ES2927055T3 - Péptido para inhibir la angiogénesis y utilización del mismo - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un péptido novedoso que tiene una actividad inhibidora de la angiogénesis y al uso del péptido relacionado con el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con la angiogénesis excesiva. En particular, un péptido novedoso según la presente invención se une, en competencia con los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), a los receptores de VEGF y puede inhibir significativamente la proliferación, migración y diferenciación de las células endoteliales vasculares, por lo que se puede usar de manera eficaz como ingrediente activo de una composición o un alimento funcional para la salud para prevenir o tratar enfermedades, tales como la degeneración macular, un tumor, la artritis o la psoriasis, causadas por una angiogénesis excesiva. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Péptido para inhibir la angiogénesis y utilización del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un péptido nuevo que presenta actividad inhibidora de la angiogénesis, y a la utilización del péptido asociado con el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con la angiogénesis excesiva.
Antecedentes de la técnica
La angiogénesis es un proceso biológico que proporciona nuevos vasos sanguíneos a tejidos u órganos, y específicamente, se refiere a la generación de nuevos capilares a partir de vasos microvasculares existentes, y es un proceso fundamental de generación de vasos sanguíneos en el cuerpo después del crecimiento. La angiogénesis fisiológica que normalmente se observa en el cuerpo humano ocurre solo en situaciones muy limitadas, tales como el desarrollo del embrión y el feto, la maduración del útero, la proliferación de la placenta, la formación del cuerpo lúteo, y la cicatrización de heridas, e incluso en este momento, si la angiogénesis fisiológica asimismo está muy estrictamente regulada para que se logren las funciones necesarias, la angiogénesis se detiene. La generación de nuevos vasos sanguíneos está estrictamente regulada por un factor regulador de la angiogénesis, y se ha dado a conocer que los fenotipos de la angiogénesis cambian debido a un equilibrio general entre el aumento de los factores estimulantes de la angiogénesis y la disminución de los factores inhibidores de la angiogénesis (Folkman J., Nat. Med., 1(1): 27-31 (1995)).
El proceso de generar nuevos vasos sanguíneos es muy complejo y sofisticado, pero en resumen, el proceso es el siguiente. En primer lugar, cuando se administran estímulos para la angiogénesis en los vasos sanguíneos existentes, los vasos sanguíneos se expanden y aumenta la permeabilidad de la membrana. En segundo lugar, la fibrina se libera del vaso sanguíneo a través del vaso sanguíneo expandido, y después se deposita en la matriz citoplasmática alrededor del vaso sanguíneo. En tercer lugar, se activan las enzimas para descomponer las membranas basales de los vasos sanguíneos existentes, se destruyen las membranas basales, y se liberan células endoteliales de los vasos sanguíneos intermedios, y entonces proliferan y migran desde la matriz de las células circundantes. Finalmente, las células endoteliales dispuestas en fila forman un tubo para generar nuevos vasos sanguíneos (Risau W., Nature, 386 (6626): 671-674 (1997)).
Las enfermedades asociadas a la angiogénesis que aparecen en estado patológico pueden clasificarse en gran medida en enfermedades inflamatorias tal como artritis, enfermedades oftálmicas tal como retinopatía diabética, enfermedades dermatológicas tal como psoriasis, y el cáncer como enfermedad más representativa (Folkman J., Nat. Med., 1(1): 27-31 (1995)). Las enfermedades oftálmicas provocadas por angiogénesis incluyen enfermedades tales como degeneración macular, retinopatía diabética, en la que los capilares de la retina invaden el cuerpo vítreo y eventualmente el paciente queda ciego debido a complicaciones de la diabetes mellitus, retinopatía en lactantes prematuros, y glaucoma neovascular, y similares, y millones de personas quedan ciegas en todo el mundo cada año a causa de estas enfermedades. Además, la artritis es causada por anomalías autoinmunes, pero es conocido que la inflamación crónica causada en la cavidad sinovial induce angiogénesis durante el desarrollo de la enfermedad, y la artritis es una enfermedad causada cuando nuevos capilares invaden las articulaciones para destruir el cartílago. Además, la psoriasis es una enfermedad proliferativa crónica que ocurre en la piel, y para una proliferación rápida, dado que se necesita suministrar mucha sangre, la angiogénesis no puede evitar que ocurra activamente.
