BR112020005577A2 - peptídeo para inibir a angiogênese e seu uso - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a um novo peptídeo que tem uma atividade inibidora da angiogênese e um uso do peptídeo, relacionado ao tratamento ou à prevenção de doenças relacionadas à angiogênese excessivas. Particularmente, um novo peptídeo de acordo com a presente invenção se liga, em competição com fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF), aos receptores do VEGF e pode inibir significativamente a proliferação, a migração e a diferenciação das células endoteliais vasculares, sendo assim efetivamente utilizável como um ingrediente ativo de uma composição ou um alimento funcional para a saúde para prevenir ou tratar doenças, como a degeneração macular, um tumor, a artrite ou a psoríase, causadas por angiogênese excessiva.
Description
“PEPTÍDEO PARA INIBIR A ANGIOGÊNESE E SEU USO” Campo Técnico
[0001] A presente invenção refere-se a um novo peptídeo que tem uma atividade inibidora da angiogênese e ao uso do peptídeo associado ao tratamento ou prevenção de doenças relacionadas à angiogênese excessivas. Técnica Antecedente
[0002] A angiogênese é um processo biológico que proporciona novos vasos sanguíneos aos tecidos ou órgãos e, especificamente, refere-se à geração de novos capilares a partir dos vasos microvasculares existentes e é um processo fundamental para gerar vasos sanguíneos no corpo, após o crescimento. A angiogênese fisiológica normalmente observada no corpo humano ocorre apenas em situações muito limitadas, como o desenvolvimento de embrião e feto, a maturação do útero, a proliferação da placenta, a formação de corpo lúteo e a cicatrização de feridas e, mesmo nesse momento, se a angiogênese fisiológica também for regulada muito rigidamente para que as funções necessárias sejam atingidas, a angiogênese para. A geração de novos vasos sanguíneos é severamente regulada por um fator regulador da angiogênese, e foi relatado que os fenótipos da angiogênese são alterados devido a um equilíbrio geral entre a suprarregulação dos fatores estimuladores da angiogênese e a infrarregulação dos fatores inibidores da angiogênese (Folkman J., Nat. Med. 1(1): 27-31 (1995)).
[0003] O processo de geração de novos vasos sanguíneos é muito complexo e sofisticado, mas, em resumo, o processo é como se segue. Primeiro, quando os estímulos para a angiogênese forem gerados para os vasos sanguíneos existentes, os vasos sanguíneos são expandidos e a permeabilidade da membrana aumenta. Segundo, a fibrina é liberada para fora do vaso sanguíneo através do vaso sanguíneo expandido e depois depositada sobre a matriz citoplasmática ao redor do vaso sanguíneo. Terceiro, as enzimas para decompor as membranas basais dos vasos sanguíneos existentes são ativadas e as membranas basais são destruídas, e as células endoteliais são liberadas dos vasos sanguíneos entre elas e depois proliferadas e migradas da matriz de células circundantes. Finalmente, as células endoteliais dispostas em uma fileira formam um tubo para gerar novos vasos sanguíneos (Risau W., Nature, 386 (6626): 671-674 (1997)).
[0004] As doenças associadas à angiogênese que aparecem em um estado patológico podem ser, em grande medida, classificadas em doenças inflamatórias, tais como a artrite, doenças oftálmicas, tais como a retinopatia diabética, doenças dermatológicas, tais como a psoríase, e câncer como a doença mais representativa (Folkman J., Nat. Med. 1(1): 27-31 (1995)). As doenças oftálmicas causadas pela angiogênese incluem as doenças como a degeneração macular, a retinopatia diabética, na qual os capilares da retina invadem o corpo vítreo e, no final, o paciente torna-se cego devido a complicações de diabetes melito, a retinopatia em bebês prematuros e o glaucoma neovascular, e similares, e milhões de pessoas estão cegas em todo o mundo, a cada ano, por essas doenças. Além disso, a artrite é causada por anormalidade autoimune, mas sabe-se que a inflamação crônica causada na cavidade sinovial induz a angiogênese durante o curso do desenvolvimento da doença, e a artrite é uma doença causada quando os novos capilares invadem as articulações para destruírem a cartilagem. Além disso, a psoríase é uma doença proliferativa crônica que ocorre na pele e, por causa da proliferação rápida, uma vez que necessita ser suprido muito sangue, a angiogênese não pode ajudar a ocorrer ativamente.
