ES2927055T3 - Péptido para inhibir la angiogénesis y utilización del mismo - Google Patents
Péptido para inhibir la angiogénesis y utilización del mismo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2927055T3 ES2927055T3 ES18858492T ES18858492T ES2927055T3 ES 2927055 T3 ES2927055 T3 ES 2927055T3 ES 18858492 T ES18858492 T ES 18858492T ES 18858492 T ES18858492 T ES 18858492T ES 2927055 T3 ES2927055 T3 ES 2927055T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- peptide
- angiogenesis
- vegf
- vascular endothelial
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 105
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 title claims abstract description 65
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 30
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 38
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 10
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 7
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 claims description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003732 Cat-scratch disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 claims 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 claims 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 abstract description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 abstract description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 32
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 4
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 4
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 4
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 3
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035846 Pigment epithelium-derived factor Human genes 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000009762 endothelial cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 108090000102 pigment epithelium-derived factor Proteins 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UASTVUQJMLZWGG-PEXQALLHSA-N Ile-His-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)NCC(=O)O)N UASTVUQJMLZWGG-PEXQALLHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000933095 Neotragus moschatus Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- WFHRXJOZEXUKLV-IRXDYDNUSA-N Phe-Gly-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WFHRXJOZEXUKLV-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- CJEHCEOXPLASCK-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CC=C(O)C=C1 CJEHCEOXPLASCK-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- -1 and the like Chemical class 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L tetrazolium blue Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a un péptido novedoso que tiene una actividad inhibidora de la angiogénesis y al uso del péptido relacionado con el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con la angiogénesis excesiva. En particular, un péptido novedoso según la presente invención se une, en competencia con los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), a los receptores de VEGF y puede inhibir significativamente la proliferación, migración y diferenciación de las células endoteliales vasculares, por lo que se puede usar de manera eficaz como ingrediente activo de una composición o un alimento funcional para la salud para prevenir o tratar enfermedades, tales como la degeneración macular, un tumor, la artritis o la psoriasis, causadas por una angiogénesis excesiva. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Péptido para inhibir la angiogénesis y utilización del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un péptido nuevo que presenta actividad inhibidora de la angiogénesis, y a la utilización del péptido asociado con el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con la angiogénesis excesiva.
Antecedentes de la técnica
La angiogénesis es un proceso biológico que proporciona nuevos vasos sanguíneos a tejidos u órganos, y específicamente, se refiere a la generación de nuevos capilares a partir de vasos microvasculares existentes, y es un proceso fundamental de generación de vasos sanguíneos en el cuerpo después del crecimiento. La angiogénesis fisiológica que normalmente se observa en el cuerpo humano ocurre solo en situaciones muy limitadas, tales como el desarrollo del embrión y el feto, la maduración del útero, la proliferación de la placenta, la formación del cuerpo lúteo, y la cicatrización de heridas, e incluso en este momento, si la angiogénesis fisiológica asimismo está muy estrictamente regulada para que se logren las funciones necesarias, la angiogénesis se detiene. La generación de nuevos vasos sanguíneos está estrictamente regulada por un factor regulador de la angiogénesis, y se ha dado a conocer que los fenotipos de la angiogénesis cambian debido a un equilibrio general entre el aumento de los factores estimulantes de la angiogénesis y la disminución de los factores inhibidores de la angiogénesis (Folkman J., Nat. Med., 1(1): 27-31 (1995)).
El proceso de generar nuevos vasos sanguíneos es muy complejo y sofisticado, pero en resumen, el proceso es el siguiente. En primer lugar, cuando se administran estímulos para la angiogénesis en los vasos sanguíneos existentes, los vasos sanguíneos se expanden y aumenta la permeabilidad de la membrana. En segundo lugar, la fibrina se libera del vaso sanguíneo a través del vaso sanguíneo expandido, y después se deposita en la matriz citoplasmática alrededor del vaso sanguíneo. En tercer lugar, se activan las enzimas para descomponer las membranas basales de los vasos sanguíneos existentes, se destruyen las membranas basales, y se liberan células endoteliales de los vasos sanguíneos intermedios, y entonces proliferan y migran desde la matriz de las células circundantes. Finalmente, las células endoteliales dispuestas en fila forman un tubo para generar nuevos vasos sanguíneos (Risau W., Nature, 386 (6626): 671-674 (1997)).
