ES2818179T3 - Glucorafanina para uso en el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende glucorafanina para su uso en: a. la reducción de los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto al que se le administra dicha composición en comparación con un sujeto al que no se le administra dicha composición, en donde el sujeto es un sujeto prediabético; y/o b. la prevención de la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, tratamiento de la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma o una combinación de las mismas en un sujeto; en donde la composición se administra en forma intermitente al sujeto entre 1 y 5 veces por semana, de modo que a dicho sujeto se le administra una dosis semanal de entre 300 y 2500 μmoles es de glucorafanina.
Description
DESCRIPCIÓN
Glucorafanina para uso en el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición que comprende glucorafanina para usar en la reducción de los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto y/o prevenir la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma y/o tratar la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma.
Antecedentes
La diabetes mellitus, y en particular la diabetes mellitus tipo II, es un trastorno metabólico común que está aumentando rápidamente, en particular en el mundo desarrollado. La expresión “diabetes mellitus” se usa típicamente para referirse a un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por niveles altos de azúcar en sangre durante un período prolongado. Hay tres tipos principales de diabetes: diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II y diabetes mellitus gestacional. La diabetes mellitus tipo II (diabetes no insulinodependiente) puede caracterizarse por resistencia a la insulina, deficiencia de insulina e hiperglucemia.
Es posible que la diabetes tipo II no se diagnostique durante muchos años, ya que los síntomas pueden ser esporádicos y ciertamente son más leves que los asociados con la diabetes tipo I. Sin embargo, los niveles elevados de azúcar en sangre en personas que padecen diabetes tipo II no tratadas pueden provocar un deterioro funcional de otros tejidos como los riñones y los ojos.
Conzatti et al., 2015 se refirieron a estudios de intervención humana con brócoli, glucorafanina y sulforafano.
Sumario de la invención
De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende glucorafanina para su uso en:
a. la reducción de los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto al que se le administra dicha composición cuando se compara con un sujeto al que no se le administra dicha composición, en el que el sujeto es un sujeto prediabético; y/o
b. la prevención de la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, el tratamiento de la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, o una combinación de los mismos en un sujeto;
en el que la composición se administra en forma intermitente al sujeto entre 1 y 5 veces por semana, de manera que a dicho sujeto se administra una dosis semanal de entre 300 y 2500 pmoles de glucorafanina.
En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición preparada a partir de una verdura crucifera con alto contenido de glucosinolato, parte de la misma, extracto de la misma o combinaciones de la misma, para su uso en:
a. la reducción de los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto al que se le administra dicha composición cuando se compara con un sujeto al que no se le administra dicha composición, en el que el sujeto es un sujeto prediabético; y/o
b. la prevención de la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, el tratamiento de la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, o una combinación de los mismos en un sujeto;
en el que al sujeto se le administra de modo intermitente dicha composición entre 1 y 5 veces por semana, de modo que a dicho sujeto se administra una dosis semanal de entre 300 y 2500 pmoles de glucorafanina.
En el presente documento se describe un método para: reducir los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto que tiene niveles elevados de glucosa sérica en ayunas; prevenir la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma en un sujeto; tratar a un sujeto que tiene diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma; o combinaciones de los mismos, que comprenden la administración intermitente a un sujeto de una composición que comprende:
a. glucorafanina; y/o
b. una composición preparada a partir de una verdura crucifera rica en glucosinolatos, una porción de la misma o un extracto de la misma;
en el que dicha composición se administra de modo intermitente al sujeto entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 veces por semana de manera que a dicho sujeto se administra una dosis semanal de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 2500 pmoles de glucorafanina.
En el presente documento, se describe el uso de una composición que comprende glucorafanina para la fabricación de un medicamento para:
a. reducir los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto al que se le administra dicha composición en comparación con un sujeto al que no se le administra dicha composición; y/o
b. prevenir la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, tratar la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, o una combinación de los mismos en un sujeto;
en el que la composición se administra en forma intermitente al sujeto entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 veces por semana de manera que a dicho sujeto se administra una dosis semanal de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 2500 pmoles de glucorafanina.
En el presente documento, se describe el uso de una composición preparada a partir de una verdura crucifera con alto contenido de glucosinolato, una porción de la misma, un extracto de la misma o combinaciones de las mismas, para la fabricación de un medicamento para:
a. reducir los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto al que se le administra dicha composición en comparación con un sujeto al que no se le administra dicha composición; y/o
b. prevenir la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, tratar la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, o una combinación de los mismos en un sujeto;
en el que al sujeto se le administra de modo intermitente dicha composición entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 veces por semana, de modo que a dicho sujeto se administra una dosis semanal de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 2500 pmoles de glucorafanina.
Breve descripción de los dibujos
Ahora se describirán realizaciones de la invención, únicamente a modo de ejemplo, con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1 muestra un alineamiento de secuencia entre una secuencia de consenso del locus Myb28 para brócoli, por ejemplo, B. villosa, con un nivel aumentado de glucosinolato (FT69) y una secuencia de consenso del locus Myb28 para brócoli, por ejemplo, B. oleracea, que no tiene un nivel elevado de glucosinolato (Oleracea). Se detecta un total de 26 polimorfismos de característica única (SFP) (de los cuales hay 16 SNP y 10 indeles) en una secuencia con una longitud total de 2202 pb. Los SFP están sombreados en la alineación de secuencia mostrada en la FIG. 1. Estos SFP son indicativos de introgresión de B. villosa.
La Figura 2 muestra la SEQ ID NO: 1; una secuencia de un fragmento de ácido nucleico que comprende el locus Myb28 de Brassica oleracea (brócoli) que no tiene niveles aumentados de glucosinolato. Los SFP (incluidos los SNP y los indeles, por ejemplo, los nucleótidos que se pueden eliminar) están sombreados. Los nucleótidos entre los que se puede insertar una SFP (inserción indel) están subrayados.
La Figura 3 muestra la SEQ ID NO: 2; una secuencia de un fragmento de ácido nucleico que comprende el locus Myb28 de Brassica villosa FT69 (brócoli) que tiene niveles elevados de glucosinolato. Los nucleótidos sombreados indican SFP (incluidos SNP e indeles) cuando se alinean con SEQ ID NO: 1.
La Figura 4 muestra el contenido de glucorafanina en brócoli estándar, Beneforte® y Beneforte extra, expresado como micromoles/g de peso fresco.
La Figura 5 muestra sopas de brócoli y stilton proporcionadas por Bakkavor y empaquetadas en una caja diseñada para congelar sopas en porciones individuales.
La Figura 6 muestra el nivel de glucorafanina (pmoles/g de peso fresco) y compuestos de azufre total (mg/100 g de peso seco) en sopas preparadas con brócoli estándar, Beneforte® y Beneforte extra. Datos obtenidos de las sopas de brócoli y stilton producidas por Bakkavor. Los datos se expresan como media ± desviación estándar, la significancia estadística se determina usando la prueba T pareada.
La Figura 7 muestra los niveles de glucosa en sangre en ayunas de un sujeto durante un período de 6 años, incluidos los 6 meses después de comenzar el consumo de sopas de brócoli Beneforte extra.
La Figura 8 muestra los niveles de glucosa en sangre en ayunas de una cohorte de sujetos que consumieron sopas de brócoli Beneforte extra durante 6 meses. Los datos se expresan como media ± desviación estándar.
La Figura 9 muestra el cambio en veces en los niveles de glucosa en sangre en ayunas con respecto al valor inicial en una cohorte de sujetos que consumían sopas de brócoli Beneforte extra; la significancia estadística se determina usando la prueba T pareada.
La Figura 10 muestra el cambio en los niveles de glucosa en sangre en ayunas en comparación con el valor inicial en una cohorte de sujetos que consumieron sopa Beneforte extra.
La Figura 11 muestra los niveles de glucosa en sangre en ayunas en comparación con el valor inicial en una cohorte de sujetos que consumieron una sopa de brócoli estándar de control.
Descripción detallada
Por primera vez, los presentes inventores han demostrado que una composición que comprende glucorafanina, cuando se administra en forma intermitente a un sujeto entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 veces por semana, de manera que a dicho sujeto se administra una dosis semanal de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 2500 pmoles de glucorafanina, es útil para reducir los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto al que se le administra dicha composición en comparación con un sujeto al que no se le administra dicha composición; y/o prevenir la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, tratar la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, o una combinación de los mismos en un sujeto.
Los presentes inventores también han descubierto sorprendentemente que una composición preparada a partir de una verdura crucifera con alto contenido de glucosinolato, una porción de la misma, un extracto de la misma o combinaciones de la misma, cuando se administra de modo intermitente a un sujeto entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 veces por semana, de manera que a dicho sujeto se administra una dosis semanal de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 2500 pmoles de glucorafanina (de modo adecuado, por ejemplo, entre aproximadamente 300 y aproximadamente 500 pmoles de glucorafanina) es útil para reducir los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto al que se le administra dicha composición en comparación con un sujeto al que no se administró dicha composición; y/o prevenir la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, tratar la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, o una combinación de los mismos en un sujeto.
Además, los inventores también han proporcionado un método para: reducir los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto que tiene niveles elevados de glucosa sérica en ayunas; prevenir la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma en un sujeto; tratar a un sujeto que tiene diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma; o combinaciones de los mismos, que comprenden la administración intermitente a un sujeto de una composición que comprende:
a. glucorafanina; y/o
b. una composición preparada a partir de una verdura crucifera rica en glucosinolatos, una porción de la misma o un extracto de la misma;
en el que dicha composición se administra de modo intermitente al sujeto entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 veces por semana, de manera que a dicho sujeto se administra una dosis semanal de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 2500 pmoles de glucorafanina.
La composición para usar de acuerdo con la presente invención comprende glucorafanina.
En una realización, la composición puede prepararse a partir de una verdura crucifera con alto contenido de glucosinolato. Preparada adecuadamente a partir de una planta de brócoli con alto contenido de glucosinolato. En otra realización, la composición puede prepararse a partir de una porción de una verdura crucifera con alto contenido de glucosinolato. Preparada adecuadamente a partir de una porción de brócoli con alto contenido de glucosinolato.
En una realización adicional, la composición puede prepararse a partir de un extracto de una verdura crucifera con alto contenido de glucosinolato. Preparada adecuadamente a partir de un extracto de brócoli con alto contenido de glucosinolato.
De manera adecuada, la composición descrita en el presente documento se utiliza para prevenir y/o tratar la diabetes mellitus. Más preferiblemente, diabetes mellitus tipo II.
El término “glucorafanina”, como se usa en este documento, significa glucosinolato de 4-metilsulfinilbutilo (MSB). Las expresiones “glucorafanina”, “glucosinolato de 4-metilsulfinilbutilo” y/o “MSB” se usan indistintamente en el presente
documento. La glucorafanina para uso de acuerdo con la presente invención puede obtenerse de cualquier fuente adecuada. La glucorafanina se puede obtener de una verdura crucífera. De manera adecuada, se puede obtener glucorafanina a partir de un brócoli.
Sin desear estar ligado a teoría alguna, se cree que la glucorafanina para uso de acuerdo con la presente invención puede convertirse en uno o más derivados de la misma en el cuerpo de un sujeto. En algunas realizaciones, puede ser su derivado el que consiga los efectos ventajosos observados con la presente invención.
La expresión “derivado del mismo” se refiere a un compuesto que se deriva de una glucorafanina. De manera adecuada, el derivado puede ser un isotiocianato. Los isotiocianatos son fitoquímicos que contienen azufre con la fórmula general R-NCS.
Los isotiocianatos se encuentran naturalmente como conjugados de glucosinolatos en vegetales crucíferos. Los isotiocianatos de particular interés en la presente invención pueden incluir los siguientes: 4-metilsulfinilbutilo (también conocido como sulforafano o SF); 4-metiltiobutilo (también conocido como erucina); 4-mercaptobutilo (también conocido como sativina); isotiocianato de p-feniletilo (PE-ITC); iberina (también conocida como IB) y 3-metiltiopropilo. En una realización, los isotiocianatos de acuerdo con la presente invención pueden ser erucina y/o 3-metiltiopropilo. En una realización adicional, el isotiocianato puede ser 3-metiltiopropilo.
En otra realización, el isotiocianato puede ser sativina.
Preferiblemente, el isotiocianato y/o derivado de glucorafanina es 4-metilsulfinilbutilo (sulforafano).
En otra realización, la composición para usar de acuerdo con la presente invención puede no comprender sulforafano. La composición para usar de acuerdo con la presente invención puede comprender uno o más glucosinolatos y/o derivados de los mismos además de la glucorafanina.