[0005] Entretanto, um fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), entre os fatores promotores da angiogênese, ativa várias reações em cadeia de sinalização e desempenha um papel na indução da proliferação, migração e diferenciação das células endoteliais. Por conseguinte, a atividade biológica e a reação em cadeia de sinalização do VEGF podem ser inibidas usando anticorpos neutralizadores e inibidores de sinal do VEGF para se tornarem uma estratégia terapêutica capaz de tratar várias doenças associadas à angiogênese.
[0006] No entanto, apesar dos fármacos inibidores da angiogênese que alvejam o VEGF ou os receptores do VEGF poderem tratar uma variedade de doenças associadas à angiogênese anormal, ainda não há um peptídeo conhecido que se ligue aos receptores do VEGF em competição com o VEGF e iniba significativamente a proliferação, a migração e a diferenciação das células endoteliais vasculares. Divulgação Problema Técnico
[0007] Um objetivo da presente invenção é proporcionar um novo peptídeo para inibir a angiogênese.
[0008] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar o uso do novo peptídeo para a prevenção ou o tratamento de doenças relacionadas à angiogênese. Solução Técnica
[0009] Para atingir os objetivos, um aspecto da presente invenção proporciona um peptídeo para inibir a angiogênese compreendendo uma sequência de aminoácidos representada pela SEQ ID NO: 1 ou 2.
[0010] Outro aspecto da presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de doenças relacionadas à angiogênese compreendendo o peptídeo como um ingrediente ativo.
[0011] Ainda outro aspecto da presente invenção proporciona um alimento funcional para a saúde para a prevenção ou a melhora de doenças relacionadas à angiogênese compreendendo o peptídeo como um ingrediente ativo. Efeitos Vantajosos
[0012] De acordo com a presente invenção, o novo peptídeo se liga aos receptores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) em competição com os VEGFs e inibe significativamente a proliferação, a migração e a diferenciação das células endoteliais vasculares, sendo assim efetivamente utilizável como um ingrediente ativo de uma composição para a prevenção ou o tratamento de doenças causadas por angiogênese excessiva.
[0013] No entanto, os efeitos da presente invenção não se limitam aos efeitos acima mencionados e outros efeitos não mencionados serão claramente entendidos pelos especialistas na técnica a partir da descrição a seguir.
Descrição dos Desenhos
[0014] As FIGS. 1 e 2 são gráficos que mostram os resultados da confirmação de um efeito de inibição da proliferação das células endoteliais vasculares por um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, respectivamente.
[0015] As FIGS. 3(a), 3(b), 4(a) e 4(b) são diagramas e gráficos que mostram os resultados da confirmação de um efeito de inibição da diferenciação das células endoteliais vasculares por um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, respectivamente.
[0016] As FIGS. 5 e 6 são diagramas que mostram os resultados da confirmação de um efeito de inibição de uma via de sinalização celular induzida por um VEGF por um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, respectivamente.
[0017] As FIGS. 7 e 8 são diagramas que mostram os resultados da confirmação de um efeito de alteração de um nível de expressão de uma proteína eNOS por um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, respectivamente .
[0018] As FIGS. 9 e 10 são diagramas que mostram os resultados da confirmação de um efeito de alteração de um nível de expressão de uma proteína BAX por um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, respectivamente .
[0019] As FIGS. 11 e 12 são gráficos que mostram os resultados da confirmação se um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 se ligam aos receptores do VEGF, respectivamente.
[0020] As FIGS. 13 e 14 são gráficos que mostram os resultados da confirmação se um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 se ligam aos receptores do VEGF em competição com os VEGFs, respectivamente.
