ES2637068T3 - Composiciones que comprenden factores angiogénicos y métodos de uso de las mismas - Google Patents

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Abstract

Una cepa de Listeria recombinante que expresa un factor angiogénico, en el que dicho factor angiogénico es un polipéptido receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2), en el que dicho polipéptido VEGFR2 es un fragmento de cinasa hepática fetal 1 (Flk-1)-E1 que comprende la SEQ ID NO: 5, o una secuencia que comparte más del 83 % de identidad con la misma, un fragmento Flk-1-I1 que comprende la SEQ ID NO: 7, o una secuencia que comparte más del 95 % de identidad con la misma, o una combinación de los mismos, en la que dicho factor angiogénico es una molécula implicada en la formación de nuevos vasos sanguíneos.

Description

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mutagénesis de transposón
En otra realización, la construcción o el gen heterólogo se integra en el cromosoma de Listeria usando sitios de integración de fagos (Lauer P, Chow MY et al, Construction, characterization, and use of two LM site-specific phage 5 integration vectors. J Bacteriol 2002; 184(15): 4177-86). En otra realización, se utiliza un gen de la integrasa y un sitio de unión de un bacteriófago (por ejemplo, listeriofago U153 o PSA) para insertar el gen heterólogo en el sitio de unión correspondiente, que puede ser cualquier sitio apropiado en el genoma (por ejemplo, comK o el extremo 3' del gen de ARNt arg). En otra realización, los profagos endógenos se curan a partir del sitio de unión utilizado antes de la integración de la construcción o el gen heterólogo. En otra realización, este método da como resultado integrantes
10 de una sola copia.
En una realización, el factor angiogénico se expresa a partir de un vector episomal en una cepa de Listeria. En otra realización, la construcción es transportada por la cepa de Listeria en un vector episomal. En otra realización, la construcción es transportada por la cepa de Listeria en un plásmido. Los vectores LM que expresan proteínas de 15 fusión a antígenos se han construido mediante esta técnica. Lm-GG/E7 se hizo complementando un mutante de deleción de prfA con un plásmido que contenía una copia del gen prfA y una copia del gen E7 fusionado a una forma del gen LLO (hly) truncado para eliminar la actividad hemolítica de la enzima, como se describe en el presente documento. Se mantuvo la LLO funcional por el organismo a través de la copia cromosómica endógena de hly. En otra realización, el plásmido contiene un gen de resistencia a antibióticos. En otra realización, el plásmido contiene
20 un gen que codifica un factor de virulencia que carece del genoma de la cepa de Listeria transformada. En otra realización, el factor de virulencia es prfA. En otra realización, el factor de virulencia es LLO. En otra realización, el factor de virulencia es ActA. En otra realización, el factor de virulencia es cualquiera de los genes enumerados anteriormente como dianas para la atenuación. En otra realización, el factor de virulencia es cualquier otro factor de virulencia conocido en la técnica.
25 En otra realización, un péptido recombinante de la presente invención se fusiona a una proteína de Listeria, tal como PI-PLC, o una construcción que codifica la misma. En otra realización, una secuencia señal de una proteína Listeriana secretada tal como hemolisina, ActA o fosfolipasas se fusiona con el gen que codifica el antígeno. En otra realización, se utiliza una secuencia señal del vector de vacuna recombinante. En otra realización, se utiliza una
30 secuencia señal funcional en el vector de vacuna recombinante.
En otra realización, la construcción está contenida en la cepa de Listeria de manera episomal. En otra realización, el antígeno extraño se expresa a partir de un vector alojado por la cepa de Listeria recombinante.
