FI117975B - Immunoglobuliinit, joista puuttuvat kevyet ketjut - Google Patents
Immunoglobuliinit, joista puuttuvat kevyet ketjut Download PDFInfo
- Publication number
- FI117975B FI117975B FI20041584A FI20041584A FI117975B FI 117975 B FI117975 B FI 117975B FI 20041584 A FI20041584 A FI 20041584A FI 20041584 A FI20041584 A FI 20041584A FI 117975 B FI117975 B FI 117975B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- immunoglobulin
- fragment
- immunoglobulins
- heavy chain
- heavy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/20—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans from protozoa
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/22—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from camelids, e.g. camel, llama or dromedary
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/866—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving immunoglobulin or antibody fragment, e.g. fab', fab, fv, fc, heavy chain or light chain
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
117975
IMMUNÖGLOBULIINIT, JOISTA PUUTTUVAT KEVYET KETJUT
Keksintö koskee uusia eristettyjä immunoglobu-liineja, joista puuttuvat kevyet polypeptidiketjut.
5 Nämä immunoglobuliinit eivät ole sellaisten immunoglo-buliinien hajoamistuotteita, jotka ovat muodostuneet sekä raskaista- että kevyistä polypeptidiketjuista, vaan sitä vastoin keksintö määrittelee uuden immunoglo-buliinien perheen jäsenen, erityisesti uuden molekyyli -10 tyypin, joka voi olla mukana immunotunnistuksessa.
Tällaisia immunoglobuliineja voidaan käyttää useisiin tarkoituksiin, erityisesti diagnostisiin tarkoituksiin.
Tähän saakka immunoglobuliineille on esitetty rakenne, joka on neljä-ketju malli, joka johtuu kahden 15 identtisen kevyen polypeptidiketjun (kevyet ketjut) ja kahden identtisen raskaan polypeptidiketjun (raskaat ketjut) mukanaolosta, jotka ketjut on yhdistetty disul-fidisidoksin y-.n tai T-.n muotoisten makromolekyylien muodostamiseksi. Nämä ketjut ovat muodostuneet muuttu-20 mattomasta alueesta ja vaihtelevasta alueesta, muuttumattoman alueen jakautuessa useampaan domeeniin. Disul-. fidisidokset yhdistävät tavallisesti kahta raskasta ’·" polypeptidiketjua niin sanotulla "sarana-alueella", * * * *·*·' joka sijaitsee muuttumattoman alueen ensimmäisen ja
• » I
ί.: : 25 toisen domeenin välissä.
*:**: Niiden proteiinien joukosta, jotka muodostavat * #>*·' immunoglobuliinien luokan, ovat useimmat vasta-aineita ja sen mukaisesti niissä on antigeenin sitomiskohta tai • · · useampia antigeenin sitomiskohtia.
. .*. 30 Neljä-ketju mallin mukaan vasta-aineen anti- .···. geeniä sitova kohta sijaitsee kunkin raskaan ja kevyen • * *Γ ketjun vaihtelevassa domeenissa ja vaatii raskaan ja kevyen ketjun vaihtelevien domeenien yhdistymistä.
• · ’! Näiden neljä-ketju mallin immunoglobuliinien .·*·. 35 määrittelyn suhteen viitataan Roitt. I et ai1 iin (Im- * · * munology-second-Edition Gower Medical Publishing USA, • · 1989). Erityisesti viitataan osaan, joka koskee neljä- 2 117975 ketjuisten immunoglobuliinien määrittelyä, niiden poly-peptidi- ja geneettisiä rakenteita, niiden vaihtelevien ja muuttumattomien alueiden määrittelyä ja sellaisten fragmenttien saamista, jotka on valmistettu entsy-5 maattisella pilkkomisella hyvin tunnettujen menettelytapojen mukaan.
Keksijät ovat osoittaneet yllättävästi, että erilaisia molekyylejä voidaan eristää eläimistä, jotka tuottavat niitä luonnollisesti, joilla molekyyleillä on 10 immunoglobuliinien funktionaalisia ominaisuuksia, jol loin nämä funktiot ovat joissakin tapauksissa rakenteellisiin elementteihin liittyviä, jotka elementit eroavat niistä elementeistä, jotka sisältyvät neljä-ketjuisten immunoglobuliinien toimintaan, johtuen esi-15 merkiksi kevyiden ketjujen puuttumisesta.
Keksintö koskee kaksi-ketju mallin immunoglo-buliineja, jotka eivät vastaa niitä fragmentteja, joita on saatu esimerkiksi luonnollisen neljä-ketju mallin immunoglobuliinin pilkkomisella, erityisesti entsymaat-20 tisella pilkkomisella, eivätkä vastaa sellaisen DNA:n ilmentymistä isäntäsoluissa, joka koodaa luonnollisen neljä-ketju mallin immunoglobuliinin muuttumatonta tai •*’j vaihtelevaa aluetta tai näiden alueiden osaa, eikä • · · .
***** vastaa vasta-aineita, joita on tuotettu lymfopatioiden : 25 yhteydessä esimerkiksi hiirissä, rotissa tai ihmisessä.
* ***** E.S. Ward et ai. (1) ovat kuvanneet joitakin i>*" kokeita, joita on tehty raskaiden polypeptidiketjujen ;1; vaihteleville domeeneille (VH) tai/ja kevyiden polypep- ·*· tidiketjujen vaihteleville domeeneille (VK/Fv) näiden . .·. 30 vaihtelevien domeenien spesifisten antigeenien sitomis- • * * kyvyn testaamiseksi. Tätä tarkoitusta varten valmistet- • · · *1' tiin VH geenien kirjasto näillä spesifisillä antigee- ***** neillä aikaisemmin immunisoitujen hiirten pernan genomi *;·*: dna.· sta.
t1# 35 Ward et ai ovat kuvanneet julkaisussaan, että • · · VH -domeenit ovat suhteellisen tahmeita, johtuen luul- * · tavasti esillä olevasta hydrofobisesta pinnasta, jonka 3 117975 VK tai νλ domeenit normaalisti peittävät. He tarkastelevat siis, että pitäisi olla mahdollista suunnitella sellaisia VH -domeeneja, joilla on parannetut ominaisuudet ja edelleen, että sellaiset VH -domeenit, joilla 5 on sitoutumisaktiivisuutta voisivat toimia rakenneosina valmistettaessa vaihtelevia fragmentteja (Fv -fragmentit) tai täydellisiä vasta-aineita.
Keksintö ei lähde liikkeelle siitä ajatuksesta, että neljä-ketju mallin immunoglobuliinin eri frag-10 mentteja (kevyet ja raskaat ketjut) ja näiden fragmenttien eri domeeneita voidaan modifioida uusien tai parannettujen antigeenin sitomiskohtien tai neljä-ketju mallin immunoglobuliinin määrittelemiseksi.
Keksijät ovat määrittäneet, että immunoglobu- 15 liineilla voi olla erilainen rakenne kuin tunnettu neljä-ketju malli ja että tällaiset erilaiset immuno- globuliinit tarjoavat uuden keinon diagnostisten rea- genssien tai jonkun muun tutkimus- tai teollisuustar- koituksiin käytettävän reagenssin valmistamiseksi.
20 Täten keksintö tarjoaa uudet immunoglobu- liinit, jotka voivat osoittaa neljä-ketju mallin im- .·. munoglobuliinien funktionaalisia ominaisuuksia, vaikka niiden rakenne näyttää monessa tapauksessa olevan sopi- .* vampi niiden käytölle, niiden valmistamiselle ja jois- • * · ·· j 25 sakin tapauksissa niiden modifikaatiolle. Lisäksi näitä ’ * molekyylejä voidaan pitää johtorakenteina muiden immu- ,.'.V noglobuliinien modifikaatiolle. Näiden immunoglobul- Φ·· iinien tarjoamat edut käsittävät mahdollisuuden niiden valmistamiseen helpommin.
j 30 Keksintö koskee siis immunoglobuliineja, joil- # · * .·♦·. le on tunnusomaista se, että ne sisältävät kaksi ras- • · • ^ kasta polypeptidiketjua, jotka ovat riittäviä täydelli- ··»** ’ * sen antigeenin sitomiskohdan tai useampien antigeenin sitomiskohtien muodostamiseksi, jolloin näiltä immuno-35 globuliineilta lisäksi puuttuu kevyet polypeptidiket- • · ,···. jut. Keksinnön erityisessä suoritusmuodossa näille • · immunoglobuliineille on edelleen tunnusmerkillistä se 4 117975 seikka, että ne ovat sellaisen DNA:n tai cDNA:n ilmentymisen tuote prokaryootti- tai eukaryootti-isän-täsolussa, jolla on kamelielainten lymfosyyteistä tai muista soluista saatavissa olevan kevytketjuvajaan 5 immunoglobuliinin sekvenssi.
Keksinnön immunoglobuliineja voidaan saada esimerkiksi sekvensseistä, joita on kuvattu kuvassa 7.
Keksinnön immunoglobuliinit, joista puuttuvat kevyet ketjut, ovat sellaisia, että niiden raskaiden 10 ketjujen vaihtelevilla domeeneilla on neljä-ketjuisen immunoglobuliinin VH:sta eroavat ominaisuudet. Keksinnön raskasketju immunoglobuliinin vaihtelevassa do-meenissa ei ole normaaleja vuorovaikutuskohtia Vi,:n kanssa tai CHl-domeenien kanssa, joita ei esiinny ras-15 kasketju-immunoglobuliineissa. Siten se on monilta ominaisuuksiltaan uusi fragmentti, kuten liukoisuudeltaan ja sitomiskohdan sijainniltaan. Tässä tekstissä kutsumme sitä selvyyden vuoksi VHH:ksi sen erottamiseksi neljä-ketju immunoglobuliinien klassisesta VH:sta.
20 "Täydellisellä antigeenin sitomiskohdalla" tarkoitetaan keksinnön mukaan kohtaa, joka yksinään sallii tunnistuksen ja antigeenin täydellisen sitomi-sen. Tämä voidaan varmistaa millä tahansa menetelmällä, • · · *'** joka koskee sitomisaffiniteetin testausta.
* · ♦ J*: : 25 Näitä immunoglobuliineja, joita voidaan val- • * mistaa yhdistelmä-DNA-tekniikalla tai eristää eläimis- ta, tullaan kutsumaan seuraavilla sivuilla joskus "ras- ♦ · · kasketju- immunoglobuliineiksi" . Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa nämä immunoglobuliinit ovat puhtaassa • ·*· 30 muodossa.
• « · ··· .··*. Immunoglobuliineja voidaan saada prokaryoot- * e tisoluista, erityisesti E^coli-soluista menetelmällä, * * joka käsittää vaiheet: a) kloonaamalla kevytketjuttoman immunoglobuliinin Vhh 35 domeenia koodaava DNA- tai cDNA-sekvenssi Bluecript * * .··*. vektorissa, joka immunoglobuliini voidaan saada esimer kiksi kamelielainten lymfosyyteistä, 5 117975 b) ottamalla talteen kloonatut fragmentit sen jälkeen kun ne on monistettu käyttäen Xho-kohdan sisältävää 5' -primeeriä ja Spe-kohdan sisältävää 3'- primeeriä, jolla on seuraava sekvenssi 5 TC TTA ACT AGT GAG GAG ACG GTG ACC TG, c) kloonaamalla saatu fragmentti vaiheistuksessa immuno PBS vektorissa sen jälkeen kun vektori on pilkottu Xho ja Spe restriktioentsyymeillä, d) transformoimalla isäntäsolut, erityisesti E.coli 10 transfektiolla vaiheen c) yhdistelmä-immuno PBS vektorilla, e) ottamalla talteen VHH:ta koodaavan sekvenssin il-mentymistuote esimerkiksi käyttämällä dromedaarin Vhh -domeenia vastaan muodostuneita vasta-aineita.
15 Immunoglobuliinit voivat olla hetero- spesifisiä immunoglobuliineja, joita voidaan saada menetelmällä, joka käsittää vaiheet: hankkimalla ensimmäinen DNA- tai cDNA-sekvenssi, joka koodaa sellaista Vhh domeenia tai sen osaa, jolla 20 on määrätty, tietyn antigeenin vastainen spesifisyys ja joka käsittää Xho:n ja Spe:n väliset alueet, - hankkimalla toinen DNA- tai cDNA-sekvenssi, joka V·, koodaa Vhh -domeenia tai sen osaa, ja jolla on määrät- «*i I ty, ensimmäisen DNA- tai cDNA-sekvenssin spesifisyydes- • * · *** j 25 tä eroava spesifisyys ja joka käsittää Spe :n ja Eco:n * * väliset alueet, * - pilkkomalla immuno PBS vektori EcoRl ja Xhol ·«· ~ ϊ,.,ϊ restriktioentsyymeillä, yhdistämällä saadut Vhh- domeeneja koodaavat DNA- ; ·*; 30 tai cDNA-sekvenssit siten, että DNA- tai cDNA-sekvens- *«· .·*·. sit kloonataan vektorissa sarjassa, • · · • _ - transformoimalla isäntäsolu, erityisesti E.coli M·»# ~ * * solu transfektiolla ja ottamalla talteen saadut im- *·’** munoglobuliinit.
m 35 Immunoglobuliineja voidaan saada menetelmällä, • · .···, joka käsittää vaiheet: • · hankkimalla DNA- tai cDNA-sekvenssi, joka koodaa 6 117975 sellaista VHH-domeenia tai sen osaa, jolla on määrätty spesifinen antigeenin sitomiskohta, monistamalla hankittu DNA tai cDNA käyttäen 5'-primeeriä, joka sisältää aloituskodonin ja HindiII 5 kohdan ja 3' primeeriä, joka sisältää lopetuskodonin ja XhoI kohdan, yhdistämällä monistettu DNA tai cDNA plasmidin pMM984 HindiII (asema 2650) ja XhoI (asema 4067) kohtiin, 10 - transfektoimalla valinnanvaraiset solut, erityi sesti NB-E solut, yhdistelmäplasmidilla, ottamalla talteen saadut tuotteet.
Onnistunut ilmentyminen voidaan varmistaa 15 vasta-aineilla, jotka on kohdistettu V^-domeenin aluetta vastaan, erityisesti ELISA analyysillä.
Toisen tämän menetelmän erityisen suoritusmuodon mukaan immunoglobuliinit kloonataan parvovirukses-sa.
20 Toisena esimerkkinä näitä immunoglobuliineja voidaan saada menetelmällä, joka käsittää toisen DNA:n tai cDNA:n, jolla on toinen, määrätty antigeenin sito- * t*t*t miskohta, edelleen kloonaamisen plasmidissa pMM984.
• * · ,* I Sellaista immunoglobuliinia voidaan edelleen • * · '** ; 25 karakterisoida siten, että sitä voidaan saada menetel mällä, jossa vektori on Yep 52 ja transformoitu yhdis- ...ί telmäsolu on hiiva, erityisesti S.cerevisiae.
··♦ ---
Erityiselle immunoglobuliinille on tunnusomaista se, että sillä on katalyyttistä aktiivisuut- : ;*: 30 ta, erityisesti se, että se on suunnattu sellaista * · * ;***. antigeeniä vastaan, joka jäljittelee tietyn substraatin * · * * , aktivoitua tilaa. Näitä katalyyttisiä vasta-aineita voidaan modifioida niiden sitomiskohdan tasolla, sattu- * * manvaraisella tai suunnatulla mutageneesillä niiden ·*;*; 35 katalyyttisen toiminnan lisäämiseksi tai modifioimisek- * · .***. si. Tällaisten katalyyttisten vasta-aineiden valmistuk- • lt sen yleistekniikan osalta voitaneen viitata Lerner et .-..7 117975 al'in julkaisuuun (TIBS November 1987. 427-430).
Edullisen suoritusmuodon mukaan keksinnön mukaisille immunoglobuliineille on tunnusomaista se, että niiden vaihtelevat alueet sisältävät asemassa 45 5 aminohapon, joka ei ole leusiini-, proliini- tai gluta-miinijäännös.
Lisäksi raskasketjuimmunoglobuliinit eivät ole sellaisia tuotteita, jotka ovat tunnusomaisia eläinten lymfosyyteille, eivätkä sellaisia, jotka ovat tun-10 nusomaisia lymfopatioista kärsivien ihmispotilaiden lymfosyyteille. Immunoglobuliinit, joita tuotetaan lymfopatioissa, ovat alkuperältään monoklonaalisia ja johtuvat patogeenisistä mutaatioista genomitasolla. Niillä ei ole ilmeisesti antigeenin sitomiskohtaa.
15 Sarana-alue voi yhdistää näiden immunoglobu- liinien kaksi raskasta polypeptidiketjua Roitt et al'in määritelmän mukaan.
Keksinnön erityisessä suoritusmuodossa immunoglobuliinit, jotka vastaavat edellä määriteltyjä 20 molekyylejä, kykenevät toimimaan vasta-aineina.
Keksinnön immunoglobuliinien antigeeniä sitova ··· kohta (kohdat) sijaitsee (sijaitsevat) raskaan ketjun ® · · · vaihtelevalla alueella.
• · · ; Erityisessä näiden immunoglobuliinien ryhmäs- • · · * 25 sä kukin raskas polypeptidiketju sisältää yhden anti geeniä sitovan kohdan sen vaihtelevalla alueella ja • · « »··· nämä kohdat vastaavat samaa aminohapposekvenssiä.
• · * *...* Keksinnön lisäsuoritusmuodossa immunoglobulii neille on tunnusomaista se, että niiden raskaat poly-: Γ: 30 peptidiket jut sisältävät vaihtelevan alueen (VHH) ja :***· muuttumattoman alueen (Ch) Roitt et ai 1 in määritelmän • ·· * . mukaisesti, mutta niistä puuttuu muuttumattoman alueen ensimmäinen domeeni. Tätä muuttumattoman alueen ensim- * * mäistä domeenia kutsutaan CHl*-ksi.
:Υϊ 35 Nämä immunoglobuliinit, joissa ei ole CH1 - • * .***. domeenia, ovat sellaisia, että niiden ketjujen vaihte- ··· leva alue on yhdistetty suoraan sarana-alueeseen vaih- 8 117975 televan alueen C-terminaalisesta osasta.
Edellä kuvatun tyyppiset immunoglobuliinit voivat käsittää G-tyypin immunoglobuliineja ja erityisesti immunoglobuliineja, jotka määritellään luokan 2 5 immunoglobulaineiksi (IgG2) tai luokan 3 immunoglobu-liineiksi (IgG3).
Kevyen ketjun ja ensimmäisen muuttumattoman domeenin poissaolo johtaa entsymaattisella pilkkomisella saatujen immunoglobuliinifragmenttien kohdalla ter-10 minologian muunnokseen Roitt et ai1 in mukaisessa terminologiassa.
Toisaalta termit Pc ja pFc, toisaalta Fc' ja pFc,' jotka vastaavat vastaavasti papaiinin ja pepsii- nin pilkkomisfragmentteja, säilytetään.
15 Termit Fab F(ab)2 F(ab')2 Fabc, Fd ja Fv eivät ole enää sopivia alkuperäisessä merkityksessään, koska näissä fragmenteissa on joko kevyt ketju, kevyen ketjun vaihteleva alue tai CH1 -domeeni.
Fragmentteja, jotka on saatu pilkkomalla papa- 20 iinilla ja jotka koostuvat Vhh -domeenista ja sarana- alueesta, tullaan kutsumaan FV^hiksi tai F(VHHh)2:ksi ,ί. siitä riippuen, ovatko ne jääneet disulf idisidosten • * · · #·4·# yhdistamiksi vai eivät.
• · * .*I Keksinnön toisessa sovellutusmuodossa immunog- • * · *** * 25 lobuliinit, jotka vastaavat edellä esitettyjä määritel- «»··* miä, voivat olla peräsin eläimistä, erityisesti kame- • · * ··.: lieläinten heimosta. Keksijät ovat saaneet selville, • · · että raskasketju-immunoglobuliinit, joita on kame-lieläimissä, eivät liity patologiseen tilanteeseen, 30 joka indusoisi poikkeavien vasta-aineiden tuotantoa, kuten neljäketjuisten immunoglobuliinien kohdalla.
»·» * . Vanhan maailman kamelieläimiin (Camelus bactrianus ja **··· -----------
Camelus dromaderius) ja uuden maailman kamelieläimiin (esimerkiksi Lama Paccos, Lama Glama ja Lama Vicugna) 35 kohdistuneen vertailevan tutkimuksen perusteella keksi- « · ·*"· jät ovat osoittaneet, että keksinnön immunoglobuliine- • · * ja, joista puuttuvat kevyet polypeptidiketjut, tavataan 9 117975 kaikista lajeista. Silti erot voivat olla selviä näiden immunoglobuliinien molekyylipainoissa eläimistä riippuen. Erityisesti näissä immunoglobuliineissa olevan raskaan ketjun molekyylipaino voi olla noin 43 kd:stä 5 noin 47 kd:iin, erityisesti 45 kd.
Edullisesti keksinnön raskasketju immunoglobu-liineja eritetään kamelieläinten vereen.
Keksinnön tämän erityisen suoritusmuodon mukaisia immunoglobuliineja voidaan saada kamelieläinten 10 seerumista puhdistamalla ja puhdistusmenetelmä kuvataan yksityiskohtaisesti esimerkeissä. Siinä tapauksessa että immunoglobuliinit saadaan kamelieläimistä, keksintö koskee immunoglobuliineja, jotka eivät ole niiden luonnollisessa biologisessa ympäristössä.
15 Keksinnön mukaisesti immunoglobuliinia IgG2, jota on saatavissa kamelieläinten seerumista puhdistamalla, voidaan kuvata seuraavasti: kromatografiässä Proteiini G Sepharose-pylväs ei adsorboi sitä, 20 - kromatografiässä Proteiini A Sepharose-pylväs adsorboi sitä,
··· - sen molekyylipaino on noin 100 kd puskurilla pH
• ♦ · « 4.5 eluoinnin jälkeen (0.15 M NaCl, 0.58% etikkahappo, ; .·, säädetty pH 4.5 : een NaOH:lla), • · * 25 - se koostuu raskaista y2 polypeptidiketjuista, • · joiden molekyylipaino on noin 46 kd, mieluummin 45 • · * •;*j pelkistyksen jälkeen.
• · *...* Keksinnön lisäsuoritusmuodon mukaan toiselle immunoglobuliinien ryhmälle, joka vastaa IgG3:a ja jota 3 0 voidaan saada kamelieläinten seerumista puhdistamalla, :***; on tunnusomaista, että immunogloguliini: • · * . - adsorboituu kromatografiässä Proteiini A Sepharo- , se-pylvääseen,
omaa molekyylipainon noin 100 kd puskurilla pH
35 3.5 eluoinnin jälkeen (0.15 M NaCl, 0.58% etikkahappo), ;***: - adsorboituu kromatograf iässä Proteiini G Sepharo- ·«·
se-pylvääseen ja eluoituu puskurilla pH 3.5 (0.15 M
10 1 1 7975 I ·
NaCl, 0.58% etikkahappo).
koostuu raskaista γ3 polypeptidiketjuista, jolloin molekyylipaino on noin 45 Kd, erityisesti välillä 43-47 kd pelkistyksen jälkeen.
5 Keksinnön immunoglobuliinit, joista puuttuvat kevyet ketjut, sisältävät kuitenkin raskaissa ketjuissaan muuttumattoman alueen ja vaihtelevan alueen. Muuttumaton alue sisältää eri domeeneja.
Keksinnön immunoglobuliinien vaihteleva alue 10 sisältää rungot (FW) ja komplementaarisuutta määrittelevät alueet (Complementatity determining regions, CDR) , erityisesti 4 runkoa ja 3 komplementaarisuusalu-etta. Se erotetaan neljäketjuisista immunoglobuliineis-ta erityisesti siitä, että tämä vaihteleva alue voi 15 itsessään sisältää yhden tai useamman antigeenin sito-miskohdan, ilman kevyen ketjun vaihtelevan alueen, joka puuttuu, myötävaikutusta.
Runkojen 1 ja 4 aminohapposekvenssit sisältävät tässä järjestyksessä muiden muassa aminohapposek-20 venssit, jotka voidaan valita seuraavista: rungon 1 domeenille • · · ♦ I . ' :V: ggsvqtggslrlsceisgltfd • · ggsvqtggslrlscavsgfsfs # · · ^ 25 ggseqgggslrlscaisgytyg: * · GGSVQPGGSLTLSCTVSGATYS,
GGSVQAGGSLRLSCTGSGFPYS
• ·
GGSVQAGGSLRLSCVAGFGTS
. ggsvqaggslrlscvsfspss : : : 30 • · · rungon 4 domeenille • · · • i
WGQGTQVTVSS WGQGTLVTVSS 35 W G Q G A Q V T V S S
* ·
.*··. W G Q G T Q V T A S S
R G Q G T Q V T V S L
11 117975 CDR3-domeeni1]c
ALQPGGYCGYGX------ CL
VSLMDRISQH------------GC
5 VPAHLGPGAILDLKKY------KY
FCYSTAGDGGSGE---------MY
ELSGGSCELPLLF---------D Y
DWKYWTCGAQTGGYF-------GQ
RLTEMGACDARWATLATRTFAYNY
10 QKKDRTRWAEPREW--------NN
GSRFSSPVGSTSRLES-SDY--NY: ADPSIYYSILXIEY--------KY: DSPCYMPTMPAPPIRDSFGW--DD,
TSS FYWY CTTAPY---------NVI
15 TEIEWYGCNLRTTF--------t R ^
NQLAGGWYLDPNYWLSVGAY--AI
RLTEMGACDARWATLATRTFAYNY DGWTRKEGGI GLPWSVQCEDGYNY
DSYPCHLL--------------d V
20 VEY PIADMCS- — — — — — —-----R y I
» · * * · · ·
Kuten edellä on ilmaistu, keksinnön immunoglo- * « · .* huilineilta puuttuu mieluummin täydellisesti CH1 "* l 25 domeeni.
Tällaiset immunoglobuliinit sisältävät C»2- ja v · « ...i Ch3- domeenit C-terminaalisella alueella sarana-aluee- ··· ·...· seen nähden.
Keksinnön erityisen sovellutusmuodon mukaan : 30 immunoglobuliinien muuttumaton alue sisältää Ch2- ja »« * CH3 -domeenit, jotka sisältävät aminohapposekvenssit, • * * * . jotka on valittu seuraavista:
Ch2 -domeenille:
’** *" APELLGGPTVFIFPPKPKDVLSITLTP
:Y: 35 APELPGGPS VFVFPTKPKDVLSISGRP
APELPGGPSVFVFPPKPKDVLSISGRP
• ·
APELLGGPSVFIFPPKPKDVLSISGRP
''< 12 117975
Ch3 -domeenille:
GQTREPQVYTLA
GQTREPQVYTLAPXRLEL GQPREPQVYTLPPSRDEL 5 GQPREPQVYTLPPSREEM
GQPREPQVYTLPPSQEEM
Keksijät ovat kiinnostavasti osoittaneet, että keksinnön immunoglobuliinien sarana-alue voi esiintyä vaihtelevan pituisena. Kun nämä immunoglobuliinit toi-10 mivat vasta-aineina, sarana-alueen pituus ottaa osaa sen etäisyyden määräämiseen, joka erottaa antigeenin sitorniskohdat.
Erityiset keksinnön immunoglobuliinien sarana-alueen sekvenssit ovat seuraavat: 15
GTNEVCKCPKCP
tai
20 EPKIPQPQPKPQPQPQPQPKPQPKPEPECTCPKCP
Lyhyt sarana-alue vastaa IgG3 molekyyliä ja t · · · pitkä sarana-alue vastaa IgG2 molekyyliä.
* * · I Eristetty VHH, joka on johdettu raskasketju • · · **' ’ 25 immunoglobuliineista tai raskasketju immunoglobuliineja vastaavista Vhh -kirjastoista, voidaan erottaa neljä- • · · ··.: ketju mallin immunoglobuliinien VHh- kloonauksesta nii- • · * den sekvenssipiirteiden perusteella, jotka karakterisoivat raskasketju-immunoglobuliineja.
: 30 Kamelin raskasketju-immunoglobuliinin VHH
* · « ;***; alueessa näyttää olevan joukko eroja niihin VHH-aluei- • · * * . siin nähden, jotka ovat peräisin kaikkien tutkittujen (·!*· ] lajien 4-ketjuisista immunoglobuliineista. Vhh/Vl vuoro- * * vaikutuksessa mukana olevien jäännösten tasolla huoma- ·*;*: 35 taan tärkeä ero aseman 45 (FW) tasolla, mikä on 4-ket- * « .***. juisissa immunoglobuliineissa käytännöllisesti katsoen • Φ * aina leusiini (98%), muiden tässä asemassa olevien 13 117975 aminohappojen ollessa proliini (1%) tai glutamiini (1%).
Kamelin raskasketju immunoglobuliinissa, sekvensseissä, joita on nyt tutkittu, esiintyy leusiini 5 asemassa 45 vain kerran. Se voi olla peräisin neljäket-juisesta immunoglobuliinistä. Muissa tapauksissa on sen tilalla arginiini-, kysteiini- tai glutamiinihap-pojännös. Varattujen aminohappojen läsnäolon tässä asemassa pitäisi edistää νΗκ:η tekemistä liukoisemmak-10 si.
4-ketju immunoglobuliinien VHh kirjosta johdettujen, muokattujen VHH-alueiden konstruoinnissa vaikuttaa kiinnostavalta aminohappojen korvaaminen käyttäen kamelieläimille spesifisiä jäännöksiä, kuten asemas-15 sa 45 olevaa.
Toinen kamelieläinten V«h -domeenin spesifinen piirre on kysteiinin tiheä esiintyminen CDR3 -alueella, joka on yhteydessä kysteiiniin, joka on CDRi:n asemassa 31 tai 33 tai FW2-alueen asemassa 45. Mahdollisuus 20 disulfidisidoksen luomiseen CDR3 -alueen ja lopun vaih- televan domeenin välillä myötävaikuttaisi sitomiskohdan asemaan ja stabiilisuuteen.
Lukuun ottamatta yhtä patogeenistä myelooma- / · proteiinia (DAW) ei tällaisia disulfidisiltoja ole * ♦ · j 25 koskaan tavattu 4-ketjuisista immunoglobuliineista * * peräisin olevien immunoglobuliinien V-alueilla.
Keksinnön raskasketju-immunoglobul iineilla on * » * II edelleen erityisenä etuna se, että ne eivät ole tahmean tarttuvia. Niinpä nämä immunoglobuliinit, seerumissa . 30 läsnäollessaan, aggregoituvat paljon vähemmän kuin .··*, neljäket juisten immunoglobuliinien eristetyt raskaat • · *·* ketjut. Keksinnön immunoglobul i init ovat liukoisia * * konsentraatiossa yli 0.5 mg/ml, mieluummin yli 1 mg/ml ja edullisimmin yli 2 mg/ml.
35 Edelleen näillä immunoglobuliineilla on laaja- • · * peräinen antigeenin sitomiskirjo ja ne käyvät läpi • * "** affiniteetti- ja spesifisyyskypsymisen in vivo. Niinpä 14 117975 ne sallivat sellaisten vasta-aineiden eristämisen ja valmistamisen, joilla on tarkoin määrätty spesifisyys määrättyjen antigeenien suhteen.
Keksinnön immunoglobuliinien toinen mielen-5 kiintoinen ominaisuus on, että niitä voidaan modifioida ja erityisesti humanisoida (muokata osittain ihmisperäistä muistuttaviksi). Erityisesti on mahdollista korvata näiden immunoglobuliinien koko muuttumaton alue tai osa siitä ihmisvasta-aineen koko muuttumattomalla 10 alueella tai sen osalla. Esimerkiksi immunoglobuliinin Ch2- ja/tai CH3-domeenit voidaan korvata ihmisimmuno-globuliini IgG γ3:η CH2- ja/tai CH3-domeeneilla.
Sellaisissa ihmisperäisiä vasta-aineita osittain muistuttavissa vasta-aineissa on myös mahdollista 15 korvata osa vaihtelevasta sekvenssistä, nimittäin yksi tai useampi niistä rungon jäännöksistä, jotka eivät vaikuta sitovassa kohdassa, ihmisen runkojäännöksillä tai osalla ihmisen vasta-ainetta.
Käänteisesti voitaisiin raskasketju immunoglo-20 buliinin Vhh -alueiden piirteitä (erityisesti peptidi-fragmentteja) tuoda niille VH- tai VL-alueille, jotka .·. ovat peräisin nel jäket juisista immunoglobuliineista, • · » · #·#·# esimerkiksi pyrittäessä saamaan aikaan immunoglobulii- .* neille parempi liukoisuus.
* * · ·*· j 25 Keksintö koskee edelleen immunoglobuliinifrag- menttia, joka on kuvattu edellä. Fragmentti voidaan valita seuraavasta joukosta: *,..5 - fragmentti, joka vastaa yhtä raskasta polypepti- diketjua sellaisesta immunoglobuliinista, josta puuttu- : ·*· 30 vat kevyet ketjut, »·· - fragmentit, jotka on saatu keksinnön immunoglo- • »· • huilineista entsymaattisella pilkkomisella, erityisesti ' * ne, jotka on saatu osittaisella pilkkomisella käyttäen ***‘*· papaiinia, johtaen Fc-f ragmentin muodostumiseen (va- 35 kiofragmentti) ja johtaen FVHHh-fragment in (sisältää • * .*··, raskaiden ketjujen antigeenin sitomiskohdat) tai sen • * .
. . dimeerin F(VHHh)2 muodostumiseen tai fragmentti, joka on 15 117975 saatu hajottamalla Fc-fragmentti edelleen papaiinilla, mikä johtaa pFc-fragmentin muodostumiseen, joka vastaa Fc-fragmentin C-terminaalista osaa, : - homologiset fragmentit, jotka on saatu muilla 5 proteolyyttisillä entsyymeillä, immunoglobuliinin vaihtelevan alueen fragmentti, jossa on ainakin 10, mieluummin 20 aminohappoa tai koko vaihteleva alue, erityisesti fragmentti, joka vastaa eristettyjä VHH-domeeneja tai Vim-dimeerejä, jotka ovat 10 liittyneet saranadisulfidiin, fragmentti, joka vastaa immunoglobuliinin sarana-aluetta, tai ainakin kuutta aminohappoa tästä sarana-alueesta, sarana-alueen fragmentti, joka käsittää Pro-X:n 15 toistosekvenssin, fragmentti, joka vastaa ainakin kymmentä, mieluummin 20:tä aminohappoa muuttumattomalta alueelta tai immunoglobuliinin koko muuttumatonta aluetta.
Keksintö koskee myös fragmenttia, joka muodos- 20 tuu toistosekvenssistä Pro-X, joka toistosekvenssi sisältää ainakin 3 Pro-X toistoa, X-.n ollessa mikä tahansa aminohappo ja edullisesti Gin (glutamiini) , Lys ***I (lysiini) tai Glu (glutamiinihappo) ; erityinen toisto- * · ♦ fragmentti koostuu sekvenssin Pro-X 12-kertaisesta ϊ·: * 25 toistosta.
* Sellaista fragmenttia voidaan edullisesti ..*·* käyttää yhdyssiteenä eri tyyppisten molekyylien välil- ··· ♦ * lä.
«··
Pro-X-sekvenssin aminohapot valitaan minkä • 30 tahansa luonnollisen tai ei^-luonnollisen aminohapon »·* .·*·. joukosta.
* · • * » • t Fragmentit voidaan saada immunoglobuliinien ^ entsymaattisella pilkkomisella. Niitä voidaan saada *· ” myös ilmentämällä immunoglobuliineja koodaavia nukle- .*·*· 35 otidisekvenssejä soluissa tai organismeissa tai niitä • · .**·. voidaan syntetisoida kemiallisesti.
• « • « «
Anti-idiotyyppivasta-aineita kuuluu raskasket- 16 117975 ju-immunoglobuliiniluokkiin. Tällaisia anti- idiotyyppejä voidaan valmistaa ihmis- tai eläin-idiotyyppejä vastaan. Eräs näiden anti -idiotyyppien ominaisuus on, että niitä voidaan käyttää idiotyyppi 5 rokotteina, erityisesti rokottamiseen glykolipidejä tai glykoproteiineja vastaan ja siellä missä hiilihydraatti määrää ratkaisevasti epitooppia.
Anti-idiotyypit voivat kyetä tunnistamaan raskasketju-immunoglobuliinien idiotyypit.
10 Tällaiset anti-idiotyyppivasta-aineet voivat olla joko syngeenisiä vasta-aineita tai allogeenisiä tai ksenogeenisiä vasta-aineita.