Mientras tanto, un factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), entre los factores que promueven la angiogénesis, activa diversas reacciones en cadena de señalización y desempeña un papel en la inducción de la proliferación, migración y diferenciación de las células endoteliales. En consecuencia, la actividad biológica y la reacción en cadena de señalización de VEGF pueden inhibirse mediante el uso de anticuerpos neutralizantes e inhibidores de señal de VEGF para convertirse en una estrategia terapéutica capaz de tratar diversas enfermedades asociadas con la angiogénesis. La patente US n° 6.319.687, los documentos US 2012/316115 y US 2006/189519 describen fragmentos de factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF) para la utilización en la modulación de la angiogénesis y el tratamiento de enfermedades mediadas por la angiogénesis.
Sin embargo, aunque los fármacos inhibidores de la angiogénesis dirigidos al VEGF o a los receptores del VEGF pueden tratar una variedad de enfermedades asociadas con la angiogénesis anormal, todavía no se conoce un péptido que se una a los receptores del VEGF en competencia con el VEGF e inhiba significativamente la proliferación, migración y diferenciación de células endoteliales vasculares.
Divulgación
Problema técnico
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un péptido nuevo para inhibir la angiogénesis.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar el nuevo péptido para la utilización en la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
Solución técnica
Para lograr los objetivos, un aspecto de la presente invención proporciona un péptido para inhibir la angiogénesis, que consiste en una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 1 o 2.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la utilización en la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis, que comprende el péptido como principio activo.
Aún otro aspecto de la presente invención proporciona un alimento funcional de salud (“health functional food”) para la utilización en la prevención o mejora de enfermedades relacionadas con la angiogénesis, que comprende el péptido como principio activo.
Efectos ventajosos
Según la presente invención, el nuevo péptido se une a los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en competencia con los VEGF, e inhibe significativamente la proliferación, migración y diferenciación de las células endoteliales vasculares, por lo que se puede usar de manera efectiva como principio activo de una composición para prevenir o tratar enfermedades causadas por una angiogénesis excesiva.
Sin embargo, los efectos de la presente invención no se limitan a los efectos mencionados anteriormente, y los expertos en la materia apreciarán claramente otros efectos no mencionados a partir de la siguiente descripción.
Descripción de los dibujos
Las figuras 1 y 2 son gráficos que representan los resultados de confirmar un efecto de inhibición de la proliferación de células endoteliales vasculares por un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2, respectivamente. Las figuras 3(a), 3(b), 4(a) y 4(b) son diagramas y gráficos que representan los resultados de confirmar un efecto de inhibición de la diferenciación de células endoteliales vasculares por un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2, respectivamente.
Las figuras 5 y 6 son diagramas que representan los resultados de confirmar un efecto de inhibición de una ruta de señalización celular inducida por un VEGF por un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2, respectivamente. Las figuras 7 y 8 son diagramas que representan los resultados de confirmar un efecto de cambiar un nivel de expresión de una proteína eNOS por un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2, respectivamente.
Las figuras 9 y 10 son diagramas que representan los resultados de confirmar un efecto de cambiar un nivel de expresión de una proteína BAX por un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2, respectivamente.
Las figuras 11 y 12 son gráficos que representan los resultados de confirmar si un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2 se unen a receptores de VEGF, respectivamente.
Las figuras 13 y 14 son gráficos que representan los resultados de confirmar si un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2 se unen a receptores de VEGF en competencia con los VEGF, respectivamente.
