KR20230005952A - 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 및 그의 이용 방법 - Google Patents

전구체 삼중-특이적 항체 구조체 및 그의 이용 방법 Download PDF

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Abstract

(i) 종양 관련 항원에 결합하는 제1 결합 도메인, (ii) 제1 자연 살해(NK) 세포 표면 항원에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 (iii) T 세포 표면 항원 또는 제2 NK 세포 표면 항원에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체가 개시된다. 상기 항체 구조체는 T 세포 또는 NK 세포 표면 항원에 결합을 조절하는 조절 도메인을 더 포함한다. 상기 전구체 구조체를 포함하는 약학적 조성물 및 종양 치료를 위한 그 용도가 또한 개시된다.

Description

전구체 삼중-특이적 항체 구조체 및 그의 이용 방법
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 항체 구조체 분야에 관한 것이다. 일 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체(precursor tri-specific antibody constructs) 및 이를 이용하는(예를 들어, 암 치료) 방법이 본원에 개시된다.
서열 목록 진술
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 제출되었고 본원에 그 전체로서 참고로 포함되는 서열 목록을 함유한다. 2021, 4, 29에 생성된 상기 ASCII 카피는 P-594180-PC_SL.txt로 명명되고, 1,730,884 bytes 크기이다.
종양학 세팅에서 임상적 사용을 위하여 전세계적으로 의약품 규제 기관에 의하여 현재 승인되는 모노클론 항체(비-콘쥬게이티드 또는 네이키드 항체)의 기능성은 다음 메커니즘 중 하나 또는 이의 조합을 사용하는 것으로 알려져 있다: 1) 세포 성장 시그널링을 차단, 2) 암세포에 혈액 공급을 차단, 3) 세포 사멸(apoptosis)을 직접적으로 중재, 4) 항체 의존적 세포 독성(antibody dependent cellular cytoxicity (ADCC), 항체 의존적 세포 대식 작용(antibody dependent cellular phagocytosis (ADCP) 및 보체 의존적 세포 독성(complement dependent cytotoxicity (CDC))과 같은 면역 이펙터 기능을 유발, 및 5) 종양에 대한 적응 면역을 촉진.
모노클론 항체요법은 임상에서 생존 이점을 입증하였다. 그러나, 암 환자 내 전체적 반응 속도가 낮고, 생존 이점이 화학요법과 비교하여 미미하다(수 개월). 강력한 임상적 항암 활성의 결여의 근본적인 이유는 완전히 이해되고 있지 않으나, 연구는 암세포가 종종 신속히 보상 시그널링 경로를 발달시켜 세포사를 피한다고 제안하였다. 또한, 강력한 암 개시 세포로서 간주되는 암 줄기세포(CSC)는 세포 증식에 덜 활성이므로 성장 신호 결핍을 더 잘 버티는 경향이 있다.
모노클론 항체의 항종양 활성을 개선하려는 시도로, 다중-특이적 항체가 개발 중이다. 몇몇 종양 개체에서 표준 일차 치료인 전통적인 모노클론 항체와 대조적으로, 이러한 다중-특이적 항체는 종양 세포 및 종양 세포 파괴 수단을 함께 가져옴으로써, 치료 효율을 증가시킬 수 있다. 이러한 다중-특이적 항체는 암 환자에 대한 새로운 치료 옵션을 제공한다.
다른 항암 치료 접근은 T 세포를 이용하는 것이다. T 세포는 새로 발생한 암세포를 찾아 신체를 순찰하고 이를 효율적으로 신속히 제거함으로써 일생에 걸쳐 암에 대한 방어를 제공한다. T 세포를 이용하는 치료 접근은 적어도 전이성 흑색종, 전이성 신장암, 무증상 전이성 호르몬 무반응 전립선암, 및 진행성 흑색종의 암 치료에서 성공적인 것으로 입증되었다.
표적 활성화 T 세포의 사용은 종양 세포 파괴를 위한 한가지 경로를 제공하나, 다른 세포 독성 경로가 동원되어 자연 살해(NK) 세포를 표적화한다. NK 세포는 백혈구이고, 종양의 숙주-거부에서 중요한 역할을 하는 선천성 면역계의 일부이다. NK 세포는 세포독성이고, 그 세포질 내 작은 과립은 그랜자임(granzymes)으로 알려진 퍼포린(perforin) 및 프로테아제와 같은 특수 단백질을 함유한다. 사멸이 예정된 종양 세포에 아주 근접하여 방출되면, 퍼포린은 표적 세포의 세포막 내에 기공을 형성하고, 이를 통하여 그랜자임 및 관련 분자가 들어가 세포사멸을 유도한다. RITUXAN 및 HERCEPTIN과 같은 치료 항체는 NK-세포-매개 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC)을 통하여 결합된 종양의 사멸을 유도할 수 있다.
NK 세포 면역 감시로부터 종양 탈출은 주로 두 가지 메커니즘을 통하여 일어난다: NK 세포에 전달되는 활성화 신호의 감소 또는 억제 신호 증가. 따라서, 암 면역요법의 다른 잠재적 표적은 NK 활성화를 억제하는 분자의 제거/차단, 및 NK 세포 저-반응성을 초래하는 분자의 제거/차단이다. NK 세포 항종양 활성의 회복은 암 면역요법의 일차적 목적인, 암에 대한 숙주 면역 확립에 매우 중요하다.
종양 세포독성에서 다른 고려는 종양 미세환경(TME)이다. TME는 숙주 항종양 면역 반응을 가능케 함으로써 항체 요법의 작용을 보조하고 개선할 수 있는 새로운 표적을 유도한다. 예를 들어, T 세포는 항종양 항원 항체요법에서 예기치 않게 결정적인 역할을 하나, 그 중요성은 면역결핍 마우스 내에서 수행되는 연구로 인하여 종종 관찰되지 않는다. IL-2는 조절, 보조, 및 세포 용해성 기억 T-세포에 대하여 상당한 다면성 효과를 발휘하므로 (Liao et al., Immunity. 2013, 38:13) (Zhu EF et.al Cancer Cell. 2015 27:489), IL-2 처리는 단순히 이전에 추정된 NK-매개 ADCC를 통하여서 뿐만 아니라, CD8+ T 세포 적응 반응을 부스팅함으로써 모노클론 항체요법을 증폭시키는 것으로 보여졌다.
암치료에 사용되는 항체요법의 함정은, 특히 그러한 결합이 세포독성을 초래한다면, 항체의 비-암 종양-관련-항원-발현 세포에 "오프-타겟(off-target)" 결합이다. 따라서, 다중-특이적 및 이중-특이적 항체에 의한 "오프-타겟" 결합은 매우 낮은 수준이라도 항원을 또한 발현하는 정상 조직에 대한 "오프-타겟" 활성 조절에 대하여 잠재적인 도전을 제시한다. 이러한 "오프-타겟" 효과는 다중-특이적 및 이중-특이적 항체 치료에 대한 심각한 제한이다. 많은 이중-특이적 또는 다중-특이적 항체의 다른 결점은 짧은 반감기이다.
독성 부작용을 감소시키고 항체 효과를 보존하면서 종양 세포에 대한 세포독성을 특이적으로 표적화하는 품질을 가지는 다중-특이적 3가 항체를 제공할 필요성이 남아 있다.
발명의 개요
다중-특이적 항체의 비-특이적 독성 부작용을 감소시킴과 동시에 그러한 항체의 효과를 개선하는 것은 (1) 종양 세포, 종양-관련 세포, 또는 종양 세포 환경과 관련된 표적을 인게이징(engage)하고, (2) 종양 미세환경(TME) 내에 또는 이에 가까이 국부화되면, 세포독성 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포를 활성화하는, 전구체 형태를 가지는 항체를 필요로 한다. 나아가, 그러한 다중-특이적 항체는 종양 또는 종양-관련 표적에 대한 면역원성을 상당히 감소시키지 않는 것이 필수적이다. 일 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 조절 가능한 반감기 향상 요소 및 항체가 TME에서 종양 또는 종양-관련 표적에 결합하기 전에 독성-제공 세포를 인게이징하는 것을 억제하는 차단 요소를 부착함으로써 이러한 요구에 접근한다. 나아가, 본 발명의 삼중-특이적 항체는 동시에 두가지 다른 유형의 세포독성 세포(예를 들어, T 세포 및 NK 세포)를 인게이징할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체가 암 환자에 투여된 후, 상기 전구체 항체 구조체는 결국 종양-관련 표적 또는 TME에 도달한다. 종양-관련 표적 또는 TME 근처에서, 상기 전구체 항체 구조체는 종양-관련 항원에 결합할 것이고, 상기 항체가 T 세포 및/또는 NK 세포를 인게이징하는 것을 억제하는 차단 요소(들)은 TME에 존재하는 프로테아제에 의하여 제거될 것이다. 그 후, 상기 항체 구조체(이제 "활성" 형태)는 T 세포 및/또는 NK 세포에 결합하여, 종양-관련 표적 또는 TME로의 순환으로부터 T 세포 및/또는 NK-세포를 동원할 것이다.
일 구현예에서, a) 종양 관련 항원(tumor associated antigen (TAA)에 결합하는 제1 결합 도메인; b) 제1 자연 살해(natural killer (NK)) 세포 표면 항원에 결합하는 제2 결합 도메인 또는 사이토카인 수용체 인게이저(cytokine receptor engager)를 포함하는 제2 결합 도메인; c) T 세포 표면 항원 또는 제2 NK 세포 표면 항원에 결합하는 제3 결합 도메인; 및 d) (i) 제1 및 제2 서브-조절 도메인 - 상기 제1 서브-조절 도메인은 제1 프로테아제 절단 도메인(protease cleavage domain) 및 반감기 연장(half-life prolonging (HLP) 도메인을 포함하고, 상기 제2 서브-조절 도메인은 제2 프로테아제 절단 도메인 및 상기 제3 결합 도메인의 그 표적 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함함; 또는 (ii) 프로테아제 절단 도메인, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 상기 제3 결합 도메인의 그 표적 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 단일 조절 도메인을 포함하는 조절 도메인을 포함하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체가 개시된다.
일 구현예에서, 상기 제2 결합 도메인이 NK 세포 표면 항원에 결합할 때, 상기 제2 결합 도메인은 제3 프로테아제 절단 도메인 및 상기 제2 결합 도메인의 상기 제2 NK 세포 표면 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 제3 조절 도메인을 더 포함한다.
일 구현예에서, 상기 제1 결합 도메인 및 상기 제2 결합 도메인은 각각 단쇄 가변 단편(single chain variable fragment (scFv)을 포함하고, 상기 제3 결합 도메인은 Fab 항원 결합 단편을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 T 세포 표면 항원은 CD3이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 항체 구조체가 결합되는 NK 세포 표면 항원 중 하나 또는 둘 모두는 활성화 NK 세포 수용체 또는 억제 NK 세포 수용체일 수 있다. NK 세포의 활성화는 활성화 및 억제 수용체의 네트워크에 의하여 중재되고; NK 세포가 세포독성으로 되는지를 결정하는 것은 활성화 및 억제 신호의 통합인 것으로 당업계에 알려져 있다 (예를 들어, Chester et al., Frontiers in Immunology, 2015, 6:Article 601 참조). NK 세포에 대한 활성화 수용체는, 이에 제한되지 않으나, CD16, TRAIL, NKG2D, 2B4, DNAM-1, NKp30, NKp44, NKp46 및 NKp80을 포함한다. NK 세포에 대한 억제 수용체는, 이에 제한되지 않으나, KIR (킬러 세포 면역글로불린-유사 수용체) 및 CD94/NKG2A 헤테로다이머를 포함한다. 나아가, NK 세포 활성화 조절에서 핵심적 역할을 하는 공-자극 단백질이 있다, 예를 들어, CD137, OX40 및 CD27. 다른 구현예에서, 본 발명의 항체 구조체가 결합되는 NK 세포 표면 항원 중 하나 또는 이들 모두는. 이에 제한되지 않으나, CD16 (FcγRIII), CD16a (FcγRIIIa), CD56, sMICA/B, ILT, SLAMF7, NKp44, NKp30, DNAM-1, NKG2A, NKG2D, NKG2C/CD94, NKp46, KIR2/DL3, KIR2DL1, NKRP1, NKG2E/CD94, NKG2F/CD94, CD69, LLT1, ILT2, AICL, CD26, NKp80, KIR 패밀리 수용체, 또는 CD122/IL-2Rbeta일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 서로 다른 NK 세포 표면 항원에 결합한다. 다른 구현예에서, 상기 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 동일한 NK 세포 표면 항원에 결합한다. 일 구현예에서, 상기 제2 결합 도메인은 NKG2A에 결합하고, 상기 제3 결합 도메인은 NKG2D에 결합한다. 다른 구현예에서, 상기 제2 결합 도메인은 NKG2D에 결합하고, 상기 제3 결합 도메인은 NKG2A에 결합한다.
상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일 구현예에서, 상기 제1 결합 도메인은 TAA에 결합하고, 상기 제2 결합 도메인은 NK 세포 표면 항원에 결합하고, 상기 제3 결합 도메인은 T 세포 표면 항원에 결합한다.
상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일 구현예에서, 상기 제1 결합 도메인은 TAA에 결합하고, 상기 제2 결합 도메인은 NK 세포 표면 항원에 결합하고, 상기 제3 결합 도메인은 T 세포 표면 항원에 결합하고, 상기 제2 결합 도메인은 제3 프로테아제 절단 도메인 및 상기 제2 결합 도메인의 NK 세포 표면 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 제3 조절 도메인을 더 포함한다.
상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일 구현예에서, 상기 제1 결합 도메인은 TAA에 결합하고, 상기 제2 결합 도메인은 제1 NK 세포 표면 항원에 결합하고, 상기 제3 결합 도메인은 제2 NK 세포 표면 항원에 결합한다.
상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일 구현예에서, 상기 제1 결합 도메인은 TAA에 결합하고, 상기 제2 결합 도메인은 제1 NK 세포 표면 항원에 결합하고, 상기 제3 결합 도메인은 제2 NK 세포 표면 항원에 결합하고, 상기 제2 결합 도메인은 제3 프로테아제 절단 도메인 및 상기 제2 결합 도메인의 NK 세포 표면 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 제3 조절 도메인을 더 포함한다.
상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일 구현예에서, 상기 제1 결합 도메인은 TAA에 결합하고, 상기 제2 결합 도메인의 사이토카인 수용체 인게이저는 사이토카인 수용체에 결합하는 사이토카인을 포함하고, 상기 제3 결합 도메인은 NK 세포 표면 항원에 결합한다. 일 구현예에서, 상기 사이토카인은 전-염증성(pro-inflammatory) 사이토카인이다. 다른 구현예에서, 상기 사이토카인은 IL-15, IL-2, IL-12, TNF-alpha, IL-6, TGF-beta, IL-10, IL-8, IL-17, IL-21, INF, 및 VEGF일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 사이토카인은 IL-15 수용체에 결합하는 IL-15이다.
일 구현예에서, 상기 HLP 분자는 인간 혈청 알부민(HSA) 폴리펩타이드를 포함한다.
일 구현예에서, T 세포 표면 항원에 결합을 감소시키는 상기 CAP 요소는 인간 CD3ε의 세포외 에피토프의 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 CAP 요소는 SEQ ID NO:5의 아미노산 서열, 또는 그 상동체를 포함한다.
일 구현예에서, NK 세포 표면 항원에 결합을 감소시키는 CAP 요소는 NK 표면 항원의 세포외 에피토프의 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 항체 구조체의 프로테아제 절단 도메인은 동일한 프로테아제에 의하여 절단된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 항체 구조체의 프로테아제 절단 도메인은 상이한 프로테아제에 의하여 절단된다. 일 구현예에서, 프로테아제 절단 도메인 중 하나 이상은 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 및 아스파테이트 프로테아제, 또는 기질 금속단백질분해효소(MMP)에 의하여 절단 가능한 아미노산 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 프로테아제 절단 도메인 중 하나 이상은 MMP2/9, uPA, 매트립타아제(matriptase), 및 레구메인(legumain) 중 하나 이상에 의하여 절단되는 조합 기질인 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 MMP는, 이에 제한되지 않으나, 기질 금속단백질분해효소 1(MMP-1), 기질 금속단백질분해효소 2(MMP-2), 기질 금속단백질분해효소 9(MMP-9), 또는 기질 금속단백질분해효소 14(MMP-14)일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 세린 프로테아제는 유로키나아제형 플로스미노겐 활성제(urokinase-type plasminogen activator (uPA)) 프로테아제 또는 막형 세린 프로테아제(membrane-type serine protease (MT-SP1))이다. 일 구현예에서, 상기 조합 기질은 SEQ ID NO:35의 아미노산 서열을 가진다. 다른 구현예에서, 상기 프로테아제 절단 도메인 중 하나 이상은 SEQ ID NOs:9-14 및 SEQ ID NO:35 중 하나의 서열을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 종양 관련 항원(TAA)은, 이에 제한되지 않으나, 종양 세포 표면 항원, 종양 미세환경 항원, 종양 미세환경(TME) 내 기질(stromal) 항원, TME 내 혈관신생(angiogenic) 항원, 또는 TME 내 혈관 상의 항원일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 TAA는, 이에 제한되지 않으나, EGFR, FcγRI, FcγRIIa FcγRIIb FcγRIIIa FcγRIIIb, CD28, CD137, CTLA-4, FAS, 섬유아세포 성장 인자 수용체 1(fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1)), FGFR2, FGFR3, FGFR4, 글루코코르티코이드-유도(glucocorticoid-induced) TNFR-관련 (GITR) 단백질, 림프독소-베타 수용체)lymphotoxin-beta receptor (LTβR)), 톨-유사 수용체(toll-like receptors (TLR)), 종양 괴사 인자-관련 세포자연사-유도 리간드-수용체 1(TRAIL 수용체 1), TRAIL 수용체 2, 전립선 특이 막 항원 단백질(prostate-specific membrane antigen (PSMA) protein), 전립선 줄기 세포 항원 단백질(prostate stem cell antigen (PSCA) protein), 종양-관련 단백질 탄산 무수화 효소 IX (CAIX)), 표피 성장 인자 수용체 1(epidermal growth factor receptor 1(EGFR1)), EGFRvIII, 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (Her2/neu; Erb2), ErbB3 (HER3), 엽산 수용체(folate receptor), 에프린 수용체(ephrin receptors), PDGFRa, ErbB-2, CD20, CD22, CD30, CD33, CD40, CD37, CD38, CD70, CD74, CD56, CD40), CD80, CD86, CD2, p53, cMet (티로신-단백질 키나아제 Met) (간세포 성장 인자 수용체) (HGFR), MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A10, MAGE-A12, BAGE, DAM-6, DAM -10, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-8, GAGE-3, GAGE -4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7B, NA88-A, NY-ESO-1, BRCA1, BRCA2, MART-1, MC1R, Gp100, PSA, PSM, 티로시나아제(Tyrosinase), 윌름스 종양 항원(Wilms' tumor antigen) (WT1), TRP-1, TRP-2, ART-4, CAMEL, Cyp-B, hTERT, hTRT, iCE, MUC1, MUC2, P-카드헤린(cadherin), 마이오스타틴(Myostatin) (GDF8), Cripto (TDGF1), MUC5AC, PRAME, P15, RU1, RU2, SART-1, SART-3, WT1, AFP, β-카테닌(catenin)/m, 카스파제(caspase)-8/m, CDK-4/m, ELF2M, GnT-V, G250, HSP70-2M, HST-2, KIAA0205, MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신(Myosin)/m, RAGE, SART-2, TRP-2/INT2, 707-AP, 아넥신(Annexin) II, CDC27/m, TPI/mbcr-abl, ETV6/AML, LDLR/FUT, Pml/RARα, TEL/AML1, CD28, CD137, CanAg, 메소텔린(Mesothelin), DR5, PD-1, PD1L, IGF-1R, CXCR4, 뉴로필린(Neuropilin) 1, 글리피칸(Glypicans), EphA2, CD138, B7-H3, B7-H4, gpA33, GPC3, SSTR2, 또는 VEGF-R2일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 TAA는 EGFR, ROR1, PSMA, 또는 5T4이다. 일 구현예에서, 상기 항원이 EGFR일 때, 상기 제2 결합 도메인은 SEQ ID NO:34 또는 SEQ ID NO:37의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 항원이 ROR1일 때, 상기 제1 결합 도메인은 SEQ ID NO:156 또는 SEQ ID NO:166의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 항원이 PSMA일 때, 상기 제1 결합 도메인은 SEQ ID NO:168 또는 SEQ ID NO:170의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 항원이 5T4일 때, 상기 제1 결합 도메인은 SEQ ID NO:172 또는 SEQ ID NO:174의 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 종양 미세환경 항원은, 이에 제한되지 않으나, KIR, NKG2A, ILT, LILR, 또는 TIGIT일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 종양 미세환경 내 기질 항원은, 이에 제한되지 않으나, 섬유아세포 활성화 단백질(fibroblast activation protein (FAP), 알파 평활근 액틴(alpha smooth muscle actin (αSMA), PDGFRα, 인테그린(Integrin) α11β1(ITGA11)VEGF, 테나신(Tenascin)-C, 페리오스틴(periostin), 섬유아세포 특이 단백질 1 (S10A4, FSP1), 데스민(desmin), 비멘틴(vimentin), 팔라딘(paladin), 우로키나아제형 플라스미노겐 활성화 수용체 관련 단백질(UPARAP), 갈렉틴(galectin)-3, 포도플라닌(podoplanin), 혈소판(platelet), CCL2, 또는 CXCL12일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 종양 미세환경 내 혈관신생 항원은, 이에 제한되지 않으나, bFGF, INF, 또는 VEGF일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 종양 미세환경 내 혈관 상 항원은 CD31, CD105, CD146, 및 CD144 등과 같은 내피 세포 표면 항원을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인은 중쇄(VH-CH) 부위 및 경쇄(VL-CL) 부위를 가지는 Fab 부위를 포함하고, 상기 제1 결합 도메인은 상기 제3 결합 도메인의 VL-CL 또는 VH-CH 부위의 C-유잉에 위치한다. 일 구현예에서, 상기 제1 결합 도메인이 VL-CL 부위의 C-유잉에 위치할 때, 상기 제2 결합 도메인은 VH-CH 부위의 C-유잉에 위치한다. 또는, 상기 제1 결합 도메인이 VH-CH 부위의 C-말단에 위치할 때, 상기 제2 결합 도메인은 VL-CL 부위의 C-말단에 위치한다.
다른 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인은 중쇄 가변 부위(VH) 및 경쇄 가변 부위(VL)를 포함하고, 프로테아제 절단 도메인의 N-말단에 위치하는 HLP 도메인을 포함하는 제1 조절 도메인은 상기 제3 결합 도메인의 VH 또는 VL 부위의 N-말단에 위치한다. 일 구현예에서, 상기 제1 조절 도메인은 VL 부위의 N-말단에 위치하고, 프로테아제 절단 도메인의 N-말단에 위치하는 CAP 요소를 포함하는 제2 조절 도메인은 VH 부위의 N-말단에 위치한다. 대안적으로, 상기 제1 조절 도메인은 VH 부위의 N-말단에 위치하고, 프로테아제 절단 도메인의 N-말단에 위치하는 CAP 요소를 포함하는 제2 조절 도메인은 VL 부위의 N-말단에 위치한다.
다른 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인은 중쇄 가변 부위(VH) 및 경쇄 가변 부위(VL)를 포함하고, 프로테아제 절단 도메인, 반감기 연장(HLP) 도메인 및 CAP 요소를 포함하는 단일 조절 도메인이 상기 제3 결합 도메인의 VH 부위 또는 VL 부위의 N-말단에 위치한다.
일 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는, 각각 하나 이상의 중쇄 가변 부위(VH) 및 하나 이상의 경쇄 가변 부위(VL)를 포함하는, 두 개의 폴리펩타이드, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함한다, 예를 들어,
(a) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나; 또는
(b) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나; 또는
(c) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나; 또는
(d) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나; 또는
(e) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나; 또는
(f) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나; 또는
(g) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나; 또는
(h) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는, 각각 하나 이상의 중쇄 가변 부위(VH) 및 하나 이상의 경쇄 가변 부위(VL)를 포함하는, 두 개의 폴리펩타이드, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함한다, 예를 들어,
(a) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나; 또는
(b) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나; 또는
(c) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나; 또는
(d) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는, 각각 하나 이상의 중쇄 가변 부위(VH) 및 하나 이상의 경쇄 가변 부위(VL)를 포함하는, 두 개의 폴리펩타이드, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함한다, 예를 들어,
(a) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 제2 CAP 요소를 포함하거나; 또는
(b) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 제2 CAP 요소를 포함하거나; 또는
(c) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 제2 CAP 요소를 포함하거나; 또는
(d) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 제2 CAP 요소를 포함하거나; 또는
(e) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 제2 CAP 요소를 포함하거나; 또는
(f) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 제2 CAP 요소를 포함하거나; 또는
(g) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 제2 CAP 요소를 포함하거나; 또는
(h) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 제2 CAP 요소를 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는, 각각 하나 이상의 중쇄 가변 부위(VH) 및 하나 이상의 경쇄 가변 부위(VL)를 포함하는, 두 개의 폴리펩타이드, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함한다, 예를 들어,
(a) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 CAP 요소를 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제2 CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나; 또는
(b) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 CAP 요소를 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제2 CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나; 또는
(c) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 CAP 요소를 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제2 CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나; 또는
(d) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 CAP 요소를 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제2 CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는, 중쇄 가변 부위(VH) 또는 경쇄 가변 부위(VL)를 포함하는, 두 개의 폴리펩타이드, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고,
(a) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나; 또는
(b) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나; 또는
(c) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나; 또는
(d) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는, 중쇄 가변 부위(VH) 또는 경쇄 가변 부위(VL)를 포함하는, 두 개의 폴리펩타이드, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고,
(a) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나; 또는
(b) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나; 또는
(c) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나; 또는
(d) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는, 중쇄 가변 부위(VH) 또는 경쇄 가변 부위(VL)를 포함하는, 두 개의 폴리펩타이드, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고,
(a) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 및 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나; 또는
(b) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 및 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나; 또는
(c) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 및 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나; 또는
(d) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 및 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함한다.
상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일부 구현예에서, 제2 결합 도메인은 각각 동일하거나 다른 표적 항원에 결합하는 두 개의 scFv를 포함한다. 상기 두 scFv의 VH 및 VL 도메인은 N-말단에서 C-말단으로, VH-VL-VH-VL, VH-VL-VL-VH, VL-VH-VH-VL, 또는 VL-VH-VL-VH와 같이, 정렬될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인은 경쇄 가변 부위(VL) 및 중쇄 가변 부위(VH)를 포함하고, 상기 VL은 SEQ ID NOs:107-109 중 하나의 서열을 가지는 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 (SEQ ID NO:110), 및 SEQ ID NOs:111-112 중 하나의 서열을 가지는 경쇄 CDR3을 포함하고, 상기 VH는 중쇄 CDR1 (SEQ ID NO:104), 중쇄 CDR2 (SEQ ID NO:105), 및 중쇄 CDR3 (SEQ ID NO:106)을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 VL은 SEQ ID NOs:75-103 및 116 중 하나의 서열, 또는 그와 적어도 80% 상동인 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 VH는 SEQ ID NOs:46-72 및 114 중 하나의 서열, 또는 그와 적어도 80% 상동인 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다.
일 구현예에서, 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 구조체로서, 상기 핵산 구조체는 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체를 인코딩하는 핵산 구조체가 개시된다. 일 구현예에서, 그러한 핵산 구조체를 포함하는 발현 벡터가 제공된다. 다른 구현예에서, 그러한 발현 벡터를 포함하는 분리된 숙주 세포가 제공된다.
일 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 포함하는 약학적 조성물을 다음 처리를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서, 암 또는 종양을 치료, 예방, 성장을 억제하거나, 질병 진행을 지연시키거나, 종양 부하를 감소시키거나, 또는 암 또는 종양 발생을 감소시키거나, 또는 이를 조합하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 방법은 상기 약학적 조성물을 투여하지 않은 대상과 비교하여, 미세 잔존 질환(minimal residual disease)을 감소시키거나, 차도를 증가시키거나, 차도 지속 기간을 증가시키거나, 종양 재발률을 감소시키거나, 종양 또는 암의 전이를 예방하거나, 종양 또는 암의 전이 속도를 감소시키거나, 또는 이의 조합이다. 일 구현예에서, 상기 암 또는 종양은 고형 종양 또는 비-고형 종양일 수 있거나, 또는 상기 암 또는 종양은 암 또는 종양의 전이일 수 있다.
일 구현예에서, 비-고형 종양의 예는, 이에 제한되지 않으나, 조혈 악성종양(hematopoietic malignancy), 혈액세포암(blood cell cancer), 백혈병(leukemia), 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome), 림프종(lymphoma), 다발성골수종(multiple myeloma) (형질세포 골수종), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 및 형질세포성 백혈병(plasma cell leukemia)을 포함하거나; 또는 여기서 고형 종양은 육종(sarcoma), 암종(carcinoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 골육종(osteogenic sarcoma), 척삭종(chordoma), 혈관육종(angiosarcoma), 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프관 내피 육종(lymphangioendotheliosarcoma), 활막종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 유잉 종양(Ewing's tumor), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 결장암(colon carcinoma), 췌장암 또는 종양(pancreatic cancer 또는 tumor), 유방암 또는 종양(breast cancer 또는 tumor), 난소암 또는 종양(ovarian cancer 또는 tumor), 전립선암 또는 종양(prostate cancer 또는 tumor), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 기저세포암(basal cell carcinoma), 선암종(adenocarcinoma). 한섬암종(sweat gland carcinoma), 피지선암종(sebaceous gland carcinoma), 유두암종(papillary carcinoma), 유두 선암종(papillary adenocarcinomas), 낭샘암종(cystadenocarcinoma), 수질암종(medullary carcinoma), 기관지 암종(bronchogenic carcinoma), 신세포암종(renal cell carcinoma), 간암(hepatoma), 담도암(bile duct carcinoma), 융모막암종(choriocarcinoma), 정상피종(seminoma), 배아암종(embryonal carcinoma), 빌름스 종양(Wilm's tumor), 자궁경부암 또는 종양(cervical cancer 또는 tumor), 자궁암 또는 종양(uterine cancer 또는 tumor), 고환암 또는 종양(testicular cancer 또는 tumor), 폐암종(lung carcinoma), 소세포폐암종(small cell lung carcinoma), 방광암종(bladder carcinoma), 상피암종(epithelial carcinoma),신경교종(glioma), 성상세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 뇌실막세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 속귀신경집종(acoustic neuroma), 핍지신경교종(oligodenroglioma), 신경초종(schwannoma), 뇌수막종(meningioma), 흑색종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 또는 망막모세포종(retinoblastoma)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 핵산 구조체(하나 이상의 핵산 서열을 포함할 수 있음)를 포함하는 약학적 조성물을 그러한 처리를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서, 암 또는 종양을 치료, 예방하거나, 그 성장을 억제하거나, 질병 진행을 지연시키거나, 종양 부하를 감소시키거나, 또는 암 또는 종양 발생을 감소시키거나, 또는 이를 조합하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 방법은 상기 약학적 조성물을 투여하지 않은 대상과 비교하여, 미세 잔존 질환(minimal residual disease)을 감소시키거나, 차도를 증가시키거나, 차도 지속 기간을 증가시키거나, 종양 재발율을 감소시키거나, 종양 또는 암의 전이를 예방하거나, 종양 또는 암의 전이 속도를 감소시키거나, 또는 이의 조합이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 생산하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 (i) 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드 A 및 B를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계, (ii) 상기 폴리펩타이드 A 및 B를 발현하는 단계, (iii) 상기 발현된 폴리펩타이드 A 및 B를 분리하는 단계, 및 (iv) 상기 폴리펩타이드 A 및 B를 이량체화(dimerizing)하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 두 폴리펩타이드의 발현은 단일 유형의 숙주 세포로부터의 발현, 또는 각각 상이한 폴리펩타이드, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 각각 발현하는 두 가지 유형의 숙주 세포로부터의 발현을 포함한다.
본 발명은 독성 부작용을 감소시키고 항체 효과를 보존하면서 종양 세포에 대한 세포독성을 특이적으로 표적화하는 품질을 가지는 다중-특이적 3가 항체를 제공한다.
본원에 개시된 적어도 NK 세포 표면 항원에 결합하는 전구체 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체로 간주되는 요지는 특히 명세서의 종결 부분에 지적되고 분명히 청구된다. 그러나, 상기 전구체 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체는, 구성 및 사용 방법 모두에 있어서 그의 목적, 특징 및 이점들과 함께, 첨부 도면과 함께 다음 상세한 설명을 참조로 하여 가장 잘 이해될 것이다.
도 1은 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 종양 조직 내 또는 종양 환경 내 프로테아제 특이적 활성화의 흐름도이며, 여기서 T 세포 및/또는 NK 세포 인게이지먼트 및 활성화는 종양 부위에 제한된다.
도 2a는 본원에 기재되는 항체 결합 도메인 및 조절 도메인을 가지는 전구체 삼중-특이적 항체(삼량체) 구조체의 일 구현예를 제시하며, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv가 종양 관련 항원(TAA)을 인식하고, 하나의 scFv가 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A 또는 NKG2D)를 인식한다. 도 2b는 도 2a의 삼량체 구조체의 다른 구현예를 제시한다. 도 2c는 본원에 기재되는 바와 같으나 반감기 연장 요소(HSA)를 포함하는 조절 도메인을 결여하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다. 도 2d는 본원에 기재되는 바와 같으나 CD3 CAP 도메인을 포함하는 조절 도메인을 결여하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다. 도 2e는 HSA 및 CAP 도메인을 가지는 조절 도메인을 결여하는, 활성 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다. 도 2f는 HSA 및 CAP 도메인을 가지는 조절 도메인을 결여하는, 활성 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다. 도 2g는 본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일 구현예를 제시하며, 여기서 Fab의 N-말단의 조절 도메인은 동일 폴리펩타이드 상에 CAP 도메인, HSA 서열, 및 프로테아제 절단 가능한 링커를 포함하는 단일 조절 도메인을 포함한다.
도 3a는 본원에 기재되는 항체 결합 도메인 및 조절 도메인을 가지는 전구체 삼중-특이적 항체 (삼량체) 구조체의 일 구현예를 제시하며, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원(TAA)을 인식하고, 하나의 scFv는 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A 또는 NKG2D)을 인식한다. 상기 항-NKscFv는 CAP 도메인을 포함하는 조절 도메인을 더 포함한다. 도 3b는 본원에 기재된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일 구현예를 제시하며, 상기 Fab의 N-말단의 조절 도메인은 동일 폴리펩타이드 상에 CAP 도메인, HSA 서열 및 프로테아제 절단 가능한 링커를 포함하는 단일 조절 도메인을 포함한다. 도 3c는 도 3b에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 다른 구현예를 제시한다. 도 3d는 본원에 기재된 바와 같으나 반감기 연장 요소(HSA)를 포함하는 조절 도메인을 결여하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다. 도 3e는 본원에 기재된 바와 같으나 CD3 CAP 도메인을 포함하는 조절 도메인을 결여하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다. 도 3f는 HSA 및 CAP 도메인을 가지는 조절 도메인을 결여하는, 활성 삼중 특이적(삼량체) 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다.
도 4a는 본원에 기재되는 항체 결합 도메인을 가지는 전구체 삼중-특이적 항체(삼량체) 구조체의 일 구현예를 제시하며, Fab 부위가 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A 또는 NKG2D)을 인식하고, 하나의 scFv가 종양 관련 항원(TAA)을 인식한다. Fab의 N-말단의 조절 도메인은 동일 폴리펩타이드 상에 CAP 도메인, HSA 서열 및 프로테아제 절단 가능한 링커를 포함하는 단일 조절 도메인을 포함한다. 상기 삼량체 구조체는 또한 사이토카인 수용체에 결합하는 사이토카인을 포함하는 사이토카인 수용체 인게이저, 예를 들어 IL-15 수용체에 결합하는 IL-15를 가진다. 도 4b는 도 4a의 삼량체 구조체의 다른 구현예를 제시하며, 여기서 Fab의 N-말단의 조절 도메인은 도 2a에 도시되는 것이다. 도 4c는 도 4a 또는 4b의 전구체 구조체로부터 유래되는 활성 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 일 구현예를 제시하며, 여기서 Fab 부위가 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A 또는 NKG2D)을 인식하고, 한의 scFv가 종양 관련 항원(TAA)을 인식하고, IL-15와 같은 사이토카인 수용체 인게이저가 있다.
도 5a는 본원에 기재되는 세 개의 항체 결합 도메인 및 조절 도메인을 가지는 전구체 삼중-특이적 항체(삼량체) 구조체의 일 구현예를 제시하며, Fab 부위가 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2D)을 인식하고, 하나의 scFv가 종양 관련 항원(TAA)을 인식하고, 하나의 scFv가 다른 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A)을 인식한다. 도 5b는 도 5a의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 다른 구현예를 제시하며, 여기서 Fab가 NKG2A에 결합하고 하나의 scFv가 NKG2D에 결합한다. 다른 구현예에서, 항-NK Fab가 NKG2A에 결합하고, 항-NK-scFv가 NKG2D에 결합한다. 도 5c는 본원에 기재되는 항체 결합 도메인 및 조절 도메인을 가지는 전구체 삼중-특이적 항체(삼량체) 구조체의 일 구현예를 제기하며, Fab 부위가 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2D)을 인식하고, 하나의 scFv가 종양 관련 항원(TAA)을 인식하고, 하나의 scFv가 다른 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A)을 인식한다. Fab의 N-말단의 조절 도메인은 단일 폴리펩타이드 사슬을 포함한다. 도 5d는 도 5c의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 다른 구현예를 제시하며, 여기서 Fab가 NKG2A에 결합하고 하나의 scFv가 NKG2D에 결합한다. 도 5e는 도 5a-5d의 전구체 구조체로부터 유도되는 활성 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 일 구현예를 제시하며, 여기서 항-NK Fab가 NKG2D에 결합하고 항-NK-scFv가 NKG2A에 결합한다. 도 5f는 도 5a-5d의 전구체 구조체로부터 유도되는 활성 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 다른 구현예를 제시하며, 여기서 항-NK Fab가 NKG2A에 결합하고 항-NK-scFv가 NKG2D에 결합한다.
도 6a 및 6b는 활성화된 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체 (구조체 1; VLVH)의 중쇄(HC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열 및 상기 활성화된 구조체의 중쇄(HC)를 인코딩하는 최적화된 뉴클레오티드 서열의 구현예들을 제시하고, 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제시되고, 핵산 서열은 5'에서 3'으로 제시된다. 도 6a는 N-말단에서 C-말단순으로 다음 요소들: h1F3.5-G1Fd 항-EGFR VL-링커-VH (SEQ ID NO: 138)를 가지는, 활성화된 구조체의 중쇄(HC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 일 구현예를 제시한다. 도 6a에 도시되는 HC 폴리펩타이드의 요소 부분들의 아미노산 서열은 다음을 포함한다: 링커(SEQ ID NO: 158), 항-CD3엡실론 가변 중쇄 및 불변 중쇄 부위 1 (SEQ ID NO: 113)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 두 개의 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 언더라인으로 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VL (SEQ ID NO: 34)-링커 (SEQ ID NO: 39)-VH (SEQ ID NO: 37) 사슬. 도 6b는 5'에서 3' 순으로 다음 요소들 (SEQ ID NO: 150)을 가지는, 활성화된 삼중-특이적(삼량체) 구조체의 중쇄(HC) 폴리펩타이드를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열(DNA)의 일 구현예를 제시한다. 도 6a에 도시되는 HC 폴리펩타이드의 요소 부분들을 인코딩하는 핵산 서열은 다음을 포함한다: 링커(SEQ ID NO: 154), 항-CD3엡실론 가변 중쇄 및 불변 중쇄 부위 1(SEQ ID NO: 155)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 두 개의 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시된)에 이어, 항-EGFR scFv VL (SEQ ID NO: 36)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VH (SEQ ID NO: 38) 사슬.
도 7a 및 7b는 활성화된 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체 (구조체 1; VLVH)의 경쇄(LC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열 및 상기 경쇄(LC) 활성화된 구조체를 인코딩하는 최적화된 뉴클레오티드 서열의 구현예들을 제시한다. 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제시되고, 핵산 서열은 5'에서 3'으로 제시된다. 도 7a는 N-말단에서 C-말단순으로 다음 요소들: h1F3.1-λLC 항-EGFR VL-링커-VH (SEQ ID NO: 139)를 가지는, 활성화된 구조체의 경쇄(LC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 일 구현예를 제시한다. 도 7a에 도시되는 LC 폴리펩타이드의 요소 부분들의 아미노산 서열은 다음을 포함한다: 링커(SEQ ID NO: 158), 항-CD3엡실론 가변 경쇄 및 람다 경쇄(SEQ ID NO: 74)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VL (SEQ ID NO: 34)-링커 (SEQ ID NO: 39)-VH (SEQ ID NO: 37) 사슬. 도 7b는 5'에서 3' 순서로 다음 요소들(SEQ ID NO: 151)을 가지는, 활성화된 삼중-특이적(삼량체) 구조체의 경쇄(LC) 폴리펩타이드를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열(DNA)의 일 구현예를 제시한다. 도 7a에 도시되는 LC 폴리펩타이드의 요소 부분들을 인코딩하는 핵산 서열은 다음을 포함한다: 링커(SEQ ID NO: 154), 항-CD3엡실론 가변 경쇄 및 람다 경쇄 부위(SEQ ID NO: 159)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VL (SEQ ID NO: 36)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VH (SEQ ID NO: 38) 사슬.
도 8a 및 도 8b는 활성화된 삼중-특이적 (삼량체) 항체 구조체 (구조체 2; VHVL)의 중쇄(HC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열 및 상기 중쇄(HV) 활성화된 구조체를 인코딩하는 최적화된 뉴클레오티드 서열의 구현예들을 제시한다. 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제시되고, 핵산 서열은 5'에서 3'으로 제시된다. 도 8a는 N-말단에서 C-말단순으로 다음 요소들: h1F3.5-G1Fd-(VH-링커-VL) (SEQ ID NO: 140)를 가지는, 활성화된 구조체의 중쇄(HC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 일 구현예를 제시한다. 도 8a에 도시되는 HC 폴리펩타이드의 요소 부분들의 아미노산 서열은 다음을 포함한다: 링커(SEQ ID NO: 158), 항-CD3엡실론 가변 중쇄 및 불변 중쇄 부위 1(SEQ ID NO: 113)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 두 개의 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VH (SEQ ID NO: 37)-링커 (SEQ ID NO: 39)-VL (SEQ ID NO: 34) 사슬. 도 8b는 5'에서 3' 순으로 다음 요소들(SEQ ID NO: 152)을 가지는, 활성화된 삼중-특이적(삼량체) 구조체의 중쇄(HC) 폴리펩타이드를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열(DNA)의 일 구현예를 제시한다. 도 8a에 도시되는 HC 폴리펩타이드의 요소 부분들을 인코딩하는 핵산 서열은 다음을 포함한다: 링커(SEQ ID NO: 154), 항-CD3엡실론 가변 중쇄 및 불변 중쇄 부위 1(SEQ ID NO: 155)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VH (SEQ ID NO: 38)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VL (SEQ ID NO: 36) 사슬.
도 9a 및 도 9b는 활성화된 삼중-특이적 (삼량체) 항체 구조체 (구조체 2; VHVL)의 경쇄(LC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열 및 상기 경쇄(LC) 활성화된 구조체를 인코딩하는 최적화된 뉴클레오티드 서열의 구현예들을 제시한다. 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제시되고, 핵산 서열은 5'에서 3'으로 제시된다. 도 9a는 N-말단에서 C-말단순으로 다음 요소들: h1F3.1-λLC- Anti-EGFR (VH-링커-VL) (SEQ ID NO: 141)을 가지는, 활성화된 구조체의 경쇄(LC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 를 구현예를 제시한다. 도 9a에 도시되는 LC 폴리펩타이드의 요소 부분들의 아미노산 서열은 다음을 포함한다: 링커(SEQ ID NO: 158), 항-CD3엡실론 가변 경쇄 및 람다 경쇄(SEQ ID NO: 74)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 두 개의 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VH (SEQ ID NO: 37)-링커 (SEQ ID NO: 39)-VL (SEQ ID NO: 34) 사슬. 도 9b는 5'에서 3' 순으로 다음 요소들(SEQ ID NO: 153)을 가지는, 활성화된 삼중-특이적(삼량체) 구조체의 경쇄(LC) 폴리펩타이드를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열(DNA)의 일 구현예를 제시한다. 도 9a에 도시되는 LC 폴리펩타이드의 요소 부분들을 인코딩하는 핵산 서열은 다음을 포함한다: 링커(SEQ ID NO: 154), 항-CD3엡실론 가변 경쇄 및 람다 경쇄 부위(SEQ ID NO: 159)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VH (SEQ ID NO: 38)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VL (SEQ ID NO: 36) 사슬.
도 10a 및 도 10b는 전구체 삼중-특이적 (삼량체) 항체 구조체 (구조체 3; VLVH)의 중쇄(HC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열 및 상기 중쇄(HC) 전구체 구조체를 인코딩하는 최적화된 뉴클레오티드 서열의 구현예들을 제시한다. 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제시되고, 핵산 서열은 5'에서 3'으로 제시된다. 도 10a는 N-말단에서 C-말단순으로 다음 요소들: hHSA-G-PLGLAG (MMP2/9)- (클로닝)-h1F3.5-G1Fd 항-EGFR VL-링커-VH (SEQ ID NO: 130)을 가지는, 전구체 구조체의 중쇄(HC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 구현예를 제시한다. 도 10a에 도시되는 HC 폴리펩타이드의 요소 부분들의 아미노산 서열은 다음을 포함한다: 인간 혈청 알부민(HSA) (SEQ ID NO: 7), MMP2/9 프로테아제 절단 가능 링커(SEQ ID NO: 160 (절단 가능 서열을 가지는 링커 및 SEQ ID NO: 9 (절단 가능 서열)), 항-CD3엡실론 가변 중쇄 및 불변 중쇄 부위 1(SEQ ID NO: 13)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 두 개의 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VL (SEQ ID NO: 34)-링커 (SEQ ID NO: 39)-VH (SEQ ID NO: 37) 사슬. 도 10b는 5'에서 3' 순으로 다음 요소들(SEQ ID NO: 142)을 가지는, 활성화된 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 중쇄(HC) 폴리펩타이드를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열(DNA)의 일 구현예를 제시한다. 도 10a에 도시되는 HC 폴리펩타이드의 요소 부분들을 인코딩하는 핵산 서열은 다음을 포함한다: 인간 혈청 알부민(HSA) (SEQ ID NO: 8), MMP2/9 프로테아제 절단 가능 링커(SEQ ID NO: 161 (절단 가능 서열을 가지는 링커 및 SEQ ID NO: 33 (절단 가능 서열)), 항-CD3엡실론 가변 중쇄 및 불변 중쇄 부위 1(SEQ ID NO: 155)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VL (SEQ ID NO: 36)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VH (SEQ ID NO: 38) 사슬.
도 11a 및 도 11b는 전구체 삼중-특이적 (삼량체) 항체 구조체 (구조체 3; VLVH)의 경쇄(LC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열 및 상기 경쇄(LC) 전구체 구조체를 인코딩하는 최적화된 뉴클레오티드 서열의 구현예들을 제시한다. 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제시되고, 핵산 서열은 5'에서 3'으로 제시된다. 도 11a는 N-말단에서 C-말단순으로 다음 요소들: Cap-h1F3.1-λLC 항-EGFR VL-링커-VH MM2/9 절단; SEQ ID NO: 131)을 가지는, 전구체 구조체의 경쇄(LC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 구현예를 제시한다. 도 11a에 도시되는 LC 폴리펩타이드의 요소 부분들의 아미노산 서열은 다음을 포함한다: CAP (SEQ ID NO: 5), MMP2/9 프로테아제 절단 가능 링커(SEQ ID NO: 160 및 SEQ ID NO: 9 (절단 가능 서열)), 항-CD3엡실론 가변 경쇄 및 람다 경쇄(SEQ ID NO: 74)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 두 개의 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VL (SEQ ID NO: 34)-링커 (SEQ ID NO: 39)-VH (SEQ ID NO: 37) 사슬. 도 11b는 5'에서 3' 순으로 다음 요소들(SEQ ID NO: 143)을 가지는, 전구체 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 경쇄(LC) 폴리펩타이드를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열(DNA)의 일 구현예를 제시한다. 도 11a에 도시되는 LC 폴리펩타이드의 요소 부분들을 인코딩하는 핵산 서열은 다음을 포함한다: CAP (SEQ ID NO: 164), MMP2/9 프로테아제 절단 가능 링커(SEQ ID NO: 161 및 SEQ ID NO: 33(절단 가능 서열)), 항-CD3엡실론 가변 경쇄 및 람다 경쇄 부위(SEQ ID NO: 159)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VL (SEQ ID NO: 36)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VH (SEQ ID NO: 38) 사슬.
도 12a 및 도 12b는 전구체 삼중-특이적 (삼량체) 항체 구조체 (구조체 4; VHVL)의 중쇄(HC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열 및 상기 중쇄(HC) 전구체 구조체를 인코딩하는 최적화된 뉴클레오티드 서열의 구현예들을 제시한다. 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제시되고, 핵산 서열은 5'에서 3'으로 제시된다. 도 12a는 N-말단에서 C-말단순으로 다음 요소들: hHSA-G-PLGLAG (MMP2/9)- (클로닝)-h1F3.5-G1Fd 항-EGFR (VH-링커-VL) (SEQ ID NO: 132)을 가지는, 전구체 구조체의 중쇄(HC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 구현예를 제시한다. 도 12a에 도시되는 HC 폴리펩타이드의 요소 부분들의 아미노산 서열은 다음을 포함한다: 인간 혈청 알부민(HSA) (SEQ ID NO: 7), MMP2/9 프로테아제 절단 가능 링커(SEQ ID NO: 160 및 SEQ ID NO: 9(절단 가능 부위)), 항-CD3엡실론 가변 중쇄 및 불변 중쇄 부위 1(SEQ ID NO: 113)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 두 개의 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VH (SEQ ID NO: 37)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VL (SEQ ID NO: 34) 사슬. 도 12b는 5'에서 3' 순으로 다음 요소들(SEQ ID NO: 144)을 가지는, 전구체 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 중쇄(HC) 폴리펩타이드를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열(DNA)의 일 구현예를 제시한다. 도 12a에 도시되는 HC 폴리펩타이드의 요소 부분들을 인코딩하는 핵산 서열은 다음을 포함한다: 인간 혈청 알부민(HSA) (SEQ ID NO: 8), MMP2/9 프로테아제 절단 가능 링커(SEQ ID NO: 161 및 SEQ ID NO: 33 (절단 가능 링커)), 항-CD3엡실론 가변 중쇄 및 불변 중쇄 부위 1(SEQ ID NO: 155)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VH (SEQ ID NO: 38)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VL (SEQ ID NO: 36) 사슬.
도 13a 및 도 13b는 전구체 삼중-특이적 (삼량체) 항체 구조체 (구조체 4; VHVL)의 경쇄(LC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열 및 상기 경쇄(LC) 전구체 구조체를 인코딩하는 최적화된 뉴클레오티드 서열의 구현예들을 제시한다. 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제시되고, 핵산 서열은 5'에서 3'으로 제시된다. 도 13a는 N-말단에서 C-말단순으로 다음 요소들: Cap-MMP2/9 절단-h1F3.1-λLC-항-EGFR(VH-링커-VL) (SEQ ID NO: 133; 플라스미드 7)을 가지는, 전구체 구조체의 경쇄(LC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 구현예를 제시한다. 도 13a에 도시되는 LC 폴리펩타이드의 요소 부분들의 아미노산 서열은 다음을 포함한다: CAP (SEQ ID NO: 5), MMP2/9 프로테아제 절단 가능 링커(SEQ ID NO: 160 및 SEQ ID NO: 9(절단 가능 링커)), 항-CD3엡실론 가변 경쇄 및 람다 경쇄(SEQ ID NO: 74)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 두 개의 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VH (SEQ ID NO: 37)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VL (SEQ ID NO: 34) 사슬. 도 13b는 5'에서 3' 순으로 다음 요소들(SEQ ID NO: 145)을 가지는, 전구체 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 경쇄(LC) 폴리펩타이드를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열(DNA)의 일 구현예를 제시한다. 도 13a에 도시되는 LC 폴리펩타이드의 요소 부분들을 인코딩하는 핵산 서열은 다음을 포함한다: CAP (SEQ ID NO: 164), MMP2/9 프로테아제 절단 가능 링커(SEQ ID NO: 161 및 SEQ ID NO: 33 (절단 가능 링커)), 항-CD3엡실론 가변 경쇄 및 람다 경쇄 부위(SEQ ID NO: 158)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VH (SEQ ID NO: 38)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VL (SEQ ID NO: 36) 사슬.
도 14a 및 도 14b는 비-절단 가능(비-활성화 가능) 전구체 삼중-특이적 (삼량체) 항체 구조체 (구조체 5; VLVH)의 중쇄(HC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열 및 상기 중쇄(HC) 비-절단 가능 전구체 구조체를 인코딩하는 최적화된 뉴클레오티드 서열의 구현예들을 제시한다. 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제시되고, 핵산 서열은 5'에서 3'으로 제시된다. 도 14a는 N-말단에서 C-말단순으로 다음 요소들: hHSA-G-PLGLAG NC-h1F3.5-G1Fd anti-EGFR VL-링커-VH (SEQ ID NO: 134)을 가지는, 비-절단 가능 전구체 구조체의 중쇄(HC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 구현예를 제시한다. 도 14a에 도시되는 HC 폴리펩타이드의 요소 부분들의 아미노산 서열은 다음을 포함한다: 인간 혈청 알부민(HSA) (SEQ ID NO: 7), 비-절단 가능 링커(SEQ ID NO: 162), 항-CD3엡실론 가변 중쇄 및 불변 중쇄 부위 1(SEQ ID NO: 113)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 두 개의 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VL (SEQ ID NO: 34)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VH (SEQ ID NO: 37) 사슬. 도 15b는 5'에서 3' 순으로 다음 요소들(SEQ ID NO: 146)을 가지는, 비-절단 가능 전구체 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 중쇄(HC) 폴리펩타이드를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열(DNA)의 일 구현예를 제시한다. 도 14a에 도시되는 HC 폴리펩타이드의 요소 부분들을 인코딩하는 핵산 서열은 다음을 포함한다: 인간 혈청 알부민(HSA) (SEQ ID NO: 8), 비-절단 가능 링커(SEQ ID NO: 163), 항-CD3엡실론 가변 중쇄 및 불변 중쇄 부위 1(SEQ ID NO: 155)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VL (SEQ ID NO: 36)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VH (SEQ ID NO: 38) 사슬.
도 15a 및 도 15b는 비-절단 가능(비-활성화 가능) 전구체 삼중-특이적 (삼량체) 항체 구조체 (구조체 5; VLVH)의 경쇄(LC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열 및 상기 경쇄(LC) 비-절단 가능 전구체 구조체를 인코딩하는 최적화된 뉴클레오티드 서열의 구현예들을 제시한다. 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제시되고, 핵산 서열은 5'에서 3'으로 제시된다. 도 15a는 N-말단에서 C-말단순으로 다음 요소들: Cap-(h1F3.1-λLC anti-EGFR VL-링커-VH 비-절단 가능 (SEQ ID NO: 135)을 가지는, 비-절단 가능 전구체 구조체의 경쇄(LC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 구현예를 제시한다. 도 15a에 도시되는 LC 폴리펩타이드의 요소 부분들의 아미노산 서열은 다음을 포함한다: CAP (SEQ ID NO: 5), 비-절단 가능 링커(SEQ ID NO: 162), 항-CD3엡실론 가변 경쇄 및 람다 경쇄(SEQ ID NO: 74)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 두 개의 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VL (SEQ ID NO: 34)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VH (SEQ ID NO: 37) 사슬. 도 15b는 5'에서 3' 순으로 다음 요소들(SEQ ID NO: 147)을 가지는, 비-절단 가능 전구체 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 경쇄(LC) 폴리펩타이드를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열(DNA)의 일 구현예를 제시한다. 도 15a에 도시되는 LC 폴리펩타이드의 요소 부분들을 인코딩하는 핵산 서열은 다음을 포함한다: CAP (SEQ ID NO: 164), 비-절단 가능 링커(SEQ ID NO: 163), 항-CD3엡실론 가변 경쇄 및 람다 경쇄 부위(SEQ ID NO: 159)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VL (SEQ ID NO: 36)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VH (SEQ ID NO: 38) 사슬.
도 16a 및 도 16b는 비-절단 가능 전구체 삼중-특이적 (삼량체) 항체 구조체 (구조체 6; VHVL)의 중쇄(HC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열 및 상기 중쇄(HC) 비-절단 가능 전구체 구조체를 인코딩하는 최적화된 뉴클레오티드 서열의 구현예들을 제시한다. 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제시되고, 핵산 서열은 5'에서 3'으로 제시된다. 도 16a는 N-말단에서 C-말단순으로 다음 요소들: hHSA-G-PLGLAG (NC)- (클로닝)-h1F3.5-G1Fd-(VH-링커-VL) (SEQ ID NO: 136)을 가지는, 비-절단 가능 전구체 구조체의 중쇄(HC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 구현예를 제시한다. 도 16a에 도시되는 HC 폴리펩타이드의 요소 부분들의 아미노산 서열은 다음을 포함한다: 인간 혈청 알부민(HSA)(SEQ ID NO: 7), 비-절단 가능 링커(SEQ ID NO: 162), 항-CD3엡실론 가변 중쇄 및 불변 중쇄 부위 1(SEQ ID NO: 113)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 두 개의 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VH (SEQ ID NO: 37)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VL (SEQ ID NO: 34) 사슬. 도 16b는 5'에서 3' 순으로 다음 요소들(SEQ ID NO: 148)을 가지는, 비-절단 가능 전구체 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 중쇄(HC) 폴리펩타이드를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열(DNA)의 일 구현예를 제시한다. 도 16a에 도시되는 HC 폴리펩타이드의 요소 부분들을 인코딩하는 핵산 서열은 다음을 포함한다: 인간 혈청 알부민(HSA)(SEQ ID NO: 8), 비-절단 가능 링커(SEQ ID NO: 163), 항-CD3엡실론 가변 중쇄 및 불변 중쇄 부위 1(SEQ ID NO: 155)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VH (SEQ ID NO: 38)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VL (SEQ ID NO: 36) 사슬.
도 17a 및 도 17b는 비-절단 가능 전구체 삼중-특이적 (삼량체) 항체 구조체 (구조체 6; VHVL)의 경쇄(LC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열 및 상기 경쇄(LC) 비-절단 가능 전구체 구조체를 인코딩하는 최적화된 뉴클레오티드 서열의 구현예들을 제시한다. 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제시되고, 핵산 서열은 5'에서 3'으로 제시된다. 도 17a는 N-말단에서 C-말단순으로 다음 요소들: Cap (NC)-h1F3.1-λLC- 항-EGFR (VH-링커-V) (SEQ ID NO: 137)을 가지는, 비-절단 가능 전구체 구조체의 경쇄(LC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 구현예를 제시한다. 도 17a에 도시되는 LC 폴리펩타이드의 요소 부분들의 아미노산 서열은 다음을 포함한다: CAP (SEQ ID NO: 5), 비-절단 가능 링커(SEQ ID NO: 162), 항-CD3엡실론 가변 경쇄 및 람다 경쇄(SEQ ID NO: 74)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 두 개의 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VH (SEQ ID NO: 37)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VL (SEQ ID NO: 34) 사슬. 도 17b는 5'에서 3' 순으로 다음 요소들(SEQ ID NO: 149)을 가지는, 비-절단 가능 전구체 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 경쇄(LC) 폴리펩타이드를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열(DNA)의 일 구현예를 제시한다. 도 17a에 도시되는 LC 폴리펩타이드의 요소 부분들을 인코딩하는 핵산 서열은 다음을 포함한다: CAP (SEQ ID NO: 164), 비-절단 가능 링커(SEQ ID NO: 163), 항-CD3엡실론 가변 경쇄 및 람다 경쇄 부위(SEQ ID NO: 159)에 이어, 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있는 표시된 시스테인 잔기(굵게 및 밑줄 표시)에 이어, 항-EGFR scFv VH (SEQ ID NO: 38)-링커 (SEQ ID NO: 40)-VL (SEQ ID NO: 36) 사슬.
도 18a-18b는 scFv anti-ROR1 VL-VH의 아미노산 및 핵산 서열의 구현예들을 제시한다. 도 18a는 N-말단에서 C-말단순으로: VL-VH, 및 다음 요소들: anti-ROR1 VL, 링커, 및 anti-ROR1 VH (SEQ ID NO: 156)을 가지는 scFv anti-ROR1의 아미노산 서열의 일 구현예를 제시한다. 도 18b는 N-말단에서 C-말단순으로: VL-VH (SEQ ID NO: 157)를 가지는 scFv anti-ROR1를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열의 일 구현예를 제시한다.
도 19a-19b는 scFv anti-ROR1 VH-VL의 아미노산 및 핵산 서열의 구현예들을 제시한다. 도 19a는 N-말단에서 C-말단순으로: VH-VL, 및 다음 요소들: anti-ROR1 VL, 링커, 및 anti-ROR1 VL (SEQ ID NO: 166)을 가지는 scFv anti-ROR1의 아미노산 서열의 일 구현예를 제시한다. 도 19b는 N-말단에서 C-말단순으로: VH-VL (SEQ ID NO: 167)를 가지는 scFv anti-ROR1를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열의 일 구현예를 제시한다.
도 20a-20b는 scFv anti-PSMA VL-VH의 아미노산 및 핵산 서열의 구현예들을 제시한다. 도 20a는 N-말단에서 C-말단순으로: VL-VH, 및 다음 요소들: anti-PSMA VL, 링커, 및 anti-PSMA VH (SEQ ID NO: 168)을 가지는 scFv anti-PSMA의 아미노산 서열의 일 구현예를 제시한다. 도 20b는 N-말단에서 C-말단순으로: VL-VH (SEQ ID NO: 169)를 가지는 scFv anti-PSMA를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열의 일 구현예를 제시한다.
도 21a-21b는 scFv anti-PSMA VH-VL의 아미노산 및 핵산 서열의 구현예들을 제시한다. 도 21a는 N-말단에서 C-말단순으로: VH-VL, 및 다음 요소들: anti-PSMA VH, 링커, 및 anti-PSMA VL (SEQ ID NO: 170)을 가지는 scFv anti-PSMA의 아미노산 서열의 일 구현예를 제시한다. 도 21b는 N-말단에서 C-말단순으로: VH-VL (SEQ ID NO: 171)를 가지는 scFv anti-PSMA를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열의 일 구현예를 제시한다.
도 22a-22b는 scFv anti-5T4 VL-VH의 아미노산 및 핵산 서열의 구현예들을 제시한다. 도 22a는 N-말단에서 C-말단순으로: VL-VH, 및 다음 요소들: anti-5T4 VL, 링커, 및 anti-5T4 VH (SEQ ID NO: 172)을 가지는 scFv anti-5T4의 아미노산 서열의 일 구현예를 제시한다. 도 22b는 N-말단에서 C-말단순으로: VL-VH (SEQ ID NO: 173)를 가지는 scFv anti-5T4를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열의 일 구현예를 제시한다.
도 23a-23b는 scFv anti-5T4 VH-VL의 아미노산 및 핵산 서열의 구현예들을 제시한다. 도 23a는 N-말단에서 C-말단순으로: VH-VL, 및 다음 요소들: anti-5T4 VH, 링커, 및 anti-5T4 VL (SEQ ID NO: 174)을 가지는 scFv anti-5T4의 아미노산 서열의 일 구현예를 제시한다. 도 23b는 N-말단에서 C-말단순으로: VH-VL (SEQ ID NO: 175)를 가지는 scFv anti-5T4를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열의 일 구현예를 제시한다.
도 24a-24b는 전구체 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 중쇄(HC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 구현예들을 제시한다. 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제시된다. 도 24a 및 24b는 N-말단에서 C-말단순으로 다음 요소들: CAP(굵은), 링커(이탤릭), 인간 혈청 알부민(밑줄); 프로테아제 절단 서열(굵은 및 이탤릭); 항-CD3e Fab의 VH1/CH1 (굵은 및 밑줄), VL(이탤릭 및 밑줄) VH(이탤릭, 굵은 및 밑줄)(EGFR scFv)을 가지는 전구체 구조체의 중쇄(HC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 구현예들을 제시한다. 두 개의 표시된 시스테인 잔기들(이중 밑줄)은 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있다. 도 24a 내 프로테아제 절단 서열은 복수 프로테아제 절단 서열이다. 도 24b 내 프로테아제 절단 서열은 MMP2/9 프로테아제 절단 서열이다. 도 24a의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 28에 나타낸다. 도 24b의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 31에 나타낸다. 요소 부분들의 서열의 구현예들이 본원 전체에 걸쳐 기재된다.
도 25는 전구체 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 경쇄(LC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 구현예를 제시한다. 상기 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제시된다. 도 25는 N-말단에서 C-말단순으로 다음 요소들: 링커(이탤릭), 항-CD3e Fab의 VL1/CL (이중 밑줄 및 굵은), VL(이탤릭 및 밑줄) VH(이탤릭, 굵은 및 밑줄)(여기서, VH는 EGFR scFv)을 가지는 전구체 구조체의 경쇄(LC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 구현예들을 제시한다. 두 개의 표시된 시스테인 잔기들(이중 밑줄)은 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있다. 도 25에 도시된 LC의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 32에 나타낸다. 상기 LC 폴리펩타이드의 요소 부분들의 서열의 구현예들이 본원 전체에 걸쳐 기재된다.
도 26a-26b는 본원에 기재된 전구체 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 중쇄(HC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 구현예들을 제시한다. 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제시된다. 도 26a 및 26b는 N-말단에서 C-말단순으로 다음 요소들: CAP(굵은), 링커(이탤릭), 인간 혈청 알부민(밑줄); 프로테아제 절단 서열(굵은 및 이탤릭); 항-CD3e Fab의 VH1/CH1 (굵은 및 밑줄), VL(이탤릭 및 밑줄) VH(이탤릭, 굵은 및 밑줄)(5T4 scFv)을 가지는 전구체 구조체의 중쇄(HC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 구현예들을 제시한다. 두 개의 표시된 시스테인 잔기들(이중 밑줄)은 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있다. 도 26a 내 프로테아제 절단 서열은 복수 프로테아제 절단 서열이다. 도 26b 내 프로테아제 절단 서열은 MMP2/9 프로테아제 절단 서열이다. 도 26a의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 118에 나타낸다. 도 26b의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 176에 나타낸다. 요소 부분들의 서열의 구현예들이 본원 전체에 걸쳐 기재된다.
도 27은 본원에 기재된 전구체 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 경쇄(LC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 구현예를 제시한다. 상기 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로 제시된다. 도 27은 N-말단에서 C-말단순으로 다음 요소들: 링커(이탤릭), 항-CD3e Fab의 VL1/CL (이중 밑줄 및 굵은), VL(이탤릭 및 밑줄) VH(이탤릭, 굵은 및 밑줄)(여기서, VH는 5T4 scFv)을 가지는 전구체 구조체의 경쇄(LC) 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 구현예들을 제시한다. 두 개의 표시된 시스테인 잔기들(이중 밑줄)은 다이설파이드 이중 결합에 참여할 수 있다. 도 27에 도시된 LC의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 177에 나타낸다. 상기 LC 폴리펩타이드의 요소 부분들의 서열의 구현예들이 본원 전체에 걸쳐 기재된다.
도 28은 본원에 기재되는 항체 결합 도메인 및 조절 도메인을 가지는 전구체 삼중-특이적 항체(삼량체) 구조체의 일 구현예를 제시하며, Fab 부위가 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv가 종양 관련 항원(TAA)를 인식하고, 하나의 scFv가 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A 또는 NKG2D)을 인식한다. Fab의 N-말단인 조절 도메인은 동일 폴리펩타이드 상에 CAP 도메인, HSA 서열, 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함한다.
도 29는 조절 도메인이 프로테아제 절단 가능 링커를 함유하지 않는, 도 28의 삼량체 구조체의 다른 구현예를 제시한다.
도 30은 본원에 기재되는 항체 결합 도메인 및 조절 도메인을 가지는 전구체 삼중-특이적 항체(삼량체) 구조체의 일 구현예를 제시하며, Fab 부위가 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv가 종양 관련 항원(TAA)를 인식하고, 하나의 scFv가 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A 또는 NKG2D)을 인식한다. 상기 항-NK scFv는 CAP 도메인 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 조절 도메인을 더 포함한다.
도 31은 본원에 기재되는 항체 결합 도메인 및 조절 도메인을 가지는 전구체 삼중-특이적 항체(삼량체) 구조체의 일 구현예를 제시하며, Fab 부위가 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv가 종양 관련 항원(TAA)를 인식하고, 하나의 scFv가 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A 또는 NKG2D)을 인식한다. 상기 항-NK scFv 및 항-CD3 Fab는 프로테아제 절단 가능 링커 없이 CAP 도메인을 포함하는 조절 도메인을 각각 더 포함한다.
도 32는 본원에 기재되는 항체 결합 도메인 및 조절 도메인을 가지는 전구체 삼중-특이적 항체(삼량체) 구조체의 일 구현예를 제시하며, Fab 부위가 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv가 종양 관련 항원(TAA)를 인식하고, 두 개의 scFv를 포함하는 하나의 scFv 부위가 하나 이상의 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A 또는 NKG2D)을 인식한다. 상기 두 개의 scFv는 동일하거나 다른 NK 세포 표면 항원에 결합할 수 있다.
도 33a-33b는 동일 폴리펩타이드 상에 CAP 도메인, HSA 서열, 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 Fab의 N-말단의 조절 도메인을 더 가지는, 도 32의 삼량체 구조체의 몇몇 다른 구현예들을 제시한다. 도 33a는 항-TAA scFv가 항-CD3 Fab의 CL의 C-말단에 위치하는 것으로 도시하는 반면, 2 항-NK scFvs는 항-CD3 Fab의 CH의 C-말단에 위치한다. 도 33b는 항-TAA scFv가 항-CD3 Fab의 CH의 C-말단에 위치하는 것으로 도시하는 반면, 2 항-NK scFvs는 항-CD3 Fab의 CL의 C-말단에 위치한다. 각각의 구현예에서, 두 scFv는 동일하거나 다른 NK 세포 표면 항원에 결합할 수 있다.
도 34a는 조절 도메인이 프로테아제 절단 가능 링커를 함유하지 않는, 도 33a의 삼량체 구조체의 다른 구현예를 제시한다. 도 34b는 조절 도메인이 프로테아제 절단 가능 링커를 함유하지 않는, 도 33b의 삼량체 구조체의 다른 구현예를 제시한다.
도 35는 본원에 기재되는 항체 결합 도메인 및 조절 도메인을 가지는 전구체 삼중-특이적 항체(삼량체) 구조체의 일 구현예를 제시하고, Fab 부위가 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv가 종양 관련 항원(TAA)을 인식하고, 하나의 결합 도메인이 사이토카인 수용체 인게이저(예를 들어, IL-15)를 포함한다.
도 36은 동일 폴리펩타이드 상에 CAP 도메인, HSA 서열 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 Fab의 N-말단의 조절 도메인을 더 가지는, 도 35의 삼량체 구조체의 다른 구현예를 제시한다.
도 37은 조절 도메인이 프로테아제 절단 가능 링커를 함유하지 않는 도 36의 삼량체 구조체의 다른 구현예를 제시한다.
도 38a는 SDS-PAGE에 의한 IM-1062 Tribody 단백질 규명을 나타낸다. 도 38b는 SEC-HPLC에 의한 IM-1062 Tribody 단백질 규명을 나타낸다.
도 39a는 SDS-PAGE에 의한 IM-1184 ProTribody 단백질 규명을 나타낸다. 도 39b는 SEC-HPLC에 의한 IM-1184 ProTribody 단백질 규명을 나타낸다.
도 40a-40c는 IM-1062 Tribody의 MS 분석을 나타낸다. 도 40a는 경쇄의 MS 분석을 나타낸다. 도 40b는 중쇄의 MS 분석을 나타낸다. 도 40c는 온전한(intact) Tribody의 MS 분석을 나타낸다.
도 41a-41b는 IM-1184 ProTribody의 MS 분석을 나타낸다. 도 41a는 경쇄의 MSㅣ 분석을 나타낸다. 도 41b는 중쇄의 MS 분석을 나타낸다.
도 42a-42b는 비-환원(도 42a) 또는 환원(도 42b) 조건 하에 다양한 ProTribody 구조체들의 프로테아제 절단 분석 결과를 나타낸다. 레인 M: Maker; 레인 1: CD3/5T4/NKG2A(VL-VH) (IM1062); 레인 2: Cap137_HSA_MC3_CD3/5T4/NKG2A (IM1188); 레인 3: IM1188+ 매트립타아제/ST14; 레인 4: IM1188+ MMMP-9; 레인 5: IM1188+UPA; 레인 6: Cap137_HSA_NC_CD3/5T4/NKG2A (IM1193); 레인 7: IM1193 + 매트립타아제/ST14; 레인 8: IM1193 + MMMP-9; 레인 9: IM1193+UPA; 레인 10: Cap137_HSA_NC_CD3/5T4/NKG2A (IM1193); 레인 11: IM1184 + MMMP-9; 레인 12: IM1184+UPA; 레인 13: Cap137_HSA_MC2_CD3/5T4/NKG2A (IM1184); 레인 14: CD3/5T4/NKG2A(VL-VH) (IM1062).
도 43a-43d는 재조합 단백질 CD3(도 43a), 5T4(도 43b) 또는 NKG2A(도 43c-43d) 상에 다양한 Tribody 또는 Tribody 변이의 ELISA 결합을 나타낸다. 도 43d는 탠덤(tandem) 내 두 개의 anti NKG2A scFv를 하버링(harbor)하는 bi-NKG2A scFv Tribodies 변이들에 의한 인간 NKG2A에 결합을 나타낸다.
도 44a-44c는 재조합 CD3 단백질 상에 다양한 절단 및 미-절단된 ProTribody의 ELISA 결합을 나타낸다. 도 44a: IM-1184 ProTribody; 도 44b; IM-1188 ProTribody; 도 44c: IM-1193 ProTribody.
도 45a-45f는 상이한 세포주 상에 Tribody 및 Tribody 돌연변이의 FACS 결합을 나타낸다. 도 45a: Jurkat 세포; 도 45b: NCI-H226 세포; 도 45c: NK92 세포; 도 45d: 5T4를 과발현하는 CHO 세포; 도 45e: NKG2A/CD94를 과발현하는 CHO 세포. 도 45f: 탠덤 내 두 개의 anti NKG2A scFv를 하버링하는 bi-NKG2A scFv Tribodies 변이로 시험된 인간 NKG2A를 과발현하는 CHO 세포.
도 46a-46c는 Jurkat 세포주 상에 다양한 절단 및 미-절단된 ProTribody의 FACS 결합을 나타낸다. 도 46a: IM-1184 ProTribody; 도 46b: IM-1188 ProTribody; 도 46c: IM-1193 ProTribody.
도 47a-47f는 다양한 Tribody 및 Tribody 돌연변이의 시험관내(in vitro) 사멸(killing) 작용을 나타낸다. 도 47a: NCI-H226 세포 상에서 T 세포-매개 세포독성; 도 47b: LCL721.221 세포에 대한 NK92-매개 세포독성; 도 47c: A549 세포 상에서 PBMC-매개 세포독성; 도 47d-f: 1pM 또는 10pM (도 47d), 100nM (도 47e) 또는 100pM (도 47f)의 Tribody 농도를 가지는 MDA-MB231 세포 상에서 PBMC-매개 세포독성.
도 48은 IM-1062 Tribody가 다양한 세포주 내에서 IFNγ 분비를 유도함을 보인다.
도 49는 다양한 Tribody 및 Tribody 돌연변이의 NKG2A-HLA 상호작용 차단 능력을 보인다.
도 50a-50b는 MDA-MB-231 이종이식(xenograft) 마우스 모델 내에서 IM-1062 Tribody의 생체내(in vivo) 효능을 보인다. 도 50a는 시간 경과에 따른 평균 종양 부피를 나타낸다. 도 50b는 비히클 대조군(좌측 패널) 또는 IM-1062 Tribody(우측 패널) 처리된 각각의 마우스의 종양 부피를 나타낸다.
도 51a-51b는 A549 종양 모델 내에서 IM-1062 Tribody 및 Tribody 돌연변이의 생체내 효능을 보인다. 도 51a는 시간 경과에 따른 평균 종양 부피를 나타낸다. 도 51b는 비히클 대조군(좌측 패널), IM-1062 Tribody(중간 패널), 또는 IM-1093 Tribody(우측 패널) 처리된 각각의 마우스의 종양 부피를 나타낸다.
도 52a-52b는 종양 미세환경 내 면역 세포의 백분율을 나타낸다. 도 52a는 %CD45+ 세포를 나타낸다. 도 52b는 %활성화된 CD3 세포를 나타낸다.
도 53a-53c는 HCT116 세포 상에서 IM-1062 Tribody의 생체내 효능을 보인다. 도 53a는 시간 경과에 따른 평균 종양 부피를 나타낸다. 도 53b는 대조군(좌측 패널) 또는 IM-1062 Tribody(우측 패널) 처리된 각각의 마우스의 종양 부피를 나타낸다. 도 53c는 MDA-MB-231 세포 상에서 IM-1062 Tribody, IM-1184 및 IM-1193 ProTribody의 생체내 효능을 나타낸다.
도 54는 VH, VL, CDRs, 조절 도메인, 프로테아제 절단 서열, 및 링커와 같은, Tribody 또는 ProTribody 구조체의 다양한 요소들에 대한 SEQ ID NOs를 열거한다.
도 55는 각각의 구조체가 폴리펩타이드 A (HC) 및 폴리펩타이드 B(LC)를 포함하는, 본원에 개시되는 Tribody 또는 ProTribody 구조체의 다양한 구현예들의 명칭 및 SEQ ID NOs를 열거한다. AA: 아미노산 서열; NA: 핵산 서열.
예시의 간결성 및 명확성을 위하여, 도면에 도시되는 요소들은 반드시 일정한 비율로 도시된 것이 아님을 이해할 것이다. 예를 들어, 요소들 중 일부의 크기는 명확성을 위하여 다른 요소들에 대하여 과장될 수 있다. 나아가, 적절한 것으로 간주되는 경우, 도면 부호는 상응하는 또는 유사한 요소들을 나타내기 위하여 도면들 사이에 반복될 수 있다.
이하 발명의 상세한 설명에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 완전한 이해를 제공하기 위하여, 많은 구체적인 세부 사항들이 기재된다. 그러나, 본원에 제시되는 전구체 구조체, 그 제조 및 이용은 이러한 구체적인 세부 사항들 없이 실행될 수 있는 것으로 당업자에 의하여 이해될 것이다. 다른 예에서, 개시를 모호하게 하지 않도록 잘 알려진 방법, 절차 및 성분들이 상세히 기재되었다.
별도의 절단 가능한(cleavable) 마스킹(masking) 및 반감기 연장(half-life prolonging) 도메인들을 포함하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체가 본원에 기재되며, 이러한 절단 가능한 조절 도메인은 미세환경(TME) 밖에 있을 때 상기 전구체 삼중-특이적 구조체에 의한 T-세포 또는 NK 세포에 감소된 결합을 제공하고, 연장된 반감기를 제공한다. 반감기 연장은 전구체 삼중-특이적 구조체가 암 미세환경 밖에 있는 시간으로 제한되거나 또는 전구체 삼중-특이적 구조체가 암 미세환경 내에 있는 시간으로 연장될 수 있다. 프로테아제 절단 가능한 마스킹 도메인 및 프로테아제 절단 가능한 반감기 연장(HLP) 도메인을 가지는 본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 이점은 마스킹 CAP 및 HLP 도메인의 개선된 프로테아제-활성화 조절 방출일 수 있다.
T-세포 또는 NK 세포 결합 감소는 T-세포 또는 NK 세포 활성화 감소를 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 조절 가능한 전구체 구조체이다. 본 발명의 조절 가능한 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 연장된 반감기, 또는 감소된 T-세포/NK 세포 결합, 또는 감소된 T-세포/NK 세포 활성화, 또는 이의 조합을 가질 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "반감기 연장(half-life prolonging)", "HLP", "혈청 반감기 연장", "연장된 반감기", "연장된 혈청 반감기", 증가된 반감기", 증가된 혈청 반감기", 및 기타 유사한 용어들은 모두 동일한 성질 및 의미를 가지는 것으로 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 반감기 연장 도메인은 인간 혈청 알부민(HSA)을 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "인간 혈청 알부민(human serum albumin)"은 일부 구현예에서 모두 동일한 의미 및 성질을 가지는 "HSA" 또는 "ALB"와 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 조절 가능한 T-세포/NK 세포 활성화를 제공하며, 상기 전구체 구조체는 T-세포/NK 세포 활성화가 종양 미세환경으로 제한됨을 규정한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 항상 활성인 비-전구체 다가 항체와 비교하여, 증가된 반감기를 가지며, T-세포/NK 세포 활성화가 종양 미세환경으로 제한됨을 규정한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 항상 활성인 비-전구체 다가 항체와 비교하여, 비-종양 미세환경 내에서 감소된 T-세포/NK 세포 활성화를 가진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 비-전구체 삼중-특이적 항체와 비교하여, 비-종양 미세환경 내에서 연장된 반감기를 가진다. 일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 항상 활성이 비-전구체 다가 항체와 비교하여, 비-종양 미세환경 내에서 감소된 T-세포/NK 세포 결합 및/또는 활성화 및 비-종양 미세환경 내에서 연장된 반감기를 가진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 T-세포 및 자연 살해(NK) 세포에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 종양 관련 항원(TAA)에 결합하면서 T-세포 및 자연 살해(NK) 세포에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 하나의 결합 도메인을 가지는 NK 세포 표면 항원에 결합하고 다른 결합 도메인을 가지는 다른 NK 세포 표면 항원에 결합하면서, 또 다른 결합 도메인을 가지는 종양 관련 항원(TAA)에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 하나의 결합 도메인을 가지는 NK 세포 표면 항원에 결합하고 다른 결합 도메인을 가지는 TAA에 결합하면서, 사이토카인 수용체에 결합하는 제제를 포함하는 사이토카인 수용체 인게이저(예를 들어, 상기 제제는 IL-15와 같은 사이토카인일 수 있음)를 가질 수 있다. TAA 및 삼중-특이적 항체 구조체에 의하여 인식 가능한 기타 항원들의 예가 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 비-종양 미세환경 내에서 조절 가능한 T-세포 및/또는 NK 세포 활성화를 제공하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 포함하는 약학적 조성물이 기재된다. 일부 구현예에서, 증가된 반감기를 가지고 T-세포/NK 세포 활성화가 종양 미세환경으로 제한되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 포함하는 약학적 조성물이 기재된다. 일부 구현예에서, 비-종양 미세환경 내에서 연장된 반감기를 가지는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 포함하는 약학적 조성물이 기재된다. 일부 구현예에서, 비-종양 미세환경 내에서 연장된 반감기를 가지는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 포함하는 약학적 조성물이 기재되며, 상기 반감기는 비-종양 미세환경 내 반감기와 비교하여 종양 미세환경 내에서 감소된다. 일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 T-세포, NK 세포 및 TAA를 인식하는 전구체 항체 구조체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 두 개의 NK 세포 표면 항원 및 TAA를 인식하는 전구체 항체 구조체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 NK 세포 표면 항원, TAA에 대한 결합 도메인을 가지고, 사이토카인 수용체에 결합하는 제제를 포함하는 사이토카인 수용체 인게이저를 가지는(예를 들어, 상기 인게이저는 IL-15와 같은 사이토카인일 수 있음) 전구체 항체 구조체를 포함한다.
일부 구현예에서, 대상 내에서, 암 또는 종양을 치료, 예방, 그 성장을 억제, 질병 진행을 지연, 종양 부하를 감소, 또는 암 또는 종양 발생을 감소시키거나, 또는 이의 조합을 위한, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 이용 방법이 기재된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 상기 약학적 조성물이 투여되지 않은 대상과 비교하여, 처리된 대상 내에서, 미세 잔존 질환을 감소시키거나, 차도를 증가시키거나, 차도 지속 기간을 증가시키거나, 종양 재발율을 감소시키거나, 종양 또는 암의 전이를 예방하거나, 종양 또는 암의 전이 속도를 감소시키거나, 또는 이의 조합을 제공한다.