Los glucosinolatos son una clase de compuestos orgánicos que contienen azufre, nitrógeno y un grupo derivado de la glucosa. Se presentan como metabolitos secundarios de muchas plantas del orden Brassicales (especialmente en la familia Brassicaceae), como las verduras crucíferas.
Los glucosinolatos son aniones solubles en agua y pertenecen a los glucósidos. Cada glucosinolato contiene un átomo de carbono central que está unido mediante un átomo de azufre al grupo glicona (formando una cetoxima sulfatada) y mediante un átomo de nitrógeno a un grupo sulfato. Además, el carbono central está unido a un grupo lateral; diferentes glucosinolatos tienen diferentes grupos laterales.
Se sabe que aproximadamente 120 glucosinolatos diferentes se encuentran naturalmente en las plantas.
Los glucosinolatos de acuerdo con la presente invención son preferiblemente alifáticos.
En la presente invención se prevé que uno o más de los siguientes glucosinolatos pueden ser importantes: glucosinolato de 4-metilsulfinilbutilo, glucosinolato de 3-metilsulfinilpropilo, glucosinolato de 4-metiltiobutilo y glucosinolato de 3-metiltiopropilo.
En una realización, el glucosinolato puede ser preferiblemente glucosinolato de 4-metilsulfinilbutilo (MSB) y/o glucosinolato de 3-metilsulfinilpropilo (MSP).
En una realización, la composición para usar de acuerdo con la invención reduce los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto al que se administra la composición.
Para determinar si un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano) presenta niveles reducidos de glucosa sérica en ayunas, se pretende que el experto compare los niveles de glucosa sérica en ayunas de un sujeto al que se le haya administrado la composición descrita en este documento con un sujeto a quien no se le ha administrado la composición. Comparando la diferencia en los niveles de glucosa sérica en ayunas, se puede determinar una reducción. La determinación de los niveles de glucosa sérica en ayunas de un sujeto se puede lograr usando cualquier método conocido en la técnica. Normalmente, los niveles de glucosa sérica en ayunas se pueden medir usando una muestra de sangre de un sujeto. Los niveles de glucosa sérica en ayunas en forma adecuada se pueden determinar después de que el sujeto haya ayunado, por ejemplo, el sujeto puede haber ayunado durante al menos 8 horas. A modo de ejemplo, la concentración de glucosa en ayunas se puede determinar usando el ensayo de glucosa Ref: 3L82-20 y 3L82-40 suministrado por Abbott CLINICAL CHEMIs Tr Y. Alternativamente, un kit comercial suministrado por RANDOX, Cat. No. HA3830 es capaz de determinar la hemoglobina total y la hemoglobina glicolada (HbA1c) dentro de una muestra.
Esto se puede utilizar en combinación con un analizador RX Daytona.
La expresión “reducir los niveles de glucosa sérica en ayunas” puede significar disminuir los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto en al menos aproximadamente 0.25 mmol/L de sangre en comparación con un sujeto al que no se le ha administrado la composición de la presente.
En una realización, los niveles de glucosa sérica en ayunas de un sujeto administrado con la composición de la invención pueden disminuirse en al menos aproximadamente 0.5 mmol/L de sangre en comparación con un sujeto al que no se le ha administrado la composición del presente documento.
En otra realización, los niveles de glucosa sérica en ayunas de un sujeto administrado con la composición de la invención pueden disminuir en al menos aproximadamente 1.0 mmol/L de sangre en comparación con un sujeto al que no se le ha administrado la composición para su uso en la presente invención.
De manera adecuada, los niveles de glucosa sérica en ayunas de un sujeto al que se le administra la composición de la invención pueden reducirse en al menos aproximadamente 1.5 mmol/L de sangre en comparación con un sujeto al que no se le ha administrado la composición para su uso en la presente invención.
El marco de tiempo para observar una reducción de los niveles de glucosa sérica en ayunas de un sujeto al que se administra la composición de la invención puede variar.
En una realización, el sujeto puede presentar niveles reducidos de glucosa en suero en ayunas en comparación con un sujeto al que no se le ha administrado la composición de la presente invención después de la administración durante al menos aproximadamente 2 semanas, de modo adecuado, después de al menos aproximadamente 1 mes.
En otra realización, el sujeto puede presentar niveles reducidos de glucosa sérica en ayunas en comparación con un sujeto al que no se le ha administrado la composición de la presente invención después de la administración durante al menos aproximadamente 3 meses. Preferiblemente después de la administración durante menos de aproximadamente 6 meses.
En una realización adicional, el sujeto puede presentar niveles reducidos de glucosa sérica en ayunas en comparación con un sujeto al que no se le ha administrado la composición de la presente invención después de la administración durante al menos aproximadamente 6 meses.
En algunas realizaciones, el sujeto puede presentar niveles reducidos de glucosa sérica en ayunas en comparación con un sujeto al que no se le ha administrado la composición de la presente invención después de la administración durante al menos aproximadamente 1 año.
En una realización, los niveles de glucosa sérica en ayunas de un sujeto al que se le administró la composición de la invención pueden reducirse en al menos aproximadamente 0.25 mmol/L de sangre en comparación con un sujeto al que no se le ha administrado la composición de la presente invención después de la administración durante al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 6 meses o al menos aproximadamente 1 año. Preferiblemente, después de la administración durante menos de aproximadamente 6 meses. En una realización, los niveles de glucosa sérica en ayunas de un sujeto al que se le administra la composición de la invención pueden disminuir en al menos aproximadamente 0.5 mmol/L de sangre en comparación con un sujeto al que no se le ha administrado la composición de la presente invención después de la administración durante al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 6 meses o al menos aproximadamente 1 año. Preferiblemente, después de la administración durante menos de aproximadamente 6 meses. En una realización, los niveles de glucosa sérica en ayunas de un sujeto administrado con la composición de la invención pueden disminuir en al menos aproximadamente 1.0 mmol/L de sangre en comparación con un sujeto al que no se le ha administrado la composición de la presente invención después de la administración durante al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 6 meses o al menos aproximadamente 1 año. Preferiblemente, después de la administración durante menos de aproximadamente 6 meses. En una realización, los niveles de glucosa sérica en ayunas de un sujeto administrado con la composición de la invención pueden disminuir en al menos aproximadamente 1.5 mmol/L de sangre en comparación con un sujeto al que no se le ha administrado la composición de la presente invención después de la administración durante al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 6 meses o al menos aproximadamente 1 año. Preferiblemente después de la administración durante menos de aproximadamente 6 meses.
Vegetales cruciferos
En una realización, la glucorafanina para usar en la composición de la presente invención puede obtenerse de una planta.
El glucosinolato está presente en plantas del orden Capparales. Este orden incluye alrededor de 18 familias, de las cuales Brassicaceae y Capparaceae son las dos más grandes.
La composición para usar de acuerdo con la presente invención se puede preparar a partir de una verdura crucífera, una porción de la misma o un extracto de la misma.
Las hortalizas crucíferas (por ejemplo, cultivos de hortalizas crucíferas) de la familia Brassicaceae que contienen glucosinolato incluyen los siguientes cultivos de hortalizas crucíferas:
- brócoli
- rúcula (incluyendo Sisymbrium officinales; Eruca sativa (rúcula de ensalada), Diplotaxis erucoides (rúcula de pared), Diplotaxis tenuifolia (rúcula silvestre) y Bunias orientalis (rúcula turca); y
- berro (incluyendo Rorripa nasturtium aquaticum y Nasturtium officinale).
- coliflor,
- col rizada,
- nabo,
- col caballar,
- col de Bruselas,
- repollo y
- rábano.
Como se usa en este documento, la expresión “verdura crucífera” significa una verdura crucífera fresca y/o una verdura crucífera procesada y/o un extracto de una verdura crucífera. En una realización, la expresión “verdura crucífera” como se usa en este documento significa una verdura crucífera fresca.
En una realización adicional, la expresión “verdura crucífera”, como se usa en este documento, significa una verdura crucífera procesada.
En otra realización, la expresión “verdura crucífera”, como se usa en este documento, significa un extracto de una verdura crucífera.
La expresión “verdura crucífera fresca”, como se usa en este documento, significa una verdura crucífera o parte de la misma consumida cruda o cocida por cualquier método adecuado.
La expresión “verdura crucífera procesada”, como se usa en este documento, significa una verdura crucífera que se ha sometido al menos a una etapa de procesamiento adicional como, por ejemplo, florecimiento, congelación rápida individual (IQF), maceración, homogeneización, secado, congelación, compactación, etc.
Un “extracto” de una verdura crucífera, como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia o mezcla de sustancias obtenida extrayendo la totalidad o parte de una verdura crucífera fresca como se define en el presente documento y/o extrayendo la totalidad o parte de una crucífera procesada vegetal como se define en el presente documento. La extracción puede realizarse usando acción química o mecánica, por ejemplo, mediante un disolvente como etanol o agua, o mediante presión, destilación o evaporación. En una realización, preferiblemente, el extracto es un extracto acuoso.
En algunas realizaciones, la verdura crucífera, parte de la misma o extracto de la misma puede ser una planta de brócoli, parte de la misma o extracto de la misma.
En una realización, en forma adecuada, el extracto comprende al menos los glucosinolatos o el extracto que contiene el compuesto de azufre de la verdura crucífera o brócoli.
En una realización, el extracto puede ser un extracto crudo. Los métodos para obtener extractos brutos se conocen
en la técnica. Los métodos publicados incluyen, por ejemplo, Iris Lee y Mary C. Boyce (Extraction and purification of Glucoraphanin by preparative High-performance Liquid Chromatography (HPLC), J. Chem. Edu., 2011), así como Mark A. Berhow et al. (Purification of a sinapine-Glucoraphanin Salt from broccoli seeds, American Journal of Plant sciences, 2010).
La expresión “una porción del mismo en referencia a una verdura crucífera se refiere a cualquier parte de una verdura crucífera, incluida una parte de una verdura crucífera que se ha aislado de otra parte de la verdura crucífera. Una “porción de la misma” puede incluir florecillas, inflorescencias y/o tallos. Adecuadamente, la expresión “porción del mismo” puede referirse a florecillas de una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato.
En una realización, la composición para usar de acuerdo con la invención se puede preparar a partir de una verdura crucífera, una porción de la misma o un extracto de la misma que comprenda una concentración de azufre de al menos aproximadamente 5.00 mg de azufre por gramo de peso seco, de modo adecuado, al menos aproximadamente 5.25 mg de azufre por gramo de peso seco.
Preferiblemente, al menos aproximadamente 5.40 mg de azufre por gramo de peso seco.
En algunas realizaciones, la composición para usar de acuerdo con la invención puede prepararse a partir de una verdura crucífera, una porción de la misma o un extracto de la misma que comprenda una concentración de azufre de entre aproximadamente 5.00 mg de azufre por gramo de peso seco y aproximadamente 7.00 mg de azufre por gramo de peso seco. Comprende adecuadamente una concentración de azufre de entre aproximadamente 5.25 y aproximadamente 6.00 mg de azufre por gramo de peso seco. Preferiblemente, comprende una concentración de azufre de entre aproximadamente 5.40 mg de azufre por gramo de peso seco y aproximadamente 5.80 mg de azufre por gramo de peso seco.
En una realización, la composición para usar de acuerdo con la invención se puede preparar a partir de una planta de brócoli, una porción de la misma o un extracto de la misma que comprenda una concentración de azufre de al menos aproximadamente 5.00 mg de azufre por gramo de peso seco, de modo adecuado, de al menos aproximadamente 5.25 mg de azufre por gramo de peso seco.
Preferiblemente, al menos aproximadamente 5.40 mg de azufre por gramo de peso seco.
En algunas realizaciones, la composición para usar de acuerdo con la invención puede prepararse a partir de una planta de brócoli, una porción de la misma o un extracto de la misma que comprenda una concentración de azufre de entre aproximadamente 5.00 mg de azufre por gramo de peso seco y aproximadamente 7.00 mg de azufre por gramo de peso seco. Comprende adecuadamente una concentración de azufre de entre aproximadamente 5.25 y aproximadamente 6.00 mg de azufre por gramo de peso seco.
Preferiblemente, comprende una concentración de azufre de entre aproximadamente 5.40 mg de azufre por gramo de peso seco y aproximadamente 5.80 mg de azufre por gramo de peso seco.
En una realización, la composición para uso de acuerdo con la invención puede prepararse a partir de una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato.
La expresión “verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato”, como se usa en este documento, significa una verdura crucífera que comprende al menos aproximadamente 20 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina.
En una realización, una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato puede comprender al menos aproximadamente 30 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina. Preferiblemente, una verdura con alto contenido de glucosinolato puede comprender al menos aproximadamente 32 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina. De manera adecuada, una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato puede comprender aproximadamente 32 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina.
