KR20240005823A - 다중특이적 fgf21 수용체 효능제 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
FGR1c, 클로토 베타 ("KLB")의 GH1 도메인, 및 KLB의 GH2 도메인에 결합하는 적어도 3개의 항원 결합 부위를 포함하는 다중특이적 결합 분자 (MBM), MBM을 함유하는 제약 조성물, 대사 질환을 치료하기 위해 MBM 및 제약 조성물을 사용하는 방법, MBM을 코딩하는 핵산, MBM을 발현하도록 조작된 세포, 및 MBM을 생산하는 방법.
Description
1. 관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 5월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 63/183,976 및 2022년 4월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 63/333,293을 우선권 주장하며, 이들 가출원 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
2. 서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출되었고 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 서열 목록을 함유한다. 2022년 4월 28일에 생성된, 상기 ASCII 카피는 RGN-004WO_SL.txt로 명명되고 그 크기가 103,195 바이트이다.
3. 배경기술
섬유모세포 성장 인자 21 (FGF21)은 여러 조직에서 에너지 항상성의 많은 측면에 대한 측분비 및 내분비 제어를 발휘하는 간에서 고도로 합성되는 단백질이다. FGF21은 FGF 수용체 (FGFR)와 β-클로토 (KLB)로 불리는 공동 수용체 단백질이라는 2가지 단백질로 구성된 세포 표면 수용체 복합체에 작용한다. FGF21은 이들 단백질 둘 다에 직접 결합하여 FGFR 신호전달 활성을 활성화시킨다 (Kuro-O, 2018, Nature 552:409-410; Lee et al., 2018, Nature 553:501-505).
FGF 수용체는 3개의 세포외 이뮤노글로불린-유형 도메인 (D1-D3)과 세포내 티로신 키나제 도메인을 갖는 단일 통과 막횡단 수용체 단백질이다. KLB는 신호 서열, 큰 세포외 리간드-결합 영역, 단일 막횡단 도메인, 및 작은 세포질 영역으로 구성된 유형-I 막 단백질이다 (Kuro-O, 2012, Adv Exp Med Biol 728:25-40). KLB의 세포외 리간드-결합 영역은 소위 당-커팅 효소라고 불리는 글리코시드 가수분해효소 계열 1 효소와 유사한 아미노산 서열을 갖는 GH1 및 GH2로 지정된 탠덤 반복부로 구성되며, FGF21의 C-말단 꼬리에 결합한다 (Lee et al., 2018, Nature 553:501-505).
시험관 내에서, FGF21은 FGFR1c, FGFR2c, 및 FGFR3c 이소형 중 임의의 것과 복합체 형성된 KLB를 통해 작용할 수 있다. 그러나, FGFR1 또는 FGFR1/KLB 복합체에 특이적인 활성화 항체를 사용한 유전자 녹아웃 (KO) 분석 및 연구 결과는, FGFR1c가 생체 내에서 FGF21의 작용에 특히 중요할 수 있음을 시사한다 (Adams et al., 2012, Molecular Metabolism 2:31-37; Foltz et al., 2012, Science Translational Medicine 4:162ra153; Kolumam et al., 2015, EBioMedicine 2:730-743; Lan et al., 2017, Cell Metabolism 26:709-718; Wu et al., 2011, Science Translational Medicine 3:113ra126).
비만 및 유형 2 당뇨병의 전임상 모델에서, FGF21을 사용한 치료는 글루코스 항상성을 개선시키고 체중 감소를 촉진시키며, 그 결과 FGF21은 인간의 대사 증후군의 치료를 위한 치료제로서 상당한 주목을 받고 있다 (예를 들어, 문헌 [Lewis et al., 2019, Trends in Endocrinology & Metabolism 30:491-504] 참조).
조작된 FGF21 유사체는 약리학적 수준에서, 동물 모델에서 대사 증후군 표현형이 상당히 개선된 것으로 나타났다. 그러나, 이러한 효과 중 일부 (이상지질혈증 및 체중 감소)만이 인간에게서 뚜렷하게 나타난다 (예를 들어, 문헌 [Zhang et al., 2015, Frontiers in Endocrinology 6:168] 참조). 이러한 단점을 해결하기 위해, KLB 및 FGFR1에 결합하는 이중특이적 항체가 대안적 FGF21 효능제로서 생성되었다 (예를 들어, 문헌 [Kolumam et al., 2015, EBioMedicine 2(7):730-743; 미국 특허 번호 9,884,919; Smith et al., 2013, PLoS One 8:e61432] 참조). 그러나, 본원에서 입증된 바와 같이, 이중특이적 항체는 FGF21의 효능제 활성의 적은 일부만을 보유한다.
따라서, 보다 효과적인 FGF21 효능제에 대한 필요성이 관련 기술분야에 존재한다. 본 개시내용은 이러한 필요성 및 관련 기술분야에서의 다른 필요성을 다룬다.
4. 개요
본 개시내용은 적어도 3개의 항원-결합 부위 ("ABS")를 함유하는 다중특이적 결합 분자 ("MBM")를 제공하며, 상기 부위 중 제1 부위 ("ABS1")는 FGFR1c에 결합하고, 제2 부위 ("ABS2")는 KLB의 GH2 도메인에 결합하고, 제3 부위 ("ABS3")는 KLB의 GH2 도메인에 결합한다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, MBM에 FGFR1c 항원-결합 부위 외에도, KLB에 대항한 2개의 항원-결합 부위, 즉 GH1 도메인에 대항한 항원-결합 부위와 GH2 도메인에 대항한 항원-결합 부위를 포함하는 것은 KLB-FGFR1c-MBM 복합체를 생성시키며, 그의 화학량론은 이중특이적 항체에 의해 달성될 수 있는 것보다 더 큰 FGFR1c의 효능작용을 초래하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, MBM은 일부 실시양태에서, 표적 분자에의 결합에 대한 더 낮은 KD를 갖고/거나 상응하는 모 단일특이적 항체 또는 이중특이적 항체보다 세포 기반 결합 검정에서 더 강력한 EC50 값을 가질 수 있다 (예를 들어, 섹션 7.5에 기재된 바와 같음). 본 개시내용의 예시적인 MBM은 하단의 섹션 6.2 및 구체적 실시양태 181 내지 326에 기재되어 있다.
본 개시내용은 본 개시내용의 MBM을 코딩하는 핵산을 추가로 제공한다. MBM을 코딩하는 핵산은 단일 핵산 (예를 들어, MBM의 모든 폴리펩티드 쇄를 코딩하는 벡터) 또는 복수개의 핵산 (예를 들어, MBM의 상이한 폴리펩티드 쇄를 코딩하는 2개 이상의 벡터)일 수 있다. 본 개시내용은 본 개시내용의 핵산 및 MBM을 발현하도록 조작된 숙주 세포 및 세포주를 추가로 제공한다. 본 개시내용은 본 개시내용의 MBM을 생산하는 방법을 추가로 제공한다. 예시적인 핵산, 숙주 세포, 세포주, 및 MBM을 생산하는 방법은 하단의 섹션 6.4 및 구체적 실시양태 348 및 353에 기재되어 있다.
본 개시내용은 본 개시내용의 MBM을 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 예시적인 제약 조성물은 하단의 섹션 6.5 및 구체적 실시양태 327에 기재되어 있다.
본원에는, 예를 들어, 대사 병태를 치료하고/거나 대사를 개선시키기 위해 본 개시내용의 MBM 및 제약 조성물을 사용하는 방법이 추가로 제공된다. 예시적인 방법은 하단의 섹션 6.6 및 구체적 실시양태 1 내지 180 및 328 내지 347에 기재되어 있다. 일부 측면에서, 상기 방법은 섹션 6.2 및 구체적 실시양태 181 내지 326에 기재된 바와 같은 MBM을 활용한다.
5. 도면의 간단한 설명
도 1: 내분비 호르몬으로서 작용하는 FGF 계열의 구성원인 FGF21에 의해 조절되는 대사 경로의 도식적 표현.
도 2: KLB의 GH1 도메인에 결합하는 신규 KLB 및 FGFR1c 결합제 22414, 22401 및 22393; KLB의 GH2 도메인에 결합하는 22532; 및 FGFR1c의 D3 도메인에 결합하는 ADI-19842의 도식적 표현.
도 3: 이중특이적 결합 분자 (BBM) REGN4355, REGN 4366, REGN 4370, REGN 4376 및 REGN 4304에 의해 결합된 FGFR1c/KLB의 FGFR1 수용체/공동 수용체 복합체 내의 도메인의 도식적 표현. REGN4304는 FGFR1c D2 및 KLB GH2를 표적으로 하는 반면 나머지 이중특이적 결합 분자는 FGFR1c D3 및 KLB GH1 도메인을 표적으로 한다.
도 4: FGFR21과 비교 시 HEK293/SRE-luc/hFGFR1c/hKLB 세포에서의 이중특이적 결합 분자 (BBM) REGN4366 및 REGN4304에 의한 보통의 활성화를 예시하는 그래프.
도 5: 도 5는 3개의 항원 결합 모이어티 ("1", "2", "3"으로서 표시됨)를 함유하는 삼중특이적 결합 분자의 예시적인 구성을 제시한다. 좌측 상단부터 시계 방향: N-말단 scFv 도메인을 함유하는 삼중특이적 변이체 (2+1 N-scFv 구성); C-말단 scFv 도메인을 함유하는 삼중특이적 변이체 (2+1 C-scFv 구성); C-말단 Fab 도메인을 함유하는 삼중특이적 변이체 (2+1 C-Fab 구성); N-말단 Fab 도메인을 함유하는 삼중특이적 변이체 (2+1 N-Fab 구성). 3개의 항원 결합 모이어티는 특별한 순서 없이 KLB의 GH1 도메인, KLB의 GH2 도메인, 및 FGFR1c (예를 들어, D1, D2 또는 D3 도메인)에 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 함께 갖는다.
도 6a-6b: 도 6a는 REGN4366의 삼중특이적 변이체를 제시하며, 이는 KLB의 GH1 도메인과 FGFR1c의 D3 도메인을 표적화하는 이중특이적 결합 분자이며, 분자 내의 상이한 위치에 GH2 결합 아암을 부가함으로써 생성된다. 좌측 상단부터 시계 방향: N-말단 scFv 도메인을 함유하는 삼중특이적 변이체 (2+1 N-scFv 구성); C-말단 scFv 도메인을 함유하는 삼중특이적 변이체 (2+1 C-scFv 구성); C-말단 Fab 도메인을 함유하는 삼중특이적 변이체 (2+1 C-Fab 구성); N-말단 Fab 도메인을 함유하는 삼중특이적 변이체 (2+1 N-Fab 구성). 도 6b: 링커 길이 변동과 관련된 활성을 제시하는 막대 그래프.
도 7a-7b: 도 7a는 HEK293.SREIluc.hFGFR1c.hKLB 세포 리포터 검정에서 모 REGN4366 뿐만 아니라 RGN4304와 비교하여 F1K_scFv6 및 F1K_Fab6의 향상된 활성을 예시하는 그래프이다. 도 7a의 채워진 원은 양성 대조군으로서의 인간 FGF21에 대한 데이터 포인트를 도시한다. 도 7b는 GH2 도메인을 표적화하는 것 및 이것이 더 나은 효능작용과 어떻게 상관이 있는지에 대한 도식적 표현이다.
도 8a-8b: 도 8a는 링커 변이체 (I); 이소타입 변이체 (II); 대안적 GH2-결합 서열을 갖는 변이체 (III); 및 대안적 GH1 결합 서열을 갖는 변이체를 포함한, 2+1 N-scFv 포맷의 변이체에 대한 스크린의 도식적 표현이다. 도 8a는 출현 순서대로 각각 서열식별번호(SEQ ID NO): 55, 24, 73, 57, 74-75 및 44를 개시한다. 도 8b는 2+1 N-scFv 포맷의 아암 배열, 거리, 및 배향 변이체에 대한 스크린의 도식적 표현이다.
도 9: 도 9는 scFv6으로 지정된 분자 [(1) 위치에서 22393 (또는 393)으로 지정된 GH1 결합제, (2) 위치에서 ADI-19842 또는 842로 지정된 FGFR1 결합제, 및 (3) 위치에서 scFv 포맷의 22532 (또는 532)로 지정된 GH2 결합제를 함유함]의 6개 링커 길이 변이체를 평가한 연구 결과를 제시한다. 상기 분자는 FGFR1 결합 도메인과 N-말단 532 scFv 도메인 구성요소 사이에 7 내지 45개 아미노산의 링커를 함유하였다. scFv는 VL-VH 순서로 구성되었으며, 링커 명칭 "L20H7", "L20H15", "L20H22", "L20H30", "L20H37" 및 "L20H45"는 scFv의 VL과 VH를 분리하는 20개-아미노산의 링커 및 scFv를 인접한 VH로부터 분리하는, scFv의 C 말단에서의 7, 15, 22, 30, 37 또는 45개 아미노산의 링커를 지칭한다. 모든 링커 길이의 삼중특이적 결합 분자는 대조군 이중특이적 결합 분자인 REGN4304보다 더 큰 활성을 나타낸다.
도 10a-10b: F1K_scFv6 (30 aa 링커) 및 scFv6_LK7 (7 aa 링커)은 hFGFR1c 및 hKLB를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포에서의 FGFR1c 신호전달을 강력하게 활성화시킨다. 도 10a: 16시간 동안의 혈청 고갈에 이어 1 nM 및 10 nM의 농도에서 15분 동안 약물 처리의 결과로서 ERK 및 PLCγ 인산화를 통한 약물 농도 의존적 FGFR1c 신호전달을 예시하는 웨스턴 블롯. 도 10b: 16시간 동안의 혈청 고갈에 이어 10 nM의 농도에서 15, 30분 및 1, 2, 4 및 6시간 인큐베이션 기간 동안 약물 처리의 결과로서 ERK 및 PLCγ 인산화를 통한 시간 의존적 FGFR1c 신호전달을 예시하는 웨스턴 블롯. 달리 명시되지 않는 한, 도 10a-10b 및 본 명세서 내의 다른 곳에서 링커 길이 접미사가 없는 용어 "F1K_scFv6"은 scFv 도메인 (도 5의 ABS3)과 Fab 도메인 사이에 30개-아미노산 링커를 갖는 분자를 지칭하며, 때때로 F1K_scFv6-LK30으로서 지칭된다.
도 11a-11c: F1K_scFv6 및 Fab6은 1차 인간 지방세포에서의 ERK 경로를 활성화시킨다. 도 11a: ERK 및 PLCγ 인산화를 통한 1차 인간 지방세포에서의 FGFR1c 신호전달을 예시하는 웨스턴 블롯. 지방세포를 8일 동안 분화시킨 다음 4시간 동안 혈청 고갈시키고 10 nM의 농도에서 15분 동안 약물로 처리하였다. 도 11b 및 11c: REGN1945 및 REGN4366에 비해 F1K_scFv6 및 F1K_Fab6의 FRET 기반 p-ERK 면역포획 검정을 사용하여 향상된 ERK 활성을 예시하는 그래프. 분화된 인간 피하 지방세포를 회복을 위해 하루 동안 배양한 후 4시간 동안 혈청을 고갈시키고 15-60분 동안 약물로 처리하였다. 달리 명시되지 않는 한, 도 11a-11c 및 본 명세서 내의 다른 곳에서 링커 길이 접미사가 없는 용어 "F1K_scFv6"은 scFv 도메인 (도 5의 ABS3)과 Fab 도메인 사이에 30개-아미노산 링커를 갖는 분자를 지칭하며, 때때로 F1K_scFv6-LK30으로서 지칭된다. 달리 명시되지 않는 한, 도 11b-11c 및 본 명세서 내의 다른 곳에서 링커 길이 접미사가 없는 용어 "F1K_Fab6"은 ABS3의 Fab 도메인 (도 5에서 "3"으로서 예시된 바와 같음)과 Fc 도메인 사이에 30개-아미노산 링커를 갖는 분자를 지칭하며, 때때로 F1K_Fab6-LK30으로서 지칭된다.
도 12a-12b: FGFR1c, KLB 및 FGF21의 클러스터가 활성 복합체를 형성하는 방법 (도 12a), 및 이중특이적 및 단일특이적 대조군과 비교하여 FGFR1c 및 KLB 수용체와 삼중특이체 F1K_scFv6 또는 F1K_Fab6 간에 형성된 잠재적인 화학량론적 복합체 (도 12b)의 도식적 표현. 달리 명시되지 않는 한, 도 12b 및 본 명세서 내의 다른 곳에서 접미사가 없는 용어 "F1K_scFv6"은 scFv 도메인 (도 5의 ABS3)과 Fab 도메인 사이에 30개-아미노산 링커를 갖는 분자를 지칭하며, 때때로 F1K_scFv6-LK30으로서 지칭된다. 달리 명시되지 않는 한, 도 12b 및 본 명세서 내의 다른 곳에서 접미사가 없는 용어 "F1K_Fab6"은 ABS3의 Fab 도메인 (도 5에서 "3"으로서 예시된 바와 같음)과 Fc 도메인 사이에 30개-아미노산 링커를 갖는 분자를 지칭하며, 때때로 F1K_Fab6-LK30으로서 지칭된다.
도 13a-13d: 단일특이적 (항-KLB; REGN4661) 및 이중특이적 결합 분자 (항-KLBxFGFR1c; REGN4304)는 삼중특이적 mAb (F1K_scFv6 IgG1 및 F1K_Fab6 IgG1)와 비교하여 상이한 화학량론으로 KLB/FGFR1c에 결합한다. 도 13a: REGN4661:KLB 복합체 (실선)는 다중 각도 광 산란과 커플링된 비대칭 흐름 장-흐름 분별 (A4F-MALS)에 의해 분석되었다. REGN4661 (파선) 및 KLB (점선)의 개별 샘플로부터의 프랙토그램이 또한 중첩되어 있다. 체류 시간의 함수로서 215 nm에서의 상대적 UV 흡광도가 각각의 샘플에 대해 제시되고, 분해된 피크의 측정된 몰 질량이 표시된다. 도 13b: REGN4303:KLB 복합체 (굵은 실선) 및 REGN4303:KLB:FGFR1c 복합체 (얇은 실선)는 다중 각도 광 산란과 커플링된 비대칭 흐름 장-흐름 분별 (A4F-MALS)에 의해 분석되었다. REGN4303 (파선), KLB (점선) 및 FGFR1c (회색 점선)의 개별 샘플로부터의 프랙토그램이 또한 중첩되어 있다. 체류 시간의 함수로서의 215 nm에서의 상대적 UV 흡광도가 각각의 샘플에 대해 제시되고, 분해된 피크의 측정된 몰 질량이 표시된다. 도 13c: F1K_scFv6 IgG1:KLB 복합체 (굵은 실선) 및 F1K_scFv6 IgG1:KLB:FGFR1c 복합체 (0.2 μM:0.2 μM:0.2 μM, 얇은 실선)는 다중 각도 광 산란과 커플링된 비대칭 흐름 장-흐름 분별 (A4F-MALS)에 의해 분석되었다. 체류 시간의 함수로서의 215 nm에서의 상대적 UV 흡광도가 각각의 샘플에 대해 제시되고, 분해된 피크의 측정된 몰 질량이 표시된다. 도 13d: F1K_Fab6 IgG1:KLB 복합체 (굵은 실선) 및 F1K_Fab6 IgG1:KLB:FGFR1c 복합체 (0.2 μM:0.2 μM:0.2 μM, 얇은 실선)는 다중 각도 광 산란과 커플링된 비대칭 흐름 장-흐름 분별 (A4F-MALS)에 의해 분석되었다. 체류 시간의 함수로서의 215 nm에서의 상대적 UV 흡광도가 각각의 샘플에 대해 제시되고, 분해된 피크의 측정된 몰 질량이 표시된다. 달리 명시되지 않는 한, 도 13c 및 본 명세서 내의 다른 곳에서 접미사가 없는 용어 "F1K_scFv6"은 scFv 도메인 (도 5의 ABS3)과 Fab 도메인 사이에 30개-아미노산 링커를 갖는 분자를 지칭하며, 때때로 F1K_scFv6-LK30으로서 지칭된다. 달리 명시되지 않는 한, 도 13d 및 본 명세서 내의 다른 곳에서 접미사가 없는 용어 "F1K_Fab6"은 ABS3의 Fab 도메인 (도 5에서 "3"으로서 예시된 바와 같음)과 Fc 도메인 사이에 30개-아미노산 링커를 갖는 분자를 지칭하며, 때때로 F1K_Fab6-LK30으로서 지칭된다.
도 14: 도 14는 인간 IgG1의 중쇄 불변 영역 (인간 IGHG1 중쇄 불변 영역; 유니프로트 수탁 번호 P01857)의 야생형 서열을 도시한다. CH1 = 아미노산 1-98; 상부 힌지 = 아미노산 99-108; 코어 힌지 = 109-112; 하부 힌지 = 113-121; CH2 = 120-223; CH3 = 224-330. 표시된 아미노산 넘버링은 도시된 서열을 기준으로 한다. 상부, 코어 및 하부 힌지 영역은 박스형으로 표시된다. 본 도면에 제시된 바와 같이, 하부 힌지의 마지막 2개 아미노산은 CH2 도메인의 첫 번째 2개 아미노산에 상응한다. 도 14는 서열식별번호: 76을 개시한다.
도 15: 도 15는 인간 IgG2의 중쇄 불변 영역 (인간 IGHG2 중쇄 불변 영역; 유니프로트 수탁 번호 P01859)의 야생형 서열을 도시한다. CH1 = 아미노산 1-98; 상부 힌지 = 아미노산 99-105; 코어 힌지 = 106-109; 하부 힌지 = 110-117; CH2 = 116-219; CH3 = 220-326. 표시된 아미노산 넘버링은 도시된 서열을 기준으로 한다. 본 도면에 제시된 바와 같이, 하부 힌지의 마지막 2개 아미노산은 CH2 도메인의 첫 번째 2개 아미노산에 상응한다. 도 15는 서열식별번호: 77을 개시한다.
도 16: 도 16은 인간 IgG4의 중쇄 불변 영역 (인간 IGHG4 중쇄 불변 영역; 유니프로트 수탁 번호 P01861)의 야생형 서열을 도시한다. CH1 = 아미노산 1-98; 상부 힌지 = 아미노산 99-105; 코어 힌지 = 106-109; 하부 힌지 = 110-118; CH2 = 117-220; CH3 = 221-227. 표시된 아미노산 넘버링은 도시된 서열을 기준으로 한다. 본 도면에 제시된 바와 같이, 하부 힌지의 마지막 2개 아미노산은 CH2 도메인의 첫 번째 2개 아미노산에 상응한다. 도 16은 서열식별번호: 78을 개시한다.
도 17: 도 17은 언급된 키메라 IgG 중쇄 불변 도메인 구축물의 상부 힌지, 코어 힌지, 하부 힌지, CH2 및 CH3의 아미노산 서열 정렬을 도시한다. 표시된 아미노산 넘버링은 EU 넘버링이다. 하부 힌지의 음영 처리된 셀은 CH2 도메인의 첫 번째 2개 아미노산에 또한 상응하는 아미노산을 나타낸다.
도 18: 도 18은 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포에서의 안정적 발현 후 IgG4 S108P/IgG4 S108P 스타(Star) (H315R,Y316F) 또는 IgG1 PVA/IgG1 PVA 스타 (H315R,Y316F)의 이종이량체를 포함하는 도시된 F1K_scFv6 링커 길이 변이체의 항체 역가를 입증하는 대표적인 데이터를 도시한다. Fab와 scFv 사이의 다양한 길이의 링커를 시험하였다.
도 19a-19g: 도 19a-19g는 hFCRγ1 (도 19a); hFCRγ2A (H131) (도 19b); hFCRγ2A (R131) (도 19c); hFCRγ2B (도 19d); hFCRγ3A (V158) (도 19e); hFCRγ3A (F158) (도 19f); 및 hFCRγ3B (도 19g)에 대한 언급된 대조군 및 항체의 결합을 입증하는 대표적인 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA) 데이터를 도시한다. 대조군 항체와 시험 항체에 대한 설명은 표 7에 제공된다.
도 20: 도 20은 상이한 Fc 영역을 갖는 표시된 F1K_Fab6 변이체를 대조군과 함께 시험한 대용 항체 의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 검정으로부터의 대표적인 결과를 도시한다.
도 21: 도 21은 상이한 Fc 영역을 갖는 표시된 F1K_Fab6 변이체를 대조군과 함께 시험한 대용 ADCC 검정으로부터의 대표적인 결과를 도시한다.
도 22: 도 22는 HEK293.SREluc.hFGFR1c.hKLB 세포의 활성화를 유발한 대조군과 함께 상이한 Fc 영역을 갖는 F1K_scFv6 변이체를 입증하는 루시페라제 리포터 검정으로부터의 대표적인 결과를 도시한다.
도 23: 도 23은 HEK293.SREluc.hFGFR1c.hKLB 세포의 활성화를 유발한 대조군과 함께 상이한 Fc 영역 및 링커 길이를 갖는 F1K_Fab6 변이체를 입증하는 루시페라제 리포터 검정으로부터의 대표적인 결과를 도시한다.
도 24: 도 24는 IgG4 S108P 또는 IgG1 PVA Fc 영역을 갖는 F1K_scFv6 및 Fab6 구축물 또는 His.hFGF21이 1차 인간 지방세포에서 활성화를 유발했음을 입증하는 포스포-ERK 활성화 검정으로부터의 대표적인 결과를 도시한다.
도 1: 내분비 호르몬으로서 작용하는 FGF 계열의 구성원인 FGF21에 의해 조절되는 대사 경로의 도식적 표현.
도 2: KLB의 GH1 도메인에 결합하는 신규 KLB 및 FGFR1c 결합제 22414, 22401 및 22393; KLB의 GH2 도메인에 결합하는 22532; 및 FGFR1c의 D3 도메인에 결합하는 ADI-19842의 도식적 표현.
도 3: 이중특이적 결합 분자 (BBM) REGN4355, REGN 4366, REGN 4370, REGN 4376 및 REGN 4304에 의해 결합된 FGFR1c/KLB의 FGFR1 수용체/공동 수용체 복합체 내의 도메인의 도식적 표현. REGN4304는 FGFR1c D2 및 KLB GH2를 표적으로 하는 반면 나머지 이중특이적 결합 분자는 FGFR1c D3 및 KLB GH1 도메인을 표적으로 한다.
도 4: FGFR21과 비교 시 HEK293/SRE-luc/hFGFR1c/hKLB 세포에서의 이중특이적 결합 분자 (BBM) REGN4366 및 REGN4304에 의한 보통의 활성화를 예시하는 그래프.
도 5: 도 5는 3개의 항원 결합 모이어티 ("1", "2", "3"으로서 표시됨)를 함유하는 삼중특이적 결합 분자의 예시적인 구성을 제시한다. 좌측 상단부터 시계 방향: N-말단 scFv 도메인을 함유하는 삼중특이적 변이체 (2+1 N-scFv 구성); C-말단 scFv 도메인을 함유하는 삼중특이적 변이체 (2+1 C-scFv 구성); C-말단 Fab 도메인을 함유하는 삼중특이적 변이체 (2+1 C-Fab 구성); N-말단 Fab 도메인을 함유하는 삼중특이적 변이체 (2+1 N-Fab 구성). 3개의 항원 결합 모이어티는 특별한 순서 없이 KLB의 GH1 도메인, KLB의 GH2 도메인, 및 FGFR1c (예를 들어, D1, D2 또는 D3 도메인)에 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 함께 갖는다.
도 6a-6b: 도 6a는 REGN4366의 삼중특이적 변이체를 제시하며, 이는 KLB의 GH1 도메인과 FGFR1c의 D3 도메인을 표적화하는 이중특이적 결합 분자이며, 분자 내의 상이한 위치에 GH2 결합 아암을 부가함으로써 생성된다. 좌측 상단부터 시계 방향: N-말단 scFv 도메인을 함유하는 삼중특이적 변이체 (2+1 N-scFv 구성); C-말단 scFv 도메인을 함유하는 삼중특이적 변이체 (2+1 C-scFv 구성); C-말단 Fab 도메인을 함유하는 삼중특이적 변이체 (2+1 C-Fab 구성); N-말단 Fab 도메인을 함유하는 삼중특이적 변이체 (2+1 N-Fab 구성). 도 6b: 링커 길이 변동과 관련된 활성을 제시하는 막대 그래프.
도 7a-7b: 도 7a는 HEK293.SREIluc.hFGFR1c.hKLB 세포 리포터 검정에서 모 REGN4366 뿐만 아니라 RGN4304와 비교하여 F1K_scFv6 및 F1K_Fab6의 향상된 활성을 예시하는 그래프이다. 도 7a의 채워진 원은 양성 대조군으로서의 인간 FGF21에 대한 데이터 포인트를 도시한다. 도 7b는 GH2 도메인을 표적화하는 것 및 이것이 더 나은 효능작용과 어떻게 상관이 있는지에 대한 도식적 표현이다.
도 8a-8b: 도 8a는 링커 변이체 (I); 이소타입 변이체 (II); 대안적 GH2-결합 서열을 갖는 변이체 (III); 및 대안적 GH1 결합 서열을 갖는 변이체를 포함한, 2+1 N-scFv 포맷의 변이체에 대한 스크린의 도식적 표현이다. 도 8a는 출현 순서대로 각각 서열식별번호(SEQ ID NO): 55, 24, 73, 57, 74-75 및 44를 개시한다. 도 8b는 2+1 N-scFv 포맷의 아암 배열, 거리, 및 배향 변이체에 대한 스크린의 도식적 표현이다.
도 9: 도 9는 scFv6으로 지정된 분자 [(1) 위치에서 22393 (또는 393)으로 지정된 GH1 결합제, (2) 위치에서 ADI-19842 또는 842로 지정된 FGFR1 결합제, 및 (3) 위치에서 scFv 포맷의 22532 (또는 532)로 지정된 GH2 결합제를 함유함]의 6개 링커 길이 변이체를 평가한 연구 결과를 제시한다. 상기 분자는 FGFR1 결합 도메인과 N-말단 532 scFv 도메인 구성요소 사이에 7 내지 45개 아미노산의 링커를 함유하였다. scFv는 VL-VH 순서로 구성되었으며, 링커 명칭 "L20H7", "L20H15", "L20H22", "L20H30", "L20H37" 및 "L20H45"는 scFv의 VL과 VH를 분리하는 20개-아미노산의 링커 및 scFv를 인접한 VH로부터 분리하는, scFv의 C 말단에서의 7, 15, 22, 30, 37 또는 45개 아미노산의 링커를 지칭한다. 모든 링커 길이의 삼중특이적 결합 분자는 대조군 이중특이적 결합 분자인 REGN4304보다 더 큰 활성을 나타낸다.
도 10a-10b: F1K_scFv6 (30 aa 링커) 및 scFv6_LK7 (7 aa 링커)은 hFGFR1c 및 hKLB를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포에서의 FGFR1c 신호전달을 강력하게 활성화시킨다. 도 10a: 16시간 동안의 혈청 고갈에 이어 1 nM 및 10 nM의 농도에서 15분 동안 약물 처리의 결과로서 ERK 및 PLCγ 인산화를 통한 약물 농도 의존적 FGFR1c 신호전달을 예시하는 웨스턴 블롯. 도 10b: 16시간 동안의 혈청 고갈에 이어 10 nM의 농도에서 15, 30분 및 1, 2, 4 및 6시간 인큐베이션 기간 동안 약물 처리의 결과로서 ERK 및 PLCγ 인산화를 통한 시간 의존적 FGFR1c 신호전달을 예시하는 웨스턴 블롯. 달리 명시되지 않는 한, 도 10a-10b 및 본 명세서 내의 다른 곳에서 링커 길이 접미사가 없는 용어 "F1K_scFv6"은 scFv 도메인 (도 5의 ABS3)과 Fab 도메인 사이에 30개-아미노산 링커를 갖는 분자를 지칭하며, 때때로 F1K_scFv6-LK30으로서 지칭된다.
도 11a-11c: F1K_scFv6 및 Fab6은 1차 인간 지방세포에서의 ERK 경로를 활성화시킨다. 도 11a: ERK 및 PLCγ 인산화를 통한 1차 인간 지방세포에서의 FGFR1c 신호전달을 예시하는 웨스턴 블롯. 지방세포를 8일 동안 분화시킨 다음 4시간 동안 혈청 고갈시키고 10 nM의 농도에서 15분 동안 약물로 처리하였다. 도 11b 및 11c: REGN1945 및 REGN4366에 비해 F1K_scFv6 및 F1K_Fab6의 FRET 기반 p-ERK 면역포획 검정을 사용하여 향상된 ERK 활성을 예시하는 그래프. 분화된 인간 피하 지방세포를 회복을 위해 하루 동안 배양한 후 4시간 동안 혈청을 고갈시키고 15-60분 동안 약물로 처리하였다. 달리 명시되지 않는 한, 도 11a-11c 및 본 명세서 내의 다른 곳에서 링커 길이 접미사가 없는 용어 "F1K_scFv6"은 scFv 도메인 (도 5의 ABS3)과 Fab 도메인 사이에 30개-아미노산 링커를 갖는 분자를 지칭하며, 때때로 F1K_scFv6-LK30으로서 지칭된다. 달리 명시되지 않는 한, 도 11b-11c 및 본 명세서 내의 다른 곳에서 링커 길이 접미사가 없는 용어 "F1K_Fab6"은 ABS3의 Fab 도메인 (도 5에서 "3"으로서 예시된 바와 같음)과 Fc 도메인 사이에 30개-아미노산 링커를 갖는 분자를 지칭하며, 때때로 F1K_Fab6-LK30으로서 지칭된다.
도 12a-12b: FGFR1c, KLB 및 FGF21의 클러스터가 활성 복합체를 형성하는 방법 (도 12a), 및 이중특이적 및 단일특이적 대조군과 비교하여 FGFR1c 및 KLB 수용체와 삼중특이체 F1K_scFv6 또는 F1K_Fab6 간에 형성된 잠재적인 화학량론적 복합체 (도 12b)의 도식적 표현. 달리 명시되지 않는 한, 도 12b 및 본 명세서 내의 다른 곳에서 접미사가 없는 용어 "F1K_scFv6"은 scFv 도메인 (도 5의 ABS3)과 Fab 도메인 사이에 30개-아미노산 링커를 갖는 분자를 지칭하며, 때때로 F1K_scFv6-LK30으로서 지칭된다. 달리 명시되지 않는 한, 도 12b 및 본 명세서 내의 다른 곳에서 접미사가 없는 용어 "F1K_Fab6"은 ABS3의 Fab 도메인 (도 5에서 "3"으로서 예시된 바와 같음)과 Fc 도메인 사이에 30개-아미노산 링커를 갖는 분자를 지칭하며, 때때로 F1K_Fab6-LK30으로서 지칭된다.