En las figuras 1 a 14, “VEGF+SEC ID N°: 1” representa un grupo tratado con tanto con un VEGF como con un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1, “VEGF+SEC ID N°: 2” representa un grupo tratado tanto con un VEGF como con un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2, y “VEGF+Sunitinib” o “VEGF+Suni” representa un grupo tratado tanto con VEGF como con sunitinib.
Mejor modo
A continuación, la presente invención se describirá en detalle.
1. Péptidos para inhibir la angiogénesis
Un aspecto de la presente invención proporciona un péptido nuevo que presenta actividad inhibidora de la angiogénesis.
El péptido se refiere a un polímero que consiste en dos o más aminoácidos unidos por enlaces peptídicos, y presenta la desventaja de que el péptido no se introduce de manera efectiva en un tejido o célula diana debido al tamaño demasiado grande del propio péptido, y el péptido desaparece en el cuerpo en poco tiempo debido a una vida media corta.
El péptido nuevo de la presente invención consiste en una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2. Además, el péptido puede incluir adicionalmente una secuencia de aminoácidos preparada para un fin específico para aumentar una secuencia seleccionadora de diana, una etiqueta, restos marcados, una vida media o estabilidad peptídica.
El péptido de la presente invención se puede obtener mediante diversos métodos bien conocidos en la materia. Como ejemplo, el péptido se puede preparar usando recombinación de polinucleótidos y un sistema de expresión de proteínas, o se puede preparar mediante síntesis in vitro a través de síntesis química tal como síntesis de péptidos, síntesis de proteínas libres de células, y similares.
Además, para obtener una mejor estabilidad química, propiedades farmacológicas mejoradas (vida media, absorbencia, título, eficacia, etc.), especificidad modificada (por ejemplo, un amplio espectro de actividad biológica), y antigenicidad reducida, un grupo protector puede unirse a un extremo N o C del péptido. Preferentemente, el grupo protector puede ser un grupo acetilo, un grupo fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo formilo, un grupo palmitoílo, un grupo miristilo, un grupo estearilo, o polietilenglicol (PEG), pero puede incluir cualquier ingrediente que pueda mejorar la modificación del péptido, particularmente la estabilidad del péptido, sin limitación.
La “estabilidad del péptido” significa no solo estabilidad in vivo que protege a los péptidos de la presente invención del ataque de las enzimas de escisión de proteínas in vivo, sino asimismo estabilidad de almacenamiento (por ejemplo, estabilidad de almacenamiento a temperatura ambiente).
Para confirmar un efecto de inhibición de la proliferación y diferenciación de células endoteliales vasculares por los péptidos de la presente invención, en una forma de realización ejemplificativa específica de la presente invención, las células endoteliales vasculares se trataron con un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2, y después se confirmó el grado de proliferación y diferenciación de las células endoteliales vasculares. Como resultado, se confirmó que la proliferación y diferenciación de células endoteliales vasculares inducidas por el VEGF se redujeron dependiendo de si se administró el péptido de la presente invención (ver las figuras 1 a 4).
Además, para confirmar el efecto de inhibición de una ruta de señalización celular inducida por los VEGF por los péptidos de la presente invención, en una forma de realización ejemplificativa específica de la presente invención, un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2 se administró a células endoteliales vasculares, y después se confirmaron los cambios en la fosforilación de un receptor de VEGF (VEGFR2), ERK, AKT y p38 inducida por el VEGF. Como resultado, se confirmó que los péptidos de la presente invención inhibían significativamente la fosforilación de VEGFR2, ERK, AKT y p38 inducida por el VEGF (ver las figuras 5 y 6).
Además, para confirmar un efecto de inhibición de la migración de las células endoteliales vasculares por los péptidos de la presente invención, en una forma de realización ejemplificativa específica de la presente invención, se confirmó un cambio en el nivel de expresión de un marcador de migración de células endoteliales vasculares “eNOS” dependiendo de la administración del péptido que presenta la secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2 a las células endoteliales vasculares. Como resultado, se confirmó que los péptidos de la presente invención disminuyen de forma dependiente de la concentración la expresión de eNOS aumentada por el tratamiento con VEGF (ver las figuras 7 y 8).
