2021-10-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 多重全抗体及び抗体複合体化薬物定量化アッセイ |
JP7021099B2 (ja) | 2016-03-31 | 2022-02-18 | エヌジーエム バイオファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | 結合タンパク質及びその使用方法 |
US20170319688A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-11-09 | Genentech, Inc. | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
AU2017248766A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
KR20230162730A (ko) | 2016-04-15 | 2023-11-28 | 바이오아트라, 인코퍼레이티드 | 항 Axl항체 및 이의 면역접합체와 이것들의 용도 |
AU2017250296A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
UA123323C2 (uk) | 2016-05-02 | 2021-03-17 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Димерний злитий поліпептид |
WO2017192589A1 (en) | 2016-05-02 | 2017-11-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to influenza ha and their use and identification |
EP3241845A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-11-08 | MAB Discovery GmbH | Humanized anti-il-1r3 antibodies |
CN109071640B (zh) | 2016-05-11 | 2022-10-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法 |
EP3455254B1 (en) | 2016-05-11 | 2021-07-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and a tenascin binding moiety |
EP3243836A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | C-terminally fused tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules |
US11254742B2 (en) | 2016-05-13 | 2022-02-22 | Bioatla, Inc. | Anti-Ror2 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof |
EP3243832A1 (en) | 2016-05-13 | 2017-11-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety |
JP2019522633A (ja) | 2016-05-20 | 2019-08-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Protac抗体コンジュゲート及び使用方法 |
US20170370906A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-12-28 | Genentech, Inc. | Bioanalytical analysis of site-specific antibody drug conjugates |
BR112019022558A2 (pt) | 2016-06-02 | 2020-05-19 | Hoffmann La Roche | anticorpos, métodos para tratar ou retardar a progressão de uma doença proliferativa e para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo, composições farmacêuticas, kit, usos de uma combinação de um anticorpo anti-cd20 e de um anticorpo e invenção |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
EP3257866A1 (en) | 2016-06-17 | 2017-12-20 | Academisch Medisch Centrum | Modified anti-tnf antibody and use thereof in the treatment of ibd |
WO2017223405A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Genentech, Inc. | Anti-polyubiquitin multispecific antibodies |
WO2018002358A1 (en) * | 2016-06-30 | 2018-01-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Improved adoptive t-cell therapy |
CN109415435B (zh) | 2016-07-04 | 2024-01-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新型抗体形式 |
WO2018014260A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof |
KR102553195B1 (ko) | 2016-07-29 | 2023-07-07 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 항-cd19 항체에 대한 항-이디오타입 항체 |
MX2018015721A (es) | 2016-07-29 | 2019-05-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos biespecificos que exhiben actividad de funcion de cofactor fviii alternativa mejorada. |
JP6527643B2 (ja) | 2016-08-05 | 2019-06-05 | 中外製薬株式会社 | Il−8関連疾患の治療用又は予防用組成物 |
EP3497129A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-06-19 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
JP7213549B2 (ja) | 2016-08-22 | 2023-01-27 | シーエイチオー ファーマ インコーポレイテッド | 抗体、結合性断片、および使用の方法 |
AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
US11168148B2 (en) | 2016-09-07 | 2021-11-09 | The Regents Of The University Of California | Antibodies to oxidation-specific epitopes |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
JP6976315B2 (ja) | 2016-09-19 | 2021-12-08 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 補体因子に基づくアフィニティークロマトグラフィー |
AU2017330405B2 (en) | 2016-09-23 | 2024-02-01 | Genentech, Inc. | Uses of IL-13 antagonists for treating atopic dermatitis |
ES2897217T3 (es) | 2016-09-30 | 2022-02-28 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecíficos frente a p95HER2 |
MX2019003768A (es) | 2016-10-03 | 2019-06-24 | Juno Therapeutics Inc | Moleculas de enlace especificas de hpv. |
EP3522933B1 (en) | 2016-10-05 | 2021-12-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods for preparing antibody drug conjugates |
AU2017339517B2 (en) | 2016-10-06 | 2024-03-14 | Foundation Medicine, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2018068201A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4 |
CN110267678A (zh) | 2016-10-29 | 2019-09-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗mic抗体和使用方法 |
MY195110A (en) | 2016-11-02 | 2023-01-10 | Jounce Therapeutics Inc | Antibodies to PD-1 and uses Thereof |
TWI791471B (zh) | 2016-11-15 | 2023-02-11 | 美商建南德克公司 | 用於用抗cd20/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥 |
JOP20190100A1 (ar) | 2016-11-19 | 2019-05-01 | Potenza Therapeutics Inc | بروتينات ربط مولد ضد مضاد لـ gitr وطرق استخدامها |
EP3468991A1 (en) | 2016-11-21 | 2019-04-17 | cureab GmbH | Anti-gp73 antibodies and immunoconjugates |
AR110321A1 (es) | 2016-12-07 | 2019-03-20 | Genentech Inc | Anticuerpos antitau y métodos de uso |
JP2020511937A (ja) | 2016-12-07 | 2020-04-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tau抗体及び使用方法 |
AU2017375946A1 (en) | 2016-12-12 | 2019-06-20 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-PD-l1 antibodies and antiandrogens |
EP3554542A1 (en) | 2016-12-19 | 2019-10-23 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Combination therapy with targeted 4-1bb (cd137) agonists |
PL3559034T3 (pl) | 2016-12-20 | 2021-04-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Terapia skojarzona dwuswoistymi przeciwciałami anty-CD20/anty-CD3 i agonistami 4-1BB (CD137) |
JOP20190134A1 (ar) | 2016-12-23 | 2019-06-02 | Potenza Therapeutics Inc | بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لنيوروبيلين وطرق استخدامها |
TW201829469A (zh) | 2017-01-03 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 包含抗4-1bb純系20h4.9之雙特異性抗原結合分子 |
TW201825515A (zh) | 2017-01-04 | 2018-07-16 | 美商伊繆諾金公司 | Met抗體以及其免疫結合物及用途 |
WO2018132597A1 (en) | 2017-01-12 | 2018-07-19 | Eureka Therapeutics, Inc. | Constructs targeting histone h3 peptide/mhc complexes and uses thereof |
US11021535B2 (en) | 2017-02-10 | 2021-06-01 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use |
AR110873A1 (es) | 2017-02-10 | 2019-05-08 | Genentech Inc | Anticuerpos contra triptasa, composiciones de estos y usos de estos |
ES2953595T3 (es) | 2017-03-01 | 2023-11-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
CA3056248A1 (en) | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Genentech, Inc. | Optimized antibody compositions for treatment of ocular disorders |
JP2020515543A (ja) | 2017-03-28 | 2020-05-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 神経変性疾患の治療方法 |
EP3601346A1 (en) | 2017-03-29 | 2020-02-05 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Bispecific antigen binding molecule for a costimulatory tnf receptor |
CN110573528B (zh) | 2017-03-29 | 2023-06-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 针对共刺激性tnf受体的双特异性抗原结合分子 |
JOP20190203A1 (ar) | 2017-03-30 | 2019-09-03 | Potenza Therapeutics Inc | بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها |
MA49039A (fr) | 2017-04-04 | 2020-02-12 | Hoffmann La Roche | Nouvelles molécules bispécifiques de liaison à l'antigène capables de se lier spécifiquement à cd40 et à fap |
SG11201909154SA (en) | 2017-04-05 | 2019-10-30 | Hoffmann La Roche | Bispecific antibodies specifically binding to pd1 and lag3 |
CA3058477A1 (en) | 2017-04-11 | 2018-10-18 | Inhibrx, Inc. | Multispecific polypeptide constructs having constrained cd3 binding and methods of using the same |
TW201839400A (zh) | 2017-04-14 | 2018-11-01 | 美商建南德克公司 | 用於癌症之診斷及治療方法 |
JP2020517638A (ja) | 2017-04-20 | 2020-06-18 | エータイアー ファーマ, インコーポレイテッド | 肺の炎症を治療するための組成物および方法 |
MX2019012419A (es) | 2017-04-21 | 2019-12-05 | Genentech Inc | Uso de antagonistas de klk5 para el tratamiento de una enfermedad. |
JP7295030B2 (ja) | 2017-04-26 | 2023-06-20 | ユーリカ セラピューティックス, インコーポレイテッド | グリピカン3を特異的に認識するコンストラクト及びその使用 |
CN110799541A (zh) | 2017-04-27 | 2020-02-14 | 特沙诺有限公司 | 针对淋巴细胞活化基因-3(lag-3)的抗体药剂及其用途 |
MX2019013137A (es) | 2017-05-05 | 2020-07-14 | Allakos Inc | Metodos y composiciones para tratar enfermedades oculares alergicas. |
EP3401332A1 (en) | 2017-05-08 | 2018-11-14 | MAB Discovery GmbH | Anti-il-1r3 antibodies for use in inflammatory conditions |
EP3624837A1 (en) | 2017-05-16 | 2020-03-25 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Anti-fgfr2 antibodies in combination with chemotherapy agents in cancer treatment |
US11634488B2 (en) | 2017-07-10 | 2023-04-25 | International—Drug—Development—Biotech | Treatment of B cell malignancies using afucosylated pro-apoptotic anti-CD19 antibodies in combination with anti CD20 antibodies or chemotherapeutics |
KR20240006698A (ko) | 2017-07-21 | 2024-01-15 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
WO2019020606A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | POLYTHERAPY WITH BET INHIBITOR, BCL-2 INHIBITOR AND ANTI-CD20 ANTIBODY |
