TWI705818B - 肽及其作為製備治療發炎性疾病及疼痛的藥物的用途 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種肽及其作為製備治療發炎性疾病的藥物的應用，其中所述肽包含如SEQ ID NO：1 所示的胺基酸序列，所述藥物包含有效劑量的所述肽及藥學上可接受的載劑。另有所述肽作為治療疼痛的藥物的應用，所述藥物包含有效劑量的所述肽及藥學上可接受的載劑。本發明證實給予所述肽可以有效降低發炎指標，且給予所述肽可以有效止痛。

Description

肽及其作為製備治療發炎性疾病及疼痛的藥物的用途

本發明涉及肽，其可用於治療發炎性疾病、疼痛，及其用於製備治療發炎性疾病的藥物的應用。

發炎反應是指生物組織受到外傷或病源性感染等刺激後，產生一連串生理反應，包括紅腫、發熱、疼痛等。由於發炎反應是生物體對外界病原體的反應之一、屬於一種免疫反應，對生物體是有益的。然而若長期處於發炎的狀態，亦即「慢性發炎」，可能會引起不同的發炎性疾病，如：花粉症、牙周炎、類風濕性關節炎等。而細胞激素與免疫調節相關，許多種細胞激素會參與發炎反應，腫瘤壞死因子(TNF)是一種多功能細胞激素，在發炎反應時會刺激巨噬細胞或組織單核球大量增生，並啟動反應下游的細胞激素表現，是一種促進發炎反應的細胞激素，其中α型腫瘤壞死因子(TNF-α)常作為發炎指標。此外，介白素-6 (IL-6)亦為一促發炎物質，會導致許多單核球及巨噬細胞進入患處引起發炎反應。

根據國際疼痛研究協會的定義，疼痛是指與真實或潛在組織損傷相關聯的不愉快的感官及心理感受。疼痛是神經系統的不適感，而常見的疼痛類型主要可以分為侵害刺激性疼痛、神經源性疼痛、交感神經源性疼痛、心因性疼痛等，另有部位、時間性，也就是急性、慢性，背景病因、生理特性等的區別。其中，急性疼痛發生時間比較短，且通常是組織傷害的預警作用，此類型的疼痛可藉由組織的復原而自動消失；慢性疼痛發生時間比較長、通常不是身體組織傷害所引起的，而是身體對疾病的警訊，慢性疼痛會造成患者憂鬱、自閉、易怒等，產生較高的社會成本。因此對於疼痛的處理向來為一醫學上之重要課題。

有鑑於開發出新的抗發炎、止痛藥物為現有技術所迫切需要者，本發明提供一種肽，其可用於治療發炎性疾病、疼痛；同時提供一種肽作為製備治療發炎性疾病的藥物的應用，其中所述肽包含如SEQ ID NO：1 所示的胺基酸序列或其變體，所述藥物包含有效劑量的所述肽及藥學上可接受的載劑。此外，所述肽亦可用於治療疼痛，本發明同時提供一種肽作為製備治療疼痛的藥物的應用，其中所述肽包含如SEQ ID NO：1 所示的胺基酸序列或其變體，所述藥物包含有效劑量的所述肽及藥學上可接受的載劑。

本發明另進一步提供一種肽用於治療發炎性疾病，所述肽包含如SEQ ID NO：1 所示的胺基酸序列或其變體。

本發明另進一步提供一種肽用於治療發炎性疾病，所述肽由SEQ ID NO：1 所示的胺基酸序列所組成。

本發明另進一步提供一種肽用於治療疼痛，所述肽包含如SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列或其變體。