35 En otra realización, una cepa de Listeria recombinante de la presente invención ha sido pasada a través de un huésped animal. En otra realización, el paso maximiza la eficacia de la cepa como un vector de vacuna. En otra realización, el paso estabiliza la inmunogenicidad de la cepa de Listeria. En otra realización, el paso estabiliza la virulencia de la cepa de Listeria. En otra realización, el paso aumenta la inmunogenicidad de la cepa de Listeria. En otra realización, el paso aumenta la virulencia de la cepa de Listeria. En otra realización, el pasaje elimina las
40 subcepas inestables de la cepa de Listeria. En otra realización, el paso reduce la prevalencia de subcepas inestables de la cepa de Listeria. En otra realización, el paso atenúa la cepa, o en otra realización, hace que la cepa sea menos virulenta. En una realización, el animal a través del cual se pasa la Listeria es un mamífero, que, en una realización, es un ratón. La presente invención contempla el uso de mamíferos tales como ratones, conejos, cobayas, hámsteres, jerbos, ratas y similares. Tales mamíferos se conocen bien en la técnica y están disponibles para el
45 experto en la materia a través de una diversidad de mayoristas, distribuidores y laboratorios, por ejemplo, Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME). Los métodos para pasar una cepa de Listeria recombinante a través de un huésped animal se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos con el N.º de Serie 10/54.614.
50 También se desvelan ácidos nucleicos aislados que codifican una proteína truncada ActA, LLO o PEST y un ácido nucleico aislado que codifica el fragmento inmunógeno de VEGFR2 unido operativamente a un ácido nucleico que comprende una secuencia promotora/reguladora de tal forma que el ácido nucleico es preferiblemente capaz de dirigir la expresión de la proteína codificada por el ácido nucleico. Por lo tanto, también se desvelan vectores de expresión y métodos para la introducción de ADN exógeno en células con expresión concomitante del ADN exógeno
55 en las células tales como las descritas, por ejemplo, en Sambrook et al. (1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Nueva York), y en Ausubel et al. (1997, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Nueva York).
Como se describe en el presente documento, "ácidos nucleicos" o "nucleótido" se refiere a una cadena de al menos
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reacción cruzada con un epítopo inductor se convierten en dianas principales de una respuesta inmune en curso. En una realización, los datos presentados en los Ejemplos a continuación en el presente documento demuestran que una vacuna dirigida a la vasculatura tumoral puede inducir una respuesta inmune contra antígenos tumorales endógenos, que en una realización, permite a un experto en la técnica tratar, suprimir o inhibir un tumor sin
5 direccionamiento de un antígeno específico asociado al tumor. Por lo tanto, en una realización, las composiciones de la presente invención sirven como vacuna universal contra un cáncer o tumor, que en una realización, no depende de que un antígeno tumoral particular sea eficaz. En una realización, la especificidad tumoral se confiere porque los tumores tienen una mala cobertura vascular y pericítica.
10 En una realización, las composiciones de la presente invención son extremadamente eficaces en los usos médicos de la presente invención, en una realización, durante periodos prolongados de tiempo, debido a que es improbable que se produzcan variantes de pérdida de antígeno, porque los polipéptidos relacionados con angiogénicos tales como VEGFR2, son cruciales para el funcionamiento general, y por lo tanto, no se perderán ni se reemplazarán. En una realización, las composiciones y los usos médicos de la presente invención no perjudicarán al tejido normal, que
15 tiene una cobertura vascular y pericítica bien desarrollada, sino que se dirigirán a la vasculatura del tumor, cuya cobertura vascular y pericítica no está bien desarrollada.
En esta invención, el factor angiogénico utilizado en las composiciones y usos médicos de la presente invención es un fragmento Flk-1-E1 o Flk-1-I1 de VEGFR2. En una realización, el fragmento contiene epítopos de linfocitos T.
20 El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es una importante proteína de señalización implicada tanto en la vasculogénesis (la formación del sistema circulatorio embrionario) como en la angiogénesis (el crecimiento de los vasos sanguíneos de la vasculatura preexistente). En una realización, la actividad del VEGF se restringe principalmente a las células del endotelio vascular, aunque sí tiene efectos sobre un número limitado de otros tipos
25 de células (por ejemplo, migración de monocitos/macrófagos por estimulación). In vitro, se ha demostrado que el VEGF estimula la mitogénesis de las células endoteliales y la migración celular. El VEGF también mejora la permeabilidad microvascular y a veces se denomina factor de permeabilidad vascular.
