KR101998155B1 - 혈관신생 억제용 펩타이드 및 이의 용도 - Google Patents
혈관신생 억제용 펩타이드 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101998155B1 KR101998155B1 KR1020170122571A KR20170122571A KR101998155B1 KR 101998155 B1 KR101998155 B1 KR 101998155B1 KR 1020170122571 A KR1020170122571 A KR 1020170122571A KR 20170122571 A KR20170122571 A KR 20170122571A KR 101998155 B1 KR101998155 B1 KR 101998155B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- peptide
- angiogenesis
- vegf
- vascular endothelial
- group
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 120
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 title claims abstract description 50
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 58
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 61
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract description 61
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims abstract description 60
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000036541 health Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 34
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 31
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 30
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000003732 Cat-scratch disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010050789 Hypochromasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 claims 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 claims 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 9
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 8
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 7
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 5
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000009762 endothelial cell differentiation Effects 0.000 description 4
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- UASTVUQJMLZWGG-PEXQALLHSA-N Ile-His-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)NCC(=O)O)N UASTVUQJMLZWGG-PEXQALLHSA-N 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000933095 Neotragus moschatus Species 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- WFHRXJOZEXUKLV-IRXDYDNUSA-N Phe-Gly-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WFHRXJOZEXUKLV-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- CJEHCEOXPLASCK-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CC=C(O)C=C1 CJEHCEOXPLASCK-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 혈관신생(angiogenesis) 억제 활성을 갖는 신규 펩타이드 및 신생혈관의 과잉 형성과 관련된 질환의 치료 또는 예방과 관련된 상기 펩타이드의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명에 따른 신규 펩타이드는 VEGF(vascular endothelial growth factor)의 수용체에 대해 VEGF와 경쟁적으로 결합하고, 혈관내피세포의 증식, 이동 및 분화를 현저하게 억제하므로, 과도한 신생혈관 형성으로 인한 황반변성(macular degeneration), 종양(t㎛or), 관절염(arthritis) 또는 건선(psoriasis) 등과 같은 질환을 예방 또는 치료하는 조성물이나 건강기능식품의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있는 장점이 있다.
Description
본 발명은 혈관신생(angiogenesis) 억제 활성을 갖는 신규 펩타이드 및 신생혈관의 과잉 형성과 관련된 질환의 치료 또는 예방과 관련된 상기 펩타이드의 용도에 관한 것이다.
혈관신생(angiogenesis)은 조직이나 장기에 신규의 혈관을 제공하는 생물학적 과정으로, 구체적으로는 기존의 미세혈관으로부터 새로운 모세혈관이 생성되는 것을 의미하며, 성장 후 체내에서 혈관이 생성되는 근본적인 과정이다. 인체에서 정상적으로 관찰되는 생리적 혈관신생은 배아 및 태아의 발달, 자궁의 성숙, 태반의 증식, 황체의 형성 및 상처의 치유와 같은 매우 제한된 상황에서만 일어나며, 이 시기에도 매우 엄격히 조절되어 필요한 기능이 달성되면 혈관신생은 중단된다. 신규한 혈관의 형성은 혈관생성 조절인자에 의해 엄격하게 조절되며, 혈관신생의 표현형은 혈관생성 자극 인자의 상향조절(up-regulation) 및 혈관신생 억제 인자의 하향조절(down-regulation) 사이의 전체적인 균형에 의하여 바뀐다고 보고되어 왔다(Folkman J., Nat. Med., 1(1): 27-31 (1995)).
혈관이 새롭게 생성되는 과정은 매우 복잡하고 정교하나, 요약하면 다음과 같다. 첫째, 혈관신생을 위한 자극이 기존의 혈관에 전달되면 혈관이 팽대하고 막투과도가 증가한다. 둘째, 팽대된 혈관을 통하여 피브린(fibrin)이 혈관 밖으로 빠져나와 혈관 주위의 세포질 기질에 침적된다. 셋째, 기존 혈관의 기저막을 분해하기 위한 효소가 활성화되며, 기저막이 파괴되어 그 사이로 내피세포가 혈관을 빠져나와 주위 세포의 기질에서 증식하고 이동한다. 마지막으로, 일렬로 배열한 내피세포들이 맥관을 이룸으로써 새로운 혈관을 생성하게 된다(Risau W., Nature, 386(6626): 671-674 (1997)).
병적인 상태에서 나타나는 혈관신생과 관련된 질환을 분류해 보면 크게 관절염과 같은 염증성 질환, 당뇨병성 망막증과 같은 안과 질환, 건선(psoriasis)과 같은 피부과 질환 및 가장 대표적인 질환인 암으로 나눌 수 있다(Folkman J., Nat. Med., 1(1): 27-31 (1995)). 혈관신생에 의한 안과 질환으로는 노인성 퇴화반(macular degeneration), 당뇨병의 합병증으로 망막에 있는 모세혈관이 초자체를 침습하여 결국 눈이 멀게 되는 당뇨성 망막증(diabetic retinopathy), 조숙아의 망막증, 신생혈관 녹내장과 같은 질병 등이 있으며, 이러한 질병에 의하여 해마다 전 세계적으로 수백만 명이 실명하게 된다. 또한, 관절염은 자가면역 이상이 원인으로 작용하나 병이 진행하는 과정에서 활액강에 생긴 만성염증이 혈관신생을 유도한다고 알려져 있으며, 새로운 모세혈관이 관절을 침습하여 연골이 파괴되어 생기는 질병이다. 아울러, 건선도 피부에 생기는 만성의 증식성 질환인데, 빠른 증식을 하기 위해서는 많은 혈액이 공급되어야 하므로 혈관신생이 활발히 일어날 수밖에 없다.