전구체 삼중-특이적 항체 구조체(Precursor Tri-specific Antibody Constructs)
일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 1) TAA에 결합하는 제1 결합 도메인; 2) 자연 살해(NK) 세포 항원의 세포외 에피토프에 결합하는 제2 결합 도메인; 3) T 세포 표면 항원, 예를 들어 인간 CD3ε의 세포외 에피토프에 결합하는 제3 결합 도메인; 및 4) 조절 도메인을 포함한다. 상기 조절 도메인은 (1) 제1 및 제2 서브-조절 도메인 - 상기 제1 서브 조절 도메인은 제1 프로테아제 절단 도메인 및 반감기 연장(HLP) 도메인을 포함하고, 제2 서브 조절 도메인은 제2 프로테아제 절단 도메인 및 상기 제3 결합 도메인의 그 표적 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함함; 또는 (2) 프로테아제 절단 도메인, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 상기 제3 결합 도메인의 그 표적 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 단일 조절 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 제2 결합 도메인이 NK 세포 표면 항원에 결합할 때, 상기 제2 결합 도메인은 제3 프로테아제 절단 도메인 및 상기 제2 결합 도메인의 NK 세포 표면 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 제3 조절 도메인을 더 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 1) 종양 관련 항원(TAA)에 결합하는 제1 결합 도메인; 2) 제1 자연 살해(NK) 세포 항원의 세포외 에피토프에 결합하는 제2 결합 도메인; 3) 제2 NK 세포 표면 항원의 세포외 에피토프에 결합하는 제3 결합 도메인; 및 4) 조절 도메인을 포함한다. 상기 조절 도메인은 (1) 제1 및 제2 서브-조절 도메인 - 상기 제1 서브 조절 도메인은 제1 프로테아제 절단 도메인 및 반감기 연장(HLP) 도메인을 포함하고, 제2 서브 조절 도메인은 제2 프로테아제 절단 도메인 및 상기 제3 결합 도메인의 그 표적 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함함; 또는 (2) 프로테아제 절단 도메인, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 상기 제3 결합 도메인의 그 표적 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 단일 조절 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 제2 결합 도메인이 NK 세포 표면 항원에 결합할 때, 상기 제2 결합 도메인은 제3 프로테아제 절단 도메인 및 상기 제2 결합 도메인의 NK 세포 표면 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 제3 조절 도메인을 더 포함한다. 상기 제1 및 제2 NK 세포 표면 항원은 동일하거나 다른 항원일 수 있다.
일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 1) TAA에 결합하는 제1 결합 도메인; 2) 사이토카인 수용체에 결합하는 제제를 포함하는 사이토카인 수용체 인게이저(예를 들어, IL-15와 같은 사이토카인일 수 있음)를 가지는 제2 결합 도메인; 3) NK 세포 항원의 세포외 에피토프에 결합하는 제3 결합 도메인; 및 4) 조절 도메인을 포함한다. 상기 조절 도메인은 (1) 제1 및 제2 서브-조절 도메인 - 상기 제1 서브 조절 도메인은 제1 프로테아제 절단 도메인 및 반감기 연장(HLP) 도메인을 포함하고, 제2 서브 조절 도메인은 제2 프로테아제 절단 도메인 및 상기 제3 결합 도메인의 그 표적 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함함; 또는 (2) 프로테아제 절단 도메인, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 상기 제3 결합 도메인의 그 표적 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 단일 조절 도메인을 포함한다.
사이토카인 수용체 인게이저(Cytokine Receptor Engager)
일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 사이토카인 수용체에 결합하는 제제를 포함하는 사이토카인 수용체 인게이저를 가지는 결합 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 사이토카인 수용체 인게이저는 사이토카인 수용체에 결합하는 사이토카인이다. 당업계에 일반적으로 알려져 있는 바와 같이, 사이토카인은 일반적인 호칭이며; 다른 명칭은 림포카인(림프구에 의하여 만들어진 사이토카인), 모노카인(단핵구에 의하여 만들어진 사이토카인), 케모카인(화학주성(chemotactic) 활성을 가지는 사이토카인), 및 인터류킨(하나의 백혈구에 의하여 만들어지고 다른 백혈구들 상에서 작용하는 사이토카인)을 포함한다. 사이토카인은 이를 분비하는 세포 상에서(자가분비(autocrine) 작용), 또는 근거리 세포 상에서(주변분비(paracrine) 작용), 또는 일부 예에서 원거리 세포 상에서(내분비(endocrine) 작용) 작용할 수 있다. 많은 사이토카인이 당업계에 알려져 있다. 전염증성(pro-inflammatory) 사이토카인 및 항-염증성(anti-inflammatory) 사이토카인이 있다. 전염증성 사이토카인의 예는, 이에 제한되지 않으나, IL-1β, IL-6, IL-12, 및 TNF-α를 포함한다. 항-염증성 사이토카인의 예는, 이에 제한되지 않으나, IL-1 수용체 길항제, IL-4, IL-10, IL-11, 및 IL-13을 포함한다. 상황에 따라, 몇몇 사이토카인은 항-염증성 또는 전염증성 사이토카인으로 범주화될 수 있다, 예를 들어, 백혈병 억제 인자, 인터페론-알파, IL-6 및 종양 증식 인자(transforming growth factor)(TGF)-β. 일 구현예에서, 사이토카인 수용체 인게이저는 전염증성 사이토카인이다. 다른 구현예에서, 사이토카인 수용체 인게이저는 항-염증성 사이토카인이다.
일부 구현예에서, 사이토카인 수용체 인게이저는 림포카인이다. 일부 구현예에서, 사이토카인 수용체 인게이저는 모노카인이다. 일부 구현예에서, 사이토카인 수용체 인게이저는 케모카인이다. 일부 구현예에서, 사이토카인 수용체 인게이저는 인터류킨이다. 일부 구현예에서, 사이토카인 수용체 인게이저는 전염증성 사이토카인이다. 일부 구현예에서, 사이토카인 수용체 인게이저는 항-염증성 사이토카인이다.
일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 IL-15 분자를 포함하는 사이토카인 수용체 인게이저를 가지는 결합 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 사이토카인 수용체 인게이저는 그의 사이토카인 수용체에 결합하는 사이토카인이다. 사이토카인의 예는 본원에 기재되었다. 예를 들어, 상기 인게이저는 IL-15일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 IL-15 인게이저는 IL-15 수용체에 결합한다. 상기 사이토카인은 인간 또는 기타 비-인간 동물로부터 유래될 수 있다. 상기 사이토카인은 천연 공급원으로부터 정제되거나, 재조합 기법에 의하여 제작될 수 있다. 일부 구현예에서, IL-15 인게이저 도메인의 표적에 결합은 자연 살해 세포 증식을 유도한다. IL-15는 조절 T 세포 자극 없이 NK 세포 발달 및 항상성에 중요한 역할을 하는 것으로 당업계에 알려져 있다. 임상 시험 결과는 IL-15 투여가 순환 자연 살해(NK) 세포의 수 및 활성 상태 및 함께 ADCC 이펙터인 대식세포의 활성화의 38-배 증가와 관련있음을 보였다. 나아가, IL-15는 종양 모델 내에서 리툭시맙 및 알렘투주맙 모두의 치료 효능을 크게 증진시켰다. 일부 구현예에서, IL-15 인게이저 도메인의 표적에 결합은 자연 살해 세포의 세포독성 작용의 증가를 유도한다. 일부 구현예에서, IL-15 인게이저 도메인의 표적에 결합은 자연 살해 세포 증식을 유도하고 그의 세포독성 작용을 증가시킨다. 일부 구현예에서, IL-15 인게이저 도메인의 표적에 결합은 IL-15 인게이저를 포함하는 활성화된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체에 의한 항-종양 반응을 증진시킨다. 일부 구현예에서, IL-15 인게이저 도메인의 표적에 결합은 IL-15 인게이저를 포함하는 활성화된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체에 의한 종양 퇴행(regression) 유도 효능을 증진시킨다.
자연 살해(NK) 세포 발달 및 기능을 위한 사이토카인 요건과 관련하여, 조혈모세포(hematological stem cells (HSCs))로부터 NK 세포 발달은 태아 간, 골수 및 흉선 내 복수 사이토카인에 의하여 조절되는 것으로 알려져 있다. 상이한 사이토카인에 대한 수용체의 순차 발현은 NK 세포의 기능적 성숙을 암시한다. HSCs의 증식 및 분화는 그들 각각의 수용체와 상호 작용하는 FL(fms-유사 티로신 키나아제 3 리간드), KL(키트 리간드), IL-3 및 IL-7을 필요로 한다. CD122 발현 획득은 NK 세포의 헌신(commitment)을 나타낸다. IL-5는 NK 세포를 성숙시키기 위하여 공통 림프계 전구체로부터의 NK 세포 분화에 필수적이다. 성숙한 NK 세포는 그들이 체류하는 다양한 조직 환경으로부터의 사이토카인 신호에 의하여 형성된다. 말초 혈액 또는 비장 내, IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, 및 IL-21과 같은 자극 사이토카인의 풍부함은 세포독성 상태로 NK 세포를 유지시켜 감염을 방지할 수 있다. 간 내 체류하는 내성(tolerant) NK 세포 및 자궁 내 체류하는 조절 NK 세포는 각각 TGF-β 및 IL-10 또는 TGF-β 및 IL-15에 의하여 주로 조절된다.
전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 구현예
본원 전체에 걸쳐 기재되는 전구체 구조체에 대하여, 당업자는 상기 구조체의 모듈식 구조가 제1, 제2 및 제3 결합 도메인 내 포함되는 아미노산 서열에 근거하여 상이한 결합 파트너를 허용함을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 상기 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인은 각각 단쇄 가변 단편(single chain variable fragment)(scFv)을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인은 Fab 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 결합 도메인은 두 개의 scFv를 탠덤(tandem) 내에 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 제2 결합 도메인은 NK 세포를 표적화하는 두 개의 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 두 scFv는 NK 세포 상의 동일한 항원을 표적화한다. 일부 구현예에서, 상기 두 scFv는 NK 세포 상의 다른 항원을 표적화한다.
당업자는 전구체 항체 구조체가 활성 항체 단백질의 전구체 형태 또는 "Pro" 형태임을 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 용어 "Pro"는 용어 "전구체(Precursor)"와 상호 교환 가능하게 사용되며, 이들 모두 동일한 의미 및 성질을 가진다.
본원에 사용되는 용어 "전구체 삼중-특이적 항체(precursor tri-specific antibody)" 또는 "ProTribody 항체"는 하나 이상의 표적 항원에 항체 결합을 조절하는 하나 이상의 조절 도메인을 포함하는 삼중-특이적 항체를 의미한다 (예를 들어, 도 32 및 33a-33b 참조).
당업자는 본원 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 일부 구현예에서 용어 "전구체 삼중-특이적 항체 구조체", "전구체 항체", "전구체 구조체", "전구체 항체 구조체", "전구체 삼중-특이적 항체", "삼중-특이적 항체", "항체", "Tribody", "삼중-특이적 항체 구조체" 및 "삼중-특이적 구조체"가 상호 교환 가능하게 사용되며, 이들 모두 동일한 의미 및 성질을 가지는 것으로 이해할 것이다. 또한, 일부 구현예에서, 본원에 개시되는 항체 구조체는 세 개의 결합 부위를 가지며, 각각의 부위는 상이한 항원에 결합하거나(삼량체 또는 삼중-특이적) 또는 세 개의 결합 부위 중 두 부위는 동일한 항원에 결합(특이적 결합 항원 중 두 개가 동일한 삼량체 또는 삼중-특이적)할 수 있음을 인식하면서, 용어 "삼중-특이적"은 용어 "삼량체(tri-body)" 또는 "Tribody"로 대체될 수 있다. 따라서, 상기 열거한 용어, 예를 들어 "전구체 삼중-특이적 항체 구조체"는 일부 구현예에서 용어 "전구체 삼량체 구조체"와 상호 교환 가능하게 사용될 수 있으며, 이들 모두 동일한 의미 및 성질을 가진다.
당업자는 일부 구현예에서 용어 "종양 관련 항원(TAA)"은, 종양의 환경(milieu) 내, 즉 종양 미세환경 내 존재하는 세포 또는 분자의 표면 상에 나타나는, 그의 분자 또는 일부를 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, TAA는 세포 표면 종양 관련 항원(TAA)을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 종양 세포이다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 종양 환경 내 존재하는 비-종양 세포이나, 예를 들어 종양 또는 암과 관련되는 맥관 조직 내 존재하는 세포로 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, TAA는 종양 미세환경 내 혈관 상의 항원이다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 종양 환경 내 존재하는 기질(stromal) 세포이다. 일부 구현예에서, TAA는 종양 미세환경 내 기질 세포 항원이다. 일부 구현예에서, TAA는 종양 세포 표면 항원의 세포외 에피토프를 포함한다. 일부 구현예에서, TAA는 세포외 기질 항원을 포함한다.
일부 구현예에서, 혈관신생 항원은 bFGF를 포함한다. 일부 구현예에서, 혈관신생 항원은 INF를 포함한다. 일부 구현예에서, 혈관신생 항원은 VEGF를 포함한다. 일부 구현예에서, 혈관신생 항원은 bFGF, INF, 또는 VEGF를 포함한다.
일부 구현예에서, TAA는 TME 내 존재하는 항원을 포함한다. 일부 구현예에서, TAA는 TME 내 사이토카인 항원을 포함한다. 일부 구현예에서, TAA는 TME 내로 종양 세포에 의하여 분비되는 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, TAA는 TME 내로 종양 세포에 의하여 분비되는 이펙터 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, TAA는 세포독성 자연 살해(NK) 세포의 활성을 하향 조절 또는 억제하기 위하여 TME 내로 종양 세포에 의하여 분비되는 이펙터 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, TAA는 NK 세포의 활성을 하향 조절 또는 억제하기 위하여 TME 내로 종양 세포에 의하여 분비되는 이펙터 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, TAA는 NK 세포에 의한 종양 세포의 인식을 차단하기 위하여 TME 내로 종양 세포에 의하여 분비되는 가용성 활성화 수용체 리간드를 포함한다. 일부 구현예에서, TAA는 그렇지 않으면 NK 세포 활성화를 억제할 TME 내 억제 면역 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, TAA는 그렇지 않으면 NK 세포 활성화를 억제할 TME 내 억제 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 이펙터 분자는 사이토카인 항원을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 이펙터 분자는 TME 내 사이토카인 항원을 포함한다.
일부 구현예에서, TME 내 사이토카인 항원은 TNF-알파, IL-6, TGF-베타, IL-10, IL-8, IL-17, IL-21, INF, 또는 VEGF를 포함한다. 일부 구현예에서, TAA는 TNF-알파, IL-6, TGF-베타, IL-10, IL-8, IL-17, IL-21, INF, 또는 VEGF로부터 선택된다. 일부 구현예에서, TAA로 사용하기 위한 사이토카인 항원은 당업계에 공지된 사이토카인 항원을 포함한다.
당업자는 용어 "종양 미세환경" (TME), "암 미세환경" 및 "종양 환경"이 상호 교환 가능하게 사용될 수 있으며, 동일한 성질 및 의미를 가지고, 종양 발달을 위한 미세환경을 포함하는 것을 이해할 것이다. 정상적인 세포 미세환경은 악성 세포 성장을 억제할 수 있으나, 종양 미세환경 내 일어나는 변경은 세포 증식을 상승적으로 뒷받침할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시되는 전구체 구조체의 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 동일한 NK 세포 표면 항원에 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시되는 전구체 구조체의 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 상이한 NK 세포 표면 항원에 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시되는 전구체 구조체의 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 동일 세포 상에서 동일하거나 상이한 NK 세포 표면 항원에 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시되는 전구체 구조체의 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인은 상이한 NK 세포 상에서 동일 또는 상이한 NK 세포 표면 항원에 결합한다.
일부 구현예에서, 제2 결합 도메인은 NK 세포에 결합하고 제1 결합 도메인은 TAA에 결합한다. TAA는, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, 종양 세포 표면 항원의 세포외 에피토프, TME 항원, TME 내 기질 항원, TME 내 혈관신생 항원, TME 내 혈관 상의 항원, 또는 TME 내 사이토카인일 수 있다.
일부 구현예에서, NK 세포에 결합은 NK 세포 항원의 세포외 에피토프에 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 결합 도메인은 NK 세포의 음성 이펙터 분자에 결합하고, 제1 결합 도메인은 TAA에 결합한다. TAA는, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, 종양 세포 표면 항원의 세포외 에피토프, TME 항원, TME 내 기질 항원, TME 내 혈관신생 항원, TME 내 혈관 상의 항원, 또는 TME 내 사이토카인일 수 있다.
당업자는 용어 "항원(antigen)" 또는 "면역원(immunogen)"이 면역원성인, 펩타이드, 단백질, 또는 폴리펩타이드, 또는 이의 임의의 단편을 포함함을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 항원은 포유류 내 면역 반응을 유발할 수 있고, 따라서 적어도 하나 및 복수 에피토프를 함유할 수 있다. "항원" 분자 또는 분자의 부분은 Fab 단편의 항원-결합 부위 또는 단쇄 가변 단편(scFv)의 항원-결합 부위와 같은, 선택적 결합제에 의하여 결합되어 있을 수 있다. 또한, "항원"은 동물 내에서 그 항원의 에피토프에 결합할 수 있는 항체 생산을 위하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 결합 도메인이 결합하는 항원의 부위를 포함한다.
용어 "에피토프"는 항-TAA 결합 도메인 또는 항-NK 세포 결합 도메인 또는 항-T-세포 수용체 결합 도메인에 특이적으로 결합할 수 있는, 임의의 결정소, 특정 구현예에서, 폴리펩타이드 결정소를 포함한다. 에피토프는 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 의하여 결합되는 항원의 부위이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 결합 도메인이 결합하는 에피토프를 포함한다.
특정 구현예에서, 에피토프 결정소는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 또는 설포닐과 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면기를 포함하고, 특정 구현예에서 특정 3차원 구조 특징, 및/또는 특정 전하 특징을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 단백질 및/또는 거대분자(macromolecules)의 복합 혼합물 내에서 그 표적 항원을 우선적으로 인식할 때 항원에 특이적으로 결합한다고 말해진다. 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 평형 해리 상수가 ≤10-5, 10-6 또는 10-7 M일 때 항원에 특이적으로 결합한다고 말해진다. 일부 구현예에서, 평형 해리 상수는 ≤10-8 M 또는 10-9 M일 수 있다. 일부 추가적인 구현예에서, 평형 해리 상수는 ≤10-10 M 또는 10-11 M일 수 있다. 본원에 개시되는 항원은 이에 제한되지 않으나 TAA, CAP 요소, NK 세포, 및 인간 CD3 엡실론 폴리펩타이드와 같은 면역-이펙터 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, 종양 관련 항원(TAA)은 종양 항원이다. 일부 구현예에서, 종양 항원은 종양 세포 상에 존재하는 항원들을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 항원은 고형 종양 세포 상에 존재한다. 일부 구현예에서, 종양 항원은 비-고형 종양 세포 상에 존재하는 암 항원이다.
일부 구현예에서, TAA가 종양 세포 항원일 때, 종양 세포는 고형 종양으로부터의 세포를 포함한다. 고형 종양은 양성(암이 아님), 또는 악성(암)일 수 있다. 상이한 유형의 고형 종양들이 그를 형성하는 세포 유형과 관련하여 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 혈액, 골수 또는 림프 세포 외의 체조직 세포의 비정상적 성장에 의하여 형성되는, 신생물(neoplasms)(세포의 새로운 성장) 또는 병변(lesions)(해부학적 구조의 손상 또는 물리적 기능의 장애)이다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 간, 대장, 유방, 또는 폐와 같은 상이한 조직 유형으로부터 유래될 수 있고, 그의 세포 기원의 기관 내에 처음 성장하는, 세포의 비정상적 매스로 구성된다. 그러나, 그러한 암은 질환의 진행 단계에서 전이성 종양 성장을 통하여 다른 기관에 확산될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 고형 종양은 육종(sarcoma), 암종(carcinoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 골육종(osteogenic sarcoma), 척삭종(chordoma), 혈관육종(angiosarcoma), 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프관 내피 육종(lymphangioendotheliosarcoma), 활막종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 유잉 종양(Ewing's tumor), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 결장암(colon carcinoma), 췌장암 또는 종양(pancreatic cancer 또는 tumor), 유방암 또는 종양(breast cancer 또는 tumor), 난소암 또는 종양(ovarian cancer 또는 tumor), 전립선암 또는 종양(prostate cancer 또는 tumor), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 기저세포암(basal cell carcinoma), 선암종(adenocarcinoma). 한섬암종(sweat gland carcinoma), 피지선암종(sebaceous gland carcinoma), 유두암종(papillary carcinoma), 유두 선암종(papillary adenocarcinomas), 낭샘암종(cystadenocarcinoma), 수질암종(medullary carcinoma), 기관지 암종(bronchogenic carcinoma), 신세포암종(renal cell carcinoma), 간암(hepatoma), 담도암(bile duct carcinoma), 융모막암종(choriocarcinoma), 정상피종(seminoma), 배아암종(embryonal carcinoma), 빌름스 종양(Wilm's tumor), 자궁경부암 또는 종양(cervical cancer 또는 tumor), 자궁암 또는 종양(uterine cancer 또는 tumor), 고환암 또는 종양(testicular cancer 또는 tumor), 폐암종(lung carcinoma), 소세포폐암종(small cell lung carcinoma), 방광암종(bladder carcinoma), 상피암종(epithelial carcinoma),신경교종(glioma), 성상세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 뇌실막세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 속귀신경집종(acoustic neuroma), 핍지신경교종(oligodenroglioma), 신경초종(schwannoma), 뇌수막종(meningioma), 흑색종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 또는 망막모세포종(retinoblastoma)을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 고형 종양은 부신피질 종양(Adrenocortical Tumor) (선종(Adenoma) 및 암종(Carcinoma)), 암종(Carcinoma), 결장 암종(Colorectal Carcinoma), 데스모이드 종양(Desmoid Tumor), 결합조직형성 소원형 세포 종양(Desmoplastic Small Round Cell Tumor), 내분비 종양(Endocrine Tumor), 유잉 육종(Ewing Sarcoma), 생식세포 종양(Germ Cell Tumor), 간모세포종(Hepatoblastoma), 간세포암종(Hepatocellular Carcinoma), 흑색종(Melanom), 신경모세포종(Neuroblastoma), 골육종(Osteosarcoma), 망막세포종(Retinoblastoma), 횡문근육종(Rhabdomyosarcoma), 횡문근육종 이외의 연부조직 육종(Soft Tissue Sarcoma), 및 빌름스 종양(Wilms Tumor)을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 고형 종양은 유방 종양이다. 다른 구현예에서, 상기 고형 종양은 전립선암이다. 다른 구현예에서, 상기 고형 종양은 결장암이다. 일부 구현예에서, 상기 종양은 뇌종양이다. 다른 구현예에서, 상기 종양은 췌장 종양이다. 다른 구현예에서, 상기 종양은 결장 종양이다.
일부 구현예에서, 상기 종양 세포는 비-고형 종양, 즉 비-고형암으로부터 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 암이 널리 퍼지고; 국부화 또는 국한되지 않는 확산성 암(diffuse cancer)이다. 일부 구현예에서, 확산성 암은 비-고형 종양을 포함할 수 있다. 확산성 암의 예는 백혈병을 포함한다. 백혈병은 골수와 같은, 혈액-형성 조직 내에서 시작하는 암을 포함하고, 다수의 비정상적인 혈액 세포가 생산되고 혈류 내로 들어가는 것을 야기한다.
일부 구현예에서, 확산성 암은 B-세포 악성 종양을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 확산성 암은 백혈병을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 암은 림프종이다. 일부 구현예에서, 상기 림프종은 대 B-세포 림프종이다.
일부 구현예에서, 상기 확산성 암 또는 종양은 혈액 종양을 포함한다. 일부 구현예에서, 혈액 종양은 혈액, 골수, 및 림프절에 영향을 미치는 암 유형이다. 혈액 종양은 두 가지 주요 혈액 세포 계통 중 하나로부터 유래될 수 있다: 골수성(myeloid) 및 림프성(lymphoid) 세포주. 상기 골수성 세포주 정상적으로 과립성 백혈구, 적혈구, 혈소판, 대식 세포, 및 비만 세포를 생산하는 반면, 상기 림프성 세포주는 B, T, NM 및 형질 세포를 생산한다. 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종), 림프성 백혈병, 골수종(AML, CML), 골수이형성증후군 및 골수증식 질환은 골수성 기원이다.
일부 구현예에서, 비-고형(확산성) 암 또는 종양은 조혈 악성 종양, 혈액 세포암, 백혈병, 골수이형성증후군, 림프종, 다발성 골수종(형질 세포 골수종), 급성 림프모구백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 또는 형질 세포 백혈병을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 종양 또는 암은 종양 또는 암의 전이를 포함한다.
일부 구현예에서, 세포 표면 TAA는 세포의 원형질막 내 또는 상에 위치하여, 그 분자의 적어도 일부가 3차 형태로 세포 밖으로부터 접근 가능하게 유지된다. 일부 구현예에서, 원형질막 내 위치하는 세포 표면 TAA는 그 3차 구조에서 친수성 및 소수성 부위를 포함하는 막관통(transmembrane) 단백질이다.
이들 항원은 그 분자의 막관통 및 세포질 부분과 종종 조합되는 세포외 부분을 가지고 세포 표면 상에 제시될 수 있다. 이들 항원은 때때로 종양 세포에 의해서만 제시되고 정상 세포에 의해서는 제시되지 않을 수 있다. 종양 항원은 종양 세포 상에서만 발현되거나 또는 정상 세포에 비하여 종양 특이적 돌연변이를 나타낼 수 있다. 이러한 경우, 이들은 종양-특이적 항원으로 불리운다. 더 흔한 것은 종양 세포 및 정상 세포에 의해 제시되는 항원이다. 일부 구현예에서, TAA는 종양 세포 상에서만 발현되는 항원을 포함한다. 일부 구현예에서, TAA는 종양 및 정상 세포 모두 상에서 발현되는 항원을 포함한다.
일부 구현예에서, TAA는 정상 세포에 비하여 종양 세포 상에서 과발현될 수 있거나, 정상 조직에 비하여 종양 조직의 덜 컴팩트한 구조로 인하여 종양 세포 내 항체 결합을 위하여 접근 가능하다.
일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 (a) TAA에 결합하는, 제1 결합 도메인(TAA 결합 도메인)을 포함하는 scFv 단편 ; (b) NK 세포 항원에 결합하는, 제2 결합 도메인(NK 세포 결합 도메인)을 포함하는 scFv 단편; (c) 인간 CD3ε과 같은 T 세포 표면 항원의 세포외 에피토프에 결합하는, 제3 결합 도메인(CD3 결합 도메인)을 포함하는 Fab 단편; 및 (d) 조절 도메인을 포함한다. 상기 조절 도메인은 (1) 제1 및 제2 서브-조절 도메인 - 상기 제1 서브 조절 도메인은 제1 프로테아제 절단 도메인 및 반감기 연장(HLP) 도메인을 포함하고, 상기 제2 서브 조절 도메인은 제2 프로테아제 절단 도메인 및 상기 제3 도메인의 그 표적 항원에 결합능을 감소시키는 CAP 요소를 포함함; 또는 (2) 프로테아제 절단 도메인, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 상기 제3 결합 도메인의 그 표적 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 단일 조절 도메인을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 (a) TAA에 결합하는, 제1 결합 도메인(TAA 결합 도메인)을 포함하는 scFv 단편 ; (b) NK 세포 항원에 결합하는 제2 결합 도메인, 또는 사이토카인 수용체에 결합하는 제제를 가지는 사이토카인 수용체 인게이저(예를 들어, IL-15와 같은 사이토카인일 수 있음)를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 scFv 단편; (c) 다른 NK 세포 항원의 세포외 에피토프에 결합하는, 제3 결합 도메인을 포함하는 Fab 단편; 및 (d) 조절 도메인을 포함한다. 상기 조절 도메인은 (1) 제1 및 제2 서브-조절 도메인 - 상기 제1 서브 조절 도메인은 제1 프로테아제 절단 도메인 및 반감기 연장(HLP) 도메인을 포함하고, 상기 제2 서브 조절 도메인은 제2 프로테아제 절단 도메인 및 상기 제3 도메인의 그 표적 항원에 결합능을 감소시키는 CAP 요소를 포함함; 또는 (2) 프로테아제 절단 도메인, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 상기 제3 결합 도메인의 그 표적 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 단일 조절 도메인을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 제2 결합 도메인이 NK 항원에 결합할 때, 상기 전구체 구조체는 상기 제2 결합 도메인에 연결된 추가적인 조절 도메인을 더 포함한다. 예를 들어, 상기 결합 부위가 NK 항원에 결합할 때, 일부 구현예에서, 프로테아제 절단 도메인 및 상기 제2 결합 도메인의 NK의 세포외 에피토프에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 제3 조절 도메인이 상기 제2 결합 도메인 C-말단에서 상기 전구체 구조체에 연결되고, N-말단에서 C-말단순으로: 링커(L)-프로테아제 절단 펩타이드-L-CAP를 가진다. 일부 구현예에서, 상기 제2 및 제3 결합 도메인의 그 표적 NK의 세포 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소들은 동일하다. 일부 구현예에서, 상기 제2 및 제3 결합 도메인의 그 표적 NK의 세포 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소들은 상이하다.
당업자는, 일부 구현예에서, 전구체 항체 구조체가 약학적으로 활성인 항체의 전구체 또는 유도체 형태를 포함하는 것으로 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 의약품은 전구체 항체 구조체를 포함한다. 일부 구현예에서, 제제는 전구체 항체 구조체를 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 활성화된 항체에 비하여 감소된 부작용을 가진다. 일부 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 활성화된 항체에 비하여 감소된 부작용을 가지며, 상기 전구체 항체는 효소적으로 활성화되거나 상기 항체의 활성 형태로 전환될 수 있다.
특정 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 활성화된 항체에 비하여 연장된 반감기를 가진다. 특정 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 활성화된 항체에 비하여 연장된 반감기를 가지며, 상기 전구체 항체는 효소적으로 활성화되거나 상기 항체의 활성 형태로 전환될 수 있고, 상기 활성 형태는 상기 전구체 항체 구조체에 비하여 감소된 반감기를 가진다.
일부 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 감소된 T-세포 결합능을 가진다. 특정 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 활성화된 항체에 비하여 감소된 T-세포 활성화 능력을 가진다. 일부 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 감소된 NK 세포 결합능을 가진다. 특정 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 감소된 NK 세포 활성화 능력을 가지고, 상기 전구체 항체는 효소적으로 활성화되거나 상기 항체의 활성 형태로 전환될 수 있다.
특정 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 활성화된 항체에 비하여 연장된 반감기 및 감소된 T-세포 활성화 능력을 모두 가진다. 특정 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 활성화된 항체에 비하여 연장된 반감기 및 감소된 NK 세포 결합능을 모두 가진다. 특정 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 활성화된 항체에 비하여 연장된 반감기 및 감소된 T-세포 활성화 능력을 모두 가지고, 상기 전구체 항체는 효소적으로 활성화되거나 상기 항체의 활성 형태로 전환될 수 있다. 특정 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 연장된 반감기 및 감소된 NK 세포 결합능을 모두 가지고, 상기 전구체 항체는 효소적으로 활성화되거나 상기 항체의 활성 형태로 전환될 수 있다.
일부 구현예에서, 전구체 항체는 감소된 T-세포 결합능을 가지고, 여기서 CAP 요소를 포함하는 조절 도메인이 절단되나 HLP를 포함하는 조절 도메인이 절단되지 않으며, "부분적으로" 활성화된 항체가 T-세포에 결합하고 연장된 반감기를 유지할 수 있다. 일부 구현예에서, 부분적으로 활성화된 전구체 항체의 T-세포에 결합은 두 조절 암이 단백질 가수 분해에 의하여 절단된 완전히 활성화된 항체에 비하여 감소된다. 일부 구현예에서, 전구체 항체는 감소된 NK 세포 활성화 능력을 가지고, 여기서 CAP 요소를 포함하는 조절 도메인이 절단되나 HLP를 포함하는 조절 도메인은 절단되지 않으며, "부분적으로" 활성화된 항체가 NK 세포를 활성화하고 연장된 반감기를 유지할 수 있다. 일부 구현예에서, NK 세포의 활성화는 두 조절 암이 단백질 가수 분해에 의하여 절단된 완전히 활성화된 항체에 비하여, 부분적으로 활성화된 전구체 구조체의 결합 후 감소된다.
일부 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 시험관내 합성된다. 일부 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 상기 전구체가 비-종양 미세환경 내 생체내(예를 들어, 순환 내)에 존재할 때, 그 항체의 활성 형태로 전환되지 않는다.
일부 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 항원 결합 도메인 외에 복수 조절 도메인들을 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 항원 결합 도메인 외에 두 개의 조절 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 항원 결합 도메인 외에 효소적으로 절단 가능한 조절 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 항원 결합 도메인 외에 복수 조절 도메인을 포함하고, 상기 조절 도메인들 중 일부가 효소적으로 절단 가능하다. 일부 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 항원 결합 도메인 외에 두 개의 조절 도메인을 포함하고, 상기 조절 도메인들 중 일부가 효소적으로 절단 가능하다. 일부 구현예에서, 전구체 항체 구조체는 항원 결합 도메인 외에 두 개의 조절 도메인을 포함하고, 상기 조절 도메인들은 효소적으로 절단 가능하다.
일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체는 T-세포 또는 NK 세포의 세포독성 활성화 전에 정상 세포에 비하여 표적 종양 세포에서 증가된 선택도를 가진다.
면역 결합은 일반적으로 면역글로불린 분자 및 그 면역글로불린이 특이적인 항원 사이에 일어나는 유형의 비-공유 상호 작용, 예를 들어, 제한이 아닌 예로서, 정전, 이온, 친수성 및/또는 소수성 인력 또는 척력, 입체 힘, 수소 결합, 반데르발스 힘, 및 기타 상호 작용을 나타낸다. 면역 결합 상호 작용의 강도 또는 친화도는 상호 작용의 해리 상수(Kd)로 표현될 수 있고, 여기서 더 작은 Kd는 더 큰 친화도를 나타낸다. 선택된 폴리펩타이드의 면역 결합 특성은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 정량화될 수 있다. 그러한 한가지 방법은 항원-결합 부위/항원 복합체 형성 및 해리 속도 측정을 필요로 하며, 상기 속도들은 복합체 파트너의 농도, 상호 작용의 친화도, 및 양 방향으로 속도에 동일하게 영향을 미치는 기하학적 변수에 의존한다. 따라서, "on rate constant"(kon)는 농도 및 실제 결합 속도의 계산에 의하여 결정될 수 있고, "off rate constant"(koff)는 실제 해리 속도에 의하여 결정될 수 있다. 따라서, koff/kon의 비는 해리 상수 KD와 동일하다. 일반적으로, Davies et al. (1990) Annual Rev. Biochem. 59:439-473 참조.
당업자는 "결합 도메인" 또는 특정 표적에 "결합하는" 또는 "그와/그에 대한 반응성"을 가지는 도메인과 같은 관련된 표현은 그 도메인이 각각의 항원 사이를 구별하고 표적 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 포함하는 것으로 이해할 것이다. 본 발명에 따른 "결합 도메인" 또는 "결합 부위"는, 예를 들어, 생물학적 분자(예를 들어, 세포 표면 수용체 또는 종양 단백질, 또는 그의 성분, 예를 들어, 그의 세포외 성분)를 특이적으로 인식하고 이에 결합하는 능력을 가지는 임의의 단백질, 폴리펩타이드, 올리고펩타이드, 또는 펩타이드일 수 있다. 결합 도메인은 자연 발생, 합성, 반합성, 또는 재조합에 의하여 생산된 관심 생물학적 분자에 대한 결합 파트너를 포함한다. 예를 들어, 및 본원에 추가로 기재되는 바와 같이, 결합 도메인은 항체 경쇄 및 중쇄 가변 부위일 수 있거나, 경쇄 및 중쇄 가변 부위가 단쇄 내에 어떠한 방향으로도 함께 결합될 수 있다(예를 들어, VL-VH 또는 VH-VL). 웨스턴 블롯, ELISA, 유세포 분석, 또는 표면 플라즈몬 공명 분석(예를 들어, BIACORE.TM. 분석을 사용)을 포함하는, 특정 표적과 특이적으로 결합하는 본 발명의 결합 도메인을 확인하기 위한 다양한 분석법이 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 결합 도메인 또는 그 일부는, 그것이 예를 들어, 약 105M-1 이상의 친화도 또는 Ka(즉, 1/M 단위를 가지는 특정 결합 상호 작용의 평형 결합 상수)로 표적 분자와 결합한다면, 표적 분자에 "특이적으로 결합"한다. 특정 구현예에서, 결합 도메인 또는 그 일부는 약 106 M-1, 107 M-1, 108 M-1, 109 M-1, 1010 M-1, 1011 M-1, 1012 M-1, 또는 1013 M-1 이상의 Ka로 표적에 결합하고, "고친화성(High affinity)" 결합 도메인은 적어도 107 M-1, 적어도 108 M-1, 적어도 109 M-1, 적어도 1010 M-1, 적어도 1011 M-1, 적어도 1012 M-1, 적어도 1013 M-1, 또는 그 이상의 Ka를 가지는 결합 도메인을 포함한다. 대안적으로, 친화도는 M(예를 들어, 10-5 M to 10-13 M, 또는 그 이하)의 단위를 가지는 특정 결합 상호 작용의 평형 해리 상수(Kd)로서 정의될 수 있다. 본원에 기재되는 결합 도메인 폴리펩타이드 및 그 일부의 친화도는 전형적인 기법을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다(예를 들어, 본원에 전체로서 포함되는, Scatchard et al. (1949) Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660; 및 미국 특허 제 5,283,173호; 제 5,468,614호, 또는 등가물 참조).
예시적 결합 도메인이 본원에 기재된다. 특정 구현예에서, 표적 분자는 수용체 또는 종양 항원과 같은, 세포 표면 발현 단백질일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 표적 분자는 종양 관련 항원(TAA)이다. 일부 구현예에서, 상기 표적 분자는 자연 살해(NK) 세포의 표면 항원이다. 예시적 결합 도메인은 scFv, scTCR, 수용체의 세포외 도메인, 세포 표면 분자/수용체에 대한 리간드, 또는 그의 수용체 결합 도메인, 및 종양 결합 단백질과 같은, 면역글로불린 항원-결합 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 항원 결합 도메인은 scFv, VH, VL, 도메인 항체 변이(dAb), 낙타과(camelid) 항체(VHH), 피브로넥틴 3 도메인 변이, 안키린(ankyrin) 반복 변이 및 기타 단백질 스캐폴드로부터 유래되는 기타 항원-특이적 결합 도메인(Owen, B. (2017) Nat Biotechnol Jul 12:35(7):602-603)일 수 있다.
따라서, 특정 구현예에서, 결합 도메인은 항체-유래 결합 도메인을 포함하나, 비-항체 유래 결합 도메인일 수 있다. 항체-유래 결합 도메인은, 항원과 결합에 수반되는, 항체 단편 또는 하나 이상의 항체 단편의 유전자 조작 산물일 수 있다. 예는, 제한 없이, 상보성 결정 부위(CDR), 가변 부위(Fv), 중쇄 가변 부위(VH), 경쇄 가변 부위(VL), 중쇄, 경쇄, 단쇄 가변 부위(scFv), Fab, 단일 도메인 낙타과 항체(camelid VHH), 및 단일 도메인 항체(dAb)를 포함한다.
도 1은 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 종양 조직 내 또는 종양 환경 내 프로테아제 특이적 활성화의 흐름도이며, 여기서 T 세포 및/또는 NK 세포 인게이지먼트 및 활성화는 종양 부위에 제한된다. 일 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 T 세포 및 NK 세포에 결합 부위를 포함한다. 이들 결합 부위는 전구체 항체(Pro-형태) 내에서 차단 또는 마스킹된다. 암-세포 분비 프로테아제가 풍부한 것으로 알려진 암 미세환경 내 진입은 프로테아제 절단 및 마스킹 부위 제거를 초래한다. 일부 구현예에서, 상기 프로테아제 절단 가능 마스킹 부위는 동일 또는 상이한 프로테아제에 의하여 절단 가능하다. 결과의 활성화된 항체(활성화된 삼중-특이적 항체 구조체)는 이제 T 세포 및 NK 세포에 결합하고 이를 활성화할 수 있다. 상기 전구체 구조체가 비-종양 미세환경 내에서 종양 관련 항원(TAA)에 결합한다면, 프로테아제 절단은 일어나지 않을 것이며, 삼중-특이적 항체 활성화 또한 일어나지 않을 것이다. 활성화된 삼중-특이적 항체 구조체는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체에 대한 수일 내지 수주(도시되지 않음)에 비하여 감소된 반감기를 가진다. 나아가, 일부 구현예에서, 절단 및 활성화된 삼중-특이적 항체는 상기 전구체 구조체보다 작은 크기를 포함하며, 이는 상기 활성화된 삼중-특이적 항체의 종양 침투를 개선할 수 있다.
도 2-5 및 28-37은 모듈식 요소, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나: (1) 특정 구현예에서 모듈식 작용 요소 및 모듈식 프로테아제 절단 펩타이드를 포함하는 모듈식 조절 도메인, 및 (2) 특정 구현예에서 모듈식 항-종양 관련 항원 결합 도메인, 모듈식 항-T 세포 세포외 항원 결합 도메인, 및 모듈식 항-자연 살해(NK) 세포 세포외 항원 결합 도메인을 포함하는, 모듈식 결합 도메인을 가지는 전구체 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 개략적 구현예들을 제시한다.
도 2a는 세 개의 항체 결합 도메인을 가지는 전구체 삼중-특이적 항체(삼량체) 구조체의 일 구현예를 제시하며, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, scFv는 TAA를 인식하고, 다른 scFv는 NK 세포 표면 항원을 인식한다. 도시되는 구현예에서, 상기 전구체 삼량체 구조체는 두 개의 폴리펩타이드로 형성된다. 항-TAA 및 항-NK 결합 도메인은 상기 항-CD3 Fab 결합 도메인의 C-말단에 있다. 나아가, 각각의 폴리펩타이드는 상기 항-CD3 Fab 결합 도메인의 N-말단에 조절 도메인을 포함하고, 제1 서브-조절 도메인은 프로테아제 절단 도메인 및 혈청 반감기 연장 도메인(이 구현예에서, 인간 혈청 알부민 HSA)을 포함하고, 제2 서브-조절 도메인은 프로테아제 절단 도메인 및 상기 Fab 결합 도메인의 CD3의 표면 항원에 결합능을 감소시키는 CAP 요소를 포함한다. 도시되지 않는 구현예에서, 상기 Fab 부위의 N-말단의 두 개의 서브-조절 도메인은 도시되는 것과 다른 폴리펩타이드 사슬에 연결될 수 있고, 예를 들어, 상기 HSA 조절 도메인은 상기 Fab 단편의 경쇄 가변 부위(VL1)의 N-말단에 연결될 수 있고, 상기 CAP 조절 도메인은 상기 Fab 단편의 중쇄 가변 부위(VH1)의 N-말단에 연결될 수 있다. 도시되는 바와 같이, 상기 항-TAA 및 항-NK 세포 결합 도메인은 단쇄 가변 단편(scFv)이다. 일 구현예에서, 상기 scFv 중 하나의 N-말단에서 C-말단 순서는 경쇄 가변 부위(VL2)에 이어 링커(L4)에 이어 중쇄 가변 부위(VH2)에 이어 링커(L5)이며, 다른 scFv의 N-말단에서 C-말단 순서는 중쇄 가변 부위(VH3)에 이어 링커(L9)에 이어 경쇄 가변 부위(VL3)에 이어 링커(L10)이다. 상기 두 scFv 도메인의 N-말단에서 C-말단의 경쇄 가변 부위(VL) 및 중쇄 가변 부위(VH)의 순서는 서로 다르거나(도시되는 바와 같이), 서로 동일할 수 있다(도시되지 않음). 요소들 사이 및 도메인들 사이의 링커는 "L"에 이어 숫자, 예를 들어, L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10로 식별된다. 링커는 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. VL1은 Fab 결합 부위의 가변 경쇄 부위이고, VH1은 Fab 결합 부위의 가변 중쇄 부위이다. HSA로 나타내는 타원형은 인간 혈청 알부민 요소이다. CP로 나타내는 형상은 프로테아제 절단 가능 펩타이드이다. 삼각형은 CAP 요소이다.
도 2b는 scFv 도메인 내 다른 순서의 VH, VL을 나타내는, 도 2a의 전구체 삼중-특이적 항체(삼량체) 구조체의 다른 구현예를 제시한다. 도시되는 바와 같이, 상기 항-TAA 및 항-NK 세포 결합 도메인은 단쇄 가변 단편(scFv)이다. 일 구현예에서, scFv 중 하나의 N-말단에서 C-말단 순서는 가변 중쇄 부위(VH2)에 이어 링커(L4)에 이어 가변 경쇄 부위(VL2)에 이어 링커(L5)인 반면, 다른 scFv의 N-말단에서 C-말단 순서는 가변 경쇄 부위(VL3)에 이어 링커(L10)이다. 도면 내 다른 요소들은 도 2a에서와 동일하다.
도 2c는 Fab 결합 도메인의 그 표적에 결합능을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 조절 도메인을 가지나, 혈청 반감기 연장 요소(HSA)를 포함하는 조절 도메인을 결여하는, 상기한 바와 같은 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다.
도 2d는 혈청 반감기 연장 요소(HSA)를 포함하는 조절 도메인을 가지나, Fab 결합 도메인의 그 표적에 결합능을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 조절 도메인을 결여하는, 상기한 바와 같은 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다.
도 2e는 혈청 반감기 연장 요소 및 CAP 도메인을 가지는 두 조절 도메인을 결여하는, 상기한 바와 같은 전구체 삼중-특이적 항체 구조체로부터 유래되는 활성 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다.
도 2f는 Fab의 N-말단의 조절 도메인이 동일 폴리펩타이드 상에 CAP 도메인, HSA 서열, 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 단일 조절 도메인을 포함하는, 상기한 바와 같은 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다.
도 3a는 조절된 항-T 세포 및 항-NK 세포 결합을 가지는 전구체 삼중-특이적 항체(삼량체)의 일 구현예를 제시한다. 상기 전구체 구조체는 세 개의 항체 결합 도메인을 포함하고, Fab 부위가 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv가 TAA를 인식하고, 다른 하나의 scFv가 NK 세포 표면 항원을 인식한다. 도시되는 구현예에서, 상기 전구체 삼량체 구조체는 두 개의 폴리펩타이드로 형성된다. 상기 항-TAA 및 항-NK 결합 도메인은 도시되는 바와 같이 상기 항-CD3 Fab 결합 도메인의 C-말단에 있다. 일 구현예에서, 상기 항-NK 결합 도메인은 링커(L10, L11), 프로테아제 절단 가능 펩타이드(CP) 도메인, 및 상기 항-NK 결합 도메인의 NK 세포 표면 항원에 결합능을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 조절 모듈(제3 조절 도메인)을 더 포함할 수 있다. 상기한 바와 같이, 항-CD3 Fab 결합 도메인의 N-말단에 조절 도메인이 있다. 도시되는 구현예에서, 상기 항-TAA 결합 도메인 및 항-NK 항원 결합 도메인은 각각 단쇄 가변 단편(scFv)이다. 도시되는 구현예에서, 항-TAA-scFv의 N-말단에서 C-말단 순서는 가변 경쇄 부위(VL2)에 이어 링커(L4)에 이어 가변 중쇄 부위(VH2)에 이어 링커(L5)인 반면, 항-NK-scFv의 N-말단에서 C-말단 순서는 가변 중쇄 부위(VH3)에 이어 링커(L9)에 이어 가변 경쇄 부위(L3)에 이어 링커(L10)에 이어 프로테아제 절단 가능 도메인, 링커(L11)에 이어 상기 항-NK 결합 도메인의 NK 세포 상의 표면 항원에 결합능을 감소시키는 CAP 요소이다. 상기 두 scFv 도메인에 대한 N-말단에서 C-말단의 경쇄 가변(VL) 및 중쇄 가변(VH) 부위의 순서는 서로 다르거나(도시되는 바와 같이), 서로 동일할 수 있다(도시되지 않음). 도시되지 않는 구현예에서, Fab 부위의 N-말단의 두 서브-조절 도메인은 도시되는 것과 다른 폴리펩타이드 사슬에 연결될 수 있고, 예를 들어, HSA 조절 도메인은 Fab 단편의 경쇄 가변 부위(VL1)의 N-말단에 연결될 수 있고, CAP 조절 도메인은 Fab 단편의 중쇄 가변 부위(VH1)의 N-말단에 연결될 수 있다. 다른 요소들은 상기한 바와 같다.
도 3b는 Fab의 N-말단의 조절 도메인이 동일 펩타이드 상에 CAP 도메인, HSA 서열 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 단일 조절 도메인을 포함하는, 조절된 항-T 세포 및 항-NK 세포 결합을 가지는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 다른 구현예를 제시한다. 상기 전구체 삼중-특이적 항체(삼량체) 구조체는 세 개의 항체 결합 도메인을 가지고, 상기한 바와 같이, Fab 부위가 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv가 TAA를 인식하고, 다른 하나의 scFv가 NK 세포 표면 항원을 인식한다. 상기 항-CD3 Fab 결합 도메인의 N-말단의 조절 도메인은 프로테아제 절단 도메인, 혈청 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 상기 Fab의 그 표적 항원에 결합능을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 단일 조절 도메인을 포함한다. 도시되는 구현예에서, 항-TAA-scFv의 N-말단에서 C-말단 순서는 가변 중쇄 부위(VH2)에 이어 링커(L4)에 이어 가변 경쇄 부위(VL2)에 이어 링커(L5)인 반면, 항-NK-scFv의 N-말단에서 C-말단 순서는 가변 경쇄 부위(VL3)에 이어 링커(L9)에 이어 가변 중쇄 부위(VH3)에 이어 링커(L10)에 이어 프로테아제 절단 가능 도메인, 링커(L11)에 이어 상기 항-NK 결합 도메인의 NK 세포 상의 표면 항원에 결합능을 감소시키는 CAP 요소이다. 도시되지 않는 구현예에서, 상기 Fab 부위의 N-말단의 조절 도메인은 도시되는 것과 다른 폴리펩타이드 사슬에 연결될 수 있으며, 예를 들어, HSA/CAP 조절 도메인은 Fab 단편의 가변 경쇄(VL1)의 N-말단에 연결될 수 있다.
도 3c는 Fab 결합 도메인의 그 표적에 결합능을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 조절 도메인을 가지나, 반감기 연장 요소(HSA)를 포함하는 조절 도메인을 결여하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다. 상기 Fab 부위, 항-TAA-scFv 및 항-NK scFv는 도 3b에 도시되는 바와 같다.
도 3d는 반감기 연장 요소(HSA)를 포함하는 조절 도메인을 포함하나, Fab 결합 도메인의 그 표적에 결합능을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 조절 도메인을 결여하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다. 상기 Fab 부위, 항-TAA-scFv 및 항-NK scFv는 도 3b에 도시되는 바와 같다.
도 3e는 반감기 연장 요소 및 CAP 도메인을 포함하는 두 조절 도메인을 결여하는, 활성 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다. 상기 Fab 부위, 항-TAA-scFv 및 항-NK scFv는 도 3b에 도시되는 바와 같다.
도 4a는 사이토카인 수용체 인게이저를 가지는 전구체 삼중-특이적 항체(삼량체) 구조체의 일 구현예를 제시한다. 상기 전구체 구조체는 또한 하나의 폴리펩타이드 사슬 내 모두 함유되는 조절 도메인들을 포함한다. 상기 전구체 구조체는 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A 또는 NKG2D 등)을 인식하는 Fab 부위, 항-TAA scFv, 및 사이토카인 수용체 인게이저(예를 들어, IL-15)를 포함한다. 도시되는 구현예에서, 상기 전구체 삼량체 구조체는 두 개의 폴리펩타이드로 형성된다. 상기 항-TAA scFv 및 사이토카인 수용체 인게이저는 Fab 부위의 C-말단에 위치한다. Fab 부위의 N-말단의 조절 도메인은 동일 폴리펩타이드 상에 CAP 도메인, HSA 서열 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 단일 조절 도메인을 포함한다. 도시되는 구현예에서, 항-TAA-scFv의 N-말단에서 C-말단 순서는 가변 중쇄 부위(VH2)에 이어 링커(L4)에 이어 가변 경쇄 부위(VL2)에 이어 링커(L5)이다. 도시되지 않는 구현예에서, 항-TAA scFv의 N-말단에서 C-말단 순서는 반대일 수 있다, 즉 VL2-L4-VH2-L5. 도시되지 않은 구현예에서, 상기 Fab 부위의 N-말단의 조절 도메인은 도시되는 것과 다른 폴리펩타이드 사슬에 연결될 수 있다, 예를 들어, 상기 HSA/CAP 조절 도메인은 Fab 단편의 가변 경쇄(VL1)의 N-말단에 연결될 수 있다. 도면 내 다른 요소들은 앞서 기재한 바와 같다.
도 4b는 사이토카인 수용체 인게이저를 가지는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 다른 구현예를 제시한다. 상기 전구체 구조체는 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A 또는 NKG2D 등)을 인식하는 Fab부위, 항-TAA-scFv, 및 사이토카인 수용체 인게이저(예를 들어, IL-15)를 포함한다. 도시되는 구현예에서, 상기 전구체 삼량체 구조체는 두 폴리펩타이드로 형성된다. 상기 항-TAA scFv 및 사이토카인 수용체 인게이저는 Fab 영역의 C-말단에 위치한다. 각각의 폴리펩타이드는 Fab 결합 도메인의 N-말단에 조절 도메인을 포함하고, 제1 서브-조절 도메인은 프로테아제 절단 도메인 및 반감기 연장 도메인(이 구현예에서, 인간 혈청 알부민 HSA)을 포함하고, 제2 서브-조절 도메인은 프로테아제 절단 도메인 및 상기 Fab 결합 도메인의 그 표적에 결합능을 감소시키는 CAP 요소를 포함한다. 도시되지 않는 구현예에서, 상기 Fab 부위의 N-말단의 두 서브-조절 도메인은 도시되는 것과 다른 폴리펩타이드 사슬에 연결될 수 있고, 예를 들어 HS 조절 도메인은 Fab 단편의 가변 경쇄(VL1)의 N-말단에 연결될 수 있고, CAP 조절 도메인은 Fab 단편의 중쇄 가변 부위(VH1)의 N-말단에 연결될 수 있다. 도시되는 구현예에서, 항-TAA scFv의 N-말단에서 C-말단 순서는 경쇄 가변 부위(VL2)에 이어 링커(L4)에 이어 중쇄 가변 부위(VH2)에 이어 링커(L5)이다. 도시되지 않는 구현예에서, 항-TAA scFv의 N-말단에서 C-말단 순서는 반대일 수 있다, 즉 VH2-L4-VL2-L5. 도면 내 다른 요소들은 앞서 기재한 바와 같다.
도 4c는 도 4a의 전구체 구조체로부터 유래되는 활성 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다.
도 5a는 모두 항-NK 세포 결합이 조절되는, NK 세포에 대한 이중 특이성을 가지는 전구체 삼중-특이적 항체(삼량체) 구조체의 일 구현예를 제시한다. 상기 전구체 구조체는 세 개의 항체 결합 도메인을 포함하고, Fab 부위는 자연 살해(NK) 세포 항원(예를 들어, NKG2D)을 인식하고, scFv는 TAA를 인식하고, 다른 scFv는 다른 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A)을 인식한다. 도시되는 구현예에서, 상기 전구체 삼량체 구조체는 두 개의 폴리펩타이드로 구성되며, 두 개의 scFv 결합 도메인은 항-NK Fab 결합 도메인의 C-말단에 있다. 일 구현예에서, 상기 항-NK scFv 결합 도메인은 링커(L10, L11), 프로테아제 절단 가능 펩타이드(CP) 도메인, 및 상기 항-NK 결합 도메인의 NK 세포 표면 항원에 결합능을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 조절 모듈(제3 조절 도메인)을 더 포함할 수 있다. 상기 항-NK Fab 결합 도메인의 N-말단에 조절 도메인들이 있으며, 제1 서브-조절 도메인은 프로테아제 절단 도메인 및 반감기 연장 도메인(이 구현예에서, 인간 혈청 알부민 HSA)을 포함하고, 제2 서브-조절 도메인은 프로테아제 절단 도메인 및 Fab 결합 도메인의 그 표적에 결합능을 감소시키는 CAP 요소를 포함한다. 도시되지 않는 구현예에서, Fab 부위의 N-말단의 두 개의 서브-조절 도메인은 도시되는 것과 다른 폴리펩타이드 사슬에 연결될 수 있고, 예를 들어 HSA 조절 도메인은 Fab 단편의 경쇄 가변 부위(VL1)의 N-말단에 연결될 수 있고, CAP 조절 도메인은 Fab 단편의 중쇄 가변 부위(VH1)의 N-말단에 연결될 수 있다. 도시되는 구현예에서, 항-TAA-scFv의 N-말단에서 C-말단 순서는 경쇄 가변 부위(VL2)에 이어 링커(L4)에 이어 중쇄 가변 부위(VH2)에 이어 링커(L5)인 반면, 항-NK-scFv의 N-말단에서 C-말단 순서는 중쇄 가변 부위(VH3)에 이어 링커(L9)에 이어 경쇄 가변 부위(VL3)에 이어 링커(L10)에 이어 프로테아제 절단 도메인, 링커(L11)에 이어, 상기 항-NK 결합 도메인의 NK 세포 표면 항원에 결합능을 감소시키는 CAP 요소이다. 상기 두 scFv 도메인의 N-말단에서 C-말단의 경쇄 가변(VL) 및 중쇄 가변(VH) 부위 순서는 서로 다르거나(도시되는 바와 같이), 서로 동일할 수 있다(도시되지 않음).
도 5b는 Fab 부위가 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A)을 인식하고, scFv가 TAA를 인식하고, 다른 scFv가 다른 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2D)을 인식하는, 도 5a의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 다른 구현예를 제시한다. 도면 내 다른 요소들은 도 5a에서와 동일하다.
도 5c는 모두 항-NK 세포 결합이 조절되는, NK 세포에 이중 특이성을 가지는, 활성 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 일 구현예를 제시하고, 여기서 Fab의 N-말단의 조절 도메인은 동일 폴리펩타이드 상에 CAP 도메인, HSA 서열 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 단일 조절 도메인을 포함한다. 상기 전구체 구조체는 세 개의 항체 결합 도메인을 가지고, Fab 부위는 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2D)을 인식하고, scFv는 TAA를 인식하고, 다른 scFv는 다른 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A)을 인식한다. 도시되는 구현예에서, 상기 전구체 삼량체 구조체는 두 개의 폴리펩타이드로 형성된다. 두 개의 scFv 결합 도메인은 상기 항-NK Fab 결합 도메인의 C-말단에 있다. 일 구현예에서, 상기 항-NK scFv 결합 도메인은 링커(L10, L11), 프로테아제 절단 가능 펩타이드(CP) 도메인, 및 상기 항-NK 결합 도메인의 NK 세포 표면 항원에 결합능을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 조절 모듈(제3 조절 도메인)을 더 포함할 수 있다. 상기 Fab의 N-말단의 조절 도메인은 동일 폴리펩타이드 상에 CAP 도메인, HSA 서열 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 단일 조절 도메인을 포함한다. 도시되지 않는 구현예에서, 상기 Fab 부위의 N-말단의 조절 도메인은 도시되는 것과 다른 폴리펩타이드 사슬에 연결될 수 있고, 예를 들어 HSA/CAP 조절 도메인은 Fab 단편의 가변 경쇄(VL1)의 N-말단에 연결될 수 있다. 도시되는 구현예에서, 항-TAA-scFv의 N-말단에서 C-말단 순서는 가변 중쇄 부위(VH2)에 이어 링커(L4)에 이어 가변 경쇄 부위(VL2)에 이어 링커(L5)인 반면, 항-NK-scFv의 N-말단에서 C-말단 순서는 가변 경쇄 부위(VL3)에 이어 링커(L9)에 이어 가변 중쇄 부위(VH3)에 이어 링커(L10)에 이어 프로테아제 절단 가능 도메인, 링커(L11)에 이어, 상기 항-NK 결합 도메인의 NK 세포 표면 항원에 결합능을 감소시키는 CAP 요소이다. 상기 두 scFv 도메인의 N-말단에서 C-말단의 경쇄 가변(VL) 및 중쇄 가변(VH) 부위의 순서는 서로 다르거나(도시되는 바와 같이), 서로 동일할 수 있다(도시되지 않음).
도 5d는 Fab 부위가 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A)을 인식하고, scFv가 TAA를 인식하고, 다른 scFv가 다른 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2D)를 인식하는, 도 5c의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 다른 구현예를 제시한다. 도면 내 다른 요소들은 도 5c에서와 동일하다.
도 5e는 Fab 도메인의 N-말단의 조절 도메인 및 항-NK scFv에 연결된 조절 도메인이 모두 제거된, 5c의 전구체로부터 유래되는 활성 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다.
도 5f는 Fab 도메인의 N-말단의 조절 도메인 및 항-NK scFv에 연결된 조절 도메인이 모두 제거된, 5d의 전구체로부터 유래되는 활성 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체의 일 구현예를 제시한다.
도 28은 본원에 기재된 항체 결합 도메인 및 조절 도메인을 가지는 전구체 삼중-특이적 항체(Tribody) 구조체의 일 구현예를 제시하고, Fab 부위가 CD4 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv가 종양 관련 항원(TAA)을 인식하고, 하나의 scFv가 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A 또는 NKG2D)을 인식한다. 상기 Fab의 N-말단의 조절 도메인은 동일 폴리펩타이드 상에 CAP 도메인, HSA 서열, 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함한다. 이 구현예에서 논의되는 원리 및 기재는 본원에 및 이하 개시되는 구현예들에도 적용된다. 예를 들어, 상기 논의한 바와 같이, 이 구현예에서 조절 도메인은 Fab의 VH 또는 VL 부위의 N-말단에 위치할 수 있고; scFv의 VH 및 VL은 N-말단에서 C-말단으로, VH-VL 또는 VL-VH의 순서일 수 있다.
도 29는 조절 도메인이 프로테아제 절단 가능 링커 없이 CD3에 결합을 억제하는 CAP 도메인 및 HSA 서열을 포함하는, 도 28의 Tribody 구조체의 다른 구현예를 제시한다. 상기 논의한 바와 같이, Tribody 구조체의 다양한 요소들을 배열함에 있어 많은 순열(permutations)이 있으며; 예를 들어, 이 구현예에서 조절 도메인은 Fab의 VH 또는 VL 부위의 N-말단에 위치할 수 있고; 및/또는 scFv의 VH 및 VL은 N-말단에서 C-말단으로, VH-VL 또는 VL-VH 순서일 수 있다.
도 30은 본원에 기재되는 항체 결합 도메인 및 조절 도메인을 가지는 전구체 Tribody 구조체의 일 구현예를 제시하고, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv은 종양 관련 항원(TAA)을 인식하고, 하나의 scFv는 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A 또는 NKG2D)을 인식한다. 상기 항-NK scFv는 프로테아제 절단 가능 링커 및 NK 세포 표면 항원에 결합을 억제하는 CAP 도메인을 포함하는 조절 도메인을 더 포함한다. 상기 논의한 바와 같이, 각각의 scFv 내 VH 및 VL은 N-말단에서 C-말단으로, VH-VL 또는 VL-VH 순서일 수 있다.
도 31은 본원에 기재되는 항체 결합 도메인 및 조절 도메인을 가지는 전구체 Tribody 구조체의 일 구현예를 제시하고, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv은 종양 관련 항원(TAA)을 인식하고, 하나의 scFv는 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A 또는 NKG2D)을 인식한다. 상기 Fab 부위는 CD3에 결합을 억제하는 CAP 도메인을 포함하는 조절 도메인을 더 포함하고, 상기 항-NK scFv는 NK 세포 표면 항원에 결합을 억제하는 CAP 도메인을 더 포함한다. 일 구현예에서, 상기 조절 도메인 중 하나 또는 모두는 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하지 않는다. 다른 구현예에서, 상기 조절 도메인 중 하나 또는 모두는 프로테아제 절단 가능 링커를 포함한다. 또한, 상기 논의한 다른 순열이 여기서 적용될 수 있으며; 예를 들어, 상기 Fab의 N-말단의 조절 도메인은 Fab의 VH 또는 VL에 연결될 수 있고; 및/또는 각각의 scFv 내 VH 및 VL은 N-말단에서 C-말단으로 VH-VL 또는 VL-VH 순서일 수 있다.
도 32는 본원에 기재되는 항체 결합 도메인 및 조절 도메인을 가지는 전구체 Tribody 구조체의 일 구현예를 제시하고, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv은 종양 관련 항원(TAA)을 인식하고, 하나의 scFv 부위는 하나 이상의 NK 세포 표면 항원(예를 들어, NKG2A 및/또는 NKG2D)을 인식하는 두 개의 scFvs를 포함한다. 상기 논의한 바와 같이, scFv의 VH 및 VL은 N-말단에서 C-말단으로, VH-VL 또는 VL-VH 순서일 수 있다. 따라서, 2 항-NK scFvs의 VH 및 VL은 N-말단에서 C-말단으로, VH-VL-VH-VL, VH-VL-VL-VH, VL-VH-VH-VL, 또는 VL-VH-VL-VH 순서일 수 있다. 2 scFv에 대한 이러한 VH/VL 배열은 도 33-34에 도시되는 구현예들에도 적용될 수 있다.
도 33a-33b는 동일 폴리펩타이드 상에 CAP 도메인, HSA 서열 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 Fab의 N-말단의 조절 도메인을 더 가지는, 도 32의 Tribody 구조체의 몇몇 다른 구현예들을 제시한다. 도 33a는 항-TAA scFv가 항-CD3 Fab의 CL의 C-말단에 위치하는 반면, 2 항-NK scFvs는 항-CD3 Fab의 CH의 C-말단에 위치함을 보인다. 도 33b는 항-TAA scFv가 항-CD3 Fab의 CH의 C-말단에 위치하는 반면, 2 항-NK scFvs가 항-CD3 Fab의 CL의 C-말단에 위치함을 보인다. Fab의 N-말단의 조절 도메인은 Fab의 VH 또는 VL에 연결될 수 있다.
도 34a는 조절 도메인이 프로테아제 절단 가능 링커를 함유하지 않는, 도 33a의 Tribody 구조체의 다른 구현예를 제시한다. 도 34b는 조절 도메인이 프로테아제 절단 가능 링커를 함유하지 않는, 도 33b의 Tribody 구조체의 다른 구현예를 제시한다. Fab의 N-말단의 조절 도메인은 Fab의 VH 또는 VL에 연결될 수 있다.
도 35는 본원에 기재되는 항체 결합 도메인 및 조절 도메인을 가지는 전구체 Tribody 구조체의 일 구현예를 제시하며, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원(TAA)을 인식하고, 하나의 결합 도메인이 사이토카인 수용체 인게이저(예를 들어, IL-15)를 포함한다. 상기 논의한 바와 같이, scFv의 VH 및 VL은 VH-VL 또는 VL-VH 순서로 배열될 수 있다.
도 36은 동일 폴리펩타이드 상에 CAP 도메인, HSA 서열 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 Fab의 N-말단의 조절 도메인을 더 가지는, 도 35의 Tribody 구조체의 다른 구현예를 제시한다. 상기 논의한 바와 같이, 이 구현예에서 조절 도메인은 Fab의 VH 또는 VL의 N-말단에 위치할 수 있다.
도 37은 도 36의 Tribody 구조체의 다른 구현예를 제시한다. 도면에 도시되는 요소들은 Fab의 N-말단의 조절 도메인이 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하지 않는 것을 제외하고, 도 36에서와 동일하다.
전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 전장 서열(Full Length Sequences)의 예
본원에서 논의되는 바와 같이, 본 발명은 다양한 요소들을 포함하는 전구체 Tribody 구조체 폴리펩타이드를 제공한다. 일 구현예에서, 상기 전구체 Tribody 구조체는 두 개의 폴리펩타이드: 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고, 각각의 폴리펩타이드는 본원에 개시되는 다양한 도메인 및 조절 요소들을 포함한다. 이들 결합 도메인 및 조절 요소는 본원에 개시되는 바와 같이 다양한 대안적 위치, 순서 및 배열을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 조절 도메인은 폴리펩타이드 A 또는 폴리펩타이드 B에 연결될 수 있고, 각각의 결합 도메인의 VH 및 VL은 VH-VL 또는 VL-VH의 순서로 배열될 수 있다. 따라서, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B 상에 결합 도메인 및 조절 요소들을 배열하는 다양한 순열이 있을 것이다. 본원에 제공되는 개시를 고려하여, 당업자는 이러한 다양한 요소들을 본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드 내로 쉽게 조합할 수 있을 것이다. 본 발명은 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B 상에 이러한 결합 도메인 및 조절 요소들의 모든 가능한 순열들을 포함한다.
일부 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 개시되는 ProTribody 구조체로부터 유래되는 삼중-특이적 항체(Tribodies)를 포함하고, 각각의 Tribody는 두 개의 폴리펩타이드: 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고, 각각의 폴리펩타이드는 본원에 개시되는 다양한 도메인을 포함하나 조절 요소들을 포함하지 않는다. 상기 결합 도메인은 본원에 개시되는 바와 같은 다양한 대안적 위치, 순서 및 배열을 가질 것이다.
본 발명의 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 EGFR을 인식하고, 하나의 scFv는 NK 세포 표면 항원 NKG2A을 인식한다 (도 2f 참조). 이러한 Tribody의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:180 및 32, 또는 SEQ ID NOs:180 및 141을 포함한다 (IM1064 또는 IM1065).
본 발명의 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 EGFR을 인식하고, 하나의 scFv는 NK 세포 표면 항원 NKG2D를 인식한다 (도 2f 참조). 이러한 Tribody의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:178 및 32, 또는 SEQ ID NOs:178 및 141를 포함한다 (IM1066 또는 IM1067).
본 발명의 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 5T4를 인식하고, 하나의 scFv는 NK 세포 표면 항원 NKG2A를 인식한다 (도 2f 참조). 이러한 Tribody의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:180 및 177, SEQ ID NOs:181 및 177, SEQ ID NOs:184 및 177, SEQ ID NOs:185 및 177, SEQ ID NOs:180 및 354, SEQ ID NOs:180 및 355, SEQ ID NOs:180 및 356, SEQ ID NOs:180 및 357, SEQ ID NOs:186 및 358, SEQ ID NOs:188 및 359, SEQ ID NOs:180 및 363, SEQ ID NOs:180 및 368, SEQ ID NOs:180 및 369, SEQ ID NOs:180 및 370, SEQ ID NOs:180 및 371, SEQ ID NOs:180 및 372, SEQ ID NOs:180 및 373, SEQ ID NOs:180 및 374, SEQ ID NOs:180 및 375, SEQ ID NOs:180 및 376, SEQ ID NOs:180 및 377, SEQ ID NOs:180 및 378, SEQ ID NOs:180 및 379, SEQ ID NOs:180 및 380, SEQ ID NOs:180 및 381, SEQ ID NOs:180 및 382, SEQ ID NOs:180 및 383, SEQ ID NOs:180 및 384, SEQ ID NOs:180 및 385, SEQ ID NOs:180 및 386, SEQ ID NOs:180 및 387, SEQ ID NOs:180 및 388, SEQ ID NOs:180 및 389, SEQ ID NOs:180 및 390, SEQ ID NOs:180 및 391, SEQ ID NOs:180 및 392, SEQ ID NOs:180 및 393, SEQ ID NOs:180 및 394, SEQ ID NOs:180 및 395, SEQ ID NOs:180 및 396, SEQ ID NOs:180 및 397, 또는 SEQ ID NOs:219 및 358을 포함한다 (IM1062, IM1063, IM1093, IM1094, IM1127. IM1128, IM1129, IM1130, IM1153, IM1155, IM1198, IM1199, IM1200, IM1201, IM1202, IM1203, IM1204, IM1205, IM1206, IM1207, IM1208, IM1209, IM1210, IM1211, IM1212, IM1213, IM1214, IM1215, IM1216, IM1217, IM1218, IM1219, IM1220, IM1221, IM1222, IM1223, IM1224, IM1225, IM1226, IM1227, IM1230, IM1236 중 하나).
본 발명의 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 5T4를 인식하고, 하나의 scFv는 NK 세포 표면 항원 NKG2D를 인식한다 (도 2f 참조). 이러한 Tribody의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:178 및 177, SEQ ID NOs: 179 및 177, SEQ ID NOs:182 및 177, SEQ ID NOs:183 및 177, SEQ ID NOs:178 및 344, SEQ ID NOs:178 및 345, SEQ ID NOs:178 및 346, SEQ ID NOs:178 및 347, SEQ ID NOs:178 및 348, SEQ ID NOs:178 및 349, SEQ ID NOs:178 및 350, SEQ ID NOs:178 및 351, SEQ ID NOs:178 및 352, SEQ ID NOs:178 및 353, SEQ ID NOs:178 및 354, SEQ ID NOs:178 및 355, SEQ ID NOs:178 및 356, SEQ ID NOs:178 및 357, SEQ ID NOs:187 및 358, SEQ ID NOs:189 및 359, SEQ ID NOs:178 및 360, SEQ ID NOs:178 및 361, SEQ ID NOs:178 및 362, SEQ ID NOs:178 및 363, SEQ ID NOs:178 및 364, SEQ ID NOs:178 및 365, SEQ ID NOs:178 및 366, SEQ ID NOs:178 및 367, SEQ ID NOs:218 및 358, SEQ ID NOs:223 및 392, SEQ ID NOs:224 및 392, SEQ ID NOs:225 및 392, SEQ ID NOs:226 및 392, SEQ ID NOs:227 및 392, SEQ ID NOs:228 및 392, SEQ ID NOs:229 및 392, 또는 SEQ ID NOs:230 및 392를 포함한다 (IM1060, IM1061, IM1091, IM1092, IM1100, IM1101, IM1102, IM1103, IM1104, IM1105, IM1106, IM1107, IM1108, IM1109, IM1132, IM1133, IM1134, IM1135, IM1154, IM1156, IM1175, IM1176, IM1177, IM1178, IM1179, IM1180, IM1181, IM1182, IM1229, IM1244, IM1245, IM1246, IM1247, IM1248, IM1249, IM1250, IM1251 중 하나).
본 발명의 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 5T4를 인식하고, 하나의 scFv는 NK 세포 표면 항원 CD16을 인식한다 (도 2f 참조). 이러한 Tribody의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:252 및 177, 또는 SEQ ID NOs:254 및 358을 포함한다 (IM1280 또는 IM1282).
본 발명의 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 5T4를 인식하고, 하나의 scFv는 NK 세포 표면 항원 NKG2A을 인식한다. 상기 항-CD3 Fab은 CAP 도메인, HSA 서열 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 조절 도메인을 더 포함한다 (도 28 참조). 이러한 Tribody의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:206 및 177, SEQ ID NOs:207 및 177, SEQ ID NOs:208 및 177, SEQ ID NOs:209 및 177, SEQ ID NOs:210 및 177, SEQ ID NOs:211 및 177, SEQ ID NOs:212 및 177, SEQ ID NOs:213 및 177, SEQ ID NOs:206 및 363, SEQ ID NOs:210 및 363, SEQ ID NOs:206 및 398, SEQ ID NOs:210 및 398, SEQ ID NOs:256 및 392, SEQ ID NOs:257 및 392, SEQ ID NOs:258 및 392, SEQ ID NOs:259 및 392, 또는 SEQ ID NOs:260 및 392를 포함한다 (IM1184, IM1185, IM1186, IM1187, IM1188, IM1189, IM1190, IM1191, IM1232, IM1233, IM1237, IM1238, IM1240, IM1241, IM1284, IM1285, IM1286, IM1287, IM1288 중 하나).
일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B는 각각 SEQ ID NOs: 206 및 398의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 전구체 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 5T4를 인식하고, 하나의 scFv는 NK 세포 표면 항원 CD16을 인식한다. 상기 항-CD3 Fab은 CAP 도메인, HSA 서열 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 조절 도메인을 더 포함한다 (도 28 참조). 이러한 Tribody의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:253 및 177을 포함한다 (IM1281).
본 발명의 전구체 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 5T4를 인식하고, 하나의 scFv는 NK 세포 표면 항원 NKG2A을 인식한다. 상기 항-CD3 Fab은 CAP 도메인, HSA 서열을 포함하나 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하지 않는 조절 도메인을 더 포함한다 (도 29 참조). 이러한 Tribody의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:214 및 177, SEQ ID NOs:215 및 177, SEQ ID NOs:216 및 177, SEQ ID NOs:217 및 177, SEQ ID NOs:222 및 177, SEQ ID NOs:214 및 363, 또는 SEQ ID NOs:214 및 398을 포함한다 (IM1193, IM1194, IM1195, IM1196, IM1234, IM1239, IM1242 중 하나).
본 발명의 전구체 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 5T4를 인식하고, 하나의 scFv는 NK 세포 표면 항원 CD16을 인식한다. 상기 항-CD3 Fab은 CAP 도메인, HSA 서열을 포함하나 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하지 않는 조절 도메인을 더 포함한다 (도 29 참조). 이러한 Tribody의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:255 및 177을 포함한다 (IM1283).
본 발명의 전구체 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 5T4를 인식하고, 하나의 scFv는 NK 세포 표면 항원 NKG2A를 인식한다. 상기 항-CD3 Fab은 CAP 도메인 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 조절 도메인을 더 포함한다 (도 30 참조). 이러한 Tribody의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:198 및 177, SEQ ID NOs:199 및 177, SEQ ID NOs:200 및 177, SEQ ID NOs:201 및 177, SEQ ID NOs:202 및 177, SEQ ID NOs:203 및 177, SEQ ID NOs:204 및 177, SEQ ID NOs:205 및 177, SEQ ID NOs: 231 및 392, SEQ ID NOs: 232 및 392, SEQ ID NOs: 233 및 392, SEQ ID NOs: 234 및 392, 또는 SEQ ID NOs: 235 및 392를 포함한다 (IM1166, IM1167, IM1168, IM1169, IM1170, IM1171, IM1172, IM1173, IM1253, IM1254, IM1255, IM1256, IM1257 중 하나).
본 발명의 전구체 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 5T4를 인식하고, 하나의 scFv는 NK 세포 표면 항원 NKG2D를 인식한다. 상기 항-CD3 Fab은 CAP 도메인 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 조절 도메인을 더 포함한다 (도 30 참조). 이러한 Tribody의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:190 및 177, SEQ ID NOs:191 및 177, SEQ ID NOs:192 및 177, SEQ ID NOs:193 및 177, SEQ ID NOs:194 및 177, SEQ ID NOs:195 및 177, SEQ ID NOs:196 및 177, SEQ ID NOs:197 및 177을 포함한다 (IM1158, IM1159, IM1160, IM1161, IM1162, IM1163, IM1164, IM1165 중 하나).
본 발명의 전구체 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 5T4를 인식하고, 하나의 scFv는 NK 세포 표면 항원 NKG2A를 인식한다. 상기 항-NK scFv는 CAP 도메인 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 조절 도메인을 더 포함하고, 상기 항-CD3 Fab은 CAP 도메인, HSA 서열 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 조절 도메인을 더 포함한다 (도 3c 참조). 본원에서 논의되는 바와 같이, scFv의 VH 및 VL 도메인은 N-말단에서 C-말단으로, VH-VL 또는 VL-VH 순서로 배열될 수 있다. 이러한 Tribody의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:236 및 392, SEQ ID NOs:237 및 392, SEQ ID NOs:238 및 392, SEQ ID NOs:239 및 392, 또는 SEQ ID NOs:240 및 392를 포함한다 (IM1258, IM1259, IM1260, IM1261, IM1262 중 하나).
본 발명의 전구체 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 5T4를 인식하고, 하나의 scFv는 NK 세포 표면 항원 NKG2A를 인식한다. 상기 항-NK scFv는 프로테아제 절단 가능 링커 없이 CAP 도메인을 포함하는 조절 도메인을 더 포함하고, 상기 항-CD3 Fab은 프로테아제 절단 가능 링커 없이 CAP 도메인 및 HSA 서열을 포함하는 조절 도메인을 더 포함한다 (도 31 참조). 이러한 Tribody의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:241 및 392, SEQ ID NOs:242 및 392, SEQ ID NOs:243 및 392, SEQ ID NOs:244 및 392, 또는 SEQ ID NOs:245 및 392를 포함한다 (IM1263, IM1264, IM1265, IM1266, IM1267 중 하나).
본 발명의 전구체 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 5T4를 인식하고, 하나의 결합 부위는 NK 세포 표면 항원 NKG2A를 인식하는 두 개의 scFv를 포함한다 (도 32 참조). 이러한 Tribody의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:246 및 177, 또는 SEQ ID NOs:247 및 358을 포함한다 (IM1272 또는 IM1273). 일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 절단 가능 펩타이드가 절단되면, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하는 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체로부터 유래되는 삼중-특이적 항체를 생산하며, 상기 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B는 SEQ ID NOs: 246 및 177의 서열을 가지는 아미노산 서열을 포함한다 (IM1272). 본원에 개시되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체로부터 유래되는 삼중-특이적 항체는 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고, 상기 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B는 각각 SEQ ID NOs: 246 및 177의 서열을 가지는 아미노산 서열을 포함한다 (IM1272).
본 발명의 전구체 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 5T4를 인식하고, 하나의 결합 부위는 NK 세포 표면 항원 NKG2A를 인식하는 두 개의 scFv를 포함하고, 동일 폴리펩타이드 상에 CAP 도메인, HSA 서열 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 Fab의 N-말단의 조절 도메인을 더 가진다. 일 구현예에서, 항-5T4 scFv는 항-CD3 Fab의 CL의 C-말단에 위치하는 반면, 2 항-NKG2A scFvs는 항-CD3 Fab의 CH의 C-말단에 위치한다 (도 33a 참조). 이러한 Tribody 구조체의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:248 및 177, 또는 SEQ ID NOs:248 및 392를 포함한다 (IM1274 또는 IM1276).
본 발명의 전구체 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 5T4를 인식하고, 하나의 결합 부위는 NK 세포 표면 항원 NKG2A를 인식하는 두 개의 scFv를 포함하고, 동일 폴리펩타이드 상에 CAP 도메인, HSA 서열 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 Fab의 N-말단의 조절 도메인을 더 가진다. 일 구현예에서, 항-5T4 scFv는 항-CD3 Fab의 CH의 C-말단에 위치하는 반면, 2 항-NKG2A scFvs는 항-CD3 Fab의 CL의 C-말단에 위치한다 (도 33b 참조). 이러한 Tribody 구조체의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:250 및 399를 포함한다 (IM1278).
본 발명의 전구체 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 5T4를 인식하고, 하나의 결합 부위는 NK 세포 표면 항원 NKG2A를 인식하는 두 개의 scFv를 포함하고, 프로테아제 절단 가능 링커 없이 CAP 도메인 및 HSA 서열을 포함하는 Fab의 N-말단의 조절 도메인을 더 가진다. 일 구현예에서, 항-5T4 scFv는 항-CD3 Fab의 CL의 C-말단에 위치하는 반면, 2 항-NKG2A scFvs는 항-CD3 Fab의 CH의 C-말단에 위치한다 (도 34a 참조). 이러한 Tribody 구조체의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:249 및 177, 또는 SEQ ID NOs:249 및 392를 포함한다 (IM1275 또는 IM1277).
본 발명의 전구체 Tribody 구조체의 일 구현예에서, Fab 부위는 CD3 표면 항원을 인식하고, 하나의 scFv는 종양 관련 항원 5T4를 인식하고, 하나의 결합 부위는 NK 세포 표면 항원 NKG2A를 인식하는 두 개의 scFv를 포함하고, 프로테아제 절단 가능 링커 없이 CAP 도메인 및 HSA 서열을 포함하는 Fab의 N-말단의 조절 도메인을 더 가진다. 일 구현예에서, 항-5T4 scFv는 항-CD3 Fab의 CH의 C-말단에 위치하는 반면, 2 항-NKG2A scFvs는 항-CD3 Fab의 CL의 C-말단에 위치한다 (도 34b 참조). 이러한 Tribody 구조체의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B에 대한 아미노산 서열의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NOs:251 및 399를 포함한다 (IM1279).