[0021] Nas FIGS. 1 a 14, ‘VEGF+SEQ ID NO: 1’ representa um grupo tratado tanto com um VEGF quanto com um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, ‘VEGF+SEQ ID NO: 2’ representa um grupo tratado tanto com um VEGF quanto com um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 e ‘VEGF+Sunitinib’ ou ‘VEGF+Suni’ representa um grupo tratado tanto com um VEGF quanto com o sunitinib. Melhor Modo
[0022] A seguir, a presente invenção será descrita em detalhes.
1. Peptídeos para inibir a angiogênese
[0023] Um aspecto da presente invenção proporciona um novo peptídeo tendo uma atividade inibidora da angiogênese.
[0024] O peptídeo refere-se a um polímero que consiste em dois ou mais aminoácidos ligados por ligações peptídicas e tem uma desvantagem, visto que o peptídeo não é efetivamente introduzido em um tecido ou célula-alvo devido a um tamanho muito grande do próprio peptídeo, e o peptídeo desaparece no corpo em um curto tempo devido a uma meiavida curta. O peptídeo da presente invenção consiste em 20 ou menos, preferivelmente 15 ou menos, mais preferivelmente 10 ou menos aminoácidos tendo uma atividade inibidora da angiogênese.
[0025] O novo peptídeo da presente invenção pode incluir uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2 e pode ser variantes ou fragmentos de aminoácidos tendo sequências diferentes por remoção, inserção, substituição ou combinação de resíduos de aminoácidos, dentro de uma faixa que não afete a atividade inibidora da angiogênese do peptídeo. A troca de aminoácidos em um nível de peptídeo que não altere a atividade inibidora da angiogênese do peptídeo como um todo é conhecida na técnica. Em alguns casos, a troca de aminoácidos pode ser modificada por fosforilação, sulfatização, acrilação, glicosilação, metilação, farnesilação e similares. Por conseguinte, a presente invenção inclui um peptídeo tendo uma sequência de aminoácidos substancialmente idêntica ao peptídeo tendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2, e as variantes ou os fragmentos ativos dele. A proteína substancialmente idêntica refere-se a uma sequência de aminoácidos tendo homologia de sequência de 75% ou mais, preferivelmente 80% ou mais, mais preferivelmente 90% ou mais e mais preferivelmente ainda 95% ou mais com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2. Além disso, o peptídeo pode ainda incluir uma sequência de aminoácidos preparada para uma finalidade específica para aumentar uma sequência de direcionamento, uma marca, os resíduos marcados, uma meiavida ou a estabilidade do peptídeo.
[0026] O peptídeo da presente invenção pode ser obtido por vários métodos bem conhecidos na técnica. Como um exemplo, o peptídeo pode ser preparado usando recombinação de polinucleotídeos e um sistema de expressão de proteínas ou preparado por síntese in vitro através de síntese química, como a síntese de peptídeos, a síntese de proteínas sem células, e similares.
[0027] Além disso, para obter melhor estabilidade química, propriedades farmacológicas aumentadas (meiavida, absorção, título, eficácia etc.), especificidade modificada (p.ex., um amplo espectro de atividade biológica) e antigenicidade reduzida, um grupo protetor pode se ligar a uma extremidade de N ou C do peptídeo. De preferência, o grupo protetor pode ser um grupo acetila, um grupo fluorenilmetóxi carbonila, um grupo formila, um grupo palmitoíla, um grupo miristila, um grupo estearila ou o polietileno glicol (PEG), mas pode incluir qualquer ingrediente que possa aumentar a modificação do peptídeo, particularmente a estabilidade do peptídeo, sem limitação.
[0028] A ‘estabilidade do peptídeo’ significa não apenas a estabilidade in vivo, que protege os peptídeos da presente invenção do ataque de enzimas de clivagem proteicas in vivo, como também a estabilidade de armazenamento (p.ex., estabilidade de armazenamento à temperatura ambiente).
