RU2700650C2 - Игаляционное устройство для использования в аэрозольной терапии респираторных заболеваний - Google Patents

Игаляционное устройство для использования в аэрозольной терапии респираторных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2700650C2
RU2700650C2 RU2017115845A RU2017115845A RU2700650C2 RU 2700650 C2 RU2700650 C2 RU 2700650C2 RU 2017115845 A RU2017115845 A RU 2017115845A RU 2017115845 A RU2017115845 A RU 2017115845A RU 2700650 C2 RU2700650 C2 RU 2700650C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
patient
inhalation
gas
inhalation device
aerosol
Prior art date
Application number
RU2017115845A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017115845A3 (ru
RU2017115845A (ru
Inventor
Коэн АЛЛОСЕРИ
Мартин ХУБЕР
Тобиас КОЛЬБ
Бернхард МЮЛЛИНГЕР
Юлиане ШИК
Эрик ДЕПЛА
Original Assignee
Аблинкс Н.В.
Вектура Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аблинкс Н.В., Вектура Гмбх filed Critical Аблинкс Н.В.
Publication of RU2017115845A publication Critical patent/RU2017115845A/ru
Publication of RU2017115845A3 publication Critical patent/RU2017115845A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2700650C2 publication Critical patent/RU2700650C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/001—Particle size control
    • A61M11/003—Particle size control by passing the aerosol trough sieves or filters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/005—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes using ultrasonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/006—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by applying mechanical pressure to the liquid to be sprayed or atomised
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/04—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by the vapour pressure of the liquid to be sprayed or atomised
    • A61M11/041—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by the vapour pressure of the liquid to be sprayed or atomised using heaters
    • A61M11/042—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by the vapour pressure of the liquid to be sprayed or atomised using heaters electrical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/002—Details of inhalators; Constructional features thereof with air flow regulating means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0021—Mouthpieces therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0085—Inhalators using ultrasonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0091—Inhalators mechanically breath-triggered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/02—Inhalators with activated or ionised fluids, e.g. electrohydrodynamic [EHD] or electrostatic devices; Ozone-inhalators with radioactive tagged particles
    • A61M15/025—Bubble jet droplet ejection devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/06—Inhaling appliances shaped like cigars, cigarettes or pipes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/0003—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/20—Valves specially adapted to medical respiratory devices
    • A61M16/201—Controlled valves
    • A61M16/202—Controlled valves electrically actuated
    • A61M16/203—Proportional
    • A61M16/204—Proportional used for inhalation control
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/20—Valves specially adapted to medical respiratory devices
    • A61M16/201—Controlled valves
    • A61M16/202—Controlled valves electrically actuated
    • A61M16/203—Proportional
    • A61M16/205—Proportional used for exhalation control
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/20—Valves specially adapted to medical respiratory devices
    • A61M16/208—Non-controlled one-way valves, e.g. exhalation, check, pop-off non-rebreathing valves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
    • C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
    • C07K16/1027—Paramyxoviridae, e.g. respiratory syncytial virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/02—Gases
    • A61M2202/0208—Oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/02—Gases
    • A61M2202/025—Helium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/02—Gases
    • A61M2202/0266—Nitrogen (N)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2206/00—Characteristics of a physical parameter; associated device therefor
    • A61M2206/10—Flow characteristics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2206/00—Characteristics of a physical parameter; associated device therefor
    • A61M2206/10—Flow characteristics
    • A61M2206/11—Laminar flow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2240/00—Specially adapted for neonatal use
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к ингаляционному устройству для доставки распыленного аэрозоля пациенту, сборочному узлу, комбинации, набору и способу доставки распыленного аэрозоля пациенту. Ингаляционное устройство содержит (a) генератор аэрозоля с вибрационной сеткой. Устройство включает (b) резервуар для жидкости, подлежащей распылению. Резервуар находится в соединении по текучей среде с вибрационной сеткой. Устройство имеет (c) впускное отверстие для газа в виде трубного штуцера и (d) маску для лица. Маска содержит корпус, впускное отверстие для аэрозоля, поверхность контакта с пациентом и одноходовой клапан экспирации или двухходовой клапан ингаляции/экспирации в корпусе, который имеет сопротивление экспирации, выбранное в диапазоне от 0,5 до 5 мбар. Устройство включает (e) канал потока, проходящий от впускного отверстия для газа к впускному отверстию для аэрозоля в маске для лица. Канал потока имеет латеральное отверстие, через которое генератор аэрозоля по меньшей мере частично вставлен в канал потока. Канал содержит постоянное сопротивление потоку между впускным отверстием для газа и впускным отверстием для аэрозоля маски для лица при скорости потока от 1 до 20 л/мин. Канал потока не имеет дополнительного впускного отверстия для приема газа. Сборочный узел содержит ингаляционное устройство и источник газа, предоставляющий газ с постоянной скоростью потока в диапазоне от 1 до 5 л/мин. Источник газа соединен с ингаляционным устройством так, что газ попадает в канал потока через впускное отверстие для газа, а газ выбирают из кислорода, воздуха, воздуха, обогащенного кислородом, смеси кислорода и азота и смеси гелия и кислорода. Комбинация содержит (a) ингаляционное устройство или сборочный узел и (b) фармацевтическую композицию для ингаляционного использования. Набор содержит (a) ингаляционное устройство или сборочный узел и (b) фармацевтическую композицию для ингаляционного использования. Способ доставки распыленного аэрозоля пациенту включает (a) предоставление ингаляционного устройства, (b) предоставление источника газа и (c) соединение источника газа с ингаляционным устройством так, что газ попадает в канал потока через впускное отверстие для газа с постоянной скоростью потока в диапазоне от 1 до 5 л/мин. Техническим результатом является усовершенствование доставки терапевтического аэрозоля пациенту, который не может свободно выполнять дыхательные маневры, необходимые для стандартной ингаляционной терапии, такому как педиатрический пациент. 5 н. и 35 з.п. ф-лы, 8 ил.

Description

ПРЕДПОСЫЛКИ
Заболевания дыхательной системы, такие как астма, бронхит, кистозный фиброз, вирусные или бактериальные легочные инфекции и множество других дыхательных заболеваний можно лечить с использованием различных терапевтических средств, которые вводят пациенту ил системно, т. е. посредством парентерального или перорального введения, или посредством ингаляции. Хотя идея ингаляционного лечения интригует в том отношении, что оно включает непосредственную доставку активного средства в пораженное целевое место в организме, также сложно добиваться эффективной доставки лекарственного средства в легкие, поскольку это не только требует генерировать и доставлять конкретное качество аэрозоля пациенту, но также часто содействия пациента, от которого может требоваться осуществлять конкретный дыхательный маневр.
Доступны ингаляционные устройства различных типов, которые, в принципе, способны превращать твердые или жидкие фармацевтические составы в ингалируемый аэрозоль, в том числе ингаляторы сухого порошка, ингаляторы отмеренных доз и небулайзеры. Небулайзеры обыкновенно должны превращать жидкий состав, находящийся не под давлением, во вдыхаемые аэрозолированные капельки. В зависимости от механизма, посредством которого создают аэрозольные капельки, можно выделить небулайзеры множества различных типов, такие как струйные небулайзеры, ультразвуковые небулайзеры и небулайзеры с вибрирующей сеткой.
С некоторыми группами пациентов сопряжена конкретная проблема при ингаляционном лечении. Такие пациенты включают тех, кто имеет специальные анатомические или физиологические характеристики, которые требуют аэрозолей с конкретными параметрами, например, маленькие дети; или пациенты, которые не способны выполнять конкретные маневры, такие как инспираторный маневр, координируемый с ручным запуском высвобождения дозы лекарственного средства, как это нужно в случае некоторых ингаляторов отмеренных доз и порошковых ингаляторов. Пациенты со сложностями в этом отношении включают тех пациентов, которые тяжело больны, находятся под успокоительными или страдают от психической нетрудоспособности.
Следовательно, для некоторых из этих специальных пациентов, в частности, детей, довольно трудно эффективно использовать ингаляционную терапию, используя ингаляционные устройства и фармацевтические лекарственные средства и составы, которые доступны сегодня. Тем не менее, существует выраженная потребность предоставить таким пациентам возможность получать пользу от ингаляционной терапии. Например, существуют дыхательные заболевания, которые поражают специфично маленьких детей, таких как младенцы, грудные дети и дети, начинающие ходить, но редко встречаются у взрослых или детей более старшего возраста. Примером является инфекция респираторным синцитиальным вирусом (RSV), более конкретно респираторным синцитиальным вирусом человека (hRSV). RSV представляет собой рецидивирующую причину тяжелых инфекций дыхательных путей у грудных детей и очень маленьких детей. Ежегодно он вызывает эпидемии, в частности, во время зимних месяцев. Инфекция RSV может поражать верхние отделы дыхательной системы, типично включая мягкие и транзиторные симптомы, или образуют тяжелую инфекцию нижних дыхательных путей (LRTI), включая более серьезные симптомы, такие как бронхопневмония и бронхиолит.
У детей проблема эффективной доставки терапевтического аэрозоля возрастает с уменьшением возраста ребенка. Типично, младенцы, грудные дети и дети, начинающие ходить, еще не могут создавать инспираторный поток, необходимый для использования запускаемых дыханием ингаляционных устройств или порошковых ингаляторов. Одновременно они не способны использовать мундштук небулайзера надлежащим образом. Фактически, грудные дети вплоть до возраста 18 месяцев могут даже не быть способными к любому контролируемому маневру пероральной ингаляции.
Кроме того, дыхательные пути маленьких дет в несколько раз меньше, чем у взрослых, при узких дыхательных путях, высоком дыхательном сопротивлении и, таким образом, увеличенном риске задержки аэрозоля в верхних дыхательных путях. Также дыхательный объем маленьких детей значительно ниже, чем у взрослых, и более вариабелен, что дополнительно увеличивает проблемы педиатрической ингаляционной терапии. Таким образом, имеет место существенная потребность в усовершенствованной терапии для педиатрических пациентов, страдающих дыхательным заболеванием. Аналогичным образом, существует необходимость в усовершенствованной терапии для других пациентов со специальными ограничениями, которые страдают дыхательными заболеваниями или состояниями.
В отношении терапии RSV, единственным одобренным лекарственным продуктом, доступным в настоящее время на рынке, является Синагис®, гуманизированное моноклональное антитело, вводимое посредством парентерального введения. Без других адекватных терапевтических опций под рукой, стандарт лечения инфицированных грудных детей является преимущественно поддерживающим (например, обеспечение жидкостью/питанием, наблюдение и вспомогательное дыхание при необходимости). Таким образом, явно существует потребность в усовершенствованной терапии для пациентов, страдающих этим заболеванием, в частности, для педиатрических пациентов.
В WO 2010/139808 раскрыты отдельные вариабельные домены иммуноглобулинов, направленные против слитного белка респираторного синцитиального вируса человека в качестве потенциальной новой терапии для пациентов с RSV. Например, в документе описаны определенные полипептиды, включая SEQ ID №№ 65-85, наряду с некоторыми их характеристиками in vitro и in vivo. Эти полипептиды содержат 3 отдельных вариабельных домена иммуноглобулинов против hRSV, которые рекомбинантно соединены гибким линкером. Эффективность полипептидов показана на крысах. Однако известно, что биологические эффекты, наблюдаемые в исследованиях на крысах, нельзя просто экстраполировать на человека, в частности, на конкретную популяцию пациентов-людей.
Кроме того, составы из этих полипептидов в форме растворов для небулайзера описаны в WO 2011/098552. Однако остается потребность в устройствах и способах для эффективной доставки таких составов пациентам, нуждающимся в этом.
Цель изобретения состоит в том, чтобы усовершенствовать доставку терапевтического аэрозоля пациенту, который не может свободно выполнять дыхательные маневры, необходимые для стандартной ингаляционной терапии, такому как педиатрический пациент.
Дополнительная цель изобретения состоит в том, чтобы усовершенствовать терапию дыхательных заболеваний, в частности, дыхательных инфекций, таких как инфекции RSV.
Дополнительная цель состоит в том, чтобы преодолеть какие-либо недостатки ингаляционной терапии известного уровня техники.
Дополнительные цели станут ясны, исходя из формулы изобретения и описания.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целям изобретения отвечает ингаляционное устройство по п. 1, сборочный узел по п. 8, комбинация или набор, который содержит патентоспособное ингаляционное устройство, или сборочный узел и фармацевтическая композиция для ингаляционного использования по п. 9, а также способ доставки распыленного аэрозоля пациенту по п. 13. Изобретение дополнительно предусматривает ингаляционное устройство, сборочный узел и/или комбинацию или набор для использования в лечении пациента, который страдает заболеванием, поражающим дыхательную систему, по п. 14. Благоприятные варианты осуществления предоставлены в зависимых пунктах формулы изобретения.
В частности, предоставлено ингаляционное устройство для доставки распыленного аэрозоля пациенту, которое содержит (a) генератор аэрозоля с вибрационной сеткой; (b) резервуар для жидкости, подлежащей распылению, указанный резервуар находится в соединении по текучей среде с вибрационной сеткой; (c) впускное отверстие для газа; (d) маску для лица, которая имеет корпус, впускное отверстие для аэрозоля, поверхность контакта с пациентом и одноходовой клапан экспирации или двухходовой клапан ингаляции/экспирации в корпусе, который имеет сопротивление экспирации, выбранное в диапазоне от 0,5 до 5 мбар; (e) канал потока, который идет от впускного отверстия для газа ко впускному отверстию для аэрозоля маски для лица, канал потока имеет латеральное отверстие, через которое генератор аэрозоля по меньшей мере частично вставлен в канал потока, и постоянное сопротивление потоку между впускным отверстием для газа и впускным отверстием для аэрозоля маски для лица при скорости потока от 1 до 20 л/мин.
Выше по потоку от латерального отверстия каналу потока можно придавать геометрическую форму, например, чтобы осуществлять ламинарный поток, когда газ пропускают через канал потока при скорости потока от 1 до 20 л/мин. Кроме того, каналу потока можно придавать размеры и геометрическую форму для того, чтобы достигать, в положении непосредственно выше по потоку от латерального отверстия, высокой скорости при скорости потока 2 л/мин.
В одном из вариантов осуществления канал потока не имеет дополнительного впускного отверстия для приема газа. Впускному отверстию для газа можно придавать геометрическую форму в виде трубного штуцера.
Генератор аэрозоля ингаляционного устройства можно ориентировать, например, для того, чтобы испускать распыленный аэрозоль в канал потока под углом приблизительно 90° к продольной оси канала потока. В одном из вариантов осуществления изобретения ингаляционное устройство по изобретению может содержать переключатель для запуска и остановки работы генератора аэрозоля, и работа генератора аэрозоля может включать непрерывную вибрацию вибрационной сетки.
Вибрационная сетка ингаляционного устройства может содержать от 1000 до 4000 отверстий, наименьший диаметр которых преимущественно находится в диапазоне от 1,5 до 3,0 мкм.
