KR102544102B1 - 상처 치료 및 항염증 활성을 가지는 펩타이드 및 이의 용도 - Google Patents

상처 치료 및 항염증 활성을 가지는 펩타이드 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드와 이를 포함하는 융합 화합물 및 이를 포함하는 약제, 화장료, 식품, 의료기기 등에 관한 것이다. 본 발명자들은 서열번호 10의 Dualpep R1-9 펩타이드 및 이의 변이체가 낮은 세포 독성을 나타내고, 지다당에 의해 유도되는 세포 염증반응을 현저히 감소시켰으며, 이뿐만 아니라, 상처 치료 효능도 나타냄을 밝혀내었다.

Description

상처 치료 및 항염증 활성을 가지는 펩타이드 및 이의 용도 {Wound healing and anti-inflammatory peptides, and uses thereof}
본 발명은 상처 치료 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드와 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 염증억제 및 세포 증식이 요구되는 질환 또는 상태를 치료, 예방 또는 개선하는데 매우 우수한 효능을 발휘하며, 의약, 의약외품, 의료기기 및 화장품 등에 적용될 수 있다.
박테리아, 곰팡이, 바이러스, 다양한 종류의 알레르기 유발 물질 등과 같은 외부 감염원에 의한 감염, 동상, 화상, 상처, 수술, 기계적 자극, 전기자극 또는 화학물질 등에 의하여 유발되는 인체내 질환을 "염증"이라고 한다.
사람의 피부는 물리적인 1차 방어벽을 형성하므로 세균이나 바이러스 같은 병원체가 피부를 직접 뚫고 들어올 수 없다. 그러나 피부에 상처가 생기면 병원체가 침입하게 된다. 이때 우리 몸에는 즉각적인 작용이 일어나는데 그 대표적인 반응이 염증이다. 피부나 점막의 손상으로 병원체가 침입했을 때, 열, 부어오름, 통증 등의 증상이 나타나는 비특이적 면역 작용을 염증 반응이라 한다. 염증 반응은 비특이적 현상으로서 병원체의 침입에 대한 즉각적인 방어 작용이며, 감염이 확대되는 것을 방지하고 손상된 세포를 제거하는 역할을 한다.
손상된 조직의 대식 세포가 사이토카인을 분비하면 T 림프구가 활성화되며, 백혈구의 일종인 비만세포가 히스타민을 분비하면 내부 방어 작용을 시작하도록 하여 감염된 조직에서 염증이 유도된다. 따라서 피부가 손상되면 혈관이 확장되어 피부 표면이 붉어지고 발열이 나타나며, 혈관벽의 투과성이 증가한다. 이로 인해 식균 작용을 하는 백혈구와 대식 세포가 상처 부위로 쉽게 이동하여 병원체를 제거한다. 이와 함께 부종과 통증이 생기며, 발열이 나타난다. 염증 반응으로 형성된 열은 재생 과정을 촉진시키고, 병원체의 증식을 억제하는 기능이 있다.
외부 자극에 의하여 손상을 입은 세포들은 친염증성 사이토카인 (pro-inflammatory cytokine), 케모카인 (chemokine), 인터루킨 (interleukine), 인터페론 (interferon) 등의 다양한 매개 물질을 분비하고, 혈관 확장으로 인하여 투과성이 증가하며, 항체, 혈장, 식균 세포 등이 염증부위로 집중된다.
스테로이드 및 비스테로이드 계통의 다양한 항염증 약물이 염증 완화, 피부 진정, 아토피 완화 등의 목적으로 널리 사용된다. 그러나, 종래의 항염제들은 인체 안전성 및 부작용으로 인해 사용이 제한되고 있으며, 효과가 미미하여 실질적으로 염증 완화 효과를 기대할 수 없는 문제가 있다.
피부 상처는 외상, 타박상, 찢김 등으로 인하여 유발되며 상처 치유는 손상 입은 조직을 복구하여 피부가 온전해지는 과정이다. 상처 치유는 다양한 면역학 및 생물학적 시스템의 상호작용으로 일어나며, 일반적으로 지혈, 염증, 증식, 재형성의 네 단계가 순차적이고 연속으로 일어난다.