한편, 혈관신생 촉진인자 중 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)는 다양한 신호전달 연쇄반응을 활성화시켜 내피세포 증식, 이동, 분화를 유도하는 역할을 한다. 따라서 VEGF의 중화항체와 신호억제제를 이용하여, VEGF의 생물학적 활성과 신호전달 연쇄반응을 방해함으로써, 혈관신생과 관련된 다양한 질환을 치료할 수 있는 치료 전략이 될 수 있다.
그러나, VEGF나 VEGF의 수용체를 표적으로 하는 혈관신생 억제 약물이 비정상적 혈관신생과 관련된 다양한 질환을 치료할 수 있는 있음에도 불구하고, 아직까지 VEGF의 수용체에 대해 VEGF와 경쟁적으로 결합하고, 혈관내피세포의 증식, 이동 및 분화를 현저하게 억제하는 펩타이드에 대해서는 알려진 바 없다.
신동운, 신규합성펩타이드의 혈관형성제어에 미치는 영향, 서울대학교 치의학대학원, 2014.02
본 발명은 혈관신생 억제용 신규 펩타이드를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 신규 펩타이드의 혈관신생과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 관한 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 서열번호 1 또는 2로 기재되는 아미노산 서열로 이루어진 혈관신생 억제용 펩타이드를 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 측면은 상기 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명의 또 다른 측면은 상기 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 펩타이드는 VEGF(vascular endothelial growth factor)와 경쟁적으로 VEGF 수용체에 결합하고, 혈관내피세포의 증식, 이동 및 분화를 현저하게 억제하므로, 과도한 혈관신생으로 인한 질환을 예방 또는 치료하는 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있는 장점이 있다.
다만, 본 발명의 효과는 상기에서 언급한 효과로 제한되지 아니하며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
도 1 및 도 2는 각각 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드의 혈관내피세포 증식 억제 효과를 확인한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3 및 도 4는 각각 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드의 혈관내피세포 분화 억제 효과를 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 5 및 도 6은 각각 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드의 VEGF에 의해 유도된 세포신호전달 경로 억제 효과를 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 7 및 도 8은 각각 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드의 eNOS 단백질의 발현량 변화 효과를 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 9 및 도 10은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드의 BAX 단백질의 발현량 변화 효과를 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 11 및 도 12는 각각 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드의 VEGF 수용체에 대한 결합 여부를 확인한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 13 및 도 14는 각각 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드가 VEGF 수용체에 대해 VEGF와 경쟁적으로 결합하는지 여부를 확인한 결과를 나타내는 그래프이다.
상기 도 1 내지 도 14에서, 'VEGF+SEQ ID NO:1'은 VEGF와 서열번호 1의 아미노산을 갖는 펩타이드를 함께 처리한 처리군이고, 'VEGF+SEQ ID NO:2'는 VEGF와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드를 함께 처리한 군이고, 'VEGF+Sunitinib' 또는 'VEGF+Suni'는 VEGF와 수니티닙을 함께 처리한 군이다.
도 3 및 도 4는 각각 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드의 혈관내피세포 분화 억제 효과를 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 5 및 도 6은 각각 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드의 VEGF에 의해 유도된 세포신호전달 경로 억제 효과를 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 7 및 도 8은 각각 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드의 eNOS 단백질의 발현량 변화 효과를 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 9 및 도 10은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드의 BAX 단백질의 발현량 변화 효과를 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 11 및 도 12는 각각 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드의 VEGF 수용체에 대한 결합 여부를 확인한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 13 및 도 14는 각각 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드가 VEGF 수용체에 대해 VEGF와 경쟁적으로 결합하는지 여부를 확인한 결과를 나타내는 그래프이다.
상기 도 1 내지 도 14에서, 'VEGF+SEQ ID NO:1'은 VEGF와 서열번호 1의 아미노산을 갖는 펩타이드를 함께 처리한 처리군이고, 'VEGF+SEQ ID NO:2'는 VEGF와 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드를 함께 처리한 군이고, 'VEGF+Sunitinib' 또는 'VEGF+Suni'는 VEGF와 수니티닙을 함께 처리한 군이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
1.
혈관신생(angiogenesis) 억제용 펩타이드
본 발명의 일 측면은 혈관신생 억제 활성을 갖는 신규 펩타이드를 제공한다.
상기 펩타이드는 펩타이드 결합으로 연결된 2개 이상의 아미노산으로 이루어진 폴리머를 의미하는데, 펩타이드 자체 크기가 너무 커서 표적 조직 또는 세포에 효과적으로 유입되지 못하거나 반감기가 짧아 단기간에 체내에서 소멸되는 단점이 있으므로, 본 발명의 상기 펩타이드는 혈관신생 억제 활성을 가지는, 20개 이하, 바람직하게는 15개 이하, 더욱 바람직하게는 10개 이하의 아미노산으로 이루어진다.
본 발명의 상기 신규 펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 상기 펩타이드의 혈관신생 억제 활성에 영향을 미치지 않는 범위 내에서, 아미노산 잔기의 결실, 삽입, 치환 또는 이들의 조합에 의해서 상이한 서열을 가지는 아미노산의 변이체들 또는 단편들일 수 있다. 상기 펩타이드의 혈관신생 억제 활성을 전체적으로 변경시키지 않는 펩티드 수준에서의 아미노산 교환은 당해 분야에 공지되어 있다. 경우에 따라서는 인산화(phosphorylation), 황화(sulfation), 아크릴화(acrylation), 당화(glycosylation), 메틸화(methylation), 파네실화(farnesylation) 등으로 변형될 수 있다. 따라서 본 발명은 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드와 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 및 이의 변이체 또는 이의 활성 단편을 포함한다. 상기 실질적으로 동일한 단백질이란 상기 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열과 각각 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 의미한다. 또한, 상기 펩타이드에는 표적화 서열, 태그(tag), 표지된 잔기, 반감기 또는 펩타이드 안정성을 증가시키기 위한 특정 목적으로 제조된 아미노산 서열이 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 펩타이드는 당해 분야에서 널리 공지된 다양한 방법으로 획득할 수 있다. 일례로서, 폴리뉴클레오타이드 재조합과 단백질 발현 시스템을 이용하여 제조하거나 펩타이드 합성과 같은 화학적 합성을 통하여 시험관 내에서 합성하는 방법, 및 무세포 단백질 합성법 등으로 제조될 수 있다.