Nukleotidisekvenssit voivat koodata koko proteiinia tai sen osaa, joka aminohapposekvenssi käsittää 15 peptidisekvenssin, joka on valittu seuraavista:
GGSVQTGGSLRLSCEISGLTFD
ggsvqtggslrlscavsgfsfs! 2o GGSEQGGGSLRLSCAISGYTYG:
GGSVQPGGSLTLSCTVSGATYS GGSVQAGGSLRLSCTGSGFPYS G G S V Q A G G S L R L S C V A G F G T S
« t ·
.‘I GGSVQAGGSLRLSCVSFSPSS
• · · • » ·
• li « A
. 25 • · t 1 · • · * · · • · 1 · • ·· * · * «
WGQGTQVTVSS
WGQGTLVTVSS
• · 1 Λ A
‘“f WGQGAQVTVSS
*·;·1 WGQGTQVTASS
*:1·: RGQGTQVTVSL
• 1 » 1 · • 1 · _ ··· ^ c: * m * · « • · • · • · 1 ] 17 117975
ALQPGGYCGYGX----------CL
VSLMDRISQH------------GC;
VPAHLGPGAILDLKKY------KYI
FCY STAGDGGSGE---------MY
ELS GGSCELPLLF---------D Y
5 DWKYMTCGAQTGGYF-------GQ
RLTEMGACDARWATLATRTFAYNY
QKKDRTRWAEPREW - -------NN
GSRFSSPVGSTSRLES-SDY--NY
adpsiyysilxiey--------KY
10
DSPCYMPTMPAPPIR DSFGW--DD
TSS FYWYCTTAPY---------NV
TEI EWYGCNLRTTF- ------- T R : NQLAGGWYLDPNYWLSVGAY--A I j
RLTEMGACDARWATLATRTFAYNYI DGWTRKEGGIGLPWS VQCEDGYNY
DSYPCHLL--------------DV
VEYPIADMCS------------RY
GQPREPQVYTLPPSQEEM
20
VTVSSGTNEVCKCPKCPAPELPGGPSVFVFP
·ϊ· täi
VTVSSEPKIFQPQPKPQPQPQPQPKPQPKPEPECTCPKCPAPELLGGPSVFIFP
!*V GTNEVCKCPKCP
« · *
: 25 APELPGGPSVFVFP
EPKIPQ PQPKPQPQPQPQPKPQPKPEPECTCPKCP
····* APELLGGPSVFIFP
• * ·
Sellaiset nukleotidisekvenssit voidaan johtaa aminohapposekvensseistä ottaen huomioon geneettisen : 30 koodin degeneraatio. Niitä voidaan syntetisoida tai eristää soluista, jotka tuottavat keksinnön immunoglo- • · · * . buliineja.
Menettelytapa sellaisten DNA-sekvenssien saa- * * miseksi on kuvattu esimerkeissä.
* ;Vj 35 Keksintö tarkastelee myös RNA:ta, erityisesti • · ,·*·. mRNA-sekvenssejä, jotka vastaavat näitä DNA-sekvenssejä • · ja myös vastaavia cDNA-sekvenssejä.
18 117975
Nukleotidisekvenssejä voidaan edelleen käyttää sellaisten alukkeiden valmistamiseen, jotka ovat sopivia soluissa tapahtuvaan osoittamiseen tai DNA- tai cDNA-kirjastojen seulontaan immunoglobuliineja koodaa-5 vien nukleotidisekvenssien eristämiseksi.
Sellaisia nukleotidisekvenssejä voidaan käyttää yhdistelmävektoreiden valmistamiseen ja näiden vektoreiden sisältämien sekvenssien ekspressointiin isäntäsoluissa, erityisesti prokaryoottisoluissa, kuten 10 bakteereissa tai myös eukaryoottisoluissa ja esimerkiksi CHO-soluissa, hyönteissoluissa, apinan soluissa, kuten Vero-soluissa tai minkä tahansa muun imettäväisen soluissa. Erityisesti se seikka, että keksinnön im-munoglobuliineilta puuttuvat kevyet ketjut, sallii 15 niiden erittämiseen eukaryoottisoluissa, koska ei ole tarvetta turvautua vaiheeseen, joka käsittää BIP-prote-iinin muodostuksen, mikä vaaditaan neljäketjuisille immunoglobuliineille.
Monoklonaalisten vasta-aineiden tai immunoglo-20 buliinien tunnettujen yhdistelmä-DNA-teknisten valmistusmenetelmien puutteellisuudet johtuvat siitä, että useimmissa tapauksissa on pakko kloonata yhtäaikaa VH - « · ♦ ja VL -domeenit, jotka vastaavat 4-ketjuisten immuno- • · · globuliinien spesifisiä sitomiskohtia. Eläimet ja eri- * · * I 25 tyisesti kamelieläimet, jotka tuottavat keksinnön mu kaisia raskasketju immunoglobuliineja ja mahdollisesti Φ · * ·*·ϊ muut selkärankaisiaj it, kykenevät tuottamaan raskaske- ·*· tju immunoglobuliineja, joissa sitomiskohta sijaitsee yksinomaan VHH-domeenissa. Toisin kuin ne harvat ras-30 kasketju immunoglobuliinit, jotka on valmistettu muissa lajeissa erottamalla ketjut tai suoralla kloonauksella, · « * , ovat kamelieläinten raskasketju-immunoglobuliinit käy neet läpi laajakantoisen kypsymisen in vivo. Lisäksi niiden V-alue on luonnollisesti kehittynyt toimiakseen 35 VL:n poissaollessa. Siitä syystä ne ovat ihanteellisia « * monoklonaalisten vasta-aineiden tuottamiseen yhdistel-mä-DNA-tekniikalla, Kun spesifisten antigeeniä sitovien 19 1 1 7975 kloonien saaminen ei riipu stokastisesta prosessista, joka edellyttää hyvin suurta yhdistelmäsolujen määrää, sallii tämä myös paljon laajakantoisemman kirjon tutkimisen.
5 Tämä voidaan tehdä ei-uudellenjärjestellyn VHh -kirjon tasolla käyttäen DNA:ta, joka on peräisin mielivaltaisesti valitusta kudoksesta tai solutyypistä tai uudelleenjärjestellyn VHH -kirjon tasolla, käyttäen DNA:ta, joka on saatu B-lymfosyyteistä. On kuitenkin 10 kiinnostavampaa transkriptoida mRNA vasta-ainetta tuottavasta solusta ja kloonata cDNA sopivaan vektoriin, monistamalla se edeltä käsin tai ilman edeltävää monistamista. Tämä johtaa sellaisten vasta-aineiden saamiseen, jotka ovat jo käyneet läpi affiniteettikypsymi-15 sen.
Suuren kirjon tutkimisen pitäisi osoittautua erityisen hyödylliseksi etsittäessä vasta-aineita, joilla on katalyytistä aktiivisuutta.
Kirjastoja voidaan kehittää sillä tavalla, 20 että ne sisältävät osan sarana-alueesta, jolloin identifiointi on helppoa, kun sarana kiinnitetään suoraan VHH-domeeniin.
* Näitä kirjastoja voidaan saada kloonaamalla • · *
,* I imukudossoluista saatua cDNA:ta, käyttäen edeltävää PCR
» · · ··· · 25 monistusta tai ilman sitä. PCR primeerien sijainti on ' * 5'- primeerillä Vhh:n promoottori-, leader- tai run- kosekvensseissä ja 3' -primeerillä sarana-, CH2-, CH3-, • · · ί,.,ί 3 1-koodaamattomalla alueella tai polyA-hännässä. Monis tetun materiaalin valikointi koon perusteella sallii • ;*: 30 raskasketju-immunoglobuliineihin rajoittuneen kirjaston ««« .*··. konstruoinnin.
* « ··· •t Erityisessä esimerkissä käytetään seuraavaa * * 3'-primeeriä, johon on konstruoitu Kpnl kohta ja joka
***** vastaa aminohappoja 313:sta 319:ään (CGC CAT CAA GGT
jV. 35 AAC AGT TGA) yhdessä sellaisten hiiren Vhh -primeerien • » .···. kanssa, joita Sestry et ai ovat kuvanneet ja jotka • · sisältävät Xho kohdan 20 117975
AG GTC CAG CTG CTC GAG TCT GG
AG CTC CAG CTG CTC GAG TCT GG
AG GTC CAG CTT CTC GAG TCT GG
5
XhoI kohta Nämä primeerit tuottavat kirjaston kame-lieläinten raskasketju-immunoglobuliineista, jotka 10 käsittävät VHH-alueen (sukua hiiren tai ihmisen alaryhmälle III), saranan ja lohkon CH2:sta.
Toisessa esimerkissä cDNA on polyadenyloitu 5'-päästään ja hiiri-spesifiset VHH-primeerit on korvattu poly T primeereillä, joissa on sisäänrakennettu 15 XhoI-kohta, nukleotidin 12 tasolla.
CTCGAGTis- Käytetään samaa 31-primeeriä, jossa on Kpnl-kohta.
20 Tämä menetelmä kehittää kirjaston, joka sisäl- ,·. tää kaikki immunoglobuliinien alaryhmät.
.*· Kloonattaessa alue, joka sisältää sarana-CH2 • · · ,*\ kohdan, on osa kiinnostuksen kohteesta siinä, että sekä • · · **· · 25 Y2:ssa että y3:ssa on Sac kohta välittömästi saranan jälkeen. Tämä kohta sallii Vm^ta koodaavan sekvenssin ja saranan liittämisen muiden immunoglobuliinien Fc- * « · alueelle, erityisesti ihmisen IgG^een ja IgG3-.een, joilla on sama aminohapposekvenssi tässä kohdassa (Glu- : ; i 3 0 246 Leu247) .
·«« .***. Esimerkiksi voidaan tarkastella cDNA kirjas- • · · toa, joka koostuu raskasketju immunoglobuliinia koodaa- vista nukleotidisekvensseistä, kuten sellaisista, jotka *· ** on saatu suorittamalla seuraavat vaiheet: 35 a) käsittelemällä näytettä, joka sisältää imuku- • · .···. dossoluja, erityisesti perifeerisiä, lymfosyyttejä, • · pernasoluja, imusolmukkeita tai muuta terveen eläimen 21 117975 imukudosta, erityisesti valittuna kamelieläimistä, tarkoituksena erottaa imukudossolut, b) erottamalla polyadenyloitu RNA solujen muista nukleiinihapoista ja komponenteista, 5 c) antamalla saadun RNA:n reagoida käänteistran- skriptaasin kanssa vastaavan cDNA:n saamiseksi, d) saattamalla vaiheen c) cDNA kontaktiin sellaisten 5'-primeerien kanssa, jotka vastaavat hiiren neljä-ketjuisten immunoglobuliinien VH-domeenia, jotka aluk- 10 keet sisältävät määrätyn restriktiokohdan, esimerkiksi XhoI kohdan ja sellaisten 31-alukkeiden kanssa, jotka vastaavat N-terminaalista osaa CH2-domeenista ja jotka sisältävät Kpnl kohdan, e) monistamalla DNA, 15 f) kloonamalla monistettu sekvenssi vektorissa, erityisesti bluescript-vektorissa, g) ottamalla talteen ne kloonit, jotka hybridisoi-tuvat sellaisen koettimen kanssa, joka vastaa eristetyn raskasketju-immunoglobuliinin vakiodomeenia koodaavaa 20 sekvenssiä.
Tämä kloonaus synnyttää klooneja, jotka sisäl-•Ϊ. tavat DNA-sekvenssejä, lukien mukaan saranaa koodaavan sekvenssin. Se sallii täten immunoglobuliinin alaluokan • * · j\.# karakterisoinnin ja FVHHh:n Fc-alueelle liittämisessä * · · l 25 hyödyllisen Sacl-kohdan karakterisoinnin.
Raskasketju immunoglobuliineja koodaavat sek- • · · ··“ venssit voidaan myös ottaa talteen sellaisten kloonien ··* *...· valikoinnilla, jotka sisältävät DNA-sekvenssejä, joiden koko on sopusoinnussa CHl-domeenin puuttumisen kanssa.
ϊ : ί 30 On mahdollista lisätä seuraavat vaiheet edellä * * · :***; mainitun prosessin vaiheiden e) ja d) väliin: »·* * . - saattamalla mainittu cDNA kontaktiin degeneroitu neiden oiigonukleotidi-primeerien kanssa DNA-polymeraa- ·«*·« sin ja deoksiribonukleotiditrifosfaattien läsnäollessa, :*:*· 35 jotka sekvenssit voivat koodata immunoglobuliinin sara- • * .***. na-aluetta ja N-terminaalista VHH-domeenia, jolloin « · primeerit kykenevät hybridisoitumaan cDNA:n kanssa ja 22 117975 kykenevät aloittamaan sen DNA-sekvenssin lisäämisen, joka on komplementaarinen templaattina käytetylle cDNA-: lie, ottamalla talteen monistettu DNA, 5 Kloonit voidaan ekspressoida useamman tyyppi sissä ekspressiovektoreissa. Esimerkiksi käyttämällä kaupallisesti saatavaa Immuno PBS-vektoria (Huse et ai; Science (1989) 246, 1275) kloonit, jotka on tuotettu
Bluescript:ssa edellä kuvatun menetelmän mukaisesti, 10 saadaan talteen PCR:llä, käyttäen samaa Xho:n sisältämää 51-primeeriä ja uutta 31-primeeriä, joka vastaa immunoglobuliinien rungon jäännöksiä 113-103, jossa Spe-kohta on rakennettu: TC TTA ACT AGT GAG GAG ACG GTG ACC TG. Tämä menetelmä sallii Vhh·n kloonaamisen Immuno 15 PBS-vektorin Xho/Spe kohdassa. Geenin 3'-pää ei ole kuitenkaan vaiheistuksessa identifiointi "tag":in ja vektorin lopetuskodonin kanssa. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi rakenne katkaistaan Spe:llä ja 4 emäksen ulkonemat täytetään käyttäen Klenow-fragmenttia, minkä 20 jälkeen vektori yhdistetään uudelleen. Jatkokehitys käsittää tunnistimen ("tag”) korvaamisen polyhisti-t4*j· diinillä siten, että kloonatun Vhh;n metallipuhdistus voidaan suorittaa. Tämän saavuttamiseksi rakennetaan • * j ensin Spe/EcoRI kaksisäikeinen oligonukleotidi, joka ··· # 25 koodaa 6 histidiiniä ja lopetuskodonia, syntetisoimalla • « t. molemmat säikeet ja sen jälkeen kuumentamalla ja liit- *;** tämällä.
• · t « ··· CTA GTG CAC CAC CAT CAC CAT CAC TAA’ TAG* • ^
M.: 30 AC GTG GTG GTA GTG GTA GTG ATT ATC TTA A
* * · • · • · • * ·
Sitten vektori, joka sisältää insertin, pilko- • · taan Spe·. llä ja EcoRI: 11a olemassaolevan "tag"-sekvens- • . sin poistamiseksi, mikä sekvenssi voidaan korvata poly- • · 35 His/lopetus sekvenssillä. Valmistettu VHH voidaan sa-i : moin osoittaa käyttäen vasta-aineita, jotka on muodostettu dromedaari-VHH-alueita vastaan. Laboratorio- 23 117975 olosuhteissa V^-alueita valmistetaan Immuno PBS-vektorissa mg-määrinä litraa kohti.
DNA-kirjasto voi myös koostua nukleotidise-kvensseistä, jotka koodaavat raskasketju- 5 immunoglobuliinia, jollaista on saatu soluista, joissa on uudelleenjärjestyneet immunoglobuliinigeenit.
Kirjasto voidaan valmistaa soluista, jotka ovat peräisin eläimestä, joka on immunisoitu määrättyä antigeeniä vastaan aikaisemmin. Tämä sallii sellaisten 10 vasta-aineiden valikoinnin, joilla on ennalta valittu spesifisyys sille antigeenille, jota on käytetty immunisointiin.
Toisessa suoritusmuodossa cDNA:n monistusta ei tehdä ennen cDNA:n kloonaamista.
15 Chaperon-proteiini (BIP) pitää solussa eris tettynä neljäketjuisten immunoglobuliinien raskaan ketjun, kunnes se on yhdistynyt kevyen ketjun kanssa. Chaperon-proteiinin sitomiskohta on CHl-domeeni. Koska tämä domeeni puuttuu raskasketju-immunoglobuliineista, 20 on raskasketju-immunoglobuliinien eritys riippumaton BIP-proteiinin tai kevyen ketjun läsnäolosta. Lisäksi ·;· keksijät ovat osoittaneet, että saadut immunoglobu- ···· liinit eivät ole tahmeita ja sen mukaisesti eivät ag- ; gregoidu epänormaalisti.
• · · *** '· 25 Keksintö koskee myös menetelmää sellaisen • · , monoklonaalisen vasta-aineen valmistamiseksi, joka on ··· ···· suunnattu määrättyä antigeeniä vastaan, jolloin vasta- *·.»* aineen antigeeniä sitova kohta sisältää raskaat poly- peptidiketjut ja josta vasta-aineesta edelleen puuttu- ί.ί,ί 30 vat kevyet polypeptidiketjut, jolloin menetelmä käsit- : : taa: * * * * . - lymfosyyttien tekemisen jatkuvasti kasvaviksi • · . (immortaaleiksi) jatkuvasti kasvavan solun ja edullise sti myeloomasolujen kanssa hybridooman muodostamiseksi, 35 jolloin lymfosyytit on saatu esimerkiksi kamelieläinten • · »*'· perifeerisestä verestä, • · · muodostuneiden jatkuvasti kasvavien solujen (hyb- 24 117975 ridooma) viljelemisen ja niiden solujen talteenotta-misen, jotka tuottavat vasta-aineita, joilla on haluttu spesifisyys.
Vasta-aineiden valmistaminen voidaan suorittaa 5 myös ilman edeltävää kamelieläinten immunisointia.
Toisen vasta-aineiden valmistusmenetelmän mukaan ei tarvitse turvautua hybridoomasolutekniikkaan.
Sellaisen menetelmän mukaan vasta-aineet valmistetaan in vitro ja niitä voidaan saada menetelmällä, 10 joka käsittää vaiheet: kloonaamalla vektoreihin, erityisesti faageihin ja erityisemmin filamenttibakteriofaageihin sellaiset DNA-tai cDNA-sekvenssit, jotka on saatu kamelieläinten lymfosyyteistä, erityisesti PBLsrstä, jotka kamelielai-15 met on aikaisemmin immunisoitu määrätyillä antigeenei-Uä, transformoimalla prokaryoottisolut edellä mainituilla vektoreilla sellaisissa olosuhteissa, jotka sallivat vasta-aineiden tuotannon, 20 - valikoimalla vasta-aineet niiden raskaan ketjun rakenteen perusteella ja saattamalla ne edelleen anti-geeni-affiniteetti selektioon, - ottamalla talteen ne vasta-aineet, joilla on • « · \ haluttu spesifisyys.
Φ · · "* * 25 Toisessa keksinnön suoritusmuodossa kloonaus suoritetaan vektoreissa, erityisesti plasmideissa, • * · - •••i jotka koodaavat bakteeri-membraaniproteiineja. Sitten • · » ·...· prokaryoot ti solut transformoidaan edellä mainituilla vektoreilla sellaisissa olosuhteissa, jotka sallivat : 30 vasta-aineiden ilmentymisen niiden membraaneissa.
**· •***j Positiiviset solut valitaan edelleen anti- • * * * . geeniaffiniteettivalinnalla.
* · * ·· [ Raskasketjuvasta-aineet, joissa ei ole CH1- • * · « * ' domeenia, tarjoavat tässä suhteessa selvän edun. CH1- 35 domeeni sitoutuu todellakin BIP-tyypin chaperoni-prote- * · .*··. iineihin, joita on läsnä eukaryoottivektoreissa, eikä raskaita ketjuja kuljeteta ulos endosytoplasmisesta 25 117975 retikulumista ellei kevyitä ketjuja ole läsnä. Tämä merkitsee sitä, että eukaryoottisoluissa, ei-nisäkässo-luissa, kuten hiivasoluissa 4-ketjuisten immunoglobu-liinien tehokas kloonaaminen voi riippua olemassaolevan .5 BIP-tyypin chaperonin ominaisuuksista ja kloonaaminen voi siten olla hyvin vaikea suorittaa. Tässä suhteessa keksinnön raskasketjuvasta-aineet, joista Cul-domeeni puuttuu, tarjoavat selvän edun.
Keksinnön hyvänä pidetyssä suoritusmuodossa 10 kloonaus voidaan tehdä hiivassa joko vasta-aineiden tuottamiseksi tai hiivan metabolian modifioimiseksi. Esimerkiksi Yep 52 vektoria voidaan käyttää. Tässä vektorissa on hiivan replikaation aloituskohta (ORI) 2μ yhdessä selektiomarkkeri Leu 2:n kanssa. Kloonattu 15 geeni on gall-promoottorin kontrollin alaisena ja siis indusoitavissa galaktoosilla. Lisäksi glukoosilla voidaan repressoida ilmentymistä, mikä sallii hyvin suuren solukonsentraation aikaansaamisen ennen induktiota.
Kloonaaminen kohtien BamHI ja Sali välillä 20 käyttäen samaa menettelytapaa geenien valmistamiseksi PCR:llä kuin edellä on esitetty, sallii kamelieläinten ··* immunoglobuliinigeenien kloonauksen E.coli'ssa. Esi- ···· merkkinä sellaisesta metabolisesta modulaatiosta, joka * * : .·. voidaan saada vasta-aineilla ja jota on ehdotettu hii- • * · 25 valle, voidaan esittää vasta-aineiden kloonaaminen * · . , sykliinejä vastaan, toisin sanoen niitä proteiineja • · Φ "" vastaan, jotka ovat mukana hiivan sellulaarisen syklin * · *···' säätelyssä (TIBS 16 430 J.D. Mc Kinney, N, Heintz 199- 1). Toinen esimerkki on CD28:n vastaisen vasta-aineen 30 saattaminen geeniteknisesti hiivan genomiin, joka vas- * * · ta-aine olisi indusoitava (esimerkiksi gall:llä). CD2e on mukana solunjakautumisen aloituksessa ja siksi tätä * * . molekyyliä vastaan suunnattujen vasta-aineiden ilmenty- *. ’ minen sallisi tehokkaan solujen monistumisen kontrol- 35 loinnin sekä menetelmien optimoinnin bioreaktoreissa tapahtuvassa tuotannossa tai käytettäessä tuotannossa immobilisoituja soluja.
' 117975 26
Vielä eräässä keksinnön sovellutusmuodossa kloonausvektori on plasmidi tai eukaryootti-virusvekto-ri ja transformoitavat solut ovat eukaryoottisoluja, erityisesti hiivasoluja, nisäkässoluja, esimerkiksi 5 CHO-soluja tai apinan soluja kuten Vero-soluja, hyön-teissoluja, kasvisoluja tai alkueläinsoluja.
Lisää yksityiskohtia, jotka koskevat tällaisessa tapauksessa sovellettavia menettelytapoja on julkaisussa Marks et ai, J. Mol. Biol. 1991, 222:581- 10 597, johon viitataan.
Edelleen, uusia immunoglobuliineja tai niiden johdannaisia voidaan valmistaa lähtemällä liikkeelle keksinnön immunoglobuliineista tai niiden fragmenteista.
15 Niinpä edellä mainittuja määritelmiä vastaavia immunoglobuliineja voidaan valmistaa määrättyjä antigeenejä vastaan. Erityisesti keksintö antaa käyttöön monoklonaaliset tai polyklonaaliset vasta-aineet, joista puuttuvat kevyet polypeptidiketjut tai antiseerumin, 20 joka sisältää tällaisia vasta-aineita ja jotka on suunnattu määrättyjä antigeenejä vastaan ja esimerkiksi ··' patologisten aineiden, kuten bakteerien, virusten tai • ·· * • V. parasiittien antigeenejä vastaan.
• # : .*, Esimerkkinä antigeeneistä tai antigeenideter- * * * ti[tJ 25 minanteista, joita vastaan vasta-aineita voitaisiin • · , valmistaa, voidaan mainita virusten kuoren glykoprote- • · · *;;* iinit tai peptidit, kuten HIV-viruksen ulkokuoren gly- • · *···* koproteiini, hepatiitti B-viruksen pinta-antigeeni.
Keksinnön immunoglobuliinit voidaan kohdistaa ·.·.· 30 myös proteiinia, hapteenia, hiilihydraattia tai nukle- * · · l i iinihappoa vastaan.
Erityiset keksinnön mukaiset vasta-aineet on • · . kohdistettu galaktosylo;-l-3-galaktoosi -epitooppia . * vastaan.
• · 35 Keksinnön immunoglobuliinit sallivat edelleen ;***: yhdistelmätuotteiden, kuten raskasketju-immunoglobulii- nin tai sen fragmentin ja toksiinin, entsyymin, lääk- 27 117975 keen, hormonin yhdistelmien valmistuksen.
Esimerkiksi voidaan valmistaa yhdistelmä ras-kasketju immunoglobuliinistä, jossa on myeloomaimmunog-lobuliinin epitoopin tunnistava antigeenin sitomiskohta 5 ja abrin- tai mistelilektiinitoksiinista. Toinen edullinen yhdistelmä on sellainen, joka voidaan valmistaa yhdistämällä hyönteis-sisälmysantigeeniä tunnistavia raskasketju-immunoglobuliineja ja hyönteisille spesifistä toksiinia, kuten Bacillus thuringiensis'in tai 10 Bacillus sphaericus'in eri serotyyppien toksiineja. Tällaista rakennetta voidaan käyttää kasveihin kloonattuna lisäämään olemassa olevien bakteeritoksiinien spesifisyyttä tai isäntäpiiriä.
Keksintö esittää myös vasta-aineet, joilla on 15 erilainen spesifisyys kussakin raskaassa polypeptidi-ketjussa. Näitä multifunktionaalisia, erityisesti bi-funktionaalisia vasta-aineita voitaisiin valmistaa yhdistämällä kaksi keksinnön immunoglobuliinien raskasta ketjua tai yksi keksinnön immunoglobuliinin raskas-20 ketju ja neljäketjuisen malli-immunoglobuliinin fragmentti.
•j. Keksintö antaa myös käyttöön hetero-spesifisiä • · · * vasta-aineita, joita voidaan käyttää minkä tahansa * · » biologisen aineen, kuten hormonien kohdistamiseen.
* * * ! 25 Erityisesti niitä voidaan käyttää hormonien tai syto- kiinien selektiiviseen kohdistamiseen rajoitettuun * * * • solujen kategoriaan. Esimerkkinä interleukiini 2:a • * « (IL2) vastaan muodostuneiden hiiri- tai ihmisvasta-aineiden ja CD4-soluja vastaan valmistettujen raskas-30 ketjuvasta-aineiden yhdistelmä. Tätä voitaisiin käyttää aktivoimaan uudelleen CD4-solut, jotka ovat menettäneet M* * . IL2-reseptorinsa.
·»«·· . Keksinnön raskasketju iiranunoglobuliineja voi daan myös käyttää heterospesifisten vasta-aineiden :Y: 35 valmistukseen. Niitä voidaan saada aikaan joko edellä * · kuvatun menetelmän mukaan kahdesta eri spesifisyyden • · · omaavasta vasta-aineesta pelkistämällä eri ketjujen 28 117975 väliset sillat ja hapettamalla uudelleen tavanomaisen menettelytavan mukaisesti tai myös kahden vasta-aineen sarjakloonauksella esimerkiksi Immuno-pBS-vektorissa.
Tällaisessa tapauksessa ensimmäinen geeni, 5 joka vastaa VHH-domeenia käsittäen Xho:n ja Spe:n välisen alueen, valmistetaan kuten edellä on kuvattu. Toinen geeni valmistetaan sitten analogisella tavalla käyttäen 51-pään primeerinä Spe-kohdan sisältävää pri-meeriä ja 3'-pään primeerinä lopetuskodonin ja EcoRI-10 kohdan sisältävää primeeriä. Sitten vektori katkaistaan EcoRI:11a ja XhoI:11a ja lisäksi molemmat V^-geenit katkaistaan vastaavasti Xho/Spe:llä ja Spe/EcoRI:llä.
Ligaation jälkeen molemmat immunoglobu-liinigeenit kloonataan sarjassa. Molempien geenien 15 välistä tilaa voidaan lisätä viemällä lisäyskodoneita 5'- Spel-primeeriin.
Keksinnön erityisessä suoritusmuodossa keksinnön mukaisten IgG2-immunoglobuliinien sarana-alue on puolijäykkä ja täten sopiva proteiinien kytkemiseen. 20 Tällaisessa sovellutuksessa proteiinit tai peptidit voidaan liittää erilaisiin aineisiin, erityisesti li- »·» gandeihin, välikkeenä käytettävän sarana-alueen väli- * * · · tyksellä. Fragmentti sisältää edullisesti ainakin 6 · ; aminohappoa.
* * * ”5; 25 Keksinnön mukaan on kiintoisaa käyttää prote- • « . iinien kytkemiseen ligandiin tai eri proteiinidomeenien * · * ***· kokoamiseen toistosekvenssin Pro-X sisältävää sekvenss- • · t • · *···* iä, jolloin X on mikä tahansa aminohappo ja edullisesti
Gin, Lys tai Glu, erityisesti fragmenttia, joka koostuu ! I ·' 30 ainakin 3-kertaisesta toistosta ja mieluummin 12-ker- · · '-t täisestä toistosta.
• * ♦ : . Sarana-aluetta tai sen fragmenttia voidaan * · . myös käyttää proteiinien kytkemiseen ligandeihin tai eri proteiinidomeenien kokoamiseen.
• · : ϊ : 35 Tavanomaiset menettelytavat ovat sopivia kyt- ;***; kemiseen ja erityisesti viitattakoon proteiinin muok- • · · kaustekniikkaan kokoamalla kloonattuja sekvenssejä.
29 117975 Tämän keksinnön mukaisia vasta-aineita voidaan käyttää reagensseina in__vitro-diagnostiikassa tai ku-vantamistekniikassa. Keksinnön immunoglobuliineja voitaisiin leimata radio-isotoopeilla, kemiallisilla tai 5 entsymaattisilla leimoilla tai kemiluminesenssileimoi- 11a.
Esimerkiksi ja erityisesti käytettäessä immunoglobuliineja kuvantamistekniikassa, osoittamiseen tai havainnointiin, on teknetiumin kaltainen leima, 10 erityisesti teknetium 99, edullinen. Tätä leimaa voidaan käyttää suoraan leimaukseen kytkemällä immunoglo-buliineihin tai niiden fragmentteihin tai epäsuoraan leimaukseen teknetiumin kanssa tehtävän kompleksin valmistamisvaiheen jälkeen.
15 Muita kiinnostavia radioaktiivisia leimoja ovat esimerkiksi indium ja erityisesti indium 111, tai jodi, erityisesti I131, I125 ja I123.
Näiden menettelytapojen kuvaamiseksi viitataan FR-patenttihakemukseen, joka on julkaistu numerolla 20 2649488.
Näissä sovellutuksissa Vhh-fragmentin pieni .*· koko on ratkaiseva etu kudoksiin tunkeutumisessa, • · * *
Keksintö koskee myös sellaisia monoklonaalisia * · * **.·. vasta-aineita, jotka reagoivat edellä kuvattujen vasta- • · ! 25 aineiden anti-idiotyyppien kanssa.
• t
Keksintö koskee myös soluja tai organismeja, · ♦ ··" joissa raskasketju-immunoglobuliineja on kloonattu.
• · *·..* Tällaisia soluja tai organismeja voidaan käyttää halu tun, edeltä valitun spesifisyyden omaavien raskasketju-ϊ#;4ί 30 immunoglobuliinien tai erityistä kirjoa vastaavien raskasketju-immunoglobuliinien valmistustarkoituksiin.
* · ·
Niitä voidaan myös valmistaa sellaisten solujen metabo- • · . lismin modifiointitarkoituksiin, jotka ekspressoivat niitä. Solujen metabolismin modifiointitapauksessa, kun 35 solut on transformoitu raskasket ju-immunoglobuliineja koodaavilla sekvensseillä, käytetään näitä tuotettuja • · t raskasketju-immunoglobuliineja kuten antisense-DNA:ta.
30 117975
Antisense-DNA aiheuttaa tavallisesti tiettyjen geenien, kuten esimerkiksi trypanosoomien variaabelin pinta-antigeenin tai muiden patogeenien ekspression estämisen. Myös tiettyjen proteiinien tai entsyymien tuotan-5 toa tai aktiivisuutta voidaan inhiboida ekspressoimalla samassa solussa vasta-aineita näitä proteiineja tai entsyymejä vastaan.
Keksintö koskee myös modifioituja 4-ketjuisia immunoglobuliineja tai niiden fragmentteja, joiden VH-10 alueet on korvattu raskasketju-immunoglobuliinien spesifisillä sekvensseillä tai aminohapoilla, erityisesti VHH-domeenin sekvensseillä. Erityiselle modifioidulle neljäketjuisen immunoglobuliinin VH-domeenille on tunnusomaista se, että leusiini, proliini tai glutamiini 15 VH-alueiden asemassa 45 on korvattu muilla aminohapoilla ja erityisesti arginiinilla, glutamiinihapolla tai kysteiinillä.
Edelleen modifioidulle neljäketjuisen immunoglobuliinin VH- tai VL-domeenille on tunnusomaista CDR-20 silmukoiden liittäminen yhteen tai FW-alueisiin tuomalla parillisia kysteiinejä, jolloin CDR-alue on valittu joukosta CDRX ja CDR3, FW-alue on FW2-alue ja erityise- ···* sti jossa tuoduista kysteiineistä yksi on FR2:n asemas- * · · .* I sa 31, 33 tai CDR2:n asemassa 45 ja toinen CDR3:ssa.
• · · *** ' 25 Erityisesti parillisten kysteiinien tuominen tapahtuu siten, että CDR3 silmukka yhdistetään FW2:een • · ® •••I tai CDRl-domeeniin ja erityisemmin, että VH:n CDR3:n ··· ·...· kysteiini yhdistetään FW2:n asemassa 31 tai 33 olevaan kysteiiniin tai CDR2:n asemassa 45 olevaan kysteiiniin.
: 30 Keksinnön toisessa sovellutusmuodossa voidaan
• M
·"*; keksinnön mukaisilla raskasketju-immunoglobuliineilla 1(1 * , modifioida kasvisoluja, siinä tarkoituksessa, että ne saavat uusia ominaisuuksia tai parantuneita ominaisuuk- • ' siä.
·*;*· 35 Yhden tai kahden VHH-geenin ilmentyminen voi- • · .··*. daan saada aikaan käyttämällä parvo- tai adenoviruksia- • · · ta johdettuja vektoreita.
31 117975
Raskasketju-immunoglobuliinit kloonataan esimerkiksi muriini MVM viruksen infektoivan plasmidin (pMM984) kohdissa Hindlll/Xbal (Merchlinsky et al, 1983, J. Virol. 47, 227-232) ja asetetaan sitten MVM38 5 promoottorin kontrollin alaisuuteen.
VHH_homeenin geeni monistetaan PCR:lla käyttäen 5'-primeeriä, joka sisältää aloituskodonin ja Hin-dlll kohdan ja 3'-primeeriä, joka sisältää lopetuskodo-nin ja Xbal-kohdan.
10 Tämä konstruktio insertoidaan sitten plasmidin kohtien 2650 (Hindlll) ja 4067 (Xbal) väliin.
Kloonauksen tehokkuus voidaan tarkastaa trans-fektiolla. Vektori, joka sisältää vasta-aineen, tuodaan silloin sopiviin soluihin (NB-E) transfektiolla.
15 Solut otetaan talteen kahden päivän jälkeen ja VHH-altieiden läsnäolo määritetään ELISA-analyysillä käyttäen kanin antiseerumia, joka reagoi VHH-osan kans-sa. ;
Keksintö sallii edelleen katalyyttisten vasta-20 aineiden valmistamisen eri teitä. Sellaisten vasta-aineiden tuottaminen, jotka on kohdistettu substraat- ··· tien aktiivisia tiloja jäljitteleviä komponentteja ··*· vastaan, suo sellaisten vasta-aineiden aikaansaamisen, • · · • ,*t joilla on katalyyttinen funktio (esimerkiksi vanadaatti • · · I 25 fosfaatin aktivoitua tilaa jäljittelevänä komponenttina tuottaakseen niiden fosfoesteraasiaktiivisuuksia, fos- · * ···* fonaatti aineena, joka jäljittelee peptidisitoutumista * · tuottaakseen proteaaseja) . Toinen tapa tällaisten vasta-aineiden saamiseksi käsittää satunnaismutageneesin ί#ί#: 30 suorittamisen vasta-aineklooneissa, esimerkiksi käyttä- :***; en PCR:ää, tuomalla epänormaaleja emäksiä kloonien
tM
*. monistamisen aikana. Nämä PCR:llä saadut monistetut \ fragmentit tuodaan sitten sopivaan vektoriin kloonaa mista varten. Niiden ilmentyminen bakteerien pinnalla 35 antaa mahdollisuuden entsymaattista aktiivisuutta omaa- • · ·"*. vien kloonien toteamiseen substraatin avulla. Nämä • · · kaksi lähestymistapaa voidaan tietysti yhdistää. Lopuk- 32 117975 si, modifikaatiot voidaan kohdistaa niiden tietojen perusteella, mitä rakenteesta on käytettävissä, esimerkiksi röntgenkristallografiällä tai NMR:llä saatujen tietojen perusteella. Nämä modifikaatiot voidaan suo-5 rittaa tavanomaisilla geeniteknisillä menettelytavoilla tai täysin synteettisesti. Eräs keksinnön raskasketju-immunoglobuliinien VhhJII etu on se seikka, että ne ovat riittävän liukoisia.