도 13a-13d: 단일특이적 (항-KLB; REGN4661) 및 이중특이적 결합 분자 (항-KLBxFGFR1c; REGN4304)는 삼중특이적 mAb (F1K_scFv6 IgG1 및 F1K_Fab6 IgG1)와 비교하여 상이한 화학량론으로 KLB/FGFR1c에 결합한다. 도 13a: REGN4661:KLB 복합체 (실선)는 다중 각도 광 산란과 커플링된 비대칭 흐름 장-흐름 분별 (A4F-MALS)에 의해 분석되었다. REGN4661 (파선) 및 KLB (점선)의 개별 샘플로부터의 프랙토그램이 또한 중첩되어 있다. 체류 시간의 함수로서 215 nm에서의 상대적 UV 흡광도가 각각의 샘플에 대해 제시되고, 분해된 피크의 측정된 몰 질량이 표시된다. 도 13b: REGN4303:KLB 복합체 (굵은 실선) 및 REGN4303:KLB:FGFR1c 복합체 (얇은 실선)는 다중 각도 광 산란과 커플링된 비대칭 흐름 장-흐름 분별 (A4F-MALS)에 의해 분석되었다. REGN4303 (파선), KLB (점선) 및 FGFR1c (회색 점선)의 개별 샘플로부터의 프랙토그램이 또한 중첩되어 있다. 체류 시간의 함수로서의 215 nm에서의 상대적 UV 흡광도가 각각의 샘플에 대해 제시되고, 분해된 피크의 측정된 몰 질량이 표시된다. 도 13c: F1K_scFv6 IgG1:KLB 복합체 (굵은 실선) 및 F1K_scFv6 IgG1:KLB:FGFR1c 복합체 (0.2 μM:0.2 μM:0.2 μM, 얇은 실선)는 다중 각도 광 산란과 커플링된 비대칭 흐름 장-흐름 분별 (A4F-MALS)에 의해 분석되었다. 체류 시간의 함수로서의 215 nm에서의 상대적 UV 흡광도가 각각의 샘플에 대해 제시되고, 분해된 피크의 측정된 몰 질량이 표시된다. 도 13d: F1K_Fab6 IgG1:KLB 복합체 (굵은 실선) 및 F1K_Fab6 IgG1:KLB:FGFR1c 복합체 (0.2 μM:0.2 μM:0.2 μM, 얇은 실선)는 다중 각도 광 산란과 커플링된 비대칭 흐름 장-흐름 분별 (A4F-MALS)에 의해 분석되었다. 체류 시간의 함수로서의 215 nm에서의 상대적 UV 흡광도가 각각의 샘플에 대해 제시되고, 분해된 피크의 측정된 몰 질량이 표시된다. 달리 명시되지 않는 한, 도 13c 및 본 명세서 내의 다른 곳에서 접미사가 없는 용어 "F1K_scFv6"은 scFv 도메인 (도 5의 ABS3)과 Fab 도메인 사이에 30개-아미노산 링커를 갖는 분자를 지칭하며, 때때로 F1K_scFv6-LK30으로서 지칭된다. 달리 명시되지 않는 한, 도 13d 및 본 명세서 내의 다른 곳에서 접미사가 없는 용어 "F1K_Fab6"은 ABS3의 Fab 도메인 (도 5에서 "3"으로서 예시된 바와 같음)과 Fc 도메인 사이에 30개-아미노산 링커를 갖는 분자를 지칭하며, 때때로 F1K_Fab6-LK30으로서 지칭된다.
도 14: 도 14는 인간 IgG1의 중쇄 불변 영역 (인간 IGHG1 중쇄 불변 영역; 유니프로트 수탁 번호 P01857)의 야생형 서열을 도시한다. CH1 = 아미노산 1-98; 상부 힌지 = 아미노산 99-108; 코어 힌지 = 109-112; 하부 힌지 = 113-121; CH2 = 120-223; CH3 = 224-330. 표시된 아미노산 넘버링은 도시된 서열을 기준으로 한다. 상부, 코어 및 하부 힌지 영역은 박스형으로 표시된다. 본 도면에 제시된 바와 같이, 하부 힌지의 마지막 2개 아미노산은 CH2 도메인의 첫 번째 2개 아미노산에 상응한다. 도 14는 서열식별번호: 76을 개시한다.
도 15: 도 15는 인간 IgG2의 중쇄 불변 영역 (인간 IGHG2 중쇄 불변 영역; 유니프로트 수탁 번호 P01859)의 야생형 서열을 도시한다. CH1 = 아미노산 1-98; 상부 힌지 = 아미노산 99-105; 코어 힌지 = 106-109; 하부 힌지 = 110-117; CH2 = 116-219; CH3 = 220-326. 표시된 아미노산 넘버링은 도시된 서열을 기준으로 한다. 본 도면에 제시된 바와 같이, 하부 힌지의 마지막 2개 아미노산은 CH2 도메인의 첫 번째 2개 아미노산에 상응한다. 도 15는 서열식별번호: 77을 개시한다.
도 16: 도 16은 인간 IgG4의 중쇄 불변 영역 (인간 IGHG4 중쇄 불변 영역; 유니프로트 수탁 번호 P01861)의 야생형 서열을 도시한다. CH1 = 아미노산 1-98; 상부 힌지 = 아미노산 99-105; 코어 힌지 = 106-109; 하부 힌지 = 110-118; CH2 = 117-220; CH3 = 221-227. 표시된 아미노산 넘버링은 도시된 서열을 기준으로 한다. 본 도면에 제시된 바와 같이, 하부 힌지의 마지막 2개 아미노산은 CH2 도메인의 첫 번째 2개 아미노산에 상응한다. 도 16은 서열식별번호: 78을 개시한다.
도 17: 도 17은 언급된 키메라 IgG 중쇄 불변 도메인 구축물의 상부 힌지, 코어 힌지, 하부 힌지, CH2 및 CH3의 아미노산 서열 정렬을 도시한다. 표시된 아미노산 넘버링은 EU 넘버링이다. 하부 힌지의 음영 처리된 셀은 CH2 도메인의 첫 번째 2개 아미노산에 또한 상응하는 아미노산을 나타낸다.
도 18: 도 18은 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포에서의 안정적 발현 후 IgG4 S108P/IgG4 S108P 스타(Star) (H315R,Y316F) 또는 IgG1 PVA/IgG1 PVA 스타 (H315R,Y316F)의 이종이량체를 포함하는 도시된 F1K_scFv6 링커 길이 변이체의 항체 역가를 입증하는 대표적인 데이터를 도시한다. Fab와 scFv 사이의 다양한 길이의 링커를 시험하였다.
도 19a-19g: 도 19a-19g는 hFCRγ1 (도 19a); hFCRγ2A (H131) (도 19b); hFCRγ2A (R131) (도 19c); hFCRγ2B (도 19d); hFCRγ3A (V158) (도 19e); hFCRγ3A (F158) (도 19f); 및 hFCRγ3B (도 19g)에 대한 언급된 대조군 및 항체의 결합을 입증하는 대표적인 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA) 데이터를 도시한다. 대조군 항체와 시험 항체에 대한 설명은 표 7에 제공된다.
도 20: 도 20은 상이한 Fc 영역을 갖는 표시된 F1K_Fab6 변이체를 대조군과 함께 시험한 대용 항체 의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 검정으로부터의 대표적인 결과를 도시한다.
도 21: 도 21은 상이한 Fc 영역을 갖는 표시된 F1K_Fab6 변이체를 대조군과 함께 시험한 대용 ADCC 검정으로부터의 대표적인 결과를 도시한다.
도 22: 도 22는 HEK293.SREluc.hFGFR1c.hKLB 세포의 활성화를 유발한 대조군과 함께 상이한 Fc 영역을 갖는 F1K_scFv6 변이체를 입증하는 루시페라제 리포터 검정으로부터의 대표적인 결과를 도시한다.
도 23: 도 23은 HEK293.SREluc.hFGFR1c.hKLB 세포의 활성화를 유발한 대조군과 함께 상이한 Fc 영역 및 링커 길이를 갖는 F1K_Fab6 변이체를 입증하는 루시페라제 리포터 검정으로부터의 대표적인 결과를 도시한다.
도 24: 도 24는 IgG4 S108P 또는 IgG1 PVA Fc 영역을 갖는 F1K_scFv6 및 Fab6 구축물 또는 His.hFGF21이 1차 인간 지방세포에서 활성화를 유발했음을 입증하는 포스포-ERK 활성화 검정으로부터의 대표적인 결과를 도시한다.
6. 상세한 설명
6.1. 정의
본원에 사용된 바와 같은, 하기 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다:
항원 결합 부위 또는 ABS : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항원 결합 부위" 또는 "ABS"는 표적 분자에의 특이적이고, 비-공유적이고, 가역적인 결합이 가능한 MBM의 일부분을 지칭한다. 본 개시내용의 MBM은 제1 ABS ("ABS1"), 제2 ABS ("ABS2"), 및 제3 ABS ("ABS3")를 포함한다.
연합된 : MBM의 맥락에서 용어 "연합된"은 2개 이상의 폴리펩티드 쇄 간의 기능적 관계를 지칭한다. 특히, 용어 "연합된"은 2개 이상의 폴리펩티드가 서로 연합되어, 예를 들어, 분자 상호작용을 통해 비-공유적으로 또는 하나 이상의 디술피드 브릿지 또는 화학적 가교를 통해 공유적으로 연합되어, ABS1, ABS2 및 ABS3이 각각의 표적에 결합할 수 있는 기능적 MBM을 생산한다는 것을 의미한다. 본 개시내용의 MBM에 존재할 수 있는 연합의 예는 Fc 영역 내의 동종이량체성 또는 이종이량체성 Fc 도메인 간의 연합, Fab 또는 scFv 내의 VH 영역과 VL 영역 간의 연합, Fab 내의 CH1과 CL 간의 연합, 및 CH3과 도메인 치환된 Fab 내의 CH3 간의 연합을 포함한다 (그러나 이에 제한되지는 않음).
상보성 결정 영역 또는 CDR : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화성을 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산 서열을 지칭한다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에는 3개의 CDR (CDR-H1, CDR-H2, HCDR-H3)이 있고, 각각의 경쇄 가변 영역에는 3개의 CDR (CDR1-L1, CDR-L2, CDR-L3)이 있다. CDR의 경계를 확인하는데 사용될 수 있는 예시적인 규정은, 예를 들어 카바트(Kabat) 정의, 코티아(Chothia) 정의, ABS 정의 및 IMGT 정의를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Kabat, 1991, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (카바트 넘버링 계획); Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol. 273:927-948 (코티아 넘버링 계획); Martin et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (ABS 넘버링 계획); and Lefranc et al., 2003, Dev. Comp. Immunol. 27:55-77 (IMGT 넘버링 계획)]을 참조한다. 항체 내의 CDR 서열을 확인하기 위해 공개 데이터베이스도 이용가능하다.
로부터 유래된 : 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "로부터 유래된"은 제1 분자와 제2 분자 간의 관계를 나타낸다. 이는 일반적으로 제1 분자와 제2 분자 간의 구조적 유사성을 지칭하며, 제2 분자로부터 유래된 제1 분자에 대한 프로세스 또는 소스 제한을 의미하거나 포함하지 않는다.
EC50 : 용어 "EC50"은 명시된 노출 시간 후 기준선과 최대값 사이의 중간에서 반응을 유도하는 항체 또는 MBM의 최대 유효 농도의 절반을 지칭한다. EC50은 본질적으로, 최대 효과의 50%가 관찰되는 항체 또는 MBM의 농도를 나타낸다. 특정 실시양태에서, EC50 값은, 예를 들어 FACS 결합 검정에 의해 결정된 바와 같이, 항체 또는 MBM에 의해 특이적으로 결합될 수 있는 표적 분자를 발현하는 세포에 대한 최대 결합의 절반을 제공하는 항체 또는 MBM의 농도와 동일하다. 따라서, 감소되거나 더 약한 결합은 증가된 EC50, 또는 최대 유효 농도의 절반 값으로 관찰된다. 본 개시내용의 MBM의 EC50 값은 일부 실시양태에서, 약 10-5 M 이하 (예를 들어, 10-5 M 미만, 10-6 M 미만, 10-7 M 미만, 10-8 M 미만, 또는 10-9 M 미만)의 EC50 값을 특징으로 할 수 있다.
에피토프 : 에피토프, 또는 항원 결정기는 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 다른 항원-결합 모이어티에 의해 인식되는 항원 (예를 들어, 표적 분자)의 일부분이다. 에피토프는 선형이거나 입체 형태적일 수 있다.
Fab : 본 개시내용의 MBM의 맥락에서 용어 "Fab"는 한 쌍의 폴리펩티드 쇄를 지칭하며, 첫 번째는 제1 불변 도메인 (본원에서 C1로서 지칭됨)에 대해 N-말단에 있는 항체의 가변 중쇄 (VH) 도메인을 포함하고, 두 번째는 제2 불변 도메인 (본원에서 C2로서 지칭됨)에 대해 N-말단에 있는 항체의 가변 경쇄 (VL) 도메인을 포함하며 제1 불변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 천연 항체에서, VH는 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)에 대해 N-말단이고 VL은 경쇄의 불변 도메인 (CL)에 대해 N-말단이다. 본 개시내용의 Fab는 천연 배향에 따라 배열될 수 있거나, 또는 특히 본 개시내용의 MBM이 비-동일한 Fab를 포함하는 경우, 정확한 VH와 VL 쌍 형성을 용이하게 하는 도메인 치환 또는 스왑을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이종이량체성 MBM에서 정확히 변형된 Fab-쇄 쌍 형성을 용이하게 하기 위해 Fab 내의 CH1 및 CL 도메인 쌍을 CH3-도메인 쌍으로 교체하는 것이 가능한다. CH1과 CL을 반대로 바꾸는 것도 가능하므로, CH1은 VL에 부착되고 CL은 VH에 부착되며, 이러한 구성은 일반적으로 Crossmab으로서 공지되어 있다. 대안적으로, 또는 치환되거나 스와핑된 불변 도메인의 사용에 더하여, 본 개시내용의 이종이량체성 MBM의 가변 영역 둘 다와 쌍을 이룰 수 있는 범용 경쇄의 사용에 의해 정확한 쇄 쌍 형성이 달성될 수 있다.
FGF 수용체 1c 및 FGFR1c : 용어 "FGF 수용체 1c", "FGFR1c" 및 유사한 용어는 달리 표시되지 않는 한, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들어, 인간, 시노몰구스 원숭이 (시노)), 개, 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 래트)를 포함한 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 천연 섬유모세포 성장 인자 수용체 1c (FGFR1c)를 지칭한다. 이러한 용어는 "완전한 길이의" 비프로세싱된 FGFR1c 뿐만 아니라 세포에서 프로세싱되어 생성되는 임의의 형태의 FGFR1c를 포괄한다. 상기 용어는 또한 FGFR1c의 자연적으로 발생하는 변이체, 예를 들어 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 FGFR1c의 아미노산 서열은 하기와 같다:
절반 항체 : 용어 "절반 항체"는 적어도 하나의 ABS 또는 ABS 쇄 (예를 들어, Fab의 하나의 쇄)을 포함하고, 예를 들어 디술피드 브릿지 또는 분자 상호작용 (예를 들어, Fc 이종이량체 간의 노브-인-홀(knob-in-hole) 상호작용)을 통해 ABS 또는 ABS 쇄를 포함하는 또 다른 분자와 연합할 수 있는 분자를 지칭한다. 절반 항체는 하나의 폴리펩티드 쇄 또는 하나 초과의 폴리펩티드 쇄 (예를 들어, Fab의 2개의 폴리펩티드 쇄)로 구성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 절반 항체는 Fc 도메인을 포함한다.
숙주 세포 : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "숙주 세포"는 본 개시내용의 핵산이 도입된 세포를 지칭한다. 용어 "숙주 세포" 및 "재조합 숙주 세포"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 이러한 용어는 특정한 대상체 세포 및 그러한 세포의 자손 또는 잠재적 자손을 지칭하는 것으로 이해된다. 특정 변형은 돌연변이 또는 환경 영향으로 인해 다음 세대에서 발생할 수 있으므로, 그러한 자손은 실제로 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 여전히 본원에 사용된 바와 같은 상기 용어의 범위 내에 포함된다. 전형적인 숙주 세포는 진핵 숙주 세포, 예컨대 포유동물 숙주 세포이다. 예시적인 진핵 숙주 세포는 효모 및 포유동물 세포, 예를 들어 척추동물 세포, 예컨대 마우스, 래트, 원숭이 또는 인간 세포주, 예를 들어 HKB11 세포, PER.C6 세포, HEK 세포 또는 CHO 세포를 포함한다.
베타 (β) 클로토 , 클로토 베타, 및 KLB : 용어 "베타 (β) 클로토", "클로토 베타", "KLB" 및 유사한 용어는 달리 표시되지 않는 한, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들어, 인간, 시노몰구스 원숭이 (시노)), 개, 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 래트)를 포함한 임의의 척추동물 공급원으로부터의 폴리펩티드 또는 임의의 천연 베타 클로토를 지칭하며, 특정 실시양태에서는 그의 SNP 변이체를 포함하여 관련된 베타 클로토 폴리펩티드를 포함한다. 베타 클로토는 베타 클로토 1 (KLB1) 및 베타 클로토 2 (KLB2)의 두 도메인을 포함한다. 각각의 베타 클로토 도메인은 글리코실 가수분해효소 영역을 포함한다. 예를 들어, 인간 베타 클로토의 KLB1 도메인은 아미노산 잔기 77-508을 포함하는 제1 글리코실 가수분해효소 영역 (본원에서 GH1로서 지칭됨)을 갖는 아미노산 잔기 1-508을 포함하고, 인간 베타 클로토의 KLB2 도메인은 아미노산 잔기 517-967을 포함하는 제2 글리코실 가수분해효소 영역 (본원에서 GH2로서 지칭됨)을 갖는 아미노산 잔기 509-1044를 포함한다. 용어 "베타 (β) 클로토", "클로토 베타" 및 "KLB"는 "완전한 길이의" 비프로세싱된 KLB 뿐만 아니라 세포에서 프로세싱되어 생성되는 임의의 형태의 KLB를 포괄한다. 이러한 용어는 또한 KLB의 자연적으로 발생하는 변이체, 예를 들어 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포괄한다. 예시적인 인간 KLB의 아미노산 서열은 하기와 같다:
대사 병태 : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "대사 병태"는 대사 장애 뿐만 아니라 대사 지표 (예를 들어, 체중 또는 체질량 지수, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 혈중 트리글리세리드, 혈중 글루코스)가 의료 전문가가 일반적으로 정상 또는 건강한 것으로 인정하는 범위를 벗어나는 상황을 지칭한다. 대사 장애의 예는 대사 증후군, 비만, 지방간, 고인슐린혈증, 유형 2 당뇨병, 비알콜성 지방간염 ("NASH"), 비알콜성 지방간 질환 ("NAFLD"), 고콜레스테롤혈증, 및 고혈당증을 포함한다.
다중특이적 결합 분자 또는 MBM : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "다중특이적 결합 분자" 또는 "MBM"은 2개의 절반 항체를 포함하고 적어도 2개의 상이한 에피토프 (및 일부 경우에는 3개 이상의 상이한 에피토프)에 특이적으로 결합하고 ABS1, 및 ABS2, 및 ABS3을 포함하는 분자 (예를 들어, 다중 폴리펩티드 쇄의 어셈블리)를 지칭한다.
작동가능하게 연결된 : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "작동가능하게 연결된"은 기능적 폴리펩티드를 생산하기 위해 2개 이상의 영역이 연결되는 폴리펩티드 쇄의 2개 이상의 영역 간의 기능적 관계를 지칭한다.
펩티드, 폴리펩티드 및 단백질 : 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 펩티드 결합에 의해 공유 연결된 아미노산 잔기를 포함하는 분자 또는 화합물을 지칭한다. 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드는 적어도 2개의 아미노산을 함유해야만 하며, 분자 또는 화합물 내의 최대 아미노산 수에는 제한이 없다. 따라서, 이들 용어는, 예를 들어, 관련 기술분야에서 통상적으로 펩티드, 올리고펩티드 및 올리고머로서 지칭되는 단쇄, 및 일반적으로 관련 기술분야에서 단백질 또는 폴리펩티드로 지칭되는 장쇄 둘 다를 지칭하며, 그 중 많은 유형이 있다.
단일 쇄 Fv 또는 scFv : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "단일 쇄 Fv" 또는 "scFv"는 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 폴리펩티드 쇄를 지칭하며, 여기서 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 쇄에 존재한다.
특이적으로 (또는 선택적으로) 결합한다 : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "특이적으로 (또는 선택적으로) 결합한다"는 MBM 또는 그의 항원 결합 부위 ("ABS")가 생리학적 조건 하에서 상대적으로 안정한 표적 분자 (예를 들어, KLB 또는 FGFR1c)와 복합체를 형성한다는 것을 의미한다. 특이적 결합은 약 5x10-2 M 이하 (예를 들어, 5x10-2 M 미만, 10-2 M 미만, 5x10-3 M 미만, 10-3 M 미만, 5x10-4 M 미만, 10-4 M 미만, 5x10-5 M 미만, 10-5 M 미만, 5x10-6 M 미만, 10-6 M 미만, 5x10-7 M 미만, 10-7 M 미만, 5x10-8 M 미만, 10-8 M 미만, 5x10-9 M 미만, 10-9 M 미만, 또는 10-10 M 미만)의 KD를 특징으로 할 수 있다. 표적 분자에 대한 항체 또는 항체 단편, 예를 들어 MBM 또는 ABS의 결합 친화도를 결정하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 (예를 들어, 비아코어(Biacore) 검정), 형광 활성화 세포 분류 (FACS) 결합 검정 등을 포함한다. 그러나, 한 종으로부터의 표적 분자에 특이적으로 결합하는 항체의 MBM 또는 ABS는 하나 이상의 다른 종으로부터의 표적 분자에 대해 교차 반응성을 가질 수 있다.
대상체 : 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 비-인간 동물은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류 및 파충류를 포함한다. 명시된 경우를 제외하고, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
4가 : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "4가"는 4개의 항원 결합 부위, 예를 들어 ABS1, ABS2 및 ABS3, 및 제4 항원 결합 부위 (ABS4)를 갖는 MBM을 지칭한다. 일반적으로, 4개의 항원 결합 부위는 동일한 에피토프 또는 상이한 에피토프에 결합할 수 있지만, 본 개시내용의 MBM의 바람직한 실시양태에서, ABS1, ABS2 및 ABS3은 FGR1c, GH1 및 GH2 결합 부위이고 ABS4는 FGR1c, GH1, GH2 또는 다른 결합 부위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 4가 MBM은 삼중특이적이며 FGFR1c, GH1 및 GH2에만 결합한다.
치료하다, 치료, 치료하는 : 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 대사 병태의 진행, 중증도 및/또는 지속 기간의 감소 또는 개선, 또는 본 개시내용의 하나 이상의 MBM의 투여로 인한 대사 병태의 하나 이상의 증상 (바람직하게는, 하나 이상의 식별가능한 증상)의 개선을 지칭한다. 구체적 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 환자에 의해 반드시 식별가능하지는 않지만 대사 병태의 적어도 하나의 측정가능한 물리적 파라미터를 개선시키는 것, 예컨대 체중 감소, 순환 HGL 콜레스테롤의 감소, 순환 LDL 콜레스테롤의 증가, 혈중 트리글리세리드의 감소, 및 혈중 글루코스 감소를 지칭한다. 체중 감소, 순환 HGL 콜레스테롤의 감소, 순환 LDL 콜레스테롤의 증가, 혈중 트리글리세리드의 감소, 및 혈중 글루코스 감소가 대사 개선으로 간주된다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 물리적으로, 예를 들어 식별가능한 증상의 안정화에 의해, 생리학상, 예를 들어 물리적 파라미터의 안정화에 의해, 또는 둘 다에 의해 대사 병태의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 다른 실시양태에서 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 대사 병태의 안정화를 지칭한다. 본 개시내용의 MBM 및 제약 조성물은 대상체에서 대사 병태를 치료하고/거나 대사를 개선시키는데 유효한 양으로 대상체에게 투여될 수 있다.
삼중특이적 결합 분자 : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "삼중특이적 결합 분자" 또는 "TBM"은 3개의 에피토프에 특이적으로 결합하고 3개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 분자를 지칭한다. 본 개시내용의 TBM은 FGFR1c, GH1 및 GH2에 결합한다. 항원-결합 부위는 각각 독립적으로 항체 단편 (예를 들어, scFv, Fab, 나노바디) 또는 비-항체 유래 결합제 (예를 들어, 피브로넥틴, 파이노머, DARPin)일 수 있다.
3가 : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "3가"는 3개의 항원 결합 부위, 예를 들어 ABS1, ABS2 및 ABS3을 갖는 MBM을 지칭한다. 일반적으로, 3개의 항원 결합 부위는 동일한 에피토프 또는 상이한 에피토프에 결합할 수 있지만, 본 개시내용의 MBM의 바람직한 실시양태에서, 3개의 항원 결합 부위는 GH1 항원 결합 부위, GH2 항원 결합 부위 및 GFGR1c 항원 결합 부위를 포함한다.
범용 경쇄 : MBM의 맥락에서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "범용 경쇄"는 Fab1의 중쇄 영역과 쌍을 이루어 Fab1을 형성할 수 있고 Fab2의 중쇄 영역과 쌍을 이루어 Fab2를 형성할 수 있는 경쇄 폴리펩티드를 지칭한다. 범용 경쇄는 "통상의 경쇄"로서 공지되기도 한다.
VH : 용어 "VH"는 scFv 또는 Fab의 중쇄를 포함한, 항체의 이뮤노글로불린 중쇄의 가변 영역을 지칭한다.
VL : 용어 "VL"은 scFv 또는 Fab의 경쇄를 포함한, 이뮤노글로불린 경쇄의 가변 영역을 지칭한다.
Fc 도메인 및 Fc 영역 : 용어 "Fc 도메인"은 또 다른 중쇄의 상응하는 부분과 쌍 형성하는 중쇄의 일부분을 지칭한다. 용어 "Fc 영역"은 2개의 중쇄 Fc 도메인의 연합에 의해 형성된 항체 기반 결합 분자의 영역을 지칭한다. Fc 영역 내의 2개의 Fc 도메인은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 천연 항체에서, Fc 도메인은 전형적으로 동일하지만, 본 개시내용의 MBM을 생산할 목적으로, Fc 도메인 중 하나 또는 둘 다는 유리하게, 이종이량체화를 허용하도록 변형될 수 있다.
6.2. 다중특이적 결합 분자 (
MBM
)
6.2.1.
KLB
및
FGFR1c
ABS
본 개시내용의 MBM은 FGFR1c에 결합하는 ABS1, KLB의 GH2 도메인에 결합하는 ABS2, 및 KLB의 GH2 도메인에 결합하는 ABS3을 함유한다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 이들 3개의 결합 도메인과 MBM의 결합은 수용체 복합체를 효능작용시키고 도 1에 예시된 대사 혜택을 초래하는 것으로 여겨진다. ABS1, ABS2 및 ABS3은 하나 이상의 적합한 항 FGFR1c, 항-GH1 도메인 및 항-GH2 도메인 항체 또는 비-이뮤노글로불린 기반 항원 결합 부위로부터 유래될 수 있다. ABS1, ABS2 및 ABS3 중 하나 이상이 유래되는 항체는 때때로 본원에서 "모" 항체로서 지칭된다.
KLB 및 FGFR1c 모 항체는 모노클로날 항체 (예를 들어, 뮤린 또는 토끼 모노클로날 항체), 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 영장류화 항체, 이중특이적 항체, 단일 쇄 항체 등일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM은 모 유래의 불변 영역의 전부 또는 일부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 불변 영역은 IgA (예를 들어, IgA1 또는 IgA2), IgD, IgE, IgG (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4), 및 IgM으로부터 선택된 이소타입이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "모노클로날 항체"는 하이브리도마 기술을 통해 생산된 항체에 제한되지 않는다. 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 이용가능하거나 공지된 임의의 수단에 의해 임의의 진핵, 원핵, 또는 파지 클론을 포함한 단일 클론으로부터 유래된다.
KLB 및 FGFR1c ABS의 공급원으로서 유용한 모노클로날 항체는 하이브리도마, 재조합, 및 파지 디스플레이 기술, 또는 그의 조합의 사용을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 광범위한 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "키메라" 항체는 비-인간 이뮤노글로불린, 예컨대 토끼, 래트 또는 마우스 항체로부터 유래된 가변 서열, 및 전형적으로 인간 이뮤노글로불린 템플릿으로부터 선택된 인간 이뮤노글로불린 불변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 키메라 항체를 생산하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Morrison, 1985, Science 229(4719):1202-7; Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214-221; Gillies et al., 1985, J. Immunol. Methods 125:191-202; 미국 특허 번호 5,807,715; 4,816,567; 및 4,816397] (이는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.
비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 이뮤노글로불린이다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 CDR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 비-인간 이뮤노글로불린의 영역에 상응하고, FR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 이뮤노글로불린 서열의 영역이다. 인간화 항체는 또한 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부분, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린 컨센서스 서열의 일부분을 포함할 수 있다. 항체 인간화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Riechmann et al., 1988, Nature 332:323-7; 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,761; 5,693,762; 및 6,180,370 to Queen et al.; EP239400; PCT 공보 WO 91/09967; 미국 특허 번호 5,225,539; EP592106; EP519596; Padlan, 1991, Mol. Immunol., 28:489-498; Studnicka et al., 1994, Prot. Eng. 7:805-814; Roguska et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. 91:969-973; 및 미국 특허 번호 5,565,332] (이들 모두는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.
"인간 항체"는 인간 이뮤노글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함하며, 인간 이뮤노글로불린 라이브러리로부터 단리되거나 또는 하나 이상의 인간 이뮤노글로불린에 대한 트랜스제닉 동물로부터 단리되고 내인성 이뮤노글로불린을 발현하지 않는 항체를 포함한다. 인간 항체는 인간 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 항체 라이브러리를 사용하는 파지 디스플레이 방법을 포함하여 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 번호 4,444,887 및 4,716,111; 및 PCT 공보 WO 98/46645; WO 98/50433; WO 98/24893; WO 98/16654; WO 96/34096; WO 96/33735; 및 WO 91/10741 (이들 각각은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다. 인간 항체는 또한 기능적 내인성 이뮤노글로불린을 발현할 수 없지만 인간 이뮤노글로불린 유전자를 발현할 수 있는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 생산될 수 있다. 예를 들어, PCT 공보 WO 98/24893; WO 92/01047; WO 96/34096; WO 96/33735; 미국 특허 번호 5,413,923; 5,625,126; 5,633,425; 5,569,825; 5,661,016; 5,545,806; 5,814,318; 5,885,793; 5,916,771; 및 5,939,598 (이들은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다. 선택된 에피토프를 인식하는 완전한 인간 항체는 "유도 선택"으로서 지칭된 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 접근 방식에서는, 선택된 비-인간 모노클로날 항체, 예를 들어 마우스 항체를 사용하여, 동일한 에피토프를 인식하는 완전한 인간 항체의 선택을 가이드한다 (문헌 [Jespers et al., 1988, Biotechnology 12:899-903] 참조).
"영장류화 항체"는 원숭이 가변 영역과 인간 불변 영역을 포함한다. 영장류화 항체를 생산하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,658,570; 5,681,722; 및 5,693,780 (이들은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM에 대한 모 항체는 벨로크이뮨(VELOCIMMUNE)® 기술을 사용하여 생성된다 (예를 들어, US 6,596,541, 리제너론 파마슈티칼스(Regeneron Pharmaceuticals), 벨로크이뮨® 참조). 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, FGFR1c, GH2 도메인, GH2 도메인 또는 그의 임의의 조합에 대한 고 친화성 키메라 모 항체가 초기에 단리될 수 있다. 벨로크이뮨® 기술은 마우스가 항원 자극에 반응하여 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생산하도록 내인성 마우스 불변 영역 유전자좌에 작동가능하게 연결된 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 트랜스제닉 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 코딩하는 DNA를 단리하고 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 코딩하는 DNA에 작동가능하게 연결한다. 그 이후 DNA는 완전한 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현된다.
일반적으로, 벨로크이뮨® 마우스에 관심 항원을 시험감염시키고, 항체를 발현하는 마우스로부터 림프 세포 (예컨대 B-세포)를 회수한다. 림프 세포는 골수종 세포주와 융합되어 불멸의 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있으며, 이러한 하이브리도마 세포주는 스크리닝되고 선택되어 관심 항원에 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 확인한다. 중쇄와 경쇄의 가변 영역을 코딩하는 DNA를 단리하여 중쇄와 경쇄의 바람직한 이소타입 불변 영역에 연결할 수 있다. 이러한 항체 단백질은 세포, 예컨대 CHO 세포에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 항원 특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 코딩하는 DNA는 항원 특이적 림프구로부터 직접 단리될 수 있다.
관심 항체는 또한 마우스 B-세포로부터 단리될 수 있다. 간단히 언급하면, 비장세포는 각각의 마우스로부터 채취되고 B-세포는 반응성 항체 (항원-양성 B 세포)에 결합하고 이를 확인하는 분류 시약으로서 관심 항원을 사용하여 FACS에 의해 분류된다 (예를 들어 US 2007/0280945A1에 기재된 바와 같음). 항원 양성 B 세포를 확인하고 분류하는 것 뿐만 아니라 재조합 항체를 발현하는 세포를 제조하기 위해 PCR에 의해 이뮤노글로불린 유전자 발현 카세트를 구축하는 다양한 방법이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [WO20141460741, 미국 특허 번호 7884054B2, 및 Liao, et al., 2009, J Virol Methods 158(1-2):171-9]을 참조한다.
초기에는, 인간 가변 영역과 마우스 불변 영역을 갖는 고 친화성 키메라 항체가 단리된다. 항체는 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함한 바람직한 특징에 대해 명확히 규명되고 선택된다. 마우스 불변 영역을 원하는 인간 불변 영역으로 대체하여 본 발명의 완전 인간 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성한다. 선택된 불변 영역은 구체적 용도에 따라 달라질 수 있지만, 고 친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 의해 야기된다.
본 개시내용의 MBM에 사용하기 위한 항-FGFR1c 및/또는 항-KLB 모 항체를 개시하는 간행물의 예는 미국 특허 공개 번호 US 2015/0218276 및 US 2011/0135657; 미국 특허 번호 9,738,716, 9,085,626, 8,263,074; 문헌 [Min et al., 2018, J. Biol. Chem. 293:14678; 및 Foltz et al., 2012, Sci. Transl. Med. 4:162ra153]을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM에 혼입될 수 있는 FGFR1c 결합제 및 FGFR1c 결합제 서열은 각각 표 1A 및 1B에서 확인된다. FGFR1c의 D1 루프는 대체 스플라이싱으로 인해 FGFR1c의 일부 이소형에는 없다. 따라서, ABS1이 FGFR1c의 루프 D2 또는 루프 D3에 결합하는 것이 바람직하다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM에 혼입될 수 있는 GH1 도메인 결합제 및 GH1 도메인 결합제 서열은 각각 표 2A 및 2B에서 확인된다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM에 혼입될 수 있는 GH2 도메인 결합제 및 GH2 도메인 결합제 서열은 각각 표 3A 및 3B에서 확인된다.
부가의 KLB 결합제는 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, mimAb1 [암젠(Amgen)]; 예를 들어, US 2011/0135657 및 문헌 [Foltz et al., 2012, Sci. Transl. Med. 4:162ra153] 참조). KLB 결합제의 결합 특징, 예를 들어 이들이 GH1 도메인 또는 GH2 도메인 내의 에피토프에 결합하는지 여부는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 통상의 기술자에 의해 쉽게 확인될 수 있다. KLB 상의 KLB-결합 항체의 결합 부위를 확인하는 것은, 예를 들어, 어레이 기반 올리고펩티드 스캐닝, 가교 커플링된 질량 분석법, 고 처리량 샷건 돌연변이 유발 에피토프 매핑, 수소-중수소 교환, 부위 지정 돌연변이 유발 매핑, X선 공동 결정학, 및 극저온 전자 현미경 검사를 비롯한 공지된 기술을 통해 달성될 수 있다. 대안적으로, GH1 도메인 또는 GH2 도메인에 대한 KLB 결합제의 결합은, 예를 들어 면역검정, 예컨대 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA), 루미닉스 비드 기반 검정, 메조 스케일 발견 (MSD), AlphaLISA, 및 유동 세포계수법에 의해 검출될 수 있다.
바람직하게는, 본 개시내용의 MBM에 의한 GH1 및 GH2 도메인에 대한 결합은 비-경쟁적이며 비-차단적인데, 즉 GH1 도메인에 결합하는 ABS와 GH2 도메인에 결합하는 ABS는 KLB에의 결합을 놓고 경쟁하지 않는다. 항체와 항체 단편 간의 결합 경쟁을 측정하기 위한 검정은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA), 형광 활성화 세포 분류 (FACS) 검정 및 표면 플라스몬 공명 검정을 포함한다.
