JP2018531927A - てんかんの治療方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＦＧＦ２１受容体活性化因子を使用したけいれん及びてんかんの治療方法を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ＦＧＦ２１受容体活性化因子を使用したけいれん及びてんかんの治療方法に関する。
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年９月２４日に出願された米国仮出願第６２／２２２，９８３号に関し、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ １１９の下でその優先権の利益を主張する。当該仮出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して提出され、かつ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１６年８月１１日に作成された、該ＡＳＣＩＩの複写は、Ｐ３３０７９−ＷＯ＿ＳＬ．ＴＸＴという名称であり、１６．４ｋｂの大きさである。
てんかんは、人が慢性的な基礎過程に起因して反復性けいれんを有する病態である。最大１％の個人がてんかんを有し、米国ではおよそ２５０万人の個人がてんかんを有し、このうちのおよそ４分の１が、けいれんを十分に管理する現在の療法の下で管理不十分なけいれんを有する。
てんかんに対する完全に有効な療法はないが、患者の治療に現在用いられているいくつかの手法が存在する。多数の承認された抗てんかん薬が存在するが、応答率は、どの特定の薬物についても５０％未満である。加えて、ある特定の患者には、その亜集団において実質的な改善を提供する外科手術が望ましい。最後に、ケトジェニック食餌法が特に小児患者において治療上有用であり得るというエビデンスがあるが、この食餌法は、遵守が困難な食餌法である（例えば、Ｎｅａｌ ｅｔ ａｌ，“Ｔｈｅ ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ ｄｉｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．” Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．７：５００−０６（２００８）を参照されたい）。したがって、てんかんを有する個人のための追加の可能な治療選択肢を特定することは大きな関心事にとどまる。
本発明は、ＦＧＦ２１受容体活性化因子を使用したけいれん及びてんかんの治療方法を提供する。
一態様において、本発明は、てんかんの治療用の医薬品の製造におけるＦＧＦ２１受容体活性化因子の使用を提供する。いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、ＦＧＦ２１、抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体、抗ＫＬＢ抗体、及び二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、ＦＧＦ２１である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１は、異種分子に複合されている。いくつかの実施形態において、異種分子は、ＰＥＧである。いくつかの実施形態において、異種分子は、ポリペプチド、例えば、抗体Ｆｃである。（例えば、ＩｇＧ１抗体からの）。
いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体は、ＫＬＨＡＶＰＡＡＫＴＶＫＦＫＣＰ（配列番号３）及びＦＫＰＤＨＲＩＧＧＹＫＶＲＹ（配列番号４）からなる群から選択されるペプチドに結合する。
いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、抗ＫＬＢ抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＫＬＢ抗体は、該抗ＫＬＢ抗体が、１６Ｈ７（ＵＳ２０１１／０１３５６５７に記載されるようなもの）及びｈ５ｈ２３（ＵＳ２０１５／０２１０７６４に記載される）からなる群から選択される、またはその誘導体である。この関連において、抗体の「誘導体」とは、１つ以上のアミノ酸挿入、欠失または置換を有しながらも依然として及びＫＬＢに結合し、ＦＧＦ２１受容体を活性化するものである。
いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体である。いくつかの実施形態において、二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体は、アミノ酸配列ＳＳＰＴＲＬＡＶＩＰＷＧＶＲＫＬＬＲＷＶＲＲＮＹＧＤＭＤＩＹＩＴＡＳ（配列番号５）からなるＫＬＢの断片内のＫＬＢエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体は、ＹＷ１８２．５ ＹＧＤＹからのアミノ酸配列を含む抗ＦＧＦＲ１ｃアーム及び抗８Ｃ５．Ｋ４．Ｍ４Ｌ．Ｈ３．ＫＮＶからのアミノ酸配列を含む抗ＫＬＢアーム（ＵＳ２０１５／０２１８２７６に記載されるような）を含む。
いくつかの実施形態において、この医薬品は、皮下投与される。いくつかの実施形態において、この医薬品は、レベチラセタム（「ＫＥＰＰＲＡ（商標）」）、レベチラセタム持続放出（ＸＲ）（「ＫＥＰＰＲＡ ＸＲ（商標）」）、ラモトリギン（「ＬＡＭＩＣＴＡＬ（商標）」）、ラモトリギンＸＲ（「ＬＡＭＩＣＴＡＬ ＸＲ（商標）」）、オキシカルバゼピン（ｏｘｙｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）（「ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ（登録商標）」）、カルバマゼピン（「ＴＥＧＲＥＴＯＬ（登録商標）」）、ラコサミド（「ＶＩＭＰＡＴ（登録商標）」）、バルプロ酸（「ＶＰＡ」）、及びペランパネル（「ＦＹＣＯＭＰＡ（登録商標）」）からなる群から選択される１つ以上の追加の治療薬との併用投与のためのものである。
一態様において、本発明は、個体に有効量のＦＧＦ２１受容体活性化因子を投与することを含む、個体におけるてんかんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、ＦＧＦ２１、抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体、抗ＫＬＢ抗体、及び二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、ＦＧＦ２１である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１は、異種分子に複合されている。いくつかの実施形態において、異種分子は、ＰＥＧである。いくつかの実施形態において、異種分子は、ポリペプチド、例えば、抗体Ｆｃである。（例えば、ＩｇＧ１抗体からの）。
いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体は、ＫＬＨＡＶＰＡＡＫＴＶＫＦＫＣＰ（配列番号３）及びＦＫＰＤＨＲＩＧＧＹＫＶＲＹ（配列番号４）からなる群から選択されるペプチドに結合する。
いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、抗ＫＬＢ抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＫＬＢ抗体は、該抗ＫＬＢ抗体が、１６Ｈ７（ＵＳ２０１１／０１３５６５７に記載されるようなもの）及びｈ５ｈ２３（ＵＳ２０１５／０２１０７６４に記載される）からなる群から選択される、またはその誘導体である。この関連において、抗体の「誘導体」とは、１つ以上のアミノ酸挿入、欠失または置換を有しながらも依然として及びＫＬＢに結合し、ＦＧＦ２１受容体を活性化するものである。
いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体である。いくつかの実施形態において、二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体は、アミノ酸配列ＳＳＰＴＲＬＡＶＩＰＷＧＶＲＫＬＬＲＷＶＲＲＮＹＧＤＭＤＩＹＩＴＡＳ（配列番号５）からなるＫＬＢの断片内のＫＬＢエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体は、ＹＷ１８２．５ ＹＧＤＹからのアミノ酸配列を含む抗ＦＧＦＲ１ｃアーム及び抗８Ｃ５．Ｋ４．Ｍ４Ｌ．Ｈ３．ＫＮＶからのアミノ酸配列を含む抗ＫＬＢアーム（ＵＳ２０１５／０２１８２７６に記載されるような）を含む。
いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、皮下投与される。いくつかの実施形態において、本方法は、レベチラセタム（「ＫＥＰＰＲＡ（商標）」）、レベチラセタム持続放出（ＸＲ）（「ＫＥＰＰＲＡ ＸＲ（商標）」）、ラモトリギン（「ＬＡＭＩＣＴＡＬ（商標）」）、ラモトリギンＸＲ（「ＬＡＭＩＣＴＡＬ ＸＲ（商標）」）、オキシカルバゼピン（ｏｘｙｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）（「ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ（登録商標）」）、カルバマゼピン（「ＴＥＧＲＥＴＯＬ（登録商標）」）、ラコサミド（「ＶＩＭＰＡＴ（登録商標）」）、バルプロ酸（「ＶＰＡ」）、及びペランパネル（「ＦＹＣＯＭＰＡ（登録商標）」）からなる群から選択される１つ以上の追加の治療薬を投与することをさらに含む。
Ｉ．定義
「てんかん」という用語は、本明細書で使用されるとき、個体が２回以上の非誘発性けいれんを有する臨床的現象を指す。てんかんは、例えば、全般発作けいれん及び焦点発作けいれん（症候性及び特発性）を含み、これには、小児欠神てんかん、若年性ミオクロニーてんかん、起床時の大発作を伴うてんかん、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、頭頂葉てんかん、後頭葉てんかん、ならびに大田原症候群、ウエスト症候群、ドラベ症候群、ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん、及びレノックス・ガストー症候群を含むてんかん性脳症が含まれる。
「ＦＧＦＲ１ｃ」という用語は、本明細書で使用されるとき、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然線維芽細胞成長因子受容体１ｃ（ＦＧＦＲ１ｃ）を指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＦＧＦＲ１ｃ、ならびに細胞内のプロセシングからもたらされるＦＧＦＲ１ｃの任意の形態を包含する。この用語は、ＦＧＦＲ１ｃの天然に存在する変異型、例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型も包含する。例示的なヒトＦＧＦＲ１ｃのアミノ酸配列は、下記である。
ＭＷＳＷＫＣＬＬＦＷＡＶＬＶＴＡＴＬＣＴＡＲＰＳＰＴＬＰＥＱＡＱＰＷＧＡＰＶＥＶＥＳＦＬＶＨＰＧＤＬＬＱＬＲＣＲＬＲＤＤＶＱＳＩＮＷＬＲＤＧＶＱＬＡＥＳＮＲＴＲＩＴＧＥＥＶＥＶＱＤＳＶＰＡＤＳＧＬＹＡＣＶＴＳＳＰＳＧＳＤＴＴＹＦＳＶＮＶＳＤＡＬＰＳＳＥＤＤＤＤＤＤＤＳＳＳＥＥＫＥＴＤＮＴＫＰＮＰＶＡＰＹＷＴＳＰＥＫＭＥＫＫＬＨＡＶＰＡＡＫＴＶＫＦＫＣＰＳＳＧＴＰＮＰＴＬＲＷＬＫＮＧＫＥＦＫＰＤＨＲＩＧＧＹＫＶＲＹＡＴＷＳＩＩＭＤＳＶＶＰＳＤＫＧＮＹＴＣＩＶＥＮＥＹＧＳＩＮＨＴＹＱＬＤＶＶＥＲＳＰＨＲＰＩＬＱＡＧＬＰＡＮＫＴＶＡＬＧＳＮＶＥＦＭＣＫＶＹＳＤＰＱＰＨＩＱＷＬＫＨＩＥＶＮＧＳＫＩＧＰＤＮＬＰＹＶＱＩＬＫＴＡＧＶＮＴＴＤＫＥＭＥＶＬＨＬＲＮＶＳＦＥＤＡＧＥＹＴＣＬＡＧＮＳＩＧＬＳＨＨＳＡＷＬＴＶＬＥＡＬＥＥＲＰＡＶＭＴＳＰＬＹＬＥＩＩＩＹＣＴＧＡＦＬＩＳＣＭＶＧＳＶＩＶＹＫＭＫＳＧＴＫＫＳＤＦＨＳＱＭＡＶＨＫＬＡＫＳＩＰＬＲＲＱＶＴＶＳＡＤＳＳＡＳＭＮＳＧＶＬＬＶＲＰＳＲＬＳＳＳＧＴＰＭＬＡＧＶＳＥＹＥＬＰＥＤＰＲＷＥＬＰＲＤＲＬＶＬＧＫＰＬＧＥＧＣＦＧＱＶＶＬＡＥＡＩＧＬＤＫＤＫＰＮＲＶＴＫＶＡＶＫＭＬＫＳＤＡＴＥＫＤＬＳＤＬＩＳＥＭＥＭＭＫＭＩＧＫＨＫＮＩＩＮＬＬＧＡＣＴＱＤＧＰＬＹＶＩＶＥＹＡＳＫＧＮＬＲＥＹＬＱＡＲＲＰＰＧＬＥＹＣＹＮＰＳＨＮＰＥＥＱＬＳＳＫＤＬＶＳＣＡＹＱＶＡＲＧＭＥＹＬＡＳＫＫＣＩＨＲＤＬＡＡＲＮＶＬＶＴＥＤＮＶＭＫＩＡＤＦＧＬＡＲＤＩＨＨＩＤＹＹＫＫＴＴＮＧＲＬＰＶＫＷＭＡＰＥＡＬＦＤＲＩＹＴＨＱＳＤＶＷＳＦＧＶＬＬＷＥＩＦＴＬＧＧＳＰＹＰＧＶＰＶＥＥＬＦＫＬＬＫＥＧＨＲＭＤＫＰＳＮＣＴＮＥＬＹＭＭＭＲＤＣＷＨＡＶＰＳＱＲＰＴＦＫＱＬＶＥＤＬＤＲＩＶＡＬＴＳＮＱＥＹＬＤＬＳＭＰＬＤＱＹＳＰＳＦＰＤＴＲＳＳＴＣＳＳＧＥＤＳＶＦＳＨＥＰＬＰＥＥＰＣＬＰＲＨＰＡＱＬＡＮＧＧ ＬＫＲＲ（配列番号１）。
「抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体」及び「ＦＧＦＲ１ｃに結合する抗体」という用語は、抗体が、ＦＧＦＲ１ｃを標的とすることにおいて診断剤及び／または治療剤として有用であるように、ＦＧＦＲ１ｃに十分な親和性で結合可能である抗体を指す。一実施形態において、無関係の非ＦＧＦＲ１ｃタンパク質への抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体の結合の程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定するとき、ＦＧＦＲ１ｃへの抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態において、ＦＧＦＲ１ｃに結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、または０．００１ｎＭ以下（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態において、抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体は、異なる種由来のＦＧＦＲ１ｃ間で保存されるＦＧＦＲ１ｃのエピトープに結合する。
