CN112759625B

CN112759625B - 肽作为制备治疗发炎性疾病及疼痛的药物的用途

Info

Publication number: CN112759625B
Application number: CN201910991573.8A
Authority: CN
Inventors: 林成龙
Original assignee: Peier Biotech Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Peier Biotech Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-10-18
Filing date: 2019-10-18
Publication date: 2023-05-05
Anticipated expiration: 2039-10-18
Also published as: CN112759625A

Abstract

本发明是关于一种肽及其作为制备治疗发炎性疾病及疼痛的药物的用途。具体而言，本发明提供一种肽及其作为制备治疗发炎性疾病的药物的应用，其中所述肽包含如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列，所述药物包含有效剂量的所述肽及药学上可接受的载剂。另有所述肽作为治疗疼痛的药物的应用，所述药物包含有效剂量的所述肽及药学上可接受的载剂。本发明证实给予所述肽可以有效降低发炎指标，且给予所述肽可以有效止痛。

Description

肽作为制备治疗发炎性疾病及疼痛的药物的用途

技术领域

本发明涉及肽，其可用于治疗发炎性疾病、疼痛，及其用于制备治疗发炎性疾病的药物的应用。

背景技术

发炎反应是指生物组织受到外伤或病源性感染等刺激后，产生一连串生理反应，包括红肿、发热、疼痛等。由于发炎反应是生物体对外界病原体的反应之一、属于一种免疫反应，对生物体是有益的。然而若长期处于发炎的状态，亦即“慢性发炎”，可能会引起不同的发炎性疾病，如：花粉症、牙周炎、类风湿性关节炎等。而细胞激素与免疫调节相关，许多种细胞激素会参与发炎反应，肿瘤坏死因子(TNF)是一种多功能细胞激素，在发炎反应时会刺激巨噬细胞或组织单核球大量增生，并启动反应下游的细胞激素表现，是一种促进发炎反应的细胞激素，其中α型肿瘤坏死因子(TNF-α)常作为发炎指标。此外，介白素-6(IL-6)亦为一促发炎物质，会导致许多单核球及巨噬细胞进入患处引起发炎反应。

根据国际疼痛研究协会的定义，疼痛是指与真实或潜在组织损伤相关联的不愉快的感官及心理感受。疼痛是神经系统的不适感，而常见的疼痛类型主要可以分为侵害刺激性疼痛、神经源性疼痛、交感神经源性疼痛、心因性疼痛等，另有部位、时间性，也就是急性、慢性，背景病因、生理特性等的区别。其中，急性疼痛发生时间比较短，且通常是组织伤害的预警作用，此类型的疼痛可藉由组织的复原而自动消失；慢性疼痛发生时间比较长、通常不是身体组织伤害所引起的，而是身体对疾病的警讯，慢性疼痛会造成患者忧郁、自闭、易怒等，产生较高的社会成本。因此对于疼痛的处理向来为医学上的一重要课题。

发明内容

有鉴于开发出新的抗发炎、止痛药物为现有技术所迫切需要的，本发明提供一种肽，其可用于治疗发炎性疾病、疼痛；同时提供一种肽作为制备治疗发炎性疾病的药物的应用，其中所述肽包含如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列或其变体，所述药物包含有效剂量的所述肽及药学上可接受的载剂。此外，所述肽亦可用于治疗疼痛，本发明同时提供一种肽作为制备治疗疼痛的药物的应用，其中所述肽包含如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列或其变体，所述药物包含有效剂量的所述肽及药学上可接受的载剂。

本发明另进一步提供一种肽用于治疗发炎性疾病，所述肽包含如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列或其变体。

本发明另进一步提供一种肽用于治疗发炎性疾病，所述肽由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列所组成。

本发明另进一步提供一种肽用于治疗疼痛，所述肽包含如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列或其变体。

本发明另进一步提供一种肽用于治疗疼痛，所述肽由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列所组成。

本发明另进一步提供一种治疗发炎性疾病的方法，其包含：对一所需的受体给予治疗有效量的一种肽，所述肽包含如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列或其变体。

本发明另进一步提供一种治疗发炎性疾病的方法，其由对一所需的受体给予治疗有效量的一种肽所组成，所述肽由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列所组成。

