KR20230048674A - 항염증 활성을 갖는 펩타이드와 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항염증 활성을 갖는 신규 펩타이드 및 염증 억제 효과에 따른 염증성 질환의 예방, 치료 또는 개선을 위한 상기 펩타이드의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명에 따른 신규 펩타이드는 염증 반응을 촉진하는 유전자나 단백질의 발현 또는 분비를 저해함으로써, 염증 반응에 의해 유발되거나 염증 반응을 수반하는 염증성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물의 유효성분으로 사용되거나, 염증성 질환의 예방 또는 개선 효과를 위한 건강기능식품 또는 화장료 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있는 장점이 있다.
Description
본 발명은 항염증 활성과 염증 억제 효과를 갖는 신규 펩타이드 및 이의 용도에 관한 것이다.
염증 반응(inflammation)은 조직이나 세포에 손상 또는 상처가 발생하거나 외부감염원(바이러스, 박테리아, 곰팡이, 알레르기 유발물질 등)에 의해 감염되어 나타나는 생체 조직의 방어 반응의 일종으로, 손상된 부위나 감염된 부위를 중심으로 모여드는 각종 면역 반응에 관여하는 면역 세포와 이들이 분비하는 염증 인자들에 의해 발생하는 일련의 복합적인 상태를 의미한다. 조직 변질, 순환장애와 삼출, 조직의 증식의 3 가지를 유발하는 병변이며, 일반적인 경우 백혈구 중에서 호중구의 주화성에 의해 염증이 시작되고 유지된다. 염증 반응에 관여하는 주요한 인자로는, 비만세포에서 분비하는 히스타민, T 세포나 NK 세포에서 분비하는 인터페론 감마(IFNγ), 대식세포에서 분비되는 각종 인터류킨(interleukin), 일산화질소(NO), 프로스타글란딘 등이 있다.
염증 반응은 원칙적으로 생체의 방어 반응이므로 염증 반응에 의해 상처가 발생한 조직을 재생하거나 외부감염원을 제거하여 손상되었던 생체의 기능을 회복하는 작용을 하게 되나, 외부감염원이 완전하게 제거되지 않게 되거나 내부 물질에 의한 지속적이고 과도한 염증 반응이 발생하게 될 경우, 상기와 같은 비정상적 염증 반응에 의해 다양한 인간의 질병을 유발할 수 있으며, 자가면역질환, 암과 같은 질병에도 관련되어 있다. 특히, 관절 내에서 발생하는 급성염증, 류마티스 관절염과 같은 질환, 건선 등의 형태로 나타나는 피부 질환, 기관지 천식과 같은 알레르기성 염증 질환 등이 대표적이다.
염증 반응을 유발하거나 유지하는 데 관여하는 세포의 활성을 억제하거나 이들이 분비하는 염증 유도성 물질이나 효소 등의 생성을 억제함으로써, 염증 반응을 중단시켜 염증성 질환을 치료하거나 개선하기 위한 방안을 강구할 수 있다. 분자생물학의 발달에 따라 염증성 질환을 유발하는 사이토카인이 분자 수준에서 이해되고 있는바, 염증 관련 인자들의 규명에 대한 연구가 진행되어 오고 있으며, 상기 사이토카인의 발현이나 활성을 저해시킴으로써 염증을 억제하는 시도를 통해 치료제를 개발하고자 노력하여 왔다.
현재 알려진 염증성 질환의 치료제로는 부신피질 호르몬 성분을 이용한 덱사메타손, 코티손 등이 있으나, 이들의 경우 치료제로서의 활성은 있으나 독성이 강하고 부종과 같은 부작용을 유발할 수 있는 문제점이 있다. 또한, 염증을 유발한 원인에 대하여 선택적인 작용을 하는 것이 아니므로, 심한 수준의 면역 억제 현상이 발생할 수 있어 문제가 발생할 수 있다는 점이 보고되어 왔다. 상기와 같이 스테로이드 성분을 이용한 약제를 이용하여 염증성 질환을 치료하고자 하는 데에는 부작용과 문제점들이 수반되므로, 비스테로이드 성분의 약제를 이용하여 부작용이 없으면서 안정적인 염증 억제 치료 효과를 낼 수 있는 염증성 질환의 치료제 개발이 시급한 실정이다.
본 발명은 항염증 활성을 가지며 염증성 사이토카인의 발현을 억제하고 Cox2, iNos와 같은 염증 마커 단백질의 발현을 억제하는 효과가 있어, 염증을 억제하는 용도로 이용할 수 있는 펩타이드를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기와 같은 펩타이드를 유효성분으로 포함하여 염증성 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기와 같은 펩타이드를 유효성분으로 포함하여 염증성 질환을 예방 또는 개선할 수 있는 건강기능식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기와 같은 펩타이드를 유효성분으로 포함하여 염증성 질환을 예방 또는 개선할 수 있는 화장료 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는, 항염증 활성을 갖는 펩타이드를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에서 제공하는 펩타이드는 염증 반응을 억제하여 TNFα, IL-6, IL-17, IL-1β 및 IFNγ와 같은 염증성 사이토카인의 발현과 이들의 분비를 억제하는 효과가 있으며, Cox2, iNos와 같은 염증 관련 단백질의 발현을 억제하는 효과가 있다. 따라서 상기 펩타이드는 염증 반응이 수반되거나 염증에 의해 발병하는 염증성 질환을 예방하거나 치료하기 위한 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있으며, 상기 염증성 질환을 예방하거나 개선하기 위한 건강기능식품 또는 화장료 조성물의 유효성분으로도 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
다만, 본 발명의 효과는 상기에서 언급한 효과로 제한되지 아니하며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 HaCaT 세포에 TNFα를 처리하여 염증 반응을 유도하고 본 발명의 펩타이드를 각각 5, 50 μM 처리하여 Cox2 단백질의 양을 확인한 웨스턴 블랏팅 결과와 이의 그래프이다. NON은 TNFα를 처리하지 않은 군, NC는 TNFα는 처리하였으나 본 발명의 펩타이드는 처리하지 않은 군의 결과를 의미한다.
도 2는 HaCaT 세포에 LPS, TGFβ 및 IL-23를 처리하여 염증 반응을 유도하고 본 발명의 펩타이드를 각각 5, 50 μM 처리하여 iNos 및 Cox2 단백질의 양을 확인한 웨스턴 블랏팅 결과이다. NON은 LPS, TGFβ 및 IL-23를 처리하지 않은 군, NC는 LPS, TGFβ 및 IL-23는 처리하였으나 본 발명의 펩타이드는 처리하지 않은 군의 결과를 의미한다.