[0029] Para confirmar um efeito de inibição da proliferação e diferenciação das células endoteliais vasculares pelos peptídeos da presente invenção, em uma modalidade ilustrativa específica da presente invenção, as células endoteliais vasculares são tratadas com um peptídeo tendo uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2 e, em seguida, o grau de proliferação e diferenciação das células endoteliais vasculares foi confirmado. Como resultado, foi confirmado que a proliferação e a diferenciação das células endoteliais vasculares, induzidas pelo VEGF, foram reduzidas, dependendo se o peptídeo da presente invenção era tratado (ver as FIGS. 1 a 4).
[0030] Além disso, para confirmar o efeito de inibição pelos peptídeos da presente invenção de uma via de sinalização celular induzida pelos VEGFs, em uma modalidade ilustrativa específica da presente invenção, um peptídeo tendo uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2 foi tratado em relação às células endoteliais vasculares e, em seguida, foram confirmadas alterações na fosforilação de um receptor do VEGF (VEGFR2), ERK, AKT e p38 induzida pelo VEGF. Como resultado, foi confirmado que os peptídeos da presente invenção inibiram significativamente a fosforilação de VEGFR2, ERK, AKT e p38 induzida pelo VEGF (ver as FIGS. 5 e 6).
[0031] Além disso, para confirmar um efeito de inibição da migração das células endoteliais vasculares pelos peptídeos da presente invenção, em uma modalidade ilustrativa específica da presente invenção, foi confirmada uma alteração no nível de expressão de um marcador de migração das células endoteliais vasculares, ‘eNOS’, dependendo do tratamento do peptídeo tendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2 em relação às células endoteliais vasculares. Como resultado, os peptídeos da presente invenção foram confirmados diminuírem diminuíram em uma maneira dependente da concentração a expressão de eNOS aumentada pelo tratamento com VEGF (ver as FIGS. 7 e 8).
[0032] Além disso, para confirmar os efeitos dos peptídeos da presente invenção sobre as proteínas pró- apoptóticas, cuja expressão é reduzida pelo VEGF, em uma modalidade ilustrativa específica da presente invenção, como resultado de confirmar a alteração no nível de expressão da proteína BAX, de acordo com o tratamento do peptídeo tendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2 em relação às células endoteliais vasculares, confirmou-se que a expressão da proteína BAX, que era uma proteína que induzida a apoptose, foi reduzida pelo VEGF, enquanto a expressão da proteína BAX foi aumentada em um modo dependente da concentração em um grupo tratado com os peptídeos da presente invenção (ver as FIGS. 9 e 10).
[0033] Além disso, para confirmar a ligação competitiva dos peptídeos da presente invenção aos receptores do VEGF, em uma modalidade ilustrativa específica da presente invenção, como resultado de confirmar se o peptídeo tendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2 se liga ao receptor do VEGF, e se o peptídeo se liga ao receptor do VEGF em competição com o VEGF, confirmou-se que os peptídeos da presente invenção se ligam a um VEGFR2 competitivamente com o VEGF (ver as FIGS. 13 e 14).
[0034] Portanto, uma vez que os peptídeos da presente invenção se ligam aos receptores do VEGF em competição com os VEGFs e inibem significativamente a proliferação, a migração e a diferenciação das células endoteliais vasculares, é óbvio que os peptídeos têm uma atividade que inibe efetivamente a angiogênese e, desse modo, os peptídeos da presente invenção podem ser efetivamente utilizáveis como um ingrediente ativo de uma composição para inibir a angiogênese excessiva.
2. Composições farmacêuticas para o tratamento ou a prevenção de doenças relacionadas à angiogênese
[0035] Outro aspecto da presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de doenças relacionadas à angiogênese contendo um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2 como um ingrediente ativo.
[0036] O peptídeo contendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2 é o mesmo que o peptídeo descrito na seção de ‘1. peptídeo para inibir a angiogênese’ e a descrição detalhada cita a seção de ‘1. peptídeo para inibir a angiogênese’. A seguir, apenas será descrita uma configuração única da composição farmacêutica para o tratamento das doenças relacionadas à angiogênese.