표적 분자에의 결합에 대한 경쟁은, 예를 들어 옥텟(Octet) HTX 바이오센서 플랫폼 [폴 포르테바이오 코포레이션(Pall ForteBio Corp.)]에서 실시간, 비표지 바이오층 간섭계 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 상기 검정의 구체적 실시양태에서, 전체 검정은 플레이트를 1000 rpm의 속도로 진탕시키면서 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 1 mg/mL BSA, 0.05% v/v 계면활성제 Tween-20, pH 7.4의 완충액 (HBS-EBT 완충액)에서 25℃ 하에 수행된다. 2개의 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 특이적 표적 항원 상의 각각의 에피토프에의 결합을 놓고 서로 경쟁할 수 있는지의 여부를 평가하기 위해, 펜타-His 태그부착된 (서열식별번호: 41) 표적 항원을 먼저, 바이오센서 팁을 펜타-His 태그부착된 (서열식별번호: 41) 표적 항원을 함유하는 웰에 침수시킴으로써 항-펜타-His (서열식별번호: 41) 항체 코팅된 옥텟 바이오센서 팁 (포르테바이오 인크., # 18-5122)에 포획시킨다. 그 이후 항원 포획된 바이오센서 팁을, Ab-1 용액 (예를 들어, 50 μg/mL 용액)을 함유하는 웰에 담금으로써 제1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (이후 Ab-1로서 지칭됨)으로 포화시킨다. 이어서, 바이오센서 팁을, 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (이후 Ab-2로서 지칭됨)의 용액 (예를 들어, 50 μg/mL 용액)을 함유하는 웰에 담근다. 바이오센서 팁은 본 검정의 모든 단계 사이에서 HBS-EBT 완충액으로 세척된다. 검정의 전체 과정 동안 실시간 결합 반응을 모니터링할 수 있으며 모든 단계가 끝날 때 결합 반응을 기록할 수 있다. Ab-1과 미리 복합체 형성된 표적 항원에 대한 Ab-2 결합의 반응을 비교할 수 있고, 동일한 표적 항원에 대항한 상이한 항체/항원-결합 단편의 경쟁적/비-경쟁적 행위를 결정할 수 있다.
따라서 본 개시내용의 MBM은, 예를 들어, 전술한 항-FGFR1c 또는 항-KLB 항체 중 임의의 것, 예를 들어 각각 표 1A 및 1B (FGFR1c/ABS1의 경우), 표 2A 및 2B (KLB GH1 도메인/ABS2의 경우), 표 3A 및 3B (KLB GH2 도메인/ABS3의 경우)에 제공된 항-FGFR1c, 항-GH1 도메인 또는 항-GH2 도메인 항체 중 임의의 것의 CDR 또는 VH 및/또는 VL 서열을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 MBM의 항원 결합 부위는 이뮤노글로불린 기반 및 비-이뮤노글로불린 기반 결합 도메인으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 ABS는 이뮤노글로불린으로부터 유래되며, 예를 들어 Fab (섹션 6.2.4에 기재된 바와 같음), scFv (섹션 6.2.3에 기재된 바와 같음), 또는 또 다른 이뮤노글로불린 기반 포맷, 예컨대 Fv, dsFv, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타과 VHH 도메인 (나노바디라고도 함)을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
ABS는 표적에 대해 충분한 친화성을 나타내는 단일 VH 또는 VL 도메인으로 구성된 단일 도메인 항체로부터 유래될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 단일 도메인 항체는 낙타과 VHH 도메인이다 (예를 들어, 문헌 [Riechmann, 1999, Journal of Immunological Methods 231:25-38; WO 94/04678] 참조).
특정 실시양태에서, 하나 이상의 ABS는 비-항체 스캐폴드 단백질 (설계된 안키린 반복 단백질 (DARPin), 아비머 (결합력 다량체의 약자), 안티칼린/리포칼린, 센티린, 쿠니츠 도메인, 애드넥신, 아필린, 아피틴 (논피틴으로서 공지되기도 함), 노틴, 프로넥틴, 베르사바디, 듀오칼린, 및 파이노머를 포함하나 이에 제한되지는 않음), 리간드, 수용체, 시토카인 또는 케모카인으로부터 유래된다.
본 개시내용의 MBM에 사용될 수 있는 비-이뮤노글로불린 스캐폴드는 문헌 [Mintz and Crea, 2013, Bioprocess International 11(2):40-48]의 표 3 및 4; 문헌 [Vazquez-Lombardi et al., 2015, Drug Discovery Today 20(10):1271-83]의 도 1, 표 1 및 도 I; 문헌 [Skrlec et al., 2015, Trends in Biotechnology 33(7):408-18]의 표 1 및 박스 2에 열거된 것을 포함한다. 문헌 [Mintz and Crea, 2013, Bioprocess International 11(2):40-48]의 표 3 및 4; 문헌 [Vazquez-Lombardi et al., 2015, Drug Discovery Today 20(10):1271-83]의 도 1, 표 1 및 도 I; 문헌 [Skrlec et al., 2015, Trends in Biotechnology 33(7):408-18]의 표 1 및 박스 2의 내용 (집합적으로, "스캐폴드 개시내용"). 특정한 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 애드넥신과 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 아비머와 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 아피바디와 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 안티칼린과 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 DARPin과 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 쿠니츠 도메인과 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 노틴과 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 프로넥틴과 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 나노피틴과 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 아필린과 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 애드넥틴과 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 ABD와 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 아드히론과 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 아피머와 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 알파바디와 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 아르마딜로 반복 단백질과 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 아트리머/테트라넥틴과 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 오바디/OB-폴드와 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 센티린과 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 리페바디와 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 안티칼린과 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 아트리머와 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 바이사이클릭 펩티드와 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 cys-knot와 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 스캐폴드 개시내용은 Fn3 스캐폴드 (애드넥틴, 센트리린, 프로넥틴 및 Tn3 포함)와 관련하여 개시된 내용에 대해 참조로 포함된다.
6.2.2.
MBM
포맷
다양한 측면에서, 본 개시내용의 MBM은 2개의 절반 항체를 포함하며, 하나는 2개의 ABS를 포함하고 다른 하나는 1개의 ABS를 포함하며, 2개의 절반은 Fc 영역을 통해 쌍 형성한다.
한 측면에서, 제1 절반 항체는 scFv 및 Fc 도메인을 포함하고, 제2 절반 항체는 Fab, scFv 및 Fc 도메인을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 영역을 형성하는 Fc 도메인을 통해 연합된다. 다양한 실시양태에서, 제2 절반 항체 내의 scFv 도메인은 Fab 도메인에 대해 N-말단이거나 Fc 도메인에 대해 C-말단일 수 있다.
또 다른 측면에서, 제1 절반 항체는 2개의 Fab 도메인과 Fc 도메인을 포함하고, 제2 절반 항체는 Fab 도메인과 Fc 도메인을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 영역을 형성하는 Fc 도메인을 통해 연합된다. 다양한 실시양태에서, 제1 절반 항체 내의 제2 Fab 도메인은 제1 Fab 도메인에 대해 N-말단 (2+1 N-Fab로서 지칭된 구성) 또는 Fc 도메인에 대해 C-말단 (2+1 C-Fab로서 지칭된 구성)일 수 있다.
또 다른 측면에서, 제1 절반 항체는 Fab, scFv 및 Fc 도메인을 포함하고, 제2 절반 항체는 Fab 도메인 및 Fc 도메인을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 영역을 형성하는 Fc 도메인을 통해 연합된다. 다양한 실시양태에서, 제1 절반 항체 내의 scFV 도메인은 Fab 도메인에 대해 N-말단 (2+1 N-scFv로서 지칭된 구성) 또는 Fc 도메인에 대해 C-말단 (2+1 C-scFv로서 지칭된 구성)일 수 있다.
또 다른 측면에서, 제1 절반 항체는 scFv 및 Fc 도메인을 포함하고, 제2 절반 항체는 2개의 Fab 도메인 및 Fc 도메인을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 영역을 형성하는 Fc 도메인을 통해 연합된다. 다양한 실시양태에서, 제2 절반 항체 내의 제2 Fab 도메인은 제1 Fab 도메인에 대해 N-말단이거나 Fc 도메인에 대해 C-말단일 수 있다.
또 다른 측면에서, 제1 절반 항체는 2개의 Fab 도메인 및 Fc 도메인을 포함하고, 제2 절반 항체는 비-이뮤노글로불린 기반 ABS 및 Fc 도메인을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 영역을 형성하는 Fc 도메인을 통해 연합된다. 다양한 실시양태에서, 제1 절반 항체 내의 제2 Fab 도메인은 제1 Fab 도메인에 대해 N-말단이거나 Fc 도메인에 대해 C-말단일 수 있다.
또 다른 측면에서, 제1 절반 항체는 Fab, scFv 및 Fc 도메인을 포함하고, 제2 절반 항체는 비-이뮤노글로불린 기반 ABS 및 Fc 도메인을 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 영역을 형성하는 Fc 도메인을 통해 연합된다. 제1 절반 항체 내의 scFV 도메인은 Fab 도메인에 대해 N-말단이거나 Fc 도메인에 대해 C-말단일 수 있다.
추가 측면에서, 제1 절반 항체는 scFv 및 Fc 도메인을 포함하고, 제2 절반 항체는 scFv, Fc 도메인 및 제2 scFv를 포함한다. 제1 및 제2 절반 항체는 Fc 영역을 형성하는 Fc 도메인을 통해 연합된다. 다양한 실시양태에서, 제2 절반 항체 내의 제2 scFv 도메인은 제1 scFv 도메인에 대해 N-말단이거나 Fc 도메인에 대해 C-말단일 수 있다.
대안적으로, MBM이 단일 쇄일 수 있다. 예를 들어, MBM은 링커를 통해 연결된 3개의 scFv 도메인을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, MBM 개시내용은 2+1 N-scFv 포맷으로 배열된 항원 결합 모이어티이거나 또는 그를 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 MBM을 제공한다:
(a) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 scFv, (ii) 하기 (iii)에 작동가능하게 연결된 제1 Fab의 제1 중쇄 영역, 및 (iii) Fc 영역을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄;
(b) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제2 Fab의 제2 중쇄 영역, 및 (ii) Fc 영역을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(c) 제1 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제1 Fab를 형성하는 제1 경쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드 쇄;
(d) 제2 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제2 Fab를 형성하는 제2 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드 쇄.
scFv는 VH-VL 배향 또는 VL-VH 배향일 수 있다.
일부 실시양태에서, ABS1은 제1 Fab이고, ABS2는 scFv이고, ABS3은 제2 Fab이다.
다른 실시양태에서, ABS1은 제1 Fab이고, ABS3은 scFv이고, ABS2는 제2 Fab이다.
일부 실시양태에서, ABS2는 제1 Fab이고, ABS1은 scFv이고, ABS3은 제2 Fab이다.
다른 실시양태에서, ABS2는 제1 Fab이고, ABS3은 scFv이고, ABS1은 제2 Fab이다.
일부 실시양태에서, ABS3은 제1 Fab이고, ABS2는 scFv이고, ABS1은 제2 Fab이다.
다른 실시양태에서, ABS3은 제1 Fab이고, ABS1은 scFv이고, ABS2는 제2 Fab이다.
scFv는 링커, 예를 들어 (a) 적어도 5개 아미노산, 적어도 6개 아미노산 또는 적어도 7개 아미노산 길이; 및 임의로 (b) 최대 30개 아미노산, 최대 40개 아미노산, 최대 50개 아미노산 또는 최대 60개 아미노산 길이의 펩티드 링커를 통해 제1 중쇄 영역에 연결될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 링커는 5개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이, 5개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이, 5개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이, 5개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이, 5개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이, 5개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이; 5개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이; 6개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이; 6개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이; 6개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이; 6개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이; 6개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이; 6개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이; 6개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이; 7개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이; 7개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이; 7개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이; 7개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이; 7개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이이다.
펩티드 링커는 GnS (서열식별번호: 15) 또는 SGn (서열식별번호: 16)의 다량체, 예를 들어, 여기서 n은 1 내지 7의 정수인 것 (예를 들어, G4S (서열식별번호: 17)의 다량체), 및/또는 글리신의 다량체 (예를 들어, 2개의 연속되는 글리신 (2Gly), 3개의 연속되는 글리신 (3Gly), 4개의 연속되는 글리신 (4Gly (서열식별번호: 18)), 5개의 연속되는 글리신 (5Gly (서열식별번호: 19)), 6개의 연속되는 글리신 (6Gly (서열식별번호: 20)), 7개의 연속되는 글리신 (7Gly (서열식별번호: 21)), 8개의 연속되는 글리신 (8Gly (서열식별번호: 22)) 또는 9개의 연속되는 글리신 (9Gly (서열식별번호: 23)))를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, MBM 개시내용은 2+1 N-Fab 포맷으로 배열된 항원 결합 모이어티이거나 또는 그를 포함한다. 따라서, 본 개시내용는 하기를 포함하는 MBM을 추가로 제공한다:
(a) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제1 Fab의 제1 중쇄 영역, (ii) 하기 (iii)에 작동가능하게 연결된 제2 Fab의 제2 중쇄 영역, 및 (iii) Fc 영역을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄;
(b) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제3 Fab의 제3 중쇄 영역, 및 (ii) Fc 영역을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(c) 제1 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제1 Fab를 형성하는 제1 경쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드 쇄;
(d) 제2 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제2 Fab를 형성하는 제2 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드 쇄; 및
(e) 제3 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제3 Fab를 형성하는 제3 경쇄를 포함하는 제5 폴리펩티드 쇄.
일부 실시양태에서, ABS1은 제2 Fab이고, ABS2는 제1 Fab이고, ABS3은 제3 Fab이다.
다른 실시양태에서, ABS1은 제2 Fab이고, ABS3은 제1 Fab이고, ABS2는 제3 Fab이다.
일부 실시양태에서, ABS2는 제2 Fab이고, ABS1은 제1 Fab이고, ABS3은 제3 Fab이다.
다른 실시양태에서, ABS2는 제2 Fab이고, ABS3은 제1 Fab이고, ABS1은 제3 Fab이다.
일부 실시양태에서, ABS3은 제2 Fab이고, ABS2는 제1 Fab이고, ABS1은 제3 Fab이다.
제1 Fab와 제2 Fab, 예를 들어 제1 Fab의 제1 중쇄 영역과 제2 Fab의 제2 중쇄 영역은 링커, 예를 들어 (a) 적어도 5개 아미노산, 적어도 6개 아미노산 또는 적어도 7개 아미노산 길이; 및 임의로 (b) 최대 30개 아미노산, 최대 40개 아미노산, 최대 45개 아미노산, 최대 50개 아미노산 또는 최대 60개 아미노산 길이의 펩티드 링커를 통해 연결될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 링커는 5개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이, 5개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이, 5개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이, 5개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이, 5개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이, 5개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이; 5개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이; 6개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이; 6개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이; 6개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이; 6개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이; 6개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이; 6개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이; 6개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이; 7개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이; 7개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이; 7개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이; 7개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이; 7개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이이다. 펩티드 링커는 GnS (서열식별번호: 15) 또는 SGn (서열식별번호: 16)의 다량체, 예를 들어, 여기서 n은 1 내지 7의 정수인 것 (예를 들어, G4S (서열식별번호: 17)의 다량체), 및/또는 글리신의 다량체 (예를 들어, 2개의 연속되는 글리신 (2Gly), 3개의 연속되는 글리신 (3Gly), 4개의 연속되는 글리신 (4Gly (서열식별번호: 18)), 5개의 연속되는 글리신 (5Gly (서열식별번호: 19)), 6개의 연속되는 글리신 (6Gly (서열식별번호: 20)), 7개의 연속되는 글리신 (7Gly (서열식별번호: 21)), 8개의 연속되는 글리신 (8Gly (서열식별번호: 22)) 또는 9개의 연속되는 글리신 (9Gly (서열식별번호: 23)))를 포함할 수 있다.
전술한 실시양태에서, Fab는 섹션 6.2.4에 기재된 바와 같은 임의의 Fab일 수 있고, scFv는 섹션 6.2.3에 기재된 바와 같은 임의의 scFv일 수 있다.
바람직하게는, 본 개시내용의 MBM은 예를 들어 섹션 6.2.7.2에 기재된 바와 같이 Fc 이종이량체를 포함하고, 또한 예를 들어 섹션 6.2.7.1에 기재된 바와 같이 이펙터 기능을 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 함유할 수 있다.
Fc 이종이량체의 예는 스타 돌연변이 및/또는 노브-인-홀 돌연변이가 있는 Fc 영역을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 하나의 Fc 도메인은 노브 돌연변이를 포함하고, 제2 Fc 도메인은 홀 돌연변이 및 스타 돌연변이를 포함한다. 2+1 N-scFv 및/또는 2+1 C-scFv 포맷에서, 홀 및 스타 돌연변이가 있는 Fc 도메인은 scFv 함유 쇄 또는 비-scFv 함유 쇄 상에 있을 수 있다. 다른 실시양태에서, 하나의 Fc 도메인은 노브 돌연변이 및 스타 돌연변이를 포함하고, 제2 Fc 도메인은 홀 돌연변이를 포함한다. 2+1 N-scFv 및/또는 2+1 C-scFv 포맷에서, 홀 돌연변이가 있는 Fc 도메인은 scFv 함유 쇄 또는 비-scFv 함유 쇄 상에 있을 수 있다. 유사하게, 2+1 N-Fab 및/또는 2+1 C-Fab 포맷에서, 홀 및 스타 돌연변이가 있는 Fc 도메인은 2개의 Fab 도메인을 포함하는 절반 항체 또는 단일 Fab 도메인을 포함하는 절반 항체 상에 있을 수 있다. 다른 실시양태에서, 하나의 Fc 도메인은 노브 돌연변이 및 스타 돌연변이를 포함하고, 제2 Fc 도메인은 홀 돌연변이를 포함한다. 2+1 N-Fab 및/또는 2+1 C-Fab 포맷에서, 홀 돌연변이가 있는 Fc 도메인은 2개의 Fab 도메인을 포함하는 절반 항체 또는 단일 Fab 도메인을 포함하는 절반 항체에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM은 섹션 6.3에 제시된 바와 같고/거나 구체적 실시양태 126 내지 165에 정의된 바와 같은 한 쌍의 불변 도메인을 갖는다.
6.2.3.
scFv
단일 쇄 Fv 또는 "scFv" 항체 단편은 단일 폴리펩티드 쇄에 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하고, 단일 쇄 폴리펩티드로서 발현될 수 있으며, 이들이 유래된 무손상 항체의 특이성을 유지한다. 일반적으로, scFv 폴리펩티드는 scFv가 표적 결합을 위해 원하는 구조를 형성할 수 있게 하는 VH와 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. scFV의 VH 쇄와 VL 쇄를 연결하는데 적합한 링커의 예는 섹션 6.2.5에서 확인된 링커이다.
명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 scFv는 어느 순서로든 VL 및 VH 가변 영역을 가질 수 있으며, 예를 들어 폴리펩티드의 N-말단 및 C-말단 끝에 대해 scFv는 VL-링커-VH를 포함할 수 있거나 VH-링커-VL을 포함할 수 있다.
scFv는 임의의 적합한 종으로부터의 VH 및 VL 서열, 예컨대 뮤린, 인간 또는 인간화 VH 및 VL 서열을 포함할 수 있다.
scFv 코딩 핵산을 생성하기 위해, VH 및 VL 코딩 DNA 단편은 링커, 예를 들어 섹션 6.2.5에 기재된 링커 중 임의의 것 (전형적으로 아미노산 글리신 및 세린을 함유하는 서열의 반복부, 예컨대 아미노산 서열 (Gly4~Ser)3 (서열식별번호: 24))을 코딩하는 또 다른 단편에 작동가능하게 연결되어, VH 및 VL 서열이 연속 단일 쇄 단백질로서 발현될 수 있으며, VL 및 VH 영역은 가요성 링커에 의해 연결된다 (예를 들어, 문헌 [Bird et al., 1988, Science 242:423-426; Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al., 1990, Nature 348:552-554] 참조).
6.2.4.
Fab
본 개시내용의 MBM은 하나 이상의 Fab 도메인을 포함할 수 있고 전형적으로 각각의 절반 항체에 적어도 하나의 Fab 도메인을 포함한다. Fab 도메인은 전통적으로 효소, 예컨대 파파인을 사용하여 이뮤노글로불린 분자의 단백질분해 절단에 의해 생산되었다. 본 개시내용의 MBM에서, Fab 도메인은 더 큰 분자의 일부로서 재조합적으로 발현된다.
Fab 도메인은 임의의 적합한 종으로부터의 불변 도메인 및 가변 영역 서열을 포함할 수 있으므로, 뮤린, 키메라, 인간 또는 인간화일 수 있다.
Fab 도메인은 전형적으로 VL 도메인에 부착된 CL 도메인과 쌍 형성하는 VH 도메인에 부착된 CH1 도메인을 포함한다. 야생형 이뮤노글로불린에서, VH 도메인은 VL 도메인과 쌍을 이루어 Fv 영역을 구성하고, CH1 도메인은 CL 도메인과 쌍을 이루어 결합 모듈을 추가로 안정화시킨다. 두 불변 도메인 간의 디술피드 결합은 Fab 도메인을 추가로 안정화시킬 수 있다.
본 개시내용의 MBM의 경우, 특히 경쇄가 통상의 또는 범용 경쇄가 아닌 경우, 동일한 ABS에 속하는 Fab 도메인의 정확한 연합을 허용하고 상이한 ABS에 속하는 Fab 도메인의 비정상적인 쌍 형성을 최소화하기 위해 Fab 이종이량체화 전략을 사용하는 것이 유리하다. 예를 들어, 하기 표 4에 제시된 Fab 이종이량체화 전략을 사용할 수 있다:
따라서, 특정 실시양태에서, Fab의 두 폴리펩티드 간의 정확한 연합은, 예를 들어 WO 2009/080251에 기재된 바와 같이, Fab의 VL 및 VH 도메인을 서로 교환하거나 CH1 및 CL 도메인을 서로 교환함으로써 촉진된다.
정확한 Fab 쌍 형성은 또한 CH1 도메인에 하나 이상의 아미노산 변형을 도입하고 Fab의 CL 도메인에 하나 이상의 아미노산 변형을 도입하고/거나 VH 도메인에 하나 이상의 아미노산 변형을 도입하고 VL 도메인에 하나 이상의 아미노산 변형을 도입함으로써 촉진될 수 있다. 변형되는 아미노산은 전형적으로 VH:VL 및 CH1:CL 경계면의 일부이므로, Fab 구성요소가 다른 Fab의 구성요소보다는 서로 우선적으로 쌍 형성한다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 아미노산 변형은 잔기의 카바트 넘버링에 의해 표시된 바와 같이 가변 (VH, VL) 및 불변 (CH1, CL) 도메인의 보존된 프레임워크 잔기로 제한된다. 문헌 [Almagro, 2008, Frontiers In Bioscience 13:1619-1633]은 카바트, 코티아 및 IMGT 넘버링 계획을 기준으로 하여 프레임워크 잔기의 정의를 제공한다.
한 실시양태에서, VH 및 CH1 및/또는 VL 및 CL 도메인에 도입된 변형은 서로 상보적이다. 중쇄와 경쇄 경계면에서의 상보성은 입체적 및 소수성 접촉, 정전기/전하 상호작용 또는 다양한 상호작용의 조합을 기준으로 하여 달성될 수 있다. 단백질 표면 간의 상보성은 자물쇠와 열쇠 맞춤, 노브 인투 홀(knob into hole), 돌기와 공동, 공여자와 수용자 등의 관점에서 상기 문헌에 광범위하게 기재되어 있으며, 모두 상호작용하는 두 표면 간의 구조적 및 화학적 일치의 특성을 암시한다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 도입된 변형은 Fab 구성요소의 계면을 가로질러 새로운 수소 결합을 도입한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 도입된 변형은 Fab 구성요소의 계면을 가로질러 새로운 염 브릿지를 도입한다. 예시적인 치환은 WO 2014/150973 및 WO 2014/082179에 기재되어 있으며, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, Fab 도메인은 CH1 도메인 내의 192E 치환 및 CL 도메인 내의 114A 및 137K 치환을 포함하며, 이는 CH1 도메인과 CL 도메인 사이에 염 브릿지를 도입한다 (예를 들어, 문헌 [Golay et al., 2016, J Immunol 196:3199-211] 참조).
일부 실시양태에서, Fab 도메인은 CH1 도메인 내의 143Q 및 188V 치환과 CL 도메인 내의 113T 및 176V 치환을 포함하며, 이는 CH1과 CL 도메인 간의 소수성 및 극성 접촉 영역을 스와핑하는 역할을 한다 (예를 들어, 문헌 [Golay et al., 2016, J Immunol 196:3199-211] 참조).
일부 실시양태에서, Fab 도메인은 Fab 도메인의 정확한 어셈블리를 촉진시키는 직교 Fab 계면를 도입하기 위해 VH, CH1, VL, CL 도메인 중 일부 또는 전부에 변형을 포함할 수 있다 (Lewis et al., 2014 Nature Biotechnology 32:191-198). 한 실시양태에서, 39K, 62E 변형은 VH 도메인에 도입되고, H172A, F174G 변형은 CH1 도메인에 도입되고, 1R, 38D, (36F) 변형은 VL 도메인에 도입되고, L135Y, S176W 변형은 CL 도메인에 도입된다. 또 다른 실시양태에서, 39Y 변형은 VH 도메인에 도입되고 38R 변형은 VL 도메인에 도입된다.
Fab 도메인은 또한 천연 CH1:CL 디술피드 결합을 조작된 디술피드 결합으로 대체하도록 변형될 수 있으며, 이로써 Fab 구성요소 쌍 형성의 효율이 증가된다. 예를 들어, 조작된 디술피드 결합은 CH1 도메인에 126C를 도입하고 CL 도메인에 121C를 도입함으로써 도입될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Mazor et al., 2015, MAbs 7:377-89] 참조).
Fab 도메인은 또한, CH1 도메인과 CL 도메인을 정확한 어셈블리를 촉진시키는 대체 도메인으로 교체함으로써 변형될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Wu et al., 2015, MAbs 7:364-76]에는 CH1 도메인을 T 세포 수용체의 불변 도메인으로 치환시키는 것 및 CL 도메인을 T 세포 수용체의 b 도메인으로 치환시키는 것, 및 이들 도메인 대체물을, VL 도메인에 38D 변형을 도입하고 VH 도메인에 39K 변형을 도입함으로써 VL 도메인과 VH 도메인 간의 부가의 전하-전하 상호작용과 쌍 형성하는 것이 기재되어 있다.
정확한 VH - VL 쌍 형성을 촉진시키기 위한 Fab 이종이량체화 전략의 사용 대신에, 또는 이에 더하여, 통상의 경쇄 (범용 경쇄로서 또한 지칭됨)의 VL이 본 개시내용의 MBM의 각각의 Fab VL 영역에 사용될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 통상의 경쇄를 이용하면, 원래의 동족 VL을 이용하는 것과 비교 시 MBM의 부적절한 종의 수가 감소한다. 다양한 실시양태에서, MBM의 VL 도메인은 통상의 경쇄를 포함하는 단일특이적 항체로부터 확인된다. 다양한 실시양태에서, MBM의 VH 영역은 제한된 인간 경쇄 레퍼토리, 또는 인간 중쇄와 동족인 단일 인간 경쇄를 발현하도록 이전에 조작된 마우스 B 세포 내에서 생체내 재배열되는 인간 중쇄 가변 유전자 세그먼트를 포함하며, 관심 항원에 대한 노출에 반응하여, 2개의 가능한 인간 VL 중 하나 또는 하나와 동족인 복수개의 인간 VH를 함유하는 항체 레퍼토리를 생성하며, 여기서 항체 레퍼토리는 관심 항원에 특이적이다. 통상의 경쇄는 재배열된 인간 Vκ1-39Jκ5 서열 또는 재배열된 인간 Vκ3-20Jκ1 서열로부터 유래된 것이며, 체세포 돌연변이된 (예를 들어, 친화성 성숙된) 버전을 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 10,412,940을 참조한다.
6.2.5. 링커
특정 측면에서, 본 개시내용은 ABS의 2개 이상의 구성요소 (예를 들어, scFv의 VH 및 VL), 2개 이상의 ABS (예를 들어, 절반 항체의 scFv 및 Fab), 또는 ABS와 비-ABS 구성요소 (예를 들어 Fab 또는 scFv 및 Fc 도메인)가 펩티드 링커에 의해 서로 연결되는 MBM을 제공한다. 이러한 링커는 때때로 본원에서 "ABS 링커"로서 지칭된다.
펩티드 링커는 2개 아미노산 내지 60개 이상의 아미노산 범위일 수 있으며, 특정 측면에서, 펩티드 링커는 3개 아미노산 내지 50개 아미노산, 4개 내지 30개 아미노산, 5개 내지 25개 아미노산, 10개 내지 25개 아미노산, 10개 아미노산 내지 60개 아미노산, 12개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 50개 아미노산, 또는 25개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이의 범위이다.
특정한 측면에서, 펩티드 링커, 예를 들어, scFv와 중쇄를 그의 C-말단으로 분리하는 펩티드 링커는 적어도 5개 아미노산, 적어도 6개 아미노산 또는 적어도 7개 아미노산 길이이고 임의로 최대 30개 아미노산, 최대 40개 아미노산, 최대 50개 아미노산 또는 최대 60개 아미노산 길이이다.
전술한 내용의 일부 실시양태에서, 링커는 5개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이의 범위, 예를 들어, 5 내지 50개, 5 내지 45개, 5 내지 40개, 5 내지 35개, 5 내지 30개, 5 내지 25개, 또는 5 내지 20개 아미노산 길이의 범위이다. 전술한 내용의 다른 실시양태에서, 링커는 6개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이의 범위, 예를 들어, 6 내지 50개, 6 내지 45개, 6 내지 40개, 6 내지 35개, 6 내지 30개, 6 내지 25개, 또는 6 내지 20개 아미노산 길이의 범위이다. 전술한 내용의 또 다른 실시양태에서, 링커는 7개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이의 범위, 예를 들어, 7 내지 50개, 7 내지 45개, 7 내지 40개, 7 내지 35개, 7 내지 30개, 7 내지 25개, 또는 7 내지 20개 아미노산 길이의 범위이다.
하전된 (예를 들어, 하전된 친수성 링커) 및/또는 가요성 링커가 특히 바람직한다.
본 개시내용의 MBM에 사용될 수 있는 가요성 ABS 링커의 예는 문헌 [Chen et al., 2013, Adv Drug Deliv Rev. 65(10): 1357-1369 및 Klein et al., 2014, Protein Engineering, Design & Selection 27(10): 325-330]에 의해 개시된 것들을 포함한다. 특히 유용한 가요성 링커는 글리신 및 세린의 반복부, 예를 들어 GnS (서열식별번호: 25) 또는 SGn (서열식별번호: 26)의 단량체 또는 다량체이거나 또는 그를 포함하며, 여기서 n은 1 내지 10의 정수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 한 실시양태에서, 링커는 G4S의 반복부 (서열식별번호: 17), 예를 들어 (GGGGS)n (서열식별번호: 17)의 단량체 또는 다량체이거나 또는 그를 포함한다.
폴리글리신 링커가 본 개시내용의 MBM에 적합하게 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커, 예를 들어 scFv 도메인과 중쇄, 예컨대 ABS1의 scFv 도메인과 ABS2의 중쇄 가변 영역을 분리하는 펩티드 링커는 2개의 연속되는 글리신 (2Gly), 3개의 연속되는 글리신 (3Gly), 4개의 연속되는 글리신 (4Gly (서열식별번호: 18)), 5개의 연속되는 글리신 (5Gly (서열식별번호: 19)), 6개의 연속되는 글리신 (6Gly (서열식별번호: 20)), 7개의 연속되는 글리신 (7Gly (서열식별번호: 21)), 8개의 연속되는 글리신 (8Gly (서열식별번호: 22)) 또는 9개의 연속되는 글리신 (9Gly (서열식별번호: 23))을 포함한다.
6.2.6.
힌지
영역
본 개시내용의 MBM은 또한 예를 들어, ABS 모듈을 Fc 영역에 연결하는 힌지 영역을 포함할 수 있다. 힌지 영역은 천연 또는 변형된 힌지 영역일 수 있다. 힌지 영역은 전형적으로 Fc 영역의 N-말단에서 발견된다.
천연 힌지 영역은 자연적으로 발생하는 항체에서 Fab 도메인과 Fc 도메인 사이에서 정상적으로 발견되는 힌지 영역이다.
용어 "힌지 영역"은, 문맥상 달리 명시되지 않는 한, 단일 또는 단량체성 폴리펩티드 쇄의 맥락에서 단량체성 힌지 도메인이고 다량체성 폴리펩티드 (예를 들어, 본 개시내용의 MBM)의 맥락에서 연합되는 힌지 서열을 갖는 적어도 2개의 별도의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 자연적으로 발생하는 (또는 천연) 또는 비-자연적으로 발생하는 힌지 서열을 지칭한다. 때때로, 단일 폴리펩티드 쇄의 힌지 서열을 설명할 때, 힌지 영역을 힌지 "도메인"으로서 지칭된다. 전형적으로, 2개의 연합된 힌지 서열을 포함하는 다량체성 폴리펩티드에서, 2개의 연합된 힌지 서열은 동일하다.
힌지 영역은 상부 힌지, 코어 힌지 및 하부 힌지로 구성된다.
인간 IgG1에서, 상부 힌지는 도 14에 도시된 서열의 아미노산 99-108에 상응하고, 코어 힌지는 도 14에 도시된 서열의 아미노산 109-112에 상응하며, 하부 힌지는 도 14에 도시된 서열의 아미노산 113-121에 상응한다. 인간 IgG1의 전체 힌지 서열은 서열식별번호: 68로서 제공된다. 도 14에 제시된 바와 같이, 하부 힌지의 마지막 2개 아미노산은 CH2 도메인의 첫 번째 2개 아미노산에 상응한다.
인간 IgG2에서, 상부 힌지는 도 15에 도시된 서열의 아미노산 99-105에 상응하고, 코어 힌지는 도 15에 도시된 서열의 아미노산 106-109에 상응하며, 하부 힌지는 도 15에 도시된 서열의 아미노산 110-117에 상응한다. 인간 IgG1의 전체 힌지 서열은 서열식별번호: 69로서 제공된다. 도 15에 제시된 바와 같이, 하부 힌지의 마지막 2개 아미노산은 CH2 도메인의 첫 번째 2개 아미노산에 상응한다.
인간 IgG4에서, 상부 힌지는 도 16에 도시된 서열의 아미노산 99-105에 상응하고, 코어 힌지는 도 16에 도시된 서열의 아미노산 106-109에 상응하며, 하부 힌지는 도 16에 도시된 서열의 아미노산 110-118에 상응한다. 인간 IgG4의 전체 힌지 서열은 서열식별번호: 72로서 제공된다. 도 16에 제시된 바와 같이, 하부 힌지의 마지막 2개 아미노산은 CH2 도메인의 첫 번째 2개 아미노산에 상응한다.