Además, con el fin de confirmar los efectos de los péptidos de la presente invención sobre proteínas proapoptóticas cuya expresión es reducida por el VEGF, en un ejemplo de realización específico de la presente invención, como resultado de confirmar el cambio en el nivel de expresión de la proteína BAX según la administración del péptido que presenta la secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2 a las células endoteliales vasculares, se confirmó que la expresión de la proteína BAX, que era una proteína que induce la apoptosis, se redujo por el VEGF, mientras que la expresión de la proteína BAX aumentó de forma dependiente de la concentración en un grupo tratado con los péptidos de la presente invención (ver las figuras 9 y 10).
Además, para confirmar la unión competitiva a los receptores de VEGF de los péptidos de la presente invención,
en una forma de realización ejemplificativa específica de la presente invención, como resultado de confirmar si el péptido que presenta la secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2 se une al receptor de VEGF, y si el péptido se une al receptor de VEGF en competencia con el VEGF, se confirmó que los péptidos de la presente invención se unen a un VEGFR2 de manera competitiva con el VEGF (ver las figuras 13 y 14).
Por lo tanto, dado que los péptidos de la presente invención se unen a los receptores de VEGF en competencia con los VEGF e inhiben significativamente la proliferación, migración y diferenciación de las células endoteliales vasculares, es obvio que los péptidos presentan una actividad que inhibe eficazmente la angiogénesis, y por lo tanto, los péptidos de la presente invención pueden utilizarse eficazmente como principio activo de una composición para inhibir la angiogénesis excesiva.
2. Composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con la angiogénesis
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis, que contiene un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2 como principio activo.
El péptido que contiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2 es el mismo que el péptido descrito en la sección de “1. Péptido para inhibir la angiogénesis”, y la descripción detallada cita la sección de “1. Péptido para inhibir la angiogénesis”. En adelante, solo se describirá una configuración única de la composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
La enfermedad relacionada con la angiogénesis se refiere a una enfermedad causada por un avance anormal de la angiogénesis, e incluye cáncer, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, glaucoma neovascular, melanoma, retinopatía proliferativa, degeneración macular húmeda, psoriasis, articulaciones hemofílicas, hiperplasia capilar en placas ateroscleróticas, queloides, granulación de heridas, adhesión vascular, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades autoinmunes, enfermedad de Crohn, restenosis, aterosclerosis, enfermedad por arañazo de gato, úlceras, glomerulonefritis, nefropatía diabética, neurosis maligna, microangiopatía trombótica, o glomerulopatía renal.
Por lo tanto, dado que las enfermedades causadas por la angiogénesis pueden prevenirse o tratarse mediante la inhibición de la angiogénesis, la composición que comprende los péptidos de la presente invención como principio activo, que se unen a los receptores de VEGF en competencia con los VEGF e inhiben significativamente la proliferación, migración y diferenciación de células endoteliales vasculares, se puede usar de forma eficaz para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
Por otra parte, los péptidos de la presente invención pueden transportarse en vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como suspensiones coloidales, polvos, disolución salina, lípidos, liposomas, microesferas, o nanopartículas esféricas. Estos péptidos pueden formar o estar relacionados con un complejo con un vehículo, y ser portados in vivo usando sistemas portadores conocidos en la técnica, tales como lípidos, liposomas, micropartículas, oro, nanopartículas, polímeros, reactivos de condensación, polisacáridos, poliaminoácidos, dendrímeros, saponina, sustancias potenciadoras de la adsorción, o ácidos grasos.
Además, el vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma arábiga, fosfato de calcio, alginato, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, y aceite mineral, que generalmente se usan en la preparación, pero no se limita a ellos. Además, la composición farmacéutica puede incluir adicionalmente un lubricante, un agente humectante, un agente edulcorante, un agente aromatizante, un agente emulsionante, un agente de suspensión, un conservante, y similares, además de los ingredientes anteriores.