En otra realización, una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato puede comprender entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina. De manera adecuada, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 45 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina. De manera adecuada, entre aproximadamente 27 y aproximadamente 45 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina. En forma más adecuada, entre aproximadamente 27 y aproximadamente 40 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina.
En otra realización, una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato puede comprender entre aproximadamente 27 y aproximadamente 38 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina. De manera adecuada, entre aproximadamente 27 y aproximadamente 35 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina. En forma más adecuada entre aproximadamente 30 y aproximadamente 35 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina.
En una realización, la verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente una Brassica) puede ser una verdura crucífera (preferiblemente una Brassica) que tiene niveles aumentados de glucosinolato mediados por
Myb28.
En una realización, la verdura crucifera (preferiblemente una Brassica) que tiene niveles aumentados de glucosinolato mediados por Myb28 puede comprender un locus Myb28 polimórfico de Brassica villosa. Preferiblemente, la verdura crucífera (preferiblemente una Brassica) que tiene niveles aumentados de glucosinolato mediados por Myb28 puede ser homocigota para el locus Myb28 polimórfico de Brassica villosa.
En una realización, un locus Myb28 polimórfico (también denominado en el presente documento “FT69” y/o una secuencia “FT69 (glucosinolato aumentado)”) se representa como la secuencia FT69 mostrada en la Figura 1. En otra realización, una secuencia Myb28 - FT69 (glucosinolato aumentado) se representa como la secuencia FT69 mostrada como SEQ ID NO: 2 (en la Figura 3).
En una realización, la verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente una Brassica) puede ser una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente una Brassica) que comprende la SEQ ID NO: 1 excepto por al menos un polimorfismo seleccionado del grupo que consiste en:
a) un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en una posición correspondiente al nucleótido 83, 136, 226, 563, 610, 830, 995, 1116, 1513, 1577, 1606, 1620, 1825, 1863, 1877 o 2026 de la SEQ ID NO: 1, o
b) un polimorfismo en el número de nucleótidos presentes entre los nucleótidos 323 y 332, entre los nucleótidos 521 y 524, entre los nucleótidos 783 y 786, entre los nucleótidos y 909 y 914, entre los nucleótidos 1365 y 1369, entre 1811 y 1821, o entre los nucleótidos 2046 y 2056 de la SEQ ID NO: 1, o
c) un polimorfismo en el número de nucleótidos presentes entre los nucleótidos 836 y 837, entre los nucleótidos 867 y 868, o entre los nucleótidos 943 y 944 de la SEQ ID NO: 1.
Preferiblemente, la verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente una Brassica) puede ser una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente una Brassica) que comprende al menos 2 copias de la SEQ ID NO: 1 excepto por al menos un polimorfismo seleccionado del grupo que consiste en:
a) un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en una posición correspondiente al nucleótido 83, 136, 226, 563, 610, 830, 995, 1116, 1513, 1577, 1606, 1620, 1825, 1863, 1877 o 2026 de la SEQ ID NO: 1, o
b) un polimorfismo en el número de nucleótidos presentes entre los nucleótidos 323 y 332, entre los nucleótidos 521 y 524, entre los nucleótidos 783 y 786, entre los nucleótidos y 909 y 914, entre los nucleótidos 1365 y 1369, entre 1811 y 1821, o entre los nucleótidos 2046 y 2056 de la SEQ ID NO: 1, o
un polimorfismo en el número de nucleótidos presentes entre los nucleótidos 836 y 837, entre los nucleótidos 867 y 868, o entre los nucleótidos 943 y 944 de la s Eq ID NO: 1.
En otras palabras, la verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente una Brassica) puede ser una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente una Brassica) que es homocigota para la SEQ ID NO: 1 que tiene uno o más de los polimorfismos seleccionados del grupo que consiste en:
a) un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en una posición correspondiente al nucleótido 83, 136, 226, 563, 610, 830, 995, 1116, 1513, 1577, 1606, 1620, 1825, 1863, 1877 o 2026 de la SEQ ID NO: 1, o
b) un polimorfismo en el número de nucleótidos presentes entre los nucleótidos 323 y 332, entre los nucleótidos 521 y 524, entre los nucleótidos 783 y 786, entre los nucleótidos y 909 y 914, entre los nucleótidos 1365 y 1369, entre 1811 y 1821, o entre los nucleótidos 2046 y 2056 de la SEQ ID NO: 1, o
un polimorfismo en el número de nucleótidos presentes entre los nucleótidos 836 y 837, entre los nucleótidos 867 y 868, o entre los nucleótidos 943 y 944 de la s Eq ID NO: 1.
En una realización, la verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente una Brassica) puede ser una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente una Brassica) que comprende la SEQ ID NO: 2 o una secuencia que tiene al menos el 97% (tal como al menos 98% o al menos 99%) de identidad con la SEQ ID NO: 2. Adecuadamente, comprende al menos 2 copias (por ejemplo, siendo homocigota) de la SEQ ID NO: 2 o una secuencia que tiene al menos el 97% (tal como al menos el 98% o al menos al menos el 99%) de identidad con la SEQ ID NO: 2.
Adecuadamente, la verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente una Brassica) puede ser una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente una Brassica) que comprende la SEQ ID NO: 2. Preferiblemente, comprende al menos 2 copias (por ejemplo, siendo homocigota) de la SEQ ID NO: 2.
De manera adecuada, la verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato que tiene niveles aumentados de
glucosinolato mediados por Myb28 puede ser una enseñada en los documentos EP2708607A2 y/o EP2708115A1 y/o identificada por uno o más de los métodos enseñados allí.
En una realización, la verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente una Brassica) puede comprender un alelo Myb28 (preferiblemente al menos 2 alelos Myb28) de Brassica villosa y carece de un alelo ELONG de Brassica villosa genéticamente ligado al alelo Myb28. Una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato de este tipo puede ser una de las que se enseñan en el documento EP2708115A1.
Brócoli con alto glucosinolato
En algunas realizaciones, la composición y/o composición que comprende glucorafanina para su uso en la presente invención se puede preparar a partir de una planta de brócoli con alto contenido de glucosinolato, parte de la misma, extracto de la misma o combinaciones de las mismas.
Las expresiones “brócoli” y “planta de brócoli” se utilizan aquí como sinónimos.
Como se usa en este documento, el término “brócoli” significa brócoli fresco y/o brócoli procesado y/o un extracto de brócoli.
En una realización, el término “brócoli”, como se usa en el presente documento, significa brócoli fresco.
En una realización adicional, el término “brócoli”, como se usa en el presente documento, significa brócoli procesado. En otra realización, el término “brócoli”, como se usa en el presente documento, significa un extracto de brócoli. La expresión “brócoli fresco”, como se usa en el presente documento, significa inflorescencias y tallos de brócoli que se consumen crudos o cocidos mediante cualquier método adecuado.
La expresión “brócoli procesado”, como se usa en este documento, significa brócoli que se ha sometido al menos a una etapa de procesamiento adicional como, por ejemplo, florecimiento, congelación rápida individual (IQF), maceración, homogeneización, secado, congelación, compactación, etc.
“Un extracto de brócoli” o “extracto de brócoli”, como se usa en este documento, se refiere a una sustancia o mezcla de sustancias obtenidas extrayendo la totalidad o parte del brócoli fresco como se define aquí y/o extrayendo la totalidad o parte del brócoli procesado como se define en este documento. La extracción se puede realizar utilizando un disolvente como etanol o agua. En una realización, preferiblemente, el extracto es un extracto acuoso. En una realización, en forma adecuada, el extracto comprende al menos los glucosinolatos del brócoli.
La expresión “porción del mismo” como se usa en este documento en referencia a un brócoli (por ejemplo, un brócoli con alto contenido de glucosinolato) se refiere a cualquier parte de una planta de brócoli. En algunas realizaciones, la expresión “porción del mismo” puede referirse a florecillas, inflorescencias y/o tallos de brócoli. Adecuadamente, la expresión “porción del mismo” puede referirse a floretes de brócoli.
Adecuadamente, la expresión “porción del mismo” puede referirse a inflorescencias de brócoli. Preferiblemente inflorescencias de brócoli de un brócoli con alto contenido de glucosinolato.
La expresión “brócoli con alto contenido de glucosinolato”, como se usa en el presente documento, significa un brócoli que comprende al menos aproximadamente 20 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina. En una realización, la expresión “brócoli con alto contenido de glucosinolato”, como se usa en este documento, significa un brócoli que comprende al menos aproximadamente 25 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina.
En una realización, un brócoli con alto contenido de glucosinolato puede comprender al menos aproximadamente 30 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina. Preferiblemente, una verdura con alto contenido de glucosinolato puede comprender al menos aproximadamente 32 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina.
De manera adecuada, un brócoli con alto contenido de glucosinolato puede comprender aproximadamente 32 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina.
En otra realización, un brócoli con alto contenido de glucosinolato puede comprender entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina. De manera adecuada, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 45 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina. De manera adecuada, entre aproximadamente 27 y aproximadamente 45 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina. En forma más adecuada, entre aproximadamente 27 y aproximadamente 40 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina.
En otra realización, un brócoli con alto contenido de glucosinolato puede comprender entre aproximadamente 27 y aproximadamente 38 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina. De manera adecuada, entre aproximadamente 27 y aproximadamente 35 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina. En forma más adecuada, entre aproximadamente 30 y aproximadamente 35 pmoles/g de peso fresco de glucorafanina.
En una realización, el brócoli con alto contenido de glucosinolato puede tener niveles aumentados de glucosinolatos mediados por Myb28.
En una realización, el brócoli con alto contenido de glucosinolato que tiene niveles aumentados de glucosinolatos mediados por Myb28 puede comprender un locus Myb28 polimórfico de Brassica villosa. Preferiblemente, el brócoli con alto contenido de glucosinolato que tiene niveles aumentados de glucosinolatos mediados por Myb28 puede ser homocigoto para el locus polimórfico de Myb28 de Brassica villosa.
En otra realización, el brócoli con alto contenido de glucosinolato puede ser un brócoli con alto contenido de glucosinolato que comprende la SEQ ID NO: 1 excepto por al menos un polimorfismo seleccionado del grupo que consiste en:
a) un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en una posición correspondiente al nucleótido 83, 136, 226, 563, 610, 830, 995, 1116, 1513, 1577, 1606, 1620, 1825, 1863, 1877 o 2026 de la SEQ ID NO: 1, o
b) un polimorfismo en el número de nucleótidos presentes entre los nucleótidos 323 y 332, entre los nucleótidos 521 y 524, entre los nucleótidos 783 y 786, entre los nucleótidos y 909 y 914, entre los nucleótidos 1365 y 1369, entre 1811 y 1821, o entre los nucleótidos 2046 y 2056 de la SEQ ID NO: 1, o
c) un polimorfismo en el número de nucleótidos presentes entre los nucleótidos 836 y 837, entre los nucleótidos 867 y 868, o entre los nucleótidos 943 y 944 de la SEQ ID NO: 1.
Preferiblemente, el brócoli con alto contenido de glucosinolato puede ser un brócoli con alto contenido de glucosinolato que comprende al menos 2 copias de la SEQ ID NO: 1, excepto por al menos un polimorfismo seleccionado del grupo que consiste en:
a) un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en una posición correspondiente al nucleótido 83, 136, 226, 563, 610, 830, 995, 1116, 1513, 1577, 1606, 1620, 1825, 1863, 1877 o 2026 de la SEQ ID NO: 1, o
b) un polimorfismo en el número de nucleótidos presentes entre los nucleótidos 323 y 332, entre los nucleótidos 521 y 524, entre los nucleótidos 783 y 786, entre los nucleótidos y 909 y 914, entre los nucleótidos 1365 y 1369, entre 1811 y 1821, o entre los nucleótidos 2046 y 2056 de la SEQ ID NO: 1, o
un polimorfismo en el número de nucleótidos presentes entre los nucleótidos 836 y 837, entre los nucleótidos 867 y 868, o entre los nucleótidos 943 y 944 de la s Eq ID NO: 1.
En otras palabras, el brócoli con alto contenido de glucosinolato puede ser un brócoli con alto contenido de glucosinolato que es homocigótico para la SEQ ID NO: 1 que tiene uno o más de los polimorfismos seleccionados del grupo que consiste en:
a) un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en una posición correspondiente al nucleótido 83, 136, 226, 563, 610, 830, 995, 1116, 1513, 1577, 1606, 1620, 1825, 1863, 1877 o 2026 de la SEQ ID NO: 1, o
b) un polimorfismo en el número de nucleótidos presentes entre los nucleótidos 323 y 332, entre los nucleótidos 521 y 524, entre los nucleótidos 783 y 786, entre los nucleótidos y 909 y 914, entre los nucleótidos 1365 y 1369, entre 1811 y 1821, o entre los nucleótidos 2046 y 2056 de la SEQ ID NO: 1, o
un polimorfismo en el número de nucleótidos presentes entre los nucleótidos 836 y 837, entre los nucleótidos 867 y 868, o entre los nucleótidos 943 y 944 de la s Eq ID NO: 1.