변형된 힌지 영역은 천연 힌지 영역과 길이 및/또는 조성에 있어서 상이한 임의의 힌지이다. 이러한 힌지는 다른 종으로부터의 힌지 영역, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 토끼, 상어, 돼지, 햄스터, 낙타, 라마 또는 염소 힌지 영역을 포함할 수 있다. 기타 변형된 힌지 영역은 중쇄 Fc 영역의 것과 상이한 클래스 또는 서브클래스의 항체로부터 유래된 완전한 힌지 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 변형된 힌지 영역은 자연 힌지의 일부 또는 반복부 내의 각각의 단위가 자연 힌지 영역으로부터 유래되는 반복 단위를 포함할 수 있다. 추가의 대안에서, 자연 힌지 영역은 하나 이상의 시스테인 또는 다른 잔기를 중성 잔기, 예컨대 세린 또는 알라닌으로 전환시키거나, 또는 적합하게 배치된 잔기를 시스테인 잔기로 전환시킴으로써 변경될 수 있다. 이러한 수단에 의해 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수가 증가하거나 감소될 수 있다. 기타 변형된 힌지 영역은 완전히 합성될 수 있으며, 원하는 특성, 예컨대 길이, 시스테인 조성 및 가요성을 보유하도록 설계될 수 있다.
다수의 변형된 힌지 영역은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,677,425, W09915549, W02005003170, W02005003169, W02005003170, W09825971 및 W02005003171에 이미 기재되어 있으며, 이들은 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 절반 항체 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역은 N-말단에 무손상 힌지 영역을 보유한다.
다양한 실시양태에서, 힌지 도메인 내의 위치 233-236은 G, G, G 및 비어 있는 상태; G, G, 비어 있는 상태, 및 비어 있는 상태; G, 비어 있는 상태, 비어 있는 상태, 및 비어 있는 상태; 또는 모두 비어 있는 상태이며, 위치는 EU 넘버링에 의해 번호가 매겨진다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 ABM은 동일한 이소타입의 야생형 힌지 도메인 (예를 들어, 인간 IgG1 또는 인간 IgG4)에 비해 Fcγ 수용체에 대한 결합 친화도를 감소시키는 변형된 힌지 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 ABM의 쇄 중 하나 또는 둘 다의 Fc 영역은 N-말단에 무손상 힌지 도메인을 보유한다. N-말단에 힌지 도메인을 포함하는 Fc 영역은 본원에서 "불변 도메인"으로서 지칭된다. 예시적인 불변 도메인은 본원 및 섹션 6.3에 기재되어 있다.
한 실시양태에서 본 개시내용의 ABM의 Fc 영역과 힌지 영역 둘 다는 IgG4로부터 유래되고 힌지 영역은 변형된 서열 CPPC (서열식별번호: 27)를 포함한다. 인간 IgG4의 코어 힌지 영역은 서열 CPPC (서열식별번호: 27)를 함유하는 IgG1과 비교하여 서열 CPSC (서열식별번호: 28)를 함유한다. IgG4 서열에 존재하는 세린 잔기는 이러한 영역에서의 가요성을 증가시키므로, 분자의 일부분이 IgG 분자 내의 다른 중쇄와 브릿징하여 쇄간 디술피드를 형성하는 것이 아니라 동일한 단백질 쇄 내에서 디술피드 결합을 형성한다 (쇄내 디술피드) (Angel et al., 1993, Mol Immunol 30(1):105-108). 세린 잔기를 프롤린으로 변경하여 IgG1과 동일한 코어 서열을 제공하면, IgG4 힌지 영역에서 쇄간 디술피드가 완전히 형성되므로, 정제된 산물에서의 이질성이 감소된다. 이러한 변경된 이소타입은 IgG4P (때때로 IgG4 S108P로서 지칭됨)로 불린다.
본 개시내용의 MBM에 혼입될 수 있는 예시적인 힌지 서열은 도 17에 제시되어 있으며, 예를 들어 서열식별번호: 66 내지 72 중 어느 하나의 힌지 서열이다.
6.2.6.1.
키메라
힌지
서열
힌지 영역은 키메라 힌지 영역일 수 있다.
예를 들어, 키메라 힌지는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "하부 힌지" 서열과 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "상부 힌지" 서열을 포함할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 키메라 힌지 영역은 아미노산 서열 EPKSCDKTHTCPPCPAPPVA (서열식별번호: 29) (이전에 WO2014/121087의 서열식별번호: 8로서 개시되었으며, 이는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨) 또는 ESKYGPPCPPCPAPPVA (서열식별번호: 30) (이전에 WO2014/121087의 서열식별번호: 9로서 개시됨)를 포함한다. 이러한 키메라 힌지 서열은 IgG4 CH2 영역에 적합하게 연결될 수 있다 (예를 들어, 이펙터 기능을 감소시키기 위해 CH2 및/또는 CH3 도메인에서 추가로 변형될 수 있는, 예를 들어 섹션 6.2.7.1에 기재된 바와 같이, IgG4 Fc 도메인, 예를 들어 인간 또는 뮤린 Fc 도메인 내로의 혼입에 의함).
예시적인 키메라 힌지 서열은 서열식별번호: 66, 서열식별번호: 67, 서열식별번호: 70, 및 서열식별번호: 71로서 도 17에 제시되어 있다.
6.2.6.2.
감소된
이펙터
기능을 갖는
힌지
서열
추가 실시양태에서, 힌지 영역은, 예를 들어, WO2016161010A2 (이는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 이펙터 기능을 감소시키도록 변형될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 변형된 힌지 영역의 위치 233-236은 G, G, G 및 비어 있는 상태; G, G, 비어 있는 상태, 및 비어 있는 상태; G, 비어 있는 상태, 비어 있는 상태, 및 비어 있는 상태; 또는 모두 비어 있는 상태이며, 위치는 EU 넘버링에 의해 번호가 매겨진다 (WO2016161010A2의 도 1에 제시된 바와 같음). 이들 세그먼트는 GGG-, GG--, G--- 또는 ----로서 표시될 수 있으며 "-"는 비어 있는 위치를 나타낸다.
위치 236은 표준 인간 IgG2에서는 비어 있지만 다른 표준 인간 IgG 이소타입에서는 점유 중이다. 위치 233-235는 4가지 인간 이소타입 모두에서 G 이외의 잔기에 의해 점유된다 (WO2016161010A2의 도 1에 제시된 바와 같음).
위치 233-236 내의 힌지 변형은 P에 의해 점유 중인 위치 228과 조합될 수 있다. 위치 228은 인간 IgG1 및 IgG2에서는 P에 의해 자연적으로 점유되지만 인간 IgG4에서는 S에 의해 점유되고 인간 IgG3에서는 R에 의해 점유된다. IgG4 항체 내의 S228P 돌연변이는 IgG4 항체를 안정시키고 외인성 항체와 내인성 항체 간의 중쇄 경쇄 쌍의 교환을 감소시키는데 유리하다. 바람직하게는, 위치 226-229는 각각 C, P, P 및 C에 의해 점유된다.
예시적인 힌지 영역은 잔기 226-236을 가지며, 때때로 중간 (또는 코어) 및 하부 힌지로서 지칭되며, GGG-(233-236), GG--(233-236), G---(233-236)으로 지정되고 G가 없는 (233-236) 변형된 힌지 서열에 의해 점유된다. 임으로, 힌지 도메인 아미노산 서열은 CPPCPAPGGG-GPSVF (서열식별번호: 31) (이전에 WO2016161010A2의 서열식별번호: 1로서 개시됨), CPPCPAPGG--GPSVF (서열식별번호: 32) (이전에 WO2016161010A2의 서열식별번호: 2로서 개시됨), CPPCPAPG---GPSVF (서열식별번호: 33) (이전에 WO2016161010A2의 서열식별번호: 3으로서 개시됨), 또는 CPPCPAP----GPSVF (서열식별번호: 34) (이전에 WO2016161010A2의 서열식별번호: 4로서 개시됨)를 포함한다.
상기 기재된 변형된 힌지 영역은 전형적으로 CH2 및 CH3 도메인을 포함하고 지정된 영역을 플랭킹하는 부가의 힌지 세그먼트 (예를 들어, 상부 힌지)를 가질 수 있는 중쇄 불변 영역에 혼입될 수 있다. 존재하는 이러한 부가의 불변 영역 세그먼트는 전형적으로, 동일한 이소타입, 바람직하게는 인간 이소타입이지만, 상이한 이소타입의 하이브리드일 수 있다. 이러한 부가의 인간 불변 영역 세그먼트의 이소타입은 바람직하게는 인간 IgG4이지만, 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG3, 또는 도메인이 상이한 이소타입의 것인 그의 하이브리드일 수도 있다. 인간 IgG1, IgG2 및 IgG4의 예시적인 서열은 WO2016161010A2의 도 2-4에 제시되어 있다.
구체적 실시양태에서, 변형된 힌지 서열은 IgG4 CH2 영역에 연결될 수 있다 (예를 들어, 이펙터 기능을 감소시키기 위해 CH2 및/또는 CH3 도메인에서 추가로 변형될 수 있는, 예를 들어 섹션 6.2.7.1에 기재된 바와 같이, IgG4 Fc 도메인, 예를 들어 인간 또는 뮤린 Fc 도메인 내로의 혼입에 의함).
6.2.7.
Fc
도메인
본 개시내용의 MBM은 임의의 적합한 종으로부터 유래된 Fc 영역을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서 Fc 영역은 인간 Fc 도메인으로부터 유래된다.
Fc 도메인은 IgA (서브클래스 IgA1 및 IgA2 포함), IgD, IgE, IgG (서브클래스 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 포함) 및 IgM을 포함한, 임의의 적합한 항체 클래스로부터 유래될 수 있다. 한 실시양태에서, Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 유래된다. 한 실시양태에서 Fc 도메인은 IgG1로부터 유래된다. 한 실시양태에서 Fc 도메인은 IgG4로부터 유래된다.
Fc 영역 내의 2개의 Fc 도메인은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 천연 항체에서 Fc 도메인은 전형적으로 동일하지만, 다중특이적 결합 분자, 예를 들어, 본 개시내용의 MBM을 생산할 목적으로, Fc 도메인은 하기 섹션 6.2.7.2에 기재된 바와 같이 이종이량체화를 허용하도록 유리하게 상이할 수 있다.
천연 항체에서, IgA, IgD 및 IgG의 중쇄 Fc 도메인은 2개의 중쇄 불변 도메인 (CH2 및 CH3)으로 구성되고, IgE 및 IgM의 중쇄 Fc 도메인은 3개의 중쇄 불변 도메인 (CH2, CH3 및 CH4)으로 구성된다. 이들은 이량체화되어 Fc 영역을 생성한다.
본 개시내용의 MBM에서, Fc 영역 및/또는 그 내의 Fc 도메인은 하나 이상의 상이한 클래스의 항체, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 상이한 클래스로부터의 중쇄 불변 도메인을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서 Fc 영역은 IgG1로부터 유래된 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서 Fc 영역은 IgG2로부터 유래된 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서 Fc 영역은 IgG3으로부터 유래된 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서 Fc 영역은 IgG4로부터 유래된 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서 Fc 영역은 IgM으로부터의 CH4 도메인을 포함한다. IgM CH4 도메인은 전형적으로 CH3 도메인의 C-말단에 위치한다.
한 실시양태에서 Fc 영역은 IgG로부터 유래된 CH2 및 CH3 도메인 및 IgM으로부터 유래된 CH4 도메인을 포함한다.
본 개시내용의 MBM에 대한 Fc 영역을 생산하는데 사용하기 위한 중쇄 불변 도메인은 상기 기재된 자연적으로 발생하는 불변 도메인의 변이체를 포함할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 이러한 변이체는 야생형 불변 도메인과 비교하여 하나 이상의 아미노산 변이를 포함할 수 있다. 한 예에서, 본 개시내용의 Fc 영역은 야생형 불변 도메인과 서열이 다른 적어도 하나의 불변 도메인을 포함한다. 변이체 불변 도메인은 야생형 불변 도메인보다 더 길거나 더 짧을 수 있는 것으로 인지될 것이다. 바람직하게는 변이체 불변 도메인은 야생형 불변 도메인과 적어도 60% 동일하거나 유사하다. 또 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 70% 동일하거나 유사하다. 또 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 80% 동일하거나 유사하다. 또 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 90% 동일하거나 유사하다. 또 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 95% 동일하거나 유사하다.
IgM과 IgA는 통상의 H2L2 항체 단위의 공유 다량체로서 인간에서 자연적으로 발생한다. IgM은 J-쇄가 혼입된 경우에는 오량체로서 발생하고, J-쇄가 결여된 경우에는 육량체로서 발생한다. IgA는 단량체와 이량체 형태로서 발생한다. IgM과 IgA의 중쇄는 테일피스(tailpiece)로서 공지된, C-말단 불변 도메인에 대한 18개 아미노산 연장부를 보유한다. 테일피스는 중합체 내의 중쇄 간에 디술피드 결합을 형성하는 시스테인 잔기를 포함하며, 중합에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 테일피스는 또한 글리코실화 부위를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM은 테일피스를 포함하지 않는다.
본 개시내용의 MBM에 혼입되는 Fc 도메인은 단백질의 기능적 특성을 변경시키는 하나 이상의 변형, 예를 들어, Fc-수용체, 예컨대 FcRn 또는 백혈구 수용체에 대한 결합, 보체에 대한 결합, 변형된 디술피드 결합 아키텍처, 또는 변경된 글리코실화 패턴을 포함할 수 있다.
변형된 디술피드 결합 아키텍처를 갖는 Fc 도메인은, 예를 들어 CH3 도메인 중 하나에 E356C 또는 S354C 돌연변이를 도입함으로써 CH3(S-S)-조작된 Fc 도메인을 포함한다. 임의로, Y349C 돌연변이가 다른 CH3 도메인에 도입된다 (EU 넘버링에 따름).
이펙터 기능을 변경시키는 예시적인 Fc 변형은 섹션 6.2.7.1에 기재되어 있다.
Fc 도메인은 또한, 예를 들어 동일한 Fc 도메인에 비해 비-동일한 Fc 도메인의 우선적인 쌍 형성인 이종이량체화를 허용함으로써 비대칭 MBM의 제조가능성을 개선시키는 변형을 포함하도록 변경될 수 있다. 이종이량체화는 서열이 상이한 Fc 도메인을 함유하는 Fc 영역에 의해 상이한 ABS가 서로 연결되는 MBM의 생산을 허용한다. 이종이량체화 전략의 예는 섹션 6.2.7.2에 예시되어 있다.
상기 언급된 변형 중 임의의 것은 원하는 기능적 특성을 달성하기 위해 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있고/거나 MBM의 특성을 변경시키기 위해 다른 변형과 조합될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
6.2.7.1. 변경된
이펙터
기능을 갖는
Fc
도메인
일부 실시양태에서, Fc 도메인은 Fc 수용체에 대한 결합 및/또는 이펙터 기능을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.
특정한 실시양태에서 Fc 수용체는 Fcγ 수용체이다. 한 실시양태에서 Fc 수용체는 인간 Fc 수용체이다. 한 실시양태에서 Fc 수용체는 활성화 Fc 수용체이다. 구체적 실시양태에서 Fc 수용체는 활성화 인간 Fcγ 수용체, 더욱 구체적으로 인간 FcγRIIIa, FcγRI 또는 FcγRIIa, 가장 구체적으로 인간 FcγRIIIa이다. 한 실시양태에서 이펙터 기능은 보체 의존성 세포독성 (CDC), 항체 의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC), 항체 의존성 세포성 식균작용 (ADCP), 및 시토카인 분비의 군으로부터 선택된 하나 이상이다. 특정한 실시양태에서, 이펙터 기능은 ADCC이다.
특정 측면에서, 감소된 이펙터 기능을 갖는 Fc 영역은 S228, E233, L234, L235, D265, N297, P329 및 P331 (모두 EU 넘버링에 따름) 중 하나 이상에서의 아미노산 치환을 포함한다.
S228에서의 예시적인 치환은 S228P를 포함한다.
E233에서의 예시적인 치환은 E233A 및 E233P를 포함한다.
L234에서의 예시적인 치환은 L234A를 포함한다.
L235에서의 예시적인 치환은 L235A 및 L235E를 포함한다.
D265에서의 예시적인 치환은 D265A를 포함한다.
N297에서의 예시적인 치환은 N297A 및 N297D를 포함한다.
P329에서의 예시적인 치환은 P329G 또는 P329A를 포함한다.
P331에서의 예시적인 치환은 P331S를 포함한다.
일부 실시양태에서, Fc 영역은 L234, L235 및 P329 (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)의 군으로부터 선택된 위치에서의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 아미노산 치환 L234A 및 L235A (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함한다. 이러한 한 실시양태에서, Fc 영역은 Igd Fc 영역, 특히 인간 Igd Fc 영역이다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 위치 P329에서의 아미노산 치환을 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 아미노산 치환은 P329A 또는 P329G, 특히 P329G (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)이다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 위치 P329에서의 아미노산 치환을 포함하고, E233, L234, L235, N297 및 P331 (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)로부터 선택된 위치에서의 추가의 아미노산 치환을 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 추가의 아미노산 치환은 E233P, L234A, L235A, L235E, N297A, N297D 또는 P331S이다. 특정한 실시양태에서, Fc 영역은 위치 P329, L234 및 L235 (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)에서의 아미노산 치환을 포함한다. 보다 특정한 실시양태에서, Fc 영역은 아미노산 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G ("P329G LALA", "PGLALA" 또는 "LALAPG")를 포함한다.
전형적으로, 동일한 하나 이상의 아미노산 치환이 Fc 영역의 2개의 Fc 도메인 각각에 존재한다. 따라서, 특정한 실시양태에서, Fc 영역의 각각의 Fc 도메인은 아미노산 치환 L234A, L235A 및 P329G (카바트 EU 인덱스 넘버링)를 포함하는데, 즉 Fc 영역 내의 제1 및 제2 Fc 도메인 각각에서, 위치 234에서의 류신 잔기는 알라닌 잔기로 대체되고 (L234A), 위치 235에서의 류신 잔기는 알라닌 잔기로 대체되며 (L235A), 위치 329에서의 프롤린 잔기는 글리신 잔기로 대체된다 (P329G) (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링).
이펙터 기능을 감소시키는데 적합한 치환의 부가의 조합은 (1) D265A/P329A, (2) D265A/N297A, (3) L234/L235A 및 (4) P329A/L234A/L235A를 포함한다.
한 실시양태에서, Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인, 특히 인간 IgG1 Fc 도메인이다.
전형적으로, 동일한 하나 이상의 아미노산 치환이 Fc 영역의 2개의 Fc 도메인 각각에 존재한다. 따라서, 특정한 실시양태에서, Fc 영역의 각각의 Fc 도메인은 아미노산 치환 L234A, L235A 및 P329G (카바트 EU 인덱스 넘버링)를 포함하는데, 즉 Fc 영역 내의 제1 및 제2 Fc 도메인 각각에서, 위치 234에서의 류신 잔기는 알라닌 잔기로 대체되고 (L234A), 위치 235에서의 류신 잔기는 알라닌 잔기로 대체되며 (L235A), 위치 329에서의 프롤린 잔기는 글리신 잔기로 대체된다 (P329G) (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링).
한 실시양태에서, Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인, 특히 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 일부 실시양태에서, IgG1 Fc 도메인은 이펙터 기능을 감소시키기 위한 D265A, N297A 돌연변이 (EU 넘버링)를 포함하는 변이체 IgG1이다.
또 다른 실시양태에서, Fc 도메인은 Fc 수용체에 대한 결합이 감소된 IgG4 Fc 도메인이다. Fc 수용체에 대한 결합이 감소된 예시적인 IgG4 Fc 도메인은 하기 표 5로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, Fc 도메인은 하기에 제시된 서열 중 볼드체 부분만을 포함한다:
특정한 실시양태에서, 감소된 이펙터 기능을 갖는 IgG4는 WO2014/121087의 서열식별번호: 31의 아미노산 서열의 볼드체 부분을 포함하며, 이는 때때로 본원에서 IgG4 또는 hIgG4로서 지칭된다.
이종이량체성 ABM의 경우, 상기 제시된 변이체 IgG4 Fc 서열의 조합, 예를 들어 WO2014/121087의 서열식별번호: 30 (또는 그의 볼드체 부분)과 WO2014/121087의 서열식별번호: 37 (또는 그의 볼드체 부분)의 조합을 포함하는 Fc 영역, 또는 WO2014/121087의 서열식별번호: 31 (또는 그의 볼드체 부분)과 WO2014/121087의 서열식별번호: 38 (또는 그의 볼드체 부분)의 조합을 포함하는 Fc 영역을 혼입시키는 것이 가능하다.
6.2.7.2.
Fc
이종이량체화
변이체
많은 다중특이적 분자 포맷은 천연 이뮤노글로불린과 달리, 비-동일한 항원-결합 도메인 (또는 그의 일부분, 예를 들어 Fab의 VH 또는 VH-CH1)에 작동가능하게 연결되는 2개의 Fc 도메인 간의 이량체화를 수반한다. Fc 도메인을 형성하기 위한 2개의 Fc 영역의 부적절한 이종이량체화는 원하는 다중특이적 분자의 수율을 증가시키는데 장애가 될 수 있으며 정제에 대한 과제를 나타낸다. 예를 들어 EP 1870459A1; 미국 특허 번호 5,582,996; 미국 특허 번호 5,731,168; 미국 특허 번호 5,910,573; 미국 특허 번호 5,932,448; 미국 특허 번호 6,833,441; 미국 특허 번호 7,183,076; 미국 특허 출원 공개 번호 2006204493A1; 및 PCT 공개 번호 W02009/089004A1에 개시된 바와 같이, 본 개시내용의 MBM에 존재할 수 있는 Fc 도메인의 이량체화를 향상시키기 위해 관련 기술분야에서 이용가능한 다양한 접근 방식이 사용될 수 있다.
본 개시내용은 Fc 이종이량체, 즉 이종의 비-동일한 Fc 도메인을 포함하는 Fc 영역을 포함하는 MBM을 제공한다. 이종이량체화 전략은 상이한 ABS (또는 그의 일부분, 예를 들어 Fab의 VH 또는 VH-CH1)에 작동가능하게 연결된 Fc 영역의 이량체화를 향상시키고 동일한 ABS에 작동가능하게 연결된 Fc 도메인의 이량체화를 감소시키는데 사용된다. 전형적으로, Fc 이종이량체 내의 각각의 Fc 도메인은 항체의 CH3 도메인을 포함한다. CH3 도메인은 이전 섹션에 기재된 바와 같이, 임의의 이소타입, 클래스 또는 서브클래스, 바람직하게는 IgG (IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4) 클래스의 항체의 불변 영역으로부터 유래된다.
CH3 도메인에서 2개의 상이한 중쇄의 이종이량체화는 원하는 MBM을 생성하는 반면, 동일한 중쇄의 동종이량체화는 원하는 MBM의 수율을 감소시킬 것이다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM을 형성하기 위해 연합되는 2개의 절반 항체는 비변형된 쇄에 비해 이종이량체성 연합을 선호하는 변형을 갖는 CH3 도메인을 함유할 것이다.
구체적 실시양태에서, Fc 이종이량체의 형성을 촉진시키는 상기 변형은 Fc 도메인 중 하나에 "노브" 변형을 포함하고 다른 Fc 도메인에 "홀" 변형을 포함하는, 소위 "노브-인투-홀" 또는 "노브-인-홀" 변형이다. 노브-인투-홀 기술은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,731,168; US 7,695,936; 문헌 [Ridgway et al., 1996, Prot Eng 9:617-621, 및 Carter, 2001, Immunol Meth 248:7-15]에 기재되어 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 제1 폴리펩티드의 경계면에 돌기 ("노브")를 도입하고 제2 폴리펩티드의 경계면에 상응하는 공동 ("홀")을 도입하는 것을 수반하여, 돌기가 공동에 위치하여 이종이량체 형성을 촉진시키고 동종이량체 형성을 방해하도록 할 수 있다. 돌기는 제1 폴리펩티드의 경계면으로부터의 작은 아미노산 측쇄를 더 큰 측쇄 (예를 들어, 티로신 또는 트립토판)로 대체함으로써 구축된다. 큰 아미노산 측쇄를 더 작은 측쇄 (예를 들어, 알라닌 또는 트레오닌)로 대체함으로써 돌기와 동일하거나 유사한 크기의 보상 공동이 제2 폴리펩티드의 경계면에 생성된다.
따라서, 일부 실시양태에서, Fc 도메인의 제1 서브유닛의 CH3 도메인 내의 아미노산 잔기는 더 큰 측쇄 용적을 갖는 아미노산 잔기로 대체되며, 이로써 제2 서브유닛의 CH3 도메인 내의 공동에 위치할 수 있는 제1 서브유닛의 CH3 도메인 내에 돌기가 생성되고, Fc 도메인의 제2 서브유닛의 CH3 도메인 내의 아미노산 잔기는 더 작은 측쇄 용적을 갖는 아미노산 잔기로 대체되며, 이로써 제1 서브유닛의 CH3 도메인 내의 돌기가 위치할 수 있는 제2 서브유닛의 CH3 도메인 내에 공동이 생성된다. 바람직하게는, 더 큰 측쇄 용적을 갖는 상기 아미노산 잔기는 아르기닌 (R), 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y), 및 트립토판 (W)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 더 작은 측쇄 용적을 갖는 상기 아미노산 잔기는 알라닌 (A), 세린 (S), 트레오닌 (T), 및 발린 (V)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 돌기 및 공동은, 예를 들어 부위 특이적 돌연변이 유발에 의해 또는 펩티드 합성에 의해, 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 변경시킴으로써 만들어질 수 있다. 예시적인 치환은 Y470T이다.
이러한 구체적 실시양태에서, 제1 Fc 도메인에서, 위치 366에서의 트레오닌 잔기는 트립토판 잔기로 대체되고 (T366W), Fc 도메인에서, 위치 407에서의 티로신 잔기는 발린 잔기로 대체되며 (Y407V), 임의로 위치 366에서의 트레오닌 잔기는 세린 잔기로 대체되고 (T366S), 위치 368에서의 류신 잔기는 알라닌 잔기로 대체된다 (L368A) (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링). 추가 실시양태에서, 제1 Fc 도메인에서, 부가적으로 위치 354에서의 세린 잔기는 시스테인 잔기로 대체되거나 (S354C) 위치 356에서의 글루탐산 잔기는 시스테인 잔기로 대체되고 (E356C) (특히 위치 354에서의 세린 잔기가 시스테인 잔기로 대체됨), 제2 Fc 도메인에서, 부가적으로 위치 349에서의 티로신 잔기는 시스테인 잔기로 대체된다 (Y349C) (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링). 특정한 실시양태에서, 제1 Fc 도메인은 아미노산 치환 S354C 및 T366W를 포함하고, 제2 Fc 도메인은 아미노산 치환 Y349C, T366S, L368A 및 Y407V (카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함한다.
일부 실시양태에서, Fc 도메인의 제1 서브유닛과 제2 서브유닛의 연합을 촉진하기 위해 정전기 스티어링 (예를 들어, 문헌 [Gunasekaran et al., 2010, J Biol Chem 285(25): 19637-46]에 기재된 바와 같음)이 사용될 수 있다.
이종이량체화를 촉진하기 위해 변형되는 Fc 도메인의 사용에 대한 대안으로서, 또는 그에 덧붙여, Fc 도메인은 Fc 이종이량체의 선택을 가능하게 하는 정제 전략을 허용하도록 변형될 수 있다. 이러한 한 실시양태에서, 하나의 절반 항체는 단백질 A에 대한 결합을 무효화하는 변형된 Fc 도메인을 포함하므로, 이종이량체성 단백질을 산출하는 정제 방법을 가능하게 한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 8,586,713을 참조한다. 이와 같이, MBM은 제1 CH3 도메인과 제2 Ig CH3 도메인을 포함하며, 여기서 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산만큼 서로 상이하고, 적어도 하나의 아미노산 차이는 이러한 아미노산 차이가 결여된 상응하는 MBM과 비교 시 단백질 A에 대한 MBM의 결합을 감소시킨다. 한 실시양태에서, 제1 CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고, 제2 CH3 도메인은 단백질 A 결합을 감소시키거나 폐지하는 돌연변이/변형, 예컨대 H95R 변형 (IMGT 엑손 넘버링에 의함; EU 넘버링에 의한 H435R)을 함유한다. 제2 CH3은 Y96F 변형 (IMGT에 의함; EU에 의한 Y436F)을 추가로 포함할 수 있다. 따라서 변형 클래스는 본원에서 "스타" 돌연변이로서 지칭된다.
특정 측면에서, 본 개시내용의 MBM은 정제를 용이하게 하기 위해 노브-인-홀 돌연변이 및 스타 돌연변이 둘 다를 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 하나의 절반 항체는 노브 또는 홀 돌연변이를 함유하고, 다른 절반 항체는 상응하는 홀 또는 노브 돌연변이를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 하나의 절반 항체의 Fc 도메인은 하나 이상의 노브 돌연변이 및 스타 돌연변이를 포함하고, 다른 절반 항체의 Fc 도메인은 하나 이상의 홀 돌연변이를 포함한다. 다른 실시양태에서, 하나의 절반 항체의 Fc 도메인은 하나 이상의 홀 돌연변이 및 스타 돌연변이를 포함하고, 다른 절반 항체의 Fc 도메인은 하나 이상의 노브 돌연변이를 포함한다.
6.3. 불변 도메인
본 개시내용의 MBM은 일반적으로 2개의 절반 항체를 포함한다. 전형적으로, 각각의 절반 항체는 N-말단에 힌지 도메인 (예를 들어, 섹션 6.2.6에 기재된 바와 같음)과 함께 CH2 및 CH3 도메인 (예를 들어, 섹션 6.2.7의 Fc 도메인과 관련하여 기재된 바와 같음)으로 구성된 불변 도메인을 포함한다. 각각의 불변 도메인은 그의 N-말단에서 항원 결합 부위 또는 그의 폴리펩티드 쇄 중 하나, 예를 들어 Fab 도메인의 CH1 부분과 융합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 불변 도메인은 도 17에 제시된 구성 또는 서열 중 임의의 것을 갖는다. 다양한 실시양태에서, 불변 도메인은 야생형 또는 변형된, 예를 들어 이펙터 기능을 감소시키기 위해 변형되거나, 정확한 이종이량체 형성을 용이하게 하기 위해 변형되거나, 정제를 용이하게 하기 위해 변형된 CH2 및/또는 CH3 도메인과 함께 도 17에 제시된 힌지 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 66 내지 72 중 어느 하나)을 갖는 힌지를 포함한다. 예시적인 변형은 서브섹션인 섹션 6.2.7.1 및 섹션 6.2.7.2를 포함하여 섹션 6.2.7에 제시되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM은 서열식별번호: 45의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 서열식별번호: 46의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 서열식별번호: 48의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 서열식별번호: 49의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 서열식별번호: 50의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 서열식별번호: 51의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 서열식별번호: 52의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 서열식별번호: 53의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 서열식별번호: 54의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 서열식별번호: 58의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 서열식별번호: 59의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 서열식별번호: 60의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 서열식별번호: 61의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 서열식별번호: 62의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 서열식별번호: 63의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 서열식별번호: 64의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 서열식별번호: 65의 아미노산 서열에 따른 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인, 또는 전술한 서열 식별자 중 임의의 것에 의해 제공된 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 불변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 불변 도메인은 하나 초과의 이뮤노글로불린 이소타입으로부터의 불변 도메인 서열을 포함하는 "키메라"이다. 일부 실시양태에서, 키메라 불변 도메인은 상이한 IgG 이소타입 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 중 임의의 2개)으로부터의 서열을 갖는다.
아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 치환 / 결실 돌연변이 ELLG→PVA- (또는 "P-V-A-부재") (서열식별번호: 79로서 개시된 "ELLG")를 갖는 IgG1 상부 힌지 도메인, IgG1 코어 힌지 도메인, 및 IgG1 하부 힌지 도메인, IgG1 CH2 도메인 및 IgG1 CH3 도메인을 포함하는, 예시적인 키메라 불변 도메인은 본원에서 "IgG1 PVA" 이소타입 또는 유사한 용어로서 지칭되는 것이다. ELLG→PVA- (또는 "P-V-A-부재") (서열식별번호: 79로 개시된 "ELLG") 변형은 IgG2 서열을 IgG1에 혼입한다. 특정 측면에서, 키메라 불변 도메인은 서열식별번호: 46 (hIgG1 PVA 불변 도메인)과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
키메라 불변 도메인은, 예를 들어 이펙터 기능을 추가로 변경시키고/거나 (예를 들어 섹션 6.2.7.1에 기재된 바와 같음) MBM과 비대칭 절반 항체의 정확한 쌍 형성 또는 정제를 용이하게 하기 위해 (예를 들어 섹션 6.2.7.2에 기재된 바와 같음) 추가로 변형될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM은 Fc 이종이량체를 포함하는 2개의 불변 도메인을 포함하며, 여기서 2개의 불변 도메인은 서열식별번호: 46 (hIgG1 PVA 불변 도메인)과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97% 또는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
a) 불변 도메인 둘 다는 아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재 서열을 포함하고;
b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM은 Fc 이종이량체를 포함하는 2개의 불변 도메인을 포함하며, 여기서 2개의 불변 도메인은 하기를 포함한다:
a) 서열식별번호: 58과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 58과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재) 및 노브 돌연변이 T366W를 유지함; 및
b) 서열식별번호: 62와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 62와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재) 및 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 유지함.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM은 Fc 이종이량체를 포함하는 2개의 불변 도메인을 포함하며, 여기서 2개의 불변 도메인은 하기를 포함한다:
a) 서열식별번호: 58과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 58과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재) 및 노브 돌연변이 T366W를 유지함; 및
b) 서열식별번호: 63과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 63과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM은 Fc 이종이량체를 포함하는 2개의 불변 도메인을 포함하며, 여기서 2개의 불변 도메인은 하기를 포함한다:
a) 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 59와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 노브 돌연변이 T366W, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함; 및
b) 서열식별번호: 62와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 62와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재) 및 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 유지함.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM은 Fc 이종이량체를 포함하는 2개의 불변 도메인을 포함하며, 여기서 2개의 불변 도메인은 하기를 포함한다:
a) 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 59와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 노브 돌연변이 T366W, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함; 및
b) 서열식별번호: 63과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 63과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM은 Fc 이종이량체를 포함하는 2개의 불변 도메인을 포함하며, 여기서 2개의 불변 도메인은 하기를 포함한다:
a) 서열식별번호: 60과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 60과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C, 및 노브 돌연변이 T366W를 유지함; 및
b) 서열식별번호: 64와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 64와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C, 및 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 유지함.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM은 Fc 이종이량체를 포함하는 2개의 불변 도메인을 포함하며, 여기서 2개의 불변 도메인은 하기를 포함한다:
a) 서열식별번호: 60과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 60과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 및 노브 돌연변이 T366W를 유지함; 및
b) 서열식별번호: 65와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 65와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM은 Fc 이종이량체를 포함하는 2개의 불변 도메인을 포함하며, 여기서 2개의 불변 도메인은 하기를 포함한다:
a) 서열식별번호: 61과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 61과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 노브 돌연변이 T366W, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함; 및
b) 서열식별번호: 64와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 64와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 및 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 유지함.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM은 Fc 이종이량체를 포함하는 2개의 불변 도메인을 포함하며, 여기서 2개의 불변 도메인은 하기를 포함한다:
a) 서열식별번호: 61과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 61과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 노브 돌연변이 T366W, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함; 및
b) 서열식별번호: 65와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 65와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM은 Fc 이종이량체를 포함하는 2개의 불변 도메인을 포함하며, 여기서 2개의 불변 도메인은 서열식별번호: 49 (hIgG1 N297G로서 또한 지칭되는 hIgG1 N180G)와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 또는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
a) 불변 도메인 둘 다는 N180G/N297G 아미노산 치환을 포함하고;
b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM은 Fc 이종이량체를 포함하는 2개의 불변 도메인을 포함하며, 여기서 2개의 불변 도메인은 서열식별번호: 53 (hIgG4 S228P로서 또한 지칭되는 hIgG4 S108P)과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 또는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
a) 불변 도메인 둘 다는 S108P/S228P 아미노산 치환을 포함하고;
b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM은 Fc 이종이량체를 포함하는 2개의 불변 도메인을 포함하며, 여기서 2개의 불변 도메인은 서열식별번호: 54 (hIgG4 S228P로서 또한 지칭되는 S108P 치환 및 IgG1 CH2 및 CH3 도메인을 갖는 변이체 IgG4)와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 또는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
a) 불변 도메인 둘 다는 S108P/S228P 아미노산 치환을 포함하고;
b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는다.