또한, 보다 나은 화학적 안정성, 강화된 약리 특성(반감기, 흡수성, 역가, 효능 등), 변경된 특이성(예를 들어, 광범위한 생물학적 활성 스펙트럼), 감소된 항원성을 획득하기 위하여, 펩타이드의 N-말단 또는 C-말단에 보호기가 결합되어 있을 수 있다. 바람직하게, 상기 보호기는 아세틸기, 플루오레닐 메톡시 카르보닐기, 포르밀기, 팔미토일기, 미리스틸기, 스테아릴기 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)일 수 있으나, 펩타이드의 개질, 특히 펩타이드의 안정성 증진시킬 수 있는 성분이라면, 제한없이 포함할 수 있다. 상기 '안정성'은 생체 내 단백질 절단 효소의 공격으로부터 본 발명의 펩타이드를 보호하는 인 비보에서의 안정성뿐만 아니라, 저장 안정성(예컨대, 상온 저장 안정성)도 의미한다.
본 발명의 상기 펩타이드들이 가지는 혈관내피세포 증식 및 분화 억제 효과를 확인하기 위하여, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 혈관내피세포에 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드를 각각 처리한 후 혈관내피세포의 증식 및 분화 정도를 확인한 결과, VEGF에 의해 증가된 혈관내피세포 증식 및 분화가 본 발명의 펩타이드 처리 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다(도 1 내지 4 참조).
또한, 본 발명의 상기 펩타이드들이 가지는 VEGF에 의해 유도된 세포신호전달 경로 억제 효과를 확인하기 위하여, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 혈관내피세포에 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드를 각각 처리한 후 VEGF에 의해 유도된 VEGF 수용체(VEGFR2), ERK, AKT, p38의 인산화 변화를 확인한 결과, 본 발명의 펩타이드들은 VEGF에 의해 유도된 VEGFR2, ERK, AKT, p38의 인산화를 유의적으로 억제하는 것을 확인하였다(도 5 및 도 6 참조).
또한, 본 발명의 상기 펩타이드들이 가지는 혈관내피세포 이동 억제 효과를 확인하기 위하여, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 혈관내피세포에 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드의 처리에 따른 혈관내피세포 이동 마커 'eNOS'의 발현량 변화를 확인한 결과, VEGF는 eNOS의 발현을 증가시키는 반면, 본 발명의 펩타이드들은 VEGF 처리에 의해 증가된 eNOS 발현을 농도의존적으로 감소시키는 것을 확인하였다(도 7 및 도 8 참조).
또한, VEGF에 의해 발현이 감소하는 전세포사멸 단백질(pro-apoptotic protein)에 대한 본 발명의 상기 펩타이드들의 효과를 확인하기 위하여, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 혈관내피세포에 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드의 처리에 따른 BAX 단백질에 발현량 변화를 확인한 결과, 세포사멸을 유도하는 단백질인 BAX 단백질은 VEGF에 의해 발현이 감소된 반면, 본 발명의 펩타이드들을 처리한 군에서는 농도의존적으로 BAX 단백질의 발현이 증가되는 것을 확인하였다(도 9 및 도 10 참조).
아울러, 본 발명의 상기 펩타이드들의 VEGF 수용체에 대한 경쟁적 결합 여부를 확인하기 위하여, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드의 VEGF 수용체와의 결합 여부, 및 VEGF 수용체에 대한 VEGF와 경쟁적 결합 여부를 확인한 결과, 본 발명의 펩타이드들이 VEGF와 서로 경쟁적으로 VEGFR2에 결합하는 것을 확인하였다(도 13 및 도 14 참조).
따라서 본 발명의 상기 펩타이드들은 VEGF 수용체에 대해 VEGF와 경쟁적으로 결합하고, 혈관내피세포의 증식, 이동 및 분화를 현저하게 억제하므로, 혈관신생을 효과적으로 억제하는 활성을 가짐이 분명하고, 따라서 본 발명의 상기 펩타이드들은 혈관의 과잉 신생을 억제하기 위한 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
2.
혈관신생 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 상기 ‘1. 혈관신생 억제용 펩타이드’ 항목에서 설명한 펩타이드와 동일한바, 구체적인 설명은 위 ‘1. 혈관신생 억제용 펩타이드’ 항목을 원용하고, 이하에서는 혈관신생 관련 질환 치료용 약학적 조성물에 특유한 구성에 대해서만 설명하도록 한다.
상기 혈관신생 관련 질환은 신생혈관 형성이 비정상적으로 진행되어 야기되는 질환을 의미하는 것으로, 암, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 신생혈관 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 습식 황반변성, 건선, 혈우병성 관절, 아테롬성 동맥경화 플라크 내에서의 모세혈관 증식, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 접착, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화, 캣 스크래치 질환, 궤양, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증 또는 신사구체병증을 포함한다.
