KR20200067196A - 올비누투주맙에 의한 cd20-양성 b 세포 림프종의 치료 - Google Patents

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미하엘 벵거
메르다드 모바셔
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 올비누투주맙의 투여 속도에 관한 것이다.

Description

올비누투주맙에 의한 CD20-양성 B 세포 림프종의 치료
본 발명은 올비누투주맙의 투여 속도에 관한 것이다.
올비누투주맙은 B 세포 악성 종양의 치료에 적응증을 갖는 당조작된 유형 II 항-CD20 단클론성 항체이다. 이것은 낮은 보체-의존성 세포독성을 갖지만, 향상된 항체-의존성 세포독성 및 직접적인 B 세포 사멸을 가져서, 이의 선행자인 리툭시맙과 상이하다(NPL1 내지 NPL3, 도 1). 올비누투주맙 또는 리툭시맙과 병용되는 화학요법 및 이어서 항-CD20 항체 유지 요법을 비교하는 III 상 GALLIUM 시험에서, 올비누투주맙-기반 면역화학요법은 사전 치료되지 않은 소포성 림프종(FL)을 갖는 환자의 무진행 생존에서 임상적으로 의미있는 개선을 야기하였다(NPL4 및 NPL5). 올비누투주맙 및 벤다무스틴, 및 이어서 올비누투주맙 유지는 또한 III 상 GADOLIN 연구에서 지연형(indolent) B 세포 비-호지킨 림프종(NHL)을 갖는 리툭시맙-난치성 환자에서의 벤다무스틴 단일요법보다 효능을 개선하였다(NPL6).
[NPL1] 문헌[Mossner E, Brunker P, Moser S, et al. Increasing the efficacy of CD20 antibody therapy through the engineering of a new type II anti-CD20 antibody with enhanced direct and immune effector cell-mediated B-cell cytotoxicity. Blood 2010;115:4393-402]. [NPL2] 문헌[Herter S, Herting F, Mundigl O, et al. Preclinical activity of the type II CD20 antibody GA101 (obinutuzumab) compared with rituximab and ofatumumab in vitro and in xenograft models. Mol Cancer Ther 2013;12:2031-42]. [NPL3] 문헌[Tobinai K, Klein C, Oya N, Fingerle-Rowson G. A review of obinutuzumab (GA101), a novel type II anti-CD20 monoclonal antibody, for the treatment of patients with B-cell malignancies. Adv Ther 2017;34:324-56]. [NPL4] 문헌[Marcus R, Davies A, Ando K, et al. Obinutuzumab for the first-line treatment of follicular lymphoma. N Engl J Med 2017;377:1331-44]. [NPL5] 문헌[Hiddemann W, Barbui AM, Canales Albendea MA, et al. Immunochemotherapy with obinutuzumab or rituximab in previously untreated folllicular lymphoma in the randomised phase III GALLIUM study: analysis by chemotherapy regimen. Hematol Oncol 2017;35:117-9]. [NPL6] 문헌[Sehn LH, Chua N, Mayer J, et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:1081-93].
올비누투주맙은 현재 정맥내(본 명세서에서 "IV"로 약칭됨) 주입에 의해 제공된다. 긴 및/또는 빈번한 IV 주입은 환자에게 부담을 주고 불편하고, 긴 관찰 시간, 및 투여 스태프의 증가된 간호 및 업무 부담을 필요로 한다. 올비누투주맙의 규칙적인 IV 주입(본 명세서에서 "RI"로 약칭됨)은 약 3 내지 4시간이 소요되고, 주입 지속시간의 감소가 환자 편의, 건강관리 시설 및 스태프 시간의 더욱 효율적인 사용에 관한 잠재적인 이점을 제공하는 것으로 간주하는 것이 합리적이다(도 2). 더 짧은 주입 지속시간(본 명세서에서 "SDI"로 약칭됨)의 주요한 잠재적인 단점은 사이토카인 방출에 의해 매개된 주입-관련된 반응(IRR)의 증가된 위험의 가능성이다. 그러나, 류마티스성 관절염 또는 B 세포 NHL을 갖는 환자의 연구는 4시간 이상으로부터 1.5 내지 2시간으로의 리툭시맙 주입 시간의 감소가 실행가능함을 나타냈고, 이것은 다시 리툭시맙에 대한 주입 속도를 증가시키는 것을 추천하고, 유사하게 올비누투주맙을 수용한 환자에서 SDI의 조사에 추천된다.
SDI는 또한 CD20-양성 진행성 미만성 거대 B 세포 림프종(본 명세서에서 "DLBCL"로 약칭됨)을 갖는 80명의 사전 치료되지 않은 환자에서 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론(본 명세서에서 "CHOP"로 약칭되고, 이때 프레드니솔론은 프레드니손을 교환가능함) 화학요법과 병용되는 올비누투주맙의 GATHER 시험, II 상, 오픈-라벨, 다중심, 단일-아암(single-arm) 연구에서 조사되었다. GATHER에서 평가된 SDI 시간인 120 및 90분은 둘 다 등급 3 이상의 IRR 없이 잘 견디었다. 전체적으로, GATHER 집단의 4%는 아시아 민족이었고, 약물 대사 경로에 관여하는 유전자의 다형태성의 빈도에서의 민족적 차이는 약물 약동학(본 명세서에서 "PK"로 약칭됨)에 영향을 줄 수 있는 효소 활성의 변화와 연관되는 것으로 시사된다. 그러나, 올비누투주맙을 수용한 다양한 지리적 집단에서 수득된 데이터는 아시아인 환자(예컨대, 중국인 및 일본인) 및 비-아시아인 환자의 올비누투주맙의 PK에서 관련된 차이를 나타내지 않았다.
이러한 개념을 더욱 탐구하기 위하여, II 상 GATS 연구(JO29737, JapicCTI-152 848)를 수행하여 CD20-양성 B 세포 NHL을 갖는 환자의 사전 치료되지 않은 환자를 사용하여 제공된 올비누투주맙의 내성, 특히 등급 IRR의 비율을 조사하고, 혈청 올비누투주맙 농도 및 PK, 및 사이토카인 방출의 시간적 처리를 평가하였다(도 3).
구체적으로, 본 발명은 하기 양태에 관한 것이다:
[양태 1] 올비누투주맙을 포함하는, CD20-양성 B 세포 림프종을 치료하기 위한 약학 조성물로서, 투여 당 1,000 mg의 올비누투주맙으로 정맥내 적하 주입되고, 2회 이상의 사이클에서, (a) 제1 사이클에서 최대 투여 속도가 시간 당 200 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 300 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 400 mg 이상의 올비누투주맙이고; (b) 제2 또는 그 후의 사이클에서 최대 투여 속도가 시간 당 700 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 800 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 900 mg 이상의 올비누투주맙인 투여 속도에 따라 제공되는 약학 조성물.
[양태 2] 제1 양태에 있어서, 제2 또는 그 후의 사이클에서 투여 당 지속시간이 180분, 바람직하게는 150분, 더욱 바람직하게는 120분, 가장 바람직하게는 90분 내인, 약학 조성물.
[양태 3] 제1 양태 또는 제2 양태에 있어서, 제1 사이클에서 3회, 및 제2 또는 그 후의 사이클에서 사이클 당 1회 투여되는 약학 조성물.
[양태 4] 제3 양태에 있어서, 제1 사이클에서 제1 투여가 시간 당 50 mg의 올비누투주맙의 속도로 개시되고, 제1 사이클에서 제2 또는 그 후의 투여가 시간 당 100 mg의 올비누투주맙의 속도로 개시되는, 약학 조성물.
