ES2325541T3 - Inmunoglobulinas desprovistas de cadenas ligeras. - Google Patents
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Abstract
Inmunoglobulina con especificidad al antígeno determinada, y teniendo un fragmento variable que es derivado de una inmunoglobulina llamada de cadena pesada que tiene dos cadenas de polipéptidos pesadas capaces de reconocer y unir uno o varios antígenos y que además está naturalmente desprovista de cadenas ligeras donde, la inmunoglobulina que tiene especificidad al antígeno determinada está desprovista de la región constante CH1 entre la región variable y la región de articulación y tiene dentro de su región constante al menos parte de una región constante de un anticuerpo humano.
Description
Inmunoglobulinas desprovistas de cadenas
ligeras.
La invención se refiere a nuevas
inmunoglobulinas aisladas que están desprovistas de cadenas
polipeptídicas ligeras. Estas inmunoglobulinas no consisten en los
productos de degradación de las inmunoglobulinas compuestas tanto
de cadenas polipeptídicas pesadas como de cadenas polipeptídicas
ligeras, sino que por el contrario, la invención define un nuevo
miembro de la familia de las inmunoglobulinas, especialmente un
nuevo tipo de moléculas capaces de estar implicadas en el
reconocimiento inmune. Tales inmunoglobulinas pueden usarse para
varios propósitos, especialmente para propósitos de diagnóstico o
terapéuticos, incluyendo la protección frente a los agentes
patológicos o la regulación de la expresión o la actividad de las
proteínas.
Hasta ahora, la estructura propuesta para las
inmunoglobulinas consiste en un modelo de cuatro cadenas que se
refiere a la presencia de dos cadenas polipeptídicas ligeras
idénticas (cadenas ligeras) y dos cadenas polipeptídicas pesadas
idénticas (cadenas pesadas) unidas mediante puentes disulfuro para
formar macromoléculas con forma de Y o de T. Estas cadenas están
compuestas por una región constante y una región variable, estando
la región constante subdividida en varios dominios. Las dos cadenas
polipeptídicas pesadas se unen normalmente mediante puentes
disulfuro en una denominada "región bisagra" situada entre el
primer y segundo dominios de la región constante.
Entre las proteínas que forman la clase de las
inmunoglobulinas, la mayoría de ellas son anticuerpos y en
consecuencia, presentan un sitio de unión al antígeno o varios
sitios de unión al antígeno.
Según el modelo de cuatro cadenas, el sitio de
unión al antígeno de un anticuerpo se localiza en los dominios
variables de cada una de las cadenas pesada y ligera y requiere la
asociación de los dominios variables de las cadenas pesada y
ligera.
Para la definición de estas inmunoglobulinas de
modelo de cuatro cadenas, se hace referencia a Roitt. 1 et
al. (Immunology-second-Edition
Gower Medical Publishing USA, 1989). La referencia se hace
especialmente a la parte concerniente a la definición de las
inmunoglobulinas de cuatro cadenas, a sus estructuras polipeptídicas
y genéticas, a la definición de sus regiones variables y constantes
y a la obtención de los fragmentos producidos por la degradación
enzimática según técnicas bien conocidas.
Los inventores han establecido sorprendentemente
que pueden aislarse moléculas diferentes a partir de animales que
las producen naturalmente, moléculas que tienen propiedades
funcionales de inmunoglobulinas, estando esas funciones
relacionadas en algunos casos con elementos estructurales que son
distintos de los implicados en la función de las inmunoglobulinas de
cuatro cadenas debido, por ejemplo, a la ausencia de cadenas
ligeras.
La invención se refiere a inmunoglobulinas del
modelo de dos cadenas que no corresponden ni con los fragmentos
obtenidos por ejemplo mediante la degradación, en particular la
degradación enzimática, de una inmunoglobulina del modelo de cuatro
cadenas, ni corresponde con la expresión en las células huésped del
ADN que codifica para la región constante o la variable de una
inmunoglobulina natural del modelo de cuatro cadenas o con una
parte de estas regiones, ni corresponde con los anticuerpos
producidos en las linfopatías, por ejemplo, en ratones, ratones,
ratas o humanos.
E.S. Ward et al. (1) ha descrito algunos
experimentos realizados en los dominios variables de las cadenas
polipeptídicas pesadas (V_{H}) o/y en las cadenas polipeptídicas
ligeras (V_{K}/F_{v}) para probar la capacidad de estos
dominios variables para unir antígenos específicos. Para este
propósito, se preparó una librería de genes V_{H} a partir del
ADN genómico del bazo del ratón inmunizado previamente con estos
antígenos específicos.
Ward et al han descrito en su publicación
que los dominios V_{H} son relativamente adhesivos,
presumiblemente debido a la superficie hidrófoba expuesta,
normalmente tapada por los dominios V_{K} o V_{\lambda}. Por
consiguiente, ellos se imaginaron que debería ser posible diseñar
dominios V_{H} que tuvieran propiedades mejoradas y además, que
los dominios V_{H} con actividades de unión pudieran servir como
los componentes básicos para fabricar fragmentos variables
(fragmentos F_{V},) o anticuerpos completos.
La publicación de Blier P.R. et al (The
Journal of Immunology, vol. 139, 3996-4006, nº 12,
15 de diciembre de 1987) describe la siguiente secuencia de
aminoácidos:
QVQLQQPGABLGKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWV
KQRPGRGREWIGRIDPNSGGTKYNEKFKSKATLTVDKPBSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAR.
KQRPGRGREWIGRIDPNSGGTKYNEKFKSKATLTVDKPBSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAR.
La invención no parte de la idea de que los
diferentes fragmentos (cadenas ligeras y pesadas) y los diferentes
dominios de estos fragmentos de la inmunoglobulina del modelo de
cuatro cadenas pueda modificarse para definir sitios de unión al
antígeno nuevos o mejorados o una inmunoglobulina del modelo de
cuatro cadenas.
Los inventores han determinado que las
inmunoglobulinas pueden tener una estructura diferente al modelo
conocido de cuatro cadenas y que tales inmunoglobulinas diferentes
ofrecen nuevos medios para la preparación de reactivas de
diagnóstico, agentes terapéuticos o cualquier otro reactivo para su
uso en investigación o para propósitos industriales.
\newpage
Por tanto, la invención proporciona nuevas
inmunoglobulinas que son capaces de mostrar propiedades funcionales
de las inmunoglobulinas del modelo de cuatro cadenas, aunque su
estructura parezca ser más apropiada en muchas circunstancias para
su uso, su preparación y en algunos casos, para su modificación.
Además, estas moléculas pueden considerarse como estructuras
principales para la modificación de otras inmunoglobulinas. Las
ventajas proporcionadas por estas inmunoglobulinas comprenden la
posibilidad de prepararlas con una mayor facilidad.
De acuerdo con esto, la invención se refiere a
inmunoglobulinas caracterizadas porque comprenden dos cadenas
polipeptídicas pesadas suficientes para la formación de un sitio
completo de unión al antígeno o de varios sitios de unión al
antígeno, estando además estas inmunoglobulinas desprovistas de
cadenas polipeptídicas ligeras. Estas inmunoglobulinas se
caracterizan además por el hecho de que son el producto de la
expresión en una célula huésped procariótica o eucariótica, de un
ADN o de un ADNc que tiene la secuencia de una inmunoglobulina
desprovista de cadenas ligeras, obtenible a partir de linfocitos o
de otras células de camélidos.
Las inmunoglobulinas de la invención pueden
obtenerse, por ejemplo, a partir de las secuencias que se describen
en la figura 7.
Las inmunoglobulinas de la invención, que están
desprovistas de cadenas ligeras, están de manera que los dominios
variables de sus cadenas pesadas tengan propiedades que difieren de
las de los VH de la inmunoglobulina de cuatro cadenas. El dominio
variable de una inmunoglobulina de cadena pesada de la invención no
tiene sitios de interacción normales con el dominio V_{I}, ni con
el C_{H}1 que no existe en las inmunoglobulinas de cadena pesada.
Por lo tanto, es un fragmento novedoso en muchas de sus propiedades,
tal como la solubilidad y la posición del sitio de unión. Por
razones de claridad, lo llamaremos VHH en este texto para
distinguirlo de los VH clásicos de las inmunoglobulinas de cuatro
cadenas.
Por "un sitio de unión al antígeno
completo" se quiere decir, de acuerdo con la invención, un sitio
que permitirá por sí solo el reconocimiento y la unión completa de
un antígeno. Esto podría verificarse mediante cualquier método
conocido con respecto a los ensayos de la afinidad de la unión.
Algunas veces serán denominadas
"inmunoglobulinas de cadenas pesadas" en las siguientes
páginas. Preferiblemente estas inmunoglobulinas están en una forma
pura.
Las inmunoglobulinas son obtenidas en células
procarióticas, especialmente en células de E. coli por un
proceso que comprende los pasos de:
- a)
- clonar en un vector Bluescript una secuencia de ADN o ADNc que codifica para el dominio V_{HH} de una inmunoglobulina desprovista de cadena ligera obtenida por ejemplo a partir de linfocitos o Camellos,
- b)
- recuperar el fragmento clonado después de la amplificación usando un cebador 5' que contiene un sitio Xho y un cebador 3' que contiene el sitio Spe que tiene la siguiente secuencia TC TTA ACT AGT GAG GAG ACG GTG ACC TG,
- c)
- clonar el fragmento recuperado en fase en el vector inmuno PBS después de la digestión del vector con las enzimas de restricción Xho y Spe,
- d)
- transformar las células hospederas, especialmente de E. coli por transfección con el vector inmuno PBS recombinante del paso c;
- e)
- recuperar el producto de expresión de la secuencia de codificación de V_{HH}, por ejemplo usando anticuerpos cultivados contra el dominio V_{HH} del dromedario.
\vskip1.000000\baselineskip
Las inmunoglobulinas pueden ser inmunoglobulinas
heteroespecíficas obtenidas por un proceso que comprende los pasos
de:
- obtener una primera secuencia de ADN o ADNc
que codifica para un dominio V_{HH} o parte del mismo que tiene
una especificidad determinada contra un antígeno dado y comprendido
entre los sitios Xho y Spe,
- obtener una segunda secuencia de ADN o ADNc
que codifica para un dominio V_{HH} o parte del mismo, que tiene
una especificidad determinada diferente de la especificidad de la
primera secuencia de ADN o ADNc y comprendida entre los sitios
Spe y EcoRI,
- digerir un vector inmuno PBS con las enzimas
de restricción EcoRI y XhoI,
- ligar las secuencias obtenidas de ADN o de
ADNc que codifican para los dominios V_{HH,} de manera que las
secuencias de ADN o de ADNc se donen en serie en el vector,
- transformar una célula huésped, especialmente
la célula E. coli, mediante transfección y recuperar las
inmunoglobulinas obtenidas.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, las inmunoglobulinas son
obtenibles mediante un proceso que comprende las etapas de:
- obtener una secuencia de ADN o de ADNc que
codifique para un dominio V_{HH} o para una parte del mismo, que
tenga un determinado sitio específico de unión al antígeno,
- amplificar el ADN o el ADNc obtenido usando un
cebador 5' que contenga un codón de iniciación y un sitio HindIII, y
un cebadar 3' que contenga un codón de terminación que tenga un
sitio XhoI, recombinar el ADN o el ADNc amplificado en los
sitios HindIII (posición 2650) y XhoI (posición 4067)
de un plásmido pMM984,
- transfectar las células permisivas,
especialmente las células NB-E, con el plásmido
recombinante,
- recuperar los productos obtenidos.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión correcta puede verificarse con
anticuerpos dirigidos contra una región de un dominio V_{HH},
especialmente mediante un ensayo ELISA.
De acuerdo con otra realización particular de
este proceso, las inmunoglobulinas se donan en un parvovirus.
En otro ejemplo, estas inmunoglobulinas son
obtenibles mediante un proceso que comprende la donación adicional
de una segunda secuencia de ADN o de ADNc que tiene otro sitio
determinado de unión al antígeno, en el plásmido pMM984.
Tal inmunoglobulina puede caracterizarse además
porque es obtenible mediante un proceso en el que el vector es Yep
52 y la célula recombinante transformada es una levadura,
especialmente S. cerevisiae.
Una inmunoglobulina particular se caracteriza
porque tiene una actividad catalítica, especialmente porque está
dirigida contra un antígeno que imita un estado activado de un
sustrato dado. Estos anticuerpos catalíticos pueden modificarse en
el nivel de su sitio de unión, mediante mutagénesis al azar o
dirigida, con el fin de incrementar o modificar su función
catalítica. Puede hacerse referencia a la publicación de Lerner
et al (TIBS, noviembre de 1987, 427-430) para
la técnica general para la preparación de tales inmunoglobulinas
catalíticas.
De acuerdo con un ejemplo preferido, las
inmunoglobulinas se caracterizan porque sus regiones variables
contienen, en la posición 45, un aminoácido que es diferente de un
residuo de leucina, prolina o glutamina.
Además, las inmunoglobulinas de cadena pesada no
son productos característicos de los linfocitos de los animales ni
de los linfocitos de un paciente humano que sufre de linfopatías.
Tales inmunoglobulinas producidas en las linfopatías son
monoclonales en su origen y resultan de mutaciones patogénicas en el
nivel genómico. Aparentemente no tienen sitio de unión al
antígeno.
Las dos cadenas polipeptídicas pesadas de estas
inmunoglobulinas pueden unirse mediante una región bisagra, de
acuerdo con la definición de Roitt et al.
En un ejemplo particular, las inmunoglobulinas
correspondientes a las moléculas definidas anteriormente son capaces
de actuar como anticuerpos.
El sitio(s) de unión al antígeno de las
inmunoglobulinas de la invención se localizan en la región variable
de la cadena pesada.
En un grupo particular de estas
inmunoglobulinas, cada cadena polipeptídica pesada contiene un sitio
de unión al antígeno en su región variable, y estos sitios
corresponden con la misma secuencia de aminoácidos.
En un ejemplo adicional, las inmunoglobulinas se
caracterizan porque sus cadenas polipeptídicas pesadas contienen
una región variable (V_{HH}) y una región constante (C_{H}), de
acuerdo con la definición de Roitt et al, pero están
desprovistas del primer dominio de su región constante. Este primer
dominio de la región constante se denomina C_{H}1.
Estas inmunoglobulinas que no tienen el dominio
C_{H}1 están de manera que la región variable de sus cadenas se
una directamente a la región bisagra en la parte
C-terminal de la región variable.
Las inmunoglobulinas del tipo descrito
anteriormente en este documento pueden comprender las
inmunoglobulinas de tipo G y especialmente, las inmunoglobulinas que
se definen como inmunoglobulinas de clase 2 (IgG2) o
inmunoglobulinas de clase 3 (IgG3).
La ausencia de cadena ligera y del primer
dominio constante conduce a una modificación de la nomenclatura de
los fragmentos de inmunoglobulinas obtenidos por digestión
enzimática, de acuerdo con Roitt et al.
Los términos Fc y pFc por una parte, y Fc' y
pFc' por la otra, correspondientes respectivamente a los fragmentos
de la digestión de papaina y pepsina, se mantienen.
Los términos Fab, F(ab)_{2},
F(ab')2, Fabc, Fd y Fv ya no son aplicables en su sentido
original, ya que estos fragmentos tienen, o bien una cadena ligera,
la parte variable de la cadena ligera o el dominio C_{H}1.
Los fragmentos obtenidos por la digestión de
papaína y compuestos por el dominio VHH de la región bisagra, se
denominarán FV_{HH}h o F(V_{HH}h)_{2},
dependiendo de si permanecen o no unidos mediante puentes
disulfuro.
Las inmunoglobulinas que responden a las
definiciones dadas anteriormente en este documento pueden originarse
a partir de animales, especialmente a partir de animales de la
familia de los camélidos. Los inventores han encontrado que las
inmunoglobulinas de cadena pesada que están presentes en los
camélidos no están asociadas con una situación patológica que
induciría a la producción de anticuerpos anormales con respecto a
las inmunoglobulinas de cuatro cadenas. Partiendo de la base de un
estudio comparativo de camélidos del viejo mundo (Camelus
bactrianus y Camelus dromedarius) y de camélidos del
nuevo mundo (por ejemplo Lama Paccos, Lama Glama y Lama
Vicugna), los inventores han demostrado que las
inmunoglobulinas de la invención, que están desprovistas de cadenas
polipeptidicas ligeras, se encuentran en todas las especies. No
obstante, las diferencias pueden ser evidentes en el peso molecular
de estas inmunoglobulinas, dependiendo de los animales. En especial,
el peso molecular de una cadena pesada contenida en estas
inmunoglobulinas puede ser desde aproximadamente 43 kd hasta
aproximadamente 47 kd, en particular, 45 kd.
Ventajosamente, las inmunoglobulinas de cadena
pesada de la invención se secretan en la sangre de los
camélidos.
Las inmunoglobulinas de acuerdo con este ejemplo
particular son obtenibles mediante purificación a partir de suero
de camélidos, y un proceso para la purificación se describe en
detalle en los ejemplos. En el caso en el que las inmunoglobulinas
se obtienen a partir de los Camélidos, las inmunoglobulinas no están
en su entorno biológico natural.
La inmunoglobulina IgG2 como obtenible mediante
purificación a partir del suero de los camélidos puede
caracterizarse porque:
- no se adsorbe mediante cromatografía en
columna de Sepharosa Proteína G
- se adsorbe mediante cromatografía en columna
de Sepharosa Proteína A
- tiene un peso molecular de alrededor de 100 kd
tras la elución con un tampón de pH 4,5 (NaCl 0,15 M, ácido acético
al 0,58%), ajustado a pH 4,5 mediante NaOH),
- consiste en cadenas polipeptídicas pesadas
\gamma2 de un peso molecular de alrededor de 46 kd,
preferiblemente de 45 tras reducción.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de inmunoglobulinas correspondientes
a IgG3, obtenibles mediante purificación a partir del suero de los
Camélidos, se caracteriza porque la inmunoglobulina:
- se adsorbe mediante cromatografía en una
columna de Sepharosa Proteína A,
- tiene un peso molecular de alrededor de 100 kd
tras la elución con un tampón de pH 3,5 (NaCl 0,15 M, ácido acético
al 0,58%),
- se adsorbe mediante cromatografía en una
columna de Sepharosa Proteína G y se eluye con un tampón a pH 3,5
(NaCl 0,15 M, ácido acético al 0,58%),
- consiste en cadenas polipeptídicas pesadas
\gamma3 de un peso molecular de alrededor de 45 kd, en particular
entre 43 y 47 kd tras reducción.
\vskip1.000000\baselineskip
Las inmunoglobulinas de la invención que están
desprovistas de cadenas ligeras, comprenden no obstante en sus
cadenas pesadas, una región constante y una región variable. La
región constante comprende diferentes dominios.
La región variable de las inmunoglobulinas de la
invención comprende estructuras (FW) y regiones que determinan la
complementaridad (CDR), especialmente 4 estructuras y 3 regiones de
complementaridad. Se distingue de las inmunoglobulinas de cuatro
cadenas, especialmente por el hecho de que esta región variable
puede contener por sí misma uno o varios sitios de unión al
antígeno, sin contribución de la región variable de una cadena
ligera que está ausente.
\newpage
Las secuencias de aminoácidos de las estructuras
1 y 4 comprenden, entre otros, secuencias de aminoácidos
respectivamente que pueden seleccionarse de los siguientes:
para el dominio de la estructura 1
\vskip1.000000\baselineskip
para el dominio de la estructura 4
\vskip1.000000\baselineskip
para el dominio CDR3
Tal como se ha afirmado anteriormente, las
inmunoglobulinas de la invención están preferiblemente desprovistas
de la totalidad de su dominio C_{H}1.
Tales inmunoglobulinas comprenden los dominios
C_{H}2 y C_{H}3 en la región C-terminal con
respecto a la región bisagra.
\vskip1.000000\baselineskip
La región constante de las inmunoglobulinas
comprende los dominios C_{H}2 y C_{H}3 que comprenden una
secuencia de aminoácidos seleccionada de las siguientes:
para el dominio C_{H}2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para el dominio C_{H}3:
\vskip1.000000\baselineskip
Resulta interesante que los inventores han
demostrado que la región bisagra de las inmunoglobulinas de la
invención puede presentar longitudes variables. Cuando estas
inmunoglobulinas actúen como anticuerpos, la longitud de la región
bisagra participará de la determinación de la distancia separando
los sitios de unión al antígeno.
Preferiblemente, una inmunoglobulina de acuerdo
con la invención se caracteriza porque su región bisagra comprende
desde 0 hasta 50 aminoácidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las secuencias particulares de la región bisagra
de las inmunoglobulinas de la invención son las siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La región bisagra corta corresponde a una
molécula de IgG3 y la secuencia bisagra larga corresponde a una
molécula IgG2.
Los V_{HH} aislados derivados de las
inmunoglobulinas de cadena pesada o de las librerías de V_{HH}
correspondientes a las inmunoglobulinas de cadena pesada, pueden
distinguirse de la clonación de los V_{HH} de las inmunoglobulinas
modelo de cuatro cadenas partiendo de la base de las características
de la secuencia que caracteriza las inmunoglobulinas de cadena
pesada.
\newpage
La región V_{HH} de la inmunoglobulina de
cadena pesada del camello muestra varias diferencias con las
regiones V_{HH} derivadas de las inmunoglobulinas de 4 cadenas de
todas las especies examinadas. A los niveles de los residuos
implicados en las interacciones V_{HH}/V_{L}, se observa una
diferencia importante a nivel de la posición 45 (FW) que es leucina
prácticamente siempre en las inmunoglobulinas de 4 cadenas (98%),
siendo los otros aminoácidos en esta posición prolina (1%) o
glutamina (1%).
En la inmunoglobulina de cadena pesada del
camello, en las secuencias examinadas en la actualidad, la leucina
en la posición 45 sólo se encuentra una vez. Podría originarse a
partir de una inmunoglobulina de cuatro cadenas. En otros casos, se
sustituye por un residuo de arginina, cisteína o ácido glutámico. La
presencia de aminoácidos cargados en esta posición debe contribuir a
hacer que el V_{HH} sea más soluble.
La sustitución por residuos específicos del
camélido, tales como aquellos de la posición 45, parece ser
interesante para la construcción de las regiones VHH diseñadas
derivadas del repertorio de V_{HH} de las inmunoglobulinas de 4
cadenas.
Una segunda característica específica del
dominio VHH del camélido es la presencia frecuente de una cisteína
en la región CDR_{3} asociada con una cisteína en la posición 31 ó
33 del CDR_{1} o la región FW2 en la pósición 45. La posibilidad
de establecer un puente disulfuro entre la región CDR_{3} y el
resto del dominio variable contribuiría a la estabilidad y la
colocación del sitio de unión.
Con la excepción de una proteína única del
mieloma patogénico (DAW), tal puente disulfuro nunca se ha
encontrado en las regiones V de la inmunoglobulina derivada de las
inmunoglobulinas de 4 cadenas.
Las inmunoglobulinas de cadena pesada tienen la
ventaja particular adicional de no ser adhesivas. De acuerdo con
esto, estas inmunoglobulinas que están presentes en el suero, se
agregan mucho menos que las cadenas pesadas aisladas de un
inmunoglobulina de cuatro cadenas. Las inmunoglobulinas de la
invención son solubles a una concentración superior a 0,5 mg/ml,
preferiblemente superior a 1 mg/ml y más ventajosamente por encima
de 2 mg/ml.
Estas inmunoglobulinas llevan además un amplio
repertorio de unión al antígeno y sufren maduración de afinidad y
especificidad in vivo. De acuerdo con esto, permiten el
aislamiento y la preparación de anticuerpos que tienen especificidad
definida por lo que se refiere a antígenos determinados.
Otra propiedad interesante de las
inmunoglobulinas es que pueden modificarse y adaptarse especialmente
a los humanos. Especialmente, es posible sustituir toda o parte de
la región constante de estas inmunoglobulinas mediante toda o parte
de una región constante de un anticuerpo humano. Por ejemplo, los
dominios C_{H}2 y/o C_{H}3 de la inmunoglobulina podrían
sustituirse por los dominios C_{H}2 y/o C_{H}3 de la
inmunoglobulina IgG \gamma3 humana.
En tales anticuerpos adaptados a los humanos,
también es posible sustituir una parte de la secuencia variable,
particularmente uno o más de los residuos de estructura que no
intervienen en el sitio de unión, por residuos humanos de
estructura, o por una parte de un anticuerpo humano.
A la inversa, las características (especialmente
los fragmentos peptídicos) de las regiones V_{HH} de la
inmunoglobulina de cadena pesada podrían introducirse en las
regiones V_{H} o V_{L} derivadas de las inmunoglobulinas de
cuatro cadenas con, por ejemplo, la finalidad de lograr una mayor
solubilidad de las inmunoglobulinas.
La invención se refiere además a un fragmento de
una inmunoglobulina que se ha descrito anteriormente en este
documento y especialmente a un fragmento seleccionado del grupo
siguiente:
- un fragmento que corresponde a una cadena
polipeptídica pesada de una inmunoglobulina desprovista de cadenas
ligeras,
- los fragmentos obtenidos por la digestión
enzimática de las inmunoglobulinas de la invención, especialmente
aquellos obtenidos por la digestión parcial con papaína que conduce
al fragmento Fc (fragmento constante) y que conduce al fragmento
FV_{HH}h (que contiene los sitios de unión al antígeno de las
cadenas pesadas) o su dimero F(V_{HH}H)_{2}, o un
fragmento obtenido mediante la digestión adicional con papaína del
fragmento Fc, que conduce al fragmento pFc correspondiente a la
parte C-terminal del fragmento Fc,
- los fragmentos homólogos obtenidos con otras
enzimas proteolíticas,
- un fragmento de al menos 10, y preferiblemente
20, aminoácidos de la región variable de la inmunoglobulina, o la
región variable completa, especialmente un fragmento correspondiente
a los dominios V_{HH} aislados o a los dímeros V_{HH} unidos al
disulfuro de la bisagra,
- un fragmento que corresponde a la región
bisagra de la inmunoglobulina, o a al menos 6 aminoácidos de esta
región bisagra,
- un fragmento de la región bisagra que
comprende una secuencia repetida de Pro-X,
- un fragmento que corresponde a al menos 10, y
preferiblemente 20, aminoácidos de la región constante o a la región
constante completa de la inmunoglobulina.
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La invención también se refiere a un fragmento
que comprende una secuencia repetida, Pro-X,
secuencia repetida que contiene al menos 3 repeticiones de
Pro-X, siendo X cualquier aminoácido y
preferiblemente Gln (glutamina), Lys (lisina) o Glu (ácido
glutámico); un fragmento particular repetido está compuesto por una
repetición de 12 veces la secuencia Pro-X.
Tal fragmento puede usarse ventajosamente como
un vínculo entre los diferentes tipos de moléculas.
Los aminoácidos de la secuencia
Pro-X se escogen entre cualquier aminoácido natural
o no natural.
Los fragmentos pueden obtenerse por degradación
enzimática de las inmunoglobulinas. También pueden obtenerse por la
expresión en células u organismos de la secuencia de nucleótidos que
codifica para las inmunoglobulinas, o pueden sintetizarse
químicamente.
La invención también se refiere a anticuerpos
antiidiotipo que pertenecen a las clases de inmunoglobulina de
cadena pesada. Tales anti-idiotipos pueden
producirse frente a idiotipos humanos o animales. Una particularidad
de estos antiidiotipos es que pueden usarse como vacunas
idiotípicas, en particular para la vacunación frente a
glicoproteínas o glicolípidos y donde el carbohidrato determina el
epítopo.
La invención también se refiere a
anti-idiotipos capaces de reconocer idiotipos de
inmunoglobulinas de cadena pesada.
Tales anticuerpos anti-idiotipo
pueden ser anticuerpos singeneicos o alogénicos o xenogeneicos.
La invención también concierne a secuencias de
nucleótidos que codifican para toda o parte de una proteína cuya
secuencia de aminoácidos comprende una secuencia peptídica
seleccionada de las siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tales secuencias de nucleótidos pueden deducirse
de las secuencias de aminoácidos, teniendo en cuenta la degeneración
del código genético. Pueden sintetizarse o aislarse a partir de las
células que producen las inmunoglobulinas de la invención.
Un procedimiento para la obtención de tales
secuencias de ADN se describe en los ejemplos.
La invención también contempla el ARN,
especialmente las secuencias de ARNm que corresponden a esas
secuencias de ADN y que también corresponden a las secuencias de
ADNc.
Las secuencias de nucleótidos de la invención
pueden usarse además para la preparación de cebadores apropiados
para la detección en las células o la selección de las librerías de
ADN o ADNc para aislar las secuencias de nucleótidos que codifican
para las inmunoglobulinas de la invención.
Tales secuencias de nucleótidos pueden usarse
para la preparación de vectores recombinantes y la expresión de
estas secuencias contenidas en los vectores por células huéspedes,
especialmente células procarióticas como las bacterias, o también
células eucarióticas y, por ejemplo, células CHO, células de
insectos, células de simios como las células Vero, o cualquier otra
célula de mamífero. Especialmente, el hecho de que las
inmunoglobulinas de la invención estén desprovistas de cadenas
ligeras, permite secretarias en las células eucarióticas, puesto
que no hay necesidad de tener recursos para la etapa que consiste en
la formación de la proteína BIP que se requiere en las
inmunoglobulinas de cuatro cadenas.
Las inadecuaciones de los métodos conocidos para
producir anticuerpos monoclonales o inmunoglobulinas mediante
tecnología de ADN recombinante vienen de la necesidad, en la inmensa
mayoría de los casos, de clonar simultáneamente los dominios
V_{H} y V_{L} que corresponden a los sitios de unión específicos
de las inmunoglobulinas de 4 cadenas. Los animales, y especialmente
los camélidos, que producen inmunoglobulinas de cadena pesada de
acuerdo con la invención, y posiblemente otras especies de
vertebrados, son capaces de producir inmunoglobulinas de cadena
pesada de las cuales, el sitio de unión se localiza exclusivamente
en el domino V_{HH}. A diferencia de las pocas inmunoglobulinas
de cadena pesada producidas en otras especies mediante separación de
cadenas o mediante clonación directa, las inmunoglobulinas de
cadena pesada de los camélidos han sufrido una amplia maduración
in vivo. Además, su región V ha evolucionado naturalmente
para funcionar en ausencia de la V_{L}. Por tanto, son ideales
para producir anticuerpos monoclonales mediante tecnología de ADN
recombinante. Como la obtención de los clones específicos de unión
al antígeno no depende de un proceso estocástico que necesite un
gran número de células recombinantes, esto permite también un examen
mucho más amplio del repertorio.
