BRPI0710572A2 - ligante, uso do ligante, mÉtodos para o tratamento de uma doenÇa alÉrgica, de asma e de cÂncer, para a inibiÇço de uma resposta imune do tipo th2, e administraÇço de tratamento anti-il-4 e tratamento anti-il-13, composiÇço farmacÊutica, dispositivo de dispensaÇço de droga, Ácido nucleico isolado ou recombinante, vetor, cÉlula hospedeira, mÉtodos para a produÇço de um ligante e de inibiÇço da proliferaÇço de cÉlulas - Google Patents

ligante, uso do ligante, mÉtodos para o tratamento de uma doenÇa alÉrgica, de asma e de cÂncer, para a inibiÇço de uma resposta imune do tipo th2, e administraÇço de tratamento anti-il-4 e tratamento anti-il-13, composiÇço farmacÊutica, dispositivo de dispensaÇço de droga, Ácido nucleico isolado ou recombinante, vetor, cÉlula hospedeira, mÉtodos para a produÇço de um ligante e de inibiÇço da proliferaÇço de cÉlulas Download PDF

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Abstract

LIGANTE, USO DE LIGANTE, MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENÇA ALÉRGICA, DE ASMA E DE CÂNCER PARA A INIBIÇçO DE UMA RESPOSTA IMUNE DO TIPO TH2, E ADMINISTRAÇçO DE TRATAMENTO ANTI-IL-4 E TRATAMENTO ANTI-IL-13, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, DISPOSITIVO DE DISPENSAÇçO DE DROGA, ÁCIDO NUCLEICO ISOLADO OU RECOMBINANTE, VETOR, CÉLULA HOSPEDEIRA, MÉTODOS PARA A PRODUÇçO DE UM LIGANTE E DE INIBIÇçO DA PROLIFERAÇçO DE CÉLULAS São divulgados ligantes que têm especificidadede ligação para interleucina-4 (IL-4), para interleucina-13 (IL-13) ou para IL-4 e IL-13. Também divulgados são métodos de uso desses ligantes. Em particular, o uso desses ligantes para tratamento de asma alérgica é descrito.

Description

"LIGANTE, USO DO LIGANTE, MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENÇA ALÉRGICA, DE ASMA E DE CÂNCER, PARA AINIBIÇÃO DE UMA RESPOSTA IMUNE DO TIPO TH2, E ADMINISTRAÇÃO DE TRATAMENTO ANTI-IL-4 E TRATAMENTO ANTI-IL-13, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, DISPOSITIVO DE DISPENSAÇÃO DE DROGA, ÁCIDO NUCLEICO ISOLADO OU RHCOMBIN ANTE, VETOR, CÉLULA HOSPEDEIRA, MÉTODOS PARA A PRODUÇÃO DE UM LIGANTE E DE INIBIÇÃO DA PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS" PEDIDO RELACIONADO
O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. No. 60/761.708, depositado em 24 de Janeiro de 2006. Os ensinamentos todos do pedido acima são incorporados aqui por referência. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A interleucina-4 (IL-4) é uma citocina pleiotrópica que tem amplo espectro de efeitos biológicos sobre células B, células T e muitas células não-linfóides, incluindo monócitos, células endoteliais e fibroblastos. Por exemplo, a IL-4 estimula a proliferação de várias linhagens de células IL- 2- e IL-3-dependentes, induz à expressão de moléculas da classe II do principal complexo de histocompatibilidade sobre células B em repouso e intensifica a secreção de IgG4 e IgE por células B humanas. A IL-4 está associada a uma resposta imune do tipo Th2 e é produzida por e promove a diferenciação de células Th2. A IL-4 foi implicada em uma série de distúrbios, tais como alergia e asma.
A interleucina-3 (IL-13) é uma citocina pleiotrópica que induz à troca de isotipo de imunoglobulina para IgG4 e IgE, super-regulação de CD23, expressão de VCAM-I e ativa diretamente eosinófilos e mastócitos, por exemplo. A IL-13 é produzida principalmente por células Th2 e inibe a produção de citocinas inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF, IL-8) por monócitos LPS-estimulados. A IL-13 está intimamente relacionada à IL-4, com a qual ela compartilha 20-25% de similaridade de seqüência a nível de aminoácido (Minty e colaboradores, Nature, 363(6417): 248-50 (1993)).
Embora muitas atividades de IL-13 sejam similares àquelas de IL-4, a IL-13 não tem efeitos de promoção de crescimento sobre células T ativadas ou clones de células T conforme a IL-4 (Zurawski e colaboradores, EMBO J. 12: 2663 (1993)). Os receptores na superfície celular e complexos de receptor se ligam à IL-4 e/ou IL-13 com diferentes afinidades. Os principais componentes de receptores e complexos de receptor que se ligam à IL-4 e/ou IL-13 são IL-4Ra, IL-13Ral e IL-13Ra2. Essas cadeias são expressas sobre a superfície de células como monômeros ou heterodímeros de IL- 4Ra/IL-13Ral ou IL-4Ra/IL-13Ra2. Monômero de IL-4ra se liga à IL-4, mas não à IL-13. Monômeros de IL-13Ral e IL-13Ra2 se ligam à IL-13, mas não à IL-4. Heterodímeros de IL-4Ra/IL-13Ral e IL-4Ra/IL-13Ra2 se ligam à IL-4 e IL-13.
Respostas imunes do tipo Th2 promovem a produção de anticorpo e imunidade humoral e são elaboradas para combater patógenos extracelulares. Células Th2 são mediadores de produção de Ig (imunidade humoral) e produzem IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-IO e IL-13 (Tanaka e colaboradores, Cytokine Regulation of Humoral Immunity, 251-272, Snapper ed., John Wiley and Sons, New York (1996)). As respostas imunes do tipo Th2 são caracterizadas pela geração de determinadas citocinas (por exemplo, IL-4, IL-13) e tipos específicos de anticorpos (IgE, IgG4) e são típicas de reações alérgicas, as quais podem resultar em olhos lagrimej antes e sintomas asmáticos, tais como inflamação das vias aéreas e contração de células musculares das vias aéreas nos pulmões.
IL-4 e IL-13 são proteínas terapeuticamente importantes baseado em suas funções biológicas. Foi mostrado que a IL-4 é capaz de inibir doença autoimune e foi mostrado que IL-4 e IL-13 têm o potencial de intensificar respostas imunes anti-tumor. Uma vez que ambas as citocinas estão envolvidas na patogênese de doenças alérgicas, inibidores dessas citocinas poderiam proporcionar benefícios terapêuticos. Contudo, inibição de IL-4 ou IL-13 usando apenas agentes convencionais pode não proporcionar resultados terapêuticos desejados em virtude do fato de muitas das atividades e funções dessas citocinas serem similares. Conseqüentemente, existe uma necessidade por agentes aperfeiçoados que inibem a IL-4, inibem a IL-13 e um único agente que inibe a IL-4 e IL-13. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção se refere a ligantes que têm especificidade de ligação pela IL-4 (por exemplo, IL-4 humana), ligantes que têm especificidade de ligação pela IL-13 (por exemplo, IL-13 humana) e a ligantes que têm especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 (por exemplo, IL-4 humana e IL-13 humana). Por exemplo, o ligante pode compreender um domínio polipeptídico tendo um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4, um domínio polipeptídico tendo um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 ou compreender um domínio polipeptídico tendo um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL- 4 e um domínio polipeptídico tendo um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13.
Em um aspecto, a invenção se refere a um ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e pela IL-13. Tais ligantes compreendem uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 e uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13. A porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 e a porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 podem ser qualquer porção de ligação adequada. As porções de proteína podem ser uma porção peptídica, porção polipeptídica ou porção de proteína. Por exemplo, as porções de proteína podem ser proporcionadas por um fragmento de anticorpo que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 ou IL-13, tal como um domínio variável único de imunoglobulina que tem especificidade de ligação pela IL-4 ou IL-13.
O ligante pode compreender uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 que compete pela ligação à IL-4 com IL-4Ra, uma porção de ligação à IL-4 de IL-4Ra ou um anticorpo anti-domínio IL-4 (dAb). Em algumas modalidades, o ligante compreende uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 (por exemplo, um domínio variável único de imunoglobulina) que compete pela ligação à IL-4 com um dAb anti-IL-4 selecionado do grupo consistindo de dAbs anti-IL-4 divulgados aqui (isto é, DOM9-15 (SEQ ID NO: 175), DOM9-17 (SEQ ID NO: 176), DOM9-23 (SEQ ID NO: 177), DOM9-24 (SEQ ID NO: 178), DOM9-25 (SEQ ID NO: 179), DOM9-27 (SEQ ID NO: 180), DOM9-28 (SEQ ID NO: 181), DOM9- 29 (SEQ ID NO: 182), DOM9-30 (SEQ ID NO: 183), DOM9-31 (SEQ ID NO: 184), DOM9-32 (SEQ ID NO: 185), DOM9-33 (SEQ ID NO: 186), DOM9-50 (SEQ ID NO: 187), DOM9-57 (SEQ ID NO: 188), DOM9-59 (SEQ ID NO: 189), DOM9-63 (SEQ ID NO: 190), DOM9-67 (SEQ ID NO: 191), DOM9-68 (SEQ ID NO: 192), DOM9-70 (SEQ ID NO: 193), DOM9- 79 (SEQ ID NO: 194), DOM9-82 (SEQ ID NO: 195), DOM9-86 (SEQ ID NO: 196), DOM9-94 (SEQ ID NO: 197), DOM9-108 (SEQ ID NO: 198), DOM9-112 (SEQ ID NO: 199), DOM9-112-1 (SEQ ID NO: 200), DOM9- 112-2 (SEQ ID NO: 201), DOM9-112-3 (SEQ ID NO: 202), DOM9-112-4 (SEQ ID NO: 203), DOM9-112-5 (SEQ ID NO: 204), DOM9-112-6 (SEQ ID NO: 205), DOM9-132-7 (SEQ ID NO: 206), DOM9-112-8 (SEQ ID NO: 207). DOM9-112-9 (SEQ ID NO: 208), DOM9-112-10 (SEQ ID NO: 209), DOM9-112-11 (SEQ ID NO: 210), DOM9-112-12 (SEQ ID NO: 211), DOM9-112-13 (SEQ ID NO: 212), DOM9-112-14 (SEQ ID NO: 213), DOM9-112-15 (SEQ ID NO: 214), DOM9-112-16 (SEQ ID NO: 215), DOM9-112-17 (SEQ ID NO: 216), DOM9-112-18 (SEQ ID NO: 217), DOM9-312-19 (SEQ ID NO: 218), DOM9-112-20 (SEQ ID NO: 219), DOM9-112-21 (SEQ ID NO: 220), DOM9-112-22 (SEQ ID NO: 221), DOM9-112-23 (SEQ ID NO: 222), DOM9-112-25 (SEQ ID NO: 223), DOM9-112-81 (SEQ ID NO: 224), DOM9-112-82 (SEQ ID NO: 225), DOM9-112-83 (SEQ ID NO: 226), DOM9-112-84 (SEQ ID NO: 227), DOM9-112-85 (SEQ ID NO: 228), DOM9-112-86 (SEQ ID NO: 229), DOM9-112-87 (SEQ ID NO: 230), DOM9-112-88 (SEQ ID NO: 231), DOM9-112-89 (SEQ ID NO: 232), DOM9-112-90 (SEQ ID NO: 233), DOM9-112-91 (SEQ ID NO: 234), DOM9-112-92 (SEQ ID NO: 235), DOM9-112-93 (SEQ ID NO: 236), DOM9-112-94 (SEQ ID NO: 237), DOM9-112-95 (SEQ ID NO: 238), DOM9-112-96 (SEQ ID NO: 239), DOM9-112-97 (SEQ ID NO: 240), DOM9-112-98 (SEQ ID NO: 241), DOM9-112-99 (SEQ ID NO: 242), DOM9-112-100 (SEQ ID NO: 243),
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Em outras modalidades, o ligante compreende uma porção de - 25 proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 (por exemplo, um domínio variável único de imunoglobulina) que compete pela ligação à IL-4 com um dAb anti-IL-4 selecionado do grupo consistindo de DOM9-15 (SEQ ID NO: 175), DOM9-17 (SEQ ID NO: 176), DOM9-23 (SEQ ID NO: 177), DOM9-24 (SEQ ID NO: 178), DOM9-25 (SEQ ID NO: 179), DOM9-27 (SEQ ID NO: 180), DOM9-28 (SEQ ID NO: 181), DOM9- 29 (SEQ ID NO: 182), DOM9-30 (SEQ ID NO: 183), DOM9-31 (SEQ ID NO: 184), DOM9-32 (SEQ ID NO: 185), DOM9-33 (SEQ ID NO: 186), DOM9-50 (SEQ ID NO: 187), DOM9-57 (SEQ ID NO: 188), DOM9-59 (SEQ ID NO: 189), DOM9-63 (SEQ ID NO: 190), DOM9-67 (SEQ ID NO: 191), DOM9-68 (SEQ ID NO: 192), DOM9-70 (SEQ ID NO: 193), DOM9- 79 (SEQ ID NO: 194), DOM9-82 (SEQ ID NO: 195), DOM9-86 (SEQ ID N 0: 196), DOM9-94 (SEQ ID NO: 197), DOM9-108 (SEQ ID NO: 198), DOM9-112 (SEQ ID NO: Ϊ99), DOM9-112-1 (SEQ ID NO: 200), DOM9- 112-2 (SEQ ID NO: 201), DOM9-112-3 (SEQ ID NO: 202), DOM9-112-4 (SEQ ID NO: 203), DOM9-112-5 (SEQ ID NO: 204), DOM9-112-6 (SEQ ID NO: 205), DOM9-112-7 (SEQ ID NO: 206), DOM9-112-8 (SEQ ID NO: 207), DOM9-112-9 (SEQ ID NO: 208), DOM9-112-10 (SEQ ID NO: 209),
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Adicionalmente ou em outras modalidades, o ligante pode compreender uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 que compete pela ligação à IL-13 com IL-13Ral, uma porção de ligação à IL-13 de IL-13Ral, IL-13Ra2, uma porção de ligação à IL-13 de IL-I3Ra2 ou um anticorpo anti-domínio de IL- 13 (dAb). O ligante pode compreender uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 (por exemplo, um domínio variável único de imunoglobulina) que compete pela ligação à IL-13 com um anticorpo anti-domínio de IL-13 (dAb) selecionado dos dAbs anti- IL-13 divulgados aqui (isto é, DOMlO-53 (SEQ ID NO: 967), DOMlO-53-1 (SEQ ID NO: 968), DOMlO-53-2 (SEQ ID NO: 969), DOMlO-53-3 (SEQ ID NO: 970), DOMl0-53-4 (SEQ ID NO: 971), DOMlO-53-5 (SEQ ID NO: 972), DOMlO-53-6 (SEQ ID NO: 973), DOMlO-53-7 (SEQ ID NO: 974), DOMl0-53-8 (SEQ ID NO: 975), DOMlO-53-9 (SEQ ID NO: 976), DOMlO- , 25 53-10 (SEQ ID NO: 977), DOMl0-53-11 (SEQ ID NO: 978), DOMlO-53-12 ~ (SEQ ID NO: 979), DOMlO-5343 (SEQ ID NO: 980), DOMlO-53-14 (SEQ ID NO: 981), DOMlO-53- 15 (SEQ ID NO: 982), DOMlO-53-16 (SEQ ID NO: 983), DOMlO-53-17 (SEQ ID NO: 984), DOMlO-53-18 (SEQ ID NO: 985), DOMlO-53-19 (SEQ ID NO: 986), DOM10-53-20 (SEQ ID NO: 987), DOMlO-53-21 (SEQ ID NO: 988), DOMlO-53- 122 (SEQ ID NO: 989), DOMlO-53-123 (SEQ ID NO: 990), DOMlO-53-24 (SEQ ID NO: 991), DOMlO-53-25 (SEQ ID NO: 992), DOMlO-53-26 (SEQ ID NO: 993), DOMlO-53-27 (SEQ ID NO: 994), DOMlO-53-28 (SEQ ID NO: 995), DOMl0-53- 29 (SEQ ID NO: 996), DOMl0-53-30 (SEQ ID NO: 997), DOMlO-53-31 (SEQ ID NO: 998), DOMlO-53-32 (SEQ ID NO: 1999), DOMl0-53-43 (SEQ ID NO: 1000), DOMlO-53-44 (SEQ ID NO: 1001), DOMlO-53-45 (SEQ ID NO: 1002), DOMlO-53-46 (SEQ ID NO: 1003), DOMl0-53-47 (SEQ ID NO: 1004), DOMlO-53-48 (SEQ ID NO: 1005), .10 DOMl0-53-49 (SEQ ID NO: 1006), DOM10-53-50 (SEQ ID NO: 1007), DOMlO-53-51 (SEQ ID NO: 1008), DOMlO-53-52 (SEQ ID NO: 1009), DOMlO-53-53 (SEQ ID NO: 1010), DOMlO-53-54 (SEQ ID NO: 1011), DOMlO-53-55 (SEQ ID NO: 1012), DOMlO-53-56 (SEQ ID NO: 1013), DOMlO-53-57 (SEQ ID NO: 1014), DOMlO-53-59 (SEQ 1DNO: 1015), DOMl0-53-60 (SEQ ID NO: 1016), DOMlO-53-61 (SEQ ID NO: 1017), DOMlO-53-62 (SEQ ID NO: 1018), DOMlO-53-63 (SEQ ID NO: 1019), DOMlO-53-64 (SEQ ID NO: 1020), DOMlO-53-65 (SEQ ID NO: 1021), DOMl0-53-66 (SEQ ID NO: 1022), DOMlO-53-67 (SEQ ID NO: 1023), DOMlO-53-68 (SEQ ID NO: 1024), DOMlO-53-69 (SEQ ID NO: 1025), DOM10-53-70 (SEQ ID NO: 1026), DOMlO-53-71 (SEQ ID NO: 1027), DOMlO-53-72 (SEQ ID NO: 1028), DOMlO-53-73 (SEQ ID NO: 1029), DOMlO-53-74 (SEQ ID MO: 1030), DOMlO-53-75 (SEQ ID NO: 1031), DOMl0-53-76 (SEQ ID NO: 1032), DOMlO-53-77 (SEQ ID NO: 1033), DOMlO-53-78 (SEQ ID NO: 1034) . 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O ligante também pode compreender uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 (por exemplo, um domínio variável único de imunoglobulina) que compete pela ligação à IL-13 com um anticorpo anti-domínio de IL-13 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOMlO-236 (SEQ ID NO: 2129), DOMlO-238 (SEQ ID NO: 2130), DOMlO-241 (SEQ ID NO : 2131), DOMlO-245 (SEQ ID NO: 2132), DOMlO-249 (SEQ ID NO: 2133), DOM10-250 (SEQ ID NO:
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DOMlO-53-446 (SEQ ID NO: 2328), DOMlO-53-447 (SEQ ID NO: 2329), DOMlO-53-449 (SEQ ID NO: 2330), DOMlO-53-448 (SEQ ID NO: 2331), DOM10-53-450 (SEQ ID NO: 2332), DOMlO-53-451 (SEQ ID NO: 2333), DOMl0-53-452 (SEQ ID NO: 2334), DOMlO-53-453 (SEQ ID NO: 2335), DOMl0-53-454 (SEQ ID NO: 2336), DOMlO-53-455 (SEQ ID NO: 2337), DOMl0-53-456 (SEQ ID NO: 2338), DOMlO-53-457 (SEQ ID NO: 2339), DOMl0-53-458 (SEQ ID NO: 2340), DOMlO-53-459 (SEQ ID NO: 2341), DOMlO-53-461 (SEQ ID NO: 2342), DOMlO-53-462 (SEQ ID NO: 2343), DOMl0-53-465 (SEQ ID NO: 2344), DOMl0-53-466 (SEQ ID NO: 2345), DOMl0-53-467 (SEQ ID NO: 2346), DOMl0-53-468 (SEQ ID NO: 2347), DOMl0-53-460 (SEQ ID NO: 2348), DOMl0-53-463 (SEQ ID NO: 2349), DOMl0-53-464 (SEQ ID NO: 2350), DOMl0-53-469 (SEQ ID NO: 2351), DOM 10-53-471 (SEQ ID NO: 2352), DOM10-53-470 (SEQ ID NO: 2353), DOMl0-53-533 (SEQ ID NO: 2354), DOMl0-53-534 (SEQ ID NO: 2355), DOMl0-53-535 (SEQ ID NO: 2356), DOMl0-53-537 (SEQ ID NO: 2357), DOMl0-53-538 (SEQ ID NO: 2358), DOMlO-53-539 (SEQ ID NO: 2359), DOMl0-53-540 (SEQ ID NO: 2360), DOMlO-53-531 (SEQ ID NO: 2361), DOMlO-53-532 (SEQ ID NO: 2362), DOMlO-53-536 (SEQ ID NO: 2363), DOMlO-53-542 (SEQ ID NO: 2364), DOMlO-53-541 (SEQ ID NO: 2365), DOMl0-53-473 (SEQ ID NO: 2366), DOMlO-53-472 (SEQ ID NO: 2367), DOMl0-53-475 (SEQ ID NO: 2368), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369), DOMl0-53-543 (SEQ ID NO: 2370), DOMlO-53-544 (SEQ ID NO: 2371), DOMl0-53-545 (SEQ ID NO: 2372), DOMlO-53-548 (SEQ ID NO: 2373), DOMlO-53-546 (SEQ ID NO: 2374), DOMlO-53-549 (SEQ ID NO: 2375), DOMl0-53-547 (SEQ ID NO: 2376), DOMÜO-53-550 (SEQ ID NO: 2377), DOMlO-53-551 (SEQ ID NO: 2378), DOM10-53-560 (SEQ ID NO: 2379), DOMlO-53-565 (SEQ ID NO: 2380), DOMlO-53-559 (SEQ ID NO: 2381), DOMlO-53-561 (SEQ ID NO: 2382), DOMlO-53-562 (SEQ ID NO: 2383), DOMl0-53-563 (SEQ ID NO: 2384), DOMlO-53-564 (SEQ ID NO: 2385), DOMl0-53-566 (SEQ ID NO: 2386), DOMlO-53-554 (SEQ ID NO: 2387), DOMl0-53-552 (SEQ ID NO: 2388), DOMlO-53-553 (SEQ ID NO: 2389), DOMlO-53-558 (SEQ ID NO: 2390), DOMlO-53-556 (SEQ ID NO: 2391) e
DOMlO-53-557 (SEQ ID NO: 2392).
Em modalidades particulares, o ligante que tem especificidade
de ligação pela IL-4 e pela IL-13 compreende uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 que compete pela ligação à IL-4 com um anticorpo anti-domínio de IL-4 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 606), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433)( DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512) e ainda compreende uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 que compete pela ligação à IL-13 com um anticorpo anti-domínio de IL-13 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 pode inibir a ligação de IL-4 ao IL-4R, inibir a atividade de IL-4 e/ou inibir a atividade de IL-4 sem inibir substancialmente a ligação de IL-4 ao IL-4R.
De preferência, o ligante (por exemplo, domínio variável único de imunoglobulina) que se liga à IL-4 inibe a ligação de IL-4 a um receptor de IL-4 (por exemplo, IL-4Ra) com uma concentração inibitória de 50% (IC50) que é < 10 μΜ, < 1 μΜ, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, < 500 pM, < 300 pM, < 100 pM ou < 10 pM. AIC50 é, de preferência, determinada usando um ensaio de ligação a receptor in vitro, tal como o ensaio descrito aqui.
É também preferido que o ligante (por exemplo, domínio variável único de imunoglobulina) que se liga a um receptor de IL-4 iniba as funções IL-4-induzidas em um ensaio in vitro com uma dose de neutralização de 50% (ND50) que é < 10 μΜ, < 1 μΜ, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, < 500 pM, < 300 pM, < 100 pM ou < 10 pM. Por exemplo, o ligante que se liga a um receptor de IL-4 pode inibir a proliferação IL-4-induzida de células TF-I (No. de Acesso a ATCC CRL-2003) em um ensaio in vitro, tal como o ensaio descrito aqui.
É também preferido que o ligante (por exemplo, domínio
variável único de imunoglobulina) que se liga a um receptor de IL-4 iniba a proliferação de células mononucleares de sangue periférico (PBMC) induzida por ácaro de poeira doméstica (HDM) em pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 90% em um ensaio in vitro, tal como o ensaio descrito aqui, onde 4 χ IO6 células/ml são estimuladas com 20-50 ug/ml de HDM e dAbs anti-IL-4 a 100 nM são adicionados.
Um ligante (por exemplo, domínio variável único de imunoglobulina) que não inibe substancialmente a ligação de IL-4 a um receptor de IL-4 (por exemplo, IL-4Ra) não inibe significativamente a ligação de IL-4 a um receptor de IL-4 no ensaio de ligação a receptor descrito aqui. Por exemplo, tal ligante poderia inibir a ligação de IL-4 a um receptor de IL-4 no ensaio de ligação a receptor descrito aqui com uma IC50 de cerca de 1 mM ou maior ou inibir a ligação em não mais do que cerca de 20%, não mais do que cerca de 15%, não mais do que cerca de 10% ou não mais do que cerca de 5%.
O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 pode inibir a ligação de IL-13 ao IL-13Ral e/ou IL-13Ra2, inibir a atividade de IL-13 e/ou inibir a atividade de IL-13 sem inibir substancialmente a
ligação de IL-13 ao IL-13Ral e/ou IL-13Ra2.
De preferência, o ligante (por exemplo, domínio variável único de imunoglobulina) que se liga à IL-13 inibe a ligação de IL-13 a um receptor de IL-13 (por exemplo, IL-13Ral, IL-13Ra2) com uma concentração inibitória de 50% (IC50) que é < 10 μΜ, < 1 μΜ, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, < 500 pM, < 300 pM, < 100 pM ou < 10 pM. A IC50 é, de preferência, determinada usando um ensaio de ligação a receptor in vitro, tal como o ensaio descrito aqui.
Também é preferido que o ligante (por exemplo, domínio
variável único de imunoglobulina) que se liga um receptor de IL-13 iniba Funções IL-13-induzidas em um ensaio in vitro com uma dose de neutralização de 50% (ND50) que é < 10 μΜ, < 1 μΜ, < 100 nM, < 10 nM, < 1 mL < 500 pM? < 300 pM, < 100 pM, < 10 pM, < 1 pM < 500 fM, < 300 fM,
< 100 fM, < 10 fM. Por exemplo, o ligante que se liga um receptor de IL-13 pode inibir proliferação de células TF-I IL-13-induzida (NO. de Acesso a ATCC CRL- 2003) em um ensaio in vitro, tal como o ensaio descrito aqui, em que células TF-I foram misturadas com uma concentração final de 5 ng/ml de IL-13.
É também preferido que o ligante que se liga a um receptor de
IL-13 iniba a Proliferação de células B IL-13-induzida em pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 90% em um ensaio in vitro, tal como o ensaio descrito aqui, onde 1 χ IO5 células B foram incubadas com dAbs anti-
IL-13 a 10 ou 100 nM.
Um ligante (por exemplo, domínio variável único de
imunoglobulina) que não inibe substancialmente a ligação de IL-13 a um receptor de IL-13 (por exemplo, IL-13Ral, IL-13Ra2) não inibe significativamente a ligação de IL-13 a um receptor de IL-13 no ensaio de
ligação a receptor ou ELISA em sanduíche descrito aqui. Por exemplo, tal ligante poderia inibir a ligação de IL-13 a um receptor de IL-13 no ensaio de ligação a receptor descrito aqui com uma IC50 de cerca de 1 mM ou maior ou inibir a ligação em não mais do que cerca de 20%, não mais do que cerca de 15%, não mais do que cerca de 10% ou não mais do que cerca de 5%. Em modalidades mais particulares, o ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e pela IL-13 compreende um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 e um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela !L-13, em que um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 compete pela ligação à IL-4 com um anticorpo anti-domínio de IL-4 (d.Ab) selecionado do grupo de dAbs anti-IL-
4 divulgados aqui.
Em modalidades mais particulares, o ligante que tem
especificidade de ligação pela IL-4 e pela IL-13 compreende um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 e um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13> em que um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13 compete pela ligação à IL-13 com um anticorpo anti-domínio de IL-13 (dAb) selecionado do grupo consistindo dos
dAbs anti-IL-13 divulgados aqui.
O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 pode conter uma porção de ligação de proteína (por exemplo, domínio variável único de imunoglobulina) com especificidade de ligação pela IL-4 que se liga à IL-4 com uma afinidade (KD) que está entre cerca de 100 nM e cerca de 1 pM, conforme determinado através de ressonância de plasmônio em superfície.
O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 pode conter uma porção de ligação de proteína {por exemplo, domínio variável único de imunoglobulina) com especificidade de ligação pela IL-13 que se liga à IL-13 com uma afinidade (KD) que está entre cerca de 100 nM e cerca de 1 pM, conforme determinado através de ressonância de plasmônio em superfície.
O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 pode se ligar à IL-4 com uma afinidade (KD) que está entre cerca de 100 nM e cerca de 1 pM, conforme determinado através de ressonância de plasmônio em superfície.
O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 pode se ligar à IL-13 com uma afinidade (KD) que está entre cerca de 100 nM e cerca de 1 pM, conforme determinado através de ressonância de plasmônio em superfície.
O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 pode compreender um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 e um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13, em que o domínio variável único de imunoglobulinas são selecionado do grupo consistindo de
uma Vh humana e uma Vl humana.
Em algumas modalidades, o ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 pode estar em um formato semelhante à IgG compreendendo dois domínios variáveis únicos de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 e dois domínios variáveis únicos de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13.
Em algumas modalidades, o ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e pela IL-13 pode compreender uma região Fc de anticorpo.
Em algumas modalidades, o ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 pode compreender uma região constante de IgG.
A invenção também se refere a um ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4, em que um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 compete pela ligação à IL-4 com um anticorpo anti-domínio de IL-4 (dAb) selecionado do grupo consistindo dos dAbs anti-IL-4 divulgados aqui.
Por exemplo, um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 pode compreender uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 85% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo consistindo dos dAbs anti-IL-4 divulgados aqui. O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 pode
inibir a ligação de IL-4 ao IL-4R, inibir a atividade de IL-4 e/ou inibir a atividade de IL-4 sem inibir substancialmente a ligação de IL-4 ao IL-4R.
De preferência, o ligante (por exemplo, domínio variável único de imunoglobulina) que se liga à IL-4 inibe a ligação de IL-4 a um receptor de IL-4 (por exemplo, IL-4Ra) com uma concentração inibitória de 50% (IC50) que é < 10 μΜ, < 1 μΜ, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, < 500 pM, < 300 pM, < 100 pM ou < 10 pM. A IC50 é, de preferência, determinada usando um ensaio de ligação a receptor in vitro, tal como o ensaio descrito aqui.
É também preferido que o ligante (por exemplo, domínio variável único de imunoglobulina) que se liga a um receptor de IL-4 iniba as funções IL-4-induzidas em um ensaio in vitro com uma dose de neutralização de 50% (ND50) que é < 10 μΜ, < 1 μΜ, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, < 500 pM3 <300 pM, < 100 pM ou < 10 pM. Por exemplo, o ligante que se liga a um receptor de IL-4 pode inibir a proliferação IL-4-induzida de células TF-I (No. de Acesso a ATCC CRL-2003) em um ensaio in vitro, tal como o ensaio descrito aqui.
É também preferido que o ligante (por exemplo, domínio variável único de imunoglobulina) que se liga a um receptor de IL-4 iniba a proliferação de células mononucleares de sangue periférico (PBMC) induzida por ácaro de poeira doméstica (HDM) em pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca d e 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%) ou pelo menos cerca de 90% em um ensaio in vitro, tal como o ensaio descrito aqui, onde 4 χ IO6 células/ml são estimuladas com 20-50 ug/ml de HDM e dAbs anti-IL-4 a 100 nM são adicionados.
Um ligante (por exemplo, domínio variável único de
imunoglobulina) que não inibe substancialmente a ligação de IL-4 a um receptor de IL-4 (por exemplo, IL-4Ra) não inibe significativamente a ligação de IL-4 a um receptor de IL-4 no ensaio de ligação a receptor descrito aqui. Por exemplo, tal ligante poderia inibir a ligação de IL-4 a um receptor de IL-4 no ensaio de ligação a receptor descrito aqui com uma IC50 de cerca de 1 mM ou maior ou inibir a ligação em não mais do que cerca de 20%, não mais do que cerca de 15%, não mais do que cerca de 10% ou não mais do que cerca de 5%.
O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 pode conter um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 que se liga à IL-4 com uma afinidade (KD) que está entre cerca de 100 nM e cerca de 1 pM, conforme determinado através de
ressonância de plasmônio em superfície.
O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 pode se ligar à IL-4 com uma afinidade (IC50) que está entre cerca de 100 nM e cerca de 1 pM, conforme determinado através de ressonância de plasmônio em superfície.
O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 pode compreender um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 que é selecionado do grupo consistindo de
uma Vh humana e uma Vl humana.
Em algumas modalidades, o ligante que tem especificidade de
ligação pela IL-4 está em um formato semelhante à IgG compreendendo pelo
menos dois domínios variáveis únicos de imunoglobulina com especificidade
de ligação pela IL-4.
Em algumas modalidades, o ligante que tem especificidade de
ligação pela IL-4 compreende uma região Fc de anticorpo. Em algumas modalidades, o ligante que tem especificidade de
ligação pela IL~4 compreende uma região constante de IgG.
A invenção também se refere a um ligante que tem especificidade de ligação pela IL-13 compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13, em que um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13 compete pela ligação à IL-13 com um anticorpo anti-domínio de IL-13 (dAb) selecionado do grupo consistindo dos dAbs anti-IL-13
divulgados aqui.
Por exemplo, o domínio variável único de imunoglobulina
com especificidade de ligação pela IL-13 pode compreender uma seqüência
de aminoácido que tem pelo menos cerca de 85% de identidade de seqüência
de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do
grupo consistindo dos dAbs anti-IL-13 divulgados aqui.
O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-13 pode inibir a ligação de EL-13 ao IL-13Ral e/ou IL-13Rct2, inibir a atividade de IL- 13 e/ou inibir a atividade de IL-13 sem inibir substancialmente a ligação de
IL-13Ral e/ou IL-13Ra2 à IL-13.
De preferência, o ligante (por exemplo, domínio variável único
de imunoglobulina) que se liga à IL-13 inibe a ligação de IL-13 a um receptor
de IL-13 (por exemplo, IL-13Ral, IL-13Ra2) com uma concentração
inibitória de 50% (IC50) que é < 10 μΜ, < 1 μΜ, < 100 μΜ, < 10 nM, < 1 nM,
< 500 pM, < 300 pM, < 100 pM ou < 10 pM. A IC50 é, de preferência,
determinada usando um ensaio de ligação a receptor in vitro, tal como o
ensaio descrito aqui.
É também preferido que o ligante (por exemplo, domínio
variável único de imunoglobulina) que se liga um receptor de IL-13 iniba
funções IL-13-induzidas em um ensaio in vitro com uma dose de
neutralização de 50% (ND50) que é < 10 μΜ, < 1 μΜ, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM. < 500 pM, < 300 pM, < 100 pM, < 10 pM, < 1 ρΜ <500 fM, < 300 fM, < 100 fM, < 10 AVL Por exemplo, ο ligante que se liga um receptor de IL-13 pode inibir a proliferação de células TF-I IL-13-induzida (No. de Acesso a ATCC CRL- 2003) em um ensaio in vitro, tal como o ensaio descrito aqui, em que células TF-I foram misturadas com uma concentração final de 5 ng/ml de IL-13.
É também preferido que o ligante que se liga um receptor de IL-13 iniba a proliferação de células B IL-13-induzida em pelo menos pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 90% em um ensaio in vitro, tal como o ensaio descrito aqui, onde 1 χ IO5 células B foram incubadas com dAbs anti-IL-13 a 10 ou 100 nM.
Um ligante (por exemplo, domínio variável único de imunoglobulina) que não inibe substancialmente a ligação de IL-13 a um receptor de IL-13 (por exemplo, IL-13Ral, IL-13Ra2) não inibe significativamente a ligação de IL-13 a um receptor de IL-13 no ensaio de ligação a receptor ou ELISA em sanduíche descrito aqui. Por exemplo, tal ligante poderia inibir a ligação de IL-13 ao um receptor de IL-13 no ensaio de ligação a receptor descrito aqui com uma IC50 de cerca de 1 mM ou maior ou inibir a ligação em não mais do que cerca de 20%, não mais do que cerca de 15%, não mais do que cerca de 10% ou não mais do que cerca de 5%.
O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-13 pode conter um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13 que se liga à IL-13 com uma afinidade (KD) que está entre cerca de 100 nM e cerca de 1 pM, conforme determinado através de ressonância de plasmônio em superfície.
O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-13 pode se ligar à IL-13 com uma afinidade (KD) que está entre cerca de 300 nM e cerca de 1 pM, conforme determinado através de ressonância de plasmônio em superfície. O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-13 pode compreender um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13 que é selecionado do grupo consistindo
de uma Vh humana e uma Vl humana. Em algumas modalidades, o ligante que tem especificidade de
ligação pela IL-13 está em um formato semelhante à IgG compreendendo pelo menos dois domínios variáveis únicos de imunoglobulina com
especificidade de ligação pela IL-13.
Em algumas modalidades, o ligante que tem especificidade de
ligação pela IL-13 compreende uma região Fc de anticorpo.
Em algumas modalidades, o ligante que tem especificidade de ligação pela IL-13 compreende uma região constante de IgG.
A invenção também se refere a um ligante (por exemplo, uma proteína de fusão) que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13, compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4, em que um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 compete pela ligação à IL-4 com um anticorpo anti-domínio de IL-4 (dAb) selecionado do grupo consistindo dos dAbs anti-IL-4 divulgados aqui e compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13> em que um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13 compete pela ligação à IL-13 com um anticorpo anti-domínio de IL-13 (dAb) selecionado do grupo consistindo dos
dAbs anti-IL-13 divulgados aqui. Por exemplo, o ligante (por exemplo, proteína de fusão)
compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 pode compreender uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos 85% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo consistindo dos dAbs anti-IL-4 divulgados aqui.
Em outro exemplo, o ligante (por exemplo, proteína de fusão) compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13 pode compreender uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos 85% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo consistindo dos dAbs anti-IL-13 divulgados aqui.
Em algumas modalidades, o ligante (por exemplo, proteína de fusão) compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com ,10 especificidade de ligação pela IL-4 e um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-3 ainda compreende uma porção de ligador.
A invenção também se refere a um ligante compreendendo uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4, em que a referida porção de proteína compreende uma seqüência de aminoácido que é a mesma conforme a seqüência de aminoácido de CDR3 de um dAb anti-IL-4 divulgado aqui.
Em algumas modalidades, o ligante compreendendo uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4, em que a porção de proteína tem uma seqüência de aminoácido que é a mesma conforme a seqüência de aminoácido de CDR3 de um dAb anti-IL- 4 divulgado aqui e também compreende uma seqüência de aminoácido que é a mesma conforme a seqüência de aminoácido de CDRl e/ou CDR2 de um dAb anti-IL-4 divulgado aqui. Em outras modalidades, o ligante compreende um domínio
variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que o domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 difere da seqüência de aminoácido de um dAb anti-IL-4 divulgado aqui em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDRl que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDRl dos dAbs anti-IL-4 divulgados aqui.
Em outras modalidades, o ligante compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que a seqüência de aminoácido do domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 difere da seqüência de aminoácido de um dAb anti-IL-4 divulgado aqui em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDR2 que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDR2 dos dAbs anti- IL-4 divulgados aqui.
Em outras modalidades, o ligante compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que a seqüência de aminoácido do domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 difere da seqüência de aminoácido de um dAb anti-IL-4 divulgado aqui em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDR3 dos dAbs anti- IL-4 divulgados aqui.
Em outras modalidades, o ligante compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que a seqüência de aminoácido do domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 difere da seqüência de aminoácido de um dAb anti-IL-4 divulgado aqui em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDRl e uma seqüência de CDR2 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl ou CDR2, respectivamente, dos dAbs anti-IL-4 divulgados aqui.
Em outras modalidades, o ligante compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que a seqüência de aminoácido do domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 difere da seqüência de aminoácido de um dAb anti-IL-4 divulgado aqui em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDR2 e uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDR2 ou CDR3, respectivamente, dos dAbs anti-IL-4 divulgados aqui.
Em outras modalidades, o ligante compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que a seqüência de aminoácido do domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 difere da seqüência de aminoácido de um dAb anti-IL-4 divulgado aqui em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDRl e uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl ou CDR3, respectivamente, dos dAbs anti-IL-4 divulgados aqui.
Em outras modalidades, o ligante compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que a seqüência de aminoácido do domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 difere da seqüência de aminoácido de um dAb anti-IL-4 divulgado aqui em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDRl, uma seqüência de CDR2 e uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDR1, CDR2 ou CDR3, respectivamente, dos dAbs anti-IL-4 divulgados aqui.
Em outra modalidade, a invenção é um ligante compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que o domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 tem uma seqüência de CDR2 que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDR2 de um dAb anti-IL-4 divulgado aqui.
Em outra modalidade, a invenção é um ligante compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que o domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 tem uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDR3 de um dAb anti-IL-4 divulgado aqui.
Em outra modalidade, a invenção é um ligante compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que o domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 tem uma seqüência de CDRl e CDR2 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl e CDR2, respectivamente, de um dAb anti-IL-4 divulgado aqui.
Em outra modalidade, a invenção é um ligante compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que o domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 tem a CDR2 e uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDR2 e CDR3, respectivamente, de um dAb anti-IL-4 divulgado aqui.
Em outra modalidade, a invenção é um ligante compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que o domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 tem uma seqüência de CDRl e CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl e CDR3, respectivamente, de um dAb anti-IL-4 divulgado aqui.
Em outra modalidade, a invenção é um ligante compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que o domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 tem a CDRlj CDR2 e uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl, CDR2 e CDR3, respectivamente, de um dAb anti-IL-4 divulgado aqui.
Em algumas modalidades, o ligante compreende uma porção de proteína que tem um sítio de ligação que se liga à IL-13, em que a referida porção de proteína compreende uma seqüência de aminoácido que é a mesma conforme a seqüência de aminoácido de CDR3 de um dAb anti-IL-13 divulgado aqui.
Em outras modalidades, o ligante compreende uma porção de proteína que tem um sítio de ligação que se liga à IL-13, em que a referida porção de proteína compreende uma seqüência de aminoácido que é a mesma conforme a seqüência de aminoácido de CDR3 de um dAb anti-IL-13 divulgado aqui e tem uma seqüência de aminoácido que é a mesma conforme a seqüência de aminoácido de CDRl e/ou CDR2 de um dAb anti-IL-13 divulgado aqui.
Em outras modalidades, o ligante compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que a seqüência de aminoácido do domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 ,10 difere da seqüência de aminoácido de um dAb anti-IL-13 divulgado aqui em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDRl que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDRls dos dAbs anti-
IL-13 divulgados aqui.
Em outras modalidades, o ligante compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que a seqüência de aminoácido do domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 difere da seqüência de aminoácido de um dAb anti-IL-13 divulgado aqui em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDR2 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDR2 dos dAbs anti-IL-13 divulgados aqui.
Em outras modalidades, o ligante compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que a seqüência de aminoácido do domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 difere da seqüência de aminoácido de um dAb anti-IL-13 divulgado aqui em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDR3 dos dAbs anti-IL-13 divulgados aqui.
Em outras modalidades, o ligante compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que a seqüência de aminoácido do domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 difere da seqüência de aminoácido de um dAb anti-IL-13 divulgado aqui em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDRl e uma seqüência de CDR2 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl e CDR2, respectivamente, dos dAbs anti-IL-13
divulgados aqui.
Em outras modalidades, o ligante compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que a seqüência de aminoácido do domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 difere da seqüência de aminoácido de um dAb anti-IL-13 divulgado aqui em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDR2 e uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDR2 e CDR3, respectivamente, dos dAbs anti-IL-13 divulgados aqui.
Em outras modalidades, o ligante compreende um domínio
variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que a seqüência de aminoácido do domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 difere da seqüência de aminoácido de um dAb anti-IL-13 divulgado aqui em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDRl e uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl e CDR3, respectivamente, dos dAbs anti-IL-13 divulgados aqui.
Em outras modalidades, o ligante compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que a seqüência de aminoácido do domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 difere da seqüência de aminoácido de um dAb anti-IL-13 divulgado aqui em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDRl, uma seqüência de CDR2 e uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl, CDR2 e CDR3, respectivamente, dos dAbs anti-IL-13 divulgados aqui.
Em outra modalidade, a invenção é um ligante compreendendo
um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que o
domínio variável único de imunoglobulina compreende uma seqüência de
CDR2 que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDR2 de um
dAb anti-IL-13 divulgado aqui.
Em outra modalidade, a invenção é um ligante compreendendo
um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que o
domínio variável único de imunoglobulina compreende uma seqüência de
CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDR3 de um
dAb anti-IL-13 divulgado aqui.
Em outra modalidade, a invenção é um ligante compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que o domínio variável único de imunoglobulina compreende uma seqüência de CDRl e CDR2 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl e CDR2, respectivamente, de um dAb anti-IL-13 divulgado aqui.
Em outra modalidade, a invenção é um ligante compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que o domínio variável único de imunoglobulina compreende a CDR2 e uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDR2 e CDR3, respectivamente, de um dAb anti-IL-13 divulgado aqui.
Em outra modalidade, a invenção é um ligante compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que o domínio variável único de imunoglobulina compreende uma seqüência de CDRl e CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl e CDR3, respectivamente, de um dAb anti-IL-13 divulgado aqui.
Em outra modalidade, a invenção é um ligante compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que o domínio variável único de imunoglobulina compreende as seqüências de CDRl, CDR2 e CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl, CDR2 e CDR3, respectivamente, de um dAb anti-IL-13 divulgado aqui.
Em outras modalidades, qualquer um dos ligantes descrito aqui ainda compreende uma porção que prolonga a meia-vida, tal como uma porção de polialquileno glicol, albumina do soro ou um fragmento dos mesmos, receptor de transferência ou uma porção de transferência-ligação do mesmo ou uma porção compreendendo um sítio de ligação para um polipeptídeo que intensifica a meia-vida in vivo.
Em algumas modalidades, a porção que prolonga a meia-vida é uma porção compreendendo um sítio de ligação para um polipeptídeo que intensifica a meia-vida in vivo selecionado do grupo consistindo de um anticorpo, um domínio SpAs um domínio da classe A do receptor de LDL, um
domínio de EGF e um avímero.
Em outras modalidades, a porção que prolonga a meia-vida é
uma porção de polietileno glicol.
Em outras modalidades, a porção que prolonga a meia-vida é um anticorpo ou fragmento de anticorpo (por exemplo, um domínio variável único de imunoglobulina) compreendendo um sítio de ligação para albumina
do soro ou receptor de Fc neonatal.
A invenção também se refere a um ligante da invenção para uso em terapia ou diagnóstico e ao uso de um ligante da invenção para a fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção ou supressão de uma doença descrita aqui {por exemplo, doença alérgica, doença Th2-
mediada, asma, câncer).
A invenção também se refere a um ligante da invenção para
uso no tratamento, supressão ou prevenção de uma resposta imune do tipo Th2.
A invenção também se refere a métodos terapêuticos que compreendem administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ligante da invenção a um indivíduo que precisa do mesmo.
Em uma modalidade, a invenção se refere a um método para a inibição de uma resposta imune do tipo Th2 compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente
eficaz de um ligante da invenção.
Em outras modalidades, a invenção se refere a um método para o tratamento de asma compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ligante da invenção.
Em outras modalidades, a invenção se refere a um método para o tratamento de câncer compreendendo administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ligante da invenção.
A invenção também s e refere ao uso de qualquer um dos únicos ligantes da invenção para a fabricação de um medicamento para administração simultânea de um tratamento anti-IL-4 e um tratamento anti- IL-13.
Em outras modalidades, a invenção se refere a um método de administração, a um indivíduo, de um tratamento anti-IL-4 e um tratamento anti-IL-13, compreendendo administração simultânea de um tratamento anti- IL-4 e um tratamento anti-IL-13 através de administração, ao indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13.
A invenção também se refere a uma composição (por exemplo, composição farmacêutica) compreendendo um ligante da invenção e um veículo fisiologicamente aceitável.
Em algumas modalidades, a composição compreende um veículo para administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intra- arterial, intratecal, intra-articular, subcutânea, pulmonar, intranasal, vaginal ou retal.
A invenção também se refere a um dispositivo de distribuição de fármaco compreendendo a composição (por exemplo, composição farmacêutica) da invenção.
Em algumas modalidades, o dispositivo de distribuição de fármaco compreende uma pluralidade de doses terapeuticamente eficazes de ligante.
Em outras modalidades, o dispositivo de distribuição de ,10 fármaco é selecionado do grupo consistindo de dispositivo de distribuição parenteral, dispositivo de distribuição intravenosa, dispositivo de distribuição intramuscular, dispositivo de distribuição intraperitoneal, dispositivo de distribuição transdérmica, dispositivo de distribuição pulmonar, dispositivo de distribuição intra-arterial, dispositivo de distribuição intratecal, dispositivo de distribuição intra-articular, dispositivo de distribuição subcutânea, dispositivo de distribuição intranasal, dispositivo de distribuição vaginal, dispositivo de distribuição retal, seringa, um dispositivo de distribuição transdérmica, um cápsula, um tablete, um nebulizador, um inalador, um atomizador, um aerossolizador, um vaporizador, um inalador de pó seco, um inalador de dose medida, um pulverizador de dose medida, um vaporizador de dose medida, um atomizador de dose medida e um cateter.
A invenção também se refere a um ácido nucleico isolado ou recombinante que codifica qualquer um dos ligantes da invenção.
Em outras modalidades, a invenção se refere a um vetor compreendendo o ácido nucleico recombinante da invenção.
A invenção também se refere a uma célula hospedeira compreendendo o ácido nucleico recombinante da invenção ou o vetor da invenção.
A invenção também se refere a um método para a produção de um ligante, compreendendo manter uma célula hospedeira da invenção sob condições adequadas para expressão de um ácido nucleico ou vetor da invenção, pelo que iam ligante é produzido.
Em outras modalidades, o método de produção de um ligante ainda compreende isolamento do ligante.
A invenção também se refere a um método de inibição da proliferação de células mononucleares de sangue periférico (PBMC) em um indivíduo alérgeno-sensibilizado compreendendo administração, ao indivíduo, de uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos ligantes da invenção.
Em algumas modalidades, o alérgeno é selecionado de ácaro de poeira doméstica, alérgeno de gato, alérgeno de grama, alérgeno de mofo e alérgeno de pólen.
A invenção também se refere a um método de inibição da proliferação de células B em um indivíduo, compreendendo administração, ao indivíduo, de uma composição farmacêutica compreendendo um ligante da invenção.
A invenção também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção ou supressão de uma doença conforme descrito aqui (por exemplo, doença Th2-mediada, doença alérgica, asma, câncer) compreendendo, como um ingrediente ativo, um ligante conforme descrito aqui.
A invenção também se refere a um ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 compreendendo uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 e uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13, em que a porção de proteína que tem especificidade de ligação pela IL-4 não compete pela ligação com qualquer um dos dAbs anti- IL-4 divulgados aqui. A invenção também se refere a um ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 compreendendo uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 e uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13, em que a porção de proteína que tem especificidade de ligação pela IL-13 não compete pela ligação com qualquer um dos dAbs anti- IL-13 divulgados aqui.
A invenção também se refere a um ligante que tem especificidade de ligação pela TL-4 e IL-13, em que o ligante é uma proteína de fusão compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 e um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13, em que o domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 compete pela ligação à IL- 4 com um anticorpo anti-domínio de IL-4 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOM9-112-210 e DOM9-155-78 e o domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13 compete pela ligação à IL-13 com um anticorpo anti-domínio de IL-13 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOM10-208, DOMlO-212, DOMl 0-213, DOMlO-215, DOMlO-224, DOM10-270, DOMlO-416, DOM 10-236, DOM 10-273, DOMlO-275, DOMlO-276 e DOMlO-277.
Em algumas modalidades, a invenção se refere a um ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 humana e a IL-4 não-humana. Em modalidades preferidas, a IL-4 não-humana é selecionada de IL-4 de rhesus e IL-4 de cynomolgous. E também preferido que a afinidade de ligação do domínio variável único de imunoglobulina pela IL-4 não-humana e a afinidade de ligação pela IL-4 humana difiram em não mais do que um fator de 10, 50, 100, 500 ou 1000.
Em algumas modalidades, a invenção se refere a um ligante Uil 52
que tem especificidade de ligação pela IL-13 compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13 humana e a IL-13 não-humana. Em modalidades preferidas, a IL-13 não- humana é selecionada de IL-13 de rhesus e IL-13 de cynomolgous. É também preferido que a afinidade de ligação do domínio variável único de imunoglobulina para IL-13 não-humana e a afinidade de ligação pela IL-13 humana difiram em não mais do que um fator de 10, 50, 100, 500 ou 1000.
Em outras modalidades, a invenção se refere a um ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13, compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 e um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13, em que o domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 se liga à IL-4 humana e a IL-4 não- humana e o domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13 se liga à IL-13 humana e a IL-13 não-humana. Em modalidades preferidas, a IL-4 não-humana é selecionada de IL-4 de rhesus e IL-4 de cynomolgous e a IL-13 não-humana é selecionada de IL-13 de rhesus e IL-13 de cynomolgous. É também preferido que a afinidade de ligação do domínio variável único de imunoglobulina pela IL-4 não-humana e a afinidade de ligação pela IL-4 humana difiram em não mais do que um fator de 10, 505 100, 500 ou 1000 e a afinidade de ligação do domínio variável único de imunoglobulina para IL-13 não-humana e a afinidade de ligação pela IL-13 humana difiram em não mais do que um fator de 10, 50, 100, 500 ou 1000.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
As FIGs. 1A-1U ilustram várias seqüências de nucleotídeo que codificam anticorpos com domínio Vh (dAbs)humano (Homo sapiens) que se ligam especificamente à IL-4 humana. As seqüências de nucleotídeo apresentadas são SEQ ID NOS: 1-174. As FIGs. 2A-2J ilustram as seqüências de aminoácido dos dAbs codificados pelas seqüências de ácido nucleico mostradas nas FIGs. IA- 1U. As seqüências de aminoácido apresentadas são SEQ ID NOS: 175-348.
As FIGs. 3A-3S ilustram várias seqüências de nucleotídeo que codificam anticorpos com domínio Vk (dAbs) humano (Homo sapiens) que se ligam especificamente à IL-4 humana. As seqüências de nucleotídeo apresentadas são SEQ ID NOS: 349-499.
As FIGs. 4A-4H ilustram as seqüências de aminoácido dos dAbs codificados pelas seqüências de ácido nucleico mostradas nas FIGs. SA- IO 3S. As seqüências de aminoácido apresentadas são SEQ ID NOS: 500-650.
As FIGs. 5A-5Z, 5AA-5MM ilustram várias seqüências de nucleotídeo que codificam anticorpos com domínio VH (dAbs) humano (Homo sapiens) que se ligam especificamente à IL-13 humana. As seqüências de nucleotídeo apresentadas são SEQ ID NOS: 651-966. As FIGs. 6A-6Q ilustram as seqüências de aminoácido dos
dAbs codificados pelas seqüências de ácido nucleico mostradas nas FIGs. 5A- 5Z, 5AA-5MM. As seqüências de aminoácido apresentadas são SEQ ID NOS: 967-1282.
As FIGs. 7A-7Z, 7AA-7BB ilustram várias seqüências de nucleotídeo que codificam anticorpos com domínio Vk (dAbs) humano (Homo sapiens) que se ligam especificamente à IL-13 humana. As seqüências de nucleotídeo apresentadas são SEQ ID NOS: 1283-1507.
As FIGs. 8A-8L ilustram as seqüências de aminoácido dos dAbs codificados pelas seqüências de ácido nucleico mostradas nas FIGs.7A- 7Z, 7AA, 7BB. As seqüências de aminoácido apresentadas são SEQ ID NOS: 1508-1732.
A FIG. 9A é um alinhamento das seqüências de aminoácido de seis VKs que se ligam à albumina do soro de rato (RSA). As seqüências de aminoácido alinhadas são das VKs designadas DOM7r-l (SEQ ID NO: 1736), DOM7r-3 (SEQ ID NO: 1737), DOM7r-4 (SEQ ID NO: 1738), DOM7r-5 (SEQ ID NO: 1739), DOM7r-7 (SEQ ID NO: 1740) e DOM7r-8 (SEQ ID NO: 1741).
A FIG. 9B é um alinhamento das seqüências de aminoácido de seis VKs que se ligam à albumina do soro humana (HSA). As seqüências de aminoácido alinhadas são de VKs designadas DOM7h-2 (SEQ ID NO: 1742), DOM7h-3 (SEQ ID NO: 1743), DOM7h- 4 (SEQ ID NO: 1744), DOM7h-6 (SEQ ID NO: 1745), DOM7h-l (SEQ ID NO: 1746) e DOM7h-7 (SEQ ID NO: 1747).
A FIG. 9C é um alinhamento das seqüências de aminoácido de
sete VHs que se ligam à albumina do soro humana e uma seqüência de consenso (SEQ ID NO: 1755). As seqüências alinhadas são de VHs designadas DOM7h-22 (SEQ ID NO: 1748), DOM7h-23 (SEQ ID NO: 1749), DOM7h-24 (SEQ ID NO: 1750), DOM7h-25 (SEQ ID NO: 1751), DOM7h-26 (SEQ ID NO: 1752), DOM7h-21 (SEQ ID NO: 1753) e DOM7h-
27 (SEQ ID NO: 1754).
A FIG. 9D é um alinhamento das seqüências de aminoácido de três VKs que se ligam à albumina do soro humana e albumina do soro de rato. As seqüências de aminoácido alinhadas são de VKs designadas DOM7h-8 (SEQ ID NO: 1756), DOM7r-13 (SEQ ID NO: 1757) e DOM7r-14 (SEQ ID NO: 1758).
A FIG. 10 é uma ilustração das seqüências de aminoácido de VKs que se ligam à albumina do soro de rato (RSA). As seqüências ilustradas são de VKs designadas DOM7r-15 (SEQ ID NO: 1759), DOM7r-16 (SEQ ID NO: 1760), DOM7r-17 (SEQ ID NO: 1761), DOM7r-18 (SEQ ID NO: 1762), DOM7r-19 (SEQ ID NO: 1763).
As FIG. 1IA-IIB são uma ilustração das seqüências de aminoácido de VHs que se ligam à albumina do soro de rato (RSA). As seqüências ilustradas são de VHs designadas DOM7r-20 (SEQ ID NO: 1764), DOM7r-21 (SEQ ID NO: 1765), DOM7r-22 (SEQ ID NO: 1766), DOM7r-23 (SEQ ID NO: 1767), DOM7r-24 (SEQ ID NO: 1768), DOM7r-25 (SEQ ID NO: 1769), DOM7r-26 (SEQ ID NO: 1770), DOM7r-27 (SEQ ID NO: 1771), DOM7r-28 (SEQ ID NO: 1772), DOM7r-29 (SEQ ID NO: 1773), DOM7r-30 (SEQ ID NO: 1774), DOM7r-31 (SEQ ID NO: 1775), DOM7r-32 (SEQ ID
NO: 1776) e DOM7r-33 (SEQ ID NO: 1777).
A FIG. 12 ilustra as seqüências de aminoácido de várias VhhS de Camelid que se ligam à albumina do soro de camundongo que são divulgadas no WO 2004/041862. Seqüência A (SEQ ID NO: 1778), Seqüência B (SEQ ID NO: 1779), Seqüência C (SEQ ID NO: 1780), Seqüência D (SEQ ID NO: 1781), Seqüência E (SEQ ID NO: 1782), Seqüência F (SEQ ID NO: 1783), Seqüência G (SEQ ID NO: 1784), Seqüência H (SEQ ID NO: 1785), Seqüência I (SEQ ID NO: 1786), Seqüência J (SEQ ID NO: 1787), Seqüência K (SEQ ID NO: 1788), Seqüência L (SEQ ID NO: 1789), Seqüência M (SEQ ID NO: 1790), Seqüência N (SEQ ID NO: 1791), Seqüência O (SEQ ID NO: 1792), Seqüência P (SEQ ID NO: 1793) e Seqüência Q (SEQ ID NO: 1794).
A FIG. 13 é um sensograma mostrando que alguns dos dAbs que se ligam à IL-4 (DOM9-112-22, DOM9-44 e DOM9-155-1) se ligam a diferentes epítopos sobre a IL-4. IL-4 foi imobilizada sobre um chip de ressonância de plasmônio em superfície e um primeiro dAb anti-IL4 foi deixado fluir sobre a superfície e, então, um segundo dAb foi deixado fluir sobre a superfície. Essa figura mostra que DOM9-155-1 não se liga à IL-4 após DOM9-44 ter se ligado. Similarmente, DOM9-44 não se liga após DOM9-155-1 ter se ligado. Contudo, os terceiro e quarto picos mostram que DOM9-112-22 não se liga à IL-4 após DOM9-44 ter se ligado e também após DOM9-155-1 ter se ligado, demonstrando que esses dAbs se ligam a
diferentes epítopos sobre o antígeno IL-4.
A FIG. 14A é um gráfico mostrando o efeito de dAb anti-IL-4 a 100 nM (DOM9-44-502) sobre a proliferação de células mononucleares de sangue periférico (PBMC) induzida por ácaro de poeira doméstica (HDM) de doze doadores individuais em um ensaio in vitro. A proliferação de células foi avaliada através de medição da incorporação de 3[H] timidina. A adição do dAb anti-IL-4 inibiu a proliferação de PBMC alérgeno-induzida obtida de dez
dos doze doadores. A inibição média foi de 38%.
A FIG. 14B é um gráfico mostrando o efeito de dAb anti-IL-4 a 100 nM (DOM9-155-11) sobre a proliferação de PBMC induzida por ácaro de poeira doméstica (HDM) de doze doadores individuais em um ensaio in vitro. A proliferação de células foi avaliada através de medição da incorporação de 3[H] timidina. A adição do dAb anti-IL-4 inibiu a proliferação de PBMC alérgeno-induzida obtida de dez dos doze doadores. A
inibição média foi de 34%.
A FIG. 15 é um gráfico mostrando o efeito de dAbs anti-IL-13
DOMlO-53-338 e DOMlO-176-535 sobre a proliferação de células B IL-13- induzida. A proliferação de células foi avaliada através de medição da incorporação de 3[H] timidina. Ambos os dAbs mostraram uma inibição média de 80% a 10 nM e uma inibição média de 100% em uma concentração de 100 nM.
A FIG. 16A é um gráfico mostrando o efeito de um ligante específico com formato duplo com meia-vida prolongada que se liga à IL-4 e IL-13 (DOM9-112 PEGuilado (AST) DOMlO-53-343) sobre a ligação à IL-4 em um ensaio de ligação ao receptor de IL-4. A potência do braço anti-IL-4 do ligante específico duplo (DOM9-112 PEGuilado (AST) DOMlO-53-343) foi de 13 nM. A potência do dAb DOM9-112 monomérico foi de 3,5 nM. O gráfico mostra que a potência do ligante específico duplo (DOM9-112 PEGuilado (AST) DOMlO-53-343) era apenas ligeiramente reduzida quando
comparado com o dAb.
A FIG. 16B é um gráfico mostrando que o efeito de um ligante específico duplo com formato de meia-vida prolongada que se liga à IL-4 e IL-13 (DOM9-112 PEGuilado (AST) DOMlO-53-343) sobre a ligação à IL- 13 em um ensaio de ligação ao receptor de IL-13. A potência de um braço anti-IL-13 do ligante específico duplo foi de 310 pMea potência do dAb DOMlO-53-343 monomérico foi de 230 pM. O gráfico mostra que a potência do ligante específico duplo era cerca da mesma que o dAb monomérico.
A FIG. 17A é um gráfico mostrando o efeito de um ligante específico duplo (DOM9-112 (ASTKGPS) DOMlO-53-344) sobre a ligação à IL-4 no ensaio de ligação a receptor de IL-4. A potência de um braço anti-IL- 4 do ligante específico duplo e do dAb DOM9-112 monomérico eram de aproximadamente 1 nM. O gráfico mostra que a potência do ligante específico
duplo era cerca da mesma que o dAb monomérico.
A FIG. 17B é um gráfico mostrando o efeito do ligante
específico duplo (DOM9-112 (ASTKGPS) DOMlO-53-344) sobre a ligação à
IL-13 no ensaio de ligação ao receptor de IL-13. A potência do braço anti-IL-
13 do ligante específico duplo foi de 120 pM. A potência do dAb DOMlO-53-
344 monomérico foi de 40 pM. O gráfico mostra que a potência do ligante
específico duplo era apenas ligeiramente reduzida quando comparado com o
dAb monomérico.
A FIG. 18A é um gráfico mostrando o efeito de um formato
semelhante à IgG específico duplo que se liga à IL-4 e IL-13 (IgG: 9-44-502 χ 10-176-535) sobre a ligação à IL-4 no ensaio de ligação ao receptor de IL-4. A potência do dAb DOM9-44-502 monomérico foi de 4 nM e a potência do formato semelhante à IgG específico duplo foi de 13 nM. O gráfico mostra que a potência do dAb anti-IL-4 DOM9-44-502 monomérico foi reduzida em 3-4 vezes quando formatado em um formato semelhante à IgG.
A FIG. 18B é um gráfico mostrando o efeito de um formato semelhante à IgG específico duplo que se liga à IL-4 e IL-13 (IgG: 9-44-502 χ 10-176-535) sobre a ligação à IL-13 no ELISA em sanduíche de IL-13. A potência para o formato semelhante à IgG específico duplo e o dAb DOM ΙΟ- Ι 76-535 monomérico eram de 1 nM.
As FIGs. 19A-19Z, 19AA-19ZZ, 19AAA-19HHH ilustram várias seqüências de nucleotídeo que codificam anticorpos com domínio (dAbs) humano (Homo sapiens) que se ligam especificamente à IL-13 humana e as seqüências de nucleotídeo de vários iniciadores. As seqüências de nucleotídeo apresentadas são SEQ ID NOS : 1804-2128.
As FIGs. 20A-20Z, 20AA-20CC ilustram as seqüências de aminoácido dos dAbs codificados pelas seqüências de ácido nucleico r10 mostradas nas FIGs. 19A-19Z, 19AA-19ZZ, 19AAA-19HHH. As seqüências de aminoácido apresentadas são SEQ ID NOS: 2129-2392.
As FIGs. 21A-21 E ilustram várias seqüências de nucleotídeo que codificam anticorpos com domínio (dAbs) humano (Homo sapiens) que se ligam especificamente à IL-4 humana. As seqüências de nucleotídeo apresentadas são SEQ ID NOS: 2393-2425.
As FIGs. 22A-22C ilustram as seqüências de aminoácido dos dAbs codificados pelas seqüências de ácido nucleico mostradas nas FIGs. 21A-21E. As seqüências de aminoácido apresentadas são SEQ ID NOS: 2426-2455 e SEQID NOS: 1733-1735. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Dentro da presente especificação, modalidades foram descritas em uma forma a qual permite que uma especificação clara e concisa seja escrita, mas se pretende e será apreciado que modalidades podem ser variadamente combinadas ou separadas sem se desviar da invenção. Conforme usado aqui, o termo "ligante" se refere a um
composto que compreende pelo menos uma porção de peptídeo, polipeptídeo ou proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação por um composto alvo endógeno (por exemplo, IL-4, IL-13). Os ligantes de acordo com a invenção compreendem, de preferência, domínios variáveis de imunoglobulina os quais têm diferentes especificidades de ligação e não contêm pares de domínio variável os quais, juntos, formam um sítio de ligação para o composto alvo (isto é, não compreendem um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina que juntos formam um sítio de ligação para IL-4 ou IL-13). De preferência, cada domínio o qual tem um sítio de ligação que tem especificidade de ligação por um alvo é um domínio variável único de imunoglobulina (por exemplo, domínio variável único de cadeia pesada de imunoglobulina (por exemplo, VH, VhhX domínio variável único de cadeia leve de imunoglobulina (por exemplo, VL), que tem especificidade de ligação por um alvo desejado (por exemplo, IL-4, IL-13). Cada domínio polipeptídico o qual tem um sítio de ligação que tem especificidade de ligação por um alvo (por exemplo, IL-4, IL-13) também pode compreender uma ou mais regiões de determinação de complementaridade (CDRs) de um anticorpo ou fragmento de anticorpo (por exemplo, um domínio variável único de imunoglobulina) que tem especificidade de ligação por um alvo desejado (por exemplo, IL-4, IL-13) em um formato adequado, de modo que um domínio de ligação tenha especificidade de ligação pelo alvo. Por exemplo, as CDRs podem ser enxertadas sobre uma armação ou esqueleto de proteína adequado, tal como um anticorpo, uma armação de SpA, um domínio da classe A do receptor de LDL ou um domínio de EGF. Ainda, o ligante pode ser bivalente (heterobivalente) ou multivalente (heteromultivalente), conforme descrito aqui. Assim, "ligantes" incluem polipeptídeos que compreendem dois dAbs, em que cada dAb se liga a um alvo diferente (por exemplo, IL-4, IL-13). Ligantes também incluem polipeptídeos que compreendem pelo menos dois dAbs que se ligam a diferentes alvos (sobre as CDRs dos dAbs) em um formato adequado, tal como um formato de anticorpo (por exemplo, formato semelhante à IgG, scFv, Fab, Fab', F(ab')2) ou uma armação ou esqueleto de proteína adequado, tal como um anticorpo, uma armação de SpA, um domínio da classe A do receptor de LDL, um domínio de EGF5 avímero e ligantes multi-específicos, conforme descrito aqui.
O domínio polipeptídico o qual tem um sítio de ligação que tem especificidade de ligação por um alvo (por exemplo, IL-4, IL-13) também pode ser um domínio de proteína compreendendo um sítio de ligação por um alvo desejado, por exemplo, um domínio de proteína que é selecionado de um anticorpo, um domínio SpA, um domínio da classe A do receptor de LDL, um avímero (veja, por exemplo, Publicações de Pedido de Patente U.S. Nos. 2005/0053973, 2005/0089932, 2005/0164301). Se desejado, um "ligante" .10 pode ainda compreender uma ou mais porções adicionais que podem, cada uma, ser independentemente uma porção de peptídeo, polipeptídeo ou proteína ou uma porção não peptídica (por exemplo, por exemplo, um polialquileno glicol, um lipídio, um carboidrato). Por exemplo, o ligante pode ainda compreender uma porção que prolonga a meia-vida conforme descrito aqui (por exemplo, uma porção de polialquileno glicol, uma porção compreendendo albumina, um fragmento de albumina ou variante de albumina, uma porção compreendendo transferrina, um fragmento de transferrina ou variante de transferrina, uma porção que se liga à albumina, uma porção que se liga receptor de Fc neonatal). Conforme usado aqui, a frase "alvo" se refere a uma molécula
biológica (por exemplo, peptídeo, polipeptídeo, proteína, lipídio, carboidrato) à qual um domínio polipeptídico o qual tem um sítio de ligação pode se ligar. O alvo pode ser, por exemplo, um alvo intracelular (por exemplo, um alvo de proteína intracelular), um alvo solúvel (por exemplo, uma proteína secretada, tal como IL-4, IL-13) ou um alvo na superfície celular (por exemplo, uma proteína da membrana, uma proteína de receptor). De preferência, o alvo é IL- 13 ou IL-13.
A frase "domínio variável único de imunoglobulina" se refere a uma região variável de anticorpo (VH, VHh, Vl) que se liga especificamente a um alvo, antígeno ou epítopo independentemente de outros domínios V; contudo, conforme o termo é usado aqui, um domínio variável único de imunoglobulina pode estar presente em um formato (por exemplo, hetero- multímero) com outras regiões variáveis ou domínios variáveis onde as outras regiões ou domínios não são requeridos para ligação do antígeno pelo domínio variável único de imunoglobulina (isto é, onde o domínio variável único de imunoglobulina se liga ao antígeno independentemente dos domínios variáveis adicionais). Cada "domínio variável único de imunoglobulina" abrange não apenas um polipeptídeo de um domínio variável único de anticorpo isolado, mas também polipeptídeos maiores que compreendem um ou mais monômeros de uma seqüência polipeptídica de domínio variável único de anticorpo. Um "anticorpo com domínio" ou "dAb" é o mesmo que um polipeptídeo de "domínio variável único de imunoglobulina", conforme o termo é usado aqui. Um polipeptídeo de um domínio variável único de imunoglobulina é, de preferência, um polipeptídeo de um domínio variável único de imunoglobulina de mamífero, mais preferivelmente humano e inclui um domínio variável único de imunoglobulina de roedor (por exemplo, conforme divulgado no WO 00/29004, os conteúdos do qual são incorporados aqui por referência em sua totalidade) e dAbs de VHh de camelídeo. Conforme usado aqui, dAbs de camelídeo são polipeptídeos com domínio variável único de imunoglobulina os quais são derivados de espécies incluindo camelo, lhama, alpaca, dromedário e guanaco e compreendem anticorpos de cadeia pesada naturalmente desprovidos de cadeia leve (VHh). dAbs similares podem ser obtidos de anticorpos com cadeia simples de outras espécies, tal como cação lambaru. Ligantes preferidos compreendem pelo menos dois polipeptídeos de domínio variável único de imunoglobulina diferentes ou pelo menos dois dAbs diferentes.
Os domínios variáveis únicos de imunoglobulina (dAbs) descritos aqui contêm regiões de determinação de complementaridade (CDR1, CDR2 e CDR3). Os locais das CDRs e regiões de armação (FR) e um sistema de numeração foram definidos por Kabat e colaboradores (Kabat, E.A. e colaboradores, Sequences of Proteins of Immunological Interestj Quinta Edição, U.S. Department of Health and Human Services, U.S. Government Printing Office (1991)). As seqüências de aminoácido das CDRs (CDR1, CDR2, CDR3) dos dAbs com Vh e Vk divulgados aqui serão prontamente evidentes para aqueles habilitados na técnica baseado no sistema de numeração de Kabat bem conhecido e definição das CDRs. De acordo com o sistema de numeração de Kabat, CDRl de Vl (Vk ou Vx) é da posição 24- 34, CDR2 de Vl é da posição 50-56, CDR3 de Vl é da posição 89-97 e CDRl de Vh é da posição 31-35, CDR2 de Vh é da posição 50-65 e CDR3 de Vh é da posição 95-102. CDR-H3 de cadeia pesada têm comprimentos variados, inserções são numeradas entre os resíduos HlOO e HlOl com letras até K (isto é, H100, HlOOA ... H100K, H101). O resíduo 103 o qual é o início da FR4 é
quase sempre um W.
Conforme usado aqui, ,,interleucina-4" (IL-4) se refere à proteínas de IL-4 de mamífero endógenas ou que ocorrem naturalmente e à proteínas tendo uma seqüência de aminoácido a qual é a mesma conforme aquela de uma proteína de IL-4 de mamífero correspondente endógena ou que ocorre naturalmente (por exemplo, proteínas recombinantes, proteínas sintéticas (isto é, produzidas usando os métodos de química orgânica sintética)). Conseqüentemente, conforme definido aqui, o termo inclui proteína de IL-4 madura, variantes polimórficas ou alélicas e outras isoformas de uma IL-4 e formas modificadas ou não modificadas dos precedentes (por exemplo, lipidadas, glicosiladas). IL-4 endógena ou que ocorre naturalmente inclui proteínas do tipo silvestre, tais como IL-4 madura, variantes polimórficas ou alélicas ou outras isoformas e formas mutantes as quais ocorrem naturalmente em mamíferos (por exemplo, seres humanos, primatas não-humanos). Tais proteínas podem ser recuperadas ou isoladas de uma fonte a qual produz naturalmente IL-4, por exemplo. Essas proteínas e proteínas tendo a mesma seqüência de aminoácido que uma IL-4 correspondente que ocorre naturalmente ou endógena são referidas pelo nome do mamífero correspondente. Por exemplo, onde o mamífero correspondente é um ser humano, a proteína é designada como uma IL-4 humana. Diversas proteínas de IL-4 mutantes são conhecidas na técnica, tais como aquelas
divulgadas no WO 03/038041.
Conforme usado aqui, "interleucina-13M (IL-13) se refere à proteínas de IL-13 de mamífero endógenas ou que ocorrem naturalmente e à proteínas tendo uma seqüência de aminoácido a qual é a mesma que aquela de uma proteína de IL-13 de mamífero correspondente endógena ou que ocorre naturalmente (por exemplo, proteínas recombinantes, proteínas sintéticas (isto é, produzidas usando os métodos de química orgânica sintética)). Conseqüentemente, conforme definido aqui, o termo inclui proteína de IL-13 madura, variantes polimórficas ou alélicas e outras isoformas de IL-13 (por exemplo, produzidas através de união alternativa ou outros processos celulares) e formas modificadas ou não modificadas dos precedentes (por exemplo, lipidadas, glicosiladas). IL-13 endógena ou que ocorre naturalmente inclui proteínas do tipo silvestre, tais como IL-13 madura, variantes polimórficas ou alélicas e outras isoformas e formas mutantes as quais ocorrem naturalmente em mamíferos (por exemplo, seres humanos, primatas não-humanos). Por exemplo, conforme usado aqui, IL-13 abrange a variante de IL-13 humana na qual Arg na posição 110 da IL-13 madura humana é substituída por Gln (posição 110 da IL-13 madura corresponde à posição 130 da proteína precursora), a qual está associada à asma (asma atópica e não atópica) e outras variantes de IL-13 (Heinzmann e colaboradores, Hum Mol. Genet. 9: 549-559 (2000)). Tais proteínas podem ser recuperadas ou isoladas de uma fonte a qual produz naturalmente IL-13, por exemplo. Essas proteínas e proteínas tendo a mesma seqüência de aminoácido que uma IL-13 correspondente endógena ou que ocorre naturalmente são referidas pelo nome do mamífero correspondente. Por exemplo, onde o mamífero correspondente é um ser humano, a proteína é designada como IL-13 humana. Diversas proteínas de IL-13 mutantes são conhecidas na técnica, tal como divulgado no
WO 03/035847.
"Afinidade" e "avidez" são termos da técnica que descrevem a
resistência de uma interação de ligação. Com relação aos ligantes da invenção, a avidez se refere à resistência global de ligação entre os alvos (por exemplo, primeiro alvo na superfície celular e segundo alvo na superfície ,10 celular) sobre as células e o ligante. A avidez é mais do que a soma das afinidades individuais para os alvos individuais.
Conforme usado aqui, "porção de toxina" se refere a uma porção que compreende uma toxina. Uma toxina é um agente que tem efeitos prejudiciais sobre ou altera a fisiologia celular (por exemplo, causa necrose celular, apoptose ou inibe a divisão celular).
Conforme usado aqui, o termo "dose" se refere à quantidade de ligante administrada a um indivíduo de uma vez em um momento (dose unitária) ou em duas ou mais administrações durante um intervalo de tempo definido. Por exemplo, dose pode se referir à quantidade de ligante (por exemplo, ligante compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 e um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13) administrado a um indivíduo durante o curso de um dia (24 horas) (dose diária), dois dias, uma semana, duas semanas, três semanas ou um ou mais meses (por exemplo, através de uma única administração ou através de duas ou mais administrações). O intervalo entre as doses pode ser qualquer quantidade desejada de tempo.
Conforme usado aqui, "complementar" se refere a quando dois domínios de imunoglobulina pertencem à famílias de estruturas as quais formam pares ou grupos cognatos ou são derivados de tais famílias e retêm essa característica. Por exemplo, um domínio Vh e um domínio Vl de um anticorpo são complementares; dois domínios Vh não são complementares e dois domínios Vl não são complementares. Domínios complementares podem ser encontrados em outros membros da superfamília de imunoglobulina, tais como os domínios Va e Vp (ou γ e δ) do receptor de células T. Domínios os quais são artificiais, tais como domínios baseados em armações de proteína os quais não se ligam a epítopos, a menos que manipulados para assim fazer, são não-complementares. Da mesma forma, dois domínios baseados (por exemplo) em um domínio de imunoglobulina e um domínio de fibronectina são não-complementares.
Conforme usado aqui, "imunoglobulina" se refere a uma família de polipeptídeos os quais retêm a característica de enrolamento de imunoglobulina de moléculas de anticorpo as quais contêm duas folhas β e usualmente uma ligação de dissulfeto conservada. Membros da superfamília de imunoglobulina estão envolvidos em muitos aspectos de interações celulares e não-celulares in vivo, incluindo papéis de difusão no sistema imune (por exemplo, anticorpos, moléculas de receptor de células T e semelhantes), envolvimento em adesão celular (por exemplo, as moléculas de ICAM) e sinalização intracelular (por exemplo, moléculas de receptor, tal como o receptor de PDGF). A presente invenção é aplicável a todas as moléculas da superfamília de imunoglobulina as quais possuem domínios de ligação. De preferência, a presente invenção se refere a anticorpos.
Conforme usado aqui, "domínio" se refere a uma estrutura de proteína duplicada a qual retém sua estrutura terciária independentemente do resto da proteína, geralmente, domínios são responsáveis por propriedades funcionais distintas de proteínas e, em muitos casos, podem ser adicionados, removidos ou transferidos para outras proteínas sem perda de função do restante da proteína e/ou do domínio. Por domínio variável único de anticorpo entenda-se um domínio polipeptídico enrolado compreendendo seqüências características de domínios variáveis de anticorpo. Portanto, ele inclui domínios variáveis de anticorpo completos e domínios variáveis modificados, por exemplo, nos quais um ou mais laços foram substituídos por seqüências as quais têm extensões truncadas ou compreendem extensões N- ou C- terminais, bem como fragmentos enrolados de domínios variáveis os quais retêm, pelo menos em parte, uma atividade e especificidade de ligação do domínio de comprimento total. Assim, cada ligante compreende pelo menos dois domínios diferentes.
Um "repertório" é uma coleção de variantes diversas, por exemplo, variantes polipeptídicas as quais diferem quanto à sua seqüência primária. Uma biblioteca que compreende um repertorio de polipeptídeos, de preferência compreende pelo menos 1000 membros.
O termo "biblioteca" se refere a uma mistura de polipeptídeos ou ácidos nucleicos heterogêneos. A biblioteca é composta de membros, cada um dos quais tem uma seqüência de ácido nucleico ou polipeptídeo única. Até esse ponto, biblioteca é sinônimo de repertório. Diferenças de seqüência entre membros da biblioteca são responsáveis pela diversidade presente na biblioteca. A biblioteca pode tomar a forma de uma mistura simples de polipeptídeos ou ácidos nucleicos ou pode estar na forma de organismos ou células, por exemplo, bactérias, vírus, células de animal ou planta e semelhantes, transformados com uma biblioteca de ácidos nucleicos. De preferência, cada organismo individual ou célula contém apenas um ou um número limitado de membros da biblioteca. Vantajosamente, os ácidos nucleicos são incorporados em vetores de expressão, de forma a permitir expressão dos polipeptídeos codificados pelos ácidos nucleicos. Em um aspecto preferido, portanto, uma biblioteca pode tomar a forma de uma população de organismos hospedeiros, cada organismo contendo uma ou mais cópias de um vetor de expressão contendo um único membro da biblioteca na forma de ácido nucleico o qual pode ser expresso para produzir seu membro polipeptídico correspondente. Assim, a população de organismos hospedeiros tem o potencial de codificar um grande repertorio de variantes polipeptídicas geneticamente diversas.
Conforme usado aqui, um anticorpo se refere à IgG, IgM, IgA, IgD ou IgE ou um fragmento (tal como um Fab, F(ab% Fv, Fv dissulfeto- ligado, scFv, anticorpo multi-específico com conformação fechada, scFv dissulfeto-ligado, diacorpo), quer derivado de qualquer espécie que produz naturalmente um anticorpo ou criado através da tecnologia de DNA recombinante; quer isolado do soro, células B, hibridomas, transfectomas, levedo ou bactérias.
Conforme descrito aqui, um "antígeno" é uma molécula que é ligada por uma domínio de ligação de acordo com a presente invenção. Tipicamente, antígenos são ligados através de ligantes de anticorpo e são capazes de elevar uma resposta de anticorpo in vivo. Ele pode ser um polipeptídeo, proteína, ácido nucleico ou outra molécula. Geralmente, os ligantes específicos duplos de acordo com a invenção são selecionados com relação à especificidade pelo alvo contra dois alvos em particular (por exemplo, antígenos). No caso de anticorpos convencionais e fragmentos dos mesmos, o sítio de ligação de anticorpo definido pelos laços variáveis (LI, L2, L3 e Hl, H2, H3) é capaz de ligação ao antígeno.
Um "epítopo" é uma unidade de estrutura convencionalmente ligado por um par de VH/VL de imunoglobulina. Epítopos definem um sítio de ligação mínimo para um anticorpo e, assim, representam o alvo de especificidade de um anticorpo. No caso de um anticorpo com domínio único, um epítopo representa a unidade de estrutura ligada por um domínio variável isoladamente.
"Armação universal" se refere a uma seqüência de armação de anticorpo única correspondendo à regiões de um anticorpo de seqüência conservada, conforme definido por Kabat ("Sequences of Proteins of ...J1...1 iÍ.iÍVV^.i/QiuirvmL.^^ra^^iaiiÍiJ^.^MÍi^ik·» ,!.i.iai.'I.V.UTÍMLJ:.. 'Ai1 t Hitfll 68
Immunological Interest", US Department of Health and Human Services) ou correspondendo ao repertório de imunoglobulina de linhagem germinativa humana ou estrutura, conforme definido por Chothia e Lesk, (1987) J. Mol. Biol. 196: 910-917. A invenção proporciona o uso de uma única armação ou um conjunto de tais armações, as quais verificou-se que permitem a derivação de virtualmente qualquer especificidade de ligação através de variação nas regiões hipervariáveis apenas.
A frase "meia-vida" se refere ao tempo levado para que a concentração no soro do ligante único reduza em 50%, in vivo, por exemplo, em virtude de desagregação do ligante único e/ou depuração ou captura do ligante duplo específico por mecanismos naturais. Os ligantes d antígeno são estabilizados in vivo e sua meia-vida aumentada através de ligação à moléculas as quais resistem à degradação e/ou depuração ou captura. Tipicamente, tais moléculas são proteínas que ocorrem naturalmente as quais, em si, têm uma meia-vida longa in vivo. A meia-vida de um ligante é aumentada se sua atividade ftmcional persiste, in vivo, durante um período mais longo do que um ligante similar o qual não é específico para a molécula que aumenta a meia-vida. Assim, um ligante específico para HSA e duas moléculas alvo é comparado com o mesmo ligante, em que a especificidade pela HSA não está presente, isto é, não se liga à HSA, mas se liga à outra moléculas. Por exemplo, ele pode se ligar a um terceiro alvo sobre as células. Tipicamente, a meia-vida é aumentada em 10%, 20%, 30%, 40%, 50% ou mais. Aumentos na faixa de 2x, 3x, 4x, 5x, IOx, 20x, 30x, 40x, 50x ou mais da meia-vida são possíveis. Alternativamente ou além disso, aumentos na faixa de até 30x, 40x, 50x, 60x, 70x, 80x, 90x, IOOx, 150x da meia-vida são possíveis.
Conforme mencionado aqui, o termo "compete" significa que a ligação de um primeiro alvo a seu domínio de ligação ao alvo cognato é inibida quando um segundo alvo é ligado a seu domínio de ligação ao alvo cognato. Por exemplo, a ligação pode ser inibida esteticamente, por exemplo, através de bloqueio físico de um domínio de ligação ou através de alteração da estrutura ou ambiente de um domínio de ligação, de modo que sua afinidade ou avidez por um alvo seja reduzida.
Conforme usado aqui, os termos "baixa estringência", "media
estringência", "alta estringência" ou "condições de estringência muito alta" descrevem condições para hibridização e lavagem de ácido nucleico. Orientação para realização de reações de hibridização pode ser encontrada em Current Protocols in Molecular Biologyi John Wiley & Sons, Ν. Y. (1989), 6.3.1-6.3.6, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
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Métodos aquosos e não-aquosos são descritos nessa referência e podem ser usados. Condições de hibridização específica mencionadas aqui são como segue: (1) condições de hibridização em baixa estringência em 6X cloreto de sódio/citrato de sódio (SSC) a cerca de 45 0C, seguido por duas lavagens em 0,2X SSC, SDS a 0,1% pelo menos a 50 0C (a temperatura das lavagens pode ser aumentada para 55 0C parta condições de baixa estringência); (2) condições de hibridização em média estringência em 6X SSC a cerca de 45 °C, seguido por uma ou mais lavagens em 0,2X SSC, SDS a 0,1% a 60 °C; (3) condições de hibridização em alta estringência em 6X SSC a cerca de 45 °C, seguido por uma ou mais lavagens em 0,2X SSC, SDS a 0,1% a 65 0C; e, de preferência, (4) condições de hibridização em estringência muito alta são fosfato de sódio a 0,5M, SDS a 7% a 65 0C, seguido por uma ou mais lavagens a 0,2X SSC, SDS a 1% a 65 0C. Condições de estringência muito alta (4) são as condições preferidas e aquelas que deverão ser usadas, a menos
que de outro modo especificado.
Seqüências similares ou homólogas (por exemplo, pelo menos cerca de 70% de identidade de seqüência) às seqüências divulgadas aqui são também parte da invenção. Em algumas modalidades, a identidade de seqüência a nível de aminoácido pode ser cerca de 80%, 85%, 90% 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou maior. A nível de ácido nucleico, a identidade de seqüência pode ser cerca de 70%, 75%», 80%), 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou maior. Alternativamente, identidade substancial existe quando os segmentos de ácido nucleico se hibridizarão sob condições de hibridização seletiva (por exemplo, condições de hibridização em estringência muito alta) ao complemento da fita. Os ácidos nucleicos podem estar presentes em células inteiras, em um lisato de células ou na forma parcial ou substancialmente pura.
Cálculos de "homologia" ou "identidade de seqüência" ou "similaridade" entre duas seqüências (os termos são usados permutavelmente aqui) são realizados como seguem. As seqüências são alinhadas para fins de comparação ótima (por exemplo, aberturas podem ser introduzidas em uma ou ambas de uma primeira e uma segunda seqüência de aminoácido ou ácido nucleico para alinhamento ótimo e seqüências não-homólogas podem ser desconsideradas para fins de comparação). Em uma modalidade preferida, a extensão de uma seqüência de referência alinhada para fins de comparação é de pelo menos 30%, de preferência pelo menos 40%, mais preferivelmente pelo menos 50%, ainda mais preferivelmente pelo menos 60% e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 70%, 80%, 90%, 300% da extensão da seqüência de referência. Os resíduos de aminoácido ou nucleotídeo em posições de aminoácido ou posições de nucleotídeo correspondentes são, então, comparados. Quando uma posição na primeira seqüência é ocupada pelo menos resíduo de aminoácido ou nucleotídeo que a posição correspondente na segunda seqüência, então, as moléculas são idênticas nessa posição (conforme usado aqui, "homologia" de aminoácido ou ácido nucleico é equivalente à "identidade" de aminoácido ou ácido nucleico). A identidade percentual entre as duas seqüências é uma função do número de posições idênticas compartilhadas pelas seqüências, levando em conta o número de aberturas e a extensão de cada abertura, as quais precisam ser introduzidas para alinhamento ótimo das duas seqüências.
Alinhamentos de seqüência de aminoácido e nucleotídeo e homologia, similaridade ou identidade, conforme definido aqui são, de preferência, preparados e determinados usando o algoritmo BLAST 2 Sequences, usando os parâmetros padrão (Tatusova, T. A. e colaboradores, FEMS Microbiol Lett, 174: 187-188 (1999)). Alternativamente, o algoritmo BLAST (versão 2.0) é empregado para alinhamento de seqüência, com parâmetros ajustados para os valores de default. O BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) é um algoritmo de busca heurístico empregado pelos programas blastp, blastn, blastx, tblastn e tblastx; esses programas atribuem significância à suas descobertas usando os métodos estatísticos de Karlin e Altschul, 1990, Proc. NatL Acad. Sei. USA 87(6): 2264-8.
A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado conforme comumente compreendido por aqueles habilitados na técnica (por exemplo, em cultura de células, genética molecular, química de ácido nucleico, técnicas de hibridização e bioquímica). Técnicas padrões são usadas para métodos moleculares, genéticos e bioquímicos (veja, de modo geral, Sambrook e colaboradores, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a ed. (1989) Cold Spnng Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Ν. Y. e Ausubel e colaboradores, Short Protocols in Molecular Biology (1999) 4a Ed, John Wiley & Sons, Inc., os quais são incorporados aqui por referência) e métodos químicos.
A invenção se refere a ligantes que tem especificidade de ligação pela IL-4 (por exemplo, IL-4 humana), ligantes que tem especificidade de ligação pela IL-13 {por exemplo, IL-13 humana) e a ligantes que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 (por exemplo, IL-4 humana e IL-13 humana). Por exemplo, o ligante pode compreender um domínio polipeptídico tendo um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4, um domínio polipeptídico tendo um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 ou compreender um domínio polipeptídico tendo um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL- 4 e um domínio polipeptídico tendo um sítio de ligação com especificidade de
ligação pela IL-13.
A invenção também se refere a ligantes que tem reatividade cruzada com IL-4 humana e uma IL-4 não-humana (por exemplo, IL-4 de rhesus, IL-4 de cynomolgous), ligantes que tem reatividade cruzada com IL- 13 humana e uma IL-13 não-humana (por exemplo, IL-13 de rhesus, IL-13 de cynomolgous) e a ligantes que tem especificidade de ligação pela IL-4 humana, IL-13 humana, IL-4 não-humana e IL-13 não-humana (por exemplo, IL-4 de rhesus, IL-13 de rhesus, IL-4 de cynomolgous e IL-13 de cynomolgous).
Os ligantes da invenção proporcionam várias vantagens. Por exemplo, conforme descrito aqui, o ligante pode ser configurado para ter uma meia-vida in vivo no soro desejada. Anticorpos com domínio são muito menores do que anticorpos convencionais e podem ser administrados para obter melhor penetração tecidual do que anticorpos convencionais. Assim, dAbs e ligantes que compreendem um dAb proporcionam vantagens com relação a anticorpos convencionais quando administrados para tratar uma doença, tal como doença Th2-mediada, asma, doenças alérgicas, câncer (por exemplo, câncer de células renais). Por exemplo, asma (por exemplo, asma alérgica) pode ser mediada por IgE ou não mediada por IgE e ligantes que têm especificidade de ligação pela IL-4, IL-13 ou IL-4 e IL-13 podem ser administrados para tratar asma mediada por IgE e não-mediada por IgE.
Similarmente, em virtude da sobreposição e similaridade na atividade biológica de IL-4 e IL-13, terapia com agentes que se ligam e inibem apenas uma dessas citocinas podem não produzir os efeitos desejados em todas as circunstâncias. Conseqüentemente, ligantes que têm especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 podem ser administrados a um paciente (por exemplo, um paciente com doença alérgica (por exemplo, asma alérgica)) para proporcionar terapia superior usando um único agente terapêutico.
Em algumas modalidades, o ligante tem especificidade de
ligação pela IL-4 e compreende um (pelo menos um) domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4. Em outras modalidades, o ligante tem especificidade de ligação pela IL-13 e compreende um (pelo menos um) domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13. Em determinadas modalidades, o ligante tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 e compreende um (pelo menos um) domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-4 e um (pelo menos um) domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação pela IL-13. O ligante da invenção pode ser formatado conforme descrito
aqui. Por exemplo, o ligante da invenção pode ser formatado para configurar a meia-vida in. vivo no soro. Se desejado, o ligante pode ainda compreender uma toxina ou porção de toxina, conforme descrito aqui. Em algumas modalidades, o ligante compreende uma toxina superfície-ativa, tal como um gerador de radical livre (por exemplo, toxina contendo selênio) ou um radionuclídeo. Em outras modalidades, a toxina ou porção de toxina é um domínio polipeptídico (por exemplo, um dAb) tendo um sítio de ligação com especificidade de ligação por um alvo intracelular. Em modalidades particulares, o ligante está em um formato semelhante à IgG que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 (por exemplo, IL-4 humana e IL- 13 humana).