В одном из вариантов осуществления ингаляционное устройство можно соединять с источником газа, который предоставляет газ с постоянной скоростью потока в диапазоне от 1 до 5 л/мин; указанный источник газа соединяют с ингаляционным устройством так, что газ попадает в канал потока через впускное отверстие для газа. Соответственно, сборочный узел, который содержит ингаляционное устройство по настоящему изобретению и такой источник газа, также считают входящим в объем изобретения. Газ, предоставляемый с с помощью указанного источника газа, можно выбирать из кислорода, воздуха, воздуха, обогащенного кислородом, смеси кислорода и азота и смеси гелия и кислорода. С целью соединения ингаляционного устройства с источником газа, впускному отверстию для газа можно придавать геометрическую форму трубного штуцера, как указано выше.
В необязательном варианте осуществления - или в качестве альтернативы источнику газа, предоставляющему газ с постоянной скоростью потока в диапазоне от 1 до 5 л/мин - ингаляционное устройство может содержать ограничитель потока, способный ограничивать поток газа через канал потока постоянной скоростью потока в диапазоне от 1 до 5 л/мин, при соединении впускного отверстия для газа с источником газа под давлением.
В конкретном варианте осуществления ингаляционное устройство может содержать: a) базовый блок, который содержит электронный контроллер для управления генератором аэрозоля, и выше по потоку часть канала потока, содержащую впускное отверстие для газа; и b) блок смесительного канала, который содержит часть канала потока ниже по потоку, которая содержит латеральное отверстие, где часть ниже по потоку содержит сегмент, где канал потока расширяется в направлении ниже по потоку, указанный сегмент располагают ниже по потоку от латерального отверстия.
В дополнительном аспекте по изобретению предоставляют сборочный узел или ингаляционную систему, которая содержит ингаляционное устройство и источник газа, предоставляющий газ с постоянной скоростью потока в диапазоне от 1 до 5 л/мин. Источник газа соединяют с ингаляционным устройством так, что газ попадает в канал потока через впускное отверстие для газа. Газ предпочтительно выбирают из кислорода, воздуха, воздуха, обогащенного кислородом, смеси кислорода и азота и смеси гелия и кислорода. Необязательно постоянный поток газа находится в диапазоне приблизительно от 1 до 3 л/мин, например, приблизительно 2 л/мин.
Дополнительный аспект изобретения направлен на комбинацию или набор, который содержит (a) ингаляционное устройство или сборочный узел и (b) фармацевтическую композицию для ингаляционного использования. Фармацевтическая композиция может содержать активное средство, выбранное из антибиотиков, противовирусных средств, бронходилататоров, антихолинергических средств, кортикостероидов, гипертонического солевого раствора, антител, фрагментов антител и отдельных вариабельных доменов иммуноглобулинов.
В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция может содержать средство против RSV, такое как полипептид, который содержит или по существу состоит из одного или нескольких отдельных вариабельных доменов иммуноглобулинов против RSV. Отдельный вариабельный домен иммуноглобулина против RSV может содержать CDR1, которая имеет аминокислотную последовательность SEQ ID № 46, CDR2, которая имеет аминокислотную последовательность одной из SEQ ID №№ 49-50, и CDR3, которая имеет аминокислотную последовательность SEQ ID № 61. В частности, отдельный вариабельный домен иммуноглобулина против RSV можно выбирать из одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID №№ 1-34. Подходящие полипептиды, которые действуют в качестве средств против RSV, представляют собой полипептид, выбранный из одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID №№ 65-85.
Необязательно, комбинация или набор, который содержит фармацевтическую композицию для ингаляционного использования, содержащую средство против RSV, дополнительно содержит бронходилататор или в той же композиции, которая также содержит средство против RSV, или в виде отдельной дополнительной фармацевтической композиции. Бронходилататор может относиться к классу β2-миметиков; включая β2-миметики длительного действия, такие как бронходилататор, выбранный из формотерола или его сольвата, салметерола или его соли и их смесей; или β2-миметики короткого действия, такие как бронходилататор, выбранный из сальбутамола, тербуталина, пирбутерола, фенотерола, тулобутерола, левосальбутамола и их смесей. В конкретном варианте осуществления бронходилататор представляет собой сальбутамол, и его можно вводить в дозе 200 мкг. Альтернативно бронходилататор может относиться к классу антихолинергических средств, таких как бронходилататор, выбранный из тиотропия, окситропия, ипратропия бромида и их смесей.
В другом дополнительном аспекте изобретения предоставлен способ доставки распыленного аэрозоля пациенту, включающий стадии (a) предоставления ингаляционного устройства или комбинации или набора, в соответствии с данным изобретением; (b) предоставления источника газа; и (c) соединения источника газа с ингаляционным устройством так, что газ попадает в канал потока через впускное отверстие для газа с постоянной скоростью потока в диапазоне от 1 до 5 л/мин.
Изобретение дополнительно предусматривает использование ингаляционного устройства или сборочного узла или набора или комбинации, для ингаляционного лечения пациента, нуждающегося в этом. Пациент может представлять собой педиатрического пациента, такого как младенец, грудной ребенок, ребенок, начинающий ходить или ребенок школьного возраста. Альтернативно, пациент представляет собой взрослого пациента, у которого контролируемая пероральная ингаляция невозможна или значительно затруднена, такого как пациент с деменцией, другим психическим расстройством, COPD, тяжелой астмой, кистозным фиброзом, амиотрофическим боковым склерозом, эмфиземой или сердечной недостаточностью, или пациента под успокоительными или анестезией.
Необязательно, пациент страдает заболеванием, поражающим дыхательную систему. Например, пациент может страдать дыхательной инфекцией. В конкретном варианте осуществления пациента инфицирует RSV, например, с инфекцией RSV нижних дыхательных путей, и использование включает доставку средства против RSV пациенту через ингаляционный путь.
Дополнительные благоприятные варианты осуществления, признаки, положительные эффекты и использование устройства описаны далее более подробно.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Следующие выражения, как используют в настоящем документе, обычно следует интерпретировать как обозначенные в этом разделе до тех пор, пока описание не будет предусматривать другое значение в конкретном контексте.
«Аэрозоль» представляет собой дисперсию небольших, типично ингалируемых твердых частиц или жидких капелек в непрерывной газовой фазе, такой как воздух. В настоящем документе, термин «аэрозоль» может относиться или к возникающему аэрозолю, как его испускает генератор аэрозоля внутри ингаляционного устройства; или к аэрозолю, который получают из дисперсии такого возникающего аэрозоля в ингалируемом газе, как его испускает ингаляционное устройство и делает доступным для ингаляции. Точное значение можно определить из контекста.
«Генератор аэрозоля» представляет собой устройство или компонент устройства, способный генерировать аэрозоль из жидкого состава; например, фармацевтической композиции для ингаляционного использования. Синонимично можно использовать термины «небулайзер» или «распыляющее средство».
До тех пор, пока не определено иное, «газ» относится к какому-либо газу или смеси газов, которые подходят для ингаляции.
До тех пор, пока не определено иное, «маленькие дети» относится к детям в возрасте 6 лет или меньше. «Младенцы» обозначают детей в возрасте вплоть до 1 месяца, «грудные дети» обозначают возрасте от 1 до 12 месяцев и «дети, начинающие ходить» обозначают возраст от 1 до 3 лет. Хотя, по практическим соображениям, отнесение к этим группам должно быть на основании стадии физиологического и когнитивного развития ребенка, а не только его возраста.
«Латеральный» или «латерально» обозначает расположение вдали от середины, центра или центральной оси устройства или компонента устройства.
Все термины, обозначающие положение, ориентацию или направление, такие как левый, правый, передний, задний, зад, верх, низ и т. п., следует понимать в отношении ориентации ингаляционного устройства или его компонентов в нормальных рабочих условиях и типично с точки зрения пользователя. Во избежание какого-либо недопонимания, ясно, что пользователь также может держать устройство таким образом, что имеет место некоторое отклонение от нормальной рабочей ориентации. Например, хотя устройство конструируют так, чтобы держать его в приблизительно горизонтальной ориентации относительно оси, вдоль которой возникает поток воздуха внутри устройства, пользователь также может держать устройство под углом, который отклоняется вплоть до 45° от горизонтальной ориентации, без негативного влияния на функцию устройства. Аналогичным образом, пользователь может, в некоторой степени, вращать устройство вокруг указанной оси, также без какого-либо существенного ухудшения эффективности устройства.
«Содержать» или «содержит» со ссылкой на какой-либо признак обозначает, что соответствующий признак должен присутствовать, но не исключает присутствия других признаков.
Единственное число не исключает множественного числа.
«По существу», «около», «приблизительно» и т. п. применительно к атрибуту или значению включает точный атрибут или точное значение, а также какой-либо атрибут или значение, типично рассматриваемое как попадающее в нормальный диапазон или вариабельность, принятые в связанной области техники.
Полипептид (такой как иммуноглобулин, антитело, отдельный вариабельный домен иммуноглобулина или в целом антигенсвязывающая молекула или ее фрагмент), который может «связываться с» или «специфично связываться с», который «обладает аффинностью к» и/или который «обладает специфичностью к» определенному эпитопу, антигену или белку (или по меньшей мере к одной его части, фрагменту или эпитопу) понимают как «анти-» или «направленный против» указанного эпитопа, антигена или белка, или представляет собой «связывающую» молекулу по отношению к такому эпитопу, антигену или белку или представляет собой так называемый «анти»-эпитоп, «анти»-антиген или «анти»-белок (например, «анти»-hRSV).
Любые ссылочные позиции в формуле изобретения не следует толковать в качестве ограничения вариантов осуществления, представленных на любой из фиг..
Один блок может выполнять функции нескольких признаков, перечисленных в пунктах формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фиг. 1 представлен вид сбоку в сечении конкретного варианта осуществления ингаляционного устройства в соответствии с изобретением
На фиг. 2 представлен вид в перспективе конкретного варианта осуществления ингаляционного устройства в соответствии с изобретением.
На фиг. 3 представлен вид сверху конкретного варианта осуществления ингаляционного устройства в соответствии с изобретением.
На фиг. 4 представлен вид сбоку конкретного варианта осуществления ингаляционного устройства в соответствии с изобретением.
На фиг. 5 представлен вид снизу конкретного варианта осуществления ингаляционного устройства в соответствии с изобретением.
На фиг. 6 представлен вид спереди конкретного варианта осуществления ингаляционного устройства в соответствии с изобретением.
На фиг. 7 представлен вид сзади конкретного варианта осуществления ингаляционного устройства в соответствии с изобретением.
На фиг. 8 представлена экспериментальная установка с конкретным вариантом осуществления ингаляционного устройства в соответствии с изобретением, соединенным с моделью SAINT
СПИСОК НОМЕРОВ ПОЗИЦИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ НА ФИГ.
100 Ингаляционное устройство
101 Генератор аэрозоля
102 Вибрационная сетка
103 Резервуар
104 Впускное отверстие для газа
105 Маска для лица
106 Корпус
107 Впускное отверстие для аэрозоля
108 Поверхность контакта с пациентом
109 Клапан (одноходовой клапан экспирации или двухходовой клапан ингаляции/экспирации)
110 Канал потока
111 Латеральное отверстие
112 Переключатель
113 Трубный штуцер
114 Крышка
115 Клиновой замок
116 порт USB
117 Отверстия
118 Базовый блок
119 Блок смесительного канала
200 Модель SAINT
201 Лицевая/горловая часть модели SAINT
202 Носовая часть модели SAINT
300 Сборочный узел стекловолоконного фильтра
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте по изобретению предоставлено ингаляционное устройство для доставки распыленного аэрозоля пациенту, которое содержит (a) генератор аэрозоля с вибрационной сеткой; (b) резервуар для жидкости, подлежащей распылению, указанный резервуар находится в соединении по текучей среде с вибрационной сеткой; (c) впускное отверстие для газа; (d) маска для лица, которая имеет корпус, впускное отверстие для аэрозоля, поверхность контакта с пациентом и одноходовой клапан экспирации или двухходовой клапан ингаляции/экспирации в корпусе, который имеет сопротивление экспирации, выбранное в диапазоне от 0,5 до 5 мбар; и (e) канал потока, который идет от впускного отверстия для газа ко впускному отверстию для аэрозоля маски для лица, канал потока имеет латеральное отверстие, через которое генератор аэрозоля по меньшей мере частично вставлен в канал потока, и постоянное сопротивление потоку между впускным отверстием для газа и впускным отверстием для аэрозоля маски для лица при скорости потока от 1 до 20 л/мин.
Вид сбоку в сечении одного образцового варианта осуществления такого ингаляционного устройства можно видеть на фиг. 1. На фиг. 1 изображено ингаляционное устройство (100); генератор (101) аэрозоля с вибрационной сеткой (102); резервуар (103) в соединении по текучей среде с вибрационной сеткой (102); впускное отверстие (104) для газа; маска (105) для лица с корпусом (106), впускным отверстием (107) для аэрозоля, поверхностью (108) контакта с пациентом и одноходовым клапаном экспирации или двухходовым клапаном (109) ингаляции/экспирации; и канал (110) потока, идущий от впускного отверстия (104) для газа ко впускному отверстию (107) для аэрозоля маски (105) для лица. Канал (110) потока имеет латеральное отверстие (111), через которое генератор (101) аэрозоля частично вставляют его концом ниже по потоку. В изображенном варианте осуществления резервуар закрывают навинчиваемой крышкой (114) и впускному отверстию (104) для газа придают геометрическую форму в виде трубного штуцера (113) или оборудуют им.
Образцовое ингаляционное устройство на фиг. 1 дополнительно изображено в виде сбоку в перспективе на фиг. 2 и в виде сверху, сбоку и снизу на фиг. с 3 до 5, соответственно. Вид спереди и сзади этого образцового ингаляционного устройства предоставлен на фиг. 6 и 7, соответственно. Далее указанные признаки рассмотрены подробно. Если ниже ссылочную позицию используют в контексте общего описания признака, это следует понимать как иллюстративную отсылку к образцовому варианту осуществления признака и не как ограничение изобретения этим вариантом осуществления.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что патентоспособное ингаляционное устройство с маской для лица и канал потока, имеющий постоянное сопротивление потоку в комбинации с генератор аэрозоля с вибрационной сеткой, как определено в п. 1, в частности, эффективен для доставки терапевтического аэрозоля пациентам определенных типов, таких как пациент, который имеет низкий дыхательный объем, педиатрические пациенты, престарелые пациенты, пациенты, которые получают пользу от дыхания кислородом в дополнение к воздуху, и/или пациенты, пораженные определенными дыхательными заболеваниями, таким как инфекции дыхательных путей, например, инфекция RSV. В частности, это допускает доставку терапевтического аэрозоля таким образом, который главным образом независим от инспираторных способностей пациента. Кроме того, это делает возможным эффективное использование газа (такого как кислород или воздух, обогащенный кислородом,), подаваемого из внешнего источника с очень низкой скоростью потока (такой как от 1 до 5 л/мин), который можно использовать в качестве единственного газа-носителя для того, чтобы принимать и диспергировать возникающий аэрозоль в ингаляционном устройстве и предоставлять его пациенту для ингаляции.
Как используют в настоящем документе, ингаляционное устройство представляет собой устройство, способное генерировать или доставлять терапевтический аэрозоль, который ингалирует пациент. Ингалируемый аэрозоль отличается, например, от назального или орального спрея тем, что размер частиц или капелек ингалируемого аэрозоля по существу меньше, т. е. преимущественно меньше чем приблизительно 10 мкм, и подходит для того, чтобы проходить в легкие.
Устройство в соответствии с изобретением содержит генератор (101) аэрозоля с вибрационной сеткой (102). Обнаружено, что небулайзеры с вибрационной сеткой, в частности, благоприятны в контексте изобретения. Они имеют высокую производительность, которая помогает сохранять время, необходимое для того, чтобы вводить дозу, коротким. В частности, это полезно, если пациентом является педиатрический пациент, поскольку педиатрические пациенты еще менее толерантны к длительному времени ингаляции. Кроме того, небулайзеры с вибрационной сеткой способны генерировать плотный аэрозоль, не требуя высокой скорости потока газа для создания аэрозоля, как, например, струйные небулайзеры. Кроме того, ингаляторы с вибрационной сеткой тише, чем генераторы аэрозоля других типов, и, таким образом, их считают менее беспокоящими педиатрических пациентов. Их даже можно использовать, пока ребенок спит, что может обеспечивать глубокий и спокойный дыхательный паттерн.
Необязательно, вибрационная сетка (102) ингаляционного устройства содержит от 1000 до 4000 отверстий, наименьший диаметр которых находится преимущественно в диапазоне от 1,5 до 3,0 мкм. Это обеспечивает особенно мелкий аэрозольный туман. Предпочтительно, вибрационную сетку выбирают такой, чтобы генерировать аэрозоль с медианой объемного размера капельки, как измеряют посредством лазерной дифракции, в диапазоне от 2 до 5 мкм или от 2 до 4 мкм или от 2 до 3 мкм. Такие мелкие аэрозоли, в частности, благоприятны для младенцев, грудных детей и детей, начинающих ходить.
Ингаляционное устройство дополнительно содержит резервуар (103) для жидкости, подлежащей распылению; резервуар находится в соединении по текучей среде с вибрационной сеткой (102). Резервуар может иметь объем от 0,1 до 10 мл, или от 0,5 до 5 мл, чтобы вмещать жидкость, которая типично представляет собой фармацевтическую композицию, которая содержит активный ингредиент. Предпочтительно, резервуар (103) располагают в вышележащем положении относительно корпуса генератора (101) аэрозоля. Его можно закрывать навинчиваемой или защелкиваемой крышкой; см., например, навинчиваемую крышку (114), которая изображена на фиг. 1. В частности, это можно использовать, если генератор аэрозоля имеет приблизительно вертикальную ориентацию во время использования, с вибрационной сеткой, расположенной на его нижнем конце и имеющей приблизительно горизонтальную ориентацию. Такая компоновка может быть полезна, поскольку она снижает риск пролить и гарантирует, что вибрационная сетка остается покрытой жидкостью во время создания аэрозоля, что делает возможной более однородную производительность аэрозоля.
Необязательно, генератор (101) аэрозоля и/или резервуар (103) можно предоставлять отсоединяемым образом по отношению к каналу потока ингаляционного устройства. Например, может иметь место вмещающий компонент как для генератора (101) аэрозоля, так и для резервуара (103), который можно отсоединять от компонента канала потока ингаляционного устройства. Это дает такое преимущество, что компоненты можно очищать более свободно и/или что можно подсоединять и приводить в действие различные генераторы аэрозоля с использованием одного и того же канала потока.
Устройство дополнительно содержит впускное отверстие (104) для газа. Впускное отверстие для газа предпочтительно можно соединять с внешним источником газа, или непосредственно или опосредованно через трубку или другой проход. Впускному отверстию (104) для газа можно придавать геометрическую форму в виде трубного штуцера (113) или оборудовать им для того, чтобы облегчать прикрепление источника газа, как можно видеть, например, на фиг. 1 и 2. Штуцер может представлять собой стандартный штуцер в отношении его геометрической формы и размеров, и его предпочтительно выполняют из инертного материала, такого как нержавеющая сталь. Также благоприятно использовать трубный штуцер, внутренняя стенка которого является гладкой и имеет форму правильного цилиндра, например, для того, чтобы сделать возможным ламинарный поток газа. Впускное отверстие (104) для газа можно располагать в заднем положении ингаляционного устройства (100), как показано на фиг. с 1 до 5 и фиг. 7 для образцового варианта осуществления.
В предпочтительном варианте осуществления впускное отверстие (104) для газа представляет собой только впускное отверстие для того, чтобы позволять газу течь в канал (110) потока, за исключением генератора аэрозоля, или резервуар, соединенный с генератором аэрозоля, через который очень маленькие количества газа (типично воздуха) могут попадать в устройство, чтобы замещать распыленную жидкость. В этом варианте осуществления газовую фазу терапевтического аэрозоля, доставляемого пациенту посредством устройства, преимущественно представляет собой газ, который подают во впускное отверстие для газа и который можно выбирать в соответствии с потребностями пациента.
Следует отметить, что небольшие отверстия (117), представленные на фиг. 2, 5 и 7, не находятся в соединении по текучей среде с каналом потока. Их необязательно можно предоставлять в корпусе устройства для того, чтобы сделать возможным воздушное охлаждение каких-либо электронных компонентов.
Важным признаком устройства является маска (105) для лица. Она имеет корпус (106), впускное отверстие (107) для аэрозоля, поверхность (108) контакта с пациентом и одноходовой клапан экспирации или двухходовой клапан (109) ингаляции/экспирации в корпусе. Клапан имеет сопротивление экспирации, выбираемое в диапазоне от 0,5 до 5 мбар.
Такая маска для лица принимает аэрозоль, генерируемый в устройстве через канал потока, и позволяет аэрозолю накапливаться до тех пор, пока его не вдохнет пациент. Она также служит в качестве средства для назальной ингаляции. Таким образом, пациент может вдыхать аэрозоль через рот или через нос. Это полезно в том отношении, что пациенты, которые не способны осуществлять пероральные ингаляционные маневры, такие как маленькие дети или спящие пациенты, все еще могут получать ингаляционную терапию. В частности, это благоприятно для педиатрических пациентов, которые имеют высоко вариабельную частоту дыхания и небольшой и вариабельный дыхательный объем.
Необязательно маску для лица также можно предоставлять отдельно от ингаляционного устройства или в наборе, который содержит ингаляционное устройство, как описано в настоящем документе, и подходящую маску для лица, ингаляционное устройство можно соединять с маской для лица и, наоборот, маска для лица имеет впускное отверстие для аэрозоля, которое адаптируют для сопряжения с ингаляционным устройством.
Маска для лица выполнена с возможностью экспирации пациентом через маску. Этого достигают посредством клапана, который обладает достаточно небольшим сопротивлением экспирации. Клапан, или сопротивление экспирации клапана, можно выбирать в диапазоне, который конкретно определен выше, и с учетом пациента. Для маленького ребенка в настоящее время предпочтительно достаточно маленькое сопротивление экспирации меньше чем приблизительно 3 мбар или в диапазоне приблизительно от 0,5 мбар приблизительно до 2 мбар. Такое сопротивление достаточно мало для того, чтобы сделать возможной легкую экспирацию без значительного препятствования нормальному дыханию; с другой стороны, сопротивление является достаточным для того, чтобы достигать небольшого повышенного давления в маске для лица, поскольку она непрерывно принимает аэрозоль, генерируемый в устройстве, когда работает генератор аэрозоля. Обнаружено, что такое легкое повышенное давление помогает пациенту вдыхать терапевтический аэрозоль более эффективно и может вносить вклад в более эффективное осаждение лекарственного средства в нижних дыхательных путях дыхательной системы.
Как отмечено, маска для лица, в частности, подходит для пациентов, которые имеют сложности в использовании мундштука для того, чтобы вдыхать аэрозоль. Часто это относится к педиатрическим пациентам, таким как младенцы, грудные дети, дети, начинающие ходить, или дети младшего школьного возраста. Однако маска для лица также благоприятна для взрослых пациентов, страдающих, например, деменцией, психическим расстройством, COPD, сердечной недостаточностью, тяжелыми приступами астмы, кистозным фиброзом, амиотрофическим боковым склерозом, эмфиземой, или для пациентов под успокоительными или анестезией. Маску для лица может удерживать на месте или располагать лицо, осуществляющее уход.
Маска для лица может быть соединяемой с каналом потока или формировать часть, составляющую его, формируя его конец ниже по потоку. Соединяемая маска для лица потенциально дает преимущество легкой очистки и/или замены. Изобретение также направлено на комбинацию ингаляционного устройства и маску для лица, которые вместе проявляют признаки по п. 1, а также на ингаляционное устройство, адаптированное для соединения с отдельной маской для лица, когда ингаляционное устройство и маска для лица вместе проявляют те же признаки. С другой стороны, если маска для лица образует составную часть канала потока, то снижают число компонентов и избегают несовпадений каналов потока и масок для лица у разных пациентов, например, после очистки, что может быть полезно в больничной обстановке.
Маску для лица дополнительно можно предоставлять перемещаемым образом, например, содержащей поворотное сочленение около впускного отверстия для аэрозоля. Такое сочленение может делать возможным отклонение части канала потока ниже по потоку в качестве части маски для того, чтобы позволить лицу, осуществляющему уход, держать основной корпус ингаляционного устройства под другим углом, чем угол маски для лица.
Без поворотного сочленения маска для лица также подходит, в частности, если размеры устройства достаточно малы. Обнаружено, что лица, осуществляющие уход, склонны держать ингаляционное устройство за маску для лица или около нее, что ближе к лицу пациента, вместо того, чтобы держать за основной корпус устройства.
Предпочтительно, маску выполняют из прозрачного, ударопрочного материала, такого как полипропилен или тому подобное, чтобы позволить родителю или лицу, осуществляющему уход, видеть аэрозольный туман и лицо пациента, а также дыхательную активность.
Поверхность контакта с пациентом можно создавать из мягкого формуемого антиаллергенного и хорошо переносимого материала, который предпочтительно не содержит добавки или загрязнения, например, фталаты, бисфенол или латекс. Поверхность контакта с пациентом может содержать мягкую силиконовую губу или надувную подушку, чтобы увеличивать комфорт пациента.
Предпочтительно, номинальный внутренний объем маски для лица составляет не больше чем приблизительно 120 мл. Как используют в настоящем документе, под номинальным внутренним объемом понимают внутренний объем, окруженный корпусом от впускного отверстия для аэрозоля до поверхности контакта с пациентом, когда поверхность контакта с пациентом помещают на плоскую поверхность. Этот объем слегка больше, чем эффективный внутренний объем или так называемое мертвое пространство, которое представляет собой объем, окруженный маской, когда ее помещают напротив лица пациента, и которое, следовательно, зависит от размера и геометрической формы лица пациента. Если пациентом является ребенок школьного возраста, номинальный внутренний объем предпочтительно составляет не больше чем приблизительно 90 мл или даже не больше чем приблизительно 80 мл или не больше чем приблизительно 70 мл или не больше чем приблизительно 60 мл или не больше чем приблизительно 50 мл или не больше чем приблизительно 40 мл, соответственно, в зависимости от размера лица пациента. В настоящее время предпочтительно выбирать маску с номинальным внутренним объемом не больше чем приблизительно 40 или 50 мл, если пациентом является младенец.
Кроме того, предпочтительно выбирать номинальный внутренний объем маски для лица по отношению к усредненному дыхательному объему пациента. Благоприятно номинальный внутренний объем маски меньше дыхательного объема. Например, если пациентом является педиатрический пациент, который имеет усредненный дыхательный объем во время нормального дыхания приблизительно 80 мл, номинальный внутренний объем маски для лица дожжен быть меньше него. В частности, соответствующий объем может быть в диапазоне приблизительно от 10% приблизительно до 80% от усредненного дыхательного объема. В дополнительных вариантах осуществления номинальный внутренний объем маски для лица составляет не больше чем приблизительно 60 или даже не больше чем приблизительно 50% усредненного дыхательного объема пациента.
В одном из вариантов осуществления маска для лица имеет двухходовой клапан ингаляции/экспирации, который имеет сопротивление не больше чем 3 мбар в любом направлении и где номинальный внутренний объем маски для лица составляет не больше чем приблизительно 50 мл. Этот вариант осуществления, в частности, подходит для маленьких педиатрических пациентов, таких как младенцы, грудные дети и дети, начинающие ходить. В другом варианте осуществления маска для лица имеет один или несколько клапанов ингаляции и один или несколько клапанов экспирации, где клапан экспирации имеет сопротивление не больше чем 3 мбар и где номинальный внутренний объем маски составляет больше чем приблизительно 70 мл. Этот вариант осуществления, в частности, подходит для детей, начинающих ходить, и детей.
Авторы изобретения обнаружили, что такой минимизированный объем маски для лица вносит вклад в увеличенное накопление распыленного аэрозоля пациентами и в более хорошее осаждение аэрозолированного активного соединения в дыхательной системе пациентов.
Как указано выше, маска для лица содержит в своем корпусе по меньшей мере один клапан, который может представлять собой одноходовой клапан экспирации или двухходовой клапан ингаляции/экспирации, и где сопротивление экспирации клапана находится в диапазоне приблизительно от 0,5 до 5 мбар. Эффект этого признака состоит в том, что он делает возможным генерацию умеренно повышенного давления в маске для лица, в частности, когда впускное отверстие для газа в устройстве соединяют с источником газа, из которого газ подают в устройство при скорости потока от 1 до 5 л/мин. Легкое повышенное давление облегчает ингаляцию пациентом распыленного аэрозоля, генерируемого в устройстве, по существу не оказывая влияния на нормальный дыхательный паттерн, таким образом делая возможной эффективную доставку лекарственного средства.
Необязательно маска для лица может содержать дополнительные клапаны ингаляции и/или экспирации. Если так, эффективное давление экспирации объединенных клапанов также должно находиться в конкретном диапазоне, т. е. между приблизительно 0,5 и 5 мбар. Необязательно давление экспирации также можно выбирать приблизительно от 0,5 мбар приблизительно до 3 мбар, например, приблизительно 1 мбар или приблизительно 2 мбар, соответственно. Клапан(клапаны), предусмотренные в маске для лица, могут иметь какую-либо структуру, подходящую для обеспечения этого сопротивления экспирации; например щелевые клапаны, клапаны «утиный нос» или мембранные клапаны, только в качестве некоторых примеров. Например, клапан может представлять собой одноходовой клапан с крестовой щелью и вышележащей мембраной, такой как силиконовая мембрана. В одном направлении от крестовой щели к мембране, клапан открывается, тогда как в противоположном направлении мембрана плотно прижимается к кресту и, таким образом, блокирует клапан. В зависимости от того, каким образом вставляют круглый клапан в маску для лица, он может служить в качестве клапана ингаляции или клапана экспирации.
Важным признаком ингаляционного устройства по изобретению является канал (110) потока, который идет от впускного отверстия (104) для газа ко впускному отверстию (107) для аэрозоля маски (105) для лица. Канал потока имеет латеральное отверстие (111), как показано на примере с помощью устройства, изображенного на фиг. 1, через которое генератор аэрозоля по меньшей мере частично вставлен в канал потока. Кроме того, канал потока имеет постоянное сопротивление потоку между впускным отверстием для газа и впускным отверстием для аэрозоля маски для лица при скорости потока от 1 до 20 л/мин.
Канал потока выполнен с возможностью принимать газ из внешнего источника газа через впускное отверстие для газа, которое выше по потоку формирует конец канал потока. Часть канала потока выше по потоку, т. е. сегмент от впускного отверстия (104) для газа (и включая его) до латерального отверстия (111), через которое генератор (101) аэрозоля по меньшей мере частично вставляют, предпочтительно имеет размеры и геометрическую форму, например, для того, чтобы достигать ламинарного потока газа, который пропускают через канал потока с постоянной скоростью потока, выбранной в диапазоне от 1 до 20 л/мин, и в частности с постоянной скоростью потока в диапазоне приблизительно от 1 л/мин приблизительно до 5 л/мин.
В целом, известно геометрическую форму какого типа следует использовать (или не использовать) для того, чтобы сделать возможным ламинарный поток газа в канале потока. Например, следует избегать резких изменений диаметра и гладкая внутренняя стенка предпочтительнее внутренней стенки, выполненной из материала, который имеет шероховатую поверхность. Пример подходящего сегмента выше по потоку представляет собой правильную цилиндрическую трубу, выполненную из полированной нержавеющей стали или из инертного полимерного материала, который имеет гладкую поверхность.
Также впускное отверстие для газа, которому можно придавать геометрическую форму трубного штуцера для того, чтобы облегчать прикрепление источника газа, как указано выше, предпочтительно можно выполнять из инертного гладкого материала, такого как нержавеющая сталь, например, для того, чтобы сделать возможным по существу ламинарный поток газа. Дополнительно благоприятно использовать трубный штуцер, внутренняя стенка которого является гладкой и имеет форму правильного цилиндра, например, чтобы дополнительно содействовать по существу ламинарному потоку газа. По существу ламинарный поток обозначает, что число Рейнольдса составляет не больше чем приблизительно 2300. Предпочтительно, сегмент канала потока, расположенный выше по потоку, имеет размеры и геометрическую форму для того, чтобы достигать числа Рейнольдса не больше чем 2000 при скоростях потока, которые точно определены выше.
В соответствии с изобретением, канал потока также имеет постоянное сопротивление потоку между впускным отверстием для газа и впускным отверстием для аэрозоля маски для лица. В этом отношении, это по существу отличается от ингаляционного устройства, например, из EP2724741, которое содержит переменный ограничитель потока, чтобы ограничивать скорость инспираторного потока пациента, в частности, у взрослого пациента, до желаемой низкой скорости потока, такой как приблизительно 15 л/мин, независимо от пониженного давления, создаваемого пациентом на мундштуке.
Латеральное отверстие (111), которое принимает генератор (101) аэрозоля, предпочтительно располагают в верхнем положении от канала (110) потока в отношении нормальной ориентации устройства при использовании, как изображено, например, на фиг. 1 и 2. Отверстие предпочтительно имеет размеры, совпадающие с размерами генератора аэрозоля с тем, чтобы закрывать отверстие полностью и плотно, когда вставляют генератор аэрозоля. Предпочтительно, генератор аэрозоля находится в частично вставленном положении во время использования, и конец генератора аэрозоля, расположенный ниже по потоку, выступает в направлении продольной центральной оси канала потока (или даже в него).
В необязательном случае, когда генератор аэрозоля предусмотрен в компоненте, отсоединяемом от компонента канала потока ингаляционного устройства (100), может быть предусмотрено фиксирующее средство, такое как клиновой замок (115), чтобы закреплять или фиксировать по меньшей мере частично вставленный генератор аэрозоля в его штатном положении в канале потока; как можно видеть, например, на фиг. 2 или 4.
В одном из вариантов осуществления генератор аэрозоля ориентируют, например, для того, чтобы испускать распыленный аэрозоль в канал потока под углом приблизительно 90° к продольной оси канала потока. В этом случае, генератор аэрозоля располагают в приблизительно вертикальной ориентации, а вибрационную сетку располагают приблизительно горизонтально.
Хотя такая компоновка предлагает несколько преимуществ, таких как облегчение ручного заполнения резервуара и непрерывная подача жидкости на вибрационную сетку, для нее необходимо отклонять шлейф возникающего аэрозоля приблизительно на 90° без коалесценции или осаждения аэрозоля в какой-либо значимой степени. Это является конкретной проблемой, если генератор аэрозоля является эффективным и имеет высокую скорость создания аэрозоля, что желательно, если учитывать время ингаляции, требуемое для введения дозы лекарственного средства.
Необязательно, генератор аэрозоля выбирают и приводят в действие, например, чтобы иметь скорость создания аэрозоля (или скорость распыления) по меньшей мере приблизительно 0,1 мл/мин или по меньшей мере 0,2 мл/мин. В некоторых вариантах осуществления генератор аэрозоля имеет скорость распыления по меньшей мере 0,3 мл/мин, 0,4 мл/мин, 0,5 мл/мин, 0,6 мл/мин или даже по меньшей мере 0,7 мл/мин.
Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что ингаляционное устройство с генератором аэрозоля с вибрационной сеткой и канал потока, как определено в настоящем документе, в действительности, способны диспергировать возникающий аэрозоль, даже при низкой скорости потока газа от 1 до 5 л/мин, например, с постоянной скоростью потока приблизительно 2 л/мин, и пропускать аэрозоль в маску для лица без какого-либо значимого осаждения в канале потока. Полагают, что такой эффект для терапевтического ингаляционного устройства показан в первый раз.
Эффект особенно выражен, если канал потока имеет размеры и форму для того, чтобы достигать, в положении непосредственно выше по потоку от латерального отверстия, относительно высокой скорости газа при заданной скорости потока газа. В частности, предпочтительно усредненная скорость газа при скорости потока 2 л/мин составляет по меньшей мере приблизительно 4 м/с. Необязательно она составляет по меньшей мере приблизительно 5,5 м/с или по меньшей мере приблизительно 8 м/с, соответственно. Как используют в настоящем документе, усредненную скорость газа в канале потока в конкретном положении определяют как среднее значение скорости, получаемое с помощью анализа вычислительной гидрогазодинамики (CFD) для этого положения, например, непосредственно выше по потоку от латерального отверстия.
Также неожиданным является такое открытие, что не требуется большая смесительная камера для того, чтобы диспергировать возникающий аэрозоль в текущем газе без значимого осаждения капелек в устройстве. В частности, если используют предпочтительный ламинарный поток и предпочтительные скорости, как описано выше, фактические размеры канала потока могут быть достаточно малы. Фактически, относительно небольшие размеры делают возможными достаточно высокие скорости газа, и авторы изобретения обнаружили, что они по меньшей мере настолько же эффективно позволяют избегать потерь аэрозоля через осаждение в устройстве, как и большие смесительные камеры, как используют в некоторых других устройствах. Предпочтительно, размеры канала потока таковы, что общий внутренний объем канала между латеральным отверстием и впускным отверстием для аэрозоля в маске для лица составляет не больше приблизительно 30 мл. Необязательно, он составляет не больше чем приблизительно 25 мл или не больше чем приблизительно 20 мл, соответственно. В некоторых случаях, внутренний объем канала потока может быть меньше чем приблизительно 18 мл или даже меньше чем приблизительно 15 мл.
В конкретном варианте осуществления канал потока имеет внутренний диаметр в положении непосредственно выше по потоку от латерального отверстия приблизительно от 10 мм приблизительно до 13 мм; необязательно в комбинации с вибрационной сеткой, которая имеет общий диаметр приблизительно от 6 мм приблизительно до 8 мм. Следует отметить, что диаметр области сетки, имеющей отверстия, или дырки, может быть меньше, чем общий диаметр, например, приблизительно на 1-3 мм.
В конкретном варианте осуществления соотношение внутреннего диаметра канала потока непосредственно выше по потоку от латерального отверстия и диаметра вибрационной сетки составляет приблизительно от 1 приблизительно до 2,5 или приблизительно от 1,2 приблизительно до 2, соответственно. Кроме того, соотношение внутреннего диаметра канала потока непосредственно выше по потоку от латерального отверстия и диаметра области дырок вибрационной сетки составляет приблизительно от 1,2 приблизительно до 4, например, приблизительно от 1,6 приблизительно до 3.
Во всех этих вариантах осуществления канал потока эффективно служит в качестве смесительного канала, тем самым благоприятно избегая потребности в просторной смесительной камере.
Эффективность смешивания можно увеличивать еще больше посредством дополнительного уменьшения внутреннего диаметра канала потока в положении непосредственно ниже по потоку от латерального отверстия; например, предусмотрев «ступеньку», которая уменьшает внутренний диаметр канала потока приблизительно до 50%, как описано более подробно в WO 2013/132056 A1.
В дополнительном варианте осуществления ингаляционное устройство (100) по изобретению содержит переключатель (112) для запуска и остановки работы генератора (101) аэрозоля, как показано, например, на фиг. 2. В этом контексте работа генератора аэрозоля включает непрерывную вибрацию вибрационной сетки. Другими словами, аэрозоль непрерывно генерируют, пока ингаляционное устройство включено. То есть, в отличие от многих ингаляционных устройств, в которых используют запуск дыханием для включения генератора аэрозоля. Обнаружено, что ручное управление генератором аэрозоля допускает эффективное ингаляционное лечение в отношении слабых пациентов, таких как педиатрические пациенты, некоторые из которых не могут свободно достигать скоростей или давлений инспираторного потока, необходимых для того, чтобы запускать типичное ингаляционное устройство.
Хотя непрерывное создание аэрозоля обыкновенно считают недостатком для эффективной доставки аэрозоля, поскольку наибольшая часть аэрозоля, генерируемого во время фазы экспирации пациента, типично теряется, это не относится к устройству в соответствии с изобретением благодаря маске для лица и признакам, связанным с ней, как описано в более подробно далее.
Необязательно, ингаляционное устройство может иметь больше чем один переключатель для приведения в действие генератора аэрозоля, например, два переключателя, расположенных на противоположных сторонах ингаляционного устройства для того, чтобы обеспечивать легкое и удобное управление для пациента или лица, осуществляющего уход, которое вводит ингаляционную терапию пациенту. Образцовый вариант осуществления такого ингаляционного устройства с использованием больше чем одного переключателя (112) можно видеть, например, на фиг. 2 или на фиг. 7.
В конкретном варианте осуществления ингаляционное устройство (100) содержит a) базовый блок (118), который содержит электронный контроллер для управления генератором (101) аэрозоля, и часть канала потока, расположенную выше по потоку, которая содержит впускное отверстие (104) для газа; и b) блок (119) смесительного канала, который содержит часть канала потока, расположенную ниже по потоку, которая содержит латеральное отверстие (111), где часть, расположенная ниже по потоку, содержит сегмент, где канал потока расширяется в направлении ниже по потоку, указанный сегмент располагают ниже по потоку от латерального отверстия.
Такой вариант осуществления можно видеть, например, на фиг. 1. Как можно здесь видеть, блок (119) смесительного канала формируют с помощью двойных стенок; внутренних стенок, которые обращены к потоку воздуха и/или аэрозоля и направляют поток к маске (105) для лица; и внешних стенок, обращенных к пользователю. Внешние стенки имеют почти постоянный диаметр от базового блока (118) до маски (105) для лица, которую адаптируют для того, чтобы она безопасно и удобно лежала в руке пользователя. В отличие от этого, внутренние стенки блока (119) смесительного канала расправляют в направлении ниже по потоку; т. е. в направлении маски (105) для лица. Это расширение части канала потока, расположенной ниже по потоку, благоприятно снижает скорость потока аэрозольно-газовой смеси в направлении впускного отверстия для аэрозоля в маске для лица. Это снижает риск ударения капелек во рту и/или глоточной области, как описано в WO 2013/132056 A1.
Необязательно базовый блок с электронным контроллером дополнительно может содержать или вмещать батарею (например, перезаряжаемую батарею), средство накопления данных и/или порт USB (116) для зарядки и извлечения данных, которые, например, изображены на фиг. 7.
Кроме того, необязательно, небольшие отверстия (117) могут быть необязательно предусмотрены, например, на задней части ингаляционного устройства (100), как показано на фиг. 2 и 7, и/или на нижней стороне ингаляционного устройства (100), как показано на фиг. 5; чтобы делать возможным воздушное охлаждение, например, электронного контроллера и каких-либо других частей базового блока (118), которые могут генерировать тепло. Однако эти небольшие отверстия (117) не находятся в соединении по текучей среде с каналом (110) потока.
Необязательно, генератор (101) аэрозоля с вибрационной сеткой (102) и резервуаром (103) для жидкости, подлежащей распылению, могут быть предоставлены в комбинированном компоненте, который нельзя разделить или нельзя разделить без труда. Это снижает число легко теряющихся компонентов устройства и может облегчать очистку достаточно маленького генератора аэрозоля. В этом комбинированном компоненте, кроме того, можно предусмотреть фиксирующее средство, такое как клиновой замок (115), который позволяет очень просто крепить комбинированный компонент к ингаляционному устройству и одновременно гарантирует, что генератор аэрозоля и, в частности, конец, оборудованный вибрационной сеткой, вставляют должным образом и по меньшей мере частично через латеральное отверстие (111) канала (110) потока. Это показано, например, на фиг. 2 и 4. Кроме того, образцовая компоновка некоторых компонентов ингаляционного устройства, подходящих для настоящего изобретения, описана в EP 2 724 741 A1.
В одном из вариантов осуществления, не представленном в настоящем документе, устройство может содержать ограничитель потока в канале потока выше по потоку от латерального отверстия, который адаптируют для того, чтобы ограничивать поток газа в канале потока до постоянной скорости потока, выбираемой в диапазоне от 1 до 5 л/мин.
Как отмечено, ингаляционное устройство по изобретению, в частности, можно использовать для доставки терапевтического аэрозоля пациенту. Предпочтительно, использование также включает газ, который подают с низкой скоростью потока во впускное отверстие для газа в устройстве. Такое использование устройства представляет собой аспект изобретения.
Кроме того, изобретение относится к способу доставки распыленного аэрозоля пациенту, включающему стадии: (a) предоставления ингаляционного устройства или комбинации или набора в соответствии с данным изобретением; (b) предоставления источника газа; и (c) соединения источника газа с ингаляционным устройством так, что газ попадает в канал потока через впускное отверстие для газа с постоянной скоростью потока в диапазоне от 1 до 5 л/мин. Предпочтительные и/или необязательные признаки способа включают все предпочтительные и/или необязательные признаки, описанные выше в контексте конструкции и работы самого ингаляционного устройства или комбинации или набора указанного устройства с фармацевтической композицией для ингаляционного использования, как дополнительно описано далее.
В дополнительном аспекте, изобретение относится к сборочному узлу, который также можно обозначать как ингаляционную систему, которая содержит ингаляционное устройство по изобретению и источник газа, предоставляющий газ с постоянной скоростью потока в диапазоне от 1 до 5 л/мин, где источник газа соединяют с ингаляционным устройством так, что газ попадает в канал потока через впускное отверстие для газа.
Газ, предоставляемый источником газа, можно выбирать из кислорода, воздуха, воздуха, обогащенного кислородом, смеси кислорода и азота и смеси гелия и кислорода. С целью соединения ингаляционного устройства с источником газа, впускному отверстию для газа можно придавать геометрическую форму трубного штуцера, как указано выше; например, штуцера из нержавеющей стали, чтобы газовую трубу можно было использовать для соединения источника газа и ингаляционного устройства.
Также предпочтительные и/или необязательные признаки, как описано в контексте раскрытия самого ингаляционного устройства, также применимы к сборочному узлу или ингаляционной системе, которая содержит устройство. Аналогично самому ингаляционному устройству, сборочный узел можно предоставлять в комбинации или наборе с фармацевтической композицией для ингаляционного использования.
Использование газа, состоящего из кислорода или обогащенного им, для диспергирования возникающего аэрозоля в ингаляционном устройстве, в частности, пригодно для лечения определенных пациентов, таких как педиатрические пациенты, пациенты, страдающие тяжелым заболеванием дыхательной системы, седированные пациенты, спящие пациенты или взрослые пациенты, у которых контролируемая пероральная ингаляция не возможна или значительно затруднена, таких как пациенты с деменцией, COPD, тяжелыми приступами астмы, кистозным фиброзом, амиотрофическим боковым склерозом, эмфиземой или сердечной недостаточностью, или пациенты под успокоительными или анестезией. Педиатрические пациенты включают младенцев, грудных детей, детей, начинающих ходить, детей и детей школьного возраста.
В частности, педиатрические пациенты, страдающие RSV инфекцией нижних дыхательных путей (LRTI, включая бронхиолит и бронхопневмонию), могут получать пользу от дополнительного потока воздуха и/или кислорода во время ингаляционного лечения. Кроме того, авторы изобретения наблюдали, что дополнительный поток газа (например, 2 л/мин) благоприятно снижает осаждение аэрозоля внутри ингаляционного устройства, как дополнительно описано далее в примере 1.
Дополнительный аспект изобретения относится к комбинации или набору, который содержит ингаляционное устройство в соответствии с изобретением или сборочный узел в соответствии с изобретением и фармацевтическую композицию для ингаляционного использования.
В комбинации или наборе оба компонента, т. е. ингаляционное устройство и фармацевтическую композицию, можно комбинировать в виде отдельных блоков, продаваемых вместе в виде набора. То же самое применимо mutatis mutandis к комбинации или набору из указанного выше сборочного узла и фармацевтической композиции.
Однако, как используют в настоящем документе, комбинация не требует, чтобы два конкретных компонента были объединены физически и продавались вместе, что будет типично для набора, но также включает те комбинации, которые выполняют посредством предоставления одного из компонентов комбинации с инструкциями, которые, в частности, относятся к другому компоненту. Кроме того, комбинация в соответствии с изобретением также включает конкретное ингаляционное устройство или сборочный узел, который содержит соответствующую фармацевтическую композицию или заполнен ей. Во избежание сомнений, упоминание об ингаляционном устройстве или сборочном узле, заполненном фармацевтическими композициями, обозначает, что резервуар ингаляционного устройства по меньшей мере частично заполнен композицией.
Фармацевтическая композиция, как используют в настоящем документе, представляет собой композицию, которая содержит по меньшей мере одно активное соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Активное соединение также можно обозначать как активное средство, активный ингредиент, биологически активное соединение, лекарственное вещество и т. п. В контексте изобретения фармацевтическая композиция предназначена для ингаляционного использования, что обозначает, что ее формулируют и изготавливают так, что она отвечает общепринятым требованиям для ингаляционного использования, как, например, конкретно определено в фармакопеях и методических документах, публикуемых регулирующими органами. Например, фармацевтическая композиция для ингаляции содержит только эксципиенты, которые приемлемы только для этого использования, является относительно изотонической, обладает относительно нейтральным pH (в частности, pH в диапазоне приблизительно от 4 приблизительно до 8) и является стерильной.
Фармацевтическую композицию можно предоставлять в форме раствора для небулайзера, представленного в сосуде, ампуле или бутылке, или, например, в форме предварительно заполненных картриджей одноразового использования, которые опорожняют в резервуар ингаляционного устройства перед ингаляционным лечением.
Фармацевтическая композиция может содержать активное средство, выбранное из антибиотиков, противовирусных средств, бронходилататоров, антихолинергических средств, кортикостероидов, гипертонического солевого раствора, антител, фрагментов антител и отдельных вариабельных доменов иммуноглобулинов. Необязательно, фармацевтическая композиция может содержать больше чем одно активное средство, выбранное из этой группы.
В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция может содержать полипептид, который содержит или состоит из одного или нескольких отдельных вариабельных доменов иммуноглобулинов.
Термин «отдельный вариабельный домен иммуноглобулина», взаимозаменяемо используемый с «отдельным вариабельным доменом», определяет молекулы, в которых антигенсвязывающий участок представлен на одном домене иммуноглобулина и сформирован им. Это задает отдельные вариабельные домены иммуноглобулинов, помимо «стандартных» иммуноглобулинов или их фрагментов, где два домена иммуноглобулина, в частности, два вариабельных домена, взаимодействуют для того, чтобы формировать антигенсвязывающий участок. Типично, в стандартных иммуноглобулинах вариабельный домен тяжелой цепи (VH) и вариабельный домен легкой цепи (VL) взаимодействуют для того, чтобы формировать антигенсвязывающий участок. В этом случае, определяющие комплементарность области (CDR) как из VH, так и из VL будут вносить вклад в антигенсвязывающий участок, т. е. всего 6 CDR будут вовлечены в формирование антигенсвязывающего участка.
В отличие от этого, сайт связывания отдельного вариабельного домена иммуноглобулина формируют с помощью одного домена VH или VL. Таким образом, антигенсвязывающий участок отдельного вариабельного домена иммуноглобулина формируют с помощью не больше чем трех CDR.
Термин «отдельный вариабельный домен иммуноглобулина» и «отдельный вариабельный домен», таким образом, не включает стандартные иммуноглобулины или их фрагменты, которые требуют взаимодействия по меньшей мере двух вариабельных доменов для формирования антигенсвязывающего участка. Однако эти термины не включают фрагменты стандартных иммуноглобулинов, в которых антигенсвязывающий участок формируют с помощью отдельного вариабельного домена.
Аминокислотную последовательность и структуру отдельного вариабельного домена иммуноглобулина можно считать, однако, без ограничения этим, состоящей из четырех каркасных областей или «FR», которые обозначают в данной области и в настоящем документе как «каркасная область 1» или «FR1»; «каркасная область 2» или «FR2»; «каркасная область 3» или «FR3»; и «каркасная область 4» или «FR4», соответственно; эти каркасные области прерываются тремя определяющими комплементарность областями или «CDR», которые обозначают в данной области как «определяющая комплементарность область 1» или «CDR1»; «определяющая комплементарность область 2» или «CDR2»; и «определяющая комплементарность область 3» или «CDR3», соответственно. Такие отдельные вариабельные домены наиболее предпочтительно являются такими, что они имеют укладку иммуноглобулина или способны формировать при подходящих условиях укладку иммуноглобулина. По существу, отдельный вариабельный домен, например, может содержать последовательность вариабельного домена легкой цепи (например, последовательность VL); или последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (например, последовательность VH или последовательность VHH); до тех пор пока он способен формировать отдельную антигенсвязывающую единицу (т. е. функциональную антигенсвязывающую единицу, которая по существу состоит из отдельного вариабельного домена, так что отдельный антигенсвязывающий домен не должен взаимодействовать с другим вариабельным доменом для того, чтобы формировать функциональную антигенсвязывающую единицу, как, например, в случае для вариабельных доменов, которые присутствуют, например, в стандартных антителах и фрагментах scFv, которым нужно взаимодействовать с другим вариабельным доменом - например, через взаимодействие VH/VL - для того, чтобы формировать функциональный антигенсвязывающий домен).
В одном из вариантов осуществления изобретения отдельные вариабельные домены иммуноглобулинов представляют собой последовательности вариабельных доменов легкой цепи (например, последовательность VL) или последовательности вариабельных доменов тяжелой цепи (например, последовательность VH); более конкретно, отдельные вариабельные домены иммуноглобулинов могут представлять собой последовательности вариабельных доменов тяжелой цепи, которые получают из стандартного антитела с четырьмя цепями, или последовательности вариабельных доменов тяжелой цепи, которые получают из тяжелой цепи антитела.
Например, отдельный вариабельный домен или отдельный вариабельный домен иммуноглобулина может представлять собой (одно-) доменное антитело, «dAb» или dAb или нанотело (включая в качестве неограничивающих примеров VHH); другие отдельные вариабельные домены или любой подходящий фрагмент любого одного из них.
Общее описание (одно-) доменных антител также можно найти в известном уровне техники, цитируемом в настоящем документе, а также в EP 0368684 A1. Термин «dAb» можно найти, например, в Ward et al. 1989 (Nature 341: 544-546), Holt et al.2003 (Trends Biotechnol. 21: 484-490); а также, например, в WO 2004/068820 A2, WO 2006/030220 A1, WO 2006/003388 A2, WO 2006/059108 A2, WO 2007/049017 A2, WO 2007/085815 A2. Также следует отметить, что, несмотря на то, что менее предпочтительны в контексте настоящего изобретения, поскольку они имеют происхождение не от млекопитающего, отдельные вариабельные домены можно получать из определенных видов акул (например, так называемые «домены IgNAR», см., например, WO 2005/18629 A1).
В частности, отдельный вариабельный домен иммуноглобулина может представлять собой Нанотело® (как определено в настоящем документе) или его подходящий фрагмент. (примечание: Нанотело®, Нанотела® и Nanoclone® представляют собой зарегистрированные товарные знаки Ablynx N.V.). Дополнительное описание VHH и Нанотел можно найти в обзорной статье Muyldermans 2001 (Reviews in Molecular Biotechnology 74: 277-302), WO 2008/101985 A2 и WO 2008/142164 A2. Как описано в этих источниках, Нанотела (в частности последовательности VHH и частично гуманизированные последовательности VHH), в частности, можно охарактеризовать по присутствию одного или нескольких «характерных остатков» в одной или нескольких каркасных последовательностях. Дополнительно описание нанотел, включая гуманизацию и/или камелизацию нанотел, а также другие модификации, части или фрагменты, производные или «слитные нанотела», многовалентные конструкции (включая некоторые неограничивающие примеры линкерных последовательностей) и различные модификации для увеличения времени полужизни нанотел и их препаратов можно найти, например, в WO 2008/101985 A2 и WO 2008/142164 A2.
Таким образом, в значении по настоящему изобретению термин «отдельный вариабельный домен иммуноглобулина» или «отдельный вариабельный домен» включает полипептиды, которые получают из источника, не относящегося к человеку, предпочтительно, из верблюдовых, предпочтительно из тяжелой цепи антитела верблюдовых. Их можно гуманизировать, как описано ранее. Кроме того, термин включает полипептиды, получаемые из не-верблюдовых источников, например, из мыши или человека, которые «камелизированы», например, как описано в Davies and Riechmann 1994 (FEBS 339: 285-290), 1995 (Biotechnol. 13: 475-479), 1996 (Prot. Eng. 9: 531-537) и Riechmann and Muyldermans 1999 (J. Immunol. Methods 231: 25-38).
Также такие нанотела можно извлекать любым подходящим образом и из любого подходящего источника, и они, например, могут представлять собой встречающиеся в природе последовательности VHH (т. е., из верблюдовых подходящих биологических видов) или синтетические или полусинтетические аминокислотные последовательности, включая в качестве неограничивающих примеров частично или полностью «гуманизированные» VHH, последовательности «камелизированных» иммуноглобулинов (и, в частности, камелизированные VH), а также нанотела и/или VHH, которые получены такими способами, как созревание аффинности (например, начиная с синтетической, случайной или встречающейся в природе последовательности иммуноглобулина, такой как последовательность VHH), пересадка CDR, венирование, комбинирование фрагментов, полученных из различных последовательностей иммуноглобулинов, ПЦР-сборка с использованием перекрывающихся праймеров и схожие способы для конструирования последовательностей иммуноглобулинов, которые хорошо известны специалисту; или любая подходящая комбинация из любых приведенных выше.
В конкретном варианте осуществления силу фармацевтической композиции адаптируют для педиатрического пациента.
В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит средство против RSV. Как используют в настоящем документе, средство против RSV представляет собой активное средство, способное лечить или контролировать инфекцию респираторным синцитиальным вирусом человека (RSV). Средство против RSV может представлять собой небольшое молекулярное противовирусное соединение или биологическое средство, такое как антитело или фрагмент антитела. Примером антитела, которое можно использовать в соответствии с изобретением, является паливизумаб, который представляет собой моноклональное антитело, направленное против поверхностного слитного белка RSV.
В дополнительном конкретном варианте осуществления средство против RSV может представлять собой, например, полипептид, который содержит или по существу состоит из одного или нескольких отдельных вариабельных доменов иммуноглобулинов против RSV. Авторы изобретения обнаружили, что фармацевтическую композицию, которая содержит такое средство, можно эффективно доставлять педиатрическим пациентам, включая младенцев, грудных детей и даже детей, начинающих ходить. Полагают, что эти полипептиды ранее никогда эффективно не доставлялись таким пациентам с использованием известного ингаляционного устройства.
Средство против RSV, используемое в соответствии с изобретением, в частности, может представлять собой полипептид, который содержит или по существу состоит из одного или нескольких отдельных вариабельных доменов иммуноглобулинов против RSV, где отдельный вариабельный домен иммуноглобулина против RSV содержит CDR1, которая имеет аминокислотную последовательность SEQ ID № 46, CDR2, которая имеет аминокислотную последовательность одной из SEQ ID №№ 49-50, и CDR3, которая имеет аминокислотную последовательность SEQ ID № 61 (см. также таблицу A-1).
В предпочтительном варианте осуществления отдельный вариабельный домен иммуноглобулина против RSV выбирают из одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID №№ 1-34 (таблица A-2).
В предпочтительном варианте осуществления полипептиды охватывают конструкции, которые содержат три или больше антигенсвязывающих единицы в форме отдельных вариабельных доменов, как изложено выше. Например, три или больше отдельных вариабельных домена иммуноглобулинов, которые связывают hRSV (также обозначаемые в настоящем документе как «отдельный вариабельный домен (домены) иммуноглобулина против hRSV»), можно соединять для того, чтобы формировать трехвалентную или многовалентную конструкцию. Предпочтительно полипептид по изобретению состоит из трех отдельных вариабельных доменов иммуноглобулинов против hRSV.
В описанных выше полипептидах отдельные вариабельные домены иммуноглобулинов против hRSV можно соединять непосредственно друг с другом и/или через один или несколько подходящих линкеров или спейсеров. Подходящие спейсеры или линкеры для использования в многовалентных полипептидах будут ясны специалисту и в целом могут представлять собой какой-либо линкер или спейсер, используемый в данной области для того, чтобы соединять аминокислотные последовательности. Предпочтительно, указанный линкер или спейсер пригоден для использования при конструировании белков или полипептидов, которые предназначены для фармацевтического использования.
Некоторые особенно предпочтительные спейсеры включают спейсеры и линкеры, которые используют в данной области для того, чтобы соединять фрагменты антител или домены антител. Они включают линкеры, отмеченные в общем уровне техники, цитированном выше, а также, например, линкеры, которые используют в данной области для того, чтобы конструировать диатела или ScFv фрагменты (однако в этом отношении следует отметить, что, хотя в диателах и в ScFv фрагментах используемая линкерная последовательность должна иметь определенную длину, степень гибкости и другие свойства, которые позволяют соответствующим доменам VH и VL сближаться вместе для того, чтобы формировать полный участок связывания антигена, нет конкретных ограничений по длине или гибкости линкера, используемого в полипептиде по изобретению, поскольку каждый отдельный вариабельный домен иммуноглобулина сам по себе формирует полный участок связывания антигена).
Например, линкер может представлять собой подходящую аминокислотную последовательность и, в частности, аминокислотные последовательности между 1 и 50, предпочтительно между 1 и 30, например, между 1 и 20 или между 1 и 10 аминокислотными остатками в длину. Широко используемые пептидные линкеры содержат повторы Gly-Ser, например, (Gly)4-Ser в одном, двух, трех, четырех, пяти, шести или больше повторах или, например, типа (glyxsery)z, такие как, например, (gly4ser)3 или (gly3ser2)3, как описано в WO 99/42077 A2, или шарнирно-подобные области, такие как шарнирные области встречающихся в природе тяжелых цепей антител или схожие последовательности (как описано в WO 94/04678 A1). Некоторые другие особенно предпочтительные линкеры представляют собой полиаланин (такой как AAA), а также линкеры, отмеченные в таблице A-4.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления средство против RSV представляет собой полипептид, выбранный из одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID №№ 65-85; такой как, например, аминокислотная последовательность SEQ ID № 71 (таблица A-3).
В одном из предпочтительных вариантов осуществления фармацевтическая композиция содержит полипептид против RSV в концентрации приблизительно от 10 до 100 мг/мл, такой как 50 мг/мл или больше, и/или дозу средства в объеме приблизительно от 0,15 мл приблизительно до 0,40 мл.
Предпочтительно, комбинация или набор содержит инструкции для того, чтобы вводить такое активное средство на основании одного или нескольких этих отдельных вариабельных доменов иммуноглобулинов против RSV, таких как, например, одно из SEQ ID №№ 65-85, используя суточные дозы приблизительно от 1 до 2 мг/кг массы тела, в частности, если пациентом является педиатрический пациент, предпочтительно в возрасте не больше чем 2 года или не больше чем 3 года.
Более ранние модельные исследования авторов изобретения для педиатрических популяций с использованием этих соединений показали, что определение дозы преимущественно зависело от различий в легочной доставке, распределении и абсорбции лекарственного средства между развивающимися легкими ребенка и легкими взрослого. Основным ведущим параметром для системной, а также местной фармакокинетики у детей, инфицированных RSV, по-видимому, является количество лекарственного средства в пространстве для альвеолярной абсорбции.
Описанные выше полипептиды и, в частности, полипептиды, выбранные из одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID №№ 65-85, связывают F-белок hRSV с KD 5×10-10 M или меньше (как измеряют посредством иммунологического анализа) и нейтрализуют hRSV с IC90 90 нг/мл или меньше (как измеряют в анализе микронейтрализации). Клинически значимое снижение активности RSV получают при целевой концентрации 9 мкг/мл.
Эту концентрацию 9 мкг/мл можно достигать в альвеолярном пространстве с использованием осажденной дозы от 0,020 до 0,040 мг/кг ежедневно, предпочтительно от 0,020 до 0,035 мг/кг ежедневно, например, 0,024 мг/кг ежедневно. С этой целью полипептид можно вводить ребенку посредством ингаляции в номинальной дозе от 1,00 до 2,00 мг/кг ежедневно, предпочтительно от 1,00 до 1,75 мг/кг ежедневно, например, 1,20 мг/кг ежедневно.
Эта оценка основана на исследованиях осаждения аэрозоля, которые проводили с использованием модели Sophia Anatomical Infant Nose Throat (SAINT), в которую полипептид, например, SEQ ID № 71, вводили с использованием ингаляционного устройства в соответствии с изобретением, более конкретно, с использованием небулайзера с вибрационной сеткой с постоянной скоростью потока 2 л/мин дополнительного воздуха или кислорода (см. пример 1). Результаты показывают, что из суммарной дозы, помещенной в резервуар небулайзера, предположительно ингалировано приблизительно 20%.
Необязательно комбинация или набор ингаляционного устройства или сборочного узла с фармацевтической композицией для ингаляционного использования, содержащей средство против RSV, дополнительно содержит бронходилататор. Бронходилататор можно включать в фармацевтическую композицию, которая также содержит средство против RSV. Альтернативно, его можно предоставлять в отдельной фармацевтической композиции, которую можно вносить в резервуар ингаляционного устройства отдельно от композиции, которая содержит средство против RSV, или вместе с ней.
Существует два основных класса бронходилататоров, а именно симпатомиметики, которые включают β2-миметики короткого действия и длительного действия; и антихолинергические средства.
В одном из вариантов осуществления бронходилататор относится к классу β2-миметиков. Необязательно, β2-миметик представляет собой β2-миметик длительного действия и, в частности, бронходилататор выбирают из формотерола, салметерола или их солей и/или смесей.
Альтернативно, бронходилататор может представлять собой β2-миметическое вещество короткого действия, такое как бронходилататор, выбранный из сальбутамола, тербуталина, пирбутерола, фенотерола, тулобутерола, левосальбутамола и их солей и смесей. В конкретном варианте осуществления бронходилататор представляет собой сальбутамол, который вводят в дозе 200 мкг.
В дополнительном альтернативном варианте осуществления бронходилататор относится к классу антихолинергических средств, например, антихолинергическое средство, выбранное из тиотропия, окситропия, ипратропия бромида и их смесей.
Без ограничения, дополнительные бронходилататоры для использования в продуктах и способах по изобретению включают альбутерол, битолтерол, эфедрин, эпинефрин, изоэтарин, изопротеренол, метапротеренол, пирбутерол, рацепинефрин, ритодрин, тербуталин, левосальбутамол, левабутерол, кленбутерол, амфетамин, метамфетамин, кокаин, теофиллин, кофеин, теобромин, тетрагидроканнабинол (THC) и метилендиоксипировалерон (MDPV).
Как отмечено, ингаляционное устройство в соответствии с изобретением или сборочный узел этого ингаляционного устройства с источником газа, как описано выше, или соответствующие наборы или комбинации с фармацевтической композицией для ингаляционного использования, можно использовать для использования в лечении пациента, который страдает заболеванием, поражающим дыхательную систему.
Заболевание может представлять собой дыхательную инфекцию (инфекцию дыхательных путей), такую как инфекция респираторным синцитиальным вирусом (RSV) и, более конкретно, RSV инфекция нижних дыхательных путей.
Пациент, который страдает дыхательным заболеванием, может являться педиатрическим пациентом, таким как младенец, грудной ребенок, ребенок, начинающий ходить, или ребенок школьного возраста. В одном из вариантов осуществления пациентом может быть ребенок меньше 24 месяцев; в одном из вариантов осуществления пациентом может являться ребенок меньше 36 месяцев, более конкретно ребенок в возрасте от 1 месяца до меньше чем 24 месяцев, от 1 месяца до меньше чем 36 месяцев, от 5 месяцев до меньше чем 24 месяцев или от 5 месяцев до меньше чем 36 месяцев. В конкретном варианте осуществления ребенок госпитализирован с RSV инфекцией нижних дыхательных путей.
Альтернативно, пациентом может являться взрослый, для которого контролируемая пероральная ингаляция невозможна или значительно затруднена, такой как пациенты с деменцией, психическими расстройствами, COPD, тяжелыми приступами астмы, кистозным фиброзом, амиотрофическим боковым склерозом, эмфиземой или сердечной недостаточностью или пациенты под успокоительными или анестезией.
В дополнительном аспекте изобретение относится к способу доставки распыленного аэрозоля маленькому ребенку, такому как младенец, грудной ребенок или ребенок, начинающий ходить, который страдает RSV-инфекцией, который включает стадии (a) предоставления ингаляционного устройства в соответствии с данным изобретением; (b) предоставления источника газа; (c) соединения источника газа с ингаляционным устройством так, что газ попадает в канал потока через впускное отверстие для газа с постоянной скоростью потока в диапазоне от 1 до 5 л/мин, в частности, 2 л/мин; и (d) предоставления раствор для небулайзера, содержащего по меньшей мере средство против RSV, выбранное из одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID №№ 65-85.
Пример 1 - Исследование осаждения средства нанотела против RSV с использованием ингаляционной системы в соответствии с изобретением
SEQ ID № 71 (таблица A-3) использовали в экспериментальной оценке эффекта имитируемой ингаляции и введения аэрозоля, с подачей воздуха и без нее, оказываемого на ингалируемое количество лекарственного средства.
Определение ингалированной дозы осуществляли с использованием модели Sophia Anatomical Infant Nose Throat (SAINT); анатомически корректное представление верхних дыхательных путей ребенка в возрасте 9 месяцев, которую строят с использованием стереолитографических способов и используют для изучения осаждения аэрозоля у маленьких детей (см., например, Janssens et al.; J Aerosol Med. 2001 Winter;14(4):433-41.).
Экспериментальная установка представлена на фиг. 8; показано ингаляционное устройство (100) с резервуаром (103), впускным отверстием (104) для газа, каналом потока или смесительным каналом (110) и маской (105) для лица с одноходовым клапаном экспирации или двухходовым клапаном (109) ингаляции/экспирации. На фиг. 8, кроме того, показана поверхность (108) контакта с пациентом в плотном контакте с лицевой/горловой частью (201) модели SAINT (200), носовая часть (202) модели SAINT и сборочный узел (300) стекловолоконного фильтра, представляющий нижние дыхательные пути. Сборочный узел (300) стекловолоконного фильтра соединяют с имитатором дыхания, который в свою очередь соединяют с компьютером и которым управляют с его помощью; ни то, ни другое не изображено на фиг. 8.
Небулайзер соединяли с моделью SAINT через прикрепленную маску для лица, закрывающую нос и рот модели. Позади модели SAINT (в направлении потока воздуха или аэрозоля) подсоединяли стекловолоконный фильтр, представляющий нижние дыхательные пути. Аэрозоль собирали во время распыления продукта и имитировали введение, используя имитатор дыхания (ASL 5000, IngMar Medical, USA), чтобы имитировать типичные параметры дыхания, такие как частота дыхательных движений, дыхательный объем и соотношение ингаляции/экспирации.
Использовали различные протоколы дыхательных параметров; например, соотношение ингаляции/экспирации 1:3, обыкновенное для грудных детей, дыхательный объем 45 мл и частота дыхательных движений 40 вдохов в минуту, что представляет нарушенный дыхательный паттерн грудного ребенка в возрасте 5 месяцев (см., например, Totapally et al.; Critical Care 2002, 6:160-165).
Резервуар ингаляционного устройства заполняли 400 мкл состава SEQ ID № 71 с использованием 1-мл шприца (т. е. заполняемая доза). Ингаляционное устройство взвешивали до и после заполнения для того, чтобы определять заполняемую дозу. Затем начинали непрерывное распыление с тремя различными настройками подачи дополнительного воздуха:
1) без подачи дополнительного воздуха; впускное отверстие для газа открыто,
2) без подачи дополнительного воздуха; впускное отверстие для газа блокировано, и
3) подача дополнительного воздуха 2 л/мин через впускное отверстие для газа.
Регистрировали время распыления до автоматического выключения. После распыления компоненты устройства (т. е., резервуар, смесительный канал, маску для лица) и компартменты модели SAINT (т. е., назофарингеальные дыхательные пути и лицо/ротовая полость) и стекловолоконный фильтр нижних дыхательных путей споласкивали в определенном объеме подходящего растворителя (здесь дистиллированной воды) для того, чтобы собирать образцы и измерять любую осажденную SEQ ID № 71. Анализировали концентрацию образцы через измеритель проводимости с использованием калибровочных кривых (из-за концентраций разведенной SEQ ID № в собранных образцах более чувствительно измерять проводимость хлорида натрия и фосфатных солей, присутствующих в составе SEQ ID № 71).
Зарегистрированные данные об осаждении (см. таблицу 1, далее) использовали для того, чтобы определять или вычислять, например, испускаемую дозу, доставленную дозу, ингалированную дозу, дозу в легких, остаточную дозу (все в миллиграммах и/или процентных долях от заполняемой дозы).
Заполняемая доза представляет собой количество лекарственного средства, которое теоретически можно распылять и предоставлять для ингаляции; не учитывая, например, какие-либо потери в окружающем воздухе, количества, распыленные во время фазы экспирации, или потери внутри устройства.
Выдыхаемая доза представляет собой количество лекарственного средства, рассеиваемое или теряемое в окружающей среде; вычисленное в виде разности суммарной дозы и кумулятивного количества лекарственного средства, осажденного внутри устройства, без маски для лица (т. е. преимущественно в генераторе аэрозоля и канале потока или смесительном канале), в маске для лица, в компонентах модели SAINT (как назальном, так и лице/горле) и в стекловолоконном фильтре.
Испускаемая доза представляет собой количество лекарственного средства, выбрасываемое устройством на конце смесительного канала, расположенном ниже по потоку; вычисляют как сумму выдыхаемой дозы и доставленной дозы. Испускаемую дозу также можно понимать как суммарную дозу минус количество лекарственного средства, осажденное внутри небулайзера и его смесительного канала (но не в маске для лица).
Доставленная доза представляет собой количество лекарственного средства, доступное для ингаляции; вычисляют по кумулятивному количеству лекарственного средства, осажденному в маске для лица, компонентах модели SAINT (как назальном, так и лице/горле) и стекловолоконном фильтре (последнее также обозначают как «доза в легких»).
Ингалированная доза представляет собой фактически вдыхаемое количество лекарственного средства; т. е. кумулятивные количества лекарственного средства, осажденного в назальном компоненте модели SAINT и стекловолоконном фильтре.
Доза в легких представляет собой количество лекарственного средства, осажденное в стекловолоконном фильтре, который представляет нижние дыхательные пути.
В таблице 1 представлено распределение лекарственного средства, как измеряют в описанном эксперименте, а также некоторые вычисленные дозы в процентных долях от заполняемой дозы:
Настройка подачи дополнительного воздуха Время распыления, с Процентная доля от заполняемой дозы, %
Измеряемые осаждения Вычисленные
Устройство без маски Маска для лица SAINT (лицо, горло) SAINT (назальн.) Стекловолоконный фильтр (доза в легких) Ингалированная доза Доставленная доза Выдыхаемая доза/потери
1 (без воздуха) 100 54,6 8,1 0,9 3,6 5,2 8,8 17,8 27,6
2 (блокирована) 133 86,2 5,3 0,8 0,5 2,3 2,9 8,9 4,9
3 (2 л/мин) 130 20,7 4,6 1,8 4,6 8,6 13,1 19,5 59,8
Эти данные показывают, что вдыхаемая доза и осажденная доза в стекловолоконном фильтре/нижних дыхательных путях (доза в «легких») выше, когда происходит подача воздуха. Также доза, осажденная внутри компонентов устройства, значительно снижена посредством подачи дополнительного воздуха.
ТАБЛИЦЫ
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Таблица A-2: Аминокислотные последовательности отдельных вариабельных доменов иммуноглобулинов против hRSV
Нанотело® SEQ ID № Последовательность
NC41 1 EVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSS
NC41 E1D 2 DVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSS
NC41v01 3 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLAPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v02 4 EVQLLESGGGLVQPGGSLRISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLAPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v03 5 EVQLLESGGGLVQPGGSLRISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v03 E1D 6 DVQLLESGGGLVQPGGSLRISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAA
INWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGT
PLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v04 7 EVQLLESGGGLVQPGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPDDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v05 8 EVQLLESGGGLVQPGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLAPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v06 9 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRDDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v06 E1D 10 DVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAI
NWRDDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTP
LNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v07 11 EVQLLESGGGLVQPGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLAPDDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v08 12 EVQLLESGGGLVQPGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v09 13 EVQLLESGGGLVQPGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPDDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v10 14 EVQLLESGGGLVQPGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v11 15 EVQLLESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v12 16 EVQLLESGGGLVQPGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v13 17 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v14 18 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLAPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v15 19 EVQLLESGGGLVQAGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLAPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v17 20 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v17 E1D 21 DVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v18 22 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVA
AINWRDDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v18 E1D 23 DVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAA
INWRDDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGT
PLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v19 24 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v20 25 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPDDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v21 26 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v21 E1D 27 DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v22 28 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v22 E1D 29 DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
NC41v23 30 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTLVTVSS
NC41v24 31 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPDDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTLVTVSS
NC41v25 32 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTLVTVSS
NC41v26 33 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTLVTVSS
NC41v26 E1D 34 DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVA
AINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPEDTAVYYCGA
GTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTLVTVSS
Таблица A-3: Аминокислотные последовательности предпочтительных полипептидов по изобретению
Нанотело® SEQ ID № Последовательность
RSV407 65 EVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSS
RSV408 66 EVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSSAAAEVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSSAAAEVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLS
NYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSS
RSV409 67 EVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSS
RSV410 68 EVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSS
RSV411 69 EVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGLTLDYYALGWFRQAPGKEREGVSCISSSDHSTTYTDSVKGRFTISWDNAKNTLYLQMNSLKPGDTAVYYCAADPALGCYSGSYYPRYDYWGQGTQVTVSS
RSV413 70 EVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGLTLDYYALGWFRQAPGKEREGVSCISSSDHSTTYTDSVKGRFTISWDNAKNTLYLQMNSLKPGDTAVYYCAADPALGCYSGSYYPRYDYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSS
RSV434 71 DVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLSISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLAPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTQVTVSS
RSV414
V03		 72 EVQLLESGGGLVQPGGSLRISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
RSV443
V3D		 73 DVQLLESGGGLVQPGGSLRISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRISCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
RSV426
V06		 74 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRDDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRDDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRDDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
RSV444
V6D		 75 DVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRDDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRDDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRDDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
RSV442
V17		 76 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
RSV435
V17D		 77 DVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
RSV427
V18		 78 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRDDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRDDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRDDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
RSV445
V18D		 79 DVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRDDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRDDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKGREFVAAINWRDDITIGPPNVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
RSV436
V20		 80 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
RSV437
V20D		 81 DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPDDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
RSV438
V22		 82 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
RSV439
V26		 83 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTLVTVSS
RSV440
V26D		 84 DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGRGTLVTVSS
RSV441
V22D		 85 DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGSLSNYVLGWFRQAPGKEREFVAAINWRGDITIGPPNVEGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLRPEDTAVYYCGAGTPLNPGAYIYDWSYDYWGQGTLVTVSS
Таблица A-4: Аминокислотные последовательности линкеров
Линкер SEQ ID № Последовательности
5GS 86 GGGGS
7GS 87 SGGSGGS
GS8 88 GGGGSGGGS
9GS 89 GGGGSGGGS
10GS 90 GGGGSGGGGS
15GS 91 GGGGSGGGGSGGGGS
18GS 92 GGGGSGGGGSGGGGGGGS
20GS 93 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
25GS 94 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
30GS 95 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
35GS 96 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
Шарнир G1 97 EPKSCDKTHTCPPCP
Шарнир 9GS-G1 98 GGGGSGGGSEPKSCDKTHTCPPCP
Верхняя длинная шарнирная область ламы 99 EPKTPKPQPAAA
Шарнир G3 100 ELKTPLGDTTHTCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCP
Ala 101 AAA

Claims (83)

1. Ингаляционное устройство для доставки распыленного аэрозоля пациенту, содержащее:
(a) генератор аэрозоля с вибрационной сеткой;
(b) резервуар для жидкости, подлежащей распылению, при этом указанный резервуар находится в соединении по текучей среде с вибрационной сеткой;
(c) впускное отверстие для газа в виде трубного штуцера;
(d) маску для лица, имеющую:
- корпус,
- впускное отверстие для аэрозоля,
- поверхность контакта с пациентом и
- одноходовой клапан экспирации или двухходовой клапан ингаляции/экспирации в корпусе, который имеет сопротивление экспирации, выбранное в диапазоне от 0,5 до 5 мбар; и
(e) канал потока, проходящий от впускного отверстия для газа к впускному отверстию для аэрозоля в маске для лица, при этом канал потока имеет:
- латеральное отверстие, через которое генератор аэрозоля по меньшей мере частично вставлен в канал потока,
- постоянное сопротивление потоку между впускным отверстием для газа и впускным отверстием для аэрозоля маски для лица при скорости потока от 1 до 20 л/мин;
причем канал потока не имеет дополнительного впускного отверстия для приема газа.
2. Ингаляционное устройство по п. 1, в котором канал потока имеет размеры и форму для достижения, в положении непосредственно выше по потоку от латерального отверстия, усредненной скорости газа по меньшей мере 4 м/с при скорости потока 2 л/мин.
3. Ингаляционное устройство по п. 1 или 2, в котором каналу потока выше по потоку от латерального отверстия придают геометрическую форму для того, чтобы создавать ламинарный поток, когда газ пропускают через канал потока при скорости потока от 1 до 20 л/мин.
4. Ингаляционное устройство по п. 1 или 2, в котором генератор аэрозоля ориентируют для того, чтобы испускать распыленный аэрозоль в канал потока под углом приблизительно 90° к продольной оси канала потока, при этом работа генератора аэрозоля включает непрерывную вибрацию вибрационной сетки.
5. Ингаляционное устройство по п. 1 или 2, в котором ингаляционное устройство содержит переключатель для запуска и остановки работы генератора аэрозоля.
6. Ингаляционное устройство по п. 1 или 2, в котором маска для лица имеет номинальный внутренний объем не больше чем 90 мл, или не больше чем 70 мл, или не больше чем 50 мл; или в котором номинальный внутренний объем меньше усредненного дыхательного объема пациента.
7. Ингаляционное устройство по п. 1 или 2, в котором маска для лица имеет двухходовой клапан ингаляции/экспирации, имеющий сопротивление не больше чем 3 мбар в любом направлении, и в котором номинальный внутренний объем маски для лица не больше чем 50 мл.
8. Ингаляционное устройство по п. 1 или 2, в котором внутренний объем канала потока между латеральным отверстием и впускным отверстием для аэрозоля в маске для лица не больше чем 30 мл.
9. Ингаляционное устройство по п. 1 или 2 для использования в лечении пациента, который страдает заболеванием, поражающим дыхательную систему.
10. Ингаляционное устройство по п. 9, при этом пациентом является:
(a) педиатрический пациент, такой как младенец, грудной ребенок, ребенок, начинающий ходить, или ребенок школьного возраста;
(b) взрослый пациент, у которого контролируемая пероральная ингаляция невозможна или значительно затруднена; и/или
(c) пациент, который страдает дыхательной инфекцией.
11. Ингаляционное устройство по п. 10, при этом дыхательная инфекция пациента представляет собой RSV инфекцию, такую как RSV инфекция нижних дыхательных путей.
12. Ингаляционное устройство по п. 1 или 2, дополнительно содержащее ограничитель потока, способный ограничивать поток газа через канал потока постоянной скоростью потока в диапазоне от 1 до 5 л/мин при соединении впускного отверстия для газа с источником газа под давлением.
13. Ингаляционное устройство по п. 1 или 2, содержащее:
- базовый блок, который содержит
- электронный контроллер для управления генератором аэрозоля и
- часть канала потока, расположенную выше по потоку, которая содержит впускное отверстие для газа;
и
- блок смесительного канала, который содержит
- часть канала потока, расположенную ниже по потоку, которая содержит латеральное отверстие, где часть ниже по потоку содержит сегмент, где канал потока расширяется в направлении ниже по потоку, причем указанный сегмент расположен ниже по потоку от латерального отверстия.
14. Сборочный узел, содержащий ингаляционное устройство по любому предшествующему пункту и источник газа, предоставляющий газ с постоянной скоростью потока в диапазоне от 1 до 5 л/мин, при этом источник газа соединен с ингаляционным устройством так, что газ попадает в канал потока через впускное отверстие для газа, а газ выбирают из кислорода, воздуха, воздуха, обогащенного кислородом, смеси кислорода и азота и смеси гелия и кислорода.
15. Сборочный узел по п. 14 для использования в лечении пациента, который страдает заболеванием, поражающим дыхательную систему.
16. Сборочный узел по п. 15, при этом пациентом является:
(a) педиатрический пациент, такой как младенец, грудной ребенок, ребенок, начинающий ходить, или ребенок школьного возраста;
(b) взрослый пациент, у которого контролируемая пероральная ингаляция невозможна или значительно затруднена; и/или
(c) пациент, который страдает дыхательной инфекцией.
17. Сборочный узел по п. 16, при этом дыхательная инфекция пациента представляет собой RSV инфекцию, такую как RSV инфекция нижних дыхательных путей.
18. Комбинация, которая содержит (a) ингаляционное устройство по пп. 1–13 или сборочный узел по пп. 14-17 и (b) фармацевтическую композицию для ингаляционного использования.
19. Комбинация по п. 18, в которой фармацевтическая композиция содержит активное средство, выбранное из антибиотиков, противовирусных средств, бронходилататоров, антихолинергических средств, кортикостероидов, гипертонического солевого раствора, антител, фрагментов антител и отдельных вариабельных доменов иммуноглобулинов.
20. Комбинация по п. 19, в которой активное средство представляет собой средство против RSV.
21. Комбинация по п. 20, в которой средство против RSV представляет собой полипептид, который содержит или по существу состоит из одного или более отдельных вариабельных доменов иммуноглобулинов против RSV.
22. Комбинация по п. 20 или 21, в которой
(a) отдельный вариабельный домен иммуноглобулина против RSV содержит CDR1, которая имеет аминокислотную последовательность SEQ ID № 46, CDR2, которая имеет аминокислотную последовательность одной из SEQ ID №№ 49-50, и CDR3, которая имеет аминокислотную последовательность SEQ ID № 61;
(b) отдельный вариабельный домен иммуноглобулина против RSV выбирают из одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID №№ 1-34; и/или
(c) полипептид выбирают из одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID №№ 65-85.
23. Комбинация по любому из пп. 18-22 для использования в лечении пациента, который страдает заболеванием, поражающим дыхательную систему.
24. Комбинация по п. 23, при этом пациентом является
(a) педиатрический пациент, такой как младенец, грудной ребенок, ребенок, начинающий ходить, или ребенок школьного возраста;
(b) взрослый пациент, у которого контролируемая пероральная ингаляция невозможна или значительно затруднена; и/или
(c) пациент, который страдает дыхательной инфекцией.
25. Комбинация по п. 24, при этом дыхательная инфекция пациента представляет собой RSV инфекцию, такую как RSV инфекция нижних дыхательных путей.
26. Комбинация по любому из пп. 18-25, при этом пациентом является педиатрический пациент.
27. Комбинация по п. 26, при этом возраст пациента составляет не больше двух лет.
28. Комбинация по любому из пп. 18-25, содержащая инструкции для того, чтобы вводить средство против RSV в суточных дозах от 1 до 2 мг/кг массы тела.
29. Комбинация по любому из пп. 18-25, дополнительно содержащая бронходилататор, причем предпочтительно
бронходилататор относится к классу β2-миметиков или
бронходилататор относится к классу антихолинергических средств.
30. Набор, который содержит (a) ингаляционное устройство по пп. 1–13 или сборочный узел по пп. 14-17 и (b) фармацевтическую композицию для ингаляционного использования.
31. Набор по п. 30, в котором фармацевтическая композиция содержит активное средство, выбранное из антибиотиков, противовирусных средств, бронходилататоров, антихолинергических средств, кортикостероидов, гипертонического солевого раствора, антител, фрагментов антител и отдельных вариабельных доменов иммуноглобулинов.
32. Набор по п. 31, в котором активное средство представляет собой средство против RSV, при этом средство против RSV представляет собой полипептид, который содержит или по существу состоит из одного или более отдельных вариабельных доменов иммуноглобулинов против RSV.
33. Набор по п. 32, в котором
(a) отдельный вариабельный домен иммуноглобулина против RSV содержит CDR1, которая имеет аминокислотную последовательность SEQ ID № 46, CDR2, которая имеет аминокислотную последовательность одной из SEQ ID №№ 49-50, и CDR3, которая имеет аминокислотную последовательность SEQ ID № 61;
(b) отдельный вариабельный домен иммуноглобулина против RSV выбирают из одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID №№ 1-34; и/или
(c) полипептид выбирают из одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID №№ 65-85.
34. Набор по любому из пп. 30-33 для использования в лечении пациента, который страдает заболеванием, поражающим дыхательную систему.
35. Набор по п. 34, при этом пациентом является
(a) педиатрический пациент, такой как младенец, грудной ребенок, ребенок, начинающий ходить, или ребенок школьного возраста;
(b) взрослый пациент, у которого контролируемая пероральная ингаляция невозможна или значительно затруднена; и/или
(c) пациент, который страдает дыхательной инфекцией, причем дыхательная инфекция представляет собой RSV инфекцию, такую как RSV инфекция нижних дыхательных путей.
36. Набор по любому из пп. 30-35, при этом пациентом является педиатрический пациент.
37. Набор по п. 36, при этом возраст пациента составляет не больше двух лет.
38. Набор по любому из пп. 30-35, содержащий инструкции для того, чтобы вводить средство против RSV в суточных дозах от 1 до 2 мг/кг массы тела.
39. Набор по любому из пп. 30-35, дополнительно содержащий бронходилататор, причем предпочтительно
бронходилататор относится к классу β2-миметиков или
бронходилататор относится к классу антихолинергических средств.
40. Способ доставки распыленного аэрозоля пациенту, включающий стадии:
(a) предоставления ингаляционного устройства по пп. 1-13;
(b) предоставления источника газа и
(c) соединения источника газа с ингаляционным устройством так, что газ попадает в канал потока через впускное отверстие для газа с постоянной скоростью потока в диапазоне от 1 до 5 л/мин.
RU2017115845A 2014-10-10 2015-10-09 Игаляционное устройство для использования в аэрозольной терапии респираторных заболеваний RU2700650C2 (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462062469P 2014-10-10 2014-10-10
US62/062,469 2014-10-10
US201462067096P 2014-10-22 2014-10-22
US62/067,096 2014-10-22
US201462074842P 2014-11-04 2014-11-04
US62/074,842 2014-11-04
EP14193094 2014-11-13
EP14193094.1 2014-11-13
PCT/EP2015/073486 WO2016055655A1 (en) 2014-10-10 2015-10-09 Inhalation device for use in aerosol therapy of respiratory diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017115845A RU2017115845A (ru) 2018-11-13
RU2017115845A3 RU2017115845A3 (ru) 2019-04-12
RU2700650C2 true RU2700650C2 (ru) 2019-09-18

Family

ID=83280657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017115845A RU2700650C2 (ru) 2014-10-10 2015-10-09 Игаляционное устройство для использования в аэрозольной терапии респираторных заболеваний

Country Status (17)

Country Link
US (1) US10512739B2 (ru)
EP (1) EP3204095B8 (ru)
JP (1) JP6617151B2 (ru)
KR (1) KR102364212B1 (ru)
CN (1) CN106999420B (ru)
AU (1) AU2015329935B2 (ru)
CA (1) CA2963030C (ru)
DK (1) DK3204095T3 (ru)
ES (1) ES2732837T3 (ru)
HU (1) HUE044199T2 (ru)
PL (1) PL3204095T3 (ru)
PT (1) PT3204095T (ru)
RU (1) RU2700650C2 (ru)
SG (1) SG11201702699TA (ru)
SI (1) SI3204095T1 (ru)
TR (1) TR201909589T4 (ru)
WO (1) WO2016055655A1 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017040391A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 The Research Institute At Nationwide Children's Hospital Interactive spacer for respiratory device
CN109311968A (zh) 2016-05-02 2019-02-05 埃博灵克斯股份有限公司 治疗rsv感染
WO2017192773A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Pneuma Respiratory, Inc. Methods for treatment of pulmonary lung diseases with improved therapeutic efficacy and improved dose efficiency
EP3452152A4 (en) 2016-05-03 2020-01-01 Pneuma Respiratory, Inc. METHODS FOR GENERATING AND DELIVERING DROPLETS TO THE PULMONARY SYSTEM USING A DROPLET DELIVERY DEVICE
WO2017192782A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Pneuma Respiratory, Inc. Systems and methods comprising a droplet delivery device and a breathing assist device for therapeutic treatment
US11285274B2 (en) 2016-05-03 2022-03-29 Pneuma Respiratory, Inc. Methods for the systemic delivery of therapeutic agents to the pulmonary system using a droplet delivery device
AU2017333605B2 (en) * 2016-09-30 2022-06-30 De Motu Cordis Pty Ltd Delivery device and associated methods of use
WO2018099968A1 (en) * 2016-11-29 2018-06-07 Ablynx N.V. Treatment of infection by respiratory syncytial virus (rsv)
EP3634552A4 (en) 2017-05-19 2021-03-03 Pneuma Respiratory, Inc. DRY POWDER ADMINISTRATION DEVICE AND METHODS OF USE
EP3691728B1 (en) 2017-10-04 2024-05-22 Pneuma Respiratory, Inc. Electronic breath actuated in-line droplet delivery device
WO2019079461A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Pneuma Respiratory, Inc. NASAL MEDICATION DELIVERY APPARATUS AND METHODS OF USE
CA3082192A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Pneuma Respiratory, Inc. Electronic breath actuated in-line droplet delivery device with small volume ampoule and methods of use
US20200016360A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Martin Allan Morris Low flow adaptor to deliver aerosols via nasal cannula without crashout
CN112543962B (zh) * 2018-08-09 2022-09-30 阿明·比达里亚·莫尼里 用于语言疗法、施用吸入药物以及用于治疗耳炎、鼻窦炎和气压伤的设备
EP3866894A1 (en) * 2018-10-19 2021-08-25 Vectura Delivery Devices Limited Pharmaceutical administration to neonates, infants and children
PL429292A1 (pl) * 2019-03-17 2020-09-21 Wiśniewski Jan Maska przeciwpyłowa
US20220176064A1 (en) * 2019-04-12 2022-06-09 Sensory Cloud, Llc Thin-profile delivery apparatus and media cartridges
US20220387736A1 (en) * 2020-10-18 2022-12-08 Medshield, Llc Nebulizer system
TWI779663B (zh) * 2021-06-15 2022-10-01 岩成科技事業股份有限公司 震盪式吐氣正壓裝置
KR20240037245A (ko) 2021-06-22 2024-03-21 뉴마 레스퍼러토리 인코포레이티드 푸시 이젝션에 의한 액적 전달 장치
CN113952320B (zh) * 2021-09-18 2022-03-18 健康元药业集团股份有限公司 一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件及其用途
KR102682102B1 (ko) * 2022-01-04 2024-07-05 주식회사 이엠텍 약액 에어로졸 흡입기
US11944742B1 (en) * 2023-06-08 2024-04-02 Microneb Tech Holdings, Inc. Apparatus, methods, and systems for administering a medication to an animal
US11844900B1 (en) * 2023-06-08 2023-12-19 Microneb Tech Holdings, Inc. Apparatus, methods, and systems for administering a medication to a patient from a capsule using an atomizer
US11925748B1 (en) * 2023-06-08 2024-03-12 Microneb Tech Holdings, Inc. Apparatus, methods, and systems for administering a medication to a patient from a capsule using an atomizer
US11850356B1 (en) * 2023-06-08 2023-12-26 Microneb Tech Holdings, Inc. Apparatus, methods, and systems for administering a medication to a patient from a capsule using an atomizer

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1908489A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-09 Smiths Medical ASD, Inc. Vibratory pep therapy system with medicated aerosol nebulizer
RU2363448C2 (ru) * 2003-09-15 2009-08-10 Вектура Лимитед Фармацевтические композиции
US20130019860A1 (en) * 2010-02-11 2013-01-24 Ablynx N.V. Methods and compositions for the preparation of aerosols
WO2013132056A1 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Activaero Gmbh Mixing channel for an inhalation device and inhalation device
US20140020680A1 (en) * 2008-04-04 2014-01-23 Nektar Therapeutics Aerosolization Device

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4430995A (en) * 1981-05-29 1984-02-14 Hilton Joseph R Power assisted air-purifying respirators
DE68913658T3 (de) 1988-11-11 2005-07-21 Stratagene, La Jolla Klonierung von Immunglobulin Sequenzen aus den variablen Domänen
WO1994004678A1 (en) 1992-08-21 1994-03-03 Casterman Cecile Immunoglobulins devoid of light chains
EP1469883A2 (en) 1998-02-19 2004-10-27 Xcyte Therapies, Inc. Compositions and methods for regulating lymphocyte activation
SE9902627D0 (sv) * 1999-07-08 1999-07-08 Siemens Elema Ab Medical nebulizer
US20060073141A1 (en) 2001-06-28 2006-04-06 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
US7461263B2 (en) 2003-01-23 2008-12-02 Unspam, Llc. Method and apparatus for a non-revealing do-not-contact list system
AU2003264053A1 (en) 2003-08-12 2005-03-10 William M. Yarbrough Treatment for acne vulgaris and method of use
EP1737517B1 (en) 2004-04-02 2010-10-06 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Aerosol delivery systems
US7563443B2 (en) 2004-09-17 2009-07-21 Domantis Limited Monovalent anti-CD40L antibody polypeptides and compositions thereof
GB0521621D0 (en) 2005-10-24 2005-11-30 Domantis Ltd Tumor necrosis factor receptor 1 antagonists for treating respiratory diseases
WO2006059108A2 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Domantis Limited ANTI-IL-IRl SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AND THERAPEUTIC USES
EP1695728A1 (de) * 2005-02-23 2006-08-30 Activaero GmbH Bauteil für eine Inhalationsvorrichtung, Inhalationsvorrichtung mit diesem Bauteil und Steuerverfahren für ein solches Bauteil
DE102005010965B3 (de) * 2005-03-10 2006-08-03 Medspray Xmems Bv Inhalator mit einem Mischkanal zum Erzeugen eines zu inhalierenden Aerosols
BRPI0710572A2 (pt) 2006-01-24 2013-01-08 Domantis Ltd ligante, uso do ligante, mÉtodos para o tratamento de uma doenÇa alÉrgica, de asma e de cÂncer, para a inibiÇço de uma resposta imune do tipo th2, e administraÇço de tratamento anti-il-4 e tratamento anti-il-13, composiÇço farmacÊutica, dispositivo de dispensaÇço de droga, Ácido nucleico isolado ou recombinante, vetor, cÉlula hospedeira, mÉtodos para a produÇço de um ligante e de inibiÇço da proliferaÇço de cÉlulas
DE102006006183A1 (de) * 2006-02-10 2007-08-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung für die Anwendung bei Frühgeborenen und Kleinkindern
JP2010518839A (ja) 2007-02-21 2010-06-03 アブリンクス エン．ヴェー． 血管内皮増殖因子に指向性を有するアミノ酸配列、及び過度の及び／もしくは病的な血管形成又は血管新生を特徴とする症状及び疾患を治療するためにこれを含むポリペプチド
WO2008116165A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Next Safety, Inc. Methods and systems of delivering medication via inhalation
KR20120125601A (ko) 2007-05-24 2012-11-16 아블린쓰 엔.브이. Ｒａｎｋ-ｌ에 대한 아미노산 서열, 및 이를 포함하는 골 질환 및 장애 치료용 폴리펩티드
US8464715B2 (en) * 2008-04-16 2013-06-18 Stephen Donald Flynn, SR. Multipurpose therapeutic face mask
DE102008022987A1 (de) * 2008-05-09 2009-11-12 Pari Pharma Gmbh Vernebler für Beatmungsmaschinen und Beatmungsmaschine mit einem solchen Vernebler
JP5713406B2 (ja) * 2008-12-02 2015-05-07 クール セラピューティクス， インコーポレイテッド 微細氷粒子を有する呼吸ガスの送達のためのシステム
WO2010097119A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Method for operating an aerosol inhalation device and aerosol inhalation device
MX340541B (es) 2009-06-05 2016-07-13 Alblynx Nv Secuencias de aminoacidos mejoradas dirigidas contra virus sincitial respiratorio humano y polipeptidos que comprenden las mismas para la prevencion y/o tratamiento de infecciones del tracto respiratorio.
CN102695535B (zh) 2010-01-07 2016-03-30 皇家飞利浦电子股份有限公司 包括反馈及顺从装置的呼吸药物输送装置
US20130118485A1 (en) * 2010-04-07 2013-05-16 Kast Silicone Ltd. Means and method for administering medicaments to infants
RU2531455C2 (ru) 2010-06-21 2014-10-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
US20120318265A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Nostrum Technology Llc Mask for the administration of inhaled drugs
WO2013067164A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-10 Discovery Laboratories, Inc. Ventilation circuit adaptor and proximal aerosol delivery system
EP2724741B1 (en) 2012-10-26 2017-06-14 Vectura GmbH Inhalation device for use in aerosol therapy
SI2797652T1 (sl) 2011-12-27 2019-03-29 Vectura Gmbh Inhalacijska naprava s sistemom za povratno informacijo
TWI659968B (zh) 2013-03-14 2019-05-21 再生元醫藥公司 針對呼吸道融合病毒ｆ蛋白質的人類抗體及其使用方法
SG11201702688UA (en) * 2014-10-10 2017-04-27 Ablynx Nv Methods of treating rsv infections
CN109311968A (zh) * 2016-05-02 2019-02-05 埃博灵克斯股份有限公司 治疗rsv感染
EP3452152A4 (en) * 2016-05-03 2020-01-01 Pneuma Respiratory, Inc. METHODS FOR GENERATING AND DELIVERING DROPLETS TO THE PULMONARY SYSTEM USING A DROPLET DELIVERY DEVICE

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2363448C2 (ru) * 2003-09-15 2009-08-10 Вектура Лимитед Фармацевтические композиции
EP1908489A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-09 Smiths Medical ASD, Inc. Vibratory pep therapy system with medicated aerosol nebulizer
US20140020680A1 (en) * 2008-04-04 2014-01-23 Nektar Therapeutics Aerosolization Device
US20130019860A1 (en) * 2010-02-11 2013-01-24 Ablynx N.V. Methods and compositions for the preparation of aerosols
WO2013132056A1 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Activaero Gmbh Mixing channel for an inhalation device and inhalation device

Also Published As

Publication number Publication date
CN106999420A (zh) 2017-08-01
EP3204095B1 (en) 2019-05-29
WO2016055655A1 (en) 2016-04-14
EP3204095B8 (en) 2019-07-10
KR102364212B1 (ko) 2022-02-17
PL3204095T3 (pl) 2019-10-31
RU2017115845A3 (ru) 2019-04-12
JP6617151B2 (ja) 2019-12-11
US10512739B2 (en) 2019-12-24
SI3204095T1 (sl) 2019-08-30
CN106999420B (zh) 2021-08-10
AU2015329935A1 (en) 2017-04-20
KR20170091087A (ko) 2017-08-08
AU2015329935B2 (en) 2019-09-19
CA2963030A1 (en) 2016-04-14
PT3204095T (pt) 2019-07-11
SG11201702699TA (en) 2017-04-27
DK3204095T3 (da) 2019-07-15
ES2732837T3 (es) 2019-11-26
US20170304565A1 (en) 2017-10-26
RU2017115845A (ru) 2018-11-13
TR201909589T4 (tr) 2019-07-22
EP3204095A1 (en) 2017-08-16
NZ730120A (en) 2020-10-30
HUE044199T2 (hu) 2019-10-28
CA2963030C (en) 2021-07-13
JP2017534419A (ja) 2017-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2700650C2 (ru) Игаляционное устройство для использования в аэрозольной терапии респираторных заболеваний
Dalby et al. Inhalation therapy: technological milestones in asthma treatment
US8141551B2 (en) Mouthpiece and flow rate controller for intrapulmonary delivery devices
US8387895B2 (en) Inhalation nebulizer
US9433588B2 (en) Delivery of submicrometer and nanometer aerosols to the lungs using hygroscopic excipients or dual stream nasal delivery
KR20170093120A (ko) Rsv 감염의 치료 방법
Amirav et al. Factors that affect the efficacy of inhaled corticosteroids for infants and young children
Schüepp et al. In vitro determination of the optimal particle size for nebulized aerosol delivery to infants
WO2019115771A1 (en) Nebuliser system, holding system, combination comprising nebuliser system and holding system, and aerosol administration method
US8479728B2 (en) Effective delivery of nanoparticles and micrometer-sized pharmaceutical aerosols to the lung through enhanced condensational growth
HUE028653T2 (en) Respiratory circuit adapter and direct aerosol delivery system
Devadason Recent advances in aerosol therapy for children with asthma
De Benedictis et al. Use of inhaler devices in pediatric asthma
WO2018099968A1 (en) Treatment of infection by respiratory syncytial virus (rsv)
NZ730120B2 (en) Inhalation device for use in aerosol therapy of respiratory diseases
JP2019523213A (ja) Ｒｓｖ感染の処置
US20230028709A1 (en) Control device for aerosol nebulizer system
Cabrera et al. Influence of mesh nebulizer characteristics on aerosol delivery in non-human primates
Abdelrahim et al. Special Needs for Neonates, Infants, and Toddler
Rubin et al. 9 Inhalation Therapy in Infants and Children
Flament Pulmonary Drug Delivery to the Pediatric Population–A State‐of‐the‐Art Review
Meek et al. Selection of aerosol delivery device
Lynch et al. In Vitro Comparison of Face Mask versus Hood Delivery in Adult and Paediatric Asthma
Murnane et al. The Challenges of Paediatric Pulmonary Drug Delivery