도 3은 마우스 지라세포(splenocyte) 세포에 LPS를 처리하여 염증 반응을 유도하고 본 발명의 펩타이드를 각각 5, 50 μM 처리하여 TNFα 및 IL-6 유전자의 mRNA 양을 확인한 RT-PCR 결과이다. NON은 LPS를 처리하지 않은 군, NC는 LPS는 처리하였으나 본 발명의 펩타이드는 처리하지 않은 군의 결과를 의미한다.
도 4는 마우스 지라세포(splenocyte) 세포에 TNFα를 처리하여 염증 반응을 유도하고 본 발명의 펩타이드를 각각 5, 50 μM 처리하여 TNFα, Cox2 및 IL-1β 유전자의 mRNA 양을 확인한 RT-PCR 결과이다. NON은 TNFα를 처리하지 않은 군, NC는 TNFα는 처리하였으나 본 발명의 펩타이드는 처리하지 않은 군의 결과를 의미한다.
도 5는 마우스 지라세포(splenocyte) 세포에 LPS를 처리하여 염증 반응을 유도하고 본 발명의 펩타이드를 각각 5, 50 μM 처리하여 TNFα, IL-1β 및 IFNγ의 분비량을 확인한 ELISA 결과 그래프이다. NON은 LPS를 처리하지 않은 군, NC는 LPS는 처리하였으나 본 발명의 펩타이드는 처리하지 않은 군의 결과를 의미한다.
도 6은 마우스 지라세포(splenocyte) 세포에 TNFα를 처리하여 염증 반응을 유도하고 본 발명의 펩타이드를 각각 5, 50 μM 처리하여 IL-17, IL-1
및 IFNγ의 분비량을 확인한 ELISA 결과 그래프이다. NON은 TNFα를 처리하지 않은 군, NC는 TNFα는 처리하였으나 본 발명의 펩타이드는 처리하지 않은 군의 결과를 의미한다.
도 7은 마우스 지라세포(splenocyte) 세포에 LPS, TGFβ 및 IL-23를 처리하여 염증 반응을 유도하고 본 발명의 펩타이드를 각각 5, 50 μM 처리하여 IL-17, IL-1
및 IFNγ의 분비량을 확인한 ELISA 결과 그래프이다. NON은 LPS, TGFβ 및 IL-23를 처리하지 않은 군, NC는 LPS, TGFβ 및 IL-23는 처리하였으나 본 발명의 펩타이드는 처리하지 않은 군의 결과를 의미한다.
도 2는 HaCaT 세포에 LPS, TGFβ 및 IL-23를 처리하여 염증 반응을 유도하고 본 발명의 펩타이드를 각각 5, 50 μM 처리하여 iNos 및 Cox2 단백질의 양을 확인한 웨스턴 블랏팅 결과이다. NON은 LPS, TGFβ 및 IL-23를 처리하지 않은 군, NC는 LPS, TGFβ 및 IL-23는 처리하였으나 본 발명의 펩타이드는 처리하지 않은 군의 결과를 의미한다.
도 3은 마우스 지라세포(splenocyte) 세포에 LPS를 처리하여 염증 반응을 유도하고 본 발명의 펩타이드를 각각 5, 50 μM 처리하여 TNFα 및 IL-6 유전자의 mRNA 양을 확인한 RT-PCR 결과이다. NON은 LPS를 처리하지 않은 군, NC는 LPS는 처리하였으나 본 발명의 펩타이드는 처리하지 않은 군의 결과를 의미한다.
도 4는 마우스 지라세포(splenocyte) 세포에 TNFα를 처리하여 염증 반응을 유도하고 본 발명의 펩타이드를 각각 5, 50 μM 처리하여 TNFα, Cox2 및 IL-1β 유전자의 mRNA 양을 확인한 RT-PCR 결과이다. NON은 TNFα를 처리하지 않은 군, NC는 TNFα는 처리하였으나 본 발명의 펩타이드는 처리하지 않은 군의 결과를 의미한다.
도 5는 마우스 지라세포(splenocyte) 세포에 LPS를 처리하여 염증 반응을 유도하고 본 발명의 펩타이드를 각각 5, 50 μM 처리하여 TNFα, IL-1β 및 IFNγ의 분비량을 확인한 ELISA 결과 그래프이다. NON은 LPS를 처리하지 않은 군, NC는 LPS는 처리하였으나 본 발명의 펩타이드는 처리하지 않은 군의 결과를 의미한다.
도 6은 마우스 지라세포(splenocyte) 세포에 TNFα를 처리하여 염증 반응을 유도하고 본 발명의 펩타이드를 각각 5, 50 μM 처리하여 IL-17, IL-1
도 7은 마우스 지라세포(splenocyte) 세포에 LPS, TGFβ 및 IL-23를 처리하여 염증 반응을 유도하고 본 발명의 펩타이드를 각각 5, 50 μM 처리하여 IL-17, IL-1
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
1.
항염증 활성을 갖는 펩타이드
본 발명의 일 측면은 항염증 활성을 갖는 신규한 펩타이드를 제공한다.
상기 펩타이드는 펩타이드 결합으로 연결된 2개 이상의 아미노산으로 이루어진 폴리머를 의미하는데, 펩타이드 자체 크기가 너무 커서 표적 조직 또는 세포에 효과적으로 유입되지 못하거나 반감기가 짧아 단기간에 체내에서 소멸되는 단점이 있으므로, 본 발명의 상기 펩타이드는 항염증 활성을 가지는, 20개 이하, 예컨대, 15개 이하, 또는 10개 이하의 아미노산으로 이루어진다.
본 발명의 펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 상기 항염증 활성에 영향을 미치지 않는 범위 내에서, 아미노산 잔기의 결실, 삽입, 치환 또는 이들의 조합에 의해서 상이한 서열을 가지는 아미노산의 변이체들 또는 단편들일 수 있다. 상기 펩타이드의 항염증 활성을 전체적으로 변경시키지 않는 펩티드 수준에서의 아미노산 교환은 당해 분야에 공지되어 있다. 경우에 따라서는 인산화(phosphorylation), 황화(sulfation), 아크릴화(acrylation), 당화(glycosylation), 메틸화(methylation), 파네실화(farnesylation) 등으로 변형될 수 있다. 따라서 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드와 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드 및 이의 변이체 또는 이의 활성 단편을 포함한다. 상기 실질적으로 동일한 단백질이란 상기 서열번호 1의 아미노산 서열과 각각 75% 이상, 예컨대, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 의미한다. 또한, 상기 펩타이드에는 표적화 서열, 태그(tag), 표지된 잔기, 반감기 또는 펩타이드 안정성을 증가시키기 위한 특정 목적으로 제조된 아미노산 서열이 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 펩타이드는 당해 분야에서 널리 공지된 다양한 방법으로 획득할 수 있다. 일례로서, 폴리뉴클레오타이드 재조합과 단백질 발현 시스템을 이용하여 제조하거나 펩타이드 합성과 같은 화학적 합성을 통하여 시험관 내에서 합성하는 방법, 및 무세포 단백질 합성법 등으로 제조될 수 있다.