Em um aspecto, a invenção se refere a um ligante que tem especificidade de ligação pela interleucina-4 (IL-4) e interleucina-13 (IL-13) compreendendo uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4; e uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13. O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13 desse aspecto da invenção pode ser ainda caracterizado por qualquer um ou qualquer combinação dos seguintes: (1) contanto que a referida porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 não seja um receptor de IL-4 ou porção de ligação à IL-4 do mesmo e a referida porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 não seja um receptor de IL-13 ou porção de ligação à IL-13 do mesmo; (2) contanto que o referido sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 e o referido sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 consistam, cada um, de uma cadeia de aminoácido única; (3) contanto que nem o referido sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 nem o referido sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 compreenda um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina; e (4) contanto que a referida porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 não seja um anticorpo que se liga à IL-4 ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo que compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina que, juntos, formam um sítio de ligação for IL-4 e a referida porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 não seja um anticorpo que se liga à IL-13 ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo que compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina que, juntos, formam um
sítio de ligação à IL-13.
Em um aspecto, a invenção se refere a um ligante que tem
especificidade de ligação pela IL-4 compreendendo uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4. O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 desse aspecto da invenção pode ser ainda caracterizado por qualquer um ou qualquer combinação dos seguintes: (1) contanto que a referida porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 não seja um anticorpo que se liga à IL-4 ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo que compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina que, juntos, formam um sítio de ligação à IL-4; (2) contanto que a referida porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 não seja um receptor de IL-4 ou porção de ligação à IL-4 do mesmo; (3) contanto que o referido sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 consista de uma cadeia de aminoácido única; e (4) contanto que o referido sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 não consista de um dm variável de cadeia pesada de imunoglobulina e um domínio variável de cadeia leve de
imunoglobulina.
Em um aspecto, a invenção se refere a um ligante que tem
especificidade de ligação pela IL-13, compreendendo uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-] 3. O ligante que tem especificidade de ligação pela IL-13 desse aspecto da invenção pode ser ainda caracterizado por qualquer um ou qualquer combinação dos seguintes: (1) contato que a referida porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 não seja um anticorpo que se liga à IL-13 ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmos que compreende um domínio variável de cadeia pesada de imunoglobulina e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina que, juntos, formam um sítio de ligação à IL-13; (2) contanto que a referida porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 não seja um receptor de IL-13 ou porção de ligação à IL-13 do mesmo; (3) contanto que o referido sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 consista de uma cadeia de aminoácido única; e (4) contanto que o referido sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 não consista de um dm variável de cadeia pesada de imunoglobulina e um domínio variável de cadeia leve de imunoglobulina.
Formatos de ligante
O ligante da invenção pode ser formatado como um ligante
mono-específico, específico duplo ou multi-específico, conforme descrito aqui. Veja também WO 03/002609, os ensinamentos do qual são incorporados aqui por referência, com relação à formatação de ligantes. Tais ligantes específicos duplos compreendem domínios variáveis únicos de imunoglobulina que podem compreender combinações de domínios de cadeias pesada e leve. Por exemplo, o ligante específico duplo pode compreender um domínio Vh e um domínio VL, os quais podem ser ligados juntos na forma de um scFv (por exemplo, usando um ligante adequado, tal como Gly4Ser) ou formatado em um anticorpo bi-específico ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo (por exemplo, fragmento F(ab')2, Fab', Fab). Os ligantes específicos duplos não compreendem pares de VH/V L complementarem os quais formam um sítio de ligação a antígeno de anticorpo com duas cadeias convencional que se liga ao antígeno ou epítopo cooperativamente. Antes, os ligantes em formato duplo podem compreender um par complementar VH/VL, em que os domínios V têm diferentes
especificidades de ligação.
O ligante (por exemplo, ligantes duplos específicos, mono-
específicos) pode compreender um ou mais domínios de Ch ou Cl, se desejado. Um domínio de região de dobradiça também pode ser incluído se desejado. Tais combinações de domínios podem, por exemplo, imitar anticorpos naturais, tais como IgG ou IgM ou fragmentos dos mesmos, tais como moléculas de Fv, scFv, Fab ou F(ab')2. Outras estruturas, tal como um braço único de uma molécula de IgG compreendendo domínios de VH, Vl, ChI e CL, são consideradas. O ligante pode compreender uma região constante de cadeia pesada de uma imunoglobulina (por exemplo, IgG (por exemplo, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4) IgM, IgA, IgD ou IgE) ou porção da mesma (por exemplo, porção Fc) e/ou uma região constante de cadeia leve (por exemplo, C,, CK). Por exemplo, o ligante pode compreender CH2 de IgGl (por exemplo, IgGl humana), CHl e CH2 de IgGl (por exemplo, IgGl humana), CHI, CH2 e CH3 de IgGl (por exemplo, IgGl humana), CH2 e CH3 de IgGl (por exemplo, human IgGl) ou CHl e CH3 de IgGl (por
exemplo, IgGl humana).
Em um exemplo, um ligante específico duplo da invenção
compreende dois domínios variáveis únicos, embora vários de tais ligantes possam ser incorporados juntos na mesma proteína, por exemplo, dois de tais ligantes podem ser incorporados em uma igG ou em uma imunoglobulina multimérica, tal como IgM. Alternativamente, em outra modalidade, uma pluralidade de ligantes específicos duplos é combinada para formar um multímero. Por exemplo, dois ligantes duplos específicos diferentes são combinados para criar uma molécula tetra-específica. Será apreciado por aqueles habilitados na técnica que as regiões variáveis leve e pesada de um ligante específico duplo da presente invenção podem estar sobre a mesma cadeia polipeptídica ou, alternativamente, sobre diferentes cadeias polipeptídicas. No caso em que as regiões variáveis estão sobre diferentes cadeias polipeptídicas, então, elas podem ser ligadas via um ligante, geralmente um ligante flexível (tal como uma cadeia polipeptídica), um grupo de ligação química ou qualquer outro método conhecido na técnica.
Ligantes podem ser formatados como anticorpos bi- ou multi- específicos ou fragmentos de anticorpo ou em estruturas de não-anticorpo bi- OU multi-específicas. Tais formatos incluem qualquer estrutura de polipeptídeo adequada na qual um domínio variável de anticorpo ou uma ou mais das CDRs do mesmo podem ser incorporadas de modo a conferir especificidade de ligação pelo antígeno à estrutura. Uma variedade de formatos de anticorpo adequados são conhecidos na técnica, tais como formatos semelhantes à IgG bi-específicos (por exemplo, anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados, anticorpos humanos, anticorpos com cadeia simples, heterodímeros de cadeias pesadas e/ou cadeias leve de anticorpo, fragmentos de ligação a antígeno, fragmentos de qualquer um dos precedentes (por exemplo, um fragmento Fv (por exemplo, Fv com cadeia simples (scFv), um Fv dissulfeto-ligado), um fragmento Fab, um fragmento Fab', um fragmento F(ab')2), um domínio variável único (por exemplo, VH, VL, Vhh), um dAb e versões modificadas de qualquer um dos precedentes (por exemplo, modificadas através da fixação covalente de polialquileno glicol (por exemplo, polietileno glicol, polipropileno glicol, polibutileno glicol) ou outro polímero adequado). Veja PCT/GB03/002804, depositado em de Junho de 2003,o qual é designado WO 2004/081026 nos Estados Unidos com relação a domínios variáveis únicos e dAbs PEGuilados, métodos adequados para preparo dos mesmos, meia-vida in vivo aumentada dos domínios únicos variáveis e dAb monomérico e multimérico PEGuilados, PBGs adequados, tamanhos hidrodinâmicos preferidos de PEGs e tamanhos hidrodinâmicos preferidos de domínios únicos variáveis e dAbs monoméricos e multiméricos PEGuilados. O ensinamento todo do PCT/GB03/002804 (WO 2004/081026), incluindo as partes mencionadas acima, é incorporado aqui por
referência.
O ligante pode ser formatado usando um ligante adequado, tal como (Gly4Ser)n, onde η = de 1 a 8 (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7). Se desejado, ligantes, incluindo dAbs monoméricos, diméricos e triméricos, podem ser ligados a uma região Fc de anticorpo, compreendendo um ou ambos os domínios CH2 e CH3 e, opcionalmente, uma região de dobradiça. Por exemplo, vetores que codificam ligantes ligados como uma única seqüência de nucleotídeo a uma região Fc podem ser usados para preparar tais polipeptídeos.
Ligantes e dAb monoméricos podem também ser combinados e/ou formatados em estruturas de multi-ligante de não-anticorpo para formar complexos multivalentes os quais se ligam à moléculas alvo com o mesmo antígeno, desse modo, proporcionando avidez superior. Por exemplo, receptores bacterianos naturais, tal como SpA, podem ser usados como armações para a enxertagem de CDRs para gerar ligantes os quais se ligam especificamente a um ou mais epítopos. Detalhes desse procedimento são descritos na US 5.831.032. Outras armações adequadas incluem aquelas baseadas em fibronectina e anticorpo. Detalhes de procedimentos adequados são descritos no WO 98/58965. Outras armações adequadas incluem lipocalina e CTLA4, conforme descrito em Beuken e colaboradores, J. Mol Biol. 310: 591- 601 (2001) e armações tais como aquelas descritas no WO 00/69907 (Medicai Research Council), as quais são baseadas, por exemplo, sobre a estrutura de anel de GroEL bacteriano ou outros polipeptídeos de chaperona. Armações de proteína podem ser combinadas; por exemplo, CDRs podem ser enxertadas sobre uma armação de CLTA4 e usadas junto com domínios de Vh ou Vl de imunoglobulina para formar um ligante. Da mesma forma, fibronectina, lipocalina e outras armações podem ser combinadas. Uma variedade de métodos adequados para preparo de
qualquer formato desejado são conhecidos na técnica. Por exemplo, cadeias e formatos de anticorpo (por exemplo, formatos semelhantes à IgG mono- específicos, bi-específicos, tri-específicos ou tetra-específicos, anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados, anticorpos humanos, anticorpos com cadeia simples, homodímeros e heterodímeros de cadeias pesadas e/ou cadeias leves de anticorpo) podem ser preparados através de expressão de estruturas de expressão adequadas e/ou cultura de células adequadas (por exemplo, hibridomas, hetero-hibridomas, células hospedeiras recombinantes contendo estruturas recombinantes que codificam o formato). Ainda, formatos tais como fragmentos de ligação a antígeno de anticorpos ou cadeias de anticorpo (por exemplo, fragmentos de ligação bi-específicos, tal como um fragmento Fc (por exemplo, Fv com cadeia simples (scFv), um Fv dissulfeto- ligado), um fragmento Fab, um fragmento Fab', um fragmento F(ab')2) podem ser preparados através de expressão de estruturas de expressão adequadas ou através de digestão enzimática de anticorpo, por exemplo, usando papaína ou
pepsina.
O ligante pode ser formatado como um ligante multi- específico, por exemplo, conforme descrito no WO 03/002609, os ensinamentos todos do qual são incorporados aqui por referência. Tal ligante multi-específico possui mais de uma especificidade de ligação a epítopo. Geralmente, o ligante multi-específico compreende dois ou mais domínios de ligação a epítopo, tais dAbs ou domínio de proteína de não anticorpo compreendendo um sítio de ligação para um epítopo, por exemplo, um anticorpo, um domínio SpA, um domínio da classe A do receptor de LDL, um domínio de EGF, um avímero. Ligantes multi-específicos podem ser ainda
formatados conforme descrito aqui.
Em algumas modalidades, o ligante está em um formato
semelhante à IgG. Tais formatos têm a estrutura com quatro cadeias convencional de uma molécula de IgG (2 cadeias pesadas e duas cadeias leves), nas quais uma ou mais das regiões variáveis (VH e/ou VL) foram substituídas por um dAb ou domínio variável único de imunoglobulina de uma especificidade desejada. De preferência, cada uma das regiões variáveis (2 regiões Vh e 2 regiões VL) é substituída por um dAb ou domínio variável único de imunoglobulina. O(s) dAb(s) ou domínio(s) variável(eis) único(s) de imunoglobulina que são incluídos em um formato semelhante à IgG podem ter a mesma especificidade ou diferentes. Em algumas modalidades, o formato semelhante à IgG é tetravalente e pode ter uma, duas, três ou quatro especificidades. O formato semelhante à IgG pode ser bi-específico e compreender, por exemplo, um primeiro e segundo dAb que têm a mesma especificidade, um terceiro dAb com uma especificidade diferente e um quatro dAb com uma especificidade diferente dos primeiro, segundo e terceiro dAbs; ou tetra-específico e compreender quatro dAbs que têm, cada
um, uma especificidade diferente.
O formato semelhante à IgG pode ser mono-específico e
compreende 4 dAbs que têm a especificidade pela IL-4 ou pela IL-13. O
formato semelhante à IgG pode ser bi-específico e compreender, por exemplo,
3 dAbs que têm especificidade pela IL-4 e outro dAb que tem especificidade
pela IL-13 ou bi-específicos e compreender, por exemplo, dois dAbs que têm
especificidade pela IL-4 e dois dAbs que têm especificidade pela IL-13. O
formato semelhante à IgG pode ser bi-específico e compreender, por exemplo,
3 dAbs que têm especificidade pela IL-13 e outro dAb que tem especificidade
pela IL-4. Quando o formato semelhante à IgG contém dois ou mais dAbs que
se ligam à IL-4, os dAbs podem se ligar aos mesmos ou a epítopos diferentes.
Por exemplo, o formato semelhante à IgG pode compreender dois, três ou
quatro dAbs que têm especificidade de ligação pela IL-4 que se ligam aos
mesmos ou a epítopos diferentes sobre a IL-4. Similarmente, quando o
formato semelhante à IgG contém dois ou mais dAbs que se ligam à IL-13, os
dAbs podem se ligar aos mesmos ou a diferentes epítopos. Por exemplo, o
formato semelhante à IgG pode compreender dois, três ou quatro dAbs que
têm especificidade de ligação pela IL-4 que se ligam aos mesmos ou a
diferentes epítopos sobre a IL-13.
Em um exemplo, o formato semelhante à IgG é um ligante
semelhante à IgG tetravalente que tem especificidade de ligação pela IL-4 ou IL-13 compreendendo duas cadeias pesadas e duas cadeias leves, em que as referidas cadeias pesadas compreendem a região constante de uma cadeia pesada de imunoglobulina e um domínio variável único de imunoglobulina que tem especificidade de ligação pela IL-4 ou IL-13; e as referidas cadeias leves compreendem a região constante de uma cadeia leve de imunoglobulina e um domínio variável único de imunoglobulina que tem especificidade de ligação pela IL-4 ou IL-13. O formato semelhante à IgG desse exemplo pode ainda ser caracterizado contanto que, quando as referidas cadeias pesadas compreendem um domínio variável único de imunoglobulina que tem especificidade de ligação pela IL-4, as referidas cadeias leves compreendam um domínio variável único de imunoglobulina que tem especificidade de ligação pela IL-13; e, quando as referidas cadeias pesadas compreendem um domínio variável único de imunoglobulina que tem especificidade de ligação pela IL-13, as referidas cadeias leves compreendam um domínio variável único de imunoglobulina que tem especificidade de ligação pela IL-4.
Fragmentos de ligação a antígeno de formatos semelhantes à IgG (por exemplo, Fab, F(ab% Fab', Fv, scFv) podem ser preparados. Além disso, uma região constante ou porção Fc em particular (por exemplo, região constante ou porção Fc de uma IgG, tal como IgGl (por exemplo, CHI, CH2 e CH3; CH2 e CH3)), variante ou porção das mesmas pode ser selecionada de forma a configurar a função efetuadora. Por exemplo, se função de ativação de complemento e/ou citotoxicidade celular anticorpo-dependente (ADCC) é desejada, o ligante pode estar em um formato semelhante à IgGl. Se desejado, o formato semelhante à IgG pode compreender uma região constante com mutação (região constante de cadeia pesada de IgG variante) para minimizar a ligação a receptores de Fc e/ou a capacidade de se fixar ao complemento (veja, por exemplo, Winter e colaboradores, GB 2.209.757 B; Morrison e colaboradores, WO 89/07142; Morgan e colaboradores, WO
94/29351,22 de Dezembro de 1994).
Os ligantes da invenção podem ser formatados como uma
proteína de fusão que contém um primeiro domínio variável único de imunoglobulina que é fundido diretamente (por exemplo, através de uma ligação peptídica) ou através de um ligante adequado (aminoácido, peptídeo, polipeptídeo) a um segundo domínio variável único de imunoglobulina. Se desejado, tal formato pode ainda compreender, por exemplo, um ou mais domínios de imunoglobulina (por exemplo, região constante, porção Fc) e/ou uma porção que prolonga a meia-vida, conforme descrito aqui. Por exemplo, o ligante pode compreender um primeiro domínio variável único de imunoglobulina que é fundido diretamente a um segundo domínio variável único de imunoglobulina que é fundido diretamente a um domínio variável
único de imunoglobulina que se liga à albumina do soro.
Em um exemplo, o ligante compreende um primeiro domínio
variável único de imunoglobulina, um segundo domínio variável único de
imunoglobulina e uma porção Fc ou uma região constante de imunoglobulina.
Os primeiro e segundo domínios variáveis únicos de imunoglobulina podem
ter, cada um, especificidade de ligação pela IL-4 ou IL-13. conseqüentemente,
esse tipo de ligante pode conter dois sítios de ligação (ser bivalentes), em que
cada sítio de ligação se liga à IL-4, cada sítio de ligação se liga à IL-13 ou em
que um sítio de ligação se liga à IL-4 e um sítio de ligação se liga à IL-13. Por
exemplo, os ligantes podem ter a estrutura domínio V-domínio V-região
constante de IgG ou domínio V-domínio V-porção Fc de IgG.
Geralmente, a orientação dos domínios polipeptídicos que têm um sítio de ligação com especificidade de ligação por um alvo e se o ligante compreende um ligante é questão de escolha de design. Contudo, algumas orientações, com ou sem ligantes, podem proporcionar melhores características de ligação do que outras orientações. Todas as orientações (por exemplo, dAbl-ligante-dAb2; dAb2-ligante-dAbl) são abrangidas pela invenção e ligantes que contêm uma orientação que proporciona características de ligação desejadas podem ser facilmente identificados
através de triagem.
Formatos com meia-vida prolongada
O ligante e dAbs monoméricos divulgados aqui podem ser formatados para prolongar sua meia-vida in vivo no soro. Meia-vida aumentada in vivo é útil em aplicações in vivo de imunoglobulinas, especialmente anticorpos e, mais especialmente, fragmentos de anticorpo de pequeno tamanho, tais como dAbs. Tais fragmentos (Fvs, Fvs dissulfeto- ligados, Fabs, scFvs, dAbs) são rapidamente eliminados do corpo, o que pode
limitar as aplicações clínicas.
Um ligante pode ser formatado como um fragmento de ligação
a antígeno maior de um anticorpo ou como um anticorpo (por exemplo, formatado com um Fab, Fab', F(ab)2, F(ab% IgG, scFv) que tem maior tamanho hidrodinâmico. Ligantes também podem ser formatados para ter um maior tamanho hidrodinâmico, por exemplo, através de fixação de um grupo polialquileno glicol (por exemplo, grupo polietileno glicol (PEG), polipropileno glicol, polibutileno glicol), albumina do soro, transferrina, receptor de transferrina ou pelo menos a porção de ligação à transferrina do mesmo, uma região Fc de anticorpo ou através de conjugação a um domínio de anticorpo. Em algumas modalidades, o ligante (por exemplo, dAb monomérico) é PEGuilado. De preferência, o ligante PEGuilado (por exemplo, dAb monomérico) se liga à IL-4 e/ou IL-13 substancialmente com a mesma afinidade ou avidez que o mesmo ligante que não é PEGuilado. Por exemplo, o ligante pode ser um ligante PEGuilado compreendendo um dAb que se liga à IL-4 ou IL-13 com uma afinidade ou avidez que difere da avidez do ligante na forma não PEGuilada em não mais do que um fator de cerca de 1000, de preferência não mais do que um fator de cerca de 100, mais preferivelmente não mais do que um fator de cerca de 10 ou com uma afinidade ou avidez substancialmente inalterada com relação à forma não PEGuilada. Veja PCT/GB03/002804, depositado em 30 de Junho de 2003,o qual designou o WO 2004/081026 nos Estados Unidos, com relação a domínios únicos variáveis PEGuilados e dAbs, métodos adequados para preparo dos mesmos, meia-vida in vivo aumentada dos domínios únicos variáveis e dAb monomérico e multimérico PEGuilados, PBGs adequados, tamanhos hidrodinâmicos preferidos de PEGs e tamanhos hidrodinâmicos preferidos de domínios únicos variáveis e dAbs monoméricos e multiméricos PEGuilados. O ensinamento todo do PCT/GB03/002804 (WO 2004/081026), incluindo as partes mencionadas acima, é incorporado aqui por referência.
O tamanho hidrodinâmico dos ligantes (por exemplo, dAbs monoméricos e multiméricos) da invenção pode ser determinado usando métodos os quais são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, cromatografia de filtração em gel pode ser usada para determinar o tamanho hidrodinâmico de um ligante. Matrizes de filtração em gel adequadas para determinação dos tamanhos hidrodinâmicos de ligantes, tais como matrizes de agarose reticuladas, são bem conhecidas e estão prontamente disponíveis.
O tamanho de um formato de ligante (por exemplo, o tamanho de uma porção de PEG presa a um dAb monomérico) pode ser variado, dependendo da aplicação desejada. Por exemplo, onde um ligante se destina a deixar a circulação e entrar nos tecidos periféricos, é desejável manter o tamanho hidrodinâmico do ligante único baixo para facilitar difusão da corrente sangüínea. Alternativamente, onde se deseja que o ligante permaneça na circulação sistêmica durante um período de tempo mais longo, o tamanho do ligante único pode ser aumentado, por exemplo, através de formação com uma proteína semelhante à IgG ou através da adição de uma porção de PEG de 30 a 60 kDa (por exemplo, PEG de 30 kDa ou PEG de 40 kDa linear ou ramificado, tal como adição de duas porções de PEG de 20 kDa). O tamanho do formato de ligante único pode ser configurado para obter uma meia-vida desejada no soro in vivo. Por exemplo, o tamanho do formato de ligante único pode ser configurado para controlar a exposição a uma toxina e/ou reduzir
efeitos colaterais de agentes tóxicos.
O tamanho hidrodinâmico de um ligante (por exemplo, dAb
monomérico) e sua meia-vida no soro podem também ser aumentados através de conjugação ou ligação do ligante a um domínio de ligação (por exemplo, anticorpo ou fragmento de anticorpo) que se liga a um antígeno ou epítopo que aumenta a meia-vida in vivo, conforme descrito aqui. Por exemplo, o ligante (por exemplo, dAb monomérico) pode ser conjugado ou ligado a um anticorpo anti-albumina do soro ou anti-receptor de Fc neonatal ou fragmento de anticorpo (por exemplo, um dAb anti-SA ou anti-receptor de Fc neonatal, Fab, Fab' ou scFv) ou a um anticorpo anti-SA ou anticorpo anti-receptor de Fc
neonatal.
Exemplos de albumina, fragmentos de albumina ou variantes de albumina adequados para uso em um ligante de acordo com a invenção são descritos no WO 2005/077042A2, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em particular, a albumina, fragmentos de albumina ou variantes de albumina a seguir podem ser usados na presente invenção:
• SEQ ID NO: 1 (conforme divulgado no WO
2005/077042A2, essa seqüência sendo explicitamente incorporada à presente
divulgação por referência);
• Fragmento ou variante de albumina compreendendo ou
consistindo de aminoácidos 1-387 de SEQID NO: 1 no WO 2005/077042A2;
• Albumina ou fragmento ou variantes da mesma
compreendendo umas seqüências de aminoácido selecionadas do grupo consistindo de: (a) aminoácidos 54 a 61 de SEQ ID NO: 1 no WO 2005/077042A2; (b) aminoácidos 76 a 89 de SEQ ID NO: 1 no WO 2005/077042A2; (c) aminoácidos 92 a 100 de SEQ ID NO: 1 no WO 2005/077042 A2; (d) aminoácidos 170 a 176 de SEQ ID NO: 1 no WO 2005/077042A2; (e) aminoácidos 247 a 252 de SEQ ID NO 2005/077042A2; (f) aminoácidos 266 a 277 de SEQ ID NO 2005/077042A2; (g) aminoácidos 280 a 288 de SEQ ID NO 2005/077042A2; (h) aminoácidos 362 a 368 de SEQ ID NO 2005/077042A2; (i) aminoácidos 439 a 447 de SEQ ID NO
1 no WO 1 no WO 1 no WO 1 no WO 1 no WO 2005/077042Α2; Q)) aminoácidos 462 a 475 de SEQ ID NO: 1 no WO 2005/077042A2; (k) aminoácidos 478 a 486 de SEQ ID NO: 1 no WO 2005/077042A2; e (1) aminoácidos 560 a 566 de SEQ ID NO: 1 no WO
2005/077042A2.
Outros exemplos de albumina, fragmentos e análogos
adequados para uso em um ligante de acordo com a invenção são descritos no
WO 03/076567A2, o qual é incorporado aqui por referência em sua
totalidade. Em particular, a albumina, fragmentos ou variantes a seguir podem
ser usados na presente invenção:
• Albumina de soro humano, conforme descrito no WO
03/076567A2 (por exemplo, na Figura 3) (essa informação de seqüência sendo explicitamente incorporada à presente divulgação por referência);
• Albumina do soro humano (HA) consistindo de uma única cadeia polipeptídica não glicosilada de 585 aminoácidos com um peso molecular de 66.500 (veja Meloun e colaboradores, FEBS Letters 58: 136 (1975), Behrens e colaboradores, Fed. Proc. 34: 591 (1975), Lawn e colaboradores, Nucleic Acids Research 9: 6102-6114 (1981), Minghetti e
colaboradores, J. Biol Chem. 261: 6147 (1986));
• Uma variante polimórfica ou análogo ou fragmento de
albumina, conforme descrito em Weitkamp e colaboradores, Ann. Hum.
Genet. 37: 219 (1973);
• Um fragmento de albumina ou variante, conforme descrito
no EP 322094 (por exemplo, HA(I- 373), HA(I-388), HA(I -389), HA(I-369)
e HA(I-419) e fragmentos entre 1-369 e 1-419);
• Um fragmento de albumina ou variante, conforme descrito
no EP 399666 (por exemplo, HA(I-177) e HA(I-200) e fragmentos entre
HA(I-X), onde X é qualquer número de 178 a 199).
Onde uma porção (uma ou mais) que prolonga a meia-vida
(por exemplo, albumina, transferrina e fragmentos e análogos dos mesmos) é usada nos ligantes da invenção, ela pode ser conjugada ao ligante usando qualquer método adequado, tal como fusão direta à porção de ligação ao alvo (por exemplo, dAb ou fragmento de anticorpo), por exemplo, usando uma única estrutura de nucleotídeo que codifica uma proteína de fusão, em que a proteína de fusão é codificada como uma cadeia polipeptídica única com a porção que prolonga a meia-vida localizada N- ou C-terminalmente à porções de ligação ao alvo na superfície celular. Alternativamente, conjugação pode ser obtida usando um ligante peptídico entre as porções (por exemplo, um ligante peptídico conforme descrito no WO 03/076567A2 ou WO 2004/003019) (essas divulgações de ligante sendo incorporadas por referência na presente divulgação para proporcionar exemplos para uso na presente
invenção).
Tipicamente, um polipeptídeo que intensifica a meia-vida in vivo é um polipeptídeo o qual ocorre naturalmente in vivo e o qual resiste à degradação ou remoção através de mecanismos endógenos os quais remover material indesejado do organismo (por exemplo, humano). Por exemplo, um polipeptídeo que intensifica a meia-vida no soro pode ser selecionado de proteínas da matriz extracelular, proteínas encontradas no sangue, proteínas encontradas na barreira sangue/cérebro ou em tecido neural, proteínas localizadas no rim, fígado, pulmão, coração, osso ou pele, proteínas de estresse, proteínas doença-específícas ou proteínas envolvidas em transporte
de Fc.
Polipeptídeos adequados que intensificam a meia-vida in vivo incluem, por exemplo, proteínas de fiisão neurofarmacêuticas-ligante específicas ao receptor de transferrina (veja Patente U.S. No. 5.977.307, os ensinamentos da qual são incorporados aqui por referência), receptor de células endoteliais capilares no cérebro, transferrina, receptor de transferrina (por exemplo, receptor de transferrina solúvel), insulina, receptor de fator 1 de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), receptor de fator 2 de crescimento 10
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semelhante à insulina (IGF-2), fator X de coagulação sangüínea, antitripsina al e HNF la. Polipeptídeos adequados que intensificam a meia-vida no soro também incluem glicoproteína alfe-1 (orosomucóide; A AG), anti- quimiotripsina alfe-1 (ACT), microglobulina alfe-1 (proteína HC; AIM), anti- trombina III (AT III), apolipoproteína A-I (Apo A-I), apolipoproteína B (Apo B) ceruloplasmina (Cp), componente de complemento C3 (C3), componente de complemento C4 (C4), inibidor de esterase Cl (Cl ΙΝΉ), proteína C- reativa (CRP), ferritina (FER), hemopexina (HPX), lipoproteína(a) (Lp(a)), proteína de ligação à manose (MBP), mioglobina (Myo), pré-albumina (transtiretina; PAL), proteína de ligação ao retinol (RBP) β fator reumatóide
(RF).
Proteínas adequadas da matriz extracelular incluem, por exemplo, colágenos, femininas, integrinas e fibronectina. Colágenos são as principais proteínas da matriz extracelular. Cerca de 15 tipos de moléculas de colágeno são atualmente conhecidos, encontrados em diferentes partes do corpo, por exemplo, colágeno do tipo I (somando 90% do colágeno do corpo) encontrado em osso, pele, tendão, ligamentos, córnea, órgãos internos ou colágeno do tipo II, encontrado em cartilagem, disco vertebral, notocórdio e
humor vítreo dos olhos.
Proteínas adequadas do sangue incluem, por exemplo,
proteínas plasmáticas (por exemplo, fibrina, microglobulina a-2, albumina do soro, fibrinogênio (por exemplo, fibrinogênio A, fibrinogênio B), proteína A amilóide no soro, haptoglobina, profflina, ubiquitina, uteroglobina e microglobulina β-2), enzimas e inibidores enzimáticos (por exemplo, plasminogênio, lisozima, cistatina C, antitripsina alfe-1 e inibidor de tripsina pancreática), proteínas do sistema imune, tais como proteínas de imunoglobulina (por exemplo, IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, cadeias leves de imunoglobulina (kappa/lambda)), proteínas de transporte (por exemplo, proteína de ligação ao retinol, microglobulina a-1), defensinas (por exemplo, beta-defensina 1, defensina 1 de neutrófilos, defensina 2 de neutrófilos e
defensina 3 de neutrófilos) e semelhantes.
Proteínas adequadas encontradas na barreira sangue/cérebro ou
em tecido neural incluem, por exemplo, receptor de melanocortina, mielina,
transportador de ascorbato e semelhantes.
Polipeptídeos adequados que intensificam a meia-vida in vivo
também incluem proteínas localizadas no rim (por exemplo, policistina, colágeno do tipo IV, transportador de ânion orgânico Kl, antígeno de Heymann), proteínas localizadas no fígado (por exemplo, desidrogenase de álcool, G250), proteínas localizadas no pulmão (por exemplo, componente secretório, o qual se liga à IgA), proteínas localizadas no coração (por exemplo, HSP27, a qual está associada à cardiomiopatia dilatada), proteínas localizadas na pele (por exemplo, queratina), proteínas osso-específicas, tais como proteínas morfogênicas (BMPs), as quais são um subconjunto da superfamília de proteínas fator β de crescimento de transformação, que demonstram atividade osteogênica (por exemplo, BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8), proteínas tumor-específicas (por exemplo, antígeno de trofoblasto, receptor de herceptina, receptor de estrogênio, catepsinas (por exemplo, catepsina B, a qual pode ser encontrada no fígado e baço)). Proteínas doença-específica adequadas incluem, por exemplo,
antígenos expressos apenas sobre células T ativadas, incluindo LAG-3 (gene de ativação de linfócito), ligante de osteoprotegerina (OPGL; veja Nature 402, 304-309 (1999)), OX40 (um membro da família do receptor de TNF, expresso sobre células T ativadas e especificamente super-regulado em células que produzem vírus de leucemia humana de células T do tipo I (HTLV-I); veja Immunol. 165 (1): 263-70 (2000)). Proteínas doença-específicas adequadas também incluem, por exemplo, metaloproteases (associadas à artrite/cânceres), incluindo CG6512 Drosophila, paraplegia humana, FtsH humana, AFG3L2 humana, ftsH de murino; e fatores de crescimento angiogênico, incluindo fator de crescimento de fibroblasto ácido (FGF-1), fator de crescimento de fibroblasto básico (FGF-2), fator de crescimento endotelial vascular/fator de permeabilidade vascular (VEGF/VPF), fator alfa de crescimento de transformação (TGF-α), fator-alfa de necrose de tumor (TNF-α), angiogenina, interleucina-3 (IL-3), interleucina-8 (IL-8), fator de crescimento endotelial plaqueta-derivado (PD-ECGF), fator de crescimento placentário (PIGF), fator-BB de crescimento plaqueta-derivado de midcina
(PDGF) e fractalcina.
Polipeptídeos adequados que intensificam a meia-vida no soro
in vivo também incluem proteínas de estresse, tais como proteínas de choque
térmico (HSPs). HSPs são normalmente encontradas intracelularmente.
Quando elas são encontradas extracelularmente, isso é um indicador de que as
células morreram e vazaram seus conteúdos. Essa morte celular não
programada (necrose) ocorre como um resultado de trauma, doença ou lesão.
HSPs extracelulares disparam uma resposta do sistema imune. Ligação à HSP
extracelular pode resultar em localização das composições da invenção a um
local de doença.
Proteínas adequadas envolvidas em transporte de Fc incluem,
por exemplo, o receptor de Brambell (também conhecido como FcRB). Esse
receptor de Fc tem duas funções, ambas as quais são potencialmente úteis
para distribuição. As funções são (1) transporte de IgG da mãe para o filho
através da placenta e (2) proteção de IgG de degradação, desse modo,
prolongando sua meia-vida no soro. Acredita-se que o receptor recicla IgG
dos endossomas (veja Holliger e colaboradores, Nat Biotechnol 15(7): 632-6
(1997).)
Métodos para análise farmacocinética e determinação da meia- vida de um ligante serão familiares para aqueles habilitados na técnica. Detalhes podem ser encontrados em Kenneth, A. e colaboradores: Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists e em Peters e 10
colaboradores, Pharmacokinetic Analysis: A Praetieal Approach (1996). Referêneia é também feita a "Tharmacokinetics", M Gibaldi & D Perron, publicado por Mareei Dekker5 2a Rev. Edição extra (1982), o qual descreve parâmetros farmaeoeinétieos tais como meias-vidas t alfa e t beta e a área sob
a curva (AUC).
Ligantes que contêm uma porção de toxina ou toxina
A invenção também se refere a ligantes que compreendem
uma porção de toxina ou toxina. Porções de toxina adequadas compreendem uma toxina (por exemplo, toxina superfíeie-ativa, eitotoxina). A porção de toxina ou toxina pode ser ligada ou conjugada ao ligante usando qualquer método adequado. Por exemplo, a porção de toxina ou toxina pode ser covalentemente ligada ao ligante diretamente ou através de um ligante adequado. Ligantes adequados podem incluir ligantes não cliváveis ou cliváveis, por exemplo, ligantes pH-cliváveis que compreendem um sítio de clivagem para uma enzima celular (por exemplo, esterases celulares, proteases celulares, tal como eatepsina B). Tais ligantes cliváveis podem ser usados para preparar um ligante que pode liberar uma porção de toxina ou
toxina após o ligante ser internalizado.
Uma variedade de métodos para ligação ou conjugação de uma
porção de toxina ou toxina a um ligante podem ser usados. O método
selecionado em particular dependerá da porção de toxina ou toxina e do
ligante a ser ligado ou conjugado. Se desejado, ligantes que contêm grupos
funcionais terminais podem ser usados para ligar o ligante e a porção de
toxina ou toxina. Geralmente, a conjugação é realizada através de reação da
porção de toxina ou toxina que contém um grupo funcional reativo (ou é
modificada para conter um grupo funcional reativo) com um ligante ou
diretamente com um ligante. Ligações covalentes formadas através de reação
de uma porção de toxina ou toxina que contém (ou é modificada para conter)
uma porção química ou grupo funcional que pode, sob condições apropriadas,
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25 reagir com um segundo grupo químico, desse modo, formando uma ligação covalente. Se desejado, um grupo químico reativo adequado pode ser adicionado ao ligante ou a um ligante usando qualquer método adequado (veja, por exemplo, Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)). Muitas combinações de grupo químico reativo adequadas são conhecidas na técnica, por exemplo, um grupo amina pode reagir com um grupo eletrofílico, tal como tosilato, mesilato, halo (cloro, bromo, flúor, iodo), N-hidróxi-succinimidil éster (NHS) e semelhantes. Tióis podem reagir com maleimida, iodoacetila, acriloíla, dissulfetos de piridila, ácido 5-tiol-2-nitrobenzóico tiol (TNB-tiol) e semelhantes. Um grupo funcional aldeído pode ser acoplado à moléculas contendo amina ou hidrazida e um grupo azida pode reagir com um grupo fósforo trivalente para formar ligações de fosforamidato ou fosforimida. Métodos adequados para introduzir grupos de ativação em moléculas são conhecidos na técnica (veja, por exemplo, Hermanson. G. T, Bioconjugate Techniques, Academic Press: San
Diego, CA (1996)).
Porções de toxina e toxinas adequadas incluem, por exemplo,
um maitansinóide (por exemplo, maitansinol, por exemplo, DM1, DM4), um taxano, uma calicheamicina, uma duocarmicina ou derivados dos mesmos. O maitansonóide pode ser, por exemplo, maitansinol ou um análogo de maitansinol. Exemplos de análogos de maitansinol incluem aqueles tendo um anel aromático modificado (por exemplo, C-19-decloro, C-20-demetóxi, C- 20-acilóxi) e aqueles tendo modificações em outras posições (por exemplo, C- 9-CH, C-14-alcóximetila, C- 14-hidróximetila ou acetóximetila, C-15- hidróxi/acilóxi, C-15-metóxi, C-18-N-demetila, 4,5-deóxi). Maitansinol e análogos de maitansinol são descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 5.208.020 e 6.333.410, os conteúdos das quais são incorporados aqui por referência. Maitansinol pode ser acoplado a anticorpos e fragmentos de anticorpo usando, por exemplo, um 3-(2-piridilditio)propionat0 de N- succinimidila (também conhecido como 4-(2-piridilditio)pentanoato de N-
succinimidila (ou SPP), 4-succinimidil-oxicarbonil-a-(2-piridilditio)-tolueno
(SMPT), N-succinimidil-3-(2-piridilditio)butirato (SDPB), 2-iminotiolano ou anidrido S-acetil-succínico. O taxano pode ser, por exemplo, um taxol, taxotero ou novo taxano (veja por exemplo, WO 01/38318). A calicheamicina pode ser, por exemplo, uma calicheamicina em complexo com bromo (por exemplo, um complexo de alfa, beta ou gama bromo), uma calcheamicina em complexo com iodo (por exemplo, um complexo de alfa, beta ou gama iodo) ou análogos e mímicos dos mesmos. Calicheamicinas em complexo com bromo incluem H-BR, I2-BR, I3-BR, 14-BR, Jl-HR, J2-BR e Kl-BR. Calicheamicinas em complexo com iodo incluem H-1,12-1, D-I, Jl-I, J2-I, Ll- I e Kl-BR. Calicheamicina e mutantes, análogos e mímicos dos mesmos são descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos 4.970.198; 5.264.586; 5.550.246; 5.712.374 e 5.714.586, os conteúdos de cada uma das quais são incorporados aqui por referência análogos de duocarmicina (por exemplo, KW-2189, DC88, DC89, CBI-TMI e derivados dos mesmos são descritos, por exemplo, na Patente U.S. No. 5.070.092, Patente U.S. No. 5.187.186, Patente U.S. No. 5.641.780, Patente U.S. No. 5.641.780, Patente U.S. No. 4.923.990 e Patente U.S. No. 5.101.038, os conteúdos de cada uma das quais são
incorporados aqui por referência.
Exemplos de outras toxinas incluem, mas não estão limitados
a, anti-metabólitos (por exemplo, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-
tioguanina, citarabina, 5-fluorouracila, decarbazina), agentes de alquilação
(por exemplo, mecloretamina, tioepa clorambueila, CC-1065 (veja Patentes
US Nos. 5.475.092, 5.585.499, 5.846.545), melphalan, carmustina (BSNU) e
lomustina (CCNU), ciclofosfamida, busulfan, dibromomanitol,
estreptozotocina, mitomicina C e cis-diclorodiamina platina (II) (DDP),
cisplatina), antraciclinas (por exemplo, daunorubicina (formalmente
daunomicina) e doxorubicina), antibióticos (por exemplo, dactinomicina 10
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(formalmente actinomicina), bleomicina, mitramicina, mitomicina, puromicina, antramicina (AMC)), duocarmicina e análogos ou derivados dos mesmos e agentes anti-mitóticos (por exemplo, vincristina, vinblastina, taxol, auristatinas (por exemplo, auristatina E) e maitansinóides e análogos ou
homólogos dos mesmos.
A toxina pode também ser uma toxina superficie-ativa, tal
como uma toxina que é um gerador de radical livre (por exemplo, porções de toxina contendo selênio) ou porção contendo radionuclídeo. Porções contendo radionuclídeo adequadas incluem, por exemplo, porções que contêm >odo radioativo a 131I ou 125I, Mo (90Y), lutécio (mLu), actínio (225Ac), praseodímio, astatina (211At), rênio (186Re), bismuto (212Bi ou 213Bi), índio C'»In) tecnécio f mTc), fósforo (32P), ródio (183Rh), enxofre (35S), carbono ("o, trítio (3H), cromo (51Cr), cloro (36Cl), eobalto (57Co ou 58Co), ferro
(59Fe), selênio (75Se) ou gálio (67Ga).
A toxina pode ser uma proteína, polipeptídeo ou peptídeo de
fontes bacterianas, por exemplo, toxina de difteria, exotoxina de pseudomonas (PE) e proteínas de planta, por exemplo, a cadeia A de ricina (RTA), as proteínas de inativação de ribossoma (RIPs) geionina, proteína antiviral de pokeweed, saporina e dodecandron são considerados para uso como toxinas.
Compostos anti-senso de ácidos nucleicos projetados para se ligar, inativar, promover a desagregação ou impedir a produção do mRNA responsável pela geração de uma proteína alvo em particular podem também ser usados como uma toxina. Compostos anti-senso incluem RNA ou DNA anti-senso, oligonucleotídeos fita simples ou fita dupla ou seus análogos, os quais podem se hibridizar especificamente à espécies de mRNA individuais e impedir a transcrição e/ou processamento de RNA das espécies de mRNA e/ou a tradução do polipeptídeo codificado e, desse modo, obter uma redução na quantidade do respectivo polipeptídeo codificado. Ching e colaboradores, Proc. Natl Acad Sci U.S.A. 86: 10006-10010 (1989), Broder e colaboradores, 10
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Ann. Int. Med. 113: 604-618 (1990), Loreau e colaboradores, FEBS Letters 274: 53-56 (1990). Produtos terapêuticos anti-senso incluem, por exemplo:
Veglin™ (VasGene) e OGX-Oll (Oncogenix).
Toxinas também podem ser agentes fotoativos. Agentes
fotoativos adequados incluem materiais baseados em porfirina, tais como porfímero sódico, as porfirinas verdes, clorina E6, o derivado de hematoporfirina em si, ftalocianinas, etiopurpurinas, texafrina e semelhantes.
A toxina pode ser um anticorpo ou fragmento de anticorpo que se liga a um alvo intracelular, tal como um dAb que se liga a um alvo intracelular (um intracorpo). Tais anticorpos ou fragmentos de anticorpo (dAbs) podem ser dirigidos a compartimentos subcelulares ou alvos definidos. Por exemplo, os anticorpos ou fragmentos de anticorpo (dAbs) podem se ligar a um alvo intracelular selecionado de erbB2, EGFR, BCR-ABL, P21Ras, Caspase3, Caspase7, Bcl-2, P53, Ciclina E, ATF-1/CREB, HPV16 E7, HPl, colagenases do Tipo IV, catepsina L, bem como outros descritos em Kontermann, R.E., Methods, 34: 163-170 (2004), incorporado aqui por
referência em sua totalidade.
Domínios polipeptídicos que se ligam à IL-4
A invenção proporciona domínios polipeptídicos (por
exemplo, domínio variável único de imunoglobulinas, dAb monoméricos) que têm um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4. Em modalidades preferidas, o domínio polipeptídico (por exemplo, dAb) se liga à IL-4 com uma afinidade (KD; KD-Koff (Itd)ZKon <ka)) de 300 nM a 1 PM (isto é, 3 χ IO"7 a 5 χ IO42M), de preferência 50 nM a 1 PM, mais preferivelmente SnMalpMe, ainda mais preferivelmente, InMalpM1 por exemplo, uma KD de 1 χ IO"7 M ou menos, de preferência 1 χ IO"8 M ou menos, mais preferivelmente 1 χ IO"9 M ou menos, vantajosamente 1 χ IO"10 M ou menos e, ainda mais preferivelmente, 1 χ IO"11 M ou menos; e/ou uma constante de taxa Koff de 5 χ IO"1 s-1 a 1 χ IO"7 s \ de preferência 1 χ KT2 s"1 a 1 χ IO"6 smais r1 s1 -1
preferivelmente 5 χ IO"3 S1aIx IO'5 s"\ por exemplo 5 χ IO"1 s"1 ou menos, de preferência IxlO"2 s"1 ou menos, vantajosamente 1 χ IO"3 s"1 ou menos, mais preferivelmente 1 χ IO"4 s"1 ou menos, ainda mais preferivelmente 1 χ 10' s-' ou menos e, ainda mais preferivelmente, 1 χ IO"6 s"1 ou menos conforme
determinado através de ressonância de plasmônio em superfície.
Em algumas modalidades, o domínio polipeptídico que tem
um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 compete pela ligação à IL-4 com um dAb selecionado do grupo consistindo de DOM9-15 (SEQ ID NO: 175), DOM9-17 (SEQ ID NO: 176), DOM9-23 (SEQ ID NO: 177), DOM9-24 (SEQ ID NO: 178), DOM9-25 (SEQ ID NO: 179), DOM9- 27 (SEQ ID NO: 180), DOM9-28 (SEQ ID NO: 181), DOM9-29 (SEQ ID NO: 182), DOM9-30 (SEQ ID NO: 183), DOM9-31 (SEQ ID NO: 184), DOM9-32 (SEQ ID NO: 185), DOM9-33 (SEQ ID NO: 186), DOM9-SO (SEQ ID NO: 1S7), DOM9-57 (SEQ ID NO: 188), DOM9-59 (SEQ ID NO: 189), DOM9-63 (SEQ ID NO: 190), DOM9-67 (SEQ ID NO: 191), DOM9- 68 (SEQ ID NO: 192), DOM9-70 (SEQ ID NO: 193), DOM9-79 (SEQ ID NO: 194), DOM9-82 (SEQ ID NO: 195), DOM9-86 (SEQ ID NO: 196), DOM9-94 (SEQ ID NO: 197), DOM9-108 (SEQ ID NO: 198), DOM9-112 (SEQ ID NO: 199), DOM9-112-1 (SEQ ID NO: 200), DOM9-112-2 (SEQ ID NO: 201), DOM9-112-3 (SEQ ID NO: 202), DOM9-112-4 (SEQ ID NO: 203), DOM9-112-5 (SEQ ID NO: 204), DOM9-112-6 (SEQ ID NO: 205), DOM9-112-7 (SEQ ID NO: 206), 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Em algumas modalidades, o domínio polipeptídico que tem
um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 compete pela ligação à IL-4 com um dAb selecionado do grupo consistindo de DOM9-155- 77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-204 (SEQ ID NO: 2428), DOM9-112-205 (SEQ ID NO: 2429), DOM9-112-206 (SEQ ID NO: 2430), DOM9-112-207 (SEQ ID NO: 2431), DOM9-H 2-208 (SEQ ID NO: 2432), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434), DOM9-112-211 (SEQ ID NO: 2435), DOM9-112-212 (SEQ ID NO: 2436), DOM9-112-213 (SEQ ID NO: 2437), DOM9-112-214 (SEQ ID NO: 2438), DOM9-112-215 (SEQ ID NO: 2439), DOM9-112-216 (SEQ ID NO: 2440), DOM9-112-217 (SEQ ID NO: 2441), DOM9-112-218 (SEQ ID NO: 2442), DOM9-112-219 (SEQ ID NO: 2443), DOM9-112-220 (SEQ ID NO: 2444), DOM9-112-221 (SEQ ID NO: 2445), DOM9-112-222 (SEQ ID NO: 2446), DOM9-112-223 (SEQ ID NO: 2447), DOM9-112-224 (SEQ ID NO: 2448), DOM9-112-225 (SEQ ID NO: 2449), DOM9-112-226 (SEQ ID NO: 2450), DOM9-112-227 (SEQ ID NO: 2451), DOM9-112-228 (SEQ ID NO: 2452), DOM9-112-229 (SEQ ID NO: 2453), DOM9-112-230 (SEQ ID NO: 2454), DOM9-112-231 (SEQ ID NO: 2455), DOM9-112-233 (SEQ ID NO: 1734), DOM9-112-232 (SEQ ID NO: 1733) e DOM9-112-234
(SEQ ID NO: 1735).
Em algumas modalidades, o domínio polipeptídico que tem
um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 (por exemplo, um dAb) compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido ou um dAb selecionado do grupo consistindo de DOM9-15 (SEQ ID NO: 175), DOM9-17 (SEQ ID NO: 176), DOM9-23 (SEQ ID NO: 177), DOM9-24 (SEQ ID NO: 178), DOM9-25 (SEQ ID NO: 179), DOM9-27 (SEQ ID NO: 180), DOM9-28 (SEQ ID NO: 181), DOM9-29 (SEQ ID NO: 182), DOM9- (SEQ ID NO: 183), DOM9-31 (SEQ ID NO: 184), DOM9-32 (SEQ ID NO: 185), DOM9-33 (SEQ ID NO: 186), DOM9-SO (SEQ ID NO: 187), DOM9-57 (SEQ ID NO: 188), DOM9-59 (SEQ ID NO: 189), DOM9-63 (SEQ ID NO: 190), DOM9-67 (SEQ ID NO: 191), DOM9-68 (SEQ ID NO: 192), DOM9-70 (SEQ ID NO: 193), DOM9-79 (SEQ ID NO: 194), DOM9- 82 (SEQ ID NO: 195), DOM9-86 (SEQ ID NO: 196), DOM9-94 (SEQ ID NO: 197), DOM9-1Q8 (SEQ ID NO: 198), DOM9-112 (SEQ ID NO: 199), DOM9-112-1 (SEQ ID NO: 200), DOM9-112-2 (SEQ ID NO: 201), DOM9- 112-3 (SEQ ID NO: 202), DOM9-112-4 (SEQ ID NO: 203), DOM9-112-5 (SEQ ID NO: 204), DOM9-112-6 (SEQ ID NO: 205), DOM9-112-7 (SEQ ID NO: 206), DOM9-112-8 (SEQ ID NO: 207), DOM9-112-9-81 (SEQ ID NO: 208), DOM9-112-10 (SEQ ID NO: 209), DOM9-112-11 (SEQ ID NO: 210), DOM9-112-12 (SEQ ID NO: 211), DOM9-112-13 (SEQ ID NO: 212), DOM9-112-14 (SEQ ID NO: 213), DOM9-112-15 (SEQ ID NO : 214), DOM9-112-16 (SEQ ID NO: 215), DOM9-112-17 (SEQ ID NO: 216), DOM9-112-18 (SEQ ID NO: 217), DOM9-112-19 (SEQ ID NO: 218), DOM9-112-20 (SEQ ID NO: 219), DOM9-112-21 (SEQ ID NO: 220), DOM9-112-22 (SEQ ID NO: 221), DOM9-112-23 (SEQ ID NO: 222), DOM9-112-25 (SEQ ID NO: 223), DOM9-112-81 (SEQ ID NO: 224), DOM9-112-82 (SEQ ID NO: 225), DOM9-112-83 (SEQ ID NO: 226), DOM9-112-84 (SEQ ID NO: 227), DOM9-112-85 (SEQ ID NO: 228), DOM9-112-86 (SEQ ID NO: 229), DOM9-112-87 (SEQ ID NO: 230), DOM9-112-88 (SEQ ID NO: 231), DOM9-112-89 (SEQ ID NO: 232), DOM9-112-90 (SEQ ID NO: 233), DOM9-112-91 (SEQ ID NO: 234), DOM9-112-92 (SEQ ID NO: 235), DOM9-112-93 (SEQ ID NO: 236), DOM9-112-94 (SEQ ID NO: 237), DOM9-112-95 (SEQ ID NO: 238), DOM9-112-96 (SEQ ID NO: 239), DOM9-112-97 (SEQ ID NO: 240), DOM9-112-98 (SEQ ID NO: 241), DOM9-112-99 (SEQ ID NO: 242), DOM9-112-100 (SEQ ID NO: 243), DOM9-112-101 (SEQ ID NO: 244), DOM9-1132-102 (SEQ ID NO: 245), DOM9-112-103 (SEQ ID NO: 246), DOM9-112-104 (SEQ ID NO: 247), DOM9-112-105 (SEQ ID NO: 248), DOM9-112-106 (SEQ ID NO: 249), DOM9-112-107 (SEQ ID NO: 250), DOM9-112-108 (SEQ ID NO: 251), DOM9-112-109 (SEQ ID NO: 252), DOM9-112-HO (SEQ ID NO: 253), DOM9-112-111 (SEQ ID NO: 254), DOM9-112-112 (SEQ ID NO: 255), DOM9-112-113 (SEQ ID NO: 256), DOM9-112-114 (SEQ ID NO: 257), DOM9-112-115 (SEQ ID NO: 258), DOM9-112-116 (SEQ ID NO: 259), DOM9-112-117 (SEQ ID NO: 260), DOM9-112-118 (SEQ ID NO: 261), DOM9-112-119 (SEQ ID NO: 262), DOM9-112-120 (SEQ 1DNO: 263), DOM9-112-121 (SEQ ID NO: 264), DOM9-112-122 (SEQ ID NO: 265), DOM9-112-123 (SEQ ID NO: 266), DOM9-112-124 (SEQ ID NO: 267), DOA49-112-125 (SEQ ID NO: 268), DOM9-112-126 (SEQ ID NO: 269), DOM9-112-127 (SEQ ID NO: 270), DOM9-112-128 (SEQ ID NO: 271), DOM9-112-134 (SEQ ID NO: 272), DOM9-112-135 (SEQ ID NO: 273), DOM9-112-136 (SEQ ID NO: 274), DOM9-112-137 (SEQ ID NO: 275), DOM9-112-138 (SEQ ID NO: 276), DOM9-112-140 (SEQ ID NO: 277), DOM9-112-141 (SEQ ID NO: 278), DOM9-112-142 (SEQ ID NO: 279), DOM9-112-143 (SEQ ID NO: 280), DOM9-112-144 (SEQ ID NO: 281), DOM9-112-145 (SEQ ID NO: 282), DOM9-112-146 (SEQ ID NO: 283), DOM9-112-147 (SEQ ID NO: 284), DOM9-112-148 (SEQ ID NO: 285), DOM9-112-149 (SEQ ID NO: 286), DOM9-112-150 (SEQ ID NO: 287), DOM9-112-151 (SEQ ID NO: 288), DOM9-112-152 (SEQ ID NO: 289), DOM9-112-153 (SEQ ID NO: 290), DOM9-112-154 (SEQ ID NO: 291), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-156 (SEQ ID NO: 293), DOM9-112-157 (SEQ ID NO: 294), DOM9-112-158 (SEQ ID NO: 295), DOM9-112-159 (SEQ ID NO: 296), DOM9-112-160 (SEQ ID NO: 297), DOM9-112-161 (SEQ ID NO: 298), DOM9-112-J62 (SEQ ID NO: 299), DOM9-112-163 (SEQ ID NO: 300), DOM9-112-164 (SEQ ID NO: 301), DOM9-112-165 (SEQ ID NO: 302), DOM9-112-166 (SEQ ID NO: 303), DOM9-112-167 (SEQ ID NO: 304), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-169 (SEQ ID NO: 306), DOM9-112-170 (SEQ ID NO: 307), DOM9-112-171 (SEQ ID NO: 308). DOM9-112-172 (SEQ ID NO: 309), DOM9-112-173 (SEQ ID NO: 310), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-175 (SEQ ID NO: 312), DOM9-112-176 (SEQ ID NO: 313), DOM9-112-177 (SEQ ID NO: 314), DOM9-112-178 (SEQ ID NO: 315), DOM9-112-179 (SEQ ID NO: 316), 15
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Em algumas modalidades, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 (por exemplo, um dAb) compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido ou um dAb selecionado do grupo consistindo de DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-204 (SEQ ID NO: 2428), DOM9-112-205 (SEQ ID NO: 2429), DOM9-112-206 (SEQ ID NO: 2430), DOM9-112-207 (SEQ ID NO: 2431), DOM9-112-208 (SEQ ID NO: 2432), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434), DOM9-112-211 (SEQ ID NO: 2435), DOM9-112-212 (SEQ ID NO: 2436), DOM9-112-213 (SEQ ID NO: 2437), DOM9-112-214 (SEQ ID NO: 2438), DOM9-112-215 (SEQ ID NO: 2439), DOM9-112-216 (SEQ ID NO: 2440), DOM9-112-217 (SEQ ID NO: 2441), DOM9-112-218 (SEQ ID NO: 2442), DOM9-112-219 (SEQ ID NO: 2443), DOM9-112-220 (SEQ ID NO: 2444), DOM9-112-221 (SEQ ID NO: 2445), DOM9-112-222 (SEQ ID NO: 2446), DOM9-112-223 (SEQ ID NO: 2447), DOM9-112-224 (SEQ ID NO: 2448), DOM9-112-225 (SEQ ID NO: 2449), DOM9-112-226 (SEQ ID NO: 2450), DOM9-112-227 (SEQ ID NO: 2451), DOM9-112-228 (SEQ ID NO: 2452), DOM9-112-229 (SEQ ID NO: 2453), DOM9-112-230 (SEQ ID NO: 2454), DOM9-112-231 (SEQ ID NO: 2455), DOM9-112-233 (SEQ ID NO:
1734), DOM9-112-232 (SEQ ID NO: 1733) e DOM9-112-234 (SEQ ID NO:
1735).
Em modalidades preferidas, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido ou um dAb selecionado do grupo consistindo de DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID
NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
Por exemplo, o domínio polipeptídico que tem um sítio de
ligação com especificidade de ligação pela IL-4 pode compreender DOM9- 112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9- 112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9- 112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155- (SEQ ID NO: 605, DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID
NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
Em algumas modalidades, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 competes com qualquer um dos dAbs divulgados aqui pela ligação to IL-4.
De preferência, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 é um domínio variável único de imunoglobulina. O domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 pode compreender qualquer domínio 111 Mao C__
variável de imunoglobulina adequado e, de preferência, compreende um domínio variável humano ou um domínio variável que compreende regiões de armação humanas.
Em determinadas modalidades, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 compreende uma armação universal, conforme descrito aqui. A armação universal pode ser uma armação de Vl ÇV% ou Vk), tal como uma armação que compreende as seqüências de aminoácido de armação codificadas pelo segmento de gene de imunoglobulina DPKl DPK2, DPK3, DPK4, DPK5, DPK6, DPK7, DPK8, DPK9, DPKlO5 DPKl2, DPKl3, DPKl5, DPKl6, DPKl 8, DPKl9, DPK20, DPK21, DPK22, DPK23, DPK24, DPK25, DPK26 ou DPK28 de linhagens germinativas humanas. Se desejado, a armação de Vl pode ainda compreender a seqüência de aminoácido de armação codificada pelo segmento de gene de imunoglobulina JkI, JK2, JK3, JK4 ou JK5 de linhagens germinativas humanas.
Em outras modalidades, a armação universal pode ser uma armação de VH, tal como uma armação que compreende as seqüências de aminoácido de armação codificadas pelos segmentos de gene de imunoglobulina DP4, DP7, DP8, DP9, DP10, DP31, DP33, DP38, DP45, DP46, DP47, DP49, DP50, DP51, DP53, DP54, DP65, DP66, DP67, DP68 ou DP69 de linhagem germinativa humana. Se desejado, a armação de VH pode ainda compreender a seqüência de aminoácido de armação codificada pelo segmento de gene de imunoglobulina JH1, Jh2, Jh3, Jh4, -Mb, JH5 e JH6 de linhagem germinativa humana. Em determinadas modalidades, o domínio polipeptídico que
tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 compreendendo uma ou mais regiões de armação compreendendo uma seqüência de aminoácido que é a mesma conforme a seqüência de aminoácido de uma região de armação correspondente codificada por um segmento de c/
gene de anticorpo de linhagem germinativa humana ou as seqüências de aminoácido da uma ou mais das referidas regiões de armação compreendem coletivamente até 5 diferenças de aminoácido com relação à seqüência de aminoácido da referida região de armação correspondente codificada por um segmento de gene de anticorpo de linhagem germinativa humana.
Em outras modalidades, as seqüências de aminoácido de FWls FW2, FW3 e FW4 do domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 são as mesmas que as seqüências de aminoácido de regiões de armação correspondentes codificadas por um segmento de gene de anticorpo de linhagem germinativa humana ou as seqüências de aminoácido de FWl9 FW2, FW3 e FW4 contêm coletivamente até 10 diferenças de aminoácido com relação às seqüências de aminoácido de regiões de armação correspondentes codificadas pelo referido segmento de gene de anticorpo de linhagem germinativa humana. Em outras modalidades, o domínio polipeptídico que tem um
sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 compreende regiões FWl, FW2 e FW3 e a seqüência de aminoácido das referidas regiões FWl, FW2 e FW3 são as mesmas conforme as seqüências de aminoácido de regiões de armação correspondentes codificadas por segmentos de gene de anticorpo
de linhagem germinativa humana.
Em modalidades particulares, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 compreende a armação de Vl DPK9 ou uma armação de Yh selecionada do grupo consistindo de DP47, DP45 e DP38. O domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 pode compreender um sítio de ligação para um ligante genérico, tal como proteína A, proteína L e proteína G.
O ligante da invenção (por exemplo, ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13, ligante que tem especificidade de C
ligação pela IL-4) pode compreender uma porção de ligação de não- imunoglobulina que tem especificidade de ligação pela IL-4 e, de preferência, inibe a função de IL-4 (por exemplo, ligação a receptor), em que a porção de ligação de não-imunoglobulina compreende uma, duas ou três das CDRs de uma VHí Vl ou Vhh que se liga à IL-4 e uma armação adequada. Em determinadas modalidades, a porção de ligação de imunoglobulina compreende CDR3, mas não CDRl ou CDR2 de uma VH, Vl ou Vhh que se liga à IL-4 e uma armação adequada. Em outras modalidades, a porção de ligação de não-imunoglobulina compreende CDRl e CDR2, mas não CDR3 de uma VH, Vl ou VHh que se liga à IL-4 e uma armação adequada. Em outras modalidades, a porção de ligação de não-imunoglobulina compreende CDRl, CDR2 e CDR3 de uma VH, Vl ou Vhh que se liga à IL-4 e uma armação adequada. De preferência, a CDR ou CDRs do ligante único dessas modalidades é uma CDR ou CDRs de um dAb anti-IL-4 descrito aqui. De preferência, a porção de ligação de não-imunoglobulina compreende uma, duas ou três das CDRs de um dos dAbs anti-IL-4 divulgados aqui. Em outras modalidades, o ligante (por exemplo, ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13, ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4) compreende apenas a CDR3 de uma VH, Vl ou Vhh que se liga à IL-4. O domínio de não-imunoglobulina pode compreender uma seqüência de aminoácido que tem uma ou mais regiões que têm identidade de seqüência a uma, duas ou três das CDRs de um dAb anti-IL-4 descrito aqui. Por exemplo, o domínio de não-imunoglobulina pode ter uma seqüência de aminoácido que contém pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 90% de identidade de seqüência com a CDRl, CDR2 e/ou CDR3 de um dAb anti-IL- 4 divulgado aqui. Ainda mais preferivelmente, a porção de ligação de não- imunoglobulina compreende uma, duas ou três das CDRs de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ 114 Μ&3 ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336) e DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337).
Em determinadas modalidades, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 é substancialmente resistente à agregação. Por exemplo, em algumas modalidades, menos de cerca de 10%, menos de cerca de 9%, menos de cerca de 8%, menos de cerca de 7%, menos de cerca de 6%, menos de cerca de 5%, menos de cerca de 4%, menos de cerca de 3%, menos de cerca de 2% ou menos de cerca de 1% do domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 se agregam quando uma solução ai- mg/ml, 5-10 mg/ml, 10-20 mg/ml 20-50 mg/ml, 50-100 mg/ml, 100-200 mg/ml ou 200-500 mg/ml de ligante ou dAb em um solvente que é rotineiramente usado para formulação de fármaco, tal como solução salina, solução salina tamponada, solução salina tamponada com citrato, água, uma emulsão e qualquer um desses solventes com um excipiente aceitável, tal como aqueles aprovados pela FDA, é mantida em cerca de 22°C, 22-25°C, 25- 3O0C, 30-37°C, 37-40°C, 40- 50°C, 50-60°C, 60-70°C, 70-80°C, 15-20°C, 10- 15°C, 5-IO0C, 2-5°C, 0-2°C, -IO0C a O0C, -20°C a -IO0C, -40°C a -20°C, -60°C a -40°C ou -80°C a -60°C, durante um período de tempo de cerca de, por exemplo, por exemplo, 10 minutos, 1 hora, 8 horas, 24 horas, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 6 meses, 1 ano ou 2 anos.
A agregação pode ser avaliada usando qualquer método adequado, tal como através de microscopia, avaliação de turvação de uma solução por meio de inspeção visual ou espectroscopia ou qualquer outro método adequado. De preferência, a agregação é avaliada através de dispersão dinâmica de luz. Domínios polipeptídicos que têm um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 que são resistentes à agregação proporcionam diversas vantagens. Por exemplo, tais domínios polipeptídicos que têm um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 podem ser prontamente produzidos em alto rendimento como proteínas solúveis através de expressão usando um sistema de produção biológica adequado, tal como E. coli, e podem ser formulados e/ou armazenados em concentrações maiores do que os polipeptídeos convencionais e com menos agregação e perda de atividade.
Além disso, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 que é resistente à agregação pode ser produzido mais economicamente do que outros polipeptídeos de ligação a antígeno ou epítopo (por exemplo, anticorpos convencionais). Por exemplo, geralmente, o preparo de polipeptídeos de ligação a antígeno ou epítopo destinados à aplicações in vivo incluem processos (por exemplo, filtração em gel) que removem polipeptídeos agregados. Falha em remover tais agregados pode resultar em um preparado que não é adequado para aplicações in vivo porque, por exemplo, agregados de um polipeptídeo de ligação a antígeno que se destina a atuar como um antagonista que funciona como um agonista através de indução de ligação cruzada ou agrupamento do antígeno alvo. Agregados de proteína também podem reduzir a eficiência de um polipeptídeo terapêutico induzindo a uma resposta imune no indivíduo ao qual eles são administrados.
Em contraste, o domínio polipeptídico resistente à agregação que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 da invenção pode ser preparado para aplicações in vivo sem precisar incluir etapas de processo que removem agregados e pode ser usado em aplicações in vivo sem as desvantagens antes mencionadas causadas por agregados polipeptídicos.
Em algumas modalidade, um domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 se desenrola reversivelmente quando aquecido para uma temperatura (Ts) e esfriado para uma temperatura (Tc), em que Ts é maior do que a temperatura de fusão (Tm) do domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 e Tc é menor do que a temperatura de fusão do domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4. Por exemplo, um domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 pode se desenrolar reversivelmente quando aquecido para 80 0C e esfriado para cerca da temperatura ambiente. Um polipeptídeo que se desenrola reversivelmente perde a função quando desenrolado, mas re-obtém a função quando de re-desenrolamento. Tais polipeptídeos se distinguem de polipeptídeos que agregam quando desenrolados ou que re-desenrolam inapropriadamente (polipeptídeos com desenrolamento errônea), isto é, não re-obtêm a função.
O desenrolamento e re-desenrolamento de polipeptídeos podem ser avaliados, por exemplo, detectando direta ou indiretamente a estrutura polipeptídica usando qualquer método adequado. Por exemplo, a estrutura polipeptídica pode ser detectada através de dicroísmo circular (CD) (por exemplo, CD distante de UY, CD próximo de UY), fluorescência (por exemplo, fluorescência de cadeias laterais de triptofano), suscetibilidade à proteólise, ressonância magnética nuclear (NMR) ou através de detecção ou medição de uma função do polipeptídeo que é dependente de desenrolamento apropriado (por exemplo, ligação ao ligante alvo, ligação ao ligante genérico). Em um exemplo, o desenrolamento de polipeptídeo é avaliado usando um ensaio funcional no qual perda de função de ligação (por exemplo, ligação a um ligante genérico e/ou alvo, ligação a um substrato) indica que o polipeptídeo está desenrolado.
A extensão de desenrolamento e re-enrolamento de um domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 pode ser determinada usando uma curva de desenrolamento OU desnaturação. Uma curva de desenrolamento pode ser produzida através de plotagem da temperatura como a ordenada e da concentração relativa de polipeptídeo desenrolado com a abscissa. A concentração relativa do domínio polipeptídico desenrolado que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 pode ser determinada direta ou indiretamente usando qualquer método adequado (por exemplo, CD, fluorescência, ensaio de ligação). Por exemplo, uma solução de domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 pode ser preparada e o formato elíptico da solução determinado através de CD. O valor de formato elíptico obtido representa uma concentração relativa de ligante desenrolado ou dAb monomérico de 100%. O domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 na solução é, então, desenrolado através de elevação gradual da temperatura da solução e o formato elíptico é determinado em incrementos adequados (por exemplo, após cada aumento de um grau na temperatura). O domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 em solução é, então, re-enrolado através de redução gradual da temperatura da solução e o formato elíptico é determinado em incrementos adequados. Os dados podem ser plotados para produzir uma curva de desenrolamento e uma curva de re- enrolamento. As curvas de desenrolamento e re-enrolamento têm um formato sigmoidal característico que inclui uma porção na qual o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pelas moléculas de IL-4 é desenrolado, uma transição de desenrolamento /re- enrolamento na qual o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pelas moléculas de IL-4 é desenrolado em vários graus e uma porção na qual o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 é desenrolado. A interseção do eixo y da curva de re-enrolamento é a quantidade relativa de domínio polipeptídico re-enrolado que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 recuperado. Uma recuperação de pelo menos cerca de 50% ou pelo menos cerca de 60% ou pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 75% ou pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 85% ou pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 95%» é indicativa de que o ligante ou dAb monomérico não se duplica reversivelmente.
Em uma modalidade preferida, a reversibilidade de desenrolamento de um domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 é determinada preparando uma solução de domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 e plotagem das curvas de desenrolamento e re-enrolamento térmicas. A solução de domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 pode ser preparada em qualquer solvente adequado, tal como um tampão aquoso que tem um pH adequado, para permitir que o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 dissolva (por exemplo, pH que é cerca de 3 unidades acima ou abaixo do ponto isoelétrico (pi)). A solução de domínio polipeptídeo que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 é concentrada o bastante para permitir desenrolamento/enrolamento sejam detectados. Por exemplo, a solução de ligante ou dAb monomérico pode ser cerca de 0,1 μΜ a cerca de 100 μΜ ou, de preferência, cerca de 1 μΜ a cerca de 10 μΜ.
Se a temperatura de fusão (Tm) do domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 é conhecida, a solução pode ser aquecida para cerca de dez graus abaixo da Tm (Tm-10) e o enrolamento avaliado através do formato elíptico ou fluorescência (por exemplo, exploração por CD distante de UV de 200 nm a 250 nm, CD com comprimento de onda fixo a 235 nm ou 225 nm; espectro de emissão fluorescente de triptofano a 300 a 450 nm com excitação a 298 nm) para proporcionar 100% de ligante ou dAb monomérico enrolado relativo. A 119 J^ solução é, então, aquecida para pelo menos dez graus acima da Tm (Tm-IO) em incrementos predeterminados (por exemplo, aumentos de cerca de 0,1 a cerca de 1 grau) e o formato elíptico ou fluorescência é determinada em cada incremento. Então, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 é desenrolado esfriando para pelo menos a Tm-IO em incrementos predeterminados e o formato elíptico ou fluorescência determinada em cada incremento. Se a temperatura de fusão do domínio polipeptídeo que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 não é conhecido, a solução pode ser desenrolada através de aquecimento gradual de cerca de 25 0C para cerca de 100 0C e, então, desenrolado esfriando gradualmente para pelo menos cerca de 25 0C e o formato elíptico ou a fluorescência em cada incremento de aquecimento e resfriamento é determinado. Os dados obtidos podem ser plotados para produzir uma curva de desenrolamento e uma curva de re-enrolamento, no qual a interseção do eixo y da curva de re-enrolamento é a quantidade relativa de proteína re- enrolada recuperada. Em algumas modalidades, o domínio polipeptídeo que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pelo VEGF não compreende um domínio variável de imunoglobulina de camelídeo ou um ou mais aminoácidos de armação que são únicos aos domínios variáveis de imunoglobulina codificados pelos segmentos de gene de anticorpo de
linhagem germinativa de camelídeo.
De preferência, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 é secretado em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,5 mg/L quando expresso em espécies E. coli ou Pichia (por exemplo, P. pastoris). Em outras modalidades preferidas, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 é secretado em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,75 mg/L, pelo menos cerca de 1 mg/L, pelo menos cerca de 4 mg/L, pelo menos cerca de 5 mg/L, pelo menos cerca de 10 mg/L, pelo menos cerca de 15 mg/L, pelo menos cerca de 20 mg/L, pelo menos cerca de 25 mg/L, pelo menos cerca de 30 mg/L, pelo menos cerca de 35 mg/L, pelo menos cerca de 40 mg/L, pelo menos cerca de 45 mg/L ou pelo menos cerca de 50 mg/L ou pelo menos cerca de 100 mg/L ou pelo menos cerca de 200 mg/L ou pelo menos cerca de 300 mg/L ou pelo menos cerca de 400 mg/L ou pelo menos cerca de 500 mg/L ou pelo menos cerca de 600 mg/L ou pelo menos cerca de 700 mg/L ou pelo menos cerca de 800 mg/L, pelo menos cerca de 900 mg/L ou pelo menos cerca de 1 g/L quando expresso em espécies E. coli ou Pichia (por exemplo, P. pastoris). Em outras modalidades preferidas, um domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 é secretado em uma quantidade de pelo menos cerca de 1 mg/L a pelo menos cerca de 1 g/L, pelo menos cerca de 1 mg/L a pelo menos cerca de 750 mg/L, pelo menos cerca de 100 mg/L a pelo menos cerca de 1 g/L, pelo menos cerca de 200 mg/L a pelo menos cerca de 1 g/L, pelo menos cerca de 300 mg/L a pelo menos cerca de 1 g/L, pelo menos cerca de 400 mg/L a pelo menos cerca de 1 g/L, pelo menos cerca de 500 mg/L a pelo menos cerca de 1 g/L, pelo menos cerca de 600 mg/L a pelo menos cerca de 1 g/L, pelo menos cerca de 700 mg/L a pelo menos cerca de 1 g/L, pelo menos cerca de 800 mg/L a pelo menos cerca de 1 g/L ou pelo menos cerca de 900 mg/L a pelo menos cerca de 1 g/L quando expresso em espécies E. coli ou Pichia (por exemplo, P. pastoris). Entretanto, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4 descrito aqui que pode ser secretável quando expresso em espécies E. coli ou Pichia (por exemplo, P. pastoris), pode ser produzido usando qualquer método adequado, tal como métodos químicos sintéticos ou métodos de produção biológica que não empregam espécies E. coli ou Pichia. Domínios polipeptídicos que se ligam à IL-13
A invenção proporciona domínios polipeptídicos (por exemplo, dAb) que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação J43P pela IL-13. Em modalidades preferidas, o domínio polipeptídico (por exemplo, dAb) se liga à IL-13 com uma afinidade (KD; KD=Koff (kd)/Kon (ka)) de 300 nM a 1 pM (isto é;3x IO"7 a 5 χ IO12M), de preferência 100 nM a 1 pM ou 50 nM a 10 pM, mais preferivelmente 10 nM a 100 pM e, ainda mais preferivelmente, cerca de 1 nM, por exemplo, uma Kd de 1 χ 10" M ou menos, de preferência 1 χ 10"8 M ou menos, mais preferivelmente cerca de 1 χ IO"9 M ou menos, 1 χ IO"10 M ou menos ou 1 χ IO"11 M ou menos; e/ou uma constante de taxa Koff de 5 χ IO'1 s"'alx IO-7 s"1, de preferência 1 χ IO"2 s"1 a 1 χ IO"6, mais preferivelmente 5 χ IO"3 s"1 a 1 χ IO"5 s"\ por exemplo, 5 χ IO"1
3 1
s"1 ou menos, de preferência 1 χ IO"2 s"1 ou menos, vantajosamente 1 χ 10" s" ou menos, mais preferivelmente 1 χ IO"4 s"1 ou menos, ainda mais preferivelmente IxlO"5 s"1 ou menos e, ainda mais preferivelmente, 1 χ IO"6 s" 1 ou menos conforme determinado através de ressonância de plasmônio em superfície.
Em algumas modalidades, um domínio polipeptídico que tem
um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 compete pela ligação à IL-13 com um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-53 (SEQ ID NO: 967), DOMlO-53-1 (SEQ ID NO: 968), DOMlO-53-2 (SEQ ID NO: 969), DOMlO-53-3 (SEQ ID NO: 970), DOMlO-53-4 (SEQ ID NO: 971), DOMl0-53-5 (SEQ ID NO: 972), DOMlO-53-6 (SEQ ID NO: 973), DOMl0-53-7 (SEQ ID NO: 974), DOMlO-53-8 (SEQ ID NO: 975), DOMlO- 53-9 (SEQ ID NO: 976), DOMlO-53-lO (SEQ ID NO: 977), DOMlO-53-11 (SEQ ID NO: 978), DOMlO-53-12 (SEQ ID NO: 979), DOMlO-53-13 (SEQ ID NO: 980), DOMlO-53-14 (SEQ ID NO: 981), DOMlO-53-15 (SEQ ID NO: 982), DOMlO-53-16 (SEQ ID NO: 983), DOMlO-53-17 (SEQ ID NO: 984), DOMlO-53-18 (SEQ ID NO: 985), DOMlO-53-19 (SEQ ID NO: 986), DOMl0-53- 20 (SEQ ID NO: 987), DOMlO-53-21 (SEQ ID NO: 988), DOMlO-53-122 (SEQ ID NO: 989), DOMlO-53-123 (SEQ ID NO: 990), DOMlO-53-24 (SEQ ID NO: 991), DOMlO-53-25 (SEQ ID NO: 992), C
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Em algumas modalidades, um domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 compete pela ligação à IL-13 com um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO- 236 (SEQ ID NO: 2129), DOMlO-238 (SEQ ID NO: 2130), DOMlO-241 (SEQ ID NO: 2131), DOMlO-245 (SEQ ID NO: 2132), DOMlO-249 (SEQ ID NO: 2133), DOM10-250 (SEQ ID NO: 2134), DOMlO-251 (SEQ ID NO: 2135), DOMl0-254 (SEQ ID NO: 2136), DOMlO-256 (SEQ ID NO: 2137)
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Em algumas modalidades, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 (por exemplo, a dAb) compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido ou um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-53 (SEQ ID NO: 967), DOMlO-53-1 (SEQ ID NO: 968), DOMlO-53-2 (SEQ ID NO: 969), DOMlO- 53-3 (SEQ ID NO: 970), DOMlO-53-4 (SEQ ID NO: 971), DOMlO-53-5 (SEQ ID NO: 972), DOMlO-53-6 (SEQ ID NO: 973), DOMlO-53-7 (SEQ ID NO: 974), DOMl0-53-8 (SEQ ID NO: 975), DOMl0-53-9 (SEQ ID NO: 976), DOMlO-53-lO (SEQ ID NO: 977), DOMlO-53-11 (SEQ ID NO: 978), DOMlO-53-12 (SEQ ID NO: 979), DOMlO-53-13 (SEQ ID NO: 980), DOMlO-53-14 (SEQ ID NO: 981), DOMlO-53-15 (SEQ ID NO: 982), DOMlO-53-16 (SEQ ID NO: 983), DOMlO-53-17 (SEQ ID NO: 984), DOMl0-53- 18 (SEQ ID NO: 985), DOMlO-53-19 (SEQ ID NO: 986), DOM10-53-20 (SEQ ID NO: 987), DOMlO-53-21 (SEQ ID NO: 988), DOMlO-53-122 (SEQ ID NO: 989), DOMlO-53-123 (SEQ ID NO: 990), DOMlO-53-24 (SEQ ID NO: 991), DOMlO-53- 25 (SEQ ID NO: 992), DOMlO-53-26 (SEQ ID NO: 993), DOMlO-53-27 (SEQ ID NO: 994), DOMl0-53-28 (SEQ ID NO: 995), DOMlO-53-29 (SEQ ID NO: 996), DOM10-53-30 (SEQ ID NO: 997), DOMlO-53-31 (SEQ ID NO: 99S), DOMl0-53- 32 (SEQ ID NO: 1999), DOMlO-53-43 (SEQ ID NO: 1000), DOMl0-53-44 (SEQ ID NO: 1001), DOMlO-53-45 (SEQ ID NO: 1002), DOM 10-53-46 (SEQ ID NO: 1003), DOMlO-53-47 (SEQ ID NO: 1004), DOMl0-53-48 (SEQ ID NO: 1005), DOMlO-53-49 (SEQ ID NO: 1006), DOMl0-53-50 (SEQ ID NO: 1007), DOMlO-53-51 (SEQ ID NO: 1008), DOMlO-53-52 (SEQ ID NO: 1009), DOMlO-53-53 (SEQ ID NO: 1010), DOMl0-53-54 (SEQ ID NO: 1011), DOMlO-53-55 (SEQ ID NO: 1012), DOMlO-53-56 (SEQ ID NO: 1013), DOMlO-53-57 (SEQ ID NO: 1014), DOMlO-53-59 (SEQ ID NO: 1015), DOM10-53-60 (SEQ ID NO: 1016), DOMlO-53-61 (SEQ ID NO: 1017), DOMlO-53-62 (SEQ ID NO: 1018), DOMlO-53-63 (SEQ ID NO: 1019), DOMlO-53-64 (SEQ ID NO: 1020), DOMl0-53-65 (SEQ ID NO: 1021), DOMlO-53-66 (SEQ ID NO: DOMlO-53-67 (SEQ ID NO: 1023), DOMlO-53-68 (SEQ ID NO: DOMlO-53-69 (SEQ ID NO: 1025), DOM10-53-70 (SEQ ID NO: DOMlO-53-71 (SEQ ID NO: 1027), DOMlO-53-72 (SEQ ID NO: DOMl0-53-73 (SEQ ID NO: 1029), DOMlO-53-74 (SEQ ID NO: DOMlO-53-75 (SEQ ID NO: 1031), DOMlO-53-76 (SEQ ID NO: DOMlO-53-77 (SEQ ID NO: 1033), DOMlO-53-78 (SEQ ID NO: DOMlO-53-79 (SEQ ID NO: 1035), DOM10-53-80 (SEQ ID NO: DOMlO-53-81 (SEQ ID NO: 1037), DOMlO-53-82 (SEQ ID NO: DOMlO-53-83 (SEQ ID NO: 1039), DOMlO-53-84 (SEQ ID NO: DOMlO-53-85 (SEQ ID NO: 1041), DOMlO-53-86 (SEQ ID NO: DOMl0-53-87 (SEQ ID NO: 1043), DOMlO-53-88 (SEQ ID NO: DOMlO-53-89 (SEQ ID NO: 1045), DOMlO-53-91 (SEQ ID NO: DOMl0-53-92 (SEQ ID NO: 1047), DOMlO-53-93 (SEQ ID NO: DOMl0-53-94 (SEQ ID NO: 1049), DOMlO-53-95 (SEQ ID NO: DOMlO-53-96 (SEQ ID NO: 1051), DOMlO-53-97 (SEQ ID NO: DOMl0-53-98 (SEQ ID NO: 1053), DOMlO-53-99 (SEQ ID NO: DOMlO-53-lOO (SEQ ID NO: 1055), DOM10-53-103 (SEQ ID NO: 1056), DOM10-53-105 (SEQ ID NO: 1057), DOM10-53-106 (SEQ ID NO: 1058), DOM10-53-108 (SEQ ID NO: 1059), DOMlO-53-llO (SEQ ID NO: 1060), DOMlO-53-111 (SEQ ID NO: 1061), DOMlO-53-112 (SEQ ID NO: 10632), DOMlO-53-114 (SEQ ID NO: 1063), DOMlO-53-115 (SEQ ID NO: 1064), DOMlO-53-116 (SEQ ID NO: 1065), DOMlO-53-117 (SEQ ID NO: 1066), DOMlO-53-119 (SEQ ID NO: 1067), DOM10-53-120 (SEQ ID NO: 1068), DOMlO-53-122 (SEQ ID NO: 1069), DOM10-53-201 (SEQ ID NO: 1070), DOMl0-53-203 (SEQ ID NO: 1071), DOM10-53-204 (SEQ ID NO: 1072), DOMl0-53-205 (SEQ ID NO: 1073), DOM10-53-206 (SEQ ID NO: 1074), DOM10-53-207 (SEQ ID NO: 1075), DOM10-53-208 (SEQ ID NO: 1076), DOMl0-53-209 (SEQ ID NO: 1077), DOM10-53-210 (SEQ ID NO: 1078),
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Em algumas modalidades, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 (por exemplo, a dAb) compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido ou um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMl0-236 (SEQ ID NO: 2129), DOM 10-238 (SEQ ID NO: 2130), DOMlO-241 (SEQ ID NO: 2131), DOMl0-245 (SEQ DOMl0-250 (SEQ DOMl 0-254 (SEQ DOMl 0-259 (SEQ DOM 10-261 (SEQ DOMl0-264 (SEQ DOMl0-278 (SEQ DOMl 0-281 (SEQ DOMl0-283 (SEQ DOM 10-401 (SEQ DOM10-404 (SEQ DOMl0-407 (SEQ DOM 10-410 (SEQ DOM 10-415 (SEQ DOM 10-418 (SEQ DOMl0-422 (SEQ DOMl0-424 (SEQ DOM10-426 (SEQ DOMl0-428 (SEQ DOMl0-430 (SEQ DOM 10-432 (SEQ DOM10-467 (SEQ DOM10-469 (SEQ DOM 10-23 4 (SEQ DOMl0-237 (SEQ DOM 10-240 (SEQ DOM10-243 (SEQ DOMl0-246 (SEQ DOMl0-248 (SEQ
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DOMlO-53-558 (SEQ ID NO: 2390), DOMlO-53-556 (SEQ ID NO: 2391) e DOMlO-53-557 (SEQ ID NO: 2392).
Em modalidades preferidas, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 (por exemplo, a dAb) compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%. pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de DOM-lO-53 (SEQ ID NO: 967) ou DOMlO-176- 535 (SEQ ID NO: 1587). Por exemplo, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 pode compreender a seqüência de aminoácido de DOMlO-176- 535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO- 53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO- 53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO- 53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO- 151 Jj 53-474 (SEQID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
Em algumas modalidades, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 competes com qualquer um dos dAbs divulgados aqui pela ligação ao IL-13.
De preferência o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 é um domínio variável único de imunoglobulina. O domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 pode compreender qualquer domínio variável de imunoglobulina adequado e, de preferência, compreende um domínio variável humano ou um domínio variável que compreende regiões de armação humana. Em determinadas modalidades, o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 compreende uma armação universal, conforme descrito aqui.
O ligante da invenção (por exemplo, ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13, ligante que tem especificidade de ligação pela IL-13) pode compreender uma porção de ligação de não- imunoglobulina que tem especificidade de ligação pela IL-13 e inibe uma função de IL-13 (por exemplo, ligação ao receptor), em que a porção de ligação de não-imunoglobulina compreendo uma, duas ou três das CDRs de uma VH, Vl ou Vhh que se liga à IL-13 e uma armação adequada. Em determinadas modalidades, a porção de ligação de não-imunoglobulina compreende CDR3, mas não CDRl ou CDR2 de uma VH, Vl ou Vhh que se liga à IL-13 e uma armação adequada. Em outras modalidades, a porção de ligação de não-imunoglobulina compreende CDRl e CDR2, mas não CDR3 de uma VH, Vl ou Vhh que se liga à IL-13 e uma armação adequada. Em outras modalidades, a porção de ligação de não-imunoglobulina compreende CDRl, CDR2 e CDR3 de uma VH, Vl ou Vhh que se liga à IL-13 e uma armação adequada. De preferência, a CDR ou CDRs do único ligante dessas modalidade é uma CDR ou CDRs de um dAb anti-IL-13 descrito aqui. De preferência, a porção de ligação de não-imunoglobulina compreendo uma, duas ou três das CDRs de um dos dAbs anti-IL-13 divulgados aqui. Em outras modalidades, o ligante (por exemplo, ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4 e IL-13, ligante que tem especificidade de ligação pela IL- 13) compreende apenas CDR3 de VH, Vl ou Vhh que se liga à IL-13. Um domínio de não-imunoglobulina pode compreender uma seqüência de aminoácido que tem uma ou mais regiões que têm identidade de seqüência a uma, duas ou três das CDRs de um dAb anti-IL-13 descrito aqui. Por exemplo, o domínio de não-imunoglobulina pode ter uma seqüência de aminoácido que contém pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 90% de identidade de seqüência com a CDRl, CDR2 e/ou CDR3 de um dAb anti-IL-13 divulgado aqui. Ainda mais preferivelmente, a porção de ligação de não-imunoglobulina compreende uma, duas ou três das CDRs de DOMlO- 176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO- 53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO- 53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208) e DOMlO- 53-396 (SEQ ID NO: 1260).
Em determinadas modalidades, um domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-13 resiste à agregação, desenrola reversivelmente, compreende uma região de armação e/ou é secretado conforme descrito acima para o domínio polipeptídico que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação pela IL-4. dAb monoméricos que se ligam à albumina do soro Os ligantes da invenção podem ainda compreender um dAb
monomérico que se liga à albumina do soro (SA) com uma Kd de 1 nM a 500 μΜ (isto é, χ IO-9 a 5 χ IO"4), de preferência 100 nM a 10 μ M. De preferência, para um ligante compreendendo um dAb anti-SA, a ligação (por exemplo, Kd e/ou Koff, conforme medido através de ressonância de plasmônio em superfície, (por exemplo, usando BiaCore)) do ligante único a seu alvo(s) é de 1 a 100000 vezes (de preferência 100 a 100000, mais preferivelmente 1000 a 100000 ou 10000 a 100000 vezes) mais forte do que para SA. De preferência, a albumina do soro é albumina de soro humano (HSA). Em uma modalidade, o primeiro dAb (ou um dAb monomérico) se liga à SA (por exemplo, HSA) com uma Kd de aproximadamente 50, de preferência 70 e, mais preferivelmente, 100,150 ou 200 nM.
Em determinadas modalidades, o dAb monomérico que se liga à SA resiste à agregação, desenrola reversivelmente e/ou compreende uma região de armação conforme descrito acima para dAb monoméricos que se ligam à IL-4.
Em modalidades particulares, o fragmento de ligação a antígeno de um anticorpo que se liga à albumina do soro é um dAb que se liga à albumina de soro humano. Em determinadas modalidades, o dAb se liga à albumina de soro humano e compete pela ligação com a albumina com um dAb selecionado do grupo consistindo de DOM7r-l (SEQ ID NO: 1736), DOM7r-3 (SEQ ID NO: 1737), DOM7r-4 (SEQ ID NO: 1738), DOM7r-5 (SEQ ID NO: 1739), DOM7r-7 (SEQ ID NO: 1740), D0M7r-8 (SEQ ID NO: 1741), DOM7h-2 (SEQ ID NO: 1742), DOM7h-3 (SEQ ID NO: 1743), DOM7h-4 (SEQ ID NO: 1744), DOM7h-6 (SEQ ID NO: 1745), DOM7h-l (SEQ ID NO: 1746), DOM7h-7 (SEQ ID NO: 1747), DOM7h-22 (SEQ ID NO: 1748), DOM7h-23 (SEQ ID NO: 1749), DOM7h-24 (SEQ ID NO: 1750), DOM7h-25 (SEQ ID NO: 1751), DOM7h-26 (SEQ ID NO: 1752), DOM7h-21 (SEQ ID NO: 1753), DOM7h-27 (SEQ ID NO: 1754), DOM7h-8 (SEQ ID NO: 1756), DOM7r-13 (SEQ ID NO: 1757), DOM7M4 (SEQ ID NO: 1758), DOM7r-15 (SEQ ID NO: 1759), DOM7r-16 (SEQ ID NO: 1760), DOM7r-17 (SEQ ID NO: 1761), DOM7r-18 (SEQ ID NO: 1762), DOM7r-19 (SEQ ID NO: 1763), DOM7r-20 (SEQ ID NO: 1764), DOM7r-21 (SEQ ID NO: 1765), DOM7r-22 (SEQ ID NO: 1766), DOM7r-23 (SEQ ID NO: 1767),
DOM7r-24 (SEQ ID NO: 1768), DOM7r-25 (SEQ ID NO: 1769), DOM7r-26 (SEQ ID NO: 1770), DOM7r-27 (SEQ ID NO: 1771), DOM7r-28 (SEQ ID NO: 1772), DOM7r-29 (SEQ ID NO: 1773), DOM7r-30 (SEQ ID NO: 1774), DOM7r-31 (SEQ ID NO: 1775), DOM7r-32 (SEQ ID NO: 1776) e DOM7r- 33 (SEQ ID NO: 1777).
Em determinadas modalidades, o dAb se liga à albumina de soro humano e compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 85% ou pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 96% ou pelo menos cerca de 97% ou pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOM7r-l (SEQ ID NO: 1736), DOM7r-3 (SEQ ID NO: 1737), DOM7r-4 (SEQ ID NO: 1738), DOM7r-5 (SEQ ID NO: 1739), DOM7r-7 (SEQ ID NO: 1740), DOM7r-8 (SEQ ID NO: 1741), DOM7h-2 (SEQ ID NO: 1742), DOM7h-3 (SEQ ID NO: 1743), DOM7h-4 (SEQ ID NO: 1744), DOM7h-6 (SEQ ID NO: 1745), DOM7h-l (SEQ ID NO: 1746), DOM7h- 7 (SEQ ID NO: 1747), DOM7h-22 (SEQ ID NO: 1748), DOM7h-23 (SEQ ID NO: 1749), DOM7h-24 (SEQ ID NO: 1750), DOM7h-25 (SEQ ID NO: 1751), DOM7h-26 (SEQ ID NO: 1752), DOM7h-21 (SEQ ID NO: 1753), DOM7h-27 (SEQ ID NO: 1754), DOM7h-8 (SEQ ID NO: 1756), DOM7r-13 (SEQ ID NO: 1757), DOM7r-14 (SEQ ID NO: 1758), DOM7r-15 (SEQ ID NO: 1759), DOM7r-16 (SEQ ID NO: 1760), DOM7r-17 (SEQ ID NO: 1761), DOM7r-18 (SEQ ID NO: 1762), DOM7r-19 (SEQ ID NO: 1763), DOM7r-20 (SEQ ID NO: 1764), DOM7r-21 (SEQ ID NO: 1765), DOM7r-22 (SEQ ID NO: 1766), DOM7r-23 (SEQ ID NO: 1767), DGM7r-24 (SEQ ID NO: 1768), DOM7r-25 (SEQ ID NO: 1769), DOM7r~26 (SEQ ID NO: 1770), DOM7r-27 (SEQ ID NO: 1771), DOM7r-28 (SEQ ID NO: 1772), DOM7r~29 (SEQ ID NO: 1773), DOM7r-30 (SEQ ID NO: 1774), DOM7r-31 (SEQ ID NO: 1775), DOM7r-32 (SEQ ID NO: 1776) e DOM7r-33 (SEQID NO: 1777).