따라서 신생혈관 형성으로 인한 질환은 혈관신생을 억제를 통해 예방 또는 치료될 수 있는 것이므로, VEGF 수용체에 대해 VEGF와 경쟁적으로 결합하고, 혈관내피세포의 증식, 이동 및 분화의 억제를 통해 혈관신생을 유의적으로 억제하는 본 발명의 펩타이드들을 유효성분으로 포함하는 조성물은 혈관신생 관련 질환 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 상기 펩타이드들은 콜로이드 현탁액, 분말, 식염수, 지질, 리포좀, 미소구체(microspheres), 또는 나노 구형입자와 같은 약학적으로 허용될 수 있는 담체에 운반될 수 있다. 이들은 운반 수단과 복합체를 형성하거나 관련될 수 있고, 지질, 리포좀, 미세입자, 금, 나노입자, 폴리머, 축합 반응제, 다당류, 폴리아미노산, 덴드리머, 사포닌, 흡착 증진 물질 또는 지방산과 같은 당업계에 공지된 운반 시스템을 사용하여 생체 내 운반될 수 있다.
이 외에도, 약학적으로 허용되는 담체는 제제시 통상적으로 이용되는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아, 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성 셀룰로스, 폴리비닐 피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 근육 내, 정맥 내, 복강 내, 피하, 피내, 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 '약학적으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 혈관신생 억제제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율, 배설 속도, 질병 종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라 증감될 수 있으며, 일례로 본 발명의 펩타이드를 1일당 환자 체중 1 ㎏ 당 약 0.0001 ㎍ 내지 500 mg, 바람직하게는 0.01 ㎍ 내지 100 mg 투여할 수 있다.
3.
혈관신생 관련 질환 개선용 건강기능식품
본 발명의 또 다른 측면은 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 상기 ‘1. 혈관신생 억제용 펩타이드’ 항목에서 설명한 펩타이드와 동일한바, 구체적인 설명은 위 ‘1. 혈관신생 억제용 펩타이드’ 항목을 원용하고, 이하에서는 건강기능식품에 특유한 구성에 대해서만 설명하도록 한다.
상기 약학적 조성물에서와 마찬가지로, 신생혈관 형성으로 인한 질환은 혈관신생을 억제를 통해 예방 또는 개선될 수 있는 것이므로, VEGF 수용체에 대해 VEGF와 경쟁적으로 결합하고, 혈관내피세포의 증식, 이동 및 분화의 억제를 통해 혈관신생을 유의적으로 억제하는 본 발명의 펩타이드들을 유효성분으로 포함하는 건강기능식품은 혈관신생 관련 질환 예방 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 건강기능식품은 질환의 예방 또는 개선을 위하여 해당 질환의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품에서, 유효성분을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 바람직하게 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 특별한 제한없이 다른 성분들을 필수 성분으로서 함유할 수 있다. 예를 들면, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올일 수 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되지 아니한다.
[제조예 1]
펩타이드의 제작
자동 펩타이드 합성기(Milligen 9050, Millipore, 미국)를 이용하여 하기의 [표 1]에 기재된 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드를 각각 합성하고, C18 역상 고성능액체크로마토그래피(HPLC)(Waters Associates, 미국)를 이용하여 이들 합성된 펩타이드를 각각 순수 분리하였다. 컬럼은 ACQUITY UPLC BEH300 C18 (2.1 ㎜ × 100 ㎜, 1.7㎛, Waters Co, 미국)을 이용하였다.
| 서열번호 | 펩타이드 서열 |
| 1 | NKNFGYDLYR |
| 2 | IHGTYKELL |
[실험예 1]
혈관내피세포 증식억제 효과 확인
혈관내피세포 증식 억제효과를 확인하기 위하여, 혈관내피세포에 상기 제조예 1에서 제조된 2종 펩타이드를 각각 처리한 후, 각각 MTT 분석을 수행하였다.
구체적으로, 인간 제대정맥 내피세포(h㎛an ㎛bilical vein endothelial cell; HUVEC)를 4×103 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종한 후, 밤새(overnight) 배양하였다. 그런 다음, 1% 혈청을 첨가한 배지로 바꿔준 후, VEGF(20 ng/ml)와 본 발명의 펩타이드를 농도별로 처리하여, 3일간 배양하였고, 양성대조군으로는 2 ㎛ 수니티닙(Sunitinib)을 사용하였다.
또한, 증식 억제 효과는 4 mg/ml MTT(Thiazolyl Blue Tetrazoli㎛ Bromide) 용액을 각 웰에 첨가한 후 4시간 반응시키고, 생성된 포마잔을 DMSO 처리를 통해 녹여낸 후, 마이크로 리더(microplate reader) 560 nm에서의 흡광도를 측정하였으며, 무처리 대조군을 기준으로 상대적 비율(Relative rate)을 계산하였다.
그 결과, 도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, VEGF는 혈관내피세포의 증식을 현저하게 증가시키나, 본 발명의 펩타이드들은 혈관내피세포의 증식을 유의적으로 억제하는 것을 확인하였다(도 1 및 도 2).
혈관신생을 위해서는 혈관내피세포가 증식된 후 침윤성 성장과 분화를 통해 혈관을 형성하므로, 상기와 같은 결과로부터 본 발명의 펩타이드들은 혈관내피세포 증식을 억제하여 혈관신생을 유의적으로 억제함을 알 수 있다.
[실험예 2]
혈관내피세포 분화 억제 효과 확인
혈관내피세포 분화 억제효과를 확인하기 위하여, 혈관내피세포에 상기 제조예 1에서 제조된 2종 펩타이드를 각각 처리한 후, 맥관 형성 분석(tube formation assay)을 수행하였다.