또한, 보다 나은 화학적 안정성, 강화된 약리 특성(반감기, 흡수성, 역가, 효능 등), 변경된 특이성(예를 들어, 광범위한 생물학적 활성 스펙트럼), 감소된 항원성을 획득하기 위하여, 펩타이드의 N-말단 또는 C-말단에 보호기가 결합되어 있을 수 있다. 예컨대, 상기 보호기는 아세틸기, 플루오레닐 메톡시 카르보닐기, 포르밀기, 팔미토일기, 미리스틸기, 스테아릴기 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)일 수 있으나, 펩타이드의 개질, 특히 펩타이드의 안정성 증진시킬 수 있는 성분이라면, 제한없이 포함할 수 있다. 상기 '안정성'은 생체 내 단백질 절단 효소의 공격으로부터 본 발명의 펩타이드를 보호하는 인 비보에서의 안정성뿐만 아니라, 저장안정성(예컨대, 상온 저장 안정성)도 의미한다.
본 발명의 상기 항염증 활성은 염증을 억제하는 것을 의미하며, 상기 염증은 어떠한 자극에 대한 생체 조직의 방어 반응의 일종으로 조직이나 세포가 손상되거나 외부로부터 유래된 박테리아, 곰팡이, 바이러스, 알레르기 유발원 등의 다양한 감염원에 감염되었을 때 형성되는 농양의 병리적 상태를 의미한다. 또한, 상기 염증 반응은 국소 혈관과 체액에 염증 매개 인자와 면역세포가 관련되어 나타나는 효소의 활성화, 염증 매개 물질의 분비, 체액 침윤, 세포 이동, 조직 파괴 등의 복합적인 생리적 반응과 홍반, 부종, 발열, 통증 등의 외적 증상이므로, 본 발명의 펩타이드는 염증을 억제하는 활성이 있으므로 상기와 같은 일련의 병리적 상태와 증상을 감소시키고 개선할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 펩타이드는 염증성 사이토카인의 발현을 억제할 수 있다. 염증 반응에서 상처가 생기거나 상처부위에 침입한 외부 감염체가 체내로 들어왔을 때, 상처부위나 감염체의 주변으로 초기 단계의 면역 반응을 담당하는 백혈구가 모이게 되고, 염증 관련 사이토카인들을 발현시켜 분비하여 염증 반응을 유발하게 되므로, 염증성 사이토카인의 발현을 억제함으로써 항염증 활성을 나타낼 수 있으며 또한 상기 염증성 사이토카인의 발현량을 확인함으로써, 본 발명의 펩타이드의 항염증 활성과 염증 억제 효과를 확인할 수 있다.
상기 염증성 사이토카인은 TNFα, IL-6, IL-17, IL-1β 및 IFNγ로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것일 수 있다. 상기 TNFα는 'tumor necrosis factor α'의 약어로 세균의 감염이나 종양 질환에 대한 면역 반응 중에 활성화되는 대식세포 및 다양한 세포로부터 생성되어 분비되는 사이토카인으로, 염증 반응의 주요한 매개체로 알려져 있으며, 류마티스성관절염(RA), 건선성 관절염, 크론병, 건선, 강직성척수염(AS)과 같은 염증성 질환에서 중요한 역할을 한다. 상기 IL-6(interleukin 6)는 대식세포와 다양한 림프구 등에서 생산되는 사이토카인으로 염증 반응을 촉진하는 역할을 하며 과다하게 생성될 경우 염증성 질환을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다. 상기 IL-17(interleukin 17)도 마찬가지로 염증 촉진 사이토카인에 해당하며 Th17 세포로부터 생성되어 염증 반응을 유발하거나 매개하는 역할을 하게 된다. 상기 IFNγ(interferon γ)는 T 림프구와 대식세포에서 생성될 수 있고 외부로부터 침입한 바이러스나 세균의 감염에 대응하여 분비되며 자가면역 또는 자가염증 질환과 관련하여 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서 본 발명의 펩타이드는 상기와 같은 염증성 사이토카인의 발현을 억제하고, 발현된 사이토카인의 분비를 억제하는 활성을 통해 염증을 억제하는 효과가 있다.
본 발명의 펩타이드는 Cox2의 발현을 억제할 수 있다. 상기 Cox2(cyclooxygenase 2)는 프로스타글란딘의 생합성 과정을 자극하여 관여하는 효소로, NF-κB에 의해 조절되어 발현될 수 있으며 염증 반응을 조절한다. Cox2는 정상 상태에서는 거의 발현되어 있지 않으나, 사이토카인, 염증인자, 엔도 톡신 등의 자극에 의하여 급격하게 발현되는 단백질인바, Cox2 유전자의 발현량이나 Cox2 단백질의 양을 확인함으로써, 본 발명의 펩타이드의 항염증 활성을 확인할 수 있으며, 본 발명의 펩타이드는 Cox2의 발현을 억제함으로써 염증을 억제하는 효과를 나타낸다.
또한, 본 발명의 펩타이드는 iNos의 발현을 억제할 수 있다. 상기 iNos(inducible nitric oxide synthase)는 산화질소(NO)의 생성을 촉매하는 효소이며 특히 분비 가능한 형태의 iNos는 면역 반응과 관련된 것으로 알려져 있다. 면역세포 내에서 iNos에 의해 과잉으로 생성된 산화질소는 세포 손상을 유발할 수 있으며, 상기와 같은 iNos의 발현은 LPS에 의한 대식세포의 자극으로부터 유도될 수 있다. iNos는 Cox2와 마찬가지로 염증 반응의 조절에 관련된 단백질이므로, iNos의 발현량이나 단백질 양을 확인함으로써, 본 발명의 펩타이드의 항염증 활성을 확인할 수 있으며, 본 발명의 펩타이드는 iNos의 발현을 억제함으로써 염증 반응을 억제하고 개선할 수 있다.
본 발명의 상기 펩타이드가 가지는 염증 억제 효과를 확인하기 위하여, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 인간 각질형성세포(HaCaT)에 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드와 함께 염증 유도 사이토카인인 TNFα를 처리하거나, TGFβ, IL-23(Th17 type 염증 유도 사이토카인)과 염증 유도 항원 LPS를 처리하여, Cox2 및 iNos 단백질의 양을 확인한 결과, 상기 처리된 염증 유도 인자에 의하여 세포의 염증 반응이 유도되었음에도, Cox2와 iNos 단백질의 양이 본 발명의 펩타이드 처리에 따라 감소하였음을 확인하였다(도 1 및 도 2 참고).