En una realización, todos los miembros de la familia de VEGF estimulan las respuestas celulares uniéndose a
30 receptores de tirosina cinasa (los VEGFR) en la superficie celular, haciendo que se dimericen y se activen a través de transfosforilación. Los receptores de VEGF tienen una porción extracelular que consiste en 7 dominios de tipo inmunoglobulina, una única región de extensión transmembrana y una porción intracelular que contiene un dominio de tirosina-cinasa dividido.
35 En una realización, VEGF-A es un ligando VEGFR-2 (KDR/Flk-1), así como un ligando VEGFR-1 (Flt-1). En una realización, VEGFR media casi todas las respuestas celulares conocidas a VEGF. La función de VEGFR-1 está menos bien definida, aunque se piensa que modula la señalización de VEGFR-2, en una realización, mediante secuestro de VEGF a partir de la unión a VEGFR-2, que en una realización, es particularmente importante durante la vasculogénesis en el embrión. En una realización, VEGF-C y VEGF-D son ligandos del receptor de VEGFR-3, que
40 en una realización, media la linfangiogénesis.
En una realización, las composiciones de la presente invención comprenden un fragmento Flk-1-E1 o Flk-1-I1 de VEGFR-2, o una combinación de los mismos.
45 El receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2) está altamente expresado en células endoteliales activadas (EC) y participa en la formación de nuevos vasos sanguíneos. En una realización, VEGFR2 se une a las 5 isoformas de VEGF. En una realización, la señalización de VEGF a través de VEGFR2 en las EC induce la proliferación, migración y diferenciación eventual. En una realización, el homólogo de ratón de VEGFR2 es el gen 1 de la cinasa hepática fetal (Flk-1), que es una diana terapéutica fuerte, y tiene papeles importantes en el
50 crecimiento, la invasión y la metástasis del tumor. En una realización, el VEGFR2 también se denomina receptor del dominio de inserción de la cinasa (un receptor tirosina cinasa de tipo III) (KDR), grupo de diferenciación 309 (CD309), FLK1, Ly73, Krd-1, VEGFR, VEGFR-2, o 6130401C07.
En otra realización, la proteína VEGFR2 tiene la siguiente secuencia:
55 MESKALLAVALWFCVETRAASVGLPGDFLHPPKLSTQKDILTILANTTLQITCRGQR DLDWLWPNAQRDSEERVLVTECGGGDSIFCKTLTIPRVVGNDTGAYKCSYRDVDIAST VYVYVRDYRSPFIASVSDOHGIVYITENKNKTVVIPCRGSISNLNVSLCARYPEKRFVPD GNRISWDSEIGFTLPSYMISYAGMVFCEAKINDETYQSIMYIVVVVGYRIYDVILSPPHE
13
IELSAGEKLVLNCTARTELNVGLDFTWHSPPSKSHHKKIVNRDVKPFPGTVAKMFLSTL TIESVTKSDQGEYTCVASSGRMIKRNRTFVRVHTKPFIAFGSGMKSLVEATVGSQVRIPVKY LSYPAPDIKWYRNGRPIESNYTMIVGDELTIMEVTERDAGNYTVILTNPISMEKQSHMVSLV VNVPPQIGEKALISPMDSYQYGTMQTLTCTVYANPPLHHIQWYWQLEEACSYRPGQTSPY
5 ACKEWRHVEDFQGGNKIEVTKNQYALIEGKNKTVSTLVIQAANVSALYKCEAINKAGRGE RVISFHVIRGPEITVOPAAQPTEQESVSLLCTADRNTFENLTWYKLGSQATSVHMGESL TPVCKNLDALWKLNGTMFSNSTNDILIVAFQNASLODQGDYVCSAQDKKTKKRHCLV KQLIILERMAPMITGNLENQTTTIGETIEVTCPASGNPTPHITWFKDNETLVEDSGIVLR DGNRNLTIRRVRKEDGGLYTCQACNVLGCARAETLFIIEGAQEKTNLEVIILVGTAVIAMF