6.4. 핵산 및 숙주 세포
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 MBM을 코딩하는 핵산을 제공한다. 일부 실시양태에서, MBM은 단일 핵산에 의해 코딩된다. 다른 실시양태에서, MBM은 복수개 (예를 들어, 2개, 3개, 4개 또는 그 초과)의 핵산에 의해 코딩된다.
단일 핵산은 단일 폴리펩티드 쇄를 포함하는 MBM, 2개 이상의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 MBM, 또는 2개 초과의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 MBM의 일부분을 코딩할 수 있다 (예를 들어, 단일 핵산은 3개, 4개 또는 그 초과의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 MBM의 2개의 폴리펩티드 쇄, 또는 4개 이상의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 MBM의 3개의 폴리펩티드 쇄를 코딩할 수 있음). 발현의 별도의 제어를 위해, 2개 이상의 폴리펩티드 쇄를 코딩하는 오픈 리딩 프레임은 별도의 전사 조절 요소 (예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서)의 제어 하에 있을 수 있다. 2개 이상의 폴리펩티드를 코딩하는 오픈 리딩 프레임은 또한 동일한 전사 조절 요소에 의해 제어될 수 있으며, 내부 리보솜 진입 부위 (IRES) 서열에 의해 분리되어 별도의 폴리펩티드로 번역될 수 있다.
일부 실시양태에서, 2개 이상의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 MBM은 2개 이상의 핵산에 의해 코딩된다. MBM을 코딩하는 핵산의 수는 MBM 내의 폴리펩티드 쇄의 수와 같거나 적을 수 있다 (예를 들어, 하나 초과의 폴리펩티드 쇄가 단일 핵산에 의해 코딩되는 경우).
본 개시내용의 핵산은 DNA 또는 RNA (예를 들어, mRNA)일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 제공한다. 핵산은 하기에 더 자세히 기재된 바와 같이, 동일한 숙주 세포 또는 별도의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별도의 벡터에 존재할 수 있다.
6.4.1. 벡터
본 개시내용은 본원에 기재된 MBM 또는 MBM 구성요소, 예를 들어 절반 항체의 폴리펩티드 쇄 중 1개 또는 2개를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터를 제공한다. 벡터는 바이러스, 플라스미드, 코스미드, 람다 파지 또는 효모 인공 염색체 (YAC)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
수많은 벡터 시스템을 이용할 수 있다. 예를 들어, 벡터의 한 클래스는 동물 바이러스, 예컨대 예를 들어, 소 유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 배큘로바이러스, 레트로바이러스 (라우스 육종 바이러스, MMTV 또는 MOMLV) 또는 SV40 바이러스로부터 유래된 DNA 요소를 활용한다. 벡터의 또 다른 클래스는 RNA 바이러스, 예컨대 셈리키 삼림 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스 및 플라비바이러스로부터 유래된 RNA 요소를 활용한다.
부가적으로, DNA를 염색체에 안정적으로 통합시킨 세포는 형질감염된 숙주 세포의 선택을 가능하게 하는 하나 이상의 마커를 도입함으로써 선택될 수 있다. 마커는, 예를 들어, 영양요구성 숙주에 대한 프로토트로피, 살생물제 저항성 (예를 들어, 항생제), 또는 중금속, 예컨대 구리 등에 대한 저항성을 제공할 수 있다. 선별성 마커 유전자는 발현될 DNA 서열에 직접 연결되거나, 또는 공동 형질전환에 의해 동일한 세포 내로 도입될 수 있다. 최적의 mRNA 합성을 위해서는 부가의 요소가 필요할 수도 있다. 이러한 요소는 스플라이스 신호 뿐만 아니라 전사 프로모터, 인핸서 및 종결 신호를 포함할 수 있다.
일단 구축물을 함유하는 발현 벡터 또는 DNA 서열이 발현을 위해 제조되면, 발현 벡터를 적절한 숙주 세포에 형질감염시키거나 도입할 수 있다. 이를 달성하기 위해 다양한 기술, 예컨대 예를 들어 원형질체 융합, 인산칼슘 침전, 전기천공, 레트로바이러스 형질도입, 바이러스 형질감염, 유전자 총, 지질 기반 형질감염 또는 기타 통상적인 기술이 이용될 수 있다. 그 결과로 생성된 형질감염된 세포를 배양하고 발현된 폴리펩티드를 회수하기 위한 방법 및 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 본 설명에 기초하여 이용된 구체적 발현 벡터 및 포유동물 숙주 세포에 따라 다양하거나 최적화될 수 있다.
6.4.2. 세포
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
한 실시양태에서, 숙주 세포는 본원에 기재된 하나 이상의 핵산을 포함하도록 유전적으로 조작된다.
한 실시양태에서, 숙주 세포는 발현 카세트를 사용함으로써 유전적으로 조작된다. 문구 "발현 카세트"는 이러한 서열과 양립가능한 숙주에서 유전자의 발현에 영향을 미칠 수 있는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 이러한 카세트는 프로모터, 인트론이 있거나 없는 오픈 리딩 프레임, 및 종결 신호를 포함할 수 있다. 발현을 달성하는데 필요하거나 도움이 되는 부가의 인자, 예컨대 예를 들어, 유도성 프로모터가 사용될 수도 있다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
세포는 진핵 세포, 박테리아 세포, 곤충 세포, 또는 포유동물, 예를 들어 인간 세포일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 진핵 세포는 Vero 세포, HeLa 세포, COS 세포, CHO 세포, HEK293 세포, BHK 세포 및 MDCKII 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 전술한 세포 유형의 유도체가 또한 포함된다 (예컨대 고밀도 성장을 위해 적응시킨 HEK293의 유도체인 Expi293이나 이에 제한되지는 않음). 적합한 곤충 세포는 Sf9 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
6.5. 제약 조성물
본 개시내용의 MBM은 MBM 및 하나 이상의 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 조성물의 형태일 수 있다. 조성물은 특이적 용도, 예컨대 수의학적 용도 또는 인간에서의 제약 용도를 위해 제형화될 수 있다. 사용되는 조성물 (예를 들어, 건조 분말, 액상 제형 등) 및 부형제, 희석제 및/또는 담체의 형태는 MBM의 의도된 용도, 및 치료 용도의 경우 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
치료 용도의 경우, 조성물은 제약상 허용되는 담체를 포함하는 멸균 제약 조성물의 일부로서 공급될 수 있다. 이러한 조성물은 임의의 적합한 형태일 수 있다 (이를 환자에게 투여하는 원하는 방법에 따라 다름). 제약 조성물은 다양한 경로에 의해, 예컨대 경구, 경피, 피하, 비강내, 정맥내, 근육내, 척수강내, 국소 또는 국부로 환자에게 투여될 수 있다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 경로는 특정한 대상체, 및 질환의 성질 및 중증도, 및 대상체의 신체 상태에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 제약 조성물은 정맥내 또는 피하로 투여될 것이다.
제약 조성물은 1회 용량당 미리 결정된 양의 본 개시내용의 MBM을 함유하는 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있다. 단위 용량에 포함된 MBM의 양은 치료 중인 질환 뿐만 아니라 관련 기술분야에 널리 공지된 기타 요인에 따라 달라질 것이다. 이러한 단위 투여량은 단일 투여에 적합한 양의 MBM을 함유하는 동결건조된 건조 분말 형태이거나, 또는 액체 형태일 수 있다. 건조 분말 단위 투여 형태는 주사기, 적합한 양의 희석제 및/또는 투여에 유용한 기타 구성요소와 함께 키트에 패키징될 수 있다. 액상 형태의 단위 투여량은 단일 투여에 적합한 양의 MBM이 미리 채워진 주사기 형태로 편리하게 공급될 수 있다.
제약 조성물은 또한 다중 투여에 적합한 양의 MBM을 함유하는 벌크 형태로 공급될 수 있다.
제약 조성물은 원하는 정도의 순도를 갖는 MBM을 관련 기술분야에서 전형적으로 이용되는 임의적 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정제 (이들 모두는 본원에서 "담체"로서 지칭됨), 즉 완충제, 안정제, 보존제, 등장화제, 비-이온성 세제, 항산화제 및 기타 여러 가지의 첨가제와 혼합함으로써 동결건조 제형 또는 수용액으로서 저장하기 위해 제조될 수 있다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition (Osol, ed. 1980)]을 참조한다. 이러한 첨가제는 이용된 투여량과 농도에서 수용자에게 무독성이어야 한다.
완충제는 생리학적 조건에 근접한 범위로 pH를 유지하는데 도움이 된다. 이들 작용제는 매우 다양한 농도로 존재할 수 있지만, 전형적으로 약 2 mM 내지 약 50 mM 범위의 농도로 존재할 것이다. 본 개시내용과 함께 사용하기에 적합한 완충제는 유기산과 무기산 둘 다 및 그의 염, 예컨대 구연산염 완충제 (예를 들어, 구연산일나트륨-구연산이나트륨 혼합물, 구연산-구연산삼나트륨 혼합물, 구연산-구연산일나트륨 혼합물 등), 숙신산염 완충제 (예를 들어, 숙신산-숙신산일나트륨 혼합물, 숙신산-수산화나트륨 혼합물, 숙신산-숙신산이나트륨 혼합물 등), 타르타르산염 완충제 (예를 들어, 타르타르산-타르타르산나트륨 혼합물, 타르타르산-타르타르산칼륨 혼합물, 타르타르산-수산화나트륨 혼합물 등), 푸마르산염 완충제 (예를 들어, 푸마르산-푸마르산일나트륨 혼합물, 푸마르산-푸마르산이나트륨 혼합물, 푸마르산일나트륨-푸마르산이나트륨 혼합물 등), 글루코네이트 완충제 (예를 들어, 글루콘산-글리콘산나트륨 혼합물, 글루콘산-수산화나트륨 혼합물, 글루콘산-글리콘산칼륨 혼합물 등), 옥살산염 완충제 (예를 들어, 옥살산-옥살산나트륨 혼합물, 옥살산-수산화나트륨 혼합물, 옥살산-옥살산칼륨 혼합물 등), 락테이트 완충제 (예를 들어, 락트산-소듐 락테이트 혼합물, 락트산-수산화나트륨 혼합물, 락트산-포타슘 락테이트 혼합물 등) 및 아세테이트 완충제 (예를 들어, 아세트산-아세트산나트륨 혼합물, 아세트산-수산화나트륨 혼합물 등)를 포함한다. 부가적으로, 인산염 완충제, 히스티딘 완충제 및 트리메틸아민 염, 예컨대 Tris를 사용할 수 있다.
미생물 성장을 지연시키기 위해 보존제를 부가할 수 있으며 약 0.2%-1% (w/v) 범위의 양으로 부가할 수 있다. 본 개시내용과 함께 사용하기에 적합한 보존제는 페놀, 벤질 알콜, 메타-크레졸, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 벤잘코늄 할로겐화물 (예를 들어, 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 헥사메토늄 클로라이드, 및 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤, 카테콜, 레조르시놀, 시클로헥산올, 및 3-펜탄올을 포함한다. 때때로 "안정제"로서 공지된 등장화제는 본 개시내용의 액상 조성물의 등장성을 보장하기 위해 부가될 수 있으며 다가 당 알콜, 예를 들어 3가 이상의 당 알콜, 예컨대 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 크실리톨, 소르비톨 및 만니톨을 포함한다. 안정제는 증량제부터 치료제를 가용화하거나 변성 또는 용기 벽에 대한 부착을 방지하는데 도움이 되는 첨가제까지 기능 범위가 넓은 부형제의 광범위한 범주를 지칭한다. 전형적인 안정제는 다가 당 알콜 (상기 열거됨); 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 알라닌, 오르니틴, L-류신, 2-페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌 등, 유기 당 또는 당 알콜, 예컨대 락토스, 트레할로스, 스타키오스, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 리비톨, 미오이니시톨, 갈락티톨, 글리세롤 등 (시클리톨, 예컨대 이노시톨 포함); 폴리에틸렌 글리콜; 아미노산 중합체; 황 함유 환원제, 예컨대 우레아, 글루타티온, 티옥트산, 티오글리콜산나트륨, 티오글리세롤, a-모노티오글리세롤 및 티오 황산나트륨; 저분자량 폴리펩티드 (예를 들어, 10개 이하 잔기의 펩티드); 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 모노사카라이드, 예컨대 크실로스, 만노스, 프룩토스, 글루코스; 디사카라이드, 예컨대 락토스, 말토스, 수크로스 및 트레할로스; 및 트리사카라이드, 예컨대 라피노스; 및 폴리사카라이드, 예컨대 덱스트란일 수 있다. 안정제는 MBM 중량당 0.5 내지 10 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.
비-이온성 계면활성제 또는 세제 ("습윤제"로서 공지되기도 함)를 부가하여 당단백질을 용해시키는데 도움을 줄 뿐만 아니라 교반으로 인한 응집으로부터 당단백질을 보호할 수 있으며, 이는 또한 단백질의 변성을 일으키지 않고 제형이 응력을 받는 전단 표면에 노출되도록 허용한다. 적합한 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 (20, 80 등), 폴리옥사머 (184, 188 등) 및 플루로닉 폴리올을 포함한다. 비-이온성 계면활성제는 약 0.05 mg/mL 내지 약 1.0 mg/mL, 예를 들어 약 0.07 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL의 범위로 존재할 수 있다.
부가의 여러 가지 부형제는 증량제 (예를 들어, 전분), 킬레이트제 (예를 들어, EDTA), 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산, 메티오닌, 비타민 E), 및 공용매를 포함한다.
6.6. 치료적 적응증
본 개시내용의 MBM 및 제약 조성물은 대상체에서 대사 병태를 치료하고/거나 대사를 개선시키는데 사용될 수 있다. 본 개시내용의 MBM 및 제약 조성물은 FGF21 신호전달을 자극하고/거나, 모방하고/거나 촉진함으로써 개선되거나 완화될 수 있는 임의의 질환 또는 병태의 치료에 유용하다. 이는 일반적으로 FGF21 수용체 복합체를 효능작용 (즉, 자극)함으로써 본 개시내용의 MBM에 의해 달성된다. 본 개시내용의 MBM 및 제약 조성물은 혈중 글루코스 수준을 낮추거나, 대상체에서 글루코스 흡수를 활성화시키거나, 또는 인슐린 감수성을 증가시킴으로써 개선될 수 있는 임의의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 MBM 및 제약 조성물은 비알콜성 지방간염 ("NASH") 치료, 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 치료, 대사 질환 치료, 순환 HDL 콜레스테롤의 감소, 순환 LDL 콜레스테롤의 증가, 혈중 트리글리세리드의 감소, 혈중 글루코스 감소, 비만 치료, 및 당뇨병 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 개시내용은 순환 HDL 콜레스테롤을 감소시키는 방법으로서, 상승된 HDL 수준을 앓고 있는 대상체에게 본 개시내용의 MBM 또는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 순환 LDL 콜레스테롤을 증가시키는 방법으로서, 낮은 LDL 수준을 앓고 있는 대상체에게 본 개시내용의 MBM 또는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 혈중 트리글리세리드를 감소시키는 방법으로서, 상승된 트리글리세리드 수준을 앓고 있는 대상체에게 본 개시내용의 MBM 또는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 혈중 글루코스를 감소시키는 방법으로서, 상승된 혈중 글루코스 수준을 앓고 있는 대상체에게 본 개시내용의 MBM 또는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 비만을 치료하는 방법으로서, 비만을 앓고 있는 대상체에게 본 개시내용의 MBM 또는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 당뇨병을 앓고 있는 대상체에게 본 개시내용의 MBM 또는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
7.
실시예
7.1.
실시예
1: 본 개시내용의 구축물
7.1.1.
KLB
및
FGFR1c에
결합하는 항체
인간 KLB에 결합하는 항체 및 인간 FGFR1c에 결합하는 항체를 확인하기 위해 항체 스크리닝 캠페인을 수행하였다. 하기 항체가 확인되었다:
KLB의 GH1 도메인에 결합하는 항체: 22414 (414로서 또한 지칭됨); 22401 (401로서 또한 지칭됨); 22393 (393로서 또한 지칭됨); 17067.
KLB의 GH2 도메인에 결합하는 항체: 22532.
FGFR1c에 결합하는 항체: ADI-19842 또는 19842, ADI-19851 또는 19851, ADI-19839 또는 19839, 및 ADI-19863 또는 19863.
통상의 경쇄와 쌍을 이루는 경우, 이러한 항체는 P2 접미사를 갖는 것으로 지칭된다 (예를 들어, 22414P2, 22401P2, 22393P2, 17067P2, 22532P2 등).
항체의 결합 도메인은 도 2에 도시되어 있다.
이들 연구에 사용된 부가의 항체는 이중특이적 항-KLB, 항-FGFR1c 항체인 REGN4304를 포함하며, 이 항체의 모 KLB 결합 아암은 항-GH를 기반으로 한다.
이들 연구에 사용된 부가의 구축물은 베툴라 펜둘라(Betula pendula)로부터의 꽃가루 항원인 BetV1에 결합하는 비-결합 대조군 항체인 REGN17067, 및 6His-FGF21인 REGN1438을 포함한다.
7.1.2. 불변 도메인
하기 표 6에 제시된 바와 같은 불변 도메인 및 링커 서열을 포함하는 항체 구축물을 생성하였다. 구축물은 표 7에 기재되어 있다.
7.1.3. 구축물의 설명
시험 및 대조군 구축물은 하기 표 7에 제시된 바와 같이, 다양한 이중특이적 및 삼중특이적 결합 분자를 포함하였으며, 이는 본원에 기재된 연구 전반에 걸쳐 활용된 다양한 대조군 및 시험 구축물의 설명을 제공한다. 삼중특이적 구축물에서 "ABS1 표적"은 도 5의 도식에서 "1"로 표지된 항원 결합 모듈의 표적을 지칭한다. 삼중특이적 구축물에서 "ABS2 표적"은 도 5의 도식에서 "2"로 표지된 항원 결합 모듈의 표적을 지칭한다. 삼중특이적 구축물에서 "ABS3 표적"은 도 5의 도식에서 "3"으로 표지된 항원 결합 모듈의 표적을 지칭한다. "ABS3 링커 길이"에 대한 언급은 적용가능한 경우, 인접한 Fab 또는 Fc 도메인과 함께 도 5의 도식에서 "3"으로 표지된 항원 결합 모듈을 분리하는 링커의 길이를 지칭한다.
7.2.
실시예
2:
이중특이적
포맷의
KLB
및
FGFR1c
항체 평가
7.2.1.
이중특이적
결합 분자 및 대조군 결합제의
클로닝
및 발현
실시예 1에서 확인된 항체의 결합 도메인을 함유하는 이중특이적 결합 분자는 하기 표 8에 제시된 바와 같이 정확하게 쌍을 이룬 이종이량체를 선택하기 위해 IgG4 Fc 및 스타 돌연변이를 사용하여 생성되었다:
직접적인 DNA 합성 또는 서브클로닝을 통해 KLB 또는 FGFR1c VH 및 VL 도메인을 코딩하는 DNA 단편을, NEBuilder HiFi DNA 어셈블리 키트 [뉴 잉글랜드 바이오랩스 인크.(New England BioLabs Inc.)] 또는 뉴 잉글랜드 바이오랩스 인크.에 의해 제공된 표준 분자 클로닝 프로토콜에 따른 제한 소화 및 라이게이션을 통해, 스타 돌연변이 (H435R, Y436F, EU 넘버링)가 있는 인간 IgG4 또는 인간 IgG4 백본을 함유하는 포유동물 발현 벡터에 삽입하였다. CHO 안정한 발현 세포주가 생성되었다. 단백질 A 친화성, 항-스타 친화성 및 크기 배제 크로마토그래피를 사용한 포유동물 발현 및 정제를 사용하여 분석용 이중특이체를 생산하고 정제하였다.
REGN4304에 대한 클로닝, 발현 및 정제는 하기 차이점을 제외하고 기재된 바와 같은 이중특이체의 생성과 유사하다: 1. 각각의 KLB 및 FGFR1c 절반 항체에 대한 VH 도메인을, 노브 돌연변이 (S354C, T366W, EU 넘버링)가 있는 인간 IgG4 Fc, 및 홀 돌연변이 (Y349C, T366S, L368A, Y407V)와 스타 돌연변이 (H435R, Y436F) 둘 다가 있는 인간 IgG4 Fc에 삽입하였다. 2. FGFR1c 또는 KLB를 표적으로 하는 절반 항체를 별도로 발현시키고 기재된 바와 같이 산화환원 어닐링을 통해 어셈블리하였다 (Williams et al., 2015, Biocatalysts and Bioreactor Design (31)-5).
REGN1438에 대한 클로닝, 발현 및 정제는 하기 차이점을 제외하고 기재된 바와 같이 이중특이체의 생성과 유사하다: 1. N-말단 헥사 His 태그 (서열식별번호: 42)를 갖는 인간 FGF21 (H29-S209, L174P)을 발현 벡터에 삽입하였고; 2. 정제를 위해 HisTrap 친화성 크로마토그래피와 크기 배제 크로마토그래피를 사용하였다.
7.2.2.
FGFR1c
/
KLB
활성화를 위한 리포터 검정
혈청 반응 요소 (SRE)를 함유하는 프로모터의 제어 하에 인간 FGFR1c 및 KLB 뿐만 아니라 루시페라제 리포터 유전자를 안정적으로 발현하는 HEK293.SREluc.hFGFR1c/hKLB 세포를 사용하여 항체의 효능제 활성에 대해 시험하였다. 6xHis 태그 (서열식별번호: 42)를 갖는 재조합 인간 FGF21을 양성 대조군으로서 사용하였고, FGF21로부터 수득된 최대 리포터 활성을 100% 활성으로서 정의하였다. 세포를 각각의 항체 또는 6xHis-FGF21로 6시간 동안 처리한 후, 루시페라제 검정을 실시하였다. 개별 항체에 의해 유도된 퍼센트 활성은 FGF21에 의한 최대 활성에 대항하여 정규화되었다. EC50을 결정하기 위해 용량-반응 검정을 수행하였다. 항 FelD1 이소타입 대조군 항체인 REGN1945를 음성 대조군으로서 사용하였다.
7.2.3. 결과
용량 반응 검정의 결과가 도 4에 제시되어 있다. 이러한 도면에 제시된 바와 같이, 이중특이적 결합 분자의 활성은 KLB-FGFR1c 활성화에 있어서 FGF21보다 거의 한 자릿수 더 낮았다.
7.3.
실시예
3:
삼중특이적
결합 분자에 의한
FGFR1c
/
KLB
활성화 평가
7.3.1. 배경
KLB의 GH1 및 GH2 도메인 둘 다에 결합된 삼중특이적 결합 분자는 더욱이, FGFR1c/KLB 공동-수용체 복합체의 효능작용을 증가시키려는 시도로 REGN4366에 부가의 결합 도메인을 부가함으로써 생성되었다. REGN4366은 KLB의 GH1 도메인과 FGFR1c의 D3 도메인을 표적으로 하는 이중특이적 결합 분자이다. Fab 또는 scFv 형태의 GH2 결합 아암은 도 6a에 제시된 바와 같이 분자 내의 상이한 위치에 부가되었고, 분자의 REGN4366 부분과 GH2 결합 아암 사이의 링커 길이는 G4S 링커의 3개 내지 6개 내지 9개의 반복부로 다양하였다 (서열식별번호: 43) (즉, 15 내지 45개 아미노산 범위).
7.3.2.
삼중특이적
결합 분자의
클로닝
및 발현
(i) VL (100C 돌연변이가 있음, 카바트 넘버링), 링커 (4xG4S (서열식별번호: 44)), 및 VH (44C 돌연변이가 있음, 카바트 넘버링)의 배향으로 KLB 또는 FGFR1c 또는 BetV1 scFv, 이어서 scFv를 FGFR1c 결합 Fab에 연결하기 위한 다양한 길이의 링커, (ii) KLB 또는 FGFR1c 또는 BetV1 결합 Fab, 및 (iii) 노브-형성 돌연변이 (S354C, T366W, EU 넘버링), 홀-형성 돌연변이 (Y349C, T366S, L368A, Y407V, EU 넘버링), 글리코실화 돌연변이 (N297G, EU 넘버링) 및 스타 돌연변이 (H435R, Y436F, EU 넘버링)가 있는 IgG1 Fc 도메인를 코딩하는 DNA 단편은 인티그레이티드 DNA 테크놀로지스, 인크. (Integrated DNA Technologies, Inc.; 미국 캘리포니아주 샌디에이고), 진스크립트 (GenScript; 미국 뉴저지주 피스카타웨이) 또는 라이프 테크놀로지스 (Life Technologies; 미국 캘리포니아주 칼즈배드)에 의해 합성되었다.
개별 중쇄에 대한 포유동물 발현 벡터는 NEBuilder HiFi DNA 어셈블리 키트 (뉴 잉글랜드 바이오랩스 인크.)에 의해, 또는 뉴 잉글랜드 바이오랩스 인크.에 의해 제공된 표준 분자 클로닝 프로토콜에 따라 제한 소화에 이어 라이게이션함으로써 생성되었다. 일부 DNA 단편은 라이프 테크놀로지스 (미국 캘리포니아주 칼즈배드)로부터의 pcDNA3.4 Topo 발현 시스템에서 즉시 사용가능한 구축물로서 만들어졌다. 도 6a에 도시되고 표 9A에 열거된 분자를 발현하기 위해, 중쇄 ("Hc1-노브" 및 "Hc2-홀*") 및 범용 경쇄의 DNA를 제조업체의 프로토콜에 따라 Expi293 세포 [써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific)]에 공동 형질감염시켰다. 50 ml의 세포 배양 배지를 수거하고 HiTrap 단백질 A FF 컬럼 [지이 헬스케어(GE Healthcare)]을 통한 정제를 위해 프로세싱하였다. 기능적 확인을 위해, 선택된 MBM을 200 ml까지 확장하고 최종 단계로서 크기 배제 크로마토그래피를 포함한 일련의 정제 절차를 거쳤다.
7.3.3.
삼중특이적
결합 분자의 활성 및 어셈블리의 평가
삼중특이적 결합 분자의 활성은 섹션 7.2.2에 기재된 바와 같은 리포터 검정에서 평가되었다.
삼중특이적 결합 분자의 어셈블리는 제조업체의 프로토콜 [퍼킨 엘머 (Perkin Elmer; 미국 매사추세츠주 월섬)]에 따라 캘리퍼 랩칩 GX에서 고처리량 분석에 의해 검정되었다. 간단히 언급하면, 샘플 완충액은 7 ml의 HT 단백질 발현 샘플 완충액을 240 μl BME (환원) 또는 25 mM 아이오도아세트아미드 (IAM, 비-환원 검정용)와 혼합함으로써 제조되었다. 샘플을 샘플 완충액을 사용하여 0.5 mg/ml로 정규화한 다음 70℃에서 10분 동안 가열하였다. 기기에 로딩하기 전에 각각의 샘플에 70 μl의 물을 부가하였다. 칩은 제조업체의 지침에 따라 제조되었다. 샘플의 전기영동도는 랩칩 GX 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. 비-환원 전기영동도로부터의 피크는 무손상 항체 %를 나타낸다.
7.4. 결과
하기 표 9A는 다양한 삼중특이적 분자에 대한 어셈블리 백분율 vs. 퍼센트 활성을 제시하고, 하기 표 9B는 상이한 링커 길이를 갖는 삼중특이적 2+1 N-scFv 분자의 활성을 제시한다. 도 6b는 표 9B의 데이터를 막대 차트로 나타낸 것이다.
그 결과는 (2+1 N-scFv 또는 2+1 N-Fab 삼중특이적 결합 분자 (TBM) 포맷에서의) N-말단에 부가의 도메인을 혼입하는 것이, (2+1 C-scFv 또는 2+1 C-Fab 삼중특이적 결합 분자 (TBM) 포맷에서의) C-말단에 부가의 결합 도메인을 혼입하는 것보다 더 나은 어셈블리를 제공하는 반면, 2+1 C-scFv에서의 C-말단에 부가의 결합 도메인을 혼입하면 더 큰 활성이 초래되었다는 것을 나타낸다.
7.5.
실시예
4:
삼중특이적
결합 분자와
이중특이적
결합 분자의 효능작용 활성의 비교
7.5.1. 재료 & 방법
실시예 3에 기재된 2+1 N-scFv (F1K_scFv6) 및 2+1 N-Fab (F1K_Fab6) 삼중특이적 분자의 효능작용 활성을 섹션 7.2.2에 기재된 리포터 검정을 사용하여 실시예 2에 기재된 이중특이적 분자 (REGN4304 및 REGN4366)의 효능작용 활성과 비교하였다.
HEK293.FGFR1c 녹아웃 세포는 FGFR1c 또는 KLB 또는 FGFR1c+KLB로 안정적으로 과다발현되었다. 세포를 표준 조건 (5% CO2를 함유하는 가습 대기에서 37℃) 하에 10%의 FBS [깁코 (Gibco; USA)]가 보충된 DMEM (깁코; USA)에서 배양하였다. 유동 결합 검정을 위해, 1 x 105개 세포/100 μL/웰을 96 웰 플레이트에 시딩하였다. 1% FBS가 보충된 Ca/Mg가 없는 PBS를, 항체 희석 및 후속 세척을 위한 염색 완충액으로서 사용하였다. 세포를 명시된 양의 1차 항체와 함께 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 2회 세척 후, 2차 항체 (F(ab')2 Fcγ 단편 특이성, 잭슨 이뮤노 리서치(Jackson immuno research), 109-136-098) 염색을 4℃에서 30분 동안 수행하였다. 후속 세척 후, 세포를 실온에서 30분 동안 2% 파라포름알데히드에 고정시켰다. 고정된 세포를 세척하고 유동 세포계수법 분석을 위해 200 μL의 염색 완충액에 재현탁하였다. 샘플당 최소 10,000개의 단일 세포를 유동 세포계수기 [포르테사(Fortessa)]에서 수집하고 데이터를 분석했으며 최대 MFI는 플로우조(FlowJo) 프로그램으로 계산하였다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 그래프를 생성하였다.
7.5.2. 결과
그 결과는 도 7a, 하기 표 10 (리포터 검정에서 % 활성) 및 표 11 (KLB 및 FGFR1c에 대한 결합 친화도)에 제시되어 있다.
도 7b는 FGFR1c 및 KLB에 대한 이중특이적 및 삼중특이적 결합 분자의 결합을 도시한다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 본 실시예의 데이터는 hKLB의 이중-에피토프 개입이 항체-매개 KLB/FGFR1c 수용체 복합체 상호작용 및 잠재적인 세포 표면 클러스터링을 개선시킨다는 것을 제시하는 것으로 여겨진다.
7.6.
실시예
5:
삼중특이적
포맷의 최적화
삼중특이적 결합 분자의 활성을 최적화하기 위해 3라운드의 스크리닝을 시행하였다.
스크리닝의 제1 라운드에서, GH2 결합 부분이 치환되었고 링커 길이가 GH2-결합 부분을 분리했으며 결합 분자의 나머지 부분은 15개 내지 45개 아미노산으로 다양하였다. 분자는 섹션 7.3.2에 기재된 바와 같이 구축 및 발현되었으며, 그 결과로 생성된 분자는 섹션 7.2.2에 기재된 리포터 검정에서 평가되었다. 그 결과는 하기 표 12에 제시되어 있다:
7.7.
실시예
6:
삼중특이적
포맷의 추가 최적화
스크리닝의 추가 라운드에서, 도 8a에 제시된 변이체 (특히 링커 길이 변이체 포함) 및 도 8b에 제시된 변이체 (재구성된 GH1, GH2 및 FGFR1c 도메인 포함)를 섹션 7.2.2에 기재된 리포터 검정에서 평가하였다. 2 및 3으로 지정된 도메인 사이의 링커 길이에서의 변이체에 대한 결과는 도 9 및 하기 표 13에 제시되어 있다:
7.8.
실시예
7:
HEK293
세포에서의
FGFR1c
신호전달의 활성화
7.8.1. 재료 & 방법
HEK293.SREluc.hFGFR1c.hKLB 안정한 세포주는 HEK293 세포를 SRE-루시페라제 리포터, 완전한 길이의 인간 FGFR1c, 및 완전한 길이의 인간 KLB 플라스미드로 순차적으로 형질감염시킴으로써 생성되었다. 웨스턴 블롯 분석을 위해, HEK293.SREluc.hFGFR1c.hKLB 세포를 6-웰 플레이트에 플레이팅하고, 10% 소 태아 혈청 (FBS)을 함유하는 완전 배지에서 밤새 배양하였다. 배양 배지는 0.1% FBS가 보충된 Opti-MEM 환원 혈청 배지 (써모피셔, USA)로 교체하였다. 대략 24시간 후, 희석된 리간드를 최종 1 nM 또는 10 nM 농도로 세포에 부가하였다. 15분 처리 후, 세포를 차가운 PBS로 세척한 다음, RIPA 용해 완충액 (150 mM Tris/HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 1% NP-40 및 0.1% Tween 20)에서 용해시켰다. 총 세포 용해물을 SDS-PAGE로 분석하고 PVDF 막으로 옮겼다. 웨스턴 블롯 분석을 위해, 하기 1차 항체를 사용하였다: 총 ERK [셀 시그널링(Cell Signaling), 9102], 포스포-ERK (셀 시그널링, 9101), PLC-감마 (셀 시그널링, 5690), 포스포르-PLC감마 (셀 시그널링, 2821). 루시페라제 검정을 위해, HEK293.SREluc.hFGFR1c.hKLB 세포를 384-웰 플레이트에 플레이팅하고, 10% 소 태아 혈청 (FBS)을 함유하는 완전 배지에서 밤새 배양하였다. 배양 배지는 0.1% FBS가 보충된 Opti-MEM 환원 혈청 배지 (써모피셔, USA)로 교체하였다. 대략 24시간 후, 세포를 연속 희석된 리간드로 6시간 동안 처리한 후, 제조업체의 지침에 따라 원-글로(ONE-Glo)™ 루시페라제 검정 시스템 [프로메가 (Promega; USA)]을 사용하여 루시페라제 검정을 실시하였다.
7.8.2. 결과
F1K_scFv6 및 F1K_scFv6LK7의 효능제 활성을 결정하기 위해, 본 발명자들은 인간 FGFR1c 및 인간 KLB를 안정적으로 발현하는 HEK293.SREluc.hFGFR1c.hKLB 세포를 처리하고, 활성화된 FGFR1c에 의해 유도되는 ERK 및 PLC-감마 인산화를 측정하였다 (도 10a). F1K_scFv6LK7 및 F1K_scFv6LK7 둘 다는 1 nM 및 10 nM 농도 둘 다에서 ERK 및 PLC-감마 인산화를 강력하게 유도하였다. 특히, F1K_scFv6 또는 F1K_scFv6LK7 처리된 세포에서의 포스포-ERK 및 포스포-PLC-감마 수준은 상응하는 농도의 모 이중특이적 항체 (REGN4366), FGFR1/KLB 효능제 이중특이적 항체 (REGN4304), 또는 재조합 인간 FGF21 (REGN1438)로 처리된 세포에서의 수준보다 현저히 더 높았다.