本发明另进一步提供一种治疗疼痛的方法，其包含：对一所需的受体施予治疗有效量的一种肽，所述肽包含如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列或其变体。

本发明另进一步提供一种治疗疼痛的方法，其由对一所需的受体施予治疗有效量的一种肽所组成，所述肽由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列所组成。

较佳地，所述变体包含与SEQ ID NO：1具有至少80％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述变体的氨基酸序列具有与SEQ ID NO：1肽具有至少80％、85％、90％或90％以上的同一性的氨基酸序列，且具有能治疗发炎性疾病或疼痛的功效。在一些实施方案中，所述肽包含至少一个氨基酸添加、缺失和/或取代。在一些实施方案中，所述氨基酸添加、缺失和/或取代在C端和/或N端进行。

较佳地，所述变体为保守性变体，是与SEQ ID NO：1相比较具有一到三个保守性氨基酸置换，较佳具有一到二个保守性氨基酸置换、更佳具有一个保守性氨基酸置换的氨基酸序列，且具有能治疗发炎性疾病或疼痛的功效。

所述“保守性氨基酸取代”是指与原始氨基酸序列相比，使用具有相同或相近性质的氨基酸进行取代。而存在于自然界中氨基酸可基于支链的性质分为下列类别：

(1)疏水性：正亮氨酸(norleucine)、Met(M)、Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)；

(2)中性亲水性：Cys(C)、Ser(S)、Thr(T)、Asn(N)、Gln(Q)；

(3)酸性：Asp(D)；Glu(E)；

(4)碱性：His(H)、Lys(K)、Arg(R)；

(5)影响链性质的残基：Gly(G)、Pro(P)；和

(6)芳香族：Trp(W)、Tyr(Y)、Phe(F)。

因此，保守性氨基酸取代为这些类别之一的一氨基酸被同一类别的另一氨基酸取代。保守性氨基酸取代可包括以非天然存在的氨基酸残基进行取代。较佳地，所述肽是由SEQ ID NO：1的氨基酸序列或其变体组成。更佳地，所述肽是由SEQ ID NO：1的氨基酸序列组成。较佳地，本发明所述“药学上可接受的载剂”包含，但不限于溶剂、乳化剂、悬浮剂、崩解剂、黏合剂、赋形剂、安定剂、稀释剂、胶凝剂、防腐剂、润滑剂、表面活性剂，及其他类似或适用本发明的载剂。

较佳地，前述发炎性疾病包括僵直性关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、外伤性关节炎、化脓性关节炎、痛风性关节炎、结核性关节炎、神经性关节炎、及血友病性关节炎。

较佳地，前述疼痛包括神经病变疼痛、发炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、外科手术后疼痛、癌症疼痛、急性疼痛、及慢性疼痛。

较佳地，前述发炎性疼痛包含僵直性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、风湿性关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、外伤性关节炎疼痛、化脓性关节炎疼痛、痛风性关节炎疼痛、结核性关节炎疼痛、神经性关节炎疼痛、血友病性关节炎疼痛。

前述药物可以是经肠道或非经肠道的剂型，经肠道剂型包括，但不限于肠溶锭剂、多层锭剂、糖衣锭剂、舌下锭剂、咀嚼锭剂、口含锭剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂、胶浆剂、乳浆剂、流浸膏剂、浸膏剂、醑剂、酏剂、及酊剂等口服剂及灌肠剂。非经肠道剂型包括，但不限于注射剂、软膏剂、洗剂、擦剂、气化喷雾剂。

较佳地，前述有效剂量为0.0008μg/kg至815μg/kg。

较佳地，本案的肽的给药频率是每天一次至每月一次；更佳地，本案的肽的给药频率是每周两次至每月两次；更佳地，本案的肽的给药频率是每周一次。

更佳地，本案的肽是以上述有效剂量每周给药一次。

依据本发明，有效剂量的计算方式是以本说明书的实验例中SEQ ID NO：1的肽的浓度0.01μg/kg至10mg/kg为基准，根据美国食品药物管理局公告的实验初期估算方法，以60千克的成人为基准，剂量换算以人体每日每千克体重的建议摄取量(/kg b.w./d)的12.3倍为小鼠的1倍剂量换算而得。