최근 상처 치유에는 성장인자 등을 포함하는 다양한 약학 조성물이 개발되고 있다. 그러나, 좀 더 효과적이며, 개체 내에서 안정적이고 안전한 상처 치유 조성물이 요구되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 생체에 안전하고, 안정적이며, 화장료, 의약품 등으로 적용 가능한 새로운 상처 치료 및 항염증의 이중 효능을 가진 펩타이드를 제공하려는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상처 치료 및 항염증 성분을 포함하는 화장료, 의약품, 의료기기, 식품 등을 제공하려는 것이다.
위와 같은 본 발명의 과제를 해결하기 위하여 수많은 인간 유래 후보 펩타이드를 선정하여 시험한 결과, 본 발명자들은 인간 MRPL15 단백질 유래 KKPERRPRGRRRGRKCG (서열번호 10)의 17개 아미노산으로 구성된 펩타이드 (이하, 본 발명에서 "Dualpep R1-9"로 칭함) 또는 이 중 일부 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 말단 결실 펩타이드 및 변이체 펩타이드가 낮은 세포 독성을 나타내고, 지다당에 의해 유도되는 세포 염증반응을 현저히 감소시켰으며, 이뿐만 아니라, 상처 치료 효능도 나타냄을 밝혀내었다.
본 발명의 설명 및 청구범위 등에서 사용되는 주요 용어의 정의는 다음과 같다.
"아미노산" 및 "아미노산 잔기"는 천연 아미노산, 비천연 아미노산 또는 변형된 아미노산을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 아미노산에 대한 모든 언급은 일반적으로 또는 명칭에 따라 특이적으로 D 및 L 입체이성질체(구조가 이같은 입체이성질체 형태를 허용하는 경우) 양쪽 모두에 대한 언급을 포함한다. 천연 아미노산에는 알라닌 (Ala), 아르기닌 (Arg), 아스파라긴 (Asn), 아스파르트산 (Asp), 시스테인 (Cys), 글루타민 (Gln), 글루탐산 (Glu), 글리신 (Gly), 히스티딘 (His), 이소류신 (Ile), 류신 (Leu), 라이신 (Lys), 메티오닌 (Met), 페닐알라닌 (Phe), 프롤린 (Pro), 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr), 트립토판 (Trp), 타이로신 (Tyr) 및 발린(Val)이 포함된다. 비천연 아미노산에는 N-말단 아미노기 또는 측쇄기 상에서 화학적으로 변형된, 또는 가역적 또는 비가역적으로 화학적으로 차단된 변형 아미노산 잔기, 예컨대 N-메틸화 D 및 L 아미노산 또는 측쇄 관능기가 또다른 관능기로 화학적으로 변형된 잔기가 포함된다.
본 명세서에서 "보존적 치환"이란 1개 이상의 아미노산을 해당 화물분자 수송 도메인의 생물학적 또는 생화학적 기능의 손실을 야기하지 않는 유사한 생화학적 특성을 갖는 아미노산으로 치환하는 것을 포함하는 화물분자 수송 도메인의 변형을 의미한다.
본 명세서에서 "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체하는 치환이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 부류는 해당 기술분야에 규정되어 있으며, 잘 알려져 있다. 이들 부류는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 대전되지 않은 극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아스파라진, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지된 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다.
본 명세서에서, "염증"이라 함은 박테리아, 곰팡이, 바이러스, 다양한 종류의 알레르기 유발 물질 등과 같은 외부 감염원에 의한 감염, 동상, 화상, 상처, 수술, 기계적 자극, 전기자극 또는 화학물질 등에 의하여 유발되는 인체내 질환을 제한 없이 포함하며, 급성 및/또는 만성 염증 질환 및 염증을 수반하는 질환, 예컨대, 류마티스 관절염, 골관절염, 대장염, 방광염, 비염, 편도염, 피부염, 염증성 장질환, 위궤양 또는 천식 등을 모두 포함한다. 본 발명에서 사용되는 용어 “항염증”은 염증을 예방, 치료 또는 개선하는 것을 의미한다.
