PT2321352E - Composições monovalentes para ligação a cd28 e métodos de utilização - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÕES MONOVALENTES PARA LIGAÇÃO A CD28 E MÉTODOS DE

UTILIZAÇÃO

CAMPO DA INVENÇÃO São proporcionados os anticorpos de domínio (dAbs) que seligam a CD28 e impedem a ligação de CD28 a CD80 e/ou CD86, emque os dAbs não reagem de forma cruzada com CTLA4, e métodosde utilização dos mesmos.

ANTECEDENTES

As interações intercelulares não específicas de antigénioentre os linfócitos T e células apresentadoras de antigénio(APCs) geram sinais coestimuladores de células T que geramrespostas de células T a antigénios (Jenkins and Johnson (1993)Curr. Opin. Immunol. 5: 361-367). Os sinais coestimuladoresdeterminam a magnitude de uma resposta de células T aosantigénios e se esta resposta ativa ou inativa respostassubsequentes aos antigénios (Mueller et al. (1989) Annu. Rev.Immunol. 7: 445480) . A ativação das células T na ausência decoestimulação resulta numa resposta de células T abortada ouanérgica (Schwartz, R. H. (1992) Cell 71 : 1065-1068) . Um sinalcoestimuldor chave é proporcionado pela interação do recetorde superfície de células T CD28 com moléculas relacionadas comB7 em células apresentadoras de antigénio (por exemplo, B7-1e B7-2, ou CD80 e CD86, respetivamente) (P. Linsley e J.Ledbetter (1993) Annu. Rev. Immunol. 11: 191-212). A interaçãode CD28 com moléculas coestimuladoras B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86)proporciona uma via de sinalização principal para aumentar emanter respostas de células T (Freedman et al. (1987) J.Immunol. 137: 3260-3267; Freeman et al. (1989) J. Immunol. 143:2714-2722; Freeman et al. (1991) J. Exp. Med. 174: 625-631;Freeman et al. (1993) Science 262: 909-911; Azuma et al. (1993)Nature 366: 76-79; Freeman et al. (1993) J. Exp. Med. 178: 2185-2192). 0 CD28 é constitutivamente expresso na superfície dascélulas T, virtualmente todas as células T CD4+ humanas, emmenor escala em células T CD8+ humanas, algumas células naturalkiller e todas as células T murinas. 0 CD28 é um tipo deglicoproteína transmembranar de tipo I e é um membro da famíliade Imunoglobulinas em virtude do seu domínio extracelularsemelhante a Ig variável único que tem um motivo MYPPPY (SEQID NO: 639) necessário para a ligação a CD80 e CD86 (Peach etai. 1994, J. Exp. Med. 180: 2049-2058) . CD28 tem um resíduo decisteína localizado depois do domínio semelhante a Ig variável,que está envolvido na sua homodimerização. A sequência proteicado CD28 e um ácido nucleico que codifica um CD28 humano sãodivulgados, por exemplo, em Harper et ai. J. Immunol. (1991)147: 1037-44. A sequência de um ARNm humano que codifica CD28também é divulgada no N.° de Acesso do NCBI NM_006139,atualizado pela última vez em 19 de abril de 2009, por exemplo.A sequência proteica completa de um CD28 humano também édivulgada no N.° de Acesso do NCBI NP_006130, atualizado pelaúltima vez em 19 de abril de 2009, por exemplo. 0 CD28 transmite um sinal que estabelece uma sinergia como sinal de recetor de células T (TCR) para promover a ativaçãode células T não expostas (Lanzavecchia et ai. (1999) Cell 96:1-4) . A sinalização de CD28 regula o limiar para a ativação decélulas T e reduz significativamente o número de envolvimentosde TCR necessários para a ativação de células T eficaz (Violaet al. (1996) Science 273: 104-6). A coestimulação de CD28resulta na proliferação potenciada de células T, produção demúltiplas citocinas e recetores de citocinas, expressãoaumentada de proteínas envolvidas na progressão do ciclocelular, mantendo a sobrevivência das células T, e manutençãoda expressão de ligando CD40 (CD40L) nas células T (Sharpe etal. Fundamental Immunology, W.E. Paul Ed. Quinta Edição, Página396) .

Os sinais de CD28 têm um papel fundamental na regulaçãoda diferenciação de células T CD4 e CD8. O CD28 também otimiza as respostas de células T previamente ativadas, promovendo aprodução de IL-2 e sobrevivência de células T. A produção deIL-4 por células T não expostas é altamente dependente dacoestimulação de B7-1/B7-2. A interrupção da via de CD28/B7durante a ativação das células T não expostas (naif) comprometea proliferação e diferenciação de células T, enquanto ainterrupção da via de CD28/B7 em células T previamente ativadasdiminui a expansão de células T mas não a produção de citocinasefetoras (Sharpe et al. Fundamental Immunology, W.E. Paul Ed.Quinta Edição, páginas 393-404).

As respostas de anticorpos dependentes de células T helperutilizam a via de B7-CD28 para proporcionar sinaiscoestimuladores essenciais para interações de célulasT/células B conhecidas necessárias para a mudança de classe deimunoglobulinas e formação de centros germinais. Em ratinhosknock-out para CD28, células B potencialmente reativasacumulam-se no interior dos folículos linfoides após aestimulação antigénica, mas não são capazes de proliferar oupassar por mutação somática, (Ferguson et al. (1996) J.Immunol. 156: 4576-4581). B7—1 e B7-2 são também ligandos para um segundo recetorde maior afinidade, CTLA4 (CD152), que está presente nasuperfície de células T ativadas. A coestimulação de B7-1/B7-2dos sinais inibitórios ocorre quando B7-1/B7-2 se ligam aCTLA-4 (Brunet et al. (1987) Nature 328: 267-270, Linsley etal. (1991) J. Exp. Med. 174: 561-569). O resultado de umaresposta imunitária envolve um equilíbrio entre a ativação decélulas T mediada por CD28 e a inibição de células T mediadapor CTLA-4. A inibição da ativação de células T mediada por CD28podería inibir respostas de células T indesejadas que ocorremdurante a autoimunidade, rejeição de transplantes ou respostasalérgicas. Por exemplo, a inibição da ativação de células Tmediada por CD28 podería atrasar a rejeição de enxertos,impedir a rejeição de aloenxertos aguda, induzir tolerância específica de dador, e impedir o desenvolvimento e interrompera progressão de rejeição de aloenxertos crônica, bem comoimpedir a doença do enxerto contra hospedeiro (GVH), isto é,quando as células T transplantadas montam uma respostaimunitária vigorosa contra os aloantigénios do tecido dohospedeiro (Salama et al. (2001) J. Clin. Invest. 108: 943-48) .Não só a inibição da ativação de células T mediada por CD28atuaria a resposta imunitária através da negação da sinalizaçãode ativação através de CD28, não deveria afetar a interação deCD86 e CD80 com CTLA-4, preservando deste modo a inibiçãomediada por CTLA-4 da resposta das células T. Assim, a inibiçãoda ativação de células T mediada por CD28 podería ser utilizadapara impedir a indução de autoimunidade e moderar a progressãoe/ou gravidade de doenças autoimunes estabelecidas, incluindomodelos de artrite induzida por colagénio, tiroiditeautoimune, uveíte autoimune, miastenia gravis e lúpus (Salomanet al. (2001) Ann. Rev. Immunol. 19: 225-252) . O documento WO 2008/071447 A descreve nanobodies VHH decamelídeo anti-CD28 que foram preparados através da imunizaçãode lamas com CD28 e construção de uma biblioteca de sequênciasVHH preparadas a partir de células mononucleares de sangueperiférico obtidas a partir das lamas imunizadas.

Holt et al. e Muyldermans proporcionam uma descrição geraldos anticorpos VHH de camelídeo (Holt et al, 2003, Trends inBiotechnology, 21(11): 484-490; Muyldermans, 2001, Reviews inMolecular Biotechnology, 74(4): 277-302). O que é necessário é uma forma de inibir a ativação decélulas T mediada por CD28, sem a estimulação das vias desinalização de CD28. A divulgação estabelecida no presentedocumento atende e aborda esta necessidade.

SUMÁRIO A presente invenção refere-se a um anticorpo de domíniovariável de imunoglobulina único que se liga a CD28 e quecompreende aminoácidos tendo a sequência estabelecida na SEQID NO:543 (lh-239-891; D70C). Assim, os anticorpos de domínio da invenção são anticorpos de domínio variável deimunoglobulina único que compreendem um domínio variável deimunoglobulina único que se liga a CD28. Os anticorpos dedomínio (dAbs) ligam-se covalentemente a CD28. Dada a claraimportância do CD28 na regulação da resposta de células T e naprodução de anticorpos, a interação e vias de CD28/B7 (CD80 eCD86) apresentam alvos importantes para o desenvolvimento deabordagens terapêuticas para o tratamento de doenças edistúrbios que envolvem respostas celulares inapropriadas,tais como rejeição de transplantes, autoimunidade e/ourespostas de anticorpos excessivas. Os anticorpos de domínioque são monovalentes para a ligação de CD28 podem inibir aatividade de CD28, atenuando uma resposta imunitária, enquantoevita ao mesmo tempo potenciais efeitos indesejáveis que podemocorrer com anticorpos capazes de ligação divalente oumultivalente de CD28. Os anticorpos de domínio também podem seraplicados a um qualquer número de utilizações para as quais osanticorpos divalentes padrão são também utilizados, porexemplo, produção de imagem e diagnóstico in vivo.

Consequentemente, os anticorpos de domínio ligam-se aCD28 e impedem ou inibem a ligação de CD28 a CD80, CD86 e/ououtros ligandos e inibem a sinalização de CD28 através de CD80e/ou CD86 em ensaios de ligação a recetor. Os anticorpos dedomínio da invenção também não bloqueiam a interação de CD80e CD86 com CTLA4. Numa forma de realização, os anticorpos dedomínio da invenção não reagem de forma cruzada com CTLA4, eportanto não se ligam ao motivo comum em CTLA4 e CD28 que seliga a CD80/86.

Numa forma de realização, a ligação do anticorpo dedomínio a CD28 não agoniza substancialmente a atividade deCD28. Em particular, o dAb não agoniza a sinalização de CD28em combinação com a sinalização de recetor de células T. Noutraforma de realização, o anticorpo de domínio inibe a ligação deCD28 a CD80. Noutra forma de realização, o anticorpo de domínioinibe a ligação de CD28 a CD80, e não agoniza substancialmente a sinalização por CD28. Ainda noutra forma de realização, oanticorpo de domínio inibe a ligação de CD28 a CD86. Noutraforma de realização, o anticorpo de domínio inibe a ligação deCD28 a CD86, e não agoniza substancialmente a sinalização porCD28. 0 dAb também pode interferir com a ligação de CD80 e/ouCD86 à sequência MYPPPY (SEQ ID NO: 639) de CD28.

Num aspeto, o dAb não induz substancialmente aproliferação de células T em combinação com a sinalização derecetor de células T. Noutro aspeto, o dAb não induzsubstancialmente a secreção de citocinas pelas células T emcombinação com a sinalização de recetor de células T. Numa formade realização, uma citocina é pelo menos uma citocinaselecionada a partir do grupo que consiste em GM-CSF, IL-2,IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17,IL-21, IL-22, IL-24, TGFp, TNF-a, TNF-β, IFN-a, IFN-β, IFN-D.

Num aspeto, dado que os anticorpos humanos evitarão ageração de uma resposta imunitária frente aos anticorpos quandoadministrados aos sujeitos humanos para o tratamento ouprevenção de doença, o anticorpo de domínio é um anticorpo dedomínio humano que se liga de forma monovalente a CD28, e numaforma de realização exemplificativa, sem agonizarsubstancialmente a atividade de CD28.

Numa forma de realização, o anticorpo de domínio interagecom o CD28 humano com uma Kd no intervalo de 50 nM a 1 pM,inclusive, conforme medido por ressonância de plasmón desuperfície. Por exemplo, a Kd para CD28 humano pode ser 25 nMa 20 pM, 10 nM a 2 0 pM, 5 nm a 20 pM, 1 nM a 20 pM, 0,5 nM a20 pM, 0,1 nM a 20 pM, 0,1 nM a 50 pM, 75 pM a 20 pM, ou mesmo50 pM a 20 pM. Numa forma de realização, a Kd para CD28 humanoé cerca de 50 nM.

Numa forma de realização, o anticorpo de domínio inibe aligação de CD80 a CD28 com uma CI50 de 50 nM ou menos. Numa formade realização, o anticorpo de domínio inibe a ligação de CD86a CD28 com uma CI50 de 50 nM ou menos. Numa forma de realizaçãoadicional, o anticorpo de domínio tem especificidade de ligação a CD28 com uma constante de taxa Koff de lxlCT3 s”1 ou menos, lxlCT4s~4 ou menos, lxlCT5 s_1 ou menos, ou lxlCT6 s_1 ou menos, conformedeterminado por ressonância de plasmón de superfície. Numaforma de realização, o anticorpo de domínio neutraliza CD28 numensaio padrão com uma CI5o de 50 nM ou menos. O anticorpo de domínio compreende um domínio variável deimunoglobulina único que se liga a CD28. Numa forma derealização, o anticorpo de domínio compreende um homomultímeroou heteromultímero de dois domínios variáveis, por exemplo, umdomínio VH e VL, mas um dos domínios variáveis tem a capacidadede ligação a CD28 sem a necessidade de um domínio VL ou VHcorrespondente. Isto é, o dAb liga-se ao antigénioindependentemente dos domínios VH ou VL adicionais. Os domíniosvariáveis nestas formas de realização podem compreender trêsregiões de determinação de complementaridade (CDRs). Noutraforma de realização, o anticorpo de domínio é livre de umdominio Fc. Os limites de um domínio Fc são estabelecidos emKabat et al. (1991, Sequences of Immunological Interest, 5a ed.U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C.). Naalternativa, urn dominio Fc consiste nas regiões CH2 - CH3,opcionalmente incluindo uma região de dobradiça ligada à CH2 .

Geralmente, um anticorpo de domínio pode compreender umaregião estrutural universal. Neste aspeto, um anticorpo dedomínio pode compreender uma ou mais regiões estruturais quecompreendem uma sequência de aminoácidos que é a mesma que asequência de aminoácidos de uma região estrutural (FW)correspondente codificada por um segmento génico de anticorpode linha germinal humana, ou a sequência de aminoácidos de umaou mais regiões estruturais que compreendem coletivamente até5, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5, diferenças de aminoácidos emrelação à sequência de aminoácidos da dita região estruturalcorrespondente codificada por um segmento génico de anticorpode linha germinal humana.

Por exemplo, um dAb compreende as sequências deaminoácidos de FW1, FW2, FW3, e FW4 que correspondem à FW1, FW2, FW3 e FW4 de um anticorpo humano, por exemplo, um anticorpo delinha germinal humana. Num exemplo adicional, algumas ou todasdas seguências de aminoácidos de FWl, FW2, FW3 e FW4 doanticorpo de domínio são as mesmas gue as seguências deaminoácidos das regiões estruturais correspondentescodificadas pelos segmentos génicos de anticorpo de linhagerminal humana. Por exemplo, FW2 pode ser idêntica à FW2 deum anticorpo humano. Noutra forma de realização, as sequênciasde aminoácidos de FWl, FW2, FW3 e FW4 contêm coletivamente até10 diferenças de aminoácidos em relação às sequências deaminoácidos das regiões estruturais correspondentescodificadas pelo dito segmento génico de anticorpo de linhagerminal humana. Num exemplo adicional, o segmento génico deanticorpo de linha germinal humana pode ser selecionado apartir do grupo que consiste em DP47, DP45, DP48 e DPK9. Noutroexemplo, a região estrutural universal compreende uma regiãoestrutural VH selecionada a partir do grupo que consiste emDP47, DP45 e DP38, e/ou a região estrutural VL é DPK9.

Num aspeto, um anticorpo de domínio da invenção estáformatado para aumentar a sua semivida in vivo. Em particular,o anticorpo de domínio tem uma semivida t-α ou t-β in vivo emrelação ao mesmo anticorpo de domínio não formatado.

Numa forma de realização, a semivida-ta da composição deanticorpo de domínio é aumentada em 10 % ou mais em comparaçãocom uma proteína não modificada testada sob condições, de outraforma, idênticas. Noutra forma de realização, a semivida-ta dacomposição de anticorpo de domínio é aumentada em 50 % ou mais.Noutra forma de realização, a semivida-ta da composição deanticorpo de domínio é aumentada em 2X ou mais. Noutra formade realização, a semivida-ta da composição de anticorpo dedominio é aumentada em 5X ou mais, por exemplo, 10X 15X 20X 25X30X 40X 50X ou mais. Noutra forma de realização, a semivida-tada composição de anticorpo de domínio é aumentada em 100X, 200X300X 400X 500X ou mais.

Noutra forma de realização, o anticorpo de domínio tem uma semivida tade 0,25 a 6 horas, inclusive. Noutra forma derealização, a semivida ta está no intervalo de 30 minutos a 12horas, inclusive. Noutra forma de realização, a semivida ta doanticorpo de domínio está no intervalo de 1 a 6 horas.

Noutra forma de realização, a semivida-tp do anticorpo dedomínio é aumentada em 10 % ou mais em comparação com umaproteína não modificada testada sob condições, de outra forma,idênticas. Noutra forma de realização, a semivida-tp doanticorpo de domínio é aumentada em 50 % ou mais. Noutra formade realização, a semivida-tp do anticorpo de domínio éaumentada em 2X ou mais. Noutra forma de realização, asemivida-tp do anticorpo de domínio é aumentada em 5X ou mais,por exemplo, 10X 15X 20X 25X 30X 40X ou mais. Noutra forma derealização, a semivida-tp do anticorpo de domínio é aumentadaem 50X ou mais.

Noutra forma de realização, o anticorpo de domínio tem umasemivida tp de 1 hora a 744 horas, inclusive. Noutra forma derealização, a semivida-tp está no intervalo de 12 a 48 horas,inclusive. Noutra forma de realização, a semivida tp está nointervalo de 12 a 26 horas, inclusive. Ainda noutra forma derealização, a semivida tp é de cerca de 336 horas.

Adicionalmente, ou em alternativa aos critériosanteriores, é proporcionada uma composição contendo anticorposde domínio compreendendo um ligando que tem um valor de AUC(área sob a curva) no intervalo de 1 mg-min/ml ou mais. Numaforma de realização, o extremo inferior do intervalo é 5, 10,15, 20, 30, 100, 200, ou 300 mg-min/ml. Adicionalmente, oualternativamente, um ligando ou composição tem uma AUC nointervalo de até 600 mg-min/ml. Numa forma de realização, oextremo superior do intervalo é 500, 400, 300, 200, 150, 100,75, ou 50 mg-min/ml. Vantajosamente, um ligando terá uma AUCno intervalo selecionado a partir do grupo que consiste nosseguintes: 15 a 150 mg-min/ml, 15 a 100 mg-min/ml, 15 a 75mg-min/ml, e 15 a 50 mg-min/ml.

Numa forma de realização de formatação, os anticorpos de domínio da invenção podem ser ligados a albumina sérica humana(HSA), que também tem o efeito de aumentar a semivida in vivoda molécula. As sequências codificantes da albumina séricahumana podem ser obtidas por PCR utilizando iniciadoresderivados a partir da sequência de ADNc disponível no N.° deAcesso do GenBank NM000477. Tais sequências codificantes podemser fusionadas com a sequência codificante para um anticorpode domínio da invenção, e a fusão pode ser expressa por um peritona especialidade. Numa forma de realização, a semivida-ta dacomposição de anticorpo de domínio ligado a HSA é aumentada em10 % ou mais. Noutra forma de realização, a semivida-ta dacomposição de anticorpo de domínio ligado a HSA está nointervalo de 0,25 horas a 6 horas. Noutra forma de realização,a semivida-t3 da composição de anticorpo de domínio ligado aHSA é aumentada em 10 % ou mais. Noutra forma de realização,a semivida-tp da composição de anticorpo de domínio ligado aHSA está no intervalo de 12 a 48 horas.

Noutra forma de realização, a formatação compreende aPEGuilação do dAb. Numa forma de realização, o PEG está ligadocovalentemente. Noutra forma de realização, o PEG está ligadoao anticorpo de domínio num resíduo de cisteína ou lisina. Aindanoutra forma de realização, o anticorpo de domínio ligado a PEGtem um tamanho hidrodinâmico de pelo menos 24 kD. Ainda noutraforma de realização, o tamanho total de PEG é desde 20 a 60 kD,inclusive. Ainda noutra forma de realização, o anticorpo dedomínio ligado a PEG tem um tamanho hidrodinâmico de pelo menos200 kD.