[양태 5] 제1 양태 내지 제4 양태 중 어느 한 양태에 있어서, 제2 또는 그 후의 사이클에서 투여 속도가 시간 당 700 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 800 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 900 mg의 올비누투주맙까지 증가되는, 약학 조성물.
[양태 6] 제1 양태 내지 제5 양태 중 어느 한 양태에 있어서, (b)에서, (c) 등급 3 이상의 주입 반응이 마지막 3회 투여에서 나타나지 않고, 투여 전의 말초 혈액 중 림프구의 수가 5,000 개/μL 미만일 때, 투여가 30분 동안 100 mg/시간으로 수행되고, 주입 반응이 모든 시간 동안 관찰되지 않을 때, 속도가 900 mg/시간까지 증가될 수 있고, 환자의 상태에 따라서, 속도가, 예를 들어. 적절하게, 사이클 1의 투여 속도까지 감소되는 조건; (d) 등급 1/2의 주입 반응이 나타날 때, 투여가 중단되기 전의 속도의 절반으로 투여가 재시작되고, 주입 반응이 30분 내에 관찰되지 않을 때, 속도가 900 mg/시간까지 증가될 수 있는 조건; 및 (e) 등급 3의 주입 반응이 나타날 때, 투여가 200 mg/시간 이하로 재시작되고, 주입 반응이 30분 내에 관찰되지 않을 때, 속도가 최대 400 mg/시간까지 30분마다 50 mg/시간만큼 증가될 수 있는 조건 중 하나 이상의 조건에 따라 제공되는 약학 조성물.
[양태 7] 제1 양태 내지 제6 양태 중 어느 한 양태에 있어서, 제1 사이클에서 1, 8 및 15일, 및 제2 또는 그 후의 사이클에서 1일에 투여되는 약학 조성물.
[양태 8] 제1 양태 내지 제7 양태 중 어느 한 양태에 있어서, 각각의 사이클이 3주인, 약학 조성물.
[양태 9] 제1 양태 내지 제7 양태 중 어느 한 양태에 있어서, 하나 이상의 다른 항-종양제와 병용으로 사용되되, 투여 사이클이 상기 하나 이상의 다른 항-종양제의 투약 사이클과 동시에 진행되고, 상기 투약 사이클이 사이클 당 4주인, 약학 조성물.
[양태 10] 제9 양태에 있어서, 하나 이상의 다른 항-종양제가 CHOP, CVP, 벤다무스틴, 플루다라빈, 레날리도미드, 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체로부터 선택되는, 약학 조성물.
[양태 11] 제1 양태 내지 제10 양태 중 어느 한 양태에 있어서, 2회 이상의 사이클 후에 유지 단일요법으로서 2년 동안 2개월마다 제공되는 약학 조성물.
[양태 12] 제1 양태 내지 제11 양태 중 어느 한 양태에 있어서, 정맥내 적하 주입될 때, 주입액 중 올비누투주맙 농도가 10 내지 40 mg/mL, 바람직하게는 20 내지 30 mg/mL, 더욱 바람직하게는 25 mg/mL인, 약학 조성물.
[양태 13] 제1 양태 내지 제12 양태 중 어느 한 양태에 있어서, 첨가제로서 트레할로스 하이드레이트, L-히스티딘, L-히스티딘 하이드로클로라이드 하이드레이트 또는 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜을 추가로 포함하는 약학 조성물.
[양태 14] 올비누투주맙을 포함하는, CD20-양성 B 세포 림프종을 치료하기 위한 약학 조성물의 제조에서 올비누투주맙의 용도로서, 상기 약학 조성물이, 투여 당 1,000 mg의 올비누투주맙으로 정맥내 적하 주입되고, 2회 이상의 사이클에서, (a) 제1 사이클에서 최대 투여 속도가 시간 당 200 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 300 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 400 mg 이상의 올비누투주맙이고; (b) 제2 또는 그 후의 사이클에서 최대 투여 속도가 시간 당 700 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 800 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 900 mg 이상의 올비누투주맙인 투여 속도에 따라 제공되는, 용도.
[양태 15] 올비누투주맙을 포함하는 약학 조성물로서, 투여 당 1,000 mg의 올비누투주맙으로 정맥내 적하 주입되고, 2회 이상의 사이클에서, (a) 제1 사이클에서 최대 투여 속도가 시간 당 200 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 300 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 400 mg 이상의 올비누투주맙이고; (b) 제2 또는 그 후의 사이클에서 최대 투여 속도가 시간 당 700 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 800 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 900 mg 이상의 올비누투주맙인 투여 속도에 따라 제공되는 약학 조성물에 의해, CD20-양성 B 세포 림프종을 치료하는 방법.
[도 1] 도 1은 올비누투주맙의 특징을 도시한다. 올비누투주맙은 당조작된 유형 II 항-CD20 mAb이고, 리툭시맙보다 큰 직접 세포 사멸 유도 및 ADCC/ADCP 활성을 갖는다. ADCC, 항체-의존성 세포-매개된 세포독성; ADCP, 항체-의존성 세포 식세포작용.
[도 2] 도 2는 투여 시간 길이 및 IRR의 위험을 도시한다. 환자의 심한 긴장을 고려하여, SDI의 구현은 올비누투주맙의 임상적인 유용성을 증가시킬 것이다. 일본인 환자의 올비누투주맙의 안전성, 내성, PK 및 예비적인 효능을 평가하는 1 상 연구(JO21900 연구)에서, 올비누투주맙이 투여된 12명의 모든 환자는 사이클 1의 1일에 주입-관련된 반응(IRR)을 경험하였다.
[도 3] 도 3은 GATS 연구의 요약을 도시한다. 목적, 일본인 환자에서 올비누투주맙의 더 짧은 주입 지속시간(SDI)의 허용가능성의 확인. 표적 집단, CD20-양성 B 세포 NHL(DLBCL, FL, MZL)로 사전 치료되지 않은 환자. 연구 디자인, II 상, 다중심, 오픈-라벨, 단일-아암, G-CHOP x 8회 사이클. 1차 종료점, 사이클 2에서 등급 3 이상의 주입-관련된 반응의 발생률; 올비누투주맙의 혈청 농도 및 약동학적 변수; 사이토카인의 시간적 처리(TNFα, IFNγ, IL-6, IL-8, IL-10). 표적 환자 수, 36명(등록됨).
[도 4] 도 4는 GATS 연구의 임상적인 디자인을 도시한다. 연구 약물 투여 및 SDI 포함 기준은 G-CHOP의 안전성 및 효능을 평가한 GATHER 연구에 기초하여 디자인되었고, SDI는 GATS 연구에 의해 확인되었다. 올비누투주맙은 사이클 1의 1일에, 4시간 15분 동안 및 사이클 1의 8 및 15일에, 3시간 15분 동안 CHOP의 규칙적인 주입에 의해 투여되었다. 환자가 SDI 포함 기준(어떠한 등급 3 이상의 주입-관련된 반응도 없는 규칙적인 주입에 의한, 올비누투주맙의 3회 이상의 연속적인 투약; 5,000 개/μL 미만의 사전-SDI 말초 림프구 수)에 부합하는 경우, 올비누투주맙은 사이클 2 내지 8에 SDI에 의해 투여되었다.
[도 5] 도 5는 GATS 연구에서 규칙적인 주입과 SDI 사이의 투여 속도의 비교를 도시한다.
[도 6] 도 6은 GATS 연구에서 환자의 처분을 도시한다.
[도 7] 도 7은 GATS 연구에서 환자의 특징을 도시한다.
[도 8] 도 8은 GATS 연구에서 안전성 프로파일을 도시한다. SDI-이행 환자에서 발생된 등급 3 이상의 주입-관련된 반응이 없었다. SDI 하의 안전성 프로파일은 규칙적인 주입 하의 프로파일과 비교되었다.