Las enfermedades asociadas a la angiogénesis que aparecen en estado patológico pueden clasificarse en gran medida en enfermedades inflamatorias tal como artritis, enfermedades oftálmicas tal como retinopatía diabética, enfermedades dermatológicas tal como psoriasis, y el cáncer como enfermedad más representativa (Folkman J., Nat. Med., 1(1): 27-31 (1995)). Las enfermedades oftálmicas provocadas por angiogénesis incluyen enfermedades tales como degeneración macular, retinopatía diabética, en la que los capilares de la retina invaden el cuerpo vítreo y eventualmente el paciente queda ciego debido a complicaciones de la diabetes mellitus, retinopatía en lactantes prematuros, y glaucoma neovascular, y similares, y millones de personas quedan ciegas en todo el mundo cada año a causa de estas enfermedades. Además, la artritis es causada por anomalías autoinmunes, pero es conocido que la inflamación crónica causada en la cavidad sinovial induce angiogénesis durante el desarrollo de la enfermedad, y la artritis es una enfermedad causada cuando nuevos capilares invaden las articulaciones para destruir el cartílago. Además, la psoriasis es una enfermedad proliferativa crónica que ocurre en la piel, y para una proliferación rápida, dado que se necesita suministrar mucha sangre, la angiogénesis no puede evitar que ocurra activamente.
Mientras tanto, un factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), entre los factores que promueven la angiogénesis, activa diversas reacciones en cadena de señalización y desempeña un papel en la inducción de la proliferación, migración y diferenciación de las células endoteliales. En consecuencia, la actividad biológica y la reacción en cadena de señalización de VEGF pueden inhibirse mediante el uso de anticuerpos neutralizantes e inhibidores de señal de VEGF para convertirse en una estrategia terapéutica capaz de tratar diversas enfermedades asociadas con la angiogénesis. La patente US n° 6.319.687, los documentos US 2012/316115 y US 2006/189519 describen fragmentos de factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF) para la utilización en la modulación de la angiogénesis y el tratamiento de enfermedades mediadas por la angiogénesis.
Sin embargo, aunque los fármacos inhibidores de la angiogénesis dirigidos al VEGF o a los receptores del VEGF pueden tratar una variedad de enfermedades asociadas con la angiogénesis anormal, todavía no se conoce un péptido que se una a los receptores del VEGF en competencia con el VEGF e inhiba significativamente la proliferación, migración y diferenciación de células endoteliales vasculares.
Divulgación
Problema técnico
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un péptido nuevo para inhibir la angiogénesis.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar el nuevo péptido para la utilización en la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
Solución técnica
Para lograr los objetivos, un aspecto de la presente invención proporciona un péptido para inhibir la angiogénesis, que consiste en una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 1 o 2.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la utilización en la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis, que comprende el péptido como principio activo.
Aún otro aspecto de la presente invención proporciona un alimento funcional de salud (“health functional food”) para la utilización en la prevención o mejora de enfermedades relacionadas con la angiogénesis, que comprende el péptido como principio activo.
Efectos ventajosos
Según la presente invención, el nuevo péptido se une a los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en competencia con los VEGF, e inhibe significativamente la proliferación, migración y diferenciación de las células endoteliales vasculares, por lo que se puede usar de manera efectiva como principio activo de una composición para prevenir o tratar enfermedades causadas por una angiogénesis excesiva.
Sin embargo, los efectos de la presente invención no se limitan a los efectos mencionados anteriormente, y los expertos en la materia apreciarán claramente otros efectos no mencionados a partir de la siguiente descripción.
Descripción de los dibujos
Las figuras 1 y 2 son gráficos que representan los resultados de confirmar un efecto de inhibición de la proliferación de células endoteliales vasculares por un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2, respectivamente. Las figuras 3(a), 3(b), 4(a) y 4(b) son diagramas y gráficos que representan los resultados de confirmar un efecto de inhibición de la diferenciación de células endoteliales vasculares por un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2, respectivamente.
Las figuras 5 y 6 son diagramas que representan los resultados de confirmar un efecto de inhibición de una ruta de señalización celular inducida por un VEGF por un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2, respectivamente. Las figuras 7 y 8 son diagramas que representan los resultados de confirmar un efecto de cambiar un nivel de expresión de una proteína eNOS por un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2, respectivamente.
Las figuras 9 y 10 son diagramas que representan los resultados de confirmar un efecto de cambiar un nivel de expresión de una proteína BAX por un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2, respectivamente.
Las figuras 11 y 12 son gráficos que representan los resultados de confirmar si un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2 se unen a receptores de VEGF, respectivamente.
Las figuras 13 y 14 son gráficos que representan los resultados de confirmar si un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2 se unen a receptores de VEGF en competencia con los VEGF, respectivamente.
En las figuras 1 a 14, “VEGF+SEC ID N°: 1” representa un grupo tratado con tanto con un VEGF como con un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1, “VEGF+SEC ID N°: 2” representa un grupo tratado tanto con un VEGF como con un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2, y “VEGF+Sunitinib” o “VEGF+Suni” representa un grupo tratado tanto con VEGF como con sunitinib.
