CN117769435A - 通过施用抗cd127剂治疗cd127阳性癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于免疫治疗领域。本发明提供了抗CD127剂(特别是抗CD127抗体或相关化合物)用于治疗和/或预防癌症的新临床应用。本发明涉及通过向患者施用治疗剂量的抗CD127剂来治疗患有CD127阳性癌症(特别是CD127阳性白血病或CD127阳性实体瘤)的患者的方法，该抗CD127剂具有增强靶向CD127阳性癌细胞的巨噬细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性的能力，该抗CD127剂不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。

Description

通过施用抗CD127剂治疗CD127阳性癌症的方法
技术领域
本发明涉及免疫治疗领域。本发明提供了抗CD127剂、特别是抗CD127抗体或相关化合物用于治疗和/或预防癌症的新临床应用。
本发明涉及用于治疗患有CD127阳性癌症的患者的抗CD127剂，以及通过向患者施用治疗剂量的抗CD127剂治疗患有CD127阳性癌症(特别是CD127阳性白血病或CD127阳性实体瘤)的患者的方法，所述抗CD127剂具有针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别是具有通过巨噬细胞针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性；所述抗CD127剂不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。
本发明还涉及抗CD127剂(特别是抗CD127抗体或其抗原结合片段或抗原结合抗体模拟物)，其作为药物用于治疗患有CD127阳性癌症的患者，特别是通过增强对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用来治疗患有CD127阳性癌症的患者，更特别是通过增强巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用来治疗患有CD127阳性癌症的患者；其中，所述抗CD127剂具有针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别是具有通过巨噬细胞针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性；所述抗CD127剂不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。
本发明还涉及通过向有需要的患者施用治疗量的CD127剂来促进对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的吞噬作用的方法，特别是通过向有需要的患者施用治疗量的CD127剂来促进巨噬细胞对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的吞噬作用的方法，所述抗CD127剂具有针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别是具有通过巨噬细胞针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性；所述抗CD127剂不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。
本发明还提供了抗CD127剂，该抗CD127剂具有针对CD127阳性细胞(特别是肿瘤细胞)的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别是具有通过巨噬细胞针对CD127阳性细胞(特别是肿瘤细胞)的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性；所述抗CD127剂不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)；所述抗CD127剂用于治疗具有CD127阳性肿瘤细胞的患者，特别是患有CD127阳性白血病或具有CD127阳性实体瘤细胞的患者，更特别是患有CD127阳性急性淋巴细胞白血病的患者。
本发明还涉及用于治疗患有CD127阳性癌症的患者的抗CD127剂，以及通过向患者施用治疗剂量的抗CD127剂来治疗患有CD127阳性癌症(特别是CD127阳性白血病)的患者的方法，所述抗CD127剂具有针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别是具有通过巨噬细胞针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性；优选地，所述抗CD127剂不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。
本发明还提供了抗CD127剂，所述抗CD127剂增强靶向CD127阳性癌细胞的巨噬细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，所述抗CD127剂用于治疗具有CD127阳性肿瘤细胞的患者，特别是患有CD127阳性白血病或具有CD127阳性实体瘤细胞的患者，更特别是患有CD127阳性急性淋巴细胞白血病的患者；优选地，其中，所述抗CD127剂不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。
本发明还涉及抗CD127剂，其作为药物用于促进患者的对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的吞噬作用，特别是患者的巨噬细胞对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的吞噬作用；所述抗CD127剂具有针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别是具有通过巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性；所述抗CD127剂不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。
本发明还涉及抗CD127剂在制备药物中的应用，所述药物用于促进患者的对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的吞噬作用，特别是患者的巨噬细胞对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的吞噬作用；所述抗CD127剂具有针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别是具有通过巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性；所述抗CD127剂不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。
背景技术
本发明首次提供了抗CD127剂通过抗体依赖性细胞吞噬机制来增强对CD127+肿瘤细胞的吞噬作用的应用。如本发明的实施例所示，患有CD127+癌症的患者倾向于对使用本说明书中公开的抗CD127剂的治疗产生积极反应，所述CD127+癌症包括不同类型的癌症，例如白血病(例如急性淋巴细胞白血病)，但也包括实体癌(例如间皮瘤)。虽然现有技术中已知几种抗CD127抗体通过抗体抑制T细胞中IL-7R信号通路的能力来治疗自身免疫性疾病，但本文提供了基于抗CD127剂增强对肿瘤细胞的吞噬作用的能力的新临床应用。本发明不依赖于现有技术中描述的抗CD127剂对T细胞的作用，而是依赖于抗CD127剂对其他细胞的作用，从而允许靶向其他疾病和细胞群(特别是IL-7R信号通路功能障碍的肿瘤；临床上经常遇到的情况)。
癌症是全球主要的健康问题，每年导致约950万人死亡，而一年内超过2000万人患上癌症(世界卫生组织《世界癌症报告》，2018年)。已表明若干种恶性细胞展示出CD127表达。例如，Sezary皮肤淋巴瘤(其中60％)或儿童急性淋巴细胞白血病(其中约15％的儿童出现功能获得性CD127突变)就是这种情况，导致这些肿瘤部分依赖IL-7(Shochat等，2011)。急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种血细胞淋巴系癌症，其特征是出现大量未成熟淋巴细胞。ALL进展迅速，如果不进行治疗，通常在数周或数月内致命。潜在的机制涉及导致快速细胞分裂的多种基因突变。骨髓中过多的未成熟淋巴细胞干扰新的红细胞、白细胞和血小板的产生。
通常，ALL首先采用化疗(地塞米松(dexamethasone)、长春新碱(vincristine)和PEG-天冬酰胺酶，Malard和Mohty，The Lancet 2020)进行治疗，然后进行数年的进一步化疗。化疗治疗经常引起多种副作用，包括但不限于疲劳、脱发、容易瘀伤和出血、感染、贫血(红细胞计数低)、恶心和呕吐。另外的和/或不同的ALL治疗可以包括鞘内化疗或放射治疗。如果疾病在标准治疗后复发，可以使用干细胞移植。
尽管有许多现有的治疗方法，但仍然需要改进的治疗癌症的方法。基于抗体技术的新疗法(例如嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)免疫疗法和单克隆抗体应用)正得到使用和进一步的研究。事实上，目前正在开发几种涉及施用CAR-T细胞、抗CD3和抗CD19双特异性抗体的策略来治疗患有ALL的患者。然而，这些策略存在缺点，其中可以列举出的缺点是这些疗法的成本以及主要的与施用的化合物相关的毒性。由于靶标CD19标志物在所有B谱系亚群中普遍表达，这些策略可能导致在ALL治疗期间宿主内的附带损害。因此，需要新的ALL疗法，其没有与现有技术的疗法相同的缺点。
CD127是异二聚体IL-7受体的一部分，所述异二聚体IL-7受体由CD127和与其他细胞因子受体(IL-2R、IL-4R、IL-9R、IL-15R和IL-21R)共有的共同γ链组成。CD127在胸腺细胞、T细胞祖细胞和B细胞祖细胞、成熟T细胞、单核细胞以及一些其他淋巴细胞和骨髓细胞上表达。研究表明IL-7R在成熟T细胞的增殖和分化中发挥重要作用。此外，CD127与共同γ链的二聚化诱导的信号传导在T细胞发育和T细胞记忆维持中发挥关键作用。CD127的表达通常与CD4外周T细胞和CD8外周T细胞的中枢和效应记忆功能相关。
本发明人已识别到抗CD127剂可用于治疗CD127阳性癌症，特别是治疗CD127阳性ALL以及特别是治疗CD127阳性间皮瘤，所述抗CD127剂具有针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别是具有通过巨噬细胞针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性；所述抗CD127剂不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。通过施用所定义的抗CD127剂，发明人观察到宿主的免疫细胞对癌细胞的吞噬作用增加。因此，向有需要的患者施用抗CD127剂导致对表达CD127的癌细胞的吞噬作用，所述抗CD127剂具有针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性(特别是具有通过巨噬细胞针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性)、不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)(特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC))。
发明内容
本发明人首次证明，本文定义的抗CD127剂增强对肿瘤细胞的吞噬作用，同时保留健康淋巴细胞，提高临床前白血病小鼠模型的存活率，所述抗CD127剂具有增加靶向CD127阳性癌细胞的巨噬细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性的能力，但不具有针对CD127阳性细胞(特别是针对免疫细胞，更特别是针对T细胞)的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。更特别地，施用本文定义的抗CD127剂增加对CD127+细胞(特别是ALL肿瘤细胞、更特别是T细胞ALL肿瘤细胞和/或B细胞ALL肿瘤细胞和/或恶性间皮瘤细胞)的吞噬作用。更特别地，发明人阐明，具有IgG4免疫球蛋白结构域的抗CD127抗体具有增加对CD127阳性肿瘤细胞的ADCP的能力，而对正常细胞(特别是正常T细胞)的ADCP没有受到显著影响(与对肿瘤细胞的吞噬作用的增加相比)。
抗体通过包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)的多种机制杀伤靶肿瘤细胞。在抗体依赖的细胞的细胞毒性(ADCC)中，免疫效应细胞表面的Fcγ受体(FcγR或FCGR)与抗体的Fc区结合，从而特异性地与靶细胞结合。能够介导ADCC的细胞为非特异性细胞毒细胞。相比之下，抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)依赖吞噬细胞吞噬靶细胞。ADCP是受到高度调控的过程，其中抗体通过将其Fc结构域与吞噬细胞上的特定Fcγ受体连接来消除结合靶标和启动吞噬作用。与ADCC不同，ADCP可以由单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞通过FcγRIIa(CD32a)、FcγRI(CD64)和FcγRIIIa(CD16)介导，其中，巨噬细胞上的FcγRIIa(CD32a)代表主要途径。这三种受体能够与抗体的Fc部分相互作用，从而与抗体结合，由此诱导ADCC和/或ADCP。
已知抗CD127剂(特别是抗CD127抗体，更特别是抗CD127拮抗剂抗体或相关化合物)可通过直接与宿主免疫系统的细胞相互作用(通过所述抗CD127抗体抑制T细胞中IL-7R信号通路的能力)而用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病。特别地，已知这些抗CD127剂可通过抑制抗原参与的记忆T细胞的存活而不影响人静止T细胞而用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病(Belarif等，Nature Communications 2018)。据报道，抗CD127剂由于能够抑制IL-7R信号通路从而具有针对T-ALL的临床前活性(Akkapeddi，Leukemia，2018)。然而，在先前基于抗CD127单克隆抗体(GSK2618960和PF-06342674/RN168)具有抑制IL-7R信号通路的能力而使用它们靶向IL-7R来治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病(糖尿病和干燥综合征)的尝试中，临床开发因对健康淋巴细胞的有害影响而停止和/或复杂化(Ellis,J.等，Br.J.Clin.Pharmacol.(2019)，Herold,K.C.等，JCI Insight(2019)和Williams,J.H.等，AAPS J.(2020))。
然而，尚不知晓或尚未暗示使用抗CD127剂通过增强和/或诱导宿主的免疫细胞(特别是巨噬细胞)对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用来治疗CD127阳性癌症，所述抗CD127剂具有ADCP能力但不具有针对CD127阳性细胞(特别是健康淋巴细胞)的ADCC能力。此外，令人感兴趣地观察到，与目前正在开发的针对CD19阳性细胞并导致健康B淋巴细胞清除的疗法(例如博纳吐单抗(blinatumomab))相比，施用如上文所定义的抗CD127剂(即，具有ADCP能力但没有针对CD127阳性细胞(特别是针对健康淋巴细胞)的ADCC能力)治疗CD127阳性癌症的相关副作用是有限的。特别地，发明人首次阐明，抗CD127抗体自身能够增强或启动宿主免疫细胞对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用，同时保留健康的CD127+淋巴细胞。事实上，ADCP+/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6不会导致健康志愿者的淋巴细胞清除(NCT03980080)。
首次阐明，抗CD127抗体(特别是抗CD127-IgG4抗体)自身能够通过ADCP机制增强对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用，而不需要其他治疗剂。
综上所述，使用抗CD127剂(其具有针对CD127阳性肿瘤细胞的ADCP能力但不具有针对CD127+细胞(包括免疫细胞)的ADCC能力)或包括施用此类药剂的方法来治疗具有CD127阳性肿瘤细胞的患者的本发明具有如下优势：
-没有针对用此类药剂治疗的患者的免疫细胞的细胞毒性，特别是不减少患者的巨噬细胞和/或健康淋巴细胞的数量；
-可以针对IL-7R信号通路功能障碍(例如，与健康细胞相比，IL-7R信号通路不能被增强、沉默、激活或抑制)的肿瘤患者，这是临床上经常遇到的情况(Zenatti PP等，Nat.Genet.2011；Shochat C等，J.Exp.Med.2011；Roberts KG等，Cancer Cell.2012；Geron等，Nature Communication 2022)。
-提高了存活率和存活时间。
用具有针对CD127阳性肿瘤细胞的ADCP能力但没有ADCC能力的抗CD127剂治疗肿瘤细胞表达CD127的癌症(特别是白血病，更特别是ALL)患者不是显而易见的。特别地，向细胞对IL-7R-信号通路阻断有抗性(因为该通路被组成型激活或不能被激活)的肿瘤患者施用抗CD127剂(例如，现有技术中用于抑制由IL-7诱导的IL-7R信号通路的药剂)不是显而易见的。其对应于许多临床情况(Zenatti PP等，Nat.Genet.2011；Shochat C等，J.Exp.Med.2011；Roberts KG等，Cancer Cell.2012；Geron等，NatureCommunication2022)。例如，具有IL-7R信号通路组成型激活的IL7R突变ALL在T-ALL中非常普遍。本发明的抗CD127剂的特性(即它们的ADCP能力和缺乏针对CD127+细胞的ADCC能力)允许通过增强对肿瘤细胞的吞噬作用来治疗此类患者，而与它们对IL-7R信号通路的活性无关。
发明人令人惊讶地观察到，针对CD127阳性细胞(包括免疫细胞和肿瘤细胞)具有ADCP能力但不具有ADCC能力的抗CD127剂，如本发明工作实施例中提到的N13B2-hVL6的抗体，具有针对抗白血病和实体瘤的抗肿瘤活性。N13B2-hVL6是一种针对CD127的拮抗剂单克隆抗体(Belarif等，Nature Communications 2018)，因此假定介导其抗白血病作用主要是因为其能够有效阻断IL-7/IL-7R通路介导的促存活和促增殖信号级联。令人惊讶的是，发明人发现N13B2-hVL6的抗肿瘤(包括抗白血病和实体瘤)作用始终是由其诱导ADCP的能力介导的，这是一种尚未报道的抗IL-7R抗体用于治疗癌症(包括ALL)的机制。由于这种稳健的ADCP诱导作用，具有CD127表达(特别是高CD127表达)的癌症(包括白血病)，无论其对IL-7R通路的功能依赖性如何，预期都会对使用如上文定义的抗CD127剂的治疗产生积极反应，从而为在肿瘤细胞表面充分表达CD127的任何患者开启了治疗机会，特别是当这些肿瘤细胞与白血病(更特别是与ALL)相关时。重要的是，这包括通路组成型激活的IL-7R突变的ALL，这在T-ALL中非常普遍，例如DND41细胞系。之前预测对于N13B2-hVL6靶向IL-7R是难治性的，因为组成型激活突变的IL7R不能被此类抗体拮抗。
此外，发明人令人惊讶地发现，缺乏ADCC能力的抗CD127剂具有强ADCP能力，并且对CD127阳性肿瘤细胞有效。ADCC和ADCP均依赖于与FcγR的结合。例如，N13B2-hVL6是一种IgG4抗体，其与大多数IgG4抗体一样缺乏ADCC能力，因为IgG4形式对除FcγRI之外的所有FC受体都具有弱亲和力，因此是Fc介导的效应物功能的不良诱导剂(Yu等，Journal ofHematology&Oncology，Tay等，Front Immunol 2019)。预期缺乏ADCC能力的抗体无法诱导其他Fc介导的效应物功能(例如ADCP)，因为所有Fc介导的效应物机制均依赖于抗体的Fc部分与Fcγ受体的结合。因此，提供具有诱导高水平ADCP而不诱导高水平ADCC的能力的抗CD127剂是非常出乎意料的。
发明人还非常惊讶地发现抗CD127 IgG4抗体(例如N13B2-hVL6)具有诱导ADCP的能力。IgG4抗体通常缺乏Fc介导的效应物功能(例如ADCP)。IgG4形式的抗体对除FcγRI之外的所有FC受体都具有弱亲和力，因此是Fc介导的效应物功能的不良诱导剂(Yu等，Journal of Hematology&Oncology，Tay等，Front Immunol 2019)。说明性地，目前批准的所有抗PD-1抗体均为IgG4形式，以避免Fc介导的PD1+CD8+T淋巴细胞的消除。相反地，针对由肿瘤微环境(TME)中的免疫抑制性Treg细胞表达的CTLA-4的抗体(例如易普利姆玛(Ipilimumab))在临床中以IgG1形式使用，通过ADCC/ADCP机制促进Tregs的消除(Du等，Cell Res 2018)。令人惊讶的是，尽管N13B2-hVL6是IgG4抗体，但发明人发现它能够诱导可以优于参考促吞噬抗CD47抗体的强水平ADCP(例如在高CD127白血病细胞系(例如REH)中)。同样出乎意料的是，在所有测试的白血病细胞系中，与所有其他IgG1形式的抗CD127抗体(1A11、HAL和Effi3-VH3VL3)相比，N13B2-hVL6显示出优异的ADCP能力。
此外，发明人还表明，与在癌症(特别是白血病，更特别是T细胞和B细胞白血病)治疗中通常施用的其他治疗性化合物相比，用于本发明的方法的或用于本发明的应用的抗CD127剂对针对正常T细胞的ADCP能力没有影响或没有显著影响。因此，根据本发明的方法使用抗CD127剂导致对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用增加，同时不清除宿主的正常T细胞群，从而减少通常与多种抗体相关的癌症治疗相关的副作用。具体地，发明人首次表明，向健康人施用本文定义的抗CD127剂不会导致淋巴细胞清除。此外，在这些健康志愿者中没有观察到不良作用，这与在接受目前施用的会引起严重不良作用的药物(例如抗CD3抗CD19双特异性药物)的人中观察到的(参见Condo-Royo等，Drugs Context 2020)相反。
一方面，本发明涉及抗CD127剂(特别是抗CD127抗体或其抗原结合片段或抗原结合抗体模拟物)，所述抗CD127剂(特别是抗CD127抗体或其抗原结合片段或抗原结合抗体模拟物)作为药物用于治疗患有CD127阳性癌症的患者，特别是通过增强对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用来治疗患有CD127阳性癌症的患者，更特别是通过增强巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用来治疗患有CD127阳性癌症的患者；其中，所述抗CD127剂具有针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别是具有通过巨噬细胞针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性；所述抗CD127剂不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。