일부 구현예에서, 제1 및 제2 결합 도메인은 각각 단쇄 가변 단편(scFv)을 포함한다. 당업자는 scFv가 실제로 항체 단편이 아니라, 10 내지 약 25 아미노산의 짧은 링커 펩타이드에 의하여 연결되는, 면역글로불린의 중쇄 가변(VH) 및 경쇄 가변(VL) 부위를 포함하는 융합 폴리펩타이드임을 이해할 것이다.
일부 구현예에서, 제3 결합 도메인은 Fab 단편을 포함하고, 제1 결합 도메인이 상기 Fab의 경쇄 불변 부위(CL)의 C-말단에 부착되고, 제2 도메인이 상기 Fab의 중쇄 불변 부위(CH)의 C-말단에 부착된다. 대안적으로, 상기 제3 결합 도메인은 Fab 단편을 포함하고, 제1 결합 도메인이 상기 Fab의 중쇄 불변 부위(CH)의 C-말단에 부착되고, 제2 도메인이 상기 Fab의 경쇄 불변 부위(CL)의 C-말단에 부착된다.
일부 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인은 Fab 단편을 포함하고, 제1 조절 도메인, 예를 들어 CAP 마스킹 도메인이 상기 Fab의 VL 사슬의 N-말단에 부착되고, 제2 조절 도메인, 예를 들어, HSA HLP 도메인이 상기 Fab의 VH 사슬의 N-말단에 부착된다. 일부 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인은 Fab 단편을 포함하고, 제1 조절 도메인, 예를 들어 CAP 마스킹 도메인이 상기 Fab의 VH 사슬의 N-말단에 부착되고, 제2 조절 도메인, 예를 들어, HSA HLP 도메인이 상기 Fab의 VL 사슬의 N-말단에 부착된다.
일부 구현예에서, 상기 제1 결합 도메인의 scFv 및 상기 제3 결합 도메인의 CL 사이에, 링커 서열이 있다. 일부 구현예에서, 상기 제1 결합 도메인의 scFv 및 상기 제3 결합 도메인의 CH 사이에, 링커 서열이 있다. 일부 구현예에서, 상기 제2 결합 도메인의 scFv 및 상기 제3 결합 도메인의 CL 사이에, 링커 서열이 있다. 일부 구현예에서, 상기 제2 결합 도메인의 scFv 및 상기 제3 결합 도메인의 CH 사이에, 링커 서열이 있다. 일부 구현예에서, 상기 제1 및 제2 결합 도메인의 scFv, 및 상기 제3 결합 도메인의 CL 및 CH 사이에 각각 링커 서열이 있다.
일부 구현예에서, 상기 제1 서브-조절 도메인 및 상기 제3 결합 도메인의 VH 사슬 사이에, 절단 가능한 링커 서열이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제1 서브-조절 도메인 및 상기 제3 결합 도메인의 VL 사슬 사이에, 절단 가능한 링커 서열이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제2 서브-조절 도메인 및 상기 제3 결합 도메인의 VH 사슬 사이에, 절단 가능한 링커 서열이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제2 서브-조절 도메인 및 상기 제3 결합 도메인의 VL 사슬 사이에, 절단 가능한 링커 서열이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제1 및 제2 서브-조절 도메인, 및 상기 제3 결합 도메인의 VH 및 VL 사이에 각각 절단 가능한 링커 서열이 있을 수 있다.
이러한 일반적인 포맷은 본 발명의 전구체 삼중-특이적(삼량체) 항체 구조체를 구성할 수 있는 기본적 구조이다 (도 2-5).
일부 구현예에서, 상기 조절 도메인은 두 개의 서브-도메인을 포함하고: 제1 서브-조절 도메인은 프로테아제 절단 가능 링커 요소 및 혈청 반감기 연장(HLP) 도메인(예를 들어, 인간 혈청 알부민 폴리펩타이드 서열 성분)을 포함하고, 제2 서브-조절 도메인은 프로테아제 절단 가능 링커 및 CAP 아미노산 (마스킹) 요소를 포함한다 (예를 들어, 도 2a 참조). 일부 구현예에서, 상기 제1 및 제2 서브-조절 도메인 외에, 제3 프로테아제 절단 도메인 및 상기 제2 결합 도메인의 그 표적 항원에 결합능을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 제3 조절 도메인이 있다 (예를 들어, 도 3a 참조). 일부 구현예에서, 프로테아제 절단 도메인, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 결합 도메인의 그 표적 항원에 결합능을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 하나의 조절 도메인만이 있다 (도 2e 참조). 당업자는 링커, 예를 들어, 도 2-5에 도시되는 구조체 내 보여지는 링커 중 하나의 존재가 폴리펩타이드에 유연성을 제하며, CAP(마스킹 활성) 또는 HSA 요소(증가된 반감기)에 의하여 제공되는 것과 같은, 필수적인 조절 특징을 조절 도메인에 반드시 제공하지는 않음을 이해할 것이다.
일부 구현예에서, 면역 이펙터 분자, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나 CD3 엡실론 사슬(CD3ε) 세포외 에피토프에 결합 특이성을 가지는 제3 결합 도메인은 CAP 아미노산 요소에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 상기 CAP 요소는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 면역 이펙터 표적 분자, 예를 들어, T-세포 또는 NK 세포 상의 항원에 결합을 효과적으로 차단한다. 일부 구현예에서, 표적에 대한 세포독성의 활성화가 CAP 요소에 의하여 특이적으로 마스킹된다. 일부 구현예에서, 조절 도메인은 절단 가능 CAP 요소를 포함하고, 세포독성의 활성화는 종양 환경으로 제한된다 (도 1 참조).
일부 구현예에서, 전구체 인간 CD3 엡실론의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 1에 나타낸다. 인간 CD3 엡실론은 전구체 형태로 발현되고, 여기서 아미노산 1-21은 시그널 펩타이드를 형성한다. 성숙한 인간 CD3 엡실론의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 2로 나타내는, SEQ ID NO: 1의 아미노산 22-207에 나타낸다. 일부 구현예에서, 인간 CD3 엡실론의 세포외 에피토프가 SEQ ID NO: 3로 나타내는, 전구체 서열 내에 위치한다. 일부 구현예에서, 성숙한 인간 CD3 엡실론의 세포외 에피토프가 전구체 서열의 아미노산 1-27 내에 위치하고, SEQ ID NO: 4로 나타낸다. 일부 구현예에서, 인간 CD3 엡실론의 세포외 에피토프가 아미노산 QDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILT (SEQ ID NO: 5; AA1-27) 내에 위치한다.
일부 구현예에서, CAP 요소의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 5에 나타내거나, 또는 그 상동체이다. 일부 구현예에서, CAP 요소의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 4 또는 그 상동체 내 선택되는 연속(contiguous sequence) 서열이다.
일부 구현예에서, SEQ ID NO: 5 또는 SEQ ID NO: 4로부터 선택되는 CAP 서열의 상동체는, 그 아미노산 서열에 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동인 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 상동체는, 디폴트 파라미터를 사용하여 National Center of Biotechnology Information (NCBI)의 BlastP 소프트웨어를 사용하여 결정할 때, 인간 CD3 엡실론 폴리펩타이드 또는 그 일부에 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동인 폴리펩타이드를 포함한다.
당업자는 용어 "상동(homology)" 및 그의 문법적 형태가 2 이상의 구조들 간의 유사성 정도를 포함함을 이해할 것이다. 용어 "상동 서열(homologous sequences)"은 유사한 모노머 순서를 가지는 거대분자 내 부위를 나타낸다. 핵산 서열에 대하여 사용될 때, 용어 "상동(homology)"은 2 이상의 핵산 서열(예를 들어, 유전자) 또는 그 단편들 사이의 유사성 정도를 나타낸다. 전형적으로 2 이상의 핵산 서열 사이의 유사성 정도는 그 2 이상의 핵산 서열의 2 이상의 뉴클레오티드 염기(또는 기타 유전자형 특징)의 조성, 순서 또는 배열의 유사성 정도를 나타낸다. 용어 "상동 핵산(homologous nucleic acids)"은 뉴클레오티드 염기 조성, 배열 또는 순서에서 유사성 정도를 가지는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 나타낸다. 상기 2 이상의 핵산은 동일하거나 다른 종 또는 군일 수 있다. 용어 "백분율 상동(percent homology)"은 핵산 서열에 대하여 사용될 때, 일반적으로 2 이상의 핵산의 뉴클레오티드 서열 사이의 유사성의 백분율 정도를 나타낸다.
폴리펩타이드(또는 단백질) 서열에 대하여 사용될 때, 용어 "상동"은 2 이상의 폴리펩타이드(또는 단백질) 서열 (예를 들어, 유전자) 또는 그 단편 사이의 유사성 정도를 나타낸다. 전형적으로, 2 이상의 폴리펩타이드(또는 단백질) 서열 사이의 유사성 정도는 그 2 이상의 폴리펩타이드(또는 단백질)의 2 이상의 아미노산의 조성, 순서 또는 배열의 유사성 정도를 나타낸다. 상기 2 이상의 폴리펩타이드(또는 단백질)는 동일 또는 다른 종 또는 군일 수 있다. 용어 "백분율 상동"은 폴리펩타이드(또는 단백질) 서열에 대하여 사용될 때, 일반적으로 2 이상의 폴리펩타이드(또는 단백질) 서열의 아미노산 서열 사이의 유사성의 백분율 정도를 나타낸다. 용어 "상동 폴리펩타이드(homologous polypeptides)" 또는 "상동 단백질(homologous proteins)"은 일반적으로, 유사한 아미노산 서열 및 기능을 가지는 폴리펩타이드 또는 단백질을 각각 나타낸다. 그러한 상동 폴리펩타이드 또는 단백질은 유사한 아미노산 서열 및 기능을 가지는 것에 의하여 관련될 수 있으나, 본원에 기재되는 기법을 사용하여 동일하거나 다른 종으로부터 유래 또는 진화된다.
일부 구현예에서, 상동체(homologues)는, 디폴트 파라미터를 사용하여 National Center of Biotechnology Information (NCBI)의 BlastP 소프트웨어를 사용하여 결정할 때, 본원에 개시되는 폴리펩타이드 또는 그 일부에 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동인 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 상동체는, 디폴트 파라미터를 사용하여 National Center of Biotechnology Information (NCBI)의 BlastP 소프트웨어를 사용하여 결정할 때, 본원에 개시되는 뉴클레오티드 서열 또는 그 일부에 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동인 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 상동은 또한 그의 결실(deletion), 삽입(insertion), 또는 아미노산 치환을 포함하는 치환(substitution) 변이체 및 그의 생물학적 활성 폴리펩타이드 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 변이는 보존적 치환, 또는 본원에 기재되는 관심 폴리펩타이드 성분의 3차원 구조를 상당히 변화시키지 않는, 결실, 삽입, 또는 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 결실, 삽입 또는 치환은 본원에 개시되는 관심 폴리펩타이드 성분의 관심 기능을 변화시키지 않는다.
일부 구현예에서, 상동은 또한 그의 결실, 삽입, 또는 아미노산 치환을 포함하는, 치환 변이 및 그의 생물학적 활성 폴리펩타이드 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 변이는 보존적 치환, 또는 CAP 요소, 예를 들어 CAP 요소 내, 특히 제3 결합 도메인에 의하여 인식되고 결합되는 에피토프 영역 내 존재하는 인간 CD3 엡실론 폴리펩타이드 부분의 3 차원 구조를 상당히 변화시키지 않는, 결실, 삽입 또는 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 결실, 삽입 또는 치환은, 일부 구현예에서 제3 결합 도메인에 결합, 또는 T-세포 결합을 감소, 또는 T-세포 활성화 감소 또는 이의 조합인, CAP 요소의 관심 기능을 변화시키지 않는다.
일부 구현예에서, 상기 CAP 요소는, 특히 NK 결합 도메인에 의하여 인식되고 결합되는 에피토프 영역 내, NK 항원에 결합하는 폴리펩타이드 결합 도메인의 부분을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, CAP 요소는 제2 및/또는 제3 결합 도메인의 NK 항원의 세포외 에피토프에 결합능을 감소시킨다.
일부 구현예에서, CAP 요소는 6-110 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 약 6-10 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 약 10-20 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 약 20-30 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 약 20-40 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 약 30-40 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 약 40-60 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 약 60-80 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 약 80-100 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 약 80-110 아미노산 길이이다.
일부 구현예에서, CAP 요소는 6 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 7 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 8 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 9 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 10 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 11 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 12 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 13 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 14 아미노산 길이이다.
일부 구현예에서, CAP 요소는 15 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 16 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 17 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 18 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 19 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 20 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 21 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 22 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 23 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 24 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 25 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 26 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 27 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 28 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 29 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 30 아미노산 길이이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40 아미노산 길이이다.
일부 구현예에서, 상기 CAP 요소는 상기 제3 결합 부위에 특이적으로 결합하여, 상기 전구체 구조체의 T-세포 결합을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 상기 CAP 요소는 상기 제3 결합 부위에 특이적으로 결합하여, 상기 전구체 구조체의 NK 세포 결합을 억제한다. 일부 구현예에서, 상기 CAP 요소는 상기 제3 결합 부위에 특이적으로 결합하여, 상기 전구체 구조체에 의한 T-세포 활성화를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 상기 CAP 요소는 상기 제3 결합 부위에 특이적으로 결합하여, 상기 전구체 구조체에 의한 NK 세포 활성화를 억제한다.
일부 구현예에서, 상기 CAP 요소는 상기 제2 결합 부위에 특이적으로 결합하여, 상기 전구체 구조체의 NK 세포 결합을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 상기 CAP 요소는 상기 제3 결합 부위에 특이적으로 결합하여, 상기 전구체 구조체의 NK 세포 결합을 억제한다. 일부 구현예에서, 상기 CAP 요소는 상기 제2 결합 부위에 특이적으로 결합하여, 상기 전구체 구조체에 의한 NK 세포 활성화를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 상기 CAP 요소는 상기 제3 결합 부위에 특이적으로 결합하여, 상기 전구체 구조체에 의한 NK 세포 활성화를 억제한다.
CD에 결합을 억제하는 CAP 요소의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NO: 695, 696, 또는 697의 서열을 가지는 폴리펩타이드, 또는 상기 설명하고 결정되는 바와 같은 그의 상동 서열을 포함한다. NKG2A에 결합을 억제하는 CAP 요소의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NO: 698, 699, 700, 701, 702, 703, 또는 704의 서열을 가지는 폴리펩타이드, 또는 상기 설명하고 결정되는 바와 같은 그의 상동 서열을 포함한다. NKG2D에 결합을 억제하는 CAP 요소의 예는, 이에 제한되지 않으나, SEQ ID NO:705, 706, 707, 또는 708의 서열을 가지는 폴리펩타이드, 또는 상기 설명하고 결정되는 바와 같은 그의 상동 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 조절 도메인은 절단 가능 반감기 연장 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 절단 가능 반감기 연장 도메인은 HSA 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 조절 도메인들의 요소들 사이에 링커가 있다. 일부 구현예에서, 조절 도메인과 Fab 단편의 VH 사슬의 N-말단 사이에 링커가 있다. 일부 구현예에서, 조절 도메인과 Fab 단편의 VL 사슬의 N-말단 사이에 링커가 있다. 일부 구현예에서, 조절 도메인과 Fab 단편의 VH 사슬의 N-말단 사이에 링커, 및 조절 도메인과 Fab 단편의 VL 사슬의 N-말단 사이에 링커가 있다. 일부 구현예에서, 상기 조절 도메인의 요소들과 Fab 단편 폴리펩타이드의 N-말단 사이의 링커는 절단 가능한 링커이다. 일부 구현예에서, 상기 조절 도메인의 요소들과 Fab 폴리펩타이드 사이의 링커들 중 임의의 것은 절단 가능한 링커이다. 일부 구현예에서, 상기 조절 도메인의 요소들과 Fab 폴리펩타이드 사이의 링커는 절단 가능하지 않다.
일부 구현예에서, 조절 도메인은 프로테아제 절단 가능 도메인 및 인간 혈청 알부민 폴리펩타이드(HSA)를 포함하는 절단 가능한 혈청 반감기 연장 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조절 도메인 내 요소들의 순서(N-말단에서 C-말단)는 HSA-L-프로테아제 절단 가능 도메인이고, 여기서 L은 가능한 링커 아미노산 서열이다(예를 들어, 도 2a 참조). 일부 구현예에서, 상기 프로테아제 절단 가능한 도메인은 HSA 폴리펩타이드 서열의 C-말단에 위치하고, 상기 전구체 구조체는 조절 가능한 증가된 반감기를 가지며, 여기서 상기 전구체 구조체는 생체내 순환 내 및 종양 미세환경의 부재 하에 증가된 반감기를 가진다.
일부 구현예에서, 조절 도메인은 프로테아제 절단 가능 도메인 및 CAP 마스킹 도메인을 포함하는 절단 가능한 반감기 연장 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조절 도메인 내 요소들의 순서(N-말단에서 C-말단)는 CAP-L-프로테아제 절단 가능 도메인이고, 여기서 L은 가능한 링커 아미노산 서열이다(도 2e 참조). 전구체 항체의 종양 미세환경 내로 진입 전에, 상기 삼중-특이적 전구체 구조체는 면역 이펙터 표적 분자와 결합이 효과적으로 차단된다.
일부 구현예에서, 두 개의 서브-조절 도메인이 있으며; 하나는 절단 가능한 혈청 반감기 연장 도메인을 포함하고, 하나는 절단 가능한 CAP 마스킹 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 세 개의 조절 도메인이 있으며: 하나는 절단 가능한 반감기 연장 도메인을 포함하고, 두 개는 절단 가능한 CAP 마스킹 도메인을 포함한다. HSA 조절 도메인 및 적어도 하나의 CAP 조절 도메인을 가지는 전구체 삼중-특이적 구조체는 조절 가능한 증가된 반감기를 가지며, 여기서 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 증가된 반감기를 가지고 적어도 하나의 면역 이펙터 표적 분자와 결합이 효과적으로 차단된다. 반감기는 생체내 순환 내에서 및 종양 미세환경의 부재 하에 증가될 수 있다. 일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체에 의한 세포독성의 활성화는 종양 환경으로 제한된다. 일부 구현예에서, 상기 전구체 구조체는 생체내 순환 내에서 증가된 반감기를 유지하고, 비-종양 환경 내 생체 내 순환 내에서 면역 이펙터 표적 분자와 결합이 효과적으로 차단된다 (도 1). 일부 구현예에서, 표적에 대한 세포독성의 활성화는 순환 재 및 종양 환경의 부재 하에 상기 전구체 구조체의 CAP 요소에 의하여 특이적으로 마스킹되고, 상기 전구체 구조체는 생체내 순환 내에서 및 종양 환경의 부재 하에 증가된 반감기를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포독성의 활성화는 종양 환경으로 제한된다.
일부 구현예에서, 표적에 대한 세포독성의 활성화는 순환 내 및 비-종양 환경 내에서 CAP 요소에 의하여 특이적으로 마스킹된다. 일부 구현예에서, 세포독성의 활성화는 종양 환경으로 제한된다. 일부 구현예에서, T-세포의 활성화가 CAP 요소에 의하여 특이적으로 마스킹된다. 일부 구현예에서, NK 세포의 활성화가 CAP 요소에 의하여 특이적으로 마스킹된다. 일부 구현예에서, T-세포 및 NK 세포 모두의 활성화가 CAP 요소에 의하여 특이적으로 마스킹된다.
일부 구현예에서, 상기 HSA 요소의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 6에 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 HSA 요소의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 7에 나타낸다.
일부 구현예에서, 상기 HSA 요소의 아미노산 서열은 당업계에 공지된 임의의 HSA 폴리펩타이드 서열 또는 그의 일부, 또는 그의 상동체이다. 일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 HSA 요소는, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, National Center of Biotechnology Information (NCBI) 또는 Swiss-Prot의 단백질 데이터베이스와 같은, 공지의 데이터베이스 내에 개시된 임의의 인간 알부민 단백질 서열을 포함하고, 상기 서열은 인간으로 구체적으로 확인되거나 합성 구조체로 확인될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 HSA 요소는 SEQ ID NO: 8에 나타내는 뉴클레오티드 서열에 의하여 인코딩된다.
일부 구현예에서, 상기 HSA 요소의 핵산 서열은 당업계에 공지된 임의의 HSA 뉴클레오티드 서열 또는 그의 일부, 또는 그의 상동체이다. 일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 HSA 요소는, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, National Center of Biotechnology Information (NCBI) 또는 Swiss-Prot의 단백질 데이터베이스와 같은, 공지의 데이터베이스 내에 개시된 임의의 인간 알부민 단백질 서열을 포함하고, 상기 서열은 인간으로 구체적으로 확인되거나 합성 구조체로 확인될 수 있다.
일부 구현예에서, HSA 요소의 상동체는 그 아미노산 서열에 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동인 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 상동체는, 디폴트 파라미터를 사용하여 National Center of Biotechnology Information (NCBI)의 BlastP 소프트웨어를 이용하여 결정할 때, HSA 또는 그의 일부에 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동인 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, HSA 요소를 인코딩하는 상동체는 그 핵산 서열에 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동인 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 상동체는, 디폴트 파라미터를 사용하여 National Center of Biotechnology Information (NCBI)의 BlastP 소프트웨어를 이용하여 결정할 때, HSA 폴리펩타이드 또는 그의 일부에 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동인 폴리펩타이드를 인코딩한다.
일부 구현예에서, 상동은 또한 아미노산 치환을 포함하는, 그의 결실, 삽입, 또는 치환 변이 및 그의 생물학적 활성 폴리펩타이드 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 변이는 보존적 치환, 또는 HSA 요소의 3차원 구조를 상당히 변화시키지 않는 결실, 삽입 또는 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 결실, 삽입 또는 치환은, 일부 구현예에서 반감기 연장 도메인 제공인, HSA 요소의 관심 기능을 변화시키지 않는다.
본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 조절 도메인의 구현예들의 선형 표현은, 이에 제한되지 않으나, (N-말단에서 C-말단으로) 다음을 포함한다:
(1) CAP-L-프로테아제 절단 가능 도메인-L, 여기서 L은 존재하거나 존재하지 않을 수 있음;
(2) HSA-L-프로테아제 절단 가능 도메인-L, 여기서 L은 존재하거나 존재하지 않을 수 있음;
(3) CAP-L-비-절단가능 도메인-L, 여기서 L은 존재하거나 존재하지 않을 수 있음;
(4) HSA-L-비-절단가능 도메인-L, 여기서 L은 존재하거나 존재하지 않을 수 있음;
(5) 프로테아제 절단 가능 도메인-L-CAP;
(6) 프로테아제 절단 가능 도메인-L-HSA;
(7) 비-절단 가능 도메인-L-CAP; 및
(8) 비-절단 가능 도메인-L-HSA.
일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 증가된 치료창을 가지는 전구체 구조체를 포함하고, 그의 제한된 존재는 다수의 새로운 표적을 표적화하는 능력을 제공하거나 개선된 활성을 제공하거나 그의 조합을 제공하고, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, 암 미세환경 내 T-세포 및/또는 NK 세포를 활성화하고, 암 유형 및 그러한 암 유형에 의하여 고유 발현되는 특이적 TAAs과 그러한 암 유형에 의하여 생산되는 프로테아제에 따라 암-특이적 TAAs를 표적화하는 능력을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 전구체 구조체는 TME 내에서만 T-세포를 활성화하는 능력을 가지며, 암 특이적 TAA 및 NK 세포를 표적화한다. 일부 구현예에서, 상기 전구체 구조체는 TME 내에서만 T-세포를 활성화하고, TME 내 존재하는 TAA 및 NK 세포를 표적화한다.
본원에 사용되는, 폴리펩타이드의 "C-말단(C-terminal)" 등, 예를 들어, 카르복실-말단, 카르복시-말단, C-말단 테일, C-말단 끝, 또는 COOH-말단은 자유 카르복시기(-COOH)에 의하여 종결되는, 아미노산 사슬(단백질 또는 폴리펩타이드)의 끝이다. 단백질이 메신저 RNA로부터 번역될 때, 이는 N-말단에서 C-말단으로 형성된다. 펩타이드 서열 작성 관습은 C-말단 끝을 우측에 놓고 서열을 N-에서 C-말단으로 작성하는 것이다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드의 C-말단 끝은 그 아민기를 기증하여 그의 인접하는 아미노산 잔기의 카르복실기와 펩타이드 결합을 형성하는 폴리펩타이드의 마지막 아미노산 잔기까지 포함한다.
본원에 사용되는, 폴리펩타이드의 "N-말단(N-terminal)" 등, 예를 들어, 아미노-말단, NH2-말단, N-말단 끝 또는 아민-말단은 폴리펩타이드의 끝에 위치하는 자유 아민기(-NH2)를 나타내는 단백질 또는 폴리펩타이드의 시작이다. 정상적으로 아민기는 단백질 내 다른 카르복실기에 결합하여 사슬을 만드나, 단백질 끝은 두 영역 중 하나만을 가지므로, 자유 아민기는 N-말단으로 언급된다. 상기한 바와 같이, 관습상, 펩타이드 서열은 N-말단에서 C-말단으로, 좌측에서 우측으로 LTR 언어로 작성된다. 이는 번역 방향을 텍스트 방향과 연관짓는다 (단백질이 메신저 RNA로부터 번역될 때, 이는 N-말단에서 C-말단으로 형성되므로 - 아미노산은 카르보닐 말단에 첨가된다). 일부 구현예에서, 폴리펩타이드의 N-말단 끝은 그 카르복실기를 기증하여 그의 인접 아미노산 잔기의 아민기와 펩타이드 결합을 형성하는 폴리펩타이드의 첫번째 아미노산을 포함한다.
당업자는 링커 요소가 하나 이상의 화학 결합을 통한 아미노산 펩타이드 연결 또는 하나 이상의 링커를 통한 간접 연결을 포함하는 것을 이해할 것이다. 제한 없이, 펩타이드 결합 및 다이설파이드 결합과 같은 공유 결합, 수소 결합, 소수성 결합, 이온 결합 및 반데르 발스 결합과 같은 비-공유 결합을 포함하는, 적합한 화학 결합을 이용하여 직접적인 연결을 이룰 수 있다.
"공유 결합"은 본원에서 하나 이상의 전자를 공유하는 두 원자 간의 안정한 회합(association)을 의미한다. 공유 결합의 예는, 제한 없이, 펩타이드 결합 및 다이설파이드 결합을 포함한다. "펩타이드 결합"은 본원에서 아미노산의 카르복실기 및 인접하는 아미노산의 아민기 사이의 형성되는 공유 결합을 의미한다. "다이설파이드 결합"은 본원에서 두개의 황 원자 사이에 형성되는 공유 결합을 의미한다. 다이설파이드 결합은 두개의 티올기의 산화로부터 형성될 수 있다. 특정 구현예에서, 공유 결합에 의한 연결은 공유 결합을 통한 직접적인 연결이다. 특정 구현예에서, 공유 결합에 의한 연결은 펩타이드 결합 또는 다이설파이드 결합을 통한 직접적인 연결이다.
"비-공유 결합"은 본원에서 전자 공유를 수반하지 않는, 두 분자 또는 두 화학기 사이의 인력 상호작용을 의미한다. 비-공유 결합의 예는, 제한 없이, 수소 결합, 소수성 결합, 이온 결합 및 반데르발스 결합을 포함한다. "수소 결합"은 본원에서 제1 분자/기의 수소 원자 및 제2 분자/기의 전기음성 원자 간의 인력을 의미한다. "소수성 결합"은 본원에서 소수성 또는 비-극성 분자/기가 수성 환경에서 함께 응집 또는 회합하도록 야기하는 힘을 의미한다. "이온 결합"은 본원에서 양이온과 음이온 사이의 인력을 의미한다. "반데르 발스 힘"은 본원에서 전자 분포에서 순간적인 무작위 변동을 가지는 두 개의 인접하는 분자/기 사이의 비-특정 인력을 의미한다. 특정 구현예에서 비-공유 결합에 의한 연결은 비-공유 결합을 통한 직접적인 연결이다. 특정 구현예에서, 비-공유 결합에 의한 연결은 수소 결합, 소수성 결합, 이온 결합, 또는 반데르 발스 결합을 통한 직접적인 연결이다.
당업자는 본원에 기재되는 프로테아제 절단 가능 도메인이 프로테아제 절단 부위를 포함하는 링커를 포함하는 것을 이해할 것이다. 따라서, 용어 "프로테아제 절단 가능 도메인" 및 "프로테아제 절단 링커"는 본원에서 상호 교환 가능하게 사용될 수 있으며, 모두 동일한 의미 및 성질을 가진다.
당업자는 용어 "종양 미세환경", "암 미세환경", "TME", 및 "종양 환경"이 상호 교환 가능하게 사용될 수 있고, 모두 동일한 성질 및 의미를 가지며 종양 발달에 대한 미세환경을 포함하는 것을 이해할 것이다. 정상적인 세포 미세환경은 악성 세포 성장을 억제할 수 있으나, 종양 미세환경 내에서 일어나는 변경은 세포 증식을 상승적으로 뒷받침할 것이다.
종양은 그의 미세환경을 형성하고 종양 세포 및 비-악성 세포 모두의 발달을 뒷받침한다. 종양 미세환경은 세포 동원 및 혈관 구성에 요구되는 시그널링 경로를 간섭함으로써 혈관신생에 영향을 미친다. 혈관신생을 위한 저산소 조건 하에 동원되는 혈관내피 전구 세포(Endothelial progenitor cells (EPCs))는 전이와도 관련된다. 일부 구현예에서, TAA는 혈관신생과 관련되는 세포 표면 항원을 포함한다. 일부 구현예에서, TAA는 암세포에 의하여 과발현된다. 일부 구현예에서, TAA는 태아 세포 상에서 발현된다. 일부 구현예에서, TAA는 배아 세포 상에서 및 암세포 상에서 발현되나, 정상 성숙 세포 상에서 발현되지 않거나 최소 발현될 뿐이다. 일부 구현예에서, TAA는 고형 종양 세포 상에서 발현된다. 일부 구현예에서, TAA는 비-고형 암성 세포 상에서 발현된다. 일부 구현예에서, TAA는 혈관신생 조직 세포 상에서 발현된다.
또한, 종양에 의하여 분비되는 단백질은 세포외 기질을 분해하고 세포 운동성 및 부착에 영향을 미치는 프로테아제 및 성장 인자에 기여함으로써 미세환경을 변화시킨다. 기질 세포는 ECM 단백질, 사이토카인, 성장 인자, 프로테아제, 프로테아제 억제제, 및 헤파라나아제(heparanase)와 같은 내생글리코시드 가수분해효소(endoglycosidases)를 분비한다. 기질 금속단백질 가수분해효소(MMP)는 암 발달과 밀접한 관련이 있는 중요한 분비 단백질이다. MMP는 정상 상피 세포에 의해서 보다 종양-관련 상피 세포에 의해서 더 높은 수준으로 발현된다. 일부 구현예에서, 종양의 미세환경은 비-종양 환경에 비하여 증가된 프로테아제 활성을 가진다.
일부 구현예에서, 프로테아제 절단 가능 도메인은 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파테이트 프로테아제에 의하여 절단 가능한 펩타이드, 또는 기질 금속단백질 가수분해효소(MMP) 절단 가능 서열을 포함하는 프로테아제 절단 가능 아미노산 서열(절단 가능한 펩타이드/절단 가능한 링커; CP)를 포함한다. 일부 구현예에서, 프로테아제 절단 가능 도메인은 복수의 상이한 프로테아제에 의한 절단을 위한 기질인 펩타이드를 포함하는 프로테아제 절단 가능 아미노산 서열(절단 가능한 펩타이드/절단 가능한 링커; CP)을 포함한다. 일부 구현예에서, 프로테아제 절단 가능 도메인은 MMP2/MMP9 프로테아제, 또는 우로키나아제형 플라스미노겐 활성화제(uPa) 프로테아제, 또는 매트립타아제, 또는 레구메인 프로테아제에 의한 절단을 위한 기질인 펩타이드를 포함하는 프로테아제 절단 가능 아미노산 서열(절단 가능한 펩타이드/절단 가능한 링커; CP)을 포함한다. 일부 구현예에서, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파테이트 프로테아제, uPA 프로테아제, 매트립타아제, 레구메인 프로테아제 또는 기질 금속단백질가수분해효소(MMP)는 종양 미세환경 내에서 더 높은 수준으로 발현된다. 일부 구현예에서, 상기 기질 금속단백질가수분해효소는 종양 미세환경 내에서 더 높은 수준으로 발현된다.
일부 구현예에서, 상기 프로테아제 절단 가능 서열은 MMP 절단 가능 서열이다. 일부 구현예에서, 상기 기질 금속단백질가수분해효소 절단가능 서열은 기질 금속단백질가수분해효소 1(MMP-1), 기질 금속단백질가수분해효소 2(MMP-2), 기질 금속단백질가수분해효소 9(MMP-9), 또는 기질 금속단백질가수분해효소 14(MMP-14) 절단 가능 서열일 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 프로테아제 절단 가능 서열은 uPA(우로키나아제형 플라스미노겐 활성화제) 절단 가능 서열이다. 일부 구현예에서, 상기 프로테아제 절단 가능 서열은 MT-SP1(매트립타아제) 절단 가능 서열이다.
일부 구현예에서, 상기 프로테아제 절단 가능 서열은 MMP, uPA, 매트립타아제, 및 레구메인 절단 가능 서열이다.
일부 구현예에서, 상기 프로테아제 절단 가능 서열은 1 내지 10 아미노산 길이의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 프로테아제 절단 가능 서열은 1 내지 20 아미노산 길이이다.
일부 구현예에서, 프로테아제 절단 가능 도메인은 프로테아제 기질 절단 서열, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, MMP 기질 절단 서열을 포함한다. 기질 내 PLGLAG (SEQ ID NO: 9)의 잘 알려진 펩타이드 서열은 대부분의 MMPs에 의하여 절단될 수 있다. MMPs에 의하여 절단될 수 있는 기질 서열은 광범위하게 연구되어 왔다. 프로테아제 기질 절단 서열은 프로테아제 처리에 의하여 절단될 수 있는 펩타이드 서열을 의미한다. MMP 기질 서열은 MMP와 인큐베이션에 의하여 절단될 수 있는 펩타이드 서열을 의미한다. SEQ ID NO: 9는 통상적으로 사용되는 MMP 기질 절단 서열이다(예를 들어, Jiang, PNAS (2004) 101:17867-72; Olson, PNAS (2010) 107:4311-6 참조). 다른 구현예에서, 상기 프로테아제 절단 부위는 MMP-2, MMP-9, 또는 이의 조합에 의하여 인식된다. 또 다른 구현예에서, 상기 프로테아제 부위는 GPLGMLSQ (SEQ ID NO: 10), GPLGLWAQ (SEQ ID NO: 11), GPLGLAG (SEQ ID NO: 12), KKNPAELIGPVD (SEQ ID NO: 13), KKQPAANLVAPED (SEQ ID NO: 14), GPLGIAGQ (SEQ ID NO: 15), 또는 PVGLIG (SEQ ID NO: 16)로 나타내는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 프로테아제 절단 부위는 종양 환경 내 존재하는 프로테아제에 민감한 것으로 당업계에 알려진 임의의 프로테아제 절단 부위(프로테아제 절단 가능 펩타이드; 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, Eckhard, U, et al., (2016) Matrix Biol. Jan;49:37-60에 기재된 프로테아제 절단 부위를 포함한다.
일부 구현예에서, uPA 절단 가능 서열을 포함하는 프로테아제 절단 가능 서열은 NSGRAV (SEQ ID NO: 17), SGRSA (SEQ ID NO: 18), LGGSGRSANAILE (SEQ ID NO: 19), SGRS (SEQ ID NO: 20), GGSGRSANK (SEQ ID NO: 21), LGGSGRSANAILEC (SEQ ID NO: 22), GGGRR (SEQ ID NO: 23), TGRGPS (SEQ ID NO: 24), LSGRSDNH (SEQ ID NO: 25), 또는 PLTGRSGG (SEQ ID NO: 26)로 나타내는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 매트립타아제 절단 가능 서열을 포함하는 프로테아제 절단 가능 서열은 QRRVVGG (SEQ ID NO: 27), QAR , AANL (SEQ ID NO: 29), PTNL (SEQ ID NO: 30), PTN , 또는 SAN로 나타내는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 프로테아제 절단 가능 서열은 SEQ ID NO:709, 710, 711, 712, 713, 714, 또는 715의 서열을 포함한다. 본원에서 논의되는 바와 같이, 프로테아제 절단 가능 서열들의 임의의 조합이 Tribody 또는 ProTribody 구조체 내에서 발견될 수 있고; 예를 들어, 프로테아제 절단 가능 서열은 동일하거나 다른 프로테아제에 의하여 절단될 수 있거나, 프로테아제 절단 가능 서열은 모두 동일하거나 다른 서열을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 절단 가능 펩타이드는 SEQ ID NO: 33: CCACTGGGCCTGGCCGGC로 표시되는 핵산 서열에 의하여 인코딩된다.
일부 구현예에서, MMP2/9, uPA, 매트립타아제, 및 레구메인 절단 가능 서열에 대한 기질로서 작용하는 프로테아제 절단 가능 서열의 아미노산 서열은 PLGLAGSGRSDNH (SEQ ID NO: 35)로 표시된다. 일부 구현예에서, 전구체 구조체 내 포함되는 프로테아제 절단 가능 서열 전부가 SEQ ID NO: 35를 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 구조체 내 포함되는 프로테아제 절단 가능 서열 중 적어도 하나가 SEQ ID NO: 35를 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 구조체 내 포함되는 프로테아제 절단 가능 서열 중 적어도 세 개가 SEQ ID NO: 35를 포함한다.
일부 구현예에서, 조절 도메인 1 프로테아제 절단 가능 펩타이드 요소의 서열은 조절 도메인 2의 프로테아제 절단 가능 펩타이드 요소와 동일하다. 일부 구현예에서, 조절 도메인 1 프로테아제 절단 가능 펩타이드 요소의 서열은 조절 도메인 2의 프로테아제 절단 가능 펩타이드 요소와 동일하지 않다. 일부 구현예에서, 조절 도메인 1의 절단 가능 펩타이드 요소를 절단하는 프로테아제는 조절 도메인 2의 프로테아제 절단 가능 펩타이드 요소를 절단하는 프로테아제와 동일하다. 일부 구현예에서, 조절 도메인 1의 절단 가능 펩타이드 요소를 절단하는 프로테아제는 조절 도메인 2의 프로테아제 절단 가능 펩타이드 요소를 절단하는 프로테아제와 동일하지 않다.
일부 구현예에서, 상기 제1 및 제2 조절 도메인을 절단하는 프로테아제는 MMP 프로테아제이다. 일부 구현예에서, 상기 제1 및 제2 조절 도메인을 절단하는 프로테아제는 uPA이다. 일부 구현예에서, 상기 제1 및 제2 조절 도메인을 절단하는 프로테아제는 매트립타아제 프로테아제이다. 일부 구현예에서, 상기 제1 또는 제2 조절 도메인 중 하나는 MMP 프로테아제에 의하여 절단되고, 다른 조절 도메인은 비-MMP 프로테아제에 의하여 절단된다. 일부 구현예에서, 상기 제1 또는 제2 조절 도메인 중 하나는 MMP 프로테아제에 의하여 절단되고, 다른 조절 도메인은 uPA 프로테아제에 의하여 절단된다. 일부 구현예에서, 상기 제1 또는 제2 조절 도메인 중 하나는 MMP 프로테아제에 의하여 절단되고, 다른 조절 도메인은 매트립타아제 프로테아제에 의하여 절단된다. 일부 구현예에서, 상기 제1 또는 제2 조절 도메인 중 하나는 하나의 MMP 프로테아제에 의하여 절단되고, 다른 조절 도메인은 다른 MMP 프로테아제에 의하여 절단된다.
안정한 링커 또는 프로테아제 비-절단 가능 링커는 공지의 프로테아제 기질 서열에 속하지 않고 따라서 프로테아제와 함께 인큐베이션시 상당한 절단 산물을 초래하지 않는 링커 펩타이드 서열을 의미한다.
일부 구현예에서, 상기 링커의 절단 가능 기질(또는 절단 가능 서열)은 프로테아제, 대개 세포외 프로테아제에 대한 기질로서 작용할 수 있는 아미노산 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 절단 서열은 환원제의 작용에 의하여 절단될 수 있는, 다이설파이드 결합을 형성할 수 있는 시스테인-시스테인 쌍을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 절단 서열은 광분해시 절단될 수 있는 기질을 포함한다.
상기 절단 기질은, 상기 절단 기질이 표적의 존재 하에, 절단제에 의하여(예를 들어, 링커의 절단 기질이 프로테아제에 의하여 절단, 및/또는 시스테인-시스테인 다이설파이드 결합이 환원제에 노출에 의하여 환원을 통하여 분열) 또는 광-유도 광분해에 의하여 절단되어, 본원에 기재되는 바와 같은 다양한 기능적 특성을 가지는 절단 산물을 제공하도록, 프로테아제 절단 가능 도메인 내에 위치한다. 일부 구현예에서, 절단 산물은 감소된 반감기를 가진다. 일부 구현예에서, 절단 산물을 T-세포를 활성화하는 능력을 가진다 (도 1).
절단 도메인의 절단 기질은 질병 조직 내에, 또는 융합 모이어티의 결합 도메인의 관심 표적 항원을 발현하는 세포 표면 상에 동시-국부화되는 프로테아제에 근거하여 선택될 수 있다. 관심 표적이 프로테아제와 동시-국부화되는, 다양한 조건들이 공지되어 있으며, 여기서 상기 프로테아제의 기질은 당업계에 공지되어 있다. 암의 예에서, 표적 조직은 암성 조직, 특히 고형 종양의 암성 조직일 수 있다. 많은 암, 예를 들어 고형 종양에서 공지의 기질을 가지는 프로테아제의 증가된 수준에 대한 문헌 보고가 있다. 예를 들어, [La Rocca et al, (2004) British J. of Cancer 90(7): 1414-1421. Radisky ES, Front Biosci (Landmark Ed). 2015 Jun 1;20:1144-63; Miao C, et al., Oncotarget. 2017 May 9;8(19):32309-32321] 참조. 질병의 비-제한적인 예는: 모든 유형의 암(유방, 폐, 결정, 전립선, 두경부, 췌장 등), 류마티스성 관절염, 크론병, 흑색종, SLE, 심혈관 손상, 허혈 등을 포함한다. 나아가, VEGF와 같은 항-혈관신생 표적이 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 제1 또는 제2 결합 도메인의 TAA는 종양 항원에 결합할 수 있도록 선택되고, 링커의 적합한 절단 기질 서열은 특히 비-암성 조직에 비하여 암 처리 부위에서 증가된 수준으로 존재하는, 암성 처리 부위, 즉 종양 미세환경에 존재하는 프로테아제에 의하여 절단 가능한 펩타이드 기질을 포함하는 것일 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시되는 전구체 구조체의 제1 또는 제2 도메인 또는 이들 모두는 TAA, 예를 들어 EGFR에 결합할 수 있고, 절단 기질 서열은 기질 금속단백질 가수분해효소(MMP) 기질일 수 있으므로, MMP에 의하여 절단 가능하다. 다른 구현예에서, TAA는 ROR1을 포함하고, 상기 절단 기질 서열은 매트립타아제(MT-SP1, TADG-15, 에피틴(epithin), ST14) 기질일 수 있어, 매트립타아제에 의하여 절단 가능하다. 다른 구현예에서, 본원에 개시되는 전구체 구조체의 제1 또는 제2 도메인 또는 이들 모두는 관심 표적에 결합할 수 있고, 상기 절단 가능 도메인 내 존재하는 절단 기질은 예를 들어 레구메인, 플라스민, TMPRSS-3/4, MMP-9, MT1-MMP, 카텝신, 카스파제, 인간 호중구 엘라스타제, 베타-세크레타제, uPA 또는 PSA일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 절단 도메인은 다발성 경화증, 류마티스 관절염과 같은 암 이외의 질병에서, 다른 질병-특이적 프로테아제에 의하여 절단된다.
일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 제1 결합 도메인에 의하여 TAA에 결합할 수 있고, 조절 암의 절단 가능 도메인은 미절단된 채로 있으므로 전구체 구조체 또는 부분적으로 절단된 전구체 구조체의 제3 결합 도메인은 CAP 요소의 존재로 인하여 T 세포 또는 NK 세포 표적 항원에 특이적으로 이용 불가하다. 일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 제1 결합 도메인에 의하여 TAA에 결합할 수 있고, 조절 암의 절단 가능 도메인은 미절단된 채로 있고, 전구체 구조체 또는 부분적으로 절단된 전구체 구조체는 반감기 연장 도메인(예를 들어, HSA 폴리펩타이드 서열)으로 인하여 증가된 반감기를 가지며, 제3 결합 도메인은 T 세포 또는 NK 세포 표적 항원에 이용 가능하거나 부분적으로 이용 가능하다. 일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 제1 결합 도메인에 의하여 TAA에 결합할 수 있고, 두 조절 암 모두의 절단 가능 도메인은 미절단된 채로 있고, 전구체 구조체는 반감기 연장 도메인(예를 들어, HSA 폴리펩타이드 서열)으로 인하여 증가된 반감기를 가지며, 제3 결합 도메인은 CAP 요소의 존재로 인하여 T 세포 또는 NK 세포 표적 항원에 특이적으로 이용 불가하다.
일부 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 임의의 요소 부분들 사이에 링커(L)가 있다. 일부 구현예에서, 상기 전구체 구조체의 링커(예를 들어, Fab의 VL 및 VH 및 조절 도메인 사이의 링커)는 절단 가능한 도메인 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 절단될 수 있는 능력은 각각의 링커에 대하여 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 프로테아제에 의하여 절단될 수 있는 능력은 각각의 링커에 대하여 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 링커는 프로테아제에 의하여 절단 가능하다. 일부 구현예에서, 링커는 프로테아제에 의하여 절단 가능하지 않다. 일부 구현예에서, Fab의 CH 또는 CL 및 제1 결합 도메인의 scFv 사이의 링커는 비-절단 가능 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, Fab의 CH 또는 CL 및 제2 결합 도메인의 scFv 사이의 링커는 비-절단 가능 링커를 포함한다.
당업자는, 일부 구현예에서, 링커가 두 활성 요소들 사이 또는 두 활성 요소의 부위들 사이에 스페이서를 포함하는 것을 이해할 것이다.
당업자는 절단 가능 도메인이 효소 절단 부위를 포함하는 선형 아미노산 서열을 포함하고, 특정 구현예에서, "절단 가능 링커" 또는 "링커" 또는 "절단 가능 펩타이드" 또는 "CP"로 명명되고, 본원에 개시되는 링커는 절단 가능하거나 비-절단 가능함을 이해할 것이다.
일부 구현예에서, Fab 단편의 중쇄 불변 부위(CH)의 C-말단에 링커가 존재한다. 일부 구현예에서, Fab 단편의 경쇄 불변 부위(CL)의 C-말단에 링커가 존재한다. 일부 구현예에서, CH의 C-말단의 링커는 절단 가능하다. 일부 구현예에서, CH의 C-말단의 링커는 비-절단 가능하다. 일부 구현예에서, CL의 C-말단의 링커는 절단 가능하다. 일부 구현예에서, CL의 C-말단의 링커는 비-절단 가능하다.
일부 구현예에서, 링커는 단일 아미노산이다. 일부 구현예에서, 절단 가능 링커는 SEQ ID NOs: 9-17, 또는 29-30에 나타내는 아미노산 서열, 또는 아미노산 서열 QAR, PTN, 또는 SAN을 포함한다. 일부 구현예에서, 절단 가능 링커는 SEQ ID NO: 33으로 표시되는 핵산 서열에 의하여 인코딩된다. 일부 구현예에서, 절단 가능 링커는 SEQ ID NO: 35로 표시되는 핵산 서열에 의하여 인코딩된다.
일부 구현예에서, 비-절단 가능 링커는 SEQ ID NOs: 162에 나타내는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 비-절단 가능 링커는 SEQ ID NO: 163에 나타내는 핵산 서열에 의하여 인코딩된다.
효소 프로테아제에 의한 특이적 절단을 위하여, 효소와 절단 기질 사이의 접촉이 이루어진다. 본원에 상세히 기재하는 TAA 또는 세포외 NK 항원, 또는 이의 조합에 결합하는 제1 및 제2 결합 도메인, T 세포 또는 NK 세포 표면 항원의 세포외 에피토프에 결합하는 제3 결합 도메인, 및 절단 가능 링커를 포함하는 두 개의 조절 도메인을 포함하는 전구체 구조체가 충분한 효소 활성의 존재 하에 있을 때, 상기 절단 가능 도메인이 절단될 수 있다. 충분한 효소 활성은 효소가 절단 부위를 가지는 프로테아제 절단 가능 도메인과 접촉하여 절단을 실행하는 능력을 의미한다. 일부 구현예에서, 효소가 전구체 구조체 근처에 있으나 다른 세포 인자 또는 효소의 단백질 변경으로 인하여 절단 불가능할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-TAA는 항-NK 항원을 포함한다.
일부 구현예에서, 절단 가능 도메인 기질은, 이에 제한되지 않으나, 다음 효소 또는 프로테아제 중 하나 이상에 의하여 절단 가능한 기질을 포함할 수 있다: ADAM10; 카스파제 8, 카텝신 S, MMP 8, ADAM12, 카스파제 9, FAP, MMP 9, ADAM17, 카스파제10, 그랜자임(Granzyme) B, MMP 13, ADAMTS, 카스파제 11, 구아니디노벤조타아제(Guanidinobenzotase) (GB), MMP 14, ADAMTS5. 카스파제 12, 헵신(Hepsin), MT-SP1, BACE, 카스파제 13, 인간 호중구 엘라스타제 네프릴리신(Human Neutrophil Elastase Neprilysin)(HNE), 카스파제(Caspases), 카스파제 14, 레구민, NS3/4A, 카스파제 1, 카텝신(Cathepsins), 매트립타아제 2, 플라스민(Plasmin), 카스파제 2, 카텝신 A, 메프린(Meprin), PSA, 카스파제 3, 카텝신 B, MMP 1, PSMA, 카스파제 4, 카텝신 D, MMP 2, TACE, 카스파제 5, 카텝신 E, MMP 3, TMPRSS 3/4, 카스파제 6, 카텝신 K, MMP 7, uPA, 카스파제 7, 매트립타아제(MT-SP1, TADG-15, 에피틴, ST14) 및 MT1-MMP.
다른 구현예에서, 절단 기질은 시스테인 쌍의 다이설파이드 결합에 참여할 수 있어, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, 고형 종양 조직 또는 주위에 다량을 존재할 수 있는, 글루타티온(GSH), 티오레독신, NADPH, 플라빈, 아스코르베이트 등과 같은 세포성 환원제와 같은, 환원제에 의하여 절단 가능하다.
본원에서 절단 가능 링커 내에 사용하기에 적합한 기타 프로테아제 절단 부위는 당업계에 공지되어 있거나, Turk et al., 2001 Nature Biotechnology 19, 661-667에 기재되는 것과 같은 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 제1 결합 도메인, 제2 결합 도메인 및 제3 결합 도메인 모두 그들 각각의 인간 및 비-침팬지 영장류 표적 분자에 결합할 수 있다. 상기 제1 결합 도메인은 따라서 인간 세포 표면 종양 관련 항원(TAA)에 및 비-침팬지 영장류 내 세포 표면 TAA의 상응하는 상동체에 결합한다. 비-침팬지 영장류 내 인간 세포 표면 TAA의 상동체의 확인 및 결정은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 서열 정렬에 의하여 수행될 수 있다. 상기 제3 결합 도메인은 T 세포 또는 NK 세포 표면 항원, 예를 들어, 인간 CD3ε 세포외 에피토프에 결합할 수 있고, 비-침팬지 영장류 내 CD3ε의 상응하는 상동체에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제1 또는 제2 또는 제3 결합 도메인, 또는 이의 조합은 또한 그들 각각의 침팬지 표적 분자에 결합할 수 있다.
당업자는, 일부 구현예에서, 세포 표면 종양 관련 항원(TAA)이 세포 표면 상에 나타나는 분자를 포함하는 것을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 세포는 종양 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 종양 환경 내에 존재하는 비-종양 세포, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, 종양 또는 암 관련 혈관 조직 내 존재하는 세포이다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 종양 환경 내에 존재하는 비-종양 세포, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, NK 세포이다.
당업자는 용어 "항원" 또는 "면역원"이 면역원성인 펩타이드, 단백질, 폴리펩타이드를 포함하는 것을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 항원은 포유류 내에서 면역 반응을 유발할 수 있으므로, 적어도 하나의 에피토프를 함유하고 복수의 에피토프를 함유할 수 있다. "항원" 분자 또는 분자의 부분은 Fab 단편의 항원-결합 부분 또는 scFv 단편의 항원-결합 부분과 같이, 선택적 결합제에 의하여 결합되고 있을 수 있다. 또한, "항원"은 그 항원의 에피토프에 결합할 수 있는 항체 생산을 위하여 동물 내에서 사용되고 있을 수 있다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 상기 제2 결합 도메인이 결합하는 항원 부분을 포함한다.
용어 "에피토프"는 TAA 또는 면역글로불린 또는 T-세포 수용체, 또는 NK 표면 항원에 특이적으로 결합할 수 있는, 임의의 결정소, 특정 구현예에서, 폴리펩타이드 결정소를 포함한다. 에피토프는 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 의하여 결합되는 항원의 부위이다. 일부 구현예에서, CAP 요소는 상기 제3 결합 도메인이 결합하는 에피토프를 포함한다.
특정 구현예에서, 에피토프 결정소는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 또는 설포닐과 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 그루핑을 포함하고, 특정 구현예에서, 특정 3-차원 구조적 특징 및/또는 특정 전하 특징을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는, 단백질 및/또는 거대분자의 복합 혼합물 내에서 표적 항원을 우선적으로 인식할 때, 항원에 특이적으로 결합한다고 말해진다. 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는, 평형 해리 상수가 ≤10-5, 10-6 또는 10-7 M일 때, 항원에 특이적으로 결합한다고 말해진다. 일부 구현예에서, 상기 평형 해리 상수는 ≤10-8 M 또는 10-9 M일 수 있다. 일부 추가 구현예에서, 상기 평형 해리 상수는 ≤10-10 M 또는 10-11 M일 수 있다. 본원에 개시되는 항원은 이에 제한되지 않으나, TAA, CAP 요소, NK 항원, 및 인간 CD 엡실론 폴리펩타이드와 같은 면역-이펙터 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 종양 관련 항원(TAA)은 종양 항원이다. 일부 구현예에서, 종양 항원은 종양 세포 상에 존재하는 항원들을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양 항원은 고형 종양 세포 상에 존재한다. 일부 구현예에서, 종양 항원은 비-고형 종양 세포 상에 존재하는, 암 항원이다.
항체가 정상 세포에 비하여 종양 세포에 더 선택적으로 결합하고 이를 사멸하고, 궁극적으로 단일 특이적 시약에 비하여 효능 및 안전성을 증가시킬 목적으로, 전구체 삼중-특이적 항체는, 일부 구현예에서, 종양 세포 표면 항원, T-세포 항원, 및 NK 세포 항원 또는 제2 항원(예를 들어, 사이토카인)을 포함하는, 적어도 하나의 종양 관련 항원(TAA)에 결합하도록 고안될 수 있고, 여기서 삼중-특이적 항체는 적어도 하나의 세포 표면 종양 관련 항원(TAA)에 결합하는 결합 도메인, 세포 표면 NK 세포 항원 또는 제2 TAA에 결합하는 결합 도메인, 및 T-세포의 세포외 에피토프에 결합하는 결합 도메인을 포함한다. 그러나, 이러한 삼중-특이적 항체는 결합 순서를 조절하지 못하므로, TAA에 결합 전에 또는 그 부재 하에 T-세포에 결합할 수 있고, 활성화된 T-세포에 의하여 제공되는 세포독성은 비-특이적으로 비-종양 세포사를 초래함으로써 실제로 유해한 부작용을 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, TAA는 인간 항원을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 또는 제3 결합 부위는 NK 세포외 표면 항원을 포함하는 항원에 결합한다. 일부 구현예에서, NK 표면 항원은 CD56의 세포외 부분 또는 CD16의 세포외 부분을 포함한다. 일부 구현예에서, NK 표면 항원은 CD16(FcγRIII), CD16A (FcγRIIIa), CD56, sMICA/B, ILT, SLAMF7, NKp44, NKp30, DNAM-1, NKG2D, NKG2C/CD94, 또는 NKp46 항원의 세포외 부분을 포함한다. 일부 구현예에서, NK 세포 항원은 NK 세포 활성화 수용체, NK 세포 억제 수용체, 또는 NK 세포 공-자극 수용체를 포함한다. NK 세포 활성화 수용체, NK 세포 억제 수용체, 및 NK 세포 공-자극 수용체의 예는 앞서 논의되었다.
일부 구현예에서, 제1 결합 도메인은, 일부 구현예에서 특정 암 또는 암들 또는 질병 상태와 관련되는, 폴리펩타이드 표적, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, FcγRI, FcγRIIa FcγRIIb FcγRIIIa FcγRIIIb, CD28, CD137, CTLA-4, FAS, 섬유아세포 성장 인자 수용체 1(fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1)), FGFR2, FGFR3, FGFR4, 글루코코르티코이드-유도(glucocorticoid-induced) TNFR-관련 (GITR) 단백질, 림프독소-베타 수용체(lymphotoxin-beta receptor (LTβR)), 톨-유사 수용체(toll-like receptors (TLR)), 종양 괴사 인자-관련 세포자연사-유도 리간드-수용체 1(TRAIL 수용체 1: 난소 및 결장 암종을 포함하는 복수의 악성 종양) 및 TRAIL 수용체 2, 전립선 특이 막 항원 단백질(prostate-specific membrane antigen (PSMA) protein)(전립선 암종), 전립선 줄기 세포 항원 단백질(prostate stem cell antigen (PSCA) protein)(전립선 선암종), CA125 (난소 암종을 포함하는 복수의 암), 종양-관련 단백질 탄산 무수화 효소 IX (CAIX; 신세포 암종을 포함하는 복수의 암), 표피 성장 인자 수용체 1(epidermal growth factor receptor 1)(EGFR1; 상피성 악성 종양), EGFR (비-소세포 폐암, 상피 난소암, 결장암, 두경부암, 유방암, 페암, 식도암), EGFRvIII, 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (Her2/neu; Erb2; 상피성 악성종양), ErbB3 (HER3로도 알려짐)(상피성 악성종양), 엽산 수용체(folate receptor), PDGFRa(상피성 악성종양), ErbB-2, CD20(B 세포, 자가면역, 알러지성 또는 악성), CD22(B 세포, 자가면역 또는 악성), CD30(B 세포 악성종양), CD33(골수성 악성종양), CD40, CD37, CD38, CD70(B 세포, 자가면역, 알러지성 또는 악성), CD74(B 세포, 자가면역, 알러지성 또는 악성), CD56(T 세포 또는 NK 세포 림프종), CD40(B 세포, 자가면역, 알러지성 또는 악성), CD80(B 세포, 자가면역, 알러지성 또는 악성), CD86(B 세포, 자가면역, 알러지성 또는 악성), CD2(T 세포 또는 NK 세포 림프종), p53, cMet (티로신-단백질 키나아제 Met 또는 간세포 성장 인자 수용체(HGFR)로도 알려짐(위장관 및 간 악성종양), MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A10, MAGE-A12, BAGE, DAM-6, DAM -10, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-8, GAGE-3, GAGE -4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7B, NA88-A, NY-ESO-1, BRCA1, BRCA2, MART-1, MC1R, Gp100, PSA, PSM, 티로시나아제(Tyrosinase), 윌름스 종양 항원(Wilms' tumor antigen) (WT1), TRP-1, TRP-2, ART-4, CAMEL, Cyp-B, hTERT, hTRT, iCE, MUC1(상피성 악성종양), MUC2, P-카드헤린(cadherin)(유방 선암종을 포함하는 상피성 악성종양), 마이오스타틴(Myostatin)(GDF8)(육종 및 난소 및 췌장 선암종을 포함하는 많은 종양), Cripto (TDGF1)(대장, 유방, 폐, 난소 및 췌장암을 포함하는 상피성 악성종양), ACVRL1/ALK1(백혈병 및 림프종을 포함하는 다중 악성종양), MUC5AC(유방 선암종을 포함하는 상피성 악성종양), PRAME, P15, RU1, RU2, SART-1, SART-3, WT1, AFP, β-카테닌(catenin)/m, 카스파제(caspase)-8/m, CDK-4/m, ELF2M, GnT-V, G250, HSP70-2M, HST-2, KIAA0205, MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신(Myosin)/m, RAGE, SART-2, TRP-2/INT2, 707-AP, 아넥신(Annexin) II, CDC27/m, TPI/mbcr-abl, ETV6/AML, LDLR/FUT, Pml/RARα, TEL/AML1, CD28, CD137(B 세포 또는 T 세포, 자가면역, 알러지성 또는 악성), CanAg(대장 및 췌장의 암종과 같은 종양), 메소텔린(Mesothelin)(중피종 및 난소 및 췌장 선암종을 포함하는 많은 종양), DR5(난소 및 결정 암종을 포함하는 복수 악성종양), PD-1(B 세포, 자가면역, 알러지성 또는 악성), PD1L(상피성 선암종을 포함하는 복수 악성종양), IGF-1R(상피성 선암종을 포함하는 대부분의 악성종양), CXCR4(B 세포 또는 T 세포, 자가면역, 알러지성 또는 악성), 뉴로필린(Neuropilin) 1(폐암을 포함하는 상피성 악성종양), 글리피칸(Glypicans)(간, 뇌 및 유방암을 포함하는 복수 암), EphA2(신경모세포종, 흑색종, 유방암 및 소세포폐암종을 포함하는 복수 암), CD138(흑색종), B7-H3(CSC, 기질, NSCLC, 방광 종양, 중피종, 흑색종), gpA33(결정암), GPC3(간, 폐, 식도, 위, 두경부암), SSTR2(신경내분비 종양, GIST), ROR1(조혈, 췌장, 난소, 신세포 암종, NSCLC, 및 삼중음성 유방암), 5T4(중피종, 위, 난소, 신장암, NSCLC 내 암 줄기 세포, 두경부암), 또는 VEGF-R2(상피성 선암종을 포함하는 대다수의 악성종양과 관련되는 혈관구조)를 포함하는, TAA에 결합한다. 존재하는 TAA와 관련되는 원치 않는 표적 세포 또는 암세포의 예가 괄호 안에 포함된다.
일부 구현예에서, TAA는 EGFR, ROR1, PSMA, 및 5T4로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 결합 도메인은 인간 EGFR(항-hEGFR), 또는 인간 ROR1(항-ROR1), 또는 인간 PSAM(항-PSMA), 또는 인간 5T4(항-5T4)에 결합하는 scFv를 포함한다.
일부 구현예에서, TAA는 EGFR이다. 일부 구현예에서, 제1 결합 도메인은 인간 EGFR(항-hEGFR)에 결합하는 scFv를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-hEGFR-scFv 경쇄 가변 부위(VL)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 34로 표시된다. 일부 구현예에서, 항-hEGFR scFv VL 서열은 SEQ ID NO: 34의 상동체를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항-hEGFR-scFv 경쇄 가변 부위(VL)는 SEQ ID NO: 36로 나타내는 핵산 서열에 의하여 인코딩된다. 일부 구현예에서, 상기 항-hEGFR-scFv 경쇄 가변 부위(VL)는 SEQ ID NO: 36으로 나타내는 핵산 서열의 상동체에 의하여 인코딩된다.
일부 구현예에서, 상기 항-hEGFR-scFv 중쇄 가변 부위(VH)는 SEQ ID NO: 37에 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 항-hEGFR-scFv VH 서열은 SEQ ID NO: 37의 상동체를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항-hEGFR-scFv 중쇄 가변 부위(VH)는 SEQ ID NO: 38로 표시되는 핵산 서열에 의하여 인코딩된다. 일부 구현예에서, 상기 항-hEGFR-scFv 중쇄 가변 부위(VH)는 SEQ ID NO: 38로 표시되는 핵산 서열의 상동체에 의하여 인코딩된다.
일부 구현예에서, 상기 항-EGFR scFv는 VL과 VH 부위 사이에 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VL과 VH 부위 사이의 링커는 본원에 개시된 임의의 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-EGFR scFv의 VL 및 VH 부위 사이의 링커의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 39로 표시된다. 일부 구현예에서, 항-EGFR scFv의 VL 및 VH 부위 사이의 링커는 SEQ ID NO: 39의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-EGFR scFv의 VL 및 VH 부위 사이의 링커는 SEQ ID NO: 40에 나타내는 핵산 서열에 의하여 인코딩된다. 일부 구현예에서, 항-EGFR scFv의 VL 및 VH 부위 사이의 링커는 SEQ ID NO: 40에 나타내는 핵산 서열의 상동체에 의하여 인코딩된다.
일부 구현예에서, 항-EGFR scFv의 요소들은 VL-링커-VH 순서(N-말단에서 C-말단)를 포함한다(도 8a 및 9a). 일부 구현예에서, 항-EGFR scFv의 요소들은 VH-링커-VL 순서(N-말단에서 C-말단)를 포함한다(도 8b 및 9b).
일부 구현예에서, 링커 서열을 포함하는 항-EGFR scFv 서열은 서열 SEQ ID NO: 41을 포함한다. 일부 구현예에서, 링커 서열을 포함하는 항-EGFR scFv 서열은 서열 SEQ ID NO: 41의 상동체를 포함한다.
일부 구현예에서, 링커 서열을 포함하는 항-EGFR scFv 서열은 서열 SEQ ID NO: 42를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커 서열을 포함하는 항-EGFR scFv 서열은 서열 SEQ ID NO: 42의 상동체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-hROR1-scFv, 또는 항-PSMA-scFv, 또는 항-5T4-scFv 경쇄 가변 부위의 아미노산 서열을 다음 표 1에 나타낸다:
항-hROR1-scFv, 또는 항-PSMA-scFv, 또는 항-5T4-scFv의 아미노산 서열 및 이를 인코딩하는 최적화된 핵산 서열
항원 결합
(항-항원) 		SEQ ID NO:
ROR1 (VL-VH) 156
ROR1 (VL-VH) 157
ROR1 (VH-VL) 166
ROR1 (VH-VL) 167
PSMA (VL-VH) 168
PSMA (VL-VH) 169
PSMA (VH-VL) 170
PSMA (VH-VL) 171
5T4 (VL-VH) 172
5T4 (VL-VH) 173
5T4 (VH-VL) 174
5T4 (VH-VL) 175
일부 구현예에서, 상동체는 항-EGFR scFv의 아미노산 서열과 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동인 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 상동체는 항-EGFR scFv, 또는 항-ROR1 scFv, 또는 항-PSMA scFv, 또는 항-5T4 scFv의 아미노산 서열과 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 링커 서열을 포함하는 항-EGFR scFv를 인코딩하는 핵산 서열은 서열 SEQ ID NO: 43을 포함한다. 일부 구현예에서, 링커 서열을 포함하는 항-EGFR scFv는 SEQ ID NO: 43의 상동체를 포함한다.
일부 구현예에서, 링커 서열을 포함하는 항-EGFR scFv를 인코딩하는 핵산 서열은 서열 SEQ ID NO: 44를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커 서열을 포함하는 항-EGFR scFv는 SEQ ID NO: 44의 상동체를 포함한다.
일부 구현예에서, 상동체는 항-EGFR scFv의 아미노산 서열과 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동인 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 상동체는 항-EGFR scFv, 또는 항-ROR1 scFv, 또는 항-PSMA scFv, 또는 항-5T4 scFv의 핵산 서열과 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 디폴트 파라미터를 사용하여 National Center of Biotechnology Information (NCBI)의 BlastP 소프트웨어를 이용하여 결정되는, 항-hEGFR scFv VL (SEQ ID NO: 34 또는 SEQ ID NO: 35), 또는 항-hEGFR scFv VH (SEQ ID NO: 37) 또는 항-hEGFR scFv (SEQ ID NO: 41) 또는 항-hEGFR scFv (SEQ ID NO: 42)의 상동체가 각각 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 디폴트 파라미터를 사용하여 National Center of Biotechnology Information (NCBI)의 BlastP 소프트웨어를 이용하여 결정되는, 항-hEGFR scFv VL (SEQ ID NO: 36) 또는 항-hEGFR scFv VH (SEQ ID NO: 38) 또는 항-hEGFR scFv (SEQ ID NO: 43) 또는 항-hEGFR scFv (SEQ ID NO: 44)를 인코딩하는 서열의 상동체가 각각 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 디폴트 파라미터를 사용하여 National Center of Biotechnology Information (NCBI)의 BlastP 소프트웨어를 이용하여 결정되는, 항-hROR1 scFv VL-VH(SEQ ID NO: 156) 또는 항-hROR1 scFv VH-VL (SEQ ID NO: 169)의 상동체가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 디폴트 파라미터를 사용하여 National Center of Biotechnology Information (NCBI)의 BlastP 소프트웨어를 이용하여 결정되는, 항-hROR1 scFv VL-VH(SEQ ID NO: 157) 또는 항-hROR1 scFv VH-VL (SEQ ID NO: 167)을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 상동체가 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 디폴트 파라미터를 사용하여 National Center of Biotechnology Information (NCBI)의 BlastP 소프트웨어를 이용하여 결정되는, 항-PSAM scFv VL-VH (SEQ ID NO: 168) 또는 항-hPSMA scFv VH-VL (SEQ ID NO: 170)의 상동체가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 디폴트 파라미터를 사용하여 National Center of Biotechnology Information (NCBI)의 BlastP 소프트웨어를 이용하여 결정되는, 항-PSAM scFv VL-VH (SEQ ID NO: 169) 또는 항-hPSMA scFv VH-VL (SEQ ID NO: 171)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 상동체가 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 디폴트 파라미터를 사용하여 National Center of Biotechnology Information (NCBI)의 BlastP 소프트웨어를 이용하여 결정되는, 항-h5T4 scFv VL-VH (SEQ ID NO: 172) 또는 항-h5T4 scFv VH-VL (SEQ ID NO: 174)의 상동체가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 디폴트 파라미터를 사용하여 National Center of Biotechnology Information (NCBI)의 BlastP 소프트웨어를 이용하여 결정되는, 항-h5T4 scFv VL-VH (SEQ ID NO: 173) 또는 항-h5T4 scFv VH-VL (SEQ ID NO: 174)를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 상동체가 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 상동체는 아미노산 치환을 포함하는, 그의 결실, 삽입 또는 치환 변이체 및 그의 생물학적 활성 폴리펩타이드 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 변이는 보존적 치환, 또는 관심 폴리펩타이드의 3차원 구조, 예를 들어, 특히 CDR 에피토프 결합 부위의 영역 내, 제1 결합 도메인의 VL 또는 VH의 3차원 구조를 상당히 변화시키지 않는 결실, 삽입 또는 치환을 또한 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 결실, 삽입 또는 치환은, 일부 구현예에서 표적 종양 세포 상에 EGFR의 결합인, 전구체 구조체의 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 제1 및 제2 결합 도메인 모두 내에 존재하는, 항-hEGFR VL 또는 항-hEGFR VH 또는 항-EGFR scFv의 관심 기능을 변화시키지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 결실, 삽입 또는 치환은, 일부 구현예에서 표적 종양 세포 상의 ROR1, PSMA, 또는 5T4 각각에 결합인, 전구체 구조체의 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 제1 및 제2 결합 도메인 모두 내에 존재하는, 항-ROR1 scFv 또는 항-PSMA 또는 항-5T4의 관심 기능을 변화시키지 않는다.
일부 구현예에서, 세포 표면 종양 관련 항원에 결합하는 제1 또는 제2 결합 도메인, 또는 제1 및 제2 결합 도메인 모두는 SEQ ID NO: 34에 나타내는 서열 또는 그의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포 표면 종양 관련 항원에 결합하는 제1 또는 제2 결합 도메인, 또는 제1 및 제2 결합 도메인 모두는 SEQ ID NO: 37에 나타내는 서열 또는 그의 상동체를 포함한다.
일부 구현예에서, 세포 표면 종양 관련 항원에 결합하는 제1 또는 제2 결합 도메인, 또는 제1 및 제2 결합 도메인은 SEQ ID NO: 34, 37, 156, 166, 168, 170, 172, 또는 174에 나타내는 서열, 또는 그의 상동체를 포함한다.
일부 구현예에서, 일부 구현예에서, 세포 표면 종양 관련 항원에 결합하는 제1 또는 제2 결합 도메인, 또는 제1 및 제2 결합 도메인은 SEQ ID NO: 41에 나타내는 서열, 또는 그의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에서, 일부 구현예에서, 세포 표면 종양 관련 항원에 결합하는 제1 또는 제2 결합 도메인, 또는 제1 및 제2 결합 도메인은 SEQ ID NO: 42에 나타내는 서열, 또는 그의 상동체를 포함한다.
일부 구현예에서, 일부 구현예에서, 세포 표면 종양 관련 항원에 결합하는 제1 또는 제2 결합 도메인, 또는 제1 및 제2 결합 도메인 모두는 SEQ ID NO: 36, 38, 157, 167, 169, 171, 173, 또는 175 중 하나로 나타내는 서열 또는 그의 상동체를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의하여 인코딩된다.
일부 구현예에서, 일부 구현예에서, 세포 표면 종양 관련 항원에 결합하는 제1 또는 제2 결합 도메인, 또는 제1 및 제2 결합 도메인은 SEQ ID NO: 36으로 나타내는 서열 또는 그의 상동체, 및 SEQ ID NO: 38로 나타내는 서열 또는 그의 상동체를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의하여 인코딩된다.
일부 구현예에서, 일부 구현예에서, 세포 표면 종양 관련 항원에 결합하는 제1 또는 제2 결합 도메인, 또는 제1 및 제2 결합 도메인은 SEQ ID NO: 43으로 나타내는 서열 또는 그의 상동체를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 의하여 인코딩된다. 일부 구현예에서, 일부 구현예에서, 세포 표면 종양 관련 항원에 결합하는 제1 또는 제2 결합 도메인, 또는 제1 및 제2 결합 도메인은 SEQ ID NO: 44로 나타내는 서열 또는 그의 상동체를 포함한다.
일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 포유류 전사 및 번역을 위하여 최적화된다. 일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드의 제1 결합 도메인 또는 제2 결합 도메인 또는 제1 및 제2 결합 도메인 모두를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 포유류 전사 및 번역을 위하여 최적화된다. 일부 구현예에서, 제1 결합 도메인 또는 제2 결합 도메인, 또는 제1 및 제2 결합 도메인의 VL 또는 VH, 또는 VL 및 VH 부위 모두의 뉴클레오티드 서열이 포유류 전사 및 번역을 위하여 최적화된다.
다른 구현예에서, 본원에서 제공되는 TAA는 생체내 신혈관 형성(neovascularization)과 관련되는, 활성화된 주피세포(pericytes) 및 종양 신생혈관 구조 내 주피세포 모두 상에서 발현되는 혈관신생(angiogenic) 항원이다. 혈관신생 항원은 당업계에 공지되어 있다, 예를 들어, 본원에서 참고로 포함되는, WO2010/102140를 참조. 예를 들어, 혈관신생 항원은 다음으로부터 선택될 수 있다: 안지오포이에틴(Angiopoietin)-1 (Ang1), 안지오포이에틴 3, 안지오포이에틴 4, 안지오포이에틴 6; Del-1; 섬유아세포 성장 인자: 산성 (aFGF) 및 염기성 (bFGF); 폴리스타틴(Follistatin); 과립구 집락 자극 인자(Granulocyte colony-stimulating factor) (G-CSF); 간세포 성장 인자(Hepatocyte growth factor) (HGF) /산란 인자(scatter factor) (SF); 인터류킨(Interleukin)-8 (IL-8); 렙틴(Leptin); 미드킨(Midkine); 태반 성장 인자(Placental growth factor); 혈소판-유래 내피세포 성장 인자(Platelet-derived endothelial cell growth factor) (PD-ECGF); 혈소판-유래 성장 인자(Platelet-derived growth factor)-BB (PDGF-BB); 플레이오트로핀(Pleiotrophin) (PTN); 프로그래뉼린(Progranulin); 프롤리페린(Proliferin); 서비빈(survivin); 형질전환 성장 인자-알파(Transforming growth factor-alpha) (TGF-alpha); 형질전환 성장 인자-베타(Transforming growth factor-beta) (TGF-beta); 종양 괴사 인자-알파(Tumor necrosis factor-alpha) (TNF-alpha); 혈관 내피 성장 인자(Vascular endothelial growth factor) (VEGF)/혈관 투과 인자(vascular permeability factor) (VPF).
앞서 및 명세서 전체에 걸쳐 기재하는 바와 같이, 일부 구현예에서, 상기 제1 결합 도메인 또는 제2 결합 도메인, 또는 제1 및 제2 결합 도메인(TAA 결합 도메인)은 단쇄 가변 단편(scFv)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 결합 도메인 또는 제2 결합 도메인은 NK 세포 항원의 세포외 에피토프에 결합하는 단쇄 가변 단편(scFv)을 포함하나, 제1 및 제2 결합 도메인(TAA 결합 도메인) 모두 그러하지는 않다.
일부 구현예에서, 제3 결합 도메인은 Fab 단편을 포함한다. 예를 들어, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B 내에 포함되는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 요소들의 특정 구조적 순서는 명세서 전체에 걸쳐 더 상세히 기재된다.
일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 그의 중심부에, 일 구현예에서 제3 결합 도메인을 포함하는, Fab 단편을 포함한다. 당업자에게 이해되는 바와 같이, Fab 단편은 항체의 항원-결합 단편이다. Fab은 면역 글로불린 중쇄 및 면역 글로불린 경쇄의 하나의 불변 및 하나의 가변 부위로 구성된다. 상기 중쇄 불변(CH) 및 가변(VH) 부위들은 상기 경쇄 가변(VL) 및 불변(CL) 부위들과 이종 이량체화(heterodimerize)하고, 대개 중쇄 및 경쇄 불변 부위들 사이의 다이설파이드 결합에 의하여 공유 결합에 의하여 연결된다 (예를 들어, 전구체 구조체의 폴리펩타이드 A 및 B 사이에 다이설파이드 결합(Cys-S-S-Cys 결합)을 형성할 수 있는 시스테인 잔기가 표시되는, 도 8a, 9a, 10a, 11a, 24a, 24b, 25, 26a, 26b, 및 27에 제시되는 아미노산 서열을 참조). 이러한 Cys 잔기를 인코딩하는 코돈은 도 8b, 9b, 10b 및 11b에 제시되는 핵산 서열 내 표시된다. 따라서, 당업자는 항체에 대한 용어 "Fab"이 일반적으로 다이설파이드 결합에 의하여 단일 중쇄의 가변 부위 및 제1 불변 부위에 결합되는 단일 경쇄(가변 및 불변 부위 모두)로 구성되는 항체 부분을 포함하는 것을 이해할 것이다.
당업자에 의하여 인식되는 바와 같이, 중쇄 및 경쇄 사이의 다이설파이드 결합이 바람직하나, 기능을 위하여 필수적이지는 않다 (Orcutt, et al. (2010), PEDS, 23:221-228). 따라서, 특정 구현예에서, 본원에 개시되는 Fab 단편은 다이설파이드 결합을 포함하지 않을 수 있다. 이러한 점에서, 중쇄 및 경쇄는 다이설파이드 결합을 필요로 하지 않고 안정하게 상호 작용하도록 하는 방식으로 엔지니어링될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 중쇄 또는 경쇄는 시스테인 잔기를 제거하도록 엔지니어링될 수 있고, 여기서 중쇄 및 경쇄는 여전히 안정하게 상호 작용하고 Fab으로서 작용한다. 일부 구현예에서, 돌연변이가 만들어져 중쇄 및 경쇄 간의 안정한 상호 작용을 용이하게 할 수 있다. 예를 들어, "knobs into holes" 엔지니어링 전략을 이용하여 Fab의 중쇄 및 경쇄 사이의 이량체화를 용이하게 할 수 있다 (예를 들어, 1996 Protein Engineering, 9:617-621 참조). 이러한 전략을 이용하여, 상호 작용하는 도메인들 사이의 계면에서 작은 아미노산 측쇄를 더 큰 것으로 대체함으로써 "knobs"가 형성된다. 큰 측쇄를 더 작은 것으로 대체함으로써 상호 작용하는 분자들 간의 계면에서 상응하는 "holes"가 만들어진다. 따라서, 특수 목적을 위하여 고안된, 예를 들어, CH1 및 CL의 불변 도메인 내 아미노산 변화, 및 다이설파이드 결합 제거 또는 정제용 태그 첨가된, 변이 Fab 단편의 사용이 본원에서 또한 고려된다.
일부 구현예에서, Fab 단편 내 가변 및 불변 부위의 구조는 순수 Fab 내에서 발견되는 것과 다를 수 있다. 즉, 일 구현예에서, 상기 가변 및 불변 부위의 배향은 하나의 사슬 내에서 VH-CL이고 다른 사슬 내에서 VL-CH일 수 있다 (Shaefer et al. (2011), PNAS, 108:111870-92). 이러한 변형된 Fab 단편은 여전히 그의 특정 표적 항원에 결합하는 기능을 하고, 본원에 개시되는 전구체 구조체 내 사용이 고려된다. 따라서, 이러한 점에서, Fab을 구성하는 가변 부위 및 불변 부위는 모듈식인 것으로 간주된다.
특정 구현예에서, 본원에 개시되는 Fab 단편은 모노클론 항체로부터 유래되고, IgA, IgM, IgD, IgG, IgE, 및 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4와 같은 그 아형을 포함하는 임의의 유형의 항체로부터 유래될 수 있다. 경쇄 도메인은 카파 또는 람다 사슬로부터 유래될 수 있다. 본원에 사용하기 위한 Fab 단편은 재조합에 의하여 만들어질 수 있다.
당업계에 잘 알려진 바와 같이, 항체는 그 면역글로불린 분자의 가변 부위 내 위치하는 적어도 하나의 에피토프 인식 부위를 통하여, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 폴리펩타이드 등과 같은, 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자이다. 당업자는 용어 "항체"가 온전한(intact) 폴리클론 또는 모노클론 항체뿐 아니라, 인간화된 항체, 키메릭 항체, Fc 부위를 결여하는 항체 단편을 포함하는 항체 단편, 및 scFv 단편 및 Fab 단편을 포함하는, 항원-결합 부위 또는 요구되는 특이성의 단편(에피토프 인식 부위)을 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 기타 변형된 구조를 또한 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 항체 구조체는 Fc 부위를 결여한다.
본원에 개시되는 Fab 단편은 면역글로불린 중쇄 가변 부위 및 면역글로불린 경쇄 가변 부위(각각 VH 및 VL)로 구성되는 항원-결합 부위(제3 결합 도메인)을 포함한다. 유사하게, 상기한 scFv 단편은 (제1 또는 제2 결합 도메인) 면역글로불린 중쇄 가변 부위 및 면역글로불린 경쇄 가변 부위(각각 VH 및 VL)로 구성되는 항원-결합 부분을 포함한다. 보다 구체적으로, 본원에서 용어 "항원-결합 부분"은 제1 또는 제2 결합 부위의 TAA, 또는 제3 결합 부위의 CD3 분자와 같은, 관심 표적 항원에 결합하는 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄의 적어도 하나의 CDR을 함유하는 폴리펩타이드 단편을 의미한다. 이러한 점에서, 본 발명의 전구체 구조체의 항원-결합 부분은 관심 표적 항원에 결합하는 모 항체(parent antibody)의 VH 및 VL 서열의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 모두의 CDRs을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 scFv 단편의 항원-결합 부분(제1 또는 제2 결합 도메인, 또는 제1 및 제2 결합 도메인 모두) TAA, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, 인간 EGFR에 결합한다. 특정 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 Fab 단편의 항원-결합 부분은 CD3에 결합한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 특정 VH 및/또는 VL을 사용하여 상보적 가변 부위의 라이브러리를 스크리닝하여, 관심 표적 항원의 증가된 친화도와 같은, 원하는 특성을 가지는 VH/VL을 확인할 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어, Portolano et al., J. Immunol. (1993) 150:880-887; Clarkson et al., Nature (1991) 352:624-628에 기재된다.