F1K_scFv6 처리에 의한 FGFR1c 활성화의 시간 경과를 평가하기 위해, HEK293.SREluc.hFGFR1c.hKLB 세포를 다양한 시간 동안 리간드로 처리하고 웨스턴 블롯 분석을 위해 수거하였다 (도 10b). 포스포-ERK 수준에 의해 측정된 ERK 활성화는 REGN1438, REGN4304, 또는 F1K_scFv6으로 처리한 후 15분 만에 관찰되었으며, 이는 최대 6시간 동안 지속되었다. F1K_scFv6은 처리 기간 내내 REGN1438 또는 REGN4304와 비교하여 더 높은 포스포-ERK 수준을 나타내었다. F1K_scFv6은 15분 시점에 포스포-PLC감마를 강력하게 유도했으며, 이후 시간이 지남에 따라 점차 감소하였다.
7.9.
실시예
8: 지방세포에서의
ERK의
활성화
7.9.1. 재료 & 방법
피하 인간 전구지방세포는 젠-바이오, 인크.(Zen-Bio, Inc.)로부터 수득되었고 젠-바이오에 의해 제공된 전구지방세포 배지 내의 6-웰 플레이트에서 유지시켰다. 융합성 전구지방세포를 지방세포 분화 배지에서 14일 동안 배양함으로써 전구지방세포를 지방세포로 분화시켰다. 웨스턴 블롯 분석을 위해, 분화된 지방세포를 0.1% FBS가 보충된 Opti-MEM 환원 혈청 배지 (써모피셔, USA)로 4시간 동안 전처리한 후, 15분 동안 약물로 처리하였다. 세포를 차가운 PBS로 세척한 후 웨스턴 블롯 분석을 위해 RIPA 완충액에 용해시켰다.
분화된 인간 피하 지방세포는 젠-바이오, 인크.로부터 수득되었고, 젠-바이오에 의해 제공된 지방세포 유지 배지 내의 96-웰 플레이트에 유지시켰다. 포스포르-ERK 검정을 위해, 세포를 0.1% FBS가 보충된 Opti-MEM 환원 혈청 배지 (써모피셔, USA)로 4시간 동안 전처리한 후, 연속 희석된 리간드 또는 항체로 처리하였다. ERK 인산화 수준은 제조업체의 권장 사항에 따라 알파스크린 슈어파이어(AlphaScreen SureFire) p-ERK 1/2 (Thr202/Tyr204) 검정 키트 (퍼킨 엘머; 미국 매사추세츠주 월섬)를 사용하여 결정되었다.
7.9.2. 결과
FGFR1c 및 KLB를 내인성으로 발현하는 인간 지방세포에서 F1K_scFv6 및 F1K_scFv6LK7의 효능제 활성을 결정하기 위해, 1차 인간 지방세포를 이들 분자로 처리하였다 (도 11a). KLB 발현은 지방세포 분화 동안 유도되었다. F1K_scFv6 및 F1K_scFv6LK7은 인간 지방세포에서 포스포-ERK를 유도했으며, 이는 REGN1438 (즉, FGF21) 처리와 유사하였다.
FGFR1c 신호전달에 대한 F1K_scFv6 및 F1K_Fab6의 용량 의존적 효과를 결정하기 위해, 인간 지방세포를 연속 희석된 약물로 처리하고, 포스포-ERK 수준을 알파스크린 슈어파이어 p-ERK 1/2 (Thr202/Tyr204) 검정 키트를 사용하여 측정하였다 (도 11a). F1K_scFv6 및 F1K_Fab6은 모 이중특이적 항체 (REGN4366) 및 REGN4304보다 더 높은 효능으로 p-ERK를 강력하게 유도했으며, 이는 F1K_scFv6 및 F1K_Fab6이 FGFR1c/KLB 신호전달을 활성화하는 강력한 효능제임을 나타낸다.
7.10.
실시예
9: 다중 각도 레이저 광 산란과
커플링된
비대칭 흐름 장-흐름 분별 (
A4F
-
MALLS
)에 의해
KLB
,
FGFR1c
및 결합 분자 간에 형성된
시험관내
복합체의 크기 분석
7.10.1. 개관
원칙적으로, 본 개시내용의 삼중특이적 결합 분자는 도 12a 및 도 12b에 예시된 바와 같이 FGFR1c 및 KLB와 상이한 유형의 복합체를 형성할 수 있다. 형성된 복합체의 유형을 결정하기 위해, 2+1 N-scFv 삼중특이적 결합 분자와 2+1 N-Fab 삼중특이적 결합 분자 간에 형성된 시험관내 복합체의 크기 분석을, 다중 각도 광 산란과 커플링된 비대칭 흐름 장-흐름 분별 (A4F-MALS)을 사용하여 수행하였다. A4F-MALLS는 또한 대조군 이중특이적 결합 분자 (REGN4304) 및 단일특이적 KLB 결합 분자 (REGN4661)에 의해 형성된 복합체를 분석하는데 사용되었다.
7.10.2. 재료 & 방법
7.10.2.1.
A4F
-MALLS 이동 상 완충액
이동 상 완충액 (10 mM 인산나트륨, 500 mM 염화나트륨, pH 7.0 ± 0.1)은 1.4 g 인산나트륨 일염기성 1수화물, 10.7 g 인산나트륨 이염기성 7수화물, 및 500 mL 5 M 염화나트륨을 조합함으로써 제조되었고; 그런 다음 용액을 HPLC 등급 물로 5.0 L의 용적으로 만들었다. 최종 측정된 완충액의 pH는 7.0이었다. 이동 상 완충액은 사용 전 여과 (0.2 μm)되었다.
7.10.2.2.
A4F
-MALLS
A4F-MALLS 시스템은 자외선 (UV) 다이오드 어레이 검출기, 와이어트 테크놀로지 던(Wyatt Technology Dawn) 헬레오스(HELEOS)® II 레이저 광 산란 기기 (LS), 및 옵티랩(Optilab)® T-rEX 시차 굴절계 (RI) 검출기가 장착된 애질런트(Agilent) 1200 시리즈 HPLC 시스템과 커플링된 이클립스(Eclipse)™ 3+ A4F 분리 시스템으로 구성되었다. 검출기는 UV-LS-RI 순서로 직렬로 연결되었다. LS 및 RI 검출기는 와이어트 테크놀로지에 의해 제공된 지침에 따라 보정되었다.
규정된 양의 항-KLB 및 항-FGFR1c 다중특이적 결합 분자 후보를 각각 REGN6424 (재조합 KLB) 및 REGN6152 (재조합 FGFR1c)와 조합하고 1X DPBS, pH 7.4에서 희석하여 등몰 비: 0.2 μM 다중특이적 결합 분자 : 0.2 μM REGN REGN6424 또는 0.2 μM 다중특이적 결합 분자 : 0.2 μM REGN REGN6424 : 0.2 μM REGN REGN6152를 산출하였다. 모든 샘플은 주위 온도에서 2시간 동안 인큐베이션하였고 4℃에서 여과되지 않은 상태로 유지시킨 후, W350 스페이서 호일 (350 μm 스페이서 두께, 2.2 cm 스페이서 폭)이 장착되고 10 kDa MWCO 재생 셀룰로스 막을 사용하여 이클립스™ 짧은 채널에 주사되었다. 각각의 샘플을 주사하기 전에, 이동 상 완충액 (10 mM 인산나트륨, 500 mM 염화나트륨, pH 7.0 ± 0.1)을 사용하여 채널을 미리 평형화시켰다. 소 혈청 알부민 (BSA; 2 mg/mL; 10 μg 샘플 로드)을 별도로 주사하고 시스템 적합성 대조군으로서 포함시켰다.
분별 방법은 주사, 집중, 용출, 및 채널 "씻어내기" 단계의 4가지 단계로 이루어졌다. A4F-MALLS 이동 상 완충액 (10 mM 인산나트륨, 500 mM 염화나트륨, pH 7.0 ± 0.1)을 분별 방법 전반에 걸쳐 사용하였다. 각각의 샘플 (7 μg)을 1분 동안 0.2 mL/분의 유속으로 주입한 후, 1.0 mL/분의 집중 유속으로 3분 동안 집중하였다. 샘플은 15분 동안 3.0 mL/분의 일정한 교차 흐름과 함께 1.0 mL/분의 채널 유속으로 용출시켰으며, 이어서 5분에 걸쳐 3.0 mL/분 내지 0 mL/분의 선형 구배 교차 흐름이 이어졌다. 마지막으로, 교차 흐름을 부가의 5분 동안 0 mL/분으로 유지하여 채널을 씻어냈다. BSA는 동일한 파라미터 설정을 사용하여 분별되었다.
7.10.2.3. MALLS 데이터 분석
데이터는 아스트라(ASTRA) V 소프트웨어 (버전 5.3.4.14, 와이어트 테크놀로지)를 사용하여 분석되었다. 데이터는 과잉 산란 광을 용질 농도 및 중량 평균 몰 질량, Mw와 연관시키는 방정식에 맞춰졌다 (문헌 [Kendrick et al., 2001, Anal Biochem. 299(2):136-46; Wyatt, 1993, Anal. Chim. Acta 272(1):1-40]):
방정식 1:
여기서, c는 용질 농도이고, R(θ,c)은 산란 각도와 농도의 함수로서 용질로부터의 과잉 롤리(Raleigh) 비율이고, Mw는 몰 질량이며, P(θ)는 산란 광의 각도 의존성을 설명하고 (회전 반경 < 50 nm인 입자의 경우 ~1), A2는 삼투압 팽창에서의 제2 비리얼 계수이다 (이는 희석 용액에서 측정이 수행되기 때문에 무시될 수 있음).
방정식 2:
여기서, n0는 용매 굴절률을 나타내고, NA는 아보가드로 수이며, λ0는 진공에서 입사광의 파장이고, dn/dc는 용질에 대한 특이적 굴절률 증가분을 나타낸다.
BSA 단량체의 몰 질량은 데이터 수집 동안 광 산란 및 시차 굴절률 검출기의 보정 상수를 평가하는데 사용되었다 (시스템 적합성 검사). UV 및 RI 검출기로부터 결정된 BSA의 평균 몰 질량의 상대 표준 편차 (%RSD)는 ≤ 5.0%였다.
광 산란 검출기의 정규화 계수, 검출기 간 지연 용적 및 대역 확장 항목은 이용된 A4F-MALLS 조건에 대해 수집된 BSA 크로마토그램으로부터 계산되었다. 이러한 값은 이들 항목을 교정하기 위해 다른 모든 샘플에 대해 수집된 데이터 파일에 적용되었다.
215 nm에서의 dn/dc 값과 흡광 계수는 아스트라 소프트웨어에서 제공되는 단백질 접합체 분석을 사용하여 실험적으로 결정되었다. 모든 단백질-단백질 복합체 샘플을 분석하기 위해 교정된 흡광 계수와 dn/dc 값을 사용하였다.
7.10.3. 결과
A4F-MALLS를 사용하여 재조합 KLB (REGN6424), 재조합 FGFR1c (REGN6152), 및 여러 단일특이적 (REGN4661), 이중특이적 (REGN4304), 및 삼중특이적 (2+1 N-scFv 및 2+1 N-Fab) 결합 분자 간에 형성된 복합체의 상대적 크기 분포를 평가하였다. 그 결과는 도 13a (REGN4661의 경우), 도 13b (4304의 경우), 도 13c (2+1 N-scFv 포맷) 및 도 13d (2+1 N-Fab 포맷)에 제시되어 있다. 잠재적인 항체:항원 복합체의 이론적인 몰 질량 및 예측된 화학량론은 도 13a-13d에 삽입된 부분으로서 제공된다. 예측한 대로, 단일특이적 KLB 결합 분자 (REGN4661)는 등몰 비로 조합되었을 때 KLB와 표준 1:1 (피크 1, ~280 kDa) 및 1:2 (피크 2, ~356 kDa) 복합체를 형성하였다 (도 13a). 유사하게, 대조군 이중특이적 결합 분자 (항-KLBxFGFR1c; REGN4304)를 등몰 량의 KLB와 혼합한 경우, ~280 kDa의 계산된 몰 질량을 갖는 별개의 균질한 피크 (피크 1)가 관찰되었다 (도 13b). 개별 구성요소의 계산된 몰 질량을 기반으로, 피크 1은 1:1 이중특이적:KLB 복합체를 나타낼 가능성이 높다. 이러한 혼합물에 FGFR1c를 추가로 부가하면, ~305-444 kDa의 계산된 몰 질량 범위를 갖는 넓은 피크 (피크 2)가 생성되었으며, 이는 일반적으로 1:1:1 이중특이적:KLB:FGFR1c 삼원 복합체와 일치한다 (도 13b). 피크 2의 후행 끝부분에서의 몰 질량의 상승 추세는, KLB-FGFR1c 상호작용을 통해 약하게 연합된 더 큰 복합체가 용액에 존재할 수도 있지만, 분별 시 쉽게 해리된다는 것을 시사한다.
대조군 단일특이적 및 이중특이적 결합 분자와 비교하여, 각각의 신규한 삼중특이적 결합 분자는 고유한 고차 화학량론으로 KLB 및 FGFR1c에 결합하였다. 등몰 량의 KLB와 혼합되었을 때, F1K-scFv6 IgG1은 ~579 kDa의 몰 질량을 갖는 크게 분리되고 균질한 피크 (피크 1)를 형성했는데, 이는 아마도 2개 분자의 KLB에 결합된 2개 분자의 F1K-scFv6 IgG1을 함유하는 복합체를 나타내는 것 같다 (2:2 복합체; 도 13c). 이러한 혼합물에 다양한 양의 FGFR1c를 부가하면, 약간 더 넓고 나중에 용출되는 피크 (피크 2)가 ~607-644 kDa의 계산된 몰 질량 범위로 관찰되었다. 피크 2는 F1K-scFv6 IgG1 2개 분자, KLB 2개 분자, 및 FGFR1c 1-2개 분자를 함유하는 삼원 복합체의 혼합물을 나타낼 가능성이 높다 (2:2:1 및 2:2:2 복합체; 도 13c). 대조적으로, F1K-Fab6 IgG는 KLB 단독과 2:2 및 2:3 복합체의 광범위하고 이질적인 혼합물 (피크 2; 681-811 kDa)을 형성하는 것으로 나타난 반면, FGFR1c의 후속 부가는 2:2:1 F1K-Fab6 IgG:KLB:FGFR1c 삼원 복합체와 일치하는 용출 및 몰 질량 둘 다에서의 변화를 초래하였다 (피크 3, ~720-730 kDa; 도 13d). 1:1:1 F1K-Fab6 IgG:KLB:FGFR1c 복합체와 일치하는 작은 피크 (피크 1; ~362 kDa)가 또한 이들 샘플에서 관찰될 수 있다. F1K-Fab6 IgG, KLB 및 FGFR1c의 복합체를 나타내는 피크의 넓이는, 그 결과로 생성된 복합체가 이질적 입체형태를 채택하고/거나 분별 시 빠르게 해리된다는 것을 나타낼 수 있다. 취합해 보면, 이들 데이터는 삼중특이적 결합 분자 둘 다가 KLB 및 FGFR1c에 결합하여, 대조군 단일특이적 및 이중특이적 결합 분자와 비교하여 독특한 화학량론을 갖는 삼원 복합체를 형성할 수 있다는 것을 제시한다.
7.11.
삼중특이적
항체의 불변 도메인
변이체를
위한 재료 & 방법 (
실시예
10 내지 14)
7.11.1. 불변 도메인
변이체에
대한 벡터 구축
항-KLB GH1 Fab, 항-KLB GH2 Fab, 항-KLB GH2 scFv, 및 항-FGFR1c Fab 도메인을 코딩하는 DNA 단편; 다양한 아미노산 링커; 및 다양한 IgG 힌지 및 Fc 도메인은 인티그레이티드 DNA 테크놀로지스, 인크. (미국 캘리포니아주 샌디에이고) 또는 제네아트(Geneart)/써모 피셔 사이언티픽 (독일 레겐스부르크)에 의해 합성되었다.
개별 폴리펩티드 쇄에 대한 포유동물 발현 벡터는 NEBuilder HiFi DNA 어셈블리 키트 (뉴 잉글랜드 바이오랩스 인크.) 또는 뉴 잉글랜드 바이오랩스 인크.에 의해 제공된 표준 분자 클로닝 프로토콜에 따라 제한 소화에 이어 라이게이션함으로써 생성되었다. 제조업체의 프로토콜에 따라, DNA를 단일 플라스미드로서 또는 중쇄와 경쇄 쌍으로서 형질감염시켰다. 50 ml의 세포 배양 상청액을 수거하고 하이트랩(HiTrap)™ 단백질 G HP 또는 MabSelect SuRe pcc 컬럼 [시티바(Cytiva)]을 통해 정제를 위해 프로세싱하였다.
특정 구축물은 일시적 형질감염에 의해 Expi293F™ 세포에서 발현되었다 (써모 피셔 사이언티픽). Expi293F 상청액 중의 단백질은 하이트랩™ 단백질 G HP 또는 MabSelect SuRe pcc 컬럼 (시티바)을 포함한 프로테인메이커 시스템 [프로테인 바이오솔루션즈 (Protein BioSolutions; 미국 메릴랜드주 게이더스버그)]을 사용하여 정제되었다. 단일 단계 용출 후, 항체를 중화시키고, 5% 글리세롤이 포함된 인산염 완충 식염수 (PBS)의 최종 완충액에 투석한 후, 분취시키고 -80℃ 하에 저장하였다. 일부 구축물의 경우, HiPrep 26/60 세파크릴 S-200 컬럼을 사용한 크기 배제 크로마토그래피의 부가의 단계가 사용되었다.
다른 발현 벡터는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 발현 시스템에서 안정적으로 발현되었다.
7.11.2.
비아코어에
의한
Fc
수용체 결합의 동역학 측정
간단히 언급하면, 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 실험은 카르복시메틸 덱스트란-코팅된 (CM-5) 칩을 이용하는 비아코어 T200 기기에서 25℃ 하에 수행되었다. 표준 아민 커플링 화학을 사용하여 마우스 모노클로날 항-펜타-히스티딘 항체 (지이 헬스케어)를 CM-5 센서 칩의 표면에 고정화시켰다. 140RU-376RU의 His-태그부착된 인간, 원숭이 또는 마우스 FcγR 단백질을 항-펜타-히스티딘 아민-커플링된 CM-5 칩에 포획하고 항체 스톡 용액을 포획된 단백질 위에 2분 동안 50 μl/분으로 주입하고 연속적으로 희석시켰다 (6 uM-24.7 nM). mAb 결합 반응을 모니터링하고, 친화도가 낮은 수용체의 경우에는, 항정 상태 결합 평형을 계산하였다. 동역학적 연합 (ka) 및 해리 (kd) 속도 상수는 스크러버(Scrubber) 2.0 곡선 피팅 소프트웨어를 사용하여 데이터를 1:1 결합 모델에 프로세싱하고 피팅함으로써 결정되었다. 결합 해리 평형 상수 (KD) 및 해리 반감기 (t1/2)는 동역학적 속도 상수로부터 하기와 같이 계산되었다: KD (M)=kd/ka; 및 t1/2 (min)=(In2/(60*kd). 일부 KD는 항정 상태 평형 해리 상수를 사용하여 유래되었고; NB = 결합이 관찰되지 않음; IC = 낮은 특이적 RU 신호로 인해 결론에 도달하지 못한 친화도 결정.
7.11.3. 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA)
미세역가 플레이트의 웰을 PBS 100 μl 중의 4 μg/ml의 6x-His (서열식별번호: 42) 태그 모노클로날 항체 (4E3D10H2/E3) (써모 사이언티픽)로 코팅한 다음 (18시간, 4℃), 실온에서 1시간 동안 차단 완충액 (PBS 중 2% BSA)으로 차단하였다. 상이한 Fc 수용체 (2 μg/ml, 100 μl/웰)를 이중으로 로딩하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 한편, 항체를 차단 완충액에서 출발 농도 6.0 x 10-06 M으로부터 1:5 비율로 희석하였다. 그런 다음, 이와 같이 희석된 항체 (100 ul)를 웰에 부가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 퍼옥시다제-접합된 염소 항-인간 IgG, F(ab')2 검출 항체 100 ul/웰 (차단 완충액 중에서 1:5000)을 실온에서 1시간 동안 부가하고, 100 μl 퍼옥시다제 기질 (KPL-TMB)을 30분 동안 부가함으로써 반응물을 시각화하였다. 100 μl TMB 정지 완충액으로 반응을 정지시키고, ELISA 플레이트 판독기 (엔비젼, 퍼킨엘머)를 사용하여 450 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 각각의 단계 후에 플레이트를 세척 완충액 (PBS, pH 7.4, 0.05% (v/v) Tween 20 함유)으로 3회 세척하였다.
7.11.4. 대용
ADCC
검정
7.11.4.1. 표적 세포
HEK293/hFGFR1c/hKLB/hCD20: CRISPR-Cas9에 의해 내인성 FGFR1이 절제된 HEK293 세포는 완전한 길이의 인간 CD20 (hCD20, 수탁번호 NP_690605.1의 아미노산 M1-P297), FGFR1c (hFGFR1c, 수탁번호 NP_075594의 아미노산 M1-R731), 및 KLB (hKLB, 수탁번호 NP_783864.1의 아미노산 M1-S1044)를 구성적으로 발현하도록 조작되었다. 모든 수용체의 높은 발현을 위해 세포를 분류하였다.
7.11.4.2. 리포터 세포
Jurkat/NFAT-Luc/FcγR3a 176Val: Jurkat T 세포는 고 친화성 인간 FcγR3a 176Val 동종이인자형 수용체와 함께 활성화된 T-세포의 핵 인자 (NFAT) 루시페라제 리포터 구축물을 안정적으로 발현하도록 조작되었다 (수탁 번호 P08637 VAR_003960의 아미노산 M1-K254).
7.11.4.3. 검정 설정
실험 3일 전에, Jurkat 리포터 세포를 RPMI1640 + 10% FBS + P/S/G + 0.5 μg/ml 퓨로마이신 + 500 μg/ml G418 성장 배지에서 1.25 x 105개 세포/ml로 분할하였다. 실험 당일, 표적 세포와 리포터 세포를 검정 배지 (RPMI + 10% FBS + P/S/G)로 옮기고 96-웰 백색 미세역가 플레이트에 1:1 비율 (각각의 세포 유형의 3 x 104/웰)로 부가하였다. 다중특이적 항-FGFR1c/KLB 항체 및 hIgG4 S108P 이소타입 대조군 항체를 73.2 pM 내지 300 nM 최종 농도 범위의 7-포인트, 1:4 연속 희석물에서 적정하였고 (최종 8번째 포인트는 항체를 함유하지 않음), 세포에 이중으로 부가하였다. 플레이트를 37℃/5% CO2에서 4.6시간 동안 인큐베이션한 후, 등 용적의 원-글로™ (프로메가) 시약을 부가하여 세포를 용해시키고 루시페라제 활성을 검출하였다. 방출된 빛은 다중-표지 플레이트 판독기 엔비젼 (퍼킨엘머)에서 상대적 광 단위 (RLU)로 포획하였다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 8-포인트 용량 반응 곡선 (배경 신호 포함)에 대한 4개 파라미터 로지스틱 방정식으로부터 항체의 EC50 값을 결정하였다. 최대 유도 배수는 하기 방정식을 사용하여 계산되었다:
유도 배수 = 각각의 항체의 시험된 용량 범위 내의 최대 평균 RLU / 평균 RLU (배경 신호 = 항체 없음)
7.11.5. 안정적인 발현 및 항체
역가
다양한 IgG 서브클래스를 갖는 상이한 항체를 코딩하는 재조합 단백질을 발현 플라스미드로 클로닝하고, CHO 세포에 형질감염시켰으며 안정적으로 형질감염된 풀을 12-14일 동안 400 mg/L 히그로마이신으로 선별한 후 단리하였다. 화학적으로 규정된 단백질이 없는 현탁액 배지에서 성장한 안정적인 CHO 세포 풀을 사용하여 시험용 단백질을 생산하였다.
5일 동안 0.5 mg/L 독시사이클린으로 세포 배양을 유도하고 조건화된 배지를 수거함으로써 단백질을 생산하였다. 단백질 역가는 다양한 농도에서 공지된 표준에 대항하여 단백질 A 센서를 사용하는 옥텟 기기 (포르테바이오)로 결정되었다.
7.11.6.
루시페라제
리포터 검정
상이한 IgG 힌지 및 Fc 도메인을 포함한 항체는, 혈청 반응 요소 (SRE)를 함유하는 프로모터의 제어 하에 인간 FGFR1c 및 KLB 뿐만 아니라 루시페라제 리포터 유전자를 안정적으로 발현하는 HEK293.SREluc.hFGFR1c/hKLB 세포를 사용하여 효능제 활성에 대해 시험되었다. 6xHis (서열식별번호: 42) 태그가 있는 재조합 인간 FGF21을 양성 대조군으로서 사용했으며, FGF21로부터 수득된 최대 리포터 활성을 100% 활성으로서 정의하였다. 세포를 각각의 항체 또는 6xHis-FGF21로 6시간 동안 처리한 후, 루시페라제 검정을 실시하였다. 개별 항체에 의해 유도된 퍼센트 활성은 FGF21에 의한 최대 활성에 대항하여 정규화되었다. EC50을 결정하기 위해 용량-반응 검정을 수행하였다. 항 FelD1 이소타입 (hIgG4-S108P) 대조군 항체를 음성 대조군으로서 사용하였다.
7.11.7. 인간 1차 지방세포 신호전달 검정
피하 전구지방세포로부터 분화된 인간 1차 지방세포는 젠-바이오 인크. (미국 노스캐롤라이나주 더햄)로부터 수득하였다. 세포를 무혈청 배지에서 4시간 동안 배양한 후, 연속 희석된 항체로 15분 동안 처리하였다. 처리된 세포 용해물에서 포스포-ERK를 측정하는 알파스크린™ 슈어파이어™ ERK 검정 키트 (퍼킨엘머; 미국 코네티컷주 셸턴)용 용해 완충액을 사용하여 세포를 용해시켰다. 슈어파이어™ ERK 검정은 제조업체의 프로토콜에 따라 수행되었다. His-태그부착된 인간 FGF21 및 이소타입 대조군 인간 IgG4 항체를 각각 양성 및 음성 대조군으로서 시험하였다. FGFR1c/KLB 이중특이적 항체가 또한 실험에 포함되었다.
7.12.
실시예
10:
IgG1
PVA
불변 도메인의 설계,
클로닝
및 발현
7.12.1. 개관
IgG1 Fc와 IgG4 Fc는 상이한 Fc 감마 수용체 결합 능력과 전하 분포를 가지고 있어, 최적의 Fc 기능 개입을 위한 옵션과 항체 빌딩 블록, 예컨대 Fab, scFv, 및 대체 포맷의 항체 융합 단백질과의 다양한 양립성을 제공한다. IgG1의 힌지 영역과 IgG4의 힌지 영역은 또한 길이와 가요성에 있어서 상이하다. IgG4 (S108P 또는 S228P, EU 넘버링)는 감소된 Fc 이펙터 기능이 필요한 다수의 승인된 항체 제품, 예컨대 펨브롤리주맙, 니볼루맙 및 익세키주맙에 활용되었다. 특정한 이뮤노글로불린 서브클래스에 대한 항체 빌딩 블록 (예를 들어, Fab, scFv)의 선호로 인해, IgG4와 상이한 인간 IgG1 Fc 기반 대체 및 자연 서열 변이체 (S108P) - 이는 Fc 감마 수용체 결합 감소 및 Fc 수용체 이펙터 기능 감소를 명확하게 제시한다 - 가 모색되었다.
도 17은 다양한 야생형과 변형된 인간 IgG1 및 IgG4 힌지 영역 간의 서열과 다양한 IgG 힌지/Fc 변이체의 정렬, 및 사용된 CH2 및 CH3 Fc 영역에 대한 설명 (아미노산 226 내지 447 (EU 넘버링))을 제시한다. hIgG1 PVA는 완전 IgG1 배경 (예를 들어, IgG1 상부 힌지, CH2, 및 CH3 영역) 내의 하부 힌지 영역에서의 PVA 돌연변이를 포함하도록 설계되었다.
hIgG1 PVA의 특성을 시험하기 위해, 이를 2+1 N-scFv 또는 2+1 N-Fab 포맷을 갖는 대체 포맷 항체에 혼입하였다 (예를 들어, 2+1 N-scFv 포맷의 예시에 대해서는 도 5를 참조하고; 2+1 N-Fab 포맷에서는, N-말단 scFv 도메인을 도 5에 제시된 바와 같이 Fab 도메인으로 대체함).
7.12.2. 결과
다양한 IgG 힌지 및 Fc 도메인을 혼입한 이중특이적 항체 및 대조군이 성공적으로 발현되고 정제되었다.
CHO 세포에서 발현되는 경우, scFv와 Fab 사이에 다양한 링커 길이를 갖는 IgG1 PVA 백본 내의 F1K_scFv6 구축물은 IgG4 S108P를 포함한 구축물보다 더 높은 항체 역가 (총 항체 종으로서 측정됨)를 나타냈다 (도 18).
7.13.
실시예
11:
Fc
감마
수용체에 대한 불변 도메인
변이체의
결합 동역학
7.13.1. 개관
Fc 감마 수용체에 대한 상이한 힌지-Fc 영역을 갖는 다양한 항체의 결합 친화도 및 신호를 섹션 7.11.2에 기재된 바와 같이 비아코어에 의해 측정하였다.
7.13.1.1. 결과
이들 결과가 하기 표 14 및 15에 제시되어 있다.
표 15에서, NB는 결합 없음을 지칭하고; WB는 약한 결합을 지칭한다.
IgG1 PVA는 FcγR1, FcγR2b, FcγR3a (F176), FcγR3b에서의 결합 신호가 없다. 이는 FcγR2a (R131 및 H131 둘 다)에 대한 결합 신호가 낮지만 IgG1 및 IgG4 S108P와 비교해서 상당히 감소된 수준 (각각 91 및 21 RU)이다. IgG1 PVA는 KD = 7.2 x 10-05 M인 FcγR3a (V176)에 대한 약한 결합 신호 내지 중간 결합 신호 (144 RU)를 가지며, 이는 IgG1 및 IgG4 S108P에 대한 것보다 훨씬 더 약하다 (표 14 및 표 15).
7.14.
실시예
12:
Fc
감마 수용체에 대한 ELISA 결합
7.14.1. 개관
다양한 IgG 힌지 및 Fc 영역을 포함한 FGFR1c/KLB 삼중특이적 항체의 결합을 섹션 7.11.3에 기재된 바와 같이 ELISA에 의해 평가하였다.
7.14.2. 결과
다양한 Fc 감마 수용체에 결합할 수 있는 대조군 및 시험 항체의 능력을 나타내는 결합 곡선이 도 19a-19g에 도시되어 있다. 야생형 IgG1 힌지 및 Fc 도메인을 보유하는 항체는 hFCRγ1에 대한 가장 높은 결합을 입증하였다. hFCRγ1의 결합은 IgG1 PVA를 사용하여 상당히 감소되었으며, 이는 IgG4에 대한 유사한 결합을 나타낸다 (도 19a). IgG1 N180G와의 결합도 유사하게 감소하였다. IgG4 S108P는 야생형 IgG1에 비해 hFCRγ1에 대한 결합이 약간만 감소하였다는 것을 명확하게 보여주었다. 유사한 경향이 hFCRγ3A (V158) 및 hFCRγ3A (F158)의 결합에서 관찰되었다 (도 19e, 도 19f). hFCRγ2A (H131), hFCRγ2A (R131)에서는 결합에서의 차이가 거의 관찰되지 않았다 (도 19b 및 도 19c). 그러나 IgG1 PVA는 IgG4 S108P보다 더 약한 결합을 갖고 hFCRγ2B에서는 IgG1보다 약간 더 약하다 (도 19d). hFCRγ3B에서는, IgG1 PVA가 IgG1보다 덜한 결합을 갖는다 (도 19g).
7.15.
실시예
13: 항체 의존성 세포성 세포독성
7.15.1. 개관
섹션 7.11.4에 기재된 대용 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC) 검정을 활용하여, IgG1 PVA의 세포독성 활성을 결정하고 다른 IgG 변이체 (예를 들어, IgG1 N180G 및 IgG4 S108P)의 세포독성 활성과 비교하였다.
항체 의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC)을 유도하는 NK 세포에서 두드러지게 발현되는 Fc-수용체인 FcγR3a와 상호작용할 수 있는 hFGFR1c 및 hKLB를 표적으로 하는 삼중특이적 항체의 능력은, 항체에 결합된 표적 세포 및 리포터 세포를 사용하는 대용 생물검정에서 측정되었다. 이러한 검정에서, 조작된 Jurkat T 세포는 높은 친화성 인간 FcγR3a 176Val 동종이인자형 수용체 (Jurkat/NFAT-Luc/hFcγR3a 176Val)와 함께 전사 인자 NFAT의 제어 하에 리포터 유전자 루시페라제를 발현한다 (NFAT-Luc). 표적 세포는 완전한 길이의 인간 FGFR1c 및 인간 KLB와 조합하여 인간 CD20을 발현하도록 조작된 HEK293 세포이다. 리포터 세포는 표적 세포와 함께 인큐베이션되고 표적 세포에 결합된 인간 IgG1 항체의 Fc 도메인을 통해 FcγR3a가 개입하면, 리포터 세포에서 전사 인자 NFAT가 활성화되고 발광 판독을 통해 측정되는 루시페라제의 발현이 구동된다.
7.15.2. 결과
ADCC 검정으로부터의 대표적인 데이터는 도 20 및 21에 도시되어 있다. 야생형 IgG1, F1K_scFv6-LK30 IgG1 및 F1K_Fab6-LK30 IgG1을 갖는 항체만이 각각 1.9배 (EC50 = 307 pM) 및 3.4배 (EC50 = 1.04 nM)만큼 루시페라제 신호의 유도를 보여주었다. IgG1 PVA, IgG1 N180G 또는 IgG4 S108P를 포함하는 2+1 N-scFv 또는 2+1 N-Fab 포맷의 삼중특이적 항체 중 어느 것도 대용 ADCC 검정에서 활성을 나타내지 않았다.
7.16.
실시예
14: 분자 활성
7.16.1. 개관
IgG1 PVA를 포함한 FGFR1c/KLB 삼중특이적 항체 및 대조군의 활성은 섹션 7.11.6 및 7.11.7에 기재된 루시페라제 리포터 검정 및 인간 1차 지방세포 신호전달 검정을 활용하여 시험되었다.
7.16.2. 결과
HEK.293SREluc.hFGFR1c/hKLB에서의 삼중특이적 항체의 활성은 도 22 (F1K_scFv6-LK30, IgG1 PVA 및 F1K_scFv6-LK30, IgG4 S108P) 및 도 22 (F1K_Fab6-LK30, IgG1 PVA; F1K_Fab6-LK15, IgG1 PVA; F1K_Fab6-LK30, IgG4 S108P 및 F1K_Fab6-LK15, IgG4 S108P)에 제시되어 있다. 인간 지방세포에서의 활성은 도 24에 제시되어 있다 (F1K_scFv6-LK30, IgG1 PVA; F1K_scFv6-LK30, IgG4 S108P; F1K_Fab6-LK15, IgG1 PVA; 및 F1K_Fab6-LK15, IgG4 S108P). IgG1 PVA를 혼입한 2+1 N-scFv 포맷을 갖는 항체는 HEK FGFR1c/KLB 세포 (도 22) 및 인간 지방세포 (도 23) 둘 다에서 IgG4 S108P를 사용한 것보다 우수한 효능제 활성을 나타냈다. IgG1 PVA 불변 도메인을 포함한 2+1 N-Fab 포맷을 갖는 항체는 리포터 세포 검정에서 IgG4 S108P 불변 도메인을 포함한 것보다 더 큰 최대 활성화를 야기시켰다 (도 24).
8. 구체적 실시양태
본 개시내용은 하기 구체적 실시양태에 의해 예시된다.
1. 다중특이적 결합 분자 (MBM) 또는 MBM을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로서, 여기서 MBM은 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) 인간 섬유모세포 성장 인자 수용체 1c 이소형 ("FGFR1c")에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 1 (ABM1);
(b) 인간 클로토 베타 ("KLB")의 GH1 도메인에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 2 (ABM2); 및
(c) 인간 KLB의 GH2 도메인에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 3 (ABM3).
