CN110101845B - 鸢尾素在制备防治术后认知功能障碍以及血脑屏障受损所介导脑病的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了鸢尾素在制备防治术后认知功能障碍以及血脑屏障受损所介导脑病的药物中的应用，属于医药制备技术领域。本发明中，所述鸢尾素通过抑制CNS中小胶质细胞的活化，减少由于麻醉手术等引起的氧化应激的发生，减少炎性因子的表达，抑制核转录因子NF‑κB核移位，进而降低下游炎性分子的表达，其中下游炎性分子主要包括白介素‑1β(IL‑1β)和白介素‑18(IL‑18)等，降低神经元细胞的焦亡、凋亡和坏死，降低微循环中白细胞的滚动和粘附贴壁，从而实现抗炎、保护血脑屏障和改善术后认知功能障碍的作用。

Description

鸢尾素在制备防治术后认知功能障碍以及血脑屏障受损所介 导脑病的药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域，尤其涉及鸢尾素在制备防治术后认知功能障碍以及血脑屏障受损所介导脑病的药物中的应用。
背景技术
术后认知功能障碍(POCD，Postoperative Cognitive Dysfunction)是患者在手术后出现的严重的长期并发症之一，主要表现为：麻醉、手术后病人理解力、定向力、注意力、记忆力等认知功能的持续性下降，同时伴有社会活动能力的减退，持续数天至数年，进而导致康复延迟、其他类型并发症的发生率升高、病死率增加、住院天数延长和医疗费用增加等。在接受高风险手术患者，尤其是老年、骨科或心脏外科手术患者群体中的发病率可高达53％，少数患者约(1％)症状可延续至术后1～2年。尤其是目前我国已有数亿的老年人口，老龄化问题日益加剧，医院就诊的老年患者也随之增加，随着麻醉学科以及外科医疗技术的快速发展，高龄患者接受麻醉和手术治疗的安全性虽然大大提高，但是老年患者POCD的发生率却日益增加，尽快找到预防或治疗POCD的有效手段具有重要的临床和社会价值。
术后认知功能障碍(POCD)被认为是由麻醉、手术等多种因素共同作用所致的中枢神经功能减退，核心机制为：血脑屏障(BBB,Blood Brain Barrier)的破坏和中枢神经系统(CNS，Central Nervous System)炎性反应的发生导致中枢神经功能减退。
针对POCD机制，在临床治疗方面，目前尚无值得推荐的简单而有效的治疗方法。一般采用注意营养、液体、电解质平衡和加强心理支持。此外，神经保护也认为是的治疗方法之一，但是这些措施在临床治疗中却收效甚微。因此尽快寻找针对POCD有效的干预措施是当今医学界广泛关注的焦点和研究热点。
发明内容
本发明的目的在于提供鸢尾素在制备防治术后认知功能障碍以及血脑屏障受损所介导脑病的药物中的应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了鸢尾素在制备预防和/或治疗术后认知功能障碍的药物中的应用。
优选的，所述术后认知功能障碍包括麻醉后认知功能障碍和手术创伤打击后认知功能障碍。
本发明提供了鸢尾素在制备预防和/或治疗术后谵妄的药物中的应用。
本发明提供了鸢尾素在制备预防和/或治疗术后引起的炎性反应的药物中的应用。
本发明提供了鸢尾素在制备预防和/治疗由血脑屏障受损所介导的脑病的药物中的应用。
本发明提供了鸢尾素在制备预防和/治疗由血脑屏障受损所介导的炎性反应的药物中的应用。
优选的，所述药物以鸢尾素作为唯一活性成分。
优选的，所述药物还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。
优选的，所述药物的剂型包括注射剂、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、软膏剂、凝胶剂和口服液。
本发明的有益效果：本发明首次公开了鸢尾素(Irisin)在制备预防和/或治疗术后认知功能障碍(POCD)和血脑屏障(BBB)受损所介导脑病药物中的应用。通过构建健康雄性C57BL/6J小鼠术后认知功能障碍模型，探究了鸢尾素(Irisin)对术后认知功能障碍(POCD)和血脑屏障(BBB)受损的作用影响，通过实验证明了外源性重组irisin能够明显减弱对血脑屏障的损伤和降低术后POCD的发生率。通过动物认知功能的行为学实验，表明irisin干预后，小鼠的新物体识别和新位置识别偏侧性评分正常，极大程度的降低了POCD的发生。此外，通过免疫荧光的结果显示，鸢尾素可以抑制CNS中小胶质细胞的活化；分子实验显示，减少了由于麻醉手术等引起的氧化应激的发生；减少了炎性因子的表达；抑制核转录因子NF-κB核移位，进而降低了下游炎性分子的表达，其中主要包括白介素-1β(IL-1β)，白介素-18(IL-18)等；降低了神经元细胞的焦亡、凋亡和坏死；降低了微循环中白细胞的滚动和粘附贴壁。这些结果表明：鸢尾素(Irisin)具有抗炎、保护血脑屏障和改善术后认知功能障碍的作用。
本发明对鸢尾素(Irisin)发挥作用的通路进行了探究，观察到了核转录因子NF-κB的总蛋白水平的逆转，同时抑制了核移位。结果表明，鸢尾素(Irisin)发挥神经保护作用的通路可能与子NF-κB相关。
