CN103739670A - 一种聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽及其应用 - Google Patents
一种聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103739670A CN103739670A CN201310748681.5A CN201310748681A CN103739670A CN 103739670 A CN103739670 A CN 103739670A CN 201310748681 A CN201310748681 A CN 201310748681A CN 103739670 A CN103739670 A CN 103739670A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polypeptide
- tumor necrosis
- necrosis factor
- alpha
- polyethyleneglycol modified
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及药物领域,具体涉及具有抑制肿瘤坏死因子-α,能预防和治疗类风湿性关节炎的多肽。此多肽经过了聚乙二醇修饰,其序列为mPEG-SC10k-Pro-Thr-Met-Ser-Trp是全新的序列,本发明的有益效益是可用于治疗类风湿性关节炎,具有潜在的新药开发价值。
Description
技术领域:
本发明涉及药物领域,具体涉及用于预防和治疗或预防类风湿性关节炎的聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽。
背景技术:
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是临床最常见的炎性关节病和主要致残因素之一。在全世界约为0.5%-1.0%,RA的发病在我国约为0.4%。RA可发生于任何年龄,随着年龄的增长,发病率也随之增高。女性高发年龄为45-55岁,性别与RA发病关系密切,男女之比约1:3。RA是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病,以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现,属于自身免疫炎性疾病。患者常以手部或腕部疼痛及肿胀(特别是腕背部的肿胀)为首发症状,症状持续不缓解,普通的对症治疗虽可以缓解症状,但常常由于用药不规则或不足量而导致症状反复。病情进展时可以出现明显的晨僵,通常可达1小时以上,并不断加重;同时出现一定的关节功能障碍。
类风湿关节炎的病因和发病机制尚未完全明了,其基本病理特点是血管炎和滑膜炎。关节内滑膜血管增生,形成血管翳,导致滑膜增厚,渗出增多,分泌多种细胞因子,侵犯软骨并引起骨质损害。对其周围的肌腔、韧带、腱鞘以及肌肉等组织也均可侵蚀,从而影响关节的稳定,容易发生关节畸形而出现功能障碍。血管炎亦可侵犯周身各脏器组织,形成系统性疾病。
目前治疗RA的药物分为两大类:控制症状药和控制疾病药。由于RA病因不明,故当今并无堪称控制疾病的药。控制症状的抗风湿药分为四类:一、非甾体类抗炎药,通常称为一线药,这类药物种类繁多,国内市场已多达数十种。二、类固醇激素,激素是一个非常好的止痛抗炎药,但长期单独使用不能改善病情,反而带来许多副作用,激素作为二线慢作用药起效前的过渡性用是可以的,但用量要小,时间不宜过长。在病情较重,伴有关节外表现的患者,短期治疗冲击,并联合二线药治疗时必须的。三、慢作用抗风湿药,通常称为二线药,所谓慢作用药包括抗疟药、金盐、青霉胺和柳氮碘胺吡啶,它们治疗RA起效慢,长期作用对RA病情有一定缓解作用,故也称病情改善药。四、免疫抑制剂:常用有甲氨喋呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、雷公藤、青风藤等。
在治疗RA的生物制剂中,临床上研究最多的就是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的拮抗剂。TNF-α是活动期RA滑膜及血液中重要的细胞因子之一,主要由滑膜巨噬细胞产生。它能刺激滑膜成纤维细胞增生,分泌IL-6,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、趋化因子以及基质金属蛋白酶和前列腺素等效应分子,在RA的发病中起着极其重要的作用。TNF-α拮抗剂的作用是特异性地拮抗TNF-α,抑制RA的病情进展。目前已批准上市的TNF-α拮抗剂主要有依那西普(etanercept)、英夫利西单抗(irdliximab)和阿达木单抗(adalimumab)。由于这些药物为单抗,存在着分子量较大,及产生抗原反应等缺点,大大限制了其在临床的使用。
Pro-Thr-Met-Ser-Trp是一个全新的序列,前期的研究表明,该多肽经反复体内外活性评价证实具有较好的抗类风湿关节炎的效果,能够显著抑制TNF-α活性。然而上述多肽的半衰期短,拟用临床人的给药是每天静脉滴注,这给患者带来了一定的痛苦。
文献报道中,对分子结构进行修饰或改造是解决半衰期较短、需连续给药问题的常用方法,其中以化学修饰应用最为广泛,常用的化学修饰剂有聚乙二醇(polye thylene glycol,PEG)、葡聚糖、聚氨基酸、聚酸酐等。PEG具有无毒、无免疫原性、水溶性好的特点,被美国食品与药物管理局(FDA)认可作为药品的辅助原料和修饰剂。蛋白质类药物经PEG修饰后,分子量增加,肾小球的滤过率减少,PEG的屏障作用保护了蛋白质不易被蛋白水解酶水解,同时减少了中和抗体的产生,这些均有助于蛋白质类药物生物半衰期的延长。目前已有多种PEG修饰的蛋白质类药物上市销售。但PEG修饰同时也可能影响蛋白质的生物学活性,其影响大小与修饰剂、修饰条件及蛋白质本身的性质有关。对于具体的蛋白质,其最佳修饰需通过制备PEG修饰的蛋白质及生物活性研究来决定。合成小分子多肽的PEG修饰研究起步较晚,但已引起不少研究者的关注。