更佳地，前述有效剂量为0.008μg/kg至410μg/kg。

更佳地，前述有效剂量为0.008μg/kg至0.25μg/kg。

更佳地，前述有效剂量为0.025μg/kg至0.25μg/kg。

更佳地，前述有效剂量为80μg/kg至410μg/kg。

更佳地，前述有效剂量为80μg/kg至250μg/kg。

较佳地，其中所述经肠道的剂型是口服剂型。

较佳地，其中所述非经肠道剂型是注射剂型。

依据本发明，“治疗”是指将治疗有效量的本案的肽给予患者，达到治疗的效果，治疗的效果是指疾病或其相关症状的根除、改善、减轻或缓解。其中，本发明的治疗发炎性疾病是指减轻发炎相关症状，在一些实施例中以降低发炎指标来评估。其中，本发明的治疗疼痛是指缓解疼痛的相关症状，在一些实施例中即为感受到疼痛的门坎上升，在一些实施例中以脚掌痛觉缩脚门坎上升来评估。

依据本发明，“有效剂量”是指产生所需生物反应所需要的剂量，即为产生治疗效果的所需剂量。

附图说明

图1显示第4周至第12周每周给予3mg/kg的SEQ ID NO：1的肽的实验组及控制组小鼠血清中TNF-α的量。

图2显示第4周至第12周每周给予3mg/kg的SEQ ID NO：1的肽的实验组及控制组小鼠血清中IL-6的量。

图3显示给予3mg/kg的SEQ ID NO：1的肽的实验组及吗啡组(10mg/kg)小鼠的后同侧脚的脚掌痛觉缩脚门坎随给药后时间变化。

图4显示给予3mg/kg的SEQ ID NO：1的肽的实验组及吗啡组(10mg/kg)小鼠的对侧脚的脚掌痛觉缩脚门坎随给药后时间的变化。

图5显示第4周至第12周每周给予1mg/kg及3mg/kg的SEQ ID NO：1肽及控制组的小鼠的后同侧脚的脚掌痛觉缩脚门坎。

图6显示第4周至第12周每周给予1mg/kg及3mg/kg的SEQ ID NO：1肽及控制组的小鼠的对侧脚的脚掌痛觉缩脚门坎。

图7显示分别给予0.3μg/kg、1μg/kg、3μg/kg的SEQ ID NO：1的肽及控制组的小鼠的后同侧脚的脚掌痛觉缩脚门坎。

图8显示分别给予0.3μg/kg、1μg/kg、3μg/kg的SEQ ID NO：1的肽及控制组的小鼠的对侧脚的脚掌痛觉缩脚门坎。

图9显示SEQ ID NO：1的肽在醋酸扭体实验的止痛活性及SEQ ID NO：1的肽在甩尾实验的最大可能效果。

具体实施方式

以下配合附图及本发明的制备例及实验例，进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段。

制备例1

使用标准Fmoc策略和微波肽合成仪合成本发明所使用的Glp Glu Thr Ala ValSer Ser His Glu Gln Asp肽，所述Glp为焦谷氨酸(pyroglutamic acid，Cas Number 98-79-3)。一般而言，将D残基预装载的Wang树脂(0.6mmol/g载荷)称入反应容器中，并在合成前加入新鲜DMF(10-15mL)作为欲溶胀的准备，在微波合成仪上设定溶胀时间为3分钟。

将第一和相续的Fmoc基团用含20％哌啶(Piperidine)的5mL DMF(作为“DEP”溶液)，以标准去保护程序进行反应(第一阶段温度为75℃，功率155W，持温时间为15秒、第二阶段为90℃，功率30W，持温时间为50秒)以游离N端的胺。