기타 본 명세서, 청구범위 및 도면에 기재된 용어는 특별히 명시되지 않은 경우 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 일 양태는
1) 인간 MRPL15 유래의 서열번호 10으로 이루어진 Dualpep R1-9 펩타이드;
2) 상기 Dualpep R1-9 펩타이드 중 N 말단으로부터 연속하는 1개 내지 11개의 아미노산이 결실되고/되거나 C 말단으로부터 연속하는 1개 내지 10개의 아미노산이 결실된, 아미노산 5개 이상으로 이루어진 Dualpep R1-9 말단 결실 펩타이드;
3) 상기 Dualpep R1-9 펩타이드 중 N 말단 및/또는 C 말단에 1개 내지 2개의 아미노산이 부가된 Dualpep R1-9 말단 부가 펩타이드;
4) 상기 1)의 Dualpep R1-9 펩타이드, 또는 상기 2)의 Dualpep R1-9 말단 결실 펩타이드, 또는 상기 3)의 Dualpep R1-9 말단 부가 펩타이드 중 하나 이상의 아미노산이 보존적 아미노산으로 치환되고/되거나, 말단이 아닌 서열 중간의 1개 이상 5개 이하, 바람직하게는 서열 중간의 1개 이상 2개 이하의 아미노산이 결실된, 아미노산 5개 이상으로 이루어진 Dualpep R1-9 변이체 펩타이드; 및
5) 상기 1), 2), 3) 및 4) 중 선택된 펩타이드와 80% 이상의 서열 상동성을 나타내는, 아미노산 5개 이상으로 이루어진 Dualpep R1-9 서열 상동성 펩타이드; 중 선택된 1종의 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태는 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드가 아미노산 5개 내지 17개로 이루어진 펩타이드인, 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태는 상기 보존적 아미노산 치환이 아르기닌 잔기가 라이신 잔기로, 라이신 잔기가 아르기닌으로 치환되는 것인, 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태는 상기 펩타이드가 항염증 기능 외에 상처 치료 효능도 나타내는, 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태는 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드가 미백 효과를 나타내며, 종래의 미백 기능성 성분에 부가한 경우 미백 시너지 효과를 나타내는, 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태는 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드가 서열번호 1 내지 서열번호 16 중 어느 하나의 펩타이드인, 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 제공한다. 본 발명의 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드가 서열번호 1 내지 서열번호 16의 펩타이드로 한정되는 것이 아님은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다.
또한, 본 발명의 일 양태는 상기 어느 하나의 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태는 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드 발현용 벡터를 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태는
1) 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드;
2) 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; 또는
3) 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드 발현용 벡터;를 포함하는 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태는 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 약학 조성물을 제공한다. 상기 염증에 특별한 제한이 있는 것은 아니나, 바람직하게는 상기 염증은 아토피 피부염을 비롯한 피부염증임을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 일 양태는
1) 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드;
2) 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; 또는
3) 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드 발현용 벡터;를 포함하는 상처 치유 기능 및 염증 개선 이중 기능성 화장료를 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태는
1) 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드;
2) 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; 또는
3) 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드 발현용 벡터;를 포함하는 상치 치유 및 염증 개선 기능성 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태는
1) 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드;
2) 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; 또는
3) 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드 발현용 벡터;를 포함하는 상처 치료 및 염증 개선 기능성 창상피복재, 필러 또는 복합 필러 중 선택된 의료기기를 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태는 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드가 동일한 서열 또는 서로 다른 서열로 두 개 이상, 바람직하게는 2 ~ 10개 연속하여 결합된 것을 특징으로 하는, 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태는 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드의 N-말단 및 C-말단 중 어느 한 곳 이상에 기능성 분자가 결합된 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 융합 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태는 상기 기능성 분자가 호르몬, 성장 인자, 신경 전달 물질, 이온 채널 리간드를 비롯한 치료용 펩타이드이거나 또는 수퍼옥사이드 디스뮤테이즈를 비롯한 다양한 효소, 알부민, 항체 등의 치료용 단백질인 것을 특징으로 하는, 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 융합 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태는 상기 기능성 분자가 예컨대 퍼옥시레독신과 같이 항산화 기능을 나타내거나, 인터류킨 등과 같이 항염증 기능을 나타내거나 또는 상처 치유 기능을 나타내는 분자인 것을 특징으로 하는, 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 포함하는 융합 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 양태는 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드 또는 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드의 N-말단 및 C-말단 중 어느 한 곳 이상에 기능성 분자가 결합된 융합 화합물을 포함하는 질병 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 질병은 예컨대, 아토피염과 같은 피부염증을 비롯하여 류마티스 관절염, 골관절염, 대장염, 방광염, 비염, 편도염, 염증성 장질환, 위궤양 또는 천식 등을 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히 본 발명의 약학 조성물은 피부염, 특히 아토피 피부염, 피부의 자상, 창상, 찰과상 등의 외상으로 인한 상처와 염증의 예방 및 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 일 양태는 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드 또는 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드의 N-말단 및 C-말단 중 어느 한 곳 이상에 기능성 분자가 결합된 융합 화합물을 포함하는 화장료 조성물을 제공한다. 일 구현예에 따르면, 상기 화장료 조성물은 피부에 상처가 생긴 경우 염증을 완화하고 상처를 치료할 수 있다. 본 발명의 화장료는 화장수, 크림, 에센스, 수중유형 또는 유중수형 에멀젼, 연고 등의 기초 화장료 외에도 파운데이션, 립스틱, 아이섀도우 등의 색조 화장료도 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 양태는 상기 하나 이상의 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드 또는 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드의 N-말단 및 C-말단 중 어느 한 곳 이상에 기능성 분자가 결합된 융합 화합물을 포함하는 항염증 기능 및/또는 상처 치유 기능을 나타내는 식품 조성물을 제공한다.