기타 방법들을 또한 사용하여 CDRs을 혼합 및 매칭하여 원하는 결합 활성(전구체 삼중-특이적 항체 구조체 내 존재하는 기타 결합 도메인들에 대한 CD3에, 또는 본원에 기재되는 관심 표적 항원에 결합과 같은)을 가지는 Fab을 확인할 수 있다. 예를 들어: Klimka et al., British Journal of Cancer (2000) 83: 252-260은 CDR3 및 FR4가 마우스 VH로부터 유지되는, 마우스 VL 및 인간 VH 라이브러리를 이용하는 스크리닝 프로세스를 기재한다. 항체 수득 후, VH를 인간 VL 라이브러리에 대하여 스크리닝하여 항원에 결합한 항체를 얻었다. Beiboer et al., J. Mol. Biol. (2000) 296:833-849는 전체 마우스 중쇄 및 인간 경쇄 라이브러리를 이용하는 스크리닝 프로세스를 기재한다. 항체 수득 후, 마우스의 CDR3을 유지하면서, 하나의 VL을 인간 VH 라이브러리와 조합하였다. 항원에 결합할 수 있는 항체를 얻었다. Rader et al., PNAS (1998) 95:8910-8915는 상기 Beiboer et al과 유사한 프로세스를 기재한다.
상기 기법들은 그 자체로 그와 같이 당업계에 공지되어 있다. 당업자는, 그러나, 이러한 기법을 이용하여, 당업계에서 통상적인 방법학을 사용하여, 본원에 기재되는 몇몇 구현예들에 따른 항체의 항원-결합 단편을 얻을 수 있을 것이다.
표적 항원(예를 들어, CD3 또는 본원에 기재되는 결합 도메인의 표적을 위한 본원에 기재되는 임의의 표적 항원)에 특이적인 항체 항원 결합 도메인을 얻는 방법이 또한 본원에 개시되며, 상기 방법은 본원에 기재되는 VH 도메인의 아미노산 서열 내 하나 이상의 아미노산의 첨가, 결실, 치환 또는 삽입에 의하여 상기 VH 도메인의 아미노산 서열 변이체인 VH 도메인을 제공하는 단계, 임의로 이와 같이 제공되는 VH 도메인을 하나 이상의 VL 도메인과 조합하는 단계, 및 상기 VH 도메인 또는 VH/VL 조합 또는 조합들을 시험하여 특이적 결합 멤버 또는 관심 표적 항원(예를 들어, CD3)에 대하여 특이적이고 임의로 하나 이상의 원하는 특성을 가지는 항체 항원 결합 도메인을 확인하는 단계를 포함한다. 상기 VL 도메인은 본원에 실질적으로 나타내는 아미노산 서열을 가진다. 본원에 개시되는 VL 도메인의 하나 이상의 서열 변이를 하나 이상의 VH 도메인과 조합하는, 유사한 방법을 이용할 수 있다.
당업자는 항체 또는 폴리펩타이드에 "특이적으로 결합"하거나 "우선적으로 결합"하는 (본원에서 상호 교환 가능하게 사용됨) 에피토프는 당업계에 잘 알려진 용어이며, 그러한 특이적 또는 우선적 결합을 결정하는 방법 또한 당업계에 잘 알려져 있음을 이해할 것이다. 분자가 대안적 세포 또는 물질과 반응 또는 회합하는 것보다 특정 세포 또는 물질과 더 빈번하게, 더 신속히, 더 큰 지속 기간으로 및/또는 더 큰 친화도로 반응하거나 회합하는 경우, 상기 분자는 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타낸다고 말해진다. 항체, 또는 그의 Fab 또는 scFv는, 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합 활성(avidity)으로, 더 쉽게, 및/또는 더 큰 지속 기간으로 결합하는 경우, 표적에 "특이적으로 결합" 또는 "우선적으로 결합"한다. 예를 들어, CD3 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체는 그것이 다른 CD 에피토프 또는 비-CD3 에피토프에 결합하는 것보다 하나의 CD3 에피토프에 더 큰 친화도, 결합 활성도로, 더 쉽게, 및/또는 더 큰 지속 기간으로 결합하는 항체이다. 이러한 정의를 읽음으로써, 예를 들어, 제1 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체(또는 모이어티 또는 에피토프)는 제2 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하거나 결합하지 않을 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이와 같이, "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"은 독점적 결합을 (포함할 수 있으나) 반드시 필요로 하지 않는다. 일반적으로, 결합에 대한 언급은 우선적 결합을 의미하나, 반드시 그러하지는 않다.
특정 구현예에서, 본원에 기재되는 Fab 단편의 항원-결합 부분(제3 결합 도메인)은, CDRs에 대한 뒷받침을 제공하고 CDRs의 서로에 대한 공간적 관계를 정의하는, 중쇄 및 경쇄 프레임워크 부위(FR) 세트 사이에 각각 삽입되는, 중쇄 및 경쇄 CDR 세트를 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "CDR 세트"는 중쇄 또는 경쇄 V 부위의 세 개의 과가변(hypervariable) 부위를 의미한다. 중쇄 또는 경쇄의 N-말단으로부터 시작하여, 이러한 부위들은 "CDR1," "CDR2," 및 "CDR3"으로 각각 표시된다. 따라서, 항원-결합 부위는 중쇄 및 경쇄 V 부위 각각으로부터 CDR 세트를 포함하는 여섯 개의 CDRs를 포함한다. 단일 CDR(예를 들어, CDR1, CDR2 또는 CDR3)을 포함하는 폴리펩타이드를 본원에서 "분자 인식 단위"로 언급한다. 다수의 항원-항체 복합체의 결정학적 분석은 CDRs의 아미노산 잔기가 결합 항원과 광범위한 접촉을 형성하고, 가장 광범위한 항원 접촉은 중쇄 CDR3와 DLSA을 입증하였다. 따라서, 상기 분자 인식 단위는 항원-결합 부위의 특이성에 주로 책임이 있다.
본원에 사용되는 용어 "FR 세트"는 중쇄 또는 경쇄 V 부위의 CDR 세트의 CDRs을 프레이밍하는 네 개의 플랭킹(flanking) 아미노산 서열을 의미한다. 일부 FR 잔기들은 결합 항원과 접촉할 수 있으나; FRs, 특히 CDRs에 직접 인접하는 FR 잔기는 항원-결합 부위로 V 부위 폴딩에 주로 책임이 있다. FRs 내에서, 특정 아미노산 잔기 및 특정 구조적 특징이 매우 높게 보존된다. 이러한 점에서, 모든 V 부위 서열은 대략 90 아미노산 잔기의 내부 다이설파이드 루프를 함유한다. V 부위가 결합-부위로 폴딩되면, CDRs는 항원-결합 표면을 형성하는 돌출 루프 모티프로서 나타난다. 정확한 CDR 아미노산 서열과 무관하게, 특정 "canonical" 구조로 CDR 루프의 폴딩된 형상에 영향을 미치는 FRs의 보존된 구조적 부위가 있는 것으로 일반적으로 인식된다. 나아가, 일부 FR 잔기는 항체 중쇄 및 경쇄의 상호 작용을 안정화하는 비-공유 도메인내(interdomain) 접촉에 참여하는 것으로 알려져 있다.
면역글로불린 가변 부위의 구조 및 위치는 Kabat, E. A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest. 4th Edition. US Department of Health 및 Human Services. 1987, 및 이제 인터넷 상에서 이용 가능한, 그의 업데이트((mmune.bme.nwu.edu)를 참조로 하여 결정될 수 있다.
당업자는 용어 "모노클론 항체"가 동종 항체 집단을 의미하며, 상기 모노클론 항체는 에피토프의 선택적 결합에 수반되는 아미노산 (자연 발생 및 비-자연 발생)으로 구성됨을 이해할 것이다. 모노클론 항체는 단일 에피토프에 대향하여, 매우 특이적이다. 용어 "모노클론 항체"는 온전한 모노클론 항체 및 전장 모노클론 항체뿐 아니라, 그의 단편(Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단쇄(scFv), 그의 변이, 항원-결합 부위를 포함하는 융합 단백질, 인간화 모노클론 항체, 키메릭 모노클론 항체, 및 요구되는 특이성 및 에피토프에 결합능의 항원 결합 단편(에피토프 인식 부위)을 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 기타 변형된 구조를 또한 포함한다. 항체 공급원 또는 그것이 만들어지는 방식(예를 들어, 하이브리도마, 파지 선택(phage selection), 재조합 발현, 트랜스제닉 동물 등)은 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 상기 용어는 본원에 기재되는 단편뿐 아니라 전체 면역글로불린 또한 포함한다.
단백질가수분해 효소 파파인(papain)은 IgG 분자를 우선적으로 절단하여 몇몇 개의 단편을 제공하며, 이들 중 두 개(F(ab) 단편들)는 각각 미손상 항원-결합 부위를 포함하는 공유 결합 헤테로다이머를 포함한다. 효소 펩신은 IgG 분자를 절단하여, 두 항원-결합 부위를 포함하는 F(ab')2 단편을 포함하는, 몇몇 개의 단편을 제공할 수 있다. 본원에 개시되는 특정 구현예에 따라 사용하기 위한 Fv 단편은 IgM, 및 드물게 IgG 또는 IgA 면역글로불린 분자의 우선적 가수분해 절단에 의하여 생산될 수 있다. 그러나, Fv 단편은 보다 통상적으로 당업계에 공지된 재조합 기법을 사용하여 유래된다. Fv 단편은 천연 항체 분자의 항원 인식 및 결합능의 대부분을 보유하는 항원-결합 부위를 포함하는 비-공유 결합 VH::VL 헤테로다이머를 포함한다. Inbar et al. (1972) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 69:2659-2662; Hochman et al. (1976) Biochem 15:2706-2710; 및 Ehrlich et al. (1980) Biochem 19:4091-4096.
본 발명의 일부 구현예에서, 제3 결합 도메인을 포함하는 Fab 단편은 CD3에 결합한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 제3 결합 도메인을 포함하는 Fab 단편은 CD3엡실론에 결합한다.
"T-세포 수용체"(TCR)은, CD3과 함께, 주조직 적합성 복합체(major histocompatibility complex (MHC)) 분자에 결합된 항원 인식에 일반적으로 책임 있는, T-세포 표면 상에서 발견되는 분자이다. 이는 대부분의 T-세포 내에서 고 가변성 (알파) 및 (베타) 사슬의 다이설파이드-연결된 헤테로다이머로 구성된다. 다른 T-세포 내에서, 가변적 Y 및 (델타) 사슬로 구성되는 대안적 수용체가 발현된다. TCR의 각각의 사슬은 면역글로불린 수퍼패밀리의 일원이고, 하나의 N-말단 면역글로불린 가변 부위, 하나의 면역글로불린 불변 부위, 막관통 부위, 및 C-말단 끝에서 짧은 세포질 내 꼬리(cytoplasmic tail)를 가진다 (Abbas and Lichtman, Cellular and Molecular Immunology (5th Ed.), Editor: Saunders, Philadelphia, 2003; Janeway et ai, Immunobiology: The Immune System in Health 및 Disease, 4th Ed., Current Biology Publications, p 148, 149, 및 172, 1999 참조). 본 발명에 사용되는 TCR은 인간, 마우스, 래트 또는 기타 포유동물을 포함하는, 다양한 동물종으로부터일 수 있다.
"항(Anti)-TCR Fab" 또는 "항(Anti)-TCR 전구체 이중 특이적 항체 구조체"는 TCR 분자 또는 그의 개별 사슬 중 하나(예를 들어, TCR(알파), TCR(베타), TCRY 또는 TCR(델타) 사슬)에 특이적으로 결합하는 Fab 또는 Fab을 포함하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 의미한다. 특정 구현예에서, 항-TCR Fab은 TCR(알파), TCR(베타), 또는 이들 모두에 결합한다. 당업자는 용어 "항-TCR Fab"이 일부 구현예에서 본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 제3 결합 도메인을 포함하는 것을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 용어 "항-TCR Fab"은 제3 결합 도메인의 결합 특성을 언급하는, 상기 전구체 구조체를 포함할 수 있다.
"CD3"은 당업계에 6 사슬의 다중 단백질 복합체로서 알려져 있다 (Smith-Garvin et al., Annu Rev Immunol. 2009;27:591-619 참조). 포유동물 내에서, 상기 복합체는 CD3(감마) 사슬, CD3(베타) 사슬, 두 개의 CD3(엡실론; ε) 사슬, 및 CD3(제타) 사슬의 호모다이머를 포함한다. 상기 CD3(감마), CD3(베타), 및 CD3(엡실론) 사슬들은 단일 면역글로불린 도메인을 함유하는 면역글로불린 수퍼패밀리의 고도로 관련된 세포 표면 단백질이다. 상기 CD3(감마), CD3(베타), 및 CD3(엡실론) 사슬의 막관통 부위는 음전하로 하전되고, 이는 이들 사슬을 양전하로 하전된 T-세포 수용체 사슬과 결합하는 것을 허용하는 특징이다. 상기 CD3(감마), CD3(베타), 및 CD3(엡실론) 사슬의 세포내 꼬리는 각각 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려진 단일 보존된 모티프를 함유하는 반면, 각각의 CD3(제타) 사슬은 세 개를 가진다. 이론에 구애되고자 하지 않으나, ITAMs은 TCR 복합체의 시그널링 용량에 중요한 것으로 믿어진다. 본원에서 사용되는 CD3은 인간, 마우스, 래트 또는 기타 포유동물을 포함하는 다양한 동물 종으로부터일 수 있다.
본원에 사용되는 "항-CD3 Fab"는 개별 CD3 사슬(예를 들어, CD3(감마) 사슬, CD3(델타) 사슬 또는 CD3(엡실론;ε) 사슬) 또는 2 이상의 개별 CD3 사슬로부터 형성되는 복합체(예를 들어, 2 이상의 CD3(엡실론) 사슬들의 복합체, CD3(감마) 및 CD3(엡실론) 사슬의 복합체, CD3(델타) 및 CD3(엡실론) 사슬의 복합체)에 특이적으로 결합하는 제3 결합 도메인을 포함하는 Fab를 의미한다. 특정 구현예에서, 항-CD3 Fab는 CD3(감마), CD3(델타), 또는 CD3(엡실론), 또는 이의 조합에, 특정 구현예에서 CD3(엡실론)에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 항-CD3 Fab는 CD3 엡실론의 N-말단에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-CD3 Fab는 CD3 엡실론의 세포외 에피토프에 결합한다.
일부 구현예에서, 상기 항-CD3 Fab는 CD3 엡실론의 아미노산 1-27 내 포함되는 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 상기 항-CD3 Fab는 CD3 엡실론의 아미노산 1-27에 결합한다. 일부 구현예에서, 상기 항-CD3 Fab는 인간 CD3 엡실론의 아미노산 1-27에 결합한다. CD3 엡실론의 아미노산 1-27은 SEQ ID NO: 5에 나타낸다.
당업자는 용어 "항-CD3 Fab"가 일부 구현예에서 본원에 기재된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 제3 결합 도메인을 포함함을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 용어 "항-CD3 Fab"는 제3 결합 도메인의 결합 특성을 언급하는, 상기 전구체 구조체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 전구체 구조체의 제3 결합 도메인은 Fab을 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 구조체의 제3 결합 도메인을 언급할 때, 용어 "Fab"이 사용될 것이며, 상기 용어는 전구체 구조체의 제3 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 용어 "Fab"은 문구 "제3 결합 도메인"과 상호 교환 가능하게 사용될 수 있고, 모두 동일한 성질 및 의미를 가진다.
일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 CD3 엡실론의 세포외 에피토프에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 CD3 엡실론의 N-말단에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 CD3 엡실론의 아미노산 1-27을 가지는 에피토프에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD3 Fab는 CD3 엡실론의 아미노산 1-27에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-CD3 Fab는 인간 CD3 엡실론의 아미노산 1-27에 결합한다. CD3 엡실론의 아미노산 1-27은 SEQ ID NO: 5에 나타낸다.
본원에 사용되는 "TCR 복합체"는 CD3과 TCR의 결합에 의하여 형성되는 복합체를 의미한다. 예를 들어, TCR 복합체는 CD3(감마) 사슬, CD3(델타) 사슬), 두 개의 CD3(엡실론) 사슬, CD3(제타) 사슬의 호모다이머, TCR(알파) 사슬, 및 TCR(베타) 사슬로 구성될 수 있다. 대안적으로, TCR 복합체는 CD3(감마) 사슬, CD3(델타) 사슬, 두 개의 CD3(엡실론) 사슬, CD3(제타) 사슬의 호모다이머, TCRY 사슬, 및 TCR(델타) 사슬로 구성될 수 있다.
본원에 사용되는 "TCR 복합체 요소"는 TCR 사슬(즉, TCR(알파), TCR(베타), TCRY 또는 TCR(델타)), CD3 사슬(즉, CD3(감마), CD3(델타), CD3(엡실론) 또는 CD3(제타)), 또는 2 이상의 TCR 사슬 또는 CD3 사슬에 의하여 형성되는 복합체(예를 들어, TCR(알파) 및 TCR(베타)의 복합체, TCRY 및 TCR(델타)의 복합체, CD3(엡실론) 및 CD3(델타)의 복합체, CD3(감마) 및 CD3(엡실론)의 복합체, 또는 TCR(알파), TCR(베타), CD3(감마), CD3(델타), 및 두 개의 CD3(엡실론) 사슬의 서브-TCR 복합체)를 의미한다.
배경 기술로서, 상기 TCR 복합체는 MHC 분자에 결합된 항원에 대한 T-세포 반응을 개시하는데 일반적으로 책임이 있다. 펩타이드:MHC 리간드의 TCR 및 공-수용체(즉, CD4 또는 CD9)에 결합은 상기 TCR 복합체, 공-수용체 및 CD45 티로신 포스파타아제를 함께 가져오는 것으로 믿어진다. 이는 CD45가 억제 포스페이트기를 제거함으로써 Lck 및 Fyn 단백질 키나아제를 활성화하는 것을 허용한다. 이러한 단백질 키나아제의 활성화는 CD4(제타) 사슬 상에 ITAM의 인산화를 초래하고, 이는 또한 이들 사슬이 세포액 티로신 키나아제 ZAP-70에 결합할 수 있게 한다. 그 후의 인산화에 의한 결합된 ZAP-70의 활성화는 세 개의 시그널링 경로를 유발하고, 이들 중 두 개는 PLC-(감마)의 인산화 및 활성화에 의하여 개시된 다음, 포스파티딜이노시톨 포스페이트(PIPs)을 디아실글리세롤(DAG) 및 이노시톨 트리포스페이트(IP3)로 절단한다. DAG에 의한 단백질 키나아제 C의 활성화는 전사 인자 NFKB의 활성화를 초래한다. IP3 작용의 결과로서 세포내 자유 Ca2+의 갑작스러운 증가는 세포질 포스파타아제, 칼시뉴린을 활성화하고, 이는 전사 인자 NFAT (활성화된 T-세포의 핵 인자(nuclear factor))가 세포질을 핵으로 이동시키는 것을 가능케 한다. NFAT의 완전한 전사 활성은 또한 전사 인자의 AP-1 패밀리의 일원; 전사 조절자의 Fos 및 Jun 패밀리의 일원들의 다이머를 필요로 한다.
활성화된 ZAP-70에 의하여 개시되는 세 번째 시그널링 경로는 Ras의 활성화에 이은 MAP 키나아제 캐스케이드의 활성화이다. 이는 Fos 및 따라서 AP-1 전사 인자의 활성화로 끝난다. NFKB, NFAT, 및 AP-1은 함께 T-세포 염색체 상에서 작용하여, 새로운 유전자 전사를 개시하여, T-세포의 분화, 증식 및 이펙터 작용을 초래한다. Pitcher et al., 2003., TRENDS in Immunol. 24, 554-560; Smith-Garvin et al., Annu Rev Immunol. 2009;27:591-619 참조.
특정 구현예에서, 상기 Fab는 각각의 인간 CD3 사슬(예를 들어, 인간 CD(감마) 사슬, 인간 CD3(델타) 사슬, 또는 인간 CD3(엡실론) 사슬, 또는 각각의 인간 CD3 사슬들의 2 이상의 조합(예를 들어, 인간 CD3(감마) 및 인간 CD3(엡실론)의 복합체 또는 인간 CD3(델타) 및 인간 CD3(엡실론)의 복합체)에 특이적으로 결합한다. 특정 구현예에서, 상기 Fab는 인간 CD3(엡실론) 사슬에 특이적으로 결합한다. 특정 구현예에서, 상기 Fab는 인간 CD3(엡실론) 사슬의 세포외 에피토프에 특이적으로 결합한다. 특정 구현예에서, 상기 Fab는 SEQ ID NO: 3 내 에피토프에 특이적으로 결합한다.
특정 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인은 각각의 인간 CD3 사슬(예를 들어, 인간 CD(감마) 사슬, 인간 CD3(델타) 사슬, 또는 인간 CD3(엡실론) 사슬, 또는 각각의 인간 CD3 사슬들의 2 이상의 조합(예를 들어, 인간 CD3(감마) 및 인간 CD3(엡실론)의 복합체 또는 인간 CD3(델타) 및 인간 CD3(엡실론)의 복합체)에 특이적으로 결합한다. 특정 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인은 인간 CD3(엡실론) 사슬에 특이적으로 결합한다. 특정 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인은 인간 CD3(엡실론) 사슬의 세포외 에피토프에 특이적으로 결합한다. 특정 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인은 SEQ ID NO: 3 내 에피토프에 특이적으로 결합한다.
특정 다른 구현예에서, 제3 결합 도메인을 포함하는 본원에 개시되는 Fab는 TCR(알파), TCR(베타), 또는 TCR(알파) 및 TCR(베타)로부터 형성되는 헤테로다이머에 특이적으로 결합한다. 특정 구현예에서, Fab는 TCR(알파), TCR(베타), 또는 TCR(알파) 및 TCR(베타)로부터 형성되는 헤테로다이머 중 하나 이상에 특이적으로 결합한다.
특정 구현예에서, 제3 결합 도메인을 포함하는 본원에 개시되는 Fab는 CD3(감마) 사슬, CD3(델타) 사슬, CD3(엡실론) 사슬, TCR(알파) 사슬, 또는 TCR(베타) 사슬, 또는 이의 조합으로부터 형성되는 복합체와 같은, 하나 이상의 CD3 사슬과 하나 이상의 TCR 사슬로부터 형성되는 복합체에 결합한다. 다른 구현예에서, 본원에 개시되는 Fab는 하나의 CD3(감마) 사슬, 하나의 CD3(델타) 사슬, 두 개의 CD3(엡실론) 사슬, 하나의 TCR(알파) 사슬, 및 하나의 TCR(베타) 사슬로부터 형성되는 복합체에 결합한다. 추가적인 구현예에서, 본원에 개시되는 Fab는 인간 CD3(감마) 사슬, 인간 CD3(델타) 사슬, 인간 CD3(엡실론) 사슬, 인간 TCR(알파) 사슬, 또는 인간 TCR(베타) 사슬, 또는 이의 조합으로부터 형성되는 복합체와 같은, 하나 이상의 인간 CD3 사슬과 하나 이상의 인간 TCR 사슬로부터 형성되는 복합체에 결합한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시되는 Fab는 하나의 인간 CD3(감마) 사슬, 하나의 인간 CD3(델타) 사슬, 두 개의 인간 CD3(엡실론) 사슬, 하나의 인간 TCR(알파) 사슬, 및 하나의 인간 TCR(베타) 사슬로부터 형성되는 복합체에 결합한다.
본원에 개시되는 Fab는 본원에 기재된 바와 같이 또는 당업계에 공지된 다양한 방법에 의하여(예를 들어, 미국 특허 제 6,291,161호; 제 6,291,158호 참조) 생성될 수 있다. Fabs의 공급원은 인간, 낙타과(camelid) (낙타(camels), 단봉낙타(dromedaries), 또는 라마(llamas)로부터; Hamers-Casterman et al. (1993) Nature, 363:446 및 Nguyen et al. (1998) J. Mol. Biol., 275:413), 상어(Roux et al. (1998) Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA) 95:11804), 어류(Nguyen et al. (2002) Immunogenetics, 54:39), 설치류, 조류(avian), 또는 양(ovine)을 포함하는, (파지 라이브러리 내에서와 같은, 항체, Fvs, scFvs, 또는 Fabs로서 포맷될 수 있는), 다양한 종으로부터의 모노클론 항체 핵산 서열을 포함한다
변성 형태로(웨스턴 블롯 또는 도트 블롯) 및 천연 형태로(T-세포 상) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는, SP34 모노클론 항체와 같은, 원숭이 CD3에 교차 반응성을 가지는 항-인간 CD3 항체가 특히 바람직하다 (Pressano, S. The EMBO J. 4:337-344, 1985; Alarcon, B. EMBO J. 10:903-912, 1991). SP34 마우스 모노클론 항체는 또한 CD3ε/γ 또는 CD3.ε/δ 이중 트랙스펙턴트(double transfectants)뿐 아니라 CD3c 단일 트랜스펙션된 COS 세포에도 결합한다 (Salmeron A. et al., J. Immunol. 147:3047-52, 1991). SP34 항체는 또한 비-인간 영장류와 교차 반응한다 (Yoshino N. et al., Exp. Anim 49:97-110, 2000; Conrad M L. et al., Cytometry 71A:925-33, 2007). 또한, SP34는 교차결합될 때 T-세포를 활성화한다 (Yang et al., J. Immunol. 137:1097-1100, 1986). 원숭이 CD3에 대한 교차 반응성은 독성 연구가 침팬지 내에서 또는 대리 분자를 사용해서가 아니라, 직접 임상 후보를 사용하여 비-인간 영장류 내에서 수행되는 것을 허용하므로 중요하다. 따라서, 본 발명의 전구체 이중 특이적 항체 구조체 내 그러한 교차 반응성 항-CD Fab를 이용 한 독성 연구는 더 적절한 안전성 평가를 제공한다.
기타 예시적인 항-CD3 항체는 Cris-7 모노클론 항체(Reinherz, E. L. et al. (eds.), Leukocyte typing II., Springer Verlag, New York, (1986)), BC3 모노클론 항체(Anasetti et al. (1990) J. Exp. Med. 172:1691), OKT3 (Ortho multicenter Transplant Study Group (1985) N. Engl. J. Med. 313:337) 및 OKT-3 ala-ala(Herold et al. (2003) J. Clin. Invest. 11:409)와 같은 그 유도체, 비실리주맙(Carpenter et al. (2002) Blood 99:2712), 및 145-2C11 모노클론 항체(Hirsch et al. (1988) J. Immunol. 140: 3766)를 포함한다. 본원에서 사용이 고려되는 추가적인 CD3 결합 분자는 UCHT-1 (Beverley, P C 및 Callard, R. E. (1981) Eur. J. Immunol. 11: 329-334) 및 WO2004/106380; WO2010/037838; WO2008/119567; WO2007/042261; WO2010/0150918에 기재되는 CD3 결합 분자를 포함하고, 상기 문헌들은 본원에 그 전체로서 포함된다.
일부 구현예에서, 항-CD3 엡실론 결합 활성을 가지는 제3 결합 도메인의 아미노산 서열은 당업계에 공지된 임의의 항-CD3엡실론 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD3 엡실론 또는 그의 유도체 또는 그의 항체 단편에 결합하는 활성을 가지는 제3 결합 도메인의 아미노산 서열은 당업계에 공지된 임의의 항-CD3엡실론 서열을 포함한다. 공지의 항-CD3 엡실론 아미노산 서열의 예는, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, 미국 특허 제 9,822,180호; 제 9,493,563호; 제 9,587,021호; 제 9,562,073호; 미국 공개 출원 제 2013/0129729호; 제 2017/0247476호; 제 2016/0194399호; 제 2010/0150918호; 제 2018/0112011호; 및 WO2017/162587에서 찾을 수 있으며, 상기 문헌들은 모두 본원에 그 전체로서 포함된다.
예시적 항-TCR 항체는 H57 모노클론 항체이다 (Lavasani et al. (2007) Scandinavian Journal of Immunology 65:39-47).
Fab 단편에 대한 항원 결합 단편 서열 (예를 들어, 중쇄 및 경쇄 가변 부위 서열)은 공개 데이터베이스에서 얻을 수 있거나, 또는 편리한 시스템 내에서 (예를 들어, 마우스, HuMAb Mouse.RTM., TC Mouse.TM., KM-Mouse.RTM., 라마, 닭, 래트, 햄스터, 토끼 등) 면역원으로서 CD3 사슬, TCR 요소, 또는 기타 Fab 결합 표적을 사용하는 하이브리도마 개발을 위한 전통적인 전략을 이용하여 본원에 사용하기 위한 Fab을 개발할 수 있다. 당업자에 의하여 이해되는 바와 같이, Fab 단편은 파지, 효모, 리보좀 및 mRNA 디스플레이 기술과 같은 항체 디스플레이 기술; SLAM 기술과 같은 B 세포 배양 기술; 또는 면역화된 동물 대상 또는 면역화된 인간 대상으로부터 분리된 B 세포 또는 형질 B 세포 상에서 하이 쓰루풋 유전자 시퀀싱 기술의 이용을 포함하는, 당업계에 공지된 다양한 기술을 이용하여 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시되는 제3 결합 도메인(Fab)은 인간화된 FR 아미노산 서열 및 CDR 아미노산 서열을 위한 마우스 모노클로날 항체의 천연(native) 서열을 포함한다. FR 서열이 인간화되고 CDR 아미노산 서열은 SP34 마우스 모노클론 항체의 것들을 유지하는, 항-CD3 엡실론 아미노산 서열의 예는 국제 출원 공보 제 WO 2007/042261호에 개시되며, 상기 문헌은 본원에 그 전체로서 포함된다.
본원에 개시되는 전구체 이중-특이적 항체 구조체 내에 포함되는 예시적인 제3 결합 도메인 (예를 들어, 이에 제한되지 않으나, 항-CD3 엡실론 Fabs) 서열은 표 1 및 2에 각각 나타내는 바와 같은, VH, CH1, VL, 및 CL 아미노산 서열, 및 그들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 포함한다. 제3 결합 도메인을 포함하는 아미노산 서열은, SEQ ID NOs: 104-112에 나타내는 것들과 같이, SEQ ID NOs: 46-72 및 114 (VH) 및 75-103 및 116 (VL)로 표시되는 것들을 그의 CDRs을 포함하여 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 내에 포함되는 예시적인 제3 결합 도메인 (예를 들어, Fab)은 표 2에 나타내는, VH, CH1, VL, 및 CL 아미노산 서열, 또는 그의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에서, SEQ ID NOs: 46-72 및 114, 및 75-103 및 116의 상동체는, 예를 들어 SEQ ID NOs: 104-112 내에 나타내는, 그들의 CDR 영역을 유지한다.
항-CD3, VH, VL, HC, LC, 및 CDR, 및 이의 조합의 아미노산 서열
SEQ ID NOs 기재
45 마우스 모노클로날 SP34(mu) 가변 중쇄
46-72 가변 중쇄
73 마우스 모노클론 항체 SP34VL(mu)로부터 가변 경쇄
74, 461, 466, 468 가변 경쇄 및 불변 경쇄
457, 465, 467 가변 중쇄 및 불변 중쇄
75-103 가변 경쇄
104, 458 중쇄의 CDR1 (CDR-H1)
105, 459 중쇄의 CDR2 (CDR-H2)
106, 460 중쇄의 CDR3 (CDR-H3)
107, 108, 109, 462 경쇄의 CDR1 (CDR-L1)
110, 463 경쇄의 CDR2 (CDR-L2)
111, 112, 464 경쇄의 CDR3 (CDR-L3)
113 항-CD3 가변 중쇄 및 중쇄 불변 부위 1
114 항-CD3 엡실론 VH
115 항-CD3 엡실론 불변 중쇄
116 항-CD3 엡실론 VL
117 항-CD3 엡실론 불변 경쇄
일부 구현예에서, 제3 결합 도메인은 CD3 엡실론 폴리펩타이드에 결합한다. 일부 구현예에서, 제3 결합 도메인은 인간 CD3 엡실론 폴리펩타이드의 세포외 도메인에 결합한다. 일부 구현예에서, 제3 결합 도메인은 CDR-H1, a CDR-H2, 및 a CDR-H3을 포함하는 가변 중쇄 부위(VH), 및 CDR-L1, a CDR-L2, 및 a CDR-L3을 포함하는 가변 경쇄 부위(VL)를 포함하는 Fab 단편을 포함하고, 여기서 상기 제3 결합 도메인은 인간 CD3 엡실론 폴리펩타이드의 세포외 도메인에 결합한다. 일부 구현예에서, 제3 결합 도메인은 SEQ ID NO: 3 내 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 제3 결합 도메인은 SEQ ID NO: 5에 결합한다.
일부 구현예에서, 항-인간 CD3 엡실론 CDR-H1의 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 104에 나타낸다. 일부 구현예에서, 항-인간 CD3 엡실론 CDR-H2의 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 105에 나타낸다. 일부 구현예에서, 항-인간 CD3 엡실론 CDR-H3의 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 106에 나타낸다. 일부 구현예에서, 항-인간 CD3 엡실론 CDR-L1의 아미노산 서열을 SEQ ID NOs: 107-109 중 어느 하나에 나타낸다. 일부 구현예에서, 항-인간 CD3 엡실론 CDR-L2의 아미노산 서열을 SEQ ID NO: 110에 나타낸다. 일부 구현예에서, 항-인간 CD3 엡실론 CDR-L3의 아미노산 서열을 SEQ ID NOs: 111-112에 나타낸다.
일부 구현예에서, 제3 결합 도메인은 인간 CD3 엡실론 폴리펩타이드의 세포외 도메인에 결합하는, 가변 중쇄 부위(VH) 및 가변 경쇄 부위(VL)를 포함하는 Fab 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-인간 CD3 엡실론에 대한 VH 및 VL의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 46-72 및 114 (VH), 및 75-103 및 116 (VL) 중 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 항-인간 CD3 엡실론에 대한 VH 및 VL의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 46-72 및 114 (VH), 및 75-103 및 116 (VL) 중 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열로부터 선택되는 서열의 상동체를 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 CD3 엡실론 제3 결합 도메인(VH1)에 대한 VH의 아미노산 서열은 SEQ ID NOs: 46-72 및 114 중 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열, 또는 그의 상동체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 CD3 엡실론 제3 결합 도메인(VL1)에 대한 VL의 아미노산 서열은 SEQ ID NOs: 75-103 및 116 중 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열, 또는 그의 상동체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상동체는 항-CD3 엡실론의 가변 경쇄 또는 가변 중쇄의 아미노산 서열과 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동인 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 상동체는 항-CD3 엡실론의 가변 경쇄 또는 가변 중쇄의 아미노산 서열과 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 상동체는, 디폴트 파라미터를 사용하여 National Center of Biotechnology Information (NCBI)의 BlastP 소프트웨어를 사용하여 결정할 때, 항-인간 CD3 엡실론의 VH 또는 항-인간 CD3 엡실론 VL과 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 89%, 적어도 91%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 상동인 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 상동체는 또한, 아미노산 치환을 포함하는, 그의 결실, 삽입, 또는 치환 변이, 및 그의 생물학적 활성 폴리펩타이드 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 변이는 특히 CDR 에피토프 결합 부위의 영역 내, 보존적 치환, 또는 관심 폴리펩타이드의 3차원 구조, 예를 들어, VL 또는 VH 부위를 상당히 변화시키지 않는 결실, 삽입 또는 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 결실, 삽입, 또는 치환은, 일부 구현예에서 표적 T-세포 상에 CD3 엡실론 서열에 결합인, 항-인간 CD3 엡실론 Fab의 관심 기능을 변화시키지 않는다.
일부 구현예에서, CD3 엡실론 세포외 에피토프 VH1에 결합하는 제3 결합 도메인은 SEQ ID NOs: 46-72 및 114에 나타내는 서열, 또는 그의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 엡실론 세포외 에피토프 VL1에 결합하는 제2 결합 도메인은 SEQ ID NO: 75-103 및 116에 나타내는 서열, 또는 그의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 엡실론 세포외 에피토프에 결합하는 제3 결합 도메인은 SEQ ID NOs: 46-72, 74, 및 114에 나타내는 서열, 또는 그의 상동체, 및 SEQ ID NOs: 75-103, 113, 115, 및 116에 나타내는 서열, 또는 그의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 엡실론 세포외 에피토프에 결합하는 제3 결합 도메인은 SEQ ID NO: 113에 나타내는 서열 또는 그의 상동체, 및 SEQ ID NO: 74에 나타내는 서열 또는 그의 상동체를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인 VL 부위는 CDR-L1 (SEQ ID NOs:107-109, 462로부터 선택됨), CDR-L2 (SEQ ID NOs:110, 463), 및 CDR-L3 (SEQ ID NOs:111, 112, 또는 464로부터 선택됨)에 대하여 나타내는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제3 결합 도메인 VH 부위는 CDR-H1 (SEQ ID NOs:104, 458), CDR-H2 (SEQ ID NOs:105, 459), 및 CDR-H3 (SEQ ID NOs:106, 460)을 포함한다.
전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일부 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인의 VL 부위는 SEQ ID NO: 75-103 및 116 중 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열, 또는 이에 적어도 80% 상동을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 적어도 80% 상동을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 제3 결합 도메인의 VL 부위는 적어도 80% 상동을 가지는 프레임워크 서열을 포함하고, 여기서 CDR 부위는 선택된 아미노산 서열(예를 들어, SEQ ID NOs:107-112) 내 "그대로" 이다.
전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일부 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인의 VH 부위는 SEQ ID NO: 46-72 및 114 중 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열, 또는 이에 적어도 80% 상동을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 적어도 80% 상동을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 제3 결합 도메인의 VH 부위는 적어도 80% 상동을 가지는 프레임워크 서열을 포함하고, 여기서 CDR 부위는 선택된 아미노산 서열(예를 들어, SEQ ID NOs:104-106) 내 "그대로" 이다.
일부 구현예에서, 제1 결합 도메인은 인간화된 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 결합 도메인은 인간화된 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 결합 도메인은 인간화된 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 또는 제2 또는 제3 결합 도메인, 또는 이의 조합은 인간화된 결합 도메인을 포함한다.
당업자에 의하여 이해되는 바와 같이 및 본원에 기재되는 바와 같이, 일부 구현예에서, 완전한 항체는 두 개의 중쇄 및 두 개의 경쇄를 포함한다. 각각의 중쇄는 가변 부위 및 제1, 제2 및 제3 불변 부위로 구성되는 반면, 각각의 경쇄는 가변 부위 및 불변 부위로 구성된다. 포유동물 중쇄는 α, δ, E, γ, 및 μ로 분류되고, 포유동물 경쇄는 λ 또는 κ로 분류된다. α, δ, E, γ, 및 μ 중쇄를 포함하는 면역글로빈은 면역글로빈 (Ig)A, IgD, IgE, IgG, 및 IgM으로 분류된다. 완전한 항체는 "Y" 형상을 형성한다. Y의 줄기(stem)는 함께 결합되는 두 개의 중쇄의 제2 및 제3 불변 부위(및 IgE 및 IgM의 경우, 제4 불변 부위)로 구성되고, 다이설파이드 결합(사슬간)이 힌지 내 형성된다. 중쇄 γ, α 및 δ는 세 개의 탠덤(in a line) Ig 도메인들로 구성되는 불변 부위, 및 첨가되는 유연성을 위한 힌지 부위를 가지고; 중쇄 μ 및 ε은 네 개의 면역글로불린 도메인으로 구성되는 불변 부위를 가진다. 제2 및 제3 불변 부위는 "CH2 도메인" 및 "CH3 도메인"으로 각각 언급된다. Y의 각각의 암은 단일 경쇄의 가변 및 불변 부위에 결합되는 단일 중쇄의 가변 부위 및 제1 불변 부위를 포함한다. 상기 경쇄 및 중쇄의 가변 부위들은 항원 결합에 책임이 있다.
항체와 관련하여 "상보성 결정 부위" 또는 "CDR"은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 가변 부위 내 매우 가변적인 루프를 의미한다. CDRs은 항원 형태와 상호 작용하고 항원에 결합을 대체로 결정할 수 있다 (일부 프레임워크 부위가 결합에 수반되는 것으로 알려져 있으나). 중쇄 가변 부위 및 경쇄 가변 부위는 각각 3 CDRs을 함유한다. 상기 CDRs은 Kabat et al (Wu, T T 및 Kabat, E. A., J Exp Med. 132(2):211-50, (1970); Borden, P. 및 Kabat E. A., PNAS, 84: 2440-2443 (1987); Kabat, E. A. et al, Sequences of proteins of immunological interest, Published by DIANE Publishing, 1992)에 따른 서열에 의해서, 또는 Chothia et al(Choithia, C. 및 Lesk, A. M., J. Mol. Biol., 196(4): 901-917 (1987), Choithia, C. et al, Nature, 342: 877-883 (1989))에 따른 구조에 의해서와 같이, 전형적인 방법에 의하여 정의 또는 확인될 수 있다.
항체와 관련하여 "중쇄 가변 부위" 또는 "VH"는, CDRs보다 더 고도로 보존되고 스캐폴드를 형성하여 CDRs을 지지하는, 프레임워크 부위로서 알려진 플랭킹 스트레치 사이에 삽입된 세 개의 CDRs을 함유하는 중쇄의 단편을 의미한다.
항체와 관련하여 "경쇄 가변 부위" 또는 "VL"은 프레임워크 부위 사이에 삽입되는 세 개의 CDRs을 함유하는 경쇄의 단편을 의미한다.
항체와 관련하여 "Fv"는 완전한 항원 결합 부위를 지니기 위한 항체의 최소 단편을 의미한다. Fv 단편은 단일 중쇄의 가변 부위에 결합된 단일 경쇄의 가변 부위로 구성된다.
항체와 관련하여 "단쇄 Fv 항체(single-chain Fv antibody)" 또는 "scFv"는 서로 직접적으로 또는 펩타이드 링커 서열을 통하여 연결되는 경쇄 가변 부위 및 중쇄 가변 부위로 구성되는 엔지니어링된 항체를 의미한다. 본원에 사용되는 "단일 도메인 낙타 항체" 또는 "낙타과 VHH"는 중쇄 항체의 공지된 최소 항원-결합 단위를 의미한다 (Koch-Nolte, et al, FASEB J., 21: 3490-3498 (2007)). "중쇄 항체" 또는 "낙타과 항체"는 두 개의 VH 도메인을 함유하고 경쇄를 함유하지 않는 항체를 의미한다 (Riechmann L. et al, J. Immunol. Methods 231:25-38 (1999); WO94/04678; WO94/25591; U.S. Pat. No. 6,005,079).
"단일 도메인 항체" 또는 dAb"는 항체 중쇄의 가변 부위 (VH 도메인) 또는 항체 경쇄의 가변 부위 (VL 도메인)으로 구성되는 항체 단편을 의미한다 (Holt, L., et al, Trends in Biotechnology, 21(11): 484-490).
본원에서 사용되는 용어 "다이설파이드 결합"은 하나 이상의 다이설파이드 결합을 통한 중쇄 단편과 경쇄 단편의 결합을 의미한다. 상기 하나 이상의 다이설파이드 결합은 두 단편 내 티올기들을 연결함으로써 두 단편들 사이에 형성될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 하나 이상의 다이설파이드 결합은 중쇄 단편 및 경쇄 단편 내 각각 하나 이상의 시스테인 잔기들 사이에 형성될 수 있다.
"가변 부위 연결 서열"은 중쇄 가변 부위를 경쇄 가변 부위에 연결하고, 결과의 폴리펩타이드가 동일한 경쇄 및 중쇄 가변 부위를 포함하는 항체와 동일한 표적 분자에 대한 특이적 결합 친화도를 유지하도록, 두 개의 서브-결합 도메인의 상호작용과 양립할 수 있는 링커 기능을 제공하는, 아미노산 서열이다. 특정 구현예에서, 결합 도메인을 면역글로불린 CH2 또는 CH3 부위 폴리펩타이드에 연결하는데 유용한 힌지를 가변 부위 연결 서열로서 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 제3 결합 도메인은 중쇄 가변(VH) 부위 및 경쇄 가변(VL) 부위를 포함하고, 상기 제1 또는 제2 조절 도메인은 상기 제3 결합 도메인의 VL 부위 또는 VH 부위의 N-말단에 위치한다. 일부 구현예에서, 제3 결합 도메인은 중쇄 가변(VH) 부위 및 경쇄 가변(VL) 부위를 포함하고, 상기 제1 조절 도메인은 상기 제3 결합 도메인의 VL 부위의 N-말단에 위치하고, 제2 조절 도메인은 상기 제3 결합 도메인의 VH 부위의 N-말단에 위치한다. 일부 구현예에서, 제3 결합 도메인은 중쇄 가변(VH) 부위 및 경쇄 가변(VL) 부위를 포함하고, 상기 제1 조절 도메인은 상기 제3 결합 도메인의 VH 부위의 N-말단에 위치하고, 제2 조절 도메인은 상기 제3 결합 도메인의 VL 부위의 N-말단에 위치한다.
일부 구현예에서, 제3 결합 도메인은 중쇄 불변(CH1) 부위 및 경쇄 불변(CL) 부위를 포함하고, 상기 제1 또는 제2 결합 도메인은 상기 제3 결합 도메인의 CH1 부위 또는 CL 부위의 C-말단에 위치한다. 일부 구현예에서, 제3 결합 도메인은 중쇄 불변(CH1) 부위 및 경쇄 불변(CL) 부위를 포함하고, 상기 제1 결합 도메인은 상기 제3 결합 도메인의 CL 부위의 C-말단에 위치하고, 제2 결합 도메인은 상기 제3 결합 도메인의 CH1 부위의 C-말단에 위치한다. 일부 구현예에서, 제3 결합 도메인은 중쇄 불변(CH1) 부위 및 경쇄 불변(CL) 부위를 포함하고, 상기 제1 결합 도메인은 상기 제3 결합 도메인의 CH1 부위의 C-말단에 위치하고, 제2 결합 도메인은 상기 제3 결합 도메인의 CL 부위의 C-말단에 위치한다. 당업자는 상기 제1 및 제2 조절 도메인이 VH 및 VL의 N-말단에 위치하며, 제1 조절 도메인이 VH의 N-말단에 위치할 때, 제2 조절 도메인이 VL의 N-말단에 위치하고, 반대로 제2 조절 도메인이 제3 결합 도메인의 VH의 N-말단에 위치할 때, 제1 조절 도메인이 제3 결합 도메인의 VL의 N-말단에 위치함을 이해할 것이다. 유사하게, 당업자는 제1 및 제2 결합 도메인이 제3 결합 도메인의 CH1 및 CL 도메인의 C-말단에 위치하며, 제1 결합 도메인이 CH의 C-말단에 위치할 때, 제2 결합 도메인이 CL의 C-말단에 위치하고, 반대로 제2 결합 도메인이 CH1의 C-말단에 위치할 때, 제1 결합 도메인이 제3 결합 도메인의 CL의 C-말단에 위치함을 이해할 것이다.
결합 도메인의 대안적인 공급원은 피브리노겐 도메인 (예를 들어, 미국 특허 제 6,423,498호 참조), 리포칼린 도메인 (예를 들어, WO 2006/095164 참조), V-유사 도메인 (예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제 2007/0065431호), C-타입 렉틴 도메인 (Zelensky 및 Gready (2005) FEBS J. 272:6179), 또는 Facb.TM. (예를 들어, PCT 특허 출원 공보 제 WO 2007/098934호; 제 WO 2006/072620호 참조) 등과 같은, 무작위 펩타이드 라이브러리를 인코딩하는 서열, 또는 대안적 비-항체 스캐폴드의 루프 부위 내 엔지니어링된 다양한 아미노산을 인코딩하는 서열을 포함할 수 있다.
도 4-5에 도시되는 바와 같이, Fab 제3 결합 도메인은 항-NK 세포 표면 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, 항-NKG2A 또는 항-NKG2D Fab 제3 결합 도메인.
도 2-5에 도시되는 바와 같이, scFv는 특히 예시적인 결합 도메인이다. 일부 구현예에서 scFv 단편을 포함하는, 제1 또는 제2 결합 도메인, 또는 제1 및 제2 결합 도메인 모두, 이에 제한되지 않으나, FcγRI, FcγRIIa FcγRIIb FcγRIIIa FcγRIIIb, CD28, CD137, CTLA-4, FAS, 섬유아세포 성장 인자 수용체 1(FGFR1)), FGFR2, FGFR3, FGFR4, 글루코코르티코이드-유도 TNFR-관련 (GITR) 단백질, 림프독소-베타 수용체(LTβR)), 톨-유사 수용체(TLR), 종양 괴사 인자-관련 세포자연사-유도 리간드-수용체 1(TRAIL 수용체 1) 및 TRAIL 수용체 2, 전립선 특이 막 항원(PSMA) 단백질, 전립선 줄기 세포 항원(PSCA) 단백질, 종양-관련 단백질 탄산 무수화 효소 IX (CAIX)), 표피 성장 인자 수용체 1(EGFR1), EGFRvIII, 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (Her2/neu; Erb2), HER3으로도 알려진 ErbB3, 엽산 수용체, 에프린 수용체, PDGFRa, ErbB-2, CD20, CD22, CD30, CD33, CD40, CD37, CD38, CD70, CD74, CD56, CD40), CD80, CD86, CD2, p53, 티로신-단백질 키나아제 Met 또는 간세포 성장 인자 수용체(HGFR)로도 알려진 cMet, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A10, MAGE-A12, BAGE, DAM-6, DAM -10, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-8, GAGE-3, GAGE -4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7B, NA88-A, NY-ESO-1, BRCA1, BRCA2, MART-1, MC1R, Gp100, PSA, PSM, 티로시나아제, 윌름스 종양 항원(WT1), TRP-1, TRP-2, ART-4, CAMEL, Cyp-B, hTERT, hTRT, iCE, MUC1, MUC2, P-카드헤린, 마이오스타틴(GDF8), 크립토(TDGF1), MUC5AC, PRAME, P15, RU1, RU2, SART-1, SART-3, WT1, AFP, β-카테닌/m, 카스파제-8/m, CDK-4/m, ELF2M, GnT-V, G250, HSP70-2M, HST-2, KIAA0205, MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신/m, RAGE, SART-2, TRP-2/INT2, 707-AP, 아넥신 II, CDC27/m, TPI/mbcr-abl, ETV6/AML, LDLR/FUT, Pml/RARα, TEL/AML1, CD28, CD137, CanAg, 메소텔린, DR5, PD-1, PD1L, IGF-1R, CXCR4, 뉴로필린 1, 글리피칸, EphA2, CD138, B7-H3, B7-H4, gpA33, GPC3, SSTR2, ROR1, 5T4, 및 NK 표면 항원, 또는 VEGF-R2를 포함하는, 다양한 표적 분자 중 임의의 것에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, TAA는 PSMA, CD30, B7-H3, B7-H4, gpA33, HER2, P-카드헤린, gp100, DR5, GPC3, SSTR2, 메소텔린, ROR1, 5T4, 엽산 수용체, NK 표면 항원, 또는 EGFR을 포함한다. 일부 구현예에서, TAA는 PSMA, ROR1, 5T4, 및 EGFR로 구성되는 군으로부터 선택된다. 이들 및 기타 종양 단백질 또는 종양 관련 단백질은 당업자에게 공지되어 있다.
특정 구현예에서, 상기 제1 또는 제2 결합 도메인, 또는 제1 및 제2 결합 도메인 모두 질병 상태와 관련되는 항원 표적에 특이적으로 결합한다. 질병 상태는 생리학적 상태, 병적 상태 및 화장(cosmetic) 상태를 포함할 수 있다. 예시적 상태의 예는, 제한 없이, 암, 염증성 질환, 동종이식술(allograft transplantation), 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 및 다발성 경화증을 포함한다.
일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 특정 구조적 요소들은 제1 및 제2 결합 도메인, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, scFv 단편, 제2 결합 도메인, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, Fab 단편, 링커 부위, 및 제1 및 제2 조절 도메인을 포함하고, 본원에서 상세히 기재한 바와 같이, 상기 조절 도메인들은 각각 프로테아제 절단 가능 도메인 및 HSA 폴리펩타이드 서열, 또는 프로테아제 절단 가능 도메인 및 CAP 요소, 및 링커, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 두 개의 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 폴리펩타이드는 제3 결합 도메인의 중쇄(HC) 또는 경쇄(LC)를 기초로 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 폴리펩타이드는 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B로서 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드 A는 HC 폴리펩타이드를 포함하고, 폴리펩타이드 B는 LC 폴리펩타이드를 포함한다. 다른 구현예에서, 폴리펩타이드 A는 LC 폴리펩타이드를 포함하고, 폴리펩타이드 B는 HC 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 중쇄 가변(VH) 부위 및 경쇄 가변(VL) 부위를 포함하는 제3 결합 도메인을 포함하고; 제1 결합 도메인은 상기 제3 결합 도메인의 CL 부위 또는 CH1 부위의 C-말단에 위치하고; 제1 결합 도메인이 CL 부위의 C-말단에 위치할 때, 제2 결합 도메인은 CH1 부위의 C-말단에 위치하고, 제1 결합 도메인이 CH1 부위의 C-말단에 위치할 때, 제2 결합 도메인은 CL 부위의 C-말단에 위치한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 중쇄 가변(VH) 부위 및 경쇄 가변(VL). 부위를 포함하는 제3 결합 도메인을 포함하고; 상기 제1 및 제2 결합 도메인은 상기한 바와 같이 위치하고, 프로테아제 절단 도메인의 N-말단에 위치하는 HLP 도메인을 포함하는 제1 조절 도메인은 상기 제3 결합 도메인의 VH 부위 또는 VL 부위의 N-말단에 위치하고;
(a) 상기 제1 조절 도메인이 VL 부위의 N-말단에 위치할 때, 프로테아제 절단 도메인의 N-말단에 위치하는 CAP 요소를 포함하는 제2 조절 도메인은 VH 부위의 N-말단에 위치하고, (b) 제 조절 도메인이 VH 부위의 N-말단에 위치할 때, 프로테아제 절단 도메인의 N-말단에 위치하는 CAP 요소를 포함하는 제2 조절 도메인은 VL 부위의 N-말단에 위치한다.
당업자는 "폴리펩타이드 A" 및 "폴리펩타이드 B"는 단순히 두 개의 이종 폴리펩타이드 사슬을 나타내는 명칭이며, 이와 같이, 그 명칭 자체는 상호 교환 가능 또는 바뀔 수 있음을 이해할 것이다, 예를 들어, 폴리펩타이드 1 및 폴리펩타이드 2. 나아가, 함께 본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 형성하는 두 개의 구조적으로 다른 폴리펩타이드 사슬들이 상기 용어에 포함된다. 나아가, 당업자는 본원에 기재된 전구체 구조체의 모듈식 특성 - 모듈이 다른 것으로 대체될 수 있고, 유사하거나 다른 활성을 제공 - 을 이해할 것이다. 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, scFv는 N-말단에서 C-말단 순서 VL-VH 또는 VH-VL를 가질 수 있고; 또는 조절 도메인은 CAP 요소 또는 HLP 도메인을 포함할 수 있다.
당업자는, 결합 부위가 NK 항원에 대한 것이라면, 마스킹 조절 도메인이 폴리펩타이드 A의 C-말단 부위에 연결될 수 있고, 다른 구현예에서, 상기 결합 부위가 NK 항원에 대한 것이라면, 대신 폴리펩타이드 B에 연결될 수 있거나, 또 다른 구현예에서, 제1 및 제2 결합 부위가 모두 NK 항원에 대한 것이라면, CAP를 가지는 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B의 C-말단 모두에 연결될 수 있음을 이해할 것이다.
일부 구현예에서, 상기 제1 또는 제2 조절 도메인은 HC 또는 LC의 요소이고 제3 결합 도메인의 N-말단에 또는 제1 또는 제2 결합 도메인의 C-말단에 위치할 수 있고, 제1 또는 제2 결합 도메인은 scFv를 포함하고, 여기서 상기 scFv의 요소들(VL, L 및 VH)은 독립적으로 VL-L-VH 또는 VH-L-VL로 정렬되고, 상기 제3 결합 도메인의 C-말단에 위치하고, 각각 HC 또는 LC의 요소들이다.
당업자는 전구체 구조체의 원하는 기능에 따라 상이한 조절 도메인들이 전구체 구조체에 포함될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 삼중-특이적 전구체 구조체는 HLP 도메인 또는 CAP 도메인인 단일 조절 도메인만을 포함할 수 있다 (도 2-5 각각 참조).
일부 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 두 개의 폴리펩타이드, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고, 이들 각각은 하나 이상의 중쇄 가변 부위(VH) 및 하나 이상의 경쇄 가변 부위(VL)와 적절하다면 링커를 포함하고, 각각의 폴리펩타이드는 HLP 도메인 또는 CAP 요소와 같은 조절 도메인에 연결된다. 이러한 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B의 예는 다음을 포함한다:
(a) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나;
(b) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나;
(c) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나;
(d) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나;
(e) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나;
(f) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나;
(g) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나;
(h) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인은 Fab이고, 상기 제1 및 제2 결합 도메인은 scFv이다. 일 구현예에서, 상기 Fab는 T 세포 표면 항원에 결합하고, 하나의 scFv는 TAA에 결합하고 다른 scFv는 NK 세포 표면 항원에 결합한다. 다른 구현예에서, 상기 Fab는 NK 세포 표면 항원에 결합하고, 하나의 scFv는 TAA에 결합하고 다른 scFv는 다른 NK 세포 표면 항원에 결합한다.
다른 구현예들에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 두 개의 폴리펩타이드, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고, 조절 도메인이 각각의 폴리펩타이드에 연결되는 것이 아니라, 하나의 폴리펩타이드만이 조절 도메인에 연결된다, 예를 들어,
(a) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나;
(b) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나;
(c) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나;
(d) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함한다.
본원에 기재되는 일부 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인은 T 세포 표면 항원에 결합할 수 있고, 상기 제1 결합 도메인은 TAA에 결합할 수 있고 제2 결합 도메인은 NK 세포 표면 항원에 결합할 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인은 NK 세포 표면 항원에 결합할 수 있고, 상기 제1 결합 도메인은 TAA에 결합할 수 있고 제2 결합 도메인은 다른 NK 세포 표면 항원에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제2 결합 도메인이 NK 세포 표면 항원에 결합할 때, 상기 제2 결합 도메인은 조절 CAP 요소를 더 포함할 수 있다, 예를 들어:
(a) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 제2 CAP 요소를 포함하거나;
(b) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 제2 CAP 요소를 포함하거나;
(c) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 제2 CAP 요소를 포함하거나;
(d) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 제2 CAP 요소를 포함하거나;
(e) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 제2 CAP 요소를 포함하거나;
(f) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 제2 CAP 요소를 포함하거나;
(g) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 제2 CAP 요소를 포함하거나;
(h) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 제 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 제2 CAP 요소를 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 제2 결합 도메인은 상기한 바와 같은 조절 CAP 요소를 포함할 수 있고, 여기서 단지 하나의 폴리펩타이드(A 또는 B)가 다른 CAP 요소를 포함하는 조절 도메인에 연결된다, 예를 들어:
(a) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 CAP 요소를 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제2 CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나;
(b) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VH-제2 VL을 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 CAP 요소를 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제2 CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나;
(c) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 CAP 요소를 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제2 CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나;
(d) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 제2 VL-제2 VH를 포함하는 제2 결합 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 및 CAP 요소를 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제2 CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 제1 및 제3 결합 도메인은 앞서 기재한 바와 같고, 제2 결합 도메인은 사이토카인 수용체 인게이저를 포함한다, 예를 들어:
(a) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나;
(b) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나;
(c) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하거나;
(d) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: HLP 도메인, 프로테아제 절단 도메인, 제3 결합 도메인의 VL, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제2 결합 도메인은 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하고, 하나의 폴리펩타이드(A 또는 B)만이 조절 도메인에 연결된다, 예를 들어:
(a) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나;
(b) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나;
(c) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나;
(d) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 제2 결합 도메인은 IL-15 폴리펩타이드를 포함하고, 하나의 폴리펩타이드(A 또는 B)만이 조절 도메인에 연결된다, 예를 들어:
(a) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, IL-15 펩타이드를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나;
(b) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, IL-15 폴리펩타이드를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나;
(c) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VH-제1 VL을 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, IL-15 폴리펩타이드를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함하거나;
(d) 폴리펩타이드 A는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VH, 제1 VL-제1 VH를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하고; 폴리펩타이드 B는 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: 제3 결합 도메인의 VL, IL-15 폴리펩타이드를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하고, 여기서 조절 도메인이 폴리펩타이드 A 또는 B의 N-말단에 위치하고, 상기 조절 도메인은 N-말단에서 C-말단순으로 요소들: CAP 요소, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 프로테아제 절단 도메인을 포함한다.
특정 구현예에서, 제1 또는 제2 결합 도메인, 또는 제1 및 제2 결합 도메인 모두, 또는 제1 또는 제2 조절 도메인, 또는 제1 및 제2 조절 도메인 모두, 또는 이의 조합은 제3 결합 도메인, 예를 들어 Fab의 VH-CH1 또는 VL-CL의 각각의 말단에 직접 연결된다 (즉, 그 사이에 추가적인 아미노산이 첨가되지 않음). 다른 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인, 예를 들어 Fab과의 연결은 상기한 바와 같은 링커의 사용을 포함한다 (후술하는 바와 같은 추가적인 아미노산 첨가). 일부 구현예에서, 제3 결합 도메인 표적 및 세포 표면 상의 제1 및 제2 결합 도메인 표적의 주변 공간(즉, 예를 들어, T 세포의 세포 표면 상에 CD3 엡실론 표적의 접근성)에 따라, 몇몇 개의 아미노산(예를 들어, 1-3 아미노산 또는 1-10 아미노산; 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 아미노산)을 주어진 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두, 및/또는 제1 또는 제2 조절 도메인 또는 이들 모두의 C-말단으로부터 제거하는 것이 필요할 수 있다.
다른 구현예에서, 몇몇 개의 아미노산(예를 들어, 1-3 아미노산 또는 1-10 아미노산; 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 아미노산)을 주어진 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두의 N-말단으로부터, 및/또는 제1 또는 제2 조절 도메인 또는 이들 모두의 C-말단으로부터 제거하는 동시에, 몇몇 개의 아미노산(예를 들어, 1-3 아미노산 또는 1-10 아미노산; 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 아미노산)을 제3 결합 도메인 사슬(VH-CH1 또는 VL-CL)의 N-말단 및/또는 C-말단으로부터 제거하는 것이 필요할 수 있다. 제1 또는 제2 결합 도메인, 및/또는 제1 또는 제2 조절 도메인과, 제3 결합 도메인 VH-CH1 및 VL-CL 사슬들 간의 접합부(junction)의 길이 및 서열은 동일하거나 다를 수 있다.
상기 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두, 및/또는 제1 또는 제2 조절 도메인 또는 이들 모두와, 상기 제3 결합 도메인 VH-CH1 및 VL-CL 사슬들 사이의 접합부는 필요에 따라 결실(deletions) 및 링커의 조합을 이용할 수 있다. 당업자에 의하여 이해되는 바와 같이, 제3 결합 도메인 VH-CH1 및 VL-CL 사슬들과, 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두 및/또는 제1 또는 제2 조절 도메인 또는 이들 모두 사이의 연결 지점은 당업계에 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법을 이용하여 원하는 기능(예를 들어, 결합 친화도, T-세포 활성)에 따라 조정되고 이에 대하여 시험될 수 있다.
본원에 기재되는 바와 같이, 도메인 사이의 접합부 또는 도메인 내 요소들 사이의 접합부는 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커가 도메인들 사이에 존재한다. 일부 구현예에서, 도메인들 사이에 링커가 없다. 일부 구현예에서, 링커가 도메인을 구성하는 요소들 사이에 존재한다. 일부 구현예에서, 도메인을 구성하는 요소들 사이에 링커가 없다.
도 2-5는 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 구현예에서 링커가 존재할 수 있는 곳을 그래프로 도시한다.
일부 구현예에서, 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두와 제3 결합 도메인 VH-CH1 또는 VL-CL 사이의 링커는 1-10 아미노산 길이이다. 다른 구현예에서, 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두와 제3 결합 도메인 VH-CH1 또는 VL-CL 사이의 링커는 1-20 또는 20 아미노산 길이이다. 따라서, 상기 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 아미노산 길이일 수 있다. 추가적인 구현예에서, 상기 링커는 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 아미노산 길이일 수 있다.
일부 구현예에서, 제1 또는 제2 조절 도메인 또는 이들 모두와 제3 결합 도메인 VH-CH1 또는 VL-CL 사이의 링커는 1-10 아미노산 길이이다. 다른 구현예에서, 제1 또는 제2 조절 도메인 또는 이들 모두와 제3 결합 도메인 VH-CH1 또는 VL-CL 사이의 링커는 1-20 또는 20 아미노산 길이이다. 따라서, 상기 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 아미노산 길이일 수 있다. 추가적인 구현예에서, 상기 링커는 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 아미노산 길이일 수 있다.
일부 구현예에서, 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두 내에 요소들 사이의 링커는 1-10 아미노산 길이이다. 다른 구현예에서, 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두 내에 요소들 사이의 링커는 1-20 또는 20 아미노산 길이이다. 따라서, 요소들 사이의 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 아미노산 길이일 수 있다. 추가적인 구현예에서, 요소들 링커는 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 아미노산 길이일 수 있다.
일부 구현예에서, 제1 또는 제2 조절 도메인 또는 이들 모두 내에 요소들 사이의 링커는 1-10 아미노산 길이이고, 여기서 상이한 요소들 사이의 링커는 동일 길이일 필요는 없는 것으로 이해되어야 한다. 다른 구현예에서, 제1 또는 제2 조절 도메인 또는 이들 모두 내에 요소들 사이의 링커는 1-20 또는 20 아미노산 길이이고, 여기서 상이한 요소들 사이의 링커는 동일 길이일 필요는 없는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 각각의 요소들 세트 사이의 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 아미노산 길이일 수 있다. 추가적인 구현예에서, 각각의 요소들 세트 사이의 링커는 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 아미노산 길이일 수 있다.
일부 구현예에서, HC 또는 LC 내 요소들, Fab 폴리펩타이드 요소 VH 및 CH1과 폴리펩타이드 요소 VL 및 CL 사이에 각각 링커가 있다. 일부 구현예에서, 링커는 1-10 아미노산 길이이고, 여기서 상이한 요소들 사이의 링커는 동일한 길이일 필요는 없는 것으로 이해되어야 한다. 다른 구현예에서, 제3 결합 도메인 내 요소들 사이의 링커는 1-20 또는 20 아미노산 길이이고, 여기서 상이한 요소들 사이의 링커는 동일한 길이일 필요는 없는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 점에서, 각각의 요소들 세트 사이의 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 아미노산 길이일 수 있다. 추가적인 구현예에서, 각각의 요소들 세트 사이의 링커는 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 아미노산 길이일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 전구체 구조체에 사용하기 적합한 링커는 유연성 링커이다. 적합한 링커는 용이하게 선택될 수 있고, 1 아미노산(예를 들어, Gly) 내지 20 아미노산, 2 아미노산 내지 15 아미노산, 3 아미노산 내지 12 아미노산, 4 아미노산 내지 10 아미노산, 5 아미노산 내지 9 아미노산, 6 아미노산 내지 8 아미노산, 또는 7 아미노산 내지 8 아미노산과 같은, 상이한 길이의 것들 중 임의의 적합한 것일 수 있고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 아미노산일 수 있다.
일부 구현예에서, 유연성 링커는 글리신 폴리머 (G)n, 글리신-세린 폴리머(예를 들어, (GS)n, (GSGGS)n (SEQ ID NO: 119) 및 (GGGS)n (SEQ ID NO: 120)를 포함, 여기서 n은 적어도 1의 정수임), 글리신-알라닌 폴리머, 알라닌-세린 폴리머, 및 기타 당업계에 공지된 유연성 링커를 포함한다. 글리신 및 글리신-세린 폴리머는 상대적으로 비구조화(unstructured)되므로, 요소들 간의 중립적 테터(neutral tether)로서 작용할 수 있다. 글리신은 알리닌보다도 phi-psi 공간에 훨씬 더 접근하고, 더 긴 측쇄를 가지는 잔기들보다 훨씬 덜 제한된다 (Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992) 참조). 일부 구현예에서, 유연성 링커는, 이에 제한되지 않으나, Gly-Gly-Ser-Gly (GGSG; SEQ ID NO: 121), Gly-Gly-Ser-Gly-Gly (GGSGG; SEQ ID NO: 122), Gly-Ser-Gly-Ser-Gly (GSGSG; SEQ ID NO: 123), Gly-Ser-Gly-Gly-Gly (GSGGG; SEQ ID NO: 124), Gly-Gly-Gly-Ser-Gly (GGGSG; SEQ ID NO: 125), Gly-Ser-Ser-Ser-Gly (GSSSG; SEQ ID NO: 126), Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Ser (GGSGGS; SEQ ID NO: 165) 등을 포함한다. 당업자는 상기 링커가 유연성 링커 및 덜 유연한 구조를 부여하는 하나 이상의 부분을 포함하여 원하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 구조를 제공하도록, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 설계가 전체적으로 또는 부분적으로 유연성인 링커를 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
일부 구현예에서, 전구체 구조체 내 사용되는 유연성 링커는 당업계에 공지된 임의의 유연성 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 유연성 링커는 유연성 비구조화된 링커를 포함한다. 당업계에 공지된 링커는 적어도 Chengcheng Liu, Ju Xin Chin, Dong-Yup Lee; SynLinker: an integrated system for designing linkers and synthetic fusion proteins, Bioinformatics, Volume 31, Issue 22, 15 November 2015, Pages 3700-3702; Fusion protein linkers: property, design and functionality Chen X et al, Adv Drug Deliv Rev. 2013 Oct;65(10):1357-69; The Centre for Integrative Bioinformatics vrije Universiteit Amsterdam에 의하여 제공되는 링커 데이터베이스 (http://www.ibi.vu.nl/programs/linkerdbwww); 및 The Cambridge Crystallographic Data Centre에 의하여 제공되는 CSD 링커 데이터베이스(https://www.ccdc.cam.ac.uk/solutions/partnersoftware/csdlinkerdatabase/)에 기재되어 있다.
특정 구현예에서, 제3 결합 도메인과, 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두, 또는 제1 또는 제2 조절 도메인, 또는 결합 및 조절 도메인 모두 사이의 링커는 안정한 링커(프로테아제, 특히 MMPs에 의하여 절단 가능하지 않은)이다. 특정 구현예에서, 상기 링커는 펩타이드 링커이다.
일부 구현예에서, 제3 결합 도메인 VH-CH1 또는 VL-CL 사슬과, 제1 또는 제2 조절 도메인 또는 이들 모두 사이의 링커는 프로테아제 기질 절단 서열, 예를 들어, MMP 기질 절단 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 결합 도메인 VH-CH1 또는 VL-CL 사슬과, 제1 또는 제2 조절 도메인 또는 이들 모두 사이의 링커는 프로테아제 기질 절단 서열, 예를 들어, MMP2/9, uPA, 매트립타제, 및 레구메인 기질 절단 서열을 포함한다. 기질 내 SEQ ID NO: 9의 펩타이드 서열은 대부분의 MMPs에 의하여 절단 가능하다. 기질 내 SEQ ID NO: 35의 펩타이드 서열은 MMP2/9, uPA, 매트립타제, 및 레구메인에 의하여 절단 가능하다.
프로테아제 기질 절단 서열은 프로테아제 처리에 의하여 절단될 수 있는 펩타이드 서열을 의미한다. MMP 기질 서열은 MMP와 인큐베이션에 의하여 절단될 수 있는 펩타이드 서열을 의미한다. SEQ ID NO: 9는 통상적으로 사용되는 MMP 기질 절단 서열이다 (예를 들어, Jiang, PNAS (2004) 101:17867-72; Olson, PNAS (2010) 107:4311-6 참조). 다른 구현예에서, 상기 프로테아제 절단 부위는 MMP-2, MMP-9 또는 이의 조합에 의하여 인식된다. 또 다른 구현예에서, 상기 프로테아제 부위는 SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, 및 SEQ ID NO: 35로 구성되는 군으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 추가적인 구현예에서, 상기 프로테아제 부위는 SEQ ID NO: 35에 나타내는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 모든 프로테아제 부위들이 동일한 단백질 분해 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 전구체 구조체의 프로테아제 부위들은 상이하다. 전구체 구조체 내 단백질 분해 서열의 상이함은 전구체 또는 부분적으로 활성화된 구조체의 기능의 추가적인 조절을 제공할 수 있다.
안정한 링커 또는 프로테아제 비-절단 가능 링커는 공지의 프로테아제 기질 서열에 속하지 않고 따라서 프로테아제와 인큐베이션할 때 상당한 절단 산물을 초래하지 않는 링커 펩타이드 서열을 의미한다.
일부 구현예에서, 상기 링커의 절단 기질(또는 절단 서열 또는 프로테아제 절단 도메인)은 프로테아제, 대개 세포외 프로테아제에 대한 기질로서 작용할 수 있는 아미노산 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 절단 서열은, 환원제의 작용에 의하여 절단될 수 있는, 다이설파이드 결합을 형성할 수 있는 시스테인-시스테인 쌍을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 절단 서열은 광분해시 절단될 수 있는 기질을 포함한다.
상기 절단 기질은, 상기 절단 기질이 표적의 존재 하에 절단제에 의하여(예를 들어, 링커의 절단 기질이 프로테아제에 의하여 절단되고, 및/또는 시스테인-시스테인 다이설파이드 결합이 환원제 노출에 의하여 환원을 통하여 분해) 또는 광-유도 광분해에 의하여 절단될 때, 본원에 기재되는 바와 같은 다양한 기능적 특성을 가지는 절단 산물을 제공하도록, 링커 내에 위치한다.
링커의 절단 기질은 질병에 걸린 조직 내, 또는 융합 모이어티의 결합 도메인의 관심 표적 항원을 발현하는 세포 표면 상에 동시-국부화되는(co-localized) 프로테아제에 기초하여 선택될 수 있다. 관심 표적이 프로테아제와 동시-국부화되는 다양한 상태들이 공지되어 있으며, 여기서 프로테아제의 기질은 당업계에 공지되어 있다. 암의 예에서, 표적 조직은 암성 조직, 특히 고형 종양의 암성 조직일 수 있다. 많은 암, 예를 들어, 고형 종양 내 공지의 기질을 가지는 프로테아제의 증가된 수준에 대한 문헌 보고가 있다 (예를 들어, La Rocca et al, (2004) British J. of Cancer 90(7): 1414-1421 참조). 질병의 비-제한적인 예는: 모든 유형의 암(유방, 폐, 결정, 전립선, 두경부, 췌장 등), 류마티스 관절염, 크론병, 흑색종, SLE, 심혈관 질환, 허혈 등을 포함한다. 나아가, VEGF와 같은 항-혈관신생 표적이 공지되어 있다. 이와 같이, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 융합 모이어티의 결합 도메인이 TAA/NK와 결합 가능하도록 선택되는 경우, 프로테아제 절단 가능 링커에 대한 적합한 절단 기질 서열은, 암성 처리 부위 내 존재하는, 특히 비-암성 조직과 비교하여 암성 처리 부위에 증가된 수준으로 존재하는, 프로테아제에 의하여 절단 가능한 펩타이드 기질을 포함하는 것일 것이다.
일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두는 예를 들어 Her2에 결합할 수 있고, 상기 절단 기질 서열은 기질 금속단백질분해(MMP) 기질일 수 있고, 따라서 MMP에 의하여 절단 가능하다. 다른 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 내 융합 모이어티의 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두는 관심 표적 또는 두 개의 관심 표적들에 결합할 수 있고, 상기 링커 내 존재하는 절단 기질은, 예를 들어, 레구메인, 플라스민, TMPRSS-3/4, MMP-9, MT1-MMP, 카텝신, 카스파제, 인간 호중구 엘라스타제, 베타-세크레타제, uPA, 또는 PSA일 수 있다. 다른 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 내 융합 모이어티의 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두는 관심 표적 또는 두 개의 관심 표적들에 결합할 수 있고, 상기 링커 내 존재하는 절단 기질은, 예를 들어, MMP2/9, 레구메인, uPA 및 매트립타제의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 내 융합 모이어티의 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두는 관심 표적 또는 두 개의 관심 표적들에 결합할 수 있고, 상기 링커 내 존재하는 절단 기질은 SEQ ID NO: 35에 나타내는 MMP2/9, 레구메인, uPA 및 매트립타제의 조합을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 절단 기질은 다발성 경화증 또는 류마티스 관절염과 같은 암 이외의 질병에서 기타 질병-특이적 프로테아제에 의하여 절단된다.
비-변형 또는 비-절단된 링커는 결합 도메인(제1, 제2 또는 제3, 또는 이의 조합) 및 조절 도메인(제1, 제2 또는 이들 모두)의 테터링을 허용할 수 있다.
상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 링커(예를 들어, 제3 결합 도메인의 CH1 또는 CL과, 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두 사이의 링커, 또는 제2 결합 도메인의 VH 또는 VL과, 제1 또는 제2 조절 도메인 또는 이들 모두 사이의 링커)는 동일한 절단 기질을 포함하거나 상이한 절단 기질을 포함할 수 있다, 예를 들어, 제1 링커는 제1 절단 기질을 포함하고 제2 링커는 제2 절단 기질을 포함할 수 있다. 상기 절단 기질은 동일한 효소에 대한 상이한 기질이거나 (예를 들어, 효소에 상이한 결합 친화도를 나타내는), 상이한 효소에 대한 상이한 기질이거나, 또는 절단 기질 중 하나는 효소 기질이고 절단 기질 중 다른 것은 광분해 기질이거나 또는 다른 절단 기질은 환원을 위한 기질일 수 있거나, 이의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서, 링커 중 일부는 비-절단 가능하고 다른 링커들은 절단 가능한 링커이다. 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, Fab CH1 및 CL과 제1 및 제2 결합 도메인 사이의 링커는 비-절단 가능한 반면, Fab VH 및 VL과 제1 및 제2 조절 도메인 사이의 링커는 절단 가능하다. 당업자는 한정된 수의 링커 조합이 있으며, 일부 구현예에서 각각의 링커는 절단 가능 또는 비-절단 가능할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 제3 결합 도메인과 제1 또는 제2 조절 도메인 또는 이들 모두 사이의 링커는 절단 가능한 반면, 제3 결합 도메인과 제2 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두 사이의 링커는 비-절단 가능하다.
효소에 의한 특이적 절단을 위하여, 효소와 절단 기질 사이의 접촉이 이루어진다. 전구체 삼중-특이적 항체 구조체가 충분한 효소 활성을 포함하는 미세환경 내에 존재할 때, 상기 절단 기질이 절단될 수 있다. 충분한 효소 활성은 효소가 절단 기질을 가지는 링커와 충분한 접촉을 이루고 절단을 실행할 수 있는 능력을 의미한다. 효소가 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 근처에 있을 수 있으나 그 효소의 단백질 변형 또는 기타 세포 인자로 인하여 절단될 수 없음이 쉽게 예상될 수 있다.
일부 구현예에서, 기질은, 이에 제한되지 않으나, 다음 효소 또는 프로테아제 중 하나 이상에 의하여 절단 가능한 기질을 포함할 수 있다: ADAM10; 카스파제 8; 카텝신 S, MMP 8, ADAM12, 카스파제 9, FAP, MMP 9, ADAM17, 카스파제 10, 그랜자임(Granzyme) B, MMP-13, ADAMTS, 카스파제 11, 구아니디노벤조타아제(Guanidinobenzotase) (GB), MMP 14, ADAMTS5. 카스파제 12, 헵신(Hepsin), MT-SP1, BACE, 카스파제 13, 인간 호중구 엘라스타제 네프릴리신(Human Neutrophil Elastase Neprilysin)(HNE), 카스파제(Caspases), 카스파제 14, 레구민, NS3/4A, 카스파제 1, 카텝신(Cathepsins), 매트립타아제 2, 플라스민(Plasmin), 카스파제 2, 카텝신 A, 메프린(Meprin), PSA, 카스파제 3, 카텝신 B, MMP 1, PSMA, 카스파제 4, 카텝신 D, MMP 2, TACE, 카스파제 5, 카텝신 E, MMP 3, TMPRSS 3/4, 카스파제 6, 카텝신 K, MMP 7, uPA, 카스파제 7, 매트립타아제(MT-SP1, TADG-15, 에피틴, ST14) 및 MT1-MMP.
다른 구현예에서, 상기 절단 기질은 시스테인 쌍의 다이설파이드 결합에 수반될 수 있고, 따라서, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나, 고형 종양 조직 또는 주변에 다량으로 존재할 수 있는, 글루타티온(GSH), 티오레독신, NADPH, 플라빈, 아스코르베이트 등과 같은 세포성 환원제와 같은 환원제에 의하여 절단 가능하다.
본원에서 절단 가능한 링커 내 사용에 적합한 기타 프로테아제 절단 부위는 당업계에 공지되어 있거나, Turk et al., 2001 Nature Biotechnology 19, 661-667에 의하여 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 링커는 펩타이드 링커, 시스테인 잔기와 같은 티올 잔기-함유 펩타이드 링커, 폴리머 링커 또는 화학적 링커일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 링커 일단이 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 두 융합 모이어티 모두의 N-말단에 공유 결합에 의하여 연결되고, 링커의 다른쪽 말단이 제3 결합 도메인의 CH1 또는 CL의 C-말단에 공유 결합에 의하여 연결되는 링커를 포함한다.
일부 구현예에서, 도메인들 사이에 또는 도메인들 내 요소들 사이에 단지 하나 또는 몇몇 개의 아미노산이 있다. 특정 구현예에서, 결합 도메인과 링커 폴리펩타이드 사이와 같이, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 두 개의 도메인 사이에, 전구체 구조체의 구조 설계로부터 초래되는 아미노산 잔기(예를 들어, 폴리펩타이드 사슬(폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B)를 인코딩하는 핵산 분자의 구성 동안 제한 효소 부위의 사용으로부터 초래되는 아미노산 잔기)와 같은, 단지 하나 또는 몇몇 개의 아미노산이 있을 수 있다. 본원에 기재되는 바와 같이, 그러한 아미노산 잔기는 "접합부(junction) 아미노산" 또는 접합부 아미노산 잔기" 또는 "펩타이드 링커"로 언급될 수 있다.
특정 예시적인 구현예에서, 펩타이드 링커는 1 내지 5 아미노산, 5 내지 10 아미노산, 5 내지 25 아미노산, 5 내지 50 아미노산, 10 내지 25 아미노산, 10 내지 50 아미노산, 10 내지 100 아미노산, 또는 그 사이의 범위의 아미노산이다. 기타 예시적 구현예에서, 펩타이드 링커는 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 또는 이상의 길이의 아미노산을 포함한다.
그러한 접합부 아미노산은 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 도메인들 또는 도메인 내 요소들 중 임의의 것을 연결한다. 특정 구현예에서, 상기 접합부 아미노산은 본원에 정의되는 힌지(hinge) 또는 힌지의 일부이다. 특정 구현예에서, 중쇄 가변 부위를 경쇄 가변 부위에 연결하는데 유용한 가변 부위 연결 서열을 펩타이드 링커로서 사용할 수 있다.
예시적인 일 구현예에서, 펩타이드 링커 서열은, 예를 들어, Gly, Asn 및 Ser 잔기를 포함한다. Thr 및 Ala와 같은 기타 거의 중성 아미노산 또한 링커 서열 내 포함될 수 있다.
링커로서 유용하게 사용될 수 있는 기타 아미노산 서열은 Maratea et al., Gene 40:39 46 (1985); Murphy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:8258 8262 (1986); 미국 특허 제4,935,233호 및 미국 특허 제 4,751,180호에 기재된 것들을 포함하고, 상기 문헌들은 본원에 전체로서 포함된다.
기타 예시적인 링커는, 예를 들어, Glu-Gly-Lys-Ser-Ser-Gly-Ser-Gly-Ser-Glu-Ser-Lys-Val-Asp (EGKSSGSGSESKVD; SEQ ID NO: 127) (Chaudhary et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87:1066-1070) 및 Lys-Glu-Ser-Gly-Ser-Val-Ser-Ser-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Phe-Arg-Ser-Leu-Asp (KESGSVSSEQLAQFRSLD; SEQ ID NO: 128) (Bird et al., 1988, Science 242:423-426)를 포함한다.