Mejor modo
A continuación, la presente invención se describirá en detalle.
1. Péptidos para inhibir la angiogénesis
Un aspecto de la presente invención proporciona un péptido nuevo que presenta actividad inhibidora de la angiogénesis.
El péptido se refiere a un polímero que consiste en dos o más aminoácidos unidos por enlaces peptídicos, y presenta la desventaja de que el péptido no se introduce de manera efectiva en un tejido o célula diana debido al tamaño demasiado grande del propio péptido, y el péptido desaparece en el cuerpo en poco tiempo debido a una vida media corta.
El péptido nuevo de la presente invención consiste en una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2. Además, el péptido puede incluir adicionalmente una secuencia de aminoácidos preparada para un fin específico para aumentar una secuencia seleccionadora de diana, una etiqueta, restos marcados, una vida media o estabilidad peptídica.
El péptido de la presente invención se puede obtener mediante diversos métodos bien conocidos en la materia. Como ejemplo, el péptido se puede preparar usando recombinación de polinucleótidos y un sistema de expresión de proteínas, o se puede preparar mediante síntesis in vitro a través de síntesis química tal como síntesis de péptidos, síntesis de proteínas libres de células, y similares.
Además, para obtener una mejor estabilidad química, propiedades farmacológicas mejoradas (vida media, absorbencia, título, eficacia, etc.), especificidad modificada (por ejemplo, un amplio espectro de actividad biológica), y antigenicidad reducida, un grupo protector puede unirse a un extremo N o C del péptido. Preferentemente, el grupo protector puede ser un grupo acetilo, un grupo fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo formilo, un grupo palmitoílo, un grupo miristilo, un grupo estearilo, o polietilenglicol (PEG), pero puede incluir cualquier ingrediente que pueda mejorar la modificación del péptido, particularmente la estabilidad del péptido, sin limitación.
La “estabilidad del péptido” significa no solo estabilidad in vivo que protege a los péptidos de la presente invención del ataque de las enzimas de escisión de proteínas in vivo, sino asimismo estabilidad de almacenamiento (por ejemplo, estabilidad de almacenamiento a temperatura ambiente).
Para confirmar un efecto de inhibición de la proliferación y diferenciación de células endoteliales vasculares por los péptidos de la presente invención, en una forma de realización ejemplificativa específica de la presente invención, las células endoteliales vasculares se trataron con un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2, y después se confirmó el grado de proliferación y diferenciación de las células endoteliales vasculares. Como resultado, se confirmó que la proliferación y diferenciación de células endoteliales vasculares inducidas por el VEGF se redujeron dependiendo de si se administró el péptido de la presente invención (ver las figuras 1 a 4).
Además, para confirmar el efecto de inhibición de una ruta de señalización celular inducida por los VEGF por los péptidos de la presente invención, en una forma de realización ejemplificativa específica de la presente invención, un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2 se administró a células endoteliales vasculares, y después se confirmaron los cambios en la fosforilación de un receptor de VEGF (VEGFR2), ERK, AKT y p38 inducida por el VEGF. Como resultado, se confirmó que los péptidos de la presente invención inhibían significativamente la fosforilación de VEGFR2, ERK, AKT y p38 inducida por el VEGF (ver las figuras 5 y 6).
Además, para confirmar un efecto de inhibición de la migración de las células endoteliales vasculares por los péptidos de la presente invención, en una forma de realización ejemplificativa específica de la presente invención, se confirmó un cambio en el nivel de expresión de un marcador de migración de células endoteliales vasculares “eNOS” dependiendo de la administración del péptido que presenta la secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2 a las células endoteliales vasculares. Como resultado, se confirmó que los péptidos de la presente invención disminuyen de forma dependiente de la concentración la expresión de eNOS aumentada por el tratamiento con VEGF (ver las figuras 7 y 8).
Además, con el fin de confirmar los efectos de los péptidos de la presente invención sobre proteínas proapoptóticas cuya expresión es reducida por el VEGF, en un ejemplo de realización específico de la presente invención, como resultado de confirmar el cambio en el nivel de expresión de la proteína BAX según la administración del péptido que presenta la secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2 a las células endoteliales vasculares, se confirmó que la expresión de la proteína BAX, que era una proteína que induce la apoptosis, se redujo por el VEGF, mientras que la expresión de la proteína BAX aumentó de forma dependiente de la concentración en un grupo tratado con los péptidos de la presente invención (ver las figuras 9 y 10).
Además, para confirmar la unión competitiva a los receptores de VEGF de los péptidos de la presente invención,
en una forma de realización ejemplificativa específica de la presente invención, como resultado de confirmar si el péptido que presenta la secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2 se une al receptor de VEGF, y si el péptido se une al receptor de VEGF en competencia con el VEGF, se confirmó que los péptidos de la presente invención se unen a un VEGFR2 de manera competitiva con el VEGF (ver las figuras 13 y 14).