[도 9] 도 9는 GATS 및 GATHER 연구에서 IRR을 갖는 환자의 수를 도시한다. GATS 및 GATHER 연구 사이에 동일한 경향이 나타났다.
[도 10] 도 10은 GOYA 연구에서 규칙적인 주입에 대한 GATS 연구에서 SDI에 의한 투여 후 일본인 환자의 올비누투주맙 PK를 도시한다. GATS 연구에서 SDI-이행 환자의 혈청 올비누투주맙 농도는 GOYA 연구에서 규칙적인 주입 하의 환자의 농도와 유사한 시간적 처리를 따랐다.
[도 11] 도 11은 GATS 연구 및 GATHER 연구의 SDI 환자의 올비누투주맙 PK를 도시한다. 혈액 샘플링의 시점이 GATS 연구와 GATHER 연구 사이에서 상이하였지만, 개인적인 가변성을 고려하면 어떠한 민족적 차이도 관찰되지 않았다. SDI 하에 사이클 2 직후의 혈청 농도는 사이클 8에서의 농도와 유사하였고, 이에 따라, PK는 사이클 2에서 안정한 상태에 도달하였고, SDI에 의해 영향을 받지 않았다.
[도 12] 도 12는 GATS 연구에서 올비누투주맙의 투여 후 IL-6 방출을 도시한다. 사이토카인 증가의 피크는 사이클 1의 1일의 주입 동안이었고, 이들은 주입 후 2 내지 5시간까지 신속히 감소하였다. SDI 개시 후 어떠한 현저한 변화도 발견되지 않았다. 유사한 경향이 TNFα, IFNγ, IL-8 및 IL-10에서 관찰되었다.
[도 13] 도 13은 GATAS 연구에서 DLBCL 및 FL에 대한 올비누투주맙의 치료 효능을 도시한다.
[도 14] 도 14는 GATS 연구에 기초하는 올비누투주맙의 SDI에 대한 허용가능성을 도시한다. 어떠한 등급 3 이상의 IRR도 SDI-이행 환자에서 발생하지 않았다. IRR은 규칙적인 주입 하에 사이클 1의 1일에 가장 통상적으로 발생하지만, 모두 등급 1 또는 2였다. 3개의 IRR은 사이클 6, 7 및 8에서 SDI 하에 관찰되었지만, 모두 등급 1로 분류되었다. 유사한 경향이 GATHER 연구에서 관찰되었다. 투여 시간 및 민족적인 차이는 올비누투주맙의 PK에 대한 어떠한 효과도 갖는 것으로 보이지 않는다. 사이토카인 증가가 제1 올비누투주맙 주입 동안 관찰되었지만, 주입의 종료 시 즉시 감소하였다. 전체적으로, 올비누투주맙의 SDI가 허용가능한 것으로 나타났다.
양태의 기술
I. 올비누투주맙의 투여량 및 투여에 관한 요약
본원에서, 올비누투주맙은 당조작되고 유전적으로 재조합되고 인간화된 항-CD20 단클론성 항체로서, 유형 II 항-CD20 항체의 특징을 나타내고, 449개 아미노산 잔기의 2개의 중쇄 및 219개 아미노산 잔기의 2개의 경쇄를 포함하고, 약 148,000 내지 150,000의 분자량을 갖는다. 구체적으로, 본원의 올비누투주맙은 약제에 대한 일본 승인명(Japanese Accepted Names for Pharmaceuticals, JAN)에서 "올비누투주맙(유전적 재조합)"으로 특정된 것 및 이의 바이오시밀러 및 바이오베터 제품을 포함한다.
이하, 올비누투주맙을 포함하는 약학 조성물은 "본 발명의 제형"으로 지칭되어야 한다.
<효과 및 효능>
본 발명의 제형의 "효과 및 효능"의 예는 한 양태로서 하기 제공된다.
본 발명의 제형에 의해 표적화되는 질병의 예는 CD20-양성 B 세포 림프종이다. 즉, 본 발명의 제형은 올비누투주맙을 포함하는, CD20-양성 B 세포 림프종을 치료하기 위한 약학 조성물이다. CD20-양성 B 세포 림프종의 예는 소포성 림프종, 저-등급 림프종, 중간-등급 림프종 및 고-등급 림프종을 포함한다. CD20-양성 B 세포 림프종은 바람직하게는 CD20-양성 B 세포 소포성 림프종이다.
<투여량 및 투여>
본 발명의 제형의 "투여량 및 투여"의 예는 한 양태로서 하기 제공된다. 하기 설명된 투여량 및 투여 내성, 예컨대 투여 속도는 GATS 연구에 의해 증명되었다.
통상적으로, 올비누투주맙은 성인에서 투여 당 1,000 mg으로 정맥내 적하 주입된다.
유도 요법의 경우, 각각의 사이클은 3주이고, 투여는 사이클 1의 1, 8 및 15일, 및 사이클 2 내지 8의 1일에 수행된다. 항-종양제가 병용으로 사용되고, 4주 간격으로 투여될 때, 각각의 사이클은 4주이고, 투여는 사이클 1의 1, 8 및 15일, 및 사이클 2 내지 6의 1일에 수행된다.
24주의 유도 요법 후, 유지 요법은 2년 동안 2개월마다 본 발명의 제형을 단독으로 투여함으로써 수행된다.
본 발명의 제형은 하기 투여 속도에 따라 투여된다. 또한, 등급 기준은 NCI-CTCAE ver. 4.03에 따른다.
(제1 투여 중) 정맥내 적하 주입은 50 mg/시간의 속도로 개시된다. 속도는 환자의 상태를 적절히 모니터링하면서 30분마다 50 mg/시간만큼 증가하고, 최대 400 mg/시간까지 상승할 수 있다.
(사이클 1에서 제2 투여 중 또는 후) 등급 2 이상의 주입 반응이 사전 투여에서 나타나지 않은 경우, 투여는 100 mg/시간으로 개시되고, 주입 반응이 관찰되지 않은 경우, 속도는 최대 400 mg/시간까지 30분마다 100 mg/시간만큼 증가할 수 있다.
(사이클 2 중 또는 후) 등급 3 이상의 주입 반응이 마지막 3회 투여에서 나타나지 않고, 투여 전에 말초 혈액에서 림프구의 수가 5,000 개/μL 미만인 경우, 투여는 30분 동안 100 mg/시간으로 수행된다. 주입 반응이 관찰되지 않은 경우, 속도는 900 mg/시간까지 증가될 수 있다. 환자의 상태에 따라서, 속도는, 예를 들어, 적절하게, 사이클 1에서의 투여 속도까지 감소한다.
주입 반응이 나타난 경우, 하기 반응이 취해진다.
(등급 2 이하의 주입 반응이 나타난 경우) 투여가 중단되거나, 투여 속도가 감소한다.
(등급 3의 주입 반응이 나타난 경우) 투여가 중단되고, 적절한 측정치가 취해진다. 투여가 중단된 경우, 환자가 주입 반응으로부터 회복/원상복귀한 후, 투여 속도가 조정되고, 투여는 하기한 바와 같이 재시작된다.
(등급 4의 주입 반응이 나타난 경우) 본 발명의 제형의 투여는 즉시 중단되고, 적절한 측정치가 취해진다.
(등급 3의 주입 반응이 재발한 경우 및 등급 4의 주입 반응이 나타난 경우) 본 발명의 제형은 다시 투여되지 않을 것이다.
투여가 주입 반응에 따라서 중단된 후 재시작될 때, 재시작 시간에서의 투여 속도는 다음과 같이 취급된다.