PL3658589T3 (pl) | 2017-07-26 | 2024-03-18 | Forty Seven, Inc. | Przeciwciała anty-sirp-alfa i powiązane sposoby |
PE20200738A1 (es) | 2017-08-08 | 2020-07-23 | Hoffmann La Roche | Tratamiento con obinutuzumab nuevo subgrupo de pacientes con nuevo linfoma de celulas b grandes difusas (dlbcl) |
CN107881160A (zh) | 2017-08-11 | 2018-04-06 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | 一种由基因组被编辑的cho宿主细胞产生的具有独特糖谱的重组抗体及其制备方法 |
CN111511762A (zh) | 2017-08-21 | 2020-08-07 | 天演药业公司 | 抗cd137分子及其用途 |
EP3456738A1 (en) * | 2017-09-19 | 2019-03-20 | Tillotts Pharma Ag | Antibody variants |
JP7382922B2 (ja) | 2017-09-20 | 2023-11-17 | 中外製薬株式会社 | Pd-1系結合アンタゴニストおよびgpc3標的化剤を使用する併用療法のための投与レジメン |
MX2020003536A (es) | 2017-10-03 | 2020-09-14 | Juno Therapeutics Inc | Moleculas de union especifica a virus de papiloma humano (hpv). |
CA3078974A1 (en) | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Immunowake Inc. | Vegfr-antibody light chain fusion protein |
KR20200067196A (ko) | 2017-10-19 | 2020-06-11 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 올비누투주맙에 의한 cd20-양성 b 세포 림프종의 치료 |
EP3703746A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-09-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules |
BR112020008323A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-11-03 | Juno Therapeutics Inc | anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b |
US20210324108A1 (en) | 2017-11-01 | 2021-10-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific 2+1 contorsbodies |
AU2018359506A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy with targeted OX40 agonists |
KR20200075860A (ko) | 2017-11-06 | 2020-06-26 | 제넨테크, 인크. | 암의 진단 및 치료 방법 |
US10875915B2 (en) | 2017-12-01 | 2020-12-29 | Pfizer Inc. | Anti-CXCR5 antibodies and compositions and uses thereof |
AU2018382966A1 (en) | 2017-12-14 | 2020-04-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of a CEA CD3 bispecific antibody and a PD-1 axis binding antagonist in a dosage regime to treat cancer |
US12006356B2 (en) | 2017-12-15 | 2024-06-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-CCT5 binding molecules and chimeric antigen receptors comprising the same |
EP3502140A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy of tumor targeted icos agonists with t-cell bispecific molecules |
SG11202004806SA (en) | 2017-12-22 | 2020-06-29 | Jounce Therapeutics Inc | Antibodies to lilrb2 |
US20190211098A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-07-11 | Genentech, Inc. | Use of pilra binding agents for treatment of a disease |
CA3082280A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against tigit |
CN111542543B (zh) | 2017-12-28 | 2023-12-22 | 南京传奇生物科技有限公司 | 针对pd-l1的抗体及其变体 |
EP3724223A1 (en) | 2018-01-02 | 2020-10-21 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Neutralizing antibodies to ebola virus glycoprotein and their use |
JP7426724B2 (ja) | 2018-01-05 | 2024-02-02 | エイシー イミューン ソシエテ アノニム | ミスフォールドされたtdp-43結合分子 |
EP3508499A1 (en) | 2018-01-08 | 2019-07-10 | iOmx Therapeutics AG | Antibodies targeting, and other modulators of, an immunoglobulin gene associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof |
TWI802633B (zh) | 2018-01-15 | 2023-05-21 | 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 | 針對pd-1之單域抗體及其變異體 |
CA3088649A1 (en) | 2018-01-16 | 2019-07-25 | Lakepharma, Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
KR20200125590A (ko) | 2018-01-26 | 2020-11-04 | 제넨테크, 인크. | 조성물 및 사용 방법 |
MA51676A (fr) | 2018-01-26 | 2021-05-05 | Hoffmann La Roche | Protéines de fusion il-22 fc et procédés d'utilisation |
AU2019214183B2 (en) | 2018-02-01 | 2022-04-07 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Fully human anti-B cell maturation antigen (BCMA) single chain variable fragment, and application thereof |
WO2019148445A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Adagene Inc. | Precision/context-dependent activatable antibodies, and methods of making and using the same |
AR115360A1 (es) | 2018-02-08 | 2021-01-13 | Genentech Inc | Moléculas de unión al antígeno y métodos de uso |
KR102417088B1 (ko) | 2018-02-09 | 2022-07-07 | 제넨테크, 인크. | 비만 세포 매개 염증성 질환에 대한 치료 및 진단 방법 |
WO2019158645A1 (en) | 2018-02-14 | 2019-08-22 | Abba Therapeutics Ag | Anti-human pd-l2 antibodies |
MA51907A (fr) | 2018-02-21 | 2021-05-26 | Hoffmann La Roche | Posologie pour un traitement avec des protéines de fusion il-22 fc |
AU2019226034A1 (en) | 2018-02-21 | 2020-10-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to HIV-1 Env and their use |
CN111836831A (zh) | 2018-02-26 | 2020-10-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
CN111655731A (zh) | 2018-03-13 | 2020-09-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用靶向性4-1bb(cd137)激动剂的组合疗法 |
AU2019236372B2 (en) | 2018-03-13 | 2024-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic combination of 4-1 BB agonists with anti-CD20 antibodies |
US20200040103A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-klk5 antibodies and methods of use |
JP2021515583A (ja) | 2018-03-14 | 2021-06-24 | ベイジン シュアンイー ファーマサイエンシーズ カンパニー, リミテッド | 抗クローディン18.2抗体 |
SG11202009010RA (en) | 2018-03-15 | 2020-10-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-dengue virus antibodies having cross-reactivity to zika virus and methods of use |
CN111971304A (zh) | 2018-03-21 | 2020-11-20 | 戊瑞治疗有限公司 | 在酸性pH结合至VISTA的抗体 |
EP3774917A4 (en) | 2018-03-30 | 2022-01-19 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AGAINST LAG-3 AND USES THEREOF |
TW202011029A (zh) | 2018-04-04 | 2020-03-16 | 美商建南德克公司 | 偵測及定量fgf21之方法 |
MA52193A (fr) | 2018-04-05 | 2021-02-17 | Juno Therapeutics Inc | Récepteurs de lymphocytes t et cellules modifiées les exprimant |
BR112020020604A2 (pt) | 2018-04-11 | 2021-01-12 | Inhibrx, Inc. | Construções de polipeptídeo multiespecífico tendo ligação restrita de cd3 e métodos e usos relacionados |
PE20210652A1 (es) | 2018-04-13 | 2021-03-26 | Hoffmann La Roche | Moleculas de union a antigeno dirigidas a her2 que comprenden 4-1bbl |
EP3560945A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods for purification of polypeptides using polysorbates |
JP2021525806A (ja) | 2018-06-01 | 2021-09-27 | タユー ファシャ バイオテック メディカル グループ カンパニー, リミテッド | 疾患または状態を処置するための組成物およびそれらの使用 |
EP3805400A4 (en) | 2018-06-04 | 2022-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule showing changed half-life in cytoplasm |
CN112469440A (zh) | 2018-06-18 | 2021-03-09 | 优瑞科生物技术公司 | 靶向前列腺特异性膜抗原(psma)的构建体和其用途 |
WO2019243636A1 (en) | 2018-06-22 | 2019-12-26 | Genmab Holding B.V. | Anti-cd37 antibodies and anti-cd20 antibodies, compositions and methods of use thereof |
US20200030443A1 (en) | 2018-06-23 | 2020-01-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
CN112424228A (zh) | 2018-07-04 | 2021-02-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新型双特异性激动性4-1bb抗原结合分子 |
EP3820904A2 (en) | 2018-07-09 | 2021-05-19 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Antibodies binding to ilt4 |
WO2020014306A1 (en) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Immunogen, Inc. | Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
JP2022513421A (ja) | 2018-07-11 | 2022-02-08 | ファイブ プライム セラピューティクス, インコーポレイテッド | 酸性pHでVISTAと結合する抗体 |
WO2020018789A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent |
MX2021000745A (es) | 2018-07-20 | 2021-03-26 | Surface Oncology Inc | Composiciones anti-cd112r y metodos. |
TW202035451A (zh) | 2018-07-24 | 2020-10-01 | 美商英伊布里克斯公司 | 含有受限cd3結合域及受體結合區之多重特異性多肽構築體及其使用方法 |
SG11202101152QA (en) | 2018-08-03 | 2021-03-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antigen-binding molecule containing two antigen-binding domains that are linked to each other |
CA3051549A1 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for assessing binding affinity of an antibody variant to the neonatal fc receptor |
CN112839960A (zh) | 2018-08-10 | 2021-05-25 | 中外制药株式会社 | 抗cd137抗原结合分子及其应用 |
GB201814281D0 (en) | 2018-09-03 | 2018-10-17 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic agents |
KR20210063330A (ko) | 2018-09-19 | 2021-06-01 | 제넨테크, 인크. | 방광암에 대한 치료 및 진단 방법 |
JP7475336B2 (ja) | 2018-09-21 | 2024-04-26 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | トリプルネガティブ乳癌のための診断方法 |
WO2020069398A1 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Akrevia Therapeutics Inc. | Masked cytokine polypeptides |
JP7221379B2 (ja) | 2018-10-01 | 2023-02-13 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗fapクローン212を含む二重特異性抗原結合分子 |
CN112654641A (zh) | 2018-10-01 | 2021-04-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有与cd40的三价结合的双特异性抗原结合分子 |
EP3632929A1 (en) | 2018-10-02 | 2020-04-08 | Ospedale San Raffaele S.r.l. | Antibodies and uses thereof |
JP2022503886A (ja) | 2018-10-05 | 2022-01-12 | ファイブ プライム セラピューティクス, インコーポレイテッド | 抗fgfr2抗体製剤 |
JP7453219B2 (ja) | 2018-10-11 | 2024-03-19 | インヒブリックス, インコーポレイテッド | Pd-1単一ドメイン抗体およびその治療用組成物 |
WO2020081493A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Molecular Templates, Inc. | Pd-l1 binding proteins |