发明内容:
本发明目的是针对现有TNF-α拮抗剂的特点,设计一种聚乙二醇修饰的TNF-α多肽拮抗剂,更加适用于临床的应用。
本发明技术方案是提供一种聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽,其序列为mPEG-SC10k-Pro-Thr-Met-Ser-Trp,及在治疗或预防类风湿性关节炎药物中的应用。
本发明的原理在于肿瘤坏死因子-α是以三聚体的形式与肿瘤坏死因子受体结合,产生生理或病理的效应,聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽并不直接作用于肿瘤坏死因子受体,而是抑制肿瘤坏死因子-α的三聚体的形成,间接的抑制肿瘤坏死因子受体的作用,从而起到预防和治疗类风湿关节炎的作用。
有益结果:
本发明中的聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽序列mPEG-SC10k-Pro-Thr-Met-Ser-Trp,可以靶向抑制肿瘤坏死因子-α, 抑制肿瘤坏死因子受体产生的生理或病理的效应,达到预防或治疗类风湿性关节炎的效果。
发明人经过大量实验获知聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽能够抑制佐剂型大鼠类风湿关节炎和DBA/1小鼠胶原型类风湿性关节炎的发展,体内实验证明具有显著的治疗类风湿型关节炎的效果,并且副作用少,用量少成本降低。说明本发明设计的聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽科学、合理、可行有效,能作为治疗或预防类风湿性关节炎药物。
具体实施方式
本发明涉及多肽由吉尔生化(上海)有限公司合成。
实施例1
聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽在胶原诱导小鼠关节炎动物模型体内免疫保护作用
构建胶原型小鼠关节炎动物模型,研究聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽对小鼠胶原诱导性关节炎(collagen induced arthritis, CIA)的治疗作用。采用小鼠作为受试动物,SPF级DBA/1小鼠90只(由上海西普尔-必凯实验动物有限公司(Sino-British SIPPR Lab. Animal Ltd)提供,动物生产许可证号码:SCXK(沪)2008-0016),雄性,7-8周龄,体重为18-22 g,随机分成6组,分别是正常对照组,模型对照组,多肽抑制剂1低中高3个剂量组(5,10,20 mg/kg)和阳性药对照组(甲氨蝶呤2 mg/kg)。除正常组外,第0天各实验组建立小鼠CIA模型,方法是鸡软骨Ⅱ型胶原(cⅡ)用0.1 mol/l醋酸溶解成4 mg/ml的溶液,于4℃冰箱过夜。实验当天用Ⅱ型胶原与含4 mg/ml Myeobaeterium tuberculosis strain H37Rv的完全弗氏佐剂(CFA)等体积充分乳化,待DBA/1小鼠麻醉后,于其尾部皮内每只注射乳化剂50 μl进行致敏,21 d后用4 mg/ml的Ⅱ型胶原(cⅡ)与不完全弗氏佐剂(IFA)等体积充分乳化后以相同剂量的乳化剂于尾部进行再次免疫。造模第30 d起皮下注射给药:多肽的3个剂量组(5,10,20 mg/kg ):每日两次,连续10天;阳性药对照组(甲氨蝶呤2 mg/kg ):每五天一次,连续3次;正常对照组和模型对照组(生理盐水):连续10天。分别于造模后第21天至第70天每3天称量体重、关节评分、分别检测左右后足足踝直径来观察药物对小鼠胶原型关节炎的影响。
结果:造模后小鼠与正常小鼠相比较,免疫后第27天,CIA小鼠足爪红肿,关节炎指数评分增高,模型组第45-60天为肿胀高峰,模型组自第35天开始体重几乎不增加,后期还略微有下降。聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽在胶原诱导小鼠关节炎动物模型体内免疫保护作用具体结果如下:
聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽对小鼠胶原型关节炎左足足爪肿胀度的影响,阳性对照组、聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽高、中、低剂量组左后足踝直径与模型组比较,均有极显著性差异(P<0.01)实验结果具有统计学意义。聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽对小鼠胶原型关节炎右足足爪肿胀度的影响,阳性对照组、聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽高、中、低剂量组右后足踝直径与模型组比较,均有极显著性差异(P<0.01),实验结果具有统计学意义。聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽对胶原型关节炎小鼠临床评分的影响,多肽低、中、高剂量组四肢评分显著低于模型对照组(P<0.01),与模型对照组比较极显著性差异,实验结果具有统计学意义。聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽对胶原型关节炎小鼠体重影响,多肽高、中、低剂量组体重显著高于模型对照组(P<0.01),与模型对照组比较极显著性差异,实验结果具有统计学意义。