Por exemplo, o dAb que se liga à albumina de soro humano
pode compreender uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 96% ou pelo menos cerca de 97% ou pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99%) de identidade de seqüência de aminoácido com DOM7h-2 (SEQ ID NO: 1742), DOM7h-3 (SEQ ID NO: 1743), DOM7h-4 (SEQ ID NO: 1744), DOM7h-6 (SEQ ID NO: 1745), DOM7h-l (SEQ ID NO: 1746), DOM7h-7 (SEQ ID NO: 1747), DOM7h-8 (SEQ ID NO: 1756), DOM7r-l 3 (SBQ ID NO: 1757), DOM7r-14 (SEQ ID NO: 1758), DOM7h-22 (SEQ ID NO: 1748), DOM7h~23 (SEQ ID NO: 1749), DOM7h-24 (SEQ ID NO: 1750), DOM7h-25 (SEQ ID NO: 1751), DOM7h-26 (SEQ ID NO: 1752), DOM7h- 21 (SEQ ID NO: 1753) e DOM7h-27 (SEQ ID NO: 1754).
A identidade da seqüência de aminoácido é, de preferência, determinada usando um algoritmo de alinhamento de seqüência e os parâmetros padrão, tais como BLAST P (Karlin e Altschul, Proc. NatL Acad.
Sci USA, 87(6): 2264-2268 (1990)).
Em modalidades mais particulares, o dAb é um dAb de Vk que se liga à albumina de soro humano e tem umas seqüências de aminoácido selecionadas do grupo consistindo de DOM7h-2 (SEQ ID NO: 1742), DOM7h-3 (SEQ ID NO: 1743), DOM7h-4 (SEQ ID NO: 1744), DOM7h-6 (SEQ ID NO: 1745), DOM7h-l (SEQ ID NO: 1746), DOM7h-7 (SEQ ID NO: 1747), DOM7h-8 (SEQ ID NO: 1756), DOM7r-13 (SEQ ID NO: 1757) e DOM7r-14 (SEQ ID NO: 1758) ou um dAb de Vh que tem umas seqüências de aminoácido selecionada do grupo consistindo de: DOM7h-22 (SEQ ID NO: 1748), DOM7h-23 (SEQ ID NO: 1749), DOM7h-24 (SEQ ID NO: 1750), DOM7h-25 (SEQ ID NO: 3751), DOM7h-26 (SEQ ID NO: 1752), DOM7h-21 (SEQ ID NO: 1753), DOM7h-27 (SEQ ID NO: 1754). Em outras modalidades, o fragmento de ligação a antígeno de um anticorpo que se liga 156 j] albumina do soro é um dAb que se liga à albumina de soro humano e compreende as CDRs de qualquer uma das seqüências de aminoácido precedentes.
Vhh de camelídeo adequados que se ligam à albumina do soro incluem aquelas divulgadas no WO 2004/041862 (Ablynx N.V.) e aqui, tal como a Seqüência A (SEQ ID NO: 1778), Seqüência B (SEQ ID NO: 1779), Seqüência C (SEQ ID NO: 1780), Seqüência D (SEQ ID NO: 1781), Seqüência E (SEQ ID NO: 1782), Seqüência F (SEQ ID NO: 1783), Seqüência G (SEQ ID NO: 1784), Seqüência H (SEQ ID NO: 1785), Seqüência I (SEQ ID NO: 1786), Seqüência J (SEQ ID NO: 17S7), Seqüência K (SEQ ID NO: 1788), Seqüência L (SEQ ID NO: 1789), Seqüência M (SEQ ID NO: 1790), Seqüência N (SEQ ID NO: 1791), Seqüência O (SEQ ID NO: 1792), Seqüência P (SEQ ID NO: 1793), Seqüência Q (SEQ ID NO: 1794). Em determinadas modalidades, a Vhh de camelídeo se liga à albumina de soro humano e compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 85% ou pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 96% ou pelo menos cerca de 97% ou pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com qualquer uma de SEQ ID NOS: 1778-1794.
A identidade de seqüência de aminoácido é, de preferência, determinada usando um algoritmo de alinhamento de seqüência adequado e parâmetros padrão, tal como BLAST P (Karlin e Altschul, Proc NatL Acad.
Sci USA, 87(6): 2264-2268 (1990)). Em algumas modalidades, o ligante compreende um dAb anti-
albumina do soro que compete com qualquer dAb anti-albumina do soro divulgado aqui pela ligação à albumina do soro (por exemplo, albumina de soro humano).
Moléculas de ácido nucleico, vetores e células hospedeiras A invenção também proporciona moléculas recombinantes de ácido nucleico e/ou isoladas que codificam ligantes (ligantes duplos específicos e ligantes multi-específicos), conforme descrito aqui.
Ácidos nucleicos mencionados aqui como "isolados" são ácidos nucleicos os quais foram separados dos ácidos nucleicos do DNA genômico ou RNA celular de sua fonte de origem (por exemplo, conforme eles existem em células ou em uma mistura de ácidos nucleicos, tal como uma biblioteca) e incluem ácidos nucleicos obtidos através de métodos descritos aqui ou outros métodos químicos, incluindo ácidos nucleicos essencialmente puros, ácidos nucleicos produzidos através de síntese química, através de combinações de métodos biológicos e químicos e ácidos nucleicos recombinantes os quais são isolados (veja, por exemplo, Daugherty, B.L. e colaboradores, Nucleic Acids Res., 19(9): 2471-2476 (1991), Lewis, A.P. e J.S. Crowe, Gene, 101: 297-302 (1991)). Os ácidos nucleicos referidos aqui como "recombinantes" são
ácidos nucleicos os quais foram produzidos através da metodologia de DNA recombinante, incluindo aqueles ácidos nucleicos que são gerados através de procedimentos os quais contam com um método de recombinação artificial, tal como a reação em cadeia de polimerase (PCR) e/ou clonagem em um vetor
usando enzimas de restrição.
Em determinadas modalidades, o ácido nucleico isolado e/ou recombinante compreende uma seqüência de nucleotídeo que codifica um Iigantes conforme descrito aqui, em que o referido ligante compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb que se liga à IL-4 divulgado aqui ou um dAb que se liga à IL-13 divulgado aqui.
Por exemplo, em algumas modalidades, o ácido nucleico isolado e/ou recombinante compreende uma seqüência de nucleotídeo que codifica um ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4, conforme descrito aqui, em que o referido ligante compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%), pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOM9-15 (SEQ ID NO: 175), DOM9-17 (SEQ ID NO: 176), DOM9-23 (SEQ ID NO: 177), DOM9-24 (SEQ ID NO: 178), DOM9-25 (SEQ ID NO: 179), DOM9-27 (SEQ ID NO: 180), DOM9-28 (SEQ ID NO: 181), DOM9-29 (SEQ ID NO: 182), DOM9-30 (SEQ ID NO: 183), DOM9- 31 (SEQ ID NO: 184), DOM9-32 (SEQ ID NO: 185), DOM9-33 (SEQ ID NO: 186), DOM9-50 (SEQ ID NO: 187), DOM9-57 (SEQ ID NO: 188), DOM9-59 (SEQ ID NO: 189), DOM9-63 (SEQ ID NO: 190), DOM9-67 (SEQ ID NO: 191), DOM9-68 (SEQ ID NO: 192), DOM9-70 (SEQ ID NO: 193), DOM9-79 (SEQ ID NO: 194), DOM9-82 (SEQ ID NO: 195), DOM9- 86 (SEQ ID NO: 196), DOM9-94 (SEQ ID NO: 197), DOM9-108 (SEQ ID NO: 198), DOM9-112 (SEQ ID NO: 199), DOM9-112-1 (SEQ ID NO: 200), DOM9-112-2 (SEQ ID NO: 201), DOM9-112-3 (SEQ ID NO: 202), DOM9- 112-4 (SEQ ID NO: 203), DOM9-112-5 (SEQ ID NO: 204), DOM9412-6 (SEQ ID NO: 205), DOM9-112-7 (SEQ ID NO: 206), DOM9-112-8 (SEQ ID NO: 207), DOM9-112-9 (SEQ ID NO: 208), DOM9-112-10 (SEQ ID NO: 209), DOM9-112-11 (SEQ ID NO: 210), DOM9-112-12 (SEQ ID NO: 211), DOM9-112-13 (SEQ ID NO: 212), DOM9-112-14 (SEQ ID NO: 213), DOM9-112-15 (SEQ ID N 0: 214), DOM9-112-16 (SEQ ID NO: 215), DOM9-112-17 (SEQ ID NO: 216), DOM9-112-18 (SEQ ID NO: 217), DOM9-112-19 (SEQ ID NO: 218), DOM9-3 12-20 (SEQ ID NO: 219), DOM9-112-21 (SEQ ID NO: 220), DOM9-112-22 (SEQ ID NO: 221), DOM9-112-23 (SEQ ID NO: 222), DOM9-112-25 (SEQ ID NO: 223), DOM9-112-81 (SEQ ID NO: 224), DOM9-112-82 (SEQ ID NO: 225), DOM9-112-83 (SEQ ID NO: 226), DOM9-112-84 (SEQ ID NO: 227), DOM9-112-85 (SEQ ID NO: 228), DOM9-112-86 (SEQ ID NO: 229), DOM9-112-87 (SEQ ID NO: 230), DOM9-112-88 (SEQ ID NO: 231), DOM9-112-89 (SEQ ID NO: 232), DOM9-112-90 (SEQ ID NO: 233), DOM9-112-91 (SEQ ID NO: 234), DOM9-112-92 (SEQ ID NO: 235), DOM9-112-93 (SEQ ID NO: 236), DOM9-112-94 (SEQ ID NO: 237), DOM9-112-95 (SEQ ID NO: 238), DOM9-112-96 (SEQ ID NO: 239), DOM9-112-97 (SEQ ID NO: 240), DOM9-112-98 (SEQ ID NO: 241), DOM9-112-99 (SEQ ID NO: 242), DOM9-112-100 (SEQ ID NO: 243), DOM9-112-101 (SEQ ID NO: 244), DOM9-1132-102 (SEQ ID NO: 245), DOM9-112-103 (SEQ ID NO: 246), DOM9-112-104 (SEQ ID NO: 247), DOM9-112-105 (SEQ ID NO: 248), DOM9-112-106 (SEQ ID NO: 249), DOM9-112-107 (SEQ ID NO: 250), DOM9-112-108 (SEQ ID NO: 251), DOM9-112-109 (SEQ ID NO: 252), DOM9-112-HO (SEQ ID NO: 253), DOM9-112-111 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OOl (SEQ ID NO: 603), DOM9-155-3 (SEQ ID NO: 604), DOM9-155-5 (SEQID NO: 605), DOM9-155-8 (SEQ ID NO: 606), DOM9-155-9 (SEQ ID NO: 607), DOM9-155-11 (SEQ ID NO: 608), DOM9-155-13 (SEQ ID NO: 609), DOM9-155-14 (SEQ ID NO: 610), DOM9-155-17 (SEQ ID NO: 611), DOM9-155-19 (SEQ ID NO: 612), DOM9-155-20 (SEQ ID NO: 613), DOM9-155-22 (SEQ ID NO : 614), DOM9-155-23 (SEQ ID NO: 615), DOM9-155-24 (SEQ ID NO: 616), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-155-26 (SEQ ID NO: 618), DOM9-155-27 (SEQ ID NO: 619), DOM9-155-28 (SEQ ID NO: 620), DOM9-155-29 (SEQ ID NO: 621), DOM9-155-30 (SEQ ID NO: 622), DOM9-155-31 (SEQ ID NO: 623), DOM9-155-32 (SEQ ID NO: 624), DOM9-155-33 (SEQ ID NO: 625), DOM9-155-34 (SEQ ID NO: 626), DOM9-155-35 (SEQ ID NO: 627), DOM9-155-36 (SEQ ID NO: 628), DOM9-155-37 (SEQ ID NO: 629), DOM9-155-38 (SEQ ID NO: 630), DOM9-155-39 (SEQ ID NO: 631), DOM9-155-41 (SEQ ID NO: 632), DOM9-155-42 (SEQ ID NO: 633), DOM9-155-43 (SEQ ID NO: 634), DOM9-155-44 (SEQ ID NO: 635), DOM9-155-45 (SEQ ID NO: 636), DOM9-155-46 (SEQ ID NO: 637), DOM9-155-47 (SEQ ID NO: 638), DOM9-155-48 (SEQ ID NO: 639), DOM9-155-49 (SEQ ID NO: 640), DOM9-155-50 (SEQ ID NO: 641), DOM9-155-51 (SEQ ID NO: 642), DOM9-155-52 (SEQ ID NO: 643), DOM9-155-53 (SEQ ID NO: 644), DOM9-158 (SEQ ID NO: 645), DOM9- 160 (SEQ ID NO: 646), DOM9-161 (SEQ ID NO: 647), DOM9-162 (SEQ ID NO: 648), DOM9-163 (SEQ ID NO: 649) e DOM9-164 (SEQ ID NO: 650).
Em algumas modalidades, o ácido nucleico isolado e/ou recombinante compreende uma seqüência de nucleotídeo que codifica um ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4, as descrito aqui, em que o referido ligante compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-204 (SEQ ID NO: 2428), DOM9-112-205 (SEQ ID NO: 2429), DOM9-112-206 (SEQ ID NO: 2430), DOM9-112-207 (SEQ ID NO: 2431), DOM9-112-208 (SEQ ID NO: 2432), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434), DOM9-112-211 (SEQ ID NO: 2435), DOM9-112-212 (SEQ ID NO: 2436), DOM9-112-213 (SEQ ID NO: 2437), DOM9-112-214 (SEQ ID NO: 2438), DOM9-112-215 (SEQ ID NO: 2439), DOM9-112-216 (SEQ ID NO: 2440), DOM9-112-217 (SEQ ID NO: 2441), DOM9-112-218 (SEQ ID NO: 2442), DOM9-112-219 (SEQ ID NO: 2443), DOM9-112-220 (SEQ ID NO: 2444), DOM9-112-221 (SEQ ID NO: 2445), DOM9-112-222 (SEQ ID NO: 2446), DOM9-112-223 (SEQ ID NO: 2447), DOM9-112-224 (SEQ ID NO: 2448), DOM9-112-225 (SEQ ID NO: 2449), DOM9-112-226 (SEQ ID NO: 2450), DOM9-112-227 (SEQ ID NO: 2451), DOM9-112-228 (SEQ ID NO: 2452), DOM9-112-229 (SEQ ID NO: 2453), DOM9-112-230 (SEQ ID NO: 2454), DOM9-112-231 (SEQ ID NO: 2455), DOM9-112-233 (SEQ ID NO: 1734), DOM9-112-232 (SEQ ID NO: 1733) e DOM9-112-234
(SEQ ID NO: 1735).
Em outras modalidades, o ácido nucleico isolado e/ou
recombinante compreende uma seqüência de nucleotídeo que codifica um ligante que tem especificidade de ligação pela IL-13, conforme descrito aqui, em que o referido ligante compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-53 (SEQ ID NO: 967), DOMlO-53-1 (SEQ ID NO: 968), DOMlO- 53-2 (SEQ ID NO: 969), DOMlO-53-3 (SEQ ID NO: 970), DOMlO-53-4 (SEQ ID NO: 971), DOMlO-53-5 (SEQ ID NO: 972), DOMlO-53-6 (SEQ ID NO: 973), DOMlO-53-7 (SEQ ID NO: 974), DOMlO-53-8 (SEQ ID NO: 975), DOMlO-53-9 (SEQ ID NO: 976), DOMlO-53-lO (SEQ ID NO: 977), DOMlO-53-11 (SEQ ID NO: 978), DOMlO-53-12 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Em outras modalidades, o ácido nucleico isolado e/ou recombinante compreende uma seqüência de nucleotídeo que codifica um ligante que tem especificidade de ligação pela IL-13, as descrito aqui, em que o referido ligante compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91 %, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%>, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%o, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%> ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOM 10-23 6 (SEQ ID NO: 2129), DOMlO-238 (SEQ ID NO: 2130), DOMlO-241 (SEQ ID NO: 2131), DOMlO-245 (SEQ ID NO: 2132), DOMlO-249 (SEQ ID NO: 2133), DOMl0-250 (SEQ ID NO: 2134), DOMlO-251 (SEQ ID NO: 2135),
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2392).
Em outras modalidades, o ácido nucleico isolado e/ou recombinante que codifica um ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4, conforme descrito aqui, em que o referido ácido nucleico compreende uma seqüência de nucleotídeo que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%. pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91 %, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de nucleotídeo com uma seqüência de nucleotídeo que codifica um dAb anti-IL-4 selecionado do grupo consistindo de DOM9-15 (SEQ ID NO: 1), DOM9-17 (SEQ ID NO: 2), DOM9-23 (SEQ ID NO: 3), DOM9-24 (SEQ ID NO: 4), DOM9-25 (SEQ ID NO: 5), DOM9-27 (SEQ ID NO: 6), DOM9- 28 (SEQ ID NO: 7), DOM9-29 (SEQ ID NO: 8), DOM9-30 (SEQ ID NO: 9), DOM9-31 (SEQ ID NO: 10), DOM9-32 (SEQ ID NO: 11), DOM9-33 (SEQ 15
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NO: 497), DOM9-163 (SEQ ID NO: 498) e DOM9-164 (SEQ ID NO: 499).
De preferência, a identidade de seqüência de nucleotídeo é determinada sobre
todo comprimento da seqüência de nucleotídeo que codifica o dAb anti-IL-4 selecionado.
Em outras modalidades, o ácido nucleico isolado e/ou recombinante que codifica um ligante que tem especificidade de ligação pela IL-4, conforme descrito aqui, em que o referido ácido nucleico compreende uma seqüência de nucleotídeo que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de nucleotídeo com uma seqüência de nucleotídeo que codifica um dAb anti-IL-4 selecionado do grupo consistindo de DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2393), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2394), DOM9-112-204 (SEQ ID NO: 2395), DOM9-112-205 (SEQ ID NO: 2396), DOM9-112-206 (SEQ ID NO: 2397), DOM9-112-207 (SEQ ID NO: 2398), DOM9-112-208 (SEQ ID NO: 2399), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2400), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2401), DOM9-112-211 (SEQ ID NO: 2402), DOM9-112-212 (SEQ ID NO: 2403), DOM9-112-213 (SEQ ID NO: 2404), DOM9-112-214 (SEQ ID NO: 2405), DOM9-112-215 (SEQ ID NO: 2406), DOM9-112-216 (SEQ ID NO: 2407), DOM9-112-217 (SEQ ID NO: 2408), DOM9-112-218 (SEQ ID NO: 2409), DOM9-112-219 (SEQ ID NO: 2410), DOM9-112-220 (SEQ ID NO: 2411), DOM9-112-221 (SEQ ID NO: 2412), DOM9-112-222 (SEQ ID NO: 2413), DOM9-112-223 (SEQ ID NO: 2414), DOM9-112-224 (SEQ ID NO-,2415), DOM9-112-225 (SEQ ID NO: 2416), DOM9-112-226 (SEQ ID 186 JIj NO: 2417), DOM9-112-227 (SEQ ID NO: 2418), DOM9-112-228 (SEQ ID
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Em outras modalidades, o ácido nucleico isolado e/ou recombinante que codifica um ligante que tem especificidade de ligação pela IL-13, as descrito aqui, em que o referido ácido nucleico compreende uma seqüência de nucleotídeo que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de nucleotídeo com uma seqüência de nucleotídeo que codifica um dAb anti-IL-13 selecionado do grupo consistindo de DOMlO-53 (SEQ ID NO: 651), DOMlO-53-1 (SEQ ID NO: 652), DOMlO-53-2 (SEQ ID NO: 653), DOMlO-53-3 (SEQ ID NO: 654), DOMlO-53-4 (SEQ ID NO: 655), DOMl0-53-5 (SEQ ID NO: 656), DOMl0-53-6 (SEQ ID NO: 657), DOMlO- 53-7 (SEQ ID NO: 658), DOMlO-53-8 (SEQ ID NO: 659), DOMlO-53-9 (SEQ ID NO: 660), DOMlO-53-lO (SEQ ID NO: 661), DOMlO-53-11 (SEQ ID NO: 662), DOMlO-53-12 (SEQ ID NO: 663), DOMlO-53-13 (SEQ ID NO: 664), DOMlO-53-14 (SEQ ID NO: 665), DOMlO-53-15 (SEQ ID NO: 666), DOMl0-53- 16 (SEQ ID NO: 667), DOMlO-53-17 (SEQ ID NO: 668), DOM 10-53-18 (SEQ ID NO: 669), DOMlO-53-19 (SEQ ID NO: 670), DOMl0-53-20 (SEQ ID NO: 671), DOMlO-53-21 (SEQ ID NO: 672), DOMlO-53-122 (SEQ ID NO: 673), DOMlO-53- 123 (SEQ ID NO: 674), DOMl0-53-24 (SEQ ID NO: 675), DOMl0-53-25 (SEQ ID NO: 676), DOM 10-53-26 (SEQ ID NO: 677), DOM 10-53-27 (SEQ ID NO: 678), DOMl0-53-28 (SEQ ID NO: 679), DOMlO-53-29 (SEQ ID NO: 680), DOMl0-53- 30 (SEQ ID NO: 681), DOMlO-53-31 (SEQ ID NO: 682), DOMl0-53-32 (SEQ ID NO: 683), DOMl 0-53-43 (SEQ ID NO: 684), DOMl0-53-44 (SEQ ID NO: 685), DOMl0-53-45 (SEQ ID NO: 686), DOMl0-53-46 (SEQ ID NO: 687), DOMl0-53- 47 (SEQ ID NO: 688), DOMl0-53-48 (SEQ ID NO: 689), DOMl0-53-49 (SEQ ID NO: 690), DOM10-53-50 (SEQ ID NO: 691), DOMlO-53-51 (SEQ ID NO: 692), DOMl0-53-52 (SEQ ID NO: 693), DOMl0-53-53 (SEQ ID NO: 694), DOMl0-53- 54 (SEQ ID NO: 695), DOMl0-53-55 (SEQ ID NO: 696), DOMl0-53-56 (SEQ ID NO: 697), DOMl 0-53-57 (SEQ ID NO: 698), DOMl0-53-59 (SEQ ID NO: 699), DOMl0-53-60 (SEQ ID NO: 700), DOM10-S3-61 (SEQ ID NO: 701), DOMlO-53- 62 (SEQ ID NO: 702), DOMl0-53-63 (SEQ ID NO: 703), DOMl0-53-64 (SEQ ID NO: 704), DOMl0-53-65 (SEQ ID NO: 705), DOMl0-53-66 (SEQ ID NO: 706), DOMl0-53-67 (SEQ ID NO: 707), DOMl0-53-68 (SEQ ID NO: 708), DOMl0-53- 69 (SEQ ID NO: 709), DOM10-53-70 (SEQ ID NO: 710), DOMlO-53-71 (SEQ ID NO: 711), DOMlO-53-72 (SEQ ID NO: 712), DOMl0-53-73 (SEQ ID NO: 713), DOMlO-53-74 (SEQ ID NO: 714), DOMl0-53-75 (SEQ ID NO: 715), DOMlO-53- 76 (SEQ ID NO: 716), DOMl0-53-77 (SEQ ID NO: 717), DOMlO-53-78 (SEQ ID NO: 718), DOMl0-53-79 (SEQ ID NO: 719), DOM10-53-80 (SEQ ID NO: 720), DOM10-S3-81 (SEQ ID NO: 721), DOMlO-53-82 (SEQ ID NO: 722), DOMl0-53- 83 (SEQ ID NO: 723), DOMl0-53-84 (SEQ ID NO: 724), DOMlO-53-85 (SEQ ID NO: 725), DOMlO-53-86 (SEQ ID NO: 726), DOMlO-53-87 (SEQ ID NO: 727), DOM30-53-88 (SEQ ID NO: 728), DOMl0-53-89 (SEQ ID NO: 729), DOMlO-53- 91 (SEQ ID NO: 730), DOMlO-53-92 (SEQ ID NO: 731), DOMlO-53-93 (SEQ ID NO: 732), DOMlO-53-94 (SEQ ID NO: 733), DOMlO-53-95 (SEQ ID NO: 734), DOMlO-53-96 (SEQ ID NO: 735), DOMlO-53-97 (SEQ ID NO: 736), DOMl0-53-98 (SEQ ID NO: 737), DOMl0-53-99 (SEQ ID NO: 738), DOMlO-53-lOO (SEQ ID NO: 739 DOM10-S3-105 (SEQ ID NO: 741 DOM10-53-108 (SEQ ID NO: 743 DOMlO-53-111 (SEQ ID NO: 745 DOMlO-53-114 (SEQ ID NO: 747 DOMlO-53-116 (SEQ ID NO: 749 DOMlO-53-119 (SEQ ID NO: 751 DOMlO-53-122 (SEQ ID NO: 753 DOM10-53-203 (SEQ ID NO: 755 DOM10-53-205 (SEQ ID NO-,757 DOMl 0-53-207 (SEQ ID NO: 759 DOM10-53-209 (SEQ ID NO: 761 DOMlO-53-211 (SEQ ID NO: 763 DOMlO-53-214 (SEQ ID NO: 765 DOMlO-53-216 (SEQ ID NO: 767 DOMlO-53-218 (SEQ ID NO: 769 DOM10-53-220 (SEQ ID NO: 771 DOMlO-53-222 (SEQ ID NO: 773 DOMl 0-53-224 (SEQ ID NO: 775 DOMlO-53-226 (SEQ ID NO: 777 DOMlO-53-228 (SEQ ID NO: 779 DOM10-53-230 (SEQ ID NO: 781 DOMl 0-53-232 (SEQ ID NO: 783 DOMl 0-53-234 (SEQ ID NO: 785 DOMlO-53-236 (SEQ ID NO: 787 DOMlO-53-238 (SEQ ID NO: 789 DOMl 0-53-240 (SEQ ID NO: 791 DOMlO-53-242 (SEQ ID NO: 793 DOMlO-53-244 (SEQ ID NO: 795
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DOMl0-307 (SEQ ID NO: 1505), DOMlO-319 (SEQ ID NO: 1506) e DOMlO-319-1 (SEQ ID NO: 1507). De preferência, a identidade de seqüência de nucleotídeo é determinada sobre todo o comprimento da seqüência de nucleotídeo que codifica o dAb anti-IL-13 selecionado.
Em outras modalidades, o ácido nucleico isolado e/ou recombinante que codifica um ligante que tem especificidade de ligação pela IL-13, conforme descrito aqui, em que o referido ácido nucleico compreende uma seqüência de nucleotídeo que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de nucleotídeo com uma seqüência de nucleotídeo que codifica um dAb anti-IL-13 selecionado do grupo consistindo de DOMlO-236 (SEQ ID NO: 1804), DOM30-238 (SEQ ID NO: 1805), DOMlO-241 (SEQ ID NO: 1806), DOM10-245 (SEQ ID NO: 1807), DOMlO-249 (SEQ ID NO: 1808), DOM10-250 (SEQ ID NO: 1809), DOMlO-251 (SEQ ID NO: 1810), DOMlO-254 (SEQ ID NO: 1811), DOMlO-256 (SEQ ID NO: 1812), DOMl0-259 (SEQ ID NO: 1813), DOM10-260 (SEQ ID NO: 1814), DOM 10-261 (SEQ ID NO: 1815), DOMlO-263 (SEQ ID NO: 1816), DOM10-264 (SEQ ID NO: 1817), DOMlO-273 (SEQ ID NO: 1818), DOMl0-278 (SEQ ID NO: 1819), DOMlO-279 (SEQ ID NO: 1820), DOMlO-281 (SEQ ID NO: 1821), DOMlO-282 (SEQ ID NO: 1822), DOM10-283 (SEQ ID NO: 1823), DOM10-400 (SEQ ID NO: 1824), DOM 10-401 (SEQ ID NO: 1825), DOM10-402 (SEQ ID NO: 1826), DOM10-404 (SEQ ID NO: 1827), DOM10-406 (SEQ ID NO: 1828), DOM10-407 (SEQ ID NO: 1829), DOM10-409 (SEQ ID NO: 1830), DOM 10-410 (SEQ ID NO: 1831), DOMlO-414 (SEQ ID NO: 1832), DOMl0-415 (SEQ ID NO: 1833), DOMlO-416 (SEQ ID NO: 1834), DOM 10-418 (SEQ ID NO: 1835), DOM10-420 (SEQ ID NO: 1836), DOM10-422 (SEQ ID NO: 1837), DOMlO-423 (SEQ ID NO: 1838), DOM10-424 (SEQ ID NO: 1839), DOMlO-425 (SEQ ID NO: 1840), DOMl0-426 (SEQ ID NO: 1841), DOMlO-427 (SEQ ID NO: 1842), DOMlO-428 (SEQ ID NO: 1843), DOMlO-429 (SEQ ID NO: 1844), DOMl0-430 (SEQ ID NO: 1845), DOMlO-431 (SEQ ID NO: 1846), DOM10-432 (SEQ ID NO: 1847), DOMlO-433 (SEQ ID NO: 1848), DOMl0-467 (SEQ ID NO: 1849), DOMlO-468 (SEQ ID NO: 1850), DOM10-469 (SEQ ID NO: 1851), DOM10-470 (SEQ ID NO: 1852), DOMl0-234 (SEQ ID NO: 1853), DOMlO-235 (SEQ ID NO: 1854), DOMlO-237 (SEQ ID NO: 1855), DOMlO-239 (SEQ ID NO: 1856), DOM10-240 (SEQ ID NO: 1857), DOMlO-242 (SEQ ID NO: 1858), DOM10-243 (SEQ ID NO: 1859), DOMlO-244 (SEQ ID NO: 1860), DOM10-246 (SEQ ID NO: 1861), DOMlO-247 (SEQ ID NO: 1862), DOMl0-248 (SEQ ID NO: 1863), DOMlO-252 (SEQ ID NO: 1864), DOMl0-257 (SEQ ID NO: 1865), DOMlO-258 (SEQ ID NO: 1866), DOM10-262 (SEQ ID NO: 1867), DOMlO-265 (SEQ ID NO: 1868), DOM10-266 (SEQ ID NO: 1869), DOMüO-274 (SEQ ID NO: 1870), DOMl0-275 (SEQ ID NO-1871), DOMlO-276 (SEQ ID NO: 1 872), DOMl 0-277 (SEQ ID NO: 1873), DOM10-280 (SEQ ID NO: 1874), DOMl 0-403 (SEQ ID NO: 1875), DOMl 0-405 (SEQ ID NO: 1876), DOM10-408 (SEQ ID NO: 1877), DOMlO-411 (SEQ ID NO: 1878), DOM 10-412 (SEQ ID NO: 1879), DOMlO-413 (SEQ ID NO: 1880), DOMl0-417 (SEQ ID NO: 1881), DOMlO-419 (SEQ ID NO: 1882), DOMl0-472 (SEQ ID NO: 1883), DOM10-203 (SEQ ID NO: 1884), DOM10-205 (SEQ ID NO: 1885), DOM10-208 (SEQ ID NO: 1886), DOM 10-218 (SEQ ID NO: 1887), DOMlO-219 (SEQ ID NO: 1888), DOMl0-220 (SEQ ID NO: 1889), DOMlO-225 (SEQ ID NO: 1890), DOMl0-228 (SEQ ID NO: 1891), DOMlO-229 (SEQ ID NO: 1892), DOM10-230 (SEQ ID NO: 1S93), DOMlO-231 (SEQ ID NO: 1894), DOMl 0-268 (SEQ ID NO: 1895), DOM10-201 (SEQ ID NO: 1896), DOMl 0-202 (SEQ ID NO: 1897), DOMl 0-204 (SEQ ID NO: 1898), DOMl 0-206 (SEQ ID NO: 1899), DOM10-207 (SEQ ID NO: 1900), DOMl 0-209 (SEQ ID NO: 1901), DOM10-210 (SEQ ID NO: 1902), DOMlO-211 (SEQ ID NO: 1903), DOMlO-213 (SEQ ID NO: 1904), DOM 10-214 (SEQ ID NO: 1905), DOMlO-215 (SEQ ID NO: 1906), DOMl0-216 (SEQ ID NO: 1907), DOMlO-217 (SEQ ID NO: 1908), DOM 10-221 (SEQ ID NO: 1909), DOMlO-223 (SEQ ID NO: 1910), DOMl0-224 (SEQ ID NO: 1911), DOMlO-227 (SEQ ID NO: 1912), DOMl0-232 (SEQ ID NO: 1913), DOMlO-267 (SEQ ID NO: 1914), DOMl0-270 (SEQ ID NO: 1915), DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 1918), DOM10-276-2 (SEQ ID NO: 1919), DOMlO-276-3 (SEQ ID NO: 1920), DOM10-275-3 (SEQ ID NO: 1979), DOMlO-277-2 (SEQ ID NO: 1980), DOMl0-277-3 (SEQ ID NO: 1981), DOMlO-273-1 (SEQ ID NO: 1982), DOMlO-273-2 (SEQ ID NO: 1983), DOMlO-275-2 (SEQ ID NO: 1984), DOMl0-275-4 (SEQ ID NO: 1985), DOMlO-276-1 (SEQ ID NO: 1986), DOM10-276-4 (SEQ ID NO: 1987), DOMlO-277-1 (SEQ ID NO: 1988), DOMlO-275-13 (SEQ ID NO: 1989), DOMlO-275-15 (SEQ ID NO: 1990), DOM10-275-20 (SEQ ID NO: 1991), DOMlO-275-8 (SEQ ID NO: 1992), DOMlO-276-13 (SEQ ID NO: 1993), DOMlO-276-14 (SEQ ID NO: 1994), DOMl0-276-15 (SEQ ID NO: 1995), DOMlO-276-17 (SEQ ID NO: 1996), DOM10-276-7 (SEQ ID NO: 1997), DOMlO-276-8 (SEQ ID NO: 1998), DOMl0-275-11 (SEQ ID NO: 1999), DOMlO-275-12 (SEQ ID NO: 2000), DOMlO-275-14 (SEQ ID NO: 2001), DOMlO-275-16 (SEQ ID NO: 2002), DOMlO-275-17 (SEQ ID NO: 2003), DOMlO-275-5 (SEQ ID NO: 2004), DOMl0-275-6 (SEQ ID NO: 2005), DOMlO-275-7 (SEQ ID NO: 2006), DOMl0-275-9 (SEQ ID NO: 2007), DOMlO-276-lO (SEQ ID NO: 2008), DOMlO-276-11 (SEQ ID NO: 2009), DOMlO-276-12 (SEQ ID NO: 2010), 199 ' m
DOMlO-276-16 (SEQ ID NO: 2011), DOMlO-276-5 (SEQ ID NO: 2012), DOM10-276-6 (SEQ ID NO: 2013), DOMlO-276-9 (SEQ ID NO: 2014), DOMlO-212 (SEQ ID NO: 2016), DOMlO-53-424 (SEQ ID NO: 2017), DOMlO-53-425 (SEQ ID NO: 2018), DOMlO-53-426 (SEQ ID NO: 2019), DOMl0-53-422 (SEQ ID NO: 2020), DOMlO-53-423 (SEQ ID NO: 2021), DOMlO-53-613 (SEQ ID NO: 2022), DOMlO-53-517 (SEQ ID NO: 2023), DOM20-53-519 (SEQ ID NO: 2024), DOM10-53-520 (SEQ ID NO: 2025), DOMlO-53-521 (SEQ ID NO: 2026), DOMlO-53-522 (SEQ ID NO: 2027), DOMlO-53-526 (SEQ ID NO: 2028), DOMlO-53-527 (SEQ ID NO: 2029), DOMlO-53-528 (SEQ ID NO: 2030), DOMlO-53-518 (SEQ ID NO: 2031), DOMlO-53-523 (SEQ ID NO: 2032), DOMlO-53-524 (SEQ ID NO: 2033), DOMlO-53-525 (SEQ ID NO: 2034), DOM10-53-601 (SEQ ID NO: 2035), DOM10-53-602 (SEQ ID NO: 2036), DOM10-53-605 (SEQ ID NO: 2037), DOM10-53-606 (SEQ ID NO: 2038), DOM10-53-607 (SEQ ID NO: 2039), DOM10-53-608 (SEQ ID NO: 2040), DOM10-53-609 (SEQ ID NO: 2041), DOM10-53-610 (SEQ ID NO: 2042), DOMlO-53-611 (SEQ ID NO: 2043), DOMlO-53-612 (SEQ ID NO: 2044), DOM10-53-603 (SEQ ID NO: 2045), DOM10-53-604 (SEQ ID NO: 2046), DOMIO-53-429 (SEQ ID NO: 2047), DOMlO-53-432 (SEQ ID NO: 2048), DOMlO-53-433 (SEQ ID NO: 2049), DOMlO-53-435 (SEQ ID NO: 2050), DOM10-53-430 (SEQ ID NO: 2051), DOMlO-53-431 (SEQ ID NO: 2052), DOMlO-53-434 (SEQ ID NO: 2053), DOMlO-53-436 (SEQ ID NO: 2054), DOMlO-53-437 (SEQ ID NO: 2055), DOMlO-53-438 (SEQ ID NO: 2056), DOM10-53-440 (SEQ ID NO: 2057), DOMlO-53-439 (SEQ ID NO: 2058), DOMlO-53-441 (SEQ ID NO: 2059), DOMlO-53-442 (SEQ ID NO: 2060), DOMlO-53-443 (SEQ ID NO: 2061), DOMlO-53-444 (SEQ ID NO: 2062), DOMlO-53-445 (SEQ ID NO: 2063), DOMl0-53-446 (SEQ ID NO: 2064), DOMlO-53-447 (SEQ ID NO: 2065), DOMlO-53-449 (SEQ ID NO: 2066), DOMlO-53-448 (SEQ ID NO: 2067), DOM30-53-450 (SEQ ID NO: 2068), DOMlO-53-451 (SEQ ID NO: 2069), J.5o9 200 Çy
DOMlO-53-452 (SEQ ID NO: 2070), DOMlO-53-453 (SEQ ID NO: 2071), DOMlO-53-454 (SEQ ID NO: 2072), DOMlO-53-455 (SEQ ID NO: 2073), DOMlO-53-456 (SEQ ID NO: 2074), DOMlO-53-457 (SEQ ID NO: 2075), DOMlO-53-458 (SEQ ID NO: 2076), DOMlO-53-459 (SEQ ID NO: 2077), DOMlO-53-461 (SEQ ID NO: 2078), DOMlO-53-462 (SEQ ID NO: 2079), DOMlO-53-465 (SEQ ID NO: 2080), DOMlO-53-466 (SEQ ID NO: 2081), DOMl0-53-467 (SEQ ID NO: 2082), DOMlO-53-468 (SEQ ID NO: 2083), DOM10-53-460 (SEQ ID NO: 2084), DOMlO-53-463 (SEQ ID NO: 2085), DOMlO-53-464 (SEQ ID NO: 2086), DOMlO-53-469 (SEQ ID NO: 2087), DOMl0-53-471 (SEQ ID NO: 2088), DOM10-53-470 (SEQ ID NO: 2089), DOMlO-53-533 (SEQ ID NO: 2090), DOMlO-53-534 (SEQ ID NO: 2091), DOMlO-53-535 (SEQ ID NO: 2092), DOMlO-53-537 (SEQ ID NO: 2093), DOMlO-53-538 (SEQ ID NO: 2094), DOMlO-53-539 (SEQ ID NO: 2095), DOM10-53-540 (SEQ ID NO: 2096), DOMlO-53-531 (SEQ ID NO: 2097), DOMlO-53-532 (SEQ ID NO: 2098), DOMlO-53-536 (SEQ ID NO: 2099), DOMlO-53-542 (SEQ ID NO: 2100), DOMlO-53-541 (SEQ ID NO: 2101), DOMlO-53-473 (SEQ ID NO: 2102), DOMlO-53-472 (SEQ ID NO: 2103), DOMlO-53-475 (SEQ ID NO: 2104), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2105), DOMlO-53-543 (SEQ ID NO: 2106), DOMlO-53-544 (SEQ ID NO: 2107), DOMlO-53-545 (SEQ ID NO: 2108), DOMlO-53-548 (SEQ ID NO: 2109), DOMlO-53-546 (SEQ ID NO: 2110), DOMlO-53-549 (SEQ ID NO: 2111), DOMlO-53-547 (SEQ ID NO: 2112), DOM10-53-550 (SEQ ID NO: 2113), DOMlO-53-551 (SEQ ID NQ: 2114), DOM10-53-560 (SEQ ID NO: 2115), DOMlO-53-565 (SEQ ID NO: 2116), DOMlO-53-559 (SEQ ID NO: 2117), DOMlO-53-561 (SEQ ID NO: 2118), DOMlO-53-562 (SEQ ID NO: 2119), DOMlO-53-563 (SEQ ID NO: 2120), DOM) 0-53-564 (SEQ ID NO: 2121), DOMl0-53-566 (SEQ ID NO: 2122), DOMlO-53-554 (SEQ ID NO: 2123), DOMlO-53-552 (SEQ ID NO: 2124), DOMlO-53-553 (SEQ ID NO: 2125), DOMlO-53-558 (SEQ ID NO: 2126), DOMlO-53-556 (SEQ ID NO: 2127) e JSlO 201 ^0
DOMlO-53-557 (SEQ ID NO: 2128).
A invenção também proporciona um vetor compreendendo
uma molécula de ácido nucleico recombinante da invenção. Em determinadas
modalidades, o vetor é um vetor de expressão compreendendo um ou mais
elementos de controle de expressão ou seqüências que são operavelmente
ligadas ao ácido nucleico recombinante da invenção. A invenção também
proporciona células hospedeiras recombinantes compreendendo uma
molécula de ácido nucleico recombinante ou vetor da invenção. Vetores
adequados (por exemplo, plasmídeos, fagemídeos), elementos de controle de
expressão, células hospedeiras e métodos para a produção de células
hospedeiras recombinantes da invenção são bem conhecidos na técnica e
exemplos são ainda descritos aqui.
Vetores de expressão adequados podem conter uma série de
componentes, por exemplo, uma origem de replicação, um gene marcador
selecionável, um ou mais elementos de controle de expressão, tal como um
elemento de controle de transcrição (por exemplo, promotor, intensificador,
terminador) e/ou um ou mais sinais de tradução, uma seqüência sinalizadora
ou seqüência líder e semelhantes. Elementos de controle de expressão e uma
seqüência sinalizadora, se presentes, podem ser proporcionados pelo vetor ou
outra fonte. Por exemplo, as seqüências de controle de transcrição e/ou
tradução de um ácido nucleico clonado que codifica uma cadeia de anticorpo
podem ser usadas para direcionar a expressão.
Um promotor pode ser proporcionado para expressão em uma
célula hospedeira desejada. Promotores podem ser constitutivos ou induzíveis.
Por exemplo, um promotor pode ser operavelmente ligado a um ácido
nucleico que codifica um anticorpo, cadeia de anticorpo ou porção da mesma,
de modo que ele direciona a transcrição do ácido nucleico. Uma variedade de
promotores adequados para hospedeiros procariotas (por exemplo, lac, tac,
T3, promotores T7 para E. coli) e eucariotas (por exemplo, promotor precoce J5Ü
ou tardio do Vírus Simian 40, promotor da repetição terminal longa do vírus de sarcoma de Rous, promotor de citomegalovírus, promotor tardio de
adenovírus) estão disponíveis.
Além disso, vetores de expressão compreendem, tipicamente,
um marcador selecionável para seleção de células hospedeiras trazendo o vetor e, no caso de um vetor de expressão replicável, uma origem de replicação. Genes que codificam produtos os quais conferem resistência a fármacos antibióticos são marcadores selecionáveis comuns e podem ser usados em células eucariotas (por exemplo, gene de lactamase (resistência à ampicilina), gene Tet para resistência à tetraciclina) e eucariotas (por exemplo, neomicina (G418 ou geneticina), gpt (ácido micofenólico), genes de resistência à ampicilina ou higromicina). Genes marcadores de reductase de dihidrofolato permitem seleção com metotrexato em uma variedade de hospedeiros. Genes que codificam o produto genético de marcadores auxotrópicos do hospedeiro (por exemplo, LEl 12, URA3, HIS3) são freqüentemente usados como marcadores selecionáveis em levedo. Uso de vetores virais (por exemplo, baculovírus) ou fago e vetores os quais são capazes de integração no genoma de células hospedeiras, tais como vetores retrovirais, são também considerados. Vetores de expressão adequados para expressão em células de mamífero e células procariotas (E. coli), células de inseto (células de Drosophila Schnieder S2, SÍ9) e levedo (P. methanolica, P.
pastoris, S. cerevisiae) são bem conhecidas na técnica.
Células hospedeiras adequadas podem ser procariotas,
incluindo células bacterianas tais como E. coli, B, subtilis e/ou outras bactérias adequadas; células eucariotas, tais como células fungicas ou de levedo (por exemplo, Pichia pastoris, Aspergillus sp„ Saccharomyces cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe, Neurospora crassa) ou outras células eucariotas inferiores e células de eucariotas superiores, tais como aquelas de inseto (por exemplo, células de Drosophila Schnieder S2, células
de inseto Sf9 (WO 94/26087 (0'Connor)), mamíferos (por exemplo, células COS, tais como COS-I (No. de Acesso a ATCC CRL-1650) e COS-7 (No. de Acesso a ATCC CRL-1651), CHO (por exemplo, No. de Acesso a ATCC CRL-9096, CHO DG44 (Urlaub, G. e Chasin, LA., Proc. Natl. Acac. Sci USA, 77(7): 4216-4220 (1980))), 293 (No. de Acesso a ATCC CRL-1573), Heli (No. de Acesso a ATCC CCL-2), CVl (No. de Acesso a ATCC CCL- 70), WOP (Dailey, L. e colaboradores, J. Virol, 54: 739-749 (1985), 3T3, 293T (Pear, W. S. e colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A., 90: 8392- 8396 (1993)), células NSO, SP2/0, células HuT 78 e semelhantes ou plantas (por exemplo, tabaco). (Veja, por exemplo, Ausubel, F.M. e colaboradores, eds. Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Assocates and John Wiley & Sons Inc. (1993).) Em algumas modalidades, a célula hospedeira é uma célula hospedeira isolada e não é parte de um organismo multicelular (por exemplo, planta ou animal). Em modalidades preferidas, a
célula hospedeira é uma célula hospedeira não-humana.
A invenção também proporciona um método para a produção
de um ligante (por exemplo, ligante duplo específico, ligante multi-
específico) da invenção, compreendendo manter uma célula hospedeira
recombinante compreendendo um ácido nucleico recombinante da invenção
sob condições adequadas para expressão do ácido nucleico recombinante,
pelo que o ácido nucleico recombinante é expresso e um ligante é produzido.
Em algumas modalidades, o método ainda compreende isolamento do ligante.
Preparo de ligantes baseados em imunoglobulina
Ligantes (por exemplo, ligantes duplos específicos, multi-
específicos) de acordo com a invenção podem ser preparados de acordo com técnicas previamente estabelecidas, usadas no campo de engenharia de anticorpos, para o preparo de scFv, anticorpos de "fago" e outras moléculas de anticorpo manipuladas. Técnicas para o preparo de anticorpos são, por exemplo, descritas nas seguintes revisões e nas referências citadas nas JSI3 204 —
mesmas: Winter & Milstein (1991) Nature 349: 293-299; Pluckthun (1992) Immunological Reviews 130: 151-188; Wright e colaboradores (1992) Cnt. Rev. Immunol 12: 125-168; Holliger P. & Winter, G. (1993) Curr. Op. Biotechn. 4, 446-449; Carter e colaboradores (1995) J. Chematother. 4, 463- 470; Chester, KA. & Hawkins, RJB. (1995) Trends Biotechn. 13, 294-300; Hoogenboom, H.R. (1997) Nature Biotechnol 15, 125-126; Fearon, D. (1997) Nature Biotechnol 15, 618-619; Pluckthun, A. & Pack, P. (1997) Immunotechnology 3, 83-105; Carter, P, & Merchant, A.M. (1997) Curr. Opin. Biotechnol. 8, 449-454; Holliger, P. & Winter, G. (1997) Câncer
Immunol Immunother. 45,128-130.
Técnicas adequadas empregadas para seleção de domínios
variáveis de anticorpo com uma especificidade desejada empregam
bibliotecas e procedimentos de seleção os quais são conhecidos na técnica.
Bibliotecas naturais (Marks e colaboradores (1991) J. MoL Biol, 222: 581;
Vaughan e colaboradores (1996) Nature Biotech., 14: 309) as quais usam
genes V rearranjados coletados de células B humanas são bem conhecidas por
aqueles habilitados na técnica. Bibliotecas sintéticas (Hoogenboom & Winter
(1992) J. Mol. Biol, 227: 381; Barbas e colaboradores (1992) Proc. Natl.
Acad Sci USA, 89: 4457; Nissim e colaboradores (1994) EMBO J., 13: 692;
Griffiths e colaboradores (1994) EMBO J., 13: 3245; De Kruif e
colaboradores (1995) J. Mol Biol, 248: 97) são preparadas através de
clonagem de genes V de imunoglobulina, usualmente utilizando PCR. Erros
no processo de PCR podem levar a um alto grau de randomização. Bibliotecas
de Vh e/ou Vl podem ser selecionadas contra antígenos ou epítopos
separadamente, caso no qual ligação a um domínio único é diretamente
selecionada para um ou ambos.
Sistemas de vetor de biblioteca
Uma variedade de sistemas de seleção são conhecidos na
técnica, os quais são adequados para uso na presente invenção. Exemplos de 15
205 _
Cs
JS^
20
25
tais sistemas são descritos abaixo.
Sistemas de expressão de bacteriófago lambda podem ser
selecionados diretamente como placas de bacteriófago ou como colônias de lisogenos, ambos conforme previamente descrito (Huse e colaboradores (1989) Science, 246: 1275; Caton e Koprowski (1990) Proc. Natl. Acad. Sc1. USA., S7; Mullinax e colaboradores (1990) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A., 87: 8095; Persson e colaboradores (1991) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A., 88: 2432) e são de uso na invenção. Embora tais sistemas de expressão possam ser usados para selecionar até IO6 diferentes membros de uma biblioteca, eles não são prontamente adequados para a triagem de grandes números (maior do que IO6 membros). De uso particular na construção de bibliotecas são sistemas de visualização de seleção, os quais permitem que um ácido nucleico seja ligado ao polipeptídeo que ele expressa. Conforme usado aqui, um sistema de visualização de seleção é um sistema que permite a seleção, através de meios de visualização adequados, dos membros individuais da biblioteca através de
ligação ao genérico e/ou alvo.
Protocolos de seleção para isolamento de membros desejados
de grandes biblioteca são conhecidos na técnica, conforme exemplificado por técnicas de exibição de fago. Tais sistemas, nos quais diversas seqüências peptídicas são visualizadas sobre a superfície de bacteriófagos filamentosos (Scott e Smith (1990) Science, 249: 386), provaram ser úteis para a criação de biblioteca de fragmentos de anticorpo (e das seqüências de nucleotídeo que codificam os mesmos) para a seleção e amplificação in vitro de fragmentos de anticorpo específicos que se ligam a um antígeno alvo (McCafferty e colaboradores, WO 92/01047). As seqüências de nucleotídeo que codificam as regiões variáveis são ligadas a fragmentos genéticos os quais codificam sinais líderes que direcionam os mesmos ao espaço periplásmico de E. coli e, como um resultado, os fragmentos de anticorpo resultantes são visualizados sobre a superfície do bacteriófago, tipicamente como fusões à proteínas de revestimento de bacteriófago (por exemplo, pIII ou pVffl). Alternativamente, fragmentos de anticorpo são visualizados externamente sobre capsídeos de fago lambda (fagecorpos). Uma vantagem de sistemas de visualização baseados em fago é que, em virtude do fato de eles serem sistemas bxológxcos, membros selecionados da biblioteca podem ser amplificados simplesmente através de crescimento do fago contendo o membro selecionado da biblioteca em células bacterianas. Além disso, uma vez que a seqüência de nucleotídeo que codifica o membro da biblioteca de polipeptídeo está contido sobre um fago ou vetor de fagemídeo, seqüenciamento, expressão e subsequente
manipulação genética são relativamente facilitados.
Métodos para construção de bibliotecas de visualização de
anticorpo de bacteriófago e bibliotecas de expressão de fago lambda são bem conhecidos na técnica (McCafferty e colaboradores (1990) Nature, 348: 552; Kang e colaboradores (1991) Proc. Natl Acad. Sci U.S.A., 88: 4363; Clackson e colaboradores (1991) Nature, 352: 624; Lowman e colaboradores (1991) Biochemistry, 30: 10832; Burton e colaboradores (1991) Proc. Natl Acad. Sc1 USA 88· 10134; Hoogenboom e colaboradores (3991) Nucleic Acxds Res., 19· 4133; Chang e colaboradores (1991) J. Immunol., 147: 3610; Breitling e colaboradores (1991) Gene, 104: 147; Marks e colaboradores (1991) supra; Barbas e colaboradores (1992) supra; Hawkins e Winter (1992) J. ImmunoL 22· 867· Marks e colaboradores, 1992, J. Biol Chem., 267: 16007; Lerner e colaboradores (3992) Science, 258: 1313, incorporados aqui por referência).
Uma abordagem particularmente vantajosa tem sido o uso de
bibliotecas de fago de scFv (Huston e colaboradores, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A., 85: 5879-5883; Chaudhary e colaboradores (1990) Proc. Natl. Acad Sci U S A., 87: 1066-1070; McCafferty e colaboradores (1990) supra; Clackson e colaboradores (1991) Nature, 352: 624; Marks e colaboradores (1991) J MoL Biol, 222: 581; Chiswell e colaboradores (1992) Trends Biotech., 10: 80; Marks e colaboradores (1992) J. Biol Chem., 267). Várias modalidades de bibliotecas de scFv visual sobre proteinas do e„v„lt»o
de bactetiófago ta- * —
ácidos, por exemplo, conforme descrito no W096/06213 e ««.2/01047
(Medicai Researeh Counctl e colaboradores) e «097/08320 (Morphosys), os
quais são incorporados aqui por referência.
Outros sistemas para a geração de bibliotecas de pohpept.deos
envolve o uso da ma,»,»», enfática isenta de célula para a síntese in vttro de membros da biblioteca. Em um método, moiécttlas de RNA sao selecionadas ,través d. cie,os alternados de seieção «rn.ra «. alvo amplif.cação por PCR (Tu.r, e OoH (1990) Science, 249 505: ^ SzLfc (1990) Nature, 346: 8.8). Uma técnica similar pode se, usada para
identiftcl sereias de DNA as ,uais se hgam a um fator de _ humano predeterminai («esen e Bacb (1990, Nucletc ^ ^ 3203- Beaudry e Joyce (1992) Science, 257: 635; W092/05258
W092/14843). D, uma forr». similar, tradução »' f4= ser """ sintetizar polip.ptídeos como um método par. geração de ,,-es biblioteca,
Esses métodos, os ,uais geraitnente — ^ ^ estabilizados, sao aind. desentos no W088/08453, W090/07003, W091/02076, «091/05058 . W092/02536. Ststemas de
visualização alternativos os ,uais não são baseados em f.go, «a, como aqueles divulgados no «095/22625 e «095/11922 (Afl>nta*> usam os
polissomas para visualizar poiipeptideos para seleção.
Aind, um, outra categoria de técnica envolve , seleção de
repertórios em compantmentos «tif.ciais, o que permite , ligação de um gene , com se. produto genético. Por exemplo, um sistema de seleção no ,»,. ,«d nucleicos ,u. codificam pratos genéticos desoveis pode ser selecton. o em microcápsulas fo„,d» ,través de emulsOes «ua-.m-6.eo e desento «o W099/02671, WOOO/40712 , Tawfit * Ortffiths (1998) Natnre Btotechnoi ,6(7) 652-6. Elementos genéticos que codificam um produto genétteo tendo JS^
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uma atividade desejada são compartimentalizados em microcápsulas e, então, transcritos e/ou traduzidos para produzir seus respectivos produtos genehcos (RNA ou proteína) dentro das microcápsulas. Elementos genéticos os qua1S produzem produto genético tendo atividade são subseq_e selecionados. Essa abordagem selecionada produtos genéücos de mteresse através de detecção da atividade desejada por meio de uma série de -,os.
Construção de biblioteca
Bibliotecas destinadas à seleção podem ser constnndas usando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, conforme apresentadora, ou podem ser adquiridas de fontes comerciais. Bibliotecas as qua.s sao ute.s na resente invenção são descritas, por exemplo, no WG99/20749. Uma vez Jura sistema de vetor é escolhido e uma ou mais seqüênaas de ac.do Icleico que codificam polipeptídeos de interesse são clonadas no vetor de biblioteca, pode-se gerar diversidade dentro das moléculas clones realizando mutagênese antes de expressão; alternativamente, codificadas podem ser expressas e selecionadas, conforme antes de mutagénese e ciclos adicionais de seleção são j» Mutagênese de seqüências de ãcido nucleico que codificam estruturalmente otimizados é realizada através de métodos moleculares padrões. De uso particular é a reação em cadeia de pohmerase ou PCR (Mullis e Faloona (1987) Methods Enzymol, 155: 335, aqui mco^orado por referência). PCR, a qual usa mültiplos ciclos de replicação de DNA casada por uma DNA polimerase termo-estável DNA-dependente para amphficar a seqüência alvo de interesse, é bem conhecida na técnica. A const,çac, de várias bibliotecas de anticorpo foi discutida em Winter e colaboradores (1994) Ann Rev. Immunology 12,433-55 e referências citadas no mesmo.
PCR é realizada usando DNA template (pelo menos 1 fg; mais usualmente, 1-1000 ng) e pelo menos 25 pmoles de iniciadores de oligonucleotídeo; pode ser vantajoso usar uma maior quanUdade de mt.ador quando o reservatório de iniciador é grandemente heterogêneo, uma vez que cada seqüência é representada por apenas uma pequena fração das moléculas do reservatório e as quantidades se tornam limitativas nos ciclos de amplificação posteriores. Uma mistura de reação típica inclui: 2 μΐ de DNA, pmoles do iniciador de oligonucleotídeo, 2,5 μΐ de IOX tampão 1 de PCR (Perkin-Elmer, Foster City, CA), 0,4 μΐ de dNTP a 1,25 μΜ, 0,15 μΐ (ou 2,5 unidades) de Taq DNA polimerase (Perkin Elmer, Foster City, CA) e água deionizada em um volume total de 25 μΐ. Óleo mineral é sobreposto e a PCR é realizada usando um ciclizador térmico programável. A extensão e temperatura de cada etapa de iam ciclo de PCR, bem como o número de ciclos, são ajustados de acordo com os requisitos de estringência em vigor. A temperatura e momento de anelamento são determinados pela eficiência com a qual se espera que um iniciador se anele a um template e o grau de combinação errônea que tem de ser tolerado; obviamente, quando moléculas de ácido nucleico são simultaneamente amplificadas e sofrem mutagênese, combinação errônea é requerida, pelo menos no primeiro ciclo de síntese. A capacidade de otimizar a estringência das condições de anelamento de iniciador está bem dentro do conhecimento daqueles com habilidade moderada na técnica. Uma temperatura de anelamento de entre 30 0C e 72 0C é usada. Desnaturação inicial das moléculas do template normalmente ocorre entre 92 0C e 99 0C durante 4 minutos, seguido por 20-40 ciclos consistindo de desnaturação (99-99 0C durante 15 segundos a 1 minuto), anelamento (temperatura determinada conforme discutido acima; 1-2 minutos) e extensão (72 0C durante 1-5 minutos, dependendo do comprimento do produto amplificado). Extensão final é geralmente durante 4 minutos a 72 0C e pode ser seguido por uma etapa indefinida (0-24 horas) a 4 °C. Combinação de domínios variáveis únicos
Domínios úteis na invenção, uma vez selecionados, podem ser combinados através de uma variedade de métodos conhecidos na técnica, incluindo métodos covalentes e não covalentes. Métodos preferidos incluem o uso de ligantes polipeptídicos, conforme descrito, por exemplo, com relação às moléculas de scFv (Bird e colaboradores, (1988) Science 242: 423-426). Discussão de ligantes adequados é fornecida em Bird e colaboradores, Science 242, 423-426; Hudson e colaboradores, Journal Immunol Methods 231 (1999) 177-189; Hudson e colaboradores, Proc. Nat. Acad. Sci U.S.A. 85, 5879-5883. Ligantes são, de preferência, flexíveis, permitindo que os dois domínios interajam. Um exemplo de ligante é um ligante de (Gly4 Ser)n, onde η = 1 a 8, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 7. Ligantes usados em diacorpos, os quais são menos flexíveis, podem também ser empregados (Hoiliger e colaboradores, (1993) Proc. Nat, Acad. Sci U.S.A. 90: 6444-6448). Em uma modalidade, o ligante empregado não é uma região de dobradiça de imunoglobulina.
Domínios variáveis podem ser combinados usando outros métodos que não ligantes. Por exemplo, o uso de ligações em ponto de dissulfeto, proporcionadas por resíduos de cisteína que ocorrem naturalmente ou manipulados, pode ser explorado para estabilizar dímeros de Vh-Vh-Vl-Vl ou Vh-Vl (Reiter e colaboradores, (1994) Protein Eng. 7: 697-704) ou através de remodelamento da interface entre os domínios variáveis para melhorar a "adaptação" e, assim, a estabilidade de interação (Ridgeway e colaboradores, (1996) Protein Eng. 7: 617-621; Zhu e colaboradores, (1997) Protein Science 6: 781-788). Outras técnicas para união ou estabilização de domínios variáveis de imunoglobulina e, em particular, domínios Vh de anticorpo, podem ser empregadas conforme apropriado. Caracterização de ligantes
A ligação de um ligante duplo específico à células ou a ligação de cada domínio de ligação a cada alvo específico pode ser testada através de métodos os quais serão familiares para aqueles habilitados na técnica e incluem ELISA. Em uma modalidade preferida da invenção, a ligação é testada usando ELISA em fago monoclonal. ELISA em fago pode ser realizada de acordo com qualquer procedimento adequado; um protocolo exemplificativo é apresentado abaixo.
Populações de fagos produzidas em cada ciclo de seleção podem ser selecionadas através de ligação, por meio de ELISA, ao antígeno ou epítopo selecionado, para identificar anticorpos de fago "policlonais". Fago de colônias bacterianas únicas infectadas dessas populações pode, então, ser selecionado através de ELISA para identificar anticorpos de fago "monoclonais". Também é desejável selecionar fragmentos de anticorpo solúveis pela ligação ao antígeno ou epítopo e isso também pode ser realizado através de ELISA usando reagentes, por exemplo, contra uma tag C- ou N- terminal (veja, por exemplo, Winter e colaboradores (1994) Ann. Rev. Immunology 12, 433- 55 e referências citadas no mesmo).
A diversidade dos anticorpos monoclonais de fago selecionados pode também ser avaliada através de eletroforese em gel de produtos de PCR (Marks e colaboradores, 1991, supra; Nissim e colaboradores, 1994 supra), hibridização (Tomlinson e colaboradores, 1992) J. Mol Biol. 227, 776) ou através de seqüenciamento do DNA de vetor. Estrutura de ligantes No caso em que cada domínio variante é selecionado de
repertórios de V-gene selecionados, por exemplo, usando a tecnologia de exibição de fago, conforme descrito aqui, então, esses domínios variantes compreendem uma região de armação universal, de modo que eles podem ser reconhecidos por um ligante genérico conforme aqui definido. O uso de armações universais, ligantes genéricos e semelhantes é descrito no W099/20749.
Onde repertórios de V-gene são usados, variação na seqüência polipeptídica está, de preferência, localizada dentro dos laços estruturais dos domínios variáveis. As seqüências polipeptídicas do domínio variável podem ser alteradas através de embaralhamento de DNA ou através de mutação de forma a intensificar a interação de cada domínio variável com seu par complementar. Embaralhamento de DNA é conhecido na técnica e ensinado, por exemplo, por Stemmer, 1994, Nature 370: 389-391 e Patente U.S. No: 6.297.053, ambos os quais são incorporados aqui por referência. Outros métodos de mutagênese são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica.
Em geral, moléculas de ácido nucleico e estruturas de vetor requeridas para seleção, preparo e formatação de ligantes duplos específicos podem ser construídas e manipuladas conforme apresentado em manuais padrões de laboratório, tal como Sambrook e colaboradores (1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, EUA.
A manipulação de ácidos nucleicos úteis na presente invenção é, tipicamente, realizada em vetores recombinantes. Conforme usado aqui, vetor se refere a um elemento distinto que é usado para introduzir DNA heterólogo em células para a expressão e/ou replicação do mesmo. Métodos pelos quais selecionar ou construir e, subseqüentemente, usar tais vetores, são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Numerosos vetores estão publicamente disponíveis, incluindo plasmídeos bacterianos, bacteriófagos, cromossomas artificiais e vetores epissomais. Tais vetores podem ser usados para simples clonagem e mutagênese; alternativamente, um vetor de expressão de gene é empregado. Um vetor de uso de acordo com a invenção pode ser selecionado para acomodar uma seqüência de codificação de polipeptídeo de tamanho desejado, tipicamente de 0,25 quilobases (kb) a 40 kb ou mais de comprimento. Uma célula hospedeira adequada é transformada com o vetor após manipulações de clonagem in vitro. Cada vetor contém vários componentes funcionais, os quais geralmente incluem um sítio de clonagem (ou "poliligante"), uma origem de replicação e pelo menos um gene marcador selecionável. Se o vetor fornecido é um vetor de expressão, ele possui adicionalmente um ou mais dos seguintes: um elemento intensificador, um promotor, seqüências de transcrição, término e sinalizadoras, cada um posicionado na proximidade do sítio de clonagem, de modo que eles estejam operativamente ligados ao gene que codifica um ligante duplo específico de acordo com a invenção.
Vetores de clonagem e expressão geralmente contêm seqüências de ácido nucleico que permitem que o vetor se replique em uma ou mais células hospedeiras selecionadas. Tipicamente, em vetores de clonagem, essa seqüência é uma que permite que o vetor se replique independentemente do DNA cromossômico hospedeiro e inclui origens de replicação ou seqüências de replicação autônoma. Tais seqüências são bem conhecidas para uma variedade de bactérias, levedos e vírus. A origem de replicação do plasmídeo pBR322 é adequada para a maioria das bactérias Gram-negativas, a origem de replicação do plasmídeo de 2 mícrons é adequada para levedo e várias origens virais (por exemplo, SV40, adenovírus) são úteis para vetores de clonagem em células de mamífero. Geralmente, a origem de replicação não é necessária para vetores de expressão de mamífero, a menos que essas sejam usadas em células de mamífero capazes de replicar altos níveis de DNA, tais como células COS.
Vantajosamente, um vetor de clonagem ou expressão pode conter um gene de seleção também referido como marcador selecionável. Esse gene codifica uma proteína necessária para a sobrevivência ou crescimento de células hospedeiras transformadas crescidas em um meio de cultura seletivo. Células hospedeiras não transformadas com o vetor contendo o gene de seleção, portanto, não sobreviverão no meio de cultura. Genes de seleção típicos codificam proteínas que conferem resistência a antibióticos e outras toxinas (por exemplo, ampicilina, neomicina, metotrexato ou tetraciclina), deficiências auxotrópicas complementares ou fornecimento de nutrientes críticos não disponíveis no meio de crescimento. Uma vez que a replicação de vetores que codificam um ligante duplo específico de acordo com a presente invenção é, mais convenientemente, realizada em E. coli, um marcador selecionável em E. coli, por exemplo, o gene de β-lactamase que confere resistência ao antibiótico ampicilina, é de uso. Esses podem ser obtidos de plasmídeos de E. coli, tal como pBR322 ou um plasmídeo pUC, tal como pUC18 ou pUC19.
Vetores de expressão usualmente contêm um promotor que é reconhecido pelo organismo hospedeiro ou é operavelmente ligado à seqüência de codificação de interesse. Tal promotor pode ser induzivel ou constitutivo. O termo "operavelmente ligado" se refere a uma justaposição em que os componentes descritos estão em uma relação que permite que os mesmos funcionem de sua maneira pretendida. Uma seqüência de controle "operavelmente ligada" a uma seqüência de codificação é ligada de uma forma tal que expressão da seqüência de codificação é obtida sob condições compatíveis com as seqüências de controle.
Promotores adequados para uso com hospedeiros procariotas incluem, por exemplo, os sistemas de promotor de β-lactamase e lactose, fosfatase alcalina, o sistema promotor de triptofano (trp) e promotores híbridos, tal como o promotor tac. Promotores para uso em sistemas bacterianos também conterão, geralmente, uma seqüência de Shine-Delgarno operavelmente ligada a uma seqüência de codificação.
Os vetores preferidos são vetores de expressão que permitem a expressão de uma seqüência de nucleotídeo correspondendo a um membro da biblioteca de polipeptídeo. Assim, seleção com o primeiro e/ou segundo antígeno ou epítopo pode ser realizada através de propagação separada e expressão de um único clone expressando o membro da biblioteca de polipeptídeo ou através de uso de qualquer sistema de visualização de seleção. Conforme descrito acima, o sistema de visualização de seleção preferido é visualização em bacteriófago. Assim, vetores de fago ou fagemídeo podem ser usados (por exemplo, pITl ou pIT2). Seqüências líderes úteis na invenção incluem pelB, stll, ompA, phoA, bla e pelA. Um exemplo são vetores de fagemídeo, os quais têm uma origem de replicação de E. coli (para replicação de fita dupla) e também uma origem de replicação de fago (para a produção de DNA fita simples). A manipulação e expressão de tais vetores está bem dentro da técnica (Hoogenboom e Winter (1992) supra; Nissim e colaboradores, (1994) supra). Resumidamente, o vetor contém um gene de β- lactamase para conferir seletividade sobre o fagemídeo e um promotor Iac a montante de um cassete de expressão que consiste (N a C terminal) de uma seqüência líder pelB (a qual direciona o polipeptídeo expresso ao espaço periplásmico), um sítio de clonagem múltipla (para clonagem da versão de nucleotídeo do membro da biblioteca), opcionalmente uma ou mais tags peptídicas (para detecção), opcionalmente um ou mais códons terminais TAG e uma proteína de fago pIII. Assim, usando várias cepas supressoras e não- supressoras de E. coli e com a adição de glicose, iso-propil tio-β-Ό- galactosídeo (IPTG) ou um fago auxiliar, tal como VCS Ml3, o vetor é capaz de se replicar como um plasmídeo sem expressão, alguns dos quais contêm pelo menos uma cópia da fusão de polipeptídeo-pIII sobre sua superfície.
Construção de vetores que codificam ligantes específicos duplos de acordo com a invenção emprega técnicas convencionais de ligação. Vetores isolados ou fragmentos de DNA são clivados, configurados e re- ligados na forma desejada para gerar o vetor requerido. Se desejado, análise para confirmar que as seqüências corretas estão presentes no vetor construído pode ser realizada de um modo conhecido. Métodos adequados para construção de vetores de expressão, preparo de transcritos in vitro, introdução de DNA em células hospedeiras e realização de análises para avaliação de expressão e função são conhecidos por aqueles habilitados na técnica. A presença de uma seqüência genética em uma amostra é detectada ou sua amplificação e/ou expressão quantificada através de métodos convencionais, tais como análise de Southern ou Northern, Western blotting, dot blotting do DNA9 RNA ou proteína, hibridização in situ, imunocitoquímica ou análise de seqüência de ácido nucleico ou moléculas de proteína. Aqueles habilitados na técnica considerarão prontamente como esses métodos podem ser modificados, se desejado. Esqueletos
Esqueletos podem ser baseados em moléculas de imunoglobulina ou podem ser originários de não-imunoglobulina, conforme apresentado acima. Cada domínio de um ligante (por exemplo, ligante duplo específico) pode ser um esqueleto diferente. Esqueletos de imunoglobulina preferidos, conforme aqui definido, incluem qualquer um ou mais daqueles selecionados dos seguintes: uma molécula de imunoglobulina compreendendo pelo menos (i) o domínio CL (subclasse kappa ou lambda) de um anticorpo; ou (ii) o domínio CHl de uma cadeia pesada de anticorpo; uma molécula de imunoglobulina compreendendo os domínios CHl e CH2 de uma cadeia pesada de anticorpo; uma molécula de imunoglobulina compreendendo os domínios CHI, CH2 e CH3 de uma cadeia pesada de anticorpo; ou qualquer um dos subconjuntos de (ii) em conjunto com o domínio CL (subclasse kappa ou lambda) de um anticorpo. Um domínio de região de dobradiça também pode ser incluído. Por exemplo, o ligante pode compreender uma região constante de cadeia pesada de uma imunoglobulina (por exemplo, IgG (por exemplo, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4) IgM, IgA, IgD ou IgE) ou porção da mesma (por exemplo, porção Fc) e/ou uma região constante de cadeia leve (por exemplo, Ck9 CK). Por exemplo, o ligante pode compreender CHl de IgGl (por exemplo, IgGl humana), CHl e CH2 de IgGl (por exemplo, IgGl humana), CHI, CH2 e CH3 de IgGl (por exemplo, IgGl humana), CH2 e CH3 de IgGl (por exemplo, IgGl humana) ou CHl e CH3 de IgGl (por exemplo, IgGl humana). Tais combinações de domínios podem, por exemplo, imitar anticorpos naturais, tais como IgG ou IgM ou fragmentos dos mesmos, tais como moléculas de Fv, scFv, Fab ou F(ab')2. Aqueles habilitados na técnica estarão cientes de que essa lista não se destina a ser exaustiva. Armações de proteína
Cada domínio de ligação pode compreender uma armação de proteína e uma ou mais CDRs (por exemplo, dos dAbs divulgados aqui), as quais estão envolvidas na interação específica do domínio com um ou mais epítopos. Vantajosamente, um domínio de ligação a epítopo de acordo com a presente invenção compreende três CDRs. Armações de proteína adequadas incluem qualquer uma daquelas selecionadas do grupo consistindo do seguinte: aquelas baseadas em domínios de imunoglobulina, aquelas baseadas em fibronectina, aquelas baseadas em anticorpos, aquelas baseadas em CTLA4, aquelas baseadas em chaperonas, tal como GroEL, aquelas baseadas em lipocalina e aquelas baseadas em receptores de Fc bacterianos SpA e SpD. Aqueles habilitados na técnica apreciarão que essa lista não se destina a ser exaustiva. Os domínios de ligação podem também compreender uma armação de proteína que tem um sítio de ligação que tem especificidade de ligação por um alvo (por exemplo, IL-13, IL-4), mas não contém uma ou mais CDRs (por exemplo, dos dAbs divulgados aqui). Por exemplo, um domínio de ligação pode ser uma armação de proteína que tem um sítio de ligação que tem especificidade de ligação por um alvo selecionado de um anticorpo, um domínio SpA, baseado em CTLA4, aquelas baseadas em chapernoas, tal como GroEL, aquelas baseadas em lipocalina e aquelas baseadas em receptores bacterianos SpA e SpD, um domínio da classe A do receptor de LDL, um avímero (veja, por exemplo, Publicações de Pedido de Patente U.S. Nos. 2005/0053973, 2005/0089932, 2005/0164301). Armações para uso na construção de Iigantes Seleção da conformação de cadeia principal
Os membros da superfamília de imunoglobulina compartilham todos uma dobra similar para sua cadeia polipeptídica. Por exemplo, embora anticorpos sejam altamente diversos em termos de sua seqüência primária, comparação de seqüências e estruturas cristalográficas revelaram que, contrário à expectativa, cinco dos seis laços de ligação a antígeno de anticorpos (Hl, H2, LI, L2, L3) adotam um número limitado de conformações de cadeia principal ou estruturas canônicas Chothia e Lesk (1987) J. Mol Biol, 196: 901; Chothia e colaboradores (1989) Nature, 342: 877). Análise das extensões de laço e resíduos chave, portanto, permitiu prever as conformações de cadeia principal de Hl, H2, LI, L2, L3 encontradas na maioria dos anticorpos humanos (Chothia e colaboradores (1992) J. Mol. Biol, 227: 799; Tomlinson e colaboradores (1995) EMBOJ., 14: 4628; Williams e colaboradores (1996) J. Mol. Biol., 264: 220). Embora a região H3 seja muito mais diversa em termos de seqüência, comprimento e estrutura (em virtude do uso de segmentos D), ela também forma um número limitado de conformações de cadeia principal para comprimentos de laço curto, os quais dependem da extensão e da presença de resíduos particulares ou tipos de resíduo, nas posições chave no laço e da armação de anticorpo (Martin e colaboradores (1996) J. Mol Biol, 263: 800; Shirai e colaboradores (1996) FEBS Letters, 399: 1).
Bibliotecas de ligantes e/ou domínios de ligação podem ser projetados nos quais determinados comprimentos de laço e resíduos chave são escolhidos para assegurar que a conformação de cadeia principal dos membros é conhecida. Vantajosamente, essas são conformações reais de moléculas de superfamília de imunoglobulina encontradas na natureza, para minimizar as chances de que elas sejam não-funcionais, conforme discutido acima. Segmentos de gene V de linhagem germinativa servem como uma armação básica adequada para construção de bibliotecas de anticorpo ou receptor de células T; outras seqüências são também de uso. Variações podem ocorrer em uma baixa freqüência, de modo que um pequeno número de membros funcionais possa possuir uma conformação de cadeia principal 219 J52^ alterada, a qual não afeta sua função.
A teoria da estrutura canona também é de uso para avaliar uma série de diferentes conformações de cadeia principal codificadas por ligantes, para prever a conformação de cadeia principal baseado em seqüências de ligante duplo específico e escolher resíduos para diversificação, os quais não afetam a estrutura canônica. Sabe-se que, no domínio Vk humano, o laço Ll pode adotar uma de quatro estruturas canônicas, o laço L2 tem uma estrutura canônica única e que 90% dos domínios Vk humanos adotam uma de quatro ou cinco estruturas canônicas para o laço L3 (Tomlinson e colaboradores (1995) supra), assim, no domínio Vk apenas, diferentes estruturas canônicas podem se combinar para criar uma faixa de diferentes conformações de cadeia principal. Dado que o domínio νλ codifica uma faixa diferente de estruturas canônicas para os laços Ll9 L2 e L3 e que domínios Vk e Vx podem se emparelhar com qualquer domínio Vh o qual pode codificar várias estruturas canônicas para os laços Hl e H2, o número de combinações de estrutura canônica para observadas para esses cinco laços é muito grande. Isso implica que a geração de diversidade na conformação de cadeia principal pode ser essencial para a produção de uma ampla faixa de especificidades de ligação. Contudo, construindo uma biblioteca de anticorpo baseada em uma única conformação de cadeia principal conhecida, verificou-se, contrário à expectativa, que diversidade na conformação de cadeia principal não é requerida para gerar diversidade suficiente para objetivar substancialmente todos os antígenos. Ainda mais surpreendentemente, a conformação de cadeia principal única não precisa ser uma estrutura de consenso - uma única conformação que ocorre naturalmente pode ser usada como a base para uma biblioteca inteira. Assim, em um aspecto preferido, os ligantes da invenção possuem uma única conformação de cadeia principal conhecida.
A conformação única de cadeia principal que é escolhida é, de preferência, lugar comum entre moléculas do tipo de superfamília de
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220 J5>^
imunoglobulina em questão. Uma conformação é lugar comum quando um
número significativo de moléculas que ocorrem naturalmente é observado
como sendo adotado. Conseqüentemente, em um aspecto preferido da
invenção, a ocorrência natural de diferentes conformações de cadeia principal
para cada laço de ligação de um domínio de imunoglobulina é considerada
separadamente e, então, um domínio variável que ocorre naturalmente é
escolhido, o qual possui a combinação desejada de conformações de cadeia
principal para os diferentes laços. Se nenhum está disponível, o próximo
equivalente pode ser escolhido. É preferível que a combinação desejada de
conformações de cadeia principal para os diferentes laços seja criada através
de seleção de segmentos de gene de linhagem germinativa os quais codificam
as conformações de cadeia principal desejadas. É mais preferível que os
segmentos de gene de linhagem germinativa selecionados sejam
freqüentemente expressos na natureza e, mais preferivelmente, que eles sejam
os mais freqüentemente expressos de todos os segmentos de gene de linhagem germinativa.
No design de ligantes (por exemplo, ds-dAbs) ou bibliotecas dos mesmos, a incidência das diferentes conformações de cadeia principal para cada um dos seis laços de ligação a antígeno pode ser considerada separadamente. Para Hl, H2, LI, L2 e L3, uma dada conformação que é adotada por entre 20% e 100% dos laços de ligação a antígeno de moléculas que ocorrem naturalmente é escolhida. Tipicamente, sua incidência observada está acima de 35% (isto é, entre 35% e 100%) e, idealmente, acima de 50% ou mesmo acima de 65%. Uma vez que a vasta maioria dos laços H3 não têm estruturas canônicas, é preferível selecionar uma conformação de cadeia principal a qual é lugar comum entre esses laços, a qual mostra estruturas canônicas. Para cada um dos laços, a conformação a qual é observada mais freqüentemente no repertório natural é, portanto, selecionada. Em anticorpos humanos, as estruturas canônicas (CS) mais populares para cada laço são 221 JS3 O ^
como segue: Hl - CS 1 (79% do repertório expresso), H2 - CS 3 (46%), Ll - CS 2 de Vk (39%), 12 - CS 1 (100%), L3 - CS 1 de Vk (36%) (o cálculo admite uma proporção de κ:λ de 70: 30, Hood e colaboradores (1967) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol, 48: 133). Para laços H3 que têm estruturas canônicas, um comprimento de CDR3 (Kabat e colaboradores (1991) Sequences of proteins of immunological interest, U.S. Department of Health and Human Services) de sete resíduos com uma ligação em ponte de sal do resíduo 94 ao resíduo 101, parece ser o mais comum. Existem pelo menos 16 seqüências de anticorpo humano na biblioteca de dados do EMBL com o comprimento de H3 requerido e resíduos chave para formar essa conformação e pelo menos duas estruturas cristalográficas no banco de dados de proteínas as quais podem ser usadas como uma base para modelamento de anticorpo (2cgr e ltet). Os segmentos de gene de linhagem germinativa mais freqüentemente expressos com essa combinação de estruturas canônicas são o segmento 3-23 de Vh (DP-47), o segmento JH4b de JH, o segmento 02/012 de Vk (DPK9) e o segmento JkI de Jk. Segmentos DP45 e DP38 de Vh são também adequados. Esses segmentos podem, portanto, ser usados em combinação com uma base para construir uma biblioteca com a conformação de cadeia principal única desejada.
Alternativamente, ao invés de escolher a conformação de
cadeia principal única baseada na ocorrência natural das diferentes conformações de cadeia principal para cada um dos laços de ligação isoladamente, a ocorrência natural de combinações de conformações de cadeia principal é usada como a base para escolher a conformação de cadeia principal única. No caso de anticorpos, por exemplo, a ocorrência natural de combinações de estrutura canônica para qualquer dois, três, quatro, cinco ou para todos os seis laços de ligação a antígeno, pode ser determinada. Aqui, é preferível que a conformação escolhida seja lugar comum em anticorpos que ocorrem naturalmente e é mais preferível que, quando combinações naturais dos cinco laços de ligação a antígeno, Hl, H2, Ll5 L2 e L3, são consideradas, a combinação mais freqüente de estruturas canônicas seja determinada e, então, combinadas com a conformação mais popular para o laço H3, como uma base para escolher a conformação de cadeia principal única. Diversificação da seqüência canônica
Tendo selecionado várias conformações de cadeia principal conhecidas ou, de preferência, uma conformação de cadeia principal única conhecida, ligantes duplos específicos (por exemplo, ds-dAbs) ou bibliotecas para uso na invenção podem ser construídas variando cada sítio de ligação da molécula de forma a gerar um repertório com diversidade estrutural e/ou funcional. Isso significa que variantes são geradas de modo que elas possuam diversidade suficiente em sua estrutura e/ou em sua função, de modo que elas sejam capazes de proporciona uma série de atividades.
A diversidade desejada é, tipicamente, gerada variando a molécula selecionada em uma ou mais posições. As posições a serem alteradas podem ser escolhidas aleatoriamente ou são, de preferência, selecionadas. A variação pode, então, ser obtida através de randomização, durante a qual o aminoácido residente é substituído por qualquer aminoácido ou análogo do mesmo, natural ou sintético, produzindo um número muito grande de variantes ou substituindo o aminoácido resistente por um ou mais de um subconjunto definido de aminoácidos, produzindo um número mais
limitado de variantes.
Vários métodos foram reportados para introdução de tal diversidade. PCR propensa a erro (Hawkins e colaboradores (1992) J. Mol Biol, 226: 889), mutagênese química (Deng e colaboradores (1994) J. Biol. Chem., 269: 9533) ou cepas mutantes bacterianas (Low e colaboradores (1996) J. Mol. Biol., 260: 359) podem ser usados para introduzir mutações aleatórias nos genes que codificam a molécula. Métodos para mutação de posições selecionadas são também bem conhecidos na técnica e incluem o uso
de oligonucleotídeos erroneamente combinados ou oligonucleotídeos degenerados, com ou sem o uso de PCR. Por exemplo, várias bibliotecas de anticorpo sintético foram criadas objetivando mutações nos laços de ligação a antígeno. A região H3 de um Fab de ligação a toxóide do tétano humano foi aleatoriamente distribuída para criar uma faixa de novas especificidades de ligação (Barbas e colaboradores (1992) Proc. Natl. Acad. Sci USA, 89: 4457). Regiões H3 e L3 aleatórias ou semi-aleátorias foram anexadas a segmentos de gene V de linhagem germinativa para produzir grandes bibliotecas com regiões de armação sem mutação (Hoogenboom & Winter (1992) J. Mol Biol, 227: 381; Barbas e colaboradores (1992) Proc. Natl Acad. Sci USA, 89: 4457; Nissim e colaboradores (1994) EMBO J., 13: 692; Griffiths e colaboradores (1994) EMBO J., 13: 3245; De Kruif e colaboradores (1995) J. Mol. BioL5 248: 97). Tal diversificação foi estendida para incluir alguns ou todos os outros laços de ligação a antígeno (Crameri e colaboradores (1996) Nature Med., 2: 100; Riechmann e colaboradores (1995) Bio/Technology, 13: 475; Morphosys, W097/083320, supra).
Uma vez que randomização de laço tem o potencial de criar aproximadamente mais de IO15 estruturas para H3 apenas e um número similarmente grande de variantes para os outros cinco laços, não é prático usar a tecnologia de transformação atual ou mesmo usar sistemas isentos de células para produzir uma biblioteca representando todas as possíveis combinações. Por exemplo, em uma das maiores bibliotecas construídas até o momento, 6 χ IO10 diferentes anticorpos, o que é apenas uma fração da diversidade potencial para uma biblioteca desse design, foram gerados (Griffiths e colaboradores (1994) supra).
De preferência, apenas os resíduos que estão diretamente envolvidos na criação ou modificação da função desejada de cada domínio da molécula de ligante duplo específico são diversificados. Para muitas moléculas, a função de cada domínio será se ligar a um alvo e, portanto, diversidade estaria concentrada no sítio de ligação ao alvo, ao mesmo tempo em que evita alteração de resíduos os quais são cruciais para o engolfamento global da molécula ou manutenção da conformação de cadeia principal escolhida.
Diversificação da seqüência canônica conforme ela se aplica a domínios de anticorpo
No caso de ligantes baseados em anticorpo (por exemplo, ds- dAbs), um sítio de ligação para cada alvo é, mais freqüentemente, o sítio de ligação a antígeno. Assim, de preferência, apenas aqueles resíduos no sítio de ligação a antígeno são variados. Esses resíduos são extremamente diversos no repertório de anticorpo humano e são conhecidos por fazer contatos em complexos de anticorpo/antígeno de alta resolução. Por exemplo, em L2, sabe-se que as posições 50 e 53 são diversas em anticorpos que ocorrem naturalmente e são observadas como fazendo contato com o antígeno. Em contraste, a abordagem convencional seria ter de diversificar todos os resíduos na Região de Determinação de Complementaridade (CDRl) correspondente, conforme definido por Kabat e colaboradores (1991, supra), alguns dos sete resíduos comparado com os dois diversificados na biblioteca para uso de acordo com a invenção. Isso representa um aperfeiçoamento significativo em termos da diversidade funcional requerida para criar uma série de especificidades de ligação a antígeno.
Na natureza, a diversidade de anticorpo é o resultado de dois processos: recombinação somática de segmentos de gene V, D e J de linhagem germinativa para criar um repertório primário naive (a assim denominada diversidade juncional e de linhagem germinativa) e hipermutação somática dos genes V re-arranjados resultantes. Análise de seqüências de anticorpo humano mostrou que a diversidade no repertório primário está focalizada no centro do sítio de ligação a antígeno, enquanto que hipermutação somática dispersa a diversidade para regiões na periferia do sítio de ligação a antígeno que são altamente conservadas no repertório primário (veja Tomlinson e colaboradores (1996) J. MoL Biol, 256: 813). Essa complementaridade provavelmente evoluiu como uma estratégia eficiente para busca de espaços na seqüência e, embora evidentemente única a anticorpos, pode ser facilmente aplicada a outros repertórios de polipeptídeo. Os resíduos os quais são variados são um subconjunto daqueles que formam um sítio de ligação para o alvo. Diferentes subconjuntos (incluindo sobreposição) de resíduos no sítio de ligação ao alvo são diversificados em diferentes estágios durante seleção, se desejado. No caso de um repertório de anticorpo, um repertório "naive"
inicial pode ser criado onde alguns, mas nem todos, os resíduos no sítio de ligação a antígeno são diversificados. Conforme usado aqui, nesse contexto, o termo "naive" se refere à moléculas de anticorpo que não têm alvo predeterminado. Essas molécula se assemelham àquelas as quais são codificadas pelos genes de imunoglobulina de um indivíduo que não sofreu diversificação imune, conforme é o caso com fetos e indivíduos recém- nascidos, cujos sistemas imunes ainda não foram estimulados por uma ampla variedade de estímulos antigênicos. Esse repertório é, então, selecionado contra uma ampla faixa de antígenos ou em particulares. Se requerido, diversidade adicional pode, então, ser introduzida fora da região de diversificada no repertório inicial. Esse repertório maturado pode ser selecionado para função, especificidade ou afinidade modificada.
Repertórios naive de domínios de ligação para a construção de ligantes duplos específicos nos quais alguns ou todos os resíduos no sítio de ligação a antígeno são variados são conhecidos na técnica. (Veja WO 2004/058821, WO 2004/003019 e WO 03/002609). A biblioteca "primária" imita o repertório primário natural, com diversidade restrita a resíduos no centro do sítio de ligação a antígeno que são diversos nos segmentos de gene V de linhagem germinativa (diversidade de linhagem germinativa) ou 226 - ~ diversificados durante o processo de recombinação (diversidade juncional). Aqueles resíduos os quais são diversificados incluem, mas não estão limitados a, H50, H52, H52a, H53, H55, H56, H58, H95, H96, H97, H98, L50, L53, L91, L92, L93, L94 e L96. Na biblioteca "somática", diversidade está restrita a resíduos que são diversificados durante o processo de recombinação (diversidade juncional) ou têm mutação somática elevada. Aqueles resíduos os quais são diversificados incluem, mas não estão limitados a: H31, H33, H35, H95, H96, H97, H98, L30, L31, L32, L34 e L96. Todos os resíduos listados acima como adequados para diversificação nessas bibliotecas são conhecidos por fazer contatos em um ou mais complexos de anticorpo- antígeno. Uma vez que, em ambas as bibliotecas, nem todos os resíduos no sítio de ligação a antígeno são variados, diversidade adicional é incorporada durante seleção variando os resíduos restantes, se é desejado fazer isso. Será evidente para aqueles habilitados na técnica que qualquer subconjunto de qualquer um desses resíduos (ou resíduos adicionais os quais compreendem o sítio de ligação a antígeno) podem ser usados para a diversificação inicial e/ou
subseqüente do sítio de ligação a antígeno.
Na construção de bibliotecas para uso na invenção, diversificação de posições escolhidas é tipicamente obtida a nível de ácido nucleico, alterando a seqüência de codificação a qual específica a seqüência do polipeptídeo, de modo que uma série de possíveis aminoácidos (todos os ou um subconjunto dos mesmos) possam ser incorporados nessa posição. Usando a nomenclatura IUPAC, o códon mais versátil é NNK, o qual codifica todos os aminoácidos, bem como o códon terminal TAG. O códon NNK é, de preferência, usado de forma a introduzir a diversidade requerida. Outros códons os quais obtêm a mesma finalidade são também de uso, incluindo o códon NNN, o qual leva à produção dos códon terminais adicionais TOA e TAA.
Uma característica da diversidade de cadeia lateral no sítio de ligação a antígeno de anticorpos humanos é uma tendência pronunciada a qual favorece determinados resíduos de aminoácido. Se a composição de aminoácido das dez posições mais diversas em cada uma das regiões VH, Vk e νλ é somada, mais de 76% da diversidade de cadeia lateral provêm apenas de sete resíduos diferentes, esses sendo serina (24%), tirosina (14%), asparagina (11%), glicina (9%), alanina (7%), aspartato (6%) e treonina (6%). Essa tendência a resíduos hidrofílicos e pequenos resíduos os quais podem proporcionar flexibilidade de cadeia principal provavelmente reflete a evolução de superficiais as quais estão pré-dispostas à ligação a uma ampla faixa de antígenos ou epítopos e pode ajudar a explicar a promiscuidade
requerida de anticorpos no repertório primário.
Uma vez que preferível imitar essa distribuição de aminoácidos, a distribuição de aminoácidos nas posições a serem variadas imita, de preferência, aquela observada no sítio de ligação a antígeno de anticorpos. Tal tendência na substituição de aminoácidos que permitem a seleção de determinados polipeptídeos (não apenas polipeptídeos de anticorpo) contra uma faixa de antígenos alvo é facilmente aplicada a qualquer repertório de polipeptídeo. Existem vários métodos para obter tendência da distribuição de aminoácido na posição a ser variada (incluindo o uso de mutagênese de tri-nucleotídeo, veja W097/08320), dos quais o método preferido, em virtude de facilidade de síntese, é o uso de códons degenerados convencionais. Comparando o perfil de aminoácido codificado por todas as combinações de códons degenerados (com degenerância única, dupla, tripla e quádrupla em proporções iguais em cada posição) com o aminoácido natural usado, é possível calcular o códon mais representativo. Os códons (AGT)(AGC)T, (AGT)(AGC)C e (AGT)(AGC)(CT) - isto é, DVT, DVC e DVY, respectivamente, usando a nomenclatura de IUPAC - são aqueles mais próximos do perfil de aminoácido desejado: eles codificam 22% de serina e 11% de tirosina, asparagina, glicina, alanina, aspartato, treonina e cisteína. De preferência, portanto, bibliotecas são construídas usando o códon DVT, DVC ou DVY em cada uma das posições diversificadas. Composições terapêuticas e diagnosticas e usos
A invenção proporciona composições compreendendo os
ligantes da invenção e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável e métodos terapêuticos e diagnósticos que empregam os ligantes ou composições d antígeno. Os ligantes de acordo com o método da presente invenção podem ser empregados em aplicações terapêuticas e profiláticas in
vivo, em aplicações diagnosticas in vivo e semelhantes. Usos terapêuticos e profiláticos de ligantes da invenção
envolvem a administração de ligantes de acordo com a invenção a um
mamífero recipiente, tal como um ser humano. Os ligantes se ligam aos alvos
com alta afinidade e/ou avidez. Em algumas modalidades, tais como ligantes
semelhantes à IgG, os ligantes podem permitir recrutamento de células
citotóxicas para mediar a morte de células cancerígenas, por exemplo, através
de citotoxicidade celular anticorpo-dependente.
Ligantes substancialmente puros de pelo menos 90 a 95% de
homogeneidade são preferidos para administração a um mamífero e 98 a 99%
ou mais de homogeneidade é mais preferido para usos farmacêuticos,
especialmente quando o mamífero é um ser humano. Uma vez purificados,
parcialmente ou até homogeneidade conforme desejado, os ligantes podem ser
usados diagnosticamente ou terapeuticamente (incluindo extracorporalmente)
ou no desenvolvimento e realização de procedimentos de ensaio, colorações
imuno fluorescentes e semelhantes (Lefkovite e Pernis, (1979 e 1981)
Immunological Methods, Volumes I e II, Academic Press, NY).