Esto puede hacerse a nivel del repertorio de
V_{HH} no reconfigurado, usando ADN derivado de un tejido o célula
tipo escogidos arbitrariamente, o a nivel del repertorio de V_{HH}
no reconfigurado, usando ADN obtenido a partir de los linfocitos B.
Sin embargo, resulta más interesante transcribir el ARNm a partir de
las células que producen anticuerpos y clonar el ADNc con o sin
amplificación anterior en un vector adecuado. Esto dará como
resultado la obtención de anticuerpos que ya han sufrido maduración
de afinidad.
El examen de un gran repertorio debe demostrar
que es particularmente útil en la búsqueda de anticuerpos con
actividades catalíticas.
Por tanto, la invención proporciona librerías
que pueden generarse en una forma que incluya parte de la secuencia
bisagra. La identificación es simple ya que la bisagra está unida
directamente al dominio V_{HH}.
Estas librerías pueden obtenerse mediante
clonación del ADNc a partir de células linfoides con o sin
amplificación anterior por PCR. Los cebadores de PCR se localizan en
las secuencias promotora, líder o de estructura del V_{HH} para el
cebador 5' y en la región no traducida bisagra, CH_{2}, CH_{3} y
3' o cola de poliA para el cebadar 3'. Una selección del tamaño del
material amplificado permite la construcción de una librería
limitada a las inmunoglobulinas de cadena pesada.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
En un ejemplo particular, el siguiente cebador
3' en el que se ha construido un sitio KpnI y que corresponde
a los aminoácidos 313 a 319 (CGC CAT CAA GGT AAC AGT TGA) se utiliza
conjuntamente con los cebadores _{VHH} de ratón descritos por
Sestry et al y que contienen un sitio Xho
Estos cebadores producen una librería de
inmunoglobulinas de cadena pesada de camélido que comprenden la
región V_{HH} (relacionada con el subgrupo III de ratón o de
humano), la bisagra y una sección del CH_{2}.
En otro ejemplo, el ADNc se poliadenila en su
extremo 5' y los cebadores de V_{HH} específicos de ratón se
sustituyen por un cebador de poliT con un sitio XhoI no
construido, al nivel del nucleótido 12.
CTCGACT_{12}.
Se utiliza el mismo cebador 3' con un sitio
KpnI.
Este método genera una librería que contiene
todos los subgrupos de inmunoglobulinas.
Parte del interés en clonar una región que
abarca la unión bisagra-CH_{2}, es que tanto en
\gamma2 como en \gamma3, está presente un sitio Sac
inmediatamente después de la bisagra. Este sitio permite injertar
la secuencia que codifica para el VHH y la bisagra dentro de la
región Fc de otras inmunoglobulinas, en particular la IgG_{1} y
la IgG_{3} humanas que tienen la misma secuencia de aminoácidos en
este sitio (Glu_{246} Leu_{247}).
Como un ejemplo, la invención contempla una
librería de ADNc compuesto por secuencias de nucleótidos que
codifican para una inmunoglobulina de cadena pesada, tal como la
obtenida realizando las etapas siguientes:
a) tratar una muestra que contiene células
linfoides, especialmente linfocitos periféricos, células del bazo,
ganglios linfáticos u otro tejido linfoide procedente de un animal
sano, especialmente seleccionado a partir de los Camélidos, con el
fin de separar las células linfoides,
b) separar el ARN poliadenilado de otros ácidos
nucleicos y componentes de las células,
c) hacer reaccionar el ARN obtenido con una
transcriptasa inversa, con el fin de obtener el ADNc
correspondiente,
d) poner en contacto el ADNc de la etapa c) con
los cebadores 5' correspondientes al dominio V_{H} del ratón de
las inmunoglobulinas de cuatro cadenas, cebador que contiene un
sitio de restricción determinado, por ejemplo un sitio XhoI
y con los cebadores 3' que corresponden a la parte
N-terminal de un dominio C_{H}2 que contiene un
sitio KpnI,
e) amplificar el ADN,
f) clonar la secuencia amplificada en un vector,
especialmente en un vector Bluescript,
g) recuperar los clones hibridando con una sonda
correspondiente a la secuencia que codifica para un dominio
constante a partir de una inmunoglobulina aislada de cadena
pesada.
Esta clonación da origen a clones que contienen
secuencias de ADN, incluyendo la secuencia que codifica para la
bisagra. Por tanto, permite la caracterización de la subclase de
inmunoglobulinas y el sitio SacI útil para injertar el
FV_{HH}h en la región Fc.
La recuperación de las secuencias que codifican
para las inmunoglobulinas de cadena pesada también puede lograrse
mediante la selección de los clones que contienen secuencias de ADN
que tienen un tamaño compatible con la falta de dominio
C_{H}1.
Es posible, de acuerdo con otra realización de
la invención, añadir las siguientes etapas entre las etapas c) y d)
del procedimiento anterior:
- en presencia de una ADN polimerasa y de
trifosfatos de desoxirribonucleótidos, poner en contacto dicho ADNc
con cebadores degenerados de oligonucleótido, cuyas secuencias son
capaces de codificar para la región bisagra y el dominio V_{HH}
N-terminal de una inmunoglobulina, siendo capaces
los cebadores de hibridar con el ADNc y capaces de iniciar la
extensión de una secuencia de ADN complementaria al ADNc usado como
molde,
- recuperar el ADN amplificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los clones pueden expresarse en varios tipos de
vectores de expresión. Como un ejemplo que usa un vector Immuno PBS
disponible comercialmente (Huse et al: Science (1989) 246,
1275), los clones producidos en Bluescript® de acuerdo con el
procedimiento descrito anteriormente, se recuperan por PCR usando el
mismo XhoI que contiene el cebador 5' y un nuevo cebador 3',
que corresponde a los residuos 113-103 en la
estructura de las inmunoglobulinas, en que se ha construido un
sitio Spe: TC TTA ACT AGT GAG GAG ACG GTG ACC TG. Este
procedimiento permite la clonación del V_{HH} en el sitio
Xho/Spe del ventor Immuno PBS. Sin embargo, el extremo 3' del
gen no está en fase con el "marcador" de identificación y el
codón de terminación del vector. Para lograr esto, el constructo se
corta con Spe y los salientes de 4 bases se completan, usando
el fragmento Klenow, tras lo cual se vuelve a ligar el vector. Un
perfeccionamiento adicional consiste en sustituir el marcador con
una poli-histidina, de manera que pueda llevarse a
cabo la purificación metálica del VHH clonado. Para lograr eso, se
construye primero un oligonucleótido de doble hebra
Spe/EcoRI que codifica para 6 histidinas y para un codón de
terminación, mediante la síntesis de ambas hebras seguida por
calentamiento y templado:
El vector que contiene el inserto se digiere
entonces con SpeI y EcoRI para eliminar la secuencia
marcadora residente que puede sustituirse por la secuencia
poli-His/terminación. El V_{HH} producido puede
detectarse igualmente usando anticuerpos surgidos contra las
regiones V_{HH} del dromedario. Bajo condiciones de laboratorio,
las regiones V_{HH} se producen en el vector Immuno PBS en
cantidades de mg por litro.
La invención también se refiere a una librería
de ADN compuesta de secuencias de nucleótidos que codifican para una
inmunoglobulina de cadena pesada, tal como la obtenida a partir de
las células con genes reconfigurados de inmunoglobulina.
En una realización preferida de la invención, la
librería se prepara a partir de células de un animal previamente
inmunizado contra un antígeno determinado. Esto permite la selección
de anticuerpos que tengan una especificidad preseleccionada para el
antígeno usado para la inmunización.
En otra realización de la invención, la
amplificación del ADNc no se realiza antes de clonar el ADNc.
La cadena pesada de las inmunoglobulinas de
cuatro cadenas permanece secuestrada en la célula por una proteína
chaperonina (BIP) hasta que se ha combinado con una cadena ligera.
El sitio de unión para la proteína chaperonina es el dominio
C_{H}1. Puesto que este dominio está ausente de las
inmunoglobulinas de cadena pesada, su secreción es independiente de
la presencia de la proteína BIP o de la cadena ligera. Además, los
inventores han demostrados que las inmunoglobulinas obtenidas no
son adhesivas y de acuerdo con eso, no se agregarán
anormalmente.
La invención también se refiere a un proceso
para la preparación de un anticuerpo monoclonal dirigido contra un
antígeno determinado, consistiendo el sitio de unión al antígeno del
anticuerpo en cadenas polipeptídicas pesadas y anticuerpo que está
además desprovisto de cadenas polipeptídicas ligeras, proceso que
comprende:
- la inmortalización de los linfocitos,
obtenidos por ejemplo de la sangre periférica de los Camélidos
previamente inmunizados con un antígeno determinado, con una célula
inmortal y preferiblemente con células de mieloma, con el fin de
formar un hibridoma,
- el cultivo de las células inmortalizadas
(hibridoma) formadas y la recuperación de las células que producen
los anticuerpos que tienen la especificidad deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de los anticuerpos también puede
llevarse a cabo sin una inmunización previa de los Camélidos.
Según otro proceso para la preparación de
anticuerpos, no se requiere el recurso de la técnica de la célula
hibridoma.
Según tal proceso, los anticuerpos se preparan
in vitro y pueden obtenerse mediante procesos que comprenden
las etapas de:
- clonar en vectores, especialmente en fagos y
más particularmente en bacteriofagos filamentosos, las secuencias de
ADN o de ADNc obtenidas a partir de los linfocitos, especialmente
los PEL de los Camélidos previamente inmunizados con determinados
antígenos,
- transformar las células procarióticas con los
vectores anteriores en condiciones que permitan la producción de
anticuerpos,
- seleccionar los anticuerpos por su estructura
de cadena pesada y adicionalmente sometiéndolos a la selección por
afinidad al antígeno,
- recuperar los anticuerpos que tienen la
especificidad deseada.
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\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, la
clonación se realiza en vectores, especialmente en plásmidos que
codifican para proteínas de membranas bacterianas. Las células
procarióticas se transforman entonces con los vectores anteriores en
condiciones que permiten la expresión de anticuerpos en su
membrana.
Las células positivas se seleccionan
adicionalmente mediante selección de afinidad al antígeno.
Los anticuerpos de cadena pesada que no
contienen el dominio C_{H}1 presentan una clara ventaja a este
respecto. En efecto, el dominio C_{H}1 se une a las proteínas
acompañantes de tipo BIP presentes dentro de los vectores
eucarióticos y las cadenas pesadas no se transportan fuera del
retículo endoplasmático a menos que las cadenas ligeras estén
presentes. Esto significa que en las células eucariótica, la
clonación eficaz de las inmunoglobulinas de 4 cadenas en células no
mamíferas, tales como células de levaduras, puede depender de las
propiedades de la acompañante residente de tipo BIP y por tanto,
puede ser muy difícil de lograr. A este respecto, los anticuerpos
de cadena pesada de la invención que carecen de dominio CH_{1}
presentan una ventaja distintiva.
En una realización preferida de la invención, la
clonación puede realizarse en levaduras, o bien para la producción
de anticuerpos, o para la modificación del metabolismo de la
levadura. Como ejemplo, puede utilizarse el vector Yep 52.
Este vector tiene el origen de replicación (ORI) 2 \mu de la
levadura junto con un marcador de selección Leu 2.
El gen clonado está bajo el control del promotor
de la bilis y por consiguiente es inducible por galactosa. Además la
expresión puede estar reprimida por la glucosa, lo que permite la
obtención de concentración muy elevada de células antes de la
inducción.
La clonación entre los sitios BamHi y
SalI usando la misma estrategia de producción de genes
mediante PCR que la descrita anteriormente, permite la clonación de
los genes de la inmunoglobulina de camélido en E. coli. Como
ejemplo de modulación metabólica que puede obtenerse mediante
anticuerpos y propuesta para la levadura, se puede situar la
clonación de anticuerpos dirigida contra las ciclinas, que son
proteínas implicadas en la regulación del ciclo celular de la
levadura (TIBS 16 430 J.D. Me Kinney, N. Heintz 1991). Otro
ejemplo es la introducción mediante ingeniería genética de un
anticuerpo dirigido contra el CD_{28}, anticuerpo que sería
inducible (por ejemplo, mediante bilis), dentro del genoma de la
levadura. El CD_{28} está implicado en el nivel de la iniciación
de la división celular y, por tanto, la expresión de anticuerpos
contra esta molécula permitiría un control eficaz de la
multiplicación de las células y la optimización de los métodos para
la producción en biorreactores o mediante medios de células
inmovilizadas.
Todavía en otra realización de la invención, el
vector de clonación es un plásmido o un vector eucariótico de virus
y las células que han de transformarse son células eucarióticas,
especialmente células de levaduras, células de mamíferos, por
ejemplo las células CHO, o células de simios tales como las células
Vero, células de insectos, células de plantas o células de
protozoos.
Para más detalles con respecto al procedimiento
que ha de aplicarse en cada caso, se hace referencia a la
publicación de Marks et al, J. Mol. Biol. 1991,
222:581-597.
Además, a partir de las inmunoglobulinas, o a
partir de fragmentos de las mismas, pueden prepararse nuevas
inmunoglobulinas o derivados.
De acuerdo con esto, pueden prepararse
inmunoglobulinas que respondan a las definiciones facilitadas
anteriormente, contra determinados antígenos. En especial, la
invención proporciona anticuerpos monoclonales o policlonales
desprovistos de cadenas polipeptídicas ligeras o antisuero que
contiene tales anticuerpos y dirigidos contra determinados
antígenos y, por ejemplo, contra los antígenos de agentes
patológicos, tales como las bacterias, los virus o los parásitos.
Como ejemplo de antígenos o de determinantes antigénicos contra los
que pueden prepararse anticuerpos, pueden citarse las
glicoproteínas de la cubierta de los virus o los péptidos de las
mismas, tal como la glicoproteína de la cubierta externa de un virus
VIH o el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B.
Las inmunoglobulinas también pueden dirigirse
contra una proteína, hapteno, carbohidrato o ácido nucleico.
Anticuerpos particulares de acuerdo con la
invención se dirigen contra el epitopo galactosil
\alpha-1-3-galactosa.
Las inmunoglobulinas permiten además la
preparación de productos combinados, tal como la combinación de la
inmunoglobulina de cadena pesada o de un fragmento de la misma, con
una toxina, una enzima, un fármaco o una hormona.
Como ejemplo, puede prepararse la combinación de
una inmunoglobulina de cadena pesada que lleve un sitio de unión al
antígeno que reconozca un epítopo de inmunoglobulina de mieloma con
la toxina abrina o la de lectina del muérdago. Tal constructo
tendría sus usos en la terapia específica del paciente.
Otra combinación ventajosa es la que puede
prepararse entre inmunoglobulinas de cadena pesada que reconocen un
antígeno intestinal de los insectos con una toxina específica para
los insectos, tal como las toxinas de los distintos serotipos del
Bacillus thuringiensis o del Bacillus sphaericus. Tal constructo
clonado en las plantas puede usarse para incrementar la
especificidad o la variedad de huéspedes de las toxinas bacterianas
existentes.
La invención también propone anticuerpos que
tienen diferentes especificidades en cada cadena polipeptídica
pesada. Estos anticuerpos multifuncionales, especialmente
bifuncionales, podrían prepararse por combinación de dos cadenas
pesadas de las inmunoglobulinas de la invención o una cadena pesada
de una inmunoglobulina de la invención con un fragmento de una
inmunoglobulina modelo de cuatro cadenas.
La invención también proporciona anticuerpos
heteroespecíficos que pueden usarse para la selección de la diana
de fármacos o de cualquier sustancia biológica, como las hormonas.
En particular, pueden usarse para seleccionar selectivamente la
diana de hormonas o citoquinas para una categoría limitada de
células. Los ejemplos son una combinación de un anticuerpo murino o
humano surgido contra la interleuquina 2 (IL_{2}) y un anticuerpo
de cadena pesada surgido contra las células CD_{4}. Esto podría
usarse para reactivar las células CD_{4} que han perdido su
receptor de la IL_{2}.
Las inmunoglobulinas de cadena pesada también
pueden usarse para la preparación de anticuerpos heteroespecíficos.
Estos pueden lograrse, o bien de acuerdo con el método descrito
anteriormente mediante la reducción de los puentes entre las
diferentes cadenas y la reoxidación, de acuerdo con las técnicas
usuales, de dos anticuerpos que tienen especificidades diferentes,
pero también puede lograrse por clonación seriada de dos
anticuerpos, por ejemplo, en el vector Immuno pBS.
En tal caso, se prepara un primer gen
correspondiente al dominio V_{HH} comprendido entre el sitio
Xho y el sitio Spe, tal como se ha descrito
anteriormente. Un segundo gen se prepara después mediante una forma
análoga, usando como extremidad 5' un cebador que tienen el sitio
Spe y como extremidad 3' un cebador que contiene un codón de
terminación y un sitio EcoRI. El vector se digiere entonces
con EcoRI y XhoI y además, ambos genes Vim se digieren
respectivamente por Xho/Spe y Spe/EcoRI.
Tras la unión, ambos genes de la inmunoglobulina
se clonan seriadamente. La separación entre ambos genes puede
aumentarse por la introducción de codones de adición dentro del
cebador 5' SpeI.
En un ejemplo particular, la región bisagra de
las inmunoglobulinas IgG2 de acuerdo con la invención es semirrígida
y por tanto, es apropiada para acoplarse a las proteínas. En tal
aplicación, las proteínas o los péptidos pueden unirse a diversas
sustancias, especialmente a ligandos, a través de la región bisagra
usada como espaciadora. Ventajosamente, el fragmento comprende al
menos 6 aminoácidos.
Es interesante usar una secuencia que comprenda
una secuencia repetida Pro-X, siendo X cualquier
aminoácido y preferiblemente, Gln, Lys o Glu, especialmente un
fragmento compuesto por al menos una repetición de 3 veces y
preferiblemente, por una repetición de 12 veces, para acoplar las
proteínas al ligando o para ensamblar diferentes dominios de
proteínas.
La región bisagra o un fragmento del mismo
también puede usarse para acoplar proteínas a ligandos o para
ensamblar diferentes dominios de proteínas.
Las técnicas usuales para el acoplamiento son
apropiadas y puede hacerse referencia especial a la técnica de
ingeniería de proteínas mediante el ensamblaje de secuencias
donadas.
Los anticuerpos de acuerdo con esta invención
podrían usarse como reactivos para el diagnóstico in vitro o
mediante técnicas de imagen. Las inmunoglobulinas de la invención
podrían marcarse con radioisótopos, marcadores químicos o
enzimáticos o marcadores quimioluminiscentes.
Como ejemplo, y especialmente en el caso de la
detección o la observación de inmunoglobulinas mediante técnicas de
imagen, un marcador como el tecnecio, especialmente el tecnecio al
99%, es ventajoso. Este marcador puede usarse para el marcaje
directo mediante un procedimiento de acoplamiento con las
inmunoglobulinas o con fragmentos e indirecto tras una etapa de
preparación de un complejo con el tecnecio.
Otros marcadores radiactivos interesantes son,
por ejemplo, el indio y especialmente el indio III, o el yodo,
especialmente el I^{121}, I^{125} e I^{123}.
Para la descripción de estas técnicas, se hace
referencia a la solicitud de patente FR publicada con el número
2649488.
En estas aplicaciones, el pequeño tamaño del
fragmento V_{HH} es una ventaja definitiva para la penetración
dentro del tejido.
La invención también se refiere a los
anticuerpos monoclonales que reaccionan con los antiidiotipos de los
anticuerpos descritos anteriormente.
La invención también se refiere a las células o
a los organismos en los que se han clonado las inmunoglobulinas de
cadena pesada. Tales células u organismos pueden usarse para el
propósito de producir inmunoglobulinas de cadena pesada que tengan
una especificidad deseada preseleccionada, o que correspondan a un
repertorio particular. También pueden producirse para el propósito
de modificación del metabolismo de la célula que las expresa. En el
caso de la modificación del metabolismo de las células transformadas
con las secuencias que codifican para las inmunoglobulinas de
cadena pesada, estas inmunoglobulinas producidas de cadena pesada se
usan como ADN antisentido. El ADN antisentido está implicado
normalmente en el bloqueo de la expresión de ciertos genes, tal
como por ejemplo, en el antígeno de superficie variable de los
tripanosomas o de otros patógenos. Asimismo, la producción de la
actividad de ciertas proteínas o enzimas podría inhibirse mediante
los anticuerpos que se expresan contra esta proteína o enzima dentro
de la misma célula.
La invención también se refiere a una
inmunoglobulina modificada de 4 cadenas o a fragmentos de las
mismas, cuyas regiones V_{H} se han sustituido parcialmente por
secuencias específicas o aminoácidos de inmunoglobulinas de cadena
pesada, especialmente por secuencias del dominio V_{HH}. Un
dominio V_{H} particular y modificado de una inmunoglobulina de
cuatro cadenas, se caracteriza porque la leucina, la prolina o la
glutamina de la posición 45 de las regiones V_{H} se ha
sustituido por otros aminoácidos y preferiblemente por arginina,
ácido glutámico o cisteína.
Un dominio V_{H} o V_{L} adicional
modificado de una inmunoglobulina de cuatro cadenas se caracteriza
por la unión de los bucles CDR o de las regiones FK mediante la
introducción de cisteínas apareadas, seleccionándose la región CDR
entre la CDR_{1} y la CDR_{3}, siendo la región FW la región
FW_{2} y, especialmente, porque una de las cisteínas introducidas
está en la posición 31, 33 de la FR_{2} o en la 45 de la CDR_{2}
y la Otra en la CDR_{3}.
Especialmente, la introducción de cisteínas
apareadas es de manera que el bucle del CDR_{3} esté unido al
dominio FW_{2} o al CDR1 y más especialmente, la císteína del CDR3
del V_{H} está unida a una cisteína en la posición 31 ó 33 del FW2
o en la posición 45 del CDR2.
En otro ejemplo, células de plantas pueden
modificarse mediante las inmunoglobulinas de cadena pesada, con el
fin de que adquieran nuevas propiedades o propiedades
incrementadas.
Las inmunoglobulinas de cadena pesada pueden
usarse para la terapia genética del cáncer, por ejemplo mediante la
utilización de anticuerpos dirigidos contra las proteínas presentes
en las células tumorales.
En tal caso, la expresión de uno o dos genes
V_{HH} puede obtenerse mediante la utilización de vectores
derivados de parvovirus o adenovirus. Los parvovirus se caracterizan
por el hecho de que están desprovistos de patogenicidad o casi no
son patogénicos para las células humanas normales y por el hecho de
que son capaces de multiplicarse fácilmente en las células
cancerígenas (Russel S.J. 1990, Immunol. Today II.
196-200).
Las inmunoglobulinas de cadena pesada se clonan,
por ejemplo, dentro de los sitios HindIII/XbaI del
plásmido infeccioso del virus MVM murino (pMM984). (Merchlinsky
et al, 1983, J. Virol. 47, 227-232) y luego
se sitúan bajo el control del promotor MVM38.
El gen del dominio VHH se amplifica por PCR
mediante el uso de un cebador 5' que contiene un codón de iniciación
y un sitio HindIII, el cebador 3' que contiene un codón de
terminación y un sitio XbaI.
El constructo se inserta entonces entre las
posiciones 2650 (HindIII) y 4067 (XbaI) dentro del
plásmido.
La eficacia de la clonación puede comprobarse
mediante transfección. El vector que contiene el anticuerpo se
introduce entonces en las células permisivas (NB-E)
mediante transfección.
Las células se recuperan tras dos días y la
presencia de regiones VHH se determina con un ensayo ELISA usando
antisuero de conejo que reacciona con la parte V_{HH}.
La invención permite además la preparación de
anticuerpos catalíticos mediante formas diferentes. La producción
de anticuerpos dirigidos contra los componentes que imitan los
estados activados de los sustratos (como ejemplo, el vanadato como
componente que imita el estado activado del fosfato con el fin de
producir sus actividades fosfoesterasas, el fosfato como compuesto
que imita la unión peptídica para producir proteasas) permite
obtener anticuerpos que tienen una función catalítica. Otra forma
de obtener tales anticuerpos consiste en realizar una mutagénesis
aleatoria en los clones de anticuerpos, por ejemplo mediante PCR,
introduciendo bases anormales durante la amplificación de los
clones. Estos fragmentos amplificados obtenidos por PCR se
introducen entonces dentro de un vector apropiado para clonación.
Su expresión en la superficie de la bacteria permite la detección
por el sustrato de los clones que tienen la actividad enzimática.
Naturalmente, estos dos enfoques pueden combinarse. Finalmente,
partiendo de la base de los datos disponibles sobre la estructura,
por ejemplo los datos obtenidos por cristalografía de rayos X o
RMN, las modificaciones pueden dirigirse. Estas modificaciones
pueden realizarse mediante técnicas usuales de ingeniería genética o
mediante síntesis completa. Una ventaja del VHH de las
inmunoglobulinas de cadena pesada de la invención es el hecho de que
son suficientemente solubles.
Las inmunoglobulinas de cadena pesada de la
invención pueden producirse además en células de plantas,
especialmente en plantas transgénicas. Como ejemplo, las
inmunoglobulinas de cadena pesada pueden producirse en plantas
usando el plásmido pMon530 (Roger et al. Meth Enzym 153 1566
1987), vector de expresión constitutivo de plantas, tal como se ha
descrito para los anticuerpos clásicos de cuatro cadenas (Hiat et
al. Nature 342 76-78, 1989) usando una vez más
los cebadores apropiados de PCR, tal como se ha descrito
anteriormente, para generar un fragmento de ADN en la fase
correcta.
Otras ventajas y características de la invención
se harán evidentes en los ejemplos y figuras siguientes.
Figura
1
(A) muestra, tras la reducción, el perfil de
proteínas de SDS-PAGE de las fracciones adsorbidas y
no adsorbidas del suero de Camelus dromedarius. La fracción
adsorbida en la Proteína A y eluída con NaCl 0,15 M, ácido acético
al 0,58%, muestra bajo reducción (carril c) tres componentes de
cadena pesada de 50, 46 y 43 kd, respectivamente, y la cadena ligera
(IgG del conejo en el carril a). Las fracciones adsorbidas en un
derivado de Sepharosa Proteína G (Pharmacia), que se ha diseñado
para suprimir la región de unión a la albúmina (carril e) y eluído
con gly HCl 0,1 M, pH 2,7, carecen de la cadena pesada de 46 kd que
se recupera en la fracción no adsorbida (carril f). Ninguno de estos
componentes está presente en la fracción no adsorbida en la Proteína
A (carril d). El carril b contiene los marcadores de peso
molecular.
(B) y (C). Mediante elusión diferencial, las
fracciones de inmunoglobulinas que contienen la cadena pesada de 50
y 43 kd, pueden separarse. Se adsorben 5 ml del suero de C.
dromedarius en una columna de Sepharosa Proteína G de 5 ml y la
columna se lava exhaustivamente con tampón fosfato 20 mM, pH 7,0.
Bajo elución con tampón a pH 3,5 (NaCl 0,15 M, ácido acético al
0,58%), se eluye un componente de 100 kd que da, bajo reducción, una
cadena pesada de 43 kd, (carril 1). Una vez que la absorbancia del
eluente de la columna ha caído hasta el nivel previo, puede eluirse
un segundo componente de la inmunoglobulina de 170 kd con tampón a
pH 2,7 (glicina HCl al 0,1 M). Esta fracción, bajo reducción, da una
cadena pesada de 50 kd y una amplia banda de cadena ligera (carril
2).
La fracción no adsorbida sobre la Proteína G se
lleva entonces sobre una columna de Sepharosa Proteína A de 5 ml.
Tras lavar y eluir con tampón a pH 3,5 (NaCl 0,15 M, ácido acético
al 0,58%), se obtiene una tercera inmunoglobulina de 100 kd que
consta únicamente de las cadenas pesadas de 46 kd (carril 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
2
Se añadieron 10 \mul de suero obtenido a
partir de diferentes especies a tubos Eppendorf® que contenían 10 mg
de Sepharosa Proteína A o Proteína G suspendidos en 400 \mul de
tampón de inmunoprecipitación a pH 8,3 (NaCl 0,2 M, Tris 0,01 M;
EDTA 0,01 M, Triton X100 al 1%, ovoalbúmina al 0,1%). Los tubos se
hicieron girar lentamente durante 2 horas a 4ºC. Tras la
centrifugación, se lavaron los aglomerados 3 veces en el tampón y
una vez en el tampón en el que se han suprimido el Triton y la
ovoalbúmina. Los aglomerados se resuspendieron entonces en la
disolución de la muestra de SDS-PAGE, 70 \mul por
aglomerado, con o sin ditiotreitol como reductor. Tras hervir
durante 3 minutos a 100ºC, los tubos se centrifugaron y se
analizaron los sobrenadantes.
En todas las especies examinadas las fracciones
no reducidas (A) contienen además de las moléculas de
aproximadamente 170 Kd también componentes principales menores de
aproximadamente 100 Kd. En la muestra reducida (B) las cadenas
ligera y pesada constituyentes son detectadas. En todas las especies
un componente de cadena pesada (marcado con un asterisco *) está
presente en el material eluido de la Proteína A pero ausente en el
material eluido de la Proteína G.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
3
(A) lisado de antígenos de Trypanosama
evansi marcado con ^{35}S metionina (recuento de 500.000) fue
añadido a tubos Eppendorf conteniendo 10 \mul de suero o, 20
\mul de IgG_{1}, IgG_{2} o IgG_{3} en 200 \mul de tampón
de inmunoprecipitación a pH 8.3 conteniendo 0.1 M TLCK como
inhibidor de proteinasa y se hicieron girar lentamente a 4ºC durante
una hora. Los tubos fueron luego suplementados con 10 mg de
Sepharosa Proteína A suspendida en 200 \mul del mismo tampón a pH
8.3 e incubados a 4ºC durante una hora adicional.
Después del lavado y la centrifugación a 15000
rpm durante 12 s, cada aglomerado fue resuspendido en 75 \mul de
la solución muestra SDS-PAGE conteniendo DTT y se
calentó durante 3 min. a 100ºC. Después de la centrifugación en una
minifuga Eppendorf a 15000 rpm durante 30 s, 5 \mul del
sobrenadante fueron salvados para la determinación de la
radioactividad y el resto fue analizado por DSD-PAGE
y fluorografía. Los recuentos/5 \mul de muestra fueron inscritos
para cada carril.
