RU2694906C2 - Пептиды производные эзрина и фармацевтические композиции на их основе - Google Patents
Пептиды производные эзрина и фармацевтические композиции на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2694906C2 RU2694906C2 RU2016121688A RU2016121688A RU2694906C2 RU 2694906 C2 RU2694906 C2 RU 2694906C2 RU 2016121688 A RU2016121688 A RU 2016121688A RU 2016121688 A RU2016121688 A RU 2016121688A RU 2694906 C2 RU2694906 C2 RU 2694906C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peptide
- disease
- pharmaceutical composition
- ulcer
- peptides
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 281
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 86
- 102100020903 Ezrin Human genes 0.000 title description 8
- 108010055671 ezrin Proteins 0.000 title description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 24
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 13
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 13
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 11
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims description 11
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 9
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 9
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- 206010023799 Large intestinal ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 7
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- -1 tampons Substances 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 5
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 5
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 101000854648 Homo sapiens Ezrin Proteins 0.000 description 2
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 108010037519 Thr-Glu-Lys-Lys-Arg-Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu Proteins 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 101100133184 Caenorhabditis elegans nep-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 101150114877 Ezr gene Proteins 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100030608 Mothers against decapentaplegic homolog 7 Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101700026522 SMAD7 Proteins 0.000 description 1
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010041133 Small intestine ulcer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000019305 fibroblast migration Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000074 matrix-assisted laser desorption--ionisation tandem time-of-flight detection Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- ABASMUXUCSQFKC-PKEKLUKKSA-N mongersen Chemical compound CC1=CN([C@H]2C[C@H](OP(=S)(O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3OP(=S)(O)OC[C@H]4O[C@H](C[C@@H]4OP(=S)(O)OC[C@H]5O[C@H](C[C@@H]5OP(=S)(O)OC[C@H]6O[C@H](C[C@@H]6OP(=S)(O)OC[C@H]7O[C@H](C[C@@H]7O)N8C=CC(=NC8=O)N)n9cnc%10C(=O)NC(=Nc9%10)N)n%11cnc%12c(N)ncnc%11%12)N%13C=CC(=NC%13=O)N)n%14cnc%15C(=O)NC(=Nc%14%15)N)[C@@H](COP(=S)(O)O[C@H]%16C[C@@H](O[C@@H]%16COP(=S)(O)O[C@H]%17C[C@@H](O[C@@H]%17COP(=S)(O)O[C@H]%18C[C@@H](O[C@@H]%18COP(=S)(O)O[C@H]%19C[C@@H](O[C@@H]%19COP(=S)(O)O[C@H]%20C[C@@H](O[C@@H]%20COP(=S)(O)O[C@H]%21C[C@@H](O[C@@H]%21COP(=S)(O)O[C@H]%22C[C@@H](O[C@@H]%22COP(=S)(O)O[C@H]%23C[C@@H](O[C@@H]%23COP(=S)(O)O[C@H]%24C[C@@H](O[C@@H]%24COP(=S)(O)O[C@H]%25C[C@@H](O[C@@H]%25COP(=S)(O)O[C@H]%26C[C@@H](O[C@@H]%26COP(=S)(O)O[C@H]%27C[C@@H](O[C@@H]%27COP(=S)(O)O[C@H]%28C[C@@H](O[C@@H]%28COP(=S)(O)O[C@H]%29C[C@@H](O[C@@H]%29COP(=S)(O)O[C@H]%30C[C@@H](O[C@@H]%30CO)n%31cnc%32C(=O)NC(=Nc%31%32)N)N%33C=C(C)C(=O)NC%33=O)N%34C=C(C)C(=NC%34=O)N)n%35cnc%36C(=O)NC(=Nc%35%36)N)N%37C=CC(=NC%37=O)N)N%38C=CC(=NC%38=O)N)N%39C=CC(=NC%39=O)N)N%40C=CC(=NC%40=O)N)N%41C=C(C)C(=O)NC%41=O)N%42C=C(C)C(=O)NC%42=O)N%43C=CC(=NC%43=O)N)N%44C=C(C)C(=O)NC%44=O)N%45C=CC(=NC%45=O)N)N%46C=CC(=NC%46=O)N)N%47C=CC(=NC%47=O)N)O2)C(=O)N=C1N ABASMUXUCSQFKC-PKEKLUKKSA-N 0.000 description 1
- 229950002917 mongersen Drugs 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920006122 polyamide resin Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012508 resin bead Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003836 solid-state method Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и касается пептида, подходящего для индукции интерферона, содержащего аминокислотную последовательность согласно общей формуле (I) X1EKKRRETVEREX2X3 (SEQ ID No: 5), причем каждый из X1, X2 и X3 представляет собой остаток неполярной аминокислоты. Группа изобретений также касается фармацевтической композиции, подходящей для индукции интерферона, содержащей указанный пептид; способа стимуляции иммунного ответа у субъекта, нуждающегося в этом, включающего введение субъекту терапевтически эффективного количества указанного пептида; способа лечения и/или предотвращения заболевания, требующего лечения иммуностимулирующим агентом, включающего введение субъекту терапевтически эффективного количества указанного пептида. Группа изобретений обеспечивает индукцию интерферона. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 табл., 9 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности, к области химико-фармацевтической промышленности и описывает пептиды, полученные из эзрина, в частности пептид, содержащий аминокислотную последовательность согласно общей формуле (I) X1EKKRRETVERE Х2Х3, где каждый X представляет собой остаток неполярной аминокислоты. Применение пептидов в качестве иммуностимулирующих агентов, а более конкретно, для применения в лечении и предотвращении противовирусных, антибактериальных и противогрибковых инфекций, и лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности, язвенных расстройств желудочно-кишечного тракта. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим пептиды. Кроме того, изобретение относится к способам лечения инфекции и язвенных заболеваний желудочно-кишечного тракта, включающим введение пептидов пациентам, нуждающимся в этом.
Белок эзрин, также известный как цитовиллин или виллин-2, представляет собой белок, который кодируется у человека геном EZR. Пептиды, полученные из белка эзрина, обладающие биологической активностью, хорошо известны. Наиболее близкий аналог к пептиду согласно настоящему изобретению представляет собой фармацевтический тетрадекапептид NH2_Thr-Glu-Lys-Lys-Arg-Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu_COOH, содержащий 14 аминокислотных остатков, который известен как пептид НЕР-1 или пептид эзрина человека один (последовательность ID No. 2: TEKKRRETVEREKE) и который разработали для лечения ВИЧ-инфекции [R.D. Holms, AIDS prophylactics. PCT/GB95/001285, 02.06.95, WO 95/33768] и, кроме того, для лечения широкого спектра бактериальных, грибковых и вирусных инфекций.
Лиофилизированный фармацевтический продукт GEPON® (номер регистрационного удостоверения: Р N000015/01-010911), содержащий примерно 96% пептида НЕР-1, широко используют для медицинских целей в Российской Федерации (Kladova, О.V., Kharlamova, F.S., Shcherbakova, А.А., Legkova, T.P., Feldfix, L.I., Znamenskaya, A.A., Ovchinnikova, G.S., Uchaikin, V.F. The first experience of Hepon intranasal application in children with respiratory infections. // Pediatrics, 2002, No. 2, pp. 86-88), (Polyakova Т.О., Magomedov, M.M., Artemyev, M.E., Surikov, E.V., Palchun, V.T. A new approach in the treatment of chronic diseases of the pharynx // Attending Doctor, 2002, No. 4, pp. 64-65), (Novokshonov, A.A., Uchaikin, V.F., Sokolova, N.V., Tikhonova, O.N., Portnykh, О. Yu. Biocenosis-protecting therapy of intestinal infections in children. // Russian Medical Journal, special supplement "Diseases of the Digestive System", 2004, volume 6, No. 1), (Parfenov, A.I. The activator of the local immunity Hepon in the complex treatment of dysbiotic disorders of the intestine. // Experimental and Clinical Gastroenterology, 2003, №3, pp. 66-69), (Tishchenko, A.I. A new approach in the treatment of recurrent urogenital candidiasis. // Attending Doctor, 2002, No. 3, pp. 46-47), (Telunts, A.V. Treatment of candidiasis in infants. // Questions of Gynecology, Obstetrics, and Perinatology, 2004, vol. 3, No. 4, pp. 89-90), (Ataullakhanov, R.I., Holms, R.D., Katlinsky, A.V., Pichugin A.V., Papuashvili, M.N., Shishkova, N.M. Treatment with Hepon immunomodulator increases the efficacy of the immune control of opportunistic infections in HIV-infected patients. // Allergy, Asthma, and Clinical Immunology, 2002, No. 10, pp. 3-11), (Cherednichenko, T.V., Uchaikin, V.F., Chaplygina, G.V., Kurbanova, G.M. A new efficient treatment of viral hepatitis. // Attending Doctor, 2003, No. 3, pp. 82-83), (Gorbarets, I.P., Voronkova, N.V., lopatina, T.V, Ivanovskaya, V.N., Braginsky, D.M., Blokhina, N.P., Malyshev, N.A. The combined use of Hepon drug product and recombinant interferon-alpha in the patients with chronic hepatitis С increases the efficiency of antiviral treatment and reduces side effects of the therapy // Hepatology, 2003, No. 4, pp. 23-28), (Lazebnik, L.В., Zvenigorodskaya, L.A., Firsakova, V.Yu., Pichugin, A.V., Ataullakhanov, R.I. The application of Hepon immunomodulator in the treatment of erosive ulcerous lesions of gastroduodenal zone. // Experimental and Clinical Gastroenterology, 2003, No. 3, pp. 17-20), (Malakhova, N.S., Pichugin, A.V., Khalif I.L., Ataullakhanov, R.I. The application of Hepon immunomodulator for the treatment of nonspecific ulcerative colitis // Farmateka, 2005, No. 6 [101], pp. 105-108), Dudchenko, M.A., Lysenko, B.F., Chelishvili, A.L., Katlinsky, A.V., Ataullakhanov, R.R. Complex treatment of trophic ulcers. // Attending Doctor, 2002, No. 10, pp. 72-75), (Bardychev, M.S. Treatment of local radiation injuries with the activator of local immunity. // Russian Medical Journal, 2003, volume 11, No. 11 (183), pp. 646-647), Salamov G., R. Holms, W. Bessler, R. Ataullakhanov. Treatment of hepatitis С virus infection with human ezrin peptide one (HEP1) in HIV infected patients // Arzneimittel-Forschung (Drug Research) 2007; 57(7): 497-504].