또한, 본 발명의 상기 펩타이드 처리에 따른 염증 관련 유전자의 발현량 감소 효과를 확인하기 위하여, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 마우스 지라세포(splenocyte)에 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드와 함께 염증 유도 항원인 LPS를 처리하거나, 염증 유도 사이토카인인 TNFα를 처리하여, TNFα, IL-6, Cox2, IL-1β 유전자의 mRNA 양을 확인한 결과, 상기 처리된 염증 유도 인자에 의하여 세포의 염증 반응이 유도되었음에도, 상기와 같은 염증 유도 사이토카인이나 관련 효소 유전자의 발현량이 본 발명의 펩타이드 처리에 따라 감소하였음을 확인하였다(도 3 및 도 4 참고).
나아가, 본 발명의 상기 펩타이드 처리에 따른 염증 관련 사이토카인의 분비 감소 효과를 확인하기 위하여, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 마우스 지라세포(splenocyte)에 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드와 함께 염증 유도 항원인 LPS를 처리하거나, 염증 유도 사이토카인인 TNFα, TGFβ, IL-23를 처리하여, IL-17, IL-1β 및 IFNγ의 분비량을 ELISA 기법을 통해 확인한 결과, 상기 처리된 염증 유도 인자에 의하여 세포의 염증 반응이 유도되었음에도, 상기와 같은 염증 촉진 사이토카인의 분비가 본 발명의 펩타이드 처리에 따라 감소하였음을 확인하였다(도 5 내지 도 7 참고).
따라서, 본 발명의 상기 펩타이드는 염증 반응을 촉진할 수 있는 TNFα, IL-6, IL-17, IL-1β 및 IFNγ와 같은 염증성 사이토카인의 발현이나 분비를 감소시키고, Cox2, iNos와 같은 염증 관련 인자의 발현을 억제함으로써 염증 반응을 감소시키고 개선할 수 있는 항염증 활성을 가짐이 분명하고, 따라서 본 발명의 상기 펩타이드는 염증에 의해 유발되거나 염증 반응을 수반하는 염증성 질환의 예방이나 치료, 개선을 위한 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
2.
염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 상기 '1. 항염증 활성을 갖는 펩타이드' 항목에서 설명한 펩타이드와 동일한바, 구체적인 설명은 위 '1. 항염증 활성을 갖는 펩타이드' 항목을 원용하고, 이하에서는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 특유한 구성에 대해서만 설명하도록 한다.
본 발명의 상기 펩타이드는 염증 관련 사이토카인이나 염증 관련 인자의 발현 또는 분비를 저해하는 효과가 있는바, 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 TNFα, IL-6, IL-17, IL-1β, IFNγ, Cox2, 및 iNos의 발현을 억제할 수 있고, 이에 따라 염증성 질환을 예방하거나 치료하는 용도로 이용할 수 있다.
상기 염증성 질환은 백혈구 중에서 호중구 주화성(neutrophil chemotaxis)에 의해 유발되는 염증을 발생시키는 병적 상태를 가리키며, 염증 반응에 의해 발병하거나 염증 반응을 수반하는 어떠한 질병도 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 염증성 질환은 비염, 기관지염, 치주염, 췌장염, 위염, 위궤양, 염증성 피부질환, 아토피 피부염, 엔세필리티스(encephilitis), 패혈증, 염증성 장염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐혈병성 쇼크증, 폐섬유증, 미분화 척추관절증, 미분화 관절병증, 관절염, 염증성 골용해, 만성 바이러스 또는 박테리아 감염에 의한 만성 염증질환, 대장염, 염증성 장질환, 타입 1 당뇨병, 류마티스 관절염, 반응성 관절염(Reactive Arthritis), 골관절염, 건선, 공피증, 골다공증, 아테롬성 동맥경화증, 심근염, 심내막염, 심낭염, 낭성 섬유증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 나병, 매독, 라임 질환(Lyme), 보렐리아증(Borreliosis), 신경성-보렐리아증, 결핵, 사르코이드증(Sarcoidosis), 낭창, 원판성 낭창, 동창성 루프스, 루프스 신염, 전신성 홍반성 루프스, 황반변성, 포도막염, 과민대장 증후군, 크로씨병, 쇼그랜 증후군, 섬유근통, 만성피로 증후군, 만성피로 면역부전 증후군, 근육통성 뇌척수염, 근위축성 측삭경화증, 파킨스병 또는 다발경화증일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 염증 반응을 유발하는 인자의 발현이나 분비를 억제함으로써 염증성 질환이 발생하지 않도록 예방하거나, 상기 질환의 환자의 손상되거나 상처가 발생한 세포에서 추가적으로 발생하는 염증 반응을 억제하여, 병세의 악화를 저해하고 질환을 치료하기 위한 용도로 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제 또는 젤(예컨대, 하이드로젤) 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물이 포함하는 상기 펩타이드는 콜로이드 현탁액, 분말, 식염수, 지질, 리포좀, 미소구체(microspheres), 또는 나노 구형입자와 같은 약학적으로 허용될 수 있는 담체에 운반될 수 있다. 이들은 운반 수단과 복합체를 형성하거나 관련될 수 있고, 지질, 리포좀, 미세입자, 금, 나노입자, 폴리머, 축합 반응제, 다당류, 폴리아미노산, 덴드리머, 사포닌, 흡착 증진 물질 또는 지방산과 같은 당업계에 공지된 운반 시스템을 사용하여 생체 내 운반될 수 있다.
이 외에도, 약학적으로 허용되는 담체는 제제시 통상적으로 이용되는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아, 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성 셀룰로스, 폴리비닐 피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 약학적 조성물은 실제 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 생약 추출물 또는 생약 발효물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 '약학적으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 다른 염증성 질환의 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율, 배설 속도, 질병 종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라 증감될 수 있으며, 일례로 본 발명의 펩타이드를 1일당 환자 체중 1 ㎏ 당 약 0.0001 ㎍ 내지 500 mg, 예컨대 0.01 ㎍ 내지 100 mg 투여할 수 있다. 또한, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 수회, 예컨대 하루 2회 내지 3회 분할 투여될 수 있다.
3.
염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품
본 발명의 또 다른 측면은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 상기 '1. 항염증 활성을 갖는 펩타이드' 항목에서 설명한 펩타이드와 동일한바, 구체적인 설명은 위 '1. 항염증 활성을 갖는 펩타이드' 항목을 원용하고, 이하에서는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품의 특유한 구성에 대해서만 설명하도록 한다.
상기 약학적 조성물에서와 마찬가지로, 염증성 질환은 염증 반응을 억제함으로써 예방하거나 개선할 수 있는 것으로, 염증성 사이토카인(예컨대, TNFα, IL-6, IL-17, IL-1β, IFNγ 등)이나 염증 반응 관련 단백질(예컨대, Cox2, iNos 등)의 발현 또는 분비를 저해함으로써 염증을 억제하는 본 발명의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 건강기능식품은 염증성 질환 예방 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 건강기능식품은 질환의 예방 또는 개선을 위하여 해당 질환의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품에서, 유효성분을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 바람직하게 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 상기 유효성분을 포함하는 것 외에 특별한 제한없이 다른 성분들을 필수 성분으로서 포함할 수 있다. 예를 들면, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올일 수 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
4.