结论:聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽对小鼠胶原型关节炎具有治疗作用。
实施例3
聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽对佐剂型大鼠关节炎动物模型体内免疫保护作用
构建佐剂型大鼠关节炎动物模型,研究聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽对佐剂性关节炎(Adjuvant arthritis, AA)大鼠的治疗作用。采用大鼠作为受试动物,SPF级SD大鼠90只(由上海西普尔-必凯实验动物有限公司(Sino-British SIPPR Lab. Animal Ltd)提供,动物生产许可证号码:SCXK(沪)2008-0016),雄性,体重为140 g-160 g,随机分成6组,分别是正常对照组,模型对照组,聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽低中高3个剂量组(5,10,20 mg/kg)和阳性药对照组(甲氨蝶呤1 mg/kg)。除正常组外,第0天各实验组建立大鼠AA模型,方法是在大鼠的左侧后足足跎注射含灭活的结核分枝杆菌(H37RA,10 mg/ml)完全弗氏佐剂0.08 ml造成大鼠佐剂性关节炎模型。造模第10天起皮下注射给药:多肽的3个剂量组(5,10,20 mg/kg ):每日两次,连续10天;阳性药对照组(甲氨蝶呤1 mg/kg ):每五天一次,连续3次;正常对照组和模型对照组(生理盐水):连续10天。分别于造模后第8,11,14,17,20,23和26天,称量体重、关节评分、分别检测左右后足足踝直径来观察药物对大鼠佐剂型关节炎的影响。
结果:造模后大鼠与正常大鼠相比较,AA大鼠左后足会迅速产生原发性关节炎,出现明显的肿胀,并伴有溃烂;右后足大约10 d后开始出现继发性关节炎,评分的分值逐渐增大;同时耳部血管增生明显,红肿明显;尾部关节出现肿胀。聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽在佐剂性大鼠关节炎动物模型体内免疫保护作用,具体结果如下:
聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽对大鼠原发性关节炎足爪肿胀度的影响,大鼠阳性对照组、聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽的低、中、高剂量组左后足踝直径与模型组比较,有极显著性差异(P<0.01);聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽低、中、高剂量组左后足踝直径与模型组比较,均有显著性差异(P<0.05),实验结果具有统计学意义。聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽对大鼠继发性关节炎足爪肿胀度的影响,大鼠阳性对照组、聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽低、中、高剂量组右后足踝直径与模型组比较,有显著性差异(P<0.05)。聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽对佐剂型关节炎大鼠临床评分的影响,多肽低、中、高剂量组四肢评分显著低于模型对照组(P<0.05),与模型对照组比较差异均有统计学意义。聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽对佐剂型关节炎大鼠体重影响,多肽高、中、低剂量组体重显著高于模型对照组(P<0.05),与模型对照组比较差异均有统计学意义。
结论:聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽对AA大鼠关节炎具有治疗作用。
SEQUENCE LISTING
<110> 瑞雪, 罗
<120> 一种聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽及其应用
<130>
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
mPEG-SC1000-Pro Thr Met Ser Thr
1 5
Claims (3)
1.聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽多肽, 其特征在于其序列为mPEG-SC-Pro-Thr-Met-Ser-Trp。
2.根据权利要求1所述的一种聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽多肽,其特征在于所述的mPEG-SC的分子量为10000。
3.聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽多肽,在治疗或预防类风湿性关节炎药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310748681.5A CN103739670A (zh) | 2013-12-31 | 2013-12-31 | 一种聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310748681.5A CN103739670A (zh) | 2013-12-31 | 2013-12-31 | 一种聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽及其应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103739670A true CN103739670A (zh) | 2014-04-23 |