НЕР-1 обладает биологической активностью против вируса гепатита С и может применяться для лечения пациентов с гепатитом С [R.D. Holms, R.I. Ataullakhanov. HCV combination therapy. PCT/GB2004/000330, 27.01.2004, WO 2004067024 А2].
НЕР-1 обладает противоязвенной биологической активностью и может быть использован для лечения язвенных заболеваний желудочно-кишечного тракта [R.D. Holms, I. Ataullakhanov. The use of peptides in anti-ulcer therapy. PCT/GB2006/004390, 23.11.2006, WO/2007/060440].
Авторы настоящего изобретения разработали новый пептид, который получили синтетически и который обладает высокой иммуностимулирующей активностью. Как показали биологические исследования, указанный пептид согласно настоящему изобретению, как описано, и содержащие указанный пептид фармацевтические композиции обладают высокой иммуностимулирующей активностью, превышающей активность пептида НЕР-1, который является основным компонентом лекарственного продукта GEPON®.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения, предложен пептид, содержащий аминокислотную последовательность согласно общей формуле (I) X1EKKRRETVEREX2X3, где каждый из X1, Х2 и Х3 представляет собой остаток неполярной аминокислоты (SEQ ID NO: 5).
Остатки неполярных аминокислот могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из глицина, аланина, валина, лейцина, метионина, изолейцина, пролина, фенилаланина и триптофана, и/или их комбинациий.
В некоторых вариантах реализации X1, Х2 и/или Х3 могут быть независимо выбраны из неполярных аминокислот, имеющих небольшие R-группы, в частности глицина, аланина и/или валина и/или их комбинаций. Таким образом, согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения каждый из X1, Х2 и Х3 является независимо выбранным из группы, состоящей из глицина, аланина и валина.
В некоторых вариантах реализации X1, Х2 и/или Х3 все могут быть одной и той же аминокислотой. В предпочтительном варианте реализации по меньшей мере один из X1, Х2 и Х3 представляет собой глицин. В более предпочтительном варианте реализации по меньшей мере 2 из X1, Х2 и Х3 представляют собой глицин. В наиболее предпочтительном варианте реализации каждый из X1, Х2 и Х3 представляет собой глицин. В одном из вариантов реализации пептид содержит аминокислотную последовательность согласно общей формуле (I) X1 EKKRRETVERE Х2Х3, где каждый из X1, Х2 и Х3 является неполярным, и, кроме того, где по меньшей мере один, или по меньшей мере два, из X1, Х2 и Х3 являются глицином. В предпочтительном варианте реализации пептид имеет последовательность GEKKRRETVEREGG.
В настоящем описании, применяются однобуквенные коды для обозначения различных аминокислот. Используя трехбуквенные или однобуквенные коды, аминокислоты могут также быть упомянуты следующим образом: глицин (G или Gly), аланин (А или Ala), валин (V или Val), лейцин (L или Leu), изолейцин (I или Ile), пролин (Р или Pro), фенилаланин (F или Phe), тирозин (Y или Tyr), триптофан (W или Trp), лизин (К или Lys), аргинин (R или Arg), гистидин (Н или His), аспарагиновая кислота (D или Asp), глутаминовая кислота (Е или Glu), аспарагин (N или Asn), глутамин (Q или Gln), цистеин (С или Cys), метионин (М или Met), серии (S или Ser) и треонин (Т или Thr). В случае, когда остаток может представлять собой аспарагиновую кислоту или аспарагин, могут использоваться обозначения Asx или В. В случае, когда остаток может представлять собой глутаминовую кислоту или глутамин, могут использоваться обозначения Glx или Z. Ссылки на аспарагиновую кислоту включают аспартат, и на глутаминовую кислоту включают глютамат, если контекст не указывает на иное.
Термин пептид может включать композиции, содержащие аминокислотные последовательности, раскрытые в настоящем описании. Например, пептиды могут быть модифицированы (например, на С или N концах) для обеспечения их защиты от разрушения или увеличения их биологической доступности и/или биологической совместимости, если специалист сочтет это надлежащим или необходимым. Следует отметить, что характеристики, относящиеся к "пептиду согласно настоящему изобретению" в равной степени применимы к аминокислотной последовательности, указанной в общих формулах.
Пептид согласно настоящему изобретению может быть любой длины в случае, если аминокислотная последовательность содержит общую формулу (I) X1EKKRRETVEREX2X3, где каждый X представляет собой остаток неполярной аминокислоты, как описано в настоящем описании.
В некоторых вариантах реализации, пептид содержит от 14 до 25 остатков в длину, например, от 14 до 20 остатков в длину, или от 14 до 18 остатков в длину и содержит аминокислотную последовательность согласно общей формуле (I) (или его далее определенных вариантов реализации). В некоторых вариантах реализации, пептид содержит 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 остатков в длину и содержит аминокислотную последовательность согласно общей формуле (I) (или его далее определенных вариантов реализации). В других вариантах реализации, пептид содержит от 14 до 25 остатков в длину, например, от 14 до 20 остатков в длину, или от 14 до 18 остатков в длину и содержит последовательность, соответствующую SEQ ID No: 1 (GEKKRRETVEREGG). В некоторых вариантах реализации, пептид содержит 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 остатков в длину и содержит последовательность, соответствующую SEQ ID No: 1 (GEKKRRETVEREGG). В одном из вариантов реализации, пептид содержит между 14 и 18 остатков в длину и содержит аминокислотную последовательность согласно общей формуле (I) X1 EKKRRETVERE Х2Х3, где каждый из X1, Х2 и Х3 является неполярным, и, кроме того, где по меньшей мере два из X1, Х2 и Х3 являются глицином. В предпочтительных вариантах реализации, пептид согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере 14 аминокислот в длину и содержит SEQ ID No: 1 (GEKKRRETVEREGG).
Предпочтительно, пептид согласно настоящему изобретению содержит 14 аминокислотных остатков в длину. В наиболее предпочтительном варианте реализации согласно настоящему изобретению, пептид имеет последовательность NH2_Gly-Glu-Lys-Lys-Arg-Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Gly-Gly_COOH (последовательность ID No.1: GEKKRRETVEREGG) (в настоящем описании упоминается как HP-V2).
Целью настоящего изобретения является расширение диапазона пептидных соединений, обладающих улучшенной иммуностимулирующей активностью. Более того, задачей настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции с наивысшей иммуностимулирующей активностью и широким спектром действия на основе заявленного пептида и известных пептидов эзрина. В целом, пептиды согласно настоящему изобретению имеют более высокий иммуностимулирующий профиль и/или более высокую противовирусную активность по сравнению с пептидами, содержащими или состоящими из SEQ ID NO: 2. Иммуностимуляция и противовирусная активность могут быть измерены любым способом, известным специалисту в данной области. Например, иммунологическая активность пептида может быть оценена по воздействию на синтез мРНК цитокина в клетках J-96 (например, интерферона альфа (IFN-α), интерлейкина 1 бета (IL-1β) и интерлейкина шесть (IL-6)). Противовирусная активность поддается измерению по цитотоксическому воздействию на вирус энцефаломиокардита (ЕСМ) и/или по половине максимально ингибирующей концентрации (IC50) для пептида в процессе ингибирования репликации вируса ЕМС. Другие методы будут очевидны для специалиста в данной области.
Желаемая цель может быть достигнута при помощи предлагаемого нового пептида, содержащего последовательность согласно формуле (I), и его производных как описано в настоящем описании, и более конкретно последовательность, соответствующую SEQ ID No. 1: GEKKRRETVEREGG. Данные пептиды согласно настоящему изобретению получают синтетическим способом, и они обладают высокой иммуностимулирующей активностью. Поиск пептидных последовательностей в базе данных по адресу http://research.bioinformatics.udel.edu/peptidematch/index.jsp и поиск белковых последовательностей в базе данных по адресу http://www.uniprot.org/blast/ подтвердил новизну пептида (HP-V2), содержащего 14 аминокислотных остатков (последовательность ID No. 1: GEKKRRETVEREGG).
Как показали биологические исследования, пептид согласно настоящему изобретению и его фармацевтические композиции обладают высокой иммуностимулирующей активностью, превышающую активность пептида НЕР-1, который является основным компонентом лекарственного продукта GEPON®.