일부 구현예에서, HC 및 LC 폴리펩타이드(폴리펩타이드 A 및 B)가 기능적 도메인을 분리하고 입체 간섭을 방지하는데 사용될 수 있는 비-필수 N-말단 아미노산 부위를 가질 때, 링커 서열을 필요로 하지 않는다. 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 코딩 서열 또는 도메인은 접합부 아미노산 없이 직접적으로, 또는 예를 들어, 1 내지 3회 반복되는 펜타머 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (GGGGS; SEQ ID NO: 129)로 구성되는, 유연성 폴리링커를 사용하여 융합될 수 있다. 그러한 링커는 VH 및 VL 사이에 삽입됨으로써 단쇄 항체(scFv) 구성에 사용되어 왔다 (Bird et al., 1988, Science 242:423-426; Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:5979-5883).
링커의 예는, 이에 제한되지 않으나, (GS)n, SEQ ID NO:716; (GS)n(GGS)n, SEQ ID NO:119; (GS)n(GGGS)n, SEQ ID NO:717; (GS)n(GGGGS)n, SEQ ID NO:718; (GGS)n, SEQ ID NO:719; (GGS)n(GGGS)n, SEQ ID NO:720; (GGS)n(GGGGS)n, SEQ ID NO:721; (GGGS)n, SEQ ID NO:120; (GGGS)n(GGGGS)n, SEQ ID NO:722; (GGGGS)n, SEQ ID NO:129; 또는 (SGGGS)n, SEQ ID NO:723의 서열을 가지는 것들을 포함하고, 여기서 상기 서열들 내 "n"은 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9 또는 10이다.
특정 구현예에서, 펩타이드 링커는 단쇄 항체의 가변 부위를 형성하는 두 개의 베타-시트들 간의 정확한 상호 작용을 가능케 하도록 설계된다. 적합한 링커를 사용하여, 제한 없이, 펩타이드 링커, 폴리머 링커 및 화학적 링커와 같은, 간접 링커를 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, 공유 결합 연결은 펩타이드 링커를 통한 간접 연결이다.
본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 구별되는 특징은, 상기 전구체 구조체가 제3 결합 도메인의 결합 친화도를 감소 또는 억제하기 위하여 입체 장애에 의존하지 않는다는 점이다. 본 발명의 전구체 구조체의 경우, 결합 친화도의 감소 또는 억제는 상기 전구체 구조체의 CAP 요소 및 제3 결합 도메인 사이의 특이적 결합으로 인한 것이다. 이와 대조적으로, US 2012/0321626에 기재된 단백질은 감소된 특이성을 위하여 3차원 구조에만 의존하며, 여기서 폴리펩타이드는 그러한 3차원 구조를 형성하거나 형성하지 않을 수 있으므로, 제2 결합 부위의 항체 표적에 대한 결합 감소 또는 억제에 대한 특이성을 결여한다. 나아가, 마스크를 포함하는 다른 다중- 또는 삼중-특이적 항체와 비교하여 구별되는 특징은, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체에 의한 제3 결합 도메인의 표적에 결합 감소 또는 억제가 일시적으로 조절될 수 있고, 여기서 상기 전구체 구조체가 생체내 순환 내 또는 비-종양 미세환경 내에 있을 때, 제3 결합 도메인의 표적에 결합 감소 또는 억제가 유지될 수 있다. 이는 이러한 일시적 조절을 결여하는 다중- 또는 이중-특이적 항체의 사용에 의하여 야기되는 부작용을 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 SEQ ID NO:130로 나타내는 아미노산 서열 또는 그의 상동체를 포함하는 폴리펩타이드 A(HC 폴리펩타이드); 및 SEQ ID NO:131로 나타내는 아미노산 서열 또는 그의 상동체를 폴리펩타이드 B(LC 폴리펩타이드)를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 SEQ ID NO:132로 나타내는 아미노산 서열 또는 그의 상동체를 포함하는 폴리펩타이드 A(HC 폴리펩타이드); 및 SEQ ID NO:133으로 나타내는 아미노산 서열 또는 그의 상동체를 폴리펩타이드 B(LC 폴리펩타이드)를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 SEQ ID NO: 142로 나타내는 핵산 서열 또는 그의 상동체에 의하여 인코딩되는 폴리펩타이드 A(HC 폴리펩타이드); 및 SEQ ID NO: 143으로 나타내는 핵산 서열에 의하여 인코딩되는 폴리펩타이드 B(LC 폴리펩타이드)를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 SEQ ID NO: 144로 나타내는 핵산 서열 또는 그의 상동체에 의하여 인코딩되는 폴리펩타이드 A(HC 폴리펩타이드); 및 SEQ ID NO: 145로 나타내는 핵산 서열에 의하여 인코딩되는 폴리펩타이드 B(LC 폴리펩타이드)를 포함한다.
전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 기능
일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 많은 고유의 특징을 가지며, 이러한 특징들을 이용하여 약품 안전성, 효과 및 제조 가능성에서 원하는 특성을 가지는 인간 치료제를 개발할 수 있다. 일부 구현예에서, 세포 표면 종양 관련 항원(TAA) 및/또는 NK 세포의 세포외 에피토프에 결합하는 제1 및 제2 결합 도메인, 및 인간 CD3 엡실론의 세포외 에피토프에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함하는, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 많은 고유의 특징들을 가지며, 이러한 특징들을 이용하여 약품 안전성, 효과 및 제조 가능성에서 원하는 특성을 가지는 인간 치료제를 개발할 수 있다. 이러한 특징들은 앞서 상세히 기재되었으며, 여기서 반드시 반복될 필요는 없을 것이다. 당업자는 본원에서 후술하는 사용은, 앞서 기재한 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 많은 구현예들의 이용을 포함함을 이해할 것이다.
본원에 기재되는 바와 같이, 조절 가능한 연장된 반감기, T-세포 결합의 조절적 감소(T-세포 활성화 감소), 또는 이의 조합을 포함하는 전구체 구조체의 특성을 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 내에서 유리하게 이용하여, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체가 적절한 미세환경(예를 들어, 종양 근처) 내에 있을 때까지 T-세포 결합을 마스킹할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
당업자는, 일부 구현예에서, 용어 "전구체 삼중-특이적 항체 구조체"가 용어 "의약품(drug)"과 상호 교환 가능하게 사용될 수 있으며, 이들 모두 동일한 의미 및 성질을 가짐을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 포함하는 의약품은 약학적 조성물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체는 TAA에 결합하는 제1 결합 도메인, NK 세포 표면 항원에 결합하는 제2 결합 도메인, 및 T 세포 표면 항원 또는 NK 세포 표면 항원에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 이러한 세 개의 결합 도메인, 및 예를 들어, 프로테아제 절단 가능 도메인 및 인간 혈청 알부민(HSA) 폴리펩타이드를 포함하는 절단 가능 반감기 연장 도메인(제1 서브 조절 도메인), 및 프로테아제 절단 가능 도메인 및 CAP 부위를 포함하는 절단 가능 마스킹 도메인(제2 서브 조절 도메인)을 포함하는 조절 도메인을 포함하는, 전구체 삼중-특이적 항체는 본원 명세서 전체를 통하여 기재되는 고유의 특징들을 제공한다.
본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 의약품 안정성, 특이성, 선택도, 효능 및 안전성, 및 의약품 투여의 편리성을 증진시키는 작용을 한다. 특정 구현예에서, 제3 결합 도메인은, 그 N-말단(VH 또는 VL 사슬)에 연결되는 CAP 부위를 포함하는 조절 도메인이 없을 때, 세포 표면 상에서뿐 아니라, 가용성 재조합 형태로 표적 항원에 결합할 수 있다 (대개, 수용체 단백질의 세포외 도메인, 예를 들어, CD3과 같은 T-세포 수용체 성분). 특정 구현예에서, 제3 결합 도메인은, 그 N-말단(VL 또는 VH 사슬)에 융합되고 CAP 부위를 포함하는 조절 도메인, 및 C-말단(CL 또는 CH1 사슬)에 융합되는 제1 및 제2 결합 도메인을 가질 때, CAP 요소를 포함하는 조절 도메인을 결여하는 구조체 내 존재하는 제3 결합 도메인에 비하여, 의약품의 약리학적 농도(처리된 환자 내 폴리펩타이드 농도)에서 T 또는 NK 세포 표면 상에 존재하는 그의 특이적 항원에 대하여 결합하지 않거나 결합이 감소된다. 제3 결합 도메인에 의한 표적 항원 결합의 부재 하에 표면 항원에 결합 결여 또는 크게 감소된 결합은 CAP 요소에 의한 항원 결합 부위의 특이적 차단으로부터 초래되는 극적으로 감소된 친화도에 의하여 설명될 수 있다.
제1 결합 도메인에 의한 TAA 표적 항원 결합의 부재 하에, 세포 표면 항원, 예를 들어 T-세포 또는 NK 세포 상의 항원에 대한 결합 결여 또는 크게 감소된 결합은 인간 치료제로서 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 사용을 위한 원하는 특성으로서 볼 수 있다. 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 단독의 (종양 표적 세포 부재 하에) 예를 들어 T 또는 NK 세포에 대한 결합 결여 또는 상당히 감소된 결합은, 1) 원치 않는 전신 T 또는 NK 세포 활성화를 극적으로 개선시켜, 의약품 안전성 프로필을 극적으로 개선할 수 있고; 2) 의약품 투여의 피하 경로의 실행 가능성을 극적으로 개선할 수 있고; 3) 혈액 순환 내 높은 의약품 농도의 의약품 내성(drug tolerability)을 극적으로 증가시킬 수 있음을 주목하는 것이 중요하다. 나아가, 전구체 구조체의 반감기 연장 요소(예를 들어, HSA 폴리펩타이드)를 포함하는 제2 조절 도메인에 의하여 제공되는 조절 가능한 일시적 조절은 의약품이 TAA 표적 세포 환경 (예를 들어, 종양 표적 세포 미세환경) 내에 존재하는 시간까지 순환 내 상기 전구체 구조체의 연장된 존재를 보증할 수 있다.
입체 구조 에피토프(conformational epitope)를 통한 OKT3 또는 UCHT-1과 같은 항체에 의한 T-세포 결합은 부분적 시그널링을 도입하여, 원치 않는 T-세포 활성화(사이토카인 스톰을 야기) 또는 T-세포 아네르기(anergy)(T-세포가 종양 세포를 사멸할 수 없게 함)를 초래할 수 있음을 주목하는 것이 중요하다. CD3의 선형 에피토프에 결합하는 Mu-1F3, hu-1F3 및 그의 변이체는 CD3의 기교의 부재 하에 T-세포 시그널링을 덜 유도할 것으로 생각된다. 이러한 특성은 OKT3 및 UCHT-1과 같은 항체를 사용할 때 일어나는 전신 부작용을 감소시키는데 유리할 수 있다.
전구체 삼중-특이적 항체 구조체 내 CAP 부위를 포함하는 조절 도메인 또는 CAP 부위를 포함하는 그의 일부가 프로테아제에 의하여 절단되면, 제3 항원 결합 부위(예를 들어, CD3 엡실론 결합 부위)에서 특이적 결합을 억제하는 그의 기능이 제거되어, 그 표적과 높은 친화도로, 특히 세포 표면 상에 발현되는 표적 항원과 결합할 수 있음을 주목하는 것 또한 중요하다. 따라서, 프로테아제 절단 가능 링커 내 절단 기질 서열 절단(이에 따른 CAP 부위를 포함하는 조절 도메인의 방출 및 HLP를 포함하는 조절 도메인의 방출) 후, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 종양과 T-세포 사이의 더 강력한 크로스 링커로 전환된다 (도 1). 일부 구현예에서, 상기 HLP를 포함하는 조절 도메인이 절단되지 않으면서, 전구체 구조체는 종양과 T-세포 사이의 더 강력한 크로스 링커로 전환된다.
유사하게, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 내 결합 부위와 결합될 수 있는 CAP 부위를 포함하는 조절 도메인이 프로테아제에 의하여 절단되면, 항원-결합 부위(예를 들어, NK 항원 결합 부위)에서 특이적 결합을 억제하는 그의 기능이 제거되어, 그 표적과 높은 친화도로 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 NK 세포, 종양 세포 및 T-세포 간의 더 강력한 크로스 링커로 전환된다 (도 1). 일부 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체가 NK 인게이저만을 포함할 때 (TAA 결합 부위 없이), 상기 구조체는 NK 세포 및 T 세포 사이에 더 강력한 크로스 링커로 전환된다. 일부 구현예에서, 상기 HLP를 포함하는 조절 도메인이 절단되지 않으면, 전구체 구조체는 종양, NK 세포 및 T-세포, 또는 NK 세포 및 T-세포 사이의 더 강력한 크로스 링커로 전환된다.
나아가, TAA 제1 결합 도메인이 그의 표적 항원에 결합하면, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 분자는 종양 세포 표면 상에 매우 집중되어 T 세포 또는 NK 세포 상의 제3 결합 도메인 표적을 향하여 높은 결합 활성에 기초한 결합을 형성함을 주목하는 것이 중요하다. 따라서, TAA 제1 결합 도메인의 존재 하에서만, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체가 종양, NK 세포 및 T-.세포 사이의 크로스-링커로서 작용하도록, 제3 항원 결합 도메인이 그 표적에 결합할 수 있다.
본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 특성은, 원치 않는 부작용 없이, 증가된 시간 동안, 순환 내 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 상대적으로 높은 용량을 허용한다, 예를 들어, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 순환시 제3 결합 도메인 표적 항원(예를 들어, CD3)에 결합하지 않는다. 이는 또한 감소된 투여 빈도를 허용하고, 농도 구배에 의하여 야기되는 확산에 의한 조직 침투를 촉진시킨다.
본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 특성은 또한, 피하 투여 가능성을 허용하며, 이는 표적에 접근을 증진시킬 수 있다. 나아가, 특정 구현예에서 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 프로테아제 처리 없이 가교를 허용하나, 특정 구현예에서 결합 활성 및 종양 사멸 효능은 프로테아제 처리 후 극적으로 증가한다.
일 구현예에서, VH 및 VL에 의하여 형성되는 제3 결합 도메인 항원 결합 도메인은 CH1 및 CL 이종이량체화 도메인에 의하여 안정화되고, CH1 및 CL 사이의 다이설파이드 결합, 또는 기타 안정화 상호 작용(예를 들어, knobs/hole 상호 작용)에 의하여 더 안정화된다.
일부 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 내 제3 결합 도메인은 그 N-말단에서 CAP 조절 도메인에 의하여 특이적으로 차단되어, 제3 결합 도메인 표적 항원(특히 세포 표면 표적 항원에 관한)에 결합이 특이적으로 감소되거나 통계적으로 유의한 방식으로 억제된다 (즉, 당업자에게 공지되는 적절한 대조군에 대하여; 예를 들어, 그 N-말단(VH 또는 VL)에 CAP 요소를 포함하는 조절 도메인 없는 형태의 동일한 제3 결합 도메인과 비교하여). 추가적인 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 내 제3 결합 도메인은, 그 N-말단(VH 또는 VL)에 CAP 요소를 포함하는 조절 도메인 없는 형태의 동일한 제3 결합 도메인에 비하여, 원하는 항원((특히 세포 표면 표적 항원에 관한)에 결합이 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 20배, 30배 또는 100배, 또는 1000배, 또는 10,000배 감소되도록, 특이적으로 차단된다.
특정 구현예에서, 전구체 구조체 내 제3 결합 도메인의 T 세포 또는 NK 세포에 대한 친화도는 500 nM 아래이다. 추가적인 구현예에서, 상기 전구체 구조체의 제3 결합 도메인의 친화도는, 인간 내 사용되는 치료제의 농도 범위에서, FACS 또는 기타 결합 측정법(예를 들어, 세포 결합 ELISA)을 이용하여 측정시, 유의한 검출 가능한 결합을 나타내지 않는다. 일 구현예에서, 표적 T 또는 NK 세포의 1% 미만 집단이 치료 농도에서 전구체 구조체의 제3 결합 도메인에 결합될 것이다 (이는 종양 세포 미세환경의 부재하이다). 일 구현예에서, 표적 세포의 5% 미만 집단이 치료 농도에서 전구체 삼중-특이적 항체 구조체에 의하여 결합될 것이다. 또 다른 구현예에서, 표적 세포의 10% 미만 집단이 치료 농도에서 전구체 삼중-특이적 항체 구조체에 의하여 결합될 것이다.
종양 세포(종양 미세환경) 내 존재하는 프로테아제, 특히 MMP의 증가된 수준은 프로테아제 절단 가능 링커의 MMP 기질 전단 부위에서 절단 산물을 생성할 것이다. 링커의 프로테아제 기질 서열의 절단은 제3 결합 도메인 항원-결합 부위에서 결합될 수 있는 CAP 요소의 방출을 초래하므로, 제3 결합 도메인 세포 표면 표적에 결합이 완전히 회복되거나 적어도 부분적으로 회복된다. 회복된 결합은 FACS, 세포-기반 ELISA, 또는 기타 당업자에게 공지된 세포 결합 기법을 사용하여 입증될 수 있다.
당업자는 용어 "극적으로 감소된 친화도"가 제3 결합 도메인의 N-말단에 존재하는 조절 도메인의 CAP 요소 부재 하에 결합에 비하여, 제3 결합 도메인 항원-결합 도메인의 결합의 적어도 30% 감소를 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 감소 백분율은, 예를 들어, 제한 없이, 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 99% 또는 그 이상일 수 있다. 결합을 검출하는 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, FACS, 세포 결합 ELISA, 또는 방사성동위원서 표지 항체를 사용하는 세포 결합을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 내 사용하기 위한 제3 결합 도메인의 구현에는 T 세포 또는 NK 세포 표면 항원에 결합한다. 이러한 점에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는, 항-TAA 제1 결합 도메인이 종양 관련 항원에 결합할 때, 상기 전구체 구조체는 프로테아제를 포함하는 종양 미세환경 내에 존재하여, 절단 가능 조절 도메인이 절단되어 CAP 요소를 방출하여, 제3 결합 도메인이 이제 T 또는 NK 세포에 결합할 수 있게 됨으로써, T 또는 NK 세포를 다시 향하고 이를 활성화하여 종양 세포 또는 종양 관련 세포를 사멸하는 작용을 한다 (도 1). 다른 구현예에서, 활성화된 삼중-특이적 항체 구조체(제3 결합 도메인 단편이 T 또는 NK 세포에 결합하는, 활성화된 삼중-특이적 항체 구조체로도 언급)는 제1 결합 도메인에 의한 TAA(예를 들어, 종양 항원) 결합을 통하여 종양 세포 표면 상에 클러스터링될 때 결합 활성 효과를 나타낼 수 있다. 이와 같이, 제3 결합 도메인에 의한 면역 세포에 분명한 결합이 결합 활성으로 인하여 증가할 수 있다. 이와 같이, 활성화된 삼중-특이적 항체 구조체는 면역 및 종양 세포를 브릿징함으로써, 항-종양 활성을 중재할 수 있게 된다. 또한, 활성화된 삼중-특이적 항체 구조체는, 감소된 크기로 인하여, 전구체 구조체에 비하여 개선된 종양 침투를 가질 수 있다.
특정 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 TAA에 별개로 결합되고, T 세포 또는 NK 세포에 결합되지 않으므로, T-세포 또는 NK 세포는 활성화되지 않을 것이다. 일부 구현예에서, 면역 세포에 결합의 결여는 비-종양 세포 상에 존재하는 TAA(s)의 결과일 수 있다. 일부 구현예에서, 면역 세포에 결합의 결여는 비-종양 미세환경 내 세포 상에 존재하는 TAA(s)의 결과일 수 있다. 이와 같이, 전구체 구조체는 비-종양 미세환경 내 TAA(s)에 결합되고, 따라서, 특정 구현예에서, 활성화될 수 없다 (즉, CAP을 포함하는 조절 가능 도메인 또는 그의 일부의 절단이 없을 것이다). 이는 전구체 구조체가 비-종양 세포 미세환경 내 T 또는 NK 세포를 활성화한다면 일어날 수 있는 상당한 부작용 및 조직 손상을 피한다. 그러나, 종양 미세환경 내에서, T 또는 NK 세포 및 종양 표면 항원이 동시에 활성화된 삼중-특이적 항체 구조체에 결합하고, 결합된 복합체의 복수 복제본이 종양 세포 표면 상에 앵커링되고 클러스터링될 때, T 또는 NK 세포는 종양 세포 항원을 지니는 암세포 근처에서 활성화되고, 따라서 T 또는 NK 세포의 종양 사멸 효능을 국소적으로 상당히 개선하고 사이토카인 스톰으로 인하여 부작용을 피한다.
특정 구현예에서, 전구체 구조체 내 포함되는 T 또는 NK 세포를 표적화하는 제3 결합 도메인 및 세포 표면 종양 관련 항원을 표적화하는 제1 결합 도메인의 조합은, 반감기 연장 조절 도메인에 의하여 일시적으로 조절되고 CAP 조절 도메인에 의하여 활성 조절되고, 전구체 구조체가 종양 미세환경에 위치하면 T 또는 NK 세포에 의한 증진된 종양 사멸 효과를 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 제3 결합 도메인 항원 표적과 제1 결합 도메인 항원 표적의 조합은 각각 FcγR 및 TAA일 수 있고, 이 조합은 전구체 구조체가 종양 미세환경에 위치하면 FcγR-발현 면역 세포의 종양 세포 사멸을 유도할 수 있다. 특정 구현예에서, 제3 결합 도메인 항원 표적과 제1 및 제2 결합 도메인 항원 표적의 조합은 각각 CD3ε, TAA 및 NKG2D일 수 있고, 이 조합은 전구체 구조체가 종양 미세환경에 위치하면 T 세포를 활성화하고 NK 세포의 종양 세포 사멸을 유도할 수 있다. 다른 구현예에서, 제3 결합 도메인은 NK 세포에 결합하고, 제1 결합 도메인은 TAA에 결합하고, 제2 결합 도메인은 다른 NK 세포 표면 항원에 결합할 수 있다. 다른 구현예에서, 제3 결합 도메인은 NK 세포에 결합하고, 제1 결합 도메인은 TAA에 결합하고, 제2 결합 도메인은 본원에 기재되는 사이토카인 수용체 인게이저를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 CD3 폴리펩타이드와 같은, T 세포 또는 NK 세포, 예를 들어 TCR 또는 그의 요소에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. 앞서 주목한 바와 같이, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는, CAP 요소가 방출되거나 상기 전구체 구조체 내 CAP 요소가 포함되지 않는 링커 절단 후를 제외하고 제3 결합 도메인 표적 항원에 결합하지 않는다.
따라서, 특정 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 제3 결합 도메인에서 표적 항원 인게이지먼트의 부재 하에 T-세포 또는 NK 세포를 활성화하지 않는다. 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는, 적어도 하나의 시험관내 또는 생체내 분석에서 측정시, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체가 제1 결합 도메인에 의하여 인식되는 TAA를 발현하는 세포의 존재 하에(예를 들어, 적절한 종양 세포/세포주; 종양 미세환경), 그러한 면역 세포 활성화에 비하여, 활성화된 T 또는 NK 세포 백분율의 통계학적으로 유의한 증가를 야기하지 않는다면, "T 또는 NK 세포를 활성화하지 않거나 또는 최소로 또는 명목상(nominally) 활성화한다". 그러한 분석법은 당업계에 공지되어 있으며, 제한 없이, 증식 분석, CTL, 크롬 방출 분석 (예를 들어, Lavie et al., (2000) International Immunology 12(4):479-486 참조, ELISPOT 분석, 세포내 사이토카인 염색 분석, 및 예를 들어, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, New York, N.Y. (2009)에 기재되는 기타 분석법을 포함한다. 특정 구현예에서, T-세포 활성화는 시험관내 primed T-세포 활성화 분석법을 사용하여 측정된다.
따라서, 관련 측면에서, 본 발명은 TAA에 특이적으로 결합하는 제1 결합 도메인, T 또는 NK 세포에 특이적으로 결합하는 제3 결합 도메인, 및 두 개의 서브-조절 도메인을 포함하고, 전구체 구조체가 종양 미세환경의 존재 하에 활성화되는, 활성화된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체에 의하여 유도되는 T 또는 NK 세포 활성화를 검출하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 전구체 구조체의 활성화는 두 조절 도메인 모두의 절단을 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 구조체의 활성화는 하나의 서브-조절 도메인의 절단을 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 구조체의 활성화는 CAP 요소를 포함하는 완전한 조절 도메인의 절단을 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 구조체의 활성화는 조절 도메인의 일부의 절단을 포함하고, 상기 조절 도메인의 일부는 CAP 요소를 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 구조체의 활성화는 HLP 요소를 포함하는 완전한 조절 도메인의 절단을 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 구조체의 활성화는 조절 도메인의 일부의 절단을 포함하고, 상기 조절 도메인의 일부는 HLP 요소를 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 구조체의 활성화는 하나는 CAP 요소를 포함하고 다른 하나는 HSA 요소를 포함하는 두 서브-조절 도메인 모두의 절단을 포함한다.
일부 구현예에서, T 세포 활성화를 검출하는 방법은 (a) 항원 또는 미토겐(mitogen)-프라이밍된(primed) T 세포를 제공하는 단계, (b) 단계(a)의 프라이밍된 T 세포를 (종양 미세환경에 노출 및 조절 CAP 도메인 또는 그의 일부 절단 후) TCR 복합체 또는 그의 요소에 특이적으로 결합하는 제3 결합 도메인을 포함하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체로 처리하는 단계, 및 (c) 단계(b)에서 처리된 프라이밍된 T 세포의 활성화를 검출하는 단계를 포함한다.
용어 "미토겐"은 본원에서 상이한 특이성 또는 클론 기원의 림프구 내 유사분열(mitosis)을 유도하는 화학적 물질을 의미한다. T-세포를 프라이밍하는데 사용될 수 있는 예시적 미토겐은 피토헤마글루티닌(phytohaemagglutinin)(PHA), 콘카나발린(concanavalin) A (ConA), 리포폴리사카라이드(LPS), pokeweed 미토겐(PWM), 및 포르볼 미리스테이트 아세테이트(phorbol myristate acetate)(PMA)를 포함한다. 항원-로딩된 비드 또는 PBMC를 또한 사용하여 T-세포를 프라이밍할 수 있다.
본원에 제공되는 T-세포 활성화를 검출하는 방법의 특정 구현예에서, TCR 복합체 또는 그의 성분에 특이적으로 결합하는 제3 결합 도메인을 포함하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 종양 관련 항원 및 NK 표면 항원에 결합하는 제1 및 제2 결합 도메인, 및 하나는 증가된 반감기 연장 특성을 제공하고 다른 하나는 T-세포 결합 특성 감소, T-세포 활성화 특성 감소 또는 이의 조합을 제공하는, 두 개의 서브-조절 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공되는 T-세포 활성화를 검출하는 방법은 종양 및 비-종양 미세환경 내에서 수행된다.
T-세포 활성화는 CD25, CD40 리간드 및 CD69와 같은 당업계에 공지된 활성화 마커의 발현을 측정함으로써 검출될 수 있다. 활성화된 T-세포는 또한, CFSE 표지 및 티미딘 업테이크 분석 (Adams (1969) Exp. Cell Res. 56:55)과 같은 세포 증식 분석에 의하여 검출될 수 있다. T-세포 이펙터 기능(예를 들어, 세포 사멸)은, 예를 들어, 크롬 방출 분석 또는 형광 염료(예를 들어, TP3)를 사용하는 FACS 기반 분석에 의하여 측정될 수 있다. 관련 측면에서, T-세포 활성화 및 세포용해(cytolytic) 활성은 T-세포와 종양 세포 간의 용해 시냅스 형성에 의하여 측정될 수 있다. 그랜자임 및 포르포린(porforin)과 같은 이펙터 분자가 세포용해 시냅스 내에서 검출될 수 있다.
다른 관련 측면에서, T-세포 활성화는 사이토카인 방출에 의하여 측정될 수 있다. TCR 복합체 또는 그의 요소에 특이적으로 결합하는 제3 결합 도메인을 포함하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체에 의하여 유도되는 사이토카인 방출을 검출하는 방법은: (a) 프라이밍된 T-세포를 제공하는 단계, (b) 단계(a)의 프라이밍된 T-세포를 TCR 복합체 또는 그의 요소에 특이적으로 결합하는 제3 결합 도메인을 포함하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체로 처리하는 단계, (c) 상기 전구체 구조체를 종양 미세환경 내에, 예를 들어 항-TAA 제1 결합 도메인의 항원 표적과 관련되는 종양 세포와 인큐베이션하는 단계, 및 (d) 단계(b)에서 처리된 프라이밍된 T-세포로부터 사이토카인 방출을 검출하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 제1 결합 도메인 내 존재하는 결합 도메인에 의하여 결합되는 표적 종양 항원을 발현하는 적절한 암세포 또는 세포주의 존재 또는 부재 하에 실험을 수행한다 (단계 c).
본원에 제공되는 사이토카인 방출을 검출하는 방법의 특정 구현예에서, TCR 복합체 또는 그의 요소에 특이적으로 결합하는 제3 결합 도메인을 포함하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 제1 결합 도메인 내 존재하는 결합 도메인에 의하여 결합되는 표적 종양 항원을 발현하는 적절한 암세포 또는 세포주의 존재 또는 부재 하에. 실험이 수행된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 NK 세포에 결합하는 도메인을 함유하는 본원에 개시되는 삼중-특이적 항체 구조체를 사용하여 NK 세포를 활성화할 수 있고, NK 세포 활성화를 앞서 기재한 것과 유사한 실험에 의하여 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, IL-15 폴리펩타이드를 함유하는 본원에 개시되는 삼중-특이적 항체 구조체를 사용하여 NK 세포를 활성화할 수 있고, NK 세포 활성화 및 증식을 앞서 기재한 것과 유사한 실험에 의하여 측정할 수 있다. 일반적으로, NK 세포 활성화는 세포용해 활성 또는 탈과립(degranulation) 분석에 의하여 측정될 수 있다. 그러한 분석은 당업계에 공지되어 있으며, 제한 없이, 크롬 방출 분석, ELISPOT 분석, 세포내 사이토카인 염색 분석, 및 예를 들어, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, New York, N.Y. (2009)에 기재되는 기타 분석법을 포함한다.
일부 구현예에서, IL-15 폴리펩타이드를 함유하는 본원에 개시되는 삼중-특이적 항체 구조체를 사용하여 NK 세포 증식을 증가시킬 수 있으며, NK 세포 증식은 당업계에 공지된 실험 방법, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나 J. Immunol. 2015, 195:4810-4821에 제공되는 방법에 의하여 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, IL-15 폴리펩타이드를 함유하는 본원에 개시되는 삼중-특이적 항체 구조체를 사용하여 NK 세포의 세포독성을 증가시킬 수 있으며, NK 세포 세포독성은 당업계에 공지된 실험 방법, 예를 들어, 이에 제한되지 않으나 J. Immunol. 2015, 195:4810-4821에 제공되는 방법에 의하여 측정될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 사이토카인 스톰을 유도하지 않거나 독성 부작용을 유도하기에 충분한 사이토카인 방출을 유도하지 않는다. 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는, 당업계에 공지되거나 본원에 제공되는 적어도 하나의 시험관내 또는 생체내 분석에서, 적절한 TAA 표적 세포 또는 링커 절단제의 존재 하에 처리된 세포로부터의 것과 비교하여, TAA 표적 세포 또는 적절한 링커 절단제(프로테아제와 같은)의 부재 하에, TAA 표적 세포(예를 들어, 적절한 암세포주) 또는 적절한 링커 절단제의 부재 하에 처리된 세포로부터 방출되는; IFNγ을 포함하는 적어도 하나의 사이토카인; 특정 구현예에서, IFNγ 및 IFNα 또는 IL-6 및 IFNα를 포함하는 적어도 두 개의 사이토카인; 일 구현예에서, IL-6, IFNγ 및 IFNα를 포함하는 세 개의 사이토카인; 다른 구현예에서, IL-2, IL-6, IFNγ, 및 TNFα를 포함하는 네 개의 사이토카인; 및 또 다른 추가적 구현예에서 IL-2, IL-6, IL-10, IFNγ 및 TNFα를 포함하는 적어도 다섯 개의 사이토카인의 양의 통계적으로 유의한 증가를 야기하지 않는다면, "사이토카인 스톰을 유도하지 않는다" ("검출 불가, 명목상 또는 최소 사이토카인 방출을 유도" 또는 "사이토카인 방출을 유도하지 않거나 최소 검출 가능한 사이토카인 방출을 유도"하는 것으로도 언급). 임상적으로, 사이토카인-방출 증후군은 IFNγ, IL-2, IL-6, 및 TNFα과 같은 특정 사이토카인의 최대 방출과 병행하여, 열, 오한, 발진, 구역 및 때때로 호흡곤란(dyspnea) 및 빈맥(tachycardia)을 특징으로 한다. 시험관내 분석 또는 생체내 분석에서 방출이 시험될 수 있는 사이토카인은 G-CSF, GM-CSF, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-17, IP-10, KC, MCP1, IFNγ, 및 TNFα를 포함하고; 다른 구현예에서, IL-2, IL-6, IL-10, IFNγ, 및 TNFα를 포함한다.
추가적인 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 면역 세포와 같은 세포 내 칼슘 흐름(calcium flux) 증가를 야기한다. 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는, 적절한 TAA 표적 세포(예를 들어, 암세포) 또는 링커 절단제의 존재 하에 면역 세포 활성화에 사용된다면, "칼슘 증가"를 야기하고, 당업계에 공지되거나 본원에 제공되는 시험관내 분석에서 측정시, 적절한 TAA 표적 세포 또는 링커 절단제의 부재 하에 처리된 세포와 비교하여, 처리된 세포의 칼슘 흐름의 통계적으로 유의한, 신속한 증가(처리 300초 내, 또는 200초 내, 또는 100 초 내)를 야기한다.
추가적인 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 TCR 신호 전달 경로에서 분자의 인산화를 유도한다. "TCR 신호 전달 경로(signal transduction pathway)"는 펩타이드:MHC 리간드의 TCR 및 그의 공-수용체(CD4 또는 CD8)에 결합을 통하여 개시되는 신호 전달 경로를 의미한다. "TCR 신호 전달 경로 내 분자"는 그 인산화 상태(예를 들어, 분자가 인산화되거나 되지 않든), 다른 분자에 대한 그의 결합 친화도, 또는 그의 효소 활성이 펩타이드:MHC 리간드의 TCR 및 그 공-수용체에 결합으로부터 신호에 대하여 변화된 분자와 같은, TCR 신호 전달 경로 내 직접 수반되는 분자를 의미한다. 예시적인 TCR 신호 전달 경로 내 분자는 TCR 복합체 또는 그의 요소(예를 들어, CD3 사슬), ZAP-70, Fyn, Lck, 포스포리파아제, c-γ, 단백질, 키나아제 C, 전사 인자 NKκB, 포스파타아제 칼시뉴린, 전사 인자 NFAT, 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자(GEF), Ras, MAP 키나아제 키나아제 키나아제 (MAPKKK), MAP 키나아제 키나아제(MAPKK), MAP 키나아제(ERK1/2), 및 Fos를 포함한다.
본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는, 당업계에 공지된 시험관내 또는 생체내 분석 또는 수용체 시그널링 분석에서, TAA 항원 발현 세포(예를 들어, 제1 결합 도메인에 의하여 결합되는 종양 항원을 발현하는 암세포, 또는 TAA가 비-종양 세포 상에 존재할 때, 조절 도메인의 프로테아제 절단 가능 도메인을 절단할 수 있는 프로테아제를 발현하는 종양 세포가 존재) 또는 링커 절단제의 존재 하에서만 TCR 신호 전달 경로 내 분자(예를 들어, CD3 사슬, ZAP-70 및 ERK1/2)의 인산화의 통계적으로 유의한 증가를 야기한다면, "TCR 신호 전달 경로 내 분자의 인산화를 유도한다". 대부분의 당업계에 공지된 수용체 시그널링 분석 결과는 웨스턴 블롯 또는 형광 현미경 검사와 같은 면역조직화학법을 이용하여 결정된다.
유사하게, 본원에 개시되는 활성화된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 종양 세포 미세환경에 노출 또는 조절 도메인(들)의 프로테아제 절단 가능 요소를 절단할 수 있는 프로테아제 또는 프로테아제들에 노출 후, T-세포 및/또는 NK 세포에 의한, 종양 세포 또는 종양 세포의 성장 및 유지를 뒷받침하는 혈관 세포와 같은, TAA 표적 세포 사멸을 유도할 수 있다. 그러한 세포 사멸은 크롬 방출 분석을 포함하는, 당업계에 공지된 다양한 분석법을 이용하여 측정될 수 있다.
본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 특이성 및 기능은, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 적절한 시험 샘플과 접촉시키고, 특정 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 링커 내 절단 인식 부위에 대하여 특이적인 것으로 생각되는 적절한 프로테아제로 처리하고 절단 산물을 분석함으로써, 시험될 수 있다. 프로테아제는, 예를 들어, 암세포로부터 분리되거나, 예를 들어, Darket et al. (J. Biol. Chem. 254:2307-2312 (1988))의 절차에 따라 재조합에 의하여 제조될 수 있다. 절단 산물을 예를 들어 크기, 항원성 또는 활성에 기초하여 확인될 수 있다. 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 독성은, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 및 그의 절단 산물에 대하여 시험관내 세포독성, 증식, 결합 또는 기타 적절한 당업자에게 공지된 분석을 함으로써, 조사될 수 있다. 절단 산물의 독성은 리보좀 불활성화 분석을 이용하여 결정될 수 있다(Westby et al., Bioconjugate Chem. 3:377-382 (1992)). 단백질 합성에 대한 절단 산물의 영향은, 예를 들어, 리보좀 공급원으로서 망상적혈구 용해물(reticulocyte lysates) 제제, 및 mRNA 템플레이트 및 아미노산과 같은, 다양한 필수적 보조인자로 구성되는 부분적으로 정의된 무세포 시스템을 이용하여 시험관내 번역의 표준화된 분석에서 측정될 수 있다. 혼합물 내 방사선표지된 아미노산의 사용은 자유 아미노산 전구체의 트리클로로아세트산 침전성 단백질 내 도입의 정량을 허용한다. 토끼 망상적혈구 용해물을 편리하게 사용할 수 있다 (O'Hare, FEBS Lett. 273:200-204 (1990)).
본원에 개시되는 활성화된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 암세포를 파괴하고 및/또는 T-세포 및/또는 NK 세포를 활성화하는 능력은 암세포주, T 또는 NK 세포 또는 분리된 PBMC를 사용하여 시험관내에서 용이하게 시험될 수 있다. 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 효과는, 예를 들어, 암세포의 선택적 용해에 의하여 입증함으로써 결정될 수 있다. 또한, 본원에 개시되는 전구체 이중-특이적 항체 구조체를 단독으로 사용하여 또는 프로테아제-특이적 억제제의 존재 하에 세포 증식 억제를 비교함으로써, 프로테아제 특이성을 시험할 수 있다. 그러한 프로테아제 억제제는 MMP-2/MMP-9 억제제 GM1489, GM6001, 및 GI-I 내지 GI-IV를 포함할 수 있다.
독성은 세포 생존률에 기초하여 측정될 수 있으며, 예를 들어, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체에 노출된 정상 및 암성 세포 배양물의 생존률을 비교할 수 있다. 세포 생존률은 트립판 블루 배제 분석과 같은 공지의 기법에 의하여 평가될 수 있다. 독성은 또한 세포 용해에 기초하여 측정될 수 있으며, 예를 들어, 전구체 이중-특이적 항체 구조체에 노출된 정상 및 암성 세포 배양물의 용해를 비교할 수 있다. 세포 용해는 크롬(Cr) 방출 분석 또는 사멸 세포 지시 염료(dead cell indicator dyes)(프로피디움 요오다이드, TO-PRO-3 요오다이드)와 같은, 공지의 기법에 의하여 평가될 수 있다.
전구체 이중-특이적 항체 구조체 요소
본 발명은 본원에 기재되는 다양한 요소들을 포함하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드를 제공한다. 앞서 상세히 기재된 바와 같이, 일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 두 개의 폴리펩타이드: 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고, 각각의 폴리펩타이드는 본원에 개시된 다양한 결합 도메인 및 조절 요소들을 포함한다. 본 발명은 항-T 세포, 항-NK 세포, 또는 항-TAA Fab 또는 scFv에 대한 VH 및 VL; 링커 서열; 및 다양한 조절 도메인에 대한 서열의 개시된 다양한 예를 가진다. 본원에 제공된 개시를 고려하여, 당업자는 이러한 다양한 요소들을 본원에 기재된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드 내로 용이하게 조합할 수 있을 것이다.
당업자는 용어 "폴리펩타이드", "단백질" 및 "펩타이드" 및 "당단백질(glycoprotein)"이 상호 교환 가능하게 사용되며, 특정 길이에 제한되지 않는 아미노산들의 폴리머를 포함하는 것을 이해할 것이다. 상기 용어는 미리스틸화(myristylation), 황산화(sulfation), 글리코실화(glycosylation), 인산화(phosphorylation ) 및 신호 서열의 부가 또는 결실과 같은 변형을 배제하지 않는다. 용어 "폴리펩타이드" 또는 "단백질"은, 각각의 사슬이 펩타이드 결합에 의하여 공유 결합으로 연결된 아미노산들을 포함하는, 아미노산들의 하나 이상의 사슬을 포함할 수 있고, 상기 폴리펩타이드 또는 단백질은 천연 단백질, 즉 자연 발생 및 구체적으로 비-재조합 세포, 또는 유전자 조작 또는 재조합 세포에 의하여 생산되는 단백질의 서열을 가지는, 펩타이드 결합에 의하여 함께 비-공유 결합 및/또는 공유 결합으로 연결되는 복수의 사슬을 포함할 수 있고, 천연 단백질의 아미노산 서열을 가지는 분자, 또는 그로부터 결실, 그에 대한 부가 및/또는 그 천연 서열의 하나 이상의 아미노산의 치환을 가지는 분자를 포함한다. 용어 "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 본원에 개시되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 및 그의 헤테로다이머의 폴리펩타이드 A 또는 폴리펩타이드 B, 또는 그로부터 결실, 그에 대한 첨가, 및/또는 본원에 개시되는 전구체 이중 특이적 항체 구조체의 하나 이상의 아미노산의 치환을 가지는 서열을 포함할 수 있다. 따라서, "폴리펩타이드" 또는 "단백질"은 하나("모노머"로 명명) 또는 복수의("멀티머"로 명명) 아미노산 사슬을 포함할 수 있다.
용어 "분리 단백질(isolated protein)"은 본원에서 대상 단백질이 (1) 전형적으로 자연에서 함께 발견되는 적어도 일부의 다른 단백질이 없고, (2) 동일 공급원으로부터, 예를 들어 동일한 종으로부터의 다른 단백질이 필수적으로 없고, (3) 상이한 종으로부터의 세포에 의하여 발현되고, (4) 자연에서 함께 결합되는 폴리뉴클레오티드, 지질, 탄수화물 또는 기타 물질의 적어도 약 50%로부터 분리되었고, (5) "분리된 단백질"이 자연에서 함께 결합되는 단백질의 일부와 결합되지 않고(공유 결합 또는 비-공유 결합 상호작용에 의하여), (6) 자연에서 함께 결합되지 않는 폴리펩타이드와 작동 가능하게 결합되고 (공유 결합 또는 비-공유 결합 상호 작용에 의하여), 또는 (7) 자연에서 발생하지 않음을 포함한다. 그러한 분리 단백질은 게놈 DNA, cDNA, mRNA, 또는 기타 RNA에 의하여 인코딩될 수 있거나, 합성 기원일 수 있거나, 이의 조합일 수 있다. 특정 구현예에서, 분리 단백질은 그의 사용(치료, 진단, 예방, 연구 등)을 간섭할 자연 환경 내에 발견되는 단백질 또는 폴리펩타이드 또는 기타 오염 물질이 실질적으로 없다.
용어 "폴리펩타이드 단편"은, 아미노-말단 결실, 카르복실-말단 결실, 및/또는 자연 발생 또는 재조합에 의하여 생산된 폴리펩타이드의 내부 결실 또는 치환을 가지는, 모노머 또는 멀티머일 수 있는 폴리펩타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 폴리펩타이드 단편은 적어도 5 내지 약 500 아미노산 길이의 아미노산 사슬을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 단편은 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 또는 450 아미노산 길이인 것으로 이해될 것이다. 특히 유용한 폴리펩타이드 단편은 항원-결합 도메인 또는 항체 단편을 포함하는, 기능적 도메인을 포함한다. 항-CD3 또는 기타 항체의 경우, 유용한 단편은, 이에 제한되지 않으나: CDR 부위, 특히 중쇄 또는 경쇄의 CDR3 부위; 중쇄 또는 경쇄의 가변 부위; 항체 사슬의 일부 또는 두 개의 CDRs을 포함하는 단지 그 가변 부위 등을 포함한다.
폴리펩타이드는, 번역 중(co-translationally) 또는 번역 후(post-translationally) 단백질 전달을 지시하는, 단백질의 N-말단에서 신호 (또는 리더) 서열을 포함한다. 상기 폴리펩타이드는 또한 폴리펩타이드(예를 들어, poly-His)의 합성, 정제 또는 확인의 용이성을 위하여, 또는 폴리펩타이드의 고체 지지체에 결합을 증진시키기 위하여, 프레임 내(in-frame) 융합되거나 링커 또는 기타 서열에 컨쥬게이션될 수 있다.
본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 아미노산 서열 변형(들)이 고려된다. 예를 들어, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 결합 친화도 및/또는 기타 생물학적 특성을 개선시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드, 또는 그의 도메인을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 내로 적절합 뉴클레오티드 변화를 도입함으로써, 또는 펩타이드 합성에 의하여, 링커 서열, 또는 결합 도메인, 또는 그의 조절 요소(들)의 아미노산 서열 변이가 제조될 수 있다. 그러한 변형은, 예를 들어, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드의 아미노산 서열 내 잔기로부터 결실, 및/또는 그 안으로 삽입 및/또는 그의 치환을 포함한다. 최종 구조체가 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두 또는 제3 결합 도메인에 의한 관심 표적 항원에 특이적 결합, 또는 조절 도메인 내 포함되는 HSA 폴리펩타이드에 의한 증가된 반감기, 또는 CAP 요소를 포함하는 조절 도메인에 의하여 제3 결합 도메인에 특이적 결합, 또는 프로테아제 절단 도메인(들) (링커)에 의한 프로테아제 절단과 같은, 원하는 특징을 가진다는 가정 하에, 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합을 만들어 최종 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드에 도달할 수 있다. 아미노산 변화는 또한, 글리코실화 부위의 수 또는 위치 변화와 같이, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드의 번역 후 절차를 변화시킬 수 있다. 본원에 개시되는 폴리펩타이드에 대한 상기한 변화 및 변형이 본원에 제시되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 내에 포함될 수 있다.
본 발명은 본원에 개시되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드의 변이를 제공한다. 특정 구현예에서, 그러한 변이 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드는 변이 결합 도메인 또는 그의 단편, 또는 항원-결합 단편, 또는 TAA 결합 단편, 또는 NK 결합 단편, 또는 결합 도메인의 CDRs를 포함하고, 본원에 구체적으로 나타내는 임의의 그러한 서열을 포함하는 주어진 참조(reference) 또는 야생형 서열과 마찬가지로, 관심 표적에 적어도 약 50%, 적어도 약 70%, 특정 구현예에서 적어도 약 90% 결합한다. 추가적인 구현예에서, 본원에 구체적으로 나타내는 참조 서열과 마찬가지로, 그러한 변이는 본원에 나타내는 참조 또는 야생형 서열보다 큰 친화도로 표적 항원에 결합하고, 예를 들어, 적어도 약 105%, 106%, 107%, 108%, 109% 또는 110% 정량적으로 결합한다. 특정 구현예에서, 그러한 변이 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드는 변이 조절 도메인 또는 그의 단편, 또는 HSA 요소, 또는 CAP 요소 또는 그의 단편을 포함하고, 상기 변이는 본원에 구체적으로 나타내는 임의의 그러한 서열을 포함하는 참조 또는 야생형 조절 도메인 또는 요소의 활성의 적어도 약 50%, 적어도 약 70%, 및 특정 구현예에서 적어도 약 90%를 가진다.
특정 구현예에서, 본 발명은 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 또는 그의 폴리펩타이드의 변이를 제공하며, 그러한 변이는 VH 및 VL 사슬 간의 다이설파이드 결합에 대하여 변형된 제3 결합 도메인을 포함한다. 당업자에 의하여 이해되는 바와 같이, 특정 구현예에서, 본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 내에 사용되는, 일부 구현예에서 Fab 단편을 포함하는, 상기 제3 결합 도메인은 다이설파이드 결합을 포함하지 않을 수 있다. 이러한 점에서, 중쇄 및 경쇄는 다이설파이드 결합을 필요로 하지 않고 안정하게 상호 작용하는 방식으로 엔지니어링될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 중쇄 또는 경쇄는 시스테인 잔기를 제거하도록 엔지니어링될 수 있고, 여기서 중쇄 및 경쇄는 결합 도메인, 예를 들어, Fab 단편으로서 여전히 안정하게 상호 작용하고 기능한다. 일부 구현예에서, 돌연변이를 만들어 중쇄 및 경쇄 간의 안정한 상호 작용을 용이하게 한다. 예를 들어, "knobs into holes" 엔지니어링 전략을 이용하여 Fab 제2 결합 도메인의 중쇄 및 경쇄 간의 이량체화를 용이하게 할 수 있다 (예를 들어, 1996 Protein Engineering, 9:617-621 참조). 따라서, 특별한 목적, 예를 들어, 다이설파이드 결합의 제거, 정제용 tax의 첨가 등을 위하여 설계된 제3 결합 도메인(예를 들어, Fab 단편)의 변이 아미노산 서열 또한 본원에서 고려된다.
특정 구현예에서, 대상 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드는: 본원에 기재된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드의 VH 및 VL 부분과 적어도 80% 동일, 적어도 95% 동일, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있다.
대표적인 폴리펩타이드의 3차원 구조의 결정은 통상적인 방법을 통하여 행하여져, 선택된 천연 또는 비-천연 아미노산으로 하나 이상의 아미노산의 치환, 첨가, 결실 또는 삽입이 그와 같이 유도되는 구조적 변이가 본원에 개시되는 종의 공간-채움(space-filling) 특성을 유지하는지 여부를 결정할 목적으로 사실상 모델링될 수 있도록 한다. 예를 들어, Donate et al., 1994 Prot. Sci. 3:2378; Bradley et al., Science 309: 1868-1871 (2005); Schueler-Furman et al., Science 310:638 (2005); Dietz et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 103:1244 (2006); Dodson et al., Nature 450:176 (2007); Qian et al., Nature 450:259 (2007); Raman et al. Science 327:1014-1018 (2010) 참조. 이러한 및 관련 구현예들을 위하여 사용될 수 있는 컴퓨터 알고리즘의 일부 추가적인 비-제한적 예는, 3-D 그래픽스 및 빌트인 스크립팅을 사용하여 큰 생체분자 시스템을 표시, 애니메이팅 및 분석하기 위한 분자 시각화 프로그램인 VMD를 포함한다 (Theoretical and Computational Biophysics Group, University of Illinois at Urbana-Champagne의 웹사이트를 참조, ks.uiuc.edu/Research/vmd/). 많은 기타 컴퓨터 프로그램들이 당업계에 공지되어 있고 당업자에게 이용 가능하며, 이는 에너지-최소화된 구조의 공간-채움 모델로부터 원자 규모((반데르 발스 반경) 결정을 허용한다; 상이한 화학기에 대한 높은 친화도 부위를 결정함으로써, 결합을 증진시키는 GRID, 수학적 정렬을 계산하는 Monte Carlo 서치, 및 힘의 장(force field) 계산 및 분석을 평가하는, CHARMM (Brooks et al. (1983) J. Comput. Chem. 4:187-217) 및 AMBER (Weiner et al (1981) J. Comput. Chem. 106: 765) (Eisenfield et al. (1991) Am. J. Physiol. 261:C376-386; Lybrand (1991) J. Pharm. Belg. 46:49-54; Froimowitz (1990) Biotechniques 8:640-644; Burbam et al. (1990) Proteins 7:99-111; Pedersen (1985) Environ. Health Perspect. 61:185-190; 및 Kini et al. (1991) J. Biomol. Struct. Dyn. 9:475-488를 또한 참조). Schrodinger (Munich, Germany)부터와 같은, 다양한 적절한 계산 컴퓨터 프로그램이 상업적으로 이용 가능하다.
전구체 이중-특이적 항체 구조체 요소를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 및 전구체 이중-특이적 항체 구조체의 제조 방법
본 발명은 나아가, 특정 구현예에서 본원에 기재된 폴리펩타이드 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 분리된 핵산을 제공한다. 예시적 폴리뉴클레오티드 및 그 단편은 이하 표 3에 제공된다. 핵산은 DNA 및 RNA를 포함한다. 이러한 및 관련된 구현예들은 본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 용어 "분리된 폴리뉴클레오티드"는, 그의 기원에 의하여, (1) 자연에서 그 분리된 폴리뉴클레오티드가 발견되는 폴리뉴클레오티드의 전부 또는 일부와 결합되지 않거나, (2) 자연에서 그것이 연결되지 않는 폴리뉴클레오티드에 연결되거나, 또는 (3) 더 큰 서열의 일부로서 자연에서 발생하지 않는, 게놈, cDNA, 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오티드, 또는 그의 일부 조합을 의미할 것이다.
당업자는 용어 "폴리뉴클레오티드" 및 "핵산 서열"이 일부 구현예에서 상호 교환 가능하게 사용될 수 있고, 모두 동일한 의미 및 성질을 가짐을 이해할 것이다.
일부 구현에에서, 분리된 핵산 서열은 본원 명세서 전체를 통하여 상세히 개시되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 인코딩한다. 일부 구현예에서, 분리된 핵산 서열은 앞서 상세한 기재한 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 폴리펩타이드 A를 인코딩한다. 일부 구현예에서, 분리된 핵산 서열은 앞서 상세한 기재한 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 폴리펩타이드 B를 인코딩한다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드 A 및 B는 앞서 상세히 기재한 전구체 구조체를 포함하는 헤테로다이머를 형성한다.
항-CD3, VH, VL, HC, LC, 항-EGFR, 조절 요소, 및 그의 조합을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 (이하 실시예 1의 뉴클레오티드 서열 또한 참조)
SEQ ID No 설명
155 항-CD3 엡실론 VH-CH1
159 항-CD3 엡실론 VL-CL
36 항-EGFR VL
38 항-EGFR VH
43 항-EGFR VL-L-VH
44 항-EGFR VH-L-VL
8 HSA
164 CAP
33 MMP 절단 가능 서열
용어 "작동 가능하게 연결되는(operably linked)"은 그 용어가 적용되는 요소들이 적합한 조건 하에 그들 고유의 기능을 수행하는 것을 허용하는 관계에 있음을 의미한다. 예를 들어, 단백질 코딩 서열에 "작동 가능하게 연결되는" 전사 조절 서열은, 상기 조절 서열의 전사 활성과 양립 가능한 조건 하에 상기 단백질 코딩 서열의 발현이 달성되도록, 그에 결찰된다.
용어 "대조 서열(control sequence)"은 본원에서, 그것이 결찰 또는 작동 가능하게 연결되는 코딩 서열의 발현, 프로세싱 또는 세포내 국부화에 영향을 미칠 수 있는, 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 그러한 대조 서열의 특성은 숙주 생물에 의존할 수 있다. 특정 구현예에서, 원핵생물에 대한 전사 조절 서열은 프로모터, 리보좀 결합 부위, 및 전사 종결 서열을 포함할 수 있다. 다른 특정 구현예에서, 진핵생물에 대한 전사 조절 서열은 하나 또는 복수의 전사 인자 인식 부위를 포함하는 프로모터, 전사 인핸서 서열, 전사 종결 서열 및 폴리아데닐화 서열을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, "대조 서열"은 리더 서열 및/또는 융합 파트너 서열을 포함할 수 있다.
용어 "폴리뉴클레오티드"는 본원에서, 단일-가닥 또는 이중-가닥 핵산 폴리머를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드 또는 이러한 유형의 뉴클레오티드의 변형된 형태일 수 있다. 상기 변형은 브로모유리딘(bromouridine)과 같은 염기 변형, 아라비노사이드 및 2',3'-디데옥시리보스와 같은 리보스 변형, 및 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포로아닐라데이트 및 포스포로아미데이트와 같은 인터뉴클레오티드 연결 변형을 포함한다. 용어 "폴리뉴클레오티드"는 구체적으로 DNA의 단일 및 이중 가닥 형태를 포함한다.
용어 "자연 발생 뉴클레오티드"는 데옥시리보뉴클레오티드(deoxyribonucleotides) 및 리보뉴클레오티드(ribonucleotides)를 포함한다. 용어 "변형된 뉴클레오티드"는 변형 또는 치환된 당(sugar) 기 등을 가지는 뉴클레오티드를 포함한다. 용어 "올리고뉴클레오티드 연결"은 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포로아닐라데이트, 포스포로아미데이트 등과 같은 올리고뉴클레오티드 연결을 포함한다. 예를 들어, LaPlanche et al., 1986, Nucl. Acids Res., 14:9081; Stec et al., 1984, J. Am. Chem. Soc., 106:6077; Stein et al., 1988, Nucl. Acids Res., 16:3209; Zon et al., 1991, Anti-Cancer Drug Design, 6:539; Zon et al., 1991, OLIGONUCLEOTIDES 및 ANALOGUES: A PRACTICAL APPROACH, pp. 87-108 (F. Eckstein, Ed.), Oxford University Press, Oxford England; Stec et al., U.S. Pat. No. 5,151,510; Uhlmann 및 Peyman, 1990, Chemical Reviews, 90:543을 참조하며, 상기 문헌들은 본원에 참조로서 임의의 목적을 위하여 포함된다. 올리고뉴클레오티드는 올리고뉴클레오티드 또는 그의 혼성화의 검출을 가능케 하기 위하여 검출 가능한 표지를 포함할 수 있다.
다른 관련 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 변이는 본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체, 또는 그의 도메인을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열과 실질적인 동일성을 가질 수 있다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드는, 본원에 기재된 방법을 사용하여 (예를 들어, 후술하는 바와 같이, 표준 파라미터를 사용하는 BLAST 분석), 본원에 기재되는 전구체 이중-특이적 항체 구조체 또는 그의 도메인을 인코딩하는 서열과 같은 참조 폴리뉴클레오티드 서열에 비하여, 적어도 70% 서열 동일성, 바람직하게 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 포함하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 당업자는 코돈 축퇴성(codon degeneracy), 아미노산 유사성, 리딩 프레임 포지셔닝 등을 고려하여 두 개의 뉴클레오티드 서열에 의하여 인코딩되는 단백질을 상응하는 동일성을 결정하기 위하여 이러한 값들이 적절하게 조절될 수 있음을 이해할 것이다.
전형적으로, 폴리뉴클레오티드 변이는, 바람직하게 결합 도메인의 결합 친화도, 또는 제1 또는 제2 또는 제3 결합 도메인의 결합 친화도, 또는 변이 폴리뉴클레오티드에 의하여 인코딩되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 기능이 본원에 구체적으로 나타내는 폴리뉴클레오티드 서열에 의하여 인코딩되는 비-변형 참조 단백질에 비하여 실질적으로 감소되지 않도록, 하나 이상의 치환, 첨가, 결실 및/또는 삽입을 함유할 수 있다.
기타 관련 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 단편은 본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리뉴클레오티드 또는 그의 도메인을 인코딩하는 서열과 동일하거나 상보적인 서열의 다양한 길이의 인접 스트레치(contiguous stretches)로 필수적으로 구성되거나 이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시되는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드, 또는 제1 결합 도메인 또는 제2 결합 도메인 또는 제3 결합 도메인 또는 제1 조절 도메인 또는 제2 조절 도메인과 같은 그의 도메인, 또는 그의 요소들을 인코딩하는 서열의, 적어도 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 200, 300, 400, 500 또는 1000 또는 그 이상의 인접 뉴클레오티드로 필수적으로 구성되거나 이를 포함하는, 폴리뉴클레오티드가 제공되며, 그들 사이의 모든 중간 길이 또한 제공된다. "중간 길이"는 문맥상, 200-500; 500-1,000 등을 통한 모든 정수를 포함하는, 50, 51, 52, 53, etc.; 100, 101, 102, 103, etc.; 150, 151, 152, 153 등과 같은, 인용된 값들 사이의 임의의 길이를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 기재되는 폴리뉴클레오티드 서열은 천연 서열에서 발견되지 않는 추가적인 뉴클레오티드에 의하여 일단 또는 양단에서 연장될 수 있다. 이러한 첨가 서열은 본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드 또는 그의 도메인 또는 요소 부분을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드의 일단에, 또는 본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드 또는 그의 도메인 또는 요소 부분을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드의 양단에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 뉴클레오티드로 구성될 수 있다.
다른 구현예에서, 적당한(moderate) 내지 고엄격성(high stringency) 조건 하에, 본원에 제공되는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩티드, 또는 제1 결합 도메인 또는 제2 결합 도메인 또는 제3 결합 도메인 또는 제1 조절 도메인 또는 제2 조절 도메인과 같은 그의 도메인, 또는 그의 요소 부분들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 그의 단편, 또는 그의 상보 서열에 혼성화할 수 있는, 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 혼성화 기법은 분자 생물학 분야에 잘 알려져 있다. 예시를 목적으로, 본원에 제공되는 폴리뉴클레오티드와 다른 폴리뉴클레오티드의 혼성화를 시험하기 위한 적합한 적당히 엄격한 조건은, 5XSSC, 0.5% SDS, 1.0 mM EDTA (pH 8.0) 용액 내 예비-세척; 50-60℃, 5XSSC에서 밤새 혼성화; 그 후, 65℃에서 20 분 동안, 0.1% SDS를 함유하는 2X, 0.5X 및 0.2XSSC 각각으로 2회 세척을 포함한다. 당업자는 혼성화의 엄격성은, 혼성화 용액의 염 함량, 및/또는 혼성화가 수행되는 온도를 변화시킴에 의해서와 같이, 용이하게 조작될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 다른 구현예에서, 적합한 고엄격성 혼성화 조건은, 혼성화 온도가 예를 들어 60℃, 60-65℃, 또는 65-70℃로 증가되는 것을 제외하고, 앞서 기재한 것들을 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 폴리뉴클레오티드, 예를 들어, 폴리뉴클레오티드 변이, 단편 및 혼성화 서열은 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드, 또는 제1 또는 제2 결합 도메인 또는 이들 모두, 예를 들어, 인간 EGFR에 결합하는 scFv, 또는 제3 결합 도메인, 예를 들어, CD3 엡실론에 결합하는 Fab 단편, 또는 반감기를 연장하는 HSA 폴리펩타이드를 포함하는 조절 도메인, 또는 제3 결합 도메인에 특이적으로 결합하는 CAP 요소를 포함하는 조절 도메인과 같은, 그의 도메인 또는 그의 요소를 인코딩한다. 기타 구현예에서, 그러한 폴리뉴클레오티드는 본원에 구체적으로 나타내는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드 서열뿐 아니라, 적어도 약 50%, 적어도 약 70%, 및 특정 구현예에서 적어도 약 90% T 또는 NK 세포 및/또는 종양 관련 항원에 결합하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드 또는 그의 도메인 또는 요소를 인코딩한다. 기타 구현예에서, 그러한 폴리뉴클레오티드는 본원에 구체적으로 나타내는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드 서열뿐 아니라, 적어도 약 50%, 적어도 약 70%, 및 특정 구현예에서 적어도 약 90% 상기 전구체 구조체의 반감기를 연장하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드 또는 그의 도메인 또는 요소를 인코딩한다. 기타 구현예에서, 그러한 폴리뉴클레오티드는 본원에 구체적으로 나타내는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드뿐 아니라, 적어도 약 50%, 적어도 약 70%, 및 특정 구현예에서 적어도 약 90% 상기 전구체 구조체의 제3 결합 부위에 특이적으로 결합하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드 또는 그의 도메인 또는 요소를 인코딩한다. 추가적인 구현예에서, 그러한 폴리뉴클레오티드는 본원에 구체적으로 나타내는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드 또는 그의 도메인 서열뿐 아니라, 본원에 나타내는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드 또는 그의 도메인보다 큰 친화도로 CD3 및/또는 종양 관련 항원에 결합하는, 예를 들어, 적어도 약 105%, 106%, 107%, 108%, 109%, 또는 110% 정량적으로 결합하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드 또는 그의 도메인 또는 요소를 인코딩한다.
본원에 기재되는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 단편은, 코딩 서열 자체의 길이와 무관하게, 그 총 길이가 상당히 변하도록, 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 추가적인 제한 효소 부위, 복수 클로닝 부위, 기타 코딩 세그먼트 등과 같은, 다른 DNA 서열과 조합될 수 있다. 따라서, 거의 모든 길이의 핵산 단평을 사용할 수 있고, 총 길이는 바람직하게 의도되는 재조합 DNA 프로토콜에서 제조 및 사용의 용이성에 의하여 제한되는 것으로 생각된다. 예를 들어, 약 10,000, 약 5000, 약 3000, 약 2,000, 약 1,000, 약 500, 약 200, 약 100, 약 50 염기쌍 길이 등의 총 길이를 가지는 예시적 폴리뉴클레오티드 세그먼트(모든 중간 길이를 포함)가 유용한 것으로 간주된다.
폴리뉴클레오티드 서열 비교시, 두 서열 내 뉴클레오티드 서열이 후술하는 바와 같이 최대 상응성(maximum correspondence)을 위하여 정렬될 때 동일하다면, 두 서열은 "동일"한 것으로 말해진다. 두 서열 간의 비교는 전형적으로 비교 창에 걸쳐 서열들을 비교하여 서열 유사성의 국소 부위를 확인하고 비교함으로써 수행된다. 본원에서 "비교 창(comparison window)"은, 두 서열이 최적으로 정렬된 후, 서열이 동일한 수의 인접 위치들의 참조 서열과 비교될 수 있는, 적어도 약 20 인접 위치, 대개 30 내지 약 75, 40 내지 약 50의 세그먼트를 의미한다.
비교를 위한 최적의 서열 정렬은 bioinformatics 소프트웨어의 Lasergene suite 내 Megalign 프로그램을 사용하여 (DNASTAR, Inc., Madison, Wis.), 디폴트 파라미터를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 프로그램은 다음 참조 문헌들에 기재되는 몇가지 정렬 계획을 구현한다: Dayhoff, M. O. (1978) A model of evolutionary change in proteins--Matrices for detecting distant relationships. In Dayhoff, M. O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington D.C. Vol. 5, Suppl. 3, pp. 345-358; Hein J., Unified Approach to Alignment and Phylogenes, pp. 626-645 (1990); Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, Calif.; Higgins, D. G. 및 Sharp, P. M., CABIOS 5:151-153 (1989); Myers, E. W. and Muller W., CABIOS 4:11-17 (1988); Robinson, E. D., Comb. Theor 11:105 (1971); Santou, N. Nes, M., Mol. Biol. Evol. 4:406-425 (1987); Sneath, P. H. A. and Sokal, R. R., Numerical Taxonomy--the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, Calif. (1973); Wilbur, W. J. and Lipman, D. J., Proc. Natl. Acad., Sci. USA 80:726-730 (1983).
대안적으로 비교를 위한 최적의 서열 정렬은 Smith and Waterman, Add. APL. Math 2:482 (1981)의 국소 동일성 알고리즘(local identity algorithm)에 의하여, Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)의 동일성 정렬 알고리즘(identity alignment algorithm)에 의하여, Pearson and Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444 (1988)의 유사성 서치에 의하여, 이러한 알고리즘의 컴퓨터 실행에 의하여 (Wisconsin Genetics Software Package 내 GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA, 및 TFASTA, Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, Wis.), 또는 점검(inspection)에 의하여 수행될 수 있다.
백분율 서열 동일성 및 서열 유사성을 결정하기에 적합한 알고리즘의 일 예는 Altschul et al., Nucl. Acids Res. 25:3389-3402 (1977), 및 Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)에 각각 기재되는, BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이다. BLAST 및 BLAST 2.0은 예를 들어 본원에 기재되는 파라미터들을 이용하여 사용되어, 2 이상의 폴리뉴클레오티드 사이의 백분율 서열 동일성을 결정할 수 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 National Center for Biotechnology Information을 통하여 공개적으로 이용 가능하다. 예시적 일 예에서, 뉴클레오티드 서열에 대하여, 파라미터 M(매칭 잔기쌍에 대한 리워드 점수; 항상 >0) 및 N(미스매칭 잔기에 대한 페널티 점수; 항상 <0)을 사용하여 누적 점수를 계산할 수 있다. 각 방향으로 단어 hits의 연장은, 누적 정렬 점수가 그 최대 달성값으로부터 양 X만큼 감소할 때; 하나 이상의 네거티브 스코어링 잔기 정렬의 누적으로 인하여, 누적 점수가 0 이하로 될 때; 또는 어느 서열의 말단에 도달할 때, 중단된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 민감도 및 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램(뉴클레오티드 서열에 대한)은 디폴트로서 11의 단어길이(W) 및 10의 예상(E) 및 BLOSUM62 스코어링 행렬 (Henikoff and Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 (1989) 참조) 정렬, 50의 (B), 10의 예상(E), M=5, N=-4 및 두 표준의 비교를 사용한다.
특정 구현예에서, "서열 동일성의 백분율(percentage of sequence identity)"은 두 최적 정렬된 서열을 적어도 20 위치의 비교창에 걸쳐 비교함으로써 결정되고, 여기서 비교창 내 폴리뉴클레오티드 서열의 부분은 두 서열들의 최적 정렬을 위한 참조 서열(첨가 또는 결실을 포함하지 않는)과 비교하여 20% 이하, 대개 5 내지 15%, 또는 10내지 12%의 첨가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 상기 백분율은 동일한 핵산 염기가 두 서열 내에서 발생하는 위치의 수를 결정하여 매칭된 위치의 수를 얻고, 매칭된 위치의 수를 참조 서열 내 위치의 총 수(즉, 창 크기)로 나누고, 결과에 100을 곱하여 서열 동일성 백분율을 얻음으로써 계산된다.
유전자 코드의 축퇴(degeneracy)의 결과, 본원에 기재되는 전구체 이중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 많은 뉴클레오티드 서열이 있음이 당업자에 의하여 이해될 것이다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드, 또는 예를 들어 CD3 및/또는 종양 관련 항원에 결합하는 이중-특이적 항체 구조체를 형성하는, 그의 도메인 또는 요소들을 인코딩하는 천연 또는 본래 폴리뉴클레오티드 서열의 뉴클레오티드 서열과 최소 서열 동일성을 가진다. 그럼에도 불구하고, 코돈 사용 차이로 인하여 변화하는 폴리뉴클레오티드가 본원 개시에 의하여 분명히 고려된다. 특정 구현예에서, 포유동물 발현에 대하여 코돈-최적화된 서열이 구체적으로 고려된다.
따라서, 본원에 개시되는 다른 구현예에서, 본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드의 변이 및/또는 유도체에 대하여 부위-특이적 돌연변이 유도(site-specific mutagenesis)와 같은, 돌연변이 유도 접근법을 사용할 수 있다. 이러한 접근법에 의하여, 폴리펩타이드 서열 내 특이적 변형이 이를 인코딩하는 기본 폴리뉴클레오티드의 돌연변이 유도를 통하여 이루어질 수 있다. 이러한 기법은 예를 들어, 하나 이상의 뉴클레오티드 서열 변화를 폴리뉴클레오티드 내로 도입함으로써 전술한 고려 중 하나 이상의 도입하는, 서열 변이를 제조하고 시험하기 위한 간단한 접근을 제공한다.
부위-특이적 돌연변이 유도는 충분한 수의 인접 뉴클레오티드뿐 아니라, 원하는 돌연변이의 DNA 서열을 인코딩하는 특이적 올리고뉴클레오티드 서열의 사용을 통하여 돌연변이 생산을 허용하여, 충분한 크기 및 서열 복잡성의 프라이머 서열을 제공하여 결실 횡단되는 연결 접합부의 양면 상에 안정한 듀플렉스를 형성한다. 돌연변이를 선택된 폴리뉴클레오티드 서열 내에 사용하여, 폴리뉴클레오티드 자체의 특성을 개선, 변화, 감소, 변경 또는 달리 변화시키고, 및/또는 인코딩된 폴리펩타이드의 특성, 활성, 조성, 안정성 또는 일차 서열을 변화시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드 또는 그의 도메인 또는 그의 요소 부분을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열의 돌연변이 유도가, 제1 결합 도메인 또는 제2 결합 도메인 또는 제3 결합 도메인의 결합 친화도, 또는 제1 또는 제2 조절 도메인 또는 그 요소의 기능과 같은, 인코딩된 폴리펩타이드/도메인/요소의 하나 이상의 특성을 변화시키기 위하여 고려된다. 부위-특이적 돌연변이 유도 기법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 폴리펩타이드 및 폴리뉴클레오티드 모두의 변이 생성을 위하여 널리 사용된다. 예를 들어, 부위-특이적 돌연변이 유도는 종종 DNA 분자의 특정 부분을 변화시키기 위하여 사용된다. 그러한 구현예에서, 전형적으로 약 14 내지 약 25 뉴클레오티드를 포함하거나 그러한 길이의 프라이머가, 그 서열의 접합부 양면 상에 약 5 내지 약 10 잔기를 변화시켜 사용된다.
당업자에 의하여 이해되는 바와 같이, 부위-지정 돌연변이 유도 기법은 단일 가닥 및 이중 가닥 형태 모두 내에 존재하는 파지(phage) 벡터를 종종 사용하여 왔다. 부위-지정 돌연변이 유도에 유용한 전형적인 벡터는 M13 파지와 같은 벡터를 포함한다. 이러한 파지는 상업적으로 쉽게 얻을 수 있고, 그 사용은 일반적으로 당업자에게 잘 알려져 있다. 이중 가닥 플라스미드 또한 관심 유전자를 플라스미드로부터 파지로 전달하는 단계를 제거하는 부위-지정 돌연변이 유도에서 통상적으로 사용된다.
일반적으로, 부위-지정 돌연변이 유도는 먼저 그 서열 내 원하는 펩타이드를 인코딩하는 DNA 서열을 포함하는, 단일 가닥 벡터를 얻거나 이중 가닥 벡터의 두 가닥을 용융 분리시킴으로써 수행된다. 원하는 돌연변이 서열을 지니는 올리고뉴클레오티드 프라이머를 일반적으로 합성에 의하여 제조한다. 다음, 상기 프라이머를 단일 가닥 벡터와 어닐링하고 E. coli 플리머라아제 I Klenow 단편과 같은 DNA 중합 효소를 가하여, 돌연변이-함유 가닥의 합성을 완료한다. 따라서, 하나의 가닥이 본래 비-돌연변이 서열을 인코딩하고, 두번째 가닥이 원하는 돌연변이를 가지는 헤테로듀플렉스(heteroduplex)가 형성된다. 다음, 이러한 헤테로듀플렉스 벡터를 사용하여 E. coli 세포와 같은 적절한 세포를 형질 전환시키고, 돌연변이 서열 배열을 함유하는 재조합 벡터를 포함하는 클론을 선택한다.
부위-지정 돌연변이 유도를 사용한 선택된 펩타이드-인코딩 DNA 세그먼트의 서열 변이의 제조는 잠재적으로 유용한 종을 생산하는 수단을 제공하며, 펩타이드 및 이를 인코딩하는 DNA 서열의 서열 변이를 얻을 수 있는 다른 방법들이 있으므로 제한을 의도하지 않는다. 예를 들어, 원하는 펩타이드 서열을 인코딩하는 재조합 벡터를 히드록실아민과 같은 돌연변이 유도제로 처리하여, 서열 변이를 얻을 수 있다. 이러한 방법 및 프로토콜에 대한 구체적인 세부 사항은 Maloy et al., 1994; Segal, 1976; Prokop 및 Bajpai, 1991; Kuby, 1994; 및 Maniatis et al., 1982의 교시에서 찾을 수 있으며, 상기 문헌 각각은 그 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "올리고뉴클레오티드 지정 돌연변이 유도 절차(oligonucleotide directed mutagenesis procedure)"는 주형(template)-의존적 절차 및 벡터-매개 증식을 포함하여, 그의 최초 농도에 비하여 특정 핵산 분자 농도의 증가, 또는 증폭과 같은 검출 가능한 신호 농도의 증가를 초래한다. 본원에 사용되는 용어 "올리고뉴클레오티드 지정 돌연변이 유도 절차"는 프라이머 분자의 주형-의존적 연장을 수반하는 절차를 포함한다. 용어 "주형 의존적 절차(template dependent process)"는 RNA 또는 DNA 분자의 핵산 합성을 포함하고, 여기서 새로 합성된 핵산 가닥의 서열은 상보적 염기 짝짓기(complementary base pairing)의 잘 알려진 규칙에 의하여 지시된다 (예를 들어, Watson, 1987 참조). 전형적으로, 벡터 매개 방법은 핵산 단편의 DNA 또는 RNA 벡터 내 도입, 상기 벡터의 클론 증폭, 및 상기 증폭된 핵산 단편의 회수를 수반한다. 그러한 방법의 예는 미국 특허 제 4,237,224호에 의하여 제공되며, 상기 문헌은 본원에 그 전체로서 참조로 구체적으로 포함된다.
폴리펩타이드 변이 생산을 위한 다른 접근법에서, 미국 특허 제 5,837,458호에 기재되는 반복 서열 재조합(recursive sequence recombination)을 사용할 수 있다. 이러한 접근법에서, 재조합의 반복 사이클 및 스크리닝 또는 선택을 수행하여, 예를 들어, 증가된 결합 친화도를 가지는, 각각의 폴리뉴클레오티드 변이를 "진화"시킨다. 특정 구현예는 본원에 기재되는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 플라스미드, 벡터, 전사 또는 발현 카세트 형태의 구조체를 제공한다.
특정 구현예에서, 분리된 폴리뉴클레오티드는 벡터 내로 삽입된다. 용어 "벡터"는 본원에서, 단백질 발현 및/또는 폴리뉴클레오티드 클로닝을 가져오도록, 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 공유 결합에 의하여 삽입될 수 있는 비히클을 포함한다. 상기 분리된 폴리뉴클레오티드는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 벡터 내로 삽입될 수 있고, 예를 들어, 제한 없이, 벡터는 적절한 제한 효소를 사용하여 분해(digested)된 다음, 매칭 제한 말단을 가지는 분리된 폴리뉴클레오티드와 결찰(ligated)될 수 있다.
적합한 벡터의 예는, 제한 없이, 플라스미드, 파지미드, 코스미드, 효모 인공 염색체(YAC), 박테리아 인공 염색체(BAC) 또는 P1-유래 인공 염색체(PAC),와 같은 인공 염색체, 람다 파지 또는 M13 파지와 같은 박테리오파지, 및 동물 바이러스를 포함한다. 벡터로서 유용한 동물 바이러스 카테고리의 예는, 제한 없이, 레트로바이러스(렌티바이러스를 포함), 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 헤르페스바이러스(예를 들어, 헤르페스 심플렉스 바이러스), 폭스바이러스, 바큘로바이러스, 파필로마바이러스, 및 파포바바이러스(예를 들어, SV40)를 포함한다.
폴리펩타이드 발현을 위하여, 벡터는 숙주 세포 내로 도입되어 상기 숙주 세포 내 폴리펩타이드 발현을 허용할 수 있다. 상기 발현 벡터는, 제한 없이, 프로모터 서열, 전사 개시 서열, 인핸서 서열, 선택 표지, 및 신호 서열을 포함하는, 발현 조절을 위한 다양한 요소들을 함유할 수 있다. 이러한 요소들은 당업자에 의하여 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 프로모터 서열은 벡터 내 폴리뉴클레오티드의 전사를 촉진시키도록 선택될 수 있다. 적합한 프로모터 서열은, 제한 없이, T7 프로모터, T3 프로모터, SP6 프로모터, 베타-액틴 프로모터, EF1 프로모터, CMV 프로모터, 및 SV40 프로모터를 포함한다. 인핸서 서열은 폴리뉴클레오티드의 전사를 증진하도록 선택될 수 있다. 선택 표지는 벡터와 삽입된 숙주 세포의 그러하지 않은 것으로부터 선택을 허용하도록 선택될 수 있다; 예를 들어, 선택 표지는 항생제 내성을 부여하는 유전자일 수 있다. 신호 서열은 발현된 폴리펩타이드가 숙주 세포 밖으로 이송되는 것을 허용하도록 선택될 수 있다.
벡터는 또한, 이에 제한되지 않으나, 바이러스 입자, 리포좀 또는 단백질 코팅을 포함하는, 세포 내로 그 진입을 보조하는 물질을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 발현 벡터는 전구체 구조체의 폴리펩타이드를 인코딩하거나, 상기 전구체 구조체의 폴리펩타이드 내 도메인을 인코딩하거나, 상기 전구체 구조체의 폴리펩타이드 내 도메인의 요소 부분을 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 결합 도메인 및 그의 요소들은 앞서 상세히 기재되었다.
일부 구현예에서, 발현 벡터는 폴리펩타이드 A를 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 폴리펩타이드 B를 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 폴리펩타이드 A의 일부를 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 폴리펩타이드 B의 일부를 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 제1 결합 도메인을 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 제1 결합 도메인의 scFv를 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 제2 결합 도메인의 scFv를 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 제1 결합 도메인의 scFv의 일부를 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 제2 결합 도메인의 scFv의 일부를 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 EGFR 결합 도메인을 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 EGFR scFv 결합 도메인을 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 NK 세포 scFv 결합 도메인을 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 CD3 엡실론 결합 도메인의 VH 부위를 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 CD3 엡실론 결합 도메인의 VL 부위를 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 CAP 조절 도메인을 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 HSA 조절 도메인을 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 조절 도메인의 요소 부분을 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 조절 도메인의 CAP 요소를 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 조절 도메인의 HSA 요소를 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 조절 도메인의 CAP 요소, 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 링커(들)을 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 조절 도메인의 HSA 요소, 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는 링커(들)을 인코딩하는 분리된 핵산 서열을 포함한다.
폴리뉴클레오티드의 클로닝을 위하여, 상기 벡터는 숙주 세포(분리된 숙주 세포) 내로 도입되어 벡터 자체의 복제를 허용함으로써 그 안에 함유되는 폴리뉴클레오티드의 복제본을 증폭시킬 수 있다. 상기 클로닝 벡터는, 일반적으로 제한 없이, 복제 기점(origin of replication), 프로모터 서열, 전사 개시 서열, 인핸서 서열 및 선택 표지(selectable markers)를 포함하는, 서열 요소들을 함유할 수 있다. 이러한 요소들은 당업자에 의하여 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 복제 기점은 숙주 세포 내 벡터의 자율 복제(autonomous replication)를 촉진하도록 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본원에서 제공되는 벡터를 함유하는 분리된 숙주 세포를 제공한다. 상기 벡터를 함유하는 숙주 세포는 상기 벡터 내 함유되는 폴리뉴클레오티드(들)의 발현 또는 클로닝에 유용할 것이다.
적합한 숙주 세포는, 제한 없이, 원핵 세포, 진균 세포, 효모 세포, 또는 포유동물 세포와 같은 고등 진핵 세포를 포함할 수 있다.
상기 목적에 적합한 원핵 세포는, 제한 없이, 에세리키아(Escherichia), 예를 들어, E. coli, 엔테로박터(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella), 예를 들어, 살모넬라 티피뮤리엄(Salmonella typhimurium), 세라티아(Serratia), 예를 들어, 세라티아 마르세센스(Serratia marcesces), 시겔라(Shigella), 및 B. 서브틸리스(subtilis) 및 B. 리체니포르미스(licheniformis)와 같은 바실리(Bacilli), 및 P. 아에루기노사(aeruginosa)와 같은 슈도모나스(Pseudomonas ) 및 스트렙토마이세스(Streptomyces)를 포함한다.
E. coli 와 같은 원핵 세포 내 항체 및 항원 결합 단편의 발현은 당업계에 잘 확립되어 있다. 검토를 위하여, 예를 들어, Pluckthun, A. Bio/Technology 9: 545-551 (1991)을 참조한다. 배양액 내 진핵 세포 내 발현 또한 당업자에게 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 생산을 위한 옵션으로서 이용 가능하다, 최근의 검토, 예를 들어, Ref, M. E. (1993) Curr. Opinion Biotech. 4: 573-576; Trill J. J. et al. (1995) Curr. Opinion Biotech 6: 553-560를 참조.
