KR20230110921A - Pkdcc를 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
Pkdcc를 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 인산화효소 PKDCC는 neuropeptide Y (NPY)의 특정 티로신 잔기를 인산화시킴으로써 유방암 세포 증식 억제 효과를 나타낼 수 있는 바, 이를 포함하는 약학적 조성물은 우수한 유방암 예방 또는 치료 효과를 나타내는 치료제 등에 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 PKDCC (Protein Kinase Domain Containing, Cytoplasmic)를 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 상기 조성물을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
유방암은 최근에 암 관련 통계조사에서 전체 암 발생의 5위를 차지할 정도로 발병율이 높은 암에 속한다. 유방암 환자는 거의 대부분이 여자이고, 특히 여성의 암 중에서는 (갑상선 암을 제외하고) 발병율이 1위에 달한다.
유방암의 발생 연령대는 40대가 36.2%로 가장 많고, 50대가 28.4%, 60대가 13.7%의 순으로 나타났다. 유방암의 5년 생존률은 0기 암의 경우 100%에 가까우나 4기의 경우 20% 미만에 불과하여, 유방암의 진단 시점 및 그 성격에 따라 다양한 경과를 보인다.
Neuropeptide Y(NPY)는 유방암 세포의 증식을 촉진하는 호르몬으로서, NPY의 활성을 조절하여 유방암을 치료하기 위한 개발이 이루어지고 있다. 최근, 유방암 치료 목적으로 항-NPY 단클론 항체 등이 개발되고 있으나 현재 임상에서 사용 중인 치료제는 없어 개발이 요구되는 실정이다.
Frontiers in Science and Engineering, Vol. 8, p.89-92 (2019)
일 양상은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 PKDCC (Protein Kinase Domain Containing, Cytoplasmic) 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는, 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 PKDCC (Protein Kinase Domain Containing, Cytoplasmic) 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는, 유방암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 상기 조성물을 포함하는, 유방암 예방 또는 치료용 약학 제제를 제공하는 것이다.
1. 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 PKDCC (Protein Kinase Domain Containing, Cytoplasmic) 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는, 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
2. 위 1에 있어서, 상기 PKDCC 펩타이드는 뉴로펩타이드 Y (Neuropeptide Y, NPY)를 인산화시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
3. 위 2에 있어서, 상기 PKDCC 펩타이드는 서열번호 2로 표시되는 NPY의 아미노산 서열의 21번째 티로신을 인산화시키는 것인, 약학적 조성물.
4. 위 2에 있어서, 상기 인산화된 NPY는 Akt(Protein kinase B) 및 Erk(extracellular signal-regulated kinase)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 효소의 활성을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
5. 위 1에 있어서, 상기 PKDCC 펩타이드는 암 세포의 증식을 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
6. 위 1에 있어서, 상기 유방암은 침윤성 유방암 또는 비침윤성 유방암인, 약학적 조성물.
7. 위 1에 있어서, 인산화된 NPY를 더 포함하는, 약학적 조성물.
8. 위 7에 있어서, 상기 NPY는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열의 21번 티로신이 인산화된 NPY인, 약학적 조성물.
9. 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 PKDCC (Protein Kinase Domain Containing, Cytoplasmic) 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는, 유방암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
10. 위 1의 조성물을 포함하는, 유방암 예방 또는 치료용 약학 제제.
본 발명의 PKDCC 단백질을 포함하는 조성물 및 제제는 NPY의 특정 티로신 잔기를 인산화하여, 유방암 세포 증식 활성을 감소시키는 효과가 있어켜 유방암의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 PKDCC에 의한 NPY의 인산화를 확인한 도이다.
도 2는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열 중 21번 티로신이 페닐알라닌으로 치환된 돌연변이 NPY는 PKDCC에 의해 인산화되지 않음을 확인한 도이다.
도 3은 SH-SY5Y 세포주에서 자연적으로 발현되는 NPY가 PKDCC에 의해 인산화됨을 확인한 도이다.
도 4는 인산화되지 않은 NPY 대비 21번 티로신이 인산화된 NPY는 NPY1R과 NPY5R 수용체와의 결합이 감소됨을 나타낸 도이다.
도 5는 인산화되지 않은 NPY 대비 21번 티로신이 인산화된 NPY는 NPY2R 수용체와의 결합이 감소됨을 나타낸 도이다.