염증성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 상기 '1. 항염증 활성을 갖는 펩타이드' 항목에서 설명한 펩타이드와 동일한바, 구체적인 설명은 위 '1. 항염증 활성을 갖는 펩타이드' 항목을 원용하고, 이하에서는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물의 특유한 구성에 대해서만 설명하도록 한다.
상기 약학적 조성물에서와 마찬가지로, 염증성 질환은 염증 반응을 억제함으로써 예방하거나 개선할 수 있는 것으로, 염증성 사이토카인(예컨대, TNFα, IL-6, IL-17, IL-1β, IFNγ 등)이나 염증 반응 관련 단백질(예컨대, Cox2, iNos 등)의 발현 또는 분비를 저해함으로써 염증을 억제하는 본 발명의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물은 염증성 질환의 예방 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 상기 화장료 조성물은 피부에서 발병하는 염증성 피부질환, 아토피 피부염 등의 염증성 질환을 예방하거나 개선하기 위한 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 펩타이드는 화장료 조성물 전체 100 중량% 중 0.001 내지 30 중량%로 포함될 수 있으며, 예컨대 0.1 내지 20 중량%, 0.1 내지 10 중량%, 1 내지 10 중량% 또는 2 내지 5 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물은 상기 펩타이드의 항염증 활성에 영향을 미치지 않는 범위 내에서, 예컨대 상기 펩타이드의 활성에 상승 효과를 줄 수 있는 특징이 있는 다른 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온 봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 향료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분 등과 같이 화장품이나 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 포함할 수 있으며, 상기 성분들은 화장품이나 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 겔, 로션, 에센스, 크림, 파우더, 비누, 샴푸, 린스, 팩마스크, 계면활성제-함유 클렌징, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 오일, 리퀴드 파운데이션, 크림 파운데이션 또는 스프레이 등의 화장료로 제형화 될 수 있다.
상기 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용될 수 있고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 이용될 수 있다. 상기 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 알루미늄 메타히드록시드, 미소결정성 셀룰로오스, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다. 상기 제형이 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 왁스, 파라핀, 트라칸트, 동물성유, 전분, 셀룰로오스 유도체, 실리콘, 벤토나이트, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 산화아연 또는 탈크 등이 이용될 수 있다. 상기 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 실리카, 탈크, 알루미늄 히드록시기, 락토스, 칼슘 실리케이트, 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다. 상기 제형이 계면활성제-함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이미다졸리늄 유도체, 이세티오네이트, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 지방족 알코올, 알킬아미도베타인, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되지 아니한다.
실시예
[제조예]
펩타이드의 제작
자동 펩타이드 합성기(Milligen 9050, Millipore, 미국)를 이용하여 하기의 표 1에 기재된 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드를 합성하고, C18 역상 고성능액체크로마토그래피(HPLC)(Waters Associates, 미국)를 이용하여 이들 합성된 펩타이드를 순수 분리하였다. 컬럼은 ACQUITY UPLC BEH300 C18 (2.1 ㎜ × 100 ㎜, 1.7㎛, Waters Co, 미국)을 이용하였다.
| 서열번호 | 펩타이드 서열 |
| 1 | TWNS |
[실험예 1]
펩타이드 처리에 따른 Cox2 단백질 발현량 감소 확인
서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 본 발명의 펩타이드 처리에 따른 항염증 효과를 확인하기 위하여, 인간 각질형성세포인 HaCaT 세포(human keratinocyte)를 대상으로 염증을 유도하여, Cox2 단백질의 발현량을 확인하였다. 염증의 유도를 위하여 염증 유도 사이토카인인 TNFα를 처리하였으며, Cox2는 프로스타글란딘의 합성 과정에 관여하는 효소로 염증 관련 단백질에 해당하는바, Cox2의 발현량을 측정함으로써 염증 반응의 억제 여부를 확인할 수 있다.
HaCaT 세포를 24-well plate에 3×105 cells/well만큼 분주하고 다음 날까지 배양하였다. Serum-free 배지로 변경해 준 다음, 4시간 경과 후에 TNFα와 본 발명의 상기 펩타이드를 처리하여 다시 24시간 동안 추가 배양하였다. TNFα는 20 nM을 처리하여 염증 반응을 유도하였고, 펩타이드는 5, 50 μM씩 각각 처리하였다. TNFα를 처리하지 않아 염증 반응이 유도되지 않은 군(NON), TNFα는 처리하였으나 펩타이드를 처리하지 않은 음성 대조군(NC), 그리고 TNFα와 함께 상기와 같은 농도로 본 발명의 펩타이드를 각각 처리한 군의 HaCaT 세포를, 상기와 같이 반응시킨 다음 회수하여 lysate를 확보하였다. 웨스턴 블랏팅을 수행하기 위하여, 항-Cox2 항체(Cell Signaling Technology, USA)를 사용하여 Cox2 단백질의 양을 측정하였다. Cox2 단백질의 양을 비교하기 위하여, β-액틴의 양도 함께 확인하였다.
그 결과, TNFα를 처리하여 염증 반응을 유도한 경우에는 Cox2 단백질의 발현량이 증가하여 TNFα를 처리하지 않은 군과 비교할 때 2배 이상 증가하였음을 확인하였다. 이와는 달리, 본 발명의 펩타이드를 처리한 경우 TNFα를 처리하였음에도 Cox2 단백질의 양이 증가하지 않았으며 오히려 TNFα를 처리하지 않은 군과 비교하였을 때에도 Cox2의 발현량이 감소하였음을 확인하였다(도 1 참고).
[실험예 2]
펩타이드 처리에 따른 iNOS/Cox2 단백질 발현량 감소 확인
상기 실험예 1의 결과에 더하여 본 발명의 펩타이드 처리에 따른 항염증 효과를 추가적으로 확인하기 위하여, HaCaT 세포를 대상으로 Th17(type 17) 염증 유도 물질을 처리하여 염증 유도 마커인 iNos, Cox2의 발현량을 확인하였다. 상기 염증 유도 물질로는 LPS, TGFβ 및 IL-23를 처리하였고, iNos는 NO(nitric oxide)의 생산에 관련된 효소로 LPS 등에 의해 유도되는 염증 반응 관련 단백질인바, iNos 및 Cox2의 발현량을 발현량을 측정함으로써 염증 반응의 억제 여부를 확인할 수 있다.