Keksinnön raskasketju-immunoglobuliineja voi-10 daan edelleen valmistaa kasvisoluissa, erityisesti siirtogeenisissä kasveissa. Raskasketju-immunoglobuliineja voidaan esimerkiksi valmistaa kasveissa käyttäen plasmidi pMon530 (Roger et ai. Meth Enzym 153 1566 1987) konstitutiivista kasvi-ekspressiovektoria, kuten 15 on kuvattu klassisille neljäketju-immunoglobuliineille (Hiat et ai. Nature 342 76-78, 1989) käyttäen taas sopivia PCR-primeereitä, kuten edellä on kuvattu, DNA-fragmentin tuottamiseen oikeassa vaiheistuksessa.
Muut keksinnön edut ja piirteet tulevat ilmi 20 seuraavista esimerkeistä ja kuvista.
··· KUVAT.
···· - • * ♦ · · • · · • * j .·. Kuva 1 : Kameli- IgG:n karakterisointi ja puhdistus ]".· 25 affiniteettikromatografiällä Proteiini A- ja Proteiini • · . G-sepharose'11a (Pharmacia) * · · • · · · • · · • « *··’ (A) osoittaa, pelkistämisen jälkeen, Camelus dromedar-
ius seerumin adsorboitujen ja ei-adsorboitujen frakti-30 oiden SDS-PAGE proteiiniprofiilin. Fraktio, joka on : : adsorboitu Proteiini A:lie ja eluoitu NaCl:lla 0.15 M
etikkahapolla 0.58%, osoittaa pelkistettäessä (kaista • · , c) kolme raskasket ju-komponentt ia, 50, 46 ja 43 Kd vastaavasti, ja kevyen ketjun (kanin IgG kaistalla a).
ϊ#ϊ#ϊ 35 Proteiini A Sepharose (Pharmasia) johdannaiselle, jota :***: on muokattu poistamaan albumiinin sitomisalue (kaista • · · e) adsorboiduista ja 0.1 M gly HCl :11a pH 2.7 eluoi- 33 117975 duista fraktioista puuttuu 46 Kd:n raskas ketju, joka saadaan ei-adsorboidussa fraktiossa (kaista f). Mikään näistä komponenteista ei ole läsnä fraktiossa, joka ei ole adsorboitunut proteiini A:lle (kaista D), kaista b 5 sisältää molekyylipainomarkkerit.
(B) ja (C) Immunoglobuliinifraktiot, jotka sisältävät 50 ja 43 Kd:n raskaat ketjut voidaan erottaa differen-tiaalieluutiolla. 5 ml C. dromadarius seerumia adsor-
10 boidaan 5ml:n Proteiini G sepharose-kolonniin ja kolonnia huuhdellaan runsaasti 20mM fosfaattipuskurilla, pH
7.0. Eluoitaessa puskurilla pH 3.5 (0.15 NaCl, 0.58% etikkahappo) eluoituu 100 Kd:n komponentti, joka pelkistettäessä tuottaa 43 Kd:n raskaan ketjun (kaista 1) . 15 Sen jälkeen kun eluantin absorbanssi on laskenut taustan tasolle, voidaan eluoida toinen, 170 Kd:n immunog-lobuliinikomponentti puskurilla pH 2.7 (0.1 M glysiini HC). Tämä fraktio tuottaa pelkistyksen jälkeen 50 Kd:n raskaan ketjun ja laajan kevytketjunauhan (kaista 2).
20 Fraktio, joka ei ole adsorboitunut Proteiini G: lie viedään sitten 5 ml:n Proteiini A Sepharose- kolonniin.
*;· Huuhtomisen ja puskurilla pH 3.5 (0.15 M NaCl, 0.58% ·'·*. etikkahappo) eluoinnin jälkeen saadaan kolmas, 100 Kd:n • * : .·, immunoglobuliini, joka sisältää pelkästään 46 Kd:n • aa '· 25 raskaat ketjut (kaista 3) .
• •«•a ' • m » * * "" Kuva 2 : Camelus bactrianus'in, Lama vicugna'n, Lama • · " ' *···’ glama1 n ja Lama pacos' in immunoglobuliinit Proteiini A:lla (A-kaistat) ja Proteiini G:llä (G-kaistat) ana- ϊ.·,1 30 lysoituna SDS-PAGE:lla ennen pelkistystä (A) ja pelkis- tyksen jälkeen (B) a a . 10 μΐ eri lajeista saatua seerumia lisättiin Eppendorf R - putkiin, jotka sisältävät 10 mg proteiini A- tai 35 Proteiini G-sepharose'a, joka on suspendoitu 400^1:aan immunosaostuspuskuria pH 8.3 (NaCl 0.2. M, Tris 0.01 M; «»» EDTA 0.01 M, Triton X100 1%, ovalbumiini 0.1%). Putkia 34 117975 pyöritettiin hitaasti 2 tunnin ajan 4°C:ssa. Sentrif-ugoinnin jälkeen pelletit pestiin 3 kertaa puskurissa ja kerran puskurissa, josta Triton ja ovalbumiini oli jätetty pois. Sitten pelletit suspendoitiin uudelleen 5 SDS-PAGE näytelluokseen, 70μ1 pellettiä kohti, dithiot-reitolin ollessa pelkistimenä tai ilman sitä. Putket sentrifugoitiin sen jälkeen kun niitä oli keitetty kolme minuuttia 100 °C:ssa ja supernatantit analysoitiin.
10 Kaikilla tutkituilla lajeilla pelkistämättömät fraktiot (A) sisälsivät suunnilleen 170 Kd:n molekyylien lisäksi myös pienempiä, suunnilleen 100 Kd:n pääkomponentteja. Pelkistetystä näytteestä (B) osoitetaan raskas- ja kevytketjuaineosat. Kaikilla lajeilla raskasketjukompo-15 nentti (merkitty asteriskilla*) on läsnä siinä materiaalissa, joka on eluoitu Proteiini A:lta, mutta puuttuu siitä materiaalista, joka on eluoitu Proteiini G:ltä.
Kuva 3 : IgGi, IgG2 ja IgG3 valmistettiin seerumis- 20 ta, joka oli saatu terveistä tai Trypanosama evansi'lla infektoidusta Camelus dromedarius'ista (CATT tiitteri ··· 1/160 (3) ja antitrypanosooma-aktiivisuus analysoitiin ··*· .
radioimmunosaostuksella tai Western Blotting-analyysil- • · • · lä ♦ · · ♦ *· 35 . . .
. (A) S- metioniinilla leimattu Trypanosome evansi- "" antigeenilysaatti (500.000 yksikköä) lisättiin Eppen- * · *···* dorf putkiin, jotka sisältävät 10μ1 seerumia tai 2 0μ1
IgGirtä, IgG2:ta tai IgG3:a 200μ1:Ξ3η immunosaostusp-30 uskuria pH 8.3, joka puskuri sisältää 0.1 M TLCK.-ta ί>##: proteinaasi-inhibiittorina ja putkia pyöritettiin hi- taasti 4°C:ssa yhden tunnin ajan. Sitten putkiin lisät- • · . tiin 10 mg Proteiini A Sepharose'a, joka on suspendoitu . 200μ1:33η samaa pH 8.3 puskuria ja inkuboitiin vielä : : : 35 tunti 4°C:ssa.
• ·
Pesun ja sentrifugoinnin, 1500 rpm 12 s, jälkeen kukin • * ·
pelletti suspendoitiin uudelleen 75 μΙ-.ΆΆη SDS-PAGE
35 117975 näyteliuosta, joka sisältää DTT:tä ja kuumennettiin 3 minuuttia 100°C:ssa. Eppendorf minifuugissa suoritetun sentrifugoinnin 15000 rpm 30 s, jälkeen supernatantista 5μ1 säästettiin radioaktiivisuusmääritystä varten ja 5 loppu analysoitiin SDS-PAGE:lla ja fluorografiällä. Lukemat/5μ1 näytettä on merkitty kutakin kaistaa varten.
(B) 20 μg IgGirtä, IgG2:ta ja IgG3:a, terveistä ja trypanosoomalla infektoiduista eläimistä erotettiin 10 SDS-PAGE:11a ilman edeltävää pelkistystä tai kuumennusta. Erotetut näytteet siirrettiin sitten sähköisesti nitroselluloosamembraanille, yksi osa membraanista värjättiin Ponceau Red:llä proteiinimateriaalin paikantamiseksi ja jäännöstä inkuboitiin 1% ovalbumiinin TST-15 puskurissa kanssa (Tris 10 mM, NaCl 150 mM, Tween 0.05%) proteiinin sitomiskohtien sulkemiseksi.
Membraania pestiin sitomiskohtien sulkemisen jälkeen runsaasti TST-puskurilla ja inkuboitiin 2 tunnin ajan 35S:lla leimatun trypanosooma-antigeenin kanssa. Run-20 saan pesun jälkeen membraani kuivattiin ja analysoitiin autoradiografiällä. Taustan ja epäspesifisen sitoutumi- ··* sen välttämiseksi leimattu trypanosoomalysaatti suodat- • · · · ettiin 45 μ:η millipore-filtterin läpi ja inkuboitiin * » : .·. nitroselluloosamembraanille adsorboidun, terveen kame- * · · 25 Iin immunoglobuliinin ja ovalbumiinin kanssa.
* * * * · ·
Kuva 4 : Affiniteettikromatografiällä Proteiini A
• · '···’ Sepharose' 11a puhdistettu kamelin IgG3 hajotetaan osit tain papaiinilla ja erotetaan Proteiini A Sepharose- \0 30 'Ha.
• * * • * * · • · · 14 mg puhdistettua IgG3:a liuotettiin 0. IM fosfaatti- * t . puskuriin pH 7.0, joka sisältää 2 mM EDTA:a. Pilkkomi- *····- .* nen suoritettiin inkuboimalla 1 tunti 37°C:ssa eloho- • · :.:,I 35 peapapaiinin kanssa (1% entsyymiä proteiinimäärästä) , 5Ί04 M aktivoituna kysteiinillä. Pilkkominen estettiin • m lisäämällä ylimäärä jodiasetamidia (4-102M) (13). Sen 36 117975 jälkeen kun pilkottua tuotetta oli sentrifugoitu eppen-dorf-sentrifuugissa 5 min 15000 rpm, erotettiin papa-iinifragmentit proteiini A Sepharose-kolonnissa sitovaksi (B) ja ei-sitovaksi (NB) fraktioksi. Sitova frak-5 tio eluoitiin kolonnista 0.IM glysiini HCl- puskurilla pH 1.7.
Kuva 5 : Kaavamainen esitys IgG3-molekyylien mal lista, josta kevyet ketjut puuttuvat.
10
Kuva 6 : Kaavamainen esitys immunoglobuliineista, joissa on raskaat polypeptidiketjut ja joista kevyet ketjut puuttuvat, tarkastellen konventionaalisiin nel-jäketjuisiin immunoglobuliineihin nähden.
15 Sarana-alueen esittäminen.
Kuva 7 : Kamelin raskasketju-immunoglobuliinien 17 VHH DNA sekvenssijärjestykset 20 Kuva 8 : Kamelin Vhh21 proteiinin ekspressio ja puhdistus E.coli1sta * • · · ·*· RASKASKETJUVASTA-AINEET KAMELIELÄIMISSÄ • · · - ' —. - I — -—— • * • · * * * I" j 25 Kun Camelus dromedarius seerumia adsorboidaan • * , Proteiini G sepharose1 lie, jää liuokseen tuntuva määrä • · · **;j (25-35%) immunoglobuliineja (Ig) , jotka voidaan saada • ·
*···* sitten talteen af f initeettikromatograf iällä Proteiini A
sepharose'lla (kuva IA). Proteiini G:lle adsorboitunut ·,·.* 30 fraktio voidaan eluoida erottavasti tiukasti sitou- tuneeksi fraktioksi (25%) , joka käsittää molekyylejä, joiden näennäinen molekyylipaino (MW) pelkistymättömänä • · . on 170Kd (kuva IB) ja heikommin sitoutuneeksi fraktiok- , si (30-45%), jonka näennäinen molekyylipaino on lOOKd • ·
Jtit! 35 (kuva IB) . 170Kd:n komponentti tuottaa pelkistämisen :***: jälkeen 50 Kd:n raskaat ketjut ja runsaasti 30 Kd:n * · · kevyitä ketjuja. 100 Kd:n fraktiosta puuttuvat kevyet 37 117975 ketjut täysin ja se näyttää koostuvan pelkästään raskaista ketjuista, joiden näennäinen MW on pelkistyksen jälkeen 43 Kd (Kuva 1C) . Se fraktio, joka ei sitoudu Proteiini G:hen voidaan affiniteettipuhdistaa ja eluoi-5 da Proteiini A-kolonnista toisena 100Kd:n komponenttina, joka pelkistyksen jälkeen näyttää koostuvan pelkästään 46 Kd:n raskaista ketjuista.
Niiden raskasketju-immnoglobuliinien määrä, joista kevyet ketjut puuttuvat, nousee 75%:iin Proteii-10 ni A:han sitoutuvista molekyyleistä.
Kun kaikki kolme immunoglobuliinia sitoutuvat Proteiini A:han, viittaamme niihin IgG:nä : nimittäin
IgGi (kevyt ketju ja raskas ketju γΐ (50Kd) sitoutuu Proteiini G:hen, IgG2 (raskas ketju γ2 (46 Kd) ei si-15 toudu proteiini G:hen ja IgG3 (raskas ketju y3 (43 Kd) sitoutuu Proteiini G:hen. On mahdollista, että näitä kolmea ala(luokkaa) voidaan edelleen alajaotella. ;
Vanhan maailman kamelieläinten (Camelus bact-rianus ja Camelus dromedarius) ja uuden maailman kame-20 lieläinten (lama pacos, lama glama, lama vicugna) vertaileva tutkimus osoitti, että raskasketju-immunoglo-t>*:* buliineja tavataan kaikissa tutkituissa lajeissa, vaik- ·*:*; ka niillä on pieniä eroja näennäisessä molekyylipainos- * > : sa ja osuudessa. Uuden maailman kamelieläimet eroavat • * * • · · * 25 vanhan maailman kamelieläimistä siinä, että niillä on • · suurempi IgG3-molekyyli (raskasket ju-immunoglobuliini, "Il joka sitoutuu Proteiini G:lle), jossa ainesosana olevi- ···* en raskaiden ketjujen näennäinen molekyylipaino on 47
Kd (kuva 2).
30 Raskasket ju-immunoglobuliinien runsaudesta • * * kamelieläinten seerumissa herää kysymys, mikä on niiden rooli immunovasteessa ja erityisesti, onko niissä anti- • · geeniä sitovaa spesifisyyttä ja jos on, miten laaja • · valikoimajoukko on. Tähän kysymykseen voitaisiin vasta- • · V.: 35 ta tutkimalla Trypanosoma evansi'lla infektoituja kame- ί : leita (Camelus dromedarius).
··· . . — 38 117975 Tätä tarkoitusta varten valmistettiin vastaavat IgGi-, IgG2- ja IgG3-fraktiot terveen kamelin seerumista ja sellaisesta kamelien seerumista, jossa on korkea anti-trypanosooma tiitteri, joka on mitattu Card : 5 Agglutination Test'illä (3). Radio-immunosaostuksessa IgGi.-n, IgG2:n ja IgG3:n, jotka on johdettu infektoidu!-sta kameleista ja jotka osoittavat laaja-alaista heterogeenisyyttä ja kompleksisuutta (kuva 3A), osoitettiin sitovan suuren määrään antigeenejä, jotka ovat läsnä 10 35S metioniinilla leimatussa trypanosooma-lysaatissa.
Blottauskokeissa 35S metioniinilla leimattu trypanosoomalysaatti sitoutuu IgGireen, IgG2:een ja IgG3:een, jotka on erotettu SDS PAGE:11a ja jotka on saatu infektoiduista eläimistä (Kuva 3B).
15 Tämä johtaa meidät tekemään sen johtopäätök sen, että kamelieläinten raskasketju IgG2 ja IgG3 ovat oikeita antigeeniä sitovia vasta-aineita.
Immunologinen paradigma lausuu, että laaja vasta-aine-valikoima muodostuu yhdistämällä kevyiden ja 20 raskaiden ketjujen vaihtelevan V alueen valikoimia (6). Kamelin raskasketju-immunoglobuliinit näyttävät olevan 4>·" ristiriidassa tämän paradigman kanssa.
:Y: Immunoglobuliineille on tunnusomaista se, että • · • niillä on monimutkainen I.E.F. (isoelectric focussing) • · · · 25 kuva, joka kuvastaa niiden erittäin suurta heterogeeni- • · syyttä. Sen määrittämiseksi, ovatko kaksi raskasta *"* ketjua, jotka muodostavat IgG2:n ja IgG3:n, identtisiä
**** vai eivät, tutkittiin isoelektrisen fokusoinnin (I.E
.F.) kuvia ennen ketjujen erottamista ja sen jälkeen 30 kun ketjut oli erotettu, pelkistämällä ja alkyloimalla • · · käyttäen jodiasetamidia alkyloivana aineena.
Koska tämä alkyloiva aine ei vie molekyyliin • · lisävarauksia, on monomeereillä, jotka saadaan pelkis- • · . tämällä ja alkyloimalla raskasketju-homodimeerejä, V.* 35 käytännöllisesti katsoen sama isoelektrinen piste kuin * ·« dimeerillä, kun taas, jos ne johdetaan raskasketju-heterodimeeristä, tulevat monomeerit eroamaan useim- 39 117975 missä tapauksissa kylliksi isoelektrisen pisteen osalta, jotta erilaiset I.E.F. kuvat muodostuvat.
Camelus dromedarius IgG2:lle ja IgG3:lle havaittu kuva ei muutu pelkistettäessä ja alkyloitaessa 5 jodiasetamidilla, mikä osoittaa, että kumpikin näistä molekyyleistä koostuu kahdesta identtisestä raskaasta ketjusta, jotka liikkuvat samaan kohtaan kuin ne pel-kistämättömät molekyylit, joista ne ovat peräisin.
IgGi-.n I.E.F.- kuva muuttuu sitä vastoin täy-10 sin pelkistyksen jälkeen, koska kunkin molekyylin isoelektrinen piste määritetään kevyiden ja raskaiden ketjujen isoelektristen pisteiden yhdistelmänä, jotka ketjut tulevat erottamisen jälkeen kukin liikkumaan eri asemiin.
15 Nämä havainnot osoittavat, että raskaat ketjut voivat yksinään tuottaa laajan vasta-ainevalikoiman ja asettavat kyseenalaiseksi kevyen ketjun myötävaikutuksen käyttökelpoiselle vasta-ainevalikoimalle. Jos tämä välttämättömyys kumottaisiin, mikä muu rooli kevyillä 20 ketjuilla on.
Tavallisesti nisäkäs-immunoglobuliineista *;· eristetyt raskaat ketjut pyrkivät aggregoitumaan huo- •V. mättävästä, mutta liukenevat vain kevyiden ketjujen • * : toimesta (8,9), jotka kevyet ketjut sitoutuvat raskaan • · · »«« · 25 ketjun CHi-domeeniin.
• · . Muutamat spontaanit tai indusoidut myeloomat *l'tl tuottavat ihmisissä ja hiirissä patologista immunoglo- • · *···* buliinia, joka koostuu pelkästään raskaista ketjuista (raskasketju-sairaus). Näissä myeloomaproteiinien ras-30 käissä ketjuissa on deleetioita CH1- ja VnH-domeeneissa ··* (10) . Syy, miksi täyspitkät raskaat ketjut eivät muo-dosta eritettyä raskasta ketjua tällaisissa patologi- • · . sissa immunoglobuliineissa näyttää juontavan juurensa * · . siitä tosiasiasta, että Ig:n synteesi sisältää chape- » * 35 ron-proteiinin, immunoglobuliinin raskaan ketjun sito- :***: van proteiinin tai BIP:n (11), jonka kevyt ketju nor- • * # maalisti korvaa. On mahdollista, että kevyen ketjun 4 0 117975 alkuperäinen rooli neljäketju-mallin immunoglobulii-neissa on ollut sitoutuneen raskasketju-chaperonin rooli ja että kevytketjuvalikoimien ilmaantuminen on ollut vain evolutionaarista bonusta.
5 Kamelieläinten y2 ja 73 ketjut ovat huomatta vasti lyhyempiä kuin normaali imettäväisen y-ketju. Tämä viittaisi siihen, että deleetiot ovat tapahtuneet CHx-domeenissa. Erot vanhan ja uuden maailman kamelieläinten γ2 ja 73-immunoglobuliinien koossa viitta-10 avat siihen, että deleetiot ovat tapahtuneet useassa evolutionaarisessa vaiheessa erityisesti ΟΗχ-domeenissa.
KAMELIELÄINTEN RASKASKETJU-IMMUNOGLOBULIINEISTA
15 PUUTTUU CHi- DOMEENI.
Menettelytapa, jota on seurattu tutkittaessa raskasketju-immunoglobuliinien primäärirakennetta, on yhdistelmä proteiini- ja cDNA-sekvensoinnista; proteii- 20 nin sekvensointi on välttämätöntä kullekin immunoglob- uliinille tunnusomaisen sekvenssialueen identifioimi- ··· seksi. Sellaisen immunoglobuliinin N-terminaali, joka • · · · on johdettu raskaiden ketjujen vaihtelevan alueen kir- • · : josta, antaa tietoa vain Vhh-alaryhmistä (raskaan ket- • · · 25 jun vaihteleva alue) eikä sitä voida käyttää luokan tai • · . alaluokan identifiointiin. Tämä merkitsee sitä, että ·· “*j sekvenssitiedot täytyy saada sisäisistä entsymaatisista • · *···* tai kemiallisista pilkkomiskohdista.
Papaiinilla pilkkomisen ja Proteiini A af- ·.·.· 30 finiteettikromatografiän yhdistelmä salli eri fragmentin^ tien erottamisen antaen tietoa IgG3:n yleisrakenteesta.
Kamelin (Camelus dromedarius) IqG3, joka on
. puhdistettu affiniteettikromatografiällä Proteiini A
··!·*
Sepharose111a, pilkottiin osittain papaiinilla ja pii-:#ϊ#ί 35 kottu tuote erotettiin Proteiini A Sepharose'lla sito- vaksi ja ei-sitovaksi fraktioksi. Nämä fraktiot analysoitiin SDS PAGE :11a pelkistävissä ja ei- 41 117975 pelkistävissä olosuhteissa (kuva 4).
Sitoutunut fraktio sisälsi pilkkoutumattoman tai osittain pilkkoutuneen materiaalin lisäksi kaksi komponenttia, 28 Kd:n ja 14.4 Kd:n komponentit. Ne 5 erotettiin hyvin geelielektroforeesilla (preparatiivi-sista 19% SDS-PAGE geeleistä) ei-pelkistävissä olosuhteissa ja puhdistettiin edelleen elektroeluutiolla (50nM ammoniumbikarbonaatissa 0.1% (w/v) SDS käyttäen
BioRad elektro-eluutteria). Näiden elektroeluoitujen 10 fraktioiden lyofilisoinnin jälkeen jäännös SDS eliminoitiin saostamalla proteiini lisäämällä 90% etanolia, sekoittamalla ja inkuboimalla seosta yön yli -2o°C:ssa (14) . Saostunut proteiini koottiin pellettinä sentrifugoimalla (15000 rpm, 5 min.) ja käytettiin 15 proteiinin sekvensointiin. N-terminaalinen sekvensointi suoritettiin käyttäen automaattista Applied Biosystem 477A Edman chemistry - pulssi neste proteiinisekvenaat-toria. Aminohapot identifioitiin niiden fenyylitiohy-dantoiini (PTH) -johdannaisina käyttäen Applied Biosys-20 tem 120 PTH analysaattoria. Kaikki kemikaalit ja rea-genssit hankittiin Applied Biosystemsiltä. Kromatogra- ··· fisten tulosten analysointi suoritettiin käyttäen Ap- ··♦* plied Biosystems' in software versiota 1.61.
• · : .·. Tietokoneavusteinen sekvenssianalyysi varmistettiin • * · 25 jokaisessa tapauksessa suoralla PTH-analysaattorin • « . kromatogrammien tarkastelulla. Proteiinisekvensointia ·· varten näytteet liuotettiin joko 50% (v/v) trifluoroet- • · *··♦* ikkahappoon (TFA) (28 Kd:n fragmentti) tai 100% TFA:han (14 Kd:n fragmentti). Liuotettujen proteiinien näyt- 30 teet, jotka vastasivat 2000 pmol:a (28 KD.-n fragmentti) tai 500 pmol:a (14 Kd:n fragmentti), asetettiin TFA- >t|.· käsitellyille lasikuitukiekoille. Lasikuitukiekot pääl- * · . lystettiin BioBrene'llä (3mg) ja esikierrätettiin ker- *. * ran ennen käyttöä.
35 28 Kd:n fragmentin N-terminaalinen sekvensoin- ti antaa sekvenssin, joka on homologinen y CH2-domeenin ··♦ N-terminaalisen osan kanssa ja täten homologinen Fc- 42 117975 fragmentin N-terminaalisen pään kanssa. 14.4 Kd:n fragmentin N-terminaalinen sekvenssi vastaa y CH2:n viimeistä lysiiniä ja y CH3-domeenin N-terminaalista päätä (Taulukko 1) . Papaiinifragmenttien molekyylipaino (MW) 5 ja niiden N-terminaalisten sekvenssien identifiointi johti meidät tekemään sen johtopäätöksen, että γ3 raskaiden ketjujen Ch2- ja CH3-domeenit ovat normaalikokoisia ja että deleetion täytyy ilmetä joko CH1- tai VHH-domeenissa, jotta lyhennetty γ3- ketju syntyy. Ne 10 fraktiot, jotka eivät sitoudu Proteiini A Sepharose'en, sisältävät kaksi nauhaa, 34 ja 17 Kd, jotka ovat enemmän diffuuseja SDS PAGE:ssa, osoittaen, että ne ovat peräisin molekyylin vaihtelevasta N-terminaalisesta osasta (kuva 4). ; 15 Pelkistettäessä havaitaan yksi diffuusi 17
Kd:n nauha, joka osoittaa, että 34 Kd:n komponentti on disulfidisidoksinen dimeeri 17 Kd:n komponentista. 34 Kd:n fragmentti sisältää ilmeisesti sarana-alueen ja N-terminaalisen domeenin Vhh· 20 Proteiinisekvenssitietoja voidaan käyttää konstruoitaessa degeneroituneita oligonukleotidiprimee- ··· rejä, jotka sallivat cDNA:n tai genomi-DNA:n PCR-monis- ···· tuksen.
• · · • * : On osoitettu, että solut, jotka ovat kamelin • * · 25 pernan leimattuja soluja, reagoivat kanin ja anti-kame- • · , li-immunoglobuliiniseerumin kanssa ja että perna oli täten ainakin yhden immunoglobuliiniluokan syn- • · *···’ teesipaikka. Sen vuoksi syntetisoitiin cDNA kamelin pernan mRNA:sta. Olosuhteet RNA:n eristämiseksi olivat ·.·.· 30 seuraavat: kokonais-RNA eristettiin dromedaaripernasta guanidiini-isotiosyanaattimenetelmällä (15) . mRNA puh-distettiin oligo T-paramagneettisilla helmillä.
« · cDNA synteesi aikaansaatiin käyttäen ^g mRNA . templaattia, oligodT primeeriä ja käänteistranskriptaa- 35 siä (BOEHRINGER MAN) . Toinen cDNA säie saadaan käyttäen :***; RNAasi H:ta ja E coli DNA- polymeraasi I:tä toimittajan antamien olosuhteiden mukaisesti.
43 117975
Relevantit sekvenssit monistettiin PCR:lla: 5ng cDNArta monistettiin PCR:11a ΙΟΟμΙ reaktioseoksessa (10 mM Tris-HCl pH 8.3, 50mM KCl, 15mM MgCl2, 0.01% (w/v) gelatiinia, 200μΜ kutakin dNTP:a ja 25 pmoolia kutakin 5 primeeriä), joka oli peitetty mineraaliöljyllä (Sigma).
Degeneroituneet primeerit, jotka sisältävät EcoRI ja Kpnl kohdat kloonattiin edelleen pUC 18:aan. Denaturointi- ja liittämiskierroksen jälkeen (94 °C 5 min ajan ja 54 °C 5 min ajan) reaktioseokseen lisättiin 102 yksikköä Taq DNA-polymeraasia ennen kuin siihen kohdistettiin 35 monistussykliä: 1 min 94 °C:ssa (denaturointi) 1 min 54 °C:ssa (liittäminen), 2 min 72 °C:ssa (pidennys) . Vhh- ja CH2 -domeenien välisten sekvenssien monistamiseksi (# 72 kloonia), PCR suoritettiin samois-15 sa olosuhteissa sillä poikkeuksella, että liittämisläm-pötila nostettiin 60 °C:een.
Yhdellä tutkituista klooneista (#56/36) oli sekvenssi, joka vastaa CH2-domeenin N-terminaalista osaa, joka on identtinen 28 Kd:n fragmentin sekvenssin 20 kanssa. Tämän sekvenssitiedon tarjollaolo salli eksaktin 3 ' -primeerin konstruoinnin ja Vnir-n N-terminaalisen ·;· pään ja CH2-domeenin välisen alueen kloonaamisen.
• * · · 5'-primeereitä, jotka vastaavat hiiren Vm^ta • · : (16) ja sisältävät XhoI restriktiokohdan, käytettiin • · · ‘— 25 yhdessä 3' -primeerin kanssa, johon oli insertoitu Kpnl- ♦ · . kohta ja monistetut sekvenssit kloonattiin pBluescript ··· :iin. Klooni #56/36, joka osoitti kahta sisäistä Haelll • « ’···* -kohtaa, pilkottiin tällä entsyymillä koettimen valmis tamiseksi PCR positiivisten kloonien identifioimiseksi. 30 Monistamisen jälkeen PCR tuotteet tarkastet- tiin 1.2% (w/v) agaroosigeelillä. PCR tuotteiden puh- H|t· distaminen käsitti fenoli-kloroformi-uuton ja sitä ♦ ·
. seuraavan puhdistuksen edelleen HPLC:llä (GEN-PAC FAX
»»··· *. kolonni, Waters) ja lopuksi käyttäen MERMAID tai GENE- !φϊ#ϊ 35 CLEAN II kittiä, BIO 101, Inc) tarkoituksenmukaisesti.
:***· Näiden puhdistusvaiheiden jälkeen monistettu cDNA pii- • · · kottiin sitten EcoRI:llä ja Kpnl:llä sarjaksi #56 kloo- 44 117975 neja ja XhoI:llä ja KpnX:llä sarjan #72 klooneiksi. Loppu-uutto fenoli-kloroformilla edelsi ligaatiota pUC18:aan (sarjan #56 kloonit) tai pBluescriptR:ään (sarjan #72 kloonit).
5 Kaikki saadut kloonit olivat pienempiä kuin otaksutut 860 emäsparia, jos ne omasivat täydellisen Vhh- ja CHl-alueen. V^-alueen N-terminaalia vastaavan osasekvenssin tiedot osoittavat, että 20 kloonista 3 on indenttisiä ja mahdollisesti ei-riippumattomia. 10 Saadut sekvenssit muistuttivat ihmisen alaryhmä III :a ja hiiren alaryhmiä lila ja Illb (Taulukko 2).
Saatiin klooneja, jotka vastaavat kahta eri CH2-proteiinisekvenssien sarjaa. Ensimmäisellä sekvenssien (#72/41) sarjalla oli N-terminaalinen CH2-alue, 15 joka on identtinen sen alueen kanssa, joka saatiin proteiinisekvensoinnissa 28 Kd:n papaiinifragmenteista, jotka ovat peräisin γ3 raskaasta ketjusta, lyhyt sarana-alue, joka sisältää 3 kysteiiniä ja vaihteleva alue, joka liittyy sarana-alueeseen, joka vastaa runko (FR4) 20 jäännöksiä, joita J minigeenit koodaavat. CHl-domeeni puuttuu täysin. Tämä cDNA vastaa γ3 ketjua (Taulukko *:· 4) - • # ♦ ·
Yhdessä läheisesti liittyvässä sekvenssissä (#72/1) on asemassa 259 proliini korvattu treoniinil- i 25 lä.
• · · · «
Sekvenssi, joka vastaa CH3:a ja jäljelle jää- ··· ···· vää osaa CH2:sta, saatiin PCRilla cDNArsta käyttäen ···
Kpnl primeerinä poly T:tä, johon oli insertoitu Kpnl- restriktiokohta 5'-päähän. y3-ketjun kokonaissekvenssi JJ*: 30 vastaa sellaista molekyylipainoa (MW), joka sopii hyvin yhteen SDS PAGE elektroforeesista saatujen tietojen * * * * . kanssa.
«··· [ Tällä y3-ketjun sekvenssillä on samankaltai- * * suutta muiden γ-ketjujen kanssa, paitsi että siitä ·*:*: 35 puuttuu CHl-domeeni, VuH-domeenin ollessa saranan vie- • · .·**. ressä.
• * ···
Yksi tai kaikki kolme kysteiiniä voisivat : 117975 45 todennäköisesti olla vastuussa kahden γ3-ketjun pitämisestä yhdessä.
Nämä tulokset ovat antaneet meille tilaisuuden määrittää IgG3-molekyylille malli, joka perustuu sek-5 venssiin ja papaiini-pilkkomiseen (kuva 5).
Papaiini voi pilkkoa molekyylin sarana-disul-fidien kummaltakin puolelta ja myös CH2:n ja CH3:n välistä. Ei-pelkistävisssä olosuhteissa IgG3:n VnH-do-meenit voidaan eristää disulfidien yhdistäminä dimee-10 reinä tai monomeereinä, riippuen papaiinin pilkkomis-kohdasta.
Toisella kloonien sarjalla #72/29 oli hieman erilainen CH2:n sekvenssi ja sille oli tunnusomaista hyvin pitkä sarana, jota välittömästi edeltää vaihtele-15 va domeeni. Tällä sarana-alueella on 3 kysteiiniä sen C-terminaalisessa päässä, sekvenssissä, joka on homologinen γ3-saranan kanssa. Tämä toinen kloonien sarja voisi edustaa IgG2 alaluokkaa. γ3:η muuttumattomassa osassa ja myös oletetussa 72:ssa ovat useimmat kloonit 20 identtisiä, osoittaen γ2:11β tai γ3:11β spesifisiä sekvenssejä. Kuitenkin muutamissa klooneissa, kuten •j. #72/1 :ssä, on pieniä eroja. Esimerkiksi kloonin #72/1 **** ,V, tapauksessa havaitaan kaksi nukleotidieroa.
• · · ! Nyt on sekvensoitu kokonaan tai osittain usei- • · · * * * ! 25 ta VHH -alueen cDNA'ita, poikkeuksena N-terminaalisen pään lyhyt alue, joka on johdettu primeeristä.