「ＫＬＢ」という用語は、本明細書で使用されるとき、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ｋｌｏｔｈｏベータ（ＫＬＢ）を指す。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＫＬＢ、ならびに細胞内のプロセシングからもたらされるＫＬＢの任意の形態を包含する。この用語は、ＫＬＢの天然に存在する変異型、例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型も包含する。例示的なヒトＫＬＢのアミノ酸配列は、下記である。
ＦＳＧＤＧＲＡＩＷＳＫＮＰＮＦＴＰＶＮＥＳＱＬＦＬＹＤＴＦＰＫＮＦＦＷＧＩＧＴＧＡＬＱＶＥＧＳＷＫＫＤＧＫＧＰＳＩＷＤＨＦＩＨＴＨＬＫＮＶＳＳＴＮＧＳＳＤＳＹＩＦＬＥＫＤＬＳＡＬＤＦＩＧＶＳＦＹＱＦＳＩＳＷＰＲＬＦＰＤＧＩＶＴＶＡＮＡＫＧＬＱＹＹＳＴＬＬＤＡＬＶＬＲＮＩＥＰＩＶＴＬＹＨＷＤＬＰＬＡＬＱＥＫＹＧＧＷＫＮＤＴＩＩＤＩＦＮＤＹＡＴＹＣＦＱＭＦＧＤＲＶＫＹＷＩＴＩＨＮＰＹＬＶＡＷＨＧＹＧＴＧＭＨＡＰＧＥＫＧＮＬＡＡＶＹＴＶＧＨＮＬＩＫＡＨＳＫＶＷＨＮＹＮＴＨＦＲＰＨＱＫＧＷＬＳＩＴＬＧＳＨＷＩＥＰＮＲＳＥＮＴＭＤＩＦＫＣＱＱＳＭＶＳＶＬＧＷＦＡＮＰＩＨＧＤＧＤＹＰＥＧＭＲＫＫＬＦＳＶＬＰＩＦＳＥＡＥＫＨＥＭＲＧＴＡＤＦＦＡＦＳＦＧＰＮＮＦＫＰＬＮＴＭＡＫＭＧＱＮＶＳＬＮＬＲＥＡＬＮＷＩＫＬＥＹＮＮＰＲＩＬＩＡＥＮＧＷＦＴＤＳＲＶＫＴＥＤＴＴＡＩＹＭＭＫＮＦＬＳＱＶＬＱＡＩＲＬＤＥＩＲＶＦＧＹＴＡＷＳＬＬＤＧＦＥＷＱＤＡＹＴＩＲＲＧＬＦＹＶＤＦＮＳＫＱＫＥＲＫＰＫＳＳＡＨＹＹＫＱＩＩＲＥＮＧＦＳＬＫＥＳＴＰＤＶＱＧＱＦＰＣＤＦＳＷＧＶＴＥＳＶＬＫＰＥＳＶＡＳＳＰＱＦＳＤＰＨＬＹＶＷＮＡＴＧＮＲＬＬＨＲＶＥＧＶＲＬＫＴＲＰＡＱＣＴＤＦＶＮＩＫＫＱＬＥＭＬＡＲＭＫＶＴＨＹＲＦＡＬＤＷＡＳＶＬＰＴＧＮＬＳＡＶＮＲＱＡＬＲＹＹＲＣＶＶＳＥＧＬＫＬＧＩＳＡＭＶＴＬＹＹＰＴＨＡＨＬＧＬＰＥＰＬＬＨＡＤＧＷＬＮＰＳＴＡＥＡＦＱＡＹＡＧＬＣＦＱＥＬＧＤＬＶＫＬＷＩＴＩＮＥＰＮＲＬＳＤＩＹＮＲＳＧＮＤＴＹＧＡＡＨＮＬＬＶＡＨＡＬＡＷＲＬＹＤＲＱＦＲＰＳＱＲＧＡＶＳＬＳＬＨＡＤＷＡＥＰＡＮＰＹＡＤＳＨＷＲＡＡＥＲＦＬＱＦＥＩＡＷＦＡＥＰＬＦＫＴＧＤＹＰＡＡＭＲＥＹＩＡＳＫＨＲＲＧＬＳＳＳＡＬＰＲＬＴＥＡＥＲＲＬＬＫＧＴＶＤＦＣＡＬＮＨＦＴＴＲＦＶＭＨＥＱＬＡＧＳＲＹＤＳＤＲＤＩＱＦＬＱＤＩＴＲＬＳＳＰＴＲＬＡＶＩＰＷＧＶＲＫＬＬＲＷＶＲＲＮＹＧＤＭＤＩＹＩＴＡＳＧＩＤＤＱＡＬＥＤＤＲＬＲＫＹＹＬＧＫＹＬＱＥＶＬＫＡＹＬＩＤＫＶＲＩＫＧＹＹＡＦＫＬＡＥＥＫＳＫＰＲＦＧＦＦＴＳＤＦＫＡＫＳＳＩＱＦＹＮＫＶＩＳＳＲＧＦＰＦＥＮＳＳＳＲＣＳＱＴＱＥＮＴＥＣＴＶＣＬＦＬＶＱＫＫＰＬＩＦＬＧＣＣＦＦＳＴＬＶＬＬＬＳＩＡＩＦＱＲＱＫＲＲＫＦＷＫＡＫＮＬＱＨＩＰＬＫＫＧＫＲＶＶＳ（配列番号２）。
「抗ＫＬＢ抗体」及び「ＫＬＢに結合する抗体」という用語は、抗体が、ＫＬＢを標的とすることにおいて診断剤及び／または治療剤として有用であるように、ＫＬＢに十分な親和性で結合可能である抗体を指す。一実施形態において、無関係の非ＫＬＢタンパク質への抗ＫＬＢ抗体の結合の程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定するとき、ＫＬＢへの抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態において、ＫＬＢに結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、または０．００１ｎＭ以下（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態において、抗ＫＬＢ抗体は、異なる種由来のＫＬＢ間で保存されるＫＬＢのエピトープに結合する。
「ＦＧＦ２１受容体」という用語は、本明細書で使用されるとき、ＦＧＦ２１に結合する、ＦＧＦＲ１ｃｃ及びＫＬＢを含む受容体複合体を指す。
「ＦＧＦ２１受容体活性化因子」という用語は、本明細書で使用されるとき、ＦＧＦ２１受容体を介したシグナル伝達を活性化する分子を指す。例示的なＦＧＦ２１受容体活性化因子には、例えば、任意選択で別の分子、例えばＰＥＧまたは抗体のＦｃ領域に複合された、ＦＧＦ２１、ある特定の抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体（例えば、ＷＯ２０１２／１５８７０４に記載される）、ある特定の抗ＫＬＢ抗体（例えば、米国特許公開ＵＳ２０１１／０１３５６５７、ＵＳ２０１２／０３２８６１６、ＵＳ２０１３／０１２９７２５、ＵＳ２０１５／０２１０７６４に記載される）、ならびにＦＧＦＲ１ｃ及びＫＬＢの両方に結合するある特定のタンパク質、例えば、ＵＳ８，３７２，９５２に記載される非抗体タンパク質及び二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／抗ＫＬＢ抗体（例えば、ＵＳ２０１５／０２１８２７６に記載される）が含まれる。
本明細書の「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含むがこれらに限定されない、様々な抗体構造を包含する。
「エフェクター機能」とは、抗体のアイソタイプにより異なる抗体のＦｃ領域に起因する生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。
薬剤、例えば、薬学的製剤または治療用分子の「有効量」とは、所望の治療的または予防的結果を実現するために必要な投薬量及び期間での有効な量を指す。
「個体」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物には、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、個体または対象は、ヒトである。
「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、併用療法、禁忌症についての情報、及び／またはその使用に関する警告を含む、治療剤製品の市販パッケージに通例含まれる指示書を指すように使用される。
「薬学的製剤」という用語は、調製物中に含有される活性成分の生物活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象にとって許容できないほど有毒である追加の構成成分を全く含有しない調製物を指す。