No presente pedido, o termo "prevenção" envolve
administração da composição protetora antes da indução de doença. "Supressão" se refere à administração da composição após um evento indutivo, mas antes do aparecimento clínico da doença. "Tratamento" envolve administração da composição protetora após os sintomas da doença se manifestarem. Tratamento inclui alívio dos sintomas associados à doença e também prevenção ou retardo do início da doença e também redução da
gravidade ou freqüência dos sintomas da doença.
Por exemplo, os ligantes da presente invenção, tipicamente,
encontrarão uso na prevenção, supressão ou tratamento de estados doentios. Por exemplo, ligantes podem ser administrados para tratar, supnrmr ou prevenir uma doença inflamatória crônica, hiper-sensibilidade alérgica, câncer infecção bacteriana ou viral, distúrbios autoimunes (os quais incluem, mas não estão limitados a, diabetes do Tipo I, asma, esclerose múltipla, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, artrite psoriática, espondiloartropatia (por exemplo, espondilite anquilosante), lupus eritematoso sistêmico, doença inflamatória do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa), miastenia gravis e síndrome de Behcet, psoríase, endometriose e adesões
abdominais (por exemplo, pós-cirurgia abdominal).
Os ligantes da invenção podem ser usados para tratar, suprimir
ou prevenir doença, tal como uma doença alérgica, uma doença Th-2- mediada, doença IL-13-mediada, doença IL-4-mediada e/ou doença IL-4/IL- 13-mediada. Exemplos de tais doenças incluem doença de Hodgkin, asma, asma alérgica, dermatite atópica, alergia atópica, colite ulcerativa, escleroderma, rinite alérgica, asma alérgica, dermatite atópica, alergia atópica, rejeição crônica a enxerto, fibrose pulmonar induzida por bleomicina, fibrose pulmonar idiopática, COPD, fibrose pulmonar induzida por radiação, granuloma pulmonar, esclerose sistêmica progressiva, esquistossomose, fibrose hepática, câncer renal, linfoma de Burkitt, doença de Hodgkms, doença não-Hodgkins, síndrome de Sezary, asma, artrite séptica, dermatite herpetiforme, urticária idiopática crônica, colite ulcerativa, escleroderma, cicatrizes hipertróficas, doença de Whipple, hiperplasia benigna de próstata, um distúrbio pulmonar no qual o receptor de IL-4 exerce um papel, um 230
15
distúrbio do sistema digestivo no qual ruptura da barreira epitelial med.da pelo receptor de IL-4 exerce um papel, um distúrbio do sistema digestão no qual o receptor de IL-4 exerce um papel, uma reação alérgica a um medicamento, doença de KawasaXi, doença de células falsiformes, sindrome de Churg-Strauss, doença de Grave, pré-eclampsia, sindrome de Sjogren, sindrome linfoproliferativa autoimune, anemia hemolitica autoimune, esôfago de Barrett, uveíte autoimune, tuberculose, fibrose cística, nucose broncopulmonar alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose induzida por bleomicina, proteinose alveolar pulmonar, sindrome de dificuldade respiratória em adultos, sarcoidose, sindrome de hxper gE, sindrome hiper-eosinofüica idiopâtica, uma doença de formação de bolhas autoimune, pênfigo vulgaris, penfigôide bolhoso, miastenia gravis, sindrome
de fadiga crônica, nefrose). ^ _
O termo "doença alérgica" se refere a uma condição patológica
na qual um paciente é hiper-sensibilizado a e monta uma reação imunolôg.ca contra uma substância que é normalmente não imunogênica. Doença alerg.ca é geralmente caracterizada por ativação de mastócitos por IgE, resultando em uma resposta inflamatória (por exemplo, resposta local, resposta sistênuca) que pode resultar em sintomas benignos, como nariz escorrendo, a choque anafilático que ameaça a vida e morte. Exemplos de doenças alérg.cas incluem, mas não estão limitados a, rinite alérgica (por exemplo, febre do feno), asma (por exemplo, asma alérgica), dermatite alérgica (por exemplo, eczema), dermatite de contato, alergia a alimentos e urticária (doença da
. Pel6)' conforme usado aqui, "doença Th2-mediada" se refere a uma
doença na qual a patologia é produzida (no todo ou em parte) através de uma resposta imune (resposta imune do tipo Th2) que é regulada por Imfocitos T Th2 CD4+ os quais produzem, caracteristicamente, IL-4, IL-5, IL-IO e IL- . Uma resposta imune do tipo Th2 está associada à produção de determinadas 231 J ^ citocinas (por exemplo, IL-4 e IL-13) e de determinadas classes de anticorpos (por exemplo, IgE) e está associada à imunidade humoral. Doenças Th2- mediadas são caracterizadas pela presença de níveis elevados de citocinas Th2 (por exemplo, IL-4, IL-13) e/ou determinadas classes de anticorpos (por exemplo, IgE) e incluem, por exemplo, doença alérgica (por exemplo, rinite alérgica, dermatite atópica, asma (por exemplo, asma atópica), doença alérgica das vias aéreas (AAD), choque anafilático, conjuntivite), distúrbio auto-imunes associados a níveis elevados de IL-4 e/ou IL-13 (por exemplo, artrite reumatóide, doença hospedeiro versus enxerto, doença renal (por exemplo, síndrome nefrítica, nefrite por lupus)) e infecções associadas a níveis elevados de IL-4 e/ou IL-13 (por exemplo, infecção viral, parasítica,
fúngica (por exemplo, C. albicans)).
Determinados cânceres estão associados a níveis elevados de
IL-4 e/ou IL-13 ou associados à proliferação de células cancerígenas induzida
por IL-4 e/ou induzida por IL-13 (por exemplo, linfoma de células B, linfoma
de células T, mieloma múltiplo, câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama
e câncer ovariano). Esses cânceres podem ser tratados, suprimidos ou
prevenidos usando os ligantes da invenção.
Geralmente, os presentes ligantes serão utilizados na forma
purificada junto com veículos farmacologicamente apropriados. Tipicamente,
esses veículos incluem soluções aquosas ou alcoólicas/aquosas, emulsões ou
suspensões e incluem solução salina e/ou meios tamponados. Veículos
parenterais incluem solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose
e cloreto de sódio ou Ringer lactada. Adjuvantes fisiologicamente aceitáveis
adequados, se necessário para manter um complexo polipeptídico em
suspensão, podem ser escolhidos de espessantes tais como carbóximetil
celulose, polivinilpirrolidona, gelatina e alginatos.
Veículos intravenosos incluem repositores de fluido e nutriente
e repositores de eletrólito, tais como aqueles baseados em dextrose de Ringer. Conservantes e outros aditivos, tais como antimicrobianos, antioxidantes, agentes de quelação e gases inertes, também podem estar presentes (Mack (1982) Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a Edição). Uma variedade de formulações adequadas podem ser usadas, incluindo formulações com
liberação prolongada.
O ligante da presente invenção pode ser usado como
composições distintamente administradas ou em conjunto com outros agentes. Os ligantes podem ser usados em terapia combinada com produtos terapêuticos de IL-13 existentes (por exemplo, agentes de IL-13 existentes (por exemplo, anti-IL-13Ral, IL-4/13 Trap, anti-IL-13) mais dAb de IL-4 e agentes de IL-4 existentes (por exemplo, anti-IL-4R, muteína de IL-4, IL-4/13 Trap) mais dAb de IL-13) e anticorpos anti-IL-13 e IL-4 (por exemplo, W005/0076990 (CAT), W003/092610 (Regeneron), WOOO/64944 (Genetic Inst.) e W02005/062967 (Tanox)). Os ligantes podem ser administrados e/ou formulados junto com um ou mais produtos terapêuticos ou agentes ativos adicionais. Quando um ligante é administrado com um agente terapêutico adicional, o ligante pode ser administrado antes, simultaneamente com ou subseqüente à administração do agente adicional. Geralmente, o ligante e agente adicional são administrados de uma maneira que proporciona uma sobreposição do efeito terapêutico. Agentes adicionais que podem ser administrados ou formulados com o ligante da invenção incluem, por exemplo, vários fármacos imunoterapêuticos, tais como ciclosporina, metotrexato, adriamicinaou cisplatina, antibióticos, anti-micóticos, agentes anti-virais e imunotoxinas. Por exemplo, quando o antagonista é administrados para prevenir, suprimir ou tratar inflamação pulmonar ou uma doença respiratória (por exemplo, asma), ele pode ser administrado em conjunto com inibidores de fosfodiesterase (por exemplo, inibidores de fosfodiesterase 4), broncodilatadores (por exemplo, beta-2 agonistas, anti- colinérgicos, teofilina), beta-agonistas de curta ação (por exemplo, albuterol, P^t
salbutamol, bambuterol, fenoterol, isoeterina, isoproterenol, levabuterol, metaproterenol, pirbuterol, terbutalina e tornlato), beta-agonistas de longa ação (por exemplo, formoterol e salmeterol), anti-colinérgicos de curta ação (por exemplo, brometo de ipratrópio e brometo de oxitrópio), anti- colinérgicos de longa ação (por exemplo, tiotrópio), teofilina (por exemplo, formulação de curta ação, formulação de longa ação), esteróides inalados (por exemplo, beclometasona, beclometasona, budesonida, flunisolida, propionato de fluticasona e triamcinolona), esteróides orais (por exemplo, metilprednisolona, prednisolona, prednisolon e prednisona), beta-agonistas de curta ação combinados com anti-colinérgicos (por exemplo, albuterol/salbutamol/ipratópio e fenoterol/ipratópio), beta-agonistas de longa ação combinados com esteróides inalados (por exemplo, salmeterol/fluticasona e formolerol/budesonida) e agentes mucolíticos (por exemplo, erdosteína, acetilcisteína, bromheksina, carbocisteína, guiafenesina e glicerol iodinado.
Outros agentes co-terapêuticos adequados que podem ser administrados com um ligante da invenção para prevenir, suprimir ou tratar asma (por exemplo, asma alérgica) incluem um corticosteróide (por exemplo, beclometasona, budesonida, fluticasona), cromoglicato, nedocromil, beta- agonista (por exemplo, salbutamol, terbutalina, bambuterol, fenoterol, reproterol, tolubuterol, salmeterol, fomtero), zafirlukast, salmeterol, prednisona, prednisolona, teofilina, zileutron, montelukast e modificadores de leucotrieno.
Os ligantes da invenção podem ser co-administrados com uma variedade de agentes co-terapêuticos adequados para o tratamento de doenças (por exemplo, uma doença Th-2-mediada, doença IL-4-mediada, doença IL- 13-mediada, doença mediada por IL-4 e IL-13, câncer), incluindo citocinas, analgésicos/anti-piréticos, anti-eméticos e produtos quimioterapêuticos.
Citocinas incluem, sem limitação, uma linfocina, fatores de necrose de tumor, citocina semelhante ao fator de necrose de tumor, linfoloxina, interferon, proteína inflamatória de macrófago, fator de estimulação de colônia de granulócito/macrófago, interleucina (incluindo, sem limitação, interleucina- 1, interleucina-2, interleucina-6, interleucina-12, interleucina-15, interleucina-18), fatores de crescimento os quais incluem, sem limitação, por exemplo, hormônio de crescimento, fator de crescimento 1 e 2 semelhante à insulina (IGF- 1 e IGF-2), fator de estimulação de colônia de granulócito (GCSF), fator de crescimento plaqueta-derivado (PGDF), fator de crescimento epidérmico (EGF) e agentes para estimulação de eritropoiese, por exemplo, eritropoietina humana recombinante (Epoetina alfa), EPO, um agonista hormonal, antagonistas hormonais (por exemplo, flutamida, tamoxifen, acetato de leuprolida (LUPRON)) e esteróides (por exemplo, dexametasona, retinóide, betametasona, Cortisolj cortisona, prednisona, dehidrotestosterona, glicocorticóide, mineralocorticóide, estrogênio, testosterona, progestina).
Analgésicos/anti-piréticos podem incluir, sem limitação, por exemplo, aspirina, acetaminofen, ibuprofen, naproxen sódico, hidrocloreto de buprenorfma, hidrocloreto de propoxifeno, napsilato de propoxifeno, hidrocloreto de meperidina, hidrocloreto de hidromorfona, sulfato de morfina, hidrocloreto de oxicodona, fosfato de codeína, bitartrato de dihidrocodeína, hidrocloreto de pentazocina, bitartrato de hidrocodona, tartrato de levorfanol, diflunisal, salicilato de trolamina, hidrocloreto de nalbufina, ácido mefenâmico, tartrato de butorfanol, salicilato de colina, butalbital, citrato de feniltoloxamina, citrato de difenidramina, metotrimeprazina, hidrocloreto de cinamedrina, meprobamato e semelhantes).
Anti-eméticos também podem ser co-administrados para prevenir ou tratar náusea e vômito, por exemplo, anti-eméticos adequados incluem hidrocloreto de meclizina, nabilona, proclorperazina, dimenidrinato, hidrocloreto de prometazina, tietilperazina, escopolamina e semelhantes). 235 β Agentes quimioterapêuticos, conforme esse termo é usado aqui, incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, agentes anti- microtúbulo (por exemplo, taxol (paclitaxel)), taxotero (docetaxel), agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina e clorambucila), antibióticos citotóxicos (por exemplo, dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C e bleomicina; anti-metabólitos (por exemplo, citarabina, gemeitatina, metotrexato e 5- fluorouracila), anti-mióticos (por exemplo, vincristina), vinca alcalóides (por exemplo, etoposídeo, vinblastina e vincristina) e outros, tais como cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiuréia; e combinações dos mesmos.
Composições farmacêuticas também incluem "coquetéis" de vários agentes citotóxicos ou outros em conjunto com os ligantes da presente invenção ou mesmo combinações de ligantes de acordo com a presente invenção tendo diferentes especificidades, tais como ligantes selecionados usando diferentes antígenos ou epítopos alvo, quer sejam eles empoçados ou não antes de administração.
A via de administração de composições farmacêuticas de acordo com a invenção pode ser qualquer via adequada, tal como qualquer uma daquelas comumente conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Para terapia incluindo, sem limitação, imunoterapia, os ligantes da invenção podem ser administrados a qualquer paciente de acordo com técnicas padrões. A administração pode ser através de qualquer modo apropriado, incluindo parenteralmente, intravenosamente, intramuscularmente,
intraperitonealmente, transdermicamente, intratecalmente, intra- articularmente, através da via pulmonar e também, apropriadamente, através de infusão direta (por exemplo, com um cateter). A dosagem e freqüência de administração dependerão a idade, sexo e condição do paciente, administração concorrente de outros fármacos, contra-indicações e outros parâmetros a serem levados em conta pelo médico. A administração pode ser 236 J&f ís
local (por exemplo, distribuição local aos pulmões através de administração pulmonar, por exemplo, administração intranasal) ou injeção local diretamente em um tumor) ou sistêmica, conforme indicado.
Os ligantes da presente invenção podem ser liofílizados para armazenamento e reconstituídos em um veículo adequado antes de uso. Foi mostrado que essa técnica é eficaz com imunoglobulinas convencionais e métodos de liofilização e reconstituição conhecidos na técnica podem ser empregados. Será apreciado por aqueles habilitados na técnica que liofilização e reconstituição podem levar a graus variados de perda de atividade do anticorpo (por exemplo, com imunoglobulinas convencionais, anticorpos de IgM tendem a ter maior perda de atividade do que anticorpos de IgG) e que os níveis de uso podem precisar ser ajustados para compensar.
As composições contendo os ligantes podem ser administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em determinadas aplicações terapêuticas, uma quantidade adequada de obter inibição, supressão, modulação, morte pelo menos parciais ou algum outro parâmetro mensurável de uma população de células selecionada é definida como uma "dose terapeuticamente eficaz". Quantidades necessárias para obter essa dosagem dependerão de gravidade da doença e do estado geral de saúde do paciente, mas geralmente oscilarão de 0,005 a 5,0 mg de ligante por quilograma de peso corporal, com doses de 0,05 a 2,0 mg/kg/dose sendo mais comumente usadas. Para aplicações profiláticas, composições contendo os presentes ligantes o coquetéis dos mesmos podem também ser administradas em dosagens similares ou ligeiramente menores, para prevenir, inibir ou retardar o início da doença (por exemplo, para sustentar remissão ou quiescência ou prevenir uma fase aguda). O médico habilitado será capaz de determinar o intervalo de dosagem apropriado para tratar, suprimir ou prevenir a doença. Quando um ligante é administrado para tratar, suprimir ou prevenir uma doença, ele pode ser administrado até quatro vezes por dia, duas vezes por
15 js
semana, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez por mês ou uma vez a cada dois meses, em uma dose, por exemplo, de cerca de 10 μ^ a cerca de 80 mg/kg, cerca de 100 μ^ a cerca de 80 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 80 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 70 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 60 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de μ^ a cerca de 10 mg/kg, cerca de 10 μ^ a cerca de 5 mg/kg, cerca de μ^ a cerca de 2,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 6 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 8 mg/kg, cerca de 9 mg/kg ou cerca de 10 mg/kg.
Em modalidades particulares, o ligante é administrado para tratar, suprimir ou prevenir uma doença alérgica crônica uma vez a cada duas semanas ou uma vez por mês em uma dose de cerca de 10 μg/kg a cerca de 10 mg/kg (por exemplo, cerca de 10 pg/kg, cerca de 100 vgfkg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 6 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 8 mg/kg, cerca de 9 mg/kg ou cerca de 10 mg/kg.)
Em modalidades particulares, o ligante é administrado para tratar, suprimir ou prevenir asma todo dia, a cada dois dias, uma vez por semana, uma vez a cada duas emanas ou uma vez por mês em uma dose de cerca de 10 μ^ a cerca de 10 mg/kg (por exemplo, cerca de 10 cerca
de 100 μ^/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de
4 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 6 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 8 mg/kg, cerca de 9 mg/kg ou cerca de 10 mg/kg). O ligante pode também ser administrado em uma dose diária ou dose unitária (por exemplo, para tratar, suprimir ou prevenir asma) em uma dose diária ou dose unitária de cerca de mg, cerca de 9 mg, cerca de 8 mg, cerca de 7 mg, cerca de 6 mg, cerca de
mg, cerca de 4 mg, cerca de 3 mg, cerca de 2 mg ou cerca de 1 mg. Em modalidades particulares, o ligante da invenção é administrado em uma dose que proporciona saturação de IL-4 e/ou IL-13 ou uma concentração desejada no soro in vivo. O médico habilitado pode determinar a dosagem apropriada para obter saturação, por exemplo, através de titulação do ligante e monitoramento da quantidade de sítios de ligação livres sobre a IL-4 e/ou IL-13 ou a concentração de ligante no soro. Regimes terapêuticos que envolvem a administração de um agente terapêutico para obter saturação alvo ou uma concentração desejada de agente no soro são comuns na técnica.
Tratamento ou terapia realizada usando as composições descritas aqui é considerado "eficaz" se um ou mais sintomas são reduzidos (por exemplo, em pelo menos 10% ou pelo menos um ponto em uma escala de avaliação clínica) com relação a tais sintomas presentes antes de tratamento ou com relação a tais sintomas em um indivíduo (modelo com seres humanos ou animais) não tratado com tal composição ou outro controle adequado. Sintomas, obviamente, variarão dependendo da doença ou distúrbio alvo, mas podem ser medidos por um clínico ou técnico com capacidade comum. Tais sintomas podem ser medidos, por exemplo, através de monitoramento do nível de um ou mais indicadores bioquímicos da doença ou distúrbio (por exemplo, níveis de uma enzima ou metabólito correlacionado com a doença, números de células afetadas, etc.), através de monitoramento de manifestações físicas (por exemplo, inflamação, tamanho de tumor, etc.) ou através de uma escala de avaliação clínica aceita, por exemplo, Juniper's Asma Qualtiy of Life Questionnaire (avaliação de 32 itens da American Thoracic Society avalia a qualidade de vida com relação à limitações de atividade, sintomas, função emocional e exposição a estímulos ambientais; Juniper e colaboradores, "Health-related Quality of Life in Moderate Asthma", Chest, 116: 1297-1303 (1999).), a Escala de Estado de Incapacidade Expandida (para esclerose múltipla), o Irvine Inflammatory 239 ^ Bowel Disease Questionnaire (avaliação de 32 pontos que avalia a qualidade de vida com relação à função intestinal, sintomas sistêmicos, função social e estado emocional - faixas de escore de 32 a 224, com maiores escores indicando uma melhor qualidade de vida), a Quality de Life Rheumatoid Arthritis Scale ou outra escala de avaliação clínica aceita, conforme conhecido no campo. Uma redução sustentada (por exemplo, um dia ou mais, de preferência mais) nos sintomas de doença ou distúrbio de pelo menos 10% ou um ou mais pontos sobre uma determinada escala clínica é indicativa de tratamento "eficaz". Similarmente, a profilaxia realizada usando uma composição conforme descrito aqui é "eficaz" se o início ou gravidade de um ou mais sintomas é retardada, reduzida ou eliminada com relação a tais sintomas em um indivíduo similar (modelo com seres humanos ou animais) não tratado com a composição.
Uma composição contendo ligantes de acordo com a presente invenção pode ser utilizada em ambientes profiláticos e terapêuticos para auxiliar na alteração, ativação, morte ou remoção de uma população de células alvo selecionada em um mamífero. Além disso, os ligantes e repertórios selecionados de polipeptídeos descritos aqui podem ser usados extracorporalmente ou seletivamente in vitro para matar, eliminar ou de outro modo remover eficazmente uma população de células alvo de uma coleção heterogênea de células. Sangue de um mamífero pode ser combinado, extracorporalmente, com os ligantes, por exemplo, anticorpos, receptores na superfície celular ou proteínas de ligação dos mesmos, pelo que as células indesejadas são mortas ou de outro modo removidas do sangue para retornar ao mamífero de acordo com técnicas padrões. EXEMPLOS
EXEMPLO 1: MÉTODOS GERAIS
Para seleções primárias contra IL-13 humana, bibliotecas de dAbs de VH e dAbs de Vk foram submetidas a classificação contra proteína 240 < de IL-13 humana biotinilada (R&D systems, Minneapoliss US). A IL-13 foi biotinilada usando um excesso molar de reagente EZ- Link Sulfo-NHS-LC- Biotina (Pierce, Rockford, EUA). 0 ciclo 1 foi realizado com glóbulos magnéticos revestidos com estreptavidina (Dynal, Noruega) e antígeno a 100 nM ou 20 nM; o ciclo 2 com glóbulos revestidos com neutravidina e antígeno a 20 nM ou 4 nM (Henderikx e colaboradores, 2002, Selection of antibodies against biotinylated antigens. Antibody Phage Display; Methods and protocols, Ed. O1Brien e Atkin, Humana Press).
Na seleção primária secundária, as mesmas bibliotecas de phage display de dAb de VH e Vk foram submetidas a classificação enquanto se mantinha a concentração de antígeno a 100 nM, no volume final de 1 ml de PBS, contendo Marvel a 2%. Nos primeiro e terceiro ciclos, 4 mg de glóbulos M280 Streptavidin Dyna (Dynal, Noruega) foram usados para capturar complexos de antígeno-fago. No segundo ciclo, 4 mg de glóbulos M270 Carboxy Dyna revestidos com Neutravidina (Dynal, Noruega) foram usados ao invés disso.
Glóbulos M270 Carboxy Dyna (Dynal, Noruega) foram revestidos com Neutravidina através de química padrão com carbodiimida como segue. 1 ml de glóbulos Carboxy M-270 Dyna (30 mg/ml, 2 χ IO6 glóbulos/μΐ) foram lavados duas vezes com 1 ml de NaOH a 0,01 M, permitindo quatro minutos de captura entre as lavagens. Hidróxido de sódio foi removido através de duas lavagens com água, seguido por ativação dos grupos carbóxi com 1 ml de hidrocloreto de l-Etil-3-[3- dimetilaminopropiljcarbodiimida a 40 mg/ml (EDC) (Sigma, Reino Unido) durante 30 minutos em temperatura ambiente, com mistura rotacional. Glóbulos EDO-ativados foram lavados duas vezes com água e 1 ml de Neutravidina a 1 mg/ml (Pierce, E.U.A.) em tampão ácido 2-morfolinoetano- sulfônico alOmM (MES, Sigma, Reino Unido), pH de 5 foi adicionado aos glóbulos ativados. A reação de acoplamento foi deixada processar com 241 J5<9° C
rotação durante 30 minutos em temperatura ambiente. Após acoplamento, os glóbulos foram capturados, a Neutravidina não capturada foi removida e os grupos amina-reativos não reagidos sobre os glóbulos foram resfriados rapidamente através de incubação com 1 ml de tampão de tris(hidróximetil)aminometano (Tris) a 0,05M, pH de 7,4, durante quinze minutos em temperatura ambiente. Os glóbulos revestidos e resfriados foram lavados quatro vezes em PBS contendo BSA a 0,1%, resuspensos em 1 ml do mesmo. Azida de sódio (Sigma, Reino Unido) foi adicionada a 0,02% para conservação e os glóbulos foram armazenados a 4 0C até requeridos.
O processo de seleção para bibliotecas de fago de dAb VH e
Vk é descrito nas tabelas a seguir (Tabelas 1 e 2).
Tabela 1
Bibliot eca Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 Ligante Entrada de Fago Saída de Fago Recuperação % Entrada de Fago Saída de Fago Recuperação % Entrada de Fago Saída de Fago Recuperação % Vk (G4 + G6) com IL-13 2.OE +12 2.0E+ 05 1.0E-05 LOE+ 10 3.OE+ 04 3.0E-04 2.0E+ 10 6.2E+08 3,1 Vk (G4 + G6) sem IL-13 2. OE+ 10 8.0E+06 0,04
Tabela 2
Biblioteca Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 Ligante Entra dade Fago Saída de Fago Recuperação % Entrada de Fago Saída de Fago Recuperação % Entrada de Fago Saída de Fago Recuperação % VH (G4 + G6) + L 1.0E + 12 3.OE + 05 3.OE -05 1.0E+ 10 7. OE+ 04 7.0E-04 2. OE+ 10 8.0E+ 08 4 VH (G4 + G6) -L 2. OE+ 10 5. OE+ 06 0,025
Os domínios de anticorpo de VH (DOM10-236 (SEQ ID NO:
1804), DOM 10-238 (SEQ ID NO: 1805), DOMlO-241 (SEQ ID NO: 1806),
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DOMl0-209 (SEQ ID NO: 1901), DOM10-210 (SEQ ID N0tl902), DOMlO- 211 (SEQ ID NO: 1903), DOMlO-213 (SEQ ID NO: 1904), DOMlO-214 (SEQ ID NO: 1905), DOMlO-215 (SEQ ID NO: 1906), DOMlO-216 (SEQ ID NO: 1907), DOMlO-217 (SEQ ID NO: 1908), DOMlO-221 (SEQ ID NO: 1909), DOM10-223 (SEQ ID NO: 1910), DOMlO-224 (SEQ ID NO: 1911), DOMl0-227 (SEQ ID NO: 1912), DOMlO-232 (SEQ ID NO: 1913), DOMl0-53-425 (SEQ ID NO: 2018)) selecionados foram clonados no vetor de expressão pDOM5 para seleção através de análise da taxa de dissociação por ELISA ou BIAcore.
Para seleções primárias contra IL-4 humana, bibliotecas de dAbs de VH e bibliotecas de dAb de Vk foram submetidas a classificação contra proteína de IL-4 humana biotinilada (Peprotech, Rocky Hill, EUA). A IL-4 foi biotinilada conforme descrito acima. O ciclo 1 foi realizado com glóbulos magnéticos revestidos com neutravidina (Dynal, Noruega) e antígeno a 100 nM; 2 ciclos com glóbulos revestidos com estreptavidina e antígeno a 20 nM, glóbulos revestidos com estreptavidina foram preparados através de incubação de glóbulos Dyna ativados com tosila (Dynal, Noruega) em 5 mg/ml de proteína de ligação à biotina-neutravidina Immunopure/ tampão de borato a 0,1 M, pH de 9,5 durante 16 horas a 37°C, seguido por incubação em BSA a 0,1 % (peso/v)/PBS durante 5 minutos a 4°C, seguido por incubação em BSA a 0,1 % (peso/v)/Tris a 0,2 M,s pH de 8,5 durante 16 horas a 4°C. Eluição em cada estágio foi com 1 mg/ml de tripsina-PBS.
Para seleções através de maturação por afinidade, o método acima foi usado, mas com as seguintes modificações: dois a quatro ciclos de seleção foram realizados usando glóbulos revestidos com estreptavidina e concentrações decrescentes de antígeno (na faixa de 1 nM a 50 pM), vetor de fago dos produtos de seleção (ciclos 2 e 3) foi isolado através de prep de plasmídeo (Qiagen) e inserto de dAb liberado através de digestão por restrição com SalI e NotI. Esse inserto foi ligado em pDOM5 e usado para transformar a cepa HB2151 de E. coli para a expressão solúvel e seleção de dAbs.
pDOM5 é um vetor de expressão pUCl 19-baseado sob o
controle do promotor LacZ. Expressão de dAbs no sobrenadante foi assegurada através de fusão ao peptídeo sinalizador líder GAS universal na extremidade N-terminal. Além disso, uma myc-tag foi anexa na extremidade C-terminal dos dAbs. Após transformação de células HB2151 de E. coli, as colônias foram usadas para inocular 50 a 500 mL de meio Terrific Broth suplementado com carbenicilina (100 μg por mL). Indução foi realizada com o OYERNIGHT EXPRESS™ SYSTEM 1 (sistema de expressão de proteína em alto nível, Novagen) de acordo com as instruções do fabricante. As culturas foram incubadas a 30°C durante 24-48 horas com agitação a 250 rpm. Após empelotamento das células através de centrifugação (4.000 rpm durante min), os sobrenadantes foram filtrados usando um filtro de 0,45 μιη e incubados durante a noite a 4°C com glóbulos de Streamline-proteína A (Amersham Biosciences, capacidade de ligação: 5 mg de dAb por mL de glóbulos) para os dAbs de Vh ou glóbulos de Proteína L-sepharose (Affitech, capacidade de ligação: 2 mg de dAb por mL de glóbulos) para ps dAb de VL. Os glóbulos foram, então, empacotados em colunas de extração, lavados com volumes de coluna de PBS e dAbs ligados foram eluídos em glicina-HCl a 0,1 M, pH de 2,0 ou 3,0 para os dAbs de Vh e VL, respectivamente. Após neutralização com Tris-HCl a 1 M, pH de 8,0, as amostras de proteínas foram submetidas à diálise em PBS e concentradas sobre concentradores Vivaspin de 5-kDas (Vivascience) antes de armazenamento a 4°C. A pureza da proteína foi estimada através de análise virtual após SDS-PAGE sobre gel de Tris- glicina de acrilamida a 12% (Invitrogen). As concentrações e rendimentos de proteína (em mg por L de cultura bacteriana) foram medidas a 280 nm, usando coeficientes de extinção calculados a partir das composições de aminoácido.
Maturação por afinidade usando bibliotecas de fago
Maturação foi realizada usando mutagênese propensa a erro, mutagênese sítio-dirigida de resíduos múltiplos e tecnologias de seleção por um único resíduo. Para bibliotecas de maturação propensa a erro, DNA de plasmídeo que codifica o dAb a ser maturado foi amplificado por PCR, usando o GENEMORPH© II RANDOM MUTAGENESIS KIT (kit de mutagênese única aleatória, Stratagene). O produto foi digerido com SalI e NotI e usado em uma reação de ligação com vetor de fago de corte pDOM4. Para a mutagênese sítio-dirigida e bibliotecas de resíduo único, reações de PCR foram realizadas usando oligonucleotídeos degenerados contendo códons NNK ou NNS para diversificar as posições requeridas no dAb a serem maturados por afinidade. PCR de montagem foi, então, usada para gerar um inserto diversificado total. O inserto foi digerido com SalI e NotI e usado em uma reação de ligação com pDOM4 para mutagênese de resíduos múltiplos e pDOM5 para mutagênese de resíduos únicos. A ligação produzida através de qualquer método foi, então, usada para transformar a cepa TBl de E. coli através de eletroporação e as células transformadas colocadas em lâminas 246 J^ sobre agar 2xTY contendo 15 μ^ηιοίβε de tetraciclina, proporcionando
• · V
tamanhos de biblioteca de >1 χ 10 clones.
pDOM4, é um derivado do vetor de fago Fd no qual a seqüência peptídica sinalizadora do gene III é substituída pelo peptídeo sinalizador da proteína da superfície ancorada em glicolipídio de levedo (GAS). Ele também contém uma tag c-myc entre a seqüência líder e o gene III, o qual coloca o gene III de novo em rede. Essa seqüência líder funciona bem em ambos os vetores de phage display, mas também em outros vetores de expressão procariota e podem ser universalmente usados. Maturação por afinidade usando emulsifícação Construção de biblioteca
Um pg de DNA template de dAb de Vk DOMl0-176 (SEQ ID NO: 1285), DOM9-155 (SEQ ID NO: 451) ou DOM9-44 (SEQ ID NO: 358) foi amplificado por PCR usando GENEMORPH II durante 35 ciclos com o conjunto de iniciador OA16 (ATACCATGGGGTCGACGGACATCCAG; SEQ ID NO: 1797) e OA17n
(TTCTITTGCGGCCGCCCGTTTGATTTCCACC; SEQ ID NO: 1798), seguido por uma digestão por restrição com SalI e NotI. Os fragmentos clarificados de DOMlO-176 (SEQ ID NO: 1285), DOM9-155 (SEQ ID NO: 451) e DOM9-44 (SEQ ID NO: 358) foram ligados nos vetores pIE2aA ou pIE7t3T usando DNA ligase T4 em um volume de 20 μΐ. Todos os vetores são derivados do vetor pIVEX2.2b Nde da Roche. Alíquotas de 0,5 μΐ do produto da ligação foram amplificadas na presença de DNA competidor ou PCR em tempo real sobre um ciclizador térmico BioRad Mini-Opticon para estabelecer que o número de eventos de ligação excedia a IO9 por reação. As bibliotecas foram amplificadas por PCR a partir da reação de ligação usando SuperTaq e iniciadores ASIl (TTCGCTATTACGCCAGCTGG; SEQ ID NO: 1799) e AS17 (CAGTCAGGCACCGTGTATG; SEQ ID NO: 1800) (bibliotecas de scArc) ou Platinum pfx e iniciadores AS 12 (AAAGGGGGATGTGCTGCAAG; SEQ ID NO: 1801) e AS 18 (AACAATGCGCTCATCGTCATC; SEQ ID NO: 1802) (bibliotecas de Tus). Para bibliotecas de diversificação alvejadas, oligonucleotídeos contendo códons NNS nas posições indicadas foram usados e o dAb foi montado através de PCR de sobreposição. A reação de montagem foi amplificada por PCR com oligonucleotídeos OA16/17n usando DNA polimerase PfuUltra e clonada com Sall/Notl nos vetores de tradução in vitro scArc ou Tus (IVT).
Dez pg de DNA template de dAb de VH DOM 10-416 (SEQ ID NO: 1834), DOMlO-273 (SEQ ID NO: 1818), DOMlO-275 (SEQ ID NO: 1871) ou DOMl 0-276 (1872) foram amplificados por PCR usando o GenemorphII durante 35 ciclos com o conjunto de iniciador AS9 (SEQ ID NO: 1916) e AS65 (SEQ ID NO: 1917), seguido por uma digestão por restrição com SalI e NotI. Os fragmentos clarificados de DOM 10-416 (SEQ ID NO: 1834), DOMlO-273 (DOMlO-273), DOMlO-275 (SEQ ID NO: 1871) ou DOMl0-276 (SEQ ID NO: 1872) foram ligados no vetor pIE2a2A (SEQ ED: 2015), um derivado de pIE2aA com dois operadores Arc por gene e capacidade de visualização potencialmente tetravalente, usando DNA ligase T4 em um volume de 20 μΐ. Alíquotas de 0,5 μΐ do produto de ligação foram amplificadas usando PCR em tempo real sobre um ciclizador térmico BioRad Mini-Opticon para estabelecer que o número de eventos de ligação excedia a 109 por reação.
Expressão in vitro e emillsificação
A seguinte mistura de reação foi usada para transcrição/tradução in vitro da biblioteca de fragmentos de PCR: 1,5 μΐ de glutationa oxidada a 100 mM, 2 μΐ de metionina a 5 mM, 0,5 μΐ de DNA (5,0 χ IO8 moléculas), 10 μΐ de H2O, 0,25 μΐ de mAb anti-HA 3F10 a 50 mg/ml (usado apenas com scArc), antígeno biotinilado em concentrações variadas e μΐ de extrato de transcrição-tradução T7-acoplado EcoPro. Imediatamente após mistura, o extrato foi adicionado a 0,7 ml de óleo mineral branco leve contendo Span-80 a 4,5% (v/v) e Triton X-IOO a 0,5% (v/v). Emulsificação foi realizada girando uma barra magnética durante 5 min a 2000 rpm em um frasco de vidro de 5 ml. Análise microscópica da formação de gotícula confirmou que as gotículas tinham -2 μιτι de diâmetro. A emulsão foi incubada durante 60 (Tus) a 180 (scArc) min a 25°C para permitir a que expressão e formação de complexo de proteína-DNA ocorresse. Decomposição da emulsão foi realizada através da adição de 0,25 ml de PBS/BSA a 1%/antígeno biotinilado e 0,5 ml de hexano/ 20% (v/v) de óleo mineral, seguido por rápido turbilhonamento e centrifugação durante 1 min a 13.000 rpm. Após remoção da fase oleosa, 1 ml de hexano/óleo mineral foi adicionado e o procedimento repetido três vezes. A última extração foi realizada usando apenas hexano. Seleção e amplificação
Seleção por aglutinantes foi realizada através de incubação da fase aquosa extraída durante 30 min na presença de antígeno biotinilado a 50 - 5 nM (veja abaixo para condições exatas usadas por ciclo). Se seleções de taxa de dissociação foram realizadas, essa incubação foi seguida pela adição de um excesso de antígeno não biotinilado ou o dAb de VH precursor em uma concentração de 1 μΜ e incubação na faixa de 5-100 min. Cada reação de emulsão foi, então, dividida em 5 cavidades de uma lâmina de PCR revestida com estreptavidina (50 μΐ/cavidade), incubada durante 15 min a 25 0C e lavada 4 vezes com PBS/BSA. Cinqüenta μΐ de mistura para PCR contendo iniciadores OA16/17n, tampão PfuUltra9 dNTPs, 2,5 u de DNA polimerase PfuUltra (Tus) ou pares sucessivos de iniciadores agrupados, dNTPs, tampão de polimerase KOD e 2,5 u de KOD polimerase (scArc) foram adicionados a cada cavidade. PCR foi realizada durante 25 (scArc) ou 30 (Tus) ciclos. Para seleções com Tus, o produto de PCR foi clarificado e digerido com SalI/NotL O fragmento foi, então, ligado no vetor pIE7t3T e amplificado conforme descrito na construção de biblioteca. Para scArc, o produto de PCR foi purificado em gel e usado diretamente para um próximo ciclo de seleção. PEGuilação usando aldeído e PEGs NHS-ativados
Sob condições apropriadas, proteínas podem ser especificamente PEGuiladas via o N-término usando PEG-aldeído (PEG- ALD). Isso tem a vantagem de que a proteína não requer qualquer manipulação adicional para introduzir um aminoácido específico para modificação, tal como cisteína, quando usando PEG-maleimida. Sob condições de tampão não-otimizado, ainda é possível que um pouco da proteína se torne modificada via resíduos de lisina quando de uso de PEG- ALD. Um método alternativo é usar NHS ou PEGs ativados com SPA, os quais reagem especificamente com resíduos de lisina na superfície. EXEMPLO 2: Ligantes que se ligam à IL-4 Ensaio de ligação ao receptor de IL-4 (RBA)
Uma lâmina MAXISORP™ (lâmina para ELISA com alta ligação de proteína, Nunc, Dinamarca) foi revestida durante a noite com 0,5 μ^ιηΐ de IL-4R humano/Fc recombinante (R&D Systems, Minneapolis5 EUA). As cavidades foram lavadas três vezes com 0,1% (v/v) de Tween 20 em PBS, seguido por três lavagens com PBS, antes de bloqueio com BSA a 2% (peso/v) em PBS. As lâminas foram lavadas novamente antes da adição de 10 ng/ml de IL-4 biotinilada (R&D Systems) misturada com uma série de diluições de dAbs anti-IL-4 ou IL-4. A ligação à IL-4 foi detectada com anticorpo anti-biotina rotulado com peroxidase (Stratech, Soham, Reino Unido), então, revelada com substrato TBM (KPL, Gaithersburg, EUA). A reação foi cessada através da adição de HCl e a absorbância lida a 450 nm. A atividade de dAb anti-IL-4 causou uma diminuição na ligação de IL-4 ao receptor e, portanto, uma diminuição na absorbância comparado com o controle de IL-4 apenas. Ensaio de células de IL-4
DAbs isolados foram testados com relação à sua capacidade de inibir a proliferação IL-4-induzida em células TF-I cultivadas (ATCC® catálogo No: CRL-2003). Resumidamente, 40000 células TF-I em meio RPMI isento de vermelho de fenol (Gibco, Invitrogen Ltda, Paisley5 Reino Unido) foram colocadas na cavidade de uma lâmina de microtitulação de cultura tecidual e misturadas com uma concentração final de 3 ng/ml de IL-4 (R&D Systems, Minneapolis, EUA) e uma diluição do dAb a ser testado. A mistura foi incubada durante 72 horas a 37°C, 5% de CO2. Reagente CELLTITER 96® (reagente colorimétrico para determinação de viabilidade, Promega, Madison, EUA) foi, então, adicionado e o número de células por cavidade foi quantificado através de medição da absorbância a 490 nm. A atividade de dAb anti-IL-4 causou uma diminuição na proliferação de células e uma A490 correspondente menor do que a IL-4 apenas. BIACORE® de competição com dAbs com anti-IL-4
Esses experimentos foram realizados sobre um instrumento BIACORE® 3000, usando um chip de SA revestido com estreptavidina (sistema de ressonância de plasmônio em superfície, Biacore) acoplado com -400 RU de IL-4 biotinilada (R&D Systems). Os analitos foram passados sobre células de fluxo revestidas com antígeno, com referência em linha contra um fluxo de células de placebo, em uma taxa de fluxo de 30 μΐ/min em tampão de operação de HBS-EP (Biacore). O primeiro dAb foi injetado, seguido imediatamente por injeção do segundo dAb usando a função de co- injeção do Biacore. Para esse experimento, os dAbs DOM9-44 (SEQ ID NO: 358), DOM9-155-1 (SEQ ID NO: 452) e DOM9-112-22 (SEQ ID NO: 47) foram usados. Esse protocolo de competição pode, em geral, ser usado para avaliar a competição de um anticorpo de teste ou fragmento com um dAb conhecido (ou outro polipeptídeo de anticorpo) pela ligação à IL-4. Proliferação de células alérgeno-induzida
Sangue foi coletado de doadores alérgicos ao ácaro de poeira doméstica (HDM). Células mononucleares de sangue periférico (PBMC) foram, então, isoladas usando um gradiente de Ficoll. As células foram cultivadas a 4 χ 106/ml em uma lâmina com 96 cavidades e estimuladas com HDM a 20-50 ug/ml. dAbs anti-IL-4 foram adicionados a 100 nM no início da cultura (1,4 ug/ml). As células foram incubadas durante 5 dias, com a adição de 3[H] timidina durante as 18 horas finais. As células foram, então, coletadas e a proliferação foi avaliada através de determinação da quantidade de H incorporado no DNA celular. Seleção primária e triagem de dAbs anti-IL-4
Seleções em fago primárias foram realizadas usando as bibliotecas de VH e Vk e os produtos subclonados no vetor de expressão solúvel pDOM5. Clones de dAb que inibem a ligação de IL-4 ao IL-4R foram identificados através do ensaio de ligação a receptor do sobrenadante (RBA). Os clones foram, então, expressos, purificados através de proteína A ou proteína L e testados como uma dose-resposta no RBA para estimar a potência com a qual os clones inibiam a ligação de IL-4 ao IL-4R. A Tabela 3 mostra os resultados para dAbs anti-IL-4 DOM9-44 (SEQ ID NO: 35S), DOM9-112 (SEQ ID NO: 25) e DOM9-155 (SEQ ID M): 451) em tal ensaio RB A.
TABELA 3
Ensaio de ligação ao receptor de IL-4 dAb IC50 (nM) DOM9-44 122 DOM9-155 100 DOM9-112 3
Maturação por afinidade de dAbs anti-IL-4 Linhagem DOM9-44
A linhagem DOM9-44 foi maturada por afinidade usando expressão e emulsificação in vitro. Bibliotecas que diversificam resíduos de CDR2 e CDR3 foram construídas e usadas em seleção contra IL-4 biotinilada.
Os clones produzidos foram expressos, purificados e selecionados no ensaio de ligação ao receptor de IL-4 (RBA). O dAb mais potente dessa linhagem foi DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 361), o qual tinha uma potência de 5,5 nM no RBA de IL-4 (Tabela 4) e 4,5 nM no ensaio de células de IL-4 (Tabela 5). TABELA 4
Ensaio de ligação ao receptor de IL-4 dAb IC50 (nM) DOM9-155-25 Expt. 1 0,73 Expt. 2 1 Média 0,86 DOM9-44-502 Expt. 1 4,1 Expt. 2 3,6 Expt. 3 5,5 Expt. 4 8,6 Media 5,5 DOM9-112-168 Expt. 1 1,22 Expt. 2 0,64 Media 0,9 DOM9-112-210 Expt. η = 8 144 pM
TABELA 5
Proliferação de células TF-I induzida por IL-4 dAb ND50 (nM) DOM9-155-25 Expt. 1 0,55 Expt. 2 1,1 Média 0,83 DOM9-44-502 Expt. 1 4,5 DOM9-112-210 Expt. N = 8 270 pM
Linhagem DOM9-155
A linhagem DOM9-155 foi maturada por afinidade usando expressão e emulsificação in vitro. O dAb DOM9-155 (SEQ ID NO: 451) foi amplificada por PCR sob condições propensas a erro e ligado no vetor Tus, seguido por uma segunda PCR para amplificar o cassete IVT. As bibliotecas foram, então, submetidas a ciclos seqüenciais de seleção contra IL-4 biotinilada. Dez ciclos de seleção foram realizados, seguido por clonagem no vetor de expressão e expressão do sobrenadante durante a noite. Clones aperfeiçoados foram identificados através de seleção sobre o Biacore e foram subseqüentemente usados como um template para bibliotecas que diversificam resíduos da CDRl através de mutagênese com NNS. Os clones produzidos foram expressos, purificados e testados no ensaio de ligação ao receptor de IL-4 e no ensaio de células de IL-4. Os dAb mais potentes da linhagem DOM9-155 identificados usando esses métodos foram DOM9-155- (SEQ ID NO: 466) com uma IC50 de 0,86 nM no RBA (Tabela 4) e 0,83 nM no ensaio de células (Tabela 5). Seleção adicional desse produto identificou dois dAbs adicionais com potências sub nanomolares: DOM9- 155-77 (SEQ ID NO: 2393) e DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2394).
Linhagem DOM9-112
A linhagem DOM9-112 foi maturada por afinidade através de
phage display usando uma biblioteca de maturação propensa a erro, bibliotecas que diversificam múltiplos resíduos de CDRl e 2 e bibliotecas que diversificam resíduos individuais da CDRl e 2. As bibliotecas de fago resultantes foram usadas em seleções contra IL-4 biotinilada. Os produtos foram clonados no vetor pDOM5 e sobrenadantes de expressão foram selecionados para taxas de dissociação aperfeiçoadas comparado com o precursor. dAbs com taxas de dissociação aperfeiçoadas foram expressos, purificados e testados no ensaio de ligação ao receptor de IL-4 (RBA) e ensaio de células. Os dAbs mais potentes identificados usando esses métodos foram DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 118), DOM9-112-168 (SEQ IDMO: 131), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 137), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 162), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 163), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 165) e DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2401), com valores de IC50 na faixa de 0,9 a 3 nM, conforme medido no RBA de IL-4 (Tabela 4). Mapeamento de epítopo de dAbs anti-IL-4
Para determinar a especificidade de epítopo dos dAbs anti-IL- 4, experimentos de competição BIACORE® (ressonância de plasmônio em 254 JB superfície, Biacore) foram realizados. dAb DOM9-44 (SEQ ID NO: 358) foi injetado sobre um chip acoplado à IL-4, seguido pela injeção de dAb DOM9- 155-1 (SEQ ID NO: 452), o qual não pôde se ligar à IL-4 após DOM9-44 (SEQ ID NO: 358) ser ligado (FIG. 13). Similarmente, DOM9-44 (SEQ ID NO: 358) não pôde se ligar após DOM9-155-1 (SEQ ID NO: 452) ser ligado. Contudo, o dAb DOM9-112-22 (SEQ ID NO: 47) pôde se ligar à IL-4 após o dAb DOM9-44 (SEQ ID NO: 358) ser ligado e também após o dAb 9-155-1 (SEQ ID NO: 452) ser ligado. Os resultados indicaram que os dAbs DOM9- 44 (SEQ ID NO: 358) e DOM9-155-1 (SEQ ID NO: 452) se ligam ao mesmo epítopo e que DOM9-112-22 (SEQ ID NO: 47) se ligou a um epítopo diferente do DOM9-44 (SEQ ID NO: 358) e DOM9-155-1 (SEQ ID NO: 452). Esse protocolo de competição pode, em geral, ser usado para avaliar a competição (e mapeamento de epítopo) de um anticorpo de teste ou fragmento com um dAb conhecido (ou outro polipeptídeo de anticorpo) pela ligação à IL-4.
Proliferação de células alérgeno-induzida
PBMC de doadores alérgicos mostraram uma proliferação dose-dependente quando incubadas com HDM (ácaro de poeira doméstica). A adição de dAbs anti-IL-4 resultou em uma inibição de proliferação alérgeno- induzida na maioria dos doadores. dAb DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 361) inibiu a proliferação de PBMC em 10 de 12 doadores (FIG. 14A), DOM9- 155-11 (SEQ ID NO: 457) inibiu a proliferação de PBMC em 10 de 12 doadores (FIG. 14B) e DOM9-112-22 (SEQ ID NO: 47) inibiu a proliferação de PBMC em 2 de 2 doadores. A inibição média em todos os doadores responsivos foi uma inibição de 38%, 34% e 23% para dAb DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 361), DOM9-155-11 (SEQ ID NO: 457) e DOM9-112-22 (SEQ ID NO: 47), respectivamente. A razão para que respostas máximas de apenas 30-40% serem observadas é, mais provavelmente, porque esse alérgeno que induz à resposta não é dependente apenas de IL-4, mas é também dependente
de outras interleucinas, tal como IL-2. Proliferação de células B induzida por IL-4
Sangue foi coletado de doadores de sangue normais. PBMC foram isoladas usando um gradiente de Ficoll. Células B foram, então, isoladas usando um kit de isolamento de células B negativo (kit de isolamento EasySep Negative, Stem Cells Technologies Inc). A pureza estava em um excesso de 98%, conforme determinado através de citometria de fluxo e coloração com CD3, CD4, CDB, CD14, CD14, CD19 e CD23. Células B foram, então, colocadas at 1 χ IO5 células/cavidade na presença de IL-4 (10 ng/ml) em lâminas revestidas com células L irradiadas com CD40L+. As culturas foram incubadas durante 5 dias com a adição de 3[H] timidina durante a 18 horas finais. dAbs anti-IL-4 foram adicionados ao início da cultura a 10 nM ou 100 nM.
Reatividade cruzada com IL-4 de rhesus e cynomolgus
Um requisito desejado desses dAbs seria a reatividade cruzada
com IL-4 de rhesus e cynomolgous. Para essa finalidade, DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2401), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 454), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 466), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2393) e DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2394) foram testados no ensaio de proliferação de células TF-I (veja acima para descrição em maiores detalhes), no qual células são estimuladas com IL-4 humana (0,5 ng/ml, Peproteeh), IL-4 de rhesus (0,5 ng/ml, R&D systems) ou IL-4 de cynomolgous (diluição a 1:25000 de sobrenadante contendo IL-4 de cynomolgous expressa no laboratório). Uma dose-resposta de dAb determinará a ND50 nesse ambiente. Um sumário dos valores obtidos é fornecida na tabela abaixo (Tabela 6) e demonstra reatividade cruzada.
Tabela 6
dAb IL-4 humana (nM) IL-4 de rhesus (nM) IL-4 de Cyno (nM) DOM9-155-5 0,3 — 0,5 1,8-2,7 DOM9-155-77 1,1-1,7 3,6 - 5,4 DOM9-155-78 0,5-0,7 1,3-2,0 DOM9-15525 0,75-1,1 2,7-4,1 2,6 - 3,8 DOM9-112-210 0,27 0,4 0,6 EXEMPLO 3 : Ligantes que se ligam à IL-13 ELISA em sanduíche de IL-13
Uma lâmina MAXISORP™ (lâmina para ELISA com elevada ligação de proteína, Nunc, Dinamarca) foi revestida durante a noite com 2,5 μ^πιΐ de anticorpo de revestimento (Module Set, Bender MedSystems, Viena, Áustria), então, lavada uma vez com Tween 20 a 0,05% (v/v) em PBS antes de bloqueio com BSA a 0,5% (peso/v), Tween 20 a 0,05% (v/v) em PBS. As lâminas foram lavadas novamente antes da adição de 25 pg/ml de IL-13 (Bender MedSystems) misturada com uma série de diluições de dAb DOMlO (isto é, um dAb anti-IL-13) ou IL-13. As lâminas foram lavadas novamente antes de ligação de IL-13 ao anticorpo de captura ser detectada usando anticorpo de detecção conjugado à biotina (Module Set, Bender Medsystems), seguido por estreptavidina rotulada com peroxidase (Module Set, Bender MedSystems). A lâmina foi, então, incubada com substrato TMB (KPL, Gaithersburg, EUA) e a reação foi cessada através da adição de HCl e a absorbância lida a 450 nm. A atividade de dAb anti-IL-13 causou uma diminuição na ligação de IL-13 e, portanto, uma diminuição na absorbância comparado com o controle de IL-13 apenas.
Ensaio de ligação ao receptor de IL-13 (RBA) usando o sistema de
detecção 8200 Cellular
Partículas de poliestireno anti-IgG humana de bezerro SPHERO™ (H&L) (0,5% peso/v) (partículas anti-humano de bezerro, Spherotech, Libertyville, EUA) foram revestidas durante a noite com 20 μg de quimera IL-13R alfa 1 /Fc ou quimera IL-13R alfa 2/Fc (R&D Systems, Minneapolis, EUA). Os reagentes a seguir foram, então, combinados em uma lâmina FMAT com fundo transparente e laterais pretas com 384 cavidades (Applied Biosystems, Foster City, EUA): uma série de diluições de dAb DOM-10 ou BSA a 0,1% (peso/v) em PBS; 0,5 jjg/ml de anticorpo anti-IL-13 biotinilado (R&D Systems), 0,25 μ@/ηι1 de conjugado STREPTAVIDIN 257 ^ ALEXA FLUOR® 647 (sonda fluorescente, Molecular Probess Invitrogen Ltda5 Paisley, Reino Unido), 10 ng/ml de IL-13 humana recombinante (R&D Systems) e uma diluição a 1:10 de partículas revestidas com IL-13R2/Fc. A lâmina foi incubada durante sete horas antes de ser lida no sistema de detecção 8200 Cellular (Applied Biosystems). A ligação de IL-13 à partícula revestida com receptor faz com que um complexo se forme, o qual é detectado como um evento fluorescente pelo 8200. A atividade do dAb anti- IL-13 causa uma diminuição na ligação de IL-13 e, assim, uma diminuição nos eventos fluorescentes comparado com o controle de IL-13 apenas.
Ensaio de células IL-13
dAbs isolados foram testados com relação à sua capacidade de
inibir a proliferação IL-13-induzida em células TF-I cultivadas (ATCC® catálogo No: CRL-2003). Resumidamente, 40000 células TF-I em meio RPMI isento de vermelho de fenol (Gibco, Invitrogen Ltda, Paisley, Reino Unido) foram colocadas na cavidade de uma lâmina de microtitulação de cultura tecidual e misturadas com uma concentração final de 5 ng/ml final de IL-13 (R&D Systems, Minneapolis, EUA) e uma diluição do dAb a ser testado. A mistura foi incubada durante 72 horas a 37°C, 5% de CO2. Reagente CELLTITER 96® (reagente colorimétrico para determinação de viabilidade, Promega, Madison, EUA) foi, então, adicionado e o número de células por cavidade foi quantificado através de medição da absorbância a 490 nm. A atividade do dAb anti-IL-13 causou uma diminuição na proliferação de
células e uma A490 correspondente menor do que a IL-13 apenas.
®
Seleção de taxa de dissociação pelo BIACORE
Um chip de SA revestido com estreptavidina (Biacore) foi revestido com aproximadamente 500 RU de IL-13 biotinilada (R&D Systems, Minneapolis, EUA). Sobrenadante contendo dAb solúvel foi diluído a 1:5 em tampão de operação. 50 a 100 ul do sobrenadante diluído foram injetados (Kininject) em uma taxa de fluxo de 50 ul/min, seguido por uma fase de dissociação de 5 minutos. Clones com taxas de dissociação aperfeiçoadas comparado com o precursor foram identificados a olho nu ou através de medição usando o software BIAevaluation v4.1 (Biacore). BIACORE® de competição com dAbs anti-IL-13
Esses experimentos foram realizados sobre um instrumento BIACORE® 3000 (instrumento de ressonância de plasmônio em superfície, Biacore), usando um chip de SA revestido com estreptavidina (Biacore) acoplado com -400 RU de IL-13 biotinilada (R&D Systems). Os analitos foram passados sobre as células de fluxo revestidas com antígeno, com referência em linha contra um fluxo de células de placebo, em uma taxa de fluxo de 30 μΐ/min em tampão de operação de HBS-EP (Biacore). O primeiro dAb DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1362) foi injetado, seguido imediatamente pela injeção de dAb DOMlO-53-99 (SEQ ID NO: 738), usando a função de co-injeção do Biacore. Esse protocolo de competição pode geralmente ser usado para avaliar a competição de um anticorpo de teste ou fragmento com um dAb conhecido (ou outro polipeptídeo de anticorpo) pela
ligação à IL-13.
Mapeamento de competição e epítopo Mapeamento de epítopo de dAbs anti-IL-13
Para determinar a especificidade de epítopo dos dAbs anti-IL-
13, experimentos de competição por Biacore foram realizados. dAb DOMlO- 176-535 (SEQ ID NO: 1362) foi injetado, seguido imediatamente pela injeção de dAb DOMlO-53-99 (SEQ ID NO: 738). dAb DOMÜO-53-99 (SEQ ID NO: 738) não se liga à IL-13, à qual o dAb DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1362) já estava ligado. Isso indica que esses dAbs se ligam ao mesmo epítopo. Esse protocolo de competição pode, em geral, ser usado para avaliar a competição (e mapeamento de epítopo) de um anticorpo de teste ou fragmento com um dAb conhecido (ou outro polipeptídeo de anticorpo) pela ligação à IL-13. Os epítopos para um segundo conjunto de dAbs foram determinados usando um B 259
protocolo BIAcore ligeiramente modificado no qual os primeiros dAbs foram injetados sobre uma superfície de IL-13, então, um dAb com alta afinidade de ligação (DOM 10-53 -386 (SEQ ID NO: 934)) foi injetado em alta concentração (5 μΜ), saturando a superfície de IL-13 e, finalmente, os dAbs foram novamente injetados. Se há uma diferença entre a ligação anterior e pós-saturação com DOMlO-53-386 (SEQ ID NO: 934), os epítopos são pelo menos parcialmente sobrepostos. Usando esse ambiente experimental, foi determinado que os dAbs de Vk DOMlO-212 (SEQ ID NO: 2016), DOMlO- 270 (SEQ ID NO: 1915), DOMlO-213 (SEQ ID NO: 1904) e DOMlO-215 (SEQ ID NO: 1906) compartilham o mesmo epítopo que DOMlO-53-386 (SEQ ID NO: 934), enquanto que DOMl0-208 (SEQ ID NO: 886): e DOM10-224 (SEQ ID NO: 1911) têm um epítopo diferente. O mesmo ambiente de BIAcore foi usado para a injeção dos dAbs de Vh DOMlO-416 (SEQ ID NO: 1834), DOMlO-236 (SEQ ID NO: 1804), DOMlO-273 (SEQ ID NO: 1818), DOMlO-275 (SEQ ID NO: 1871), DOMlO-276 (SEQ ID NO: 1872) e DOM10-277 (SEQ ID NO: 1873). Todos esses dAbs mostraram ter epítopos pelo menos parcialmente sobrepostos com DOMlO-53- 386 (SEQ ID NO: 934). Isso demonstra que o dAb se liga uma vez que DOMlO-53-386 (SEQ ID NO: 934) tenha sido injetado. Proliferação de células B IL-13-induzida
Sangue foi coletado de doadores de sangue normais. PBMC
foram isoladas usando gradiente de Ficoll. Células B foram, então, isoladas usando um kit de isolamento de células B negativo (kit de isolamento EasySep Negative, Stem Cells Technologies Inc). A pureza estava acima de 98%, conforme determinado através de citometria de fluxo e coloração com CD3, CD4, CD8, CD14, CD 19 e CD23. Células B foram, então, colocadas a 1 χ IO5 células/cavidade na presença de IL-13 (10 ng/ml) em lâminas revestidas com células L CD40L+ irradiadas. As culturas foram incubadas durante 5 dias com a adição de 3[H]timidina durante as 18 horas finais. dAbs anti-IL-13 foram adicionados no início da cultura a 10 ou 100 nM. Formatação:
PEGuilação sítio-específica de DOMlO-53-343 usando PEG-Maleimida
O dAb anti-IL13 DOMlO-53-343 (SEQ ID NO: 891) foi manipulado com uma cisteína no C-término da proteína. Expressão e purificação dos dAbs foram realizadas conforme descrito acima. O dAb cisteína-manipulado foi especificamente modificado com um PEG2-MAL de 40K ramificado para proporcionar uma proteína monomérica modificada. Outros formatos de PEG estão disponíveis, tal como PEG-MAL linear, o qual também pode ser usado para proporcionar monômeros PEGuilados, por
exemplo, PEG linear de 30K ou 40K.
mPEG-MAL mPEG2-MAL
Formatos de mPEG-MAL podem ser usados para PEGuilar dAb monomérico. Os PEGs podem ter um MW de 500 a 60.000 (por exemplo, de 2.000 a 40.000) de tamanho e ser de natureza linear ou
ramificada.
1 ml de DOMl 0-53-343 cys a 160 μΜ foi reduzido com ditiotreitol a 5 mM e deixado em temperatura ambiente durante 20 minutos. O tampão da amostra foi, então, trocado visando uma coluna PD-10 (Amersham Pharmacia), para remover o agente de redução. A coluna tinha sido pré- equilibrada com EDTA a 5 mM, BIS-TRIS a 20 mM, pH de 6,5, glicerol a 10% e a amostra aplicada e eluída seguindo as diretrizes do fabricante. A amostra (3,5 ml de dAb a -50 μΜ) foi, então, misturada diretamente com um excesso molar de três vezes de PEG-MAL de 40K (-20 mg). A reação foi deixada processar em temperatura ambiente durante 3 horas. J5^P 261 ^ ^
Purificação de monômero cys de DOMlO-53-343 através de troca de ânions
A amostra foi ainda purificada usando cromatografia de troca de ânions (coluna Resource Q de 1 ml) para remover qualquer PEG e proteína não reagidos. A amostra foi diluída 3 vezes em tampão de equilíbrio (TRIS a 50 mM, pH de 8,0), antes de ser aplicada sobre uma coluna a qual também foi equilibrada no mesmo tampão. O material PEGuilado foi separado do dAb não modificado operando um gradiente de cloreto de sódio linear de 0 a 500 mM, em tampão de TRIS a 50 mM sobre 20 Volumes de coluna. Frações contendo dAb PEGuilado foram identificadas apenas usando SDS-PAGE e, então, empoçadas.
PEGuilação N-terminal usando PEG-ALD de 30K
O dAb anti-IL13 DOMlO-53-338 (SEQ ID NO: 886) foi PEGuilado, via o N-término (grupo α-amino), usando PEG-ALD de 30K. O dAb foi ainda trocado em tampão de fosfato a 20 mM, pH de 8,0, para proporcionar uma concentração final de proteína de 2 mg/ml (-166 μΜ). Um excesso molar de 5 vezes de PEG-ALD (polímero a 830 μΜ) foi adicionado diretamente à solução de dAb, seguido pela adição de cianoboroidreto de sódio a 2 mM para reduzir a ligação de imina transitória a uma amina, a qual é estável à hidrólise. A reação foi, então, deixada processar em temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi ainda purificada usando cromatografia de troca de ânions conforme descrito acima. PEGuilação de resíduos de lisina na superfície usando PEG2-NHS de
40K
O dAb anti-IL13 DOMlO-53-338 (SEQ ID NO: 886) foi PEGuilado, via resíduos de lisina na superfície, usando PEG2-NHS de 40K. O dAb foi ainda trocado em tampão de fosfato a 20 mM, pH de 8,0, para proporcionar uma concentração final de proteína de 2 mg/ml (-166 μΜ). Um excesso molar de 5 vezes de PEG-NHS (polímero a 830 μΜ) foi adicionado
diretamente à solução de dAb e a reação foi deixada processar em temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi ainda purificada usando cromatografia de troca de ânions conforme descrito acima.
Seleção primária e triagem de dAbs anti-IL-13
Seleções em fago primárias foram realizadas usando
bibliotecas de dAb de VH e Vk e os produtos subclonados no vetor de expressão solúvel pDOM5. Os clones de dAb que inibem a ligação de IL-13 ao IL-13RI foram identificados pelo RBA de sobrenadante. Os clones foram, então, expressos, purificados através de proteína A ou proteína L e testados como uma dose-resposta no RBA para determinar a potência com a qual os clones inibiram a ligação de IL-13 ao IL-13RI. A Tabela 7 mostra os resultados para dAbs anti-IL-13 DOMlO-53 (SEQ ID NO: 651) e DOMlO- 176 (SEQ ID NO: 1285) em tal ensaio RBA, onde seus valores de IC50 são de 50 e 100 nM, respectivamente, enquanto que o resto teve valores de IC50 na
faixa micromolar.
TABELA 7 _
Ensaio de ligação ao receptor I de IL-13
dAb
DOM 10-5 3
DOM 10-176
DOM 10-416
DOMl 0-273
DOMlO-275
DOMl 0-276
IC50 (nM)
150
100
6000
600
1000
3000
Maturação por afinidade dos dAbs anti-IL-13
Linhagem DOMlO-176
O ácido nucleico que codifica dAb DOMlO-176-535 (SEQ ID
NO: 1362) foi amplificado por PCR sob condições propensas a erro e ligado no vetor scArc, seguido por uma segunda PCR para amplificar o cassete IVT. As bibliotecas foram, então, submetidas a ciclos seqüenciais de seleção, com concentrações de antígeno sendo diminuídas gradualmente de 50 para 5 nM.
Uma biblioteca separada que diversifica as posições 52-54 em 10
CDR2 de DOMlO-176 (SEQ ID NO: 1285) foi construída e usada em outras seleções. Os clones resultantes foram expressos como sobrenadantes e selecionados para taxa de dissociação aperfeiçoadas comparado com o precursor. dAbs com taxas de dissociação aperfeiçoadas foram expressos, purificados e testados no ELISA em sanduíche de IL-13 e ensaio de células. As mutações dos melhores dAbs identificados de ambas essas seleções foram combinadas, criando o DOMlO-176- 535 (SEQ ID NO: 1362). Esse era o dAb mais potente da linhagem DOMlO-176, com um valor de IC50 no RBA na faixa de 0,5 nM e um valor de 0,77 nM no ensaio de células de IL-13 (Tabelas 8 e 9).
Ensaios de IL-13 . Ensaio de ligação ao receptor I de IL-13 DOMlO-176-535 IC50 (nM) Expt. 1 0,56 Expt. 2 0,76 Expt. 3 0,63 Expt. 4 0,41 Média -- 0,59 ELISA em sanduíche de IL-13 IC50 (pM) DOMlO-53-234 Expt. 1 87 Expt. 2 — 81 Expt. 3 87 Expt. 4 40 Média 73 DOMlO-53-396 Expt. 1 55 Expt. 2 - 30 Média --- 42
TABELA 9
Proliferação de células TF-I induzida por IL-13 ND50 (nM) DOMlO-176-535 0,77 Linhagem DOMlO-53 - ND50 (pM) 10-53-234 -- 43 10-53-344 - 100 (n = 2) Linhagem DOMlO-53
A linhagem DOMl 0-53 foi maturada por afinidade através de
phage display usando uma biblioteca de maturação propensa a erro, bibliotecas de diversificação de resíduos múltiplos de CDRl, 2 e 3 e bibliotecas de diversificação de resíduos individuais das CDRl, 2 e 3. As bibliotecas de fago resultantes foram usadas em seleções contra IL-13 biotinilada. Os produtos foram clonados no vetor PDOM5 e os sobrenadantes de expressão foram selecionados para taxas de dissociação aperfeiçoadas comparado com o precursor. dAbs com taxas de dissociação aperfeiçoadas foram expressos, purificados e testados no ELISA em sanduíche de IL-13 e ensaio de células. Os dAbs mais potentes identificados usando esses métodos foram DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 774), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 785), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 866), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 887), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 892) e DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 944), com valores de potência conforme estimado no ELISA em sanduíche de IL-13 e ensaio de células IL-13 na faixa de 100 pM a 40 pM (Tabelas 8 e 9).
Inibição de ligação de IL-13 ao IL-13Ra2
dAbs anti-IL-13 foram testados com relação à sua capacidade
de inibir a ligação de IL-13 ao IL13Ra2 em um ensaio de competição. A Tabela 10 mostra que DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 866) e DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1362) também foram capazes de inibir a ligação de IL-13 ao IL13Ra2 com valores de IC50 de 2 nM e 8 nM, respectivamente. TABELA 10
Ensaio de ligação ao receptor a2 de IL-13
DAb
DOMlO-53-316
DOMlO-176-535
IC50 (nM)
1.2
7,9
Ligação à IL-13Ra2
Variantes genéticas de IL-13 foram associadas a um risco
aumentado de asma (Heinzmann e colaboradores, Hum Mol Genet. (2000) 9549-59) e hiper-responsividade brônquica (Howard e colaboradores, Am. J.
Resp. Cell Molec. Biol. (2001) 377-384). Portanto, foi determinado se os dAbs anti-IL-13 são capazes de se ligar à IL-13 variante (R130Q). O ensaio de proliferação de TF-I foi realizado com IL-13 variante (R130Q) e quantidades crescentes de dAb. A Tabela 11 mostra que DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 866) e DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1362) foram capazes de inibir a proliferação de TF-I IL-13-induzida com valores de ND50 de aproximadamente 0,5 nM e 8 nM, respectivamente.
IL-13 variante e humana IC50 (nM) DOMl 0-53-316 1 IL-13 humana 0,39 IL-13 variante 0,52 DOMlO-176-535 IL-13 humana 6 IL-13 variante 7,8
Reatividade cruzada com IL-13 de rhesus e cynomolgous
Um requisito desejado desses dAbs seria a reatividade cruzada
com IL-13 de rhesus e cynomolgous. Para essa finalidade, DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 892) e DOMl 0-53-434 (SEQ ID NO: 2053) foram testados no ensaio de proliferação de células TF-I (veja acima para descrição em maiores detalhes) no qual células são estimuladas com IL-13 humana (5 ng/ml, Peprotech), IL-13 de rhesus (5 ng/ml, R&D Systems) ou IL-13 de cynomolgous (diluição a 1: 4000 de sobrenadante contendo IL-13 de cynomolgous expressa no laboratório). Uma dose-resposta do dAb determinará a ND50 nesse ambiente. Um sumario dos valores obtidos são fornecidos na tabela abaixo (Tabela 12) e demonstram reatividade cruzada.
dAb IL-4 humana IL-4 de rhesus IL-4 de cyno DOMlO-53-344 100 pM n.d. 980 pM DOMlO-53-434 600 pM 2,8 nM 5,6 nM
Linhagens DOMlO-416, DOMlO-273 DOMlO-275 e DOMlO-276
As bibliotecas de PCR propensa a erro de dAbs de VH DOM 10-416 (SEQ ID NO: 1834), DOMlO-236 (SEQ ID NO: 1804),
DOM10-273 (SEQ ID NO: 1818), DOMlO-275 (SEQ ID NO: 1871), DOM10-276 (SEQ ID NO: 1872) e DOMlO-277 (SEQ ID NO: 1873) foram preparadas e quantificadas conforme descrito acima. O resto da mistura de ligação foi usado como um template para a segunda realçai de PCR catalisada por Taq polimerase regular (SuperTaq, HT Biotechnology Ltda, Cambridge, Reino Unido) com os iniciadores ASl 1 e AS17 para amplificar o cassete IVT. DOMlO-275 (SEQ ID NO: 1871) e DOMlO-276 (SEQ ID NO: 1872) foram mantidos separados durante a reação de maturação por afinidade. DOMlO- 273 (SEQ ID NO: 1818) e DOMlO-416 (SEQ ID NO: 1834) foram empoçados. As bibliotecas foram, então, submetidas a dez ciclos de seleção. Nos primeiros quatro ciclos de seleção, a concentração de antígeno era de 75 nM, nos dois próximos ciclos 60 nM, seguido por dois ciclos a 45 nM e dois
ciclos finais a 30 nM.
O produto da seleção foi clonado no vetor de expressão
pDOM5 e os sobrenadantes de cultura foram selecionados através de
ressonância de plasmônio em superfície sobre um BIAcore 1000.
Uma série de clones com propriedades aperfeiçoadas foram
identificados. Surpreendentemente, os clones aperfeiçoados eram principalmente caracterizados não por mutações de ponto a partir de PCR propensa a erro, mas através de eventos de recombinação entre os clones. DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 1918) compreende a CDRl e CDR2 de DOMl0-275 (SEQ ID NO: 1871) e CDR3 de DOMlO-273 (SEQ ID NO: 1 S 18). DOMlO-276-2 (SEQ ID NO: 1919) compreende a CDRl e CDR3 de DOMl0-276 (SEQ ID NO: 1872) e CDR2 de DOMlO-416 (SEQ ID NO: 1834). DOMl0-276-2 (SEQ ID NO: 1919) compreende a CDRl e CDR2 de DOMlO-416 (SEQ ID NO: 1834) e CDR3 de DOMlO-276 (SEQ ID NO: 1872). Clones da seleção de biblioteca por PCR propensa a erro são listados como DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 1918), DOMlO-276-2 (SEQ ID NO: 1919), DOM2Q-276-3 (SEQ ID NO: Ϊ920), DOMlO-275-3 (SEQ ID NO: 1979), DOMl0-277-2 (SEQ ID NO: 1980), DOMlO-277-3 (SEQ ID NO 1981), DOM 10-273-1 (SEQ ID NO: 1982), DOMlO-273-2 (SEQ ID NO 1983), DOMlO-275-2 (SEQ ID NO: 1984), DOMlO-275-4 (SEQ ID NO 1985), DOMlO-276-1 (SEQ ID NO: 1986), DOMlO-276-4 (SEQ ID NO 1987) e DOMl 0-277-1 (SEQ ID NO: 1988).
TABELA 13
Ensaios de IL-13 Ensaio de ligação à IL-13 BIAcore DOMl 0-275-1 Kd (nM) Expt. 1 25 Expt. 2 28 média 27 Ensaio de ligação ao receptor I de IL-13 DOMlO-275-1 IC50 (nM) Expt. 1 13 Expt. 2 128 média 70 ELISA em sanduíche de IL-13 IC50 (nM) Expt. 1 38 Ensaio de ligação celular à IL-13 IC50 (nm) Expt. 1 37
Bibliotecas de diversificação alvejadas de dAbs de VH DOMlO-273,
DOMlO-275 e DOMlO-276
Anticorpos de domínio VH DOMlO-273 (SEQ ID NO: 1818),
DOMlO-275 (SEQ ID NO: 1871) ou DOMlO-276 (1872) foram também maturados por afinidade através de diversificação nas posições 52, 54, 55, 57 e 59 de CDR2 e nas posições 101, 102 e 104 de CDR3. Em ambas as CDRs, duas posições alvejadas de uma vez foram aleatoriamente distribuídas em todas as possíveis combinações. As bibliotecas objetivando a mesma CDR nos respectivos clones precursores foram empoçadas e recombinadas na armação três através de SOE PCR, dando origem a uma biblioteca recombinada com quatro resíduos aleatoriamente distribuídos por gene, dois na CDR2 e dois na CDR3, em todas as possíveis combinações envolvendo suas respectivas regiões de CDRl (diversidade calculada a nível de nitrogênio em 3 χ IO7 diferentes clones), isto é, três bibliotecas no total. O mesmo foi repetido empoçando os fragmentos de PCR 5' e 3' de todos os clones precursores antes da etapa de SOE PCR, criando uma biblioteca com uma diversidade teórica de cerca de IO8. Finalmente, o fragmento 5' do conjunto de bibliotecas DOMl 0-275 que codifica CDRl e CDR2 foi recombinado com o conjunto 3' das bibliotecas de CDR3 de DOMl 0-273.
Biblioteca de diversificação alvejada 1
A região CDR2 do dAb de VH DOMlO-273 (SEQ ID NO:
1818) no vetor pDOM5 foi diversificada em dez reações de PCR usando 10 Pg de template e DNA polimerase SuperTaq. Os seguintes iniciadores dianteiros: AS818 (SEQ ID NO: 1921), AS819 (SEQ ID NO: 1922), AS820 (SEQ ID NO: 1923), AS821 (SEQ ID NO: 1924), AS822 (SEQ ID NO: 1925), AS823 (SEQ ID NO: 1926), AS824 (SEQ ID NO: 1927), AS825 (SEQ ID NO: 1928), AS826 (SEQ ID NO: 1929), AS 827 (SEQ ID NO: 1930) AS828 (SEQ ID NO: 3931) foram todos usados para realizar reações de amplificação por PCR usando AS339 (SEQ ID NO: 1951) como o iniciador reverso. Os produtos de reação foram empoçados e purificados em gel sobre E-Gel a 2% (Invitrogen, EUA), formando o Conjunto de Fragmento 1. O Conjunto de Fragmento 1 foi, após o que, estendido através de SOE PCR com o produto da reação de PCR formado a partir da amplificação da mesma estrutura de vetor com iniciador dianteiro AS9 (SEQ ID NO: 1916) e iniciador reverso AS829 (SEQ ID NO: 1932). A SOE PCR consistia de 15 ciclos de amplificação com DNA polimerase SuperTaq em uma etapa de andamento a 50°C. A formação do produto de SOE foi verificada através de eletroforese em gel e uma alíquota de 5 μΐ da reação foi ainda amplificada com os iniciadores AS639 (SEQ ID NO: 1952) e AS65 (TTGTAAAACGACGGCCAGTG; SEQ ID NO: 1917). A região CDR3 do dAb de VH DOMl 0-273 VH no vetor pDOM5 foi diversificada em três reações de PCR usando 10 pg de template e DNA polimerase SuperTaq. Os seguintes iniciadores dianteiros: AS830 (SEQ ID NO: 1933), AS831 (SEQ ID NO: 1934) e AS832 (SEQ ID NO: 1935) foram, cada um, combinados com AS339 (CAGGAAACAGCTATGACCATG; SEQ ID NO: 1951). Os produtos da reação foram empoçados e purificados em gel sobre E-Gel a 2% (Invitrogen, EUA), formando o Conjunto de Fragmento 2. O Conjunto de Fragmento 2 foi, após o que, estendido através de SOE PCR com o produto da reação de PCR formado a partir da amplificação da mesma estrutura de vetor com iniciador dianteiro AS9 (SEQ ID NO: 1916) e iniciador reverso AS833 (SEQ ID NO: 1936). A SOE PCR compreendia 15 ciclos de amplificação com DNA polimerase SuperTaq em uma etapa de anelamento a 50°C. A formação do produto de SOE foi verificada através de eletroforese em gel e uma alíquota de 5 μΐ da reação foi ainda amplificada com os iniciadores
AS339 (SEQ ID NO: 1951) e AS65 (SEQ ID NO: 1917).
A reação de recombinação de bibliotecas CDR2- e CDR3- focalizadas de DOMl 0-273 (SEQ ID NO: 1818), baseada nos Conjuntos de Fragmento 1 e 2, foi realizada na região de armação 3. Os fragmentos trazendo CDR2-biblioteca foram gerados através de amplificação por PCR do Conjunto de Fragmento 1 com os iniciadores AS639 (SEQ ID NO: 1952) e AS660 (SEQ ID NO: 1976). O fragmento trazendo CDR3-biblioteca foi gerado a partir de amplificação por PCR do Conjunto de Fragmento 2 com os iniciadores AS659 (SEQ ID NO: 1975) e AS65 (SEQ ID NO' 1917). A reação de SOE foi realizada conforme antes, exceto que o produto estendido foi re- amplificado com os iniciadores AS297 (SEQ ID NO : 1977) e AS298 (SEQ ID NO: 1978). O produto da reação de amplificação foi purificado em gel, cortado com as enzimas SalI e NotI, re-purificado em E-Gel a 2% e, então, ligado no vetor pIE2a2A cortado com SalI/NotI. Biblioteca de diversificação alvejada 2
A região CDR2 do dAb de VH DOMlO-275 no vetor pDOM5
foi diversificada em dez reações de PCR usando 10 pg de template e DNA polimerase SuperTaq. Os seguintes iniciadores dianteiros: AS836 (SEQ ID NO: 1939), AS837 (SEQ ID NO: 1940), AS838 (SEQ ID NO: 1941), AS839 (SEQ ID NO: 1942), AS840 (SEQ ID NO: 1943), AS841 (SEQ ID NO: 1944), AS842 (SEQ ID NO: 1945), AS843 (SEQ ID NO: 1946), AS844 (SEQ ID NO: 1947), AS845 (SEQ ID NO: 1948) AS846 (SEQ ID NO: 1949) foram todos usados para realizar reações de amplificação por PCR usando AS339 (SEQ ID NO: 1951) como o iniciador reverso. Os produtos da reação foram empoçados e purificados em gel sobre E-Gel a 2% (Invitrogen, EUA), formando o Conjunto de Fragmento 3. O Conjunto de Fragmento 3 foi, após o que, estendido através de SOE PCR, conforme descrito acima, com o produto da reação de PCR formado a partir da amplificação da mesma estrutura de vetor com o iniciador dianteiro AS9 (SEQ ID NO: 1916) e o iniciador reverso AS847 (SEQ ID NO: 1950). A formação do produto de SOE foi verificada através de eletroforese em gel e uma alíquota de 5 μΐ da reação foi ainda amplificada com os iniciadores AS6S (SEQ ID NO: 1917) e AS639 (SEQ ID NO: 1952). A região CDR3 do dAb de VH DOMlO-273 no vetor pDOM5 foi diversificada em três reações de PCR usando 10 pg de template e DNA polimerase SuperTaq. Os seguintes iniciadores dianteiros: AS848 (SEQ ID NO: 1953), AS849 (SEQ ID NO: 1954) e AS850 (SEQ ID NO: 1955) foram, cada um, combinados com AS339 (SEQ ID NO: 1951). Os produtos da reação foram empoçados e purificados em gel sobre E-Gel a 2% (Invitrogen, EUA), formando o Conjunto de Fragmento 4. O Conjunto de Fragmento 4 foi, após o que, estendido através de SOE PCR com o produto da reação de PCR formado a partir da amplificação da mesma estrutura de vetor com iniciador dianteiro AS9 (SEQ ID NO: 1916) e iniciador reverso AS851 (ATAAGCTTTCGCACAGTAATATAC; SEQID NO: 1956). A formação do produto de SOE foi verificada através de eletroforese em gel e uma alíquota de 5 μΐ da reação foi ainda amplificada com os iniciadores AS339 (SEQ ID
NO: 1951) e AS65 (SEQ ID NO: 1917).
A reação de recombinação de bibliotecas CDR2- e CDR3-
focalizadas de DOMlO-275, baseadas nos Conjuntos de Fragmento 3 e 4, foi
realizada na armação 3 da molécula de dAb. Os fragmentos trazendo
biblioteca-CDR2 foram gerados através de amplificação por PCR do
Conjunto de Fragmento 3 com os iniciadores AS639 (SEQ ID NO: 1952) e
AS660 (SEQ ID NO: 1976). O fragmento trazendo biblioteca-CDR3 foi
gerado através de amplificação por PCR do Conjunto de Fragmento 4 com os
iniciadores AS659 (SEQ ID NO: 1975) e AS65 (SEQ ID NO: 1917). A reação
de SOE foi realizada conforme acima, exceto que o produto estendido foi re-
amplificado com os iniciadores AS297 (SEQ ID NO: 1977) e AS298 (SEQ ID
NO: 1978). O produto da reação de amplificação foi purificado em gel,
cortado com as enzimas SalI e NotI, re-purificado em E-Gel a 2% e, então,
ligado no vetor pIE2a2A cortado com SalI/NotI.
Biblioteca de diversificação alvejada 3
A região CDR2 de dAb de VH DOMl 0-276 no vetor pDOM5
foi diversificada em dez reações de PCR usando 10 pg de template e DNA polimerase SuperTaq. Os seguintes iniciadores dianteiros: AS854 (SEQ ID NO: 1959), AS855 (SEQ ID NO: 1960), AS856 (SEQ ID NO: 1961), AS857 (SEQ ID NO: 1962), AS85S (SEQ ID NO: 1963), AS859 (SEQ ID NO: 1964), AS860 (SEQ ID NO: 1965), AS861 (SEQ ID NO: 1966), AS862 (SEQ ID NO: T967), AS863 (SEQ ID NO: 1968) AS864 (SEQ ID NO: 1969) foram todos usados para realizar reações de amplificação por PCR usando AS339 (SEQ ID NO: 1951) como o iniciador reverso. Os produtos da reação foram empoçados e purificados em gel sobre E-Gel a 2% (Invitrogen, EUA), formando o Conjunto de Fragmento 5. O Conjunto de Fragmento 5 foi, após o que, estendido através de PCR SOE, conforme descrito acima, com o produto J5
da reação de PCR formado a partir da amplificação da mesma estrutura de vetor com o iniciador dianteiro AS9 (SEQ ID NO: 1916) e o iniciador reverso AS865 (SEQ ID NO: 1970). A formação do produto de SOE foi verificada através de eletroforese em gel e uma alíquota de 5 μΐ da reação foi ainda amplificada com os iniciadores AS65 (SEQ ID NO: 1917) e AS639 (SEQ ID NO: 1952). A região CDR3 do dAb de VH DOMlO-273 no vetor pDOM5 foi diversificada em três reações de PCR usando 10 pg de template e DNA polimerase SuperTaq. Os seguintes iniciadores dianteiros: AS866 (SEQ ID NO: 1971), AS867 (SEQ ID NO: 1972) e AS868 (SEQ ID NO: 1973) foram, cada um, combinados com AS339 (SEQ ID NO: 1951). Os produtos da reação foram empoçados e purificados em gel sobre E-Gel a 2% (Invitrogen, EUA), formando o Conjunto de Fragmento 6. O conjunto de Fragmento 6 foi, após o que, estendido através de PCR SOE com o produto da reação de PCR formado a partir da amplificação da mesma estrutura de vetor com iniciador dianteiro AS9 (SEQ ID NO: 1916) e iniciador reverso AS869 (AT A AGCTTTCGC AC AGT A AT AT AC; SEQ ID NO: 1974). A formação do produto de SOE foi verificada através de eletroforese em gel e uma alíquota de 5 μΐ da reação foi ainda amplificada com os iniciadores AS339 (SEQ ID
NO: 1952) e AS65 (SEQ ID NO: 1917).
A reação de recombinação de bibliotecas CDR2 e CDR3-
focalizadas de DOMlO-276, baseada em Conjuntos de Fragmento 5 e 6, foi realizada na armação 3 da molécula de dAb. Os fragmentos trazendo CDR2 foram gerados através de amplificação por PCR do Conjunto de Fragmento 3 com iniciadores AS639 (SEQ ID NO: 1952) e AS660 (SEQ ID NO: 1976). O fragmento trazendo biblioteca-CDR3 foi gerado através de amplificação por PCR do Conjunto de Fragmento 4 com os iniciadores AS659 (SEQ ID NO: 1975) e AS65 (SEQ ID NO: 1917). A reação SOE foi realizada conforme acima, exceto que o produto foi re-amplificado com os iniciadores AS297 (SEQ ID NO: 1977) e AS298 (SEQ ID NO: 1978). O produto da reação de amplificação foi purificado em gel, cortado com as enzimas SalI e NotI, re- purificado em E-Gel a 2% e, então, ligado no vetor pIE2a2A cortado com
Sall/Notl.
Biblioteca de diversificação alvejada 4
A reação de recombinação de todas as bibliotecas CDR2- e
CDR3-focalizadas cruzadas com todos os três dAbs de VH DOMl 0-273 (SEQ ID NO: 1818), DOMlO-275 (SEQ ID NO: 1871) e DOMlO-276 (SEQ ID NO: 1872) foi realizada na armação 3 da molécula de dAb. Os fragmentos trazendo biblioteca-CDR2 foram gerados através de amplificação por PCR de bibliotecas feitas a partir dos Conjuntos de Fragmento 1, 3 e 5 com iniciadores AS639 (SEQ ID NO: 1952) e AS660 (SEQ ID NO: 1976). O fragmento trazendo biblioteca-CDR3 foi gerado através de amplificação por PCR de bibliotecas feitas a partir dos Conjuntos de Fragmento 2, 4 e 6 com iniciadores AS659 (SEQ ID NO: 1975) e AS65 (SEQ ID NO: 1917). A reação SOE foi realizada conforme antes, exceto que o produto estendido foi re- amplificado com iniciadores AS297 (SEQ ID NO: 1977) e AS298 (SEQ ID NO: 1978). O produto da reação de amplificação foi purificado em gel, cortado com as enzimas SalI e NotI, re-purificado em E-Gel a 2% e, então, ligado no vetor pIE2a2A cortado com Sall/Notl.
Biblioteca de diversificação alvejada 5
A reação de recombinação de toda a biblioteca CDR2-
focalizada de DOMlO-273 (SEQ ID NO: 1818) sobre a biblioteca CDR3- focalizada de DOMl 0-273 foi realizada na armação 3 da molécula de dAb. Os fragmentos trazendo biblioteca-CDR2 foram gerados através de amplificação por PCR da biblioteca feita a partir do Conjunto de Fragmento 3 usando os iniciadores AS639 (SEQ ID NO: 1952) e AS660 (SEQ ID NO: 1976). O fragmento trazendo a biblioteca-CDR3 foi gerado através de amplificação por PCR de bibliotecas feitas a partir do Conjunto de Fragmento 2 usando os iniciadores AS659 (SEQ ID NO: 1975) e AS65 (SEQ ID NO: 1917). A reação SOE foi realizada conforme acima, exceto que o produto estendido foi re-amplificado com os iniciadores AS297 (SEQ ID NO: 1977) e AS298 (SEQ ID NO: 1978). O produto da reação de amplificação foi purificado em gel, cortado com as enzimas SalI e NotI5 re-purificado sobre E- Gel a 2% e, então, ligado no vetor pIE2a2A cortado com SalI/NotL
Seleções de bibliotecas de diversificação de alvo de linhagens DOMlO-273
DOMlO-275 e DOMl0-276
Bibliotecas de diversificação de alvo das linhagens DOMlO-
273 (SEQ ID NO: 1818), DOMlO-275 (SEQ ID NO: 1871) e DOMlO-276 (SEQ ID NO: 1872) foram ligadas e quantificadas conforme descrito acima para as bibliotecas de PCR propensa a erro. As bibliotecas foram, então, submetidas a dez ciclos de seleção. No primeiro ciclo de seleção, a concentração de antígeno foi de 40 nM, no segundo ciclo 20 nM, seguido por oito ciclos a 10 nM. O competidor dAb DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 1918) foi aplicado em uma concentração de 1 μΜ, começando a partir do quarto ciclo de seleção durante 10, 20, 20, 30, 50, 90 e 90 minutos, após equilíbrio de 15 minutos com o antígeno. Os produtos de seleção foram clonados no vetor de expressão pDOM5 e os sobrenadantes de cultura foram selecionados através de ressonância de plasmônio em superfície sobre um BIAcore 1000. Uma série de clones foram identificados (por exemplo, DOMlO-275-13 (SEQ ID NO: 1989), DOMlO-275-15 (SEQ ID NO: 1990), DOM10-275-20 (SEQ ID NO: 1991), DOMlO-275-8 (SEQ ID NO: 1992), DOMlO-276-13 (SEQ ID NO: 1993), DOMlO-276-14 (SEQ ID NO: 1994), DOMlO-276-15 (SEQ ID NO: 1995), DOMlO-276-17 (SEQ ID NO: 1996), DOMlO-276-7 (SEQ ID NO: 1997), DOMlO-276-8 (SEQ ID NO: 1998), DOMlO-275-11 (SEQ ID NO: 1999), DOMlO-275-12 (SEQ ID NO: 2000), DOMlO-275-14 (SEQ ID NO: 2001), DOMl0-275-16 (SEQ ID NO: 2002), DOMlO-275-17 (SEQ ID NO: 2003), DOMlO-275-5 (SEQ ID NO: 2004), DOMlO-275-6 (SEQ ID NO: 2005), DOMlO-275-7 (SEQ ID NO: 2006), DOMlO-275-9 (SEQ ID NO: 2007), DOMlO-276-lO (SEQ ID NO: 2008), DOMlO-276-11 (SEQ ID NO: 2009), DOMlO-276-12 (SEQ ID NO: 2010), DOMlO-276- 16 (SEQ ID NO: 2011), DOMl0-276-5 (SEQ ID NO: 2012), DOMlO-276-6 (SEQ ID NO: 2013), DOMlO-276-9 (SEQ ID NO: 2014)).
TABELA 14
Ensaios de IL-13 Ensaio de ligação à IL-13 BIAcore DOMlO-276-15 Kd (nM) Expt. 1 1,5 ELISA em sanduíche de IL-13 IC50 (nM) DOMlO-276-15 Expt. 1 100 Ensaio de ligação celular à IL-13 IC50 (nm) Expt. 1 90
Mapeamento de epítopo de dAbs anti-IL-13
Para determinar a especificidade de epítopo dos dAbs anti-IL-
13, experimentos de competição Biacore foram realizados. dAb DOMlO-176- 535 (SEQ ID NO: 1362) foi injetado, seguido imediatamente pela injeção de dAb DOMlO-53-99 (SEQ ID NO: 738). dAb DOMlO-53-99 (SEQ ID NO: 738) não se liga à IL-13, à qual o dAb DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1362) já se ligou. Isso indica que esses dAbs se ligam ao mesmo epítopo. Esse protocolo de competição pode geralmente ser usado para avaliar a competição (e mapeamento de epítopo) de um anticorpo ou fragmento de teste com um dAb conhecido (ou outro polipeptídeo de anticorpo) pela ligação à IL-13.
Ensaio de proliferação de células B
Foi anteriormente mostrado que CD40L é capaz de ativar
células para serem responsivas à IL-13. Na verdade, todos os doadores testados nesse estudo mostraram uma proliferação dose-dependente quando suas células B foram incubadas com células CD4017L irradiada e concentrações crescentes de IL-13. Como controles negativos, células B β 276
apenas ou células L transfectadas com CD40L apenas foram usadas. A adição de dAbs anti-IL-13 DOMlO-53- 338 (SEQ ID NO: 886) e DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1362) resultou em uma inibição de proliferação de células B induzida por IL-13 de todos os doadores (FIG. 15), com a inibição média dos dAbs DOMlO-53-338 (SEQ ID NO: 886) e DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1362) de 80% e 100% em concentrações de 10 nM e 100 nM, respectivamente. Inibição completa de proliferação de células B foi também observada com 3 μδ/ηι1 de controle positivo dAb anti-IL-13 (R&D). dAbs de controle que não se ligam à IL-13 falharam em inibir essa proliferação de
células B.