도 6은 인산화되지 않은 NPY 대비 21번 티로신이 인산화된 NPY가 표시된 농도에서의 NPY1R 수용체와의 결합이 감소됨을 나타낸 도이다.
도 7은 인산화되지 않은 NPY 대비 21번 티로신이 인산화된 NPY가 표시된 농도에서의 NPY5R 수용체와의 결합이 감소됨을 나타낸 도이다.
도 8(A)는 21번 티로신이 인산화된 NPY의 인산기가 인산제거효소에 의해 제거됨을 면역 블로팅으로 확인한 도이다. 도 8(B)는 21번 티로신이 인산화된 NPY의 인산기를 제거하면 NPY5R 수용체와의 결합이 다시 증가함을 나타낸 도이다.
도 9는 MCF-7 유방암 세포주에서 인산화되지 않은 NPY 대비 21번 티로신이 인산화된 NPY가 세포 증식에 필요한 Akt와 Erk의 활성화 효능이 감소됨을 나타낸 도이다. 도 9(A)는 NPY의 인산화 여부 및 NPY 리셉터의 종류에 따른 Akt 및 Erk 활성화 효능을 비교한 도이다. 도 9(B)는 NPY1R에서 NPY의 인산화에 따른 Akt 및 Erk 활성화 효능을 비교한 도이다.
도 10은 PKDCC 아미노산 서열 및 인산화된 NPY 아미노산 서열을 나타낸 도이다.
도 2는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열 중 21번 티로신이 페닐알라닌으로 치환된 돌연변이 NPY는 PKDCC에 의해 인산화되지 않음을 확인한 도이다.
도 3은 SH-SY5Y 세포주에서 자연적으로 발현되는 NPY가 PKDCC에 의해 인산화됨을 확인한 도이다.
도 4는 인산화되지 않은 NPY 대비 21번 티로신이 인산화된 NPY는 NPY1R과 NPY5R 수용체와의 결합이 감소됨을 나타낸 도이다.
도 5는 인산화되지 않은 NPY 대비 21번 티로신이 인산화된 NPY는 NPY2R 수용체와의 결합이 감소됨을 나타낸 도이다.
도 6은 인산화되지 않은 NPY 대비 21번 티로신이 인산화된 NPY가 표시된 농도에서의 NPY1R 수용체와의 결합이 감소됨을 나타낸 도이다.
도 7은 인산화되지 않은 NPY 대비 21번 티로신이 인산화된 NPY가 표시된 농도에서의 NPY5R 수용체와의 결합이 감소됨을 나타낸 도이다.
도 8(A)는 21번 티로신이 인산화된 NPY의 인산기가 인산제거효소에 의해 제거됨을 면역 블로팅으로 확인한 도이다. 도 8(B)는 21번 티로신이 인산화된 NPY의 인산기를 제거하면 NPY5R 수용체와의 결합이 다시 증가함을 나타낸 도이다.
도 9는 MCF-7 유방암 세포주에서 인산화되지 않은 NPY 대비 21번 티로신이 인산화된 NPY가 세포 증식에 필요한 Akt와 Erk의 활성화 효능이 감소됨을 나타낸 도이다. 도 9(A)는 NPY의 인산화 여부 및 NPY 리셉터의 종류에 따른 Akt 및 Erk 활성화 효능을 비교한 도이다. 도 9(B)는 NPY1R에서 NPY의 인산화에 따른 Akt 및 Erk 활성화 효능을 비교한 도이다.
도 10은 PKDCC 아미노산 서열 및 인산화된 NPY 아미노산 서열을 나타낸 도이다.
본 발명자들은 인산화효소인 PKDCC가 Neuropeptide Y(NPY)를 인산화시키고, 인산화된 NPY가 인산화되지 않은 NPY와 비교하여 유방암 세포 증식 활성이 현저히 감소시켜 우수한 유방암 예방 또는 치료 효과를 나타냄을 확인하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 PKDCC (Protein Kinase Domain Containing, Cytoplasmic) 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는, 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 "PKDCC"는 분비 경로에서 세포 외 단백질 및 내인성 단백질의 인산화를 매개하는 분비된 티로신-단백질 키나아제를 의미한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 PKDCC 펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, “예방”이란 본 발명에 따른 약학적 조성물에 의해 유방암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물에 의해 유방암에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 PKDCC 펩타이드는 뉴로펩타이드 Y (Neuropeptide Y, NPY)를 인산화시킴으로써 유방암 세포의 활성을 감소시킬 수 있다. 일 구체예에서, 상기 PKDCC 펩타이드는 서열번호 2로 표시되는 NPY의 아미노산 서열의 21번 티로신을 인산화시킬 수 있다. 이때, 상기 펩타이드는 상기 서열번호 1의 아미노산 서열과 각각 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 포함할 수도 있다.