10 FWLLLVIVLRTVKRANEGELKTGYLSIVMDPDELPLDERCERLPYDASKWEFPRDRLK LGKPLGRGAFGQVIEADAFGIDKTATCKTVAVKMLKEGATHSEHRALMSELKILIHIG HHLNVVNLLGACTKPGGPLMVIVEFCKFGNLSTYLRGKRNEFVPYKSKGARFRQGK DYVGELSVDLKRRLDSITSSQSSASSGFVEEKSLSDVEEEEASEELYKDFLTLEHLICYS FQVAKGMEFLASRKCIHRDLAARNILLSEKNV VKICDFGLARDIYKDPDYVRKGDARL
15 PLKWMAPETIFDRVYTIQSDVWSFGVLLWEIFSLGASPYPGVKIDEEFCRRLKEGTRMRAP DYTTPEMYQTMLDCWHEDPNQRPSFSELVEHLGNLLQANAQQDGKDYIVLPMSETLSMEE DSGLSLPTSPVSCMEEEEVCDPKFHYDNTAGISHYLQNSKRKSRPVSVKTFEDIPLEEPEVK VIPDDSQTDSGMVLASEELKTLEDRNKLSPSFGGMMPSKSRESVASEGSNQTSGYQSGYHS DDTDTTVYSSDEAGLLKMVDAAVHADSGTTLRSPPV (N.º de Acceso al GenBank NP_034742.2,
20 AAH20530.1, o EDL37891.1; SEQ ID NO: 4; la secuencia de ácido nucleico se expone en el N.º de acceso al GenBank NM_010612.2 o BC020530.1). En una realización, AA 68-277 corresponde a E1 descrito en el presente documento, AA 545-730 corresponde a E2 descrito en el presente documento, y AA 792-1081 corresponde a I1 descrito en el presente documento. En otra realización, la secuencia anterior se utiliza como fuente del fragmento VEGFR2 incorporado en una vacuna de la presente invención. En otra
25 realización, una secuencia de AA de VEGFR2 de composiciones de la presente invención es un homólogo de SEQ ID NO: 4. En otra realización, la secuencia de AA de VEGFR2 es una variante de SEQ ID NO: 4. En otra realización, la secuencia de AA de VEGFR2 es un fragmento de SEQ ID NO: 4. En otra realización, la secuencia de AA de VEGFR2 es una isoforma de SEQ ID NO: 4.
30 En otra realización, el VEGFR2 tiene una secuencia de aminoácidos expuesta en una de las siguientes entradas de GenBank: EDL37891.1; CAA61917.1; BAC27532.1; BAE24892.1; AAH20530.1; AAB25043.1; CAA42040.1; o CAA50192.1. En otra realización, el VEGFR2 tiene una secuencia de aminoácidos expuesta en una de las siguientes entradas de GenBank: EAX05462.1; EAX05463.1; EAX05464.1; CAA61916.1; BAD93138.1; AAB88005.1; AAC16450.1; BAG57114.1; AAI31823.1; ACF47599.1; AAA59459.1; o CAA43837.1. En otra realización, el VEGFR2
35 tiene una secuencia de aminoácidos expuesta en una de las siguientes entradas de GenBank: EDL89914.1; EDL89915.1; EDL89916.1; AAH87029.1; AAB97508.1; o AAB97509.1. En otra realización, el VEGFR2 tiene una secuencia de aminoácidos expuesta en una de las siguientes entradas de GenBank: CAQ13438.1; AAF03237.1; AAN47136.1; AAL16381.1; AAI29159.1; CAM73177.1; AAB18415.1; AAB41042.1; o AAB62405.1. En otra realización, el VEGFR2 tiene cualquier secuencia de aminoácidos de VEGFR2 conocida en la técnica. En otra
40 realización, el VEGFR2 es un homólogo de una secuencia de una de las entradas de GenBank anteriores. En otra realización, el VEGFR2 es una variante de una secuencia de una de las entradas de GenBank anteriores. En otra realización, el VEGFR2 es una isoforma de una secuencia de una de las entradas de GenBank anteriores. En otra realización, el VEGFR2 es un fragmento de una secuencia de una de las entradas de GenBank anteriores.