另一方面，本发明涉及抗CD127剂，其用于治疗患者，特别是通过对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用来治疗患者，特别是具有通过巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用来治疗患者；所述患者患有CD127阳性癌症，特别是CD127阳性白血病或CD127阳性实体癌，更特别是CD127阳性ALL，进一步更特别是CD127阳性T细胞ALL或B细胞ALL。
另一方面，本发明涉及通过增加对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用(特别是通过患者的巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用)来治疗患有CD127阳性癌症(特别是CD127阳性白血病或CD127阳性实体癌，更特别是CD127阳性T细胞ALL或B细胞ALL)的患者的方法。
本发明还涉及抗CD127剂在制备用于通过增强对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用治疗癌症(特别是白血病或实体癌)的药物中的应用。
在一些实施方式中，将治疗有效量的用于本发明的方法的或用于本发明的应用的抗CD127剂施用于患有癌症的受试者。
本发明还涉及抗CD127剂，该CD127剂具有(即与阴性对照相比增加，阴性对照可以是同种型对照(例如MOTA-hIgG4))靶向CD127阳性癌细胞的巨噬细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别地，其中所述活性通过巨噬细胞实现或涉及巨噬细胞，该CD127剂用于治疗患有CD127阳性癌症的患者，特别是患有CD127阳性白血病(更特别是患有CD127阳性ALL)的患者或特别是患有CD127阳性实体瘤(更特别是患有CD127阳性恶性间皮瘤)的患者。
本发明还涉及抗CD127抗体或其抗原结合片段，该抗CD127抗体或其抗原结合片段具有(即与阴性对照相比增加)靶向CD127阳性癌细胞的巨噬细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别地，其中所述活性通过巨噬细胞实现或涉及巨噬细胞，该抗CD127抗体或其抗原结合片段用于治疗患有ALL的患者，所述ALL选自如下：CD127过表达的ALL(过表达的ALL可以通过比较ALL细胞中的CD127表达与健康骨髓中的CD127表达来确定)；CD127和/或JAK-STAT通路突变的ALL(与健康细胞相反)，其包括BCR-ABL1样ALL以及具有以下细胞遗传学特征的B细胞前体ALL：t(1；19)、t(12；21)、MLL重排、超二倍体核型、4-三体和10-三体。在一个特定实施方式中，本发明涉及抗CD127抗体或其抗原结合片段，该抗CD127抗体或其抗原结合片段具有(即与阴性对照相比增加的)对靶向CD127阳性癌细胞的巨噬细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别地，其中所述活性通过巨噬细胞实现或涉及巨噬细胞，该抗CD127抗体或其抗原结合片段用于治疗选自如下的ALL：CD127野生型T-ALL(HPB-ALL细胞系)、CD127突变的T-ALL(DND41细胞系)、t(1；19)B-ALL(697细胞系)、t(12；21)B-ALL(REH细胞系)和t(5；12)B-ALL(NALM6细胞系)。
另一方面，本发明涉及适合施用于哺乳动物宿主(特别是人类宿主)的药物组合物，其包含本文定义的抗CD127剂和药物载体。
特别地，本发明涉及用于治疗患有CD127阳性癌症的患者(特别是人类患者)的药物组合物，该组合物包含抗CD127剂和和药物载体，所述抗CD127剂增加对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用并增加(与阴性对照相比)靶向CD127阳性癌细胞的巨噬细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性。
本发明还涉及用于治疗患有CD127阳性癌症(特别是白血病(更特别是ALL)，特别是实体瘤(更特别是恶性间皮瘤))的患者的治疗剂的组合，所述组合包含抗CD127剂，该抗CD127剂增加对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用并具有(即与阴性对照相比增加)靶向CD127阳性癌细胞的巨噬细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，该组合还至少包含第二(即不同的)治疗剂。
在一个特定的实施方式中，本发明涉及本文定义的抗CD127剂通过增强对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用(特别是巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用)在患有癌症(特别是选自本文指定的癌症的癌症)的患者中清除CD127阳性肿瘤细胞(特别是CD127阳性T-或B-ALL细胞或CD127阳性间皮瘤细胞)亚群的应用。
本发明还涉及抗CD127剂，所述抗CD127剂用作药物用于促进(增强和/或诱导)患者(特别是通过巨噬细胞)对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的吞噬作用，所述抗CD127剂具有针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别是具有通过巨噬细胞针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性；所述抗CD127剂不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。
本发明还涉及抗CD127剂在制备药物中的应用，所述药物用于促进(增强和/或诱导)患者(特别是通过巨噬细胞)对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的吞噬作用，所述抗CD127剂具有针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)，特别是具有通过巨噬细胞针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，所述抗CD127剂不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。
具体实施方式
定义
如本文所用，“抗体”包括多克隆、单克隆、重组、嵌合、人源化、双特异性、多特异性和修饰的抗体，以及它们的单价和二价抗原结合片段。此外，“抗体”包括合成抗体、单链抗体，以及它们的片段。抗体可以是人或非人抗体。非人抗体可以通过重组方法人源化以降低其在人体中的免疫原性。更特别地，术语“抗体”指单克隆抗体或重组单克隆抗体或它们的抗原结合片段。
如本文所用，“单克隆抗体”意指抗体分子的制剂，其中，抗体共有共同的重链氨基酸序列和共同的轻链氨基酸序列，不同于包含不同氨基酸序列的抗体的混合物的“多克隆”抗体制剂。单克隆抗体可以通过几种已知技术(例如噬菌体、细菌、酵母或核糖体展示)以及通过以来源于杂交瘤的抗体为例的经典方法产生。因此，术语“单克隆”用于指来源于一个核酸克隆的所有抗体。
如本文所用，“抗体的抗原结合片段”意指抗体的一部分，即，对应于本发明的抗体的结构的一部分的分子，其可以以其天然形式表现出对CD127的抗原结合能力；与相应的四链抗体的抗原结合特异性相比，此类片段尤其表现出对所述抗原相同或基本相同的抗原结合特异性。有利地，抗原结合片段具有与相应的4链抗体相似的结合亲和力。然而，相对于相应的4链抗体具有降低的抗原结合亲和力的抗原结合片段也涵盖在本发明内。抗原结合能力可以通过测量抗体与靶片段之间的亲和力来确定。这些抗原结合片段也可以被称为抗体的“功能片段”。出于本发明的具体实施方式的说明性目的，含有包含抗体的CDR的可变结构域的所述抗体的抗原结合片段包括Fv、dsFv、scFv、Fab、Fab'、F(ab')2。
抗体和抗体的抗原结合片段至少包含轻链可变结构域和重链可变结构域，该轻链可变结构域和重链可变结构域各自包含三个称为CDR(互补决定区)的高变结构域。这些结构域包含抗原(即CD127，特别是人CD127，最特别是人CD127的胞外结构域)的识别位点，从而定义抗原识别特异性。
轻链可变结构域和重链可变结构域(分别为VL和VH)各自具有三个CDR，分别称为VL-CDR1(或LCDR1)、VL-CDR2(或LCDR2)、VL-CDR3(或LCDR3)和VH-CDR1(或HCDR1)、VH-CDR2(或HCDR2)、VH-CDR3(或HCDR3)。
抗体及其抗原结合片段可以包括或来源于任何公知的免疫球蛋白类别，包括但不限于IgA、分泌性IgA、IgE、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员众所周知的，其包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。
抗原结合抗体模拟物是特异性地结合抗原但在结构上与抗体无关的有机化合物。它们通常是摩尔质量约为3至20kDa的人工肽或小蛋白质。核酸和小分子有时也被认为是抗体模拟物，但不包括人工抗体、抗体片段和由这些组成的融合蛋白。相对于抗体的共同优势为更好的溶解度、组织穿透性、对热和酶的稳定性以及相对低的生产成本。抗体模拟物正被开发为治疗剂和诊断剂。抗原结合抗体模拟物也可以选自亲和体(affibody)、affilin、亲和物(affimer)、亲和蛋白(affitin)、DARPins和单体(monobody)。
如本文所用，术语“特异性结合”或“特异性地结合”指用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与CD127(优选人CD127)相互作用并与CD127(优选人CD127)结合的能力，同时它们不结合其他分子(特别是其他蛋白质)或以显著较弱的结合亲和力结合其他分子(特别是其他蛋白质)。结合和结合特异性可以通过SPR(表面等离子共振，例如Biacore)、ELISA或蛋白质印迹分析来测定。在一个特定实施方式中，当结合亲和力为至少约1x 10-6M、1x 10-7M、1x 10-8M、1x 10-9M、1x 10-10M、1x 10-11M、1x10-12M或更高和/或以至少比其对非特异性蛋白质的亲和力高两倍的亲和力与靶标结合时，抗CD127剂结合CD127的能力被认为是特异性的。
如本文所用，术语“CD127”涉及来自哺乳动物物种的CD127，优选人CD127，最优选SEQ ID No.1的人CD127；CD127也称为白介素-7受体亚基α(IL7R-α)，在人类中是由IL7R基因编码的蛋白质。CD127为I型细胞因子受体，是功能性白介素7受体和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)受体的亚基。CD127可以对应于NCBI序列号NP_002176.2下引用的蛋白质。或者，CD127可以对应于具有SEQ ID No.1的氨基酸序列的蛋白质。可能被本发明中使用的抗CD127剂识别并结合的CD127的胞外结构域可以对应于SEQ ID No.2的氨基酸序列。
术语“癌症”和“肿瘤”具有其在本领域中的一般含义，指涉及可能侵入或扩散到身体其他部位的异常细胞生长的疾病组。术语“癌症”还包括原发性癌症和转移性癌症。
如本文所用，“治疗”或“处理”是用于获得有益的或期望的结果(包括临床结果)的方法。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于如下中的一种以上：减轻由疾病引起的一种以上症状，降低疾病的程度，稳定疾病(例如，阻止或延缓疾病的恶化)，阻止或延缓疾病的传播，阻止或延缓疾病的复发，延缓或减缓疾病的进展，改善疾病状态，提供疾病的缓解(部分或全部)，能够减少治疗疾病所需的或用于治疗疾病的一种以上其他药物的施用剂量，提高生活质量，和/或延长生存期，阻止或减轻化疗治疗或ALL新疗法的副作用，例如严重的细胞因子释放综合征和包括施用抗CD3抗CD19双特异性抗体的治疗的神经毒性副作用。
如本文所用，术语“抗体依赖性细胞介导的吞噬作用”或“ADCP”指细胞介导的反应，其中吞噬细胞(特别是巨噬细胞)识别靶细胞上结合的抗体并随后吞噬靶细胞，导致它们在吞噬体内被消化。当抗CD127剂能够诱导严格超过1的吞噬细胞评分时，可以认为它具有针对CD127阳性肿瘤细胞的ADCP能力(特别是通过巨噬细胞针对CD127阳性肿瘤细胞的ADCP能力)。吞噬细胞评分是CTG阳性细胞(巨噬细胞)内CPD/CTG双阳性细胞百分比与相关同种型对照相比的倍数变化，乘以CTG阳性细胞(巨噬细胞)内CPD荧光的几何平均值与相关同种型对照相比的倍数变化。
当与对照实验(例如，在不存在抗CD127剂或存在同种型对照的情况下进行的相同实验)相比，抗CD127剂能够将对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用(特别是通过巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用)增加至少10％、优选至少15％、更优选至少20％，进一步更优选至少30％、最优选至少40％时，可以认为其具有针对CD127阳性肿瘤细胞的ADCP能力(特别是通过巨噬细胞针对CD127阳性肿瘤细胞的ADCP能力)。
如本文所用，术语“抗体依赖性细胞毒性活性”或“ADCC”指一种免疫机制，通过该免疫机制，带有Fc受体的效应细胞可以识别并杀伤表面上表达抗原识别抗体的抗体包被的靶细胞。更特别地，ADCC可以指抗CD127剂(例如抗体)与靶细胞上表达的表位结合以及随后Fc依赖性地募集表达Fc受体的效应免疫细胞(基本上是NK细胞和活化的淋巴细胞)，导致主要通过基于颗粒酶/穿孔素的机制杀死靶细胞。不具有ADCC活性(特别是针对免疫细胞的ADCC活性、特别是针对T细胞的ADCC活性)的抗CD127剂可以归因于能够诱导严格低于500cpm的特定ADCC评分(使用人NK细胞作为效应细胞和放射性铬(Cr51)标记来测量细胞裂解)的药剂(例如抗体)。ADCC测定可通过将51Cr标记的T细胞(靶细胞)与人NK细胞(效应细胞)以10NK：1T细胞的比例共培养来进行。细胞毒性(ADCC)可通过测量在37℃、5％CO2下孵育4小时后共培养物上清液中的每分钟放射性计数(cpm)来评估。
如本文所用，术语IL-7信号通路涉及当IL-7与IL-7R结合时诱导的、触发几种信号通路激活的细胞内分子通路，所述几种信号通路包括Janus激酶(JAK)-1和Janus激酶(JAK)-3、信号转导和转录激活因子5(STAT5)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-k)。当与IL-7R未被刺激(例如不存在IL-7R)的阴性对照相比，PI3-k和/或STAT5和/或ERK的磷酸化增加时，可以认为IL-7信号通路被激活。
用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂
如本文所用，抗CD127剂指选自如下的化合物：结合(特别是特异性结合)CD127(特别是人CD127、特别是SEQ ID No.1的人CD127、特别是(人)CD127的胞外结构域、最特别是SEQ ID No.2的人CD127的胞外结构域)的抗体；抗体的抗原结合片段；抗原结合抗体模拟物；包含抗体、抗体的抗原结合片段或抗原结合抗体模拟物的大分子。用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂还具有增加巨噬细胞针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性的能力，且不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)活性(特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)活性)。在本发明的特定实施方式中，用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂具有增加巨噬细胞针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性的能力，优选地不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)活性(特别是针对免疫细胞抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)活性)。
对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用(特别是巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用)的增加，可以通过比较两个实验中对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用来评估，其中一个实验存在抗CD127剂，另一个实验不存在抗CD127剂。当与对照相比吞噬作用提高至少10％、优选至少15％、更优选至少20％、进一步更优选至少30％、最优选至少40％时，可以认为对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用(特别是巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用)相对于不存在抗CD127剂的相同实验增加。
用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂显示出针对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性(特别是巨噬细胞针对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性)的增加。当存在抗CD127剂的情况下针对CD127阳性细胞的特异性吞噬作用与不存在抗CD127剂或存在同种型对照的情况下对相同CD127阳性细胞的吞噬作用相比优越10％时，可以认为抗体ADCP的增加为阳性。ADCP特性可以在ADCP测定(例如本发明实施例中公开的测试)中评估。更特别地，ADCP测定可以包括如下步骤：将用荧光染料标记的白血病细胞在存在抗CD127剂或不存在抗CD127剂的情况下与用另一种荧光染料标记的吞噬细胞(特别是巨噬细胞)共培养一小时，测量吞噬细胞内白血病细胞的荧光。优选地，ADCP测定在人巨噬细胞的存在下进行。
本发明的抗CD127剂不诱导ADCC(特别是针对免疫细胞的ADCC，更特别是针对T细胞和/或肿瘤细胞的ADCC)。特别地，本发明使用的抗CD127剂的ADCC潜力可以根据上文公开的方法或根据本发明的实施例(更特别是根据本发明的图10B和10C所示的实施例中使用的方法)来评估。
在本发明的特定实施方式中，抗CD127剂为抗体或相关化合物(例如但不限于抗原结合抗体片段和抗原结合抗体模拟物)，其与针对CD127阳性细胞的ADCP不增加和/或ADCC活性(特别是针对免疫细胞的ADCC活性，更特别是针对T细胞的ADCC活性)增加的其他抗体或相关化合物(包括一些能够识别并结合CD127但没有任何增强的对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞介导的吞噬作用能力的抗CD127抗体)相比，具有针对CD127阳性细胞的增强的抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)活性，且不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。
在本发明的一个特定实施方式中，抗CD127剂为抗CD127抗体或其抗原结合片段，其为人源化抗体并包含来源于人抗体的恒定结构域的恒定结构域。
在本发明的一个特定实施方式中，抗CD127剂选自：嵌合抗体、人源化抗体和全人单克隆抗体。
在本发明的一个特定实施方式中，抗CD127剂为抗体的抗CD127抗原结合片段，其与作为抗体的本发明的完整抗CD127剂具有相同的功能，其具有500以下、400以下、300以下、200以下、100以下或50以下个氨基酸，并至少具有结合CD127的能力、诱导ADCP的能力、不具有ADCC活性。特别地，本发明的抗体的抗CD127抗原结合片段的大小是80至200个、特别是100至200个、特别是80至160个、特别是100至160个氨基酸，并至少具有结合CD127的能力。
在本发明的一个特定实施方式中，本发明的抗CD127剂为抗CD127抗体的功能片段。此类抗体的功能等同物包括但不限于结合CD127的分子，条件是这些功能片段具有ADCP能力并且不具有ADCC能力。合适的功能片段可以包括例如完整抗体的截短形式。特别地，功能等同物由在其整个长度上与本说明书中公开的任何抗CD127抗体或其抗原结合片段具有至少80％同一性、更特别的至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、进一步更特别的至少99％同一性的氨基酸序列组成。如本文所用，术语“完整抗体”是指作为本发明的抗CD127剂的抗体，本发明的它们的功能等同物具有相似的功能。本发明的说明中所提及的同一性百分比使用例如Needleman和Wunsch 1970算法基于待比较序列的整体比对(也就是说，基于在其整个长度上的序列比对)来确定。该序列比较可以例如使用needle软件通过采用等于10.0的参数“(空位开放)Gap open”、等于0.5的参数“(空位延伸)GapExtend”和矩阵“BLOSUM 62”来进行。Needle等软件可以在全球范围内以名称“needle”在网站ebi.ac.uk上获得。因此，本发明提供了一种多肽(特别是抗体的功能片段)，所述多肽为CD127拮抗剂，所述多肽具有针对CD127阳性细胞的抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)活性(特别是通过巨噬细胞针对CD127阳性细胞的抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)活性)，不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)(特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC))，所述多肽包含连续氨基酸，所述连续氨基酸具有与抗体N13B2hVL6具有至少80％同一性、更特别的至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、进一步更特别的至少99％同一性的序列，所述抗体N13B2hVL6由SEQ ID No.27的重链和SEQ ID No.28的轻链构成。
在一个特定实施方式中，抗体轻链恒定结构域来源于人κ轻链恒定结构域。