구체적으로, HUVEC를 1.5×105 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 접종한 후, 밤새 배양하였다. 그런 다음, 무혈청 배지(ser㎛ free media)로 바꿔준 후, VEGF(20 ng/ml)와 본 발명의 펩타이드를 농도별로 처리하여, 1일간 배양하였고, 양성대조군으로는 2 ㎛ 수니티닙을 사용하였다. 맥관 형성은 배양 완료 후, 광학현미경으로 이용하여 육안 관찰하였으며, 결절(nodule) 개수를 함께 측정하였다.
그 결과, 도 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이, VEGF는 혈관내피세포의 맥관 형성 및 결절 개수를 현저하게 증가시키나, 본 발명의 펩타이드들은 혈관내피세포의 맥관 형성을 억제하고, 결절 개수를 유의적으로 감소시키는 것을 확인하였다(도 3 및 도 4).
혈관신생을 위해서는 혈관내피세포가 분화하여 결절 내 혈관을 형성하게 되므로, 상기와 같은 결과로부터 본 발명의 펩타이드는 혈관내피세포 분화 및 결절을 억제하여, 혈관신생을 유의적으로 억제함을 알 수 있다.
[실험예 3]
VEGF에 의해 유도된 세포신호전달 경로 억제 효과 확인
VEGF에 의해 유도된 혈관내피세포 성장, 분화, 이동에 관한 신호전달경로에 있어서, 상기 제조예 1에서 제조된 2종 펩타이드의 효과를 확인하기 위하여, VEGF에 의해 유도된 VEGF 수용체(VEGFR2), ERK, AKT p38의 인산화의 변화를 확인하였다.
구체적으로, HUVEC를 4×105세포/웰의 밀도로 6-웰 플레이트에 접종한 후, 밤새 배양하였다. 그런 다음, 무혈청 배지로 바꿔준 후, 상기 제조예 1에서 제조된 2종 펩타이드 각각을 VEGF(20 ng/ml)와 함께 농도별로 처리한 후, 30분간 배양하였고, 양성대조군으로는 2 ㎛ 수니티닙을 사용하였다.
한편, 배양된 세포는 RIPA 버퍼[12 ㎜ EDTA, 137 ㎜ NaCl, 20 ㎜ Tris-HCl(pH 8.0), 1 ㎜ Na3VO4(Sigma-Aldrich, 미국) 10 ㎜ NaF(Sigma), 1 ㎜ PMSF(Sigma), 1% Triton X-100, 10% 글리세롤, 프로테아제 억제 칵테일(Roche, 독일)]를 이용하여 용해시켰으며, 세포 용해물은 14,000 rpm에서 20분간 원심분리하여 상등액을 회수한 후, p-VEGFR2, p-ERK, p-Akt, p-p38 항체(santacruz biotechnology, 미국)를 이용하여 웨스턴 블랏(western blotting)을 수행하여 인산화 양상을 확인하였다.
그 결과, 도 5 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 펩타이드들은 VEGF에 의해 유도된 VEGF 수용체(VEGFR2), ERK, AKT 및 p38의 인산화를 유의적으로 억제하는 것을 확인하였다(도 5 및 도 6).
상기와 같은 결과로부터, 본 발명의 펩타이드들의 혈관신생 억제효과는 VEGF 관련 신호전달경로의 억제를 통한 것임을 알 수 있다.
[실험예 4]
혈관내피세포 이동 억제 효과 확인
상기 제조예 1에서 제조된 2종 펩타이드들의 혈관내피세포 이동 억제효과를 확인하기 위하여, 혈관내피세포에 특이적으로 존재하고, 혈관내피세포 이동 마커인 eNOS의 발현량 변화를 확인하였다.
구체적으로, HUVEC를 3.5×105세포/웰의 밀도로 6-웰 플레이트에 접종한 후, 밤새 배양하였다. 그런 다음, 무혈청 배지로 바꿔준 후, 상기 제조예 1에서 제조된 2종 펩타이드 각각을 VEGF(20 ng/ml)와 함께 농도별로 처리하고, 24시간 배양한 다음 세포를 회수하여 세포용해물을 준비하였다. eNOS의 발현량 변화는 상기 [실험예 3]에서와 동일한 방법으로 eNOS 항체(santacruz biotechnology, 미국)를 이용하여 웨스턴 블랏을 수행하여 단백질의 발현 양상을 확인하였다.
그 결과, 도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같이, VEGF는 eNOS의 발현을 증가시키는 반면, 본 발명의 펩타이드들은 VEGF 처리에 의해 증가된 eNOS 발현을 농도의존적으로 감소시키는 것을 확인하였다(도 7 및 도 8).
상기와 같은 결과로부터, 본 발명의 펩타이드들은 VEGF에 의한 혈관내피세포 이동을 유의적으로 억제함을 알 수 있다.
[
실험예
5]
전세포사멸
단백질(pro-
apoptotic
protein) 발현 증가 효과 확인
상기 제조예 1에서 제조된 2종 펩타이드들의 전세포사멸 단백질에 대한 효과를 확인하기 위하여, VEGF에 의해 발현이 감소하는 BAX 단백질에 발현량 변화를 확인하였다.
구체적으로, HUVEC를 4×105세포/웰의 밀도로 6-웰 플레이트에 접종한 후, 밤새 배양하였다. 그런 다음, 무혈청 배지로 바꿔준 후, 상기 제조예 1에서 제조된 2종 펩타이드 각각을 VEGF(20 ng/ml)와 함께 농도별로 처리하고, 24시간 배양한 다음 세포를 회수하여 세포용해물을 준비하였다. BAX의 발현량 변화는 상기 [실험예 3]과 동일한 방법으로 BAX 항체(santacruz biotechnology, USA)를 이용하여 웨스턴 블랏을 수행하여 단백질의 발현 양상을 확인하였다.