「薬学的に許容される担体」とは、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝液、賦形剤、安定剤、または防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「治療」（及び「治療する」または「治療すること」などのその文法上の変形）とは、治療されている個体の自然経過を変更することを目的とした臨床介入を指し、予防のために、または臨床病理過程中に実施され得る。てんかんの治療の望ましい効果には、けいれんの発生または再発の低減、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的病理学的帰結の縮小、疾患進行速度の減少、病状の回復または寛解、または予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。
ＩＩ．組成物及び方法
一態様において、本発明は、ＦＧＦ２１受容体活性化因子がてんかんの動物モデルにおいて有効性を実証するという観察に部分的に基づく。したがって、ＦＧＦ２１受容体を活性化する薬剤を投与することによる、てんかんを有する個体の治療方法が提供される。
本発明のいくつかの実施形態において、治療剤は、ＦＧＦ２１受容体活性化因子である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、ＦＧＦ２１自体であり、これは任意選択で別の分子、例えば、ＰＥＧまたは抗体のＦｃ領域に複合されている。いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体である（例えば、ＷＯ２０１２／１５８７０４に記載される抗体を参照されたい）。いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、抗ＫＬＢ抗体である（例えば、米国特許公開ＵＳ２０１１／０１３５６５７、ＵＳ２０１２／０３２８６１６、ＵＳ２０１３／０１２９７２５、ＵＳ２０１５／０２１０７６４を参照されたい）。いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、ＦＧＦＲ１ｃ及びＫＬＢの両方に結合する非抗体タンパク質である（例えば、米国特許８，３７２，９５２を参照されたい）。いくつかの実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／抗ＫＬＢ抗体である（例えば、抗体に記載されるＵＳ２０１５／０２１８２７６を参照されたい）。
ＦＧＦ２１受容体活性化因子についてのスクリーニングは、当該技術分野で周知の方法を用いて遂行することができる。例えば、ＦＧＦ２１受容体複合体を発現するように操作された細胞が、候補となる活性化因子に曝露され得、結果として生じるＦＧＦ２１受容体複合体（例えば、ＥＲＫ）の何らかの発現及び／またはその１つ以上の下流標的のリン酸化状態が分析され得る。
本明細書に記載されるＦＧＦ２１受容体活性化因子の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有するＦＧＦ２１受容体活性化因子を、１つ以上の任意の薬学的に許容される担体と混合することによって（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度ではレシピエントに非毒性であり、それらとしては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質；防腐剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様において、ｓＨＡＳＥＧＰは、コンドロイチナーゼなどの１つ以上のさらなるグリコサミノグリカナーゼと組み合わされる。
例示的な凍結乾燥ＦＧＦ２１受容体活性化因子製剤については、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性ＦＧＦ２１受容体活性化因子製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号及びＷＯ２００６／０４４９０８に記載されるものが含まれ、後者の製剤はヒスチジン−酢酸緩衝液を含む。
本明細書における製剤はまた、治療されている特定の適応症に必要な２つ以上の活性成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。例えば、レベチラセタム（「ＫＥＰＰＲＡ（商標）」）、レベチラセタム持続放出（ＸＲ）（「ＫＥＰＰＲＡ ＸＲ（商標）」）、ラモトリギン（「ＬＡＭＩＣＴＡＬ（商標）」）、ラモトリギンＸＲ（「ＬＡＭＩＣＴＡＬ ＸＲ（商標）」）、オキシカルバゼピン（ｏｘｙｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）（「ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ（登録商標）」）、カルバマゼピン（「ＴＥＧＲＥＴＯＬ（登録商標）」）、ラコサミド（「ＶＩＭＰＡＴ（登録商標）」）、バルプロ酸（「ＶＰＡ」）、及びペランパネル（「ＦＹＣＯＭＰＡ（登録商標）」）のうちの１つ以上をさらに提供することが望ましくあり得る。かかる活性成分は、意図される目的に有効である量で組み合わされて存在するのが好適である。
活性成分は、例えば、コアセルベーション技法もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタシレート（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ））マイクロカプセル中、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）中、またはマイクロエマルジョン中に封入され得る。かかる技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示される。
徐放性調製物が調製されてもよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。
体内投与に使用される製剤は、一般に、滅菌のものである。滅菌性は、例えば、滅菌濾過膜を介する濾過によって容易に達成され得る。
一態様において、医薬品として使用するためのＦＧＦ２１受容体活性化因子が提供される。さらなる態様において、てんかんの治療において使用するためのＦＧＦ２１受容体活性化因子が提供される。ある特定の実施形態において、治療方法において使用するためのＦＧＦ２１受容体活性化因子が提供される。ある特定の実施形態において、本発明は、てんかんを有する個体に有効量のＦＧＦ２１受容体活性化因子を投与することを含む、てんかんを有する個体の治療方法において使用するためのＦＧＦ２１受容体活性化因子を提供する。１つのかかる実施形態において、本方法は、個体に、例えば、下に記載される、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。上記の実施形態のいずれかによる「個体」は、好ましくはヒトである。