EP3867646A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-08-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
CA3117856A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Reversal agents for neutralizing the therapeutic activity of anti-fxia antibodies |
MX2021005751A (es) | 2018-11-16 | 2021-10-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anticuerpos contra mucina 16 y métodos de uso de los mismos. |
KR20210100656A (ko) | 2018-12-05 | 2021-08-17 | 제넨테크, 인크. | 암 면역요법을 위한 진단 방법 및 조성물 |
MX2021006573A (es) | 2018-12-06 | 2021-07-15 | Genentech Inc | Tratamiento conjunto de linfoma difuso de linfocitos b grandes que comprende un inmunoconjugado anti-cd79b, un agente alquilante y un anticuerpo anti-cd20. |
WO2020123275A1 (en) | 2018-12-10 | 2020-06-18 | Genentech, Inc. | Photocrosslinking peptides for site specific conjugation to fc-containing proteins |
EP3898667A2 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Modified antibody fcs and methods of use |
EP3883609A2 (en) | 2018-12-20 | 2021-09-29 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Ebola virus glycoprotein-specific monoclonal antibodies and uses thereof |
WO2020127618A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tumor-targeted agonistic cd28 antigen binding molecules |
TW202030204A (zh) | 2018-12-21 | 2020-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 靶向腫瘤之超促效cd28抗原結合分子 |
BR112021012536A2 (pt) | 2018-12-26 | 2021-09-14 | City Of Hope | Proteínas de ligação anti-ctla4 mascaradas ativáveis |
WO2020141145A1 (en) | 2018-12-30 | 2020-07-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-rabbit cd19 antibodies and methods of use |
TW202043272A (zh) | 2019-01-14 | 2020-12-01 | 美商建南德克公司 | 使用pd-1軸結合拮抗劑及rna疫苗治療癌症之方法 |
WO2020148379A1 (en) | 2019-01-17 | 2020-07-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc) |
EP3915581A4 (en) | 2019-01-24 | 2023-03-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | NOVEL CANCER ANTIGENS AND ANTIBODIES OF THESE ANTIGENS |
GB201901197D0 (en) | 2019-01-29 | 2019-03-20 | Femtogenix Ltd | G-A Crosslinking cytotoxic agents |
PE20212198A1 (es) | 2019-01-29 | 2021-11-16 | Juno Therapeutics Inc | Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1) |
EP3931220A1 (en) | 2019-02-27 | 2022-01-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies |
CA3126728A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Genentech, Inc. | Methods for detecting and quantifying membrane-associated proteins on extracellular vesicles |
WO2020186176A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Genentech, Inc. | Treatment of cancer with her2xcd3 bispecific antibodies in combination with anti-her2 mab |
WO2020208049A1 (en) | 2019-04-12 | 2020-10-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antigen binding molecules comprising lipocalin muteins |
MX2021012506A (es) | 2019-04-19 | 2022-01-24 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Receptor quimerico que reconoce un sitio modificado geneticamente en anticuerpo. |
AU2020258480A1 (en) | 2019-04-19 | 2021-10-21 | Genentech, Inc. | Anti-mertk antibodies and their methods of use |
EP3962523A2 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use |
CN114269376A (zh) | 2019-05-03 | 2022-04-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用抗pd-l1抗体治疗癌症的方法 |
MX2021013825A (es) | 2019-05-14 | 2022-01-18 | Genentech Inc | Procedimientos de uso de inmunoconjugados anti-cd79b para tratar el linfoma folicular. |
US20230085439A1 (en) | 2019-05-21 | 2023-03-16 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Antibodies that bind human metapneumovirus fusion protein and their use |
BR112021023487A2 (pt) | 2019-05-23 | 2022-02-08 | Ac Immune Sa | Moléculas de ligação anti-tdp-43 e usos das mesmas |
AU2020288499A1 (en) * | 2019-06-05 | 2022-01-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody cleavage site-binding molecule |
TW202115124A (zh) | 2019-06-26 | 2021-04-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 結合至cea之新穎抗原結合分子 |
WO2020260326A1 (en) | 2019-06-27 | 2020-12-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel icos antibodies and tumor-targeted antigen binding molecules comprising them |
EA202290208A1 (ru) | 2019-07-02 | 2022-03-25 | Дзе Юнайтед Стейтс Оф Эмерика, Эз Репрезентед Бай Дзе Секретэри, Дипартмент Оф Хелт Энд Хьюман Сервисиз | МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА, КОТОРЫЕ СВЯЗЫВАЮТ EGFRvIII, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
US20220372138A1 (en) | 2019-07-05 | 2022-11-24 | Iomx Therapeutics Ag | Antibodies binding igc2 of igsf11 (vsig3) and uses thereof |
WO2021010326A1 (ja) | 2019-07-12 | 2021-01-21 | 中外製薬株式会社 | 抗変異型fgfr3抗体およびその使用 |
CA3148740A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Aprinoia Therapeutics Limited | Antibodies that bind to pathological tau species and uses thereof |
EP4028054A1 (en) | 2019-09-12 | 2022-07-20 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
JP2022548292A (ja) | 2019-09-19 | 2022-11-17 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 酸性pHでVISTAと結合する抗体 |
WO2021055694A1 (en) | 2019-09-20 | 2021-03-25 | Genentech, Inc. | Dosing for anti-tryptase antibodies |
PE20221110A1 (es) | 2019-09-27 | 2022-07-11 | Genentech Inc | Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1 |
EP4045090A1 (en) | 2019-10-18 | 2022-08-24 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
CN115066613A (zh) | 2019-11-06 | 2022-09-16 | 基因泰克公司 | 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法 |
CN114651006A (zh) | 2019-11-15 | 2022-06-21 | 恩瑟拉有限责任公司 | Tmem219抗体及其治疗性用途 |
EP3822288A1 (en) | 2019-11-18 | 2021-05-19 | Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts | Antibodies targeting, and other modulators of, the cd276 antigen, and uses thereof |
EP4061839A1 (en) | 2019-11-21 | 2022-09-28 | Enthera S.R.L. | Igfbp3 antibodies and therapeutic uses thereof |
WO2021113776A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods |
JP2023504736A (ja) | 2019-12-06 | 2023-02-06 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | Gprc5d標的結合ドメインに対する抗イディオタイプ抗体ならびに関連する組成物および方法 |
KR20220113790A (ko) | 2019-12-13 | 2022-08-16 | 제넨테크, 인크. | 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법 |
US20230058982A1 (en) | 2019-12-27 | 2023-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-ctla-4 antibody and use thereof |
CN113045655A (zh) | 2019-12-27 | 2021-06-29 | 高诚生物医药(香港)有限公司 | 抗ox40抗体及其用途 |
EP4087866A1 (en) | 2020-01-09 | 2022-11-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | New 4-1bbl trimer-containing antigen binding molecules |
CN110818795B (zh) | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
JP2023513003A (ja) | 2020-01-29 | 2023-03-30 | インヒブルクス インコーポレイテッド | Cd28シングルドメイン抗体ならびにその多価および多重特異性の構築物 |
JP2023513059A (ja) | 2020-01-31 | 2023-03-30 | ザ クリーブランド クリニック ファウンデーション | 抗ミューラー管ホルモン受容体2抗体及び使用方法 |
MX2022009391A (es) | 2020-01-31 | 2022-09-26 | Genentech Inc | Metodos para inducir linfocitos t especificos para neoepitopo con un antagonista de union al eje de pd-1 y una vacuna de arn. |
TW202144395A (zh) | 2020-02-12 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子 |
US11692038B2 (en) | 2020-02-14 | 2023-07-04 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies that bind chemokine (C-C motif) receptor 8 (CCR8) |
EP3868396A1 (en) | 2020-02-20 | 2021-08-25 | Enthera S.R.L. | Inhibitors and uses thereof |
EP4093762A1 (en) | 2020-02-20 | 2022-11-30 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Epstein-barr virus monoclonal antibodies and uses thereof |
WO2021170071A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Shanghai Henlius Biotech, Inc. | Anti-cd137 constructs, multispecific antibody and uses thereof |
BR112022016491A2 (pt) | 2020-02-28 | 2022-10-11 | Shanghai Henlius Biotech Inc | Construto anti-cd137 e usos do mesmo |
IL296256A (en) | 2020-03-13 | 2022-11-01 | Genentech Inc | Antibodies against interleukin-33 and uses thereof |
CN117551194A (zh) | 2020-03-19 | 2024-02-13 | 基因泰克公司 | 同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法 |
WO2021194860A1 (en) | 2020-03-23 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Tocilizumab and remdesivir combination therapy for covid-19 pneumonia |
US20240025991A1 (en) | 2020-03-23 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Method for treating pneumonia, including covid-19 pneumonia, with an il6 antagonist |
WO2021194861A1 (en) | 2020-03-23 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Biomarkers for predicting response to il-6 antagonist in covid-19 pneumonia |
TW202144419A (zh) | 2020-03-24 | 2021-12-01 | 美商建南德克公司 | Tie2結合劑及其使用方法 |
AR121706A1 (es) | 2020-04-01 | 2022-06-29 | Hoffmann La Roche | Moléculas de unión a antígeno biespecíficas dirigidas a ox40 y fap |
EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2021207662A1 (en) | 2020-04-10 | 2021-10-14 | Genentech, Inc. | Use of il-22fc for the treatment or prevention of pneumonia, acute respiratory distress syndrome, or cytokine release syndrome |
IL297541A (en) | 2020-04-24 | 2022-12-01 | Genentech Inc | Methods for using anti-cd79b immunoconjugates |