Известный пептид эзрина НЕР-1 (последовательность ID No. 2: TEKKRRETVEREKE), и два меньших пептида: пептид HP 1-5 согласно формуле NH2_Thr-Glu-Lys-Lys-Arg_COOH (последовательность ID No. 3: TEKKR), далее обозначаемый как НР1-5, и пептид НР6-14 согласно формуле NH2_Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu_COOH (последовательность ID No. 4: RETVEREKE) далее обозначаемый как НР6-14, применяли для приготовления фармацевтических композиций с пептидом согласно настоящему изобретению. Последние два пептида представляют собой продукты расщепления пептида НЕР1 (последовательность ID No. 2: TEKKRRETVEREKE) и имеют последовательности, которые идентичны описанным ранее [R.D. Holms. Regulatory/unfolding peptides of ezrin. PCT/GB00/03566, 15.09.2000, WO 01/025275]. Пептид HP1-5 и пептид HP6-14 представляют собой два спутниковых пептида, которые были обнаружены в лекарственном продукте GEPON® в качестве примесей.
В некоторых вариантах реализации, пептид согласно настоящему изобретению может быть объединен с НЕР-1 (последовательность ID No. 2: TEKKRRETVEREKE) или с пептидом HP 1-5 согласно формуле NH2_Thr-Glu-Lys-Lys-Arg_COOH (последовательность ID No. 3: TEKKR), далее обозначаемый как HP1-5, или с пептидом НР6-14 согласно формуле NH2_Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu_COOH (последовательность ID No. 4: RETVEREKE), далее обозначаемый как НР6-14.
Пептиды согласно настоящему изобретению и комбинации пептидов, описанные в настоящем описании, могут быть подходящими для применения в медицине, например, для применения для лечения и предотвращения вирусных, бактериальных и грибковых инфекций, а также для лечения язвенных заболеваний слизистых оболочек и мягких тканей.
Согласно второму аспекту настоящего изобретения, предложен пептид согласно настоящему изобретению (такой как пептид согласно общей формуле (I), в частности пептид, содержащий аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID No: 1), для применения в медицине. Конкретные медицинские применения включают лечение или предотвращение инфекции. Инфекция может являться вирусной, бактериальной или грибковой инфекцией. Другие варианты реализации настоящего изобретения включают лечение или предотвращение изъязвления слизистых оболочек кишечника, таких как язв желудка, толстой кишки, двенадцатиперстной кишки или тонкой кишки, а также лечение или предотвращение воспалительных заболеваний кишечника, в том числе заболеваний и/или расстройств, связанных с язвами желудка, толстой кишки, двенадцатиперстной кишки или тонкой кишки и синдромом раздраженного кишечника (IBS). Пептиды согласно настоящему изобретению также предложены для применения для лечения или предотвращения неспецифического язвенного колита и болезни Крона. В предпочтительных вариантах реализации, пептиды согласно настоящему изобретению предложены для применения для лечения или предотвращении воспалений и/или изъявлений нижней части кишечника.
Также предложен пептид согласно настоящему изобретению (такой как пептид согласно общей формуле (I), в частности пептид, содержащий аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID No: 1), для применения в стимулировании иммунного ответа у субъекта. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, пептиды могут применяться для стимулирования выработки эндогенного интерферона у субъекта. Пептиды могут быть также применены для стимулирования активации MAPK/ERK сигнального пути.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, пептид согласно настоящему изобретению может быть объединен с пептидом НЕР-1 (последовательность ID No. 2: TEKKRRETVEREKE), или с пептидом HP1-5 согласно формуле NH2_Thr-Glu-Lys-Lys-Arg COOH (последовательность ID No. 3: TEKKR), далее обозначаемый как HP 1-5, или с пептидом НР6-14 согласно формуле NH2_Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu_COOH (последовательность ID No. 4: RETVEREKE), далее обозначаемый как НР6-14. Например, пептид согласно общей формуле (I), в частности пептид, содержащий аминокислотную последовательность соответствующую SEQ ID No: 1, может быть объединен с одним или несколькими соответствующим SEQ ID No: 2, 3 или 4. Такие комбинации являются подходящими для применения в медицинских аспектах согласно настоящему изобретению, включая лечение и предотвращение инфекции. Инфекция может являться вирусной, бактериальной или грибковой инфекцией. Комбинации пептидов также являются подходящими для применения для лечения или предотвращении изъязвления слизистых оболочек кишечника, таких как язв желудка, толстой кишки, двенадцатиперстной кишки или тонкой кишки, а также для лечения или предотвращении воспалительных заболеваний кишечника, в том числе заболеваний и/или расстройств, связанных с язвами желудка, толстой кишки, двенадцатиперстной кишки или тонкой кишки и синдромом раздраженного кишечника (IBS). Пептиды согласно настоящему изобретения также предложены для применения для лечения или предотвращения язвенного колита и болезни Крона. В предпочтительных вариантах реализации, комбинации пептидов согласно настоящему изобретению предложены для применения для лечения или предотвращения воспаления и/или изъявления нижней части кишечника.
Дополнительно, варианты реализации настоящего изобретения распространяются на способы лечения или предотвращения инфекций, язв желудка, толстой кишки, двенадцатиперстной кишки или тонкой кишки, заболеваний и/или расстройств, связанных с язвами желудка, толстой кишки, двенадцатиперстной кишки или тонкой кишки, синдромом раздраженного кишечника (IBS), неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона, включающим введение пептида согласно настоящему изобретению (такого как пептида согласно общей формулы (I), в частности пептида, содержащего аминокислотную последовательность соответствующую SEQ ID No: 1) пациенту, нуждающемуся в этом. Инфекция может являться вирусной, бактериальной или грибковой инфекцией. Пептиды согласно настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве и могут быть введены с одним или несколькими другими активными фармацевтическими соединениями. В частности, пептиды согласно настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с одним или несколькими из пептидов соответствующим SEQ ID No: 2, 3 и/или 4.
Таким образом, также предложена комбинация пептида согласно настоящему изобретению (такой как пептид согласно общей формуле (I), в частности, пептид, содержащий аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID No: 1) и пептида, содержащего аминокислотную последовательность соответствующую SEQ ID No: 2, 3, или 4, для применения в медицине. Такие медицинские применения включают лечение или предотвращение инфекций (таких как вирусных, бактериальных или грибковых инфекций), изъязвления слизистых оболочек кишечника (например, язв желудка, язв толстой кишки, язв двенадцатиперстной кишки и язв тонкой кишки), или воспалительных заболеваний кишечника или болезни или расстройства, связанного с воспалительным заболеванием кишечника (например, IBS, неспецифическим язвенным колитом или болезнью Крона). В предпочтительных вариантах реализации, пептиды согласно настоящему изобретению предложены для применения для лечения или предотвращения воспаления и/или изъявления нижней части кишечника. Такие медицинские применения также включают стимуляцию иммунного ответа у субъекта.
В предпочтительных вариантах реализации, когда пептиды согласно настоящему изобретению применяют в комбинации с НЕР-1, HP 1-5 или НР6-14, дополнительный пептид состоит из аминокислотной последовательности, соответствующей SEQ ID No: 2, 3, или 4.
Также предложен способ стимуляции иммунного ответа у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества пептида согласно настоящему изобретению (такой как пептид согласно общей формуле (I), в частности, пептид, содержащий аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID No: 1) пациенту, нуждающемуся в этом.
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая пептид согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать дополнительное фармацевтически активное соединение. В частности, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать НЕР-1 (последовательность ID No. 2: TEKKRRETVEREKE), HP 1-5 (последовательность ID No. 3: TEKKR), или HP6-14 (последовательность ID No. 4: RETVEREKE).
Соответственно, в одном из вариантов реализации, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую пептид, содержащий между 14 и 18 остатков в длину, пептид, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую последовательность X1 EKKRRETVERE Х2Х3, где каждый из X1, Х2 и Х3 является неполярным, и, кроме того, где по меньшей мере два из X1, Х2 и Х3 являются глицином, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать другие фармацевтически активные вещества, такие как противовирусные, антибактериальные, противогрибковые, обезболивающие и/или противовоспалительные вещества. Фармацевтическая композиция может быть получена с использованием любого удобного адъюванта и/или его физиологически приемлемых разжижителей.
Наполнители, носители, консерванты и стабилизаторы, которые обычно применяют специалисты в области доставки лекарственного средства, могут применяться в качестве приемлемого носителя или наполнителя для приготовления предлагаемых фармацевтических композиций. Для инъекций, преимущественно используют дистиллированную воду или физиологический раствор.
Фармацевтическая композиция может быть приспособлена для введения любым подходящим способом, например, пероральным (в том числе через щеку или подъязычно), ректальным, назальным, местным (в том числе через щеку, подъязычно или через кожу), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) способом. Такие композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармации, например, путем смешивания активного ингредиента с носителем(ями) или вспомогательным веществом(ами) в стерильных условиях. В конкретных вариантах реализации, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, содержащая пептиды согласно настоящему изобретению, представлена в виде таблетки для перорального введения, такой как таблетка глюкозы. В некоторых вариантах реализации, таблетка является растворимой.
