JP2010523628A - 抗腫瘍薬、医薬品、組成物、及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
136-48)。
− 497C−T2: 本明細書における配列番号3により同定されるタンパク質497Cの全LELドメイン(112アミノ酸);
− 497C−T3: 本明細書における配列番号4により同定されるLELドメインのc、d1、d2及びeドメイン(74アミノ酸);
− 497C−T4: 本明細書における配列番号5により同定されるLELドメインのd1、d2及びeドメイン(49アミノ酸);
− 497C−T5: 本明細書における配列番号6により同定されるLELドメインのd2及びeドメイン(43アミノ酸);
配列番号19: DE RSRAVDHVQRSLSCCGVQ NYTNWSTSPY FLEHGIPPSC CMNETDCNPQ DLHNLTVAAT KVNQKGCYDL VTSFMETNMG IIAG
配列番号20: AAT KVNQKGCYDL VTSFMETNMG IIAG
配列番号21: ISGFVFRHEI KDTFLRTYTD AMQTYNGNDE RS
配列番号22: YNGNDE RSRAVDHVQR SLSCCGVQN
配列番号23: SLSCCGVQNY TNWSTSPYFL EHGIPPSCCM N
配列番号24: EHGIPPSCCM NETDCNPQDLH
配列番号25: ETDCNPQDL HNL/TVAATKV NQKG
配列番号26: ISGFVFRHEI KDTFLRTYTD AMQTYNGNDE RSRAVDHVQR SLSCCGVQNY
配列番号27: ISGFVFRHEI KDTFLRTYTD AMQTYNGNDE RSRAVDHVQR SLSCCGVQNY TNWSTSPYFL EHGIPPSCCM N
配列番号28: ISGFVFRHEI KDTFLRTYTD AMQTYNGNDE RSRAVDHVQR SLSCCGVQNY TNWSTSPYFL EHGIPPSCCM NETDCNPQDL
配列番号29: ISGFVFRHEI KDTFLRTYTD AMQTYNGNDE RSRAVDHVQR SLSCCGVQNY TNWSTSPYFL EHGIPPSCCM NETDCNPQDL HNLTVAATKV NQKG
配列番号30: YNGNDE RSRAVDHVQR SLSCCGVQNY TNWSTSPYFL EHGIPPSCCM N
配列番号31: YNGNDE RSRAVDHVQR SLSCCGVQNY TNWSTSPYFL EHGIPPSCCM NETDCNPQDL
配列番号32: YNGNDE RSRAVDHVQR SLSCCGVQNY TNWSTSPYFL EHGIPPSCCM NETDCNPQDL HNLTVAATKV NQKG
配列番号33: YNGNDE RSRAVDHVQR SLSCCGVQNY TNWSTSPYFL EHGIPPSCCM NETDCNPQDL HNLTVAATKV NQKGCYDLVT SFMETNMGII AG
配列番号34: SLSCCGVQNY TNWSTSPYFL EHGIPPSCCM NETDCNPQD
配列番号35: SLSCCGVQNY TNWSTSPYFL EHGIPPSCCM NETDCNPQDL HNLTVAATKV
配列番号36: IPPSCCM NETDCNPQDL HNLTVAATKV NQKG
上記断片のアミノ酸配列と少なくとも50%、好ましくは70%、さらに好ましくは90%の同一性を有し、そして抗腫瘍活性を有するペプチドも本発明に包含される。
− 上記のようなポリペプチド、断片及び/又はペプチド、並びに
− シスプラチン及びカルボプラチンからなる群から選択されるプラチナ錯体
を含む医薬組成物に関する。
− 上記のようなポリペプチド、断片及び/又はペプチド、並びに
− シスプラチン及びカルボプラチンからなる群から選択されるプラチナ錯体
を治療を必要とする被験者に投与することを包含する治療方法に関する。
タンパク質497C−T2の産生
挿入497C−T2の合成:
第一に、既知の手順に従って、pGEM(登録商標)−Tイージー・ベクターシステム(Promega(登録商標))で、遺伝子497Cをクローン化した(得られたベクターは「pGEM−T−497」と呼ばれた)。
培養後、細菌を溶解し、遠心分離し、上清を捨てた。得られた不溶性画分をトリス−HCl 20 mM、尿素 8 M、イミダゾール 5 mM、NaCl 0.5 M、GSH 5 mM、pH8.0で処理した。この処理後、懸濁液を遠心分離し、上清を収集して、0.45 μm膜上で濾過して、不溶性物質を捨てた。次に、HPLC系(Amersham)に連結されたHis−Trapカラム(Amersham(登録商標))を用いることによりタンパク質497C−T2を精製するために、濾過抽出物を用いた。