본 명세서에서 용어 "NPY"는 신경펩타이드 Y (neuropeptide Y)라고도 하며, 36개의 아미노산으로 구성된 펩타이드로 뇌를 포함한 중추신경계나 말초신경계에서 주로 합성, 작용하는 펩타이드를 의미한다. NPY는 혈관을 수축시키거나, 불안감과 스트레스를 줄이는 역할도 수행하며, 유방암 세포의 활성 및 증식에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 조성물에 의해 인산화된 NPY는 Akt(Protein kinase B) 및 Erk(extracellular signal-regulated kinase)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 효소의 활성을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 조성물에 포함된 PKDCC 펩타이드는 NPY의 21번째 티로신을 인산화시켜, Akt 및 Erk의 활성을 감소시켜 암 세포의 증식을 억제시킴을 확인하였다. 따라서, 상기 PKDCC 펩타이드는 유방암의 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 이용할 수 있다.
본 명세서에서 "Akt (Protein kinase B)"는 세포의 성장, 침윤, 대사 및 혈관 신생 등을 촉진하는 효소를 의미한다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 Akt는 유방암 세포의 활성 및 증식에 영향을 미칠 수 있다.
본 명세서에서 "Erk (extracellular signal-regulated kinase; 세포외신호조절인산화효소)"는 EGF(상피증식인자) 또는 PDGF(혈소판유래증식인자) 등에 의한 증식자극 또는 NGF(신경성장인자) 등인 세포분화안자에 의해 활성화하여, 세포증식 또는 분화를 조절할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 Erk는 유방암 세포의 활성 및 증식에 영향을 미칠 수 있다.
유방암은 환경적 요인 또는 유전적 요인에 의해 발생할 수 있다. 예를 들어, 유방암은 가족성 유방암일 수 있으며, 여성 호르몬인 에스트로겐에 의해 발생할 수 있다 또한, 과도한 영양 및 지방 섭취, 유전적 요인, 비만, 장기간의 피임약 복용, 여성 호르몬제의 장기간 투여 등에 의해서도 발생할 수 있다.
유방암은 발생 부위에 따라 유관과 유엽의 상피에서 생기는 유방암과 기질에서 생기는 유방암으로 나뉠 수 있다. 또한, 상기 유관과 유엽에서 발생한 암은 암세포의 침윤 정도에 따라 침윤성 유방암과 비침윤성 유방암으로 나눌 수 있다.
상기 유방암은 유관상피내암, 소엽상피내암, 침윤성 관암종, 침윤성 소엽암종, 수질성 암종, 관상 암종, 점액성 암종, 유두상 암종, 화생성 암종, 아포크린 암종, 선양낭성 암종, 분비성 암종, 젖꼭지의 파제트병, 악성엽상종양 및 삼중음성유방암을 포함한다. 다만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 조성물은 인산화된 NPY를 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 인산화된 NPY는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열의 21번 티로신이 인산화된 NPY일 수 있다. 다만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내, 비강 내, 흡입 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료 또는 진단에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 진단하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성률 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있다. 또한, 그 주기에 있어서 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 PKDCC 펩타이드는 상기 약학적 조성물에 0.1 ㎍ 내지 3.0 ㎍, 0.1 ㎍ 내지 2.5㎍, 0.1 ㎍ 내지 2.0㎍, 0.15 ㎍ 내지 2.0㎍, 0.2 ㎍ 내지 2.0㎍, 0.25 ㎍ 내지 2.0㎍, 0.25 ㎍ 내지 1.5㎍ 또는 0.25 ㎍ 내지 1.0㎍으로 포함될 수 있다.
상기 화합물이 조성물로서 투여되는 경우, 적절한 투여 형태를 제공하도록 적합한 양의 약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체와 함께 제형화될 수 있다.