En una realización, el brócoli con alto contenido de glucosinolato puede ser un brócoli con alto contenido de glucosinolato que comprende la SEQ ID NO: 2 o una secuencia que tiene al menos el 97% (como al menos el 98% o al menos el 99%) de identidad con la SEQ ID NO: 2. De manera adecuada, que comprende al menos 2 copias (por ejemplo, que es homocigoto) de la SEQ ID NO: 2 o una secuencia que tiene al menos el 97% (tal como al menos el 98% o al menos el 99%) de identidad con la SEQ ID NO: 2.
De manera adecuada, el brócoli con alto contenido de glucosinolato puede ser un brócoli con alto contenido de glucosinolato que comprende la SEQ ID NO: 2. Preferiblemente, comprende al menos 2 copias (por ejemplo, siendo homocigoto) de la Se Q ID NO: 2.
De manera adecuada, el brócoli con alto contenido de glucosinolato que tiene niveles aumentados de glucosinolatos mediados por Myb28 puede ser uno de los enseñados en el documento EP2708607A2 y/o identificado por uno o más de los métodos enseñados en el mismo.
En una realización, el brócoli con alto contenido de glucosinolato puede comprender un alelo Myb28 (preferiblemente
al menos 2 alelos Myb28) de Brassica villosa y carece de un alelo ELONG de Brassica villosa genéticamente ligado al alelo Myb28. Tal brócoli con alto contenido de glucosinolato puede ser uno de los que se enseñan en el documento EP2708115A1.
Preferiblemente, el brócoli es una planta Brassica oleracea.
La expresión “Myb28Villosoa” se usa en este documento para referirse a un gen Myb28 obtenible de Brassica villosa. Administración
La composición para usar de acuerdo con la presente invención puede ser “administrada en forma intermitente”. La expresión “administrado en forma intermitente” como se usa en este documento significa que durante al menos 1 día, adecuadamente al menos 2, 3, 4, 5 o 6 días a la semana, no se administra al sujeto la composición para su uso en la presente invención. Preferiblemente, el término “ intermitente” como se usa en este documento significa que durante 6 días a la semana no se administra al sujeto la composición para usar en la presente invención.
Por lo tanto, preferiblemente no se administra a un sujeto una composición para su uso de acuerdo con la invención diariamente durante una semana o más.
Sin desear quedar ligado a la teoría, los inventores creen que se pueden lograr resultados significativamente mejores mediante la administración intermitente en comparación con la administración continua. Se cree que proporcionar un “pulso” de glucorafanina es más beneficioso para reducir los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto y/o prevenir la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma y/o tratar la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma. Además, se cree que al administrar continuamente a un sujeto glucorafanina o un derivado de glucorafanina (como sulforafano), el metabolismo y/o fisiología del sujeto se adaptan a la presencia continua de glucorafanina y/o derivado de la misma y que esto da como resultado una reducción de la eficacia de la composición para su uso en la invención.
Los inventores han descubierto que la administración intermitente según la invención da como resultado un “pulso” de glucorafanina, que desencadena cambios metabólicos en un sujeto al que se administra la composición. Ventajosamente, se cree que, debido a la administración intermitente y al efecto de “pulso” observado, solo se necesita administrar una dosis baja de glucorafanina a un sujeto para reducir los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto y/o prevenir la diabetes mellitus y/o condición asociada con el mismo y/o tratar la diabetes mellitus y/o una condición asociada con la misma.
Las dosis más bajas de glucorafanina también reducirán el riesgo de efectos secundarios asociados con su administración.
La composición para su uso de acuerdo con la invención se administra en forma intermitente de modo que a un sujeto se le administra una dosis semanal de entre 300 y 2500 jmoles de glucorafanina.
La composición para su uso de acuerdo con la invención se administra en forma intermitente de modo que a un sujeto se le administre una dosis semanal de entre 300 y aproximadamente 2000 jmoles de glucorafanina.
De manera adecuada, la composición para su uso de acuerdo con la invención se administra en forma intermitente de manera que a un sujeto se le administra una dosis semanal de entre 300 y aproximadamente 1400 jmoles de glucorafanina.
De manera adecuada, la composición para su uso de acuerdo con la invención se administra en forma intermitente de manera que a un sujeto se le administra una dosis semanal de entre 300 y aproximadamente 950 jmoles de glucorafanina.
De manera adecuada, la composición para su uso de acuerdo con la invención se administra en forma intermitente de manera que se administra a un sujeto una dosis semanal de entre 300 y aproximadamente 500 jmoles de glucorafanina.
De manera adecuada, la composición para su uso de acuerdo con la invención se administra en forma intermitente de manera que a un sujeto se le administra una dosis semanal de entre aproximadamente 350 y aproximadamente 480 jmoles de glucorafanina.
En una realización, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse intermitentemente a un sujeto entre 1 y 5 veces por semana, de manera que a un sujeto se le administre una dosis semanal de entre 300 a 2500 |jmoles de glucorafanina.
En una realización, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse en forma intermitente a
un sujeto entre 1 y 5 veces por semana de manera que se administre a un sujeto una dosis semanal de entre 300 y aproximadamente 2000 |jmoles de glucorafanina.
En una realización, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse en forma intermitente a un sujeto entre 1 y 5 veces por semana de modo que a un sujeto se le administre una dosis semanal de entre 300 y aproximadamente 1400 jmoles de glucorafanina.
En una realización, la composición para usar en la presente invención puede administrarse intermitentemente a un sujeto entre 1 y 5 veces por semana de manera que se administre a un sujeto una dosis semanal de entre 300 y aproximadamente 950 jmoles de glucorafanina.
En una realización, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse intermitentemente a un sujeto entre 1 y 5 veces por semana de manera que se administre a un sujeto una dosis semanal de entre 300 y aproximadamente 500 jmoles de glucorafanina.
De manera adecuada, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse intermitentemente a un sujeto entre 1 y 5 veces por semana de manera que se administre a un sujeto una dosis semanal de entre aproximadamente 350 y aproximadamente 480 jmoles de glucorafanina.
En una realización adicional, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse intermitentemente a un sujeto entre 1 y aproximadamente 3 veces por semana (adecuadamente 2 veces por semana) de modo que a un sujeto se le administre una dosis semanal de entre 300 a aproximadamente 2500 jmoles de glucorafanina.
En una realización adicional, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse intermitentemente a un sujeto entre 1 y aproximadamente 3 veces por semana (adecuadamente 2 veces por semana) de modo que a un sujeto se le administre una dosis semanal de entre 300 a aproximadamente 2000 jmoles de glucorafanina.
En una realización adicional, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse intermitentemente a un sujeto entre 1 y aproximadamente 3 veces por semana (adecuadamente 2 veces por semana) de modo que a un sujeto se le administre una dosis semanal de entre 300 a aproximadamente 1400 jmoles de glucorafanina.
En una realización adicional, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse intermitentemente a un sujeto entre 1 y aproximadamente 3 veces por semana (adecuadamente 2 veces por semana) de modo que a un sujeto se le administre una dosis semanal de entre 300 a aproximadamente 950 jmoles de glucorafanina.
En una realización adicional, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse intermitentemente a un sujeto entre 1 y aproximadamente 3 veces por semana (adecuadamente 2 veces por semana) de modo que a un sujeto se le administre una dosis semanal de entre 300 a aproximadamente 500 jmoles de glucorafanina.
De manera adecuada, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse en forma intermitente a un sujeto entre 1 y aproximadamente 3 veces por semana (adecuadamente 2 veces por semana) de manera que se administre a un sujeto una dosis semanal de entre aproximadamente 350 y aproximadamente 480 jmoles de glucorafanina.
En una realización adicional, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse en forma intermitente a un sujeto una vez por semana de modo que se administre a un sujeto una dosis semanal de entre 300 y 2500 jmoles de glucorafanina.
En una realización adicional, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse en forma intermitente a un sujeto una vez por semana de manera que se administre a un sujeto una dosis semanal de entre 300 y aproximadamente 2000 jmoles de glucorafanina.
En una realización adicional, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse en forma intermitente a un sujeto una vez por semana de modo que se administre a un sujeto una dosis semanal de entre 300 y aproximadamente 1400 jmoles de glucorafanina.
En una realización adicional, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse en forma intermitente a un sujeto una vez por semana de manera que se administre a un sujeto una dosis semanal de entre 300 y aproximadamente 950 jmoles de glucorafanina. De manera adecuada, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse en forma intermitente a un sujeto una vez por semana, de modo que a un sujeto se le administre una dosis semanal de entre 300 y aproximadamente 500 jmoles de glucorafanina.
De manera adecuada, la composición para su uso en la presente invención puede administrarse en forma intermitente a un sujeto una vez por semana de modo que se administre a un sujeto una dosis semanal de entre aproximadamente 350 y aproximadamente 480 emoles de glucorafanina.
En una realización particularmente preferida, a un sujeto se le puede administrar una composición para su uso en la presente invención una vez por semana.
En algunas realizaciones, la composición para su uso en la presente invención puede tener una concentración de entre aproximadamente 0.2 pmoles/ml y aproximadamente 1.7 pmoles/ml de glucorafanina. De manera adecuada, entre aproximadamente 0.5 pmoles/ml y aproximadamente 1.5 pmoles/ml de glucorafanina. Preferiblemente entre aproximadamente 0.75 pmoles/ml y aproximadamente 1.5 pmoles/ml de glucorafanina. La expresión “administrado” incluye el suministro mediante cualquier técnica conocida por un experto en la técnica.
La composición para usar de acuerdo con la presente invención puede administrarse sola pero puede administrarse como una composición farmacéutica, por ejemplo, cuando la composición está mezclada con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar.
Por ejemplo, la composición se puede administrar (por ejemplo, por vía oral, como en forma de un alimento (por ejemplo, una sopa) o por vía tópica) en forma de tabletas, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, pulsada o controlada.
Preferiblemente, la composición se puede administrar por vía oral.
Los comprimidos pueden contener excipientes como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico y glicina, desintegrantes como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), almidón glicolato de sodio, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, se pueden incluir agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones y/o elixires acuosos, el agente puede combinarse con varios agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o suspensores y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.
Las vías de administración (suministro) incluyen, pero sin limitación, una o más de: oral (por ejemplo, como tableta, cápsula o solución ingerible), tópica, mucosa (por ejemplo, como spray nasal o aerosol para inhalación), nasal, parenteral (por ejemplo, mediante una forma inyectable), gastrointestinal, intraespinal, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intrauterina, intraocular, intradérmica, intracraneal, intratraqueal, subcutánea, transdérmica, rectal, bucal, sublingual.
Si la composición de la presente invención se administra por vía parenteral, entonces los ejemplos de tal administración incluyen uno o más de: administración del agente por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea; y/o utilizando técnicas de infusión.
Para la administración parenteral, la composición se usa mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
Como se indicó, la composición de la presente invención se puede administrar por vía intranasal o por inhalación y se administra convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, aerosol o nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano como el 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A™) o el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA227EA™), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El recipiente, bomba, pulverizador o nebulizador presurizado puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, utilizando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente que, además, puede contener un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitano. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del agente y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Alternativamente, la composición de la presente invención puede administrarse en forma de supositorio o pesario, o puede aplicarse tópicamente en forma de gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvo. El agente de la presente invención también puede administrarse por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche cutáneo. También puede administrarse por vía pulmonar o rectal. También puede administrarse por vía ocular. Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, con pH ajustado, estéril o, preferiblemente, como soluciones en solución salina isotónica, con pH ajustado, estéril, opcionalmente en combinación con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, pueden formularse en un ungüento como vaselina.
Para la aplicación tópica a la piel, la composición de la presente invención puede formularse como un ungüento adecuado que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, se puede formular como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse mediante inyección directa.
En una realización particularmente preferida, la composición para usar en la presente invención se puede administrar por vía oral.
En algunas realizaciones, cuando la composición se puede administrar por vía oral, se administra en forma de una porción comestible de un cultivo de hortalizas con alto contenido de glucosinolato (por ejemplo, un brócoli con alto contenido de glucosinolato).
En una realización particularmente preferida, la composición para usar en la presente invención se puede administrar como producto alimenticio. Adecuadamente, un alimento líquido (por ejemplo, una sopa).