(사이클 1에서 제1 투여 중 및 제2 투여 중 또는 후) 투여는 투여가 중단되기 전의 속도의 절반으로 재시작된다. 주입 반응이 30분 내에 관찰되지 않는 경우, 속도는 최대 400 mg/시간까지 30분마다 50 mg/시간만큼 증가할 수 있다.
(등급 1/2의 주입 반응이 사이클 2 중 또는 후에 나타난 경우) 투여는 투여가 중단되기 전의 속도의 절반으로 재시작된다. 주입 반응이 30분 내에 관찰되지 않는 경우, 속도는 900 mg/시간까지 상승할 수 있다.
(등급 3의 주입 반응이 사이클 2 중 또는 후에 나타난 경우) 투여는 200 mg/시간 이하로 재시작된다. 주입 반응이 30분 내에 관찰되는 경우, 속도는 최대 400 mg/시간까지 30분마다 50 mg/시간만큼 상승할 수 있다.
II. 약학 조성물
본 발명의 약학 조성물은 올비누투주맙을 포함한다. 한 양태에서, 약학 조성물은 약학 효과량의 올비누투주맙을 포함한다. 올비누투주맙은 당조작되고 유전적으로 재조합되고 인간화된 항-CD20 단클론성 항체로서, 유형 II 항-CD20 항체의 특징을 나타내고, 449개 아미노산 잔기의 2개의 중쇄 및 219개 아미노산 잔기의 2개의 경쇄를 포함하고, 약 148,000 내지 150,000의 분자량을 갖는 당당백질이다. 구체적으로, 본원의 올비누투주맙은 약제에 대한 일본 승인명(JAN)에서 "올비누투주맙(유전적 재조합)" 하에 특정된 것, 및 중쇄의 아미노산 서열이 서열번호 1로 표시되고, 경쇄의 아미노산 서열이 서열번호 2로 표시되는 바이오시밀러, 및 이러한 아미노산 서열로부터 유래하는 이의 바이오베터 제품을 포함한다.
약학 조성물은 CD20-양성 B 세포 림프종을 치료하는 데 사용된다. CD20-양성 B 세포 림프종의 예는 소포성 림프종, 저-등급 림프종, 중간-등급 림프종 및 고-등급 림프종을 포함한다. CD20-양성 B 세포 림프종은 바람직하게는 CD20-양성 B 세포 소포성 림프종이다.
한 양태에서, 정맥내 적하 주입될 때 주입액인 약학 조성물 중 올비누투주맙의 농도는 통상적으로 10 내지 40 mg/mL이다. 다른 양태에서, 농도는 20 내지 30 mg/mL이다. 다른 양태에서, 농도는 25 mg/mL이다. 바람직한 양태에서, 농도는 20 내지 30 mg/mL이다. 더욱 바람직한 양태에서, 농도는 25 mg/mL이다.
한 양태에서, 약학 조성물은 트레할로스 하이드레이트, L-히스티딘, L-히스티딘 하이드로클로라이드 하이드레이트, 및 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 양태에서, 약학 조성물은 첨가제로서 트레할로스 하이드레이트, L-히스티딘, L-히스티딘 하이드로클로라이드 하이드레이트, 및 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜을 포함한다.
한 양태에서, 약학 조성물은 2회 이상의 사이클로 투여된다. 사이클의 기간은 당업자에 의해 3 내지 5주로 결정될 수 있다. 기간의 예는 3 또는 4주이다. 약학 조성물이 단일요법으로 투여되는 경우, 기간은 바람직하게는 3주이다. 약학 조성물이 하나 이상의 항-종양제와 병용으로 투여되는 경우, 기간은 바람직하게는 4주이다. 약학 조성물이 이러한 항-종양제와 병용될 때, 약학 조성물의 투여 사이클은 바람직하게는 항-종양제의 투약 사이클과 동시에 진행된다.
한 양태에서, 약학 조성물의 투여 빈도는 통상적으로 사이클 당 1회 이상이다. 빈도는 각각의 사이클에서 변경된다. 다른 양태에서, 약학 조성물은 제1 사이클에서 3회 투여된다. 다른 양태에서, 약학 조성물은 제2 또는 그 후의 사이클에서 사이클 당 1회 투여된다. 바람직한 양태에서, 약학 조성물은 제1 사이클에서 3회, 및 제2 또는 그 후의 사이클에서 사이클 당 1회 투여된다.
한 양태에서, 사이클에서 투여일은 당업자에 의해 배열된다. 다른 양태에서, 투여일은 제1 사이클에서 1, 8 및 15일, 및 제2 또는 그 후의 사이클에서 1일이다.
한 양태에서, 투여 당 올비누투주맙의 양은 1 내지 2,000 mg의 범위 내에서 당업자에 의해 변경된다. 특정 양태에서, 약학 조성물은 투여 당 1,000 mg의 올비누투주맙으로 정맥내 적하 주입된다.
한 양태에서, 약학 조성물은 2회 이상의 사이클에서, (a) 제1 사이클에서 최대 투여 속도가 시간 당 200 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 300 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 400 mg 이상의 올비누투주맙이고; (b) 제2 또는 그 후의 사이클에서 최대 투여 속도가 시간 당 700 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 800 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 900 mg 이상의 올비누투주맙인 투여 속도에 따라 제공된다.
상기 (a)의 다른 양태에서, 제1 사이클에서 최대 투여 속도는 바람직하게는 시간 당 300 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 400 mg 이상의 올비누투주맙이다.
상기 (b)의 다른 양태에서, 제2 또는 그 후의 사이클에서 최대 투여 속도는 바람직하게는 시간 당 800 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 900 mg 이상의 올비누투주맙이다. 한 양태에서, 제2 또는 그 후의 사이클에서 투여 당 지속시간은 바람직하게는 180분 내이다. 지속시간은 바람직하게는 150분, 더욱 바람직하게는 120분, 가장 바람직하게는 90분 내이다.
한 양태에서, 제1 사이클에서 제1 투여는 시간 당 50 mg의 올비누투주맙의 속도로 개시된다. 제1 사이클에서 제2 또는 그 후의 투여는 시간 당 100 mg의 올비누투주맙의 속도로 개시된다.
한 양태에서, 제2 또는 그 후의 사이클에서 투여 속도는 시간 당 700 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 800 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 900 mg의 올비누투주맙까지 증가한다.
다른 양태에서, 약학 조성물이 항-종양제와 병용될 때, 하나 이상의 약제가 지금까지 공지된 약제로부터 적절히 선택된다. 다른 항-종양제는 CHOP, CVP, 벤다무스틴, 플루다라빈, 레날리도미드, 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체로부터 선택되는 1종 이상이다.
한 양태에서, 올비누투주맙에 의한 유지 단일요법은 첨가 요법으로서 수행된다. 유지 단일요법은 약학 조성물에 의한 치료 후 2년 동안 2개월마다 수행되고, 이러한 경우, 치료는 "유도 요법"으로 지칭된다.
III. 생산 방법
올비누투주맙은 국제 출원공보 제WO 2005/044859호 제시된 공지된 방법에 따라 당업자에 의해 제조될 수 있다. 약학 조성물은 또한 올비누투주맙을 다른 구성요소와 통상적인 기술에 의해 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 CD20-양성 B 세포 림프종을 치료하기 위한 약학 조성물의 제조에서, 올비누투주맙의 용도를 제공한다. 약학 조성물은 "II. 약학 조성물"에 언급된 바와 동일한 방식으로 투여된다.
IV. 치료 방법
본 발명은 또한 올비누투주맙을 포함하는 약학 조성물에 의해 CD20-양성 B 세포 림프종을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법에서, 약학 조성물은 시간 당 1,000 mg의 올비누투주맙으로 정맥내 적하 주입되고, 2회 이상의 사이클에서, (a) 제1 사이클에서 최대 투여 속도가 시간 당 200 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 300 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 400 mg 이상의 올비누투주맙이고; (b) 제2 또는 그 후의 사이클에서 최대 투여 속도가 시간 당 700 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 800 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 900 mg 이상의 올비누투주맙인 투여 속도에 따라 제공된다.