45 En otra realización, el VEGFR2 tiene una secuencia de ácido nucleico expuesta en una de las siguientes entradas de GenBank: AC124615.11; AC134903.4; AC160723.2; AF061804.1; AF153058.1; CH466524.1; X89777.1; AK031739.1; AK054510.1; AK141938.1; BC020530.1; S53103.1; X59397.1; o X70842.1. En otra realización, el VEGFR2 tiene una secuencia de ácido nucleico expuesta en una de las siguientes entradas de GenBank: AC021220.7; AC111194.4; CH471057.1; EAX05463.1; EAX05464.1; X89776.1; AB209901.1; AF035121.1;
50 AF063658.1; AK293668.1; BC131822.1; BP280621.1; CR606055.1; EU826563.1; L04947.1; o X61656.1. En otra realización, el VEGFR2 tiene una secuencia de ácido nucleico expuesta en una de las siguientes entradas de GenBank: CH473981.1; BC087029.1; U93306.1; o U93307.1. En otra realización, el VEGFR2 tiene una secuencia de ácido nucleico expuesta en una de las siguientes entradas de GenBank: AL935131.7; BX247946.6; CR759732.9; AF180354.1; AF487829.1; AY056466.1; BC129158.1; CU458916.1; U75995.1; U82383.1; y U89515.1. En otra
55 realización, el VEGFR2 es un homólogo de una secuencia de una de las entradas de GenBank anteriores. En otra realización, el VEGFR2 es una variante de una secuencia de una de las entradas de GenBank anteriores. En otra realización, el VEGFR2 es una isoforma de una secuencia de una de las entradas de GenBank anteriores. En otra realización, el VEGFR2 es un fragmento de una secuencia de una de las entradas de GenBank anteriores.
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En otra realización, se utiliza un fragmento polipeptídico de VEGFR2 en composiciones y usos médicos de la presente invención. En otra realización, el fragmento VEGFR2 comprende los aminoácidos 68-277 de la proteína VEGFR2, que en una realización, se denomina Flk1-E1. En otra realización, el fragmento polipeptídico de VEGFR2 tiene la secuencia:
5 RDSEERVLVTECGGGDSIFCKTLTIPRWGNDTGAYKCSYRDVDIASTVYVYVRDY RSPFIASVSDQHGIVYITENKNKTVVIPCRGSISNLNVSLCARYPEKRFVPDGNRISWDSEIGF TLPSYMISYAGMVFCEAKINDETYQSIMYIVVVVGYRIYDVILSPPHEIELSAGEKLVLNCTA RTELNVGLDFTWHSPPSKSHHKKIVNR (SEQ ID NO: 5). En otra realización, una secuencia de AA de
10 VEGFR2 de composiciones de la presente invención comprende la secuencia expuesta en la SEQ ID NO:
5. En otra realización, la secuencia de AA de VEGFR2 es un homólogo de SEQ ID NO: 5. En otra realización, la secuencia de AA de VEGFR2 es una variante de SEQ ID NO: 5. En otra realización, la secuencia de AA de VEGFR2 es un fragmento de SEQ ID NO: 5. En otra realización, la secuencia de AA de VEGFR2 es una isoforma de SEQ ID NO: 5.