이뿐만 아니라, 본 발명의 일 양태는 상기 하나 이상의 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드 또는 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드의 N-말단 및 C-말단 중 어느 한 곳 이상에 기능성 분자가 결합된 융합 화합물을 포함하며, 창상피복재, 필러 또는 복합 필러 중 선택된 의료기기를 제공한다.
본 발명에 따른 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드는 Dualpep R1-9 펩타이드; 및 위에서 기재한 바와 같이 양측 말단 중 일측 이상에서 일부의 연속하는 아미노산들이 결실된 Dualpep R1-9 말단 결실 펩타이드; 및 위에서 기재한 바와 같이 양측 말단 중 일측 이상에서 아미노산이 부가된 Dualpep R1-9 말단 부가 펩타이드; 하나 이상의 아미노산이 치환, 결실 및/또는 부가로 인하여 변이된 Dualpep R1-9 변이체; 및 이들과 80% 이상의 상동성을 나타내며 항염증 활성을 나타내는 상동성 펩타이드;를 포함하는 의미로 해석된다.
또한, 본 발명에 따른 상기 Dualpep R1-9 말단 결실 펩타이드; Dualpep R1-9 말단 부가 펩타이드; 하나 이상의 아미노산이 치환, 결실 및/또는 부가로 인하여 변이된 Dualpep R1-9 변이체 펩타이드; 및 이들과 80% 이상의 상동성을 나타내며 항염증 활성을 나타내는 상동성 펩타이드;는 본 발명에 따른 항염증 펩타이드 Dualpep R1-9과 실질적으로 동일한 기능 및/또는 효과를 가지며, 80% 또는 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상의 아미노산 서열 상동성을 가지는 변이체들도 포함하는 의미로 해석된다.
또한, 본 발명의 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드는 위와 같은 보존적 아미노산 치환, 말단 또는 중간의 아미노산 결실, 말단 또는 중간의 아미노산 부가를 갖더라도 여전히 항염증 활성을 보유할 수 있음이 예상된다.
또한, 본 발명은 상기 기능성 분자가 단백질, 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드 등의 핵산, 탄수화물, 지질 및 이들 중 1종 이상의 혼합물 중 선택된 것임을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 기능성 분자와 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드의 화학결합이 공유결합 또는 비공유결합이며, 바람직하게는 공유결합임을 특징으로 한다. 상기 화학결합은 공유결합 또는 비공유결합일 수 있다. 비공유결합으로는 이온결합 또는 정전기적 인력에 의한 결합 또는 소수성 상호작용에 의한 결합 등을 포함할 수 있다. 또한, 상기 이온결합 또는 정전기적 인력으로 항염증 펩타이드와 결합할 수 있는 물질은 DNA 또는 RNA와 같이 전하를 띠는 물질일 수 있다.
본 발명의 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드는 서열번호 1 내지 16에 한정되는 것이 아니나, 실험의 편의를 위하여 대표적인 펩타이드들을 표 1에 예시한 것임을 분명히 밝힌다.