En algunas realizaciones, el producto alimenticio puede ser un producto alimenticio, preferiblemente un producto alimenticio preparado. De manera adecuada, el producto alimenticio preparado puede ser una sopa.
Formas y formulaciones
La composición para usar de acuerdo con la presente invención puede formularse de cualquier manera adecuada conocida por un experto en la técnica. La composición puede comprender glucorafanina de cualquier fuente conocida. La glucorafanina puede ser de origen natural o sintético. En una realización, la glucorafanina se puede aislar y/o purificar sustancialmente.
En algunas realizaciones, la composición para usar en la presente invención puede complementarse con glucorafanina natural y/o sintética. De manera adecuada, la glucorafanina con la que se puede complementar la composición puede estar en una forma sustancialmente aislada y/o purificada.
En otras realizaciones, la composición para usar de acuerdo con la presente invención puede comprender o consistir en glucorafanina en una forma sustancialmente aislada y/o purificada.
La expresión “sustancialmente aislado”, como se usa en este documento, significa que un compuesto (por ejemplo, glucorafanina) está libre de otros compuestos con los que puede estar presente, tales como contaminantes (por ejemplo, contaminantes que podrían encontrarse en la naturaleza). La expresión “sustancialmente aislado” puede significar que una composición comprende una concentración de al menos aproximadamente el 90% p/p de un compuesto de interés (por ejemplo, glucorafanina). De manera adecuada, una composición puede comprender una concentración de al menos aproximadamente el 95% p/p de un compuesto de interés, más adecuadamente una concentración de al menos el 99% p/p de un compuesto de interés.
La expresión “sustancialmente purificado” como se usa en este documento significa que un compuesto (por ejemplo, glucorafanina) se ha sometido a un proceso para aislarlo de otros compuestos con los que puede estar presente, como contaminantes (por ejemplo, contaminantes que podrían encontrarse en la naturaleza). La expresión “sustancialmente purificado” puede significar que una composición comprende una concentración de al menos aproximadamente el 90% p/p de un compuesto de interés (por ejemplo, glucorafanina). De manera adecuada, una composición puede comprender una concentración de al menos aproximadamente el 95% p/p de un compuesto de interés, más adecuadamente una concentración de al menos el 99% p/p de un compuesto de interés.
En una realización, la composición para usar de acuerdo con la presente invención puede ser un extracto crudo, por ejemplo, un extracto crudo de una verdura crucífera, por ejemplo, un brócoli con alto contenido de glucosinolato. Los métodos para obtener extractos brutos se conocen en la técnica. Los métodos publicados incluyen, por ejemplo, Iris
Lee y Mary C. Boyce (Extraction and purification of Glucoraphanin by preparative High-performance Liquid Chromatography (HPLC), J. Chem. Edu., 2011), así como Mark A. Berhow et al. (Purification of a sinapine-Glucoraphanin Salt from broccoli seeds, American Journal of Plant sciences, 2010).
En una realización, la composición para usar de acuerdo con la presente invención puede formularse como un producto alimenticio, un extracto vegetal y/o una composición farmacéutica.
Tal formulación puede tomar cualquier forma conocida en la técnica, por ejemplo, la composición formulada de acuerdo con la realización anterior puede estar en forma sólida o líquida. En algunas realizaciones, la composición se puede formular como un polvo y/o una tableta.
En una realización preferida, la composición para usar de acuerdo con la presente invención se puede formular como un extracto (por ejemplo, un extracto vegetal).
La composición de la presente invención puede usarse como -o en la preparación- de un alimento. Aquí, el término “alimento” se usa en un sentido amplio, y abarca tanto los alimentos para humanos como los alimentos para animales (es decir, un pienso). En un aspecto preferido, el alimento es para consumo humano.
El alimento puede estar en forma de solución o como sólido, según el uso y/o el modo de aplicación y/o el modo de administración.
Cuando se usa como -o en la preparación de- un alimento -como un alimento funcional-, la composición de la presente invención puede usarse junto con uno o más de: un portador nutricionalmente aceptable, un diluyente nutricionalmente aceptable, un excipiente aceptable, un adyuvante nutricionalmente aceptable, un ingrediente nutricionalmente activo. La composición de la presente invención se puede utilizar como ingrediente alimentario.
Como se usa en el presente documento, la expresión “ ingrediente alimentario” incluye una formulación que se añade o se puede añadir a alimentos funcionales o productos alimenticios como suplemento nutricional y/o suplemento de fibra. La expresión ingrediente alimentario, como se usa en el presente documento, también se refiere a formulaciones que se pueden usar en niveles bajos en una amplia variedad de productos que requieren gelificación, texturización, estabilización, suspensión, formación de película y estructuración, retención de jugosidad y mejor sensación en la boca, sin agregar viscosidad.
El ingrediente alimentario puede estar en forma de solución o como sólido, dependiendo del uso y/o modo de aplicación y/o modo de administración.
La composición de la presente invención puede ser -o puede añadirse a- complementos alimenticios.
La composición de la presente invención puede ser -o puede añadirse a- alimentos funcionales.
Como se usa en el presente documento, la expresión “alimento funcional” significa un alimento que es capaz de proporcionar no solo un efecto nutricional y/o una satisfacción de sabor, sino que también es capaz de proporcionar un efecto beneficioso adicional al consumidor.
En consecuencia, los alimentos funcionales son alimentos ordinarios que tienen componentes o ingredientes (como los descritos en el presente documento) incorporados que imparten al alimento una función específica, por ejemplo, beneficio médico o fisiológico, que no sea un efecto puramente nutricional.
Aunque no existe una definición legal de alimento funcional, la mayoría de las partes interesadas en este ámbito coinciden en que son alimentos comercializados por tener efectos específicos sobre la salud. Algunos alimentos funcionales son nutracéuticos. Aquí, el término “nutracéutico” significa un alimento que es capaz de proporcionar no solo un efecto nutricional y/o una satisfacción de sabor, sino que también es capaz de proporcionar un efecto terapéutico (u otro efecto beneficioso) al consumidor. Los nutracéuticos cruzan las líneas divisorias tradicionales entre alimentos y medicamentos.
Las encuestas han sugerido que los consumidores ponen el mayor énfasis en las declaraciones de propiedades de alimentos funcionales relacionadas con enfermedades cardíacas. La prevención del cáncer es otro aspecto de la nutrición que interesa mucho a los consumidores, pero, curiosamente, esta es el área sobre la que los consumidores sienten que pueden ejercer menos control. De hecho, según la Organización Mundial de la Salud, al menos el 35% de los casos de cáncer están relacionados con la dieta. Además, las afirmaciones relacionadas con la osteoporosis, la salud intestinal y los efectos de la obesidad también son factores clave que probablemente inciten a la compra de alimentos funcionales e impulsen el desarrollo del mercado.
En determinados aspectos, el alimento puede ser una bebida.
Se describe en este documento un método para preparar un alimento o un ingrediente alimentario, que comprende
mezclar una verdura crucifera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente un brócoli con alto contenido de glucosinolato) de acuerdo con la presente invención o la composición de acuerdo con la presente invención con otro ingrediente alimentario. El método para preparar un ingrediente alimentario también es otro aspecto descrito en el presente documento.
En una realización, el producto alimenticio puede comprender una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente un brócoli con alto contenido de glucosinolato).
De manera adecuada, el producto alimenticio puede comprender las florecillas de una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente un brócoli con alto contenido de glucosinolato).
En una realización particularmente preferida, el producto alimenticio puede ser un producto alimenticio procesado y/o preparado.
El producto alimenticio procesado y/o elaborado puede ser cualquier producto alimenticio adecuadamente procesado y/o elaborado conocido en la técnica.
En una realización, el producto alimenticio procesado y/o elaborado puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en: una sopa, un jugo, un batido, una pasta para untar, un yogur, una compota, una salsa, una tarta, un quiche, un pastel, un producto vegetal preparado (como un horneado de verduras) y un producto mezclado (por ejemplo, un producto vegetal mezclado).
En algunas realizaciones, el producto alimenticio procesado y/o elaborado puede ser una sopa, una salsa y/o una compota.
Preferiblemente, el producto alimenticio procesado y/o elaborado preparado puede ser una sopa.
En algunas realizaciones donde se usa un extracto de una verdura crucífera para preparar un producto alimenticio procesado y/o elaborado, el producto alimenticio puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en: un jugo, un batido, una salsa, una crema para untar y un yogur.
En otras realizaciones, el producto alimenticio procesado y/o elaborado de las realizaciones anteriores puede comprender una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente un brócoli con alto contenido de glucosinolato).
Adecuadamente, el producto alimenticio procesado y/o elaborado que comprende una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente un brócoli con alto contenido de glucosinolato) puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en: una sopa, una salsa, una compota, una tarta, un quiche, un pastel, un producto vegetal preparado (como un horneado de verduras) y un producto mezclado (por ejemplo, un producto vegetal mezclado).
Preferiblemente, el producto alimenticio procesado y/o elaborado que comprende una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente un brócoli con alto contenido de glucosinolato) puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en una sopa, una salsa y una compota.
Más preferiblemente, el producto alimenticio procesado y/o elaborado que comprende una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (preferiblemente un brócoli con alto contenido de glucosinolato) puede ser una sopa. A continuación, se proporciona una receta de ejemplo para tal sopa.
En una realización, la sopa puede comprender los siguientes ingredientes: agua, brócoli con alto contenido de glucosinolato (28%), leche fresca, nata, patata con cebolla picada, queso stilton (4%), harina de maíz, aceite de colza, sal, pimienta negra.
En una realización, la composición que comprende glucorafanina puede formularse usando un extracto de una verdura enriquecida en glucosinolato.
En una realización, la composición para usar en la invención puede comprender un extracto de una verdura crucífera con alto contenido de glucosinolato (como un brócoli con alto contenido de glucosinolato), cuyo extracto también tiene un alto nivel de glucosinolato (preferiblemente glucorafanina).
En una realización, el extracto puede ser una sustancia o mezcla de sustancias obtenidas extrayendo la totalidad o parte de una verdura crucífera fresca con alto contenido de glucosinolato (como un brócoli con alto contenido de glucosinolato) como se define en el presente documento (que incluye una verdura crucífera cruda (como brócoli crudo)) o extrayendo la totalidad o parte de una verdura crucífera procesada (como el brócoli procesado) como se define aquí.
La extracción puede realizarse utilizando un disolvente como etanol o agua. En una realización, preferiblemente, el extracto es un extracto acuoso.
En una realización, la composición para uso de acuerdo con la invención puede comprender un extracto de una planta de Brassica, adecuadamente una planta de Brassica oleracea (por ejemplo, brócoli).
En una realización particularmente preferida, la composición para usar en la presente invención puede comprender un extracto de una planta homocigótica Myb28Villosoa.
Preferiblemente, la composición puede comprender un extracto de una planta de brócoli homocigótica Myb28Villosoa. Una planta de brócoli homocigota de Myb28Villosoa adecuada puede ser la enseñada en el documento EP2708607A2. Cuando la composición de la invención se formula como una composición farmacéutica, dicha composición puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz del agente o agentes de la presente invención y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable (incluidas combinaciones de los mismos).
Las composiciones farmacéuticas pueden ser para uso humano o animal en medicina humana y veterinaria y típicamente comprenderán uno o más de un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los portadores o diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). La elección del portador, excipiente o diluyente farmacéutico puede seleccionarse con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como (o además de) el portador, excipiente o diluyente cualquier aglutinante, lubricante, agente de suspensión, agente de recubrimiento, agente solubilizante adecuado.
En la composición farmacéutica, se pueden proporcionar conservantes, estabilizadores, colorantes e incluso agentes aromatizantes. Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido phidroxibenzoico. También se pueden usar antioxidantes y agentes de suspensión.
Puede haber diferentes requisitos de composición/formulación dependiendo de los diferentes sistemas de administración. A modo de ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para ser administrada usando una minibomba o por vía mucosa, por ejemplo, como spray nasal o aerosol para inhalación o solución ingerible, o por vía parenteral en la que la composición se formula en una forma inyectable, para su administración, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Alternativamente, la formulación puede diseñarse para administrarse por varias vías.
Cuando el agente deba administrarse por vía oral o mucosa a través de la mucosa gastrointestinal, debe poder permanecer estable durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal; por ejemplo, debería ser resistente a la degradación proteolítica, estable a pH ácido y resistente a los efectos detergentes de la bilis.
Cuando sea apropiado, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por inhalación, en forma de supositorio o pesario, tópicamente en forma de loción, solución, crema, pomada o polvo, mediante el uso de un parche cutáneo, por vía oral en forma de comprimidos que contienen excipientes como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes, o pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, las composiciones se pueden utilizar mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o monosacáridos para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden administrarse en forma de comprimidos o grageas que pueden formularse de manera convencional.