本发明首次将人体内源性可以产生且持续运动可以促进含量增加的小分子蛋白应用于预防或治疗POCD手术麻醉诱导的认知功能损伤和血脑屏障(BBB)受损所介导的脑病中，以模拟运动缓解认知功能障碍。为临床中行动不便的患者或者老年人提供了运动疗法的替代给药方法。本发明不仅仅解释了运动如何预防或缓解认知功能障碍的部分机制，拓宽了鸢尾素(Irisin)的研究和应用，同时也为预防和治疗神经退行性疾病、POCD和BBB受损介导的脑病提供了新的靶点和视野。
本发明另一优势还在于，鸢尾素是人体自身能够产生的分泌蛋白，所带来的副作用相对较小，因此可以用于药品和保健品的研发中。
附图说明
图1是手术麻醉前连续3天预防性给药，术后第一天检测新位置识别实验(OPR)和新物体识别实验(NOR)，认知功能障碍的评分结果；其中图1-a为新位置识别实验，手术麻醉前给药可以预防POCD的发生；图1-b为新物体识别实验，手术麻醉前给药可以预防POCD的发生；
图2是手术麻醉后3天连续治疗性给药，术后第三天检测新位置识别实验(OPR)和新物体识别实验(NOR)，认知功能障碍的评分结果；其中图2-a为新位置识别实验，手术麻醉后给药可以一定程度上治疗POCD；图2-b为新物体识别实验，手术麻醉后给药可以一定程度上治疗POCD；
图3是各组对海马脑区小胶质细胞活化的影响；
图4是分析小胶质细胞的复杂程度，复杂程度越高代表小胶质细胞活化程度越高，鸢尾素组抑制了小胶质细胞的活化；其中图4-a是随着分支的增加，做同心圆，与其交点的个数；图4-b是结点个数；图4-c是终端的数目；
图5是各组对小鼠海马脑区炎性因子表达的影响，鸢尾素组抑制了炎症因子的表达；其中图5-a是通过ELISA的方法，检测背侧海马中白介素1β的含量(IL-1β)；图5-b是通过ELISA的方法，检测背侧海马中白介素18的含量(IL-18)；图5-c是通过ELISA的方法，检测背侧海马中肿瘤坏死因子的含量(TNF-α)；图5-d是通过ELISA的方法，检测背侧海马中白介素6的含量(IL-6)；
图6是各组对转录因子NF-κB核转位的影响，鸢尾素组预防性抑制了NF-κB核转位；
图7是通过蛋白免疫印记杂交实验(WB:Western blot)的方法检测NF-κB p65总蛋白的水平；其中图7-a是WB条带；图7-b是对WB条带进行灰度值的统计；
图8是各组对BBB损伤程度的影响。
具体实施方式
本发明提供了鸢尾素在制备预防和/或治疗术后认知功能障碍的药物中的应用；优选的，所述术后认知功能障碍包括麻醉后认知功能障碍和手术创伤打击后认知功能障碍。
本发明中，所述鸢尾素的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，具体为：Asp Ser ProSer Ala Pro Val Asn Val Thr Val Arg His Leu Lys Ala Asn Ser Ala Val Val SerTrp Asp Val Leu Glu Asp GluVal Val Ile Gly Phe Ala Ile Ser Gln Gln Lys LysAsp Val Arg Met Leu Arg Phe Ile Gln Glu Val Asn Thr Thr Thr Arg Ser Cys AlaLeu Trp Asp Leu Glu Glu Asp Thr Glu Tyr Ile Val His Val Gln Ala Ile Ser IleGln Gly Glu Ser Pro Ala Ser Glu Pro Val Leu Phe Lys Thr Pro Arg Glu Ala GluLys Met Ala Ser Lys Asn Lys Asp Glu Val Thr Met Lys Glu。本发明中，所述鸢尾素优选的购自于美国phoenix pharmaceuticals公司(凤凰制药公司)。
本发明还提供了鸢尾素在制备预防和/或治疗术后谵妄(主要为术后认知功能障碍)的药物中的应用。
本发明还提供了鸢尾素在制备预防和/或治疗术后引起的炎性反应的药物中的应用。
本发明还提供了鸢尾素在制备预防和/治疗由血脑屏障受损所介导的脑病的药物中的应用。
本发明还提供了鸢尾素在制备预防和/治疗由血脑屏障受损所介导的炎性反应的药物中的应用。
本发明中，所述鸢尾素能够替换为重组鸢尾素或鸢尾素衍生物。
本发明中，所述药物优选的以鸢尾素作为唯一活性成分；所述药物优选的还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。
优选的，所述药物的剂型优选的包括注射剂、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、软膏剂、凝胶剂和口服液；所述片剂优选的包括崩解片、分散片和缓释片。
本发明中，所述药物的给药方式优选的包括预防性干预给药或者治疗性给药。
本发明中，所述药物的给药对象优选为术后或者血脑屏障受损的老年人。