한편, 상기 조성물은 약학적 조성물의 제조에 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
상기 담체는 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
또한 부형제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
상기 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제형, 주입제형, 분무제형, 흡입제형 또는 피부 외용제 등으로 제제화할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화 하여 사용할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 사용될 수 있고, 상기 고형제제는 상기 텍토리게닌과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제, 예컨대, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 또는 젤라틴 등을 혼합하여 조제할 수 있다. 또한, 상기 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 사용될 수 있고, 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 외에 여러 가지 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 사용될 수 있다. 상기 비수성용제, 현탁제는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르가 사용될 수 있다. 상기 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴이 사용될 수 있다.
상기 조성물은 인공 가슴 보형물, 인공 가슴 충진재 및 인공 가슴 이식재 등의 물질에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 PKDCC (Protein Kinase Domain Containing, Cytoplasmic) 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는, 유방암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
본 발명에서 사용되는 용어, "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
이때, 상기 건강기능식품 조성물은 질환의 예방 또는 개선을 위하여 해당 질환의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물에서, 유효성분을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적 (예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 바람직하게 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 특별한 제한없이 다른 성분들을 필수 성분으로서 함유할 수 있다. 예를 들면, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올일 수 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
"PKDCC", "NPY", "유방암", "예방" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는, 유방암 예방 또는 치료용 약학 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 유방암 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 “개체”란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
"PKDCC", "NPY", "유방암", "투여", "예방", "치료" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물의 유방암 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 유방암 치료용 약제를 제조하기 위한 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 PKDCC 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 유방암 치료용 약제를 제조하기 위한 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 PKDCC 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실험예
실험예 1. PKDCC에 의한 NPY 인산화 분석
NPY, 인산화된 티로신, Akt, 인산화된 Akt에 대한 항체는 Cell Signaling Technology Inc. (Danver, MA, USA)로부터 구입하였다. Erk가, 인산화된 Erk에 대한 항체는 Merck Korea (서울, 대한민국)로부터 구입하였다.
인간 관절활막 세포주 K4 세포에 야생형(WT) PKDCC 또는 인산화효소 활성이 없는 돌연변이(KM) PKDCC, C-말단에 V5 tag이 있는 mature NPY (Mat) 또는 전장 NPY (FL, full-length)을 형질 도입하고, 2일 후 세포배양액을 수집하여 항-V5 항체를 이용한 면역침강법으로 단백질을 분리하였다.
분리된 단백질을 nitrocellulose membrane으로 옮기고, membrane을 항-phospho-tyrosine 항체와 반응시킨 후 세척하고, HRP-cojugated 항-토끼면역글로빈 항체와 반응시킨 후, ECL 용액으로 반응하여 영상을 획득하는 면역 블로팅하였다.
그 결과, PKDCC에 의한 NPY의 인산화를 확인할 수 있었다 (도 1 참조).
실험예 2. PKDCC에 의해 인산화되는 NPY의 티로신 잔기 분석
인간 관절활막 세포주 K4 세포에 야생형(WT) PKDCC 또는 인산화효소 활성이 없는 돌연변이(KM) PKDCC, C-말단에 V5 tag이 있는 야생형 NPY (WT) 또는 21번 티로신 잔기가 페닐알라닌으로 치환된 돌연변이 NPY (YF)를 형질 도입하고, 2일 후 세포배양액을 수집하여 항-V5 항체를 이용한 면역침강법으로 단백질을 분리하였다. 분리된 단백질을 전기영동(SDS-PAGE) 후 항-phospho-tyrosine (pTyr)로 면역 블로팅하였다.
그 결과, 21번 티로신이 페닐알라닌으로 치환된 돌연변이 NPY는 PKDCC에 의해 인산화되지 않음을 확인할 수 있었다 (도 2 참조).
실험예 3. 자연적으로 발현되는 NPY의 PKDCC에 의한 인산화 분석
SH-SY5Y 세포주에 야생형 PKDCC를 형질 도입하고, 2일 후 세포배양액을 수집하여 항-phospho-tyrosine (pTyr) 항체를 이용한 면역침강법으로 단백질을 분리하였다. 분리된 단백질을 전기영동(SDS-PAGE) 후 항-NPY 항체로 면역 블로팅하였다.
그 결과, SH-SY5Y 세포주에서 자연적으로 발현되는 NPY가 PKDCC에 의해 인산화됨을 확인할 수 있었다 (도 3 참조).