\global\parskip0.870000\baselineskip
(B) 20 \mul de IgG_{1}, IgG_{2} e
IgG_{3} de animales saludables e infectados con tripanosoma fueron
separados mediante SDS-PAGE sin reducción o
calentamiento previos. Las muestras separadas fueron entonces
electrotransferidas a una membrana de nitrocelulosa, una parte de la
membrana fue teñida con Rojo de Ponceau para localizar el material
proteico y el resto fue incubado con ovoalbúmina 1% en tampón TST
(Tris 10 mM, NaCl 150 mM, Tween 0.05%) para bloquear los sitios de
unión a la proteína.
Tras el bloqueo, la membrana se lavó
exhaustivamente con el tampón TST y se incubó durante 2 horas con el
antígeno de tripanosoma marcado con ^{35}S. Tras el lavado
exhaustivo, la membrana se secó y se analizó mediante
autorradiografía. Para evitar la unión previa e inespecífica, el
lisado marcado de tripanosoma se filtró a través de un filtro
millipore de 45 \mu y se incubó con inmunoglobulina y ovoalbúmina
de camello sano adsorbida sobre una membrana de nitrocelulosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
4
Se disolvieron 14 mg de IgG3 purificada en
tampón fosfato 0,1 M a pH 7,0 que contenía EDTA 2 mM. Se digirieron
mediante 1 hora de incubación a 37ºC con mercuriopapaína (enzima al
1% en proporción de proteína) activada mediante cisteína 5.10^{4}
M. La digestión se bloqueó por la adición de yodoacetamida en exceso
(4.10^{2} M) (13). Tras la centrifugación del digerido en una
centrífuga Eppendorf durante 5 min a 15.000 rpm, los fragmentos de
papaína se separaron en una columna de Sepharosa Proteína A en las
fracciones de unión (B) y de no unión (NB). La fracción de unión se
eluyó de la columna con tampón glicina HCl 0,1 M a pH 1,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
5
Presentación esquemática de un modelo para las
moléculas de IgG3 desprovistas de cadenas ligeras. inmunoglobulinas
que tienen cadenas ligeras.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
6
\bullet Representación esquemática de
inmunoglobulinas que tienen cadenas polipeptídicas pesadas y están
desprovistas de cadenas ligeras, con respecto a la inmunoglobulina
convencional del modelo de cuatro cadenas.
\bullet Representación de una sección
bisagra.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
7
Alineación de 17 secuencias de ADN de V_{HH}
de las inmunoglobulinas de cadena pesada de camello.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
8
Expresión y purificación de la proteína
V_{HH}21 del camello a partir de E. coli.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se adsorbe el suero de Camelus
dromedarius en Sepharosa Proteína G, una cantidad apreciable
(25-35%) de inmunoglobulinas (1g) permanece en
disolución que puede entonces recuperarse mediante cromatografía de
afinidad en Sepharosa Proteína A (fig. 1A). La fracción adsorbida en
la Proteína G puede eluirse diferencialmente en una fracción de
unión estrecha (25%) que consta de moléculas de un peso molecular
(PM) aparente no reducido de 170 kd, y en una fracción de unión más
débil (30-45%) que tiene un peso molecular aparente
de 100 kd (fig. 15). El componente de 170 kd, cuando se reduce, da
cadenas pesadas de 50 kd y cadenas ligeras grandes de 30 kd. La
fracción de 100 kd está totalmente desprovista de cadenas ligeras y
parece estar compuesta únicamente por cadenas pesadas que, tras la
reducción, tienen un PM aparente de 43 kd (Fig. IC). La fracción que
no se une a la Proteína G puede purificarse por afinidad y eluirse
de una columna de Proteína A como un segundo componente de 100 kd
que, tras la reducción, parece estar compuesto únicamente por
cadenas pesadas de 46 kd.
Las inmunoglobulinas de cadena pesada carecen de
cadenas ligeras totales hasta el 75% de las moléculas que se unen a
la proteína A.
Como las tres inmunoglobulinas se unen a la
Proteína A, nos referiremos a ellas como IgG: particularmente,
IgG_{1} (cadena ligera y cadena pesada \gamma1 (50 kd) que se
unen a la Proteína G), IgG_{2} (cadena pesada \gamma2 (46 kd)
que no se une a la proteína G) e IgG_{3} (cadena pesada \gamma3
(43 kd) que se une a la proteína G). Hay una posibilidad de que
estas tres sub(clases) pueden subdividirse
adicionalmente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Un estudio comparativo de los camélidos del
viejo mundo (Camelus bactrianus y Camelus dromedarius)
y de los camélidos del nuevo mundo (Lama pacos, Lama glama, Lama
vicugna) mostraron que las inmunoglobulinas de cadena pesada se
encontraron en todas las especies examinadas, a pesar de con
diferencias menores en el peso molecular aparente y en la
proporción. Los camélidos del nuevo mundo difieren de los camélidos
del viejo mundo en que tienen una molécula más grande de IgG_{3}
(inmunoglobulina de cadena pesada que se une a la Proteína G) en
que las cadenas pesadas constituyentes tienen un peso molecular
aparente de 47 kd (fig. 2).
La abundancia de inmunoglobulinas de cadena
pesada en el suero de los camélidos hace plantearse la pregunta de
cuál es su papel en la respuesta inmune y en particular, si llevan
especificidad de unión al antígeno y si es así, cómo es de amplio su
repertorio. Esta pregunta podría responderse examinando las
inmunoglobulinas de los camellos infectados por Tripanosoma
evansi (Camelus dromedarius).
Para este propósito, las fracciones
correspondientes de IgG_{1}, IgG_{2}, IgG_{3} se prepararon a
partir del suero de un camello sano y a partir del suero de
camellos con un título elevado de antitripanosoma, medido mediante
el Ensayo de Aglutinación (3). En radioinmunoprecipitación, se
demostró que la IgG_{1}, la y la IgG_{3} derivadas del camello
infectado, que indican amplia heterogeneidad y complejidad de
repertorio (Fig. 3A), se unen a un gran número de antígenos
presentes en un lisado de tripanosoma marcado por ^{35}S
metionina.
En los experimentos de inmunotransferencia, el
lisado de tripanosoma marcado con ^{35}S metionina se une a
IgG_{i}, IgG_{2}, IgG_{3} separadas por
SDS-PAGE, obtenidas a partir de animales infectados
(Fig. 3B).
Esto lleva a concluir que las cadenas pesadas
del camélido IgG_{2} e IgG_{3} son auténticos anticuerpos que
unen antígenos.
Un paradigma inmunológico establece que un
repertorio amplio de anticuerpos se genera por la combinación de los
repertorios de la región variable V de la cadena ligera y la cadena
pesada (6). Las inmunoglobulinas de cadena pesada del camello
parecen contradecir este paradigma.
Las inmunoglobulinas se caracterizan por un
patrón complejo de IEF (isoelectroenfoque) que refleja su
heterogeneidad extrema. Para determinar si las dos cadenas pesadas
que constituyen la IgG_{2} y la IgG_{3} son o no idénticas, se
observó el patrón de isoelectroenfoque (I.E.F) antes y después de la
separación de la cadena mediante reducción y alquilación usando
yodoacetamida como agente alquilante.
Como este agente alquilante no introduce cargas
adicionales en la molécula, los monómeros resultantes de la
reducción y la alquilación de una cadena homodímera pesada tendrá
prácticamente el mismo punto isoeléctrico que el dinero, mientras
que si se derivan de un heterodímero de cadena pesada, en la mayoría
de los casos los monómeros diferirán suficientemente en el punto
isoeléctrico para generar un patrón diferente en I.E.F.
Bajo reducción y alquilación por yodoacetamida,
el patrón observado no está modificado para la IgG_{2} y la
IgG_{3} de Camelus dromedarius, indicando que estas
moléculas están compuestas de dos cadenas pesadas idénticas que
migran a la misma posición que la molécula no reducida a partir de
la que se han originado.
Por el contrario, el patrón de T.E.F. de la
IgG_{1} se modifica completamente tras la reducción, ya que el
punto isoeléctrico de cada molécula se determina por la combinación
de los puntos isoeléctricos de las cadenas ligera y pesada, que tras
la separación, migrarán a posiciones diferentes.
Estos hallazgos indican que las cadenas pesadas
solas pueden generar un amplio repertorio y cuestionan la
contribución de la cadena ligera al repertorio útil del anticuerpo.
Si esta necesidad se anula, ¿qué otro papel desempeña la cadena
ligera?.
Normalmente, la cadena pesada aislada de las
inmunoglobulinas de mamífero tienden a agregarse considerablemente,
pero sólo se solubilizan mediante las cadenas ligeras (8, 9) que se
unen al dominio C_{H}1 de la cadena pesada.
En humanos y ratones, varios mielomas
espontáneos o inducidos producen una inmunoglobulina patológica
compuesta únicamente por cadenas pesadas (enfermedad de la cadena
pesada). Estas cadenas pesadas proteicas del mieloma llevan
deleciones en los dominios C_{H}1 y V_{HH} (10). La razón por la
que las cadenas pesadas de longitud completa no dan lugar a cadenas
pesadas secretadas en tales inmunoglobulinas patológicas, parece
provenir del hecho de que la síntesis de Ig implica una proteína
chaperonina, la proteína de unión a la cadena pesada de la
inmunoglobulina o BIP (11), que normalmente está sustituida por la
cadena ligera (12). Es posible que el papel primordial de la cadena
ligera en las inmunoglobulinas del modelo de cuatro cadenas es el de
un acompañante asignado a la cadena pesada y que la aparición de
los repertorios de cadena ligera sólo ha sido una ventaja
evolutiva.
Las cadenas \gamma2 y \gamma3 son
considerablemente más cortas que la cadena y normal de mamífero.
Esto sugeriría que se han producido deleciones en el dominio
C_{H}1. Las diferencias en los tamaños de las inmunoglobulinas
\gamma2 y \gamma3 de los camélidos del viejo y del nuevo mundo,
sugieren que las deleciones se produjeron en varias etapas
evolutivas, especialmente en el dominio C_{H}1.
\vskip1.000000\baselineskip
La estrategia seguida para investigar la
estructura primaria de la inmunoglobulina de cadena pesada es una
combinación de proteína y secuenciación de ADNc; la secuenciación de
la proteína es necesaria para identificar las flexibilidades de
secuencia características de cada inmunoglobulina. El extremo
N--terminal de la inmunoglobulina que se deriva del repertorio de
la región variable de la cadena pesada sólo da información sobre los
subgrupos de V_{HH} (región variable de la cadena pesada) y no
puede usarse para la identificación de clase o de subclase. Esto
significa que los datos de la secuencia han de obtenerse a partir de
los sitios internos de división enzimática o química.
Una combinación de digestión de papaína y
cromatografía de afinidad a la Proteína A permitieron la separación
de varios fragmentos que dan información sobre la estructura general
de la IgG3.
La IgG3 del camello (Camelus dromedarius)
purificada mediante cromatografía de afinidad en Sepharosa Proteína
A se digirió parcialmente con papaína y el digesto se separó en
Sepharosa Proteína A en fracciones de unión y de no unión. Estas
fracciones se analizaron mediante SDS-PACE bajo
condiciones de reducción y no reducción (fig 4).
La fracción unida contenía dos componentes, uno
de 28 kd y uno de 14,4 kd, además de material no dividido o
parcialmente dividido. Se separaron bien mediante electroforesis en
gel (a partir de geles preparativos de SDSPAGE al 19%) bajo
condiciones no reductoras, y se purificaron adicionalmente por
electroelución (en bicarbonato de amonio 50 nM, SDS al 0,1% (p/v)
usando un electroeluidor). Tras la liofilización de estas fracciones
electroeluidas, el SDS restante se eliminó mediante precipitación
de la proteína a través de la adición de etanol al 90%, mezclando e
incubando la mezcla durante la noche a -20ºC (14). La proteína
precipitada se recogió en un aglomerado mediante centrifugación
(15.000 rpm, 5 min) y se usó para la secuenciación de la proteína.
La secuenciación del extremo N-terminal se llevó a
cabo usando las química automatizada de Edman de un secuenciador
líquido de proteínas mediante impulsos de Applied Biosystem 477A.
Los aminoácidos se identificaron como sus derivados de
feniltiohidantoína (PTH) usando un analizador de PTH de Applied
Biosystem 120. Todos los productos químicos y los reactivos se
compraron de Applied Biosystems. Los análisis de los datos
cromatográficos se llevaron a cabo usando el software de Applied
Biosystems versión 1.61. En cada caso, el análisis de la secuencia
dirigido por ordenador se confirmó por inspección directa de los
cromatogramas a partir del analizador de PTH. Las muestras de la
secuenciación de la proteína se disolvieron o bien en ácido
trifluoroacético (TFA) al 50% (v/v) (fragmento de 28 kd) o en TFA
al 100% (fragmento de 14 kd). Las muestras de la proteína disuelta
equivalentes a 2000 pmol (fragmento de 28 kd) o a 500 pmol
(fragmento de 14 kd) se aplicaron a discos de fibra de vidrio
tratados con TFA. Los discos de fibra de vidrio se recubrieron con
BrioBrene (3 mg) y se preciclaron una vez antes de usarlos.
La secuenciación del extremo
N-terminal del fragmento de 28 kd da una secuencia
homóloga a la parte N-terminal del dominio C_{H}2
de \gamma y por tanto, al extremo N-terminal del
fragmento Fe. La secuencia N-terminal del fragmento
de 14,4 kd corresponde a la última lisina de un C_{H}2 de \gamma
y al extremo N-terminal de un dominio C_{H}3 de
\gamma (Tabla 1). El peso molecular (PM) de los fragmentos de
papaína y la identificación de sus secuencias
N-terminales llevaron a concluir que los dominios
C_{H}2 y C_{H}3 de las cadenas pesadas \gamma3 son normales
en tamaño y que la deleción debe producirse, o bien en el dominio
C_{H}1, o en el V_{HH} para generar la cadena \gamma3 más
corta. Las fracciones que no se unen a la Sepharosa Proteína A
contienen dos bandas de 34 y 17 kd que están más difusas en
SDE-PAGE, indicando que se originan a partir de la
parte variable N-terminal de la molécula (fig
4).
Bajo reducción, se encuentra una única banda
difusa de 17 kd, indicando que la de 34 kd es un dimero unido por un
puente disulfuro del componente de 17 kd. El fragmento de 34 kd
contiene aparentemente la bisagra y el dominio V_{HH} del extremo
N-terminal.
Los datos de la secuencia de proteínas también
puede usarse para construir cebadores degenerados de
oligonucleótidos que permiten la amplificación de PCR del ADNc o del
ADN genómico.
Se ha demostrado que las células procedentes de
las células marcadas del bazo del camello reaccionaban con sueros
de anti-inmunoglobulina de conejo y camello y que
por tanto, el bazo fue un sitio de síntesis de al menos una clase
de inmunoglobulina. Por consiguiente, el ADNc se sintetizó a partir
del ARNm del bazo del camello. Las condiciones para el aislamiento
del ARN fueron las siguientes: el ARN total se aisló a partir del
bazo del dromedario mediante el método del isotiocianato de guanidio
(15). El ARNm se purificó con perlas paramagnéticas de oligo T.
La síntesis de ADNc se obtiene usando un molde
de ARNm de 1 \mug, un cebador de oligo dT y transcriptasa inversa
(BOERHINGER MAN). La segunda hebra del ADNc se obtiene usando ARNasa
H y ADN polimerasa de E coli, de acuerdo con la condición
dada por el proveedor.
Las secuencias relevantes se amplificaron por
PCR: 5 ng de ADNc se amplificaron por PCR en una mezcla de reacción
de 100 \mul (Tris-HCl 10 mM a pH 8,3, KCl 50 mM,
MgCl_{2} 15 mM, gelatina al 0,01% p/v), 200 \muM de cada dNTP y
25 pmoles de cada cebador) cubierto con una capa de aceite mineral
(Sigma).
Los cebadores degenerados contienen sitios
EcoRI y KpnI y que además están clonados en pUC 18.
Tras una ronda de desnaturalización y templado (94ºC durante 5 min
y 54ºC durante 5 min), se añadieron 2 unidades de Marcador ADN
polimerasa a la mezcla de la reacción antes de someterlo a 35 ciclos
de amplificación: 1 min a 94ºC (desnaturalizar) 1 min a 54ºC
(templar), 2 min a 72ºC (alargar). Para amplificar las secuencias de
ADN entre los dominios V_{HH} y C_{H}2, (# 72 clones), se llevó
a cabo la PCR en las mismas condiciones, con la excepción de que la
temperatura de templado se incrementó hasta 60ºC.
Un clon examinado (#56/36) tenía una secuencia
correspondiente a la parte N-terminal de un dominio
C_{H}2 idéntico a la secuencia del fragmento de 28 kd. La
disponibilidad de estos datos de secuencia permitieron la
construcción de un cebador 3' exacto y la clonación de la región
entre el extremo N-terminal del dominio V_{HH} y
el C_{H}2.
Los cebadores 5' correspondientes al V_{HH}
(16) del ratón y que contenían un sitio de restricción XhoI
se usaron junto con el cebador 3' en el que se había insertado un
sitio KpnI y las secuencias amplificadas se clonaron en
pBluescript®. El clon #56/36 que presentaba dos sitios HaeIII
internos, se digirió con esta enzima para producir una sonda para
identificar los clones positivos de la PCR.
Tras la amplificación, los productos de la PCR
se comprobaron en un gel de agarosa al 1,2% (p/v). El aclaramiento
de los productos de la PCR incluyó una extracción de
fenol-cloroformo, seguida por purificación adicional
por HPLC (columna GEN-PAC FAX, Waters) y finalmente
usando el kit MERMAID o GENECLEAN II, BIO 101, Inc) según fuese
apropiado. Tras estas etapas de purificación, el ADNc amplificado se
digirió entonces con EcoRI y KpnI para los clones de la serie #56 y
con XhoI y KpnI para los clones de la serie #72. Una extracción
final con fenol-cloroformo precedida por la
ligación en pUC 18 (clones de la serie #56) o en pBluescript®
(clones de la serie #72).
Todos los clones obtenidos fueron más pequeños
de 860 pares de base de lo que se esperaba si poseían una región
completa V_{HH} y C_{H}1. Los datos parciales de la secuencia
correspondientes al N'-terminal de la región
V_{HH} revelan que de entre 20 clones, 3 fueron idénticos y
posiblemente no independientes. Las secuencias obtenidas se
asemejan al subgrupo III humano y a los subgrupos murinos IIIa y
IIIb (Tabla 2).
Se obtuvieron los clones correspondientes a dos
juegos diferentes de secuencias proteicas C_{H}2. Un primer juego
de secuencias (#72/41) tenía una región C_{H}2
N-terminal idéntica a la obtenida mediante
secuenciación de proteínas de los fragmentos de papaína de 28 kd de
la cadena pesada \gamma3, una corta región bisagra que contenía 3
cisteínas y una región variable correspondiente a los residuos de la
estructura (FR4) codificada por los minigenes J que se adhieren a
la bisagra. El dominio C_{H}1 falta por completo. Este ADNc
corresponde a la cadena \gamma3 (Tabla 4).
En una secuencia estrechamente relacionada
(#72/1), la prolina de la posición 259 está sustituida por
treonina.
La secuencia correspondiente al C_{H}3 y a la
parte restante del C_{H}2 se obtuvo por PCR del ADNc usando como
cebador KpnI, un poliT en el que el sitio de restricción
KpnI se había insertado en el extremo 5'. La secuencia total
de la cadena \gamma3 corresponde con un peso molecular (PM) que
está en concordancia con los datos obtenidos a partir de la
electroforesis en SDS-PAGE.
La secuencia de esta cadena \gamma3 presenta
similitudes con otras cadenas \gamma, excepto que carece del
dominio C_{H}1, siendo el dominio V_{HH} adyacente a la
bisagra.
Una o las tres cisteínas podrían ser
probablemente responsables de mantener a las dos cadenas \gamma3
juntas.
Los resultados han permitido definir un modelo
para la molécula IgG3 basado en la secuencia y en la rotura por
papaína (fig. 5).
La papaína puede romper la molécula a cada lado
de los disulfuros de la bisagra y también entre C_{H}2 y C_{H}3.
Bajo condiciones no reductoras, los dominios V_{HH} de la IgG3
pueden aislarse como dímero unido por disulfuro o como monómero,
dependiendo del sitio de rotura de la papaína.
Un segundo juego de clanes #72/29 tenía una
secuencia ligeramente diferente para el C_{H}2 y se caracterizaba
por una bisagra muy larga precedida inmediatamente por el dominio
variable. Esta región bisagra tiene 3 cisternas en su extremo
C-terminal en una secuencia homóloga a la bisagra de
\gamma3. Tal segundo juego de clones podría representar la
subclase IgG2. Para la parte constante de la \gamma3 y también
para la supuesta \gamma2, la mayoría de los clones son idénticos,
mostrando las secuencias específicas de \gamma2 o \gamma3. Sin
embargo, algunos clones, tales como #72/1, muestran diferencias
menores. Por ejemplo, en el caso de los clones #72/1 se detectan
diferencias en dos nucleótidos.
Varios ADNc de las regiones V_{HH} se han
secuenciado ahora total o parcialmente, con excepción de una corta
región en el extremo N-terminal que se deriva del
cebador.
En la traducción, la mayoría muestra las
secuencias características Ser_{21}, Cys_{22} y Tyr_{90}
Tyr_{91} Cys_{92}, del puente disulfuro
intra-región V_{HH} que une los residuos 22 y 92.
Todos estos clones tienen una secuencia que corresponde con los
residuos de la estructura 4 (FR4) de la región variable que precede
inmediatamente la secuencia bisagra postulada (Tabla 3). Esta
secuencia se genera por los minigenes J y en la mayoría de los
casos es similar a la secuencia codificada por los minigenes J de
humano y ratón. La longitud de la secuencia entre la Cys_{92} de
la región y el extremo C-terminal de las regiones
V_{HH} es variable y, en las secuencias determinadas, oscila
desde 25 hasta 37 aminoácidos, como se podría esperar a partir de
las reconfiguraciones de los minigenes J y D que varían en
longitud.
\newpage
Surgen varias preguntas importantes por la
existencia exclusiva de estas inmunoglobulinas de cadena pesada en
una situación no patológica. En primer lugar, ¿son anticuerpos
auténticos? Las inmunoglobulinas de cadena pesada obtenidas a
partir de los camellos infectados por tripanosoma, reaccionan con un
gran número de antígenos de parásitos, tal como se muestra en la
parte I de estos ejemplos. Esto implica que el sistema inmune del
camélido genera un amplio número de sitios de unión compuestos por
dominios V_{HH} únicamente. Esto se confirma por la diversidad de
las regiones VHH de las inmunoglobulinas de cadena pesada obtenidas
por POR.
La segunda pregunta es "¿cómo se
secretan?". La secreción de las cadenas pesadas de las
inmunoglobulinas que componen las inmunoglobulinas del modelo de
cuatro cadenas no se produce bajo condiciones normales. Una proteína
chaperonina, la proteína de unión a la cadena pesada, o proteína
BIP, evita que las cadenas pesadas se secreten. Es sólo cuando la
cadena ligera desplaza a la proteína BIP en el retículo
endoplasmático cuando puede producirse la secreción (13).
El dímero de cadenas pesadas encontrado en el
suero de humano o ratón con la denominada "enfermedad de la cadena
pesada", carece de los dominios C_{H}1 que se piensa que
albergan el sitio BIP (14). En ausencia de este dominio, la proteína
BIP puede que no se una más y que no evite el transporte de las
cadenas pesadas.
La presencia en los camellos de una clase IgG1
compuesta por cadenas pesadas y ligeras que constituyen entre el 25%
y el 50% de las moléculas totales de IgG, también plantea el
problema de cómo se produce la maduración y el intercambio de clase
y de cuál es el papel de la cadena ligera. La cadena ligera del
camélido parece inusualmente grande y heterogénea cuando se examina
en SDS-PAGE.
La mayor dimensión de un dominio aislado es de
40 \ring{A} y la máxima extensión obtenible entre los sitios de
unión de una IgG convencional con C_{H}1 y V_{HH} será del orden
de 160 \ring{A} (2V_{HH} + 2C_{H}1) (19). La deleción del
dominio C_{H}1 en los dos tipos de anticuerpos de cadena pesada
desprovistos de cadenas ligeras, ya secuenciados, tiene como
resultado una modificación de esta extensión máxima (fig. 6). En la
IgG3, la enorme distancia entre las extremidades de las regiones
V_{HH} será del orden de 80 \ring{A} (2V_{HH}). Esto podría
ser una grave limitación para la aglutinación o el entrecruzamiento.
En la IgG2 esto se compensa por la región extremadamente larga de
la bisagra, compuesta por una repetición de 12 veces de la secuencia
Pro-X (en la que X es Gin, Lys o Glu) y localizada
en posición N-terminal con respecto a los puentes
disulfuro de la bisagra. Por el contrario, en la IgG3 humana, la
bisagra muy grande que también surge aparentemente como resultado
de la duplicación de la secuencia, no contribuye a incrementar la
distancia que se extiende a lo largo de los dos sitios de unión
cuando esta bisagra se intercala con los puentes disulfuro.
El único dominio VHH también podría permitir
probablemente la libertad rotacional considerable del sitio de unión
frente al dominio Fc.
A diferencia de las cadenas pesadas del mieloma
que probablemente resultan de la deleción de C_{H}1 en una única
célula que produce anticuerpos, o los anticuerpos de cadena pesada
producidos por la donación de expresión (15), los anticuerpos de
cadena pesada del camélido (desprovistos de cadenas ligeras) han
aparecido en un entorno inmunológico normal y se espera que habrán
sufrido refinamiento selectivo en la especificidad y la afinidad que
acompaña a la maduración de las células B.
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Los clones pueden expresarse en varios tipos de
vectores de expresión. Como un ejemplo que usa un vector
comercialmente disponible Immuno PBS (Huse et al: Science
(1989) 246, 1275), los clones producidos en Bluescript® de acuerdo
con el procedimiento anteriormente descrito, se han recuperado por
PCR usando el mismo XhoI que contiene el cebador 5' y un
nuevo cebador 3' que corresponde a los residuos
113-103 en la estructura de las inmunoglobulinas,
en las que se ha construido un sitio Spe: TC TTA ACT AGT GAG
GAG ACG GTG ACC TG. Este procedimiento permitió la clonación de
V_{HH} en el sitio Xho/Spe del vector Immuno PBS. Sin
embargo, el extremo 3' del gen no estaba en fase con el
"marcador" de identificación y el codón de terminación del
vector. Para lograr eso, el constructo se cortó con Spe y
los salientes de 4 bases se completaron usando el fragmento Klenow
tras lo cual se volvió a ligar el vector.
- El vector de expresión plásmido ipBS
(immunopBS) (Stratacyte) contiene una secuencia líder pel B que se
usa para la expresión de la cadena de inmunoglobulina en E.
coli bajo el control del promotor pLAC, un sitio de unión al
ribosoma y codones de terminación. Además, contiene una secuencia
para un marcador decapéptido C-terminal.
- E. coli JM101 que alberga el plásmido
ipBS-V_{HH}2l se hizo crecer en 1 l de medio TB
con 100 \mug/m1 de ampicilina y glucosa al 0,1% a 32ºC. La
expresión se indujo por la adición de IPTG 1 mM (concentración
final) a una DO_{550} de 1,0. Tras la inducción durante la noche a
28ºC, las células se recogieron mediante centrifugación a 4.000 g
durante 10 min (4ºC) y se resuspendieron en 10 ml de tampón TES
(Tris-HCl 0,2 M, pH 8,0, EDTA 0,5 mM, sacarosa 0,5
M). La suspensión se mantuvo en hielo durante 2 horas. Las proteínas
periplasmáticas se eliminaron por choque osmótico mediante la
adición de 20 ml de tampón TES diluido 1:4 v/v con agua, se
mantuvieron en hielo durante una hora y posteriormente se
centrifugaron a 12.000 g durante 30 min a 4ºC. La fracción
periplasmática del sobrenadante se dializó contra
Tris-HCl a pH 8,8, NaCl 50 mM, se aplicó en una
columna de flujo rápido Q Sepharosa (Pharmacia), se lavó con el
tampón anterior y se eluyó con un gradiente lineal de NaCl de 50 mM
a 1 M en tampón.
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Las fracciones que contenían la proteína
V_{HH} se purificaron adicionalmente en una columna Superdex 75
(Pharmacia) equilibrada con tampón PBS (fosfato 0,01 M a pH 7,2,
NaCl 0,15 M). El rendimiento de la proteína V_{HH} purificada
varía desde 2 hasta 5 mg/l por cultivo celular.
Las fracciones se analizaron por
SDS-PAGE(I). La identificación positiva del
fragmento VHH del anticuerpo del camello se hizo mediante análisis
de Western Blot usando anticuerpo producido en conejos contra la
IgGH_{3} purificada del camello y un conjugado
anti-IgG del conejo - fosfatasa alcalina (II).
Como patrones de la proteína (Pharmacia), se
usaron proteínas periplasmáticas preparadas a partir de 1 ml de
IPTGJM101 inducida/ipBS-V_{HH}21. La Figura 8
muestra: C,D: fracciones a partir de la cromatografía rápida en
columna de S Sepharosa (C:Eluído en NaCl 650 mM, D:Eluído en NaCl
700 nM), E,F:fracciones a partir de la cromatografía en columna
Superdex 75.
Como puede observarse, la principal impureza se
elimina por la cromatografía de intercambio jónico y la mayoría de
las impurezas que quedan se eliminan mediante filtración en gel.
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\newpage
1. Ward, E.S., Güssow, D.,
Griffits, A.D., Jones, P.T. y Winter G.,
Nature 341, 544-546 (1989).
2. Ungar-Waron H.,
Eliase E., Gluckman A. y Trainin Z., Isr. J.
Vet. Med. 43, 198-203 (1987).
3. Bajyana Songa E. y Hamers R.,
Ann. Soc. Beige Med. trop. 68, 233-240
(1988).
4. Edelman G.M., Olins D.E.,
Gally J.A. y Zinder N.D., Proc. Nat. Acad. Sc.
50, 753 (1963).
5. Franek P. y Nezlin R.S.,
Bickhimiya 28, 193, (1963).
6. Roitt I.M., Brostof J. y
Male D.K., Immunology, Gower Med. Pub. London,
New-York, S. 9.2. (1985).
7. Schiffer M., Girling R.L.,
Ely K.R. y Edmyson B., Biochemistry 12,
4620-4631 (1973).
8. Fleischman J.B., Pain R.H. y
Porter R.R., Arch. Biochem. Biophys, Suppl. 1, 174
(1962).