さらなる態様において、本発明は、医薬品の製造または調製におけるＦＧＦ２１受容体活性化因子の使用を提供する。一実施形態において、この医薬品は、てんかんの治療のためのものである。さらなる実施形態において、この医薬品は、てんかんを有する個体に有効量の医薬品を投与することを含む、てんかんを治療する方法において使用するためのものである。１つのかかる実施形態において、本方法は、個体に、例えば、下に記載される、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。上記の実施形態のいずれかによる「個体」は、ヒトであり得る。
さらなる態様において、本発明は、てんかんの治療方法を提供する。一実施形態において、本方法は、かかるてんかんを有する個体に有効量のＦＧＦ２１受容体活性化因子を投与することを含む。１つのかかる実施形態において、本方法は、以下に記載されるように、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。上記の実施形態のいずれかによる「個体」は、ヒトであり得る。
上述のかかる併用療法は、組み合わせた投与（２つ以上の治療剤が同じまたは別個の製剤中に含まれる）、及び別個の投与を包含し、別個の投与の場合、ＦＧＦ２１受容体活性化因子の投与は、追加の治療剤（単数または複数）の投与の前、それと同時、及び／またはその後に生じ得る。一実施形態において、ＦＧＦ２１受容体活性化因子の投与及び追加の治療剤の投与は、互いに約１か月以内、または約１、２、３週間以内、または約１、２、３、４、５、若しくは６日以内に発生する。
本発明によれば、ＦＧＦ２１受容体アゴニスト（及び任意の追加の治療剤）は、非経口、肺内、及び鼻腔内、ならびに局所治療で所望の場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。投薬は、投与が短時間であるか、または慢性的であるかに部分的に応じて、例えば、静脈注射または皮下注射などの注射によって任意の好適な経路で行われ得る。単回投与または様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない様々な投薬スケジュールが本明細書で企図される。
ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、良好な医療行為と一致する様式で、製剤化され、投薬され、投与されるだろう。これに関連して考慮する要因には、治療されている特定の障害、治療されている特定の動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に既知の他の要因を含む。ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、必ずしもそうである必要はないが、任意選択で、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤とともに製剤化される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するＦＧＦ２１受容体活性化因子の量、障害または治療の種類、及び上で考察される他の要因に左右される。これらは一般に、本明細書に記載されるものと同じ投薬量及び投与経路で使用されるか、または本明細書に記載される投薬量の約１〜９９％、または経験的／臨床的に適切と判断される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
てんかんの予防または治療に関して、本発明のＦＧＦ２１受容体活性化因子の適切な投薬量は（単独で、または１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合）、治療される疾患の種類、ＦＧＦ２１受容体活性化因子の種類、疾患の重症度及び経過、ＦＧＦ２１受容体活性化因子が予防目的または治療目的で投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴、及びＦＧＦ２１受容体活性化因子への応答、ならびに主治医の裁量に左右される。ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、患者に、一度にまたは一連の治療にわたって、好適に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）のＦＧＦ２１受容体活性化因子が、例えば、１回以上の別個の投与によるか、または連続注入によるかにかかわらず、患者への投与のための初期候補投薬量であり得る。１つの典型的な１日用量は、上述の要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。病態に応じて数日間以上にわたる反復投与では、治療は一般に、疾患症状の所望の抑制が生じるまで持続されるだろう。ＦＧＦ２１受容体活性化因子の１つの例示的な投薬量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ（またはそれらの任意の組み合わせ）のうちの１つ以上の用量が患者に投与され得る。かかる用量は、断続的に、例えば、毎週または３週間に１回（例えば、患者が約２〜約２０回、または例えば約６回用量の抗体を受けるように）投与され得る。より高い初回負荷量、続いて１回以上のより低い用量が投与されてもよい。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
本発明の別の態様において、上記の障害の治療、予防及び／または診断に有用な材料を含有する製品が提供される。製品は、容器と、容器上または容器に関連付けられたラベルもしくは添付文書とを含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ液バッグなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成され得る。容器は、それ自体によって、または別の組成物と組み合わせて、病態の治療、予防、及び／または診断に有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、静注液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、ＦＧＦ２１受容体活性化因子である。ラベルまたは添付文書は、組成物が選択の病態を治療するために使用されることを指示する。さらに、製品は、（ａ）組成物がその中に含有された第１の容器（この組成物はＦＧＦ２１受容体活性化因子を含む）、及び（ｂ）組成物がその中に含有された第２の容器（この組成物はさらなる治療剤を含む）を含んでもよい。本発明のこの実施形態の製品は、組成物がてんかんを治療するために使用され得ることを指示する添付文書をさらに含んでもよい。代替的に、または追加的に、製品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝剤を含む第２の（または第３の）容器をさらに含み得る。それは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