HaCaT 세포를 24-well plate에 3×105 cells/well만큼 분주하고 다음 날까지 배양하였다. Serum-free 배지로 변경해 준 다음, 4시간 경과 후에 Th17 type 염증 유도 사이토카인인 TGFβ, IL-23, 그리고 LPS를 처리하고 본 발명의 상기 펩타이드를 처리하여 다시 24시간 동안 추가 배양하였다. TGFβ는 20 ng/ml, IL-23는 20 ng/ml, LPS는 2 μg/ml을 처리하여 염증 반응을 유도하였고, 펩타이드는 5, 50 μM씩 각각 처리하였다. TGFβ, IL-23 및 LPS를 처리하지 않아 염증 반응이 유도되지 않은 군(NON), TGFβ, IL-23 및 LPS는 처리하였으나 펩타이드를 처리하지 않은 음성 대조군(NC), 그리고 TGFβ, IL-23 및 LPS와 함께 상기와 같은 농도로 본 발명의 펩타이드를 각각 처리한 군의 HaCaT 세포를, 상기와 같이 반응시킨 다음 회수하여 lysate를 확보하였다. 웨스턴 블랏팅을 수행하기 위하여, 항-iNos 항체 및 항-Cox2 항체(Cell Signaling Technology, USA)를 사용하여 iNos와 Cox2 단백질의 양을 측정하였다. iNos, Cox2 단백질의 양을 비교하기 위하여, β-액틴의 양도 함께 확인하였다.
그 결과, TGFβ, IL-23 및 LPS를 처리하여 염증 반응을 유도한 경우에는 TGFβ, IL-23 및 LPS를 처리하지 않은 군과 비교할 때 iNos와 Cox2 단백질의 발현량이 모두 증가하여 밴드가 진하게 나타남을 확인하였다. 이와는 달리, 본 발명의 펩타이드를 처리한 경우 TGFβ, IL-23 및 LPS를 처리하였음에도 iNos와 Cox2 단백질의 양이 증가하지 않았으며 펩타이드를 처리하지 않은 군에 비해 발현량이 감소하였음을 확인하였다(도 2 참고).
[실험예 3]
펩타이드 처리에 따른 염증 촉진 사이토카인 유전자의 발현량 감소 확인
<3-1> LPS로 염증 유도된 세포에서의 염증성 사이토카인 mRNA 발현량 확인
마우스의 지라세포(splenocyte)를 대상으로 염증을 유도하여, 염증성 사이토카인인 TNFα, IL-6 유전자의 발현량을 확인하였다. 염증의 유도를 위하여 염증 유도 항원인 LPS를 처리하였으며, TNFα는 염증 반응과 관련된 신호 전달 단백질에 해당하고 IL-6는 염증 반응을 촉진하는 사이토카인에 해당하는바, TNFα와 IL-6 유전자의 발현량을 측정함으로써 염증 반응의 정도를 확인할 수 있다.
마우스 지라세포를 24-well plate에 1×107 cells/well만큼 분주하고 다음 날까지 배양하였다. Serum-free 배지로 변경해 준 다음, 3시간 경과 후에 LPS와 본 발명의 상기 펩타이드를 처리하여 다시 24시간 동안 추가 배양하였다. LPS는 2 μg/ml을 처리하여 염증 반응을 유도하였고, 펩타이드는 5, 50 μM씩 각각 처리하였다. LPS를 처리하지 않아 염증 반응이 유도되지 않은 군(NON), LPS는 처리하였으나 펩타이드를 처리하지 않은 음성 대조군(NC), 그리고 LPS와 함께 상기와 같은 농도로 본 발명의 펩타이드를 각각 처리한 군의 마우스 지라세포를, 상기와 같이 반응시킨 다음 회수하여 RNA를 분리하였다. 분리된 RNA의 양을 정량한 후 cDNA synthesis kit(Intron, Korea)를 이용하여 cDNA를 합성한 다음, PCR premix(Intron, Korea)와 TNFα 및 IL-6의 프라이머(primer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 상기 TNFα 및 IL-6의 프라이머 서열은 하기 표 2의 서열을 가진 것을 이용하였다. PCR 진행 후 5%의 아가로스 젤에 각 샘플을 걸어 mRNA 발현량을 측정하였다. mRNA의 양을 비교하기 위하여, GADPH mRNA의 양도 함께 확인하였다.
| 서열번호 | 서열 이름 | 염기서열 |
| 2 | TNFα forward primer | 5'- AACATCCAACCTTCCCAAACG -3' |
| 3 | TNFα reverse primer | 5'- GACCCTAAGCCCCCAATTCTC -3' |
| 4 | IL-6 forward primer | 5'- GGAACGGTATCCACGGATGT -3' |
| 5 | IL-6 reverse primer | 5'- GAGGTACATCACGTGGGAAG -3' |
그 결과, LPS를 처리하여 염증 반응을 유도한 경우에는 LPS를 처리하지 않은 군과 비교할 때 TNFα 및 IL-6의 mRNA 양이 증가하였음을 확인하였다. 이와는 달리, 본 발명의 펩타이드를 처리한 경우 LPS를 처리하였음에도 TNFα 및 IL-6의 mRNA 양이 증가하지 않았으며 펩타이드를 처리하지 않은 군에 비해 발현량이 감소하였음을 확인하였다(도 3 참고).
<3-2> TNFα로 염증 유도된 세포에서의 염증성 사이토카인 mRNA 발현량 확인
상기 실험예 <3-1>의 결과에 더하여 본 발명의 펩타이드 처리에 따른 항염증 효과를 추가적으로 확인하기 위하여, 마우스의 지라세포(splenocyte)를 대상으로 TNFα를 처리하여 염증을 유도하고, 염증성 사이토카인인 TNFα, IL-1β, 염증 유도 마커인 Cox2 유전자의 발현량을 확인하였다. 염증의 유도를 위하여 사이토카인 TNFα를 처리하였으며, TNFα는 염증 반응과 관련된 신호 전달 단백질에 해당하고 IL-1β는 염증 반응을 촉진하는 사이토카인에 해당하며, Cox2는 염증 관련 단백질인바, TNFα, Cox2 및 IL-1β 유전자의 발현량을 측정함으로써 염증 반응의 정도를 확인할 수 있다.