Family
ID=50496754
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310748681.5A Pending CN103739670A (zh) | 2013-12-31 | 2013-12-31 | 一种聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103739670A (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105111284A (zh) * | 2015-09-08 | 2015-12-02 | 苏州普罗达生物科技有限公司 | 肿瘤坏死因子抑制多肽及其应用 |
WO2017155233A1 (ko) * | 2016-03-09 | 2017-09-14 | 주식회사 바이오펩 | 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도 |
WO2017155234A1 (ko) * | 2016-03-09 | 2017-09-14 | 주식회사 바이오펩 | 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도 |
US10213475B2 (en) | 2016-03-09 | 2019-02-26 | Bio Pep Co., Ltd. | Peptide for preventing or treating inflammatory diseases and use thereof |
US10913771B2 (en) | 2016-03-09 | 2021-02-09 | Kine Sciences Co., Ltd. | Peptide for preventing or treating inflammatory diseases and use thereof |
US10913772B2 (en) | 2016-03-09 | 2021-02-09 | Kine Sciences Co., Ltd. | Peptide for preventing or treating inflammatory diseases and use thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1550501A (zh) * | 2003-05-15 | 2004-12-01 | �й�����Ԥ���������IJ�����Ԥ������ | 抑制人肿瘤坏死因子活性的寡聚核苷酸 |
CN102153627A (zh) * | 2011-01-07 | 2011-08-17 | 南京医科大学 | 一种明胶酶a抑制性多肽的修饰物及其制备方法 |
CN103254291A (zh) * | 2013-05-30 | 2013-08-21 | 苏州普罗达生物科技有限公司 | 肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂及其应用 |
CN103285373A (zh) * | 2013-05-30 | 2013-09-11 | 苏州普罗达生物科技有限公司 | 肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂制备及其应用 |
-
2013
- 2013-12-31 CN CN201310748681.5A patent/CN103739670A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1550501A (zh) * | 2003-05-15 | 2004-12-01 | �й�����Ԥ���������IJ�����Ԥ������ | 抑制人肿瘤坏死因子活性的寡聚核苷酸 |
CN102153627A (zh) * | 2011-01-07 | 2011-08-17 | 南京医科大学 | 一种明胶酶a抑制性多肽的修饰物及其制备方法 |
CN103254291A (zh) * | 2013-05-30 | 2013-08-21 | 苏州普罗达生物科技有限公司 | 肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂及其应用 |
CN103285373A (zh) * | 2013-05-30 | 2013-09-11 | 苏州普罗达生物科技有限公司 | 肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂制备及其应用 |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105111284A (zh) * | 2015-09-08 | 2015-12-02 | 苏州普罗达生物科技有限公司 | 肿瘤坏死因子抑制多肽及其应用 |
WO2017155233A1 (ko) * | 2016-03-09 | 2017-09-14 | 주식회사 바이오펩 | 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도 |
WO2017155234A1 (ko) * | 2016-03-09 | 2017-09-14 | 주식회사 바이오펩 | 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도 |
