JP2018519362A - 炎症性疾患の予防または治療用ペプチド及びこの用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本実施例では、PSP断片(PSP monomer)を利用して、下記表1に示したようにdimerまたはtrimer形態の重合体を製作した。以後、高性能液体クロマトグラフィー(SHIMADZU Prominence HPLC)を利用して合成されたペプチドを純粋分離し、カラムはShiseido capcell pak C18 Column(4.6x50mm)を利用した。また、質量分析機(HP1100series LC/MSD)を利用して、合成されたペプチドの質量を確認した。
本実施例では、下記文献のコラーゲン誘導リュウマチ関節炎マウスモデル(Collagen-induced arthritis(CIA)mouse model)を利用して、代表的な炎症性疾患であるリュウマチ関節炎に対するPSP dimerまたはtrimerの治療効果を確認しようとした(Nat Protoc.2007;2(5):1269-75.)。
コラーゲン誘導関節炎(Collagen-induced arthritis、CIA)マウスモデルはヒトのリュウマチ関節炎と類似な特徴を有した自家免疫疾患系列の関節炎モデルとして、下記のように製造した。
本発明のペプチド処理による関節炎進行推移を察しようと、時間の経過による関節炎の深化程度を関節炎進行指数で評価して測定した。具体的な実験条件を知らない観察者二人が一週間に三度ずつ、関節炎進行程度を評価した。この時、関節炎進行指数は、下記表2のRossoliniecなどによる関節炎進行評価基準によって各足当たり0点乃至4点で評価して総0点乃至16点(四つの足合算)で示したし、以後、二名の観察者が評価した結果の平均値を算出して関節炎の重症度を数値化した。
本発明のペプチド処理による関節部位の軟骨損傷治癒効果を確認しようと、前記実施例2-2の関節炎深化程度の評価を終えた後、組織学的分析を実施した。具体的には、マウスの後ろ足関節組織を採取した後、これを10%ホルマリンで固定した。以後、骨で石灰質をとり除いた後、前記組織のパラフィン切片を製造し、H & E(Hematoxylin & Eosin)染色を通じて病変部位を観察した。
リュウマチ関節炎は慢性炎症性疾患のうちの一つとして、リュウマチ関節炎患者の血液だけではなく関節組織でもIL-18(Interleukin-18)のような炎症性サイトカインの濃度が増加されることが報告されたことがある。このような事実に基づいて、本実施例では本発明のペプチド処理による関節炎の治療効果をIL-18の発現量変化を通じて確認しようとした。前記IL-18の発現は免疫組織化学染色法(Immunohistochemistry;IHC)を利用して測定し、このために、パラフィン組織切片でパラフィン成分をとり除いた後、再水和(Rehydration)させて抗体が染色されることができる環境を設けた。以後、IL-18抗体を処理して各組織切片を染色し、DAB substrateを使ってIL-18と結合した抗体が赤く発色されるようにした。
現在臨床で関節炎治療剤として活用されている薬物の中の一つであるメトトレキサート(Methotrexate、MTX)は免疫抑制剤として優秀な抗炎症及び関節炎治療効果を見せてくれるが、正常細胞に対する毒性、口腔潰瘍、脱毛、癲癇性肺炎、骨髄機能抑制などの副作用の憂慮があって十分な服薬指導と共に服薬後細心な注意を傾けなければならない必要がある薬物として知られている。本実施例では前記実施例2-2と等しい方法を利用して、本発明のペプチドとメトトレキサート(1mg/kg)による関節炎治療効果を関節炎進行指数で評価して比べた。
本実施例では本発明のペプチドの毒性を誘発するかどうかを確認しようと、多様な濃度(0.1μmole、1μmole、10μmole)のPSP dimerまたはtrimerをマウスに腹腔投与した後、各マウスの致死如何及び体重変化を測定した。一方、対照群は非投与群(Normal)及びPBSを処理した群(PBS)を利用した。
Claims (14)
- 配列番号1または2で表示されるアミノ酸からなる、ペプチド。
- 前記ペプチドのN-またはC-末端はアセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、パルミトイル基、ミリスチル基、ステアリル基、及びポリエチレングリコール(PEG)からなる群から選択される保護基と結合されていることを特徴とする、請求項1に記載のペプチド。
- 炎症性疾患の予防または治療に使用するための、配列番号1または2で表示されるアミノ酸からなるペプチドまたは、これをコーディングするポリヌクレオチドを有効成分として含む、薬学的組成物。
- 前記ペプチドのN-またはC-末端はアセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、パルミトイル基、ミリスチル基、ステアリル基、及びポリエチレングリコール(PEG)からなる群から選択される保護基と結合されていることを特徴とする、 請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性疾患はアトピー、乾癬、皮膚炎、アレルギー、関節炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃炎、膀胱炎、腎臓炎、骨盤炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematodes、SLE)、喘息、むくみ、遅延型アレルギー(IV型アレルギー)、移植拒否、移植片対宿主病、自家免疫脳脊髓炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、嚢胞性線維症、糖尿性網膜症、虚血性-再灌流損傷、血管再狭窄、絲球體腎炎、及び胃腸管アレルギーからなる群から選択されることを特徴とする、 請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記関節炎は骨関節炎、退行性関節炎、リュウマチ関節炎、剥離骨軟骨炎、関節靭帯損傷、半月状軟骨板損傷、関節の不正整列、無血性壊死症、及び小児特発性関節炎からなる群から選択されることを特徴とする、 請求項5に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は炎症性サイトカインの生成を抑制させることを特徴とする、 請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記炎症性サイトカインはIL-18(Interleukin-18)であることを特徴とする、 請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は薬学的に許容可能な担体をさらに含むことを特徴とする、 請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は配列番号1または2で表示されるアミノ酸からなるペプチドまたは、これをコーディングするポリヌクレオチド以外の抗炎症剤と同時に、別途に、または順次に併用投与されることを特徴とする、 請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は経口投与用、筋肉内投与用、静脈内投与用、腹腔内投与用、皮下投与用、皮内投与用、または局所投与用で製剤化されることを特徴とする、 請求項3に記載の薬学的組成物。
- 炎症性疾患の予防または改善に使用するための、配列番号1または2で表示されるアミノ酸からなるペプチドを有効成分として含む、健康機能食品組成物。
- 配列番号1または2で表示されるアミノ酸からなるペプチドの治療学的有効量を個体に投与する段階を含む、炎症性疾患の治療方法。
- 炎症性疾患の予防または治療のための、配列番号1または2で表示されるアミノ酸からなるペプチドの用途。
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