마우스 지라세포를 24-well plate에 1×107 cells/well 만큼 분주하고 다음 날까지 배양하였다. Serum-free 배지로 변경해 준 다음, 3시간 경과 후에 LPS와 본 발명의 상기 펩타이드를 처리하여 다시 3시간 동안 추가 배양하였다. TNFα는 20 nM을 처리하여 염증 반응을 유도하였고, 펩타이드는 5, 50 μM씩 각각 처리하였다. TNFα를 처리하지 않아 염증 반응이 유도되지 않은 군(NON), TNFα는 처리하였으나 펩타이드를 처리하지 않은 음성 대조군(NC), 그리고 TNFα와 함께 상기와 같은 농도로 본 발명의 펩타이드를 각각 처리한 군의 마우스 지라세포를, 상기와 같이 반응시킨 다음 회수하여 RNA를 분리하였다. 분리된 RNA의 양을 정량한 후 cDNA synthesis kit(Intron, Korea)를 이용하여 cDNA를 합성한 다음, PCR premix(Intron, Korea)와 TNFα, Cox2 및 IL-1β의 프라이머(primer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 상기 TNFα의 프라이머 서열은 상기 표 2의 서열을 가진 것을 이용하였고, Cox2 및 IL-1β의 프라이머 서열은 하기 표 3의 서열을 가진 것을 이용하였다. PCR 진행 후 5%의 아가로스 젤에 각 샘플을 걸어 mRNA 발현량을 측정하였다. mRNA의 양을 비교하기 위하여, GADPH mRNA의 양도 함께 확인하였다.
| 서열번호 | 서열 이름 | 염기서열 |
| 6 | Cox2 forward primer | 5'- TGAGTGGTAGCCAGCAAAGC -3' |
| 7 | Cox2 reverse primer | 5'- CTGCAGTCCAGGTTCAATGG -3' |
| 8 | IL-1β forward primer | 5'- TTCGACACATGGGATAACGA -3' |
| 9 | IL-1β reverse primer | 5'- TCTTTCAACACGCAGGACAG -3' |
그 결과, TNFα를 처리하여 염증 반응을 유도한 경우에는 TNFα를 처리하지 않은 군과 비교할 때 TNFα, Cox2 및 IL-1β의 mRNA 양이 증가하였음을 확인하였다. 이와는 달리, 본 발명의 펩타이드를 처리한 경우 TNFα를 처리하였음에도 TNFα, Cox2 및 IL-1β의 mRNA 양이 증가하지 않았으며 펩타이드를 처리하지 않은 군에 비해 발현량이 감소하였음을 확인하였다(도 4 참고).
[실험예 4]
펩타이드 처리에 따른 염증 촉진 사이토카인의 분비량 감소 확인
<4-1> LPS로 염증 유도된 세포에서의 염증성 사이토카인 분비량 확인
마우스의 지라세포(splenocyte)를 대상으로 염증을 유도하여, 염증성 사이토카인인 TNFα, IL-1β 및 IFNγ의 분비량을 확인하였다. 염증의 유도를 위하여 염증 유도 항원 LPS를 처리하였으며, TNFα는 염증 반응과 관련된 신호 전달 단백질에 해당하고 IL-1β는 염증 반응을 촉진하는 사이토카인에 해당하며, IFNγ도 염증 반응에 관련된 사이토카인이므로, TNFα, IL-1β 및 IFNγ의 분비량을 측정함으로써 염증 반응의 정도를 확인할 수 있다.
마우스 지라세포를 24-well plate에 1×107 cells/well 만큼 분주하고 다음 날까지 배양하였다. Serum-free 배지로 변경해 준 다음, 4시간 경과 후에 LPS와 본 발명의 상기 펩타이드를 처리하여 다시 24시간 동안 추가 배양하였다. LPS는 2 μg/ml을 처리하여 염증 반응을 유도하였고, 펩타이드는 5, 50 μM씩 각각 처리하였다. LPS를 처리하지 않아 염증 반응이 유도되지 않은 군(NON), LPS는 처리하였으나 펩타이드를 처리하지 않은 음성 대조군(NC), 그리고 LPS와 함께 상기와 같은 농도로 본 발명의 펩타이드를 각각 처리한 군의 마우스 지라세포를, 상기와 같이 반응시킨 다음 세포배양액을 회수하였다. 회수한 세포배양액을 대상으로 TNF-alpha Quantikine ELISA Kit(R&D system, USA), IL-1 beta Quantikine ELISA Kit(R&D system, USA), IFN-gamma Quantikine ELISA Kit(R&D system, USA)를 이용하여 ELISA 기법을 통해 TNFα, IL-1β 및 IFNγ의 분비량을 확인하였다.
그 결과, LPS를 처리하여 염증 반응을 유도한 경우에는 LPS를 처리하지 않은 군과 비교할 때 TNFα, IL-1β 및 IFNγ의 분비량이 현저하게 증가하였음을 확인하였다. 본 발명의 펩타이드를 처리한 경우 LPS를 처리하였음에도 TNFα, IL-1β 및 IFNγ의 분비량이 감소하여 나타남을 확인하였다(도 5 참고).
<4-2> TNFα로 염증 유도된 세포에서의 염증성 사이토카인 분비량 확인
마우스의 지라세포(splenocyte)를 대상으로 염증성 사이토카인인 TNFα를 처리하여 염증을 유도하고, 염증성 사이토카인인 IL-17, IL-1β 및 IFNγ의 분비량을 확인하였다. IL-17은 염증 촉진 사이토카인에 해당하며, IL-1β 및 IFNγ에 관한 설명은 상기와 같다.
마우스 지라세포를 24-well plate에 1×107 cells/well 만큼 분주하고 다음 날까지 배양하였다. Serum-free 배지로 변경해 준 다음, 4시간 경과 후에 TNFα와 본 발명의 상기 펩타이드를 처리하여 다시 24시간 동안 추가 배양하였다. TNFα는 20 nM을 처리하여 염증 반응을 유도하였고, 펩타이드는 5, 50 μM씩 각각 처리하였다. TNFα를 처리하지 않아 염증 반응이 유도되지 않은 군(NON), TNFα는 처리하였으나 펩타이드를 처리하지 않은 음성 대조군(NC), 그리고 TNFα와 함께 상기와 같은 농도로 본 발명의 펩타이드를 각각 처리한 군의 마우스 지라세포를, 상기와 같이 반응시킨 다음 세포배양액을 회수하였다. 회수한 세포배양액을 대상으로 IL-17 Quantikine ELISA Kit(R&D system, USA), IL-1 beta Quantikine ELISA Kit(R&D system, USA), IFN-gamma Quantikine ELISA Kit(R&D system, USA)를 이용하여 ELISA 기법을 통해 IL-17, IL-1β 및 IFNγ의 분비량을 확인하였다.
그 결과, TNFα를 처리하여 염증 반응을 유도한 경우에는 TNFα를 처리하지 않은 군과 비교할 때 IL-17, IL-1β 및 IFNγ의 분비량이 현저하게 증가하였음을 확인하였다. 본 발명의 펩타이드를 5 μM처리한 경우에는 IL-17의 분비량이 소폭 증가하기는 하였으나 IL-1β 및 IFNγ의 분비량은 감소하였으며, 펩타이드를 50 μM 처리하여 양을 증가시킨 경우에는 IL-17, IL-1β 및 IFNγ의 분비량이 모두 감소하여 본 발명의 펩타이드 농도에 따른 염증 유도 마커의 분비량 감소 효과를 확인할 수 있었다(도 6 참고).