本发明中，所述鸢尾素通过抑制CNS中小胶质细胞的活化，减少由于麻醉手术等引起的氧化应激的发生，减少炎性因子的表达，抑制核转录因子NF-κB核移位，进而降低下游炎性分子的表达，其中下游炎性分子主要包括白介素-1β(IL-1β)和白介素-18(IL-18)等，降低神经元细胞的焦亡、凋亡和坏死，降低微循环中白细胞的滚动和粘附贴壁，从而实现抗炎、保护血脑屏障和改善术后认知功能障碍的作用。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1鸢尾素功效实验
1.实验动物
雄性、健康SPF级小鼠，鼠龄包括成年和老年，购于北京大学医学部动物中心。
2.实验条件
小鼠饲养条件环境温度为22±0.5℃，12h/12h明暗交替。
3.实验过程
实验数据用均数±标准误表示，*P<0.05,**P<0.01，***P<0.001，n＝12。
行为学结果：横坐标：Sample代表OPR/NOR没换位置前，小鼠对两个物体进行自由探索；Test代表，经过一段时间后，改变其中一个物体位置，让小鼠再次探索的过程。纵坐标代表了探索新物体的偏侧性评分，计算指标为探索时间。
经普通饲料适应性培养7天后，将小鼠分为4组，Naive为空白对照组、Control为假麻醉手术组(不引起POCD)、Anesthesia/Surgery+Saline为用生理盐水进行干预的POCD组和Anesthesia/Surgery+Irisin为用鸢尾素进行干预的不发生POCD组。Irisin用生理盐水溶解。
实验过程中，小鼠均放于适应行为箱3天，行为箱不放任何物体。而后进行实验分组，分别进行新物体识别实验(NOR)和新位置识别实验(OPR)，术前和术中给予irisin进行预防性干预；术后给予irisin进行预防性干预。
实验结果参见图1和图2，结果显示，irisin干预组降低了POCD的发生率，缓解了术后认知功能障碍。
通过侧脑室给予内毒素(LPS)构建认知功能障碍模型，即在单侧(右)侧脑室给予2ug的LPS，造成中枢炎症反应(作为POCD的核心机制)，进一步探讨防治POCD发生的作用机制。用LPS造模成功后，部分小鼠直接灌流取材。灌流取材，做冰冻切片，检测与认知功能相关的背侧海马脑区的Iba1标记的小胶质细胞的活化程度，分别统计交点，终端和结点的数目，结果显示irisin组抑制了中枢神经系统中小胶质细胞的活化(如图3、4)。
测完行为后，部分小鼠直接急性取材。用ELISA试剂盒检测海马脑区炎性因子的表达，其中包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α),白介素-1β(IL-1β)，白介素-18(IL-18)和白介素-6(IL-6)等，结果显示irisin给药干预组显著抑制了炎性因子的表达(如图5)；WB的方法检测转录因子NF-κB的蛋白表达水平(如图7)。
用免疫荧光的方法观察NF-κB的活化情况，LPS+Saline组出现了核易位，即与NF-κB相关的通路发生了活化，而irisin给药干预组减少了NF-κB的核易位(如图6)。
用分光光度计在610nm处测定上清液中Evans blue的吸光度，评估BBB损伤程度，结果表明，irisin干预组可以一定程度上预防BBB的发生(如图8)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 北京大学
<120> 鸢尾素在制备防治术后认知功能障碍以及血脑屏障受损所介导脑病的药物中的应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 112
<212> PRT
<213> 鸢尾素(Irisin)
<400> 1
Asp Ser Pro Ser Ala Pro Val Asn Val Thr Val Arg His Leu Lys Ala
1 5 10 15
Asn Ser Ala Val Val Ser Trp Asp Val Leu Glu Asp Glu Val Val Ile
20 25 30
Gly Phe Ala Ile Ser Gln Gln Lys Lys Asp Val Arg Met Leu Arg Phe
35 40 45
Ile Gln Glu Val Asn Thr Thr Thr Arg Ser Cys Ala Leu Trp Asp Leu
50 55 60
Glu Glu Asp Thr Glu Tyr Ile Val His Val Gln Ala Ile Ser Ile Gln
65 70 75 80
Gly Glu Ser Pro Ala Ser Glu Pro Val Leu Phe Lys Thr Pro Arg Glu
85 90 95
Ala Glu Lys Met Ala Ser Lys Asn Lys Asp Glu Val Thr Met Lys Glu
100 105 110

Claims (2)

1.鸢尾素在制备预防和/或治疗术后认知功能障碍的药物中的应用；所述术后认知功能障碍为麻醉后认知功能障碍；所述药物以鸢尾素作为唯一活性成分；
所述药物的剂型包括注射剂、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
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