Фармацевтические композиции, приспособленные для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсул или таблеток; в виде порошков или гранул; в виде растворов, сиропов или суспензий (в водных или неводных жидкостях, или в качестве пищевых пен или взбитой массы, или в виде эмульсий). В предпочтительных вариантах реализации, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, содержащая пептиды согласно настоящему изобретению, представлена в виде таблетки для перорального введения, такой как таблетка глюкозы. В некоторых вариантах реализации, таблетка является растворимой.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, пептиды представлены в виде лиофилизированного порошка или гранул.
Подходящие вспомогательные вещества для таблеток или твердых желатиновых капсул включают в себя лактозу, кукурузный крахмал или его производные, стеариновую кислоту или ее соли. Подходящие вспомогательные вещества для применения с мягкими желатиновыми капсулами включают в себя, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.
Для приготовления растворов и сиропов, вспомогательные вещества, подходящие для применения, включают в себя, например, воду, полиолы и сахара. Для приготовления суспензий масла (например, растительное масло) могут применяться для получения суспензий типа "масло в воде" или "вода в масле".
Фармацевтические композиции, приспособленные для введения через кожу, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, предназначенных для того, чтобы оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение длительного периода времени. Например, активный ингредиент может быть доставлен из пластыря путем ионофореза, как описано в Pharmaceutical Research, 3 (6), стр. 318 (1986).
Фармацевтические композиции, приспособленные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Для инфекции глаза или других внешних тканей, например рта и кожи, композиции подходящим образом применяют в качестве мази для местного применения или крема. При приготовлении в виде мази, активный ингредиент может быть использован либо с парафиновой, либо с водорастворимой мазевой основой. В качестве альтернативы, активный ингредиент может быть приготовлен в виде крема с основой для крема по типу "масло в воде" или "вода в масле". Фармацевтические композиции, приспособленные для местного введения в глаз, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно в водном растворителе. Фармацевтические композиции, приспособленные для местного введения в рот, включают леденцы, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Фармацевтические композиции, приспособленные для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев или клизм.
Фармацевтические композиции, адаптированные для назального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частиц, например, в диапазоне от 20 до 500 мкм. Подходящие композиции, в которых носитель представляет собой жидкость, для введения в виде назального спрея или в виде назальных капель, включают водные или масляные растворы активного ингредиента.
Фармацевтические композиции, приспособленные для введения путем ингаляции, включают мелкодисперсные пудры или аэрозоли, которые могут быть образованы посредством различных типов дозированных под повышенным давлением аэрозолей, распылителей или инсуффляторов.
Фармацевтические композиции, приспособленные для вагинального введения, могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или составов для распыления.
Фармацевтические композиции, приспособленные для парентерального введения включают водный и неводный стерильный инъекционный раствор, который может содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и растворенные вещества, которые делают состав по существу изотоническим крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Вспомогательные вещества, которые могут применяться в инъекционных растворах, включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Композиции могут быть представлены в упаковках на один прием или для многократного приема, например в запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления вводимой стерильной жидкости, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Приготовленные по индивидуальному рецепту растворы и суспензии для инъекций могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Фармацевтические композиции могут содержать консерванты, повышающие растворимость агенты, стабилизирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, отдушки, соли (вещества согласно настоящему изобретению сами по себе могут быть представлены в виде фармацевтически приемлемой соли), буферы, покрывающие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать терапевтически активные агенты в дополнение к веществу согласно настоящему изобретению.
Дозировка фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению может варьироваться в широких пределах, зависящих от заболевания или расстройства, подлежащего лечению, возраста и состояния индивидуума, подлежащего лечению, и т.д., и в конечном итоге врач будет определять подходящие дозировки для применения.
Такие композиции могут быть приготовлены для человека или для ветеринарной медицины. Настоящую заявку следует толковать как применяющуюся в равной степени как для человека, так и животных, если контекст явно не подразумевает иное.
Согласно одному варианту реализации, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию в виде таблетки для перорального введения, в частности таблетки глюкозы, содержащей пептид, содержащий от 14 до 18 остатков в длину, пептид, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую последовательность X1 EKKRRETVERE Х2Х3, где каждый из X1, Х2 и Х3 является неполярными, и, кроме того, где по меньшей мере два из X1, Х2 и Х3 являются глицином, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. В более предпочтительном варианте реализации, пептид имеет последовательность GEKKRRETVEREGG.
Изобретение включает способы получения подходящих фармацевтических композиций, а также применение пептида согласно настоящему изобретению в получении лекарственного средства для применения в медицине, для применения в любом из видов применений, указанных в настоящем описании.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложена последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая пептид согласно настоящему изобретению, в частности пептид согласно общей формуле I, такой как пептид, содержащий аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID No: 1 или SEQ ID No: 5.
Нуклеиновая кислота может представлять собой ДНК, кДНК или РНК, такую как мРНК, полученную путем клонирования или путем химического синтеза. ДНК может быть одноцепочечной или двухцепочечной. Одноцепочечная ДНК может являться кодирующей смысловой нитью или может являться некодирующей или антисмысловой нитью.
Согласно еще одному дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен вектор, содержащий нуклеиновую кислоту согласно настоящему изобретению. Согласно еще одному дополнительному аспекту настоящего изобретения предложена клетка-хозяин, содержащая вектор согласно настоящему изобретению. Способы производства или получения таких нуклеиновых кислот, векторов и клеток-хозяев также включены в настоящее изобретение и известны в данной области техники.
Пептид по настоящему изобретению может быть синтезирован при помощи синтетической пептидной химии, например, пептид согласно настоящему изобретению может быть синтезирован при помощи жидкофазного синтеза (Combinatorial Chemistry: A Practical Approach, ed. Hicham Fenniri, Oxford University Press (2000)) с использованием стандартной процедуры или при помощи твердофазного синтеза, например, синтеза "Fmoc" или "Bmoc", (Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach (Practical Approach S.), ed.s W. Chan &, Peter White, Oxford University Press (2000)) Когда используется твердофазный синтез, то используется твердая фаза, такая как полистирольная смола или полиамидная смола или ПЭГ (полиэтиленгликольная) гибридная полистирольная смола или смола на основе ПЭГ (полиэтиленгликоля). Различные защитные группы используются в процессе синтеза, например, N-концевые защитные группы, трет-бутилоксикарбонильные (t-Boc) или 9-фторфенилметилоксикарбонильные (Fmoc) защитные группы. Кроме того, могут быть использованы бензилоксикарбонильные (Z) группы или аллилоксикарбонильные (Alloc) защитные группы, или удаляемые светом (литографические) защитные группы, или может быть использован метод защиты боковых групп. Пептидные продукты очищают при помощи ВЭЖХ разделения или любым другим способом очистки. Структура пептида подтверждена при помощи аминокислотного анализа, масс-спектрометрии, а также данными высокоэффективной жидкостной хроматографии.
В некоторых случаях, фрагменты могут быть синтезированы с использованием твердотельных методов, и далее в сочетании друг с другом в растворе. Пептиды могут быть синтезированы от стороны карбонильной группы до стороны аминогруппы в аминокислотной цепи в указанном способе, хотя пептиды синтезируются в обратном направлении в клетках. В таких способах, аминозащищенная аминокислота связана с шариком субстрата (т.е. шариком смолы), образуя ковалентную связь между карбонильной группой и смолой. С аминогруппы затем снимают защиту и подвергают взаимодействию с карбонильной группой следующей аминозащищенной аминокислоты. Цикл повторяют так часто, как это требуется для того, чтобы сформировать желаемую пептидную цепь. Синтезированный пептид затем отщепляют от шарика в конце процедуры. Защитные группы для аминогрупп в основном используемые в указанном синтезе пептидов представляют собой 9-фторфенилметилоксикарбонильную группу ("Fmoc") и трет-бутилоксикарбонил ("Вос"). Группу Fmoc удаляют с амино-конца с основанием, в то время как Boc группу удаляют с кислотой.
Пептид НЕР-1, пептид HP1-5 и пептид НР6-14, используемые в настоящем изобретении для приготовления фармацевтических композиций, были приготовлены при помощи способа жидкофазного синтеза лицензированным изготовителем ООО "Иммафарма" (Москва).
Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложен способ получения пептидов согласно настоящему изобретению, в частности пептидов согласно общей формуле 1, таких как пептиды, содержащие аминокислотную последовательность соответствующую SEQ ID No: 1 или SEQ ID No: 5. Способ может включать синтез пептидов при помощи жидкофазного синтеза или твердофазного синтеза.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения, предложен пептид, состоящий из 14 аминокислот в длину, где аминокислотная последовательность представляет собой GEKKRRETVEREGG. Пептид является подходящим для применения в медицине, в частности в лечении изъязвления и/или воспаления нижней части кишечника. Пептид может быть представлен в виде таблетки для перорального введения, в частности таблетки глюкозы.
Предпочтительные признаки для второго и последующих аспектов указанного изобретения являются такими же, как для первого аспекта с соответствующими изменениями.
Настоящее изобретение далее будет описано путем ссылки на следующие примеры, которые присутствуют только для справочных целей и не должны быть истолкованы как ограничивающие изобретение. В примерах ссылки сделаны на ряд чертежей, на которых: Фигура 1. Высокоэффективная жидкостная хроматография пептида НЕР-1. Колонка Luna С18 (2), 4,6×250 мм, частицы 5,0 мкм. Подвижная фаза: А - вода, 5% ацетонитрила (ACN), 0,1% ТФУ; В - 0,1% ТФУ; программа 5-25% ACN в течение 20 мин. Скорость потока: 1 мл/мин. Х-ось: время, Y-ось: поглощение УФ (мВ, верхняя линия, с пиками), давление (нижняя, горизонтальная линия).