短小化形497C−T3、497C−T4及び497C−T5の設計及び製造
タンパク質497C−T2の活性部位を同定するために、497C−T3、497C−T4及び497C−T5と呼ばれる3つの他の短小化形を、ベクターに由来するN末端付着His−Tag及びC末端尾部の両方に対応する対照ポリペプチドと同様に、設計し、製造した。そのようにするために、5’特異的プライマーを設計して、製造された短小化形の精製に必要なN末端His−Tagに影響を及ぼすことなく、タンパク質497C−T2のN末端配列の漸進的な短小化を可能にする。
鋳型としてのベクターpET30−497C−T2、5’特異的プライマー497c−cds7(配列番号11)(bドメインのほとんどを排除すること、そして一次C−C架橋を保存することを可能にする)、及び3’特異的プライマー497C−cds4(配列番号10)を用いたDNAのPCR増幅により、短小化497C−T3を構築した。
鋳型としてのベクターpET30−497C−T2、5’特異的プライマー497c−cds9(配列番号12)(一次C−C架橋、bドメインおよびcドメインを削除し、d1ドメインを保存することを可能にする)、及び3’特異的プライマー497C−cds4(配列番号10)を用いたDNAのPCR増幅により、短小化497C−T4を構築した。
鋳型としてのベクターpET30−497C−T2、5’特異的プライマー497c−cds11(配列番号13)(一次及び二次C−C架橋、b、c及びd1ドメインを排除すること、そしてd2及びeドメインに対応する線状配列を保存することを可能にする)、並びに3’特異的プライマー497C−cds4(配列番号10)を用いたDNAのPCR増幅により、短小化497C−T4を構築した。
in vitroでの497C−T2による内皮細胞増殖の抑制の試験
細胞培養
37℃で5%CO2加湿大気中で、完全EGM2−MV培地(Cambrex)中で、HUVEC細胞をコンフルエントに培養した。次に、トリプシン−EDTA消化(Versen, Eurobio)により、細胞を収集した。5分後、5%FCSを含有する培地3 mlを添加することにより、酵素反応を停止した。次に、細胞を室温で10分間、220gで遠心分離し、5 mlの培地で2回洗浄し、完全培地中に懸濁し、計数して、50000細胞/mlに調整した。次に100 μL/ウエルを96ウエル細胞培養マイクロプレートに配分して(5 000細胞/ウエル)、150 mMNaCl及び尿素2 Mを含有するトリス−HCl 20 mM緩衝液(pH8)中の異なる濃度の精製タンパク質497C−T2とともにインキュベートした;この緩衝液を対照として用いた。
497C−T2、497C−T3、497C−T4及び497C−T5によるin vitro血管新生の抑制
精製タンパク質497C−T2、497C−T3、497C−T4及び497C−T5を、マトリゲル上のFGF2及びVEGFにより誘導されるHUVECの血管新生に関してin vitroで試験した。
− 図2a: 対照(緩衝液尿素 2 M)
− 図2b: 497C−T2 6.5 μg/mL(0.27 μM)
− 図2c: 497C−T2 13 μg/mL(0.54 μM)
− 図2d: 497C−T2 26 μg/mL(1.08 μM)
− 図2e: 497C−T2 48 μg/mL(2 μM)
− 図2f: 497C−T3 51 μg/mL(2.55 μM)
− 図2g: 497C−T4 55 μg/mL(3.18 μM)
− 図2h: 497C−T5 56 μg/mL(3.35 μM)
− 図2i: C末端尾部 53 μg/mL(4.14 μM)
497C−T2、497C−T3、497C−T4及び497C−T5によるヒト内皮細胞の遊走の抑制
Sato and Rifkin(J Cell Biol. 1988; 107: 1199)により記載された創傷アッセイにより(多少の修正を加えて)、細胞遊走を試験した。増殖培地EGM−2MV(Cambrex)中で増殖させたHUVECを、500μLの増殖培地中で80 000細胞/ウエルで24−ウエルプレート中に植え付けて、5%CO2を含有する加湿大気中で37℃でコンフルエントに増殖させた。細胞を、1列だけプラスチック先端で掻き取った。傷をつけた後、培地を新しい培地(対照、図3a)、又は以下のものを添加した新鮮な培地と取り替えた:
− 図3b: 497C−T2 20 μg/mL(0.83 μM)
− 図3c: 497C−T2 40 μg/mL(1.66 μM)
− 図3d: 497C−T3 48 μg/mL(2.4 μM)
− 図3e: 497C−T4 60 μg/mL(3.52 μM)
− 図3f: 497C−T5 61 μg/mL(3.65 μM)
− 図3g: C末端尾部 63 μg/mL(4.92 μM)。
腫瘍試料におけるタンパク質497Cの発現
多数の異なるヒト腫瘍試料を、遺伝子497Cの発現に関してスクリーニングした。各病理試料に関して、腫瘍の周辺部を腫瘍の中心部から分離し、そしてこれら2つの領域における遺伝子497Cの発現を、mRNA抽出とその後のRT−PCR後に比較した。
腎臓腫瘍からの19の病理学生検材料を分析した。19例の患者のうち13例では、497Cの発現は、腫瘍の周辺部より中心部においてより高かった。
ヒト肺腫瘍からの40の病理生検材料を分析した。40例の患者のうち37例では、497Cの発現は、腫瘍の中心部より周辺部においてより高かった。腫瘍の周辺部での497Cの発現のレベルと患者のnod状態(即ち、転移可能性)との間の密接な関係も認められた。試料の解剖学的検査は、腫瘍の周辺部は腫瘍の中心部より多く血管新生が起こる(概して肺癌に関して確立されているように)、ということも明示した。
in vivoでのスイス・ヌードマウスにおけるNCI H460ヒト腫瘍に関する497C−T2の試験
NCI H460細胞の調製
4.5 g/Lグルコースに調整し(Ref. G7528、バッチ番号003K0121、Sigma, France)、10 mM HEPES(Ref. H0887、バッチ番号113K2338、Sigma, France)、1.0 mMピルビン酸ナトリウム(Ref. CSTVAT00-0U、バッチ番号520818、Sigma, France)及び10%ウシ胎仔血清(FCS;Ref. CVFSVF00-01、バッチ番号S13021、Eurobio, France)を添加した2 mM L−グルタミンを含有する完全RPMI1640培地(Ref. CM1RPM08-01、バッチ番号623615、 Eurobio, France)中で、37℃、5%CO2加湿大気下で、接着細胞としてNCI H460細胞を培養した。それらを、90×106細胞に到達するよう75 cm2フラスコ中で増幅した。
ケタミン−キシラジン(80 mg/kg〜12 mg/kg;Ref. K-113、Sigma, France)の腹腔内注射により、30匹の健常雌スイス・ヌードマウスを麻酔した。次にNCI H460細胞(無血清培地200 μL中5.106細胞/マウス)を、各マウスの右脇腹に皮下移植した。
NCI H460細胞の移植後12日目に、30匹のマウスを無作為に6つの群(各々5匹)に分けた。腫瘍容積は228〜468 mm3に達し、平均腫瘍容積は無作為に分けられた群間で統計学的に異ならなかった。
− 群1の動物を、ビヒクル溶液(バッチC)で処置する:トリス−HCl、pH7.5、2 M 尿素、150 mM NaCl、0.1 mM CaCl2、
− 群2の動物を、生理学的血清0.5 ml/mL(CDDP、シス−ジアミンプラチナ(II)二塩化物、Ref. P4394、バッチ番号014K0993、Sigma, France、純度100%、分子量300)中のシスプラチンの溶液で処置する、
− 群3及び4の動物を、1 mg/mLの試験物質497C−T2を添加したビヒクル溶液(バッチA)で処置する、
− 群5の動物を、1 mg/mLの試験物質497C−T2を添加したビヒクル溶液(バッチA)で処置し、さらにCDDPを施す、
− 群6の動物を、1.8 mg/mLの試験物質497C−T2を添加したビヒクル溶液(バッチB)で処置し、さらにCDDPを施す。
動物を毎日観察した。動物行動における変容を、実験ノートに記録した。体重及び腫瘍容積を、2日毎に、実験終了まで報告した。
− 腫瘍増殖曲線を、平均腫瘍容積(MTV)を用いて描いた。
− 平均相対腫瘍容積(MRTV)を、時間tでのMTVと注射時(t=12日目)の容積との間の比として算定した。
− 腫瘍増殖抑制(T/C、%)を、処置群対ビヒクル群の腫瘍容積の中央値の比として評価した。
腫瘍容積(V)、「V」に到達する時間、腫瘍倍加時間(DT)、相対腫瘍容積(RTV)及び腫瘍増殖抑制(T/C)の統計学的分析を、全ての群に関して実施した。データは、平均±SDとして表される。データ群は、正規に分布された。一変量分析を実施して、群間の差を査定した。次に、スチューデントt検定を用いて、統計学的有意を確定した。p<0.05は、統計学的に有意であるとみなされた。XLSTAT(Addinsoft, France)を用いて、統計学的分析を実施した。