Monômero PEGuilado
O dAb anti-IL-13 DOMlO-53-338 (SEQ ID NO: 886) foi
PEGuilado via o N-término usando uma porção de aldeído PEG de 30K ou via lisinas na superfície usando a porção ativada com PEG2-NHS de 40K. O dAb anti-IL-13 DOMlO-53-343 (SEQ ID NO: 891) foi também clonado com uma cisteína no C-término da proteína. Essa molécula foi PEGuilada via o C- término usando PEG-maleimida com uma porção PEG2-MAL de 40K ramificado. Para determinar o efeito de PEGuilação do DOMlO-53-338 PEGuilado, dAbs foram testados com relação à sua capacidade de inibir a ligação à IL-13 no ensaio de ligação ao receptor de IL-13 e inibir a proliferação de células TF-I induzida. A potência do dAb DOMlO-53-338 PEGuilado de 30K e do dAb DOMlO-53-338 PEGuilado de 40K foi mantida no ensaio de ligação ao receptor de IL-13 (Tabela 15) e no ensaio de proliferação de células TF-I induzida por IL-13 (Tabela 15). Para determinar o efeito de PEGuilação C-terminal, os dAbs DOMlO-53-343 PEGuilados (40K PEG2- MAL) foram testados com relação à sua capacidade de inibir a ligação à IL-13 no ensaio de ligação ao receptor de IL-13 (Tabela 15). A potência do dAb DOMlO-53-343 PEGuilado C-terminal era ligeiramente aperfeiçoada comparado com o dAb DOMlO-53-343 nativo no ensaio de ligação ao receptor de IL-13.
TABELA 15
DAbs anti-IL-13 PEGuilados IC50 (pM) Ensaio de ligação do receptor I de IL-13 DOMlO-53-338 387 DOMlO-53-338 30K PEG ALD 169 DOMlO-53-338 40KPEG2 NHS 226 Proliferação de TF-I IL-13-induzida DOMlO-53-338 423 DOMlO-53-338 30K PEG ALD 181 DOMlO-53-338 30KPEG2 NHS 231 Ensaio de ligação do receptor I de IL-13 DOMl 0-53-343 136 DOMlO-53-343 40K PEG2 MAL 33
Propriedades biológicas de dAbs anti-IL-13
De forma a desenvolver um produto para distribuição
pulmonar, é desejado que a molécula tenha boas propriedades físicas. Pobre estabilidade química e estabilidade física podem reduzir a atividade biológica. Proteínas pulmonarmente distribuídas podem estar expostas a estresse adicional, por exemplo, forças de cisalhamento e temperaturas aumentadas no dispositivo de nebulização. Os pulmões podem metabolizar algumas das doses distribuídas e, em algumas indicações de doença, altos níveis de proteases podem estar presentes, que podem afetar a atividade biológica. Para essa finalidade, nós investigamos o estado de solução através de Dispersão de Luz em Múltiplos Ângulos (MALS) e a temperatura de fusa conforme determinado através de calorimetria por exploração diferencial das moléculas
da linhagem DOMlO-53.
SEC-MALLS (dispersão de luz a laser em múltiplos ângulos)
As propriedades em solução de proteínas de dAb foram determinadas através de uma separação inicial sobre SEC (cromatografia de exclusão de tamanho; TSKgel G2000/3000S WXL, Tosoh Biosciences, Alemanha; BioSep-SEC-S2000/3000, Phenomenex, CA, EUA) e subseqüente detecção on-line de material proteináceo em eluição através de UV (Abs280nm), RI (índice refrativo) e dispersão de luz (laser a 685 nm). As proteínas estavam em uma concentração inicial de 0,5-1 mg/mL, conforme determinado através da absorbância a 280 nm e visualmente inspecionadas com relação à impurezas através de SDS-PAGE. A homogeneidade das amostras a serem injetadas foi usualmente >90%. 100 uL foram injetados sobre a coluna de SEC. A separação de proteína sobre SEC foi realizada a 0,5 mL/min durante 45 minutos. PBS (solução salina tamponada com fosfato ± EtOH a 10%) foi usada como a fase móvel. O software ASTRA (Wyatt Inc; CA; EUA) integrou os sinais de todos os três detectores e permitiu a determinação das massas molares em kDa de proteínas com "primeiros princípios físicos". Auto-associação de proteínas pôde ser confiavelmente determinada conforme mostrado através de métodos ortogonais (isto é, AUC) para alguns dAbs característicos. Variações inter-operações e qualidade de dados foram avaliados operando um controle positivo de estado em-solução conhecido com cada lote de amostra. Para alguns clones de DOMl0-53, nenhum estado de solução confiável pôde ser atribuído em virtude do fato de as moléculas ligadas especificamente à matriz da coluna não puderam ser decompostas usando a coluna de exclusão por tamanho. Para aqueles casos quando o estado de solução era confiável (isto é, DOMlO-53 (SEQ ID NO: 651), DOMlO-53-531 (SEQ ID NO: 2097) e DOMlO-53-612 (SEQ ID NO: 2044)), foi mostrado que a molécula DOMlO-53 (SEQ ID NO: 651) é principalmente um monômero em solução. DSC (calorimetria por exploração diferencial)
Proteínas foram submetidas à diálise durante a noite em
tampão PBS (solução salina tamponada com fosfato), diluídas e filtradas para proporcionar uma concentração de 0,5 mg/ml em PBS, conforme determinado através da absorbância a 280 nm. Tampão de PBS foi usado como uma referência para todas as amostras. DSC foi realizada usando o micro- calorímetro de células capilares VP-DSC (Microcal, MA, EUA) em uma taxa de aquecimento de 180 °C/hora. Uma exploração típica usualmente foi de 25- 90 0C para o tampão de referência e a amostra de proteína. Após cada par de tampão de referência e amostra, as células capilares foram limpas com uma solução de Decon a 1% em água, seguido por PBS. Traços dos dados resultantes foram analisados usando o software Origin 7 Microcal. O traço de DSC obtido do tampão de referência foi subtraído do traço da amostra. A concentração molar precisa do tampão de referência foi subtraída do traço de amostra. A concentração molar precisa da amostra foi inserida na rotina da análise de dados para proporcionar valores para appTm, entalpia ΔΗ) e entalpia de van't Hoff (ΔΗν). Os dados foram usualmente adaptados a um modelo ηοη-2-state. Os experimentos de DSC mostraram que algumas moléculas de DOMlO-53 (por exemplo, 10-53- 472 (SEQ ID NO: 2103) e 10- 53-474 (SEQ ID NO: 2105)) têm maiores temperaturas de fusão comparado com outras (por exemplo, 10-53-344 e 10-53-434), ao mesmo tempo em que elas mantêm sua potência. Tais propriedades são indicativas de estabilidade aumentada e são úteis para distribuição pulmonar.
Molécula Tm (0C) Mw SEC MALLS Potência IC50 (pM) 10-53-344 52,6/54,2 _ n.d. 100 10-53-434 53,4 17 kDa/27 kDa Monômero/dímero 290 10-53-531 62,7 15,5 kDa Monômero 340 10-53 62,7 Monômero IOOnM 10-53-612 63,6 Monômero 20 nM 10-53-472 57,4 n.d. 54 10-53-474 57,5 n.d. n.d. 10-53-475 55,3 n.d. 46
através da via de administração pulmonar
Substância de teste
DOMlO-53-613 (SEQ ID NO: 2022) se liga à IL-13 humana,
mas não à IL-13 de murino. DOMlO-53-613 (a 1,2 mg/ml) com uma tag HA para detecção foi diluído em citrato de sódio a 20 mM, PH de 6,0, NaCl a 100 mM. Ele foi aquecido de sua temperatura de armazenamento para 37 0C antes de administração. DOMlO-53-613 (a 1,2 mg/ml) foi administrado a camundongos BALB/c machos de 8 semanas de idade. Os animais foram ligeiramente anestesiados e 50 μΐ da solução de dAb relevante ou veículo gotejados gentilmente sobre as narinas. Os animais foram mantidos em uma posição de pé durante uns poucos segundos, enquanto respirando espontaneamente na solução antes de serem deixados se recuperar e retornados para suas gaiolas. Após o que, os camundongos foram mortos nos seguintes pontos de tempo a 10 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas e 16 horas. Soro, lavagem pulmonar e homogeneizado pulmonar foram coletados de cada camundongo em cada ponto de tempo. Três amostras por camundongo foram coletadas em cada ponto de tempo. ELISA para detectar dAbs HA-rotulados
Uma lâmina de ensaio Maxisorp (Nunc) com 96 cavidades foi revestida durante a noite a 4 0C com 100 μΐ por cavidade de anticorpo anti-tag HA policlonal de bezerro (Abeam) a 2 μ^πύ em tampão de carbonato. As cavidades foram lavadas 3 vezes com Tween a 0,05%/PBS e 3 vezes com PBS. 200 μΐ por cavidade de BSA a 2% em PBS foram adicionados para bloquear a lâmina. As cavidades foram lavadas e, então, 100 μΐ de padrão de dAb HA-rotulado ou amostra foram adicionados. As cavidades foram lavadas e, então, 100 μΐ de proteína A - HRP (diluição a 1:5000; Amersham) foram adicionados a cada cavidade. As lâminas foram reveladas com 100 μΐ de solução SureBlue 1 - Component TMB Micro Well Peroxidase (KPL, Gaithersburg, EUA) adicionada a cada cavidade e a lâmina foi deixada em temperatura ambiente até que um sinal adequado tivesse sido revelado. A reação foi cessada através da adição de HCl e a absorbância foi lida a 450 nm. Os dados foram plotados no GraphPad e, então, adaptados no WinNomLin usando um modelo não compartimental. Resultados
Os níveis de DOMlO-53-613 (SEQ ID NO: 2022) na BAL mostram que os dAbs foram distribuídos eficientemente no lúmen pulmonar. IJm nível máximo de 19 μ^πιΐ (~7 μg em 0,4 ml) pode ser detectado na BAL a 1 hora. Isso significa que pelo menos 12% (7 μg de 60 μg distribuídos no total) da dose distribuída foram distribuídos no lúmen pulmonar. É provável que nem todo material possa ser recuperado usando o procedimento de lavagem e esse valor é subestimado. Os níveis na BAL são máximos a 1 hora e os dAbs são eliminados com t V2 de 4,4 horas, resultando em concentrações mais de 10 vezes reduzidas em 16 horas.
Os níveis de DOMlO-53-613 (SEQ ID NO: 2022) no pulmão mostram níveis máximos a 2 horas de 3,4 μg/ml. Isso significa que aproximadamente 5-6% da dose distribuída estavam presentes no tecido pulmonar. O declínio dos níveis no pulmão mostra um padrão similar conforme para a BAL. Houve um nível máximo a 10 minutos, seguido por uma taxa de depuração com t V2 de aproximadamente 4,7 horas, resultando em concentrações mais de 10 vezes reduzidas a 16 horas.
Os níveis de DOMlO-53-613 (SEQ ID NO: 2022) no soro foram detectados. Os níveis no soro estavam em um máximo a 4 horas. A 4 horas, um nível máximo de 0,73 μg/ml foi detectado no soro. Isso significa que -1% (0,7 μg de 60 μg distribuídos) do material distribuído pôde ser detectado no soro.
Tabela 17
VE SICULA BILIAR PULMÃO SORO t V2 (h) 4,4 4,7 3,5 AUCO-oo ^g*h/mL) 103,2 29,7 6,6 depuração (mL/h/kg) 29,1 101,1 455,5 CMax ^g/mL) 19,0 3,4 0,7
EXEMPLO 4: Ligantes que se ligam à IL-4 e IL-13 A. Proteínas de fusão
Clonagem e produção de dímero com especificidade dupla anti-IL-4 e anti-IL-13
Ácidos nucleicos que codificam o dAb anti-IL-4 DOM9-112 e dAb anti-IL-13 DOMlO-53-343 (SEQ ID NO: 891) foram clonados em uma estrutura que codifica uma proteína de fusão em linha com uma cisteína C- terminal. A seqüência de aminoácido AST estava presente entre os dois dAbs. Essa seqüência é uma seqüência CH natural presente em anticorpos naturais.
A estrutura foi clonada no vetor de Pichia pastoris pPICZa (Invitrogen). Células eletrocompetentes (X-33 ou KM71H) foram transformadas com a estrutura e os transformantes foram selecionados sobre 100 μ^ηιΐ de Zeocina. Culturas de 500 ml foram crescidas sobre meio BMGY a 30 0C, 250 rpm durante 24 horas, até que a OD600 tivesse atingido -15-20. As células foram, então, centrifugadas e ressuspensas em meio BMMY (contendo 0,5% (v/v) de metanol) para induzir à expressão de proteína. As culturas foram mantidas a 0C
com agitação a 250 rpm. Em intervalos de 24 horas, as culturas foram alimentadas com o seguinte aumento gradual na concentração de metanol: 1%, 1,5% e 2% (v/v) usando uma solução de metanol a 50%. As culturas foram, então, coletadas através de centrifugação e o sobrenadante contendo a proteína expressa armazenado a 4 0C, até requerido. A proteína foi purificada do sobrenadante usando uma corrente de PrA usando o protocolo de purificação padrão.
Verificou-se que a proteína PrA purificada continha espécies diméricas e monoméricas. Portanto, cromatofocalização foi usada para separar as duas proteínas, uma coluna Mono P 5/20 foi usada (GE Healthcare) para a separação, usando um gradiente de pH de 6 a 4. Os poli-tampões usados foram conforme descrito pelo fabricante para fazer a faixa de pH de 6 a 4. A amostra foi aplicada em um pH de 6 e o gradiente de pH gerado usando tampão B a 100% sobre 35 volumes de coluna operada a 1 ml/min. Frações contendo dímero foram identificadas usando SDS-PAGE e empoçadas para PEGuilação.
A proteína foi, então, PEGuilada usando PEG2-MAL de 40K usando o método esboçado acima. Esse material foi purificado usando cromatografia de troca de ânions até uma pureza >95%. A potência do ligante específico duplo resultante (DOM9-112 (AST) DOMl0-53-344 PEGuilado) foi determinada em um RBA de IL-4 (FIG. 16A) e um RBA de IL-13 (FIG. 16B). A potência do braço anti-IL-4 do ligante específico duplo (13 nM) foi ligeiramente reduzida comparado com a potência do dAb DOM9-112 monomérico (3,5 nM), enquanto que a potência do braço anti-IL-13 foi mantida (310 pM para o ligante duplo específico vs 230 pM para o dAb monomérico).
Os dAbs anti-IL-4 e anti-IL-13 DOM9-112 (SEQ ID NO: 25) e DOMl0-53-344 (SEQ ID NO: 892) foram também clonados como uma fusão em linha com a seqüência de aminoácido ASTKGPS (SEQ ID NO: 1803) presente entre os dois dAbs. Essa seqüência é o início da seqüência CH presente em anticorpos naturais. A potência do ligante duplo específico purificado resultante (DOM9-112 (ASTKGP S) DOMlO-53-344) foi determinada em um RBA de IL-4 (FIG. 17A) e um ELISA em sanduíche de IL-13 (FIG. 17B). A potência do braço anti-IL-4 foi mantida (-1 nM), enquanto que a potência do braço anti-IL-13 foi apenas ligeiramente reduzida comparado com o dAb monomérico (40 pM para o dAb monomérico vs 120 pM para o ligante específico duplo).
Fusões em linha de objetivaçãó dupla adicionais para IL-4 e IL-13
Para compreender adicionalmente o comportamento de fusões em linha de objetivação dupla de dAbs de ligação à IL-4 e IL-13, uma série de novas fusões em linha e bibliotecas de fusão em linha foram construídas. A linhagem DOMl0-53 foi maturada por afinidade usando phage display usando bibliotecas que diversificam resíduos triplos de FRl, CDRl5 CDR2 e CDR3. As bibliotecas foram clonadas em um vetor de fago e visualizadas como uma proteína de fusão à proteína de gene3 como uma fusão em linha (dAbl - ligante - dAb2) com o dAbl sendo DOM9-112-230 (SEQ ID NO: 2401), o ligante sendo resíduos de aminoácido ASTKGPS (SEQ ID NO: 1803) e dAb2 sendo a biblioteca DOMlO-53. O método de seleção, subclonagem e expressão em E. coli e método de triagem foram essencialmente realizados conforme descrito acima, exceto que o método de triagem de íusão em linha foi essencialmente realizada conforme descrito acima, exceto que estruturas de fusão em linha foram usadas ao invés de dAbs únicos. Os produtos foram clonados no vetor pDOM5 e sobrenadantes de expressão foram selecionados para expressão aperfeiçoada através de ligação a um chip Biacore revestido com proteína A.
As fusões em linha com níveis de expressão aperfeiçoados foram expressas, purificadas e testadas em um ELISA em sanduíche de IL-13 e ensaio de células. Uma série de variantes foram selecionadas (incluindo D0M9-112-210 - ASTKGPS -DOMl0-53-566). Os clones mais potentes foram DOMlO-53-531 (SEQ ID NO: 2097) e DOMlO-53-546 (SEQ ID NO: 2110) (veja Tabela 18). Diferentes preparados de proteína foram feitos a partir desses clones e esses foram testados no RBA de IL-4 e ensaio em sanduíche de IL-13, conforme descrito acima.
Tabela 18
Nome do clone Nível de expressão (mg/l) ELISA em sanduíche de IL-13 (EC 50 nM) RBA de IL-4 (IC50 nM) DOM9-112-210- DOMlO-53-531 Prep 1 9,3 1,1/1,9 3,5/4,8 Prep 2 11,5 4,9 n.d. Prep 3 4,5 2/2,8 13,9 Prep 4 10 1 5,4 DOM9-112-210- DOMl 0-53-546 Prep 1 2,2 0,62/0,77 4,3 Prep 2 7,7 1 6
Outras fusões em linha foram construídas através de PCR SOE dos fragmentos de DNA que codificam um ligante de dAb o qual é ASTKGPS (SEQ ID NO: 1803), se o primeiro dAb era um Vh ou TVAAPS (SEQ ID NO: 2459) se o primeiro dAb era um Vk. Esse produto de PCR foi digerido com Sall/Notl e ligado no vetor de expressão de E. coli pDOM5. Após transformação em células MACHl (Invitrogen), os clones tiveram a seqüência verificada e as fusões em linha foram expressas. Expressão foi feita através de crescimento de E. coli em 2TY suplementado com meio Onex (Novagen) durante 2 noites a 3 O0C, as células foram centrifugadas e o sobrenadante foi incubado com resina de proteína L ou proteína A. Após eluição da resina, a qualidade e quantidade do produto de fusão em linha produzido foi verificado sobre SDS-PAGE. A vasta maioria do produto formado tinha a massa molecular de uma fusão em linha com apenas monômero livre limitado. Portanto, nenhuma etapa de purificação adicional foi requerida e o material pôde ser testado diretamente.
Usando o método descrito acima, as seguintes fusões em linha de IL-4/IL-13 foram expressas, purificadas e caracterizadas: DOM9-112-210 - ASTKGPS - DOM10-208 DOM9-3 12-210 - ASTKGPS - DOM 10-212 DOM9-112-210 - ASTKGPS - DOMlO-213 DOM9-112-210 -ASTKGPS - DOMlO-215 DOM9-112-210 - ASTKGPS - DOMlO-224 DOM9-112-210 - ASTKGPS - DOM10-270 DOM9-112-210 - ASTKGPS - DOMlO-416 DOM9-112-210 - ASTKGPS - DOMlO-236 DOM9-112-210 - ASTKGPS - DOMlO-273 DOM9-112-210 - ASTKGPS - DOMlO-275 DOM9-112-210 - ASTKGPS - DOMlO-276 DOM9-132-210 - ASTKGPS - DOMlO-277 DOM 10-208 - TVAAPS - DOM9-155-78 DOMl0-212 - TVAAPS - DOM9-155-7S DOM 10-213 - TVAAPS - DOM9-155-78 DOM 10-215 - TVAAPS - DOM9-155-78 J
DOM10-224 - TVAAPS - DOM9-155-78 DOMl0-270 - TVAAPS - DOM9-155-78 DOM 10-416 - ASTKGPS - DOM9-155-78 DOM10-236 - ASTKGPS - DOM9-155-78 DOMl0-273 - ASTKGPS - DOM9-155-78
DOMl0-275 - ASTKGPS - DOM9-155-78 DOM10-276 - ASTKGPS - DOM9-155-78 DOMl0-277 - ASTKGPS - DOM9-155-78 Uma vez purificado, os níveis de expressão foram determinados (mg/l) e as atividades foram testadas em um RBA com relação à ligação à IL-4 e em um ELISA em sanduíche com relação à ligação à IL-13. A Tabela abaixo (Tabela 19) resume os dados para essas fusões em linha: Tabela 19
Nome do clone Expressão Mg/ml IL-13 Biacore DomlO RBA (EC 50 nM) DOM9 RBA (IC50 nM) DOM9-112-210-DOM10-208 0,3 19,2 37,4 V - 2,48 DOM9-112-210-DOM10-212 3,7 6,3 V 999,9 3,21 DOM9-112-210-DOMl 0-213 5,6 0,2 4,9 V 1152 4,29 DOM9-112-210-DOM10-215 0,1 8,8 2,2 V - 14,19 DOM9-112-210-DOM10-224 4,6 13,4 V 4575 2,75 DOM9-112-210-DOMl 0-270 3,7 2,7 V 397,5 2,79 DOM9-112-210-DOM10-416 6,9 0,0 V 34420 7,27 DOM9-112-210-DOMl 0-236 0,2 0,1 2,2 V - >20 DOM9-112-210-DOMl 0-273 1,2 0,3 V 4553 10,51 DOM9-112-210-DOMl 0-275 4,9 0,2 0,0 V - 10,89 DOM9-112-210-DOM10-276 6,9 0,1 V - 10,20 DOM9-112-210-DOM10-277 1,3 3,7 0,2 V 4385 11,74 DOM210-208-DOM9-155-78 41,0 V 4243 8,18 DOM210-212-DOM9-155-78 0,5 V - >20 DOM210-213-DOM9-155-78 16,9 V 62,04 6,91 DOM210-215-DOM9-155-78 22,6 V 10,82 6,65 DOM210-224-DOM9-155-78 3,6 V - 12,49 DOM210-270-DOM9-155-78 2,9 V 37,23 8,60 DOM210-416-DOM9-155-78 1,1 26,3 V 443,7 5,88 DOM210-236-DOM9-155-78 3,6 10,8 V 372 2,54 DOM210-273-DOM9-155-78 6,4 16,2 V 185,2 2,25 DOM210-275-DQM9-155-78 0,2 0,0 V - - DOM210-276-DOM9-155-78 0,2 20,0 _ 5,02 DOM210-277-DOM9-155-78 I5I 1,3 V 648 9,45 DOM9- 112 3,60 DOM9- 155-78 0,41
Além disso, uma variante maturada por afinidade de DOMlO- 275 (SEQ ID NO: 2196), isto é, DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241), foi especificamente escolhida para ser emparelhada com DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427). Essas fusões em linha foram construídas e expressas conforme descrito acima. Além de testagem no ELISA em sanduíche de IL-13 e RBA de IL-4 mencionados, essas fusões em linha foram também testadas quanto à funcionalidade em um ensaio de proliferação de células TF-1. Nesses ensaios, o dAb foi pré-incubado com uma quantidade fixa de IL-4 ou IL-13. Essa mistura foi adicionada à células TF-I e as células foram incubadas durante 72 horas.
Após essa incubação, o nível de proliferação de células foi determinado. Os resultados desse ensaio são resumidos abaixo (Tabela 20) e demonstram que ambos os braços da fusão em linha eram ativos no ensaio celular.
Tabela 20
Amostra DOM9 RBA IC50 (nM) DOM IORBA IC50 (nM) Ensaio de célula IL-4 IC50 (nM) Ensaio de célula L-13 IC50 (nM) DOM9-112-210 0,391 - DOM9-155-78 0,456 - DOMlO-275-1- DOM9-155-78 6,238 39,17 5,1 - 7,6 31-46 DOM9-112-210- DOMlO-275-1 4,189 44,88 6,8-10,2 27-40 DOMlO-275-1 - 31,30
B. Formatos semelhantes à IgG
Clonagem, expressão como IgG dupla específica
Formatos semelhantes à IgG que se ligam à IL-4 e IL-13 foram expressos usando o vetor pDOM30. Esse vetor é baseado na parte principal do pBudCE4.1 da Invitrogen e foi modificado para compreender um cassete de cadeia pesada códon-otimizado sob o controle do promotor de CMV e um cassete de cadeia leve códon-otimizado sob o controle do promotor EFl-alfa. dAbs foram clonados no cassete de cadeia pesada usando os sítios de restrição BamHI e XhoI e no cassete de cadeia leve usando os sítios de restrição SalI e BsiWI. Essa estratégia resultou em N-términos de cadeias pesada e leve e nas junções de domínio variável-constante a seguir. Estruturas de expressão de IgG foram transformadas em células MachI quimicamente competentes (Invitrogen) crescidas sobre agar LB com baixo teor de sal suplementado com 250 μg/L de zeocina. Para cada estrutura, DNA de plasmídeo foi preparado de 3 ou 4 colônias aleatoriamente selecionadas e seqüências de dAb foram verificadas usando os iniciadores CMV-F
(CGCAAATGGGCGGTAGGCGTG) (SEQ ID NO: 1795) e pIG(EFl-alfa) (TGAGTGGGTGGAGACTG) (SEQ ID NO: 1796). DNA de plasmídeo isento de endotoxina foi preparado a partir de 500 mL de culturas noturnas usando o kit Endo-free Megaprep da Qiagen para os clones verificados.
A especificidade do formato semelhante à IgG anti-IL-4 e anti- IL-13 específico foi avaliada no RBA de receptor de IL-4 e no ELISA em sanduíche de IL-13. A FIG. 18 mostra que a potência do dAb anti-IL-4 monomérico DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 361) era 3-4 vezes reduzido quando formatada no formato semelhante à IgG (4 nM para o dAb monomérico vs. 13 nM para o formato semelhante à IgG), enquanto que a potência do dAb anti-IL-13 DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1362) foi de 1 nM para o dAb monomérico e o formato semelhante à IgG. Determinação da farmacocinética de dAbs anti-IL-13 [3HJ-PEGuilados e fusões em linha anti- IL-4 e anti-IL13
Radio-rotulação de dAbs anti-IL-13 PEGuilados e fusões em linha anti- IL-4 e anti-IL-13
dAbs anti-IL-13 e fusões em linha anti-IL-4 e anti-IL-13 foram expressos e PEGuilados usando o N-término (grupo α-amino) ou C-término usando um PEG ramificado de 40K conforme descrito acima. A proteína foi radio-rotulada com trítio usando [2,3-3H]propionato de N-succinimidila (NSP) em hexano:acetato de etila (9:1). 400 μΐ de NSP foram distribuídos em um frasco e o solvente foi removido sob uma ligeira corrente de nitrogênio a <30 0C. O resíduo foi, então, resuspenso em 100 μΐ. de DMSO. 2,5 mL de PEG ramificado de 40K DCM0910 foram, então, adicionados ao NSP/DMSO e a mistura foi incubada durante 60 minutos em temperatura ambiente. Após incubação, a solução foi carregada sobre uma coluna PD10 que foi pré- equilibrada com 25 mL de solução salina tamponada com fosfato (PBS) e o eluato foi descartado. Proteína radio-rotulada foi, então, eluída da coluna PDlO usando 3,5 mL de PBS e o eluato foi coletado. A atividade específica do material foi determinada (admitindo uma eficiência de rotulação e recuperação de proteína da coluna de PDlO de 100%) e a solução foi usada imediatamente ou armazenada a aproximadamente 4 0C até requerida. Trabalho com animal
Para cada molécula, 3 ratos Sprague-Dawley fêmeas receberam uma única dose intravenosa a 1 mg/kg. Amostras seriais de sangue foram, então, coletadas da veia caudal após 2 minutos, 2 horas, 8 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas e 96 horas. A amostra de sangue final foi coletada após 120 horas imediatamente antes de sacrifício através de punção cardíaca sob anestesia.
Para obter soro, amostras de soro foram coletadas e deixadas coagular. Uma vez coaguladas, as amostras foram centrifugadas a 3000 rpm durante 10 mins. O soro foi, então, coletado e armazenado a -20 0C até análise.
Determinação de radioatividade
O teor radioativo de cada amostra foi determinado através de contagem de cintilação de líquido com correção de resfriamento automática. Amostras de soro foram misturadas com PBS antes de adição de fluido de cintilação. As taxas de desintegração de frascos com amostra se placebo apropriadas foram subtraídas das taxas de desintegradação de amostra para proporcionar o dpm líquido para cada amostra. A radioatividade bruta abaixo do nível duplo de base foi considerada como estando abaixo do limite de medição confiável.
Alíquotas pesadas adicionais de soro obtidas após 2 minutos e 48 e 120 horas pós-dose foram liofilizadas antes de determinação da concentração de radioatividade para determinar qualquer contribuição para as contagens totais de trítio livre.
Os dados foram adaptados usando o software de adaptação Winonlin e os valores de meia-vida terminal são determinados e descritos na Tabela 21. DOM9-112-210 ASTKGPS DOMlO-53-612 com PEG ramificado de 40K N-terminal tem uma meia-vida de 41 horas, enquanto que DOM9- 112-210 ASTKGPS DOMlO-53-612 com PEG ramificado de 40K C-terminal tem uma meia-vida de 32 horas.
Tabela 21
Molécula Animal #1 Animal #2 Animal #3 Média (horas) D0M9-112-210 ASTKGPS DOMlO- 53-612 PEG ramificado de 40K C-term 32,25 32,51 32,01 32,26 DOM9-112-210 ASTKGPS DOMlO- 53-612 PEG ramificado de 40KN~term 38,37 44,32 41,38 41,36 DOMlO-53-612 PEG ramificado de 40K N-term 46,06 31,39 54,35 43,93 DOMlO-53-612 PEG ramificado de 40K C-term 46,58 46,57 41,45 44,87
Os ensinamentos de todas as patentes, pedidos de patente e referências mencionadas aqui são incorporados por referência em sua totalidade.
Embora a invenção tenha sido particularmente mostrada e descrita com referência à modalidades exemplificativas da mesma, será entendido por aqueles habilitados na técnica que várias alterações na forma e detalhes podem ser feitas na mesma sem se desviar do escopo da invenção abrangida pelas reivindicações em anexo. LISTAGEM DE SEQÜÊNCIAS
30X <o
<110> Domantis Limited Tomlinson7 Ian M. Stoop, Adriaan Allart Sepp, Armin De Silva, Inusha Dimech, Caroline J. pupecka, Malgorzata de Wildt, Rudolf Μ. T.
Drew, Philip D. Holmes, Steve
<120> Ligands that Bind IL-4 and/or IL-13
<130> 3440.1005002
<140> PCT/GB2007/000228 <141> 2007-01-24
<150> 60/761,708 <151> 2006-01-24
<160> 2455
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttgca aagtatcgta tggcttgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatcg attaatactc tgggtactac gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaagatgat 300
cctccgtttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tttcgagc 348
<210> 2
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttgag ctgtatagga tggcttgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag attgagcctg atggtggggg tacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaagatgag 300
tttccttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tttcgagc 348
<210> 3
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttaag aattatgcga tgggttgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctggagtg ggtctcatat attccggatc atggtgttga tacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaatcgttg 300
ggtcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 4
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4
gaggtgcagc
tcctgtgcag
ccagggaagg
gcagactccg
ctgcaaatga
tcgaggtttg
tgttggagtc cctccggatt gtctggagtg tgaagggccg acagcctgcg actactgggg
tgggggaggc cacctttagg ggtctcattt gttcaccatc tgccgaggac tcagggaacc
ttggtacagc gattatagta attacgcagc tcccgcgaca accgcggtat ctggtcaccg
ctggggggtc tggggtgggt atggtaggga attccgagaa attactgtgc tctcgagc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 tacatactac 180 cacgctgtat 240 gaaatctctg 300 348
<210> 5
<211> 347
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 5
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttggt cgttatatga tggtttgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcagct atttcgcctc cgggtgattc gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctt 300
ggtaggtttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tccgagc 347
<210> β
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 6
gaggtgcagc
tcctgtgcag
ccagggaagg
gcagactccg
ctgcaaatga
gggcggtttg
tgttggagtc cctccggatt gtctggagtg tgaagggccg acagcctgcg actactgggg
tgggggaggc cacctttggt ggtctcattt gttcaccatc tgccgaggac tcagggaacc
ttggtacagc ttgtattcga attacgtcta tcccgcgaca accgcggtat ctggtcaccg
ctggggggtc tggcgtgggt atggtcgttc attccaagaa attactgtgc tctcgagc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 tacatactac 180 cacgctgtat 240 gaaaactctg 300 348
<210> 7
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 7
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttggt cgttatatga tggtttgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcagct atttcgcctc cgggtgattc gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctt 300
ggtaggtttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tttcgagc 348
<210> 8
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens c.
<400> 8
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgag ccagggaagg gtctggagtg ggtctcatat gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcggtttg actactgggg tcagggaacc
<210> 9
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 gagtatggga tggcttgggc ccgccaggct 120 attgtggctg atggtgcgcg tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaatcgttg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 9
gaggtgcagt tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttatg ccagggaagg gtctagagtg ggtctcagct gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ggtaggtttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 agttatcaga tgaattgggt ccgccaggct 120 attagtcctg atggtgcgtt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctt 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 10
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 10
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttctt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ggtgcttttg actactgggg ccagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cggtatggta tggggtgggt ccgccaggct 120 attgagccga gtggtcatag tacgtactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 24 0 accgcggtat attactgtgc gaaaagttat 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 11
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 11
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttggt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaggg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac tggccgtttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cggtatgata tgtgttgggt ccgccaggct 120 attcattttg atggtatgga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagatcag 300 ctggtcaccg tttcgagc 348
<210> 12
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 12
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgcg ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatat gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ggtgcttttg actactgggg ccagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggta tgggttgggt ccgccaggct 120 attagtccta ttggccctcg tacatactat 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagttat 300 ctggtcaccg tctcgagc 34 8
<210> 13 <211> 348 <212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 13
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgg ccagggcagg gtctggagtg ggtctcatat gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ggtgcttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatggta tgggttgggt ccgccaggct 120 attttgcctg ggggttcgga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagttat 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 14
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 0 0> 14
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgag ccagggaagg gtctagagtg ggtctcattt gcagactccg tgaagggccg attcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat ggtaggtttg actactgggg tcagggaacc
<210> 15
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
gcgtatggga tgggttgggt ccgccaggct 120
attacttcgt ctggtctttc gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaatcgttg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 15
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttagg ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatat gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
gattattcta tgggttgggt ccgccaggct 120
attgagactg agggtcgtcg tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaatcgctg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 16
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 16
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt caccttttct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatat gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agtcgttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
gagtatagta tggcgtgggt ccgccaggct 120
attccgcatg atggtatgcg gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaatcgctt 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 17
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 17
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttaag ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac tctcggtttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cagtatggta tggcttgggt ccgccaggct 120 attgatggtg ttggtcttag tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaatcgctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348 <210> 18
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 18
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgag ccagggaagg gtctggagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat tcgccttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 19
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
gagtatggga tgggttgggt ccgccaggct 120
attcctgagg gtggtaggag gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
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<400> 19
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<210> 20
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
gagtattcga tgaattgggt ccgccaggct 120
attaatgcgg ctggtaatcg tacatactac 180
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<400> 20
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<210> 21
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcgtatggta tgggttgggt ccgccaggct 120
attctggcgg cgggtaatgc gacctactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaaagttat 300
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<400> 21
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcag ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatat gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ggtcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 22
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
agttatgcga tggggtgggt ccgccaggct 120
atttcgccta cgggtcatca tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaatcgctt 300
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<400> 22
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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accgcggtat attactgtgc gaaatctctt 300 agtcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc
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<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttaat ccagggaagg gtctggagtg ggtctcatat gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ggtgcttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 24
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
cattatggca tgggttgggt ccgccaggct 120
attacgtttc cgggtttgca gacatactac 180
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accgcggtat attactgtgc gaaaagttat 300
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tcctgtgcag cctccggatt cacctttatg
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
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ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
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<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<400> 28
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<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacaga ctggggggtc cctgcgtctc 60
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<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
gggcgttttg attactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 31
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 31
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ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
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<210> 32
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
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<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
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<210> 34
<211> 348
<212> DNA
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<221> misc_feature <222> 88, 195 <223> η = Α,Τ,C or G
<400> 34
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<210> 35
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 atttatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 cctggtcacc tctcgagc 348
<400> 35
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tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
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<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<400> 36
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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aaaatacacic tgttggactc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 ?cc?g?gclg cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 acaaactccq tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga a^ccígc? tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc
<210> 41
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
iris SSSS 2S5K »sss ssss SSS s. SSSS S=SK s™ SJSSS SS5SS T
SHS 2,,™,c» .tt,ot„t,= „„„t=t, 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc caggtcaccg tctcgagc 348
<210> 42
<21l> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 317, 325 <223> η = Α,Τ,C or G
<400> 42
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<210> 43
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 43
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 44
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
tcggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggttctcc tctcgagc 348
<400> 44
gaggtgcagc tgttggagtc taggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 45
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 45
gaggtgcagc tgttggagtc tgagggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagattccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 46
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348 <400> 46
gaggtgcagc tgttggagta tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg taagggaacc
<210> 47
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc
<400> 47
gaggtgcagc tgttggagtc ttggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg gatctcatgg gcagaccccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 48
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 34»
<400> 48
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggata cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcacaatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 49
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggcactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 actgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc
<220>
<221> misc_feature <222> 20
<223> η = Α,Τ,C or G
<400> 49
gaggtgcagc tgttggagtn tgggggaggc
tcctgtacag cctccggatt caccttccgt
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 50
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aactatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac IBU tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc
<400> 50
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagacttcg tgaagggccg gttcaccatc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgggcagt acggtgacga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 24U ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc
<210> 51
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc__feature
<222> 184
<223> η = Α,Τ,C or G
<400> 51
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanacttcg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 52
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 atttcgccgt acggtaggga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc_feature <222> 184
<223> η = A,Τ,C or G
<400> 52
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
gcanacttcg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 53
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgccgggt ccggtaggga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc_feature <222> 184
<223> η = A,Τ,C or G
<400> 53
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanacttcg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 54
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attgccgggc cgggtaccga gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<220> <221> misc_feature <222> 171, 184 <223> η = Α,Τ,C or G
<400> 54
gaggtgcagc tgttggagtc tggggggggc
tcctgtgcag cctccggatt cacctttgac
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
gcanacaccg tgaagggccg gttcaccctg
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 55
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cagtatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga nacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc
<220>
<221> misc_feature
<222> 184
<223> η = A,T/C or G
<400> 55
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt caccttttgg
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
gcanactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccggggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 56
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 ttgtatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cgcgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc
<220>
<221> misc_feature
<222> 184
<223> η = A,Τ,C or G
<400> 56
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttggg ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanaccacg tgaagggccg gttcaccctc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 57
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tactatggga tggcgtgggt ccgccaggct IjO attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc ^4y
<220>
<221> misc_feature
<222> 184
<223> η = A,Τ,C or G
<400> 57
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanacaggg tgaagggccg gttcaccgtc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 ggctatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgag
<210> 58
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 9, 184, 228 <223> η = ArTrC or G
<400> 58 ar-snr rtaaaaqgtc cctgcgtctc 60
gaggtgcanc tgttggagtc tgggggaggc «ggtacagc ctgggg^ ccgccaggct 120
sss i™ M:s: 'SSS a;
S=S '.253 nssi S ;sirir,
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgag
<210> 59
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 184
<223> η = A,Τ, C or G
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
f-rgfa TacCgtCtgrat SS
gcanaccccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca ^tccaag * 300
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ^ccgcggtat attactgtg g ^ gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc
<210> 60
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 9, 89, 184, 228 <223> η - A,Τ,C or G
<400> 60
gaggtgcanc tgttggagtc
tcctgtgcag cctccggatt
ccagggaagg gtctagagtg
gcanacaagg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgcg gggcgttttg actactgggg
<210> 61
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
tgggggaggc ttggtacagc cacctttanc tactatggga ggtctcatgg attgatgcgt gttcaccctg tcccgcgaca tgccgaggac accgcggtat tcagggaacc ctggtcaccg
ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggcgtgggt ccgccaggct 120 ctggtactga gacatactac 180 attccaanaa cacgctgtat 240 attactgtgc gaaaagtctg 300
34 8
tctcgggc -^0
<220> <221> misc_feature
<222> 184
<223> η = Α,Τ,C or G
<400> 61 rtaaaaaqtc cctgcgtctc 60
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc «ggg ccgccaggct 120
tcctgtgcag cctccggatt caccttttcc «ctatggga tggcgtggg ^fcactac 180
ccagggaagg gtctagagtg ^ctcatgg attgatgcgt c gg g cacgctgtat 240
SSSS tgccgaggac ac^tat -actgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc
<210> 62
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 184
<223> η = A,Τ,C or G
<400> 62
gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctggagtg gcanacccgg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgcg gggcgttttg actactgggg
<210> 63
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
tgggggaggc ttggtacagc cacctttggg gagtatggga ggtctcatgg attgatgcgt gttcaccttg tcccgcgaca tgccgaggac accgcggtat tcagggaacc ctggtcaccg
ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggcgtgggt ccgccaggct 120 ctggtactga gacatactac 180 attccaagaa cgcgctgtat 240 attactgtgc gaaaagtctg 300 tctcgagc 348
<220>
<221> misc_feature <222> 184
<223> η = A,Τ,C or G
<400> 63 ,,^aranr ctaaacjggtc cctgcgtctc 60
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctgggggg y l20
tcctgtgcag cctccggatt cacctttaag «ctatggga gaLtactac 180
ccagggaagg gtctagagtg S^ctcatgg attgatgcgt çtggta g& ^ at 240
S^S9. SS tgccgaggac gj- attact.:gc gaaaagtctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgag
<210> 64
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 171, 184, 187 <223> η = A,Τ,C or G
<400> 64
gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctagagtg gcanacncgg tgaagggccg
tgggggaggc ttggtacagc cacctttccg tactatggga ggtctcatgg attgatgcgt gttcaccttg tcccgcgaca
ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggcgtgggt ccgccaggct 120
ctggtactga nacatactac 180
attccaagaa cacgctgtat 240 SSS KKE SSSS ssr — ss
<210> 65
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
gaggtgcagc tgttggagtc tggggff c ^tggtacagc ™
tcctgtgcag cctccggatt cacctttagg aagtarggy * tactga gacatactac 180 tCcCagggaagg gtctagagtg «tctcatgg ^atgcgt ^aagaa cacgctgtat 240
gcagacacgg tgaagggccg gt<tcaccatc t * » attactgtgc gaaaagtctg 300
ct95toacc9 tctC9a9C
<210> 66
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 184
<223> η = A,Τ,C or G
^gc tgttggagtc tgggggaggc = f ^ S0
tcctgtgcag cctccggatt cacctttctg atg ^ actga gacatactac 180
ccagggaagg gtctagagtg W^catgg 9 ^ attccaagaa cacgctgtat 240
gcanaccccg tgaagggccg gt^caccatc tc y y attactgtgc gaaaagtctg 300
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ^ccgcgg tctcgagc 348
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggr
<210> 67
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 9
<223> η = A,Τ,C or G
gaggtgcanc tgttggagtc tgggg.aggc ^tacagc ™fgfg? So
tcctgtgcag cctccggatt cacc a ^gatgcgt ctggtactga gacatactac 180
SSS SSSK Ff- SSK "."=S -SS' sss sss:
<210> 68
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 184, 187 <223> η = A,TfC or G
<400> 68 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttggc ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanacnacg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 69
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
gagtatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc_feature <222> 9, 155, 184 <223> η = Α,Τ,C or G
<400> 69
gaggtgcanc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanacttcg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 70
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attancggct cgggtaggga gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc_feature <222> 169, 184 <223> η = Α,Τ,C or G
<400> 70
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
gcanacttcg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 71
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attagcgggc ggggttacna gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc_feature <222> 184
<223> η = Α,Τ,C or G
<400> 71
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanacttcg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 atttcgagct cgggtgggga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 72 <211> 348 <212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 159
<223> η = A1T1C or G
<400> 72
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagacttcg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 73
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 atttcggcna acggtaggga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc__f eature
<222> 184
<223> η = A,Τ,C or G
<400> 73
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanacttcg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 74
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 atttccggga agggtctcga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 24U accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc_feature <222> 184
<223> η = A,Τ,C or G
<400> 74
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
gcanacttcg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 75
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attcaggcca acggtggcga gacatactac IBU tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc_feature
<222> 184
<223> η « A,T,C or G
<400> 75 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctggagtg ggtctcatgg gcanacttcg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 76
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attcactcgt ccggtagcga gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc_feature
<222> 184
<223> η = Α,Τ,C or G
<400> 76
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanacttcg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 77
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgacggca ggggtagcga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc_feature
<222> 184
<223> η = A,Τ,C or G
<400> 77
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctggagtg ggtctcatgg gcanacttcg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccga-ggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 78
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attaacggca ggggttcgga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc_feature
<222> 184
<223> η = A,Τ, C or G
<400> 78
gaggtgcagc tgttagagtc tggggggggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanacttcg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attagcggga ggggttcgga gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 79 <211> 348 <212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 9, 184 <223> η = Α,Τ,C or G
<400> 79
gaggtgcanc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanacttcg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 80
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attcactcct tgggtgggga gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc_feature <222> 184
<223> η = A,Τ,C or G
<400> 80
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanacttcg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 81
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attgcgggca acggtcagga gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 81
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctggagtg ggtctcatgg gcagacttcg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 82
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attaacagca acggtaggga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc_feature <222> 184
<223> η = A,Τ,C or G
<400> 82
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanacttcg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgacgggt acggtaagga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348 <210> 83
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 184
<223> η = ArTlC or G
<400> 83
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgg ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanacaacg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 84
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggcc cctgcgtctc 60 acgtatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc_feature <222> 184
<223> η = A, Τ, C or G
<400> 84
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt caccttttgg ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanacaccg tgaagggccg gttcaccctg ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 85
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tactatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc_feature <222> 184
<223> η = A, T, C or G
<400> 85
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttaac ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanacaccg tgaagggccg gttcaccctc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 86
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60·
gggtatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc feature <222> 187
<223> η = Α,Τ,C or G
<400> 86
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttagc gagtatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
gcagacnacg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 87
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 184
<223> η = Α,Τ,C or G
<4 00> 87
gaggtgcagc
tcctgtgcag
ccagggaagg
gcanacccgg
ctgcaaatga
gggcgttttg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg actactgggg
tgggggaggc cacctttggc ggtctcatgg gttcaccatg tgccgaggac tcagggaacc
ttggtacagc gcgtatggga attgatgcgt tcccgcgaca accgcggtat ctggtcaccg
ctggggggtc tggcgtgggt ctggtactga attccaagaa attactgtgc tctcgagc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 gacatactac 18 0 cacgctgtat 240 gaaaagtctg 300 348
<210> 88
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 9, 90, 171, 184 <223> η = A,T,C or G
<400> 88
gaggtgcanc
tcctgtgcag
ccagggaagg
gcanacaccg
ctgcaaatga
gggcgttttg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg actactgggg
tgggggaggc cacctttcan ggtctcatgg gttcacctcc tgccgaggac tcagggaacc
ttggtacagc cagtatggga attgatgcgt tcccgcgaca accgcggtat ctggtcaccg
ctggggggtc tggcgtgggt ctggtactga attccaagaa attactgtgc tctcgagc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 nacatactac 180 cacgctgtat 240 gaaaagtctg 300 348
<210> 89
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 91, 171, 184 <223> η = A,T,C or G
<400> 89
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc nactatggga tggggtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga nacatactac 180
gcanaccccg tgaagggccg gttcacctcg tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 34 8
<210> 90
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 184
<223> η = AtTfC or G
<400> 90
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgc ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcanaccccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 91
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 gtctatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 91
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttccc ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagacaccg tgaagggccg gttcaccttg ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 92
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 24 0 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<221> misc_feature <222> 184, 228 <223> η = A,T,C or G
<400> 92
gaggtgcagc
tcctgtgcag
ccagggaagg
gcanacttgg
ctgcaaatga
gggcgttttg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg actactgggg
tgggggaggc cacctttggc ggtctcatgg gttcaccatc tgccgaggac tcagggaacc
ttggtacagc tcgtatggga attgatgcgt tcccgcgaca accgcggtat ctggtcaccg
ctggggggtc tggcgtgggt ctggtactga attctaanaa attactgtgc tctcgagc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 gacatactac 180 cacgctgtat 240 gaaaagtctg 300 348
<210> 93
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc__feature <222> 184
<223> η = A,Τ,C or G
<400> 93
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgac cactatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgacgcgt ctggtactga gacatactac 180
gcanacagcg tgaagggccg gttcaccgtg tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 94
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 94
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttgac cactatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
gcagacaccg tgaagggccg gttcacctcc tcccgcgaca attccaagaa cgcgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 95
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 184
<223> η - Α,Τ,C or G
<400> 95
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttc tcctatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 gcanacccgg tgaagggccg gttcaccttg tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 96
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 184
<223> η = A,T, C or G <400> 96
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttagg ggctatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 gcanacacgg tgaagggccg gttcaccgtc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 97
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 184 <223> η = Α,Τ,C or G
<400> 97
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctggagtg ggtctcatgg gcanacttcg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 98
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgccgcgc agggtcggga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 24 0 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 98
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 99
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagagctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 99
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 100 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacgtactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaacctctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 100
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ggcgttttga ctactggggt cagggaaccc
<210> 101 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtaa ttactgtgcg aaatggctgg 300 tggtcaccgt ctcgagcg 348
<4 00> 101
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaacgttg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 102 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 102
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaagggctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 103
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 103
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtgag 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 104 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 104
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtcat 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 105 <211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 105
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagttct 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 106 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 106
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaaagtgct 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348 <210> 107 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 107
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 108 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtaat 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 108
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat
cctcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 109 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 109
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
gggcgttggg actactgggg tcagggaacc
<210> 110 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 110
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgctgaggac
gggcgtttgg actactgggg tcagggaacc
<210> 111 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 111
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttc cgtactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 112 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 112
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
gggcgttttg acgtgtgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 113
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 113
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
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ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
ggggggtttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 114 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 114
gaggtgcagc tgttggactc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 115
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 115
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 gcagaccccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 116 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 116
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagacccgg tgaagggccg gttcaccttg ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 117 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 117
gaggtgcagc tgttggactc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
gcagacccgg tgaagggccg gttcaccttg tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 118 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 118
gaggtgcagc tgttggactc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 gcagaccccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 119 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 119
gaggtgcaac tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttctc ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaggggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 120 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 caccacggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 120
gaggtgcagc
tcctgtgcag
ccagggaagg
gcagactccg
ctgcaaatga
gggcgttttg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg actactgggg
tgggggaggc cacctttcgt ggtctcatgg gttcaccatc tgccgaggac tcagggaacc
ttggtacagc aatcacggca attgatgcgt tcccgcgaca gccgcggtat ctggtcaccg
ctggggggtc tgggctgggt ctggtactga attccaagaa attactgtgc tctcgagc
<210> 121 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 gacatactac 18 0 cacgctgtat 240 gaaaagtctg 300 348
<4 00> 121 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gctcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 2 4 0
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 122 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 122
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attctggggt ctggtactga gacatactac 180
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ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 123 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 123
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 124 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 124
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attttgtcct ctggtactga gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 24 0
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 34 8
<210> 125 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 125
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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ccagggaagg gtctagagtg ggtctcattc attctgccgt ctggtactga gacatactac 180
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ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 126 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 126
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 127
<211> 348
<212> DNA
<213> Hcmo sapiens
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aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attcgggggt ctggtactga gacatactac 180
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accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 127
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<210> 128
<211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attcgcgggt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 128
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctggagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 129
<211> 348
<212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attgatgcga agggtaagga gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 129
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 130
<211> 348
<212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attgatgcga agggtaggga gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 130
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgtggggg ggggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 131 <211> 348 <212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 131
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 132
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggagggtc cctgcgtctc 60
aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attgaggggg ggggtactga gacatactac 180
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accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 132
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<210> 133
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attgtggggc agggtactga gacatactac 180
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<40 0> 133
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 134
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgtggggt cgggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 134
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 135
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attcacaaca ccggtactga gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 135
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcac ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 ccccacggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggccaccg tctcgagc 348 <210> 136 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 136
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ccctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 137
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 137
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 138 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 138
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcattc attcactcct ctggtactga gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 139 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 139
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 140 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgagagct ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 140
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attctgaact ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 141 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 141
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 142 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attcagaact ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 142
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc· tcctgtgcag ccaccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgtggggt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 143 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 143
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcattc gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attttgtcct ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 144 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 144
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 145 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcga agggtaggga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 145
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgatgcga agggtaagga gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg cctcgagc 348
<210> 146 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 146
gaggtgcagc
tcctgtgcag
ccagggaagg
gcagactccg
ctgcaaatga
gggcgttttg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg actactgggg
tgggggaggc cacctttcgt ggtctcatgg gttcaccatc tgccgaggac tcagggaacc
ttggtacagc aattatggga attgaggggc tcccgcgaca accgcggtat ctggtcaccg
ctggggggtc tggcgtgggt ggggtactga attccaagaa attactgtgc tctcgagc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 gacatactac 180 cacgctgtat 240 gaaaagtctg 300 348
<210> 147 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 0 0> 147
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcggca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 148 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 148
gaggtgcagc
tcctgtgcag
ccagggaagg
gcagactccg
ctgcaaatga
gggcgttttg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg actactgggg
tgggggaggc cacctttcgt ggtctcatgg gttcgccatc tgccgaggac tcagggaacc
ttggtacagc aattatggga attgtggggg tcccgcgaca accgcggtat ctggtcaccg
ctggggggtc tggcgtgggt ggggtactga attccaagaa attactgtgc tctcgagc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 gacatactac 180 cacgctgtat 240 gaaaagtctg 300 348
<210> 149 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 149
gaggtgcagc
tcctgtgcag
tcagggaagg
gcagactccg
ctgcaaatga
gggcgttttg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg actactgggg
tgggggaggc cacctttaag ggtctcatgg gttcaccatc tgccgaggac tcagggaacc
ttggtacagc gagaacggga attgatgcgt tcccgcgaca accgcggtat ctggtcaccg
ctggggggtc tggcgtgggt ctggtactga attccaagaa attactgtgc tctcgagc
cccgcgtctc 60 ccgccaggct 120 gacatactac 180 cacgctgtat 240 gaaaagtctg 300 348
<210> 150 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 150
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
aattacggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 gccgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 151 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 151
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 152 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120
attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 24 0 gccgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 152
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcattc gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attctcccct ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 gccgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 34 8
<210> 153 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 153
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcattc gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
attgtcggct ctggtactga gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 154 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 154
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attacgtggt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 155 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 155
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcattc attgtgtcct ctggtactga gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 156 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 156
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attacgaact ctggtactga gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcgccg tctcgagc 348
<210> 157 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 157
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctggagtg ggtctcatgg attttggcgt ctggtactga gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 158 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 158
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 ttctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcga agggtaacga gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 159 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 159
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcga agggtaagga gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggagcc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 160 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 160
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcga tgggtaagga gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 161 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 161
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgatgcgt ctagtactga gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 162 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 162
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attctggggt ctggtactga gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaggaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 163 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 163
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgtggggt cgggtactga gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 164
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 164
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgaggggg ggggtactga gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 165 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 165
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attatctcct ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgggc 348
<210> 166 <211> 348 <212> DNA <213> Horao sapiens
<4 0 0> 166
gaagtgcagc tgctggaaag cggcggcggc agctgcgcgg cgagcggctt tacctttggc ccgggcaaag gcctggaatg ggtgagcgcg gcggatagcg tgaaaggccg ttttaccatt ctgcagatga acagcctgcg tgcggaagat ggccgttttg attattgggg ccagggcacc
ctggtgcagc cgggcggcag cctgcgtctg 60
gataccatga tgggctgggt gcgtcaggcg 120
attatgcatg atggcgtgca tacctattat 180
agccgtgata acagcaaaaa caccctgtat 240
accgcggtgt attattgcgc gaaaagcctg 300
ctggtgaccg tgagcagc 34 8
<210> 167 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 167
gaagtgcagc tgctggaaag cggcggcggc ctggtgcagc cgggcggcag cctgcgtctg 60
agctgcgcgg cgagcggctt tacctttggc gaaaacggca tgggctgggt gcgtcaggcg 120
ccgggcaaag gcctggaatg ggtgagctat attgaagatg atggcaccca tacctattat 180
gcggatagcg tgaaaggccg ttttaccatt agccgtgata acagcaaaaa caccctgtat 240
ctgcagatga acagcctgcg tgcggaagat accgcggtgt attattgcgc gaaaagctat 300
ggcgcgtttg attattgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagc 34 8
<210> 168 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
< 4 0 0 > 168
gaagtgcagc tgctggaaag cggcggcggc ctggtgcagc cgggcggcag cctgcgtctg 60
agctgcgcgg cgagcggctt tacctttgaa tttgcgggca tggcgtgggt gcgtcaggcg 120
ccgggcaaag gcctggaatg ggtgagcagc attgattggg atggcggcat gacctattat 180
gcggatagcg tgaaaggccg ttttaccatt agccgtgata acagcaaaaa caccctgtat 240
ctgcagatga acagcctgcg tgcggaagat accgcggtgt attattgcgc gaaacatgaa 300
atggattttg attattgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagc 348
<210> 169 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 166, 167, 168 <223> η = Α,Τ,C or G
<400> 169
gaagtgcagc tgctggaaag cggcggcggc ctggtgcagc cgggcggcag cctgcgtctg 60 agctgcgcgg ccgggcaaag gcggatagcg ctgcagatga ggcgcgtttg
cgagcggctt tacctttccg gcgaacggca tgggctgggt gcgtcaggcg 120
gcctggaatg ggtgagctat attgatagca acggcnnnct gacctattat 180
tgaaaggccg ttttaccatt agccgtgata acagcaaaaa caccctgtat 240
acagcctgcg tgcggaagat accgcggtgt attattgcgc gaaaagctat 300
attattgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgagcagc 348
<210> 170 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 170
gaagtgcagc
agctgcgcgg
ccgggcaaag
gcggatagcg
ctgcagatga
ggcgcgtttg
tgctggaaag cgagcggctt gcctggaatg tgaaaggccg acagcctgcg attattgggg
cggcggcggc tacctttgat ggtgagctat ttttaccatt tgcggaagat ccagggcacc
ctggtgcagc gaaaccggca attgaaagcc agccgtgata accgcggtgt ctggtgaccg
cgggcggcag tgggctgggt atggcatggg acagcaaaaa attattgcgc tgagcagc
cctgcgtctg 60 gcgtcaggcg 120 cacctattat 180 caccctgtat 240 gaaaagctat 300 348
<210> 171 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 154, 155, 156 <223> η = Α,Τ,C or G
<4 00> 171
gaagtgcagc
agctgcgcgg
ccgggcaaag
gcggatagcg
ctgcagatga
ggcgcgtttg
tgctggaaag cgagcggctt gcctggaatg tgaaaggccg acagcctgcg attattgggg
cggcggcggc tacctttttt ggtgagctat ttttaccatt tgcggaagat ccagggcacc
ctggtgcagc gatcatggca attnnnaccc agccgtgata accgcggtgt ctggtgaccg
cgggcggcag tgggctgggt cgggcggcga acagcaaaaa attattgcgc tgagcagc
cctgcgtctg 60 gcgtcaggcg 120 aacctattat 180 caccctgtat 240 gaaaagctat 300 348
<210> 172 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 292, 293, 294 <223> η = A,Τ,C or G
<400> 172
gaggtgcagc
tcctgtgcag
ccagggaagg
gcagactccg
ctgcaaatga
ggtacttttg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg actactgggg
tgggggaggc cacctttagg ggtctcagat gttcaccatc tgccgaggac tcagggaacc
ttggtacagc gatgagccta atttctgctg tcccgcgaca accgcggtat ctggtcaccg
ctggggggtc tggcgtgggt agggtgagac attccaagaa attactgtgc tctcgagc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 tacatactac 180 cacgctgtat 240 gnnnactttg 300 348
<210> 173 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 173
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttggt gatcatggga tggggtgggt ccgccaggct 120 41 ^SL ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatat attgggtcta cgggtggtcg tacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagttat 300
ggtgcttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 174 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 174
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttgat gatgagatga tgtcgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcagag attacggctg gtggtgttat tacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacaactggt 300
tcggattttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 175 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 175
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ala 30 Lys Tyr Arg Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asn Thr Leu Gly 55 Thr Thr Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Asp Asp 100 Pro Pro Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 176
<211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 176
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Glu 30 Leu Tyr Arg Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Gln 50 Ile Glu Pro Asp Gly 55 Gly Gly Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Asp Glu 100 Phe Pro Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 177 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 177
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Lys 30 Asn Tyr Ala Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Tyr 50 Ile Pro Asp His Gly Val 55 Asp Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val
Thr Val Ser Ser
115
<210> 178 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 178
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asp Tyr Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Phe Ile Thr Gln His Gly Arg Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Ser Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 179 <211> 115 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 179
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Gly 30 Arg Tyr Met Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45 Ser Ala Ile Ser Pro Pro Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110
Thr Val Arg 115
<210> 180 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 180
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Leu Tyr
25 30
Ser Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Phe Ile Thr Ser Asn Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 181 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 181
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Arg Tyr
25 30
Met Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ala Ile Ser Pro Pro Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 182 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 182
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Glu Glu Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45 Ser Tyr Ile Val Ala Asp Gly Ala Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 183 <211> 116 <212> PRT <213> Homo : sapiens <4 00> 183 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Met Ser Tyr 20 25 30 Gln Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45 Ser Ala Ile Ser Pro Asp Gly Ala Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 184 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 184 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Arg Tyr 20 25 30 Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45 Ser Trp Ile Glu Pro Ser Gly His Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 185 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 185
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Asp Met Cys 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Ser Gly Ile His Phe Asp Gly Met 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Lys Asp Gln 100 Trp Pro Phe Asp Thr Val Ser 115 Ser
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 15 Ser Gly Phe Thr Phe Gly Arg Tyr 30 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45 Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60 Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90 95 Tyr Trp Giy Gln Gly Thr Leu Val 105 110
<210> 186 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 186
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ala 30 Asn Tyr Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr 50 Ile Ser Pro Ile Gly Pro 55 Arg Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Tyr 100 Gly Ala Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val
Thr Val Ser Ser 115
<210> 187 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 187
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Trp Tyr 20 25 30 Gly Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Gln Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Tyr 50 Ile Leu Pro Gly Gly Ser 55 Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Tyr 100 Gly Ala Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 188 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 0 0> 188
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Glu 30 Ala Tyr Gly Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Phe 50 Ile Thr Ser Ser Gly 55 Leu Ser Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 189 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 189
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asp Tyr Ser Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Tyr Ile Glu Thr Glu Gly Arg Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser Ser
115 <210> 190 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 190 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ser 30 Glu Tyr Ser Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Tyr 50 Ile Pro His Asp Gly Met 55 Arg Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Ser Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 191 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 191 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Lys 30 Gln Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Ser Trp 50 Ile Asp Gly Val Gly 55 Leu Ser Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Ala Lys Ser Leu 100 Ser Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Thr Val Ser 115 Ser
<210> 192 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 192
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala
40
Ser Trp Ile Pro Glu Gly Gly Arg
50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Glu Glu Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asn Tyr Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 193 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 193
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Glu Tyr
25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35, 40 45
Ser His Ile Asn Ala Ala Gly Asn Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 194 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 194
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr
25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Tyr Ile Leu Ala Ala Gly Asn Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 195 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 195 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Gln 30 Ser Tyr Ala Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Tyr 50 Ile Ser Pro Thr Gly His 55 His Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 196 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 196
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Val 30 Ser Tyr Pro Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp Ile Pro Gly Asp Gly Ser Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Ser Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 197 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0> 197
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn His Tyr 20 25 30 Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Thr Phe Pro Gly Leu Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115
<210> 198 <211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 198
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Met Tyr Tyr 20 25 30 Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Thr Ala Asn Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 199 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 199 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 200 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala 40
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45 Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly Thr 55 Glu Thr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp 100 105 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 201 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 201
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly 1 5 10 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 20 25 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 35 40 Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Thr Val Ser 115 Ser
<210> 202 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 202
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly 1 5 10 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 20 25 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 35 40 Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Thr Val Ser 115 Ser
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
95
Gly Gln Gly Thr Pro Val
110
Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30
Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Tyr Tyr Ser Ser Ser Val 60
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
95
Gly Gln Gly Thr Leu Val
110
Leu Val Gln Thr Gly Gly 15 Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30 Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val
<210> 203 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 203
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Thr Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 204 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 204 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr 50 55 Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp 100 Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Pro Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 110
<210> 205 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 205
Glu Val Gln Leu Ser Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 206 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 206
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Val Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly Thr 55 Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 207 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 207
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 208 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <220>
<221> VARIANT <222> 30, 65
<223> Xaa = Any Amino Acid <4O0> 208 Glu Val Gln 1
Ser Leu Arg
Gly Met Ala
35
Ser Trp Ile
50
Xaa Gly Arg
65
Leu Gln Met
Ala Lys Ser
His Leu Ser 115
Leu
Leu 20 Trp
Tyr
Phe
Asn
Leu 100 Ser
Leu
5 Ser
Val
Ala
Thr
Ser
85
Gly
Glu Ser Gly Cys Ala Ala
Arg Gln Ala
40
Ser Gly Thr 55
Ile Ser Arg 70
Leu Arg Ala Arg Phe Asp
Gly Gly 10 Ser Gly
25
Pro Gly
Glu Thr
Asp Asn
Glu Asp 90
Tyr Trp 105
Leu Val Gln Pro Phe Thr Lys Gly
Tyr Tyr
60 Ser Lys
75
Thr Ala Gly Gln
Phe Xaa
30 Leu Glu
45
Ala Asp
Asn Thr
Val Tyr
Gly Asn 110
Gly Gly 15
Asn Tyr
Trp Val
Ser Val
Leu Tyr 80 Tyr Cys 95
Pro Gly
<210> 209 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 209
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val
Thr Val Ser Ser 115
<210> 210 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 210
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100
Thr Val Ser Ser 115
105
110
<210> 211 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 211
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ala Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Glu Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val
Thr Val Ser Ser 115
<210> 212 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 212
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Pro Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val
Thr Val Ser Ser 115
<210> 213 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 213
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 25 30 351
Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Thr Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 214 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 214
Glu Val Gln Leu Leu Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 215 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 215
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Tyr Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 216 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 106, 109
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 216
Glu Val Gln Leu Leu Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Xaa Gly Gln Xaa Thr 110 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 217 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 217
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Leu Leu Ser Ser
115
<210> 218 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 218
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Arg Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu 85 Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 219 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 219
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Glu Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 220 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 220
Glu Val Gln Leu Leu Glu Tyr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 221 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 221
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Trp Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Ile Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 222 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 222 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Tyr Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 223 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 7
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 223
Glu Val Gln Leu Leu Glu Xaa Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45 Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu 85 Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 224 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 224
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Gly Gln Tyr Gly Asp Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 225 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 225
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Arg Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa Phe Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser <210> 226 <211> 116 <212> PRT <213> Horao sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 226
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Ala Gly Ser Gly Arg Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa Phe Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 227 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 227
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp 50 Ile Ala Gly Pro Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Phe Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 228 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
<221> VARIANT
<222> 57, 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 228
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Asp 30 Gln Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Xaa Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 229 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 229
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Trp 30 Leu Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ala Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Gly Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 230 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 62 <223> Xaa = Any Amino Acid <400> 230
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Tyr Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa His Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 231 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 231
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Gly Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa Arg Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 232 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 3, 62, 76
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 232
Glu Val Xaa Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ser 30 Asp Tyr Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ser Xaa Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 233 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 233
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Leu Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile ASp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa Pro Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 234 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 3, 30, 62, 76
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 234 Glu Val Xaa Leu 1
Ser Leu Arg Leu 20
Gly Met Ala Trp 35
Ser Trp Ile Asp
Leu Glu Ser Gly
5
Ser Cys Ala Ala
Val Arg Gln Ala
40
Ala Ser Gly Thr
Gly Gly Leu Val
10
Ser Gly Phe Thr
25
Pro Gly Lys Gly Glu Thr Tyr Tyr
Gln Pro Gly Gly
15
Phe Xaa Tyr Tyr
30
Leu Glu Trp Val
45
Ala Xaa Lys Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ser Xaa Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Gly
<210> 235 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 235
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa Met Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 236 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 236
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Gly 30 Glu Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ala Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
3o*
Ly
<210> 237 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 237
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 15
Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Lys 30 His Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val
Thr Val Ser Ser 115
<210> 238 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 57, 62, 63
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 238
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Pro 30 Tyr Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Xaa Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Xaa Val Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser <210> 239 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 239
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Lys Tyr
25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 240 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 240
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Leu Met Tyr
25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 ' 45
Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa Pro Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 241 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 3
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 241 Glu Val Xaa Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Asn 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val
Thr Val Ser Ser 115
<210> 242 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 62, 63
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 242
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Gly 30 Glu Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Xaa Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val
Thr Val Ser Ser
115
<210> 243 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 3, 52, 62
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 243
Glu Val Xaa Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 25 30
Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Xaa Gly Ser Gly Arg 55 Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Phe Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 244 <211> 115 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 57, 62
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 244
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Ser Gly Arg Gly 55 Tyr Xaa Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Phe Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 245 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 245 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp Ile Ser Ser Ser Gly Gly Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa Phe Val
50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 246 <211> 116 <212> PRT
<213> Horao sapiens <220>
<221> VARIANT
<222> 53
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 246
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp Ile Ser Xaa Asn Gly Arg Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 247 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 247
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp 50 Ile Ser Gly Lys Gly 55 Leu Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Phe Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100
Thr Val Ser Ser 115
105
110
<210> 248 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <220>
<221> VARIANT <222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 248
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Gln Ala Asn Gly 55 Gly Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Phe Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 249 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 249
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 15
Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile His Ser Ser Gly 55 Ser Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Phe Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser <210> 250 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 250
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Gly Arg Gly Ser Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa Phe Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 251 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> VARIANT <222> 62 <223> Xaa = Any Amino Acid <400> 251 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly- Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asn Gly Arg Gly Ser Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa Phe Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115
<210> 252 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <220>
<221> VARIANT <222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 252
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Ser Gly Arg Gly 55 Ser Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Phe Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 253 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
-WW..- — f ~ — <223> Xaa = Any Araino Aeid <400> 253 Glu Val Xaa Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile His Ser Leu Gly Gly Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa Phe Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115
<210> 254 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 254 Glu Val Gln 1
Ser Leu Arg
Gly Met Ala 35
Ser Trp Ile
50
Lys Gly Arg
65
Leu Gln Met
Ala Lys Ser
Thr Val Ser 115
<210> 255 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 255
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asn Ser Asn Gly Arg 55 Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Phe Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 256 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <220>
<221> VARIANT
<222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 256
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Gly Tyr Gly Lys Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa Phe Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 5 10 15 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 25 30 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45 Ala Gly Asn Gly Gln Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa Phe Val 55 60 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 70 75 80 Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Ser o-
65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val - Thr Val Ser 115 Ser
<210> 257 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 257 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Pro Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Thr Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa Asn Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115
<210> 258 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 258
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Trp 30 Tyr Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 259 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 259 Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Gly Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Thr Lys Gly Arq Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 260 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 63
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 260 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Glu Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Xaa Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 261 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 261 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ala Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 262 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 3, 30, 57, 62
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 262
Glu Val Xaa Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Xaa Gln Tyr
25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Xaa Thr Tyr Tyr Ala Xaa Thr Val
50 55 60
Lvs Gly Arq Phe Thr Ser Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 263
<211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220> <221> VARIANT
<222> 31, 57, 62
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 263
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Xaa Tyr 20 25 30 Gly Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Xaa Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ser Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 264 <211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens <220>
<221> VARIANT
<222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 264
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Val Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 265 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 265
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Ser Tyr
25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45
Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 266 <211> 116 <212> PRT
<213> Horno sapiens <220>
<221> VARIANT
<222> 62 76 <223> Xaa = Any Amino Acid <400> 266 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa Leu Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Xaa Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115
<210> 267 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 267
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp His Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 268 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 268
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Asp 30 His Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ser Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ala Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 269 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 269
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Phe 30 Ser Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 270 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 270
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Gly Tyr Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Xaa Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 271 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 271
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp Ile Ala Ala Gln Gly Arg Glu Thr Tyr Tyr Ala Xaa Phe Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 272 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 272
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 273 <211> 116 <212> PRT <213> Homo : sapiens <400> 273 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Pro Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 274 <211> 116 <212> PRT <213> Homo ; sapiens <400> 274 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Ile Thr Val 85 90 95 Arg Asn Gly Trp Gly Val Leu Thr Thr Gly Val Arg Glu Pro Trp Ser 100 105 110
Pro Ser Arg Ala
115 <210> 275 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 275
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 25 30
Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Thr Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 276 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 276
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Gly Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val
Thr Val Ser Ser
115
<210> 277 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 277
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Glu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 278 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo : sapiens <400> 278 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser His Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 279 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo : sapiens <400> 279 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Ser Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115
<210> 280 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 280
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Ala Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 281 <211> 116 <212> PRT <213> Homo : sapiens <400> 281 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Asn Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 282 <211> 116 <212> PRT <213> Homo : sapiens <400> 282 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Pro Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 283 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 283
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 284 <211> 116 <212> PRT
<213> Horno sapiens <400> 284
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 285 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 285
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30 Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Pro Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val
Thr Val Ser Ser 115
<210> 286 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 286
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Val 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val
Thr Val Ser Ser 115
<210> 287 <211> 116 <212> PRT
<213> Horno sapiens <400> 287
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Gly Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val
Thr Val Ser Ser
115 <210> 288 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 288 Glu Val Gln Leu 1
Ser Leu Arg Leu 20
Gly Met Ala Trp
35
Ser Trp Ile Asp
50
Lys Gly Arg Phe
65
Leu Gln Met Asn
Ala Lys Ser Leu
100
Thr Val Ser Ser
115
Leu Asp Ser Gly 5
Ser Cys Ala Ala
Val Arg Gln Ala 40
Ala Ser Gly Thr
55
Thr Ile Ser Arg
70
Ser Leu Arg Ala 85
Gly Arg Phe Asp
Gly Gly Leu Val
10
Ser Gly Phe Thr
25
Pro Gly Lys Gly
Glu Thr Tyr Tyr 60
Asp Asn Ser Lys
75
Glu Asp Thr Ala 90
Tyr Trp Gly Gln 105
Gln Pro Gly Gly 15
Phe Arg Asn Tyr 30
Leu Glu Trp Val
45
Ala Asp Ser Val
Asn Thr Leu Tyr
80
Val Tyr Tyr Cys 95
Gly Thr Leu Val 110
<210> 289 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 289 Glu Val Gln Leu 1
Ser Leu Arg Leu
20
Gly Met Ala Trp
35
Ser Trp Ile Asp
50
Lys Gly Arg Phe 65
Leu Gln Met Asn
Ala Lys Ser Leu 100
Thr Val Ser Ser 115
Leu Glu Ser Gly 5
Ser Cys Ala Ala
Val Arg Gln Ala 40
Ala Ser Gly Thr 55
Thr Ile Ser Arg
70
Ser Leu Arg Ala
85
Gly Arg Phe Asp
Gly Gly Leu Val
10
Ser Gly Phe Thr
25
Pro Gly Lys Gly
Glu Thr Tyr Tyr
60
Asp Asn Ser Lys 75
Glu Asp Thr Ala
90
Tyr Trp Gly Gln 105
Gln Pro Gly Gly 15
Phe Arg Asn Tyr
30
Leu Glu Trp Val
45
Ala Asp Pro Val
Asn Thr Leu Tyr 80
Val Tyr Tyr Cys
95
Gly Thr Leu Val 110
<210> 290 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 290
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Pro Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 23(0
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 291 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 291
Glu Val Gln Leu Leu Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 292 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 292
Glu Val Gln Leu Leu Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Tyr Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 293 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 293
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5
Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Thr Val Ser 115 Ser
10 15 Ser Gly Phe Thr Phe Leu His His 30 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Asp Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 110
<210> 294 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 294 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn His 20 25 30 Val Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115
<210> 295 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 295 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 20 25 30 Val Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Val Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser <210> 296 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 296 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Trp Ile Leu Gly Ser Gly Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp 100 Thr Val Ser Ser
115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 HO
<210> 297 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 297 _
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
25 30
Glv Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Ile Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lvs Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 7 0 75 BO
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 298 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 298
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
20
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala
40
Ser Trp Ile Leu Ser Ser Gly Thr
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp 100
Thr Val Ser Ser 115
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 HO
<210> 299 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 299 Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Val Ser Phe 50 Ile Leu Pro Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 300 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 300 Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp 50 Ile Arg Gly Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 301 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 301 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Val Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Trp 50 Ile Arg Gly Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Val Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 302 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 302 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Val Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ser Trp Ile Asp Ala Lys Gly Lys Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Tyr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 303 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 303 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Val Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Trp Ile Asp Ala Lys Gly Arg Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 Ser Ser 115
105
110
<210> 304 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 304 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp 50 Ile Val Gly Gly Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 305 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 305 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Val Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Trp 50 Ile Glu Gly Gly Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 306 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 306
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
20
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 35 40 Ser Trp Ile Val Gly Gln Gly Thr Glu Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 85 90 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp 100 105 Thr Val Ser Ser 115 <210> 307 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 307 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly 1 5 10 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 20 25 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 35 40 Ser Trp Ile Val Gly Ser Gly Thr Glu Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 85 90 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp 100 105 Thr Val Ser Ser 115
<210> 308 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 308
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly 1 5 10 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 20 25 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 35 40 Ser Trp 50 Ile His Asn Thr Gly 55 Thr Glu Thr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp 100 105 Thr Val Ser 115 Ser
Lys Gly Leu Glu Trp Val
45
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95
Gly Gln Gly Thr Leu Val 110
Leu Val Gln Pro Gly Gly 15
Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30
Lys Gly Leu Glu Trp Val
45
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95
Gly Gln Gly Thr Leu Val 110
Leu Val Gln Pro Gly Gly 15
Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30
Lys Gly Leu Glu Trp Val
45
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95
Gly Gln Gly Thr Leu Val 110
<210> 309 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 309 η _
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Pro His
25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lvs Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Ala 100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 310 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 310
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Pro Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe
25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 311 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 311 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala 40 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
65 70
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 __'
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 312 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 312 __
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Phe Ile His Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 313 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 313 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Val Ser Trp 50 Ile Glu Ser Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Λ A 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 314 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 314
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5
Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Trp 50 Ile Leu Asn Ser Gly 55 Thr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Thr Val Ser 115 Ser
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 HO
<210> 315 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 315 _
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
25 30
Glv Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Gln Asn Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
!00 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 316 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 316
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Trp 50 Ile Val Gly Ser Gly 55 Thr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp 100 Thr Val Ser 115 Ser
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Thr Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 HO <210> 317 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 317 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Phe Ile Leu Ser Ser Gly Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp 100 Thr Val Ser Ser
115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 HO
<210> 318 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 318
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Phe Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Asp Ala Lys Gly Arg Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lvs Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 319 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 319
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala
40
Ser Trp Ile Asp Ala Lys Gly Lys
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50
Lys Gly Arg Phe Thr
65
Leu Gln Met Asn Ser 85
Ala Lys Ser Leu Gly
100
Thr Ala Ser Ser 115
55
Ile Ser Arg Asp Asn Ser 70 75
Leu Arg Ala Glu Asp Thr 90
Arg Phe Asp Tyr Trp Gly 105
60
Lys Asn Thr Leu Tyr 80
Ala Val Tyr Tyr Cys 95
Gln Gly Thr Leu Val 110
<210> 320 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 320
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Glu Gly Arg Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 321
<211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 321
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
25 30
Glv Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Gly Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 322 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 322 _
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
25 30
Glv Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Val Gly Gly Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 323 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Glu0Val2Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Pro Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Glu Asn
25 30
Glv Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lvs Glv Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 7 0 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 324 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 324 _
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 BO
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 Ser Ser 115
105
110
<210> 325 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 325 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 20 25 30 Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Val Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Ala Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 326 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 326 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Val Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Phe Ile Leu Pro Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 327 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 327
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Val Ser Phe Ile Val Gly Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 328 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 328 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Val Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Trp 50 Ile Thr Trp Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 329 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 329 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Val Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Phe Ile Val Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Tyr 80 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 330 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 330
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Thr Asn Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lvs Glv Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Ala Val Ser Ser 115
<210> 331 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 331 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Val Ser Trp 50 Ile Leu Ala Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Λ Λ 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 332 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 332
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Phe Cys Ala Ala 20
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala
40
Ser Trp Ile Asp Ala Lys Gly Asn
50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 BO Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 55
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 333 <211> 116 <212> PRT <213> Horao sapiens <400> 333 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Trp Ile Asp Ala Lys Gly Lys 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp 100 Thr Val Ser Ser
115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Ala Leu Val 105 HO
<210> 334 <211> 116 <212> PRT
<213> Horao sapiens <400> 334
Ir, τ,ρη Glu Ser Glv Gly Gly Leu Val Gln Pro Gli
15
Phe Thr Phe Arg Asr 30
Lys Gly Leu Glu Trj 45
Tyr Tyr Ala Asp Sei
60
Ser Lys Asn Thr Le\
75
Thr Ala Val Tyr Ty: 95
Gly Gln Gly Thr Le' 110
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly 1 5 10 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala. Ala Ser Gly 20 25 Gly Met Ala 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Ser Trp 50 Ile Asp Ala Met Gly 55 Lys Glu Thr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp 100 105 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 335 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 335
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5
Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Trp 50 Ile Asp Ala Ser Ser 55 Thr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Thr Val Ser 115 Ser
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 HO
<210> 336 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 336 „ ^ _ _..
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15 u
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe
25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Leu Gly Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 11°
Thr Val Ser Ser 115
<210> 337 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 337
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Trp 50 Ile Val Gly Ser Gly 55 Thr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp 100 Thr Val Ser 115 Ser
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 HO <210> 338 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 338 η _
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
r Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 30
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Gly Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60
Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 70 75 80
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 HO
Ser Leu Arg Leu Ser ■ 20 Gly Met Gly Trp Val . 35 Ser Trp Ile Glu Gly 50 Lys Gly Arg Phe Thr 65 Leu Gln Met Asn Ser 85 Ala Lys Ser Leu Gly 100 Thr Val Ser Ser 115 <210> 339 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 339 Glu Val Gln Leu Leu 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser 20 Gly Met Gly Trp Val 35 Ser Trp Ile IIe Ser 50 Lys Gly Arg Phe Thr 65 Leu Gln Met Asn Ser 85 Ala Lys Ser Leu Gly 100 Thr Val Ser Gly 115
15
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asr
30
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trj
40 45
Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp SeJ
55 60
Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Lei 70 75
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ty: 90 95
Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Lei 105 HO
<210> 340 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 340 _ _
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 Ι5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Thr
25 30
Met Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ala Ile Met His Asp Gly Val His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50
Lys Gly Arg Phe Thr
65
Leu Gln Met Asn Ser 85
Ala Lys Ser Leu Gly 100
Thr Val Ser Ser 115
55
Ile Ser Arg Asp Asn Ser
70
Leu Arg Ala Glu Asp Thr
90
Arg Phe Asp Tyr Trp Gly 105
60
Lys Asn Thr Leu Tyr 80
Ala Val Tyr Tyr Cys 95
Gln Gly Thr Leu Val 110
<210> 341 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
50
Lys Gl; 65
1 Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 5 10 15 Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Glu Asn 20 25 30 Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 40 45 Val Ile Glu Asp Asp Gly Thr His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Ser Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Ser Ser 115
<210> 342 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 342
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Glu Phe Ala
25 30
Glv Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Asp Gly Gly Met Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys His Glu Met Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 343 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <220>
<221> VARIANT <222> 56
<223> Xaa = Any Amino Acid
Glu0Val4Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Ala Asn
25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
^ 35 40 45
Ser Tyr Ile Asp Ser Asn Gly Xaa Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 tíU
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 344 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Glu0Val4Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Glu Thr
25 30
Glv Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Tyr Ile Glu Ser His Gly Met Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lvs Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 ™ 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 345 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <220>
<221> VARIANT
<222> 52
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 345
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Phe Asp His 25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Tyr Ile Xaa Thr Pro Gly Gly Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 346 <211> 116 <212> PRT <213> Horao sapiens <220> <221> VARIANT <222> 98 > <223> Xaa = Any Amino Acid <4 00> 346 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Pro Met Ala Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Asp Ile Ser Ala Glu Gly Glu 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Xaa Thr Leu Gly Thr Phe Asp 100 Thr Val Ser Ser
115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Glu 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 HO
<210> 347 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
50
Lys Gl; 65
Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 5 10 15 Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp His 20 25 30 Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 40 45 Val Ile Gly Ser Thr Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Ser Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100
Thr Val Ser Ser 115
105
110
<210> 348 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Glu0Val4Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Glu
25 30
Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Glu Ile Thr Ala Gly Gly Val Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 "70
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Thr Gly Ser Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
10o 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 349 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ccgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gccgattggg atttggttaa attggtacca ^cagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgag atttccattt tgcaaagtgg Mtcecatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctgacta atcctcgtac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 350 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 350
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtcgattgat ctgtggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaggctcct gatctattat tcttcccagt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag ctgtttatta ctcctttgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 351 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
60
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc atcacttgcc gggcaagtca ggatatttgg gagtatttag cgtggtacca gcagaaacca 120 112 4i3 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggg agttccaggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcagcaa gattatgttt atcctcctac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 352 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 352
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca ggagattcat gggaaagccc ctaagctcct gatctatgag cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 353
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gagtttttaa attggtacca gcagaaacca 120 gtgtcccatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gattttacgg atccttttac gttcggccaa 300
324
<400> 353
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca ggggattact gggaaagccc cgaagctcct gatctatggt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggagatcaa acgg
<210> 354
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gattggttag cttggtatca gcagaaacca 120 agttcctggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 cttatgtctc ctcctcttac gttcggccaa 300
324
<400> 354
gacatccaga tggcccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gcctatttat gggaaagccc ctaagctcct gatctattcg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 355
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gattggttag cttggtacca gcagaaacca 120 gcttccgagt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 cttcagacta agcctctgac gttcggccaa 300
324
<400> 355
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca ggatattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctattat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattctg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggagatcaa acgg
<210> 356
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctacat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gattggttag cttggtacca gcagaaacca 120 aattcccatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 tatgctgata ttcctatgac gttcggccaa 300
324
<400> 356 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gccgattgcg gggaaagccc ctaagctcct gatctataat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa gcgg
<210> 357 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 tattttttat cgtggtatca gcagaaacca 120 gactccacgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatgcttttc atcctcctac gttcggccaa 300
324
<400> 357
gacatccaga tgacccagtg tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gccgattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 358 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gattggttaa attggtacca gcagaaacca 120 atttccaatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ctgcttcagt atcctctgac gttcggccaa 300
324
<400> 358
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 359 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttccgctt tgcagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gattttaatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 359
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 360 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gattttaatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 360
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 361 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttccgctt tgcagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324 <400> 361
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 362
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 362
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc acgcgagcca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 363
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttccgctt tgcagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gattttaatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 363
gacatccaga tgacccagtt tccatcctcc atcacttgca ccaccgacca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 364
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttccgctt tgcagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gattttaatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 364
gacatccaga tgacccagtc cccatcctcc atcacttgcg cggccagcca gaatactaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 365
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttccgctt tgcagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gattttaatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 365
gacatccaga tgacccagtc cccatcctcc atcacttgca acaccaccca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattctg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttccgctt tgcagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gattttaatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<210> 366 <211> 324 <212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 366
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 367
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttccgctc ccaacaacgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gattttaatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 367
gacatccaga tgacccagtc cccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 368 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccagc cccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gattttaatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 368
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaataaa cggg
<210> 369
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttccgctt tgcagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gattttatga accctttcac gttcggccaa 300
324
<400> 369
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggagatcaa acgg
<210> 370 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
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<210> 372 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
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324
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324
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324
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<210> 383 <211> 323 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttccgctc ccaacaacgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
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323
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324
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaataaa cgg
<210> 388 <211> 323 <212> DNA <213> Homo sapiens
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323
<400> 389
gacatccaga tgacccagtc cccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggagatcaa acgg
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324 <400> 390
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atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat
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aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 391 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccagc cccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 aattttatgt tccctctgac gttcggccaa 300
324
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<400> 395
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<213> Homo sapiens
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324
<400> 397 _Λ
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<400> 398
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<210> 399 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 399
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324
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<400> 400
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<210> 401 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
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<210> 402 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
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<210> 403 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
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324
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324 <210> 405 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 405
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgca ccaccaccca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 406 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 406
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc ggcccaacca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<210> 407 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 407
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc acaccaccca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 408 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatcg 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 408
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcg tgtgggggca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 409 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 409
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc acagcacgca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 410 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 410
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtac ccccacgaat ttttggttac ggtggtaccg gcagaaacca 120
gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 411 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 411
gacatccaga tgacccagtc cccatcctcc atcacttgca acatcaacca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgttttagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 412 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 412
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gcccgaccca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 413 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgttacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 413
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtct ctccatcaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<210> 414 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 414
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagttc cttgctcaat ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 18 0
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 415 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<220>
<221> raisc_feature <222> 276, 279 <223> η = Α,Τ,C or G
<400> 415
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtgg ggagttgaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 416 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctnatng tcccttttac gttcggccaa 300
324
<400> 416
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgca acaccaacca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<210> 417 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 417
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtaa gtccgtcaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 418 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 418
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gcccgaccca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgttacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<210> 419 lilft
<211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 419
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgca acaccaagca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatcgatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 420
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagcgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gatttagtgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 420
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgct tcctgtcgca gaatattaat ggtaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 421
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 421
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc ggacggggca gaatattaat
gggaaagccc ctacgctcct gatcgatgat
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 422
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 422
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagttg gtccatcaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 423 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 423
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagttc cccgctcaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcaacag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324 <210> 424 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 424
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc ggacaagttc ccccatcaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 425 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 425
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg gcgtcctatc tgccaagtgg ggccccatca 180
cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttatc ctccttttac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 426 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 426
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaagattggt ccgtatttac agtggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctattct gcgtccgttt tgcaaagcgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagtt ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagatttcg ctacgtacta ctgtcaacag ggtattaatc cgcctaggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 427
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 427
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 428 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtggcact acccaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatc ctccttttac gttcggccaa 300
324
<400> 428
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtcccaca acgtggaggg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttatc ctccttttac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 429 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 429
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg
gggaaagccc ctaagcccct gatctattcc
cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 430 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120
agctggtatc tgccaagtgg ggtcccatca 180
ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gatctttatc ctccttttac gttcggccaa 300
<400> 430
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 431 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtcctata aggggagggg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatc ctccttttac gttcggccaa 300
<400> 431
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaggtca gaatattaat gggaaagccc ctgcgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 432 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttccgaga gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
111 SiS 5Ξ| Ili Illi 1111
££££ SSS ctccttatac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 433 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 433
™ SSS ssss ssss SSSS s. gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 434 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
gcttcccgca gccagccggg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
<400> 434
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat
gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 435 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtatca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagggggg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaatgc ctccttatac gttcggccaa 300
<400> 435
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat
gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 436
<211> 324
<212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttaaggc ctccttatac gttcggccaa 300
<400> 436
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 437
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120
gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180
ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttatggc ctccttatac gttcggccaa 300
<400> 437
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 438
<211> 324
<212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120
gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180
ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gatttagagc ctccttatac gttcggccaa 300
<400> 438 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 439
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120
gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180
ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gatttacgcc ctccttatac gttcggccaa 300
<400> 439
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 440
<211> 324
<212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 aatttaaccc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<400> 440 ^ ^ ^n
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatttagggc ctccttatac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 441 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 441
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 442
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120
gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180
ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gatttatgcc ctccttatac gttcggccaa 300
<400> 442
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gggaaagccc ctacgctcct gatctatgat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 443
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
ttttggttac ggtggtacca gcagaaacca 120
gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180
ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
qatttaatgc ctcctagcac gttcggccaa 300
* 324 <400> 443
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gatgattgag tggcatttag attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaggctcct gatctatgat atttccaagt tgcaaagtgg ggtcccatca 18 0
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tatgagattc ctcctgtgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggagatcaa acgg 324
<210> 444 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 444
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc ggacaagtca ggatattaat tcgtggttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatctg gcttcctcgt tgcaaagtgg ggtcccacca 18 0
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tatatgcttg agccttatac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 445 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 445
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggatattggt gagtatttag cttggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctattat atttccaggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 24 0
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag ctgatggatt ttccttttac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 446 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 446
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggatattggg gattggttag ggtggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatctg gggtccatgt tgcaaagtgg agtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tttaatgtta tgccttttac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 447 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 447
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtcg tcgtattgtt gatatgttag attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatcgctggt ggttccgtgt tgcaaagtgg ggtcccatca 18 0
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtggtcag tatgcggctt atcctcctac gtttggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 448 <211> 324 <212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 448
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtcg ttatattgct gggaaagccc ctatgctcct gatcgtgggt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtgcgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 449 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gatgggttag attggtacca gcagaaacca 120 ggttccggtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 tggtgggagt atcctgctac gttcggccaa 300
324
<400> 449
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtac gaatatttgg gggaaagccc ctaagctcct gatcgctggt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtgcgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 450 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 acgcatttag attggtacca gcagaaacca 120 gtttcccggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 tttgcggggt atcctgtgac gttcggccaa 300
324
<400> 450
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtcg taatattgat gggaaagctc ctaagctcct gatcgggagt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtggtcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 451 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 attatgttag attggtacca gcagaaacca 120 gggtccggtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 24 0 tatgcggctt atcctcctac gtttggccaa 300
324
<400> 451
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtct tgatattggt gggaaagccc ccaagctcct gatcgggtgg cgtttcagtg gcagtgggtc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtttgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 452 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gattggttac attggtacca gcagaaacca 120 ggttccgggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 24 0 gaggggttgg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
<400> 452
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtct tgatattggt gggaaagccc ccaagctcct gatcgggtgg cgtttcagtg gcagtgggtc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtttgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gattggttac attggtacca gcagaaacca 120 ggttccgggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324 <210> 453 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 453
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc atcacttgcc gggcaagtct tgatattggt gggaaagccc ccaagctcct gatcgcgtgg cgtttcagtg gcagtgggtc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtttgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 454 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gattggttac attggtacca gcagaaacca 120 gcgtccttgt tgcccagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
<400> 454
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc atcacttgcc gggcaagtct tgatattggt gggaaagccc ccaagctcct gatcgcctgg cgtttcagtg gcagtgggtc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtttgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 455 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gattggttac attggtacca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
<400> 455
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc atcacttgcc gggcaagtct tgatattggt gggaaagccc ccaagctcct gatcccgtgg cgtttcagtg gcagtgggtc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtttgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 456 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gattggttac attggtacca gcagaaacca 120 gcctccgggt tgtggagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
<400> 456
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc atcacttgcc gggcaagtct tgatattggt ggggaagccc ccaagctcct gatcagctgg cgtttcagtg gcagtgggtc ggggacagat gaagatttcg ctacgtacta ctgtttgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 457 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gattggttac attggtacca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
<400> 457
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc atcacttgcc gggcaagtcg caacattggc gggaaagccc ccaagctcct gatcgcctgg cgtttcagtg gcagtgggtc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtttgcag
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gactggttac attggtatca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 458 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 458
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtct tgatattggt gattggttac attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ccaagctcct gatcagctgg gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtgggtc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtttgcag gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 459 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 459
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc atcacttgcc gggcaagtct tgatattggt gggaaagccc ccaagctcct gatcagctgg cgtttcagtg gcagtgggtc ggggacagat gaagatttcg ctacgtacta ctgtttgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 460 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gattggttac attggtatca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
<400> 460
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtag gtcgattggc gactggttac attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ccaagctcct gatcgcctgg gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtgggtc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagatttcg ctacgtacta ctgtttgcag gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 461 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 461
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtcg ccccattgcc gactggttac attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ccaagctcct gatcgcctgg gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtgggtc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gaagatttcg ctacgtacta ctgtttgcag gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 462 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 462
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc atcacttgcc gggcaagtct tgatattggt gggaaagccc ccaagctcct gatcagctgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gattggttac attggtacca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tgccgagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtgggtc ggggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gaagatttcg ctacgtacta ctgtttgcag gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 463 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 463
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc atcacttgcc gggcaagtag ggcgattagc gggaaagccc ccaagctcct gatcgcctgg cgtttcagtg gcagtgggtc tgggacagat gaagatttcg ctacgtacta ctgtttgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 464 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gactggttac attggtatca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gs-^gggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
<400> 464
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc atcacttgcc gggcaagtgc ccccattagc gggaaagccc ccaagctcct gatcgcctgg cgtttcagtg gcagtgggtc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtttgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 465 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gactggttac attggtacca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 24 0 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
<400> 465
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc atcacttgcc gggcaagtca ccccattggg gggaaagccc ccaagctcct gatcgcctgg cgtttcagtg gcagtgggtc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtttgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 466 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gactggttac attggtatca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
<400> 466
gacatccaga tgacccaatc accatcctcc atcacttgcc gggcaagtcg ccccattagc gggaaagccc ccaagctcct gatcgcctgg cgtttcagtg gcagtgggtc ggggacagat gaagatttcg ctacgtacta ctgtttgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 467 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<220>
<221> misc feature
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gactggttac attggtatca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324 <222> 107
<223> η = Α,Τ, C or G
<4 00> 467
gacatccaga tgacccaatc accatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtct tgatattggt gactggttac attggtncca gcagaaacca 120
gggaaagccc cccagctcct gatcgcctgg gcgtccacgt cggacagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtgggtc ggggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 24 0
gaagatttcg ctacgtacta ctgtttgcag gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 468 <211> 324 <212> DNA <213> Homo
<220>
<221> misc <222> 107 <223> η = .