本發明另進一步提供一種肽用於治療疼痛，所述肽由SEQ ID NO：1 所示的胺基酸序列所組成。

本發明另進一步提供一種治療發炎性疾病的方法，其包含：對一所需的受體給予治療有效量的一種肽，所述肽包含如SEQ ID NO：1 所示的胺基酸序列或其變體。

本發明另進一步提供一種治療發炎性疾病的方法，其由對一所需的受體給予治療有效量的一種肽所組成，所述肽由SEQ ID NO：1 所示的胺基酸序列所組成。

本發明另進一步提供一種治療疼痛的方法，其包含：對一所需的受體施予治療有效量的一種肽，所述肽包含如SEQ ID NO：1 所示的胺基酸序列或其變體。

本發明另進一步提供一種治療疼痛的方法，其由對一所需的受體施予治療有效量的一種肽所組成，所述肽由SEQ ID NO：1 所示的胺基酸序列所組成。

較佳地，所述變體包含與SEQ ID NO：1具有至少80%同一性的胺基酸序列。在一些實施方案中，所述變體的胺基酸序列具有與SEQ ID NO：1肽具有至少80%、85%、90%或90%以上的同一性的胺基酸序列，且具有能治療發炎性疾病或疼痛的功效。在一些實施方案中，所述肽包含至少一個胺基酸添加、缺失和/或取代。在一些實施方案中，所述胺基酸添加、缺失和/或取代在C端和/或N端進行。

較佳地，所述變體為保守性變體，是與SEQ ID NO：1相比較具有一到三個保守性胺基酸置換，較佳具有一到二個保守性胺基酸置換、更佳具有一個保守性胺基酸置換的胺基酸序列，且具有能治療發炎性疾病或疼痛的功效。

所述“保守性胺基酸取代”是指與原始胺基酸序列相比，使用具有相同或相近性質的胺基酸進行取代。而存在於自然界中胺基酸可基於支鏈的性質分為下列類別：

(1)疏水性：正亮胺酸(norleucine)、Met(M)、Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)；

(2)中性親水性：Cys(C)、Ser(S)、Thr(T)、Asn(N)、Gln(Q)；

(3)酸性：Asp(D)；Glu(E)；

(4)鹼性：His(H)、Lys(K)、Arg(R)

(5)影響鏈性質的殘基：Gly(G)、Pro(P)；和

(6)芳香族：Trp(W)、Tyr(Y)、Phe(F)。

因此，保守性胺基酸取代為這些類別之一的一胺基酸被同一類別的另一胺基酸取代。保守性胺基酸取代可包括以非天然存在的胺基酸殘基進行取代。較佳地，所述肽是由SEQ ID NO：1的胺基酸序列或其變體組成。更佳地，所述肽是由SEQ ID NO：1的胺基酸序列組成。較佳地，本發明所述「藥學上可接受的載劑」包含，但不限於溶劑、乳化劑、懸浮劑、崩解劑、黏合劑、賦形劑、安定劑、稀釋劑、膠凝劑、防腐劑、潤滑劑、表面活性劑，及其他類似或適用本發明的載劑。

較佳地，前述發炎性疾病包括僵直性關節炎、骨關節炎、風濕性關節炎、類風濕性關節炎、外傷性關節炎、化膿性關節炎、痛風性關節炎、結核性關節炎、神經性關節炎、及血友病性關節炎。

較佳地，前述疼痛包括神經病變疼痛、發炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、外科手術後疼痛、癌症疼痛、急性疼痛、及慢性疼痛。

較佳地，前述發炎性疼痛包含僵直性關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、風濕性關節炎疼痛、類風濕性關節炎疼痛、外傷性關節炎疼痛、化膿性關節炎疼痛、痛風性關節炎疼痛、結核性關節炎疼痛、神經性關節炎疼痛、血友病性關節炎疼痛。

前述藥物可以是經腸道或非經腸道的劑型，經腸道劑型包括，但不限於腸溶錠劑、多層錠劑、糖衣錠劑、舌下錠劑、咀嚼錠劑、口含錠劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、懸浮劑、膠漿劑、乳漿劑、流浸膏劑、浸膏劑、醑劑、酏劑、及酊劑等口服劑及灌腸劑。非經腸道劑型包括，但不限於注射劑、軟膏劑、洗劑、擦劑、氣化噴霧劑。

較佳地，前述有效劑量為0.0008 μg/kg至 815 μg/kg。

較佳地，本案的肽的給藥頻率是每天一次至每月一次；更佳地，本案的肽的給藥頻率是每週兩次至每月兩次；更佳地，本案的肽的給藥頻率是每週一次。

更佳地，本案的肽是以上述有效劑量每週給藥一次。

依據本發明，有效劑量的計算方式是以本說明書的實驗例中SEQ ID NO：1的肽的濃度0.01 μg/kg至 10 mg/kg為基準，根據美國食品藥物管理局公告的實驗初期估算方法，以60公斤的成人為基準，劑量換算以人體每日每公斤體重之建議攝取量(/kg b.w./d)的12.3倍為小鼠的1倍劑量換算而得。