그 결과, 도 9 및 도 10에 나타낸 바와 같이, 세포사멸을 유도하는 단백질인 BAX 단백질은 VEGF에 의해 발현이 감소된 반면, 본 발명의 펩타이드들을 처리한 군은 농도의존적으로 BAX 단백질의 발현을 증가시키는 것을 확인하였다(도 9 및 도 10).
상기와 같은 결과로부터, 본 발명의 펩타이드들은 VEGF에 의해 발현이 감소하는 세포사멸 유도단백질의 발현을 농도의존적으로 증가시킴을 알 수 있다.
[실험예 6]
VEGF 수용체에 대한 경쟁적 결합 효과 확인
VEGF는 VEGF 수용체와 결합하여, 혈관내피세포의 증식, 분화 등의 신호전달경로를 활성화하므로, 상기 제조예 1에서 제조된 2종 펩타이드들의 VEGF 수용체와의 결합 여부, 및 VEGF 수용체에 대한 VEGF와 경쟁적 결합 여부를 확인하였다.
<6-1> 본 발명의 펩타이드의 VEGF 수용체에 대한 결합 여부 확인
10 ㎜ 비카보네이트 완충액(bicarbonate buffer)에 상기 제조예 1에서 제조된 2종 펩타이드를 각각 희석 후 96-웰 플레이트에 처리하고 4℃에서 밤새 배양하여 펩타이드 코팅을 진행하였다. 양성 대조군인 VEGF 단백질도 웰 당 2.5 ug 처리하여 코팅하였다. 3% BSA 블로킹 완충액(blocking buffer)을 사용하여 상온에서 2시간 동안 블로킹을 진행 후, 웰 당 100 ng의 VEGFR2를 처리하고 2시간 동안 결합시켰다. HRP 결합되어 있는 2차 항체를 1:1000 비율로 상온 1시간 동안 처리하고 TMB 발색 진행하여 450nm 에서의 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 11 및 도 12에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 펩타이드들은 VEGF 수용체인 VEGFR2와 유의적으로 결합하는 것을 확인하였다(도 10 및 도 11).
<6-2> 경쟁적 결합 효과 확인
10 ㎜ 비카보네이트 완충액에 VEGF 희석 후 96-웰 플레이트에 처리하고 4℃에서 밤새 배양하여 웰 당 2.5 ug VEGF 코팅을 진행하였다. 3% BSA 블로킹 완충액을 사용하여 상온에서 2시간 동안 블로킹을 진행하였다. 그런 다음, 상기 제조예 1에서 제조된 2종 펩타이드 각각을, 30분간 37℃ incubator에서 미리 반응시킨 100 ng/웰의 VEGFR와 함께, VEGF가 코팅된 각 웰에 처리하고 2시간 동안 결합시켰다. HRP 결합되어 있는 2차 항체를 1:1000 비율로 상온 1시간 동안 처리하고 TMB 발색 진행하여 450nm에서의 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 13 및 도 14에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 펩타이드들의 처리 농도에 따라 VEGFR2의 VEGF에 대한 결합이 줄어드는 것을 확인하였으며, 이를 통해 본 발명의 펩타이드들이 VEGF와 서로 경쟁적으로 VEGFR2에 결합하는 것을 확인하였다(도 13 및 도 14).
상기와 같은 결과로부터, 본 발명의 펩타이드들은 VEGFR2에 대해 VEGF와 경쟁적으로 작용하여, VEGF에 의한 신호전달경로의 활성화를 억제함을 알 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예 및 실험예를 예시적으로 설명하였으나, 본 발명의 범위는 상기와 같은 특정 실시예 및 실험예에만 한정되지 아니하며, 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 특허청구범위에 기재된 범주 내에서 적절하게 변경이 가능할 것이다.
<110> CAREGEN CO., LTD.
<120> PEPTIDES FOR INHIBITING ANGIOGENESIS AND THE USE THEREOF
<130> 2017-DPA-2404
<160> 2
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide 1
<400> 1
Asn Lys Asn Phe Gly Tyr Asp Leu Tyr Arg
1 5 10
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide 2
<400> 2
Ile His Gly Thr Tyr Lys Glu Leu Leu
1 5
Claims (10)
- 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어지는 혈관신생(angiogenesis) 억제용 펩타이드.
- 청구항 1에 있어서,
상기 펩타이드의 N- 또는 C- 말단은 아세틸기, 플루오레닐메톡시 카르보닐기, 포르밀기, 팔미토일기, 미리스틸기, 스테아릴기, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기와 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 혈관신생 억제용 펩타이드.
- 청구항 1에 있어서,
상기 펩타이드는 혈관내피세포 증식, 분화 및 이동을 억제하는 것을 특징으로 하는 혈관신생 억제용 펩타이드.
- 청구항 1에 있어서,
상기 펩타이드는 VEGF(vascular endothelial growth factor) 수용체와 결합하는 것을 특징으로 하는 혈관신생 억제용 펩타이드.
- 청구항 4에 있어서,
상기 VEGF 수용체는 VEGFR2(Vascular endothelial growth factor receptor 2)인 것을 특징으로 하는 혈관신생 억제용 펩타이드.
- 청구항 1에 있어서,
상기 펩타이드는 VEGF 수용체에 대해 VEGF와 경쟁적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 혈관신생 억제용 펩타이드.