更特别地，抗体重链恒定结构域来源于人IgGl、IgG2、IgG3或IgG4重链恒定区，特别地来源于IgG4重链恒定区。“来源于”意指包括经氨基酸取代的一些点突变(punctualmutation)，例如IgG4(S228P)或IgG1(E333A)(参见Yang和Ambrogelly，Current Opinionin Biotechnology 2014；以及Okasaki等，J Mol Biol 2004)。本领域技术人员熟知的这些突变通常会改变一些亲本链的特性。例如，它们导致比亲本抗体更低的免疫原性或消除Fcγ受体结合或避免单体抗体的二聚化或稳定二聚化，使得抗体更好地用于人类治疗应用。
在本发明的一个特定实施方式中，用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂增强对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)(特别是巨噬细胞对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP))，由此增强宿主中对CD127癌细胞的吞噬作用，抗CD127剂为属于IgG4哺乳动物免疫球蛋白类的抗体或其抗原结合片段，不具有ADCC活性。在本发明的一个更特别的实施方式中，抗CD127剂为抗体或其抗原结合片段，属于IgG4哺乳动物免疫球蛋白类。
在本发明的一个特定实施方式中，抗CD127剂是由IL-7与CD127的结合诱导的IL-7R信号通路的拮抗剂。换句话说，与不存在抗CD127剂的情况下IL-7和CD127之间的结合相比，用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂具有破坏或阻断IL-7和CD127之间的结合的能力。如本文所用，CD127拮抗剂药剂(特别是抗CD127拮抗剂抗体或相关化合物)具有其在本领域中的通常含义，指阻断、抑制或降低IL-7的生物活性的任何天然或合成的化合物。特别地，CD127拮抗剂抑制IL-7和CD127之间的相互作用。特别地，CD127拮抗剂抑制或减少由IL-7诱导的磷脂酰肌醇3-激酶和/或ERK信号通路的激活。在本发明中，在Blitz结合竞争测定中，与存在对照抗体(即，既不特异性结合IL-7也不特异性结合CD127的抗体)的情况下IL-7与CD127的KD值相比，如果抗体(或其抗原结合片段)诱导IL-7与CD127的KD值增加超过1log、优选超过2log、更优选超过3log、最优选超过4log，则可以认为该抗体(或其抗原结合片段)降低、抑制或阻断IL-7与CD127的结合。
在一个特定实施方式中，抗CD127剂不诱导磷脂酰肌醇3-激酶和/或ERK信号通路的激活并且/或不诱导STAT5的磷酸化，特别是不诱导磷脂酰肌醇3-激酶和ERK信号通路的激活并且不诱导STAT5的磷酸化。
在一个特定实施方式中，抗CD127剂不诱导患者的淋巴细胞清除，特别是不导致患者的淋巴细胞清除。淋巴细胞清除相当于患者的淋巴细胞总数减少。与从患者获得的对照样品(例如，在施用抗CD127剂之前从同一患者获得的样品)相比或与本领域技术人员已知的健康人中淋巴细胞的通常数量相比，当抗CD127剂存在时来自患者的生物样品中的淋巴细胞总数不低于至少50％、优选至少40％、更优选至少30％、进一步更优选至少20％，最优选至少10％，则抗CD127剂可以被认为不诱导淋巴细胞清除。可以根据本申请公开的方法(例如通过图11所示的方法)评估淋巴细胞清除。在本发明的一个特定实施方式中，抗CD127剂是抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段，所述抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段包含：
VH链，其至少包含如下氨基酸序列：
·VHCDR1 SEQ ID No.3；
·VHCDR2 SEQ ID No.4；
·VHCDR3 SEQ ID No.5或SEQ ID No.6；
和VL链，其至少包含如下氨基酸序列：
·VLCDR1 SEQ ID No.7或SEQ ID No.8；
·VLCDR2 SEQ ID No.9或SEQ ID No.10；
·VLCDR3 SEQ ID No.11；
所述抗CD127抗体或其抗原结合片段表现出针对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的ADCP活性。在一个实施方式中，当向患者施用时，抗人CD127抗体或其抗原结合片段增强巨噬细胞对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的吞噬作用，且不具有ADCC活性，所述抗人CD127抗体或其抗原结合片段用于治疗癌症患者。所述抗人CD127抗体或抗原结合片段优选为如上文所定义的IL-7与CD127之间的结合的拮抗剂。特别地，所述抗体或其抗原结合片段包含属于IgGl、IgG2、IgG3或IgG4亚类(特别是IgG4亚类)的恒定链。
已根据KABAT编号识别CDR结构域。
在一个特定实施方式中，抗CD127剂为抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段，所述抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段包含：
VH链，其至少包含如下氨基酸序列：
·VHCDR1 SEQ ID No.3；
·VHCDR2 SEQ ID No.4；
·VHCDR3 SEQ ID No.5；
和VL链，其至少包含如下氨基酸序列：
·VLCDR1 SEQ ID No.7；
·VLCDR2 SEQ ID No.9；
·VLCDR3 SEQ ID No.11。
在本发明的一个特定实施方式中，抗CD127剂为抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段，所述抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段包含：
VH链，其至少包含如下氨基酸序列：
·VHCDR1 SEQ ID No.3；
·VHCDR2 SEQ ID No.4；
·VHCDR3 SEQ ID No.6；
和VL链，其至少包含如下氨基酸序列：
·VLCDR1 SEQ ID No.8；
·VLCDR2 SEQ ID No.10；
·VLCDR3 SEQ ID No.11。
在本发明的一个特定方面，抗CD127剂为抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段，所述抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段包含：
重链可变结构域，其包含SEQ ID No.12、SEQ ID No.13、SEQ ID No.14、SEQ IDNo.15或SEQ ID No.22(特别是SEQ ID No.15或SEQ ID No.22)所示的氨基酸序列或由SEQID No.12、SEQ ID No.13、SEQ ID No.14、SEQ ID No.15或SEQ ID No.22(特别是SEQ IDNo.15或SEQ ID No.22)所示的氨基酸序列组成；以及
轻链可变结构域，其包含SEQ ID No.16、SEQ ID No.17、SEQ ID No.18、SEQ IDNo.19、SEQ ID No.23、SEQ ID No.24、SEQ ID No.25或SEQ ID No.26(特别是SEQ ID No.19或SEQ ID No.26)所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.16、SEQ ID No.17、SEQ ID No.18、SEQID No.19、SEQ ID No.23、SEQ ID No.24、SEQ ID No.25或SEQ ID No.26(特别是SEQ IDNo.19或SEQ ID No.26)所示的氨基酸序列组成。
所述抗CD127抗体或其抗原结合片段表现出针对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的ADCP活性，且不具有ADCC活性。在一个实施方式中，当向患者施用时，抗人CD127抗体或抗原结合片段增强巨噬细胞对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的吞噬作用，所述抗人CD127抗体或抗原结合片段用于治疗癌症患者。所述抗人CD127抗体或抗原结合片段优选为如上文所定义的IL-7与CD127之间的结合的拮抗剂。特别地，所述抗体或其抗原结合片段包含属于IgGl、IgG2、IgG3或IgG4亚类(特别是IgG4亚类)的恒定链。
在一个特定实施方式中，重链可变结构域连接至由SEQ ID No:30的序列组成的恒定重链，以构成完整的抗体重链。
在一个特定实施方式中，轻链可变结构域连接至由选自SEQ ID No.31和SEQ IDNo.32的序列(特别是SEQ ID No.31的序列)组成的恒定轻链，以构成完整的抗体轻链。
在一个特定实施方式中，抗CD127剂为抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段，所述抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含SEQ ID No.12所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.12所示的氨基酸序列组成，所述轻链可变结构域包含SEQ ID No.16所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.16所示的氨基酸序列组成。
在一个特定实施方式中，抗CD127剂为抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段，所述抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含SEQ ID No.15所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.15所示的氨基酸序列组成，所述轻链可变结构域包含SEQ ID No.19所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.19所示的氨基酸序列组成。
在一个特定实施方式中，抗CD127剂为抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段，所述抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含SEQ ID No.22所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.22所示的氨基酸序列组成，所述轻链可变结构域包含SEQ ID No.26所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.26所示的氨基酸序列组成。
在本发明的一个特定方面，抗CD127剂为抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段，所述抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段包含：
重链，其包含SEQ ID No.20或SEQ ID No.27所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.20或SEQ ID No.27所示的氨基酸序列组成，以及
轻链，其包含SEQ ID No.21、SEQ ID No.28或SEQ ID No.29所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.21、SEQ ID No.28或SEQ ID No.29所示的氨基酸序列组成。
所述抗CD127抗体或其抗原结合片段表现出针对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的ADCP活性，并且不具有ADCC活性。在一个实施方式中，当抗人CD127抗体或抗原结合片段被施用于患者时增强巨噬细胞对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的吞噬作用，抗人CD127抗体或抗原结合片段用于治疗癌症患者。所述抗人CD127抗体或抗原结合片段优选为如上文所定义的IL-7和CD127之间的结合的拮抗剂。特别地，所述抗体或其抗原结合片段包含属于IgGl、IgG2、IgG3或IgG4亚类(特别是IgG4亚类)的恒定链。
在本发明的一个特定方面，抗CD127剂为抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段，所述抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段包含：
重链，其包含SEQ ID No.27所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.27所示的氨基酸序列组成，以及
轻链，其包含SEQ ID No.28或SEQ ID No.29所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.28或SEQ ID No.29所示的氨基酸序列组成；
特别地，所述抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段包含：
重链，其包含SEQ ID No.27所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.27所示的氨基酸序列组成，以及
轻链，其包含SEQ ID No.28所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.28所示的氨基酸序列组成；
所述抗CD127抗体或其抗原结合片段表现出针对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的ADCP活性，并且不具有ADCC活性。在一个实施方式中，当抗人CD127抗体或抗原结合片段被施用于患者时增强巨噬细胞对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的吞噬作用，所述抗人CD127抗体或抗原结合片段用于治疗癌症患者。所述抗人CD127抗体或抗原结合片段优选为如上文所定义的IL-7和CD127之间的结合的拮抗剂。特别地，所述抗体或其抗原结合片段包含属于IgGl、IgG2、IgG3或IgG4亚类(特别是IgG4亚类)的恒定链。
表1详述了对应于本发明实施例中使用的几种抗CD127剂的氨基酸序列的不同组合。应当注意，该表仅用于说明性目的，本文公开的抗CD127剂不应被认为仅是可根据本发明使用或在根据本发明的方法中使用的抗CD127剂。
表1：本发明实施例中使用的几种抗体的CDR、重链可变结构域和轻链可变结构域 以及全重链和全轻链的序列SEQ ID No.。
在本发明的特定实施方式中，根据本发明使用的或用于本发明的方法的应用的抗CD127剂作为编码根据本发明在本文中定义的抗CD127剂(特别是抗体或其抗原结合片段)的分离的核酸分子或分离的核酸分子群提供。特别地，根据本文提供的任何定义，所述核酸分子或核酸分子群编码本文提供的抗体的轻链可变结构域或轻链，以及本文提供的抗体的重链可变结构域或重链。特别地，分离的核酸分子或分离的核酸分子群编码：
重链可变结构域，其包含SEQ ID No.12、SEQ ID No.13、SEQ ID No.14、SEQ IDNo.15或SEQ ID No.22所示的氨基酸序列(特别是SEQ ID No.15或SEQ ID No.22所示的氨基酸序列)或由SEQ ID No.12、SEQ ID No.13、SEQ ID No.14、SEQ ID No.15或SEQ IDNo.22所示的氨基酸序列(特别是SEQ ID No.15或SEQ ID No.22所示的氨基酸序列)组成；以及
轻链可变结构域，其包含SEQ ID No.16、SEQ ID No.17、SEQ ID No.18、SEQ IDNo.19、SEQ ID No.23、SEQ ID No.24、SEQ ID No.25或SEQ ID No.26所示的氨基酸序列(特别是SEQ ID No.19或SEQ ID No.26所示的氨基酸序列)或由SEQ ID No.16、SEQ ID No.17、SEQ ID No.18、SEQ ID No.19、SEQ ID No.23、SEQ ID No.24、SEQ ID No.25或SEQ IDNo.26所示的氨基酸序列(特别是SEQ ID No.19或SEQ ID No.26所示的氨基酸序列)组成。
更特别地，分离的核酸分子或分离的核酸分子群编码：
重链，其包含SEQ ID No.20或SEQ ID No.27所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.20或SEQ ID No.27所示的氨基酸序列组成，以及
轻链，其包含SEQ ID No.21、SEQ ID No.28或SEQ ID No.29所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.21、SEQ ID No.28或SEQ ID No.29所示的氨基酸序列组成。
在本发明的一个特定实施方式中，根据本发明使用的或用于本发明的方法的应用的抗CD127剂为抗CD127抗体或其抗原结合片段或其抗原结合模拟物，所述抗CD127抗体或其抗原结合片段或其抗原结合模拟物具有以下性质中的至少一种(特别是至少两种、优选至少三种、更优选所有)：a)是IL-7诱导的IL-7R信号通路的拮抗剂(抗CD127剂的拮抗剂能力可以通过测量在存在或不存在该药剂的情况下STAT5的磷酸化来评估，当在存在该药剂的情况下其降低STAT5的磷酸化时，该药剂被认为是IL-7诱导的IL-7R信号通路的拮抗剂)；b)抑制或减少IL-7诱导的磷脂酰肌醇3-激酶和/或ERK信号通路的激活；c)不增加TSLP诱导的树突状细胞的成熟(树突状细胞的成熟可以通过如下来评估：测定用TSLP和所述药剂处理的TSLP受体阳性细胞中细胞表面标志物CD40和/或CD80的表达与单独用TSLP处理的细胞相比的增加)；d)不诱导CD127的内化和/或抑制IL7诱导的CD127内化(CD127-内化指由IL7的存在诱导的细胞表面CD127表达的减少；在存在抗CD127剂的情况下孵育的细胞中CD127的细胞表面表达相对于在不存在抗体但其他条件相同的情况下孵育的细胞中的细胞表面表达没有降低或没有显著降低。在特定实施方式中，当在50ng/mL抗体存在下在37℃孵育30至45分钟时，CD127的细胞表面表达水平是其在抗体不存在的情况下孵育的细胞中的水平的至少80％，优选至少90％。这种效应可以在没有IL-7的情况下观察到)；e)与T细胞结合。关于如何评估抗CD127剂是否具有或不具有这些特性中的一种的详情可以在WO2015/189302和WO2018/104483和WO2020154293中找到。对应于该定义的抗CD127剂公开于例如WO2015/189302、WO2018/104483中。
在特定实施方式中，将特定治疗剂量的抗CD127剂施用于有需要的患者，该剂量被调整为限制不良事件(AE)，同时维持该药剂用于治疗患者疾病的功效。
·待治疗的疾病
根据本发明的方法治疗的患者患有、发展为或可能发展为CD127阳性癌症。CD127阳性癌症是其中肿瘤细胞表达分化簇127(CD127)的癌症。“CD127阳性肿瘤细胞”指在细胞表面表达CD127的肿瘤细胞。在大多数情况下，CD127阳性细胞表达CD127，该CD127在形成IL-7R的复合物(IL-7R阳性细胞)和/或在形成TSLPR的复合物(TSLPR阳性细胞)中。可以使用针对CD127的第一(primary)小鼠单克隆抗体(小鼠单克隆抗人CD127克隆[A019D5]，目录号351304，Biolegend)和不相关的小鼠单克隆抗体(例如小鼠单克隆免疫球蛋白IgG1,k，同型对照，目录号555746，BD Pharmingen)和用于定量测定细胞表面抗原的试剂盒(例如BDQuantibriteTMBeads，目录号340495，BD Pharmingen)通过流式细胞术评估将癌症分类为CD127阳性癌症亚型：CD127阳性癌症通过特异性抗体结合能力(SABC)严格超过零来定义。当通过流式细胞术或RNA测序测量的CD127表达水平高于健康T细胞或正常骨髓对照细胞时，被认为是过表达CD127的CD127阳性癌症。在本发明的一个特定实施方式中，待治疗的患者患有白血病，特别是CD127阳性白血病。白血病(也写作“白血病”)是一种恶性进行性疾病，其中骨髓和其他造血器官产生数量增加的未成熟或异常白细胞。这些会抑制正常血细胞的产生，导致贫血和其他症状。白血病也被称为“液体癌”或“血癌”。在本说明书中，除非另有明确说明，否则三个术语“白血病”、“液体癌”和“血癌”具有相同的含义。
在本发明的一个特定实施方式中，待治疗的患者患有急性淋巴细胞白血病，特别是CD127阳性ALL。急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种淋巴系血细胞癌症。淋巴细胞系是白细胞的一种类型，也称为淋巴细胞。淋巴细胞包括自然杀伤细胞(在细胞介导的细胞毒性先天免疫中发挥作用)、T细胞(用于细胞介导的细胞毒性获得性免疫)和B细胞(用于体液的抗体驱动的获得性免疫)。
在本发明的一个特定实施方式中，待治疗的患者患有T细胞白血病或T细胞ALL，特别是T细胞ALL，更特别是CD127阳性T细胞白血病或CD127阳性T细胞ALL。
在本发明的一个特定实施方式中，待治疗的患者患有B细胞白血病或B细胞ALL，特别是B细胞ALL，更特别是CD127阳性B细胞白血病或CD127阳性B细胞ALL。
T细胞ALL是一种癌症，更特别是与未成熟或异常T细胞的提供相关的癌症。B细胞ALL是一种癌症，更特别是与未成熟或异常B细胞的提供相关的癌症。
在本发明的一个特定实施方式中，待治疗的患者患有癌症，特别是CD127阳性癌症(含有CD127阳性肿瘤细胞)，特别是白血病(例如ALL)或实体癌，其中，与正常(例如健康)细胞相比，IL-7R信号通路为组成性激活。
在本发明的一个特定实施方式中，待治疗的患者患有癌症，特别是CD127阳性癌症(含有CD127阳性肿瘤细胞)，特别是患有白血病(例如ALL)或实体癌，其中，与正常(例如健康)细胞相比，IL-7R信号通路不起作用(例如不能被激活)。
在本发明的一个特定实施方式中，待治疗的患者患有癌症，特别是CD127阳性癌症(含有CD127阳性肿瘤细胞)，特别是患有白血病(例如ALL)或实体癌，其中，与正常(例如健康)细胞相比，IL-7R信号通路功能障碍(例如，不能被激活、增强、抑制或减少)。
在一个特定实施方式中，待治疗的患者患有CD127阳性实体瘤，更特别地CD127阳性实体癌。
如本文所用，术语“实体瘤”指通常不包含囊肿或液体区域的异常组织块。包含实体肿瘤的实体癌的示例为肉瘤、上皮癌(carcinoma)、间皮瘤和淋巴瘤。
特别地，待治疗的患者患有CD127阳性间皮瘤。
在本发明的一个特定实施方式中，待治疗的患者患有Bcl-2阳性癌症，特别是患有Bcl-2阳性ALL。Bcl-2阳性癌症对应于其中肿瘤细胞表达Bcl-2蛋白的癌症。
在本发明的一个特定实施方式中，抗CD127剂与癌症常规治疗联合使用(施用于患者)。
如本文所用，术语“标准或常规治疗”指通常施用于患有癌症的受试者的任何癌症治疗(药物、放射治疗等)。