更佳地，前述有效劑量為0.008 μg/kg至410 μg/kg。

更佳地，前述有效劑量為0.008 μg/kg至0.25 μg/kg。

更佳地，前述有效劑量為0.025 μg/kg至0.25 μg/kg。

更佳地，前述有效劑量為80 μg/kg至410 μg/kg。

更佳地，前述有效劑量為80 μg/kg至250 μg/kg。

較佳地，其中所述經腸道的劑型是口服劑型。

較佳地，其中所述非經腸道劑型是注射劑型。

依據本發明，“治療”是指將治療有效量的本案的肽給予患者，達到治療的效果，治療的效果是指疾病或其相關症狀的根除、改善、減輕或緩解。其中，本發明的治療發炎性疾病是指減輕發炎相關症狀，在一些實施例中以降低發炎指標來評估。其中，本發明的治療疼痛是指緩解疼痛的相關症狀，在一些實施例中即為感受到疼痛的門檻上升，在一些實施例中以腳掌痛覺縮腳門檻上升來評估。

依據本發明，“有效劑量”是指產生所需生物反應所需要的劑量，即為產生治療效果的所需劑量。

以下配合圖式及本發明之製備例及實驗例，進一步闡述本發明為達成預定發明目的所採取的技術手段。

製備例1

使用標準Fmoc策略和微波胜肽合成儀合成本發明所使用的Glp Glu Thr Ala Val Ser Ser His Glu Gln Asp肽，所述Glp為焦谷氨酸(pyroglutamic acid，Cas Number 98-79-3)。一般而言，將D殘基預裝載的Wang樹脂(0.6 mmol/g載荷)稱入反應容器中，並在合成前加入新鮮DMF(10-15 mL)作為欲溶脹的準備，在微波合成儀上設定溶脹時間為3分鐘。

將第一和相續的Fmoc基團用含20%哌啶(Piperidine)的5 mL DMF(作為“DEP”溶液)，以標準去保護程序進行反應（第一階段溫度為75°C，功率155W，持溫時間為15秒、第二階段為90°C，功率30W，持溫時間為50秒）以游離N端的胺。

其後，將含濃度0.5 M N,N'-二異丙基碳二亞胺(N,N'-diisopropylcarbodiimide，DIC) 的DMF加入用於C端活化(作為“ACT”)，並將所需的胺基酸(作為Fmoc-AA(保護的側鏈)-OH)以5倍過量（濃度為0.2M在 DMF中）和濃度1.0 M Oxyma 在 DMF中用於耦合反應(簡稱為AA)。以標準耦合程序進行反應（第一階段溫度為75 °C，功率170W，持溫時間為15秒、第二階段為90 °C，功率30W，持溫時間為230秒），在“AA”進行約4分鐘後，再用DMF溶液清洗Wang樹脂。然後，保持重複DEP-ACT-AA步驟，循環以自C端至N端構建肽。

最後，通過用95 % TFA/2.5 % H2O/2.5 % TIPS，在冰浴中處理並返回室溫達2小時而將肽從固相支持體中移除。通過過濾收集濾液，並加入冰乙醚進行沉澱，隨後進行離心，接著移除上清液，並再加入乙醚清洗沉澱物，重複上述步驟3至6次，最後將沉澱物取出，並進行冷凍乾燥，最終可得白色棉狀物，即為最終產物，再以高壓液相層析系統鑒定其純度。而所合成的肽則通過奈米LC-MS/MS分析肽的分子量及序列鑑定。

製備例2

藉由以下實驗步驟誘發小鼠關節發炎，在8-12週齡、體重約為20至25公克的ICR小鼠(樂斯科生物技術，BioLASCO Taiwan)的右側踝關節連續注射1 mg/mL的完全弗氏佐劑(Complete Freund's Adjuvant；CFA) 每週一次、劑量為5 μL，且以第一次施打的時間為第0週，共四次後，可以誘發ICR(Institute of Cancer Research)品系小鼠單側前腳踝關節長期發炎和腫脹的情況持續12週以上，並且能引發雙側機械性痛覺敏感持續12週以上，以此模擬類風濕性關節炎病患在臨床上長期慢性的疼痛情形。