또한, 본 발명의 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드, 또는 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드와 기능성 분자의 융합 화합물, 또는 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 암호화한 폴리뉴클레오타이드, 또는 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 암호화한 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물은 약제학적 분야에서 통상적으로 허용되는 담체와 함께 배합하여 통상적인 방법에 의해 피부 외용제, 경구, 스프레이, 패치 또는 주사 등 다양한 형태로 제형화할 수 있다. 예를 들면 경구용 조성물로는 정제 및 젤라틴 캡슐이 있으며, 이들은 활성 성분 이외에도 희석제(예: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탤크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고, 정제는 또한 결합제(예: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈)를 함유하며, 경우에 따라서 붕해제(예: 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염) 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유하는 것이 바람직하다. 주사용 조성물은 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하고, 언급한 조성물은 멸균되고/되거나 보조제(예: 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위함 염/또는 완충제)를 함유한다. 또한, 이들은 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
이와 같이 제조된 약제학적 제제는 목적하는 바에 따라 경구로 투여하거나, 비경구 방식 즉, 정맥 내, 피하, 복강 내 투여 또는 국소적용할 수 있다. 용량은 일일 투여량 0.0001~100㎎/㎏을 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "식품"이란 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성식품, 건강기능식품, 건강보조식품 및 음료 등을 모두 포함할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은, 비제한적으로 각종 음료, 껌, 차, 과자, 비타민 복합체, 건강 보조식품 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물의 바람직한 섭취량은 섭취하는 사람의 상태, 체중, 증상의 정도, 식품 형태, 섭취 기간에 따라 다르며, 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 유효 성분이 1일 0.2㎎/㎏ 내지 200㎎/㎏으로 섭취되도록 하는 것이 최적의 효과를 위해 바람직하다.
또한, 상기 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드 또는 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드와 기능성 분자가 결합된 융합 화합물, 또는 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 암호화한 폴리뉴클레오타이드, 또는 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 암호화한 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 유효성분으로 함유하는 질병 예방 또는 치료용 약제 조성물은 피부 염증 치료용 피부외용제임을 특징으로 한다. 본 발명의 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드 또는 기능성 분자가 부가된 융합 화합물을 유효성분으로 하는 도포제는 통상적인 제조방법에 따라 어떤 형태로든 용이하게 제조할 수 있다. 일례로서 크림형 도포제를 제조함에 있어서는 일반적인 수중유형(O/W) 또는 유중수형(W/O)의 크림 베이스에 본 발명의 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 조성물을 함유시키고 여기에 향료, 킬레이트제, 색소, 산화방지제, 방부제 등을 필요에 따라 사용하는 한편, 물성개선을 목적으로 단백질, 미네랄, 비타민 등 합성 또는 천연소재를 병용할 수 있다.
기타 본 명세서, 청구범위 및 도면에 기재된 용어는 특별히 명시되지 않은 경우 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 사용하는 의미로 사용되었음을 밝힌다.
peptide name amino acid sequence Characteristics SEQ
No.
Dualpep R1 ERRPRGRRRGRKC SEQ No.10의 4~16 아미노산 1
Dualpep R1-1 ERRPRGRRRGRK SEQ No.10의 4~15 아미노산 2
Dualpep R1-2 RRPRGRRRGRKC SEQ No.10의 5~16 아미노산 3
Dualpep R1-3 PRGRRRGRKC SEQ No.10의 7~16 아미노산 4
Dualpep R1-4 ERRPRGRRRG SEQ No.10의 4~13 아미노산 5
Dualpep R1-5 EKKPRGKKKGRKC SEQ No.10의 4~16 아미노산에서 R5K,R6K,R10K,R11K,R12K 치환 6
Dualpep R1-6 RRPRRRRGRKC SEQ No.10의 5~16 아미노산에서G9 결실 7
Dualpep R1-7 ERRPRGRGR SEQ No.10의 4~14 아미노산에서
R10,R11 결실		 8
Dualpep R1-8 RPRGRGRKC SEQ No.10의 6~16 아미노산에서
R10,R12 결실		 9
Dualpep R1-9 KKPERRPRGRRRGRKCG SEQ No.10의 1~17 아미노산 10
Dualpep R1-10 SKKPERRPRGRRRGRKC SEQ No.10의 1~16 아미노산, N말단에 S 부가 11
Dualpep R1-11 ERRPR SEQ No.10의 4~8 아미노산 12
Dualpep R1-12 RPRGR SEQ No.10의 6~10 아미노산 13
Dualpep R1-13 PRGRR SEQ No.10의 7~11 아미노산 14
Dualpep R1-14 RGRRR SEQ No.10의 8~12 아미노산 15
Dualpep R1-15 PGRKC SEQ No.10의 12~16 아미노산 16
Name polynucleotide sequence SEQ No.