[0037] A doença relacionada à angiogênese refere-se a uma doença causada avançando anormalmente a angiogênese e inclui o câncer, a retinopatia diabética, a retinopatia de prematuridade, o glaucoma neovascular, o melanoma, a retinopatia proliferativa, a degeneração macular úmida, a psoríase, as articulações hemofílicas, a hiperplasia capilar em placas ateroscleróticas, os queloides, a granulação de ferida, a adesão vascular, a artrite reumatoide, a osteoartrite, as doenças autoimunes, a doença de Crohn, a reestenose, a aterosclerose, a doença da arranhadura do gato, as úlceras, a glomerulonefrite, a nefropatia diabética, a neurose maligna, a microangiopatia trombótica ou a glomerulopatia renal.
[0038] Portanto, uma vez que as doenças causadas pela angiogênese podem ser prevenidas ou tratadas pela inibição da angiogênese, a composição compreendendo os peptídeos da presente invenção como um ingrediente ativo, que se ligam aos receptores do VEGF em competição com os VEGFs e inibem significativamente a proliferação, a migração e a diferenciação das células endoteliais vasculares, pode ser efetivamente usada para o tratamento de doenças relacionadas à angiogênese.
[0039] Por outro lado, os peptídeos da presente invenção podem ser transportados em veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como suspensões coloidais, pós, solução salina, lipídeos, lipossomas, microesferas ou nanopartículas esféricas. Esses peptídeos podem formar ou estar relacionados a um complexo com um veículo e podem ser transportados in vivo usando sistemas de transporte conhecidos na técnica, como lipídeos, lipossomas, micropartículas, ouro, nanopartículas, polímeros, reagentes de condensação, polissacarídeos, poliaminoácidos, dendrímeros, saponina, substâncias que aumentam a adsorção ou ácidos graxos.
[0040] Também, o veículo farmaceuticamente aceitável pode incluir a lactose, a dextrose, a sacarose, o sorbitol, o manitol, o amido, a borracha de acácia, o fosfato de cálcio, o alginato, a gelatina, o silicato de cálcio, a celulose microcristalina, a polivinilpirrolidona, a celulose, a água, o xarope, a metilcelulose, o hidroxibenzoato de metila, o hidroxibenzoato de propila, o talco, o estearato de magnésio e óleo mineral, os quais, em geral, são usados na preparação, mas não estão limitados a eles. Além disso, a composição farmacêutica pode ainda incluir um lubrificante, um agente molhante, um agente adoçante, um agente aromatizante, um agente emulsificante, um agente de suspensão, um conservante e similares, além dos ingredientes acima mencionados.
[0041] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada de forma oral ou parenteral (p.ex., aplicada de forma intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intradérmica ou tópica), de acordo com um método desejado, e uma dosagem varia dependendo da condição e peso de um paciente, de um grau da doença, uma forma de fármaco e rota e tempo de administração, mas pode ser adequadamente selecionada pelos especialistas na técnica.
[0042] A composição farmacêutica da presente invenção é administrada em uma dose farmaceuticamente eficaz. Na presente invenção, a ‘dose farmaceuticamente eficaz’ refere-se a uma quantidade suficiente para tratar as doenças em uma relação benefício/risco razoável, aplicável ao tratamento médico, e um nível de dose eficaz pode ser determinado de acordo com fatores que incluem o tipo e a gravidade da doença de um paciente, a atividade de um fármaco, a sensibilidade a um fármaco, o tempo de administração, a rota de administração, uma taxa de emissão, a duração do tratamento e os fármacos usados simultaneamente, e outros fatores bem conhecidos no campo médico. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada como um agente terapêutico separado ou em combinação com outros inibidores da angiogênese, e pode ser administrada de forma simultânea, separada ou sequencial com agentes terapêuticos convencionais, e pode ser administrada de modo individual ou múltiplo. É importante administrar uma quantidade capaz de obter um efeito máximo, com uma quantidade mínima, sem efeitos colaterais, considerando todos os fatores e isso pode ser facilmente determinado pelos especialistas na técnica.