• « * ···: Translaatiossa enemmistö osoittaa karakteris- • · · ·...· tisia raskaan ketjun Ser21 Cys22 ja Tyr90 Tyr9i Cys92 sek venssejä, VnH“alueen sisäisen disulfidisillan yhdis- : 30 täessä jäännöksiä 22 ja 92. Näillä kaikilla klooneilla ·*« on sellainen sekvenssi, joka vastaa vaihtelevan alueen » · · • . rungon 4 (FR4) jäännöksiä ja joka edeltää välittömästi * oletettua saranasekvenssiä (Taulukko 3) . J minigeenit * * synnyttävät tämän sekvenssin ja se on useimmissa ta- 35 pauksissa samanlainen kuin ihmis- ja muriini- J mini- • · geenejä koodaava sekvenssi. Sekvenssin pituus alueen • · ·
Cys92 ja VuH-alueiden C-terminaalisen pään välillä vaih- 46 117975 telee ja määritellyssä sekvenssissä se on 25:stä 37:ään aminohappoa, kuten voidaan otaksua vaihtelevan pituisten J ja D minigeenien uudelleenjärjestymisistä. Useita tärkeitä kysymyksiä herää näiden raskasketju-5 immunoglobuliinien pelkästä läsnäolosta ei-patologi- sessa tilanteessa. Kaikkein ensimmäiseksi, ovatko ne oikeita (bona fide) vasta-aineita? Raskasketju-im-munoglobuliinit, jotka on saatu trypanosoomalla infek-toiduista kameleista, reagoivat suuren parasiitti-anti-10 geenien määrän kanssa, kuten on osoitettu näiden esimerkkien osassa I. Tämä merkitsee sitä, että kamelie-läinten immunosysteemi synnyttää laajan joukon sitomis-kohtia, jotka koostuvat yksittäisistä Vim-domeeneista. Tämän varmentaa PCR:lla saatu raskasketju-immunoglobu-15 liinien VHH-alueiden monimuotoisuus.
Toinen kysymys on "miten niitä eritetään?". Normaaleissa olosuhteissa ei esiinny sellaisten immunoglobuliinien raskaiden ketjujen erittymistä, jotka muodostavat neljäketjuiset malli-immunoglobuliinit. 20 Chaperon-proteiini, raskasketjujen sitova proteiini tai BIP-proteiini estää raskaiden ketjujen erittymisen. Erittymistä voi tapahtua vain silloin kun kevyt ketju ···*·.
syrjäyttää BIP-proteiinin endoplasmisessa retikulumissa /: (i3).
• I * • · · ** * 25 Raskasketju-dimeeristä, joka havaitaan ihmisen tai hiiren seerumissa ns. "raskasketjusairauden" yh- * * * teydessä, puuttuvat CHl-domeenit, joiden ajatuksena on • · * antaa suoja BIP-kohdalle (14) . Tämän domeenin puuttuessa BIP-proteiini ei voi enää sitoa ja estää raskaiden 4 ! 30 ketjujen siirtämistä.
igGl-luokan, joka koostuu raskaista ja kevyis- • * · * . tä ketjuista, läsnäolo kameleissa niin, että ne muodos- . tavat 25%-50% kokonais IgG-molekyylien määrästä herät tää myös kysymyksen, miten kypsyminen ja luokan valinta iV: 35 tapahtuu ja mikä rooli kevyellä ketjulla on. Kame- • * lieläinten kevyt ketju vaikuttaa epätavallisen suurelta • · * ja heterogeeniseltä SDS PAGE:11a tutkittaessa.
47 117975
Eristetyn domeenin suurin dimensio on 40 Ä ja konventionaalisessa IgGrssä, jossa on CH1 ja VHh/ (2Vhh-+2Ch1) , tulee saavutettavissa oleva väli sitomiskohtien välillä olemaan maksimissaan luokkaa 160 Ä (19). CH1-5 domeenin deleetiosta niissä kahdentyyppisissä vasta-aineissa, joista puuttuvat kevyet ketjut ja joita on jo sekvensoitu, on tuloksena tämän maksimivalin muuttuminen (kuva 6). IgG3:ssa tulee äärietäisyys V^-alueiden äärimmäisten kohtien välillä olemaan luokkaa 80 Ä (2VH-10 H)· Tämä voisi olla vakava rajoitus agglutinaatiolle ja ristiinsitomiselle. IgG2:ssa tätä kompensoi äärimmäisen pitkä saranajakso, joka koostuu 12-kertaisesta sekvenssin Pro-X (missä X on Gin, Lys tai Glu) toistosta ja joka sijaitsee N-terminaaliin päin saranan disulfidi-15 silloista. Sitä vastoin ihmisen IgG3:ssa erittäin pitkä sarana, joka myös ilmeisesti syntyy sekvenssiduplika-ation tuloksena, ei myötävaikuta kahden sitomiskohdan välimatkan kasvuun, koska tässä saranassa on disulfi-disiltojen myötä vaihtelua.
20 Yksittäinen Vnn-domeeni voisi myös luultavasti sallia sitomiskohdan merkittävän kiertovapauden Fc- ··· domeenia vastaan.
• · *
Toisin kuin myelooman raskaat ketjut, jotka • · : , ovat luultavasti tulosta CH1 deleetiosta yhdessä vasta- • · · 25 ainetta tuottavassa solussa tai raskasket ju-vasta-ai- • « . neet, jotka on tuotettu ekspressiokloonauksella (15) ; • · kamelieläinten raskasketju-vasta-aineet (kevyet ketjut • · *···* puuttuvat) ovat syntyneet normaalissa immunologisessa ympäristössä ja otaksutaan, että ne ovat käyneet läpi 30 selektiivisen spesifisyys- ja af f initeetti jalostuksen, joka liittyy B-solujen kypsymiseen.
• . .
. Kamelin Vhh21 -proteiinin (kuvassa 7 DR21) ekspressio ··*·· —---- “ *. * ja puhdistaminen E.coli'sta :Y; 35 • · :***; Kloonit voidaan ekspressoida useamman tyyppi- • · · sissä ekspressiovektoreissa. Esimerkiksi käyttäen kau- 48 117975 pallisesti saatavaa vektoria Immuno ΡΒΞ (Huse et ai: Science (1989) 246, 1275) kloonit, jotka on tuotettu
Bluescript®:ssä edellä kuvatun menettelytavan mukaisesti, on saatu PCR:llä käyttäen samaa XhoI:n sisältä-5 vää 51-primeeriä ja uutta 31-primeeriä, joka vastaa jäännöksiä 113-103 immunoglobuliinien rungossa ja jossa Spe-kohta on konstruoitu: TC TTA ACT AGT GAG GAG ACG
GTG ACC TG. Tämä menettelytapa salli ν^ιη kloonauksen Immuno PBS-vektorin Xho/Spe-kohdassa. Geenin 31-pää ei 10 kuitenkaan ollut vaiheistuksessa identifiointi-"tag":in ja vektorin lopetuskodonin kanssa. Tämän aikaansaamiseksi rakenne leikattiin Spe:llä ja 4:n emäksen ul-konemat täytettiin käyttäen Klenow-fragmenttia, minkä jälkeen vektori yhdistettiin uudelleen.
15
Ekspressiovektori plasmidi ipBS (immunopBS) (Strata-cyte) sisältää pel B leader-sekvenssin, jota käytetään immunoglobuliiniketjun ekspressioon E.coli1ssa promoottori pLAC:n kontrollin alaisuudessa, ribosomin sitomis-20 kohdan ja lopetuskodonit. Lisäksi se sisältää sekvenssin c-terminaaliselle dekapeptidi tag'lie.
··· - E.coli JM101:ä, jossa ipBS-VHH21-plasmidi on, kasva- tettiin 1 l:ssa TB-elatusainetta, jossa on 100 μg/ml • · * .·. ampisilliiniä ja 0.1 % glukoosia 32°C:ssa. Ekspressio • · · “* I 25 indusoitiin lisäämällä ImM IPTG (loppupitoisuus) OD5- • · 50:n ollessa 1.0. 28°C:ssa tapahtuneen yön yli kestä- • · * ···· neen induktion jälkeen solut otettiin talteen sentri- * · · fugoinnilla 4.000 g 10 min ajan (4°C) ja suspendoitiin
uudelleen 10 ml:aan TES-puskuria (0.2 M Tris-HCl pH
30 8.0, 0.5 mM EDTA, 0.5 M sakkaroosi). Suspensiota pidet- tiin jäissä 2 tunnin ajan. Periplasmiset proteiinit m . poistettiin osmoottista sokkia käyttäen lisäämällä 20 * · , ml TES-puskuria laimennettuna 1:4 v/v vedellä, pidet tiin jäissä yhden tunnin ajan ja sentrifugoitiin seu-35 raavaksi 12.000 g 30 min ajan 4°C:ssa. Supernatantin · ;*“· periplasminen fraktio dialysoitiin Tris-HCl:a vastaan, • · · pH 8.8, NaCl 50mM, asetettiin nopeaan Q Sepharose vir- 49 117975 tauskolonniin (Pharmacia), pestiin edellä mainitulla puskurilla ensin ja eluoitiin NaCltlla puskurissa lineaarisella gradientilla 50mM:sta 1 M:een .
Fraktiot, jotka sisälsivät V^-proteiinin, 5 puhdistettiin edelleen Superdex 75 kolonnissa (Pharmacia) tasapainoitettuna PBS-puskurilla (0.01 M fosfaatti pH 7.2, 0.15 M NaCl) . Puhdistetun V^-proteiinin saan to vaihtelee 2:sta 5 mg/l:aan soluviljelmää.
10 - Fraktiot analysoitiin SDS-PAGE:lla (I). Positiivi nen identifiointi kamelin VHh vasta-ainefragmentista tehtiin Wester Blot -analyysillä käyttäen vasta-ainetta, joka on muodostettu kaneissa puhdistettua kamelin IgGH3:a vastaan ja anti-kani IgG-alkaalinen fosfataasi 15 kojugaattia. (II).
Proteiinistandardeina käytettiin (Pharmacia) periplasmisia proteiineja, jotka on valmistettu 1 ml- :sta IPTG-indusoitua JMlOl/ipBS V^lsa. Kuvassa 8 esi- 20 tetään: C,D: fraktiot nopeasta S Sepharose-kolonni kromatografiästä (C:Eluoitu 650mM NaCl:lla D:Eluoitu ··· 700mM NaClrlla) E, F: fraktiot Superdex 75 kolonni kro- ♦ 1·« matograf iästä.
• · ; Kuten voidaan nähdä, suurimmat epäpuhtaudet • · · l 25 eliminoidaan ioninvaihtokromatografiällä ja jäännösepä- • · puhtauksista pääosa eliminoidaan geelisuodatuksella.
·· · * ···1 • · · - • · ♦ ·· ♦ • ♦ · • · · • 1 1 * · # ... • · • · • · · • · *'·· • « » · · # · .
• · • · · « · · • · · • · 50 117975 •rl ' 4-> 111111' rl
O
III''11 ä g
fN Z
χ tf (X « E" fr* E-· ϋ ϋ O O (X 05 <X .¾ £ • ii Cm X 03 W 05 03 05 M I I I l -a e H H H H H H H .... ^ en 03 03 03 S S S j O S B il.® ,j J P J P P P HWWW | £ > > > > E* H f* JQMW | £ q Q P Q Q P Q rt 05 βί σ H ^ x rt rt rt rt rt « M 03 05 03
SrtrtrtArtrtrt Οι Λ rt rt <g e |Q yj
««««««« -< rt rt rt x.A
s rt E-* rt rt rt rt rt h 5 •rl
rt rt rt rt rt rt rt H &· fr» H ^ C
rt tn tn rt rt rt En £ Jm Sh Jn Ϊ* « > > > > H P P P >>>> ö£
___ j—m m· CQ
^ h k fa h b b O O O O -H nj >>>>>>> rt rt rt rt “ „ *:* a» -f-» *;·; en 03 03 03 os to os hmww > m ***· rt rt rt rt rt rt rt βί Cd 05 05 w £ : .*. o ie *..·. *. jn o O O O O O o & rt rt A Ί * ....: ux *:'** u o ο o σ · o ζ-L a o o o mg ft rt rt P P * P o o P O O 7 W * O J j j J J > n κ Ϊ »i 3i! I I i I i I I o ' 1 1 1 ex* W -Π <D g :: : ^ m ·** c> I Λ .···. έ << Γ·* • · m z -- 5 <* 5*5 ·;·*: r- r·' r- C C >J 51 ω-o— m — P4 *T -w d • r44Jr-l ***** H td Ή IÖ *.*.* „ m o ... C 0C+J4-) : : . . ,H -h ai . -jj 5“ ^ ji ή m a)
H C rj V g H
mooo-S Ϊ \ 3 u in+) 1 o o o | * S J 1 SS S3 5 * * * " ^ whu mi nm 51 117975 nj •rt
A G
M M A
M M C
H m Ή k -H s» > > 0)
'1 -t-ι +J
10 o TL
i-« oe , .ti 'ä m x
^ m r- — ^ c? -ri _§ P* M
Sr5r5*NnfS3S h ci Γ^Γ'Γ'Γ'Γ*^ :<d -- at as =» ^ § = qwocowww« 13¾ m - h m t, [u iH >t |M * .-g g* W E-* £· 0< WE-» H h c »j Cu >-t rij fc Q &< *** > -o οϋϋοοσσ o .3-g 03 ro ro ro ro roro ro 5-3 H > H > c? < H rt *·« &<< & & & < 3 “ U u U u U O U CJ ä 0) oi ro ro ro ro ro ro ro ^ j j j ^ j ^ ^ j -st ai CS Oi E« Oi *>S **· J h j j J J *3 j J ** rt * oiwrororowwM H ^
UUOOO^OO
UOOOOOOÖ S| :*.:.: ^ eh O O* *J rt 04 04 ' “ ^ :/:*: σσσσσ^Η or 3 > ·:**: >>H>>>>> -S ” ' . ε .
·:* m ro to to ro ro j iJ m «*
·*·* _p CO
:***: «ϋϋϋοουσ O ig ··· — „ z m O CD CD CD CD O CD O e·* . .*. CD CD O ’§.·£ *.:.· >6 .*··. ro ro w Λ -S.
• * .
• * * “li * K ω h3 ® rt ....: ε h *; > > j ** * · · · · J J O .
M 10 : : : o ui > 0 =1-1 .***. ^ ri Λ l
: : > > w 3-HH
-- —-- rH ^ 6
Q M 2 -A U
_____________— t-ι W dj -H as rf^epiio C ei-stjaauiTJd e* λ λ ; 117975 52
Runko 4 J geenit
Ihminen WGQGTLVTVS S Jl, J4, J5 WGRGTLVTVSS J2 WGQGTTVTVS S J6 WGQGTHVTVS S J3 u, . , WGQGTTLTVSS J1 nl in WGQGTLVTVSS J2 WGQGTSVTVSA J3 W G A G T T V T V S S J4 cDNA-kloonit . Kameli WGQGTQVT VSS Kloonit *:1: WGQGTQVTVSS #72/19 = #72/3 • · · /1;1 WGQGTLVTVSS 1 Klooni j WGRGTQVTVSS # 72/24 WGQGTHVTVSS #72/21 WGQGIQVTASS #72/16 • 1 · • · • 1 • · 1 ♦ 1 · * 1 1 ' • φ ·
Taulukko 3: Eräiden rungon 4 jäännösten, joita esiintyy ....i kameli-VHH-alueella vertailu sellaisten rungon 4 jäännö-sten kanssa, jotka vastaavat ihmisen ja hiiren J mini- • 1 . geenien konsensusaluetta.
• · • · # • 1 1 • · · · • 1 • · * · · 117975 ” 53
-U
4> Z) r—4 (Ö Η Φ ' (Λ ac to >* x s ;s =r 5 5 s ® m ® cn c g I c § .
ΓΟ 0 jy Ä JJ ·' ' > Ή --»
I W M
ΐ φ 00 Ή _
X
CO ΙΟΟΟΙΟΙΟΙΟΙΟΙΟΙΟΙΟΙΟΙΟΙΟΙΟΙΙΟΟΙΙΟΟΙ co cotocooicotocototooicotococotooicooi > >>??>>?<<>?>>>>>>>> ;> H >>?->>>>>>>>>>>>>>> -U 5 e-· σοσσοσσσσοσοισϊοισσσ φ ai
fH H e H H < h H H H H tn H H H H H H SS
U» ouWtSUUOOOUOOOOtSWUO ^ ,< tn σσοασσσοσσαοασκ σσο< ^ t»° UOOtiOOtJUUOÖOOOUÖöO § H ^
a: ^(K5SSSSSÄ3:l»*ÄÄa3:**U Q
> ,4UX!HX0><2>O<Q>«MXX>>r] ^ ^ OH o o « X o O Z Z Z X Q Ä H < S Z Q «K >* ^ I ° 1 I | I I I >1 « I I I I 1 I >« JM I I 3 ro
II illllti<llllltl<OII EH
Il | | I I I I h I > I J I | >< Ck. Q I I
^ | I I I I I I H i O I O I I < H W I I j- A
.*.*. Il | I I I I I OS I 01 I I*. I I o K O I I ^ Λ I*V h,.* I I I I I I H I I I 03 I I > H O I I ^ ^ ; ι ι-> ι ι x ι i t < i to ι o ι i to < > i » ^ ^ ·;.·· i^llirillt-JlWIflillOtJcOII ^ . XJC I I ϋ II ><f3JXH I II.2HS I I 3 *:· h ···· 10* | l ij b U < bl (Ϊ U B< X p >< < A I I Π]
• · · I
: : ι im x ι oijkit32ii:nMii.iLHZ3:>i ι ι o ··· r» jc ι οι o ι >ΐΜ^Ηα:ο<Ηχ<<<β:αο:ΰ ι ι g* o Ωχ t ι ό y£Hua<o<unJa>HJa><Mito o ·,·,* IO OQitU JQU I u
ΙΛ 0W00UUU2>«HUUX0UJS I
"* ia ^HQiOt;cj4;uaixa.>iuz^uaa .H
*:**: tn o c5Kö<wfK3^M>i!:s><t3U!isi<
co h l3QJhöS2KBH>*><SUE(iUH S
, u B.Z2U]U>UQluUlU(bU<UHHa· > ΟΟ/ί^ΙβΧ^ΧΖΡ,&ΐηΐ-ΐι-ΐΕ-ιΖϊ*» .M -h du&uiJSiJiccAOtncfluouacou c
• · O) -M
*·*· o in <>?h.UQfl:O(!)«<OHHZ0:Dfl> c H
σν “se
HOVOHODO'O^Vtnr^O' .C(|J
54 1 1 797 5 K B : •ti'a' |:· s g s I g; . Ä q Q · i> > > S> tn : R O U · r. W 2 1 1 B e g ? f J I § : g s s sää a a : g 3 M S o g S? S· C E k k 1 1 ft S’ o- 1 1 ?; λ ’ ä\ S : _« o 1 · g g g · a g\ g\ 8 ; g S JC K rt! H K S \p1 \ ϋ ! 1/1 ----Jt' ‘ r-i’ Π S O S £1 S ' O» \ g o :s 3 g: S s B siä \Ö : 3 :8 8 o'· gg g ö " I g '& · 3 in ϋ ^ £ Zj g1 i n S m g q S “ 3 a e iii ....1...1.........;· ·:· w “ " 'idä s s s : ;·;: ssää iii ? 1 1 : •Y: a g g ° 3 ” ΐ I | :::.; s 8 s saga s £ ss# giH 1 n 3 W w £ 5 g S ? ; **♦·’ o u i? ^ a w w · is 2 o» c1 vt S o in tn w 2 H M M Φ *··2 1-3 E·» H £2 ε · * O Ll. U« 115 · *:·1: ^ a 2 2 3 * • « · ·« * 1 * 1 φ · 1 # · ♦ * 1 · · 2 • 1 3 * 1 55 117975
S I I I
a 2 s I
£ 8 8 i 8 i 3 I i 51.¾..¾.A.
.....si ’&{ a s s & «1 051 p ft1 ft1 J? 1 S S S s S δ S \ ft1 1 ft1 fi M ft1 ^ 11! Ai N D ft B( ,.
s i s a g h g ΰ a Q I Q Iq Q jg fcs 1(1 91 umu u 5 » o s s s S s " 1 I 1& Is & 1
S 7 H
··· .·····!·1 ··· •2: ......k 1 1 I > t> :1:1: « 1 £ g ^ ^ g ^ .:. ·η ...: g ... X! Γ5 . . 1 „ H cs ^ 3 (0 ttf Λ ; ;1; f3 Ό « g.
»1· ^ [Jt O' O1 :1’1: iii *·· m m tn oi
* -rj .h -h -H
....: e g ε ε ·· .c xJ .c .c . H -rl -H -rl * * · *·· • · · • · · * · * t 2 • 1 · 56 117975
VIITTEET
1. Ward, E.S., Gussov, D., Griffits, A.D., Jones, P.T. and Winter G. Nature 341, 544-546 (1989).
2. Ungar-Waron H., Eliase E., Gluctanan A. and Trainin Z. Isr. J. Vet. Med., 43, 198-203 (1987).
3. Bajyana Songa E. and Hamers R., Ann. Soe. Beige Med. trap., 68, 233-240 (1988).
4. Edelman G.M., Olins D.E., Gaily J.A. and Zinder N.D., Proc. Nat. Acad. SC., 50, 753 (1963).
5. Franek F. and Nezlin R.S., Biokhimiya, 28, 193 (1963).
6. Roitt I.M., Brostof J. and Male D.K., Immunology, Gower Med. Pub. London. New-York, p.9.2. (1985).
7. Schiffer M., Girling R.L., Ely K.R. and Edmundson B., Biochemistry, 12, 4620-4631 (1973).
*:· 8. Fleischman J.B., Pain R.H. and Porter R.R., Arch.
*«»« :*j*j Biochem. Biophys, Suppl. 1, 174 (1962).
• · • · ♦ ♦ · j 9. Roholt o., onoue K. and Pressman D., PNAS 51, 173-178 (1964).
«·· 4 ♦··*'· 10. Seligmann M., Mihaesco E., Preud'homme J.L., ···
Danon F. and Brouet J.c., Immunological Rev., 48, , ,., 145-167 (1979) .
* · Φ * · *...· 11. Henderschot L. , Bole 0., Köhler G. and Kearney ....j J.F., The Journal of Cell Biology, 104, 761-767 ....: (1987) .
:Y; 12. Henderschot L.M., The Journal of Cell Biology, 111, 829-837 (1990).
• * · 1 I 117975 t \ \ 57 13. Hamers-Casterman, c., E. Wittouck, w. Van der Loo and R. Hamers, Journal of Immunogenetics, 6, 373-381 (1979).
14. Applied Biosystems - Ethanol Precipitation of Electro Eluted Electrodialysed Sample. Issue n1 27.
15. Maniatis, T. E.F. Fritsch and J. Sarabrook,
Molecular Cloning. A Laboratory Manual (1988).
16. Sastry et ai., PNAS, 86, 5728, (1989).
17. Sanger, F., S. Nicklen and A.R. Coulson, Proc.
Natl. Acad. Sei., U.S.A., 74, 5463-5467 (1977).
18. Kabat E.A., Tai Te Wu, M. Reid-Miller, H.M. Perry and K.S. Gottesman, U.S. Dpt of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health (1987).
19. Valentine, R.C. and N.M. Geen, J.M.B., 27, 615-617 (1967) .
* » « · · « a · • · * · * · · 4 · · 4 44 1 * • · » • · · ····'.
• 1 · » · • 1 * · a * · · • 4 « .
* · t * 1 1 * · «a * 1 1 * • 1 » · 1 • · * · « 4 « * · * ·1· • · · * 1 m · * 4 • 1 • 1 · ·
Claims (28)
1. Immunoglobuliini, tunnettu siitä, että se käsittää kaksi raskasta polypeptidiketjua, jotka kyke nevät tunnistamaan ja sitomaan yhden tai useamman anti-5 geenin ja siitä, että sen vaihtelevan alueen aminohapposekvenssi sisältää asemassa 45 aminohapon, joka on valittu varatuista aminohapoista tai on kysteiinitähde, josta immunoglobuliinista puuttuu kevyet polypeptidiket jut.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen immunoglobu liini, tunnettu siitä, että se on DNA:n tai cDNA:n ilmentymisen tuote prokaryootti- tai eukaryoottisolus-sa, jotka DNA tai cDNA koodaavat immunoglobuliinin, josta puuttuu kevyet ketjut, sekvenssiä kuten saatavis- 15 sa kamelieläinten lymfosyyteistä tai muista soluista.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen immunoglobuliini, tunnettu siitä, että kunkin raskaan ketjun kukin vaihteleva alue sisältää vähintään yhden antigeenin sitovan kohdan.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen immunoglobuliini, tunnettu siitä, että se on kame-lieläimen immunoglobuliini.
·*;*.* 5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen • * j immunoglobuliini, tunnettu siitä, että kaikki tai osa • M I 25 sen muuttumattomasta alueesta on korvattu kaikella tai • · , osalla ihmisen vasta-aineen muuttumattomalla alueella. • « ·
6. Immunoglobuliini, tunnettu siitä, että se *···* käsittää kaksi raskasta polypeptidiket jua, joista kum pikin polypeptidiketju kykenee tunnistamaan ja sitomaan \j.: 30 eri antigeenin, jossa immunoglobuliinista puuttuu kevy- ϊ#ί>ί et polypeptidiket jut.
7. Immunoglobuliini, tunnettu siitä, että se • · . sitoo mielenkiinnon kohteena olevan antigeenin, ja se käsittää vaihtelevan alueen raskaasta polypeptidiket- • · ::#i 35 justa, josta puuttuu normaalit kevyen ketjun vuorovai- kutuskohdat. • · « 117975 59
8. Fragmentti, tunnettu siitä, että se vastaa jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukaisen immunoglo-buliinin raskaan ketjun polypeptidiä, jossa mainittu fragmentti kykenee tunnistamaan ja sitomaan antigeenin.
9. Fragmentti, tunnettu siitä, että se on vä hintään kymmenen aminohappotähdettä jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukaisen immunoglobuliinin raskaan ketjun vaihtelevaa aluetta sisältäen aminohappotähteen, joka vastaa mainitun raskaan ketjun asemaa 45, 10 joka tähde on varattu aminohappo tai kysteiinitähde.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen fragmentti, tunnettu siitä, että se sisältää vähintään 20 aminohappotähdettä.
11. Patenttivaatimuksen 9 tai 10 mukainen 15 fragmentti, tunnettu siitä, että se on immunoglobuliinin raskaan ketjun vaihteleva alue, joka mainittu fragmentti kykenee tunnistamaan ja sitomaan antigeenin.
12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukaisen immunoglobuliinin fragmentti, tunnettu siitä, että 20 se on fragmentti, joka vastaa immunoglobuliinin sarana- aluetta tai tämän sarana-alueen vähintään kuutta amino- happoa, tai sarana-alueen fragmentti, joka käsittää '**’ Pro-X:n toistetun sekvenssin, jossa X on mikä tahansa • » [·*·* aminohappotähde paitsi Glu. • · * ί·ί ί 25
13. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukai- i *’** sen immunoglobuliinin raskaan polypeptidiketjun vaihte- „]·* levän alueen fragmentti, tunnettu siitä, että se käsit- : tää CDR3 domeenin ja sisältää aminohappotähteen, joka vastaa mainitun raskaan polypeptidiketjun asemaa 45, . 3 0 jossa mainittu aminohappotähde on valittu ryhmästä, * * * .·*·. joka koostuu varatuista aminohapoista, ja kysteiinitäh- • · ‘I* teestä, jossa mainittu fragmentti käsittää antigeenille * *·**· spesifisen sitomiskohdan.
14. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukai- ,V, 35 sen immunoglobuliinin vaihteleva alue (Vhh) . • · · • * « · · # · · « * · 60 717975
15. Jonkin patenttivaatimuksista 1-14 mukainen immunoglobuliini tai fragmentti, tunnettu siitä, että sillä on katalyyttistä aktiivisuutta.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen immunoglo-5 buliini tai fragmentti, tunnettu siitä, että se on suunnattu antigeeniä vastaan, joka antigeeni jäljittelee annetun substraatin aktivoitua tilaa.
17. Jonkin patenttivaatimuksista 1-15 mukainen immunoglobuliini tai fragmentti, tunnettu siitä, 10 että se on ilmennetty solussa tai organismissa.
18. Jonkin patenttivaatimuksista 1-15 mukainen immunoglobuliini tai fragmentti, tunnettu siitä, että se on saatu hiivasolusta, nisäkässolusta, hyön-teissolusta, alkueläinsolusta tai kasvisolusta.
19. Jonkin patenttivaatimuksista 1-18 mukainen immunoglobuliini tai fragmentti, tunnettu siitä, että se on suunnattu antigeeniä kuten bakteerin, viruk sen, parasiitin, antigeeniä vastaan tai proteiinia, hapteenia, hiilihydraattia tai nukleiinihappoa vastaan.
20. Jonkin patenttivaatimuksista 1-18 mukai nen immunoglobuliini tai fragmentti, tunnettu siitä, että se on suunnattu immunoglobuliini-idiotyyppiä vas- · « * taan. ***** • l
21. Jonkin patenttivaatimuksista 1-18 mukai- • · · '** * 25 nen immunoglobuliini tai fragmentti, tunnettu siitä, • · että se on suunnattu solureseptoria tai membraaniprote- ··* ···'· iinia vastaan.
• · « ***** 22. Jonkin patenttivaatimuksista 1-18 mu kainen immunoglobuliini tai fragmentti, tunnettu siitä, 30 että se on yhdistetty toksiinin, entsyymin, lääkkeen :***· tai hormonin kanssa.
»·· * . 23. Jonkin patenttivaatimuksista 1-22 mukai- *···· [ sen immunoglobuliinin tai fragmentin käyttö in vitro : • · · · « * diagnoosia varten. ;*;*· 35
24. Jonkin patenttivaatimuksista 1-22 mukai- « · ,·♦·, sen immunoglobuliinin tai fragmentin käyttö solun meta- • · bolian modifioimiseksi. 117975 61
25. Menetelmä immunoglobuliinien tai fragmenttien, jotka on suunnattu määrättyjä antigeenejä vastaan, valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vaiheet: 5. kloonataan vektoreihin, erityisesti faagei- hin ja erityisemmin filamenttibakteriofageihin, DNA-tai cDNA-sekvenssi, joka on saatu kamelieläinten lymfosyyteistä, jotka on aiemmin immunisoitu määrätyillä antigeeneillä, jotka kykenevät tuottamaan jonkin pa-10 tenttivaatimuksista 1-9 mukaista immunoglobuliinia, transformoidaan prokaryoottisolut edellä mainituilla vektoreilla olosuhteissa, jotka sallivat vasta-aineiden tuottamisen, - valitaan sopiva vasta-aine altistamalla 15 transformoidut solut antigeeniaffiniteettiselektiolle, otetaan talteen vasta-aineet, joilla on haluttu spesifisyys.
26. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kloonausvektori on plasmidi tai 20 eukaryoottivirus ja transformoitu solu on eukaryoot-tisolu, erityisesti hiivasolu, nisäkässolu, kasvisolu tai alkueläinsolu. •1i
27. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmä, • · · ' * 1 ♦ ,1 ; tunnettu siitä, että kloonausvektori on plasmidi, joka • · ♦ 2. kykenee ilmentämään immunoglobuliinia bakteerimembraa- * nissa. t ..li1
28. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmä, • 1 · tunnettu siitä, että kloonausvektori on plasmidi, joka kykenee ilmentämään immunoglobuliinia eritettynä prote- » 30 iinina. « · · • a · • · • · • a 1 « »taa1 • a Mll« • a a • f • · 1 • a 1 • 1 * 1 · • a • · • aa. 117975 62
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP92402326 | 1992-08-21 | ||
EP92402326A EP0584421A1 (en) | 1992-08-21 | 1992-08-21 | Immunoglobulins devoid of light chains |
EP93401310 | 1993-05-21 | ||
EP93401310 | 1993-05-21 | ||
PCT/EP1993/002214 WO1994004678A1 (en) | 1992-08-21 | 1993-08-18 | Immunoglobulins devoid of light chains |
EP9302214 | 1993-08-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI20041584A FI20041584A (fi) | 2004-12-08 |
FI117975B true FI117975B (fi) | 2007-05-15 |
Family
ID=26132410
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI950782A FI115462B (fi) | 1992-08-21 | 1995-02-20 | Menetelmä immunoglobuliinin valmistamiseksi |
FI20041584A FI117975B (fi) | 1992-08-21 | 2004-12-08 | Immunoglobuliinit, joista puuttuvat kevyet ketjut |
FI20070170A FI120404B (fi) | 1992-08-21 | 2007-02-28 | Immunoglobuliinit, joista puuttuvat kevyet ketjut |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI950782A FI115462B (fi) | 1992-08-21 | 1995-02-20 | Menetelmä immunoglobuliinin valmistamiseksi |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI20070170A FI120404B (fi) | 1992-08-21 | 2007-02-28 | Immunoglobuliinit, joista puuttuvat kevyet ketjut |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5800988A (fi) |
EP (6) | EP1589107B1 (fi) |
JP (4) | JP3444885B2 (fi) |
AT (5) | ATE203767T1 (fi) |
AU (1) | AU701578B2 (fi) |
CA (1) | CA2142331C (fi) |
DE (6) | DE69330523T4 (fi) |
DK (5) | DK1087013T3 (fi) |
ES (5) | ES2322324T3 (fi) |
FI (3) | FI115462B (fi) |
GR (1) | GR3037024T3 (fi) |
PT (5) | PT1621554E (fi) |
WO (1) | WO1994004678A1 (fi) |
Families Citing this family (1125)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6765087B1 (en) * | 1992-08-21 | 2004-07-20 | Vrije Universiteit Brussel | Immunoglobulins devoid of light chains |
US6838254B1 (en) | 1993-04-29 | 2005-01-04 | Conopco, Inc. | Production of antibodies or (functionalized) fragments thereof derived from heavy chain immunoglobulins of camelidae |
EP0739981A1 (en) | 1995-04-25 | 1996-10-30 | Vrije Universiteit Brussel | Variable fragments of immunoglobulins - use for therapeutic or veterinary purposes |
US20040248201A1 (en) * | 1996-06-27 | 2004-12-09 | Serge Muyldermans | Recognition molecules interacting specifically with the active site or cleft of a target molecule |
DE69738166T2 (de) * | 1996-06-27 | 2008-06-19 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw. | Antikörpermoleküle, die spezifisch mit dem aktiven Zentrum oder dem aktiven Spalt eines Zielmoleküls interagieren |
IL129363A (en) * | 1996-10-10 | 2003-02-12 | Neose Technologies Inc | Carbohydrate purification using ultrafiltration, reverse osmosis and nanofiltration |
US20030228310A1 (en) * | 1996-12-23 | 2003-12-11 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of skin diseases |
BR9907241A (pt) * | 1998-01-26 | 2000-10-17 | Unilever Nv | Biblioteca de expressão, processo para preparar a mesma, uso de uma fonte não imunizada de sequências de ácido nucleico, e, processos para preparar fragmentos de anticorpos e, para preparar um anticorpo |
JP2002512776A (ja) * | 1998-04-28 | 2002-05-08 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 免疫原性の低下したモノクローナル抗体 |
BR0009866A (pt) | 1999-04-22 | 2002-01-08 | Unilever Nv | Método de inibição de infecção viral, uso de uma proteìna de ligação de antìgeno monovalente, produto alimentìcio, composição farmacêutica ou cosmética, proteìna de ligação de antìgeno monovalente, sequência de nucleotìdeos, vetor de expressão, célula hospedeira, e, métodos de seleção e de indentificação de uma proteìna de ligação de antìgeno |
US6924359B1 (en) | 1999-07-01 | 2005-08-02 | Yale University | Neovascular-targeted immunoconjugates |
EP1196532A1 (en) | 1999-07-27 | 2002-04-17 | Unilever N.V. | Bleaching detergent compositions |
DE60019309T2 (de) * | 1999-09-16 | 2005-09-22 | Unilever Plc | Abgabesystem für ein mittel gegen schuppen |
EP1088892A1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-04-04 | Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie vzw. | Recombinant phages capable of entering host cells via specific interaction with an artificial receptor |
US6479280B1 (en) * | 1999-09-24 | 2002-11-12 | Vlaams Interuniversitair Institutuut Voor Biotechnologie Vzw | Recombinant phages capable of entering host cells via specific interaction with an artificial receptor |
WO2001040310A2 (en) | 1999-11-29 | 2001-06-07 | Unilever Plc | Immobilisation of proteins using a polypeptide segment |
EP1118669A3 (en) * | 1999-12-17 | 2001-08-29 | Unilever Plc | Production of camelid antibodies in plants |
DE60138333D1 (de) | 2000-03-14 | 2009-05-28 | Unilever Nv | Variabele Domänen der schweren Kette eines Antikörpers gegen menschliche Ernährungslipasen und deren Verwendungen |
US6696620B2 (en) * | 2000-05-02 | 2004-02-24 | Epicyte Pharmaceutical, Inc. | Immunoglobulin binding protein arrays in eukaryotic cells |
CA2441903C (en) | 2000-05-26 | 2012-07-31 | National Research Council Of Canada | Single-domain brain-targeting antibody fragments derived from llama antibodies |
WO2001090190A2 (en) | 2000-05-26 | 2001-11-29 | National Research Council Of Canada | Single-domain antigen-binding antibody fragments derived from llama antibodies |
AU2001297872B2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-11-09 | University Of Rochester | In vitro methods of producing and identifying immunoglobulin molecules in eukaryotic cells |
US20050196755A1 (en) * | 2000-11-17 | 2005-09-08 | Maurice Zauderer | In vitro methods of producing and identifying immunoglobulin molecules in eukaryotic cells |
US20060064782A1 (en) * | 2000-12-18 | 2006-03-23 | Conopco, Inc. | Production of antibodies |
WO2002050123A2 (en) | 2000-12-19 | 2002-06-27 | Unilever N.V. | Stabilization of antibodies or fragments thereof |
WO2002051870A2 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | GRAD, Carole Legal Representative of KAPLAN, Howard | Phage display libraries of human vh fragments |
WO2002080982A2 (en) | 2001-01-12 | 2002-10-17 | Chiron Corporation | Nucleic acid mucosal immunization |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US7829084B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20050069538A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Gregorio Aversa | Therapeutic binding molecules |
US20040058445A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-03-25 | Ledbetter Jeffrey Alan | Activation of tumor-reactive lymphocytes via antibodies or genes recognizing CD3 or 4-1BB |
US20040086508A1 (en) * | 2001-06-05 | 2004-05-06 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of organ transplant rejection |
US6861056B2 (en) * | 2001-06-05 | 2005-03-01 | Advanced Biotherapy, Inc. | Compositions and methods for treating hyperimmune response in the eye |
US20050152902A1 (en) * | 2001-06-05 | 2005-07-14 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of diabetic retinopathy |
US20040062768A1 (en) * | 2001-06-05 | 2004-04-01 | Advanced Biotherapy, Inc. | Compositions and methods for treating hyperimmune response in the eye |
WO2004081026A2 (en) | 2003-06-30 | 2004-09-23 | Domantis Limited | Polypeptides |
JP2005289809A (ja) | 2001-10-24 | 2005-10-20 | Vlaams Interuniversitair Inst Voor Biotechnologie Vzw (Vib Vzw) | 突然変異重鎖抗体 |
EP1456237A2 (en) * | 2001-12-21 | 2004-09-15 | Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie vzw. | Method for cloning of variable domain sequences |
CA2471645A1 (en) * | 2002-01-03 | 2003-07-10 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Immunoconjugates useful for treatment of tumours |
AU2003205615B2 (en) | 2002-01-10 | 2008-09-25 | Universiteit Gent | A novel splice variant of MyD88 and uses thereof |
EP1516054B1 (de) * | 2002-02-10 | 2009-12-02 | Topotarget Switzerland SA | Fusionkonstrukte, enthaltend aktive abschnitte von tnf-liganden |
US20030219436A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-11-27 | Ledbetter Jeffrey A. | Compositions and methods to regulate an immune response using CD83 gene expressed in tumors and using soluble CD83-Ig fusion protein |
US9321832B2 (en) | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
EP2366718A3 (en) * | 2002-06-28 | 2012-05-02 | Domantis Limited | Ligand |
MX337052B (es) | 2002-07-15 | 2016-02-11 | Univ Texas | Peptidos que se enlazan a fosfatidiletanolamina y sus usos en el tratamiento de infecciones virales y del cancer. |
WO2004015425A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-19 | Umc Utrecht Holding B.V. | Modulation of platelet adhesion based on the surface exposed beta-switch loop of platelet glycoprotein ib-alpha |
US7425620B2 (en) | 2002-08-14 | 2008-09-16 | Scott Koenig | FcγRIIB-specific antibodies and methods of use thereof |
GB0219720D0 (en) * | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Univ Aberdeen | Polypeptide |
US20040052790A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of schizophrenia |
JP2006519763A (ja) | 2002-11-08 | 2006-08-31 | アブリンクス エン.ヴェー. | 治療用ポリペプチドの投与法およびそのためのポリペプチド |
EP1558650A2 (en) | 2002-11-08 | 2005-08-03 | Ablynx N.V. | Camelidae antibodies against immunoglobulin e and use thereof for the treatment of allergic disorders |
US20060034845A1 (en) | 2002-11-08 | 2006-02-16 | Karen Silence | Single domain antibodies directed against tumor necrosis factor alpha and uses therefor |
US9320792B2 (en) | 2002-11-08 | 2016-04-26 | Ablynx N.V. | Pulmonary administration of immunoglobulin single variable domains and constructs thereof |
GB0230203D0 (en) * | 2002-12-27 | 2003-02-05 | Domantis Ltd | Fc fusion |
NZ540771A (en) | 2003-01-10 | 2009-05-31 | Ablynx Nv | Recombinant VHH single domain antibody from camelidae against von willebrand factor (vWF) or against collagen |
EP1437764A1 (en) * | 2003-01-10 | 2004-07-14 | S.O.I. Tec Silicon on Insulator Technologies S.A. | A compliant substrate for a heteroepitaxy, a heteroepitaxial structure and a method for fabricating a compliant substrate |
JP4764818B2 (ja) | 2003-04-11 | 2011-09-07 | メディミューン,エルエルシー | 組換えil−9抗体およびその使用 |
US7754209B2 (en) | 2003-07-26 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals | Binding constructs and methods for use thereof |
WO2005016968A2 (en) | 2003-07-28 | 2005-02-24 | Genentech, Inc. | Reducing protein a leaching during protein a affinity chromatography |
US20050221383A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-10-06 | Choong-Chin Liew | Osteoarthritis biomarkers and uses thereof |
WO2005081687A2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-09-09 | Centocor, Inc. | Human hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses |
CN1878568A (zh) | 2003-11-05 | 2006-12-13 | 盘林京有限公司 | Cdim结合抗体的增强的b细胞细胞毒性 |
ATE485307T1 (de) | 2003-11-07 | 2010-11-15 | Ablynx Nv | Camelidae schwere ketten antikörper vhhs gegen epidermalen wachstumfaktor rezeptor (egfr) und ihre verwendung |
WO2005058937A2 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-30 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | A human cytotoxic t-lymphocyte epitope and its agonist epitope from the non-variable number of tandem repeat sequence of muc-1 |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
WO2005105984A2 (en) * | 2004-04-12 | 2005-11-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Culture conditions and growth factors affecting fate determination, self-renewal and expansion of mouse spermatogonial stem cells |
CN1942203A (zh) * | 2004-06-04 | 2007-04-04 | 金克克国际有限公司 | 使用抗体重链的筛选方法 |
US20050276806A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-15 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of autism |
US20050276807A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-15 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of acne |
KR101151957B1 (ko) | 2004-07-22 | 2012-06-01 | 로저 킹돈 크레이그 | 결합 분자 |
GB2416768A (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-08 | Univ Erasmus | Heavy chain immunoglobulin complexes |
US20060177445A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-08-10 | Boris Skurkovich | Treatment of inflammatory skin diseases |
US7563443B2 (en) * | 2004-09-17 | 2009-07-21 | Domantis Limited | Monovalent anti-CD40L antibody polypeptides and compositions thereof |
KR20070084069A (ko) | 2004-10-08 | 2007-08-24 | 도만티스 리미티드 | Tnfr1에 대한 단일 도메인 항체 및 이의 사용 방법 |
WO2006044263A2 (en) | 2004-10-12 | 2006-04-27 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of herpes |
US20080107601A1 (en) * | 2004-10-13 | 2008-05-08 | Ablynx N.V. | Nanobodies Tm Against Amyloid-Beta and Polypeptides Comprising the Same for the Treatment of Degenerative Neural Diseases Such as Alzheimer's Disease |
CA2585717A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
CA2593328C (en) | 2005-01-14 | 2018-02-06 | Ablynx N.V. | Methods and assays for distinguishing between different forms of diseases and disorders characterized by thrombocytopenia and/or by spontaneous interaction between von willebrand factor (vwf) and platelets |
CA2595682A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Ablynx N.V. | Method for generating variable domain sequences of heavy chain antibodies |
CA2599589A1 (en) | 2005-02-07 | 2006-08-17 | Genenews,Inc. | Mild osteoarthritis biomarkers and uses thereof |
AU2006213686A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Avi Bio Pharma, Inc. | Antisense composition and method for treating muscle atrophy |
JP5032458B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2012-09-26 | シンジェンタ リミテッド | 有害生物防除 |
EP1893241A2 (en) * | 2005-04-28 | 2008-03-05 | Ventana Medical Systems, Inc. | Fluorescent nanoparticles conjugated to antibodies via a peg linker |
CA2609702C (en) * | 2005-04-28 | 2013-05-28 | Ventana Medical Systems, Inc. | Antibody conjugates via heterobifunctional peg linkers |
EP1888640B1 (en) | 2005-05-18 | 2012-03-14 | Ablynx N.V. | Improved nanobodies against tumor necrosis factor-alpha |
MX2007014564A (es) | 2005-05-20 | 2008-02-07 | Ablynx Nv | Anticuerpos de vhh de dominio unico contra el factor de von willebrand. |
DE102005023617A1 (de) | 2005-05-21 | 2006-11-23 | Aspre Ag | Verfahren zum Mischen von Farben in einem Display |
PT2298815E (pt) * | 2005-07-25 | 2015-07-16 | Emergent Product Dev Seattle | Moléculas de ligaçao especificas para cd37 e especificas para cd20 |
JP5350793B2 (ja) | 2005-08-31 | 2013-11-27 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 改変抗il−23抗体 |
JP2009507023A (ja) | 2005-09-01 | 2009-02-19 | シェーリング コーポレイション | 自己免疫性眼炎症性疾患を処置するためのil−23およびil−17のアンタゴニストの使用 |
WO2007036022A1 (en) * | 2005-09-27 | 2007-04-05 | National Research Council Of Canada | Targeted delivery of compounds using multimerization technology |
CA2624081C (en) * | 2005-09-29 | 2014-09-16 | Medimmune, Inc. | Method of identifying membrane ig specific antibodies and use thereof for targeting immunoglobulin-producing precursor cells |
US7526409B2 (en) * | 2005-10-07 | 2009-04-28 | Oracle International Corporation | Automatic performance statistical comparison between two periods |
GB0521139D0 (en) | 2005-10-18 | 2005-11-23 | Univ Sheffield | Therapeutic agent |
TW200730825A (en) | 2005-10-21 | 2007-08-16 | Genenews Inc | Method and apparatus for correlating levels of biomarker products with disease |
GB0522460D0 (en) * | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Prendergast Patrick T | Composition and method for the treatment of avian influenza |
ES2677555T3 (es) * | 2005-11-23 | 2018-08-03 | Ventana Medical Systems, Inc. | Conjugado molecular |
US10183986B2 (en) | 2005-12-15 | 2019-01-22 | Industrial Technology Research Institute | Trimeric collagen scaffold antibodies |
WO2007082899A1 (en) | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Vib Vzw | Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration |
EP1976991A1 (en) * | 2006-01-24 | 2008-10-08 | Domantis Limited | Fusion proteins that contain natural junctions |
TWI417301B (zh) | 2006-02-21 | 2013-12-01 | Wyeth Corp | 對抗人類介白素-22(il-22)之抗體及其用途 |
TW200744634A (en) * | 2006-02-21 | 2007-12-16 | Wyeth Corp | Methods of using antibodies against human IL-22 |
US7504106B2 (en) * | 2006-03-14 | 2009-03-17 | Boris Skurkovich | Method and composition for treatment of renal failure with antibodies and their equivalents as partial or complete replacement for dialysis |
WO2007110219A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-10-04 | Ablynx N.V. | Medical delivery device for therapeutic proteins based on single domain antibodies |
CA2649859A1 (en) * | 2006-04-21 | 2008-05-08 | Wyeth | Differential expression profiling analysis of cell culture phenotypes and the uses thereof |
AU2007247137A1 (en) | 2006-05-02 | 2007-11-15 | Actogenix N.V. | Microbial intestinal delivery of obesity related peptides |
CA3149553C (en) | 2006-06-12 | 2023-11-21 | Aptevo Research And Development Llc | Single-chain multivalent binding proteins with effector function |
BRPI0713426A2 (pt) | 2006-06-14 | 2012-10-09 | Macrogenics Inc | métodos de tratar, diminuir a progressão, ou melhorar um ou mais sintomas de um distúrbio, e de prevenir ou retardar o inìcio de um distúrbio |
EP2029173B1 (en) | 2006-06-26 | 2016-07-20 | MacroGenics, Inc. | Fc riib-specific antibodies and methods of use thereof |
AU2007272957B2 (en) | 2006-07-13 | 2014-05-01 | Wyeth Llc | Production of glycoproteins |
CA2661782C (en) | 2006-08-28 | 2019-04-16 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies |
PL2698166T3 (pl) | 2006-10-10 | 2016-03-31 | Regenesance B V | Hamowanie układu dopełniacza służące do lepszej regeneracji nerwów |
GB0621513D0 (en) | 2006-10-30 | 2006-12-06 | Domantis Ltd | Novel polypeptides and uses thereof |
DK2442107T3 (da) * | 2006-11-01 | 2014-05-19 | Ventana Med Syst Inc | Haptener, haptenkonjugater, sammensætninger deraf og fremgangsmåde til deres fremstilling og anvendelse |
WO2008055924A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-15 | Vib Vzw | Diagnosis and treatment of t-cell acute lymphoblastic leukemia |
EP2727936B1 (en) | 2006-11-22 | 2016-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Targeted therapeutics based on engineered proteins for tyrosine kinases receptors, including IGF-IR |
WO2008068280A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Ablynx N.V. | Peptides capable of binding to serum proteins |
US8232372B2 (en) | 2006-12-14 | 2012-07-31 | Schering Corp. | Engineered anti-TSLP antibody |
US9156914B2 (en) | 2006-12-19 | 2015-10-13 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against a metalloproteinase from the ADAM family and polypeptides comprising the same for the treatment of ADAM-related diseases and disorders |
WO2008074839A2 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against gpcrs and polypeptides comprising the same for the treatment of gpcr-related diseases and disorders |
US9023352B2 (en) | 2007-02-20 | 2015-05-05 | Tufts University | Methods, compositions and kits for treating a subject using a recombinant heteromultimeric neutralizing binding protein |
EP2121757A2 (en) * | 2007-02-21 | 2009-11-25 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against vascular endothelial growth factor and polypeptides comprising the same for the treatment of conditions and diseases characterized by excessive and/or pathological angiogenesis or neovascularization |
ATE554791T1 (de) | 2007-02-23 | 2012-05-15 | Schering Corp | Gentechnisch hergestellte anti-il-23p19- antikörper |
CN103396489A (zh) | 2007-02-23 | 2013-11-20 | 默沙东公司 | 工程改造的抗IL-23p19抗体 |
EP2057194B1 (en) | 2007-02-28 | 2013-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Engineered anti-il-23r antibodies |
CA2679400A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Schering Corporation | Combination therapy for treatment of immune disorders |
EP2924113B1 (en) | 2007-03-02 | 2019-04-10 | Wyeth LLC | Use of copper and glutamate in cell culture for production of polypeptides |
PT2308514E (pt) | 2007-03-23 | 2013-09-06 | To Bbb Holding B V | Conjugados para a administração orientada de medicamentos através da barreira hematoencefálica |
TW200902708A (en) | 2007-04-23 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Methods of protein production using anti-senescence compounds |
SG194368A1 (en) | 2007-05-04 | 2013-11-29 | Technophage Investigacao E Desenvolvimento Em Biotecnologia Sa | Engineered rabbit antibody variable domains and uses thereof |
SG10201503254TA (en) | 2007-05-14 | 2015-06-29 | Medimmune Llc | Methods of reducing eosinophil levels |
ES2731432T3 (es) | 2007-05-23 | 2019-11-15 | Ventana Med Syst Inc | Transportadores poliméricos para inmunohistoquímica e hibridación in situ |
DK2602323T3 (en) | 2007-06-01 | 2018-04-16 | Open Monoclonal Tech Inc | Compositions and Methods for Inhibiting Endogenous Immunoglobin Genes and Producing Transgenic Human Idiotypic Antibodies |
WO2008157299A2 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-24 | Wyeth | Differential expression profiling analysis of cell culture phenotypes and uses thereof |
CA2691940C (en) | 2007-07-03 | 2018-03-06 | Joost Alexander Kolkman | Methods for providing improved immunoglobulin sequences |
EP2487190A3 (en) | 2007-07-13 | 2012-11-14 | Bac Ip B.V. | Single-domain antigen-binding proteins that bind mammalian IgG |
US20100291593A1 (en) | 2007-07-13 | 2010-11-18 | Powell William C | Method of identifying diagnostic reagents |
US20090042253A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Wyeth | Use of perfusion to enhance production of fed-batch cell culture in bioreactors |
US8629246B2 (en) | 2007-09-26 | 2014-01-14 | Ucb Pharma S.A. | Dual specificity antibody fusions |
TWI489993B (zh) | 2007-10-12 | 2015-07-01 | Novartis Ag | 骨硬化素(sclerostin)抗體組合物及使用方法 |
EP2212432A4 (en) | 2007-10-22 | 2011-10-19 | Schering Corp | COMPLETELY HUMAN ANTI-VEGF ANTIBODIES AND USE PROCEDURES |
AU2008320823B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-01-17 | Novartis Ag | Molecules and methods for modulating low-density-lipoprotein receptor-related protein 6 (LRP6) |
JP5514399B2 (ja) * | 2007-11-02 | 2014-06-04 | 国立大学法人 岡山大学 | 無機硫黄化合物加水分解酵素の製造方法 |
EP2902495B1 (en) | 2007-11-09 | 2019-12-25 | The Salk Institute for Biological Studies | Use of tam receptor activators as immunosuppressors |
US20110189203A1 (en) | 2007-11-27 | 2011-08-04 | Ablynx N.V. | Immunoglobulin constructs |
EP2225275A4 (en) | 2007-11-28 | 2013-04-03 | Medimmune Llc | PROTEIN FORMULATION |
US20090186358A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-23 | Wyeth | Pathway Analysis of Cell Culture Phenotypes and Uses Thereof |
WO2009099961A2 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-13 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Engineered antibody constant domain molecules |
EP2247616A2 (en) | 2008-03-05 | 2010-11-10 | Ablynx N.V. | Novel antigen binding dimer-complexes, methods of making and uses thereof |
WO2009121948A2 (en) | 2008-04-03 | 2009-10-08 | Vib Vzw | Single domain antibodies capable of modulating bace activity |
GB0809069D0 (en) | 2008-05-19 | 2008-06-25 | Univ Leuven Kath | Gene signatures |
US9908943B2 (en) | 2008-04-03 | 2018-03-06 | Vib Vzw | Single domain antibodies capable of modulating BACE activity |
CA2720763A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-15 | Ablynx Nv | Amino acid sequences directed against the notch pathways and uses thereof |
CA2719924C (en) | 2008-04-11 | 2017-10-03 | Philip Tan | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
JP2011516603A (ja) | 2008-04-17 | 2011-05-26 | アブリンクス エン.ヴェー. | 血清タンパク質と結合することが可能なペプチド、並びにこれを含む化合物、構築物及びポリペプチド |
US9296810B2 (en) | 2008-05-02 | 2016-03-29 | Novartis Ag | Fibronectin-based binding molecules and uses thereof |
AR071874A1 (es) | 2008-05-22 | 2010-07-21 | Bristol Myers Squibb Co | Proteinas de dominio de armazon basadas en fibronectina multivalentes |
ES2557594T3 (es) | 2008-06-05 | 2016-01-27 | Ventana Medical Systems, Inc. | Método para el procesamiento histoquímico y el uso de una composición para el procesamiento histoquímico |
GB2461546B (en) * | 2008-07-02 | 2010-07-07 | Argen X Bv | Antigen binding polypeptides |
US8444976B2 (en) | 2008-07-02 | 2013-05-21 | Argen-X B.V. | Antigen binding polypeptides |
TWI450725B (zh) | 2008-07-18 | 2014-09-01 | 必治妥美雅史谷比公司 | 結合cd28之單價組合物及其使用方法 |
CA2731617A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-28 | Maria Joao Saraiva | Amino acid sequences directed against multitarget scavenger receptors and polypeptides |
MX356218B (es) | 2008-08-05 | 2018-05-18 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para anticuerpos que se dirigen a la proteína de complemento c5. |
US20100092470A1 (en) * | 2008-09-22 | 2010-04-15 | Icb International, Inc. | Antibodies, analogs and uses thereof |
US20100136584A1 (en) * | 2008-09-22 | 2010-06-03 | Icb International, Inc. | Methods for using antibodies and analogs thereof |
EP2344180A2 (en) | 2008-09-23 | 2011-07-20 | Wyeth LLC | Methods for predicting production of activating signals by cross-linked binding proteins |
MX345226B (es) | 2008-10-29 | 2017-01-20 | Ablynx Nv | Formulaciones de moleculas de union a antigeno de dominio sencillo. |
RU2553214C2 (ru) | 2008-10-29 | 2015-06-10 | Аблинкс Н.В. | Способы очистки однодоменных антигенсвязывающих молекул |
CA2745218A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Schering Corporation | Feed supplement for mammalian cell culture and methods of use |
CN102257003B (zh) | 2008-12-19 | 2017-04-05 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 用于产生针对细胞相关抗原如p2x7、cxcr7或cxcr4的免疫球蛋白的基因免疫 |
US20110311515A1 (en) | 2009-01-14 | 2011-12-22 | Ablynx N.V. | Pulmonary administration of immunoglobulin single variable domains and constructs thereof |
US20100189919A1 (en) * | 2009-01-27 | 2010-07-29 | Xerox Corporation | Imaging System And Process Using Monoclonal Antibodies |
WO2010091182A2 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Molecular Innovations | Methods for screening candidate agents for modulating prorenin and renin, assays for detecting prorenin, and antibodies used therein |
EP2403873A1 (en) | 2009-03-05 | 2012-01-11 | Ablynx N.V. | Novel antigen binding dimer-complexes, methods of making/avoiding and uses thereof |
WO2011026948A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Ablynx N.V. | Stable formulations of polypeptides and uses thereof |
EP2230515B1 (en) | 2009-03-16 | 2014-12-17 | Agilent Technologies, Inc. | Passivation of surfaces after ligand coupling |
WO2010111378A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Wyeth Llc | Membrane evaporation for generating highly concentrated protein therapeutics |
GB0905023D0 (en) | 2009-03-24 | 2009-05-06 | Univ Erasmus Medical Ct | Binding molecules |
CN105399828B (zh) | 2009-04-10 | 2021-01-15 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 用于治疗il-6r相关疾病和病症的改进的针对il-6r的氨基酸序列和包含其的多肽 |
CA2758290C (en) | 2009-04-27 | 2018-04-10 | Novartis Ag | Antagonistic activin receptor iib (actriib) antibodies for increasing muscle growth |
BRPI1016055A2 (pt) | 2009-04-27 | 2016-05-10 | Novartis Ag | composição e métodos de uso para anticorpos terapêuticos específicos para a subunidade beta i do receptor de il-12 |
PL2424889T3 (pl) | 2009-04-30 | 2016-01-29 | Ablynx Nv | Sposób wytwarzania przeciwciał domenowych |
EP2432499A2 (en) | 2009-05-20 | 2012-03-28 | Schering Corporation | Modulation of pilr receptors to treat microbial infections |
HUE035773T2 (en) | 2009-06-05 | 2018-05-28 | Ablynx Nv | Trivalent human airway giant cell virus (hrsv) nanotubes for preventing and / or treating respiratory infections |
CA2766409C (en) | 2009-07-03 | 2023-04-25 | Avipep Pty Ltd | Immuno-conjugates and methods for producing them |
EP2451839B1 (en) | 2009-07-10 | 2020-04-22 | Ablynx N.V. | Method for the production of variable domains |
WO2011012646A2 (en) | 2009-07-28 | 2011-02-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Non-invasive in vivo optical imaging method |
SG177689A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-02-28 | Organon Nv | Fully human antibodies to btla |
EP2464657B1 (en) | 2009-08-10 | 2015-04-01 | MorphoSys AG | Novel screening strategies for the identification of antibodies or fragments thereof which bind an antigen that has an enzymatic activity |
EP2473531A4 (en) | 2009-09-03 | 2013-05-01 | Merck Sharp & Dohme | ANTI-GITRANT ANTIBODIES |
CA2810119C (en) | 2009-09-03 | 2018-10-23 | Cancer Research Technology Limited | Clec14a inhibitors |
WO2011029823A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Novartis Ag | Monoclonal antibody reactive with cd63 when expressed at the surface of degranulated mast cells |
GB201005063D0 (en) | 2010-03-25 | 2010-05-12 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
UY32920A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Moleculas de unión biespecíficas para la terapia anti-angiogénesis |
US20110195494A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dll4-binging molecules |
US20110117113A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-05-19 | Gerald Beste | Immunoglobulin single variable domain directed against human cxcr4 and other cell associated proteins and methods to generate them |
WO2011045079A1 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Intercell Ag | Hepatitis b virus specific human antibodies |
DK2491056T3 (da) | 2009-10-22 | 2021-10-25 | Univ Twente | Vhh til anvendelse i vævsreparation, organregenerering, organudskiftning og vævskonstruktion |
NZ623607A (en) | 2009-10-23 | 2016-07-29 | Millennium Pharm Inc | Anti-gcc antibody molecules and related compositions and methods |
EP3434769B1 (en) | 2009-10-30 | 2020-11-25 | Novartis AG | Universal fibronectin type iii bottom-side binding domain libraries |
WO2011051327A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Novartis Ag | Small antibody-like single chain proteins |
WO2011051466A1 (en) | 2009-11-02 | 2011-05-05 | Novartis Ag | Anti-idiotypic fibronectin-based binding molecules and uses thereof |
BR112012010707B1 (pt) | 2009-11-04 | 2022-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp | Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, composição, e, uso do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo |
CN102640001A (zh) | 2009-11-05 | 2012-08-15 | 诺瓦提斯公司 | 预测纤维化进展的生物标记物 |
WO2011064382A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Ablynx N.V. | Improved amino acid sequences directed against human respiratory syncytial virus (hrsv) and polypeptides comprising the same for the prevention and/or treatment of respiratory tract infections |
CN104131035A (zh) | 2009-12-10 | 2014-11-05 | 瑞泽恩制药公司 | 生产重链抗体的小鼠 |
WO2011072266A2 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Atyr Pharma, Inc. | Aminoacyl trna synthetases for modulating hematopoiesis |
WO2011073180A1 (en) | 2009-12-14 | 2011-06-23 | Ablynx N.V. | Single variable domain antibodies against ox40l, constructs and therapeutic use |
US8691227B2 (en) | 2009-12-17 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods of treating multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease using agonists antibodies to PILR-α |
KR101961495B1 (ko) | 2009-12-23 | 2019-03-22 | 아비펩 피티와이 리미티트 | 면역-컨쥬게이트 및 그 제조방법 2 |
WO2011083141A2 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ablynx Nv | Method for generation of immunoglobulin sequences by using lipoprotein particles |
TWI513466B (zh) | 2010-01-20 | 2015-12-21 | Boehringer Ingelheim Int | 抗凝血劑解毒劑 |
WO2011095545A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Ablynx Nv | Peptides capable of binding to serum albumin and compounds, constructs and polypeptides comprising the same |
WO2011098449A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Novartis Ag | Methods and compounds for muscle growth |
US9120855B2 (en) | 2010-02-10 | 2015-09-01 | Novartis Ag | Biologic compounds directed against death receptor 5 |
ES2931330T3 (es) | 2010-02-11 | 2022-12-28 | Ablynx Nv | Métodos y composiciones para la preparación de aerosoles |
WO2011098518A2 (en) | 2010-02-11 | 2011-08-18 | Ablynx Nv | Delivery of immunoglobulin variable domains and constructs thereof |
EP2539355B1 (en) | 2010-02-26 | 2016-10-05 | Ventana Medical Systems, Inc. | In-situ hybridization with polytag probes |
KR20130010114A (ko) | 2010-03-03 | 2013-01-25 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 바이파라토픽 a-베타 결합 폴리펩타이드 |
US20130041349A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-02-14 | Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster | Substitute therapy for glucocorticoids |
US8937164B2 (en) | 2010-03-26 | 2015-01-20 | Ablynx N.V. | Biological materials related to CXCR7 |
US9556273B2 (en) | 2010-03-29 | 2017-01-31 | Vib Vzw | Anti-macrophage mannose receptor single variable domains for targeting and in vivo imaging of tumor-associated macrophages |
US9101674B2 (en) | 2010-03-29 | 2015-08-11 | Vib Vzw | Targeting and in vivo imaging of tumor-associated macrophages |
CN104961827A (zh) | 2010-04-06 | 2015-10-07 | 阿格罗塞文公司 | 农用化学品的特异性输送 |
GB201105584D0 (en) | 2011-04-01 | 2011-05-18 | Imp Innovations Ltd | Cancer methods |
JP5822913B2 (ja) | 2010-04-20 | 2015-11-25 | ヴェンタナ メディカル システムズ, インク. | 2色発色性インサイツハイブリダイゼーション |
AU2011248625B2 (en) | 2010-04-26 | 2017-01-05 | Pangu Biopharma Limited | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of cysteinyl-tRNA synthetase |
JP6294074B2 (ja) | 2010-04-27 | 2018-03-14 | エータイアー ファーマ, インコーポレイテッド | イソロイシルtRNA合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見 |
EP2563911B1 (en) | 2010-04-28 | 2021-07-21 | aTyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of alanyl trna synthetases |
WO2011139854A2 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-10 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of asparaginyl trna synthetases |
WO2011139907A2 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-10 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of valyl trna synthetases |
NZ603226A (en) | 2010-04-30 | 2015-02-27 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5a antibodies and methods for using the antibodies |
WO2011139986A2 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of arginyl-trna synthetases |
ES2623805T3 (es) | 2010-05-03 | 2017-07-12 | Atyr Pharma, Inc. | Descubrimiento innovador de composiciones terapéuticas, de diagnóstico y de anticuerpos relacionadas con fragmentos de proteínas de fenilalanil-alfa-ARNt sintetasas |
WO2011140135A2 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of methionyl-trna synthetases |
ES2596431T3 (es) | 2010-05-04 | 2017-01-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Antagonista de cadherina-11 para el tratamiento de fibrosis |
US8877188B2 (en) | 2010-05-04 | 2014-11-04 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Detection and treatment of non-dermal fibrosis |
EP2566499B1 (en) | 2010-05-04 | 2017-01-25 | aTyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of p38 multi-trna synthetase complex |
JP2013527761A (ja) | 2010-05-06 | 2013-07-04 | ノバルティス アーゲー | 治療的低密度リポタンパク質関連タンパク質6(lrp6)多価抗体の組成物および使用方法 |
CA2798432A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Novartis Ag | Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein -related protein 6 (lrp6) antibodies |
RU2012148816A (ru) | 2010-05-07 | 2014-06-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Метод диагностики для определения клеток ex vivo |
US8945541B2 (en) | 2010-05-14 | 2015-02-03 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-beta-tRNA synthetases |
CN102906118B (zh) | 2010-05-20 | 2017-07-28 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 与her3相关的生物材料 |
JP6046607B2 (ja) | 2010-05-27 | 2016-12-21 | エータイアー ファーマ, インコーポレイテッド | グルタミニルtRNA合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見 |
KR20130036276A (ko) | 2010-06-22 | 2013-04-11 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트 | 보체 결합 3의 C3d 조각에 대한 항체들 |
WO2011161263A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Ablynx Nv | Pharmaceutical compositions for cutaneous administration |
US20130149297A1 (en) | 2010-07-02 | 2013-06-13 | Vib Vzw | Role of fragile x mental retardation gene and protein in cancer metastasis |
AU2011274369A1 (en) | 2010-07-02 | 2012-12-06 | Ventana Medical Systems, Inc. | Hapten conjugates for target detection |
CA2804416C (en) | 2010-07-12 | 2020-04-28 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glycyl-trna synthetases |
GB201014715D0 (en) | 2010-09-06 | 2010-10-20 | Vib Vzw | Nanobodies stabilizing functional conformational states of GPCRS |
CA2805572A1 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Martin Hegen | Modified single domain antigen binding molecules and uses thereof |
GB201012845D0 (en) | 2010-07-30 | 2010-09-15 | Vib Vzw | Inhibition of dicer function for treatment of cancer |
EP3960865A1 (en) | 2010-08-02 | 2022-03-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice that make binding proteins comprising vl domains |