製備例3

為了進行傷害感受性疼痛、酸誘導慢性泛發性疼痛試驗。將C57BL/6JNarl雄性小鼠(20-25克)飼養在控溫(24 ± 0.5 °C)及12小時明暗循環(08:00-20:00進行光照)的環境下。實驗動物能自由獲取標準實驗食物和自來水。在實驗操作前，實驗動物有20-30分鐘的熟悉期間。實驗的動物照護和處理程序符合國際疼痛研究協會針對用於疼痛研究的動物的指導原則，且實驗程序已獲得動物研究倫理委員會的認可。

實驗例1

取製備例2的小鼠，在第4週以口服方式給予每公斤3毫克(3 mg/kg)溶於滅菌水的SEQ ID NO：1的肽，每週給予一次連續至第12週為實驗組，實驗組小鼠共6隻，另以口服方式給水作為控制組，控制組小鼠亦為6隻，在第12週給藥後犧牲實驗組及控制組的小鼠，以心臟採血方式採集血清，經使用TNF-α定量套組(Mouse TNF-α Quantikine ELISA Kit, R&D System； MTA00B)、及IL-6定量套組(Mouse IL-6 Quantikine ELISA Kit, R&D System, M600B)酵素連結免疫吸附分析法(enzyme-linked immunosorbent assay；ELISA)測量蒐集得到實驗組及控制組小鼠血清中TNF-α和IL-6的量，結果發現實驗組之長期口服SEQ ID NO：1的肽的小鼠血清中TNF-α降低至可測量範圍外，即為未檢出(not detected；ND) (請參照圖1)，且血清中IL-6的量相較於控制組亦呈現下降情形(請參照圖2)，因此本發明之SEQ ID NO：1的肽確實能有效降低全身性發炎指標，證實本發明之SEQ ID NO.1確實能治療發炎性疾病，尤其是類風濕性關節炎造成的全身性慢性發炎。

實驗例2

取製備例2的小鼠，第4週以口服方式給予鴉片類止痛劑10 mg/kg的嗎啡(morphine)為嗎啡組作為正對照組，及第4週以口服方式給予溶於滅菌水的3 mg/kg的SEQ ID NO：1的肽為實驗組，嗎啡的正對照組及實驗組小鼠各為6隻，並以觸覺測量儀(von Frey Filament)測定給藥後0分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘及120分鐘的小鼠腳掌痛覺縮腳門檻(paw withdraw threshold；PWT)。

實驗結果請同時參照圖3及圖4，不論是小鼠的後同側腳(ipsilateral)組或對側腳(contralateral)組，在給予SEQ ID NO.1後，PWT值均如嗎啡的正對照組，有上升的趨勢，因此可證明本案的SEQ ID NO.1的肽有與嗎啡近似的止痛效果，且僅需較低的劑量，另外可觀察到實驗組及嗎啡組給藥後90分鐘的止痛效果均最好，於90分鐘時，嗎啡組的小鼠後同側腳的PWT值從0.085±0.015克上升至0.64±0.089克(如圖3所示)，對側腳的PWT值從0.43±0.033克上升至1.96±0.488克(如圖4所示)；實驗組的小鼠後同側腳的PWT值從0.07克上升至0.9±0.156克(如圖3所示)，對側腳的PWT值從0.5±0.047克上升至1.35±0.193克(如圖4所示)，且給藥後120分鐘的止痛效果開始降低。

實驗例3

取製備例2的小鼠，其中製備例中的注射完全弗氏佐劑(CFA)的時間點四次如圖5及圖6中以黑色箭頭表示，第4週開始以口服方式給予小鼠溶於滅菌水的1 mg/kg或3 mg/kg的SEQ ID NO：1的肽，兩劑量組的小鼠各為6隻，每週給一次連續至第12週(以灰色箭頭表示)，以口服方式給水作為控制組，控制組小鼠亦為6隻，並在投藥後90分鐘以觸覺測量儀測量PWT值。

實驗結果請同時參照圖5及圖6，以口服的方式給予1mg/kg SEQ ID NO：1的肽後，後同側腳的PWT從0.09克上升至0.5~1克(如圖5所示)，對側腳的PWT從第三週的0.4克上升至0.6~1.2克；而以口服的方式給予3mg/kg SEQ ID NO：1的肽後(如圖6所示)，後同側腳的PWT從第三週的0.09克上升至0.63~1克(如圖5所示)，對側腳的PWT從0.4克上升至0.87~1.27克(如圖6所示)；因此實驗結果顯示長期口服1 mg/kg及3 mg/kg的SEQ ID NO：1的肽止痛效果相似。