AU2021262744A1 (en) | 2020-04-27 | 2022-10-06 | The Regents Of The University Of California | Isoform-independent antibodies to lipoprotein(a) |
CN115885050A (zh) | 2020-04-28 | 2023-03-31 | 基因泰克公司 | 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物 |
EP4146283A1 (en) | 2020-05-03 | 2023-03-15 | Levena (Suzhou) Biopharma Co., Ltd. | Antibody-drug conjugates (adcs) comprising an anti-trop-2 antibody, compositions comprising such adcs, as well as methods of making and using the same |
EP4157881A1 (en) | 2020-05-27 | 2023-04-05 | Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Antibodies specifically recognizing nerve growth factor and uses thereof |
CN116529260A (zh) | 2020-06-02 | 2023-08-01 | 当康生物技术有限责任公司 | 抗cd93构建体及其用途 |
CA3185858A1 (en) | 2020-06-02 | 2021-12-09 | Dynamicure Biotechnology Llc | Anti-cd93 constructs and uses thereof |
WO2021252977A1 (en) | 2020-06-12 | 2021-12-16 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for cancer immunotherapy |
CA3181820A1 (en) | 2020-06-16 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer |
BR112022025801A2 (pt) | 2020-06-18 | 2023-10-03 | Hoffmann La Roche | Métodos para tratar um paciente e para tratar um paciente com escc avançado, kit, anticorpo, uso de um anticorpo e uso de um antagonista de ligação |
CN115916825A (zh) | 2020-06-19 | 2023-04-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与cd3和cd19结合的抗体 |
US20220017637A1 (en) | 2020-06-23 | 2022-01-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Agonistic cd28 antigen binding molecules targeting her2 |
WO2021260064A1 (en) | 2020-06-25 | 2021-12-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd3/anti-cd28 bispecific antigen binding molecules |
US20240010720A1 (en) | 2020-07-06 | 2024-01-11 | Iomx Therapeutics Ag | Antibodies binding igv of igsf11 (vsig3) and uses thereof |
CN116133689A (zh) | 2020-07-07 | 2023-05-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为治疗性蛋白质制剂的稳定剂的替代表面活性剂 |
GB2597532A (en) | 2020-07-28 | 2022-02-02 | Femtogenix Ltd | Cytotoxic compounds |
AU2021315665A1 (en) | 2020-07-29 | 2023-03-16 | Dynamicure Biotechnology Llc | Anti-CD93 constructs and uses thereof |
WO2022031749A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
WO2022029660A1 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods |
MX2023001440A (es) | 2020-08-07 | 2023-03-06 | Genentech Inc | Proteinas de fusion del ligando para flt3 y metodos de uso. |
WO2022034228A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Ac Immune Sa | Humanized anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof |
WO2022043517A2 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Cureab Gmbh | Anti-golph2 antibodies for macrophage and dendritic cell differentiation |
CA3194792A1 (en) | 2020-09-15 | 2022-03-24 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel anti-a2ap antibodies and uses thereof |
WO2022060412A1 (en) | 2020-09-17 | 2022-03-24 | Genentech, Inc. | Results of empacta: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study to evaluate the efficacy and safety of tocilizumab in hospitalized patients with covid-19 pneumonia |
IL301547A (en) | 2020-10-05 | 2023-05-01 | Genentech Inc | Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies |
CN116685325A (zh) | 2020-10-20 | 2023-09-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Pd-1轴结合拮抗剂和lrrk2抑制剂的组合疗法 |
AU2021366287A1 (en) | 2020-10-20 | 2023-04-13 | Kantonsspital St. Gallen | Antibodies or antigen-binding fragments specifically binding to Gremlin-1 and uses thereof |
WO2022093981A1 (en) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists |
WO2022096536A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Target-cell restricted, costimulatory, bispecific and bivalent anti-cd28 antibodies |
MX2023005132A (es) | 2020-11-04 | 2023-05-25 | Genentech Inc | Dosificacion para el tratamiento con anticuerpos biespecificos anti-cd20/anti-cd3. |
EP4240493A2 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates |
WO2022098628A2 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Genentech, Inc. | Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
JP2023549316A (ja) | 2020-11-16 | 2023-11-24 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Fapを標的としたcd40アゴニストとの併用療法 |
TW202237639A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 鳥苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
WO2022132904A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies targeting sars-cov-2 |
EP4274658A1 (en) | 2021-01-06 | 2023-11-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy employing a pd1-lag3 bispecific antibody and a cd20 t cell bispecific antibody |
WO2022162587A1 (en) | 2021-01-27 | 2022-08-04 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) | Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection |
CA3206395A1 (en) | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Hassan JUMAA-WEINACHT | Method and means for modulating b-cell mediated immune responses |
WO2022162203A1 (en) | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Vaccinvent Gmbh | Method and means for modulating b-cell mediated immune responses |
CN117120084A (zh) | 2021-01-28 | 2023-11-24 | 维肯芬特有限责任公司 | 用于调节b细胞介导的免疫应答的方法和手段 |
CA3210753A1 (en) | 2021-02-09 | 2022-08-18 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Human monoclonal antibodies against pneumococcal antigens |
IL304955A (en) | 2021-02-09 | 2023-10-01 | Us Health | Antibodies targeting the spike protein of a coronavirus |
IL305181A (en) | 2021-02-15 | 2023-10-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Cell therapy compositions and methods for modulating TGF-B signaling |
KR20230150287A (ko) | 2021-02-26 | 2023-10-30 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 비정상적 자궁 출혈의 치료에 사용하기 위한 il-11 또는 il-11ra의 억제제 |
CA3209364A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Jennifer O'neil | Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
EP4301467A1 (en) | 2021-03-01 | 2024-01-10 | Xilio Development, Inc. | Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
US20240181073A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-06-06 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody-Drug Conjugates Comprising an Anti-BCMA Antibody |
EP4301472A1 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Dynamicure Biotechnology LLC | Anti-vista constructs and uses thereof |
BR112023018621A2 (pt) | 2021-03-15 | 2023-10-24 | Hoffmann La Roche | Métodos para tratar nefrite lúpica, esgotar células b periféricas, kits para tratar nefrite lúpica e anticorpos anti-cd20 tipo ii |
WO2022197877A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents |
CN117616041A (zh) | 2021-03-25 | 2024-02-27 | 当康生物技术有限责任公司 | 抗-igfbp7构建体及其用途 |
KR20230162800A (ko) | 2021-03-30 | 2023-11-28 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 항-sema3a 항체 및 그의 용도 |
AR125344A1 (es) | 2021-04-15 | 2023-07-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-c1s |
TW202243689A (zh) | 2021-04-30 | 2022-11-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體及抗cd78b抗體藥物結合物的組合治療之給藥 |
AU2021443863A1 (en) | 2021-04-30 | 2023-10-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody |
TW202310876A (zh) | 2021-05-12 | 2023-03-16 | 美商建南德克公司 | 使用抗cd79b免疫結合物治療瀰漫性大b細胞淋巴瘤之方法 |
TW202306993A (zh) | 2021-05-14 | 2023-02-16 | 美商建南德克公司 | Trem2之促效劑 |
WO2022243261A1 (en) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Agonistic cd40 antigen binding molecules targeting cea |
AR126009A1 (es) | 2021-06-02 | 2023-08-30 | Hoffmann La Roche | Moléculas agonistas de unión al antígeno cd28 que se dirigen a epcam |
TW202306994A (zh) | 2021-06-04 | 2023-02-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗ddr2抗體及其用途 |
EP4351582A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination of a particular braf inhibitor (paradox breaker) and a pd-1 axis binding antagonist for use in the treatment of cancer |
AU2022289017A1 (en) | 2021-06-11 | 2023-11-30 | Genentech, Inc. | Method for treating chronic obstructive pulmonary disease with an st2 antagonist |
WO2022263638A1 (en) | 2021-06-17 | 2022-12-22 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) | Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection |
WO2022266660A1 (en) | 2021-06-17 | 2022-12-22 | Amberstone Biosciences, Inc. | Anti-cd3 constructs and uses thereof |
IL309115A (en) | 2021-06-25 | 2024-02-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-CTLA-4 antibodies |
TW202311291A (zh) | 2021-06-25 | 2023-03-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗ctla-4抗體的用途 |
WO2023283611A1 (en) | 2021-07-08 | 2023-01-12 | Staidson Biopharma Inc. | Antibodies specifically recognizing tnfr2 and uses thereof |
KR20240058075A (ko) | 2021-07-14 | 2024-05-03 | 스테이드슨 (베이징) 바이오팔마슈티칼스 캄퍼니 리미티드 | Cd40을 특이적으로 식별하는 항체 및 이의 응용 |
WO2023004386A1 (en) | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Genentech, Inc. | Brain targeting compositions and methods of use thereof |
WO2023019092A1 (en) | 2021-08-07 | 2023-02-16 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
CN117897409A (zh) | 2021-08-13 | 2024-04-16 | 基因泰克公司 | 抗类胰蛋白酶抗体的给药 |