약학 조성물의 사용 방법은 "II. 약학 조성물"에 언급된 바와 동일하다.
SDI가 인간으로의 올비누투주맙의 투여에 적합한지 여부는, 올비누투주맙에서의 당조작이 임의의 비정상적인 면역학적 반응을 야기할 가능성이 한정될 수 없었으므로, 본 발명 전에는 명확하지 않았다. 전체적으로, 상기 약학 조성물이 안전하고 견딜 수 있게 투여되고, 규칙적인 주입으로 장시간 투여에 고통받는 환자 및 의료진의 치료 부담을 감소시킬 수 있음이 GATS 연구에 기초하여 밝혀졌다.
실시예
<GATS 임상 연구의 개요>
제목: 일본인 비-호지킨 림프종 환자에서 올비누투주맙(GA101) SDI의 안전성 및 내성
배경기술: 올비누투주맙(GA101, G)은 신규한 항-CD20 단클론성 항체이다. G-기반 면역화학요법은 소포성 림프종(FL)을 갖는 환자(pts)의 무진행 생존(PFS)에서 임상적으로 의미있는 개선을 야기하였다(ASH 2016, #6). G의 규칙적인 주입(RI)은 약 3 내지 4시간에 수행된다. 투여의 지속시간의 단축은 환자를 더욱 편하게 할 수 있다.
방법: GATS 연구(JapicCTI-152848)는 사전 치료되지 않은 CD20-양성 B 세포 비-호지킨 림프종을 갖는 환자를 포함하였다. 치료는 G의 8회 사이클(C), 및 C1 내지 C6에 대한 CHOP(C1의 8 및 15일에 추가적인 G를 가짐)로 이루어졌다. SDI를 90분에 걸친 G의 주입에 의해, C2로부터 수행하였다. 1차 종료점은 SDI의 내성, 약동학(PK) 및 사이토카인 방출의 내성였다. 내성을 주입-관련된 반응(IRR)의 발생에 의해 평가하였다.
결과: 등록된 36명의 환자 중에서, 미만성 거대 B 세포 림프종을 갖는 19명, FL을 갖는 13명, 및 다른 조직구조를 갖는 3명을 포함하는 35명의 환자를 치료하였다. 전체적으로, 17명/35명의 환자(49%)가 IRR을 경험하였다. 모두 등급 1/2였고, C1 1일(RI)에 가장 통상적으로 발생하였다. 2명의 환자는 AE의 편차에 기인하여 C3 또는 C4로부터 SDI를 개시하였다. SDI 하에, 3개의 IRR이 관찰되었지만, 모두 등급 1였다. SDI 하에 C2 직후의 혈청 G 수준은 C8에서와 유사하였다. 이것은 PK가 C2에서 안정한 상태에 도달하였고, 투여의 단축에 의해 영향받지 않았음을 나타낸다. 사이토카인 증가가 제1 G 주입 동안 관찰되었지만, 주입 종료 시 즉시 감소하였다.
결론: 90분에 걸친 G의 SDI가 일본인 환자에서 허용가능하였다. PK 및 혈청 사이토카인 프로파일은 RI 하의 프로파일에 필적한다.
<GATS 임상 연구의 상세한 설명>
연구 디자인 및 치료
이것은 일본에서 수행된 II 상, 다중심, 오픈-라벨, 단일-아암 연구였다. 적격 환자는 사전 치료되지 않고 조직학적으로 확인된 CD20-양성 B 세포 NHL(DLBCL, FL 또는 변연부 림프종); 0 내지 2의 미국 동해안 암 임상 시험 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group) 성능 상태; 등록일로부터 12개월 이상의 기대 수명; 50% 이상의 좌심실 구축률로 정의되는 적절한 심혈관 기능; 9 g/dL 이상의 헤모글로빈, 1.5 x 109개 세포/L 이상의 절대 호중구 수, 5.0 x 109개 세포/L 미만의 말초 림프구, 및 75 x 109개 세포/L 이상의 혈소판 수로 정의된 적절한 기관 기능; 부위-특이적 상한치의 1.5배 이하의 혈청 빌리루빈, 혈청 크레아틴 및 프로트롬빈 시간 또는 활성화된 부분적인 트롬보플라스틴 시간 및 부위-특이적 상한치의 2.5배 이하의 간 효소를 갖는 20세 이상의 연령이었다. 환자는 또한 등록 전 4주 내에 주요 수술을 받거나, 면역 억제 요법, 생 백신 또는 다른 연구 약물을 수용하지 않을 것이 요구되었고; 어떠한 단클론성 항체 치료도 12주 전에 허용되지 않았다.
배제 기준은 NHL(결절 생검 또는 국소 조사를 제외함; 1차 중추신경계(CNS) 림프종, 2차 CNS 관여 또는 연수막 림프종; 본 연구의 결과에 영향을 줄 수 있는 중요한 감염의 최근(4주 이하) 병력, 다른 악성 종양, 또는 자가면역 질환의 병력; 림프종 이외의 임의의 병태에 대해 30 mg/일 초과 당량의 프레드니솔론에 의한 진행 중인 코르티코스테로이트 치료; 세포독성제 또는 리툭시맙 또는 임의의 다른 항-CD20 항체의 사전 사용; 간염 B 표면(HBs) 항원, HBs 항체, 간염 B 코어(HBc) 항체, 또는 간염 C 바이러스(HCV) 항체에 대한 양성 시험; HIV 또는 인간 T 세포 림프영양성 바이러스 유형-I 및 제어되지 않는 당뇨병에 대한 사전 요법을 포함하였다. 명백히 백신접종에 기인하는 HBs 항체를 갖고, 항체 상태와 무관하게 간염 B 바이러스 DNA에 대해 양성으로 검사되지 않은 환자는 등록이 허용되었고, HCV 항체에 대해 양성으로 검사되었지만, HCV RNA-음성 상태를 갖는 환자도 등록이 허용되었다. 연구는 지방 생명윤리 위원회(Institutional Review Boards)에 의해 승인되었고, 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki) 및 임상 시험 실시기준(Good Clinical Practice)에 따라 수행되었다. 모든 환자는 서명되고 안내받은 동의서를 제공하였다.
치료는 사이클 1의 1, 8 및 15일의 1,000 mg IV, 및 사이클 1 내지 6의 1일의 표준 CHOP로서 제공된, 올비누투주맙의 8회의 21일 사이클로 이루어졌다(도 4). 올비누투주맙은 SDI 기준에 부합하는 환자에서 사이클 1에 RI로서(3 내지 4시간), 이어서 사이클 2로부터 90분 SDI로서 투여되었다(도 5). SDI 기준은 RI 비율로 환자 안전성을 확인하고, 사이클 1에서 3회의 RI 중 어느 하나 동안 올비누투주맙 치료에 대한 원인 관계를 갖는 등급 3 이상을 포함하지 않았고, SDI 전의 5.0 x 109개 세포/L 미만의 말초 림프구 계수가 개시되었다. 사이클 2 전에 이러한 기준에 부합하지 않는 환자는, 이들의 임의의 후속 사이클에서 기준에 부합하는 경우, RI로부터 SDI로 여전히 이행될 수 있다.