La composición para usar en la presente invención (por ejemplo, el alimento o producto alimenticio) puede estar en cualquier forma, por ejemplo, líquido o sólido.
De manera adecuada, la composición para uso de acuerdo con la presente invención puede congelarse o liofilizarse. De manera adecuada, la composición para uso de acuerdo con la presente invención puede pasteurizarse (por ejemplo, pasteurizarse a 70-80 °C durante 5-20 segundos).
En una realización, la composición para usar de acuerdo con la presente invención puede ser una composición líquida pasteurizada. En una realización, la composición para su uso de acuerdo con la presente invención puede ser un alimento o producto alimenticio pasteurizado líquido, tal como una sopa, compota, salsa o un producto mezclado líquido o pasteurizado (por ejemplo, un producto vegetal mezclado).
En una realización, la composición para usar en la presente invención puede ser una composición congelada. En una realización, la composición para usar de acuerdo con la presente invención puede ser un alimento o un producto alimenticio congelado, tal como sopa, compota, salsa o un producto mezclado congelado (por ejemplo, un producto
vegetal mezclado).
Individuo/sujeto
Como se usa en el presente documento, los términos “ individuo” y “sujeto” se refieren a vertebrados, particularmente miembros de la especie de mamífero. La expresión incluye, pero sin limitación, animales domésticos, animales deportivos, primates y humanos.
En una realización, preferiblemente el sujeto es un ser humano.
Diabetes mellitus
La composición para usar de acuerdo con la presente invención es particularmente útil para prevenir y/o tratar la diabetes mellitus y/o una condición asociada con la misma. La expresión “afección asociada con la misma” significa una enfermedad y/o síntoma y/o complicación adicionales causados por la diabetes mellitus. Como se usa en el presente documento, una “afección asociada con diabetes mellitus” significa uno o más seleccionados del grupo que consiste en: azúcar alta en sangre, micción frecuente, aumento de la sed, cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar no cetósico, úlceras del pie, resistencia a la insulina, deficiencia de insulina e hiperglucemia.
En una realización, la composición para usar de acuerdo con la presente invención puede usarse para prevenir la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma. De manera adecuada, la composición para usar de acuerdo con la presente invención puede usarse para prevenir la diabetes mellitus.
En otra realización, la composición para usar de acuerdo con la presente invención puede usarse para tratar la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma.
De manera adecuada, la composición para usar de acuerdo con la presente invención puede usarse para tratar la diabetes mellitus.
La expresión “diabetes mellitus” se refiere a un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por niveles elevados de azúcar en sangre durante un período prolongado. Los síntomas de niveles altos de azúcar en sangre incluyen micción frecuente, aumento de la sed y aumento del hambre. Si no se trata, la diabetes puede causar muchas complicaciones. Las complicaciones agudas incluyen cetoacidosis diabética y coma hiperosmolar no cetósico. Las complicaciones graves a largo plazo pueden incluir, inter alia, insuficiencia renal, úlceras en los pies y lesiones oculares.
Hay tres tipos principales de diabetes mellitus: tipo I, tipo II y diabetes gestacional.
La diabetes mellitus tipo I suele ser el resultado de la incapacidad de un sujeto para producir cantidades suficientes de insulina. La diabetes mellitus tipo I también puede denominarse “diabetes mellitus insulinodependiente” o “diabetes juvenil”.
La diabetes mellitus tipo II se caracteriza típicamente por el desarrollo de resistencia a la insulina en un sujeto. Esta forma de diabetes también puede denominarse “diabetes mellitus no insulinodependiente” o “diabetes de inicio en el adulto”. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que una causa principal de la diabetes mellitus tipo II es un peso corporal excesivo y/o la falta de ejercicio.
La diabetes mellitus gestacional es una forma de la enfermedad en la que las mujeres embarazadas con antecedentes previos de diabetes pueden desarrollar un nivel alto de glucosa en sangre.
En una realización, la composición para usar en la presente invención puede usarse para tratar y/o prevenir la diabetes mellitus tipo II y/o una afección asociada con la misma.
De manera adecuada, la composición para usar en la presente invención puede usarse en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II y/o una afección asociada con la misma. Preferiblemente, la composición para usar en la presente invención puede usarse en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II. De manera adecuada, la composición para usar en la presente invención puede usarse para prevenir la diabetes mellitus tipo II y/o una afección asociada con la misma. Preferiblemente, la composición para usar en la presente invención puede usarse para prevenir la diabetes mellitus de Tipo II.
La diabetes de tipo II puede caracterizarse por resistencia a la insulina, deficiencia de insulina y/o hiperglucemia. En otras realizaciones de la invención, en las que la composición se usa para prevenir la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, la composición puede administrarse a un sujeto prediabético.
La expresión “sujeto prediabético”, como se usa en el presente documento, significa un sujeto que presenta estadios
tempranos de diabetes tipo II. Por ejemplo, un sujeto que presenta alteración de la glucemia en ayunas y/o alteración de la tolerancia a la glucosa. De manera adecuada, un “sujeto prediabético” no es un sujeto que muestra síntomas de gravedad suficiente para que se pueda realizar un diagnóstico de diabetes de tipo II.
En algunas realizaciones, un “sujeto prediabético” puede ser un sujeto para el que los síntomas que presenta el sujeto pueden revertirse. En otras palabras, un sujeto prediabético puede ser un sujeto que se puede restaurar a un estado no enfermo y/o fisiológicamente normal.
Los criterios de diagnóstico de diabetes de la OMS se presentan en la siguiente tabla:
En una realización, un “sujeto prediabético” puede ser un sujeto que presenta un nivel de glucosa sérica en ayunas de menos de aproximadamente 7.0 mmol/L. De manera adecuada, un sujeto prediabético puede ser un sujeto que se presente con un nivel de glucosa sérica en ayunas de menos de aproximadamente 6.5 mmol/L.
En algunas realizaciones, un “sujeto prediabético” puede ser un sujeto que presenta niveles de glucosa sérica en ayunas que se encuentran en el extremo superior del espectro “normal”.
Por tanto, en algunas realizaciones, un sujeto prediabético puede ser un sujeto que presenta un nivel de glucosa sérica en ayunas de entre aproximadamente 4.25 y aproximadamente 7.0 mmol/L, de modo adecuado, de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 6.5 mmol/L, de modo adecuado, de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 6.5 mmol/L. En forma más adecuada, de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 6.5 mmol/L.
La composición para uso de acuerdo con la presente invención puede resultar en una prevención de la diabetes mellitus. En otras palabras, el término “prevención” como se usa en este documento en referencia a la diabetes mellitus y/o una condición asociada con la misma significa que el sujeto es menos susceptible a la diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus tipo II) y/o una condición asociada con la misma en comparación con un sujeto al que no se le administraron las composiciones de acuerdo con la presente invención y/o que el sujeto es más capaz de contrarrestar o superar la diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus tipo II) y/o una afección asociada con la misma en comparación con un sujeto no administrado con las composiciones según la presente invención.
En algunas realizaciones, el término “prevención”, como se usa en este documento, significa la reversión de los síntomas de la diabetes mellitus y/o una afección asociada con los mismos en un sujeto. De manera adecuada, “prevención” puede significar que el nivel de glucosa sérica en ayunas de un sujeto vuelve a un nivel normal después de la administración de la composición.
La expresión “nivel normal”, como se usa en este contexto, se refiere a un nivel de glucosa en suero en ayunas en el intervalo de entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 6.1 mmol/L. De manera adecuada, un intervalo entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 5.0 mmol/L, más adecuadamente un intervalo entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 4.5 mmol/L. En realizaciones de la invención en las que la composición se usa para tratar la diabetes mellitus, la composición se puede administrar a un sujeto que tenga síntomas y/o se le diagnostique diabetes mellitus.
De manera adecuada, el sujeto puede ser un sujeto que padece diabetes mellitus tipo II.
La expresión “tratar” utilizado en el contexto de un sujeto que padece diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus tipo II) y/o una afección asociada con la misma, puede significar administrar la composición con el fin de “controlar” la diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus tipo II) y/o una afección asociada con la misma.
Por ejemplo, el término “tratamiento” y/o “tratar” como se usa en este documento puede ser paliativo o profiláctico. En otras palabras, cuando se administra la composición, es posible que un sujeto no esté completamente curado de la diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus tipo II) y/o una afección asociada a la misma, pero la diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus tipo II) y/o una afección asociado con la misma puede estar en remisión.
En algunas realizaciones, el término “tratamiento” y/o “tratar” significa que la diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus tipo II) y/o una afección asociada con la misma está controlada.
Un individuo que padece diabetes puede ser un individuo que tenga un nivel de glucosa sérica en ayunas mayor o igual a 7.1 mmol/L.
Ventajas
Las composiciones para uso de acuerdo con la presente invención y/o los métodos y/o usos descritos en el presente documento logran una serie de ventajas distintas. A continuación, se analizan al menos algunas de las ventajas. Es un hallazgo fundamental de los inventores que una composición para uso de acuerdo con la presente invención y/o el método descrito en este documento permite la administración de una dosis baja de glucorafanina. Es muy sorprendente que la administración intermitente de una composición de la invención a un sujeto entre 1 y 5 veces por semana de manera que a un sujeto se le administre una dosis semanal de entre 300 a 2500 jmoles de glucorafanina sea capaz de reducir los niveles de glucosa sérica en ayunas y/o prevenir y/o tratar la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma. Esto es especialmente sorprendente cuando no hay descripción en la técnica de que la glucorafanina pueda lograr efectos técnicos tan ventajosos.
El uso de dosis bajas de glucorafanina puede tener profundas ventajas económicas, por ejemplo, donde la composición para uso comprende glucorafanina aislada y/o purificada.
Es muy ventajoso administrar la composición (por ejemplo, que comprende glucorafanina) de acuerdo con la invención a un sujeto entre 1 y 5 veces por semana de manera que se administre a un sujeto una dosis semanal de entre 300 y 2500 |jmoles de glucorafanina, ya que el uso de una composición que comprende glucorafanina es más eficaz para reducir los niveles de glucosa sérica en ayunas y/o prevenir y/o tratar la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma. Por ejemplo, usar una composición de este tipo es más ventajoso que usar una composición que comprende un derivado de glucorafanina (por ejemplo, sulforafano).
Se cree que el sulforafano es un compuesto activo en vegetales cruciferos, especialmente aquellos enriquecidos en glucosinolatos y/o derivados de los mismos. Sin embargo, sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que menos del 10% de la glucorafanina se convierte en sulforafano. Por lo tanto, es aún más sorprendente que el uso de una dosis semanal baja de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 2500 jmoles de glucorafanina pueda tener un efecto tan sorprendente sobre los niveles de glucosa sérica en ayunas y/o el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus. Adicional o alternativamente, también es ventajoso usar una composición enriquecida en glucorafanina sobre otros glucosinolatos o derivados de los mismos tales como sulforafano, ya que se ha informado que el uso de sulforafano tiene efectos secundarios no deseados (por ejemplo, trastornos gastrointestinales y/o malestar y/o flatulencia). Sin pretender imponer ninguna teoría, se espera que esto sea especialmente cierto cuando se administran a un sujeto dosis elevadas de sulforafano.
Los inventores encontraron sorprendentemente que la administración de una sustancia con una composición de la invención entre 1 a 5 veces por semana (preferiblemente una o dos veces por semana) puede aumentar y/o mejorar el efecto sobre la reducción de los niveles de glucosa sérica en ayunas y/o la prevención y/o el tratamiento de diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma.
Sin desear quedar ligado a la teoría, los inventores creen que se pueden lograr resultados significativamente mejores mediante la administración intermitente en comparación con la administración continua. Se cree que proporcionar un “pulso” de glucorafanina es más beneficioso para reducir los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto y/o prevenir la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma y/o tratar la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma. Además, se cree que al administrar continuamente a un sujeto glucorafanina o un derivado de glucorafanina (como sulforafano), el metabolismo y/o fisiología del sujeto se adapta a la presencia continua de glucorafanina y/o derivado de la misma y que esto da como resultado una reducción de la eficacia de la composición para su uso en la invención.
Los inventores han descubierto que la administración intermitente según la invención da como resultado un “pulso” de glucorafanina, que desencadena cambios metabólicos en un sujeto al que se le administra la composición. Ventajosamente, se cree que, debido a la administración intermitente y al efecto de “pulso” observado, solo se necesita administrar una dosis baja de glucorafanina a un sujeto para reducir los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto y/o prevenir la diabetes mellitus y/o afección asociada con la misma y/o tratar la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma.