Noutra forma de realização, o anticorpo de domínio ligadoa PEG tem uma semivida in vivo aumentada em relação à mesmacomposição de polipéptido que carece de polietilenoglicolligado. Noutra forma de realização, a semivida-ta da composiçãode anticorpo de domínio é aumentada em 10 % ou mais. Noutraforma de realização, a semivida-ta da composição de anticorpode domínio é aumentada em 50 % ou mais. Noutra forma derealização, a semivida-ta da composição de anticorpo de domínio é aumentada em 2X ou mais. Noutra forma de realização, asemivida-ta da composição de anticorpo de domínio é aumentadaem 5X ou mais, por exemplo, 10X 15X 20X 25X 30X 40X 50X ou mais.Noutra forma de realização, a semivida-ta da composição deanticorpo de domínio é aumentada em 100X, 200X 300X 400X 500Xou mais.

Noutra forma de realização, o anticorpo de domínio ligadoa PEG tem uma semivida ta de 0,25 a 6 horas, inclusive. Noutraforma de realização, a semivida taestá no intervalo de 30minutos a 12 horas, inclusive. Noutra forma de realização, asemivida-ta do anticorpo de domínio está no intervalo de 1 a6 horas.

Noutra forma de realização, a semivida-tp do anticorpo dedomínio ligado a PEG é aumentada em 10 % ou mais. Noutra formade realização, a semivida-tp do anticorpo de domínio ligado aPEG é aumentada em 50 % ou mais. Noutra forma de realização,a semivida-t3 do anticorpo de dominio ligado a PEG é aumentadaem 2X ou mais. Noutra forma de realização, a semivida-tp doanticorpo de domínio ligado a PEG é aumentada em 5X ou mais,por exemplo, 10X, 15X, 20X, 25X, 30X, 40X ou mais. Noutra formade realização, a semivida-tp do anticorpo de domínio ligado aPEG é aumentada em 50X ou mais.

Noutra forma de realização, o anticorpo de domínio ligadoa PEG tem uma semivida tp de 1 a 170 horas, inclusive. Noutraforma de realização, a semivida-t3 está no intervalo de 12 a48 horas, inclusive. Noutra forma de realização, a semivida-tβestá no intervalo de 12 a 26 horas, inclusive.

Noutra forma de realização, o anticorpo de dominio ligadoa PEG tem um valor de AUC (área sob a curva) no intervalo de1 mg.min/ml ou mais. Numa forma de realização, o extremoinferior do intervalo é cerca de 5, 10, 15, 20, 30, 100, 200,ou 300 mg-min/ml. Adicionalmente, ou alternativamente, umligando ou composição tem uma AUC no intervalo de até cerca de600 mg-min/ml. Numa forma de realização, o extremo superior dointervalo é cerca de 500, 400, 300, 200, 150, 100, 75, ou 50 mg-min/ml. Vantajosamente, um ligando terá uma AUC no intervaloselecionado a partir do grupo gue consiste nos seguintes: cercade 15 a 150 mg-min/ml, cerca de 15 a 100 mg-min/ml, cerca de 15a 75 mg-min/ml e cerca de 15 a 50 mg-min/ml. O anticorpo de domínio compreende os aminoácidos tendo aseguência estabelecida na SEQ ID NO:543. O dAb compreende uma CDR1 tendo uma seguência estabelecidana SEQ ID NO: 636; uma CDR2 tendo uma sequência estabelecida naSEQ ID NO: 637; e uma CDR3 tendo uma sequência estabelecida naSEQ ID NO:638. O dAb pode inibir a ligação de CD28 a CD80 e/ou CD86 comuma CI50 de cerca de 100 nM, cerca de 50 nM, cerca de 1 nM, cercade 500 pM, cerca de 100 pM, cerca de 50 pM, cerca de 10 pM, cercade 5 pM, ou cerca de 1 pM. Por exemplo, o anticorpo de domínioinibe a ligação de CD28 a CD80 com uma IC50 no intervalo de 1pM a 1,5 μΜ, inclusive; CI5o para inibição da ligação de CD28a CD80. A CI50 pode estar no intervalo de 1 pM a 1 μΜ, 1 pM a90 0 nM, 1 pM a 800 nM, 1 pM a 7 00 nM, 1 pM a 600 nM, 1 pM a 500nM, 1 pM a 400 nM, 1 pM a 300 nM, 1 pM a 2 00 nM, 1 pM a 100 nM,1 pM a 50 nM, 1 pM a 10 nM, 1 pM a 1 nM, 1 pM a 500 pM, 1 pMa 100 pM, 1 pM a 50 pM, 1 pM a 10 pM, ou 1 pM a 5 pM. Intervalosaceitáveis adicionais incluem, por exemplo, 50 pM a 1 μΜ, 100pM a 500 nM, 125 pM a 250 nM, 150 pM a 200 nM, 150 pM a 100 nM,e 200 pM a 50 nM.

Noutra forma de realização, o anticorpo de domínio inibea ligação de CD28 a CD86 com uma IC50 no intervalo de 1 pM a1,5 μΜ, inclusive; CI50 para inibição da ligação de CD28 a CD86.A CI50 pode estar no intervalo de 1 pM a 1 μΜ, 1 pM a 900 nM,1 pM a 800 nM, 1 pM a 700 nM, 1 pM a 60 0 nM, 1 pM a 500 nM, 1pM a 400 nM, 1 pM a 300 nM, 1 pM a 200 nM, 1 pM a 100 nM, 1 pMa 50 nM, 1 pM a 10 nM, 1 pM a 1 nM, 1 pM a 500 pM, 1 pM a 100pM, 1 pM a 50 pM, 1 pM a 10 pM, ou 1 pM a 5 pM. Intervalosaceitáveis adicionais incluem, por exemplo, 50 pM a 1 μΜ, 100pM a 500 nM, 125 pM a 250 nM, 150 pM a 200 nM, 150 pM a 100 nM,e 200 pM a 50 nM.

Os anticorpos de domínio podem ser utilizados paraantagonizar a ligação de CD80 a CD28 num indivíduo através daadministração do anticorpo de domínio conforme descrito nopresente documento ao indivíduo, em que o anticorpo de domínioantagoniza a ligação de CD80 a CD28 no indivíduo. Aantagonização da ligação de CD86 a CD28 num indivíduocompreende a administração do anticorpo de domínio conformedescrito no presente documento ao indivíduo, em que o anticorpode dominio antagoniza a ligação de CD86 a CD28 no indivíduo.A antagonização de uma atividade de CD28 num indivíduocompreende administrar o anticorpo de domínio conformedescrito no presente documento ao indivíduo, em que o anticorpode domínio antagoniza uma atividade de CD28. Os anticorpos dedomínio encontram utilização num método de tratamento ouprevenção de uma doença ou distúrbio mediado por CD28 numindivíduo com necessidade de tal tratamento compreendendo aadministração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição que compreende um anticorpo de domínioque se liga a CD28. Consequentemente, a presente invençãorefere-se ao anticorpo de domínio ou um ligando específicoduplo (como se descreve a seguir) para utilização no tratamentode um paciente, em que o paciente tem, ou está em risco de ter,uma doença imune. Numa forma de realização, a doença oudistúrbio é uma doença ou distúrbio autoimune. Noutra forma derealização, a doença ou distúrbio é relacionada com enxertos. A presente invenção refere-se também a um ligandoespecífico duplo que compreende o anticorpo de domínio e umdomínio variável único tendo uma atividade de ligação para umantigénio que não CD28. A ligação do domínio variável único aosegundo antigénio atua para aumentar a semivida do ligando invivo.

Numa forma de realização, o ligando específico duplo é umaimunoglobulina IgG de quatro cadeias. A IgG de quatro cadeiaspode compreende dois ligandos específicos duplos, os ditosligandos específicos duplos sendo diferentes nos seus domínios variáveis .

No geral, os anticorpos de domínio podem ser domínios VHhde camelídeo. Nesta forma de realização do ligando específicoduplo, o domínio variável de imunoglobulina único pode ser umdomínio variável de cadeia pesada. Noutra forma de realizaçãodo ligando específico duplo, o domínio variável deimunoglobulina único é um domínio variável de cadeia leve. Numaforma de realização do ligando específico duplo, o ligando éproporcionado como uma imunoglobulina IgG que compreendequatro domínios variáveis únicos de cadeia pesada ou quatrodomínios variáveis únicos de cadeia leve. A cadeia pesada podecompreender domínios VHh de camelídeo. Numa forma de realizaçãoadicional do ligando específico duplo, o primeiro e segundodomínios ligam-se independentemente, de modo que o ligandoespecífico duplo pode ligar-se simultaneamente a ambos oprimeiro e segundo antigénios. Numa forma de realização doligando específico duplo, o anticorpo de domínio tem umaconstante de dissociação (Kd) de lxlCT8 M ou menos para CD28humano, e uma constante de taxa KQff de lxlO-3 s_1 ou menos,conforme determinado por ressonância de plasmón de superfície.

Numa forma de realização do ligando específico duplo, odomínio variável único é específico para a albumina sérica (SA)e tem uma constante de dissociação (Kd) de 1 nM a 500 pm paraSA, conforme determinado por ressonância de plasmón desuperfície. Numa forma de realização adicional, o domíniovariável único liga-se a SA num ensaio de ligação de ligandopadrão com uma CI50 de 1 nM a 500 μΜ. O domínio variável únicopode ser especifico para SA, e compreender a sequência deaminoácidos de MSA-16 ou uma sequência que é pelo menos 80 %idêntica à mesma. Alternativamente, o domínio variável únicopode ser especifico para SA, e compreender a sequência deaminoácidos de MSA-26 ou uma sequência que é pelo menos 80 %idêntica à mesma.

Numa forma de realização adicional, o anticorpo de domíniopode compreender um sítio de ligação para um ligando genérico.

Numa forma de realização, o sítio de ligação do ligando genéricoé selecionado a partir do grupo que consiste em sítio de ligaçãode proteína A, proteína L e proteína G.

Geralmente, o anticorpo de domínio do ligando específicoduplo pode compreender uma região estrutural universal. 0anticorpo de domínio também pode compreender uma regiãoestrutural VH selecionada a partir do grupo que consiste emDP47, DP45 e DP38; ou uma região estrutural VL que é DPK9. 0anticorpo de domínio pode compreender uma ou mais regiõesestruturais que compreendem uma sequência de aminoácidos queé a mesma que a sequência de aminoácidos de uma regiãoestrutural correspondente codificada por um segmento génico deanticorpo de linha germinal humana, ou a sequência deaminoácidos de uma ou mais das ditas regiões estruturaiscompreende coletivamente até 5 diferenças de aminoácidos emrelação à sequência de aminoácidos da dita região estruturalcorrespondente codificada por um segmento génico de anticorpode linha germinal humana.

Geralmente, as sequências de aminoácidos de FW1, FW2, FW3e FW4 do anticorpo de domínio podem ser as mesmas que assequências de aminoácidos das regiões estruturaiscorrespondentes codificadas por um segmento génico deanticorpo de linha germinal humana, ou as sequências deaminoácidos de FW1, FW2, FW3 e FW4 contêm coletivamente até 10diferenças de aminoácidos em relação às sequências deaminoácidos das regiões estruturais correspondentescodificadas pelo dito segmento génico de anticorpo de linhagerminal humana.

No geral, as sequências de aminoácidos das ditas FW1, FW2,e FW3 do anticorpo de domínio podem ser as mesmas que assequências de aminoácidos das regiões estruturaiscorrespondentes codificadas por segmentos génicos de anticorpode linha germinal humana. Os segmentos génicos de anticorpo delinha germinal humana podem ser selecionados a partir do grupoque consiste em DP47, DP45, DP48 e DPK9. 0 ligando específico duplo pode ser produzido por ummétodo que compreende as etapas de: selecionar um primeirodomínio variável através da sua capacidade de se ligar a CD28;selecionar um segundo domínio variável através da suacapacidade de ser ligar a uma proteína que aumenta a semividado ligando in vivo; combinar os domínios variáveis; eselecionar o ligando específico duplo através da sua capacidadede se ligar a CD28 e dita proteína. Numa forma de realização,o anticorpo de domínio é selecionado quanto à ligação a CD28na ausência de um domínio variável complementar. A presente invenção refere-se também a um ácido nucleicoque codifica o ligando específico duplo descrito no presentedocumento. Um ácido nucleico podem compreender a sequência deácidos nucleicos de MSA-16 ou uma sequência que é pelo menos80 % idêntica à mesma, ou alternativamente pode compreender,a sequência de ácidos nucleicos de MSA-26 ou uma sequência queé pelo menos 70 % idêntica à mesma. 0 ácido nucleico pode serincorporado num vetor, que pode ser incorporado numa célulahospedeira. A presente invenção refere-se também a uma composiçãofarmacêutica que compreende o ligando específico duploconforme descrito no presente documento e um excipiente,portador ou diluente farmaceuticamente aceitável. O ligando específico duplo pode compreender um primeiroe segundo domínios variáveis únicos de cadeia pesada, ouprimeiro e segundo domínios variáveis únicos de cadeia leve,em que o primeiro domínio variável é o anticorpo de domínio eo segundo domínio variável tem uma especificidade de ligaçãopara um antigénio que não o CD28. Num aspeto, o segundo domíniovariável contribui para e/ou melhora a estabilidade de umanticorpo de domínio. Por meio de exemplo, o segundo domíniovariável tem uma especificidade de ligação para a albuminasérica. O antigénio que não CD28 pode ser um antigénio desuperfície de células apresentadoras de antigénio ou um antigénio de superfície de células T. 0 antigénio de superfíciede células apresentadora de antigénio pode ser selecionado apartir de um do grupo que consiste em antigénios de superfíciede células dendríticas, antigénios de superfície de macrófagosativados, antigénios de superfície de células B ativadas,antigénios de superfície de via de sinal coestimuladora, eantigénios de MHC. Numa forma de realização, o antigénio de MHCé um antigénio de MHC de classe II, e o antigénio de classe IIpode ser a cadeia alfa e/ou beta. 0 antigénio de superfície de célula apresentadora deantigénio ou um antigénio de superfície de célula T pode serselecionado a partir do grupo que consiste em CD40, CD40L,molécula coestimuladora induzível (ICOS), CD27, CD30, 0X40,CD45, CD69, CD3, CD70, ligando de molécula coestimuladorainduzível (ICOSL), OX40L, CD80, CD86, HVEM (Mediador da Entradade Vírus Herpes), e LIGHT, incluindo um de CD40L, moléculacoestimuladora induzível (ICOS), CD27, CD30, 0X40, CD45, CD69ou CD3. Um antigénio de superfície exemplificativo é umantigénio de superfície de gene B7 tal como CD86 ou CD80.

Noutra forma de realização, o antigénio que não CD28 é umacitocina. Em formas de realização particulares, a citocina podeser GM-CSF, IL-la, IL-Ιβ, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8,IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15 IL-17, IL-18, IL-21 IL-22,IL-23 IL-24 IL-28 IL-33 LIF, TGFP, TNF-oí, TNF-β, IFN-a, IFN-β,IFN-D.

Os anticorpos de domínio da presente invenção podem seradministrados em combinação com agentes ou terapêuticasimunossupressores/imunomoduladores e/ou anti-inflamatórios,tais como um inibidor de calcineurina, ciclosporina, citoxano,prednisona, azatioprina, metotrexato, corticosteroides,fármacos anti-inflamatórios não esteroides/inibidores deCox-2, hidroxicloroquina, sulfasalazoprina, sais de ouro,etanercept, infliximab, anakinra, mizoribina, ácidomicofenólico, mofetil de micofenolato, interferão beta-la,interferão beta-lb, acetato de glatirâmero, cloridrato de mitoxantrona, e/ou outros agentes biológicos como anti-TNF. Osanticorpos de domínio também podem ser administrados emcombinação com um ou mais dos seguintes agentes para regularuma resposta imunitária: CTLA4, gp39 solúvel (também conhecidacomo ligando CD40 (CD40L), CD154, T-BAM, TRAP), CD29 solúvel,CD40 solúvel, CD80 solúvel, CD86 solúvel, CD56 solúvel, Thy-1solúvel, CD3 solúvel, TCR solúvel, VLA-4 solúvel, VCAM-1solúvel, LECAM-1 solúvel, ELAM-1 solúvel, CD44 solúvel,anticorpos reativos com gp39, anticorpos reativos com CD40,anticorpos reativos com B7, anticorpos reativos com CD28,anticorpos reativos com LFA-1, anticorpos reativos com LFA-2,anticorpos reativos com IL-2, anticorpos reativos com IL-12,anticorpos reativos com IFN-gama, anticorpos reativos com CD2,anticorpos reativos com CD48, anticorpos reativos com qualquerICAM (por exemplo, ICAM-2), anticorpos reativos com CTLA4,anticorpos reativos com Thy-1, anticorpos reativos com CD56,anticorpos reativos com CD3, anticorpos reativos com CD29,anticorpos reativos com TCR, anticorpos reativos com VLA-4,anticorpos reativos com VCAM-1, anticorpos reativos comLECAM-1, anticorpos reativos com ELAM-1, anticorpos reativoscom CD44, anticorpos monoclonais para recetores de leucócitos,por exemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CDlla/CD18, CD7, CD25, CD 27,B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), 0X40, 4-IBBou os seus ligandos. A determinação da combinação e dosagensótimas pode ser realizada e otimizada utilizando métodos bemconhecidos na técnica.

Quando os anticorpos da invenção são administrados "emcombinação com" outro agente ou terapêuticaimunossupressora/imunomoduladora ou anti-inflamatória, porexemplo, conforme especificado acima, a administração pode serrealizada concomitantemente ou em sequência. Quando os dAbs sãoadministrados concomitantemente com outro agente, tal como umagente especificado acima, o dAb e agente podem seradministrados na mesma composição farmacêutica. O anticorpo de domínio pode ser utilizado para o tratamento de um paciente, em que o paciente tem necessidadede um anticorpo de domínio de ligação a CD28. Numa forma derealização, o paciente está afetado por uma doença imune.

Num aspeto, a doença imune é uma doença autoimune. Umdoença autoimune inclui, mas não está limitada a, doença deAddison, alergia, rinite alérgica, espondilite anquilosante,asma, aterosclerose, doenças autoimunes do ouvido, doençasautoimunes do olho, gastrite atrófica autoimune, hepatiteautoimune, anemia hemolítica autoimune, parotidite autoimune,uveíte autoimune, doença celíaca, cirrose biliar primária,angeíte linfocítica benigna, COPD, colite, doença cardíacacoronária, doença de Crohn, diabetes (Tipo I), depressão,diabetes, incluindo diabetes Tipo 1 e/ou Tipo 2, epididimite,glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, doença de Grave,síndrome de Guillain-Barre, doença de Hashimoto, anemiahemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática, doençaintestinal inflamatória (IBD) , resposta imunitária a produtosfarmacológicos recombinantes, por exemplo, fator VII nahemofilia, artrite idiopática juvenil, lúpus eritematososistêmico, nefrite lúpica, infertilidade masculina, doençamista do tecido conjuntivo, esclerose múltipla, miasteniagravis, oncologia, osteoartrite, dor, mixedema primário,pênfigo, anemia perniciosa, polimiosite, psoríase, artritepsoriática, artrite reativa, febre reumática, artritereumatoide, sarcoidose, escleroderma, síndrome de Sjogren,espondiloartropatias, oftalmia simpática, linfoma de célulasT, leucemia linfoblástica aguda de células T, linfoma decélulas T testicular angiocêntrico, tiroidite, rejeição detransplante, colite ulcerativa, uveíte autoimune e vasculite.As doenças autoimunes incluem, mas não estão limitadas a,condições nas quais o tecido afetado é o alvo primário, e emalguns casos, o alvo secundário. Tais condições incluem, masnão estão limitadas a, SIDA, alergia atópica, asma brônquica,eczema, lepra, esquizofrenia, depressão hereditária,transplante de tecidos e órgãos, síndrome de fadiga crônica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, enfarte do miocárdio,acidente vascular cerebral, autismo, epilepsia, fenômeno deArthus, anafilaxia e dependência de álcool e drogas.

Noutro aspeto, a doença imune é uma doença relacionada comenxertos, tal como rejeição de aloenxertos, rejeição dexenoenxertos, doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD),rejeição aguda de transplantes e rejeição crônica detransplantes. 0 dAb pode ter pelo menos três característicasselecionadas a partir do grupo que consiste em: a) impede a ligação de CD80 e CD86 a CD28, b) não agoniza a sinalização de CD28 em combinação com asinalização de recetor de células T, c) tem uma Kd de cerca de 50 nM até cerca de 1 pM para a ligaçãoa CD28, d) tem uma semivida ta de cerca de 15 segundos até cerca de12 horas. e) tem uma semivida ίβ de cerca de 12 horas até cerca de 336horas, e f) liga-se à sequência MYPPPY. A presente invenção refere-se adicionalmente a um ácidonucleico que codifica os dAbs da invenção.