實驗例4

取製備例2的小鼠24隻，第4週以口服方式分別給予溶於滅菌水的0.3 μg/kg、1 μg/kg、3 μg/kg的SEQ ID NO：1的肽，每一劑量組的小鼠各為6隻，並以口服方式給水作為控制組，控制組小鼠亦為6隻，在投藥後90分鐘以觸覺測量儀測量PWT值。

實驗結果請同時參閱圖7及圖8所示，口服0.3 µg/kg的SEQ ID NO：1的肽的小鼠後同側腳的PWT值從0.065克上升至1克，其對側腳的PWT值從0.32克上升至1克；口服1 µg/kg的 SEQ ID NO：1的肽的小鼠後同側腳的PWT值從0.065克上升至0.6克，對側腳的PWT值從0.32克上升至1.4克，口服3 µg/kg的SEQ ID NO：1的肽的小鼠後同側腳的PWT值從0.065克上升至0.16克，對側腳的PWT值從0.32克上升至1克；實驗結果顯示口服SEQ ID NO：1的肽在0.3 µg/kg 至3 µg/kg的劑量均能產生止痛效果。

實驗例5

根據H. O. Collier, L. C. Dinneen, C. A. Johnson, C. Schneider, The abdominal constriction response and its suppression by analgesic drugs in the mouse. Br J Pharmacol Chemother 32, 295-310 (1968)進行醋酸誘導腹部收縮試驗，簡而言之，是將製備例3的小鼠置於一觀察小室，並使其熟悉20分鐘。在注射1%醋酸(300 µL) 以誘導反應內臟疼痛的扭體反應 (writhing response)的10分鐘前將蒸餾水(作為載劑控制組)及不同濃度(0.1 μg/kg、0.3 μg/kg、1 μg/kg、0.01 mg/kg、0.1 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg)的SEQ ID NO：1的肽以口服方式給予小鼠，載劑控制組及給予SEQ ID NO：1的肽的給藥組均分別有5至12隻小鼠。在醋酸注射後30分鐘內以小鼠扭動的次數代表腹部收縮的次數，計算小鼠扭動的次數後，再計算出各組內所有小鼠的平均扭動次數。醋酸扭體實驗的止痛效果以止痛活性% (antinociceptive activity%)表示：(載劑控制組的平均扭動次數-給藥組的平均扭動次數)/(載劑控制組的平均扭動次數) x 100%

實驗例6

根據F. E. D'Amour, D. L. Smith, A method for determining loss of pain sensation. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 72, 74-79 (1941)的輻射熱甩尾實驗進行調整。將製備例3的小鼠5至12隻在甩尾實驗前30分鐘置於限位器(restrainer)上以熟悉環境。並使用紅外線熱通量輻射計(Ugo Basile, Italy, cat. No. 37300)進行校正和維持儀器。對距離小鼠尾巴尖端2 公分處施加刺激位點，而小鼠將尾巴自熱源抽回所需的時間為甩尾遲滯時間(tail-flick latency)。為降低組織傷害的風險，最大測量時間為30.1秒。調整熱強度使大多數的實驗動物的遲滯時間的基線在約5到8秒，在以口服方式給予不同劑量(0.01 μg/kg、0.03 μg/kg、0.1 μg/kg、0.3 μg/kg、1 μg/kg、0.01 mg/kg、0.1 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg)的SEQ ID NO：1的肽後的10至90分鐘每十分鐘測量一次、記錄遲滯時間再計算出10至90分鐘的平均遲滯時間，根據L. S. Harris, A. K. Pierson, Some Narcotic Antagonists in the Benzomorphan Series. J Pharmacol Exp Ther 143, 141-148 (1964).所述，甩尾實驗的止痛效果以%MPE(最大可能效果maximal possible effect)表示：%MPE = (給藥後的平均遲滯時間-給藥前的遲滯時間)/(最大測量時間-給藥前的遲滯時間) x 100%。

實驗例5及6的結果如圖9所示，SEQ ID NO：1的肽在醋酸扭體實驗中以1 μg/kg及10 mg/kg的劑量下止痛效果特別優良，而在輻射熱甩尾實驗中以0.1 μg/kg、0.3 μg/kg、0.1 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg的效果特別優良，顯見本發明的SEQ ID NO：1的肽在高濃度與低濃度下都具有止痛的效果。