sapiens
feature .,Τ, C or G
<400> 468
gacatccaga tgacccaatc accatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtct tgatattagg gattggttac attggtncca gcagaaacca 120 gggaaagccc ccaagctcct gatcgcctgg gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtgggtc ggggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gaagatttcg ctacgtacta ctgtttgcag gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 469 <211> 324 <212> DNA <213> Horao sapiens
<400> 469
gacatccaga tgacccaatc accatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtcg ccccattagc gactggttac attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ccaagctcct gatcgcctgg gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagggggtc ggggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtttgcag gagtggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 470 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 470
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagattttg
gggaccaagg
tgacccaatc gggcaagtcg ccaagctcct gcagtgggtc ctacgtacta tggaaatcaa
accatcctcc ccccattagc gatcgcctgg ggggacagat ctgtttgcag acgg
ctgtctgcat gactggttac gcgtccacgt ttcactctca agcgggtggg
ctgtaggaga attggtatca tggacagtgg ccatcagcag gtcctccgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaaccc 240 gttcggccaa 300 324
<210> 471 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 471
gacatccaga tgacccaatc accatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtcg ccccattagc gactggttac attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc cacggctcct gatctatacg gcttcccgca gccagagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtgggtc ggggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtttgcag gaggggtgga agcctccgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 472 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 472
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagatttcg
gggaccaagg
tgacccaatc gggcaagtcg ccaagctcct gcagtgggtc ctacgtacta tggaaatcaa
accatcctcc cgggattagc gatcgcctgg ggggacagat ctgtttgcag acgg
ctgtctgcat gactggttac gcgtccacgt ttcactctca gaggggtggg
ctgtaggaga actggtacca tggacagtgg ccatcagcag gtcctccgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaaccc 240 gttcggccaa 300 324
<210> 473 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 473
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagatttcg
gggaccaagg
tgacccaatc gggcaagtcg ccaagctcct gcagtgggtc ctacgtacta tggaaatcaa
accatcctcc caacattagc gatcgcctgg ggggacagat ctgtttgcag acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gactggttac attggtatca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 24 0 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
<210> 474 <211> 324 <212> DNA <213> Horao sapiens
<400> 474
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagatttcg
gggaccaagg
tgacccaatc gggcaagtcg ccaggctcct gcagtgggtc ctacgtacta tggaaatcaa
accatcctcc caacattagc gatcgcctgg ggggacagat ctgtttgcag acgg
ctgtctgcat gactggttac gcgtccacgt ttcactctca gaggggtggg
ctgtaggaga attggtatca tggacagtgg ccatcagcag gtcctccgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaaccc 240 gttcggccaa 300 324
<210> 475 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 475
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagatttcg
gggaccaagg
tgacccaatc gggcaagtcg ccaagctcct gcagtgggtc ctacgtacta tggaaatcaa
accatcctcc caagattagc gatcgcctgg ggggacagat ctgtttgcag acgg
ctgtctgcat gactggttac gcgtccacgt ttcactctca gaggggtggg
ctgtaggaga attggtatca tggacagtgg ccatcagcag gtcctccgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 18 0 tctgcaaccc 240 gttcggccaa 300 324
<210> 476 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 476 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagatttcg gggaccaagg
tgacccaatc gggcaagtga ccaagctcct gcagtgggtc ctacgtacta tggaaaccaa
accatcctcc gcccattagc gatcgcctgg ggggacagat ctgtttgcag acgg
ctgtctgcat gactggttac gcgtccacgt ttcactctca gaggggtggg
ctgtaggaga attggtacca tggacagtgg ccatcagcag gtcctccgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaaccc 240 gttcggccaa 300 324
<210> 477 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 477
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagatttcg
gggaccaagg
tgacccaatc gggcaagtcg ctaagctcct gcagtgggtc ctacgtacta tggaaatcaa
accatcctcc ccccattagc gatcgcctgg ggggacagat ctgtttgcag acgg
ctgtctgcat gactggttac gcgtccgtat ttcactctca gaggggtggg
ctgtaggaga attggtacca tggacagtgg ccatcagcag gtcctccgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaaccc 240 gttcggccaa 300 324
<210> 478 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 478
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttccgtg
gaagatttcg
gggaccaagg
tgacccaatc gggcaagtcg ctaagctcct gcagtgggtc ctacgtacta tggaaatcaa
accatcctcc ccccattagc gatcgcctgg ggggacagat ctgtttgcag acgg
ctgtctgcat gactggttac gcgccaacgt ttcactctca gaggggtggg
ctgtaggaga attggtacca tggacagtgg ccatcagcag gtcctccgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaaccc 240 gttcggccaa 300 324
<210> 479 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 479
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagatttcg
gggaccaagg
tgacccaatc gggcaagtcg ctaagctcct gcagtgggtc ctacgtacta tggaaatcaa
accatcctcc ccccattagc gatcgcctgg ggggacagat ctgtttgcag acgg
ctgtctgcat gactggttac gcgtccacgt ttcactctca gaggggtggg
ctgtaggaga attggtacca tggtcagtgg ccatcagcag gtcctccgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaaccc 24 0 gttcggccaa 300 324
<210> 480 <211> 324 <212> DNA <213> Hortio sapiens
<400> 480
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagatttcg
gggaccaagg
tgacccaatc gggcaagtcg ccaagctcct gcagtgggtc ctacgtacta tggaaatcaa
accatcctcc ccccattagc gatcgcctgg ggggacagat ctgtttgcag acgg
ctgtctgcat gactggttac gcgtccacgt ttcaccctca gaggggtggg
ctgtaggaga attggtatca tgctcagtgg ccatcagcag gtcctccgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaaccc 240 gttcggccaa 300 324
<210> 481 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 481 gacatccaga
atcgcttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagatttcg
gggaccaagg
tgacccaatc gggcaagtcg ccaagctcct gcagtgggtc ctacgtacta tggaaatcaa
accatcctcc ccccattagc gatcgcctgg ggggacagat ctgtttgcag acgg
139
ctgtctgcat gactggttac gcgtccacgt ttcactctca gaggggtggg
ctgtaggaga attggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag gtcctccgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 18 0 tctgcatccc 240 gttcggccaa 300 324
<210> 482 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 482
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagatttcg
gggaccaagg
tgacccaatc gggcaagtcg ccaagctcct gcagtgggtc ctacgtacta tggaaatcaa
accatcctcc ccccattagc gatcgcctgg ggggacagat ctgtttgcag acgg
ctgtctgcat gactggttac gcgtccacgt ttcactctca gaggggtggg
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 attggtagca gcagaaacca 120 tgctgaatgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaaccc 240 gtcctccgac gttcggccaa 300
324
<210> 483 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 483
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagatttcg
gggaccaagg
tgacccaatc gggcaagtcg ccaagctcct gcagtgggtc ctacgtacta tggaaatcaa
accatcctcc ccccattagc gatcgcctgg ggggacagat ctgtttgcag acgg
ctgtctgcat gactggttac gcgtccacgt ttcactctca gaggggtggg
ctgtaggaga attggtacca tggtgagtgg ccatcagcag gtcctccgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaaccc 240 gttcggccaa 300 324
<210> 484 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 484
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagatttcg
gggaccaagg
tgacccaatc gggcaagtcg ccaagctcct gcagtgggtc ctacgtacta tggaaatcaa
accatcctcc ccccattagc gatcgcctgg ggggacagat ctgtttgcag acgg
ctgtctgcat gactggttac gcgtccacgt ttcactctca gaggggtggg
ctgtaggaga attggtatca cggacagtgg ccatcagcag gtcctccgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaaccc 240 gttcggccaa 300 324
<210> 485 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
W
U
<400> 485
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagatttcg
gggaccaagg
tgacccaatc gggcaagtcg ctaagctcct gcagtgggtc ctacgtacta tggaaatcaa
accatcctcc ccccattagc gatcgcctgg ggggacagat ctgtttgcag acgg
ctgtctgcat gactggttac gcgtccacgt ttcactctca gaggggtggg
ctgtaggaga attggtacca tggaccttgg ccatcagcag gtcctccgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaaccc 240 gttcggccaa 300 324
<210> 486 <211> 324 <212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 486
gacatccaga tgacccaatc accatcctcc atcacttgcc gggcaagtcg ccccattagc gggaaagccc ccaagctcct gatcgcctgg cgtttcagtg gcagtgggtc ggggacagat gaagatttcg ctacgtacta ctgtttgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 487 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 487
gacatccaga tgacccaatc accatcctcc
atcacttgcc gggcaagtcg ccccattagc
gggaaagccc ctaagctcct gatcgcctgg
cgtttcagtg gcagtgggtc ggggacagat
gaagatttcg ctacgtacta ctgtttgcag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 488 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 488
gacatccaga tgacccaatc accatcctcc
atcacttgcc gggcaagtcg ccccattagc
gggaaagccc ctaagctcct gatcgcctgg
cgtttcagtg gcagtgggtc ggggacagat
gaagatttcg ctacgtacta ctgtttgcag
gggaccaagg tggaaatcaa gcgg
<210> 489
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 489
gacatccaga tgacccaatc accatcctcc
atcacttgcc gggcaagtcg ccccattagc
gggaaagccc ccaagctcct gatcgcctgg
cgtttcagtg gcagtgggtc ggggacagat
gaagatttcg ctgcgtacta ctgtttgcag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 490
<211> 324
<212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 490
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc atcacttgcc gggcaagtct tgatattggt gggaaagccc ccaagctcct gatcgcctgg cgtttcagtg gcagtgggtc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtttgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gactggttac attggtatca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tggaccaggg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gactggttac attggtacca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tggacgacgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gactggttac attggtacca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tggaccatgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gactggttac attggtatca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
ctgccggcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gattggttac attggtacca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324 <210> 491 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 491
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc atcacttgcc gggcaagtct tgatattggt gggaaagacc ctaagctcct gatcgcctgg cgtttcagtg gcagtgggtc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtttgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gattggttac attggtacca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
<210> 492 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 492
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc atcacttgcc gggcaagtct tgatattggt gggaaagccc ccaagctcct gatcgcctgg cgtttcagtg gcagtgggtc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtttgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gattggttac attggtacca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 agcgggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
<210> 493 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 493
gacatccaga tgacccaatc accatcctcc atcacttgcc gggcaagtcg ccccattagc gggaaagccc ccaagctcct gatcgcctgg cgtttcagtg gcagtgggtc ggggacagat gaagatttcg ctacgtacta ctgtttgcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgccggcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gactggttac attggtatca gcagaaacca 120 gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240 gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
324
<210> 494 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 494
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtag gcgtattggt gggaaagccc ctaagctcct gatcggtggg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtgttcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 aatgatttag tttggtacca gcagaaacca 120 ggttcccggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ttgtatcggc tgcctgtgac gttcggccaa 300
324
<210> 495 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 495
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtac gaatatttgg gggaaagccc ctaagctcct gatcggggcg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtgggcag
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gggggtttag attggtacca gcagaaacca 120 gtttccgagt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 tgggctgtgt atcctcctac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg
324
<210> 496 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 496
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagattttg
gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagtag ctaagctcct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
tccatcctcc gcagatttgg gatcggtggg tgggacagat ctgtgggcag acgg
ctgtctgcat aatatgttag ggttcccggt ttcactctca tatgctgggt
ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag atcctgcgac
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<210> 497 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 497
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagattttg
gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagtac ctaagctcct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
tccatcctcc taatattcat gatctttgcg tgggacagat ctgtgggcag acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gatggtttag attggtacca gcagaaacca 120 tcgtccgagt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 tggttttcgt atcctgctac gttcggccaa 300
324
<210> 498 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 498
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagattttg
gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagtca ctaagctcct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
tccatcctcc ggttattgat gatcggggtt tgggacagat ctgtgctcag acgg
ctgtctgcat gatgatttaa gggtcctggt ttcactctca ggggcgtggg
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctgtgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<210> 499 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 499
gacatccaga
atcacttgcc
gggaaagccc
cgtttcagtg
gaagattttg
gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagttc ctaagctcct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
tccatcctcc tcctattgat gatcgcgggt tgggacagat ctgtgtgcag acgg
ctgtctgcat aatcagttac gtttccgagt ttcactctca gttggtcgtt
<210> 500 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
ctgtaggaga tttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ggcctgctac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<400> 500
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Gly Ile Trp 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Glu 50 Ile Ser Ile Leu Gln 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Asp Leu Thr Asn Pro 95 Arg Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 501 <211> 108 <212> PRT
<213> Hoirio sapiens <400> 501
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asp Leu Trp
25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
40 45
Tyr Tyr Ser Ser Gln Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Phe Ile Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 502 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 502
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Trp Glu Tyr
25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Gly Ser Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Val Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 503 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 503 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile His Glu Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Glu Val Ser His Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Phe Thr Asp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 504 <211> 1( )8 <212> PRT <213> Homo : sapiens <400> 504 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Asp Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ser Ser Trp Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Met Ser Pro Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 505 <211> 108 <212> PRT <213> Homo ; sapiens <400> 505 Asp Ile Gln Met Ala Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Tyr Asp Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Glu Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Gln Thr Lys Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 506 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 506
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asp Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 40 45 Tyr Tyr Asn Ser His Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asp Ile Pro Met 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 507 <211> 108 <212> PRT <213> Homo : sapiens <400> 507 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Ala Tyr Phe 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 40 45 Tyr Asn Asp Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Ala Phe His Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 508 <211> 108 <212> PRT <213> Homo : sapiens <400> 508 Asp Ile Gln Met Thr Gln Cys Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Gly Asp Trp 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 40 45 Tyr His Ile Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Leu Gln Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 509 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 509
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ala Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Phe Asn Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 510 <211> IC )8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 510 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Phe Asn Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 511 <211> 108 <212> PRT <213> Homo : sapiens <400> 511 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ala Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 147
105
<210> 512 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo : sapiens <400> 512 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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100 105
<210> 514 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 514
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85
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60
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90 95
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<213> Homo sapiens <400> 518
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10 15
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25 30
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40 45
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50 55 60
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Phe Asn Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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<213> Homo sapiens <400> 519
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10 15
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25 30
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<400> 520
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<213> Homo sapiens <400> 525
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<213> Homo sapiens <400> 526
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<213> Homo sapiens <400> 527
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<213> Homo sapiens
<400> 528
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<400> 532
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<213> Homo sapiens <400> 533
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<213> Homo sapiens
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<220>
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<213> Homo sapiens <400> 540
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<210> 541 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 541
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Phe Trp
25 30
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50 55 60
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<213> Homo sapiens <400> 542
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10 15
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<210> 543 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 543 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Thr 45 Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Gln Pro Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 544 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 106
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 544
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Thr 45 Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Arg Thr Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Phe Met Asn Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Xaa Lys Arg
<210> 545 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 545
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1 5
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15
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75 80
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90 95
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<210> 546 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 546
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Arg Thr Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Phe Met Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 547 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 547 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Asp Ala Ser Arg Thr Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Phe Ser Gln Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg <210> 548 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54 8 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 1 5 ASp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Leu Arg Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Tyr Asp 50 Ala Ser Arg Thr Gln 55 Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Gln Ser Ile Asn Phe Trp 30
Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 549 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 549
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 550 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 550 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Phe Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Thr Asp Gln Asn Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr « ς 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 551 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 551 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 1 5 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Ala Leu Arg Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Gln Asn Thr Asn Phe Trp 30
Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80 Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 552 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 552 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 1 5 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Asn Leu Arg Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Tyr Asp 50 Ala Ser Arg Ser Gln 55 Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Thr Thr Gln Asn Ile Asn Phe Trp 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 553 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 553
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
20
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Thr Ser Ile Asn Phe Trp 30
Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
75 80
Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 554 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 554
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Pro Leu Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly His Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 555 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 555
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Phe Leu Ser Gln Asn Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 556 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 556
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Thr Thr Gln Asn Ile Asn Phe Trp
25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 40 45 Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
100
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80 Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 557 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 557 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 1 5 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Pro Asn Gln Asn Ile Asn Phe Trp 30
Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80 Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 558 <211> 108 <212> PRT
<213> Horno sapiens
<400> 558 Val 15 Gly Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Thr Thr Gln Asn Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Ile Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu 35 40 45 Gly Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Tyr Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 559 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 559
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Val Trp Gly Gln Asn Ile Asn Phe Trp 25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 560 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 560 Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ser Thr Gln Asn Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 561 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 561
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Thr Pro Thr Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Tyr Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 562 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 562 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 1 5 10 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Asn Ile Asn 20 25 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 35 40 Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105
Leu Ser Ala Ser Val Gly 15
Gln Asn Ile Asn Phe Trp 30
Ala Pro Thr Leu Leu Ile
45
Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80
Asp Leu Met Pro Pro Tyr 95
Lys Arg
<210> 563 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 563 . _
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Pro Thr Gln Asn Ile Asn Phe Trp
25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile
40 45
Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 564 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 564 Val 15 Gly Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gln Pro η A Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 65 70 75 oü Tyr Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 565 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
50
Ser Gl; 65
Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 5 10 15 Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Leu Leu Asn Phe Trp 20 25 30 Ile Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu 40 45 Gly Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 55 60 Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 70 75 80 Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr 85 90 95 Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 566 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> VARIANT <222> 92, 93 <223> Xaa = Any Amino Acid <400> 566 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 1 5 10 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly 25 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 40 Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp 85 90 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105
15
Glu Leu Asn Phe 30
Pro Thr Leu Lei 45
Ser Arg Phe Sei
60
Ser Ser Leu Gli
Xaa Xaa Val Pr< 95
<210> 567 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 567 Asp Ile G 1
35
Tyr Asp Al. 50
Ser Gly Se 65
Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 5 10 15 Thr Ile Thr Cys Asn Thr Asn Gln Asn Ile Asn Phe Trp 25 30 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 40 45 Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 55 60 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 70 75 80 Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr 85 90
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
95
<210> 568 <21l> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 568
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Asn Phe Trp
25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile
40 45
Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 ΊΟ 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 569 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 569 Val 15 Gly Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Pro Thr Gln Asn Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Ile Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu 35 40 45 Gly Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 570 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 570
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Asn 20
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Asp Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser 50 55
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Thr Lys Gln Asn Ile Asn Phe Trp 30
Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Leu Val Pro Pro Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 571 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 571 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 1 5 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Phe Leu Arg Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Tyr Asp 50 Ala Ser Arg Ser Gln 55 Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Leu Ser Gln Asn Ile Asn Phe Trp 30
Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 572 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 572 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Gly Gln Asn Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Asp Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Tyr Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 573 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 573
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Trp Ser Ile Asn Phe Trp
25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 Tyr Asp 50 Ala Ser Arg Ser Gln 55 Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val
45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 574 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 574 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Pro Leu Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 575 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 575 Val 15 Gly Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Ser Pro Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Ile Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu 35 40 45 Gly Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Tyr Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 576 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 576
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Met Ala Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Phe Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 577 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 577 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Lys Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Ser Ala Ser Val Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ile Asn Pro Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 578 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 578
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Trp His Tyr Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 579 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 579 Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Ser His Asn Val Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 580 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 580
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Ser Ser Trp Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 581 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 581
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Lys Gly Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Phe Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 582 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 582
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Gly Gln Asn Ile Asn Phe Trp
25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Ala Leu Leu Ile
40 45
Tyr Asp Ala Ser Glu Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Met Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 583 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 583
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<210> 584 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 584
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<213> Homo sapiens <400> 585
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<210> 586 <211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 586
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<210> 587 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 587
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85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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<213> Homo sapiens
<400> 588 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Phe Trp 20 25 30 Leu Arg Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Thr 45 Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Glu Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
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<213> Homo sapiens
<400> 589
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<213> Horao sapiens <400> 590
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1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Tyr Asp Ala Ser Arg Ser Gln Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
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Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
75 BO
Gln Gln Asp Leu Thr Pro Pro Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<210> 593 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 593
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10 15
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25 30
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Itfr
Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80
Asp Leu Met Pro Pro Ser 95
Lys Arg
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<213> Homo sapiens <400> 594
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<213> Homo sapiens <400> 595
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<213> Homo sapiens <400> 596
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10 15
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<400> 597
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<400> 598
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<210> 600 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 600
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<210> 601 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 601
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<210> 602 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
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<210> 603 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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<210> 604 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 605
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<210> 606 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 606
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<210> 607 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 607
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Asp Ile Gly Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Glu Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Ser Trp 50 Ala Ser Thr Leu Pro 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100
105
<210> 608 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 608 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Asn Ile Gly Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Asp 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 609 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 609 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Asp Ile Gly Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Ser Trp 50 Ala Ser Thr Leu Asp 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 610 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 610
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Ser Trp Ala Ser Thr Leu Pro Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Leu Asp Ile Gly Asp Trp 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 611 <211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 611
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Ser Ile Gly Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Asp 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Leu Gln 90 Glu Gly Trp Gly Pro 95 Pro Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 612 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 612 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Arg Pro Ile Ala 30 Asp Trp Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Asp 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Leu Gln 90 Glu Gly Trp Gly Pro 95 Pro Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 613 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 613
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Asp Ile Gly Asp Trp
25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Ser Trp Ala Ser Thr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 614 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 614
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Arg Ala Ile Ser 30 Asp Trp Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Asp 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 615 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 615
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala Pro Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Asp 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Leu Gln 90 Glu Gly Trp Gly Pro 95 Pro Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 616 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 616
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser His Pro Ile Gly Asp Trp 25 30 Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Asp 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 617 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 617
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Asp 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 618 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <220>
<221> VARIANT <222> 36
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 618
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Asp Ile Gly Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp 35 Xaa Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Gln 45 Leu Leu Ile Ala Trp Ala Ser Thr Ser Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 619 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 36
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 619 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Asp Ile Arg Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp Xaa Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Asp 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 620 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62 0 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Asp 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Trp Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 621 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 621
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Ala Trp Ala Ser Thr Leu Asp Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Gly Trp Gly Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 622 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 622 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Thr Ala Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Lys Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 623 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 623 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Gly Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Asp 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 624 <211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 624
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Asn Ile Ser Asp Trp
25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Ala Trp Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 625 <211> 108 <212> PRT
<213> Horao sapiens
<400> 625 Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Asn Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Arg 45 Leu Leu Ile Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Asp 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 626 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 626 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Lys Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Asp 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 627 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 627
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Pro Ile Ser Asp Trp 25 30 Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Asp 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Thr Lys Arg
<210> 628 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 628 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 1 5 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Ala Trp 50 Ala Ser Val Leu Asp 55 Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 629 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 629
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Ala Trp 50 Ala Pro Thr Leu Asp 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 630 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 630
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Val 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 631 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 631 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Leu 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 632 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 632 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ala Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Ala Trp Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 His Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 633 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <220>
<221> UNSURE <222> 36
<223> Xaa = unknown
<400> 633
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20
Leu His Trp Xaa Gln Gln Lys Pro
40
Ala Trp Ala Ser Thr Leu Leu Asn
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 BO
Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 634
<211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 634
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Val 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 635 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 635 Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Ala Trp Ala Ser Thr Ser Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 636 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 636 Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Asp 55 Leu Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 637 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 637
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu ASp 55 Gln Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 638 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 638
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Ala Trp Ala Ser Thr Leu Asp Asp
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
75 80
Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 639 <211> 108
<212> PRT
<213> Horao sapiens <400> 639
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Ala Trp 50 Ala Ser Thr Leu Asp 55 His Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 640 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 640
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Ala Trp Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 641 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 641
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Pro Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Asp Ile Gly Asp Trp
25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 40 45 Ala Trp Ala Ser Thr Leu Asp Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80 Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 642 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 642 ^ Tr .
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Asp Ile Gly Asp Trp
25 3°
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Asp Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Ala Trp Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg IOO 105
<210> 643 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 643 . ..
Aso Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Asp Ile Gly Asp Trp
25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Ala Trp Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Glv Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Gly Trp Gly Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 644 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 644 „ _ ..
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Pro Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Ser Asp Trp 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Ala Trp Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gln Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Pro ο Λ 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 645 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 645
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Arg Ile Gly Asn Asp
25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
4 0 45
Gly Gly Gly Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Gln Leu Tyr Arg Leu Pro Val
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 646 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 646 η ο „ ·, γι
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arcr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Thr Asn Ile Trp Gly Gly
25 30
Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Gly Ala Val Ser Glu Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Trp Ala Val Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 647 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 647 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 1 5 10 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 20 25 Leu Asp Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Gly Gly 50 Gly Ser Arg Leu Gln 55 Ser Gly Val Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln 85 90 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105
Í3G
Leu Ser Ala Ser Val Gly 15
Arg Gln Ile Trp Asn Met
30
Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80 Tyr Ala Gly Tyr Pro Ala 95
Lys Arg
<210> 648 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 648
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Thr Asn Ile His- Asp Gly
25 30
Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Phe Ala Ser Ser Glu Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gln Trp Phe Ser Tyr Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 649 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 649 n T7 .
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 I5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Asp Asp Asp
25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Gly Val Gly Ser Trp Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Glv Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln Gly Ala Trp Val Pro Val
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 650 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 650
Asp Ile Gln Met Thr e, Gln Ser Pro 1 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20 Leu Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 35 40 Ala Gly Val Ser Glu Leu Gln Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Ser Pro Ile Asp Asn Gln 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 BO
Val Gln Val Gly Arg Trp Pro Ala
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 651 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 651
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttttgacta ctggggtcag
<210> 652
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgatgatt ctggtacgca gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 652
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttttgacta ctggggtcag
<210> 653
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgatgatt ctggtacgca gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa gacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 653
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagagaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttttgacta ctggggtcag
<210> 654
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tgggatgggc ccgccaggct 120
attaatgatt atggtacgca gacatactac 180
tcccgcgaca attccaataa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354 <400> 654
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ttggtacagc ctgggaggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt ctggtacgca gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354 <210> 688 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 688
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttatgacta ctggggtcag
<210> 689 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt ctggtacgca gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 689
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactcag tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttttgacta ctggggtcag
<210> 690 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt ctggtacgca gacatactac 180 acccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 690
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttttgacta ctggggtcag
<210> 691 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt ctggtacgca gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 691
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc acctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttatgacta ctggggtcag
<210> 692 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt ctggtacgca gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 692
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgatgatt ctggtacgcg gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 agggatgata cttttgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 693 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 693
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttatgacta ctggggtcag
<210> 694 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacaac ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt ctggtacgca gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 694
ggggtgcggc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttatgacta ctggggtcag
<210> 695 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt ctggtacgca gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 695
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttatgacta ctggggtcag
<210> 696 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt ctggtacgca gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa caggctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 696
ggggttcagc tgttggagtc tgggggaggt tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg atctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttatgacta ctggggtcag
<210> 697 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt ctggtacgca gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 697
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttatgatta ctggggtcag
<210> 698 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
attgatgatt ctggtacgcg gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggttt attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 698
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cacctttgca
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaact
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
ttggaagata cttttgacta ctggggtcag
<210> 699 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 165, 224 <223> η = Α,Τ,C or G
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt ctggtacgca gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcagtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcacagtctc tagc 354
<400> 699
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttttgacta ctggggtcag
<210> 700 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt ctggnacgca gacatactac 180 tcccgcgaca attncaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 700
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcaggctccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttatgacta ctggggtcag
<210> 701 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt ctggtacgcg gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 701
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttatgacta ctggggtcag
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt ctggtaggca gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 702 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 702
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
agggatgata cttttgacta ctggggtcag
<210> 703 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt ctggtacgca gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa catgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 703
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttatgacta ctggggtcag
<210> 704 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt ctggtacgca gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa caagctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 704
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtt tggtatgata tggggtgggc ccgccagact 120
ccagggaagg gtcttgagtg ggtctcaagt attgatgatt ctggtacgca gacatactat 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
agtgatgata cttatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 705 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 705
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgatgatt ctggtacgca gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 agggatgata tttttgacta ctggggtcag ggtaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 706 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 706
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga agagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttctgacta ctggggtcag
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt ctggtacgca gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354 <210> 707 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 707
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctqcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct tggtatgata tgggg^gggt ccgccaaact I20 ccagagaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgatgatt cíggtacgca gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 agggaagata gttatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc ** * 354
<210> 708 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 708
tg"ggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct tggtatgata tggggtgggc ccqccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcagtg attgattggc a?gg?ac?£ t a t ^O gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca atíccaagaa t 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactg^gc gacagcggag 300 agggatgata cttttgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccg?c?c gãgc 9 I54
<210> 709 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 709
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcatctc 60
ccagggaaaa ST*9*? CaCottt*ct t^atgata tgg^gggc S 120
gcagactccg Γ ® ^Jctcaatt ^tacggata cgggtgggcg tacatacLc 180
ctgcaaataa SΓ 9 Jttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacaocaaaa 300
agggatgata cttttgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc ** * 354
<210> 710 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 710
tcctgtgcaa tgg9s9^g= ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct tggtatgata tggggtgggc ccgccaaact 1?n
gcagactccg t^ao^ ^tctcaact attgattgga g^a^t Sata^a
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgLc 1 300
agggatgata cttttgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccg?c?c ' 354
<210> 711 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 711
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctqcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct tggtatgata tggggtgggc ccgccaaact 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgatíggc atggtgatgt tacatac?ac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccLgaa cacgctgtat 2 0 209 5 Io Si ----- -Γ- -o
<210> 712 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 712
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcatctc 60
IllHEISS=SHSIiS
■»S""· SSSSS =SS SSSE SS-5" S!
<210> 713 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 713
tcctatararr í9"®» tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
Ii l PHEIEE ™ SSS = i
SKSS SSS ãSKS SSSS SSSS ΚΓ»·' ê
<210> 714 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 714
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctacatctr 60
Il psp ISS SliHE55HÉ H
SSSS SSSS SSSS,= SKSS ssss ϊΐ ' fj
<210> 715 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 715
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctacatctr 60
SS? SSS IiiS =ss
*»5s ™ ~ HSSs ™ IH
<210> 716 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 716
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcatctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct tggtatgata tgggSc ccSgct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgattggc atggtaatgt tacatactac 180
ctccaaataa ac^T^ ftcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 2 0
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcgaaa 300
agggatgata cctttgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc ^ 354
<210> 717 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 717
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
agggatgata cttttgacta ctggggtcag
<210> 718 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120 attgattggc atggtcttgc gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 718
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
agggatgata cttttgacta ctggggtcag
<210> 719 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120 attgattggc atggtaataa gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 719
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctctggatt caccttcgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttttgacta ctggggtcag
<210> 720 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120 attgattggc atggtcgtcc tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 720
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaaag gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttttgacta ctggggtcag
<210> 721 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120 atttctgatc ttggttgtcc gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 721 IllfalZla S' ggaT, tgggggag^c gtggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 ccaaaaL™ ^cgga" c^ctttgct tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 acaaarfrrn gtctaga^ Mtctcaaag attacggatt atggttttgc tacatactac 180 ctgcaaataa aoaacT^ ^tcaccgtc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ™lttCtg°q t^ccgaggac aeegeggtat attactgtgc gaeageggag 300 agggatgata cttttgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 722 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<2/ o-
<400> 722
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaaag
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
agggatgata cttttgacta ctggggtcag
<210> 723 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attactgatc ttggttatgc tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 aeegeggtat attactgtgc gaeageggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 723
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttttgacta ctggggtcag
<210> 724 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
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gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
agggatgata cttttgacta ctggggtcag
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<210> 726 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attagttggt tgggtggtaa tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 aeegeggtat attactgtgc gaeageggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354 <4 00> 726
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ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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<210> 742 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
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ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 ccagggaggg gtctagagtg ggtctcaacg attaattggc atggtaataa tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 agggatgata cttttgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
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-Glfl-
C-J
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attagtgatt atggtcgtgg tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatt cgggtcggta tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgatgatg ttggtagggg gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
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<221> misc_feature <222> 322, 337 <223> η = Α, Τ, C or G
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 agggaanccc tggtcaccgt tctac 355 <210> 755 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 755
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat acgttcttgg gctatgacta ctggggtcag
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
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ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
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ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat
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<213> Homo sapiens
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagcg 355 <210> 764 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
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ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat gacgagcagg ggtatgacta ctggggtcag
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tcctgtgcag
ccagggaagg
gcagactccg
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tgggagcccg
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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attgattggc atggtaatgt tacatactac 180
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ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac aaggaggagg gctatgacta ctggggtcag
<210> 790
<211> 354
<212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 790
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ttggacgagg gctatgacta ctggggtcag
<210> 791
<211> 355
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgattggc atggtaatgt tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 791
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 εζ*
CL
tggtggcccg gctatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagca
355
<210> 792 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 792
ggggtgcagc
tcctgtgcag
ccagggaagg
gcagactccg
ctgcaaatga
tcgtacaagg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg ggtatgacta
tgggggaggc catctttgct ggtctcaagt gttcaccatc tgccgaggac ctggggtcag
ttggtacagc tggtatgata attgattggc tcccgcgaca accgcggtat ggaaccctgg
ctggggggtc tggggtgggc atggtaatgt attccaagaa attactgtgc tcaccgtctc
<210> 793 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 tacatactac 180 cacgctgtat 240 gacagcggag 300
gagc
354
<400> 793
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cgtctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ttggacgagg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 794 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgattggc acggtaatgt tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagca 355
<400> 794
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacacgcccg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 795 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 795
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gaggagcccg gctatgacta ctggggtcag
<210> 796 <211> 356 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgattggc atggtaatgt tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
ggaaccctgg tcaccgtctc gagca 355
<400> 796
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat aagacgcccg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 797 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagcac 356
<400> 797
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac aaggagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 798 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 798
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttatgacta ctggggtcag
<210> 799 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacatttgag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 799
ggggtgcagc tgttggagtc tggggggggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttatgacta ctggggtcag
<210> 800 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacaactgag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt catctttgct tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 Tcaqactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc ^cagaggag agggatgata cttatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc
<210> 801 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt catctttgct tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgattggc atggtaatgt tacatactac 180
acaaactccQ tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac aecgeggtat attaetgtge gaeateggag 300
agggatgata ettatgaeta etggggteag ggaaeeetgg tcacegtete gage 354
<210> 802 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
50&
<400> 802
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata ettatgaeta etggggteag
<210> 803 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacage ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgattggc atggtaatgt tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attaetgtge gacaattgag 300
ggaaeeetgg tcaccgtctc gage 354
<400> 803
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata ettatgaeta etggggteag
<210> 804 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacage ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgattggc atggtaatgt tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attaetgtge gacagcgacg 300
ggaaeeetgg tcaccgtctc gage 354
<400> 804
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgaga ettatgaeta etggggteag
<210> 805 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacage ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attaetgtge gacagcggag 300 ggaaeeetgg tcaccgtctc gage 354
<400> 805
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtttcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat
agggatgata tgtatgacta etggggteag
<210> 806 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacage ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgatg tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attaetgtge gacagcggag 300 ggaaeeetgg tcaccgtctc gage 354 <400> 806
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agggatgata cttatctgta ctggggtcag
<210> 807 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgattggc atggtaatgt tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 807
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gtggagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 808 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgttct cgaga 355
<400> 808
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac tcggagcccg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 809
<211> 355
<212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgttct cgagc 355
<400> 809
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacttgccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 810 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagcg 355
<400> 810
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac tcgctgccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 811 <211> 355 <212> DNA
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgattggc atggtaatgt tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
ggaaccctgg tcaccgtctc gagcg 355 <213> Homo sapiens
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt catctttgct tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg ^gccgaggat aeegcggtat attaetgtge gacagcggag 300 taegagecgg ggtatgaeta etggggteag ggaaecetgg teaecgtetc gagcg 355
<210> 812 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt catctttgct tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg ^gccgaggat aeegcggtat attaetgtge =cggag 300 caggacccgg getatgaeta etggggteag ggaaccctgg tcaccgtete gagcg 355
<210> 813
<211> 355
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 813
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac atggagccgg getatgaeta etggggteag
<210> 814
<211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgattggc atggtaatgt tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 aeegcggtat attaetgtge gacagcggag 300
ggaaccctgg tcaccgttct egage 355
<400> 814
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gaggacccgg ggtatgaeta etggggteag
<210> 815 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 aeegcggtat attaetgtge gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagcg 355
<400> 815
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ttcgtgccgg getatgaeta etggggteag
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgattggc atggtaatgt tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 aeegcggtat attaetgtge gacagcggag 300
ggaaccctgg tcaccgtctc gagea 355
<210> 816 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 816
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaggg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 817 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgattggc atggtaatgt tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagcg 355
<400> 817
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatac
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 818 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagcg 355
<400> 818
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaaag gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagtctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 819 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagcg 355
<400> 819
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcagtc gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 820 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgattggc atggtaatgt tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
ggaaccctgg tcaccgtctc gagcg 355
<400> 820
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaatc gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagcg 355 <210> 821 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 821
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaaac gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 822 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgattggc atggtaatgt tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagcg 355
<400> 822
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 823
<211> 355
<212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc'ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
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<400> 856
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 857 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatac gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<210> 865 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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attgattggc atggtggggt tacatactac 180
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<210> 866 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
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<210> 868 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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attgattggc atggtagggt tacatactac 180
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtgtcgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagcg 355 5^3
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<400> 869
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<210> 872 <211> 355 <212> DNA <213> Homo sapiens
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaccgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagcg 355
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtatggt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagcg 355
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<400> 874
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244
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<210> 881 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tgatgtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
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545
o
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<210> 885 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tgcagtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 885
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
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<210> 903 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
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ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattgga ggggtgatca gacatactac 18U tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
X^= tgttggagtc tgggggaggc ^ggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc ec0 SS gtctagagtg gftft^ t gat ggc a ggtaatac ^ ,30
SS ^ ^gS ta t g ggag 300
gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc
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~ « SSKS SSSS SSS SSSS S. ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
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<210> 956
<211> 354
<212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attaattggc atggtaatgt tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 956
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtcttgagtg ggtctcagtt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 957 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attaattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 957
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaatg
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggt ccgcctggct 120
attaattggc atggtaatgt tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 958 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 958
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaaag
gcagactccg tgaagggccg gttcaccgtc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 959
<211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120 attaattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 959
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagc gtctagagtg ggtctcagtt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 960
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120 attaattggc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 960
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatcg
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 961 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120 attagttatc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 961
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacat gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 962 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctgggggatc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgagagtc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 962
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 963 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attacgcatc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 963
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaaag gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 964 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
tcggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120
attgctgatc atggtaatgt tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
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<400> 964
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagg
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120 attggtgctc atggtaatgt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 965 <211> 354 <212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 965
ggggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactccg ctgcaaatga gacgagccgg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg ggtatgacta
tgggggaggc catctttgct ggtctcacag gttcaccatc tgccgaggac ctggggtcag
ttggtacagc tggtatgata attagttggc tcccgcgaca accgcggtat ggaaccctgg
ctggggggtc tggggtgggc atggtaatgt attccaagaa attactgtgc tcaccgtctc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 tacatactac 180 cacgctgtat 240 gacagcggag 300 gagc 354
<210> 966 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 966
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tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg ggtatgacta
cgggggaggc catctttgct ggtctcaact gttcaccatc tgccgaggac ctggggtcag
ttggtacagc tggtatgata attaattggc tcccgcgaca accgcggtat ggaaccctgg
ctggggggtc tggggtgggt atggtaatgt attccaagaa attactgtgc tcaccgtctc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 tacatactac 180 cacgctgtat 240 gacagcggag 300 gagc 354
<210> 967 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 967 Gly Val Gln
1
Ser Leu Arg
Asp Met Gly 35
Ser Ser Ile
50
Lys Gly Arg 65
Leu Gln Met
Ala Thr Ala
Leu Val Thr 115
Leu Leu 5
Leu Ser
20
Trp Ala
Asp Asp
Phe Thr
Asn Ser
85 Glu Arg
100
Val Ser
Glu Ser Gly
Cys Ala Ala
Arg Gln Ala 40
Ser Gly Thr 55
Ile Ser Arg
70
Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ser
Gly Gly 10 Ser Gly 25
Pro Gly
Gln Thr
Asp Asn
Glu Asp 90
Phe Asp 105
Leu Val Phe Thr Lys Gly
Tyr Tyr
60
Ser Lys
75
Thr Ala Tyr Trp
Gln Pro
Phe Ala 30
Leu Glu
45
Ala Asp
Asn Thr
Val Tyr
Gly Gln 110
Gly Gly
15
Trp Tyr
Trp Val
Ser Val
Leu Tyr 80 Tyr Cys
95
Gly Thr
<210> 968 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
O4Xy0Val6GXn Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu VaX GXn Pro GXy GXy Ser Leu Arg Leu Ser Cys AXa AXa Ser GXy Phe Thr Phe AXa Trp Tyr ASP Met GXy Trp AXa Ar9 GXn AXa Pro GXy Lys Gly Leu GXu Trp VaX Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys G°1Y Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Lys Thr Leu Tyr feu Gln Met Asn Ser leu Arg Ala Glu Asp íhr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu frg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 lüb Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 969 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 969 o-, o π ν Glv Leu Val Gln Pro Gly Gly
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu ^
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
ASP Met Gly Il9 Ala Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser ?ie Asn Asp Tyr Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys "ly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asn Asn Thr Leu Tyr
Su Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Gys
Al. Thr Ala Glu Arg AsP Asp Thr Phe AsP Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 970 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
^0Val7Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ue AsP Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys GÍy Arg Phe Thr Ile Ier Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Su Gln Met Asn Ser Su Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Gys Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 971 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 971 Gly Val Gln
1
Ser Leu Arg
Leu Leu Glu 5
Leu Ser Cys
20
Trp Ala Arg
Asp Met Gly 35
Ser Ser He Asp Asp Ser
50
Asn Gly Arg 65
Leu Gln Met
Ala Thr Ala
Leu Val Thr 115
Phe Thr Ile 70
Asn Ser Leu 85
Glu Arg Asp 100
Val Ser Ser
Ser Gly
Ala Ala
Gln Ala 40
Gly Thr
55
Ser Arg Arg Ala Asp Thr
Gly Gly 10
Ser Gly 25
Pro Gly
His Thr
Asp Asn
Glu Asp 90
Phe Asp 105
Leu Val Gln Pro Phe Thr Lys Gly
Tyr Tyr 60 Ser Lys 75
Thr Ala Tyr Trp
Phe Ala
30 Leu Glu
45
Ala Asp
Asn Thr
Val Tyr
Gly Gln 110
Gly Gly
15
Trp Tyr
Trp Val
Ser Val
Leu Tyr 80 Tyr Cys
95
Gly Thr
<210> 972 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
^Va9I7Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly sU Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr Asp Met Gly Il9 Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Met G0Iy Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr ^u Gln Met Asn Ser ^eu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Glu Arg AsP Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 973 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly^Val^Lys Leu Leu OXu Ser GXy GXy Oly Leu VaX GXn Pro GXy GXy
sL Leu M9 Leu sL Cys Ma Ma Ser GXy Phe Thr Pbe Ma Trp Tyr
ASP Met Gxy Trp Ma Mcf GXn Ma P.o GXy Lys GXy Leu GXu Trp VaX
Ser Ser Il Mp Asp Ser GXy Thr GXn Thr Tyr Tyr Ma Mp Ser VaX
Lys G°xy Ar, Phe Thr XXe ler M9 Asp Mn Ser Lys Mn Thr Leu Tyr
Su GXn Met Mn Ser Ieu M9 Ma GXu Mp Thr Ma VaX Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ma GXu M9 Mp Mp Tbr Pbe Mp Tyr Trp GXy GXn GXy Thr 100
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 974 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 974 τ rnil ser Glv Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Gly Ala Gln Leu Leu Glu Ser Giy ^xy ^y 15
S1er Leu Mc Leu sL Cys Ma Ma Ser Gly Ph. «» - -P Tyr
Asp Met GXy £> -a Arg Gln Ala P.o GXy Lys Oly Leu GXu Trp Va1
Ser Ser Xle Asp Asp se, Gly Thr G1* Tb. Ty. ^ "" ^ ™
Lys G°ly Arg Pbe Thr Ue Lr M9 -ρ Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Su Gln Met Asn Se. leu Arg Ala G1U Asp Thr Ma Va1 Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ma G1U Eg ASP ASP Thr Pbe Asp Tyr Trp Gly GXn Gly Thr 100 iUD
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 975 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 975 τ rlll sor Glv Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Giy biy 15
sL Leu Arg Leu sL Cys Ma Ma Se. Gly Pbe Thr Pbe Ma Trp Tyr Asp Met GX, T°rp Ala Arg Gln Ma Pro GXy Lys OXy Leu GXu Ttp VaX ser Lys !Xe Lys AsP Tyr Gly Leu Ma Thr Tyr Tyr Ma AsP Ser Va1 Lys Arg Pbe Thr X16 Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Su Gln Met Asn Ser Ieu Arg Ma GXu Asp Thr AXa VaX Tyr Tf Cys
Ala Thr AXa GXU Μ. ASP Asp Thr Pbe Asp Tyr Trp GXy GXn Oly Thr 100 iu::)
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 976 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 976 τ rm SPr Glv Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Giy Giy ^y 15
sU Leu Arg Leu Set Cys Ma Ma Ser Gly Pbe Tb. Pbe Ma Trp Tyr ASP Met Gly T0rp AXa Arg GXn Ma Pto GXy Lys GXy Leu GXu Trp VaX Ser Thr Ile Ma Trp Leu Cly AsP 01, Thr Tyr Tyr Ma -P Ser Val
Lys Gly Mg Phe Thr He Ser *r, Asp Asn Ser Lys - Thr Leu Tyr
feu Oln Met M» Ser Ieu Arg Ma Olu Asp Tbr Ma Val Tyr Tyr Cys
M. Thr Ma Glu irg Asp Asp Thr Phe AsP Tyr Trp Gly Cln Gly Thr 100 iu:)
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 977 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gry0Val7Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly sL Leu Mg Leu 4 Gys Ma Ma Ser Gly Phe Thr Pbe Ma Trp Tyr Asp Met Gly 2T01P Val Arg Gln Ma Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val ser Thr fie Asp Trp Val Gly Leu Ma Thr Tyr Tyr Ma Asp Ser Val Lys Gly Phe Thr He ler Arg Asp Asn Ser Lys Mn Thr Leu Tyr
!L Gln Met Asn Ser Ieu M9 Ma Glu Asp Thr Ma Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Ma Clu Arg Asp Asp Thr Pbe Asp Tyr Trp Gly Cln Gly Thr
100
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 978 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 978 r1 Leu vai Gln Pro Gly Gly
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu ^
sL Leu Ar9 Leu SL Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr ASP Het Gly -a Arg Oln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Val II. Pro TrP Val Gly Pro Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Lr Ar9 Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Su Gln Met Asn Ser lL Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Glu Irg AsP Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 979 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 979 , L Val Gin Pro Gly Gly
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu ^
Leu Arg Leu Ser Cys Ma Ma Ser Gly Phe Thr Phe Ma Trp Tyr Asp Met Gly Trp Ma Mg Gln Ma Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Thr Il Thr Asp Trp Gly Leu Ser Thr Tyr Tyr Ma AsP Ser Val Lys Ily M, Phe Thr Xle Ilr Mg Asp Mn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Su Gln Met Mn Ser Ieu Mg Ala Glu AsP Thr Ma Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Glu Ar9 Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 980 o ην mv Leu Val Gln Pro Gly Gly
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu ^
sir Leu Ar. Leu slr Cys Ma Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ma TrP Tyr Asp Met Gly "p Val Arg Gln Ma Pro Gly Lys Gly Leu Glu TrP Val Ser 01. fie Asn Trp Tyr Gly Val Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val LYs G°iy Arg Phe Thr Xle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Su Gln Met Asn Ser leu Mg Ma Glu Asp Thr Ma Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Ma Glu Arg Asp AsP Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 981 <211> 118 <212> PRT
<213> Horno sapiens
<400> 981 ,o πw riv Glv Leu Val Gln Pro Gly Gly
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu ^
S1er Leu Arg Leu Ser Cys AXa Ma Ser Oly Phe Tht Phe - Trp Tyr ASP Met Gly Trp Ma Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu CLu Trp Va1 Ser Ile IXe Thr Asp Ser GXy Trp GXy Thr Tyr Tyr AXa Asp Ser Val Lys Hy Arg Phe Thr Ile sL Ar9 Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Su Gln Met Asn Ser Ieu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 Ma Thr Ma Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 iUb Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 982 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
O^0Val8Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Arg Ile Lys Asp Trp Gly Trp Ala Thr Tyr Tyr Ala AsP Ser Val Lys GÍy Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr !eu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ma Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105
Leu Val Thr Val Leu Glu 115
<210> 983 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
O4100Val8Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Leu Ile Ser Asp Leu Gly Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys G°iy Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 984 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
O41^Val8Gln Leu Leu GXu Ser Gly Gly Gly Leu Va1 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Ar9 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 20
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Al;
4U
Ser Arg He Asn Asp Ile Gly Ty
50 55 n
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ar
65 70 „
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Al 85
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Tln 100
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Pro Gly Lys Gly Leu 45 30 Glu Trp Val Ala Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr o π 75 o U Cys Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 110
<210> 985 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 985 rl Teu vai Gln Pro Gly Gly
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu ^
3Ír Leu Arg Leu sL Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Lys 'lie Thr Trp Leu Gly Asn He Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys "ly Arg Phe Thr Ile Ser Arg AsP Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Su Oln Met Asn Ser leu Arg Ala Glu Aep Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90
Ala Thr Ala Glu ^rg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 986 <211> H8 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 986 L Val Gin Pro Gly Gly
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu ^
3Ír ^u Arg Leu sL Cys AXa Ma Ser OXy Phe Tta P- ,Xa Trp Tyr ASP Met GXy "rp Ma Gln AXa Pro C3Xy L.s GXy - GXu Trp VaX Ser VaX IXe LYs Trp VaX GXy GXy Ser Thr Tyr Tyr AXa Asp Ser VaX Lys Arg Phe Thr XXe IL Ar9 Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Su GXn Met Asn Ser Ieu Arg AXa GXu Asp Thr AXa VaX Tyr Tf Cys AXa Thr AXa GXu Asp Asp Tbr Pbe Asp Tyr Trp GXy GXn GXy Thr
XOO 105
Leu VaX Thr VaX Ser Ser XX5 <210> 987 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 28, 36, 55, 89, 110
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 987 Leu val Gln pro Gly Gly
Trp Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly fc-ιγ ^Y 15
S1er Leu Ar9 Leu sL Cys AXa AXa Ser Cly Xaa Ph- Trp Tyr
Tyr Met G1y Xaa Ala Ar9 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Val Ue Ar9 Asp Asp Xaa L9 Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Ar9 Phe Thr Ile ler Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn Leu Gln Met Asn Ser Leu Ar9 Ala Xaa Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Gys
Ma Thr Ala Glu Ir9 Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Xaa Gly Thr 100 1Ub
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 988 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 988 Gly Val Gln 1
Ser Leu Arg
Asp Met Gly 35
Ser Val He 50
Lys Gly Arg
65
Leu Gln Met
Ala Thr Ala
Leu Val Thr 115
Leu Leu 5
Leu Ser
20
Trp Val
Pro Trp
Phe Thr
Asn Ser
85 Glu Arg
100
Val Ser
Glu Ser Gly
Cys Ala Ala
Arg Gln Ala 40
Ile Gly Pro
55
Ile Ser Arg 70
Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ser
Gly Gly 10 Ser Gly
25
Pro Gly
Pro Thr
Asp Asn
Glu Asp
90 Phe Asp 105
Leu Val Gln Pro Phe Thr Lys Gly
Tyr Tyr 60 Ser Lys 75
Thr Ala Tyr Trp
Phe Ala
30 Leu Glu
45
Ala Asp
Asn Thr
Val Tyr
Gly Gln 110
Gly Gly
15
Trp Tyr
Trp Val
Ser Val
Leu Tyr 80 Tyr Cys
95
Gly Thr
<210> 989 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 989 , ^ ην Glv Leu Val Gln Pro Gly Gly
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu ^
1 r Ala ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser biy ^
20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Arg fie Thr Asp Trp Gly Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys G?y Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
!eu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Arg Asp AsP Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 990 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val9Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser ily Phe Thr Phe Ala Trp Tyr Asp Met Gly ^rp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Glu Ile Trp Asp Asn Gly irg Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
!eu Gln Met Asn Ser Ieu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 991 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val9GLn Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25
ASP Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 ^
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Glu Met Asn Ser Ieu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
50 55
y Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
65 70 75
u Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
85 ^
Ala Thr Ala Glu Arg Asp AsP Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 992 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val9Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
, CT 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ma Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
-oc 40
Thr Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala AsP Ser Val
55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70
50 55
s
Leu Gln Met Asn Ser leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 993 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val9Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
ι 5 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
^ ^ Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
·« 40 „ π
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65
.n r-in Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
85 90
~ Zicr1 Άη Thr Tvr Asp Tyr Trp Giy
110
íeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 994 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val9Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
ι 5 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
^ ^ ASP Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Asp Asp Phe Gly Thr His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 7O 75 Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ma Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 995 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
T 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
Giy0Val9Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
J _ τη ID
Ali
20" " 25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ue Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr
(Tc, 7 0 7 5
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 9
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 996 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val9Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
ι 5 1° 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 - -
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 9O 95
Ala Ala Ala Glu Trp Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 11°
Leu Val Ile Val Ser Ser 115
55
60
<210> 997 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 997
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly ίο
15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 20 25 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly 35 40 Ser Ser 50 Ile Asp Asp Phe Gly 55 Thr His Thr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Tyr Arg Asp Asn 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 85 90 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp 100 105 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
30
45
60
75
95
110
<210> 998 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 998 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Asp Phe Gly Thr 50 55 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Ala Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg 85 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr 100 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 15 Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 HO
<210> 999 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 999 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 40 Ser Ser Ile Asp Asp Phe Gly Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr 100 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
15
Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 45
His Thr Tyr Tyr Ala Asp Se: 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Lei 75
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ty: 90 95
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gl; 105 HO <210> 1000 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Vai0GL Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Tyr Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1001 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val0GL Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
η 5 1°
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 3
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Met Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 Ι10
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1002 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
GÍy°VaÍ°Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
ι 5 1° 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 85 90 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp 100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
5ϊί
o
60
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 110
<210> 1003 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1003 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser 50 Ile Asp Asp Ser Gly 55 Thr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Thr Ala Glu 100 Arg Glu Asp Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
15
Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 HO
<210> 1004 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val0Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 7^ BU
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 11°
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1005 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens GÍy0Vai°Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1006 <211> 118 <212> PRT
<213> Horao sapiens
Gly0Val0Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 l10
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1007 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val0Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15 φ
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ue Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 ~
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
105
110
<210> 1008 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1008 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr 100 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 BO
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 HO
<210> 1009 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1009 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr 100 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 HO
<210> 1010 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1010
Gly Val Arg Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1011 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1011
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser 50 Ile Asp Asp Ser Gly 55 Thr Gln Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Arg Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Arg Asp Asp Thr Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1012 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1012
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser 50 Ile Asp Asp Ser Gly 55 Thr Gln Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1013 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1013 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Asp Ser Gly 55 Thr Arg Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Arg Asp Asp Thr Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1014
<211> 118
<212> PRT
<213> Horao sapiens
<4 00> 1014
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr 50 Ile Asp Asp Ser Gly 55 Thr Gln Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Leu Glu Asp Thr Phe 105 Asp Tyr Trp Giy Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1015 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 55, 75
<223> Xaa = Any Amino Acid
<4 00> 1015
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 3b 40 45
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Xaa Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Xaa Lys Asn Thr Leu Tyr 65 7O 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1016 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1016
Gly 1 Val Gln Leu Leu C Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu O Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr 100 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
I5
Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Arg Thr Tyr Tyr Ala Gly Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 no
<210> 1017 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 1017 Gly Val 1 Gln Leu Leu C Glu Ser Gly Ser Leu Arg D Leu Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Arg 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr 100 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 15 Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
^5 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 no
<210> 1018 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 0 0> 1018
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser G^y Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
2S 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr
75 οη
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1019 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1019
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser ^y Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ila Asp Ser Val
55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Lys Leu Tyr
7 0 ^
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1020 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1020
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gl
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Se 25 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Thr Prc
40
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gli
50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asf 65 70
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 15 Gly Phe Thr Phe Val 30 Trp Tyr Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Glu Ser Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 lin
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1021 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1021
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu gÍu Trp Val
40
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp íhr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 inc ~ . ~ J
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1022 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1022
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser lie Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp íhr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 ι η c;
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1023 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1023
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10
15 Ser Leu Arg Leu
20
Asp Met Gly Trp 35
Ser Ser Ile Asp 50
Lys Gly Arg Phe 65
Leu Gln Met Asn
Ala Thr Ala Glu
100
Leu Val Thr Val 115
Ser Cys Ala Ala
Val Arg Gln Ala
40
Asp Ser Gly Thr
55
Thr Ile Ser Arg 70
Ser Leu Arg Ala 85
Arg Glu Asp Ser Ser Ser
Ser Gly Phe Thr 25
Pro Glu Lys Gly
Gln Thr Tyr Tyr
60
Asp Asn Ser Lys
75
Glu Asp Thr Ala 90
Tyr Asp Tyr Trp 105
Phe Ala Trp Tyr 30
Leu Glu Trp Val 45
Ala Asp Ser Val
Asn Thr Leu Tyr
80
Val Tyr Tyr Cys
95
Gly Gln Gly Thr 110
<210> 1024 <211> 118
<212> PRT
<213> Horao sapiens <4 00> 1024
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tvr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Val Ile Asp Trp His Gly Thr Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1025
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1025
Gly Val 1 Gln Leu Leu C Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu D Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ile Ile Thr Asp Thr Gly Gly 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr 100 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
I5
Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
7S 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 no <210> 1026 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1026
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
ο1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Asp Trp Arg Gly Thr Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Ξ; 55 βο
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
7 0 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90· 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1027 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1027
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
ο 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asp Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
υ 55 5ο
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 I10
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1028 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1028
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1O 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tvr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Asp Trp His Gly Ser Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val ^u 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
7 0 7 5
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1029 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1029
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
o 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
4O 45
Ser Thr Ile Ser Trp Leu Gly Thr His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
7 0 7 5
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1030 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1030
Gly Vai. Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45 ^
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 7 ^
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
ai 85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1031 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1031
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Lou Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser ^y Phe Thr Phe Ala Trp Tyr ASP Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu gL Trp Val ser Thr He Asp Trp His Gly Val Val Thr Tyr Tyr aL Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Ly8 Asn Thr Leu Tyr
Gln ^t ASn H1 ^g ^ Glu Asp íhr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe fsp Tyr Trp Gly Gln ^5y Thp
Leu Val Thr Val Ser Ser °5 110
115
<210> 1032 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1032
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser ^y Phe Thr Phe Ala írp Tyr Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Il Trp Val Ser Ser Ile Asp Trp Hls Gly Asn Val Thr Tyr Tyr lia Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
Leu Val Thr Val Ser Ser °5 110
115
<210> 1033 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1033
Gly vai Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Hy Phe Thr Phe Ala írp Tyr Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu H Trp Val Ser Gln Ile Asp Trp His Gly Leu Ala Thr Tyr Tyr lia Asp Ser Val
OD /ς Γ]
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr LeU Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser
288
<210> 1034 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1034
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser ^y Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
0 25 ™
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly ÍL Lys Thr Tyr Tyr lia Asp Ser Val
55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75 -l
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe ^p Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
00 105 im
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1035 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1035
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser ^y Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
0 25 λη
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Asp Trp Hls Gly Irg Pro Thr Tyr Tyr lia Asp Ser Val
55 gQ
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp íhr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe ^p Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
IUU in; J
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
105 11(
<210> 1036
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1036
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
^n
ASP Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40
53ρ
ser Lys Ile Ser Asp Leu Gly ^s Pro Thr Tyr Tyr lia Asp Ser Val
55 g η
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr TrP Gly Gln Gly Thr
Leu Val Thr Val Ser Ser 110
115
<210> 1037 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 1037
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser "y Phe Thr Phe Ala τ!ρ Tyr
ASP Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu gL Trp Val
Ser Lys Ile Thr Asp Tyr Gly Phe Ala Thr Tyr Tyr lia Asp Ser Val
60
Lys Gly Ar3 Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu Arg Asp AsP Thr Phe Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
Leu Val Thr Val Ser Ser 110
115
<210> 1038 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 1038
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser G^y Phe Thr Phe Ala Trp Tyr Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu gL Trp Val Ser Lys Ile Thr Asp Leu Gly Tyr Ala Thr Tyr Tyr IL Asp Ser Val
OD -J0 — — ^lj
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
Leu Val Thr Val Ser Ser 110
115
<210> 1039 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1039
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Arg Ile Glu Asp Asn Gly Arg His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 só
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 7 5
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
ο
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1040 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
__ 85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110
<4 00> 1040
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1O 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Asp Asp Leu Gly Arg His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 I10
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1041 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1041
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Trp Leu Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
5^ 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
7 0 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 291 eg& 85
90
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe As^p Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
Leu Val Thr Val Ser Ser 110
115
<210> 1042 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400>· 1042
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser eíy Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
ASP Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Il Trp Val
Ser Thr Ile Thr Asp Leu Gly Tyr Ala Thr Tyr Tyr lia Asp Ser Val
60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 o Λ
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
ü 5 QQ JJ
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 110
115
<210> 1043 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1043
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
OT 10 IS
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
ASP Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu IL Trp Val
40 4 =
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp íhr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Ily Thr
Leu Val Thr Val Ser Ser 110
115
<210> 1044 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1044
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15 Ser Leu
Asp Met
Ser Ser 50
Lys Gly 65
Leu Gln Ala Thr Leu Val
Arg Leu 20 Gly Trp 35
Ile Asp
Arg Phe
Met Asn
Ala Glu 100 Thr Val 115
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala
3o
Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
40 45
Asp Ser Gly Thr Gln Ala Tyr Tyr Ala Asp
55 60
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
70 75
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 9o
Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln 105 110
Ser Ser
Trp Tyr
Trp Val
Ser Val
Leu Tyr 80 Tyr Cys 95
Gly Thr
<210> 1045 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1045
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glv
O 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Met Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
7 0 "75
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 llfi
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1046 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1046
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
o 5 1O 15
Ser Met Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
7 0 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
ai 85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser
115 <210> 1047 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1047
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Ser Ser 50 Ile Asp Asp Ser Gly Thr 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr 100 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 HO
<210> 1048 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1048
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 I0 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tvr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Phe Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1049 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1049
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala
40
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr 50 55
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg 85 Ala Ala Thr Ala Glu 100 Arg Asp Asp Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 no
<210> 1050 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1050
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 3o
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 30
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1051 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1051
Gly Val Ί Gln Leu Leu C Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu O Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Met 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr 85 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr 100 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tvr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 no
<210> 1052 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 1052 Gly 1 Val Gln Leu Leu C Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu o Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Asp Ser Gly Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr 100 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
I5
Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 no
<210> 1053 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1053
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 só
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
1Q0 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1054
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1054
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
3S 40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr !00 105 no Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1055 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 1055 Gly Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Asn Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1056
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1056 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Arg Asp Asp Thr Phe 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1057 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1057
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser His Ile Asp Trp His Gly Asn His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1058 <211> 118 <212> PRT <213> Homo : sapiens <4 00> 1058 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Asn Trp His Gly Asn Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1059 <211> 118 <212> PRT <213> Homo : sapiens <400> 1059 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Asn Trp His Gly Ala Val Ser Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1060 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1060
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Leu 50 Ile Asp Trp Met Gly 55 His Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu 100 Arg Asp Asp Thr Phe 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1061 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1061
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Lys 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Ser Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Gly Asp Asp Thr Phe 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1062 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1062
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Thr Ile Asp Trp His Gly Glu 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala
Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Gly 15 Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 30 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Pro Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Asp Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1063 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1063 Gly 1 Val Gln Leu Leu E Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu o Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Thr Ile Asp Trp His Gly Gln 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr 100 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
I5
Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 no
<210> 1064 <211> 118
<212> PRT
<213> Horno sapiens
<4 00> 1064
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 I0 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tvr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Asp Trp Leu Gly Ser Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1065 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1065
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1S I0 I5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ala Ile Asp Asp Leu Gly Arq 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr 100 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tvr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 no
<210> 1066 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1066
Gly Val 1 Gln Leu Leu C Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu D Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Asp Arg Gly Arg 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr 100 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 no
<210> 1067 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1067
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Val Ile Ser Asp Tyr Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 qq
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Gly Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
1OO 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1068 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 1068
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser ^y Phe Thr Phe Ala Trp Tyr Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Il Trp Val Ser Ser He Asp Asp Ser Gly Irg Tyr Thr Tyr Tyr Ila Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp íhr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Isp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
Leu Val Thr Val Ser Ser 110
115
<210> 1069 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1069
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser cly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu gL Trp Val Ser Val lie Asp Asp Val Gly Irg Gly Thr Tyr Tyr lia Asp Ser Val
ΰ J (Τ A
Lys Gly Ar9 Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
/U JC J
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 110
115
<210> 1070 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 108, 113
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 1070
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gi°y Phe He Phe Ala ^p Typ -Ρ Met Cly Trp Ala Arg G1„ pro Gly Lys Giy Leu 30u ^ ^
Se, Ser Ile Asp Trp „ls ^y As„ Va1 Thr Tyr Tyr Asp Ser ^
Lf Gly Arg Phe Thr ^e ser Arg Asp Asn ^r 60a ^n Leu ^
l6U Gln ^t ASn li1 Ar9 Ala G1U ASP ^ ^ Vai Tyr Tyr ^s
Α13 Α13 L1O 116 ^ % ^u Xaa Oiy vai Glu
Xaa Leu Val Thr Val Leu 110
115
<210> 1071 <211> 118 <212> prt
<213> Homo sapiens <220>
<221> VARIANT <222> 118
<223> Xaa = Any Arnino Acid <400> 1071
3Iy Val Gln LeU Lr G1U Ser Gly ^u vai Gl„ Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu ser Cys Ala Ala «y phe ^e phe ISj
-P Met Oly Trp Ala Arg G1„ AJa pro Gly Lys Qiy ^u 30u Trp
Ser Ser Ile Asp Trp His ^y ^n ^r ^ Asp ^
^ys Oiy Arg Phe Thr ^e ser Arg Asp Asn ser ^ Asn ^ ^ ^
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp £ ^ ^ ^ ^ £
Α13 Α13 ^O PhS ^ ^ -0P Tyr Trp Gly Gin Thr
Leu Val Thr Val Leu Xaa 110
115
<210> 1072 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 118
<223> Xaa = Any Ainino Acid <400> 1072
Gly Val om Leu Leu Glu Ser Gly Gly Qly ^ ^ ^ ^ ^ ^
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala s £y Phe He Phe Ala £ Tyr
Asp Met Sy Trp ** oxy Lys Giy Leu H Trp val
Se. Ser He Asp Trp His Cly Asn Val Thr Tyr Tyr IL Asp ger ^
60 Lys Gly Arg Phe Thr ^e Ser Arg Asp Asn ser iys asn ^u ^
Leu Gln „et Asn Leu Arg Ala Glu Asp ^ ^ Val ^ Tyr ^ Λ1- Τ,Γ Ala Glu Glu Leu Ala Gly Tyr Tyr Trp Gly Gln Thp
Leu Val Thr VaX Tyr Xaa 110
115
<210> 1073 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <220>
<221> VARXANT <222> 112, 118 <223> Xaa = Any Amino Acid
<4 00> 1073
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Qly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala ser ^y Phe He Phe Ala Trp Tyr
ASP ^ly ΤΓΡ Α13 ^ ^ JJ" <*y Ly Oly Leu Glu Trp Val Ser Se. He Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr IL Asp Ser Val Lf Giy Arg Phe Thr ^le ser Arg Asp Asn ser eag ^ ^ ^
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Aia Glu Asp ^ Ma ^ Tyr ^
Ala Thr ΛΧ. Glu Arg Gln Val Gly £ Tyr Trp Gly Gln Xaa
Pro Gly His Arg Ser Xaa 110
115
<210> 1074 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 118
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 1074
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Se. Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gi°y Phe Ile Phe Ala ^p Tyr -ρ Met Gly Trp Ala Arg Gln AJa ^o Gly Lys Qiy Leu ^ ^
Ser Ser He Asp Trp flis Gly Asn Val Thr Tyr Tyr £ ^ ^ ^ L.s Gly Arg Phe Thr ^le ser Arg Asp asn ^r 60s ^n ^
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp ^ ^ Vai ^ ^ ^ Ala Thr Aia Glu Gln Leu Ala Gly Tyr 90p Tyr Trp Giy Gin 95y ^ 100 105 lio
Leu Val Thr Val Tyr Xaa 115
<210> 1075 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> VARIANT <222> 117, 118 <223> Xaa = Any Amino Acid <4 00> 1075 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu His Asp Glu Leu 100 Leu Val Thr Val Xaa Xaa 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 no
<210> 1076 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> VARIANT <222> 117, 118 <223> Xaa = Any Arnino Acid <4 00> 1076 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Arg Thr Pro Thr 100 Leu Val Thr Val Xaa Xaa 115
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Ty 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Va 45
Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Va 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ty.
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cy:
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Th- 105 no <210> 1077 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 117
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 1077
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala írp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
^ 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
7 0 7 5
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Ala Leu Lys Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 I10
Leu Val Thr Val Xaa Val
115
<210> 1078 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 116, 117
<223> Xaa = Any Amino Acid
<4 00> 1078
Gly Val Gln Leu Leu Glu
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys
20
Asp Met Gly Trp Ala Arg 35
Ser Ser Ile Asp Trp His
50
Lys Gly Arg Phe Thr Ile 65 70
Leu Gln Met Asn Ser Leu 85
Ala Thr Ala Glu Thr Ile 100
Leu Val Thr Xaa Xaa Leu 115
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 15 Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45 Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 55 60 Ser Arg Asp Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90 95 Ser Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 11 η
<210> 1079 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1079
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ma Ala Ser ^y Phe Ile Phe Ala Trp Tyr -Ρ Met Gly Trp Ala Arg Gln ^ Gly Lys ^ Leu 30u ^ ^
Ser ser He Asp Trp Hls Gly Asn Val Thr Tyr Tyr IL Asp ger Val Lys Gly Arg Phe Thr ne ser Arg Asp Asn Ser ^s Asn ^ ^ Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Aia Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
Α13 ^O1O "" ^ ^ ^ -p Gly Gln Gly Thr
Leu Val Thr Val Ser Ser 110
115
<210> 1080 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 61, 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <400> 1080
Gly Vai Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln PrQ Gly Qly
Ser Leu Arg Leu Ser Gys Aia Ala »y Phe Xle Phe Trp & Tyr
Λ3Ρ Met Gly Trp Ala Arg Gln ^ pro Gly Lys Giy Leu 30n ^ ^
Ser Ser Lle Asp Trp Hls ^ly Asn yal Thr Tyr ^ £ ^ ^ ^ Lys Gly Arg Phe Thr ^le ser ftrg Asp ^n ^r 60s Thr ^
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Aia Glu Asp £ ^ Val ^ ^ ^
Α13 ** ^ ^ ^ -P Tyr Trp Gly Gln Thr
Leu Val Thr Val Ser Ser 110
115
<210> 1081 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 61, 62
<223> Xaa = Any Amino Acid <4 00> 1081
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Trp Ile Tyr
30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Ser 35 40 Ser 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Asn Lys 65 Gly Arg Phe Thr Ile 70 Ser Arg Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr 100 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
307
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45 Val Thr Tyr Tyr 60 Xaa Xaa Ser Val Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 75 Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr
<210> 1082 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1082
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser ^y Phe Ile Phe Ala "ρ Tyr ASP Het Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu H Trp Val
Ser Ser Ile Asp Trp Hls Gly Asn Val Thr Tyr Tyr lia Asp Ser Val Lf Gly Arg Phe Thr Iie Ser Arg Asp Asn ^ ^ ^ ^ ^
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp IL Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu Val Asp Lys Gly Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
Leu Val Thr Val Ser Ser 105 110
115
<210> 1083 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1083
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ily Phe Ile Phe Ala írp Tyr
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu IL Trp Val
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ila Asp Ser Val
60
L.s Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu Trp Leu Pro Ser Tyr Isp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
Leu Val Thr Val Ser Ser 105 110
115
<210> 1084 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1084
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val ^ ^ ^ ^
3ΘΓ ΑΓ9 2L0U SSr <*" -e He Phe Ala Tyr
-P Met Trp Ala Arg Gln prQ Giy ^s Qiy 3L ^p
Ser s.r Ile Asp Trp Hls ^y ^n ihr £ ^ ^
65S GlY ΑΓ9 Phe Ar9 Asp Asn Ser £ Asn Thr Leu Tyr
-u Gla Met Asn ser Leu Arg Ala Glu « ^ ^ ^ ^ £
- Thr Ala G1U ser Asp Pro Gly flsp Tyr Trp Giy Gin 95y ^
Leu Val Thr Val Ser Ser 110
<210> 1085 <211> 118 <212> prt <213> Homo sapiens
<400> 1085
G1Y Val ΑΓ9 LeU "Γ G1U ^r Gly ^ Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser £y Phe Ile phe ^ » ^
-P Het GXy Trp Ala Arg Gln pro eiy ^s ^u 30u
Se. Ser Xle Asp Trp Hle G,y Asn Val ^ ^ ^ £ ^ ^ ^
65S ^y ΑΓ9 Phe ^ %> Arg Asp Asn Ser & Asn Thr Leu Tyr
"" Gln ASn ^Γ LSU Α13 ^ ^ ^ Al. Va1 Tyr Tyr £
Al- ^ Ala Glu Lys Glu Val Gly Asp Tyr ^p eiy ein S5y Thr
Leu Val Thr Val Leu Glu 110
<210> 1086 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 1086
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Qly Leu ^ ^ ^ ^ ^
3βΓ ΑΓ9 2L0U -"ν P- Xle Phe Ala £ Tyr
ASP Met GXy Trp Ala Arg Gln pro Giy Lys Giy Leu 30u ^ ^
Ser. Ser Ile Asp Trp His ^y ^ ^ ^ ^ ^ £ ^ ^ ^
Lys Gly Arg Phe Thr Xje ser Arg Asp Asn ser 60e ^ ^ ^ ^ Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
°=> 90 qc
Ala Thr Ala Glu Arg ASp Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
U 105 -ι -i n
Leu Val Thr Val Ser Ser U
115
<210> 1087 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 76
<223> Xaa = Any Amino Acid <4 00> 1087
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser "y Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
0 25
ASP .Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Asp Trp Hls Gly Asn Val Thr Tyr Tyr IL Asp Ser Val
60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Xaa Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Glu Lys Val Pro Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 110
115
<210> 1088 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1088
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser ^y Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu gL Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Ala Glu Arg Val Pro Gly Tyr Hp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
Leu Val Thr Val Ser Ser 110
115
<210> 1089 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly^Val^Gln Leu Leu Glu Ser Gly GXy GXy Leu VaX GXn Pro GXy GXy Ser Leu Ar9 Leu Ser Cys AXa AXa Ser GXy Phe IXe Phe AXa Trp Tyr
Asp Met GXy Trp AXa Arg GXn Ala Pro GXy Lys GXy Leu GXu Trp VaX
Ser Ser IXe Asp Trp His GXy Isn VaX Thr Tyr Tyr AXa Asp Ser VaX
55 0
Lys GÍy Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr
Êeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu Lys Asp Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1090 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
GXy^Val^GXn Leu Leu GXu Ser GXy GXy GXy Leu VaX GXn Pro GXy GXy Ser Leu Ar9 Leu Ser Gys AXa AXa Ser GXy Phe IXe Phe AXa Trp Tyr
Asp Het GXy Trp AXa Arg GXn AXa Pro GXy Lys GXy Leu GXu Trp VaX
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr AXa Asp Ser VaX
Lys Sy Arg Phe Thr IXe Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
7 Ω '
!L GXn Met Asn Ser Leu Arg AXa GXu Asp Thr AXa VaX Tyr Tyr Cys
QC y υ
AXa Thr Ala GXu Lys GXu Pro GXy Tyr Asp Tyr Trp GXy GXn GXy Thr
100
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1091 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
G4Xy0Va1X0GL Leu Leu GXu Ser GXy GXy GXy Leu VaX GXn Pro GXy GXy Ser Leu Arg Leu Ser Gys AXa AXa Ser GXy Phe IXe Phe AXa Trp Tyr
ASP Met Gly Trp AXa Arg GXn AXa Pro GXy Lys GXy Leu GXu Trp Val ser ser fie Asp Trp His GXy Asn VaX Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala VaX Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Gln Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Leu Glu 115
<210> 1092
<211> 118
<212> PRT
<213> Horao sapiens
<400> 1092 Gly 1 Val Gln Leu Leu 5 Glu Ser Gly Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Gly 15 Gly Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly Asn 55 Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys 65 Gly Arg Phe Thr Ile 70 Ser Arg Asp Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Arg Val Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1093 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1093 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Trp 30 Ile Tyr Asp Met Ala 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1094
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1094
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Met Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1095
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1095
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Trp Tyr
25 30
Asp Met Lys Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1096 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1096
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Ala Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1097
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1097
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 15
Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly Asn 55 Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Glu Glu Glu Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1098 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
< 4 0 0 > 1098
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 15
Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly Asn 55 Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Asp Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1099 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1099
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Trp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Ile Leu Glu 115 <210> 1100 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 1100 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Glu Ile Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Leu Glu 115 <21( )> 1101 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 1101 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1102 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1102 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser Ile Asp Trp HiS Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Thr Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1103 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1103
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser Ile ASp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Ser Ile Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1104 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1104
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Arg Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1105
<211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1105 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Asn Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu ASp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu Lys Glu Glu Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1106 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1106
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Leu Asp Glu Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1107 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1107
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35
Ser Ser Ile Asp
50
Lys Gly Arg Phe
65
Leu Gln Met Asn
Ala Thr Ala Glu 100
Leu Val Thr Val 115
<210> 1108 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 1108 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Ser Tyr Lys Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1109 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1109
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Leu Asp Glu Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
40
Trp His Gly Asn Val Thr
55
Thr Ile Ser Arg Asp Asn
70
Ser Leu Arg Ala Glu Asp 85 90
Trp Trp Pro Gly Tyr Asp 105
Ser Ser
45
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 110
<210> 1110 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1110
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Asn Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu Asp Thr Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1111 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1111 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Glu Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1112 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1112 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Giy Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys £2Ρ c
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Lys Thr Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1113 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1113 _ .
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thx Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 110
50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 85 90 Ala Thr Ala Glu Lys Glu Pro Gly Tyr Asp 100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1114 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1114 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly 1 5 10 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 20 25 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly 35 40 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 85 90 Ala Thr Phe Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp 100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
15
Phe Ile Phe Ala Trj 30
Lys Gly Leu Glu Trι 45
Tyr Tyr Ala Asp Se]
60
Ser Lys Asn Thr Lei
75
Thr Ala Val Tyr Ty: 95
Tyr Trp Gly Gln Gl;
110
<210> 1115 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1115 _
Glv Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Val Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Tyr Ct Γ\ Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Ala Thr Thr Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1116 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1116 Gly 15 Gly Gly 1 Ser Val Gln Leu Leu 5 Glu Ser Gly Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Val Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Tyr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 οΟ Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ala Thr Glu Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1117 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1117
Glv Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
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85 90 95
Ala Thr Ser Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1118 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1118 Gly 15 Gly Gly 1 Ser Val Gln Leu Leu 5 Glu Ser Gly Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Val Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Asn Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Thr Ala Thr Ile Glu 100 Arg Asp Asp Thr Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1119 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1119 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 1 5 10 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 20 25 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys 35 40 Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Asn Val Thr Tyr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Thr Ala Thr 100 Arg Asp Asp Thr Tyr 105 Asp Tyr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
15
Ile Phe Ala Trp Ty: 30
Gly Leu Glu Trp Vai
45
Tyr Ala Asp Ser Va!
60
Lys Asn Thr Leu Ty: 80
Ala Val Tyr Tyr Cy, 95
Trp Gly Gln Gly Th 110
<210> 1120 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1120
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala
40
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn 50 55
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Glu Thr 100
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 HO
<210> 1121 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1121 _ __
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Val Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lvs Glv Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Met Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
!00 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1122 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1122
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ue Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Arg Asp Asp Thr Tyr Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1123 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1123 Ί __
Glv Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Val Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 HO
Leu Val Thr Val Leu Glu 115
<210> 1124 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1124
Pro Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp
25 30
Tyr Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
40 45
Val Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80
Tvr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Thr Ala Glu Ser Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 HO
Thr Leu Val Thr Val Leu Glu 115
<210> 1125 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1125 Gly 15 Gly Gly 1 Val Gln Leu Leu 5 Glu Ser Gly Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Val Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Asn Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Thr Ala Thr Ala Glu Asp Leu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1126 <211> HB <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1126 . ^ r
Glv Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Ser Leu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1127 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1127 _
Glv Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 6°
Lvs Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Tyr Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1128 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1128
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 Thr Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 65 70 Asp Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 85 90 Ala Thr Ala Glu Gln Asp Pro Gly Tyr Asp 100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
45
Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr
<210> 1129 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val1GL Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 ^
50 55 6°
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
ι- Γ- Ml
Se:
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Met Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105
Leu Val Thr Val Leu Glu 115
<210> 1130 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 1130 Gly Val Gln Leu Leu Ε, Glu Ser Gly 1 Ser Leu Arg Leu .J Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Ala Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 85 Ala Thr Ala Glu Glu Asp Pro Gly 100 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Glv Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
105 I10
<210> 1131 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1131 , Leu Val Gln Pro Gly Gly
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu ^
Lr Leu Ar9 Leu slr Cys Ala Ma Se, Gly - ^P Tyr
Asp Met Gly ÍrP Ala M9 Gln Ma Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys G0Iy Arg Phe Thr Xle ler Ar9 Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Su Gln Met Asn Ser Leu Ar9 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu Phe Val Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 iUD Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1132 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
S^0Vai1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Lr Leu Ar9 Leu Lr Cys Ala Ala Ser Gly Phe He Phe Ala Trp Tyr
Asp Het Gly Trp Ala Ar9 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
ser Oly lie ASP Trp Hrs Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys Giy Ar9 Phe Thr Xle Lr Ar9 Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Lu GXn Met Asn Ser Lu Ar9 AXa GXu Asp Thr AXa VaX Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu Lp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 iUD
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1133 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> U33 Leu Val cm Pro Gly Gly
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Giy ^y 15
Ser Leu Ar9 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe XXe Phe AXa Trp Tyr ASP Met GXy Lp AXa Ar9 GXn AXa Pro GXy Lys GXy Leu GXu Trp VaX Ser Tyr Lle Asp Trp His GXy Asn VaX Thr Tyr Tyr AXa Asp Ser VaX Lys G0Xy Ar9 Phe Thr XXe Lr Ar9 Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu GXn Met Asn Ser leu Ar9 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp GXy Gln Gly Thr
100 lüb Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1134 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
^°ν.ϊ"ίη Leu Leu G1U Ser Gly G!y Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ma Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
Ali 40
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Lys Ile Asp Trp His Gly Ln Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
!L Gln Met Asn Ser Ieu Arg Ala Glu Asp Thr ALa Val Tyr Tyr Cys
oc y u
Ala Thr Ala Glu Lp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 1Ub Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1135 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Oly0Vai1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Ar9 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Val Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Ar9 Phe Thr Ile ler Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr !eu Gln Met Asn Ser Ieu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 10b Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1136 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
G4Iy0Va1I1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 Ser Leu
Asp Met
Ser Ile
50 Lys Gly
65
Leu Gln Ala Thr Leu Val
Arg Leu 20 Gly Trp 35
Ile Asp
Arg Phe
Met Asn
Ala Glu 100 Thr Val 115
Ser Cys Ala
Ala Arg Gln
Trp His Gly 55
Thr Ile Ser 70
Ser Leu Arg
85
Asp Glu Pro Ser Ser
40
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30 Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 45 Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60 Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90 95 Thr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 105 110
<210> 1137 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Va1I1G7In Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
C1 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ma Ma Ser Gly Phe Ile Phe Ma Trp Tyr
9 0 25
ASP Met Gly Trp Ma Arg Gln Ma Pro Gly Ly3 Gly Leu Glu Trp Val
40 ^0 ,
Ser Asn lie Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ma Asp Ser Val
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Ieu Arg Ma Glu Asp Thr Ma Val Tyr Tyr Cys 85
Ala Thr Ma Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1138 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Vai1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ma Trp Tyr
^ ASP Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Trp Ile Asp Trp His Gly fsn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
"" 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Ieu Arg Ala Glu Asp Thr Ma Val Tyr Tyr Cys 85
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1139 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
O4Xy0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ma Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
Ali 40
2 5
Asp Met Gly Ilp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Ly3 Gly Leu Glu Trp Val Ser Arg Ue Asp Trp His Gly fsn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys G0Iy Arg Phe Thr Ile ler Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Tsp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1140 <211> HB <212> PRT
<213> Homo sapiens
rS -u Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
ASP Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ue Pro Trp His Gly Isn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
Lys G0Iy Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
!L Gln Met Asn Ser leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
pc, y u
Ala Thr Ala Glu Lp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1141 <211> HS <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Vai1GL Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr ASP Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Trp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly 100
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 HO
<210> 1142 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser G^y Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Val Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 9
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1143 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Va1I1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
ι 5 1° 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Ile Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
7 0 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 11°
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1144 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 83, 95, 106, 117
<223> Xaa = Any Amino Acid
Oly0VaiTm Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 C 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ue Gln Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Xaa Asn Ser Ieu Arg Ala Glu Asp Thr Pro Val Tyr Xaa Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Xaa Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 1°5 Leu Val Thr Val Xaa Glu 115
<210> 1145 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
Gly0Vai1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
^ ^ Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Thr Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 '
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1146 <211> 118 <212> PRT
<213> Horao sapiens
G4Iy0Vai1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala TrP Tyr
^ ^ ASP Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser fie Glu Trp His Gly Isn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1147 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
G4Iy0VafG7In Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 S 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe lie Phe Ala Trp Tyr
^ ^ ASP Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
^ 40 4b
Ser Ser Ile Arg Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70
50 55
Leu Gln Met Asn Ser L^u Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1148 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Vai1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
.J C 10 -l^
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
7 0 ^ 5
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser fie Ala Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
5
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
"u Gln Met Asn Ser Ieu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1149 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1149 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Phe Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1150 <211> HB <212> PRT
<213> Homo sapiens
Giy0Va^GL Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Γ 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Leu Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
7 0 75 ou
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1151 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly^Val^Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 1° 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
^ 35 40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Met Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 ^5
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1152 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Cly0Vai1G2In Leu Leu GXu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 C 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ue Phe Ala Trp Tyr
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Yro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser He Asp Trp Arg Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1153 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
G4Iy0Vai1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
c 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
^ ^ Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
,ς 40 q0
Ser Ser lie Asp Trp Trp Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1154 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1154
Gly0Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10
ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
^ ^ Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
40 45 Ser Ser Ile Asp Trp Asp Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
SO 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1155 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ily Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40
Ser Ser Ile Asp Trp Ser Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1156 <211> HB <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1156 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln 35 Ser Ser Ile Asp Trp Ala Gly 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 85 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro 100 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
15
Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp
30
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
40 45
Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Sei 60
Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Lei 75
Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ty: 90 95
Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gl; 105 HO
<210> 1157 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1157
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser G^y Ehe Ile Ehe Ala Trp Tyr
25
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Asp Trp Pro Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
cn 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
40
r
50
Leu Gln Met Asn Ser L^u Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 IO5 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1158 <211> 118 <212> PRT
<213> Horno sapiens
Gly0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ero Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser G^y Ehe Ile Ehe Ala Trp Tyr
^5 •3U
ASP Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser fie Asp Trp Val Gly Isn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
SO 55 60
Lys Gly Arg Ehe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Ieu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 11°
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1159 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser "y Phe Ile Ehe Ala Trp Tyr
^u
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40
Ser Ser Ile Asp Trp Thr Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
C0 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 ^
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 yD Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 l10
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1160 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 1160 Gly Val Gln
1
Ser Leu Arg
Asp Met Gly 35
Ser Ser Ile
50
Lys Gly Arg
65
Leu Gln Met
Ala Thr Ala
Leu Val Thr 115
Leu Leu 5
Leu Ser
20
Trp Ala
Asp Trp
Phe Thr
Asn Ser
85 Glu Asp
100
Val Ser
Glu Ser Gly Gly Cys Ala Arg Gln
Gly Gly
55 Ile Ser 70
Leu Arg Glu Pro Ser
Ala Ser
25 Ala Pro 40
Asn Val
Arg Asp
Ala Glu
Gly Tyr 105
Gly
10 Gly
Gly
Thr
Asn
Asp
90
Asp
Leu Val Gln Pro Phe Ile Lys Gly
Tyr Tyr 60 Ser Lys 75
Thr Ala Tyr Trp
Phe Ala
30 Leu Glu
45
Ala Asp
Asn Thr Val Tyr
Gly Gln
110
Gly Gly 15
Trp Tyr
Trp Val
Ser Val
Leu Tyr 80 Tyr Cys 95
Gly Thr
<210> 1161 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1161 Gly Val Gln Leu Leu C Glu Ser Gly 1 Ser Leu Arg Leu O Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Trp Tyr Gly Asn 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly 100 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 HO
<210> 1162 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1162
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 25 30
Asp Met Gly Trp AXa Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Asn Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 l10
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1163
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 u
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 I10
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1164 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1165 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1165 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly 100 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Met Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 HO
<210> 1166 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Glv0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 11°
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1167 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1167
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala
40
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn
50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr « 70 75 80
Leu GXn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1168 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 1D
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ue Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly TrP Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Cys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 H°
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1169 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Vai1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
ι 5 1° 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser He Asp Trp His Gly Asn Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
η Q 7 S OU
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 9O 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1170 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1170 Glv Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ue Asp Trp His Gly Asn Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 6°
Lys Gly Arg Phe Thr Ue Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 bU
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 11°
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
ύλ^
<210> 1171 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Glv0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 7O 75 bU
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 10o 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1172 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1172 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly 100 Leu Val Thr Val Ser Ser
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
105 HO 115
<210> 1173 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1174 <211> HB <212> PRT <213> Homo sapiens
Gly0Vai1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Trp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 11°
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1175 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0> 1175
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 40
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Ser Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 ΰυ
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1176 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Giy0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Gln Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 bU
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr c^s
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1177 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1177 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro 35 40 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Leu Val 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 85 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr 100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
15
Gly Phe Ile Phe Ala Trf 30
Gly Lys Gly Leu Glu Trj 45
Thr Tyr Tyr Ala Asp Se]
60
Asn Ser Lys Asn Thr Lei 75
Asp Thr Ala Val Tyr Ty: 90 95
Asp Tyr Trp Gly Gln Gl;
110
<210> 1178 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
Glv0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Lys Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 bU
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1179 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
Gly0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Trp Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1180 <211> 118 <212> PRT <213> Homo s apiens <400> 1180 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 40 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Gly 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala
85
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 BO
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90 95 Ma Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 11°
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1181 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gty0Vai1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
ι 5 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ue Phe Ala Trp Tyr
25
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly His Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
c. Q 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1182 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Vai1G2In Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
τ 5 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Glu Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
ç. c, 70 ^^
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1183 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1183
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
Glv Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30
- Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40
Ser Ser Ile Asp Trp Hls Gly Arg Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr £ R 70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Leu Glu 115
<210> 1184 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Giy0Vai1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser G^y Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Val Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 H°
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1185 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Vai1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser G^y Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala pio Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ue Asp Trp His Gly Cys Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
c. c, 70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115 <210> 1186 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1186 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Tyr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 HO
<210> 1187 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val1Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ue Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asp Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 7O 75 Ζ.
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1188 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
ι 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Thr Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 BO
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1189 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1189 _
Glv Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Met Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 "70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1190 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1190 _
Glv Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15 φ
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Asn Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 «0
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1191 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1191 Gly Val Gln Leu Leu C1 Glu Ser Gly Gly 1 Ser Leu Arg Leu ■J Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro 35 40 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 85 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr 100 105 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Gly Leu
10
Gly Phe
Gly Lys
Thr Tyr
Asn Ser
75 Asp Thr
90
Asp Tyr
Val Gln
Ile Phe
Gly Leu 45
Tyr Ala
60
Lys Asn
Ala Val Trp Gly
Pro Gly Gly
15
His Trp Tyr
30
Glu Trp Val
Asp Ser Val
Thr Leu Tyr 80
Tyr Tyr Cys 95
Gln Gly Thr 110
<210> 1192 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Giy0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Gln Trp Tyr
25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ue Asp Trp His Gly Asp Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 7O 75 «
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1193 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 1193 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly 100 Leu Val Thr Val Ser Ser
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Thr Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 HO 115
<210> 1194
<211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ma Ala Ser Gly Phe Ile Phe Val Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 6°
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 ΰυ
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1195 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15 ^
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Tyr Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 7 0 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 Ι10
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1196 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 116, 117
<223> Xaa = Any Amino Acid
Gly0Val1Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly χ 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Val Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 7 0 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 HO
Leu Val Thr Xaa Xaa Glu 115
<210> 1197 <211> 118 <212> PRT
15
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trj
30
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tri
40 45
His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Se]
55 60
Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Lei 70 75
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ty: 90 95
Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gl;
105 HO
<213> Homo s apiens <400> 1197 Gly Val Gln Leu Leu ( 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser ι 20 Asp Met Met Trp Ala . 35 Ser Ser Ile Asp Trp 50 Lys Gly Arg Phe Thr 65 Leu Gln Met Asn Ser 85 Ala Thr Ala Glu Asp 100 Leu Val Thr Val Ser 115 <210> 1198 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 1198 Gly Val Gln Leu Leu 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser 20 Asp Met Tyr Trp Val 35 Ser Ser Ile Asp Trp 50 Lys Gly Arg Phe Thr 65 Leu Gln Met Asn Ser 85 Ala Thr Ala Glu Asp 100 Leu Val Thr Val Leu 115
15
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyi
30
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Va.
40 45
His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Va.