Фигура 2. Высокоэффективная жидкостная хроматография смеси пептида НЕР-1 и пептида HP 1-5. Колонка Luna С18 (2), 4,6×250 мм., частицы 5,0 мкм. Подвижная фаза: А - вода, 5% ACN, 0,1% ТФУ; В - 0,1% ТФУ; программа 5-25% ACN в течение 20 мин. Скорость потока: 1 мл/мин. Х-ось: время, Y-ось: поглощение УФ (мВ, верхняя линия, с пиками), давление (нижняя, горизонтальная линия).
Фигура 3. Высокоэффективная жидкостная хроматография смеси пептида НЕР-1 пептида и пептида HP6-14. Колонка Luna С18 (2), 4,6×250 мм, частицы 5,0 мкм. Подвижная фаза: А - вода, 5% ACN, 0,1% ТФУ; В - 0,1% ТФУ; программа 5-25% ACN в течение 20 мин. Скорость потока: 1 мл/мин. Х-ось: время, Y-ось: поглощение УФ (мВ, верхняя линия, с пиками), давление (нижняя, горизонтальная линия).
Фигура 4. Высокоэффективная жидкостная хроматография смеси пептида НЕР-1 и пептида HP-V2. Колонка Luna С18 (2), 4,6×250 мм, частицы 5,0 мкм. Подвижная фаза: А - вода, 5% ACN, 0,1% ТФУ; В - 0,1% ТФУ; программа 5-25% ACN в течение 20 мин. Скорость потока: 1 мл/мин. Х-ось: время, Y-ось: поглощение УФ (мВ, верхняя линия, с пиками), давление (нижняя, горизонтальная линия).
Фигура 5. Высокоэффективная жидкостная хроматография смеси пептида HP-V2. Колонка Luna С18 (2), 4,6×250 мм, частицы 5,0 мкм. Подвижная фаза: А - вода, 5% ACN, 0,1% ТФУ; В - 0,1% ТФУ; программа 5-25% ACN в течение 20 мин. Скорость потока: 1 мл/мин. Х-ось: время, Y-ось: поглощение УФ (мВ, верхняя линия, с пиками), давление (нижняя, горизонтальная линия).
Рисунок 6. МАЛДИ ТОФ/ТОФ-спектр (MALDI TOF/TOF-spectrum) смеси пептида НЕР-1 и пептида HP-V2.
Примеры
Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии использовали для точной оценки концентрации каждого компонента в процессе приготовления фармацевтических композиций. Результаты исследования показали, что было невозможно отличить пептид HP-V2, содержащий одинаковое количество аминокислот с пептидом НЕР-1, в условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), и указанный факт не позволяет оценить количественное содержание композиций, основанных на HP-V2 и НЕР-1 (пример 4; фиг. 1, фиг. 4, фиг. 5). В тоже время количественное содержание композиций заявленного пептида HP-V2 и спутниковых пептидов HP 1-5 и НР6-14 может быть легко рассчитано на основе хроматограмм как следствие их хорошего разделения (примеры 2, 3; фиг. 2, фиг. 3).
Однако времяпролетная (TOF) МАЛДИ (MALDI) масс-спектрометрия четко обнаруживает каждый пептид в смеси из двух пептидов, включающих 14 аминокислотных остатков, в частности, в смеси из пептида HP-V2 (последовательность ID No: 1: GEKKRRETVEREGG), который определен как HP-V2, и пептида НЕР-1 (последовательность ID No: 2: TEKKRRETVEREKE), который определен как НЕР-1 (пример 5; фиг. 6).
Пример 1. Получение пептида HP-V2
Синтез пептида HP-V2 проводили твердофазным способом с применением алкоксибензильного полимера. Присоединения проводили с применением способа, основанного на использовании либо: 1) тетрафторбората O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU); или 2) 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) и N,N'-диизопропилкарбодиимида (DIPC). Прикрепление последовательных Fmoc-защищенных аминокислотных остатков проводили однократно, за исключением случаев, когда не вступившие в реакцию аминогруппы находили на растущем пептидил-полимере после реакции конденсации. Контроль за содержанием не вступившей в реакцию аминогруппы в пептидил-полимере проводили посредством нингидринового теста. Трифторуксусную кислоту с добавлением тиоанизола, фенола, этандитиола, триизопропилсилана и воды применяли для разделения пептида и полимерного носителя и для окончательной разблокировки. Структура и однородность целевого продукта была подтверждена при помощи аминокислотного анализа, масс-спектрометрии, а также данных высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Следующие фармацевтические композиции на основе предложенного пептида HP-V2 (последовательность ID No. 1: GEKKRRETVEREGG), а также их смеси со следующими пептидами были получены:
НЕР-1 (последовательность ID No. 2: TEKKRRETVEREKE);
HP1-5 (последовательность ID No. 3: TEKKR);
HP6-14 (последовательность ID No. 4: RETVEREKE).
Фармацевтические композиции:
Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество пептида согласно последовательности ID No: 1: GEKKRRETVEREGG, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель - остальные.
Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество пептида согласно последовательности ID No: 1: GEKKRRETVEREGG, пептид согласно последовательности ID No: 2: TEKKRRETVEREKE, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель - остальные.
Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество пептида согласно последовательности ID No: 1: GEKKRRETVEREGG, пептид согласно последовательности ID No: 3: TEKKR, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель - остальные.
Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество пептида согласно последовательности ID No: 1: GEKKRRETVEREGG, пептид согласно последовательности ID No: 4: RETVEREKE, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Конкретные смеси, содержащие пептиды HP-V2 и Нер-1, НР1-5, НР6-14, которые применяли для получения фармацевтических композиций, предложены в примере 6.
Пептид HP-V2 или его смеси с вышеприведенными пептидами в количестве от 0,01 мг до 1000 мг растворяют в стерилизованной воде объемом от 1 мл до 10 мл. Лекарственные формы могут быть получены на основе приготовленного раствора и могут быть применены перорально, анально или вагинально, или интраназально в виде капель, или в виде спрея для ингаляции.
Пептид HP-V2 или комбинацию пептидов в количестве от 0,01 мг до 1000 мг помещают в таблетку или капсулу, или суппозитории, или гель, или в состав мази в сочетании с подходящими наполнителями, носителями, консервантами и стабилизаторами, которые обычно используются специалистами в области доставки лекарственных средств.
Пептид HP-V2 или комбинация пептидов в указанных выше фармацевтических композициях, может применяться для приготовления лекарственных форм, которые могут быть применены перорально, анально или вагинально, или которые могут быть применены локально. Стерильный раствор, содержащий от 0,01 мг до 1000 мг пептида HP-V2 или комбинацию пептидов, растворенных в воде для инъекций объемом от 1 мл до 10 мл или любом физиологическом солевом растворе, вводят в виде инъекций подкожным, внутримышечным или внутривенным способом.
Пример 2. Разделение пептидов НЕР-1 и HP 1-5 при помощи ВЭЖХ
Высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) применяли для разделения пептидов, основанную на их времени удерживания. Маточные растворы пептидов НЕР-1 и HP 1-5 получали посредством их солюбилизации в деионизированной воде при концентрации в 1 -2 мг/мл с последующим стерилизующим фильтрованием через фильтры Millipore с размером пор 0,2 мкм. Композицию, содержащую 80% пептида НЕР-1 и 20% пептида HP 1-5, получали путем смешивания соответствующих маточных растворов в соответствующих объемах.
ВЭЖХ проводили на колонке Luna С18 (2) размером 4,6×250 мм, заполненной частицами размером 5 мкм. Подвижная фаза была подготовлена программой смешивания фаз А и В, где А содержала воду, 5% ацетонитрила (ACN), 0,1% ТФУ, и В содержала 0,1% ТФУ. Программируемый градиент от 5 до 25% (ACN) сформировали в течение 20 минут. Объем пробы составил 20 мкл; скорость потока составила 1 мл/мин. Пики регистрировали автоматически по их поглощению УФ излучения в разное время удерживания.
Фиг. 1 иллюстрирует пик ВЭЖХ пептида НЕР-1 с характерным временем удерживания от 9 до 1 минуты. Фиг. 2 иллюстрирует четкое разделение двух пиков, НЕР-1 (RT=9,822 мин) и HP 1-5 (RT=3,666 мин) при помощи ВЭЖХ.
Пример 3. Разделение пептидов НЕР-1 и НР6-14 при помощи ВЭЖХ
Маточные растворы пептидов НЕР-1 и НР6-14 и их смесей были получены согласно описанию примера 2. Анализ пептидов и их смесей при помощи ВЭЖХ проводили на колонке Luna С18 (2) размером 4,6×250 мм, заполненной частицами размером 5 мкм, согласно описанию примера 1.
В использованных условиях ВЭЖХ, смесь пептидов НЕР-1 и НР6-14 была четко разделена на 2 пика (фиг. 3), один из которых обладал временем удерживания, которое было характерно для пептида НР6-14 (RT=9,495 мин), а другой обладал временем удерживания, которое было характерно для пептида НЕР-1 (RT=9,894 мин).