- 청구항 1의 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 혈관신생 관련 질환은 암, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 신생혈관 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 습식 황반변성, 건선, 혈우병성 관절, 아테롬성 동맥경화 플라크 내에서의 모세혈관 증식, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 접착, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화, 캣 스크래치 질환, 궤양, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증 및 신사구체병증으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 7에 있어서,
상기 조성물은 혈관내피세포 증식, 분화 및 이동을 억제하는 것을 특징으로 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 청구항 1의 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 혈관신생 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170122571A KR101998155B1 (ko) | 2017-09-22 | 2017-09-22 | 혈관신생 억제용 펩타이드 및 이의 용도 |
| BR112020005577-8A BR112020005577B1 (pt) | 2017-09-22 | 2018-03-14 | Peptídeo para inibir a angiogênese e seu uso |
| SG11202002397XA SG11202002397XA (en) | 2017-09-22 | 2018-03-14 | Peptide for inhibiting angiogenesis and use thereof |
| US16/649,327 US11072636B2 (en) | 2017-09-22 | 2018-03-14 | Peptide for inhibiting angiogenesis and use thereof |
| ES18858492T ES2927055T3 (es) | 2017-09-22 | 2018-03-14 | Péptido para inhibir la angiogénesis y utilización del mismo |
| JP2020516532A JP6990765B2 (ja) | 2017-09-22 | 2018-03-14 | 血管新生抑制用ペプチド及びその用途 |
| AU2018335193A AU2018335193B2 (en) | 2017-09-22 | 2018-03-14 | Peptide for inhibiting angiogenesis and use thereof |
| MYPI2020001406A MY194123A (en) | 2017-09-22 | 2018-03-14 | Peptide for inhibiting angiogenesis and use thereof |
| CA3075917A CA3075917C (en) | 2017-09-22 | 2018-03-14 | Peptide for inhibiting angiogenesis and use thereof |
| MX2020002974A MX2020002974A (es) | 2017-09-22 | 2018-03-14 | Peptido para inhibir la angiogenesis y el uso del mismo. |
| PCT/KR2018/002978 WO2019059476A1 (ko) | 2017-09-22 | 2018-03-14 | 혈관신생 억제용 펩타이드 및 이의 용도 |
| CN201880061301.1A CN111132991B (zh) | 2017-09-22 | 2018-03-14 | 用于抑制血管生成的肽及其用途 |
| EP18858492.4A EP3686213B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-03-14 | Peptide for inhibiting angiogenesis and use thereof |
| EA202090811A EA202090811A1 (ru) | 2017-09-22 | 2018-03-14 | Пептид для ингибирования ангиогенеза и его применение |
| PH12020550100A PH12020550100A1 (en) | 2017-09-22 | 2020-03-20 | Peptide for inhibiting angiogenesis and use thereof |
| ZA2020/02158A ZA202002158B (en) | 2017-09-22 | 2020-05-04 | Peptide for inhibiting angiogenesis and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170122571A KR101998155B1 (ko) | 2017-09-22 | 2017-09-22 | 혈관신생 억제용 펩타이드 및 이의 용도 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190033873A KR20190033873A (ko) | 2019-04-01 |
| KR101998155B1 true KR101998155B1 (ko) | 2019-07-10 |
Family
ID=65809704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020170122571A KR101998155B1 (ko) | 2017-09-22 | 2017-09-22 | 혈관신생 억제용 펩타이드 및 이의 용도 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11072636B2 (ko) |
| EP (1) | EP3686213B1 (ko) |
| JP (1) | JP6990765B2 (ko) |
| KR (1) | KR101998155B1 (ko) |
| CN (1) | CN111132991B (ko) |
| AU (1) | AU2018335193B2 (ko) |
| BR (1) | BR112020005577B1 (ko) |
| CA (1) | CA3075917C (ko) |
| EA (1) | EA202090811A1 (ko) |
| ES (1) | ES2927055T3 (ko) |
| MX (1) | MX2020002974A (ko) |
| MY (1) | MY194123A (ko) |
| PH (1) | PH12020550100A1 (ko) |
| SG (1) | SG11202002397XA (ko) |
| WO (1) | WO2019059476A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA202002158B (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20240123022A1 (en) | 2021-12-16 | 2024-04-18 | Ramakrishna Reddy ISANAKA | A stable anti-angiogenic and anti-inflammatory pharmaceutical formulation and pharmaceutical combination for treatment and prevention of psoriasis |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060189519A1 (en) * | 2002-09-26 | 2006-08-24 | Karl Volz | Anti-angiogenic fragments fo pigment epithelium-derived factor (pedf) |
| US20090069241A1 (en) * | 2006-02-15 | 2009-03-12 | Yale University | Compositions and Methods for Use of Pigment Epithelial Derived Factor (PEDF) Peptide Fragments |
| WO2013184986A2 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Northwestern University | Methods and compositions for inhibiting angiogenesis |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6319687B1 (en) * | 1992-09-24 | 2001-11-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pigment epithelium-derived factor: characterization, genomic organization and sequence of PEDF gene |
| US20050250694A1 (en) | 2003-10-10 | 2005-11-10 | Ma Jian-Xing | Compounds useful in inhibiting vascular leakage, inflammation and fibrosis and methods of making and using same |
| US9096689B2 (en) * | 2007-11-07 | 2015-08-04 | Northwestern University | Methods and compositions for inhibiting angiogenesis |
| DK2403935T3 (en) | 2009-03-04 | 2017-09-11 | Univ Pennsylvania | COMPOSITIONS CONTAINING ANGIOGENIC FACTORS AND METHODS OF USE THEREOF |