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vía oral o parenteral (por ejemplo, aplicada por vía intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intradérmica, o tópica) según el método deseado, y la dosificación varía según el estado y el peso del paciente, el grado de enfermedad, la forma farmacéutica, y la vía y tiempo de administración, pero se puede seleccionar apropiadamente por los expertos en la materia.
La composición farmacéutica de la presente invención se administra en una dosis farmacéuticamente eficaz. En la presente invención, la “dosis farmacéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad suficiente para tratar las enfermedades con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable al tratamiento médico, y un nivel de dosis eficaz puede determinarse según factores que incluyen el tipo y la gravedad de la enfermedad de un paciente, actividad de un fármaco, sensibilidad a un fármaco, tiempo de administración, vía de administración, tasa de emisión, duración del tratamiento, y fármacos usados simultáneamente, y otros factores bien conocidos en el campo médico. La composición farmacéutica según la presente invención se puede administrar como un agente terapéutico separado o en combinación con otros inhibidores de la angiogénesis, y se puede administrar de forma
simultánea, separada o secuencial con agentes terapéuticos convencionales, y se puede administrar de forma individual o múltiple. Es importante administrar una cantidad capaz de obtener un efecto máximo con una cantidad mínima sin efectos secundarios considerando todos los factores, y esto puede ser fácilmente determinado por los expertos en la materia.
Específicamente, la dosis eficaz de la composición farmacéutica de la presente invención puede variar dependiendo de la edad, sexo, estado, y peso de un paciente, absorbancia de un principio activo in vivo, tasa de inactivación, tasa de excreción, tipo de enfermedad, y fármacos que se deben utilizar en combinación, y puede aumentarse o disminuirse según la vía de administración, la gravedad de la obesidad, el sexo, el peso, la edad, y similares. Por ejemplo, el péptido de la presente invención se puede administrar a de aproximadamente 0.0001 |jg a 500 mg, preferentemente 0.01 jg a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día.
3. Alimentos funcionales saludables para mejorar enfermedades relacionadas con la angiogénesis
Aún otro aspecto de la presente invención proporciona un alimento saludable para la prevención o mejora de enfermedades relacionadas con la angiogénesis, que contiene un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2 como principio activo.
El péptido que contiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2 es el mismo que el péptido descrito en la sección de “1. Péptido para inhibir la angiogénesis”, y la descripción detallada cita la sección de “1. Péptido para inhibir la angiogénesis”. A continuación, solo se describirá una única configuración del alimento funcional de salud.
Al igual que la composición farmacéutica, dado que las enfermedades causadas por la angiogénesis pueden prevenirse o tratarse mediante la inhibición de la angiogénesis, el alimento funcional de salud que contiene los péptidos de la presente invención como principio activo, que se unen a los receptores de VEGF en competencia con los VEGF e inhiben significativamente la proliferación, migración y diferenciación de células endoteliales vasculares, puede usarse eficazmente para la prevención o mejora de enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
El alimento funcional de salud puede usarse simultáneamente o por separado con un fármaco para el tratamiento antes o después de la aparición de la enfermedad correspondiente, con el fin de prevenir o mejorar la enfermedad.
En el alimento funcional de salud de la presente invención, el principio activo puede añadirse al alimento tal cual o usarse con otros alimentos o ingredientes alimentarios, y puede usarse apropiadamente según un método general. La cantidad de mezclamiento de los principios activos se puede determinar adecuadamente según el fin de su uso (para prevención o mejora). En general, en la preparación de alimentos o bebidas, la composición de la presente invención se puede añadir en una cantidad preferentemente de 15% en peso o menos, más preferentemente 10% en peso o menos con respecto a las materias primas. Sin embargo, en el caso de ingestión a largo plazo con fines de salud e higiene o regulación sanitaria, la cantidad puede ser igual o menor que el intervalo anterior.