Пример 4. Анализ смеси пептидов НЕР-1 и HP-V2 при помощи ВЭЖХ
Маточные растворы пептидов НЕР-1 и HP-V2 пептидов, а также их смеси получили согласно описанию примера 2. Анализ методом ВЭЖХ пептидов и смесей проводили на колонке Luna С18 (2) размером 4,6×250 мм., заполненной частицами размером 5 мкм, согласно описанию примера 2.
В использованных условиях ВЭЖХ, смесь пептидов НЕР-1 и HP-V2 элюировали из колонки в виде одного пика (фиг. 4) со временем удерживания, которое было характерно для пептида HEP-1. Анализ методом ВЭЖХ чистого раствора пептида HP-V2 показал (фиг. 5), что время удерживания указанного пептида, в самом деле, было аналогичным времени удерживания пептида НЕР-1. Это означает, что невозможно отличить пептиды HP-V2 и НЕР-1 в указанных условиях ВЭЖХ.
Пример 5. Масс-спектрометрия смеси пептидов НЕР-1 и HP-V2
Маточные растворы пептидов НЕР-1 и HP-V2 пептидов, а также их смесей, получали согласно описанию примера 2. MALDITOF спектры переупорядочивали на Bruker Ultraflex TOF/TOF масс-спектрометре с использованием 2,5-диоксибензойной кислоты в качестве матрицы.
Масс-спектр смеси пептидов НЕР-1 и HP-V2 (фигура 6) явно обнаруживает два пептида с их молекулярными ионами 1818,0726 (MW) для НЕР-1 и 1630,9385 (MW) для HP-V2.
Введение в примеры 6-8
Следующие примеры 6-8 демонстрируют биологическую активность всех используемых пептидов и их смесей. Данные пептиды индуцируют выработку интерферона и обеспечивают защиту различных типов клеток человека от гибели, вызываемой инфекцией вируса цитопатического энцефаломиокардита в дозе составляющей 100 ЦПД50/мл в культурах клеток in vitro.
Пептид (HP-V2) (последовательность ID No. 1: GEKKRRETVEREGG), содержащий 14 аминокислотных остатков, и его композиции с пептидом НЕР-1 (последовательность ID No. 2: TEKKRRETVEREKE), или с пептидом HP1-5 (последовательность ID No. 3: TEKKR), или с пептидом НР6-14 (последовательность ID No. 4: RETVEREKE) исследовали на их способность индуцировать антивирусный ответ с выработкой интерферона I типа в культурах различных клеток. Авторы настоящего изобретения использовали традиционную методологию тестирования противовирусной (интерферон-индуцирующей) активности соединений в культуре in vitro, которая широко используется для скрининга иммуностимулирующих, противовирусных лекарственных средств и индукторов интерферона.
В указанной методологии in vitro, авторы настоящего изобретения предварительно обработали различные типы клеток исследуемыми пептидами, после чего клетки инфицировали дозой составляющей 100 ЛД50 вируса энцефаломиокардита. Через 24 часа после заражения оценивали цитопатический эффект вируса чтобы оценить защитную активность тестируемого соединения, если последний имеет возможность привести клетки к состоянию, устойчивому к вирусу, который является смертельным для клеток.
Как хорошо известно, в подавляющем большинстве случаев такая защитная активность соединений основывается на индукции интерферонов (термин «интерферон» означает соединение, которое продуцируется клеткой и предотвращает репликацию вируса). Представлялось возможным оценить противовирусную (интерферон-индуцирующую) активность указанных соединений с использованием различных концентраций указанных пептидов и их композиций in vitro.
Чем ниже концентрация, которая защищает 50% клеток от гибели от инфекционной дозы составляющей 100 ЛД50 вируса энцефаломиокардита, тем выше противовирусная (интерферон-индуцирующая) активность исследуемого соединения.
Пептид (HP-V2) (последовательность ID No. 1: GEKKRRETVEREGG), содержащий 14 аминокислотных остатков, и его комбинации с пептидом НЕР-1 (последовательность ID No. 2: TEKKRRETVEREKE), или с пептидом HP 1-5 (последовательность ID No. 3: TEKKR), или с пептидом НР6-14 (последовательность ID No. 4: RETVEREKE) исследовали в отношении иммуностимулирующей (противовирусной, интерферон-индуцирующей) активности.
Пример 6. Исследование противовирусной (интерферон-индуцирующей) активности пептидов в культуре линии клеток гепатомы человека
Линию клеток гепатомы человека PLC/PRF/5 (Alexander) получили из Научно-Исследовательского Института Вирусологии имени Ивановского (Москва). Полную среду для культивирования клеток готовили на основе минимальной эссенциальной среды Игла (MEM Eagle medium) дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS), L-глутамином (300 мкг/мл), и пенициллином (100 ед/мл).
Были протестированы следующие пептиды:
НЕР-1 (последовательность ID No. 2: TEKKRRETVEREKE);
HP1-5 (последовательность ID No. 3: TEKKR);
HP6-14 (последовательность ID No. 4: RETVEREKE);
HP-V2 (последовательность ID No. 1: GEKKRRETVEREGG);
Смеси пептидов:
MXHP1-5+HEP-1 - смесь из 90% пептида НЕР-1 (последовательность ID No. 2: TEKKRRETVEREKE) и из 10% пептида HP 1-5 (последовательность ID No. 3: TEKKR); МХНР6-14+НЕР-1 - смесь из 90% пептида НЕР-1 (последовательность ID No. 2: TEKKRRETVEREKE) и из 10% пептида НР6-14 (последовательность ID No. 4: RETVEREKE);
MXHP-V2+HP1-5 - смесь из 90% пептида HP-V2 (последовательность ID No. 1: GEKKRRETVEREGG) и из 10% пептида HP 1-5 (последовательность ID No. 3: TEKKR); MXHP-V2+HP6-14 - смесь из 90% пептида HP-V2 (последовательность ID No. 1: GEKKRRETVEREGG) и из 10% пептида НР6-14 (последовательность ID No. 4: RETVEREKE).
MXHP-V2+HEP-1 - смесь из 95% пептида HP-V2 (последовательность ID No. 1: GEKKRRETVEREGG) и из 5% пептида НЕР-1 (последовательность ID No. 2: TEKKRRETVEREKE).
Пептиды растворяли в дистиллированной воде, после чего стерилизовали пропусканием через фильтры с размером пор 0,2 мкм, чтобы получить маточный раствор, составляющий 1-2 мг/мл. В начальный день, клетки высевали в лунки 96-луночного планшета в полной культуральной среде с плотностью клеток составляющей 200 тысяч клеток в 1 мл. В первый день, серийные разведения каждого испытуемого образца (24 серийных разведений с шагом 2) получили в триплетах в лунках 96-луночного планшета. На третий день, все культуры инфицировали дозой, соответствующей 100 ЦПД50/мл вируса энцефаломиокардита штамма "Колумбия SK-Col-SK". Наконец, на четвертый день, цитопатический эффект вируса оценивали с использованием инвертированного микроскопа Leitz в присутствии различных концентраций исследуемого пептида или в культурах без пептида (контроль).
Противовирусный эффект лекарственного средства оценивали на основе его минимальной концентрации, защищающей 50% клеток от гибели, вызванной вирусом энцефаломиокардита в дозе составляющей 100 ЦПД50/мл. Титр интерферона (ед/мл) рассчитывали как значение, обратное к максимальному разведению лекарственного средства, которое обеспечивало защиту 50% клеток от гибели, вызванной вирусом энцефаломиокардита в дозе составляющей 100 ЦПД50/мл.
Полученные данные представлены в таблице 1. Очевидно, что все испытанные пептиды и их комбинации предотвращают репликацию вируса энцефаломиокардита в клетках гепатомы человека. Пептиды обеспечивали защиту клетки гепатомы от цитопатического эффекта вируса путем индукции выработки интерферона. Эффективность пептидов и их композиций была иной. Самый высокий уровень противовирусной (интерферон-индуцирующей) активности зарегистрировали с пептидом HP-V2 и его композицией с пептидом HP1-5.
Пример 7. Исследование противовирусной (интерферон-индуцирующей) активности пептидов в культуре линии клеток цервикальной карциномы человека
Линию клеток цервикальной карциномы человека HELA получили из Научно-Исследовательского Института Вирусологии имени Ивановского (Москва). Полная среда для культивирования клеток, пептидов и их композиций, а также способ оценки их противовирусной (интерферон-индуцирующей) активности являлись аналогичными согласно описанию примера 5.
Полученные данные представлены в таблице 2. Очевидно, что все исследуемые пептиды и их композиции предотвращают развитие вирусной инфекции энцефаломиокардита в клетках цервикальной карциномы человека. Пептиды обеспечивали защиту клеток цервикальной карциномы от цитопатического эффекта вируса путем индукции выработки интерферона. Пептиды и их композиции обладали различной активностью. Максимальную противовирусную (интерферон-индуцирующую) активность определили при использовании пептида HP1-5 (последовательность ID No. 3: TEKKR) и пептида HP6-14 (последовательность ID No. 4: RETVEREKE), а также их комбинаций с пептидом.