ＩＩＩ．実施例
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上述の概要を得ると、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。
実施例１．抗ＦＧＦＲ１ｃアゴニスト抗体は、ＭＥＳモデルにおいてけいれんを阻害する。
ＭＥＳは、全身性強直性間代性発作のモデルであり、脳内のすべての神経回路が最大限に活性であるときのけいれんの広がりを予防する化合物の能力の指標を提供する。これらのけいれんは、再現性が高く、ヒトけいれんと電気生理学的に一致する （Ｗｈｉｔｅ，Ｈ．Ｓ．，Ａ．Ｓ．Ｂｅｎｄｅｒ，ａｎｄ Ｅ．Ａ．Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ３−（２−ｃａｒｂｏｘｙｐｉｐｅｒａｚｉｎ−４−ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ−１−ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｏｎ ［３Ｈ］ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅｐａｍ ｂｉｎｄｉｎｇ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９８８．１４７（１）：ｐ．１４９−５１、Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｅ．Ａ．，Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ，ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｄ．Ｂ．Ｐｕｒｐｕｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｉｔｏｒｓ．１９７２，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．ｐ．４４３−５８、Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｅ．Ａ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｗｏｒｋｅｒ．Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ，ｅｄ．Ｊ．Ｋ．Ｐ．Ｄ．Ｐ Ｐｕｒｐｕｒａ，Ｄ．Ｔｏｗｅｒ，Ｄ．Ｍ．Ｗｏｏｄｂｒｙ，Ｒ．Ｗａｌｔｅｒ．１９７２，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ．４３３−４３８．５、Ｂａｒｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ６ Ｈｚ ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ ｓｅｉｚｕｒｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐａｒｔｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ，２００１．４７：ｐ．２１７−２７）。ＭＥＳひきつけに基づくすべての試験に関して、６０Ｈｚの交流（マウスにおいて５０ｍＡ）を、麻酔剤（０．５％テトラカインＨＣＬ）を含有する電解液でプライミングした角膜電極によって０．２秒間送達する。０．５、１及び３ｍｇ／ｋｇの抗ＦＧＦＲ１ｃ ｍＡｂ Ｒ１ＭＡｂ１（ＷＯ２０１２／１５８７０４に記載される）の用量をｉ．ｐ．注射により毎週与えた後、種々の間隔でマウスを試験する。これらの抗体は、ＦＧＦ２１受容体を活性化する。発明者らは、多くの動物が、けいれんの後肢強直性伸展要素の消失によって明示されるように、ＭＥＳ誘発性けいれんから保護されることを観察する。
ＭＥＳモデルにおいて１群あたり６匹の成体オスＣＦ−１マウスを、食塩水（群１）、または３もしくは５ｍｇ／ｋｇの抗ＦＧＦＲ１ｃ ｍＡｂ Ｒ１ＭＡｂ１（それぞれ群２及び３）の単回ＩＰ注射の５日後に試験した。これらの抗体は、ＦＧＦ２１受容体を活性化する。けいれん保護についての分析は、この薬物の薬物動態に及ぼす抗薬物抗体の影響がマウスにおいて未知であり、７日間が典型的に抗薬物抗体形成の発生前であるため、単回注射の７日後に制限した。動物は、けいれんの後肢強直性伸展要素の消失があったときに、ＭＥＳ誘発性けいれんから保護されたとみなした。注射の５日後、群１は、けいれんに対して何の保護も示さず、群２は、１／６のマウスにおいて完全な保護を示し、群３は、２／６のマウスにおいて完全な保護を示した。これらの結果は、この実施例で使用した抗ＦＧＦＲ１ｃアゴニスト抗体などのＦＧＦ２１受容体活性化因子での治療が、このモデルにおいてけいれんからの保護を提供することを示す。
実施例２．抗ＦＧＦＲ１ｃアゴニスト抗体は、ＭＥＳモデルにおいてけいれんを阻害する。
６Ｈｚは、角膜電極を通して低周波（６Ｈｚ）、長時間（３秒間）の刺激を送達することによって誘発される精神運動発作を遮断する、試験剤の能力を評価するモデルである （Ｔｏｍａｎ，Ｊ．Ｅ．Ｐ．，Ｇ．Ｍ．Ｅｖｅｒｅｔｔ，ａｎｄ Ｒ．Ｍ．Ｒｉｃｈａｒｄｓ，Ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｎｅｗ ｄｒｕｇｓ ａｇａｉｎｓｔ ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｔｅｘａｓ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９５２．１０：ｐ．９６−１０４、Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｅ．Ａ．，Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ，ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｄ．Ｂ．Ｐｕｒｐｕｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｉｔｏｒｓ．１９７２，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．ｐ．４４３−５８、Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｅ．Ａ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｗｏｒｋｅｒ．Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ，ｅｄ．Ｊ．Ｋ．Ｐ．Ｄ．Ｐ Ｐｕｒｐｕｒａ，Ｄ．Ｔｏｗｅｒ，Ｄ．Ｍ．Ｗｏｏｄｂｒｙ，Ｒ．Ｗａｌｔｅｒ．１９７２，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ．４３３−４３８．５、及びＢａｒｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ６ Ｈｚ ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ ｓｅｉｚｕｒｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐａｒｔｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ，２００１．４７：ｐ．２１７−２７）。