表7に示したように、ビヒクルは体重に影響を及ぼさなかった:マウスの行動及び体重増加は正常で、早期に死亡した動物はいなかった。試験した両方の用量(10及び18 mg/kg)での試験物質497C−T2による処置の経過中に、毒性は観察されなかった。それに対比して、CDDPで処置した群2、5及び6では、重要な毒性を観察した(−12〜−18%の体重減;p<0.05)。
in vivoでのスイス・ヌードマウスにおけるヒト非小細胞肺癌(CALU−6)異種移植片モデルに関する497C−T2の試験
CALU−6細胞の調製
完全EMEM培地(Ref. CM1RPM18-01、バッチ番号462502、 Eurobio, France)10%ウシ胎仔血清(FCS;Ref. CVFSVF00-01、バッチ番号S13021、Eurobio, France)中で、37℃、5%CO2加湿大気下で、接着細胞としてCALU−6細胞を培養した。それらを、90×106細胞に到達するよう75 cm2フラスコ中で増幅した。
CEZTDA00-0U、バッチ番号633920、Eurobio, France)を添加することにより、75cm2フラスコからCALU−6細胞(ヒト肺癌)を収集した。37℃で5分のインキュベーション後、細胞をプラスチックから剥がして、そして10%ウシ胎仔血清を含有するEMEM培地 3 mlを添加することにより、酵素反応を停止した。次に、細胞を、室温で5分間、700 gで遠心分離した。それらを、無血清EMEM培地中に再懸濁した。細胞を計数し、トリパンブルー排除により生育可能性を査定した(Ref. CSTCOL03-0U、バッチ番号434511、 Eurobio, France)。CALU−6細胞の数は、>99%であった。次に細胞の数を、無血清培地中で25×106細胞/mlに調整した。
ケタミン−キシラジン(80 mg/kg〜12 mg/kg;Ref. K-113、Sigma, France)の腹腔内注射により、30匹の健常雌スイス・ヌードマウスを麻酔した。次にCALU−6細胞(無血清培地200 μL中5×106細胞/マウス)を、各マウスの右脇腹に皮下移植した。移植後2時間、マウスを観察した。
CALU−6細胞の移植後12日目に、30匹のマウスを無作為に6つの群(各々5匹)に分けた。腫瘍容積は228〜468 mm3に達し、平均腫瘍容積は無作為に分けられた群間で統計学的に異ならなかった。
− 群1の動物を、ビヒクル溶液(トリス−HCl、pH7.5、2 M 尿素、150 mM NaCl、0.1 mM CaCl2)(バッチC)で処置する、
− 群2の動物を、生理学的血清0.5 ml/mL(CDDP、シス−ジアミンプラチナ(II)二塩化物、Ref. P4394、バッチ番号014K0993、Sigma, France、純度100%、分子量300)中のシスプラチンの溶液で処置する、
− 群3の動物を、10 mg/mLの用量で試験物質497C−T2を添加したビヒクルで処置する、
− 群4の動物を、10 mg/mLの用量で試験物質497C−T2を添加したビヒクルで処置し、さらにCDDPを施す。
mg/kg〜12 mg/kg;Ref. K-113、Sigma, France)を用いて動物を麻酔した後、頚椎脱臼により屠殺した。全動物に関して、カリパスを用いて週2回、腫瘍サイズを測定した。式:(長さ×幅2)/2(4)に従って、腫瘍容積(mm3)を測定した。
平均腫瘍容積(MTV)、平均相対腫瘍容積(MRTV)及び腫瘍増殖抑制(T/C)を、実施例7に関するものと同様に算定した。
表11に示したように、ビヒクルは影響を及ぼさなかった:マウスの行動及び体重増加は正常で、早期に死亡した動物はいなかった(群1のマウス5を除く)。10 mg/kgの用量での試験物質497C−T2による処置の経過中に、毒性は観察されず、わずかな体重増加が観察された(+1.44 g)。
Claims (25)
- 配列番号3のアミノ酸配列を含むか、又は配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも50%、好ましくは70%、さらに好ましくは90%の同一性を有する活性ポリペプチド、あるいは少なくとも21連続アミノ酸を有するその断片、又は前記断片のアミノ酸配列と少なくとも50%、好ましくは70%、さらに好ましくは90%の同一性を有するペプチドであるが、但し前記ポリペプチドが配列番号2、その変異体及び抗原性断片、配列番号16又は配列番号17でない活性ポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが活性三次元立体配座で折りたたまれたそれを有するための手段をさらに包含する請求項1に記載のポリペプチド。