Пример 8. Исследование противовирусной (интерферон-индуцирующей) активности пептидов в культуре линии эпителиальных клеток сердца человека Girardi
Культуру линии эпителиальных клеток сердца человека Girardi получили из Научно-Исследовательского Института Вирусологии имени Ивановского (Москва). Полная среда для культивирования клеток, пептидов и их композиций, а также способ оценки их противовирусной (интерферон-индуцирующей) активности являлись аналогичными согласно описанию примера 5.
Полученные результаты представлены в таблице 3. Из представленных данных видно, что все исследуемые пептиды и композиции предотвращают развитие вирусной инфекции энцефаломиокардита в клетках линии эпителиальных клеток сердца человека Girardi. Исследуемые пептиды и их композиции являлись высокоэффективными в индуцировании выработки интерферонов и в обеспечении защиты линии эпителиальных клеток сердца человека Girardi от цитопатического эффекта вируса. Максимальную противовирусную (интерферон-индуцирующую) активность обнаружили при использовании комбинаций пептида НЕР-1 (последовательность ID No. 2: TEKKRRETVEREKE) с пептидом HP 1-5 (последовательность ID No. 3: TEKKR) и пептидом НР6-14 (последовательность ID No. 4: RETVEREKE), а также комбинации пептида HP-V2 (последовательность ID No. 1: GEKKRRETVEREGG) с пептидом HP 1-5 (SEQ ID No. 3: TEKKR) и с пептидом HEP1 (последовательность ID No. 2: TEKKRRETVEREKE).
Как показывают предложенные примеры с описанием биологических испытаний и таблицы, предлагаемый новый пептид HP-V2 обладает высокой иммуностимулирующей активностью, которая является идентичной (таблица 3) или которая в 4 раза выше (таблица 1) при сравнении с активностью известного пептида НЕР-1. Кроме того, фармацевтические композиции с наивысшей иммуностимулирующей активностью и с широким спектром действия (таблицы 1-3), которые в несколько раз выше, чем у известного пептида НЕР-1 и его композиций, были получены на основе заявляемого пептида HP-V2 и известных пептидов эзрина.
Пример 9: Исследование для демонстрации влияния на молекулярный механизм в восстановлении тканей и пролиферации клеток
Следующее исследование свидетельствует о том, что пептид согласно настоящему изобретению (HP-V2) участвует в молекулярном механизме восстановления тканей и пролиферации клеток. Известно, что соединения, которые влияют на молекулярный механизм пролиферации клеток, например регуляцию экспрессии трансформирующего фактора роста бета (TGFP), связан с восстановлением кишечника ((Monteleone et al., "Mongersen, an Oral SMAD7 Antisense Oligonucleotide, and Crohn's Disease", New England Journal of Medicine, 372:1104-1113). В дополнение, Akita et al., "Basic Fibroblast Growth Factor in Scarless Wound Healing", Adv. Wound Care, 2013, 2(2):44-49 обсуждает преимущества и роль основного фактора роста фибробластов (bFGF) в безшрамном заживлении раны в клиническом применении и основном механизме. bFGF представляет собой гликопротеин, который широко применяют в лечении ран и язв. bFGF легко применим к любому типу раны и приводит к лучшему результату по цвету, текстуре и твердости. Chen et al., "NGF Accelerates Cutaneous Wound Healing by Promoting the Migration of Dermal Fibroblasts via the PI3K/Akt-Racl-JNK and ERK Pathways", BioMed Research International, Volume 2014, Article ID 547187) показал, что фактор роста нервов (NGF) значительно ускорил заживление кожных эксцизионных ран у крыс и миграция фибробластов, индуцированная NGF, может способствовать этому процессу заживления. Также было показано, что активации всех путей PBK/Akt, Racl, JNK и ERK была вовлечена в регуляцию NGF-индуцированной миграции фибробластов. Кроме того, Raffetto et al., "Mitogen-activated protein kinase pathway regulates cell proliferation in venous ulcer fibroblasts", Vase. Endovascular Surg., 2006, 40(1):59-66 показал, что путь МАРК ERK является важным для пролиферации клеток в венозной язвой фибробластов.
Следовательно, пептиды согласно настоящему изобретению являются подходящими для предотвращения и лечения воспаления и изъявления нижней части кишечника.
Показано, что пептид GEKKRRETVEREGG (SEQ ID No: 1) индуцирует активацию фибробластов, которые являются основным типом клеток, ответственным за регенерацию тканей, а также заживление ран и язв. Указанный пример демонстрирует непосредственное активирующее влияние пептида GEKKRRETVEREGG (SEQ ID No: 1) на фибробласты мыши, обнаруживая быстрый признак активации внутри клеток на уровне сигнального пути MAPK-ERK.
Пептид GEKKRRETVEREGG (SEQ ID No: 1) получали согласно описанию примера 1, фибробласты мышей BALB/c приобретали в Американской коллекции типовых культур и культивировали в полной среде, состоящей из минимальной эссенциальной среды Игла (DMEM) с высокой концентрацией глюкозы с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки, 1 мМ пируват натрия, 1:50 MEM заменимых аминокислот, 2 мМ L-глутамина, 10 мкг/мл гентамицина и 50 мкМ β-меркаптоэтанола. Клетки выращивали в чашке для культивирования диаметром 10 см. при 5% CO2 и 37°С. Клеточные пассажи сделали при 50-60% заселенности. Для отделения клеток, применяли 0,05% трипсин/ЭДТА с последующим центрифугированием (470×г, 15 мин) в 10-кратном объеме промывочной среды, содержащей 10% FCS для инактивации трипсина. Супернатант отбрасывали и клеточный осадок суспендировали в полной культуральной среде объемом 10 мл, после чего число клеток подсчитывали с использованием гемоцитометра до применения клеток в экспериментах.
Фибробласты культивировали в 8-луночных культуральных планшетах, исследуемый пептид или раствор цитокина TGF-β1 (положительный контроль), или эквивалентный объем культуралыгой среды (отрицательный контроль) добавляли в соответствующий трипликат культур. Клетки инкубировали в присутствии пептида GEKKRRETVEREGG SEQ ID No: 1 (10 мкг/мл), или трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-β1) или без какого-либо соединения-эффектора в течение 1 или 6 часов при 5% CO2 и 37°С. В указанные моменты времени, клетки собирали, дважды промывали с БСА и лизировали с использованием буфера для экстракции клеток в присутствии ингибиторов протеазы в течение 30 мин. при 4°С. Экстракты очищали путем центрифугирования (14000×г, 10 мин., 4°С). Концентрацию белка измеряли с использованием реагента для анализа белка (Pierce, 23225). Соответствующие разведения экстрактов (10 мкг. белка на дорожку) затем фракционировали при помощи 8% ДСН-ПААГ-электрофореза и далее переносили на PVDF-мембрану (Amersham) для иммунного блоттинга. Целевые белки обнаружили с помощью антител, специфичных к фосфо-р44/42 митоген-активируемой протеинкиназе (МАРК) (Cell Signaling, 4370) и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназе (GAPDH) (Abeam ab8245). Белковые полосы визуализировали и далее измеряли их интенсивности, используя программное обеспечение ImageJ. Данные представили через значение (количество пикселей на полосу) внеклеточно регулируемой киназы 1 (ERK1), внеклеточно регулируемой киназы 2 (ERK2) или фосфо-ERK1 и фосфо-ERK2 нормированных до значения, соответствующего GAPDH-полосам. Средние значения + среднеквадратичное отклонение рассчитали с использованием данных по 3-м независимым измерениям.
Результаты экспериментов исследователей показывают, что оба пептида GEKKRRETVEREGG (SEQ ID No: 1) и положительный контроль TGF-β1 индуцируют быструю активацию MAPK/ERK сигнального пути в фибробластах. Через 1 час после инокуляции указанных соединений-эффекторов концентрацию фосфорилированной ERK1 (44 кД) и ERK2 (42 кД) увеличили приблизительно в 3-5 раза. Таким образом, через 1 час после активации фибробластов с GEKKRRETVEREGG (SEQ ID No: 1) пептидом (10 мкг/мл) или TGF-β1 (5 нг/мл), нормированные значения фосфо-ERK1 составили 0,4+0,02 (р<0,01) и 0,5+0,02 (р<0,01), соответственно, в сравнении с 0,1+0,002 в отрицательном контроле, и значения фосфо-EPK2 составили 1,3+0,05 (р<0,01) и 1,9+0,1 (р<0,01) в сравнении с 0,4+0,01 в отрицательном контроле. Позже, через 6 часов после активации, значения фосфо-ERK1 в фибробластах, активированных пептидом GEKKRRETVEREGG (SEQ ID No: 1) или TGF-β1 составили 0,1+0,006 (р>0,1) и 0,3+0,02 (p<0,05), соответственно, в то время как 0,1+0,01 в культурах отрицательного контроля. Значения фосфо-ERK2 в момент времени 6 часов составили 0,1+0,01 (р>0,1), 0,35+0,02 (р<0,01) и 0,1+0,007 в пептиде, TGF-β1 и неактивированных культурах соответственно.
Вышеприведенное исследование показало, что активность HP-V2 аналогична активности TGF-β1 (положительный контроль), и, следовательно перспективна для применения для предотвращения и лечения воспаления и изъязвления нижней части кишечника.
Claims (28)
1. Пептид, подходящий для индукции интерферона, содержащий аминокислотную последовательность согласно общей формуле (I)
X1EKKRRETVEREX2X3 (SEQ ID No: 5),
причем каждый из X1, X2 и X3 представляет собой остаток неполярной аминокислоты.