El alimento funcional de salud de la presente invención puede contener otros ingredientes como ingredientes requeridos sin limitación particular, además del principio activo. Por ejemplo, al igual que las bebidas generales, pueden contener diversos agentes aromatizantes o hidratos de carbono naturales como ingrediente adicional. Los ejemplos de los hidratos de carbono naturales mencionados anteriormente pueden incluir azúcares convencionales, tales como monosacáridos tales como glucosa, fructosa, y similares; disacáridos tales como maltosa, sacarosa, y similares; y polisacáridos tales como dextrina, ciclodextrina, y similares, y alcoholes de azúcar tales como xilitol, sorbitol, eritritol, y similares. Como agentes aromatizantes distintos de los descritos anteriormente, se pueden usar ventajosamente agentes aromatizantes naturales (taumatina, extracto de estevia (por ejemplo, rebaudiósido A, glicirginina, etc.)) y agentes aromatizantes sintéticos (sacarina, aspartamo, etc.). La relación de los hidratos de carbono naturales puede determinarse apropiadamente mediante la selección por los expertos en la materia.
Además, el alimento funcional de salud de la presente invención puede contener diversos nutrientes, vitaminas, minerales (electrolitos), agentes saborizantes tales como agentes saborizantes sintéticos y naturales, agentes colorantes, y potenciadores (queso, chocolate, etc.), ácido péctico y sales del mismo, ácido algínico y sales del mismo, ácido orgánico, un espesante coloidal protector, un agente de ajuste del pH, un estabilizador, un conservante, glicerina, alcohol, un agente de ácido carbónico usado en una bebida carbonatada, y similares. Estos ingredientes se pueden usar de forma independiente o en combinación, y la relación de estos aditivos asimismo se puede seleccionar apropiadamente por los expertos en la materia.
A continuación, la presente invención se describirá en detalle mediante los ejemplos y los ejemplos experimentales.
Sin embargo, los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales son únicamente ilustrativos de la presente invención, y los contenidos de la presente invención no se limitan a los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales.
[Ejemplo 1 de preparación] Preparación de péptidos
Un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2, mostrados en la tabla 1 a continuación, se sintetizaron utilizando un sintetizador de péptidos automatizado (Milligen 9050, Millipore, USA), respectivamente, y estos péptidos sintetizados se purificaron usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) de fase inversa C18 (Waters Associates, USA), respectivamente. La columna utilizó ACQUITY UPLC BEH300 C18 (2.1 mm * 100 mm, 1.7 pm, Waters Co, USA).
[Tabla 1]
[Ejemplo 1 experimental] Confirmación del efecto de inhibición de la proliferación de células endoteliales vasculares
Para confirmar un efecto de inhibición de la proliferación de células endoteliales vasculares, los péptidos preparados en el ejemplo 1 de preparación se administraron a células endoteliales vasculares, respectivamente, y después se llevó a cabo el análisis de MTT
En concreto, se inocularon células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) en una placa de 96 pocillos a una densidad de 4 * 103 células/pocillo, y después se incubaron durante la noche. Posteriormente, después de cambiar el medio a un medio al que se había añadido suero al 1%, se administraron VEGF (20 ng/ml) y el péptido de la presente invención para cada concentración, respectivamente, y se incubaron durante 3 días. Sin embargo, se utilizaron 2 pm de sunitinib como grupo de control positivo.
Además, para confirmar el efecto de inhibición de la proliferación, se añadieron a cada pocillo 4 mg/ml de una disolución de bromuro de tiazolil azul tetrazolio (MTT), el formazán generado después de la reacción durante 4 horas se disolvió mediante tratamiento con DMSO, y después se midió la absorbancia a una longitud de onda de 560 nm utilizando un lector de microplacas. Sin embargo, los valores de absorbancia medidos se mostraron calculando tasas relativas basadas en un grupo de control no tratado.
Como se muestra en las figuras 1 y 2, los péptidos de la presente invención inhibieron significativamente la proliferación de células endoteliales vasculares incrementada por el VEGF.