Por lo tanto, dado que los péptidos de la presente invención se unen a los receptores de VEGF en competencia con los VEGF e inhiben significativamente la proliferación, migración y diferenciación de las células endoteliales vasculares, es obvio que los péptidos presentan una actividad que inhibe eficazmente la angiogénesis, y por lo tanto, los péptidos de la presente invención pueden utilizarse eficazmente como principio activo de una composición para inhibir la angiogénesis excesiva.
2. Composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con la angiogénesis
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis, que contiene un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2 como principio activo.
El péptido que contiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2 es el mismo que el péptido descrito en la sección de “1. Péptido para inhibir la angiogénesis”, y la descripción detallada cita la sección de “1. Péptido para inhibir la angiogénesis”. En adelante, solo se describirá una configuración única de la composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
La enfermedad relacionada con la angiogénesis se refiere a una enfermedad causada por un avance anormal de la angiogénesis, e incluye cáncer, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, glaucoma neovascular, melanoma, retinopatía proliferativa, degeneración macular húmeda, psoriasis, articulaciones hemofílicas, hiperplasia capilar en placas ateroscleróticas, queloides, granulación de heridas, adhesión vascular, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades autoinmunes, enfermedad de Crohn, restenosis, aterosclerosis, enfermedad por arañazo de gato, úlceras, glomerulonefritis, nefropatía diabética, neurosis maligna, microangiopatía trombótica, o glomerulopatía renal.
Por lo tanto, dado que las enfermedades causadas por la angiogénesis pueden prevenirse o tratarse mediante la inhibición de la angiogénesis, la composición que comprende los péptidos de la presente invención como principio activo, que se unen a los receptores de VEGF en competencia con los VEGF e inhiben significativamente la proliferación, migración y diferenciación de células endoteliales vasculares, se puede usar de forma eficaz para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
Por otra parte, los péptidos de la presente invención pueden transportarse en vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como suspensiones coloidales, polvos, disolución salina, lípidos, liposomas, microesferas, o nanopartículas esféricas. Estos péptidos pueden formar o estar relacionados con un complejo con un vehículo, y ser portados in vivo usando sistemas portadores conocidos en la técnica, tales como lípidos, liposomas, micropartículas, oro, nanopartículas, polímeros, reactivos de condensación, polisacáridos, poliaminoácidos, dendrímeros, saponina, sustancias potenciadoras de la adsorción, o ácidos grasos.
Además, el vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma arábiga, fosfato de calcio, alginato, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, y aceite mineral, que generalmente se usan en la preparación, pero no se limita a ellos. Además, la composición farmacéutica puede incluir adicionalmente un lubricante, un agente humectante, un agente edulcorante, un agente aromatizante, un agente emulsionante, un agente de suspensión, un conservante, y similares, además de los ingredientes anteriores.
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vía oral o parenteral (por ejemplo, aplicada por vía intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intradérmica, o tópica) según el método deseado, y la dosificación varía según el estado y el peso del paciente, el grado de enfermedad, la forma farmacéutica, y la vía y tiempo de administración, pero se puede seleccionar apropiadamente por los expertos en la materia.
La composición farmacéutica de la presente invención se administra en una dosis farmacéuticamente eficaz. En la presente invención, la “dosis farmacéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad suficiente para tratar las enfermedades con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable al tratamiento médico, y un nivel de dosis eficaz puede determinarse según factores que incluyen el tipo y la gravedad de la enfermedad de un paciente, actividad de un fármaco, sensibilidad a un fármaco, tiempo de administración, vía de administración, tasa de emisión, duración del tratamiento, y fármacos usados simultáneamente, y otros factores bien conocidos en el campo médico. La composición farmacéutica según la presente invención se puede administrar como un agente terapéutico separado o en combinación con otros inhibidores de la angiogénesis, y se puede administrar de forma
simultánea, separada o secuencial con agentes terapéuticos convencionales, y se puede administrar de forma individual o múltiple. Es importante administrar una cantidad capaz de obtener un efecto máximo con una cantidad mínima sin efectos secundarios considerando todos los factores, y esto puede ser fácilmente determinado por los expertos en la materia.
Específicamente, la dosis eficaz de la composición farmacéutica de la presente invención puede variar dependiendo de la edad, sexo, estado, y peso de un paciente, absorbancia de un principio activo in vivo, tasa de inactivación, tasa de excreción, tipo de enfermedad, y fármacos que se deben utilizar en combinación, y puede aumentarse o disminuirse según la vía de administración, la gravedad de la obesidad, el sexo, el peso, la edad, y similares. Por ejemplo, el péptido de la presente invención se puede administrar a de aproximadamente 0.0001 |jg a 500 mg, preferentemente 0.01 jg a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día.