55 60
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Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cy;
90 95
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<213> Homo sapiens
50
Lys Gl; 65
99 Gly Gly Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 5 10 15 Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45 Val Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Leu Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115
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<213> Homo sapiens
<400> 1200 η ^n
Glv Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gln Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
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<4 0 0> 1201
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
20
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala
40
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
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<400> 1207
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10 15
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25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
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85 90 95
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100 105 110
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<213> Homo sapiens <400> 1208
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<213> Homo sapiens <4 00> 1209
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10 15
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40 45
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
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<213> Homo sapiens <400> 1210
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Gln Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asp Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
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<213> Homo sapiens <4 00> 1211
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Gln Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
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50 55 60
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<213> Homo sapiens
<4 00> 1212
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
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85 90 95
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1213 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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85 90 95
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100 105 110
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<213> Homo sapiens
<4 0 0> 1214
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1215 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1215
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115
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<213> Homo sapiens <4 00> 1216
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115
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<4 00> 1218
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Leu Val Thr Val Ser Ser 115
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<213> Homo sapiens <400> 1219
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser <210> 1220
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1220
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10 15
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Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1221
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1221
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Asn Val Thr Tyr Asn 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1222
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1222
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Asp Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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<210> 1223
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1223
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
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25 30
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85 90 95
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<210> 1224
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1224
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
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<210> 1225 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1225
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1226 <211> 118 <212> PRT <213> Homo : sapiens <400> 1226 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1227 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 1227 Gly Val Gln Leu Ser Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 363 QOM 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1228 <211> 118 <212> PRT <213> Homo ; sapiens <4 00> 1228 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly His Gly Thr 100 105 110 Val Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1229 <211> 118 <212> PRT <213> Homo : sapiens <4 00> 1229 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1230 <211> 118 <212> PRT <213> Homo ; sapiens <4 00> 1230 Gly Val Gln Leu Leu Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1231 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1231
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Asn Asp Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1232 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1232
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Asp His Gly 55 Asn Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1233 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1233
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Ser Gly 55 Asn Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1234 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1234
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Thr Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1235 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1235
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val 'Ser Ser 115
<210> 1236 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1236
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Lys 50 Ile Thr Asp Leu Gly 55 Tyr Ala Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1237 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1237
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Ser 55 Asn Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1238 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1238
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser His 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Asn Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1239 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1239
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr 50 Ile Asn Asp His Gly 55 Asn Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1240 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1240
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Arg Gly 55 Ser Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser <210> 1241 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1241
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Tyr Gly 55 Leu Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1242 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 0 0> 1242
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Phe Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1243 <211> 119 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1243
Pro Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
10 15
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp
25 30
Tyr Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
40 45
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Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80
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85 90 95
Cys Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1244 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1244
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Trp Gly Glu Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1245
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1245
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Arg Gly Ile Val Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1246 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1246 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp Arg Gly Leu Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Ile Val Ser Ser 115 <210> 1247 <211> 118 <212> PRT <213> Homo : sapiens <4 00> 1247 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Leu Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp Arg Gly Gly Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1248 <211> 118 <212> PRT <213> Homo : sapiens <4 00> 1248 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp Arg Gly Lys Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1249 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1249
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Arg Gly Leu Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1250 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1250
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Lys Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1251 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1251
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30 Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser Ile Asp Trp Arg Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr
Leu Val Thr Val Ser Asn 115
<210> 1252 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1252
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Ile Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1253 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1253
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Ser Ile Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1254 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1254
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Ser Ser Ile Asp Trp Tyr Gly Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Leu Val Thr Val Ser Ser
115
373
Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Gly 15 Gly Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Pro Gly Lys Gly Leu 45 Ala Glu Trp Val Gly Thr Tyr Tyr 60 Asp Ser Val Asp Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr
<210> 1255 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0> 1255
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 15
Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Arg Gly 55 Thr Leu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1256 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1256
Gly 1 Val Gln Leu Leu 5 Glu Ser Gly Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Gly 15 Gly Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Arg Gly 55 Leu Ile Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1257 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1257
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Leu Gly 55 Lys Leu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1258 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1258
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser Ile Asp Trp Tyr Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1259 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1259
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asn Trp Leu Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1260 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1260
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Gly Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1261 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1261
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Val Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1262 <211> 118 <212> PRT
<213> Horao sapiens <4 00> 1262
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asn Asp Gly Gly Asn 55 Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1263 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 106, 118 <223> Xaa = Any Amino Acid
<4 00> 1263
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly Asn 55 Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Pro Phe Phe Ser Tyr 105 Xaa Leu Leu Gly Ser 110 Gly Lys Pro Trp Ser 115 Pro Phe Xaa
<210> 1264 <211> 119 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1264
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Tyr Asp Met 35 Gly Trp Ala Arg Gln 40 Val Ser 50 Ser Ile Asp Trp Arg 55 Gly Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 65 70 Tyr Leu Gln Met Asn 85 Ser Leu Arg Cys Ala Thr Ala 100 Glu Asp Glu Pro Thr Leu Val 115 Thr Val Ser Ser
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<210> 1265
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1265
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Gln Gly Asn Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1266
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1266
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Thr Gly 55 Asn Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser <210> 1267 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1267
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Ser Asp Arg Gly 55 Asn Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1268 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1268 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asn Asp Trp Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1269 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1269
Gly Val Gln Leu Leu
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser 20
Asp Met Gly Trp Val 35
Ser Ser Ile Asn Asp 50
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
30
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Arg Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1270 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1270
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1271 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 0 0> 1271
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asn Trp His Gly 55 Asn Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1272 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1272
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Val Ile Asn Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1273 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 0 0> 1273
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Leu Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Met Ile Asn Trp HiS Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1274
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0> 1274
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Lys Ile Asn Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1275 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1275
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Arg Leu 45 Glu Trp Val Ser Val 50 Ile Asn Trp His Gly 55 Asn Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
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<213> Homo sapiens
<4 00> 1276 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Tyr His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1277 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1277
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35
Ser His Ile
50
Lys Gly Arg
65
Leu Gln Met
Ala Thr Ala
Leu Val Thr 115
<210> 1278 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 1278
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Thr His His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1279 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1279
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Lys Ile Ala Asp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
40
Glu Ser His Gly Asn Val
55
Phe Thr Ile Ser Arg Asp 70
Asn Ser Leu Arg Ala Glu
85
Glu Asp Glu Pro Gly Tyr 100 105
Val Ser Ser
45
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90 95
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 110
<210> 1280 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1280
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Gly Ala His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1281 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 1281 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gln Ile Ser Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1282 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1282
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
20
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala
40
Ser Thr Ile Asn Trp His Gly Asn
50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
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60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<220>
<221> misc_feature <222> 325
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<400> 1283
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<210> 1284 <211> 325 <212> DNA <213> Homo sapiens
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326
<400> 1284
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<210> 1285
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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325
<400> 1285
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<210> 1286
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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324
<400> 1286
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ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatc ctccttatac gttcggccaa 300
324 <210> 1287
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 1287
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<210> 1288
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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324
<400> 1288
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<210> 1289 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatc ctccttttac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1289
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctatgtg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1290 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatt tgcatagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1290
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<210> 1291 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatt tggtaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1291
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatt tgtcaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttatc ctccttatac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1292 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 67
<223> η = Α,Τ,C or G
<4 00> 1292
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcactngcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatc ctccttttac gctcggccaa 300
324
<210> 1293 <211> 324 <212> DNA <213> Homo
<220>
<221> misc <222> 67 <223> η = .
sapiens
feature .,T,C or G
<4 00> 1293
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcactngcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acga
<210> 1294
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ctcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1294
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat aaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1295 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1295
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ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatctaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactttca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatc tcccttatac gtccggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1296 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1296
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
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<4 00> 1297
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg gggtcctatt tgcatagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagactttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttatc ctccttatac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1298 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 0 0> 1298
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
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<210> 1299
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature <222> 67
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<4 00> 1299
gacatccaga tgacccagtc tcaatcctcc ctgtctgcat atgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcactngcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaacaa 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg gggtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttatc ctccttatac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1300
<211> 324
<212> DNA
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ccctctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaagca 120 gggtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
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324
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
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<4 00> 1306
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
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<220>
<221> misc <222> 67 <223> η = .
sapiens
feature .,Τ, C or G
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<220>
<221> misc_feature <222> 67
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ctgtaggaga ccgtgtcatc 60
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<400> 1309
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgccacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120
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<210> 1310
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<212> DNA
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<220>
<221> misc__feature
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<223> η = Α,Τ,C or G
<4 00> 1310
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
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gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg gggaggtggg cgccgagcgg ggtcccatca 180
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gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttatc ctccttttac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
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<220>
<221> misc_feature
<222> 107
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<4 00> 1311
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
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<210> 1312 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<222> 107
<223> η = A,Τ,C or G
<4 00> 1312
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 Q3&
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<220>
<221> misc_feature <222> 107
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtttca acagaaacca 120
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg gggttctgcg cgccgagtgg ggtcccatca 180
cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttatc ctccttttac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324 <210> 1317 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaggtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120
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<220>
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<223> η = Α,Τ,C or G
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
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<400> 1319
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcag acgg
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ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacaa acagaaacca 120 gggtattggg cggggagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 24 0 gatctttatc ctccttttac gttcggccaa 300
324
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<210> 1321 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1321 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag ggtaccaagg tggaaatcaa acgg
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
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<4 00> 1323
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
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<4 00> 1324
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaggattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1325 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1325
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg
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gggaccaagg tggaaatcaa acgg
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<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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324
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttctatc ctccttttac gttcggccaa 300
324
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 24 0 gatcttttgc ctccttttac gttcggccaa 300
324
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 24 0 gatatctatc ctccttttac gttcggccaa 300
324 <4 O 0> 1326
gaeatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1327 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gattggtatc ctccttttac gttcggccaa 300
324
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc taggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggacccagg tggaaatcaa acgg
<210> 1328 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
< 4 0 0 > 1328
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ttacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1329 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcaa tctgcaacct 240 gatctttatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaagattggt gggaaagccc ctaagctcct gatctattct cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagtt gaagatttcg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttac agtggtacca gcagaaacca 120 gcgtccgttt tgcaaagcgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ggtattaatc cgcctaggac gttcggccaa 300
324
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<213> Homo sapiens
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gacatccaga tgacccagtc tccatccatc atcacttgcc tggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatt tgcaaagcgg ggtcccatca 180 ttcactttca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
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324
<210> 1337 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1337
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<210> 1338 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
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<210> 1340 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1340
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<210> 1341 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
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<210> 1342 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
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<4 00> 1343
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<400> 1348
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gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag
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321
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tgacccagtc gggcaagtca ctaagcccct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
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tgacccagtc gggcaagtca ctaagctcct gcagtagatc ctacgtacta tggaaatcaa
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ctgtctgcat ccgtatttaa gggtcctatc ttcactctca gatctttatc
ctgtgggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<210> 1354 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1354 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagtca ctaagctcct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
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<210> 1356 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1356
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cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagtag tctgcaacct 24 0
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttatc ctccttatac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1359 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1359
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgcgtcacc 60
gtcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaaccg 120
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatc tcgcgcacgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttata tgcctgtgga gttcggccaa 300
324
<4 0 0> 1396
gacatccaga taacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacggat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1397 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatc tcgcgcacgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatg ggcctgggga gttcggccaa 300
324
<400> 1397
gacatccaga taacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacggat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1398 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatc tcgcgcacgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatt tgcctttcat gttcggccaa 300
324
<4 00> 1398
gacatccaga taacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacggat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatc tcgcgcacgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatg cgccttggaa gttcggccaa 300
324 <210> 1399 <211> 324 <212> DNA <213> Horao sapiens
<4 0 0> 1399
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaaccg 120
gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg gggtcctatc acgggaccgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattatg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttata tgcctgcgga gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1400 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1400
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattatg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1401 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaaccg 120 gggtcctatc acgggaccgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatg agcctctcaa cttcggccaa 300
324
<4 0 0> 1401
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattatg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1402
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaaccg 120 gggtcctatc acgggaccgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttata tgccttcgga gttcggccaa 300
324
<4 0 0> 1402
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattatg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1403 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaaccg 120 gggtcctatc acgggaccgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttata tgcctgtgga gttcggccaa 300
324
<4 00> 1403
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattatg ctacgtacta ctgtcaacag
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaaccg 120 gggtcctatc acgggaccgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatg ggcctgggga gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1404
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 1404
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagcccct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattatg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa
tccatcctcc ctgtctgcat gtggattggg ccgtatttaa gatctatatg gggtcctatc tgggacagat ttcactctca ctgtcaacag gatctttatt acgg
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 attggtacca gcagaaaccg 120 acgggaccgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 tgcctttcat gttcggccaa 300 324
<210> 1405 <211> 324 <212> DNA <213> Horao sapiens
<4 00> 1405
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaaccg 120
gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg gggtcctatc acgggaccgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattatg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttatg cgccttggaa gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1406 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1406
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcccct gatttatatg gggtcctata ggccgttggg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttata tgcctgcgga gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1407 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1407
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcccct gatttatatg gggtcctata ggccgttggg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttatg agcctctcaa cttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1408 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1408
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcccct gatttatatg gggtcctata ggccgttggg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1409 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttata tgccttcgga gttcggccaa 300
324
<400> 1409
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatttatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1410
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctata ggccgttggg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttata tgcctgtgga gttcggccaa 300
324
<4 00> 1410
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatttatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1411
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctata ggccgttggg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 qatctttatg ggcctgggga gttcggccaa 300
324
<4 00> 1411
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatttatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1412
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctata ggccgttggg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 qatctttatt tgcctttcat gttcggccaa 300
324
<4 00> 1412
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatttatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1413
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctata ggccgttggg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatg cgccttggaa gttcggccaa 300
324
<400> 1413 ^ ..
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg gggtcctata gggcgcaggg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 24 0
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttata tgcctgcgga gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1414 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1414 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagtca ctaagcccct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
tccatcctcc gtggattggg gatctatatg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ccgtatttaa gggtcctata ttcactctca gatctttatg
ctgtaggaga attggtacca gggcgcaggg ccatcagcag agcctctcaa
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 cttcggccaa 300 324
<210> 1415 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 0 0 > 1415 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagtca ctaagcccct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
tccatcctcc gtggattggg gatctatatg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ccgtatttaa gggtcctata ttcactctca gatctttata
ctgtaggaga attggtacca gggcgcaggg ccatcagcag tgccttcgga
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<210> 1416
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1416 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagtca ctaagcccct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
tccatcctcc gtggattggg gatctatatg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctata gggcgcaggg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 24 0 gatctttata tgcctgtgga gttcggccaa 300
324
<210> 1417 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1417
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg gggtcctata gggcgcaggg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 24 0
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttatg ggcctgggga gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1418
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens <4 00> 1418 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagtca ctaagcccct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
tccatcctcc gtggattggg gatctatatg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ccgtatttaa gggtcctata ttcactctca gatctttatt
ctgtaggaga attggtacca gggcgcaggg ccatcagcag tgcctttcat
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<210> 1419 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1419 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagtca ctaagcccct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
tccatcctcc gtggattggg gatctatatg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ccgtatttaa gggtcctata ttcactctca gatctttatg
ctgtaggaga attggtacca gggcgcaggg ccatcagcag cgccttggaa
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<210> 1420 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1420 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg
tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120
ctaagcccct gatctatatg gggtcctatt tcgcctcggg ggtcccatca 180
gcagtggatc tgggacaaat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 24 0
ctacgtacta ctgtcaacag gatctttata tgcctgcgga gttcggccaa 300
tggaaatcaa acgg 324
<210> 1421
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 1421 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagtca ctaagcccct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
tccatcctcc gtggattggg gatctatatg tgggacaaat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ccgtatttaa gggtcctatt ttcactctca gatctttatg
ctgtaggaga attggtacca tcgcctcggg ccatcagcag agcctctcaa
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 cttcggccaa 300 324
<210> 1422 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1422 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagtca ctaagcccct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
tccatcctcc gtggattggg gatctatatg tgggacaaat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ccgtatttaa gggtcctatt ttcactctca gatctttata
ctgtaggaga attggtacca tcgcctcggg ccatcagcag tgccttcgga
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<210> 1423 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 0 0> 1423 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagtca ctaagcccct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
tccatcctcc gtggattggg gatctatatg tgggacaaat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ccgtatttaa gggtcctatt ttcactctca gatctttata
ctgtaggaga attggtacca tcgcctcggg ccatcagcag tgcctgtgga
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<210> 1424 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 0 0> 1424
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg gggtcctatt tcgcctcggg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacaaat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttatg ggcctgggga gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1425 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1425
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg gggtcctatt tcgcctcggg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacaaat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttatt tgcctttcat gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1426 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 0 0> 1426 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagtca ctaagcccct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
tccatcctcc gtggattggg gatctatatg tgggacaaat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ccgtatttaa gggtcctatt ttcactctca gatctttatg
ctgtaggaga attggtacca tcgcctcggg ccatcagcag cgccttggaa
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<210> 1427 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1427
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg gggtcctatt ggtggtccgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttata tgcctgcgga gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1428 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1428
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg gggtcctatt ggtggtccgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttatg agcctctcaa cttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1429 <211> 324 <212> DNA <213> Horno sapiens
<400> 1429
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg gggtcctatt ggtggtccgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttata tgccttcgga gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1430 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 0 0> 1430
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg gggtcctatt ggtggtccgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttata tgcctgtgga gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1431 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
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gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctttatg ggcctgggga gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
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<4 00> 1432
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
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<4 00> 1433
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
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324
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacggat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag accaaggtgg aaatcaaacg g
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatg ccccccagtt cggccaaggg 300
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324
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324
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324
<400> 1466 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagatttcg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1467 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtcctatc tgccaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttgttcg tcccttttac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1467
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1468
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtcctatc tgccaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctggtcc cgccttttac gttcggccaa 300
324
<400> 1468
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1469 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtcctatc tgccaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctggtcc cgccttttac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1469
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1470
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtcctatc tgccaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatc cgcctttctt cttcggccaa 300
324
<4 0 0> 1470
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1471 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtcctatc tgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttttatc ctccttttac gttcggccaa 300
324 <400> 1471
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1472 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtcctatc tgccaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctcctcc ccccttttac gttcggccaa 300
324
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1473 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acaggaacca 120 gggtcctatc tgccaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatgcctccc ccccttttac gttcggccaa 300
324
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcagcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1474
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtcctatc tgccaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gacgtgtacc ctccttttac gttcggccaa 300
324
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1475 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtcctatc tgccaaatgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctgatcc ccccttttac gttcggccag 300
324
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtccgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtcctatc tgccaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatatctacc cgccttttac gttcggccaa 300
324
<210> 1476 <211> 324 <212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1476
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1477 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaagcca 120 gggtcctatc tgccaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctgttga gcccttttac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1477
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180
cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatgtcttct tcccttttac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1478 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1478
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatttatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1479 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtagggga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttgttcg tcccttttac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1479
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1480 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctcttct tcccttttac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1480
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatgtcgtcc ccccttttac gttcggccaa 300
324 <210> 1481 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<40 0> 1481
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1482
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatatgttcc ccccttttac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1482
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1483 <211> 324 <212> DNA <213> Eomo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggccccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttctacc cgccttttac gttcggccaa 300
324
<400> 1483
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acga
<210> 1484
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatatcctcc ccccttttac gttcggccaa 300
324
<400> 1484
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1485 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatgtcctcc ccccttttac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1485
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctctact tcccttttac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1486 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1486
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1487 <211> 323 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctcctcc ccccttttac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1487
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag ggaccaaggt ggaaatcaag cgg
<210> 1488 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctggtgc cccctttacg ttcggccaag 300
323
<400> 1488
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1489 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgggtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcggcag tctgcaacct 240 gatgtcacgc ccccttttac gttcggccaa 300
324
<400> 1489
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1490 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatgtctacc cgccttttac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1490
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1491 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatgtgttgt ggccttttac gttcggccaa 300
324
<400> 1491
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1492 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttctact tcccttttac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1492
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1493 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatagctccc ccccttttac gttcggccaa 300
324
<400> 1493
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1494 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatatctacc cgccttttac gttcggccaa 300
324
<400> 1494
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgcctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180
cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatctgaagg ccccttttac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 224
<210> 1495 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1495
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatcacctcc ccccttttac gttcggccaa 300
324
<210> 1496
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 1496
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1497 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatttgttgc cgccttttac gttcggccaa 300
324
<400> 1497
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1498 <211> 324 <212> DNA <213> Horno sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctcttcc ccccttttac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1498
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1499 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatgtcttcc ccccttttac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1499
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1500 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acaggaacca 120 gggtcctatc tgccaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatgcctccc ccccttttac gttcggccaa 300
324 <4 00> 1500
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagcccct gatctatatg cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1501 <211> 324 <212> DNA <213> Ηοπιο sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca acagaaacca 120 gggtattggg cgccgagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatggggggg agccttttac gttcggccaa 300
324
<400> 1501
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtggattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1502 <211> 325 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ccgtatttaa attggtacca gcagaaaccg 120 gggtactggg cccaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gatctttatc ctccttatac gttcggccaa 300
324
<4 0 0> 1502
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattgat gggaaggccc ctaggctcct gatctatcgg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acggg
<210> 1503 <211> 325 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 aattatttat attggtacca gcagaaacca 120 gcttcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 cttgctattc tgcctattac gttcggccaa 300
325
<400> 1503
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gacgattgat gggaaagccc ctaagctcct gatctatact cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acggg
<210> 1504 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 tgggggttaa attggtacca gcagaaacca 120 acttccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gattcttggc atcctccgac gttcggccaa 300
325
<400> 1504
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtcgattgcg tgggatttac attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgat atgtccatgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag acttatcggc ttcctatgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tgaaatcaaa cgggcgg 327
<210> 1505 <211> 325 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1505
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtggattatg atgcatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctataat ggttccgtgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gatatttttc atcctcctac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acggg 325
<210> 1506 <211> 325 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1506
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gcgtattccg tgggatttac attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgat gcttcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag acgtattctt tgcctttcac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acggg 325
<210> 1507 <211> 324
<212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1507
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gcgtattccg tgggatttac attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgat acttcccgtt tacaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag acgtattctt tgcctttcac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1508 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1508
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Glu Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Thr Ser Ser Phe Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Val Phe Ile Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1509 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1509 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ala Trp Asp 20 25 30 Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Asp Met Ser Met Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Val Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1510 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1510 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1511 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1511 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1512 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1512
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1513 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1513 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1514 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 0 0> 1514
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Val Gly Ser Tyr Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg <210> 1515 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0> 1515 Gly ASp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1516 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 0 0> 1516
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Ser Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1517 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 23
<223> Xaa = Any Amino Acid <4 0 0> 1517
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Xaa Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Leu Gly Gln Gly Thr Lys Val
100
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1518 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 23
<223> Xaa = Any Amino Acid
<4 00> 1518 Val 15 Gly Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Asp Arg Val Thr Ile Thr Xaa Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Ile Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Leu Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 8 0 Tyr Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Asp Leu Tyr Pro Pro 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1519
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1519 Val 15 Gly Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Ile Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro O A 65 70 75 80 Lys Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1520 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1520 Ί ο „ ·,
Asd He Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Met
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 7 0 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Ser Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1521 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1521 ί „ ^t . „Ί
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 I5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1522 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1522 ^t „
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ue Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1523 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1523
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Ile Cys Arg 20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Glu Trp Ile Gly Pro Tyr 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Gln Gln Pro 75 80 Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1524 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> VARIANT <222> 23 <223> Xaa = Any Amino Acid <4 00> 1524 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Gln 1 5 Asp Arg Val Thr Ile Thr Xaa Arg 20 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Gln 35 40 Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
100
Ser Ser Leu Ser Ala Tyr Val Gly
15
Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80 Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1525
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1525 __ .
Aso Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Tyr Val Gly
1 5 10 Ι5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 1526 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 23
<223> Xaa = Any Amino Acid
Asp0Ile5Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Pro Ser Ala Ser Val Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Xaa Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 7O 75
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1527 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1527 Asp Ile Gln 1 Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Val 15 Gly Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Trp Ile Gly 30 Pro Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Met 50 Giy 35 Gly Ser Tyr Leu Gln 55 40 Ser Gly Val Pro Ser 60 Phe Ser Gly Ser Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro « η 65 Glu Asp Phe Ala Thr 85 70 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 75 Asp Leu Tyr Pro Pro 95 O U Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1528 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Asp0^le5Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
b^ 10 15
1 5 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 35 40 Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Phe Gly Gln 0 -J Gly Thr Lys Val 100
Ala Ser Gln Trp Ser Gly Pro Tyr 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80 Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1529 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Asp0Ile5Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
ι 5 10
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 ^u
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
•3 c 40 40
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
J cSfl 55
Ser-Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
Glu Asp Phe Ala Thr íyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1530 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Asp0Ile5G0In Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
ι 5 10
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40
25
P
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln S« Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
cIO 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
Glu Asp Phe Ala Thr íyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 1531 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens ^le5C1In Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Se. Ma Ser Val Cly
Asp Arg vai Th. Ile Ile Cys Arg Ha Se. Gln Trp Ile Gly P.o Tyr
? Ω 2 b
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala P.o Lys Leu Leu Ile
Tyr Met fly Ala Tyr Leu Gln Ser Gly Val P.o Ser A.g Phe Ser Gly
Ser Gly Ser Gly Thr Asp lhe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
7 0
G5IU ASP Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr P.o P.o Tyr
85 90
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1532 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 23
<223> Xaa = Any Amino Acid
^p0Ile5Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Xaa Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly P.o Tyr
90 ^ -n
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Met Leu Leu Ile
Tyr Met fly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro S^r Arg Phe Ser Gly
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
gL Asp Phe Ala Thr íyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
85 90
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 1nn 105
<210> 1533 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 23
<223> Xaa = Any Amino Acid
Cne5Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Asp Ar9 Val Ile Ile Thr Xaa Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
7 Ci ^ τ ι
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Glu Val Pro Ser Arg Phe Se. Gly
cc 60
50 5b Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr IXe Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 m rir, Πη ASO Leu Tyr Pro Pro Tyr
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp y ^
85 yu
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 1(Jb
<210> 1534 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
^0IXe5Oln Met Thr Gln Se, Pro Se, Ser Leu Ser Λ1. Se. VaX Oly
^ Ar, Ma Thr Ile Th. Cys Arg Ma Ser Oln Trp He Gly Pro Tyr
Leu Asn Trp 2Tyr Gln Gln Lys Pro Trp Lys Ma Pro Lys Leu Leu Ile
Tyr Met Gly ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
Ser G0Iy Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu G!n Pro
flu Asp Phe Ma Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr 85 yu
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 1535 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 36
<223> Xaa = Any Amino Acid
^sp0Ue5Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 4 Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln TrP He Gly Pro Tyr Leu Asn Trp Xaa Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ue Tyr Met Gly Arg Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser G°Xy Ser Gly Thr Asp lhe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Su Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe
85 90
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu He Lys Arg
100 105
<210> 1536 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 36
<223> Xaa = Any Amino Acid
Asp^Ile^Gln Met Thr GXn Se, Pro Se, Ser Leu Ser Ma Ser Va1 Oly ,1SP Ar9 Vai Thr IXe Thr Cys Arg AXa Ser Oln Trp II. GXy Pro Tyr Leu Asn Trp Xaa G1H GXn Lys Pro OXy Lys AXa Pro Lys Pro Leu XXe Tyr Het Hy Tyr His AXa Pro Ser GXy VaX Pro Ser Arg Phe Ser GXy Ser G°Xy Ser GXy Thr Asp Phe Thr Leu Thr XXe Ser Ser Leu GXn Pro fxu Asp Phe AXa Tf Tyr Tyr Cys GXn GXn Asp Leu Tyr Pro Pro Phe
Thr Phe GXy GXn GXy Thr Lys VaX GXu IXe Lys Arg 100 iUD
<210> 1537 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 36
<223> Xaa = Any Amino Acid
<400> 1537 Asp He Gln Met 1
Asp Arg Val Thr 20
Leu Asn Trp Xaa 35
Tyr Met Gly Tyr 50
Ser Gly Ser Gly 65
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Thr Phe Gly Gln 100
Thr Gln
5
Ile Thr
Gln Gln
Trp Ala
Thr Asp
70 Thr Tyr
85
Gly Thr
Ser Pro
Cys Arg
Lys Pro
40 Ser Ser 55
Phe Thr Tyr Cys Lys Val
Ser Ser 10 Ala Ser
25
Gly Lys
Gly Val
Leu Thr
Gln Gln
90 Glu Ile 105
Leu Ser Ala
Gln Trp He
Ala Pro Lys 45
Pro Ser Arg 60
Ile Ser Ser
75
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Ser Val
15 Gly Pro
30
Pro Leu
Phe Ser
Leu Gln
Pro Pro 95
Gly
Tyr
Ile
Gly
Pro 80 Phe
Lys Arg
<210> 1538 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 36
<223> Xaa = Any Amino Acid
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50
55
65
70
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100
105
<210> 1539 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
^ρ°ϊΐβ5βΧη Met Th, Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser AXa Ser Vf GXy
4 Arg Va1 Thr Xle Thr Cys Arg ^ Se, CXn Trp IXe OXy Pro ^
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Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro biy y ^
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flu ASP Phe Ala Thr Z Iyr Cys Gln Gln Asp Leu Iyr Pro Pro Phe 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys Arg
<210> 1540 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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A1SP Arg vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
rin TVS Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro biy y ^
Tyr Met fly Phe Trp Ala Pro Ser GXy Val Pro Ser Arg Phe Ser GXy Ser Gly Ser GXy Thr Asp Phe Thr Leu Thr IXe Ser Ser Leu Gln Pro
flu Asp Phe Ala Thr £ Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe
85 y
Thr Phe Gly GXn Gly Thr Lys Val GXu IXe Lys Arg
<210> 1541 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
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4 Arg VaX Thr Xle Thr Cvs Arg Ala Se, OXn Trp XXe OXy Pro Tyr
Leu Asn Trp Xyr Gln Gln Lys Pro OXy ^ Al. Pro Xf Pro Leu XXe
Tyr Met fly Phe CYS Ala Pf Se, Gly VaX Pro Ser Ar9 - Se, Gly
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Thr Phe Gly GXn Gxy Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 iU0
<210> 1542 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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τ~> Tvs Ala Pro Lys Pro Leu IXe
Leu Asn Trp Tyr GXn Gln Lys Pro Gly Lys Ala V
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ser G0Xy ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
Glu Asp Phe Ala Thr £ Tyr =ys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
<210> 1543 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT <222> 38
<223> Xaa = Any Ammo Acid
^0Il1e5G3In Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
AÍp Ar9 vai Thr xL Thr Cys Ar9 AXa Ser Gln Trp XXe GXy Pro TYr
π Λ,„ AXa Pro Lys Pro Leu IXe
Leu Asn Trp Tyr GXn Xaa Lys Pro GXy Lys AXa ^
Tyr Het Ily Tyr Trp AXa Pro Ser Gly Val Pro Ser Ar9 Phe Ser Gly
Ser gL Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr XXe Ser Ser Leu GXn Pro
IL ASp P,e Ala Thr Z Tyr Cys Gln Gln ASp Leu Tyr Pro Pro Phe
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ue Gly Arg 100 iU0 <210> 1544 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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τ Π η LVS ρ,O Giy Lys Ala Ρ,ο Lys Pro Leu He Leu Asn Trp Tyr Lys Gln Lys Fro V3 y y 45
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100
<210> 1545 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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fxu Asp Phe Ala Xf i°yr Tyr Oys Oln Oln Asp Xeu Tyr P.o P.o Pbe Thr Phe Oly Oln Oly Thr Lys Val Olu XXe Lys Arg
<210> 1546 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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t— ι ri η TVS Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro biy y 45
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Tyr Met Oly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser
ser Hy Ser Gly Tbr Asp Pbe Tbt Xeu Tbr Xle Ser Ser Leu Gln Pro SlU ASP Pbe Ala Tbr Z Tyr Cys Gln OXn Asp Oly Tyr Pro Pro Pbe Thr Phe GXy Gln Gly Thr Lys Val Glu He Lys Arg 100 iUD
<210> 1547 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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ser GXy Ser Gly Th, Asp Phe Th, Leu Tb, II. Se, Se, Leu Gln Pro £» ASP Phe Ala Tbr 7T°r Tyr Cys Gln Gln Asp Val Tyr Pro Pro Pbe
, r-iw Thr Lvs Val GlU Ile Lys Arg
Thr Phe Gly Gln Gly Thr ^ys v*
100 iU0
<210> 1548 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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<210> 1549 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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,1SP Arg Val Thr xíe Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp He Gly Pro Tyr
P1 π η LVS pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro ^iy χ ^
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se, G0Xy se, GXy Tbr Asp Pbe Tbr Leu Tbr IXe Ser Ser Leu GXn Pro 75 80
flu Asp Phe Ala Tf Tyr Tyr Cys Gln Gln A-P -u Leu Pro Pro Phe
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 iU3
<210> 1550 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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Leu Asn Trp Tyr 35
Tyr Met Gly Tyr 50
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Gln Gln
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30
Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
45
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Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80
Gln Gln Asp Ile Tyr Pro Pro Phe
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1551 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Asp^ Ile^Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly A1SP Arg vai Thr Xle Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Xle Gly Pro Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Xle Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
ser ^ly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Xle Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 _ „,„ n„ asd Trp Tyr Pro Pro Phe
Glu ASP Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Trp y ^
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 iUb
<210> 1552 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
I4Sp0Xle5Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly A1SP Arg Val Thr Xle Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Xle Gly Pro Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Met Oly Ser Tyr Leu Gln Se, Oly VaX Pro Ser Ar9 H» Se, Oly Ser Gly Ser Arg Thr Asp P- Thr Leu Thr IXe Ser Ser Leu GXn Pro fxu Asp Phe AXa Thr Tyr Tyr Cys GXn GXn Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
Thr Phe Gly GXn Gly Thr GXn Val Glu IXe Lys Arg 100 ιυΰ
<210> 1553 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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^ Π η TVS Pro GlV Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Giy y ^
Tyr Met Hy Ser Tyr Leu GXn Ser GXy Val Pro Ser Ar9 Phe Ser GXy
ser G0Xy Ser GXy Thr Asp Phe Thr Leu Thr XXe Ser Asn Leu GXn Pro
IL ASP Phe VaX Thr Tyr Tyr Cys GXn Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu IXe Lys Arg 100 iu^
<210> 1554 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
^0TXe5G4In Met Thr GXn Ser Pro Ser Ser Leu Ser AXa Ser VaX GXy
4 Arg VaX Thr XXe Thr Cys Arg Ala Ser Gln Lys Xle Gly Pro Tyr
Leu GXn Trp Tyr GXn Gln Lys Pro Gly Lys AXa Pro Lys Leu Leu XXe
Tyr Ser fia Ser VaX Leu GXn Ser GXy VaX Pro Ser Arg Phe Ser GXy
ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Xle Ser Ser Leu Gln Pro
Il Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly XXe Asn Pro Pro Arg 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys VaX GXu IXe Lys Arg
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<210> 1555 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
fs00Xle5Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Xle Leu Ser AXa Ser VaX GXy 20
25
35
40
50
55
65
70
75
85
90
30 Pro Lys Leu Leu Ile 45 Ser Arg Phe Ser Gly 60 Ser Ser Leu Gln Pro 80 Leu Tyr Pro Pro Tyr 95 Arg
100
105
<210> 1556 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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<210> 1557 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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<210> 1558 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1558 asp Ile Gln Met Th, Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
i Arg Val Thr II. Thr Cys Ar9 Ala Ser Oln Trp Xle Gly Pro Tyr
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
flu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr yu
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 1559 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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85 90
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys VaX GXu IXe Lys Arg
100 105
<210> 1560 <2I1> 108 <212> PRT
<2I3> Homo sapiens
A^leTln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ar9 Ala Gly Gln Trp Ile Gly Pro Tyr Leu Asn Trp ^yr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser G°iy Ser GXy Thr Asp Phe Thr Leu Thr IXe Asn Ser Leu GXn Pro IL ASP Phe AXa Thr Tyr Tyr Gys GXn GXn Asp Leu Tyr Pro Pro Phe
85 90
Thr Phe GXy GXn GXy Thr Lys VaX GXy IXe Lys Arg
ι π κ
100 105
<210> 1561 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 1561
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln 20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 30
Gly Glu Ala Pro Lys Pro Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1562 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1562
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Pro Lys Pro Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Glv Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 BO
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1563 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1563 Val 15 Gly Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gln Pro 80 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 65 70 75 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Asp Leu Tyr Pro Pro 95 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 1564 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1564
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1565 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1565
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Gly Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Trp 100 105 ■
<210> 1566 <211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1566
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1567 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1567
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Trp Ile Gly 30 Pro Tyr Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Met 50 Gly Ser Tyr Leu Gln 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Asp Leu Tyr Pro Pro 95 Tyr Ala Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1568 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1568
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Trp Ile Gly 30 Pro Tyr Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Arg Pro 40 Gly Arg Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Met 50 Gly Ser Tyr Leu Gln 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Lys Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Pro Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Asp Leu Tyr Pro Pro 95 Tyr Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1569 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1569 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Trp Ile Gly 30 Pro Tyr Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Met 50 Gly Ser Tyr Leu Gln 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 Glu Asp Tyr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 1570
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1570
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Pro Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1571 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1571
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1572 <211> 107 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1572
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asn Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Pro Lys Pro Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1573 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1573
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Pro Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1574 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1574
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
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50 55 60
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<213> Homo sapiens <400> 1607
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Glu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
469
75 80
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90 95
Glu Ile Lys Arg 105
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<213> Homo sapiens <400> 1613
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Met Pro Val
85 90 95
Glu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1614 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1614
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1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Trp Ile Gly 30 Pro Tyr Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met 50 Gly Tyr Trp Ala Pro 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Asp Leu Tyr Gly Pro 95 Gly Glu Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1615 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1615
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
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<213> Homo sapiens
<400> 1616
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Giy Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Asp Leu Tyr Ala Pro 95 Trp Lys Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens <400> 1618
Asp Ile Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Ala His Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Glu Pro Leu 85 90 95 Asn Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
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<213> Homo sapiens
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<210> 1620
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens <4 00> 1621 Asp Ile Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Ala His Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Gly Pro Gly 85 90 95 Glu Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<210> 1624 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1624
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
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50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Tyr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Glu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
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Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Leu Tyr Met Pro Ala
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1625 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 0 0> 1625
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr His Gly Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Tyr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Glu Pro Leu 85 90 95 Asn Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
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<213> Homo sapiens <4 0 0> 1626
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<213> Homo sapiens
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100 105
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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105
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<210> 1632 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1632
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20
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50 55
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15
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100 105
<210> 1633 <211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1633
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
40 45
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50 55 60
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Met Pro Ser
85 90 95
Glu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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<213> Homo sapiens
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<210> 1635 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1635
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
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Tyr Met Gly Ser Tyr Arg Pro Leu
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens <4 00> 1638
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Ser Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Arg Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Pro Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Met 85 90 95 Glu Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
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<213> Homo sapiens
<400> 1639
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Arg Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Glu Pro Leu 85 90 95 Asn Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
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<213> Homo sapiens
<4 00> 1640 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Arg Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Met Pro Ser 85 90 95 Glu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 1641 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0> 1641
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5
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<213> Homo sapiens
<4 00> 1642 Val 15 Gly Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Ile Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Arg Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gln Pro ο Λι Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 65 70 75 80 Gly Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Gly Pro 85 90 95 Glu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1643 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1643 Val 15 Gly Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Ile Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Arg Ala Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gln Ser 65 Gly Ser Gly Thr Asp 70 Phe Thr Leu Thr Ile 75 Ser Ser Leu Pro 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Asp Leu Tyr Leu Pro 95 Phe Met Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 1644 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1644 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 1 5 10 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 20 25 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Tyr Met Gly Ser Tyr Arg Ala Gln Gly Val 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 Lys Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105
rfei
Leu Ser Ala Ser Val Gly 15
Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 30
Ala Pro Lys Pro Leu Ile 45
Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80
Asp Leu Tyr Ala Pro Trp 95
Lys Arg
<210> 1645 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1645 Val 15 Gly Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Ile Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Phe Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Λ A 65 70 75 80 Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Met Pro 85 90 95 Glu Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1646 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1646 . __
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asd Arq Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Phe Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Glu Pro Leu
85 90 95
Asn Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1647 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 0 0> 1647
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Tyr Met Gly Ser Tyr Phe Ala Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Glu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 30
Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Leu Tyr Met Pro Ser
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1648 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1648 Val 15 Gly Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Ile Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Phe Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser 65 Gly Ser Gly Thr Asn 70 Phe Thr Leu Thr Ile 75 Ser Ser Leu Gln Pro 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Met Pro Val 85 90 95 Glu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1649
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1649 , ^ _ ^ /^ι
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asd Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Phe Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Gly Pro Gly
85 90 95
Glu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 1650 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1650 Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Phe Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Leu Pro Phe 85 90 95 Met Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1651
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1651
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Phe Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Ala Pro Trp 85 90 95 Lys Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1652 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1652 Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Trp Trp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Met Pro 85 90
Glu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
95
<210> 1653 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1653 Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Trp Trp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Leu Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Glu Pro 85 90 95 Asn Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1654 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1654 Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Trp Trp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Met Pro Ser 85 90 95 Glu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 1655 <211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1655
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Tyr Met Gly Ser Tyr Trp Trp Ser 50 55
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 "70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Glu Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Leu Tyr Met Pro Val
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1656 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1656 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 1 5 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Tyr Met Gly Ser Tyr Trp Trp Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Glu Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Leu Tyr Gly Pro Gly
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1657 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1657 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Ile Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Trp Trp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Leu Pro Phe 85 90 95 Met Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1658 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1658
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 I5
Asd Arq Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Met Gly Ser Tyr Trp Trp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Ala Pro Trp 85 90 95 Lys Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1659 <211> 107 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1659
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Ala Pro Gln
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1660 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1660 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 1 5 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Tyr Met Gly Ser Tyr Ser Gly Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 Asn Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Leu Tyr Glu Pro Leu
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1661
<211> 108
<212> PRT
<213> Horno sapiens
<400> 1661
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Ser Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1662 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0> 1662 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Asn Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Tyr Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1663 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1663 Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Thr Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 80 65 70 75 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1664 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1664 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Thr Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1665 <211> 108 <212> PRT
<213> Horno sapiens
<4 00> 1665 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Val Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1666
<211> 108
<212> PRT
<213> Horao sapiens
<400> 1666 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1667 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1667
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Leu Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1668 . <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1668
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Thr Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1669 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1669
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Val 50 Gly Ser Tyr Leu Pro 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg <210> 1670
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1670 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Thr Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Val Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1671 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 1671 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Asn Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1672 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0> 1672
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20
Asn Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 30
Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe
90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1673 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1673 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Thr Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Asn Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Phe Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1674 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1674 Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Ser Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1675 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 32
<223> Xaa = Any Amino Acid
<4 00> 1675
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Xaa 25 30 Ser Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Phe Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1676 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1676 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Thr Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Ser Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Phe Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1677 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0> 1677
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Tyr Met Ala Ser Tyr Leu Pro Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 30
Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 45
Gly Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1678 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1678
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<210> 1679 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1679 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Trp His Tyr Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1680 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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<210> 1681 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 0 0 > 1681 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Trp Ile Gly 30 Pro Tyr Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Ser 50 Ser Trp Tyr Leu Pro 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1682 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1682
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1 5
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20
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40
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50 55
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Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
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75 80
Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Phe
90 95
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<210> 1683 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<4 00> 1684
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10 15
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25 30
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40 45
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50 55 60
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85 90 95
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<213> Homo sapiens
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100
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10 15
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30
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40 45
Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
55 60
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70 75 80
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Phe Pro Pro Phe 85 90 95
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<213> Homo sapiens
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<210> Ii <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1688
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25 30
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50 55 60
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85 90 95
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<213> Homo sapiens <4 00> 1689
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1S 10 I5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tvr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Glv
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
95
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1690
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1 5
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50
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15
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30
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40 45
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90 95
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<213> Homo sapiens
<400> 1691
Asp Ile Gln Met Thr Gln
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr 20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln 35
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu
50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp 65 70
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr
100
Ser Pro
Cys Arg
Lys Pro
40 Pro Ser
55
Phe Thr Tyr Cys Lys Val
Ser Ser Leu Ser Ala Ser
10
Ala Ser Gln Trp Ile Gly 30
Gly Lys Ala Pro Lys Pro 45
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Leu Thr Ile Ser Ser Leu 75
Gln Gln Asp Leu Phe Val
90
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Val Gly
15
Pro Tyr
Leu Ile
Ser Gly
Gln Pro 80 Pro Phe 95
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<213> Homo sapiens
<400> 1692 ο ^7 . _Ί
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
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Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Leu Val Pro Pro Phe
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
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<212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1693
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10 15
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25 30
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40 45
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50 55 60
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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<213> Homo sapiens
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<210> 1695 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1695
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 40 45
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50 55 60
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Phe Tyr Pro Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1696 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1696
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
40 45
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50 55 60
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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<213> Homo sapiens <4 00> 1697
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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<213> Homo sapiens
<4 00> 1698
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<213> Homo sapiens <4 00> 1701 Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Phe Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Leu Ser Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
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<213> Homo sapiens
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100 105
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<213> Homo sapiens
<400> 1704 ι ο ^nr-i
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1 5 10 15
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25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
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<213> Homo sapiens
65
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100
<210> 1706
<211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
50
Ser Gl; 65
Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 5 10 15 Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Ile Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu 40 45 Gly Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 55 60 Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 70 75 80 Phe Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Met Phe Pro Pro 85 90 95 Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 1707 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1707
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1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
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50 55
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Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
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Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 45
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<213> Homo sapiens
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15
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
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75 80
Gln Gln Asp Ile Leu Pro Pro Phe
90 95
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1710 Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Ile Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Phe Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Phe Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1711 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 1711 Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Phe Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1712 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANT
<222> 96
<223> Xaa = Any Amino Acid
<4 00> 1712
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Tyr Met Gly Tyr Trp Ala-Pro Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Leu Val Pro Pro Xaa
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1713 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1713
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met 50 Gly Tyr Trp Ala Pro 55 Gly Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Gly Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Val Thr Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1714 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1714
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Val Tyr Pro Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1715 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1715
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Val Leu Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1716 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1716 Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Phe Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Phe Tyr Phe Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1717 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1717 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Phe Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Ser Ser Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1718 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1718
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Ile Tyr Pro Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1719 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1719 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Pro Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Ile Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Phe Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Lys Ala Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1720 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1720
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Phe Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp His Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1721 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1721
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Pro Leu Ile Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Leu Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1722
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1722
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Phe Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1723 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1723
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Val Phe Pro Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg <210> 1724 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1724 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 1 5 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Glu Pro 40 Tyr Met Gly Ser Tyr Leu Pro Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 30
Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asp Ala Ser Pro Pro Phe
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1725
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1725 Val 15 Gly Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr 20 25 30 Ile Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu 35 40 45 Gly Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Phe Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Gly Gly Glu Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1726 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 1726
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Pro Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Tyr Trp Ala Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Leu Tyr Pro Pro Tyr 85 90
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
95
<210> 1727 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1727
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asd Arq Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asp Asn Tyr
25 30
Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
40 45
Tyr Arg Ala Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ala Ile Leu Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1728 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 1728 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Asp Trp Gly 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Thr Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 His 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Ser Trp Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1729 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1729
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ala Trp Asp
25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Asp Met Ser Met Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Thr Tyr Arg Leu Pro Met
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1730
<211> 108
<212> PRT
<213> Horao sapiens
<4 00> 1730 Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Met Met His 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Asn Gly Ser Val Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Ile Phe His Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1731
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1731 Val Gly Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Pro Trp Asp 20 25 30 Leu His Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Phe Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Leu Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1732 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1732
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Pro Trp Asp
25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Asp Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gln Pro 80 Ser 65 Gly Ser Gly Thr Asp 70 Phe Thr Leu Thr Ile 75 Ser Ser Leu Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Thr Tyr Ser Leu Pro 95 Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1733 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1733 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 Ser 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 20 25 30 Val Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Pro Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Trp Ile Ile Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Tyr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Val Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 1734 <211> 119 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0> 1734 _ ^
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe
25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Glu Gly Gly Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lvs Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Pro Lys Arg Gly Pro Trp Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly
100 105 HO
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1735 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1735 Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 20 25 30 Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Val Ser Trp 50 Ile Ile Ser Ser Gly 55 Thr Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys 65 Gly Arg Phe Thr Ile 70 Ser Arg Asp Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Phe Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 1736 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 0 0> 1736
Aso Ile Gln Thr Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Ile Gly Arg Tyr
25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Asp Ser Ser Val Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Glv Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Arg Met Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1737 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1737
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Tyr Asp Ser Ser Val Leu Gln Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Val 15 Gly Ala Ser Gln Tyr Ile Gly Arg Tyr 30 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Leu Thr Ile 75 Ser Ser Leu Gln Pro 80 Gln Gln 90 Arg Tyr Met Gln Pro 95 Phe Glu Ile Lys Arg 105 <210> 1738 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1738 Asp -ι Ile Gln Met Thr C Gln Ser Pro 1 Asp Arg Val Thr .J Ile Thr Cys Arg 20 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 35 40 Tyr Asn Gly Ser Gln Leu Gln Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Phe Gly Gln O O Gly Thr Lys Val
100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Gln Trp Ile Gly Arg Tyr 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Arg Tyr Leu Gln Pro Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1739 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1739 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Ile Ser Arg Gln 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Gly Ala Ser Val Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Ile Thr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Val Lys Arg 100 105
<210> 1740 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1740
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Ile Gly Arg Tyr
25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Asp Ser Ser Val Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Ser Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1741 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1741 . _
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 Ι5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile His Arg Gln
25 30
Leu Lys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Tyr Ala Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Glv Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Phe Ser Lys Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1742 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1742
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 I5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Lys Ile Ala Thr Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Arg Ser Ser Ser Leu Gln Ser Ala Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ala Val Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1743 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1743
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Tyr Asn Val Ser Arg Leu Gln Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Gln Trp Ile Asp Thr Gly 30
Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
100
75 80
Gln Gln Tyr Trp Gly Ser Pro Thr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1744 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1744 Val 15 Gly Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Tyr Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Tyr Asn Ala Ser His Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Val Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Ile Gly Asp Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 1745 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1745
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Tyr Arg Leu Ser Val Leu Gln Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 30
Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80 Gln Gln Thr Tyr Asn Val Pro Pro
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 1746 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1746
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asd Arq Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 4 0 45 Tyr Arg Asn Ser Phe Leu Gln Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Thr Tyr Thr Val Pro Pro
90 95
Glu Ile Lys Gln 105
<210> 1747 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1747 Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Leu Asn Trp Tyr Gin Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Tyr Arg Asn Ser Gln Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser 65 Gly Ser Gly Thr Asp 70 Phe Thr Leu Thr Ile 75 Ser Ser Leu Gln Pro 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Phe Ala Val Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 1748 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 1748 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Val Ser Ser 50 Ile Asp Phe Met Gly 55 Pro His Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Ala Lys Gly Arg Thr Ser Met Leu Pro Met Lys Gly Lys Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 1749 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1749
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Ser Leu Arg Leu 20
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Ser Thr Ile Thr
50
Lys Gly Arg Phe
65
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Ala Lys Gln Asn
100
Leu Val Thr Val 115
5
Ser Cys Ala Ala
Val Arg Gln Ala 40
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Thr Ile Ser Arg 70
Ser Leu Arg Ala
85
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10
Ser Gly Phe Thr
25
Pro Gly Lys Gly
Val Thr Tyr Tyr 60
Asp Asn Ser Lys
75
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90
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15
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Leu Glu Trp Val 45
Ala Asp Ser Val
Asn Thr Leu Tyr
80
Val Tyr Tyr Cys 95
Gly Gln Gly Thr 110
<210> 1750 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1750 ..
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Arg Tyr
25 30
Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Leu Pro Gly Gly Asp Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lvs Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 7 0 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gln Thr Pro Asp Tyr Met Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1751 <211> 117 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1751 ^ ..
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Trp Lys Tyr
25 30
Asn Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Leu Gly Glu Gly Asn Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lvs Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Met Asp Tyr Lys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 HO
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1752 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1752 _ „ τ
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Glu Tyr
25 30
Asn Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Leu Pro His Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 ^5
Ala Lys Gln Asp Pro Leu Tyr Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1753 <211> 120 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1753 _
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Leu Tyr
25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Val Asn Ser Gly Val Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 7O 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp. Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Leu Asn Gln Ser Tyr His Trp Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 HO
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
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<213> Homo sapiens
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Ser Leu Arg Leu 20
Arg Met Ser Trp 35
Ser Thr Ile Ile
Leu Glu Ser Gly
5
Ser Cys Ala Ala
Val Arg Gln Ala 40
Ser Asn Gly Lys
Gly Gly Leu Val 10
Ser Gly Phe Thr
25
Pro Gly Lys Gly Phe Thr Tyr Tyr
Gln Pro Gly Gly 15
Phe Ser Asp Tyr 30
Leu Glu Trp Val 45
Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ue Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 °
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gln Asp Trp Met Tyr Met Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
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<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5
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15
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<213> Homo sapiens
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Tyr Arg Asn Ser
50
Ser Gly Ser Gly
65
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Thr Phe Gly Gln 100
Thr Gln
5
Ile Thr
Gln Gln
Pro Leu
Thr Asp
70 Thr Tyr
85
Gly Thr
Ser Pro
Cys Arg
Lys Pro
40 Gln Ser
55
Phe Thr Tyr Cys Lys Val
Ser Ser Leu Ser Ala Ser 10
Ala Ser Gln Ser Ile Ser 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu 75
Gln Gln Thr Tyr Arg Val 90
Glu Ile Lys Arg 105
Val Gly
15
Ser Tyr
Leu Ile
Ser Gly
Gln Pro 80 Pro Pro 95
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Asp^Ile^Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly l 5 10 13 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln His Ile His Arg Glu 20 25 30 Ile Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Gly Tyr Gln Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gln Pro Λ A Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 65 70 75 80 Tyr Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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<213> Homo sapiens <400> 1758
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10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln His Ile His Arg Glu
25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
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50 55 60
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85 90 95
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<210> 1759 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens m
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<210> 1761 <211> 108 <212> PRT
<213> Horno sapiens
50
Ser Gl; 65
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<210> 1762 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
50
Ser Gl; 65
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<210> 1763 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1763
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10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Tyr Arg His
25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
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50 55 60
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85 90 95
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115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Trp Pro Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 HO
<210> 1765
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1765
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10 Ι5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Trp Pro Tyr
25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Pro Phe Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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Val Thr Val Ser Ser 115
105
110
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<213> Homo sapiens
<400> 1766 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Trp Pro Tyr 20 25 30 Val Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Thr 50 Ile Ser Pro Phe Gly 55 Ser Thr Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Γ) Γ\ 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Lys Leu Ser Asn Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val 115 Ser Ser
<210> 1767 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1767 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Trp Pro Tyr 20 25 30 Val Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Thr Ile Ser Pro Phe Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val Val Lys Asp Asn Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1768 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1768
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Trp Pro Tyr 30 Thr Met Ser 35
Ser Thr Ile
50
Lys Gly Arg
65
Leu Gln Met
Ala Lys Asn
Leu Val Thr 115
<210> 1769 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4 00> 1769 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Trp Pro Tyr 20 25 30 Thr Met Ser 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr 50 Ile Ser Pro Phe Gly 55 Ser Thr Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Lys Thr Gly Pro Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 1770
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 1770
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Trp Pro Tyr 20 25 30 Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Pro Phe Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Thr Glu Asn Arg Gly Val Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Pro Phe Gly 55 Ser Thr Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Phe Thr Ile 70 Ser Arg Asp Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Thr Gly Gly Lys Gln Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Val Ser Ser
<210> 1771 <211> 122 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1771 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Trp Pro Tyr 20 25 30 Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Pro Phe Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Asp Val Leu Lys Thr Gly Leu Asp Gly Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 1772 <211> 120 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1772 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Met Ala Tyr 20 25 30 Gln Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile His Gln Thr Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val Arg Ser Met Arg Pro Tyr Lys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 1773 <211> 120 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0> 1773
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Asp Tyr 20 25 30 Asp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Met Ile Ser Ser Ser Gly Leu Trp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 1774 <211> 121 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1774
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe His 30 Asp Tyr Val Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Leu 50 Ile Lys Pro Asn Gly 55 Ser Pro Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Gly Arg 100 Gly Arg Phe Asn Val 105 Leu Gln Phe Asp Tyr 110 Trp Gly Gln Gly Thr 115 Leu Val Thr Val Ser 120 Ser
<210> 1775 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 1775
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg His Tyr 20 25 30 Arg Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Arg Pro Asp Gly Thr Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Tyr Met Gly Asp Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 1776 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 1776
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Met Trp Asp 20 25 30 Lys Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45 Ser Phe Ile Gly Arg Glu Gly Tyr Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Val Ala Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 1777 <211> 117 <212> PRT <213> Homo ; sapiens <4 00> 1777 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Trp Ala Tyr 20 25 30 Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Trp Gly Thr Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Gly Gln Gly Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1778 <211> 115 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Camelid <4 00> 1778 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Pro Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe 20 25 30 Gly Met Thr Trp Val Arg Trp Ala Pro Gly Lys Gly Val Glu Trp Val 40 45 Ser Gly Ile Ser Ser Leu Gly Asp Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Asn Pro Gly Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr 100
105
110
Val Ser Ser 115
<210> 1779 <211> 115 <212> PRT <213> Unknown
<220>
<223> Camelid <4 00> 1779
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Phe Gly Met Ser 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Glu Pro 45 Glu Trp Val Ser Glu 50 Ile Ser Gln Ser Gly 55 Glu Asn Thr Ile Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Lys Pro Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Thr Ile Gly Gly 100 Ser Leu Ser Arg Ser 105 Ser Gln Gly Thr Gln 110 Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 1780 <211> 114 <212> PRT <213> Unknown
<220>
<223> Camelid
<400> 1780
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Thr Cys Thr Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ser 30 Ser Phe Gly Met Ser 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ala 50 Ile Ser Ser Asp Ser 55 Gly Thr Lys Asn Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Met Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Pro Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Val Ile Gly Arg 100 Gly Ser Pro Ser Ser 105 Gln Gly Thr Gln Val 110 Thr Val Ser Ser
<210> 1781 <211> 114 <212> PRT <213> Unknown <220>
<223> Camelid <4 00> 1781
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asp Gly Ser Asp Lys Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Lys Lys Met Leu Thr 65 70 75 80
Leu Asp Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ile Gly Arg Gly Ser Pro Ala Ser Gln Gly Thr Gln Val Thr Val 100 105 110
Ser Ser
<210> 1782 <211> 128 <212> PRT <213> Unknown
<220>
<223> Caraelid <400> 1782
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Thr Thr Phe Ser Ser Ala 20 25 30 Ala Met Gly 35 Trp Phe Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Glu Arg 45 Glu Phe Val Gly Ala Ile Lys Trp Ser Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Asn 85 Leu Lys Pro Glu Asp 90 Thr Gly Val Tyr Thr 95 Cys Ala Ala Asp Arg Asp Arg Tyr Arg Asp Arg Met Gly Pro Met Thr Thr 100 105 110 Thr Asp Phe Arg Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 1783 <211> 124 <212> PRT <213> Unknown
<220>
<223> Camelid <4 00> 1783
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Phe 25 30 Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Glu Arg Glu Phe Val
40 45
Ala Ser Ile Gly Ser Ser Gly Ile Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Leu Cys Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Asn Arg Tyr Gly Ile Pro Tyr Arg Ser Gly Thr Gln Tyr Gln
100 105 110
Asn Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 1784 <211> 120 <212> PRT <213> Unknown
<220>
<223> Camelid
<4 00> 1784 Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Leu Thr Phe Asn 30 Asp Tyr Ala Met Gly 35 Trp Tyr Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Glu Arg 45 Asp Met Val Ala Thr Ile Ser Ile Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu 85 Lys Pro Glu Asp Thr 90 Ala Ile Tyr Tyr Cys 95 Val Ala His Arg Gln 100 Thr Val Val Arg Gly 105 Pro Tyr Leu Leu Trp 110 Gly Gln Gly Thr Gln 115 Val Thr Val Ser Ser 120
<210> 1785 <211> 123 <212> PRT <213> Unknown
<220>
<223> Camelid
<4 00> 1785
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Lys Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Gly Ser Gly Arg Ser Asn Ser Tyr Asn Tyr Tyr Ser Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Ser Thr Asn Leu Trp Pro Arg Asp Arg Asn Leu Tyr Ala Tyr 100 105
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 120
110
<210> 1786 <211> 125 <212> PRT <213> Unknown
<220>
<223> Camelid
<400> 1786
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Leu Gly Ile Tyr
25 30
Arg Met Gly Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr Arg Tyr Leu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Thr Lys Asn Ala Val Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Asp Ser Ser Gly Arg Leu Tyr Trp Thr Leu Ser Thr Ser Tyr
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 120 125
<210> 1787 <211> 125 <212> PRT <213> Unknown
<220>
<223> Camelid <400> 1787
Gln Val Gln Leu Val Glu Phe Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Leu Gly Ile Tyr 20 25 30 Lys Met Ala Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr Arg Tyr Ile Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Met Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Asp Ser Ser Gly Arg Leu Tyr Trp Thr Leu Ser Thr Ser Tyr 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 1788 <211> 124 <212> PRT <213> Unknown <220>
<223> Camelid <4 00> 1788
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Pro Tyr 20 25 30 Thr Met Gly 35 Trp Phe Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Glu Arg 45 Glu Phe Leu Ala Gly 50 Val Thr Trp Ser Gly 55 Ser Ser Thr Phe Tyr 60 Gly Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ala Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Thr Val Thr 65 70 75 80 Leu Glu Met Asn Ser 85 Leu Asn Pro Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Ala Ala Tyr 100 Gly Gly Gly Leu Tyr 105 Arg Asp Pro Arg Ser 110 Tyr Asp Tyr Trp Gly 115 Arg Gly Thr Gln Val 120 Thr Val Ser Ser
<210> 1789 <211> 131 <212> PRT <213> Unknown
<220>
<223> Camelid <4 00> 1789
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Leu Asp 30 Ala Trp Pro Ile Ala 35 Trp Phe Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Glu Arg 45 Glu Gly Val Ser Cys 50 Ile Arg Asp Gly Thr 55 Thr Tyr Tyr Ala Asp 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ser Asp Asn Ala Asn Asn Thr Val Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Thr Asn Ser Leu Lys 85 Pro Glu Asp Thr Ala 90 Val Tyr Tyr Cys Ala 95 Ala Pro Ser Gly Pro 100 Ala Thr Gly Ser Ser 105 His Thr Phe Gly Ile 110 Tyr Trp Asn Leu Arg 115 Asp Asp Tyr Asp Asn 120 Trp Gly Gln Gly Thr 125 Gln Val Thr Val Ser 130 Ser
<210> 1790 <211> 126 <212> PRT <213> Unknown
<220>
<223> Camelid
<4 00> 1790
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Asp 30 His Tyr Thr Ile Gly 35 Trp Phe Arg Gln Val 40 Pro Gly Lys Glu Arg 45 Glu Gly Val Ser Cys 50 Ile Ser Ser Ser Asp 55 Gly Ser Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ser Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Thr 85 Leu Glu Pro Asp Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Ala Gly Gly Leu Leu Leu Arg Val Glu Glu Leu Gln Ala Ser Asp 100 105 110 Tyr Asp Tyr 115 Trp Gly Gln Gly Ile 120 Gln Val Thr Val Ser 125 Ser
<210> 1791 <211> 128 <212> PRT <213> Unknown
<220>
<223> Camelid
<4 0 0> 1791
Ala Val Gln Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Thr Ala Ser 25 Gly Phe Thr Leu Asp 30 Tyr Tyr Ala Ile Gly 35 Trp Phe Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Glu Arg 45 Glu Gly Val Ala Cys 50 Ile Ser Asn Ser Asp 55 Gly Ser Thr Tyr Tyr 60 Gly Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Lys Pro Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Asp 100 Arg His Tyr Ser Ala 105 Ser His His Pro Phe 110 Ala Asp Phe Ala Phe 115 Asn Ser Trp Gly Gln 120 Gly Thr Gln Val Thr 125 Val Ser Ser
<210> 1792 <211> 120 <212> PRT <213> Unknown
<220>
<223> Camelid
<4 00> 1792
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Tyr Gly Leu Thr Phe Trp Arg Ala
25 30
Ala Met Ala Trp Phe Arg Arg Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val
40 45
Val Ala Arg Asn Trp Gly Asp Gly Ser Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85
Ala Ala Val Arg Thr Tyr Gly Ser Ala 100 105
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 1793 <211> 123 <212> PRT <213> Unknown
<220>
<223> Camelid <400> 1793
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Asp Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Phe Ser Gly Arg Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Gly 35 Trp Phe Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Glu Arg 45 Glu Phe Val Ala Ala 50 Ile Asn Arg Asn Gly 55 Gly Thr Thr Asn Tyr 60 Ala Asp Ala Leu Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Lys Pro Asp Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Ala Arg Glu Trp Pro Phe Ser Thr Ile Pro Ser Gly Trp Arg Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln 115 Gly Thr Gln Val Thr 120 Val Ser Ser
<210> 1794 <211> 125 <212> PRT <213> Unknown
<220>
<223> Camelid <400> 1794
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Trp Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Pro Thr Ala Ser Ser His 20 25 30 Ala Ile Gly 35 Trp Phe Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Glu Arg 45 Glu Phe Val Val Gly 50 Ile Asn Arg Gly Gly 55 Val Thr Arg Asp Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Val Glu Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Arg 85 Leu Lys Pro Glu Asp 90 Ser Ala Ile Tyr Ile 95 Cys Ala Ala Arg Pro Glu Tyr Ser Phe Thr Ala Met Ser Lys Gly Asp Met 100 105 110 Asp Tyr Trp 115 Gly Lys Gly Thr Leu 120 Val Thr Val Ser Ser 125
90 95
Thr Tyr Asp Ile Trp Gly Gln 110
<210> 1795 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <400> 1795
cgcaaatggg cggtaggcgt g
<210> 1796 <211> 17 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 1796 tgagtgggtg gagactg
<210> 1797 <211> 26 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <4 00> 1797
ataccatggg gtcgacggac atccag
<210> 1798 <211> 31 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <4 O 0> 1798
ttcttttgcg gccgcccgtt tgatttccac
<210> 1799 <211> 20 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <400> 1799
ttcgctatta cgccagctgg
<210> 1800 <211> 19 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<4 00> 1800
cagtcaggca ccgtgtatg
<210> 1801 <211> 20 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <4 00> 1801
aaagggggat gtgctgcaag
<210> 1802 <211> 21 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<4 00> 1802
aacaatgcgc tcatcgtcat c
<210> 1803 <211> 7 <212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker <4 0 0> 1803
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 1 5
<210> 1804 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1804
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcct aagtatgata tgatgtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatcg attgatcatc tgggtgttaa tacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaagagtct 300
gattggccga gttttgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 1805 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1805
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgat gtttatgaga tggattgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatct attagtgctt atggtgatca gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaatctggt 300 actggttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 1806 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1806
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaacg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac atgtcgtttg actactgggg tcagggaacc
<210> 1807 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 gatgcggaga tggattgggt ccgccaggct 120 attagtcctg agggtactaa tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagctggt 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 1807
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttccg ccagggaagg gtctagagtg ggtctcagct gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac agtgggtttg actactgggg tcagggaacc
<210> 1808 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tctgatgaga tggattgggt ccgccaggct 120 attgatccta agggttctcg tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagcgggt 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 1808
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttggg ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatct gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac tcttcttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
gagtatgaga tggattgggt ccgccaggct 120
attaattcgg ttggtttttt gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaagcgggg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 1809 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1809
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttaag ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaacg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac acttcttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 gaggtggaga tggattgggt ccgccaggct 120 attgatggga gtggtgttgg tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaggtggt 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 1810 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 0 0> 1810
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcat ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaacg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac actagttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtagagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 gagtctgaga tggattgggt ccgccaggct 120 attaatggtt ctggtgagag tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagcgggt 300 ctggtcaccg tctcgagc 348 <210> 1811 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1811
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgcgcag cctccggatt cacctttcat ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaacg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gattcgtttg actactgggg tcagggaacc
<210> 1812 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 actatggaga tggattgggt ccgccaggct 120 attgatggtc ttggtactca tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagctggg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 1812
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt caccttttct ccagggaagg gtctggagtg ggtctcatcg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat actgggtttg actactgggg tcagggaacc
<210> 1813 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 gcgtatgaga tggattgggt ccgccaggct 120 atttcgcagc gtggtgagtt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaatcgggt 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 1813
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgcg ccagggaagg gtctagagtg ggtctcagct gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat gatccgtttg actactgggg tcagggaacc
<210> 1814 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 agtcatgaga tggattgggt ccgccaggct 120 attagtggta gtggtggtag cacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagcgggt 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 1814
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgag ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaact gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gatccgtttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tctactgata tggattgggt ccgccaggct 120 attgggcggt cgggtctaga tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagcgtat 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 1815 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1815
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttatg ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaact gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 gattcggata tggattgggt ccgccaggct 120 atttcgccta gtggtgagct gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaagcgtat 300 agtccttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 1816 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1816
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgag ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaact gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat gattggactt ttttgaagac ggttgttttt gtctcgagc
<210> 1817 <211> 351 <212> DNA <213> Ηοπιο sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aattatgata tgatgtgggt ccgccaggct 120
attactcatc atggtattat tacatattac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagaggag 300 gactactggg gtcagggaac cctggtcacc 360
369
<4 00> 1817
gaggtgcaac tgttggagtc tgggggaggc tcctgcgcag cctccggatt cacctttggg ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatct gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat ggtctgggtt ttgactactg gggtcaggga
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
gggtatgata tgagttgggt ccgccaggct 120
attgatggtg tgggtcctca tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaaggtttt 300
accctggtca ccgtctcgag c 351
<210> 1818 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1818
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgag ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatct gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac actgggtttg actactgggg tcagggaacc
<210> 1819 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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<4 00> 1819
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<210> 1820 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1820
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gatgcggaga tggattgggt ccgccaggct 120 attagtgatt cgggtgttca tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagcgggg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 1821 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1821
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgat ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaacg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac acggggtttg actactgggg tcagggaacc
<210> 1822
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatagtgaga tggattgggt ccgccaggct 120 atttcgggta agggttcgac gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagcgggt 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 1822
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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<210> 1824 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 cattcggaga tggattgggt ccgccaggct 120 atttctgggg gtggtgatac tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagcgggt 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 gattatgaga tggattgggt ccgccaggct 120 atttcggcta ctggtgattc tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagcgtat 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
gattatgaga tggattgggt ccgccaggct 120
attactccgg atggtcagac tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaagctggg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 1829 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
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<210> 1831 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatagtgaga tggattgggt ccgccaggct 120 atttctgtgc atggtgcgga tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagcgggg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
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<210> 1834 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
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<212> DNA
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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<210> 1838 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 0 0> 1838
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<210> 1839 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 atgtatgaga tggattgggt ccgccaggct 120 attgatctgg cgggtcttca tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagcgggt 300 ctggtcaccg tctcgagc 348 <210> 1840 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
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<210> 1842 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
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<210> 1843 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
gatgcggaga tggattgggt ccgccaggct 120
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<210> 1849 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggattgggt ccgccaggct 120 attacttcgc atggtattga tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagctttt 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 1849 ..
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
gattatgaga tggattggat ccgccaggct 120
attggtccgt ctggttcgtt cacacgctac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaagcgtat 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 1853
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttaat ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaact gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gatggttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 1854
<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
ctgtattcta tggattgggt ccgccaggct 120
attgatcgta atggtgagcg tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaagctttt 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 gattatgata tgatgtgggt ccgccaggct 120 atttctgatt ggggtaggcg gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagaggcg 300 ggtcagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360
<210> 1855
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 1855
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgcg ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaact gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat tcggtggaga atgagtttga ctactggggt
<210> 1856
<211> 348
<212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
ctgtatgata tgagttgggt ccgccaggct 120
attacgcctt tgggttcgcc gacatactac 180
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<400> 1856
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgat ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatct gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat actggttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 1857
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
gtttatgaga tggattgggt ccgccaggct 120
attagtgctt atggtgatca gacatactac 180
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accgcggtat attactgtgc gaaatctggt 300
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<400> 1857
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<210> 1858
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatagtgaga tggattgggt ccgccaggct 120 atttctgtgc atggtgcgga tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagcgggg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 0 0> 1858
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<210> 1859 <211> 348 <212> DNA
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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<4 0 0> 1859
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<210> 1860
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
gattatgaga tggattgggt ccgccaggct 120
attagtacta atggtatgca tacatactac 180
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<210> 1861
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
gatcatgaga tggattgggt ccgccaggct 120
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<4 00> 1861
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<210> 1862
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
cgggatgaga tggattgggt ccgccaggct 120
attgatgggc atggtttgcg gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaagctggt 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 1862
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgag ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaact gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac tcgggttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 1863
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aagtatgaga tggattgggt ccgccaggct 120 atcagtcctg atggtatggt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagctgct 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 1863
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 agtgcggaga tggattgggt ccgccaggct 120 attgagcgtg atggtactac tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa catgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagctggg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 1864 <2ll> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 0 0> 1864
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<210> 1865
<211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
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attagtccgc ctggtaattt aacatactac 180
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<210> 1866
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
ggtatggaga tggattgggt ccgccaggct 120
attagtcctg gtggtcagga tacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaagcgggt 300
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<400> 1866
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<211> 369
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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attaataatt cgggtacgaa gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaagctggg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 1867
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<211> 348
<212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
aattatgata tgatgtgggt ccgccaggct 120
attactcatc atggtattat tacatattac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaagaggag 300 gactactggg gtcagggaac cctggtcacc 360
<4 00> 1868
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaact gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat
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<210> 1869 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1869
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatcg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac actggttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aggtatgata tggattgggt ccgccaggct 120 attactggga gtggtgctat gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagcgggg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 1870 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 0 0> 1870
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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<210> 1871 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1871
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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actggttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 1872 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1872
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attggtccgt ctggttcgga gacatactac 180
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<400> 1873
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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<400> 1874
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aagagtgaga tggattgggt ccgccaggct 120 attgattcga agggtcttcg gacatactac 18 0 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagctttt 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
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<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1875 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactccg ctgcaaatga acgccttttg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg actactgggg
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<210> 1876 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1876
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttaag ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaact gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat gcgggttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 gattatgaga tggattgggt ccgccaggct 120 attgattcga agggtcttcg gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagctttt 300 ctggtcaccg tctcgagc 34 8
<210> 1877
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
< 4 0 0 > 1877 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactccg ctgcaaatga acggggtttg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg actactgggg
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ttggtacagc gattatgaga attggtccgt tcccgcgaca accgcggtat ctggtcaccg
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<400> 1878
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<210> 1879 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
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actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 34 8
<210> 1880 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
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tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg actactgggg
tgggggaggc cacctttggt ggtctcaact gttcaccatc tgccgaggac tcagggaacc
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<4 00> 1882 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactccg ctgcaaatga actagttttg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg actactgggg
tgggggaggc cacctttcct ggtctcaagt gttcaccatc tgccgaggat tcagggaacc
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cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 tacatactac 180 cacgctgtat 240 gaaatctggt 300 348
<210> 1883 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1883 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactccg ctgcaaatga actgggttta
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg ggtactgggg
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tccatcctcc ggcgattatg gatcggtggt tgggacagat ctgtcggcag acgg
ctgtctgcat ggggatttag gggtccgtgt ttcactctca ggggcgatgg
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<400> 1885 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagtca ctaagctcct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
tccatcctcc ttttattgct gatcagtggg tgggacagat ctgtcggcag acgg
ctgtctgcat catggtttat gtgtccgtgt ttcactctca ggggcgatgg
ctgtaggaga cttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag gttcttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<210> 1886 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1886 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg
•tgacccagtc gggcaagttc ctaagctcct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
tccatcctcc tccgattact gatcgatact tgggacagat ctgtcggcag acgg
ctgtctgcat gatggtttag ggttcccgtt ttcactctca ggggcgatgg
ctgtaggaga cttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag gttcttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<210> 1887 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1887 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagtag ctaagctcct gcagtggatc ctacgtacta tggaaatcaa
tccatcctcc tgttattctt gatctcggct tgggacagat ctgtcttcag acgg
ctgtctgcat aatgagttac gtgtcccgtt ttcactctca acgttttggg
ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ggccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 18 0 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<210> 18 8 í <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1888
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gcctattgag aataagttaa agtggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctataag acgtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
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ggaaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1889 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 0 0> 1889
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggggattcag aataatttaa attggtacca gcagaaacca 120
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gggaccaggg tgaaaatcaa acgg 324
<210> 1890 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1890
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gtgcaagttc ggtgattgag gggaaagccc ctaagctcct gatctctggg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcggcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1891 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gatacgttat cgtggtacca gcagaaacca 120 ccgtccgggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ggggcgatgg gttcttatac gttcggccaa 300
324
<4 0 0 > 1891
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtag ggagattatt gggaaagccc ctaagctcct gatcggggtg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcggcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1892 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gagcctttag tttggtacca gcagaaacca 120 tcgtccgctt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcgg tctgcaacct 24 0 ggggcgatgg gttcttatac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1892
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ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 tctgagttag cttggtacca gcagaaacca 120 gtgtccgggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ggggcgatgg gttcttatac gttcggccaa 300
324
<210> 1893 <211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1893
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<210> 1894 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 aaggagttag cgtggtacca gcagaaacca 120 gggtccggtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 24 0 ggggcgatgg gttcttatac gttcggccaa 300
324
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<210> 1895 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gagcagttag tgtggtacca gcagaaacca 120 gggtccaggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ggtgcggtgg ggtcttatac gttcggccaa 300
324
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
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gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag agttacagta cccctaatac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1896 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1896
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtaa tcagattcgt gagccgttat cttggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatcgggggt ggttcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
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<210> 1897 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1897
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ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gatgatttag tttggtacca gcagaaacca 120 ctgtccggtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ggggcgatgg gttcttatac gttcggccaa 300
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<210> 1899 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gagcctttag tttggtacca gcagaaacca 120 tcgtccgctt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcgg tctgcaacct 240 ggggcgatgg gttcttatac gttcggccaa 300
324
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<210> 1900 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
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324
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<210> 1901 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
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324
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<210> 1902 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
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324
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<210> 1903 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 1903
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gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1905 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gcatattggt cgttggttat cttggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatagg gcgtccacgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gattttggtg atccttatac gttcggccaa 300
gggaccaagg tgggaatcaa acgg 324
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gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gattataagt ttccacttac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 1907 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1907
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagttc ggatattggg cgtatgttat cttggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatcgttggt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgttggcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1908 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ggttcctcgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagtag tctgcaacct 240 tgggctaagc cgcctacgac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1908
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<210> 1909 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 aatgagttac attggtacca gcagaaacca 120 gtgtcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 acgttttggg ggccttttac gttcggccaa 300
324
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<210> 1910 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gctgatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggtcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gattataagt ttccacttac gttcggccaa 300
324
<4 0 0> 1910
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gcctattgag gggaaagccc ctaagctcct gatctataag cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag ggaaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1911 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 aataagttaa agtggtatca gcagaaacca 120 acgtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 aatcggcaga ggcctcatac gttcggccaa 300
324
<400> 1911
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ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gtggatttag cttggtacca gcagaaacca 120 gtttcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ggggcgatgg gttcttatac gttcggccaa 300
324
<4 0 0> 1912 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattgct gggaaagccc ctaagctcct gatcgttggt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcggcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1913 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 aagaagttag cgtggtacca gcagaaacca 120 gcgtccttgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ggggcgatgg gttcttatac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1913
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca ggatattgat gggaaagccc ctaagctcct gatctatcgt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagatttag ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1914
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atgtatttaa attggtatca gcagaaaccg 120 ggttcccaat tgcaaagtcg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ttggcgtcgt atcctgtgac gttcggccaa 300
324
<4 00> 1914
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc gggcaagccc ctaagctcct gatcgcggct cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtgggcag gggaccaggg tggaaatcaa acgg
<210> 1915 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 agctatttaa attggtacca gcagaaacca 120 gcgtcctttt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ggtgcgcggg gtcctacgac gttcggccaa 300
324
<400> 1915
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtag tgttattctt gggaaagccc ctaagctcct gatctcggct cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcttcag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 1916 <211> 21 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <4 0 0 > 1916
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<210> 1917 <211> 20 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
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324
<220> <223> Primer
<400> 1917
ttgtaaaacg acggccagtg
<210> 1918 <211> 348 <212> DNA <213> Horao sapiens
<400> 1918
gaggtgcagc tgttggagtc tcctgtgcag cctccggatt ccagggaagg gtctagagtg gcagactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgcg actgggtttg actactgggg
tgggggaggc ttggtacagc cacctttgat agggaggaga ggtctcaact atttcgccgt gttcaccatc tcccgcgaca tgccgaggac accgcggtat tcagggaacc ctggtcaccg
ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggattgggt ccgccaggct 120 cgggtaggaa gacatactac 180 attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gaaagcttat 300 tctcgagc 348
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<400> 1919
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgg gattatgaga tggattgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctggagtg ggtctcaacg atttctgctg atggtaggga gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcacgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaagcgtat 300
acgtcgtttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
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<400> 1920
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttaag ccagggaagg gtctggagtg ggtctcaacg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat acgtcgtttg actactgggg tcagggaacc
<210> 1921 <211> 45 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 gggagtgaga tggattgggt ccgccaggct 120 atttctgctg atggtaggga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagcgtat 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<220>
<223> Primer
<220>
<221> variation <222> 22, 23, 28, 29 <223> η = A,Τ, C or G
<220>
<221> misc_feature <222> 22, 23, 28, 29 <223> η = A,T,C or G
<4 00> 1921 ctagagtggg tctcatctat tnnsggtnns ggtggtagca catac
<210> 1922 <211> 49 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> variation <222> 22, 23, 31, 32 <223> η = Α,Τ,C or G
<220>
<221> misc_feature <222> 22, 23, 31, 32 <223> η = Α,Τ,C or G
<4 00> 1922
ctagagtggg tctcatctat tnnsggtagt nnsggtagca catactacg
<210> 1923 <211> 54 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> variation <222> 22, 23, 37, 38 <223> η = A,T,C or G
<220>
<221> misc_feature <222> 22, 23, 37, 38 <223> η = A,Τ,C or G
<4 00> 1923
ctagagtggg tctcatctat tnnsggtagt ggtggtnnsa catactacgc agac
<210> 1924
<211> 58
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature
<222> 22, 23, 43, 44 <223> η = A,Τ,C or G
<4 00> 1924
ctagagtggg tctcatctat tnnsggtagt ggtggtagca cannstacgc agactccg
<210> 1925 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <400> 1925
aatagatgag acccactcta g
<210> 1926 <211> 42 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc__feature <222> 21, 22, 24, 25 <223> η = Α,Τ,C or G
<400> 1926
gggtctcatc tattagtggt nnsnnsggta gcacatacta cg
<210> 1927 <211> 45 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature <222> 21, 22, 30, 31 <223> η = A,Τ,C or G
<400> 1927
gggtctcatc tattagtggt nnsggtggtn nsacatacta cgcag
<210> 1928 <211> 51 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc__feature
<222> 21, 22, 36, 37 <223> η = A,T,C or G
<4 00> 1928
gggtctcatc tattagtggt nnsggtggta gcacannsta cgcagactcc g
<210> 1929 <211> 45 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <220>
<221> misc_feature <222> 24, 25, 30, 31 <223> η = Α,Τ,C or G
<400> 1929
gggtctcatc tattagtggt agtnnsggtn nsacatacta cgcag
<210> 1930 <211> 51 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature <222> 24, 25, 36, 37 <223> η = A,Τ,C or G
<4 00> 1930
gggtctcatc tattagtggt agtnnsggta gcacannsta cgcagactcc g
<210> 1931 <211> 51 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature <222> 30, 31, 36, 37 <223> η = A,Τ,C or G
<400> 1931
gggtctcatc tattagtggt agtggtggtn nsacannsta cgcagactcc g
<210> 1932 <211> 20 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Priraer <400> 1932
accactaata gatgagaccc
<210> 1933 <211> 48 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature <222> 23, 24, 32, 33
<223> η = A,Τ,C or G <4 00> 1933
atattactgt gcgaaagctt atnnsgggtt tnnstactgg ggtcaggg
<210> 1934 <211> 48 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Priraer
<220>
<221> misc_feature
<222> 23, 24, 26, 27 <223> η = A,Τ,C or G
<400> 1934
atattactgt gcgaaagctt atnnsnnstt tgactactgg ggtcaggg
<210> 1935 <211> 48 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <220>
<221> misc_feature <222> 26, 27, 32, 33 <223> η = A,Τ,C or G
<400> 1935
atattactgt gcgaaagctt atactnnstt tnnstactgg ggtcaggg
<210> 1936
<211> 24 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <4 00> 1936
ataagctttc gcacagtaat atac
<210> 1937 <211> 46 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature <222> 25, 26 <223> η = A,Τ,C or G
<400> 1937
gcagcctccg gattcacctt tgatnnsgag gagatggatt gggtcc
46 <210> 1938
<211> 46 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <220>
<221> misc_feature <222> 21, 22 <223> η = Α,Τ,C or G
<4 00> 1938
ggacccaatc catctcctcs nnatcaaagg tgaatccgga ggctgc
<210> 1939 <211> 43 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <220>
<221> misc_feature <222> 20, 21, 26, 27 <223> η = A,Τ,C or G
<400> 1939
agagtgggtc tcaactattn nsccgnnsgg taggaagaca tac
<210> 1940 <211> 46 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature <222> 20, 21, 29, 30 <223> η = A,Τ,C or G
<400> 1940
agagtgggtc tcaactattn nsccgtcgnn saggaagaca tactac
<210> 1941 <211> 50 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature
<222> 20, 21, 35, 36 <223> η = A,Τ,C or G
<4 00> 1941 agagtgggtc tcaactattn nsccgtcggg taggnnsaca tactacgcag
<210> 1942 <211> 56 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <220>
<221> raisc_feature
<222> 20, 21, 41, 42 <223> η = Α,Τ,C or G
<4 0 0> 1942
agagtgggtc tcaactattn nsccgtcggg taggaagaca nnstacgcag actccg
<210> 1943 <211> 21 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 1943
aatagttgag acccactcta g
<210> 1944 <211> 51 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature
<222> 21, 22, 24, 25 <223> η = A,Τ,C or G
<4 00> 1944
gggtctcaac tatttcgccg nnsnnsagga agacatacta cgcagactcc g
<210> 1945 <211> 51 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature <222> 21, 22, 30, 31 <223> η = A,Τ,C or G
<4 00> 1945
gggtctcaac tatttcgccg nnsggtaggn nsacatacta cgcagactcc g
<210> 1946 <211> 51 <212> DNA
<213> Artificial Sequence <220>
<223> Primer <220>
<221> misc_feature
<222> 21, 22, 36, 37 <223> η = Α,Τ,C or G
<4 00> 1946
gggtctcaac tatttcgccg nnsggtagga agacannsta cgcagactcc g
<210> 1947 <211> 51 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature
<222> 24, 25, 30, 31 <223> η = A,T,C or G
<4 00> 1947
gggtctcaac tatttcgccg tcgnnsaggn nsacatacta cgcagactcc g
<210> 1948 <211> 51 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature
<222> 24, 25, 36, 37 <223> η = A,T,C or G
<400> 1948
gggtctcaac tatttcgccg tcgnnsagga agacannsta cgcagactcc g
<210> 1949 <211> 51 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <220>
<221> misc__feature
<222> 30, 31, 36, 37 <223> η = A,Τ,C or G
<400> 1949
gggtctcaac tatttcgccg tcgggtaggn nsacannsta cgcagactcc g <210> 1950 <211> 20 <212> DNA
<213> Artificial Sequence <220>
<223> Primer <4 00> 1950
cggcgaaata gttgagaccc
<210> 1951 <211> 20 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <4 00> 1951
ttcaggctgc gcaactgttg
<210> 1952 <211> 22 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <4 00> 1952
cgccaagctt gcatgcaaat tc
<210> 1953 <211> 48 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc__feature <222> 23, 24, 32, 33 <223> η = Α,Τ,C or G
<4 00> 1953
atattactgt gcgaaacatg ggnnsggttt tnnstactgg ggtcaggg
<210> 1954 <211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature <222> 23, 24, 26, 27 <223> η = A,Τ,C or G
<4 00> 1954
atattactgt gcgaaacatg ggnnsnnstt tgactactgg ggtc <210> 1955 <211> 48 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <220>
<221> misc__feature <222> 26, 27, 32, 33 <223> η = Α,Τ,C or G
<4 00> 1955
atattactgt gcgaaacatg ggactnnstt tnnstactgg ggtcaggg
<210> 1956 <211> 24 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <4 00> 1956
cccatgtttc gcacagtaat atac
<210> 1957 <211> 38 <212> DNA
<213> Artificial Sequence <220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature
<222> 19, 20
<223> η = AlTfC or G
<400> 1957
gcctccggat tcacctttnn sgattatgag atggattg
<210> 1958 <211> 38 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <220>
<221> misc_feature <222> 19, 20 <223> η = A,Τ,C or G
<400> 1958
caatccatct cataatcsnn aaaggtgaat ccggaggc
<210> 1959 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature <222> 20, 21, 26, 27 <223> η = Α,Τ,C or G
<400> 1959
agagtgggtc tcaagtattn nsccgnnsgg ttcggagaca tactac
<210> 1960 <211> 50 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature <222> 20, 21, 29, 30 <223> η = A,Τ,C or G
<400> 1960
agagtgggtc tcaagtattn nsccgtctnn stcggagaca tactacgcag
<210> 1961 <211> 52 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature
<222> 20, 21, 35, 36 <223> η = A,Τ,C or G
<400> 1961
agagtgggtc tcaagtattn nsccgtctgg ttcgnnsaca tactacgcag ac
<210> 1962 <211> 55 <212> DNA
<213> Artificial Sequence .
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature <222> 20, 21, 41, 42 <223> η = A,Τ,C or G
<400> 1962
agagtgggtc tcaagtattn nsccgtctgg ttcggagaca nnstacgcag actcc
<210> 1963 <211> 21 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <4 O 0> 1963
aatacttgag acccactcta g
<210> 1964 <211> 45 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature <222> 21, 22, 24, 25 <223> η = Α,Τ,C or G
<4 00> 1964
gggtctcaag tattggtccg nnsnnstcgg agacatacta cgcag
<210> 1965 <211> 47 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature <222> 21, 22, 30, 31 <223> η = A,Τ,C or G
<400> 1965
gggtctcaag tattggtccg nnsggttcgn nsacatacta cgcagac
<210> 1966 <211> 51 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature <222> 21, 22, 36, 37 <223> η = A,Τ,C or G
<4 00> 1966
gggtctcaag tattggtccg nnsggttcgg agacannsta cgcagactcc g
<210> 1967
<211> 47
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220> <223> Primer
<220>
<221> misc_feature <222> 24, 25, 30, 31 <223> η = Α,Τ,C or G
<400> 1967
gggtctcaag tattggtccg tctnnstcgn nsacatacta cgcagac
<210> 1968 <211> 51 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <220>
<221> misc_feature
<222> 24, 25, 36, 37 <223> η = A,Τ,C or G
<4 00> 1968
gggtctcaag tattggtccg tctnnstcgg agacannsta cgcagactcc
<210> 1969
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <220>
<221> misc_feature <222> 30, 31, 36, 37 <223> η = A,Τ,C or G
<4 00> 1969
gggtctcaag tattggtccg tctggttcgn nsacannsta cgcagactcc
<210> 1970 <211> 20 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <400> 1970
gggtctcaag tattggtccg
<210> 1971
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc feature <222> 23, 24, 32, 33 <223> η = Α,Τ,C or G
<4 00> 1971
atattactgt gcgaaagcgt atnnstcgtt tnnstactgg ggtcaggg
<210> 1972
<211> 44
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature
<222> 23, 24, 26, 27 <223> η = Α,Τ,C or G
<4 00> 1972
atattactgt gcgaaagcgt atnnsnnstt tgactactgg ggtc
<210> 1973 <211> 48 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<220>
<221> misc_feature
<222> 26, 27, 32, 33 <223> η = A,T,C or G
<4 00> 1973
atattactgt gcgaaagcgt atacgnnstt tnnstactgg ggtcaggg
<210> 1974 <211> 24 <212> DNA
<213> Artificial Sequence <220>
<223> Primer <4 00> 1974
atacgctttc gcacagtaat atac
<210> 1975 <211> 29 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer <4 00> 1975
ccaagaacac gctgtatctg caaatgaac
<210> 1976 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<4 00> 1976
gttcatttgc agatacagcg tgttcttgg
<210> 1977 <211> 34 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<4 O 0> 1977
ccaagtcgac ggaggtgcag ctgttggagt ctgg
<210> 1978 <211> 29 <212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<4 00> 1978
ccaaccaagc ggccgcgctc gagacggtg
<210> 1979
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1979
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgat ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaact gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccaaggac acttcttttg actactgggg tcagggaacc
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcttatgaga tggattgggt ccgccaggct 120
atttcgccgt cgggtaggaa gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagctggg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 1980 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1980 ^ , ^ ,n
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttaag gggagtgaga tggattgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctggagtg ggtctcaacg atttctgctg atggtaggga gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaagcgtat 300
acgtcgtttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc J^a
<210> 1981 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 1981 ^ ^ rn gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttagt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaacg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccggggac gatgcttttg accactgggg tcagggaacc
<210> 1982
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
tcgtatgaga tggattgggt ccgccgggct 120
atttctgctg atggtaggga gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaagctttt 300
ctggtcaccg tctcaagc 348
<400> 1982 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgag ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatct gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac actgggtttg actactgggg tcagggaacc
<210> 1983 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
ctgggggaga tggattgggt ccgccaggct 120
attagtggta gtggtggtag cacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gaaagcttat 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 1983
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgag ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatct gcagactccg tgaagggccg gttcaccacc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac actgggtttg actactgggg tcagggaacc
<210> 1984
<211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
ctggaggaga tggattgggt ccgccaggct 120 attagtggta gtggtggtag cacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagcttat 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 1984
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttgat ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaact gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gatccgtttg actactgggg tcagggaacc
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<211> 348
<212> DNA <213> Homo sapiens
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<400> 1985
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<210> 1986 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 agggaggaga tggattgggt ccgccaggct 120 atttcgccgt cgggtaggaa gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaacaaggg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348 < 4 O O > 1986
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<213> Homo sapiens
<400> 1987
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<210> 1989
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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ctgcaaatga acggcctgcg tgccgaggac actgggttta ggtactgggg tcagggaacc
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atttcgccgt cggggaggaa gacatggtac 180
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<211> 348
<212> DNA <213> Homo sapiens
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<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gattatgaga tggattgggt ccgccaggct 120
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tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
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<210> 2015
<211> 3998
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
gattatgaga tggattggat ccgccaggct 120 attggtccgt ctggttcgtt cacacgctac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaagcgtat 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<220> <223> Vector <400> 2015
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<210> 2016 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2016
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<210> 2017
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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324
<400> 2017
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<210> 2018
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
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<400> 2018
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<210> 2019
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<400> 2019
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<210> 2023 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
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ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
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<210> 2024 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
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<210> 2025 <2U> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2025
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<210> 2026
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<210> 2027
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<210> 2029 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
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<210> 2031 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
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ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 2075
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120 attaatgatg gtggtaatgt tctctactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 2075
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 2076
<211> 354
<212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120 attaatgatg gtggtaatgt tccgtactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 2076
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 2077
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattgga agggtggtaa gacatactac 180 tccgccgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 2077
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 2078
<211> 360
<212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattgga agggtggtaa gacatactac 180 tccaaggaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354 <400> 2078
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt tactacgcag actccgtgaa gggccggttc ctgtatctgc aaatgaacag cctgcgtgcc gcggaggacg agccggggta tgactactgg
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
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accatctccc gcgacaattc caagaacacg 240
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ggtcagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360
<210> 2079 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2079
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt tactacgcag actccgtgaa gggccggttc ctgtatctgc aaatgaacag cctgcgtgcc gcggaggacg agccggggta tgactactgg
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgattgga aagcaaaggg tggtaagaca 180
accatctccc gcgacaattc caagaacacg 240
gaggacaccg cggtatatta ctgtgcgaca 300 ggtcagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360
<210> 2080 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2080
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<210> 2081
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attgattgga agggtggtaa gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 2081
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 2082
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tgaagtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtgaggt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 2082
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tgatgtgggt ccgccaggct 120 attgattggc atggtgaggt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 2083 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120 attaatgatg gtggtaatgt tgcctactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 2084
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<210> 2085
<211> 357
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tgggcatatg atatggggtg ggcccgccag 120 agtattgatt ggaagggtgg taagacatac 180 atctcccgcg acaattccaa gaacacgctg 240 gacaccgcgg tatattactg tgcgacagcg 300 cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
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<210> 2086
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggagttatg atatggggtg ggcccgccag 120 agtattgatt ggaagggtgg taagacatac 180 atctcccgcg acaattccaa gaacacgctg 240 gacaccgcgg tatattactg tgcgacagcg 300 cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
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<210> 2087 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
attgattgga agggtggtaa gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
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ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tgaagtgggc ccgccaggct 120 attgattggc atggtgaggt tacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354 <210> 2088 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2088
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cacctttgat
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 2089
<211> 355
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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<400> 2089
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<210> 2090 <211> 354 <212> DNA <213>. Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
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<400> 2090
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<210> 2091 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120
attgattgga agggtggtaa gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 2091
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacgtttggg ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 2092 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
gcgtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120
attgattgga agggtggtaa gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
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tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 599 ΛΟ ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
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<210> 2094 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
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<210> 2095 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
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<400> 2096
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<210> 2097
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 acgtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120 attgattgga agggtggtaa gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 2097
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<210> 2098
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2098
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<210> 2099 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2099
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
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ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgattgga agggtggtaa gacatactac 180
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<210> 2100 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2100
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<210> 2101 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2101
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt ctccttcctc tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120
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<210> 2102
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2102 ggggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactcag ctgcaaatga gacgagccgg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg ggtatgacta
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601
ttggtacagc gtgtatgata attgattggc tcccgcgaca accgcggtat ggaaccctgg
ctggggggtc tggggtgggt atggtaagat attccaagaa attactgtgc tcaccgtctc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 tacatactac 180 cacgctgtat 240 gacagcggag 300 gagc 354
<210> 2103 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2103 ggggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactccg ctgcaaatga gacgagccgg
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<210> 2104 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2104 ggggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactccg ctgcaaatga gacgagccgg
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<210> 2105 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2105 ggggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactccg ctgcaaatga gacgagccgg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg ggtatgacta
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cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 tacatactac 18 0 cacgctgtat 240 gacagcggag 300 tagc 354
<210> 2106 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2106 ggggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactccg ctgcaaatga gacgagccgg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg ggtatgacta
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<210> 2107 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
0)0.2^ Ό <400> 2107
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt catctttggg tggtatgaca tggggtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgattgga agggtggtaa gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 24 0
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 2108 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2108 ggggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactccg ctgcaaatga gacgagccgg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg ggtatgacta
tgggggaggc caacttcgct ggtctcaagt gttcaccatc tgccgaggac ctggggtcag
ttggtacagc tggtatgata attgattgga tcccgcgaca accgcggtat ggaaccctgg
ctggggggtc tggggtgggt agggtggtaa attccaagaa attactgtgc tcaccgtctc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 12 0 gacatactac 180 cacgctgtat 240 gacagcggag 300 gagc 354
<210> 2109 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2109
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt catgttctcc tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgattgga agggtggtaa gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 24 0
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 2110 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2110 ggggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactccg ctgcaaatga gacgagccgg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg ggtatgacta
tgggggaggc cgtgttcccg ggtctcaagt gttcaccatc tgccgaggac ctggggtcag
ttggtacagc tggtatgata attgattgga tcccgcgaca accgcggtat ggaaccctgg
ctggggggtc tggggtgggt agggtggtaa attccaagaa attactgtgc tcaccgtctc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 gacatactac 180 cacgctgtat 240 gacagcggag 300 gagc 354
<210> 2111
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2111
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt catctttcgg tggtatgaca tggggtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgattgga agggtggtaa gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 2112 <211> 354 <212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2112
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cttgttcttc ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 2113 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120 attgattgga agggtggtaa gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 2113
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaatt attgcctgca agggtggtaa gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 2114 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2114
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaaag gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 2115 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120 attggggaca agggtggtaa gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 2115
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cgtgttttcg tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgatctcg ccggtcgcaa gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 2116
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2116
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt ctggtacgac ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 gtgtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120 attgattgga agggtggtaa gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 24 0 accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354 <210> 2117 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2117
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cgtcttcgct tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgattgga agggtggtaa gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 2118 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2118
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cttgttcagc acgtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgattgga agggtggtaa gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 2119 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2119 ggggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactccg ctgcaaatga gacgagccgg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg ggtatgacta
tgggggaggc gttgttcgcg ggtctcaagt gttcaccatc tgccgaggac ctggggtcag
ttggtacagc gcctatgata attgattgga tcccgcgaca accgcggtat ggaaccctgg
<210> 2120 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ctggggggtc tggggtgggt agggtggtaa attccaagaa attactgtgc tcaccgtctc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 gacatactac 180 cacgctgtat 240 gacagcggag 300 gagc 354
<400> 2120
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt cgtcttcgac gtctatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgattgga agggtggtaa gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 2121 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2121
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgattgga agggtggtaa gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggac 300 gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 2122 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2122
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt catctttgct tggtatgata tggggtgggc ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgattgga agggtaacaa gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 2123 <211> 354 <212> DNA <213> Horao sapiens
<400> 2123
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt catctttgct ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag
<210> 2124 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
acgtatgaca tgaggtgggt ccgccaggct 120
attgattgga agggtggtaa gacatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240
accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<400> 2124
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt caccatgaac tggtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgattgga agggtggtaa gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 2125 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2125
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60
tcctgtgcag cctccggatt catctttcac acctatgaca tggggtgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgattgga agggtggtaa gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 24 0
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300
gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 2126 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2126
ggggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cttgttttgg ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 gtgtatgata tggggtgggt ccgccaggct 120 attgattcca tcggtgccaa gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacagcggag 300 gacgagccgg ggtatgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<210> 2127 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
3ο>
<400> 2127 ggggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactccg ctgcaaatga gacgagccgg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg ggtatgacta
tgggggaggc catctttgct ggtctcaacc gttcaccatc tgccgaggac ctggggtcag
ttggtacagc tggtatgata attgacaaca tcccgcgaca accgcggtat ggaaccctgg
ctggggggtc tggggtgggc agggtggtaa attccaagaa attactgtgc tcaccgtctc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 gacatactac 180 cacgctgtat 240 gacagcggag 300 gagc 354
<210> 2128 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2128 ggggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagactccg ctgcaaatga gacgagccgg
tgttggagtc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg ggtatgacta
tgggggaggc ctccttcgct ggtctcaagt gttcaccatc tgccgaggac ctggggtcag
ttggtacagc tggtatgata attgattgga tcccgcgaca accgcggtat ggaaccctgg
ctggggggtc tggggtgggt agggtggtaa attccaagaa attactgtgc tcaccgtctc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 gacatactac 180 cacgctgtat 240 gacagcggag 300 gagc 354
<210> 2129 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo . sapiens <400> 2129 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Lys Tyr 20 25 30 Asp Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp His Leu Gly Val Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Ser Asp Trp Pro Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2130
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2130
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Val Tyr 20 25 30 Glu Met ASp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Ser Ala Tyr Gly Asp 55 Gln Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2131 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2131 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Pro 30 Asp Ala Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr 50 Ile Ser Pro Glu Gly 55 Thr Asn Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Gly Met Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2132
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2132 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Ser Asp 20 25 30 Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ala 50 Ile Asp Pro Lys Gly 55 Ser Arg Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Gly Ser Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser <210> 2133
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2133
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Glu Tyr 20 25 30 Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asn Ser Val Gly 55 Phe Leu Thr Tyr Tyr 60 Ala ASp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Gly Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2134 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2134 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Glu Val 20 25 30 Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr 50 Ile Asp Gly Ser Gly 55 Val Gly Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu ASp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Gly Gly Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2135 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2135 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glu Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Glu Ser 20 25 30 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Asn Gly Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Gly Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2136 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2136
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Thr Met
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Asp Gly Leu Gly Thr His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Gly Asp Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2137 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2137
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Ser Gln Arg Gly Glu Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2138 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2138 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ala 30 Ser His Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala Pro 40 Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ala 50 Ile Ser Gly Ser Gly 55 Gly Ser Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Gly 100 Asp Pro Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2139 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2139 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Glu 30 Ser Thr Asp Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr 50 Ile Gly Arg Ser Gly 55 Leu Asp Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Tyr 100 Asp Pro Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2140
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2140 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Met Asp Ser 20 25 30 Asp Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr 50 Ile Ser Pro Ser Gly 55 Glu Leu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr 100 Ser Pro Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2141 <211> 123 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2141
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Glu Asn Tyr 20 25 30 Asp Met Met 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr Ile Thr His His Gly Ile Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Glu 100 Asp Trp Thr Phe Leu 105 Lys Thr Val Val Phe 110 Asp Tyr Trp Gly Gln 115 Gly Thr Leu Val Thr 120 Val Ser Ser
<210> 2142
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2142
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Gly Tyr 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Gly Val Gly Pro His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Gly Phe 100 Gly Leu Gly Phe Asp 105 Tyr Trp Gly Gln Gly 110 Thr Leu Val Thr Val 115 Ser Ser
<210> 2143 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2143
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala 40
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Glu Leu Glu 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2144 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2144
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Glu Asp Thr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Asn Gly Asn Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Phe Thr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2145 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2145
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Asp Ala
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Asp Ser Gly Val His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Gly Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2146 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2146 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Asp 30 Asn Ser Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Lys Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Gly 100 Thr Gly Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2147 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2147 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Gln 30 Ser Ser Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Gly Ser Ser Gly Asp Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Phe 100 Thr Ser Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2148
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2148
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Pro 30 His Ser Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Gly Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 Ala Lys Ala Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
1OO 105 no
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2149 <211> 117 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2149 Glu 1 Val Gln Leu Leu C Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu D Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Gly Val Gly Pro 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Lys Gly Phe Gly Leu Gly Phe 100 Val Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
I5
Ser Gly Phe Thr Phe Gly Gly Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
7S 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 105 no
<210> 2150 <211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2150
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Asp Met Met 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Ser Gly 50 Ile Thr Phe Asp Gly His 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Lys Glu Gly Val Asn Phe Asp 100 Thr Val Ser 115 Ser
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 15 Ser Gly Phe Thr Phe Gly Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 no
<210> 2151 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
Gly Gly 15
Ser Thr
<400> 2151
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 10
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Glu 25 30
Asp Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Gly Arg Ser Gly Leu Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75 g
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Tyr Asp Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 no
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2152 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2152
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Tyr Asp Tvr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Ala Thr Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
8^ 90 95
Ala Lys Ala Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
loo io5 no
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2153 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2153
Glu 1 Val Gln Leu Leu c; Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu J Ser Cys Ala Ala 20 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Ala Ile Thr Pro Asp Gly Gln 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Lys Ala Gly Thr Ser Phe Asp 100 Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Lys Asp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 no <210> 2154 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2154
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
ο 5 1O is
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
2S 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Asn Ser Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
/0 ^
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Aia Val Tyr Tyr Cys
Ala Lys Ala Phe Ser Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 no
Thr Val Ser Ser U
115
<210> 2155 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2155
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser G^y Phe Thr Phe Thr aL Tyr
30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Asn Pro Thr Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 ' 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp íhr Ala Val Tyr Tyr Cys
TM T 5 90 95
Ala Lys Ala Phe Thr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 im
Thr Val Ser Ser 11U
115
<210> 2156 <211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2156
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser G^y Phe Thr Phe Ala As^ Tyr
Giu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala lio Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
b 40 45
Ser Thr Ile Ser Lys Met Gly Ala Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Trp Ser Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 iin
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2157 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2157
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp aL Ser
0 25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 -
25
^ Gly Lys Gly
Ser Thr Ile Ser Val His Gly aL Asp Thr Tyr Tyr lia Asp Ser Val
5^ 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Gly Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 I10
Thr Val Ser Ser Xü
115
<210> 2158 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2158
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
/ 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Glu Met Ser
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr lia Asp Ser Val
60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 7 ^
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 9O 95
Ala Lys Ala Gly Thr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
Thr Val Ser Ser 115
100 105 110
<210> 2159 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2159 Glu 1 Val Gln Leu Leu ς Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu o Ser Cys Ala Ala 20 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Thr Ile Ser Ala Asp Gly Arg 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Lys Ser Tyr Thr Ser Phe Asp 100 Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
I5
Ser Gly Phe Thr Phe Lys Glv Ser 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
7S 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 I10
<210> 2160 <211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2160
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Ala Ser Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
ín 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
7 0 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Gly Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 no
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2161 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2161
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
O 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Glu Met Tyr
25 3o
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Leu Ala Gly Leu His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 7 5
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 Iifi
Thr Val Ser Ser 32θ
115
<210> 2162 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2162
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1O 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Gly Arg Gly Gly Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 6o
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 no
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2163 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2163
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1O 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Ser Tyr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile His Pro Thr Gly Met Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
τ 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 7S 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Ala Lys Ala Gly Asn Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 no
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2164 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2164
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
c 5 1° 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Glu Met Tyr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45 Ser Ser Ile Asp Leu Ala Gly Leu His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
1OO 105 no
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2165 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2165
Glu 1 Val Gln Leu Leu C Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu Ü Ser Cys Ala Ala 20 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Thr Ser Gly Gly 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Lys Ser Tyr Ser Pro Phe Asp 100 Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Pro Asp Val 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 no
<210> 2166 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapi ens <400> 2166 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Val 35 40 Ser Thr Ile Ser Pro Ser Gly His 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Lys Ser Gly Ser Gly Phe Asp 100 Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 15 Ser Gly Phe Thr Phe Glu Ser Ala 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
7S 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 no
<210> 2167 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 2167
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1O 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Asp Ala
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Pro Glu Gly Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
5S 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
7 0 -75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 9O 95
Ala Lys Ala Gly Met Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 no
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2168 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2168
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
o 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr
25 30
Gln Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Asn Glu Asn Gly Thr Met Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
5^ 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 "75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 Q5
Ala Lys Ala Tyr Ser Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 no
Thr Val Ser Ser U
115
<210> 2169 <211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2169
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ily Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 25
Gly Met Asp Trp Val Arg Gln Ala ρΐο Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Ser Ser Asp Gly Leu Asn Thr Tyr Tyr lia Asp Ser Val
55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp íhr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 622 goJ Ala Lys Phe Tyr Asp Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
1Q0 105 no
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2170 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2170
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Ser Tyr
25 30
Gly Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ala Ile Gly Pro Thr Gly Arg Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Tyr Thr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 no
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2171 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2171
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Glu Tyr
25 30
Gly Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Pro Asn Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 -Jcl
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Tyr Asp Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
1Q0 105 no
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2172 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2172
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 25 30
Asp Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Glu Gly Arg Gly Arg Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 SO
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
T 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 9O 95
Ala Lys Ala Phe Thr Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 iin
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2173
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2173
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Trp Tyr
25 30
Asp Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Thr Ile Thr Ser His Gly Ile Asp Thr Tyr Tyr lia Asp Ser Val
55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
^ 85 9O 95
Ala Lys Ala Phe Asp Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 no
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2174 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2174
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
c 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Glu
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Leu Pro Ser Gly Arg Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
ou 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 7 5
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 9O 95
Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 no
Thr Val Ser Ser
115 <210> 2175
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2175 Glu 1 Val Gln Leu Leu C Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu D Ser Cys Ala Ala 20 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Thr Ile Ser Pro Arg Gly Arg 50 55 Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala 85 Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Lys 100 Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Glu 30
Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val 45
Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 I10
<210> 2176 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2176 Glu Val Gln Leu Leu Glu 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys 20 Glu Met Asp Trp Val Arg Ser Ser Ile Gly Pro Ser 50 Lys Gly Arg Phe Thr Ile 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu 85 Ala Lys Ala Tyr Thr Gly 100 Thr Val Ser Ser 115
15
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tv
30
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Va
40 45
Gly Ser Glu Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Va 55 60
Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ty 75 80
Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cy
90 95
Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Va" 105 no
<210> 2177 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2177
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
I0 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
25 30
Glu Met Asp Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Gly Pro Ser Gly Ser Phe Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
^u 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 ™ 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 no
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2178 <211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2178
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Leu Tvr
25 30
Ser Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Asp Arg Asn Gly Glu Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Phe Asp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 no
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2179 <211> 120 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2179
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 I0 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Asp Tvr
25 30
Asp Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Ser Asp Trp Gly Arg Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
5O 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Ala Ala Trp Ala Glu Gly Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 no
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 2180 <211> 119 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2180 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Leu Tyr 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr 50 Ile Thr Pro Leu Gly 55 Ser Pro Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val His 100 Ser Val Glu Asn Glu 105 Phe Asp Tyr Trp Gly 110 Gln Gly Thr Leu Val 115 Thr Val Ser Ser
<210> 2181 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2181 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Val Tyr 20 25 30 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ala Tyr Gly Asp Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser
115
<210> 2182 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2182 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Asp 30 Asn Ser Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr 50 Ile Ser Val His Gly Ala 55 Asp Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Gly 100 Thr Ser Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2183 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2183 Glu Val Gln Leu 1
Ser Leu Arg Leu
20
Glu Met Asp Trp 35
Ser Thr Ile Gly
50
Lys Gly Arg Phe 65
Leu Gln Met Asn
Ala Lys Ser Tyr
100
Thr Val Ser Ser 115
Leu Glu Ser Gly 5
Ser Cys Ala Ala
Val Arg Gln Ala 40
Pro Ser Gly Thr 55
Thr Ile Ser Arg
70
Ser Leu Arg Ala 85
Ser Gly Phe Asp
Gly Gly Leu Val 10
Ser Gly Phe Thr 25
Pro Gly Lys Gly
Ser Thr Tyr Tyr
60
Asp Asn Ser Lys
75
Glu Asp Thr Ala 90
Tyr Trp Gly Gln 105'
Gln Pro Gly Gly 15
Phe Gln Asp Thr 30
Leu Glu Trp Val 45
Ala Asp Ser Val
Asn Thr Leu Tyr
80
Val Tyr Tyr Cys
95
Gly Thr Leu Val 110
<210> 2184 <211> 116 <212> PRT
<213> Horao sapiens
<400> 2184 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Asn 30 Asp Tyr Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Thr Asn Gly Met His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Phe 100 Asp Pro Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2185 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2185
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45 Ser Ser 50 Ile Ser Pro Ala Gly Met 55 Ser Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Gly Gly 100 Asp Pro Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2186
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2186
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ser 30 Arg Asp Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr Ile Asp Gly His Gly Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Gly 100 Ser Gly Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2187
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2187
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Glu 30 Lys Tyr Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr 50 Ile Ser Pro Asp Gly 55 Met Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Ala 100 Ser Gly Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2188 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2188
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Glu Ser Ala
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ala Ile Glu Arg Asp Gly Thr Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Gly Thr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2189 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2189
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Glu Ser
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Pro Pro Gly Asn Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Gly Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2190 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2190
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Gly Met
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Pro Gly Gly Gln Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Gly Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2191 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2191
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Asn Asn Ser Gly Thr Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Gly Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2192 <211> 123 <212> PRT
<213> Horno sapiens <400> 2192
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Glu 30 Asn Tyr Asp Met Met 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr 50 Ile Thr His His Gly 55 Ile Ile Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Glu Asp Trp Thr Phe Leu Lys Thr Val Val Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln 115 Gly Thr Leu Val Thr 120 Val Ser Ser
<210> 2193 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2193
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Gly Tyr 20 25 30 Ser Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr 50 Ile Ser Pro Arg Gly 55 Gly Gly Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Glu Gly Thr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2194 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2194 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Arg Tyr 20 25 30 Asp Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Thr Gly Ser Gly Ala Met Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2195 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2195 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asp Tyr 20 25 30 Gln Met ASp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser Ile Thr Gly Ser Gly Ala Met Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser <210> 2196
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2196
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Glu 20 25 30 Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr Ile Ser Pro Ser Gly Arg Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys His Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2197 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2197 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30 Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Gly Pro Ser Gly 55 Ser Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2198 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2198
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala
40
Ser Thr Ile Ser Ala Asp Gly Val
50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala
85
Ala Lys Ala Phe Asp Ala Phe Asp 100
Thr Val Ser Ser 115
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 HO
<210> 2199 <211> 116 <212> PRT
<213> Horno sapiens
<400> 2199 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Lys Ser 20 25 30 Val Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Thr 50 Ile Asp Ser Lys Gly 55 Leu Arg Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Ala Lys Ala Phe Ala Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2200 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2200 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Asp Tyr 20 25 30 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Val Ser Thr Ile Ser Arg Asn Gly Met Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Tyr 80 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Gly Thr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2201 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2201 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15 ^
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Asp Tyr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Asp Ser Lys Gly Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Phe Ala Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2202 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2202
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Gly Pro Ser Gly Ser Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr 65 70 7S
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 11°
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2203 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2203 _ _ r,„
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Gln Tyr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
4O 45
Ser Ser Ile Ser His Asn Gly Arg His Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 7O 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Gly Asp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2204 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
50
Lys Gl; 65
Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 5 10 15 Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Glu Trp Phe 20 25 30 Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 40 45 Val Ile Ser Met Gly Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Ala Gly 100 Ser Ala Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Ser Ser 115
<210> 2205 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2205
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Met Lys Tyr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Phe Thr Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2206 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2206
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly His Tyr 25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45 Ser Thr Ile Ser Pro Asn Gly Ue Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 9
Ala Lys Ala Ser Ser Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2207 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
GÍu0Val2G7m Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 1°
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Ser Tyr
25 3
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Ser Pro Thr Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Gly Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2208 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
Glu0Va2I2Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
30
20
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Pro Ser Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 9
Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2209 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2209 „ Ί _.
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ala Ile Met Gly Asp
25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Gly Gly Gly Ser Val Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Glv Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Gly Ala Met Gly Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2210 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2210 w _
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser His Phe Ile Ala Hxs Gly
25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Ser Gly Val Ser Val Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Glv Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Gly Ala Met Gly Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2211 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2211 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 1 5 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Asp Thr Gly Ser Arg Leu Gln Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Ser Pro Ile Thr Asp Gly 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Arg Gln Gly Ala Met Gly Ser Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105 <210> 2212 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2212 Asp Ile Gln Met Thr C Gln Ser Pro 1 Asp Arg Val Thr 3 Ile Thr Cys Arg 20 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 35 40 Ser Ala Val Ser Arg Leu Gln Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Ser Val Ile Leu Asn Glu 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80 Leu Gln Thr Phe Trp Gly Pro Phe
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 2213 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Glu Asn Lys
25 30
Leu Lys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Lys Thr Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 7O 75
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Arg Gln Arg Pro H1S
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2214 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2214
Asp Ile Gln Met Thr Gln
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr
20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln 35
Tyr Arg Thr Ser Asn Leu
50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp 65 70
Glu Asp Phe Ala Ala Tyr 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Cvs Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gln Asn Asn
30
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 55 60
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80 Tvr Cys Gln Gln Thr Ser Ala Arg Pro Tyr
90 95
Arg Val Lys Ile Lys Arg 100
105
<210> 2215
<211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Asp^le2Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ma Ser Val Gly
A1sp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Val Ile Glu Asp Thr
25 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
Ser Gly Pro Ser Gly Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
γλ 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Gly Ala Met Gly Ser Tyr
^r- QO
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2216 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
A4Sp0Ile2Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Glu Ile Ile Glu Pro
25 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Xle
Gly Val Ser Ser Ala Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Gly Ala Met Gly Ser Tyr
85 90
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2217 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
Isp^le2G7In Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
AL Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Val Ile Asp Ser Glu
25 ^u
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40
Gly Gly Val Ser Gly Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ue Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Gly Ala Met Gly Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 2218 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2218 Val 15 Gly Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Met Met Ile Asp 30 Lys Glu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Val Gly 50 Gly Ser Gly Leu Gln 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 80 65 70 75 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Arg Gln 90 Gly Ala Met Gly Ser 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2219 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2219 Val 15 Gly Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ile Pro Ile Asn Glu Gln 20 25 30 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Met Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Gly Gly Gly Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Tyr Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Arg Gln 90 Gly Ala Val Gly Ser 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2220 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2220
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arq Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Glv Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Asn
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2221 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2221 Val 15 Gly Asp 1 Ile Gln Met Thr 5 Gln Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Asn Gln Ile Arg Glu Pro 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Gly Gly Gly Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gln Pro 80 Ser 65 Gly Ser Gly Thr Asp 70 Phe Thr Leu Thr Ile 75 Ser Ser Leu Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Gly Ala Met Gly Ser Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2222 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2222 _
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Val Ile Ala Asp Asp
25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Gly Ser Leu Ser Gly Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Gly Ala Met Gly Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2223 <211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2223 ^ o „ _ __
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 I5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Glu Ile Ile Glu Pro 25 30 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gly Gly Val Ser Ser Ala Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gln Pro 80 Ser 65 Gly Ser Gly Thr Asp 70 Phe Thr Leu Thr Ile 75 Ser Gly Leu Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Gly Ala Met Gly Ser Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2224 <21l> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2224 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Val Gly Gly Ser Gly Leu Gln Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Met Met Ile Asp Lys Glu 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Arg Gln Gly Ala Met Gly Ser Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 2225 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2225 τ7 . ^
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Thr Thr Ile Asp Thr Glu
25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Ser Gly Tyr Ser Val Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Gly Ala Met Gly Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2226 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4O0> 2226
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5
Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Leu Ser Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Gly Val Ser Gly Leu Gln Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
100
15
Ala Ser Ser Trp Ile Ala Asp Asp 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Arg Gln Gly Leu Leu Gly Ser Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 2227 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2227 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 1 5 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Leu Asp Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Arg Trp 50 Gly Ser Arg Leu Gln 55 Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Arg Asn Ile Asp Glu Asn 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Arg Gln Gly Leu Phe Gly Ser Trp
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 2228 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2228
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20
Leu Phe Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Arg Gly Ala Ser Val Leu Gln Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Arg Ser Ile Glu Gly Glu 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80 Arg Gln Gly Arg Tyr Gly Ser Phe
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 2229 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2229 ί ο _
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arq Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Pro Trp Gly
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
4 0 45
Tyr Asp Val Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Glv Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Ile His Ile Pro Met
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2230 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2230 ττ η _
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 I5
Asp Ara Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln His Ile Gly Arg Trp
25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Phe Gly Asp Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Gly Ile Lys Arg 100 105
<210> 2231 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
50
Ser Gl; 65
Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 5 10 15 Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Phe Ala Asp 20 25 30 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 40 45 Gly Gly Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 55 60 Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 70 75 80 Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Lys Phe Pro Leu 85 90 95 Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2232 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2232 Asp τ Ile Gln Met Thr C1 Gln Ser Pro 1 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 35 40 Val Gly Gly Ser Ser Leu Gln Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr P R Tyr Tyr Cys Thr Phe Gly Gln O Gly Thr Lys Val
100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Ser Asp Ile Gly Arg Met 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Trp Gln Trp Ala Lys Pro Pro Thr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 2233 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2233 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 1 Asp Arg Val Thr .J Ile Thr Cys Arg 20 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 35 40 Ser Ala Val Ser Arg Leu Gln Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Ser Val Ile Leu Asn Glu 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80 Leu Gln Thr Phe Trp Gly Pro Phe
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 2234 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2234 ^ ,Tir-I
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Phe Ala Asp
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Met Gly Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Glv Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Lys Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 2235 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2235 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 1 5 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20 Leu Lys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Tyr Lys Thr Ser Tyr Leu Gln Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Gln Pro Ile Glu Asn Lys 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Gln Asn Arg Gln Arg Pro His
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 2236 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2236 Ί ^ T7 .
Asd Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Giy
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Pro Asn Ile Ala Val Asp
25 3°
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Arg Gly Val Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Gly Ala Met Gly Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2237 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2237 ^ T7 _
Aso Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Giy
1 5 10 15
Asp Arq Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ala Lys Lys
25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Val Gly Ala Ser Leu Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Gly Ala Met Gly Ser Tyr 85 90
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
95
<210> 2238 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2238 .
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asp Met Tyr
25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Tyr Arg Gly Ser Gln Leu Gln Ser Arg Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 7S 80
Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Ala Ser Tyr Pro Val
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2239 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2239 Asp -I Ile Gln Met Thr R Gln Ser Pro 1 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 35 40 Ala Ala Ala Ser Phe Leu Gln Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val 100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 30
Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80 Gly Gln Gly Ala Arg Gly Pro Thr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 2240 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2240
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 20
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
40
Ser Ala Val Ser Arg Leu Gln Ser 50 55
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15
Ala Ser Ser Val Ile Leu Asn Glu 30
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 100
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Leu Gln Thr Phe Trp Gly Pro Tyr
90 95
Glu Ile Lys Arg 105
<210> 2241 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2241 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Thr Ile Ser Pro Ser Gly Arg 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser P R Leu Arg Ala Ala Lys Ala Tyr 0 D Thr Gly Phe Asp 100 Thr Val Ser Ser
115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Glu 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 HO
<210> 2242 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2242
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Ser Thr Ile Ser Ala Asp Gly Arg 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Lys Ala Tyr 100 Thr Ser Phe Asp Thr Val Ser 115 Ser
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 HO
<210> 2243 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2243
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly ι 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Gly Ser 20 25 30 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Val Ser Thr Ile Ser Ala Asp Gly Arg Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Lys 65 Gly Arg Phe Thr Ile 70 Ser Arg Asp Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2244 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2244 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Ser Tyr 20 25 30 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Val Ser Thr Ile Ser Pro Ser Gly Arg Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Lys 65 Gly Arg Phe Thr Ile 70 Ser Arg Asp Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Lys Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Gly Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2245
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2245 Gly Gly Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Gly Ser 20 25 30 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Val Ser Thr Ile Ser Ala Asp Gly Arg Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Lys 65 Gly Arg Phe Thr Ile 70 Ser Arg Asp Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser <210> 2246 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2246
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Ala Asp Gly Arg Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Phe Asp Ala Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2247 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2247 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Glu Leu Gly 20 25 30 Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Ser Gly Ser Gly Gly 55 Ser Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2248 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2248
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala
40
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Glu Leu Glu 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50
Lys Gly Arg Phe Thr
65
Leu Gln Met Asn Ser 85
Ala Lys Ala Tyr Thr
100
Thr Val Ser Ser 115
55
Thr Ser Arg Asp Asn Ser 70 75
Leu Arg Ala Glu Asp Thr 90
Gly Phe Asp Tyr Trp Gly 105
60
Lys Asn Thr Leu Tyr 80
Ala Val Tyr Tyr Cys 95
Gln Gly Thr Leu Val 110
<210> 2249 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2249 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Glu 20 25 30 Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr Ile Ser Pro Ser Gly Arg Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr Asp Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2250 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2250 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Glu 20 25 30 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr 50 Ile Ser Pro Ser Gly Arg 55 Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gln Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2251 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2251
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Gly Pro Ser Gly Ser Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Thr Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2252 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2252
Glu Leu Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Gly Pro Ser Gly Ser Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2253
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2253
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Ala Asp Gly Val Thr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Phe Asp Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100
Thr Val Ser Ser 115
105
110
<210> 2254
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2254 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Asp 30 Arg Glu Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr Ile Ser Pro Arg Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr 100 Thr Gly Phe Arg Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2255 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2255 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Asp 30 Arg Glu Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr 50 Ile Ser Pro Leu Gly Arg 55 Ser Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr 100 Thr Gly Phe Arg Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2256 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2256
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 25 30 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Gly Pro Ser Gly Ser Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2257 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2257
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Asp 30 Arg Glu Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr Ile Leu Pro Ser Gly Arg Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr 100 Thr Gly Phe Arg Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2258 <211> 116 <212> PRT
<213> Horno sapiens <400> 2258
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asp Tyr Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser 50 Ile Gly Pro Gly Gly 55 Ser Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr 100 Thr Gly Phe Lys Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2259 655 35<Β <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2259
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asp Tyr Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr 50 Ile His Pro Ser Gly Arg 55 Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Phe Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr 100 Thr Gly Phe Gly Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2260 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2260 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asp Tyr Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Ser Pro Asn Gly 55 Ser Glu Thr Asn Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2261 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2261 Glu 1 Val Gln Leu Leu 5 Glu Ser Gly Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Gly 15 Gly Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asp Tyr Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Arg 45 Glu Trp Val Ser Ser Ile 50 Gly Pro Ser Gly 55 Ser Glu Thr Trp Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80 39J
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2262
<211> 116
<212> PRT
<213>·Homo sapiens
<400> 2262
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asp Tyr Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Gly Pro Ser Gly 55 Ser Glu Thr Trp Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr 100 Thr Gly Phe Gly Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2263
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2263
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asp Tyr Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Arg 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Gly Pro Ser Gly 55 Ser Glu Thr Trp Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr 100 Thr Gly Phe Gly Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2264 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2264
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Glu
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Pro Gly Gly Arg Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2265 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2265
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Glu
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Pro Gly Gly Arg Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2266 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2266
Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Ser Thr Ile Ser Pro Asn Gly Arg 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Lys Ala Tyr 100 Thr Gly Phe Arg Thr Val Ser 115 Ser
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Glu 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 110 <210> 2267 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2267
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Asp 30 Arg Glu Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Pro Asn Gly Arg Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr 100 Thr Gly Phe Arg Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2268 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2268
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Glu
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Pro Arg Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Lys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2269
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2269
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala
40
Ser Thr Ile Ser Pro Ser Gly Arg
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Glu 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Lys Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Lys Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr 100 Thr Gly Phe Arg Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2270 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2270
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Asp 30 Arg Glu Glu Met Asp 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Thr 50 Ile Ser Pro Ala Gly Arg 55 Gly Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Tyr 100 Thr Gly Phe Gly Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2271 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2271 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Glu 20 25 30 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Pro Arg Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115
<210> 2272 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2272
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arg Glu
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Pro Arg Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Lys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2273 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2273
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Pro Ser Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2274 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2274 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Met Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asp Tyr Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser 50 Ile Gly Pro Ser Gly 55 Ser Glu Thr Trp Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2275 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2275
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Arq Glu
25 30
Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val
40 45
Ser Thr Ile Ser Pro Ser Gly Arg Lys Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 no
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2276
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2276
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tvr
25 30
Glu Met Asp Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Gly Pro Ser Gly Ser Phe Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
5O 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 HO
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2277 <211> 116 <212> PRT
<213> Horao sapiens <400> 2277
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
I5
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 30 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Gly Pro Ser Gly Ser Glu Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Tyr 100 Thr Gly Phe Gly Tyr Trp 105 Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2278 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2278
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30 Glu Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Pro Ser Gly Arg Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Tyr 100 Thr Gly Phe His Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2279 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2279
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30 Glu Met Asp Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Gly Pro Ser Gly Ser Phe Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Tyr Thr Gly Phe Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser
115
<210> 2280 <211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2280
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Val Ile Leu Asn Glu 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Ser Ala Val Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 80 65 70 75 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Thr Phe Trp Gly Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 2281 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2281
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 I0 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tvr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Arg Gly Asp Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2282 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2282
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1S 10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tvr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
5O 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2283
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2283 Gly Val Gln Leu 1
Ser Leu Arg Leu
20
Asp Met Gly Trp
35
Ser Ser Ile Asp 50
Lys Gly Arg Phe 65
Leu Gln Met Asn
Ala Thr Ala Glu
100
Leu Val Thr Val 115
Leu Glu Ser Gly 5
Ser Cys Ala Ala
Val Arg Gln Ala 40
Trp His Gly Glu 55
Thr Ile Ser Arg
70
Ser Leu Arg Ala 85
Asp Glu Pro Gly Ser Ser
Gly Gly Leu Val 10
Ser Gly Phe Ile 25
Pro Gly Lys Gly
Val Glu Tyr Tyr
60
Asp Asn Ser Lys 75
Glu Asp Thr Ala 90
Tyr Asp Tyr Trp 105
Gln Pro Gly Gly
15
Phe Ala Trp Tyr 30
Leu Glu Trp Val 45
Ala Asp Ser Val
Asn Thr Leu Tyr
80
Val Tyr Tyr Cys
95
Gly Gln Gly Thr 110
<210> 2284
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2284 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Lys Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2285
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2285
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly Met 55 Glu Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
30
45
60
75
80
90
95
110
<210> 2286 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2286 Glu Val Gln Leu 1
Ser Leu Arg Leu
20
Asp Met Gly Trp
35
Ser Ser Ile Asp
50
Lys Gly Arg Phe 65
Leu Gln Met Asn
Ala Thr Ala Glu
100
Leu Val Thr Val 115
Leu Glu Ser Gly 5
Ser Cys Ala Ala
Val Arg Gln Ala
40
Trp Lys Gly Met 55
Thr Ile Ser Arg 70
Ser Leu Arg Ala 85
Asp Glu Pro Gly Ser Ser
Gly Gly Leu Val 10
Ser Gly Phe Ala 25
Pro Gly Lys Gly
Glu Thr Tyr Tyr
60
Asp Asn Ser Lys
75
Glu Asp Thr Ala
90
Tyr Asp Tyr Trp
105
Gln Pro Gly Gly
15
Phe Ala Ala Tyr 30
Leu Glu Trp Val 45
Ala Asp Ser Val
Asn Thr Leu Tyr
80
Val Tyr Tyr Cys 95
Gly Gln Gly Thr 110
<210> 2287 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2287
Gly 1 Val Gln Leu Leu C Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu O Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asn Asp Gly Gly Asn 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly 100 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Val Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 no <210> 2288 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2288
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala vil Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asn Asp Gly Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
5^ 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
VO 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2289 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2289
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Val Tyr
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu IL Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asn Asp Gly Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
τ 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
T 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2290 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2290
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Glv
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Asp Met Met Trp Ala Arg Gln Ala
40
Ser Ser Ile Asn Asp Gly Gly Asn
50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tvr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65
Leu Gln Met Asn
Ala Thr Ala Glu
100
Leu Val Thr Val 115
70
Ser Leu Arg Ala 85
Asp Glu Pro Gly Ser Ser
75
Glu Asp Thr Ala 90
Tyr Asp Tyr Trp 105
80
Val Tyr Tyr Cys
95
Gly Gln Gly Thr
110
<210> 2291 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2291
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu IL Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asn Asp His Gly Lys Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2292
<211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2292
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1O 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Asn Asp Thr Gly Asn Val Thr Tyr Tyr lia Asp Ser Val
45 y Asn Val Thr Tyr Tyr
60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 gc
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2293 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2293 Gly Val
1
Ser Leu Asp Met
Ser Ser
50
Lys Gly 65
Leu Gln Ala Thr Leu Val
Gln Leu
Arg Leu 20 Gly Trp 35
Ile Asn
Arg Phe
Met Asn
Ala Glu 100 Thr Val 115
Leu Glu Ser 5
Ser Cys Ala
Val Arg Gln
Asp Lys Gly 55
Thr Ile Ser 70
Ser Leu Arg 85
Asp Glu Pro Ser Ser
Gly Gly Gly
10
Ala Ser Gly
25
Ala Pro Gly 40
Gly Lys Thr Arg Asp Asn
Ala Glu Asp
90
Gly Tyr Asp 105
Leu Val Gln Pro Phe Ile Lys Gly
Tyr Tyr
60
Ser Lys 75
Thr Ala Tyr Trp
Phe Ala
30
Leu Glu 45
Ala Asp
Asn Thr
Val Tyr
Gly Gln 110
Gly Gly 15
Trp Tyr
Trp Val
Ser Val
Leu Tyr 80 Tyr Cys 95
Gly Thr
<210> 2294 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2294
GXy Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cy3 Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
0 25 30
ASP Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cvs
85 90 QC
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 i1f)
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2295 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2295
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser ^y Phe Ile Phe Ala Val Tyr
2S 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Met Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 J
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 im
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
0ΪΟ
<210> 2296 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2296
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ily Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 οη
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Asn Asp Lys Gly Met Glu Thr Tyr Tyr Ila Asp Ser Val
55 gQ
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 Iin
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2297 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2297
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
0 25 λΟ
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Asn Asp Arg Gly Asp Gln Thr Tyr Tyr Ila Asp Ser Val
60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Hp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
00 105 11η
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2298 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4O0> 2298
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ily Phe He Phe Ala "ρ Tyr
ολ
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
AO Λ Γ" * Ser Ser Ile Asn 50 Lys Gly Arg Phe 65 Leu Gln Met Asn Ala Thr Ala Glu 100 Leu Val Thr Val 115
55
60
70
75
85
90
95
105
110
<210> 2299 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2299
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
ο 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Ala Tyr
25 30
Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Met Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
τ ^ 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cvs
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2300 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2300 Gly Val Gln Leu Leu 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser 20 Ala Met Ala Trp Val Ser Ser Ile Asp Trp 50 Lys Gly Arg Phe Thr 65 Leu Gln Met Asn Ser 85 Ala Thr Ala Glu Asp 100 Leu Val Thr Val Ser 115
Glu Ser Gly Gly Gly Leu 10
Cys Ala Ala Ser Gly Phe
25
Arg Gln Ala Pro Gly Lys
40
Lys Gly Met Glu Thr Tyr 55
Ile Ser Arg Asp Asn Ser 70 75
Leu Arg Ala Glu Asp Thr
90
Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr 105
Ser
Val Gln Pro Gly Gly 15
Ile Phe Ala Ala Tyr 30
Gly Leu Glu Trp Val 45
Tyr Ala Asp Ser Val 60
Lys Asn Thr Leu Tyr
80
Ala Val Tyr Tyr Cys
95
Trp Gly Gln Gly Thr 110
<210> 2301 <211> 118 <212> PRT Ser Ser Ile Asp Ala Ala Gly Ala Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 55 6o
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp íhr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
671 QW
<213> Hoino sapiens <400> 2301
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
o 5 1O 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Jb 40
<210> 2302 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2302
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser G^y Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
Ser Ser Ile Asp Trp Ala Gly Ala Ala Thr Tyr Tyr lia Asp Ser Val
55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp íhr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 qer
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2303 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2303
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
o 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 25 *
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala So Gly Lys Gly Leu gÍu Trp Val
4O 45
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Met Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Ala Ala Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 I10
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2304 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2304
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu gÍu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Met Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cvs
85 90 QC
Ala Thr Ala Ala Ala Ala Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2305 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2305
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45 ·
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Met Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Ala Ala Ala Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
00 1Q5 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2306 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2306
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
O 5 1° 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Met 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Thr Ala Glu 100 Asp Ala Ala Ala Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
25
30
45
60
75
80
90
95
105
110
<210> 2307 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2307
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
/ 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ala Ala Ala Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Met Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
_ 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
8S 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 I10
Leu Val Thr Ala Ser Ser 115
<210> 2308 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2308
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
^5 1O 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ala Ala Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Met Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
^ 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
"7 0 7 5
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
δ5 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 no
Leu Val Thr Val Ser Ser
115 <210> 2309 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2309
Gly Val Gln Leu Leu
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser 20
Asp Met Gly Trp Val 35
Ser Ala Ile Ala Ala
50
Lys Gly Arg Phe Thr
65
Leu Gln Met Asn Ser 85
Ala Thr Ala Glu Asp 100
Leu Val Thr Val Ser 115
Glu Ser Gly Gly Gly Leu 10
Cys Ala Ala Ser Gly Phe 25
Arg Gln Ala Pro Gly Lys 40
Lys Gly Met Glu Thr Tyr
55
Ile Ser Arg Asp Asn Ser 70 75
Leu Arg Ala Glu Asp Thr 90
Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr 105
Ser
Val Gln Pro Gly Gly 15
Ile Phe Ala Trp Tyr 30
Gly Leu Glu Trp Val
45
Tyr Ala Asp Ser Val
60
Lys Asn Thr Leu Tyr 80
Ala Val Tyr Tyr Cys 95
Trp Gly Gln Gly Thr 110
<210> 2310 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2310 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser 50 Ile Ala Ala Ala Gly 55 Met Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2311 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2311
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala
40
Ser Ser Ile Asn Asp Gly Gly Glu
50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr τη 75 80
65 7O
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr cVs
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2312 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val3GL Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Arg Gly Asp Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 6°
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 tíU
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2313 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val3Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15 „
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asn Asp Arg Gly Glu Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 7O 7 5 ^u
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2314 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2314 Gly Val
1
Ser Leu Asp Met
Ser Ser
50
Lys Gly
65
Leu Gln Ala Thr Leu Val
Gln Leu
Arg Leu 20 Lys Trp
35
Ile Asp
Arg Phe
Met Asn
Ala Glu 100 Thr Val 115
Leu Glu Ser 5
Ser Cys Ala
Ala Arg Gln
Trp His Gly 55
Thr Ile Ser
70
Ser Leu Arg
85
Asp Glu Pro Ser Ser
Gly Gly
Ala Ser
25 Ala Pro
40
Asn Val
Arg Asp
Ala Glu
Gly Tyr 105
Gly Leu Val
10
Gly Phe Ile
Gly Lys Gly
Thr Tyr Tyr 60
Asn Ser Lys 75
Asp Thr Ala
90
Asp Tyr Trp
Gln Pro
Phe Ala
30 Leu Glu
45
Ala Asp
Asn Thr
Val Tyr
Gly Gln 110
Gly Gly 15
Trp Tyr
Trp Val
Ser Val
Leu Tyr 80 Tyr Cys 95
Gly Thr
<210> 2315 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val3Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 1° 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
30
/
35
30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ue Asn Asp Gly Gly Asn Val Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
fis 70
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2316 <211> 118 <212> PRT
<213> Horno sapiens
Gty0Val3Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
ι 5 1° 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala TrP Tyr
25 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ue Asn Asp Gly Gly Asn Val Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
r c "70 5
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr TrP Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2317 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2317 Λ
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 yU
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2318 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2318
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Met Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Met Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr c^s
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2319 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2319
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
20
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 40
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 3O
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45 Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2320 <211> HB <212> PRT
<213> Horno sapiens
<400> 2320 Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Val Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Thr Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2321 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2321 Gly 15 Gly Gly 1 Val Gln Leu Leu 5 Glu Ser Gly Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Val Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Phe 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2322 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2322
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Lys Thr Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 10 15 Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45 Lys Thr Tyr Tyr Ala Ala Pro Val 60 Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90 95 Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 110
<210> 2323 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2323 Gly Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 ASp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2324
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2324
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Asp Met Met Trp Ala Arg Gln Ala
40
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Glu
50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85
Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Gly 15 Gly Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Val Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Asp Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2325 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2325 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2326 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2326
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly Gly 55 Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2327
<211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2327
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly Gly 55 Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2328 <211> 118 <212> PRT
<213> Horao sapiens <400> 2328
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2329 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2329
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Met 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Asn Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser <210> 2330 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2330
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Ser Ser Ile Asn Asp Gly Gly Asn 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Leu Val Thr Val Ser Ser
115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Val Gly Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 110
<210> 2331 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4 00> 2331
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Ser Ser Ile Asn Asp Gly Gly Asn 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Leu Val Thr Val Ser Ser
115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Val Trp Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 110
<210> 2332
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2332
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asn Asp Gly Gly Asn Val Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65
Leu Gln Met Asn Ser
85
Ala Thr Ala Glu Asp
100
Leu Val Thr Val Ser 115
70 75
Leu Arg Ala Glu Asp Thr
90
Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr 105
Ser
80
Ala Val Tyr Tyr Cys
95
Trp Gly Gln Gly Thr 110
<210> 2333 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2333
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser Ile Asn Asp Gly Gly Asn Val Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2334 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2334
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asn Asp Gly Gly Asn Val Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2335 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2335 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asn Asp Gly Gly Asn Val Ser Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2336 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2336
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asn Asp Gly Gly Asn Val Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2337 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2337 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asn Asp Gly Gly Asn Val Phe Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2338 <211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2338
Gly 1 Val Gln Leu Leu C Glu Ser Gly X Ser Leu Arg Leu O Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asn Asp Gly Gly Asn 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly 100 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<210> 2339 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2339
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1S 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asn Asp Gly Gly Asn Val Pro Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2340 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2340
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala 40
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45 Ser Ser Ile Asp Trp 50
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85
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100
Leu Val Thr Val Ser 115
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90
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Ser
Tyr Ala Asp Ser Val 60
Lys Asn Thr Leu Tyr
80
Ala Val Tyr Tyr Cys
95
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<210> 2341
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2341
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
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115 120
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15
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Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
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Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
75 80
Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
90 95
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<400> 2343
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<400> 2344
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1S 10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
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40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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100 105 HO
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<213> Homo sapiens
<400> 2345
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
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40
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50 55
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100 105 110
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<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens <400> 2347
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<213> Homo sapiens
<400> 2348
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<213> Homo sapiens <400> 2349
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115
<210> 2350 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2350
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
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25 30
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40 45
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100 105 110
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<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2351
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Lys Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Glu Val Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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85 90 95
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2352 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2352
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<213> Homo sapiens <400> 2353
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
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Asp Met Lys Trp Val Arg Gln Ala
40
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Glu
50 55
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Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30
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65 70 75 80
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<213> Homo sapiens <400> 2354
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115
<210> 2355 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2355
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly 100 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Gly 15 Gly Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ala Tyr 30 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Asp Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 110
<210> 2356 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2356 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Pro 30 Phe Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2357 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2357 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Val Phe Ala 30 Thr Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2358 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2358 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Giy Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ser Phe Ser 30 Val Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2359 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2359
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Met Leu Ser Ala Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 HO
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<210> 2360 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
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<210> 2361
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2361
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
20
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Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 30
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<210> 2362 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2362
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2363 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2363 Gly Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Met Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2364 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
50
Lys Gl; 65
Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 5 10 15 Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Phe Phe Pro Trp Tyr 20 25 30 Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 40 45 Val Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 70 75 80 Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115
33$
ο
<210> 2365 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
65
Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Leu Trp Tyr 20 25 30 Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Val Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2366 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2366 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala 40 Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Lys 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala
85
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Ala Val Tyr
30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
45
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60
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75 80
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100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2367 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
Gly0Val3Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30 Asp Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Lys Ue Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 7O 75 *
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2368 <211> 118 <212> PRT
<213> Horno sapiens
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15 ^
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp His Gly Lys Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 7S ΰυ
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2369 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2369
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Ala Trp Tyr 20 25 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 35 40 Ser Ser 50 Ile Asp Trp His Gly 55 Glu Val Thr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
30
Lys Gly Leu Glu Trp Val
45
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 110
<210> 2370 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2370 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly 100 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Gly Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 BO
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 HO
<210> 2371 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2371 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Gly Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 HO <210> 2372 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2372 _ ..
Glv Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2373 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2373 _
Glv Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Met Phe Ser Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lvs Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2374 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2374
Glv Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Pro Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
J OOO
tL
<210> 2375 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2375 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Ile Phe Arg Trp Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 HO
<210> 2376 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2376 Gly 15 Gly Gly 1 Val Gln Leu Leu 5 Glu Ser Gly Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Leu Phe Phe Trp Tyr 20 25 30 Val Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr o r\ 65 70 75 o U Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2377 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2377 Glv Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ile Ile Ala Cys Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2378 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2378 η _
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr
25 30
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Lys Ile Gly Asp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2379 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
50
Lys Gl;
65
79 Gln Leu Leu 5 Glu Ser Gly Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Gly 15 Gly Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Ser Trp Tyr 20 25 30 Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45 Val Ile Asp Leu Ala Gly Arg Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Val Ser Ser Joo^
115
<210> 2380 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2380
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Trp Tyr Asp Val Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2381 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2381
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2382 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2382
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
20
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala 40
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Leu Phe Ser Thr Tyr 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45 Ser Ser Ile
50
Lys Gly Arg
65
Leu Gln Met
Ala Thr Ala
Leu Val Thr 115
<210> 2383 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2383
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Leu Phe Ala Ala Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2384 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2384 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Asp Val Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
Asp Trp Lys Gly Gly Lys 55
Phe Thr Ile Ser Arg Asp 70
Asn Ser Leu Arg Ala Glu
85
Glu Asp Glu Pro Gly Tyr 100 105
Val Ser Ser
Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
60
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90 95
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 110
<210> 2385 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 2385 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Asp Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2386 <2ll> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2386
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
20
Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala
40
Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Asn
50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly
100
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly 10 Leu Val Gln Pro Gly 15 Gly Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 30 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Asp Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 105 110
<210> 2387 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2387 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe Ala 30 Thr Tyr Asp Met Arg 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 HO
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2388 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2388 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Met Asn Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2389 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2389 Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ile Phe His 30 Thr Tyr Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Trp Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser
<210> 2390 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2390
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Leu Phe Trp Val Tyr 25 30
Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Ser Ile Asp Ser Ile Gly Ala Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 lio
Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 2391 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2391
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ala Trp Tyr 20 25 30 Asp Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Asp Asn Lys Gly Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Glu Asp Glu Pro Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2392 <211> 118 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2392
Gly Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Ser Phe Ala 30 Trp Tyr Asp Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Ser 50 Ile Asp Trp Lys Gly 55 Gly Lys Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Thr Ala Glu 100 Asp Glu Pro Gly Tyr 105 Asp Tyr Trp Gly Gln 110 Gly Thr Leu Val Thr 115 Val Ser Ser <210> 2393 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 2393 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc cgtttcagtg gaagattttg gggaccaagg
tgacccagtc gggcaagtcg ccaagctcct gcagtgggtc ctacgtacta tggaaatcaa
accatcctcc ccacattagc gatcccgtgg tgggacagat ctgtttgcag acgg
ctatctgcat gactggttac gcctccgggt ttcactctca gaggggtggg
ctgtaggaga attggtatca tgtggagtgg ccatcagcag gtcctccgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaaccc 240 gttcggccaa 300 324
<210> 2394 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2394
gacatccaga tgacccagtc accatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtcg ccacattggc gactggttac attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ccaagctcct gatcgcctgg gcgtccacgt tggacagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtgggtc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaaccc 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtttgcag gaggggtggg gtcctccgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 2395 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2395 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagaccctg ctgcaaatga gggcgttttg
tgttggactc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg actactgggg
tgggggaggc cacctttcgt ggtctcatgg gttcaccatc tgccgaggac tcagggaacc
ttggtacagc aatttcggga attgatgcgt tcccgcgaca accgcggtat ctggtcaccg
ctggggggtc tggggtgggt ctggtactga attccaagaa attactgtgc tcccgagt
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 gacatactac 180 cacgctgtat 240 gaaaagtctg 300 348
<210> 2396 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2396 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagaccctg ctgcaaatga gggcgttttg
tgttggactc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg actactgggg
tgggggaggc cacctttcgt ggtctcatgg gttcaccatc tgccgaggac tcagggaacc
ttggtacagc aatttcggga attctggggt tcccgcgaca accgcggtat ctggtcaccg
ctggggggtc tggggtgggt ctggtactga attccaggaa attactgtgc tctcgagc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 gacatactac 180 cacgctgtat 240 gaaaagtctg 300 348
<210> 2397 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<4 00> 2397 gaggtgcagc tcctgtgcag ccagggaagg gcagaccctg ctgcaaatga
tgttggactc cctccggatt gtctagagtg tgaagggccg acagcctgcg
tgggggaggc cacctttcgt ggtctcatgg gttcaccatc tgccgaggac
ttggtacagc aatttcggga attgtggggt tcccgcgaca accgcggtat
ctggggggtc tggggtgggt cgggtactga attccaagaa attactgtgc
cctgcgtctc 60 ccgccaggct 120 gacatactac 180 cacgctgtat 240 gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 34:
<210> 2398 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2398
gaggtgcagc tgttggactc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagaccctg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 2399 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attgaggggg ggggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 2399
gaggtgcagc tgttggactc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagaccctg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 2400 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attatctcct ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgggc 348
<400> 2400
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 2401 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attctggggt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 2401
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 2402
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attatctcct ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 2402
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
ttggtacagc ctggagggtc cctgcgtctc 60 aattatggga tggcgtgggt ccgccaggct 120 attgaggggg ggggtactga gacatactac 180 gcagaccctg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 2403 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 2403
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagaccctg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 2404 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attgatgcgt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 2404
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 2405 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attctggggt ctggtactga ggaatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 2405
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 2406
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attctggggt ctggtactga ggaatactac 180 tcccgcgaca attccaggaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 2406
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgtggggt cgggtactga ggaatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 2407 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2407
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 2408 <211> 348 <212> DNA
<213> Homo sapiens
aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attgaggggg ggggtactga ggaatactac 180
tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300
ctggtcaccg tctcgagc 348
<4 00> 2408
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attatctcct ctggtactga ggaatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 gggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348
<210> 2409 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2409
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatgg cgagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 2410 <211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attgaggggg ggggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 2410
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatgg cgagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 2411 <211> 348 <212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attctggggt ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 2411
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatgg cgagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 2412 <211> 348 <212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attatctcct ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctcgagc 348 <400> 2412
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac ggtgcttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 2413 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attatctcct ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagttat 300 ctggtcaccg tctcgagc 348
<400> 2413
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgcg tgatgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 2414
<211> 348
<212> DNA
<213> Hoirio sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attatctcct ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctctagc 348
<400> 2414
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga cgagcctgcg tgccgaggac gggcgttttg actactgggg tcagggaacc
<210> 2415
<211> 347
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attatctcct ctggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gaaaagtctg 300 ctggtcaccg tctctagc 348
<400> 2415
gaagttcaat tattagaaag cggtggtggt ctggttcaac cgggtggtag cctgcgcctg 60
agctgcgcgg cgagcggttt tactttccgc aacttcggca tgggtgggct cgtcaagcgc 120
cgggtaaagg cctggaatgg gttagctgga tcatctcttc cggcaccgaa acatattatg 180
cggatagcgt taaaggtcgt tttactatta gccgtgataa cagcaaaaat accctgtacc 240
tgcaaatgaa tagcctgcgc gcggaagata ctgctgttta ctattgcgct aagagcctgg 300
gtcgtttcga ttattggggt caaggtactc tggttactgt tagctct 347
<210> 2416 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2416
gaagttcaat tattagaaag cggtggtggt agctgcgcgg cgagcggttt tactttccgc ccgggtaaac cgctggaatg ggttagctgg gcggatagcg ttaaaggtcg ttttactatt ctgcaaatga atagcctgcg cgcggaagat ggtcgtttcg attattgggg tcaaggtact
<210> 2417 <211> 348 <212> DNA
ctggttcaac cgggtggtag cctgcgcctg 60 aacttcggca tgggttgggc tcgtcaagcg 120 atcatctctt ccggcaccga aacatattat 180 agccgtgata acagcaaaaa taccctgtac 240 actgctgttt actattgcgc taagagcctg 300 ctggttactg ttagctct 348 <213> Homo sapiens <400> 2417
gaagttcaat tattagaaag cggtggtggt ctggttcaac cgggtggtag cctgcgcctg 60
agctgcgcgg cgagcggttt tactttccgc aacttcggca tgggttgggt tcgtcaagcg 120
ccgggtaaag agctggaatg ggttagctgg atcatctctt ccggcaccga aacatattat 180
gcggatagcg ttaaaggtcg ttttactatt agccgtgata acagcaaaaa taccctgtac 240
ctgcaaatga atagcctgcg cgcggaagat actgctgttt actattgcgc taagagcctg 300
ggtcgtttcg attattgggg tcaaggtact ctggttactg ttagctct 348
<210> 2418 <211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2418
gaagttcaat tattagaaag cggtggtggt ctggttcaac cgggtggtag cctgcgcctg 60
agctgcgcgg cgagcggttt tactttccgc aacttcggca tgggttgggt tcgtcaagcg 120
ccgggtaaag gcctggaact cgttagctgg atcatctctt ccggcaccga aacatattat 180
gcggatagcg ttaaaggtcg ttttactatt agccgtgata acagcaaaaa taccctgtac 240
ctgcaaatga atagcctgcg cgcggaagat actgctgttt actattgcgc taagagcctg 300
ggtcgtttcg attattgggg tcaaggtact ctggttactg ttagctct 348
<210> 2419 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2419
gaagttcaat tattagaaag cggtggtggt ctggttcaac cgggtggtag cctgcgcctg 60
agctgcgcgg cgagcggttt tactttccgc aacttcggca tgggttgggc tcgtcaagcg 120
ccgggtaaag gcctggaatg ggttagctgg atcatctctt ccggcaccga aacatattat 180
gcggatagcg ttaaaggtcg ttttactatt agccgtgata acagcaaaaa taccctgtac 240
ctgcaaatga atagcctgcg cgcggaagat actgctgttt actattgcgc taagagcctg 300
ggtcgtttcg attatttcgg tcaaggtact ctggttactg ttagctct 348
<210> 2420
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2420
gaagttcaat tattagaaag cggtggtggt ctggttcaac cgggtggtag cctgcgcctg 60
agctgcgcgg cgagcggttt tactttccgc aacttcggca tgggttgggt tcgtcaagcg 120
ccgggtaaag gcctggaatg ggttagctgg atcatctctt ccggcaccga aacatattat 180
gcggatagcg ttaaaggtcg ttttactatt agccgtgata acagcaaaaa taccctgtac 240
ctgcaaatga atagcctgcg cgcggaagat actgctgttt actattgcgc taagagcctg 300
ggtcgtttcg attattacgg tcaaggtact ctggttactg ttagctct 348
<210> 2421 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2421
gaagttcaat tattagaaag cggtggtggt ctggttcaac cgggtggtag cctgcgcctg 60
agctgcgcgg cgagcggttt tactttccgc aacttcggca tgggttgggt tcgtcaagcg 120
ccgggtaaag gcctggaatg ggttagctgg atcatctctt ccggcaccga aacatattat 180
gcggatagcg ttaaaggtcg ttttactatt agccgtgata acagcaaaaa taccctgtac 240
ctgcaaatga atagcctgcg cgcggaagat actgctgttt actattgcgc taagagcctg 300
ggtcgtttcg attatggtgg tcaaggtact ctggttactg ttagctct 348
<210> 2422 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2422
gaagttcaat tattagaaag cggtggtggt ctggttcaac cgggtggtag cctgcgcctg 60 agctgcgcgg cgagcggttt tactttccgc aacttcggca tgggttgggt tcgícaagcg 120 ccgggtaaag gcctggaatg ggttagctgg atcatctctt ccggcaccga aacatatta? 180
ctacaaatcra "aaagf tt^actatt agccgtgata acagcaaaaa taccctgtac 240 a^ctgcg cgcggaagat actgctgttt actattgcgc taagagcctg 300 ggtcgtttcg attattgggg tcaaggtact caggttactg ttagctct 348
<210> 2423 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2423
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc
tcctgtgcag cctccggatt cacctttcgt
ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc
ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac
aagagggggc cttggtttga ctaccggggt
<210> 2424
<211> 348
<212> DNA
<213> Homo sapiens
ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 aatttcggga tggggtgggt ccgccaggct 120 attgaggggg ggggtactga gacatactac 180 tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 accgcggtat attactgtgc gcgcctacct 300 cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357
<400> 2424
gaagttcaat tattagaaag cggtggtggt ctggttcaac cgggtggtag cctgcgcctg 60 agctgcgcgg cgagcggttt tactttccgc aacttcggca tgggttgggí tcgícaagcg 120 ccgggtaaac cgctggaatg ggttagctgg atcatctctt ccggcaccga aacatatL? 180 gcggatagcg ttaaaggtcg ttttactatt agccgtgata acagcaaaaa taccctgtac 240 ctgcaaatga atagcctgcg cgcggaagat actgctgttt actattgcgc taagagcctg 300 ggtcgtttcg attattgggg tcaaggtact ctggttactg ttagctct ^agcctg JUO
<210> 2425 <211> 348 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2425
gaagttcaat tattagaaag cggtggtggt ctggttcaac cgggtggtag cctgcgcctg 60 agctgcgcgg cgagcggttt tactttccgc aacttcggca tgggttgggí tcgícaagcg 120 ccgggtaaag gcctggaatg ggttagctgg atcatctctt ccggcaccga aacatatS 180
ctacaaataa "aaa*f ttttactatt agccgtgata acagcaaaaa taccctgtac 240
ctgcaaatga atagcctgcg cgcggaagat actgctgttt actattgcgc taagagcctg 300
ggtcgtttcg attatttcgg tcaaggtact ctggttactg ttagctct ^agcctg ^O
<210> 2426 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2426
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Glv
1O 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg His Ile Ser Asp Trp
25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 40 45 Pro Trp Ala Ser Gly Leu Trp Ser Gly Val
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 7o
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln
85 9o
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105
JOi^
^—J
Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80
Glu Gly Trp Gly Pro Pro
95
Lys Arg
<210> 2427 <2U> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2427
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg His Ile Gly Asp Trp
25 30
Leu Hxs Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 45
Ala Trp Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 6o
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
70 75
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Glu Gly Trp Gly Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arq 100 IO5
<210> 2428 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2428 Glu Val 1 Gln Leu Leu Asp Ser Gly Ser Leu Arg Leu -j Ser Cys Ala Ala 20 Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp 100 Thr Val Pro Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Pro Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 no
<210> 2429 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 2429
Glu Val Gln Leu Leu Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5
Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Trp 50 Ile Leu Gly Ser Gly 55 Thr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp 100 Thr Val Ser 115 Ser
I5
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Pro Val 60
Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 no
<210> 2430
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2430
Glu Val Gln Leu Leu Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe
25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Val Gly Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Pro Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 6b 70 -JC1
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
10° 105 no
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2431 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2431 Glu Val Gln Leu Leu 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser 20 Gly Met Gly Trp Val 35 Ser Trp Ile Glu Gly 50 Lys Gly Arg Phe Thr 65 Leu Gln Met Asn Ser 85 Ala Lys Ser Leu Gly 100 Thr Val Ser Ser 115
I5'
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asi
30
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tri
40 45
Gly Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Prc
55 60
Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Lei 70 75
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyi
90 95
Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 105 no <210> 2432 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2432
Glu 1 Val Gln Leu Leu C Asp Ser Gly Ser Leu Arg Leu ^ Ser Cys Ala Ala 20 Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Trp Ile Ile Ser Ser Gly Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp 100 Thr Val Ser Gly 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
I5
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Pro Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 no
<210> 2433 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2433
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe
25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Leu Gly Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 Iin
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2434 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2434
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe
25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Ile Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50
Lys Gly Arg Phe Thr 65
Leu Gln Met Asn Ser
85
Ala Lys Ser Leu Gly
100
Thr Val Ser Ser 115
55
Ile Ser Arg Asp Asn 70
Leu Arg Ala Glu Asp
90
Arg Phe Asp Tyr Trp 105
60
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
95
Gly Gln Gly Thr Leu Val 110
<210> 2435 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2435
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
25 30
Gly Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Glu Gly Gly Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Pro Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
Ot> 70 -JC1
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
1OO 105 no
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2436 <211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2436 Glu 1 Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu O Ser Cys Ala Ala 20 Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Trp Ile Asp Ala Ser Gly Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp 100 Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
I5
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Pro Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 no
<210> 2437 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <4O0> 2437 Glu Val Gln Leu 1
Ser Leu Arg Leu
20
Gly Met Gly Trp
35
Ser Trp Ile Leu
50
Lys Gly Arg Phe 65
Leu Gln Met Asn
Ala Lys Ser Leu 100
Thr Val Ser Ser 115
Leu Glu Ser Gly 5
Ser Cys Ala Ala
Val Arg Gln Ala
40
Gly Ser Gly Thr 55
Thr Ile Ser Arg
70
Ser Leu Arg Ala 85
Gly Arg Phe Asp
Gly Gly Leu Val 10
Ser Gly Phe Thr 25
Pro Gly Lys Gly
Glu Glu Tyr Tyr
60
Asp Asn Ser Lys
75
Glu Asp Thr Ala 90
Tyr Trp Gly Gln 105
Gln Pro Gly Gly
15
Phe Arg Asn Phe 30
Leu Glu Trp Val 45
Ala Asp Ser Val
Asn Thr Leu Tyr
80
Val Tyr Tyr Cys
95
Gly Thr Leu Val 110
<210> 2438 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2438
Glu 1 Val Gln Leu Leu C Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu D Ser Cys Ala Ala 20 Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Trp Ile Leu Gly Ser Gly Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp 100 Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 H0
<210> 2439
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2439
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe
25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Val Gly Ser Gly Thr Glu Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
6b 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
8^ 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2440 <211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2440
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
10 I5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arq Asn Phe
25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Glu Gly Gly Gly Thr Glu Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 no
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2441 <211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2441
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Gly Met Gly 35 Trp Val Arg Gln Ala 40 Ser Trp 50 Ile Ile Ser Ser Gly 55 Thr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Thr Val Ser 115 Ser
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
. 10 I5
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 no
<210> 2442 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2442
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
I5
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 30 Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 35 40 Ser Trp Ile Glu Gly Gly Gly Thr Glu Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 65 70 Leu Gln Met Ala Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp 100 105 Thr Val Ser 115 Ser
J Φο
Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
95
Gly Gln Gly Thr Leu Val
110
<210> 2443
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2443
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1S 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe
25 30
Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
40 45
Ser Trp Ile Leu Gly Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gln Met Ala Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
<210> 2444
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2444
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Phe Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Ile Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Ala Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2445 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2445 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Phe Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Ile Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2446 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapi ens <400> 2446 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala 35 40 Ser Trp Ile Ile Ser Ser Gly Thr 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp 85 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp 100 Thr Val Ser Ser 115
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
15
Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 45
Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 HO
<210> 2447 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2447
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Phe Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45 Ser Trp Ile Ile Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
JO^
<210> 2448 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2448
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Phe Gly Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Ile Ser Ser Gly Thr 55 Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2449 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2449
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Phe Gly Met Gly 35 Trp Ala Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Pro Leu 45 Glu Trp Val Ser Trp 50 Ile Ile Ser Ser Gly Thr 55 Glu Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2450 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2450
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 15 Jo^
Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Phe Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Ile Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2451 <211> 116 <212> PRT
<213> Horao sapiens
<400> 2451 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser Gly 25 Phe Thr Phe Arg 30 Asn Phe Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val 35 40 45 Ser Trp Ile Ile Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 65 70 75 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser 115 Ser
<210> 2452 <211> 116 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 2452
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Arg 30 Asn Phe Gly Met Gly Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Ile Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu 100 Gly Arg Phe Asp Tyr 105 Phe Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Thr Val Ser 115 Ser <210> 2453
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2453
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 20 25 30 Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Ile Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Tyr Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 2454 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2454 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 20 25 30 Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Ile Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp Tyr Gly Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 2455 <211> 116 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2455 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Phe 20 25 30 Gly Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Ile Ser Ser Gly Thr Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 85
Ala Lys Ser Leu Gly Arg Phe Asp 100
Thr Val Ser Ser 115
60
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
75 80
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
90 95
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val 105 110

Claims (134)

1. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade de ligação para interleucina-4 (IL-4) e interleucina-13 (IL-13), compreendendo uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-4; e uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-13, contanto que a referida porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-4 não seja um receptor de IL-4 ou porção de ligação à IL-4 do mesmo e a referida porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-13 não é um receptor de IL-13 ou porção de ligação à IL-13 do mesmo.
2. Ligante de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que a referida porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-4 compete pela ligação à IL-4 com IL-4Ra, uma porção de ligação à IL-4 de IL-4Ra ou um anticorpo anti-domínio de IL- 4 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
3. Ligante de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que a referida porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-13 compete pela ligação à IL-13 com IL- 13Ral, uma porção de ligação à IL-13 de IL13Ral, IL-13Ra2, uma porção de ligação à IL-13 de IL-13Ra2 ou um anticorpo anti-domínio de IL-13 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMl0-53-223 (SEQ ID NO: 3090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1382), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
4. Ligante de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que a referida porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-4 compete pela ligação à IL-4 com IL-4Ra, uma porção de ligação à IL-4 de IL-4Ra ou um anticorpo anti-domínio de IL- 4 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-U2-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), e a referida porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-13 compete pela ligação à IL-13 com IL-13Ral, uma porção de ligação à IL-13 de IL-13Ral, IL-13Ra2 e uma porção de ligação à IL-13 de IL-13Ra2 ou um anticorpo anti-domínio de IL-13 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NOrllOl), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO:1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
5. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado pelo fato de que a referida porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-4 é proporcionada por um fragmento de anticorpo e a referida porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-13 é proporcionada por um fragmento de anticorpo.
6. Ligante de acordo com a reivindicação 5 caracterizado pelo fato de que os fragmentos de anticorpo são, cada um, um domínio variável único de imunoglobulina.
7. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a ligação de IL-4 ao IL-4R.
8. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a6 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a atividade de IL-4.
9. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a6 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a atividade de IL-4 15 sem inibir substancialmente a ligação de IL-4 ao IL-4R.
10. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a ligação de IL-13 ao IL-13Ral e/ou IL-13Ra2.
11. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a atividade de IL-13.
12. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a atividade de IL-13 sem inibir substancialmente a ligação de IL-13 ao IL-13Rctl e/ou IL-13Ra2.
13. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade para IL-4 e IL-13, compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-4 e um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13, em que o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL- 4 compete pela ligação à IL-4 com um anticorpo anti-domínio de IL-4 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-1 12-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), e o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13 compete pela ligação à IL-13 com um anticorpo anti-domínio de IL-13 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
14. Ligante de acordo com a reivindicação 13 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a ligação de IL-4 ao IL-4R.
15. Ligante de acordo com a reivindicação 13 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a atividade de IL-4.
16. Ligante de acordo com a reivindicação 13 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a atividade de IL-4 sem inibir substancialmente a ligação de IL-4 ao IL-4R.
17. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a ligação de IL-13 ao IL-13Ral e/ou IL-13Ra2.
18. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a atividade de IL-13.
19. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a atividade de IL- 13 sem inibir substancialmente a ligação de IL-13 ao IL-13Ral e/ou IL- 13Ra2.
20. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 19 caracterizado pelo fato de que o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-4 se liga à IL-4 com uma afinidade (KD) que está entre cerca de 100 nM e cerca de 1 pM, conforme determinado através de ressonância de plasmônio em superfície.
21. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 20 caracterizado pelo fato de que o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13 se liga à IL-13 com uma afinidade (KD) que está entre cerca de 100 nM e cerca de 1 pM, conforme determinado através de ressonância de plasmônio em superfície.
22. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 19 caracterizado pelo fato de que o referido ligante se liga à IL-4 com uma afinidade (KD) que está entre cerca de 100 nM e cerca de 1 pM, conforme determinado através de ressonância de plasmônio em superfície.
23. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 19 e 22 caracterizado pelo fato de que o referido ligante se liga à IL-13 com uma afinidade (KD) que está entre cerca de 100 nM e cerca de 1 pM, conforme determinado através de ressonância de plasmônio em superfície.
24. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 23 caracterizado pelo fato de que o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-4 e o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13 são independentemente selecionados do grupo consistindo de um Vh humano e um Vl humano.
25. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 24 caracterizado pelo fato de que o referido ligante está em um formato semelhante à IgG compreendendo dois domínios variáveis únicos de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-4 e dois domínios variáveis únicos de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13.
26. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25 caracterizado pelo fato de que o referido ligante compreende uma região Fc de anticorpo.
27. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25 caracterizado pelo fato de que o referido ligante compreende uma região constante de IgG.
28. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade para IL-4, compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-4, em que o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-4 compete pela ligação à IL-4 com um anticorpo anti-domínio de IL-4 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 3 U), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-I55-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
29. Ligante de acordo com a reivindicação 28 caracterizado pelo fato de que o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-4 compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 85% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO:292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO:311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO:337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO:2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO:2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO:512).
30. Ligante de acordo com a reivindicação 28 ou 29 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a ligação de IL-4 ao IL- 4Ra.
31. Ligante de acordo com a reivindicação 28 ou 29 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a atividade de IL- 4.
32. Ligante de acordo com a reivindicação 28 ou 29 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a atividade de IL-4 sem inibir substancialmente a ligação de IL-4 ao IL-4Ra.
33. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 28-32 caracterizado pelo fato de que o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-4 se liga à IL-4 com uma afinidade (KD) que está entre cerca de 100 nM e cerca de 1 pM, conforme determinado através de ressonância de plasmônio em superfície.
34. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 28-32 caracterizado pelo fato de que o referido ligante se liga à IL-4 com uma afinidade (KD) que está entre 100 nM e cerca de 1 pM, conforme determinado através de ressonância de plasmônio em superfície.
35. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 28-34 caracterizado pelo fato de que o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-4 is selecionado do grupo consistindo de uma Vh humana e uma Vl humana.
36. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 35 caracterizado pelo fato de que o referido ligante está em um formato semelhante à IgG.
37. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 28-35 caracterizado pelo fato de que o referido ligante compreende uma região Fc de anticorpo.
38. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 28-35 caracterizado pelo fato de que o referido ligante compreende uma região constante de IgG.
39. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade para IL-13, compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13, em que o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13 compete pela ligação à IL-13 com um anticorpo anti-domínio de IL-13 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: -1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: Ϊ203), DOMl0-53-344 (SEQ ID NO: 1208). DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: -2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
40. Ligante de acordo com a reivindicação 28 caracterizado pelo fato de que o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13 compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 85% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMl0-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
41. Ligante de acordo com a reivindicação 39 ou 40 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a ligação de IL-13 ao IL-13Ral e/ou IL-13Ra2.
42. Ligante de acordo com a reivindicação 39 ou 40 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a atividade de IL-13.
43. Ligante de acordo com a reivindicação 39 ou 40 caracterizado pelo fato de que o referido ligante inibe a atividade de IL-13 sem inibir substancialmente a ligação de IL-13 ao IL-13Ral e/ou IL-13Ra2.
44. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 43 caracterizado pelo fato de que o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13 se liga à IL-13 com uma afinidade (KD)) que está entre cerca de 100 nM e cerca de 1 pM, conforme determinado através de ressonância de plasmônio em superfície.
45. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 43 caracterizado pelo fato de que o referido ligante se liga à IL-13 com uma afinidade (KD) que está entre 100 nM e cerca de 1 pM, conforme determinado através de ressonância de plasmônio em superfície.
46. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 45 caracterizado pelo fato de que o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13 é independentemente selecionado do grupo consistindo uma Vh humana e uma Vl humana.
47. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 46 caracterizado pelo fato de que o referido ligante está em um formato semelhante à IgG.
48. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 46 caracterizado pelo fato de que o referido ligante compreende uma região Fc de anticorpo.
49. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 46 caracterizado pelo fato de que o referido ligante compreende uma região constante de IgG.
50. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade para IL-4 e IL-13, em que o referido ligante é uma proteína de fusão compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-4 e um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13, em que: o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL- 4 compete pela ligação à IL-4 com um anticorpo anti-domínio de IL-4 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOM9-44-502 (SEQID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), e o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13 compete pela ligação à IL-13 com um anticorpo anti-domínio de IL-13 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOM 10-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
51. Ligante de acordo com a reivindicação 50 caracterizado pelo fato de que o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-4 compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 85% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO:292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO:311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO:337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO:2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO:2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO:10 512).
52. Ligante de acordo com a reivindicação 50 ou 51 caracterizado pelo fato de que o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13 compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 85% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
53. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 50-52 caracterizado pelo fato de que a referida proteína de fusão ainda compreende uma porção de ligador.
54. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade para IL-4, compreendendo uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-4, em que a referida porção de proteína compreende uma seqüência de aminoácido que é a mesma conforme a seqüência de aminoácido de CDR3 de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO:292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO:311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO:337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO:2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO:2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO:512).
55. Ligante de acordo com a reivindicação 54 caracterizado pelo fato de que a referida porção de proteína ainda compreende uma seqüência de aminoácido que é a mesma conforme a seqüência de aminoácido de CDRl e/ou CDR2 de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO :617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
56. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que a seqüência de aminoácido do referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 difere da seqüência de aminoácido de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID N0:311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) ou DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512) em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDRl que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDRl de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO;617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO:339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO:2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
57. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que a seqüência de aminoácido do referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 difere da seqüência de aminoácido de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512): DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) ou DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512) em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDR2 que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDR2 de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO:617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO:305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: -336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO:2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO:339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO:2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
58. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que a seqüência de aminoácido do referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 difere da seqüência de aminoácido DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO:605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512) em não mais do que posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDR3 de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO:617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO:305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO:336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO:2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO:339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO:2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
59. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que a seqüência de aminoácido do referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 difere da seqüência de aminoácido de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512) em não mais do que posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDRl e uma seqüência de CDR2 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl ou CDR2, respectivamente, de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
60. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que a seqüência de aminoácido do referido domínio variável Único de imunoglobulina que se liga à IL-4 difere da seqüência de aminoácido de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 605), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: -337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512) em não mais do que posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDR2 e uma seqüência 25 de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDR2 ou CDR3, respectivamente, de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 605), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
61. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que a seqüência de aminoácido do referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 difere da seqüência de aminoácido de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 605), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210(SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512) em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDRl e uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl ou CDR3, respectivamente, de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-I55-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
62. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que a seqüência de aminoácido do referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 difere da seqüência de aminoácido de DCM9-44-502 (SEQID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512) em não mais do que posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDRl, uma seqüência de CDR2 e uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl, CDR2 ou CDR3, respectivamente, de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO :617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112499 (SEQ ID NO336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO:2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
63. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que o referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 compreende uma seqüência de CDR2 que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDR2 de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
64. Ligantej caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que o referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 compreende uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDR3 de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
65. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que o referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 compreende uma seqüência de CDRl e CDR2 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl e CDR2, respectivamente, de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO :605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-274 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
66. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que o referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 compreende a CDR2 e uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDR2 e CDR3, respectivamente, de DOM9-44- .502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
67. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que o referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 compreende uma seqüência de CDRl e CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl e CDR3, respectivamente, de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID NO: 605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
68. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4, em que o referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 compreende uma seqüência de CDRl, CDR2 e CDR3 que tem pelo menos50% de identidade às seqüências de CDR1, CDR2 e CDR3, respectivamente, de DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512), DOM9-155-5 (SEQ ID N0;605), DOM9-155-25 (SEQ ID NO: 617), DOM9-112-155 (SEQ ID NO: 292), DOM9-112-168 (SEQ ID NO: 305), DOM9-112-174 (SEQ ID NO: 311), DOM9-112-199 (SEQ ID NO: 336), DOM9-112-200 (SEQ ID NO: 337), DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), (1101), DOMlO-53-316 (SEQ (1203), DOMlO-53-344 (SEQ (1260), DOMlO-53-474 (SEQ DOM9-112-202 (SEQ ID NO: 339), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434) e DOM9-44-502 (SEQ ID NO: 512).
69. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade para IL-13, compreendendo uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-13, em que a referida porção de proteína compreende uma seqüência de aminoácido que é a mesma conforme a seqüência de aminoácido de CDR3 de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO ID NO: 1208), DOMl0-53-396 (SEQ ID NO: ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
70. Ligante de acordo com a reivindicação 69 caracterizado pelo fato de que a referida porção de proteína ainda compreende uma seqüência de aminoácido que é a mesma conforme a seqüência de aminoácido de CDRl e/ou CDR2 de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMl0-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
71. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que a seqüência de aminoácido do referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 difere da seqüência de aminoácido de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241) em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDRl que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDRl de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO:1090), DOMl0-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53 -316 (SEQ ID NO:1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO:1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO:2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
72. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que a seqüência de aminoácido do referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 difere da seqüência de aminoácido de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: -2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241) em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDR2 que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDR2 de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
73. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que a seqüência de aminoácido do referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 difere da seqüência de aminoácido DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMl0-53 -234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241) em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDR3 de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
74. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que a seqüência de aminoácido do referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 difere da seqüência de aminoácido de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMl0-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMl0-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241) em não mais do que.25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDRl e uma seqüência de CDR2 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl ou CDR2, respectivamente, de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO:1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-25 53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: -2369) e DOMl0-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
75. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que a seqüência de aminoácido do referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 difere da seqüência de aminoácido de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241) em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDR2 e uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDR2 ou CDR3, respectivamente, de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO:1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
76. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que a seqüência de aminoácido do referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 difere da seqüência de aminoácido de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMl0-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241) em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDRl e uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl ou CDR3, respectivamente, de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO:1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO- .53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
77. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 em que a seqüência de aminoácido do referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 difere da seqüência de aminoácido de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMl0-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241) em não mais do que 25 posições de aminoácido e tem uma seqüência de CDRl, uma seqüência de CDR2 e uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl, CDR2 ou CDR3, respectivamente, um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID MO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMl0-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMl0-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
78. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que o referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 compreende uma seqüência de CDR2 que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDR2 de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: U 82), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMl0-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
79. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que o referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 compreende uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade à seqüência de CDR3 de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
80. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que o referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-4 compreende uma seqüência de CDRl e CDR2 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl e CDR2, respectivamente, de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMl0-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMl0-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
81. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que o referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 compreende a CDR2 e uma seqüência de CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDR2 e CDR3, respectivamente, de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMl0-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMl0-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
82. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que o referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 compreende uma seqüência de CDRl e CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDRl e CDR3, respectivamente, de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOMlO-176-535 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMlO-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMl0-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ ID NO: 2241).
83. Ligante, caracterizado pelo fato de que compreende um domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13, em que o referido domínio variável único de imunoglobulina que se liga à IL-13 compreende uma seqüência de CDRl, CDR2 e CDR3 que tem pelo menos 50% de identidade às seqüências de CDR1, CDR2 e CDR3, respectivamente, de um dAb selecionado do grupo consistindo de DOM 10-176-5 3 5 (SEQ ID NO: 1587), DOMlO-53-223 (SEQ ID NO: 1090), DOMlO-53-234 (SEQ ID NO: 1101), DOMl0-53-316 (SEQ ID NO: 1182), DOMlO-53-339 (SEQ ID NO: 1203), DOMlO-53-344 (SEQ ID NO: 1208), DOMlO-53-396 (SEQ ID NO: 1260), DOMlO-53-474 (SEQ ID NO: 2369) e DOMlO-275-1 (SEQ IO NO: 2241).
84. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 83 caracterizado pelo fato de que o referido ligante ainda compreende uma porção que prolonga a meia-vida.
85. Ligante de acordo com a reivindicação 84 caracterizado pelo fato de que a referida porção que prolonga a meia-vida é uma porção de polialquileno glicol, albumina do soro ou um fragmento dos mesmos, receptor de transferência ou uma porção de transferência-ligação do mesmo ou uma porção compreendendo um sítio de ligação para um polipeptídeo que intensifica a meia-vida in vivo.
86. Ligante de acordo com a reivindicação 85 caracterizado pelo fato de que a referida porção que prolonga a meia-vida é uma porção compreendendo um sítio de ligação para um polipeptídeo que intensifica a meia-vida in vivo selecionado do grupo consistindo de um anticorpo, um domínio SpA, um domínio da classe A do receptor de LDL, um domínio de EGF e um avímero.
87. Ligante de acordo com a reivindicação 85 caracterizado pelo fato de que a referida porção que prolonga a meia-vida é uma porção de polietileno glicol.
88. Ligante de acordo com a reivindicação 85 caracterizado pelo fato de que a referida porção que prolonga a meia-vida é um anticorpo ou fragmento de anticorpo compreendendo um sítio de ligação para albumina do soro ou receptor de Fc neonatal.
89. Ligante de acordo com a reivindicação 85 caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo ou fragmento de anticorpo compreendendo um sítio de ligação para albumina do soro ou receptor de Fc neonatal é um fragmento de anticorpo e o referido fragmento de anticorpo é um domínio variável único de imunoglobulina compreendendo um sítio de ligação para albumina do soro.
90. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 89 caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia ou diagnóstico.
91. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 89 caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento, supressão ou prevenção de uma doença alérgica.
92. Uso do ligante como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89 caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento, supressão ou prevenção de uma doença alérgica.
93. Ligante como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89 caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento, supressão ou prevenção de uma resposta imune do tipo Th2
94. Uso do ligante como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89 caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento, supressão ou prevenção de uma resposta imune do tipo Th2.
95. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 89 caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento, supressão ou prevenção de asma.
96. Uso do ligante como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89 caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento, supressão ou prevenção de asma.
97. Ligante de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 89 caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento, supressão ou prevenção de câncer.
98. Uso do ligante como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89 caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento, supressão ou prevenção de câncer.
99. Método para o tratamento de uma doença alérgica, caracterizado pelo fato de compreender administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ligante como definido em qualquer uma das reivindicações 1-89.
100. Método para a inibição de uma resposta imune do tipo Th2, caracterizado pelo fato de compreender administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ligante como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89.
101. Método para o tratamento de asma, caracterizado pelo fato de compreender administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ligante como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89.
102. Método para o tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de compreender administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ligante como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89.
103. Uso de um ligante como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89 caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para administração simultânea de um tratamento anti-IL-4 e um tratamento anti-IL-13.
104. Método de administração de tratamento anti-IL-4 e tratamento anti-IL-13 a um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administração simultânea de um tratamento anti-IL-4 e um tratamento anti- IL-13 através de administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ligante como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27.
105. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um ligante como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89 e um veículo fisiologicamente aceitável.
106. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 105 caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende um veículo para administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intra- arterial, intratecal, intra-articular ou subcutânea.
107. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 105 caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende um veículo para administração pulmonar, intranasal, vaginal ou retal.
108. Dispositivo de dispensação de droga, caracterizado pelo fato de compreender a composição farmacêutica como definida na reivindicação 105.
109. Dispositivo de dispensação de droga de acordo com a reivindicação 108 caracterizado pelo fato de que o referido dispositivo compreende uma pluralidade de doses terapeuticamente eficazes de ligante.
110. Dispositivo de dispensação de droga de acordo com a reivindicação 108 ou 109 caracterizado pelo fato de que o referido dispositivo de dispensação de droga é selecionado do grupo consistindo de um dispositivo de dispensação parenteral, dispositivo de dispensação intravenosa, dispositivo de dispensação intramuscular, dispositivo de dispensação intraperitoneal, dispositivo de dispensação transdérmica, dispositivo de dispensação pulmonar, dispositivo de dispensação intra-arterial, dispositivo de dispensação intratecal, dispositivo de dispensação intra-articular, dispositivo de dispensação subcutânea, dispositivo de dispensação intranasal, dispositivo de dispensação vaginal e dispositivo de dispensação retal.
111. Dispositivo de dispensação de droga de acordo com a reivindicação 110 caracterizado pelo fato de que o referido dispositivo é selecionado do grupo consistindo de uma seringa, um dispositivo de dispensação transdérmica, uma cápsula, um tablete, um nebulizador, um inalador, um atomizador, um aerossolizador, um vaporizador, um inalador de pó seco, um inalador de dose medida, um pulverizador de dose medida, um vaporizador de dose medida, um atomizador de dose medida e um cateter.
112. Ácido nucleico isolado ou recombinante, caracterizado pelo fato de que ele codifica um ligante como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89.
113. Vetor, caracterizado pelo fato de compreender o ácido nucleico recombinante como definido na reivindicação 112.
114. Célula hospedeira, caracterizada pelo fato de compreender o ácido nucleico recombinante como definido na reivindicação 112 ou o vetor como definido na reivindicação 113.
115. Método para a produção de um ligante, caracterizado pelo fato de compreender manter uma célula hospedeira como definida na reivindicação 114 sob condições adequadas para expressão do referido ácido nucleico ou vetor, pelo que um ligante é produzido.
116. Método de acordo com a reivindicação 115 caracterizado pelo fato de ainda compreender isolamento do ligante.
117. Método de inibição da proliferação de células mononucleares de sangue periférico (PBMC) em um indivíduo sensibilizado por alérgeno, caracterizado pelo fato de compreender administração, ao indivíduo, de uma composição farmacêutica compreendendo um como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 89.
118. Método de acordo com a reivindicação 117, caracterizado pelo fato de que o referido alérgeno é selecionado de ácaro de poeira doméstica, alérgeno de gato, alérgeno de grama, alérgeno de mofo e alérgeno de pólen.
119. Método de inibição da proliferação de células B em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administração, ao indivíduo, de uma composição farmacêutica compreendendo um ligante como definido em qualquer uma das reivindicações 1-89.
120. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade para IL-4 e IL-13, compreendendo uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-4; e uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-13, em que a porção de proteína que tem especificidade de ligação para IL-4 não compete pela ligação com DOM9-15 (SEQ ID NO: 175), DOM9-17 (SEQ ID NO: 176), DOM9-23 (SEQ ID NO: 177), DOM9-24 (SEQ ID NO: 178), DOM9-25 (SEQ ID NO: 179), DOM9-27 (SEQ ID NO: 180), DOM9-28 (SEQ ID NO: 181), DOM9-29 (SEQ ID NO: 182), DOM9-30 (SEQ ID NO: 183), DOM9-31 (SEQ ID NO: 184), DOM9-32 (SEQ ID NO: 185), DOM9-33 (SEQ ID NO: 186), DOM9-50 (SEQ ID NO: 187), DOM9-57 (SEQ ID NO: [188), DOM9-59 (SEQ ID NO: 189), DOM9-63 (SEQ ID NO: 190), DOM9- [67 (SEQ ID NO: 191), DOM9-68 (SEQ ID NO: 192), DOM9-70 (SEQ ID NO: 193), DOM9-79 (SEQ ID NO: 194), DOM9-82 (SEQ ID NO: 195), DOM9-86 (SEQ ID NO: 196), DOM9-94 (SEQ ID NO: 197), DOM9-1Ü8 (SEQ ID 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121. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade de ligação para IL-4 e IL-13, compreendendo uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-4 e uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-13, em que a porção de proteína que tem especificidade de ligação para IL-13 não compete pela ligação com DOMlO-53 (SEQ ID NO: 967), DOMlO-53-1 (SEQ ID NO: 968), DOMlO-53-2 (SEQ ID NO: 969), DOMlO-53-3 (SEQ ID NO: 970), DOMlO-53-4 (SEQ ID NO: 971), DOMlO-53-5 (SEQ ID NO: 972), DOMlO-53-6 (SEQ ID NO: 973), DOMlO-53-7 (SEQ ID NO:974), DOMlO-53-8 (SEQ ID NO: 975), DOMlO-53-9 (SEQ ID NO:976), DOMlO-53-lO (SEQ ID NO: 977), DOMlO-53-11 (SEQ ID NO: 978), DOMlO-53-12 (SEQ ID NO: 979), DOMlO-53-13 (SEQ ID NO: 980), DOM 10-53- 14 (SEQ ID NO: 981), DOMlO-53-15 (SEQ ID NO: 982), DOMlO-53-16 (SEQ ID NO: 983), DOMlO-53-17 (SEQ ID NO: 984), DOMlO-53-18 (SEQ ID NO: 985), DOMlO-53-19 (SEQ ID NO: 986), DOM10-53-20 (SEQ ID 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122. Ligante de acordo com a reivindicação 120 ou 121, caracterizado pelo fato de que o ligante não compreende um captador de IL-4 ou um captador de IL-13.
123. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade para IL-4 e IL-13, compreendendo uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-4; e uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-13, em que a porção de proteína que tem especificidade de ligação para IL-4 não compete pela ligação com DOM9-155-77 (SEQ ID NO: 2426), DOM9-155-78 (SEQ ID NO: 2427), D0M9-112-204 (SEQ ID NO: 2428), DOM9-112-205 (SEQ ID NO: 2429), DOM9-112-206 (SEQ ID NO: 2430), DOM9-112-207 (SEQ ID NO: 2431), DOM9-112-208 (SEQ ID NO: 2432), DOM9-112-209 (SEQ ID NO: 2433), DOM9-112-210 (SEQ ID NO: 2434), DOM9-112-211 (SEQ ID NO: 2435), DOM9-112-212 (SEQ ID NO: 2436), DOM9-112-213 (SEQ ID NO: 2437), DOM9-112-214 (SEQ ID NO: 2438), DOM9-112-215 (SEQ ID NO: 2439), DOM9-112-216 (SEQ ID NO: 2440), DOM9-112-217 (SEQ ID NO: 2441), DOM9-112-218 (SEQ ID NO: 2442), DOM9-112-219 (SEQ ID NO: 2443), DOM9-112-220 (SEQ ID NO: 2444), DOM9-112-221 (SEQ ID NO: 2445), DOM9-112-222 (SEQ ID NO: 2446), DOM9-112-223 (SEQ ID NO: 2447), DOM9-112-224 (SEQ ID NO: 2448), DOM9-112-225 (SEQ ID NO: 2449), DOM9-112-226 (SEQ ID NO: 2450), DOM9-112-227 (SEQ ID NO: 2451), DOM9-112-228 (SEQ ID NO: 2452), DOM9-112-229 (SEQ ID NO: 2453), DOM9-112-230 (SEQ ID NO: 2454), DOM9-112-231 (SEQ ID NO: 2455), DOM9-112-233 (SEQ ID NO: 1734), DOM9-112-232 (SEQ ID NO: 1733) eDOM9-l 12-234 (SEQ ID NO: 1735).
124. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade para IL-4 e IL-13, compreendendo uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-4; e uma porção de proteína que tem um sítio de ligação com especificidade de ligação para IL-13 em que a porção de proteína que tem especificidade de ligação para IL-13 não compete pela ligação com DOMlO-236 (SEQ ID NO: 2129), DOMlO-238 (SEQ ID NO: 2130), DOMlO-241 (SEQ ID NO: 2131), DOMlO-245 (SEQ ID NO: 2132), DOMlO-249 (SEQ ID NO: 2133), DOM10-250 (SEQ ID NO:2134), DOM 10-251 (SEQ ID NO: 2135), DOMlO-254 (SEQ ID NO:2136), DOMl 0-256 (SEQ ID NO: 2137), DOMl 0-259 (SEQ ID NO: 2138), DOM 10-260 (SEQ ID NO: 2139), DOM 10-261 (SEQ ID NO: 2140), DOMl 0-263 (SEQ ID NO: 2141), DOM 10-264 (SEQ ID NO: 2142), DOMl 0-273 (SEQ ID NO: 2143), DOMl 0-278 (SEQ ID NO: 2144), DOM 10-279 (SEQ ID NO: 2145), DOM 10-281 (SEQ ID NO: 2146), DOM 10-282 (SEQ ID NO: 2147), DOMl 0-283 (SEQ ID NO: 2148), DOM 10-400 (SEQ ID NO: 2149), 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125. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade para IL-4 e IL-13, em que o referido ligante é uma proteína de fusão compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-4 e um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13, em que o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL- 4 compete pela ligação à IL-4 com um anticorpo anti-domínio de IL-4 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOM9-112-210 eDOM9-155-78; e o referido domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13 compete pela ligação à IL-13 com um anticorpo anti-domínio de IL-13 (dAb) selecionado do grupo consistindo de DOMl0-208, DOM 10-212, DOMiO-213, DOMlO-215, DOMlO-224, DOMlO- .270, DOMl0-416, DOMlO-236, DOMlO-273, DOMlO-275, DOMlO-276 e DOMl 0-277.
126. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade para IL-4, compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-4 humana e a IL-4 não-humana.
127. Ligante de acordo com a reivindicação 126 caracterizado pelo fato de que a referida IL-4 não-humana é selecionada do grupo consistindo de IL-4 de rhesus e IL-4 de cynomolgous.
128. Ligante de acordo com a reivindicação 126 ou 127 caracterizado pelo fato de que a afinidade de ligação do referido domínio > variável único de imunoglobulina para IL-4 não-humana e a afinidade de ligação para IL-4 humana diferem em não mais do que um fator de 10.
129. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade para IL-23 compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13 humana e a IL-13 não-humana.
130. Ligante de acordo com a reivindicação 129 caracterizado pelo fato de que a referida IL-13 não-humana é selecionada do grupo consistindo de IL-13 de rhesus e IL-13 de cynomolgous.
131. Ligante de acordo com a reivindicação 129 ou 130 caracterizado pelo fato de que a afinidade de ligação do referido domínio variável único de imunoglobulina para IL-13 não-humana e a afinidade de ligação for IL-13 humana diferem em não mais do que um fator de 10.
132. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade para IL-4 e IL-13 compreendendo o domínio variável único de imunoglobulina como definido em qualquer uma das reivindicações 126-128; e um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-13 humana.
133. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade para IL-4 e IL-13 compreendendo um domínio variável único de imunoglobulina com especificidade de ligação para IL-4 humana; e o domínio variável único de imunoglobulina como definido em qualquer uma das reivindicações 129-131.
134. Ligante, caracterizado pelo fato de que tem especificidade para IL-4 e IL-13 compreendendo o domínio variável único de imunoglobulina como definido em qualquer uma das reivindicações 126-128; e o domínio variável único de imunoglobulina como definido em qualquer uma das reivindicações 129-131.
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