2. 실시양태 1에 있어서, MBM이
(a) 대사 병태를 치료하는데; 및/또는
(b) 대사를 개선시키는데
유효한 양으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 방법이 대상체에서 FGF21 수용체 복합체를 효능작용시키는데 유효한 것인 방법.
4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 항원-결합 모듈이, 각각의 다른 항원-결합 모듈이 그의 각각의 표적에 결합하는 것과 동시에 그의 각각의 표적에 결합할 수 있는 것인 방법.
5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM1이 FGFR1c의 루프 D3에 결합하는 것인 방법.
6. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM1이 FGFR1c의 루프 D2에 결합하는 것인 방법.
7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 한 실시양태에 있어서, MBM이 삼중특이적 결합 분자 ("TBM")인 방법.
8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM1이 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타과 VHH 도메인인 방법.
9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM2가 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타과 VHH 도메인인 방법.
10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM3이 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타과 VHH 도메인인 방법.
11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM1이 scFv인 방법.
12. 실시양태 1 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM1이 Fab인 방법.
13. 실시양태 12에 있어서, ABM1의 경쇄가 범용 경쇄인 방법.
14. 실시양태 12에 있어서, ABM1의 경쇄 불변 영역과 제1 중쇄 불변 영역 (CH1)이 Crossmab 배열로 있는 것인 방법.
15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM2가 scFv인 방법.
16. 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM2가 Fab인 방법.
17. 실시양태 16에 있어서, ABM2의 경쇄가 범용 경쇄인 방법.
18. 실시양태 16에 있어서, ABM2의 경쇄 불변 영역과 제1 중쇄 불변 영역 (CH1)이 Crossmab 배열로 있는 것인 방법.
19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM3이 scFv인 방법.
20. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM3이 Fab인 방법.
21. 실시양태 20에 있어서, ABM3의 경쇄가 범용 경쇄인 방법.
22. 실시양태 20에 있어서, ABM3의 경쇄 불변 영역과 제1 중쇄 불변 영역 (CH1)이 Crossmab 배열로 있는 것인 방법.
23. 실시양태 1 내지 22 중 어느 한 실시양태에 있어서, MBM이 Fc 이종이량체를 포함하는 것인 방법.
24. 실시양태 23에 있어서, Fc 이종이량체 내의 Fc 도메인이 야생형 Fc 도메인과 비교 시 노브-인-홀 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
25. 실시양태 23 또는 실시양태 24에 있어서, Fc 이종이량체 내의 Fc 도메인이 야생형 Fc 도메인과 비교 시 스타 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
26. 실시양태 23 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, MBM이 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 scFv, (ii) 하기 (iii)에 작동가능하게 연결된 제1 Fab의 제1 중쇄 영역, 및 (iii) Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄;
(b) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제2 Fab의 제2 중쇄 영역, 및 (ii) Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(c) 제1 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제1 Fab를 형성하는 제1 경쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드 쇄;
(d) 제2 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제2 Fab를 형성하는 제2 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드 쇄.
27. 실시양태 26에 있어서, 제1 경쇄와 제2 경쇄가 동일한 것인 방법.
28. 실시양태 26 또는 실시양태 27에 있어서, ABM1이 제1 Fab인 방법.
29. 실시양태 28에 있어서, ABM2가 scFv이고 ABM3이 제2 Fab인 방법.
30. 실시양태 28에 있어서, ABM2가 제2 Fab이고 ABM3이 scFv인 방법.
31. 실시양태 26 내지 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, scFv가 링커를 통해 제1 중쇄 영역에 연결되는 것인 방법.
32. 실시양태 31에 있어서, 링커가 하기인 방법:
(a) 적어도 5개 아미노산, 적어도 6개 아미노산 또는 적어도 7개 아미노산 길이; 및 임의로
(b) 최대 30개 아미노산, 최대 40개 아미노산, 최대 50개 아미노산 또는 최대 60개 아미노산 길이.
33. 실시양태 32에 있어서, 링커가 하기인 방법:
(a) 5개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이;
(b) 5개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이;
(c) 5개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이;
(d) 5개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이;
(e) 5개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이;
(f) 5개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이; 또는
(g) 5개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이.
34. 실시양태 32에 있어서, 링커가 하기인 방법:
(a) 6개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이;
(b) 6개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이;
(c) 6개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이;
(d) 6개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이;
(e) 6개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이;
(f) 6개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이; 또는
(g) 6개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이.
35. 실시양태 32에 있어서, 링커가 하기인 방법:
(a) 7개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이;
(b) 7개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이;
(c) 7개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이;
(d) 7개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이;
(e) 7개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이.
36. 실시양태 32에 있어서, 링커가 5개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이인 방법.
37. 실시양태 32에 있어서, 링커가 7개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이인 방법.
38. 실시양태 32에 있어서, 링커가 5개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이인 방법.
39. 실시양태 32에 있어서, 링커가 10개 아미노산 내지 60개 아미노산 길이인 방법.
40. 실시양태 39에 있어서, 링커가 20개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이인 방법.
41. 실시양태 40에 있어서, 링커가 25개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이인 방법.
42. 실시양태 31 내지 41 중 어느 한 실시양태에 있어서, 링커가 GnS (서열식별번호: 15) 또는 SGn (서열식별번호: 16)의 다량체이거나 또는 그를 포함하며, 여기서 n이 1 내지 7의 정수인 방법.
43. 실시양태 42에 있어서, 링커가 G4S (서열식별번호: 17)의 다량체이거나 또는 그를 포함하는 것인 방법.
44. 실시양태 31 내지 41 중 어느 한 실시양태에 있어서, 링커가 2개의 연속되는 글리신 (2Gly), 3개의 연속되는 글리신 (3Gly), 4개의 연속되는 글리신 (4Gly (서열식별번호: 18)), 5개의 연속되는 글리신 (5Gly (서열식별번호: 19)), 6개의 연속되는 글리신 (6Gly (서열식별번호: 20)), 7개의 연속되는 글리신 (7Gly (서열식별번호: 21)), 8개의 연속되는 글리신 (8Gly (서열식별번호: 22)) 또는 9개의 연속되는 글리신 (9Gly (서열식별번호: 23))이거나 또는 그를 포함하는 것인 방법.
45. 실시양태 23 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, MBM이 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제1 Fab의 제1 중쇄 영역, (ii) 하기 (iii)에 작동가능하게 연결된 제2 Fab의 제2 중쇄 영역, 및 (iii) Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 임의로 여기서 제1 중쇄 영역은 링커를 통해 제2 중쇄 영역에 연결되고, 임의로 여기서 링커는 실시양태 32 내지 44 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같음;
(b) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제3 Fab의 제3 중쇄 영역, 및 (ii) Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(c) 제1 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제1 Fab를 형성하는 제1 경쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드 쇄;
(d) 제2 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제2 Fab를 형성하는 제2 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드 쇄; 및
(e) 제3 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제3 Fab를 형성하는 제3 경쇄를 포함하는 제5 폴리펩티드 쇄.
46. 실시양태 45에 있어서, 제1, 제2 및 제3 Fab가 유일한 항원 결합 모듈인 방법.
47. 실시양태 45 내지 46 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 경쇄와 제2 경쇄가 동일한 것인 방법.
48. 실시양태 45 내지 47 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM1이 제2 Fab인 방법.
49. 실시양태 48에 있어서, ABM2가 제1 Fab이고 ABM3이 제3 Fab인 방법.
50. 실시양태 48에 있어서, ABM3이 제1 Fab이고 ABM2가 제3 Fab인 방법.
51. 실시양태 1 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM1이 표 1B에 제시된 CDR 서열을 포함하는 것인 방법.
52. 실시양태 1 내지 51 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM2가 표 2B에 제시된 CDR 서열을 포함하는 것인 방법.
53. 실시양태 1 내지 52 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM3이 표 3B에 제시된 CDR 서열을 포함하는 것인 방법.
54. 실시양태 1 내지 53 중 어느 한 실시양태에 있어서, MBM이 3가 MBM인 방법.
55. 실시양태 1 내지 53 중 어느 한 실시양태에 있어서, MBM이 4가 MBM인 방법.
56. 실시양태 1 내지 55 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 대상체의 체중을 감소시키는데 유효한 것인 방법.
57. 실시양태 1 내지 56 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 대상체에서 순환 고밀도 지단백질 콜레스테롤을 감소시키는데 유효한 것인 방법.
58. 실시양태 1 내지 57 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 대상체에서 순환 저밀도 지단백질 콜레스테롤을 증가시키는데 유효한 것인 방법.
59. 실시양태 1 내지 58 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 대상체에서 혈중 트리글리세리드를 감소시키는데 유효한 것인 방법.
60. 실시양태 1 내지 59 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 대상체에서 혈중 글루코스를 감소시키는데 유효한 것인 방법.
61. 실시양태 1 내지 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체가 대사 장애를 갖는 것인 방법.
62. 실시양태 61에 있어서, 대사 장애가 대사 증후군인 방법.
63. 실시양태 61에 있어서, 대사 장애가 비만인 방법.
64. 실시양태 61에 있어서, 대사 장애가 지방간인 방법.
65. 실시양태 61에 있어서, 대사 장애가 고인슐린혈증인 방법.
66. 실시양태 61에 있어서, 대사 장애가 유형 2 당뇨병인 방법.
67. 실시양태 61에 있어서, 대사 장애가 비알콜성 지방간염 ("NASH")인 방법.
68. 실시양태 61에 있어서, 대사 장애가 비알콜성 지방간 질환 ("NAFLD")인 방법.
69. 실시양태 61에 있어서, 대사 장애가 고콜레스테롤혈증인 방법.
70. 실시양태 61에 있어서, 대사 장애가 고혈당증인 방법.
71. 다중특이적 결합 분자 (MBM) 또는 MBM을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로서, 여기서 MBM은 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) 인간 섬유모세포 성장 인자 수용체 1c 이소형 ("FGFR1c")에 특이적으로 결합하기 위한 제1 항원-결합 수단;
(b) 인간 클로토 베타 ("KLB")의 GH1 도메인에 특이적으로 결합하기 위한 제2 항원-결합 수단; 및
(c) 인간 KLB의 GH2 도메인에 특이적으로 결합하기 위한 제3 항원-결합 수단.
72. 실시양태 71에 있어서, MBM이
(a) 대사 병태를 치료하는데; 및/또는
(b) 대사를 개선시키는데
유효한 양으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
73. 실시양태 71 또는 실시양태 72에 있어서, 방법이 대상체에서 FGF21 수용체 복합체를 효능작용시키는데 유효한 것인 방법.
74. 실시양태 71 내지 73 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 항원-결합 수단이, 각각의 다른 항원-결합 수단이 그의 각각의 표적에 결합하는 것과 동시에 그의 각각의 표적에 결합할 수 있는 것인 방법.
75. 실시양태 71 내지 74 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 항원-결합 수단이 FGFR1c의 루프 D3에 결합하는 것인 방법.
76. 실시양태 71 내지 74 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 항원-결합 수단이 FGFR1c의 루프 D2에 결합하는 것인 방법.
77. 실시양태 71 내지 76 중 어느 한 실시양태에 있어서, MBM이 삼중특이적 결합 분자 ("TBM")인 방법.
78. 실시양태 71 내지 77 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 항원-결합 수단이 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타과 VHH 도메인인 방법.
79. 실시양태 71 내지 78 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2 항원-결합 수단이 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타과 VHH 도메인인 방법.
80. 실시양태 71 내지 79 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제3 항원-결합 수단이 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타과 VHH 도메인인 방법.
81. 실시양태 71 내지 80 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 항원-결합 수단이 scFv인 방법.
82. 실시양태 71 내지 80 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 항원-결합 수단이 Fab인 방법.
83. 실시양태 82에 있어서, 제1 항원-결합 수단의 경쇄가 범용 경쇄인 방법.
84. 실시양태 82에 있어서, 제1 항원-결합 수단의 경쇄 불변 영역과 제1 중쇄 불변 영역 (CH1)이 Crossmab 배열로 있는 것인 방법.
85. 실시양태 71 내지 84 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2 항원-결합 수단이 scFv인 방법.
86. 실시양태 71 내지 82 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2 항원-결합 수단이 Fab인 방법.
87. 실시양태 86에 있어서, 제2 항원-결합 수단의 경쇄가 범용 경쇄인 방법.
88. 실시양태 86에 있어서, 제2 항원-결합 수단의 경쇄 불변 영역과 제1 중쇄 불변 영역 (CH1)이 Crossmab 배열로 있는 것인 방법.
89. 실시양태 71 내지 88 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제3 항원-결합 수단이 scFv인 방법.
90. 실시양태 71 내지 88 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제3 항원-결합 수단이 Fab인 방법.
91. 실시양태 90에 있어서, 제3 항원-결합 수단의 경쇄가 범용 경쇄인 방법.
92. 실시양태 90에 있어서, 제3 항원-결합 수단의 경쇄 불변 영역과 제1 중쇄 불변 영역 (CH1)이 Crossmab 배열로 있는 것인 방법.
93. 실시양태 71 내지 92 중 어느 한 실시양태에 있어서, MBM이 Fc 이종이량체를 포함하는 것인 방법.
94. 실시양태 93 또는 실시양태 94에 있어서, Fc 이종이량체 내의 Fc 도메인이 야생형 Fc 도메인과 비교 시 노브-인-홀 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
95. 실시양태 93에 있어서, Fc 이종이량체 내의 Fc 도메인이 야생형 Fc 도메인과 비교 시 스타 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
96. 실시양태 93 내지 95 중 어느 한 실시양태에 있어서, MBM이 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 scFv, (ii) 하기 (iii)에 작동가능하게 연결된 제1 Fab의 제1 중쇄 영역, 및 (iii) Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄;
(b) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제2 Fab의 제2 중쇄 영역, 및 (ii) Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(c) 제1 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제1 Fab를 형성하는 제1 경쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드 쇄;
(d) 제2 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제2 Fab를 형성하는 제2 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드 쇄법.
97. 실시양태 96에 있어서, 제1 경쇄와 제2 경쇄가 동일한 것인 방법.
98. 실시양태 96 또는 실시양태 97에 있어서, 제1 항원-결합 수단이 제1 Fab인 방법.
99. 실시양태 98에 있어서, 제2 항원-결합 수단이 scFv이고 제2 항원-결합 수단이 제2 Fab인 방법.
100. 실시양태 98에 있어서, 제2 항원-결합 수단이 제2 Fab이고 제3 항원-결합 수단이 scFv인 방법.
101. 실시양태 96 내지 100 중 어느 한 실시양태에 있어서, scFv가 링커를 통해 제1 중쇄 영역에 연결되는 것인 방법.
102. 실시양태 101에 있어서, 링커가 하기인 방법:
(a) 적어도 5개 아미노산, 적어도 6개 아미노산 또는 적어도 7개 아미노산 길이; 및 임의로
(b) 최대 30개 아미노산, 최대 40개 아미노산, 최대 50개 아미노산 또는 최대 60개 아미노산 길이.
103. 실시양태 102에 있어서, 링커가 하기인 방법:
(a) 5개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이;
(b) 5개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이;
(c) 5개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이;
(d) 5개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이;
(e) 5개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이;
(f) 5개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이; 또는
(g) 5개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이.
104. 실시양태 102에 있어서, 링커가 하기인 방법:
(a) 6개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이;
(b) 6개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이;
(c) 6개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이;
(d) 6개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이;
(e) 6개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이;
(f) 6개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이; 또는
(g) 6개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이.
105. 실시양태 102에 있어서, 링커가 하기인 방법:
(a) 7개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이;
(b) 7개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이;
(c) 7개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이;
(d) 7개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이;
(e) 7개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이.
106. 실시양태 102에 있어서, 링커가 5개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이인 방법.
107. 실시양태 102에 있어서, 링커가 7개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이인 방법.
108. 실시양태 102에 있어서, 링커가 5개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이인 방법.
109. 실시양태 102에 있어서, 링커가 10개 아미노산 내지 60개 아미노산 길이인 방법.
110. 실시양태 109에 있어서, 링커가 20개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이인 방법.
111. 실시양태 110에 있어서, 링커가 25개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이인 방법.
112. 실시양태 101 내지 111 중 어느 한 실시양태에 있어서, 링커가 GnS (서열식별번호: 15) 또는 SGn (서열식별번호: 16)의 다량체이거나 또는 그를 포함하며, 여기서 n이 1 내지 7의 정수인 방법.
113. 실시양태 109에 있어서, 링커가 G4S (서열식별번호: 17)의 다량체이거나 또는 그를 포함하는 것인 방법.
114. 실시양태 101 내지 111 중 어느 한 실시양태에 있어서, 링커가 2개의 연속되는 글리신 (2Gly), 3개의 연속되는 글리신 (3Gly), 4개의 연속되는 글리신 (4Gly (서열식별번호: 18)), 5개의 연속되는 글리신 (5Gly (서열식별번호: 19)), 6개의 연속되는 글리신 (6Gly (서열식별번호: 20)), 7개의 연속되는 글리신 (7Gly (서열식별번호: 21)), 8개의 연속되는 글리신 (8Gly (서열식별번호: 22)) 또는 9개의 연속되는 글리신 (9Gly (서열식별번호: 23))이거나 또는 그를 포함하는 것인 방법.
115. 실시양태 93 내지 95 중 어느 한 실시양태에 있어서, MBM이 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제1 Fab의 제1 중쇄 영역, (ii) 하기 (iii)에 작동가능하게 연결된 제2 Fab의 제2 중쇄 영역, 및 (iii) Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 임의로 여기서 제1 중쇄 영역은 링커를 통해 제2 중쇄 영역에 연결되고, 임의로 여기서 링커는 실시양태 32 내지 44 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같음;
(b) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제3 Fab의 제3 중쇄 영역, 및 (ii) Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(c) 제1 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제1 Fab를 형성하는 제1 경쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드 쇄;
(d) 제2 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제2 Fab를 형성하는 제2 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드 쇄; 및
(e) 제3 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제3 Fab를 형성하는 제3 경쇄를 포함하는 제5 폴리펩티드 쇄.
116. 실시양태 115에 있어서, 제1, 제2 및 제3 Fab가 유일한 항원 결합 모듈인 방법.
117. 실시양태 115 내지 116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 경쇄와 제2 경쇄가 동일한 것인 방법.
118. 실시양태 115 내지 117 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 항원-결합 수단이 제2 Fab인 방법.
119. 실시양태 118에 있어서, 제2 항원-결합 수단이 제1 Fab이고 제3 항원-결합 수단이 제3 Fab인 방법.
120. 실시양태 118에 있어서, 제3 항원-결합 수단이 제1 Fab이고 제2 항원-결합 수단이 제3 Fab인 방법.
121. 실시양태 71 내지 120 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 항원-결합 수단이 표 1B에 제시된 CDR 서열을 포함하는 것인 방법.
122. 실시양태 71 내지 121 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2 항원-결합 수단이 표 2B에 제시된 CDR 서열을 포함하는 것인 방법.
123. 실시양태 71 내지 122 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제3 항원-결합 수단이 표 3B에 제시된 CDR 서열을 포함하는 것인 방법.
124. 실시양태 71 내지 123 중 어느 한 실시양태에 있어서, MBM이 3가 MBM인 방법.
125. 실시양태 71 내지 123 중 어느 한 실시양태에 있어서, MBM이 4가 MBM인 방법.
126. 실시양태 1 내지 125 중 어느 한 실시양태에 있어서, MBM이 불변 도메인의 이종이량체성 쌍을 포함하는 것인 방법.
127. 실시양태 126에 있어서, 각각의 불변 도메인이 S228, E233, L234, L235, D265, N297, P329 또는 P331 (모두 EU 넘버링에 따름)에서의 하나 이상의 치환을 포함하는 것인 방법.
128. 실시양태 127에 있어서, 불변 도메인이 S228P 치환을 포함하는 것인 방법.
129. 실시양태 127에 있어서, 불변 도메인이 E233A 또는 E233P 치환을 포함하는 것인 방법.
130. 실시양태 127에 있어서, 불변 도메인이 L234A 치환을 포함하는 것인 방법.
131. 실시양태 127에 있어서, 불변 도메인이 L235A를 포함하는 것인 방법.
132. 실시양태 127에 있어서, 불변 도메인이 D265A 치환을 포함하는 것인 방법.
133. 실시양태 127에 있어서, 불변 도메인이 N297A 또는 N297D 치환을 포함하는 것인 방법.
134. 실시양태 127에 있어서, 불변 도메인이 P329G 또는 P329A 치환을 포함하는 것인 방법.
135. 실시양태 127에 있어서, 불변 도메인이 P331S를 포함하는 것인 방법.
136. 실시양태 126 내지 135 중 어느 한 실시양태에 있어서, 섹션 6.2.7.1에 제시된 치환의 임의의 조합을 포함하는 방법.
137. 실시양태 126 내지 136 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 불변 도메인이 감소된 이펙터 기능을 갖는 힌지 서열을 포함하는 것인 방법.
138. 실시양태 137에 있어서, 힌지 서열이 서열식별번호: 66, 서열식별번호: 67, 서열식별번호: 70 및 서열식별번호: 71 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어지는 것인 방법.
139. 실시양태 137에 있어서, 힌지 서열이 섹션 6.2.6.2에 제시된 임의의 힌지 변형을 포함하는 것인 방법.
140. 실시양태 126 내지 139 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 불변 도메인이 서열식별번호: 46과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 불변 도메인 둘 다는 아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재 서열을 포함하고;
(b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
(c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
(d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것인
방법.
141. 실시양태 140에 있어서, 각각의 불변 도메인이 서열식별번호: 46과 적어도 93%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
142. 실시양태 140에 있어서, 각각의 불변 도메인이 서열식별번호: 46과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
143. 실시양태 140에 있어서, 각각의 불변 도메인이 서열식별번호: 46과 적어도 97%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
144. 실시양태 126 내지 139 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) 서열식별번호: 58과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 58과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재) 및 노브 돌연변이 T366W를 유지함; 및
(b) 서열식별번호: 62와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 62와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재) 및 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 유지함.
145. 실시양태 144에 있어서, 제1 불변 도메인이 서열식별번호: 58과 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖고, 제2 불변 도메인이 서열식별번호: 62와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 것인 방법.
146. 실시양태 126 내지 139 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) 서열식별번호: 58과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 58과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재) 및 노브 돌연변이 T366W를 유지함; 및
(b) 서열식별번호: 63과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 63과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함.
147. 실시양태 146에 있어서, 제1 불변 도메인이 서열식별번호: 58과 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖고, 제2 불변 도메인이 서열식별번호: 63과 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 것인 방법.
148. 실시양태 126 내지 139 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 59와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 노브 돌연변이 T366W, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함; 및
(b) 서열식별번호: 62와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 62와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재) 및 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 유지함법.
149. 실시양태 148에 있어서, 제1 불변 도메인이 서열식별번호: 59와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖고, 제2 불변 도메인이 서열식별번호: 62와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 것인 방법.
150. 실시양태 126 내지 139 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 59와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 노브 돌연변이 T366W, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함; 및
(b) 서열식별번호: 63과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 63과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함.
151. 실시양태 150에 있어서, 제1 불변 도메인이 서열식별번호: 59와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖고, 제2 불변 도메인이 서열식별번호: 62와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 것인 방법.
152. 실시양태 126 내지 139 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) 서열식별번호: 60과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 60과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C, 및 노브 돌연변이 T366W를 유지함; 및
(b) 서열식별번호: 64와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 64와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C, 및 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 유지함.
153. 실시양태 152에 있어서, 제1 불변 도메인이 서열식별번호: 60과 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖고, 제2 불변 도메인이 서열식별번호: 64와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 것인 방법.
154. 실시양태 126 내지 139 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) 서열식별번호: 60과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 60과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 및 노브 돌연변이 T366W를 유지함; 및
(b) 서열식별번호: 65와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 65와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함.
155. 실시양태 154에 있어서, 제1 불변 도메인이 서열식별번호: 60과 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖고, 제2 불변 도메인이 서열식별번호: 65와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 것인 방법.
156. 실시양태 126 내지 139 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) 서열식별번호: 61과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 61과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 대체됨), 노브 돌연변이 T366W, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함; 및
(b) 서열식별번호: 64와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 64와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 및 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 유지함.
157. 실시양태 156에 있어서, 제1 불변 도메인이 서열식별번호: 61과 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖고, 제2 불변 도메인이 서열식별번호: 64와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 것인 방법.
158. 실시양태 126 내지 139 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) 서열식별번호: 61과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 61과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 노브 돌연변이 T366W, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함; 및
(b) 서열식별번호: 65와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 65와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함.
159. 실시양태 158에 있어서, 제1 불변 도메인이 서열식별번호: 61과 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖고, 제2 불변 도메인이 서열식별번호: 65와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 것인 방법.
160. 실시양태 126 내지 139 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 각각 서열식별번호: 49 (hIgG1 N297G로서 또한 지칭되는 hIgG1 N180G)와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 또는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 불변 도메인 둘 다는 N180G/N297G 아미노산 치환을 포함하고;
(b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
(c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
(d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것인
방법.
161. 실시양태 160에 있어서, 각각의 불변 도메인이 서열식별번호: 49와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 것인 방법.
162. 실시양태 126 내지 139 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 각각 서열식별번호: 53 (hIgG4 S228P로서 또한 지칭되는 hIgG4 S108P)과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 또는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 불변 도메인 둘 다는 S108P/S228P 아미노산 치환을 포함하고;
(b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
(c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
(d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것인
방법.
163. 실시양태 162에 있어서, 각각의 불변 도메인이 서열식별번호: 49와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 것인 방법.
164. 실시양태 126 내지 139 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 각각 서열식별번호: 54 (hIgG4 S228P로서 또한 지칭되는 S108P 치환 및 IgG1 CH2 및 CH3 도메인을 갖는 변이체 IgG4)와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 또는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 불변 도메인 둘 다는 S108P/S228P 아미노산 치환을 포함하고;
(b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
(c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
(d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것인
방법.
165. 실시양태 164에 있어서, 각각의 불변 도메인이 서열식별번호: 49와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 것인 방법.
166. 실시양태 71 내지 165 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 대상체의 체중을 감소시키는데 유효한 것인 방법.
167. 실시양태 71 내지 166 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 대상체에서 순환 고밀도 지단백질 콜레스테롤을 감소시키는데 유효한 것인 방법.
168. 실시양태 71 내지 167 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 대상체에서 순환 저밀도 지단백질 콜레스테롤을 증가시키는데 유효한 것인 방법.
169. 실시양태 71 내지 168 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 대상체에서 혈중 트리글리세리드를 감소시키는데 유효한 것인 방법.
170. 실시양태 71 내지 169 중 어느 한 실시양태에 있어서, 방법이 대상체에서 혈중 글루코스를 감소시키는데 유효한 것인 방법.
171. 실시양태 71 내지 170 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체가 대사 장애를 갖는 것인 방법.
172. 실시양태 171에 있어서, 대사 장애가 대사 증후군인 방법.
173. 실시양태 171에 있어서, 대사 장애가 비만인 방법.
174. 실시양태 171에 있어서, 대사 장애가 지방간인 방법.
175. 실시양태 171에 있어서, 대사 장애가 고인슐린혈증인 방법.
176. 실시양태 171에 있어서, 대사 장애가 유형 2 당뇨병인 방법.
177. 실시양태 171에 있어서, 대사 장애가 비알콜성 지방간염 ("NASH")인 방법.
178. 실시양태 171에 있어서, 대사 장애가 비알콜성 지방간 질환 ("NAFLD")인 방법.
179. 실시양태 171에 있어서, 대사 장애가 고콜레스테롤혈증인 방법.
180. 실시양태 171에 있어서, 대사 장애가 고혈당증인 방법.
181. 하기를 포함하는, 다중특이적 결합 분자 (MBM):
(a) 인간 섬유모세포 성장 인자 수용체 1c 이소형 ("FGFR1c")에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 1 (ABM1);
(b) 인간 클로토 베타 ("KLB")의 GH1 도메인에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 2 (ABM2); 및
(c) 인간 KLB의 GH2 도메인에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 3 (ABM3).
182. 실시양태 181에 있어서, 각각의 항원-결합 모듈이, 각각의 다른 항원-결합 모듈이 그의 각각의 표적에 결합하는 것과 동시에 그의 각각의 표적에 결합할 수 있는 것인 MBM.
183. 실시양태 181 또는 실시양태 182에 있어서, ABM1이 FGFR1c의 루프 D3에 결합하는 것인 MBM.
184. 실시양태 181 또는 실시양태 182에 있어서, ABM1이 FGFR1c의 루프 D2에 결합하는 것인 MBM.
185. 실시양태 181 내지 184 중 어느 한 실시양태에 있어서, 삼중특이적 결합 분자 ("TBM")인 MBM.
186. 실시양태 181 내지 185 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM1이 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타과 VHH 도메인인 MBM.
187. 실시양태 181 내지 186 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM2가 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타과 VHH 도메인인 MBM.
188. 실시양태 181 내지 187 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM3이 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타과 VHH 도메인인 MBM.
189. 실시양태 181 내지 188 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM1이 scFv인 MBM.
190. 실시양태 181 내지 188 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM1이 Fab인 MBM.
191. 실시양태 190에 있어서, ABM1의 경쇄가 범용 경쇄인 MBM.
192. 실시양태 190에 있어서, ABM1의 경쇄 불변 영역과 제1 중쇄 불변 영역 (CH1)이 Crossmab 배열로 있는 것인 MBM.
193. 실시양태 181 내지 192 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM2가 scFv인 MBM.
194. 실시양태 181 내지 190 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM2가 Fab인 MBM.
195. 실시양태 194에 있어서, ABM2의 경쇄가 범용 경쇄인 MBM.
196. 실시양태 194에 있어서, ABM2의 경쇄 불변 영역과 제1 중쇄 불변 영역 (CH1)이 Crossmab 배열로 있는 것인 MBM.
197. 실시양태 181 내지 196 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM3이 scFv인 MBM.
198. 실시양태 181 내지 196 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM3이 Fab인 MBM.
199. 실시양태 198에 있어서, ABM3의 경쇄가 범용 경쇄인 MBM.
200. 실시양태 198에 있어서, ABM3의 경쇄 불변 영역과 제1 중쇄 불변 영역 (CH1)이 Crossmab 배열로 있는 것인 MBM.
201. 실시양태 181 내지 200 중 어느 한 실시양태에 있어서, Fc 이종이량체를 포함하는 MBM.
202. 실시양태 201에 있어서, Fc 이종이량체 내의 Fc 도메인이 야생형 Fc 도메인과 비교 시 노브-인-홀 돌연변이를 포함하는 것인 MBM.
203. 실시양태 201에 있어서, Fc 이종이량체 내의 Fc 도메인이 야생형 Fc 도메인과 비교 시 스타 돌연변이를 포함하는 것인 MBM.
204. 실시양태 201 내지 203 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기를 포함하는 MBM:
(a) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 scFv, (ii) 하기 (iii)에 작동가능하게 연결된 제1 Fab의 제1 중쇄 영역, 및 (iii) Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄;
(b) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제2 Fab의 제2 중쇄 영역, 및 (ii) Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(c) 제1 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제1 Fab를 형성하는 제1 경쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드 쇄;
(d) 제2 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제2 Fab를 형성하는 제2 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드 쇄.
205. 실시양태 204에 있어서, 제1 경쇄와 제2 경쇄가 동일한 것인 MBM.
206. 실시양태 204 또는 실시양태 205에 있어서, ABM1이 제1 Fab인 MBM.
207. 실시양태 206에 있어서, ABM2가 scFv이고 ABM3이 제2 Fab인 MBM.
208. 실시양태 206에 있어서, ABM2가 제2 Fab이고 ABM3이 scFv인 MBM.
209. 실시양태 204 내지 208 중 어느 한 실시양태에 있어서, scFv가 링커를 통해 제1 중쇄 영역에 연결되는 것인 MBM.
210. 실시양태 209에 있어서, 링커가 하기인 MBM:
(a) 적어도 5개 아미노산, 적어도 6개 아미노산 또는 적어도 7개 아미노산 길이; 및 임의로
(b) 최대 30개 아미노산, 최대 40개 아미노산, 최대 50개 아미노산 또는 최대 60개 아미노산 길이.
211. 실시양태 210에 있어서, 링커가 하기인 MBM:
(a) 5개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이;
(b) 5개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이;
(c) 5개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이;
(d) 5개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이;
(e) 5개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이;
(f) 5개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이; 또는
(g) 5개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이.
212. 실시양태 210에 있어서, 링커가 하기인 MBM:
(a) 6개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이;
(b) 6개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이;
(c) 6개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이;
(d) 6개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이;
(e) 6개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이;
(f) 6개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이; 또는
(g) 6개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이.
213. 실시양태 210에 있어서, 링커가 하기인 MBM:
(a) 7개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이;
(b) 7개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이;
(c) 7개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이;
(d) 7개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이;
(e) 7개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이.
214. 실시양태 210에 있어서, 링커가 5개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이인 MBM.
215. 실시양태 210에 있어서, 링커가 7개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이인 MBM.
216. 실시양태 210에 있어서, 링커가 5개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이인 MBM.
217. 실시양태 210에 있어서, 링커가 10개 아미노산 내지 60개 아미노산 길이인 MBM.
218. 실시양태 217에 있어서, 링커가 20개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이인 MBM.
219. 실시양태 218에 있어서, 링커가 25개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이인 MBM.
220. 실시양태 209 내지 219 중 어느 한 실시양태에 있어서, 링커가 GnS (서열식별번호: 15) 또는 SGn (서열식별번호: 16)의 다량체이거나 또는 그를 포함하며, 여기서 n이 1 내지 7의 정수인 MBM.
221. 실시양태 220에 있어서, 링커가 G4S (서열식별번호: 17)의 다량체이거나 또는 그를 포함하는 것인 MBM.
222. 실시양태 204 내지 219 중 어느 한 실시양태에 있어서, 링커가 2개의 연속되는 글리신 (2Gly), 3개의 연속되는 글리신 (3Gly), 4개의 연속되는 글리신 (4Gly (서열식별번호: 18)), 5개의 연속되는 글리신 (5Gly (서열식별번호: 19)), 6개의 연속되는 글리신 (6Gly (서열식별번호: 20)), 7개의 연속되는 글리신 (7Gly (서열식별번호: 21)), 8개의 연속되는 글리신 (8Gly (서열식별번호: 22)) 또는 9개의 연속되는 글리신 (9Gly (서열식별번호: 23))이거나 또는 그를 포함하는 것인 MBM.
223. 실시양태 201 내지 203 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기를 포함하는 MBM:
(a) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제1 Fab의 제1 중쇄 영역, (ii) 하기 (iii)에 작동가능하게 연결된 제2 Fab의 제2 중쇄 영역, 및 (iii) Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 임의로 여기서 제1 중쇄 영역은 링커를 통해 제2 중쇄 영역에 연결되고, 임의로 여기서 링커는 실시양태 32 내지 44 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같음;
(b) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제3 Fab의 제3 중쇄 영역, 및 (ii) Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(c) 제1 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제1 Fab를 형성하는 제1 경쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드 쇄;
(d) 제2 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제2 Fab를 형성하는 제2 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드 쇄; 및
(e) 제3 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제3 Fab를 형성하는 제3 경쇄를 포함하는 제5 폴리펩티드 쇄.
224. 실시양태 223에 있어서, 제1, 제2 및 제3 Fab가 유일한 항원 결합 모듈인 MBM.
225. 실시양태 223 내지 224 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 경쇄와 제2 경쇄가 동일한 것인 MBM.
226. 실시양태 223 내지 225 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM1이 제2 Fab인 MBM.
227. 실시양태 226에 있어서, ABM2가 제1 Fab이고 ABM3이 제3 Fab인 MBM.