실험예 4. NPY의 수용체 결합 분석
PRESTO-TANGO 시스템의 NPY1R, NPY2R, NPY4R, NPY5R 수용체를 형질 도입하고, 1일 후 인산화되지 않은 NPY 펩타이드 (NPY), 21번 티로신 잔기가 인산화된 NPY 펩타이드 (pNPY), 또는 lambda protein phosphotase로 번 처리한 NPY 펩타이드를 세포에 1일간 처리하였다. 세포에서 발현되는 루시퍼라아제의 양을 Rio-Rad 사의 luciferase assay system을 이용하여 측정하였다.
그 결과, 인산화되지 않은 NPY 대비 21번 티로신이 인산화된 NPY는 NPY1R과 NPY5R 수용체와의 결합이 감소됨을 확인하였으며, NPY2R 수용체와의 결합이 감소됨을 확인하였다 (도 4 내지 7 참조). 또한, 21번 티로신이 인산화된 NPY의 인산기를 제거하면 NPY5R 수용체와의 결합이 다시 증가함을 확인하였다 (도 8 참조).
실험예 5. 자연적으로 발현되는 NPY의 PKDCC에 의한 인산화 분석
인산 유방암세포주 MCF-7 세포에 인산화되지 않은 NPY 펩타이드 (NPY), 21번 티로신 잔기가 인산화된 NPY 펩타이드 (pNPY), 또는 NPY 수용체 각각에 특이적인 억제제를 5분간 처리하였다. 세포 현탁액의 Akt 활성화를 항-phospho-Akt(S473) 항체로 그리고 Erk 활성화를 항-diphospho-Erk 항체로 면역 블로팅하였다.
그 결과, MCF-7 유방암 세포주에서 인산화되지 않은 NPY 대비 21번 티로신이 인산화된 NPY가 세포 증식에 필요한 Akt와 Erk의 활성화 효능이 감소됨을 확인하였다 (도 9 참조).
이는 PKDCC 펩타이드에 의해 인산화된 NPY가 Akt 및 Erk를 활성를 감소시켜, 유방암 세포의 분화가 감소되는 효과를 나타낼 수 있음을 나타낸다.
<110> Ewha University - Industry Collaboration Foundation
<120> Pharmaceutical Composition comprising PKDCC for Preventing or
Treating of Breast cancer
<130> PD22-004-M
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 493
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PKDCC
<400> 1
Met Arg Arg Arg Arg Ala Ala Val Ala Ala Gly Phe Cys Ala Ser Phe
1 5 10 15
Leu Leu Gly Ser Val Leu Asn Val Leu Phe Ala Pro Gly Ser Glu Pro
20 25 30
Pro Arg Pro Gly Gln Ser Pro Glu Pro Ser Pro Ala Pro Gly Pro Gly
35 40 45
Arg Arg Gly Gly Arg Gly Glu Leu Ala Arg Gln Ile Arg Ala Arg Tyr
50 55 60
Glu Glu Val Gln Arg Tyr Ser Arg Gly Gly Pro Gly Pro Gly Ala Gly
65 70 75 80
Arg Pro Glu Arg Arg Arg Leu Met Asp Leu Ala Pro Gly Gly Pro Gly
85 90 95
Leu Pro Arg Pro Arg Pro Pro Trp Ala Arg Pro Leu Ser Asp Gly Ala
100 105 110
Pro Gly Trp Pro Pro Ala Pro Gly Pro Gly Ser Pro Gly Pro Gly Pro
115 120 125
Arg Leu Gly Cys Ala Ala Leu Arg Asn Val Ser Gly Ala Gln Tyr Met
130 135 140
Gly Ser Gly Tyr Thr Lys Ala Val Tyr Arg Val Arg Leu Pro Gly Gly
145 150 155 160
Ala Ala Val Ala Leu Lys Ala Val Asp Phe Ser Gly His Asp Leu Gly
165 170 175
Ser Cys Val Arg Glu Phe Gly Val Arg Arg Gly Cys Tyr Arg Leu Ala
180 185 190
Ala His Lys Leu Leu Lys Glu Met Val Leu Leu Glu Arg Leu Arg His
195 200 205
Pro Asn Val Leu Gln Leu Tyr Gly Tyr Cys Tyr Gln Asp Ser Glu Asp
210 215 220
Ile Pro Asp Thr Leu Thr Thr Ile Thr Glu Leu Gly Ala Pro Val Glu
225 230 235 240
Met Ile Gln Leu Leu Gln Thr Ser Trp Glu Asp Arg Phe Arg Ile Cys
245 250 255
Leu Ser Leu Gly Arg Leu Leu His His Leu Ala His Ser Pro Leu Gly
260 265 270
Ser Val Thr Leu Leu Asp Phe Arg Pro Arg Gln Phe Val Leu Val Asp
275 280 285
Gly Glu Leu Lys Val Thr Asp Leu Asp Asp Ala Arg Val Glu Glu Thr
290 295 300
Pro Cys Ala Gly Ser Thr Asp Cys Ile Leu Glu Phe Pro Ala Arg Asn
305 310 315 320
Phe Thr Leu Pro Cys Ser Ala Gln Gly Trp Cys Glu Gly Met Asn Glu
325 330 335
Lys Arg Asn Leu Tyr Asn Ala Tyr Arg Phe Phe Phe Thr Tyr Leu Leu
340 345 350
Pro His Ser Ala Pro Pro Ser Leu Arg Pro Leu Leu Asp Ser Ile Val
355 360 365