3. Alimentos funcionales saludables para mejorar enfermedades relacionadas con la angiogénesis
Aún otro aspecto de la presente invención proporciona un alimento saludable para la prevención o mejora de enfermedades relacionadas con la angiogénesis, que contiene un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2 como principio activo.
El péptido que contiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2 es el mismo que el péptido descrito en la sección de “1. Péptido para inhibir la angiogénesis”, y la descripción detallada cita la sección de “1. Péptido para inhibir la angiogénesis”. A continuación, solo se describirá una única configuración del alimento funcional de salud.
Al igual que la composición farmacéutica, dado que las enfermedades causadas por la angiogénesis pueden prevenirse o tratarse mediante la inhibición de la angiogénesis, el alimento funcional de salud que contiene los péptidos de la presente invención como principio activo, que se unen a los receptores de VEGF en competencia con los VEGF e inhiben significativamente la proliferación, migración y diferenciación de células endoteliales vasculares, puede usarse eficazmente para la prevención o mejora de enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
El alimento funcional de salud puede usarse simultáneamente o por separado con un fármaco para el tratamiento antes o después de la aparición de la enfermedad correspondiente, con el fin de prevenir o mejorar la enfermedad.
En el alimento funcional de salud de la presente invención, el principio activo puede añadirse al alimento tal cual o usarse con otros alimentos o ingredientes alimentarios, y puede usarse apropiadamente según un método general. La cantidad de mezclamiento de los principios activos se puede determinar adecuadamente según el fin de su uso (para prevención o mejora). En general, en la preparación de alimentos o bebidas, la composición de la presente invención se puede añadir en una cantidad preferentemente de 15% en peso o menos, más preferentemente 10% en peso o menos con respecto a las materias primas. Sin embargo, en el caso de ingestión a largo plazo con fines de salud e higiene o regulación sanitaria, la cantidad puede ser igual o menor que el intervalo anterior.
El alimento funcional de salud de la presente invención puede contener otros ingredientes como ingredientes requeridos sin limitación particular, además del principio activo. Por ejemplo, al igual que las bebidas generales, pueden contener diversos agentes aromatizantes o hidratos de carbono naturales como ingrediente adicional. Los ejemplos de los hidratos de carbono naturales mencionados anteriormente pueden incluir azúcares convencionales, tales como monosacáridos tales como glucosa, fructosa, y similares; disacáridos tales como maltosa, sacarosa, y similares; y polisacáridos tales como dextrina, ciclodextrina, y similares, y alcoholes de azúcar tales como xilitol, sorbitol, eritritol, y similares. Como agentes aromatizantes distintos de los descritos anteriormente, se pueden usar ventajosamente agentes aromatizantes naturales (taumatina, extracto de estevia (por ejemplo, rebaudiósido A, glicirginina, etc.)) y agentes aromatizantes sintéticos (sacarina, aspartamo, etc.). La relación de los hidratos de carbono naturales puede determinarse apropiadamente mediante la selección por los expertos en la materia.
Además, el alimento funcional de salud de la presente invención puede contener diversos nutrientes, vitaminas, minerales (electrolitos), agentes saborizantes tales como agentes saborizantes sintéticos y naturales, agentes colorantes, y potenciadores (queso, chocolate, etc.), ácido péctico y sales del mismo, ácido algínico y sales del mismo, ácido orgánico, un espesante coloidal protector, un agente de ajuste del pH, un estabilizador, un conservante, glicerina, alcohol, un agente de ácido carbónico usado en una bebida carbonatada, y similares. Estos ingredientes se pueden usar de forma independiente o en combinación, y la relación de estos aditivos asimismo se puede seleccionar apropiadamente por los expertos en la materia.
A continuación, la presente invención se describirá en detalle mediante los ejemplos y los ejemplos experimentales.
Sin embargo, los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales son únicamente ilustrativos de la presente invención, y los contenidos de la presente invención no se limitan a los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales.
[Ejemplo 1 de preparación] Preparación de péptidos
Un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 y un péptido que presenta una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 2, mostrados en la tabla 1 a continuación, se sintetizaron utilizando un sintetizador de péptidos automatizado (Milligen 9050, Millipore, USA), respectivamente, y estos péptidos sintetizados se purificaron usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) de fase inversa C18 (Waters Associates, USA), respectivamente. La columna utilizó ACQUITY UPLC BEH300 C18 (2.1 mm * 100 mm, 1.7 pm, Waters Co, USA).