DK2606055T3 (en) | 2010-08-16 | 2015-09-07 | Ventana Med Syst Inc | Chromogenic detection substrates and methods for use in detection assays and kits |
EP2606119A1 (en) | 2010-08-20 | 2013-06-26 | Wyeth LLC | Cell culture of growth factor-free adapted cells |
JP6057896B2 (ja) | 2010-08-20 | 2017-01-11 | ノバルティス アーゲー | 上皮細胞増殖因子受容体3(her3)に対する抗体 |
CN103108650A (zh) | 2010-08-25 | 2013-05-15 | Atyr医药公司 | 与酪氨酰-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现 |
WO2012025602A1 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Vib Vzw | Insect binding antibodies |
PT2609119T (pt) | 2010-08-26 | 2017-11-10 | Agrosavfe N V | Proteínas de ligação ao antigénio de polissacáridos quitinosos |
US20120225081A1 (en) | 2010-09-03 | 2012-09-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vegf-binding molecules |
US20120244141A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-09-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stratification of cancer patients for susceptibility to therapy with PTK2 inhibitors |
EP2621953B1 (en) | 2010-09-30 | 2017-04-05 | Ablynx N.V. | Biological materials related to c-met |
CN103154037A (zh) | 2010-10-05 | 2013-06-12 | 诺瓦提斯公司 | 抗IL12Rβ1抗体及它们在治疗自身免疫病和炎性疾病中的用途 |
ES2660895T3 (es) | 2010-10-29 | 2018-03-26 | Ablynx N.V. | Método para la producción de dominios variables individuales de inmunoglobulina |
GB201018602D0 (en) | 2010-11-04 | 2010-12-22 | Vib Vzw | MMP8 inactivating antigen binding proteins |
WO2012061759A2 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Morphotek Inc. | Folate receptor alpha as a diagnostic and prognostic marker for folate receptor alpha-expressing cancers |
JP5933573B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-06-15 | ノバルティス アーゲー | Cxcr2結合ポリペプチド |
EP2656079A2 (en) | 2010-12-20 | 2013-10-30 | Universiteit Gent | Crystal structure of flt3 ligand-receptor complex |
CA3007179C (en) | 2010-12-30 | 2021-06-08 | Ventana Medical Systems, Inc. | Enhanced deposition of chromogens utilizing pyrimidine analogs |
WO2012089814A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antigen binding formats for use in therapeutic treatments or diagnostic assays |
EP3763740A1 (en) | 2011-01-26 | 2021-01-13 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
EP2670779B1 (en) | 2011-02-01 | 2017-08-02 | Bac Ip B.V. | Antigen-binding protein directed against epitope in the ch1 domain of human igg antibodies |
CA2826453A1 (en) | 2011-02-03 | 2012-08-09 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Use of an anti-cd200 antibody for prolonging the survival of allografts |
JP6100704B2 (ja) | 2011-03-07 | 2017-03-22 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 治療用抗体についてのインビボ試験の手段および方法 |
EP2683413A1 (en) | 2011-03-07 | 2014-01-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | In vivo selection of therapeutically active antibodies |
CA2825453C (en) | 2011-03-14 | 2016-05-10 | Ventana Medical Systems, Inc. | A method of analyzing chromosomal translocations and a system therefore |
US9624294B2 (en) | 2011-03-14 | 2017-04-18 | Cellmid Limited | Antibody recognizing N-domain of midkine |
PT2691415T (pt) | 2011-03-28 | 2018-10-19 | Ablynx Nv | Método para produção de formulações sólidas compreendendo domínios variáveis únicos de imunoglobulina |
US20150158948A9 (en) | 2011-03-28 | 2015-06-11 | Francis Descamps | Bispecific anti-cxcr7 immunoglobulin single variable domains |
WO2012131053A1 (en) | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Ablynx Nv | Methods of treating immune disorders with single domain antibodies against tnf-alpha |
AP2013007046A0 (en) | 2011-03-30 | 2013-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Anticoagulant antidotes |
LT2691112T (lt) | 2011-03-31 | 2018-07-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stabilios antikūnų kompozicijos prieš žmogaus programuojamos mirties receptorių pd-1 ir susiję gydymo būdai |
US9527925B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bispecific binding molecules binding to VEGF and ANG2 |
US20130078247A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-03-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bispecific binding molecules binding to dii4 and ang2 |
MX338353B (es) | 2011-04-20 | 2016-04-13 | Medimmune Llc | Anticuerpos y otras moleculas que se unen a b7 - h1 y pd - 1. |
UA117218C2 (uk) | 2011-05-05 | 2018-07-10 | Мерк Патент Гмбх | Поліпептид, спрямований проти il-17a, il-17f та/або il17-a/f |
US9534039B2 (en) | 2011-05-09 | 2017-01-03 | Ablynx N.V. | Method for the production of immunoglobulin single variable domains |
US8846042B2 (en) | 2011-05-16 | 2014-09-30 | Fabion Pharmaceuticals, Inc. | Multi-specific FAB fusion proteins and methods of use |
RU2661677C2 (ru) | 2011-05-27 | 2018-07-18 | Аблинкс Нв | Ингибирование резорбции кости с помощью связывающих rank-l пептидов |
US9580480B2 (en) | 2011-05-31 | 2017-02-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Cell-directed synthesis of multifunctional nanopatterns and nanomaterials |
BR112013031943B1 (pt) | 2011-06-13 | 2021-10-13 | Csl Limited | Composição que compreende proteínas e anticorpos contra g-csfr |
WO2012172495A1 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Novartis Ag | Compositions and methods for antibodies targeting tem8 |
JP6164535B2 (ja) | 2011-06-21 | 2017-07-19 | フエー・イー・ベー・フエー・ゼツト・ウエー | Gpcr:gタンパク質複合体に対して作製された結合ドメインおよびそれに由来する使用 |
AU2012271974B2 (en) | 2011-06-23 | 2017-01-12 | Ablynx Nv | Serum albumin binding proteins |
JP2014525736A (ja) | 2011-06-23 | 2014-10-02 | アブリンクス エン.ヴェー. | IgEに対する免疫グロブリン単一可変ドメイン |
HUE040276T2 (hu) | 2011-07-01 | 2019-02-28 | Novartis Ag | Eljárás metabolikus rendellenességek kezelésére |
GB201112056D0 (en) | 2011-07-14 | 2011-08-31 | Univ Leuven Kath | Antibodies |
EP2731970B1 (en) | 2011-07-15 | 2018-11-28 | MorphoSys AG | Antibodies that are cross-reactive for macrophage migration inhibitory factor (mif) and d-dopachrome tautomerase (d-dt) |
JP6297976B2 (ja) | 2011-08-17 | 2018-03-20 | グラクソ グループ リミテッドGlaxo Group Limited | 改変タンパク質およびペプチド |
WO2013033073A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Ventana Medical Systems, Inc. | Expression of ets related gene (erg) and phosphatase and tensin homolog (pten) correlates with prostate cancer capsular penetration |
GB201115529D0 (en) | 2011-09-08 | 2011-10-26 | Imp Innovations Ltd | Antibodies, uses and methods |
EP2753644A1 (en) | 2011-09-09 | 2014-07-16 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Broadly neutralizing vhh against hiv-1 |
EP4091442A1 (en) | 2011-09-19 | 2022-11-23 | Kymab Limited | Manipulation of immunoglobulin gene diversity and multi-antibody therapeutics |
US20140235492A1 (en) | 2011-09-20 | 2014-08-21 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicate (Inserm) | Methods for preparing single domain antibody microarrays |
DK2747782T3 (en) | 2011-09-23 | 2018-04-23 | Ablynx Nv | Long-term inhibition of interleukin-6-mediated signal transmission |
WO2013045916A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Kymab Limited | Chimaeric surrogate light chains (slc) comprising human vpreb |
JP6219287B2 (ja) | 2011-09-30 | 2017-10-25 | アブリンクス エン.ヴェー. | c−Metに関連する生物学的物質 |
US20130085139A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-04 | Royal Holloway And Bedford New College | Oligomers |
CN104080471B (zh) | 2011-10-14 | 2018-08-10 | 诺华股份有限公司 | 用于Wnt途径相关疾病的抗体和方法 |
WO2013059206A2 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Monospecific and bispecific human monoclonal antibodies targeting insulin-growth factor ii (igf-ii) |
EP2771351B1 (en) | 2011-10-28 | 2017-06-14 | Patrys Limited | Pat-lm1 epitopes and methods for using same |
GB2496375A (en) | 2011-10-28 | 2013-05-15 | Kymab Ltd | A non-human assay vertebrate comprising human antibody loci and human epitope knock-in, and uses thereof |
KR102048382B1 (ko) | 2011-11-11 | 2019-11-25 | 유씨비 바이오파마 에스피알엘 | 알부민 결합 항체 및 이의 결합 단편 |
WO2013079606A1 (en) | 2011-12-01 | 2013-06-06 | Ventana Medical Systems, Inc. | Automated dual stain of mirna and protein targets |
GB201122047D0 (en) | 2011-12-21 | 2012-02-01 | Kymab Ltd | Transgenic animals |
WO2013079973A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Di Cara Danielle Marie | Antibodies against hgf - receptor and uses |
WO2013084148A2 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Novartis Ag | Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) directed to domain ii of her3 |
JP6243345B2 (ja) | 2011-12-05 | 2017-12-06 | ノバルティス アーゲー | 上皮細胞増殖因子受容体3(her3)に対する抗体 |
CN106831985A (zh) | 2011-12-21 | 2017-06-13 | 诺华股份有限公司 | 用于抗体靶定p因子的组合物和方法 |
US10112988B2 (en) | 2012-01-09 | 2018-10-30 | Icb International, Inc. | Methods of assessing amyloid-beta peptides in the central nervous system by blood-brain barrier permeable peptide compositions comprising a vab domain of a camelid single domain heavy chain antibody against an anti-amyloid-beta peptide |
US10112987B2 (en) | 2012-01-09 | 2018-10-30 | Icb International, Inc. | Blood-brain barrier permeable peptide compositions comprising a vab domain of a camelid single domain heavy chain antibody against an amyloid-beta peptide |
WO2013108126A2 (en) | 2012-01-16 | 2013-07-25 | University Of Oslo | Methyltransferases and uses thereof |
ES2698606T3 (es) | 2012-01-20 | 2019-02-05 | Genzyme Corp | Anticuerpos anti-CXCR3 |
EP2809800A1 (en) | 2012-01-30 | 2014-12-10 | VIB vzw | Means and method for diagnosis and treatment of alzheimer's disease |
WO2013121042A1 (en) | 2012-02-16 | 2013-08-22 | Vib Vzw | PP2A SUBUNITS IN DNA REPAIR, THE PP2A B55α SUBUNIT AS NOVEL PHD2 INTERACTING PROTEIN, AND IMPLICATIONS FOR CANCER |
EP4050027A3 (en) | 2012-02-27 | 2022-11-30 | Ablynx N.V. | Cx3cr1-binding polypeptides |
US9592289B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-14 | Sanofi | Stable IgG4 based binding agent formulations |
DK2831587T3 (en) | 2012-03-27 | 2018-07-23 | Ventana Med Syst Inc | Signaling conjugates and methods of use |
MX350248B (es) | 2012-03-30 | 2017-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Moleculas de union a ang2. |
US9156915B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-10-13 | Thomas Jefferson University | Anti-GCC antibody molecules |
US9328174B2 (en) | 2012-05-09 | 2016-05-03 | Novartis Ag | Chemokine receptor binding polypeptides |
ES2715279T3 (es) | 2012-05-24 | 2019-06-03 | Vib Vzw | Dominios variables individuales inmunoglobulínicos anti-receptor de manosa de macrófagos para elegir como diana y obtener imágenes in vivo de macrófagos asociados a tumores |
EP2687595B1 (en) | 2012-07-19 | 2018-05-30 | Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies | Method for purifying transgenic factor VII |
KR102268351B1 (ko) | 2012-07-25 | 2021-06-22 | 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. | 항-kit 항체 및 그의 용도 |
EP3184121A3 (en) | 2012-07-25 | 2017-09-27 | Salk Institute For Biological Studies | Lipid membranes with exposed phosphatidylserine as tam ligands, use for treating autoimmune diseases |
WO2014035474A1 (en) | 2012-08-30 | 2014-03-06 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for treating cancer |
UA118441C2 (uk) | 2012-10-08 | 2019-01-25 | Протена Біосаєнсиз Лімітед | Антитіло, що розпізнає альфа-синуклеїн |
AU2013329421A1 (en) | 2012-10-09 | 2015-04-30 | Biogen Ma Inc. | Combination therapies and uses for treatment of demyelinating disorders |
MX359950B (es) | 2012-11-20 | 2018-10-17 | Novartis Ag | Casete de expresión optimizado para expresar un polipéptido con un alto rendimiento. |
WO2014084859A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Novartis Ag | Molecules and methods for modulating tmem16a activities |
JP6306605B2 (ja) | 2012-12-05 | 2018-04-04 | ノバルティス アーゲー | Epoを標的とする抗体のための組成物および方法 |
WO2014087010A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Ablynx N.V. | IMPROVED POLYPEPTIDES DIRECTED AGAINST IgE |
HUE064063T2 (hu) | 2012-12-14 | 2024-02-28 | Omniab Inc | Emberi idiotípusokat tartalmazó rágcsáló ellenanyagokat kódoló polinukleotidok és az ezeket tartalmazó állatok |
EP2935589A1 (en) | 2012-12-18 | 2015-10-28 | Novartis AG | Compositions and methods that utilize a peptide tag that binds to hyaluronan |
CA2894879A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Amplimmune, Inc. | B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof |
AU2013204922B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-05-14 | Celgene Corporation | Chimeric antigen receptors |
AR093984A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano |
MX2015008117A (es) | 2012-12-21 | 2016-03-31 | Amplimmune Inc | Anticuerpos anti-h7cr. |
PT2951201T (pt) | 2013-01-30 | 2018-01-09 | Univ Brussel Vrije | Novos polipéptidos quiméricos para rastreamento e fins de descoberta de fármacos |
WO2014120916A1 (en) | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pegylated domain antibodies monovalent for cd28 binding and methods of use |
AU2014214054B2 (en) | 2013-02-05 | 2018-10-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Muscarinic acetylcholine receptor binding agents and uses thereof |
EP4219552A3 (en) | 2013-02-07 | 2023-09-13 | CSL Ltd. | Il-11r binding proteins and uses thereof |
EA031537B1 (ru) | 2013-02-08 | 2019-01-31 | Новартис Аг | Антитела против il-17a и их применение для лечения аутоиммунных и воспалительных нарушений |
EP2961773B1 (en) | 2013-02-26 | 2019-03-20 | Roche Glycart AG | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
CA2902068C (en) | 2013-02-28 | 2023-10-03 | Caprion Proteomics Inc. | Tuberculosis biomarkers and uses thereof |
EP3764083A1 (en) | 2013-03-12 | 2021-01-13 | Ventana Medical Systems, Inc. | Digitally enhanced microscopy for multiplexed histology |
WO2014165271A2 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Neotope Biosciences Limited | Tau immunotherapy |
CN105246916A (zh) | 2013-03-14 | 2016-01-13 | 诺华股份有限公司 | 针对notch 3的抗体 |
US10160797B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-25 | Sanofi Pasteur Biologics, Llc | Antibodies against Clostridium difficile toxins and methods of using the same |
WO2014141192A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Erasmus University Medical Center | Generation of heavy chain-only antibodies |
EP2970426B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-28 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
CN105518018B (zh) | 2013-03-15 | 2020-04-03 | 细胞基因公司 | 修饰的t淋巴细胞 |
JP6499090B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-04-10 | ブイアイビー ブイゼットダブリュVib Vzw | 心血管疾患において使用するための抗マクロファージマンノース受容体単一可変ドメイン |
WO2014146575A1 (en) | 2013-03-19 | 2014-09-25 | Beijing Shenogen Pharma Group Ltd. | Antibodies and methods for treating estrogen receptor-associated diseases |
JP6967347B2 (ja) | 2013-04-29 | 2021-11-17 | バイオタリス・エン・フェー | スフィンゴ脂質に結合する抗体を含む農薬組成物 |
EP2994163B1 (en) | 2013-05-09 | 2019-08-28 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Single-domain vhh antibodies directed to norovirus gi.1 and gii.4 and their use |
NL1040254C2 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-24 | Ablynx Nv | Stable formulations of immunoglobulin single variable domains and uses thereof. |
BR112015029395A2 (pt) | 2013-05-24 | 2017-09-19 | Medimmune Llc | Anticorpos anti-b7-h5 e seus usos |
WO2014194293A1 (en) | 2013-05-30 | 2014-12-04 | Amplimmune, Inc. | Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof |
NZ714765A (en) | 2013-06-06 | 2021-12-24 | Pf Medicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
AR096601A1 (es) | 2013-06-21 | 2016-01-20 | Novartis Ag | Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso |
UY35620A (es) | 2013-06-21 | 2015-01-30 | Novartis Ag | Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso |
WO2014207173A1 (en) | 2013-06-27 | 2014-12-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Interleukin 15 (il-15) antagonists and uses thereof for the treatment of autoimmune diseases and inflammatory diseases |
EP3016973A1 (en) | 2013-07-05 | 2016-05-11 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Novel alternative splice transcripts for mhc class i related chain alpha (mica) and uses thereof |
WO2015004632A1 (en) | 2013-07-12 | 2015-01-15 | Neotope Biosciences Limited | Antibodies that recognize iapp |
US9951131B2 (en) | 2013-07-12 | 2018-04-24 | Prothena Biosciences Limited | Antibodies that recognize IAPP |
KR102192596B1 (ko) | 2013-08-07 | 2020-12-18 | 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 비정형적 용혈성 요독증후군 (ahus) 바이오마커 단백질 |
AU2014307589A1 (en) | 2013-08-14 | 2016-02-11 | Novartis Ag | Methods of treating sporadic inclusion body myositis |
AR097306A1 (es) | 2013-08-20 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme | Modulación de la inmunidad tumoral |
EP3074038B1 (en) | 2013-11-28 | 2019-01-02 | CSL Limited | Method of treating diabetic nephropathy |
EP2883883A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-17 | Cardio3 Biosciences S.A. | Therapeutic targets and agents useful in treating ischemia reperfusion injury |
DK3082860T3 (da) | 2013-12-18 | 2021-01-25 | Csl Ltd | Fremgangsmåde til behandling af sår |
US10640569B2 (en) | 2013-12-19 | 2020-05-05 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
PT3083694T (pt) | 2013-12-20 | 2024-02-01 | Intervet Int Bv | Anticorpos murinos caninizados anti-pd-1 canino |
EP3087101B1 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-05 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
WO2015100409A2 (en) | 2013-12-26 | 2015-07-02 | Tufts University | Methods, compositions and kits for treating a subject using a recombinant neutralizing binding protein |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JP6687525B2 (ja) | 2014-01-30 | 2020-04-22 | ブイアイビー ブイゼットダブリュVib Vzw | オピオイド受容体結合剤およびその使用 |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
CN106211773B (zh) | 2014-02-11 | 2021-09-03 | 威特拉公司 | 用于登革病毒的抗体分子及其应用 |
EP3104882B1 (en) | 2014-02-14 | 2019-06-05 | Centrose, Llc | Extracellular targeted drug conjugates |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
NZ711451A (en) | 2014-03-07 | 2016-05-27 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
CN106103484B (zh) | 2014-03-14 | 2021-08-20 | 诺华股份有限公司 | 针对lag-3的抗体分子及其用途 |
US20170081411A1 (en) | 2014-03-15 | 2017-03-23 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
ES2939760T3 (es) | 2014-03-15 | 2023-04-26 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos |
EP3119194B1 (en) | 2014-03-21 | 2021-04-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals that make single domain binding proteins |
BR112016021679A2 (pt) | 2014-03-21 | 2018-12-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | proteína de ligação ao antígeno, métodos de produção de uma proteína de ligação ao antígeno e de identificação de uma ou mais proteínas de ligação ao antígeno, hibridoma, ácido nucleico, célula, e, animal não humano geneticamente modificado. |
JP6744856B2 (ja) | 2014-04-08 | 2020-08-19 | プロセナ・バイオサイエンシズ・リミテッド | α−シヌクレインを認識する抗体を含む血液脳関門シャトル |
TW201622746A (zh) | 2014-04-24 | 2016-07-01 | 諾華公司 | 改善或加速髖部骨折術後身體復原之方法 |
WO2015164759A2 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Bluebird Bio, Inc. | Mnd promoter chimeric antigen receptors |
NZ725201A (en) | 2014-04-25 | 2018-05-25 | Bluebird Bio Inc | Improved methods for manufacturing adoptive cell therapies |
US9388239B2 (en) | 2014-05-01 | 2016-07-12 | Consejo Nacional De Investigation Cientifica | Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B |
DK3248986T3 (da) | 2014-05-16 | 2022-04-04 | Ablynx Nv | Variable immunoglobulindomæner |
PT3148579T (pt) | 2014-05-28 | 2021-03-11 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | Anticorpos anti-gitr e métodos da sua utilização |
CA2951044C (en) | 2014-06-06 | 2023-10-03 | Bluebird Bio, Inc. | Improved t cell compositions |
NL2013007B1 (en) | 2014-06-16 | 2016-07-05 | Ablynx Nv | Methods of treating TTP with immunoglobulin single variable domains and uses thereof. |
NL2013661B1 (en) | 2014-10-21 | 2016-10-05 | Ablynx Nv | KV1.3 Binding immunoglobulins. |
WO2015198243A2 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Novartis Ag | Compositions and methods for long acting proteins |
WO2015198240A2 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Novartis Ag | Compositions and methods for long acting proteins |
EP3161001A2 (en) | 2014-06-25 | 2017-05-03 | Novartis AG | Antibodies specific for il-17a fused to hyaluronan binding peptide tags |
JP6831777B2 (ja) | 2014-07-21 | 2021-02-17 | ノバルティス アーゲー | Cd33キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のmTOR阻害剤とCARの組み合わせ |
RU2751660C2 (ru) | 2014-07-21 | 2021-07-15 | Новартис Аг | Лечение злокачественного новообразования с использованием гуманизированного химерного антигенного рецептора против всма |
WO2016014553A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
CA2955554C (en) | 2014-07-22 | 2022-07-05 | Vib Vzw | Methods to select for agents that stabilize protein complexes |
US20170226216A1 (en) | 2014-07-24 | 2017-08-10 | Bluebird Bio, Inc. | Bcma chimeric antigen receptors |
FI3174559T3 (fi) | 2014-07-29 | 2023-01-13 | Radioleimattuja vasta-ainefragmentteja käytettäväksi syövän ehkäisyssä ja/tai hoidossa | |
EP3180037A1 (en) | 2014-07-29 | 2017-06-21 | Vrije Universiteit Brussel | Radio-labelled antibody fragments for use in the prognosis, diagnosis of cancer as well as for the prediction of cancer therapy response |
EP4205749A1 (en) | 2014-07-31 | 2023-07-05 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells |
EP3194437B1 (en) | 2014-08-07 | 2021-01-20 | Novartis AG | Angiopoietin-like 4 (angptl4) antibodies and methods of use |
KR20240056627A (ko) | 2014-08-07 | 2024-04-30 | 노파르티스 아게 | 안지오포이에틴-유사 4 항체 및 사용 방법 |
US10851149B2 (en) | 2014-08-14 | 2020-12-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor |
CN107108744B (zh) | 2014-08-19 | 2020-09-25 | 诺华股份有限公司 | 抗cd123嵌合抗原受体(car)用于癌症治疗 |
JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
JP6920194B2 (ja) | 2014-08-19 | 2021-08-18 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 抗tigit抗体 |
CN107206071A (zh) | 2014-09-13 | 2017-09-26 | 诺华股份有限公司 | Alk抑制剂的联合疗法 |
CA2961636A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Boris ENGELS | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
US20170209574A1 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-27 | Novartis Ag | Combination therapies |
EA035898B1 (ru) | 2014-10-03 | 2020-08-28 | НАНОТИКС, ЭлЭлСи | Композиции и способы для ингибирования биологической активности растворимых биомолекул |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
RU2017115670A (ru) | 2014-10-10 | 2018-11-15 | Аблинкс Н.В. | Лечение инфекции рсв |
US10512739B2 (en) | 2014-10-10 | 2019-12-24 | Vectura Gmbh | Inhalation device for use in aerosol therapy of respiratory diseases |
UY36351A (es) | 2014-10-14 | 2016-06-01 | Novartis Ag | Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas |
WO2016061632A1 (en) | 2014-10-23 | 2016-04-28 | La Trobe University | Fn14-binding proteins and uses thereof |
EP3215624B1 (en) | 2014-11-05 | 2023-11-29 | Biotalys NV | Transgenic plant comprising a polynucleotide encoding a variable domain of heavy-chain antibody |
US20180334490A1 (en) | 2014-12-03 | 2018-11-22 | Qilong H. Wu | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
EP3333191B1 (en) | 2014-12-11 | 2020-09-09 | Pierre Fabre Medicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
CN107207598B (zh) | 2014-12-12 | 2020-12-08 | 蓝鸟生物公司 | Bcma嵌合抗原受体 |
US20160168237A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating a complement mediated disorder caused by an infectious agent in a patient |
UY36449A (es) | 2014-12-19 | 2016-07-29 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para anticuerpos dirigidos a bmp6 |
US20170340733A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-11-30 | Novartis Ag | Combination therapies |
US10940212B2 (en) | 2014-12-19 | 2021-03-09 | Monash University | IL-21 agonist antibodies and methods of treatment using same |
PL3233910T3 (pl) | 2014-12-19 | 2020-06-01 | Ablynx N.V. | Dimery nanociał połączone cysteiną |
WO2016106221A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | The Rockefeller University | Anti-mertk agonistic antibodies and uses thereof |
SG11201705293WA (en) | 2014-12-29 | 2017-07-28 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
JP6850255B2 (ja) | 2014-12-30 | 2021-03-31 | セルジーン コーポレイション | 抗−cd47抗体及びその使用 |
NZ734144A (en) | 2014-12-31 | 2023-06-30 | Checkmate Pharmaceuticals Inc | Combination tumor immunotherapy |
JP2018504400A (ja) | 2015-01-08 | 2018-02-15 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | Lingo‐1拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用 |
GB201501004D0 (en) | 2015-01-21 | 2015-03-04 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitors |
US11161907B2 (en) | 2015-02-02 | 2021-11-02 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
DK3254110T3 (da) | 2015-02-03 | 2020-05-18 | Ventana Med Syst Inc | Histokemisk test til vurdering af ekspression af programmeret død-ligand 1 (pd-l1) |
US10544210B2 (en) | 2015-02-03 | 2020-01-28 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Anti-Rho GTPase conformational single domain antibodies and uses thereof |
US20180022781A1 (en) | 2015-02-13 | 2018-01-25 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Polypeptides for engineering integrase chimeric proteins and their use in gene therapy |
KR20170140180A (ko) | 2015-02-24 | 2017-12-20 | 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 | 중동 호흡기 증후군 코로나 바이러스 면역원, 항체 및 그 용도 |
WO2016135041A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis |
EP3061826A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-08-31 | Novartis AG | Flavivirus replicons |
CN114504651A (zh) | 2015-03-03 | 2022-05-17 | 科马布有限公司 | 抗体、用途和方法 |
IL296062A (en) | 2015-03-17 | 2022-10-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Antibodies against muc16 and their uses |
MA41795A (fr) | 2015-03-18 | 2018-01-23 | Sarepta Therapeutics Inc | Exclusion d'un exon induite par des composés antisens dans la myostatine |
AU2016232715A1 (en) | 2015-03-19 | 2017-09-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals that select for light chain variable regions that bind antigen |
US20180074077A1 (en) | 2015-03-25 | 2018-03-15 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | A method for measuring the protease activity of factor d of the alternative complement pathway |
EP3274468B1 (en) | 2015-03-25 | 2019-02-20 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | A method for measuring the protease activity of c3 and c5 convertase of the alternative complement pathway |
IL254577B2 (en) | 2015-03-31 | 2023-11-01 | Vhsquared Ltd | polypeptides |
AU2016239858B2 (en) | 2015-04-02 | 2021-07-01 | Intervet International B.V. | Antibodies to canine interleukin-4 receptor alpha |
EP3277316A1 (en) | 2015-04-02 | 2018-02-07 | Ablynx N.V. | Bispecific cxcr4-cd-4 polypeptides with potent anti-hiv activity |
EP3280795B1 (en) | 2015-04-07 | 2021-03-24 | Novartis AG | Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives |
EP3283108B1 (en) | 2015-04-13 | 2020-10-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of haemorrhagic diseases |
US9778265B2 (en) | 2015-04-16 | 2017-10-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy | Charged peptide appendage to facilitate oriented protein covalent immobilization |
ES2948133T3 (es) | 2015-04-17 | 2023-08-31 | Novartis Ag | Métodos para mejorar la eficacia y expansión de células que expresan un receptor de antígeno quimérico |
WO2016168601A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Khalid Shah | Agents, systems and methods for treating cancer |
WO2016172583A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
MA42043A (fr) | 2015-05-07 | 2018-03-14 | Agenus Inc | Anticorps anti-ox40 et procédés d'utilisation de ceux-ci |
US20180104331A1 (en) | 2015-05-11 | 2018-04-19 | The Johns Hopkins University | Autoimmune antibodies for use in inhibiting cancer cell growth |
EP3611192A3 (en) | 2015-05-13 | 2020-03-25 | Ablynx N.V. | T cell recruiting polypeptides based on tcr alpha/beta reactivity |
AU2016260909B2 (en) | 2015-05-13 | 2019-08-22 | Ablynx N.V. | T cell recruiting polypeptides based on CD3 reactivity |
EP3297672B1 (en) | 2015-05-21 | 2021-09-01 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific binding proteins and methods of use |
EP3302553A4 (en) | 2015-05-28 | 2019-03-06 | Bio-rad Laboratories, Inc. | AFFINITY LIGANDS AND ASSOCIATED METHODS |
EP3303394B1 (en) | 2015-05-29 | 2020-04-08 | Agenus Inc. | Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof |
WO2016193872A2 (en) | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Novartis Ag | Antibodies targeting bone morphogenetic protein 9 (bmp9) and methods therefor |
EP3307777A4 (en) | 2015-06-11 | 2019-02-13 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | NOVEL ANTI-PD-L1 ANTIBODIES |
WO2016207313A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and kits for detecting protein-protein interactions |
JOP20200312A1 (ar) | 2015-06-26 | 2017-06-16 | Novartis Ag | الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام |
EP3325020B1 (en) | 2015-07-17 | 2022-01-12 | Vrije Universiteit Brussel | Radiolabelled antibody fragments for use in treating cancer |
JP7146632B2 (ja) | 2015-07-21 | 2022-10-04 | ノバルティス アーゲー | 免疫細胞の有効性および増大を改善する方法 |
EP3964528A1 (en) | 2015-07-29 | 2022-03-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3 |
US20180207273A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-07-26 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
EP4378957A2 (en) | 2015-07-29 | 2024-06-05 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
JP7409773B2 (ja) | 2015-07-31 | 2024-01-09 | リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ | 改変された細胞および治療の方法 |
EP3328393B1 (en) | 2015-07-31 | 2023-12-20 | Centrose, Llc | Extracellular drug conjugates targeting cd20 |
CN108350072B (zh) | 2015-08-03 | 2022-05-24 | 诺华股份有限公司 | 治疗fgf21相关病症的方法 |
WO2017020291A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
CN107922479A (zh) | 2015-08-07 | 2018-04-17 | 默克专利股份公司 | 用于有效的位点特异性生物缀合的转谷氨酰胺标签 |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
JP6883579B2 (ja) | 2015-08-11 | 2021-06-09 | ウーシー バイオロジクス(ケイマン)インコーポレイテッド | 新規抗pd−1抗体 |
KR20180037294A (ko) | 2015-08-31 | 2018-04-11 | 블루버드 바이오, 인코포레이티드. | 항-시알릴 Tn 키메라 항원 수용체 |
EA201890630A1 (ru) | 2015-09-01 | 2018-10-31 | Эйдженус Инк. | Антитела против pd-1 и способы их применения |
CN116334205A (zh) | 2015-09-03 | 2023-06-27 | 诺华股份有限公司 | 预测细胞因子释放综合征的生物标志物 |
NZ740067A (en) | 2015-09-09 | 2021-07-30 | Novartis Ag | Thymic stromal lymphopoietin (tslp)-binding molecules and methods of using the molecules |
MY186352A (en) | 2015-09-09 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Thymic stromal lymphopoietin (tslp)-binding antibodies and methods of using the antibodies |
UA126278C2 (uk) | 2015-09-21 | 2022-09-14 | Аптево Рісьорч Енд Девелопмент Ллс | Поліпептиди, які зв'язують cd3 |
US11203634B2 (en) | 2015-10-07 | 2021-12-21 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating age-related macular degeneration in a patient comprising administering an anti-C5a antibody |
MA45819A (fr) | 2015-10-09 | 2018-08-15 | Sarepta Therapeutics Inc | Compositions et méthodes pour traiter la dystrophie musculaire de duchenne et troubles associés |
CN105238759B (zh) * | 2015-10-14 | 2019-05-24 | 吉日木图 | 抗驼乳重链IgG3单克隆抗体、含有所述单克隆抗体的试纸及其应用 |
EP3374391B1 (en) | 2015-11-10 | 2024-04-17 | Visterra, Inc. | Antibody molecule-drug conjugates that specifically binds to lipopolysaccharide and uses thereof |
NO2768984T3 (fi) | 2015-11-12 | 2018-06-09 | ||
WO2017081190A1 (en) | 2015-11-13 | 2017-05-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti- nkg2d single domain antibodies and uses thereof |
MY189590A (en) | 2015-11-18 | 2022-02-18 | Merck Sharp & Dohme | Ctla4 binders |
EP3377531A2 (en) | 2015-11-18 | 2018-09-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pd1 and/or lag3 binders |
CN118027201A (zh) | 2015-11-25 | 2024-05-14 | 威特拉公司 | April的抗体分子及其应用 |
SG11201803976VA (en) | 2015-11-27 | 2018-06-28 | Ablynx Nv | Polypeptides inhibiting cd40l |
HUE051777T2 (hu) | 2015-12-04 | 2021-03-29 | Boehringer Ingelheim Int | Tumorsejtekben WNT-jelátvitelt antagonizáló biparatópos polipeptidek |
WO2017099712A1 (en) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Bluebird Bio, Inc. | Improved t cell compositions |
WO2017097889A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Katholieke Universiteit Leuven | Anti adamts13 antibodies and their use for treatment or prevention of haemorrhagic disorders due to ventricular assist device |
CN109069570A (zh) | 2015-12-16 | 2018-12-21 | 默沙东公司 | 抗lag3抗体和抗原结合片段 |
KR20180094977A (ko) | 2015-12-17 | 2018-08-24 | 노파르티스 아게 | c-Met 억제제와 PD-1에 대한 항체 분자의 조합물 및 그의 용도 |
JP2019503349A (ja) | 2015-12-17 | 2019-02-07 | ノバルティス アーゲー | Pd−1に対する抗体分子およびその使用 |
US11091556B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-08-17 | Intervet Inc. | Caninized human antibodies to human IL-4R alpha |
US20170198040A1 (en) | 2015-12-18 | 2017-07-13 | Novartis Ag | ANTIBODIES TARGETING CD32b AND METHODS OF USE THEREOF |
MA44140A (fr) | 2015-12-22 | 2021-05-19 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Récepteur d'antigène chimérique (car) contre la mésothéline et anticorps contre l'inhibiteur de pd-l1 pour une utilisation combinée dans une thérapie anticancéreuse |
AU2016380262B2 (en) | 2015-12-28 | 2023-02-09 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor -expressing cells |
EP3411397A1 (en) | 2016-02-05 | 2018-12-12 | Orionis Biosciences NV | Cd8 binding agents |
US11180546B2 (en) | 2016-02-17 | 2021-11-23 | Novartis Ag | TGFbeta 2 antibodies |
SG11201807489PA (en) | 2016-03-04 | 2018-09-27 | Novartis Ag | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
EP4276114A3 (en) | 2016-03-07 | 2024-02-21 | Vib Vzw | Cd20 binding single domain antibodies |
WO2017157305A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Generon (Shanghai) Corporation Ltd. | Multispecific fab fusion proteins and use thereof |
WO2017158396A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Cytidine deaminase inhibitors for the treatment of pancreatic cancer |
EP3433281A1 (en) | 2016-03-21 | 2019-01-30 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific and multifunctional molecules and uses thereof |
EP3433615A1 (en) | 2016-03-21 | 2019-01-30 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Methods for diagnosis and treatment of solar lentigo |
EP3433277A4 (en) | 2016-03-23 | 2020-06-17 | Mabspace Biosciences (Suzhou) Co., Ltd | NEW ANTIBODIES AGAINST PD-L1 |
MA44483A (fr) | 2016-03-24 | 2019-01-30 | Millennium Pharm Inc | Procédés pour traiter des événements indésirables gastro-intestinaux d'origine immunitaire dans des traitements oncologiques immunitaires |
WO2017165742A1 (en) | 2016-03-24 | 2017-09-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in anti-ctla4 anti-pd-1 combination treatments |
CA3018216A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Visterra, Inc. | Formulations of antibody molecules to dengue virus |
WO2017176762A1 (en) | 2016-04-06 | 2017-10-12 | Nanotics, Llc | Particles comprising subparticles or nucleic acid scaffolds |
ES2866880T3 (es) | 2016-04-13 | 2021-10-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Métodos y kits para la detección rápida del clon O25B-ST131 de Escherichia Coli |
US11976116B2 (en) | 2016-04-14 | 2024-05-07 | 2Seventy Bio, Inc. | Salvage chimeric antigen receptor systems |
WO2017181098A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Visterra, Inc. | Antibody molecules to zika virus and uses thereof |
KR20180134385A (ko) | 2016-04-15 | 2018-12-18 | 노파르티스 아게 | 선택적 단백질 발현을 위한 조성물 및 방법 |
US11230591B2 (en) | 2016-04-20 | 2022-01-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CMV neutralizing antigen binding proteins |
WO2017182603A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Université Libre de Bruxelles | A new biomarker expressed in pancreatic beta cells useful in imaging or targeting beta cells |
WO2017182605A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Université Libre de Bruxelles | A new biomarker expressed in pancreatic beta cells useful in imaging or targeting beta cells |
US11312766B2 (en) | 2016-04-27 | 2022-04-26 | Novartis Ag | Antibodies against growth differentiation factor 15 and uses thereof |
US20190127447A1 (en) | 2016-05-02 | 2019-05-02 | Ablynx N.V. | Treatment of rsv infection |
JP7170316B2 (ja) | 2016-05-02 | 2022-11-14 | プロセナ バイオサイエンシーズ リミテッド | タウ免疫療法 |
US11753463B2 (en) | 2016-05-13 | 2023-09-12 | Orionis Biosciences BV | Therapeutic targeting of non-cellular structures |
EA201892616A1 (ru) | 2016-05-18 | 2019-05-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Антитела к pd1 и lag3 для лечения злокачественного новообразования |
AU2017267793B2 (en) | 2016-05-20 | 2024-01-25 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
JP7101621B2 (ja) | 2016-05-20 | 2022-07-15 | ハープーン セラピューティクス,インク. | 単一ドメイン血清アルブミン結合タンパク質 |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
EP3463452A1 (en) | 2016-05-24 | 2019-04-10 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd) |
SG11201810023QA (en) | 2016-05-27 | 2018-12-28 | Agenus Inc | Anti-tim-3 antibodies and methods of use thereof |
US11534496B2 (en) | 2016-06-07 | 2022-12-27 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compositions and methods relating to T peripheral helper cells in autoantibody-associated conditions |
WO2017216724A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | Novartis Ag | Methods for treating disease using inhibitors of bone morphogenetic protein 6 (bmp6) |