CN117858905A (zh) | 2021-08-19 | 2024-04-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 多价抗变体fc区抗体及使用方法 |
IL310382A (en) | 2021-08-27 | 2024-03-01 | Genentech Inc | Methods for treating tau pathologies |
WO2023034750A1 (en) | 2021-08-30 | 2023-03-09 | Genentech, Inc. | Anti-polyubiquitin multispecific antibodies |
CA3232223A1 (en) | 2021-09-17 | 2023-03-23 | Ying Fu | Synthetic humanized llama nanobody library and use thereof to identify sars-cov-2 neutralizing antibodies |
TW202321308A (zh) | 2021-09-30 | 2023-06-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗tigit抗體、抗cd38抗體及pd—1軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法 |
KR20240082388A (ko) | 2021-10-08 | 2024-06-10 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 프리필드 시린지 제제의 조제 방법 |
AU2022379952A1 (en) | 2021-11-05 | 2024-05-16 | American Diagnostics & Therapy, Llc (Adxrx) | Monoclonal antibodies against carcinoembryonic antigens, and their uses |
WO2023086807A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
TW202337494A (zh) | 2021-11-16 | 2023-10-01 | 美商建南德克公司 | 用莫蘇妥珠單抗治療全身性紅斑狼瘡(sle)之方法及組成物 |
TW202334202A (zh) | 2021-11-16 | 2023-09-01 | 瑞士商Ac免疫有限公司 | 用於治療和診斷的新分子 |
WO2023109901A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Shanghai Henlius Biotech, Inc. | Anti-ox40 antibodies and methods of use |
WO2023109900A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Shanghai Henlius Biotech, Inc. | Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use |
TW202340248A (zh) | 2021-12-20 | 2023-10-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 促效性ltbr抗體及包含其之雙特異性抗體 |
AR128222A1 (es) | 2022-01-07 | 2024-04-10 | Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc | MATERIALES Y MÉTODOS DE PROTEÍNAS DE UNIÓN A IL-1b |
WO2023154824A1 (en) | 2022-02-10 | 2023-08-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that broadly target coronaviruses |
AR128540A1 (es) | 2022-02-16 | 2024-05-22 | Ac Immune Sa | Moléculas de unión anti-tdp-43 humanizadas y usos de las mismas |
WO2023159182A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Rakuten Medical, Inc. | Anti-programmed death-ligand 1 (pd-l1) antibody molecules, encoding polynucleotides, and methods of use |
WO2023173026A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antibody-drug conjugates and uses thereof |
US20230414750A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy |
WO2023192827A1 (en) | 2022-03-26 | 2023-10-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Bispecific antibodies to hiv-1 env and their use |
WO2023192881A1 (en) | 2022-03-28 | 2023-10-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
WO2023186756A1 (en) | 2022-03-28 | 2023-10-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Interferon gamma variants and antigen binding molecules comprising these |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023194565A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Ac Immune Sa | Anti-tdp-43 binding molecules |
TW202404637A (zh) | 2022-04-13 | 2024-02-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體之醫藥組成物及使用方法 |
WO2023201299A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
WO2023203177A1 (en) | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Kantonsspital St. Gallen | Antibodies or antigen-binding fragments pan-specifically binding to gremlin-1 and gremlin-2 and uses thereof |
TW202406934A (zh) | 2022-05-03 | 2024-02-16 | 美商建南德克公司 | 抗Ly6E抗體、免疫結合物及其用途 |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023235699A1 (en) | 2022-05-31 | 2023-12-07 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies to lilrb4 and uses thereof |
US11807689B1 (en) * | 2022-06-01 | 2023-11-07 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11965032B1 (en) | 2022-06-01 | 2024-04-23 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023237706A2 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Institute For Research In Biomedicine (Irb) | Cross-specific antibodies, uses and methods for discovery thereof |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020407A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Staidson Biopharma Inc. | Antibodies specifically recognizing b- and t-lymphocyte attenuator (btla) and uses thereof |
WO2024020564A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2024020579A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies binding to human pad4 and uses thereof |
WO2024030829A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies that bind to the underside of influenza viral neuraminidase |
WO2024028732A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Janssen Biotech, Inc. | Cd98 binding constructs for treating brain tumors |
WO2024028731A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Janssen Biotech, Inc. | Transferrin receptor binding proteins for treating brain tumors |
WO2024044779A2 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for delta-like ligand 3 (dll3) |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024054929A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Dynamicure Biotechnology Llc | Anti-vista constructs and uses thereof |
WO2024054822A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Engineered sars-cov-2 antibodies with increased neutralization breadth |
WO2024064826A1 (en) | 2022-09-22 | 2024-03-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to plasmodium falciparum circumsporozoite protein and their use |
WO2024068996A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) | Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
WO2024094741A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy with anti-cd19/anti-cd28 bispecific antibody |
WO2024097741A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Gilead Sciences, Inc. | Anticancer therapies using anti-ccr8 antibody, chemo and immunotherapy combinations |
WO2024102734A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating childhood onset idiopathic nephrotic syndrome |
WO2024100200A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Cis Pharma Ag | Anti-l1-cam antibodies and their uses for diagnostic and therapeutic applications |
WO2024108053A1 (en) | 2022-11-17 | 2024-05-23 | Sanofi | Ceacam5 antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
Family Cites Families (174)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7097A (en) | 1850-02-19 | Elevating- and lowering carriage-tops | ||
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US6893625B1 (en) | 1986-10-27 | 2005-05-17 | Royalty Pharma Finance Trust | Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
DE68920693T2 (de) | 1988-03-30 | 1995-05-24 | Toray Industries | Gefriergetrocknete Zusammensetzung, die ein mit Meerrettichperoxydase markiertes Fab'-Fragment eines gegen menschliches Beta-Interferon gerichteten Antikörpers und Trehalose enthält; EIA Kit, der diese Zusammensetzung enthält. |
US5047335A (en) | 1988-12-21 | 1991-09-10 | The Regents Of The University Of Calif. | Process for controlling intracellular glycosylation of proteins |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
EP0556285A4 (en) | 1990-11-05 | 1993-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Synergistic therapy with combinations of anti-tumor antibodies and biologically active agents |
EP0752248B1 (en) | 1992-11-13 | 2000-09-27 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US7744877B2 (en) | 1992-11-13 | 2010-06-29 | Biogen Idec Inc. | Expression and use of anti-CD20 Antibodies |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
US20030180290A1 (en) | 1995-06-07 | 2003-09-25 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Anti-CD80 antibody having ADCC activity for ADCC mediated killing of B cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies |
AU716785B2 (en) | 1995-07-27 | 2000-03-09 | Genentech Inc. | Stabile isotonic lyophilized protein formulation |
US6001358A (en) | 1995-11-07 | 1999-12-14 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Humanized antibodies to human gp39, compositions containing thereof |
WO1998004281A1 (en) | 1996-07-26 | 1998-02-05 | Smithkline Beecham Corpration | Improved method of treating immune cell mediated systemic diseases |
UA76934C2 (en) | 1996-10-04 | 2006-10-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody |
IL130061A (en) | 1996-11-27 | 2001-09-13 | Genentech Inc | Affinity purification of polypeptide on protein a matrix |
US6306393B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-23 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
DE69810481T2 (de) | 1997-06-13 | 2003-09-25 | Genentech Inc | Stabilisierte antikörperformulierung |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
US6991790B1 (en) | 1997-06-13 | 2006-01-31 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
ATE296315T1 (de) | 1997-06-24 | 2005-06-15 | Genentech Inc | Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung |
US20040191256A1 (en) | 1997-06-24 | 2004-09-30 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for galactosylated glycoproteins |
ATE419009T1 (de) | 1997-10-31 | 2009-01-15 | Genentech Inc | Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen |
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
HUP0101160A2 (hu) | 1998-04-03 | 2001-08-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Humán szöveti faktor (TF) elleni humanizált antitest és eljárás előállítására |
PT1071700E (pt) | 1998-04-20 | 2010-04-23 | Glycart Biotechnology Ag | Modificação por glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos |
BRPI9910332B8 (pt) | 1998-05-06 | 2021-05-25 | Genentech Inc | método para purificação de um polipeptídio a partir de uma composição |
CN1689646A (zh) | 1998-08-11 | 2005-11-02 | 拜奥根Idec公司 | 包括施用抗-cd20抗体的b-细胞淋巴瘤联合疗法 |
AU5565299A (en) | 1998-08-17 | 2000-03-06 | California Institute Of Technology | Devices and methods for analysis of non-ionic solutes |
US6224866B1 (en) | 1998-10-07 | 2001-05-01 | Biocrystal Ltd. | Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors |
DK2055313T3 (en) | 1998-11-09 | 2015-07-27 | Biogen Inc | Treatment of Hematologic Malignancies Related to Circulating Tumor Cells Using Chimeric Anti-CD20 Antibody |
CA2350064C (en) | 1998-11-09 | 2012-05-08 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Chimeric anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transplants |
KR100940380B1 (ko) | 1999-01-15 | 2010-02-02 | 제넨테크, 인크. | 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체 |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
ES2571230T3 (es) | 1999-04-09 | 2016-05-24 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional |
EP1637160A3 (en) | 1999-05-07 | 2006-05-03 | Genentech, Inc. | Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to B cell surface markers |
US7074403B1 (en) | 1999-06-09 | 2006-07-11 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of autoimmune disorders using antibodies which target B-cells |
JP2003528805A (ja) | 1999-07-12 | 2003-09-30 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | Cd20に結合するアンタゴニストを用いた異種抗原に対する免疫応答のブロッキング |
US8557244B1 (en) | 1999-08-11 | 2013-10-15 | Biogen Idec Inc. | Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody |
US6451284B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-09-17 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy |
WO2001010462A1 (en) | 1999-08-11 | 2001-02-15 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Treatment of patients having non-hodgkins lymphoma with bone marrow involvement with anti-cd20 antibodies |
CN1169952C (zh) | 1999-10-10 | 2004-10-06 | 中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院 | 抗cd20单克隆抗体的重链和轻链可变区基因及其应用 |
CN1407901A (zh) | 1999-11-08 | 2003-04-02 | Idec药物公司 | 使用抗cd40l抗体并联合抗cd20抗体和/或化疗剂和放疗治疗b细胞恶性瘤 |
US20020028178A1 (en) | 2000-07-12 | 2002-03-07 | Nabil Hanna | Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
US20020006404A1 (en) | 1999-11-08 | 2002-01-17 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Treatment of cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
AU2001260153B2 (en) | 2000-03-24 | 2006-08-17 | Micromet Ag | Multifunctional polypeptides comprising a binding site to an epitope of the NKG2D receptor complex |
JP2004500412A (ja) | 2000-03-31 | 2004-01-08 | アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション | B細胞リンパ腫の治療のための抗サイトカイン抗体またはアンタゴニストおよび抗cd20の併用 |
US20020009444A1 (en) | 2000-04-25 | 2002-01-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas |
EP1299128A2 (en) | 2000-06-20 | 2003-04-09 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination |
WO2003056914A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-17 | Glycofi, Inc. | Methods to engineer mammalian-type carbohydrate structures |
IL153764A0 (en) | 2000-07-12 | 2003-07-06 | Idec Pharma Corp | Treatment of b cell malignancies using combination of b cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
CA2417415C (en) | 2000-07-31 | 2012-10-09 | Biolex, Inc. | Expression of biologically active polypeptides in duckweed |
DE10043452A1 (de) | 2000-09-04 | 2002-03-14 | Basf Ag | Formkörper mit einer tonmineralischen Beschichtung |
US20020058029A1 (en) | 2000-09-18 | 2002-05-16 | Nabil Hanna | Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using B cell depleting/immunoregulatory antibody combination |
US20020128448A1 (en) | 2000-10-20 | 2002-09-12 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Variant IgG3 Rituxan and therapeutic use thereof |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
JP4463475B2 (ja) | 2001-01-31 | 2010-05-19 | バイオジェン アイデック インコーポレイテッド | 腫瘍疾患の治療における免疫調節性抗体の使用 |
US20030211107A1 (en) | 2002-01-31 | 2003-11-13 | Kandasamy Hariharan | Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders |
US20020159996A1 (en) | 2001-01-31 | 2002-10-31 | Kandasamy Hariharan | Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders |
US20030103971A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-06-05 | Kandasamy Hariharan | Immunoregulatory antibodies and uses thereof |
US20030077826A1 (en) | 2001-02-02 | 2003-04-24 | Lena Edelman | Chimeric molecules containing a module able to target specific cells and a module regulating the apoptogenic function of the permeability transition pore complex (PTPC) |
WO2002062850A2 (en) | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid antibodies and uses thereof |
US20020197256A1 (en) | 2001-04-02 | 2002-12-26 | Genentech, Inc. | Combination therapy |
AU2002307037B2 (en) * | 2001-04-02 | 2008-08-07 | Biogen Idec Inc. | Recombinant antibodies coexpressed with GnTIII |
WO2003061694A1 (en) | 2001-05-10 | 2003-07-31 | Seattle Genetics, Inc. | Immunosuppression of the humoral immune response by anti-cd20 antibodies |
US7321026B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-01-22 | Skytech Technology Limited | Framework-patched immunoglobulins |
EP1539233B1 (en) | 2001-07-12 | 2011-04-27 | FOOTE, Jefferson | Super humanized antibodies |
CA2838062C (en) | 2001-08-03 | 2015-12-22 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
WO2003024388A2 (en) | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for treating and preventing skin disorders using binding agents specific for psma |
AU2002337935B2 (en) | 2001-10-25 | 2008-05-01 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
US20040093621A1 (en) * | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
EP1519959B1 (en) | 2002-02-14 | 2014-04-02 | Immunomedics, Inc. | Anti-cd20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use |
US7432063B2 (en) | 2002-02-14 | 2008-10-07 | Kalobios Pharmaceuticals, Inc. | Methods for affinity maturation |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20030180292A1 (en) | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Idec Pharmaceuticals | Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy |
NZ534881A (en) | 2002-03-19 | 2006-09-29 | Plant Res Internat B | Mammalian GnTIII expression in plants |
ES2291626T3 (es) | 2002-03-21 | 2008-03-01 | Eli Lilly And Company | Anticuerpos humanos de ligando anti-hfas antagonista y fragmentos asociados. |
WO2003080672A1 (en) | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Aprogen, Inc. | Humanized antibody and process for preparing same |
US20030190689A1 (en) | 2002-04-05 | 2003-10-09 | Cell Signaling Technology,Inc. | Molecular profiling of disease and therapeutic response using phospho-specific antibodies |
JPWO2003084569A1 (ja) * | 2002-04-09 | 2005-08-11 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物含有医薬 |
US20050031613A1 (en) * | 2002-04-09 | 2005-02-10 | Kazuyasu Nakamura | Therapeutic agent for patients having human FcgammaRIIIa |
AU2003251597A1 (en) | 2002-06-19 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Method for predicting response to epidermal growth factor receptor-directed therapy |
CA2495251C (en) | 2002-08-14 | 2018-03-06 | Macrogenics, Inc. | Fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof |
ES2347325T3 (es) | 2002-09-12 | 2010-10-28 | Greenovation Biotech Gmbh | Metodo de produccion de proteinas. |
WO2004035607A2 (en) | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
JP2006517188A (ja) | 2002-12-02 | 2006-07-20 | アブジェニックス・インコーポレーテッド | ホスホリパーゼa2に対する抗体及びその使用 |
BRPI0316779B1 (pt) | 2002-12-16 | 2020-04-28 | Genentech Inc | anticorpo humanizado que liga cd20 humano, composição, artigo manufaturado, método de indução da apoptose, método de tratamento de câncer cd20 positivo, métodos de tratamento de doenças autoimunes, ácidos nucléicos isolados, vetores de expressão, células hospedeiras, método para a produção de um anticorpo 2h7 humanizado, polipeptídeo isolado, formulação líquida, método de tratamento de artrite reumatóide (ra) e anticorpos de ligação de cd20 humanizados |
DE60322426D1 (ja) | 2002-12-16 | 2008-09-04 | Genentech Inc | |
US7781197B2 (en) | 2002-12-20 | 2010-08-24 | Greenovation Biotech Gmbh | Transformed bryophyte cell having disrupted endogenous alpha 1,3-fucosyl and beta 1,2-xylosyl transferase encoding nucleotide sequences for the production of heterologous glycosylated proteins |
US7960512B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-06-14 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
US7355008B2 (en) | 2003-01-09 | 2008-04-08 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