因此本發明的肽確實有治療發炎性疾病的效果，尤其是類風濕性關節炎；並能有效治療疼痛，尤其是類風濕性關節炎引起的疼痛。

以上所述僅是本發明的較佳實施例，並非對本發明做任何形式上的限制，雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然而並非用以限定本發明，任何熟悉本專業的技術人員，在不脫離本發明技術方案的範圍內，當可利用上述揭示的技術內容作出些許更動或修飾為等同變化的等效實施例，但凡是未脫離本發明技術方案的內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬於本發明技術方案的範圍內。

無

圖1為第4週至第12週每週給予3 mg/kg的SEQ ID NO：1的肽的實驗組及控制組小鼠血清中TNF-α的量。 圖2為第4週至第12週每週給予3 mg/kg的SEQ ID NO：1的肽的實驗組及控制組小鼠血清中IL-6的量。 圖3為給予3 mg/kg的SEQ ID NO：1的肽的實驗組及嗎啡組(10 mg/kg)小鼠的後同側腳的腳掌痛覺縮腳門檻隨給藥後時間變化。 圖4為給予3 mg/kg的SEQ ID NO：1的肽的實驗組及嗎啡組(10 mg/kg)小鼠的對側腳的腳掌痛覺縮腳門檻隨給藥後時間的變化。 圖5 第4週至第12週每週給予1 mg/kg 及3 mg/kg的SEQ ID NO：1肽及控制組的小鼠的後同側腳的腳掌痛覺縮腳門檻。 圖6 第4週至第12週每週給予1 mg/kg 及3 mg/kg的SEQ ID NO：1肽及控制組的小鼠的對側腳的腳掌痛覺縮腳門檻。 圖7 分別給予0.3 μg/kg、1 μg/kg、3 μg/kg的SEQ ID NO：1的肽及控制組的小鼠的後同側腳的腳掌痛覺縮腳門檻。 圖8分別給予0.3 μg/kg、1 μg/kg、3 μg/kg 的SEQ ID NO：1的肽及控制組的小鼠的對側腳的腳掌痛覺縮腳門檻。 圖9 SEQ ID NO：1的肽在醋酸扭體實驗的止痛活性及SEQ ID NO：1的肽在甩尾實驗的最大可能效果。

無

<110> 沛爾生技醫藥股份有限公司

<120> 於製備治療或減緩發炎性疾病及疼痛的藥物的用途

<160> 1

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 焦谷氨酸(pyroglutamic acid)

<400> 1

Claims (10)

1. 一種經分離肽，其包含如SEQ ID NO：1所示的胺基酸序列。
2. 一種如請求項1的肽的用途，其係用於製備治療發炎性疾病的藥物，其中所述藥物包含有效劑量的如請求項1的肽及藥學上可接受的載劑。
3. 如請求項2所述的用途，其中所述發炎性疾病包括僵直性關節炎、骨關節炎、風濕性關節炎、類風濕性關節炎、外傷性關節炎、化膿性關節炎、痛風性關節炎、結核性關節炎、神經性關節炎、及血友病性關節炎。
4. 一種如請求項1的肽的用途，其係用於製備治療疼痛的藥物，其中所述藥物包含有效劑量的如請求項1的肽及藥學上可接受的載劑。
5. 如請求項4的用途，其中所述疼痛包括神經病變疼痛、發炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、外科手術後疼痛、癌症疼痛、急性疼痛、及慢性疼痛。
6. 如請求項5的用途，其中所述發炎性疼痛包含僵直性關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、風濕性關節炎疼痛、類風濕性關節炎疼痛、外傷性關節炎疼痛、化膿性關節炎疼痛、痛風性關節炎疼痛、結核性關節炎疼痛、神經性關節炎疼痛、血友病性關節炎疼痛。
7. 如請求項2至6中任一項的用途，其中所述藥物是經腸道或非經腸道的劑型。
8. 如請求項2或4的用途，其中所述有效劑量為0.0008μg/kg至815μg/kg。
9. 如請求項7的用途，其中所述經腸道的劑型是口服劑型。
10. 如請求項7的用途，其中所述非經腸道劑型是注射劑型。

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