| KR20110046911A (ko) | 2009-10-29 | 2011-05-06 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 혈관신생 억제 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR101335203B1 (ko) | 2010-03-26 | 2013-11-29 | 숙명여자대학교산학협력단 | 혈관신생촉진용 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR102494803B1 (ko) | 2013-11-22 | 2023-02-06 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 혈관 신생 억제 활성을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 |
-
2017
- 2017-09-22 KR KR1020170122571A patent/KR101998155B1/ko active IP Right Grant
-
2018
- 2018-03-14 ES ES18858492T patent/ES2927055T3/es active Active
- 2018-03-14 MY MYPI2020001406A patent/MY194123A/en unknown
- 2018-03-14 US US16/649,327 patent/US11072636B2/en active Active
- 2018-03-14 BR BR112020005577-8A patent/BR112020005577B1/pt active IP Right Grant
- 2018-03-14 EA EA202090811A patent/EA202090811A1/ru unknown
- 2018-03-14 SG SG11202002397XA patent/SG11202002397XA/en unknown
- 2018-03-14 JP JP2020516532A patent/JP6990765B2/ja active Active
- 2018-03-14 AU AU2018335193A patent/AU2018335193B2/en active Active
- 2018-03-14 WO PCT/KR2018/002978 patent/WO2019059476A1/ko unknown
- 2018-03-14 MX MX2020002974A patent/MX2020002974A/es unknown
- 2018-03-14 EP EP18858492.4A patent/EP3686213B1/en active Active
- 2018-03-14 CA CA3075917A patent/CA3075917C/en active Active
- 2018-03-14 CN CN201880061301.1A patent/CN111132991B/zh active Active
-
2020
- 2020-03-20 PH PH12020550100A patent/PH12020550100A1/en unknown
- 2020-05-04 ZA ZA2020/02158A patent/ZA202002158B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060189519A1 (en) * | 2002-09-26 | 2006-08-24 | Karl Volz | Anti-angiogenic fragments fo pigment epithelium-derived factor (pedf) |
| US20090069241A1 (en) * | 2006-02-15 | 2009-03-12 | Yale University | Compositions and Methods for Use of Pigment Epithelial Derived Factor (PEDF) Peptide Fragments |
| WO2013184986A2 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Northwestern University | Methods and compositions for inhibiting angiogenesis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG11202002397XA (en) | 2020-04-29 |
| EP3686213A1 (en) | 2020-07-29 |
| ES2927055T3 (es) | 2022-11-02 |
| CA3075917A1 (en) | 2019-03-28 |
| CN111132991B (zh) | 2023-09-12 |
| AU2018335193A1 (en) | 2020-04-16 |
| JP6990765B2 (ja) | 2022-01-12 |
| KR20190033873A (ko) | 2019-04-01 |
| WO2019059476A1 (ko) | 2019-03-28 |
| EA202090811A1 (ru) | 2020-06-19 |
| EP3686213A4 (en) | 2020-11-18 |
| JP2020534311A (ja) | 2020-11-26 |
| AU2018335193B2 (en) | 2021-03-18 |
| CA3075917C (en) | 2022-08-16 |
| ZA202002158B (en) | 2022-09-28 |
| US20200277332A1 (en) | 2020-09-03 |
| PH12020550100A1 (en) | 2020-09-14 |
| BR112020005577B1 (pt) | 2022-06-28 |
| MX2020002974A (es) | 2020-10-14 |
| MY194123A (en) | 2022-11-14 |
| EP3686213B1 (en) | 2022-08-17 |
| US11072636B2 (en) | 2021-07-27 |
| CN111132991A (zh) | 2020-05-08 |
| BR112020005577A2 (pt) | 2020-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20190083637A1 (en) | Tumor cell-specific responsive self-assembling drug nanoconjugate | |
| CA2562756C (en) | Methods for controlling angiogenesis and cell proliferation using a desulphatohirudin | |
| JP2014508189A (ja) | 複合生薬抽出物を含有する糖尿病性末梢神経病症の予防又は治療のための組成物 | |
| JP2018519362A (ja) | 炎症性疾患の予防または治療用ペプチド及びこの用途 | |
| KR101998155B1 (ko) | 혈관신생 억제용 펩타이드 및 이의 용도 | |
| KR20180082084A (ko) | Aeg-1을 유효성분으로 포함하는 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101407730B1 (ko) | 안지오포이에틴-4 단백질을 유효성분으로 포함하는 발기부전의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP4808623B2 (ja) | 血管形成を減少させるためのクラスｉｉｉのｓｌｒｐのアゴニスト | |
| KR20200038412A (ko) | IF1 (ATPase inhibitory factor 1)을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학 조성물 | |
| US20230414712A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising recombinant stabilized galectin 9 protein | |
| KR101897122B1 (ko) | 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도 | |
| JP2010523628A (ja) | 抗腫瘍薬、医薬品、組成物、及びその使用 | |
| KR102011979B1 (ko) | 세사몰과 펩타이드의 결합체를 유효성분으로 함유하는 숙취 해소용 조성물 | |
| OA19454A (en) | Peptide for inhibiting angiogenesis and use thereof. | |
| EA043670B1 (ru) | Пептид для ингибирования ангиогенеза и его применение | |
| KR100533777B1 (ko) | 칠엽수 추출물을 유효성분으로 하는 혈관신생 억제용 조성물 | |
| KR102370176B1 (ko) | HopQ를 포함하는 암전이 억제용 조성물 | |
| TWI705818B (zh) | 肽及其作為製備治療發炎性疾病及疼痛的藥物的用途 | |
| KR20110095544A (ko) | 무등 단백질에 대한 안티센스 또는 작은 간섭 ｒｎａ 및 그 응용 | |
| KR20230148629A (ko) | 항비만 및 항당뇨 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 | |
| KR20230001555A (ko) | 항암 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 | |
| KR20230110921A (ko) | Pkdcc를 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20190125102A (ko) | 이소트레티노인-펩타이드 결합체를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20230138832A (ko) | 항당뇨 활성을 갖는 펩타이드 복합체 및 이의 용도 | |
| KR20230090589A (ko) | 성게 유래 펩타이드 및 이의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |