FI120404B - Immunoglobuliinit, joista puuttuvat kevyet ketjut - Google Patents
Immunoglobuliinit, joista puuttuvat kevyet ketjut Download PDFInfo
- Publication number
- FI120404B FI120404B FI20070170A FI20070170A FI120404B FI 120404 B FI120404 B FI 120404B FI 20070170 A FI20070170 A FI 20070170A FI 20070170 A FI20070170 A FI 20070170A FI 120404 B FI120404 B FI 120404B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- immunoglobulin
- fragment
- region
- vhh
- domain
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/20—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans from protozoa
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/22—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from camelids, e.g. camel, llama or dromedary
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/866—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving immunoglobulin or antibody fragment, e.g. fab', fab, fv, fc, heavy chain or light chain
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
IMMUNOGLOBULIINIT, JOISTA PUUTTUVAT KEVYET KETJUT
Keksintö koskee uusia eristettyjä immunoglobu-liineja, joista puuttuvat kevyet polypeptidiketjut.
5 Nämä immunoglobuliinit eivät ole sellaisten immunoglo-buliinien hajoamistuotteita, jotka ovat muodostuneet sekä raskaista- että kevyistä polypeptidiketjuista, vaan sitä vastoin keksintö määrittelee uuden immunoglo-buliinien perheen jäsenen, erityisesti uuden molekyyliin) tyypin, joka voi olla mukana immunotunnistuksessa. Tällaisia immunoglobuliineja voidaan käyttää useisiin tarkoituksiin, erityisesti diagnostisiin tarkoituksiin.
Tähän saakka immunoglobuliineille on esitetty rakenne, joka on neljä-ketju malli, joka johtuu kahden 15 identtisen kevyen polypeptidiketjun (kevyet ketjut) ja kahden identtisen raskaan polypeptidiketjun (raskaat ketjut) mukanaolosta, jotka ketjut on yhdistetty disul-fidisidoksin y:n tai T:n muotoisten makromolekyylien muodostamiseksi. Nämä ketjut ovat muodostuneet muuttu-20 mattomasta alueesta ja vaihtelevasta alueesta, muuttumattoman alueen jakautuessa useampaan domeeniin. Disul-fidisidokset yhdistävät tavallisesti kahta raskasta polypeptidiketjua niinsanotulla "sarana-alueella", joka sijaitsee muuttumattoman alueen ensimmäisen ja toisen 25 domeenin välissä.
Niiden proteiinien joukosta, jotka muodostavat immunoglobuliinien luokan, ovat useimmat vasta-aineita ja sen mukaisesti niissä on antigeenin sitomiskohta tai useampia antigeenin sitomiskohtia.
30 Neljä-ketju mallin mukaan vasta-aineen anti geeniä sitova kohta sijaitsee kunkin raskaan ja kevyen ketjun vaihtelevassa domeenissa ja vaatii raskaan ja kevyen ketjun vaihtelevien domeenien yhdistymistä.
Näiden neljä-ketju mallin immunoglobuliinien 35 määrittelyn suhteen viitataan Roitt. I et ai'iin (Immunology-second- Edition Gower Medical Publishing USA, 1989). Erityisesti viitataan osaan, joka koskee neljä- 2 ketjuisten immunoglobuliinien määrittelyä, niiden poly-peptidi- ja geeneettisiä rakenteita, niiden vaihtelevi-en ja muuttumattomien alueiden määrittelyä ja sellaisten fragmenttien saamista, jotka on valmistettu entsy-5 maattisella pilkkomisella hyvin tunnettujen menettelytapojen mukaan.
Keksijät ovat osoittaneet yllättävästi, että erilaisia molekyylejä voidaan eristää eläimistä, jotka tuottavat niitä luonnollisesti, joilla molekyyleillä on 10 immunoglobuliinien funktionaalisia ominaisuuksia, jolloin nämä funktiot ovat joissakin tapauksissa rakenteellisiin elementteihin liittyviä, jotka elementit eroavat niistä elementeistä, jotka sisältyvät neljä-ketjuisten immunoglobuliinien toimintaan, johtuen esi-15 merkiksi kevyiden ketjujen puuttumisesta.
Keksintö koskee kaksi-ketju mallin immunoglo-buliineja, jotka eivät vastaa niitä fragmentteja, joita on saatu esimerkiksi luonnollisen neljä-ketju mallin immunoglobuliinin pilkkomisella, erityisesti entsymaat-20 tisella pilkkomisella, eivätkä vastaa sellaisen DNA:n ilmentymistä isäntäsoluissa, joka koodaa luonnollisen neljä-ketju mallin immunoglobuliinin muuttumatonta tai vaihtelevaa aluetta tai näiden alueiden osaa, eikä vastaa vasta-aineita, joita on tuotettu lymfopatioiden 25 yhteydessä esimerkiksi hiirissä, rotissa tai ihmisessä.
E. S. Ward et ai. (1) ovat kuvanneet joitakin kokeita, joita on tehty raskaiden polypeptidiketjujen vaihteleville domeeneille (VH) tai/ja kevyiden polypeptidiket jujen vaihteleville domeeneille (VK/Fv) näiden 30 vaihtelevien domeenien spesifisten antigeenien sitomis-kyvyn testaamiseksi. Tätä tarkoitusta varten valmistettiin VH geenien kirjasto näillä spesifisillä antigeeneillä aikaisemmin immunisoitujen hiirten pernan genomi DNArsta.
35 Ward et ai ovat kuvanneet julkaisussaan, että VH -domeenit ovat suhteellisen tahmeita, johtuen luultavasti esillä olevasta hydrofobisesta pinnasta, jonka 3 VK tai νλ domeenit normaalisti peittävät. He tarkastelevat siis, että pitäisi olla mahdollista suunnitella sellaisia VH -domeeneja, joilla on parannetut ominaisuudet ja edelleen, että sellaiset VH -domeenit, joilla 5 on sitoutumisaktiivisuutta voisivat toimia rakenneosina valmistettaessa vaihtelevia fragmentteja (Fv -fragmentit) tai täydellisiä vasta-aineita.
Keksintö ei lähde liikkeelle siitä ajatuksesta, että neljä-ketju mallin immunoglobuliinin eri frag-10 mentteja (kevyet ja raskaat ketjut) ja näiden fragmenttien eri domeeneita voidaan modifioida uusien tai parannettujen antigeenin sitomiskohtien tai neljä-ketju mallin immunoglobuliinin määrittelemiseksi.
Keksijät ovat määrittäneet, että immunoglobu-15 Uineilla voi olla erilainen rakenne kuin tunnettu neljä-ketju malli ja että tällaiset erilaiset immuno-globuliinit tarjoavat uuden keinon diagnostisten rea-genssien tai jonkun muun tutkimus- tai teollisuustar-koituksiin käytettävän reagenssin valmistamiseksi.
20 Täten keksintö tarjoaa uudet immunoglobu- liinit, jotka voivat osoittaa neljä-ketju mallin im-munoglobuliinien funktionaalisia ominaisuuksia, vaikka niiden rakenne näyttää monessa tapauksessa olevan sopivampi niiden käytölle, niiden valmistamiselle ja jois-25 sakin tapauksissa niiden modifikaatiolle. Lisäksi näitä molekyylejä voidaan pitää johtorakenteina muiden immu-noglobuliinien modifikaatiolle. Näiden immunoglobul-iinien tarjoamat edut käsittävät mahdollisuuden niiden valmistamiseen helpommin.
30 Keksintö koskee siis immunoglobuliineja, joil le on tunnusomaista se, että ne sisältävät kaksi raskasta polypeptidiketjua, jotka ovat riittäviä täydellisen antigeenin sitomiskohdan tai useampien antigeenin sitomiskohtien muodostamiseksi, jolloin näiltä immuno-35 globuliineilta lisäksi puuttuu kevyet polypeptidiket-jut. Keksinnön erityisessä suoritusmuodossa näille immunoglobuliineille on edelleen tunnusmerkillistä se 4 seikka, että ne ovat sellaisen DNA:n tai cDNA:n ilmentymisen tuote prokaryootti- tai eukaryootti-isän-täsolussa, jolla on kamelieläinten lymfosyyteistä tai muista soluista saatavissa olevan kevytketjuvajaan 5 immunoglobuliinin sekvenssi.
Keksinnön immunoglobuliineja voidaan saada esimerkiksi sekvensseistä, joita on kuvattu kuvassa 7.
Keksinnön immunoglobuliinit, joista puuttuvat kevyet ketjut, ovat sellaisia, että niiden raskaiden 10 ketjujen vaihtelevilla domeeneilla on neljä-ketjuisen immunoglobuliinin VH:sta eroavat ominaisuudet. Keksinnön raskasketju immunoglobuliinin vaihtelevassa do-meenissa ei ole normaaleja vuorovaikutuskohtia VL:n kanssa tai CHl-domeenien kanssa, joita ei esiinny ras-15 kasketju-immunoglobuliineissa. Siten se on monilta ominaisuuksiltaan uusi fragmentti, kuten liukoisuudeltaan ja sitomiskohdan sijainniltaan. Tässä tekstissä kutsumme sitä selvyyden vuoksi VHH:ksi sen erottamiseksi neljä-ketju immunoglobuliinien klassisesta VH:sta.
20 "Täydellisellä antigeenin sitomiskohdalla" tarkoitetaan keksinnön mukaan kohtaa, joka yksinään sallii tunnistuksen ja antigeenin täydellisen sitomisen. Tämä voidaan varmistaa millä tahansa menetelmällä, joka koskee sitomisaffiniteetin testausta.
25 Näitä immunoglobuliineja, joita voidaan val mistaa yhdistelmä-DNA-tekniikalla tai eristää eläimistä, tullaan kutsumaan seuraavilla sivuilla joskus "raskasketju- immunoglobuliineiksi". Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa nämä immunoglobuliinit ovat puhtaassa 30 muodossa.
Keksinnön immunoglobuliineja voidaan saada prokaryoottisoluista, erityisesti E.coli-soluista menetelmällä, joka käsittää vaiheet: a) kloonaamalla kevytketjuttoman immunoglobuliinin VHh 35 domeenia koodaava DNA- tai cDNA-sekvenssi Bluecript vektorissa, joka immunoglobuliini voidaan saada esimerkiksi kamelieläinten lymfosyyteistä, 5 b) ottamalla talteen kloonatut fragmentit sen jälkeen kun ne on monistettu käyttäen Xho-kohdan sisältävää 5'-primeeriä ja Spe-kohdan sisältävää 3'- primeeriä, jolla on seuraava sekvenssi 5 TC TTA ACT AGT GAG GAG ACG GTG ACC TG, c) kloonaamalla saatu fragmentti vaiheistuksessa immuno PBS vektorissa sen jälkeen kun vektori on pilkottu Xho ja Spe restriktioentsyymeillä, d) transformoimalla isäntäsolut, erityisesti E.coli 10 transfektiolla vaiheen c) yhdistelmä-immuno PBS vektorilla, e) ottamalla talteen VHH:ta koodaavan sekvenssin il-mentymistuote esimerkiksi käyttämällä dromedaarin VHh -domeenia vastaan muodostuneita vasta-aineita.
15 Hetero-spesifisiä immunoglobuliineja voidaan ; saada menetelmällä, joka käsittää vaiheet: hankkimalla ensimmäinen DNA- tai cDNA-sekvenssi, joka koodaa sellaista VHH domeenia tai sen osaa, jolla on määrätty, tietyn antigeenin vastainen spesifisyys ja 20 joka käsittää Xho:n ja Spe:n väliset alueet, hankkimalla toinen DNA- tai cDNA-sekvenssi, joka koodaa VHh -domeenia tai sen osaa, ja jolla on määrätty, ensimmäisen DNA- tai cDNA-sekvenssin spesifisyydestä eroava spesifisyys ja joka käsittää Spe:n ja Eco:n 25 väliset alueet, pilkkomalla immuno PBS vektori EcoRl ja Xhol restriktioentsyymeillä, yhdistämällä saadut VHh~ domeeneja koodaavat DNA-tai cDNA-sekvenssit siten, että DNA- tai cDNA-sekvens-30 sit kloonataan vektorissa sarjassa, transformoimalla isäntäsolu, erityisesti E.coli solu transfektiolla ja ottamalla talteen saadut im-munoglobuliinit.
Immunoglobuliineja voidaan saada menetelmällä, 35 joka käsittää vaiheet: hankkimalla DNA- tai cDNA-sekvenssi, joka koodaa sellaista VHH-domeenia tai sen osaa, jolla on määrätty 6 spesifinen antigeenin sitomiskohta, monistamalla hankittu DNA tai cDNA käyttäen 5'-primeeriä, joka sisältää aloituskodonin ja HindiII kohdan ja 3' primeeriä, joka sisältää lopetuskodonin ja 5 XhoI kohdan, yhdistämällä monistettu DNA tai cDNA plasmidin pMM984 HindiII (asema 2650) ja XhoI (asema 4067) kohtiin, transfektoimalla valinnanvaraiset solut, erityi-10 sesti NB-E solut, yhdistelmäplasmidilla, ottamalla talteen saadut tuotteet.
Onnistunut ilmentyminen voidaan varmistaa vasta-aineilla, jotka on kohdistettu VHH-domeenin alu-15 että vastaan, erityisesti ELISA analyysillä.
Toisen tämän menetelmän erityisen suoritusmuodon mukaan immunoglobuliinit kloonataan parvovirukses-sa.
Toisena esimerkkinä näitä immunoglobuliineja 2 0 voidaan saada menetelmällä, joka käsittää toisen DNA:n tai cDNA:n, jolla on toinen, määrätty antigeenin sitomiskohta, edelleen kloonaamisen plasmidissa pMM984.
Sellaista immunoglobuliinia voidaan edelleen karakterisoida siten, että sitä voidaan saada menetel-25 mällä, jossa vektori on Yep 52 ja transformoitu yhdis-telmäsolu on hiiva, erityisesti S.cerevisiae.
Erityiselle immunoglobuliinille on tunnusomaista se, että sillä on katalyyttistä aktiivisuutta, erityisesti se, että se on suunnattu sellaista 30 antigeeniä vastaan, joka jäljittelee tietyn substraatin aktivoitua tilaa. Näitä katalyyttisiä vasta-aineita voidaan modifioida niiden sitomiskohdan tasolla, sattumanvaraisella tai suunnatulla mutageneesillä niiden katalyyttisen toiminnan lisäämiseksi tai modifioimisek-35 si. Tällaisten katalyyttisten vasta-aineiden valmis tuksen yleistekniikan osalta voitaneen viitata Lerner et ai'in julkaisuuun (TIBS November 1987. 427-430).
7
Edullisen suoritusmuodon mukaan keksinnön mukaisille immunoglobuliineille on tunnusomaista se, että niiden vaihtelevat alueet sisältävät asemassa 45 aminohapon, joka ei ole leusiini-, proliini- tai gluta-5 miinijäännös.
Lisäksi raskasketjuimmunoglobuliinit eivät ole sellaisia tuotteita, jotka ovat tunnusomaisia eläinten lymfosyyteille, eivätkä sellaisia, jotka ovat tun nusomaisia lymfopatioista kärsivien ihmispotilaiden 10 lymfosyyteille. Immunoglobuliinit, joita tuotetaan lymfopatioissa, ovat alkuperältään monoklonaalisia ja johtuvat patogeeenisistä mutaatioista genomitasolla. Niillä ei ole ilmeisesti antigeenin sitomiskohtaa.
Sarana-alue voi yhdistää näiden immunoglobu-15 liinien kaksi raskasta polypeptidiketjua Roitt et ai'in määritelmän mukaan.
Immunoglobuliinit, jotka vastaavat edellä määriteltyjä molekyylejä, kykenevät toimimaan vasta-aineina .
20 Keksinnön immunoglobuliinien antigeeniä sitova kohta (kohdat) sijaitsee (sijaitsevat) raskaan ketjun vaihtelevalla alueella.
Erityisessä näiden immunoglobuliinien ryhmässä kukin raskas polypeptidiketju sisältää yhden anti-25 geeniä sitovan kohdan sen vaihtelevalla alueella ja nämä kohdat vastaavat samaa aminohapposekvenssiä.
Immunoglobuliineille on tunnusomaista se, että niiden raskaat polypeptidiketjut sisältävät vaihtelevan alueen (VHh) ja muuttumattoman alueen (CH) Roitt et 30 ai'in määritelmän mukaisesti, mutta niistä puuttuu muuttumattoman alueen ensimmäinen domeeni. Tätä muuttumattoman alueen ensimmäistä domeenia kutsutaan CHl:ksi.
Nämä immunoglobuliinit, joissa ei ole CH1 -domeenia, ovat sellaisia, että niiden ketjujen vaihte-35 leva alue on yhdistetty suoraan sarana-alueeseen vaihtelevan alueen C-terminaalisesta osasta.
Edellä kuvatun tyyppiset immunoglobuliinit 8 voivat käsittää G-tyypin immunoglobuliineja ja erityisesti immunoglobuliineja, jotka määritellään luokan 2 immunoglobuliineiksi (IgG2) tai luokan 3 immunoglobu-liineiksi (lgG3).
5 Kevyen ketjun ja ensimmäisen muuttumattoman domeenin poissaolo johtaa entsymaattisella pilkkomisella saatujen immunoglobuliinifragmenttien kohdalla terminologian muunnokseen Roitt et ai'in mukaisessa terminologiassa .
10 Toisaalta termit Fc ja pFc, toisaalta Fc1 ja pFc,' jotka vastaavat vastaavasti papaiinin ja pepsii-nin pilkkomisfragmentteja, säilytetään.
Termit Fab F(ab)2 F(ab')2 Fabc, Fd ja Fv eivät ole enää sopivia alkuperäisessä merkityksessään, koska 15 näissä fragmenteissa on joko kevyt ketju, kevyen ketjun vaihteleva alue tai CH1 -domeeni.
Fragmentteja, jotka on saatu pilkkomalla papa-iinilla ja jotka koostuvat VHh -domeenista ja sarana-alueesta, tullaan kutsumaan FVHHh:ksi tai F(VHHh)2:ksi 20 siitä riippuen, ovatko ne jääneet disulfidisidosten yhdistämiksi vai eivät.
Immunoglobuliinit, jotka vastaavat edellä esitettyjä määritelmiä, voivat olla peräsin eläimistä, erityisesti kamelieläinten heimosta. Keksijät ovat 25 saaneet selville, että raskasketju-immunoglobuliinit, joita on kamelieläimissä, eivät liity patologiseen tilanteeseen, joka indusoisi poikkeavien vasta-aineiden tuotantoa, kuten neljäketjuisten immunoglobuliinien kohdalla. Vanhan maailman kamelieläimiin (Camelus bact-30 rianus ja Camelus dromaderius) ja uuden maailman kamelieläimiin (esimerkiksi Lama Paccos, Lama Glama ja Lama Vicugna) kohdistuneen vertailevan tutkimuksen perusteella keksijät ovat osoittaneet, että keksinnön immunoglobuliineja, joista puuttuvat kevyet polypeptidi-35 ketjut, tavataan kaikista lajeista. Silti erot voivat olla selviä näiden immunoglobuliinien molekyylipa-inoissa eläimistä riippuen. Erityisesti näissä immuno- 9 globuliineissa olevan raskaan ketjun molekyylipaino voi olla noin 43 kd:stä noin 47 kd:iin, erityisesti 45 kd.
Edullisesti keksinnön raskasketju immunoglobu-liineja eritetään kamelieläinten vereen.
5 Immunoglobuliineja voidaan saada kamelieläin- ten seerumista puhdistamalla ja puhdistusmenetelmä kuvataan yksityiskohtaisesti esimerkeissä. Siinä tapauksessa että immunoglobuliinit saadaan kamelieläimistä, keksintö koskee immunoglobuliineja, jotka eivät ole 10 niiden luonnollisessa biologisessa ympäristössä.
Immunoglobuliinia IgG2, jota on saatavissa kamelieläinten seerumista puhdistamalla, voidaan kuvata seuraavasti: kromatografiässä Proteiini G Sepharose-pylväs ei 15 adsorboi sitä, kromatografiässä Proteiini A Sepharose-pylväs adsorboi sitä,
sen molekyylipaino on noin 100 kd puskurilla pH
4.5 eluoinnin jälkeen (0.15 M NaCl, 0.58% etikkahappo, 20 säädetty pH 4.5:een NaOH:lla), se koostuu raskaista γ2 polypeptidiketjuista, joiden molekyylipaino on noin 46 kd, mieluummin 45 pelkistyksen jälkeen.
Toiselle immunoglobuliinien ryhmälle, joka 25 vastaa IgG3:a ja jota voidaan saada kamelieläinten seerumista puhdistamalla, on tunnusomaista, että immu-nogloguliini: adsorboituu kromatografiässä Proteiini A Sepharo-se-pylvääseen,
3 0 - omaa molekyylipainon noin 100 kd puskurilla pH
3.5 eluoinnin jälkeen (0.15 M NaCl, 0.58% etikkahappo),
adsorboituu kromatografiässä Proteiini G Sepharo-se-pylvääseen ja eluoituu puskurilla pH 3.5 (0.15 M
NaCl, 0.58% etikkahappo).
35 - koostuu raskaista γ3 polypeptidiketjuista, jol loin molekyylipaino on noin 45 Kd, erityisesti välillä 43-47 kd pelkistyksen jälkeen.
10
Keksinnön immunoglobuliinit, joista puuttuvat kevyet ketjut, sisältävät kuitenkin raskaissa ketjuissaan muuttumattoman alueen ja vaihtelevan alueen. Muuttumaton alue sisältää eri domeeneja.
5 Keksinnön immunoglobuliinien vaihteleva alue sisältää rungot (FW) ja komplementaarisuutta määrittelevät alueet (Complementatity determining regions, CDR) , erityisesti 4 runkoa ja 3 komplementaarisuusalu-etta. Se erotetaan neljäketjuisista immunoglobuliineis-10 ta erityisesti siitä, että tämä vaihteleva alue voi itsessään sisältää yhden tai useamman antigeenin sito-miskohdan, ilman kevyen ketjun vaihtelevan alueen, joka puuttuu, myötävaikutusta.
Runkojen 1 ja 4 aminohapposekvenssit sisältä-15 vät tässä järjestyksessä muiden muassa aminohapposekvenssit, jotka voidaan valita seuraavista: rungon 1 domeenille
20 GGSVQTGGSLR LSCEI S G L T F D GGSVQTGGSLRLSCAVSGFSFS GGSEQGSGS LRLSCAI S G Y T Y G GGSVQPGGSLTLSCTVSGATYS GGSVQAGGSLRLSCTGSGFPYS
25 ggsvqaggslrlscvagfgts
G G S V Q A G G S L R L S C V S F S P S S
rungon 4 domeenille
30 WGQGTQVTVSS
WGQGTX.VTVSS W G Q G A Q V T V S S WGQGTQVTASS RGQGTQVTVSL
35 CDR3-domeenilie 11
ÄLQPGGYCGYGX---------~CL
VSLKDRISQH _ G c VPÄHLGPGAXLDLKKY--'---- K y ^ FCYSTAGDGGS GE — — — — — — — — — jtg γ
ELS6G5CELPLLF----·-----, d Y
DWKYWTCGAQTGGYF----- - - ^ q rltemgacdarwatlatrtfayny
QKKDRTRttAEPREW--------KN
GSHFSSPVGSTSRLES-SDY--HY
10 ADPSIYYSILXIEY---------K¥
DSPCYMPTHPAPPIRDSFGW--DD
TSSFYWYCTTAPY----------NV
T E I £ W Y G C N L R T T F ----. - - - - T R
W QLAGGWYLDP N Y W LSVGAY--AI R L T E M G A C D A R W A T L A Ί R T F A Y N ¥
15 DGWTRKEGGIGLPWSVQCEDGYKY
DSYPCKLL-------------- - - v VEYp I AD K CS — — — — — — — — — — . j v
Kuten edellä on ilmaistu, keksinnön immunoglo-20 huilineilta puuttuu mieluummin täydellisesti CH1 domeeni.
Tällaiset immunoglobuliinit sisältävät CH2- ja Ch3- domeenit C-terminaalisella alueella sarana-alueeseen nähden.
25 Immunoglobuliinien muuttumaton alue voi sisäl tää Ch2- ja Ch3 -domeenit, jotka sisältävät aminohapposekvenssit, jotka on valittu seuraavista: 5
Ch2 -domeenilie: 30
APE LLGGPTVFIFPPKPKDVLSITLTV APELPGG PS V FVFPTKPKDV L51SGRP Λ P E L P G G P S V F V F P P K PK D V LSIS GR P APELLGGPSVFIFPPKPKDVLfilSGRP
35
Ch3 -domeenille: 12
GQTHEPQVYTLA
GQTREFQVYTIAPXRLEL
gqphefqvytlppsrdel gqprepovytlppsreem 5
GQPREPQVYTLPPSQEEK
Keksijät ovat kiinnostavasti osoittaneet, että keksinnön immunoglobuliinien sarana-alue voi esiintyä vaihte-levan pituisena. Kun nämä immunoglobuliinit toimivat 10 vasta-aineina, sarana-alueen pituus ottaa osaa sen etäisyyden määräämiseen, joka erottaa antigeenin sitorni s kohdat .
Erityiset keksinnön immunoglobuliinien sarana-alueen sekvenssit ovat seuraavat: 15
GTHEVCKCPKCP
tai
EPKIPQPQPKPQPQPQPQPKPQPKP1PECTCPKCP
20
Lyhyt sarana-alue vastaa IgG3 molekyyliä ja pitkä sarana-alue vastaa IgG2 molekyyliä.
Eristetty VHH/ joka on johdettu raskasketju immunoglobuliineista tai raskasketju immunoglobuliineja 25 vastaavistaVHH -kirjastoista, voidaan erottaa neljä-ketju mallin immunoglobuliinien VHh- kloonauksesta niiden sekvenssipiirteiden perusteella, jotka karakterisoivat raskasketju-immunoglobuliineja.
Kamelin raskasketju-immunoglobuliinin VHh 30 alueessa näyttää olevan joukko eroja niihin VHH-aluei-siin nähden, jotka ovat peräisin kaikkien tutkittujen lajien 4-ketjuisista immunoglobuliineista. VHh/Vl vuorovaikutuksessa mukana olevien jäännösten tasolla huomataan tärkeä ero aseman 45 (FW) tasolla, mikä on 4-ket-35 juisissa immunoglobuliineissa käytännöllisesti katsoen aina leusiini (98%) , muiden tässä asemassa olevien aminohappojen ollessa proliini (1%) tai glutamiini (1%) .
13
Kamelin raskasketju immunoglobuliinissa, sekvensseissä, joita on nyt tutkittu, esiintyy leusiini asemassa 45 vain kerran. Se voi olla peräisin neljäket-5 juisesta immunoglobuliinista. Muissa tapauksissa on sen tilalla arginiini- kysteiini- tai glutamiinihap-pojännös. Varattujen aminohappojen läsnäolon tässä asemassa pitäisi edistää VHh·n tekemistä liukoisemmak-si.
10 4-ketju immunoglobuliinien VHh kirjosta joh dettujen, muokattujen VHH-alueiden konstruoinnissa vaikuttaa kiinnostavalta aminohappojen korvaaminen käyttäen kamelieläimille spesifisiä jäännöksiä, kuten asemassa 45 olevaa.
15 Toinen kamelieläinten VHh -domeenin spesifinen piirre on kysteiinin tiheä esiintyminen CDR3 -alueella, joka on yhteydessä kysteiiniin, joka on CDRi:n asemassa 31 tai 33 tai FW2-alueen asemassa 45. Mahdollisuus disulfidisidoksen luomiseen CDR3 -alueen ja lopun vaih-20 televan domeenin välillä myötävaikuttaisi sitomiskohdan asemaan ja stabiilisuuteen.
Lukuunottamatta yhtä patogeenistä myeloomapro-teiinia (DAW) ei tällaisia disulfidisiltoja ole koskaan tavattu 4-ketjuisista immunoglobuliineista peräisin 25 olevien immunoglobuliinien V-alueilla.
Keksinnön raskasketju-immunoglobuliineilla on edelleen erityisenä etuna se, että ne eivät ole tahmean tarttuvia. Niinpä nämä immunoglobuliinit, seerumissa läsnäollessaan, aggregoituvat paljon vähemmän kuin 30 neljäketjuisten immunoglobuliinien eristetyt raskaat ketjut. Keksinnön immunoglobuliinit ovat liukoisia konsentraatiossa yli 0.5 mg/ml, mieluummin yli 1 mg/ml ja edullisimmin yli 2 mg/ml.
Edelleen näillä immunoglobuliineilla on laaja-35 peräinen antigeenin sitomiskirjo ja ne käyvät läpi affiniteetti- ja spesifisyyskypsymisen in vivo. Niinpä ne sallivat sellaisten vasta-aineiden eristämisen ja 14 valmistamisen, joilla on tarkoin määrätty spesifisyys määrättyjen antigeenien suhteen.
Keksinnön immunoglobuliinien toinen mielenkiintoinen ominaisuus on, että niitä voidaan modifioida 5 ja erityisesti humanisoida (muokata osittain ihmispe- ; räistä muistuttaviksi) . Erityisesti on mahdollista korvata näiden immunoglobuliinien koko muuttumaton alue tai osa siitä ihmisvasta-aineen koko muuttumattomalla alueella tai sen osalla. Esimerkiksi immunoglobuliinin 10 Ch2- ja/tai CH3-domeenit voidaan korvata ihmisimmuno-globuliini IgG γ3:n CH2- ja/tai CH3-domeeneilla.
Sellaisissa ihmisperäisiä vasta-aineita osittain muistuttavissa vasta-aineissa on myös mahdollista korvata osa vaihtelevasta sekvenssistä, nimittäin yksi 15 tai useampi niistä rungon jäännöksistä, jotka eivät vaikuta sitovassa kohdassa, ihmisen runkojäännöksillä tai osalla ihmisen vasta-ainetta.
Käänteisesti voitaisiin raskasketju immunoglobuliinin VHh -alueiden piirteitä (erityisesti peptidi-20 fragmentteja) tuoda niille VH- tai VL-alueille, jotka ovat peräisin neljäketjuisista immunoglobuliineista, esimerkiksi pyrittäessä saamaan aikaan immunoglobulii-neille parempi liukoisuus.
Keksintö koskee edelleen immunoglobuliinifrag-25 menttia, joka on kuvattu edellä ja erityisesti fragmenttia, joka on valittu seuraavasta joukosta: fragmentti, joka vastaa yhtä raskasta polypepti-diketjua sellaisesta immunoglobuliinista, josta puuttuvat kevyet ketjut, 30 - fragmentit, jotka on saatu keksinnön immunoglo buliineista entsymaattisella pilkkomisella, erityisesti ne, jotka on saatu osittaisella pilkkomisella käyttäen papaiinia, johtaen Fc-fragmentin muodostumiseen (va-kiofragmentti) ja johtaen FVHHh-fragmentin (sisältää 35 raskaiden ketjujen antigeenin sitomiskohdat) tai sen dimeerin F(VHHh)2 muodostumiseen tai fragmentti, joka on saatu hajottamalla Fc-fragmentti edelleen papaiinilla, 15 mikä johtaa pFc-fragmentin muodostumiseen, joka vastaa Fc-fragmentin C-terminaalista osaa, homologiset fragmentit, jotka on saatu muilla proteolyyttisillä entsyymeillä, 5 - immunoglobuliinin vaihtelevan alueen fragmentti, jossa on ainakin 10, mieluummin 20 aminohappoa tai koko vaihteleva alue, erityisesti fragmentti, joka vastaa eristettyjä VHH“domeeneja tai VHH_dimeere j ä, jotka ovat liittyneet saranadisulfidiin, 10 - fragmentti, joka vastaa immunoglobuliinin sarana- aluetta, tai ainakin kuutta aminohappoa tästä sarana-alueesta, sarana-alueen fragmentti, joka käsittää Pro-X:n toistosekvenssin, 15 - fragmentti, joka vastaa ainakin kymmentä, mie luummin 20:tä aminohappoa muuttumattomalta alueelta tai immunoglobuliinin koko muuttumatonta aluetta.
Keksintö koskee myös fragmenttia, joka muodostuu toistosekvenssistä Pro-X, joka toistosekvenssi 20 sisältää ainakin 3 Pro-X toistoa, X:n ollessa mikä tahansa aminohappo ja edullisesti Gin (glutamiini), Lys (lysiini) tai Glu (glutamiinihappo); erityinen toisto-fragmentti koostuu sekvenssin Pro-X 12-kertaisesta toistosta.
25 Sellaista fragmenttia voidaan edullisesti käyttää yhdyssiteenä eri tyyppisten molekyylien välillä.
Pro-X-sekvenssin aminohapot valitaan minkä tahansa luonnollisen tai ei-luonnollisen aminohapon 30 joukosta.
Fragmentit voidaan saada immunoglobuliinien entsymaattisella pilkkomisella. Niitä voidaan saada myös ilmentämällä immunoglobuliineja koodaavia nukle-otidisekvenssejä soluissa tai organismeissa tai niitä 35 voidaan syntetisoida kemiallisesti.
Keksintö koskee myös anti-idiotyyppivasta-aineita, jotka kuuluvat raskasketju-immunoglobu- 16 liiniluokkiin. Tällaisia anti-idiotyyppejä voidaan valmistaa ihmis- tai eläin-idiotyyppejä vastaan Anti-idiotyyppit, jotka kykenevät tunnistamaan raskasketju-immunoglobuliinien idiotyypit voivat olla 5 joko syngeenisiä vasta-aineita tai allogeenisiä tai ksenogeenisiä vasta-aineita.
Nukleotidisekvenssien, jotka koodaavat koko proteiinia tai sen osaa, aminohapposekvenssi käsittää peptidisekvenssin, joka on valittu seuraavista: 10 ggsvqtggslrlsceisgltfd
GGSVQTGSSLRLSCäVSGFSFS
G G S E o G G G SLRLSCAISG ¥ T ¥ G
G G S V Q P G 6 S LT L SCTVSGAT ¥ S 15 G G S V Q Ä G G S L R L S C T G S G F P Y S
G G S V Q A G G S L il L S C V A G F G T S GGSVQAGGSLHLSCVSFSPSS
W G Q G T Q V T V S &
20 WGQGTLVTVSS
W G ö G A 0 V T V S S WGQGTQVTASS
R G Q G T Q V T V S L
ALQPGGYCGYGX------- -CL
25 V S h M D R I S Q H -----------~--GC
VPAHLGFGAILDLKXY- — - — K S
FCYSTAGDGGSGE---------MY
ELSGGSCELPilF--- ------D Y
DWKYWTCGAQTGGYF-------G Q
30 R t T E M G Ä' C D A S W A T L Ä T S T F & ¥ N ¥
QKKDRTBMAEPREW--·-- M N
G S H F S S F V G S T S JR L E S - 5 D ¥ - - N ¥ A Ό P S ί ¥ ¥ S 1 L X I E ¥ - - - - - - - - K ¥
D S P C ¥ M P T M P A P P Ϊ R D S F G W - - D D
TSSFYWYCTTAPY---------N V
35 T E I E W ¥ G C N L R T T F - -- -- -- - TR
N Q L A G O W ¥ L5f S ¥ W LSVGAY--AI R L T E H G A C D h E W A T L A T R T F A Y N ¥ 0 G W T R K E G G I G L P W S V Q C E D G ¥ N ¥ 17
GQ PJREPQVYTIrFPS QE EM
VTVSSGTNEVCKCPKCPAPELFGGPSVFVFP
tai 5
VTVSSEiKIPQPQPKPQPOPQPOPKTOPKPEPECTCPKCF&PEIJMIGPSVPIFP
GTKEVCKCPKCP
APELPGGPSVFVFP
EPKIFQ PQPKPQPQPQPQPKPQFXPEPSCTCPKCP
A?ELLGGPSVFIFP
10
Sellaiset nukleotidisekvenssit voidaan johtaa aminohapposekvensseistä ottaen huomioon geneettisen koodin degeneraatio. Niitä voidaan syntetisoida tai 15 eristää soluista, jotka tuottavat keksinnön immunoglo-buliinej a.
Menettelytapa sellaisten DNA-sekvenssien saamiseksi on kuvattu esimerkeissä.
Keksintö tarkastelee myös RNA:ta, erityisesti 20 mRNA-sekvenssejä, jotka vastaavat näitä DNA-sekvenssejä ja myös vastaavia cDNA-sekvenssejä.
Nukleotidisekvenssejä voidaan edelleen käyttää sellaisten alukkeiden valmistamiseen, jotka ovat sopivia soluissa tapahtuvaan osoittamiseen tai DNA- tai 25 cDNA-kirjastojen seulontaan keksinnön immunoglobuliine-ja koodaavien nukleotidisekvenssien eristämiseksi.
Sellaisia nukleotidisekvenssejä voidaan käyttää yhdistelmävektoreiden valmistamiseen ja näiden vektoreiden sisältämien sekvenssien ekspressointiin 30 isäntäsoluissa, erityisesti prokaryoottisoluissa, kuten bakteereissa tai myös eukaryoottisoluissa ja esimerkiksi CHO-soluissa, hyönteissoluissa, apinan soluissa, kuten Vero-soluissa tai minkä tahansa muun imettäväisen soluissa. Erityisesti se seikka, että keksinnön im-35 munoglobuliineilta puuttuvat kevyet ketjut, sallii niiden erittämiseen eukaryoottisoluissa, koska ei ole tarvetta turvautua vaiheeseen, joka käsittää BIP-prote- 18 iinin muodostuksen, mikä vaaditaan neljäketjuisille immunoglobuliineille.
Monoklonaalisten vasta-aineiden tai immunoglo-buliinien tunnettujen yhdistelmä-DNA-teknisten valmis-5 tusmenetelmien puutteellisuudet johtuvat siitä, että ! useimmissa tapauksissa on pakko kloonata yhtäaikaa VH -ja VL -domeenit, jotka vastaavat 4-ketjuisten immuno-globuliinien spesifisiä sitomiskohtia. Eläimet ja erityisesti kamelieläimet, jotka tuottavat keksinnön mu-10 kaisia raskasketju immunoglobuliineja ja mahdollisesti muut selkärankaisiajit, kykenevät tuottamaan raskasketju immunoglobuliineja, joissa sitomiskohta sijaitsee yksinomaan VHH-domeenissa. Toisin kuin ne harvat raskasketju immunoglobuliinit, jotka on valmistettu muissa 15 lajeissa erottamalla ketjut tai suoralla kloonauksella, ovat kamelieläinten raskasketju-immunoglobuliinit käyneet läpi laajakantoisen kypsymisen in vivo. Lisäksi niiden V-alue on luonnollisesti kehittynyt toimiakseen VL:n poissaollessa. Siitä syystä ne ovat ihanteellisia 20 monoklonaalisten vasta-aineiden tuottamiseen yhdistel-mä-DNA-tekniikalla. Kun spesifisten antigeeniä sitovien kloonien saaminen ei riipu stokastisesta prosessista, joka edellyttää hyvin suurta yhdistelmäsolujen määrää, sallii tämä myös paljon laajakantoisemman kirjon tutki-25 misen.
Tämä voidaan tehdä ei-uudellenjärjestellyn VHH -kirjon tasolla käyttäen DNA:ta, joka on peräisin mielivaltaisesti valitusta kudoksesta tai solutyypistä tai uudelleenjärjestellyn VHh -kirjon tasolla, käyttäen 30 DNA:ta, joka on saatu B-lymfosyyteistä. On kuitenkin kiinnostavampaa transkriptoida mRNA vasta-ainetta tuottavasta solusta ja kloonata cDNA sopivaan vektoriin, monistamalla se edeltä käsin tai ilman edeltävää monistamista. Tämä johtaa sellaisten vasta-aineiden saarni-35 seen, jotka ovat jo käyneet läpi affiniteettikypsymi-sen.
Suuren kirjon tutkimisen pitäisi osoittautua 19 erityisen hyödylliseksi etsittäessä vasta-aineita, joilla on katalyytistä aktiivisuutta.
Voidaan käyttää kirjastoja, jotka voidaan kehittää sillä tavalla, että ne sisältävät osan sarana-5 alueesta, jolloin identifiointi on helppoa, kun sarana kiinnitetään suoraan VHH~clomeeniin.
Näitä kirjastoja voidaan saada kloonaamalla imukudossoluista saatua cDNA:ta, käyttäen edeltävää PCR monistusta tai ilman sitä. PCR primeerien sijainti on 10 5'- primeerillä VHH:n promoottori-, leader- tai run- kosekvensseissä ja 3'-primeerillä sarana-, CH2-, CH3-, 3'-koodaamattomalla alueella tai polyA-hännässä. Monistetun materiaalin valikointi koon perusteella sallii raskasketju-immunoglobuliineihin rajoittuneen kirjaston 15 konstruoinnin.
Erityisessä esimerkissä käytetään seuraavaa 3'-primeeriä, johon on konstruoitu Kpnl kohta ja joka vastaa aminohappoja 313:sta 319:ään (CGC CAT CAA GGT AAC AGT TGA) yhdessä sellaisten hiiren VHh -primeerien 20 kanssa, joita Sestry et ai ovat kuvanneet ja jotka sisältävät Xho kohdan
A.G GTC C&G CTG CTC GAG TCT GG AG CTC CAG CTG CTC GhG TCT GG 25 AG GTC CAG CTT CTC GAG TCT GG
XhoI kohta Nämä primeerit tuottavat kirjaston kame-30 lieläinten raskasketju-immunoglobuliineista, jotka käsittävät VHH-alueen (sukua hiiren tai ihmisen alaryhmälle III), saranan ja lohkon CH2:sta.
Toisessa esimerkissä cDNA on polyadenyloitu 5'-päästään ja hiiri-spesifiset VHH~primeerit on kor-35 vattu poly T primeereillä, joissa on sisäänrakennettu Xhol-kohta, nukleotidin 12 tasolla.
20 CTCGÄGTi2 - Käytetään samaa 3'-primeeriä, jossa on Kpnl-kohta.
5 Tämä menetelmä kehittää kirjaston, joka sisäl tää kaikki immunoglobuliinien alaryhmät.
Kloonattaessa alue, joka sisältää sarana-CH2 kohdan, on osa kiinnostuksen kohteesta siinä, että sekä y2:ssa että y3:ssa on Sac kohta välittömästi saranan 10 jälkeen. Tämä kohta sallii VmGta koodaavan sekvenssin ja saranan liittämisen muiden immunoglobuliinien Fc-alueelle, erityisesti ihmisen IgGjgeen ja IgG3:een, joilla on sama aminohapposekvenssi tässä kohdassa (Glu- 246 Leu247) · 15 Esimerkiksi cDNA kirjasto koostuu raskasketju immunoglobuliinia koodaavista nukleotidisekvensseistä, kuten sellaisista, jotka on saatu suorittamalla seuraa-vat vaiheet: a) käsittelemällä näytettä, joka sisältää imuku- 20 dossoluja, erityisesti perifeerisiä, lymfosyyttejä, pernasoluja, imusolmukkeita tai muuta terveen eläimen imukudosta, erityisesti valittuna kamelieläimistä, tarkoituksena erottaa imukudossolut, b) erottamalla polyadenyloitu RNA solujen muista 25 nukleiinihapoista ja komponenteista, c) antamalla saadun RNA:n reagoida käänteistran-skriptaasin kanssa vastaavan cDNA:n saamiseksi, d) saattamalla vaiheen c) cDNA kontaktiin sellaisten 5'-primeerien kanssa, jotka vastaavat hiiren neljä- 30 ketjuisten immunoglobuliinien VH-domeenia, jotka aluk- keet sisältävät määrätyn restriktiokohdan, esimerkiksi XhoI kohdan ja sellaisten 3'-alukkeiden kanssa, jotka vastaavat N-terminaalista osaa CH2-domeenista ja jotka sisältävät Kpnl kohdan, 35 e) monistamalla DNA, f) kloonamalla monistettu sekvenssi vektorissa, erityisesti bluescript-vektorissa, 21 g) ottamalla talteen ne kloonit, jotka hybridisoi-tuvat sellaisen koettimen kanssa, joka vastaa eristetyn raskasketju-immunoglobuliinin vakiodomeenia koodaavaa sekvenssiä.
5 Tämä kloonaus synnyttää klooneja, jotka sisäl tävät DNA-sekvenssejä, lukien mukaan saranaa koodaavan sekvenssin. Se sallii täten immunoglobuliinin alaluokan karakterisoinnin ja FVHHh:n Fc-alueelle liittämisessä hyödyllisen Sacl-kohdan karakterisoinnin.
10 Raskasketju immunoglobuliineja koodaavat sek venssit voidaan myös ottaa talteen sellaisten kloonien valikoinnilla, jotka sisältävät DNA-sekvenssejä, joiden koko on sopusoinnussa CHl-domeenin puuttumisen kanssa.
Seuraavat vaiheet on mahdollista lisätä edellä 15 mainitun prosessin vaiheiden c) ja d) väliin: saattamalla mainittu cDNA kontaktiin degeneroituneiden oligonukleotidi-primeerien kanssa DNA-polymeraa-sin ja deoksiribonukleotiditrifosfaattien läsnäollessa, jotka sekvenssit voivat koodata immunoglobuliinin sara-20 na-aluetta ja N-terminaalista VHH~domeenia, jolloin primeerit kykenevät hybridisoitumaan cDNA:n kanssa ja kykenevät aloittamaan sen DNA-sekvenssin lisäämisen, joka on komplementaarinen templaattina käytetylle cDNA-: lie, 25 - ottamalla talteen monistettu DNA.
Kloonit voidaan ekspressoida useamman tyyppisissä ekspressiovektoreissa. Esimerkiksi käyttämällä kaupallisesti saatavaa Immuno PBS-vektoria (Huse et ai: Science (1989) 246, 1275) kloonit, jotka on tuotettu 30 Bluescript:ssa edellä kuvatun menetelmän mukaisesti, saadaan talteen PCR:llä, käyttäen samaa Xho:n sisältämää 5'-primeeriä ja uutta 3'-primeeriä, joka vastaa immunoglobuliinien rungon jäännöksiä 113-103, jossa Spe-kohta on rakennettu: TC TTA ACT AGT GAG GAG ACG GTG 35 ACC TG. Tämä menetelmä sallii Vhh· n kloonaamisen Immuno PBS-vektorin Xho/Spe kohdassa. Geenin 3'-pää ei ole kuitenkaan vaiheistuksessa identifiointi "tag":in ja 22 vektorin lopetuskodonin kanssa. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi rakenne katkaistaan Spe:llä ja 4 emäksen ulkonemat täytetään käyttäen Klenow-fragmenttia, minkä jälkeen vektori yhdistetään uudelleen. Jatkokehitys 5 käsittää tunnistimen ("tag") korvaamisen polyhisti-diinillä siten, että kloonatun VHh ·n metallipuhdistus voidaan suorittaa. Tämän saavuttamiseksi rakennetaan ensin Spe/EcoRI kaksisäikeinen oligonukleotidi, joka koodaa 6 histidiiniä ja lopetuskodonia, syntetisoimalla 10 molemmat säikeet ja sen jälkeen kuumentamalla ja liittämällä .
CTA GTS CÄC CAC CAT CÄC CAT CAC TAA* TAG*
AC GTG GTG GTA GTG GTÄ GTG ATT ATC TTA A
15
Sitten vektori, joka sisältää insertin, pilkotaan Spe:llä ja EcoRI:11a olemassaolevan "tag"-sekvens-sin poistamiseksi, mikä sekvenssi voidaan korvata poly-His/lopetus sekvenssillä. Valmistettu VHH voidaan sa-20 moin osoittaa käyttäen vasta-aineita, jotka on muodos tettu dromedaari-VHH_alueita vastaan. Laboratorio-olosuhteissa VHH~alueita valmistetaan Immuno PBS-vektorissa mg-määrinä litraa kohti.
DNA-kirjasto koostuu nukleotidisekvensseistä, 25 jotka koodaavat raskasketju-immunoglobuliinia, jollais ta on saatu soluista, joissa on uudelleenjärjestyneet immunoglobuliinigeenit.
Kirjasto valmistetaan soluista, jotka ovat peräisin eläimestä, joka on immunisoitu määrättyä anti-30 geeniä vastaan aikaisemmin.Tämä sallii sellaisten vas ta-aineiden valikoinnin, joilla on ennalta valittu spesifisyys sille antigeenille, jota on käytetty immunisointiin .
cDNA:n monistusta ei tarvitse tehdä ennen 35 cDNA:n kloonaamista.
Chaperon-proteiini (BIP) pitää solussa eristettynä neljäketjuisten immunoglobuliinien raskaan 23 ketjun, kunnes se on yhdistynyt kevyen ketjun kanssa. Chaperon-proteiinin sitomiskohta on CHl-domeeni. Koska tämä domeeni puuttuu raskasketju-immunoglobuliineista, on raskasketju-immunoglobuliinien eritys riippumaton 5 BIP-proteiinin tai kevyen ketjun läsnäolosta. Lisäksi keksijät ovat osoittaneet, että saadut immunoglobu-liinit eivät ole tahmeita ja sen mukaisesti eivät ag-gregoidu epänormaalisti.
Menetelmä sellaisen monoklonaalisen vasta-10 aineen valmistamiseksi, joka on suunnattu määrättyä antigeeniä vastaan, jolloin vasta-aineen antigeeniä sitova kohta sisältää raskaat polypeptidiketjut ja josta vasta-aineesta edelleen puuttuvat kevyet polypep-tidiketjut, käsittää: 15 - lymfosyyttien tekemisen jatkuvasti kasvaviksi (immortaaleiksi) jatkuvasti kasvavan solun ja edullisesti myeloomasolujen kanssa hybridooman muodostamiseksi, jolloin lymfosyytit on saatu esimerkiksi kamelieläinten perifeerisestä verestä, 20 - muodostuneiden jatkuvasti kasvavien solujen (hyb- ridooma) viljelemisen ja niiden solujen talteenotta-misen, jotka tuottavat vasta-aineita, joilla on haluttu spesifisyys.
Vasta-aineiden valmistaminen voidaan suorittaa 25 myös ilman edeltävää kamelieläinten immunisointia.
Toisen vasta-aineiden valmistusmenetelmän mukaan ei tarvitse turvautua hybridoomasolutekniikkaan.
Sellaisen menetelmän mukaan vasta-aineet valmistetaan in vitro ja niitä voidaan saada menetelmällä, 30 joka käsittää vaiheet: kloonaamalla vektoreihin, erityisesti faageihin ja erityisemmin filamenttibakteriofaageihin sellaiset DNA-tai cDNA-sekvenssit, jotka on saatu kamelieläinten lymfosyyteistä, erityisesti PBLs:stä, jotka kamelieläi-35 met on aikaisemmin immunisoitu määrätyillä antigeeneillä, transformoimalla prokaryoottisolut edellä maini- 24 tuilla vektoreilla sellaisissa olosuhteissa, jotka sallivat vasta-aineiden tuotannon, valikoimalla vasta-aineet niiden raskaan ketjun rakenteen perusteella ja saattamalla ne edelleen anti-5 geeni-affiniteetti selektioon, ottamalla talteen ne vasta-aineet, joilla on haluttu spesifisyys.
Kloonaus voidaan suorittaa vektoreissa, erityisesti plasmideissa, jotka koodaavat bakteeri-10 membraaniproteiineja. Sitten prokaryoottisolut transformoidaan edellä mainituilla vektoreilla sellaisissa olosuhteissa, jotka sallivat vasta-aineiden ilmentymisen niiden membraaneissa.
Positiiviset solut valitaan edelleen anti-15 geeniaffiniteettivalinnalla.
Raskasketjuvasta-aineet, joissa ei ole CH1-domeenia, tarjoavat tässä suhteessa selvän edun. CH1-domeeni sitoutuu todellakin BIP-tyypin chaperoni-prote-iineihin, joita on läsnä eukaryoottivektoreissa, eikä 20 raskaita ketjuja kuljeteta ulos endosytoplasmisesta retikulumista ellei kevyitä ketjuja ole läsnä. Tämä merkitsee sitä, että eukaryoottisoluissa, ei-nisäkässo-luissa, kuten hiivasoluissa 4-ketjuisten immunoglobu-liinien tehokas kloonaaminen voi riippua olemassaolevan 25 BIP-tyypin chaperonin ominaisuuksista ja kloonaaminen voi siten olla hyvin vaikea suorittaa. Tässä suhteessa keksinnön raskasketjuvasta-aineet, joista CHl-domeeni puuttuu, tarjoavat selvän edun.
Keksinnön hyvänä pidetyssä suoritusmuodossa 30 kloonaus voidaan tehdä hiivassa joko vasta-aineiden tuottamiseksi tai hiivan metabolian modifioimiseksi. Esimerkiksi Yep 52 vektoria voidaan käyttää. Tässä vektorissa on hiivan replikaation aloituskohta (ORI) 2μ yhdessä selektiomarkkeri Leu 2:n kanssa. Kloonattu 35 geeni on gall-promoottorin kontrollin alaisena ja siis indusoitavissa galaktoosilla. Lisäksi glukoosilla voidaan repressoida ilmentymistä, mikä sallii hyvin suuren 25 solukonsentraation aikaansaamisen ennen induktiota.
Kloonaaminen kohtien BamHI ja Sali välillä käyttäen samaa menettelytapaa geenien valmistamiseksi PCRrllä kuin edellä on esitetty, sallii kamelieläinten 5 immunoglobuliinigeenien kloonauksen E.coli1ssa. Esimerkkinä sellaisesta metabolisesta modulaatiosta, joka voidaan saada vasta-aineilla ja jota on ehdotettu hiivalle, voidaan esittää vasta-aineiden kloonaaminen sykliinejä vastaan, toisin sanoen niitä proteiineja 10 vastaan, jotka ovat mukana hiivan sellulaarisen syklin säätelyssä (TIBS 16 430 J.D. Mc Kinney, N, Heintz 199-1). Toinen esimerkki on CD28:n vastaisen vasta-aineen saattaminen geeniteknisesti hiivan genomiin, joka vasta-aine olisi indusoitava (esimerkiksi gall:llä). CD2e 15 on mukana solunjakautumisen aloituksessa ja siksi tätä molekyyliä vastaan suunnattujen vasta-aineiden ilmentyminen sallisi tehokkaan solujen monistumisen kontrolloinnin sekä menetelmien optimoinnin bioreaktoreissa tapahtuvassa tuotannossa tai käytettäessä tuotannossa 20 immobilisoituja soluja.
Kloonausvektori voi olla plasmidi tai euka-ryootti-virusvektori ja transformoitavat solut ovat eukaryoottisoluja, erityisesti hiivasoluja, nisäkässo-luja, esimerkiksi CHO-soluja tai apinan soluja kuten 25 Vero-soluja, hyönteissoluja, kasvisoluja tai alkueläin-soluj a.
Lisää yksityiskohtia, jotka koskevat tällaisessa tapauksessa sovellettavia menettelytapoja on julkaisussa Marks et ai, J. Mol. Biol. 1991, 222:581- 30 597, johon viitataan.
Edelleen, uusia immunoglobuliineja tai niiden johdannaisia voidaan valmistaa lähtemällä liikkeelle keksinnön immunoglobuliineista tai niiden fragmenteista .
35 Niinpä edellä mainittuja määritelmiä vastaavia immunoglobuliineja voidaan valmistaa määrättyjä antigeenejä vastaan. Erityisesti keksintö antaa käyttöön 26 monoklonaaliset tai polyklonaaliset vasta-aineet, joista puuttuvat kevyet polypeptidiketjut tai antiseerumin, joka sisältää tällaisia vasta-aineita ja jotka on suunnattu määrättyjä antigeenejä vastaan.
5 Esimerkkinä antigeeneistä tai antigeenideter- minanteista, joita vastaan vasta-aineita voitaisiin valmistaa, voidaan mainita virusten kuoren glykoprote-iinit tai peptidit, kuten HIV-viruksen ulkokuoren gly-koproteiini, hepatiitti B-viruksen pinta-antigeeni.
10 Keksinnön immunoglobuliinit voidaan kohdistaa myös proteiinia, hapteenia, hiilihydraattia tai nukleiinihappoa vastaan.
Erityiset keksinnön mukaiset vasta-aineet on kohdistettu galaktosyla-l-3-galaktoosi -epitooppia 15 vastaan.
Keksinnön immunoglobuliinit sallivat edelleen yhdistelmätuotteiden, kuten raskasketju-immunoglobulii-nin tai sen fragmentin ja toksiinin ja entsyymin yhdistelmien valmistuksen.
20 Edullinen yhdistelmä on sellainen, joka voi daan valmistaa yhdistämällä hyönteis-sisälmysantigeeniä tunnistavia raskasketju-immunoglobuliineja ja hyönteisille spesifistä toksiinia, kuten Bacillus thu-ringiensis'in tai Bacillus sphaericus'in eri serotyyp-25 pien toksiineja. Tällaista rakennetta voidaan käyttää kasveihin kloonattuna lisäämään olemassa olevien bakteeritoksiinien spesifisyyttä tai isäntäpiiriä.
Keksintö esittää myös vasta-aineet, joilla on erilainen spesifisyys kussakin raskaassa polypeptidi-30 ketjussa. Näitä multifunktionaalisia, erityisesti bi- funktionaalisia vasta-aineita voitaisiin valmistaa yhdistämällä kaksi keksinnön immunoglobuliinien raskasta ketjua tai yksi keksinnön immunoglobuliinin raskas-ketju ja neljäketjuisen malli-immunoglobuliinin frag-35 mentti.
Keksinnön raskasketju immunoglobuliineja voidaan myös käyttää heterospesifisten vasta-aineiden 27 valmistukseen. Niitä voidaan saada aikaan joko edellä kuvatun menetelmän mukaan kahdesta eri spesifisyyden omaavasta vasta-aineesta pelkistämällä eri ketjujen väliset sillat ja hapettamalla uudelleen tavanomaisen 5 menettelytavan mukaisesti tai myös kahden vasta-aineen sarjakloonauksella esimerkiksi Immuno-pBS-vektorissa.
Tällaisessa tapauksessa ensimmäinen geeni, joka vastaa VHH_domeenia käsittäen Xho:n ja Spe:n välisen alueen, valmistetaan kuten edellä on kuvattu. Toi-10 nen geeni valmistetaan sitten analogisella tavalla käyttäen 5'-pään primeerinä Spe-kohdan sisältävää pri-meeriä ja 3'-pään primeerinä lopetuskodonin ja EcoRI-kohdan sisältävää primeeriä. Sitten vektori katkaistaan EcoRI:11a ja XhoI:11a ja lisäksi molemmat VHH_geenit 15 katkaistaan vastaavasti Xho/Spe:llä ja Spe/EcoRI:llä.
Ligaation jälkeen molemmat immunoglobu-liinigeenit kloonataan sarjassa. Molempien geenien välistä tilaa voidaan lisätä viemällä lisäyskodoneita 5'- SpeI-primeeriin.
20 Keksinnön erityisessä suoritusmuodossa keksin nön mukaisten IgG2-immunoglobuliinien sarana-alue on puolijäykkä ja täten sopiva proteiinien kytkemiseen. Tällaisessa sovellutuksessa proteiinit tai peptidit voidaan liittää erilaisiin aineisiin, erityisesti li-25 gandeihin, välikkeenä käytettävän sarana-alueen välityksellä. Fragmentti sisältää edullisesti ainakin 6 aminohappoa.
Keksinnön mukaan on kiintoisaa käyttää proteiinien kytkemiseen ligandiin tai eri proteiinidomeenien 30 kokoamiseen toistosekvenssin Pro-X sisältävää sekvenssiä, jolloin X on mikä tahansa aminohappo ja edullisesti Gin, Lys tai Glu, erityisesti fragmenttia, joka koostuu ainakin 3-kertaisesta toistosta ja mieluummin 12-ker-taisesta toistosta.
35 Sarana-aluetta tai sen fragmenttia voidaan myös käyttää proteiinien kytkemiseen ligandeihin tai eri proteiinidomeenien kokoamiseen.
28
Tavanomaiset menettelytavat ovat sopivia kytkemiseen ja erityisesti viitattakoon proteiinin muokkaustekniikkaan kokoamalla kloonattuja sekvenssejä.
Tämän keksinnön mukaisia vasta-aineita voidaan 5 käyttää reagensseina in vitro-diaqnostiikassa tai ku- vantamistekniikassa. Keksinnön immunoglobuliineja voitaisiin leimata radio-isotoopeilla, kemiallisilla tai entsymaattisilla leimoilla tai kemiluminesenssileimoi-11a.
10 Esimerkiksi ja erityisesti käytettäessä im munoglobuliine j a kuvantamistekniikassa, osoittamiseen tai havainnointiin, on teknetiumin kaltainen leima, erityisesti teknetium 99, edullinen. Tätä leimaa voidaan käyttää suoraan leimaukseen kytkemällä immunoglo-15 buliineihin tai niiden fragmentteihin tai epäsuoraan leimaukseen teknetiumin kanssa tehtävän kompleksin valmistamisvaiheen jälkeen.
Muita kiinnostavia radioaktiivisia leimoja ovat esimerkiksi indium ja erityisesti indium 111, tai 20 jodi, erityisesti I131, I125 ja I123.
Näiden menettelytapojen kuvaamiseksi viitataan FR-patenttihakemukseen, joka on julkaistu numerolla 2649488.
Näissä sovellutuksissa VHH~fragmentin pieni 25 koko on ratkaiseva etu kudoksiin tunkeutumisessa.
Keksintö koskee myös sellaisia monoklonaalisia vasta-aineita, jotka reagoivat edellä kuvattujen vasta-aineiden anti-idiotyyppien kanssa.
Soluja tai organismeja, joissa raskasketju- 30 immunoglobuliineja on kloonattu voidaan käyttää halutun, edeltä valitun spesifisyyden omaavien raskasketju-immunoglobuliinien tai erityistä kirjoa vastaavien raskasketju-immunoglobuliinien valmistustarkoituksiin. Niitä voidaan myös valmistaa sellaisten solujen metabo-35 lismin modifiointitarkoituksiin, jotka ekspressoivat niitä. Solujen metabolismin modifiointitapauksessa, kun solut on transformoitu raskasketju-immunoglobuliineja 29 koodaavilla sekvensseillä, käytetään näitä tuotettuja raskasketju-immunoglobuliineja kuten antisense-DNA:ta. Antisense-DNA aiheuttaa tavallisesti tiettyjen geenien, kuten esimerkiksi trypanosoomien variaabelin pinta-5 antigeenin tai muiden patogeenien ekspression estämisen. Myös tiettyjen proteiinien tai entsyymien tuotantoa tai aktiivisuutta voidaan inhiboida ekspressoimalla samassa solussa vasta-aineita näitä proteiineja tai entsyymejä vastaan.
10 Keksintö koskee myös modifioituja 4-ketjuisia immunoglobuliineja tai niiden fragmentteja, joiden VH-alueet on korvattu raskasketju-immunoglobuliinien spesifisillä sekvensseillä tai aminohapoilla, erityisesti ; VHH_domeenin sekvensseillä. Erityiselle modifioidulle 15 neljäketjuisen immunoglobuliinin VH-domeenille on tunnusomaista se, että leusiini, proliini tai glutamiini VH-alueiden asemassa 45 on korvattu muilla aminohapoilla ja erityisesti arginiinilla, glutamiinihapolla tai kysteiinillä.
20 Edelleen modifioidulle neljäketjuisen immunog lobuliinin VH— tai VL-domeenille on tunnusomaista CDR-silmukoiden liittäminen yhteen tai FW-alueisiin tuomalla parillisia kysteiinejä, jolloin CDR-alue on valittu joukosta CDRi ja CDR3, FW-alue on FW2-alue ja erityise-25 sti jossa tuoduista kysteiineistä yksi on FR2: n asemassa 31, 33 tai CDR2:n asemassa 45 ja toinen CDR3:ssa.
Erityisesti parillisten kysteiinien tuominen tapahtuu siten, että CDR3 silmukka yhdistetään FW2:een tai CDRl-domeeniin ja erityisemmin, että VH:n CDR3:n 30 kysteiini yhdistetään FW2:n asemassa 31 tai 33 olevaan kysteiiniin tai CDR2:n asemassa 45 olevaan kysteiiniin.
Keksinnön toisessa sovellutusmuodossa voidaan keksinnön mukaisilla raskasketju-immunoglobuliineilla modifioida kasvisoluja, siinä tarkoituksessa, että ne 35 saavat uusia ominaisuuksia tai parantuneita ominaisuuksia .
Raskasketju-immunoglobuliinit kloonataan esi- 30 merkiksi muriini MVM viruksen infektoivan plasmidin (pMM984) kohdissa HindiII/XbaI (Merchlinsky et ai, 1983, J. Virol. 47, 227-232) ja asetetaan sitten MVM38 promoottorin kontrollin alaisuuteen.
5 VHH_domeenin geeni monistetaan PCR:lla käyttä en 5'-primeeriä, joka sisältää aloituskodonin ja Hin-dlll kohdan ja 3'-primeeriä, joka sisältää lopetuskodo-nin ja Xbal-kohdan.
Tämä konstruktio insertoidaan sitten plasmidin 10 kohtien 2650 (Hindlll) ja 4067 (Xbal) väliin.
Kloonauksen tehokkuus voidaan tarkastaa trans-fektiolla. Vektori, joka sisältää vasta-aineen, tuodaan silloin sopiviin soluihin (NB-E) transfektiolla.
Solut otetaan talteen kahden päivän jälkeen ja 15 VHH-alueiden läsnäolo määritetään ELISA-analyysillä käyttäen kanin antiseerumia, joka reagoi VHH-osan kanssa .
Keksintö sallii edelleen katalyyttisten vasta-aineiden valmistamisen eri teitä. Sellaisten vasta-20 aineiden tuottaminen, jotka on kohdistettu substraattien aktiivisia tiloja jäljitteleviä komponentteja vastaan, suo sellaisten vasta-aineiden aikaansaamisen, joilla on katalyyttinen funktio (esimerkiksi vanadaatti fosfaatin aktivoitua tilaa jäljittelevänä komponenttina 25 tuottaakseen niiden fosfoesteraasiaktiivisuuksia, fos-fonaatti aineena, joka jäljittelee peptidisitoutumista tuottaakseen proteaaseja). Toinen tapa tällaisten vasta-aineiden saamiseksi käsittää satunnaismutageneesin suorittamisen vasta-aineklooneissa, esimerkiksi käyttä-30 en PCR:ää, tuomalla epänormaaleja emäksiä kloonien monistamisen aikana. Nämä PCR:llä saadut monistetut fragmentit tuodaan sitten sopivaan vektoriin kloonaamista varten. Niiden ilmentyminen bakteerien pinnalla antaa mahdollisuuden entsymaattista aktiivisuutta omaa-35 vien kloonien toteamiseen substraatin avulla. Nämä kaksi lähestymistapaa voidaan tietysti yhdistää. Lopuksi, modifikaatiot voidaan kohdistaa niiden tietojen 31 perusteella, mitä rakenteesta on käytettävissä, esimerkiksi röntgenkristallografialla tai NMRrllä saatujen tietojen perusteella. Nämä modifikaatiot voidaan suorittaa tavanomaisilla geeniteknisillä menettelytavoilla 5 tai täysin synteettisesti. Eräs keksinnön raskasketju-immunoglobuliinien VHH:n etu on se seikka, että ne ovat riittävän liukoisia.
Keksinnön raskasketju-immunoglobuliineja voidaan edelleen valmistaa kasvisoluissa, erityisesti 10 siirtogeenisissä kasveissa. Raskasketju-immunoglobuliineja voidaan esimerkiksi valmistaa kasveissa käyttäen plasmidi pMon530 (Roger et ai. Meth Enzym 153 1566 1987) konstitutiivista kasvi-ekspressiovektoria, kuten on kuvattu klassisille neljäketju-immunoglobuliineille 15 (Hiat et ai. Nature 342 76-78, 1989) käyttäen taas sopivia PCR-primeereitä, kuten edellä on kuvattu, DNA-fragmentin tuottamiseen oikeassa vaiheistuksessa.
Muut keksinnön edut ja piirteet tulevat ilmi seuraavista esimerkeistä ja kuvista.
20 KUVAT.
Kuva 1 : Kameli- IgG:n karakterisointi ja puhdistus affiniteettikromatografiällä Proteiini A- ja Proteiini 25 G-sepharose'11a (Pharmacia) (A) osoittaa, pelkistämisen jälkeen, Camelus dromedar-ius seerumin adsorboitujen ja ei-adsorboitujen fraktioiden SDS-PAGE proteiiniprofiilin. Fraktio, joka on 30 adsorboitu Proteiini A:lle ja eluoitu NaCl:lla 0.15 M etikkahapolla 0.58%, osoittaa pelkistettäessä (kaista c) kolme raskasketju-komponenttia, 50, 46 ja 43 Kd vastaavasti, ja kevyen ketjun (kanin IgG kaistalla a) . Proteiini A Sepharose (Pharmasia) johdannaiselle, jota 35 on muokattu poistamaan albumiinin sitomisalue (kaista e) adsorboiduista ja 0.1 M gly HC1 :11a pH 2.7 eluoi-duista fraktioista puuttuu 46 Kd:n raskas ketju, joka 32 saadaan ei-adsorboidussa fraktiossa (kaista f). Mikään näistä komponenteista ei ole läsnä fraktiossa, joka ei ole adsorboitunut proteiini A:lie (kaista D), kaista b sisältää molekyylipainomarkkerit.
5 (B) ja (C) Immunoglobuliinifraktiot, jotka sisältävät 50 ja 43 Kd:n raskaat ketjut voidaan erottaa differen-tiaalieluutiolla. 5 ml C. dromadarius seerumia adsor
boidaan 5ml:n Proteiini G sepharose-kolonniin ja kolon-10 nia huuhdellaan runsaasti 20mM fosfaattipuskurilla, pH
7.0. Eluoitaessa puskurilla pH 3.5 (0.15 NaCl, 0.58% etikkahappo) eluoituu 100 Kd:n komponentti, joka pelkistettäessä tuottaa 43 Kd:n raskaan ketjun (kaista 1). Sen jälkeen kun eluantin absorbanssi on laskenut taus-15 tan tasolle, voidaan eluoida toinen, 170 Kd:n immunog-lobuliinikomponentti puskurilla pH 2.7 (0.1 M glysiini HC) . Tämä fraktio tuottaa pelkistyksen jälkeen 50 Kd:n raskaan ketjun ja laajan kevytketjunauhan (kaista 2). Fraktio, joka ei ole adsorboitunut Proteiini G:lie 20 viedään sitten 5 ml:n Proteiini A Sepharose- kolonniin. Huuhtomisen ja puskurilla pH 3.5 (0.15 M NaCl, 0.58% etikkahappo) eluoinnin jälkeen saadaan kolmas, 100 Kd:n immunoglobuliini, joka sisältää pelkästään 46 Kd:n raskaat ketjut (kaista 3).
25
Kuva 2 : Camelus bactrianus'in, Lama vicugna'n, Lama glama'n ja Lama pacos'in immunoglobuliinit Proteiini A: 11a (A-kaistat) ja Proteiini G:llä (G-kaistat) analysoituna SDS-PAGE:lla ennen pelkistystä (A) ja pelkis-30 tyksen jälkeen (B) 10 μΐ eri lajeista saatua seerumia lisättiin Eppendorf R - putkiin, jotka sisältävät 10 mg proteiini A- tai Proteiini G-sepharose'a, joka on suspendoitu 400pl:aan 35 immunosaostuspuskuria pH 8.3 (NaCl 0.2. M, Tris 0.01 M; EDTA 0.01 M, Triton X100 1%, ovalbumiini 0.1%). Putkia pyöritettiin hitaasti 2 tunnin ajan 4°C:ssa. Sentrif- 33 ugoinnin jälkeen pelletit pestiin 3 kertaa puskurissa ja kerran puskurissa, josta Triton ja ovalbumiini oli jätetty pois. Sitten pelletit suspendoitiin uudelleen SDS-PAGE näyteliuokseen, 70μ1 pellettiä kohti, dithiot-5 reitolin ollessa pelkistimenä tai ilman sitä. Putket sentrifugoitiin sen jälkeen kun niitä oli keitetty kolme minuuttia 100 °C:ssa ja supernatantit analysoitiin.
Kaikilla tutkituilla lajeilla pelkistämättömät fraktiot 10 (A) sisälsivät suunnilleen 170 Kd:n molekyylien lisäksi myös pienempiä, suunnilleen 100 Kd:n pääkomponentteja. Pelkistetystä näytteestä (B) osoitetaan raskas- ja kevytketjuaineosat. Kaikilla lajeilla raskasketjukompo-nentti (merkitty asteriskilla*) on läsnä siinä materi-15 aalissa, joka on eluoitu Proteiini A:lta, mutta puuttuu siitä materiaalista, joka on eluoitu Proteiini G:Itä.
Kuva 3 : IgGi, IgG2 ja IgG3 valmistettiin seerumis ta, joka oli saatu terveistä tai Trypanosama evansi'lla 20 infektoidusta Camelus dromedarius1ista (GATT tiitteri 1/160 (3) ja antitrypanosooma-aktiivisuus analysoitiin radioimmunosaostuksella tai Western Blotting-analyysil-lä 34 minuuttia 100°C:ssa. Eppendorf minifuugissa suoritetun sentrifugoinnin 15000 rpm 30 s, jälkeen supernatantista 5μ1 säästettiin radioaktiivisuusmääritystä varten ja loppu analysoitiin SDS-PAGE:lla ja fluorografiällä.
5 Lukemat/5pl näytettä on merkitty kutakin kaistaa varten .
(B) 20 pg IgGiitä, IgG2:ta ja IgG3:a, terveistä ja trypanosoomalla infektoiduista eläimistä erotettiin SDS-PAGE:lla ilman edeltävää pelkistystä tai kuumennus-10 ta. Erotetut näytteet siirrettiin sitten sähköisesti nitroselluloosamembraanille, yksi osa membraanista värjättiin Ponceau Redrllä proteiinimateriaalin paikantamiseksi ja jäännöstä inkuboitiin 1% ovalbumiinin TST-puskurissa kanssa (Tris 10 mM, NaCl 150 mM, Tween 15 0.05%) proteiinin sitomiskohtien sulkemiseksi.
Membraania pestiin sitomiskohtien sulkemisen jälkeen runsaasti TST-puskurilla ja inkuboitiin 2 tunnin ajan 35S:lla leimatun trypanosooma-antigeenin kanssa. Runsaan pesun jälkeen membraani kuivattiin ja analysoitiin 20 autoradiografiällä. Taustan ja epäspesifisen sitoutumisen välttämiseksi leimattu trypanosoomalysaatti suodatettiin 45 p:n millipore-filtterin läpi ja inkuboitiin nitroselluloosamembraanille adsorboidun, terveen kamelin immunoglobuliinin ja ovalbumiinin kanssa.
25
Kuva 4 : Affiniteettikromatografiällä Proteiini A
Sepharose'11a puhdistettu kamelin IgG3 hajotetaan osittain papaiinilla ja erotetaan Proteiini A Sepharose-' 11a.
30 14 mg puhdistettua IgG3:a liuotettiin 0. IM fosfaatti-puskuriin pH 7.0, joka sisältää 2 mM EDTA:a. Pilkkominen suoritettiin inkuboimalla 1 tunti 37°C:ssa eloho-peapapaiinin kanssa (1% entsyymiä proteiinimäärästä) , 35 5-104 M aktivoituna kysteiinillä. Pilkkominen estettiin lisäämällä ylimäärä jodiasetamidia (4-102M) (13) . Sen jälkeen kun pilkottua tuotetta oli sentrifugoitu eppen- 35 dorf-sentrifuugissa 5 min 15000 rpm, erotettiin papa-iinifragmentit proteiini A Sepharose-kolonnissa sitovaksi (B) ja ei-sitovaksi (NB) fraktioksi. Sitova fraktio eluoitiin kolonnista 0.IM glysiini HC1- puskurilla 5 pH 1.7.
Kuva 5 : Kaavamainen esitys IgG3-molekyylien mal lista, josta kevyet ketjut puuttuvat.
10 Kuva 6 : Kaavamainen esitys immunoglobuliineista, joissa on raskaat polypeptidiketjut ja joista kevyet ketjut puuttuvat, tarkastellen konventionaalisiin nel-jäketjuisiin immunoglobuliineihin nähden.
Sarana-alueen esittäminen.
15
Kuva 7 : Kamelin raskasketju-immunoglobuliinien 17 VHh DNA sekvenssijärjestykset
Kuva 8 : Kamelin VHh21 proteiinin ekspressio ja 20 puhdistus E.coli'sta RASKASKETJUVASTA-AINEET KAMELIELÄIMISSÄ
Kun Camelus dromedarius seerumia adsorboidaan 25 Proteiini G sepharose'Ile, jää liuokseen tuntuva määrä (25-35%) immunoglobuliineja (Ig), jotka voidaan saada sitten talteen affiniteettikromatografiällä Proteiini A sepharose'11a (kuva IA). Proteiini G:lle adsorboitunut fraktio voidaan eluoida erottavasti tiukasti sitou-30 tuneeksi fraktioksi (25%), joka käsittää molekyylejä, joiden näennäinen molekyylipaino (MW) pelkistymättömänä on 170Kd (kuva IB) ja heikommin sitoutuneeksi fraktioksi (30-45%), jonka näennäinen molekyylipaino on lOOKd (kuva IB). 170Kd:n komponentti tuottaa pelkistämisen 35 jälkeen 50 Kd:n raskaat ketjut ja runsaasti 30 Kd:n kevyitä ketjuja. 100 Kd:n fraktiosta puuttuvat kevyet ketjut täysin ja se näyttää koostuvan pelkästään ras- 36 kaista ketjuista, joiden näennäinen MW on pelkistyksen jälkeen 43 Kd (Kuva 1C) . Se fraktio, joka ei sitoudu Proteiini G:hen voidaan affiniteettipuhdistaa ja eluoi-da Proteiini A-kolonnista toisena 100Kd:n komponentti-5 na, joka pelkistyksen jälkeen näyttää koostuvan pelkästään 46 Kd:n raskaista ketjuista.
Niiden raskasketju-irrannoglobuliinien määrä, joista kevyet ketjut puuttuvat, nousee 75%:iin Proteiini A:han sitoutuvista molekyyleistä.
10 Kun kaikki kolme immunoglobuliinia sitoutuvat
Proteiini A:han, viittaamme niihin IgG:nä : nimittäin
IgGi (kevyt ketju ja raskas ketju γΐ (50Kd) sitoutuu Proteiini G:hen, IgG2 (raskas ketju y2 (46 Kd) ei sitoudu proteiini G:hen ja IgG3 (raskas ketju γ3 (43 Kd) 15 sitoutuu Proteiini G:hen. On mahdollista, että näitä kolmea ala(luokkaa) voidaan edelleen alajaotella.
Vanhan maailman kamelieläinten (Camelus bact-rianus ja Camelus dromedarius) ja uuden maailman kamelieläinten (lama pacos, lama glama, lama vicugna) ver-20 taileva tutkimus osoitti, että raskasketju-immunoglo-buliineja tavataan kaikissa tutkituissa lajeissa, vaikka niillä on pieniä eroja näennäisessä molekyylipainos-sa ja osuudessa. Uuden maailman kamelieläimet eroavat vanhan maailman kamelieläimistä siinä, että niillä on 25 suurempi IgG3-molekyyli (raskasketju-immunoglobuliini, joka sitoutuu Proteiini G:lie), jossa ainesosana olevien raskaiden ketjujen näennäinen molekyylipaino on 47 Kd (kuva 2).
Raskasketju-immunoglobuliinien runsaudesta 30 kamelieläinten seerumissa herää kysymys, mikä on niiden rooli immunovasteessa ja erityisesti, onko niissä antigeeniä sitovaa spesifisyyttä ja jos on, miten laaja valikoimajoukko on. Tähän kysymykseen voitaisiin vastata tutkimalla Trypanosoma evansi'lla infektoituja kame-35 leita (Camelus dromedarius).
Tätä tarkoitusta varten valmistettiin vastaa- 37 vat IgGi-, IgG2- ja IgG3-fraktiot terveen kamelin seerumista ja sellaisesta kamelien seerumista, jossa on korkea anti-trypanosooma tiitteri, joka on mitattu Card Agglutination Test'illä (3). Radio-immunosaostuksessa 5 IgGiin, IgG2:n ja IgG3:n, jotka on johdettu infektoidui-sta kameleista ja jotka osoittavat laaja-alaista heterogeenisyyttä ja kompleksisuutta (kuva 3A) , osoitettiin sitovan suuren määrään antigeenejä, jotka ovat läsnä 35S metioniinilla leimatussa trypanosooma-lysaatissa.
10 Blottauskokeissa 35S metioniinilla leimattu trypanosoomalysaatti sitoutuu IgGiieen, IgG2:een ja IgG3:een, jotka on erotettu SDS PAGE: 11a ja jotka on saatu infektoiduista eläimistä (Kuva 3B).
Tämä johtaa meidät tekemään sen johtopäätök-15 sen, että kamelieläinten raskasketju IgG2 ja IgG3 ovat oikeita antigeeniä sitovia vasta-aineita.
Immunologinen paradigma lausuu, että laaja vasta-aine-valikoima muodostuu yhdistämällä kevyiden ja raskaiden ketjujen vaihtelevan V alueen valikoimia (6). 20 Kamelin raskasketju-immunoglobuliinit näyttävät olevan ristiriidassa tämän paradigman kanssa.
Immunoglobuliineille on tunnusomaista se, että niillä on monimutkainen I.E.F. (isoelectric focussing) kuva, joka kuvastaa niiden erittäin suurta heterogeeni-25 syyttä. Sen määrittämiseksi, ovatko kaksi raskasta ketjua, jotka muodostavat IgG2:n ja IgG3:n, identtisiä vai eivät, tutkittiin isoelektrisen fokusoinnin (I.E.F.) kuvia ennen ketjujen erottamista ja sen jälkeen kun ketjut oli erotettu, pelkistämällä ja alkyloimalla 30 käyttäen jodiasetamidia alkyloivana aineena.
Koska tämä alkyloiva aine ei vie molekyyliin lisävarauksia, on monomeereillä, jotka saadaan pelkistämällä ja alkyloimalla raskasketju-homodimeerejä, käytännöllisesti katsoen sama isoelektrinen piste kuin 35 dimeerillä, kun taas, jos ne johdetaan raskasketju-heterodimeeristä, tulevat monomeerit eroamaan useimmissa tapauksissa kylliksi isoelektrisen pisteen osalta, 38 jotta erilaiset I.E.F. kuvat muodostuvat.
Camelus dromedarius IgG2:lle ja IgG3:lle havaittu kuva ei muutu pelkistettäessä ja alkyloitaessa jodiasetamidilla, mikä osoittaa, että kumpikin näistä 5 molekyyleistä koostuu kahdesta identtisestä raskaasta ketjusta, jotka liikkuvat samaan kohtaan kuin ne pel-kistämättömat molekyylit, joista ne ovat peräisin.
IgGi:n I.E.F.- kuva muuttuu sitävastoin täysin pelkistyksen jälkeen, koska kunkin molekyylin isoelekt-10 rinen piste määritetään kevyiden ja raskaiden ketjujen isoelektristen pisteiden yhdistelmänä, jotka ketjut tulevat erottamisen jälkeen kukin liikkumaan eri asemiin.
Nämä havainnot osoittavat, että raskaat ketjut 15 voivat yksinään tuottaa laajan vasta-ainevalikoiman ja asettavat kyseenalaiseksi kevyen ketjun myötävaikutuksen käyttökelpoiselle vasta-ainevalikoimalle. Jos tämä välttämättömyys kumottaisiin, mikä muu rooli kevyillä ketjuilla on.
20 Tavallisesti nisäkäs-immunoglobuliineista eristetyt raskaat ketjut pyrkivät aggregoitumaan huomattavasti, mutta liukenevat vain kevyiden ketjujen toimesta (8,9), jotka kevyet ketjut sitoutuvat raskaan ketjun CHi-domeeniin.
25 Muutamat spontaanit tai indusoidut myeloomat tuottavat ihmisissä ja hiirissä patologista immunoglo-buliinia, joka koostuu pelkästään raskaista ketjuista (raskasketju-sairaus). Näissä myeloomaproteiinien raskaissa ketjuissa on deleetioita CH1- ja VHH_domeeneissa 30 (10). Syy, miksi täyspitkät raskaat ketjut eivät muo dosta eritettyä raskasta ketjua tällaisissa patologisissa immunoglobuliineissa näyttää juontavan juurensa siitä tosiasiasta, että Ig:n synteesi sisältää chape-ron-proteiinin, immunoglobuliinin raskaan ketjun sito-35 van proteiinin tai BIP:n (11), jonka kevyt ketju normaalisti korvaa. On mahdollista, että kevyen ketjun alkuperäinen rooli neljäketju-mallin immunoglobuliinei- 39 ssa on ollut sitoutuneen raskasketju-chaperonin rooli ja että kevytketjuvalikoimien ilmaantuminen on ollut vain evolutionaarista bonusta.
Kamelieläinten γ2 ja γ3 ketjut ovat huomatta-5 vasti lyhyempiä kuin normaali imettäväisen γ-ketju. Tämä viittaisi siihen, että deleetiot ovat tapahtuneet CHx-domeenissa. Erot vanhan ja uuden maailman kamelieläinten γ2 ja Y3-immunoglobuliinien koossa viitta-avat siihen, että deleetiot ovat tapahtuneet useassa 10 evolutionaarisessa vaiheessa erityisesti ΟΗχ-domeenissa.
KAMELIELÄINTEN RASKASKETJU-IMMUNOGLOBULIINEISTA
PUUTTUU CHx— DOMEENI.
15
Menettelytapa, jota on seurattu tutkittaessa raskasketju-immunoglobuliinien primäärirakennetta, on yhdistelmä proteiini- ja cDNA-sekvensoinnista; proteiinin sekvensointi on välttämätöntä kullekin immunoglob-20 uliinille tunnusomaisen sekvenssialueen identifioimiseksi. Sellaisen immunoglobuliinin N-terminaali, joka on johdettu raskaiden ketjujen vaihtelevan alueen kirjosta, antaa tietoa vain VHH-alaryhmistä (raskaan ketjun vaihteleva alue) eikä sitä voida käyttää luokan tai 25 alaluokan identifiointiin. Tämä merkitsee sitä, että sekvenssitiedot täytyy saada sisäisistä entsymaatisista tai kemiallisista pilkkomiskohdista.
Papaiinilla pilkkomisen ja Proteiini A af-finiteettikromatografiän yhdistelmä salli eri fragment-30 tien erottamisen antaen tietoa IgG3:n yleisrakenteesta.
Kamelin (Camelus dromedarius) IgG3, joka on puhdistettu affiniteettikromatografialla Proteiini A Sepharose'11a, pilkottiin osittain papaiinilla ja pilkottu tuote erotettiin Proteiini A Sepharose'11a sito-35 vaksi ja ei-sitovaksi fraktioksi. Nämä fraktiot analysoitiin SDS PAGE:11a pelkistävissä ja ei-pelkistäv-issä olosuhteissa (kuva 4).
40
Sitoutunut fraktio sisälsi pilkkoutumattoman tai osittain pilkkoutuneen materiaalin lisäksi kaksi komponenttia, 28 Kd:n ja 14.4 Kd:n komponentit. Ne erotettiin hyvin geelielektroforeesilla (preparatiivi-5 sista 19% SDS-PAGE geeleistä) ei-pelkistävissä olosuhteissa ja puhdistettiin edelleen elektroeluutiolla (50nM ammoniumbikarbonaatissa 0.1% (w/v) SDS käyttäen
BioRad elektro-eluutteria). Näiden elektroeluoitujen fraktioiden lyofilisoinnin jälkeen jäännös SDS eli-10 minoitiin saostamalla proteiini lisäämällä 90% etanolia, sekoittamalla ja inkuboimalla seosta yön yli 20°C:ssa (14). Saostunut proteiini koottiin pellettinä sentrifugoimalla (15000 rpm, 5 min.) ja käytettiin proteiinin sekvensointiin. N-terminaalinen sekvensointi 15 suoritettiin käyttäen automaattista Applied Biosystem 477A Edman chemistry - pulssi neste proteiinisekvenaat-toria. Aminohapot identifioitiin niiden fenyylitiohy-dantoiini (PTH) -johdannaisina käyttäen Applied Biosystem 120 PTH analysaattoria. Kaikki kemikaalit ja rea-20 genssit hankittiin Applied Biosystemsiltä. Kromatografisten tulosten analysointi suoritettiin käyttäen Applied Biosystems'in software versiota 1.61. Tietokoneavusteinen sekvenssianalyysi varmistettiin jokaisessa tapauksessa suoralla PTH-analysaattorin 25 kromatogrammien tarkastelulla. Proteiinisekvensointia varten näytteet liuotettiin joko 50% (v/v) trifluoroet-ikkahappoon (TFA) (28 Kd:n fragmentti) tai 100% TFA:han (14 Kd:n fragmentti). Liuotettujen proteiinien näytteet, jotka vastasivat 2000 pmol:a (28 KD:n fragmentti) 30 tai 500 pmol:a (14 Kd:n fragmentti), asetettiin TFA-käsitellyille lasikuitukiekoille. Lasikuitukiekot päällystettiin BioBrene'llä (3mg) ja esikierrätettiin kerran ennen käyttöä.
28 Kd:n fragmentin N-terminaalinen sekvensoin-35 ti antaa sekvenssin, joka on homologinen γ CH2-domeenin N-terminaalisen osan kanssa ja täten homologinen Fc-fragmentin N-terminaalisen pään kanssa. 14.4 Kd:n frag- 41 mentin N-terminaalinen sekvenssi vastaa γ CH2:n viimeistä lysiiniä ja γ CH3-domeenin N-terminaalista päätä (Taulukko 1) . Papaiinifragmenttien molekyylipaino (MW) ja niiden N-terminaalisten sekvenssien identifiointi 5 johti meidät tekemään sen johtopäätöksen, että γ3 raskaiden ketjujen Ce2- ja CH3-domeenit ovat normaalikokoisia ja että deleetion täytyy ilmetä joko CH1- tai VHH_domeenissa, jotta lyhennetty γ3- ketju syntyy. Ne fraktiot, jotka eivät sitoudu Proteiini A Sepharose'en, 10 sisältävät kaksi nauhaa, 34 ja 17 Kd, jotka ovat enemmän diffuuseja SDS PAGE:ssa, osoittaen, että ne ovat peräisin molekyylin vaihtelevasta N-terminaalisesta osasta (kuva 4).
Pelkistettäessä havaitaan yksi diffuusi 17 15 Kd:n nauha, joka osoittaa, että 34 Kd:n komponentti on disulfidisidoksinen dimeeri 17 Kd:n komponentista. 34 Kd:n fragmentti sisältää ilmeisesti sarana-alueen ja N-terminaalisen domeenin VHh-
Proteiinisekvenssitietoja voidaan käyttää 20 konstruoitaessa degeneroituneita oligonukleotidiprimee-rejä, jotka sallivat cDNA:n tai genomi-DNA:n PCR-monis-tuksen.
On osoitettu, että solut, jotka ovat kamelin pernan leimattuja soluja, reagoivat kanin ja anti-kame-25 li-immunoglobuliiniseerumin kanssa ja että perna oli täten ainakin yhden immunoglobuliiniluokan syn-teesipaikka. Sen vuoksi syntetisoitiin cDNA kamelin pernan mRNA:sta. Olosuhteet RNA:n eristämiseksi olivat seuraavat: kokonais-RNA eristettiin dromedaaripernasta 30 guanidiini-isotiosyanaattimenetelmällä (15). mRNA puhdistettiin oligo T-paramagneettisilla helmillä.
cDNA synteesi aikaansaatiin käyttäen lpg mRNA templaattia, oligodT primeeriä ja käänteistranskriptaa-sia (BOEHRINGER MAN). Toinen cDNA säie saadaan käyttäen 35 RNAasi H:ta ja E coli DNA- polymeraasi I:tä toimittajan antamien olosuhteiden mukaisesti.
Relevantit sekvenssit monistettiin PCRilla: 5ng cDNA:ta 42 monistettiin PCR:lla ΙΟΟμΙ reaktioseoksessa (10 mM Tris-HCl pH 8.3, 50mM KC1, 15mM MgCl2, 0.01% (w/v) gelatiinia, 200μΜ kutakin dNTP:a ja 25 pmoolia kutakin primeeriä), joka oli peitetty mineraaliöljyllä (Sigma).
5 Degeneroituneet primeerit, jotka sisältävät
EcoRI ja Kpnl kohdat kloonattiin edelleen pUC 18:aan. Denaturointi- ja liittämiskierroksen jälkeen (94 °C 5 min ajan ja 54 °C 5 min ajan) reaktioseokseen lisättiin 2 yksikköä Taq DNA-polymeraasia ennen kuin siihen koh-10 distettiin 35 monistussykliä: 1 min 94 °C:ssa (denaturointi) 1 min 54 °C:ssa (liittäminen), 2 min 72 °C:ssa (pidennys). VHH- ja CH2 -domeenien välisten sekvenssien monistamiseksi (# 72 kloonia), PCR suoritettiin samoissa olosuhteissa sillä poikkeuksella, että liittämisläm-15 pötila nostettiin 60 °C:een.
Yhdellä tutkituista klooneista (#56/36) oli sekvenssi, joka vastaa CH2-domeenin N-terminaalista osaa, joka on identtinen 28 Kd:n fragmentin sekvenssin kanssa. Tämän sekvenssitiedon tarjollaolo salli eksak-20 tin 3'-primeerin konstruoinnin ja ν^μη N-terminaalisen pään ja CH2-domeenin välisen alueen kloonaamisen.
5'-primeereitä, jotka vastaavat hiiren VHH:ta (16) ja sisältävät XhoI restriktiokohdan, käytettiin yhdessä 3'-primeerin kanssa, johon oli insertoitu Kpnl-25 kohta ja monistetut sekvenssit kloonattiin pBluescriptR :iin. Klooni #56/36, joka osoitti kahta sisäistä Haelll -kohtaa, pilkottiin tällä entsyymillä koettimen valmistamiseksi PCR positiivisten kloonien identifioimiseksi.
Monistamisen jälkeen PCR tuotteet tarkastet-30 tiin 1.2% (w/v) agaroosigeelillä. PCR tuotteiden puh distaminen käsitti fenoli-kloroformi-uuton ja sitä seuraavan puhdistuksen edelleen HPLC-.llä (GEN-PAC FAX kolonni, Waters) ja lopuksi käyttäen MERMAID tai GENE-CLEAN II kittiä, BIO 101, Inc) tarkoituksenmukaisesti. 35 Näiden puhdistusvaiheiden jälkeen monistettu cDNA pilkottiin sitten EcoRI:llä ja Kpnl:llä sarjaksi #56 klooneja ja XhoI:llä ja Kpnl:llä sarjan #72 klooneiksi.
43
Loppu-uutto fenoli-kloroformilla edelsi ligaatiota pUC18:aan (sarjan #56 kloonit) tai pBluescriptR: ään (sarjan #72 kloonit).
Kaikki saadut kloonit olivat pienempiä kuin 5 otaksutut 860 emäsparia, jos ne omasivat täydellisen Vhh- ja CHl-alueen. VHH-alueen N-terminaalia vastaavan osasekvenssin tiedot osoittavat, että 20 kloonista 3 on indenttisiä ja mahdollisesti ei-riippumattomia. Saadut sekvenssit muistuttivat ihmisen alaryhmä III: a 10 ja hiiren alaryhmiä lila ja Illb (Taulukko 2).
Saatiin klooneja, jotka vastaavat kahta eri CH2-proteiinisekvenssien sarjaa. Ensimmäisellä sekvenssien (#72/41) sarjalla oli N-terminaalinen CH2-alue, joka on identtinen sen alueen kanssa, joka saatiin 15 proteiinisekvensoinnissa 28 Kd:n papaiinifragmenteista, jotka ovat peräisin γ3 raskaasta ketjusta, lyhyt sarana-alue, joka sisältää 3 kysteiiniä ja vaihteleva alue, joka liittyy sarana-alueeseen, joka vastaa runko (FR4) jäännöksiä, joita J minigeenit koodaavat. CHl-domeeni 20 puuttuu täysin. Tämä cDNA vastaa y3 ketjua (Taulukko 4) .
Yhdessä läheisesti liittyvässä sekvenssissä (#72/1) on asemassa 259 proliini korvattu treoniinil-lä.
25 Sekvenssi, joka vastaa CH3:a ja jäljelle jää vää osaa CH2:sta, saatiin PCR:lla cDNArsta käyttäen Kpnl primeerinä poly T:tä, johon oli insertoitu Kpnl-restriktiokohta 5'-päähän. y3-ketjun kokonaissekvenssi vastaa sellaista molekyylipainoa (MW), joka sopii hyvin 30 yhteen SDS PAGE elektroforeesista saatujen tietojen kanssa.
Tällä y3-ketjun sekvenssillä on samankaltaisuutta muiden γ-ketjujen kanssa, paitsi että siitä puuttuu CHl-domeeni, VHH-domeenin ollessa saranan vie-35 ressä.
Yksi tai kaikki kolme kysteiiniä voisivat todennäköisesti olla vastuussa kahden y3-ketjun pitämi- 44 sestä yhdessä.
Nämä tulokset ovat antaneet meille tilaisuuden määrittää IgG3-molekyylille malli, joka perustuu sekvenssiin ja papaiini-pilkkomiseen (kuva 5).
5 Papaiini voi pilkkoa molekyylin sarana-disul- fidien kummaltakin puolelta ja myös CH2:n ja CH3:n välistä. Ei-pelkistävisssä olosuhteissa IgG3:n VHH~do-meenit voidaan eristää disulfidien yhdistäminä dimee-reinä tai monomeereinä, riippuen papaiinin pilkkomis-10 kohdasta.
Toisella kloonien sarjalla #72/29 oli hieman erilainen CH2:n sekvenssi ja sille oli tunnusomaista hyvin pitkä sarana, jota välittömästi edeltää vaihtele-va domeeni. Tällä sarana-alueella on 3 kysteiiniä sen 15 C-terminaalisessa päässä, sekvenssissä, joka on homologinen y3-saranan kanssa. Tämä toinen kloonien sarja voisi edustaa IgG2 alaluokkaa. γ3:η muuttumattomassa osassa ja myös oletetussa y2:ssa ovat useimmat kloonit identtisiä, osoittaen y2:lle tai y3:lle spesifisiä 20 sekvenssejä. Kuitenkin muutamissa klooneissa, kuten #72/l:ssä, on pieniä eroja. Esimerkiksi kloonin #72/1 tapauksessa havaitaan kaksi nukleotidieroa.
Nyt on sekvensoitu kokonaan tai osittain useita VHH~alueen cDNA'ita, poikkeuksena N-terminaalisen 25 pään lyhyt alue, joka on johdettu primeeristä.
Translaatiossa enemmistö osoittaa karakteristisia raskaan ketjun Ser2i Cys22 ja Tyr90 Tyr9i Cys92 sekvenssejä, VHH-alueen sisäisen disulfidisillan yhdistäessä jäännöksiä 22 ja 92. Näillä kaikilla klooneilla 30 on sellainen sekvenssi, joka vastaa vaihtelevan alueen rungon 4 (FR4) jäännöksiä ja joka edeltää välittömästi oletettua saranasekvenssiä (Taulukko 3) . J minigeenit synnyttävät tämän sekvenssin ja se on useimmissa tapauksissa samanlainen kuin ihmis- ja muriini- J mini-35 geenejä koodaava sekvenssi. Sekvenssin pituus alueen Cys92 ja VHH-alueiden C-terminaalisen pään välillä vaih-telee ja määritellyssä sekvenssissä se on 25:stä 37:ään 45 aminohappoa, kuten voidaan otaksua vaihtelevan pituisten J ja D minigeenien uudelleenjärjestymisistä.seita tärkeitä kysymyksiä herää näiden raskasketju-Useita immunoglobuliinien pelkästä läsnäolosta ei-patologi-5 sessa tilanteessa. Kaikkein ensimmäiseksi, ovatko ne oikeita (bona fide) vasta-aineita? Raskasketju-im-munoglobuliinit, jotka on saatu trypanosoomalla infek-toiduista kameleista, reagoivat suuren parasiitti-antigeenien määrän kanssa, kuten on osoitettu näiden esi-10 merkkien osassa I. Tämä merkitsee sitä, että kamelie-läinten immunosysteemi synnyttää laajan joukon sitomis-kohtia, jotka koostuvat yksittäisistä VHH~domeeneista.
Tämän varmentaa PCR:lla saatu raskasketju-immunoglobu-liinien VHH_alueiden monimuotoisuus.
15 Toinen kysymys on "miten niitä eritetään?".
Normaaleissa olosuhteissa ei esiinny sellaisten immunoglobuliinien raskaiden ketjujen erittymistä, jotka muodostavat neljäketjuiset malli-immunoglobuliinit. Chaperon-proteiini, raskasketjujen sitova proteiini tai 20 BIP-proteiini estää raskaiden ketjujen erittymisen. Erittymistä voi tapahtua vain silloin kun kevyt ketju syrjäyttää BIP-proteiinin endoplasmisessa retikulumissa (13).
Raskasketju-dimeeristä, joka havaitaan ihmisen 25 tai hiiren seerumissa ns. "raskasketjusairauden" yhteydessä, puuttuvat CHl-domeenit, joiden ajatuksena on „ antaa suoja BIP-kohdalle (14). Tämän domeenin puuttuessa BIP-proteiini ei voi enää sitoa ja estää raskaiden ketjujen siirtämistä.
30 IgGl-luokan, joka koostuu raskaista ja kevyis tä ketjuista, läsnäolo kameleissa niin, että ne muodostavat 25%-50% kokonais IgG-molekyylien määrästä herättää myös kysymyksen, miten kypsyminen ja luokan valinta tapahtuu ja mikä rooli kevyellä ketjulla on. Kame-35 lieläinten kevyt ketju vaikuttaa epätavallisen suurelta ja heterogeeniseltä SDS PAGE:11a tutkittaessa.
Eristetyn domeenin suurin dimensio on 40 Ä ja 4 6 konventionaalisessa IgG:ssä, jossa on CH1 ja VHH, (2VHH-+2Ch1), tulee saavutettavissa oleva väli sitomiskohtien välillä olemaan maksimissaan luokkaa 160 Ä (19). CH1-domeenin deleetiosta niissä kahdentyyppisissä vasta-5 aineissa, joista puuttuvat kevyet ketjut ja joita on jo sekvensoitu, on tuloksena tämän maksimivälin muuttuminen (kuva 6). IgG3:ssa tulee äärietäisyys VHH-alueiden äärimmäisten kohtien välillä olemaan luokkaa 80 Ä (2VH-H). Tämä voisi olla vakava rajoitus agglutinaatiolle ja 10 ristiinsitomiselle. IgG2:ssa tätä kompensoi äärimmäisen pitkä saranajakso, joka koostuu 12-kertaisesta sekvenssin Pro-X (missä X on Gin, Lys tai Glu) toistosta ja joka sijaitsee N-terminaaliin päin saranan disulfidi-silloista. Sitä vastoin ihmisen IgG3:ssa erittäin pitkä 15 sarana, joka myös ilmeisesti syntyy sekvenssiduplika-ation tuloksena, ei myötävaikuta kahden sitomiskohdan välimatkan kasvuun, koska tässä saranassa on disulfi-disiltojen myötä vaihtelua.
Yksittäinen VHH_domeeni voisi myös luultavasti 20 sallia sitomiskohdan merkittävän kiertovapauden Fc-domeenia vastaan.
Toisin kuin myelooman raskaat ketjut, jotka ovat luultavasti tulosta CH1 deleetiosta yhdessä vasta-ainetta tuottavassa solussa tai raskasketju-vasta-ai-25 neet, jotka on tuotettu ekspressiokloonauksella (15); kamelieläinten raskasketju-vasta-aineet (kevyet ketjut puuttuvat) ovat syntyneet normaalissa immunologisessa ympäristössä ja otaksutaan, että ne ovat käyneet läpi selektiivisen spesifisyys- ja affiniteettijalostuksen, 30 joka liittyy B-solujen kypsymiseen.
Kamelin Vhh21 -proteiinin (kuvassa 7 DR21) ekspressio ja puhdistaminen E.coli'sta 35 Kloonit voidaan ekspressoida useamman tyyppi sissä ekspressiovektoreissa. Esimerkiksi käyttäen kaupallisesti saatavaa vektoria Immuno PBS (Huse et ai: 47
Science (1989) 246, 1275) kloonit, jotka on tuotettu
Bluescript®:ssä edellä kuvatun menettelytavan mukaisesti, on saatu PCR:llä käyttäen samaa XhoI:n sisältävää 5'-primeeriä ja uutta 3'-primeeriä, joka vastaa 5 jäännöksiä 113-103 immunoglobuliinien rungossa ja jossa Spe-kohta on konstruoitu: TC TTA ACT AGT GAG GAG ACG
GTG ACC TG. Tämä menettelytapa salli Veipn kloonauksen Immuno PBS-vektorin Xho/Spe-kohdassa. Geenin 3'-pää ei kuitenkaan ollut vaiheistuksessa identifiointi-"tag":in 10 ja vektorin lopetuskodonin kanssa. Tämän aikaansaamiseksi rakenne leikattiin Sperllä ja 4:n emäksen ul-konemat täytettiin käyttäen Klenow-fragmenttia, minkä jälkeen vektori yhdistettiin uudelleen.
15 - Ekspressiovektori plasmidi ipBS (immunopBS) (Strata- cyte) sisältää pel B leader-sekvenssin, jota käytetään immunoglobuliiniketjun ekspressioon E,coli'ssa promoottori pLAC:n kontrollin alaisuudessa, ribosomin sitomis-kohdan ja lopetuskodonit. Lisäksi se sisältää sekvens-20 sin c-terminaaliselle dekapeptidi tag'lie.
E.coli JM101:ä, jossa ipBS-VHH21-plasmidi on, kasvatettiin 1 l:ssa TB-elatusainetta, jossa on 100 pg/ml ampisilliiniä ja 0.1 % glukoosia 32°C:ssa. Ekspressio indusoitiin lisäämällä ImM IPTG (loppupitoisuus) OD5-25 50: n ollessa 1.0. 28°C:ssa tapahtuneen yön yli kestä
neen induktion jälkeen solut otettiin talteen sentri-fugoinnilla 4.000 g 10 min ajan (4°C) ja suspendoitiin uudelleen 10 ml:aan TES-puskuria (0.2 M Tris-HCl pH
8.0, 0.5 mM EDTA, 0.5 M sakkaroosi). Suspensiota pidet-30 tiin jäissä 2 tunnin ajan. Periplasmiset proteiinit poistettiin osmoottista sokkia käyttäen lisäämällä 20 ml TES-puskuria laimennettuna 1:4 v/v vedellä, pidettiin jäissä yhden tunnin ajan ja sentrifugoitiin seu-raavaksi 12.000 g 30 min ajan 4°C:ssa. Supernatantin 35 periplasminen fraktio dialysoitiin Tris-HCl:a vastaan, pH 8.8, NaCl 50mM, asetettiin nopeaan Q Sepharose vir-tauskolonniin (Pharmacia), pestiin edellä mainitulla 48 puskurilla ensin ja eluoitiin NaClclla puskurissa lineaarisella gradientilla 50mM:sta 1 M:een .
Fraktiot, jotka sisälsivät VHH-proteiinin, puhdistettiin edelleen Superdex 75 kolonnissa (Pharma-5 cia) tasapainoitettuna PBS-puskurilla (0.01 M fosfaatti pH 7.2, 0.15 M NaCl). Puhdistetun VHH~proteiinin saan to vaihtelee 2:sta 5 mg/l:aan soluviljelmää.
Fraktiot analysoitiin SDS-PAGE:lla (I). Positiivi-10 nen identifiointi kamelin VHh vasta-ainefragmentista tehtiin Wester Blot -analyysillä käyttäen vasta-ainetta, joka on muodostettu kaneissa puhdistettua kamelin IgGH3:a vastaan ja anti-kani IgG-alkaalinen fosfataasi kojugaattia. (II).
15
Proteiinistandardeina käytettiin (Pharmacia) periplasmisia proteiineja, jotka on valmistettu 1 ml-:sta IPTG-indusoitua JM101/ipBS VHH21:a. Kuvassa 8 esitetään: C,D: fraktiot nopeasta S Sepharose-kolonni 20 kromatografiästä (C:Eluoitu 650mM NaCl:lla D:Eluoitu 700mM NaCl:lla) E, F: fraktiot Superdex 75 kolonni kro matograf iästä .
Kuten voidaan nähdä, suurimmat epäpuhtaudet eliminoidaan ioninvaihtokromatografiällä ja jäännösepä-25 puhtauksista pääosa eliminoidaan geelisuodatuksella.
49
H
4->
I I I I I I I
o I I I I I I I u s-,
JS
*; OS Oi Oi E-ι E-* E-< w G < o O ϋ O ai a; ai ®« •rt C/5 f~j [Λ X CO CO CO CO M W llll -rj β H H H H H H H Jill ^
wwmcogSS JJSg o S
H W H W g'i > > > > E-· ϊΗ E-» JQMW | « qqqqqqq ai oi ai a -h φ w X X X X X X * «CÖÖ3CQ .5 00(¾¾¾¾¾¾ ft ft ft ft g g X X X US X « tt <! ft ft ft JS “ g 0(^¾¾¾¾¾ g »J G G ^ Λ
•pH
CU ft ft ft ft ft ft E* &< fr* E« Φ G
φ
fr, fc h ft ft ft fe £. *M *H }H
> > > H J J G >>>> - S
Vh 4-J
k b h b b Ek b O O O O -h $ ta > >>>>>>> Λ Λ CU 04 g 0) CO CQ CQ CQ CO CO CQ w M M H > rM (t) 0(¾¾¾¾¾¾ ai ai ai αί $ "
O I G
{QOOOOOOÖ En ft ft ft °°sj« 00000*0 n σ σ σ a ^ β
CU ft CU G G G O 0OOO
μ3 kJ J J £> ft ^ e Φ '-SL**1 u Φ <d ' ' 1 ' ' ' * o ' ' 1 ' c£ e h φ g h ta Φ 1 ^ g < i" “= v5 λ; o — o: OS * O r- ii_.-j.pvj rr ΡΠ era 00 —— >*- φ e as
(N (N (N ws _ rv) -+· 4J Φ H
m ^ ^ ^ i rJ t ???? “
?” «: =* «: e*- ?*· ?- h jj H
H (Ö -H (β
- Φ O
G O C4JJJ
-H -H M -H Φ 1 S l -* -H φ φ h g e e e ^ .5 u Λ6Η rtt o o o -h I3x 3 u m A-> SOOOSrvj § § °Ί ΗΦΰΦ G r-t H r-l ,G s iSinr? 3 -P Φ ,Ω * * * * M υ «Hu 50 id •n rt ö
1-1 M -H
w M C
H M -H
> > 'm >>
t , ^ +J
τ’ ω O ti ee .¾ -h S ί -r e &£ ?5r5<NfNr4(Nii!^ Φ r- γ~ r~* t-* » .3 s
E C
SQWOWWMCOW Hv «* |j £h W &h E-< ft M &< E-t H c h :<d j Cu Ϊ* < fe o fc fc >:£ ϋϋοοοϋοσ .¾ +> g <3>
U3WWCQCQWWCQ 5 -S
H* Λί-| « o.
4J ^ UUUUUUUO Ua
WWCOCOCQMCQW >rH
^ i§ä * 1¾ jppppJJ tl * cnwwwcowco to ^ ^ ϋϋοσσϋϋΟ £ 3 Ö <ϋ ¢30000 U O O α)Λ
£* H 0 ft C «< ft ft .3 -H
»H
ααοασϋΗΟ $ £ £♦
>>H>>>> > -H H
_ S , WMCQWCQWP m * id
jj M
«OOOOO C3 O o ^ £
ooououo o β JS
o o o j:g *? s W Ui M .t Ä <5 ¢3 t-3 Φ id
S H
> . > J ^ ^ J a ^ a « > > > H 3 -H* -—-- h m e
Q M 3 -H W
___- *** id -h id n^epqöC Bq.STjS9uiTJa h λ λ 51
Runko 4 J geenit
Ihminen W G Q G T L V T V S S Jl, J4, J5 WGRGTLVTVSS J2 WGQGTTVTVSS J6 WGQGTMVTVSS J3
Hiiri WGQGTTLTVSS J1 WGQGTLVTVSS J2 WGQGTSVTVSA J3 WGAGTTVTVSS J4 cDNA-kloonit
Kameli WGQGTQVTVSS Kloonit WGQGTQVTVSS #72/19 = #72/3 WGQGTLVTVSS 1 Klooni WGRGTQVTVSS # 72/24 WGQGTHVTVSS #72/21 WGQGIQVTASS # 72/16
Taulukko 3: Eräiden rungon 4 jäännösten, joita esiintyy kameli-VHH-alueella vertailu sellaisten rungon 4 jäännösten kanssa, jotka vastaavat ihmisen ja hiiren J mini-geenien konsensusaluetta.
52 fd
U
•U
<D
•H (1) d
ω 4J
ω >, <ΰ d :id 1 ® c ϋ.
> W Ö ^ -H ^ Φ CÖ ^ M C '
1 C M
rn -< I—I
X 4-Ϊ p > (d 5
I co S
-r) A
H -H
H ^ " ω x co
i—I
CO WJtnKWBtflWWttWMWWMWBW
co cowtocncocococotocococowcococococo > >>>>>>><<>>>>>>>>> >>>>>>>>>>>>>>>>>>> _2 g η οαααααααοοοααχ οαασ +}
Eh B Η H < H H *-H H H Eh H H H H HH ^ ^ O (5000(3(300000000(5(5015 2 2
-¾ M
< m οοασασοιασοσοσοιχοααι O O 00 o <H o o o o o o o o o o o o o o o o o o id 1-1 ίο ^ 3: css ϋ 0 > ^uxi«iHax2>xQ>aHxx>x *H λ: Ή ££ 0 H O O « E Π O 2 2 2 X Q 2 H < 2 2 O « >< d
O I—I
1 «Η ll!lll>lii(llixxil 3 (d II IIIIII<<IIIIIII<<OII Eh
I I I I I I I I b I X I SE I I X Cm Q I I
I ! I I I I I IEhIQIOI I<EhUI I j-.
II I I I t I I K 1 CO I Cm I 10201 I 10 id b. J< IIIIIIEhIIIC0II>HOII ^ H- CN| I τη I ι x ι I ι < ι co ι cm ico<<>i ι ι i , o 00 ι ή ι ι « ι ι ixJ m ι cc ι ι d) ,j co ι ι
<D
X JC II«II?hEh2JXhICmSH2II d
r-H
I Ο» I I JWfeUitWKHftNE'Xft I I Id
I <u X I OOt-3O22C0MCuaiEH22i-3 I I O
i<u oi*Jto*JEHao<EHX<<:eiD<o;oi ι « o ι ό xEMOCuacwwjftHjQrfMim u ι o ocx<<o<4<<a<OHSEHZiJao ι u
l Λ OcnOQWOUS>COEHU(JXUO<JS I
I (0 XHftUUUCKD.Nfl.xusrtUJQ H
too O2O<<tnEHOEHt0XSZxuoEK<< -H
O ,_j W h UDJHUSSKbhxxjuxkoh Λ u a>S2to(3><WQiMtouu.u<wEHO<ai ^ x dno*uJ3JxwawwuaiJOHW d a> .j a m <>>u,wQaao<QEHEH2aQO> c h
O —' Ή <JJ
s ε rHnvorvcoo'Or-i'ij'ifipxo^ £ ^ 53 ........... ft ft : 2¾ * to to to 5 h
P5 oc · to to CO L· pM
• Q o O · tk > > > >, • 8 u u · CO to .
.....V * ' ' σ E-< {H {H m P* Λ .
3 £ g I? 8 : § a a g s s a a ; sis *..*.*. a a.: °« 04 ^ ; *fn in · Qi 04 * ’ pu, p« · §g g S : g g S: g g\ g\ g : I I g n: «! H S a\a\s : - • *-i *3 rj öuu S £ j? °* 1S ' o :g g g; * * * sl° \§ : 3 ;.u. ,.υ..ϋ.: 8£ £ a " I ft \ö : |
ό o m S 2 S cu 'S
8 « “ qdq « :
3 3 2 8 8ω I
3 u u 3 B B .... ... l.........:- towco ggg toco , i to g to t§ to to
Sg g Ö i 1 i > > > : SSS sac. S£g: : ® S £ F 1 h h : S S § gge 1 8 S :
δ«δ e s § sS
5 8 8 8 111 : g 2 σ σ W o to tn w
I ΚΒ B B 1 I
g ft £ £ S
54
g § I S
„ 2 2 2 2 J" g 8 e 8
a a § E
w a g, g» .¾.¾..¾..¾.
.....Si δί & " ö S δ g g g g g 2 g s\ a s I p s s g la 16 i 8 S - fOQ\Q\CiC5yfe ^ «> t*j 1 VJ \ U U 3 <0 o
SlBia 8 " " I
h U« Q. <-4 g '* '« s s Ö .......?.......
h I ill U1
H
θ ^ -ri r-J (S "Ί· 2 (¾ to m 1 111 tn σι σ» cn
I I I
ω 05 M m -Η -Η Ή ·Η ε ε ε ε λ 5 λ λ Μ ·Η Ή ·Η 55
VIITTEET
1. Ward, E.S., Gussow, D., Griffits, A.D., Jones, P.T. and Winter G. Nature 341, 544-546 (1989).
2. Ungar-Waron H., Eliase E., Gluckman A. and Trainin Z. Isr. J. Vet. Med., £3, 198-203 (1987).
3. Bajyana Songa E. and Hamers R., Ann. Soc. Beige Med. trop., 68, 233-240 (1988).
4. Edelman G.M., Olins D.E., Gaily J.A. and Zinder N.D., Proc. Nat. Acad. Se., 50, 753 (1963).
5. Franek F. and Nezlin R.S., Biokhimiya, 28, 193 (1963).
6. Roitt I.M., Brostof J. and Male D.K., Immunology,
Gower Med. Pub. London. New-York, p.9.2. (1985).
7. Schiffer M., Girling R.L., Ely K.R. and Edmundson B., Biochemistry, 12, 4620-4631 (1973).
S. Fleischman J.B., Pain R.H. and Porter R.R., Arch. Biochem. Biophys, Suppl. 1, 174 (1962).
9. Roholt 0., Onoue K. and Pressman D. , PNAS 51, 173-178 (1964).
10. Seligmann M., Mihaesco E., Preud'homme J.L. , Danon F. and Brouet J.C., Immunological Rev., 48, 145-167 (1979) .
11. Henderschot L. , Bole D. , Köhler G. and Kearney J.F., The Journal of Cell Biology, 104, 761-767 (1987).
12. Henderschot L.M., The Journal of Cell Biology, 111, 829-837 (1990).
56 13. Hamers-Casterman, C., E. Wittouck, W. Van der Loo and R. Hamers, Journal of Imrounogenetics, 6, 373-381 (1979).
14. Applied Biosystems - Ethanol Precipitation of Electro Eluted Electrodialysed Sample. Issue n' 27.
15. Maniat is, T. E.F. Fritsch and J. Sambrook, Molecular Cloning. A Laboratory Manual (1988).
16. Sastry et ai., PNAS, 86, 5728, (1989).
17. Sanger, F., S. Nicklen and A.R. Coulson, Proc. Natl. Acad. Sei., U.S.A., 74, 5463-5467 (1977).
18. Rabat E.A., Tai Te Wu, M. Reid-Miller, H.M. Perry and K.S. Gottesman, U.S. Dpt of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health (1987).
19. Valentine, R.C. and N.M. Geen, J.M.B., 27, 615-617 (1967).
Claims (36)
1. Immunoglobuliinin fragmentti, joka immuno-globuliini käsittää kaksi raskasta polypeptidiketjua, jotka kykenevät tunnistamaan ja sitomaan yhden tai 5 useamman antigeenin, joka mainittu immunoglobuliini sisältää vaihtelevan (VHh) alueen ja muuttumattoman alueen, josta mainitusta muuttumattomasta alueesta puuttuu ensimmäinen domeeni (CH1), ja josta mainitusta immunoglobuliinista puuttuu kevyet polypeptidiketjut, 10 joka fragmentti muodostaa määrätyn antigeenin sitovan kohdan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen fragmentti, jossa immunoglobuliini, josta puuttuu kevyt ketju, on saatavissa kamelieläinten lymfosyyteistä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen frag mentti, jossa aminohappotähde asemassa 45 on varattu aminohappo tai kysteiini.
4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen fragmentti, joka sisältää mainitun raskasketjuimmunoglobu- 20 liinin vaihtelevan alueen vähintään 10 aminohappoa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen fragmentti, joka sisältää mainitun raskasketjuimmunoglobuliinin vaihtelevan alueen vähintään 20 aminohappoa.
6. Patenttivaatimusten 1-5 mukainen frag- 25 mentti, joka on mainitun raskasketjuimmunoglobuliinin vaihteleva alue (VHH) ·
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen VHH alueen fragmentti, joka käsittää CDR3-domeenin, jossa mainittu fragmentti muodostaa sitomiskohdan, joka on spesifinen 30 antigeenille.
8. Patenttivaatimusten 1-7 mukainen fragmentti, joka on saatavissa ilmentämällä prokarioot-tisolussa, eukaryoottisolussa, organismissa tai kemiallisella synteesillä.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen fragmentti, joka on saatavissa solussa, joka on valittu ryhmästä, 58 joka koostuu E. coli:sta, hiivasolusta, nisäkässolusta, hyönteissolusta, alkueläinsolusta ja kasvisolusta.
10. Patenttivaatimusten 1-9 mukainen fragmentti, jossa fragmentilla on rungon 2 alue (FR2) , 5 jolla on aminohapposekvenssi, joka on valittu seuraa- vista: WFREGPGKEREGIA ja WYRQAPGKEREFVS.
11. Patenttivaatimusten 1-10 mukainen fragmentti, jossa fragmentilla on rungon 4 alue (FR4), 10 jolla on aminohapposekvenssi, joka on valittu seuraa- vista: WGQGTQVTVSS, RGQGTQVTVSL, WGQGAQVTVSS, WGQGTQVTASS, WGQGIQVTASS, WGQGIQVTASS, FGQGTQVTVSS, WGQGTHVTVSS, WGRGTQVTVSS, GDPGTQVTVSS ja WGQGTLVTVSS.
12. Eristetty nukleotidisekvenssi, joka koodaa 15 koko tai osaa jonkin patenttivaatimuksista 1-11 mukaista fragmenttia.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen eristetty nukleotidisekvenssi, jossa fragmentti käsittää mainitun immunoglobuliinin VHH-alueen.
14. Rekombinanttivektori, joka käsittää pa tenttivaatimuksen 12 tai 13 mukaisen nukleotidisekvens-sin.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen rekombinanttivektori, joka on plasmidi, faagi, virus, hiivan 25 keinotekoinen kromosomi (YAC), kosmidi.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen rekombi nanttivektori, jossa faagi on bakteriofagi.
17. Rekombinanttisolu tai -organismi, joka on modifioitu patenttivaatimusten 14 - 16 mukaisella vek- 30 torilla.
18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen rekombi nanttisolu tai -organismi, joka on E. coli, hiivasolu, nisäkässolu, hyönteissolu, kasvisolu tai alkueläinsolu.
19. Modifioitu neljä-ketjuinen immunoglobulii- 35 ni tai sen fragmentti, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu Fab-, F(ab)2-, F(ab')2-, Fabc-, Fd-, Fv- ja VH- 59 fragmenteista, jossa mainittu immunoglobuliini tai fragmentti on modifioitu siten, että VH-alueet on osittain korvattu raskasketjuimmunoglobuliinin spesifisillä sekvensseillä tai aminohapoilla, joka raskasketjuim-5 munoglobuliini käsittää kaksi raskasta polypeptidiket-jua, jotka kukin raskas ketju koostuu täydellisestä antigeenin sitovasta kohdasta, joka mainittu raskasket-juimmunoglobuliini sisältää vaihtelevan (VHH) alueen ja muuttumattoman alueen, josta mainitusta muuttumattomas- 10 ta alueesta puuttuu ensimmäinen muuttumaton domeeni CH1, ja josta immunoglobuliinista puuttuu kevyet poly-peptidiketj ut.
20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen modifioitu neljä-ketjuinen immunoglobuliini tai sen fragmentti, 15 jossa VH alue on osittain korvattu kamelieläinheimon eläimestä saadun immunoglobuliinin spesifisillä aminohapoilla .
21. Patenttivaatimusten 19 - 20 mukainen modifioitu nelja-ketjuinen immunoglobuliini tai sen frag- 20 mentti, jossa leusiini, proliini tai glutamiini VH- alueiden asemassa 45 on korvattu toisella aminohapolla.
22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen modifioitu neljä-ketjuinen immunoglobuliini tai sen fragmentti, jossa leusiini-, proliini- tai glutamiinitähde VH- 25 domeenin asemassa 45 on korvattu varatulla aminohapolla tai kysteiinitähteellä.
23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen modifioitu neljä-ketjuinen immunoglobuliini tai sen fragmentti, jossa leusiini-, proliini- tai glutamiinitähde VH- 30 domeenin asemassa 45 on korvattu aminohapolla, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu arginiinistä, gluta-miinihaposta ja kysteiinistä.
24. Patenttivaatimusten 19 - 23 mukainen modifioitu neljä-ketjuinen immunoglobuliini tai sen frag- 35 mentti, jossa modifikaatio sisältää disulfidisidoksen 60 muodostamisen vaihtelevaan alueeseen, sisältäen aminohappotähteet CDR3-alueella.
25. Patenttivaatimusten 19 - 24 mukainen modifioitu neljä-ketjuinen immunoglobuliini tai sen frag- 5 mentti, jossa alueen CDR-silmukat on kytketty VH-alueen muihin osiin tuomalla parilliset kysteiinit.
26. Patenttivaatimuksen 25 mukainen modifioitu neljä-ketjuinen immunoglobuliini tai sen fragmentti, jossa CDR3-silmukka on kytketty FW2:een tai CDRl:een.
27. Patenttivaatimuksen 26 mukainen modifioitu neljä-ketjuinen immunoglobuliini tai sen fragmentti, jossa VH:n CDR3:n kysteiini on kytketty kysteiiniin CDRl:n asemassa 31 tai 33 tai FW2:n asemassa 45.
28. Humanisoitu immunoglobuliini- 15 polypeptidifragmentti, joka käsittää immunoglobuliinin vaihtelevan domeenin, joka immunoglobuliini käsittää kaksi raskasta polypeptidiketjua ja josta puuttuu kevyet ketjut, joka mainittu immunoglobuliini on peräisin kamelieläimestä, jossa mainitussa polypeptidifragmen-20 tissa mainitun vaihtelevan domeenin rungon alueen ami nohappotähteet on korvattu ihmisen rungon tähteillä.
29. Immunoglobuliini, jolla on määrätty anti-geenispesifisyys ja jossa on vaihteleva fragmentti, joka on johdettu raskasketjuimmunoglobuliinista, joka 25 kykenee tunnistamaan ja sitomaan yhden tai useamman antigeenin ja josta edelleen puuttuu kevyet polypepti-diketjut, ja jossa immunoglobuliinista, jolla on määrätty antigeenispesifisyys, puuttuu CH1 muuttumaton alue vaihtelevan ja sarana-alueen välillä ja jolla on 30 sen muuttumattomalla alueella vähintään osa ihmisen vasta-aineen muuttumattomasta alueesta.
30. Patenttivaatimuksen 29 mukainen immunoglobuliini, jossa vaihteleva fragmentti on johdettu kame-lieläimen raskasketjuimmunoglobuliinista.
31. Patenttivaatimuksen 29 tai 30 mukainen immunoglobuliini, jossa muuttumaton alue käsittää ihmi- 61 sen vasta-aineen CH2-domeenin tai CH3-domeenin tai sekä Ch2- että CH3-domeenit.
32. Patenttivaatimusten 29 - 31 mukainen immu-noglobuliini, jossa vaihteleva sekvenssi on humanisoitu 5 korvaamalla osa sen vaihtelevasta sekvenssistä osalla ihmisen vasta-ainetta.
33. Patenttivaatimusten 29 - 32 mukainen immu-noglobuliini, jossa vaihteleva sekvenssi on humanisoitu korvaamalla yksi tai useampi sen rungon tähteistä ihmi- 10 sen rungon tähteillä.
34. Polypeptidi, joka on saatu yhdistämällä immunoglobuliinin kaksi VHH fragmenttia, joka immuno- globuliini käsittää kaksi raskasta polypeptidiketjua, jotka kykenevät tunnistamaan ja sitomaan yhden tai 15 useamman antigeenin, joka mainittu immunoglobuliini sisältää vaihtelevan (VHH) alueen ja muuttumattoman alueen, ja josta mainitusta muuttumattomasta alueesta puuttuu ensimmäinen domeeni (CH1), josta mainitusta immunoglobuliinista puuttuu kevyet polypeptidiketjut, 20 joilla kahdella VHH fragmenteilla on eri spesifiset antigeenin sitovat kohdat.
35. Vasta-aine, joka on ilmennetty kahdesta sarjassa kloonatusta geenistä vastaten immunoglobuliinin vaihtelevia domeeneja V HH, joka immunoglobuliini 25 käsittää kaksi raskasta polypeptidiketjua, jotka kykenevät tunnistamaan ja sitomaan yhden tai useamman antigeenin, joka mainittu immunoglobuliini sisältää vaihtelevan (VHH) alueen ja muuttumattoman alueen, josta mainitusta muuttumattomasta alueesta puuttuu ensimmäinen 30 domeeni (CH1), josta mainitusta immunoglobuliinista puuttuu kevyet polypeptidiketjut, joka vasta-aine on heterospesifinen ja käsittää ilmennetyt VHH fragmentit, joilla on eri spesifisyydet.
36. Heterospesifinen immunoglobuliini, joka on 35 saatavissa menetelmällä, joka käsittää seuraavat vaiheet : 62 aikaansaadaan ensimmäinen DNA- tai cDNA-sekvenssi, joka koodaa VHH-domeenia tai sen osaa, jossa on määrättyä spesifisyyttä annettua antigeeniä vastaan (ja, joka on V Hh · n promoottori-, leader- tai runkose-5 kvensseissä sijaitsevan 5' primeerin, ja VHH♦n sarana-, Ch2- tai CH3-sekvenssissä sijaitsevan 3' primeerin välillä) , aikaansaadaan toinen DNA- tai cDNA-sekvenssi, joka koodaa VHH_domeenia tai sen osaa, jossa 10 on määrättyä spesifisyyttä, joka on eri kuin ensimmäisen DNA- tai cDNA-sekvenssin spesifisyys (ja, joka on Vhh · n promoottori-, leader- tai runkosekvensseissä sijaitsevan 5' primeerin, ja VHh · n sarana-, CH2- tai CH3-sekvenssissä sijaitsevan 3' primeerin välillä), 15. digestoidaan vektori restriktioentsyymeillä, - ligatoidaan saatu DNA- tai cDNA-sekvenssi, joka koodaa VHH-domeene j a siten, että DNA- tai cDNA-sekvenssit kloonataan sarjassa vektoriin, - transformoidaan isäntäsolu transfektiolla ja 20 otetaan talteen saadut immunoglobuliinit. 63
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP92402326A EP0584421A1 (en) | 1992-08-21 | 1992-08-21 | Immunoglobulins devoid of light chains |
EP92402326 | 1992-08-21 | ||
EP93401310 | 1993-05-21 | ||
EP93401310 | 1993-05-21 | ||
PCT/EP1993/002214 WO1994004678A1 (en) | 1992-08-21 | 1993-08-18 | Immunoglobulins devoid of light chains |
EP9302214 | 1993-08-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI20070170A FI20070170A (fi) | 2007-02-28 |
FI120404B true FI120404B (fi) | 2009-10-15 |
Family
ID=26132410
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI950782A FI115462B (fi) | 1992-08-21 | 1995-02-20 | Menetelmä immunoglobuliinin valmistamiseksi |
FI20041584A FI117975B (fi) | 1992-08-21 | 2004-12-08 | Immunoglobuliinit, joista puuttuvat kevyet ketjut |
FI20070170A FI120404B (fi) | 1992-08-21 | 2007-02-28 | Immunoglobuliinit, joista puuttuvat kevyet ketjut |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI950782A FI115462B (fi) | 1992-08-21 | 1995-02-20 | Menetelmä immunoglobuliinin valmistamiseksi |
FI20041584A FI117975B (fi) | 1992-08-21 | 2004-12-08 | Immunoglobuliinit, joista puuttuvat kevyet ketjut |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5759808A (fi) |
EP (6) | EP1087013B1 (fi) |
JP (4) | JP3444885B2 (fi) |
AT (5) | ATE203767T1 (fi) |
AU (1) | AU701578B2 (fi) |
CA (1) | CA2142331C (fi) |
DE (6) | DE69334275D1 (fi) |
DK (5) | DK1087013T3 (fi) |
ES (5) | ES2162823T5 (fi) |
FI (3) | FI115462B (fi) |
GR (1) | GR3037024T3 (fi) |
PT (5) | PT1621554E (fi) |
WO (1) | WO1994004678A1 (fi) |
Families Citing this family (1134)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6765087B1 (en) * | 1992-08-21 | 2004-07-20 | Vrije Universiteit Brussel | Immunoglobulins devoid of light chains |
ES2162863T3 (es) | 1993-04-29 | 2002-01-16 | Unilever Nv | Produccion de anticuerpos o fragmentos (funcionalizados) de los mismos derivados de inmunoglobulinas de cadena pesada de camelidae. |
EP0739981A1 (en) * | 1995-04-25 | 1996-10-30 | Vrije Universiteit Brussel | Variable fragments of immunoglobulins - use for therapeutic or veterinary purposes |
JP2000515002A (ja) * | 1996-06-27 | 2000-11-14 | フラームス・インテルウニフェルジテール・インスティテュート・フォール・ビオテヒノロジー・ヴェーゼットウェー | 標的分子の活性部位またはクレフトと特異的に相互作用する認識分子 |
US20040248201A1 (en) * | 1996-06-27 | 2004-12-09 | Serge Muyldermans | Recognition molecules interacting specifically with the active site or cleft of a target molecule |
AU735695B2 (en) * | 1996-10-10 | 2001-07-12 | Neose Technologies, Inc. | Carbohydrate purification using ultrafiltration, reverse osmosis and nanofiltration |
US20030228310A1 (en) * | 1996-12-23 | 2003-12-11 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of skin diseases |
AU3596599A (en) * | 1998-01-26 | 1999-08-09 | Unilever Plc | Method for producing antibody fragments |
ES2230848T3 (es) * | 1998-04-28 | 2005-05-01 | Smithkline Beecham Corporation | Anticuerpos monoclonales con inmunogenicidad reducida. |
AP1447A (en) | 1999-04-22 | 2005-08-12 | Unilever Plc | Inhibition of viral infection using monovalent antigen-binding proteins. |
US6924359B1 (en) * | 1999-07-01 | 2005-08-02 | Yale University | Neovascular-targeted immunoconjugates |
BR0012711A (pt) | 1999-07-27 | 2002-04-09 | Unilever Nv | Composição detergente enzimática, e, processos para aumentar a atividade e / ou a estabilidade de uma oxidorredutase dependente de co-fator e para branquear manchas presentes em tecidos |
ATE292475T1 (de) * | 1999-09-16 | 2005-04-15 | Unilever Nv | Abgabesystem für ein mittel gegen schuppen |
EP1088892A1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-04-04 | Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie vzw. | Recombinant phages capable of entering host cells via specific interaction with an artificial receptor |
US6479280B1 (en) * | 1999-09-24 | 2002-11-12 | Vlaams Interuniversitair Institutuut Voor Biotechnologie Vzw | Recombinant phages capable of entering host cells via specific interaction with an artificial receptor |
WO2001040310A2 (en) | 1999-11-29 | 2001-06-07 | Unilever Plc | Immobilisation of proteins using a polypeptide segment |
EP1118669A3 (en) * | 1999-12-17 | 2001-08-29 | Unilever Plc | Production of camelid antibodies in plants |
ES2324280T3 (es) | 2000-03-14 | 2009-08-04 | Unilever N.V. | Dominios variables de la cadena pesada de anticuerpos frente a lipasas dieteticas humanas y sus usos. |
US6696620B2 (en) | 2000-05-02 | 2004-02-24 | Epicyte Pharmaceutical, Inc. | Immunoglobulin binding protein arrays in eukaryotic cells |
EP1328626B1 (en) | 2000-05-26 | 2013-04-17 | National Research Council Of Canada | Single-domain brain-targeting antibody fragments derived from llama antibodies |
WO2001090190A2 (en) * | 2000-05-26 | 2001-11-29 | National Research Council Of Canada | Single-domain antigen-binding antibody fragments derived from llama antibodies |
AU2001297872B2 (en) * | 2000-11-17 | 2006-11-09 | University Of Rochester | In vitro methods of producing and identifying immunoglobulin molecules in eukaryotic cells |
US20050196755A1 (en) * | 2000-11-17 | 2005-09-08 | Maurice Zauderer | In vitro methods of producing and identifying immunoglobulin molecules in eukaryotic cells |
US20060064782A1 (en) * | 2000-12-18 | 2006-03-23 | Conopco, Inc. | Production of antibodies |
BR0116283A (pt) | 2000-12-19 | 2005-12-13 | Unilever Nv | Grânulo de anticorpo, composições detergente, enzimática alvejante de manchas e enzimática de anti-transferência de corante, e, processo para a preparação de um grânulo de anticorpo |
US8372954B2 (en) * | 2000-12-22 | 2013-02-12 | National Research Council Of Canada | Phage display libraries of human VH fragments |
EP1363663B1 (en) | 2001-01-12 | 2011-03-02 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Nucleic acid mucosal immunization |
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US7754208B2 (en) * | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US7829084B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
US20050069538A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Gregorio Aversa | Therapeutic binding molecules |
US20040058445A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-03-25 | Ledbetter Jeffrey Alan | Activation of tumor-reactive lymphocytes via antibodies or genes recognizing CD3 or 4-1BB |
US20040086508A1 (en) * | 2001-06-05 | 2004-05-06 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of organ transplant rejection |
US20050152902A1 (en) * | 2001-06-05 | 2005-07-14 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of diabetic retinopathy |
US20040062768A1 (en) * | 2001-06-05 | 2004-04-01 | Advanced Biotherapy, Inc. | Compositions and methods for treating hyperimmune response in the eye |
US6861056B2 (en) * | 2001-06-05 | 2005-03-01 | Advanced Biotherapy, Inc. | Compositions and methods for treating hyperimmune response in the eye |
JP2005289809A (ja) | 2001-10-24 | 2005-10-20 | Vlaams Interuniversitair Inst Voor Biotechnologie Vzw (Vib Vzw) | 突然変異重鎖抗体 |
CA2471116A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Serge Muyldermans | Method for cloning of variable domain sequences |
JP2005517674A (ja) * | 2002-01-03 | 2005-06-16 | フラームス・インテルウニフェルシタイル・インステイチュート・フォール・ビオテヒノロヒー・ヴェーゼットウェー | 腫瘍の処置に有用な新規免疫コンジュゲート |
CA2472927A1 (en) | 2002-01-10 | 2003-07-17 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | A novel splice variant of myd88 and uses thereof |
WO2003068977A2 (de) | 2002-02-10 | 2003-08-21 | Apoxis Sa | Fusionkonstrukte, enthaltend aktive abschnitte von tnf-liganden |
US20030219436A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-11-27 | Ledbetter Jeffrey A. | Compositions and methods to regulate an immune response using CD83 gene expressed in tumors and using soluble CD83-Ig fusion protein |
US9321832B2 (en) | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
DE60305919T2 (de) * | 2002-06-28 | 2007-01-18 | Domantis Limited, Cambridge | Dual-specifische liganden mit erhöhter halbwertszeit |
CA2491310C (en) | 2002-07-15 | 2015-10-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions comprising cell-impermeant duramycin derivatives |
WO2004015425A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-19 | Umc Utrecht Holding B.V. | Modulation of platelet adhesion based on the surface exposed beta-switch loop of platelet glycoprotein ib-alpha |
ATE536188T1 (de) | 2002-08-14 | 2011-12-15 | Macrogenics Inc | Fcgammariib-spezifische antikörper und verfahren zur verwendung davon |
GB0219720D0 (en) * | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Univ Aberdeen | Polypeptide |
US20040052790A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of schizophrenia |
AU2003286004A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-06-07 | Ablynx N.V. | Single domain antibodies directed against interferon- gamma and uses therefor |
US20060034845A1 (en) | 2002-11-08 | 2006-02-16 | Karen Silence | Single domain antibodies directed against tumor necrosis factor alpha and uses therefor |
WO2004041865A2 (en) | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Ablynx N.V. | Stabilized single domain antibodies |
US9320792B2 (en) | 2002-11-08 | 2016-04-26 | Ablynx N.V. | Pulmonary administration of immunoglobulin single variable domains and constructs thereof |
GB0230203D0 (en) * | 2002-12-27 | 2003-02-05 | Domantis Ltd | Fc fusion |
CA2512545C (en) | 2003-01-10 | 2015-06-30 | Karen Silence | Recombinant vhh single domain antibody from camelidae against von willebrand factor (vwf) |
EP1437764A1 (en) * | 2003-01-10 | 2004-07-14 | S.O.I. Tec Silicon on Insulator Technologies S.A. | A compliant substrate for a heteroepitaxy, a heteroepitaxial structure and a method for fabricating a compliant substrate |
KR20120035234A (ko) | 2003-04-11 | 2012-04-13 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 il?9 항체 및 그의 용도 |
JP5087274B2 (ja) | 2003-06-30 | 2012-12-05 | ドマンティス リミテッド | ポリペプチド |
US7754209B2 (en) | 2003-07-26 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals | Binding constructs and methods for use thereof |
DK3095793T3 (da) | 2003-07-28 | 2020-05-25 | Genentech Inc | Reducering af udvaskning af protein A under en protein A-affinitetskromatografi |
US20050221383A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-10-06 | Choong-Chin Liew | Osteoarthritis biomarkers and uses thereof |
WO2005081687A2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-09-09 | Centocor, Inc. | Human hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses |
US20050112130A1 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-26 | Bhat Neelima M. | Enhanced B cell cytotoxicity of CDIM binding antibody |
EP2251357A1 (en) | 2003-11-07 | 2010-11-17 | Ablynx N.V. | Camelidae single domain antibodies VHH directed against epidermal growth factor receptor and uses therefor |
EP1697399B1 (en) * | 2003-12-12 | 2016-11-23 | GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as repr. by THE SECR. OF THE DEPT. OF HEALTH AND HUMAN SERVICES AND HIS SUCCESSORS | A human cytotoxic t-lymphocyte epitope and its agonist epitope from the non-variable number of tandem repeat sequence of muc-1 |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
WO2005105984A2 (en) * | 2004-04-12 | 2005-11-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Culture conditions and growth factors affecting fate determination, self-renewal and expansion of mouse spermatogonial stem cells |
US20070298443A1 (en) * | 2004-06-04 | 2007-12-27 | Yiyou Chen | Screening Method Using Antibody Heavy Chains |
US20050276806A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-15 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of autism |
US20050276807A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-15 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of acne |
GB2416768A (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-08 | Univ Erasmus | Heavy chain immunoglobulin complexes |
KR101443473B1 (ko) * | 2004-07-22 | 2014-09-22 | 에라스무스 유니버시티 메디컬 센터 로테르담 | Vh 결합 영역의 분리 방법 |
US20060177445A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-08-10 | Boris Skurkovich | Treatment of inflammatory skin diseases |
US7563443B2 (en) * | 2004-09-17 | 2009-07-21 | Domantis Limited | Monovalent anti-CD40L antibody polypeptides and compositions thereof |
CN101724071A (zh) | 2004-10-08 | 2010-06-09 | 杜门蒂斯有限公司 | 抗肿瘤坏死因子受体1的单域抗体及其使用方法 |
WO2006044263A2 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-27 | Advanced Biotherapy, Inc. | Treatment of herpes |
CA2583017A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Ablynx N.V. | Single domain camelide anti-amyloid beta antibodies and polypeptides comprising the same for the treatment and diagnosis of degenerative neural diseases such as alzheimer's disease |
CA2585717A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
JP4829897B2 (ja) | 2005-01-14 | 2011-12-07 | アブリンクス ナームローゼ フェンノートシャップ | 血小板減少及び/又はフォンビルブラント因子(vWF)と血小板との間の自発的相互作用によって特徴づけられる疾患及び障害の異なる形態を区別する方法及びアッセイ |
AU2005325801A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Ablynx N.V. | Method for generating variable domain sequences of heavy chain antibodies |
WO2006086242A2 (en) | 2005-02-07 | 2006-08-17 | Genenews, Inc. | Mild osteoarthritis biomarkers and uses thereof |
CA2596506C (en) | 2005-02-09 | 2021-04-06 | Avi Biopharma, Inc. | Antisense composition and method for treating muscle atrophy |
AU2006221823B2 (en) | 2005-03-11 | 2011-06-09 | Syngenta Limited | Rodent pest control |
CA2606018A1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Ventana Medical Systems, Inc. | Nanoparticle conjugates |
CA2609702C (en) | 2005-04-28 | 2013-05-28 | Ventana Medical Systems, Inc. | Antibody conjugates via heterobifunctional peg linkers |
EP2365000A3 (en) | 2005-05-18 | 2013-01-16 | Ablynx N.V. | Improved nanobodiesTM against tumor necrosis factor-alpha |
PL3415535T3 (pl) | 2005-05-20 | 2021-06-14 | Ablynx N.V. | Ulepszone Nanociała TM do leczenia zaburzeń, w których pośredniczy agregacja |
DE102005023617A1 (de) | 2005-05-21 | 2006-11-23 | Aspre Ag | Verfahren zum Mischen von Farben in einem Display |
PT2298815E (pt) * | 2005-07-25 | 2015-07-16 | Emergent Product Dev Seattle | Moléculas de ligaçao especificas para cd37 e especificas para cd20 |
SG165322A1 (en) | 2005-08-31 | 2010-10-28 | Schering Corp | Engineered anti-il-23 antibodies |
EP1933869B1 (en) | 2005-09-01 | 2009-10-14 | Schering Corporation | Use of il-23 and il-17 antagonists to treat autoimmune ocular inflammatory disease |
CA2623841C (en) * | 2005-09-27 | 2019-03-12 | National Research Council Of Canada | Methods of identifying agents capable of tmem30a mediated transmigration across the blood brain barrier (bbb) |
JP5389442B2 (ja) | 2005-09-29 | 2014-01-15 | メディミューン,エルエルシー | 膜Ig特異的抗体を同定する方法および免疫グロブリンを生成する前駆体細胞を標的化するための使用 |
US7526409B2 (en) * | 2005-10-07 | 2009-04-28 | Oracle International Corporation | Automatic performance statistical comparison between two periods |
GB0521139D0 (en) | 2005-10-18 | 2005-11-23 | Univ Sheffield | Therapeutic agent |
EP1945816B1 (en) | 2005-10-21 | 2011-07-27 | GeneNews Inc. | Method and apparatus for correlating levels of biomarker products with disease |
GB0522460D0 (en) * | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Prendergast Patrick T | Composition and method for the treatment of avian influenza |
DK2963011T3 (en) * | 2005-11-23 | 2018-08-06 | Ventana Med Syst Inc | MOLECULAR CONJUGATE |
US10183986B2 (en) | 2005-12-15 | 2019-01-22 | Industrial Technology Research Institute | Trimeric collagen scaffold antibodies |
EP1983823A1 (en) | 2006-01-17 | 2008-10-29 | VIB vzw | Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration |
US20100047171A1 (en) * | 2006-01-24 | 2010-02-25 | Roland Beckmann | Fusion Proteins That Contain Natural Junctions |
TWI417301B (zh) | 2006-02-21 | 2013-12-01 | Wyeth Corp | 對抗人類介白素-22(il-22)之抗體及其用途 |
TW200744634A (en) * | 2006-02-21 | 2007-12-16 | Wyeth Corp | Methods of using antibodies against human IL-22 |
US7504106B2 (en) * | 2006-03-14 | 2009-03-17 | Boris Skurkovich | Method and composition for treatment of renal failure with antibodies and their equivalents as partial or complete replacement for dialysis |
WO2007110219A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-10-04 | Ablynx N.V. | Medical delivery device for therapeutic proteins based on single domain antibodies |
EP2423684A3 (en) * | 2006-04-21 | 2012-06-27 | Wyeth LLC | Differential expression profiling analysis of cell culture phenotypes and the uses thereof |
WO2007128757A2 (en) | 2006-05-02 | 2007-11-15 | Actogenix N.V. | Microbial intestinal delivery of obesity related peptides |
MX2008015524A (es) | 2006-06-12 | 2009-01-13 | Trubion Pharmaceuticals Inc | Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora. |
SG177907A1 (en) | 2006-06-14 | 2012-02-28 | Macrogenics Inc | Methods for the treatment of autoimmune disorders using immunosuppressive monoclonal antibodies with reduced toxicity |
JP5764290B2 (ja) | 2006-06-26 | 2015-08-19 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | FcγRIIB特異的抗体およびその使用法 |
KR101495549B1 (ko) | 2006-07-13 | 2015-02-25 | 와이어쓰 엘엘씨 | 당단백질의 생산 |
MX2009002151A (es) | 2006-08-28 | 2009-07-03 | Kirin Pharma Kk | Anticuerpos monoclonales humanos especificos para light humano antagonistas. |
JP2010505946A (ja) | 2006-10-10 | 2010-02-25 | アカデミシュ ジーケンハウス ビイ デ ユニヴェアズィテート ファン アムステルダム | 神経再生改善のための補体阻害 |
GB0621513D0 (en) | 2006-10-30 | 2006-12-06 | Domantis Ltd | Novel polypeptides and uses thereof |
DK2444806T3 (da) | 2006-11-01 | 2014-07-21 | Ventana Med Syst Inc | Haptener, haptenkonjugater, sammensætninger deraf og fremgangsmåde til deres fremstilling og anvendelse |
EP2092080A1 (en) | 2006-11-07 | 2009-08-26 | Vib Vzw | Diagnosis and treatment of t-cell acute lymphoblastic leukemia |
CA2670471A1 (en) | 2006-11-22 | 2008-06-05 | Adnexus, A Bristol-Myers Squibb R&D Company (A Delaware Corporation) | Targeted therapeutics based on engineered proteins for tyrosine kinases receptors, including igf-ir |
CA2671581A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Ablynx N.V. | Peptides capable of binding to serum proteins |
US8232372B2 (en) | 2006-12-14 | 2012-07-31 | Schering Corp. | Engineered anti-TSLP antibody |
WO2008074840A2 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against a metalloproteinase from the adam family and polypeptides comprising the same for the treatment of adam-related diseases and disorders |
EP2557090A3 (en) | 2006-12-19 | 2013-05-29 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against GPCRs and polypeptides comprising the same for the treatment of GPCR-related diseases and disorders |
US9023352B2 (en) | 2007-02-20 | 2015-05-05 | Tufts University | Methods, compositions and kits for treating a subject using a recombinant heteromultimeric neutralizing binding protein |
AU2008219216A1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against vascular endothelial growth factor and polypeptides comprising the same for the treatment of conditions and diseases characterized by excessive and/or pathological angiogenesis or neovascularization |
KR101520110B1 (ko) | 2007-02-23 | 2015-05-18 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 가공된 항-IL-23p19 항체 |
CN101663320A (zh) | 2007-02-23 | 2010-03-03 | 先灵公司 | 工程改造的抗IL-23p19抗体 |
CA2679381A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Schering Corporation | Engineered anti-il-23r antibodies |
EP2417974A1 (en) | 2007-02-28 | 2012-02-15 | Schering Corporation | Combination therapy for treatment of immune disorders |
JP5586235B2 (ja) | 2007-03-02 | 2014-09-10 | ワイス・エルエルシー | ポリペプチドの産生のための細胞培養における銅およびグルタミン酸塩の使用 |
EP2125024B1 (en) | 2007-03-23 | 2013-02-13 | TO-BBB Holding B.V. | Targeted intracellular delivery of antiviral agents |
TW200902708A (en) | 2007-04-23 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Methods of protein production using anti-senescence compounds |
ES2540807T3 (es) | 2007-05-04 | 2015-07-13 | Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa | Dominios variables de anticuerpos de conejo modificados por ingeniería genética y usos de los mismos |
NO3072525T3 (fi) | 2007-05-14 | 2018-06-30 | ||
DK2167963T3 (da) | 2007-05-23 | 2019-06-24 | Ventana Med Syst Inc | Polymerbærere til immunhistokemi og in situ-hybridisering |
NZ581396A (en) | 2007-06-01 | 2012-07-27 | Omt Inc | Compositions and methods for inhibiting endogenous immunoglobulin genes and producing transgenic human idiotype antibodies |
WO2008157299A2 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-24 | Wyeth | Differential expression profiling analysis of cell culture phenotypes and uses thereof |
WO2009004065A2 (en) | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Ablynx N.V. | Providing improved immunoglobulin sequences by mutating cdr and/or fr positions |
US9040666B2 (en) | 2007-07-13 | 2015-05-26 | Bac Ip B.V. | Single-domain antigen-binding proteins that bind mammalian IgG |
US20100291593A1 (en) | 2007-07-13 | 2010-11-18 | Powell William C | Method of identifying diagnostic reagents |
WO2009023562A2 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-19 | Wyeth | Use of perfusion to enhance production of fed-batch cell culture in bioreactors |
ES2622460T3 (es) | 2007-09-26 | 2017-07-06 | Ucb Biopharma Sprl | Fusiones de anticuerpos con doble especificidad |
TWI489993B (zh) | 2007-10-12 | 2015-07-01 | Novartis Ag | 骨硬化素(sclerostin)抗體組合物及使用方法 |
US8216571B2 (en) | 2007-10-22 | 2012-07-10 | Schering Corporation | Fully human anti-VEGF antibodies and methods of using |
JP5514399B2 (ja) * | 2007-11-02 | 2014-06-04 | 国立大学法人 岡山大学 | 無機硫黄化合物加水分解酵素の製造方法 |
DK2567709T3 (en) | 2007-11-02 | 2018-03-12 | Novartis Ag | Molecules and Methods for Modulating Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 6 (LRP6) |
CA2703519C (en) | 2007-11-09 | 2017-04-18 | The Salk Institute For Biological Studies | Use of tam receptor inhibitors as immunoenhancers and tam activators as immunosuppressors |
AU2008328781A1 (en) | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against heterodimeric cytokines and/or their receptors and polypeptides comprising the same |
JP5490714B2 (ja) | 2007-11-28 | 2014-05-14 | メディミューン,エルエルシー | タンパク質製剤 |
WO2009086215A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Wyeth | Pathway analysis of cell culture phenotypes and uses thereof |
CA3052615A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-13 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Engineered antibody constant domain molecules |
DE112009000507T5 (de) | 2008-03-05 | 2011-02-10 | Ablynx Nv | Neue Antigen-bindende Dimerkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
GB0809069D0 (en) | 2008-05-19 | 2008-06-25 | Univ Leuven Kath | Gene signatures |
US9908943B2 (en) | 2008-04-03 | 2018-03-06 | Vib Vzw | Single domain antibodies capable of modulating BACE activity |
EP2281005B1 (en) | 2008-04-03 | 2013-11-20 | Vib Vzw | Single domain antibodies capable of modulating bace1 activity |
EP2947097A1 (en) | 2008-04-07 | 2015-11-25 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against the Notch pathways and uses thereof |
WO2009126944A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
CN102089325A (zh) | 2008-04-17 | 2011-06-08 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 能够结合血清白蛋白的肽,以及包含其的化合物、构建体和多肽 |
EP2439212B1 (en) | 2008-05-02 | 2016-12-21 | Novartis AG | Improved fibronectin-based binding molecules and uses thereof |
EP2799448A1 (en) | 2008-05-22 | 2014-11-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Multivalent fibronectin based scaffold domain proteins |
WO2009149013A2 (en) | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Ventana Medical Systems, Inc. | Compositions comprising nanomaterials and method for using such compositions for histochemical processes |
GB2461546B (en) * | 2008-07-02 | 2010-07-07 | Argen X Bv | Antigen binding polypeptides |
US8444976B2 (en) | 2008-07-02 | 2013-05-21 | Argen-X B.V. | Antigen binding polypeptides |
PE20140852A1 (es) | 2008-07-18 | 2014-07-14 | Bristol Myers Squibb Co | Composiciones monovalentes para union a cd28 |
WO2010010119A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-28 | Ablynx Nv | Amino acid sequences directed against multitarget scavenger receptors and polypeptides |
MX356218B (es) | 2008-08-05 | 2018-05-18 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para anticuerpos que se dirigen a la proteína de complemento c5. |
US20100136584A1 (en) * | 2008-09-22 | 2010-06-03 | Icb International, Inc. | Methods for using antibodies and analogs thereof |
US20100092470A1 (en) * | 2008-09-22 | 2010-04-15 | Icb International, Inc. | Antibodies, analogs and uses thereof |
JP2012504939A (ja) | 2008-09-23 | 2012-03-01 | ワイス・エルエルシー | 架橋結合タンパク質による活性化シグナルの産生を予測するための方法 |
BR122018013284B1 (pt) | 2008-10-29 | 2022-03-03 | Ablynx N.V | Formulações de moléculas de ligação ao antígeno de domínio único, seu método de formulação e seu uso, kit ou artigo de fabricação, bem como método para preparar uma formulação reconstituída contendo uma molécula de sdab |
AU2009314311B2 (en) | 2008-10-29 | 2013-01-10 | Ablynx N.V. | Methods for purification of single domain antigen binding molecules |
HUE042919T2 (hu) | 2008-12-19 | 2019-07-29 | Ablynx Nv | Genetikai immunizáció sejthez kapcsolódó antigének - például P2X7, CXCR7 vagy CXCR4 - elleni immunglobulinok elõállítására |
JP5719309B2 (ja) | 2008-12-19 | 2015-05-13 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 哺乳動物細胞培養用の栄養補助剤及び使用方法 |
DK2387583T3 (en) | 2009-01-14 | 2019-01-14 | Ablynx Nv | PULMONAL ADMINISTRATION OF VARIABLE IMMUNGLOBULIN SINGLE DOMAINS AND CONSTRUCTIONS THEREOF. |
US20100189919A1 (en) * | 2009-01-27 | 2010-07-29 | Xerox Corporation | Imaging System And Process Using Monoclonal Antibodies |
WO2010091182A2 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Molecular Innovations | Methods for screening candidate agents for modulating prorenin and renin, assays for detecting prorenin, and antibodies used therein |
US10005830B2 (en) | 2009-03-05 | 2018-06-26 | Ablynx N.V. | Antigen binding dimer-complexes, methods of making/avoiding and uses thereof |
EP2230515B1 (en) | 2009-03-16 | 2014-12-17 | Agilent Technologies, Inc. | Passivation of surfaces after ligand coupling |
JP6159528B2 (ja) | 2009-03-24 | 2017-07-05 | ワイス・エルエルシー | 高濃縮のタンパク質治療薬を生成するための膜蒸発 |
GB0905023D0 (en) | 2009-03-24 | 2009-05-06 | Univ Erasmus Medical Ct | Binding molecules |
EP2417163B1 (en) | 2009-04-10 | 2019-02-27 | Ablynx N.V. | Improved amino acid sequences directed against il-6r and polypeptides comprising the same for the treatment of il-6r related diseases and disorders |
NO2424895T3 (fi) | 2009-04-27 | 2018-02-03 | ||
CN102414223A (zh) | 2009-04-27 | 2012-04-11 | 诺瓦提斯公司 | 对IL12受体β亚基特异的治疗性抗体的组合物和方法 |
PT2424889E (pt) | 2009-04-30 | 2015-11-12 | Ablynx Nv | Método de produção de anticorpos de domínio |
EP2432499A2 (en) | 2009-05-20 | 2012-03-28 | Schering Corporation | Modulation of pilr receptors to treat microbial infections |
HUE035773T2 (en) | 2009-06-05 | 2018-05-28 | Ablynx Nv | Trivalent human airway giant cell virus (hrsv) nanotubes for preventing and / or treating respiratory infections |
EP2448966B1 (en) | 2009-07-03 | 2018-11-14 | Avipep Pty Ltd | Immuno-conjugates and methods for producing them |
WO2011003622A1 (en) | 2009-07-10 | 2011-01-13 | Ablynx N.V. | Method for the production of variable domains |
WO2011012646A2 (en) | 2009-07-28 | 2011-02-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Non-invasive in vivo optical imaging method |
KR20120090037A (ko) | 2009-07-31 | 2012-08-16 | 메다렉스, 인코포레이티드 | Btla에 대한 완전 인간 항체 |
EP2464657B1 (en) | 2009-08-10 | 2015-04-01 | MorphoSys AG | Novel screening strategies for the identification of antibodies or fragments thereof which bind an antigen that has an enzymatic activity |
LT2805731T (lt) | 2009-09-03 | 2019-02-11 | Ablynx N.V. | Stabilios polipeptidų kompozicijos ir jų panaudojimas |
WO2011028683A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Schering Corporation | Anti-gitr antibodies |
HUE028878T2 (en) | 2009-09-03 | 2017-01-30 | Cancer Res Tech Ltd | CLEC14A inhibitors |
WO2011029823A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Novartis Ag | Monoclonal antibody reactive with cd63 when expressed at the surface of degranulated mast cells |
GB201005063D0 (en) | 2010-03-25 | 2010-05-12 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
US20110172398A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-07-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bispecific binding molecules for anti-angiogenesis therapy |
US20110195494A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dll4-binging molecules |
US20110117113A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-05-19 | Gerald Beste | Immunoglobulin single variable domain directed against human cxcr4 and other cell associated proteins and methods to generate them |
WO2011045079A1 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Intercell Ag | Hepatitis b virus specific human antibodies |
DK2491056T3 (da) | 2009-10-22 | 2021-10-25 | Univ Twente | Vhh til anvendelse i vævsreparation, organregenerering, organudskiftning og vævskonstruktion |
MX366890B (es) | 2009-10-23 | 2019-07-30 | Millennium Pharm Inc | Moléculas de anticuerpo anti - gcc y composiciones y métodos relacionados. |
WO2011051327A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Novartis Ag | Small antibody-like single chain proteins |
ES2691717T3 (es) | 2009-10-30 | 2018-11-28 | Novartis Ag | Bibliotecas universales del dominio de unión del lado inferior de tipo iii de la fibronectina de tipo III |
WO2011051466A1 (en) | 2009-11-02 | 2011-05-05 | Novartis Ag | Anti-idiotypic fibronectin-based binding molecules and uses thereof |
WO2011056772A1 (en) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Schering Corporation | Engineered anti-tslp antibody |
JP2013509869A (ja) | 2009-11-05 | 2013-03-21 | ノバルティス アーゲー | 線維症の進行の予測用バイオマーカー |
EP2507262A1 (en) | 2009-11-30 | 2012-10-10 | Ablynx N.V. | Improved amino acid sequences directed against human respiratory syncytial virus (hrsv) and polypeptides comprising the same for the prevention and/or treatment of respiratory tract infections |
EP2509409B1 (en) * | 2009-12-10 | 2016-07-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice that make heavy chain antibodies |
US20110150885A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-23 | Atyr Pharma, Inc. | Aminoacyl trna synthetases for modulating hematopoiesis |
EP2513145B1 (en) | 2009-12-14 | 2018-01-24 | Ablynx N.V. | Single variable domain antibodies against ox40l, constructs and therapeutic use |
WO2011084357A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-07-14 | Schering Corporation | Modulation of pilr to treat immune disorders |
AU2010336029B2 (en) | 2009-12-23 | 2011-10-13 | Avipep Pty Ltd | Immuno-conjugates and methods for producing them 2 |
WO2011083141A2 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Ablynx Nv | Method for generation of immunoglobulin sequences by using lipoprotein particles |
AR079944A1 (es) | 2010-01-20 | 2012-02-29 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpo neutralizante de la actividad de un anticoagulante |
CA2788993A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Ablynx N.V. | Peptides capable of binding to serum albumin and compounds, constructs and polypeptides comprising the same |
CA2789125A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Novartis Ag | Methods and compounds for muscle growth |
US9120855B2 (en) | 2010-02-10 | 2015-09-01 | Novartis Ag | Biologic compounds directed against death receptor 5 |
WO2011098518A2 (en) | 2010-02-11 | 2011-08-18 | Ablynx Nv | Delivery of immunoglobulin variable domains and constructs thereof |
PT2533761T (pt) | 2010-02-11 | 2019-06-17 | Ablynx Nv | Métodos e composições para a preparação de aerossóis |
CA2787487C (en) | 2010-02-26 | 2018-07-24 | Ventana Medical Systems, Inc. | Polytag probes |
EP2542579A1 (en) | 2010-03-03 | 2013-01-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Biparatopic abeta binding polypeptides |
EP2553449A2 (en) | 2010-03-26 | 2013-02-06 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Substitute therapy for glucocorticoids |
WO2011117423A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Ablynx N.V. | Immunoglobulin single variable domains directed against cxcr7 |
US9101674B2 (en) | 2010-03-29 | 2015-08-11 | Vib Vzw | Targeting and in vivo imaging of tumor-associated macrophages |
US9556273B2 (en) | 2010-03-29 | 2017-01-31 | Vib Vzw | Anti-macrophage mannose receptor single variable domains for targeting and in vivo imaging of tumor-associated macrophages |
JP6154317B2 (ja) | 2010-04-06 | 2017-06-28 | アフロサフエ・エン・フエー | 農薬の特異的送達 |
GB201105584D0 (en) | 2011-04-01 | 2011-05-18 | Imp Innovations Ltd | Cancer methods |
EP2561095A1 (en) | 2010-04-20 | 2013-02-27 | Ventana Medical Systems, Inc. | Two-color chromogenic in situ hybridization |
CN103118692A (zh) | 2010-04-26 | 2013-05-22 | Atyr医药公司 | 与半胱氨酰-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现 |
JP6294074B2 (ja) | 2010-04-27 | 2018-03-14 | エータイアー ファーマ, インコーポレイテッド | イソロイシルtRNA合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見 |
US8993723B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-03-31 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of alanyl-tRNA synthetases |
WO2011150279A2 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glutaminyl-trna synthetases |
CN103118693B (zh) | 2010-04-29 | 2017-05-03 | Atyr 医药公司 | 与缬氨酰‑tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现 |
US8986680B2 (en) | 2010-04-29 | 2015-03-24 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of Asparaginyl tRNA synthetases |
SG185383A1 (en) | 2010-04-30 | 2012-12-28 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5a antibodies and methods for using the antibodies |
EP2566496B1 (en) | 2010-05-03 | 2018-02-28 | aTyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of methionyl-trna synthetases |
AU2011248227B2 (en) | 2010-05-03 | 2016-12-01 | Pangu Biopharma Limited | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-alpha-tRNA synthetases |
US8961961B2 (en) | 2010-05-03 | 2015-02-24 | a Tyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related protein fragments of arginyl-tRNA synthetases |
KR20190000385A (ko) | 2010-05-04 | 2019-01-02 | 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. | 섬유증의 검출 및 치료 |
WO2011140267A2 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Atyr Pharma, Inc. | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of p38 multi-trna synthetase complex |
US8877188B2 (en) | 2010-05-04 | 2014-11-04 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Detection and treatment of non-dermal fibrosis |
US9428583B2 (en) | 2010-05-06 | 2016-08-30 | Novartis Ag | Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein-related protein 6 (LRP6) multivalent antibodies |
BR112012028326A2 (pt) | 2010-05-06 | 2017-03-21 | Novartis Ag | anticorpo multivalente isolado, anticorpos biparatópicos isolados, ácido nucleico, vetor, composição farmacêutica, método de obtenção dos referidos anticorpos, bem como uso do dos mesmos |
RU2012148816A (ru) | 2010-05-07 | 2014-06-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Метод диагностики для определения клеток ex vivo |
CN103200953B (zh) | 2010-05-14 | 2017-02-15 | Atyr 医药公司 | 与苯丙氨酰‑β‑tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现 |
KR20130080790A (ko) | 2010-05-20 | 2013-07-15 | 아블린쓰 엔.브이. | Her3와 관련된 생물학적 물질들 |
KR20130036276A (ko) | 2010-06-22 | 2013-04-11 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트 | 보체 결합 3의 C3d 조각에 대한 항체들 |
WO2011161263A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Ablynx Nv | Pharmaceutical compositions for cutaneous administration |
JP2013531801A (ja) | 2010-07-02 | 2013-08-08 | ヴェンタナ メディカル システムズ, インク. | 標的検出のためのハプテンコンジュゲート |
AU2011273360A1 (en) | 2010-07-02 | 2013-02-07 | Vib Vzw | The role of Fragile X mental retardation gene and protein in cancer metastasis |
AU2011289831C1 (en) | 2010-07-12 | 2017-06-15 | Pangu Biopharma Limited | Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glycyl-tRNA synthetases |
AU2011277983C1 (en) | 2010-07-16 | 2016-09-29 | Ablynx Nv | Modified single domain antigen binding molecules and uses thereof |
GB201014715D0 (en) | 2010-09-06 | 2010-10-20 | Vib Vzw | Nanobodies stabilizing functional conformational states of GPCRS |
GB201012845D0 (en) | 2010-07-30 | 2010-09-15 | Vib Vzw | Inhibition of dicer function for treatment of cancer |
JP6146913B2 (ja) | 2010-08-02 | 2017-06-14 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | Vlドメインを含む結合タンパク質を作製するマウス |
WO2012024185A1 (en) | 2010-08-16 | 2012-02-23 | Ventana Medical Systems, Inc. | Substrates for chromogenic detection and methods of use in detection assays and kits |
CA2807607A1 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Wyeth Llc | Cell culture of growth factor-free adapted cells |
ME02637B (me) | 2010-08-20 | 2017-06-20 | Novartis Ag | Antitela za receptor 3 faktora rasta epiderma (her3) |
WO2012027611A2 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Atyr Pharma, Inc. | INNOVATIVE DISCOVERY OF THERAPEUTIC, DIAGNOSTIC, AND ANTIBODY COMPOSITIONS RELATED TO PROTEIN FRAGMENTS OF TYROSYL-tRNA SYNTHETASES |
ES2634547T3 (es) | 2010-08-26 | 2017-09-28 | Agrosavfe N.V. | Composiciones para el tratamiento de semillas |
WO2012025602A1 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Vib Vzw | Insect binding antibodies |
US20120225081A1 (en) | 2010-09-03 | 2012-09-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vegf-binding molecules |
US20120244141A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-09-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stratification of cancer patients for susceptibility to therapy with PTK2 inhibitors |
WO2012042026A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Ablynx Nv | Biological materials related to c-met |
JP2013543384A (ja) | 2010-10-05 | 2013-12-05 | ノバルティス アーゲー | 抗−il12rベータ1抗体ならびに自己免疫性および炎症性疾患の処置おけるその使用 |
US20130261288A1 (en) | 2010-10-29 | 2013-10-03 | Ablynx N.V. | Method for the production of immunoglobulin single variable domains |
GB201018602D0 (en) | 2010-11-04 | 2010-12-22 | Vib Vzw | MMP8 inactivating antigen binding proteins |
KR102057438B1 (ko) | 2010-11-05 | 2019-12-20 | 에이자이 아이엔씨. | 엽산 수용체 알파-발현 암에 대한 진단 및 예후 마커로서의 엽산 수용체 알파 |
BR112013011003B1 (pt) | 2010-11-08 | 2021-12-07 | Novartis Ag | Polipeptídeo e seus usos, célula hospedeira transgênica de microrganismo, nanocorpo monovalente, bivalente, multivalente, biparatópico ou multiparatópico, e composição farmacêutica |
US20130288373A1 (en) | 2010-12-20 | 2013-10-31 | Kenneth Verstraete | Crystal structure of flt3 ligand-receptor complex |
CA2817374C (en) | 2010-12-30 | 2018-10-16 | Ventana Medical Systems, Inc. | Enhanced deposition of chromogens utilizing pyrimidine analogs |
EP2658869B1 (en) | 2010-12-30 | 2019-06-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antigen binding formats for use in therapeutic treatments or diagnostic assays |
WO2012103165A2 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
US9850315B2 (en) | 2011-02-01 | 2017-12-26 | Bac Ip B.V. | Antigen-binding protein directed against epitope in the CH1 domain of human IgG antibodies |
US9447187B2 (en) | 2011-02-03 | 2016-09-20 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Use of an anti-CD200 antibody for prolonging the survival of allografts |
EP2683413A1 (en) | 2011-03-07 | 2014-01-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | In vivo selection of therapeutically active antibodies |
WO2012119999A1 (en) | 2011-03-07 | 2012-09-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Means and methods for in vivo testing of therapeutic antibodies |
WO2012122590A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Cellmid Limited | Antibody recognizing n-domain of midkine |
CN103534359B (zh) | 2011-03-14 | 2016-07-06 | 文塔纳医疗系统公司 | 分析染色体易位的方法及其系统 |
PT2691415T (pt) | 2011-03-28 | 2018-10-19 | Ablynx Nv | Método para produção de formulações sólidas compreendendo domínios variáveis únicos de imunoglobulina |
CA2831415A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Ablynx Nv | Bispecific anti-cxcr7 immunoglobulin single variable domains |
KR20140018299A (ko) | 2011-03-30 | 2014-02-12 | 아블린쓰 엔.브이. | Tnf-알파에 대한 단일 도메인 항체를 이용하여 면역 장애를 치료하는 방법 |
JP2014515740A (ja) | 2011-03-30 | 2014-07-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗凝固薬の解毒剤 |
PL2691112T3 (pl) | 2011-03-31 | 2018-09-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stabilne preparaty przeciwciał przeciw ludzkiemu receptorowi programowanej śmierci pd-1 i terapie powiązane |
US9527925B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bispecific binding molecules binding to VEGF and ANG2 |
US20130078247A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-03-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bispecific binding molecules binding to dii4 and ang2 |
SI2699264T1 (en) | 2011-04-20 | 2018-08-31 | Medimmune Llc | Antibodies and other molecules that bind B7-H1 and PD-1 |
UA117218C2 (uk) | 2011-05-05 | 2018-07-10 | Мерк Патент Гмбх | Поліпептид, спрямований проти il-17a, il-17f та/або il17-a/f |
WO2012152823A1 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | Ablynx Nv | Method for the production of immunoglobulin single variable domains |
CN103842383B (zh) | 2011-05-16 | 2017-11-03 | 健能隆医药技术(上海)有限公司 | 多特异性fab融合蛋白及其使用方法 |
EP2714736A1 (en) | 2011-05-27 | 2014-04-09 | Ablynx N.V. | Inhibition of bone resorption with rankl binding peptides |
WO2012166906A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Cell-directed synthesis of multifunctional nanopatterns and nanomaterials |
AU2012269720B2 (en) | 2011-06-13 | 2015-01-22 | Csl Limited | Antibodies against G-CSFR and uses thereof |
WO2012172495A1 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Novartis Ag | Compositions and methods for antibodies targeting tem8 |
CN104053667B (zh) | 2011-06-21 | 2017-09-15 | 非营利性组织佛兰芒综合大学生物技术研究所 | 针对gpcr:g蛋白复合物的结合结构域及来自其的用途 |
EP2723772A1 (en) | 2011-06-23 | 2014-04-30 | Ablynx N.V. | Immunoglobulin single variable domains directed against ige |
ES2759936T3 (es) | 2011-06-23 | 2020-05-12 | Ablynx Nv | Proteínas de unión a albúmina sérica |
JP6472999B2 (ja) | 2011-07-01 | 2019-02-20 | ノバルティス アーゲー | 代謝障害を治療するための方法 |
GB201112056D0 (en) | 2011-07-14 | 2011-08-31 | Univ Leuven Kath | Antibodies |
WO2013010955A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Morphosys Ag | Antibodies that are cross-reactive for macrophage migration inhibitory factor (mif) and d-dopachrome tautomerase (d-dt) |
US10808040B2 (en) | 2011-08-17 | 2020-10-20 | Glaxo Group Limited | Modified proteins and peptides |
WO2013033073A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Ventana Medical Systems, Inc. | Expression of ets related gene (erg) and phosphatase and tensin homolog (pten) correlates with prostate cancer capsular penetration |
GB201115529D0 (en) | 2011-09-08 | 2011-10-26 | Imp Innovations Ltd | Antibodies, uses and methods |
WO2013036130A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Broadly neutralizing vhh against hiv-1 |
DK2757875T3 (en) | 2011-09-19 | 2018-01-08 | Kymab Ltd | MANIPULATION OF IMMUNOGLOBULIN GENE DIVERSITY AND MULTI-ANTIBODY THERAPEUTICS |
WO2013041901A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preparing single domain antibody microarrays |
WO2013041722A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Ablynx Nv | Prolonged inhibition of interleukin-6 mediated signaling |
EP2761008A1 (en) | 2011-09-26 | 2014-08-06 | Kymab Limited | Chimaeric surrogate light chains (slc) comprising human vpreb |
CN106046161B (zh) | 2011-09-30 | 2019-09-13 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 与C-Met相关的生物物质 |
US20130085139A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-04 | Royal Holloway And Bedford New College | Oligomers |
US9296826B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-03-29 | Novartis Ag | Antibodies and methods for WNT pathway-related diseases |
US9127056B2 (en) | 2011-10-17 | 2015-09-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monospecific and bispecific human monoclonal antibodies targeting insulin-like growth factor II (IGF-II) |
CA2852709A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Patrys Limited | Pat-lm1 epitopes and methods for using same |
GB2496375A (en) | 2011-10-28 | 2013-05-15 | Kymab Ltd | A non-human assay vertebrate comprising human antibody loci and human epitope knock-in, and uses thereof |
WO2013068571A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Ucb Pharma S.A. | Albumin binding antibodies and binding fragments thereof |
WO2013079606A1 (en) | 2011-12-01 | 2013-06-06 | Ventana Medical Systems, Inc. | Automated dual stain of mirna and protein targets |
EP2785741A1 (en) | 2011-12-02 | 2014-10-08 | Cancer Research Technology Limited | Antibodies against hgf - receptor and uses |
GB201122047D0 (en) | 2011-12-21 | 2012-02-01 | Kymab Ltd | Transgenic animals |
TW201328707A (zh) | 2011-12-05 | 2013-07-16 | Novartis Ag | 針對表皮生長因子受體3(her3)之區域ii之her3抗體 |
CN104159924B (zh) | 2011-12-05 | 2018-03-16 | 诺华股份有限公司 | 表皮生长因子受体3(her3)的抗体 |
CN106831985A (zh) | 2011-12-21 | 2017-06-13 | 诺华股份有限公司 | 用于抗体靶定p因子的组合物和方法 |
US10112988B2 (en) | 2012-01-09 | 2018-10-30 | Icb International, Inc. | Methods of assessing amyloid-beta peptides in the central nervous system by blood-brain barrier permeable peptide compositions comprising a vab domain of a camelid single domain heavy chain antibody against an anti-amyloid-beta peptide |
US10112987B2 (en) | 2012-01-09 | 2018-10-30 | Icb International, Inc. | Blood-brain barrier permeable peptide compositions comprising a vab domain of a camelid single domain heavy chain antibody against an amyloid-beta peptide |
WO2013108126A2 (en) | 2012-01-16 | 2013-07-25 | University Of Oslo | Methyltransferases and uses thereof |
HUE041900T2 (hu) | 2012-01-20 | 2019-06-28 | Genzyme Corp | Anti-CXCR3 ellenanyagok |
WO2013113696A1 (en) | 2012-01-30 | 2013-08-08 | Vib Vzw | Means and method for diagnosis and treatment of alzheimer's disease |
WO2013121042A1 (en) | 2012-02-16 | 2013-08-22 | Vib Vzw | PP2A SUBUNITS IN DNA REPAIR, THE PP2A B55α SUBUNIT AS NOVEL PHD2 INTERACTING PROTEIN, AND IMPLICATIONS FOR CANCER |
GEP201706773B (en) | 2012-02-27 | 2017-11-27 | Boehringer Ingelheim Int | Cx3cr1-binding polypeptides |
US9592289B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-14 | Sanofi | Stable IgG4 based binding agent formulations |
US10041950B2 (en) | 2012-03-27 | 2018-08-07 | Ventana Medical Systems, Inc. | Signaling conjugates and methods of use |
DK2831111T3 (en) | 2012-03-30 | 2019-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Ang2-binding molecules |
US9156915B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-10-13 | Thomas Jefferson University | Anti-GCC antibody molecules |
US9328174B2 (en) | 2012-05-09 | 2016-05-03 | Novartis Ag | Chemokine receptor binding polypeptides |
EP2855526B1 (en) | 2012-05-24 | 2018-11-07 | VIB vzw | Anti-macrophage mannose receptor immunoglobulin single variable domains for targeting and in vivo imaging of tumor-associated macrophages |
EP2687595B1 (en) | 2012-07-19 | 2018-05-30 | Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies | Method for purifying transgenic factor VII |
EP3184121A3 (en) | 2012-07-25 | 2017-09-27 | Salk Institute For Biological Studies | Lipid membranes with exposed phosphatidylserine as tam ligands, use for treating autoimmune diseases |
NZ630363A (en) | 2012-07-25 | 2018-09-28 | Celldex Therapeutics Inc | Anti-kit antibodies and uses thereof |
US9605074B2 (en) | 2012-08-30 | 2017-03-28 | The General Hospital Corporation | Multifunctional nanobodies for treating cancer |
UA118441C2 (uk) | 2012-10-08 | 2019-01-25 | Протена Біосаєнсиз Лімітед | Антитіло, що розпізнає альфа-синуклеїн |
CN109364250A (zh) | 2012-10-09 | 2019-02-22 | 比奥根Ma公司 | 联合治疗及用于治疗脱髓鞘病症的用途 |
US9663797B2 (en) | 2012-11-20 | 2017-05-30 | Novartis Ag | Optimized expression cassette for expressing a polypeptide with high yield |
WO2014084859A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Novartis Ag | Molecules and methods for modulating tmem16a activities |
MX368067B (es) | 2012-12-05 | 2019-09-18 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para dirigir anticuerpos a la eritropoyetina (epo). |
WO2014087010A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Ablynx N.V. | IMPROVED POLYPEPTIDES DIRECTED AGAINST IgE |
HUE050930T2 (hu) | 2012-12-14 | 2021-01-28 | Open Monoclonal Tech Inc | Humán idiotípusos rágcsáló antitesteket kódoló polinukleotidok és azt tartalmazó állatok |
KR20150095684A (ko) | 2012-12-18 | 2015-08-21 | 노파르티스 아게 | 히알루로난에 결합하는 펩티드 태그를 이용하는 조성물 및 방법 |
CA2894689A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Amplimmune, Inc. | Anti-human b7-h4 antibodies and their uses |
AU2013204922B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-05-14 | Celgene Corporation | Chimeric antigen receptors |
BR112015014621A2 (pt) | 2012-12-21 | 2017-10-03 | Amplimmune Inc | Anticorpos anti-h7cr |
AR093984A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano |
AU2014211355B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-07-13 | Vib Vzw | Novel chimeric polypeptides for screening and drug discovery purposes |
WO2014120916A1 (en) | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pegylated domain antibodies monovalent for cd28 binding and methods of use |
PT2953973T (pt) | 2013-02-05 | 2019-10-25 | Univ Brussel Vrije | Agentes de ligação do receptor muscarínico de acetilololina e usos |
JP6545105B2 (ja) | 2013-02-07 | 2019-07-17 | シーエスエル、リミテッド | Il−11r結合タンパク質及びその使用 |
SG11201505330QA (en) | 2013-02-08 | 2015-08-28 | Novartis Ag | Anti-il-17a antibodies and their use in treating autoimmune and inflammatory disorders |
WO2015198217A2 (en) | 2013-02-08 | 2015-12-30 | Novartis Ag | Compositions and methods for long-acting antibodies targeting il-17 |
CN105143270B (zh) | 2013-02-26 | 2019-11-12 | 罗切格利卡特公司 | 双特异性t细胞活化抗原结合分子 |
WO2014133855A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Caprion Proteomics Inc. | Tuberculosis biomarkers and uses thereof |
CN105247348A (zh) | 2013-03-12 | 2016-01-13 | 文塔纳医疗系统公司 | 用于多路化组织学的数字增强的显微镜检查 |
SG11201506244VA (en) | 2013-03-13 | 2015-09-29 | Prothena Biosciences Ltd | Tau immunotherapy |
JP2016514130A (ja) | 2013-03-14 | 2016-05-19 | ノバルティス アーゲー | Notch3に対する抗体 |
US10160797B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-25 | Sanofi Pasteur Biologics, Llc | Antibodies against Clostridium difficile toxins and methods of using the same |
EP2968487B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-01-30 | Vib Vzw | Anti-macrophage mannose receptor single variable domains for use in cardiovascular diseases |
CN105518018B (zh) | 2013-03-15 | 2020-04-03 | 细胞基因公司 | 修饰的t淋巴细胞 |
US10993420B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-04 | Erasmus University Medical Center | Production of heavy chain only antibodies in transgenic mammals |
EP2970426B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-28 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
JP6574754B2 (ja) | 2013-03-19 | 2019-09-11 | ベイジン シェノゲン ファーマ グループ リミテッド | エストロゲン受容体関連疾患を処置するための抗体及び方法 |
AU2014273418B2 (en) | 2013-04-29 | 2020-04-23 | Biotalys NV | Agrochemical compositions comprising antibodies binding to sphingolipids |
EP2994163B1 (en) | 2013-05-09 | 2019-08-28 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Single-domain vhh antibodies directed to norovirus gi.1 and gii.4 and their use |
NL1040254C2 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-24 | Ablynx Nv | Stable formulations of immunoglobulin single variable domains and uses thereof. |
KR20160129698A (ko) | 2013-05-24 | 2016-11-09 | 메디뮨 엘엘씨 | 항-b7-h5 항체 및 이의 용도 |
WO2014194293A1 (en) | 2013-05-30 | 2014-12-04 | Amplimmune, Inc. | Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof |
US10100123B2 (en) | 2013-06-06 | 2018-10-16 | Pierre Fabre Medicament | Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof |
UY35620A (es) | 2013-06-21 | 2015-01-30 | Novartis Ag | Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso |
AR096601A1 (es) | 2013-06-21 | 2016-01-20 | Novartis Ag | Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso |
US10202433B2 (en) | 2013-06-27 | 2019-02-12 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | IL-15 mutant polypeptides as IL-15 antagonists and encoding nucleic acids |
EP3016973A1 (en) | 2013-07-05 | 2016-05-11 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Novel alternative splice transcripts for mhc class i related chain alpha (mica) and uses thereof |
US9850302B2 (en) | 2013-07-12 | 2017-12-26 | Prothena Biosciences Limited | Antibodies that recognize IAPP |
US9951131B2 (en) | 2013-07-12 | 2018-04-24 | Prothena Biosciences Limited | Antibodies that recognize IAPP |
EA034870B1 (ru) | 2013-08-07 | 2020-03-31 | Алексион Фармасьютикалз, Инк. | Белковые биомаркеры атипичного гемолитического уремического синдрома |
TN2016000057A1 (en) | 2013-08-14 | 2017-07-05 | Novartis Ag | Methods of treating sporadic inclusion body myositis |
AR097306A1 (es) | 2013-08-20 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme | Modulación de la inmunidad tumoral |
DK3074038T3 (en) | 2013-11-28 | 2019-03-11 | Csl Ltd | METHOD OF TREATING DIABETIC NEPHROPATHY |
EP2883883A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-17 | Cardio3 Biosciences S.A. | Therapeutic targets and agents useful in treating ischemia reperfusion injury |
JP6553618B2 (ja) | 2013-12-18 | 2019-07-31 | シーエスエル リミティド | 創傷を治療する方法 |
CA3225453A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
US10106607B2 (en) | 2013-12-20 | 2018-10-23 | Intervet Inc. | Caninized antibodies |
EP3087101B1 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-05 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
WO2015100409A2 (en) | 2013-12-26 | 2015-07-02 | Tufts University | Methods, compositions and kits for treating a subject using a recombinant neutralizing binding protein |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
WO2015121092A1 (en) | 2014-01-30 | 2015-08-20 | Vib Vzw | Opioid receptor binding agents and uses thereof |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
CN113817053A (zh) | 2014-02-11 | 2021-12-21 | 威特拉公司 | 用于登革病毒的抗体分子及其应用 |
US10675352B2 (en) | 2014-02-14 | 2020-06-09 | Centrose, Llc | Extracellular targeted drug conjugates |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
NZ711451A (en) | 2014-03-07 | 2016-05-27 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
US20150259420A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Novartis Ag | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
EP3811970A1 (en) | 2014-03-15 | 2021-04-28 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
JP2017513818A (ja) | 2014-03-15 | 2017-06-01 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
EP3119194B1 (en) | 2014-03-21 | 2021-04-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals that make single domain binding proteins |
CA2941514A1 (en) | 2014-03-21 | 2015-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Vl antigen binding proteins exhibiting distinct binding characteristics |
JP6744856B2 (ja) | 2014-04-08 | 2020-08-19 | プロセナ・バイオサイエンシズ・リミテッド | α−シヌクレインを認識する抗体を含む血液脳関門シャトル |
TW201622746A (zh) | 2014-04-24 | 2016-07-01 | 諾華公司 | 改善或加速髖部骨折術後身體復原之方法 |
EP3998278A1 (en) | 2014-04-25 | 2022-05-18 | 2seventy bio, Inc. | Mnd promoter chimeric antigen receptors |
PL3134095T3 (pl) | 2014-04-25 | 2020-10-19 | Bluebird Bio, Inc. | Ulepszone sposoby produkcji komórek do adoptywnych terapii komórkowych |
US9388239B2 (en) | 2014-05-01 | 2016-07-12 | Consejo Nacional De Investigation Cientifica | Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B |
ES2815572T3 (es) | 2014-05-16 | 2021-03-30 | Ablynx Nv | Dominios variables de inmunoglobulina |
PL3148579T3 (pl) | 2014-05-28 | 2021-07-19 | Agenus Inc. | Przeciwciała anty-gitr i sposoby ich zastosowania |
EP3828265A1 (en) | 2014-06-06 | 2021-06-02 | Bluebird Bio, Inc. | Improved t cell compositions |
NL2013007B1 (en) | 2014-06-16 | 2016-07-05 | Ablynx Nv | Methods of treating TTP with immunoglobulin single variable domains and uses thereof. |
NL2013661B1 (en) | 2014-10-21 | 2016-10-05 | Ablynx Nv | KV1.3 Binding immunoglobulins. |
EP3160990A2 (en) | 2014-06-25 | 2017-05-03 | Novartis AG | Compositions and methods for long acting proteins |
WO2015198240A2 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Novartis Ag | Compositions and methods for long acting proteins |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
MY181834A (en) | 2014-07-21 | 2021-01-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
EP3193915A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-07-26 | Novartis AG | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
CA2955154C (en) | 2014-07-21 | 2023-10-31 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor |
WO2016012363A1 (en) | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Vib Vzw | Methods to select for agents that stabilize protein complexes |
RU2747457C2 (ru) | 2014-07-24 | 2021-05-05 | Блубёрд Био, Инк. | Химерные антигенные рецепторы к bcma |
EP3180037A1 (en) | 2014-07-29 | 2017-06-21 | Vrije Universiteit Brussel | Radio-labelled antibody fragments for use in the prognosis, diagnosis of cancer as well as for the prediction of cancer therapy response |
MX356502B (es) | 2014-07-29 | 2018-05-31 | Univ Brussel Vrije | Fragmentos de anticuerpos radiomarcados para usarse en la prevencion y/o tratamiento de cancer. |
EP4205749A1 (en) | 2014-07-31 | 2023-07-05 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells |
PE20170287A1 (es) | 2014-08-07 | 2017-04-05 | Novartis Ag | Anticuerpos anti-proteina similar a angiopoyetina 4 y metodos de uso |
EP3194437B1 (en) | 2014-08-07 | 2021-01-20 | Novartis AG | Angiopoietin-like 4 (angptl4) antibodies and methods of use |
CA2958200A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
PL3183268T3 (pl) | 2014-08-19 | 2020-09-07 | Novartis Ag | Chimeryczny receptor antygenowy (CAR) anty-CD123 do zastosowania w leczeniu nowotworu złośliwego |
PE20170289A1 (es) | 2014-08-19 | 2017-04-05 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos anti tigit |
WO2016040882A1 (en) | 2014-09-13 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Combination therapies of egfr inhibitors |
WO2016044605A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Beatty, Gregory | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
EP3215176A4 (en) | 2014-10-03 | 2018-05-23 | Ntercept, LLC | Compositions and methods for inhibiting the biological activity of soluble biomolecules |
EP3200775B1 (en) | 2014-10-03 | 2019-11-20 | Novartis AG | Combination therapies |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
RU2700650C2 (ru) | 2014-10-10 | 2019-09-18 | Аблинкс Н.В. | Игаляционное устройство для использования в аэрозольной терапии респираторных заболеваний |
KR20170093120A (ko) | 2014-10-10 | 2017-08-14 | 아블린쓰 엔.브이. | Rsv 감염의 치료 방법 |
BR112017007379A2 (pt) | 2014-10-14 | 2017-12-19 | Dana Farber Cancer Inst Inc | moléculas de anticorpo para pd-l1 e usos das mesmas |
EP3209697A4 (en) | 2014-10-23 | 2018-05-30 | La Trobe University | Fn14-binding proteins and uses thereof |
US10858666B2 (en) | 2014-11-05 | 2020-12-08 | Biotalys | Transgenic plants expressing a variable domain of a heavy chain antibody (VHH) that binds to a sphingolipid of a fungus |
US20180334490A1 (en) | 2014-12-03 | 2018-11-22 | Qilong H. Wu | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
ES2834739T3 (es) | 2014-12-11 | 2021-06-18 | Pf Medicament | Anticuerpos anti-C10orf54 y utilizaciones de los mismos |
PT3628687T (pt) | 2014-12-12 | 2021-10-20 | Bluebird Bio Inc | Recetores do antigénio quimérico bcma |
US20160168237A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating a complement mediated disorder caused by an infectious agent in a patient |
US11426468B2 (en) | 2014-12-19 | 2022-08-30 | Ablynx N.V. | Cysteine linked nanobody dimers |
UY36449A (es) | 2014-12-19 | 2016-07-29 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para anticuerpos dirigidos a bmp6 |
AU2015367224B2 (en) | 2014-12-19 | 2020-12-10 | Monash University | IL-21 antibodies |
WO2016100882A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
EP3237450B1 (en) | 2014-12-22 | 2021-03-03 | The Rockefeller University | Anti-mertk agonistic antibodies and uses thereof |
IL253149B2 (en) | 2014-12-29 | 2023-11-01 | Novartis Ag | Methods for preparing cells expressing a chimeric receptor antigen |
CN107530421B (zh) | 2014-12-30 | 2021-07-20 | 细胞基因公司 | 抗cd47抗体及其用途 |
ES2856844T3 (es) | 2014-12-31 | 2021-09-28 | Checkmate Pharmaceuticals Inc | Inmunoterapia antitumoral combinada |
US10435467B2 (en) | 2015-01-08 | 2019-10-08 | Biogen Ma Inc. | LINGO-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders |
GB201501004D0 (en) | 2015-01-21 | 2015-03-04 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitors |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
EP3254110B1 (en) | 2015-02-03 | 2020-03-18 | Ventana Medical Systems, Inc. | Histochemical assay for evaluating expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) |
US10544210B2 (en) | 2015-02-03 | 2020-01-28 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Anti-Rho GTPase conformational single domain antibodies and uses thereof |
US20180022781A1 (en) | 2015-02-13 | 2018-01-25 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Polypeptides for engineering integrase chimeric proteins and their use in gene therapy |
KR20170140180A (ko) | 2015-02-24 | 2017-12-20 | 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 | 중동 호흡기 증후군 코로나 바이러스 면역원, 항체 및 그 용도 |
WO2016135041A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis |
EP3061826A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-08-31 | Novartis AG | Flavivirus replicons |
PL3265123T3 (pl) | 2015-03-03 | 2023-03-13 | Kymab Limited | Przeciwciała, zastosowania i sposoby |
CN107667120B (zh) | 2015-03-17 | 2022-03-08 | 纪念斯隆-凯特林癌症中心 | 抗muc16抗体及其应用 |
MA41795A (fr) | 2015-03-18 | 2018-01-23 | Sarepta Therapeutics Inc | Exclusion d'un exon induite par des composés antisens dans la myostatine |
US11111314B2 (en) | 2015-03-19 | 2021-09-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals that select for light chain variable regions that bind antigen |
EP3274468B1 (en) | 2015-03-25 | 2019-02-20 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | A method for measuring the protease activity of c3 and c5 convertase of the alternative complement pathway |
EP3274724A1 (en) | 2015-03-25 | 2018-01-31 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | A method for measuring the protease activity of factor d of the alternative complement pathway |
EP3277719B1 (en) | 2015-03-31 | 2022-03-16 | Sorriso Pharmaceuticals, Inc. | Polypeptides |
CN107646039B (zh) | 2015-04-02 | 2022-04-15 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 具有有效抗hiv活性的双特异性cxcr4-cd4多肽 |
RU2736732C2 (ru) | 2015-04-02 | 2020-11-19 | Интервет Интернэшнл Б.В. | Антитела к альфа-рецептору собачьего интерлейкина-4 |
ES2876974T3 (es) | 2015-04-07 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina |
EP3283108B1 (en) | 2015-04-13 | 2020-10-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of haemorrhagic diseases |
US9778265B2 (en) | 2015-04-16 | 2017-10-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy | Charged peptide appendage to facilitate oriented protein covalent immobilization |
CA2982996A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | David Maxwell Barrett | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
US20180112006A1 (en) | 2015-04-17 | 2018-04-26 | The General Hospital Corporation | Agents, systems and methods for treating cancer |
EP3286211A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
US10259882B2 (en) | 2015-05-07 | 2019-04-16 | Agenus Inc. | Anti-OX40 antibodies |
US20180104331A1 (en) | 2015-05-11 | 2018-04-19 | The Johns Hopkins University | Autoimmune antibodies for use in inhibiting cancer cell growth |
EP4345112A3 (en) | 2015-05-13 | 2024-06-26 | Ablynx N.V. | T cell recruiting polypeptides based on cd3 reactivity |
CA2985698C (en) | 2015-05-13 | 2023-02-28 | Ablynx N.V. | T cell recruiting polypeptides based on tcr alpha/beta reactivity |
IL274151B (en) | 2015-05-21 | 2022-07-01 | Harpoon Therapeutics Inc | Trispecific binding proteins and methods of use |
CN107614014B (zh) | 2015-05-28 | 2022-07-12 | 生物辐射实验室股份有限公司 | 亲和配体及其相关方法 |
CN113603784A (zh) | 2015-05-29 | 2021-11-05 | 艾吉纳斯公司 | 抗-ctla-4抗体及其使用方法 |
JP2018522540A (ja) | 2015-06-05 | 2018-08-16 | ノバルティス アーゲー | 骨形成タンパク質9(bmp9)を標的とする抗体およびそれらのための方法 |
US10696745B2 (en) | 2015-06-11 | 2020-06-30 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Anti-PD-L1 antibodies |
US10782304B2 (en) | 2015-06-24 | 2020-09-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for detecting protein-protein interactions |
JOP20200312A1 (ar) | 2015-06-26 | 2017-06-16 | Novartis Ag | الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام |
BR112018000672A2 (pt) | 2015-07-17 | 2018-09-18 | Univ Brussel Vrije | fragmentos de anticorpo radiomarcados para uso no tratamento de câncer |
AU2016297014B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells |
PL3317301T3 (pl) | 2015-07-29 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Terapie skojarzone zawierające cząsteczki przeciwciał przeciw lag-3 |
EP3328418A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-06-06 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
EP3316902A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-05-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
EP4339287A3 (en) | 2015-07-31 | 2024-05-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Modified cells and methods of therapy |
WO2017023760A1 (en) | 2015-07-31 | 2017-02-09 | Prudent James R | Extracellular drug conjugates targeting cd20 |
RU2752530C2 (ru) | 2015-08-03 | 2021-07-29 | Новартис Аг | Способы лечения расстройств, связанных с fgf21 |
WO2017020291A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
JP7008014B2 (ja) | 2015-08-07 | 2022-02-10 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有効な部位特異的バイオコンジュゲーションのためのトランスグルタミンタグ |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
IL293385A (en) | 2015-08-11 | 2022-07-01 | Omniab Inc | New anti–pd–1 antibodies |
EP3344295B1 (en) | 2015-08-31 | 2022-02-23 | Helixmith Co., Ltd. | Anti-sialyl tn chimeric antigen receptors |
MX2018002315A (es) | 2015-09-01 | 2018-04-11 | Agenus Inc | Anticuerpos anti muerte programada 1 (pd 1) y metodos de uso de los mismos. |
CN108780084B (zh) | 2015-09-03 | 2022-07-22 | 诺华股份有限公司 | 预测细胞因子释放综合征的生物标志物 |
US10000561B2 (en) | 2015-09-09 | 2018-06-19 | Novartis Ag | Thymic stromal lymphopoietin (TSLP)-binding molecules and methods of using the molecules |
KR20180042433A (ko) | 2015-09-09 | 2018-04-25 | 노파르티스 아게 | 흉선 기질 림포포이에틴 (tslp)-결합 항체 및 항체의 사용 방법 |
MY197562A (en) | 2015-09-21 | 2023-06-23 | Aptevo Res & Development Llc | Cd3 binding polypeptides |
EP3359566A1 (en) | 2015-10-07 | 2018-08-15 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | A method for treating age-related macular degeneration in a patient |
CN108699555A (zh) | 2015-10-09 | 2018-10-23 | 萨勒普塔医疗公司 | 用于治疗杜兴肌营养不良和相关病症的组合物和方法 |
CN105238759B (zh) * | 2015-10-14 | 2019-05-24 | 吉日木图 | 抗驼乳重链IgG3单克隆抗体、含有所述单克隆抗体的试纸及其应用 |
AU2016353073A1 (en) | 2015-11-10 | 2018-06-07 | Visterra, Inc. | Antibody molecule-drug conjugates that specifically binds to lipopolysaccharide and uses thereof |
NO2768984T3 (fi) | 2015-11-12 | 2018-06-09 | ||
WO2017081190A1 (en) | 2015-11-13 | 2017-05-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti- nkg2d single domain antibodies and uses thereof |
US10501542B2 (en) | 2015-11-18 | 2019-12-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CTLA4 binders |
MX2018006245A (es) | 2015-11-18 | 2018-08-01 | Merck Sharp & Dohme | Proteinas de union a pd1 y/o lag3. |
PT3380522T (pt) | 2015-11-25 | 2024-02-14 | Visterra Inc | Moléculas de anticorpos contra april e suas utilizações |
JP7256011B2 (ja) | 2015-11-27 | 2023-04-11 | アブリンクス エン.ヴェー. | Cd40lを阻害するポリペプチド |
ES2821099T3 (es) | 2015-12-04 | 2021-04-23 | Boehringer Ingelheim Int Gmbh & Co Kg | Polipéptidos biparatópicos antagonistas de la señalización WNT en células tumorales |
WO2017099712A1 (en) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Bluebird Bio, Inc. | Improved t cell compositions |
US10829562B2 (en) | 2015-12-10 | 2020-11-10 | Katholieke Universiteit Leuven | Haemorrhagic disorder due to ventricular assist device |
AU2016371639A1 (en) | 2015-12-16 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | Anti-LAG3 antibodies and antigen-binding fragments |
US20200261573A1 (en) | 2015-12-17 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Combination of c-met inhibitor with antibody molecule to pd-1 and uses thereof |
CN108495651A (zh) | 2015-12-17 | 2018-09-04 | 诺华股份有限公司 | 抗pd-1的抗体分子及其用途 |
US11091556B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-08-17 | Intervet Inc. | Caninized human antibodies to human IL-4R alpha |
JP2019506844A (ja) | 2015-12-18 | 2019-03-14 | ノバルティス アーゲー | CD32bを標的とする抗体およびその使用方法 |
JP7082055B2 (ja) | 2015-12-22 | 2022-06-07 | ノバルティス アーゲー | 抗癌治療における組み合わせ使用のためのメソテリンキメラ抗原受容体(car)およびpd-l1阻害剤に対する抗体 |
EP3397755A1 (en) | 2015-12-28 | 2018-11-07 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor -expressing cells |
EP4059957A1 (en) | 2016-02-05 | 2022-09-21 | Orionis Biosciences BV | Bispecific signaling agents and uses thereof |
SG11201805941WA (en) | 2016-02-17 | 2018-09-27 | Novartis Ag | Tgfbeta 2 antibodies |
US20200281973A1 (en) | 2016-03-04 | 2020-09-10 | Novartis Ag | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
WO2017153402A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Vib Vzw | Cd20 binding single domain antibodies |
WO2017157305A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Generon (Shanghai) Corporation Ltd. | Multispecific fab fusion proteins and use thereof |
WO2017158396A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Cytidine deaminase inhibitors for the treatment of pancreatic cancer |
US20190086392A1 (en) | 2016-03-21 | 2019-03-21 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherch Medicale) | Methods for diagnosis and treatment of solar lentigo |
EP3433281A1 (en) | 2016-03-21 | 2019-01-30 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific and multifunctional molecules and uses thereof |
RU2744959C2 (ru) | 2016-03-23 | 2021-03-17 | Мэбспейс Байосайнсиз (Сучжоу) Ко., Лтд | Новые анти-pd-l1 антитела |
TW201735949A (zh) | 2016-03-24 | 2017-10-16 | 千禧製藥公司 | 治療抗ctla4及抗pd-1組合治療中的胃腸道免疫相關不良事件之方法 |
EP3433275A1 (en) | 2016-03-24 | 2019-01-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in immune oncology treatments |
AU2017238651B2 (en) | 2016-03-25 | 2024-06-13 | Visterra, Inc. | Formulation of antibody molecules to dengue virus |
WO2017176762A1 (en) | 2016-04-06 | 2017-10-12 | Nanotics, Llc | Particles comprising subparticles or nucleic acid scaffolds |
EP3442993B1 (en) | 2016-04-13 | 2021-01-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and kits for the rapid detection of the escherichia coli o25b-st131 clone |
US11976116B2 (en) | 2016-04-14 | 2024-05-07 | 2Seventy Bio, Inc. | Salvage chimeric antigen receptor systems |
KR20180134385A (ko) | 2016-04-15 | 2018-12-18 | 노파르티스 아게 | 선택적 단백질 발현을 위한 조성물 및 방법 |
WO2017181098A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Visterra, Inc. | Antibody molecules to zika virus and uses thereof |
CA3019588A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-10-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cmv neutralizing antigen binding proteins |
WO2017182603A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Université Libre de Bruxelles | A new biomarker expressed in pancreatic beta cells useful in imaging or targeting beta cells |
WO2017182605A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Université Libre de Bruxelles | A new biomarker expressed in pancreatic beta cells useful in imaging or targeting beta cells |
JP7138567B2 (ja) | 2016-04-27 | 2022-09-16 | ノバルティス アーゲー | 成長分化因子15に対する抗体およびそれらの使用 |
DK3452507T3 (da) | 2016-05-02 | 2022-11-14 | Prothena Biosciences Ltd | Tau-immunoterapi |
AU2017259876A1 (en) | 2016-05-02 | 2018-10-25 | Ablynx Nv | Treatment of RSV infection |
EP3455245A2 (en) | 2016-05-13 | 2019-03-20 | Orionis Biosciences NV | Therapeutic targeting of non-cellular structures |
EP3458478B1 (en) | 2016-05-18 | 2021-01-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Anti pd-1 and anti-lag3 antibodies for cancer treatment |
MX2018014227A (es) | 2016-05-20 | 2019-08-22 | Harpoon Therapeutics Inc | Proteinas de union de cadena unica de fragmento variable cd3. |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
JP7101621B2 (ja) | 2016-05-20 | 2022-07-15 | ハープーン セラピューティクス,インク. | 単一ドメイン血清アルブミン結合タンパク質 |
WO2017202962A1 (en) | 2016-05-24 | 2017-11-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd) |
JP7267012B2 (ja) | 2016-05-27 | 2023-05-01 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗tim-3抗体及びその使用方法 |
WO2017213695A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compositions and methods relating to t peripheral helper cells in autoantibody-associated conditions |
KR102492057B1 (ko) | 2016-06-15 | 2023-01-26 | 노파르티스 아게 | 골 형태형성 단백질 6(bmp6)의 억제제를 사용한 질병의 치료 방법 |
WO2017223419A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Ig Biosciences Corporation | Prebiotic neutraceutical compositions and methods of treatment using the same |
WO2018007442A1 (en) | 2016-07-06 | 2018-01-11 | Ablynx N.V. | Treatment of il-6r related diseases |
JP2019525772A (ja) | 2016-07-08 | 2019-09-12 | スターテン・バイオテクノロジー・ベー・フェー | 抗apoc3抗体およびその使用方法 |
WO2018013714A1 (en) | 2016-07-13 | 2018-01-18 | Biogen Ma Inc. | Dosage regimens of lingo-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders |
JP7219376B2 (ja) | 2016-07-15 | 2023-02-08 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体をキナーゼ阻害薬と併用して使用したサイトカイン放出症候群の治療及び予防 |
WO2018014260A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof |
CN118021943A (zh) | 2016-07-28 | 2024-05-14 | 诺华股份有限公司 | 嵌合抗原受体和pd-1抑制剂的组合疗法 |
NL2017267B1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | Anti-pd-1 antibodies |
EP3490590A2 (en) | 2016-08-01 | 2019-06-05 | Novartis AG | Treatment of cancer using a chimeric antigen receptor in combination with an inhibitor of a pro-m2 macrophage molecule |
NL2017270B1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-09 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | New anti-hCTLA-4 antibodies |
AU2017325654A1 (en) | 2016-08-02 | 2019-02-14 | Visterra, Inc. | Engineered polypeptides and uses thereof |
RU2757394C2 (ru) | 2016-08-03 | 2021-10-14 | Нексткьюр, Инк. | Композиции и способы для модуляции передачи сигнала lair |
WO2018029182A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Ablynx N.V. | Il-6r single variable domain antibodies for treatment of il-6r related diseases |
EP3512880A1 (en) | 2016-09-15 | 2019-07-24 | Ablynx NV | Immunoglobulin single variable domains directed against macrophage migration inhibitory factor |
KR20190049866A (ko) | 2016-09-20 | 2019-05-09 | 우시 바이올로직스 아일랜드 리미티드 | 신규한 항-pcsk9 항체 |
EP4360714A2 (en) | 2016-09-21 | 2024-05-01 | Nextcure, Inc. | Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof |
KR102644544B1 (ko) | 2016-09-21 | 2024-03-11 | 넥스트큐어 인코포레이티드 | Siglec-15를 위한 항체 및 이의 사용 방법 |
AU2017331739A1 (en) | 2016-09-23 | 2019-03-07 | Csl Limited | Coagulation factor binding proteins and uses thereof |
CA3036564A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific antibody molecules comprising lambda and kappa light chains |
WO2018060453A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Vhsquared Limited | Compositions |
CN117866991A (zh) | 2016-10-07 | 2024-04-12 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的嵌合抗原受体 |
WO2018068201A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4 |
MX2019003683A (es) | 2016-10-11 | 2019-08-22 | Agenus Inc | Anticuerpos anti gen 3 de activación linfocítica (lag 3 ) y métodos para usarlos. |
WO2018071624A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Efficacy of an anti-c5 antibody in the prevention of antibody mediated rejection in sensitized recipients of a kidney transplant |
EP3529359B1 (en) | 2016-10-18 | 2023-12-13 | Regents of the University of Minnesota | Tumor infiltrating lymphocytes for use in therapy |
JP7096240B2 (ja) | 2016-10-19 | 2022-07-05 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 試料中の非結合c5の定量化方法 |
ES2888904T3 (es) | 2016-10-19 | 2022-01-10 | Alexion Pharma Inc | Un método de cuantificación de C5a sin unir en una muestra |
MD3529262T2 (ro) | 2016-10-21 | 2022-01-31 | Inst Nat Sante Rech Med | Metode pentru promovarea răspunsului celulelor T |
US20200057046A1 (en) | 2016-10-27 | 2020-02-20 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Assay for c5b-9 deposition in complement-associated disorders |
WO2018078083A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method for treating multiple myeloma |
US20190263926A1 (en) | 2016-10-28 | 2019-08-29 | Astute Medical, Inc. | Use of Antibodies to TIMP-2 for the Improvement of Renal Function |
EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
JP7045724B2 (ja) | 2016-11-07 | 2022-04-01 | ニューラクル サイエンス カンパニー リミテッド | 配列類似性を持つ抗ファミリー19、メンバーa5抗体及びその用途 |
KR102665596B1 (ko) | 2016-11-16 | 2024-05-14 | 아블린쓰 엔.브이. | Cd123 및 tcr 알파/베타에 결합할 수 있는 t 세포 동원 폴리펩티드 |
KR102653324B1 (ko) | 2016-11-17 | 2024-04-01 | 2세븐티 바이오, 인코포레이티드 | TGFβ 신호 컨버터 |
US11773163B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-10-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the prophylactic treatment of metastases |
EA201991168A1 (ru) | 2016-11-23 | 2019-12-30 | Харпун Терапьютикс, Инк. | Белок, связывающий простатический специфический мембранный антиген |
KR20190087539A (ko) | 2016-11-23 | 2019-07-24 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | Psma 표적화 삼중특이성 단백질 및 사용 방법 |
WO2018099968A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Ablynx N.V. | Treatment of infection by respiratory syncytial virus (rsv) |
US10759855B2 (en) | 2016-12-02 | 2020-09-01 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Antigen binding molecules to TIGIT |
US20180206726A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-07-26 | Progenity Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
MD3551660T2 (ro) | 2016-12-07 | 2024-03-31 | Agenus Inc | Anticorpi anti-CTLA-4 și procedee de utilizare a acestora |
JP7106538B2 (ja) | 2016-12-07 | 2022-07-26 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗体およびその使用方法 |
US10980739B2 (en) | 2016-12-14 | 2021-04-20 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor |
CN116869457A (zh) | 2016-12-14 | 2023-10-13 | 比奥拉治疗股份有限公司 | 使用jak抑制剂治疗胃肠道疾病及装置 |
US20200253506A1 (en) | 2016-12-14 | 2020-08-13 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor |
EP3554344A1 (en) | 2016-12-14 | 2019-10-23 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a tlr modulator |
BR112019011702A2 (pt) | 2016-12-14 | 2019-10-22 | Progenity Inc | tratamento de uma doença do trato gastrointestinal com um inibidor de il-12/il-23 liberado usando um dispositivo ingerível |
CA3045307A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a tnf inhibitor |
CA3045472A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a smad7 inhibitor |
WO2018112255A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunosuppressant |
WO2018112237A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-6r inhibitor |
EP3554343A1 (en) | 2016-12-14 | 2019-10-23 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-1 inhibitor |
EP3360898A1 (en) | 2017-02-14 | 2018-08-15 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Bispecific anti-tnf-related apoptosis-inducing ligand receptor 2 and anti-cadherin 17 binding molecules for the treatment of cancer |
IL308980A (en) | 2016-12-23 | 2024-01-01 | Novartis Ag | Antibodies against factor XI and methods of their use |
WO2018119402A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Visterra, Inc. | Binding polypeptides and methods of making the same |
MA47215A (fr) | 2017-01-09 | 2019-11-13 | Bioxcel Therapeutics Inc | Procédés prédictifs et diagnostiques pour le cancer de la prostate |
US11890319B2 (en) | 2017-01-18 | 2024-02-06 | Visterra, Inc. | Antibody molecule-drug conjugates and uses thereof |
US12016313B2 (en) | 2017-01-19 | 2024-06-25 | Omniab Operations, Inc. | Human antibodies from transgenic rodents with multiple heavy chain immunoglobulin loci |
EP4043485A1 (en) | 2017-01-26 | 2022-08-17 | Novartis AG | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
WO2018141753A1 (en) | 2017-01-31 | 2018-08-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for treating squamous cell carcinomas |
CA3052523A1 (en) | 2017-02-06 | 2018-08-09 | Orionis Biosciences Nv | Targeted chimeric proteins and uses thereof |
US10899844B2 (en) | 2017-02-08 | 2021-01-26 | Novartis Ag | FGF21 mimetic antibodies and uses thereof |
US20200291089A1 (en) | 2017-02-16 | 2020-09-17 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof |
WO2018158335A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Vib Vzw | Means and methods for oral protein delivery |
WO2018160731A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Novartis Ag | Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy |
US11535668B2 (en) | 2017-02-28 | 2022-12-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Inducible monovalent antigen binding protein |
EP3596464B1 (en) | 2017-03-14 | 2021-08-11 | NanoTag Biotechnologies GmbH | Target detection using a monovalent antibody |
EP4095161A1 (en) | 2017-03-15 | 2022-11-30 | Tsinghua University | Novel anti-trkb antibodies |
WO2018167283A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling |
US10982000B2 (en) | 2017-03-24 | 2021-04-20 | Novartis Ag | Methods for treating and/or reducing the likelihood of heart failure by administering anti-activin receptor type II (anti-ActRII) antibody |
MX2019011624A (es) | 2017-03-27 | 2019-12-05 | Celgene Corp | Metodos y composiciones para la reduccion de la inmunogenicidad. |
JP2020515579A (ja) | 2017-03-30 | 2020-05-28 | プロジェニティ, インコーポレイテッド | 消化管疾病の生菌生物学的製剤による治療 |
CA3054156A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with il-10 or an il-10 agonist |
WO2018183932A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a il-13 inhibitor |
US20210138213A1 (en) | 2017-03-30 | 2021-05-13 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device |
EP3600249A1 (en) | 2017-03-30 | 2020-02-05 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chst15 inhibitor |
CA3055769A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Oncologie, Inc. | Methods for treating cancer using ps-targeting antibodies with immuno-oncology agents |
WO2018185516A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy |
AU2018253176B2 (en) | 2017-04-13 | 2023-02-02 | Agenus Inc. | Anti-CD137 antibodies and methods of use thereof |
EP3610264A1 (en) | 2017-04-13 | 2020-02-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma |
WO2018189403A1 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer |
US20200033347A1 (en) | 2017-04-18 | 2020-01-30 | Universite Libre De Bruxelles | Biomarkers And Targets For Proliferative Diseases |
CA3058944A1 (en) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules and uses thereof |
JP2020517605A (ja) | 2017-04-19 | 2020-06-18 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 腎臓移植の感作されたレシピエントにおける抗体媒介性拒絶の予防における抗c5抗体の有効性 |
AU2018255938A1 (en) | 2017-04-21 | 2019-10-31 | Staten Biotechnology B.V. | Anti-ApoC3 antibodies and methods of use thereof |
EP3615068A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
WO2018201047A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
SI3618863T1 (sl) | 2017-05-01 | 2023-12-29 | Agenus Inc. | Protitelesa proti tigitu in načini uporabe njih |
EP3621990A1 (en) | 2017-05-11 | 2020-03-18 | VIB vzw | Glycosylation of variable immunoglobulin domains |
CN110662760A (zh) | 2017-05-12 | 2020-01-07 | 奥古斯塔大学研究所公司 | 人甲胎蛋白特异性t细胞受体及其用途 |
BR112019023855B1 (pt) | 2017-05-12 | 2021-11-30 | Harpoon Therapeutics, Inc | Proteínas de ligação à mesotelina |
JOP20190256A1 (ar) | 2017-05-12 | 2019-10-28 | Icahn School Med Mount Sinai | فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها |
CN115028727A (zh) | 2017-05-12 | 2022-09-09 | 哈普恩治疗公司 | 靶向msln的三特异性蛋白质及使用方法 |
US11225514B2 (en) | 2017-05-30 | 2022-01-18 | The Regents Of The University Of California | Nanobodies against cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) inhibitory factor (Cif) |
JP2020522254A (ja) | 2017-05-31 | 2020-07-30 | エルスター セラピューティクス, インコーポレイテッド | 骨髄増殖性白血病(mpl)タンパク質に結合する多特異性分子およびその使用 |
KR20200011933A (ko) | 2017-05-31 | 2020-02-04 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 종양 세포에서 wnt 신호 전달을 길항하는 폴리펩티드 |
AU2018277102A1 (en) | 2017-06-02 | 2019-12-19 | Ablynx N.V. | Polypeptides binding ADAMTS5, MMP13 and Aggrecan |
BR112019022074A2 (pt) | 2017-06-02 | 2020-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Terapia de combinação anticâncer |
BR112019025392A2 (pt) | 2017-06-02 | 2020-07-07 | Ablynx N.V. | imunoglobulinas de ligação ao agrecano |
US20200190216A1 (en) | 2017-06-02 | 2020-06-18 | Merck Patent Gmbh | Mmp13 binding immunoglobulins |
MX2019014400A (es) | 2017-06-02 | 2020-02-10 | Merck Patent Gmbh | Inmunoglobulinas que se unen a adamts. |
GB201709379D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Univ Leuven Kath | Humanised ADAMTS13 binding antibodies |
EP3415010A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-19 | Agrosavfe Nv | Insect-controlling polypeptides and methods |
WO2018229715A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof |
US20190062428A1 (en) | 2017-06-19 | 2019-02-28 | Surface Oncology, Inc. | Combination of anti-cd47 antibodies and cell death-inducing agents, and uses thereof |
CN118307674A (zh) | 2017-06-22 | 2024-07-09 | 诺华股份有限公司 | 针对cd73的抗体分子及其用途 |
EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
WO2019000223A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | ENABLERS OF IMMUNE EFFECTOR CELLS OF CHIMERIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF |
EP3645037A1 (en) | 2017-06-27 | 2020-05-06 | Novartis AG | Dosage regimens for anti-tim-3 antibodies and uses thereof |
US11613588B2 (en) | 2017-06-28 | 2023-03-28 | The Rockefeller University | Anti-mertk agonistic antibodies and uses thereof |
AU2018292579A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-12-05 | Novartis Ag | Methods for preventing and treating urinary incontinence |
JP2020530307A (ja) | 2017-06-30 | 2020-10-22 | インティマ・バイオサイエンス,インコーポレーテッド | 遺伝子治療のためのアデノ随伴ウイルスベクター |
CN117327187A (zh) | 2017-07-11 | 2024-01-02 | 亚力兄制药公司 | 结合补体成分c5或血清白蛋白的多肽及其融合蛋白 |
NZ760841A (en) | 2017-07-11 | 2024-02-23 | Compass Therapeutics Llc | Agonist antibodies that bind human cd137 and uses thereof |
WO2019012030A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | DHODH INHIBITOR AND CHK1 INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF CANCER |
EP3431496A1 (en) | 2017-07-19 | 2019-01-23 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Anti- isoasp7 amyloid beta antibodies and uses thereof |
WO2019016237A1 (en) | 2017-07-19 | 2019-01-24 | Vib Vzw | AGENTS FOR CONNECTING TO SERUM ALBUMIN |
KR20200031659A (ko) | 2017-07-20 | 2020-03-24 | 노파르티스 아게 | 항-lag-3 항체의 투여 요법 및 그의 용도 |
WO2019016784A1 (en) | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Universidade De Coimbra | ANTI-NUCLEOLIN ANTIBODIES |
US11174322B2 (en) | 2017-07-24 | 2021-11-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies and peptides to treat HCMV related diseases |
DK3658184T3 (da) | 2017-07-27 | 2023-11-27 | Alexion Pharma Inc | Højkoncentrerede anti-c5-antistofformuleringer |
JP2020529605A (ja) | 2017-08-01 | 2020-10-08 | コンパス セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 濾過およびクロマトグラフィ用ポッドならびにその使用方法 |
WO2019036363A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Progenity Inc. | TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TRACT DISEASE WITH GLATIRAMER OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF |
WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
WO2019036605A2 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Massachusetts Institute Of Technology | MULTIPLE SPECIFICITY BINDING AGENTS OF CXC CHEMOKINES AND USES THEREOF |
MX2020002612A (es) | 2017-09-07 | 2020-07-13 | Univ Res Inst Inc Augusta | Anticuerpos de la proteina de muerte celular programada 1. |
WO2019057742A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR MODULATION OF AUTOPHAGIA |
SG11202002248TA (en) | 2017-10-02 | 2020-04-29 | Visterra Inc | Antibody molecules to cd138 and uses thereof |
ES2759622T3 (es) | 2017-10-02 | 2020-05-11 | Certest Biotec S L | Anticuerpos anti-Dps y dispositivos de prueba para la detección de bacterias del género Campylobacter |
WO2019075090A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Tilos Therapeutics, Inc. | ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF |
EP3694881A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-08-19 | OSE Immunotherapeutics | Modified anti-sirpa antibodies and uses thereof |
CN111630070A (zh) | 2017-10-13 | 2020-09-04 | 哈普恩治疗公司 | 三特异性蛋白质及使用方法 |
AU2018346955A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-04-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | B cell maturation antigen binding proteins |
CN111247165B (zh) | 2017-10-18 | 2023-11-10 | Csl有限公司 | 人血清白蛋白变体及其应用 |
CN111655725A (zh) | 2017-10-19 | 2020-09-11 | 德比奥药物国际股份有限公司 | 用于治疗癌症的组合产品 |
CA3078270A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
WO2019081983A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Novartis Ag | CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
WO2019086548A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Vib Vzw | Novel antigen-binding chimeric proteins and methods and uses thereof |
WO2019089798A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Novartis Ag | Anti-car compositions and methods |
US11718679B2 (en) | 2017-10-31 | 2023-08-08 | Compass Therapeutics Llc | CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof |
PE20210119A1 (es) | 2017-10-31 | 2021-01-19 | Staten Biotechnology B V | Anticuerpos anti-apoc3 y metodos de uso de estos |
US20190160102A1 (en) | 2017-11-03 | 2019-05-30 | Rubius Therapeutics, Inc. | Compositions and methods related to therapeutic cell systems for tumor growth inhibition |
WO2019099838A1 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
US11851497B2 (en) | 2017-11-20 | 2023-12-26 | Compass Therapeutics Llc | CD137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof |
AU2018377856A1 (en) | 2017-11-29 | 2020-05-21 | Csl Limited | Method of treating or preventing ischemia-reperfusion injury |
WO2019106126A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Mdm2 modulators for the diagnosis and treatment of liposarcoma |
WO2019110667A1 (en) | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Celyad S.A. | Reducing fratricide of immune cells expressing nkg2d-based receptors |
EP3720951A1 (en) | 2017-12-05 | 2020-10-14 | Celyad S.A. | Compositions and methods for improving persistence of cells for adoptive transfer |
US20200377571A1 (en) | 2017-12-08 | 2020-12-03 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules and uses thereof |
WO2019121872A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of liver cancer |
CN115925943A (zh) | 2017-12-27 | 2023-04-07 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-l1抗体及其用途 |
WO2019129054A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 三链抗体、其制备方法及其用途 |
CN109970856B (zh) | 2017-12-27 | 2022-08-23 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
WO2019129136A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-l1抗体及其用途 |
WO2019129137A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
EP3732202A4 (en) | 2017-12-28 | 2022-06-15 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AND VARIANTS THEREOF AGAINST TIGIT |
CN108218990B (zh) | 2017-12-29 | 2021-03-02 | 南京优迈生物科技有限公司 | 分离的抗体或其抗原结合片段及其在肿瘤治疗中的应用 |
US20190330591A1 (en) | 2018-01-10 | 2019-10-31 | Rubius Therapeutics, Inc. | Amplifiable rnas for therapeutic cell systems |
KR20200120641A (ko) | 2018-01-15 | 2020-10-21 | 난징 레전드 바이오테크 씨오., 엘티디. | Pd-1에 대한 단일-도메인 항체 및 이의 변이체 |
US11965191B2 (en) | 2018-01-18 | 2024-04-23 | California Institute Of Technology | Programmable protein circuits in living cells |
EP3740231A4 (en) | 2018-01-18 | 2022-03-23 | California Institute of Technology | PROGRAMMABLE PROTEIN SWITCHES IN LIVING CELLS |
DK3743447T3 (da) | 2018-01-23 | 2024-05-27 | Nextcure Inc | B7-H4-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
US20210054064A1 (en) | 2018-01-24 | 2021-02-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antagonists of il-33 for use in methods for preventing ischemia reperfusion injusry in an organ |
AU2019215031A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
CA3090321A1 (en) | 2018-02-05 | 2019-08-08 | Stichting Vu | Inverse agonistic anti-us28 antibodies |
US11896643B2 (en) | 2018-02-05 | 2024-02-13 | Orionis Biosciences, Inc. | Fibroblast binding agents and use thereof |
SG11202006902QA (en) | 2018-02-06 | 2020-08-28 | Ablynx Nv | Methods of treating initial episode of ttp with immunoglobulin single variable domains |
WO2019157191A1 (en) | 2018-02-07 | 2019-08-15 | Georgia Tech Research Corporation | Methods for multiplexed cell isolation using dna gates |
WO2019156566A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Umc Utrecht Holding B.V. | Bispecific molecules comprising gamma-delta tcr and t-cell or nk cell binding domain |
WO2019155041A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Vib Vzw | Gβγ COMPLEX ANTIBODIES AND USES THEREOF |
WO2019158512A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the prognosis and the treatment of glioblastoma |
US11858960B2 (en) | 2018-03-01 | 2024-01-02 | Vrije Universiteit Brussel | Human PD-L1-binding immunoglobulins |
US20210002373A1 (en) | 2018-03-01 | 2021-01-07 | Nextcure, Inc. | KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof |
NL2020520B1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-12 | Labo Bio Medical Invest B V | Multispecific binding molecules for the prevention, treatment and diagnosis of neurodegenerative disorders |
WO2019175250A1 (en) | 2018-03-13 | 2019-09-19 | Smivet B.V. | Single domain antibodies binding to tetanus neurotoxin |
US20210009711A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-01-14 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules and uses thereof |
WO2019178269A2 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Surface Oncology, Inc. | Antibodies that bind cd39 and uses thereof |
US20210238280A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-08-05 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
JP7438180B2 (ja) | 2018-03-20 | 2024-02-26 | ウーシー バイオロジクス アイルランド リミテッド | 新規抗lag-3抗体ポリペプチド |
WO2019183499A1 (en) | 2018-03-22 | 2019-09-26 | Surface Oncology, Inc. | Anti-il-27 antibodies and uses thereof |
CN116942851A (zh) | 2018-03-23 | 2023-10-27 | 布鲁塞尔自由大学 | Wnt信号传递激动剂分子 |
WO2019184909A1 (zh) | 2018-03-27 | 2019-10-03 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 新型抗体分子、其制备方法及其用途 |
MX2020010091A (es) | 2018-03-27 | 2021-01-15 | Umc Utrecht Holding Bv | Trombolisis direccionada para tratamiento de trombosis microvascular. |
EP3775206A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-02-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer |
CA3093034A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies against lag-3 and uses thereof |
WO2019193375A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of fzd7 inhibitors for the treatment of retinal neovascularization |
WO2019200357A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-17 | Surface Oncology, Inc. | Biomarker for cd47 targeting therapeutics and uses therefor |
EP3775908A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-02-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer |
US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
WO2019207030A1 (en) | 2018-04-26 | 2019-10-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer |
US20210047405A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-02-18 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
WO2019211370A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer |
WO2019211369A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer |
WO2019217913A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Sensei Biotherapeutics, Inc. | Aspartate beta-hydroxylase chimeric antigen receptors and uses thereof |
KR102661891B1 (ko) | 2018-05-10 | 2024-05-23 | 주식회사 뉴라클사이언스 | 서열 유사성 19, 멤버 a5 항체를 갖는 항-패밀리 및 그의 사용 방법 |
CA3100327A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-11-21 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Binding moiety for conditional activation of immunoglobulin molecules |
EP3569618A1 (en) | 2018-05-19 | 2019-11-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Antagonizing cd73 antibody |
WO2019226658A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific antigen-binding compositions and methods of use |
WO2019226617A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Compass Therapeutics Llc | Compositions and methods for enhancing the killing of target cells by nk cells |
WO2019226050A2 (en) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | Wageningen Universiteit | Novel viral anti-infective reagents |
AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
WO2019232244A2 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
JP7398396B2 (ja) | 2018-06-01 | 2023-12-14 | ノバルティス アーゲー | Bcmaに対する結合分子及びその使用 |
WO2019234099A1 (en) | 2018-06-06 | 2019-12-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing, predicting the outcome and treating a patient suffering from heart failure with preserved ejection fraction |
WO2019234221A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia |
TW202016151A (zh) | 2018-06-09 | 2020-05-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 針對癌症治療之多特異性結合蛋白 |
EP3806888B1 (en) | 2018-06-12 | 2024-01-31 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Pde5 derived regulatory constructs and methods of use in immunotherapy |
AU2019284911A1 (en) | 2018-06-13 | 2020-12-17 | Novartis Ag | BCMA chimeric antigen receptors and uses thereof |
US20210261659A1 (en) | 2018-06-14 | 2021-08-26 | Bluebird Bio, Inc. | Cd79a chimeric antigen receptors |
WO2019246293A2 (en) | 2018-06-19 | 2019-12-26 | Atarga, Llc | Antibody molecules to complement component 5 and uses thereof |
US20230041197A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-02-09 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator |
WO2019246317A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease or condition in a tissue originating from the endoderm |
EP3841124A4 (en) | 2018-06-29 | 2022-03-23 | ApitBio, Inc. | ANTI-L1CAM ANTIBODIES AND THEIR USES |
JP7332194B2 (ja) | 2018-06-29 | 2023-08-23 | スーチョウ スマートヌクライド バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | Pd-l1結合ポリペプチドおよびそれらの使用 |
US11845797B2 (en) | 2018-07-03 | 2023-12-19 | Marengo Therapeutics, Inc. | Anti-TCR antibody molecules and uses thereof |
KR20240067973A (ko) | 2018-07-11 | 2024-05-17 | 액팀 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 | 조작된 면역자극성 박테리아 균주 및 이의 용도 |
WO2020014333A1 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Celgene Corporation | Uses of anti-bcma chimeric antigen receptors |
WO2020016160A1 (en) | 2018-07-16 | 2020-01-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to treat neurological diseases |
US20210290633A1 (en) | 2018-07-19 | 2021-09-23 | INSERM (Insstitut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combination for treating cancer |
MX2021000786A (es) | 2018-07-20 | 2021-06-15 | Pf Medicament | Receptor para supresor de ig del dominio v de activación de células t (vista). |
WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
ES2738926A1 (es) | 2018-07-26 | 2020-01-27 | Univ Zaragoza | Granulisina, metodo de obtencion y usos |
US20210186880A1 (en) | 2018-08-03 | 2021-06-24 | Brown University | Oral formulations with increased uptake |
EP3833443A1 (en) | 2018-08-09 | 2021-06-16 | Compass Therapeutics LLC | Antigen binding agents that bind cd277 and uses thereof |
WO2020033925A2 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-13 | Compass Therapeutics Llc | Antibodies that bind cd277 and uses thereof |
EP3833442A2 (en) | 2018-08-09 | 2021-06-16 | Compass Therapeutics LLC | Antibodies that bind cd277 and uses thereof |
US11453893B2 (en) | 2018-08-30 | 2022-09-27 | California Institute Of Technology | RNA-based delivery systems with levels of control |
US11542305B2 (en) | 2018-08-31 | 2023-01-03 | California Institute Of Technology | Synthetic protein circuits detecting signal transducer activity |
EP3844265A2 (en) | 2018-08-31 | 2021-07-07 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
SG11202101825QA (en) | 2018-08-31 | 2021-03-30 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
EP3848397A4 (en) | 2018-09-04 | 2022-07-20 | Nanjing Umab-Biopharma Co., Ltd. | FUSION PROTEIN AND ITS APPLICATION IN THE PREPARATION OF A MEDICINE FOR THE TREATMENT OF A TUMOR AND/OR A VIRAL INFECTION |
GB201814451D0 (en) | 2018-09-05 | 2018-10-17 | Valerie Nicholas Carl Kristoffer | Methods |
GB2576914A (en) | 2018-09-06 | 2020-03-11 | Kymab Ltd | Antigen-binding molecules comprising unpaired variable domains produced in mammals |
EP3849996A1 (en) * | 2018-09-11 | 2021-07-21 | NanoTag Biotechnologies GmbH | Epitope tags recognized by specific binders |
CA3114038A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Dll3 binding proteins and methods of use |
EP3856772A1 (en) | 2018-09-25 | 2021-08-04 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Use of antagonists of th17 cytokines for the treatment of bronchial remodeling in patients suffering from allergic asthma |
CN113164777A (zh) | 2018-09-27 | 2021-07-23 | 马伦戈治疗公司 | Csf1r/ccr2多特异性抗体 |
CA3113618A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Collagen-localized immunomodulatory molecules and methods thereof |
WO2020070062A1 (en) | 2018-10-01 | 2020-04-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of tim-3 inhibitors for the treatment of exacerbations in patients suffering from severe asthma |
CA3113575A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Staten Biotechnology B.V. | Antibodies specific for human and cynomolgus apoc3 and methods of use thereof |
US20210355216A1 (en) | 2018-10-05 | 2021-11-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods and systems for controlling the agonistic properties of antibody variable domains by light |
EP3863722A2 (en) | 2018-10-10 | 2021-08-18 | Tilos Theapeutics, Inc. | Anti-lap antibody variants and uses thereof |
UY38407A (es) | 2018-10-15 | 2020-05-29 | Novartis Ag | Anticuerpos estabilizadores de trem2 |
WO2020080941A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Umc Utrecht Holding B.V. | Anti- low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6 antibodies |
EP3870600A1 (en) | 2018-10-24 | 2021-09-01 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Er tunable protein regulation |
EP3873455A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Method for treating t-helper type 2 mediated disease |
CA3119161A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific binding constructs against checkpoint molecules and uses thereof |
GB201818477D0 (en) | 2018-11-13 | 2018-12-26 | Emstopa Ltd | Tissue plasminogen activator antibodies and method of use thereof |
US20220026445A1 (en) | 2018-12-07 | 2022-01-27 | Georgia Tech Research Corporation | Antibodies that bind to natively folded myocilin |
EP3894438A1 (en) | 2018-12-13 | 2021-10-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New anti tau svqivykpv epitope single domain antibody |
WO2020128894A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Combinations of a hdm2-p53 interaction inhibitor and a bcl2 inhibitor and their use for treating cancer |
WO2020127377A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional anti-pd-1/il-7 molecule |
BR112021012027A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-11-03 | Ose Immunotherapeutics | Molécula bifuncional direcionada contra pd-1 humano |
CA3122914A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional anti-pd-1/sirp.alpha. molecule |
WO2020130838A2 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Qvq Holding B.V. | Antibodies for preventing or treating candidiasis |
WO2020141199A1 (en) | 2019-01-03 | 2020-07-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer |
EP3908653A4 (en) | 2019-01-10 | 2022-11-02 | California Institute of Technology | SYNTHETIC SYSTEM FOR TUNABLE PROTEIN SIGNAL THRESHOLD |
KR20210121077A (ko) | 2019-01-15 | 2021-10-07 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 돌연변이된 인터루킨-34 (il-34) 폴리펩티드 및 요법에서의 이의 용도 |
WO2020148349A1 (en) | 2019-01-16 | 2020-07-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Variants of erythroferrone and their use |
US20220111047A1 (en) | 2019-01-16 | 2022-04-14 | Compass Therapeutics Llc | Formulations of antibodies that bind human cd137 and uses thereof |
TWI756621B (zh) | 2019-01-25 | 2022-03-01 | 大陸商信達生物製藥(蘇州)有限公司 | 新型雙特異性抗體分子以及同時結合pd-l1和lag-3的雙特異性抗體 |
GB201901608D0 (en) | 2019-02-06 | 2019-03-27 | Vib Vzw | Vaccine adjuvant conjugates |
WO2020165374A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional molecule comprising il-15ra |
US10871640B2 (en) | 2019-02-15 | 2020-12-22 | Perkinelmer Cellular Technologies Germany Gmbh | Methods and systems for automated imaging of three-dimensional objects |
JP2022520632A (ja) | 2019-02-15 | 2022-03-31 | インテグラル・モレキュラー・インコーポレイテッド | 共通軽鎖を含む抗体及びその使用 |
CN113767113A (zh) | 2019-02-15 | 2021-12-07 | 因特格尔莫来库乐有限公司 | 密封蛋白6抗体及其用途 |
SG11202108955QA (en) | 2019-02-21 | 2021-09-29 | Marengo Therapeutics Inc | Antibody molecules that bind to nkp30 and uses thereof |
CN114127112A (zh) | 2019-02-21 | 2022-03-01 | 马伦戈治疗公司 | 与t细胞结合的多功能分子及其治疗自身免疫性病症的用途 |
GB2599229B (en) | 2019-02-21 | 2024-04-24 | Marengo Therapeutics Inc | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
AU2020226904A1 (en) | 2019-02-21 | 2021-09-16 | Marengo Therapeutics, Inc. | Anti-TCR antibody molecules and uses thereof |
WO2020169707A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Foxo1 inhibitor for use in the treatment of latent virus infection |
EP3927744A1 (en) | 2019-02-21 | 2021-12-29 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to t cell related cancer cells and uses thereof |
EP3927371A1 (en) | 2019-02-22 | 2021-12-29 | Novartis AG | Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
MA55080A (fr) | 2019-02-26 | 2022-01-05 | Inspirna Inc | Anticorps anti-mertk à affinité élevée et utilisations associées |
US20220144914A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-05-12 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for protein delivery |
SG11202109172TA (en) | 2019-03-08 | 2021-09-29 | Obsidian Therapeutics Inc | Human carbonic anhydrase 2 compositions and methods for tunable regulation |
JP2022524768A (ja) | 2019-03-08 | 2022-05-10 | リンクシス ベスローテン フェンノートシャップ | 細胞増殖又は細胞分化に関与する受容体を標的にする内在化結合分子 |
US20220169706A1 (en) | 2019-03-28 | 2022-06-02 | Danisco Us Inc | Engineered antibodies |
WO2020193740A1 (en) | 2019-03-28 | 2020-10-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New strategy for treating pancreatic cancer |
CA3135430A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Atarga, Llc | Anti fgf23 antibody |
EP3946261A1 (en) | 2019-04-03 | 2022-02-09 | President And Fellows Of Harvard College | Ionic liquids for drug delivery |
WO2020208082A1 (en) | 2019-04-09 | 2020-10-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for treating cmv related diseases |
US20220168389A1 (en) | 2019-04-12 | 2022-06-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
CA3138028A1 (en) | 2019-04-29 | 2020-11-05 | Confo Therapeutics N.V. | Chimeric proteins and methods to screen for compounds and ligands binding to gpcrs |
US20220289837A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-09-15 | Vib Vzw | Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Stabilizing Agents |
JP2022532503A (ja) | 2019-05-13 | 2022-07-15 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 改善された競合的リガンド結合アッセイ |
US20220259561A1 (en) | 2019-05-14 | 2022-08-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Regulatory t cells targeted by lymphotoxin alpha blocking agent and uses thereof |
SG11202112637TA (en) | 2019-05-14 | 2021-12-30 | Harpoon Therapeutics Inc | EpCAM BINDING PROTEINS AND METHODS OF USE |
US20220227859A1 (en) | 2019-05-16 | 2022-07-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to treat type 2 inflammation or mast-cell dependent disease |
WO2020236797A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Variant cd58 domains and uses thereof |
AU2020279974A1 (en) | 2019-05-21 | 2021-11-18 | Novartis Ag | CD19 binding molecules and uses thereof |
CN114173810A (zh) | 2019-05-21 | 2022-03-11 | 诺华股份有限公司 | 针对bcma的三特异性结合分子及其用途 |
CN114206935B (zh) | 2019-05-24 | 2024-01-12 | 三优生物医药(上海)有限公司 | 新型cldn18.2结合分子 |
WO2020239934A1 (en) | 2019-05-28 | 2020-12-03 | Vib Vzw | Cd8+ t-cells lacking plexins and their application in cancer treatment |
EP3976650A1 (en) | 2019-05-28 | 2022-04-06 | Vib Vzw | Cancer treatment by targeting plexins in the immune compartment |
GB2584441A (en) | 2019-06-03 | 2020-12-09 | Fenomark Diagnostics Ab | Medical uses, methods and uses |
US20220242968A1 (en) | 2019-06-04 | 2022-08-04 | Biotheus Inc. | Anti-CEACAM5 monoclonal antibody and preparation method thereof and use thereof |
WO2020250159A1 (en) | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Novartis Ag | Natriuretic peptide receptor 1 antibodies and methods of use |
BR112021025421A2 (pt) | 2019-06-17 | 2022-02-01 | Visterra Inc | Moléculas de anticorpo humanizado para cd138 e os usos dos mesmos |
EP3986453A1 (en) | 2019-06-20 | 2022-04-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti- protease nexin-1 conformational single domain antibodies and uses thereof |
CA3144567A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Scott Crowe | Polypeptides |
MX2021015763A (es) | 2019-06-21 | 2022-04-18 | Sorriso Pharmaceuticals Inc | Polipeptidos. |
JP2022538089A (ja) | 2019-06-21 | 2022-08-31 | ソリッソ ファーマシューティカルズ,インク. | 組成物 |
EP3990491A1 (en) | 2019-06-26 | 2022-05-04 | Massachusetts Institute of Technology | Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof |
CN114466863A (zh) | 2019-07-01 | 2022-05-10 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | 百日咳毒素结合蛋白 |
WO2021001539A1 (en) | 2019-07-04 | 2021-01-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New strategy to detect and treat eosinophilic fasciitis |
CN114174337A (zh) | 2019-07-15 | 2022-03-11 | 英特维特国际股份有限公司 | 针对犬ctla-4的犬源化抗体 |
WO2021021606A1 (en) | 2019-07-26 | 2021-02-04 | Visterra, Inc. | Interleukin-2 agents and uses thereof |
EP4010079A1 (en) | 2019-08-05 | 2022-06-15 | Stichting VU | Identification and elimination of hcmv-infected cells |
TW202122420A (zh) | 2019-08-30 | 2021-06-16 | 美商艾吉納斯公司 | 抗cd96抗體及其使用方法 |
US20230192853A1 (en) | 2019-09-04 | 2023-06-22 | Genentech, Inc. | Cd8 binding agents and uses thereof |
WO2021044012A1 (en) | 2019-09-05 | 2021-03-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method of treatment and pronostic of acute myeloid leukemia |
WO2021046451A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for dhfr tunable protein regulation |
KR20220062500A (ko) | 2019-09-16 | 2022-05-17 | 서피스 온콜로지, 인크. | 항-cd39 항체 조성물 및 방법 |
JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Entpd2抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
TW202124446A (zh) | 2019-09-18 | 2021-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 與entpd2抗體之組合療法 |
EP4034559A1 (en) | 2019-09-25 | 2022-08-03 | Surface Oncology, Inc. | Anti-il-27 antibodies and uses thereof |
US20220290151A1 (en) | 2019-09-27 | 2022-09-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of müllerian inhibiting substance inhibitors for treating cancer |
TW202126295A (zh) | 2019-09-27 | 2021-07-16 | 大陸商江蘇挪貝肽醫藥科技有限公司 | 一種治療心境障礙的方法 |
TW202128756A (zh) | 2019-10-02 | 2021-08-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 用於癌症治療之多重專一性結合蛋白 |
EP3799881A1 (en) | 2019-10-04 | 2021-04-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Single domain antibodies specifically binding globo - series glycans |
MX2022004766A (es) | 2019-10-21 | 2022-05-16 | Novartis Ag | Terapias combinadas con venetoclax e inhibidores de tim-3. |
JP2022553306A (ja) | 2019-10-21 | 2022-12-22 | ノバルティス アーゲー | Tim-3阻害剤およびその使用 |
EP4048703A1 (en) | 2019-10-21 | 2022-08-31 | Vib Vzw | Nanodisc-specific antigen-binding chimeric proteins |
US11459389B2 (en) | 2019-10-24 | 2022-10-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Monoclonal antibodies that bind human CD161 |
US20240148901A1 (en) | 2019-10-28 | 2024-05-09 | Georgia Tech Research Corporation | Compositions and methods for prophylaxis of hiv |
US20230002785A1 (en) | 2019-10-28 | 2023-01-05 | Georgia Tech Research Corporation | Mrna-encoded antibodies for contraception |
BR112022008522A2 (pt) | 2019-11-05 | 2022-07-26 | Celgene Corp | Usos de receptores de antígeno quimérico anti-bcma |
WO2021095031A2 (en) | 2019-11-11 | 2021-05-20 | Ibi-Ag Innovative Bio Insecticides Ltd. | Insect control nanobodies and uses thereof |
WO2021097144A2 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Actym Therapeutics, Inc. | Immunostimulatory bacteria delivery platforms and their use for delivery of therapeutic products |
US20240016735A1 (en) | 2019-11-22 | 2024-01-18 | President And Fellows Of Harvard College | Ionic liquids for drug delivery |
BR112022010206A2 (pt) | 2019-11-26 | 2022-11-29 | Novartis Ag | Receptores de antígeno quiméricos e usos dos mesmos |
WO2021105391A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combination comprising nupr1 inhibitors to treat cancer |
US20220411495A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-12-29 | Vib Vzw | Positive allosteric modulators of the calcium-sensing receptor |
WO2021105384A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Targeting the nls region of nupr1 protein to treat cancer |
CN115151309A (zh) | 2019-12-05 | 2022-10-04 | Ose免疫疗法 | 抗clec-1a抗体及其抗原结合片段 |
IL293554A (en) | 2019-12-06 | 2022-08-01 | Ablynx Nv | Polypeptides comprising an immunoglobulin with one variable domain that target tnfa and ox40l |
CN114981300A (zh) | 2019-12-06 | 2022-08-30 | 艾伯霖克斯公司 | 包含靶向TNFα和IL-23的免疫球蛋白单个可变结构域的多肽 |
US11897950B2 (en) | 2019-12-06 | 2024-02-13 | Augusta University Research Institute, Inc. | Osteopontin monoclonal antibodies |
CA3163910A1 (en) | 2019-12-09 | 2021-06-17 | Ablynx Nv | Polypeptides comprising immunoglobulin single variable domains targeting il-13 and tslp |
US20230040928A1 (en) | 2019-12-09 | 2023-02-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to her4 and uses thereof |
GB201918279D0 (en) | 2019-12-12 | 2020-01-29 | Vib Vzw | Glycosylated single chain immunoglobulin domains |
AU2020406083A1 (en) | 2019-12-17 | 2022-06-16 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional molecules comprising an IL-7 variant |
JP2023506961A (ja) | 2019-12-20 | 2023-02-20 | フエー・イー・ベー・フエー・ゼツト・ウエー | ナノボディー交換クロマトグラフィー |
US11725048B2 (en) | 2019-12-20 | 2023-08-15 | Hudson Institute of Medical Research | CXCL10 binding proteins and compositions thereof |
CA3165399A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
EP4084821A4 (en) | 2020-01-03 | 2024-04-24 | Marengo Therapeutics, Inc. | CD33-BINDING MULTIFUNCTIONAL MOLECULES AND THEIR USES |
AU2021205877B2 (en) | 2020-01-06 | 2024-06-20 | Vaccinex, Inc. | Anti-CCR8 antibodies and uses thereof |
WO2021140205A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Confo Therapeutics N.V. | Methods for generating antibodies and antibody fragments and libraries comprising same |
TW202140553A (zh) | 2020-01-13 | 2021-11-01 | 美商威特拉公司 | C5ar1抗體分子及其用途 |
MX2022008763A (es) | 2020-01-17 | 2022-07-27 | Novartis Ag | Combinacion que comprende un inhibidor de tim-3 y un agente hipometilante para usarse en el tratamiento del sindrome mielodisplasico o leucemia mielomonocitica cronica. |
CN114929285A (zh) | 2020-01-17 | 2022-08-19 | 根特大学 | 用于输送黏膜疫苗的免疫球蛋白单域抗体 |
WO2021156490A2 (en) | 2020-02-06 | 2021-08-12 | Vib Vzw | Corona virus binders |
EP4104187A1 (en) | 2020-02-14 | 2022-12-21 | Novartis AG | Method of predicting response to chimeric antigen receptor therapy |
CA3170833A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Flt3 binding proteins and methods of use |
MX2022010461A (es) | 2020-02-24 | 2022-12-13 | Immatics Us Inc | Metodos para expandir linfocitos t para el tratamiento de cancer y neoplasias malignas asociadas. |
CA3173090A1 (en) | 2020-02-25 | 2021-09-02 | Vib Vzw | Leucine-rich repeat kinase 2 allosteric modulators |
WO2021173674A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | A2 Biotherapeutics, Inc. | Polypeptides targeting mage-a3 peptide-mhc complexes and methods of use thereof |
WO2021173985A2 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
CN115397460A (zh) | 2020-02-27 | 2022-11-25 | 诺华股份有限公司 | 制备表达嵌合抗原受体的细胞的方法 |
BR112022017924A2 (pt) | 2020-03-10 | 2022-12-20 | Massachusetts Inst Technology | Composições e métodos para imunoterapia de câncer npm1c-positivo |
CN115768464A (zh) | 2020-03-10 | 2023-03-07 | 麻省理工学院 | 产生工程化记忆样nk细胞及其组合物的方法 |
DE102020111571A1 (de) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Immatics US, Inc. | Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren |
EP4119162A4 (en) | 2020-03-13 | 2023-08-23 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | PVRIG-BINDING PROTEIN AND ITS MEDICAL USES |
US11365239B2 (en) | 2020-03-20 | 2022-06-21 | Tsb Therapeutics (Beijing) Co., Ltd. | Anti-SARS-COV-2 antibodies and uses thereof |
US20230184750A1 (en) | 2020-03-20 | 2023-06-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Method for detecting polysorbates |
CN116249549A (zh) | 2020-03-27 | 2023-06-09 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗增殖性疾病和自身免疫病症的双特异性组合疗法 |
WO2021198260A1 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Ablynx Nv | Method for the production and purification of multivalent immunoglobulin single variable domains |
CN113461817A (zh) | 2020-03-31 | 2021-10-01 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 一种抗人cd47抗体及其抗原结合片段、制备方法和应用 |
JP2023519975A (ja) | 2020-03-31 | 2023-05-15 | バイオタリス・エン・フェー | 抗真菌ポリペプチド |
US11969476B2 (en) | 2020-04-03 | 2024-04-30 | Visterra, Inc. | Antibody molecule-drug conjugates and uses thereof |
WO2021207449A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
BR112022020753A2 (pt) | 2020-04-15 | 2022-12-20 | Voyager Therapeutics Inc | Compostos de ligação a tau |
JP2023522208A (ja) | 2020-04-16 | 2023-05-29 | アシスタンス ピュブリック-オピト ド パリ | ウイルスによって引き起こされる補体媒介性障害を処置する方法 |
WO2021213435A1 (zh) | 2020-04-22 | 2021-10-28 | 迈威(上海)生物科技股份有限公司 | 一种靶向人程序性死亡配体1(pd-l1)的单可变域抗体及其衍生物 |
JP2023523011A (ja) | 2020-04-24 | 2023-06-01 | マレンゴ・セラピューティクス,インコーポレーテッド | T細胞関連のがん細胞に結合する多機能性分子およびその使用 |
US20230312753A1 (en) | 2020-05-04 | 2023-10-05 | Immunorizon Ltd. | Precursor tri-specific antibody constructs and methods of use thereof |
JP2023525053A (ja) | 2020-05-12 | 2023-06-14 | インサーム(インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル) | 皮膚t細胞リンパ腫及びtfh由来リンパ腫を処置する新しい方法 |
WO2021229104A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Université de Liège | Anti-cd38 single-domain antibodies in disease monitoring and treatment |
US20230192879A1 (en) | 2020-05-19 | 2023-06-22 | Institut Curie | Methods for the diagnosis and treatment of cytokine release syndrome |
JP2023504675A (ja) | 2020-05-19 | 2023-02-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ガンの処置のための結合分子 |
EP3916088A1 (en) | 2020-05-28 | 2021-12-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fusion proteins comprising the sars-cov-2 3clpro catalytic domain and their uses for screening anti-sars-cov-2 agents |
CA3180060A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-02 | Zongmin ZHAO | Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes |
PE20231078A1 (es) | 2020-06-02 | 2023-07-17 | Arcus Biosciences Inc | Anticuerpos anti-tigit |
CN111647077B (zh) | 2020-06-02 | 2021-02-09 | 深圳市因诺赛生物科技有限公司 | 新型冠状病毒(sars-cov-2)刺突蛋白结合分子及其应用 |
US20230332104A1 (en) | 2020-06-11 | 2023-10-19 | Novartis Ag | Zbtb32 inhibitors and uses thereof |
JP2023530919A (ja) | 2020-06-17 | 2023-07-20 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 多能性幹細胞の製造のための材料及び方法 |
EP4168006A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-04-26 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | New strategy for treating pancreatic cancer |
EP4172206A1 (en) | 2020-06-24 | 2023-05-03 | Visterra, Inc. | Antibody molecules to april and uses thereof |
CN115884986A (zh) | 2020-06-29 | 2023-03-31 | Inserm(法国国家健康医学研究院) | 抗蛋白s单域抗体和包含其的多肽 |
WO2022003156A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-06 | Oncurious Nv | Ccr8 non-blocking binders |
KR20230035079A (ko) | 2020-07-03 | 2023-03-10 | 수조우 알파맵 씨오., 엘티디. | 응고인자 xi(fxi) 결합 단백질 |
WO2022013787A1 (en) | 2020-07-16 | 2022-01-20 | Novartis Ag | Anti-betacellulin antibodies, fragments thereof, and multi-specific binding molecules |
US20240209089A1 (en) | 2020-07-21 | 2024-06-27 | Suzhou Smartnuclide Biopharmaceutical Co., Ltd. | Cd8 binding polypeptide and use thereof |
MX2023000949A (es) | 2020-07-23 | 2023-02-22 | Othair Prothena Ltd | Anticuerpos anti-beta-amiloide (abeta). |
WO2022026592A2 (en) | 2020-07-28 | 2022-02-03 | Celltas Bio, Inc. | Antibody molecules to coronavirus and uses thereof |
US20230265478A1 (en) | 2020-07-31 | 2023-08-24 | Biotalys NV | Methods of increasing recombinant protein yields |
JP2023539454A (ja) | 2020-08-12 | 2023-09-14 | アクティム・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 免疫刺激細菌ベースのワクチン、治療薬およびrnaデリバリープラットフォーム |
US20220056411A1 (en) | 2020-08-21 | 2022-02-24 | Immatics US, Inc. | Methods for isolating cd8+ selected t cells |
AU2021331076A1 (en) | 2020-08-26 | 2023-04-06 | Marengo Therapeutics, Inc. | Antibody molecules that bind to NKp30 and uses thereof |
AU2021333779A1 (en) | 2020-08-26 | 2023-04-13 | Marengo Therapeutics, Inc. | Methods of detecting TRBC1 or TRBC2 |
JP2023542080A (ja) | 2020-08-26 | 2023-10-05 | マレンゴ・セラピューティクス,インコーポレーテッド | カルレティキュリンに結合する多機能性分子およびその使用 |
US20230338587A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-10-26 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
EP4204021A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-07-05 | Advanced Accelerator Applications International S.A. | Method of treating psma-expressing cancers |
KR20230069961A (ko) | 2020-09-14 | 2023-05-19 | 보르 바이오파마 인크. | Cd33에 대한 단일 도메인 항체 |
JP2023541934A (ja) | 2020-09-16 | 2023-10-04 | リンクシス ベスローテン フェンノートシャップ | 内在化結合分子 |
WO2022060806A1 (en) | 2020-09-16 | 2022-03-24 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for expression of anti-bcma chimeric antigen receptors with small molecule-regulated il15 in t cells |
CA3196737A1 (en) | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Massimiliano Mazzone | Combination of p2y6 inhibitors and immune checkpoint inhibitors |
WO2022063957A1 (en) | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Vib Vzw | Biomarker for anti-tumor therapy |
AU2021350156A1 (en) | 2020-09-25 | 2023-06-08 | Ablynx Nv | Polypeptides comprising immunoglobulin single variable domains targeting il-13 and ox40l |
EP4232064A1 (en) | 2020-10-21 | 2023-08-30 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | C-terminal sparc fragments for treating cancer |
AR123862A1 (es) | 2020-10-21 | 2023-01-18 | Boehringer Ingelheim Int | Moléculas de unión biespecíficas anti-vegf y anti-trkb para el tratamiento de enfermedades oculares |
JP2023550309A (ja) | 2020-11-04 | 2023-12-01 | セルジーン コーポレーション | 以前に抗がんアルキル化剤療法を受けた患者におけるcar t細胞療法 |
EP4240491A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-13 | Novartis AG | Cd19 binding molecules and uses thereof |
IL302412A (en) | 2020-11-06 | 2023-06-01 | Novartis Ag | Anti-CD19 and B-cell targeting agent combination therapy for the treatment of B-cell malignancies |
CN112480248B (zh) | 2020-11-24 | 2023-05-05 | 三优生物医药(上海)有限公司 | 与cld18a2特异性结合的分子 |
WO2022117569A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Oncurious Nv | A ccr8 antagonist antibody in combination with a lymphotoxin beta receptor agonist antibody in therapy against cancer |
US20240018248A1 (en) | 2020-12-02 | 2024-01-18 | Vib Vzw | An ltbr agonist in combination therapy against cancer |
EP4272002A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-11-08 | Celgene Corporation | Uses of chimeric antigen receptor (car) t-cell therapies in combination with inhibitors of inflammation-related soluble factors |
WO2022120224A1 (en) | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Visterra, Inc. | Methods of using interleukin-2 agents |
US20220218614A1 (en) | 2020-12-04 | 2022-07-14 | Tidal Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof |
EP4259661A1 (en) | 2020-12-14 | 2023-10-18 | Novartis AG | Reversal binding agents for anti-natriuretic peptide receptor 1 (npr1) antibodies and uses thereof |
KR20230129441A (ko) | 2020-12-17 | 2023-09-08 | 오제 이뮈노테라프틱스 | 이기능성 항-pd1/il-7 분자 |
EP4263610A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-10-25 | Ablynx N.V. | T cell recruiting polypeptides based on tcr alpha/beta reactivity |
US11897951B2 (en) | 2020-12-18 | 2024-02-13 | Ablynx N.V. | Polypeptides comprising immunoglobulin single variable domains targeting IL-6 and TNF-α |
AU2021399955A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-08-03 | Ablynx Nv | Polypeptides comprising immunoglobulin single variable domains targeting glypican-3 and t cell receptor |
GB202020502D0 (en) | 2020-12-23 | 2021-02-03 | Vib Vzw | Antibody composistion for treatment of corona virus infection |
EP4267617A1 (en) | 2020-12-24 | 2023-11-01 | Vib Vzw | Human ccr8 binders |
EP4267621A1 (en) | 2020-12-24 | 2023-11-01 | Vib Vzw | Murine cross-reactive human ccr8 binders |
CA3206124A1 (en) | 2020-12-24 | 2022-06-30 | Vib Vzw | Non-blocking human ccr8 binders |
WO2022159590A1 (en) | 2021-01-20 | 2022-07-28 | Visterra, Inc. | Interleukin-2 mutants and uses thereof |
GB2603166A (en) | 2021-01-29 | 2022-08-03 | Thelper As | Therapeutic and Diagnostic Agents and Uses Thereof |
WO2022162569A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-04 | Novartis Ag | Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof |
JP2024504875A (ja) | 2021-02-01 | 2024-02-01 | ▲い▼尊生物医薬(浙江)有限公司 | 標的タンパク質分解システムおよびその応用 |
JP2024506020A (ja) | 2021-02-05 | 2024-02-08 | ブイアイビー ブイゼットダブリュ | サルベコウイルス結合剤 |
CA3206844A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | John Li | Il-15 fusion proteins and methods of making and using same |
CN117794566A (zh) | 2021-02-05 | 2024-03-29 | Vib研究所 | 沙贝病毒结合剂 |
EP4291898A1 (en) | 2021-02-12 | 2023-12-20 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Method for prognosis and treating a patient suffering from cancer |
CA3211257A1 (en) | 2021-02-17 | 2022-08-25 | Vib Vzw | Inhibition of slc4a4 in the treatment of cancer |
CN116917322A (zh) | 2021-02-19 | 2023-10-20 | 沙裴隆有限公司 | 针对pd-l1及cd47的双特异性单域抗体及其用途 |
AU2022222994A1 (en) | 2021-02-19 | 2023-09-28 | Seoul National University R&Db Foundation | Single domain antibody against cd47 and use thereof |
CN117321076A (zh) | 2021-02-19 | 2023-12-29 | 美国卫生及公众服务部代表 | 中和SARS-CoV-2的单结构域抗体 |
EP4296283A1 (en) | 2021-02-19 | 2023-12-27 | SHAPERON Inc. | Single domain antibody against pd-l1 and use thereof |
CA3211270A1 (en) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Vib Vzw | Cation-independent mannose-6-phosphate receptor binders |
CN117321418A (zh) | 2021-03-18 | 2023-12-29 | 诺华股份有限公司 | 癌症生物标志物及其使用方法 |
GB202104104D0 (en) | 2021-03-24 | 2021-05-05 | Liliumx Ltd | Platform and method |
WO2022199804A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Vib Vzw | Nek6 inhibition to treat als and ftd |
JP2024514530A (ja) | 2021-04-02 | 2024-04-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 切断型cdcp1に対する抗体およびその使用 |
CA3214661A1 (en) | 2021-04-07 | 2022-10-13 | Century Therapeutics, Inc. | Combined artificial cell death/reporter system polypeptide for chimeric antigen receptor cell and uses thereof |
CN117441010A (zh) | 2021-04-07 | 2024-01-23 | 世纪治疗股份有限公司 | 从诱导多能干细胞产生α-βT细胞的组合物和方法 |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
WO2022216514A1 (en) | 2021-04-07 | 2022-10-13 | Century Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating gamma-delta t cells from induced pluripotent stem cells |
BR112023020832A2 (pt) | 2021-04-08 | 2023-12-19 | Marengo Therapeutics Inc | Moléculas multifuncionais ligadas a tcr e seus usos |
WO2022214652A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Ose Immunotherapeutics | Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains |
JP2024515263A (ja) | 2021-04-09 | 2024-04-08 | オーエスイー・イミュノセラピューティクス | 改善された特性を有する二機能性分子のための新規足場構造 |
WO2022216157A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Stichting Radboud Universiteit | Off the shelf proximity biotinylation enzyme |
WO2022219076A1 (en) | 2021-04-14 | 2022-10-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method to improve the anti-tumoral activity of macrophages |
WO2022219080A1 (en) | 2021-04-14 | 2022-10-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method to improve nk cells cytotoxicity |
IL307598A (en) | 2021-04-16 | 2023-12-01 | Juno Therapeutics Inc | T-cell therapy in patients who have had a previous stem cell transplant |
JP2024517844A (ja) | 2021-05-04 | 2024-04-23 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 多重特異性fgf21受容体アゴニスト及びそれらの使用 |
MX2023013149A (es) | 2021-05-07 | 2023-11-28 | Surface Oncology Llc | Anticuerpos anti-il-27 y usos de estos. |
WO2022242892A1 (en) | 2021-05-17 | 2022-11-24 | Université de Liège | Anti-cd38 single-domain antibodies in disease monitoring and treatment |
WO2022253910A1 (en) | 2021-06-02 | 2022-12-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A new method to treat an inflammatory skin disease |
EP4357365A1 (en) | 2021-06-16 | 2024-04-24 | Shanghai Sinobay Biotechnology Co., Ltd. | Antibody targeting axl protein and antigen binding fragment thereof, and preparation method therefor and application thereof |
CN117957256A (zh) | 2021-06-17 | 2024-04-30 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 新颖三特异性结合分子 |
AU2022299282A1 (en) | 2021-06-22 | 2024-02-01 | Merck Patent Gmbh | Vhh-based nkp30 binders |
WO2022268993A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Vib Vzw | Means and methods for selection of specific binders |
CN114230665B (zh) | 2021-06-23 | 2024-03-22 | 苏州智核生物医药科技有限公司 | CD8α结合多肽及其用途 |
US20230174651A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-06-08 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for hinge regions in functional exogenous receptors |
EP4365199A1 (en) | 2021-06-29 | 2024-05-08 | Shandong Simcere Biopharmaceutical Co., Ltd. | Cd16 antibody and use thereof |
CA3223081A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | Samir Mitragotri | Compositions and methods relating to cells with adhered particles |
WO2023016828A2 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-16 | Vib Vzw | Cation-independent mannose-6-phosphate receptor binders for targeted protein degradation |
CN117751143A (zh) | 2021-07-30 | 2024-03-22 | 山东先声生物制药有限公司 | 抗pvrig/抗tigit双特异性抗体和应用 |
WO2023012343A1 (en) | 2021-08-06 | 2023-02-09 | Institut Du Cancer De Montpellier | Methods for the treatment of cancer |
WO2023023227A1 (en) | 2021-08-20 | 2023-02-23 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating sickle cell disease or beta thalassemia using complement alternative pathway inhibitors |
WO2023023220A1 (en) | 2021-08-20 | 2023-02-23 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating sickle cell disease or beta thalassemia using a complement alternative pathway inhibitor |
WO2023025194A1 (zh) | 2021-08-24 | 2023-03-02 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Fap/cd40结合分子及其医药用途 |
CA3231320A1 (en) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | Zhiliang CAO | Protein specifically binding to pd-1 and pharmaceutical use thereof |
CA3231553A1 (en) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising anti-pvrig/tigit bispecific antibody |
WO2023041985A2 (en) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | New York University In Abu Dhabicorporation | Compositions that block activation of the sars-cov-2 replication and transcription complex (rtc) and methods of use thereof |
WO2023041744A1 (en) | 2021-09-17 | 2023-03-23 | Institut Curie | Bet inhibitors for treating pab1 deficient cancer |
WO2023041805A1 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor |
WO2023044483A2 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
WO2023057484A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting and improving the efficacy of mcl-1 inhibitor therapy |
WO2023057601A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | Biotalys NV | Anti-fungal polypeptides |
CA3233824A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Samir Mitragotri | Ionic liquids for drug delivery |
AU2022364888A1 (en) | 2021-10-14 | 2024-05-30 | Latticon (Suzhou) Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Novel antibody-cytokine fusion protein, preparation method therefor and use thereof |
WO2023073099A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method to improve phagocytosis |
WO2023078906A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for treating acute myeloid leukemia |
EP4177266A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-10 | Katholieke Universiteit Leuven | Neutralizing anti-sars-cov-2 human antibodies |
WO2023079137A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Katholieke Universiteit Leuven | Neutralizing anti-sars-cov-2 human antibodies |
CA3235418A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Actym Therapeutics, Inc. | Immunostimulatory bacteria for converting macrophages into a phenotype amenable to treatment, and companion diagnostic for identifying subjects for treatment |
WO2023083890A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Ose Immunotherapeutics | Identification of clec-1 ligand and uses thereof |
EP4180518A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-17 | Istituto Europeo di Oncologia S.r.l. | T cells and uses thereof |
WO2023092004A1 (en) | 2021-11-17 | 2023-05-25 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders |
WO2023089032A1 (en) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Institut Curie | Methods for the treatment of hrd cancer and brca-associated cancer |
WO2023089191A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Ablynx N.V. | Obtaining sequence information for target multivalent immunoglobulin single variable domains |
WO2023089159A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New strategy targeting stroma/tumor cell crosstalk to treat a cancer |
WO2023095034A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Novartis Ag | Modulators of adeno-associated virus transduction and uses thereof |
WO2023097254A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Visterra, Inc. | Engineered antibody molecules to cd138 and uses thereof |
TW202330596A (zh) | 2021-11-29 | 2023-08-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 經修飾的蛋白或多肽 |
AU2022399832A1 (en) | 2021-12-01 | 2024-06-06 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Methods of using interleukin-2 agents |
WO2023098846A1 (zh) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | 江苏先声药业有限公司 | 抗bcma纳米抗体及其应用 |
WO2023099763A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Institut Curie | Sirt6 inhibitors for use in treating resistant hrd cancer |
WO2023114884A2 (en) | 2021-12-15 | 2023-06-22 | Interius Biotherapeutics, Inc. | Pseudotyped viral particles, compositions comprising the same, and uses thereof |
TW202342508A (zh) | 2021-12-17 | 2023-11-01 | 比利時商艾伯霖克斯公司 | 包含靶向TCRαβ、CD33和CD123的免疫球蛋白單可變結構域的多肽 |
EP4209508A1 (en) | 2022-01-11 | 2023-07-12 | Centre national de la recherche scientifique | Nanobodies for the deneddylating enzyme nedp1 |
WO2023135198A1 (en) | 2022-01-12 | 2023-07-20 | Vib Vzw | Human ntcp binders for therapeutic use and liver-specific targeted delivery |
GB202201137D0 (en) | 2022-01-28 | 2022-03-16 | Thelper As | Therapeutic and diagnostic agents and uses thereof |
WO2023148291A1 (en) | 2022-02-02 | 2023-08-10 | Biotalys NV | Methods for genome editing |
WO2023148397A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | Vib Vzw | Engineered stabilizing aglycosylated fc-regions |
TW202342548A (zh) | 2022-02-07 | 2023-11-01 | 美商威特拉公司 | 抗獨特型(anti-idiotype)抗體分子及其用途 |
WO2023151894A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Process for the synthesis of alpha-methylene-gamma-butyrolactone |
WO2023164487A1 (en) | 2022-02-22 | 2023-08-31 | Brown University | Compositions and methods to achieve systemic uptake of particles following oral or mucosal administration |
WO2023183474A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | Bodhi Bio Llc | Antigen-specific therapy for autoimmune diseases |
TW202405009A (zh) | 2022-03-30 | 2024-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗利尿鈉肽受體1(npr1)抗體治療障礙之方法 |
WO2023201238A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Vor Biopharma Inc. | Binding agents and methods of use thereof |
WO2023198806A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Ose Immunotherapeutics | New class of molecules for selective clearance of antibody |
WO2023198848A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Vib Vzw | An ltbr agonist in combination therapy against cancer |
WO2023198851A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for controlling the tumor cell killing by light |
US20240092921A1 (en) | 2022-04-25 | 2024-03-21 | Visterra, Inc. | Antibody molecules to april and uses thereof |
WO2023212587A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Recombinant polypeptides comprising single-domain antibodies targeting herv-k subtype hml-2 |
TW202409083A (zh) | 2022-05-02 | 2024-03-01 | 美商阿克思生物科學有限公司 | 抗-tigit抗體及其用途 |
WO2023213751A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Umc Utrecht Holding B.V | Single domain antibodies for the detection of plasmin-cleaved vwf |
WO2023217904A1 (en) | 2022-05-10 | 2023-11-16 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Syncitin-1 fusion proteins and uses thereof for cargo delivery into target cells |
WO2023220647A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific binding molecule proproteins and uses thereof |
WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
WO2023220695A2 (en) | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
WO2023222825A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Vib Vzw | Sarbecovirus spike s2 subunit binders |
WO2023224715A1 (en) | 2022-05-19 | 2023-11-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Car cells targeting an inserted ligand |
US20240025987A1 (en) | 2022-05-25 | 2024-01-25 | Surface Oncology, Inc. | Use of anti-il-27 antibodies |
WO2023230548A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Celgene Corporation | Method for predicting response to a t cell therapy |
US20240026001A1 (en) | 2022-05-25 | 2024-01-25 | Surface Oncology, Inc. | Use of anti-il-27 antibodies |
WO2023232826A1 (en) | 2022-05-30 | 2023-12-07 | Ose Immunotherapeutics | Biomarkers of il7r modulator activity |
WO2023240124A1 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Pseudotyped viral particles for targeting tcr-expressing cells |
WO2023240109A1 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific molecules for modulating t-cell activity, and uses thereof |
WO2023240156A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Tidal Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof |
WO2023242247A1 (en) | 2022-06-14 | 2023-12-21 | Ablynx Nv | Immunoglobulin single variable domains targeting t cell receptor |
WO2024003873A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Intrexon Actobiotics Nv D/B/A Precigen Actobio | Single variable domain antibodies against tumor necrosis factor-alpha |
EP4299125A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-03 | Universite De Montpellier | Anti-mglur2 biparatopic nanobodies and uses thereof |
EP4299124A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-03 | Universite De Montpellier | Anti-mglur2 nanobodies for use as biomolecule transporter |
WO2024008755A1 (en) | 2022-07-04 | 2024-01-11 | Vib Vzw | Blood-cerebrospinal fluid barrier crossing antibodies |
WO2024008904A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Novo Nordisk A/S | Highly potent isvd compounds capable of substituting for fviii(a) |
WO2024013315A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Binding molecules for the treatment of cancer |
WO2024017915A1 (en) | 2022-07-18 | 2024-01-25 | Ablynx N.V. | Cx3cr1-binding compounds, uses thereof and related methods |
WO2024018426A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Janssen Biotech, Inc. | Enhanced transfer of genetic instructions to effector immune cells |
WO2024023271A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Ablynx Nv | Polypeptides binding to a specific epitope of the neonatal fc receptor |
WO2024028347A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Ose Immunotherapeutics | Heterodimeric fc-clec-1 fusion molecule and uses thereof |
WO2024028386A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Ose Immunotherapeutics | Multifunctional molecule directed against cd28 |
WO2024030976A2 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for crossing the blood brain barrier |
WO2024028476A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for the treatment of th2-mediated diseases |
WO2024037910A1 (en) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Syk inhibitors for use in the treatment of cancer |
WO2024049951A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Dosage and administration of fusion polypeptides for treatment of sickle cell disease |
WO2024047110A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method to generate more efficient car-t cells |
WO2024050524A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for directing apolipoprotein l1 to induce mammalian cell death |
WO2024054436A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Diagnostic and prognostic biomarker profiles in patients with hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy (hsct-tma) |
WO2024055034A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | Yale University | Proteolysis targeting antibodies and methods of use thereof |
WO2024059739A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Voyager Therapeutics, Inc. | Tau binding compounds |
WO2024056809A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Novartis Ag | Treatment of autoimmune disorders using chimeric antigen receptor therapy |
WO2024068744A1 (en) | 2022-09-27 | 2024-04-04 | Vib Vzw | Antivirals against human parainfluenza virus |
WO2024069180A2 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | LiliumX Ltd. | Multivalent proteins and screening methods |
WO2024068944A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Sanofi | Anti-cd28 antibodies |
WO2024074713A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method to generate improving car-t cells |
WO2024083843A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Confo Therapeutics N.V. | Amino acid sequences directed against the melanocortin 4 receptor and polypeptides comprising the same for the treatment of mc4r-related diseases and disorders |
WO2024096735A1 (en) | 2022-10-31 | 2024-05-10 | Stichting Amsterdam UMC | Single domain anti-cd169 antibodies |
WO2024101989A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Stichting Amsterdam UMC | Activation inducible antigen receptors for adoptive immunotherapy |
WO2024102962A1 (en) | 2022-11-10 | 2024-05-16 | Immuvia Inc | Cytotoxic bispecific antibodies binding to dr5 and muc16 and uses thereof |
WO2024105091A1 (en) | 2022-11-15 | 2024-05-23 | Imec Vzw | Method and system for droplet manipulation |
WO2024119074A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Generation Bio Co. | Stealth lipid nanoparticle compositions for cell targeting |
WO2024123963A2 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing monoclonal antibodies against western, eastern, and venezuelan equine encephalitis virus (eev) |
WO2024126363A1 (en) | 2022-12-12 | 2024-06-20 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Image-based high-content screening methods for identifying compounds targeting apicomplexan parasites |
US20240200085A1 (en) | 2022-12-15 | 2024-06-20 | Aarhus Universitet | Synthetic activation of multimeric transmembrane receptors |
WO2024133301A1 (en) | 2022-12-19 | 2024-06-27 | Umc Utrecht Holding B.V. | Btn2a1 binding peptide |
US20240209107A1 (en) | 2022-12-19 | 2024-06-27 | Sanofi | Cd28/ox40 bispecific antibodies |
WO2024137731A2 (en) | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Genzyme Corporation | Anti‑pd‑1×4‑1bb binding proteins |
WO2024133723A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for decreasing therapeutic acquired resistance to chemotherapy and/or radiotherapy |
WO2024133937A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Biotalys NV | Methods for genome editing |
WO2024133935A1 (en) | 2022-12-23 | 2024-06-27 | Ablynx Nv | Protein-based conjugation carriers |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8607679D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
GB9016299D0 (en) * | 1990-07-25 | 1990-09-12 | Brien Caroline J O | Binding substances |
-
1993
- 1993-08-18 WO PCT/EP1993/002214 patent/WO1994004678A1/en active IP Right Grant
- 1993-08-18 PT PT05020889T patent/PT1621554E/pt unknown
- 1993-08-18 AT AT93919098T patent/ATE203767T1/de active
- 1993-08-18 AT AT05020889T patent/ATE427968T1/de active
- 1993-08-18 ES ES93919098T patent/ES2162823T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 PT PT04077639T patent/PT1498427E/pt unknown
- 1993-08-18 EP EP00127968A patent/EP1087013B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 AT AT05008358T patent/ATE452975T1/de active
- 1993-08-18 DE DE69334275T patent/DE69334275D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 PT PT05008358T patent/PT1589107E/pt unknown
- 1993-08-18 ES ES05008358T patent/ES2338791T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 DK DK00127968T patent/DK1087013T3/da active
- 1993-08-18 EP EP05008358A patent/EP1589107B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 DE DE69330523T patent/DE69330523T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 EP EP09174252A patent/EP2192131A1/en active Pending
- 1993-08-18 JP JP50590394A patent/JP3444885B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-18 ES ES05020889T patent/ES2325541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 DK DK05008358.3T patent/DK1589107T3/da active
- 1993-08-18 EP EP05020889A patent/EP1621554B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 DK DK04077639.5T patent/DK1498427T3/da active
- 1993-08-18 DK DK05020889.1T patent/DK1621554T4/da active
- 1993-08-18 DE DE69334258T patent/DE69334258D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 EP EP93919098A patent/EP0656946B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 DE DE69334308T patent/DE69334308D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 EP EP04077639A patent/EP1498427B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 AT AT00127968T patent/ATE420178T1/de active
- 1993-08-18 AU AU49497/93A patent/AU701578B2/en not_active Ceased
- 1993-08-18 DE DE69334305T patent/DE69334305D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 DE DE69330523A patent/DE69330523D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 DK DK93919098.9T patent/DK0656946T4/da active
- 1993-08-18 ES ES00127968T patent/ES2322324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 PT PT93919098T patent/PT656946E/pt unknown
- 1993-08-18 PT PT00127968T patent/PT1087013E/pt unknown
- 1993-08-18 ES ES04077639T patent/ES2338321T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-18 AT AT04077639T patent/ATE452207T1/de active
- 1993-08-18 CA CA002142331A patent/CA2142331C/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-02-20 FI FI950782A patent/FI115462B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 US US08/471,780 patent/US5759808A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/468,739 patent/US6015695A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/466,710 patent/US5874541A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/471,282 patent/US5840526A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/467,282 patent/US5800988A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-07 JP JP2001136457A patent/JP3660270B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-25 GR GR20010401895T patent/GR3037024T3/el unknown
-
2004
- 2004-12-08 FI FI20041584A patent/FI117975B/fi not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-18 JP JP2005010359A patent/JP4414900B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-02-28 FI FI20070170A patent/FI120404B/fi not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-21 JP JP2009192382A patent/JP2009280608A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI120404B (fi) | Immunoglobuliinit, joista puuttuvat kevyet ketjut | |
US7722871B2 (en) | Immunoglobulins devoid of light chains | |
US6005079A (en) | Immunoglobulins devoid of light chains | |
EP0584421A1 (en) | Immunoglobulins devoid of light chains | |
AU738133B2 (en) | Immunoglobulins devoid of light chains |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Ref document number: 120404 Country of ref document: FI |
|
MA | Patent expired |