9. Roholt O., Onoue K. y
Pressman D., PNAS 51, 173-178
(1964).
10. Seligmann M., Mihaesco E.,
Preud'homme J.L., Danon P. y Brouet J.C.,
Immunological Rev. 48, 145-167
(1979).
11. Henderschot L., Bole D.,
Köhler G. y Kearney J.F., The Journal of Cell
Biology 104, 761-767 (1987).
12. Henderschot L.M., The Journal of
Cell Biology 111, 829-837
(1990).
13. Hamers-Casterman, C.,
E. Wittouck, W. Van der Loo y R. Hamers,
Journal of lmmunogenetics 6, 373-381
(1979).
14. Applied Biosystems - Ethanol Precipitation
of Electro Eluted Electrodialysed Sample. Ausgabe Nr. 27.
15. Maniatis, T., E.F. Fritsch y
J. Sambrook, Molecular Cloning. A Laboratory Manual
(1988).
16. Sastry et al., PNAS 86,
5728, (1989).
17. Sanger, F., S. Nickien y A.R.
Coulson, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 74,
5463-5467 (1977).
18. Kabat E.A., Tai Te Wu, M.
Reid-Miller, H.M. Perry y K.S.
Gottesman, U.S. Dpt of Health and Human Services, Public
Health Service, National Institutes of Health (1987).
19. Valentine, R.C. y N.M. Geen,
J.M.B. 27, 615-617
(1967).).
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> Vrije Universiteit Brussel
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\vskip0.400000\baselineskip
<120> Inmunoglobulinas desprovistas de
cadenas ligeras
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<150> EP 00127968.6
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<151>
20-DEC-2000
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<150> EP 93919098.9
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<151>
18-AGOSTO-93
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<150> PCT/EP 93/02214
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<151>
18-AGOSTO-93
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<150> EP 92402326.0
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<151>
21-AGOSTO-1992
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<150> EP 93401310.3
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<151>
21-MAYO-1993
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<160> 131
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<170> PatentIn Ver. 2.1
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\vskip0.400000\baselineskip
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<223> /etiqueta= CDR3
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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<223> /etiqueta= CH2
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromaderius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Región
\vskip0.400000\baselineskip
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<223> /etiqueta= bisagra
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<212> PRT
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<212> PRT
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<220>
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<211> 21
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<212> ADN
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<212> ADN
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<213> secuencia artificial
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artificial: oligonucleótido
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<223> /etiqueta= sitio Xhol
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<212> ADN
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<213> secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligonucleótido
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> característica_misc
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<222> 12..17
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= sitio Xhol
\hskip0.9cm/nota= "Sitio de restricción"
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 49
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligonucleótido
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> característica_misc
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 12..17
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= sitio Xhol
\hskip0.9cm/nota= "Sitio de restricción"
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 50
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
artificial: oligonucleótido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 51
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligonucleótido
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> característica_misc
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..5
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= SpeI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 52
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: oligonucleótido
\vskip0.400000\baselineskip
<221> característica_misc
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..30
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /nota= "Secuencia complementaria a
SEQ ID NO: 52"
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> característica_misc
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 26..30
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= EcoRI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 53
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromedarius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..25
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CH2
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 26..43
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CH3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 54
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromedarius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..24
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CH2
\hskip0.9cm/nota= "Clon #72/1"
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 55
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 56
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromedarius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..24
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CH2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 56
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 57
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromedarius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..24
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CH2
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 57
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 58
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromedarius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..30
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= ENTRAMADO 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 58
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 59
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromedarius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..11
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= ENTRAMADO 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 59
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 60
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromedarius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..11
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= ENTRAMADO 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 60
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 61
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromedarius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..11
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= ENTRAMADO 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 61
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 62
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromaderius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Región
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..14
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= VH
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..14
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CDR3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 62
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 63
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromedarius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Región
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..12
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= VH
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..12
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CDR3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 63
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 64
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromedarius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Región
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..18
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= VH
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..18
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CDR3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 64
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 65
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus bactrianus
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Región
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..15
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= VH
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..15
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CDR3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 65
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 66
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromedarius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Región
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..15
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= VH
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..15
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CDR3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 66
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 67
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromaderius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Región
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..17
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= VH
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..17
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CDR3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 67
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 68
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromaderius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Región
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..24
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= VH
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..24
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CDR3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 68
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 69
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromaderius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> fuente
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /nota="synthetic construct"
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Región
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..16
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= VH
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..16
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CDR3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 69
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromaderius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> fuente
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /nota="synthetic construct"
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Región
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..21
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= VH
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..21
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CDR3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 70
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 71
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromaderius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Región
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..16
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= VH
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..16
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CDR3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 71
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 72
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromaderius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Región
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..22
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= VH
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..22
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CDR3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 72
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 73
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromaderius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Región
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..15
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= VH
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..15
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CDR3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 73
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 74
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromaderius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Región
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..16
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= VH
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Dominio
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1..16
\vskip0.400000\baselineskip
<223> /etiqueta= CDR3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 74
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 75
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Camelus dromaderius
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Región
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<222> 1..22
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<212> PRT
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<213> Humano
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<212> PRT
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<212> PRT
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\hskip1cm
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<210> 126
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<211> 67
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Humano
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 126
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 127
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<211> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
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<400> 127
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 128
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
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<212> PRT
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<213> Humano
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<400> 128
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 129
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<211> 32
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<212> PRT
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<213> Humano
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<400> 129
\hskip1cm
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<210> 130
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<211> 11
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<212> PRT
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<213> Humano
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<400> 130
\hskip1cm
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<210> 131
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<211> 98
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<212> PRT
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<213> Humano
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 131
Claims (8)
1. Inmunoglobulina con especificidad al antígeno
determinada, y teniendo un fragmento variable que es derivado de una
inmunoglobulina llamada de cadena pesada que tiene dos cadenas de
polipéptidos pesadas capaces de reconocer y unir uno o varios
antígenos y que además está naturalmente desprovista de cadenas
ligeras donde, la inmunoglobulina que tiene especificidad al
antígeno determinada está desprovista de la región constante CH1
entre la región variable y la región de articulación y tiene dentro
de su región constante al menos parte de una región constante de un
anticuerpo humano.
2. Inmunoglobulina de acuerdo a la
reivindicación 1, donde el fragmento variable es derivado de una
inmunoglobulina de cadena pesada de camélido.
3. Inmunoglobulina de acuerdo a la
reivindicación 2, donde el fragmento variable es un fragmento
variable de una inmunoglobulina de cadena pesada de camélido.
4. Inmunoglobulina de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, donde la región constante comprende un
dominio CH2 o un dominio CH3 o, ambos dominios CH2 y CH3 de un
anticuerpo humano.
5. Inmunoglobulina de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 que es derivada de una inmunoglobulina de
cadena pesada naturalmente desprovista de cadenas ligeras y teniendo
dos cadenas de polipéptido pesadas capaces de reconocer y unir uno o
varios antígenos.
6. Inmunoglobulina de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 que es derivada de una inmunoglobulina de
cadena pesada naturalmente desprovista de cadenas ligeras y teniendo
dos cadenas de polipéptido pesadas capaces de reconocer y unir uno o
varios antígenos siendo humanizada por el reemplazo de parte de su
secuencia variable por parte de un anticuerpo humano.
7. Inmunoglobulina de acuerdo a la
reivindicación 6, donde la secuencia variable es humanizada por el
reemplazo de uno o más de sus residuos de armazón, por residuos de
armazón humanos.
8. Inmunoglobulina de acuerdo a cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 donde la inmunoglobulina de cadena pesada
naturalmente desprovista de cadenas ligeras es una inmunoglobulina
de camélido.
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| US6765087B1 (en) * | 1992-08-21 | 2004-07-20 | Vrije Universiteit Brussel | Immunoglobulins devoid of light chains |
| ES2162863T3 (es) | 1993-04-29 | 2002-01-16 | Unilever Nv | Produccion de anticuerpos o fragmentos (funcionalizados) de los mismos derivados de inmunoglobulinas de cadena pesada de camelidae. |
| EP0739981A1 (en) | 1995-04-25 | 1996-10-30 | Vrije Universiteit Brussel | Variable fragments of immunoglobulins - use for therapeutic or veterinary purposes |
| US20040248201A1 (en) * | 1996-06-27 | 2004-12-09 | Serge Muyldermans | Recognition molecules interacting specifically with the active site or cleft of a target molecule |
| CA2258518C (en) * | 1996-06-27 | 2011-11-22 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Recognition molecules interacting specifically with the active site or cleft of a target molecule |
| KR100490507B1 (ko) * | 1996-10-10 | 2005-05-19 | 네오스 테크놀로지스, 인크. | 한외 여과, 역 삼투 및 나노 여과를 사용하는 탄수화물의 정제 |
| US20030228310A1 (en) * | 1996-12-23 | 2003-12-11 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of skin diseases |
| EP1051493A2 (en) * | 1998-01-26 | 2000-11-15 | Unilever Plc | Method for producing antibody fragments |
| ES2230848T3 (es) * | 1998-04-28 | 2005-05-01 | Smithkline Beecham Corporation | Anticuerpos monoclonales con inmunogenicidad reducida. |
| OA11862A (en) | 1999-04-22 | 2006-03-02 | Unilever Nv | Inhibition of viral infection using monovalent antigen-binding proteins. |
| US6924359B1 (en) | 1999-07-01 | 2005-08-02 | Yale University | Neovascular-targeted immunoconjugates |
| TR200200194T2 (tr) | 1999-07-27 | 2002-05-21 | Unilever N.V. | Beyazlatıcı deterjan terkipleri |
| JP2003509438A (ja) * | 1999-09-16 | 2003-03-11 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | 抗フケ剤の送達システム |
| EP1088892A1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-04-04 | Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie vzw. | Recombinant phages capable of entering host cells via specific interaction with an artificial receptor |
| US6479280B1 (en) * | 1999-09-24 | 2002-11-12 | Vlaams Interuniversitair Institutuut Voor Biotechnologie Vzw | Recombinant phages capable of entering host cells via specific interaction with an artificial receptor |
| EP1242460B1 (en) | 1999-11-29 | 2006-10-18 | Unilever Plc | Immobilisation of proteins using a polypeptide segment |
| EP1118669A3 (en) * | 1999-12-17 | 2001-08-29 | Unilever Plc | Production of camelid antibodies in plants |
| ES2324280T3 (es) | 2000-03-14 | 2009-08-04 | Unilever N.V. | Dominios variables de la cadena pesada de anticuerpos frente a lipasas dieteticas humanas y sus usos. |
| US6696620B2 (en) * | 2000-05-02 | 2004-02-24 | Epicyte Pharmaceutical, Inc. | Immunoglobulin binding protein arrays in eukaryotic cells |
| WO2001090190A2 (en) | 2000-05-26 | 2001-11-29 | National Research Council Of Canada | Single-domain antigen-binding antibody fragments derived from llama antibodies |
| EP1328626B1 (en) | 2000-05-26 | 2013-04-17 | National Research Council Of Canada | Single-domain brain-targeting antibody fragments derived from llama antibodies |
| US20050196755A1 (en) * | 2000-11-17 | 2005-09-08 | Maurice Zauderer | In vitro methods of producing and identifying immunoglobulin molecules in eukaryotic cells |
| US7858559B2 (en) * | 2000-11-17 | 2010-12-28 | University Of Rochester | In vitro methods of producing and identifying immunoglobulin molecules in eukaryotic cells |
| US20060064782A1 (en) * | 2000-12-18 | 2006-03-23 | Conopco, Inc. | Production of antibodies |
| AU2002235761A1 (en) | 2000-12-19 | 2002-07-01 | Unilever Plc | Stabilization of antibodies or fragments thereof |
| ATE519783T1 (de) * | 2000-12-22 | 2011-08-15 | Grad Carole Legal Representative Of Kaplan Howard | ßPHAGE DISPLAYß BIBLIOTHEKE VON MENSCHLICHEN VH FRAGMENTEN |
| WO2002080982A2 (en) | 2001-01-12 | 2002-10-17 | Chiron Corporation | Nucleic acid mucosal immunization |
| US7754208B2 (en) * | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
| US7829084B2 (en) * | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
| US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
| US20050069538A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Gregorio Aversa | Therapeutic binding molecules |
| US20040058445A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-03-25 | Ledbetter Jeffrey Alan | Activation of tumor-reactive lymphocytes via antibodies or genes recognizing CD3 or 4-1BB |
| US20050152902A1 (en) * | 2001-06-05 | 2005-07-14 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of diabetic retinopathy |
| US20040086508A1 (en) * | 2001-06-05 | 2004-05-06 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of organ transplant rejection |
| US20040062768A1 (en) * | 2001-06-05 | 2004-04-01 | Advanced Biotherapy, Inc. | Compositions and methods for treating hyperimmune response in the eye |
| US6861056B2 (en) * | 2001-06-05 | 2005-03-01 | Advanced Biotherapy, Inc. | Compositions and methods for treating hyperimmune response in the eye |
| JP2005289809A (ja) | 2001-10-24 | 2005-10-20 | Vlaams Interuniversitair Inst Voor Biotechnologie Vzw (Vib Vzw) | 突然変異重鎖抗体 |
| JP4323317B2 (ja) * | 2001-12-21 | 2009-09-02 | フラームス・インテルウニフェルシタイル・インステイチュート・フォール・ビオテヒノロヒー・ヴェーゼットウェー（ヴェーイーベー・ヴェーゼットウェー） | 可変領域配列のクローニング方法 |
| CA2471645A1 (en) * | 2002-01-03 | 2003-07-10 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Immunoconjugates useful for treatment of tumours |
| CA2472927A1 (en) | 2002-01-10 | 2003-07-17 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | A novel splice variant of myd88 and uses thereof |
| AU2002333502A1 (en) | 2002-02-10 | 2003-09-04 | Apoxis Sa | Fusion constructs containing active sections of tnf ligands |
| US20030219436A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-11-27 | Ledbetter Jeffrey A. | Compositions and methods to regulate an immune response using CD83 gene expressed in tumors and using soluble CD83-Ig fusion protein |
| SI1517921T1 (sl) * | 2002-06-28 | 2006-10-31 | Domantis Ltd | Dvojno-specificni ligandi z zvisano serumsko razpolovno dobo |
| US9321832B2 (en) | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
| CN104001181B (zh) | 2002-07-15 | 2017-05-10 | 得克萨斯大学体系董事会 | 与阴离子磷脂和氨基磷脂结合的选定抗体及其治疗和诊断用途 |
| WO2004015425A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-19 | Umc Utrecht Holding B.V. | Modulation of platelet adhesion based on the surface exposed beta-switch loop of platelet glycoprotein ib-alpha |
| US7425620B2 (en) | 2002-08-14 | 2008-09-16 | Scott Koenig | FcγRIIB-specific antibodies and methods of use thereof |
| GB0219720D0 (en) * | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Univ Aberdeen | Polypeptide |
| US20040052790A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of schizophrenia |
| CA2505325C (en) | 2002-11-08 | 2014-02-25 | Ablynx N.V. | Stabilized single domain antibodies |
| EP1558650A2 (en) | 2002-11-08 | 2005-08-03 | Ablynx N.V. | Camelidae antibodies against immunoglobulin e and use thereof for the treatment of allergic disorders |
| US20060034845A1 (en) | 2002-11-08 | 2006-02-16 | Karen Silence | Single domain antibodies directed against tumor necrosis factor alpha and uses therefor |
| US9320792B2 (en) | 2002-11-08 | 2016-04-26 | Ablynx N.V. | Pulmonary administration of immunoglobulin single variable domains and constructs thereof |
| GB0230203D0 (en) * | 2002-12-27 | 2003-02-05 | Domantis Ltd | Fc fusion |
| EP1437764A1 (en) * | 2003-01-10 | 2004-07-14 | S.O.I. Tec Silicon on Insulator Technologies S.A. | A compliant substrate for a heteroepitaxy, a heteroepitaxial structure and a method for fabricating a compliant substrate |
| ES2542330T3 (es) | 2003-01-10 | 2015-08-04 | Ablynx N.V. | Polipéptidos terapéuticos, homólogos de los mismos, fragmentos de los mismos y su uso en modular la agregación mediada por plaquetas |
| KR20110094361A (ko) | 2003-04-11 | 2011-08-23 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 ｉｌ９ 항체 및 그의 용도 |
| SI1639011T1 (sl) | 2003-06-30 | 2009-04-30 | Domantis Ltd | Pegilirana protitelesa z enojno domeno (dAb) |
| US7754209B2 (en) | 2003-07-26 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals | Binding constructs and methods for use thereof |
| WO2005016968A2 (en) | 2003-07-28 | 2005-02-24 | Genentech, Inc. | Reducing protein a leaching during protein a affinity chromatography |
| CA2534661A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Genenews Inc. | Osteoarthritis biomarkers and uses thereof |
| US20060127404A1 (en) * | 2003-09-30 | 2006-06-15 | Chichi Huang | Hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses |
| SG148161A1 (en) | 2003-11-05 | 2008-12-31 | Palingen Inc | Enhanced b cell cytotoxicity of cdim binding antibody |
| DK1687338T3 (da) | 2003-11-07 | 2011-02-07 | Ablynx Nv | Camelidae enkeltdomæne-antistoffer VHH, der er rettet mod epidermal vækstfaktor-receptor og anvendelser deraf |
| ES2616337T3 (es) * | 2003-12-12 | 2017-06-12 | Government Of The United States Of America, As Repr. By The Secr. Of The Dept. Of Health And Human Services And His Successors | Un epítopo de linfocito T citotóxico humano y su epítopo agonista del número no variable de secuencias de repetición en tándem de MUC-1 |
| US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
| WO2005105984A2 (en) * | 2004-04-12 | 2005-11-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Culture conditions and growth factors affecting fate determination, self-renewal and expansion of mouse spermatogonial stem cells |
| US20070298443A1 (en) * | 2004-06-04 | 2007-12-27 | Yiyou Chen | Screening Method Using Antibody Heavy Chains |
| US20050276807A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-15 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of acne |
| US20050276806A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-15 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of autism |
| GB2416768A (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-08 | Univ Erasmus | Heavy chain immunoglobulin complexes |
| EP1864998B2 (en) * | 2004-07-22 | 2022-06-22 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Binding molecules |
| US20060177445A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-08-10 | Boris Skurkovich | Treatment of inflammatory skin diseases |
| US7563443B2 (en) * | 2004-09-17 | 2009-07-21 | Domantis Limited | Monovalent anti-CD40L antibody polypeptides and compositions thereof |
| RU2401842C2 (ru) | 2004-10-08 | 2010-10-20 | Домантис Лимитед | Антагонисты и способы их применения |
| WO2006044263A2 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-27 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of herpes |
| WO2006040153A2 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Ablynx N.V. | Single domain camelide anti -amyloid beta antibodies and polypeptides comprising the same for the treatment and diagnosis of degenarative neural diseases such as alzheimer's disease |
| US20060121042A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-06-08 | Medimmune, Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| PT1836500E (pt) | 2005-01-14 | 2010-09-28 | Ablynx Nv | Métodos e ensaios para distinguir diferentes formas de doenças e perturbações caracterizadas por trombocitopenia e/ou por interacção espontânea entre o factor de von willebrand (vwf) e plaquetas |
| AU2005325801A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Ablynx N.V. | Method for generating variable domain sequences of heavy chain antibodies |
| WO2006086242A2 (en) | 2005-02-07 | 2006-08-17 | Genenews, Inc. | Mild osteoarthritis biomarkers and uses thereof |
| CA2596506C (en) | 2005-02-09 | 2021-04-06 | Avi Biopharma, Inc. | Antisense composition and method for treating muscle atrophy |
| CA2599465A1 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Syngenta Limited | Antibody based rodenticide |
| AU2006239154A1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Ventana Medical Systems, Inc | Nanoparticle conjugates |
| CA2609702C (en) * | 2005-04-28 | 2013-05-28 | Ventana Medical Systems, Inc. | Antibody conjugates via heterobifunctional peg linkers |
| SG184709A1 (en) | 2005-05-18 | 2012-10-30 | Ablynx Nv | Improved nanobodies™ against tumor necrosis factor-alpha |
| CA2960105A1 (en) | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Ablynx Nv | Single domain vhh antibodies against von willebrand factor |
| DE102005023617A1 (de) | 2005-05-21 | 2006-11-23 | Aspre Ag | Verfahren zum Mischen von Farben in einem Display |
| CN105012953B (zh) | 2005-07-25 | 2018-06-22 | 阿普泰沃研发有限责任公司 | 用cd37-特异性和cd20-特异性结合分子减少b-细胞 |
| LT1931710T (lt) | 2005-08-31 | 2017-03-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rekombinantiniai anti-il-23 antikūnai |
| CN101296706B (zh) | 2005-09-01 | 2011-11-30 | 先灵公司 | Il-23和il-17拮抗剂治疗自身免疫性眼部炎性疾病的用途 |
| WO2007036021A1 (en) * | 2005-09-27 | 2007-04-05 | National Research Council Of Canada | Blood-brain barrier epitopes and uses thereof |
| US8137670B2 (en) | 2005-09-29 | 2012-03-20 | Medimmune, Llc | Method of identifying membrane IgE specific antibodies and use thereof for targeting IgE producing precursor cells |
| US7526409B2 (en) * | 2005-10-07 | 2009-04-28 | Oracle International Corporation | Automatic performance statistical comparison between two periods |
| GB0521139D0 (en) | 2005-10-18 | 2005-11-23 | Univ Sheffield | Therapeutic agent |
| US8249814B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-08-21 | Genenews Inc. | Method, computer readable medium, and system for determining a probability of colorectal cancer in a test subject |