표준 CHOP는 사이클로포스파미드 750 mg/m2, 독소루비신 50 mg/m2 및 빈크리스틴 1.4 mg/m2(1일 IV), 및 프레드니솔론 100 mg/일(15일 경구 또는 IV)로 이루어졌다. 올비누투주맙 및 CHOP가 동일한 날에 투여되는 것으로 계획될 때, 프레드니솔론은 올비누투주맙 주입 전에 제공되었다. 환자의 상태에 적합한 용량 감소가 허용되었다.
연구 종료점
연구의 1차 종료점은 사이클 2에서 SDI를 개시한 환자에서 사이클 2에서 등급 3 이상의 IRR의 발생, 사이클 2의 12일까지의 SDI 후 올비누투주맙의 혈청 농도 및 PK 변수, 및 종양 괴사 인자 알파(TNFα), 인터페론 감마(IFNγ) 및 인터류킨 6, 8 및 10(IL6, IL8 및 IL10)에 대한 사이토카인 방출의 시간적 처리였다. IRR은 올비누투주맙과 관련된 것으로 조사자에 의해 판단되고, 주입 동안 또는 24시간 내에 보고된 부작용(AE)으로 정의되었다.
제2 종료점은 모든 다른 AE(올비누투주맙 치료에 대한 관계와 무관함), SDI 동안 보고된 IRR, 치료 종료 시 종양 반응 및 최선 반응(추적 검사 중 임의의 시점)을 포함하였다.
PK 분석 집단은 사이클 2에서 SDI에 의해 올비누투주맙을 수용한 모든 환자를 포함하였다. 각각의 환자에 대한 올비누투주맙의 PK 변수는 비-구획 분석[NCA; 피닉스 윈놀린(Phoenix WinNonlin, 등록상표) 버전 6.4; 세르타라(Certara, 등록상표) 유에스에이 인코포레이티드]을 사용하여 평가하였다. 하기 PK 변수를 계산하였다: 최대 관찰 혈청 농도(Cmax), 0 내지 7일의 혈청 농도-시간 곡선 하 면적(AUC0-7), 제거 반감기(t1/2) 및 0 내지 마지막 측정 시점의 AUC(AUClast).
통계 및 분석 방법
샘플 크기는 사이클 2에서 등급 3 이상의 IRR의 발생이 5%를 초과할 진정한 확률의 추정치에 기초하였다. 사용된 추정치에 따라서, 1명의 환자에서 등급 3 이상의 IRR이 존재한다는 가정 하에, 30명의 환자가 채용되는 경우, IRR의 확률이 5%를 초과할 가능성은 2.2%일 것이다. 이러한 수치는 환자의 20%가 SDI로 이행될 수 없다는 가정 하에 36명까지 증가하였다. 따라서, 샘플 크기는 36명의 환자로 설정되었다.
사이클 2에서 등급 3 이상의 IRR의 발생률은 이러한 반응이 발생한 환자의 수를 SDI-이행 환자의 수로 나눔으로써 수득되었다. 3개 이상의 IRR이 발생할 확률은 사전 분포로서 GATHER 연구의 사이클 2에서 등급 3 이상의 IRR의 발생을 사용하는 베이지언(Bayesian) 접근법에 따라 측정하였다. 주입 비율과 무관하게, 등급 3 이상의 IRR을 발생하는 확률에서 일본인과 비-일본인 환자 사이에는 어떠한 차이도 추정되지 않았다. 본 발명자들은 등급 3 이상의 IRR을 발생하는 확률이 5% 이하인 경우, SDI가 적절히 견디어질 수 있음을 추정하였다.
산술 평균, 기하 평균, 표준 편차, 변이 계수, 중앙값, 최소값 및 최대값을 비롯한 요약 통계가 사이클 2까지의 SDI-이행 환자로부터의 혈청 사이토카인 농도를 사용하는 각각의 연구 방문에서 사이토카인 농도에 대해 계산되었다. 사이토카인 농도의 시간적 처리가 또한 평가되었다. 동일한 요약 데이터가 사이클 2의 12일까지의 SDI-이행 환자에서 혈청 올비누투주맙 농도에 기초하여 PK 변수에 대해 생성되었다. NCA가 사용되었다. 사이클 2 혈청 농도를 사이클 8에서의 투약 전 및 후에 수득된 추가적인 샘플과 비교하였다.
환자 집단
전체적으로, 36명의 일본인 환자가 등록되었고, 이들 중 35명이 치료되었고(안전성 집단; 도 6); 28명(80%)이 모두 8회의 치료 사이클을 완료하였다. 31명의 환자가 사이클 2에서 SDI를 개시하였고(SDI-이행 환자), 2명의 추가 환자가 후속 사이클(사이클 3에서 1명 및 사이클 4에서 1명)에서 SDI를 개시하여 총 33명의 SDI-치료된 환자를 구성하였다. 2명의 환자는 SDI 출발 전에 중단하였다. 충분한 치료 강도가 달성되었고; 올비누투주맙의 중앙 투약 강도는 100%였다.
환자의 중앙 연령은 66세였고, 단지 연구 집단의 절반 좀 넘게 60 내지 70세였다(도 7). 약 2/3이 남성이었고, 과반수의 환자는 DLBCL(54%) 또는 FL(37%)을 가졌다. 환자의 1/5(20%)은 골수 관여를 가졌다.
주입-관련된 반응
전체적으로, 17명/35명의 환자(안전성 집단의 49%)는 총 21개의 IRR을 경험하였고; 모두 등급 1 또는 2였고, 과반수[18개/21개의 IRR(86%)]는 사이클 1(RI가 사용됨) 동안 발생하였다. SDI-연관된 IRR은 사이클 2의 SDI-이행 환자에서 발생하지 않았고, 이에 따라 사이클 2의 SDI-이행 환자에서 등급 3 이상의 IRR의 진정한 확률이 사전 분포로서 GATHER 연구 데이터를 사용하여 추측된 5% 수준을 초과할 가능성을 평가하는 것은 가능하지 않았다. 또한, 사이클 2의 SDI-이행 환자에서 등급 3 이상의 IRR의 진정한 확률이 비-정보 사전 분포를 사용하여 추측된 5% 수준을 초과할 가능성은 0.05%였다. 사이클 6, 7 및 8에서 SDI 동안 IRR을 갖는 2명의 환자의 보고서가 존재하였고; 모두 등급 1 중증도였다(1명의 환자는 사이클 6에서 비인두염을 경험하였고, 다른 1명은 사이클 7 및 8에서 두통을 경험하였고, 사이클 7에서 심계항진을 경험하였다).
다른 안전성 및 내성 종료점
AE가 모든 35명의 환자에서 관찰되었다(도 8). 모든 환자는 치료-관련된 것으로 조사자에 의해 판단된 하나 이상의 AE를 가졌다. 등급 3 이상의 AE가 30명의 환자(86%)에서 관찰되었고, 29명의 환자(83%)에서 치료-관련된 것으로 판단되었다. 혈액 및 림프계 질환(호중구감소증, 백혈구감소증 및 혈소판감소증)이 치료-관련된 등급 3 이상의 AE 중에서 가장 빈번하게 보고되었다. 심각한 AE가 9명의 환자(26%)에서 보고되었다. 모두 치료-관련된 것으로 판단되었다.
연구 중에 사망(등급 5)을 야기하는 AE는 존재하지 않았다. 올비누투주맙 치료는 AE에 기인하여 3명의 환자에서 중단되었다: 감염된 진피 낭종, 세기관지염 및 흡인성 폐렴 각각의 하나의 사례. 흡인성 폐렴은 치료-관련되지 않았다. 올비누투주맙 치료의 용량 감소 또는 방해를 야기하는 AE가 3명의 환자에서 발생한 반면, 임의의 연구 약물의 용량 감소 또는 방해를 야기하는 AE는 9명의 환자에서 발생하였다. 임의의 연구 약물치료의 방해를 야기하는 AE(n = 4)는 호중구감소증, 세포염, IRR, 뇌경색 또는 폐렴이었다(각각 1명). 임의의 연구 약물치료의 용량 감소(n = 7)는 호중구감소증/감소된 호중구 수(n = 4), 백혈구감소증/감소된 백혈구 수(n = 3), 혈소판감소증/감소된 혈소판 수(n = 3), 증가된 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 증가된 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 말초 신경장애, 말초 감각 신경장애 또는 스테로이드 금단증(각각 1명)에 기인하였다.