Antagonizar o CD28 compreende administrar uma quantidadeeficaz do dAb divulgado no presente documento a um indivíduo.Antagonizar a ligação de CD28 compreende administrar umaquantidade eficaz do dAb divulgado no presente documento a umindivíduo, em que o dAb antagoniza a ligação de CD28 a CD80 e/ouCD86 no indivíduo. O dAb pode ser utilizado num método de tratar, aliviar,ou prevenir um sintoma de uma doença imune, tal como uma doençaautoimune ou doença relacionada com enxertos, compreendendoadministrar uma quantidade eficaz do dAb divulgado no presentedocumento a um indivíduo que tem, ou está em risco de ter, umadoença imune. A presente invenção refere-se ao dAb para utilização num método de tratamento de um paciente, em que o paciente tem, ouestá em risco de ter, uma doença imune. A presente invenção refere-se a uma composição quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do dAb dainvenção e um portador farmaceuticamente aceitável.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1, que compreende as FIGS. IA e 1B, consiste numa sériede imagens que ilustram que os anticorpos de domínioanti-CD28 humano estabelecidos no presente documento nãoexibem atividade agonista. A FIG. IA ilustra queconcentrações crescentes de vários dAbs não ativam o CD28,enquanto um anticorpo anti-CD3 (0KT3) de controlo,adicionado a PBMC, demonstrou a ativação de CD28. Osanticorpos de domínio (dABs) e anticorpo foram adicionadosa uma placa de 96 poços que foi semeada com PBMC isoladas apartir de sangue total de dadores normais. A FIG. 1B ilustraque os dAbs, anti-CD28 (9.3), anti-CD3 (0KT3), ou controlode isotipo fixados numa placa de fundo redondo de 96 poçosnão exibiram atividade agonista em PBMC adicionadas aospoços. A FIG. 2 é um gráfico que ilustra que os anticorpos de domínioanti-CD28 humano não exibe atividade co-agonista quandoadicionados a placas de fundo redondo de 96 poços revestidascom anti-CD3 (G19-4, 10 pg/ml em PBS) . Cada dAb foi adicionadoao poço a uma concentração final de 30 pg/ml juntamente comcélulas T purificadas. Como um controlo positivo, anti-CD28(mAb 9.3) , a uma concentração final de 1 pg/ml, foi adicionadoem vez do dAb. A FIG. 3 é um gráfico que ilustra a inibição in vivo daproliferação de células T por um anticorpo de domínioconforme estabelecido no presente documento. A FIG. 4, que compreende as FIGS. 4A e 4B, consiste numa sériede imagens que ilustram os resultados de um estudo de ocupaçãode recetores de nove dias, utilizando o dAb lm-74-15-40L. AFIG. 4A ilustra a ocupação de recetores com dosagem intraperitoneal do dAb. A FIG. 4B ilustra a ocupação derecetores com dosagem subcutânea do dAb. A FIG. ilustra a concentração plasmática dos dAbslh-99-2P40-ramificado e lh-99-2P40-linear ao longo do temponum estudo de macaco Cinomolgo. A FIG. 6 mostra ELISAs da ligação a placas revestidas comquimera de CD28/Fc humano e Fc controlo de clones deanticorpos de domínio de exibição de fagos monoclonais. A FIG. 7 mostra ELISAs da ligação de anticorpos de dominiomonoclonais solúveis a placas revestidas com quimera deCD28/Fc humano e Fc controlo. A FIG. 8 mostra traçados de BIAcore da ligação de clones dedAb a urn chip CM5 revestido com 12500 unidades de CD28-Fc.A FIG. 9A e FIG. 9B mostram a capacidade dos clones deanticorpos de dominio para inibir a atividade de CD28 nosensaios in vitro baseados em células duplicados . Nos ensaios,células T CD4 positivas humanas são estimuladas com anti-CD3mais células CHO transfetadas que expressam CD80 ou CD86.A FIG. 10 mostra que os anticorpos de domínio anti-CD28carecem de atividade agonista. Na FIG. 10A, as PBMC foramexpostas ao anticorpo de domínio anti-CD28 239-891-D70C ouao anticorpo anti-CD28 mitogénico 5.11A1. A proliferaçãocelular foi medida por incorporação de 3[H]-timidina no dia3, conforme mostrado na FIG. 10A, e a produção de IL-2 foimedida, conforme mostrado na FIG. 10B.

DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção refere-se a um anticorpo de domíniovariável de imunoglobulina único que se liga a CD28 e quecompreende aminoácidos tendo a sequência estabelecida na SEQID NO:543 (lh-239-891; D70C). Assim, os anticorpos de domínioda invenção são anticorpos de dominio variável deimunoglobulina único que compreendem um domínio variável deimunoglobulina único que se liga a CD28. Os anticorpos dedomínio antagonizam a atividade de CD28. Os anticorpos dedomínio pode ser ligados a polímeros para melhorar as propriedades farmacocinéticas, tais como estabilidade esemivida. São descritas no presente documento composições emétodos para a ligação de moléculas de polímero (por exemplo,polietilenoglicol; PEG) a proteínas para modular aspropriedades farmacocinéticas das proteínas modificadas. Porexemplo, tem-se verificado que a modificação de proteínas comPEG altera a semivida e circulação in vivo, antigenicidade,solubilidade, e resistência à proteólise da proteína(Abuchowski et ai. (1977) J. Mol. Chem., 252: 3578; Nucci etal. (1991) Adv. Drug Delivery Reviews 6: 133; Francis et al.,Pharmaceutical Biotechnology Vol. 3 (Borchardt, R. T. ed.); andStability of Protein Pharmaceuticals: in vivo Pathways ofDegradation and Strategies for Protein Stabilization 1991 pp235-263, Plenum, NI). 1. Definições e Acrônimos 1.1. Definições

De acordo com a presente descrição detalhada, aplicam-seas seguintes abreviaturas e definições. Deve ser indicado que,conforme utilizado no presente documento, as formas singularesde "um", "uma", e "o/a" incluem os respetivos plurais a não serque o contexto claramente dite o contrário. Assim, por exemplo,a referência a "um anticorpo" inclui uma pluralidade de taisanticorpos e referência "à dosagem" inclui referência a uma oumais dosagens e equivalentes da mesma conhecidos para osperitos na especialidade, e assim por diante. A menos que definido de outra forma, todos os termostécnicos e científicos utilizados no presente documentopossuem o mesmo significado como habitualmente entendido porum perito na especialidade. A menos que seja indicado de outromodo, Todos os intervalos descritos no presente documento sãoinclusive os parâmetros específicos. Os seguintes termos sãoproporcionados abaixo.

Conforme utilizado no presente documento, o termo"humano" quando aplicado a um anticorpo de domínio ou a umdominio variável de imunoglobulina significa que o polipéptido tem uma sequência derivada a partir de uma imunoglobulinahumana. Uma sequência é "derivada a partir de" uma sequênciacodificante de imunoglobulina humana quando a sequência é: a)isolada a partir de um indivíduo humano ou a partir de célulasou uma linha celular a partir de um indivíduo humano; b) isoladoa partir de uma biblioteca de sequências génicas de anticorposhumanos clonadas (ou uma biblioteca de sequências de domínioV de anticorpo humano); ou c) quando uma sequência génica deanticorpo humano clonada (ou uma sequência de região V humanaclonada (incluindo, por exemplo, um segmento génico V de linhagerminal) foi utilizada para gerar uma ou mais sequênciasdiversificadas que foram depois selecionadas para ligação a umantigénio alvo desejado.

No mínimo, um anticorpo de domínio humano tem pelo menos70 % pelo menos 75 %, pelo menos 80 %, pelo menos 85 % deidentidade de aminoácidos (incluindo, por exemplo, 87 %, 90 %,93 %, 95 %, 97 %, 99 %, ou identidade mais elevada) com umasequência de domínio variável de imunoglobulina humana deocorrência natural, por exemplo, uma sequência de domíniovariável de imunoglobulina humana de ocorrência naturaldivulgada em Kabat ("Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest", US Department of Health and Human Services 1991).

Conforme utilizado no presente documento, o termo"domínio" refere-se a uma estrutura proteica dobrada que retéma sua estrutura terciária independentemente do resto daproteína. Geralmente, os domínios são responsáveis pelapropriedades funcionais discretas das proteínas, e em muitoscasos podem ser adicionados, removidos ou transferidos paraoutras proteínas sem perda de função do restante da proteínae/ou do domínio.

Por "anticorpo de domínio" entende-se um domíniopolipeptídico dobrado que compreende uma sequênciacaracterística de domínios variáveis de imunoglobulina e quese liga especificamente a um antigénio (por exemplo, umaconstante de dissociação de 500 nM ou menos) . Um "anticorpo de domínio" inclui, portanto, domínios variáveis de anticorpocompletos bem como domínios variáveis modificados, porexemplo, nos quais uma ou mais ansas foram substituídas porsequências que não são características de domínios variáveisde anticorpo, ou domínios variáveis de anticorpo que foramtruncados ou que compreendem extensões N ou C-terminais, bemcomo fragmentos dobrados de domínios variáveis que retêm umaconstante de dissociação de 500 nM ou menos (por exemplo, 450nM ou menos, 400 nM ou menos, 350 nM ou menos, 300 nM ou menos,250 nM ou menos, 200 nM ou menos, 150 nM ou menos, 100 nM oumenos) e a especificidade do antigénio alvo do domínio decomprimento completo. Quando necessário ou em caso de dúvida,a convenção e limites de numeração estabelecidos por Kabat etal. (Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest,5a ed. U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C.)são aplicáveis aos domínios constantes e variáveis deimunoglobulina referidos no presente documento.

Os anticorpos de domínio da presente invenção compreendemum domínio variável de imunoglobulina único e são, portanto,descritos também como "anticorpos de domínio variável deimunoglobulina único".

Um "dAb" é utilizado indistintamente com "anticorpo dedomínio" no presente documento.

Um anticorpo de domínio refere-se a um polipéptido deimunoglobulina de mamífero, incluindo de ser humano, mas tambéminclui dAbs VHh de roedor (por exemplo, conforme divulgado nodocumento WO 00/29004) ou de camelídeo. Os dAbs de camelídeosão polipéptidos de domínio variável único que são derivadosa partir de espécies que incluem camelo, lama, alpaca,dromedário, e guanaco, e compreendem anticorpos de cadeiapesada naturalmente desprovidos de cadeia leve: VHh· As moléculas VHh são cerca de 10X mais pequenas do que moléculasde IgG, e como polipéptidos únicos, elas são muito estáveis,resistindo a condições de pH e temperatura extremas.

Os anticorpos de camelídeo são descritos, por exemplo, nos documentos de Pat. U.S. N.°s 5.759.808; 5.800.988; 5.840.526;5.874.541; 6.005.079; e 6.015.695. Os polipéptidos VHH decamelídeo humanizados são ensinados, por exemplo, no documentoWO 04/041862 . Será entendido por um perito na especialidade quepolipéptidos de domínio variável único de anticorpo decamelídeo podem ser modificados de acordo com os ensinamentosdo documento WO 04/041862 (por exemplo, substituições deaminoácidos nas posições 45 e 103) para gerar polipéptidos VHhde camelídeo humanizados. Os polipéptidos de domínio variávelúnico de anticorpo também podem ser um VHH de tubarão-lixa. OsdAbs VHH de tubarão-lixa são descritos, por exemplo, emGreenberg et al. (1995) Nature 374: 168-173 e Publicação U.S.N.° 20050043519.

Conforme utilizado no presente documento, a frase"sequência característica de domínios variáveis deimunoglobulina" refere-se a uma sequência de aminoácidos queé idêntica ao longo de 20 ou mais, 25 ou mais, 30 ou mais, 35ou mais, 40 ou mais, 45 ou mais, ou mesmo 50 ou mais aminoácidoscontíguos, a uma sequência constituída por uma sequência dedomínio variável de imunoglobulina.

Sequências semelhantes ou idênticas (por exemplo, pelomenos 7 0 % de identidade de sequência) às sequências divulgadasno presente documento também são incluídas no presentedocumento. Em algumas formas de realização, a identidade desequência ao nível de aminoácidos pode ser cerca de 70 %, 75 %,80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %,98 %, 99 % ou mais. Ao nível dos ácidos nucleicos, a identidadede sequência pode ser cerca de 50 %. 55 % 60 % 65 % 70 % 75 %80 % 85 % 90 % 91 % 92 % 93 % 94 % 95 % 96 % 97 % 98 % 99 % oumais. Alternativamente, existe uma identidade substancialquando os segmentos de ácido nucleico hibridam sob condiçõesde hibridação seletiva (por exemplo, condições de hibridaçãode restringência muito elevada), com o complemento da cadeia.Os ácidos nucleicos podem estar presentes em células inteiras,num lisado celular, ou numa forma parcialmente purificada ou substancialmente pura.

Conforme utilizado no presente documento, o termo"identidade" refere-se ao grau com o qual as sequências denucleótidos ou aminoácidos se assemelham estruturalmente umasàs outras. Conforme utilizado no presente documento,"semelhança" de sequência é uma medida do grau até ao qual assequências de aminoácidos partilham resíduos de aminoácidossemelhantes em posições correspondentes num alinhamento dassequências. Os aminoácidos são semelhantes uns aos outros ondeas suas cadeias laterais são semelhantes. Especificamente,"semelhança" engloba aminoácidos que são substitutosconservatives uns para os outros. Uma substituição"conservativa" é qualquer substituição que tem uma pontuaçãopositiva na matriz de substituição blosum62 (Hentikoff andHentikoff (1992) Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 89: 10915-10919).Pela afirmação "a sequência A é n % semelhante à sequência B"entende-se que n % das posições de um alinhamento global ótimoentre as sequências A e B consiste em aminoácidos idênticos ousubstituições conservativas. Conforme utilizado no presentedocumento, duas sequências são "semelhantes" uma à outra, oupartilham uma "identidade percentual", quando alinhadasutilizando o algoritmo de Needleman-Wunsch ou o algoritmo"BLAST 2 sequences" descrito por Tatusova & Madden (1999) FEMSMicrobiol Lett. 174: 247-250. Quando as sequências de aminoácidos são alinhadas utilizando o "algoritmo BLAST 2sequences", a matriz Blosum 62 é a matriz padrão. Alinhamentosglobais ótimos podem ser realizados utilizando os seguintesparâmetros no algoritmo de alinhamento de Needleman-Wunsch:Para os polipéptidos:

Matriz de Substituição: blosum62.

Função de pontuação de lacuna: -A -B*LG, onde A=ll (apenalização de lacuna), B=1 (a penalização de comprimentode lacuna) e LG é o comprimento da lacuna.

Para sequências de nucleótidos:

Matriz de Substituição: 10 para correspondências, 0 para não correspondências.

Função de pontuação de lacuna: -A -B*LG onde A=50 (a penalização de lacuna), B=3 (a penalização de comprimentode lacuna) e LG é o comprimento da lacuna.

Utilizando o software AlignX, um componente de Vector NTISuite 8.0 (InforMax, Inc.), o alinhamento foi criado utilizandoo algoritmo de Clustal W (1994) Nucleic Acid Research, 22 (22):4673-4680. Na utilização deste método, é calculada umasemelhança bruta entre todos os pares de sequências, chamada"Alinhamento de paridades". Estas pontuações são depoisutilizadas para calcular uma "árvore guia" ou dendograma, queindica ao estádio de alinhamento múltiplo a ordem pela qualalinhar as sequências para o alinhamento múltiplo final. Tendocalculado o dendograma, as sequências são alinhadas em gruposcada vez maiores até que todas as sequências são incorporadasno alinhamento final.

Alternativamente, os cálculos de identidade dassequências de aminoácidos e ácidos nucleicos são determinadosno presente documento utilizando o software AlignX, com osseguintes parâmetros:

Utilização do algoritmo FAST: INATIVADO

Tamanho de K-tuplo: 1 Número de melhores diagonais: 5

Tamanho de janela: 5

Penalização de lacuna: 3

Penalização de abertura de lacuna: 10

Utilização do algoritmo FAST: INATIVADO

Penalização de extensão de lacuna: 0,1

As Definições de Alinhamento Múltiplo para AlignX sãoconforme se segue:

Penalização de abertura de lacuna: 10

Penalização de extensão de lacuna: 0,05

Intervalo de penalização de separação delacuna:

Sem penalização de separação de lacuna Não selecionado final: % de identidade para atraso de alinhamento:40Lacunas específicas de resíduo inativadas:Não selecionadoLacuna de resíduo hidrofílico inativada: Não selecionado

Ponderação da transição: 0

As substituições conservativas típicas são alteraçõesentre Met, Vai, Leu, e Ile; entre Ser e Thr; entre os resíduosAsp, Glu, e Asn; entre os resíduos Gin, Lys, e Arg; ou resíduosaromáticos Phe e Tyr.

Conforme utilizado no presente documento, o termo"epítopo" refere-se a uma unidade de estruturaconvencionalmente ligada por um par VH/VL de imunoglobulina.Os epítopos definem o sítio de ligação mínimo para um anticorpo,e representam assim o alvo de especificidade para um anticorpo.No caso de um anticorpo de domínio, um epítopo representa aunidade de estrutura ligada por um anticorpo de domínio emisolamento. Isto é, o sitio de ligação é proporcionado por umdomínio variável de imunoglobulina único. Os epítopos podem serlineares ou conformacionais, e podem ser tão peguenos como detrês aminoácidos.

Conforme utilizado no presente documento, o termo"libertação prolongada", ou os termos eguivalentes "libertaçãocontrolada" ou "libertação lenta", referem-se a formulaçõesfarmacêuticas que libertam o fármaco ativo, tal como um fármacopolipept ídico, ao longo de um período de tempo após aadministração a um indivíduo. A libertação prolongada defármacos polipeptídicos, que pode ocorrer ao longo de umintervalo de tempos desejados, por exemplo, minutos, horas,dias, semanas, ou mais, dependendo da formulação farmacêutica,encontra-se em contraste com as formulações padrão nas quaissubstancialmente toda a unidade de dosagem está disponível paraa absorção imediata ou distribuição imediata através dacirculação sanguínea. As formulações de libertação prolongadapodem resultar num nível de fármaco circulante a partir de umaúnica administração que é sustentada, por exemplo, durante 8 horas ou mais, 12 horas ou mais, 24 horas ou mais, 36 horas oumais, 48 horas ou mais, 60 horas ou mais, 72 horas ou mais, 84horas ou mais, 96 horas ou mais, ou mesmo, por exemplo, durante1 semana ou 2 semanas ou mais, por exemplo, 1 mês ou mais.

Conforme utilizado no presente documento, a "atividade deCD28" é uma atividade que envolve ou resulta da ligação de CD80,CD86 e/ou outro ligando a CD28, e inclui, mas não está limitadaa, ativação de sinalização celular mediada por CD28. Aatividade de CD28 também inclui a indução da proliferação decélulas Tea indução da secreção de citocinas, por exemplo,interleucina 2 (IL-2), por parte das células T.

Conforme utilizado no presente documento, o termo "nãoagoniza substancialmente" significa que um dado agente, porexemplo, um anticorpo de domínio, não ativa substancialmenteuma ou mais das atividades de CD28 como o termo "ativar" édefinido no presente documento. Especificamente, um agente que"não agoniza substancialmente" significa que o agente não ativamais do que 20 % da atividade que é ativada pela ligação de CD80e/ou CD86 a CD28, e num aspeto, o agente não ativa mais do quecerca de 10 %, 8 %, 5 %, 3 % ou 2 % ou menos, incluindo zerode ativação, da atividade que é ativada pela ligação de CD80e/ou CD86 a CD28. Como forma de um exemplo não limitativo, umanticorpo de domínio estabelecido no presente documento que nãoagoniza substancialmente a atividade de CD28, não agoniza aatividade de CD28 em mais do que 5 % da atividade obtida apóso agonismo da atividade de CD28 pelo mAb anti-CD28 9.3 (Gibson,et al. (1996) JBC, 271: 7079-7083) sob condições de ensaio, deoutra forma, idênticas.

Conforme utilizado no presente documento, os termos"inibir", "inibe" e "inibido" referem-se a uma diminuição numadada atividade mensurável (por exemplo, atividade de ligação)em pelo menos 10 % em relação a uma referência. Quando ainibição é desejada, tal inibição é pelo menos cerca de 20 %,30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, ou mais, até eincluindo 100 %, isto é, inibição completa ou ausência da dada atividade. A inibição da ligação de CD28 a CD80 ou CD86 podeser medida conforme descrito nos exemplos de trabalho nopresente documento. Conforme utilizado no presente documento,o termo "inibe substancialmente" refere-se a uma diminuiçãonuma dada atividade mensurável (por exemplo, a ligação de CD28a CD80 ou CD86) em pelo menos 50 % em relação a uma referência.Por exemplo, "inibe substancialmente" refere-se a umadiminuição numa dada atividade mensurável de pelo menos cercade 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %,e até e incluindo 100 % em relação a uma referência. Conformeutilizado no presente documento, "inibe a ligação", comreferência à ligação de um anticorpo de domínio a CD28, ouligação de CD80 a CD28, ou ligação de CD86 a CD28, refere-sea uma diminuição na ligação em pelo menos 10 % em relação a umareferência. "Inibe a ligação" refere-se a uma diminuição naligação de pelo menos 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %,90 %, ou mais, até e incluindo 100 %.

Conforme utilizado no presente documento, os termos"ativar", "ativa" e "ativado" refere-se a um aumento numa dadaatividade mensurável em pelo menos 5 % em relação a umareferência, por exemplo, pelo menos 10 %, 25 %, 50 %, 75 %, oumesmo 100 %, ou mais.

Conforme utilizado no presente documento, o termo"antagonista de CD28" refere-se a um agente que inibe pelo menosuma atividade mediada por CD28, através da inibição da ligaçãode CD80 e/ou CD86 a CD28. Uma atividade de CD28 é "antagonizada"se a atividade é reduzida em pelo menos 10 %, e numa forma derealização exemplificativa, pelo menos cerca de 20 %, 30 %,40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 97 % ou mesmo 100 %(ou seja, ausência de atividade) na presença, em relação àausência de um antagonista. Numa forma de realizaçãoexemplificativa, um antagonista de CD28, conforme o termo éutilizado no presente documento, compreende um anticorpo dedomínio que se liga de forma monovalente a CD28. Como forma deum exemplo não limitativo, um antagonista de CD28, conforme estabelecido no presente documento, é um agente que inibealguma ou toda a atividade de CD28, enquanto ao mesmo tempo,o agente não agoniza substancialmente a atividade de CD28 emcombinação com a sinalização de recetores de células T.

Conforme utilizado no presente documento, o termo "inibepreferentemente", conforme utilizado numa frase tal como "emque um anticorpo de domínio preferentemente inibe a ligação aCD28 por CD86 em relação à ligação a CD28 por CD80", significaque o anticorpo de domínio efetua uma quantidade mais elevadade inibição da ligação de CD86 a CD28 conforme definido acima,em relação à quantidade de inibição de ligação de CD80 a CD28conforme definido acima.

Conforme utilizado no presente documento, o termo"agonista de CD28" refere-se a um agente que ativa pelo menosuma atividade mediada por CD28, seja isoladamente ou emcombinação com outro coestímulo, em relação a uma referência.Uma atividade é "agonizada" se a atividade for aumentada em pelomenos 10 %, por exemplo, 50 %, na presença, em relação àausência de um agonista.

Conforme utilizado no presente documento, a inibição da"atividade de CTLA4" inclui, mas não está limitada a, inibiçãoda função de células T. Tais funções incluem, entre outras,sinalização mediada por recetores de células T, proliferaçãode células T e indução da secreção de citocinas.

Conforme utilizado no presente documento, "doença imune"refere-se a qualquer doença que está associada com odesenvolvimento de uma reação imunitária num indivíduo,incluindo uma reação imunitária celular e/ou humoral. Exemplosde doenças imunes incluem, mas não estão limitadas a,inflamação, alergia, doenças autoimunes, e doençasrelacionadas com enxertos.

Conforme utilizado no presente documento, "doençaautoimune" refere-se a condições e estados de doença em que aresposta imunitária de um indivíduo é direcionada contra ospróprios constituintes do indivíduo, resultando numa condição indesejada e frequentemente debilitante. Conforme utilizado nopresente documento, "doença autoimune" destina-se a incluiradicionalmente condições autoimunes, sindromes e semelhantes.As doenças autoimunes incluem, mas não estão limitadas a,doença de Addison, alergia, rinite alérgica, espondiliteanquilosante, asma, aterosclerose, doenças autoimunes doouvido, doenças autoimunes do olho, gastrite atróficaautoimune, hepatite autoimune, anemia hemolitica autoimune,parotidite autoimune, uveite autoimune doença celiaca, cirrosebiliar primária, angeite linfocitica benigna, COPD, colite,doença cardiaca coronária, doença de Crohn, diabetes (Tipo I) ,depressão, diabetes, incluindo diabetes Tipo 1 e/ou Tipo 2,epididimite, glomerulonefrite, sindrome de Goodpasture,doença de Grave, sindrome de Guillain-Barre, doença deHashimoto, anemia hemolitica, púrpura trombocitopénicaidiopática, doença intestinal inflamatória (IBD), respostaimunitária a produtos farmacológicos recombinantes, porexemplo, fator VII na hemofilia, artrite idiopática juvenil,lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, infertilidademasculina, doença mista do tecido conjuntivo, esclerosemúltipla, miastenia gravis, oncologia, osteoartrite, dor,mixedema primário, pênfigo, anemia perniciosa, polimiosite,psoriase, artrite psoriática, artrite reativa, febrereumática, artrite reumatoide, sarcoidose, escleroderma,sindrome de Sjogren, espondiloartropatias, oftalmiasimpática, linfoma de células T, leucemia linfoblástica agudade células T, linfoma de células T testicular angiocêntrico,tiroidite, rejeição de transplante, colite ulcerativa, uveiteautoimune e vasculite. As doenças autoimunes incluem, mas nãoestão limitadas a, condições nas quais o tecido afetado é o alvoprimário, e em alguns casos, o alvo secundário. Tais condiçõesincluem, mas não estão limitadas a, SIDA, alergia atópica, asmabrônquica, eczema, lepra, esquizofrenia, depressãohereditária, transplante de tecidos e órgãos, sindrome defadiga crônica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, autismo,epilepsia, fenômeno de Arthus, anafilaxia e dependência deálcool e drogas.

Conforme utilizado no presente documento, o termo"polipéptido de anticorpo" refere-se a um polipéptido que é umanticorpo ou é uma parte de um anticorpo, modificada ou nãomodificada, que retém a capacidade de se ligar especificamentea antigénio. Assim, o termo polipéptido de anticorpo inclui umacadeia pesada, cadeia leve, dimero de cadeia pesada-cadeialeve, fragmento Fab, fragmento F(ab'>2 , dAb, ou um fragmentoFv, incluindo um Fv de cadeia simples (scFv) de ligação aantigénio. A frase "polipéptido de anticorpo" destina-se aenglobar polipéptidos de fusão recombinantes que compreendemuma sequência de polipéptidos de anticorpo que retém acapacidade de se ligar especificamente a antigénios no contextoda fusão.

Conforme utilizado no presente documento, o termo"monovalente" significa que um dado anticorpo de domínio podeligar-se apenas a uma única molécula do seu alvo. Os anticorposde ocorrência natural são geralmente divalentes, no sentido quetêm duas ansas de ligação a antigénio funcionais, cada umacompreendendo um domínio VH e VL. Quando o impedimento estériconão é um problema, um anticorpo divalente pode ligar-se a duasmoléculas separadas do mesmo antigénio. Em contraste, umanticorpo "monovalente" tem a capacidade de se ligar apenas auma tal molécula de antigénio. Conforme o termo é utilizado nopresente documento, um anticorpo "monovalente" também podecompreender mais do que um sítio de ligação a antigénio, porexemplo, dois sítios de ligação a antigénio, mas os sítios deligação devem ser para diferentes antigénios, de modo que oanticorpo apenas se pode ligar a uma molécula de CD28 de cadavez. 0 domínio de ligação a antigénio de um anticorpomonovalente pode compreende um domínio VH e um VL, mas numaspeto, compreende apenas um domínio variável deimunoglobulina único, isto é, um domínio VH ou VL, que tem a capacidade de ligação a CD28 sem a necessidade de um domínioVL ou VH correspondente, respetivamente. Um anticorpomonovalente carece da capacidade para se ligar de forma cruzadacom moléculas de um único antigénio.

Conforme utilizado no presente documento, o termo "ensaiode agregação plaquetária padrão" significa o ensaio descritona secção abaixo no presente documento, intitulada "Ensaio deAgregação Plaquetária".

Conforme utilizado no presente documento, os termos"domínio VH" e "domínio VL" referem-se a regiões variáveis deimunoglobulina conforme definido por Rabat et al. (Rabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest. 5a ed. U.S. Dept.Health & Human Services, Washington, D.C.).

Conforme utilizado no presente documento, "ligado"refere-se à ligação de uma fração de polímero, tal como PEG aum resíduo de aminoácido de um anticorpo de domínio. A ligaçãode um polímero de PEG a um resíduo de aminoácido de um anticorpode domínio, por exemplo, um anticorpo de domínio, é referidacomo "PEGuilação" e pode ser alcançada utilizando váriasfrações de ligação de PEG incluindo, mas não limitadas a ésterativo de N-hidroxilsuccinimida (NHS), propionato desuccinimidilo (SPA), maleimida (MAL), vinilssulfona (VS), outiol. Um polímero de PEG, ou outro polímero, pode ser ligadoa um anticorpo de domínio numa posição predeterminada, ou podeser ligado aleatoriamente à molécula de anticorpo de domínio.0 polímero de PEG pode ser ligado a um anticorpo de domínio numaposição predeterminada. Um polímero de PEG pode ser ligado aqualquer resíduo num anticorpo de domínio, no entanto, épreferível que o polímero seja ligado a uma lisina ou cisteína,que é de ocorrência natural no anticorpo de domínio ou que foiintroduzida por manipulação no anticorpo de domínio, porexemplo, por mutagénese de um resíduo de ocorrência natural noanticorpo de domínio a uma cisteína ou lisina. A ligação a PEGtambém pode ser mediada através de um ligante peptídico ligadoa um anticorpo de domínio. Isto é, a fração de PEG pode ser ligada a um ligante peptídico fusionado a um anticorpo dedomínio, onde o ligante proporciona o sítio, por exemplo, umacisteína ou lisina livre, para a ligação de PEG. Conformeutilizado no presente documento, "ligado" também se podereferir à associação de dois ou mais anticorpos de domínio, porexemplo, monómeros de dAb, para formar um dímero, trímero,tetrâmero ou outro multímero. Os monómeros de anticorpo dedomínio podem ser ligados para formar um multímero através devários métodos na técnica, incluindo a expressão dos monómerosde anticorpo de domínio como uma proteína de fusão, a ligaçãode dois ou mais monómeros através de um ligante peptídico entremonómeros, ou pela junção química de monómeros após a tradução,seja entre eles diretamente, ou através de um ligante atravésde pontes de dissulfureto, ou por ligação a uma fração deligação di-, tri- ou multivalente (por exemplo, um PEGmulti-braços). Enquanto multímeros de dAb são especificamentecontemplados no presente documento, por exemplo, no contextode construções de anticorpo de domínio duplas- oumultiespecíficas, é enfatizado que para qualquer construção deanticorpo de dominio, a construção deveria apenas ser capaz dese ligar a uma molécula de CD28, isto é, as construções devemter apenas um elemento de ligação a CD28, e não devem realizarligação cruzada com CD28.

Conforme utilizado no presente documento, "polímero"refere-se a uma macromolécula constituída por unidadesmonoméricas repetidas, e pode referir-se a um polímero deocorrência sintética ou natural tal como um polímero depolialquileno, polialquenileno, ou polioxialquileno de cadeialinear ou ramificada opcionalmente substituído oupolissacarídeo não ramificado. Um "polímero" conformeutilizado no presente documento, refere-se especificamente aum poli(etilenoglicol), poli(propilenoglicol) ou poli(álcoolvinílico) de cadeia ramificada ou opcionalmente substituído ederivados dos mesmos.

Conforme utilizado no presente documento, "PEG" ou "polímero de PEG" refere-se a um polietilenoglicol, e maisespecificamente pode referir-se a uma forma derivada,incluindo, mas não limitada a ésteres ativos deN-hidroxilsuccinimida (NHS) tais como propionato desuccinimidilo, ésteres ativos de benzotriazol, PEGderivatizado com maleimida, vinilssulfonas ou grupos tiol. Porexemplo, As formulações de PEG podem incluirPEG-O-CH2CH2CH2-CO2-NHS; PEG-0-CH2-NHS; PEG-O-CH2CH2-CO2-NHS;PEG-S-CH2CH2-CO-NHS; PEG-O2CNH-CH (R) -CO2-NHS;PEG-NHCO-CH2CH2-CO-NHS; e PEG-O-CH2-CO2-NHS; onde R é(CH2) 4) NHC02 (mPEG) . Os polímeros de PEG estabelecidos nopresente documento podem ser moléculas lineares, ou podem serramificadas em que múltiplas frações de PEG estão presentes numúnico polímero. Algumas conformações de PEG representativasincluem, mas não estão limitadas às seguintes:

Conforme utilizado no presente documento, um "reagenteseletivo de sulfidrilo" é um reagente que é útil para a ligaçãode um polímero de PEG a um aminoácido contendo tiol. Os grupostiol no resíduo de aminoácido cisteína são particularmenteúteis para a interação com um reagente seletivo de sulfidrilo.Os reagentes seletivos de sulfidrilo que são úteis para talligação incluem, mas não estão limitados a maleimida,vinilssulfona e tiol. A utilização de reagentes seletivos desulfidrilo para o acoplamento a resíduos de cisteína éconhecido na técnica e pode ser adaptada conforme necessário(veja-se, por exemplo, Zalipsky (1995) Bioconjug. Chem. 6: 150;Greenwald et al. (2000) Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 17: 101; Herman et al. (1994) Macromol. Chem. Phys. 195: 203). A ligação de PEG ou de outro agente, por exemplo, HSA, aum anticorpo de domínio conforme descrito no presente documentonuma forma de realização exemplificativa, não irá comprometera capacidade do polipéptido para se ligar especificamente aCD28. Isto é, o anticorpo de domínio ligado a PEG irá reter asua atividade de ligação em relação a um homólogo não ligadoa PEG. Conforme utilizado no presente documento, "retém aatividade" refere-se a um nível de atividade de um anticorpode domínio ligado a PEG gue é pelo menos 10 % no nível deatividade de um anticorpo de domínio não ligado a PEG, incluindopelo menos 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, e até 90 %,incluindo até cerca de 95 %, 98 %, a até 100 % da atividade deum anticorpo de domínio não ligado a PEG gue compreende o mesmodomínio, ou domínios, de ligação a antigénio. Maisespecificamente, a atividade de um anticorpo de domínio ligadoa PEG em comparação com um anticorpo de domínio não ligado aPEG deveria ser determinada numa base molar de polipéptido deanticorpo; isto é, número equivalente de moles de cada um dosanticorpos de domínio ligados a PEG e não ligados a PEG deveríamser utilizados em cada ensaio. Na determinação se um anticorpode domínio ligado a PEG particular "retém a atividade", aatividade de um anticorpo de domínio ligado a PEG pode sercomparada com a atividade do mesmo anticorpo de domínio naausência de PEG.

Conforme utilizado no presente documento, o termo"semivida in vivo" refere-se ao tempo tomado para que aconcentração sérica de um ligando (por exemplo, um anticorpode domínio) reduza em cerca de 50 %, in vivo, por exemplo,devido à degradação do ligando e/ou eliminação ou sequestro doligando por mecanismos naturais. Os anticorpos de domíniodescritos no presente documento podem ser estabilizados in vivoe a sua semivida aumentada através da ligação a moléculas, taiscomo PEG, que resistem à degradação e/ou eliminação ousequestro. A semivida de um anticorpo de domínio é aumentada se a sua atividade funcional persiste, in vivo, durante umperíodo mais longo do que um polipéptido de anticorposemelhante que não está ligado a um polímero de PEG.Tipicamente, a semivida de um anticorpo de domínio PEGuiladoé aumentada em pelo menos cerca de 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %,ou mais em relação a um anticorpo de domínio não ligado a PEG.Aumentos no intervalo de 2X, 3X, 4X, 5X, 10X, 20X, 30X, 40X,50X ou mais da semivida são possíveis. Alternativamente, ouadicionalmente, Aumentos no intervalo de até 30X, 40X, 50X 60X,70X, 80X, 90X, 100X, ou 150X da semivida são possíveis. Conformeestabelecido no presente documento, um anticorpo e domínioligado a PEG tem uma semivida de entre 0,25 e 170 horas,incluindo entre 1 e 100 horas, incluindo adicionalmente entre30 e 100 horas, e ainda adicionalmente incluindo entre 50 e 100horas, a até 170, 180, 190 e 200 horas ou mais.

Conforme utilizado no presente documento, "resistente àdegradação" ou "resiste à degradação" em relação a um monómeroou multímero de anticorpo de domínio ligado a PEG ou outropolímero significa que o monómero ou multímero de anticorpo dedominio ligado a PEG ou outro polímero é degradado em não maisdo que 10 % quando exposto a pepsina a um pH de 2,0 durante 30minutos e num aspeto, não é de todo degradado.

Conforme utilizado no presente documento, "tamanhohidrodinâmico" refere-se ao tamanho aparente de uma molécula(por exemplo, uma molécula de proteína) com base na difusão damolécula através de uma solução aquosa. A difusão, oumovimento, de uma proteína através de solução pode serprocessado para derivar um tamanho aparente da proteína, ondeo tamanho é dado pelo "raio de Stokes" ou "raio hidrodinâmico"da partícula de proteína. O "tamanho hidrodinâmico" de umaproteína depende tanto da massa como da forma (conformação),de modo que duas proteínas tendo a mesma massa molecular podemter diferentes tamanhos hidrodinâmicos com base na conformaçãoglobal da proteína. O tamanho hidrodinâmico é medido, porexemplo, através de cromatografia por exclusão de tamanho. O tamanho hidrodinâmico de um polipéptido de anticorpo ligado aPEG, por exemplo, um anticorpo de domínio, pode encontrar-seno intervalo de cerca de 24 kD a 500 kD; 30 a 500 kD; 40 a 500kD; 50 a 500 kD; 100 a 500 kD; 150 a 500 kD; 200 a 500 kD; 250a 500 kD; 300 a 500 kD; 350 a 500 kD; 400 a 500 kD, e 450 a 500kD. Num aspeto, o tamanho hidrodinâmico de um anticorpo dedomínio PEGuilado é cerca de 30 a 40 kD; 70 a 80 kD, ou 200 a300 kD. Quando um anticorpo de domínio é desejado parautilização em aplicações de produção de imagens, o anticorpode domínio deverá ter um tamanho hidrodinâmico de entre cercade 50 e 100 kD. Alternativamente, guando um anticorpo de domínioé desejado para aplicações terapêuticas, a preparação deanticorpo de domínio deverá ter um tamanho hidrodinâmico demais do que cerca de 200 kD.

Conforme utilizado no presente documento, o termo CI50refere-se à concentração de um inibidor necessária para inibiruma dada atividade em cerca de 50 %. A CI50 é determinada atravésdo ensaio de uma dada atividade, por exemplo, ligação de CD28a CD80 ou CD86, na presença de quantidades variadas do inibidor(por exemplo, anticorpo de domínio), e traçando a concentraçãode inibidor frente a atividade a ser abordada. A ligação de CD28a CD80 ou CD86 é medida no presente documento através do métododescrito pelos exemplos de trabalho. Alternativamente, aressonância de plasmón de superfície (SPR) pode ser utilizada.

Conforme utilizado no presente documento, o termo "EC50"refere-se à concentração do composto ou anticorpo de domínioque provoca uma resposta num sujeito, em que a resposta estáa meio entre a linha de base e a resposta máxima. A linha debase e respostas máximas de um sujeito, em relação a um compostoou anticorpo de domínio, podem ser determinadas por qualquertécnica conhecida na técnica.

Conforme utilizado no presente documento, o termo"fusionado a um anticorpo de domínio" significa, geralmente,que um polipéptido está fusionado a um dado anticorpo atravésda utilização de técnicas de ADN recombinante, embora a fusão possa ocorrer quimicamente ao nível proteico. Assim, umanticorpo "fusionado a" outro polipéptido, por exemplo, a outroanticorpo ou diferente especificidade de ligação, não existena natureza e é gerado através de meios recombinantes. 0 termo"fusionado a um anticorpo de domínio" também engloba a ligaçãode um polipéptido a um dado anticorpo de domínio através de,por exemplo, uma ligação dissulfureto ou outras ligaçõesquímicas, onde o polipéptido fusionado não é naturalmenteencontrado fusionado ao anticorpo de domínio. Os métodosrecombinantes ou químicos de fusionar um polipéptido a outropolipéptido, por exemplo, a um anticorpo, são bem conhecidosna técnica.

Conforme utilizado no presente documento, o termo"domínio Fc" refere-se a sequências de anticorpo de regiãoconstante que compreendem domínios CH2 ou CH3 constantesconforme delimitado de acordo com Rabat et al. supra. A porçãoFc do polipéptido de cadeia pesada tem a capacidade de seauto-associar, uma função que facilita a formação de anticorpodivalentes. 0 termo "carece de um domínio Fc" significa que umdado anticorpo de domínio carece pelo menos da porção de umdomínio de Fc de imunoglobulina (uma vez que tais domínios sãodefinidos de acordo com Rabat et al. 1991, Sequences ofImmunological Interest, 5a ed. U.S. Dept. Health & HumanServices, Washington, D.C.) suficiente para mediar adimerização dos anticorpos de domínio contendo Fc. Adimerização dos anticorpos de domínio contendo Fc é medida, porexemplo, através de métodos cromatográficos ou através deressonância de plasmón de superfície. Um anticorpo de domínioque carece de um domínio Fc evita interações de Fc-plaquetase portanto evita a indução de agregação plaquetária.