其后，将含浓度0.5M N,N'-二异丙基碳二亚胺(N,N'-diisopropylcarbodiimide，DIC)的DMF加入用于C端活化(作为“ACT”)，并将所需的氨基酸(作为Fmoc-AA(保护的侧链)-OH)以5倍过量(浓度为0.2M在DMF中)和浓度1.0M Oxyma在DMF中用于耦合反应(简称为AA)。以标准耦合程序进行反应(第一阶段温度为75℃，功率170W，持温时间为15秒、第二阶段为90℃，功率30W，持温时间为230秒)，在“AA”进行约4分钟后，再用DMF溶液清洗Wang树脂。然后，保持重复DEP-ACT-AA步骤，循环以自C端至N端构建肽。

最后，通过用95％TFA/2.5％H₂O/2.5％TIPS，在冰浴中处理并返回室温达2小时而将肽从固相支持体中移除。通过过滤收集滤液，并加入冰乙醚进行沉淀，随后进行离心，接着移除上清液，并再加入乙醚清洗沉淀物，重复上述步骤3至6次，最后将沉淀物取出，并进行冷冻干燥，最终可得白色棉状物，即为最终产物，再以高压液相层析系统鉴定其纯度。而所合成的肽则通过纳米LC-MS/MS分析肽的分子量及序列鉴定。

制备例2

藉由以下实验步骤诱发小鼠关节发炎，在8-12周龄、体重约为20至25公克的ICR小鼠(乐斯科生物技术，BioLASCO Taiwan)的右侧踝关节连续注射1mg/mL的完全弗氏佐剂(Complete Freund's Adjuvant；CFA)每周一次、剂量为5μL，且以第一次施打的时间为第0周，共四次后，可以诱发ICR(Institute of Cancer Research)品系小鼠单侧前脚踝关节长期发炎和肿胀的情况持续12周以上，并且能引发双侧机械性痛觉敏感持续12周以上，以此模拟类风湿性关节炎病患在临床上长期慢性的疼痛情形。

制备例3

为了进行伤害感受性疼痛、酸诱导慢性泛发性疼痛试验。将C57BL/6JNarl雄性小鼠(20-25克)饲养在控温(24±0.5℃)及12小时明暗循环(08:00-20:00进行光照)的环境下。实验动物能自由获取标准实验食物和自来水。在实验操作前，实验动物有20-30分钟的熟悉期间。实验的动物照护和处理程序符合国际疼痛研究协会针对用于疼痛研究的动物的指导原则，且实验程序已获得动物研究伦理委员会的认可。

实验例1

取制备例2的小鼠，在第4周以口服方式给予每千克3毫克(3mg/kg)溶于灭菌水的SEQ ID NO：1的肽，每周给予一次连续至第12周为实验组，实验组小鼠共6只，另以口服方式给水作为控制组，控制组小鼠亦为6只，在第12周给药后牺牲实验组及控制组的小鼠，以心脏采血方式采集血清，经使用TNF-α定量套组(Mouse TNF-α Quantikine ELISA Kit,R&DSystem；MTA00B)、及IL-6定量套组(Mouse IL-6 Quantikine ELISA Kit,R&D System,M600B)酶联免疫吸附分析法(enzyme-linked immunosorbent assay；ELISA)测量搜集得到实验组及控制组小鼠血清中TNF-α和IL-6的量，结果发现实验组的长期口服SEQ ID NO：1的肽的小鼠血清中TNF-α降低至可测量范围外，即为未检出(not detected；ND)(请参照图1)，且血清中IL-6的量相较于控制组亦呈现下降情形(请参照图2)，因此本发明的SEQ ID NO：1的肽确实能有效降低全身性发炎指标，证实本发明的SEQ ID NO：1确实能治疗发炎性疾病，尤其是类风湿性关节炎造成的全身性慢性发炎。

实验例2

取制备例2的小鼠，第4周以口服方式给予鸦片类止痛剂10mg/kg的吗啡(morphine)为吗啡组作为正对照组，及第4周以口服方式给予溶于灭菌水的3mg/kg的SEQID NO：1的肽为实验组，吗啡的正对照组及实验组小鼠各为6只，并以触觉测量仪(von FreyFilament)测定给药后0分钟、30分钟、60分钟、90分钟及120分钟的小鼠脚掌痛觉缩脚门坎(paw withdraw threshold；PWT)。