[Tabla 1]
[Ejemplo 1 experimental] Confirmación del efecto de inhibición de la proliferación de células endoteliales vasculares
Para confirmar un efecto de inhibición de la proliferación de células endoteliales vasculares, los péptidos preparados en el ejemplo 1 de preparación se administraron a células endoteliales vasculares, respectivamente, y después se llevó a cabo el análisis de MTT
En concreto, se inocularon células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) en una placa de 96 pocillos a una densidad de 4 * 103 células/pocillo, y después se incubaron durante la noche. Posteriormente, después de cambiar el medio a un medio al que se había añadido suero al 1%, se administraron VEGF (20 ng/ml) y el péptido de la presente invención para cada concentración, respectivamente, y se incubaron durante 3 días. Sin embargo, se utilizaron 2 pm de sunitinib como grupo de control positivo.
Además, para confirmar el efecto de inhibición de la proliferación, se añadieron a cada pocillo 4 mg/ml de una disolución de bromuro de tiazolil azul tetrazolio (MTT), el formazán generado después de la reacción durante 4 horas se disolvió mediante tratamiento con DMSO, y después se midió la absorbancia a una longitud de onda de 560 nm utilizando un lector de microplacas. Sin embargo, los valores de absorbancia medidos se mostraron calculando tasas relativas basadas en un grupo de control no tratado.
Como se muestra en las figuras 1 y 2, los péptidos de la presente invención inhibieron significativamente la proliferación de células endoteliales vasculares incrementada por el VEGF.
Para la angiogénesis, dado que las células endoteliales vasculares proliferan y después se forman vasos sanguíneos a través del crecimiento y la diferenciación invasivos, a partir de los resultados anteriores, puede observarse que los péptidos de la presente invención inhiben significativamente la angiogénesis al inhibir la proliferación de células endoteliales vasculares.
[Ejemplo 2 experimental] Confirmación del efecto de inhibición de la diferenciación de células endoteliales vasculares
Para confirmar el efecto de inhibición de la diferenciación de las células endoteliales vasculares, los dos péptidos preparados en el ejemplo 1 de preparación se administraron a las células endoteliales vasculares, respectivamente, y después se llevó a cabo un ensayo de formación de tubos.
En concreto, las células HUVEC se inocularon en una placa de 96 pocillos a una densidad de 1.5 * 105 células/pocillo y se incubaron durante la noche, y después el medio se reemplazó por medio sin suero, y entonces se administraron por concentración un VEGF (20 ng/ml) y el péptido de la presente invención, y se incubaron durante 1 día. Sin embargo, se usaron 2 pm de sunitinib como grupo de control positivo. Una vez completada la incubación, se observó visualmente la medida de la formación de tubos usando un microscopio óptico, y se midió el número de nódulos juntos.
Como se muestra en las figuras 3 y 4, se confirmó que el VEGF aumenta significativamente la formación de tubos y el número de nódulos de las células endoteliales vasculares, pero los péptidos de la presente invención inhiben la formación de tubos de las células endoteliales vasculares y reducen significativamente el número de nódulos.
[Disponibilidad industrial]
Un péptido para inhibir la angiogénesis que consiste en una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 1 o 2 de la presente invención, y una composición que lo contiene como principio activo, puede exhibir un
excelente efecto de prevención o tratamiento en enfermedades causadas por una angiogénesis excesiva para utilizarse industrialmente de forma muy eficaz.
[Texto libre de listado de secuencias]
SEC ID N°: 1: Asn Lys Asn Phe Gly Tyr Asp Leu Tyr Arg
SEC ID N°: 2: Ile His Gly Thr Tyr Lys Glu Leu Leu
Claims (10)
1. Péptido para inhibir la angiogénesis que consiste en una secuencia de aminoácidos de SEC ID N°: 1 o SEC ID N°: 2.
2. Péptido para inhibir la angiogénesis según la reivindicación 1, en el que un extremo N o C del péptido se une a un grupo protector seleccionado de entre el grupo que consiste en un grupo acetilo, un grupo fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo formilo, un grupo palmitoílo, un grupo miristilo, un grupo estearilo, y polietilenglicol (PEG).
3. Péptido para inhibir la angiogénesis según la reivindicación 1, en el que el péptido inhibe la proliferación, diferenciación y migración de células endoteliales vasculares.
4. Péptido para inhibir la angiogénesis según la reivindicación 1, en el que el péptido se une a un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
5. Péptido para inhibir la angiogénesis según la reivindicación 4, en el que el receptor de VEGF es un receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFER2).
6. Péptido para inhibir la angiogénesis según la reivindicación 1, en el que el péptido se une a un receptor de VEGF en competencia con un VEGF.