Dualpep R1 gag aga aga cca aga ggt cgg aga aga ggt aga aaa tgt 17
Dualpep R1-1 gag aga aga cca aga ggt cgg aga aga ggt aga aaa 18
Dualpep R1-2 aga aga cca aga ggt cgg aga aga ggt aga aaa tgt 19
Dualpep R1-3 cca aga ggt cgg aga aga ggt aga aaa tgt 20
Dualpep R1-4 gag aga aga cca aga ggt cgg aga aga ggt 21
Dualpep R1-5 gag aaa aaa cca aga ggt aaa aaa aaa ggt aga aaa tgt 22
Dualpep
R1-6		 aga aga cca aga cgg aga aga ggt aga aaa tgt 23
Dualpep R1-7 gag aga aga cca aga ggt cgg ggt aga 24
Dualpep R1-8 aga cca aga ggt cgg ggt aga aaa tgt 25
Dualpep R1-9 aag aaa ccg gag aga aga cca aga ggt cgg aga aga ggt aga aaa tgt
ggc		 26
Dualpep
R1-10		 tcc aag aaa ccg gag aga aga cca aga ggt cgg aga aga ggt aga aaa
tgt		 27
Dualpep R1-11 gag aga aga cca aga 28
Dualpep R1-12 aga cca aga ggt cgg 29
Dualpep R1-13 cca aga ggt cgg aga 30
Dualpep R1-14 aga ggt cgg aga aga 31
Dualpep R1-15 aga ggt aga aaa tgt 32
본 발명의 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드는 낮은 세포 독성을 나타내고, 지다당에 의해 유도되는 세포 염증반응을 현저히 감소시켰으며, 이뿐만 아니라, 상처 치료 효능도 나타냈다.
따라서, 본 발명의 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드, 본 발명의 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터, 및 기능성 분자와 본 발명의 상처 치료 활성 및 항염증 활성을 나타내는 펩타이드가 융합된 융합 화합물은 피부 염증을 비롯한 염증에 적용하는 약제, 화장료, 염증 예방 또는 완화용 식품 조성물 및 창상 치유제, 필러, 복합필러 등으로 이용할 수 있다.
도 1a는 면역세포 RAW264.7에 본 발명의 펩타이드를 농도별로 처리하여 염증 반응 물질인 IL-6를 측정한 결과이다.
도 1b는 HaCaT 피부 세포를 이용하여 농도별 세포 사멸을 유도하는지 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명 펩타이드의 항염 효능을 확인한 결과를 나타낸다.
도 3a는 피부세포를 이용한 상처 치유 효능을 확인한 결과로서, 본 발명 펩타이드의 상처 효능 실험을 통해 시간별 상처 치료 효과를 촬영한 이미지이다.
도 3b는 도 3a에서 상처가 닫힌 정도를 그래프화한 것이다.
도 4a, 도 4b는 Dualpep R1 변이체 SEQ No. 1-16의 재생 효능을 나타내는 그래프이다.
도 5는 MSH로 유도된 세포에 아스코르브산 또는 알부틴과 DualPep R1 및 그 변이체를 처리하였을때 미백 효능이 증대되는 것을 확인한 결과이다.
아래에서는 구체적인 실시예를 들어 본 발명의 구성을 좀 더 자세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 실시예의 기재에만 한정되는 것이 아님은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다.
1. 세포 배양
HaCaT 그리고 RAW264.7 세포는 DMEM 배지에 10% 우태혈청 (fetal bovine serum; FBS)과 항생물질용액 (100 units/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신)이 첨가된 세포 배양액을 통해 배양되었다. 37℃, 95% 습도, 5% CO2가 유지되는 조건에서 배양하였고, 세포가 배양접시에 70-80% 유착되었을 때 트립신-EDTA를 처리하여 계대 배양하였다. HaCaT 세포는 카톨릭대학교 의과대학 김태윤 교수 실험실로부터 분양받아 배양하였으며, RAW264.7 세포는 삼육대학교 약학대학 김상범 교수 실험실로부터 분양받아 배양하였다.