实验结果请同时参照图3及图4，不论是小鼠的后同侧脚(ipsilateral)组或对侧脚(contralateral)组，在给予SEQ ID NO：1后，PWT值均如吗啡的正对照组，有上升的趋势，因此可证明本案的SEQ ID NO：1的肽有与吗啡近似的止痛效果，且仅需较低的剂量，另外可观察到实验组及吗啡组给药后90分钟的止痛效果均最好，于90分钟时，吗啡组的小鼠后同侧脚的PWT值从0.085±0.015克上升至0.64±0.089克(如图3所示)，对侧脚的PWT值从0.43±0.033克上升至1.96±0.488克(如图4所示)；实验组的小鼠后同侧脚的PWT值从0.07克上升至0.9±0.156克(如图3所示)，对侧脚的PWT值从0.5±0.047克上升至1.35±0.193克(如图4所示)，且给药后120分钟的止痛效果开始降低。

实验例3

取制备例2的小鼠，其中制备例中的注射完全弗氏佐剂(CFA)的时间点四次如图5及图6中以黑色箭头表示，第4周开始以口服方式给予小鼠溶于灭菌水的1mg/kg或3mg/kg的SEQ ID NO：1的肽，两剂量组的小鼠各为6只，每周给一次连续至第12周(以灰色箭头表示)，以口服方式给水作为控制组，控制组小鼠亦为6只，并在投药后90分钟以触觉测量仪测量PWT值。

实验结果请同时参照图5及图6，以口服的方式给予1mg/kg SEQ ID NO：1的肽后，后同侧脚的PWT从0.09克上升至0.5～1克(如图5所示)，对侧脚的PWT从第三周的0.4克上升至0.6～1.2克；而以口服的方式给予3mg/kg SEQ ID NO：1的肽后(如图6所示)，后同侧脚的PWT从第三周的0.09克上升至0.63～1克(如图5所示)，对侧脚的PWT从0.4克上升至0.87～1.27克(如图6所示)；因此实验结果显示长期口服1mg/kg及3mg/kg的SEQ ID NO：1的肽止痛效果相似。

实验例4

取制备例2的小鼠24只，第4周以口服方式分别给予溶于灭菌水的0.3μg/kg、1μg/kg、3μg/kg的SEQ ID NO：1的肽，每一剂量组的小鼠各为6只，并以口服方式给水作为控制组，控制组小鼠亦为6只，在投药后90分钟以触觉测量仪测量PWT值。

实验结果请同时参阅图7及图8所示，口服0.3μg/kg的SEQ ID NO：1的肽的小鼠后同侧脚的PWT值从0.065克上升至1克，其对侧脚的PWT值从0.32克上升至1克；口服1μg/kg的SEQ ID NO：1的肽的小鼠后同侧脚的PWT值从0.065克上升至0.6克，对侧脚的PWT值从0.32克上升至1.4克，口服3μg/kg的SEQ ID NO：1的肽的小鼠后同侧脚的PWT值从0.065克上升至0.16克，对侧脚的PWT值从0.32克上升至1克；实验结果显示口服SEQ ID NO：1的肽在0.3μg/kg至3μg/kg的剂量均能产生止痛效果。

实验例5

根据H.O.Collier,L.C.Dinneen,C.A.Johnson,C.Schneider,The abdominalconstriction response and its suppression by analgesic drugs in the mouse.BrJ Pharmacol Chemother 32,295-310(1968)进行醋酸诱导腹部收缩试验，简而言之，是将制备例3的小鼠置于一观察小室，并使其熟悉20分钟。在注射1％醋酸(300μL)以诱导反应内脏疼痛的扭体反应(writhing response)的10分钟前将蒸馏水(作为载剂控制组)及不同浓度(0.1μg/kg、0.3μg/kg、1μg/kg、0.01mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg)的SEQ IDNO：1的肽以口服方式给予小鼠，载剂控制组及给予SEQ ID NO：1的肽的给药组均分别有5至12只小鼠。在醋酸注射后30分钟内以小鼠扭动的次数代表腹部收缩的次数，计算小鼠扭动的次数后，再计算出各组内所有小鼠的平均扭动次数。醋酸扭体实验的止痛效果以止痛活性％(antinociceptive activity％)表示：(载剂控制组的平均扭动次数-给药组的平均扭动次数)/(载剂控制组的平均扭动次数)×100％。