상기 목적에 적합한 진균 세포는, 제한 없이, 사상성 진균(filamentous fungi) 및 효모를 포함한다. 진균 세포의 예시적 예는, 사카로마이세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae), 통상적인 빵 효모, 시조사카로미세스 프롬베(Schizosaccharomyces pombe), 예를 들어, K. 락티스(lactis), K. 프라질리스(fragilis) (ATCC 12,424), K. 불가리쿠스(bulgaricus) (ATCC 16,045), K. 위커라미(wickeramii) (ATCC 24,178), K. 왈티(waltii) (ATCC 56,500), K. 드로소필라룸(drosophilarum) (ATCC 36,906), K. 써모톨레란스(thermotolerans), 및 K. 마르시아누스(marxianus)와 같은, 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 숙주; 야로위아(yarrowia) (EP 402,226); 피키아 파스토리스(Pichia pastoris) (EP 183,070); 칸디다(Candida); 트리코더마 리세이(Trichoderma reesia) (EP 244,234); 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa); 쉬와니오마이세스 옥시덴탈리스(Schwanniomyces occidentalis)와 같은 쉬와니오마이세스(Schwanniomyces); 및 예를 들어, 뉴로스포라(Neurospora), 페니실리움(Penicillium), 톨리포클라디움(Tolypocladium), 및 A. 니듈란스(nidulans) 및 A. 나이거(niger)와 같은 아스퍼질러스(Aspergillus) 숙주와 같은 사상성 진균을 포함한다.
고등 진핵 세포, 특히 다세포 미생물로부터 유래되는 것들을 본원에 제공되는 글리코실화된 폴리펩타이드 발현에 사용할 수 있다. 적합한 고등 진핵 세포는, 제한 없이, 무척추동물 세포 및 곤충 세포, 및 척추동물 세포를 포함한다. 무척추동물 세포의 예는 식물 및 곤충 세포를 포함한다. 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) (애벌레), 아에디스 아에기프티(Aedes aegypti) (모기), 아에데스 알보픽투스(Aedes albopictus) (모기), 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster) (초파리), 및 봄빅스 모리(Bombyx mori)와 같은, 많은 배큘로바이러스(baculoviral) 균주 및 변이 및 상응하는 허용되는 곤충 숙주 세포가 확인되었다. 감염을 위한 다양한 바이러스 균주가 공공 이용 가능하며, 예를 들어, 오토그라파 칼리포니카(Autographa californica) NPV의 K-1 변이 및 봄빅스 모리 NPV의 Bm-5 균주, 및 그러한 바이러스가 본원에 기재되는 바이러스로서, 특히 스포돕테라 프루기페르다 세포의 트랜스펙션을 위하여 사용될 수 있다. 면, 옥수수, 감자, 대두, 페투니아, 토마토 및 토바코의 식물 세포 배양물을 또한 숙주로서 이용할 수 있다. 척추동물 세포의 예는 SV40에 의하여 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 태아 신장 세포주(현탁 배양물 내 성장을 위하여 서브클로닝된 293 또는 293 세포, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)); 베이비 햄스터 신장 세포 (BHK, ATCC CCL 10); 차이니즈 햄스터 난소 세포/-DHFR (CHO, Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 마우스 세르톨리(Sertoli) 세포 (TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); 원숭이 신장 세포 TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76, ATCC CRK-1587); 인간 자궁경부암세포 (HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포 (MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간세포 (BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐세포 (W138, ATCC CCL 75); 인간 간세포 (Hep G2, HB 8065); 마우스 유선 종양 (MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포 (Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간암세포주 (Hep G2)와 같은, 포유동물 숙주 세포주를 포함한다.
상기 벡터는, 제한 없이, DEAE-덱스트란 매개 전달, 칼슘 포스페이트 침전법, 양이온성 지질 매개 전달, 리포좀 매개 트랜스펙션, 전기천공(electroporation), 미립자가속장치(microprojectile), 폭격(bombardment), 수용체 매개 유전자 전달, 폴리라이신, 히스톤, 키토산 및 펩타이드에 의하여 매개되는 전달을 포함하는, 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 숙주 세포로 도입될 수 있다. 관심 벡터의 발현을 위한 세포의 트랜스펙션 및 형질전환의 표준 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
특정 구현예에서, 상기 숙주 세포는 제1 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 벡터 및 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 벡터를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 제1 벡터 및 제2 벡터는 동일하거나 동일하지 않을 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 동일하거나 동일하지 않을 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 숙주 세포는 폴리펩타이드 A를 인코딩하는 제1 벡터 및 폴리펩타이드 B를 인코딩하는 제2 벡터를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 제1 벡터 및 제2 벡터는 동일하거나 동일하지 않을 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B는 동일하거나 동일하지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 분리 세포는 본원에 기재되는 분리 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 분리 세포는 본원에 기재되는 두 개의 분리 핵산 서열을 포함하고, 하나의 핵산은 폴리펩타이드 A를 인코딩하고 다른 하나의 핵산 서열은 폴리펩타이드 B를 인코딩한다. 일부 구현예에서, 분리 세포는 본원에 개시되는 두 개의 발현 벡터를 포함하고, 하나의 벡터는 폴리펩타이드 A를 인코딩하는 핵산을 포함하고 다른 하나의 벡터는 폴리펩타이드 B를 인코딩하는 핵산을 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 제1 벡터 및 제2 벡터는 동시에 도입되거나 그렇지 않을 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 제1 벡터 및 제2 벡터는 숙주 세포 내로 함께 도입될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 제1 벡터가 숙주 세포 내로 먼저 도입된 다음, 제2 벡터가 도입될 수 있다. 특정 구현예에서, 제1 벡터가 숙주 세포 내로 도입된 후 상기 제1 폴리펩타이드를 발현하는 안정한 세포주 내로 확립된 다음, 제2 벡터가 상기 안정한 세포주 내로 도입될 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 숙주 세포는 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드를 인코딩하는 벡터를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 벡터 내 삽입된 폴리뉴클레오티드가 발현되는 조건 하에 상기 벡터를 함유하는 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 본원에 제공되는 폴리펩타이드를 발현하는 방법을 제공한다.
폴리뉴클레오티드 발현을 위한 적합한 조건은, 제한 없이, 적합한 배지, 배양 배지 내 적합한 숙주 세포 밀도, 필요한 영양소의 존재, 보충 인자의 존재, 적합한 온도 및 습도, 및 미생물 오염 물질의 부재를 포함할 수 있다. 당업자는 발현을 위하여 적절하게 적합한 조건을 선택할 수 있다.
일부 구현예에서, (a) 세포 표면 종양 관련 항원에 결합하는 제1 결합 도메인(TAA 결합 도메인); (b) NK 표면 항원에 결합하는 제2 결합 도메인; (c) T 세포 또는 NK 세포 표면 항원의 세포외 에피토프에 결합하는 제3 결합 도메인; (d) CAP 조절 도메인; 및 (e) HSA 조절 도메인을 포함하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 제조 방법은, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 세포 또는 세포들을 배양하는 단계를 포함하고, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 폴리펩타이드가 발현 및 분리되고, 상기 분리된 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B가 헤테로다이머를 형성한다. 본원에 상세히 개시하는 바와 같이, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 인코딩하는 분리 핵산 서열이 벡터 내에 포함될 수 있고, 동일한 벡터 또는 상이한 벡터가 사용된다. 일부 구현예에서, 각각의 폴리펩타이드는 상이한 숙주 세포로부터 발현될 수 있고, 요소 폴리펩타이드 A 및 B의 분리 또는 정제 후 이량체화가 일어난다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드 A 및 B는 동일 숙주 세포로부터 발현될 수 있고, 배양물 내에서 또는 요소 폴리펩타이드 A 및 B의 분리 또는 정제 후 이량체화가 일어난다.
특정 구현예에서, 상기 숙주 세포 내에서 발현된 폴리펩타이드는 다이머를 형성할 수 있으므로, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 다이머, 예를 들어, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하는 헤테로다이머를 생산할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 숙주 세포가 제1 폴리뉴클레오티드 및 제2 폴리뉴클레오티드를 발현하는 경우, 상기 제1 폴리뉴클레오티드(A) 및 제2 폴리뉴클레오티드(B)는 헤테로다이머인 폴리펩타이드 복합체를 형성할 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 폴리펩타이드 복합체는 숙주 세포 내부에서 형성될 수 있다. 예를 들어, 상기 헤테로다이머는 적절한 효소 및/또는 보조 인자의 보조로 숙주 세포 내부에서 형성될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 폴리펩타이드 복합체는 세포 밖으로 분비될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 제1 폴리펩타이드(A) 및 제2 폴리펩타이드(B)는 숙주 세포 밖으로 분비되어 숙주 세포 밖에서 헤테로다이머를 형성할 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 별개로 발현되고 적합한 조건 하에 이량체화될 수 있다. 예를 들어, 제1 폴리펩타이드(A) 및 제2 폴리펩타이드(B)는 적합한 완충액 내에서 조합되고, 제1 단백질 모노머(A) 및 제2 단백질 모노머(B)가 소수성 상호 작용과 같은 적합한 상호 작용을 통하여 이량체화하는 것을 허용할 수 있다. 다른 예에서, 제1 폴리펩타이드(A) 및 제2 폴리펩타이드(B)는 상기 제1 폴리펩타이드(A) 및 제2 폴리펩타이드(B)의 이량체화를 촉진할 수 있는 효소 및/또는 보조 인자를 함유하는 적합한 완충액 내에서 조합될 수 있다. 다른 예에서, 제1 폴리펩타이드(A) 및 제2 폴리펩타이드(B)는 적합한 비히클 내에서 조합되고, 적합한 시약 및/또는 촉매의 존재 하에 서로 반응하도록 허용될 수 있다.
특정 구현예에서, 제1 폴리펩타이드(A) 및 제2 폴리펩타이드(B)는 DNA 합성 및 PCR에 의하여 생성될 수 있다. 특정 구현예에서, 생성된 서열을 발현 벡터 내로 서브클로닝할 수 있다. 특정 구현예에서, 생성된 서열을 두 개의 발현 벡터 내로 서브클로닝할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 발현 벡터는 플라스미드이다. 특정 구현예에서, 상기 플라스미드는 pTT5-기반 플라스미드이다.
특정 구현예에서, 상기 제1 폴리펩타이드(A) 및 제2 폴리펩타이드(B)를 인코딩하는 발현 벡터를 동시-트랜스펙션(co-transfection)하거나, 또는 이들 모두를 인코딩하는 발현 벡터를 적합한 세포 내로 트랜스펙션함으로써, 일과성 발현(transient expression )이 수행된다. 당업자는 이러한 목적으로 사용될 수 있는 많은 트랜스펙션 방법 및 프로토콜이 있음을 이해할 것이다. 특정 구현예에서, 트랜스펙션 또는 동시-트랜스펙션은 PEI 법을 사용하여 실행된다. 특정 구현예에서, 3L 쉐이크 플라스크 내 대략 2.3Х106/ml로 1L의 CHO 세포를 숙주로서 사용한다. 트랜스펙션은 100ml OptiMEM 배지 (Invitrogen) 내 2mg의 총 DNA 및 4mg의 PEI의 혼합물을 세포에 첨가하고 가볍게 혼합함으로써 개시된다. 다음, 세포를 120 rpm, 37℃ 및 8% CO2에서, 8-10 일 동안 인큐베이터 쉐이커 내에서 배양한다. 펩톤 및 글루코스 공급을 24 시간 후 및 세포 밀도 및 생존률에 따라 그 후 2-3 일마다 수행한다. 세포 생존율이 <70%로 감소할 때 세포 배양을 8-10일에 종료한다. 다음, 컨디셔닝된 배지를 단백질 정제를 위하여 수확한다.
발현된 폴리펩타이드 (A) 및 (B) 및/또는 폴리펩타이드 복합체는 임의의 적합한 방법을 사용하여 수집될 수 있다. 상기 폴리펩타이드 (A) 및 (B) 및/또는 폴리펩타이드 복합체는 세포내에서, 원형질막주위공간(periplasmic space) 내에서 발현되거나, 또는 세포 밖으로 배지 내로 분비될 수 있다. 상기 폴리펩타이드 (A) 및 (B) 및/또는 폴리펩타이드 복합체가 세포내 발현되는 경우, 상기 폴리펩타이드 (A) 및 (B) 및/또는 폴리펩타이드 복합체를 함유하는 숙주 세포는 용해되고, 원치 않는 잔해(debris)를 원심분리 또는 한외여과에 의하여 제거함으로써 폴리펩타이드 및/또는 폴리펩타이드 복합체가 용해물로부터 분리될 수 있다. 상기 폴리펩타이드 (A) 및 (B) 및/또는 폴리펩타이드 복합체가 E. coli의 원형질막주위공간 내로 분비되는 경우, 세포 페이스트가 소듐 아세테이트(pH 3.5), EDTA 및 페닐메틸설포닐플루오라이드(PMSF)와 같은 제제의 존재 하에 약 30 분 동안 해동될 수 있고, 세포 잔해가 원심분리에 의하여 제거될 수 있다 (Carter et al., BioTechnology 10:163-167 (1992)). 상기 폴리펩타이드 (A) 및 (B) 및/또는 폴리펩타이드 복합체가 배지 내로 분비되는 경우, 상업적으로 이용 가능한 단백질 농도 필터, 예를 들어, Amincon 또는 Millipore Pellicon 한외여과 필터를 사용하여 세포 배양 상청액을 수집하고 농축할 수 있다. 프로테아제 억제제 및/또는 항생제를 수집 및 농축 단계에 포함시켜 단백질 분해 및/또는 오염된 미생물의 성장을 억제할 수 있다.
상기 발현된 폴리펩타이드 (A) 및 (B) 및/또는 폴리펩타이드 복합체는, 제한 없이, 친화성 크로마토그래피, 히드록실아파티트 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 이온 교환 컬럼 상에서 이온 교환 분별, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상 크로마토그래피, 헤파린 세파로스 상 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지 상 크로마토그래피 (폴리아스파르트산 컬럼과 같은), 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 및 암모늄 설페이트 침전 (검토를 위하여, Bonner, P. L., Protein purification, Taylor & Francis에 의해 출판, 2007; Janson, J. C., et al, Protein purification: principles, high resolution methods 및 applications, Wiley-VCH에 의해 출판, 1998 참조)과 같은, 적합한 방법에 의하여 추가로 정제될 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 폴리펩타이드 (A) 및 (B) 및/또는 폴리펩타이드 다이머 복합체는 친화성 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다. 특정 구현예에서, 단백질 A 크로마토그래피 또는 단백질 A/G (단백질 A 및 단백질 G의 융합 단백질) 크로마토그래피가 항체 CH2 도메인 및/또는 CH3 도메인으로부터 유래되는 요소를 포함하는 폴리펩타이드 및/또는 폴리펩타이드 복합체의 정제에 유용할 수 있다 (Lindmark et al., J. Immunol. Meth. 62:1-13 (1983)); Zettlit, K. A., Antibody Engineering, Part V, 531-535, 2010). 특정 구현예에서, 본원에 개시되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 단백질 A에 결합하지 않는다. 특정 구현예에서, 단백질 G 크로마토그래피가 IgGγ3 중쇄를 포함하는 폴리펩타이드 및/또는 폴리펩타이드 복합체의 정제에 유용할 수 있다 (Guss et al., EMBO J. 5:1567 1575 (1986)). 특정 구현예에서, 단백질 L 크로마토그래피가 K 경쇄를 포함하는 폴리펩타이드 및/또는 폴리펩타이드 복합체의 정제에 유용할 수 있다 (Sudhir, P., Antigen engineering protocols, Chapter 26, Humana Press에 의해 출판, 1995; Nilson, B. H. K. et al, J. Biol. Chem., 267, 2234-2239 (1992)). 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, Bakerbond ABX 수지(J. T. Baker, Phillipsburg, N.J.)가 정제에 유용할 수 있다.
사전 정제 단계(들) 후, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 및 오염 물질을 포함하는 혼합물을, 바람직하게 저염 농도에서 수행되는 (예를 들어, 약 0-0.25M 염), 약 2.5-4.5 사이의 pH에서 용리 완충액을 사용하여 저-pH 소수성 상호 작용 크로마토그래피에 가할 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 폴리펩타이드 (A) 및 (B) 및/또는 폴리펩타이드 다이머 복합체는 친화성 크로마토그래피 및 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의하여 정제될 수 있다. 당업자는 이를 위하여 적합한 많은 방법 및 프로토콜이 있음을 이해할 것이다. 특정 구현예에서, 친화성 크로마토그래피 및 SEC에 의한 단백질 정제는 AKTA pure instrument (GE Lifesciences)를 사용하여 수행된다. 특정 구현예에서, 수확된 상청액을 CaptureSelectTM CH1-XL Affinity Matrix (Thermo Scientific)의 컬럼 위로 통과시킴으로써, 전구체 이중-특이적 항체의 친화성 캡쳐가 달성된다. PBS로 컬럼 세척 후, 단백질을 0.1 M 글리신, pH 2.5로 용리하고, 1/6 부피의 1M Tris-HCl, pH 8.0로 즉시 중화한다. 다음, 친화성 정제된 단백질을 Amicon 30kD concentrator (Merck Millipore)를 사용하여 5-10mg/ml로 농축하고, PBS로 평형화된 Superdex200 column (GE Lifesciences) 상에서 SEC 정제한다. 다음, 단백질 분획들을 수집하고 SDS-PAGE 및 HPLC-SEC을 사용하여 분석한다.
전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 사용 방법
일부 구현예에서, 본원에 기재된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 포함하는 조성물 및 그러한 조성물의 다양한 치료 세팅에서 투여가 본원에 기재된다. 일 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 세 개의 결합 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 제3 결합 도메인은 Fab이고, 제1 및 제2 결합 도메인은 scFv이다. 일 구현예에서, 제3 결합 도메인은 T 세포 표면 항원에 결합하고, 제1 결합 도메인은 TAA에 결합하고 제2 결합 도메인은 NK 세포 표면 항원에 결합한다. 다른 구현예에서, 제3 결합 도메인은 NK 세포 표면 항원에 결합하고, 제1 결합 도메인은 TAA에 결합하고 제2 결합 도메인은 다른 NK 세포 표면 항원에 결합한다. 다른 구현예에서, 제3 결합 도메인은 NK 세포 표면 항원에 결합하고, 제1 결합 도메인은 TAA에 결합하고 제2 결합 도메인은 사이토카인 수용체 인게이저(예를 들어, IL-15)를 포함한다.
본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 순수 형태로 또는 적절한 약학적 조성물 내 투여는 유사한 유용성을 제공하는 제제 투여의 임의의 허용된 방식을 통하여 수행될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 또는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체-함유 조성물을 적절한 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있고, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 연고, 용액제, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 마이크로스피어 및 에어로졸과 같은, 고형, 반-고형, 액체 또는 기체 형태로 제제화될 수 있다. 또한, 기타 약학적으로 활성인 성분 (본원의 다른 곳에 기재된 기타 항암제를 포함) 및/또는 염, 완충액 및 안정화제와 같은 적합한 부형제가 상기 조성물 내에 존재할 수 있으나, 반드시 그러할 필요는 없다. 투여는 경구(oral), 비경구(parenteral), 비(nasal), 정맥내(intravenous), 경피(intradermal), 피하(subcutaneous) 또는 국부(topical)를 포함하는, 다양한 경로에 의하여 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 방식은 치료 또는 예방될 상태의 특성에 의존한다. 투여 후 암을 감소, 억제, 예방 또는 그의 진행 및/또는 전이를 지연시키는 양이 효과적인 것으로 간주된다. 당업자는 용어 "생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제"가 일부 구현예에서 "약학적으로 허용 가능한 담체"와 상호 교환 가능하게 사용될 수 있으며, 모두 동일한 의미 및 성질을 가지는 것을 이해할 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재되는 약학적 조성물은 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시되는 전구체 구조체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 단쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시되는 전구체 구조체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 두 개의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 본원에 개시되는 전구체 구조체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 동일한 벡터 상에 존재하는 두 개의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 본원에 개시되는 전구체 구조체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 상이한 벡터 상에 존재하는 두 개의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 뉴클레오티드 서열은 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 인코딩한다. 일부 구현예에서, 동일한 뉴클레오티드 서열이 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 인코딩한다. 일부 구현예에서, 상이한 뉴클레오티드 서열이 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 인코딩한다. 일부 구현예에서, 하나의 뉴클레오티드 서열이 폴리펩타이드 A를 인코딩하고 다른 뉴클레오티드 서열이 폴리펩타이드 B를 인코딩한다. 일부 구현예에서, Duperret EK et al., Cancer Res, Oct. 4 ( doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1429)에 기재되는 바와 같이, 하나의 뉴클레오티드 서열이 폴리펩타이드 A를 인코딩하고 다른 뉴클레오티드 서열이 그들 사이에 프로테아제 절단 서열을 가지는 폴리펩타이드 B를 인코딩하여, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B가 이종-이량체화하는 것을 허용한다. 일부 구현예에서, 대상 내 암 또는 종양 치료, 예방, 성장 억제, 질병 진행 지연, 종양 부하 감소, 또는 암 또는 종양 발생 감소, 또는 이의 조합 방법은 그를 필요로 하는 대상에 본원에 개시되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 중 하나를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 대상 내에서 암 또는 종양을 치료, 예방, 그 성장을 억제, 질병 진행을 지연, 종양 부하를 감소, 또는 암 또는 종양 발생을 감소시키거나, 상기 약학적 조성물이 투여되지 않은 대상과 비교하여, 미세잔존질환(minimal residual disease)을 감소, 차도(remission)를 증가, 차도 지속 기간을 증가, 종양 재발률을 감소, 상기 종양 또는 암의 전이를 예방, 또는 상기 종양 또는 암의 전이 속도를 감소시키거나, 이를 조합한다.
일부 구현예에서, 대상 내 암 또는 종양 치료, 예방, 그 성장 억제, 질병 진행 지연, 종양 부하 감소, 또는 암 또는 종양 발생 감소, 또는 이의 조합 방법은 이를 필요로 하는 대상에 본원에 개시되는 전구체 이중-특이적 항체 구조체 중 하나를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 대상 내에서 암 또는 종양을 치료, 예방, 그 성장을 억제, 질병 진행을 지연, 종양 부하를 감소, 또는 암 또는 종양 발생을 감소시키거나, 상기 약학적 조성물이 투여되지 않은 대상과 비교하여, 미세잔존질환을 감소, 차도를 증가, 차도 지속 기간을 증가, 종양 재발률을 감소, 상기 종양 또는 암의 전이를 예방, 또는 상기 종양 또는 암의 전이 속도를 감소시키거나, 이를 조합한다.
당업자는 용어 "치료(treating)" 및 그의 문법적 형태가 일부 구현예에서 본원에 기재되는 종양 또는 암에 대한 치료적(therapeutic) 치료 및 예방(prophylactic) 또는 방지(preventative) 치료 모두를 포함하며, 그 목적은 본원에 기재되는 표적 종양 또는 암을 예방하거나 완화하는 것임을 이해할 것이다. 따라서, 본원에 개시되는 방법의 일부 구현예에서, 치료는, 예를 들어, 상기 질병 또는 장애가 암 또는 종양을 포함할 때: 질병, 장애 또는 상태에 직접적으로 영향을 미치거나 치유, 억제, 저해, 예방, 심각성 감소, 개시 지연, 그와 관련되는 증상 감소, 또는 이의 조합을 포함할 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, "치료"는 예방, 진행 지연, 성장 억제, 질병 진행 지연, 종양 부하 감소, 발생 감소, 차도 촉진, 차도 유발, 차도 증대, 회복 가속화, 효능 증가, 또는 대안적 치료에 대한 내성 감소, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, "예방(preventing)"은 증상 개시 지연, 질병에 대한 재발 방지, 재발 에피소드의 수 또는 빈도 감소, 증상을 보이는 에피소드 간의 잠복기 증가, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, "억제(suppressing)" 또는 "저해(inhibiting)"는 증상 심각성 감소, 급성 에피소드의 심각성 감소, 증상의 수 감소, 질병 관련 증상의 발생 감소, 증상의 잠복기 감소, 증상 개선, 2차 증상 감소, 2차 감염 감소, 환자 생존 연장, 또는 이의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 암 또는 종양의 크기가 감소된다. 일부 구현예에서, 암 또는 종양의 성장 속도가 감소된다. 일부 구현예에서, 암 또는 종양의 크기 또는 성장 속도 또는 이의 조합이 감소된다. 일부 구현예에서, 필요로 하는 대상의 생존이 증가된다. 일부 구현예에서, 암 또는 종양의 크기 또는 성장 속도 또는 이의 조합이 감소되거나, 필요로 하는 대사의 생존이 증가되거나, 또는 이의 조합이다.
일부 구현계에서, 필요로 하는 대상은 인간 대상이다. 일부 구현예에서, 필요로 하는 대상은 인간 아동이다. 일부 구현예에서, 필요로 하는 대상은 성인 인간이다. 일부 구현예에서, 필요로 하는 대상은 인간 유아이다.
특정 구현예에서, 투여량은 생존 가능 종양의 양의 통계적으로 유의한 감소, 예를 들어 종양 매스의 적어도 50% 감소, 또는 변화된(예를 들어 통계적 유의성으로 감소) 스캔 치수에 의하여 나타내는 바와 같이, 종양 퇴행을 초래하기에 충분하다. 다른 구현예에서, 투여량은 숙련된 임상의에게 공지되는 질병 증상의 임상적으로 적절한 감소를 초래하기에 충분하다.
정확한 투여량(dosage) 및 치료 지속 기간(duration of treatment)은 치료되는 질병의 함수이고, 공지의 시험 프로토콜을 사용하여 경험적으로 또는 당업계에 공지된 모델 시스템 내에서 조성물을 시험하고 그로부터 추정(extrapolating)함으로써 결정될 수 있다. 조절된 임상 시험을 또한 수행할 수 있다. 투여량은 또한 개선될 상태의 심각성에 따라 변할 수 있다. 약학적 조성물은 일반적으로 원치 않는 부작용을 최소화하면서 치료적으로 유용한 효과를 발휘하도록 제제화되고 투여된다. 상기 조성물은 1회 투여되거나, 또는 복수의 더 작은 용량으로 분할되어 시간 간격으로 투여될 수 있다. 임의의 특정 대상에 대하여, 특정 투여량 요법(dosage regimens)은 개인적 요구에 따라 시간 경과에 따라 조정될 수 있다.
상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체-함유 조성물은 단독으로 투여되거나, 방사선 요법, 화학요법, 이식, 면역요법, 호르몬 요법, 광역학 요법 등과 같은, 공지의 암 치료와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 조성물은 단독으로 투여되거나, 방사선 요법, 화학요법, 이식, 면역요법, 호르몬 요법, 광역학 요법 등과 같은, 공지의 암 치료와 조합하여 투여될 수 있다. 상기 조성물은 또한 항생제와 조합하여 투여될 수 있다.
따라서, 이러한 및 관련 약학적 조성물을 투여하는 전형적인 경로는, 제한 없이, 경구, 국부, 경피, 흡입, 비경구, 설하(sublingual), 볼(buccal), 직장(rectal), 질(vaginal) 및 비내(intranasal)를 포함한다. 용어 비경구는 본원에서 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내(intrasternal)주사 또는 주입 기법을 포함한다. 본원에 기재되는 특정 구현예에 따른 약학적 조성물은 그 안에 함유되는 활성 성분들이 환자에 상기 조성물 투여에 따라 생체 이용 가능하도록 제제화된다. 대상 또는 환자에 투여될 조성물은 하나 이상의 투여량 단위 형태를 취할 수 있고, 예를 들어, 정제가 단일 투여량 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 용기가 복수의 투여량 단위를 담을 수 있다. 그러한 제형을 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 분명할 것이고; 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)을 참조한다. 투여될 조성물은, 어떠한 경우에도, 본원 교시에 따라 관심 질병 또는 상태의 치료를 위하여, 치료적으로 효과적인 양의 본원에 개시된 전구체 이중-특이적 항체 구조체를 함유한다.
약학적 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 담체(들)는 상기 조성물이 예를 들어 정제 또는 산제 형태이도록 미립자이다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체(들)는 액체일 수 있고, 상기 조성물은, 예를 들어, 흡입 투여에 유용한, 경구 오일, 주사액 또는 에어로졸이다. 경구 투여가 의도될 때, 상기 약학적 조성물은 바람직하게 고체 또는 액체 형태이고, 반-고체, 반-액체, 현탁액 및 겔 형태가 본원에서 고려되는 형태 내에 고체 또는 액체로서 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 산제(powder), 과립제(granule), 압축 정제(compressed tablet, 환제(pill), 캡슐제(capsule), 츄잉검(chewing gum), 웨이퍼(wafer) 등으로 제제화될 수 있다. 그러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 것이다. 또한, 다음 중 하나 이상의 존재할 수 있다: 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴과 같은 바인더(binders); 전분, 락토오스 또는 덱스트린과 같은 부형제(excipients), 알긴산, 소듐 알기네이트, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등과 같은 붕해제(disintegrating agents); 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex)와 같은 윤활제(lubricants); 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 같은 활택제(glidants); 수크로스 또는 사카린과 같은 감미료(sweetening agents); 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미와 같은 착향료(flavoring agent); 및 착색제(coloring agent). 상기 약학적 조성물이 캡슐 형태, 예를 들어 젤라틴 캡슐일 때. 이는 상기 유형의 물질 외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 액체 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 액체 형태, 예를 들어, 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다. 액체는 두 가지 예로서 경구 투여 또는 주사 전달을 위한 것일 수 있다. 경구 투여가 의도될 때, 바람직한 조성물은 본 화합물 외에 하나 이상의 감미료, 방부제, 염료/착색제 및 향미 증진제를 함유한다. 주사 투여가 의도되는 조성물 내에, 계면활성제, 방부제, 습윤제, 붕해제, 현탁제, 완충제, 안정화제 및 등장화제 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
상기 액체 약학적 조성물은 용액, 현탁액 또는 기타 형태이든, 다음 보조제 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 주사용 증류수와 같은 살균 희석제, 식염수, 바람직하게 생리식염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매질로 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세라이드와 같은 고정유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 기타 용매; 벤질알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 긴장성 조정제. 비경구 투여는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 다회용 바이알 내에 동봉될 수 있다. 생리식염수가 바람직한 보조제이다. 주사 가능한 약학적 조성물은 바람직하게 살균이다.
비경구 또는 경우 투여를 위한 액체 약학적 조성물은 본원에 개시된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 적합한 투여량이 얻어지도록 하는 양으로 함유하여야 한다. 전형적으로, 이러한 양은 조성물 내 적어도 0.01%의 전구체 이중-특이적 항체 구조체이다. 경구 투여가 의도될 때, 이러한 양은 상기 조성물 중량의 0.1 내지 약 70% 사이에서 변할 수 있다. 일부 경구 약학적 조성물은 약 4 내지 약 75%의 전구체 이중 특이적 항체 구조체를 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재되는 구현예에 따른 약학적 조성물 및 제제는 비경구 투여량 단위가 희석 전 0.01 내지 10 중량%의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 함유하도록 제조된다.
상기 약학적 조성물은 국부 투여가 의도될 수 있고, 이 경우 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 적합하게 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스(base)를 포함할 수 있다. 상기 베이스는 예를 들어, 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 페트롤라툼(petrolatum), 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍(bee wax), 미네랄 오일, 물 및 알코올과 같은 희석제, 및 유화제 및 안정화제. 증점제가 국부 투여용 약학적 조성물 내에 존재할 수 있다. 경피 투여가 의도되는 경우, 상기 조성물은 경피 패치 또는 이온도입(iontophoresis) 기구를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은, 예를 들어, 직장 내에서 용융하여 약물을 방출할 좌약(suppository) 형태로, 직장 투여가 의도될 수 있다. 상기 직장 투여용 조성물은 적합한 비-자극성 부형제로서 유지성 베이스를 함유할 수 있다. 그러한 베이스는, 제한 없이, 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
상기 약학적 조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변화시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 상기 코팅 쉘 형성 물질은 전형적으로 불활성이고, 예를 들어, 당, 셸락(shellac), 및 기타 장용 코팅제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 젤라틴 캡슐 내에 매입될 수 있다. 상기 고체 또는 액체 형태의 약학적 조성물은 본원에 개시된 항체에 결합하는 제제를 포함할 수 있고, 이에 따라 그 화합물의 전달을 보조한다. 이러한 작용을 할 수 있는 적합한 제제는 기타 모노클론 또는 폴리클론 항체, 하나 이상의 단백질 또는 리포좀을 포함한다. 상기 약학적 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위로 필수적으로 구성될 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드 특성을 가지는 것들에서 가압 패키지로 구성되는 시스템에 이르는 다양한 시스템을 나타내는데 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 기체에 의하여 또는 활성 성분은 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해서일 수 있다. 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위하여 단일 상, 이중-상 또는 삼중-상 시스템 내에 전달될 수 있다. 에어로졸 전달은 필요로 하는 용기, 활성화제, 밸브, 서브용기 등을 포함하고, 이들은 함께 키트를 형성할 수 있다. 당업자는, 과도한 실험 없이, 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 투여가 의도되는 약학적 조성물은 본원에 기재된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 및 임의로, 염, 완충제 및/또는 안정화제 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 용액을 형성하도록 살균 증류수와 조합함으로써 제조될 수 있다. 계면활성제가 첨가되어 균일 용액 또는 현탁액 형성을 촉진할 수 있다. 계면활성제는 상기 전구체 이중 특이적 항체 구조체 조성물과 비-공유결합에 의하여 상호 작용하여 수성 전달 시스템 내 상기 전구체 이중 특이적 항체 구조체의 용해 또는 균일한 현탁을 촉진하는 화합물이다.
상기 조성물은 치료적으로 효과적인 양으로 투여될 수 있고, 이는 사용되는 구체적인 화합물(예를 들어, 전구체 이중 특이적 항체 구조체)의 활성; 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 방식 및 회수; 분비율; 약물 조합; 특별한 장애 또는 상태의 심각성; 및 진행중인 치료법을 포함하는 다양한 요인에 따라 변할 것이다. 일반적으로 치료적으로 효과적인 일일 투여량은 (70 kg 포유동물에 대하여) 약 0.001 mg/kg (i.e., 0.07 mg) 내지 약 100 mg/kg (i.e., 7.0 g)이고; 바람직하게 치료적으로 효과적인 투여량은 (70 kg 포유동물에 대하여) 약 0.01 mg/kg (i.e., 0.7 mg) 내지 약 50 mg/kg (i.e., 3.5 g)이고; 더 바람직하게 치료적으로 효과적인 투여량은 (70 kg 포유동물에 대하여) 약 1 mg/kg (i.e., 70 mg) 내지 약 25 mg/kg (i.e., 1.75 g)이다.
본 발명의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 또는 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 조성물은 또한 하나 이상의 다른 치료제 투여와 동시에, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 그러한 병용 요법은 본원에 개시되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 포함하는 조성물, 및 그 자체의 별개의 약학적 제형의 각각의 활성제의 투여뿐 아니라, 본원에 개시되는 화합물 및 하나 이상의 추가적인 활성제를 함유하는 단일 약학적 제형의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재되는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 또는 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 조성물, 및 기타 활성제를 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투여 조성물 내 함께 환자에 투여할 수 있거나, 각각의 제제를 각각의 경구 투여 제형 내에 투여할 수 있다. 유사하게, 본원에 기재되는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 또는 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 조성물, 및 기타 활성제를 식염수와 같은 단일 비경구 투여 조성물 내 함께 환자에 투여할 수 있거나, 또는 각각의 제제를 각각의 비경구 투여 제형 내에 투여할 수 있다. 각각의 제형이 사용되는 경우, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 포함하거나 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 조성물, 및 하나 이상의 추가적인 활성제가 실질적으로 같은 시간에, 즉 동시에, 또는 별도의 시차를 둔 시간에, 즉 순차적 및 임의의 순서로, 투여될 수 있고, 병용 요법은 이러한 모든 방식을 포함하는 것으로 이해된다.
따라서, 특정 구현예에서, 본원에 개시되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 조성물 또는 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 조성물의, 하나 이상의 기타 치료제와 함께 투여가 또한 고려된다. 그러한 치료제는 암, 염증성 질환, 동종이식술, 제1형 당뇨병 및 다발성 경화증과 같은, 본원에 기재된 특정 질환 상태를 위한 표준 치료로서 당업계에서 허용되는 것일 수 있다. 고려되는 예시적 치료제는 사이토카인, 성장 인자, 스테로이드, NSAIDs, DMARDs, 소염제, 화학요법제, 방사선치료제, 또는 기타 활성 및 보조제를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 또는 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 조성물은 임의의 수의 화학요법제와 함께 투여될 수 있다. 화학요법제의 예는, 티오테파(thiotepa) 및 시클로포스파미드(cyclophosphamide)(CYTOXAN.TM.)와 같은 알킬화제(alkylating agents); 부설판(busulfan), 임프로설판(improsulfan) 및 피포설판(piposulfan)과 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파(benzodopa), 카보퀴온(carboquone), 메투레도파(meturedopa), 및 우레도파(uredopa)와 같은 아지리딘(aziridines); 알트레타민(altretamine), 트리에틸렌멜라민(triethylenemelamine), 트리에틸렌포스포라미드(trietylenephosphoramide), 트리에틸렌티오포스파오라미드(triethylenethiophosphaoramide) 및 트리메틸올멜라민(trimethylolomelamine)을 포함하는, 에틸렌이민(ethylenimines) 및 메틸아멜라민(methylamelamines); 클로람부실(chlorambucil), 클로르나파진(chlornaphazine), 클로로포스파미드(cholophosphamide), 에스트라무스틴(estramustine), 이포스파미드(ifosfamide), 메클로레타민(mechlorethamine), 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드(mechlorethamine oxide hydrochloride), 멜팔란(melphalan), 노벰비킨(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide)와 같은 질소 머스타드(nitrogen mustards), 우라실 머스타드(uracil mustard); 카르무스틴(carmustine), 클로로조토신(chlorozotocin), 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴(lomustine), 니무스틴(nimustine), 라니무스틴(ranimustine)과 같은 니트로스우레아(nitrosureas); 아클라시노마이신(aclacinomysins), 악티노마이신(actinomycin), 안트라마이신(authramycin), 아자세린(azaserine), 블레오마이신(bleomycins), 칵티노마이신(cactinomycin), 칼리키아미신(calicheamicin), 카라비신(carabicin), 카미노마이신(caminomycin), 카르지노필린(carzinophilin), 크로모마이신(chromomycins), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신(6-diazo-5-oxo-L-norleucine), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 에소루비신(esorubicin), 이다루비신(idarubicin), 마르셀로마이신(marcellomycin), 미토마이신(mitomycins), 마이코페놀산(mycophenolic acid), 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycins), 페플로마이신(peplomycin), 포트피로마이신(potfiromycin), 푸로마이신(puromycin), 쿠엘라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 투베르시딘(tubercidin), 우베니멕스(ubenimex), 니조스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin)과 같은 항생제; 메토트렉세이트(methotrexate) 및 5-플로로우라실(5-fluorouracil) (5-FU)과 같은 항-대사물질(anti-metabolites); 데노프테린(denopterin), 메토트렉세이트(methotrexate), 프테로프테린(pteropterin), 트리메트렉세이트(trimetrexate)와 같은 엽산 유사체; 플루다라비신(fludarabine), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 티아미프린(thiamiprine), 티오구아닌(thioguanine)과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈(ancitabine), 아자시티딘(azacitidine), 6-아자우리딘(6-azauridine), 카르모푸르(carmofur), 시타라빈(cytarabine), 디데옥시우리딘(dideoxyuridine), 독시플루리딘(doxifluridine), 에노시타빈(enocitabine), 플록스우리딘(floxuridine), 5-FU와 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론(calusterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 에피티오스타놀(epitiostanol), 메피티오스탄(mepitiostane), 테스토락톤(testolactone)과 같은 안드로겐(androgens); 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 미토테인(mitotane), 트릴로스탄(trilostane)과 같은 항-아드레날(anti-adrenals); 프롤린산(frolinic acid)과 같은 엽산 보충제(folic acid replenisher); 아세글라톤(aceglatone); 알도스포스파미드 글리코시드(aldophosphamide glycoside); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 암사크린(amsacrine); 베스트라부실(bestrabucil); 비산트렌(bisantrene); 에다트락세이트(edatraxate); 데포파민(defofamine); 데메콜신(demecolcine); 디아지쿠온(diaziquone); 엘포르미틴(elformithine); 엘립트니움 아세테이트 elliptinium acetate); 에토글루시드(etoglucid); 갈륨 니트레이트(gallium nitrate); 히드록시우레아(hydroxyurea); 렌티난(lentinan); 로니다민(lonidamine); 미토구아존(mitoguazone); 미톡산트론(mitoxantrone); 모피다몰(mopidamol); 니트라크린(nitracrine); 펜토스타틴(pentostatin); 페나메트(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸히드라지드(2-ethylhydrazide); 프로카바진(procarbazine); PSK.RTM.; 라족산(razoxane); 시조푸란(sizofuran); 스피로게르마늄(spirogermanium); 테누아존산(tenuazonic acid); 트리아지쿠온(triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민(2,2',2''-trichlorotriethylamine); 우레탄(urethan); 빈데신(vindesine); 다카바진(dacarbazine); 만노무스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol); 미토락톨(mitolactol); 피포브로만(pipobroman); 가시토신(gacytosine); 아라비노사이드(arabinoside) ("Ara-C"); 시클로포스파미드(cyclophosphamide); 티오테파(thiotepa); 탁소이드(taxoids), 예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel) (TAXOL.RTM., Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) 및 도세탁셀(doxetaxel) (TAXOTERE.RTM., Rhne-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로람부실(chlorambucil); 겜시타빈(gemcitabine); 6-티오구아닌(6-thioguanine); 머캅토퓨린(mercaptopurine); 메톡트렉세이트(methotrexate); 시스플라틴(cisplatin)alc 카르보플라틴(carboplatin)과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴(vinblastine); 백금(platinum); 에토포시드(etoposide) (VP-16); 이포스파미드(ifosfamide); 미토마이신(mitomycin) C; 미톡산트론(mitoxantrone); 빈크리스틴(vincristine); 비노렐빈(vinorelbine); 나벨빈(navelbine); 노반트론(novantrone); 테니포시드(teniposide); 다우노마이신(daunomycin); 아미노프테린(aminopterin); 젤로다(xeloda); 이반드로네이트(ibandronate); CPT-11; 국소이성질화효소 저해제(topoisomerase inhibitor) RFS 2000; 디플루오로메틸로미틴(difluoromethylomithine) (DMFO); Targretin.TM. (bexarotene), Panretin.TM. (alitretinoin); ONTAK.TM. (denileukin diftitox)과 같은 레틴산(retinoic acid) 유도체; 에스페라미신(esperamicins); 카페시타빈(capecitabine); 및 이들 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 예를 들어, 타목시펜(tamoxifen), 랄록시펜(raloxifene), 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜(hydroxytamoxifen), 트리옥시펜(trioxifene), 케옥시펜(keoxifene), LY117018, 오나프리스톤(onapristone), 및 토레미펜(toremifene) (Fareston)을 포함하는 항-에스트로겐; 및 플루타미드(flutamide), 닐루타미드(nilutamide), 비칼루타미드(bicalutamide), 류프롤리드(leuprolide), 및 고세렐린(goserelin)과 같은 항-안드로겐; 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 산 또는 유도체와 같은, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 항-호르몬제 또한 이러한 정의에 포함된다.
다양한 기타 치료제를 본원에 기재된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체와 함께 사용할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 또는 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 핵산 서열은 소염제와 함께 투여된다. 소염제 또는 약은, 이에 제한되지 않으나, 스테로이드 및 글루코코르티코이드(베타메타손(betamethasone), 부데소니드(budesonide), 덱사메타손(dexamethasone), 히드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 히드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 트리암시놀론(triamcinolone)을 포함), 아스피린(aspirin), 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 메토트렉세이트(methotrexate), 설파살라진(sulfasalazine), 레플루노미드(leflunomide), 항-TNF 약, 시클로포스파미드(cyclophosphamide)alc 미코페놀레이트(mycophenolate)를 포함하는 비스테로이드성 소염약(NSAIDS)을 포함한다.
본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 포함하거나 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 조성물은, 이에 제한되지 않으나, 암 및 자가면역 및 염증성 질환을 포함하는, 본원에 기재된 질병에 걸린 개인에 투여될 수 있다. 인간 질병 치료를 위한 생체내 사용을 위하여, 본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 또는 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 핵산 서열은 일반적으로 투여 전 약학적 조성물 내로 도입된다. 약학적 조성물은 본원에 기재된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 또는 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 핵산 서열 중 하나 이상을 본원에 기재된 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함한다. 약학적 조성물 제조를 위하여, 본원에 기재된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 또는 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 핵산 서열 중 하나 이상을 약학적으로 허용 가능한 담체(들) 또는 특정 투여 방식에 적합한 것으로 당업자에게 알려진 부형제와 혼합한다.
약학적으로 허용 가능한 담체는 액체, 반-액체 또는 고체일 수 있다. 비경구, 경피, 피하 또는 국부 적용을 위하여 사용되는 용액 또는 현탁액은, 예를 들어, 살균 희석제(물과 같은), 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항미생물제(벤질 알코올 및 메틸 파라벤, 페놀 또는 크레졸, 수은(mercurials), 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 미테로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드와 같은); 항산화제(아스코르브산 및 소듐 바이설파이트; 메티오닌, 소듐 티오설페이트, 백금, 카탈라아제, 시트르산, 시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오소르비톨, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 및/또는 프로필 갈레이트와 같은) 및 킬레이트화제(에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)와 같은); 완충제(아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트와 같은)를 포함할 수 있다. 정맥내 투여되는 경우, 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체는 생리식염수 또는 인산완충액(PBS), 및 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 이의 혼합물과 같은, 증점제 및 가용화제를 함유하는 용액을 포함한다.
본원에 기재되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 포함하는 조성물은, 경시적 방출 제제(time release formulations) 또는 코팅과 같이, 상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 신체로부터 신속한 제거에 대하여 보호하는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제조될 수 있다. 그러한 약학적으로 허용 가능한 담체는, 이에 제한되지 않으나, 임플란트(implants) 및 마이크로캡슐화(microencapsulated) 전달 시스템, 및 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 및 기타 당업자에 알려진 것들과 같은, 생분해성, 생체적합성 폴리머와 같은, 조절 방출 제제(controlled release formulations)를 포함한다.
상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 다양한 암 또는 종양 치료에 유용하다. 일부 구현예에서, 상기 암 또는 종양은 고형 종양을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 암 또는 종양은 비-고형 종양을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 암 또는 종양은 암 또는 종양의 전이를 포함한다.
예를 들어, 암 치료 방법의 일부 구현예는, 암 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 본원에 개시된 전구체 이중 특이적 항체 구조체 또는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 투여함으로써, 이에 제한되지 않으나, 흑색종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병, 형질세포종, 육종, 신경교종, 흉선종, 유방암, 전립선암, 결정암, 신장암, 신세포암종, 자궁암, 췌장암, 식도암, 뇌암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 위암, 다발성골수종, 간종양, 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만선 골수성 백혈병(CML), 및 만성 림프성 백혈병(CLL), 또는 기타 암을 포함하는, 암을 향한다.
고형 종양은 양성(암이 아닌) 또는 악성(암)일 수 있다. 상이한 유형의 고형 종양이 그들을 형성하는 세포 유형에 대하여 명명된다. 치료가 제공될 수 있는 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료가 제공될 수 있는 고형 종양은 혈액, 골수 또는 림프 세포 이외의 체조직 세포의 비정상적 성장에 의하여 형성되는, 신생물(neoplasms)(새로운 세포의 성장) 또는 병변(해부학적 구조 손상 또는 생리학적 기능 장애)을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료가 제공될 수 있는 고형 종양은 간, 대장, 유방 또는 폐와 같은 상이한 조직 유형으로부터 유래될 수 있고, 그 세포 기원의 기관 내에서 최초로 성장하는, 세포의 비정상적 매스로 구성된다. 그러나, 그러한 암은 질병의 진행 단계에서 전이성 종양 성장을 통하여 다른 기관으로 확산될 수 있다.
암 또는 종양 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 고형 종양 또는 암은 육종(sarcoma) 또는 암종(carcinoma), 부신피질 종양(adrenocortical tumor) (선종(adenoma) 및 암종(carcinoma)), 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 골육종(osteogenic sarcoma), 척삭종(chordoma), 혈관육종(angiosarcoma), 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프관 내피 육종(lymphangioendotheliosarcoma), 활막종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 유잉 종양(Ewing's tumor), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 결장암(colon carcinoma), 췌장암 또는 종양(pancreatic cancer 또는 tumor), 유방암 또는 종양(breast cancer 또는 tumor), 난소암 또는 종양(ovarian cancer 또는 tumor), 전립선암 또는 종양(prostate cancer 또는 tumor), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 폐의 편평세포암종, 기저세포암(basal cell carcinoma), 선암종(adenocarcinoma). 한섬암종(sweat gland carcinoma), 피지선암종(sebaceous gland carcinoma), 유두암종(papillary carcinoma), 유두 선암종(papillary adenocarcinomas), 낭샘암종(cystadenocarcinoma), 수질암종(medullary carcinoma), 기관지 암종(bronchogenic carcinoma), 신세포암종(renal cell carcinoma), 간암(hepatoma), 담도암(bile duct carcinoma), 융모막암종(choriocarcinoma), 정상피종(seminoma), 배아암종(embryonal carcinoma), 데스모이드 종양(desmoid tumor), 결합조직형성 소원형세포 종양(desmoplastic small round cell tumor), 내분비 종양(endocrine tumor), 생식 세포 종양(germ cell tumor), 간모세포종(hepatoblastoma), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 흑색종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 골육종(osteosarcoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 횡문근육종 이외의 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 빌름스 종양(Wilm's tumor), 자궁경부암 또는 종양(cervical cancer 또는 tumor), 자궁암 또는 종양(uterine cancer 또는 tumor), 고환암 또는 종양(testicular cancer 또는 tumor), 폐암종(lung carcinoma), 소세포폐암종(small cell lung carcinoma), 항문암(anal cancer), 교모세포종(glioblastoma), 두경부 상피성 종양(epithelial tumor of the head 및 neck), 방광암종(bladder carcinoma), 상피암종(epithelial carcinoma),신경교종(glioma), 성상세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 뇌실막세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 속귀신경집종(acoustic neuroma), 핍지신경교종(oligodenroglioma), 신경초종(schwannoma), 뇌수막종(meningioma), 흑색종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 또는 망막모세포종(retinoblastoma)을 포함한다.
암 또는 종양 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 종양 또는 암은 비-고형 종양, 즉 비-고형암을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 암 또는 종양 치료 방법은 암이 국부화 또는 한정되지 않고 널리 확산되는 확산성 암에 대한 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 확산성 암은 비-고형 종양을 포함할 수 있다. 확산성 암의 예는 백혈병을 포함한다. 백혈병은 골수와 같은 혈액 형성 조직 내에서 시작하고, 다수의 비정상적 혈액 세포가 생산되고 혈류 내로 들어가는 것을 야기하는 암을 포함한다.
암 또는 종양 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 확산성 암은 B-세포 악성종양을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 확산성 암은 백혈병을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 암은 림프종을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 림프종은 거대 B-세포 림프종을 포함한다.
암 또는 종양 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 확산성 암 또는 종양은 혈액 종양(hematological tumor)을 포함한다. 일부 구현예에서, 혈액 종양은 혈액, 골수 및 림프종에 영향을 미치는 암 유형이다. 혈액 종양은 두 가지 주요 혈액 세포 계통 중 하나로부터 유래될 수 있다: 골수성 및 림프성 세포주. 골수성 세포주는 정상적으로 과립구, 적혈구, 혈소판, 대식세포 및 비만 세포를 생산하는 반면, 림프성 세포주는 B, T, NK 및 형질 세포를 생산한다. 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종), 림프성 백혈병, 및 흑색종은 림프성 세포주로부터 유래되고, 급성 및 만성 골수성 백혈병(AML, CML), 골수형성이상 증후군 및 골수증식성 질환은 그 기원이 골수이다.
암 또는 종양 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 비-고형(확산성) 암 또는 종양은 조혈 악성 종양(hematopoietic malignancy), 혈액세포암(blood cell cancer), 백혈병(leukemia), 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome), 림프종(lymphoma), 다발성골수종(multiple myeloma) (형질세포 골수종), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 및 형질세포성 백혈병(plasma cell leukemia)을 포함한다.
투여 후, 통계적으로 유의한 방식으로(즉, 당업자에게 알려지는 적절한 대조군에 비하여) 암을 억제, 예방, 발병 감소, 종양 부하 감소, 암의 성장, 진행 및/또는 전이를 지연시키는 양은 효과적인 것으로 간주된다.
다른 구현예는, 치료적으로 효과적인 양(예를 들어, 투여 후, 통계적으로 유의한 방식으로(즉, 당업자에게 알려지는 적절한 대조군에 비하여) 암을 억제, 예방, 발병을 감소, 종양 부하를 감소, 암의 성장, 진행 및/또는 전이를 지연시키는 양)의 본원에 개시되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 또는 상기 전구체 이중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 암 환자에게 투여함으로써, 이에 제한되지 않으나, 앞서 개시한 고형 또는 비-고형 종양 또는 암을 포함하는 암의 전이를 예방하는 방법을 제공한다.
다른 구현예는, 치료적으로 효과적인 양의 본원에 개시되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 또는 상기 전구체 이중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 암 환자에게 투여함으로써, 이에 제한되지 않으나, 앞서 개시한 고형 또는 비-고형 종양 또는 암을 포함하는 암을 예방하는 방법을 제공한다.
다른 구현예는 치료적으로 효과적인 양의 본원에 개시되는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 또는 상기 전구체 이중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 그러한 질환 중 하나 이상에 걸린 환자에 투여함으로써, 이에 제한되지 않으나, 앞서 개시한 고형 또는 비-고형 종양 또는 암을 포함하는 암을 치료, 진행을 억제하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은, NK 세포, TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, 또는 이의 조합에 특이적으로 결합하는 CD3 결합 도메인 또는 NK 세포 결합 도메인, 및 TAA 표적, 예를 들어 종양 특이적 항원(예를 들어, EGFR) 또는 T-세포 및/또는 NK-세포 활성화가 요구되는 부위 또는 세포에서의 기타 선택 항원에 특이적으로 결합하는 TAA 제1 결합 도메인을 포함하는 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 치료적으로 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, T 세포 및/또는 NK 세포 활성화를 지시하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 (i) 종양 관련 항원(TAA)에 결합하는 제1 결합 도메인; (ii) 제1 자연 살해(natural killer (NK)) 세포 표면 항원에 결합하는 제2 결합 도메인 또는 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인; (iii) T 세포 표면 항원 또는 제2 NK 세포 표면 항원에 결합하는 제3 결합 도메인; 및 (iv) (a) 제1 및 제2 서브-조절 도메인 - 상기 제1 서브-조절 도메인은 제1 프로테아제 분해 도메인 및 반감기 연장(HLP) 도메인을 포함하고, 상기 제2 서브-조절 도메인은 제2 프로테아제 분해 도메인 및 상기 제3 결합 도메인의 그 표적 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함함; 또는 (b) 프로테아제 분해 도메인, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 상기 제3 결합 도메인의 그 표적 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 단일 조절 도메인을 포함하는 조절 도메인을 포함하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 제공한다.
일 구현예에서, 상기 제2 결합 도메인은 제3 프로테아제 분해 도메인, 및 상기 제2 결합 도메인의 상기 제1 NK 세포 표면 항원에 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 제3 조절 도메인을 더 포함한다.
일 구현예에서, 상기 제1 결합 도메인 및 상기 제2 결합 도메인은 각각 단쇄 가변 단편(single chain variable fragment (scFv))을 포함하고, 상기 제3 결합 도메인은 Fab 항원 결합 단편을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 제1 결합 도메인은 단쇄 가변 단편(scFv)을 포함하고, 상기 제2 결합 도메인은 두 개의 scFv를 포함하고, 상기 제3 결합 도메인은 Fab 항원 결합 단편을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 제1 결합 도메인은 TAA에 결합하고, 상기 제2 결합 도메인은 NK 세포 표면 항원에 결합하고, 상기 제3 결합 도메인은 T 세포 표면 항원 CD3에 결합한다. 일 구현예에서, 상기 제1 결합 도메인은 5T4에 결합하고, 상기 제2 결합 도메인은 NKG2A에 결합한다. 다른 구현예에서, 상기 제1 결합 도메인은 5T4에 결합하고, 상기 제2 결합 도메인은 NKG2D에 결합한다. 다른 구현예에서, 제1 결합 도메인은 5T4에 결합하고, 상기 제2 결합 도메인은 CD16에 결합한다.
일 구현예에서, 5T4에 결합하는 상기 제1 결합 도메인은 중쇄 (HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3) 상에 세 개의 상보성 결정 부위(complementarity determining regions (CDRs)) 및 경쇄(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3) 상에 세 개의 CDRs를 포함하고, 여기서
(i) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:476-478의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:480-482의 아미노산 서열을 포함하거나;
(ii) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:484-486의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:488-490의 아미노산 서열을 포함하거나;
(iii) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:492-494의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:496-498의 아미노산 서열을 포함하거나;
(iv) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:500-502의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:504-506의 아미노산 서열을 포함하거나;
(v) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:508-510의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:512-514의 아미노산 서열을 포함하거나;
(vi) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:516-518의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:520-522의 아미노산 서열을 포함하거나;
(vii) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:524-526의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:528-530의 아미노산 서열을 포함하거나;
(viii) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:532-534의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:536-538의 아미노산 서열을 포함하거나;
(ix) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:540-542의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:544-546의 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 5T4에 결합하는 상기 제1 결합 도메인은 중쇄 가변 부위 및 경쇄 가변 부위를 포함하고, 상기 중쇄 가변 부위 및 경쇄 가변 부위는: SEQ ID NOs:475 및 479; SEQ ID NOs:483 및 487; SEQ ID NOs:491 및 495; SEQ ID NOs:499 및 503; SEQ ID NOs:507 및 511; SEQ ID NOs:515 및 519; SEQ ID NOs:523 및 527; 또는 SEQ ID NOs:531 및 535; SEQ ID NOs:539 및 543; SEQ ID NOs:547-548; SEQ ID NOs:549-550; SEQ ID NOs:551-552; SEQ ID NOs:553-554; SEQ ID NOs:555-556; SEQ ID NOs:557-558; SEQ ID NOs:559-560; SEQ ID NOs:561-562; SEQ ID NOs:563-564; SEQ ID NOs:565-566; SEQ ID NOs:567-568; SEQ ID NOs:569-570; SEQ ID NOs:571-572; SEQ ID NOs:573-574; SEQ ID NOs:575-576; SEQ ID NOs:577-578; SEQ ID NOs:579-580; SEQ ID NOs:581-582; SEQ ID NOs:583-584; SEQ ID NOs:585-586; SEQ ID NOs:587-588; SEQ ID NOs:589-590; SEQ ID NOs:591-592; SEQ ID NOs:593-594; SEQ ID NOs:595-596; SEQ ID NOs:597-598; SEQ ID NOs:599-600; SEQ ID NOs:601-602; SEQ ID NOs:603-604; SEQ ID NOs:605-606; SEQ ID NOs:607-608; SEQ ID NOs:609-610; SEQ ID NOs:611-612; SEQ ID NOs:613-614; SEQ ID NOs:615-616; SEQ ID NOs:617-618; SEQ ID NOs:619-620; SEQ ID NOs:621-622; SEQ ID NOs:623-624; SEQ ID NOs:625-626; SEQ ID NOs:627-628; SEQ ID NOs:629-630; SEQ ID NOs:631-632; 또는 SEQ ID NOs:633-634의 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 앞서 개시된 임의의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체에 대하여, NKG2D에 결합하는 상기 제2 결합 도메인은 중쇄 (HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3) 상에 세 개의 상보성 결정 부위(CDRs) 및 경쇄(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3) 상에 세 개의 CDRs를 포함하고,
(i) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:646-648의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:650-652의 아미노산 서열을 포함하거나;
(ii) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:656-658의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:660-662의 아미노산 서열을 포함하거나;
(iii) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:664-666의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:668-670의 아미노산 서열을 포함하거나;
(iv) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:672-674의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:676-678의 아미노산 서열을 포함하거나;
(v) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:680-682의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:684-686의 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, NKG2D에 결합하는 상기 결합 도메인은 중쇄 가변 부위 및 경쇄 가변 부위를 포함하고, 상기 중쇄 가변 부위 및 경쇄 가변 부위는 SEQ ID NOs:645 및 649; SEQ ID NOs:655 및 659; SEQ ID NOs:663 및 667; SEQ ID NOs:671 및 675; SEQ ID NOs:653 및 654; 또는 SEQ ID NOs:679 및 683의 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 앞서 개시한 임의의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체에 대하여, NKG2A에 결합하는 상기 제2 결합 도메인은 중쇄 (HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3) 상에 세 개의 상보성 결정 부위(CDRs) 및 경쇄(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3) 상에 세 개의 CDRs를 포함하고, 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:636-638의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:640-642의 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, NKG2A에 결합하는 상기 제2 결합 도메인은 중쇄 가변 부위 및 경쇄 가변 부위를 포함하고, 상기 중쇄 가변 부위 및 경쇄 가변 부위는 SEQ ID NOs:635 및 639; 또는 SEQ ID NOs:643 및 644의 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 개시되는 ProTribody 구조체로부터 유래되는 삼중-특이적 항체는 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고, 상기 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B는 SEQ ID NOs: 180 및 177의 서열을 가지는 아미노산 서열을 포함한다(Tribody IM1062).
일 구현예에서, 본원에 개시된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 탠덤 내에 연결되는 2 scFv를 가지는 결합 부위를 포함한다. 그러한 구조체는 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고, 상기 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B는 SEQ ID NOs: 248 및 177; SEQ ID NOs: 249 및 177; SEQ ID NOs: 248 및 392; SEQ ID NOs: 249 및 392; SEQ ID NOs: 250 및 399; 또는 SEQ ID NOs: 251 및 399의 서열을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 본원에 개시된 ProTribody로부터 유래되는 삼중-특이적 항체는 탠덤 내에 연결되는 2 scFv를 가지는 결합 부위를 포함한다. 그러한 구조체는 SEQ ID NOs: 246 및 177, 또는 SEQ ID NOs: 247 및 358의 서열을 가지는, 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 TAA에 결합하는 제1 결합 도메인, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하는 제2 결합 도메인, 및 T 세포 표면 항원 CD3에 결합하는 제3 결합 도메인을 포함한다. TAA의 예는, 이에 제한되지 않으나, 5T4, ROR1, EGFR, FcγRI, FcγRIIa FcγRIIb FcγRIIIa FcγRIIIb, CD28, CD137, CTLA-4, FAS, 섬유아세포 성장 인자 수용체 1(fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1)), FGFR2, FGFR3, FGFR4, 글루코코르티코이드-유도(glucocorticoid-induced) TNFR-관련 (GITR) 단백질, 림프독소-베타 수용체(lymphotoxin-beta receptor (LTβR)), 톨-유사 수용체(toll-like receptors (TLR)), 종양 괴사 인자-관련 세포자연사-유도 리간드-수용체 1(TRAIL 수용체 1) 및 TRAIL 수용체 2, 전립선 특이 막 항원 단백질(prostate-specific membrane antigen (PSMA) protein), 전립선 줄기 세포 항원 단백질(prostate stem cell antigen (PSCA) protein), 종양-관련 단백질 탄산 무수화 효소 IX (CAIX), 표피 성장 인자 수용체 1(epidermal growth factor receptor 1)(EGFR1), EGFRvIII, 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (Her2/neu; Erb2), ErbB3 (HER3), 엽산 수용체, 에프린 수용체, PDGFRa, ErbB-2, CD20, CD22, CD30, CD33, CD40, CD37, CD38, CD70, CD74, CD56, CD40), CD80, CD86, CD2, p53, cMet(티로신-단백질 키나아제 Met)(간세포 성장 인자 수용체(HGFR)), MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A10, MAGE-A12, BAGE, DAM-6, DAM -10, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-8, GAGE-3, GAGE -4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7B, NA88-A, NY-ESO-1, BRCA1, BRCA2, MART-1, MC1R, Gp100, PSA, PSM, 티로시나아제(Tyrosinase), 윌름스 종양 항원(Wilms' tumor antigen) (WT1), TRP-1, TRP-2, ART-4, CAMEL, Cyp-B, hTERT, hTRT, iCE, MUC1, MUC2, P-카드헤린(cadherin), 마이오스타틴(Myostatin)(GDF8), Cripto (TDGF1), MUC5AC, PRAME, P15, RU1, RU2, SART-1, SART-3, WT1, AFP, β-카테닌(catenin)/m, 카스파제(caspase)-8/m, CDK-4/m, ELF2M, GnT-V, G250, HSP70-2M, HST-2, KIAA0205, MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신(Myosin)/m, RAGE, SART-2, TRP-2/INT2, 707-AP, 아넥신(Annexin) II, CDC27/m, TPI/mbcr-abl, ETV6/AML, LDLR/FUT, Pml/RARα, TEL/AML1, CD28, CD137, CanAg, 메소텔린(Mesothelin), DR5, PD-1, PD1L, IGF-1R, CXCR4, 뉴로필린(Neuropilin) 1, 글리피칸(Glypicans), EphA2, CD138, B7-H3, B7-H4, gpA33, GPC3, SSTR2, 또는 VEGF-R2를 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체에 의하여 인식되는 NK 세포 표면 항원의 예는, 이에 제한되지 않으나, NKG2A, NKG2D, CD16, NKp46, CD16a (FcγRIIIa), CD56, sMICA/B, ILT, SLAMF7, NKp44, NKp30, DNAM-1, NKG2C/CD94, KIR2/DL3, KIR2DL1, NKRP1, NKG2E/CD94, NKG2F/CD94, CD69, LLT1, ILT2, AICL, CD26, NKp80, KIR 패밀리 수용체, 또는 CD122/IL-2Rbeta를 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체는 IL-15, IL-2, IL-12, TNF-alpha, IL-6, TGF-beta, IL-10, IL-8, IL-17, IL-21, INF, 또는 VEGF와 같은, 사이토카인 수용체 인게이저를 포함한다.
일 구현예에서, 앞서 개시한 임의의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체에 대하여, 상기 제3 결합 도메인은 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드를 포함하는 Fab 부위를 포함하고, 상기 중쇄 폴리펩타이드는 중쇄 가변 부위 및 중쇄 불변 부위(VH-CH)를 포함하고, 상기 경쇄 폴리펩타이드는 경쇄 가변 부위 및 경쇄 불변 부위(VL-CL)를 포함하고, 여기서 상기 제1 결합 도메인은 상기 VL-CL 부위의 C-말단에 위치하고, 상기 제2 결합 도메인은 상기 VH-CH 부위의 C-말단에 위치하거나, 상기 제1 결합 도메인은 상기 VH-CH 부위의 C-말단에 위치하고, 상기 제2 결합 도메인은 상기 VL-CL 부위의 C-말단에 위치한다. 앞서 개시한 전구체 삼중-특이적 항체 구조체의 일부 구현예에서, 프로테아제 분해 도메인, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 CAP 요소를 포함하는 단일 조절 도메인은 상기 제3 결합 도메인의 VH 부위 또는 VL 부위의 N-말단에 위치한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 개시된 전구체 삼중-특이적 항체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 개시된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 구조체를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 그러한 핵산 구조체를 포함하는 발현 벡터를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 그러한 처리를 필요로 하는 대상에서, 암 또는 종양을 치료, 예방하거나, 질병 진행을 지연시키거나, 종양 부하를 감소시키거나, 암 또는 종양 발생을 감소시키거나, 이를 조합하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 개시된 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 포함하는 약학적 조성물을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 암 또는 종양은 고형 종양 또는 비-고형 종양을 포함하거나, 상기 암 또는 종양은 암 또는 종양의 전이를 포함한다.
전구체 삼량체 구조체의 일부 특징들이 본원에서 예시되고 기재되었으나, 이제 많은 변경, 치환, 변화 및 균등물들이 당업자에 의하여 행하여질 수 있다. 따라서, 첨부되는 청구항은 상기 전구체 구조체의 실제 사상 내에 속하는 모든 변경 및 변화를 포함하고자 하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1
Tribody 및 ProTribody 항체 구조체의 발현 및 정제
목적 : 절단된 전구체 삼중 특이적 항체, 비-절단된 전구체 삼중 특이적 항체, 및 삼중 특이적 항체 구조체를 발현 및 정제.
방법 : 유전자 합성 및 플라스미드 제작. 전구체 이중 특이적 항체의 중쇄(HC) 및 경쇄(LC)에 대한 코딩 서열을 DNA 합성 및 PCR에 의하여 생성한 다음, 포유동물 세포 시스템내 단백질 발현을 위하여 pCDNA3.4-기반 플라스미드(Invitrogen) 내로 서브클로닝하였다. 마지막으로, 발현 벡터 내 유전자 서열을 DNA 시퀀싱에 의하여 확인하였다.
삼중 특이적 항체 구조체의 발현. PEI 법을 사용하여 페어링된 HC 및 LC 구조체(Tribody 포맷에 대하여 1:1 HC/LC 비 또는 ProTribody 포맷에 대하여 2.5:1 HC/LC 비)의 CHO 세포 내로 동시-트랜스펙션에 의하여, Tribody/Pro-Tribody의 일과성 발현을 수행하였다. 간략히, 3L 쉐이크 플라스크 내 대략 5.5Х106/ml의 CHO 세포 1L를 숙주로 사용하고, 100ml OptiMEM 배지(Invitrogen) 내 1 mg의 총 DNA 및 4mg PEI의 혼합물을 상기 세포에 첨가하고 가볍게 흔들어, 트랜스펙션을 개시하였다. 그 다음, 세포를 120 rpm, 37℃ 및 8% CO2에서 8-10일 동안 인큐베이터 쉐이커 내에서 배양하였다. 펩톤 및 글루코스 공급을 24 시간 후, 및 세포 밀도 및 생존률에 따라 그 후 2-3 일 마다 수행하였다. 세포 생존률이 <80%로 감소되었을 때 8-10일에 세포 배양을 종료하였다. 컨디셔닝된 배지를 단백질 정제를 위하여 수확하였다.
삼중 특이적 항체 구조체의 정제. 친화성 크로마토그래피 및 SEC에 의한 단백질 정제를 AKTA pure instrument (GE Lifesciences)를 사용하여 수행하였다. 수확된 상청액을 CaptureSelectTM CH1-XL Affinity Matrix (Thermo Scientific)의 컬럼 상으로 통과시킴으로써 상기 삼량체의 친화성 캡쳐를 달성하였다. 완충액 A (25 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, pH 7.5)로 컬럼 세척 후, 단백질을 완충액 B (50 mM 시트르산나트륨, 150 mM NaCl, pH 3.0)로 용리하고, 1/6 부피의 완충액 D (1 M 아르기닌, 400 mM 숙신산, pH 9.0)로 즉시 중화하였다. 그 다음, 친화성 정제된 단백질을 Amicon 30kD concentrator (Merck Millipore)를 이용하여 5-10mg/ml로 농축하고, SEC 완충액: 200mM 아르기닌, 137mM 숙신산, 0.05%Tween-80,150mM NaCl, pH5.0으로 평형화된 Superdex200 컬럼 (GE Lifesciences) 상에서 SEC 정제하였다. 표적 삼량체 분획을 수집한 다음, 5% 트레할로스(146 mM)를 첨가하였다. 표적 삼량체를 SDS-PAGE 및 HPLC-SEC를 이용하여 분석하였다.
삼중 특이적 항체 구조체의 SDS-PAGE 분석. pre-cast 폴리아크릴아미드 겔 내 환원 및 비환원성 조건 하에 삼량체의 SDS-PAGE 분석을 수행하였다. 간략히, 2 ug 삼량체 샘플을 70mM DTT를 첨가 또는 첨가하지 않고 NuPAGE™ LDS 샘플 완충액(thermofisher-NP0008)에 의하여 혼합하였다. 25℃ 또는 90℃에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 상기 샘플 및 비염색된 단백질 표준(Unstained Protein Standards)(BIO RAD-161-0363)을 상기 겔 상으로 로딩하였다. 1Х Tris-글리신-SDS 러닝 완충액으로 120 V의 정전압에서 전기영동을 수행하였다. 전기영동 후, 겔을 Coomassie 블루를 사용하여 밤새 염색하고 탈색 용액(10% 아세트산, 40% 메탄올 및 50% 물)을 사용하여 탈색하였다. 탈색된 겔을 Gel 이미징 시스템(Tanon-2500R)을 사용하여 스캐닝하였다.
전구체 삼중 특이적 항체 구조체의 SEC-HPLC 분석. Shimadzu LC-10 HPLC 기구(Shimadzu Corp.)를 사용하여 분석 SEC-HPLC를 수행하였다. 1mg/ml 상 20㎕ 샘플을 Superdex 200 Increase 5/150GL 컬럼(GE Lifesciences)으로 로딩하였다. 이동상은 0.3ml/분의 유속, 15분의는 2*PBS였다.
삼량체 구조체의 LC-MS. 상기 삼량체를 실온에서 ACQUITY UPLC BEH200 Å, SEC 컬럼(Waters 1.7 μm, 4.6Х 300 mm)을 이용하여 분리하고, ESI-MS(Thermo, MS-B20-03)에 의하여 검출하였다. 이동상은 0.2 mL/분의 유속을 가지는 0.1% 포름산: 아세토니트릴(75:25, v/v)이었다. 질량분석법을 양이온 내에서 수행하였다. 질량분석법에 대한 기타 파라미터는: 17500의 해상도, 1000-5000 m/z의 스캔 범위, 60 eV의 In-source CID, 30 L/분의 쉬스 기체(sheath gas) 유속, 350℃의 모세관 온도, 2.5 KV의 스프레이 전압이었다.
결과 : SDS-PAGE에서 관찰된 단일 ~100 kDA 밴드에 의하여, 및 SEC-HPLC에서 ~5.6 분의 체류 시간에서 단일 주요 피크에 의하여 나타내는 바와 같이 (각각 도 38a 및 38b 참조), 발현된 HC 및 LC Tribody 구조체는 결합하여 단일 분자를 형성한다. 상기 ProTribody 절단/비-절단 삼중-특이적 항체 구조체의 발현된 HC 및 LC는 SDS-PAGE에서 ~180 kDA 밴드, 및 SEC-HPLC에서 ~4.9분의 체류 시간에서 주요 피크를 생산한다 (각각 도 39a 및 39b 참조). 이러한 결과는 질량 검량선(mass calibration curve)에 근거하여 예상된 Mw의 예상된 체류 시간과 일치한다.
Tribody 구조체의 MS 분석은 LC에 대하여 49.5kDa pick, HC에 대하여 52kD pick 및 온전한 단백질에 대하여 102kDa를 확인하였다 (각각 도 40a-c 참조). ProTribody 구조체의 MS 분석은 LC에 대하여 49.5kDa pick 및 HC에 대하여 123.5kD pick을 확인하였다 (각각 도 41a-b).
결론: 삼중 특이적 Tribody 및 ProTribody 포맷 구조는 성공적으로 발현되고 정제될 수 있다.
실시예 2
ProTribody 생성물의 프로테아제 절단 분석
목적: 특이적 프로테아제에 의한 정제된 ProTribody 포맷의 시험관내 절단을 검증
방법: ProTribody 변이의 활성화된 포맷으로 전환을 재조합 인간 프로테아제(R&D Systems)에 의하여 수행하였다. 간략히, 복수 절단 부위 MC2 및 MC3(각각 MMP-9 및 uPA/ MMP-9, 매트립타아제 및 uPA)을 가지는 ProTribody, 및 비-절단 가능(NC) 포맷을 실온에서 밤새 개별적으로 상이한 프로테아제에 의하여 절단하였다. MMP-9 절단 분석을 50mM Tris,10mM CaCl2,150mM NaCl, 0.05%(w/v) Brij-35,pH7.5에서 수행하였고, MMP-9 대 tribody의 질량비는 100:1이었다. uPA 절단 분석을 위하여, 분석 완충액은 50mM Tris, 0.01%(v/v)Tween20,pH8.5이고, uPA 대 tribody의 질량비는 100:1이었다. 매트립타아제 절단 분석을 위한 분석 완충액은 50mM Tris, 50mM NaCl, 0.01%(v/v)Tween20, pH9.0이고, 매트립타아제 대 tribody의 질량비는 1000:1이었다. 절단 산물을 SDS-PAGE에 의하여 검출하였다.
결과: 절단 가능 Protribody 변이(IM-1188, IM-1184) 및 비-절단 가능 Protribody 포맷(IM-1193)을 각각의 프로테아제로 처리하고, 1 ug을 4-20% SDS-PAGE 상에 로딩하였다. 비-환원성 조건 하에 (도 42a), 매트립타아제 처리, MMP-9 처리 및 uPA 처리된 IM-1188은 (각각, 도 42a, 레인 3,4,5) ~130kDa +50kDa의 예상 밴드 크기에서 절단된 포맷을 보인 반면, 미처리된 것에서는 (도 42a, 레인 2) ~180kDa의 예상 밴드가 관찰된다. 유사하게, MMP-9 처리 및 uPA 처리된 IM-1184는 (각각, 도 42a, 레인 11, 12) ~130kDa +50kDa의 예상 밴드 크기에서 절단 포맷을 나타내는 반면, 미처리된 것에서는 (도 42a, 레인 13) ~180kDa의 예상 밴드가 관찰된다. 미처리, 매트립타아제 처리, MMP-9 처리 및 uPA 처리된 IM-1193은 (각각 도 42a, 레인 6, 7, 8, 9) ~180kDa의 예상 밴드를 보이며, 이는 비-절단 가능한 생성물을 나타낸다.
환원 조건에서(도 42b), 매트립타아제 처리, MMP-9 처리 및 uPA 처리된 IM-1188은 (각각 도 42b, 레인 3,4,5) ~70kDa+50+60kDa의 예상 밴드 크기에서 절단 포맷을 보이는 반면, 미처리된 것에서는(도 42b, 레인 2) ~50+130kDa의 예상 밴드가 관찰된다. 유사하게, MMP-9 처리 및 uPA 처리된 IM-1184는 (각각 도 42b, 레인 11, 12) ~70kDa+50+60kDa의 예상 밴드 크기에서 절단 포맷을 나타내는 반면, 미처리된 것에서는(도 42b, 레인 13) ~50kDa+130kDa의 예상 밴드가 관찰된다. 미처리, 매트립타아제 처리, MMP-9 처리 및 uPA 처리된 IM-1193은 (각각 도 42b, 레인 6, 7, 8, 9) ~50kDa+130kDa의 예상 밴드를 보였다.
결론: 절단 가능 포맷은 각각의 프로테아제에 의하여 시험관내에서 성공적으로 절단될 수 있고, 비-절단 가능 포맷은 동일 프로테아제에 의하여 절단되지 않는다.
실시예 3
ELISA에 의한 Tribody 및 ProTribody 항체 구조체의 재조합 단백질에 결합
목적: TAA scFv 도메인에 의하여(5T4), T 세포 인게이저 도메인에 의하여(항 CD3ε Fab), 및 NK 인게이저 도메인에 의하여(항 NKG2A/ 항 NKG2D)에 의하여 5T4, CD3ε 및 NKG2A 재조합 단백질에 결합하는 다양한 Tribody/ProTribody 항체 구조체의 결합 효능을 각각 ELISA에 의하여 연구하기 위한 것이다. 다양한 포맷들은 CAP 마스킹 서열, 절단 가능 링커, 비-절단 가능 링커, 및 특정 인게이저에 대한 결합 활성을 결여하고 Tribody/Protribody 포맷에 대한 음성 대조군으로 작용하는 점-돌연변이 유발된 인게이저 서열로 구성될 수 있다.
방법: Tribody/ProTribody 항체 구조체의 항원에 ELISA 결합:
표적 단백질 (hCD3epsilon-His (cat # 10977-H08S, supplier Sino Biological); h5T4-His (cat# 19845-H08H, supplier Sino Biological); NKG2A-CD94-ECD-hFc, Lot:20200724002, provided by CP; 또는 NKG2D-ECD-hFc, Lot: 20200413002, provided by CP)을 hCD3epsilon-His에 대하여 0.01 μg/mL, h5T4-His에 대하여 0.3 μg/mL, NKG2A-CD94-ECD-hFc에 대하여 1 μg/mL, 및 hNKG2D-ECD-hFc에 대하여 0.7 μg/mL의 최종 농도로 각각 PBS 내 희석하고, 각각 ELISA 플레이트(cat: 9018, supplier Corning) 상에 100 μL/웰로 코팅한다. O/N, 4℃ 인큐베이션한다. 상기 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 PBST 내 250 μL 1% BSA로 블록킹한다. PBST로 4회 세척한다. 모든 세척을 Biotek (Elx 405)을 사용하여 행한다. 모든 Tribody 세트 항체들을 400 nM로 희석하고, 4-배 연속 희석을 만든다(0 포인트를 포함하여, 12 포인트). 100 μL/웰의 희석 항체 구조체 용액을 플레이트에 첨가하고, 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션한다. PBST로 4회 세척한다. 100 μL/웰의 항-인간 카파 경쇄-HRP (1:10000)을 첨가하고, 37℃에서 0.5 시간 동안 인큐베이션한다. PBST로 4회 세척한다. 100 μL/웰의 TMB 기질을 첨가하고 실온에서 5분 동안 인큐베이션한다. 100 μL/웰의 1N HCl을 첨가하여 반응을 종료한다. 플레이트를 ELISA 플레이트 판독기를 이용하여 450nm 파장에서 (instrunet SpectraMax M5e) 판독한다. 데이터 분석을 비선형 회귀분석(nonlinear regression) (curve fit)에 의하여 Graphpad prism 5 소프트웨어를 사용하여 수행하였다: 로그(작용제) vs. 반응, 작용제는 항체 농도(nM)이고 반응은 OD 값이다.
결과: 발현된 삼중-특이적 구조체를 그들의 CD3ε, 5T4 및 NKG2A/NKG2D에 결합에 대하여 분석하였다. 인간 CD3ε에 대한 결합 EC50는, IM-1062의 경우 1.69 nM (원), IM-1093 NKG2A 돌연변이의 경우 1.84nM (정사각형)인 반면, IM-1153 CD3 돌연변이의 경우 예상한 대로 결합이 관찰되지 않았다 (삼각형) (도 43a). 인간 5T4에 대한 EC50은, IM-1062의 경우 45 nM (원), IM-1093 NKG2A 돌연변이의 경우 12nM (정사각형), 및 IM-1153 CD3 돌연변이의 경우 31 nM (삼각형)이었다 (도 43b). 인간 NKG2A에 대한 EC50은, IM-1062의 경우 4.4 nM (원), IM-1153 CD3 돌연변이의 경우 2.1 nM (정사각형)인 반면, IM-1093 NKG2A 돌연변이에 대해서는 예상한 대로 결합이 관찰되지 않았다 (삼각형) (도 43c). 두 항 NKG2A scFv를 탠덤 내에 하버링하는 bi-NKG2A scFv Tribodies 변이를 이용하여 시험한 인간 NKG2A에 대한 EC50은, IM-1272의 경우 0.2 nM (원), IM-1273 CD3 돌연변이의 경우 0.1nM (정사각형)인 반면, IM-1062의 경우 5.7 nM로 관찰되었으며 (삼각형), 이는 이중-scFv NKG2A 암의 ~60배 개선된 결합 친화도를 나타낸다 (도 43d).
결론: 도 43a-d에 도시되는 바와 같이, Tribody 포맷의 결합이 각각의 Tribody 암에서 확인되었다. NKG2A 암 내 점 돌연변이를 하버링하는 Tribody 포맷은 (IM-1093) 예상한 대로 NKG2A 항원에 대한 결합을 결여하는 반면, 다른 구조 암들의 각각의 단백질 (5T4 및 CD3ε)에 결합이 유지되었다. 유사한 데이터가 NKG2D 돌변이에서도 관찰되었다 (IM-1091, 도시되지 않음), CD3ε 내 점 돌연변이를 하버링하는 Tribody 포맷은 (IM-1153) 예상한 대로 CD3ε에 대한 결합을 결여하나, 다른 암들의 각각의 단백질 (5T4 및 NKG2A)에 대한 결합이 유지되었다. 유사한 데이터가 다른 돌연변이가 CDRs 내로 도입된 CD3ε 돌연변이의 추가적인 버젼에서도 관찰되며, 이는 결합을 결여한다 (IM-1155, 데이터 도시하지 않음). 또한, 두 개의 항 NKG2A scFv를 탠덤 내 하버링하는 Tribody는 단일 scFv보다 NKG2A에 대하여 ~60배 더 높은 결합 친화도를 나타냈다.