2. Dualpep R1 합성
DualPep R1은 2-클로로 트리틸 클로라이드 수지와 아미노산을 사용하여 표준 Fmoc-SPPS(고상 펩티드 합성) 프로토콜을 이용해 합성하였다. 그 다음, DualPep R1을 수지로부터 절단하고 TFA (Trifluoroacetic acid), 물 및 트리이소프로필실란을 사용하여 아미노산으로부터 측쇄 보호기를 제거하였다. 침전을 위해 에테르를 첨가하고 C18 컬럼을 사용하는 역상 HPLC를 이용해 DualPep R1을 정제하였다. 용출은 0.1 %(v/v) TFA를 함유하는 물-아세토니트릴 선형 구배 (아세토니트릴의 0~75 %(v/v))로 수행하였다. TFA를 제거하기 위해 펩타이드를 물에 녹이고 100 mM HCl을 첨가하여 농도 8 mM의 HCl을 제조하였다. 용액을 실온에서 5분 동안 인큐베이션하고, 액체 질소에서 동결하고, 밤새 동결 건조하여 모든 액체를 제거하고, 동결 건조된 분말을 HCL 용액에 재용해하고, 다시 동결한 다음 밤새 동결 건조하였다. 3회 재용해하기 위해 동결건조를 반복하였다. 최종 동결건조 단계 후, 펩타이드를 물에 재용해하고 LC/MS를 이용하여 정제된 펩타이드의 분자량을 확인하였다.
3. 염증 유도 평가
RAW264.7 대식세포에서 Dualpep R1의 염증 유도를 평가하기 위해 12시간 전 24웰 플레이트에 5 x 104 양의 세포를 부착시켰다. 그 후, 무혈청 DMEM 배지를 이용하여 세포를 세척한 후 무혈청 배지 내에 농도별로 Dualpep R1 펩타이드를 처리하였다. 6시간 이후 배지를 회수하여 1,000 g에서 10분간 원심분리한 후 mouse IL-6 ELISA set (BD Biosciences, 미국)를 이용하여 제조자의 설명에 따라 분비된 IL-6를 검출하였다.
4. 세포 독성 평가
HaCaT 피부세포에서 Dualpep R1의 독성을 평가하기 위해 12시간 전 96웰 플레이트에 3 x 104 양의 HaCaT 세포를 부착시켰다. 그 후, 무혈청 DMEM 배지를 이용하여 세포를 세척한 후 무혈청 배지 내에 농도별로 Dualpep R1 펩타이드를 처리하였다. 24시간 이후, 무혈청 배지로 총 세 번 세척해주었고 이후 CCK8 assay를 이용하여 세포 활성을 측정하였다.
세포 독성 평가 결과는 도 1에 나타내었다. 도 1a는 면역세포 RAW264.7에 펩타이드를 농도별로 처리하여 염증 반응 물질인 IL-6를 측정한 결과이고, 도 1b는 HaCaT 피부 세포를 이용하여 농도별 세포 사멸을 유도하는지 확인한 결과이다.
5. 염증 유도 평가
RAW264.7 대식세포에서 Dualpep R1의 항염증 효능을 평가하기 위해 12시간 전 24웰 플레이트에 5 x 104 양의 RAW264.7 세포를 부착시켰다. 그 후, 세포를 무혈청 배지에서 1시간 배양한 후 10 uM의 펩타이드를 2시간 처리하였다. 그 다음, 각 웰에 LPS (lipopolysaccharide)를 100 ng/ml씩 처리하고 4시간 후에 배지를 회수하여 1,000 g에서 10분간 원심 분리한 후 TNF-α를 검출하였다.
Dualpep R1의 항염증 효능을 확인한 결과를 도 2에 나타내었다.
6. 세포 상처 치료 실험
HaCaT 피부세포에서 Dualpep R1의 상처치료 효능을 확인하기 위해서 스크래치 분석법을 진행하였다. 24웰 플레이트를 이용하여 HaCaT 세포 2 x 105 씩 각 웰에 부착시킨 후에 200 ul 파이펫 팁을 이용하여 상처를 유도하였다. 상처를 유도한 후 무혈청 배지를 이용하여 세포를 두 번씩 세척한 후 무혈청 배지 내에 농도별로 펩타이드를 처리하였다. 각각 18, 24 시간 후 현미경을 이용하여 세포 이미지를 획득하였으며 imagej 프로그램을 이용하여 상처의 넓이를 측정하여 분석을 진행하였다.
피부세포를 이용한 상처 치유 효능을 확인한 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3a는 Dualpep R1의 시간별 상처 치료 효능을 나타내는 이미지이다. 도 3b는 상처가 닫힌 정도를 그래프화한 결과이다.