成体オスＣＦ１マウス（１８〜２５ｇ）を０．５、１及び３ｍｇ／ｋｇの抗ＦＧＦＲ１ｃ ｍＡｂ Ｒ１ＭＡｂ１の腹腔内投与（ｉ．ｐ．）で前処置する。各処置群（ｎ＝４マウス／群）を、試験化合物での処置後５つの時点（１／４、１／２、１、２、及び４時間）のうちの１つの時点で、抗ひきつけ効果について検査する。前処置に続いて、各マウスに０．５％塩酸テトラカインの液滴を各眼に適用して与える。マウスを次いで、角膜電極を通して低周波（６Ｈｚ）刺激を３秒間送達することにより刺激する。低周波、長時間の刺激は、最初に３２ｍＡ強度で送達する。動物を手で拘束し、刺激後すぐに解放し、けいれん活動の存在または不在について観察する。典型的に、６Ｈｚ刺激は、最小の間代性期、続いて感覚毛のぴくぴくした動き及びＳｔｒａｕｂ挙尾を含む類型的な自動性挙動を特徴とする、けいれんをもたらす。発明者らは、多くの動物がかかる挙動を呈しなかったことを観察し、それらは保護されたとみなされる。
実施例３．抗ＦＧＦＲ１ｃアゴニスト抗体は、角膜キンドリングモデルにおいてけいれんを阻害する。
角膜キンドリングモデルを使用して、抗ＦＧＦＲ１ｃアゴニスト抗体のけいれんに対する効果を試験した（このモデルについては、Ｒｏｗｌｅｙ，Ｎ．Ｍ．ａｎｄ Ｈ．Ｓ．Ｗｈｉｔｅ，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｒｎｅａｌ ｋｉｎｄｌｅｄ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐａｒｔｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ｓｅｉｚｕｒｅ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｍｏｄｅｌｓ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ，２０１０．９２（２−３）：ｐ．１６３−９、Ｍａｔａｇｎｅ，Ａ．ａｎｄ Ｈ．Ｋｌｉｔｇａａｒｄ，Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｎｅａｌｌｙ ｋｉｎｄｌｅｄ ｍｉｃｅ：ａ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｐａｒｔｉａｌ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ ｍａｎ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ，１９９８．３１（１）：ｐ．５９−７１に記載される）。成体オスＣＦ１マウス（１群あたりｎ＝８、１８〜２５ｇ）を ５回の連続的な二次性全般発作の基準までキンドリングを形成した（ｋｉｎｄｌｅｄ）（Ｒａｃｉｎｅ，Ｒ．Ｊ．，Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｉｚｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ＩＩ．Ｍｏｔｏｒ ｓｅｉｚｕｒｅ．Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，１９７２．３２：ｐ．２８１−２９４に記載されるステージ４または５）。１日２回、０．５％塩酸テトラカイン溶液を各眼に適用し、角膜電極（３ｍＡ、６０Ｈｚ、３秒間）を通して視神経を刺激した。１日２回の角膜刺激を受けた後、ＣＦ１マウスは典型的に、およそ１０〜１４日目で初回のステージ５けいれんに達した。マウスが、発明者らが「キンドリングが完成した」とみなした５回の連続的なステージ５けいれんの基準に達するまで、１日２回の刺激を各マウスに対して継続した。群内のすべての他のマウスのキンドリングが完成されるまで、キンドリングが完成したマウスを次いで１日おきから２〜３日おきに刺激した。
最後の刺激を与えた５日後、マウスに１、３または１０ｍｇ／ｋｇの抗ＦＧＦＲ１ ｍＡｂ（それぞれ群１、群２及び群３）の単回ＩＰ注射を与えた。各郡のマウスを次いで、薬物注射の４８時間及び９６時間後に角膜刺激した。マウスを次いでけいれん保護について０〜５で分類した（完全な保護が０、保護なしが５、及び部分的保護として０から５の間）。けいれん保護についての分析は、この薬物の薬物動態に及ぼす抗薬物抗体の影響がマウスにおいて未知であり、この７日間が典型的に抗薬物抗体形成の発生前であるため、単回注射の７日後に制限した。
注射の４８時間後、群１は、けいれんに対して何の保護も示さず、群２は、３／８のマウスにおいて部分的な保護（ラシーヌスコア（ｒａｃｉｎｅ ｓｃｏｒｅ）＝４）を示し、群３は、１／８のマウスにおいて完全な保護（ラシーヌスコア＝０）及び３／８のマウスにおいて部分的な保護（ラシーヌスコア＝４）を示した。注射の９６時間後、群１は、１／８のマウスにおいて完全な保護を示し、群２は、１／８のマウスにおいて完全な保護及び２／８のマウスにおいて部分的な保護を示し、群３は、２／８のマウスにおいて完全な保護を示した。これらの結果は、この実施例で使用した抗ＦＧＦＲ１ｃアゴニスト抗体などのＦＧＦ２１受容体活性化因子での治療が、このモデルにおいてけいれんからの用量依存的な保護を提供することを示す。
前述の発明は明確な理解のために例証及び例によって多少詳しく説明されているが、これらの説明及び例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書で引用されるすべての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。

Claims (34)

  1. てんかんの治療用の医薬品の製造におけるＦＧＦ２１受容体活性化因子の使用。
  2. 前記ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、ＦＧＦ２１、抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体、抗ＫＬＢ抗体、及び二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
  3. 前記ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、ＦＧＦ２１である、請求項２に記載の使用。