15 En otra realización, el fragmento VEGFR2 comprende los aminoácidos 792-1081 de la proteína VEGFR2, que en una realización, se denomina Flk1-I1. En otra realización, el fragmento polipeptídico de VEGFR2 tiene la secuencia:
EGELKTGYLSIVMDPDELPLDERCERLPYDASKWEFPRDRLKLGKPLGRGAFGQVI
20 EADAFGIDKTATCKTVAVKMLKEGATHSEHRALMSELKILIHIGHHLNVVNLLGACTKPGG PLMVIVEFCKFGNLSTYLRGKRNEFVPYKSKGARFRQGKDYVGELSVDLKRRLDSITSSQSS ASSGFVEEKSLSDVEEEEASEELYKDFLTLEHLICYSFQVAKGMEFLASRKCIHRDLAARNIL LSEKNVVKICDFGLARDIYKDPDYVRKGDARLPLKWMAPETIFDRVYT (SEQ ID NO: 7). En otra realización, una secuencia de AA de VEGFR2 de composiciones de la presente invención comprende la secuencia
25 expuesta en la SEQ ID NO: 7. En otra realización, la secuencia de AA de VEGFR2 es un homólogo de SEQ ID NO: 7. En otra realización, la secuencia de AA de VEGFR2 es una variante de SEQ ID NO: 7. En otra realización, la secuencia de AA de VEGFR2 es un fragmento de SEQ ID NO: 7. En otra realización, la secuencia de AA de VEGFR2 es una isoforma de SEQ ID NO: 7.
30 En otra realización, una secuencia de AA de VEGFR2 de composiciones de la presente invención consiste en la secuencia expuesta en las SEQ ID NOs: 54-58. En otra realización, una secuencia de AA de VEGFR2 de composiciones de la presente invención comprende una o más de las secuencias expuestas en las SEQ ID NOs: 54
58. En otra realización, la secuencia de AA de VEGFR2 es un homólogo de las SEQ ID NOs: 54-58. En otra realización, la secuencia de AA de VEGFR2 es una variante de las SEQ ID NOs: 54-58. En otra realización, la
35 secuencia de AA de VEGFR2 es un fragmento de las SEQ ID NOs: 54-58. En otra realización, la secuencia de AA de VEGFR2 es una isoforma de las SEQ ID NOs: 54-58.
Por lo tanto, en una realización, el fragmento de VEGFR2 usado en las composiciones y la presente invención es Flk1-E1 o Flk1-I1, o una combinación de los mismos. En otra realización, el fragmento de VEGFR2 usado en las
40 composiciones de la presente invención se selecciona de SEQ ID NO: 5 o SEQ ID NO: 7.
En una realización, el VEGFR2 para las composiciones y usos médicos de la presente invención comprende la secuencia señal de VEGFR2, que en una realización, son los aminoácidos 1-20 de la secuencia de aminoácidos de VEGFR2. En otra realización, el VEGFR2 para las composiciones y usos médicos de la presente invención excluye
45 la secuencia señal de VEGFR2.
En otra realización, un polipéptido recombinante en la Listeria de la presente invención comprende además un péptido no VEGFR2. En otra realización, un polipéptido recombinante en la Listeria de la presente invención está operativamente unido a un polipéptido que comprende una secuencia de tipo PEST. En otra realización, el péptido
50 no VEGFR2 aumenta la inmunogenicidad del fragmento.
En una realización, el polipéptido no VEGFR2 comprende una secuencia de tipo PEST, mientras que en otra realización, el polipéptido no VEGFR2 consiste en una secuencia de tipo PEST. El polipéptido no VEGFR2 es, en otra realización, un oligopéptido de listeriolisina (LLO), que en una realización, comprende una secuencia de tipo
55 PEST. En otra realización, el péptido no VEGFR2 es un oligopéptido ActA, que en una realización, comprende una secuencia de tipo PEST. En otra realización, el péptido no VEGFR2 es un oligopéptido de tipo PEST. Como se proporciona en el presente documento, la fusión a LLO, ActA, secuencias de tipo PEST y fragmentos de los mismos aumenta la inmunogenicidad mediada por células de antígenos. En una realización, la fusión a LLO, ActA, secuencias de tipo PEST y fragmentos de los mismos aumenta la inmunogenicidad mediada por células de
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