WO2017223419A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Ig Biosciences Corporation | Prebiotic neutraceutical compositions and methods of treatment using the same |
WO2018007442A1 (en) | 2016-07-06 | 2018-01-11 | Ablynx N.V. | Treatment of il-6r related diseases |
KR20190039937A (ko) | 2016-07-08 | 2019-04-16 | 스태튼 바이오테크놀로지 비.브이. | 항-ApoC3 항체 및 이의 사용 방법 |
KR20190039134A (ko) | 2016-07-13 | 2019-04-10 | 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 | Lingo-1 길항제의 투약 섭생 및 탈수초성 질환의 치료를 위한 용도 |
AU2017295886C1 (en) | 2016-07-15 | 2024-05-16 | Novartis Ag | Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor |
WO2018014260A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof |
SG11201900677SA (en) | 2016-07-28 | 2019-02-27 | Novartis Ag | Combination therapies of chimeric antigen receptors adn pd-1 inhibitors |
NL2017267B1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | Anti-pd-1 antibodies |
JP2019527696A (ja) | 2016-08-01 | 2019-10-03 | ノバルティス アーゲー | プロm2マクロファージ分子の阻害剤と組み合わせてキメラ抗原受容体を用いる癌の処置 |
US11858980B2 (en) | 2016-08-02 | 2024-01-02 | Visterra, Inc. | Engineered polypeptides and uses thereof |
NL2017270B1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-09 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | New anti-hCTLA-4 antibodies |
RU2757394C2 (ru) | 2016-08-03 | 2021-10-14 | Нексткьюр, Инк. | Композиции и способы для модуляции передачи сигнала lair |
WO2018029182A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Ablynx N.V. | Il-6r single variable domain antibodies for treatment of il-6r related diseases |
WO2018050833A1 (en) | 2016-09-15 | 2018-03-22 | Ablynx Nv | Immunoglobulin single variable domains directed against macrophage migration inhibitory factor |
KR20190049866A (ko) | 2016-09-20 | 2019-05-09 | 우시 바이올로직스 아일랜드 리미티드 | 신규한 항-pcsk9 항체 |
EP4360714A2 (en) | 2016-09-21 | 2024-05-01 | Nextcure, Inc. | Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof |
DK3515478T3 (da) | 2016-09-21 | 2024-05-21 | Nextcure Inc | Antistoffer til SIGLEC-15 og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
CN118005799A (zh) | 2016-09-23 | 2024-05-10 | 马伦戈治疗公司 | 包含λ轻链和κ轻链的多特异性抗体分子 |
CN110023339A (zh) | 2016-09-23 | 2019-07-16 | Csl有限公司 | 凝血因子结合蛋白及其应用 |
EP3519438A1 (en) | 2016-09-30 | 2019-08-07 | VHsquared Limited | Compositions |
TW202340473A (zh) | 2016-10-07 | 2023-10-16 | 瑞士商諾華公司 | 利用嵌合抗原受體之癌症治療 |
KR20230133934A (ko) | 2016-10-11 | 2023-09-19 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-lag-3 항체 및 이의 사용 방법 |
WO2018068201A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4 |
US20190276524A1 (en) | 2016-10-12 | 2019-09-12 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Efficacy of an anti-c5 antibody in the prevention of antibody mediated rejection in sensitized recipients of a kidney transplant |
EP4338799A3 (en) | 2016-10-18 | 2024-06-05 | Regents of the University of Minnesota | Tumor infiltrating lymphocytes and methods of therapy |
ES2848206T3 (es) | 2016-10-19 | 2021-08-05 | Alexion Pharma Inc | Un método de cuantificar C5 sin unir en una muestra |
WO2018075761A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | A method of quantitating unbound c5a in a sample |
AU2017345286B2 (en) | 2016-10-21 | 2023-08-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for promoting T cells response |
WO2018081400A1 (en) | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Alexion Pharmaceuticals Inc. | Assay for c5b-9 deposition in complement-associated disorders |
WO2018078083A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating multiple myeloma |
CN110352073A (zh) | 2016-10-28 | 2019-10-18 | 机敏医药股份有限公司 | 针对timp-2的抗体用于改善肾功能的用途 |
WO2018083248A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
JP7045724B2 (ja) | 2016-11-07 | 2022-04-01 | ニューラクル サイエンス カンパニー リミテッド | 配列類似性を持つ抗ファミリー19、メンバーa5抗体及びその用途 |
WO2018091606A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Ablynx Nv | T cell recruiting polypeptides capable of binding cd123 and tcr alpha/beta |
AU2017362484B2 (en) | 2016-11-17 | 2021-12-16 | 2Seventy Bio, Inc. | TGFβ signal convertor |
US11773163B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-10-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the prophylactic treatment of metastases |
CN110198955A (zh) | 2016-11-23 | 2019-09-03 | 哈普恩治疗公司 | 前列腺特异性膜抗原结合蛋白质 |
US10844134B2 (en) | 2016-11-23 | 2020-11-24 | Harpoon Therapeutics, Inc. | PSMA targeting trispecific proteins and methods of use |
WO2018099968A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Ablynx N.V. | Treatment of infection by respiratory syncytial virus (rsv) |
US10759855B2 (en) | 2016-12-02 | 2020-09-01 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Antigen binding molecules to TIGIT |
US20180206726A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-07-26 | Progenity Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
AU2017373944B2 (en) | 2016-12-07 | 2022-02-03 | Agenus Inc. | Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof |
CN110300599A (zh) | 2016-12-07 | 2019-10-01 | 艾吉纳斯公司 | 抗体和其使用方法 |
WO2018112264A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor |
WO2018112223A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a tlr modulator |
BR112019012062A2 (pt) | 2016-12-14 | 2019-11-12 | Progenity Inc | tratamento de uma doença do trato gastrointestinal com um inibidor de jak e dispositivos |
KR20190095936A (ko) | 2016-12-14 | 2019-08-16 | 프로제너티, 인크. | 인테그린 저해제로의 위장관 질환의 치료 |
MX2019006864A (es) | 2016-12-14 | 2019-10-15 | Progenity Inc | Tratamiento de una enfermedad del tracto gastrointestinal con un inhibidor de factor de necrosis tumoral (tnf). |
EP3554346B1 (en) | 2016-12-14 | 2024-01-31 | Biora Therapeutics, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunosuppressant |
CN117045784A (zh) | 2016-12-14 | 2023-11-14 | 比奥拉治疗股份有限公司 | 使用利用可摄入装置释放的il-12/il-23抑制剂治疗胃肠道疾病 |
WO2018112237A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-6r inhibitor |
WO2018112235A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a smad7 inhibitor |
WO2018112256A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-1 inhibitor |
EP3360898A1 (en) | 2017-02-14 | 2018-08-15 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Bispecific anti-tnf-related apoptosis-inducing ligand receptor 2 and anti-cadherin 17 binding molecules for the treatment of cancer |
JP7360324B2 (ja) | 2016-12-23 | 2023-10-12 | ビステラ, インコーポレイテッド | 結合ポリペプチドおよびそれを作製する方法 |
JP7139332B2 (ja) | 2016-12-23 | 2022-09-20 | ノバルティス アーゲー | 第xi因子抗体および使用方法 |
WO2018129497A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Predictive and diagnostic methods for prostate cancer |
US11890319B2 (en) | 2017-01-18 | 2024-02-06 | Visterra, Inc. | Antibody molecule-drug conjugates and uses thereof |
EP3570668A1 (en) | 2017-01-19 | 2019-11-27 | Open Monoclonal Technology, Inc. | Human antibodies from transgenic rodents with multiple heavy chain immunoglobulin loci |
WO2018140725A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Novartis Ag | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
WO2018141753A1 (en) | 2017-01-31 | 2018-08-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for treating squamous cell carcinomas |
CN110546160A (zh) | 2017-02-06 | 2019-12-06 | 奥里尼斯生物科学公司 | 靶向嵌合蛋白及其用途 |
CA3052911A1 (en) | 2017-02-08 | 2018-08-16 | Novartis Ag | Fgf21 mimetic antibodies and uses thereof |
WO2018151820A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof |
EP3589647A1 (en) | 2017-02-28 | 2020-01-08 | Novartis AG | Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy |
EP3589725A1 (en) | 2017-02-28 | 2020-01-08 | Vib Vzw | Means and methods for oral protein delivery |
EP3589662A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-12-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | INDUCTIBLE MONOVALENT ANTIGBINDING PROTEIN |
DE202018006693U1 (de) | 2017-03-14 | 2022-03-08 | Nanotag Biotechnologies Gmbh | Target-Detektion mit einem monovalenten Antikörper |
WO2018166495A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Tsinghua University | Novel anti-trkb antibodies |
WO2018167283A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling |
KR20240014600A (ko) | 2017-03-24 | 2024-02-01 | 노바르티스 아게 | 심장질환 예방 및 치료 방법 |
KR20190133198A (ko) | 2017-03-27 | 2019-12-02 | 셀진 코포레이션 | 면역원성의 감소를 위한 방법 및 조성물 |
WO2018183929A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device |
WO2018183932A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a il-13 inhibitor |
CA3054156A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with il-10 or an il-10 agonist |
AU2018244922A1 (en) | 2017-03-30 | 2019-09-12 | Biora Therapeutics, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with live biotherapeutics |
EP3600249A1 (en) | 2017-03-30 | 2020-02-05 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chst15 inhibitor |
US11571459B2 (en) | 2017-04-03 | 2023-02-07 | Oncxerna Therapeutics, Inc. | Methods for treating cancer using PS-targeting antibodies with immuno-oncology agents |
WO2018185516A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy |
MX2019012223A (es) | 2017-04-13 | 2019-12-09 | Agenus Inc | Anticuerpos anti-cd137 y metodos de uso de los mismos. |
EP3610264A1 (en) | 2017-04-13 | 2020-02-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma |
WO2018189403A1 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer |
US20200033347A1 (en) | 2017-04-18 | 2020-01-30 | Universite Libre De Bruxelles | Biomarkers And Targets For Proliferative Diseases |
WO2018195283A1 (en) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules and uses thereof |
WO2018195034A1 (en) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Efficacy of an anti-c5 antibody in the prevention of antibody mediated rejection in sensitized recipients of a kidney transplant |
AU2018255938A1 (en) | 2017-04-21 | 2019-10-31 | Staten Biotechnology B.V. | Anti-ApoC3 antibodies and methods of use thereof |
EP3615068A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
CA3059769A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof |
WO2018201056A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
EP3618863B1 (en) | 2017-05-01 | 2023-07-26 | Agenus Inc. | Anti-tigit antibodies and methods of use thereof |
CA3062238A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Vib Vzw | Glycosylation of variable immunoglobulin domains |
JOP20190256A1 (ar) | 2017-05-12 | 2019-10-28 | Icahn School Med Mount Sinai | فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها |
CA3063362A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Msln targeting trispecific proteins and methods of use |
KR20200006985A (ko) | 2017-05-12 | 2020-01-21 | 오거스타 유니버시티 리서치 인스티튜트, 인크. | 인간 알파 태아단백-특이적 t 세포 수용체 및 이의 용도 |
AU2018265856B2 (en) | 2017-05-12 | 2023-04-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Mesothelin binding proteins |
WO2018222587A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | The Regents Of The University Of California | NANOBODIES AGAINST CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR (CFTR) INHIBITORY FACTOR (Cif) |
EP3630816B1 (en) | 2017-05-31 | 2024-03-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Polypeptides antagonizing wnt signaling in tumor cells |
US20210246227A1 (en) | 2017-05-31 | 2021-08-12 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof |
KR20200013247A (ko) | 2017-06-02 | 2020-02-06 | 아블린쓰 엔.브이. | 아그레칸 결합 면역글로불린 |
WO2018220235A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Merck Patent Gmbh | Mmp13 binding immunoglobulins |
BR112019024333A2 (pt) | 2017-06-02 | 2020-07-28 | Merck Patent Gmbh | imunoglobulinas de ligação adamts |
US11198726B2 (en) | 2017-06-02 | 2021-12-14 | Boerhinger Ingelheim International Gmbh | Anti-cancer combination therapy |
US11813307B2 (en) | 2017-06-02 | 2023-11-14 | Merck Patent Gmbh | Polypeptides binding ADAMTS5, MMP13 and aggrecan |
GB201709379D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Univ Leuven Kath | Humanised ADAMTS13 binding antibodies |
EP3415010A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-19 | Agrosavfe Nv | Insect-controlling polypeptides and methods |
WO2018229715A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof |
WO2018236904A1 (en) | 2017-06-19 | 2018-12-27 | Surface Oncology, Inc. | COMBINATION OF ANTI-CD47 ANTIBODIES AND CELL DEATH INDUCING AGENTS, AND USES THEREOF |
WO2018237157A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | CD73 BINDING ANTIBODY MOLECULES AND USES THEREOF |
EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
CN111050791A (zh) | 2017-06-27 | 2020-04-21 | 诺华股份有限公司 | 用于抗tim-3抗体的给药方案及其用途 |
WO2019000223A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | ENABLERS OF IMMUNE EFFECTOR CELLS OF CHIMERIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2019005756A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | The Rockefeller University | CONJUGATES AGONIST ANTIBODY ANTI-MERTK-MEDICINE |
JP2020525421A (ja) | 2017-06-28 | 2020-08-27 | ノバルティス アーゲー | 尿失禁を予防及び治療するための方法 |
WO2019006418A2 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Intima Bioscience, Inc. | ADENO-ASSOCIATED VIRAL VECTORS FOR GENE THERAPY |
TWI820031B (zh) | 2017-07-11 | 2023-11-01 | 美商坎伯斯治療有限責任公司 | 結合人類cd137之促效劑抗體及其用途 |
JP2020532285A (ja) | 2017-07-11 | 2020-11-12 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 補体成分c5または血清アルブミンと結合するポリペプチドおよびその融合タンパク質 |
WO2019012030A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | DHODH INHIBITOR AND CHK1 INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF CANCER |
KR102625929B1 (ko) | 2017-07-19 | 2024-01-16 | 브이아이비 브이지더블유 | 혈청 알부민 결합제 |
EP3431496A1 (en) | 2017-07-19 | 2019-01-23 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Anti- isoasp7 amyloid beta antibodies and uses thereof |
US20200172617A1 (en) | 2017-07-20 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Dosage regimens of anti-lag-3 antibodies and uses thereof |
WO2019016784A1 (en) | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Universidade De Coimbra | ANTI-NUCLEOLIN ANTIBODIES |
US11174322B2 (en) | 2017-07-24 | 2021-11-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies and peptides to treat HCMV related diseases |
JP7079844B2 (ja) | 2017-07-27 | 2022-06-02 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 高濃度抗c5抗体製剤 |
WO2019028172A1 (en) | 2017-08-01 | 2019-02-07 | Compass Therapeutics Llc | FILTRATION AND CHROMATOGRAPHY CAPSULES AND METHODS OF USE |
WO2019036363A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Progenity Inc. | TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TRACT DISEASE WITH GLATIRAMER OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF |
WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
WO2019036605A2 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Massachusetts Institute Of Technology | MULTIPLE SPECIFICITY BINDING AGENTS OF CXC CHEMOKINES AND USES THEREOF |
AU2018330180A1 (en) | 2017-09-07 | 2020-03-19 | Augusta University Research Institute, Inc. | Antibodies to programmed cell death protein 1 |
CN111655340A (zh) | 2017-09-20 | 2020-09-11 | 国家医疗保健研究所 | 用于调节自噬的方法和药物组合物 |
ES2759622T3 (es) | 2017-10-02 | 2020-05-11 | Certest Biotec S L | Anticuerpos anti-Dps y dispositivos de prueba para la detección de bacterias del género Campylobacter |
BR112020005419A2 (pt) | 2017-10-02 | 2020-09-29 | Visterra, Inc. | moléculas de anticorpo para cd138 e seus usos |
US11230601B2 (en) | 2017-10-10 | 2022-01-25 | Tilos Therapeutics, Inc. | Methods of using anti-lap antibodies |
JP7395471B2 (ja) | 2017-10-13 | 2023-12-11 | オーセ イミュノセラピューティクス | 改変抗SIRPa抗体及びその使用 |
CR20200196A (es) | 2017-10-13 | 2020-06-05 | Harpoon Therapeutics Inc | Proteínas trispecìficas y mètodos de uso |
SG11202003341UA (en) | 2017-10-13 | 2020-05-28 | Harpoon Therapeutics Inc | B cell maturation antigen binding proteins |
EP3697812A4 (en) | 2017-10-18 | 2021-09-22 | CSL Limited | HUMAN SERIAL ALBUMIN VARIANTS AND THEIR USES |
SG11202003486UA (en) | 2017-10-19 | 2020-05-28 | Debiopharm Int Sa | Combination product for the treatment of cancer |
BR112020007710A2 (pt) | 2017-10-25 | 2020-10-20 | Novartis Ag | métodos para produzir células que expressam receptor de antígeno quimérico |
US20210040205A1 (en) | 2017-10-25 | 2021-02-11 | Novartis Ag | Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof |
CN111315772A (zh) | 2017-10-31 | 2020-06-19 | 斯塔顿生物技术有限公司 | 抗apoc3抗体及其使用方法 |
WO2019089798A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Novartis Ag | Anti-car compositions and methods |
US11718679B2 (en) | 2017-10-31 | 2023-08-08 | Compass Therapeutics Llc | CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof |
WO2019086548A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Vib Vzw | Novel antigen-binding chimeric proteins and methods and uses thereof |
EP3703751A2 (en) | 2017-11-03 | 2020-09-09 | Rubius Therapeutics, Inc. | Compositions and methods related to therapeutic cell systems for tumor growth inhibition |
CN111655288A (zh) | 2017-11-16 | 2020-09-11 | 诺华股份有限公司 | 组合疗法 |
US11851497B2 (en) | 2017-11-20 | 2023-12-26 | Compass Therapeutics Llc | CD137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof |
CA3081770A1 (en) | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Csl Limited | Method of treating or preventing ischemia-reperfusion injury |
WO2019106126A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Mdm2 modulators for the diagnosis and treatment of liposarcoma |
CN112218943A (zh) | 2017-12-05 | 2021-01-12 | 塞利亚德股份公司 | 减少表达基于nkg2d的受体的免疫细胞的杀伤剂 |
US20210171907A1 (en) | 2017-12-05 | 2021-06-10 | Celyad S.A. | Compositions and methods for improving persistence of cells for adoptive transfer |
WO2019113464A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules and uses thereof |
WO2019121872A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of liver cancer |
WO2019129054A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 三链抗体、其制备方法及其用途 |
CN109970856B (zh) | 2017-12-27 | 2022-08-23 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
WO2019129137A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
CN109970857B (zh) | 2017-12-27 | 2022-09-30 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-l1抗体及其用途 |
WO2019129136A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-l1抗体及其用途 |
KR20200104333A (ko) | 2017-12-28 | 2020-09-03 | 난징 레전드 바이오테크 씨오., 엘티디. | Tigit에 대한 단일-도메인 항체 및 이의 변이체 |
CN108218990B (zh) | 2017-12-29 | 2021-03-02 | 南京优迈生物科技有限公司 | 分离的抗体或其抗原结合片段及其在肿瘤治疗中的应用 |
WO2019140116A2 (en) | 2018-01-10 | 2019-07-18 | Rubius Therapeutics, Inc. | Amplifiable rnas for therapeutic cell systems |
CA3084518A1 (en) | 2018-01-15 | 2019-07-18 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against pd-1 |
US11965191B2 (en) | 2018-01-18 | 2024-04-23 | California Institute Of Technology | Programmable protein circuits in living cells |
WO2019147478A2 (en) | 2018-01-18 | 2019-08-01 | California Institute Of Technology | Programmable protein circuits in living cells |
EP3743447B1 (en) | 2018-01-23 | 2024-03-27 | Nextcure, Inc. | B7-h4 antibodies and methods of use thereof |
EP3743096A1 (en) | 2018-01-25 | 2020-12-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antagonists of il-33 for use in methods for preventing ischemia reperfusion injury in an organ |
EP3746116A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-12-09 | Novartis AG | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
US20210032316A1 (en) | 2018-02-05 | 2021-02-04 | Stichting Vu | Inverse Agonistic Anti-US28 Antibodies |
AU2019215440A1 (en) | 2018-02-05 | 2020-08-27 | Orionis Biosciences, Inc. | Fibroblast binding agents and use thereof |
SG11202006902QA (en) | 2018-02-06 | 2020-08-28 | Ablynx Nv | Methods of treating initial episode of ttp with immunoglobulin single variable domains |
US11802303B2 (en) | 2018-02-07 | 2023-10-31 | Georgia Tech Research Corporation | Methods for multiplexed cell isolation using DNA gates |
WO2019155041A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Vib Vzw | Gβγ COMPLEX ANTIBODIES AND USES THEREOF |
WO2019156566A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Umc Utrecht Holding B.V. | Bispecific molecules comprising gamma-delta tcr and t-cell or nk cell binding domain |
WO2019158512A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the prognosis and the treatment of glioblastoma |
US20210002373A1 (en) | 2018-03-01 | 2021-01-07 | Nextcure, Inc. | KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof |
JP2021514649A (ja) | 2018-03-01 | 2021-06-17 | ブレイエ・ユニバージテイト・ブリュッセルVrije Universiteit Brussel | ヒトpd−l1結合免疫グロブリン |
NL2020520B1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-12 | Labo Bio Medical Invest B V | Multispecific binding molecules for the prevention, treatment and diagnosis of neurodegenerative disorders |
CN112135840B (zh) | 2018-03-13 | 2024-01-23 | 斯米维特公司 | 与破伤风神经毒素结合的单域抗体 |
WO2019178364A2 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules and uses thereof |
JP7037218B2 (ja) | 2018-03-14 | 2022-03-16 | サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド | Cd39と結合する抗体及びその使用 |
WO2019178362A1 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
WO2019179365A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | WuXi Biologics Ireland Limited | Novel anti-lag-3 antibody polypeptide |
CA3093740A1 (en) | 2018-03-22 | 2019-09-26 | Surface Oncology, Inc. | Anti-il-27 antibodies and uses thereof |
CA3088676A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Universite Libre De Bruxelles | Wnt signaling agonist molecules |
WO2019184909A1 (zh) | 2018-03-27 | 2019-10-03 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 新型抗体分子、其制备方法及其用途 |
AU2019241439A1 (en) | 2018-03-27 | 2020-10-22 | Umc Utrecht Holding B.V. | Targeted thrombolysis for treatment of microvascular thrombosis |
WO2019185683A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer |
US11958903B2 (en) | 2018-03-30 | 2024-04-16 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies against LAG-3 and uses thereof |
WO2019193375A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of fzd7 inhibitors for the treatment of retinal neovascularization |
WO2019200357A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-17 | Surface Oncology, Inc. | Biomarker for cd47 targeting therapeutics and uses therefor |
WO2019197683A1 (en) | 2018-04-13 | 2019-10-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer |
US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
WO2019207030A1 (en) | 2018-04-26 | 2019-10-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer |
EP3784351A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Novartis AG | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
WO2019211370A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer |
WO2019211369A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer |
US20190345261A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Sensei Biotherapeutics, Inc. | Aspartate beta-hydroxylase chimeric antigen receptors and uses thereof |
AU2019265888A1 (en) | 2018-05-10 | 2020-11-26 | Neuracle Science Co., Ltd. | Anti-family with sequence similarity 19, member A5 antibodies and method of use thereof |
US20210292421A1 (en) | 2018-05-14 | 2021-09-23 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Binding moiety for conditional activation of immunoglobulin molecules |
EP3569618A1 (en) | 2018-05-19 | 2019-11-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Antagonizing cd73 antibody |
CA3099308A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Compass Therapeutics Llc | Compositions and methods for enhancing the killing of target cells by nk cells |
WO2019226658A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific antigen-binding compositions and methods of use |
WO2019226050A2 (en) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | Wageningen Universiteit | Novel viral anti-infective reagents |
UY38247A (es) | 2018-05-30 | 2019-12-31 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
US20210214459A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
PE20210320A1 (es) | 2018-06-01 | 2021-02-16 | Novartis Ag | Moleculas de union contra bcma y usos de las mismas |
WO2019234099A1 (en) | 2018-06-06 | 2019-12-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing, predicting the outcome and treating a patient suffering from heart failure with preserved ejection fraction |
WO2019234221A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia |
TW202016151A (zh) | 2018-06-09 | 2020-05-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 針對癌症治療之多特異性結合蛋白 |
WO2019241315A1 (en) | 2018-06-12 | 2019-12-19 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Pde5 derived regulatory constructs and methods of use in immunotherapy |
CA3100724A1 (en) | 2018-06-13 | 2019-12-19 | Novartis Ag | B-cell maturation antigen protein (bcma) chimeric antigen receptors and uses thereof |
SG11202012155RA (en) | 2018-06-14 | 2021-01-28 | Bluebird Bio Inc | Cd79a chimeric antigen receptors |
WO2019246293A2 (en) | 2018-06-19 | 2019-12-26 | Atarga, Llc | Antibody molecules to complement component 5 and uses thereof |
WO2019246317A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease or condition in a tissue originating from the endoderm |
WO2019246312A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator |
JP7332194B2 (ja) | 2018-06-29 | 2023-08-23 | スーチョウ スマートヌクライド バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | Pd-l1結合ポリペプチドおよびそれらの使用 |
WO2020003210A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Kangwon National University University-Industry Cooperation Foundation | Anti-l1cam antibodies and uses thereof |
EP3818083A2 (en) | 2018-07-03 | 2021-05-12 | Elstar Therapeutics, Inc. | Anti-tcr antibody molecules and uses thereof |
WO2020014333A1 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Celgene Corporation | Uses of anti-bcma chimeric antigen receptors |
AU2019301699B2 (en) | 2018-07-11 | 2023-11-02 | Actym Therapeutics, Inc. | Engineered immunostimulatory bacterial strains and uses thereof |
WO2020016160A1 (en) | 2018-07-16 | 2020-01-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to treat neurological diseases |
WO2020016377A1 (en) | 2018-07-19 | 2020-01-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combination for treating cancer |
CN112740043A (zh) | 2018-07-20 | 2021-04-30 | 皮埃尔法布雷医药公司 | Vista受体 |
WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
ES2738926A1 (es) | 2018-07-26 | 2020-01-27 | Univ Zaragoza | Granulisina, metodo de obtencion y usos |
WO2020028909A1 (en) | 2018-08-03 | 2020-02-06 | Brown University | Oral formulations with increased uptake |
EP3833443A1 (en) | 2018-08-09 | 2021-06-16 | Compass Therapeutics LLC | Antigen binding agents that bind cd277 and uses thereof |
WO2020033925A2 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-13 | Compass Therapeutics Llc | Antibodies that bind cd277 and uses thereof |
WO2020033926A2 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-13 | Compass Therapeutics Llc | Antibodies that bind cd277 and uses thereof |
US11453893B2 (en) | 2018-08-30 | 2022-09-27 | California Institute Of Technology | RNA-based delivery systems with levels of control |
US20210171909A1 (en) | 2018-08-31 | 2021-06-10 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor?expressing cells |
WO2020047320A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | California Institute Of Technology | Synthetic protein circuits detecting signal transducer activity |
BR112021003305A2 (pt) | 2018-08-31 | 2021-05-25 | Novartis Ag | métodos para produzir células que expressam receptor de antígeno quimérico |
CN112585169A (zh) | 2018-09-04 | 2021-03-30 | 南京优迈生物科技有限公司 | 融合蛋白及其在制备用于治疗肿瘤和/或病毒感染的药物中的应用 |
GB201814451D0 (en) | 2018-09-05 | 2018-10-17 | Valerie Nicholas Carl Kristoffer | Methods |
GB2576914A (en) | 2018-09-06 | 2020-03-11 | Kymab Ltd | Antigen-binding molecules comprising unpaired variable domains produced in mammals |
US20220048947A1 (en) | 2018-09-11 | 2022-02-17 | Nanotag Biotechnologies Gmbh | Epitope tags recognized by specific binders |
US10815311B2 (en) | 2018-09-25 | 2020-10-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | DLL3 binding proteins and methods of use |
US20220033486A1 (en) | 2018-09-25 | 2022-02-03 | Inserm (Institut National De La Santè Et De La Recherch Médicale) | Use of antagonists of th17 cytokines for the treatment of bronchial remodeling in patients suffering from allergic asthma |
AU2019346645A1 (en) | 2018-09-27 | 2021-04-29 | Marengo Therapeutics, Inc. | CSF1R/CCR2 multispecific antibodies |
US20200102370A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Collagen-localized immunomodulatory molecules and methods thereof |
WO2020070062A1 (en) | 2018-10-01 | 2020-04-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of tim-3 inhibitors for the treatment of exacerbations in patients suffering from severe asthma |
CN112969503A (zh) | 2018-10-03 | 2021-06-15 | 斯塔滕生物技术有限公司 | 对人类和食蟹猕猴apoc3具有特异性的抗体和其使用方法 |
US20210355216A1 (en) | 2018-10-05 | 2021-11-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods and systems for controlling the agonistic properties of antibody variable domains by light |
TW202035445A (zh) | 2018-10-10 | 2020-10-01 | 美商帝洛斯療法股份有限公司 | 抗lap抗體變異體及其用途 |
UY38407A (es) | 2018-10-15 | 2020-05-29 | Novartis Ag | Anticuerpos estabilizadores de trem2 |
WO2020080941A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Umc Utrecht Holding B.V. | Anti- low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6 antibodies |
US20210386788A1 (en) | 2018-10-24 | 2021-12-16 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Er tunable protein regulation |
US20220000893A1 (en) | 2018-10-31 | 2022-01-06 | |Nserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale) | Method for treating t-helper type 2 mediated disease |
SG11202104864QA (en) | 2018-11-13 | 2021-06-29 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific binding constructs against checkpoint molecules and uses thereof |
GB201818477D0 (en) | 2018-11-13 | 2018-12-26 | Emstopa Ltd | Tissue plasminogen activator antibodies and method of use thereof |
US20220026445A1 (en) | 2018-12-07 | 2022-01-27 | Georgia Tech Research Corporation | Antibodies that bind to natively folded myocilin |
US20220017611A1 (en) | 2018-12-13 | 2022-01-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New anti tau svqivykpv epitope single domain antibody |
EP3897648B1 (en) | 2018-12-20 | 2023-08-23 | Novartis AG | Extended low dose regimens for mdm2 inhibitors |
JP2022514698A (ja) | 2018-12-21 | 2022-02-14 | オーエスイー・イミュノセラピューティクス | 二機能性抗pd-1/sirpa分子 |
KR20210107058A (ko) | 2018-12-21 | 2021-08-31 | 오제 이뮈노테라프틱스 | 인간 pd-1에 대항하는 이작용성 분자 |
US20230071889A1 (en) | 2018-12-21 | 2023-03-09 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional anti-pd-1/il-7 molecule |
WO2020130838A2 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Qvq Holding B.V. | Antibodies for preventing or treating candidiasis |
WO2020141199A1 (en) | 2019-01-03 | 2020-07-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer |
WO2020146627A1 (en) | 2019-01-10 | 2020-07-16 | California Institute Of Technology | A synthetic system for tunable thresholding of protein signals |
AU2020208909A1 (en) | 2019-01-15 | 2021-07-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Mutated interleukin-34 (IL-34) polypeptides and uses thereof in therapy |
MX2021008453A (es) | 2019-01-16 | 2021-08-19 | Compass Therapeutics Llc | Formulaciones de anticuerpos que se unen a cd137 humano y usos de los mismos. |
WO2020148349A1 (en) | 2019-01-16 | 2020-07-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Variants of erythroferrone and their use |
TWI756621B (zh) | 2019-01-25 | 2022-03-01 | 大陸商信達生物製藥(蘇州)有限公司 | 新型雙特異性抗體分子以及同時結合pd-l1和lag-3的雙特異性抗體 |
GB201901608D0 (en) | 2019-02-06 | 2019-03-27 | Vib Vzw | Vaccine adjuvant conjugates |
WO2020165374A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional molecule comprising il-15ra |
US11254736B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-02-22 | Integral Molecular, Inc. | Antibodies comprising a common light chain and uses thereof |
US10871640B2 (en) | 2019-02-15 | 2020-12-22 | Perkinelmer Cellular Technologies Germany Gmbh | Methods and systems for automated imaging of three-dimensional objects |
EA202192146A1 (ru) | 2019-02-15 | 2021-11-09 | Интиграл Молекьюлар, Инк. | Антитела к клаудину 6 и их применение |
CN114127112A (zh) | 2019-02-21 | 2022-03-01 | 马伦戈治疗公司 | 与t细胞结合的多功能分子及其治疗自身免疫性病症的用途 |
CN114026122A (zh) | 2019-02-21 | 2022-02-08 | 马伦戈治疗公司 | 结合t细胞相关癌细胞的多功能分子及其用途 |
WO2020169707A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Foxo1 inhibitor for use in the treatment of latent virus infection |
SG11202109056TA (en) | 2019-02-21 | 2021-09-29 | Marengo Therapeutics Inc | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
JP2022521937A (ja) | 2019-02-21 | 2022-04-13 | マレンゴ・セラピューティクス,インコーポレーテッド | NKp30に結合する抗体分子およびその使用 |
AU2020226904A1 (en) | 2019-02-21 | 2021-09-16 | Marengo Therapeutics, Inc. | Anti-TCR antibody molecules and uses thereof |
US20220088075A1 (en) | 2019-02-22 | 2022-03-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
MA55080A (fr) | 2019-02-26 | 2022-01-05 | Inspirna Inc | Anticorps anti-mertk à affinité élevée et utilisations associées |
US20220144914A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-05-12 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for protein delivery |
WO2020185632A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Human carbonic anhydrase 2 compositions and methods for tunable regulation |
EP4378485A2 (en) | 2019-03-08 | 2024-06-05 | LinXis B.V. | Internalizing binding molecules targeting receptors involved in cell proliferation or cell differentiation |
EP3947442A2 (en) | 2019-03-28 | 2022-02-09 | Danisco US Inc. | Engineered antibodies |
WO2020193740A1 (en) | 2019-03-28 | 2020-10-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New strategy for treating pancreatic cancer |
SG11202110732XA (en) | 2019-03-29 | 2021-10-28 | Atarga Llc | Anti fgf23 antibody |
JP2022527825A (ja) | 2019-04-03 | 2022-06-06 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 薬物送達のためのイオン液体 |
WO2020208082A1 (en) | 2019-04-09 | 2020-10-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for treating cmv related diseases |
US20220168389A1 (en) | 2019-04-12 | 2022-06-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
US20220276244A1 (en) | 2019-04-29 | 2022-09-01 | Confo Therapeutics N.V. | Chimeric proteins and methods to screen for compounds and ligands binding to gpcrs |
US20220289837A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-09-15 | Vib Vzw | Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Stabilizing Agents |
KR20220007586A (ko) | 2019-05-13 | 2022-01-18 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 개선된 경쟁적 리간드 결합 검정 |
JP2022533591A (ja) | 2019-05-14 | 2022-07-25 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | リンホトキシンアルファ遮断剤によりターゲットされた制御性t細胞及びその使用 |
CA3140430A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Epcam binding proteins and methods of use |
WO2020229648A1 (en) | 2019-05-16 | 2020-11-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to treat type 2 inflammation or mast-cell dependent disease |
WO2020236797A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Variant cd58 domains and uses thereof |
CA3140142A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Trispecific binding molecules against bcma and uses thereof |
US20210139585A1 (en) | 2019-05-21 | 2021-05-13 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
KR20220012262A (ko) | 2019-05-24 | 2022-02-03 | 산유 바이오파마슈티컬스 씨오., 엘티디. | 신형 cldn18.2 결합분자 |
US20220228116A1 (en) | 2019-05-28 | 2022-07-21 | Vib Vzw | Cd8+ t-cells lacking plexins and their application in cancer treatment |
US20220220197A1 (en) | 2019-05-28 | 2022-07-14 | Vib Vzw | Cancer Treatment by Targeting Plexins in the Immune Compartment |
GB2584441A (en) | 2019-06-03 | 2020-12-09 | Fenomark Diagnostics Ab | Medical uses, methods and uses |
EP3981793A4 (en) | 2019-06-04 | 2023-06-07 | Biotheus Inc. | CEACAM5-RESISTANT MONOCLONAL ANTIBODY AND METHODS FOR ITS PRODUCTION AND ITS USE |
JOP20210326A1 (ar) | 2019-06-12 | 2023-01-30 | Novartis Ag | أجسام مضادة للمستقبل 1 لببتيد إدرار الصوديوم في البول وطرق استخدامها |
EP3983442A2 (en) | 2019-06-17 | 2022-04-20 | Visterra, Inc. | Humanized antibody molecules to cd138 and uses thereof |
US20220259295A1 (en) | 2019-06-20 | 2022-08-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method useful in tolerance induction therapy and kits therefore |
WO2020254828A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Vhsquared Limited | Compositions |
JP2022538083A (ja) | 2019-06-21 | 2022-08-31 | ソリッソ ファーマシューティカルズ,インク. | ポリペプチド |
JP2022537780A (ja) | 2019-06-21 | 2022-08-29 | ソリッソ ファーマシューティカルズ,インク. | ポリペプチド |
US11642409B2 (en) | 2019-06-26 | 2023-05-09 | Massachusetts Insttute of Technology | Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof |
EP3995510A4 (en) | 2019-07-01 | 2023-11-08 | Suzhou Alphamab Co., Ltd | PERTUSSIS TOXIN BINDING PROTEIN |
WO2021001539A1 (en) | 2019-07-04 | 2021-01-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New strategy to detect and treat eosinophilic fasciitis |
CA3145345A1 (en) | 2019-07-15 | 2021-01-21 | Intervet International B.V. | Caninized antibodies against canine ctla-4 |
BR112022001415A2 (pt) | 2019-07-26 | 2022-06-07 | Visterra Inc | Agentes interleucina-2 e os usos dos mesmos |
US20220324947A1 (en) | 2019-08-05 | 2022-10-13 | Stichting Vu | Identification and Elimination of HCMV-Infected Cells |