약동학
GATS 연구에서 SDI-이행 환자의 혈청 올비누투주맙 농도는 GOYA 연구에서 규칙적인 주입 하에 환자의 농도에 대한 유사한 시간적 처리를 따랐다(도 10).
사이클 8에서의 평균 혈청 올비누투주맙 농도는 17명의 평가가능한 SDI-이행 환자에서 사이클 2에서의 농도와 유사하였다. 이것은 안정한-상태 PK가 사이클 2에서 획득되었고, 주입의 감소된 지속시간에 의해 영향받지 않았음을 나타낸다. 평균 ± 표준 편차 AUClast(AUC7일)는 사이클 2에서 4,770 ± 898 μg·일/mL(vs GATHER에서 사이클 8에서 3,590 ± 1,060 μg·일/mL)였다(도 11). 평균 t1/2는 15.4 ± 7.55일(17명의 평가가능한 SDI 환자를 기준으로 함; vs GATHER에서 23.0 ± 15일)였다. 사이클 2의 1일에 AUClast(AUC11일)는 6,790 ± 1,450 μg·일/mL였고, Cmax는 925 ± 221 μg/mL였다.
사이토카인
모든 35명의 환자(31명의 SDI-이행 환자를 포함함)의 경우, 사이토카인 증가는 제1 올비누투주맙 주입 동안 관찰되었지만, 이어서 주입의 종료 후 2 내지 5시간에 즉시 감소되었다(도 12는 IL-6의 경우를 도시함). SDI 개시 후에 어떠한 관련 변화도 관찰되지 않았다. 제1 올비누투주맙 주입 후에 CD19-양성 B 세포에서 신속한 고갈이 또한 존재하였다. 0.07 x 109개 세포/L 미만까지 수가 감소하였고, 이러한 수준에서 연구의 지속시간 동안 유지되었다.
효능
치료의 종료 시 전산화 단층촬영-기반 평가에 대한 전체 반응률은 FL을 갖는 환자에서 77%(10명/13명) 및 DLBCL을 갖는 환자에서 68%(13명/19명)였다(완전 및 부분 반응을 포함함; 도 13). 최선 전체 반응은 각각 92%(12명/13명) 및 79%(15명/19명)였다. 완전 반응(CR)(양전자 방출 단층촬영 스캐닝 없음)은 치료의 종료 시 FL을 갖는 13명의 환자 중 8명(62%) 및 DLBCL을 갖는 19명의 환자 중 11명(58%), 및 최선 완료 반응 평가에서 FL을 갖는 13명의 환자 중 8명(62%) 및 DLBCL을 갖는 19명의 환자 중 12명(63%)에서 수득되었다.
본 연구의 목적은 치료되지 않은 CD20-양성 B 세포 NHL을 갖는 환자에서 올비누투주맙 및 CHOP 화학요법의 SDI의 내성(특히, IRR의 비율), PK 및 사이토카인 방출 프로파일을 조사하는 것이다. 올비누투주맙 및 CHOP에 의한 상당한 과반수의 IRR이 치료의 사이클 1에서 관찰되었고, 이러는 동안 RI가 사용되었다. 어떠한 등급의 IRR도 사이클 2 동안 관찰되지 않았고, 단지 2명의 환자가 SDI에 의한 올비누투주맙을 사용하는 치료 동안 후속 사이클에서 IRR을 경험하였고, 모두 등급 1였다.
IRR의 관찰된 비율(49%)은 RI에 의해 제공된 올비누투주맙의 다른 보고서와 일치한다. 이것이 직접적인 비교는 아니지만, SDI 올비누투주맙으로 치료된 환자에서 IRR의 증가된 위험이 존재하지 않음이 시사된다. FL을 갖는 1,202명의 사전 치료되지 않은 환자에서 올비누투주맙- 대 리툭시맙-기반 면역화학요법의 III 상 GALLIUM 시험에서, IRR은 가장 통상적인 임의-등급 AE(올비누투주맙 화학요법-치료된 환자의 68%) 및 등급 3 이상의 AE(올비누투주맙 화학요법-치료된 환자의 12%)였고, 전형적으로 제1 주입 동안 발생하였다. 유사하게, 치료되지 않은 DLBCL을 갖는 1,418명의 환자의 III 상 GOYA 연구에서, IRR은 CHOP와 함께 올비누투주맙을 수용한 환자의 45%(임의-등급) 및 10%(등급 3 이상)에서 발생하였다. Ib 상 GAUDI 연구에서, IRR은 올비누투주맙 및 CHOP를 수용한 28명의 환자 중 18명(64%)에서 발생하였고; 이러한 발생이 본 연구에서 보다 더 통상적이더라도, IRR은 또한 주로 제1 주입으로 제한되었고, 등급 3 및 4의 IRR은 드물게 2명의 환자(7%)에서 발생하였다. IRR은, 올비누투주맙이 단일요법으로서 시험된, B 세포 악성 종양을 갖는 환자의 연구에서 우세하였고, 과반수의 반응이 등급 1 또는 2였다. 특히, 올비누투주맙 및 CHOP를 수용하고 DLBCL을 갖는 100명의 주로 비-아시아인 환자의 GATHER 연구에서, 어떠한 등급 3 이상의 IRR도 120 또는 90분에 걸쳐 SDI를 수용한 환자에서 나타나지 않았다. GATHER에 제시된 IRR의 패턴은 GATS와 유사하였고, 대부분의 반응(77%)이 사이클 1 동안(RI가 제공되는 동안) 발생하였다(도 9). 다른 안전성 및 내성 발견은 GATHER 집단과 GATS 집단 사이에서 유사하였다. 어떠한 새로운 안전성 신호도 본 연구에서 확인되지 않았다.
PK 및 혈청 사이토카인 데이터는 또한 GATHER 연구의 결과에 필적하는 것으로 밝혀졌다. SDI 후 올비누투주맙에 대한 노출은 또한 GATHER에서와 같이 본 연구에서 동일한 정도였고, 유사한 AUC0-7 및 t1/2 값을 가졌다. 사이클 2의 1일로부터 본 연구에 보고된 AUClast 값(4,770 ± 885 μg·일/mL)은 또한 재발된 또는 난치성 B 세포 NHL을 갖는 12명의 일본인 환자의 용량-발견 I 상 연구에서 올비누투주맙 800 mg(4,190 ± 1,190 μg·일/mL) 또는 1,200 mg(6,540 ± 1,070 μg·일/mL)을 수용한 환자에서 사이클 1의 8일에 오구라(Ogura) 등에 의해 보고된 AUClast와 동일한 정도이다.