7. Composición farmacéutica que comprende el péptido según la reivindicación 1 como un principio activo para la utilización en la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
8. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 7, en la que la composición inhibe la proliferación, diferenciación y migración de células endoteliales vasculares.
9. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 7, en la que la enfermedad relacionada con la angiogénesis es por lo menos una seleccionada de entre el grupo que consiste en cáncer, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, glaucoma neovascular, melanoma, retinopatía proliferativa, degeneración macular húmeda, psoriasis, articulaciones hemofílicas, hiperplasia capilar en placas ateroscleróticas, queloides, granulación de heridas, adhesión vascular, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades autoinmunitarias, enfermedad de Crohn, restenosis, aterosclerosis, enfermedad de arañazo de gato, úlceras, glomerulonefritis, nefropatía diabética, neurosis maligna, microangiopatía trombótica, y glomerulopatía renal.
10. Alimento funcional de salud que comprende el péptido según la reivindicación 1 como un principio activo para la utilización en la prevención o la mejora de enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170122571A KR101998155B1 (ko) | 2017-09-22 | 2017-09-22 | 혈관신생 억제용 펩타이드 및 이의 용도 |
| PCT/KR2018/002978 WO2019059476A1 (ko) | 2017-09-22 | 2018-03-14 | 혈관신생 억제용 펩타이드 및 이의 용도 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2927055T3 true ES2927055T3 (es) | 2022-11-02 |
Family
ID=65809704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18858492T Active ES2927055T3 (es) | 2017-09-22 | 2018-03-14 | Péptido para inhibir la angiogénesis y utilización del mismo |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11072636B2 (es) |
| EP (1) | EP3686213B1 (es) |
| JP (1) | JP6990765B2 (es) |
| KR (1) | KR101998155B1 (es) |
| CN (1) | CN111132991B (es) |
| AU (1) | AU2018335193B2 (es) |
| BR (1) | BR112020005577B1 (es) |
| CA (1) | CA3075917C (es) |
| EA (1) | EA202090811A1 (es) |
| ES (1) | ES2927055T3 (es) |
| MX (1) | MX2020002974A (es) |
| MY (1) | MY194123A (es) |
| PH (1) | PH12020550100A1 (es) |
| SG (1) | SG11202002397XA (es) |
| WO (1) | WO2019059476A1 (es) |
| ZA (1) | ZA202002158B (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023111695A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Ramakrishna Reddy Isanaka | A stable anti-angiogenic and anti-inflammatory pharmaceutical formulation and pharmaceutical combination for treatment and prevention of psoriasis |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6319687B1 (en) * | 1992-09-24 | 2001-11-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pigment epithelium-derived factor: characterization, genomic organization and sequence of PEDF gene |
| WO2004028559A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Anti-angiogenic fragments of pigment epithelium-derived factor (pedf) |
| US20050250694A1 (en) | 2003-10-10 | 2005-11-10 | Ma Jian-Xing | Compounds useful in inhibiting vascular leakage, inflammation and fibrosis and methods of making and using same |
| EP1986676A4 (en) * | 2006-02-15 | 2009-11-04 | Univ Yale Inc | COMPOSITIONS AND METHODS USING PIGMENT EPITHELIUM DERIVED FACTOR (PEDF) PEPTIDE FRAGMENTS |
| US9096689B2 (en) * | 2007-11-07 | 2015-08-04 | Northwestern University | Methods and compositions for inhibiting angiogenesis |
| PT2403935T (pt) | 2009-03-04 | 2017-09-22 | Univ Pennsylvania | Composições compreendendo fatores angiogénicos e metedos para a sua utilização |
| KR20110046911A (ko) | 2009-10-29 | 2011-05-06 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 혈관신생 억제 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR101335203B1 (ko) | 2010-03-26 | 2013-11-29 | 숙명여자대학교산학협력단 | 혈관신생촉진용 펩타이드 및 이의 용도 |
| WO2013184986A2 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Northwestern University | Methods and compositions for inhibiting angiogenesis |