| GB0522460D0 (en) * | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Prendergast Patrick T | Composition and method for the treatment of avian influenza |
| WO2007062177A2 (en) | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Ventana Medical Systems, Inc. | Molecular conjugate |
| US10183986B2 (en) | 2005-12-15 | 2019-01-22 | Industrial Technology Research Institute | Trimeric collagen scaffold antibodies |
| EP1983823A1 (en) | 2006-01-17 | 2008-10-29 | VIB vzw | Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration |
| US20100047171A1 (en) * | 2006-01-24 | 2010-02-25 | Roland Beckmann | Fusion Proteins That Contain Natural Junctions |
| TW200744634A (en) | 2006-02-21 | 2007-12-16 | Wyeth Corp | Methods of using antibodies against human IL-22 |
| TWI417301B (zh) | 2006-02-21 | 2013-12-01 | Wyeth Corp | 對抗人類介白素-２２（ｉｌ-２２）之抗體及其用途 |
| US7504106B2 (en) * | 2006-03-14 | 2009-03-17 | Boris Skurkovich | Method and composition for treatment of renal failure with antibodies and their equivalents as partial or complete replacement for dialysis |
| US20100226920A1 (en) * | 2006-03-27 | 2010-09-09 | Ablynx N.V. | Medical delivery device for therapeutic proteins based on single domain antibodies |
| EP2010910A2 (en) * | 2006-04-21 | 2009-01-07 | Wyeth | Differential expression profiling analysis of cell culture phenotypes and the uses thereof |
| EP3255149A3 (en) | 2006-05-02 | 2018-04-18 | Intrexon Actobiotics NV | Microbial intestinal delivery of obesity related peptides |
| CA2654317A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Single-chain multivalent binding proteins with effector function |
| BRPI0713426A2 (pt) | 2006-06-14 | 2012-10-09 | Macrogenics Inc | métodos de tratar, diminuir a progressão, ou melhorar um ou mais sintomas de um distúrbio, e de prevenir ou retardar o inìcio de um distúrbio |
| SI2029173T1 (sl) | 2006-06-26 | 2016-12-30 | Macrogenics, Inc. | Protitelesa, specifična za Fc RIIB, in postopki za njihovo uporabo |
| ES2668212T3 (es) | 2006-07-13 | 2018-05-17 | Wyeth Llc | Producción de factor de coagulación IX con patrón de glucosilación mejorado |
| MY162024A (en) | 2006-08-28 | 2017-05-31 | La Jolla Inst Allergy & Immunology | Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies |
| JP2010505946A (ja) | 2006-10-10 | 2010-02-25 | アカデミシュ ジーケンハウス ビイ デ ユニヴェアズィテート ファン アムステルダム | 神経再生改善のための補体阻害 |
| GB0621513D0 (en) | 2006-10-30 | 2006-12-06 | Domantis Ltd | Novel polypeptides and uses thereof |
| ES2761949T3 (es) | 2006-11-01 | 2020-05-21 | Ventana Med Syst Inc | Haptenos, conjugados de haptenos, composiciones de los mismos y método para su preparación y uso |
| AU2007316597B2 (en) | 2006-11-07 | 2013-01-31 | Katholieke Universiteit Leuven, K. U. Leuven R & D | Diagnosis and treatment of T-cell acute lymphoblastic leukemia |
| EP3156415A1 (en) | 2006-11-22 | 2017-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Targeted therapeutics based on engineered proteins for tyrosine kinases receptors, including igf-ir |
| AU2007328900A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Ablynx N.V. | Peptides capable of binding to serum proteins |
| KR20090088950A (ko) | 2006-12-14 | 2009-08-20 | 쉐링 코포레이션 | 가공된 항-ｔｓｌｐ 항체 |
| WO2008074840A2 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against a metalloproteinase from the adam family and polypeptides comprising the same for the treatment of adam-related diseases and disorders |
| WO2008074839A2 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against gpcrs and polypeptides comprising the same for the treatment of gpcr-related diseases and disorders |
| US9023352B2 (en) | 2007-02-20 | 2015-05-05 | Tufts University | Methods, compositions and kits for treating a subject using a recombinant heteromultimeric neutralizing binding protein |
| JP2010518839A (ja) * | 2007-02-21 | 2010-06-03 | アブリンクス エン．ヴェー． | 血管内皮増殖因子に指向性を有するアミノ酸配列、及び過度の及び／もしくは病的な血管形成又は血管新生を特徴とする症状及び疾患を治療するためにこれを含むポリペプチド |
| ES2708988T3 (es) | 2007-02-23 | 2019-04-12 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos anti-IL-23p19 obtenidos por ingeniería genética |
| CN101663320A (zh) | 2007-02-23 | 2010-03-03 | 先灵公司 | 工程改造的抗IL-23p19抗体 |
| CN101668531B (zh) | 2007-02-28 | 2014-05-07 | 默沙东公司 | 用于治疗免疫病症的联合治疗 |
| KR20100014568A (ko) | 2007-02-28 | 2010-02-10 | 쉐링 코포레이션 | 가공된 항-ｉｌ-23ｒ 항체 |
| DK2115126T3 (en) * | 2007-03-02 | 2015-05-04 | Wyeth Llc | Use of copper and glutamate in cell culture for the preparation of polypeptides |
| ES2426684T3 (es) | 2007-03-23 | 2013-10-24 | To-Bbb Holding B.V. | Conjugados para el suministro dirigido de fármacos a través de la barrera hematoencefálica |
| TW200902708A (en) | 2007-04-23 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Methods of protein production using anti-senescence compounds |
| EP2164868B1 (en) | 2007-05-04 | 2015-03-25 | Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, SA | Engineered rabbit antibody variable domains and uses thereof |
| ES2558689T3 (es) | 2007-05-14 | 2016-02-08 | Medimmune, Llc | Métodos para reducir los niveles de eosinófilos |
| CA2687178C (en) | 2007-05-23 | 2014-02-04 | Ventana Medical Systems, Inc. | Polymeric carriers for immunohistochemistry and in situ hybridization |
| PT2602323T (pt) | 2007-06-01 | 2018-04-02 | Open Monoclonal Tech Inc | Composições e métodos para inibição de genes de imunoglobulinas endógenas e produção de anticorpos idiótipos humanos transgénicos |
| US20090017460A1 (en) * | 2007-06-15 | 2009-01-15 | Wyeth | Differential expression profiling analysis of cell culture phenotypes and uses thereof |
| CA2691940C (en) | 2007-07-03 | 2018-03-06 | Joost Alexander Kolkman | Methods for providing improved immunoglobulin sequences |
| EP2487190A3 (en) | 2007-07-13 | 2012-11-14 | Bac Ip B.V. | Single-domain antigen-binding proteins that bind mammalian IgG |
| EP2183282B1 (en) | 2007-07-13 | 2015-03-11 | Ventana Medical Systems, Inc. | Antibodies specific for the c-terminal regulatory domain of egfr and their use |
| US20090042253A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Wyeth | Use of perfusion to enhance production of fed-batch cell culture in bioreactors |
| CN101842387B (zh) | 2007-09-26 | 2014-05-07 | Ucb医药有限公司 | 双特异性抗体融合物 |
| AR068767A1 (es) | 2007-10-12 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Anticuerpos contra esclerostina, composiciones y metodos de uso de estos anticuerpos para tratar un trastorno patologico mediado por esclerostina |
| US8216571B2 (en) | 2007-10-22 | 2012-07-10 | Schering Corporation | Fully human anti-VEGF antibodies and methods of using |
| CN101951954A (zh) | 2007-11-02 | 2011-01-19 | 诺瓦提斯公司 | 调节低密度脂蛋白受体相关蛋白6(lrp6)的分子和方法 |
| JP5514399B2 (ja) * | 2007-11-02 | 2014-06-04 | 国立大学法人 岡山大学 | 無機硫黄化合物加水分解酵素の製造方法 |
| EP2217716A4 (en) | 2007-11-09 | 2011-02-09 | Salk Inst For Biological Studi | USE OF TAM RECEPTOR INHIBITORS AS ANTIMICROBIAL AGENTS |
| AU2008328785A1 (en) | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Ablynx N.V. | Method for obtaining polypeptide constructs comprising two or more single domain antibodies |
| JP5490714B2 (ja) | 2007-11-28 | 2014-05-14 | メディミューン，エルエルシー | タンパク質製剤 |
| US20090186358A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-23 | Wyeth | Pathway Analysis of Cell Culture Phenotypes and Uses Thereof |
| WO2009099961A2 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-13 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Engineered antibody constant domain molecules |
| GB2470328A (en) | 2008-03-05 | 2010-11-17 | Ablynx Nv | Novel antigen binding dimer complexes, methods of making and uses thereof |
| US9908943B2 (en) | 2008-04-03 | 2018-03-06 | Vib Vzw | Single domain antibodies capable of modulating BACE activity |
| CA2720013C (en) | 2008-04-03 | 2016-02-16 | Bart De Strooper | Single domain antibodies capable of modulating bace activity |
| GB0809069D0 (en) | 2008-05-19 | 2008-06-25 | Univ Leuven Kath | Gene signatures |
| EP2947097A1 (en) | 2008-04-07 | 2015-11-25 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against the Notch pathways and uses thereof |
| EP2365003A1 (en) | 2008-04-11 | 2011-09-14 | Emergent Product Development Seattle, LLC | CD37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
| AU2009237662A1 (en) | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Ablynx N.V. | Peptides capable of binding to serum proteins and compounds, constructs and polypeptides comprising the same |
| EP2383292A1 (en) | 2008-05-02 | 2011-11-02 | Novartis AG | Improved fibronectin-based binding molecules and uses thereof |
| JP2011520961A (ja) | 2008-05-22 | 2011-07-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 多価フィブロネクチンをベースとする足場ドメインタンパク質 |
| DK2300799T3 (en) | 2008-06-05 | 2015-12-14 | Ventana Med Syst Inc | Process for the histo chemical processing and use of a composition for histo chemical processing |
| GB2461546B (en) * | 2008-07-02 | 2010-07-07 | Argen X Bv | Antigen binding polypeptides |
| US8444976B2 (en) | 2008-07-02 | 2013-05-21 | Argen-X B.V. | Antigen binding polypeptides |
| DK2321352T3 (en) | 2008-07-18 | 2016-04-04 | Bristol Myers Squibb Co | Monovalent compositions for CD28 binding, and methods for their use |
| CA2731617A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-28 | Maria Joao Saraiva | Amino acid sequences directed against multitarget scavenger receptors and polypeptides |
| DK2328616T3 (en) | 2008-08-05 | 2015-07-20 | Novartis Ag | Compositions and Methods for Antibodies to Complement Protein C5 |
| US20100092470A1 (en) * | 2008-09-22 | 2010-04-15 | Icb International, Inc. | Antibodies, analogs and uses thereof |
| US20100136584A1 (en) * | 2008-09-22 | 2010-06-03 | Icb International, Inc. | Methods for using antibodies and analogs thereof |
| EP2344180A2 (en) | 2008-09-23 | 2011-07-20 | Wyeth LLC | Methods for predicting production of activating signals by cross-linked binding proteins |
| US10118962B2 (en) | 2008-10-29 | 2018-11-06 | Ablynx N.V. | Methods for purification of single domain antigen binding molecules |
| CN104740631B (zh) | 2008-10-29 | 2019-04-16 | 阿布林克斯公司 | 单域抗原结合性分子的制剂 |
| CA2747644C (en) | 2008-12-19 | 2023-01-24 | Ablynx N.V. | Method for generation of immunoglobulin sequences |
| US20110250644A1 (en) | 2008-12-19 | 2011-10-13 | Schering Corporation | Feed supplement for mammalian cell culture and methods of use |
| PT2387583T (pt) | 2009-01-14 | 2018-12-24 | Ablynx Nv | Administração pulmonar de domínios de variável única de imunoglobulina e construtos dos mesmos |
| US20100189919A1 (en) * | 2009-01-27 | 2010-07-29 | Xerox Corporation | Imaging System And Process Using Monoclonal Antibodies |
| EP2394159B1 (en) | 2009-02-04 | 2018-09-26 | Molecular Innovations | Assays for detecting prorenin, and antibodies used therein |
| WO2010100135A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Ablynx N.V. | Novel antigen binding dimer-complexes, methods of making/avoiding and uses thereof |
| EP2230515B1 (en) * | 2009-03-16 | 2014-12-17 | Agilent Technologies, Inc. | Passivation of surfaces after ligand coupling |
| GB0905023D0 (en) | 2009-03-24 | 2009-05-06 | Univ Erasmus Medical Ct | Binding molecules |
| CA2754393C (en) | 2009-03-24 | 2015-10-27 | Wyeth Llc | Membrane evaporation for generating highly concentrated protein therapeutics |
| WO2010115998A2 (en) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Ablynx Nv | Improved amino acid sequences directed against il-6r and polypeptides comprising the same for the treatment of il-6r related diseases and disorders |
| CA2993053A1 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Novartis Ag | Antagonistic activin receptor iib (actriib) antibodies for increasing muscle growth |
| EP2424894A1 (en) | 2009-04-27 | 2012-03-07 | Novartis AG | Composition and methods of use for therapeutic antibodies specific for the il-12 receptore betal subunit |
| PT2424889E (pt) | 2009-04-30 | 2015-11-12 | Ablynx Nv | Método de produção de anticorpos de domínio |
| US20120128673A1 (en) | 2009-05-20 | 2012-05-24 | Schering Corporation | Modulation of pilr receptors to treat microbial infections |
| CA2764398A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Erik Depla | Improved amino acid sequences directed against human respiratory syncytial virus (hrsv) and polypeptides comprising the same for the prevention and/or treatment of respiratory tract infections |
| WO2011000054A1 (en) | 2009-07-03 | 2011-01-06 | Avipep Pty Ltd | Immuno-conjugates and methods for producing them |
| ES2804450T3 (es) | 2009-07-10 | 2021-02-08 | Ablynx Nv | Método para la producción de dominios variables |
| JP5426026B2 (ja) | 2009-07-28 | 2014-02-26 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 非侵襲性インビボ光学イメージング方法 |
| IN2012DN00863A (es) | 2009-07-31 | 2015-07-10 | Medarex Inc | |
| WO2011018421A1 (en) | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Morphosys Ag | Novel screening strategies for the identification of binders |
| JP5962996B2 (ja) | 2009-09-03 | 2016-08-03 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | Ｃｌｅｃ１４ａ阻害剤 |
| EP2473527B1 (en) | 2009-09-03 | 2016-11-30 | Ablynx N.V. | Stable formulations of polypeptides and uses thereof |
| KR20170119746A (ko) | 2009-09-03 | 2017-10-27 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항-ｇｉｔｒ 항체 |
| WO2011029823A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Novartis Ag | Monoclonal antibody reactive with cd63 when expressed at the surface of degranulated mast cells |
| GB201005063D0 (en) | 2010-03-25 | 2010-05-12 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
| UY32917A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Moléculas de unión a dll-4 |
| US20110172398A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-07-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bispecific binding molecules for anti-angiogenesis therapy |
| US20110117113A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-05-19 | Gerald Beste | Immunoglobulin single variable domain directed against human cxcr4 and other cell associated proteins and methods to generate them |
| WO2011045079A1 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Intercell Ag | Hepatitis b virus specific human antibodies |
| EP2491056B1 (en) | 2009-10-22 | 2021-09-15 | Universiteit Twente | Vhh for application in tissue repair, organ regeneration, organ replacement and tissue engineering |
| TWI483736B (zh) | 2009-10-23 | 2015-05-11 | Millennium Pharm Inc | 抗－ｇｃｃ抗體分子及其相關之組合物及方法 |
| WO2011051327A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Novartis Ag | Small antibody-like single chain proteins |
| US9139825B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-09-22 | Novartis Ag | Universal fibronectin type III bottom-side binding domain libraries |
| WO2011051466A1 (en) | 2009-11-02 | 2011-05-05 | Novartis Ag | Anti-idiotypic fibronectin-based binding molecules and uses thereof |
| CN102782149B (zh) | 2009-11-04 | 2014-11-12 | 默沙东公司 | 经工程改造的抗-tslp抗体 |
| US20120282276A1 (en) | 2009-11-05 | 2012-11-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Biomarkers predictive of progression of fibrosis |
| WO2011064382A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Ablynx N.V. | Improved amino acid sequences directed against human respiratory syncytial virus (hrsv) and polypeptides comprising the same for the prevention and/or treatment of respiratory tract infections |
| DK2954779T3 (da) * | 2009-12-10 | 2019-05-13 | Regeneron Pharma | Mus, der frembringer tungkædeantistoffer |
| WO2011072266A2 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Atyr Pharma, Inc. | Aminoacyl trna synthetases for modulating hematopoiesis |
| US8962807B2 (en) | 2009-12-14 | 2015-02-24 | Ablynx N.V. | Single variable domain antibodies against OX40L, constructs and therapeutic use |
| EP2513308B1 (en) | 2009-12-17 | 2017-01-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Modulation of pilr to treat immune disorders |
| JP2013514788A (ja) | 2009-12-23 | 2013-05-02 | アビペップ ピーティーワイ リミテッド | イムノコンジュゲート及びその作製方法２ |
| WO2011083140A1 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ablynx Nv | Immunoglobulin single variable domain directed against human cxcr4 |
| AR079944A1 (es) | 2010-01-20 | 2012-02-29 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpo neutralizante de la actividad de un anticoagulante |
| EP2531523A1 (en) | 2010-02-05 | 2012-12-12 | Ablynx N.V. | Peptides capable of binding to serum albumin and compounds, constructs and polypeptides comprising the same |
| KR20120125357A (ko) | 2010-02-10 | 2012-11-14 | 노파르티스 아게 | 근육 성장을 위한 방법 및 화합물 |
| US9120855B2 (en) | 2010-02-10 | 2015-09-01 | Novartis Ag | Biologic compounds directed against death receptor 5 |
| WO2011098518A2 (en) | 2010-02-11 | 2011-08-18 | Ablynx Nv | Delivery of immunoglobulin variable domains and constructs thereof |
| HUE044292T2 (hu) | 2010-02-11 | 2019-10-28 | Ablynx Nv | Eljárások és készítmények aeroszolok elõállítására |
| EP2539355B1 (en) | 2010-02-26 | 2016-10-05 | Ventana Medical Systems, Inc. | In-situ hybridization with polytag probes |
| BR112012022102A2 (pt) | 2010-03-03 | 2017-01-10 | Boehringer Ingelheim Int | polipeptídeos de ligação a a-beta. |
| WO2011117423A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Ablynx N.V. | Immunoglobulin single variable domains directed against cxcr7 |
| EP2553449A2 (en) | 2010-03-26 | 2013-02-06 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Substitute therapy for glucocorticoids |
| US9556273B2 (en) | 2010-03-29 | 2017-01-31 | Vib Vzw | Anti-macrophage mannose receptor single variable domains for targeting and in vivo imaging of tumor-associated macrophages |
| US9101674B2 (en) | 2010-03-29 | 2015-08-11 | Vib Vzw | Targeting and in vivo imaging of tumor-associated macrophages |
| JP6154317B2 (ja) | 2010-04-06 | 2017-06-28 | アフロサフエ・エン・フエー | 農薬の特異的送達 |
| GB201105584D0 (en) | 2011-04-01 | 2011-05-18 | Imp Innovations Ltd | Cancer methods |
| EP2561095A1 (en) | 2010-04-20 | 2013-02-27 | Ventana Medical Systems, Inc. | Two-color chromogenic in situ hybridization |
| JP6066900B2 (ja) | 2010-04-26 | 2017-01-25 | エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド | システイニルｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見 |
| AU2011248614B2 (en) | 2010-04-27 | 2017-02-16 | Pangu Biopharma Limited | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of isoleucyl tRNA synthetases |
| CA2797271C (en) | 2010-04-28 | 2021-05-25 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of alanyl trna synthetases |
| WO2011139854A2 (en) | 2010-04-29 | 2011-11-10 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of asparaginyl trna synthetases |
| EP2563383B1 (en) | 2010-04-29 | 2017-03-01 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of valyl trna synthetases |
| ES2623799T3 (es) | 2010-04-30 | 2017-07-12 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Anticuerpos anti-C5a y métodos para el uso de los anticuerpos |
| CN103140233B (zh) | 2010-05-03 | 2017-04-05 | Atyr 医药公司 | 与甲硫氨酰‑tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的发现 |
| US9034321B2 (en) | 2010-05-03 | 2015-05-19 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-alpha-tRNA synthetases |
| CA2797277C (en) | 2010-05-03 | 2021-02-23 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of arginyl-trna synthetases |
| US8877188B2 (en) | 2010-05-04 | 2014-11-04 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Detection and treatment of non-dermal fibrosis |
| CN102985103A (zh) | 2010-05-04 | 2013-03-20 | Atyr医药公司 | 与p38多-tRNA合成酶复合物相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现 |
| KR20190000385A (ko) | 2010-05-04 | 2019-01-02 | 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. | 섬유증의 검출 및 치료 |
| EP4234698A3 (en) | 2010-05-06 | 2023-11-08 | Novartis AG | Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein-related protein 6 (lrp6) antibodies |
| KR20130066631A (ko) | 2010-05-06 | 2013-06-20 | 노파르티스 아게 | 치료적 저밀도 지단백질-관련 단백질 ６ （ｌｒｐ６） 다가 항체에 대한 조성물 및 사용 방법 |
| CN102939538A (zh) | 2010-05-07 | 2013-02-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于离体检测细胞的诊断方法 |
| JP6396656B2 (ja) | 2010-05-14 | 2018-09-26 | エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド | フェニルアラニルβｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見 |
| BR112012029588A2 (pt) | 2010-05-20 | 2017-07-25 | Ablynx Nv | materiais biológicas relacionados a her3. |
| CN103096913B (zh) | 2010-05-27 | 2017-07-18 | Atyr 医药公司 | 与谷氨酰胺酰‑tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现 |
| CA2803588A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Antibodies to the c3d fragment of complement component 3 |
| WO2011161263A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Ablynx Nv | Pharmaceutical compositions for cutaneous administration |
| CA2800936A1 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Ventana Medical Systems, Inc. | Hapten conjugates for target detection |
| AU2011273360A1 (en) | 2010-07-02 | 2013-02-07 | Vib Vzw | The role of Fragile X mental retardation gene and protein in cancer metastasis |
| JP6116479B2 (ja) | 2010-07-12 | 2017-04-19 | エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド | グリシルｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見 |
| CN103119062A (zh) | 2010-07-16 | 2013-05-22 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 修饰的单结构域抗原结合分子及其应用 |
| GB201014715D0 (en) | 2010-09-06 | 2010-10-20 | Vib Vzw | Nanobodies stabilizing functional conformational states of GPCRS |
| GB201012845D0 (en) | 2010-07-30 | 2010-09-15 | Vib Vzw | Inhibition of dicer function for treatment of cancer |
| JP6146913B2 (ja) | 2010-08-02 | 2017-06-14 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | Ｖｌドメインを含む結合タンパク質を作製するマウス |
| US9127028B2 (en) | 2010-08-16 | 2015-09-08 | Ventana Medical Systems, Inc. | Substrates for chromogenic detection and methods of use in detection assays and kits |
| BR112013004012B1 (pt) | 2010-08-20 | 2021-03-23 | Novartis Ag | Anticorpo monoclonal isolado ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao receptor her3, seu uso e composição farmacêutica |
| CA2807607A1 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Wyeth Llc | Cell culture of growth factor-free adapted cells |
| WO2012027611A2 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Atyr Pharma, Inc. | INNOVATIVE DISCOVERY OF THERAPEUTIC, DIAGNOSTIC, AND ANTIBODY COMPOSITIONS RELATED TO PROTEIN FRAGMENTS OF TYROSYL-tRNA SYNTHETASES |
| EP2609116A1 (en) | 2010-08-26 | 2013-07-03 | Agrosavfe N.V. | Insect binding antibodies |
| BR112013004608A2 (pt) | 2010-08-26 | 2016-07-05 | Agrosavfe N V | composições para o tratamento de semente |
| US20120225081A1 (en) | 2010-09-03 | 2012-09-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vegf-binding molecules |
| US20120244141A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-09-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stratification of cancer patients for susceptibility to therapy with PTK2 inhibitors |
| EP2621953B1 (en) | 2010-09-30 | 2017-04-05 | Ablynx N.V. | Biological materials related to c-met |
| CN103154037A (zh) | 2010-10-05 | 2013-06-12 | 诺瓦提斯公司 | 抗IL12Rβ1抗体及它们在治疗自身免疫病和炎性疾病中的用途 |
| NO2632946T3 (es) | 2010-10-29 | 2018-05-05 | ||
| GB201018602D0 (en) | 2010-11-04 | 2010-12-22 | Vib Vzw | MMP8 inactivating antigen binding proteins |
| WO2012061759A2 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Morphotek Inc. | Folate receptor alpha as a diagnostic and prognostic marker for folate receptor alpha-expressing cancers |
| KR101650995B1 (ko) | 2010-11-08 | 2016-08-25 | 노파르티스 아게 | Ｃｘｃｒ２ 결합 폴리펩티드 |
| EP2656079A2 (en) | 2010-12-20 | 2013-10-30 | Universiteit Gent | Crystal structure of flt3 ligand-receptor complex |
| EP2658869B1 (en) | 2010-12-30 | 2019-06-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antigen binding formats for use in therapeutic treatments or diagnostic assays |
| CA3007179C (en) | 2010-12-30 | 2021-06-08 | Ventana Medical Systems, Inc. | Enhanced deposition of chromogens utilizing pyrimidine analogs |
| DK2668210T3 (da) | 2011-01-26 | 2020-08-24 | Celldex Therapeutics Inc | Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf |
| US9850315B2 (en) | 2011-02-01 | 2017-12-26 | Bac Ip B.V. | Antigen-binding protein directed against epitope in the CH1 domain of human IgG antibodies |
| AU2012212066A1 (en) | 2011-02-03 | 2013-08-15 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Use of an anti-CD200 antibody for prolonging the survival of allografts |
| JP6385060B2 (ja) | 2011-03-07 | 2018-09-05 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 治療的に活性な抗体のインビボにおける選択 |
| US20140099264A1 (en) | 2011-03-07 | 2014-04-10 | F. Hoffman-La Roche Ag | Means and methods for in vivo testing of therapeutic antibodies |
| WO2012122590A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Cellmid Limited | Antibody recognizing n-domain of midkine |
| EP2686438B1 (en) | 2011-03-14 | 2018-04-18 | Ventana Medical Systems, Inc. | A method of analyzing chromosomal translocations and a system therefor |
| CN103917560B (zh) | 2011-03-28 | 2017-05-24 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 双特异性抗‑cxcr7免疫球蛋白单可变结构域 |
| WO2012130872A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Ablynx Nv | Method for producing solid formulations comprising immunoglobulin single variable domains |
| AU2012237287B2 (en) | 2011-03-30 | 2016-09-08 | Ablynx Nv | Methods of treating immune disorders with single domain antibodies against TNF-alpha |
| JP2014515740A (ja) | 2011-03-30 | 2014-07-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗凝固薬の解毒剤 |
| MX341076B (es) | 2011-03-31 | 2016-08-04 | Merck Sharp & Dohme | Formulaciones estables de anticuerpos para el receptor humano pd-1 de meurte programada y tratamientos relacionados. |
| US9527925B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bispecific binding molecules binding to VEGF and ANG2 |
| US20130078247A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-03-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bispecific binding molecules binding to dii4 and ang2 |
| KR101970025B1 (ko) | 2011-04-20 | 2019-04-17 | 메디뮨 엘엘씨 | Ｂ7-ｈ1 및 ｐｄ-1과 결합하는 항체 및 다른 분자들 |
| UA117218C2 (uk) | 2011-05-05 | 2018-07-10 | Мерк Патент Гмбх | Поліпептид, спрямований проти il-17a, il-17f та/або il17-a/f |
| WO2012152823A1 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | Ablynx Nv | Method for the production of immunoglobulin single variable domains |
| WO2012158818A2 (en) | 2011-05-16 | 2012-11-22 | Fabion Pharmaceuticals, Inc. | Multi-specific fab fusion proteins and methods of use |
| CA2835340A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Ablynx Nv | Inhibition of bone resorption with rankl binding peptides |
| US9580480B2 (en) | 2011-05-31 | 2017-02-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Cell-directed synthesis of multifunctional nanopatterns and nanomaterials |
| DK2718326T3 (da) | 2011-06-13 | 2020-10-26 | Csl Ltd | Antistoffer mod g-csfr og anvendelser deraf |
| WO2012172495A1 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Novartis Ag | Compositions and methods for antibodies targeting tem8 |
| ES2662372T3 (es) | 2011-06-21 | 2018-04-06 | Vib Vzw | Dominios de unión dirigidos contra complejos GPCR:proteína G y usos derivados de los mismos |
| HUE047238T2 (hu) | 2011-06-23 | 2020-04-28 | Ablynx Nv | Szérumalbuminhoz kötõdõ fehérjék |
| WO2012175740A1 (en) | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Ablynx Nv | Immunoglobulin single variable domains directed against ige |
| EP2726099B1 (en) | 2011-07-01 | 2018-07-25 | Novartis AG | Method for treating metabolic disorders |
| GB201112056D0 (en) | 2011-07-14 | 2011-08-31 | Univ Leuven Kath | Antibodies |
| EP2731970B1 (en) | 2011-07-15 | 2018-11-28 | MorphoSys AG | Antibodies that are cross-reactive for macrophage migration inhibitory factor (mif) and d-dopachrome tautomerase (d-dt) |
| CA2845029A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Glaxo Group Limited | Modified proteins and peptides |
| US9435812B2 (en) | 2011-08-31 | 2016-09-06 | Ventana Medical Systems, Inc. | Expression of ETS related gene (ERG) and phosphatase and tensin homolog (PTEN) correlates with prostate cancer capsular penetration |
| GB201115529D0 (en) | 2011-09-08 | 2011-10-26 | Imp Innovations Ltd | Antibodies, uses and methods |
| WO2013036130A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Broadly neutralizing vhh against hiv-1 |
| ES2612935T3 (es) | 2011-09-19 | 2017-05-19 | Kymab Limited | Anticuerpos, dominios variables y cadenas adaptados para su uso en seres humanos |
| US20140235492A1 (en) | 2011-09-20 | 2014-08-21 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicate (Inserm) | Methods for preparing single domain antibody microarrays |
| US10138302B2 (en) | 2011-09-23 | 2018-11-27 | Ablynx N.V. | Methods for treating rheumatoid arthritis by administering interleukin-6 receptor antibodies |
| WO2013045916A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Kymab Limited | Chimaeric surrogate light chains (slc) comprising human vpreb |
| CN106046161B (zh) | 2011-09-30 | 2019-09-13 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 与C-Met相关的生物物质 |
| US20130085139A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-04 | Royal Holloway And Bedford New College | Oligomers |
| ES2769786T3 (es) | 2011-10-14 | 2020-06-29 | Recordati Ag | Anticuerpos y métodos para enfermedades relacionadas con la vía Wnt |
| WO2013059206A2 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Monospecific and bispecific human monoclonal antibodies targeting insulin-growth factor ii (igf-ii) |
| GB2496375A (en) | 2011-10-28 | 2013-05-15 | Kymab Ltd | A non-human assay vertebrate comprising human antibody loci and human epitope knock-in, and uses thereof |
| CA2852709A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Patrys Limited | Pat-lm1 epitopes and methods for using same |
| SG11201401649VA (en) | 2011-11-11 | 2014-07-30 | Ucb Pharma Sa | Albumin binding antibodies and binding fragments thereof |
| WO2013079606A1 (en) | 2011-12-01 | 2013-06-06 | Ventana Medical Systems, Inc. | Automated dual stain of mirna and protein targets |
| GB201122047D0 (en) | 2011-12-21 | 2012-02-01 | Kymab Ltd | Transgenic animals |
| WO2013079973A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Di Cara Danielle Marie | Antibodies against hgf - receptor and uses |
| WO2013084147A2 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Novartis Ag | Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) |
| JP2015500829A (ja) | 2011-12-05 | 2015-01-08 | ノバルティス アーゲー | 上皮細胞増殖因子受容体３（ｈｅｒ３）のドメインｉｉに対するｈｅｒ３の抗体 |
| ES2728278T3 (es) | 2011-12-21 | 2019-10-23 | Novartis Ag | Composiciones que comprenden anticuerpos dirigidos al factor P y C5 |
| US10112987B2 (en) | 2012-01-09 | 2018-10-30 | Icb International, Inc. | Blood-brain barrier permeable peptide compositions comprising a vab domain of a camelid single domain heavy chain antibody against an amyloid-beta peptide |
| US10112988B2 (en) | 2012-01-09 | 2018-10-30 | Icb International, Inc. | Methods of assessing amyloid-beta peptides in the central nervous system by blood-brain barrier permeable peptide compositions comprising a vab domain of a camelid single domain heavy chain antibody against an anti-amyloid-beta peptide |
| WO2013108126A2 (en) | 2012-01-16 | 2013-07-25 | University Of Oslo | Methyltransferases and uses thereof |
| BR112014017814A8 (pt) | 2012-01-20 | 2017-07-11 | Genzyme Corp | Anticorpos anti-cxcr3 |
| EP2809800A1 (en) | 2012-01-30 | 2014-12-10 | VIB vzw | Means and method for diagnosis and treatment of alzheimer's disease |
| WO2013121042A1 (en) | 2012-02-16 | 2013-08-22 | Vib Vzw | PP2A SUBUNITS IN DNA REPAIR, THE PP2A B55α SUBUNIT AS NOVEL PHD2 INTERACTING PROTEIN, AND IMPLICATIONS FOR CANCER |
| PE20141859A1 (es) | 2012-02-27 | 2014-12-17 | Boehringer Ingelheim Int | Polipeptidos de union a cx3cr1 |