Las dosis más bajas de glucorafanina también reducirán el riesgo de efectos secundarios asociados con la administración de la misma.
Además, el uso de dosis bajas administradas en forma intermitente (por ejemplo, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por semana, preferiblemente una o dos veces por semana) puede permitir un régimen de dosificación más rentable y/o eficaz en comparación con la administración continua. Para la administración continua, tal como la administración diaria, puede ser necesario proporcionar una mayor cantidad de la composición de la
invención que conduzca a mayores costes de fabricación y/o costos por paciente y/o eficiencia y/o desperdicio reducidos.
Además, la dosificación intermitente (por ejemplo, una o dos veces por semana) según la presente invención puede fomentar el cumplimiento del paciente. Un mayor cumplimiento puede dar como resultado una reducción más eficiente y/o eficaz de los niveles de glucosa sérica en ayunas y/o la prevención y/o el tratamiento de la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta descripción. Singleton, et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY, 20 ED., John Wiley and Sons, Nueva York (1994), y Hale & Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY, Harper Perennial, NY (1991) proporcionan a los expertos un diccionario general de muchos de los términos usados en esta divulgación. Esta divulgación no está limitada por los métodos y materiales ejemplares divulgados en este documento, y cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en este documento puede usarse en la práctica o prueba de realizaciones de esta divulgación. Los rangos numéricos incluyen los números que definen el rango. A menos que se indique lo contrario, cualquier secuencia de ácido nucleico se escribe de izquierda a derecha en una orientación de 5' a 3'; las secuencias de aminoácidos se escriben de izquierda a derecha en orientación amino a carboxi, respectivamente.
Los títulos proporcionados en este documento no son limitaciones de los diversos aspectos o realizaciones de esta divulgación que se pueden tener por referencia a la memoria descriptiva en su conjunto. Por consiguiente, los términos definidos inmediatamente a continuación se definen más completamente por referencia a la memoria descriptiva en su conjunto.
En el presente documento, se hace referencia a los aminoácidos usando el nombre del aminoácido, la abreviatura de tres letras o la abreviatura de una sola letra.
La expresión “proteína”, como se usa en este documento, incluye proteínas, polipéptidos y péptidos.
Como se usa en este documento, la expresión “secuencia de aminoácidos” es sinónimo del término “polipéptido” y/o el término “proteína”. En algunos casos, la expresión “secuencia de aminoácidos” es sinónimo del término “péptido”. En algunos casos, la expresión “secuencia de aminoácidos” es sinónimo del término “enzima”.
Los términos “proteína” y “polipéptido” se usan indistintamente en el presente documento. En la presente divulgación y las reivindicaciones, se pueden usar los códigos convencionales de una y tres letras para residuos de aminoácidos. El código de 3 letras para los aminoácidos tal como se define de conformidad con la Comisión Conjunta de Nomenclatura Bioquímica de la IUPACIUB (JCBN). También se entiende que un polipéptido puede estar codificado por más de una secuencia de nucleótidos debido a la degeneración del código genético.
Pueden aparecer otras definiciones de términos a lo largo de la memoria descriptiva. Antes de que las realizaciones de ejemplo se describan con más detalle, debe entenderse que esta divulgación no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que tales pueden, por supuesto, variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en este documento tiene el propósito de describir únicamente realizaciones particulares, y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente divulgación estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas. Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta el décimo de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre los límites superior e inferior de ese intervalo también se describe específicamente. Cada intervalo más pequeño entre cualquier valor establecido o valor intermedio en un intervalo establecido y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo establecido está incluido en esta descripción. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse o excluirse independientemente en el intervalo, y cada intervalo en el que ninguno o ambos límites están incluidos en los intervalos más pequeños también se incluye en esta descripción, sujeto a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos de los límites, los intervalos que excluyen uno o ambos de los límites incluidos también se incluyen en esta descripción.
Debe tenerse en cuenta que, como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ la” incluyen referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a “una composición” incluye una pluralidad de tales agentes candidatos y la referencia a “ la composición” incluye la referencia a una o más composiciones y equivalentes de las mismas conocidas por los expertos en la técnica, y así sucesivamente. Las publicaciones discutidas en este documento se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en este documento debe interpretarse como una admisión de que tales publicaciones constituyen la técnica anterior a las reivindicaciones adjuntas.
La invención se describirá ahora, sólo a modo de ejemplo, con referencia a las siguientes figuras y ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Materiales y métodos
Muestra
El estudio incluye a 100 pacientes de 18 a 80 años de edad con cáncer de próstata de riesgo bajo e intermedio bajo vigilancia activa.
Los voluntarios se asignan al azar a 1 de 3 grupos de tratamiento:
• Brazo I una porción (300 g cada una) por semana de una sopa que contenga brócoli estándar
• Brazo II una porción (300 g cada una) por semana de una sopa que contiene brócoli enriquecido con glucorafanina (Beneforte®)
• Brazo III una porción (300 g cada una) por semana de una sopa que contiene brócoli Beneforte extra
La aleatorización la realiza un tercero con el uso de un generador de aleatorización electrónico (www.randomization.com). Utiliza un método denominado “asignación al azar en bloques” mediante el cual los voluntarios se distribuyen por igual en los tres brazos del estudio. La recolección de muestras de sangre y orina ocurre al inicio del estudio y a los 12 meses después de la intervención de la dieta. Todas las muestras del estudio se utilizan para análisis globales de genes y metabolitos. La evaluación de la dieta y la actividad física se realiza antes de comenzar la intervención, a los seis meses y nuevamente una semana antes del final del período de intervención de 12 meses.
Política de reclutamiento
El reclutamiento continuará hasta que 78 voluntarios hayan completado el estudio. Se prevé que la tasa de abandono de este estudio sea de aproximadamente el 25% debido a la progresión clínica del cáncer de próstata dentro del período de estudio de 12 meses; el equipo de estudio reclutará hasta 100 pacientes para permitir una tasa de abandono de aproximadamente el 25%. El Sr. Robert Mills (urólogo consultor) o el Sr. Omar Al Kadhi (encargado de la investigación) identifican y reclutan a pacientes con cáncer de próstata de riesgo bajo e intermedio en vigilancia activa, de 18 a 80 años con un IMC de entre 19.5 y 35 kg/m2 en el NNUH.
Criterios de selección
Criterios básicos de inclusión
- Hombres 10
- Diagnosticados con riesgo de cáncer de próstata bajo e intermedio en vigilancia activa
- 18-80 años
- IMC de entre 19.5 y 35 kg/m2
- Fumadores y no fumadores
Criterios básicos de exclusión
- Aquellos que se someten a terapia quimiopreventiva.
- Aquellos que toman regularmente inhibidores de la 5a-reductasa o medicamentos de reemplazo de testosterona. - Aquellos en tratamiento con warfarina.
- Aquellos diagnosticados con diabetes.
- Aquellos diagnosticados o sospechosos de tener alto riesgo de contraer el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y/o hepatitis.
- Aquellos alérgicos a cualquiera de los ingredientes de las sopas de brócoli.
- Aquellos que toman suplementos dietéticos o remedios herbales que pueden afectar el resultado del estudio, a menos que el voluntario esté dispuesto a dejar de tomarlos durante 1 mes antes de comenzar el estudio. Tener en cuenta que algunos suplementos pueden no afectar el estudio y esto se evalúa en forma individual.
• Participación paralela en otro proyecto de investigación que involucre intervención dietética.
• Cualquier persona relacionada o que viva con algún miembro del equipo del estudio.
Procedimiento del estudio
En este estudio, participarán 78 voluntarios de entre 18 y 80 años que realizarán el estudio como se describe a continuación.
Evaluación de la dieta
Se desea medir la dieta habitual en cada uno de los grupos, porque los participantes ya pueden consumir altos niveles de verduras crucíferas como parte de su dieta normal. Una vez que el participante es elegible para participar en la intervención, se le envía su primer diario, que deberá completar antes de comenzar a comer las sopas del estudio. Se pide a los voluntarios que completen un diario de alimentos estándar de IFR de 7 días de ingesta estimada, incluidos suplementos dietéticos o tratamientos a base de hierbas. Se instruye a los voluntarios para que registren su ingesta de alimentos, bebidas y suplementos consumidos durante un período de 7 días (incorporando 7 días diferentes, incluidos los fines de semana) utilizando medidas del hogar como una indicación del tamaño de la porción. En el anexo 8 se proporcionan detalles sobre cómo completar el diario junto con un ejemplo de diario. Después de 6 meses y una semana antes del final de la intervención dietética de 12 meses, se completará nuevamente un segundo y tercer diario de dieta de 7 días para evaluar el cumplimiento de la intervención. Los diarios de ingesta de alimentos se analizan utilizando 'Diet Cruncher' o programas similares, así como tablas de composición de alimentos del Reino Unido. También estamos desarrollando un diario de alimentos adicional que nos ayudará a mantener un registro específico y proporcionar detalles de los alimentos que se consumen regularmente (por ejemplo, verduras crucíferas, tomates, carnes rojas, leche y productos lácteos) que están asociados con el riesgo de cáncer de próstata dentro de algunos estudios epidemiológicos (pero no otros), por lo que pueden ser relevantes para la interpretación de datos.
Se pide a los voluntarios que eliminen de su dieta todas las verduras crucíferas y otros alimentos que contengan precursores de ITC durante los 2 días anteriores a la visita 3. Se recuerda al voluntario la lista de alimentos que deben evitarse y, si es necesario, se le proporciona una fotocopia de esa página al voluntario nuevamente. Según estudios anteriores, al evitar los alimentos que contienen precursores de ITC durante al menos 24 horas, se puede asegurar que no se encontrarán ITC en la circulación (Gasper, A.V., et al., Glutathione S-transferase M1 polymorphism and metabolism of sulforaphane from standard and high-glucosinolate broccoli. Am J Clin Nutr, 2005. 82(6): p. 1283-91.
Extracción de sangre
La enfermera del estudio recolecta una muestra de sangre (38 ml) de una vena apropiada en el brazo del voluntario usando una aguja de mariposa después de evaluar el estado de las venas del voluntario. La sangre se usa para medir la glucosa en sangre en ayunas y para medir la hemoglobina glucosilada (HbA1c). La sangre se mezcla con un anticoagulante (EDTA) y se divide en alícuotas y se coloca en hielo seco hasta que se pueda transportar en forma segura al IFR para almacenarla a -80 °C hasta que se necesite.
Se utilizan muestras de sangre total para una determinación cuantitativa in vitro de la concentración de hemoglobina A1c (HbA1c). La HbA1c es un indicador de la concentración diaria media de glucosa en sangre durante las 6-8 semanas anteriores. El análisis se lleva a cabo en el Instituto de Investigación Alimentaria utilizando un ensayo inmunoturbidimétrico mejorado con látex adecuado para su uso en el analizador RX Daytona. Como ejemplo, el kit comercial suministrado por RANDOX, Cat. No. HA3830 es capaz de determinar la hemoglobina total y HbA1c dentro de una muestra y es adecuado para su uso junto con el analizador RX Daytona.
Además, la concentración de glucosa en ayunas se determina usando el ensayo de glucosa Ref:3L82-20 y 3L82-40 suministrado por Abbott CLINICAL CHEMISTRY.
Dieta del estudio
Los voluntarios se asignan aleatoriamente a uno de los tres grupos de dieta en los que deben consumir una porción de sopa de brócoli por semana como parte de su dieta normal durante un año. Los tres tipos de sopa contendrán brócoli estándar: Myb28villosa null (i), brócoli enriquecido con glucorafanina (Beneforte®), Myb28villosa heterocigoto (ii) o brócoli Beneforte extra (Myb28villosa homocigoto) (iii) (véanse la Figura 4 y la Figura 6, que detalla la glucorafanina en cada uno de los tipos de brócoli y el contenido de glucorafanina y azufre en las sopas procesadas, respectivamente).
Beneforte® y Beneforte extra se han desarrollado mediante cría convencional. El brócoli estándar, Beneforte y Beneforte extra tienen el mismo aspecto y sabor, lo que permite llevar a cabo un estudio de intervención humana doble ciego.
Suministro de sopas de brócoli
Los tres tipos de sopas de brócoli son preparados por Bakkavor, un productor internacional líder de alimentos frescos preparados. Para cada una de las sopas de brócoli estándar, Beneforte® y Beneforte extra, se tendrán tres recetas (+ batata, puerro con queso, stilton). El productor ha proporcionado declaraciones de ingredientes, información nutricional y declaraciones de alergias para las tres sopas de brócoli. Para mejorar el cumplimiento del estudio, los voluntarios pueden elegir entre las tres recetas. Bakkavor preparará sopas congeladas y luego se encargará de entregarlas a IFR (Figura 5). Una vez entregadas a IFR, las sopas se almacenan en un congelador exclusivo en IFR HNU. Los voluntarios son informados sobre cómo consumir las sopas mediante la lectura de la hoja de información del participante, en resumen, se indica al sujeto que descongele y caliente las sopas antes de la ingestión.