Conforme utilizado no presente documento "tratar","reduzir", "prevenir" ou "aliviar", uma vez que se refere a umsintoma de doença, refere-se a uma diminuição de um sintoma empelo menos 10 % com base num parâmetro clinicamente mensurável,ou em pelo menos um ponto numa escala clinicamente aceitável de gravidade de doença ou sintoma. Conforme utilizado nopresente documento, o termo "sintoma(s) de lúpus eritematososistêmico" refere-se a qualquer dos sintomas clinicamenterelevantes de LES conhecidos para os peritos na especialidade.Exemplos não limitantes incluem a acumulação de autoanticorposIgG (por exemplo, contra antigénios nucleares tais comocromatina, snRNPs (especialmente Ul, Sm, Ro/SSA e La/SSB),fosfolipidos e moléculas da superfície celular), anemiahemolítica, trombocitopenia, leucopenia, glomerulonefrite,vasculite, artrite e serosite). Uma redução num tal sintoma éuma redução em pelo menos 10 % num parâmetro clinicamentemensurável, ou em pelo menos um ponto numa escala clinicamenteaceitável de gravidade de doença ou sintoma.

Conforme utilizado no presente documento, a frase"liga-se especificamente" refere-se à ligação de um antigéniopor um anticorpo de domínio com uma constante de dissociação(Kd) de 1 μΜ ou menos conforme medido por análise de ressonânciade plasmón de superfície utilizando, por exemplo, um sistemade ressonância de plasmón de superfície BIAcore™ e software deavaliação cinética BIAcore™ (por exemplo, versão 2.1). Aafinidade ou Kd para uma interação de ligação específica, numaspeto, é cerca de 500 nM ou menos, e noutro aspeto, cerca de300 nM ou menos.

Conforme utilizado no presente documento, um "ligandogenérico" é um ligando que se liga a uma proporção substancialde membros funcionais num dado repertório, por exemplo, numabiblioteca de exibição de fagos. Assim, o mesmo ligandogenérico pode ligar-se a muitos membros do repertórioindependentemente das suas especificidades de ligando alvo. Nogeral, a presença de um sítio de ligação de ligando funcionalindica que o membro do repertório é expresso e dobradocorretamente. Assim, a ligação do ligando genérico ao seu sítiode ligação proporciona um método para pré-selecionarpolipéptidos funcionais a partir de um repertório depolipéptidos. Ligandos genéricos incluem, por exemplo,

Proteína A, Proteína G e Proteína L.

Conforme utilizado no presente documento, o termo "regiãoestrutural universal" refere-se a uma sequência estrutural deanticorpo que corresponde às regiões de um anticorpo conservadoem sequência conforme definido por Rabat (Rabat et al. (1991)Sequences of Immunological Interest, 5a ed. U.S. Dept. Health& Human Services, Washington, D.C.) ou que corresponde a urnrepertório ou estrutura de imunoglobulina de linha germinalhumana conforme definido por Chothia e Lesk, (1987) J. Mol.Biol. 196: 910-917. A utilização de uma única região estrutural, ou um conjunto de tais regiões estruturais, que severificou permitir a derivação de virtualmente qualquerespecificidade de ligação apesar da variação apenas nas regiõeshipervariáveis, é descrita no presente documento. O termo "cerca" será entendido pelos peritos naespecialidade e irá variar em alguma extensão no contexto noqual é utilizado. Geralmente, cerca engloba um intervalo devalores que são mais/menos 10 % de um valor de referência. O termo "corresponde a" conforme utilizado no presentedocumento em relação a sequências proteicas ou de ácidosnucleicos e/ou domínios refere-se a uma sequência ou estruturaanáloga numa proteína separada. Por exemplo, um domínio deligação a cálcio da miosina de ratinho "corresponde ao" domíniode ligação de cálcio de uma miosina humana. 1.2. Acrônimos O que se segue consiste numa lista de termos e acrônimosassociados utilizados no presente documento e aplica-se aostermos referenciados, a menos que indicado o contrário comtermos e acrônimos específicos.

Ab anticorpo SIDA Síndrome da imunodeficiência adquirida APC célula apresentadora de antigénio AUC área sob a curva BSA albumina sérica bovina ADNc ADN complementar CD80 molécula coestimuladora de B7-1 em APCs CD86 molécula coestimuladora de B7-2 em APCs CDR região de determinação de complementaridade CTLA-4 vulgo CD152; um recetor de CD80/CD86 de alta

afinidade em células T CRS síndrome de libertação de citocinas dAb anticorpo de domínio DC célula dendrítica ADN ácido desoxirribonucleico EDTA ácido etilenodiaminotetracético ELISA ensaio de imunoabsorção enzimática

Fab região de ligação a antigénio

Fc região de cauda de anticorpo FCS soro fetal bovino FW região estrutural HPLC cromatografia líquida de alto desempenho HSA albumina sérica humana IFN interferão IL interleucina kD quiloDalton

Kd constante de dissociação mAb anticorpo monoclonal MAL maleimida mg miligrama ml mililitro MLR reação linfocitária mista mM milimolar

MoDC células dendriticas derivadas de monócitos MSA albumina sérica de ratinho NHS N-hidroxilsuccinimida ng nanograma nM nanomolar pg picograma pM picomolar ARNm ácido nucleico mensageiro PBMC células mononucleares do sangue periférico PCR reação em cadeia da polimerase PDB Base de Dados de Proteínas PEG polietilenoglicol PK farmacocinéticas ppm partes por milhão RO ocupação de recetor RT-PCR transcriptase reversa/reação em cadeia da polimerase SA albumina sérica scFV fragmento variável de cadeia simples SDS-PAGE eletroforese em dodecil sulfato de sódio-gel depoliacrilamida SEC-MALLS cromatografia por exclusão de tamanho dispersão deluz de laser multi-ânguloSPA propionato de succinimidilo SPR ressonância de plasmón de superfície SRBC glóbulos vermelhos de ovelha 11/2 semivida TNF fator de necrose tumoral u.t. unidades de titulação pg micrograma μΐ microliter μΜ micromolar VH domínio de cadeia pesada variável VL domínio de cadeia leve variável VS sulfato de vinilo IX SSC NaCl a 0,15 M citrato de sódio a 0,015 M, pH 7,0Os anticorpos de domínio da invenção são monovalente paraa ligação a CD28. Sem desejar estar ligado por gualquer teoriaparticular, acredita-se que a monovalência para a ligação deCD28 remove a possibilidade para a ligação cruzada de recetoresda superfície celular que ocorre com anticorpos de técnicasanteriores. Assim, num aspeto, os anticorpos de domíniodivulgados no presente documento não só inibem ou antagonizam a ligação de CD80 ou CD86 a CD28, não agonizam substancialmentea atividade de CD28.

Num aspeto, os anticorpos monovalentes para a ligação aCD28 são anticorpos de domínio humanos. Anticorpos de domíniohumanos podem ser administrados a pacientes humanos enquantose evita grandemente a resposta imunitária anti-anticorpo,normalmente provocada pela administração de anticorpos deoutras espécies, por exemplo, ratinho. Enquanto os anticorposmurinos podem ser "humanizados" através de enxerto de domíniosconstantes humanos nos domínios de ligação a antigénio murinos,os anticorpos humanos conforme divulgados no presentedocumento são produzidos sem a necessidade de manipulaçãogenética laboriosa e morosa de uma sequência de anticorpomurina. 2. Anticorpos de Domínio Monovalente

As cadeias de polipéptidos pesadas e leves dos anticorposcompreendem as regiões variáveis (V) que participamdiretamente nas interações de antigénio, e regiões constantes(C) que proporcionam suporte e função estrutural em interaçõesnão especificas de antigénio com efetores imunes. 0 domínio deligação a antigénio de um anticorpo convencional é constituídopor dois domínios separados: um domínio variável de cadeiapesada (VH) e um domínio variável de cadeia leve (VL, que podeser Vq ou νλ. 0 próprio sítio de ligação a antigénio é formadopor seis ansas polipeptídicas: três a partir do domínio VH (Hl,H2 e H3) e três a partir do domínio VL (Li, L2 e L3) . In vivo,um repertório primário diverso de genes V que codificam osdomínios VH e VL é produzido pelo rearranjo combinatório desegmentos génicos. As regiões C incluem as regiões de cadeialeve C (referidas como regiões CL) e as regiões C de cadeiapesada (referidas como regiões CH1, CH2 e CH3) . Um anticorpo deocorrência natural compreende, geralmente, dois domínios deligação a antigénio e é, portanto, divalente.

Um número de fragmentos de ligação a antigénio maispequenos de anticorpos de ocorrência natural foram identificados após digestão com protéase. Estes incluem, porexemplo, o "fragmento Fab" (VL-CL/CH1-VH) , "fragmento Fab'" (umFab com a região de dobradiça de cadeia pesada), e "fragmentoF(ab')2" (um dimero de fragmentos Fab' unidos pela região dedobradiça de cadeia pesada). Métodos recombinantes foramutilizados para gerar tais fragmentos e para gerar fragmentosde ligação a antigénio ainda mais peguenos, por exemplo,aqueles referidos como "Fv de cadeia simples" (fragmentovariável) ou "scFv", que consiste em VL e VH unidos por umligante peptídico (VL-ligante-VH) . Os fragmentos Fab,fragmentos Fab' e fragmentos scFv são monovalentes para aligação a antigénio, uma vez que compreendem apenas um domíniode ligação a antigénio que compreende um dimero VH/VL.

Um anticorpo de domínio, ou "dAb", liga-se a antigénioindependentemente de outros domínios V; no entanto, umanticorpo de domínio pode estar presente num homo- ouheteromultímero com outros domínios VH ou VL onde os outrosdomínios não são necessários para a ligação a antigénio pelodAb, isto é, quando o dAb se liga ao antigénio independentementedos domínios VH ou VL adicionais. A preparação de anticorposde domínio é descrita e exemplificada abaixo no presentedocumento.

Domínios variáveis únicos de anticorpos, por exemplo, Vm,são a unidade mais pequena de anticorpo de ligação a antigénioconhecida. Para utilização em terapêutica, os anticorposhumanos são especialmente vantajosos, primariamente porque nãoapresentam tanta probabilidade de provocar uma respostaimunitária quando administrados a um paciente. Comparações deVHH de camelídeo com os domínios VH de anticorpos humanos revelamvárias diferenças chave nas regiões estruturais do domínio VHhde camelideo que corresponde à interface VH/VL dos domínios VHhumanos. A mutação destes resíduos de VH3 humano para que seassemelhem mais com a sequência de VHh (especificamente Gly44->Glu, Leu 45->Arg e Trp 47->Gly) foi realizada para produzirdomínios VH humanos "camelizados" que retêm a atividade de ligação a antigénio (Davies & Riechmann (1994) FEBS Lett. 339:285-290) mas que têm expressão e solubilidade melhorada. (Anumeração de aminoácidos de domínio variável utilizada nopresente documento é consistente com a convenção da numeraçãode Rabat (Rabat et al. (1991) Sequences of ImmunologicalInterest, 5a ed. U.S. Dept. Health & Human Services,Washington, D.C.)) o documento WO 03/035694 (Muyldermans)relata que a mutação Trp 103->Arg melhora a solubilidade dedomínios VH não de camelideo. Davies & Riechmann (1995)Biotechnology N.Y. 13: 475-479 também relatam a produção de urnrepertório exibido de fagos de domínios VH humanos camelizadose a seleção de clones que se ligam a hapteno com afinidades nointervalo de 100-400 nM, mas os clones selecionados paraligação a antigénio de proteína tiveram afinidades inferiores.

Os anticorpos de domínio podem ser gerados de váriasmaneiras diferentes. Por exemplo, a sequência de ácidosnucleicos que codifica as cadeias pesadas e leves de umanticorpo conhecido como ligando-se a CD28 pode ser manipuladapara gerar um número de anticorpos de domínio diferentes quesão monovalentes quanto à ligação a CD28. Assim, dadas assequências que codificam os polipéptidos de cadeia pesada eleve que constituem um anticorpo e metodologias de clonagemmolecular padrão, é possível gerar construções polipeptídicasde ligação a antigénio monovalentes tais como fragmentos Fab,scFv, dAbs, ou mesmo anticorpos biespecíficos (ou seja,anticorpos que compreendem duas frações de ligação a antigéniodiferentes e que podem, portanto, ligar-se a dois antigéniosseparados, e num aspeto, simultaneamente) que são monovalentespara CD28. 2.1. Estratégia Geral e Métodos para Conceber Anticorpos deDomínio

Um meio para gerar anticorpos de domínio específicos paraCD28 consiste em amplificar e expressar as regiões VH e VL dassequências génicas de cadeia pesada e cadeia leve isoladas, porexemplo, a partir de um hibridoma (por exemplo, um hibridoma de ratinho) que expressa anticorpo de domínio. Os limites dosdomínios VH e VL são estabelecidos por Rabat et al. (Rabat etal. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5a ed. U.S.Dept. Health & Human Services, Washington, D.C.). A informaçãorelativa aos limites dos domínios VH e VL dos genes de cadeiapesada e leve é utilizada para conceber iniciadores de PCR queamplificam o domínio V a partir de uma sequência codificantede cadeia pesada ou leve que codifica um anticorpo conhecidopor ligar-se a CD28. Os domínios V amplificados são inseridosnum vetor de expressão adequado, por exemplo, pHEN-1(Hoogenboom et al. (1991) Nucleic Acids Res. 19: 4133-4137) eexpressos, por exemplo, como uma fusão de VH e VL num scFv ououtro formato monovalente adequado. 0 polipéptido resultanteé depois rastreado quanto à ligação a CD28 monovalente deelevada afinidade. Em conjunto com os métodos estabelecidos nopresente documento, o rastreio da ligação é realizado comoconhecido na técnica ou como descrito abaixo no presentedocumento.

Alternativamente, métodos de rastreio de bibliotecaspodem ser utilizados para identificar proteínas de ligaçãoespecífica a CD28 monovalentes. A tecnologia de exibição defagos (veja-se, por exemplo, Smith (1985) Science 228: 1315;Scott & Smith (1990) Science 249: 386; McCafferty et al. (1990)Nature 348: 552) proporciona uma abordagem para a seleção deanticorpos de domínio que se ligam a um alvo desejado a partirde entre repertórios grandes e diversos de anticorpos dedomínio. Estas bibliotecas de fago-anticorpo podem seragrupadas em duas categorias: bibliotecas naturais queutilizam genes V rearranjados recolhidos a partir de célulasB humanas (Marks et al. (1991) J. Mol. Biol., 222: 581; Vaughanet al. (1996) Nature Biotech., 14: 309) ou bibliotecassintéticas por meio das quais segmentos génicos V de linhagerminal ou outras sequências codificantes de anticorpos dedomínio são "rearranjadas" in vitro (Hoogenboom & Winter (1992)J. Mol. Biol., 227: 381; Nissim et al. (1994) EMBO J., 13: 692;

Griffiths et al. (1994) EMBO J., 13 : 3245; De Kruif et al. (1995)J. Mol. Biol., 248 : 97) ou onde CDRs sintéticas são incorporadasnum único gene V rearranjado (Barbas et al. (1992) Proc. Natl.Acad. Sei. EUA, 89: 4457) . Os métodos que envolvem pacotes deexibição genéticos (por exemplo, exibição de fagos, exibiçãoem polissomas) são adequadas para a seleção de construções deanticorpos especificas de CD28 monovalentes porque normalmenteexpressam apenas fragmentos monovalentes, no lugar deanticorpos completos e divalentes, nos pacotes de exibição.Métodos para a preparação de bibliotecas de exibição de fagosque exibem vários fragmentos de anticorpos são descritos nasreferências anteriores. Tais métodos também são descritos, porexemplo, no Documento de Patente U. S. N. ° 6.696.245. Os métodosdescritos na patente '245 envolvem geralmente a randomizaçãode regiões selecionadas de regiões de codificação de genes deimunoglobulina, em particular regiões de codificação de VH eVL deixando outras regiões não randomizadas (veja-se abaixo).A patente ' 245 também descreve a geração de construções de scFvque compreendem domínios VH e VL individualmente randomizados. A análise das estruturas e sequências dos anticorposdemonstrou que cinco ou seis ansas de ligação a antigénio (Hl,H2, Ll, L2, L3) possuem um número limitado de conformações decadeia principal ou estruturas canônicas (ChothiaeLesk (1987)J. Mol. Biol. 196: 901; Cotelli et al. (1989) Nature 342 : 877) .As conformações de cadeia principal são determinadas por (i)o comprimento da ansa de ligação a antigénio, e (ii) resíduosparticulares, ou tipos de resíduos, em determinadas posiçõeschave na ansa de ligação a antigénio e na região estrutural doanticorpo. Por exemplo, a análise dos comprimentos das ansase resíduos chave permitiu a previsão das conformações de cadeiaprincipal de HI, H2, Ll, L2 e L3 codificados pela maioria dassequências de anticorpos humanos (Chothia et al. (1992) J. Mol.Biol. 227: 799; Tomlinson et al. (1995) EMBO J. 14: 4628;Williams et al. (1996) J. Mol. Biol. 264: 220) . Embora a regiãoH3 seja muito mais diversa em termos de sequência, comprimento e estrutura (devido à utilização de segmentos D), ela tambémforma um número limitado de conformações de cadeia principalpara comprimentos de ansa curtos que dependem do comprimentoe da presença de residuos particulares, ou tipos de residuos,em posições chave na ansa e na região estrutural do anticorpo(Martin et al. (1996) J. Mol. Biol. 263: 800; Shirai et al.(1996) FEBS Letters 399: 1.

Enquanto numa abordagem, a diversidade pode seradicionada a repertórios sintéticos em qualquer sitio nas CDRsdas várias ansas de ligação a antigénio, esta abordagem resultanuma maior proporção de dominios V que não se dobramadequadamente e portanto contribuem para uma menor proporçãode moléculas com o potencial para se ligarem a antigénios. Umacompreensão dos residuos que contribuem para a conformação dacadeia principal das ansas de ligação a antigénio permite aidentificação de residuos específicos para diversificar numrepertório sintético de domínios VH ou VL. Isto é, a diversidadeé introduzida de melhor forma em resíduos que não são essenciaispara manter a conformação da cadeia principal. Como um exemplo,para a diversificação da ansa L2, a abordagem convencionalconsistiría em diversificar todos os resíduos na CDRcorrespondente (CDR2) conforme definido por Rabat et al. (Rabatet al. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5a ed. U.S.Dept. Health & Human Services, Washington, D.C.), cerca de seteresíduos. Contudo, para L2, sabe-se que as posições 50 e 53 sãodiversas em anticorpos de ocorrência natural e observa-se querealizam contacto com o antigénio. Uma abordagem seriadiversificar apenas aqueles dois residuos nesta ansa. Istorepresenta uma melhoria significativa em termos da diversidadefuncional necessária para criar uma gama de especificidades deligação a antigénio.

As bibliotecas de polipéptidos de imunoglobulina podemser vantajosamente concebidas para se basearem numaconformação de cadeia principal de domínio variávelpredeterminada. Tais bibliotecas podem ser construídas conforme descrito no Pedido de Patente Internacional WO99/20749. Assim, um anticorpo de domínio pode compreender, nogeral, a sequência de aminoácidos de um dado segmento génicode região V de linha germinal humana, por exemplo, segmentogénico de linha germinal VH DP-47, ou segmento génico de linhagerminal VD DPK9. Tais polipéptidos de região variável podemser utilizados para a produção de scFvs ou Fabs, por exemplo,um scFv ou Fab que compreende (i) um domínio variável de cadeiapesada de anticorpo (VH) , ou fragmento de ligação a antigéniodo mesmo, que compreende uma sequência de aminoácidos dosegmento VH de linha germinal DP-47 e (ii) um domínio variável(VL) de cadeia leve de anticorpo, ou fragmento de ligação aantigénio do mesmo, que compreende a sequência de aminoácidosdo segmento VK de linha germinal DPK9. A diversificação dassequências dentro do contexto dos segmentos génicos de linhagerminal de cadeia leve e pesada selecionados, por exemplo,DP-47, DPK 9, DP45, DP38, etc. pode gerar um repertório desequências codificantes de imunoglobulinas diversas. Umaabordagem à diversificação é descrita abaixo no contexto dageração de uma biblioteca de anticorpos de domínio ousequências de scFv diversificadas. Estes polipéptidos deregião variável também podem ser expressos como anticorpos dedomínio e rastreados quanto à ligação de alta afinidade a CD28.O repertório pode ser clonado em ou gerado num vetor adequadopara exibição de fagos, por exemplo, um vetor de exibição debacteriófago lambda ou filamentoso e é depois rastreado quantoà ligação a um dado antigénio alvo, por exemplo, CD28. 3. Preparação de Anticorpos de Domínio

Um anticorpo de domínio é um domínio polipeptídico dobradoque compreende sequências características de domíniosvariáveis de imunoglobulina e que se liga especificamente a umantigénio (por exemplo, uma constante de dissociação de 500 nMou menos), e que se liga a antigénio como um domínio variávelúnico; ou seja, existe um sítio de ligação proporcionado porum anticorpo de domínio sem um domínio variável complementar.