| US9592289B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-14 | Sanofi | Stable IgG4 based binding agent formulations |
| WO2013148498A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Ventana Medical Systems, Inc. | Signaling conjugates and methods of use |
| KR102020255B1 (ko) | 2012-03-30 | 2019-09-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Ang2 결합분자 |
| US9156915B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-10-13 | Thomas Jefferson University | Anti-GCC antibody molecules |
| US9328174B2 (en) | 2012-05-09 | 2016-05-03 | Novartis Ag | Chemokine receptor binding polypeptides |
| ES2715279T3 (es) | 2012-05-24 | 2019-06-03 | Vib Vzw | Dominios variables individuales inmunoglobulínicos anti-receptor de manosa de macrófagos para elegir como diana y obtener imágenes in vivo de macrófagos asociados a tumores |
| EP2687595B1 (en) | 2012-07-19 | 2018-05-30 | Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies | Method for purifying transgenic factor VII |
| EP2877493B1 (en) | 2012-07-25 | 2018-03-21 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| EP3184121A3 (en) | 2012-07-25 | 2017-09-27 | Salk Institute For Biological Studies | Lipid membranes with exposed phosphatidylserine as tam ligands, use for treating autoimmune diseases |
| EP2890720B1 (en) | 2012-08-30 | 2019-07-17 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for treating cancer |
| UA118441C2 (uk) | 2012-10-08 | 2019-01-25 | Протена Біосаєнсиз Лімітед | Антитіло, що розпізнає альфа-синуклеїн |
| EA201590709A1 (ru) | 2012-10-09 | 2015-09-30 | Байоджен Айдек Ма Инк. | Комбинированная терапия и ее применение для лечения димиелинизирующих расстройств |
| JP6388592B2 (ja) | 2012-11-20 | 2018-09-12 | ノバルティス アーゲー | ポリペプチドを高収量で発現するための最適化発現カセット |
| WO2014084859A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Novartis Ag | Molecules and methods for modulating tmem16a activities |
| EP3851454A1 (en) | 2012-12-05 | 2021-07-21 | Novartis AG | Compositions and methods for antibodies targeting epo |
| WO2014087010A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Ablynx N.V. | IMPROVED POLYPEPTIDES DIRECTED AGAINST IgE |
| WO2014093908A2 (en) | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Omt, Inc. | Polynucleotides encoding rodent antibodies with human idiotypes and animals comprising same |
| JP2016502850A (ja) | 2012-12-18 | 2016-02-01 | ノバルティス アーゲー | ヒアルロナンに結合するペプチドタグを使用する組成物及び方法 |
| CA2894879A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Amplimmune, Inc. | B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof |
| AU2013204922B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-05-14 | Celgene Corporation | Chimeric antigen receptors |
| AR093984A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano |
| KR20150100715A (ko) | 2012-12-21 | 2015-09-02 | 앰플리뮨, 인크. | 항-h7cr 항체 |
| PL2951201T3 (pl) | 2013-01-30 | 2018-03-30 | Vib Vzw | Nowe polipeptydy chimeryczne do celów badań przesiewowych i odkrywania leków |
| WO2014120916A1 (en) | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pegylated domain antibodies monovalent for cd28 binding and methods of use |
| EP2953973B1 (en) | 2013-02-05 | 2019-07-10 | VIB vzw | Muscarinic acetylcholine receptor binding agents and uses thereof |
| US9340618B2 (en) | 2013-02-07 | 2016-05-17 | Csl Limited | IL-11R binding proteins |
| CA2897682C (en) | 2013-02-08 | 2023-03-14 | Novartis Ag | Anti-il-17a antibodies and their use in treating autoimmune and inflammatory disorders |
| KR20150122761A (ko) | 2013-02-26 | 2015-11-02 | 로슈 글리카트 아게 | Ｔ 세포 활성화 항원 결합 분자 |
| JP6416793B2 (ja) | 2013-02-28 | 2018-10-31 | カプリオン プロテオミクス インコーポレーテッド | 結核のバイオマーカー及びその使用 |
| WO2014143155A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Ventana Medical Systems, Inc. | Digitally enhanced microscopy for multiplexed histology |
| EA035943B1 (ru) | 2013-03-13 | 2020-09-03 | Протена Биосайенсес Лимитед | Антитело, связывающееся с тау-белком человека |
| EP3611189A1 (en) | 2013-03-14 | 2020-02-19 | Novartis AG | Antibodies against notch 3 |
| WO2014144292A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Sanofi Pasteur Biologics , Llc | Antibodies against clostridium difficile toxins and methods of using the same |
| EP3623380A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-03-18 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
| WO2014141192A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Erasmus University Medical Center | Generation of heavy chain-only antibodies |
| US9617339B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-04-11 | Vib Vzw | Method of imaging a cardiovascular disease with an anti-macrophage mannose receptor immunoglobulin single variable domain |
| WO2014152177A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Anthrogenesis Corporation | Modified t lymphocytes |
| JP6574754B2 (ja) | 2013-03-19 | 2019-09-11 | ベイジン シェノゲン ファーマ グループ リミテッド | エストロゲン受容体関連疾患を処置するための抗体及び方法 |
| CN105358698B (zh) | 2013-04-29 | 2024-02-20 | 生物催化公司 | 包含结合至鞘脂的抗体的农用化学组合物 |
| US10000556B2 (en) | 2013-05-09 | 2018-06-19 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Single-domain VHH antibodies directed to norovirus GI.1 and GII.4 and their use |
| NL1040254C2 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-24 | Ablynx Nv | Stable formulations of immunoglobulin single variable domains and uses thereof. |
| CA2913312A1 (en) | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Medimmune, Llc | Anti-b7-h5 antibodies and their uses |
| WO2014194293A1 (en) | 2013-05-30 | 2014-12-04 | Amplimmune, Inc. | Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof |
| ES2891755T3 (es) | 2013-06-06 | 2022-01-31 | Pf Medicament | Anticuerpos anti-C10orf54 y utilizaciones de los mismos |
| AR096601A1 (es) | 2013-06-21 | 2016-01-20 | Novartis Ag | Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso |
| UY35620A (es) | 2013-06-21 | 2015-01-30 | Novartis Ag | Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso |
| US10202433B2 (en) | 2013-06-27 | 2019-02-12 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | IL-15 mutant polypeptides as IL-15 antagonists and encoding nucleic acids |
| WO2015001082A1 (en) | 2013-07-05 | 2015-01-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Novel alternative splice transcripts for mhc class i related chain alpha (mica) and uses thereof |
| WO2015004632A1 (en) | 2013-07-12 | 2015-01-15 | Neotope Biosciences Limited | Antibodies that recognize iapp |
| US9951131B2 (en) | 2013-07-12 | 2018-04-24 | Prothena Biosciences Limited | Antibodies that recognize IAPP |
| WO2015021166A2 (en) | 2013-08-07 | 2015-02-12 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Atypical hemolytic uremic syndrome biomarker proteins |
| SG10201801063TA (en) | 2013-08-14 | 2018-04-27 | Novartis Ag | Methods of treating sporadic inclusion body myositis |
| AR097306A1 (es) | 2013-08-20 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme | Modulación de la inmunidad tumoral |
| TR201900665T4 (tr) | 2013-11-28 | 2019-02-21 | B Creative Sweden Ab | Diyabetik nefropatinin tedavi yöntemi. |
| EP2883883A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-17 | Cardio3 Biosciences S.A. | Therapeutic targets and agents useful in treating ischemia reperfusion injury |
| AU2014366837B2 (en) | 2013-12-18 | 2020-06-25 | B-Creative Sweden Ab | Method of treating wounds |
| CA2931684C (en) | 2013-12-19 | 2024-02-20 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
| JP6793902B2 (ja) | 2013-12-20 | 2020-12-02 | ノバルティス アーゲー | 調節可能キメラ抗原受容体 |
| JP6622703B2 (ja) | 2013-12-20 | 2019-12-18 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | アンタゴニストの、抗イヌｐｄ−１抗体 |
| WO2015100409A2 (en) | 2013-12-26 | 2015-07-02 | Tufts University | Methods, compositions and kits for treating a subject using a recombinant neutralizing binding protein |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| US10233241B2 (en) | 2014-01-30 | 2019-03-19 | Vib Vzw | Opioid receptor binding agents and uses thereof |
| JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
| CN106211773B (zh) | 2014-02-11 | 2021-09-03 | 威特拉公司 | 用于登革病毒的抗体分子及其应用 |
| US10675352B2 (en) | 2014-02-14 | 2020-06-09 | Centrose, Llc | Extracellular targeted drug conjugates |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| NZ711451A (en) | 2014-03-07 | 2016-05-27 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
| PT3116909T (pt) | 2014-03-14 | 2020-01-30 | Novartis Ag | Moléculas de anticorpos para lag-3 e suas utilizações |
| WO2015142661A1 (en) | 2014-03-15 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
| EP3593812A3 (en) | 2014-03-15 | 2020-05-27 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
| US20150266976A1 (en) | 2014-03-21 | 2015-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Vl antigen binding proteins exhibiting distinct binding characteristics |
| RU2016141307A (ru) | 2014-03-21 | 2018-04-24 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Отличные от человека животные, которые вырабатывают однодоменные связывающие белки |
| EP3129051A1 (en) | 2014-04-08 | 2017-02-15 | Prothena Biosciences Limited | Blood-brain barrier shuttles containing antibodies recognizing alpha-synuclein |
| TW201622746A (zh) | 2014-04-24 | 2016-07-01 | 諾華公司 | 改善或加速髖部骨折術後身體復原之方法 |
| NZ725201A (en) | 2014-04-25 | 2018-05-25 | Bluebird Bio Inc | Improved methods for manufacturing adoptive cell therapies |
| RS60106B1 (sr) | 2014-04-25 | 2020-05-29 | Bluebird Bio Inc | Mnd promoterni himerni antigenski receptori |
| US9388239B2 (en) | 2014-05-01 | 2016-07-12 | Consejo Nacional De Investigation Cientifica | Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B |
| CN109053885A (zh) | 2014-05-16 | 2018-12-21 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 改进的免疫球蛋白可变结构域 |
| LT3148579T (lt) | 2014-05-28 | 2021-05-25 | Agenus Inc. | Anti-gitr antikūnai ir jų panaudojimo būdai |
| NZ726989A (en) | 2014-06-06 | 2020-08-28 | Bluebird Bio Inc | Improved t cell compositions |
| NL2013007B1 (en) | 2014-06-16 | 2016-07-05 | Ablynx Nv | Methods of treating TTP with immunoglobulin single variable domains and uses thereof. |
| NL2013661B1 (en) | 2014-10-21 | 2016-10-05 | Ablynx Nv | KV1.3 Binding immunoglobulins. |
| EP3160990A2 (en) | 2014-06-25 | 2017-05-03 | Novartis AG | Compositions and methods for long acting proteins |
| US20170291939A1 (en) | 2014-06-25 | 2017-10-12 | Novartis Ag | Antibodies specific for il-17a fused to hyaluronan binding peptide tags |
| EP3160991A2 (en) | 2014-06-25 | 2017-05-03 | Novartis AG | Compositions and methods for long acting proteins |
| KR102594343B1 (ko) | 2014-07-21 | 2023-10-26 | 노파르티스 아게 | Cd33 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료 |
| TWI750110B (zh) | 2014-07-21 | 2021-12-21 | 瑞士商諾華公司 | 使用人類化抗-ｂｃｍａ嵌合抗原受體治療癌症 |
| WO2016014530A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
| US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
| CA2955554C (en) | 2014-07-22 | 2022-07-05 | Vib Vzw | Methods to select for agents that stabilize protein complexes |
| US20170226216A1 (en) | 2014-07-24 | 2017-08-10 | Bluebird Bio, Inc. | Bcma chimeric antigen receptors |
| WO2016016329A1 (en) | 2014-07-29 | 2016-02-04 | Vrije Universiteit Brussel | Radio-labelled antibody fragments for use in the prognosis, diagnosis of cancer as well as for the prediction of cancer therapy response |
| CN106573983B (zh) | 2014-07-29 | 2018-05-25 | 布鲁塞尔自由大学 | 用于在癌症的预防和/或治疗中使用的放射性标记的抗体片段 |
| ES2781175T3 (es) | 2014-07-31 | 2020-08-31 | Novartis Ag | Subconjunto optimizado de células T que contienen un receptor de antígeno quimérico |
| EP3194437B1 (en) | 2014-08-07 | 2021-01-20 | Novartis AG | Angiopoietin-like 4 (angptl4) antibodies and methods of use |
| DK3177642T3 (da) | 2014-08-07 | 2022-02-21 | Novartis Ag | Angiopoietin-lignende 4-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| CA2958200A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
| JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
| AP2017009765A0 (en) | 2014-08-19 | 2017-02-28 | Merck Sharp & Dohme | Anti-tigit antibodies |
| PT3183268T (pt) | 2014-08-19 | 2020-05-15 | Novartis Ag | Recetor de antigénio quimérico (car) anti-cd123 para uso no tratamento de cancro |
| EP3191097B1 (en) | 2014-09-13 | 2019-10-23 | Novartis AG | Combination therapies |
| AU2015317608B2 (en) | 2014-09-17 | 2021-03-11 | Novartis Ag | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
| CN115957347A (zh) | 2014-10-03 | 2023-04-14 | 纳米提克斯有限责任公司 | 用于抑制可溶生物分子的生物活性的组合物以及方法 |
| KR20170066546A (ko) | 2014-10-03 | 2017-06-14 | 노파르티스 아게 | 조합 요법 |
| MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
| SI3204095T1 (sl) | 2014-10-10 | 2019-08-30 | Ablynx N.V. | Inhalacijska naprava za uporabo pri zdravljenju bolezni dihal z aerosolom |
| WO2016055656A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Ablynx N.V. | Methods of treating rsv infections |
| MX2017004810A (es) | 2014-10-14 | 2017-10-16 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas. |
| EP3209697A4 (en) | 2014-10-23 | 2018-05-30 | La Trobe University | Fn14-binding proteins and uses thereof |
| AR102550A1 (es) | 2014-11-05 | 2017-03-08 | Agrosavfe Nv | Planta transgénica que comprende un polinucleótido que codifica un dominio variable de anticuerpo de cadena pesada |
| US20180334490A1 (en) | 2014-12-03 | 2018-11-22 | Qilong H. Wu | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
| ES2934940T3 (es) | 2014-12-11 | 2023-02-28 | Pf Medicament | Anticuerpos anti-C10orf54 y utilizaciones de los mismos |
| US10383929B2 (en) | 2014-12-12 | 2019-08-20 | Bluebird Bio, Inc. | BCMA chimeric antigen receptors |
| US20160168237A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating a complement mediated disorder caused by an infectious agent in a patient |
| WO2016100882A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
| US11426468B2 (en) | 2014-12-19 | 2022-08-30 | Ablynx N.V. | Cysteine linked nanobody dimers |
| US10940212B2 (en) | 2014-12-19 | 2021-03-09 | Monash University | IL-21 agonist antibodies and methods of treatment using same |
| UY36449A (es) | 2014-12-19 | 2016-07-29 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para anticuerpos dirigidos a bmp6 |
| ES2862701T3 (es) | 2014-12-22 | 2021-10-07 | Univ Rockefeller | Anticuerpos agonistas anti-MERTK y usos de los mismos |
| KR20170093254A (ko) | 2014-12-29 | 2017-08-14 | 노파르티스 아게 | 키메라 항원 수용체-발현 세포를 제조하는 방법 |
| WO2016109415A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Celgene Corporation | Anti-cd47 antibodies and uses thereof |
| EP3240801B1 (en) | 2014-12-31 | 2021-01-20 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Combination tumor immunotherapy |
| JP2018504400A (ja) | 2015-01-08 | 2018-02-15 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． | Ｌｉｎｇｏ‐１拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用 |
| GB201501004D0 (en) | 2015-01-21 | 2015-03-04 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitors |
| WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
| US10544210B2 (en) | 2015-02-03 | 2020-01-28 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Anti-Rho GTPase conformational single domain antibodies and uses thereof |
| WO2016124558A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Ventana Medical Systems, Inc. | Histochemical assay for evaluating expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) |
| US20180022781A1 (en) | 2015-02-13 | 2018-01-25 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Polypeptides for engineering integrase chimeric proteins and their use in gene therapy |
| WO2016138160A1 (en) | 2015-02-24 | 2016-09-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Middle east respiratory syndrome coronavirus immunogens, antibodies, and their use |
| WO2016135041A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis |
| EP3061826A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-08-31 | Novartis AG | Flavivirus replicons |
| MX2017011194A (es) | 2015-03-03 | 2018-04-10 | Kymab Ltd | Anticuerpos, usos y métodos. |
| KR102618312B1 (ko) | 2015-03-17 | 2023-12-28 | 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 | 항muc16 항체 및 그의 용도 |
| MA41795A (fr) | 2015-03-18 | 2018-01-23 | Sarepta Therapeutics Inc | Exclusion d'un exon induite par des composés antisens dans la myostatine |
| WO2016149678A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals that select for light chain variable regions that bind antigen |
| US20180074077A1 (en) | 2015-03-25 | 2018-03-15 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | A method for measuring the protease activity of factor d of the alternative complement pathway |
| EP3274468B1 (en) | 2015-03-25 | 2019-02-20 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | A method for measuring the protease activity of c3 and c5 convertase of the alternative complement pathway |
| BR112017020275A8 (pt) | 2015-03-31 | 2023-01-31 | Sorriso Pharmaceuticals Inc | Polipeptídeos |
| CA2980087A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Intervet International B.V. | Antibodies to canine interleukin-4 receptor alpha |
| AU2016239844B2 (en) | 2015-04-02 | 2021-05-13 | Ablynx N.V. | Bispecific CXCR4-CD-4 polypeptides with potent anti-HIV activity |
| ES2876974T3 (es) | 2015-04-07 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina |
| US10851176B2 (en) | 2015-04-13 | 2020-12-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods of administering neutralizing anti-protease nexin-1 antibodies to treat hemophilia A |
| US9778265B2 (en) | 2015-04-16 | 2017-10-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy | Charged peptide appendage to facilitate oriented protein covalent immobilization |
| EP3283529B1 (en) | 2015-04-17 | 2023-06-07 | The General Hospital Corporation | Agents, systems and methods for treating cancer |
| WO2016168595A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Barrett David Maxwell | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
| EP3286211A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
| MY189692A (en) | 2015-05-07 | 2022-02-26 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof |
| WO2016183183A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | The Johns Hopkins University | Autoimmune antibodies for use in inhibiting cancer cell growth |
| AU2016260909B2 (en) | 2015-05-13 | 2019-08-22 | Ablynx N.V. | T cell recruiting polypeptides based on CD3 reactivity |
| LT3294768T (lt) | 2015-05-13 | 2019-11-11 | Ablynx Nv | T ląstelių rekrutingo polipeptidai tcr alfa/beta reaktyvumo pagrindu |
| WO2016187594A1 (en) | 2015-05-21 | 2016-11-24 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific binding proteins and methods of use |
| CN115925961A (zh) | 2015-05-28 | 2023-04-07 | 生物辐射实验室股份有限公司 | 亲和配体及其相关方法 |
| CN113603784A (zh) | 2015-05-29 | 2021-11-05 | 艾吉纳斯公司 | 抗-ctla-4抗体及其使用方法 |
| PE20180041A1 (es) | 2015-06-05 | 2018-01-09 | Novartis Ag | Anticuerpos dirigidos a la proteina morfogenetica osea (bmp9) y metodos a partir de estos |
| WO2016197367A1 (en) | 2015-06-11 | 2016-12-15 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
| WO2016207313A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and kits for detecting protein-protein interactions |
| JOP20200312A1 (ar) | 2015-06-26 | 2017-06-16 | Novartis Ag | الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام |
| WO2017013026A1 (en) | 2015-07-17 | 2017-01-26 | Vrije Universiteit Brussel | Radiolabelled antibody fragments for use in treating cancer |
| AU2016297014B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells |
| US20180207273A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-07-26 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
| DK3317301T3 (da) | 2015-07-29 | 2021-06-28 | Immutep Sas | Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3 |
| WO2017023760A1 (en) | 2015-07-31 | 2017-02-09 | Prudent James R | Extracellular drug conjugates targeting cd20 |
| IL295616A (en) | 2015-07-31 | 2022-10-01 | Us Health | Adapted cells and treatment methods |
| EP3331914A1 (en) | 2015-08-03 | 2018-06-13 | Novartis AG | Methods of treating fgf21-associated disorders |
| WO2017020291A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
| CA2994741A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Merck Patent Gmbh | A transglutamine tag for efficient site-specific bioconjugation |
| MX2018001644A (es) | 2015-08-11 | 2018-11-09 | Wuxi Biologics Cayman Inc | Anticuerpos anti-pd-1 novedosos. |
| CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
| EP3344295B1 (en) | 2015-08-31 | 2022-02-23 | Helixmith Co., Ltd. | Anti-sialyl tn chimeric antigen receptors |
| BR112018003186A2 (pt) | 2015-09-01 | 2018-09-25 | Agenus Inc. | anticorpos anti-pd-1 e seus métodos de uso |
| WO2017040930A2 (en) | 2015-09-03 | 2017-03-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Biomarkers predictive of cytokine release syndrome |
| DK3347377T3 (da) | 2015-09-09 | 2021-05-10 | Novartis Ag | Tymisk stromal lymfopoietin (TSLP)-bindende antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse af antistofferne |
| TN2018000076A1 (en) | 2015-09-09 | 2019-07-08 | Novartis Ag | Thymic stromal lymphopoietin (tslp)-binding molecules and methods of using the molecules |
| EA201890613A1 (ru) | 2015-09-21 | 2018-10-31 | Аптево Рисёрч Энд Девелопмент Ллс | Полипептиды, связывающие cd3 |
| US11203634B2 (en) | 2015-10-07 | 2021-12-21 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating age-related macular degeneration in a patient comprising administering an anti-C5a antibody |
| EP3858993A1 (en) | 2015-10-09 | 2021-08-04 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating duchenne muscular dystrophy and related disorders |
| CN105238759B (zh) * | 2015-10-14 | 2019-05-24 | 吉日木图 | 抗驼乳重链IgG3单克隆抗体、含有所述单克隆抗体的试纸及其应用 |
| JP7041628B2 (ja) | 2015-11-10 | 2022-03-24 | ビステラ， インコーポレイテッド | リポ多糖に特異的に結合する抗体分子－薬物コンジュゲートおよびその使用 |
| NO2768984T3 (es) | 2015-11-12 | 2018-06-09 | ||
| EP3374389A1 (en) | 2015-11-13 | 2018-09-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti- nkg2d single domain antibodies and uses thereof |
| SG11201804178YA (en) | 2015-11-18 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme | Pd1 and/or lag3 binders |
| UA125337C2 (uk) | 2015-11-18 | 2022-02-23 | Мерк Шарп І Доум Корп. | Ctla4-зв'язувальні речовини |
| MX2018006385A (es) | 2015-11-25 | 2019-09-11 | Visterra Inc | Moleculas de anticuerpo contra april y usos de las mismas. |
| BR112018010802A2 (pt) | 2015-11-27 | 2018-11-27 | Ablynx Nv | polipeptídeos que inibem cd40l |
| KR20180081825A (ko) | 2015-12-04 | 2018-07-17 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 종양 세포에서 wnt 신호 전달을 길항하는 바이파라토픽 폴리펩타이드 |
| WO2017099712A1 (en) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Bluebird Bio, Inc. | Improved t cell compositions |
| US10829562B2 (en) | 2015-12-10 | 2020-11-10 | Katholieke Universiteit Leuven | Haemorrhagic disorder due to ventricular assist device |
| US11045547B2 (en) | 2015-12-16 | 2021-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-LAG3 antibodies and antigen-binding fragments |
| US20200261573A1 (en) | 2015-12-17 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Combination of c-met inhibitor with antibody molecule to pd-1 and uses thereof |
| EP3389712B1 (en) | 2015-12-17 | 2024-04-10 | Novartis AG | Antibody molecules to pd-1 and uses thereof |
| UY37030A (es) | 2015-12-18 | 2017-07-31 | Novartis Ag | Anticuerpos dirigidos a cd32b y métodos de uso de los mismos |
| US11091556B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-08-17 | Intervet Inc. | Caninized human antibodies to human IL-4R alpha |
| JP7082055B2 (ja) | 2015-12-22 | 2022-06-07 | ノバルティス アーゲー | 抗癌治療における組み合わせ使用のためのメソテリンキメラ抗原受容体（ｃａｒ）およびｐｄ－ｌ１阻害剤に対する抗体 |
| CA3009852A1 (en) | 2015-12-28 | 2017-07-06 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
| CA3013551A1 (en) | 2016-02-05 | 2017-08-10 | Orionis Biosciences Nv | Clec9a binding agents and use thereof |
| SG11201805941WA (en) | 2016-02-17 | 2018-09-27 | Novartis Ag | Tgfbeta 2 antibodies |
| US20200281973A1 (en) | 2016-03-04 | 2020-09-10 | Novartis Ag | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
| WO2017153402A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Vib Vzw | Cd20 binding single domain antibodies |
| CN109476756B (zh) | 2016-03-15 | 2022-05-31 | 埃泰美德(香港)有限公司 | 一种多特异性Fab融合蛋白及其用途 |
| WO2017158396A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Cytidine deaminase inhibitors for the treatment of pancreatic cancer |
| CA3016563A1 (en) | 2016-03-21 | 2017-09-28 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific and multifunctional molecules and uses thereof |
| WO2017162604A1 (en) | 2016-03-21 | 2017-09-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosis and treatment of solar lentigo |
| CN111363041B (zh) | 2016-03-23 | 2022-02-22 | 苏州创胜医药集团有限公司 | 新型抗-pd-l1抗体 |
| TW201735949A (zh) | 2016-03-24 | 2017-10-16 | 千禧製藥公司 | 治療抗ctla4及抗pd-1組合治療中的胃腸道免疫相關不良事件之方法 |
| WO2017165778A1 (en) | 2016-03-24 | 2017-09-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in immune oncology treatments |
| TWI763660B (zh) | 2016-03-25 | 2022-05-11 | 美商威特拉公司 | 登革病毒的抗體分子之配方設計 |
| WO2017176762A1 (en) | 2016-04-06 | 2017-10-12 | Nanotics, Llc | Particles comprising subparticles or nucleic acid scaffolds |
| ES2866880T3 (es) | 2016-04-13 | 2021-10-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Métodos y kits para la detección rápida del clon O25B-ST131 de Escherichia Coli |
| US20170298119A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Visterra, Inc. | Antibody molecules to zika virus and uses thereof |
| CA3021027A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Novartis Ag | Compositions and methods for selective expression of chimeric antigen receptors |
| US11243214B2 (en) | 2016-04-22 | 2022-02-08 | Université Libre de Bruxelles | Biomarker expressed in pancreatic beta cells useful in imaging or targeting beta cells |
| WO2017182605A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Université Libre de Bruxelles | A new biomarker expressed in pancreatic beta cells useful in imaging or targeting beta cells |
| JP7138567B2 (ja) | 2016-04-27 | 2022-09-16 | ノバルティス アーゲー | 成長分化因子１５に対する抗体およびそれらの使用 |
| AU2017259876A1 (en) | 2016-05-02 | 2018-10-25 | Ablynx Nv | Treatment of RSV infection |
| US10752679B2 (en) | 2016-05-02 | 2020-08-25 | Prothena Biosciences Limited | Tau immunotherapy |
| CA3023881A1 (en) | 2016-05-13 | 2017-11-16 | Orionis Biosciences Nv | Therapeutic targeting of non-cellular structures |
| EP3848393A1 (en) | 2016-05-18 | 2021-07-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Antibody molecules for cancer treatment |
| US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
| EA201892693A1 (ru) | 2016-05-20 | 2019-04-30 | Харпун Терапьютикс, Инк. | Белки, содержащие одноцепочечный вариабельный фрагмент, связывающийся с cd3 |
| US10100106B2 (en) | 2016-05-20 | 2018-10-16 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single domain serum albumin binding protein |
| WO2017202962A1 (en) | 2016-05-24 | 2017-11-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd) |
| TWI781934B (zh) | 2016-05-27 | 2022-11-01 | 美商艾吉納斯公司 | 抗-tim-3抗體及其使用方法 |
| EP3463482B1 (en) | 2016-06-07 | 2021-10-06 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Methods relating to t peripheral helper cells in autoantibody-associated conditions |
| WO2017216724A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | Novartis Ag | Methods for treating disease using inhibitors of bone morphogenetic protein 6 (bmp6) |
| US11197902B2 (en) | 2016-06-24 | 2021-12-14 | Ig Biosciences Corporation | Prebiotic neutraceutical compositions and methods of treatment using the same |
| WO2018007442A1 (en) | 2016-07-06 | 2018-01-11 | Ablynx N.V. | Treatment of il-6r related diseases |
| KR20190039937A (ko) | 2016-07-08 | 2019-04-16 | 스태튼 바이오테크놀로지 비.브이. | 항-ApoC3 항체 및 이의 사용 방법 |
| CA3030745A1 (en) | 2016-07-13 | 2018-01-18 | Biogen Ma Inc. | Dosage regimens of lingo-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders |
| WO2018013918A2 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Novartis Ag | Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor |
| WO2018014260A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof |
| EP3491016A1 (en) | 2016-07-28 | 2019-06-05 | Novartis AG | Combination therapies of chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
| NL2017267B1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | Anti-pd-1 antibodies |
| KR20190036551A (ko) | 2016-08-01 | 2019-04-04 | 노파르티스 아게 | Pro-m2 대식세포 분자의 억제제를 병용하는, 키메라 항원 수용체를 이용한 암의 치료 |
| SG11201900616UA (en) | 2016-08-02 | 2019-02-27 | Visterra Inc | Engineered polypeptides and uses thereof |
| NL2017270B1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-09 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | New anti-hCTLA-4 antibodies |
| WO2018029182A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Ablynx N.V. | Il-6r single variable domain antibodies for treatment of il-6r related diseases |
| WO2018050833A1 (en) | 2016-09-15 | 2018-03-22 | Ablynx Nv | Immunoglobulin single variable domains directed against macrophage migration inhibitory factor |
| EP3515950A4 (en) | 2016-09-20 | 2020-10-28 | Wuxi Biologics Ireland Limited. | NEW ANTI-PCSK9 ANTIBODIES |
| RU2759334C2 (ru) | 2016-09-21 | 2021-11-12 | Нексткьюр, Инк. | Антитела против siglec-15 и способы их применения |
| WO2018057955A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific antibody molecules comprising lambda and kappa light chains |
| EP3515948A4 (en) | 2016-09-23 | 2020-04-08 | CSL Limited | COAGULATION FACTOR BINDING PROTEINS AND USES THEREOF |
| WO2018060453A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Vhsquared Limited | Compositions |
| CN110225927B (zh) | 2016-10-07 | 2024-01-12 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的嵌合抗原受体 |
| TW202246349A (zh) | 2016-10-11 | 2022-12-01 | 美商艾吉納斯公司 | 抗ｌａｇ－３抗體及其使用方法 |
| WO2018068201A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4 |
| US20190276524A1 (en) | 2016-10-12 | 2019-09-12 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Efficacy of an anti-c5 antibody in the prevention of antibody mediated rejection in sensitized recipients of a kidney transplant |
| GB2605883B (en) | 2016-10-18 | 2023-03-15 | Univ Minnesota | Tumor infiltrating lymphocytes and methods of therapy |
| WO2018075758A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | A method of quantitating unbound c5 in a sample |
| US11828683B2 (en) | 2016-10-19 | 2023-11-28 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Method of quantitating unbound C5a in a sample |
| MD3529262T2 (ro) | 2016-10-21 | 2022-01-31 | Inst Nat Sante Rech Med | Metode pentru promovarea răspunsului celulelor T |
| WO2018081400A1 (en) | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Alexion Pharmaceuticals Inc. | Assay for c5b-9 deposition in complement-associated disorders |
| AU2017348365A1 (en) | 2016-10-28 | 2019-05-23 | Astute Medical, Inc. | Use of antibodies to TIMP-2 for the improvement of renal function |
| WO2018078083A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating multiple myeloma |
| US11779604B2 (en) | 2016-11-03 | 2023-10-10 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods |
| WO2018083538A1 (en) | 2016-11-07 | 2018-05-11 | Neuracle Scienc3 Co., Ltd. | Anti-family with sequence similarity 19, member a5 antibodies and method of use thereof |
| US11840569B2 (en) | 2016-11-16 | 2023-12-12 | Ablynx N.V. | T cell recruiting polypeptides capable of binding CD123 and TCR alpha/beta |
| EP4353822A2 (en) | 2016-11-17 | 2024-04-17 | 2seventy bio, Inc. | Tgf beta signal convertor |
| US11773163B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-10-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the prophylactic treatment of metastases |
| KR20190087539A (ko) | 2016-11-23 | 2019-07-24 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | Psma 표적화 삼중특이성 단백질 및 사용 방법 |
| KR102275008B1 (ko) | 2016-11-23 | 2021-07-13 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | 전립선 특이 막 항원 결합 단백질 |
| WO2018099968A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Ablynx N.V. | Treatment of infection by respiratory syncytial virus (rsv) |
| US10759855B2 (en) | 2016-12-02 | 2020-09-01 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Antigen binding molecules to TIGIT |
| BR112019011582A2 (pt) | 2016-12-07 | 2019-10-22 | Agenus Inc. | anticorpos e métodos de utilização dos mesmos |
| KR20190091325A (ko) | 2016-12-07 | 2019-08-05 | 프로제너티, 인크. | 위장관 검출 방법, 디바이스 및 시스템 |
| MD3551660T2 (ro) | 2016-12-07 | 2024-03-31 | Agenus Inc | Anticorpi anti-CTLA-4 și procedee de utilizare a acestora |
| US10980739B2 (en) | 2016-12-14 | 2021-04-20 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor |
| WO2018112235A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a smad7 inhibitor |
| JP7237834B2 (ja) | 2016-12-14 | 2023-03-13 | ビオラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 消化管疾病のｉｌ－１２／ｉｌ－２３阻害薬による治療 |
| WO2018112237A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-6r inhibitor |
| WO2018112255A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunosuppressant |
| EP3554342A1 (en) | 2016-12-14 | 2019-10-23 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a tnf inhibitor |
| US11033490B2 (en) | 2016-12-14 | 2021-06-15 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a JAK inhibitor and devices |
| WO2018112215A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor |
| US20200315540A1 (en) | 2016-12-14 | 2020-10-08 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-1 inhibitor |
| US11426566B2 (en) | 2016-12-14 | 2022-08-30 | Biora Therapeutics, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a TLR modulator |
| EP3360898A1 (en) | 2017-02-14 | 2018-08-15 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Bispecific anti-tnf-related apoptosis-inducing ligand receptor 2 and anti-cadherin 17 binding molecules for the treatment of cancer |
| IL267538B1 (en) | 2016-12-23 | 2024-01-01 | Novartis Ag | Antibodies against factor XI and methods for use in preventing, treating, managing or reducing the risk of thromboembolic disorder or stroke in a patient |
| MX2019007356A (es) | 2016-12-23 | 2019-09-05 | Visterra Inc | Polipeptidos de union y metodos para fabricarlos. |
| US11613785B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-03-28 | Onkosxcel Therapeutics, Llc | Predictive and diagnostic methods for prostate cancer |
| JP7303110B2 (ja) | 2017-01-18 | 2023-07-04 | ビステラ， インコーポレイテッド | 抗体分子－薬物コンジュゲートおよびその使用 |
| JP2020505037A (ja) | 2017-01-19 | 2020-02-20 | オープン モノクローナル テクノロジー，インコーポレイテッド | 複数の重鎖免疫グロブリン遺伝子座を有するトランスジェニックげっ歯類由来のヒト抗体 |
| EP3574005B1 (en) | 2017-01-26 | 2021-12-15 | Novartis AG | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
| WO2018141753A1 (en) | 2017-01-31 | 2018-08-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for treating squamous cell carcinomas |
| AU2018216032B2 (en) | 2017-02-06 | 2022-04-07 | Orionis Biosciences BV | Targeted chimeric proteins and uses thereof |
| MX2019009498A (es) | 2017-02-08 | 2019-10-02 | Novartis Ag | Anticuerpos mimeticos de fgf21 y usos de los mismos. |
| US20200291089A1 (en) | 2017-02-16 | 2020-09-17 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof |
| BR112019017853A2 (pt) | 2017-02-28 | 2021-04-27 | Vib Vzw | Meios e métodos para liberação oral de proteína |
| EP3589662A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-12-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | INDUCTIBLE MONOVALENT ANTIGBINDING PROTEIN |
| EP3589647A1 (en) | 2017-02-28 | 2020-01-08 | Novartis AG | Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy |
| EP3943940A1 (en) | 2017-03-14 | 2022-01-26 | NanoTag Biotechnologies GmbH | Target detection using a monovalent antibody |
| EP4095161A1 (en) | 2017-03-15 | 2022-11-30 | Tsinghua University | Novel anti-trkb antibodies |
| WO2018167283A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling |
| KR102628323B1 (ko) | 2017-03-24 | 2024-01-22 | 노바르티스 아게 | 심장질환 예방 및 치료 방법 |
| SG11201908678XA (en) | 2017-03-27 | 2019-10-30 | Celgene Corp | Methods and compositions for reduction of immunogenicity |
| US20210138213A1 (en) | 2017-03-30 | 2021-05-13 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device |
| CA3054156A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with il-10 or an il-10 agonist |
| WO2018183934A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chst15 inhibitor |
| JP2020515579A (ja) | 2017-03-30 | 2020-05-28 | プロジェニティ， インコーポレイテッド | 消化管疾病の生菌生物学的製剤による治療 |
| WO2018183932A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a il-13 inhibitor |
| AU2018249493A1 (en) | 2017-04-03 | 2019-09-19 | Oncxerna Therapeutics, Inc. | Methods for treating cancer using PS-targeting antibodies with immuno-oncology agents |
| WO2018185516A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy |
| TW201841942A (zh) | 2017-04-13 | 2018-12-01 | 美商艾吉納斯公司 | 抗ｃｄ１３７抗體及其使用方法 |
| US20200088732A1 (en) | 2017-04-13 | 2020-03-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Mèdicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma |
| WO2018189403A1 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer |
| WO2018192974A1 (en) | 2017-04-18 | 2018-10-25 | Université Libre de Bruxelles | Biomarkers and targets for proliferative diseases |
| US20200123238A1 (en) | 2017-04-19 | 2020-04-23 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Efficacy of an anti-c5 antibody in the prevention of antibody mediated rejection in sensitized recipients of a kidney transplant |
| JP2020517256A (ja) | 2017-04-19 | 2020-06-18 | エルスター セラピューティクス， インコーポレイテッド | 多重特異性分子およびその使用 |
| AU2018255938A1 (en) | 2017-04-21 | 2019-10-31 | Staten Biotechnology B.V. | Anti-ApoC3 antibodies and methods of use thereof |
| WO2018201051A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
| WO2018201056A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
| AU2018260545B2 (en) | 2017-04-28 | 2023-11-23 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof |
| RS64576B1 (sr) | 2017-05-01 | 2023-10-31 | Agenus Inc | Anti-tigit antitela i postupci njihove primene |
| JP2020519261A (ja) | 2017-05-11 | 2020-07-02 | ブイアイビー ブイゼットダブリュＶｉｂ Ｖｚｗ | 可変免疫グロブリンドメインのグリコシル化 |
| WO2018209298A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Mesothelin binding proteins |
| JP7209936B2 (ja) | 2017-05-12 | 2023-01-23 | ハープーン セラピューティクス，インク． | Ｍｓｌｎ標的三重特異性タンパク質及びその使用方法 |
| EP3622074A4 (en) | 2017-05-12 | 2021-01-13 | Augusta University Research Institute, Inc. | HUMAN ALPHA FETOPROTEIN SPECIFIC T CELL RECEPTORS AND THEIR USES |
| JOP20190256A1 (ar) | 2017-05-12 | 2019-10-28 | Icahn School Med Mount Sinai | فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها |
| US11225514B2 (en) | 2017-05-30 | 2022-01-18 | The Regents Of The University Of California | Nanobodies against cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) inhibitory factor (Cif) |
| KR20200011933A (ko) | 2017-05-31 | 2020-02-04 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 종양 세포에서 wnt 신호 전달을 길항하는 폴리펩티드 |
| EP3630836A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-04-08 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof |
| US11261260B2 (en) | 2017-06-02 | 2022-03-01 | Merck Patent Gmbh | ADAMTS binding immunoglobulins |
| US11603401B2 (en) | 2017-06-02 | 2023-03-14 | Ablynx N.V. | Aggrecan binding immunoglobulins |
| AU2018277227A1 (en) | 2017-06-02 | 2019-10-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-cancer combination therapy |
| MX2019014397A (es) | 2017-06-02 | 2020-02-10 | Merck Patent Gmbh | Polipeptidos que enlazan adamts5, mmp13 y agrecano. |
| MX2019014448A (es) | 2017-06-02 | 2020-02-10 | Merck Patent Gmbh | Inmunoglobulinas de enlace a mmp13. |
| GB201709379D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Univ Leuven Kath | Humanised ADAMTS13 binding antibodies |
| EP3415010A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-19 | Agrosavfe Nv | Insect-controlling polypeptides and methods |
| WO2018229715A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof |
| US20190062428A1 (en) | 2017-06-19 | 2019-02-28 | Surface Oncology, Inc. | Combination of anti-cd47 antibodies and cell death-inducing agents, and uses thereof |
| US20200172628A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| CN110785187B (zh) | 2017-06-22 | 2024-04-05 | 诺华股份有限公司 | 针对cd73的抗体分子及其用途 |
| WO2019000223A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | ENABLERS OF IMMUNE EFFECTOR CELLS OF CHIMERIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF |
| JP2020525483A (ja) | 2017-06-27 | 2020-08-27 | ノバルティス アーゲー | 抗ｔｉｍ−３抗体のための投与レジメンおよびその使用 |
| CA3068672A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | The Rockefeller University | Anti-mertk agonistic antibody-drug conjugates and uses thereof |
| US20200181271A1 (en) | 2017-06-28 | 2020-06-11 | Novartis Ag | Methods for preventing and treating urinary incontinence |
| JP2020530307A (ja) | 2017-06-30 | 2020-10-22 | インティマ・バイオサイエンス，インコーポレーテッド | 遺伝子治療のためのアデノ随伴ウイルスベクター |
| AU2018301393A1 (en) | 2017-07-11 | 2020-02-06 | Compass Therapeutics Llc | Agonist antibodies that bind human CD137 and uses thereof |
| IL271920B2 (en) | 2017-07-11 | 2024-03-01 | Alexion Pharma Inc | Polypeptides that bind to the C5 component or serum albumin and their fusion proteins |
| WO2019012030A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | DHODH INHIBITOR AND CHK1 INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| EP3431496A1 (en) | 2017-07-19 | 2019-01-23 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Anti- isoasp7 amyloid beta antibodies and uses thereof |
| US11155607B2 (en) | 2017-07-19 | 2021-10-26 | Vib Vzw | Serum albumin binding agents |
| AU2018302283A1 (en) | 2017-07-20 | 2020-02-06 | Novartis Ag | Dosage regimens of anti-LAG-3 antibodies and uses thereof |
| WO2019016784A1 (en) | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Universidade De Coimbra | ANTI-NUCLEOLIN ANTIBODIES |
| WO2019020480A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | ANTIBODIES AND PEPTIDES FOR TREATING HCMV RELATED DISEASES |
| EP3658184B1 (en) | 2017-07-27 | 2023-09-06 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | High concentration anti-c5 antibody formulations |
| CN111182951A (zh) | 2017-08-01 | 2020-05-19 | 指南针制药有限责任公司 | 过滤和层析荚以及使用其的方法 |
| WO2019036363A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Progenity Inc. | TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TRACT DISEASE WITH GLATIRAMER OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF |
| WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
| EP3684811A2 (en) | 2017-08-17 | 2020-07-29 | Massachusetts Institute of Technology | Multiple specificity binders of cxc chemokines and uses thereof |
| KR20200045520A (ko) | 2017-09-07 | 2020-05-04 | 오거스타 유니버시티 리서치 인스티튜트, 인크. | 프로그래밍된 세포사 단백질 1에 대한 항체 |
| US20200268837A1 (en) | 2017-09-20 | 2020-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for modulating autophagy |
| CA3074032A1 (en) | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Visterra, Inc. | Antibody molecules to cd138 and uses thereof |
| ES2759622T3 (es) | 2017-10-02 | 2020-05-11 | Certest Biotec S L | Anticuerpos anti-Dps y dispositivos de prueba para la detección de bacterias del género Campylobacter |
| WO2019075090A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Tilos Therapeutics, Inc. | ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| EP3694881A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-08-19 | OSE Immunotherapeutics | Modified anti-sirpa antibodies and uses thereof |
| US11136403B2 (en) | 2017-10-13 | 2021-10-05 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific proteins and methods of use |
| CA3078799A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Harpoon Therapeutics, Inc. | B cell maturation antigen binding proteins |
| CN111247165B (zh) | 2017-10-18 | 2023-11-10 | Csl有限公司 | 人血清白蛋白变体及其应用 |
| US20210198365A1 (en) | 2017-10-19 | 2021-07-01 | Merck Patent Gmbh | Combination product for the treatment of cancer |
| WO2019084288A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Novartis Ag | METHODS FOR DESIGNING CHIMERIC ANTIGENIC RECEPTOR EXPRESSION CELLS |
| US20210040205A1 (en) | 2017-10-25 | 2021-02-11 | Novartis Ag | Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof |
| US20210179709A1 (en) | 2017-10-31 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Anti-car compositions and methods |
| WO2019089753A2 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Compass Therapeutics Llc | Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof |
| CN111315784A (zh) | 2017-10-31 | 2020-06-19 | 非营利性组织佛兰芒综合大学生物技术研究所 | 新的抗原结合嵌合蛋白及其方法和用途 |
| CA3080103A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Staten Biotechnology B.V. | Anti-apoc3 antibodies and methods of use thereof |
| EP3703751A2 (en) | 2017-11-03 | 2020-09-09 | Rubius Therapeutics, Inc. | Compositions and methods related to therapeutic cell systems for tumor growth inhibition |
| MX2020004756A (es) | 2017-11-16 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Terapias de combinacion. |
| US11851497B2 (en) | 2017-11-20 | 2023-12-26 | Compass Therapeutics Llc | CD137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof |
| ES2939461T3 (es) | 2017-11-29 | 2023-04-24 | Csl Ltd | Método para tratar o prevenir la lesión por isquemia-reperfusión |
| WO2019106126A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Mdm2 modulators for the diagnosis and treatment of liposarcoma |
| US20210171907A1 (en) | 2017-12-05 | 2021-06-10 | Celyad S.A. | Compositions and methods for improving persistence of cells for adoptive transfer |
| CN112218943A (zh) | 2017-12-05 | 2021-01-12 | 塞利亚德股份公司 | 减少表达基于nkg2d的受体的免疫细胞的杀伤剂 |
| JP7348899B2 (ja) | 2017-12-08 | 2023-09-21 | マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド | 多重特異性分子及びその使用 |
| WO2019121872A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of liver cancer |
| CN109970857B (zh) | 2017-12-27 | 2022-09-30 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-l1抗体及其用途 |
| WO2019129136A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-l1抗体及其用途 |
| WO2019129137A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
| CN109970856B (zh) | 2017-12-27 | 2022-08-23 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
| WO2019129054A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 三链抗体、其制备方法及其用途 |
| EP3732202A4 (en) | 2017-12-28 | 2022-06-15 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AND VARIANTS THEREOF AGAINST TIGIT |
| CN108218990B (zh) | 2017-12-29 | 2021-03-02 | 南京优迈生物科技有限公司 | 分离的抗体或其抗原结合片段及其在肿瘤治疗中的应用 |
| WO2019140116A2 (en) | 2018-01-10 | 2019-07-18 | Rubius Therapeutics, Inc. | Amplifiable rnas for therapeutic cell systems |
| WO2019137541A1 (en) | 2018-01-15 | 2019-07-18 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against pd-1 |
| WO2019147478A2 (en) | 2018-01-18 | 2019-08-01 | California Institute Of Technology | Programmable protein circuits in living cells |
| KR20200112913A (ko) | 2018-01-23 | 2020-10-05 | 넥스트큐어 인코포레이티드 | B7-h4 항체 및 그 사용 방법 |
| US20210054064A1 (en) | 2018-01-24 | 2021-02-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antagonists of il-33 for use in methods for preventing ischemia reperfusion injusry in an organ |
| WO2019152660A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
| CA3090406A1 (en) | 2018-02-05 | 2019-08-08 | Orionis Biosciences, Inc. | Fibroblast binding agents and use thereof |
| EP3749690A1 (en) | 2018-02-05 | 2020-12-16 | Stichting VU | Inverse agonistic anti-us28 antibodies |
| WO2019154867A1 (en) | 2018-02-06 | 2019-08-15 | Ablynx Nv | Methods of treating initial episode of ttp with immunoglobulin single variable domains |
| WO2019157191A1 (en) | 2018-02-07 | 2019-08-15 | Georgia Tech Research Corporation | Methods for multiplexed cell isolation using dna gates |
| WO2019155041A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Vib Vzw | Gβγ COMPLEX ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| WO2019156566A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Umc Utrecht Holding B.V. | Bispecific molecules comprising gamma-delta tcr and t-cell or nk cell binding domain |
| WO2019158512A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the prognosis and the treatment of glioblastoma |
| JP2021514649A (ja) | 2018-03-01 | 2021-06-17 | ブレイエ・ユニバージテイト・ブリュッセルＶｒｉｊｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｉｔ Ｂｒｕｓｓｅｌ | ヒトｐｄ−ｌ１結合免疫グロブリン |
| US20210002373A1 (en) | 2018-03-01 | 2021-01-07 | Nextcure, Inc. | KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof |
| NL2020520B1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-12 | Labo Bio Medical Invest B V | Multispecific binding molecules for the prevention, treatment and diagnosis of neurodegenerative disorders |
| WO2019175250A1 (en) | 2018-03-13 | 2019-09-19 | Smivet B.V. | Single domain antibodies binding to tetanus neurotoxin |
| EP3765524A4 (en) | 2018-03-14 | 2021-12-22 | Surface Oncology, Inc. | Antibodies for binding CD39 and uses thereof |
| EP3765516A2 (en) | 2018-03-14 | 2021-01-20 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules and uses thereof |
| US20210238280A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-08-05 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
| JP7438180B2 (ja) | 2018-03-20 | 2024-02-26 | ウーシー バイオロジクス アイルランド リミテッド | 新規抗ｌａｇ－３抗体ポリペプチド |
| US11332524B2 (en) | 2018-03-22 | 2022-05-17 | Surface Oncology, Inc. | Anti-IL-27 antibodies and uses thereof |
| WO2019180204A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Université Libre de Bruxelles | Wnt signaling agonist molecules |
| WO2019184909A1 (zh) | 2018-03-27 | 2019-10-03 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 新型抗体分子、其制备方法及其用途 |
| MX2020010091A (es) | 2018-03-27 | 2021-01-15 | Umc Utrecht Holding Bv | Trombolisis direccionada para tratamiento de trombosis microvascular. |
| US20210047696A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-02-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer |
| CN111886254B (zh) | 2018-03-30 | 2023-12-08 | 南京传奇生物科技有限公司 | 针对lag-3的单结构域抗体及其用途 |
| WO2019193375A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of fzd7 inhibitors for the treatment of retinal neovascularization |
| WO2019200357A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-17 | Surface Oncology, Inc. | Biomarker for cd47 targeting therapeutics and uses therefor |
| US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
| US20210164984A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-06-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer |
| WO2019207030A1 (en) | 2018-04-26 | 2019-10-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer |
| WO2019210153A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
| WO2019211369A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer |
| WO2019211370A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer |
| WO2019217913A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Sensei Biotherapeutics, Inc. | Aspartate beta-hydroxylase chimeric antigen receptors and uses thereof |
| US20210292421A1 (en) | 2018-05-14 | 2021-09-23 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Binding moiety for conditional activation of immunoglobulin molecules |
| EP3569618A1 (en) | 2018-05-19 | 2019-11-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Antagonizing cd73 antibody |
| WO2019226658A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific antigen-binding compositions and methods of use |
| JP2021525243A (ja) | 2018-05-21 | 2021-09-24 | コンパス セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー | Ｎｋ細胞による標的細胞の殺傷を増進するための組成物および方法 |
| WO2019226050A2 (en) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | Wageningen Universiteit | Novel viral anti-infective reagents |
| TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
| WO2019232244A2 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| EP3802611A2 (en) | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Novartis AG | Binding molecules against bcma and uses thereof |
| WO2019234099A1 (en) | 2018-06-06 | 2019-12-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing, predicting the outcome and treating a patient suffering from heart failure with preserved ejection fraction |
| WO2019234221A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia |
| TW202016151A (zh) | 2018-06-09 | 2020-05-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 針對癌症治療之多特異性結合蛋白 |
| EP3806888B1 (en) | 2018-06-12 | 2024-01-31 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Pde5 derived regulatory constructs and methods of use in immunotherapy |
| CN112203725A (zh) | 2018-06-13 | 2021-01-08 | 诺华股份有限公司 | Bcma嵌合抗原受体及其用途 |
| EP3806903B1 (en) | 2018-06-14 | 2024-02-14 | 2seventy bio, Inc. | Cd79a chimeric antigen receptors |
| CA3104295A1 (en) | 2018-06-19 | 2019-12-26 | Atarga, Llc | Antibody molecules to complement component 5 and uses thereof |
| US20230009902A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-01-12 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease or condition in a tissue orginating from the endoderm |
| US20230041197A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-02-09 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator |
| US11884729B2 (en) | 2018-06-29 | 2024-01-30 | ApitBio, Inc | Anti-L1CAM antibodies and uses thereof |
| WO2020001526A1 (zh) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | 苏州智核生物医药科技有限公司 | Pd-l1结合多肽及其用途 |
| EP3818083A2 (en) | 2018-07-03 | 2021-05-12 | Elstar Therapeutics, Inc. | Anti-tcr antibody molecules and uses thereof |
| KR20210030973A (ko) | 2018-07-11 | 2021-03-18 | 액팀 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 | 조작된 면역자극성 박테리아 균주 및 이의 용도 |
| SG11202100160SA (en) | 2018-07-11 | 2021-02-25 | Celgene Corp | Uses of anti-bcma chimeric antigen receptors |
| WO2020016160A1 (en) | 2018-07-16 | 2020-01-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to treat neurological diseases |
| EP3823672A1 (en) | 2018-07-19 | 2021-05-26 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Combination for treating cancer |
| MX2021000786A (es) | 2018-07-20 | 2021-06-15 | Pf Medicament | Receptor para supresor de ig del dominio v de activación de células t (vista). |
| WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
| ES2738926A1 (es) | 2018-07-26 | 2020-01-27 | Univ Zaragoza | Granulisina, metodo de obtencion y usos |
| US20210186880A1 (en) | 2018-08-03 | 2021-06-24 | Brown University | Oral formulations with increased uptake |
| US20210309746A1 (en) | 2018-08-09 | 2021-10-07 | Compass Therapeutics Llc | Antibodies that bind cd277 and uses thereof |
| WO2020033923A1 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-13 | Compass Therapeutics Llc | Antigen binding agents that bind cd277 and uses thereof |
| WO2020033925A2 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-13 | Compass Therapeutics Llc | Antibodies that bind cd277 and uses thereof |
| US11453893B2 (en) | 2018-08-30 | 2022-09-27 | California Institute Of Technology | RNA-based delivery systems with levels of control |
| EP3844180A4 (en) | 2018-08-31 | 2022-07-20 | California Institute of Technology | SYNTHETIC PROTEIN CIRCUITRY FOR DETECTING SIGNAL TRANSDUCER ACTIVITY |
| US20220364055A1 (en) | 2018-08-31 | 2022-11-17 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
| WO2020047449A2 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
| AU2019336426A1 (en) | 2018-09-04 | 2021-04-29 | Nanjing Umab-Biopharma Co., Ltd. | Fusion protein and its application in preparing medicine for treating tumor and/or viral infection |
| GB201814451D0 (en) | 2018-09-05 | 2018-10-17 | Valerie Nicholas Carl Kristoffer | Methods |
| GB2576914A (en) | 2018-09-06 | 2020-03-11 | Kymab Ltd | Antigen-binding molecules comprising unpaired variable domains produced in mammals |
| WO2020053239A1 (en) | 2018-09-11 | 2020-03-19 | Nanotag Biotechnologies Gmbh | Epitope tags recognized by specific binders |
| CN113286817A (zh) | 2018-09-25 | 2021-08-20 | 哈普恩治疗公司 | Dll3结合蛋白及使用方法 |
| WO2020064702A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of antagonists of th17 cytokines for the treatment of bronchial remodeling in patients suffering from allergic asthma |
| US20220242957A1 (en) | 2018-09-27 | 2022-08-04 | Marengo Therapeutics, Inc. | Csf1r/ccr2 multispecific antibodies |
| EP3856763A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-08-04 | Massachusetts Institute of Technology | Collagen-localized immunomodulatory molecules and methods thereof |
| WO2020070062A1 (en) | 2018-10-01 | 2020-04-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of tim-3 inhibitors for the treatment of exacerbations in patients suffering from severe asthma |
| AU2019352017A1 (en) | 2018-10-03 | 2021-05-06 | Staten Biotechnology B.V. | Antibodies specific for human and cynomolgus ApoC3 and methods of use thereof |
| WO2020070288A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and systems for controlling the agonistic properties of antibody variable domains by light |
| US11130802B2 (en) | 2018-10-10 | 2021-09-28 | Tilos Therapeutics, Inc. | Anti-lap antibody variants |
| UY38407A (es) | 2018-10-15 | 2020-05-29 | Novartis Ag | Anticuerpos estabilizadores de trem2 |
| WO2020080941A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Umc Utrecht Holding B.V. | Anti- low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6 antibodies |
| US20210386788A1 (en) | 2018-10-24 | 2021-12-16 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Er tunable protein regulation |
| EP3873455A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Method for treating t-helper type 2 mediated disease |
| SG11202104864QA (en) | 2018-11-13 | 2021-06-29 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific binding constructs against checkpoint molecules and uses thereof |
| GB201818477D0 (en) | 2018-11-13 | 2018-12-26 | Emstopa Ltd | Tissue plasminogen activator antibodies and method of use thereof |
| US20220026445A1 (en) | 2018-12-07 | 2022-01-27 | Georgia Tech Research Corporation | Antibodies that bind to natively folded myocilin |
| EP3894438A1 (en) | 2018-12-13 | 2021-10-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New anti tau svqivykpv epitope single domain antibody |
| TW202038959A (zh) | 2018-12-20 | 2020-11-01 | 瑞士商諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑之新型給藥方案 |
| JP2022514702A (ja) | 2018-12-21 | 2022-02-14 | オーエスイー・イミュノセラピューティクス | 二機能性抗ｐｄ－１／ｉｌ－７分子 |
| WO2020130838A2 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Qvq Holding B.V. | Antibodies for preventing or treating candidiasis |
| US20220025050A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-01-27 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional molecule directed against human pd-1 |
| EP3898676A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | OSE Immunotherapeutics | Bifunctional anti-pd-1/sirpa molecule |
| AU2020205150A1 (en) | 2019-01-03 | 2021-07-22 | Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) | Methods and pharmaceutical compositions for enhancing CD8+ T cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer |
| US11667676B2 (en) | 2019-01-10 | 2023-06-06 | California Institute Of Technology | Synthetic system for tunable thresholding of protein signals |
| EP3911670A1 (en) | 2019-01-15 | 2021-11-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Mutated interleukin-34 (il-34) polypeptides and uses thereof in therapy |
| AU2020208397A1 (en) | 2019-01-16 | 2021-08-12 | Compass Therapeutics Llc | Formulations of antibodies that bind human CD137 and uses thereof |
| EP3911669A1 (en) | 2019-01-16 | 2021-11-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Variants of erythroferrone and their use |
| TWI756621B (zh) | 2019-01-25 | 2022-03-01 | 大陸商信達生物製藥（蘇州）有限公司 | 新型雙特異性抗體分子以及同時結合pd-l1和lag-3的雙特異性抗體 |
| GB201901608D0 (en) | 2019-02-06 | 2019-03-27 | Vib Vzw | Vaccine adjuvant conjugates |
| WO2020165374A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional molecule comprising il-15ra |
| US10871640B2 (en) | 2019-02-15 | 2020-12-22 | Perkinelmer Cellular Technologies Germany Gmbh | Methods and systems for automated imaging of three-dimensional objects |
| CN113661175A (zh) | 2019-02-15 | 2021-11-16 | 整体分子公司 | 包含共同轻链的抗体及其用途 |
| WO2020168059A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Integral Molecular, Inc. | Claudin 6 antibodies and uses thereof |
| WO2020169707A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Foxo1 inhibitor for use in the treatment of latent virus infection |
| WO2020172598A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to t cells and uses thereof to treat autoimmune disorders |
| GB2599228B (en) | 2019-02-21 | 2024-02-07 | Marengo Therapeutics Inc | Multifunctional molecules that bind to T cell related cancer cells and uses thereof |
| CA3130508A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Marengo Therapeutics, Inc. | Antibody molecules that bind to nkp30 and uses thereof |
| SG11202109056TA (en) | 2019-02-21 | 2021-09-29 | Marengo Therapeutics Inc | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
| CA3131014A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Andreas Loew | Anti-tcr antibody molecules and uses thereof |
| WO2020172553A1 (en) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Novartis Ag | Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
| MA55080A (fr) | 2019-02-26 | 2022-01-05 | Inspirna Inc | Anticorps anti-mertk à affinité élevée et utilisations associées |
| WO2020180534A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for protein delivery |
| EP3935159A1 (en) | 2019-03-08 | 2022-01-12 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Human carbonic anhydrase 2 compositions and methods for tunable regulation |
| EP3935084A1 (en) | 2019-03-08 | 2022-01-12 | LinXis B.V. | Internalizing binding molecules targeting receptors involved in cell proliferation or cell differentiation |
| WO2020193740A1 (en) | 2019-03-28 | 2020-10-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New strategy for treating pancreatic cancer |
| CN113874392A (zh) | 2019-03-28 | 2021-12-31 | 丹尼斯科美国公司 | 工程化抗体 |
| MA55519A (fr) | 2019-03-29 | 2022-02-09 | Atarga Llc | Anticorps anti-fgf23 |
| CN113939273A (zh) | 2019-04-03 | 2022-01-14 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 用于药物递送的离子液体 |
| WO2020208082A1 (en) | 2019-04-09 | 2020-10-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for treating cmv related diseases |
| WO2020210678A1 (en) | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
| CN114041056A (zh) | 2019-04-29 | 2022-02-11 | 康福治疗有限公司 | 用于跨膜蛋白尤其是gpcr的筛选方法和测定 |
| US20220289837A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-09-15 | Vib Vzw | Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Stabilizing Agents |
| CN113785203A (zh) | 2019-05-13 | 2021-12-10 | 里珍纳龙药品有限公司 | 改进的竞争性配体结合测定 |
| US20220259561A1 (en) | 2019-05-14 | 2022-08-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Regulatory t cells targeted by lymphotoxin alpha blocking agent and uses thereof |
| KR20220008866A (ko) | 2019-05-14 | 2022-01-21 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | EpCAM 결합 단백질 및 사용 방법 |
| US20220227859A1 (en) | 2019-05-16 | 2022-07-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to treat type 2 inflammation or mast-cell dependent disease |
| EP3972998A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Novartis AG | Cd19 binding molecules and uses thereof |
| EP3972993A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Novartis AG | Variant cd58 domains and uses thereof |
| CA3140142A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Trispecific binding molecules against bcma and uses thereof |