在本发明的一个特定实施方式中，抗CD127剂与至少一种选自化疗剂、癌症靶向治疗剂、免疫治疗剂和放射治疗剂的第二治疗剂一起(特别是同时、单独或循序)使用(施用于患者)。
术语“化疗剂”指有效抑制肿瘤生长的化合物。化疗剂的示例包括：烷化剂，例如噻替派(thiotepa)和环磷酰胺；烷基磺酸盐，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类(aziridine)，例如苯佐多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥多巴(meturedopa)和乌瑞多巴(uredopa)；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(methylamelamine)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三乙烯基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙烯基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphaorarnide)和三羟甲基三聚氰胺(trimethylolomelamine)；多聚乙酰(acetogenin)(特别是布拉辛(bullatacin)和布拉辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；凯利他丁(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；尾海兔素(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CBI-TMI)；伊流索宾(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类(nitrogen mustard)，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estrarnustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、盐酸氧化氮芥(mechlorethamine oxidehydrochloride)、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimus tine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracil mustard)；亚硝基脲类(nitrosurea)，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素类，例如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素(calicheamicin)，特别是卡奇霉素11和卡奇霉素211，参见例如Agnew ChemIntl.Ed.Engl.33:183-186(1994)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色素蛋白烯二炔(chromoproteinenediyne)抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、卡宁霉素(canninomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉代-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、间柔比星(esorubicin)、伊达比星(idanrbicin)、马赛霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalarnycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptomgrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、5-FU；雄激素类，例如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、表硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类，例如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂类，例如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛基磷苷糖苷(aldophospharnideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；安吖啶(amsacrine)；贝他布昔(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依尔氟尼塞(elfornithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；美登木素生物碱类(maytansinoid)，例如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；硝氨丙吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofiran)；spirogennanium；细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(trichothecenes)(特别是T-2毒素、疣孢菌素A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；米托布鲁托(mitobromtol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类(taxoid)，例如紫杉醇(Bristol-Myers SquibbOncology，普林斯顿，N.].)和多西他赛(doxetaxel)(Rhone-PoulencRorer，Antony，法国)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；吉西他滨(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；丝裂霉素C(mitomycinC)；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨(vinorelbine)；诺维滨(navelbine)；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸；卡培他滨(capecitabine)；以及任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。该定义中还包括调节或抑制激素对肿瘤作用的抗激素剂，例如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、抑制芳香化酶的4(5)-咪唑类、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、克沃昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)(法乐通)；以及抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)，以及任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
癌症靶向治疗是通过干扰参与癌症生长、进展和扩散的特定分子(“分子靶标”)来阻止癌症生长和扩散的药物或其他物质。癌症靶向治疗有时被称为“分子靶向药物”、“分子靶向疗法”、“精准医疗”或类似名称。在一些实施方式中，靶向治疗包括向受试者施用酪氨酸激酶抑制剂。术语“酪氨酸激酶抑制剂”指充当受体和/或非受体酪氨酸激酶的选择性或非选择性抑制剂的多种治疗剂或药物中的任何一种。酪氨酸激酶抑制剂和相关化合物是本领域众所周知的并描述于美国专利公开2007/0254295中，其通过引用整体并入本文。本领域技术人员应当理解，与酪氨酸激酶抑制剂相关的化合物将再现酪氨酸激酶抑制剂的作用，例如，相关化合物将作用于酪氨酸激酶信号通路的不同成员，产生与该酪氨酸激酶的酪氨酸激酶抑制剂相同的效果。适用于本发明的实施方式的方法的酪氨酸激酶抑制剂和相关化合物的示例包括但不限于达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)、PP2、BEZ235、塞卡替尼(saracatinib)、吉非替尼(gefitinib)(Iressa)、舒尼替尼(sunitinib)(Sutent；SU11248)、厄洛替尼(erlotinib)(Tarceva；OSI-1774)、拉帕替尼(lapatinib)(GW572016；GW2016)、卡奈替尼(canertinib)(CI 1033)、司马沙尼(semaxinib)(SU5416)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787/ZK222584)、索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006)、伊马替尼(imatinib)(Gleevec；STI571)、来氟米特(leflunomide)(SU101)、凡德他尼(vandetanib)(Zactima；ZD6474)、MK-2206(8-[4-氨基环丁基)苯基]-9-苯基-1,2,4-三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)-酮盐酸盐)，它们的衍生物、类似物以及组合。适用于本发明的另外的酪氨酸激酶抑制剂和相关化合物描述于例如美国专利公开2007/0254295、美国专利号5,618,829、5,639,757、5,728,868、5,804,396、6,100,254、6,127,374、6,245,759、6,306,874、6,313,138、6,316,444、6,329,380、6,344,459、6,420,382、6,479,512、6,498,165、6,544,988、6,562,818、6,586,423、6,586,424、6,740,665、6,794,393、6,875,767、6,927,293和6,958,340中，所有这些都通过引用整体并入本文。在一些实施方式中，酪氨酸激酶抑制剂为口服施用的小分子激酶抑制剂，并且已经是针对至少一种血液学或肿瘤学适应症的至少一项I期临床试验、更优选至少一项II期临床试验、进一步更优选至少一项III期临床试验、最优选获得FDA批准的对象。此类抑制剂的示例包括但不限于吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、BMS-599626(AC-480)、来那替尼(neratinib)、KRN-633、CEP-11981、伊马替尼、尼洛替尼(nilotinib)、达沙替尼、AZM-475271、CP-724714、TAK-165、舒尼替尼、瓦他拉尼、CP-547632、凡德他尼、博舒替尼(bosutinib)、来他替尼(lestaurtinib)、坦度替尼(tandutinib)、米多斯替尼(midostaurin)、恩扎妥林(enzastaurin)、AEE-788、帕唑帕尼(Pazopanib)、阿昔替尼(axitinib)、莫他西尼(motasenib)、OSI-930、西地尼布(cediranib)、KRN-951、多韦替尼(dovitinib)、塞利西克库(Seliciclib)、SNS-032、PD-0332991、MKC-I(Ro-317453；R-440)、索拉非尼、ABT-869、布立尼布(brivanib)(BMS-582664)、SU-14813、特拉替尼、SU-6668(TSU-68)、L-21649、MLN-8054、AEW-541和PD-0325901。
如本文所用，术语“免疫治疗剂”指间接或直接增强、刺激或提高身体针对癌细胞的免疫应答和/或减少其他抗癌治疗的副作用的化合物、组合物或治疗。因此，免疫治疗是直接或间接刺激或增强免疫系统对癌细胞的应答和/或减轻可能由其他抗癌剂引起的副作用的治疗。免疫治疗在本领域中也称为免疫疗法、生物疗法、生物反应调节剂疗法和生物治疗。本领域已知的常见免疫治疗剂的示例包括但不限于细胞因子、癌症疫苗、单克隆抗体和非细胞因子佐剂。或者，免疫治疗可以包括向受试者施用一定量的免疫细胞(T细胞、NK细胞、树突状细胞、B细胞等)。免疫治疗剂可以是非特异性的(即广泛增强免疫系统，使人体更有效地对抗癌细胞的生长和/或扩散)，也可以是特异性的(即针对癌细胞本身)。免疫治疗方案可以联合使用非特异性和特异性免疫治疗剂。非特异性免疫治疗剂是刺激或间接改善免疫系统的物质。非特异性免疫治疗剂已单独用作治疗癌症的主要疗法，以及作为主要疗法的补充，在这种情况下，非特异性免疫治疗剂充当佐剂以增强其他疗法的有效性(例如癌症疫苗)。非特异性免疫治疗剂也可以在后一种情况下发挥作用以减少其他疗法的副作用(例如由某些化疗剂诱导的骨髓抑制)。非特异性免疫治疗剂可以作用于关键的免疫系统细胞并引起二次应答(例如增加细胞因子和免疫球蛋白的产生)。或者，试剂本身可以包含细胞因子。非特异性免疫治疗剂通常分类为细胞因子或非细胞因子佐剂。许多细胞因子已在癌症治疗中得到应用，或者作为旨在增强免疫系统的一般非特异性免疫疗法，或者作为与其他治疗一起提供的佐剂。合适的细胞因子包括但不限于干扰素、白细胞介素和集落刺激因子。本发明涵盖的干扰素(IFN)包括常见类型的IFN：干扰素-α(IFN-α)、干扰素-β(IFN-β)和干扰素-γ(IFN-γ)。干扰素可以直接作用于癌细胞，例如，通过减缓其生长、促进其发育成具有更正常行为的细胞和/或增加其抗原的产生从而使得癌细胞更容易被免疫系统识别和消灭。干扰素还可以间接作用于癌细胞，例如，通过减缓血管生成、增强免疫系统和/或刺激自然杀伤(NK)细胞、T细胞和巨噬细胞。重组IFN-α可以作为Roferon(RochePharmaceuticals)和Intron A(Schering Corporation)商购获得。本发明涵盖的白细胞介素包括IL-2、IL-4、IL-11和IL-12。市售重组白细胞介素的示例包括(IL-2；Chiron Corporation)和(IL-12；Wyeth Pharmaceuticals)。Zymo Genetics，Inc.(华盛顿州西雅图)目前正在测试重组形式的IL-21，其也涵盖在本发明的联合使用中。本发明涵盖的集落刺激因子(CSF)包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF或非格司亭(filgrastim))、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF或沙格司亭(sargramostim))和促红细胞生成素(阿法依泊汀(epoetin alfa)、达依泊汀(darbepoietin))。使用一种以上生长因子治疗可以有助于刺激接受传统化疗的受试者产生新血细胞。因此，用CSF治疗可以有助于减少与化疗相关的副作用，并且可以允许使用更高剂量的化疗剂。各种重组集落刺激因子可商购获得，例如(G-CSF；Amgen)、Neulasta(培非格司亭；Amgen)、Leukine(GM-CSF；Berlex)、Procrit(促红细胞生成素；Ortho Biotech)、Epogen(促红细胞生成素；Amgen)、Arnesp(促红细胞生成素)。本发明的联合组合物和联合施用方法还可以涉及“全细胞”和“过继性”免疫治疗方法。例如，此类方法可以包括输注或再输注免疫系统细胞，例如肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，例如CC2+和/或CD8+T细胞(例如通过肿瘤特异性抗原和/或基因强化(genetic enhancement)扩增的T细胞)、表达抗体的B细胞或其他产生或呈递抗体的细胞、树突状细胞(例如，与GM-CSF和/或Flt3-L等DC扩增剂一起培养的树突状细胞和/或负载肿瘤细胞相关抗原的树突状细胞)、抗肿瘤NK细胞、所谓的杂交细胞或它们的组合。细胞裂解物也可用于此类方法和组合物。可用于此类方面的临床试验中的细胞“疫苗”包括CanvaxinTM、APC-8015(Dendreon)、HSPPC-96(Antigenics)和细胞裂解物。可选地与明矾等佐剂混合的癌细胞脱落的抗原及其混合物(参见例如Bystryn等，ClinicalCancer Research，第7卷，1882-1887，2001年7月)也可以是此类方法和联合组合物中的组分。
特别地，所述免疫治疗剂选自：抗CD3剂，特别是抗CD3抗体；抗PD1剂(特别是抗PD1抗体)，特别是PD1拮抗剂，更特别是拮抗剂抗PD1抗体；抗PDL1剂(特别是抗PDL1抗体)，特别是PDL1拮抗剂，更特别是拮抗剂抗PDL1抗体；抗CTLA4剂(特别是抗CTLA4抗体)，特别是CTLA4拮抗剂，更特别是拮抗剂抗CTLA4抗体；CD137的激动剂，特别是激动剂抗CD137抗体；抗CLEC-1剂(特别是抗CLEC-1抗体)，特别是CLEC-14拮抗剂，更特别是拮抗剂抗CLEC-1抗体；抗VEGF剂，特别是抗VEGF抗体；抗CD19剂，特别是抗CD19抗体；以及抗CD47剂(特别是抗CD47抗体)，特别是CD47拮抗剂，更特别是抗CD47拮抗剂抗体；抗SIRPa剂(特别是抗SIRPa抗体)，特别是抗SIRPa拮抗剂，更特别是抗SIRPa拮抗剂抗体；抗CD28剂(特别是抗CD28抗体)，特别是抗CD28拮抗剂，更特别是抗CD28拮抗剂抗体；抗Bcl-2剂(特别是维奈妥拉(venetoclax)，也称为ABT199或GDC-0199)；酪氨酸/激酶通路的抑制剂，例如维奈妥拉。
放射治疗可以包括对患者进行放射或相关的放射性药物施用。放射源对于正在接受治疗的患者可以是外部的或内部的(放射治疗可以是例如外束放射治疗(EBRT)或近距离放射治疗(BT)的形式)。可用于实践此类方法的放射性元素包括例如镭、铯-137、铱-192、镅-241、金-198、钴-57、铜-67、锝-99、碘化物-123、碘化物-131和铟-111。
在本发明的一个特定实施方式中，至少一种第二治疗剂选自：细胞毒剂、化疗剂、抗血管生成剂、细胞周期控制剂/细胞凋亡调节剂、激素调节剂和抗癌免疫原剂，特别是抗癌抗体，更特别是肿瘤靶向抗体。
在本发明的一个特定实施方式中，将抗CD127剂施用于正在或已经或将要接受化疗、靶向治疗、放射治疗、骨髓移植和/或工程化免疫细胞治疗的患者。在一个特定实施方式中，将抗CD127剂施用于对化疗、靶向治疗、放射治疗、骨髓移植和/或工程化免疫细胞治疗具有抗性的患者。化疗对应于使用药物杀死癌细胞，其通常用作患有实体癌和白血病(包括急性淋巴细胞白血病)的儿童和成人的诱导治疗。化疗可以单独使用，也可以与其他治疗联合使用。化疗药物也可用于巩固阶段和维持阶段。靶向治疗对应于针对癌细胞内存在的特定异常使用靶向药物治疗。通过阻断这些异常，靶向药物治疗可以导致癌细胞死亡。靶向治疗可以单独使用，也可以与其他治疗联合使用。靶向治疗可被用作巩固治疗或维持治疗。放射治疗使用高能束(例如X射线或质子)杀伤癌细胞。骨髓移植(也称为干细胞移植)可用作巩固治疗或用于治疗复发(如果发生)。该程序允许患有癌症(特别是白血病)的人通过用来自健康人的无癌骨髓(特别是无白血病骨髓)替换癌性(特别是白血病)骨髓来重建健康的骨髓。工程免疫细胞对应于嵌合抗原受体(CAR)T细胞的使用。T细胞可以用CAR分子进行工程改造。CAR位于T细胞膜内。CAR是一种嵌合分子，其包含赋予T细胞针对特定肿瘤抗原激活能力的作为其胞外部分的抗体来源的抗原识别结构域(通常是ScFv片段)和作为其胞内结构域的TCR来源的激活结构域(Gomes-Silva等，Biotech J.2017)。
在本发明的一个特定实施方式中，将抗CD127剂施用于对至少一种如下列治疗反应不足的患者：化疗、靶向治疗、放射治疗、骨髓移植和/或工程化免疫细胞。
在本发明的一个特定实施方式中，待治疗的患者还患有炎性中枢神经系统(CNS)病症或疾病(Alsadeq等，Blood 2018)。特别地，待治疗的患者患有CNS病症或疾病和癌症(特别是ALL，更特别是B-ALL，进一步更特别是如下所述的ALL)。
在本发明的一个特定实施方式中，待治疗的患者患有选自如下的ALL：CD127+ALL、CD127过表达的ALL(其可以通过比较ALL细胞和健康骨髓细胞中的CD127表达来确定)、CD127和/或JAK-STAT信号通路突变的ALL(与健康细胞相比)(与正常(例如健康)细胞相比IL-7R信号通路功能障碍(例如不能被激活、增强、抑制或减少)的ALL)，其包括BCR-ABL1样ALL以及具有以下细胞遗传学特征的B细胞前体ALL：t(1；19)、t(12,21)、MLL重排、超二倍体核型、4-三体和10-三体。在一个特定实施方式中，本发明涉及抗CD127抗体或其抗原结合片段，该抗CD127抗体或其抗原结合片段具有(即与阴性对照相比增加)靶向CD127阳性癌细胞的巨噬细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别地，其中所述活性通过巨噬细胞实现或涉及巨噬细胞，该抗CD127抗体或其抗原结合片段用于治疗选自如下的ALL：CD127野生型T-ALL(HPB-ALL细胞系)、CD127突变的T-ALL(DND41细胞系)、t(1；19)B-ALL(697细胞系)、t(12；21)B-ALL(REH细胞系)和t(5；12)B-ALL(NALM6细胞系)。
·药剂组合
在本发明的一个实施方式中，用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与至少第二活性成分(例如另一种治疗剂)联合施用于患者。所述第二活性成分包括但不限于如下所述的益生菌和治疗剂。用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂可以与几种不同的第二活性成分一起施用。
因此，本发明还涉及用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与至少一种第二活性成分的组合。该组合通过增强对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用来治疗CD127阳性癌症。第二活性成分不一定对针对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用有任何影响，但可以具有可用于治疗癌症的其他特性。
在一些实施方式中，用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与标准(常规)治疗联合施用于患者。因此，本发明涉及用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与用于治疗癌症的常规治疗的组合。如本文所用，术语“标准或常规治疗”指通常施用于癌症患者的任何癌症治疗(药物、放射治疗等)。
在一些实施方式中，用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与至少一种另外的治疗剂联合施用于受试者，例如用于治疗癌症。此类施用可以是同时的、单独的或循序的。对于同时施用，视情况而定，药剂可以作为一种组合物或作为单独的组合物施用。另外的治疗剂通常与待治疗的病症相关。示例性治疗剂包括其他抗癌抗体、细胞毒剂、化疗剂、抗血管生成剂、抗癌免疫原剂、细胞周期控制剂/细胞凋亡调节剂、激素调节剂和下文描述的其他药剂。