Um anticorpo de domínio inclui, portanto, domínios variáveisde anticorpo completos bem como domínios variáveismodificados, por exemplo, nos quais uma ou mais ansas foramsubstituídas por sequências que não são características dedomínios variáveis de anticorpo ou domínios variáveis deanticorpo que foram truncados ou compreendem extensões N ouC-terminais, bem como fragmentos dobrados de domíniosvariáveis que retêm uma constante de dissociação de cerca de500 nM ou menos (por exemplo, cerca de 450 nM ou menos, cercade 400 nM ou menos, cerca de 350 nM ou menos, cerca de 300 nMou menos, cerca de 250 nM ou menos, cerca de 200 nM ou menos,cerca de 150 nM ou menos, cerca de 100 nM ou menos) e aespecificidade de antigénio alvo do domínio de comprimentocompleto. Numa forma de realização exemplificativa, um domíniovariável único de anticorpo útil nas composições e métodosestabelecidos no presente documento é selecionado a partir dogrupo de VH e VL, incluindo Vcapa e Viambda. Numa forma de realizaçãoexemplificativa, os anticorpos de domínio de utilização nopresente documento são "humanos" tal como esse termo é definidono presente documento. 3.1.1. Estrutura de Ligandos

De acordo com um aspeto divulgado no presente documento,dois ou mais domínios de ligação a epítopo não complementaresestão ligados de modo que estejam numa conformação fechadaconforme definido no presente documento. Vantajosamente, podemestar adicionalmente ligados a um esqueleto que pode, como umaalternativa, ou em adição a um ligante descrito no presentedocumento, facilitar a formação e/ou a manutenção daconformação fechada nos sítios de ligação a epítopo em relaçãoum a outro. Alternativamente, os anticorpos de domínio podemser construídos utilizando estruturas de molde ou esqueletoconforme discutido no presente documento.

Os esqueletos de ligando podem ser baseados em moléculasde imunoglobulinas ou podem ser de origem não de imunoglobulinaconforme estabelecido noutro sítio no presente documento. Os esqueletos de imunoglobulina conforme definidos no presentedocumento podem incluir qualquer um ou mais daquelesselecionados a partir dos seguintes: uma molécula deimunoglobulina que compreende pelo menos (i) o dominio CL(subclasse capa ou lambda) de um anticorpo; ou (ii) o dominioCHI de uma cadeia pesada de anticorpo; uma molécula deimunoglobulina que compreende os domínios CHI e CH2 de umacadeia pesada de anticorpo; uma molécula de imunoglobulina quecompreende os domínios CHI, CH2 e CH3 de uma cadeia pesada deanticorpo; ou qualquer do subconjunto (ii) em conjunção com odomínio CL (subclasse capa ou lambda) de um anticorpo. Umdomínio de região de dobradiça também pode ser incluído. Taiscombinações de domínios podem, por exemplo, imitar anticorposnaturais, tais como IgG ou IgM, ou fragmentos dos mesmos, taiscomo moléculas Fv, scFv, Fab, ou F(ab')2· Os peritos naespecialidade estarão cientes que esta lista não se destina aser exaustiva.

Cada domínio de ligação a epítopo compreende uma estruturaproteica e uma ou mais CDRs que estão envolvidas na interaçãoespecifica do dominio com um ou mais epítopos. Vantajosamente,um domínio de ligação a epítopo compreende três CDRs.Estruturas proteicas adequadas, em adição àquelas baseadas emdomínios de imunoglobulina, também podem estar baseadas emestruturas ou esqueletos proteicos que não sejam domínios deimunoglobulina. Por exemplo, recetores bacterianos naturaistais como SpA foram utilizados com estruturas para o enxertode CDRs para gerar ligandos que se ligam especificamente a umou mais epítopos. Detalhes deste procedimento são descritos nodocumento US 5.831.012. Outras estruturas adequadas incluemaquelas baseadas em fibronectina e affibodies (Affibody,Bromma, Suécia) . Detalhes de procedimentos adequados sãodescritos no documento WO 98/58965. Outras estruturasadequadas incluem lipocalina e CTLA4, conforme descrito em vanden Beuken et ai., (2001) J. Mol. Biol. 310: 591-601, eestruturas tais como aquelas descritas no documento WO 00/69907 (Medical Research Council), que se baseiam, por exemplo, naestrutura de anel de GroEl bacteriano ou outros polipéptidoschaperons. Outras estruturas não baseadas em imunoglobulinasque podem ser utilizadas incluem aquelas baseadas no recetorLDL de classe A, monómeros e multimeros de domínio EGF, eestruturas disponíveis a partir de Biorexis (King of Prussia,PA) ou Avidia (Mountain View, CA). Outras estruturas de nãoimunoglobulina que podem ser utilizadas são descritas, porexemplo, nos documentos WO 05/040229, WO 04/044011, e US2005/0089932. 3.1.2. Seleção da Conformação de Cadeia Principal

Todos os membros da superfamília de imunoglobulinaspartilham uma dobra semelhante para a sua cadeia polipeptídica.Por exemplo, embora os anticorpos sejam altamentediversificados em termos da sua sequência primária, acomparação de sequências e estruturas cristalográficas revelouque, ao contrário do esperado, cinco das seis ansas de ligaçãoa antigénio dos anticorpos (HI, H2, Ll, L2, L3) adotam um númerolimitado de conformações de cadeia principal, ou estruturascanônicas (Chothia e Lesk (1987) J. Mol. Biol., 196: 901;Cotelli et al. (1989) Nature, 342: 877) . A análise doscomprimentos das ansas e resíduos chave permitiu, portanto, aprevisão das conformações de cadeia principal de HI, H2, Ll,L2, e L3 encontrados na maioria dos anticorpos humanos (Chothiaet al. (1992) J. Mol. Biol., 227: 799; Tomlinson et al. (1995)EMBO J., 14: 4628; Williams et al. (1996) J. Mol. Biol., 264:220). Embora a região H3 seja muito mais diversa em termos desequência, comprimento e estrutura (devido à utilização desegmentos D) , ela também forma um número limitado deconformações de cadeia principal para comprimentos de ansacurtos que dependem do comprimento e da presença de resíduosparticulares, ou tipos de resíduos, em posições chave na ansae na região estrutural do anticorpo (Martin et al. (1996) J.Mol. Biol., 263: 800; Shirai et al. (1996) FEBS Letters, 399:D ·

Os ligandos podem ser selecionados e/ou montados a partirde bibliotecas de domínios, tais como bibliotecas de domíniosVH e/ou bibliotecas de domínios VL. Além disso, os ligandospodem, eles próprios, ser proporcionados sob a forma debibliotecas de ligandos e/ou podem ser concebidos domínios nosquais determinados comprimentos de ansa e resíduos chave foramescolhidos para assegurar que a conformação da cadeia principaldos membros é conhecida. Vantajosamente, estas sãoconformações reais de moléculas de superfamília deimunoglobulinas encontradas na natureza, para minimizar ashipóteses de que sejam não funcionais, conforme discutidoacima. Os segmentos génicos V de linha germinal servem como umaregião estrutural básica exemplificativa para a construção debibliotecas de anticorpos ou recetores de células T; outrassequências também são de utilização. Variações podem ocorrera uma baixa frequência, de modo que um pequeno número de membrosfuncionais pode possuir uma conformação de cadeia principalalterada, que não afeta a sua função. A teoria de estrutura canônica também é de utilização paraaceder ao número de conformações de cadeia principal diferentescodificadas por ligandos, para prever a conformação de cadeiaprincipal baseada nas sequências de ligando e para escolherresíduos para a diversificação que não afeta a estruturacanônica. Sabe-se que, no domínio Vq humano, a ansa LI podeadotar uma de quatro estruturas canônicas, a ansa L2 tem umaestrutura canônica única e que 90 % dos domínios Vq humanosadotam uma de quatro ou cinco estruturas canônicas para a ansaL3 ('Tomlinson et al. (1995) supra); assim, apenas no dominioVD, diferentes estruturas canônicas podem combinar-se paracriar uma gama de conformações de cadeia principal diferentes.Dado que o domínio VÀ codifica uma gama diferente de estruturascanônicas para as ansas LI, L2, e L3, e que os domínios VD eVÀ podem emparelhar-se com qualquer domínio VH que podecodificar várias estruturas canônicas para as ansas HI e H2,o número de combinações de estruturas canônicas observado para estas cinco ansas é muito grande. Isto implica que a geraçãoda diversidade na conformação da cadeia principal pode seressencial para a produção de uma ampla gama de especificidadesde ligação. Contudo, ao construir uma biblioteca de anticorposbaseada numa conformação de cadeia principal única conhecidadescobriu-se, ao contrário do esperado, que a diversidade naconformação da cadeia principal não é necessária para gerardiversidade suficiente para atingir substancialmente todos osantigénios. De forma ainda mais surpreendente, a conformaçãode cadeia principal única não tem de ser uma estrutura deconsenso. Uma conformação de ocorrência natural única pode serutilizada como a base para toda uma biblioteca. Assim, osligandos podem possuir uma conformação de cadeia principalúnica conhecida. A conformação de cadeia principal única pode, no geral,ser comum entre as moléculas do tipo da superfamília deimunoglobulina em questão. Uma conformação é comum quando seobserva que um número significativo de moléculas de ocorrêncianatural a adotam. Consequentemente, num aspeto divulgado nopresente documento, a ocorrência natural das conformações decadeia principal diferentes para cada ansa de ligação de umdominio de imunoglobulina é considerada separadamente eposteriormente um dominio variável de ocorrência natural éescolhido, o qual possui a combinação desejada das conformaçõesde cadeia principal para as diferentes ansas. Se nenhum estiverdisponível, pode ser escolhido o equivalente mais próximo. Égeralmente preferível que a combinação desejada dasconformações da cadeia principal para as diferentes ansas sejacriada através da seleção dos segmentos génicos de linhagerminal que codificam as conformações de cadeia principaldesejadas. É geralmente mais preferível, que os segmentosgénicos de linha germinal sejam frequentemente expressos nanatureza, e ainda mais preferível que sejam os maisfrequentemente expressos de todos os segmentos génicos de linhagerminal naturais.

Na conceção dos ligandos ou bibliotecas dos mesmos, aincidência das conformações de cadeia principal diferentespara cada das ansas de ligação a antigénio, pode ser consideradoseparadamente. Para Hl, H2, LI, L2, e L3, é escolhida uma dadaconformação que é adotada em entre 20 % e 100 % das ansas deligação a antigénio de moléculas de ocorrência natural.Tipicamente, a sua incidência observada está acima de 35 % (ouseja, entre 35 % e 100 %) e, idealmente, acima de 50 % ou mesmoacima de 65 %. Uma vez que a vasta maioria das ansas H3 nãopossuem estruturas canônicas, é preferível selecionar umaconformação de cadeia principal que é comum entre estas ansasque exibem estruturas canônicas. Para cada uma das ansas, aconformação que é observada mais frequentemente no repertórionatural é, portanto, selecionada. Nos anticorpos humanos, asestruturas canônicas (CS) mais populares para cada ansa sãocomo se segue: Hl - CS 1 (79 % do repertório expresso), H2 -CS 3 (46 %), LI - CS 2 de VD (39 %) , L2 - CS 1 (100 %), L3 -CS 1 de Vn (36 %) (o cálculo assume uma razão D:À, de 70:30,Hood et al. (1967) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol., 48:133) . Para ansas H3 que possuem estruturas canônicas, umcomprimento de CDR3 (Rabat et al. (1991) Sequences of proteinsof immunological interest, U.S. Department of Health and HumanServices) de sete resíduos com uma ponte de sal a partir doresíduo 94 até ao resíduo 101 parece ser o mais comum. Existempelo menos 16 sequências de anticorpos humanos na bibliotecade dados EMBL com o comprimento e resíduos chave de H3necessários para formar esta conformação e pelo menos duasestruturas cristalográficas no banco de dados de proteínas quepodem ser utilizadas como uma base para modelação de anticorpos(2cgr e ltet). Os segmentos génicos de linha germinal maisfrequentemente expressos que esta combinação de estruturascanônicas são o segmento VH 3-23 (DP-47) , o segmento JH, JH4b,o segmento Vo, 02/012 (DPK9) e o segmento Jo, J01. Os segmentosVH DP45 e DP38 também são adequados. Estes segmentos podem,portanto, ser utilizados em combinação como uma base para construir uma biblioteca com a conformação de cadeia principalúnica desejada.

Alternativamente, em vez de escolher a conformação decadeia principal baseada na ocorrência natural dasconformações de cadeia principal diferentes para cada uma dasansas de ligação isoladamente, a ocorrência natural decombinações de conformações de cadeia principal é utilizadacomo a base para escolher a conformação de cadeia principalúnica. No caso dos anticorpos, por exemplo, a ocorrêncianatural de combinações de estruturas canônicas para quaisquerdois, três, quatro, cinco, ou para todas as seis ansas deligação a antigénio, pode ser determinada. Aqui, é preferívelque a conformação escolhida seja comum em anticorpos deocorrência natural e mais preferível que seja observada maisfrequentemente no repertório natural. Assim, nos anticorposhumanos, por exemplo, quando combinações naturais das cincoansas de ligação a antigénio, Hl, H2, LI, L2, e L3, sãoconsideradas, a combinação mais frequente de estruturascanônicas é determinada e depois combinada com a conformaçãomais popular para a ansa H3, como uma base para a escolher aconformação de cadeia principal única. 3.2. Preparação de Anticorpos de Domínio

Os anticorpos de domínio são preparados de uma série deformas. Para cada uma destas abordagens, métodos bem conhecidosde preparar (por exemplo, amplificar, mutar, etc.) e manipularas sequências de ácidos nucleicos são aplicáveis.

Um meio de preparação de um anticorpo de domínio consisteem amplificar e expressar a região VH ou VL de um gene de cadeiapesada ou cadeia leve para um anticorpo clonado que se sabeligar-se ao antigénio desejado. Isto é, o domínio VH ou VL deuma região codificante de anticorpo de domínio conhecida podeser amplificada e expressa como um domínio único (ou como umafusão de um domínio único) e avaliada quanto à ligação a CD28.Os limites dos domínios VH e VL são estabelecidos por Kabat etai. (Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5a ed. U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C.) .A informação relativa aos limites dos domínios VH e VL dos genesde cadeia pesada e leve é utilizada para conceber iniciadoresde PCR que amplificam o domínio V a partir de uma sequênciacodificante de cadeia pesada ou leve clonada que codifica umanticorpo conhecido por ligar-se a CD28. 0 domínio Vamplificado é inserido num vetor de expressão adequado, porexemplo, pHEN-1 (Hoogenboom et al. (1991) Nucleic Acids Res.19: 4133-4137) e expressos, seja isoladamente ou como uma fusãocom outra sequência polipeptídica. 0 gene VH é produzido pela recombinação de três segmentosgénicos, VH, D e JH. Nos seres humanos, existem aproximadamente51 segmentos VH funcionais (Cook e Tomlinson (1995) ImmunolToday 16: 237), 25 segmentos D funcionais (Corbett et al. (1997) J. Mol. Biol. 268: 69) e 6 segmentos JHfuncionais (Ravetch et al. (1981) Cell 27: 583), dependendo dohaplotipo. 0 segmento VH codifica a região da cadeiapolipeptídica que forma a primeira e segunda ansas de ligaçãoa antigénio do domínio VH (HI e H2), enquanto os segmentos VH,D e JH se combinam para formar a terceira ansa de ligação aantigénio do domínio VH (H3) . 0 gene VL é produzido pela recombinação de apenas doissegmentos génicos, VL e JL. Em seres humanos, existemaproximadamente 40 segmentos Vq funcionais (Schable and Zachau(1993) Biol. Chem. Hoppe-Seyler 374: 1001), 31 segmentos νλfuncionais (Williams et al. (1996) J. Mol. Biol. 264: 220;Kawasaki et al. (1997) Genome Res. 7: 250), 5 segmentos JDfuncionais (Hieter et al. (1982) J. Mol. Chem. 257: 1516) e 4segmentos JÀ funcionais (Vasicek e Leder (1990) J. Exp. Med.172: 609), dependendo do haplotipo. O segmento VL codifica aregião da cadeia polipeptídica que forma a primeira e segundaansas de ligação a antigénio do domínio VL (LI e L2) , enquantoos segmentos VL e JL se combinam para formar a terceira ansade ligação a antigénio do domínio VL (L3) . Acredita-se que osanticorpos selecionados a partir deste repertório primário são suficientemente diversificados para se ligarem a quase todosos antigénios com, pelo menos, afinidade moderada. Osanticorpos de afinidade elevada são produzidos in vivo atravésde "maturação da afinidade" dos genes rearranjados, ponto noqual as mutações são geradas e selecionadas pelo sistemaimunitário com base na ligação melhorada.

Numa abordagem, um repertório de dominios VH ou VL, numaspeto, dominios VH ou VL humanos, é rastreado através de, porexemplo, exibição de fagos, selecionando por afinidade emrelação ao antigénio desejado. Métodos para a construção debibliotecas de exibição de fagos e bibliotecas de expressão defagos lambda são bem conhecidos na técnica, e ensinados, porexemplo, por: McCafferty et al. (1990) Nature 348: 552; Kanget al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. E.U.A., 88: 4363; Clacksonetal. (1991) Nature 352 : 624; Lowman et al. (1991) Biochemistry30: 10832; Burton et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci E.U.A.88: 10134; Hoogenboom etal. (1991) Nucleic Acids Res . 19: 4133;Chang et al. (1991) J. Immunol. 147: 3610; Breitling et al. (1991) Gene 104: 147; Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222:581; Barbas et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 89: 4457;Hawkins e Winter (1992) J. Immunol., 22: 867; Marks et al. (1992) J. Mol. Chem., 267: 16007; e Lerner et al. (1992)Science, 258: 1313. Bibliotecas de exibição de fagos de Fab sãoensinadas, por exemplo, pelo documento U.S. 5.922.545.Bibliotecas de fagos de scFv são ensinadas, por exemplo, porHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci E.U.A. 85: 5879-5883;Chaudhary et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci E.U.A. 87:1066-1070; McCafferty et al. (1990) supra; Clackson et al.(1991) supra; Marks et al. (1991) supra; Chiswell et al. (1992)Trends Biotech. 10: 80; e Marks et al. (1992) supra. Váriasformas de realização de bibliotecas de scFv exibidas emproteínas de revestimento de bacteriófagos foram descritas.Aperfeiçoamentos de abordagens de exibição de fagos também sãoconhecidos, por exemplo conforme descrito nos documentosWO96/06213 e WO92/01047 (Medicai Research Council et al.) e W097/08320 (Morphosys, supra). 0 repertório de domínios VH or VL pode ser um repertóriode ocorrência natural de sequências de imunoglobulina ou umrepertório sintético. Um repertório de ocorrência natural é umpreparado, por exemplo, a partir de células que expressamimunoglobulinas colhidas a partir de um ou mais indivíduos.Tais repertórios podem ser "não expostos", ou seja, preparados,por exemplo, a partir de células fetais humanas ou que expressamimunoglobulina de recém-nascido, ou rearranjados, isto é,preparados a partir de, por exemplo, células B humanas deadulto. Repertórios naturais são descritos, por exemplo, porMarks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581 e Vaughan et al.(1996) Nature Biotech. 14: 309. Se for desejado, clonesidentificados a partir de um repertório natural, ou qualquerrepertório, para este efeito, que se ligam ao antigénio alvosão depois submetidos a mutagénese e rastreio adicional de modoa produzir e selecionar variantes com características deligação melhoradas.

Os repertórios sintéticos de anticorpos de domínio sãopreparados através da introdução artificial de diversidade numdomínio V clonado. Repertórios sintéticos são descritos, porexemplo, por Hoogenboom & Winter (1992) J. Mol. Biol. 227: 381;Barbas et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sei. E.U.A. 89: 4457;Nissim et al. (1994) EMBO J. 13: 692; Griffiths et al. (1994)EMBO J. 13: 3245; DeKriuf et al. (1995) J. Mol. Biol. 248: 97;e documento WO 99/20749.

Num aspeto, repertórios de domínio variável sintéticossão preparados em fundos de VH ou VD, com base em sequênciasVH ou VD de linha germinal artificialmente diversificadas. Porexemplo, o repertório de domínio VH pode ser baseado nossegmentos génicos VH de linha germinal clonados V3-23/DP47(Tomlinson et al. (1992) J. Mol. Biol. 227: 776) e JH4b. Orepertório de domínio Vo pode ser baseado, por exemplo, nossegmentos génicos VD de linha germinal 02/012/DPK9 (Cox et al.(1994) Eur. J. Immunol. 24: 827) e Jq1 . A diversidade é introduzida nestes e outros segmentos génicos através de, porexemplo, mutagénese por PCR. A diversidade pode seraleatoriamente introduzida, por exemplo, através de PCRpropenso a erros (Hawkins, et al. (1992) J. Mol. Biol. 226: 889)ou mutagénese química. Conforme discutido acima, no entanto,numa forma de realização a introdução de diversidade édirecionada a resíduos particulares. Noutra forma derealização específica os resíduos desejados são direcionadosatravés da introdução do codão NNK utilizando iniciadoresmutagénicos (utilizando a nomenclatura IUPAC, onde N = G, A,T ou C, e K = G ou T) , que codifica todos os aminoácidos e ocodão de terminação TAG. Outros codões que alcançam finssemelhantes também são de utilidade, incluindo o codão NNN (queconduz à produção dos codões de terminação adicionais TGA eTAA), codão DVT ((A/G/T) (A/G/C)T), codão DVC((A/G/T) (A/G/C)C), e codão DVY ((A/G/T) (A/G/C) (C/T) . O codãoDVT codifica 22 % de serina e 11 % de tirosina, asparagina,glicina, alanina, aspartato, treonina e cisteína, que imitamuito aproximadamente a distribuição dos resíduos deaminoácidos para os sitios de ligação a antigénio dosanticorpos humanos naturais. Os repertórios são feitosutilizando iniciadores de PCR tendo o codão ou codõesdegenerados selecionados em cada sítio para seremdiversificados. A mutagénese por PCR é bem conhecida natécnica.