  4. ＦＧＦ２１は、異種分子に複合されている、請求項３に記載の使用。
  5. 前記異種分子は、ＰＥＧである、請求項４に記載の使用。
  6. 前記異種分子は、ポリペプチドである、請求項４に記載の使用。
  7. 前記ポリペプチドは、抗体Ｆｃである、請求項６に記載の使用。
  8. 前記抗体はＩｇＧ１である、請求項７に記載の使用。
  9. 前記ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体である、請求項２に記載の使用。
  10. 前記抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体は、ＫＬＨＡＶＰＡＡＫＴＶＫＦＫＣＰ（配列番号３）及びＦＫＰＤＨＲＩＧＧＹＫＶＲＹ（配列番号４）からなる群から選択されるペプチドに結合する、請求項９に記載の使用。
  11. 前記ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、抗ＫＬＢ抗体である、請求項２に記載の使用。
  12. 前記抗ＫＬＢ抗体は、前記抗ＫＬＢ抗体は、１６Ｈ７及びｈ５ｈ２３からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
  13. 前記ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体である、請求項２に記載の使用。
  14. 前記二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体は、アミノ酸配列ＳＳＰＴＲＬＡＶＩＰＷＧＶＲＫＬＬＲＷＶＲＲＮＹＧＤＭＤＩＹＩＴＡＳ（配列番号５）からなるＫＬＢの断片内のＫＬＢエピトープに結合する、請求項１３に記載の使用。
  15. 前記二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体は、ＹＷ１８２．５ ＹＧＤＹからのアミノ酸配列を含む抗ＦＧＦＲ１ｃアーム及び抗８Ｃ５．Ｋ４．Ｍ４Ｌ．Ｈ３．ＫＮＶからのアミノ酸配列を含む抗ＫＬＢアームを含む、請求項１４に記載の使用。
  16. 前記医薬品は、皮下投与される、請求項１に記載の使用。
  17. 前記医薬品は、レベチラセタム（「ＫＥＰＰＲＡ（商標）」）、レベチラセタム持続放出（ＸＲ）（「ＫＥＰＰＲＡ ＸＲ（商標）」）、ラモトリギン（「ＬＡＭＩＣＴＡＬ（商標）」）、ラモトリギンＸＲ（「ＬＡＭＩＣＴＡＬ ＸＲ（商標）」）、オキシカルバゼピン（ｏｘｙｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）（「ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ（登録商標）」）、カルバマゼピン（「ＴＥＧＲＥＴＯＬ（登録商標）」）、ラコサミド（「ＶＩＭＰＡＴ（登録商標）」）、バルプロ酸（「ＶＰＡ」）、及びペランパネル（「ＦＹＣＯＭＰＡ（登録商標）」）からなる群から選択される１つ以上の追加の治療薬との併用投与のためのものである、請求項１に記載の使用。
  18. 個体におけるてんかんの治療方法であって、前記個体に有効量のＦＧＦ２１受容体活性化因子を投与することを含む、前記方法。
  19. 前記ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、ＦＧＦ２１、抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体、抗ＫＬＢ抗体、及び二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、ＦＧＦ２１である、請求項１９に記載の方法。
  21. ＦＧＦ２１は、異種分子に複合されている、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記異種分子は、ＰＥＧである、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記異種分子は、ポリペプチドである、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記ポリペプチドは、抗体Ｆｃである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記抗体はＩｇＧ１である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体である、請求項１９に記載の方法。
  27. 前記抗ＦＧＦＲ１ｃ抗体は、ＫＬＨＡＶＰＡＡＫＴＶＫＦＫＣＰ（配列番号３）及びＦＫＰＤＨＲＩＧＧＹＫＶＲＹ（配列番号４）からなる群から選択されるペプチドに結合する、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、抗ＫＬＢ抗体である、請求項１９に記載の方法。
  29. 前記抗ＫＬＢ抗体は、１６Ｈ７及びｈ５ｈ２３からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体である、請求項１９に記載の方法。
  31. 前記二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体は、アミノ酸配列ＳＳＰＴＲＬＡＶＩＰＷＧＶＲＫＬＬＲＷＶＲＲＮＹＧＤＭＤＩＹＩＴＡＳ（配列番号５）からなるＫＬＢの断片内のＫＬＢエピトープに結合する、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記二重特異性抗ＦＧＦＲ１ｃ／ＫＬＢ抗体は、ＹＷ１８２．５ ＹＧＤＹからのアミノ酸配列を含む抗ＦＧＦＲ１ｃアーム及び抗８Ｃ５．Ｋ４．Ｍ４Ｌ．Ｈ３．ＫＮＶからのアミノ酸配列を含む抗ＫＬＢアームを含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記ＦＧＦ２１受容体活性化因子は、皮下投与される、請求項１８に記載の方法。
  34. レベチラセタム（「ＫＥＰＰＲＡ（商標）」）、レベチラセタム持続放出（ＸＲ）（「ＫＥＰＰＲＡ ＸＲ（商標）」）、ラモトリギン（「ＬＡＭＩＣＴＡＬ（商標）」）、ラモトリギンＸＲ（「ＬＡＭＩＣＴＡＬ ＸＲ（商標）」）、オキシカルバゼピン（ｏｘｙｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）（「ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ（登録商標）」）、カルバマゼピン（「ＴＥＧＲＥＴＯＬ（登録商標）」）、ラコサミド（「ＶＩＭＰＡＴ（登録商標）」）、バルプロ酸（「ＶＰＡ」）、及びペランパネル（「ＦＹＣＯＭＰＡ（登録商標）」）からなる群から選択される１つ以上の追加の治療薬の前記投与をさらに含む、請求項１８に記載の使用。
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