AU2004205802B2 (en) | 2003-01-22 | 2009-11-05 | Roche Glycart Ag | Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased Fc receptor binding affinity and effector function |
WO2004065417A2 (en) | 2003-01-23 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Methods for producing humanized antibodies and improving yield of antibodies or antigen binding fragments in cell culture |
JP2007528201A (ja) | 2003-03-14 | 2007-10-11 | ファルマシア・コーポレーション | 癌治療のためのigf−i受容体に対する抗体 |
ES2322267T3 (es) | 2003-04-09 | 2009-06-18 | Genentech, Inc. | Terapia de una enfermedad autoinmunologica en un paciente que presenta una respuesta inadecuada a un inhibidor de tnf-alfa. |
AR044388A1 (es) | 2003-05-20 | 2005-09-07 | Applied Molecular Evolution | Moleculas de union a cd20 |
KR20060027801A (ko) | 2003-06-05 | 2006-03-28 | 제넨테크, 인크. | B 세포 장애에 대한 조합 요법 |
US20050163775A1 (en) | 2003-06-05 | 2005-07-28 | Genentech, Inc. | Combination therapy for B cell disorders |
CA2532556A1 (en) | 2003-07-29 | 2005-02-24 | Genentech, Inc. | Assay for human anti cd20 antibodies and uses therefor |
EP1660534A2 (en) | 2003-08-22 | 2006-05-31 | MedImmune, Inc. | Humanization of antibodies |
BRPI0412629A (pt) | 2003-08-29 | 2006-09-26 | Genentech Inc | método de tratamento de disfunção ocular em mamìferos |
RS58420B1 (sr) * | 2003-11-05 | 2019-04-30 | Roche Glycart Ag | Cd20 antitela sa povećanim afinitetom za vezivanje fc receptora i efektornom funkcijom |
CN1918181A (zh) | 2003-12-19 | 2007-02-21 | 健泰科生物技术公司 | 移植排斥中cd20的检测 |
CA2549122A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Genentech, Inc. | Detection of cd20 in therapy of autoimmune diseases |
SG166768A1 (en) | 2003-12-23 | 2010-12-29 | Rinat Neuroscience Corp | Agonist anti-trkc antibodies and methods using same |
EP1720908A2 (en) | 2004-02-17 | 2006-11-15 | Absalus, Inc. | Super-humanized antibodies against respiratory syncytial virus |
EP1745288A2 (en) | 2004-04-16 | 2007-01-24 | Genentech, Inc. | Assay for antibodies |
JP2007532681A (ja) | 2004-04-16 | 2007-11-15 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | B細胞の枯渇を増大させる方法 |
BRPI0509412A (pt) | 2004-04-16 | 2007-09-04 | Genentech Inc | método de tratamento de policondrite ou mononeurite multiplex em mamìferos e artigo industrializado |
WO2005117972A2 (en) | 2004-05-05 | 2005-12-15 | Genentech, Inc. | Preventing autoimmune disease by using an anti-cd20 antibody |
AU2005246289A1 (en) | 2004-05-15 | 2005-12-01 | Genentech, Inc. | Cross-screening system and methods for detecting a molecule having binding affinity for a target molecule |
KR20070029733A (ko) | 2004-06-04 | 2007-03-14 | 제넨테크, 인크. | 다발성 경화증의 치료 방법 |
US20060024295A1 (en) | 2004-06-04 | 2006-02-02 | Genentech, Inc. | Method for treating lupus |
US7501121B2 (en) | 2004-06-17 | 2009-03-10 | Wyeth | IL-13 binding agents |
CA2573359A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Genentech, Inc. | Method of treating sjogren's syndrome |
KR20080080675A (ko) | 2004-08-19 | 2008-09-04 | 제넨테크, 인크. | 변경된 이펙터 기능을 갖는 폴리펩티드 변이체 |
RU2007112929A (ru) | 2004-09-08 | 2008-10-20 | Дженентек, Инк. (Us) | Способы применения лигандов рецептора смерти и антител к cd20 |
KR20070050951A (ko) | 2004-09-08 | 2007-05-16 | 제넨테크, 인크. | 사멸 수용체 리간드 및 cd20 항체의 사용 방법 |
WO2006031825A2 (en) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Macrogenics, Inc. | Humanized antibodies against west nile virus and therapeutic and prophylactic uses thereof |
ZA200702335B (en) | 2004-10-05 | 2009-05-27 | Genentech Inc | Method for treating vasculitis |
WO2006066089A1 (en) | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Neuralab Limited | Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition |
SV2006002342A (es) | 2004-12-17 | 2006-06-01 | Genentech Inc | Terapia de antiogenesis para enfermedades autoinmunes en pacientes que tuvieron la terapia anterior interrumpida |
NZ588430A (en) | 2004-12-22 | 2012-10-26 | Genentech Inc | Methods for producing soluble multi-membrane-spanning proteins |
WO2006076651A2 (en) | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Genentech, Inc. | Treatment method |
DOP2006000029A (es) | 2005-02-07 | 2006-08-15 | Genentech Inc | Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas) |
TW200714289A (en) | 2005-02-28 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Treatment of bone disorders |
AR053579A1 (es) | 2005-04-15 | 2007-05-09 | Genentech Inc | Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii) |
EP1874350A2 (en) | 2005-04-22 | 2008-01-09 | Genentech, Inc. | Method for treating dementia or alzheimer's disease with a cd20 antibody |
RU2007142523A (ru) | 2005-05-18 | 2009-06-27 | БИОГЕН ИДЕК Инк. (US) | Способы лечения фиброзных состояний |
CN101223448B (zh) | 2005-05-20 | 2012-01-18 | 健泰科生物技术公司 | 来自自身免疫病受试者的生物学样品的预处理 |
AU2006255085A1 (en) | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Genentech, Inc. | Method of producing antibodies with modified fucosylation level |
BRPI0615397B1 (pt) | 2005-08-26 | 2023-10-03 | Roche Glycart Ag | Anticorpo anti-cd20, composição farmacêutica que o contém e uso do mesmo |
MY149159A (en) | 2005-11-15 | 2013-07-31 | Hoffmann La Roche | Method for treating joint damage |
AU2006318539B2 (en) | 2005-11-23 | 2012-09-13 | Genentech, Inc. | Methods and compositions related to B cell assays |
US20070136826A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-06-14 | Biogen Idec Inc. | Anti-mouse CD20 antibodies and uses thereof |
US7708944B1 (en) | 2006-06-13 | 2010-05-04 | Research Foundation Of State University Of New York | Ultra-sensitive, portable capillary sensor |
WO2008122007A1 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Genentech, Inc. | Biological markers predictive of rheumatoid arthritis response to b-cell antagonists |
US20090004189A1 (en) | 2007-06-18 | 2009-01-01 | Genentech, Inc. | Biological markers predictive of rheumatoid arthritis response to b-cell antagonists |
LT3597659T (lt) | 2007-07-09 | 2023-05-10 | Genentech, Inc. | Disulfidinės jungties redukcijos prevencijos būdas gaminant polipeptidą rekombinantiniu būdu |
KR100898362B1 (ko) | 2007-07-10 | 2009-05-18 | 주식회사 그리폰 | 다목적 신발 |
BRPI0816458A2 (pt) | 2007-09-05 | 2013-03-12 | Hoffmann La Roche | terapia combinada com anticorpos anti-cd20 tipo i e tipo ii |
US20090214561A1 (en) | 2007-09-24 | 2009-08-27 | David Robert Close | Treatment method |
GB0718684D0 (en) | 2007-09-24 | 2007-10-31 | Roche Products Ltd | Treatment method |
US20090098118A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-16 | Thomas Friess | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent |
US20090110688A1 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Georg Fertig | Combination therapy of type ii anti-cd20 antibody with a proteasome inhibitor |
SG175597A1 (en) | 2007-10-30 | 2011-11-28 | Genentech Inc | Antibody purification by cation exchange chromatography |
US20090162351A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of inhibitors of p38 MAP kinase |
RU2010130467A (ru) | 2007-12-21 | 2012-01-27 | Дженентек, Инк. (Us) | Кристаллизация анти-cd20-антител |
AU2008342956A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Genentech, Inc. | Therapy of rituximab-refractory rheumatoid arthritis patients |
PT2234600E (pt) | 2007-12-21 | 2014-09-25 | Hoffmann La Roche | Formulação de anticorpos |
AU2009228616B2 (en) | 2008-03-25 | 2014-07-24 | Roche Glycart Ag | Use of a type II anti-CD20 antibody with increased antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) in combination with cyclophosphamide, vincristine and doxorubicine for treating non-Hodgkin' s lymphomas |
WO2009134738A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Genentech, Inc. | Responses to immunizations in rheumatoid arthritis patients treated with a cd20 antibody |
US8021850B2 (en) | 2008-07-14 | 2011-09-20 | Ribo Guo | Universal tandem solid-phases based immunoassay |
AR073295A1 (es) | 2008-09-16 | 2010-10-28 | Genentech Inc | Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion. |
CN102281903B (zh) | 2008-11-17 | 2013-11-13 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 降低大分子在生理条件下聚集的方法和配方 |
AR074196A1 (es) | 2008-11-17 | 2010-12-29 | Genentech Inc | Metodo y formulacion para reducir la agregacion de una macromolecula bajo condiciones fisiologicas |
US20100247484A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-09-30 | Heinrich Barchet | Combination therapy of an afucosylated antibody and one or more of the cytokines gm csf, m csf and/or il3 |
TWI409079B (zh) | 2009-08-14 | 2013-09-21 | Roche Glycart Ag | 非典型岩藻醣化cd20抗體與苯達莫斯汀(bendamustine)之組合療法 |
WO2011018225A1 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with fludarabine and/or mitoxantrone |
MX2012002766A (es) | 2009-09-03 | 2012-04-02 | Genentech Inc | Metodos para el tratamiento, diagnosis y monitoreo de artritis reumatoide. |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
WO2011131749A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Glaxo Group Limited | New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases |
CN103153341B (zh) | 2010-08-03 | 2015-05-27 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 慢性淋巴细胞性白血病(cll)生物标志物 |
TW201208703A (en) | 2010-08-17 | 2012-03-01 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated CD20 antibody with an anti-VEGF antibody |
CA2827859A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Genentech, Inc. | Biological markers and methods for predicting response to b-cell antagonists |
US8592156B2 (en) | 2011-08-08 | 2013-11-26 | Roche Molecular Systems, Inc. | Predicting response to anti-CD20 therapy in DLBCL patients |
WO2014039885A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Freedom Innovations, Llc | Method and system for a prosthetic device with multiple levels of functionality enabled through multiple control systems |
CA2884307A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Genentech, Inc. | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with a selective bcl-2 inhibitor |
-
2004
- 2004-11-05 RS RS20190202A patent/RS58420B1/sr unknown
- 2004-11-05 EP EP10185277.0A patent/EP2380910B1/en active Active
- 2004-11-05 ES ES10185313.3T patent/ES2672640T3/es active Active
- 2004-11-05 ES ES10185277.0T patent/ES2550311T3/es active Active
- 2004-11-05 DK DK10185313.3T patent/DK2380911T3/en active
- 2004-11-05 LT LTEP09004064.3T patent/LT2077282T/lt unknown
- 2004-11-05 SI SI200431421T patent/SI1692182T1/sl unknown
- 2004-11-05 ME MEP-2016-202A patent/ME02332B/me unknown
- 2004-11-05 PT PT90040643T patent/PT2077282T/pt unknown
- 2004-11-05 LT LTEP10185340.6T patent/LT2348051T/lt unknown
- 2004-11-05 CN CN201110285834.8A patent/CN102373215B/zh active Active
- 2004-11-05 PT PT10185340T patent/PT2348051T/pt unknown
- 2004-11-05 PL PL10185313T patent/PL2380911T3/pl unknown
- 2004-11-05 WO PCT/IB2004/003896 patent/WO2005044859A2/en active Application Filing
- 2004-11-05 HU HUE10185340A patent/HUE042914T2/hu unknown
- 2004-11-05 SG SG201001348-0A patent/SG160348A1/en unknown
- 2004-11-05 PT PT04798998T patent/PT1692182E/pt unknown
- 2004-11-05 AT AT04798998T patent/ATE463513T1/de active
- 2004-11-05 ES ES09004064.3T patent/ES2615507T3/es active Active
- 2004-11-05 TR TR2019/03329T patent/TR201903329T4/tr unknown
- 2004-11-05 HU HUE09004064A patent/HUE031632T2/en unknown
- 2004-11-05 EP EP10185313.3A patent/EP2380911B1/en active Active
- 2004-11-05 CA CA2544865A patent/CA2544865C/en active Active
- 2004-11-05 KR KR1020117027731A patent/KR101364902B1/ko active IP Right Grant
- 2004-11-05 JP JP2006538995A patent/JP4653109B2/ja active Active
- 2004-11-05 CN CN201110285833.3A patent/CN102373214B/zh active Active
- 2004-11-05 BR BRPI0416262-5A patent/BRPI0416262B1/pt active IP Right Grant
- 2004-11-05 DK DK04798998.3T patent/DK1692182T3/da active
- 2004-11-05 HU HUE10185277A patent/HUE026669T2/en unknown
- 2004-11-05 EP EP04798998A patent/EP1692182B1/en active Active
- 2004-11-05 NO NO20210499A patent/NO346533B1/no unknown
- 2004-11-05 NZ NZ588860A patent/NZ588860A/en unknown
- 2004-11-05 PT PT101852770T patent/PT2380910E/pt unknown
- 2004-11-05 DK DK10185340.6T patent/DK2348051T3/en active
- 2004-11-05 EA EA200600905A patent/EA015009B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-11-05 PL PL09004064T patent/PL2077282T3/pl unknown
- 2004-11-05 RS RS20170173A patent/RS55723B1/sr unknown
- 2004-11-05 RS RSP-2010/0225A patent/RS51334B/en unknown
- 2004-11-05 KR KR1020127020631A patent/KR101364858B1/ko active IP Right Grant
- 2004-11-05 EP EP10185340.6A patent/EP2348051B1/en active Active
- 2004-11-05 NO NO20220263A patent/NO347530B1/no unknown
- 2004-11-05 SI SI200432461T patent/SI2348051T1/sl unknown
- 2004-11-05 US US10/981,738 patent/US9296820B2/en active Active
- 2004-11-05 ES ES04798998T patent/ES2341009T3/es active Active
- 2004-11-05 RS RS20180868A patent/RS57466B1/sr unknown
- 2004-11-05 CN CN201510181109.4A patent/CN104829719A/zh active Pending
- 2004-11-05 UA UAA200606108A patent/UA91823C2/ru unknown
- 2004-11-05 TR TR2018/09892T patent/TR201809892T4/tr unknown
- 2004-11-05 LT LTEP10185313.3T patent/LT2380911T/lt unknown
- 2004-11-05 DE DE602004026470T patent/DE602004026470D1/de active Active
- 2004-11-05 EA EA201100128A patent/EA025962B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-11-05 DK DK09004064.3T patent/DK2077282T3/en active
- 2004-11-05 BR BR122020013239-6A patent/BR122020013239B1/pt active IP Right Grant
- 2004-11-05 ME MEP-2010-225A patent/ME01775B/me unknown
- 2004-11-05 RS RS20150731A patent/RS54450B1/en unknown
- 2004-11-05 PT PT101853133T patent/PT2380911T/pt unknown
- 2004-11-05 EP EP09004064.3A patent/EP2077282B1/en active Active
- 2004-11-05 EA EA201300481A patent/EA036531B1/ru unknown
- 2004-11-05 MX MXPA06004836A patent/MXPA06004836A/es active IP Right Grant
- 2004-11-05 KR KR1020067011070A patent/KR101220691B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-11-05 EA EA202091901A patent/EA202091901A1/ru unknown
- 2004-11-05 NZ NZ547589A patent/NZ547589A/en unknown
- 2004-11-05 MX MX2013012567A patent/MX337587B/es unknown
- 2004-11-05 CN CN200480039946.3A patent/CN1902231B/zh active Active
- 2004-11-05 AU AU2004287643A patent/AU2004287643C1/en active Active
- 2004-11-05 SI SI200432272T patent/SI2380910T1/sl unknown
- 2004-11-05 SG SG10201504094SA patent/SG10201504094SA/en unknown
- 2004-11-05 SI SI200432440T patent/SI2380911T1/en unknown
- 2004-11-05 PL PL10185277T patent/PL2380910T3/pl unknown
- 2004-11-05 SG SG10202008722QA patent/SG10202008722QA/en unknown
- 2004-11-05 HU HUE10185313A patent/HUE038955T2/hu unknown
- 2004-11-05 PL PL10185340T patent/PL2348051T3/pl unknown
- 2004-11-05 ES ES10185340T patent/ES2708095T3/es active Active
- 2004-11-05 PL PL04798998T patent/PL1692182T3/pl unknown
- 2004-11-05 DK DK10185277.0T patent/DK2380910T3/en active
- 2004-11-05 ME MEP-2019-49A patent/ME03330B/me unknown
- 2004-11-05 SI SI200432374A patent/SI2077282T1/sl unknown
-
2006
- 2006-05-01 IL IL175367A patent/IL175367A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-05-04 TN TNP2006000126A patent/TNSN06126A1/en unknown
- 2006-05-19 NO NO20062289A patent/NO341893B1/no active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-05-24 MA MA29059A patent/MA31040B1/fr unknown
- 2006-06-02 EC EC2006006603A patent/ECSP066603A/es unknown
- 2006-06-02 ZA ZA200604547A patent/ZA200604547B/en unknown
-
2007
- 2007-07-18 HK HK12108387.0A patent/HK1167682A1/xx unknown
- 2007-07-18 HK HK12108384.3A patent/HK1167681A1/xx unknown
- 2007-07-18 HK HK07107722.3A patent/HK1100005A1/xx unknown
- 2007-08-17 US US11/889,975 patent/US8883980B2/en active Active
-
2009
- 2009-11-26 JP JP2009268995A patent/JP2010081940A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-05-27 HR HR20100303T patent/HRP20100303T1/hr unknown
- 2010-07-02 CY CY20101100610T patent/CY1110301T1/el unknown
- 2010-08-02 IL IL207347A patent/IL207347A/en active IP Right Grant
- 2010-12-15 CR CR11848A patent/CR11848A/es unknown
-
2012
- 2012-07-23 JP JP2012162906A patent/JP6125770B2/ja active Active
-
2014
- 2014-06-02 IL IL232954A patent/IL232954A/en active IP Right Grant
- 2014-10-19 IL IL235172A patent/IL235172A0/en unknown
-
2015
- 2015-01-09 LU LU92632C patent/LU92632I2/xx unknown
- 2015-01-15 CY CY2015001C patent/CY2015001I2/el unknown
- 2015-04-01 JP JP2015075370A patent/JP6235521B2/ja active Active
- 2015-07-31 US US14/815,604 patent/US20160075794A1/en not_active Abandoned
- 2015-07-31 US US14/815,562 patent/US20160075793A1/en not_active Abandoned
- 2015-07-31 US US14/815,583 patent/US20160076009A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-23 FR FR15C0076C patent/FR15C0076I2/fr active Active
- 2015-12-23 HR HRP20151418TT patent/HRP20151418T1/hr unknown
-
2016
- 2016-02-03 HK HK16101265.8A patent/HK1213574A1/zh unknown
- 2016-02-18 CY CY2016004C patent/CY2016004I1/el unknown
- 2016-03-03 BE BE2016C008C patent/BE2016C008I2/fr unknown
- 2016-03-10 LT LTPA2016006C patent/LTC2380910I2/lt unknown
- 2016-03-14 LU LU93001C patent/LU93001I2/xx unknown
- 2016-03-16 NL NL300801C patent/NL300801I2/nl unknown
- 2016-03-23 HU HUS1600013C patent/HUS1600013I1/hu unknown
-
2017
- 2017-03-09 HR HRP20170398TT patent/HRP20170398T2/hr unknown
- 2017-03-14 CY CY20171100324T patent/CY1118719T1/el unknown
- 2017-09-07 JP JP2017172375A patent/JP2018027088A/ja active Pending
- 2017-12-13 NO NO20171989A patent/NO346167B1/no unknown
-
2018
- 2018-05-22 CY CY20181100537T patent/CY1120252T1/el unknown
- 2018-07-25 HR HRP20181204TT patent/HRP20181204T1/hr unknown
-
2019
- 2019-01-31 CY CY20191100144T patent/CY1121206T1/el unknown
- 2019-02-19 HR HRP20190333TT patent/HRP20190333T1/hr unknown
-
2020
- 2020-02-11 US US16/787,936 patent/US20210002382A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-04-14 EC ECSENADI202123271A patent/ECSP21023271A/es unknown
-
2022
- 2022-08-24 NO NO20220904A patent/NO347800B1/no unknown
- 2022-08-24 US US17/822,105 patent/US20230212303A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230212303A1 (en) | Antigen binding molecules with increased fc receptor binding affinity and effector function | |
EP2395024B1 (en) | Modified antigen binding molecules with altered cell signaling activity |