在一些实施方式中，用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与化疗剂、癌症靶向治疗剂、免疫治疗剂或放射治疗剂联合使用。
在一些实施方式中，用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与化疗剂或靶向治疗剂联合使用。因此，本发明涉及用于治疗CD127阳性癌症的CD127拮抗剂与化疗剂或靶向治疗剂的组合。
第二治疗剂可以选自以下列表：抗CD3剂，特别是抗CD3抗体；抗PD1剂，特别是拮抗剂抗PD1抗体；抗PDL1剂，特别是拮抗剂抗PDL1抗体；抗CTLA4剂、特别是拮抗剂抗CTLA4抗体；CD137激动剂，特别是激动剂抗CD137抗体；抗VEGF剂，特别是抗VEGF抗体；抗CLEC-1剂，特别是抗CLEC-1抗体；抗CD28剂，特别是抗CD28抗体；抗CD19剂，特别是抗CD19抗体；以及抗CD47剂，特别是抗CD47抗体，更特别是抗CD47拮抗剂药剂，进一步更特别是抗CD47拮抗剂抗体；抗SIRPa拮抗剂药剂，更特别是抗SIRPa拮抗剂抗体；抗Bcl-2剂，特别是维奈妥拉(也称为ABT199或GDC-0199)；酪氨酸/激酶通路抑制剂；地塞米松；利妥昔单抗(rituximab)；曲妥珠单抗(trastuzumab)；西妥昔单抗(cetuximab)；Arranon(奈拉滨(Nelarabine))；菊欧文氏菌(Erwinia chrysanthemi)天冬酰胺酶(或Erwinaze)；Asparlas(或长效聚乙二醇化天冬酰胺特异性酶(Calaspargase Pegol-mknl))；Besponsa(奥加伊妥珠单抗(InotuzumabOzogamicin))；博纳吐单抗(或Blincyto)；以及柔红霉素(Cerubidine)(或盐酸柔红霉素(Daunorubicin Hydrochloride)或红比霉素(Rubidomycin))；氯法拉滨(Clofarabine)(或Clolar)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达沙替尼(或Sprycel)；盐酸多柔比星(DoxorubicinHydrochloride)；格列卫(Gleevec)(甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate))；Iclusig(盐酸普纳替尼(Ponatinib Hydrochloride))；奥加伊妥珠单抗；甲磺酸伊马替尼；Kymriah(或司利弗明(Tisagenlecleucel))；长春新碱；Marqibo(硫酸长春新碱脂质)；巯基嘌呤(或Purinethol或Purixan)；甲氨蝶呤钠(或Trexall)；奈拉滨；昂卡斯帕(Oncaspar)(或培门冬酶(Pégaspargase)或PEG-天冬酰胺酶)；盐酸普纳替尼；强的松(Prednisone)；Purinethol(巯基嘌呤)；硫酸长春新碱或硫酸长春新碱脂质体。在本发明的特定实施方式中，第二治疗剂选自如下列表：地塞米松、抗CD47拮抗剂抗体、酪氨酸激酶通路的抑制剂(Malard和Mohty，The Lancet 2020)。
如本文所用，抗CD47拮抗剂药剂(特别是抗CD47拮抗剂抗体)具有其在本领域中的一般含义，指阻断、抑制或降低CD47的生物活性的任何天然或合成的化合物。特别地，CD47拮抗剂抑制CD47与其配体之一(特别是SIRPa)之间的相互作用。
在一个特定实施方式中，提供了用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与至少一种第二活性成分的组合，所述至少一种第二活性成分是抗CD47拮抗剂药剂，特别是抗CD47拮抗剂抗体或其抗原结合片段。
在一个特定实施方式中，提供了用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与至少一种第二活性成分的组合，所述至少一种第二活性成分是抗SIRPa拮抗剂药剂，特别是抗SIRPa拮抗剂抗体或其抗原结合片段。
在一个特定实施方式中，提供了用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与至少一种第二活性成分的组合，所述至少一种第二活性成分是抗Bcl-2剂，特别是维奈妥拉(参见例如Richard-Carpentier等，Clin Lymphoma Myeloma Leuk.，2020)。在一个特定实施方式中，该化合物的组合(即抗CD127剂和抗Bcl-2剂)与化疗联合施用，特别是同时、单独或循序施用。
酪氨酸/激酶通路抑制剂是抑制酪氨酸激酶的药物。这些抑制剂通常也称为酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)。这些抑制剂通常与三磷酸腺苷(ATP)(酪氨酸激酶的磷酸化实体，酪氨酸激酶的底物)竞争，或者改变酪氨酸激酶的表征(confirmation)，从而改变酪氨酸激酶的磷酸化活性。
在一个特定实施方式中，提供了用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与至少一种第二活性成分的组合，所述至少一种第二活性成分是酪氨酸/激酶通路的抑制剂，例如但不限于缩写为TKI(酪氨酸激酶抑制剂)的药物。TKI的示例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、达沙替尼、舒尼替尼、阿达色替(adavosertib)、拉帕替尼。
在一个特定实施方式中，提供了用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与至少一种第二活性成分的组合，所述至少一种第二活性成分是抗Bcl-2剂。抗Bcl-2剂是抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)的抑制剂，具有潜在的促凋亡和抗肿瘤活性。在本发明的特定实施方式中，抗Bcl-2剂选自：维奈妥拉(也称为ABT199或GDC-0199)、奥布利默森(oblimersen)、纳维托克拉克斯(navitoclax)、奥巴托克拉克斯(obatoclax)、奥巴托克拉克斯甲磺酸盐(obatoclax mesylate)。已知抗Bcl-2剂可通过阻断Bcl-2诱导的细胞通路(抑制细胞凋亡)来诱导肿瘤消退。已证明靶向该蛋白质在癌症治疗(特别是ALL治疗)中具有高功效。
在一个特定实施方式中，提供了用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与至少一种标准护理治疗(SOC治疗)的组合。SOC治疗可以被认为是被医学专家接受为针对某种类型的疾病的合适治疗并被医疗保健专业人员广泛使用的治疗。也称为最佳实践、标准医疗护理和标准疗法。在一个特定实施方式中，提供了用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与特定癌症类型(特别是急性淋巴细胞白血病(ALL)，更特别是T细胞ALL或B细胞ALL)的至少一种标准护理治疗的组合。标准护理治疗包括向有需要的患者施用化疗剂，例如培美曲塞(pemetrexed)(Alimta)、顺铂、卡铂、吉西他滨(Gemzar)、长春瑞滨、多柔比星、紫杉醇；或放射治疗；或免疫治疗剂，例如安维汀(avastin)(贝伐珠单抗(bevacizumab))、帕博利珠单抗(pembrolizumab)(可瑞达(keytruda))、纳武单抗(nivolumab)(欧狄沃(opdivo))、易普利姆玛(伊伐莫(yervoy))。在一个特定实施方式中，提供了用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与ALL的至少一种标准护理治疗(SOC治疗)的组合，所述ALL的至少一种标准护理治疗(SOC治疗)至少包括地塞米松、昂卡斯帕(根据参考文献已知为培门冬酶或PEG-天冬酰胺酶)和长春新碱。在一个更特定的实施方式中，提供了用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与地塞米松、昂卡斯帕(根据参考文献已知为培门冬酶或PEG-天冬酰胺酶)和长春新碱的组合。
在一个特定实施方式中，提供了用于本发明的方法或用于本发明的应用的抗CD127剂与间皮瘤的至少一种标准护理治疗(SOC治疗)的组合，所述间皮瘤的至少一种标准护理治疗(SOC治疗)包括：
-化疗剂，例如，叶酸类似物，其包括培美曲塞(Alimta)、顺铂、卡铂、吉西他滨(Gemzar)、长春瑞滨、多柔比星、紫杉醇；
-免疫治疗剂，例如，抗VEGF剂，其包括安维汀(贝伐珠单抗)；抗PD-1剂，其包括帕博利珠单抗(可瑞达)、纳武单抗(欧狄沃)；抗CTLA4剂，其包括易普利姆玛(伊伐莫)。
在本发明的一个特定实施方式中，提供了化合物组合，所述化合物组合包含：
a)抗CD127剂(特别是抗CD127抗体或其抗原结合片段或抗原结合抗体模拟物)，所述抗CD127剂(特别是抗CD127抗体或其抗原结合片段或抗原结合抗体模拟物)具有对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性(特别是通过巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性)，且不具有ADCC活性；和
b)地塞米松和/或昂卡斯帕和/或长春新碱(特别是地塞米松和昂卡斯帕和长春新碱)，和/或抗CD47拮抗剂抗体，和/或抗SIRPa抗体和/或抗BCL2剂和/或酪氨酸/激酶通路的抑制剂；特别是地塞米松。
在本发明的一个特定实施方式中，提供了化合物组合，所述化合物组合包含：
a)抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段，所述抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段包含：
VH链，其至少包含如下氨基酸序列：
·VHCDR1 SEQ ID No.3；
·VHCDR2 SEQ ID No.4；
·VHCDR3 SEQ ID No.5或SEQ ID No.6；和
和VL链，其至少包含如下氨基酸序列：
·VLCDR1 SEQ ID No.7或SEQ ID No.8；
·VLCDR2 SEQ ID No.9或SEQ ID No.10；
·VLCDR3 SEQ ID No.11；
所述抗CD127抗体或其抗原结合片段表现出针对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的ADCP活性(特别是通过巨噬细胞针对CD127阳性细胞(特别是CD127阳性肿瘤细胞)的ADCP活性)，且不具有ADCC活性；以及
b)地塞米松和/或昂卡斯帕和/或长春新碱(特别是地塞米松和昂卡斯帕和长春新碱)和/或抗CD47拮抗剂抗体，和/或抗SIRPa抗体和/或抗BCL2剂，和/或酪氨酸/激酶通路的抑制剂；特别是地塞米松。
在一个特定实施方式中，存在于化合物组合中的抗人CD127拮抗剂抗体包含：
VH链，其至少包含如下氨基酸序列：
·VHCDR1 SEQ ID No.3；
·VHCDR2 SEQ ID No.4；
·VHCDR3 SEQ ID No.5；
和VL链，其至少包含如下氨基酸序列：
·VLCDR1 SEQ ID No.7；
·VLCDR2 SEQ ID No.9；
·VLCDR3 SEQ ID No.11。
在一个特定实施方式中，存在于化合物组合中的抗人CD127拮抗剂抗体包含：
VH链，其至少包含如下氨基酸序列：
·VHCDR1 SEQ ID No.3；
·VHCDR2 SEQ ID No.4；
·VHCDR3 SEQ ID No.6；
和VL链，其至少包含如下氨基酸序列：
·VLCDR1 SEQ ID No.8；
·VLCDR2 SEQ ID No.10；
·VLCDR3 SEQ ID No.11。
在本发明的一个特定方面，化合物组合包含：
i)抗CD127剂，其为抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段，所述抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段包含：
重链可变结构域，其包含SEQ ID No.12、SEQ ID No.13、SEQ ID No.14、SEQ IDNo.15或SEQ ID No.22所示的氨基酸序列(特别是SEQ ID No.15或SEQ ID No.22所示的氨基酸序列)或由SEQ ID No.12、SEQ ID No.13、SEQ ID No.14、SEQ ID No.15或SEQ IDNo.22所示的氨基酸序列(特别是SEQ ID No.15或SEQ ID No.22所示的氨基酸序列)组成；和
轻链可变结构域，其包含SEQ ID No.16、SEQ ID No.17、SEQ ID No.18、SEQ IDNo.19、SEQ ID No.23、SEQ ID No.24、SEQ ID No.25或SEQ ID No.26所示的氨基酸序列(特别是SEQ ID No.19或SEQ ID No.26所示的氨基酸序列)或由SEQ ID No.16、SEQ ID No.17、SEQ ID No.18、SEQ ID No.19、SEQ ID No.23、SEQ ID No.24、SEQ ID No.25或SEQ IDNo.26所示的氨基酸序列(特别是SEQ ID No.19或SEQ ID No.26所示的氨基酸序列)组成；
以及
ii)地塞米松和/或昂卡斯帕和/或长春新碱(特别是地塞米松和昂卡斯帕和长春新碱)和/或抗CD47拮抗剂抗体，和/或抗SIRPa抗体和/或抗BCL2剂，和/或酪氨酸/激酶通路的抑制剂；特别是地塞米松。
在一个特定实施方式中，存在于化合物组合中的抗人CD127拮抗剂抗体包含：
重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含SEQ ID No.12所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.12所示的氨基酸序列组成，所述轻链可变结构域包含SEQ IDNo.16所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.16所示的氨基酸序列组成；或者
重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含SEQ ID No.15所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.15所示的氨基酸序列组成，所述轻链可变结构域包含SEQ IDNo.19所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.19所示的氨基酸序列组成；或者
重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含SEQ ID No.22所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.22所示的氨基酸序列组成，所述轻链可变结构域包含SEQ IDNo.26所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.26所示的氨基酸序列组成。
在本发明的一个特定方面，化合物组合包含：
抗CD127剂，其为抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段，所述抗人CD127拮抗剂抗体或其抗原结合片段包含：
重链和轻链，所述重链包含SEQ ID No.20或SEQ ID No.27所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.20或SEQ ID No.27所示的氨基酸序列组成，所述轻链包含SEQ ID No.21、SEQID No.28或SEQ ID No.29所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.21、SEQ ID No.28或SEQ IDNo.29所示的氨基酸序列组成；
以及
地塞米松和/或昂卡斯帕和/或长春新碱(特别是地塞米松和昂卡斯帕和长春新碱)和/或抗CD47拮抗剂抗体，和/或抗SIRPa抗体和/或抗BCL2剂，和/或酪氨酸/激酶通路的抑制剂；特别是地塞米松。
在一个特定实施方式中，存在于化合物组合中的抗人CD127拮抗剂抗体包含重链和轻链或由重链和轻链组成，所述重链包含SEQ ID No.27所示的氨基酸序列或由SEQ IDNo.27所示的氨基酸序列组成，所述轻链包含SEQ ID No.28或SEQ ID No.29所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.28或SEQ ID No.29所示的氨基酸序列组成；特别是所述重链包含SEQID No.27所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.27所示的氨基酸序列组成，所述轻链包含SEQID No.28所示的氨基酸序列或由SEQ ID No.28所示的氨基酸序列组成。
·治疗CD127阳性癌症的具体方法
在一些实施方式中，本文所述的本发明的方法或抗CD127剂的应用用于治疗患有CD127阳性癌症的患者，所述患者具有与通过常规疗法(例如化疗和/或施用抗CD3、抗CD19和/或抗CD47化合物)治疗其癌症相关的有害副作用。有害副作用可以包括细胞因子释放综合征、严重神经毒性、肝窦阻塞综合征、肝毒性、淋巴细胞清除。
在一个特定实施方式中，本文所述的本发明的方法或抗CD127剂的应用作为补充治疗用于治疗癌症(特别是ALL，特别是CD127阳性癌症)患者，所述患者正在或已经接受第一治疗，特别是化疗、化疗联合干细胞移植、放射治疗、手术和/或免疫治疗。
在一个特定实施方式中，如本文所述的本发明的方法或抗CD127剂的应用作为补充治疗用于治疗患有癌症(特别是CD127阳性癌症，特别是ALL)的患者，该应用的方法包括：第一步，确定患者是否患有CD127阳性癌症，特别是患者是否患有CD127阳性白血病或实体癌，特别是CD127阳性ALL。
在一个特定实施方式中，在患者被评估为具有CD127阳性肿瘤细胞后，将本发明的抗CD127剂施用于所述患者。
特别地，测定先前从患者获得的生物样品(特别是血液样品)中CD127阳性细胞的存在。
在一个特定实施方式中，本发明的用于治疗患有CD127阳性癌症的患者的方法包括如下步骤：
a)确定患者是否有CD127阳性肿瘤细胞，
b)当患者具有CD127阳性肿瘤细胞时，向患者施用有效量的抗CD127剂(特别是抗CD127抗体或其抗原结合片段或抗原结合抗体模拟物)，所述抗CD127剂(特别是抗CD127抗体或其抗原结合片段或抗原结合抗体模拟物)具有针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别是具有通过巨噬细胞针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性)；不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。
在一个特定实施方式中，本文所述的本发明的方法或抗CD127剂的应用用于治疗患有ALL的患者，所述患者具有由于用ALL的常规治疗进行治疗而导致的淋巴细胞清除。
在一个特定实施方式中，本文所述的本发明的方法或抗CD127剂的应用用于在从ALL发出的转移细胞进入中枢神经系统之前治疗患有ALL的患者。与ALL的常规治疗相反，使用抗CD127剂的确可以防止转移细胞扩散到中枢神经系统。
在一个特定实施方式中，本文所述的本发明的方法或抗CD127剂的应用用于治疗患有具有转移细胞的ALL的患者，所述转移细胞尚未到达中枢神经系统。与ALL的常规治疗相反，使用抗CD127剂的确可以防止转移细胞扩散到中枢神经系统。
在一个特定实施方式中，本文所述的本发明的方法或抗CD127剂的应用用于治疗患有ALL的患者，所述患者不能用ALL的常规治疗进行治疗，特别是由于常规治疗的毒性或由于患者对此类治疗无反应的状态或对此类治疗的获得性抗性。
在一个特定实施方式中，本文所述的本发明的方法或抗CD127剂的应用用于治疗患有ALL的患者，所述患者对ALL的常规治疗没有积极反应，特别是所述患者对如下药物中的至少一种没有反应：抗CD3剂，特别是抗CD3抗体；抗CD19剂，特别是抗CD19抗体；抗CD47剂，特别是抗CD47抗体，特别是抗CD47拮抗剂，特别是抗CD47拮抗剂抗体；抗SIRPa拮抗剂，更特别是抗SIRPa拮抗剂抗体；抗Bcl-2剂，特别是维奈妥拉；酪氨酸/激酶通路抑制剂；地塞米松；利妥昔单抗；曲妥珠单抗；西妥昔单抗；Arranon(奈拉滨)；菊欧文氏菌天冬酰胺酶(或Erwinaze)、Asparlas(或长效聚乙二醇化天冬酰胺特异性酶)；Besponsa(奥加伊妥珠单抗)；博纳吐单抗(或Blincyto)；以及柔红霉素(或盐酸柔红霉素或红比霉素)；氯法拉滨(或Clolar)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达沙替尼(或Sprycel)；地塞米松；盐酸多柔比星；格列卫(甲磺酸伊马替尼)；Iclusig(盐酸普纳替尼)；奥加伊妥珠单抗；甲磺酸伊马替尼；Kymriah(或司利弗明)；长春新碱，Marqibo(硫酸长春新碱脂质体)；巯基嘌呤(或Purinethol或Purixan)；甲氨蝶呤钠(或Trexall)；奈拉滨；昂卡斯帕(或培门冬酶或PEG-天冬酰胺酶)；盐酸普纳替尼；强的松；Purinethol(巯基嘌呤)；硫酸长春新碱或硫酸长春新碱脂质体。在一个特定实施方式中，患者对用选自如下列表的化合物治疗没有积极响应：抗CD47拮抗剂抗体、抗SIRPa抗体、抗Bcl-2剂、昂卡斯帕、长春新碱、酪氨酸/激酶通路抑制剂和地塞米松；特别是地塞米松；更特别是地塞米松和昂卡斯帕和长春新碱。
在一些实施方式中，本文所述的本发明的方法或抗CD127剂的应用用于治疗患有CD127阳性癌症的患者，所述患者尚未用已知具有有害副作用的常规治疗进行治疗，例如化疗和/或施用抗CD3化合物和/或抗CD19化合物和/或施用抗CD47化合物，和/或施用抗SIRPa化合物和/或施用抗Bcl-2剂和/或施用地塞米松和/或酪氨酸/激酶通路抑制剂。
在一些实施方式中，本文所述的本发明的方法或抗CD127剂的应用用于治疗患有CD127阳性癌症的患者，所述患者对常规治疗(例如施用地塞米松)有抗性。
在一些实施方式中，本文所述的本发明的方法或抗CD127剂的应用用于治疗患有尚未转移的CD127阳性癌症的患者。
在一些实施方式中，本文所述的本发明的方法或抗CD127剂的应用用于治疗患有CD127阳性癌症的患者，所述患者是儿童(即小于15岁)。
在一些实施方式中，本文所述的本发明的方法或抗CD127剂的应用用于治疗患有CD127阳性癌症的患者，其中，IL-7R信号通路功能障碍，特别是无功能或被组成型激活。
·选择用抗CD127剂治疗替代用抗CD19剂(例如博纳吐单抗或地塞米松)治疗的患 者的方法
在本发明的一个实施方式中，提供了选择患者的方法，所述患者患有CD127阳性癌症，特别是ALL，更特别是T细胞ALL或B细胞ALL，最特别是CD127过表达的急性淋巴细胞白血病(ALL)、CD127和/或JAK-STAT通路突变的ALL、BCR-ABL1样ALL和具有如下细胞遗传学特征中的一种的B细胞前体ALL：t(1；19)、t(12,21)、MLL重排、超二倍体核型、4-三体和10-三体，所述患者可以通过施用本说明书中定义的抗CD127剂来治疗；所述方法包括测量肿瘤细胞的CD127表达，以及测量肿瘤细胞的CD19表达，当i)肿瘤细胞表达CD127并且ii)肿瘤细胞不表达CD19时意味着ALL对抗CD19剂(例如博纳吐单抗)的治疗有抗性，患者可以通过施用抗CD127剂进行治疗。