제1 주입 동안의 급격한 피크화 및 이어지는 급격한 감소 및 기저선 수준에서의 안정화를 갖는 염증성 사이토카인 방출의 패턴은 또한 종래 보고서와 유사하였다. 재발된 지연형 B 세포 NHL을 갖는 175명의 환자의 II 상 GAUSS 연구는 올비누투주맙의 제1 주입 동안 현저하게 상승하지만, 이어서 후속 주입 동안 어떠한 증가도 없이 기저선으로 복귀하는, IL6, IL8, IL10, TNFα 및 IFNγ의 피크 사이토카인 수준을 나타냈다. 동일한 패턴이 재발된 또는 난치성 CLL을 갖는 33명의 환자의 코호트에서 I/II 상 GAUGUIN 연구에서 보고되었다. 본 발명자들은, GAUGUIN의 저자들과 마찬가지로, 염증성 사이토카인 수준에서의 조기 상승이 GATS 및 언급된 다른 연구에서의 치료의 제1 사이클 동안의 IRR을 보고하는 증가된 비율과 부합함에 주목하였다. CD19-양성 B 세포 반응의 패턴은 또한 종래 보고서와 유사하였다. 오구라 등은 1일에서의 주입 후 대부분의 환자에서 달성된 최저점과 함께, 올비누투주맙의 제1 주입 후 급격한 감소를 나타냈다. 동일한 신속한 B 세포 고갈은 CLL 코호트 및 지연형 B 세포 NHL 코호트에서 GAUGUIN의 사이클 1에서 보고되었다.
DLBCL을 갖는 환자의 치료 종료 시 전체 및 완료 반응 비율(각각 68% 및 58%)은 SDI가 또한 DLBCL을 갖는 환자에 사용된 GATHER에서 수득된 바(각각 82% 및 55%)와 동일한 정도였다. 비교를 위해 SDI를 사용하는 올비누투주맙으로 치료된 FL 환자의 반응률에 대한 데이터는 아직 이용가능하지 않다.
본 연구의 한계는 작은 환자 집단에 있고; 수득된 결과가 일본인 환자 및 SDI에 의한 치료를 경험한 환자 둘 다의 종래 발견과 일치하는 것으로 나타났지만,훨씬 큰 샘플이 올비누투주맙 SDI의 안전성의 한정적인 평가에 요구될 것이다. 본 발명자들은 또한, GATS 연구는, 예를 들어, 환자가 CHOP 이외에, RI에 의한 올비누투주맙의 사이클의 통상적인 완전한 집합을 수용할 수 있는 대조군 아암이 없었음을 주목한다.
결론적으로, SDI에 의해 제공된 올비누투주맙은 이러한 일본인 환자 코호트에서 잘 견디어졌다(도 14). 어떠한 SDI-연관된 IRR도 치료의 제2 사이클(즉, 제1 SDI 사이클)에서 관찰되지 않았고; 작은 수의 IRR이 그 후의 사이클의 SDI에 의해 관찰되었지만, 견딜 수 있고 관리가능하였다. IRR의 비율은 RI에 의해 제공된 올비누투주맙의 다른 연구로부터의 발견과 유사하였고, 이것은 올비누투주맙이 SDI에 의해 제공될 때, IRR의 증가된 위험이 없음을 나타낸다. 전체적으로, 상기 발견은 올비누투주맙이 SDI에 의해 안전하게 투여될 수 있음을 시사한다.
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Claims (15)

  1. 올비누투주맙을 포함하는, CD20-양성 B 세포 림프종을 치료하기 위한 약학 조성물로서,
    투여 당 1,000 mg의 올비누투주맙으로 정맥내 적하 주입되고, 2회 이상의 사이클에서, (a) 제1 사이클에서 최대 투여 속도가 시간 당 200 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 300 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 400 mg 이상의 올비누투주맙이고; (b) 제2 또는 그 후의 사이클에서 최대 투여 속도가 시간 당 700 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 800 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 900 mg 이상의 올비누투주맙인 투여 속도에 따라 제공되는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    제2 또는 그 후의 사이클에서 투여 당 지속시간이 180분, 바람직하게는 150분, 더욱 바람직하게는 120분, 가장 바람직하게는 90분 내인, 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    제1 사이클에서 3회, 및 제2 또는 그 후의 사이클에서 사이클 당 1회 투여되는 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    제1 사이클에서 제1 투여가 시간 당 50 mg의 올비누투주맙의 속도로 개시되고, 제1 사이클에서 제2 또는 그 후의 투여가 시간 당 100 mg의 올비누투주맙의 속도로 개시되는, 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 또는 그 후의 사이클에서 투여 속도가 시간 당 700 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 800 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 900 mg의 올비누투주맙까지 증가되는, 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (b)에서, (c) 등급 3 이상의 주입 반응이 마지막 3회 투여에서 나타나지 않고, 투여 전의 말초 혈액 중 림프구의 수가 5,000 개/μL 미만일 때, 투여가 30분 동안 100 mg/시간으로 수행되고, 주입 반응이 모든 시간 동안 관찰되지 않을 때, 속도가 900 mg/시간까지 증가될 수 있고, 환자의 상태에 따라서, 속도가, 예를 들어. 적절하게, 사이클 1의 투여 속도까지 감소되는 조건; (d) 등급 1/2의 주입 반응이 나타날 때, 투여가 중단되기 전의 속도의 절반으로 투여가 재시작되고, 주입 반응이 30분 내에 관찰되지 않을 때, 속도가 900 mg/시간까지 증가될 수 있는 조건; 및 (e) 등급 3의 주입 반응이 나타날 때, 투여가 200 mg/시간 이하로 재시작되고, 주입 반응이 30분 내에 관찰되지 않을 때, 속도가 최대 400 mg/시간까지 30분마다 50 mg/시간만큼 증가될 수 있는 조건 중 하나 이상의 조건에 따라 제공되는 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 사이클에서 1, 8 및 15일, 및 제2 또는 그 후의 사이클에서 1일에 투여되는 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 사이클이 3주인, 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 다른 항-종양제와 병용으로 사용되되, 투여 사이클이 상기 하나 이상의 다른 항-종양제의 투약 사이클과 동시에 진행되고, 상기 투약 사이클이 사이클 당 4주인, 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    하나 이상의 다른 항-종양제가 CHOP, CVP, 벤다무스틴, 플루다라빈, 레날리도미드, 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체로부터 선택되는, 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    2회 이상의 사이클 후에 유지 단일요법으로서 2년 동안 2개월마다 제공되는 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    정맥내 적하 주입될 때, 주입액 중 올비누투주맙 농도가 10 내지 40 mg/mL, 바람직하게는 20 내지 30 mg/mL, 더욱 바람직하게는 25 mg/mL인, 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    첨가제로서 트레할로스 하이드레이트, L-히스티딘, L-히스티딘 하이드로클로라이드 하이드레이트 또는 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  14. 올비누투주맙을 포함하는, CD20-양성 B 세포 림프종을 치료하기 위한 약학 조성물의 제조에서 올비누투주맙의 용도로서,
    상기 약학 조성물이, 투여 당 1,000 mg의 올비누투주맙으로 정맥내 적하 주입되고, 2회 이상의 사이클에서, (a) 제1 사이클에서 최대 투여 속도가 시간 당 200 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 300 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 400 mg 이상의 올비누투주맙이고; (b) 제2 또는 그 후의 사이클에서 최대 투여 속도가 시간 당 700 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 800 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 900 mg 이상의 올비누투주맙인 투여 속도에 따라 제공되는, 용도.
  15. 올비누투주맙을 포함하는 약학 조성물로서, 투여 당 1,000 mg의 올비누투주맙으로 정맥내 적하 주입되고, 2회 이상의 사이클에서, (a) 제1 사이클에서 최대 투여 속도가 시간 당 200 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 300 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 400 mg 이상의 올비누투주맙이고; (b) 제2 또는 그 후의 사이클에서 최대 투여 속도가 시간 당 700 mg 이상의 올비누투주맙, 바람직하게는 시간 당 800 mg 이상의 올비누투주맙, 더욱 바람직하게는 시간 당 900 mg 이상의 올비누투주맙인 투여 속도에 따라 제공되는 약학 조성물에 의해, CD20-양성 B 세포 림프종을 치료하는 방법.
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