2. Пептид по п. 1, отличающийся тем, что неполярная аминокислота независимо выбрана из группы, состоящей из глицина, аланина, валина, лейцина, метионина, изолейцина, пролина, фенилаланина, триптофана и/или их комбинаций.
3. Пептид по п. 1, отличающийся тем, что X1, X2 и/или X3 представляет собой глицин.
4. Пептид по п. 3, отличающийся тем, что указанная аминокислотная последовательность представляет собой GEKKRRETVEREGG (SEQ ID Nо: 1).
5. Фармацевтическая композиция, подходящая для индукции интерферона, содержащая эффективное количество пептида по любому из пп. 1-4, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, дополнительно содержащая эффективное количество пептида согласно SEQ ID Nо: 2 (TEKKRRETVEREKE).
7. Фармацевтическая композиция по п. 5, дополнительно содержащая эффективное количество пептида согласно SEQ ID Nо: 3 (TEKKR).
8. Фармацевтическая композиция по п. 5, дополнительно содержащая эффективное количество пептида согласно SEQ ID Nо: 4 (RETVEREKE).
9. Пептид по любому из пп. 1-4 для применения в стимуляции иммунного ответа у субъекта.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 5-8 для применения в стимуляции иммунного ответа у субъекта.
11. Пептид по любому из пп. 1-4 для применения для лечения или предотвращения вирусной, бактериальной или грибковой инфекции.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 5-8, для применения для лечения или предотвращения вирусной, бактериальной или грибковой инфекции.
13. Пептид по любому из пп. 1-4 для применения для лечения или предотвращения изъязвления слизистых оболочек кишечника.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 5-8, для применения для лечения или предотвращения изъязвления слизистых оболочек кишечника.
15. Пептид для применения по п. 13, отличающийся тем, что изъязвление слизистых оболочек кишечника представляет собой язву желудка, язву толстой кишки, язву двенадцатиперстной кишки, или язву тонкой кишки.
16. Фармацевтическая композиция для применения по п. 14, отличающаяся тем, что изъязвление слизистых оболочек кишечника представляет собой язву желудка, язву толстой кишки, язву двенадцатиперстной кишки, или язву тонкой кишки.
17. Пептид по любому из пп. 1-4 для применения для лечения или предотвращения воспалительного заболевания кишечника, или заболевания, или расстройства, связанного с воспалительным заболеванием кишечника.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 5-8 для применения для лечения или предотвращения воспалительного заболевания кишечника, или заболевания, или расстройства, связанного с воспалительным заболеванием кишечника.
19. Пептид для применения по п. 17, отличающийся тем, что заболевание или расстройство, связанное с воспалительным заболеванием кишечника, выбрано из группы, состоящей из синдрома раздраженного кишечника (IBS), неспецифического язвенного колита и болезни Крона.
20. Фармацевтическая композиция для применения по п. 18, отличающаяся тем, что заболевание или расстройство, связанное с воспалительным заболеванием кишечника, выбрано из группы, состоящей из синдрома раздраженного кишечника (IBS), неспецифического язвенного колита и болезни Крона.
21. Способ стимуляции иммунного ответа у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества пептида по любому из пп. 1-4 или фармацевтической композиции по любому из пп. 5-8.
22. Способ лечения и/или предотвращения заболевания, требующего лечения
иммуностимулирующим агентом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества пептида по любому из пп. 1-4 или фармацевтической композиции по любому из пп. 5-8.
23. Способ лечения или предотвращения заболевания по п. 22, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой вирусную, бактериальную или грибковую инфекцию, изъязвление слизистых оболочек кишечника, или воспалительное заболевание кишечника, или заболевание, или расстройство, связанное с воспалительным заболеванием кишечника.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что изъязвление слизистой оболочки кишечника представляет собой язву желудка, язву толстой кишки, язву двенадцатиперстной кишки, или язву тонкой кишки.
25. Способ по п. 23, отличающийся тем, что заболевание или расстройство, связанное с воспалительным заболеванием кишечника, выбрано из группы, состоящей из синдрома раздраженного кишечника (IBS), неспецифического язвенного колита и болезни Крона.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016121688A RU2694906C2 (ru) | 2016-06-01 | 2016-06-01 | Пептиды производные эзрина и фармацевтические композиции на их основе |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016121688A RU2694906C2 (ru) | 2016-06-01 | 2016-06-01 | Пептиды производные эзрина и фармацевтические композиции на их основе |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015120667 Substitution | 2015-06-01 | 2015-06-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016121688A RU2016121688A (ru) | 2017-12-06 |
| RU2016121688A3 RU2016121688A3 (ru) | 2018-11-13 |
| RU2694906C2 true RU2694906C2 (ru) | 2019-07-18 |
Family
ID=60580715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016121688A RU2694906C2 (ru) | 2016-06-01 | 2016-06-01 | Пептиды производные эзрина и фармацевтические композиции на их основе |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2694906C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2759377C1 (ru) * | 2020-10-20 | 2021-11-12 | Открытое акционерное общество "Авексима" | Способ получения высокоочищенного тетрадекапептида |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2127599C1 (ru) * | 1994-06-08 | 1999-03-20 | Ниармедик, Лтд. | Композиция для профилактики и лечения спида, или системной красной волчанки, или связанных с ними нарушений |
| WO2004067024A2 (en) * | 2003-01-27 | 2004-08-12 | Regent Research L.L.P. | Hcv combination therapy |
-
2016
- 2016-06-01 RU RU2016121688A patent/RU2694906C2/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2127599C1 (ru) * | 1994-06-08 | 1999-03-20 | Ниармедик, Лтд. | Композиция для профилактики и лечения спида, или системной красной волчанки, или связанных с ними нарушений |
| WO2004067024A2 (en) * | 2003-01-27 | 2004-08-12 | Regent Research L.L.P. | Hcv combination therapy |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BUKONG TN. et al. A Novel Human Radixin Peptide Inhibits Hepatitis C Virus Infection at the Level of Cell Entry.Int J Pept Res Ther. 2014 Sep;20(3):269-276. * |
| SALAMOV G. et al. Treatment of hepatitis C virus infection with human ezrin peptide one (HEP1) in HIV infected patients.Arzneimittelforschung. 2007; 57(7):497-504. * |
| SALAMOV G. et al. Treatment of hepatitis C virus infection with human ezrin peptide one (HEP1) in HIV infected patients.Arzneimittelforschung. 2007; 57(7):497-504. BUKONG TN. et al. A Novel Human Radixin Peptide Inhibits Hepatitis C Virus Infection at the Level of Cell Entry.Int J Pept Res Ther. 2014 Sep;20(3):269-276. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2759377C1 (ru) * | 2020-10-20 | 2021-11-12 | Открытое акционерное общество "Авексима" | Способ получения высокоочищенного тетрадекапептида |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016121688A3 (ru) | 2018-11-13 |
| RU2016121688A (ru) | 2017-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112020367B (zh) | 用于治疗急性呼吸道传染病的抗病毒免疫调节剂 | |
| JP6721419B2 (ja) | エズリン由来ペプチド、およびその医薬組成物 | |
| NO326298B1 (no) | Anvendelse av R'-Glu-Trp-R'' dipeptider i fremstilling av medikamenter | |
| KR101184833B1 (ko) | Ｈｃｇ 절편들을 포함하는 점막 및 경구 투여용 조성물 | |
| CN114269769A (zh) | 新型肽化合物或其药学上可接受的盐 | |
| RU2694906C2 (ru) | Пептиды производные эзрина и фармацевтические композиции на их основе | |
| ES2404669T3 (es) | Péptidos bioactivos cortos para modulación celular e inmunológica | |
| JP6464507B2 (ja) | 抗ウイルス剤、および抗菌剤 | |
| KR102095284B1 (ko) | 메토트렉세이트와 펩타이드의 결합체 | |
| ES2372728T3 (es) | Cicatrización de heridas mediante la administración de il-18 humana. | |
| CN114805489A (zh) | 一类用于修复皮肤损伤或黏膜损伤的多肽及其应用 | |
| NZ720748B2 (en) | Ezrin-derived peptides and pharmaceutical compositions thereof | |
| BR102016012501B1 (pt) | Peptídeo, composição farmacêutica, uso do peptídeo e uso da composição farmacêutica | |
| KR102544102B1 (ko) | 상처 치료 및 항염증 활성을 가지는 펩타이드 및 이의 용도 | |
| CN103012555A (zh) | 具有组织保护活性的新多肽的制备方法及在治疗中的应用 | |
| WO2021072724A1 (zh) | 肽及其作为制备治疗发炎性疾病及疼痛的药物的用途 | |
| TW202116347A (zh) | 肽及其作為製備治療發炎性疾病及疼痛的藥物的用途 | |
| KR20180125420A (ko) | 메토트렉세이트와 펩타이드의 결합체 | |
| CN116715744A (zh) | 花狭口蛙免疫促进肽及其基因和在制药中的应用 | |
| RU2283663C1 (ru) | Иммуномодулятор с противоопухолевой активностью и лекарственное средство на его основе | |
| CN101233149A (zh) | 补体C3a衍生的肽及其用途 | |
| KR20160091304A (ko) | 인터페론 접합체를 포함하는 조성물 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20210312 |