[0043] Especificamente, a dose eficaz da composição farmacêutica da presente invenção pode variar dependendo da idade, sexo, condição e peso de um paciente, absorbância de um ingrediente ativo in vivo, uma taxa de inativação, uma taxa de excreção, um tipo de doença e fármacos a serem usados em combinação e pode ser aumentada ou diminuída de acordo com uma rota de administração, a gravidade da obesidade, sexo, peso, idade e similares. Por exemplo, o peptídeo da presente invenção pode ser administrado em torno de 0,0001 µg a 500 mg, preferivelmente 0,01 µg a 100 mg por kg de peso corporal do paciente por dia.
3. Alimento funcional para a saúde para melhorar as doenças relacionadas à angiogênese
[0044] Ainda outro aspecto da presente invenção proporciona um alimento com função para a saúde, para a prevenção ou a melhora das doenças relacionadas à angiogênese, contendo um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2 como um ingrediente ativo.
[0045] O peptídeo contendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2 é o mesmo que o peptídeo descrito na seção de ‘1. peptídeo para inibir a angiogênese’ e a descrição detalhada cita a seção de ‘1. peptídeo para inibir a angiogênese’. A seguir, apenas será descrita uma configuração única do alimento funcional para a saúde.
[0046] Tal como a composição farmacêutica, uma vez que as doenças causadas pela angiogênese podem ser prevenidas ou tratadas pela inibição da angiogênese, o alimento funcional para a saúde, que contém os peptídeos da presente invenção como um ingrediente ativo, que se ligam aos receptores do VEGF em competição com os VEGFs e inibem significativamente a proliferação, a migração e a diferenciação das células endoteliais vasculares, pode ser efetivamente usado para a prevenção ou a melhora de doenças relacionadas à angiogênese.
[0047] O alimento funcional para a saúde pode ser usado simultânea ou separadamente com um fármaco para o tratamento antes ou após o início da doença correspondente, a fim de prevenir ou melhorar a doença.
[0048] No alimento funcional para a saúde da presente invenção, o ingrediente ativo pode ser adicionado ao alimento tal como estão ou usado com outros alimentos ou ingredientes alimentares, e pode ser usado adequadamente de acordo com um método geral. A quantidade de mistura dos ingredientes ativos pode ser adequadamente determinada de acordo com a sua finalidade de uso (para a prevenção ou a melhora). Em geral, na preparação de alimentos ou bebidas, a composição da presente invenção pode ser adicionada em uma quantidade de preferivelmente 15% em peso ou menos, mais preferivelmente 10% em peso ou menos em relação às matérias-primas. No entanto, no caso de ingestão em longo prazo para fins de saúde e higiene ou regulação da saúde, a quantidade pode ser igual a, ou menor do que, a faixa acima mencionada.
[0049] O alimento funcional para a saúde da presente invenção pode conter outros ingredientes como ingredientes necessários, sem limitação particular, além do ingrediente ativo. Por exemplo, como as bebidas comuns, vários agentes aromatizantes ou carboidratos naturais podem estar contidos como um ingrediente adicional. Os exemplos dos carboidratos naturais acima mencionados podem incluir os açúcares convencionais, tais como os monossacarídeos, como a glicose, a frutose e similares; os dissacarídeos, como a maltose, a sacarose e similares; e os polissacarídeos, como a dextrina, a ciclodextrina e similares, e os álcoois de açúcar, tais como o xilitol, o sorbitol, o eritritol e similares. Como agentes aromatizantes que não os descritos acima, podem ser usados com vantagem os agentes aromatizantes naturais (taumatina, extrato de estévia (p.ex., Rebaudiosídeo A, glicirginina etc.)) e os agentes aromatizantes sintéticos (sacarina, aspartame etc.). A razão dos carboidratos naturais pode ser determinada apropriadamente pela seleção dos especialistas na técnica.