| EP3072519B1 (en) | 2013-11-22 | 2020-08-19 | Gemvax & Kael Co., Ltd. | Peptide having angiogenesis inhibitory activity and composition containing same |
-
2017
- 2017-09-22 KR KR1020170122571A patent/KR101998155B1/ko active IP Right Grant
-
2018
- 2018-03-14 EP EP18858492.4A patent/EP3686213B1/en active Active
- 2018-03-14 MY MYPI2020001406A patent/MY194123A/en unknown
- 2018-03-14 ES ES18858492T patent/ES2927055T3/es active Active
- 2018-03-14 JP JP2020516532A patent/JP6990765B2/ja active Active
- 2018-03-14 WO PCT/KR2018/002978 patent/WO2019059476A1/ko unknown
- 2018-03-14 BR BR112020005577-8A patent/BR112020005577B1/pt active IP Right Grant
- 2018-03-14 AU AU2018335193A patent/AU2018335193B2/en active Active
- 2018-03-14 SG SG11202002397XA patent/SG11202002397XA/en unknown
- 2018-03-14 CA CA3075917A patent/CA3075917C/en active Active
- 2018-03-14 MX MX2020002974A patent/MX2020002974A/es unknown
- 2018-03-14 EA EA202090811A patent/EA202090811A1/ru unknown
- 2018-03-14 US US16/649,327 patent/US11072636B2/en active Active
- 2018-03-14 CN CN201880061301.1A patent/CN111132991B/zh active Active
-
2020
- 2020-03-20 PH PH12020550100A patent/PH12020550100A1/en unknown
- 2020-05-04 ZA ZA2020/02158A patent/ZA202002158B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY194123A (en) | 2022-11-14 |
| PH12020550100A1 (en) | 2020-09-14 |
| AU2018335193B2 (en) | 2021-03-18 |
| EP3686213B1 (en) | 2022-08-17 |
| EP3686213A1 (en) | 2020-07-29 |
| EA202090811A1 (ru) | 2020-06-19 |
| MX2020002974A (es) | 2020-10-14 |
| CA3075917A1 (en) | 2019-03-28 |
| JP6990765B2 (ja) | 2022-01-12 |
| AU2018335193A1 (en) | 2020-04-16 |
| CN111132991A (zh) | 2020-05-08 |
| US11072636B2 (en) | 2021-07-27 |
| BR112020005577B1 (pt) | 2022-06-28 |
| SG11202002397XA (en) | 2020-04-29 |
| BR112020005577A2 (pt) | 2020-10-27 |
| ZA202002158B (en) | 2022-09-28 |
| US20200277332A1 (en) | 2020-09-03 |
| JP2020534311A (ja) | 2020-11-26 |
| EP3686213A4 (en) | 2020-11-18 |
| KR20190033873A (ko) | 2019-04-01 |
| CN111132991B (zh) | 2023-09-12 |
| WO2019059476A1 (ko) | 2019-03-28 |
| CA3075917C (en) | 2022-08-16 |
| KR101998155B1 (ko) | 2019-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101873773B1 (ko) | 류마티즘 관절염 예방 또는 치료 조성물 | |
| ES2875748T3 (es) | Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad que los comprende | |
| ES2212121T3 (es) | Mutantes de factor-2 de crecimiento queranocitico (kgf-2 o factor -12 de crecimiento fibroblastico, fgf-12). | |
| ES2908096T3 (es) | Péptido con actividad inhibidora de la fibrosis y composición que lo contiene | |
| US20190083637A1 (en) | Tumor cell-specific responsive self-assembling drug nanoconjugate | |
| ES2949697T3 (es) | Péptido que tiene efectos de aumento de la actividad telomerasa y de extensión de los telómeros, y composición que contienen el mismo | |
| KR20160029069A (ko) | 세포 투과성 펩티드 및 이를 포함하는 컨쥬게이트 | |
| ES2927055T3 (es) | Péptido para inhibir la angiogénesis y utilización del mismo | |
| US20050054593A1 (en) | New drug | |
| AU2002326277A1 (en) | New drug | |
| CN106928322B (zh) | 一种具有抗脑缺血作用的融合多肽及其应用 | |
| JP2014114292A (ja) | 抗腫瘍薬、医薬品、組成物、及びその使用 | |
| CA3053267A1 (en) | Compositions and methods for recombinant nerve growth factor | |
| US20230414712A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising recombinant stabilized galectin 9 protein | |
| US20100047369A1 (en) | Anti-tumor drug, medicament, composition, and use thereof | |
| KR101407730B1 (ko) | 안지오포이에틴-4 단백질을 유효성분으로 포함하는 발기부전의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| OA19454A (en) | Peptide for inhibiting angiogenesis and use thereof. | |
| EA043670B1 (ru) | Пептид для ингибирования ангиогенеза и его применение | |
| US11566056B2 (en) | Peptide and use thereof for treatment of disease of brain and nervous system | |
| KR20230139195A (ko) | 신규한 hmgb1 유래 펩타이드 및 이의 용도 | |
| KR20230090589A (ko) | 성게 유래 펩타이드 및 이의 용도 | |
| US8372810B2 (en) | Anti-tumor drug, medicament, composition, and use thereof | |
| KR20200012585A (ko) | 에리브라에딘 a를 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 치료, 또는 개선용 조성물 | |
| KR20140006375A (ko) | 알릴 이소티오시아네이트를 유효성분으로 함유하는 혈관형성에 대한 예방 및 치료용 조성물 |