Para la angiogénesis, dado que las células endoteliales vasculares proliferan y después se forman vasos sanguíneos a través del crecimiento y la diferenciación invasivos, a partir de los resultados anteriores, puede observarse que los péptidos de la presente invención inhiben significativamente la angiogénesis al inhibir la proliferación de células endoteliales vasculares.
[Ejemplo 2 experimental] Confirmación del efecto de inhibición de la diferenciación de células endoteliales vasculares
Para confirmar el efecto de inhibición de la diferenciación de las células endoteliales vasculares, los dos péptidos preparados en el ejemplo 1 de preparación se administraron a las células endoteliales vasculares, respectivamente, y después se llevó a cabo un ensayo de formación de tubos.
En concreto, las células HUVEC se inocularon en una placa de 96 pocillos a una densidad de 1.5 * 105 células/pocillo y se incubaron durante la noche, y después el medio se reemplazó por medio sin suero, y entonces se administraron por concentración un VEGF (20 ng/ml) y el péptido de la presente invención, y se incubaron durante 1 día. Sin embargo, se usaron 2 pm de sunitinib como grupo de control positivo. Una vez completada la incubación, se observó visualmente la medida de la formación de tubos usando un microscopio óptico, y se midió el número de nódulos juntos.
Como se muestra en las figuras 3 y 4, se confirmó que el VEGF aumenta significativamente la formación de tubos y el número de nódulos de las células endoteliales vasculares, pero los péptidos de la presente invención inhiben la formación de tubos de las células endoteliales vasculares y reducen significativamente el número de nódulos.
[Disponibilidad industrial]
Un péptido para inhibir la angiogénesis que consiste en una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 1 o 2 de la presente invención, y una composición que lo contiene como principio activo, puede exhibir un
excelente efecto de prevención o tratamiento en enfermedades causadas por una angiogénesis excesiva para utilizarse industrialmente de forma muy eficaz.
[Texto libre de listado de secuencias]
SEC ID N°: 1: Asn Lys Asn Phe Gly Tyr Asp Leu Tyr Arg
SEC ID N°: 2: Ile His Gly Thr Tyr Lys Glu Leu Leu
Claims (10)
1. Péptido para inhibir la angiogénesis que consiste en una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2.
2. Péptido para inhibir la angiogénesis según la reivindicación 1, en el que un extremo N o C del péptido se une a un grupo protector seleccionado de entre el grupo que consiste en un grupo acetilo, un grupo fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo formilo, un grupo palmitoílo, un grupo miristilo, un grupo estearilo, y polietilenglicol (PEG).
3. Péptido para inhibir la angiogénesis según la reivindicación 1, en el que el péptido inhibe la proliferación, diferenciación y migración de células endoteliales vasculares.
4. Péptido para inhibir la angiogénesis según la reivindicación 1, en el que el péptido se une a un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
5. Péptido para inhibir la angiogénesis según la reivindicación 4, en el que el receptor de VEGF es un receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFER2).
6. Péptido para inhibir la angiogénesis según la reivindicación 1, en el que el péptido se une a un receptor de VEGF en competencia con un VEGF.
7. Composición farmacéutica que comprende el péptido según la reivindicación 1 como un principio activo para la utilización en la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
8. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 7, en la que la composición inhibe la proliferación, diferenciación y migración de células endoteliales vasculares.
9. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 7, en la que la enfermedad relacionada con la angiogénesis es por lo menos una seleccionada de entre el grupo que consiste en cáncer, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, glaucoma neovascular, melanoma, retinopatía proliferativa, degeneración macular húmeda, psoriasis, articulaciones hemofílicas, hiperplasia capilar en placas ateroscleróticas, queloides, granulación de heridas, adhesión vascular, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Crohn, restenosis, aterosclerosis, enfermedad de arañazo de gato, úlceras, glomerulonefritis, nefropatía diabética, neurosis maligna, microangiopatía trombótica, y glomerulopatía renal.
10. Alimento funcional de salud que comprende el péptido según la reivindicación 1 como un principio activo para la utilización en la prevención o la mejora de enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
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