[0050] Além disso, o alimento funcional para a saúde da presente invenção pode conter vários nutrientes, vitaminas, minerais (eletrólitos), agentes aromatizantes, como agentes aromatizantes naturais e sintéticos, agentes corantes e potenciadores (queijo, chocolate etc.), ácido péctico e seus sais, ácido algínico e seus sais, ácido orgânico, um espessante coloidal protetor, um agente de ajuste de pH, um estabilizador, um conservante, glicerina, álcool, um agente de ácido carbônico usado em uma bebida espumante e similares. Esses ingredientes podem ser usados independentemente ou em combinação, e a razão desses aditivos também pode ser adequadamente selecionada pelos especialistas na técnica.
[0051] A seguir, a presente invenção será descrita em detalhes pelos Exemplos e pelos Exemplos Experimentais.
[0052] Contudo, os Exemplos e os Exemplos Experimentais que se seguem são apenas ilustrativos da presente invenção, e os conteúdos da presente invenção não estão limitados aos Exemplos e Exemplos Experimentais que se seguem. Exemplo de Preparação 1: Preparação dos Peptídeos
[0053] Um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 e um peptídeo que tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, mostradas na Tabela 1 abaixo, foram sintetizados usando um sintetizador de peptídeos automatizado (Milligen 9050, Millipore, EUA), respectivamente, e estes peptídeos sintetizados foram purificados utilizando cromatografia líquida de alta performance em fase reversa C18 (HPLC) (Waters Associates, EUA), respectivamente. A coluna usou ACQUITY UPLC BEH300 C18 (2,1 mm × 100 mm, 1,7 µm, Waters Co, EUA). [Tabela 1] SEQ ID NO. Sequência de peptídeos 1 NKNFGYDLYR 2 IHGTYKELL Exemplo Experimental 1 - Confirmação do efeito da inibição da proliferação das células endoteliais vasculares
[0054] De modo a confirmar um efeito de inibição da proliferação das células endoteliais vasculares, os peptídeos preparados no Exemplo de Preparação 1 foram tratados em relação às células endoteliais vasculares, respectivamente, e depois foi realizada a análise com MTT.
[0055] Especificamente, as células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC) foram inoculadas em uma placa de 96 poços, a uma densidade de 4 × 103 células/poço, e então incubadas durante a noite. Depois disso, após o meio ser trocado para um meio adicionado com soro a 1%, um VEGF (20 ng/ml) e o peptídeo da presente invenção foram tratados para cada concentração, respectivamente, e incubados por 3 dias. No entanto, 2 µm de sunitinib foram usados como um grupo de controle positivo.
[0056] Além disso, para confirmar o efeito de inibição da proliferação, 4 mg/ml de uma solução de brometo de tetrazólio (MTT), azul de tiozolila, foram adicionados a cada poço, o formazan gerado após a reação por 4 horas foi dissolvido pelo tratamento com DMSO e, em seguida, a absorbância foi medida em um comprimento de ondas de 560 nm, usando uma leitora de microplacas. No entanto, os valores de absorbância medidos foram mostrados calculando as taxas relativas com base em um grupo de controle não tratado.
[0057] Como mostrado nas FIGS. 1 e 2, os peptídeos da presente invenção inibiram significativamente a proliferação das células endoteliais vasculares, aumentada pelo VEGF.
[0058] Para a angiogênese, uma vez que as células endoteliais vasculares são proliferadas e, então, os vasos sanguíneos são formados através do crescimento invasivo e da diferenciação, a partir dos resultados acima mencionados, pode ser visto que os peptídeos da presente invenção inibem significativamente a angiogênese por inibição da proliferação das células endoteliais vasculares. Exemplo Experimental 2 - Confirmação do efeito da inibição da diferenciação das células endoteliais vasculares
[0059] Para confirmar o efeito de inibição da diferenciação das células endoteliais vasculares, os dois peptídeos preparados no Exemplo de Preparação 1 foram tratados em relação às células endoteliais vasculares, respectivamente, e então foi realizado um ensaio de formação de tubo.