Asn Ala Thr Gly Glu Leu Ala Trp Gly Val Asp Glu Thr Leu Ala Gln
370 375 380
Leu Glu Lys Val Leu His Leu Tyr Arg Ser Gly Gln Tyr Leu Gln Asn
385 390 395 400
Ser Thr Ala Ser Ser Ser Thr Glu Tyr Gln Cys Ile Pro Asp Ser Thr
405 410 415
Ile Pro Gln Glu Asp Tyr Arg Cys Trp Pro Ser Tyr His His Gly Ser
420 425 430
Cys Leu Leu Ser Val Phe Asn Leu Ala Glu Ala Val Asp Val Cys Glu
435 440 445
Ser His Ala Gln Cys Arg Ala Phe Val Val Thr Asn Gln Thr Thr Trp
450 455 460
Thr Gly Arg Gln Leu Val Phe Phe Lys Thr Gly Trp Ser Gln Val Val
465 470 475 480
Pro Asp Pro Asn Lys Thr Thr Tyr Val Lys Ala Ser Gly
485 490
<210> 2
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> phosphorylated NPY
<400> 2
Tyr Pro Ser Lys Pro Asp Asn Pro Gly Glu Asp Ala Pro Ala Glu Asp
1 5 10 15
Met Ala Arg Tyr Tyr Ser Ala Leu Arg His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr
20 25 30
Arg Gln Arg Tyr
35
Claims (10)
- 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 PKDCC (Protein Kinase Domain Containing, Cytoplasmic) 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는, 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 PKDCC 펩타이드는 뉴로펩타이드 Y (Neuropeptide Y, NPY)를 인산화시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 PKDCC 펩타이드는 서열번호 2로 표시되는 NPY의 아미노산 서열의 21번 티로신을 인산화시키는 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 인산화된 NPY는 Akt(Protein kinase B) 및 Erk(extracellular signal-regulated kinase)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 효소의 활성을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 PKDCC 펩타이드는 암 세포의 증식을 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 유방암은 침윤성 유방암 또는 비침윤성 유방암인, 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 인산화된 NPY를 더 포함하는, 약학적 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 NPY는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열의 21번 티로신이 인산화된 NPY인, 약학적 조성물.
- 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 PKDCC (Protein Kinase Domain Containing, Cytoplasmic) 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는, 유방암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 청구항 1의 조성물을 포함하는, 유방암 예방 또는 치료용 약학 제제.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020220006464A KR20230110921A (ko) | 2022-01-17 | 2022-01-17 | Pkdcc를 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220006464A KR20230110921A (ko) | 2022-01-17 | 2022-01-17 | Pkdcc를 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230110921A true KR20230110921A (ko) | 2023-07-25 |
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ID=87428844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220006464A KR20230110921A (ko) | 2022-01-17 | 2022-01-17 | Pkdcc를 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230110921A (ko) |
-
2022
- 2022-01-17 KR KR1020220006464A patent/KR20230110921A/ko unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Frontiers in Science and Engineering, Vol. 8, p.89-92 (2019) |
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