7. 세포 재생 실험
HaCaT 피부세포에서 Dualpep R1의 세포 재생 효능을 확인하였다. 96웰 플레이트에 1 x 104 HaCaT 세포를 각 웰에 부착시킨 후 DualPep R1 및 변이체들을 처리하여 세포 재생 효능을 평가하였다. 펩타이드 처리 24시간 후 CCK8 세포 활성 분석 시약을 이용하여 각 웰의 세포 활성도를 측정하였다.
효능을 비교하기 위하여 독소루비신 (Doxorubicin; Doxo 또는 Dox) 10 uM 그리고 인슐린 유사 성장인자 (Insulin-like growth factor; IGF) 100 ng/ml 처리한 비교군도 포함하였다.
피부세포에서 세포 재생 효능을 확인한 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4a는 Dualpep R1 변이체 SEQ No. 1-9의 재생 효능을 나타내는 그래프이다. 도 4b는 변이체 SEQ No. 10-16의 재생 효능을 나타내는 그래프이다.
8. 미백 효능 평가
B16F10 세포를 이용하여 DualPep R1의 미백 효능을 평가하기 위하여 24웰 플레이트에 90% 정도로 채우도록 부착시켰다. 그 후, 무혈청 DMEM 배지로 세척한 후 2% FBS DMEM 배지를 만들어 멜라노사이트 촉진 호르몬 (α-MSH) 50 nM을 넣었다. 그 후 알부틴 또는 아스코르브산과 DualPep R1을 상기 배양액으로 적정 농도로 희석한 다음, 희석된 배양액을 상기 B16F10 세포에 처리하고 3일간 추가 배양하였다.
이후 배양액을 제거하고, PBS (phosphate-buffered saline) 용액으로 상기 B16F10 세포를 1회 세척한 다음, 1N NaOH 에 10% DMSO 가 들어간 용액을 넣고 60℃에서 1시간 동안 반응시켜 세포를 용해시켰다. 그 후 상기 세포 용해물 일부를 96-웰 플레이트로 옮긴 다음, 마이크로-플레이트 판독기(SpectraMax ABS Plus)를 이용하여 490 nm 파장에서의 흡광도를 측정하였다.
도 5는 MSH로 유도된 세포에 아스코르브산 또는 알부틴과 DualPep R1을 처리 하였을때 미백 효능을 증가시키는 것을 확인한 결과이다.

Claims (15)

  1. 서열번호 1 내지 서열번호 16 중 선택된 하나의 서열로 이루어진 펩타이드를 포함하는 상처 치료용 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 서열번호 1의 서열로 이루어진 펩타이드는 항염증 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는, 상처 치료용 약학 조성물.
  7. 서열번호 1 내지 서열번호 16 중 선택된 하나의 서열로 이루어진 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 상처 치료용 약학 조성물.
  8. 청구항 7의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 펩타이드 발현용 벡터를 포함하는 상처 치료용 약학 조성물.
  9. 삭제
  10. 청구항 1, 청구항 7 및 청구항 8 중 선택된 한 항의 약학 조성물에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상처 치료용 약학 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 1) 서열번호 1 내지 서열번호 16 중 선택된 하나의 서열로 이루어진 펩타이드;
    2) 서열번호 1 내지 서열번호 16 중 선택된 하나의 서열로 이루어진 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; 또는
    3) 서열번호 1 내지 서열번호 16 중 선택된 하나의 서열로 이루어진 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 펩타이드 발현용 벡터;를 포함하는 상처 개선 기능을 갖는 기능성 화장료 조성물.
  14. 1) 서열번호 1 내지 서열번호 16 중 선택된 하나의 서열로 이루어진 펩타이드;
    2) 서열번호 1 내지 서열번호 16 중 선택된 하나의 서열로 이루어진 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; 또는
    3) 서열번호 1 내지 서열번호 16 중 선택된 하나의 서열로 이루어진 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 펩타이드 발현용 벡터;를 포함하는 상처 개선 기능성 식품 조성물.
  15. 1) 서열번호 1 내지 서열번호 16 중 선택된 하나의 서열로 이루어진 펩타이드;
    2) 서열번호 1 내지 서열번호 16 중 선택된 하나의 서열로 이루어진 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드; 또는
    3) 서열번호 1 내지 서열번호 16 중 선택된 하나의 서열로 이루어진 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 펩타이드 발현용 벡터;를 포함하는 상처 개선 기능을 갖는 기능성 창상피복재, 필러 또는 복합 필러 중 선택된 의료기기.
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