228. 실시양태 226에 있어서, ABM3이 제1 Fab이고 ABM2가 제3 Fab인 MBM.
229. 실시양태 181 내지 228 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM1이 표 1B에 제시된 CDR 서열을 포함하는 것인 MBM.
230. 실시양태 181 내지 229 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM2가 표 2B에 제시된 CDR 서열을 포함하는 것인 MBM.
231. 실시양태 181 내지 230 중 어느 한 실시양태에 있어서, ABM3이 표 3B에 제시된 CDR 서열을 포함하는 것인 MBM.
232. 실시양태 181 내지 231 중 어느 한 실시양태에 있어서, 3가 MBM인 MBM.
233. 실시양태 181 내지 231 중 어느 한 실시양태에 있어서, 4가 MBM인 MBM.
234. 하기를 포함하는, 다중특이적 결합 분자 (MBM):
(a) 인간 섬유모세포 성장 인자 수용체 1c 이소형 ("FGFR1c")에 특이적으로 결합하기 위한 제1 항원-결합 수단;
(b) 인간 클로토 베타 ("KLB")의 GH1 도메인에 특이적으로 결합하기 위한 제2 항원-결합 수단; 및
(c) 인간 KLB의 GH2 도메인에 특이적으로 결합하기 위한 제3 항원-결합 수단.
235. 실시양태 234에 있어서, 각각의 항원-결합 수단이, 각각의 다른 항원-결합 수단이 그의 각각의 표적에 결합하는 것과 동시에 그의 각각의 표적에 결합할 수 있는 것인 MBM.
236. 실시양태 234 또는 실시양태 235에 있어서, 제1 항원-결합 수단이 FGFR1c의 루프 D3에 결합하는 것인 MBM.
237. 실시양태 234 또는 실시양태 235에 있어서, 제1 항원-결합 수단이 FGFR1c의 루프 D2에 결합하는 것인 MBM.
238. 실시양태 234 내지 237 중 어느 한 실시양태에 있어서, 삼중특이적 결합 분자 ("TBM")인 MBM.
239. 실시양태 234 내지 238 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 항원-결합 수단이 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타과 VHH 도메인인 MBM.
240. 실시양태 234 내지 239 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2 항원-결합 수단이 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타과 VHH 도메인인 MBM.
241. 실시양태 234 내지 240 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제3 항원-결합 수단이 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타과 VHH 도메인인 MBM.
242. 실시양태 234 내지 241 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 항원-결합 수단이 scFv인 MBM.
243. 실시양태 234 내지 241 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 항원-결합 수단이 Fab인 MBM.
244. 실시양태 243에 있어서, 제1 항원-결합 수단의 경쇄가 범용 경쇄인 MBM.
245. 실시양태 243에 있어서, 제1 항원-결합 수단의 경쇄 불변 영역과 제1 중쇄 불변 영역 (CH1)이 Crossmab 배열로 있는 것인 MBM.
246. 실시양태 234 내지 245 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2 항원-결합 수단이 scFv인 MBM.
247. 실시양태 234 내지 243 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2 항원-결합 수단이 Fab인 MBM.
248. 실시양태 247에 있어서, 제2 항원-결합 수단의 경쇄가 범용 경쇄인 MBM.
249. 실시양태 247에 있어서, 제2 항원-결합 수단의 경쇄 불변 영역과 제1 중쇄 불변 영역 (CH1)이 Crossmab 배열로 있는 것인 MBM.
250. 실시양태 234 내지 249 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제3 항원-결합 수단이 scFv인 MBM.
251. 실시양태 234 내지 249 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제3 항원-결합 수단이 Fab인 MBM.
252. 실시양태 251에 있어서, 제3 항원-결합 수단의 경쇄가 범용 경쇄인 MBM.
253. 실시양태 251에 있어서, 제3 항원-결합 수단의 경쇄 불변 영역과 제1 중쇄 불변 영역 (CH1)이 Crossmab 배열로 있는 것인 MBM.
254. 실시양태 234 내지 253 중 어느 한 실시양태에 있어서, Fc 이종이량체를 포함하는 MBM.
255. 실시양태 254에 있어서, Fc 이종이량체 내의 Fc 도메인이 야생형 Fc 도메인과 비교 시 노브-인-홀 돌연변이를 포함하는 것인 MBM.
256. 실시양태 254에 있어서, Fc 이종이량체 내의 Fc 도메인이 야생형 Fc 도메인과 비교 시 스타 돌연변이를 포함하는 것인 MBM.
257. 실시양태 254 내지 256 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기를 포함하는 MBM:
(a) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 scFv, (ii) 하기 (iii)에 작동가능하게 연결된 제1 Fab의 제1 중쇄 영역, 및 (iii) Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄;
(b) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제2 Fab의 제2 중쇄 영역, 및 (ii) Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(c) 제1 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제1 Fab를 형성하는 제1 경쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드 쇄;
(d) 제2 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제2 Fab를 형성하는 제2 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드 쇄.
258. 실시양태 257에 있어서, 제1 경쇄와 제2 경쇄가 동일한 것인 MBM.
259. 실시양태 257 또는 실시양태 258에 있어서, 제1 항원-결합 수단이 제1 Fab인 MBM.
260. 실시양태 259에 있어서, 제2 항원-결합 수단이 scFv이고 제3 항원-결합 수단이 제2 Fab인 MBM.
261. 실시양태 259에 있어서, 제2 항원-결합 수단이 제2 Fab이고 제3 항원-결합 수단이 scFv인 MBM.
262. 실시양태 257 내지 261 중 어느 한 실시양태에 있어서, scFv가 링커를 통해 제1 중쇄 영역에 연결되는 것인 MBM.
263. 실시양태 262에 있어서, 링커가 하기인 MBM:
(a) 적어도 5개 아미노산, 적어도 6개 아미노산 또는 적어도 7개 아미노산 길이; 및 임의로
(b) 최대 30개 아미노산, 최대 40개 아미노산, 최대 50개 아미노산 또는 최대 60개 아미노산 길이.
264. 실시양태 263에 있어서, 링커가 하기인 MBM:
(a) 5개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이;
(b) 5개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이;
(c) 5개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이;
(d) 5개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이;
(e) 5개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이;
(f) 5개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이; 또는
(g) 5개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이.
265. 실시양태 263에 있어서, 링커가 하기인 MBM:
(a) 6개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이;
(b) 6개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이;
(c) 6개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이;
(d) 6개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이;
(e) 6개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이;
(f) 6개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이; 또는
(g) 6개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이.
266. 실시양태 263에 있어서, 링커가 하기인 MBM:
(a) 7개 아미노산 내지 40개 아미노산 길이;
(b) 7개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이;
(c) 7개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이;
(d) 7개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이;
(e) 7개 아미노산 내지 20개 아미노산 길이.
267. 실시양태 263에 있어서, 링커가 5개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이인 MBM.
268. 실시양태 263에 있어서, 링커가 7개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이인 MBM.
269. 실시양태 263에 있어서, 링커가 5개 아미노산 내지 25개 아미노산 길이인 MBM.
270. 실시양태 263에 있어서, 링커가 10개 아미노산 내지 60개 아미노산 길이인 MBM.
271. 실시양태 270에 있어서, 링커가 20개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이인 MBM.
272. 실시양태 271에 있어서, 링커가 25개 아미노산 내지 35개 아미노산 길이인 MBM.
273. 실시양태 257 내지 272 중 어느 한 실시양태에 있어서, 링커가 GnS (서열식별번호: 15) 또는 SGn (서열식별번호: 16)의 다량체이거나 또는 그를 포함하며, 여기서 n이 1 내지 7의 정수인 MBM.
274. 실시양태 273에 있어서, 링커가 G4S (서열식별번호: 17)의 다량체이거나 또는 그를 포함하는 것인 MBM.
275. 실시양태 257 내지 272 중 어느 한 실시양태에 있어서, 링커가 2개의 연속되는 글리신 (2Gly), 3개의 연속되는 글리신 (3Gly), 4개의 연속되는 글리신 (4Gly (서열식별번호: 18)), 5개의 연속되는 글리신 (5Gly (서열식별번호: 19)), 6개의 연속되는 글리신 (6Gly (서열식별번호: 20)), 7개의 연속되는 글리신 (7Gly (서열식별번호: 21)), 8개의 연속되는 글리신 (8Gly (서열식별번호: 22)) 또는 9개의 연속되는 글리신 (9Gly (서열식별번호: 23))이거나 또는 그를 포함하는 것인 MBM.
276. 실시양태 254 내지 256 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기를 포함하는 MBM:
(a) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제1 Fab의 제1 중쇄 영역, (ii) 하기 (iii)에 작동가능하게 연결된 제2 Fab의 제2 중쇄 영역, 및 (iii) Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄, 임의로 여기서 제1 중쇄 영역은 링커를 통해 제2 중쇄 영역에 연결되고, 임의로 여기서 링커는 실시양태 32 내지 44 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같음;
(b) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제3 Fab의 제3 중쇄 영역, 및 (ii) Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(c) 제1 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제1 Fab를 형성하는 제1 경쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드 쇄;
(d) 제2 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제2 Fab를 형성하는 제2 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드 쇄; 및
(e) 제3 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제3 Fab를 형성하는 제3 경쇄를 포함하는 제5 폴리펩티드 쇄.
277. 실시양태 276에 있어서, 제1, 제2 및 제3 Fab가 유일한 항원 결합 모듈인 MBM.
278. 실시양태 276 내지 277 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 경쇄와 제2 경쇄가 동일한 것인 MBM.
279. 실시양태 276 내지 278 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 항원-결합 수단이 제2 Fab인 MBM.
280. 실시양태 279에 있어서, 제2 항원-결합 수단이 제1 Fab이고 제3 항원-결합 수단이 제3 Fab인 MBM.
281. 실시양태 279에 있어서, 제3 항원-결합 수단이 제1 Fab이고 제2 항원-결합 수단이 제3 Fab인 MBM.
282. 실시양태 234 내지 281 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 항원-결합 수단이 표 1B에 제시된 CDR 서열을 포함하는 것인 MBM.
283. 실시양태 234 내지 282 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2 항원-결합 수단이 표 2B에 제시된 CDR 서열을 포함하는 것인 MBM.
284. 실시양태 234 내지 283 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제3 항원-결합 수단이 표 3B에 제시된 CDR 서열을 포함하는 것인 MBM.
285. 실시양태 234 내지 284 중 어느 한 실시양태에 있어서, 3가 MBM인 MBM.
286. 실시양태 234 내지 284 중 어느 한 실시양태에 있어서, 4가 MBM인 MBM.
287. 실시양태 181 내지 286 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인의 이종이량체성 쌍을 포함하는 MBM.
288. 실시양태 287에 있어서, 각각의 불변 도메인이 S228, E233, L234, L235, D265, N297, P329 또는 P331 (모두 EU 넘버링에 따름)에서의 하나 이상의 치환을 포함하는 것인 MBM.
289. 실시양태 288에 있어서, 불변 도메인이 S228P 치환을 포함하는 것인 MBM.
290. 실시양태 288에 있어서, 불변 도메인이 E233A 또는 E233P 치환을 포함하는 것인 MBM.
291. 실시양태 288에 있어서, 불변 도메인이 L234A 치환을 포함하는 것인 MBM.
292. 실시양태 288에 있어서, 불변 도메인이 L235A를 포함하는 것인 MBM.
293. 실시양태 288에 있어서, 불변 도메인이 D265A 치환을 포함하는 것인 MBM.
294. 실시양태 288에 있어서, 불변 도메인이 N297A 또는 N297D 치환을 포함하는 것인 MBM.
295. 실시양태 288에 있어서, 불변 도메인이 P329G 또는 P329A 치환을 포함하는 것인 MBM.
296. 실시양태 288에 있어서, 불변 도메인이 P331S를 포함하는 것인 MBM.
297. 실시양태 287 내지 296 중 어느 한 실시양태에 있어서, 섹션 6.2.7.1에 제시된 치환의 임의의 조합을 포함하는 MBM.
298. 실시양태 287 내지 297 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 불변 도메인이 감소된 이펙터 기능을 갖는 힌지 서열을 포함하는 것인 MBM.
299. 실시양태 298에 있어서, 힌지 서열이 서열식별번호: 66, 서열식별번호: 67, 서열식별번호: 70 및 서열식별번호: 71 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어지는 것인 MBM.
300. 실시양태 298에 있어서, 힌지 서열이 섹션 6.2.6.2에 제시된 임의의 힌지 변형을 포함하는 것인 MBM.
301. 실시양태 287 내지 300 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 불변 도메인이 서열식별번호: 46과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 불변 도메인 둘 다는 아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재 서열을 포함하고;
(b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
(c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
(d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것인
MBM.
302. 실시양태 301에 있어서, 각각의 불변 도메인이 서열식별번호: 46과 적어도 93%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 MBM.
303. 실시양태 301에 있어서, 각각의 불변 도메인이 서열식별번호: 46과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 MBM.
304. 실시양태 301에 있어서, 각각의 불변 도메인이 서열식별번호: 46과 적어도 97%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 MBM.
305. 실시양태 287 내지 300 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 하기를 포함하는 것인 MBM:
(a) 서열식별번호: 58과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 58과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재) 및 노브 돌연변이 T366W를 유지함; 및
(b) 서열식별번호: 62와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 62와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재) 및 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 유지함.
306. 실시양태 305에 있어서, 제1 불변 도메인이 서열식별번호: 58과 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖고, 제2 불변 도메인이 서열식별번호: 62와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 것인 MBM.
307. 실시양태 287 내지 300 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 하기를 포함하는 것인 MBM:
(a) 서열식별번호: 58과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 58과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재) 및 노브 돌연변이 T366W를 유지함; 및
(b) 서열식별번호: 63과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 63과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함.
308. 실시양태 307에 있어서, 제1 불변 도메인이 서열식별번호: 58과 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖고, 제2 불변 도메인이 서열식별번호: 63과 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 것인 MBM.
309. 실시양태 287 내지 300 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 하기를 포함하는 것인 MBM:
(a) 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 59와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 노브 돌연변이 T366W, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함; 및
(b) 서열식별번호: 62와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 62와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재) 및 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 유지함.
310. 실시양태 309에 있어서, 제1 불변 도메인이 서열식별번호: 59와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖고, 제2 불변 도메인이 서열식별번호: 62와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 것인 MBM.
311. 실시양태 287 내지 300 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 하기를 포함하는 것인 MBM:
(a) 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 59와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 노브 돌연변이 T366W, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함; 및
(b) 서열식별번호: 63과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 63과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함.
312. 실시양태 311에 있어서, 제1 불변 도메인이 서열식별번호: 59와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖고, 제2 불변 도메인이 서열식별번호: 62와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 것인 MBM.
313. 실시양태 287 내지 300 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 하기를 포함하는 것인 MBM:
(a) 서열식별번호: 60과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 60과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C, 및 노브 돌연변이 T366W를 유지함; 및
(b) 서열식별번호: 64와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 64와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C, 및 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 유지함.
314. 실시양태 313에 있어서, 제1 불변 도메인이 서열식별번호: 60과 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖고, 제2 불변 도메인이 서열식별번호: 64와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 것인 MBM.
315. 실시양태 287 내지 300 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 하기를 포함하는 것인 MBM:
(a) 서열식별번호: 60과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 60과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 및 노브 돌연변이 T366W를 유지함; 및
(b) 서열식별번호: 65와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 65와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함.
316. 실시양태 315에 있어서, 제1 불변 도메인이 서열식별번호: 60과 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖고, 제2 불변 도메인이 서열식별번호: 65와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 것인 MBM.
317. 실시양태 287 내지 300 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 하기를 포함하는 것인 MBM:
(a) 서열식별번호: 61과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 61과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 노브 돌연변이 T366W, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함; 및
(b) 서열식별번호: 64와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 64와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 및 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 유지함.
318. 실시양태 317에 있어서, 제1 불변 도메인이 서열식별번호: 61과 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖고, 제2 불변 도메인이 서열식별번호: 64와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 것인 MBM.
319. 실시양태 287 내지 300 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 하기를 포함하는 것인 MBM:
(a) 서열식별번호: 61과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제1 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 61과 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 노브 돌연변이 T366W, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함; 및
(b) 서열식별번호: 65와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제2 불변 도메인, 단 아미노산 서열이 서열식별번호: 65와 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 서열은 힌지에서의 PVA 변형 (아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재), 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C (또는 대안적으로 아키텍처 돌연변이 S354C가 디술피드 아키텍처 돌연변이 E356C로 치환됨), 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, 및 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 유지함.
320. 실시양태 319에 있어서, 제1 불변 도메인이 서열식별번호: 61과 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖고, 제2 불변 도메인이 서열식별번호: 65와 적어도 95% (또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 것인 MBM.
321. 실시양태 287 내지 300 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 각각 서열식별번호: 49 (hIgG1 N297G로서 또한 지칭되는 hIgG1 N180G)와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 또는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 불변 도메인 둘 다는 N180G/N297G 아미노산 치환을 포함하고;
(b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
(c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
(d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것인
MBM.
322. 실시양태 321에 있어서, 각각의 불변 도메인이 서열식별번호: 49와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 것인 MBM.
323. 실시양태 287 내지 300 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 각각 서열식별번호: 53 (hIgG4 S228P로서 또한 지칭되는 hIgG4 S108P)과 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 또는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 불변 도메인 둘 다는 S108P/S228P 아미노산 치환을 포함하고;
(b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
(c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
(d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것인
MBM.
324. 실시양태 323에 있어서, 각각의 불변 도메인이 서열식별번호: 49와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 것인 MBM.
325. 실시양태 287 내지 300 중 어느 한 실시양태에 있어서, 불변 도메인이 각각 서열식별번호: 54 (hIgG4 S228P로서 또한 지칭되는 S108P 치환 및 IgG1 CH2 및 CH3 도메인을 갖는 변이체 IgG4)와 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 또는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 불변 도메인 둘 다는 S108P/S228P 아미노산 치환을 포함하고;
(b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
(c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
(d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것인
MBM.
326. 실시양태 325에 있어서, 각각의 불변 도메인이 서열식별번호: 49와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 것인 MBM.
327. 실시양태 181 내지 326 중 어느 한 실시양태의 MBM을 포함하는 제약 조성물.
328. 실시양태 181 내지 326 중 어느 한 실시양태의 MBM 또는 실시양태 327의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
329. 실시양태 328에 있어서, MBM 또는 제약 조성물이
(a) 대사 병태를 치료하는데; 및/또는
(b) 대사를 개선시키는데
유효한 양으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
330. 실시양태 328 또는 실시양태 329에 있어서, 방법이 대상체에서 FGF21 수용체 복합체를 효능작용시키는데 유효한 것인 방법.
331. 실시양태 328 내지 330 중 어느 한 실시양태에 있어서, 대상체가 대사 장애를 갖는 것인 방법.
332. 실시양태 331에 있어서, 대사 장애가 대사 증후군인 방법.
333. 실시양태 331에 있어서, 대사 장애가 비만인 방법.
334. 실시양태 331에 있어서, 대사 장애가 지방간인 방법.
335. 실시양태 331에 있어서, 대사 장애가 고인슐린혈증인 방법.
336. 실시양태 331에 있어서, 대사 장애가 유형 2 당뇨병인 방법.
337. 실시양태 331에 있어서, 대사 장애가 비알콜성 지방간염 ("NASH")인 방법.
338. 실시양태 331에 있어서, 대사 장애가 고콜레스테롤혈증인 방법.
339. 실시양태 331에 있어서, 대사 장애가 고혈당증인 방법.
340. 체중을 감소시키는 방법으로서, 실시양태 181 내지 326 중 어느 한 실시양태의 MBM 또는 실시양태 327의 제약 조성물의 유효량을 과체중 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
341. 실시양태 340에 있어서, 대상체가 비만인 방법.
342. 비알콜성 지방간염 ("NASH")를 치료하는 방법으로서, 실시양태 181 내지 286 중 어느 한 실시양태의 MBM 또는 실시양태 327의 제약 조성물의 유효량을 NASH를 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
343. 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD)를 치료하는 방법으로서, 실시양태 181 내지 326 중 어느 한 실시양태의 MBM 또는 실시양태 327의 제약 조성물의 유효량을 NAFLD를 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
344. 순환 HDL 콜레스테롤을 감소시키는 방법으로서, 실시양태 181 내지 326 중 어느 한 실시양태의 MBM 또는 실시양태 327의 제약 조성물의 유효량을 상승된 HDL 수준을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
345. 순환 LDL 콜레스테롤을 증가시키는 방법으로서, 실시양태 181 내지 326 중 어느 한 실시양태의 MBM 또는 실시양태 327의 제약 조성물의 유효량을 낮은 LDL 수준을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
346. 혈중 트리글리세리드를 감소시키는 방법으로서, 실시양태 181 내지 326 중 어느 한 실시양태의 MBM 또는 실시양태 327의 제약 조성물의 유효량을 상승된 트리글리세리드 수준을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
347. 혈중 글루코스를 감소시키는 방법으로서, 실시양태 181 내지 326 중 어느 한 실시양태의 MBM 또는 실시양태 327의 제약 조성물의 유효량을 상승된 혈중 글루코스 수준을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
348. 실시양태 181 내지 326 중 어느 한 실시양태의 MBM을 코딩하는 핵산 또는 복수개의 핵산.
349. 실시양태 181 내지 326 중 어느 한 실시양태의 MBM을 발현하도록 조작된 세포.
350. 하나 이상의 프로모터의 제어 하에 실시양태 181 내지 326 중 어느 한 실시양태의 MBM을 코딩하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 발현 벡터로 형질감염된 세포.
351. 하기를 포함하는, MBM을 생산하는 방법:
(a) MBM이 발현되는 조건 하에 실시양태 349 또는 350의 세포를 배양하는 것; 및
(b) 세포 배양물로부터 MBM을 회수하는 것.
352. 실시양태 351에 있어서, MBM을 강화시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
353. 실시양태 351 또는 실시양태 352에 있어서, MBM을 정제하는 것을 추가로 포함하는 방법.
9. 참고문헌의 인용
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<130> RGN-004WO
<140>
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 13
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> SITE
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(8)
<223> This region may encompass 1-7 residues
<400> 16
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 17
Gly Gly Gly Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 18
Gly Gly Gly Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 19
Gly Gly Gly Gly Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 20
Gly Gly Gly Gly Gly Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 22
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 23
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 24
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(10)
<223> This region may encompass 1-10 residues
<400> 25
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 26
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(11)
<223> This region may encompass 1-10 residues
<400> 26
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5 10
<210> 27
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 27
Cys Pro Pro Cys
1
<210> 28
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 28
Cys Pro Ser Cys
1
<210> 29
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 29
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala
20
<210> 30
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 30
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1 5 10 15
Ala
<210> 31
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 31
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10 15
<210> 32
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 32
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10
<210> 33
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 33
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10
<210> 34
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 34
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Gly Pro Ser Val Phe
1 5 10
<210> 35
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 35
Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
100 105 110
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
225 230
<210> 36
<211> 235
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
1 5 10 15
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
50 55 60
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
100 105 110
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
130 135 140
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
180 185 190
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
195 200 205
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
210 215 220
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 37
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 37
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
115 120 125
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
130 135 140
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
145 150 155 160
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
165 170 175
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
180 185 190
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
195 200 205
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
210 215 220
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
225 230 235 240
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
245 250 255
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
260 265 270
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
275 280 285
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
290 295 300
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
305 310 315 320
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 38
<211> 326
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 38
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 39
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 39
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
115 120 125
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
130 135 140
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
145 150 155 160
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
165 170 175
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
180 185 190
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
195 200 205
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
210 215 220
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
225 230 235 240
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
245 250 255
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
260 265 270
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
275 280 285
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
290 295 300
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
305 310 315 320
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 40
<211> 326
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 40
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 41
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
5xHis tag
<400> 41
His His His His His
1 5
<210> 42
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
6xHis tag
<400> 42
His His His His His His
1 5
<210> 43
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(45)
<223> This sequence may encompass 3-9 "Gly Gly Gly Gly Ser"
repeating units
<400> 43
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
<210> 44
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 44
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 45
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 45
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 46
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 46
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 47
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 47
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 48
<211> 235
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 48
Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
1 5 10 15
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
50 55 60
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
100 105 110
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
130 135 140
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
180 185 190
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
195 200 205
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
210 215 220
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 49
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 49
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 50
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 50
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1 5 10 15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
65 70 75 80
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ser Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Pro Gly Lys
225
<210> 51
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 51
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1 5 10 15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
65 70 75 80
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Pro Gly Lys
225
<210> 52
<211> 229
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 52
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 53
<211> 229
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 53
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 54
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 54
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1 5 10 15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
65 70 75 80
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Leu Gly Lys
225
<210> 55
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 55
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 56
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 56
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 57
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 57
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30
<210> 58
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 58
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 59
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 59
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 60
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 60
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 61
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 61
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 62
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 62
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 63
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 63
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 64
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 64
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 65
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 65
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 66
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 66
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro
20
<210> 67
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 67
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro
20
<210> 68
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 68
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
20
<210> 69
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 69
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1 5 10 15
Ala Gly Pro
<210> 70
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 70
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro
20
<210> 71
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 71
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1 5 10 15
Ala Gly Pro
<210> 72
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 72
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro
20
<210> 73
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 73
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20
<210> 74
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 74
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly
35
<210> 75
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 75
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
<210> 76
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 76
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 77
<211> 326
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 77
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 78
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 78
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 79
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 79
Glu Leu Leu Gly
1
Claims (63)
- 다중특이적 결합 분자 (MBM) 또는 MBM을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로서, 여기서 MBM은 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) 인간 섬유모세포 성장 인자 수용체 1c 이소형 ("FGFR1c")에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 1 (ABM1);
(b) 인간 클로토 베타 ("KLB")의 GH1 도메인에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 2 (ABM2); 및
(c) 인간 KLB의 GH2 도메인에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 3 (ABM3). - 제1항에 있어서, 삼중특이적 결합 분자 ("TBM")인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, ABM1이 scFv 또는 Fab인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, ABM2가 scFv 또는 Fab인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, ABM3이 scFv 또는 Fab인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, MBM이 Fc 이종이량체를 포함하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, MBM이 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 scFv, (ii) 하기 (iii)에 작동가능하게 연결된 제1 Fab의 제1 중쇄 영역, 및 (iii) Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄;
(b) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제2 Fab의 제2 중쇄 영역, 및 (ii) Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(c) 제1 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제1 Fab를 형성하는 제1 경쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드 쇄;
(d) 제2 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제2 Fab를 형성하는 제2 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드 쇄. - 제7항에 있어서, ABM1이 제1 Fab인 방법.
- 제8항에 있어서, ABM2가 scFv이고 ABM3이 제2 Fab인 방법.
- 제8항에 있어서, ABM2가 제2 Fab이고 ABM3이 scFv인 방법.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가 링커를 통해 제1 중쇄 영역에 연결되는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 링커가 5개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이인 방법.
- 제11항에 있어서, 링커가 7개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이인 방법.
- 제6항에 있어서, MBM이 하기를 포함하는 것인 방법:
(a) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제1 Fab의 제1 중쇄 영역, (ii) 하기 (iii)에 작동가능하게 연결된 제2 Fab의 제2 중쇄 영역, 및 (iii) Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄;
(b) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제3 Fab의 제3 중쇄 영역, 및 (ii) Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(c) 제1 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제1 Fab를 형성하는 제1 경쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드 쇄;
(d) 제2 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제2 Fab를 형성하는 제2 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드 쇄; 및
(e) 제3 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제3 Fab를 형성하는 제3 경쇄를 포함하는 제5 폴리펩티드 쇄. - 제14항에 있어서, 제1, 제2 및 제3 Fab가 유일한 항원 결합 모듈인 방법.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, ABM1이 제2 Fab인 방법.
- 제16항에 있어서, ABM2가 제1 Fab이고 ABM3이 제3 Fab인 방법.
- 제16항에 있어서, ABM3이 제1 Fab이고 ABM2가 제3 Fab인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 대사 장애를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, MBM이 3가 MBM인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, MBM이 불변 도메인의 이종이량체성 쌍을 포함하는 것인 방법.
- 제126항에 있어서, 각각의 불변 도메인이 감소된 이펙터 기능을 갖는 힌지 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제137항에 있어서, 힌지 서열이 서열식별번호: 66, 서열식별번호: 67, 서열식별번호: 70 및 서열식별번호: 71 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어지는 것인 방법.
- 제137항 또는 제138항에 있어서, 각각의 불변 도메인이 서열식별번호: 46과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 불변 도메인 둘 다는 아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재 서열을 포함하고;
(b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
(c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
(d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것인
방법. - 제137항 또는 제138항에 있어서, 불변 도메인이 각각 서열식별번호: 49 (hIgG1 N297G로서 또한 지칭되는 hIgG1 N180G)와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 불변 도메인 둘 다는 N180G/N297G 아미노산 치환을 포함하고;
(b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
(c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
(d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것인
방법. - 제137항 또는 제138항에 있어서, 불변 도메인이 각각 서열식별번호: 53 (hIgG4 S228P로서 또한 지칭되는 hIgG4 S108P)과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 불변 도메인 둘 다는 S108P/S228P 아미노산 치환을 포함하고;
(b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
(c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
(d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것인
방법. - 제137항 또는 제138항에 있어서, 불변 도메인이 각각 서열식별번호: 54 (hIgG4 S228P로서 또한 지칭되는 S108P 치환 및 IgG1 CH2 및 CH3 도메인을 갖는 변이체 IgG4)와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 불변 도메인 둘 다는 S108P/S228P 아미노산 치환을 포함하고;
(b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
(c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
(d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것인
방법. - 하기를 포함하는, 다중특이적 결합 분자 (MBM):
(a) 인간 섬유모세포 성장 인자 수용체 1c 이소형 ("FGFR1c")에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 1 (ABM1);
(b) 인간 클로토 베타 ("KLB")의 GH1 도메인에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 2 (ABM2); 및
(c) 인간 KLB의 GH2 도메인에 특이적으로 결합하는 항원-결합 모듈 3 (ABM3). - 제28항에 있어서, 삼중특이적 결합 분자 ("TBM")인 MBM.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, ABM1이 Fab 또는 scFV인 MBM.
- 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, ABM2가 Fab 또는 scFV인 MBM.
- 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, ABM3이 Fab 또는 scFV인 MBM.
- 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 이종이량체를 포함하는 MBM.
- 제33항에 있어서, 하기를 포함하는 MBM:
(a) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 scFv, (ii) 하기 (iii)에 작동가능하게 연결된 제1 Fab의 제1 중쇄 영역, 및 (iii) Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄;
(b) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제2 Fab의 제2 중쇄 영역, 및 (ii) Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(c) 제1 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제1 Fab를 형성하는 제1 경쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드 쇄;
(d) 제2 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제2 Fab를 형성하는 제2 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드 쇄. - 제34항에 있어서, ABM1이 제1 Fab인 MBM.
- 제35항에 있어서, ABM2가 scFv이고 ABM3이 제2 Fab인 MBM.
- 제35항에 있어서, ABM2가 제2 Fab이고 ABM3이 scFv인 MBM.
- 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가 링커를 통해 제1 중쇄 영역에 연결되는 것인 MBM.
- 제38항에 있어서, 링커가 5개 아미노산 내지 45개 아미노산 길이인 MBM.
- 제38항에 있어서, 링커가 7개 아미노산 내지 30개 아미노산 길이인 MBM.
- 제33항에 있어서, 하기를 포함하는 MBM:
(a) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제1 Fab의 제1 중쇄 영역, (ii) 하기 (iii)에 작동가능하게 연결된 제2 Fab의 제2 중쇄 영역, 및 (iii) Fc 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄;
(b) N-말단에서 C-말단 배향으로, (i) 하기 (ii)에 작동가능하게 연결된 제3 Fab의 제3 중쇄 영역, 및 (ii) Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드 쇄;
(c) 제1 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제1 Fab를 형성하는 제1 경쇄를 포함하는 제3 폴리펩티드 쇄;
(d) 제2 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제2 Fab를 형성하는 제2 경쇄를 포함하는 제4 폴리펩티드 쇄; 및
(e) 제3 중쇄 영역과 쌍을 이루어 제3 Fab를 형성하는 제3 경쇄를 포함하는 제5 폴리펩티드 쇄. - 제41항에 있어서, 제1, 제2 및 제3 Fab가 유일한 항원 결합 모듈인 MBM.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, ABM1이 제2 Fab인 MBM.
- 제43항에 있어서, ABM2가 제1 Fab이고 ABM3이 제3 Fab인 MBM.
- 제43항에 있어서, ABM3이 제1 Fab이고 ABM2가 제3 Fab인 MBM.
- 제28항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 3가 MBM인 MBM.
- 제28항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 불변 도메인의 이종이량체성 쌍을 포함하는 MBM.
- 제287항에 있어서, 각각의 불변 도메인이 감소된 이펙터 기능을 갖는 힌지 서열을 포함하는 것인 MBM.
- 제298항에 있어서, 힌지 서열이 서열식별번호: 66, 서열식별번호: 67, 서열식별번호: 70 및 서열식별번호: 71 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어지는 것인 MBM.
- 제287항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 불변 도메인이 서열식별번호: 46과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 불변 도메인 둘 다는 아미노산 위치 233-236 (EU 넘버링)에서의 P-V-A-부재 서열을 포함하고;
(b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
(c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
(d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것인
MBM. - 제287항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 불변 도메인이 각각 서열식별번호: 49 (hIgG1 N297G로서 또한 지칭되는 hIgG1 N180G)와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 불변 도메인 둘 다는 N180G/N297G 아미노산 치환을 포함하고;
(b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
(c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
(d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것인
MBM. - 제287항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 불변 도메인이 각각 서열식별번호: 53 (hIgG4 S228P로서 또한 지칭되는 hIgG4 S108P)과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 불변 도메인 둘 다는 S108P/S228P 아미노산 치환을 포함하고;
(b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
(c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
(d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것인
MBM. - 제287항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 불변 도메인이 각각 서열식별번호: 54 (hIgG4 S228P로서 또한 지칭되는 S108P 치환 및 IgG1 CH2 및 CH3 도메인을 갖는 변이체 IgG4)와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서:
(a) 불변 도메인 둘 다는 S108P/S228P 아미노산 치환을 포함하고;
(b) 하나의 불변 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 다른 불변 도메인은 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고;
(c) 임의로, 불변 도메인 중 하나 또는 이들 둘 다는 스타 돌연변이 H435R 및 Y436F를 포함하고;
(d) 불변 도메인 둘 다는 디술피드 아키텍처 돌연변이 S354C 또는 E356C를 포함하거나 또는 불변 도메인 중 어느 것도 상기 돌연변이를 포함하지 않는 것인
MBM. - 제28항 내지 제325항 중 어느 한 항의 MBM을 포함하는 제약 조성물.
- 제28항 내지 제53항 중 어느 한 항의 MBM 또는 제54항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제55항에 있어서, MBM 또는 제약 조성물이
(a) 대사 병태를 치료하는데; 및/또는
(b) 대사를 개선시키는데
유효한 양으로 대상체에게 투여되는 것인 방법. - 제55항 또는 제56항에 있어서, 대상체가 대사 장애를 갖는 것인 방법.
- 제28항 내지 제325항 중 어느 한 항의 MBM을 코딩하는 핵산 또는 복수개의 핵산.
- 제28항 내지 제325항 중 어느 한 항의 MBM을 발현하도록 조작된 세포.
- 하나 이상의 프로모터의 제어 하에 제28항 내지 제325항 중 어느 한 항의 MBM을 코딩하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 발현 벡터로 형질감염된 세포.
- 하기를 포함하는, MBM을 생산하는 방법:
(a) MBM이 발현되는 조건 하에 제59항 또는 제60항의 세포를 배양하는 것; 및
(b) 세포 배양물로부터 MBM을 회수하는 것. - 제61항에 있어서, MBM을 강화시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, MBM을 정제하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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