<4-3> LPS, TGFβ, IL-23로 염증 유도된 세포에서의 염증성 사이토카인 분비량 확인
마우스의 지라세포(splenocyte)를 대상으로 염증성 사이토카인인 염증 유도 항원 LPS와 염증 유도 사이토카인 TGFβ, IL-23를 처리하여 염증을 유도하고, 염증성 사이토카인인 IL-17, IL-1β 및 IFNγ의 분비량을 확인하였다. IL-17, IL-1β 및 IFNγ에 관한 설명은 상기와 같다.
마우스 지라세포를 24-well plate에 1×107 cells/well 만큼 분주하고 다음 날까지 배양하였다. Serum-free 배지로 변경해 준 다음, 4시간 경과 후에 LPS, TGFβ, IL-23와 본 발명의 상기 펩타이드를 처리하여 다시 24시간 동안 추가 배양하였다. LPS는 2 μg/ml, TGFβ는 20 ng/ml, IL-23는 20 ng/ml 각각 처리하여 염증 반응을 유도하였고, 펩타이드는 5, 50 μM씩 각각 처리하였다. LPS, TGFβ, IL-23를 처리하지 않아 염증 반응이 유도되지 않은 군(NON), LPS, TGFβ, IL-23는 처리하였으나 펩타이드를 처리하지 않은 음성 대조군(NC), 그리고 LPS, TGFβ, IL-23와 함께 상기와 같은 농도로 본 발명의 펩타이드를 각각 처리한 군의 마우스 지라세포를, 상기와 같이 반응시킨 다음 세포배양액을 회수하였다. 회수한 세포배양액을 대상으로 IL-17 Quantikine ELISA Kit(R&D system, USA), IL-1 beta Quantikine ELISA Kit(R&D system, USA), IFN-gamma Quantikine ELISA Kit(R&D system, USA)를 이용하여 ELISA 기법을 통해 IL-17, IL-1β 및 IFNγ의 분비량을 확인하였다.
그 결과, LPS, TGFβ, IL-23를 처리하여 염증 반응을 유도한 경우에는 LPS, TGFβ, IL-23를 처리하지 않은 군과 비교할 때 IL-17, IL-1β 및 IFNγ의 분비량이 현저하게 증가하였음을 확인하였다. 본 발명의 펩타이드를 5 μM처리한 경우에는 IL-17의 분비량이 소폭 증가하기는 하였으나 IL-1β 및 IFNγ의 분비량은 감소하였으며, 펩타이드를 50μM 처리하여 양을 증가시킨 경우에는 IL-17, IL-1β 및 IFNγ의 분비량이 모두 감소하여 본 발명의 펩타이드 농도에 따른 염증 유도 마커의 분비량 감소 효과를 확인할 수 있었다(도 7 참고).
상기와 같은 실험예들의 결과를 종합하여 볼 때, 염증 반응이 유도된 세포에서도 본 발명의 펩타이드를 처리하면 염증 반응과 관련된 단백질의 양이나 유전자의 발현량이 감소하고, 염증 반응을 촉진하는 사이토카인의 발현 및 분비가 감소되어 염증 반응의 억제 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 본 발명의 펩타이드를 더 많은 양으로 처리하는 경우 상기와 같은 효과가 더 높게 나타나는바, 상기 실험예의 결과에서 볼 수 있는 염증 반응의 억제 효과는 본 발명의 펩타이드에 의한 효과임을 알 수 있다.
이상에서 본 발명은 기재된 실시예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 청구범위에 속함은 당연한 것이다.
<110> CAREGEN CO., LTD.
<120> Peptide having anti-inflammatory activity and use thereof
<130> 2019-DPA-3292
<160> 9
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial Peptide
<400> 1
Thr Trp Asn Ser
1
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TNF-alpha forward primer
<400> 2
aacatccaac cttcccaaac g 21
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TNF-alpha reverse primer
<400> 3
gaccctaagc ccccaattct c 21
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-6 forward primer
<400> 4
ggaacggtat ccacggatgt 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-6 reverse primer
<400> 5
gaggtacatc acgtgggaag 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cox2 forward primer
<400> 6
tgagtggtag ccagcaaagc 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cox2 reverse primer
<400> 7
ctgcagtcca ggttcaatgg 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-1beta forward primer
<400> 8
ttcgacacat gggataacga 20
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-1beta reverse primer
<400> 9
tctttcaaca cgcaggacag 20
Claims (10)
- 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는, 항염증 활성을 갖는 펩타이드.
- 청구항 1에 있어서,
상기 펩타이드는 염증성 사이토카인의 발현을 억제하는 것인, 펩타이드.
- 청구항 2에 있어서,
상기 염증성 사이토카인은 TNFα, IL-6, IL-17, IL-1β 및 IFNγ로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 펩타이드.
- 청구항 1에 있어서,
상기 펩타이드는 Cox2의 발현을 억제하는 것인, 펩타이드.
- 청구항 1에 있어서,
상기 펩타이드는 iNos의 발현을 억제하는 것인, 펩타이드.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 6에 있어서,
상기 염증성 질환은 비염, 기관지염, 치주염, 췌장염, 위염, 위궤양, 염증성 피부질환, 아토피 피부염, 엔세필리티스(encephilitis), 패혈증, 염증성 장염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐혈병성 쇼크증, 폐섬유증, 미분화 척추관절증, 미분화 관절병증, 관절염, 염증성 골용해, 만성 바이러스 또는 박테리아 감염에 의한 만성 염증질환, 대장염, 염증성 장질환, 타입 1 당뇨병, 류마티스 관절염, 반응성 관절염(Reactive Arthritis), 골관절염, 건선, 공피증, 골다공증, 아테롬성 동맥경화증, 심근염, 심내막염, 심낭염, 낭성 섬유증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 나병, 매독, 라임 질환(Lyme), 보렐리아증(Borreliosis), 신경성-보렐리아증, 결핵, 사르코이드증(Sarcoidosis), 낭창, 원판성 낭창, 동창성 루프스, 루프스 신염, 전신성 홍반성 루프스, 황반변성, 포도막염, 과민대장 증후군, 크로씨병, 쇼그랜 증후군, 섬유근통, 만성피로 증후군, 만성피로 면역부전 증후군, 근육통성 뇌척수염, 근위축성 측삭경화증, 파킨스병 및 다발경화증으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 청구항 9에 있어서,
상기 화장료 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액, 겔, 로션, 에센스, 크림, 파우더, 비누, 샴푸, 린스, 팩마스크, 계면활성제-함유 클렌징, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 오일, 리퀴드 파운데이션, 크림 파운데이션, 및 스프레이로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 제형을 갖는 것인, 염증성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
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