CN108431020A (zh) * | 2016-03-09 | 2018-08-21 | 生物佩普株式会社 | 能够预防或治疗炎性疾病的肽及其用途 |
US10206969B2 (en) | 2016-03-09 | 2019-02-19 | Bio Pep Co., Ltd. | Peptide for preventing or treating inflammatory diseases and use thereof |
US10213475B2 (en) | 2016-03-09 | 2019-02-26 | Bio Pep Co., Ltd. | Peptide for preventing or treating inflammatory diseases and use thereof |
EP3428178A4 (en) * | 2016-03-09 | 2019-09-04 | Bio Pep Co., Ltd. | PEPTIDE FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES AND USE THEREOF |
EP3428179A4 (en) * | 2016-03-09 | 2019-09-11 | Bio Pep Co., Ltd. | PEPTIDE FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES AND USE THEREOF |
US10913771B2 (en) | 2016-03-09 | 2021-02-09 | Kine Sciences Co., Ltd. | Peptide for preventing or treating inflammatory diseases and use thereof |
US10913772B2 (en) | 2016-03-09 | 2021-02-09 | Kine Sciences Co., Ltd. | Peptide for preventing or treating inflammatory diseases and use thereof |
CN108431020B (zh) * | 2016-03-09 | 2022-03-29 | 凯恩塞恩斯株式会社 | 用于预防或治疗炎症性疾病的肽及其应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104127859B (zh) | 多肽在制备治疗或预防类风湿性关节炎药物中的应用 | |
CN103739670A (zh) | 一种聚乙二醇修饰的抑制肿瘤坏死因子-α多肽及其应用 | |
CN103739671B (zh) | 一种聚乙二醇修饰的抑制核因子-κB多肽及其应用 | |
CN103254291B (zh) | 肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂及其应用 | |
CN103285373A (zh) | 肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂制备及其应用 | |
CN103739669B (zh) | 一种抑制白介素-6多肽及其应用 | |
CN103772489B (zh) | 核因子-kb多肽抑制剂5及其应用 | |
CN103819540B (zh) | 核因子-kb多肽抑制剂及其应用 | |
CN103772491B (zh) | 核因子-kb多肽抑制剂3及其应用 | |
CN108272802A (zh) | 一种治疗溃疡性结肠炎的联合用药物 | |
CN103739673B (zh) | 一种聚乙二醇修饰的抑制白介素-6多肽及其应用 | |
CN103265619A (zh) | 肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂及其应用 | |
CN103739677B (zh) | 一种抑制核因子-κB多肽及其应用 | |
CN103772492B (zh) | 核因子-kb多肽抑制剂4及其应用 | |
CN101954072A (zh) | 乌司他丁用于制备治疗类风湿性关节炎药物的用途及其药物组合物 | |
CN103893161A (zh) | 丁香酸-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲酸)在制备预防和治疗类风湿关节炎中的应用 | |
CN103288922A (zh) | 肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂及其应用 | |
CN103288921A (zh) | 血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶多肽抑制剂及其应用 | |
CN105061583A (zh) | 外周白介素35多肽及其应用 | |
CN110101845B (zh) | 鸢尾素在制备防治术后认知功能障碍以及血脑屏障受损所介导脑病的药物中的应用 | |
CN103923183A (zh) | 白介素-6多肽抑制剂及其应用 | |
CN103923182A (zh) | 白介素-6多肽抑制剂及其应用 | |
CN103923185A (zh) | 白介素-6多肽抑制剂及其应用 | |
CN103923180A (zh) | 白介素-6多肽抑制剂及其应用 | |
CN103751169A (zh) | 3’-甲氧基苯甲基-3,5-二甲氧基-4-(3’-甲氧基苄氧基)苯甲酸酯在制备治疗或预防类风湿关节炎中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140423 |