[0060] Especificamente, as células HUVEC foram inoculadas em uma placa de 96 poços, a uma densidade de 1,5 × 105 células/poço, e incubadas durante a noite e, em seguida, o meio foi substituído por meio sem soro e, então, um VEGF (20 ng/ml) e o peptídeo da presente invenção foram tratados por concentração e incubados durante 1 dia. No entanto, 2 µm de sunitinib foram usados como um grupo de controle positivo. Após a incubação ser completada, a medição da formação de um tubo foi observada visualmente, usando um microscópio óptico, e o número de nódulos foi medido em conjunto.
[0061] Como mostrado nas FIGS. 3 e 4, foi confirmado que o VEGF aumenta significativamente a formação de tubos e o número de nódulos de células endoteliais vasculares, mas os peptídeos da presente invenção inibem a formação de tubos das células endoteliais vasculares e reduzem significativamente o número de nódulos. Disponibilidade industrial
[0062] Um peptídeo para inibir a angiogênese consistindo em uma sequência de aminoácidos representada pela SEQ ID NO: 1 ou 2 da presente invenção e uma composição que o contém como um ingrediente ativo podem exibir um excelente efeito de prevenção ou tratamento sobre as doenças causadas por angiogênese excessiva para serem usados de maneira muito eficaz industrialmente. Texto Livre da Listagem de Sequências SEQ ID NO: 1: Asn Lys Asn Phe Gly Tyr Asp Leu Tyr Arg SEQ ID NO: 2: Ile His Gly Thr Tyr Lys Glu Leu Leu
Claims (10)
1. Um peptídeo para inibir a angiogênese compreendendo uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2.
2. O peptídeo para inibir a angiogênese da reivindicação 1, em que uma extremidade de N ou C do peptídeo se liga a um grupo protetor selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo acetila, um grupo fluorenilmetóxi carbonila, um grupo formila, um grupo palmitoíla, um grupo miristila, um grupo estearila e polietileno glicol (PEG).
3. O peptídeo para inibir a angiogênese da reivindicação 1, em que o peptídeo inibe a proliferação, a diferenciação e a migração das células endoteliais vasculares.
4. O peptídeo para inibir a angiogênese da reivindicação 1, em que o peptídeo se liga a um receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).
5. O peptídeo para inibir a angiogênese da reivindicação 4, em que o receptor do VEGF é um receptor do fator de crescimento endotelial vascular 2 (VEGFER2).
6. O peptídeo para inibir a angiogênese da reivindicação 1, em que o peptídeo se liga a um receptor do VEGF em competição com um VEGF.
7. Uma composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de doenças relacionadas à angiogênese compreendendo o peptídeo da reivindicação 1 como um ingrediente ativo.
8. A composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento das doenças relacionadas à angiogênese da reivindicação 7, em que a composição inibe a proliferação, a diferenciação e a migração das células endoteliais vasculares.
9. A composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento das doenças relacionadas à angiogênese da reivindicaçãoo 7, em que a doença relacionada à angiogênese é pelo menos uma selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, glaucoma neovascular, melanoma, retinopatia proliferativa, degeneração macular úmida, psoríase, articulações hemofílicas, hiperplasia capilar em placas ateroscleróticas, queloides, granulação de feridas, adesão vascular, artrite reumatoide, osteoartrite, doenças autoimunes, doença de Crohn, reestenose, aterosclerose, doença da arranhadura do gato, úlceras, glomerulonefrite, nefropatia diabética, neurose maligna, microangiopatia trombótica e glomerulopatia renal.
10. Um alimento funcional para a saúde para a prevenção ou a melhora de doenças relacionadas à angiogênese compreendendo o peptídeo da reivindicação 1 como um ingrediente ativo.
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