| KR20220012262A (ko) | 2019-05-24 | 2022-02-03 | 산유 바이오파마슈티컬스 씨오., 엘티디. | 신형 cldn18.2 결합분자 |
| WO2020239945A1 (en) | 2019-05-28 | 2020-12-03 | Vib Vzw | Cancer treatment by targeting plexins in the immune compartment |
| US20220228116A1 (en) | 2019-05-28 | 2022-07-21 | Vib Vzw | Cd8+ t-cells lacking plexins and their application in cancer treatment |
| GB2584441A (en) | 2019-06-03 | 2020-12-09 | Fenomark Diagnostics Ab | Medical uses, methods and uses |
| CA3142635A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Biotheus Inc. | Anti-ceacam5 monoclonal antibody and preparation method thereof and use thereof |
| UY38747A (es) | 2019-06-12 | 2021-01-29 | Novartis Ag | Anticuerpos de receptor de péptido natriurético 1 y métodos de uso |
| KR20220044939A (ko) | 2019-06-17 | 2022-04-12 | 비스테라, 인크. | Cd138에 대한 인간화 항체 분자 및 이의 용도 |
| JP2022537031A (ja) | 2019-06-20 | 2022-08-23 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | プロテアーゼネキシン－１に対する立体構造的な単一ドメイン抗体及びその使用 |
| JP2022537780A (ja) | 2019-06-21 | 2022-08-29 | ソリッソ ファーマシューティカルズ，インク． | ポリペプチド |
| KR20220064953A (ko) | 2019-06-21 | 2022-05-19 | 소리소 파마슈티컬스 인크. | 폴리펩티드 |
| AU2020295767A1 (en) | 2019-06-21 | 2022-02-17 | Sorriso Pharmaceuticals, Inc. | Compositions |
| JP2022538974A (ja) | 2019-06-26 | 2022-09-07 | マサチューセッツ インスチテュート オブ テクノロジー | 免疫調節融合タンパク質－金属水酸化物錯体およびその方法 |
| US20230061378A1 (en) | 2019-07-01 | 2023-03-02 | Suzhou Alphamab Co., Ltd. | Pertussis toxin binding protein |
| WO2021001539A1 (en) | 2019-07-04 | 2021-01-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New strategy to detect and treat eosinophilic fasciitis |
| WO2021009187A1 (en) | 2019-07-15 | 2021-01-21 | Intervet International B.V. | Caninized antibodies against canine ctla-4 |
| JP2022541657A (ja) | 2019-07-26 | 2022-09-26 | ビステラ， インコーポレイテッド | インターロイキン－２作用物質およびその使用 |
| EP4010079A1 (en) | 2019-08-05 | 2022-06-15 | Stichting VU | Identification and elimination of hcmv-infected cells |
| JP2022545741A (ja) | 2019-08-30 | 2022-10-28 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗ｃｄ９６抗体およびその使用方法 |
| TW202124439A (zh) | 2019-09-04 | 2021-07-01 | 美商建南德克公司 | Ｃｄ８結合劑及其用途 |
| WO2021044012A1 (en) | 2019-09-05 | 2021-03-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method of treatment and pronostic of acute myeloid leukemia |
| US20220348937A1 (en) | 2019-09-06 | 2022-11-03 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for dhfr tunable protein regulation |
| BR112022002351A2 (pt) | 2019-09-16 | 2022-07-19 | Surface Oncology Inc | Composições e métodos de anticorpo anti-cd39 |
| US20220348651A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-11-03 | Novartis Ag | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
| TW202124446A (zh) | 2019-09-18 | 2021-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法 |
| EP4034559A1 (en) | 2019-09-25 | 2022-08-03 | Surface Oncology, Inc. | Anti-il-27 antibodies and uses thereof |
| EP4034151A1 (en) | 2019-09-27 | 2022-08-03 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Use of müllerian inhibiting substance inhibitors for treating cancer |
| TW202126295A (zh) | 2019-09-27 | 2021-07-16 | 大陸商江蘇挪貝肽醫藥科技有限公司 | 一種治療心境障礙的方法 |
| TW202128756A (zh) | 2019-10-02 | 2021-08-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 用於癌症治療之多重專一性結合蛋白 |
| EP3799881A1 (en) | 2019-10-04 | 2021-04-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Single domain antibodies specifically binding globo - series glycans |
| EP4048703A1 (en) | 2019-10-21 | 2022-08-31 | Vib Vzw | Nanodisc-specific antigen-binding chimeric proteins |
| TW202128191A (zh) | 2019-10-21 | 2021-08-01 | 瑞士商諾華公司 | Tim-3抑制劑及其用途 |
| CN114786679A (zh) | 2019-10-21 | 2022-07-22 | 诺华股份有限公司 | 具有维奈托克和tim-3抑制剂的组合疗法 |
| WO2021080682A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Monoclonal antibodies that bind human cd161 and uses thereof |
| WO2021086948A1 (en) | 2019-10-28 | 2021-05-06 | Georgia Tech Research Corporation | Mrna-encoded antibodies for contraception |
| WO2021086953A1 (en) | 2019-10-28 | 2021-05-06 | Georgia Tech Research Corporation | Compositions and methods for prophylaxis of hiv |
| CA3160178A1 (en) | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Celgene Corporation | Uses of anti-bcma chimeric antigen receptors |
| MX2022005678A (es) | 2019-11-11 | 2022-10-18 | Ibi Ag Innovative Bio Insecticides Ltd | Nanocuerpos para el control de insectos y usos de los mismos. |
| BR112022009139A2 (pt) | 2019-11-12 | 2022-09-06 | Actym Therapeutics Inc | Plataformas de dispensação de bactérias imunoestimuladoras e seu uso para dispensação de produtos terapêuticos |
| KR20220104766A (ko) | 2019-11-22 | 2022-07-26 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 약물 전달을 위한 이온성 액체 |
| CN114761037A (zh) | 2019-11-26 | 2022-07-15 | 诺华股份有限公司 | 结合bcma和cd19的嵌合抗原受体及其用途 |
| CA3158991A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Vib Vzw | Positive allosteric modulators of the calcium-sensing receptor |
| WO2021105391A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combination comprising nupr1 inhibitors to treat cancer |
| WO2021105384A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Targeting the nls region of nupr1 protein to treat cancer |
| EP4069372A1 (en) | 2019-12-05 | 2022-10-12 | Ose Immunotherapeutics | Anti-clec-1a antibodies and antigen-binding fragment thereof |
| US11897950B2 (en) | 2019-12-06 | 2024-02-13 | Augusta University Research Institute, Inc. | Osteopontin monoclonal antibodies |
| BR112022010231A2 (pt) | 2019-12-06 | 2022-09-06 | Ablynx Nv | Polipeptídeos compreendendo domínios variáveis únicos de imunoglobulina direcionados a tnfalfa e ox40l |
| BR112022009799A2 (pt) | 2019-12-06 | 2022-08-16 | Ablynx Nv | Polipeptídeos compreendendo domínios variáveis únicos de imunoglobulina alvejando tnfalfa e il-23 |
| JP2023504914A (ja) | 2019-12-09 | 2023-02-07 | アブリンクス・エヌ・フェー | Ｉｌ－１３およびｔｓｌｐを標的化する免疫グロブリン単一可変ドメインを含むポリペプチド |
| WO2021116119A1 (en) | 2019-12-09 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to her4 and uses thereof |
| GB201918279D0 (en) | 2019-12-12 | 2020-01-29 | Vib Vzw | Glycosylated single chain immunoglobulin domains |
| TW202136287A (zh) | 2019-12-17 | 2021-10-01 | 法商Ｏｓｅ免疫治療公司 | 包含il-7變體之雙官能分子 |
| AU2020404453B2 (en) | 2019-12-20 | 2022-12-08 | Hudson Institute of Medical Research | CXCL10 binding proteins and uses thereof |
| WO2021123902A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Combination of anti tim-3 antibody mbg453 and anti tgf-beta antibody nis793, with or without decitabine or the anti pd-1 antibody spartalizumab, for treating myelofibrosis and myelodysplastic syndrome |
| WO2021123360A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Vib Vzw | Nanobody exchange chromatography |
| WO2021138407A2 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof |
| KR20220122628A (ko) | 2020-01-06 | 2022-09-02 | 백시넥스 인코포레이티드 | 항-ccr8 항체 및 이의 용도 |
| WO2021140205A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Confo Therapeutics N.V. | Methods for generating antibodies and antibody fragments and libraries comprising same |
| TW202140553A (zh) | 2020-01-13 | 2021-11-01 | 美商威特拉公司 | C5ar1抗體分子及其用途 |
| CA3162913A1 (en) | 2020-01-17 | 2021-07-22 | Universiteit Gent | Immunoglobulin single domain antibodies for delivery of mucosal vaccines |
| IL293752A (en) | 2020-01-17 | 2022-08-01 | Novartis Ag | A combination containing a tim-3 inhibitor and a substance that causes hypomethylation for use in the treatment of myeloplastic syndrome or chronic myelomonocytic leukemia |
| WO2021156490A2 (en) | 2020-02-06 | 2021-08-12 | Vib Vzw | Corona virus binders |
| US20230111593A1 (en) | 2020-02-14 | 2023-04-13 | Novartis Ag | Method of predicting response to chimeric antigen receptor therapy |
| CN115768463A (zh) | 2020-02-21 | 2023-03-07 | 哈普恩治疗公司 | Flt3结合蛋白及使用方法 |
| CN115427554A (zh) | 2020-02-24 | 2022-12-02 | 伊玛提克斯美国公司 | 扩增t细胞治疗癌症和相关恶性肿瘤的方法 |
| US20230087785A1 (en) | 2020-02-25 | 2023-03-23 | Vib Vzw | Leucine-Rich Repeat Kinase 2 Allosteric Modulators |
| WO2021173674A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | A2 Biotherapeutics, Inc. | Polypeptides targeting mage-a3 peptide-mhc complexes and methods of use thereof |
| CA3173737A1 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
| US20230256017A1 (en) | 2020-02-27 | 2023-08-17 | Jennifer Brogdon | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
| JP2023517889A (ja) | 2020-03-10 | 2023-04-27 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | ＮＰＭ１ｃ陽性がんの免疫療法のための組成物および方法 |
| IL296242A (en) | 2020-03-10 | 2022-11-01 | Massachusetts Inst Technology | Methods for producing engineered memory-like nk cells and preparations containing them |
| DE102020111571A1 (de) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Immatics US, Inc. | Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren |
| CN115003333A (zh) | 2020-03-13 | 2022-09-02 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Pvrig结合蛋白及其医药用途 |
| CN115298541A (zh) | 2020-03-20 | 2022-11-04 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 检测聚山梨醇酯的方法 |
| US11365239B2 (en) | 2020-03-20 | 2022-06-21 | Tsb Therapeutics (Beijing) Co., Ltd. | Anti-SARS-COV-2 antibodies and uses thereof |
| WO2021195513A1 (en) | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Novartis Ag | Bispecific combination therapy for treating proliferative diseases and autoimmune disorders |
| AU2021246890A1 (en) | 2020-03-30 | 2022-12-01 | Ablynx Nv | Method for the production and purification of multivalent immunoglobulin single variable domains |
| WO2021198396A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Biotalys NV | Anti-fungal polypeptides |
| CN113461817A (zh) | 2020-03-31 | 2021-10-01 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 一种抗人cd47抗体及其抗原结合片段、制备方法和应用 |
| CN116710146A (zh) | 2020-04-03 | 2023-09-05 | 威特拉公司 | 抗体分子-药物偶联物及其用途 |
| EP4132971A1 (en) | 2020-04-09 | 2023-02-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
| CA3180222A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Voyager Therapeutics, Inc. | Tau binding compounds |
| EP4135837A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-02-22 | Assistance Publique, Hopitaux De Paris | Methods for treating a complement mediated disorder caused by viruses |
| US20230279115A1 (en) | 2020-04-22 | 2023-09-07 | Mabwell (shanghai) Bioscience Co., Ltd. | Single variable domain antibody targeting human programmed death ligand 1 (pd-l1) and derivative thereof |
| JP2023523011A (ja) | 2020-04-24 | 2023-06-01 | マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド | Ｔ細胞関連のがん細胞に結合する多機能性分子およびその使用 |
| MX2022013876A (es) | 2020-05-04 | 2023-02-09 | Immunorizon Ltd | Constructos de anticuerpos triespecificos precursores y metodos de uso de los mismos. |
| WO2021228956A1 (en) | 2020-05-12 | 2021-11-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas |
| WO2021229104A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Université de Liège | Anti-cd38 single-domain antibodies in disease monitoring and treatment |
| JP2023526529A (ja) | 2020-05-19 | 2023-06-21 | アンスティテュ・クリー | サイトカイン放出症候群の診断及び処置の方法 |
| WO2021236658A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Binding molecules for the treatment of cancer |
| EP3916088A1 (en) | 2020-05-28 | 2021-12-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fusion proteins comprising the sars-cov-2 3clpro catalytic domain and their uses for screening anti-sars-cov-2 agents |
| EP4157923A2 (en) | 2020-05-29 | 2023-04-05 | President And Fellows Of Harvard College | Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes |
| MX2022015157A (es) | 2020-06-02 | 2023-01-16 | Arcus Biosciences Inc | Anticuerpos para tigit. |
| CN111647077B (zh) | 2020-06-02 | 2021-02-09 | 深圳市因诺赛生物科技有限公司 | 新型冠状病毒(sars-cov-2)刺突蛋白结合分子及其应用 |
| WO2021252920A1 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Novartis Ag | Zbtb32 inhibitors and uses thereof |
| WO2021255204A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New strategy for treating pancreatic cancer |
| CA3187823A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Visterra, Inc. | Antibody molecules to april and uses thereof |
| KR20230030644A (ko) | 2020-06-29 | 2023-03-06 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 항-단백질 단일-도메인 항체 및 이를 포함하는 폴리펩타이드 |
| WO2022003156A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-06 | Oncurious Nv | Ccr8 non-blocking binders |
| CN115803348A (zh) | 2020-07-03 | 2023-03-14 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | 凝血因子xi(fxi)结合蛋白 |
| EP4182025A1 (en) | 2020-07-16 | 2023-05-24 | Novartis AG | Anti-betacellulin antibodies, fragments thereof, and multi-specific binding molecules |
| WO2022017370A1 (zh) | 2020-07-21 | 2022-01-27 | 苏州智核生物医药科技有限公司 | Cd8结合多肽及其用途 |
| MX2023000949A (es) | 2020-07-23 | 2023-02-22 | Othair Prothena Ltd | Anticuerpos anti-beta-amiloide (abeta). |
| WO2022026592A2 (en) | 2020-07-28 | 2022-02-03 | Celltas Bio, Inc. | Antibody molecules to coronavirus and uses thereof |
| US20230265478A1 (en) | 2020-07-31 | 2023-08-24 | Biotalys NV | Methods of increasing recombinant protein yields |
| EP4196139A2 (en) | 2020-08-12 | 2023-06-21 | Actym Therapeutics, Inc. | Immunostimulatory bacteria-based vaccines, therapeutics, and rna delivery platforms |
| TW202227616A (zh) | 2020-08-21 | 2022-07-16 | 美商英麥提克斯股份有限公司 | 分離ｃｄ８＋選擇ｔ細胞的方法 |
| CN116761818A (zh) | 2020-08-26 | 2023-09-15 | 马伦戈治疗公司 | 检测trbc1或trbc2的方法 |
| CA3190755A1 (en) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Andreas Loew | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
| GB2616128A (en) | 2020-08-26 | 2023-08-30 | Marengo Therapeutics Inc | Antibody molecules that bind to NKp30 and uses thereof |
| EP4204020A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-07-05 | Advanced Accelerator Applications International S.A. | Method of treating psma-expressing cancers |
| WO2022043557A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
| KR20230069961A (ko) | 2020-09-14 | 2023-05-19 | 보르 바이오파마 인크. | Cd33에 대한 단일 도메인 항체 |
| EP4214235A1 (en) | 2020-09-16 | 2023-07-26 | LinXis B.V. | Internalizing binding molecules |
| WO2022060806A1 (en) | 2020-09-16 | 2022-03-24 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for expression of anti-bcma chimeric antigen receptors with small molecule-regulated il15 in t cells |
| WO2022063947A1 (en) | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Vib Vzw | Combination of p2y6 inhibitors and immune checkpoint inhibitors |
| WO2022063957A1 (en) | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Vib Vzw | Biomarker for anti-tumor therapy |
| MX2023003522A (es) | 2020-09-25 | 2023-04-19 | Ablynx Nv | Polipeptidos que comprenden dominios variables unicos de inmunoglobulina que se dirigen a il-13 y ox40l. |
| WO2022084399A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | C-terminal sparc fragments for treating cancer |
| EP4232474A1 (en) | 2020-10-21 | 2023-08-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Bispecific anti-vegf and anti-trkb binding molecules for the treatment of eye diseases |
| US20230398149A1 (en) | 2020-11-04 | 2023-12-14 | Celgene Corporation | Car t cell therapy in patients who have had prior anti-cancer alkylator therapy |
| MX2023005234A (es) | 2020-11-06 | 2023-05-18 | Novartis Ag | Terapia de combinacion de agente anti-cd19 y agente de direccionamiento a celulas b para el tratamiento de neoplasias malignas de celulas b. |
| EP4240491A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-13 | Novartis AG | Cd19 binding molecules and uses thereof |
| CN112480248B (zh) | 2020-11-24 | 2023-05-05 | 三优生物医药(上海)有限公司 | 与cld18a2特异性结合的分子 |
| WO2022117569A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Oncurious Nv | A ccr8 antagonist antibody in combination with a lymphotoxin beta receptor agonist antibody in therapy against cancer |
| JP2024508207A (ja) | 2020-12-02 | 2024-02-26 | ブイアイビー ブイゼットダブリュ | がんに対する組み合わせ治療におけるｌｔｂｒアゴニスト |
| CA3203977A1 (en) | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Visterra, Inc. | Methods of using interleukin-2 agents |
| CA3201219A1 (en) | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Mir Ali | Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof |
| US20240016936A1 (en) | 2020-12-04 | 2024-01-18 | Celgene Corporation | Uses of chimeric antigen receptor (car) t-cell therapies in combination with inhibitors of inflammation-related soluble factors |
| WO2022130182A1 (en) | 2020-12-14 | 2022-06-23 | Novartis Ag | Reversal binding agents for anti-natriuretic peptide receptor 1 (npr1) antibodies and uses thereof |
| JP2023554097A (ja) | 2020-12-17 | 2023-12-26 | オーエスイー・イミュノセラピューティクス | 二機能性抗ｐｄ１／ｉｌ－７分子 |
| KR20230122084A (ko) | 2020-12-18 | 2023-08-22 | 아블린쓰 엔.브이. | Tcr 알파/베타 반응성에 기초한 t 세포 동원 폴리펩타이드 |
| TW202241947A (zh) | 2020-12-18 | 2022-11-01 | 比利時商艾伯霖克斯公司 | 包含靶向磷脂醯肌醇蛋白聚糖—３和ｔ細胞受體的免疫球蛋白單可變結構域的多肽 |
| JP2023553694A (ja) | 2020-12-18 | 2023-12-25 | アブリンクス エン．ヴェー． | ＩＬ－６およびＴＮＦ－αを標的化する免疫グロブリン単一可変ドメインを含むポリペプチド |
| GB202020502D0 (en) | 2020-12-23 | 2021-02-03 | Vib Vzw | Antibody composistion for treatment of corona virus infection |
| US20240076391A1 (en) | 2020-12-24 | 2024-03-07 | Oncurious Nv | Human ccr8 binders |
| WO2022136649A1 (en) | 2020-12-24 | 2022-06-30 | Oncurious Nv | Non-blocking human ccr8 binders |
| CA3206125A1 (en) | 2020-12-24 | 2022-06-30 | Vib Vzw | Murine cross-reactive human ccr8 binders |
| CA3208934A1 (en) | 2021-01-20 | 2022-07-28 | Visterra, Inc. | Interleukin-2 mutants and uses thereof |
| EP4284510A1 (en) | 2021-01-29 | 2023-12-06 | Novartis AG | Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof |
| GB2603166A (en) | 2021-01-29 | 2022-08-03 | Thelper As | Therapeutic and Diagnostic Agents and Uses Thereof |
| JP2024504875A (ja) | 2021-02-01 | 2024-02-01 | ▲い▼尊生物医薬（浙江）有限公司 | 標的タンパク質分解システムおよびその応用 |
| CN117794566A (zh) | 2021-02-05 | 2024-03-29 | Vib研究所 | 沙贝病毒结合剂 |
| WO2022170063A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Salubris Biotherapeutics, Inc. | Il-15 fusion proteins and methods of making and using same |
| EP4288095A1 (en) | 2021-02-05 | 2023-12-13 | Vib Vzw | Sarbecovirus binders |
| EP4291898A1 (en) | 2021-02-12 | 2023-12-20 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Method for prognosis and treating a patient suffering from cancer |
| EP4294407A1 (en) | 2021-02-17 | 2023-12-27 | Vib Vzw | Inhibition of slc4a4 in the treatment of cancer |
| KR20220118961A (ko) | 2021-02-19 | 2022-08-26 | (주)샤페론 | Cd47에 대한 단일 도메인 항체 및 이의 용도 |
| EP4294834A2 (en) | 2021-02-19 | 2023-12-27 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Single domain antibodies that neutralize sars-cov-2 |
| WO2022175532A1 (en) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Vib Vzw | Cation-independent mannose-6-phosphate receptor binders |
| WO2022177394A1 (ko) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | (주)샤페론 | Pd-l1 및 cd47에 대한 이중특이적 단일 도메인 항체 및 이의 용도 |
| EP4296283A1 (en) | 2021-02-19 | 2023-12-27 | SHAPERON Inc. | Single domain antibody against pd-l1 and use thereof |
| JP2024511373A (ja) | 2021-03-18 | 2024-03-13 | ノバルティス アーゲー | がんのためのバイオマーカーおよびその使用 |
| GB202104104D0 (en) | 2021-03-24 | 2021-05-05 | Liliumx Ltd | Platform and method |
| WO2022199804A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Vib Vzw | Nek6 inhibition to treat als and ftd |
| JP2024514530A (ja) | 2021-04-02 | 2024-04-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 切断型ｃｄｃｐ１に対する抗体およびその使用 |
| WO2022216514A1 (en) | 2021-04-07 | 2022-10-13 | Century Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating gamma-delta t cells from induced pluripotent stem cells |
| US20220333074A1 (en) | 2021-04-07 | 2022-10-20 | Century Therapeutics, Inc. | Compositions and Methods for Generating Alpha-Beta T Cells from Induced Pluripotent Stem Cells |
| TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
| AU2022253223A1 (en) | 2021-04-07 | 2023-09-28 | Century Therapeutics, Inc. | Combined artificial cell death/reporter system polypeptide for chimeric antigen receptor cell and uses thereof |
| KR20240004462A (ko) | 2021-04-08 | 2024-01-11 | 마렝고 테라퓨틱스, 인크. | Tcr에 결합하는 다기능성 분자 및 이의 용도 |
| EP4320155A1 (en) | 2021-04-09 | 2024-02-14 | Ose Immunotherapeutics | New scaffold for bifunctional molecules with improved properties |
| EP4320156A1 (en) | 2021-04-09 | 2024-02-14 | Ose Immunotherapeutics | Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains |
| WO2022216157A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Stichting Radboud Universiteit | Off the shelf proximity biotinylation enzyme |
| WO2022219076A1 (en) | 2021-04-14 | 2022-10-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method to improve the anti-tumoral activity of macrophages |
| EP4322938A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | New method to improve nk cells cytotoxicity |
| IL307598A (en) | 2021-04-16 | 2023-12-01 | Juno Therapeutics Inc | T-cell therapy in patients who have had a previous stem cell transplant |
| TW202307007A (zh) | 2021-05-04 | 2023-02-16 | 美商再生元醫藥公司 | 多特異性fgf21受體促效劑及其等用途 |
| EP4334348A1 (en) | 2021-05-07 | 2024-03-13 | Surface Oncology, LLC | Anti-il-27 antibodies and uses thereof |
| WO2022242892A1 (en) | 2021-05-17 | 2022-11-24 | Université de Liège | Anti-cd38 single-domain antibodies in disease monitoring and treatment |
| WO2022253910A1 (en) | 2021-06-02 | 2022-12-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A new method to treat an inflammatory skin disease |
| AU2021451307A1 (en) | 2021-06-16 | 2024-02-01 | Shanghai Sinobay Biotechnology Co., Ltd. | Antibody targeting axl protein and antigen binding fragment thereof, preparation method therefor and use thereof |
| US20220411533A1 (en) | 2021-06-17 | 2022-12-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel Tri-specific Binding Molecules |
| CN117545776A (zh) | 2021-06-22 | 2024-02-09 | 默克专利股份公司 | 基于vhh的nkp30粘结剂 |
| CN114230665B (zh) | 2021-06-23 | 2024-03-22 | 苏州智核生物医药科技有限公司 | CD8α结合多肽及其用途 |
| CA3225194A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Vib Vzw | Means and methods for selection of specific binders |
| US20230174651A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-06-08 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for hinge regions in functional exogenous receptors |
| WO2023274183A1 (zh) | 2021-06-29 | 2023-01-05 | 江苏先声药业有限公司 | Cd16抗体及其应用 |
| WO2023288046A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
| WO2023006040A1 (zh) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | 江苏先声药业有限公司 | 抗pvrig/抗tigit双特异性抗体和应用 |
| WO2023016828A2 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-16 | Vib Vzw | Cation-independent mannose-6-phosphate receptor binders for targeted protein degradation |
| CA3227511A1 (en) | 2021-08-06 | 2023-02-09 | Lætitia LINARES | Methods for the treatment of cancer |
| WO2023023220A1 (en) | 2021-08-20 | 2023-02-23 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating sickle cell disease or beta thalassemia using a complement alternative pathway inhibitor |
| WO2023023227A1 (en) | 2021-08-20 | 2023-02-23 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating sickle cell disease or beta thalassemia using complement alternative pathway inhibitors |
| TW202330600A (zh) | 2021-08-24 | 2023-08-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | Fap/cd40 結合分子及其醫藥用途 |
| WO2023041985A2 (en) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | New York University In Abu Dhabicorporation | Compositions that block activation of the sars-cov-2 replication and transcription complex (rtc) and methods of use thereof |
| WO2023040945A1 (zh) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 特异性结合pd-1的蛋白及其医药用途 |
| WO2023040935A1 (zh) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种含抗pvrig/tigit双特异性抗体的药物组合物 |
| WO2023041744A1 (en) | 2021-09-17 | 2023-03-23 | Institut Curie | Bet inhibitors for treating pab1 deficient cancer |
| WO2023044483A2 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
| WO2023041805A1 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor |
| WO2023057601A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | Biotalys NV | Anti-fungal polypeptides |
| WO2023057484A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting and improving the efficacy of mcl-1 inhibitor therapy |
| CA3233824A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Samir Mitragotri | Ionic liquids for drug delivery |
| WO2023073099A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to improve phagocytosis |
| WO2023078906A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for treating acute myeloid leukemia |
| EP4177266A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-10 | Katholieke Universiteit Leuven | Neutralizing anti-sars-cov-2 human antibodies |
| WO2023079137A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Katholieke Universiteit Leuven | Neutralizing anti-sars-cov-2 human antibodies |
| WO2023083890A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Ose Immunotherapeutics | Identification of clec-1 ligand and uses thereof |
| WO2023086796A2 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Actym Therapeutics, Inc. | Immunostimulatory bacteria for converting macrophages into a phenotype amenable to treatment, and companion diagnostic for identifying subjects for treatment |
| EP4180518A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-17 | Istituto Europeo di Oncologia S.r.l. | T cells and uses thereof |
| WO2023092004A1 (en) | 2021-11-17 | 2023-05-25 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders |
| WO2023089032A1 (en) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Institut Curie | Methods for the treatment of hrd cancer and brca-associated cancer |
| WO2023089191A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Ablynx N.V. | Obtaining sequence information for target multivalent immunoglobulin single variable domains |
| WO2023089159A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New strategy targeting stroma/tumor cell crosstalk to treat a cancer |
| WO2023095034A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Novartis Ag | Modulators of adeno-associated virus transduction and uses thereof |
| WO2023097254A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Visterra, Inc. | Engineered antibody molecules to cd138 and uses thereof |
| TW202333772A (zh) | 2021-12-01 | 2023-09-01 | 美商威特拉公司 | 使用介白素-2藥劑之方法 |
| WO2023099763A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Institut Curie | Sirt6 inhibitors for use in treating resistant hrd cancer |
| WO2023114884A2 (en) | 2021-12-15 | 2023-06-22 | Interius Biotherapeutics, Inc. | Pseudotyped viral particles, compositions comprising the same, and uses thereof |
| WO2023111266A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Ablynx Nv | POLYPEPTIDES COMPRISING IMMUNOGLOBULIN SINGLE VARIABLE DOMAINS TARGETING TCRαβ, CD33 AND CD123 |
| EP4209508A1 (en) | 2022-01-11 | 2023-07-12 | Centre national de la recherche scientifique | Nanobodies for the deneddylating enzyme nedp1 |
| WO2023135198A1 (en) | 2022-01-12 | 2023-07-20 | Vib Vzw | Human ntcp binders for therapeutic use and liver-specific targeted delivery |
| GB202201137D0 (en) | 2022-01-28 | 2022-03-16 | Thelper As | Therapeutic and diagnostic agents and uses thereof |
| WO2023148291A1 (en) | 2022-02-02 | 2023-08-10 | Biotalys NV | Methods for genome editing |
| TW202342548A (zh) | 2022-02-07 | 2023-11-01 | 美商威特拉公司 | 抗獨特型(anti-idiotype)抗體分子及其用途 |
| WO2023148397A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Vib Vzw | Engineered stabilizing aglycosylated fc-regions |
| WO2023151894A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Process for the synthesis of alpha-methylene-gamma-butyrolactone |
| WO2023164487A1 (en) | 2022-02-22 | 2023-08-31 | Brown University | Compositions and methods to achieve systemic uptake of particles following oral or mucosal administration |
| WO2023183474A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | Bodhi Bio Llc | Antigen-specific therapy for autoimmune diseases |
| WO2023187657A1 (en) | 2022-03-30 | 2023-10-05 | Novartis Ag | Methods of treating disorders using anti-natriuretic peptide receptor 1 (npr1) antibodies |
| WO2023201238A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Vor Biopharma Inc. | Binding agents and methods of use thereof |
| WO2023198806A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Ose Immunotherapeutics | New class of molecules for selective clearance of antibody |
| WO2023198848A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Vib Vzw | An ltbr agonist in combination therapy against cancer |
| WO2023198851A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for controlling the tumor cell killing by light |
| TW202400637A (zh) | 2022-04-25 | 2024-01-01 | 美商威特拉公司 | April之抗體分子及其用途 |
| WO2023212587A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Recombinant polypeptides comprising single-domain antibodies targeting herv-k subtype hml-2 |
| WO2023215719A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Arcus Biosciences, Inc. | Anti-tigit antibodies and uses of the same |
| WO2023213751A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Umc Utrecht Holding B.V | Single domain antibodies for the detection of plasmin-cleaved vwf |
| WO2023217904A1 (en) | 2022-05-10 | 2023-11-16 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Syncitin-1 fusion proteins and uses thereof for cargo delivery into target cells |
| WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
| WO2023220647A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific binding molecule proproteins and uses thereof |
| WO2023220695A2 (en) | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
| WO2023222825A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Vib Vzw | Sarbecovirus spike s2 subunit binders |
| US20230372395A1 (en) | 2022-05-19 | 2023-11-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Car cells targeting an inserted ligand |
| US20240025987A1 (en) | 2022-05-25 | 2024-01-25 | Surface Oncology, Inc. | Use of anti-il-27 antibodies |
| WO2023230548A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Celgene Corporation | Method for predicting response to a t cell therapy |
| WO2023230128A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Surface Oncology, Inc. | Use of anti-il-27 antibodies |
| WO2023232826A1 (en) | 2022-05-30 | 2023-12-07 | Ose Immunotherapeutics | Biomarkers of il7r modulator activity |
| WO2023240124A1 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Pseudotyped viral particles for targeting tcr-expressing cells |
| WO2023240109A1 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific molecules for modulating t-cell activity, and uses thereof |
| WO2023240156A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Tidal Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof |
| US20240109965A1 (en) | 2022-06-14 | 2024-04-04 | Ablynx N.V. | Immunoglobulin single variable domains targeting t cell receptor |
| EP4299124A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-03 | Universite De Montpellier | Anti-mglur2 nanobodies for use as biomolecule transporter |
| WO2024003873A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Intrexon Actobiotics Nv D/B/A Precigen Actobio | Single variable domain antibodies against tumor necrosis factor-alpha |
| EP4299125A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-03 | Universite De Montpellier | Anti-mglur2 biparatopic nanobodies and uses thereof |
| WO2024008755A1 (en) | 2022-07-04 | 2024-01-11 | Vib Vzw | Blood-cerebrospinal fluid barrier crossing antibodies |
| WO2024008904A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Novo Nordisk A/S | Highly potent isvd compounds capable of substituting for fviii(a) |
| WO2024013315A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Binding molecules for the treatment of cancer |
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