实验例6

根据F.E.D'Amour,D.L.Smith,A method for determining loss of painsensation.The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 72,74-79(1941)的辐射热甩尾实验进行调整。将制备例3的小鼠5至12只在甩尾实验前30分钟置于限位器(restrainer)上以熟悉环境。并使用红外线热通量辐射计(Ugo Basile,Italy,cat.No.37300)进行校正和维持仪器。对距离小鼠尾巴尖端2厘米处施加刺激位点，而小鼠将尾巴自热源抽回所需的时间为甩尾迟滞时间(tail-flick latency)。为降低组织伤害的风险，最大测量时间为30.1秒。调整热强度使大多数的实验动物的迟滞时间的基线在约5到8秒，在以口服方式给予不同剂量(0.01μg/kg、0.03μg/kg、0.1μg/kg、0.3μg/kg、1μg/kg、0.01mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg)的SEQ ID NO：1的肽后的10至90分钟每十分钟测量一次、记录迟滞时间再计算出10至90分钟的平均迟滞时间，根据L.S.Harris,A.K.Pierson,Some Narcotic Antagonists in the Benzomorphan Series.J PharmacolExp Ther 143,141-148(1964).所述，甩尾实验的止痛效果以％MPE(最大可能效果maximalpossible effect)表示：％MPE＝(给药后的平均迟滞时间-给药前的迟滞时间)/(最大测量时间-给药前的迟滞时间)×100％。

实验例5及6的结果如图9所示，SEQ ID NO：1的肽在醋酸扭体实验中以1μg/kg及10mg/kg的剂量下止痛效果特别优良，而在辐射热甩尾实验中以0.1μg/kg、0.3μg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg的效果特别优良，显见本发明的SEQ ID NO：1的肽在高浓度与低浓度下都具有止痛的效果。

因此本发明的肽确实有治疗发炎性疾病的效果，尤其是类风湿性关节炎；并能有效治疗疼痛，尤其是类风湿性关节炎引起的疼痛。

以上所述仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

序列表

<110> 沛尔生技医药股份有限公司

<120> 肽及其作为制备治疗发炎性疾病及疼痛的药物的用途

<130> GAI19TW4950

<160> 1

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 11

<212> PRT

<213>

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID

<220>

<221> UNSURE

<222> (1)..(1)

<223> The 'Xaa' at location 1 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.

<400> 1

Xaa Glu Thr Ala Val Ser Ser His Glu Gln Asp

1 5 10

Claims

1. 一种经分离肽在制备用于治疗发炎性疾病的药物中的应用，其中所述药物包含有效剂量的所述经分离肽及药学上可接受的载剂，其中所述经分离肽的氨基酸序列如SEQ IDNO：1 所示。

2.根据权利要求1的应用，其中所述发炎性疾病包括僵直性关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、外伤性关节炎、化脓性关节炎、痛风性关节炎、结核性关节炎、神经性关节炎、血友病性关节炎。

3. 一种经分离肽在制备用于治疗疼痛的药物中的应用，其中所述药物包含有效剂量的所述经分离肽及药学上可接受的载剂，其中所述经分离肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。

4.根据权利要求3的应用，其中所述疼痛包括神经病变疼痛、发炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、外科手术后疼痛、癌症疼痛、急性疼痛、慢性疼痛。

5.根据权利要求4的应用，其中所述发炎性疼痛包含僵直性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、风湿性关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、外伤性关节炎疼痛、化脓性关节炎疼痛、痛风性关节炎疼痛、结核性关节炎疼痛、神经性关节炎疼痛、血友病性关节炎疼痛。

6.根据权利要求1至5中任一项的应用，其中所述药物是经肠道或非经肠道的剂型。

7. 根据权利要求1或3的应用，其中所述有效剂量为0.0008 μg/kg至815 μg/kg。

8.根据权利要求6的应用，其中所述经肠道的剂型是口服剂型。

9.根据权利要求6的应用，其中所述非经肠道剂型是注射剂型。