在本发明的一个实施方式中，提供了选择患者的方法，所述患者患有CD127阳性癌症，特别是ALL，更特别是T细胞ALL或B细胞ALL，最特别是CD127过表达的急性淋巴细胞白血病(ALL)、CD127和/或JAK-STAT通路突变的ALL、BCR-ABL1样ALL和具有如下细胞遗传学特征中的一种的B细胞前体ALL：t(1；19)、t(12,21)、MLL重排、超二倍体核型、4-三体和10-三体，所述患者可以通过施用本说明书中定义的抗CD127剂来治疗；所述方法包括测量肿瘤细胞对地塞米松治疗的抗性，当肿瘤细胞对地塞米松治疗具有抗性时，所述方法还包括测量肿瘤细胞对单独使用本文所述的抗CD127剂治疗或联合使用本文所述的抗CD127剂与地塞米松治疗的抗性。
·确定患者对用抗CD127剂治疗产生反应的可能性的方法
在一个实施方式中，本发明涉及确定被诊断患有癌症的患者受益于抗CD127剂治疗的可能性的方法，其中，测定先前从患者获得的生物样品(特别是血液样品)的CD127阳性细胞的存在，在样品中含有此类细胞的情况下，认为患者的状况可能受益于使用本文所述的抗CD127剂的治疗。
在一个实施方式中，本发明涉及确定被诊断患有癌症的患者受益于抗CD127剂治疗的可能性的方法，其中，测定先前从患者获得的生物样品(特别是血液样品)的CD127阳性细胞的存在，在样品中含有此类细胞的情况下，测量IL-7R信号通路的活性并与正常细胞比较以评估该通路是否功能障碍(特别是没有功能或为组成型活性)，当该通路功能障碍时，认为患者的状况可能受益于使用本文所述的抗CD127剂的治疗。
附图说明
图1：患者来源的异种移植物(PDX)实验中的微小残留病(MRD)根除。(A)和(B)对应于来源于患有t(1；19)B-ALL的两名不同儿科患者的两种PDX移植后几天内小鼠的存活概率。用具有ADCP功能的两种不同抗CD127剂(红色的拮抗剂抗CD127剂(N13B2-hVL6)和绿色的中性(即，既不是拮抗剂也不是激动剂)抗CD127剂(Effi-3-VH3VL3))以及阴性对照(蓝色)治疗小鼠。(C)表明，在4种不同的T-ALL PDX背景下，用N13B2-hVL6治疗的小鼠外周血中不存在白血病未成熟细胞(leukemic blast)，相反地，对照小鼠均发展为白血病。
图2：患者来源的异种移植物(PDX)实验中显性白血病延迟发展。(A)和(B)对应于来源于患有t(1；19)B-ALL的两名不同儿科患者的两个显性白血病PDX移植后几天内小鼠的存活概率。(A1)和(B1)中显示的结果对应于用具有ADCP功能的拮抗剂抗CD127剂(红色，N13B2-hVL6)和阴性对照(蓝色)治疗的小鼠。(A2)和(B2)中显示的结果对应于用具有ADCP功能的中性(即，既不是拮抗剂也不是激动剂)抗CD127剂(绿色，Effi-3-VH3VL3)和阴性对照(蓝色)治疗的小鼠。(C)和(D)分别对应于B-ALL和T-ALL的显性白血病PDX队列中用ADCP+/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6(橙色)和阴性对照(蓝色)治疗的小鼠的存活百分比。(E)说明了ADCP+/ADCC-抗CD127剂的体内功效(与对照治疗的小鼠相比，N13B2-hVL6治疗的小鼠的存活时间的倍数变化增加)与在ALL患者来源的异种移植物细胞中检测到的CD127表达水平之间的相关性。
图3：对来自不同种类的急性淋巴细胞白血病的一组肿瘤细胞系中N13B2-hVL6的特异性抗体结合进行定量。Jurkat、HPB-ALL和DND41对应于三种不同的T细胞ALL细胞系。697、NALM6和REH对应于三种不同的B-ALL细胞系。在每个细胞系上将N13B2-hVL6的特异性结合评估为与同种型对照相比荧光强度的倍数变化。
图4：吞噬指数随N13B2-hVL6浓度增加的变化。(A)用拮抗剂抗CD127剂(N13B2-hVL6)处理的来自不同种类的急性淋巴细胞白血病细胞系的肿瘤细胞的归一化吞噬指数。(B)使用ADCP+/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6对患者白血病细胞体外测量的吞噬指数与使用该相同药剂进行体内治疗诱导的PDX小鼠存活与对照治疗相比的倍数变化(FC)之间的相关性。
图5：用具有ADCP+ADCC-功能的N13B2-hVL6处理的样品中对白血病细胞的吞噬作用与对照的比较。白血病细胞(NALM6细胞系)为红色，而人M1巨噬细胞为绿色。白色箭头指向吞噬白血病细胞的巨噬细胞。
图6：T-ALL模型中白血病细胞的归一化吞噬指数。已使用剂量增加的抗CD127抗体(N13B2-hVL6、1A11和EFFI-3-VH3VL3)处理两种T-ALL细胞谱系(右侧的HPB-ALL和左侧的IL7-R突变的DND41)。
图7：B-ALL模型中白血病细胞的归一化吞噬指数。已使用剂量增加的抗CD127抗体(N13B2-hVL6、1A11、HAL和EFFI-3-VH3VL3)处理三种B-ALL细胞系(左上方为697t(1；19)BCP-ALL，右上方为NALM6 DUX4 BCP-ALL，下方为REH t(12；21)BCP-ALL)。
图8：抗CD127抗体和抗CD47抗体对巨噬细胞的毒性。已使用剂量增加的抗体来评估用抗CD127抗体(N13B2-hVL6)或抗CD47抗体(5F9)处理的巨噬细胞的活力。
图9：用抗CD127抗体或抗CD47抗体治疗ALL的治疗窗口。在用剂量增加的抗CD127抗体(N13B2-hVL6)或抗CD47抗体(5F9)处理的样品中比较了正常T细胞与患病细胞(B-ALL的REH模型)的吞噬指数。
图10：对健康免疫细胞没有体外毒性作用。(A)与阴性对照抗体(hlgG4)相比，当用抗CD47抗体(5F9)、抗CD127抗体(N13B2-hVL6)处理时巨噬细胞对巨噬细胞的吞噬作用(本文中称为“自噬作用”)。(B)在根据本发明使用的抗CD127剂(N13B2-hVL6)和阳性对照(已知具有ADCC活性的抗CD127抗体)的存在下，自然杀伤细胞(NK)针对人T细胞的ADCC。(C)在根据本发明使用的抗CD127剂变体(N13B2-h3；N13B2-hVL3；N13B2-hVL4；N13B2-hVL5和N13B2-hVL6)和阳性对照(已知具有ADCC活性的抗CD127抗体)的存在下，自然杀伤细胞(NK)针对人CD127+细胞的ADCC。VL3、-VL4、-VL5、VL6和N13B2-h3具有相同的CDR结构域亚单位(对应于SEQ ID No.：3的HCDR1；SEQ ID No.：4的HCDR2；SEQ ID No.：6的HCDR3；SEQ ID No.：8的LCDR1；SEQ ID No.：10的LCDR2和SEQ ID No.：11的LCDR3)，但具有不同的框架序列。N13B2-hVL6具有SEQ ID No.22的重链可变结构域和SEQ ID No.26的轻链可变结构域；N13B2-hVL3具有SEQ ID No.22的重链可变域和SEQ ID No.23的轻链可变域；N13B2-hVL4具有SEQ IDNo.22的重链可变域和SEQ ID No.24的轻链可变域；N13B2-hVL5具有SEQ ID No.22的重链可变结构域和SEQ ID No.25的轻链可变结构域。
图11：用N13B2-hVL6治疗的健康志愿者血液中淋巴细胞的数量。(A)和(B)分别对应于从参加单次递增剂量队列(SAD，1次静脉内注射)和多次递增剂量队列(MAD，2次静脉内注射，间隔15天)的健康志愿者收集的血液样品中测量的淋巴细胞计数。
图12：地塞米松对白血病细胞的影响。(A)对地塞米松有耐药性的T-ALL细胞示例(HPB-ALL细胞系，48小时处理)。(B)在HPB-ALL细胞中以地塞米松剂量依赖性方式诱导CD127表达(48小时处理)。
图13：ADCP+/ADCC-抗CD127剂与其他白血病治疗联合的功效。(A)使用(红色三角形)或不使用(黑色点)地塞米松治疗(10μM，48h)的情况下，响应于N13B2-hVL6的HPB-ALLT-ALL细胞的吞噬指数。(B)使用ADCP+/ADCC-抗CD127试剂N13B2-hVL6(红色三角形)或同种型对照(蓝点)的情况下，响应于抗CD47抗体(5F9，莫洛利单抗(magrolimab))治疗的NALM6B-ALL细胞的吞噬指数。(C)在显性白血病ALL PDX队列中，带有显性白血病ALL PDX的小鼠的存活百分比，所述小鼠经如下治疗：阴性对照(蓝点)、ADCP+/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6(橙色三角形)、ALL标准护理治疗(施用包含地塞米松、长春新碱和PEG-天冬酰胺酶的化合物组合；紫色方块)，或N13B2-hVL6和如上所述的标准护理的组合(包含地塞米松、长春新碱和PEG-天冬酰胺酶的化合物组合；绿色倒三角形)。
图14：用本说明书中定义的几种抗CD127抗体处理的白血病细胞的吞噬指数。(A)BCP-ALL细胞系，(B)REH t(12；21)BCP-ALL细胞系。NB13B2-hVL6、VL3、VL4、VL5和N13B2-h3具有相同的CDR结构域亚单位(对应于SEQ ID No.：3的HCDR1；SEQ ID No.：4的HCDR2；SEQID No.：6的HCDR3；SEQ ID No.：8的LCDR1；SEQ ID No.：10的LCDR2和SEQ ID No.：11的LCDR3)，但具有不同的框架序列。N13B2-hVL6具有SEQ ID No.22的重链可变结构域和SEQID No.26的轻链可变结构域；VL3具有SEQ ID No.22的重链可变域和SEQ ID No.23的轻链可变域；VL4具有SEQ ID No.22的重链可变域和SEQ ID No.24的轻链可变域；VL5具有SEQID No.22的重链可变结构域和SEQ ID No.25的轻链可变结构域。N13B2α和β是嵌合抗CD127抗体，其与N13B2-hVL6(CDR序列为SEQ ID No.3、SEQ ID No.4、SEQ ID No.5、SEQ ID No.7、SEQ ID No.9和SEQ ID No.11)具有密切相关的CDR结构域(6个CDR结构域内仅有一或两个突变)。
图15：通过ELISA评估的N13B2-hVL6和对照ADCP+/ADCC+抗CD127抗体与主要FCγR(即(A)CD16a、(B)CD32a和(C)CD64)的结合。
图16：ADCP+/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6对HPB-ALL细胞诱导的T-ALL的抗白血病活性的机制。(A)在存在人巨噬细胞的情况下，由N13B2-hVL6(红点)或N13B2-hVL6 LALAPG(绿色方块)处理HPB-ALL T-ALL细胞诱导的吞噬指数。(B)通过流式细胞术评估响应于IL-7(5ng/mL)+N13B6-hVL6处理的HPB-ALL细胞中磷酸化STAT5(p-STAT5)细胞的百分比。(C)HPB-ALL细胞系来源的异种移植物(CDX)模型的体内研究的概述示意图。(D)响应于用对照(蓝色)、ADCP+/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6(橙色)或ADCP-/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6LALAPG(绿色)治疗的HPB-ALL CDX小鼠的中位总存活期，星号表示使用对数秩(Log-rank)检验探究时p<0.05。(E)响应于体外IL-7(深红色)、IL-7+N13B2-hVL6(浅红色)、N13B2-hVL6(浅蓝色)处理或响应于模拟处理(深蓝)的活HPB-ALL细胞数量。
图17：ADCP+/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6对T-ALL患者来源的异种移植物的抗白血病活性的机制。(A)通过流式细胞术评估T-ALL患者的表达CD127的白血病未成熟细胞百分比。(B)用IL-7(5ng/mL)刺激或无IL-7刺激的磷酸化STAT5(p-STAT5)细胞的百分比以及(C)通过流式细胞术评估在IL-7刺激下响应于N13B6-hVL6剂量响应处理的同一患者白血病未成熟细胞中p-STAT5阳性细胞的百分比。(D)死细胞百分比以及(E)响应于体外IL-7(深红色)、IL-7+N13B2-hVL6(浅红色)、N13B2-hVL6(浅蓝色)处理或响应于模拟处理(深蓝)的活细胞数量。(F)响应于对照(蓝色)或ADCP+/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6(橙色)的同一T-ALL患者来源的异种移植物小鼠的中位总存活期。
图18：ADCP+/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6在NALM6细胞诱导的B-ALL中的抗白血病活性的机制。(A)在存在人巨噬细胞的情况下，由N13B2-hVL6(红点)或N13B2-hVL6 LALAPG(绿色方块)处理诱导的NALM6 B-ALL细胞的吞噬指数。(B)通过流式细胞术评估响应于IL-7(5ng/mL)+N13B6-hVL6处理的NALM6细胞中磷酸化STAT5(p-STAT5)细胞的百分比。(C)NALM6细胞系来源的异种移植(CDX)模型体内研究的概述示意图。(D)响应于用对照(蓝色)、ADCP+/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6(橙色)或ADCP-/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6 LALAPG(绿色)治疗的NALM6 CDX小鼠的中位总存活期。星号表示使用对数秩检验探究时p<0.005。
图19：ADCP+/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6对B-ALL患者来源的异种移植物的抗白血病活性的机制。(A)通过流式细胞术评估B-ALL患者的表达CD127的白血病未成熟细胞百分比。(B)在IL-7的刺激下磷酸化STAT5(p-STAT5)的百分比以及(C)同一患者白血病未成熟细胞中巨噬细胞介导的吞噬作用的百分比，两者均响应于N13B6-hVL6剂量响应处理并均通过流式细胞术评估。对于p-STAT5评估(B)，使用HPB-ALL细胞系作为阳性对照。(D)响应于对照(蓝色)或ADCP+/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6(橙色)的同一B-ALL患者来源的异种移植物小鼠的中位总存活期。
图20：ADCP+/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6对DND41细胞诱导的T-ALL的抗白血病活性的机制。(A)在存在人巨噬细胞的情况下，由N13B2-hVL6(红点)或N13B2-hVL6 LALAPG(绿色方块)处理诱导的DND41 T-ALL细胞的吞噬指数。(B)通过流式细胞术评估响应于IL-7(5ng/mL)+N13B6-hVL6处理的DND41细胞中磷酸化STAT5(p-STAT5)细胞的百分比。(C)DND41细胞系来源的异种移植(CDX)模型体内研究的概述示意图。(D)响应于用对照(蓝色)、ADCP+/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6(橙色)或ADCP-/ADCC-抗CD127剂N13B2-hVL6 LALAPG(绿色)处理的DND41 CDX小鼠的中位总存活期。星号表示使用对数秩检验探究时p<0.05。
图21：ADCP+/ADCC-抗CD127抗体在人间皮瘤中的ADCP功效。A.通过流式细胞术测量人MSTO-211H双相恶性间皮瘤细胞的CD127表达水平。B.ADCP+ADCC-抗CD127抗体N13B2-hVL6处理的对人MSTO-211H双相间皮瘤细胞的吞噬百分比。C.通过流式细胞术评估与阳性对照细胞系相比，响应于IL-7(5ng/mL)+N13B6-hVL6处理的MSTO-211H细胞中磷酸化STAT5(p-STAT5)细胞的百分比。
实施例
材料和方法
ALL患者样本，人白血病细胞系。白血病患者根据赫尔辛基宣言知情同意后，根据ALL-Berlin-Frankfurt-Münster(BFM)2000或2009方案进行治疗。该研究得到了克里斯蒂安-阿尔伯特基尔大学伦理委员会的批准(D437/17)。Jurkat、THP1、HPB-ALL、MSTO-211H和DND41 T-ALL细胞系购自ATCC。697、NALM6和REH B-ALL细胞系购自DSMZ(德国莱布尼茨研究所)。所有细胞均经过测试，没有发现支原体。
小鼠。表达Hc的NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ(NSG-Hc)小鼠是与LennyShultz(美国巴尔港(Bar Harbor)Jackson实验室)合作通过将来自NOD-CBALs-Hc1/Lt同源品系的完整Hc基因回交到NSG品系中产生的。NSG-Hc小鼠在石勒苏益格-荷尔斯泰因基尔大学在无病原体条件下饲养，根据政府规定(石勒苏益格-荷尔斯泰因州能源转型、农业、环境、自然和数字化部)生成异种移植物：将白血病细胞静脉注射到雌性NSG-Hc小鼠(6-10周龄)体内以及白血病植入之后，通过流式细胞术分析检测外周血中的人CD45+/鼠CD45-/人CD19+细胞。当表现出明显的白血病体征(在外周血中检测到>75％白血病未成熟细胞或白血病的临床体征(包括体重或活动减少、器官肿大、后肢麻痹))时，处死动物。使用Kaplan-Meyer对数秩统计来评估小鼠生存率。
在微小残留病(MRD)实验中，用E2A-PBX1阳性患者(n＝2名患者)的BCP-ALL患者来源的10,000个异种移植细胞注射小鼠(n＝10)，从第1天开始至第21天，每3天静脉注射抗体N13B2-HVL6(5mg/kg)、EFFI-3-VH3VL3(1mg/kg)或媒介物，之后每14天注射一次。微小残留病通过从PDX小鼠分离的骨髓样本中患者特异性免疫球蛋白/B细胞受体重排PCR来测量。
在显性白血病实验中，用E2A-PBX1阳性患者(n＝2名患者)的BCP-ALL患者来源的100万个异种移植细胞注射小鼠(n＝10)。一旦白血病植入(通过检测外周血中的hCD45+/hCD19+/mCD45-细胞确定)超过1％，每3天静脉注射抗体N13B2-hVL6(5mg/kg)、EFFI-3-VH3VL3(1mg/kg)或载体7次，之后每14天一次。
用于处理的抗体。所有抗体均在OSE产生，没有发现内毒素。
吞噬作用测定。体外吞噬测定通过将2.5×104个CellTrackerGreen标记的人原始M1巨噬细胞或THP1巨噬细胞(ThermoFisher，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆，1/2000，37℃下20分钟)和5×104个CPD标记的白血病细胞(ThermoFisher，1/2000，37℃下10分钟)在无血清RPMI中共培养1小时进行。吞噬作用通过CytoFLEX流式细胞仪(Beckman，美国加利福尼亚州布雷亚)和FlowJo软件(TreeStar，BD Life Sciences，美国新泽西州富兰克林湖)进行分析。吞噬指数计算如下：CTG+巨噬细胞中CPD+细胞的百分比与同种型对照处理检测到的CTG+巨噬细胞中CPD+细胞的百分比相比的倍数变化乘以CTG+巨噬细胞中APC荧光的几何平均值(CPD)与同种型对照检测到的CTG+巨噬细胞中APC荧光的几何平均值相比的倍数变化。归一化吞噬指数将每个独立供体对每个细胞系的最大反应定义为100％，如“Ring等，PNAS2017”中所述。
M1人类巨噬细胞(CTG+)吞噬的白血病细胞(CPD+)的可视化使用Nikon ECLIPSETi2显微镜和NIS-Elements软件(Nikon，日本东京港区)与流式细胞术分析并行地进行研究。
时差显微成像实验在用0.001％多聚-L-赖氨酸包被的Ibidi 18孔板中进行。M1人巨噬细胞用稀释至1/333000的pHrodo-SE(ThermoFisher)在37℃下标记30分钟，以每孔0.1x106个细胞接种。使用Nikon ECLIPSE Ti2显微镜和NIS-Elements软件(Nikon)，每5分钟一次摄像，持续4小时；每15分钟一次摄像，持续10小时。
I期研究。在63名健康成年男性和女性志愿者中首次进行了一项人体、I期、随机、双盲、安慰剂对照、单中心研究(EUDRACT编号2018-001832-22)，以评估单次和重复递增剂量的N13B2-hVL6的安全性、耐受性、PK、药效学和免疫原性。N13B2-hVL6以单剂量(0.002、0.02、0.2、1、4或10mg/kg IV)施用，或以间隔2周的双剂量(6或10mg/kg)施用，抽取血样以对研究的每个时间点的治疗后的淋巴细胞计数进行评估。
与CD127结合的特定抗体的定量。用N13B2-hVL6和相应的同种型对照(MOTAIgG4S228P)对细胞进行标记(各自10ug/mL，4℃下30分钟)。使用第二抗人IgG Fc[HP6017]小鼠IgG2a、κPE抗体(BioLegend，美国加利福尼亚州圣地亚哥，目录号409304)检测N13B2-hVL6与不同细胞系的结合水平。图3中的N13B2-hVL6的受体占有率(receptor occupancy)的倍数变化(FC RO)计算为N13B2-hVL6标记的细胞的PE荧光几何平均值与同种型对照标记的细胞相比的倍数变化。
ADCC测定。将100万个新鲜分离的人T细胞用15uL 51Cr(5mCi/ml，PerkinElmer，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆，目录号NEZ030001MC)在37℃、5％CO2下标记1小时。然后对T细胞进行洗涤直至上清液中不存在放射性(通过放射性γ计数器测量)。将T细胞-51Cr靶细胞以25μl/孔、40万个细胞/mL(10,000个细胞/孔)接种在P96微量滴定板(平底)上。以25μl/孔、200ng/mL(100ng/mL最终浓度)一式三份地加入抗hCD127抗体，在室温下孵育15分钟。最后，加入50μl、200万个细胞/mL(100,000个细胞/孔)的NK细胞(比例为10个NK细胞：1个T细胞)，在37℃、5％CO2下孵育4小时。作为细胞毒性的阳性对照，在读取前10分钟向3个孔中加入75μL的10％SDS。最后，将上清液以25μL/孔置于放射性读数板中，以100μL/孔加入MicroscintScintillant(PerkinElmer cat#60136211)。通过放射性γ计数器以每分钟计数次数(cpm)测量上清液中51Cr的释放。图10B中的具体ADCC对应于样品孔的平均cpm(一式三份)。
对于图10C所示的ADCC测定，效应细胞、NK细胞通过负选择(NK分离试剂盒，Miltenyi)从人PBMC中纯化，与150UI/mL的IL-2一起在37℃、5％CO2下孵育过夜。在反应当天，将靶细胞CD127阳性Luc+细胞(CD127+荧光素酶+细胞)以25000个细胞/孔铺在白色平底P96板(Greiner，编号655098)中，与抗体一起在室温下孵育15分钟。然后，将NK细胞以250000个/孔加入反应板中，在37℃、5％CO2下孵育4小时。孵育后，将底物One Glo荧光素酶产品(2X)加入每个孔中，通过TECAN读板器中的化学发光来测量活CD127阳性Luc+细胞的数量。结果以比毒性(specific toxicity)表示(＝最大细胞毒性(CD127+-Luc+，具有10％SDS)和最小细胞毒性(CD127阳性Luc+细胞，具有NK，无抗体)之间的细胞毒性百分比)。