Num aspeto, a diversidade é introduzida na sequência dossegmentos génicos VH de linha germinal humana V3-23/DP47(Tomlinson et al. (1992) J. Mol. Biol. 227: 7768) e JH4butilizando o codão NNK nos sítios H30, H31, H33, H35, H50, H52,H52a, H53, H55, H56, H58, H95, H97 e H98, correspondendo a umadiversidade nas CDRs 1, 2 e 3, com a numeração conformeutilizada no documento de Patente U.S. N.° 6.696.245.

Noutro aspeto, a diversidade é também introduzida nasequência dos segmentos génicos VH de linha germinal humanaV3-23/DP47 e JH4b, por exemplo, utilizando o codão NNK nos sítios H30, H31, H33, H35, H50, H52, H52a, H53, H55, H56, H58,H95, H97 H98, H99, H100, HlOOa e HlOOb, correspondendo àdiversidade nas CDRs 1, 2 e 3, com a numeração conformeutilizada no documento de Patente U.S. N.° 6.696.245.

Noutro aspeto, a diversidade é introduzida na sequênciados segmentos génicos VD de linha germinal humana 02/012/DPKe JD1, por exemplo, utilizando o codão NNK nos sítios L30, L31,L32, L34, L50, L53, L91, L92, L93, L94 e L96, correspondendoà diversidade nas CDRs 1, 2 e 3 com a numeração conformeutilizada no documento de Patente U.S. N.° 6.696.245.

Os repertórios diversificados são clonados em vetores deexibição de fagos conforme conhecido na técnica e comodescrito, por exemplo, no documento WO 99/20749. No geral, asmoléculas de ácidos nucleicos e construções de vetornecessárias para as composições e métodos estabelecidos nopresente documento estão disponíveis na técnica e sãoconstruídas e manipuladas conforme estabelecido em manuais delaboratório padrão, tais como Sambrook et al. (1989) , MolecularCloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, EUA e ediçõessubsequentes. A manipulação de ácidos nucleicos conforme estabelecidano presente documento é tipicamente levada a cabo em vetoresrecombinantes. Conforme utilizado no presente documento,"vetor" refere-se a um elemento discreto que é utilizado paraintroduzir ADN heterólogo nas células para a expressão e/oureplicação do mesmo. Métodos através dos quais selecionar ouconstruir e, subsequentemente, utilizar tais vetores são bemconhecidos para um perito na especialidade. Numerosos vetoresestão publicamente disponíveis, incluindo plasmídeosbacterianos, bacteriófagos, cromossomas artificiais e vetoresepissomais. Tais vetores podem ser utilizados para clonagemsimples e mutagénese; alternativamente, como é típico paravetores nos quais os membros do repertório (ou pré-repertório)do presente documento são transportados, pode ser empregue umvetor de expressão génica. Um vetor para utilização estabelecido no presente documento é selecionado para acomodaruma sequência de codificação de polipéptido de um tamanhodesejado, tipicamente com desde 0,25 quilobases (kb) até 40 kbde comprimento. Uma célula hospedeira adequada é transformadacom o vetor após manipulações de clonagem in vitro. Cada vetorcontém vários componentes funcionais, que geralmente incluemum sitio de clonagem (ou "poliligante"), uma origem dereplicação e pelo menos um gene marcador selecionável. Se umdado vetor é um vetor de expressão, ele possui adicionalmenteum ou mais dos seguintes: elemento potenciador, promotor,terminação da transcrição e sequências de sinal, cada umposicionado na vizinhança do sitio de clonagem, de modo queestejam operativamente ligados ao gene que codifica um membrode repertório de polipéptido conforme estabelecido no presentedocumento.

Ambos os vetores de clonagem e expressão contêm,geralmente, sequências de ácidos nucleicos que permitem que ovetor se replique em uma ou mais células hospedeirasselecionadas. Tipicamente, nos vetores de clonagem, estasequência é uma que permite que o vetor se repliqueindependentemente do ADN cromossómico do hospedeiro e incluiorigens de replicação ou sequências de replicação autônoma.Tais sequências são bem conhecidas para uma variedade debactérias, leveduras e virus. A origem da replicação doplasmídeo pBR322 é adequada para a maioria das bactériasGram-negativas, a origem do plasmídeo de 2 micrómetros éadequada para leveduras, e várias origens virais (por exemplo,SV 40, adenovirus) são úteis para vetores de clonagem em célulasde mamífero. Geralmente, a origem de replicação não énecessária para vetores de expressão mamíferos a menos queestes sejam utilizados por células de mamífero capazes dereplicar altos níveis de ADN, tais como células COS.

Vantajosamente, um vetor de clonagem ou expressão tambémcontém um gene de seleção também referido como marcadorselecionável. Este gene codifica uma proteína necessária para a sobrevivência ou crescimento de células hospedeirastransformadas cultivadas num meio de cultura seletivo. Célulashospedeiras não transformadas com o vetor contendo o gene deseleção não sobreviverão, portanto, no meio de cultura. Osgenes de seleção típicos codificam proteínas que conferemresistência a antibióticos e outras toxinas, por exemplo,ampicilina, neomicina, metotrexato ou tetraciclina,complementam deficiências auxotróficas, ou fornecemnutrientes críticos não disponíveis a partir dos meios decultura.

Dado que a replicação dos vetores no presente documentoé realizada, de forma mais conveniente, em E. coli, um marcadorselecionável de E. coli, por exemplo, o gene de β-lactamase queconfere resistência ao antibiótico ampicilina, é de utilidade.Estes podem ser obtidos a partir de plasmídeos de E. coli, taiscomo pBR322 ou um plasmídeo pUC tal como pUC18 ou pUC19.Contudo, outras combinações de microrganismos plasmidicostambém podem ser razoavelmente substituídas.

Os vetores de expressão contêm normalmente um promotor queé reconhecido pelo organismo hospedeiro e está operativamenteligado à sequência de codificação de interesse. Um tal promotorpode ser induzível ou constitutivo. 0 termo "operativamenteligado" refere-se a uma justaposição em que os componentesdescritos se encontram numa relação que lhes permite funcionarda sua maneira pretendida. Uma sequência de controlo"operativamente ligada" a uma sequência de codificaçãoencontra-se ligada de uma forma tal, que a expressão dasequência de codificação é alcançada sob condições compatíveiscom as sequências de controlo.

Promotores adequados para utilização com hospedeirosprocariotas incluem, por exemplo, os sistemas promotores deβ-lactamase e lactose, fosfatase alcalina, o sistema promotorde triptofano (trp) e promotores híbridos tais como o promotortac. Os promotores para utilização em sistemas bacterianosconterão, geralmente, uma sequência de Shine-Dalgarno operativamente ligada à sequência de codificação.

Em bibliotecas ou repertórios conforme descritos nopresente documento, os vetores podem ser vetores de expressãoque permitem a expressão de uma sequência de nucleótidos quecorresponde a um membro de biblioteca de polipéptidos. Assim,a seleção é realizada através de propagação e expressãoseparada de um clone único que expressa o membro de bibliotecade polipéptidos ou através da utilização de qualquer sistemade exibição de seleção. Conforme descrito anteriormente, umsistema de exibição de seleção utiliza a exibição embacteriófagos. Assim, vetores de fago ou fagemideo podem serutilizados. Os vetores podem ser vetores de fagemideo, quepossuem uma origem de replicação de E. coli (para replicaçãode cadeia dupla) e também uma origem de replicação de fago (paraprodução de ADN de cadeia simples). A manipulação e expressãode tais vetores é bem conhecida na técnica (Hoogenboom andWinter (1992) supra; Nissim et al. (1994) supra). Brevemente,o vetor contém um gene marcador de β-lactamase ou outro genemarcador selecionável para conferir seletividade sobre ofagemideo, e um promotor lac a jusante de uma cassete deexpressão que consiste (do terminal N a C) numa sequência líderpelB (que direciona o polipéptido expresso para o espaçoperiplásmico), um sítio de clonagem múltipla (para clonagem daversão nucleotídica do membro da biblioteca), opcionalmente,um ou mais etiquetas peptídicas (para deteção) , opcionalmente,um ou mais codões de terminação TAG e a proteína de fago pill.Numa forma de realização, o vetor codifica, em vez da sequêncialider pelB, uma sequência lider GAS1 que serve para direcionara secreção do polipéptido de fusão para o espaço periplásmicoem E. coli ou para o meio em sistemas celulares eucarióticos.Através da utilização de várias estirpes supressoras e nãosupressoras de E. coli e com a adição de glucose, iso-propiltio-p-D-galactósido (IPTG) ou um fago auxiliar, tal como VCSM13, o vetor é capaz de se replicar como um plasmídeo semexpressão, produzir grandes quantidades do membro da biblioteca de polipéptidos apenas, ou produzir fagos, algunsdos quais contêm pelo menos uma cópia da fusão depolipéptido-pIII na sua superfície.

Um exemplo de um vetor é o vetor de fagemídeo pHENl(Hoogenboom et al. (1991) Nucl. Acids Res. 19: 4133-4137; asequência está disponível, por exemplo, como a SEQ ID NO: 7 nodocumento WO 03/031611) , no qual a produção da proteína de fusãopill está sob o controlo do promotor LacZ, que é inibido napresença de glucose e induzido com IPTG. Quando cultivada emestirpes supressoras de E. coli, por exemplo, TGI, a proteínade fusão III génica é produzida e embalada no fago, enquantoo crescimento em estirpes não supressoras, por exemplo, HB2151,permite a secreção da proteína de fusão solúvel para operiplasma bacteriano e para o meio de cultura. Dado que aexpressão do gene III previne a infeção posterior com o fagoauxiliar, as bactérias que albergam os vetores de fagemídeo sãopropagadas na presença de glucose antes da infeção com o fagoVCSM 13 para o resgate de fago. A construção de vetores conforme estabelecido no presentedocumento emprega técnicas de ligação convencionais. Vetoresisolados de fragmentos de ADN são clivados, personalizados, eligados novamente na forma desejada para gerar o vetornecessário. Se for desejado, a análise de sequência paraconfirmar que as sequências corretas estão presentes no vetorconstruído é realizada utilizando métodos padrão. Métodosadequados para a construção de vetores de expressão, preparaçãode transcritos in vitro, introdução de ADN em célulashospedeiras e realização de análises para avaliar a expressãoe função são conhecidos para os peritos na especialidade. Apresença de uma sequência génica numa amostra é detetada, oua sua amplificação e/ou expressão quantificada através demétodos convencionais, tais como análise de Southern ouNorthern, Western blot, transferência por pontos de ADN, ARNou proteínas, hibridação in situ, imunocitoquímica ou análisede sequência de moléculas de ácidos nucleicos ou proteínas. Os peritos na especialidade contemplarão prontamente como estesmétodos podem ser modificados, se desejado. 3.3. Rastreio de Anticorpos de Domínio quanto à Ligação aAntigénios

Depois da expressão de um repertório de anticorpos dedomínio sobre a superfície de fagos, a seleção é realizadaatravés do contacto do repertório de fagos com antigénio alvoimobilizado, lavagem para remoção de fago não ligado, epropagação do fago ligado, todo o processo sendo frequentementereferido como "seleção por afinidade" (panning) . Este processoé aplicável ao rastreio de anticorpos de domínio bem como outrosfragmentos de anticorpo que podem ser expressos numa bibliotecade exibição, por exemplo, de scFv, Fab, etc. Alternativamente,os fagos são pré-selecionados quanto à expressão de variantesde membro adequadamente dobradas através de seleção porafinidade em relação a um ligando genérico imobilizado (porexemplo, proteína A ou proteína L) que apenas está ligadoatravés de membros dobrados. Isto possui a vantagem de reduzira proporção de membros não funcionais, aumentando desta formaa proporção de membros com probabilidade de se ligarem a umantigénio alvo. A pré-seleção com ligandos genéricos é ensinadano documento WO 99/20749, por exemplo. O rastreio debibliotecas de anticorpos de fagos é normalmente descrito, porexemplo, por Harrison et al. (1996) Meth. Enzymol. 267: 83-109. 0 rastreio é normalmente realizado utilizando umantigénio purificado imobilizado num suporte sólido, porexemplo, tubos de plástico ou poços, ou numa matrizcromatográfica, por exemplo Sepharose™ (Pharmacia) . 0 rastreioou seleção também pode ser realizada sobre antigénioscomplexos, tais como a superfície celular (Marks et al. (1993)BioTechnology 11:1145; de Kruif et al. (1995) Proc. Natl. Acad.Sei. E.U.A. 92: 3938) . Outra alternativa envolve a seleçãoatravés da ligação de antigénio biotinilado em solução, seguidapela captura em esferas revestidas com estreptavidina.

Num aspeto, a seleção por afinidade é realizada através da imobilização de antigénio (genérico ou específico) em tubosou poços numa placa, por exemplo, tiras de 8 poços NuncMAXISORP™ immunotube. Os poços são revestidos com 150 μΐ deantigénio (100 pg/ml em PBS) e incubados durante a noite. Ospoços são depois lavados 3 vezes com PBS e bloqueados com 400μΐ de PBS- leite em pó a 2 % (MPBS a 2 %) a 37 °C durante 2 horas.Os poços são enxaguados 3 vezes com PBS e os fagos sãoadicionados em MPBS a 2 %. A mistura é incubada à temperaturaambiente durante 90 minutos e o líquido, que contém fago nãoligado, é removido. Os poços são enxaguados 10 vezes comPBS-Tween 20 a 0,1 %, e depois 10 vezes com PBS para removero detergente. Os fagos ligados são eluídos através da adiçãode 200 μΐ de trietilamina a 100 mM recém-preparada, misturaminuciosa e incubação durante 10 minutos à temperaturaambiente. Os fagos eluídos são transferidos para um tubocontendo 100 μΐ de Tris-HCl a 1 M, pH 7,4 e submetidos a vórtexpara neutralizar a trietilamina. Células hospedeiras de E. colide crescimento exponencial (por exemplo, TG1) são infetadascom, por exemplo, 150 ml do fago eluído através da incubaçãodurante 30 minutos a 37 °C. As células infetadas sãocentrifugadas, suspensas novamente em meio novo e colocadas emplacas em top agarose. As placas de fagos são eluídas oucolhidas para culturas novas de células hospedeiras parapropagar para análise ou para ciclos de seleção adicionais. Umou mais ciclos de purificação em placa são realizados senecessário para assegurar populações puras de fagosselecionados. Outras abordagens de rastreio são descritas porHarrison et al. (1996) supra.

Após a identificação de fagos que expressam um anticorpode domínio que se liga a um alvo desejado, se foi utilizado umvetor de fagemídeo tal como pHENl, as proteínas de fusão dedomínio variável são facilmente produzidas na forma solúvelatravés da infeção de estirpes não supressoras de bactérias,por exemplo, HB2151 que permitem a secreção da proteína de fusãoIII génica solúvel. Se um péptido de sinal de secreção GAS1 é codificado pelo vetor, o polipéptido de fusão pode sersecretado por células eucarióticas (por exemplo, de leveduraou mamífero) ou procarióticas (por exemplo, E. coli).Alternativamente, a sequência de domínio V pode ser subclonadanum vetor de expressão apropriado para produzir uma proteínasolúvel de acordo com métodos conhecidos na técnica. 3.4. Purificação e Concentração de Anticorpos de Dominio

Os anticorpos de domínio secretados para o espaçoperiplásmico ou para o meio de bactérias são colhidos epurificados de acordo com métodos conhecidos (Harrison et al.(1996) supra). Skerra & Pluckthun (1988) Science 240: 1038 eBreitling et al. (1991) Gene 104: 147 descrevem a colheita deanticorpos de domínio a partir do periplasma, e Better et al.(1988) Science 240: 1041 descreve a colheita a partir dosobrenadante da cultura. Para alguns anticorpos de domínio, apurificação também pode ser alcançada através da ligação aligandos genéricos, tais como proteína A ou proteína L.Alternativamente, os domínios variáveis podem ser expressoscom uma etiqueta peptídica, por exemplo, as etiquetas Myc, HAou 6X-His (SEQ ID NO: 644), que facilitam a purificação atravésde cromatografia de afinidade.

Se necessário, os anticorpos de domínio são concentradosatravés de qualquer de vários métodos bem conhecidos natécnica, incluindo, por exemplo, ultrafiltração, diafiltraçãoe filtração de fluxo tangencial. 0 processo de ultrafiltraçãoutiliza membranas semipermeáveis e pressão para separar asespécies moleculares com base no tamanho e forma. A pressão éproporcionada por pressão gasosa ou por centrifugação.Produtos de ultrafiltração comerciais estão amplamentedisponíveis, por exemplo, a partir de Millipore (Bedford, MA;exemplos incluem os concentradores Centricon™ e Microcon™) eVivascience (Hannover, Alemanha; exemplos incluem osconcentradores Vivaspin™) . Através da seleção de um limite demassa molecular mais pequeno do que o polipéptido alvo(normalmente 1/3 a 1/6 da massa molecular do polipéptido alvo, embora diferenças tão pequenas quanto de 10 kD possam serutilizadas com êxito), o polipéptido é retido quando o solventee solutos mais pequenos passam através da membrana. Assim, umlimite de massa molecular de cerca de 5 kD é útil para aconcentração de anticorpos de domínio descritos no presentedocumento. A diafiltração, que utiliza membranas de ultrafiltraçãocom um processo de "lavagem", é utilizada quando é desejávelremover ou trocar o sal ou tampão numa preparaçãopolipeptídica. O polipéptido é concentrado pela passagem desolvente e pequenos solutos através da membrana, e os restantessais ou tampão são removidos por diluição do polipéptido retidocom uma nova solução de sal ou tampão ou água, conformedesejado, acompanhada por ultrafiltração continuada. Nadiafiltração contínua, tampão novo é adicionado na mesma taxaem que o filtrado passa através da membrana. Um volume dediafiltração é o volume de solução de polipéptido antes doinício da diafiltração - utilizando diafiltração contínua,maior do que 99,5 % de um soluto totalmente permeável que podeser removido através de lavagem através de seis volumes dediafiltração com um novo tampão. Alternativamente, o processopode ser realizado de uma forma descontínua, em que a amostraé repetidamente diluída e depois filtrada de novo para o seuvolume original para remover ou trocar o sal ou tampão e, emúltimo caso, concentrar o polipéptido. Equipamento paradiafiltração e metodologias detalhadas para a sua utilizaçãoestão disponíveis, por exemplo, a partir de Pall Life Sciences(Ann Arbor, MI) e Sartorius AG/Vivascience (Hannover,Alemanha). A filtração de fluxo tangencial (TFF), também conhecidacomo "filtração de fluxo cruzado" também utiliza uma membranade ultrafiltração. O fluido que contém o polipéptido alvo ébombeado tangencialmente ao longo da superfície da membrana.A pressão faz com que uma porção do fluido passe através damembrana enquanto o polipéptido alvo é retido acima do filtro.

Em contraste com a ultrafiltração padrão, contudo, as moléculasretidas não se acumulam na superfície da membrana, mas sãoarrastadas pelo fluxo tangencial. A solução que não passaatravés do filtro (contendo o polipéptido alvo) pode sercirculada repetidamente através da membrana para se alcançaro grau de concentração desejado. Equipamento para TFF emetodologias detalhadas para a sua utilização estãodisponíveis, por exemplo, a partir de Millipore (por exemplo,o sistema de TFF ProFlux M12™ Benchtope os sistemas Pellicon™) ,Pall Life Sciences (por exemplo, o sistema de Filtração de FluxoTangencial Minim™). A concentração proteica é medida de uma série de formasque são bem conhecidas na técnica. Estas incluem, por exemplo,análise de aminoácidos, absorvância a 280 nm, os métodos de"Bradford" e "Lowry" e SDS-PAGE. O método mais preciso é ahidrólise total seguida por análise de aminoácidos por HPLC,a concentração é depois determinada e posteriormenterealiza-se a comparação com a sequência conhecida do anticorpode domínio. Enquanto este método é o mais preciso, é dispendiosoe moroso. A determinação da proteína através da medição porabsorvância UV a 280 nm é mais rápida e muito menos dispendiosa,no entanto, é relativamente precisa e é uma solução decompromisso em relação à análise de aminoácidos. A absorvânciaa 280 nm foi utilizada para determinar as concentraçõesproteicas relatadas nos Exemplos descritos no presentedocumento.