- 活性立体配座で折りたたまれたそれを有するための前記手段が30〜70アミノ酸、好ましくは45〜65アミノ酸、さらに好ましくは50〜60アミノ酸、さらにより好ましくは約55アミノ酸を含む任意の配列にあり、前記配列が前記ポリペプチドのC末端に融合される請求項2に記載のポリペプチド。
- 前記断片が配列番号4、配列番号5又は配列番号6のアミノ酸配列を有する請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 抗腫瘍活性を有する請求項1〜4のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む医薬品。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチド、及び1以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- ヒト又は動物身体の癌及び/又は腫瘍の治療方法に用いるための請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチド、及び1以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 抗血管形成物質又は抗腫瘍物質から選択される少なくとも1つの別の活性物質をさらに含む請求項7又は8に記載の医薬組成物。
- 相乗的有効量の以下の:
− 請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチド、及び
− シスプラチン及びカルボプラチンからなる群から選択されるプラチナ錯体
を含む医薬組成物。 - 局所、全身、経口、皮下、経皮、筋肉内又は腹腔内投与に適した形態である請求項7〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 0.01〜90重量%、好ましくは0.1〜10重量%、さらに好ましくは1〜5重量%の量で存在する請求項7〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 癌及び/又は腫瘍の治療のための請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項6記載の医薬品、又は請求項7〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 腫瘍が固形腫瘍である請求項13に記載の使用。
- 固形腫瘍が肉腫、癌腫及びリンパ腫から選択される請求項14に記載の使用。
- 癌及び/又は腫瘍増殖の抑制方法であって、癌又は腫瘍増殖を抑制するのに十分な量で、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチド、又は請求項6記載の医薬品、又は請求項7〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物を治療を必要とする対象に投与することを包含する方法。
- 前記腫瘍が固形腫瘍である請求項16に記載の方法。
- 少なくとも1つの他の抗新生物薬又は抗腫瘍薬を投与することをさらに包含する請求項16又は17に記載の方法。
- 投与することが局所投与、経口投与、静脈内投与又は腹腔内投与を包含する請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 癌又は腫瘍増殖の抑制方法であって、癌又は腫瘍増殖を抑制するのに十分である相乗的有効量の以下の:
− 請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリペプチド、及び
− シスプラチン及びカルボプラチンからなる群から選択されるプラチナ錯体
を治療を必要とする対象に投与することを包含する方法。 - 前記ポリペプチド及び前記プラチナ錯体が同時に投与される請求項20に記載の方法。
- 前記ポリペプチド及び前記プラチナ錯体が逐次的に投与される請求項20に記載の方法。
- 前記ポリペプチド及び前記プラチナ錯体が別個の経路により投与される請求項20に記載の方法。
- 前記プラチナ錯体がシスプラチンである請求項20〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プラチナ錯体がカルボプラチンである請求項20〜23のいずれか一項に記載の方法。
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