结合FcγR的ELISA。对于结合的ELISA测定，将重组hCD64/FcγRI(R&Dsystems，Minneapolis，美国明尼苏达州；编号1257-FC-050)或hCD32a/FcγRIIa(R&Dsystems，Minneapolis，美国明尼苏达州；编号1330-CD-050)或hCD16a/FcγRIIIa(R&Dsystems，Minneapolis，美国明尼苏达州；编号4325-FC-050)在硼酸盐缓冲液(pH9)中以2μg/ml固定在塑料上，加入纯化的抗体以测量结合。孵育和洗涤后，加入过氧化物酶标记的驴抗人IgG(Jackson Immunoresearch；美国；编号709-035-149)，通过常规方法显色。
通过流式细胞术探究P-STAT5：将细胞在TexMacs培养基中饥饿过夜(Miltenyi，德国贝尔吉施格拉德巴赫；编号130-097-196)。在补充有抗CD127剂的TexMacs培养基中孵育(37℃)30分钟后，用5ng/mL的rhIL-7(AbDSerotec,美国北卡罗来纳州罗利；编号PHP04)在37℃下刺激细胞，然后通过在冰上孵育5分钟来终止反应，使用来自美国新泽西州富兰克林湖BD Biosciences的Phospho-Flow方案(Cytofix/Cytoperm缓冲液和Perm/洗涤缓冲液(BDbiosciences，编号554714)、Perm缓冲液III(BD biosciences，编号558050))对细胞进行固定和透化。Phospho-STAT5检测使用AlexaFluor647抗人pStat5抗体(BD biosciences，编号612599)按照制造商的说明来测量。
探究体外IL-7依赖性。对于体外IL-7依赖性的测量，将细胞在TexMacs培养基(Miltenyi，德国贝尔吉施格拉德巴赫；编号130-097-196)中培养，补充或不补充3μg/mL的抗CD127剂和/或有或没有5ng/mL的rhIL-7(AbDSerotec，美国北卡罗来纳州罗利；编号PHP046)。
结果
·抗CD127剂在PDX实验中在微小残留病分析中的作用
微小残留病(MRD)指在治疗期间或治疗后患者处于缓解状态(无疾病症状或体征)时残留在患者体内的少量白血病细胞。这是白血病复发的主要原因。如图1A所示，具有B-ALL白血病患者来源的异种移植物(PDX)的小鼠，用具有针对CD127阳性肿瘤细胞的ADCP能力的抗CD127剂进行治疗，在整个实验期间(160天)均存活。而所有经对照治疗的小鼠在移植后80天均死亡。此外，应当指出的是，100％的小鼠为MRD阴性，这表明了向小鼠施用的抗CD127剂的抗白血病作用以及完全彻底治疗白血病的潜力。图1B显示了相同的结果，其中小鼠接受了来自另一位B-ALL患者的异种移植物。再次显示了，与用对照化合物治疗的小鼠相反，用具有针对CD127阳性肿瘤细胞的ADCP能力的抗CD127剂治疗的小鼠存活，并且大多数用抗CD127剂治疗的小鼠(80％至90％之间)为MRD阴性。图1C中显示了N13B2-hVL6治疗对四只不同的T-ALL患者来源的异种移植小鼠的白血病发展的影响。抗CD127治疗动物的外周血中不存在白血病未成熟细胞，相反地，对照小鼠的外周血中白血病植入为20％至90％。
·施用抗CD127剂在显性白血病模型中的效果
显性白血病指当疾病已在宿主动物体内确立时(外周血中存在超过1％至5％的白血病未成熟细胞)对动物进行治疗的情况。如图2所示，已发展为显性白血病并用本申请中定义的抗CD127剂治疗的PDX小鼠比用对照化合物治疗的小鼠存活更长时间。在第一个异种移植实验中(图1A1和1A2)，用抗CD127试剂治疗的小鼠比用对照抗体治疗的小鼠的存活时间长25％至50％。应当指出的是，这些结果的获得与抗CD127剂的拮抗特性无关；事实上，即使是用中性(即，既非拮抗性也非激动性)抗CD127剂治疗的小鼠也比未治疗的小鼠存活更长时间。第二个实验也获得了相同的结果(图2B1和2B2)。在第二个实验中可以看到，一些接受具有针对CD127阳性肿瘤细胞的ADCP能力的抗CD127剂治疗的小鼠在移植后存活了200多天，比接受对照治疗的小鼠的存活时间长两倍。观察到该存活率与施用于小鼠的抗CD127剂的拮抗能力无关；对用拮抗性抗CD127剂治疗的小鼠(图2A1和2B1)和用中性(即，既不是拮抗剂也不是激动剂)抗CD127剂治疗的小鼠(图2A2和2B2)观察到了相同的结果。显示了N13B2-hVL6治疗对12只不同的B-ALL患者来源的异种移植小鼠(图2C)和15只不同的T-ALL患者来源的异种移植小鼠(图2D)队列中显性白血病发展的影响。在两种情况下，与对照白血病动物相比，使用抗CD127剂治疗显著增加了小鼠的总体存活期。在B-ALL样本中，中位总存活期从61天延长至91天，p＝0.007。在T-ALL中，中位总存活期从对照动物的44天延长至抗CD127治疗动物的71天，p＝0.04。PDX样本中50％以上CD127阳性白血病未成熟细胞的存在与抗CD127ADCP+/ADCC-剂的体内功效相关(图2E)。
·施用抗CD127剂对肿瘤细胞吞噬作用的体外影响
如图3所示，CD127表达(通过与CD127特异性结合的N13B2-hVL6进行评估)在T细胞ALL(HPB-ALL和CD127突变的DND41)和B细胞ALL(697、NAML6和REH)细胞系的不同示例中不同，或者不存在(Jurkat T-ALL细胞系)，如通过使用同种型对照作为评估CD127表达水平的阴性对照所界定的。如图4A所示，其中未进行细胞预处理，在所有表达CD127的ALL系中，抗CD127剂(即N13B2-hVL6)增强了对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用，所达到的吞噬作用水平与CD127表达水平(通过测量N13B2-hVL6与CD127的特异性结合来探究)相关。总体上，如图4B所示，在PDX ALL细胞上测量的ADCP+/ADCC-抗CD127抗体N13B2-hVL6的吞噬指数与其体内抗白血病功效强相关。如图5所示，施用N13B2-hVL6导致巨噬细胞对白血病细胞的吞噬，说明抗CD127剂对诱导、维持或增强对肿瘤细胞的吞噬作用具有积极作用。在图6和图7中，测试了几种不同的抗CD127抗体增强对来自表达CD127的五个ALL细胞系的肿瘤细胞的吞噬作用的能力。四种抗CD127抗体，即N13B2-hVL6(具有ADCP能力但没有ADCC能力：ADCP+/ADCC-)、EFFI-3-VH3VL3(均为内部(in-house)抗体)、HAL(最初由Pfizer设计并内部生产)和1A11(最初由GlaxoSmithKline设计并内部生产)，所有三种具有ADCP和ADCC功能(ADCP+/ADCC+)的抗体在人巨噬细胞的存在下以递增剂量向两种T细胞ALL细胞系(HPB-ALL和DND41IL7R突变体)和三种B-ALL细胞系(697t(1；19)、NAML6(DUX4)和REH t(12；21))施用。已根据上文描述的方法评估了巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。图6显示，所有三种抗CD127抗体均增强了巨噬细胞对T-ALL肿瘤细胞的吞噬作用。虽然可以认为抗CD127抗体EFFI-3-VH3VL3增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用的效率较低，但应当注意的是，与其他测试抗体相比，该抗体对其靶标CD127的亲和力较低。可见，抗CD127抗体N13B2-hVL6对于增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用非常有效。图7的B-ALL细胞系显示了类似的结果。抗CD127剂均能够增强巨噬细胞对B-ALL肿瘤细胞的吞噬作用。抗CD127抗体N13B2-hVL6对于增强对B-ALL肿瘤细胞的吞噬作用最有效。
综上所述，这些结果说明，无论ALL类型如何(包括CD127突变ALL)，所有测试的抗CD127剂均能通过ADCP作用机制有效增强巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用，而N13B2-hVL6(ADCP+ADCC-)表现出巨噬细胞针对CD127阳性肿瘤细胞的最强ADCP能力，其水平可以超过参考抗CD47抗体5F9抗体的水平(见图9)。
·当施用本发明的抗CD127剂时，没有针对巨噬细胞和健康T细胞的体外毒性作 用，没有针对人CD127+细胞(特别是针对人免疫细胞(特别是针对人T细胞))的ADCC活性
已经评估了抗CD127抗体(N13B2-hVL6)或抗CD47抗体(5F9)针对巨噬细胞的毒性(即细胞凋亡或导致活细胞损失的其他机制等有害作用)，结果如图8所示。如图8所示，活巨噬细胞的总数不受添加的抗CD127抗体剂量的影响；这表示无论抗CD127抗体剂量如何，抗CD127抗体都不会导致巨噬细胞总数的减少。相反地，当施用抗CD47剂时，巨噬细胞的总数随着施用剂量而急剧减少，这表明抗CD47剂对巨噬细胞具有毒性作用，导致其减少。
根据这些结果，与目前用于治疗ALL的其他药剂不同，ADCP+/ADCC-N13B2-hVL6抗体对总巨噬细胞群没有负面影响，对其吞噬肿瘤细胞的能力也没有任何不利影响。
在ADCP+/ADCC-抗CD127抗体(N13B2-hVL6)和抗CD47抗体(5F9)(有效诱导吞噬作用的阳性对照)存在的情况下，评估了巨噬细胞对肿瘤细胞(来自REH细胞系)和正常T细胞的吞噬作用。结果如图9所示。抗CD127抗体对巨噬细胞对正常T细胞的吞噬作用没有任何显著影响。当施用抗CD47剂时获得了类似的结果。然而，与抗CD47剂相比，施用ADCP+/ADCC-抗CD127抗体(N13B2-hVL6)导致更高的对肿瘤细胞的吞噬作用的增加。这些结果表示不同剂量的抗CD127剂更有可能增强对肿瘤细胞的吞噬作用，同时不使正常T细胞受到伤害。通过组合图8和图9所示的结果，发明人首次表明本发明的ADCP+/ADCC-抗CD127剂不会导致巨噬细胞减少，不会导致健康T细胞吞噬作用，同时它们极大地增强了巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用。这些结果得到了图10A所示数据的进一步证实，对应于在ADCP+/ADCC-抗CD127抗体(N13B2-hVL6)或抗CD47抗体(5F9)的存在下巨噬细胞对巨噬细胞的吞噬作用(本文称为“自噬作用”)。在抗CD47抗体的存在下，由于巨噬细胞表达CD47，巨噬细胞具有自噬活性。当施用抗CD127抗体时，不存在巨噬细胞的自噬作用。这些结果再次清楚地说明抗CD127抗体没有毒性。此外，已经评估了由本发明中使用的抗CD127剂诱导的自然杀伤细胞针对人CD127+细胞(特别是针对免疫细胞(T细胞))的ADCC。结果如图10B和10C所示。如图所示，与阳性对照(与相同靶标CD127结合但已知可增强ADCC活性的抗体)相反，具有ADCP能力但不诱导ADCC的抗CD127剂不会导致细胞毒性，特别是不会导致淋巴细胞清除(对免疫细胞(T细胞)没有细胞毒性)。
·当施用抗CD127剂时，没有针对人体健康淋巴细胞的体内毒性
ADCP+/ADCC-抗CD127抗体(N13B2-hVL6)针对人淋巴细胞的体内毒性(即细胞凋亡或导致活细胞损失的其他机制等有害作用)已在1期临床试验(EUDRACT编号2018-001832-22)中进行了评估，结果如图11所示。N13B2-hVL6的单剂量(0.002、0.02、0.2、1、4或10mg/kgIV或者1mg/kg SC)或间隔2周的双剂量(6或10mg/kg)施用是安全的且耐受性良好的。在暴露于多至10mg/kg N13B2-hVL6(单剂量和双剂量)的所有受试者中，在施用N13B2-hVL6后未报告有临床意义的淋巴细胞减少症。
·在CD127阳性ALL细胞系中单独或联合施用抗CD127剂的效果
如本发明说明书中所讨论的，数种形式的白血病对当前的治疗具有抗性。例如，地塞米松用于治疗不同形式的白血病，但已知数种T细胞ALL和B细胞ALL对地塞米松具有耐药性，例如HPB-ALL细胞系(参见图12A)。令人感兴趣的是，随着地塞米松治疗浓度的增加，该细胞系中CD127的表达以剂量依赖性的方式增加(图12B)。
在存在或不存在地塞米松的情况下，将ADCP+/ADCC-抗CD127抗体N13B2-hVL6施用于T-ALL HPB-ALL细胞系。如图13A所示，可以在HPB-ALL细胞中观察到抗CD127抗体N13B2-hVL6和地塞米松的组合的协同效应。这些结果不仅表示使用具有ADCP+/ADCC-能力的抗CD127剂有效增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用并且可能有效治疗CD127阳性癌症，还表示这些ADCP+/ADCC-抗CD127剂可能有助于治疗对当前疗法(如地塞米松疗法)有抗性的患有CD127阳性癌症的患者。
在存在或不存在抗CD47抗体莫洛利单抗(5F9)的情况下，将ADCP+/ADCC-抗CD127抗体N13B2-hVL6施用于B-ALL NALM6细胞系。如图13B中所示，可以在NALM6细胞中观察到抗CD127抗体N13B2-hVL6和抗CD47抗体的组合的协同效应。这些结果不仅表示使用具有ADCP+/ADCC-能力的抗CD127剂有效增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用并且可能有效治疗CD127阳性癌症，还表示这些ADCP+/ADCC-抗CD127剂可以与其他吞噬作用增强剂(例如抗CD47剂)联合用于治疗患有CD127阳性癌症的患者。
此外，在8例ALL样本队列中，观察到在显性白血病PDX背景下在ALL中ADCP+/ADCC-抗CD127抗体N13B2-hVL6治疗和标准护理(SOC)治疗之间的协同功效(SOC包括施用地塞米松+昂卡斯帕(根据参考文献已知为培门冬酶或PEG-天冬酰胺酶)+长春新碱)，如图13C所示。
·不同抗CD127剂存在下对巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的影响
已经测试了对应于本发明说明书中的定义的几种抗CD127抗体，以评估它们增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用的能力。如图14A所示，具有相同CDR结构域但框架不同的抗CD127抗体，以及如图14B所示，具有密切相关的CDR结构域(在6个CDR结构域内仅有一或两个突变)的抗CD127抗体，均具有增强巨噬细胞对肿瘤细胞吞噬作用的相同能力。
·不同抗CD127剂对结合FCγR的影响
通过ELISA技术对N13B2-hVL6对主要激活FCγR的研究(图15)表明，与阳性对照ADCP+/ADCC+抗CD127抗体相反，N13B2-hVL6不能有效结合CD16a(图15A)、CD32a(图15B)或CD64(图15C)，进一步强调了N13B2-hVL6在CD127阳性肿瘤细胞中诱导强ADCP的意料不到的能力。这三种受体通过抗体的Fc结构域与抗体结合，从而诱导ADCC和ADCP。如图所示，具有IgG1结构域的抗体按照预期与这三种受体结合，并可能相应地通过ADCC和ADCP诱导细胞清除机制。但IgG4抗CD127抗体不与这些受体结合，这可以解释这些抗体缺乏ADCC能力。然而，这些抗体的ADCP能力是出乎意料的，因为ADCP机制尤其是由这三种受体介导的。
·ADCP+/ADCC-抗CD127剂治疗不同亚型CD127阳性白血病的抗白血病作用机制
为了评估ADCP作用机制对于ADCP+/ADCC-抗CD127剂的抗白血病活性的重要性，我们研究了一系列不同的ALL细胞系和患者来源的异种移植细胞，反映了临床中观察到的情况的复杂性：例如，a)存在可操作的IL-7R通路，细胞存活和增殖不依赖(图16)或依赖(图17)IL-7R通路，b)存在不可操作的通路(缺乏(图18)或差(图19)，IL-7刺激或IL-7R激活突变后的p-STAT5信号传导导致该通路的组成型激活(图20)，这是T-ALL中的常见现象)。为了研究ADCP对ADCP+/ADCC抗CD127剂N13B2-hVL6体内功效的重要性，我们通过引入LALAPG突变生成了Fc-DEAD-DEAD变体(Lo等，J Biol Chem.2017)(在本说明书和附图中称为N13B2-hVL6 LALAPG)。与N13B2-hVL6相反，该突变排除了N13B2-hVL6 LALAPG抗体介导的效应物功能(例如ADCP和ADCC)，同时保留了N13B2-hVL6对IL-7R信号通路的阻断活性，如图16A所示(通过在抗体N13B2-hVL6和N13B2-hVL6 LALAPG浓度增加的情况下测量p-STAT5浓度)。
ADCP+/ADCC-抗CD127抗体N13B2-hVL6和N13B2-hVL6 LALAPG均可以有效抑制IL-7响应性T-ALL细胞系HPB-ALL中的CD127信号传导(p-STAT5，图16A)，而仅N13B2-hVL6能够在这些细胞中诱导ADCP(图16B)。对该ADCP+/IL-7响应性模型的体内研究(图16C)显示出N13B2-hVL6的抗白血病活性(与其Fc-DEAD-DEAD LALAPG变体(图16D)相反)，表明在该IL-7响应性ALL中ADCP作用机制是抗白血病活性的主要驱动力。然而，HPB-ALL细胞系的体外存活不依赖于IL-7(图16E)。患者来源的表达CD127的T-ALL样本(图17A)能够在IL-7刺激下诱导p-STAT5信号传导(图17B)。ADCP+/ADCC-抗CD127抗体N13B2-hVL6可以有效抑制该患者细胞中的CD127信号传导(p-STAT5，图17C)并诱导ADCP(图17D)。该T-ALL PDX样本的体外存活和增殖依赖于IL-7(图17E-F)，在这种情况下，ADCP+/ADCC-抗CD127抗体N13B2-hVL6在体内发挥抗白血病活性(图17G)。ADCP+/ADCC-抗CD127抗体N13B2-hVL6诱导ADCP(图18A)，但不能抑制IL-7非响应性B-ALL细胞系NALM6中的CD127信号传导(p-STAT5，图18B)。然而，对该ADCP+/IL-7非响应性模型的体内研究(图18C)显示出N13B2-hVL6的抗白血病活性，而不是N13B2-hVL6 LALAPG(图18D)，这表明单独的ADCP作用机制能够发挥抗白血病活性。患者来源的表达CD127的B-ALL样本(图19A)在IL-7刺激下诱导p-STAT5信号传导的能力非常弱(图19B)，但在这些白血病细胞中N13B2-hVL6治疗有效诱导ADCP(图19C)。在这种情况下，ADCP+/ADCC-抗CD127抗体N13B2-hVL6在体内发挥抗白血病活性(图19D)。ADCP+/ADCC-抗CD127抗体N13B2-hVL6在IL-7R突变的组成型激活的T-ALL细胞系DND41中诱导ADCP(图20A)但不能抑制CD127信号传导(p-STAT5，图20B)。然而，对该ADCP+/IL-7R组成型激活模型的体内研究(图20C)显示出N13B2-hVL6的抗白血病活性，而不是其Fc-DEAD-DEAD LALAPG变体(图20D)，这表明即使在IL-7R激活突变的情况下(T-ALL中常见)，单独的ADCP作用机制也能够发挥抗白血病活性。
此外，已经评估了抗CD127抗体N13B2-hVL6对表达CD127(图21A)并来自胸膜的人恶性间皮瘤细胞的吞噬作用的影响。如图21B所示，施用增加剂量的ADCP+/ADCC-抗CD127抗体增强对CD127+人间皮瘤细胞的吞噬作用。令人感兴趣的是，这些人间皮瘤细胞不能在IL-7刺激下诱导p-STAT5信号传导，表明了IL-7R信号通路的功能障碍(图21C)。
这些实验证实了本发明的ADCP+/ADCC-抗CD127剂用于治疗CD127+癌症的功效(特别是当IL-7R信号通路功能障碍时通过增强对表达CD127的肿瘤细胞的吞噬作用)。
序列表
<110> OSE免疫疗法
<120> 通过施用抗CD127剂治疗CD127阳性癌症的方法
<130> PFRCNN23B647T
<140>
<141>
<150> US 17/334158
<151> 2021-05-28
<160> 32
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 459
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成序列
<400> 1
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Val Val Ser Gly Glu Ser Gly Tyr Ala Gln Asn Gly Asp Leu Glu Asp
20 25 30
Ala Glu Leu Asp Asp Tyr Ser Phe Ser Cys Tyr Ser Gln Leu Glu Val
35 40 45
Asn Gly Ser Gln His Ser Leu Thr Cys Ala Phe Glu Asp Pro Asp Val
50 55 60
Asn Ile Thr Asn Leu Glu Phe Glu Ile Cys Gly Ala Leu Val Glu Val
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Lys Cys Leu Asn Phe Arg Lys Leu Gln Glu Ile Tyr Phe Ile Glu Thr
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Lys Lys Phe Leu Leu Ile Gly Lys Ser Asn Ile Cys Val Lys Val Gly
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Asp Phe Val Val Thr Phe Asn Thr Ser His Leu Gln Lys Lys Tyr Val
145 150 155 160
Lys Val Leu Met His Asp Val Ala Tyr Arg Gln Glu Lys Asp Glu Asn
165 170 175
Lys Trp Thr His Val Asn Leu Ser Ser Thr Lys Leu Thr Leu Leu Gln
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Arg Lys Leu Gln Pro Ala Ala Met Tyr Glu Ile Lys Val Arg Ser Ile
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Pro Asp His Tyr Phe Lys Gly Phe Trp Ser Glu Trp Ser Pro Ser Tyr
210 215 220
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225 230 235 240
Ile Leu Leu Thr Ile Ser Ile Leu Ser Phe Phe Ser Val Ala Leu Leu
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Val Ile Leu Ala Cys Val Leu Trp Lys Lys Arg Ile Lys Pro Ile Val
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Trp Pro Ser Leu Pro Asp His Lys Lys Thr Leu Glu His Leu Cys Lys