KR20220053007A (ko) | 2019-08-30 | 2022-04-28 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-cd96 항체 및 이의 사용 방법 |
MX2022002738A (es) | 2019-09-04 | 2022-06-27 | Genentech Inc | Agentes de union a cd8 y uso de los mismos. |
US20220340975A1 (en) | 2019-09-05 | 2022-10-27 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method of treatment and pronostic of acute myeloid leukemia |
US20220348937A1 (en) | 2019-09-06 | 2022-11-03 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for dhfr tunable protein regulation |
KR20220062500A (ko) | 2019-09-16 | 2022-05-17 | 서피스 온콜로지, 인크. | 항-cd39 항체 조성물 및 방법 |
TW202124446A (zh) | 2019-09-18 | 2021-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 與entpd2抗體之組合療法 |
WO2021053559A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Novartis Ag | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
KR20220066346A (ko) | 2019-09-25 | 2022-05-24 | 서피스 온콜로지, 인크. | 항-il-27 항체 및 이의 용도 |
TW202126295A (zh) | 2019-09-27 | 2021-07-16 | 大陸商江蘇挪貝肽醫藥科技有限公司 | 一種治療心境障礙的方法 |
EP4034151A1 (en) | 2019-09-27 | 2022-08-03 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Use of müllerian inhibiting substance inhibitors for treating cancer |
TW202128756A (zh) | 2019-10-02 | 2021-08-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 用於癌症治療之多重專一性結合蛋白 |
EP3799881A1 (en) | 2019-10-04 | 2021-04-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Single domain antibodies specifically binding globo - series glycans |
AU2020370832A1 (en) | 2019-10-21 | 2022-05-19 | Novartis Ag | TIM-3 inhibitors and uses thereof |
WO2021078786A1 (en) | 2019-10-21 | 2021-04-29 | Vib Vzw | Nanodisc-specific antigen-binding chimeric proteins |
CN114786679A (zh) | 2019-10-21 | 2022-07-22 | 诺华股份有限公司 | 具有维奈托克和tim-3抑制剂的组合疗法 |
US11459389B2 (en) | 2019-10-24 | 2022-10-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Monoclonal antibodies that bind human CD161 |
US20240148901A1 (en) | 2019-10-28 | 2024-05-09 | Georgia Tech Research Corporation | Compositions and methods for prophylaxis of hiv |
US20230002785A1 (en) | 2019-10-28 | 2023-01-05 | Georgia Tech Research Corporation | Mrna-encoded antibodies for contraception |
EP4054622A1 (en) | 2019-11-05 | 2022-09-14 | Celgene Corporation | Uses of anti-bcma chimeric antigen receptors |
BR112022009087A2 (pt) | 2019-11-11 | 2022-07-26 | Ibi Ag Innovative Bio Insecticides Ltd | Nanocorpos para controle de insetos e usos dos mesmos |
JP2023501539A (ja) | 2019-11-12 | 2023-01-18 | アクティム・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 免疫刺激細菌デリバリープラットフォーム、および治療用産物のデリバリーのためのその使用 |
IL293145A (en) | 2019-11-22 | 2022-07-01 | Harvard College | Ionic liquids for drug delivery |
MX2022006391A (es) | 2019-11-26 | 2022-06-24 | Novartis Ag | Receptores de antigeno quimerico que se unen a bcma y cd19 y usos de los mismos. |
WO2021105438A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Vib Vzw | Positive allosteric modulators of the calcium-sensing receptor |
WO2021105391A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combination comprising nupr1 inhibitors to treat cancer |
WO2021105384A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Targeting the nls region of nupr1 protein to treat cancer |
CN115151309A (zh) | 2019-12-05 | 2022-10-04 | Ose免疫疗法 | 抗clec-1a抗体及其抗原结合片段 |
AU2020397210A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-07-28 | Ablynx Nv | Polypeptides comprising immunoglobulin single variable domains targeting TNFa and OX40L |
US11897950B2 (en) | 2019-12-06 | 2024-02-13 | Augusta University Research Institute, Inc. | Osteopontin monoclonal antibodies |
IL293561A (en) | 2019-12-06 | 2022-08-01 | Ablynx Nv | Polypeptides comprising immunoglobulin with one variable domain targeting TNFa and IL-23 |
EP4072682A1 (en) | 2019-12-09 | 2022-10-19 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Antibodies having specificity to her4 and uses thereof |
KR20220123237A (ko) | 2019-12-09 | 2022-09-06 | 아블린쓰 엔.브이. | Il-13 및 tslp를 표적으로 하는 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 |
GB201918279D0 (en) | 2019-12-12 | 2020-01-29 | Vib Vzw | Glycosylated single chain immunoglobulin domains |
AU2020406083A1 (en) | 2019-12-17 | 2022-06-16 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional molecules comprising an IL-7 variant |
CA3165429A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Vib Vzw | Nanobody exchange chromatography |
US11725048B2 (en) | 2019-12-20 | 2023-08-15 | Hudson Institute of Medical Research | CXCL10 binding proteins and compositions thereof |
CN115175937A (zh) | 2019-12-20 | 2022-10-11 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗骨髓纤维化和骨髓增生异常综合征的抗TIM-3抗体MBG453和抗TGF-β抗体NIS793与或不与地西他滨或抗PD-1抗体斯巴达珠单抗的组合 |
WO2021138407A2 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof |
WO2021142002A1 (en) | 2020-01-06 | 2021-07-15 | Vaccinex, Inc. | Anti-ccr8 antibodies and uses thereof |
WO2021140205A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Confo Therapeutics N.V. | Methods for generating antibodies and antibody fragments and libraries comprising same |
TW202140553A (zh) | 2020-01-13 | 2021-11-01 | 美商威特拉公司 | C5ar1抗體分子及其用途 |
KR20220128389A (ko) | 2020-01-17 | 2022-09-20 | 노파르티스 아게 | 골수이형성 증후군 또는 만성 골수단핵구성 백혈병을 치료하는데 사용하기 위한 tim-3 억제제 및 저메틸화제를 포함하는 조합물 |
AU2021207289A1 (en) | 2020-01-17 | 2022-06-09 | Universiteit Gent | Immunoglobulin single domain antibodies for delivery of mucosal vaccines |
WO2021156490A2 (en) | 2020-02-06 | 2021-08-12 | Vib Vzw | Corona virus binders |
WO2021163618A1 (en) | 2020-02-14 | 2021-08-19 | Novartis Ag | Method of predicting response to chimeric antigen receptor therapy |
JP2023527609A (ja) | 2020-02-21 | 2023-06-30 | ハープーン セラピューティクス,インク. | Flt3結合タンパク質および使用方法 |
MX2022010461A (es) | 2020-02-24 | 2022-12-13 | Immatics Us Inc | Metodos para expandir linfocitos t para el tratamiento de cancer y neoplasias malignas asociadas. |
EP4110794A1 (en) | 2020-02-25 | 2023-01-04 | Vib Vzw | Leucine-rich repeat kinase 2 allosteric modulators |
WO2021173674A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | A2 Biotherapeutics, Inc. | Polypeptides targeting mage-a3 peptide-mhc complexes and methods of use thereof |
EP4110376A2 (en) | 2020-02-27 | 2023-01-04 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
AU2021225949A1 (en) | 2020-02-27 | 2022-09-15 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
IL296241A (en) | 2020-03-10 | 2022-11-01 | Massachusetts Inst Technology | Compositions and methods for immunotherapy for npm1c-positive cancer |
AU2021236145A1 (en) | 2020-03-10 | 2022-09-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for generating engineered memory-like NK cells and compositions thereof |
DE102020111571A1 (de) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Immatics US, Inc. | Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren |
KR20220154140A (ko) | 2020-03-13 | 2022-11-21 | 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 | Pvrig 결합 단백질 및 이의 의학적 용도 |
IL296330A (en) | 2020-03-20 | 2022-11-01 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | A method for the detection of polysorbates |
US11365239B2 (en) | 2020-03-20 | 2022-06-21 | Tsb Therapeutics (Beijing) Co., Ltd. | Anti-SARS-COV-2 antibodies and uses thereof |
US20230128499A1 (en) | 2020-03-27 | 2023-04-27 | Novartis Ag | Bispecific combination therapy for treating proliferative diseases and autoimmune diseases |
BR112022018364A2 (pt) | 2020-03-30 | 2022-11-08 | Ablynx Nv | Método para produção e purificação de domínios variáveis únicos de imunoglobulina multivalente |
BR112022019728A2 (pt) | 2020-03-31 | 2022-11-22 | Biotalys NV | Polipeptídeos antifúngicos |
CN113461817A (zh) | 2020-03-31 | 2021-10-01 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 一种抗人cd47抗体及其抗原结合片段、制备方法和应用 |
CA3178465A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Visterra, Inc. | Antibody molecule-drug conjugates and uses thereof |
EP4132971A1 (en) | 2020-04-09 | 2023-02-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
BR112022020753A2 (pt) | 2020-04-15 | 2022-12-20 | Voyager Therapeutics Inc | Compostos de ligação a tau |
JP2023522208A (ja) | 2020-04-16 | 2023-05-29 | アシスタンス ピュブリック-オピト ド パリ | ウイルスによって引き起こされる補体媒介性障害を処置する方法 |
US20230279115A1 (en) | 2020-04-22 | 2023-09-07 | Mabwell (shanghai) Bioscience Co., Ltd. | Single variable domain antibody targeting human programmed death ligand 1 (pd-l1) and derivative thereof |
WO2021217085A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to t cell related cancer cells and uses thereof |
KR20230005952A (ko) | 2020-05-04 | 2023-01-10 | 임뮤노라이즌 엘티디. | 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 및 그의 이용 방법 |
KR20230008751A (ko) | 2020-05-12 | 2023-01-16 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 피부 t-세포 림프종 및 tfh 유래된 림프종을 치료하는 신규한 방법 |
WO2021229104A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Université de Liège | Anti-cd38 single-domain antibodies in disease monitoring and treatment |
US20230192879A1 (en) | 2020-05-19 | 2023-06-22 | Institut Curie | Methods for the diagnosis and treatment of cytokine release syndrome |
CA3180665A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Binding molecules for the treatment of cancer |
EP3916088A1 (en) | 2020-05-28 | 2021-12-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fusion proteins comprising the sars-cov-2 3clpro catalytic domain and their uses for screening anti-sars-cov-2 agents |
WO2021242794A2 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-02 | President And Fellows Of Harvard College | Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes |
CN111647077B (zh) | 2020-06-02 | 2021-02-09 | 深圳市因诺赛生物科技有限公司 | 新型冠状病毒(sars-cov-2)刺突蛋白结合分子及其应用 |
IL298111A (en) | 2020-06-02 | 2023-01-01 | Arcus Biosciences Inc | Antibodies to tigit |
IL298473A (en) | 2020-06-11 | 2023-01-01 | Novartis Ag | zbtb32 inhibitors and uses thereof |
TW202214844A (zh) | 2020-06-17 | 2022-04-16 | 美商健生生物科技公司 | 用於製造多能幹細胞之材料及方法 |
EP4168006A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-04-26 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | New strategy for treating pancreatic cancer |
MX2022016591A (es) | 2020-06-24 | 2023-04-20 | Visterra Inc | Moléculas de anticuerpo contra april y usos de las mismas. |
JP2023532726A (ja) | 2020-06-29 | 2023-07-31 | インサーム(インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル) | 抗プロテインsシングルドメイン抗体及びそれを含むポリペプチド |
WO2022003156A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-06 | Oncurious Nv | Ccr8 non-blocking binders |
CN115803348A (zh) | 2020-07-03 | 2023-03-14 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | 凝血因子xi(fxi)结合蛋白 |
JP2023534214A (ja) | 2020-07-16 | 2023-08-08 | ノバルティス アーゲー | 抗ベータセルリン抗体、その断片、及び多重特異性結合分子 |
JP2023535708A (ja) | 2020-07-21 | 2023-08-21 | スーチョウ スマートヌクライド バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | Cd8結合ポリペプチドおよびその使用 |
IL300059A (en) | 2020-07-23 | 2023-03-01 | Othair Prothena Ltd | Anti-Abata antibodies |
WO2022026592A2 (en) | 2020-07-28 | 2022-02-03 | Celltas Bio, Inc. | Antibody molecules to coronavirus and uses thereof |
IL300173A (en) | 2020-07-31 | 2023-03-01 | Biotalys NV | expression host |
JP2023539454A (ja) | 2020-08-12 | 2023-09-14 | アクティム・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 免疫刺激細菌ベースのワクチン、治療薬およびrnaデリバリープラットフォーム |
TW202227616A (zh) | 2020-08-21 | 2022-07-16 | 美商英麥提克斯股份有限公司 | 分離cd8+選擇t細胞的方法 |
WO2022046922A2 (en) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Marengo Therapeutics, Inc. | Antibody molecules that bind to nkp30 and uses thereof |
EP4204458A1 (en) | 2020-08-26 | 2023-07-05 | Marengo Therapeutics, Inc. | Methods of detecting trbc1 or trbc2 |
WO2022046920A2 (en) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
US20230338587A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-10-26 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
EP4204021A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-07-05 | Advanced Accelerator Applications International S.A. | Method of treating psma-expressing cancers |
JP2023541455A (ja) | 2020-09-14 | 2023-10-02 | ブイオーアール バイオファーマ インコーポレーテッド | Cd33に対する単一ドメイン抗体 |
WO2022060223A1 (en) | 2020-09-16 | 2022-03-24 | Linxis B.V. | Internalizing binding molecules |
WO2022060806A1 (en) | 2020-09-16 | 2022-03-24 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for expression of anti-bcma chimeric antigen receptors with small molecule-regulated il15 in t cells |
WO2022063947A1 (en) | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Vib Vzw | Combination of p2y6 inhibitors and immune checkpoint inhibitors |
WO2022063957A1 (en) | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Vib Vzw | Biomarker for anti-tumor therapy |
EP4217390A1 (en) | 2020-09-25 | 2023-08-02 | Ablynx N.V. | Polypeptides comprising immunoglobulin single variable domains targeting il-13 and ox40l |
US20220119536A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Agonistic trkb binding molecules for the treatment of eye diseases |
EP4232064A1 (en) | 2020-10-21 | 2023-08-30 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | C-terminal sparc fragments for treating cancer |
KR20230113755A (ko) | 2020-11-04 | 2023-08-01 | 셀진 코포레이션 | 선행 항암 알킬화제 요법을 받은 환자에서의 car t 세포 요법 |
JP2023548529A (ja) | 2020-11-06 | 2023-11-17 | ノバルティス アーゲー | Cd19結合分子及びその使用 |
EP4240494A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-13 | Novartis AG | Anti-cd19 agent and b cell targeting agent combination therapy for treating b cell malignancies |
CN112480248B (zh) | 2020-11-24 | 2023-05-05 | 三优生物医药(上海)有限公司 | 与cld18a2特异性结合的分子 |
EP4255929A2 (en) | 2020-12-02 | 2023-10-11 | Vib Vzw | An ltbr agonist in combination therapy against cancer |
WO2022117569A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Oncurious Nv | A ccr8 antagonist antibody in combination with a lymphotoxin beta receptor agonist antibody in therapy against cancer |
MX2023006599A (es) | 2020-12-04 | 2023-06-19 | Visterra Inc | Metodos de uso de agentes de interleucina-2. |
IL303373A (en) | 2020-12-04 | 2023-08-01 | Tidal Therapeutics Inc | Ionized cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of their synthesis and use |
KR20230117383A (ko) | 2020-12-04 | 2023-08-08 | 셀진 코포레이션 | 염증-관련 가용성 인자의 억제제와 조합된 키메라 항원수용체 (car) t-세포 요법의 용도 |
EP4259661A1 (en) | 2020-12-14 | 2023-10-18 | Novartis AG | Reversal binding agents for anti-natriuretic peptide receptor 1 (npr1) antibodies and uses thereof |
CA3201729A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | Nicolas Poirier | Bifunctional anti-pd1/il-7 molecules |
IL303740A (en) | 2020-12-18 | 2023-08-01 | Sanofi Sa | Polypeptides that recruit T cells based on reactivity to alpha/beta receptors |
WO2022129560A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Ablynx Nv | Polypeptides comprising immunoglobulin single variable domains targeting glypican-3 and t cell receptor |
KR20230123497A (ko) | 2020-12-18 | 2023-08-23 | 아블린쓰 엔.브이. | IL-6 및 TNF-α를 표적화하는 면역글로불린 단일 가변도메인을 포함하는 폴리펩티드 |
GB202020502D0 (en) | 2020-12-23 | 2021-02-03 | Vib Vzw | Antibody composistion for treatment of corona virus infection |
EP4267618A1 (en) | 2020-12-24 | 2023-11-01 | Vib Vzw | Non-blocking human ccr8 binders |
EP4267621A1 (en) | 2020-12-24 | 2023-11-01 | Vib Vzw | Murine cross-reactive human ccr8 binders |
CA3206304A1 (en) | 2020-12-24 | 2022-06-30 | Vib Vzw | Human ccr8 binders |
TW202245825A (zh) | 2021-01-20 | 2022-12-01 | 美商威特拉公司 | 介白素-2藥劑及其用途 |
JP2024505049A (ja) | 2021-01-29 | 2024-02-02 | ノバルティス アーゲー | 抗cd73及び抗entpd2抗体のための投与方式並びにその使用 |
GB2603166A (en) | 2021-01-29 | 2022-08-03 | Thelper As | Therapeutic and Diagnostic Agents and Uses Thereof |
CA3207206A1 (en) | 2021-02-01 | 2022-08-04 | Lingfeng LIU | Targeted protein degradation system and use thereof |
AU2022216460A1 (en) | 2021-02-05 | 2023-09-21 | Universiteit Gent | Sarbecovirus binders |
KR20230166078A (ko) | 2021-02-05 | 2023-12-06 | 샐러브리스 바이오테라퓨틱스, 인크. | Il-15 융합 단백질 및 이를 제조 및 사용하는 방법 |
CN117794566A (zh) | 2021-02-05 | 2024-03-29 | Vib研究所 | 沙贝病毒结合剂 |
EP4291898A1 (en) | 2021-02-12 | 2023-12-20 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Method for prognosis and treating a patient suffering from cancer |
CA3211257A1 (en) | 2021-02-17 | 2022-08-25 | Vib Vzw | Inhibition of slc4a4 in the treatment of cancer |
CN116917322A (zh) | 2021-02-19 | 2023-10-20 | 沙裴隆有限公司 | 针对pd-l1及cd47的双特异性单域抗体及其用途 |
KR20220118962A (ko) | 2021-02-19 | 2022-08-26 | (주)샤페론 | Pd-l1에 대한 단일 도메인 항체 및 이의 용도 |
CA3211270A1 (en) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Vib Vzw | Cation-independent mannose-6-phosphate receptor binders |
WO2022177392A1 (ko) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | (주)샤페론 | Cd47에 대한 단일 도메인 항체 및 이의 용도 |
WO2022178255A2 (en) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies that neutralize sars-cov-2 |
WO2022195551A1 (en) | 2021-03-18 | 2022-09-22 | Novartis Ag | Biomarkers for cancer and methods of use thereof |
GB202104104D0 (en) | 2021-03-24 | 2021-05-05 | Liliumx Ltd | Platform and method |
WO2022199804A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Vib Vzw | Nek6 inhibition to treat als and ftd |
JP2024514530A (ja) | 2021-04-02 | 2024-04-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 切断型cdcp1に対する抗体およびその使用 |
BR112023018844A2 (pt) | 2021-04-07 | 2023-10-10 | Century Therapeutics Inc | Composições e métodos para geração de células t gama-delta de células-tronco pluripotentes induzidas |
CN117479952A (zh) | 2021-04-07 | 2024-01-30 | 世纪治疗股份有限公司 | 用于嵌合抗原受体细胞的组合的人工细胞死亡/报告系统多肽及其用途 |
WO2022216624A1 (en) | 2021-04-07 | 2022-10-13 | Century Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating alpha-beta t cells from induced pluripotent stem cells |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
KR20240004462A (ko) | 2021-04-08 | 2024-01-11 | 마렝고 테라퓨틱스, 인크. | Tcr에 결합하는 다기능성 분자 및 이의 용도 |
JP2024515263A (ja) | 2021-04-09 | 2024-04-08 | オーエスイー・イミュノセラピューティクス | 改善された特性を有する二機能性分子のための新規足場構造 |
EP4320229A1 (en) | 2021-04-09 | 2024-02-14 | Stichting Radboud Universiteit | Off the shelf proximity biotinylation enzyme |
WO2022214652A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Ose Immunotherapeutics | Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains |
EP4322938A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | New method to improve nk cells cytotoxicity |
US20240190993A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-06-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method to improve the anti-tumoral activity of macrophages |
JP2024517413A (ja) | 2021-04-16 | 2024-04-22 | セルジーン コーポレーション | 以前に幹細胞移植を受けた患者におけるt細胞療法 |
TW202307007A (zh) | 2021-05-04 | 2023-02-16 | 美商再生元醫藥公司 | 多特異性fgf21受體促效劑及其等用途 |
CA3215856A1 (en) | 2021-05-07 | 2022-11-10 | Alison O'neill | Anti-il-27 antibodies and uses thereof |
WO2022242892A1 (en) | 2021-05-17 | 2022-11-24 | Université de Liège | Anti-cd38 single-domain antibodies in disease monitoring and treatment |
WO2022253910A1 (en) | 2021-06-02 | 2022-12-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A new method to treat an inflammatory skin disease |
AU2021451307A1 (en) | 2021-06-16 | 2024-02-01 | Shanghai Sinobay Biotechnology Co., Ltd. | Antibody targeting axl protein and antigen binding fragment thereof, preparation method therefor and use thereof |
EP4355778A1 (en) | 2021-06-17 | 2024-04-24 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel tri-specific binding molecules |
IL309579A (en) | 2021-06-22 | 2024-02-01 | Merck Patent Gmbh | VHH-based NKP30 binders |
CN114230665B (zh) | 2021-06-23 | 2024-03-22 | 苏州智核生物医药科技有限公司 | CD8α结合多肽及其用途 |
WO2022269473A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for hinge regions in functional exogenous receptors |
WO2022268993A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Vib Vzw | Means and methods for selection of specific binders |
CN117580865A (zh) | 2021-06-29 | 2024-02-20 | 山东先声生物制药有限公司 | Cd16抗体及其应用 |
EP4370160A1 (en) | 2021-07-15 | 2024-05-22 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
CN117751143A (zh) | 2021-07-30 | 2024-03-22 | 山东先声生物制药有限公司 | 抗pvrig/抗tigit双特异性抗体和应用 |
CA3228014A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-16 | Vib Vzm | Cation-independent mannose-6-phosphate receptor binders for targeted protein degradation |
WO2023012343A1 (en) | 2021-08-06 | 2023-02-09 | Institut Du Cancer De Montpellier | Methods for the treatment of cancer |
WO2023023227A1 (en) | 2021-08-20 | 2023-02-23 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating sickle cell disease or beta thalassemia using complement alternative pathway inhibitors |
WO2023023220A1 (en) | 2021-08-20 | 2023-02-23 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating sickle cell disease or beta thalassemia using a complement alternative pathway inhibitor |
CN117616049A (zh) | 2021-08-24 | 2024-02-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Fap/cd40结合分子及其医药用途 |
WO2023041985A2 (en) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | New York University In Abu Dhabicorporation | Compositions that block activation of the sars-cov-2 replication and transcription complex (rtc) and methods of use thereof |
TW202317644A (zh) | 2021-09-15 | 2023-05-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 一種含抗pvrig/tigit雙特異性抗體的醫藥組成物 |
CA3231320A1 (en) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | Zhiliang CAO | Protein specifically binding to pd-1 and pharmaceutical use thereof |
WO2023041744A1 (en) | 2021-09-17 | 2023-03-23 | Institut Curie | Bet inhibitors for treating pab1 deficient cancer |
WO2023041805A1 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor |
WO2023044483A2 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
WO2023057484A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting and improving the efficacy of mcl-1 inhibitor therapy |
WO2023057601A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | Biotalys NV | Anti-fungal polypeptides |
CA3233824A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Samir Mitragotri | Ionic liquids for drug delivery |
CA3234995A1 (en) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | Latticon (Suzhou) Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Novel antibody-cytokine fusion protein, preparation method therefor and use thereof |
WO2023073099A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to improve phagocytosis |
WO2023078906A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for treating acute myeloid leukemia |
WO2023079137A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Katholieke Universiteit Leuven | Neutralizing anti-sars-cov-2 human antibodies |
EP4177266A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-10 | Katholieke Universiteit Leuven | Neutralizing anti-sars-cov-2 human antibodies |
CA3235418A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Actym Therapeutics, Inc. | Immunostimulatory bacteria for converting macrophages into a phenotype amenable to treatment, and companion diagnostic for identifying subjects for treatment |
WO2023083890A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Ose Immunotherapeutics | Identification of clec-1 ligand and uses thereof |
EP4180518A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-17 | Istituto Europeo di Oncologia S.r.l. | T cells and uses thereof |
WO2023092004A1 (en) | 2021-11-17 | 2023-05-25 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders |
WO2023089032A1 (en) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Institut Curie | Methods for the treatment of hrd cancer and brca-associated cancer |
WO2023089159A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New strategy targeting stroma/tumor cell crosstalk to treat a cancer |
WO2023089191A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Ablynx N.V. | Obtaining sequence information for target multivalent immunoglobulin single variable domains |
WO2023095034A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Novartis Ag | Modulators of adeno-associated virus transduction and uses thereof |
US20230348614A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-11-02 | Visterra, Inc. | Engineered antibody molecules to cd138 and uses thereof |
CA3238574A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Gregory Babcock | Methods of using interleukin-2 agents |
WO2023099763A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Institut Curie | Sirt6 inhibitors for use in treating resistant hrd cancer |
WO2023098846A1 (zh) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | 江苏先声药业有限公司 | 抗bcma纳米抗体及其应用 |
US11767366B1 (en) | 2021-12-15 | 2023-09-26 | Interius Biotherapeutics, Inc. | Pseudotyped viral particles, compositions comprising the same, and uses thereof |
WO2023111266A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Ablynx Nv | POLYPEPTIDES COMPRISING IMMUNOGLOBULIN SINGLE VARIABLE DOMAINS TARGETING TCRαβ, CD33 AND CD123 |
EP4209508A1 (en) | 2022-01-11 | 2023-07-12 | Centre national de la recherche scientifique | Nanobodies for the deneddylating enzyme nedp1 |
WO2023135198A1 (en) | 2022-01-12 | 2023-07-20 | Vib Vzw | Human ntcp binders for therapeutic use and liver-specific targeted delivery |
GB202201137D0 (en) | 2022-01-28 | 2022-03-16 | Thelper As | Therapeutic and diagnostic agents and uses thereof |
WO2023148291A1 (en) | 2022-02-02 | 2023-08-10 | Biotalys NV | Methods for genome editing |
WO2023148397A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Vib Vzw | Engineered stabilizing aglycosylated fc-regions |
WO2023150778A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Visterra, Inc. | Anti-idiotype antibody molecules and uses thereof |
WO2023151894A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Process for the synthesis of alpha-methylene-gamma-butyrolactone |
WO2023164487A1 (en) | 2022-02-22 | 2023-08-31 | Brown University | Compositions and methods to achieve systemic uptake of particles following oral or mucosal administration |
WO2023183477A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | Bodhi Bio Llc | Compositions and methods for antigen-specific therapy |
TW202405009A (zh) | 2022-03-30 | 2024-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗利尿鈉肽受體1(npr1)抗體治療障礙之方法 |
WO2023201238A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Vor Biopharma Inc. | Binding agents and methods of use thereof |
WO2023198848A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Vib Vzw | An ltbr agonist in combination therapy against cancer |
WO2023198806A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Ose Immunotherapeutics | New class of molecules for selective clearance of antibody |
WO2023198851A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for controlling the tumor cell killing by light |
TW202400637A (zh) | 2022-04-25 | 2024-01-01 | 美商威特拉公司 | April之抗體分子及其用途 |
WO2023212587A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Recombinant polypeptides comprising single-domain antibodies targeting herv-k subtype hml-2 |
WO2023213751A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Umc Utrecht Holding B.V | Single domain antibodies for the detection of plasmin-cleaved vwf |
TW202409083A (zh) | 2022-05-02 | 2024-03-01 | 美商阿克思生物科學有限公司 | 抗-tigit抗體及其用途 |
WO2023217904A1 (en) | 2022-05-10 | 2023-11-16 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Syncitin-1 fusion proteins and uses thereof for cargo delivery into target cells |
WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
WO2023220647A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific binding molecule proproteins and uses thereof |
WO2023220695A2 (en) | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
WO2023222825A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Vib Vzw | Sarbecovirus spike s2 subunit binders |
US20230372395A1 (en) | 2022-05-19 | 2023-11-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Car cells targeting an inserted ligand |
WO2023230548A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Celgene Corporation | Method for predicting response to a t cell therapy |
WO2023230128A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Surface Oncology, Inc. | Use of anti-il-27 antibodies |
WO2023230116A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Surface Oncology, Inc. | Use of anti-il-27 antibodies |
WO2023232826A1 (en) | 2022-05-30 | 2023-12-07 | Ose Immunotherapeutics | Biomarkers of il7r modulator activity |
WO2023240109A1 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific molecules for modulating t-cell activity, and uses thereof |
WO2023240124A1 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Pseudotyped viral particles for targeting tcr-expressing cells |
US20240002331A1 (en) | 2022-06-08 | 2024-01-04 | Tidal Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof |
US20240109965A1 (en) | 2022-06-14 | 2024-04-04 | Ablynx N.V. | Immunoglobulin single variable domains targeting t cell receptor |
EP4299124A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-03 | Universite De Montpellier | Anti-mglur2 nanobodies for use as biomolecule transporter |
EP4299125A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-03 | Universite De Montpellier | Anti-mglur2 biparatopic nanobodies and uses thereof |
WO2024003873A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Intrexon Actobiotics Nv D/B/A Precigen Actobio | Single variable domain antibodies against tumor necrosis factor-alpha |
WO2024008755A1 (en) | 2022-07-04 | 2024-01-11 | Vib Vzw | Blood-cerebrospinal fluid barrier crossing antibodies |
WO2024008904A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Novo Nordisk A/S | Highly potent isvd compounds capable of substituting for fviii(a) |
US20240052065A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-02-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Binding molecules for the treatment of cancer |
WO2024017915A1 (en) | 2022-07-18 | 2024-01-25 | Ablynx N.V. | Cx3cr1-binding compounds, uses thereof and related methods |
WO2024018426A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Janssen Biotech, Inc. | Enhanced transfer of genetic instructions to effector immune cells |
US20240132624A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-04-25 | Ablynx N.V. | Polypeptides binding to a specific epitope of the neonatal fc receptor |
WO2024028347A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Ose Immunotherapeutics | Heterodimeric fc-clec-1 fusion molecule and uses thereof |
WO2024028386A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Ose Immunotherapeutics | Multifunctional molecule directed against cd28 |
WO2024030976A2 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for crossing the blood brain barrier |
WO2024028476A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of th2-mediated diseases |
WO2024037910A1 (en) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Syk inhibitors for use in the treatment of cancer |
WO2024049951A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Dosage and administration of fusion polypeptides for treatment of sickle cell disease |
WO2024047110A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method to generate more efficient car-t cells |
WO2024050524A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for directing apolipoprotein l1 to induce mammalian cell death |
WO2024054436A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Diagnostic and prognostic biomarker profiles in patients with hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy (hsct-tma) |
WO2024055034A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | Yale University | Proteolysis targeting antibodies and methods of use thereof |
WO2024059739A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Voyager Therapeutics, Inc. | Tau binding compounds |
WO2024056809A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Novartis Ag | Treatment of autoimmune disorders using chimeric antigen receptor therapy |
WO2024068744A1 (en) | 2022-09-27 | 2024-04-04 | Vib Vzw | Antivirals against human parainfluenza virus |
WO2024069180A2 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | LiliumX Ltd. | Multivalent proteins and screening methods |
WO2024068944A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Sanofi | Anti-cd28 antibodies |
WO2024074713A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method to generate improving car-t cells |
WO2024083843A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Confo Therapeutics N.V. | Amino acid sequences directed against the melanocortin 4 receptor and polypeptides comprising the same for the treatment of mc4r-related diseases and disorders |
WO2024096735A1 (en) | 2022-10-31 | 2024-05-10 | Stichting Amsterdam UMC | Single domain anti-cd169 antibodies |
WO2024101989A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Stichting Amsterdam UMC | Activation inducible antigen receptors for adoptive immunotherapy |
WO2024102962A1 (en) | 2022-11-10 | 2024-05-16 | Immuvia Inc | Cytotoxic bispecific antibodies binding to dr5 and muc16 and uses thereof |
WO2024105091A1 (en) | 2022-11-15 | 2024-05-23 | Imec Vzw | Method and system for droplet manipulation |
WO2024119074A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Generation Bio Co. | Stealth lipid nanoparticle compositions for cell targeting |
WO2024123963A2 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing monoclonal antibodies against western, eastern, and venezuelan equine encephalitis virus (eev) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8607679D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
GB9016299D0 (en) * | 1990-07-25 | 1990-09-12 | Brien Caroline J O | Binding substances |
-
1993
- 1993-08-18 DK DK00127968T patent/DK1087013T3/da active
- 1993-08-18 AT AT93919098T patent/ATE203767T1/de active
- 1993-08-18 PT PT05020889T patent/PT1621554E/pt unknown
- 1993-08-18 DK DK05020889.1T patent/DK1621554T4/da active
- 1993-08-18 EP EP05008358A patent/EP1589107B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 ES ES00127968T patent/ES2322324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 AT AT00127968T patent/ATE420178T1/de active
- 1993-08-18 DK DK93919098.9T patent/DK0656946T4/da active
- 1993-08-18 AT AT05008358T patent/ATE452975T1/de active
- 1993-08-18 DE DE69330523T patent/DE69330523T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 PT PT05008358T patent/PT1589107E/pt unknown
- 1993-08-18 EP EP09174252A patent/EP2192131A1/en active Pending
- 1993-08-18 PT PT00127968T patent/PT1087013E/pt unknown
- 1993-08-18 AT AT05020889T patent/ATE427968T1/de active
- 1993-08-18 WO PCT/EP1993/002214 patent/WO1994004678A1/en active IP Right Grant
- 1993-08-18 EP EP05020889A patent/EP1621554B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 CA CA002142331A patent/CA2142331C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 ES ES05020889T patent/ES2325541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 DE DE69334305T patent/DE69334305D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 ES ES04077639T patent/ES2338321T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 DK DK05008358.3T patent/DK1589107T3/da active
- 1993-08-18 DE DE69334258T patent/DE69334258D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 EP EP04077639A patent/EP1498427B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 JP JP50590394A patent/JP3444885B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-18 AU AU49497/93A patent/AU701578B2/en not_active Ceased
- 1993-08-18 DE DE69334275T patent/DE69334275D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 EP EP93919098A patent/EP0656946B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 PT PT04077639T patent/PT1498427E/pt unknown
- 1993-08-18 ES ES05008358T patent/ES2338791T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 DE DE69334308T patent/DE69334308D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 EP EP00127968A patent/EP1087013B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 PT PT93919098T patent/PT656946E/pt unknown
- 1993-08-18 DE DE69330523A patent/DE69330523D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 ES ES93919098T patent/ES2162823T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 AT AT04077639T patent/ATE452207T1/de active
- 1993-08-18 DK DK04077639.5T patent/DK1498427T3/da active
-
1995
- 1995-02-20 FI FI950782A patent/FI115462B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 US US08/467,282 patent/US5800988A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/468,739 patent/US6015695A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/471,282 patent/US5840526A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/466,710 patent/US5874541A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/471,780 patent/US5759808A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-07 JP JP2001136457A patent/JP3660270B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-25 GR GR20010401895T patent/GR3037024T3/el unknown
-
2004
- 2004-12-08 FI FI20041584A patent/FI117975B/fi not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-18 JP JP2005010359A patent/JP4414900B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-02-28 FI FI20070170A patent/FI120404B/fi not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-21 JP JP2009192382A patent/JP2009280608A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI117975B (fi) | Immunoglobuliinit, joista puuttuvat kevyet ketjut | |
US6005079A (en) | Immunoglobulins devoid of light chains | |
US7722871B2 (en) | Immunoglobulins devoid of light chains | |
EP0584421A1 (en) | Immunoglobulins devoid of light chains | |
AU738133B2 (en) | Immunoglobulins devoid of light chains |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Ref document number: 117975 Country of ref document: FI |
|
MM | Patent lapsed |