Los ingredientes de la sopa de brócoli son los siguientes: agua, brócoli (28%), leche fresca, nata, patata con cebolla picada, queso stilton (4%), harina de maíz, aceite de colza, sal, pimienta negra.
El brócoli (28%) se seleccionó de brócoli estándar, brócoli Beneforte® o brócoli Beneforte Extra.
Seguimiento de la dieta y cumplimiento
Se pide a los voluntarios que llenen una hoja de registro dietético durante el período de intervención de 12 meses, registrando cada vez que comen sus sopas. Esto está destinado a ayudar al cumplimiento de las intervenciones dietarias y también para ser utilizado en comparación con el diario de dieta de 7 días. Un miembro del equipo de estudio llama por teléfono a los voluntarios para monitorear el progreso; un miembro del equipo de estudio recoge la hoja de registro y un miembro del equipo de estudio cuenta los envases de sopa vacíos en paralelo con la entrega de las sopas congeladas.
Somos conscientes de que los voluntarios pueden desear irse de vacaciones durante el período de intervención. Los voluntarios pueden irse de vacaciones durante el transcurso de la intervención, siempre que puedan incorporar las sopas de brócoli que se hubieran consumido durante los días previos y posteriores a su viaje. Se pedirá a los voluntarios que informen sobre las fechas de vacaciones planificadas para que se pueda mantener un registro y modificar sus días de estudio clínico en consecuencia.
Análisis estadístico
Cálculo del tamaño de la muestra
Se ha estimado que 26 sujetos en cada uno de los tres grupos dietéticos (78 en total) deben detectar diferencias de 1.5 veces con una diferencia significativa (p < 0.02) entre dos de los tres grupos dietéticos, con una potencia del 80% y una desviación estándar de 0.66 (basada en una escala log2 de medidas de intensidad genética).
Análisis de los datos
El análisis estadístico de los datos generados a partir de este estudio se realiza utilizando diferentes métodos.
Resultados
Los datos de glucosa en ayunas se obtuvieron para sujetos a los que se les administró una sopa preparada con Beneforte Extra Broccoli como se describe en la sección de Materiales y Métodos anterior.
La Figura 7 muestra los resultados de un individuo donde está claro que los niveles de glucosa en sangre en ayunas cayeron drásticamente al comenzar la administración con la sopa Beneforte Extra Broccoli (Dieta B).
La Figura 8 muestra un análisis estadístico de los niveles de glucosa sérica en ayunas de los individuos antes de la administración de la sopa Beneforte Extra Broccoli, después de 3 meses y después de 6 meses. Se puede observar una clara reducción de los niveles de glucosa sérica en ayunas con la administración de 300 ml una vez por semana.
Tabla 1. Niv l m i l l ini i l m r l i n ^ n l l Figura 8.
continuación
Tabla 2. Niv l m i l l ini i l m r l i n n l l Figura 9.
Ejemplo 2
Materiales y métodos
40 voluntarios se asignan al azar a 1 de 2 grupos de tratamiento:
• Brazo 1 una porción (300 g cada una) por semana de una sopa que contenga brócoli estándar (Myb28villosa null) • Brazo 2 una porción (300 g cada una) por semana de una sopa que contenga brócoli Beneforte extra (Myb28villosa homocigoto)
La aleatorización puede realizarla un tercero con el uso de un generador electrónico de aleatorización (www.randomization.com). Utiliza un método llamado “asignación al azar en bloques” mediante el cual los voluntarios se distribuyen por igual en los dos brazos del estudio.
Las muestras de sangre se recogen al inicio del estudio y en intervalos de tres meses hasta los 24 meses.
Criterios de inclusión
• Hombres
• De 35 a 85 años
• IMC entre 20 y 32 kg/m2
Criterios de exclusión
• Aquellos que se someten a terapia quimiopreventiva.
• Aquellos diagnosticados con diabetes y/o que toman medicamentos que pueden usarse para tratar la diabetes. • Aquellos diagnosticados o sospechosos de tener un alto riesgo de contraer el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y/o hepatitis.
• Aquellos alérgicos a cualquiera de los ingredientes de las sopas de brócoli.
• Aquellos que toman suplementos dietéticos o remedios herbales que pueden afectar el resultado del estudio, a menos que el voluntario esté dispuesto a dejar de tomarlos durante 1 mes antes de comenzar el estudio. Tener en cuenta que algunos suplementos pueden no afectar el estudio y esto se evalúa en forma individual.
• Participación paralela en otro proyecto de investigación que involucre intervención dietética.
• Cualquier persona relacionada o que viva con algún miembro del equipo del estudio.
Procedimiento del estudio
En este estudio, participaron 40 voluntarios de entre 35 y 85 años. El estudio realizado se describe a continuación. Se pide a los voluntarios que mantengan su dieta normal y no se desvíen durante el estudio.
Recolección de sangre: la enfermera del estudio toma una muestra de sangre (38 ml) de una vena apropiada en el brazo con una aguja de mariposa después de evaluar el estado de las venas del voluntario. La sangre se usa para medir la glucosa en sangre en ayunas. La sangre se mezcla con un anticoagulante (EDTA) y se divide en alícuotas y se coloca en hielo seco hasta que pueda almacenarse de manera segura a -80 °C hasta que se necesite. La concentración de glucosa en ayunas se determina usando el ensayo de glucosa Ref:3L82-20 y 3L82-40 suministrado por Abbott Clinical Chemistry.
Dieta del estudio
Los voluntarios se asignan al azar a uno de los dos grupos dietéticos en los que deben consumir una porción de 300 ml de sopa de brócoli por semana como parte de su dieta normal durante seis meses. Los dos tipos de sopa contendrán brócoli estándar: Myb28villosa null o brócoli Beneforte extra (Myb28villosa homocigoto). El brócoli Beneforte extra proporcionó aproximadamente 450 pmol de glucorafanina por porción de 300 ml. El control (brócoli estándar) proporcionó menos de 100 pmol de glucorafanina por porción de 300 ml. Beneforte extra se ha desarrollado mediante cría convencional. El brócoli estándar y Beneforte extra tienen la misma apariencia y sabor, lo que permite realizar un estudio de intervención humana doble ciego.
Suministro de sopas de brócoli
Los dos tipos de sopas de brócoli son preparados por Bakkavor, un importante productor internacional de alimentos frescos elaborados. Las sopas congeladas se almacenan en un congelador específico. Se informa a los voluntarios sobre cómo consumir las sopas; en resumen, se indica al sujeto que descongele y caliente las sopas antes de la ingestión. Los ingredientes para las sopas de brócoli son los siguientes: agua, brócoli (28%), leche fresca, nata, patata con cebolla picada, queso stilton (4%), harina de maíz, aceite de colza, sal, pimienta negra). El brócoli se seleccionó de brócoli estándar o brócoli Beneforte Extra.
Seguimiento del cumplimiento
Se les pide a los sujetos que mantengan un diario del sujeto en el que se solicita al sujeto que lo complete diariamente y registre su consumo del producto de prueba. Los voluntarios pueden irse de vacaciones durante el transcurso de la intervención, siempre que puedan incorporar las sopas de brócoli que se hubieran consumido durante los días previos y posteriores a su viaje. Se pedirá a los voluntarios que informen sobre las fechas de vacaciones planificadas para que se pueda mantener un registro y modificar sus días de estudio clínico en consecuencia.
Resultados
La glucosa en sangre en ayunas se representa como un cambio de veces desde la línea inicial. Los análisis estadísticos se realizan mediante pruebas T pareadas.
Para la sopa Beneforte Extra (brazo 2, Figura 10), la glucosa en sangre en ayunas cae un 10% después de tres meses y luego permanece aproximadamente un 10% por debajo del valor inicial durante los 21 meses siguientes. En cada punto de tiempo de tres meses, la caída es significativamente diferente de la línea inicial, a excepción del punto de tiempo de 12 meses en el que hay una variación considerable entre individuos. Esto puede deberse a una sola muestra de sangre no en ayunas que causa una anomalía estadística.
Para la sopa de brócoli estándar (brazo 1, Figura 11), hay una reducción en la glucemia en ayunas media después de tres meses, pero esto no es significativamente diferente del valor inicial (P > 0.05). Para los siguientes 21 meses, no hay una diferencia significativa con respecto al valor inicial, excepto para las muestras a los 9 meses que tuvieron una reducción del 5% con respecto al valor inicial (P < 0.05).
Claims (15)
1. Una composición que comprende glucorafanina para su uso en:
a. la reducción de los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto al que se le administra dicha composición en comparación con un sujeto al que no se le administra dicha composición, en donde el sujeto es un sujeto prediabético; y/o
b. la prevención de la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, tratamiento de la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma o una combinación de las mismas en un sujeto;
en donde la composición se administra en forma intermitente al sujeto entre 1 y 5 veces por semana, de modo que a dicho sujeto se le administra una dosis semanal de entre 300 y 250o pmoles es de glucorafanina.
2. Una composición preparada a partir de una verdura crucifera con alto contenido de glucosinolato, parte de la misma, extracto de la misma o combinaciones de los mismos, para su uso en:
a. la reducción de los niveles de glucosa sérica en ayunas en un sujeto al que se le administra dicha composición cuando se compara con un sujeto al que no se le administra dicha composición, en donde el sujeto es un sujeto prediabético; y/o
b. la prevención de la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, tratamiento de la diabetes mellitus y/o una afección asociada con la misma, o una combinación de los mismos en un sujeto;
en donde al sujeto se le administra de modo intermitente dicha composición entre 1 y 5 veces por semana, de modo que a dicho sujeto se administra una dosis semanal de entre 300 y 2500 pmoles de glucorafanina.
3. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición que comprende glucorafanina se prepara a partir de una verdura crucifera con alto contenido de glucosinolato, una porción de la misma o un extracto de la misma.
4. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en la que la verdura crucifera con alto contenido de glucosinolato, parte de la misma o extracto de la misma es una planta de brócoli, parte de la misma o extracto de la misma.
5. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se administra al sujeto en forma intermitente entre 1 y 3 veces por semana.
6. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se administra al sujeto en forma intermitente una vez por semana.
7. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se administra en forma intermitente al sujeto de tal manera que a dicho sujeto se administre una dosis semanal de entre 300 y 2500 emoles de glucorafanina.
8. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se administra en forma intermitente al sujeto de manera que a dicho sujeto se administre una dosis semanal de entre 350 a 500 pmoles de glucorafanina.
9. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la composición se administra en forma intermitente al sujeto de manera que a dicho sujeto se administre una dosis semanal de entre 350 a 480 pmoles de glucorafanina.
10. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el sujeto es un sujeto prediabético.
11. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se formula como un producto alimenticio, un extracto vegetal y/o una composición farmacéutica.
12. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicho producto alimenticio es un producto alimenticio elaborado (preferiblemente una sopa).
13. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-12, en la que su porción vegetal crucifera con alto contenido de glucosinolato o extracto de la misma y/o planta de brócoli, porción de la misma o extracto de la misma comprende la SEQ ID NO: 1 excepto por al menos un polimorfismo seleccionado del grupo que consiste en:
a. un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en una posición correspondiente al nucleótido 83, 136, 226, 563, 610, 830, 995, 1116, 1513, 1577, 1606, 1620, 1825, 1863, 1877 o 2026 de la SEQ ID NO: 1; o
b. un polimorfismo en el número de nucleótidos presentes entre los nucleótidos 323 y 332, entre los nucleótidos 521 y 524, entre los nucleótidos 783 y 786, entre los nucleótidos y 909 y 914, entre los nucleótidos 1365 y 1369, entre 1811 y 1821, o entre los nucleótidos 2046 y 2056 de la SEQ ID NO: 1; o
c. un polimorfismo en el número de nucleótidos presentes entre los nucleótidos 836 y 837, entre los nucleótidos 867 y 868, o entre los nucleótidos 943 y 944 de la SeQ ID NO: 1.
14. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-13, en la que su porción vegetal crucífera con alto contenido de glucosinolato o extracto de la misma y/o planta de brócoli, porción de la misma o extracto de la misma comprende la SEQ ID NO: 2 o una secuencia que tiene al menos el 97% de identidad con la SEQ ID NO: 2.
15. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-14, en la que la planta de brócoli con alto contenido de glucosinolato, parte de la misma o extracto de la misma es una planta de brócoli con alto contenido de glucosinolato Myb28Villosoa, parte de la misma o extracto de la misma.
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