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290 295 300
Asp Cys Gln Ile His Arg Val Asp Asp Ile Gln Ala Arg Asp Glu Val
305 310 315 320
Glu Gly Phe Leu Gln Asp Thr Phe Pro Gln Gln Leu Glu Glu Ser Glu
325 330 335
Lys Gln Arg Leu Gly Gly Asp Val Gln Ser Pro Asn Cys Pro Ser Glu
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Asp Val Val Ile Thr Pro Glu Ser Phe Gly Arg Asp Ser Ser Leu Thr
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Cys Leu Ala Gly Asn Val Ser Ala Cys Asp Ala Pro Ile Leu Ser Ser
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Ser Arg Ser Leu Asp Cys Arg Glu Ser Gly Lys Asn Gly Pro His Val
385 390 395 400
Tyr Gln Asp Leu Leu Leu Ser Leu Gly Thr Thr Asn Ser Thr Leu Pro
405 410 415
Pro Pro Phe Ser Leu Gln Ser Gly Ile Leu Thr Leu Asn Pro Val Ala
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Tyr Val Thr Met Ser Ser Phe Tyr Gln Asn Gln
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成序列
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Asp Tyr Ser Phe Ser Cys Tyr Ser Gln Leu Glu Val Asn Gly Ser Gln
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Ile Gly Lys Ser Asn Ile Cys Val Lys Val Gly Glu Lys Ser Leu
85 90 95
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100 105 110
Phe Asp Leu Ser Val Ile Tyr Arg Glu Gly Ala Asn Asp Phe Val Val
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His Asp Val Ala Tyr Arg Gln Glu Lys Asp Glu Asn Lys Trp Thr His
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Val Asn Leu Ser Ser Thr Lys Leu Thr Leu Leu Gln Arg Lys Leu Gln
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asp Tyr
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Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asp Tyr
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Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asp Tyr
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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<223> 合成序列
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asp Tyr
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Gly
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<220>
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<213> 人工序列（Artificial Sequence）
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<223> 合成序列
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 21
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成序列
<400> 21
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Gln Gly
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Asn Thr Leu His Ile Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asp Tyr Pro Leu
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 22
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成序列
<400> 22
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Ala Ser Gly Leu Arg Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Leu Ser Ala His Tyr Gly Phe Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 23
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成序列
<400> 23
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Gln Gly
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ser Ala Asn Thr Leu His Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asp Tyr Pro Leu
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 24
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成序列
<400> 24
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Gln Gly
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
35 40 45
Tyr Ser Ala Asn Thr Leu His Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asp Tyr Pro Leu
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 25
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成序列
<400> 25
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Gln Gly
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ser Ala Asn Thr Leu His Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asp Tyr Pro Leu
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成序列
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Gln Gly
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
35 40 45
Tyr Ser Ala Asn Thr Leu His Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asp Tyr Pro Leu
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 27
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成序列
<400> 27
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Ala Ser Gly Leu Arg Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Leu Ser Ala His Tyr Gly Phe Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 28
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成序列
<400> 28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Gln Gly
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
35 40 45
Tyr Ser Ala Asn Thr Leu His Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asp Tyr Pro Leu
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 29
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成序列
<400> 29
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asp Ile Tyr Gln Gly
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
35 40 45
Tyr Ser Ala Asn Thr Leu His Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asp Tyr Pro Leu
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 30
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成序列
<400> 30
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 31
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成序列
<400> 31
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 32
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成序列
<400> 32
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
1 5 10 15
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
20 25 30
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
35 40 45
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
50 55 60
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
65 70 75 80
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
85 90 95
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105

Claims (21)

1.抗CD127剂、特别是抗CD127抗体或其抗原结合片段或抗原结合抗体模拟物，所述抗CD127剂、特别是抗CD127抗体或其抗原结合片段或抗原结合抗体模拟物作为药物应用于治疗患有CD127阳性癌症的患者，特别是通过增强对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用来治疗患有CD127阳性癌症的患者，更特别是通过增强巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用来治疗患有CD127阳性癌症的患者；其中，所述抗CD127剂具有针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别是具有通过巨噬细胞针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，所述抗CD127剂不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。
2.根据权利要求1所述的抗CD127剂，其用于权利要求1所述的应用，其中，所述CD127阳性癌症是白血病，特别是急性淋巴细胞白血病(ALL)，更特别是T细胞ALL或B细胞ALL。
3.根据权利要求1或2所述的抗CD127剂，其用于权利要求1或2所述的应用，其中，所述CD127阳性癌症选自：过表达CD127的急性淋巴细胞白血病(ALL)、CD127和/或JAK-STAT通路突变的ALL、BCR-ABL1样ALL和具有如下细胞遗传学特征中的一种的B细胞前体ALL：t(1；19)、t(12,21)、MLL重排、超二倍体核型、4-三体和10-三体。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗CD127剂，其用于权利要求1至3中任一项所述的应用，其中，所述CD127阳性癌症是实体癌，特别是间皮瘤。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗CD127剂，其用于权利要求1至4中任一项所述的应用，其中，所述CD127阳性癌症通过对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用来治疗，特别是通过巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用来治疗。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗CD127剂，其用于权利要求1至5中任一项所述的应用，其中，所述抗CD127剂不诱导所述患者中的淋巴细胞清除。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗CD127剂，其用于权利要求1至6中任一项所述的应用，其中，所述抗CD127剂为抗CD127抗体或其抗原结合片段，所述抗CD127抗体或其抗原结合片段包含恒定链，所述恒定链属于IgGl、IgG2、IgG3或IgG4的亚类，特别是哺乳动物IgGl、IgG2、IgG3或IgG4的亚类，更特别是哺乳动物IgG4的亚类。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗CD127剂，其用于权利要求1至7中任一项所述的应用，其中，所述抗CD127剂选自嵌合抗体、人源化抗体和全人单克隆抗体。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗CD127剂，其用于权利要求1至8中任一项所述的应用，其中，所述抗CD127剂是抗CD127抗体或其抗原结合片段，所述抗CD127抗体或其抗原结合片段包含：
VH链，其至少包含如下氨基酸序列：
·VHCDR1 SEQ ID No.3；
·VHCDR2 SEQ ID No.4；
·VHCDR3 SEQ ID No.5或SEQ ID No.6；
和VL链，其至少包含如下氨基酸序列：
·VLCDR1 SEQ ID No.7或SEQ ID No.8；
·VLCDR2 SEQ ID No.9或SEQ ID No.10；
·VLCDR3 SEQ ID No.11。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的抗CD127剂，其用于权利要求1至9中任一项所述的应用，其中，所述抗CD127抗体或其抗原结合片段为IL-7与CD127的结合诱导的IL-7R信号通路的拮抗剂。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的抗CD127剂，其用于权利要求1至10中任一项所述的应用，其中，所述抗CD127剂与癌症的常规治疗联合使用。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的抗CD127剂，其用于权利要求1至11中任一项所述的应用，所述抗CD127剂与至少一种第二治疗剂联合使用，特别是同时、单独或循序使用；所述至少一种第二治疗剂选自化疗剂、癌症靶向治疗剂、免疫治疗剂和放射治疗剂。
13.根据权利要求12所述的抗CD127剂，其用于权利要求12所述的应用，其中，所述至少一种第二治疗剂选自细胞毒剂、化疗剂、抗血管生成剂、细胞周期控制剂/细胞凋亡调节剂、激素调节剂和抗癌免疫原剂，特别是抗癌抗体，更特别是肿瘤靶向抗体。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的抗CD127剂，其用于权利要求1至13中任一项所述的应用，所述抗CD127剂与至少一种第二治疗剂联合使用、特别是同时、单独或循序使用；所述至少一种第二治疗剂选自：抗CD3剂，特别是抗CD3抗体；抗PD1剂，特别是抗PD1抗体；抗PDL1剂，特别是抗PDL1抗体；抗CTLA4剂，特别是抗CTLA4抗体；CD137激动剂，特别是激动剂抗CD137抗体；抗VEGF剂，特别是抗VEGF抗体；抗CLEC-1剂，特别是抗CLEC-1抗体；抗CD28剂，特别是抗CD28抗体；抗CD19剂，特别是抗CD19抗体；以及抗CD47剂，特别是抗CD47抗体；抗SIRPa剂，特别是抗SIRPa抗体；抗Bcl-2剂，特别是维奈妥拉；酪氨酸/激酶通路抑制剂；地塞米松；利妥昔单抗；曲妥珠单抗；西妥昔单抗；Arranon(奈拉滨)；菊欧文氏菌天冬酰胺酶(或Erwinaze)；Asparlas(或长效聚乙二醇化天冬酰胺特异性酶)；Besponsa(奥加伊妥珠单抗)；博纳吐单抗(或Blincyto)；以及柔红霉素(或盐酸柔红霉素或红比霉素)；氯法拉滨(或Clolar)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达沙替尼(或Sprycel)；盐酸多柔比星；Gleevec(甲磺酸伊马替尼)；Iclusig(盐酸普纳替尼)；奥加伊妥珠单抗；甲磺酸伊马替尼；Kymriah(或司利弗明)；长春新碱；Marqibo(硫酸长春新碱脂质)；巯基嘌呤(或Purinethol或Purixan)；甲氨蝶呤钠(或Trexall)；奈拉滨；昂卡斯帕(或培门冬酶或PEG-天冬酰胺酶)；盐酸普纳替尼；强的松；Purinethol(巯基嘌呤)；硫酸长春新碱；硫酸长春新碱脂质体。
15.根据权利要求14所述的抗CD127剂，其用于权利要求14所述的应用，其中，所述至少一种第二治疗剂是地塞米松和/或昂卡斯帕(或培门冬酶或PEG-天冬酰胺酶)和/或长春新碱，特别是地塞米松和昂卡斯帕(或培门冬酶或PEG-天冬酰胺酶)和长春新碱。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的抗CD127剂，其用于权利要求1至15中任一项所述的应用，其中，在所述患者被评估为具有CD127阳性肿瘤细胞之后，将所述抗CD127剂施用于所述患者。
17.抗CD127剂，其作为药物应用于促进患者的对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用，特别是患者的巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的吞噬作用；其中，所述抗CD127剂具有针对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性，特别是具有通过巨噬细胞对CD127阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)活性；所述抗CD127剂不具有抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，特别是针对免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)，更特别是针对T细胞的抗体依赖性细胞毒性活性(ADCC)。
18.根据权利要求17所述的抗CD127剂，其用于权利要求17所述的应用，其中，所述患者患有CD127阳性癌症，所述CD127阳性癌症选自：白血病，特别是急性淋巴细胞白血病(ALL)，更特别是T细胞ALL或B-细胞ALL；以及实体癌，特别是间皮瘤。
19.根据权利要求17或18所述的抗CD127剂，其用于权利要求17或18所述的应用，所述抗CD127剂与癌症的常规治疗联合使用。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的抗CD127剂，其用于权利要求17至19中任一项所述的应用，所述抗CD127剂与至少一种第二治疗剂联合使用，特别是同时、单独或循序使用；所述至少一种第二治疗剂选自化疗剂、癌症靶向治疗剂、免疫治疗剂和放射治疗剂。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的抗CD127剂，其用于权利要求17至20中任一项所述的应用，其中，所述抗CD127剂如权利要求6至10中任一项所定义。
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