결과: 재조합 hCD3ε 단백질에 결합하는, MMP-9 절단된 IM-1184 구조체 (정사각형)에 대하여 1.7 nM 및 uPA 절단된 IM-1184 구조체 (상부 삼각형)에 대하여 2.2 nM의 EC50이 관찰된 반면, 미-절단된 IM-1184 (원)의 결합은 예상한 대로 관찰되지 않았다 (도 44a). 재조합 hCD3ε 단백질에 결합하는, MMP-9 절단된 IM-1188 구조체 (정사각형)에 대하여 0.9 nM, uPA 절단된 IM-1188 구조체 (상부 삼각형)에 대하여 2.1 nM, 및 매트립타아제 절단된 IM-1188 (하부 삼각형)에 대하여 1.9 nM의 EC50이 관찰된 반면, 미-절단된 IM-1188 구조체 (원)의 결합은 예상한 대로 관찰되지 않았다 (도 44b). 비-절단 가능 ProTribody 포맷 (IM-1193)에 대해서는 예상한 대로 결합이 거의 검출되지 않았다 (도 44c).
도 44a-c에 도시되는 바와 같이, 인간 CD3ε에 결합은 CAP 및 혈청 반감기 연장(HLP) 부위 요소의 존재 또는 부재에 의하여 영향을 받는다. Tribody 구조체(IM-1052) 또는 절단된 ProTribody 내 CAP의 부재는 비-절단된 ProTribody 구조체 또는 비-절단 가능 구조체 (IM-1193)에 비하여 증가된 결합 친화도를 초래한다. 이러한 결과는 ProTribody 구조체(IM-1184, IM-1188 및 IM-1193)의 인간 CD3ε에 조절적 결합을 입증하며, 절단 가능 ProTribody 구조체 (IM-1184 및 IM-1188)의 각각의 프로테아제와 인큐베이션은 CAP-제거된 구조의 CD3ε 항원과 증가된 친화도를 초래한다. 동일한 프로테아제와 인큐베이션된 비-절단 가능 링커를 가지는 구조체(ProTribody-NC, IM-1193)에서 유사한 친화도 증가는 관찰되지 않았다.
상기 Tribody 구조체 및 절단된 ProTribody 구조체는 ELISA에 의하여 CD3ε에 비교적 유사한 결합 친화도를 가지는 반면, 미-절단된 ProTribody 및 프로테아제의 존재 하에 비-절단 가능 ProTribody 포맷은 극적으로 감소된 CD3ε에 결합을 보였다.
결론: 융합된 CAP-HLP 마스킹을 가지는 ProTriBody 변이는 CD3ε에 결합을 결여하는 반면, CAP 요소를 결여하는 구조체는 증가된 결합을 보였다. ProTribody 구조체의 CD3ε에 결합 친화도는 프로테아제와 인큐베이션에 의하여 조절될 수 있었으며, 여기서 프로테아제 존재 하에 절단 가능 ProTribody 구조체의 인큐베이션은 상기 구조체의 결합 친화도의 상당한 증가를 가져왔다. 프로테아제-절단된 ProTribody는 CD3ε 결합을 회복하였다.
실시예 4
삼중 특이적 항체 구조체의 세포 결합
목적: TAA scTv 도메인에 의하여 (5T4), T 세포 인게이저 도메인에 의하여 (항 CD3ε Fab), 및 NK 인게이저 도메인에 의하여 (항 NKG2A/ 항 NKG2D), 막 결합 내생 5T4, CD3ε 및 NKG2A/NKG2D 단백질 발현 세포에 결합하는 다양한 Tribody/ProTribody 항체 구조체의 결합 효능, 및 FACS에 의하여, 5T4, CD3ε 및 NKG2A/NKG2D 단백질을 각각 과발현하는 CHO 세포 내 전위성(ectopic) 발현을 연구하기 위한 것이다. 구체적으로, Jurkat T-세포주 (CD3ε), NCI-H226 (5T4), NK92 세포주 (NKG2A)에 및 5T4 또는 NKG2A 단백질을 과발현하는 CHO 세포에 Tribody (IM-1062, IM-1093 및 IM-1153)의 결합 효능을 연구하기 위한 것이다. 또한, Jurkat T 세포주 (CD3ε)에 ProTribody (절단 가능 및 비-절단 가능 포맷 (각각, IM-1184/IM-1188 및 IM-1193)의 결합 효능을 연구하기 위한 것이다. 다양한 포맷들은 CAP 마스킹 서열, 절단 가능 링커, 비-절단 가능 링커, 및 특정 인게이저에 대한 결합 활성을 결여하고 Tribody/Protribody 포맷에 대한 음성 대조군으로 작용하는 점 돌연변이 유발된 인게이저 서열로 구성될 수 있다.
방법: Tribody/ProTribody 항체 구조체의 세포에 FACS 결합
현탁 배양된 세포를 직접 수확하고, 부착 세포를 TrypLE Express Enzyme(cat: 12604-013, 공급업자 Life technologies)을 사용하여 분해하였다. 1000rpm에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 폐기하였다. 세포를 FACS 완충액 (PBS 내 2% FBS) 내 2Х106/mL의 농도로 현탁하고 100 μL/웰의 세포 현탁액을 플레이트 (cat #3799, 공급업자 Corning)에 첨가하였다. 2000rpm에서 5분 동안 상기 플레이트를 원심분리하고 상청액을 폐기하였다. 100 μL/웰의 Tribody 세트 항체 내에 재현탁하고 (400 nM 출발, 4-배 희석, 0 포인트를 포함하여 8 포인트), 4℃에서 6분 동안 상기 플레이트를 인큐베이션하였다. 2000rpm, 4℃에서 5분 동안 상기 플레이트를 원심분리하고 상청액을 폐기하였다. 그 다음, 세포를 170 μL FACS 완충액으로 2회 세척하였다. 상기 세포를 100 μL/웰의 2차 항체 (goat 항-인간 Ig Fab-FITC, Cat # 2085-02, Southern biotech)로 1:400 희석하여 재현탁하고, 4℃에서 어두운 곳에서 30분 동안 상기 플레이트를 인큐베이션하였다. 2000rpm, 4℃에서 5분 동안 상기 플레이트를 원심분리하고 상청액을 폐기하였다. 그 다음, 상기 세포를 FACS 완충액으로 3회 세척하고, FACS verse로 상기 샘플을 분석하였다. 염색의 형광 강도를 유세포분석기 ((BD, FACSVerse)를 사용하여 측정하였다. 세트 항체 염색의 기하학적 평균 형광 강도 (GMFI; 평균 형광 강도 (MFI))를 계산하였다 ((BD FACSuite software). 투여량-반응 곡선을 생성하고, 삼중-특이적 변이 결합에 대한 EC50s을 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
결과: 발현된 삼중 특이적 구조체를 내생 CD3ε, 5T4 및 NKG2A/NKG2D 발현 세포에 그들의 결합에 대하여 분석하였다. 내생 hCD3ε를 발현하는 Jurkat T 세포에 결합은, IM-1062 (원) 1.1 nM, IM-1093 NKG2A 돌연변이 (정사각형) 1.3 nM인 반면, IM-1153 CD3 돌연변이 (마름모)의 결합은 예상한 대로 관찰되지 않았다 (도 45a). 내생 5T4를 발현하는 NCI-H226 세포주에 대한 EC50은, IM-1062 (원) 1.78 nM이고, IM-1063 변이 (정사각형) 1.64nM이었다 (도 45b). 내생 NKG2A를 발현하는 NK92 세포주에 대한 EC50은, IM-1062 (원) 6.5 nM이고, IM-1153 CD 돌연변이 (마름모) 3.7nM인 반면, IM-1093 NKG2A 돌연변이 (정사각형)의 결합은 예상한 대로 관찰되지 않았다 (도 45c). 전위성 5T4를 과발현하는 CHO 세포주에 대한 EC50은, IM-1062 (원) 0.9nM이고, IM-1093 변이 (정사각형) 1.3nM이고, IM-1153 CD3 돌연변이 (마름모) 1.33nM이었다 (도 45d). 전위성 NKG2A를 과발현하는 CHO 세포주에 대한 EC50은, IM-1062 (원) 29nM이고 IM-1153 CD3 돌연변이 (마름모) 3nM인 반면, IM-1093 NKG2A 돌연변이 (정사각형)의 결합은 예상한 대로 관찰되지 않았다 (도 45e). 두 개의 항 NKG2A scFv를 탠덤 내에 하버링하는 bi-NKG2A scFv Tribody 변이를 이용하여 시험한, 인간 NKG2A를 과발현하는 CHO 세포에 대한 EC50는, IM-1272 (원) 0.4nM이고 IM-1273 CD3 돌연변이 (정사각형) 0.2nM인 반면, IM-1062 (마름모) 16nM이 관찰되었고, 이는 이중-scFv NKG2A 암의 ~80배 개선된 결합 친화도를 나타낸다 (도 45f).
결론: 도 45f에 도시하는 바와 같이, 세포막 결합 형태에 Tribody 포맷의 결합이 각각의 Tribody 암에서 확인되었다. NKG2A 암 내 점 돌연변이를 하버링하는 Tribody 포맷 (IM-1093)은 예상한 대로 NKG2A-발현 세포에 결합을 결여하는 반면, 다른 암들의 각각의 발현 수용체 (5T4 및 CD3ε)에 결합이 유지되었다. 유사한 데이터가 NKG2D 돌연변이 상에서 관찰되었다 (IM-1091, 데이터 도시하지 않음). CD3ε 암 내에 점 돌연변이를 하버링하는 Tribody 포맷 (IM-1153)은 예상한 대로 CD3ε 발현 세포에 결합을 결여하는 반면, 다른 암들의 각각의 발현 수용체 (5T4 및 NKG2A)에 대한 결합이 유지되었다. 유사한 데이터가 추가적인 버젼의 CD3ε 돌연변이 상에서 관찰되었다 (IM-1155, 데이터 도시하지 않음). 또한, 두 개의 scFv 항 NKG2A를 탠덤 내에 하버링하는 Tribody 포맷은 단일 scFv보다 NKG2A 발현 세포에 더 높은 결합 친화도를 나타냈다.
결과: uPA 절단된 IM-1184 구조체 (삼각형)의 Jurkat 세포에 결합은, IM-1062 Tribody보다 낮은 효능으로 관찰되었으나, 비-절단된 IM-1184 구조체 (원)의 결합은 예상한 대로 관찰되지 않았다 (도 46a). 유사하게, uPA 절단된 IM-1188 구조체 (삼각형) 및 매트립타아제 절단된 IM-1188 구조체 (역삼각형)의 Jurkat 세포에 결합이 관찰된 반면, 비-절단된 IM-1188 구조체 (원)의 더 낮은 결합이 예상한 대로 관찰되었다 (도 46b). 비-절단 가능 ProTribody 포맷 (IM-1193)의 결합은 예상한 대로 검출되지 않았다 (도 46c).
결론: 상기 ProTribody 포맷들을 CD3 엡실론을 발현하는 종양 세포 (Jurkat T 세포)에 그들의 결합능에 대하여 분석하였다. 절단된 절단 가능 ProTribody 포맷은 비-절단된 ProTribody 포맷에 비하여 Jurkat 세포에 상당히 증가된 친화도를 가졌다. CAP-HLP 요소를 결여하는 구조체는 증가된 결합을 보였다. ProTribody 구조체의 CD3ε에 결합 친화도는 프로테아제와 인큐베이션함에 의하여 조절될 수 있었고, 여기서 프로테아제의 존재 하에 절단 가능 ProTribody 구조체의 인큐베이션은 그 구조체의 상당히 증가된 결합 친화도를 초래하였다. 프로테아제-절단된 ProTribody는 CD3ε 결합을 회복하였다.
실시예 5
Tribody 및 ProTribody 항체 구조체의 시험관내 기능적 평가
목적: 대장, 유방, 폐암 세포 (각각, HCT116, MDA-MB-231, NCI-H226 및 A549)에서 Tribody/ProTribody 변이의 시험관내 투여량 의존적 T-세포/PBMCs 매개 세포독성을 평가하기 위한 것이다.
방법: 락테이트 데하이드로게나아제(LDH) 세포독성 검사: Tribody 및 ProTribody 변이를 5T4 발현 암세포 내에서 T-세포/PBMCs 매개 세포독성을 유도하는 그들의 잠재성에 대하여 분석하였다. 간략히, EasySep Human T Cell Isolation Kit (STEMCELL, Cat: 17951)를 사용하여 T 세포를 분리하였다. 표적 세포의 농도를 분석 완충액 (블랭크 RPMI 1640, Gibco, Cat-10491 plus 5%FBS) 내 2Х105/mL로 조정하고, 50 μL를 둥근 바닥 96-웰 플레이트 (Cat-3799, Corning)의 웰에 첨가하였다. 이펙트 세포 (분리된 T 세포 또는 ALLCELLS로부터 PBMCs)의 농도를 분석 완충액 내 2E6/mL로 조정하고, 50 μL를 10:1의 ET 비로 웰에 첨가하였다. 그 다음, 100 μL/웰의 2배 희석된 항체를 첨가하고, 충분히 혼합하였다. 37℃, 5% CO2에서 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 300g에서 5분 동안 플레이트를 원심분리하고 상청액을 수집하였다. LDH 방출을 CytoTox 96 비-방사성 세포독성 분석 키트 (Promega, G1780)에 의하여 시험할 것이었다. 20 μL 용해액 (10*)을 max 웰에 첨가하고, 충분히 혼합하고, 37℃에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, 모든 시험 및 대조 웰로부터 50 μL 분취액(aliquots)을 새로운 96-웰 편평 투명 바닥 플레이트 (Cat-3599, Corning)로 옮겼다. 50 μL CytoTox 시약을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 빛으로부터 보호하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 50 μL 정지액(Stop Solution)을 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 정지액 첨가 후 1 시간 이내에 490nm 또는 492nm에서 흡광도를 기록하였다. 계산 결과는 %세포독성 = (실험적 - E only - T only)/(T Max - T only) x 100)이다. EC50값을 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 측정하였다.
DELFIA 분석. 1.0 mM 펩타이드 (GL Biochem, cat-217445)를 로딩함으로써 LCL721.221 세포를 유도하고, 26℃ O/N에서 인큐베이션하였다. LCL721.221 세포를 형광 증진 리간드(fluorescence enhancing ligand)(DELFIA BATDA Reagent, Perkin Elmer, cat: AD0116)로 표지하고, 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 상기 LCL721.221 펠릿을 PBS로 3회 세척 후 RPMI 1640 + 5% FBS 및 1mM 펩타이드 내에 1Х105 세포/mL의 농도로 재현탁하였다. NK92 세포를 분석 완충액 (5% FBS + 10 ng/mL IL-2를 함유하는 RPMI 1640) 내에 2Х106 세포/mL의 농도로 재현탁하였다. 항체를 분석 완충액 내에 연속 희석하고 50 μL (4*) 희석된 항체를 분석 플레이트 (Cat-3599, Corning)에 첨가하였다. 50 μL NK92 세포 현탁액을 상기 플레이트에 첨가하고, 0.5 시간 동안 항체와 인큐베이션하였다. 그 다음, 100 μL 표지된 LCL721.221 세포 현탁액을 플레이트에 첨가하고, 충분히 혼합하고, 37℃에서 2-4 시간 동안 인뷰케이션하였다. 10 μL의 용해 완충액을 최대 방출 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 500 g에서 5 분 동안 원심분리하였다. 25 μL 상청액을 편평 바닥 검출 플레이트로 옮겼다. 200 μL 유로퓸(Europium) 용액을 첨가하고, 상기 플레이트를 실온에서 250 rpm에서 15 분 동안 흔들었다. 5 시간 내에 시간-분해 형광계(time-resolved fluorometer) 내에서 형광을 측정하였다.
Annexin V 세포사 마커를 이용하는 PBMCs 매개 세포독성 검사. PBMCs를 해동하고 분석 시작 전에 37℃에서 18 시간 동안 성장 배지 내에 레스트하였다. 분석일에 A549 세포 (표적)를 트립신화하고, CFSE로 염색하였다. CFSE-염색된 세포를 삼중으로 96-웰 플레이트 내에서 웰 당 50,000 세포로 시딩하였다. 그 다음, 500,000 PBMCs를 각각의 웰에 표적 세포와 첨가하였다 (10:1의 E:T 비). 그 후, 시험 항목 1052, 1093 및 1153을 6 농도(10nM, 1nM, 0.1nM, 0.01nM, 0.001nM 및 0.0001nM)로 첨가하였다. PB를 비히클 대조군으로서 사용하였다. 동시-배양물(co-culture)을 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 건강한 기증자로부터 PBMCs를 사용하였다. 인큐베이션 기간 후, 컨디셔닝된 배지를 수집하고 동결하였다. 아넥신 V 염색을 수행하고, 세포를 CytoFLEX 기구를 이용하여 유세포분석에 의하여 분석하였다.
GFP 표지 세포 상에서 Incucyte 라이브 이미징을 이용하는 PBMCs 매개 세포독성 검사. Abs 희석제를 96 V 플레이트를 사용하여 제조하였다. MDA-MB-231-GFP를 greiner-655090 플레이트에 100ul/웰로 시딩하였다. 세포를 시딩 전에 계수하였다. Ab를 표적 세포 20ul/웰 첨가하였다. 총 배지 내 최종 Ab 완충 농도는 최고 용량(top does)에 대하여 단지 2%였다. 이펙트 세포를 100ul/웰로 시딩하였다 (프레쉬 PBMC의 분리로부터 NK, NK:표적 세포 = 3:1), 1 기증자; NK 배지는 EMEM으로 변화되어야 한다. 플레이트를 IncucyteS3 인큐베이터 내에서 2시간마다 분석하였다.
IFNγ 분비. PBMC로부터 상청액 분석. LDH 세포독성 검사를 ELISA에 의하여 IFNg 수준에 대하여 분석하였다. IFN-감마를 Human INF gamma DuoSet ELISA kit (R&D, DY285)의 프로토콜에 따라 측정하였다. 간략히, PBS 내 작업(working) 농도를 가지는 캡쳐 항체(Capture Antibody)를 96-웰 마이크로플레이트 (Cat-9018, Corning) 상으로 코팅하고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 3회 세척 후, 플레이트를 30 μL의 희석제 시약 (PBS 내 1%BSA)으로 실온에서 적어도 1 시간 동안 블록킹하였다. 3회 세척 후, 100 μL 샘플을 희석제 시약 내 적절한 희석 또는 표준으로 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 3회 세척 후, 100 μL 희석된 검출 항체를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 3회 세척 후, 100 μL의 Streptavidin-HRP B의 작업 희석액(working dilution)을 첨가하고, 실온에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 3회 세척 후, 100 μL의 기질 용액을 첨가하고, 실온에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 50 μL의 정지액을 첨가하였다. 마이크로플레이트 판독기 (Molecular Device, cat: Spectra Max M5e)를 사용하여 OD450을 판독하였다.
수용체-리간드 블록킹(RBA) 검사. 경쟁적 FACS 기반 RBA: 1.3Х105/웰의 CHOK1-NKG2A-CD94 세포를 96-웰 둥근 바닥 폴리스티렌 플레이트 내에 놓았다. 2000 rpm에서 5 분 동안 상기 플레이트를 원심분리한 후, 상청액을 폐기하였다. 상기 세포를 50 μL 희석 항체 용액으로 재현탁하고, 4℃에서 0.5 시간 동안 상기 플레이트를 인큐베이션한 다음, 50 μL/웰 HLA-E PE (1:2000)를 플레이트 내로 첨가하고, 혼합하고, 4℃에서 2.5 시간 동안 상기 플레이트를 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 2000 rpm, 4℃에서 5 분 동안 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 그 다음, 세포를 FACS 완충액으로 3회 세척하고, 샘플을 FACS verse를 이용하여 분석하였다.
결과: 락테이트 데하이드로게나아제 분석을 이용하여, ~60% 세포 매개 세포독성이, IM-1062 Tribody (삼각형) 0.054nM 및 IM-1093 Tribody NKG2A 돌연변이 포맷 (역삼각형) 0.144nM의 EC50로 달성된 반면, CD3-돌연변이 유발 Tribody 변이 IM-1153 및 IM-1154 (각각 원 및 정사각형)의 NCI-H226 폐암세포 내 세포독성은 관찰되지 않았다 (도 47a).
DELIFIA 분석을 이용하여, ~40% NK 매개 세포독성이 IM-1062 Tribody (원)의 존재 하에 >100nM 농도로 달성된 반면, NKG2A 돌연변이 형태인 IM-1093 (정사각형)의 유방 LCL721.221 암세포 내 활성은 관찰되지 않았다 (도 47b).
아넥신 V를 사용하여 CFSE 표지 A549 세포 상에서 수행된 PBMCs 매개 세포독성 분석에서, ~85% 세포독성이 IM-1062 Tribody (원) 0.0036nM 및 IM-1093 Tribody NKG2A 돌연변이 (정사각형) 0.0662nM의 EC50으로 관찰된 반면, CD3 돌연변이 유발 Tribody 변이 IM-1153 (삼각형)의 A549 폐암세포 내 세포독성은 관찰되지 않았다 (도 47c).
Incucyte 라이브 셀 이미징을 이용하여 GFP-MDA-MB231 세포 상에서 수행된 PBMCs 매개 세포독성 분석에서, IM-1062 Tribody (원)의 존재 하에 36시간 후 최대 ~70%의 사멸이 1pM에서 관찰되었고, IM-1093 Tribody NKG2A 돌연변이 (정사각형)의 경우 ~30% 사멸이 관찰된 반면, CD3 돌연변이 Tribody 변이 IM-1153 (삼각형)의 경우 세포독성이 관찰되지 않았다 (도 47d 좌측). 100nM의 더 높은 Ab 농도에서, 최대 >85%의 사멸이 IM-1062 Tribody (원) 및 IM-1093 Tribody NKG2A 돌연변이 (정사각형)의 존재 하에 36 시간 후 관찰된 반면, 100nM에서, CD3 돌연변이 Tribody 변이 IM-1153 (삼각형)의 경우 시간 경과에 따라 ~30% 세포독성, 최대 ~70% 세포독성이 관찰되었다 (도 47d, 중간). 유사한 수행이 IM-1062 및 IM093에 대하여 0.1nM에서 관찰되었으며, 이는 포화 조건을 나타낸다 (데이터 도시하지 않음). 이러한 발견은 표적 세포로서 HCT116-GFP 발현 세포를 사용할 때에도 관찰되었다 (데이터 도시하지 않음).
GFP-MDA-MB231 세포 상에서 수행된 PBMCs 매개 세포독성 분석에서, ProTribody 포맷 IM-1184, IM-1188 및 IM-1193은, ~90% 세포독성을 나타낸 Tribody IM-1062에 비하여, 각각 40 시간 후 ~15%, ~25% 및 ~10% 세포독성을 나타냈다 (도 47d, 우측). 10pM, 1pM 및 0.1pM의 더 낮은 Abs 농도에서 활성이 관찰되지 않았다 (데이터 도시하지 않음).
PBMCs 매개 세포독성 분석으로부터 상청액을 Tribody IM-1062 처리에 따른 IFNg 수준에 대하여 분석하였다. Tribody IM-1062는 PBMCs 이펙터 세포와 동시 배양된 NCI-H226, HCT116, 및 MDA-MB-231 표적 세포주 내에서 투여량 의존적 방식으로 (10nM,1nM, 0.1nM, 0.01nM, 0nM; 좌측에서 우측으로) IFNg 분비를 유도하였다 (도 48). 유사한 패턴이 A549 표적 세포를 사용하고 아넥신 V 세포사멸 마커를 사용한 PBMCs 매개 세포독성 분석으로부터 유래된 상청액 내에서도 관찰되었다.
다양한 Tribody 변이 IM-1062, IM-1153 및 IM-1155 (CD3 돌연변이) 및 IM-1093 (NKG2A 돌연변이)를 그들의 NKG2A-HLA 상호 작용 차단 능력에 대하여 분석하였다. IM-1062 (정사각형), IM-1153(삼각형), IM-1155 (마름모) 및 IM-1093 (역삼각형)의 억제율이 각각 29nM, 18nM 및 60nM의 IC50으로 측정된 반면, IM-1093 NKG2A 돌연변이 내에서는 억제 활성이 관찰되지 않았다 (도 49).
결론: T 세포 및 PBMCs 매개 세포독성 분석에서, 다양한 암세포주가 Tribody 포맷 IM-1062 및 IM1093의 존재 하에 세포 사멸이 진행 중이었으며, IM-1062의 효능이 더 높았다. IM-1062는 또한 도 47b에 도시하는 바와 같이 NK 세포 매개 세포독성을 유도하였다. 상기 ProTribody 포맷은 상당히 감소된 활성을 가졌다. 세포 사멸에서 확연한 차이가 미-절단된 CD3 CAP 마스킹으로 인하여 Tribody와 ProTribody 사이에 관찰되었다. 또한, IM-1062는 도 48에 도시하는 바와 같이 투여량 의존적 IFNg 분비를 유도하며, 도 49에 도시하는 바와 같이 NKG2A-HLA-E 상호작용에 대한 차단 활성을 보이는 것으로 나타났다.
실시예 6
이종이식 NSG 마우스 모델 내 생체내 효능
목적: 인간화된 마우스 모델 내 Tribody에 의하여 유도되는 종양 성장 억제를 검사한다.
방법: 생체내 이종이식 분석: NOD/SCID/IL2Rγnull　(NSG) 마우스 (Charles River Laboratory)를 Institutional Animal Care 및 User Ethical Committee에 의하여 검토 및 승인된 프로토콜에 따라 사용하였다. 마우스를 고효율 미립자 채집 필터링된 마이크로-분리기(micro-isolators)를 사용하여 살균 조건 하에 하우징하고, 조사된 식품 및 산성화된 물을 공급하였다. 3x10e6 암 표적 세포 (200 μl PBS 내)의 6-8주령 마우스 내로 SC 주입에 의하여 이종이식 종양을 생성하였다. ~50 mm3 종양이 형성되었을 때, 두 명의 건강한 기증자 말초혈액으로부터 유래된 PBMC 세포를 3:1의 E:T 비로 꼬리 정맥 내로 주사하였다. ~80-120 mm3의 종양이 형성되었을 때, 다른 Tribodies를 매일 IP-주사 (복강내 주사)하였다. 종양 접종 후, 상기 동물들을 이환율(morbidity) 및 사망률(mortality)에 대하여 매일 점검하였다. 통상적이 모니터링시, 동물들을 이동성, 식품 및 물 섭취, 체중 증가/감소 (체중을 매주 2회 측정하였다), 눈/모발, 매팅(matting) 및 임의의 기타 비정상적 효과와 같은, 정상적인 행동에 대한 종양 성장 및 처리의 효과에 대하여 점검하였다. 주요 엔드포인트는 종양 흡수율(tumor take rate) 및 종양 성장 곡선이었다. 종양 크기를 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 매주 2회 측정하고, 부피를 식: V = 0.5 (a) x (b) 2 (여기서 a 및 b는 각각 종양의 길고 짧은 직경임)를 사용하여 mm3로 표시하였다. 체중을 매주 2회 측정하였다.
구체적으로, 마우스를 MDA-MB-231 세포, A549 세포 또는 HCT116 세포로 접종하였다. 연구는 세 개의 처리 암, IM-1062, IM-1093 및 대조군 (PBS 단독)을 포함하였다. 각각의 암은 6 동물로 구성되었으며, 여기서 3 마우스에 3:1의 E:T 비로 한 명의 건강한 기증자로부터의 PBMCs 주사하고, 3 마우스에 두번째 건강한 기증자 PBMCs 주사하고, 100ug/Kg/일로 매일 투여하였다.
결과: 도 50a는 Tribody 처리된 마우스(IM-1062, 밝은 하부선) 및 PBS 대조군 처리된 마우스(어두운 하부선)의 종양 부피(mm3)를 나타낸다. IM-1093 처리시 유사하게 관찰되었으며, 이는 이 모델 내 포화 조건을 나타낸다 (데이터 도시하지 않음). 도 50b는 Tribody IM-1062 처리된 마우스 (좌측) 및 PBS 처리된 마우스 (우측)의 종양 부피를 나타낸다. Tribody 투여는 대조군 샘플에 비하여 종양 크기를 극적으로 감소시켰으며 완전한 반응을 보였다.
A549 세포를 투여한 추가적인 연구에서(도 51a), ~45% 종양 성장 억제(TGI)의 효능이 PBS 처리 마우스(검정색 선)에 비하여 IM-1062 Tribody 처리 마우스(어두운 회색선)에서 관찰된 반면, NKG2A 돌연변이 Tribody IM-1093 (우측 회색선)에 대해서는 상당한 활성이 관찰되지 않았다. 도 51b는 PBS 처리 마우스(좌측), Tribody IM1062 처리 마우스(중간) 및 IM-1093 처리 마우스(좌측) 각각의 종양 부피를 보인다. HCT116 생착(engrafted) 마우스 및 NCI-H226 생착 NCG 마우스 내에서 IM-1062에 대하여 47% 및 55% TGI가 유사하게 관찰되었다 (데이터 도시하지 않음) 종양을 추가로 절개하고, 세포를 면역 페노타이핑을 위하여 분리하였다. 도 52는 종양 미세환경(TME) 내 % 면역 세포 집단을 나타내고, PBS 처리 대조군에 비하여 IM-1062 및 IM-1093 Tribody 처리군에서 %CD45 세포가 상당히 더 높았다. 유사하게, PBS 처리 대조군에 비하여 IM-1062 및 IM-1093 Tribody 처리군에서 % 활성화된 T-세포가 상당히 더 높았다 (도 52).
결론: Tribody IM-1062의 효능이 ~50% TGI에서 완전한 반응에 이르는 반응으로 복수의 생체내 이종이식 모델에서 일관되게 입증되었으며, 일부 연구는 NKG2A 돌연변이 IM-1093 Tribody에 대하여 더 낮은 효능을 나타냈다. 또한, 종양을 FACS에 의하여 % 면역 세포 집단에 대하여 평가하였고, 분석은 Tribody 처리군 내 면역 세포의 TME 내로 대규모 동원 및 침투를 나타냈다.
실시예 7
인간 IL15를 발현하는 인간화 생착 CD34+ NSG 마우스 내 Tribody/ProTribody의 생체내 효능
목적 : NK 세포 및 기타 면역 세포 증식 및 집단을 유지하기 위하여 인간 IL15를 발현하는 HCT116 또는 MDA-MB-231 생착 hu-CD34 NSG-TM -IL15 마우스 내 Tribody에 의하여 유도되는 종양 성장 억제를 조사하기 위한 것이다.
방법: 4 상이한 기증자(150,165,173,174)로부터 암컷 hu-CD34 NSGTM - SGM3 마우스 (Jax stock # 030890)를 연구에 참여시켰다.
HCT-116 세포를 ATCC 프로토콜에 따라 배양하였다. HCT-116 세포를 GFR Matrigel과 1:1 혼합된 PBS 내에 50x106 세포/ml의 최종 농도로 현탁하였다. 마우스 당 100 ul을 각각의 마우스의 우측 옆구리 내에 SC 주사하였다. 마우스를 종양 부피(50-150 mm3)에 따라 처리군으로 무작위로 나누었다. 각각의 군 내 10 마우스(10 동물/4 기증자)를 HCT116 세포로 접종하였다. 연구는 IM-1062, IM-1093 및 대조군(PBS 단독)을 포함하였고, 20ug/Kg/일 또는 100ug/Kg/일로 매일 IP 투여하였다. 동물들을 매일 모니터링하고 종양 부피 및 체중을 매주 2회 측정하였다.
다른 연구에서, MDA-MB231 세포를 사용하였다. 각각의 군 내 6 마우스(6 동물/2 기증자)를 MDA-MB-231 세포로 접종하였다. 연구는 Tribody IM-1062, ProTribody IM-1184, ProTribody IM-1193 및 대조군(PBS 대조군)을 포함하였고, Tribody는 20ug/Kg/일 또는 100ug/Kg/일로, ProTribodies는 50 ug/Kg/일 또는 200 ug/Kg/일로 매일 IP 투여하였다. 동물들을 매일 모니터링하고 종양 부피 및 체중을 매주 2회 측정하였다.
결과: 도 53a는 20ug/Kg/일 (정사각형), 100ug/Kg/일 (삼각형)로 Tribody IM-1062 처리된 마우스, 및 PBS 대조군 처리된 마우스 (원)의 종양 부피(mm3)를 나타낸다. Tribody 투여는 대조군 샘플에 비하여 종양 크기를 극적으로 감소시켰으며, >80% TGI를 보였다. IM-1093 처리시 유사하게 관찰되었으며, 이는 이 모델 내 포화 조건을 나타낸다 (데이터 도시하지 않음). 도 53b는 Tribody PBS 처리된 마우스(좌측) 및 IM-1062 처리된 마우스(우측) 각각의 종양 부피를 나타낸다.
도 53c는 100ug/Kg/일의 Tribody IM-1062 (삼각형과 함께 표시된 선), 또는 200ug/Kg/일의 ProTribody IM-1184 (원과 함께 표시된 선), 또는 200ug/Kg/일의 ProTribody IM-1193 (정사각형과 함께 표시된 선), 또는 PBS 비히클 대조군(타원과 함께 표시된 선) 처리된 마우스의 종양 부피(mm3)를 나타낸다. Tribody 투여는 대조군 샘플에 비하여 종양 크기를 극적으로 감소시켰다. ProTribody IM-1184 처리시 대조군(비히클)에 비하여 극적 종양 부피 감소를 나타내어 유사하게 관찰되었다. IM-1193 비-절단 가능 대조군 ProTribody는 예상한 대로 종양 성장 억제를 거의 나타내지 않았으며, 이는 CD3에 결합을 차단하는 CD3 CAP의 마스킹을 나타내며, 따라서 이 분자 내 프로테아제 링커의 결여는 TME 내 현저한 활성을 방지한다.
마우스에 20ug/Kg/일로 투여한, IL15 플라스미드로 부스팅된 NSG CD34+ 생착 마우스에 HCT116 세포 투여된 추가적인 연구에서, IM-1062 Tribody 처리 마우스에서 PBS 처리 마우스에 비하여 ~85% 종양 성장 억제(TGI)의 상당한 효능이 관찰된 반면, NKG2A 돌연변이 Tribody IM-1093에서는 상당한 활성이 관찰되지 않았다 (데이터 도시하지 않음)/ 종양을 더 절개하고, 세포를 면역 페노타이핑을 위하여 분해하였으며, IM-1062 및 IM-1093 Tribody 처리군에서 PBS 처리 대조군에 비하여 #CD45 및 CD3 세포가 상당히 더 놓았다.
결론: Tribody IM-1062의 효능이 ~80% TGI에서 완전한 반응에 이르는 반응으로 CD34+ 생착 마우스 모델 내에서 일관되게 입증되었다. ProTribody IM-1184의 효능 또한 완전한 반응으로 입증되었으며, 이는 프로테아제 절단에 따라 TME 내 활성 형태가 생성되었음을 나타내는 반면, IM-1193의 비-절단 가능 ProTribody 대조군 포맷은 TME에서 cap 제거 결여로 인하여 낮은 활성을 나타냈다.
SEQUENCE LISTING <110> IMMUNORIZON LTD. <120> PRECURSOR TRI-SPECIFIC ANTIBODY CONSTRUCTS AND METHODS OF USE THEREOF <130> P-594180-PC <150> 63/026,143 <151> 2020-05-18 <150> 63/019,443 <151> 2020-05-04 <160> 726 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 207 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Gln Ser Gly Thr His Trp Arg Val Leu Gly Leu Cys Leu Leu Ser 1 5 10 15 Val Gly Val Trp Gly Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr 20 25 30 Gln Thr Pro Tyr Lys Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr 35 40 45 Cys Pro Gln Tyr Pro Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys 50 55 60 Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp 65 70 75 80 His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr 85 90 95 Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu 100 105 110 Tyr Leu Arg Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val Met 115 120 125 Ser Val Ala Thr Ile Val Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Gly Gly Leu 130 135 140 Leu Leu Leu Val Tyr Tyr Trp Ser Lys 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cleavable sequence <400> 33 ccactgggcc tggccggc 18 <210> 34 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic anti-EGFR VL sequence <400> 34 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln His Phe Asp His Leu Pro Leu 85 90 95 Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 35 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic protease cleavable sequence <400> 35 Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Arg Ser Asp Asn His 1 5 10 <210> 36 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic anti-EGFR VL sequence <400> 36 gatatccaga tgacccaaag ccccagtagc ctgtccgcca gtgtaggaga tagggtaacc 60 atcacttgcc aagcgagcca agacatcagc aactacctga attggtatca gcagaagccc 120 ggcaaagcac ccaagctcct gatctacgac gccagcaatc tggagaccgg cgtgcccagc 180 aggttcagcg gatctggtag cggcaccgac ttcaccttca ccataagtag tctgcagccc 240 gaggacatcg ccacctactt ctgtcagcac ttcgatcacc tgcccctggc cttcggcggt 300 gggaccaagg tggagatcaa g 321 <210> 37 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic anti-EGFR-VH sequence <400> 37 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Ser Gly 20 25 30 Asp Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly His Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Thr Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr 85 90 95 Cys Val Arg Asp Arg Val Thr Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 38 <211> 357 <212> DNA 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tggatcaggc agagccctgg caaggggctg gagtggatcg gccacatcta ctacagcggg 540 aacacgaact acaaccccag cctgaagagc aggctgacga tcagcatcga cacgagcaag 600 acccagttct cacttaagct cagcagcgtg accgccgcag acaccgccat atactactgc 660 gtgagggaca gggtgacggg cgctttcgac atctggggcc aaggcacaat ggtcacggtg 720 agctcc 726 <210> 44 <211> 723 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic anti-EGFR VH-linker-VL sequence <400> 44 caggtgcagc ttcaagagag cggacccggc ctcgtgaagc ccagcgagac cttgagcctg 60 acctgcactg tgagtggcgg tagcgtgagc agcggcgact attactggac ctggatcagg 120 cagagccctg gcaaggggct ggagtggatc ggccacatct actacagcgg gaacacgaac 180 tacaacccca gcctgaagag caggctgacg atcagcatcg acacgagcaa gacccagttc 240 tcacttaagc tcagcagcgt gaccgccgca gacaccgcca tatactactg cgtgagggac 300 agggtgacgg gcgctttcga catctggggc caaggcacaa tggtcacggt gagctccggt 360 gggggtggca gcgggggagg cggaagcggc ggaggtggct ctgatatcca gatgacccaa 420 agccccagta gcctgtccgc cagtgtagga gatagggtaa ccatcacttg ccaagcgagc 480 caagacatca gcaactacct gaattggtat cagcagaagc ccggcaaagc acccaagctc 540 ctgatctacg acgccagcaa tctggagacc ggcgtgccca gcaggttcag cggatctggt 600 agcggcaccg acttcacctt caccataagt agtctgcagc ccgaggacat cgccacctac 660 ttctgtcagc acttcgatca cctgcccctg gccttcggcg gtgggaccaa ggtggagatc 720 aag 723 <210> 45 <211> 125 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 45 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 125 <210> 46 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic anti-CD3 VH chain" <400> 46 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cgcaatgaat tgggtgcgcc aggcaccagg caagggactg 1920 gagtgggtgg cccggatcag aagcaagtac aacaattatg ccacctacta tgccgactcc 1980 gtgaaggatc ggtttaccat cagcagagac gattccaaga acacactgta tctgcagatg 2040 aatagcctgc gggccgagga tacagccgtg tactattgcg tgagacacgg caactttggc 2100 aattcttacg tgagctggtt cgcctattgg ggccagggca ccatggtgac agtgtcctct 2160 gcctctacca agggacctag cgtgttccca ctggcaccta gctccaagtc taccagcgga 2220 ggcacagccg ccctgggatg tctggtgaag gactactttc cagagcccgt gacagtgtcc 2280 tggaactctg gcgccctgac cagcggagtg cacacattcc ctgccgtgct gcagtctagc 2340 ggcctgtact ccctgtcctc tgtggtgacc gtgccaagct cctctctggg cacccagaca 2400 tatatctgca acgtgaatca caagccctct aatacaaagg tggacaagag ggtggagcct 2460 aagagctgcc ccccttgtgg cggaggcggt agcgatatcc agatgaccca aagccccagt 2520 agcctgtccg ccagtgtagg agatagggta accatcactt gccaagcgag ccaagacatc 2580 agcaactacc tgaattggta tcagcagaag cccggcaaag cacccaagct cctgatctac 2640 gacgccagca atctggagac cggcgtgccc agcaggttca gcggatctgg tagcggcacc 2700 gacttcacct tcaccataag 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gtaggagata gggtaaccat cacttgccaa 1200 gcgagccaag acatcagcaa ctacctgaat tggtatcagc agaagcccgg caaagcaccc 1260 aagctcctga tctacgacgc cagcaatctg gagaccggcg tgcccagcag gttcagcgga 1320 tctggtagcg gcaccgactt caccttcacc ataagtagtc tgcagcccga ggacatcgcc 1380 acctacttct gtcagcactt cgatcacctg cccctggcct tcggcggtgg gaccaaggtg 1440 gagatcaag 1449 <210> 153 <211> 1407 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic LC polypeptide" <400> 153 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 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tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagccagt ctgctctgac ccagccagcc tccgtctccg gttcaccagg acagtcaatc 780 acaatctcat gtagtggaag ttcatcaaat atcggcaaca atgccgtgaa ctggtaccag 840 cagctgcccg gcaaggctcc taagctgctg atctactatg acgatctgct gccttctggc 900 gtgtccgaca gattctctgg ctccaagagc ggcacctctg cctttctggc tatcagcggc 960 ctgcagtctg aggacgaggc cgattactat tgcgccgctt gggacgattc cctgaatgga 1020 ccagtgttcg gaggaggaac caagctgaca gtgctgggcg gaggcgggtc tggaggtgga 1080 gggagtggag gaggggggag cggtggggga ggtagccagg tgcagctggt ggagagcgga 1140 ggaggcctgg tgaagccagg aggctccctg aggctgagct gtgccgcttc tggcttcacc 1200 ttttccagct acggaatgca ctgggtgagg caggctccag gcaagggcct ggagtgggtg 1260 gctttcatcc ggtatgacgg ctccaacaag tactatgccg atagcgtgaa gggcaggttt 1320 accatctccc gggataacag caagaataca ctgtatctgc agatgaattc tctgagagcc 1380 gaggacacag ccgtgtacta ttgcgctaag gatcgcggcc tgggggacgg aacttacttt 1440 gactactggg ggcaggggac tactgtgact gtctcatca 1479 <210> 262 <211> 1479 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- KYK-2.0_ScFv(H-L) sequence <400> 262 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cagaagcaag 180 tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagccagg tgcagctggt ggagagcgga ggaggcctgg tgaagccagg aggctccctg 780 aggctgagct gtgccgcttc tggcttcacc ttttccagct acggaatgca ctgggtgagg 840 caggctccag gcaagggcct ggagtgggtg gctttcatcc ggtatgacgg ctccaacaag 900 tactatgccg atagcgtgaa gggcaggttt accatctccc gggataacag caagaataca 960 ctgtatctgc agatgaattc tctgagagcc gaggacacag ccgtgtacta ttgcgctaag 1020 gatcgcggcc tgggggacgg aacttacttt gactactggg ggcaggggac tactgtgact 1080 gtctcatcag gcggaggcgg gtctggaggt ggagggagtg gaggaggggg gagcggtggg 1140 ggaggtagcc agtctgctct gacccagcca gcctccgtct ccggttcacc aggacagtca 1200 atcacaatct catgtagtgg aagttcatca aatatcggca acaatgccgt gaactggtac 1260 cagcagctgc ccggcaaggc tcctaagctg ctgatctact atgacgatct gctgccttct 1320 ggcgtgtccg acagattctc tggctccaag agcggcacct ctgcctttct ggctatcagc 1380 ggcctgcagt ctgaggacga ggccgattac tattgcgccg cttgggacga ttccctgaat 1440 ggaccagtgt tcggaggagg aaccaagctg 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acagtctccc tcttccctgt ctgcttccgt gggcgataga 780 gtgacaatca cctgtcgcgc cagcgagaac atctactctt atctggcttg gtaccagcag 840 aagcccggca aggcccctaa gctgctgatc tataatgcca agacactggc tgagggcgtg 900 ccttccaggt tcagcggatc tggatccgga accgacttta cactgaccat cagctctctg 960 cagccagagg attttgccac atactattgc cagcatcatt acggaacacc aagaacattc 1020 ggcgggggaa caaaagtgga aatcaagggc ggaggcgggt ctggaggtgg agggagtgga 1080 ggagggggga gcggtggggg aggtagccag gtccagctgg tgcagtcagg agccgaggtg 1140 aagaagccag gggcatcagt caaggtgtca tgtaaagcat caggttatac ttttacctcc 1200 tactggatga actgggtgag gcaggctcca ggacagggcc tggagtggat gggaaggatc 1260 gacccctacg atagcgagac acactatgct cagaagctgc agggcagagt gaccatgacc 1320 acagacacct ccacaagcac cgcctatatg gagctgagga gcctgcggtc tgacgatacc 1380 gccgtgtact attgcgctcg cggcggctac gacttcgatg tgggcacact gtattggttc 1440 tttgacgtgt ggggccaggg caccacagtg accgtgtcca gc 1482 <210> 264 <211> 1482 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- NKG2A_ScFv(H-L) sequence <400> 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gacagggcct ggagtggatg ggaaggatcg acccctacga tagcgagaca 900 cactatgctc agaagctgca gggcagagtg accatgacca cagacacctc cacaagcacc 960 gcctatatgg agctgaggag cctgcggtct gacgataccg ccgtgtacta ttgcgctcgc 1020 ggcggctacg acttcgatgt gggcacactg tattggttct ttgacgtgtg gggccagggc 1080 accacagtga ccgtgtccag cggcggaggc gggtctggag gtggagggag tggaggaggg 1140 gggagcggtg ggggaggtag cgacatccag atgacacagt ctccctcttc cctgtctgct 1200 tccgtgggcg atagagtgac aatcacctgt cgcgccagcg agaacatcta ctcttatctg 1260 gcttggtacc agcagaagcc cggcaaggcc cctaagctgc tgatctataa tgccaagaca 1320 ctggctgagg gcgtgccttc caggttcagc ggatctggat ccggaaccga ctttacactg 1380 accatcagct ctctgcagcc agaggatttt gccacatact attgccagca tcattacgga 1440 acaccaagaa cattcggcgg gggaacaaaa gtggaaatca ag 1482 <210> 265 <211> 1479 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- KYK-2.0 mut_ScFv(L-H) sequence <400> 265 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cagaagcaag 180 tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagccagt ctgctctgac ccagccagcc tccgtctccg gttcaccagg acagtcaatc 780 acaatctcat gtagtggaag ttcatcaaat atcggcaaca atgccgtgaa ctggtaccag 840 cagctgcccg gcaaggctcc taagctgctg atctacgccg acgatctgct gccttctggc 900 gtgtccgaca gattctctgg ctccaagagc ggcacctctg cctttctggc tatcagcggc 960 ctgcagtctg aggacgaggc cgattactat tgcgccgctt gggacgattc cctgaatgga 1020 ccagtgttcg gaggaggaac caagctgaca gtgctgggcg gaggcgggtc tggaggtgga 1080 gggagtggag gaggggggag cggtggggga ggtagccagg tgcagctggt ggagagcgga 1140 ggaggcctgg tgaagccagg aggctccctg aggctgagct gtgccgcttc tggcttcacc 1200 ttttccagct acggaatgca ctgggtgagg caggctccag gcaagggcct ggagtgggtg 1260 gctttcatcc ggtatgacgg ctccaacaag tactatgccg atagcgtgaa gggcaggttt 1320 accatctccc gggataacag caagaataca ctgtatctgc agatgaattc tctgagagcc 1380 gaggacacag ccgtgtacta ttgcgctaag gatgccggcg agggggacgg aacttacttt 1440 gactactggg ggcaggggac tactgtgact gtctcatca 1479 <210> 266 <211> 1479 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- KYK-2.0 mut_ScFv(H-L) sequence <400> 266 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cagaagcaag 180 tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagccagg tgcagctggt ggagagcgga ggaggcctgg tgaagccagg aggctccctg 780 aggctgagct gtgccgcttc tggcttcacc ttttccagct acggaatgca ctgggtgagg 840 caggctccag gcaagggcct ggagtgggtg gctttcatcc ggtatgacgg ctccaacaag 900 tactatgccg atagcgtgaa gggcaggttt accatctccc gggataacag caagaataca 960 ctgtatctgc agatgaattc tctgagagcc gaggacacag ccgtgtacta ttgcgctaag 1020 gatgccggcg agggggacgg aacttacttt gactactggg ggcaggggac tactgtgact 1080 gtctcatcag gcggaggcgg gtctggaggt ggagggagtg gaggaggggg gagcggtggg 1140 ggaggtagcc agtctgctct gacccagcca gcctccgtct ccggttcacc aggacagtca 1200 atcacaatct catgtagtgg aagttcatca aatatcggca acaatgccgt gaactggtac 1260 cagcagctgc ccggcaaggc tcctaagctg ctgatctacg ccgacgatct gctgccttct 1320 ggcgtgtccg acagattctc tggctccaag agcggcacct ctgcctttct ggctatcagc 1380 ggcctgcagt ctgaggacga ggccgattac tattgcgccg cttgggacga ttccctgaat 1440 ggaccagtgt tcggaggagg aaccaagctg acagtgctg 1479 <210> 267 <211> 1482 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- NKG2A mut_ScFv(L-H) sequence <400> 267 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cagaagcaag 180 tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagcgaca tccagatgac acagtctccc tcttccctgt ctgcttccgt gggcgataga 780 gtgacaatca cctgtcgcgc cagcgagaac atctactctg ccctggcttg gtaccagcag 840 aagcccggca aggcccctaa gctgctgatc tataatgcca agacactggc tgagggcgtg 900 ccttccaggt tcagcggatc tggatccgga accgacttta cactgaccat cagctctctg 960 cagccagagg attttgccac atactattgc cagcatcatg ccggaacacc aagaacattc 1020 ggcgggggaa caaaagtgga aatcaagggc ggaggcgggt ctggaggtgg agggagtgga 1080 ggagggggga gcggtggggg aggtagccag gtccagctgg tgcagtcagg agccgaggtg 1140 aagaagccag gggcatcagt caaggtgtca tgtaaagcat caggttatac ttttacctcc 1200 tactggatga actgggtgag gcaggctcca ggacagggcc tggagtggat gggaaggatc 1260 gacccctacg atagcgagac acactatgct cagaagctgc agggcagagt gaccatgacc 1320 acagacacct ccacaagcac cgcctatatg gagctgagga gcctgcggtc tgacgatacc 1380 gccgtgtact attgcgctcg cggcggctac gacttcgatg tggacacact gtattggttc 1440 tttgacgtgt ggggccaggg caccacagtg accgtgtcca gc 1482 <210> 268 <211> 1482 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- NKG2A mut_ScFv(H-L) sequence <400> 268 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cagaagcaag 180 tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagccagg tccagctggt gcagtcagga gccgaggtga agaagccagg ggcatcagtc 780 aaggtgtcat gtaaagcatc aggttatact tttacctcct actggatgaa ctgggtgagg 840 caggctccag gacagggcct ggagtggatg ggaaggatcg acccctacga tagcgagaca 900 cactatgctc agaagctgca gggcagagtg accatgacca cagacacctc cacaagcacc 960 gcctatatgg agctgaggag cctgcggtct gacgataccg ccgtgtacta ttgcgctcgc 1020 ggcggctacg acttcgatgt ggacacactg tattggttct ttgacgtgtg gggccagggc 1080 accacagtga ccgtgtccag cggcggaggc gggtctggag gtggagggag tggaggaggg 1140 gggagcggtg ggggaggtag cgacatccag atgacacagt ctccctcttc cctgtctgct 1200 tccgtgggcg atagagtgac aatcacctgt cgcgccagcg agaacatcta ctctgccctg 1260 gcttggtacc agcagaagcc cggcaaggcc cctaagctgc tgatctataa tgccaagaca 1320 ctggctgagg gcgtgccttc caggttcagc ggatctggat ccggaaccga ctttacactg 1380 accatcagct ctctgcagcc agaggatttt gccacatact attgccagca tcatgccgga 1440 acaccaagaa cattcggcgg gggaacaaaa gtggaaatca ag 1482 <210> 269 <211> 1482 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5FdMut3- NKG2A_ScFv(L-H) sequence <400> 269 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cggcagcggc 180 ggaaacggct atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcgccagcg ctcggagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagcgaca tccagatgac acagtctccc tcttccctgt ctgcttccgt gggcgataga 780 gtgacaatca cctgtcgcgc cagcgagaac atctactctt atctggcttg gtaccagcag 840 aagcccggca aggcccctaa gctgctgatc tataatgcca agacactggc tgagggcgtg 900 ccttccaggt tcagcggatc tggatccgga accgacttta cactgaccat cagctctctg 960 cagccagagg attttgccac atactattgc cagcatcatt acggaacacc aagaacattc 1020 ggcgggggaa caaaagtgga aatcaagggc ggaggcgggt ctggaggtgg agggagtgga 1080 ggagggggga gcggtggggg aggtagccag gtccagctgg tgcagtcagg agccgaggtg 1140 aagaagccag gggcatcagt caaggtgtca tgtaaagcat caggttatac ttttacctcc 1200 tactggatga actgggtgag gcaggctcca ggacagggcc tggagtggat gggaaggatc 1260 gacccctacg atagcgagac acactatgct cagaagctgc agggcagagt gaccatgacc 1320 acagacacct ccacaagcac cgcctatatg gagctgagga gcctgcggtc tgacgatacc 1380 gccgtgtact attgcgctcg cggcggctac gacttcgatg tgggcacact gtattggttc 1440 tttgacgtgt ggggccaggg caccacagtg accgtgtcca gc 1482 <210> 270 <211> 1479 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5FdMut3- KYK2.0_ScFv(L-H) sequence <400> 270 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cggcagcggc 180 ggaaacggct atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcgccagcg ctcggagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagccagt ctgctctgac ccagccagcc tccgtctccg gttcaccagg acagtcaatc 780 acaatctcat gtagtggaag ttcatcaaat atcggcaaca atgccgtgaa ctggtaccag 840 cagctgcccg gcaaggctcc taagctgctg atctactatg acgatctgct gccttctggc 900 gtgtccgaca gattctctgg ctccaagagc ggcacctctg cctttctggc tatcagcggc 960 ctgcagtctg aggacgaggc cgattactat tgcgccgctt gggacgattc cctgaatgga 1020 ccagtgttcg gaggaggaac caagctgaca gtgctgggcg gaggcgggtc tggaggtgga 1080 gggagtggag gaggggggag cggtggggga ggtagccagg tgcagctggt ggagagcgga 1140 ggaggcctgg tgaagccagg aggctccctg aggctgagct gtgccgcttc tggcttcacc 1200 ttttccagct acggaatgca ctgggtgagg caggctccag gcaagggcct ggagtgggtg 1260 gctttcatcc ggtatgacgg ctccaacaag tactatgccg atagcgtgaa gggcaggttt 1320 accatctccc gggataacag caagaataca ctgtatctgc agatgaattc tctgagagcc 1380 gaggacacag ccgtgtacta ttgcgctaag gatcgcggcc tgggggacgg aacttacttt 1440 gactactggg ggcaggggac tactgtgact gtctcatca 1479 <210> 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tcttccctgt ctgcttccgt gggcgataga 780 gtgacaatca cctgtcgcgc cagcgagaac atctactctt atctggcttg gtaccagcag 840 aagcccggca aggcccctaa gctgctgatc tataatgcca agacactggc tgagggcgtg 900 ccttccaggt tcagcggatc tggatccgga accgacttta cactgaccat cagctctctg 960 cagccagagg attttgccac atactattgc cagcatcatt acggaacacc aagaacattc 1020 ggcgggggaa caaaagtgga aatcaagggc ggaggcgggt ctggaggtgg agggagtgga 1080 ggagggggga gcggtggggg aggtagccag gtccagctgg tgcagtcagg agccgaggtg 1140 aagaagccag gggcatcagt caaggtgtca tgtaaagcat caggttatac ttttacctcc 1200 tactggatga actgggtgag gcaggctcca ggacagggcc tggagtggat gggaaggatc 1260 gacccctacg atagcgagac acactatgct cagaagctgc agggcagagt gaccatgacc 1320 acagacacct ccacaagcac cgcctatatg gagctgagga gcctgcggtc tgacgatacc 1380 gccgtgtact attgcgctcg cggcggctac gacttcgatg tgggcacact gtattggttc 1440 tttgacgtgt ggggccaggg caccacagtg accgtgtcca gc 1482 <210> 272 <211> 1479 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5FdMut4- KYK2.0_ScFv(L-H) sequence <400> 272 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taagctgctg atctactatg acgatctgct gccttctggc 900 gtgtccgaca gattctctgg ctccaagagc ggcacctctg cctttctggc tatcagcggc 960 ctgcagtctg aggacgaggc cgattactat tgcgccgctt gggacgattc cctgaatgga 1020 ccagtgttcg gaggaggaac caagctgaca gtgctgggcg gaggcgggtc tggaggtgga 1080 gggagtggag gaggggggag cggtggggga ggtagccagg tgcagctggt ggagagcgga 1140 ggaggcctgg tgaagccagg aggctccctg aggctgagct gtgccgcttc tggcttcacc 1200 ttttccagct acggaatgca ctgggtgagg caggctccag gcaagggcct ggagtgggtg 1260 gctttcatcc ggtatgacgg ctccaacaag tactatgccg atagcgtgaa gggcaggttt 1320 accatctccc gggataacag caagaataca ctgtatctgc agatgaattc tctgagagcc 1380 gaggacacag ccgtgtacta ttgcgctaag gatcgcggcc tgggggacgg aacttacttt 1440 gactactggg ggcaggggac tactgtgact gtctcatca 1479 <210> 273 <211> 1626 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- KYK-2.0_ScFv(L-H)_MC2_Dcap1 sequence <400> 273 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cagaagcaag 180 tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagccagt ctgctctgac ccagccagcc tccgtctccg gttcaccagg acagtcaatc 780 acaatctcat gtagtggaag ttcatcaaat atcggcaaca atgccgtgaa ctggtaccag 840 cagctgcccg gcaaggctcc taagctgctg atctactatg acgatctgct gccttctggc 900 gtgtccgaca gattctctgg ctccaagagc ggcacctctg cctttctggc tatcagcggc 960 ctgcagtctg aggacgaggc cgattactat tgcgccgctt gggacgattc cctgaatgga 1020 ccagtgttcg gaggaggaac caagctgaca gtgctgggcg gaggcgggtc tggaggtgga 1080 gggagtggag gaggggggag cggtggggga ggtagccagg tgcagctggt ggagagcgga 1140 ggaggcctgg tgaagccagg aggctccctg aggctgagct gtgccgcttc tggcttcacc 1200 ttttccagct acggaatgca ctgggtgagg caggctccag gcaagggcct ggagtgggtg 1260 gctttcatcc ggtatgacgg ctccaacaag tactatgccg atagcgtgaa gggcaggttt 1320 accatctccc gggataacag caagaataca ctgtatctgc agatgaattc tctgagagcc 1380 gaggacacag ccgtgtacta ttgcgctaag gatcgcggcc tgggggacgg aacttacttt 1440 gactactggg ggcaggggac tactgtgact gtctcatcag gtggtagcgg cggcagtcct 1500 ctgggactgg cgggcctttc tggcagaagc gacaatcacg gcggttccgg aggttccaac 1560 tgctatcagt tcttcgacga gagcaagaac tggtacgaga gccaagctag ctgcatgtct 1620 cagaac 1626 <210> 274 <211> 1611 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- KYK-2.0_ScFv(L-H)_MC2_Dcap2 sequence <400> 274 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 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gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cagaagcaag 180 tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagccagt ctgctctgac ccagccagcc tccgtctccg gttcaccagg acagtcaatc 780 acaatctcat gtagtggaag ttcatcaaat atcggcaaca atgccgtgaa ctggtaccag 840 cagctgcccg gcaaggctcc taagctgctg atctactatg acgatctgct 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atcggcaaca atgccgtgaa ctggtaccag 840 cagctgcccg gcaaggctcc taagctgctg atctactatg acgatctgct gccttctggc 900 gtgtccgaca gattctctgg ctccaagagc ggcacctctg cctttctggc tatcagcggc 960 ctgcagtctg aggacgaggc cgattactat tgcgccgctt gggacgattc cctgaatgga 1020 ccagtgttcg gaggaggaac caagctgaca gtgctgggcg gaggcgggtc tggaggtgga 1080 gggagtggag gaggggggag cggtggggga ggtagccagg tgcagctggt ggagagcgga 1140 ggaggcctgg tgaagccagg aggctccctg aggctgagct gtgccgcttc tggcttcacc 1200 ttttccagct acggaatgca ctgggtgagg caggctccag gcaagggcct ggagtgggtg 1260 gctttcatcc ggtatgacgg ctccaacaag tactatgccg atagcgtgaa gggcaggttt 1320 accatctccc gggataacag caagaataca ctgtatctgc agatgaattc tctgagagcc 1380 gaggacacag ccgtgtacta ttgcgctaag gatcgcggcc tgggggacgg aacttacttt 1440 gactactggg ggcaggggac tactgtgact gtctcatcag gtggtagcgg cggcagtcct 1500 ctgggactgg cgggcctttc tggcagaagc gacaatcacg gcggttccgg aggttccaag 1560 aactggatct gctacaagaa caactgctat cagttcttcg acgagagcaa gaactggtac 1620 gagagccaag ctagctgcat gtctcagaac gctagcctgg agaactgcag cacccccaac 1680 acctacatct gcatgcagag aacc 1704 <210> 277 <211> 1647 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- KYK-2.0_ScFv(L-H)_MC3_Dcap1 sequence <400> 277 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cagaagcaag 180 tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagccagt ctgctctgac ccagccagcc tccgtctccg gttcaccagg acagtcaatc 780 acaatctcat gtagtggaag ttcatcaaat atcggcaaca atgccgtgaa ctggtaccag 840 cagctgcccg gcaaggctcc taagctgctg atctactatg acgatctgct gccttctggc 900 gtgtccgaca gattctctgg ctccaagagc ggcacctctg cctttctggc tatcagcggc 960 ctgcagtctg aggacgaggc cgattactat tgcgccgctt gggacgattc cctgaatgga 1020 ccagtgttcg gaggaggaac caagctgaca gtgctgggcg gaggcgggtc tggaggtgga 1080 gggagtggag gaggggggag cggtggggga ggtagccagg tgcagctggt ggagagcgga 1140 ggaggcctgg tgaagccagg aggctccctg aggctgagct gtgccgcttc tggcttcacc 1200 ttttccagct acggaatgca ctgggtgagg caggctccag gcaagggcct ggagtgggtg 1260 gctttcatcc ggtatgacgg ctccaacaag tactatgccg atagcgtgaa gggcaggttt 1320 accatctccc gggataacag caagaataca ctgtatctgc agatgaattc tctgagagcc 1380 gaggacacag ccgtgtacta ttgcgctaag gatcgcggcc tgggggacgg aacttacttt 1440 gactactggg ggcaggggac tactgtgact gtctcatcag gtggtagcgg cggcagtcct 1500 ctgggactgg cgggcggcag cggccggaag ggaagtcttt ctggcagaag cgacaatcac 1560 ggcggttccg gaggttccaa ctgctatcag ttcttcgacg agagcaagaa ctggtacgag 1620 agccaagcta gctgcatgtc tcagaac 1647 <210> 278 <211> 1632 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- KYK-2.0_ScFv(L-H)_MC3_Dcap2 sequence <400> 278 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cagaagcaag 180 tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagccagt ctgctctgac ccagccagcc tccgtctccg gttcaccagg acagtcaatc 780 acaatctcat gtagtggaag ttcatcaaat atcggcaaca atgccgtgaa ctggtaccag 840 cagctgcccg gcaaggctcc taagctgctg atctactatg acgatctgct gccttctggc 900 gtgtccgaca gattctctgg ctccaagagc ggcacctctg cctttctggc tatcagcggc 960 ctgcagtctg aggacgaggc cgattactat tgcgccgctt gggacgattc cctgaatgga 1020 ccagtgttcg gaggaggaac caagctgaca gtgctgggcg gaggcgggtc tggaggtgga 1080 gggagtggag gaggggggag cggtggggga ggtagccagg tgcagctggt ggagagcgga 1140 ggaggcctgg tgaagccagg aggctccctg aggctgagct gtgccgcttc tggcttcacc 1200 ttttccagct acggaatgca ctgggtgagg caggctccag gcaagggcct ggagtgggtg 1260 gctttcatcc ggtatgacgg ctccaacaag tactatgccg atagcgtgaa gggcaggttt 1320 accatctccc gggataacag caagaataca ctgtatctgc agatgaattc tctgagagcc 1380 gaggacacag ccgtgtacta ttgcgctaag gatcgcggcc tgggggacgg aacttacttt 1440 gactactggg ggcaggggac tactgtgact gtctcatcag gtggtagcgg cggcagtcct 1500 ctgggactgg cgggcggcag cggccggaag ggaagtcttt ctggcagaag cgacaatcac 1560 ggcggttccg gaggttccct gctgaaggtg tacagcaagg aggaccaaga cctgctgaag 1620 ctggtgaaga gc 1632 <210> 279 <211> 1686 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- KYK-2.0_ScFv(L-H)_MC3_Dcap3 sequence <400> 279 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cagaagcaag 180 tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagccagt ctgctctgac ccagccagcc tccgtctccg gttcaccagg acagtcaatc 780 acaatctcat gtagtggaag ttcatcaaat atcggcaaca atgccgtgaa ctggtaccag 840 cagctgcccg gcaaggctcc taagctgctg atctactatg acgatctgct gccttctggc 900 gtgtccgaca gattctctgg ctccaagagc ggcacctctg cctttctggc tatcagcggc 960 ctgcagtctg aggacgaggc cgattactat tgcgccgctt gggacgattc cctgaatgga 1020 ccagtgttcg gaggaggaac caagctgaca gtgctgggcg gaggcgggtc tggaggtgga 1080 gggagtggag gaggggggag cggtggggga ggtagccagg tgcagctggt ggagagcgga 1140 ggaggcctgg tgaagccagg aggctccctg aggctgagct gtgccgcttc tggcttcacc 1200 ttttccagct acggaatgca ctgggtgagg caggctccag gcaagggcct ggagtgggtg 1260 gctttcatcc ggtatgacgg ctccaacaag tactatgccg atagcgtgaa gggcaggttt 1320 accatctccc gggataacag caagaataca ctgtatctgc agatgaattc tctgagagcc 1380 gaggacacag ccgtgtacta ttgcgctaag gatcgcggcc tgggggacgg aacttacttt 1440 gactactggg ggcaggggac tactgtgact gtctcatcag gtggtagcgg cggcagtcct 1500 ctgggactgg cgggcggcag cggccggaag ggaagtcttt ctggcagaag cgacaatcac 1560 ggcggttccg gaggttccaa caactgctat cagttcttcg acgagagcaa gaactggtac 1620 gagagccaag ctagctgcat gtctcagaac agcaccccca acacctacat ctgcatgcag 1680 agaacc 1686 <210> 280 <211> 1725 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- KYK-2.0_ScFv(L-H)_MC3_Dcap4 sequence <400> 280 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cagaagcaag 180 tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagccagt ctgctctgac ccagccagcc tccgtctccg gttcaccagg acagtcaatc 780 acaatctcat gtagtggaag ttcatcaaat atcggcaaca atgccgtgaa ctggtaccag 840 cagctgcccg gcaaggctcc taagctgctg atctactatg acgatctgct gccttctggc 900 gtgtccgaca gattctctgg ctccaagagc ggcacctctg cctttctggc tatcagcggc 960 ctgcagtctg aggacgaggc cgattactat tgcgccgctt gggacgattc cctgaatgga 1020 ccagtgttcg gaggaggaac caagctgaca gtgctgggcg gaggcgggtc tggaggtgga 1080 gggagtggag gaggggggag cggtggggga ggtagccagg tgcagctggt ggagagcgga 1140 ggaggcctgg tgaagccagg aggctccctg aggctgagct gtgccgcttc tggcttcacc 1200 ttttccagct acggaatgca ctgggtgagg caggctccag gcaagggcct ggagtgggtg 1260 gctttcatcc ggtatgacgg ctccaacaag tactatgccg atagcgtgaa 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catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagcgaca tccagatgac acagtctccc tcttccctgt ctgcttccgt gggcgataga 780 gtgacaatca cctgtcgcgc cagcgagaac atctactctt atctggcttg gtaccagcag 840 aagcccggca aggcccctaa gctgctgatc tataatgcca agacactggc tgagggcgtg 900 ccttccaggt tcagcggatc tggatccgga accgacttta cactgaccat cagctctctg 960 cagccagagg attttgccac atactattgc cagcatcatt acggaacacc aagaacattc 1020 ggcgggggaa caaaagtgga aatcaagggc ggaggcgggt ctggaggtgg agggagtgga 1080 ggagggggga gcggtggggg aggtagccag gtccagctgg tgcagtcagg agccgaggtg 1140 aagaagccag gggcatcagt caaggtgtca tgtaaagcat caggttatac ttttacctcc 1200 tactggatga actgggtgag gcaggctcca ggacagggcc tggagtggat gggaaggatc 1260 gacccctacg atagcgagac acactatgct cagaagctgc agggcagagt gaccatgacc 1320 acagacacct ccacaagcac cgcctatatg gagctgagga gcctgcggtc tgacgatacc 1380 gccgtgtact attgcgctcg cggcggctac gacttcgatg tgggcacact gtattggttc 1440 tttgacgtgt ggggccaggg caccacagtg accgtgtcca gcggtggtag cggcggcagt 1500 cctctgggac tggcgggcct ttctggcaga agcgacaatc acggcggttc cggaggttcc 1560 ctgagcatcg acaacgagga ggagatgaag ttcctgagca tcatcagccc tagcagctgg 1620 atcggcgtgt tcaactgcgc cgtgctgcaa gtgaacagac tgaagagcgc tcagtgcggc 1680 <210> 284 <211> 1650 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- NKG2A_ScFv(L-H)_MC2_Acap4 sequence <400> 284 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc 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atactattgc cagcatcatt acggaacacc aagaacattc 1020 ggcgggggaa caaaagtgga aatcaagggc ggaggcgggt ctggaggtgg agggagtgga 1080 ggagggggga gcggtggggg aggtagccag gtccagctgg tgcagtcagg agccgaggtg 1140 aagaagccag gggcatcagt caaggtgtca tgtaaagcat caggttatac ttttacctcc 1200 tactggatga actgggtgag gcaggctcca ggacagggcc tggagtggat gggaaggatc 1260 gacccctacg atagcgagac acactatgct cagaagctgc agggcagagt gaccatgacc 1320 acagacacct ccacaagcac cgcctatatg gagctgagga gcctgcggtc tgacgatacc 1380 gccgtgtact attgcgctcg cggcggctac gacttcgatg tgggcacact gtattggttc 1440 tttgacgtgt ggggccaggg caccacagtg accgtgtcca gcggtggtag cggcggcagt 1500 cctctgggac tggcgggcct ttctggcaga agcgacaatc acggcggttc cggaggttcc 1560 gccttcaagc acgagatcaa ggacagcgac aacgccgagc tgaactgcgc cgtgctgcaa 1620 gtgaacagac tgaagagcgc tcagtgcggc 1650 <210> 285 <211> 1644 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- NKG2A_ScFv(L-H)_MC3_Acap1 sequence <400> 285 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 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aggcccctaa gctgctgatc tataatgcca agacactggc tgagggcgtg 900 ccttccaggt tcagcggatc tggatccgga accgacttta cactgaccat cagctctctg 960 cagccagagg attttgccac atactattgc cagcatcatt acggaacacc aagaacattc 1020 ggcgggggaa caaaagtgga aatcaagggc ggaggcgggt ctggaggtgg agggagtgga 1080 ggagggggga gcggtggggg aggtagccag gtccagctgg tgcagtcagg agccgaggtg 1140 aagaagccag gggcatcagt caaggtgtca tgtaaagcat caggttatac ttttacctcc 1200 tactggatga actgggtgag gcaggctcca ggacagggcc tggagtggat gggaaggatc 1260 gacccctacg atagcgagac acactatgct cagaagctgc agggcagagt gaccatgacc 1320 acagacacct ccacaagcac cgcctatatg gagctgagga gcctgcggtc tgacgatacc 1380 gccgtgtact attgcgctcg cggcggctac gacttcgatg tgggcacact gtattggttc 1440 tttgacgtgt ggggccaggg caccacagtg accgtgtcca gcggtggtag cggcggcagt 1500 cctctgggac tggcgggcgg cagcggccgg aagggaagtc tttctggcag aagcgacaat 1560 cacggcggtt ccggaggttc caacgccgag ctgaactgcg ccgtgctgca agtgaacaga 1620 ctgaagagcg ctcagtgcgg c 1641 <210> 287 <211> 1701 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- NKG2A_ScFv(L-H)_MC3_Acap3 sequence <400> 287 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cagaagcaag 180 tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagcgaca tccagatgac acagtctccc tcttccctgt ctgcttccgt gggcgataga 780 gtgacaatca cctgtcgcgc cagcgagaac atctactctt atctggcttg gtaccagcag 840 aagcccggca aggcccctaa gctgctgatc tataatgcca agacactggc tgagggcgtg 900 ccttccaggt tcagcggatc tggatccgga accgacttta cactgaccat cagctctctg 960 cagccagagg attttgccac atactattgc cagcatcatt acggaacacc aagaacattc 1020 ggcgggggaa caaaagtgga aatcaagggc ggaggcgggt ctggaggtgg agggagtgga 1080 ggagggggga gcggtggggg aggtagccag gtccagctgg tgcagtcagg agccgaggtg 1140 aagaagccag gggcatcagt caaggtgtca tgtaaagcat caggttatac ttttacctcc 1200 tactggatga actgggtgag gcaggctcca ggacagggcc tggagtggat gggaaggatc 1260 gacccctacg atagcgagac acactatgct cagaagctgc agggcagagt gaccatgacc 1320 acagacacct ccacaagcac cgcctatatg gagctgagga gcctgcggtc tgacgatacc 1380 gccgtgtact attgcgctcg cggcggctac gacttcgatg tgggcacact gtattggttc 1440 tttgacgtgt ggggccaggg caccacagtg accgtgtcca gcggtggtag cggcggcagt 1500 cctctgggac tggcgggcgg cagcggccgg aagggaagtc tttctggcag aagcgacaat 1560 cacggcggtt ccggaggttc cctgagcatc gacaacgagg aggagatgaa gttcctgagc 1620 atcatcagcc 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tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagcgaca tccagatgac acagtctccc tcttccctgt ctgcttccgt gggcgataga 780 gtgacaatca cctgtcgcgc cagcgagaac atctactctt atctggcttg gtaccagcag 840 aagcccggca aggcccctaa gctgctgatc tataatgcca agacactggc tgagggcgtg 900 ccttccaggt tcagcggatc tggatccgga accgacttta cactgaccat cagctctctg 960 cagccagagg attttgccac atactattgc cagcatcatt acggaacacc aagaacattc 1020 ggcgggggaa caaaagtgga aatcaagggc ggaggcgggt ctggaggtgg agggagtgga 1080 ggagggggga gcggtggggg aggtagccag gtccagctgg tgcagtcagg agccgaggtg 1140 aagaagccag gggcatcagt caaggtgtca tgtaaagcat caggttatac ttttacctcc 1200 tactggatga actgggtgag gcaggctcca ggacagggcc tggagtggat gggaaggatc 1260 gacccctacg atagcgagac acactatgct cagaagctgc agggcagagt gaccatgacc 1320 acagacacct ccacaagcac cgcctatatg gagctgagga gcctgcggtc tgacgatacc 1380 gccgtgtact attgcgctcg cggcggctac gacttcgatg tgggcacact gtattggttc 1440 tttgacgtgt ggggccaggg caccacagtg accgtgtcca gcggtggtag cggcggcagt 1500 cctctgggac 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ggtacaaggc agccttcacc 600 gagtgctgtc aggcagcaga taaggcagca tgcctgctgc caaagctgga cgagctgagg 660 gatgagggca aggcaagctc cgccaagcag cgcctgaagt gtgcaagcct gcagaagttc 720 ggagagaggg cctttaaggc atgggcagtg gcaaggctgt cccagcggtt cccaaaggcc 780 gagtttgccg aggtgtctaa gctggtgacc gacctgacaa aggtgcacac cgagtgctgt 840 cacggcgacc tgctggagtg cgcagacgat agagccgatc tggccaagta catctgtgag 900 aaccaggact ctatctctag caagctgaag gagtgctgtg agaagcccct gctggagaag 960 tcccactgca tcgccgaggt ggagaacgac gagatgccag cagatctgcc aagcctggca 1020 gcagacttcg tggagtccaa ggacgtgtgc aagaattacg ccgaggccaa ggacgtgttc 1080 ctgggcatgt ttctgtacga gtatgccagg cgccaccctg actactccgt ggtgctgctg 1140 ctgcggctgg ccaagaccta tgagaccaca ctggagaagt gctgtgccgc cgccgacccc 1200 cacgagtgct atgcaaaggt gttcgacgag tttaagcccc tggtggagga gcctcagaac 1260 ctgatcaagc agaattgtga gctgtttgag cagctgggcg agtacaagtt ccagaacgcc 1320 ctgctggtga gatataccaa gaaggtgcca caggtgtcta cccccacact ggtggaggtg 1380 agccggaatc tgggcaaggt cggctccaag tgctgtaagc accctgaggc caagagaatg 1440 ccatgcgccg aggattacct gtccgtggtg ctgaaccagc tgtgcgtgct gcacgagaag 1500 acccccgtga gcgacagggt gaccaagtgc tgtacagagt ctctggtgaa ccggagacca 1560 tgctttagcg ccctggaggt ggatgagaca tatgtgccca aggagttcaa tgccgagacc 1620 ttcacatttc acgccgacat ctgtaccctg agcgagaagg agcgccagat caagaagcag 1680 acagccctgg tggagctggt gaagcacaag ccaaaggcca ccaaggagca gctgaaggcc 1740 gtgatggacg atttcgccgc ctttgtggag aagtgctgta aggccgacga taaggagaca 1800 tgcttcgcag aggagggcaa gaagctggtg gcagcaagcc aggcagcagg aggctccggc 1860 ggctctccac tgggcctggc cggcctgagc ggccggagcg acaaccacgg cggcagcggc 1920 ggctccgagg tgcagctggt ggagtccggc ggcggcctgg tgcagcccgg cggcagcctg 1980 aggctgtcct gcgccgcctc tggcttcacc tttaacacat acgcaatgaa ttgggtgcgc 2040 caggcaccag gcaagggact ggagtgggtg gcccggatca gaagcaagta caacaattat 2100 gccacctact atgccgactc cgtgaaggat cggtttacca tcagcagaga cgattccaag 2160 aacacactgt atctgcagat gaatagcctg cgggccgagg atacagccgt gtactattgc 2220 gtgagacacg gcaactttgg caattcttac gtgagctggt tcgcctattg gggccagggc 2280 accatggtga cagtgtcctc tgcctctacc aagggaccta gcgtgttccc actggcacct 2340 agctccaagt ctaccagcgg aggcacagcc gccctgggat gtctggtgaa ggactacttt 2400 ccagagcccg tgacagtgtc ctggaactct ggcgccctga ccagcggagt gcacacattc 2460 cctgccgtgc tgcagtctag cggcctgtac tccctgtcct ctgtggtgac cgtgccaagc 2520 tcctctctgg gcacccagac atatatctgc aacgtgaatc acaagccctc taatacaaag 2580 gtggacaaga gggtggagcc taagagctgc cccccttgtg gcggaggcgg tagcgacatc 2640 cagatgacac agtctccctc ttccctgtct gcttccgtgg gcgatagagt gacaatcacc 2700 tgtcgcgcca gcgagaacat ctactcttat ctggcttggt accagcagaa gcccggcaag 2760 gcccctaagc tgctgatcta taatgccaag acactggctg agggcgtgcc ttccaggttc 2820 agcggatctg gatccggaac cgactttaca ctgaccatca gctctctgca gccagaggat 2880 tttgccacat actattgcca gcatcattac ggaacaccaa gaacattcgg cgggggaaca 2940 aaagtggaaa tcaagggcgg aggcgggtct ggaggtggag ggagtggagg aggggggagc 3000 ggtgggggag gtagccaggt ccagctggtg cagtcaggag ccgaggtgaa gaagccaggg 3060 gcatcagtca aggtgtcatg taaagcatca ggttatactt ttacctccta ctggatgaac 3120 tgggtgaggc aggctccagg acagggcctg gagtggatgg gaaggatcga cccctacgat 3180 agcgagacac actatgctca gaagctgcag ggcagagtga ccatgaccac agacacctcc 3240 acaagcaccg cctatatgga gctgaggagc ctgcggtctg acgataccgc cgtgtactat 3300 tgcgctcgcg gcggctacga cttcgatgtg ggcacactgt attggttctt tgacgtgtgg 3360 ggccagggca ccacagtgac cgtgtccagc 3390 <210> 290 <211> 3390 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic CD3cap116-ALB-MC2-hF3.5Fd-NKG2A sequence <400> 290 caggacggcc aggaggagat gggcggcatc acccagacac catacaaggt gagcatctcc 60 ggcaccacag tgatcctgac cggaggaggc agcggaggag gctccggagg cggctctgag 120 gtggcccaca ggttcaagga tctgggcgag gagaacttca aggccctggt gctgatcgcc 180 ttcgcccagt atctgcagca gtgccccttt gaggaccacg tgaagctggt gaacgaggtg 240 accgagttcg ccaagacatg cgtggccgac gagtccgccg agaattgtga taagtctctg 300 cacaccctgt ttggcgataa gctgtgcacc gtggccacac tgagggagac atacggcgag 360 atggccgact gctgtgccaa gcaggagccc gagcgcaacg agtgcttcct gcagcacaag 420 gacgataacc ctaatctgcc acggctggtg agacctgagg tggacgtgat gtgcaccgcc 480 ttccacgata atgaggagac atttctgaag aagtacctgt atgagatcgc ccggagacac 540 ccttactttt atgccccaga gctgctgttc tttgccaagc ggtacaaggc agccttcacc 600 gagtgctgtc aggcagcaga taaggcagca tgcctgctgc caaagctgga cgagctgagg 660 gatgagggca aggcaagctc cgccaagcag cgcctgaagt gtgcaagcct gcagaagttc 720 ggagagaggg cctttaaggc atgggcagtg gcaaggctgt cccagcggtt cccaaaggcc 780 gagtttgccg aggtgtctaa gctggtgacc gacctgacaa aggtgcacac cgagtgctgt 840 cacggcgacc tgctggagtg cgcagacgat agagccgatc tggccaagta catctgtgag 900 aaccaggact ctatctctag caagctgaag gagtgctgtg agaagcccct gctggagaag 960 tcccactgca tcgccgaggt ggagaacgac gagatgccag cagatctgcc aagcctggca 1020 gcagacttcg tggagtccaa ggacgtgtgc aagaattacg ccgaggccaa ggacgtgttc 1080 ctgggcatgt ttctgtacga gtatgccagg cgccaccctg actactccgt ggtgctgctg 1140 ctgcggctgg ccaagaccta tgagaccaca ctggagaagt gctgtgccgc cgccgacccc 1200 cacgagtgct atgcaaaggt gttcgacgag tttaagcccc tggtggagga gcctcagaac 1260 ctgatcaagc agaattgtga gctgtttgag cagctgggcg agtacaagtt ccagaacgcc 1320 ctgctggtga gatataccaa gaaggtgcca caggtgtcta cccccacact ggtggaggtg 1380 agccggaatc tgggcaaggt cggctccaag tgctgtaagc accctgaggc caagagaatg 1440 ccatgcgccg aggattacct gtccgtggtg ctgaaccagc tgtgcgtgct gcacgagaag 1500 acccccgtga gcgacagggt gaccaagtgc tgtacagagt ctctggtgaa ccggagacca 1560 tgctttagcg ccctggaggt ggatgagaca tatgtgccca aggagttcaa tgccgagacc 1620 ttcacatttc acgccgacat ctgtaccctg agcgagaagg agcgccagat caagaagcag 1680 acagccctgg tggagctggt gaagcacaag ccaaaggcca ccaaggagca gctgaaggcc 1740 gtgatggacg atttcgccgc ctttgtggag aagtgctgta aggccgacga taaggagaca 1800 tgcttcgcag aggagggcaa gaagctggtg gcagcaagcc aggcagcagg aggctccggc 1860 ggctctccac tgggcctggc cggcctgagc ggccggagcg acaaccacgg cggcagcggc 1920 ggctccgagg tgcagctggt ggagtccggc ggcggcctgg tgcagcccgg cggcagcctg 1980 aggctgtcct gcgccgcctc tggcttcacc tttaacacat acgcaatgaa ttgggtgcgc 2040 caggcaccag gcaagggact ggagtgggtg gcccggatca gaagcaagta caacaattat 2100 gccacctact atgccgactc cgtgaaggat cggtttacca tcagcagaga cgattccaag 2160 aacacactgt atctgcagat gaatagcctg cgggccgagg atacagccgt gtactattgc 2220 gtgagacacg gcaactttgg caattcttac gtgagctggt tcgcctattg gggccagggc 2280 accatggtga cagtgtcctc tgcctctacc aagggaccta gcgtgttccc actggcacct 2340 agctccaagt ctaccagcgg aggcacagcc gccctgggat gtctggtgaa ggactacttt 2400 ccagagcccg tgacagtgtc ctggaactct ggcgccctga ccagcggagt gcacacattc 2460 cctgccgtgc tgcagtctag cggcctgtac tccctgtcct ctgtggtgac cgtgccaagc 2520 tcctctctgg gcacccagac atatatctgc aacgtgaatc acaagccctc taatacaaag 2580 gtggacaaga gggtggagcc taagagctgc cccccttgtg gcggaggcgg tagcgacatc 2640 cagatgacac agtctccctc ttccctgtct gcttccgtgg gcgatagagt gacaatcacc 2700 tgtcgcgcca gcgagaacat ctactcttat ctggcttggt accagcagaa gcccggcaag 2760 gcccctaagc tgctgatcta taatgccaag acactggctg agggcgtgcc ttccaggttc 2820 agcggatctg gatccggaac cgactttaca ctgaccatca gctctctgca gccagaggat 2880 tttgccacat actattgcca gcatcattac ggaacaccaa gaacattcgg cgggggaaca 2940 aaagtggaaa tcaagggcgg aggcgggtct ggaggtggag ggagtggagg aggggggagc 3000 ggtgggggag gtagccaggt ccagctggtg cagtcaggag ccgaggtgaa gaagccaggg 3060 gcatcagtca aggtgtcatg taaagcatca ggttatactt ttacctccta ctggatgaac 3120 tgggtgaggc aggctccagg acagggcctg gagtggatgg gaaggatcga cccctacgat 3180 agcgagacac actatgctca gaagctgcag ggcagagtga ccatgaccac agacacctcc 3240 acaagcaccg cctatatgga gctgaggagc ctgcggtctg acgataccgc cgtgtactat 3300 tgcgctcgcg gcggctacga cttcgatgtg ggcacactgt attggttctt tgacgtgtgg 3360 ggccagggca ccacagtgac cgtgtccagc 3390 <210> 291 <211> 3396 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic CD3cap118-ALB-MC2-hF3.5Fd-NKG2A sequence <400> 291 accggcctgg acggccagga ggagctgggc ggcatcaccc agacaccata caaggtgagc 60 atctccggca ccacagtgat cctgaccgga ggaggcagcg gaggaggctc cggaggcggc 120 tctgaggtgg cccacaggtt caaggatctg ggcgaggaga acttcaaggc cctggtgctg 180 atcgccttcg cccagtatct gcagcagtgc ccctttgagg accacgtgaa gctggtgaac 240 gaggtgaccg agttcgccaa gacatgcgtg gccgacgagt ccgccgagaa ttgtgataag 300 tctctgcaca ccctgtttgg cgataagctg tgcaccgtgg ccacactgag ggagacatac 360 ggcgagatgg ccgactgctg tgccaagcag gagcccgagc gcaacgagtg cttcctgcag 420 cacaaggacg ataaccctaa tctgccacgg ctggtgagac ctgaggtgga cgtgatgtgc 480 accgccttcc acgataatga ggagacattt ctgaagaagt acctgtatga gatcgcccgg 540 agacaccctt acttttatgc cccagagctg ctgttctttg ccaagcggta caaggcagcc 600 ttcaccgagt gctgtcaggc agcagataag gcagcatgcc tgctgccaaa gctggacgag 660 ctgagggatg agggcaaggc aagctccgcc aagcagcgcc tgaagtgtgc aagcctgcag 720 aagttcggag agagggcctt taaggcatgg gcagtggcaa ggctgtccca gcggttccca 780 aaggccgagt ttgccgaggt gtctaagctg gtgaccgacc tgacaaaggt gcacaccgag 840 tgctgtcacg gcgacctgct ggagtgcgca gacgatagag ccgatctggc caagtacatc 900 tgtgagaacc aggactctat ctctagcaag ctgaaggagt gctgtgagaa gcccctgctg 960 gagaagtccc actgcatcgc cgaggtggag aacgacgaga tgccagcaga tctgccaagc 1020 ctggcagcag acttcgtgga gtccaaggac gtgtgcaaga attacgccga ggccaaggac 1080 gtgttcctgg gcatgtttct gtacgagtat gccaggcgcc accctgacta ctccgtggtg 1140 ctgctgctgc ggctggccaa gacctatgag accacactgg 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acacatacgc aatgaattgg 2040 gtgcgccagg caccaggcaa gggactggag tgggtggccc ggatcagaag caagtacaac 2100 aattatgcca cctactatgc cgactccgtg aaggatcggt ttaccatcag cagagacgat 2160 tccaagaaca cactgtatct gcagatgaat agcctgcggg ccgaggatac agccgtgtac 2220 tattgcgtga gacacggcaa ctttggcaat tcttacgtga gctggttcgc ctattggggc 2280 cagggcacca tggtgacagt gtcctctgcc tctaccaagg gacctagcgt gttcccactg 2340 gcacctagct ccaagtctac cagcggaggc acagccgccc tgggatgtct ggtgaaggac 2400 tactttccag agcccgtgac agtgtcctgg aactctggcg ccctgaccag cggagtgcac 2460 acattccctg ccgtgctgca gtctagcggc ctgtactccc tgtcctctgt ggtgaccgtg 2520 ccaagctcct ctctgggcac ccagacatat atctgcaacg tgaatcacaa gccctctaat 2580 acaaaggtgg acaagagggt ggagcctaag agctgccccc cttgtggcgg aggcggtagc 2640 gacatccaga tgacacagtc tccctcttcc ctgtctgctt ccgtgggcga tagagtgaca 2700 atcacctgtc gcgccagcga gaacatctac tcttatctgg cttggtacca gcagaagccc 2760 ggcaaggccc ctaagctgct gatctataat gccaagacac tggctgaggg cgtgccttcc 2820 aggttcagcg gatctggatc cggaaccgac tttacactga ccatcagctc tctgcagcca 2880 gaggattttg ccacatacta ttgccagcat cattacggaa caccaagaac attcggcggg 2940 ggaacaaaag tggaaatcaa gggcggaggc gggtctggag gtggagggag tggaggaggg 3000 gggagcggtg ggggaggtag ccaggtccag ctggtgcagt caggagccga ggtgaagaag 3060 ccaggggcat cagtcaaggt gtcatgtaaa gcatcaggtt atacttttac ctcctactgg 3120 atgaactggg tgaggcaggc tccaggacag ggcctggagt ggatgggaag gatcgacccc 3180 tacgatagcg agacacacta tgctcagaag ctgcagggca gagtgaccat gaccacagac 3240 acctccacaa gcaccgccta tatggagctg aggagcctgc ggtctgacga taccgccgtg 3300 tactattgcg ctcgcggcgg ctacgacttc gatgtgggca cactgtattg gttctttgac 3360 gtgtggggcc agggcaccac agtgaccgtg tccagc 3396 <210> 292 <211> 3390 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic CD3cap105-ALB-MC2-hF3.5Fd-NKG2A sequence <400> 292 caggacggca ccgagaagat gggcggcatc acccagacac catacaaggt gagcatctcc 60 ggcaccacag tgatcctgac cggaggaggc agcggaggag gctccggagg cggctctgag 120 gtggcccaca ggttcaagga tctgggcgag gagaacttca aggccctggt gctgatcgcc 180 ttcgcccagt atctgcagca 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aaactgtctt gtgccgcttc aggcatcgac ctgagcagat actggatgag ctgggttaga 840 cgggcccctg gaaaaggcct ggagtggatc ggcgagatca accccgacag cagcaccatc 900 aattacgccc ccagcctgaa ggacaagttc atcatctccc gcgacaacgc caagaacacc 960 ctgtctctgc agatgagaaa ggtgcggagc gaagatacag ccctgtattt ctgcatcaga 1020 agacggtact acggctcctc ctactggtat tttgacgtgt ggggcacagg cacaacagtg 1080 accgtcagca gtggcggcgg cggctctgga ggcggcggca gcggcggcgg aggtagcggc 1140 ggaggcggca gcgatgtgct gatgacccag acccctctga gcctgcctgt gtctctgggc 1200 gaccaggcca gcatcagctg cagaagcagc cagagcattg tgcacaccaa cggcaatacc 1260 tacctggaat ggtacctgca aaagcctggc cagtctccta agctgctgat ctacagagtg 1320 ttcaacagat ttagcggagt gcccgatagg ttcagcggct ctggaagcgg caccgagttc 1380 acactgaaga tcagccgggt ggaagccgag gacctgggcg tgtactactg cttccagggc 1440 agccacgtgc cattcacctt cggcgctggc accaagctcg agctgaaata a 1491 <210> 310 <211> 1488 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd-NKG2D_cl10_ScFv(L-H) sequence <400> 310 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cagaagcaag 180 tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggcagtgaca tcgtgctgac acagagcccc gcctccctgg ccatgtccct gggcaaacgg 780 gccacaatca gctgcagagc cagcgagagc gtgtctatca tgggcacgaa cctgatcaac 840 tggtaccagc agaaactcgg ccaacctcct aagctgctga tctaccacgc 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gaggacagcg ccgtgtacta ttgtgcccgg 1020 ggcgtgtacg acggctacta cgtgggctac ttcgacgtgt ggggcacagg cacaacagtg 1080 accgtgtcca gcggaggcgg cggatctggc ggaggcggaa gcggcggcgg aggcagcggc 1140 ggaggcggct ctgacatcgt gctgacacag agccccgcct ccctggccat gtccctgggc 1200 aaacgggcca caatcagctg cagagccagc gagagcgtgt ctatcatggg cacgaacctg 1260 atcaactggt accagcagaa actcggccaa cctcctaagc tgctgatcta ccacgccagc 1320 aacctggaga ccggcgttcc tgctagattt agcggctccg gctctagaac agatttcacc 1380 ctgaccatcg atccagtgga agaggatgac gtggccgtct actactgcct gcagggcaga 1440 aagatcccca gaaccttcgg cggcggcacc aagctggaaa tcaagtaa 1488 <210> 312 <211> 1470 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd-NKG2D_cl19_ScFv(L-H) sequence <400> 312 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cagaagcaag 180 tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 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ctggcggcgg cggaagccag gtgcagctga aggaaagcgg tcctggactc 1140 gtggcccctt ctcagtctct gtctatcaca tgcaccgtgt ccggcttttc tcttacaagc 1200 tacgctatca gctggttccg gcagcctcct ggcaagggcc tggagtgcct gggcgtgatc 1260 tggaccggcg gcggaacaaa ttacaacagc gtgtttaagt ctagactgag cattatcaag 1320 gacaactcca agagccaagt tttcctgaaa atgaacagcc tgcagaccga cgacaccgcc 1380 cggtactact gtgccagaaa gggcgacgag ggatattggg gctacttcga cgtgtggggc 1440 acaggcacca ccgtgaccgt gtctagctaa 1470 <210> 313 <211> 1470 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd-NKG2D_cl19_ScFv(H-L) sequence <400> 313 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cagaagcaag 180 tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 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gctgcagagc cagccaaagc atcggcacca gcatccactg gtaccagcag 1260 cggaccaatg tgagccccag actgctgatc aaatacgcta gcgagagcat cagcggcatc 1320 cccagcaggt tcagcggcag cggcagcgga accgatttca ccctgagcat caacaacgtc 1380 gagagtgaag atatcgccga ttactactgt cagcacagca acagatggcc tctgaccttc 1440 ggcgccggca caaagctgga actgaagtaa 1470 <210> 314 <211> 1743 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- NKG2A_ScFv(L-H)_MC2_32GS-Acap3.1 sequence <400> 314 ggcggcagcg gcggctccga ggtgcagctg gtggagtccg gcggcggcct ggtgcagccc 60 ggcggcagcc tgaggctgtc ctgcgccgcc tctggcttca cctttaacac atacgcaatg 120 aattgggtgc gccaggcacc aggcaaggga ctggagtggg tggcccggat cagaagcaag 180 tacaacaatt atgccaccta ctatgccgac tccgtgaagg atcggtttac catcagcaga 240 gacgattcca agaacacact gtatctgcag atgaatagcc tgcgggccga ggatacagcc 300 gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagcgaca tccagatgac acagtctccc tcttccctgt ctgcttccgt gggcgataga 780 gtgacaatca cctgtcgcgc cagcgagaac atctactctt atctggcttg gtaccagcag 840 aagcccggca aggcccctaa gctgctgatc tataatgcca agacactggc tgagggcgtg 900 ccttccaggt tcagcggatc tggatccgga accgacttta cactgaccat cagctctctg 960 cagccagagg attttgccac atactattgc cagcatcatt acggaacacc aagaacattc 1020 ggcgggggaa caaaagtgga aatcaagggc ggaggcgggt ctggaggtgg agggagtgga 1080 ggagggggga gcggtggggg aggtagccag gtccagctgg tgcagtcagg agccgaggtg 1140 aagaagccag gggcatcagt caaggtgtca tgtaaagcat caggttatac ttttacctcc 1200 tactggatga actgggtgag gcaggctcca ggacagggcc tggagtggat gggaaggatc 1260 gacccctacg atagcgagac acactatgct cagaagctgc agggcagagt gaccatgacc 1320 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gtgtactatt gcgtgagaca cggcaacttt ggcaattctt acgtgagctg gttcgcctat 360 tggggccagg gcaccatggt gacagtgtcc tctgcctcta ccaagggacc tagcgtgttc 420 ccactggcac ctagctccaa gtctaccagc ggaggcacag ccgccctggg atgtctggtg 480 aaggactact ttccagagcc cgtgacagtg tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga 540 gtgcacacat tccctgccgt gctgcagtct agcggcctgt actccctgtc ctctgtggtg 600 accgtgccaa gctcctctct gggcacccag acatatatct gcaacgtgaa tcacaagccc 660 tctaatacaa aggtggacaa gagggtggag cctaagagct gccccccttg tggcggaggc 720 ggtagcgaca tccagatgac acagtctccc tcttccctgt ctgcttccgt gggcgataga 780 gtgacaatca cctgtcgcgc cagcgagaac atctactctt atctggcttg gtaccagcag 840 aagcccggca aggcccctaa gctgctgatc tataatgcca agacactggc tgagggcgtg 900 ccttccaggt tcagcggatc tggatccgga accgacttta cactgaccat cagctctctg 960 cagccagagg attttgccac atactattgc cagcatcatt acggaacacc aagaacattc 1020 ggcgggggaa caaaagtgga aatcaagggc ggaggcgggt ctggaggtgg agggagtgga 1080 ggagggggga gcggtggggg aggtagccag gtccagctgg tgcagtcagg agccgaggtg 1140 aagaagccag 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cagctctctg 960 cagccagagg attttgccac atactattgc cagcatcatt acggaacacc aagaacattc 1020 ggcgggggaa caaaagtgga aatcaagggc ggaggcgggt ctggaggtgg agggagtgga 1080 ggagggggga gcggtggggg aggtagccag gtccagctgg tgcagtcagg agccgaggtg 1140 aagaagccag gggcatcagt caaggtgtca tgtaaagcat caggttatac ttttacctcc 1200 tactggatga actgggtgag gcaggctcca ggacagggcc tggagtggat gggaaggatc 1260 gacccctacg atagcgagac acactatgct cagaagctgc agggcagagt gaccatgacc 1320 acagacacct ccacaagcac cgcctatatg gagctgagga gcctgcggtc tgacgatacc 1380 gccgtgtact attgcgctcg cggcggctac gacttcgatg tgggcacact gtattggttc 1440 tttgacgtgt ggggccaggg caccacagtg accgtgtcca gcggtggtag cggcggcagt 1500 cctctgggac tggcgggcct ttctggcaga agcgacaatc acggtggagg aggtagtggt 1560 ggtggcggat ctggaggagg tggcagtggc ggtggaggtt caggcggttc cggaggttcc 1620 gcattcaagc atgaaatcaa ggatagtgac aatgctgagc taaacagcgc cgtgctgcaa 1680 gtgaacagac tgaagagcgc tcagtccggc taa 1713 <210> 317 <211> 1743 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.5Fd- 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aagacactgg ctgagggcgt gccttccagg 2820 ttcagcggat ctggatccgg aaccgacttt acactgacca tcagctctct gcagccagag 2880 gattttgcca catactattg ccagcatcat tacggaacac caagaacatt cggcggggga 2940 acaaaagtgg aaatcaaggg cggaggcggg tctggaggtg gagggagtgg aggagggggg 3000 agcggtgggg gaggtagcca ggtccagctg gtgcagtcag gagccgaggt gaagaagcca 3060 ggggcatcag tcaaggtgtc atgtaaagca tcaggttata cttttacctc ctactggatg 3120 aactgggtga ggcaggctcc aggacagggc ctggagtgga tgggaaggat cgacccctac 3180 gatagcgaga cacactatgc tcagaagctg cagggcagag tgaccatgac cacagacacc 3240 tccacaagca ccgcctatat ggagctgagg agcctgcggt ctgacgatac cgccgtgtac 3300 tattgcgctc gcggcggcta cgacttcgat gtgggcacac tgtattggtt ctttgacgtg 3360 tggggccagg gcaccacagt gaccgtgtcc agcggtggta gcggcggcag tggtggcagt 3420 ggagggagcg gtggatctgg cgggtcaggc gggtccggtg gaggaggtag tggtggtggc 3480 ggatctggag gaggtggcag tggcggtgga ggttcaggcg gttccggagg ttccctgagc 3540 atcgacaacg aggaggagat gaagttcctg agcatcatca gccctagcag ctggatcggc 3600 gtgttcaact ccgccgtgct gcaagtgaac 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ccggagacca 1560 tgctttagcg ccctggaggt ggatgagaca tatgtgccca aggagttcaa tgccgagacc 1620 ttcacatttc acgccgacat ctgtaccctg agcgagaagg agcgccagat caagaagcag 1680 acagccctgg tggagctggt gaagcacaag ccaaaggcca ccaaggagca gctgaaggcc 1740 gtgatggacg atttcgccgc ctttgtggag aagtgctgta aggccgacga taaggagaca 1800 tgcttcgcag aggagggcaa gaagctggtg gcagcaagcc aggcagcagg aggctccggc 1860 ggctctggtg gcagtggagg gagcggtgga tctggcgggt caggcgggtc cggcggcagc 1920 ggcggctccg aggtgcagct ggtggagtcc ggcggcggcc tggtgcagcc cggcggcagc 1980 ctgaggctgt cctgcgccgc ctctggcttc acctttaaca catacgcaat gaattgggtg 2040 cgccaggcac caggcaaggg actggagtgg gtggcccgga tcagaagcaa gtacaacaat 2100 tatgccacct actatgccga ctccgtgaag gatcggttta ccatcagcag agacgattcc 2160 aagaacacac tgtatctgca gatgaatagc ctgcgggccg aggatacagc cgtgtactat 2220 tgcgtgagac acggcaactt tggcaattct tacgtgagct ggttcgccta ttggggccag 2280 ggcaccatgg tgacagtgtc ctctgcctct accaagggac ctagcgtgtt cccactggca 2340 cctagctcca agtctaccag cggaggcaca gccgccctgg gatgtctggt 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aagacactgg ctgagggcgt gccttccagg 2820 ttcagcggat ctggatccgg aaccgacttt acactgacca tcagctctct gcagccagag 2880 gattttgcca catactattg ccagcatcat tacggaacac caagaacatt cggcggggga 2940 acaaaagtgg aaatcaaggg cggaggcggg tctggaggtg gagggagtgg aggagggggg 3000 agcggtgggg gaggtagcca ggtccagctg gtgcagtcag gagccgaggt gaagaagcca 3060 ggggcatcag tcaaggtgtc atgtaaagca tcaggttata cttttacctc ctactggatg 3120 aactgggtga ggcaggctcc aggacagggc ctggagtgga tgggaaggat cgacccctac 3180 gatagcgaga cacactatgc tcagaagctg cagggcagag tgaccatgac cacagacacc 3240 tccacaagca ccgcctatat ggagctgagg agcctgcggt ctgacgatac cgccgtgtac 3300 tattgcgctc gcggcggcta cgacttcgat gtgggcacac tgtattggtt ctttgacgtg 3360 tggggccagg gcaccacagt gaccgtgtcc agcggtggta gcggcggcag tggtggcagt 3420 ggagggagcg gtggatctgg cgggtcaggc gggtccggtg gaggaggtag tggtggtggc 3480 ggatctggag gaggtggcag tggcggtgga ggttcaggcg gttccggagg ttccgcattc 3540 aagcatgaaa tcaaggatag tgacaatgct gagctaaaca gcgccgtgct gcaagtgaac 3600 agactgaaga gcgctcagtc cggctaa 3627 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ccgcctatat ggagctgagg agcctgcggt ctgacgatac cgccgtgtac 3300 tattgcgctc gcggcggcta cgacttcgat gtgggcacac tgtattggtt ctttgacgtg 3360 tggggccagg gcaccacagt gaccgtgtcc agcggtggta gcggcggcag tggtggcagt 3420 ggagggagcg gtggatctgg cgggtcaggc gggtccggtg gaggaggtag tggtggtggc 3480 ggatctggag gaggtggcag tggcggtgga ggttcaggag gtggaggctc tggcggaggt 3540 ggtagtggcg gttccggagg ttccgcattc aagcatgaaa tcaaggatag tgacaatgct 3600 gagctaaaca gcgccgtgct gcaagtgaac agactgaaga gcgctcagtc cggctaa 3657 <210> 328 <211> 3582 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic CD3cap137-ALB-NC-h1F3.5Fd- NKG2A(L-H)-NC-32GS-Acap9 sequence <400> 328 caggacggca acgaggagat gggcggcatc acccagacac catacaaggt gagcatctcc 60 ggcaccacag tgatcctgac cggaggaggc agcggaggag gctccggagg cggctctgag 120 gtggcccaca ggttcaagga tctgggcgag gagaacttca aggccctggt gctgatcgcc 180 ttcgcccagt atctgcagca gtgccccttt gaggaccacg tgaagctggt gaacgaggtg 240 accgagttcg ccaagacatg cgtggccgac gagtccgccg agaattgtga taagtctctg 300 cacaccctgt 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ctgctggtga gatataccaa gaaggtgcca caggtgtcta cccccacact ggtggaggtg 1380 agccggaatc tgggcaaggt cggctccaag tgctgtaagc accctgaggc caagagaatg 1440 ccatgcgccg aggattacct gtccgtggtg ctgaaccagc tgtgcgtgct gcacgagaag 1500 acccccgtga gcgacagggt gaccaagtgc tgtacagagt ctctggtgaa ccggagacca 1560 tgctttagcg ccctggaggt ggatgagaca tatgtgccca aggagttcaa tgccgagacc 1620 ttcacatttc acgccgacat ctgtaccctg agcgagaagg agcgccagat caagaagcag 1680 acagccctgg tggagctggt gaagcacaag ccaaaggcca ccaaggagca gctgaaggcc 1740 gtgatggacg atttcgccgc ctttgtggag aagtgctgta aggccgacga taaggagaca 1800 tgcttcgcag aggagggcaa gaagctggtg gcagcaagcc aggcagcagg tggtagcggc 1860 ggcagtcctc tgggactggc gggcggcagc gggtctggta gcggccggaa gggaagtggc 1920 agtgggagcc tttctggcag aagcgacaat cacggcggtt ccggaggttc cgaggtgcag 1980 ctggtggagt ccggcggcgg cctggtgcag cccggcggca gcctgaggct gtcctgcgcc 2040 gcctctggct tcacctttaa cacatacgca atgaattggg tgcgccaggc accaggcaag 2100 ggactggagt gggtggcccg gatcagaagc aagtacaaca attatgccac ctactatgcc 2160 gactccgtga aggatcggtt taccatcagc agagacgatt ccaagaacac actgtatctg 2220 cagatgaata gcctgcgggc cgaggataca gccgtgtact attgcgtgag acacggcaac 2280 tttggcaatt cttacgtgag ctggttcgcc tattggggcc agggcaccat ggtgacagtg 2340 tcctctgcct ctaccaaggg acctagcgtg ttcccactgg cacctagctc caagtctacc 2400 agcggaggca cagccgccct gggatgtctg gtgaaggact actttccaga gcccgtgaca 2460 gtgtcctgga actctggcgc cctgaccagc ggagtgcaca cattccctgc cgtgctgcag 2520 tctagcggcc tgtactccct gtcctctgtg gtgaccgtgc caagctcctc tctgggcacc 2580 cagacatata tctgcaacgt gaatcacaag ccctctaata caaaggtgga caagagggtg 2640 gagcctaaga gctgcccccc ttgtggcgga ggcggtagcg acatccagat gacacagtct 2700 ccctcttccc tgtctgcttc cgtgggcgat agagtgacaa tcacctgtcg cgccagcgag 2760 aacatctact cttatctggc ttggtaccag cagaagcccg gcaaggcccc taagctgctg 2820 atctataatg ccaagacact ggctgagggc gtgccttcca ggttcagcgg atctggatcc 2880 ggaaccgact ttacactgac catcagctct ctgcagccag aggattttgc cacatactat 2940 tgccagcatc attacggaac accaagaaca ttcggcgggg gaacaaaagt ggaaatcaag 3000 ggcggaggcg ggtctggagg tggagggagt ggaggagggg ggagcggtgg gggaggtagc 3060 caggtccagc tggtgcagtc aggagccgag gtgaagaagc caggggcatc agtcaaggtg 3120 tcatgtaaag catcaggtta tacttttacc tcctactgga tgaactgggt gaggcaggct 3180 ccaggacagg gcctggagtg gatgggaagg atcgacccct acgatagcga gacacactat 3240 gctcagaagc tgcagggcag agtgaccatg accacagaca cctccacaag caccgcctat 3300 atggagctga ggagcctgcg gtctgacgat accgccgtgt actattgcgc tcgcggcggc 3360 tacgacttcg atgtgggcac actgtattgg ttctttgacg tgtggggcca gggcaccaca 3420 gtgaccgtgt ccagc 3435 <210> 344 <211> 471 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM11_VL1-VH1 sequence <400> 344 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu 1 5 10 15 Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr 20 25 30 Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro 35 40 45 Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 50 55 60 Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM20_VL1-VH5 sequence <400> 353 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu 1 5 10 15 Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr 20 25 30 Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro 35 40 45 Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 50 55 60 Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala 65 70 75 80 Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 100 105 110 Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro 115 120 125 Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu 130 135 140 Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp 145 150 155 160 Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln 165 170 175 Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu 180 185 190 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<400> 378 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu 1 5 10 15 Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr 20 25 30 Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro 35 40 45 Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 50 55 60 Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala 65 70 75 80 Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 100 105 110 Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro 115 120 125 Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu 130 135 140 Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp 145 150 155 160 Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln 165 170 175 Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu 180 185 190 Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly 195 200 205 Ser Thr Val 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1F3.1-lambda-5T4IM44_HuCL16-4 (BM6) sequence <400> 383 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu 1 5 10 15 Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr 20 25 30 Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro 35 40 45 Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 50 55 60 Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala 65 70 75 80 Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 100 105 110 Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro 115 120 125 Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu 130 135 140 Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp 145 150 155 160 Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln 165 170 175 Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu 180 185 190 Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln 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Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 100 105 110 Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro 115 120 125 Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu 130 135 140 Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp 145 150 155 160 Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln 165 170 175 Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu 180 185 190 Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly 195 200 205 Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Pro Pro Cys Ser 210 215 220 Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 225 230 235 240 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn 245 250 255 Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 260 265 270 Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser 275 280 285 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 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cagatgaccc agtcccccag ctccctctca 720 gcctctgtgg gcgacagggt gaccatcacc tgcagagctt cccaaggcat ctccaactac 780 ctggcctggt tccagcagaa gccaggcaag gctcctaaga gcctgatcta cagggctaac 840 cgtctgcagt ccggcgtgcc ctccaggttc tctgggtccg gcagcggcac agacttcacc 900 cttaccatct cctccctgca gcccgaggac gtagccacat attactgcct gcagtacgat 960 gacttcccct ggactttcgg acagggcacc aagctggaga taaagggagg tggtggctca 1020 gggggtgggg gctccggcgg aggggggtct ggcggtggcg ggtcccaggt gcagctggtt 1080 cagtctggtg ctgaggtgaa gaagcctggc gcctcagtta aagtgtcatg caaggcctcc 1140 ggctacacct tcaccagttt ctggatgcac tgggtgaggc aggcacccgg tcagggcctg 1200 gagtggatgg gccgaatcga tcccaaccgt ggcggcactg agtacaacga gaaggccaag 1260 agcagggtca caatgaccgc cgacaagtcc acctcaactg cttatatgga gctgtcctcc 1320 ttgcgttctg aggacactgc cgtgtactac tgtgcaggcg gcaaccccta ctaccccatg 1380 gactattggg ggcagggtac cactgtcacc gtgtcatctt ga 1422 <210> 401 <211> 1413 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM11_VL1-VH1 sequence <400> 401 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agctcggttc tccggaagcg gatctggcac cgactttacc 900 ctgacaatct ccagcctgga gcctgaggat ttcgctgtgt actattgtca gcagtacacc 960 tcctatccaa ggacatttgg cggcggcacc aaggtggaga tcaagggcgg aggtgggagt 1020 ggcggcggtg gtagcggtgg cgggggatcc ggaggagggg ggtcacaggt gctgctggtg 1080 cagtccggag ctgaggtgaa gaagccagga gctagcgtga aggtgtcttg caaggcctcc 1140 ggctacacct tcacagctta tcacatccat tgggtgaggc aggctccagg acagggactg 1200 gagtggatgg gcatcatcct gcctggcaga ggctccacca catacgctca gaagtttcag 1260 ggcagagtga ccatgacacg cgacacctct acatccaccg tgtatatgga gctgtccagc 1320 ctgaggagcg aggatgccgc tgtgtactat tgtgccaggg gctaccggga cttcgattat 1380 tggggccagg gcacactggt gaccgtgtct aca 1413 <210> 402 <211> 1413 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM12_VL3-VH1 sequence <400> 402 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgagatc gtgctgaccc agtctccagc cacactgtct 720 ctgtccccag gagagagggc tacactgtcc tgcaaggcta gccagaacgt gggaaccgct 780 gtggcttggt accagcagaa gcccggccag acacctagac tgctgatcta cagcgcctct 840 aataggtata ccggaatccc agctcggttc tccggaagcg gatctggcac agactttacc 900 ctgacaatct ccagcctgga gcctgaggat ttcgctgtgt actattgtca gcagtacacc 960 tcctatccaa gaacatttgg ccagggcacc cgcctggaga tcaagggcgg aggtgggagt 1020 ggcggcggtg gtagcggtgg cgggggatcc ggaggagggg ggtcacaggt gctgctggtg 1080 cagtccggag ctgaggtgaa gaagccagga gctagcgtga aggtgtcttg caaggcctcc 1140 ggctacacct tcacagctta tcacatccat tgggtgaggc aggctccagg acagggactg 1200 gagtggatgg gcatcatcct gcctggcaga ggctccacca catacgctca gaagtttcag 1260 ggcagagtga ccatgacacg cgacacctct acatccaccg tgtatatgga gctgtccagc 1320 ctgaggagcg aggatgccgc tgtgtactat tgtgccaggg gctaccggga cttcgattat 1380 tggggccagg gcacactggt gaccgtgtct aca 1413 <210> 403 <211> 1413 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM13_VL2-VH2 sequence <400> 403 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgagaaa gtgatgaccc agagcccagc tacactgtct 720 gtgtccccag gagagagggc tacactgtcc tgcaaggcta gccagaacgt gggaaccgct 780 gtggcttggt accagcagag acccggccag gccccttctc tgctgatcta cagcgcttct 840 aataggtata caggaatccc tgctcggttc tccggaagcg gatctggcac cgagtttacc 900 ctgacaatct ccagcctgca gtctgaggac ttcgctgtgt actattgtca gcagtacacc 960 tcctatccaa gaacatttgg ccagggcacc cgcgtggata tcaagggcgg aggtgggagt 1020 ggcggcggtg gtagcggtgg cgggggatcc ggaggagggg ggtcacaggt gcagctggtg 1080 cagtctggcg ccgaggtgag aaagccagga gcttccgtgc gcgtgagctg caaggcttct 1140 ggctacacct tcacagctta ctatatgcac tgggtgagga aggctccagg acagggactg 1200 gagtggctgg gaagaatcct gcctggaagg ggatccacaa tgtacgctga gaagtttcag 1260 ggcagggtga ccatgacacg ggacaccagc acatctaccg attatatgga gctgtccagc 1320 ctgaggagcg aggacaccgc cgtgtactat tgtgctaggg gctaccggga cttcgattat 1380 tggggccagg gcacactggt gaccgtgtct tcc 1413 <210> 404 <211> 1413 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM14_VL1-VH3 sequence <400> 404 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgagatc gtgctgaccc agtctccagc cacactgtct 720 ctgtcccccg gcgagagagc cacactgtcc tgcaaggcta gccagaacgt gggaaccgct 780 gtggcttggt accagcagaa gccaggacag gctcctaggc tgctgatcta cagcgcttct 840 aataggtata caggaatccc agctcggttc tccggaagcg gatctggcac cgactttacc 900 ctgacaatct ccagcctgga gcctgaggat ttcgctgtgt actattgtca gcagtacacc 960 tcctatccaa ggacatttgg cggcggcacc aaggtggaga tcaagggcgg aggtgggagt 1020 ggcggcggtg gtagcggtgg cgggggatcc ggaggagggg ggtcacaggt gcagctggtg 1080 cagtctggac cagaggtgaa gaagcctgga gcttccgtga gagtgagctg cagggcttct 1140 ggctacacct tcacagctta ctatatgcac tgggtgaggc aggctccagg acagggactg 1200 gagtgggtgg gaaggatcct gccaggaagg ggatccacaa tgtacgctga gaagtttcag 1260 ggcagagtga ccctgacacg cgacaccagc acatctaccg actatatgga tctgtccagc 1320 ctgaagagcg acgatacagc tatctactat tgtaccaggg gctaccggga cttcgattat 1380 tggggccagg 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ctgtccccag gagagagggc tacactgtcc tgcaaggcta gccagaacgt gggaaccgct 780 gtggcttggt accagcagaa gcccggccag acacctagac tgctgatcta cagcgcctct 840 aataggtata ccggaatccc agctcggttc tccggaagcg gatctggcac agactttacc 900 ctgacaatct ccagcctgga gcctgaggat ttcgctgtgt actattgtca gcagtacacc 960 tcctatccaa gaacatttgg ccagggcacc cgcctggaga tcaagggcgg aggtgggagt 1020 ggcggcggtg gtagcggtgg cgggggatcc ggaggagggg ggtcacagat gcacctggtg 1080 cagtccggag ctgaggtgaa gaagccagga gcttccgtga aggtgagctg caagccttct 1140 ggctacacct tcacagccta ctatatccat tggctgaggc aggctccagg acagggactg 1200 gagtgggtgg gatggatcct gccaggaaga ggatccacca actacgccca gaagtttcag 1260 ggcagagtga ccatgacaag agacacctct atctccacag cctatatgga gctggctagc 1320 ctgaggtctg acgatacagc cgtgtactat tgtgctaggg gctaccggga cttcgattat 1380 tggggccagg gcaccctggt gacaatctcc agc 1413 <210> 406 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM16_VL1-VH1 sequence <400> 406 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgacatc cagatgaccc agtctccatc cagcctgagc 720 gcttctgtgg gcgatagggt gaccatcaca tgctccgctt cttccagcgt gaactacatg 780 cactggttcc agcagaagcc tggcaaggcc ccaaagcccc tgatctatga cacatccaag 840 ctggctagcg gagtgccacc taagttctcc ggaagcggct ctggcaccga ttttaccctg 900 acaatctctt ccctgcagcc tgacgatttc gccacatact attgttttca gggctccggc 960 tacccatata cctttggccg gggcacaaag ctggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaggtgca gctgctggag 1080 tctggcgccg aggtgaagaa gccaggcgct tccgtgaagg tgagctgcaa ggcctctggc 1140 taccccttca cagactacta tatgcactgg gtgaggcagg ctccaggaca gggactggag 1200 tggatgggct ggatcaaccc ttacaatggc gacaccacat atgcccagaa gtttcagggc 1260 agagtgacca tgacacgcga taccagcaca tctaccgtgt atatggaggt gtccagcctg 1320 agatccgacg atacagccgt gtactattgt gctaggctgc ggctgctgta cgacaccagc 1380 gagtactatg tgatggatta ttggggccag ggcacactgg tgaccgtgtc ttcc 1434 <210> 407 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM17_VL1-VH2 sequence <400> 407 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgacatc cagatgaccc agtctccatc cagcctgagc 720 gcttctgtgg gcgatagggt gaccatcaca tgctccgctt cttccagcgt gaactacatg 780 cactggttcc agcagaagcc tggcaaggcc ccaaagcccc tgatctatga cacatccaag 840 ctggctagcg gagtgccacc taagttctcc ggaagcggct ctggcaccga ttttaccctg 900 acaatctctt ccctgcagcc tgacgatttc gccacatact attgttttca gggctccggc 960 tacccatata cctttggccg gggcacaaag ctggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaggtgca gctgctggct 1080 tccggagctg aggtgaagaa gccaggcgcc tctgtgaccg tgtcctgcaa ggctagcggc 1140 tacccattca cagactacta tctgcactgg gtgaggcagg ctccaggaca gggactggag 1200 tggatgggct ggatcaaccc ctacaatggc gacaccaact atgcccctaa gtttcatggc 1260 agggtgacca tgacaagaga tacctccatc agcacagctt atatggagct gtctaggctg 1320 cggtccgacg ataccgccat ctactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacaagc 1380 gagtactatg tgatggatta ttggggccag ggcaccacag tgacagtgtc tgct 1434 <210> 408 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM18_VL1-VH3 sequence <400> 408 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 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ggatcaaccc ttacaatggc gacacaaact atgcccagaa gtttcagggc 1260 agggtgacca tgacaagaga tacctctatc tccacagctt atatggagct gagcaggctg 1320 cggtctgacg ataccgccgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactatg tgatggatta ttggggccag ggcaccctgg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 409 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM19_VL1-VH4 sequence <400> 409 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgacatc cagatgaccc agtctccatc cagcctgagc 720 gcttctgtgg gcgatagggt gaccatcaca tgctccgctt cttccagcgt gaactacatg 780 cactggttcc agcagaagcc tggcaaggcc ccaaagcccc tgatctatga cacatccaag 840 ctggctagcg gagtgccacc taagttctcc ggaagcggct ctggcaccga ttttaccctg 900 acaatctctt ccctgcagcc tgacgatttc gccacatact attgttttca gggctccggc 960 tacccatata cctttggccg gggcacaaag ctggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaggtgca gctggtgcag 1080 tccggagctg aggtgaagaa gccaggagct agcgtgaagg tgtcttgcaa ggcctccggc 1140 taccccttca ccgactacta tatccactgg gtgaggcagg ctccaggaca gggactgcag 1200 tggatgggct ggatcaaccc ttacaatggc gacacaaact tcgccgtgaa gtttcagggc 1260 tgggtgaccg tgacaagaga tacctctatc tccacagtgt atatgggact gaggggactg 1320 ggaagcgacg ataccgccat gtactattgt gctaggctgc ggctgctgta cgacacatct 1380 gagtactatg tgatggatta ttggggcccc ggcaccacag tgaccgtgtc cagc 1434 <210> 410 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM20_VL1-VH5 sequence <400> 410 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgacatc cagatgaccc agtctccatc cagcctgagc 720 gcttctgtgg gcgatagggt gaccatcaca tgctccgctt cttccagcgt gaactacatg 780 cactggttcc agcagaagcc tggcaaggcc ccaaagcccc tgatctatga cacatccaag 840 ctggctagcg gagtgccacc taagttctcc ggaagcggct ctggcaccga ttttaccctg 900 acaatctctt ccctgcagcc tgacgatttc gccacatact attgttttca gggctccggc 960 tacccatata cctttggccg gggcacaaag ctggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagaggtgca gctggtggag 1080 agcggaggag gactggtgaa gccaggcgag tctctgaggc tgtcctgcgc tgctagcgga 1140 taccccttca ccgactattc tatgaactgg gtgagacagg ctccaggcaa gggactggag 1200 tggatctctt acatcaaccc ttataatggc gacatctacg acgccgattc cgtgaagggc 1260 aggttcacca catctagaga taacgctcgc aattccctgt atctgcagat gaatagcctg 1320 accgccgagg acacagctgt gtacttttgt gctaggctgc ggctgctgta tgatacctcc 1380 gagtactatg tgatggacta ctggggcaag ggcgatctgg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 411 <211> 1413 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4_cl-8_VL-VH sequence <400> 411 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgacatt gtgatgaccc agtctcaaaa attcatgtcc 720 acaacagtag gagacagggt cagcatcatc tgcaaggcca gtcagaatgt gggtactgct 780 gtagcctggt atcaacagaa accaggacaa tctcctaaag tactgattta ctcagcatcc 840 aatcgctaca ctggagtccc tgatcgcttc acaggcagtg gatctgggac agatttcact 900 ctcaccatta gcaatatgca gtctgaagac ctggcagatt atttctgtca gcaatatacc 960 agctatcctc ggacgttcgg tggaggcacc aagctggaaa tcaaaggcgg aggtgggagt 1020 ggcggcggtg gtagcggtgg cgggggatcc ggaggagggg ggtcacaggt tcagttgcag 1080 cagtctggag ctgagctgat gaagcctggg gcctcagtga aacttgcctg caaggctact 1140 ggctacacat tcactgccta ctggatagag tgggtaaagc agaggcctgg acatggcctt 1200 gagtggattg gagagatttt accaggcagg ggtagtacta actccaatga gaagttcaag 1260 ggcaaggcca cattcactgc agatacatcc tccaacacag tctacatgca actcagcagc 1320 ctgacaactg aggactctgc catcttttac tgtgcaagag gataccggga ctttgactac 1380 tggggccaag gcaccactct cacagtctcc tca 1413 <210> 412 <211> 1413 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4_cl-8_VH-VL sequence <400> 412 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg 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acagtctcct caggcggagg tgggagtggc ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga 1080 ggaggggggt cagacattgt gatgacccag tctcaaaaat tcatgtccac aacagtagga 1140 gacagggtca gcatcatctg caaggccagt cagaatgtgg gtactgctgt agcctggtat 1200 caacagaaac caggacaatc tcctaaagta ctgatttact cagcatccaa tcgctacact 1260 ggagtccctg atcgcttcac aggcagtgga tctgggacag atttcactct caccattagc 1320 aatatgcagt ctgaagacct ggcagattat ttctgtcagc aatataccag ctatcctcgg 1380 acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa 1413 <210> 413 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4_cl-16_VL-VH sequence <400> 413 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaat gttctcaccc agtctccagc aatcatgtct 720 gcatctccag gggaaaaggt caccatgacc tgcagtgcca gctcaagtgt aaattacatg 780 cactggtacc agcagaagtc aaacacctcc cccaaactct ggatttatga cacatccaaa 840 ctggcttctg gagtcccagg tcgcttcagt ggcagtgggt ctggaaactc ttactctctc 900 acgatcagca gcatggaggc tgaagatgtt gccacttatt tctgttttca ggggagtggg 960 tacccgtaca cgttcggagg ggggaccaag ctggaaataa aaggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagcggtcca gctgcaacag 1080 tctggacctg tgcgggtgaa gcctggggct tcagtgaaga tgtcctgtaa ggcttctgga 1140 tacccattca ctgactacta tatgaactgg gtgaagcaga gccatgggag gagccttgac 1200 tggattggag tttttaatcc ttacaacggt gatactaggt acacccagaa gttcaaggac 1260 aaggccacat tgactattga caagtcctcc agcacagcct acatggagct caacagcctg 1320 acatctgagg actctgcagt ctattactgt gcaagattaa ggctcctcta cgatactagt 1380 gagtactatg ttatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ttca 1434 <210> 414 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4_cl-16_VH-VL sequence <400> 414 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgcggtc cagctgcaac agtctggacc tgtgcgggtg 720 aagcctgggg cttcagtgaa gatgtcctgt aaggcttctg gatacccatt cactgactac 780 tatatgaact gggtgaagca gagccatggg aggagccttg actggattgg agtttttaat 840 ccttacaacg gtgatactag gtacacccag aagttcaagg acaaggccac attgactatt 900 gacaagtcct ccagcacagc ctacatggag ctcaacagcc tgacatctga ggactctgca 960 gtctattact gtgcaagatt aaggctcctc tacgatacta gtgagtacta tgttatggac 1020 tactggggtc aaggaacctc agtcaccgtc tcttcaggcg gaggtgggag tggcggcggt 1080 ggtagcggtg gcgggggatc cggaggaggg gggtcagaaa atgttctcac ccagtctcca 1140 gcaatcatgt ctgcatctcc aggggaaaag gtcaccatga cctgcagtgc cagctcaagt 1200 gtaaattaca tgcactggta ccagcagaag tcaaacacct cccccaaact ctggatttat 1260 gacacatcca aactggcttc tggagtccca ggtcgcttca gtggcagtgg gtctggaaac 1320 tcttactctc tcacgatcag cagcatggag gctgaagatg ttgccactta tttctgtttt 1380 caggggagtg ggtacccgta cacgttcgga ggggggacca agctggaaat aaaa 1434 <210> 415 <211> 1419 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.1-lambdaMut3-5T4ScFv(L-H) sequence <400> 415 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactag aggcaacgcc 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 gcccgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgggctac 300 agcggcctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgacata cagatgaccc agtcccccag ctccctctca 720 gcctctgtgg gcgacagggt gaccatcacc tgcagagctt cccaaggcat ctccaactac 780 ctggcctggt tccagcagaa gccaggcaag gctcctaaga gcctgatcta cagggctaac 840 cgtctgcagt ccggcgtgcc ctccaggttc tctgggtccg gcagcggcac agacttcacc 900 cttaccatct cctccctgca gcccgaggac gtagccacat attactgcct gcagtacgat 960 gacttcccct ggactttcgg acagggcacc aagctggaga taaagggagg tggtggctca 1020 gggggtgggg gctccggcgg aggggggtct ggcggtggcg ggtcccaggt gcagctggtt 1080 cagtctggtg ctgaggtgaa gaagcctggc gcctcagtta aagtgtcatg caaggcctcc 1140 ggctacacct tcaccagttt ctggatgcac tgggtgaggc aggcacccgg tcagggcctg 1200 gagtggatgg gccgaatcga tcccaaccgt ggcggcactg agtacaacga gaaggccaag 1260 agcagggtca caatgaccgc cgacaagtcc acctcaactg cttatatgga gctgtcctcc 1320 ttgcgttctg aggacactgc cgtgtactac tgtgcaggcg gcaaccccta ctaccccatg 1380 gactattggg ggcagggtac cactgtcacc gtgtcatct 1419 <210> 416 <211> 1419 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic h1F3.1-lambdaMut4-5T4ScFv(L-H) 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cgtctgcagt ccggcgtgcc ctccaggttc tctgggtccg gcagcggcac agacttcacc 900 cttaccatct cctccctgca gcccgaggac gtagccacat attactgcct gcagtacgat 960 gacttcccct ggactttcgg acagggcacc aagctggaga taaagggagg tggtggctca 1020 gggggtgggg gctccggcgg aggggggtct ggcggtggcg ggtcccaggt gcagctggtt 1080 cagtctggtg ctgaggtgaa gaagcctggc gcctcagtta aagtgtcatg caaggcctcc 1140 ggctacacct tcaccagttt ctggatgcac tgggtgaggc aggcacccgg tcagggcctg 1200 gagtggatgg gccgaatcga tcccaaccgt ggcggcactg agtacaacga gaaggccaag 1260 agcagggtca caatgaccgc cgacaagtcc acctcaactg cttatatgga gctgtcctcc 1320 ttgcgttctg aggacactgc cgtgtactac tgtgcaggcg gcaaccccta ctaccccatg 1380 gactattggg ggcagggtac cactgtcacc gtgtcatct 1419 <210> 417 <211> 1413 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM21_VL1-VH6 sequence <400> 417 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaatc gtgctaactc aaagtccagc aactctgtct 720 ctcagccctg gcgagagagc cacactgtcc tgcaaggcct ctcagaacgt gggcaccgct 780 gtggcctggt accagcagaa acccggccag gctccacggc tgctgatcta ctccgcctcc 840 aaccggtata ccggcatccc tgctagattc tccggatctg gctctggaac tgacttcacc 900 ctgaccatct ccagcctgga acctgaggat tttgccgtgt actactgtca acagtacacc 960 tcctacccta gaaccttcgg cggcggcacc aaggtcgaga tcaagggcgg aggtgggagt 1020 ggcggcggtg gtagcggtgg cgggggatcc ggaggagggg ggtcacaaat gcaactagtg 1080 caaagtggta gtgaagtcaa gaagcccggc acctctggca aagtgtcctg caagtcctcc 1140 ggctacacct ttaccgccta cgccatgcag tgggtgcggc aagccagagg ccagggcctg 1200 gaatggatcg gacggatcct gcctggcaga ggatctacca actacgctca gatcttcaga 1260 gagagagtga caatcacccg gaacatgtcc accagcacct cctacatgca gctgaagtct 1320 ctgagatccg aggataccgc tgtgtactac tgtgccgctg gctatcgcga cttcgactac 1380 tggggcaagg gcacagtggt gaccgtgtct agc 1413 <210> 418 <211> 1413 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM22_VH6-VL1 sequence <400> 418 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtcccaaatg caactagtgc aaagtggtag tgaagtcaag 720 aagcccggca cctctggcaa agtgtcctgc aagtcctccg gctacacctt taccgcctac 780 gccatgcagt gggtgcggca agccagaggc cagggcctgg aatggatcgg acggatcctg 840 cctggcagag gatctaccaa ctacgctcag atcttcagag agagagtgac aatcacccgg 900 aacatgtcca ccagcacctc ctacatgcag ctgaagtctc tgagatccga ggataccgct 960 gtgtactact gtgccgctgg ctatcgcgac ttcgactact ggggcaaggg cacagtggtg 1020 accgtgtcta gcggcggagg tgggagtggc ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga 1080 ggaggggggt cagaaatcgt gctaactcaa agtccagcaa ctctgtctct cagccctggc 1140 gagagagcca cactgtcctg caaggcctct cagaacgtgg 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accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaacta gtgctaactc aaagtccagc aactctgagc 720 ctgtctccag gcgagagagc cacactctcc tgcaaggcct ctcagaacgt gggcaccgct 780 gtggcctggt accagcagaa gcctggccag gctcctagac tgctgatcta ctccgcctcc 840 aaccggtata ccggcatccc tgctagattc agcggctccg gatctggcac cgacttcacc 900 ctgaccgtgt cctctctgga acctgaggat tttgccgtgt actactgtca gcagtacacc 960 tcctaccccc ggaccttcgg ccaaggaaca aaagtcgaga tcaagggcgg aggtgggagt 1020 ggcggcggtg gtagcggtgg cgggggatcc ggaggagggg ggtcacaagt gcaactagtg 1080 caaagtggtg cagaagtcaa aaagcctggc gcttccgtga agctgacctg taccgcttct 1140 ggctacacct ttacagccta ctacatgcac tggatgcggc aggcccctgg acaaggcctg 1200 gagtggatgg gcatcgtgct gcctggaaga ggctctacca actacgccca gaagttccag 1260 ggcagagtga cagtgaccag agatacctcc accaacaccg tgtacatgga actgaactcc 1320 ctgacatctg aggacaccgc cgtgtactac tgcgtgcggg 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caactagtgc aaagtggtgc agaagtcaaa 720 aagcctggcg cttccgtgaa gctgacctgt accgcttctg gctacacctt tacagcctac 780 tacatgcact ggatgcggca ggcccctgga caaggcctgg agtggatggg catcgtgctg 840 cctggaagag gctctaccaa ctacgcccag aagttccagg gcagagtgac agtgaccaga 900 gatacctcca ccaacaccgt gtacatggaa ctgaactccc tgacatctga ggacaccgcc 960 gtgtactact gcgtgcgggg ctatcgcgac ttcgactact ggggccccgg caccctggtg 1020 accgtgtcca gcggcggagg tgggagtggc ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga 1080 ggaggggggt cagaactagt gctaactcaa agtccagcaa ctctgagcct gtctccaggc 1140 gagagagcca cactctcctg caaggcctct cagaacgtgg gcaccgctgt ggcctggtac 1200 cagcagaagc ctggccaggc tcctagactg ctgatctact ccgcctccaa ccggtatacc 1260 ggcatccctg ctagattcag cggctccgga tctggcaccg acttcaccct gaccgtgtcc 1320 tctctggaac ctgaggattt tgccgtgtac tactgtcagc agtacacctc ctacccccgg 1380 accttcggcc aaggaacaaa agtcgagatc aag 1413 <210> 421 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM25_VL3-VH2 sequence <400> 421 ggcggcagcg 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180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtcccaagtg caactactag caagtggtgc agaagtgaag 720 aaacccggcg cctccgtgac cgtgtcctgc aaggcctctg gctacccatt caccgactac 780 tacctgcact gggtgcggca ggctcctgga cagggcctcg agtggatggg ctggatcaac 840 ccttacaacg gcgacaccaa ctacgcccct aagttccacg gcagagtgac catgaccaga 900 gatacaagca tctccaccgc ctacatggaa ctgtctcggc tgagaagcga cgataccgct 960 atctactatt gtgccagact gcggctgctg tacgacacct ccgagtacta cgtgatggac 1020 tactggggcc agggaaccac agtcaccgtg tctgctggcg gaggtgggag tggcggcggt 1080 ggtagcggtg gcgggggatc cggaggaggg gggtcagata tccaaatgac tcaaagtcca 1140 agtcgactgt ctgcttccat cggcgacaga gtgacaatca cctgttctgc cagctcctcc 1200 gtgaactaca tgcactggta tcagcagaag cctagaaagg ccccaaaact gctgatccac 1260 gatacatcca agctggcctc cgatgtccct tctcggtttt ccggcggcgc tagcggaacc 1320 gagttcaccc tgaccatcga cggcctgcag cctgacgact tcgccaccta cttctgcttc 1380 caaggctctg gctaccccta caccttcggc cagggcacca acgtggaaat ccag 1434 <210> 423 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM27_VL1-VH7 sequence <400> 423 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgatatc caaatgactc aaagtccaag tagtctgtct 720 gcttctgtgg gcgaccgggt cacaatcacc tgttctgcct ccagctccgt gaactacatg 780 cactggttcc agcagaagcc tggcaaggcc ccaaaacctc tgatctacga cacctccaag 840 ctggctagcg gcgtgcctcc taagttctcc ggctccggat ctggaacaga ttttaccctg 900 accatctcct ccctgcagcc tgacgacttc gccacctact actgcttcca aggctctggc 960 tacccctata ccttcggcag aggcaccaag ctggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaagtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagtgaagaa gcctggcgct tccgtgaaag tgtcctgcaa ggcctctggc 1140 taccctttca ccgattatgg aatctcctgg gttagacagg ctcctggaca gcggctcgag 1200 tggatgggct ggatcaaccc ctacaacggc gacacccact acgcccagag attccagggc 1260 agagtggcca tgaccacaga tacctccatg aacaccgcct acctggaact gcggagcctg 1320 aagtccgacg acgccgctgt gtactactgt gtgcggctga gactgctgta cgacacctct 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccaa ggcaccctgg tcacagtgtc ttct 1434 <210> 424 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM28_VH7-VL1 sequence <400> 424 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtcccaagtg caactagtgc aaagtggtgc agaagtgaag 720 aagcctggcg cttccgtgaa agtgtcctgc aaggcctctg gctacccttt caccgattat 780 ggaatctcct gggttagaca ggctcctgga cagcggctcg agtggatggg ctggatcaac 840 ccctacaacg gcgacaccca ctacgcccag agattccagg gcagagtggc catgaccaca 900 gatacctcca tgaacaccgc ctacctggaa ctgcggagcc tgaagtccga cgacgccgct 960 gtgtactact gtgtgcggct gagactgctg tacgacacct ctgagtacta cgtgatggac 1020 tactggggcc aaggcaccct ggtcacagtg tcttctggcg gaggtgggag tggcggcggt 1080 ggtagcggtg gcgggggatc cggaggaggg gggtcagata tccaaatgac tcaaagtcca 1140 agtagtctgt ctgcttctgt gggcgaccgg gtcacaatca cctgttctgc ctccagctcc 1200 gtgaactaca tgcactggtt ccagcagaag cctggcaagg ccccaaaacc tctgatctac 1260 gacacctcca agctggctag cggcgtgcct cctaagttct ccggctccgg atctggaaca 1320 gattttaccc tgaccatctc ctccctgcag cctgacgact tcgccaccta ctactgcttc 1380 caaggctctg gctaccccta taccttcggc agaggcacca agctggagat caag 1434 <210> 425 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM29_hu5T4_cl16-1(BM0) sequence <400> 425 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaatc gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga cttcaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagccgtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggcca aggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 agagtgacca tgaccagaga tacatccacc tccaccgtgt acatggaact gtctagcctg 1320 agatccgagg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 426 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM30_hu5T4_cl16-2(BM4) sequence <400> 426 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaatc gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga cttcaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagccgtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggcca aggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 aaggtgacca tgaccatcga taagtccacc tccaccgtgt acatggaact gaacagcctg 1320 agatccgagg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 427 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM31_hu5T4_cl16-3(BM6) sequence <400> 427 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaatc gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga cttcaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagccgtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggccg gggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 aaggtgaccc tgaccatcga taagtccacc tccaccgtgt acatggaact gaacagcctg 1320 agatccgagg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 428 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM32_hu5T4_cl16-4(BM8) sequence <400> 428 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaatc gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga cttcaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagccgtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtcaagcagg cccctggccg gggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 aaggccaccc tgaccatcga taagtccacc tccaccgtgt acatggaact gaacagcctg 1320 agatccgagg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 429 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM33_hu5T4_cl16-5(BM2) sequence <400> 429 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaacga cttcaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagccgtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggcca aggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 agagtgacca tgaccagaga tacatccacc tccaccgtgt acatggaact gtctagcctg 1320 agatccgagg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 430 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM34_hu5T4_cl16-6(BM6) sequence <400> 430 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaacga cttcaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagccgtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggcca aggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 aaggtgacca tgaccatcga taagtccacc tccaccgtgt acatggaact gaacagcctg 1320 agatccgagg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 431 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM35_hu5T4_cl16-7(BM8) sequence <400> 431 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaacga cttcaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagccgtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggccg gggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 aaggtgaccc tgaccatcga taagtccacc tccaccgtgt acatggaact gaacagcctg 1320 agatccgagg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 432 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM36_hu5T4_cl16-8(BM10) sequence <400> 432 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaacga cttcaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagccgtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtcaagcagg cccctggccg gggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 aaggccaccc tgaccatcga taagtccacc tccaccgtgt acatggaact gaacagcctg 1320 agatccgagg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 433 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM37_hu5T4_cl16-9(BM3) sequence <400> 433 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccagagc cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaacga cttcaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagccgtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggcca aggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 agagtgacca tgaccagaga tacatccacc tccaccgtgt acatggaact gtctagcctg 1320 agatccgagg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 434 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM38_hu5T4_cl16-10(BM7) sequence <400> 434 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccagagc cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaacga cttcaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagccgtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggcca aggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 aaggtgacca tgaccatcga taagtccacc tccaccgtgt acatggaact gaacagcctg 1320 agatccgagg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 435 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM39_hu5T4_cl16-11(BM9) sequence <400> 435 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccagagc cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaacga cttcaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagccgtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggccg gggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 aaggtgaccc tgaccatcga taagtccacc tccaccgtgt acatggaact gaacagcctg 1320 agatccgagg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 436 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM40_hu5T4_cl16-12(BM11) sequence <400> 436 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccagagc cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaacga cttcaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagccgtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtcaagcagg cccctggccg gggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 aaggccaccc tgaccatcga taagtccacc tccaccgtgt acatggaact gaacagcctg 1320 agatccgagg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 437 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM41_HuCL16-1 (BM0) sequence <400> 437 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaatc gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga cttcaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaggtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggcca aggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 agagtgacca tgaccagaga tacatccatc tccaccgcct acatggaact gtctcggctg 1320 agatccgacg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 438 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM42_HuCL16-2 (BM2) sequence <400> 438 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaatc gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga cttcaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaggtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggcca aggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 agagtgacca tgaccatcga taagtccatc tccaccgcct acatggaact gtctcggctg 1320 agatccgacg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 439 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM43_HuCL16-3 (BM3) sequence <400> 439 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc 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ggaggggggt cacaggtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggccg gggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 agagtgacca tgaccatcga taagtccatc tccaccgcct acatggaact gtctcggctg 1320 agatccgacg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 440 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM44_HuCL16-4 (BM6) sequence <400> 440 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca 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tggatcggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 agagccaccc tcaccatcga taagtccatc tccaccgcct acatggaact gtctcggctg 1320 agatccgacg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 441 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM45_HuCL16-5 (BM9) sequence <400> 441 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaatc gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga cttcaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaggtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 taccccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggccg gggcctggag 1200 tggatcggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 aaggccaccc tcaccatcga taagtccatc tccaccgcct acatggaact gaaccggctg 1320 agatccgacg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 442 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM46_HuCL16-6 (BM2) sequence <400> 442 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga ctacaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaggtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggcca aggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 agagtgacca tgaccagaga tacatccatc tccaccgcct acatggaact gtctcggctg 1320 agatccgacg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 443 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM47_HuCL16-7 (BM4) sequence <400> 443 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga ctacaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaggtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggcca aggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 agagtgacca tgaccatcga taagtccatc tccaccgcct acatggaact gtctcggctg 1320 agatccgacg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 444 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM48_HuCL16-8 (BM5) sequence <400> 444 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga ctacaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca 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gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga ctacaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaggtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa 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tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga ctacaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaggtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 taccccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggccg gggcctggag 1200 tggatcggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa 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gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccagagc cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga ctacaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact tctgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaggtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggcca aggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 agagtgacca tgaccagaga tacatccatc tccaccgcct acatggaact gtctcggctg 1320 agatccgacg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 448 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM52_HuCL16-12 (BM6) sequence <400> 448 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccagagc cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga ctacaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact tctgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaggtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggcca aggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 agagtgacca tgaccatcga taagtccatc tccaccgcct acatggaact gtctcggctg 1320 agatccgacg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 449 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM53_HuCL16-13 (BM7) sequence <400> 449 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccagagc cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga ctacaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact tctgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaggtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggccg gggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 agagtgacca tgaccatcga taagtccatc tccaccgcct acatggaact gtctcggctg 1320 agatccgacg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 450 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM54_HuCL16-14 (BM10) sequence <400> 450 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag 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agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaggtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggccg gggcctggag 1200 tggatcggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 agagccaccc tcaccatcga taagtccatc tccaccgcct acatggaact gtctcggctg 1320 agatccgacg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 451 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM55_HuCL16-15 (BM13) sequence <400> 451 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaac gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccagagc cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga ctacaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact tctgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaggtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 taccccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggccg gggcctggag 1200 tggatcggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 aaggccaccc tcaccatcga taagtccatc tccaccgcct acatggaact gaaccggctg 1320 agatccgacg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 452 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM56_5T4_CL16 (NG to QG) sequence <400> 452 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaat gttctcaccc agtctccagc aatcatgtct 720 gcatctccag gggaaaaggt caccatgacc tgcagtgcca gctcaagtgt aaattacatg 780 cactggtacc agcagaagtc aaacacctcc cccaaactct ggatttatga cacatccaaa 840 ctggcttctg gagtcccagg tcgcttcagt ggcagtgggt ctggaaactc ttactctctc 900 acgatcagca gcatggaggc tgaagatgtt gccacttatt tctgttttca ggggagtggg 960 tacccgtaca cgttcggagg ggggaccaag ctggaaataa aaggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagcggtcca gctgcaacag 1080 tctggacctg tgcgggtgaa gcctggggct tcagtgaaga tgtcctgtaa ggcttctgga 1140 tacccattca ctgactacta tatgaactgg gtgaagcaga gccatgggag gagccttgac 1200 tggattggag tttttaatcc ttaccagggt gatactaggt acacccagaa gttcaaggac 1260 aaggccacat tgactattga caagtcctcc agcacagcct acatggagct caacagcctg 1320 acatctgagg actctgcagt ctattactgt gcaagattaa ggctcctcta cgatactagt 1380 gagtactatg ttatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ttca 1434 <210> 453 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM57_5T4_CL16 (NG to SG) sequence <400> 453 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaat gttctcaccc agtctccagc aatcatgtct 720 gcatctccag gggaaaaggt caccatgacc tgcagtgcca gctcaagtgt aaattacatg 780 cactggtacc agcagaagtc aaacacctcc cccaaactct ggatttatga cacatccaaa 840 ctggcttctg gagtcccagg tcgcttcagt ggcagtgggt ctggaaactc ttactctctc 900 acgatcagca gcatggaggc tgaagatgtt gccacttatt tctgttttca ggggagtggg 960 tacccgtaca cgttcggagg ggggaccaag ctggaaataa aaggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagcggtcca gctgcaacag 1080 tctggacctg tgcgggtgaa gcctggggct tcagtgaaga tgtcctgtaa ggcttctgga 1140 tacccattca ctgactacta tatgaactgg gtgaagcaga gccatgggag gagccttgac 1200 tggattggag tttttaatcc ttactccggt gatactaggt acacccagaa gttcaaggac 1260 aaggccacat tgactattga caagtcctcc agcacagcct acatggagct caacagcctg 1320 acatctgagg actctgcagt ctattactgt gcaagattaa ggctcctcta cgatactagt 1380 gagtactatg ttatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ttca 1434 <210> 454 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM58_5T4_CL16 (NG to NA) sequence <400> 454 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaaat gttctcaccc agtctccagc aatcatgtct 720 gcatctccag gggaaaaggt caccatgacc tgcagtgcca gctcaagtgt aaattacatg 780 cactggtacc agcagaagtc aaacacctcc cccaaactct ggatttatga cacatccaaa 840 ctggcttctg gagtcccagg tcgcttcagt ggcagtgggt ctggaaactc ttactctctc 900 acgatcagca gcatggaggc tgaagatgtt gccacttatt tctgttttca ggggagtggg 960 tacccgtaca cgttcggagg ggggaccaag ctggaaataa aaggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cagcggtcca gctgcaacag 1080 tctggacctg tgcgggtgaa gcctggggct tcagtgaaga tgtcctgtaa ggcttctgga 1140 tacccattca ctgactacta tatgaactgg gtgaagcaga gccatgggag gagccttgac 1200 tggattggag tttttaatcc ttacaacgcc gatactaggt acacccagaa gttcaaggac 1260 aaggccacat tgactattga caagtcctcc agcacagcct acatggagct caacagcctg 1320 acatctgagg actctgcagt ctattactgt gcaagattaa ggctcctcta cgatactagt 1380 gagtactatg ttatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ttca 1434 <210> 455 <211> 1434 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic 1F3.1-lambda-5T4IM53_HuCL16-13 (BM7) sequence <400> 455 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgaaatc gtgctaactc aaagtccagc aactctgtcc 720 ctgtctccag gcgagagagc caccctcagc tgttctgcct cctcttccgt gaactacatg 780 cactggtatc aacagaagcc tggccaggct cctcggctgc tgatctacga cacctccaag 840 ctggcctctg gcatccctgc tagattctcc ggctccggaa gcggcaccga cttcaccctg 900 accatctcca gcctggaacc tgaggatttt gccgtgtact actgcttcca gggctctggc 960 tacccctaca ccttcggcgg aggcacaaaa gtggagatca agggcggagg tgggagtggc 1020 ggcggtggta gcggtggcgg gggatccgga ggaggggggt cacaggtgca actagtgcaa 1080 agtggtgcag aagttaagaa gcctggagcc tctgtgaaag tgtcttgcaa ggcctctggc 1140 tacaccttca ccgactacta catgaactgg gtccggcagg cccctggccg gggcctggag 1200 tggatgggcg tgttcaaccc ctacaacggc gacacccggt acacccagaa gtttaaggac 1260 agagtgacca tgaccatcga taagtccatc tccaccgcct acatggaact gtctcggctg 1320 agatccgacg ataccgctgt gtactattgt gctagactgc gcctgctgta cgacacatcc 1380 gagtactacg tgatggacta ctggggccag ggcaccaccg tgacagtgtc cagc 1434 <210> 456 <211> 2181 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic LC h1F3.1-lambda-bi-NKG2A_Sc(L-H) sequence <400> 456 ggcggcagcg gcggctccca agccgtggta acccaggagc ccagtctgac agtgagccct 60 ggcggtacag tgaccttgac ttgcaggagc agtaccggag ccgtaactac ctcaaactac 120 gccaactggg tgcagcagaa gcccggtcag gcccccaggg gccttattgg tgggactaac 180 aaacgagcac ccggaacccc cgcaaggttc agcggcagcc ttctgggcgg aaaggccgct 240 ctcacattga gcggcgtgca gcccgaggac gaggccgagt actactgcgc cctgtggtac 300 agcaacctgt gggtgttcgg cggagggacc aagctgaccg tgctgggcca gcccaaagct 360 gcgccgagcg tgaccctgtt ccccccgtca agcgaggagc tgcaggctaa caaggccacc 420 ctggtgtgcc tgattagtga cttctacccc ggtgccgtca ccgtggcctg gaaggccgac 480 agtagcccag ttaaagcggg cgtcgagacc accactccca gcaagcagag caacaacaag 540 tacgccgcga gcagctacct gagtctgacc cccgagcagt ggaagagcca caggagctac 600 agctgccagg tgacccacga gggcagcact gtggagaaga ctgtggcccc gaccgagtgc 660 cccccatgta gcggcggagg gtccgacatc cagatgacac agtctccctc ttccctgtct 720 gcttccgtgg gcgatagagt gacaatcacc tgtcgcgcca gcgagaacat ctactcttat 780 ctggcttggt accagcagaa gcccggcaag gcccctaagc tgctgatcta taatgccaag 840 acactggctg agggcgtgcc ttccaggttc agcggatctg gatccggaac cgactttaca 900 ctgaccatca gctctctgca gccagaggat tttgccacat actattgcca gcatcattac 960 ggaacaccaa gaacattcgg cgggggaaca aaagtggaaa tcaagggcgg aggcgggtct 1020 ggaggtggag ggagtggagg aggggggagc caggtccagc tggtgcagtc aggagccgag 1080 gtgaagaagc caggggcatc agtcaaggtg tcatgtaaag catcaggtta tacttttacc 1140 tcctactgga tgaactgggt gaggcaggct ccaggacagg gcctggagtg gatgggaagg 1200 atcgacccct acgatagcga gacacactat gctcagaagc tgcagggcag agtgaccatg 1260 accacagaca cctccacaag caccgcctat atggagctga ggagcctgcg gtctgacgat 1320 accgccgtgt actattgcgc tcgcggcggc tacgacttcg atgtgggcac actgtattgg 1380 ttctttgacg tgtggggcca gggcaccaca gtgaccgtgt ccagcggtgg tggtggtagt 1440 gatatccaaa tgactcaatc cccttcttct ctgtccgcct ctgtcggcga cagagtgacc 1500 atcacctgtc gggcttctga gaacatctac tcctacctgg cttggtacca gcagaaacca 1560 ggcaaggccc ccaagctgct gatctacaac gccaagaccc tggccgaggg cgtgccctcc 1620 cgcttctccg gctctgggtc tggcaccgat tttacactga ccatctccag cctgcagcct 1680 gaggacttcg ccacctacta ctgccagcac cactacggca cacctagaac ctttggcggc 1740 ggcaccaagg tggaaatcaa gggcggaggc ggatctggcg gaggtggctc cggaggcgga 1800 ggcagccagg tgcagctggt gcagtccggc gctgaggtga agaagcctgg cgcctccgtg 1860 aaagtgtctt gcaaggcttc tggctacacc ttcacaagct attggatgaa ctgggtccgg 1920 caggctcctg gacagggcct ggaatggatg ggccggatcg atccttacga ctccgagacc 1980 cattacgccc agaagctcca aggcagagtg accatgacca ccgacacaag cacctccacc 2040 gcttacatgg aactgcggtc cctgagatcc gacgacaccg ccgtgtacta ttgcgccaga 2100 ggcggctacg acttcgacgt gggcaccctg tactggttct tcgatgtgtg gggccagggc 2160 accacagtta ccgtgtcctc t 2181 <210> 457 <211> 231 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide" <400> 457 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 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Claims (26)

  1. (a) 종양 관련 항원(tumor associated antigen (TAA)에 결합하는 제1 결합 도메인;
    (b) 제1 자연 살해(natural killer (NK)) 세포 표면 항원에 결합하는 제2 결합 도메인 또는 사이토카인 수용체 인게이저(cytokine receptor engager)를 포함하는 제2 결합 도메인;
    (c) T 세포 표면 항원 또는 제2 NK 세포 표면 항원에 결합하는 제3 결합 도메인; 및
    (d) (i) 제1 및 제2 서브-조절 도메인으로서, 상기 제1 서브-조절 도메인은 제1 프로테아제 절단 도메인(protease cleavage domain) 및 반감기 연장(half-life prolonging (HLP)) 도메인을 포함하고, 상기 제2 서브-조절 도메인은 제2 프로테아제 절단 도메인 및 상기 제3 결합 도메인의 그 표적 항원에 대한 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는, 제1 및 제2 서브-조절 도메인; 또는
    (ii) 프로테아제 절단 도메인, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 상기 제3 결합 도메인의 그 표적 항원에 대한 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 단일 조절 도메인
    을 포함하는 조절 도메인
    를 포함하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제2 결합 도메인은 제3 프로테아제 절단 도메인, 및 상기 제2 결합 도메인의 상기 제1 NK 세포 표면 항원에 대한 결합 능력을 감소시키는 CAP 요소를 포함하는 제3 조절 도메인을 더 포함하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 제1 결합 도메인 및 상기 제2 결합 도메인은 각각 단쇄 가변 단편(single chain variable fragment (scFv))을 포함하고, 상기 제3 결합 도메인은 Fab 항원 결합 단편을 포함하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 결합 도메인은 단쇄 가변 단편(scFv)을 포함하고, 상기 제2 결합 도메인은 두 개의 scFv를 포함하며, 상기 제3 결합 도메인은 Fab 항원 결합 단편을 포함하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 결합 도메인은 TAA에 결합하고, 상기 제2 결합 도메인은 NK 세포 표면 항원에 결합하고, 상기 제3 결합 도메인은 T 세포 표면 항원 CD3에 결합하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 제1 결합 도메인은 5T4에 결합하고, 상기 제2 결합 도메인은 NKG2A 또는 NKG2D에 결합하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  7. 제6항에 있어서,
    5T4에 결합하는 상기 제1 결합 도메인은 중쇄 상의 세 개의 상보성 결정 부위(CDRs)(HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3) 및 경쇄 상의 세 개의 상보성 결정 부위(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)를 포함하고,
    (i) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:476-478의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:480-482의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (ii) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:484-486의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:488-490의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (iii) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:492-494의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:496-498의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (iv) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:500-502의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:504-506의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (v) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:508-510의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:512-514의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (vi) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:516-518의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:520-522의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (vii) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:524-526의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:528-530의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (viii) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:532-534의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:536-538의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (ix) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:540-542의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:544-546의 아미노산 서열을 포함하는,
    전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    NKG2D에 결합하는 상기 제2 결합 도메인은 중쇄 상의 세 개의 상보성 결정 부위(HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3) 및 경쇄 상의 세 개의 상보성 결정 부위(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)를 포함하고,
    i. 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:646-648의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:650-652의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (ii) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:656-658의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:660-662의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (iii) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:664-666의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:668-670의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (iv) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:672-674의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:676-678의 아미노산 서열을 포함하거나;
    (v) 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:680-682의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:684-686의 아미노산 서열을 포함하는,
    전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    NKG2A에 결합하는 상기 제2 결합 도메인은 중쇄 상의 세 개의 상보성 결정 부위(HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3) 및 경쇄 상의 세 개의 CDRs(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)를 포함하고, 상기 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 SEQ ID NOs:636-638의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 SEQ ID NOs:640-642의 아미노산 서열을 포함하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  10. 제1항 내지 제3항, 제6항, 제7항, 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 구조체는 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고, 상기 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B는 SEQ ID NOs: 206 및 398의 서열을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  11. 제1항 내지 제3항, 제6항, 제7항, 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체로부터 유래되는 삼중-특이적 항체는 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고, 상기 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B는 SEQ ID NOs: 180 및 177의 서열을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  12. 제1항 내지 제3항, 제6항, 제7항, 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 삼중-특이적 항체는 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고, 상기 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B는 SEQ ID NOs: 180 및 177의 서열을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  13. 제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 구조체는 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고, 상기 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B는 SEQ ID NOs: 248 및 177; SEQ ID NOs: 249 및 177; SEQ ID NOs: 248 및 392; SEQ ID NOs: 249 및 392; SEQ ID NOs: 250 및 399; 또는 SEQ ID NOs: 251 및 399의 서열을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  14. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 전구체 삼중-특이적 항체 구조체로부터 유래되는 삼중-특이적 항체는 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고, 상기 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B는 SEQ ID NOs: 246 및 177의 서열을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  15. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 및 제9항 중 어느 한 항의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체로부터 유래되는 삼중-특이적 항체로서, 상기 삼중-특이적 항체는 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B를 포함하고, 상기 폴리펩타이드 A 및 폴리펩타이드 B는 SEQ ID NOs: 246 및 177의 서열을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 삼중-특이적 항체.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 제1 결합 도메인은 TAA에 결합하고, 상기 제2 결합 도메인은 사이토카인 수용체 인게이저를 포함하고, 상기 제3 결합 도메인은 T 세포 표면 항원 CD3에 결합하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  17. 제1항 내지 제5항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 TAA는 5T4, ROR1, EGFR, FcγRI, FcγRIIa FcγRIIb FcγRIIIa FcγRIIIb, CD28, CD137, CTLA-4, FAS, 섬유아세포 성장 인자 수용체 1(fibroblast growth factor receptor 1(FGFR1)), FGFR2, FGFR3, FGFR4, 글루코코르티코이드-유도(glucocorticoid-induced) TNFR-관련(GITR) 단백질, 림프독소-베타 수용체(lymphotoxin-beta receptor (LTβR)), 톨-유사 수용체(toll-like receptors (TLR)), 종양 괴사 인자-관련 세포자연사-유도 리간드-수용체 1(TRAIL 수용체 1), TRAIL 수용체 2, 전립선-특이 막 항원 단백질(prostate-specific membrane antigen (PSMA) protein), 전립선 줄기 세포 항원 단백질(prostate stem cell antigen (PSCA) protein), 종양-관련 단백질 탄산 무수화 효소 IX (CAIX)), 표피 성장 인자 수용체 1(epidermal growth factor receptor 1(EGFR1)), EGFRvIII, 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (Her2/neu; Erb2), ErbB3 (HER3), 엽산 수용체(folate receptor), 에프린 수용체(ephrin receptors), PDGFRa, ErbB-2, CD20, CD22, CD30, CD33, CD40, CD37, CD38, CD70, CD74, CD56, CD40), CD80, CD86, CD2, p53, cMet (티로신-단백질 키나아제 Met)(간세포 성장 인자 수용체)(HGFR), MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A10, MAGE-A12, BAGE, DAM-6, DAM -10, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-8, GAGE-3, GAGE -4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7B, NA88-A, NY-ESO-1, BRCA1, BRCA2, MART-1, MC1R, Gp100, PSA, PSM, 티로시나아제(Tyrosinase), 윌름스 종양 항원(Wilms' tumor antigen) (WT1), TRP-1, TRP-2, ART-4, CAMEL, Cyp-B, hTERT, hTRT, iCE, MUC1, MUC2, P-카드헤린(cadherin), 마이오스타틴(Myostatin)(GDF8), 크립토(Cripto)(TDGF1), MUC5AC, PRAME, P15, RU1, RU2, SART-1, SART-3, WT1, AFP, β-카테닌(catenin)/m, 카스파제(caspase)-8/m, CDK-4/m, ELF2M, GnT-V, G250, HSP70-2M, HST-2, KIAA0205, MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신(Myosin)/m, RAGE, SART-2, TRP-2/INT2, 707-AP, 아넥신(Annexin) II, CDC27/m, TPI/mbcr-abl, ETV6/AML, LDLR/FUT, Pml/RARα, TEL/AML1, CD28, CD137, CanAg, 메소텔린(Mesothelin), DR5, PD-1, PD1L, IGF-1R, CXCR4, 뉴로필린(Neuropilin) 1, 글리피칸(Glypicans), EphA2, CD138, B7-H3, B7-H4, gpA33, GPC3, SSTR2, 또는 VEGF-R2인, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  18. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 NK 세포 표면 항원 중 하나 또는 둘 모두는 NKG2A, NKG2D, CD16, NKp46, CD16a (FcγRIIIa), CD56, sMICA/B, ILT, SLAMF7, NKp44, NKp30, DNAM-1, NKG2C/CD94, KIR2/DL3, KIR2DL1, NKRP1, NKG2E/CD94, NKG2F/CD94, CD69, LLT1, ILT2, AICL, CD26, NKp80, KIR 패밀리 수용체, 또는 CD122/IL-2R베타를 포함하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  19. 제1항 또는 제16항에 있어서,
    상기 사이토카인 수용체 인게이저는 IL-15, IL-2, IL-12, TNF-알파, IL-6, TGF-베타, IL-10, IL-8, IL-17, IL-21, INF, 또는 VEGF인, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제3 결합 도메인은 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드를 포함하는 Fab 부위를 포함하고, 상기 중쇄 폴리펩타이드는 중쇄 가변 부위 및 중쇄 불변 부위(VH-CH)를 포함하고, 상기 경쇄 폴리펩타이드는 경쇄 가변 부위 및 경쇄 불변 부위(VL-CL)를 포함하고,
    상기 제1 결합 도메인은 상기 VL-CL 부위의 C-말단에 위치하고, 상기 제2 결합 도메인은 상기 VH-CH 부위의 C-말단에 위치하거나,
    상기 제1 결합 도메인은 상기 VH-CH 부위의 C-말단에 위치하고, 상기 제2 결합 도메인은 상기 VL-CL 부위의 C-말단에 위치하는,
    전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  21. 제1항 내지 제5항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    프로테아제 절단 도메인, 반감기 연장(HLP) 도메인, 및 CAP 요소를 포함하는 단일 조절 도메인은 상기 제3 결합 도메인의 VH 부위 또는 VL 부위의 N-말단에 위치하는, 전구체 삼중-특이적 항체 구조체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 전구체 삼중-특이적 항체 구조체를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는, 핵산 구조체.
  24. 제23항의 핵산 구조체를 포함하는 발현 벡터.
  25. 치료를 필요로 하는 개체에서, 암 또는 종양을 치료, 예방, 질병 진행을 지연시키거나, 종양 부하(tumor load)를 감소시키거나, 암 또는 종양 발생을 감소시키거나, 이를 조합하는 방법으로서,
    상기 방법은 제22항의 약학적 조성물을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 암 또는 종양은 고형 종양 또는 비-고형 종양을 포함하거나, 상기 암 또는 종양은 암 또는 종양의 전이를 포함하는, 방법.
KR1020227042075A 2020-05-04 2021-05-04 전구체 삼중-특이적 항체 구조체 및 그의 이용 방법 KR20230005952A (ko)

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