Os ensaios de proteínas de "Bradford" e "Lowry" (Bradford(1976) Anal. Biochem. 72: 248-254; Lowry et al. (1951) J. Mol.Chem. 193: 265-275) comparam a concentração de proteína deamostra com uma curva padrão que está, a maior parte das vezes,baseada na albumina sérica bovina (BSA). Estes métodos sãomenos precisos, tendendo a subestimar a concentração deanticorpos de domínio. A sua precisão podería ser melhorada,no entanto, através da utilização de um polipéptido de domínioúnico VH ou VD como um padrão.

Um método de ensaio de proteínas adicional que pode serutilizado é o ensaio de ácido bicinconínico descrito nodocumento de patente U.S. N.° 4.839.295 e comercializado porPierce Biotechnology (Rockford, IL) como o "BCA Protein Assay"(Ensaio de Proteína BCA) (por exemplo, N.° de Catálogo Pierce23227). 0 método de SDS-PAGE utiliza a eletroforese em gel e acoloração de Azul de Coomassie em comparação com padrões deconcentração conhecidos, por exemplo, quantidades conhecidasde um anticorpo de domínio. A quantificação pode ser realizadaa olho ou através de densitometria.

Os anticorpos de domínio descritos no presente documentoretêm a solubilidade a uma concentração elevada (por exemplo,pelo menos 4,8 mg (-400 mM) em solução aquosa (por exemplo,PBS), e num aspeto, pelo menos cerca de 5 mg/ml (-417 mM), 10mg/ml (-833 mM) , 20 mg/ml (-1,7 mM) , 25 mg/ml (~2,lmM), 30 mg/ml(-2,5 mM), 35 mg/ml (-2,9 mM), 40 mg/ml (-3,3 mM), 45 mg/ml(-3,75 mM), 50 mg/ml (-4,2 mM), 55 mg/ml (-4,6 mM), 60 mg/ml(-5,0 mM) , 65 mg/ml (~5,4mM), 7 0 mg/ml (~5,8mM), 75 mg/ml (-6,3mM), 100 mg/ml (-8,33 mM), 150 mg/ml (-12,5 mM) , 200 mg/ml(-16,7 mM) , 240 mg/ml (-20 mM) ou mais) . Uma característicaestrutural que promove a solubilidade elevada é o tamanhorelativamente pequeno dos anticorpos de domínio. Um anticorpode quatro cadeias convencional de comprimento completo, porexemplo, IgG tem cerca de 150 kD de tamanho. Em contraste, osanticorpos de domínio, que têm uma estrutura geral quecompreende 4 regiões estruturais (FW) e 3 CDRs, têm um tamanhode aproximadamente 12 kD, ou menos do que 1/10 do tamanho deum anticorpo convencional. De forma semelhante, os anticorposde domínio têm aproximadamente metade do tamanho de umamolécula de scFv (-26 kD) , e aproximadamente um quinto dotamanho de uma molécula de Fab (-60 kD) . O tamanho de umaestrutura que contém anticorpo de domínio divulgada no presentedocumento pode ser 100 kD ou menos, incluindo estruturas de,por exemplo, cerca de 90 kD ou menos, 80 kD ou menos, 70 kD ou menos, 60 kD ou menos, 50 kD ou menos, 40 kD ou menos, 30 kDou menos, 20 kD ou menos, até e incluindo cerca de 12 kD, ouum anticorpo de domínio isoladamente. A solubilidade de um anticorpo de domínio é primariamentedeterminada pelas interações das cadeias laterais deaminoácidos com o solvente envolvente. As cadeias lateraishidrofóbicas tendem a estar localizadas internamente comodobras polipeptídicas, longe das superfícies de interação comsolvente do polipéptido. De modo inverso, os resíduoshidrofílicos tendem a estar localizados nas superfícies dereação com o solvente de um polipéptido. Geralmente, ospolipéptidos que têm uma sequência primária que permite que amolécula se dobre para expor mais resíduos hidrofílicos aoambiente aquoso são mais solúveis do que uma que se dobra paraexpor menos resíduos hidrofílicos à superfície. Assim, oarranjo e número de resíduos hidrofóbicos e hidrofílicos é umdeterminante importante de solubilidade. Outros parâmetros quedeterminam a solubilidade do polipéptido incluem o pH dosolvente, temperatura e força iónica. Na prática comum, asolubilidade dos polipéptidos pode ser mantida ou melhoradaatravés da adição de glicerol (por exemplo, ~10 % v/v) àsolução.

Conforme discutido acima, resíduos de aminoácidosespecíficos foram identificados em resíduos conservados dedomínios VH humanos que variam nos domínios VH de espécies decamelídeo, que são geralmente mais solúveis do que domínios VHhumanos. Estes incluem, por exemplo, Gly 44 (Glu emcamelídeos) , Leu 45 (Arg em camelídeos) e Trp 47 (Gly emcamelídeos). O resíduo de aminoácido 103 de VH também estáimplicado na solubilidade, com a mutação de Trp para Argtendendo a conferir solubilidade de VH aumentada.

Os anticorpos de domínio podem ser baseados no segmentogénico VH de linha germinal DP47 ou no segmento génico VK delinha germinal DPK9. Assim, estes segmentos génicos de linhagerminal são capazes, particularmente quando diversificados em localizações estruturais selecionadas no presente documento,de produzir anticorpos de domínio de ligação específica que sãoaltamente solúveis. Em particular, as quatro regiõesestruturais, que são, num aspeto, não diversificadas, podemcontribuir para a elevada solubilidade das proteínasresultantes.

Espera-se que um anticorpo de domínio que partilhe umaidentidade de sequência percentual com um tendo uma elevadasolubilidade conhecida também tenderá a ser altamente solúvel.Assim, como um meio de previsão ou reconhecimento de que umanticorpo de domínio terra a solubilidade elevada recitada nopresente documento, pode-se comparar a sequência de umanticorpo de domínio com um ou mais anticorpos de domínio tendosolubilidade conhecida. Assim, quando é identificado umanticorpo de domínio que tem uma elevada afinidade de ligaçãomas uma solubilidade desconhecida, a comparação da suasequência de aminoácidos com aquela de um ou mais (num aspeto,mais) anticorpos de domínio que se sabe terem uma elevadasolubilidade (por exemplo, uma sequência de dAb divulgada nopresente documento) pode permitir a previsão da suasolubilidade. Enquanto não é um fator preditivo absoluto,quando existe um elevado grau de semelhança com uma sequênciaaltamente solúvel conhecida, por exemplo, 90-95 % ou mais desemelhança, e particularmente quando existe um elevado grau desemelhança em relação a resíduos de aminoácidos hidrofílicos,ou resíduos prováveis de serem expostos na interface com osolvente, é mais provável que um polipéptido de ligaçãorecém-identifiçado terá uma solubilidade semelhante àquela dasequência altamente solúvel conhecida.

Software de modelação molecular também pode ser utilizadopara prever a solubilidade de uma sequência polipeptídica emrelação àquela de um polipéptido de solubilidade conhecida. Porexemplo, espera-se que a substituição ou adição de um resíduohidrofóbico na superfície exposta a solvente, em relação a umamolécula de solubilidade conhecida que tem um resíduo menos hidrofóbico ou mesmo hidrofílico exposto naquela posição,diminua a solubilidade relativa do polipéptido. De formasemelhante, espera-se que a substituição ou adição de umresíduo mais hidrofílico numa tal localização aumenta asolubilidade relativa. Isto é, uma alteração no número líquidode resíduos hidrofílicos ou hidrofóbicos localizados nasuperfície da molécula (ou a natureza global hidrofóbica ouhidrofílica dos resíduos de superfície exposta) em relação auma estrutura de anticorpo de domínio com solubilidadeconhecida pode prever a solubilidade relativa de um anticorpode domínio.

Alternativamente, ou em conjunto com tal previsão,podem-se determinar limites da solubilidade de um anticorpo dedomínio simplesmente concentrando o polipéptido. 3.5. Determinação da Afinidade

Polipéptidos contendo anticorpo de domínio isoladoconforme descritos no presente documento, num aspeto, têmafinidades (constante de dissociação, Kd = Koff/Kon) de pelomenos 500 nM ou menos, e num aspeto, pelo menos cerca de 400nM-50 pM, 300 nM - 50 pM, 200 nM - 50 pM, e num aspeto adicional,pelo menos 100 nM - 50 pM, 75 nM - 50 pM, 50 nM - 50 pM, 25 nM

- 50 pM, 10 nM - 50 pM, 5 nM - 50 pM, 1 nM - 50 pM, 950 pM -50 pM, 900 pM - 50 pM, 850 pM - 50 pM, 800 pM - 50 pM, 750 pM - 50 pM, 700 pM - 50 pM, 650 pM - 50 pM, 600 pM - 50 pM, 550pM - 50 pM, 500 pM - 50 pM, 450 pM - 50 pM, 400 pM - 50 pM, 350pM - 50 pM, 30 0 pM - 50 pM, 250 pM - 50 pM, 200 pM - 50 pM, 150pM - 50 pM, 100 pM - 50 pM, 90 pM - 50 pM, 80 pM - 50 pM, 70pM - 50 pM, 60 pM - 50 pM, ou mesmo tão baixas como 50 pM.

Noutra forma de realização, o anticorpo de domínio inibea ligação de CD28 a CD80 com uma CI50 no intervalo de 1 pM a 1,5 μΜ, inclusive; CI50 para inibição da ligação de CD28 a CD80.A CI50 pode estar no intervalo de 1 pM a 1 μΜ, 1 pM a 900 nM,1 pM a 800 nM, 1 pM a 700 nM, 1 pM a 600 nM, 1 pM a 500 nM, 1pM a 400 nM, 1 pM a 300 nM, 1 pM a 200 nM, 1 pM a 100 nM, 1 pMa 50 nM, 1 pM a 10 nM, 1 pM a 1 nM, 1 pM a 500 pM, 1 pM a 100 pM, 1 pM a 50 pM, 1 pM a 10 pM, ou 1 pM a 5 pM. Intervalosaceitáveis adicionais incluem, por exemplo, 50 pM a 1 μΜ, 100pM a 500 nM, 125 pM a 250 nM, 150 pM a 200 nM, 150 pM a 100 nM,e 200 pM a 50 nM.

Noutra forma de realização, o anticorpo de domínio inibea ligação de CD28 a CD86 com uma CI50 no intervalo de 1 pM a 1,5 mM, inclusive; CI50 para inibição da ligação de CD28 a CD86.A CI50 pode estar no intervalo de 1 pM a 1 μΜ, 1 pM a 900 nM,1 pM a 800 nM, 1 pM a 700 nM, 1 pM a 600 nM, 1 pM a 500 nM, 1pM a 400 nM, 1 pM a 300 nM, 1 pM a 200 nM, 1 pM a 100 nM, 1 pMa 50 nM, 1 pM a 10 nM, 1 pM a 1 nM, 1 pM a 500 pM, 1 pM a 100pM, 1 pM a 50 pM, 1 pM a 10 pM, ou 1 pM a 5 pM. Intervalosaceitáveis adicionais incluem, por exemplo, 50 pM a 1 μΜ, 100pM a 500 nM, 125 pM a 250 nM, 150 pM a 200 nM, 150 pM a 100 nM,e 200 pM a 50 nM. A afinidade de ligação a antigénio de um anticorpo dedomínio pode ser convenientemente medida por Ressonância dePlasmón de Superfície (SPR) utilizando o sistema BIAcore(Pharmacia Biosensor, Piscataway, N.J.). Neste método,antigénio é acoplado ao chip BIAcore em concentraçõesconhecidas, e polipéptidos de domínio variáveis sãointroduzidos. A ligação específica entre o polipéptido dedomínio variável e o antigénio imobilizado resulta numaconcentração de proteína aumentada na matriz do chip e numaalteração no sinal de SPR. Alterações no sinal de SPR sãoregistadas como unidades de ressonância (RU) e exibidas emrelação ao tempo ao longo do eixo do Y de um sensorgrama. O sinalde linha de base é tomado apenas com solvente (por exemplo, PBS)passando sobre o chip. A diferença líquida entre o sinal delinha de base e o sinal após a conclusão da injeção de anticorpode dominio representa o valor de ligação de uma dada amostra.Para determinar as constantes da taxa de velocidade dedissociação (Koff) , taxa de velocidade de associação (Kon) e taxade dissociação (Kd) , o software de avaliação cinética BIAcore(por exemplo, versão 2.1) é utilizado.

Assim, a SPR pode ser utilizada para monitorizar oantagonismo da ligação de CD28 a CD80 ou CD86 através de umapreparação de anticorpo de domínio pela medição da deslocaçãoou inibição da ligação de CD28 a CD80 ou CD86 causada pelapreparação de anticorpo monovalente. A SPR também pode serutilizada para monitorizar a dimerização, ou num aspeto, afalta de dimerização, que ocorre através da região Fc empreparações de anticorpos conforme descrito no presentedocumento. A alta afinidade é dependente da complementaridade entreuma superfície do antigénio e as CDRs do anticorpo ou fragmentode anticorpo. A complementaridade é determinada pelo tipo eforça das interações moleculares possíveis entre porções doalvo e da CDR, por exemplo, as potenciais interações iónicas,atrações de van der Waals, ligações de hidrogênio ou outrasinterações que podem ocorrer. A CDR3 tende a contribuir maispara as interações de ligação de antigénio do que as CDRs 1 e2, provavelmente devido ao seu tamanho geralmente maior, queproporciona maior oportunidade para interações de superfíciefavoráveis. (Veja-se, por exemplo, Padlan et al. (1994) Mol.Immunol. 31: 169-217; Chothia e Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196:904-917; e Chothia et al. (1985) J. Mol. Biol. 186: 651-663.)A afinidade elevada indica os emparelhamentos deanticorpo/antigénio que têm um grau elevado decomplementaridade, que está diretamente relacionado com asestruturas do domínio variável e do alvo.

Um anticorpo de domínio pode ser ligado a outro anticorpode domínio para formar um heterodímero no qual cada anticorpode domínio individual é capaz de ligação a um antigéniodiferente conhecido. A fusão de anticorpos de domínio comoheterodímeros, em que cada monómero se liga a um antigénio alvodiferente, pode produzir um ligando específico duplo capaz, porexemplo, de estabelecer uma ponte entre os respetivosantigénios alvo. Tais ligandos duplamente específicos podemser utilizados para direcionar citocinas e outras moléculas que cooperam sinergicamente em situações terapêuticas no corpo deum organismo. Assim, um método para estabelecer a sinergia deuma atividade de duas ou mais citocinas, compreende administrarum heterodímero de anticorpo duplo específico capaz de ligaçãoàs duas ou mais citocinas.

Clones de anticorpo de domínio de ligação a CD28, e clonescomo semelhança ou percentagem de identidade de sequênciasubstancial com os anticorpos de domínio da invenção que tambémse ligam ao antigénio alvo com elevada afinidade, sãodescritos. Conforme utilizado no presente documento,semelhança ou identidade de sequência "substancial" consisteem pelo menos 70 % de semelhança ou identidade.

Uma medida adicional de identidade ou semelhança é acapacidade para hibridar sob condições de hibridação altamenterestringentes. Assim, uma primeira sequência que codifica umanticorpo de domínio é substancialmente semelhante a umasegunda sequência codificante se a primeira sequência híbridacom a segunda sequência (ou é complementar) sob condiçõesaltamente restringentes (tais como aquelas descritas porSambrook et al., Molecular Cloning, Laboratory Manuel, ColdSpring, Harbor Laboratory press, Nova Iorque). "Condições dehibridação altamente restringentes" refere-se a hibridação em6X SSC a cerca de 45 °C, seguida por uma ou mais lavagens em0,2X SSC, SDS a 0,1 % a 65 °C. "Condições de hibridação muitoaltamente restringentes" refere-se a hibridação em fosfato desódio a 0,5 M, SDS a 7 % a 65 °C, seguida por uma ou mais lavagensa 0,2X SSC, SDS a 1% a 65 °C.

Numa forma de realização, o anticorpo de dominio dapresente invenção é:lh-239-891 (D70C).

Outros anticorpos de dominio descritos no presentedocumento são: lh-239-850 (SEQ ID NO:58)lh-35 (SEQ ID NO:59)lh-36 (SEQ ID NO:60) lh-79 (SEQ ID NO:61)lh-80 (SEQ ID NO:62)lh-83 (SEQ ID NO:63)lh-108 (SEQ ID NO:64)lh-203 (SEQ ID NO:65)lh-207 (SEQ ID NO:66)lh-238 (SEQ ID NO:67)lh-239 (SEQ ID NO:68)lh-18-1 (SEQ ID NO:69)lh-18-2 (SEQ ID NO:70)lh-18-3 (SEQ ID NO:71)lh-18-4 (SEQ ID NO:72)lh-18-5 (SEQ ID NO::73)lh-18-6 (SEQ ID NO :74)lh-28-1 (SEQ ID NO:75)lh-28-2 (SEQ ID NO:76)lh-31 (SEQ ID NO :77)lh-32 (SEQ ID NO :78)lh-33 (SEQ ID NO :79)lh-34 (SEQ ID NO:80)lh-35 (SEQ IDNO:81)lh-35-15 (SEQ ID NO:82)lh-35-2 (SEQ ID NO:83)lh-35-5 (SEQ ID NO:84)lh-35-7 (SEQ ID NO:85)lh-35-9 (SEQ ID NO:86)lh-36 (SEQ ID NO :87)lh-36-1 (SEQ ID NO:88)lh-36-2 (SEQ ID NO:89)lh-36-3 (SEQ ID NO:90)lh-36-4 (SEQ ID NO:91)lh-36-5 (SEQ ID NO:92)lh-36-6 (SEQ ID NO:93)lh-36-7 (SEQ ID NO:94)lh-38 (SEQ ID NO:95) lh-39 (SEQ ID NO:96)lh-69 (SEQ ID NO:97)lh-70 (SEQ ID NO:98)lh-71 (SEQ ID NO:99)lh-72 (SEQ ID NO :10 0)lh-73 (SEQ ID 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NO:619)lh-99-23724 (SEQ ID NO:620)lh-99-23725 (SEQ ID NO:621)lh-99-23726 (SEQ ID NO:622)lh-99-23727 (SEQ ID NO:623)lh-99-23728 (SEQ ID NO:624)lh-99-23729 (SEQ ID NO:625)lh-99-23730 (SEQ ID NO:626)lh-99-23731 (SEQ ID NO:627)lh-99-23732 (SEQ ID NO:628)lh-99-23733 (SEQ ID NO:629)lh-99-23734 (SEQ ID NO:630)lh-99-23735 (SEQ ID NO:631)lh-99-23736 (SEQ ID NO:632)lh-99-23738 (SEQ ID NO:633)lh-99-23739 (SEQ ID NO:634)lh-99-23737 (SEQ ID NO:635).

Os anticorpos de domínio da presente invenção incluem as seguintes CDRs: lh-239-891 CDR1 (SEQ ID NO:636), lh-239-891 CDR2 (SEQ ID NO:637), e lh-239-891 CDR3 (SEQ ID NO:638). 4. Ensaios para Atividades de CD28 0 anticorpo de domínio como descrito no presente documentoliga-se a CD28, no entanto, não agoniza substancialmente asinalização de CD28. A ativação da via de CD28 manifesta umnúmero de diferentes resultados que podem ser medidos de modoa avaliar o efeito de um dado anticorpo de domínio na atividadeda via. Contudo, para a avaliação da função antagonista ouagonista dos anticorpos de domínio descritos no presentedocumento, pelo menos um dos seguintes ensaios de CD28 podemser utilizados.

Numa forma de realização, a ativação de células T é medida.No ensaio, células T CD3 positivas humanas são estimuladas comanti-CD3 mais células CHO transfetadas que expressam CD80 ouCD86. Isto resulta na proliferação das células T e é dependentede CD28 já que os anticorpos de domínio bloqueiam a respostade proliferação.

Noutra forma de realização, a indução da proliferação decélulas T e indução da secreção de citocinas é medida. 0 ensaiocompreende a estimulação de células T CD3 positivas humanas commAb 9.3 anti-CD28 (Gibson, et al. (1996) J. Mol. Chem., 271:7079-7083) . Isto resulta na regulação positiva da sinalizaçãoe secreção de citocinas mediadas por recetores de células T eé dependente de CD28, já que o mAb 9.3 bloqueia a resposta deproliferação. As citocinas secretadas que podem ser medidasincluem, mas não estão limitadas a, GM-CSF, IL-2, IL-3, IL-4,IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15 IL-17, IL-21 IL-22,IL-24, TGFp, TNF-a, TNF-β, IFN-oí, IFN-β e IFN-q. Uma ou maisde tais citocinas podem ser detetadas e/ou medidas de acordocom a divulgação estabelecida no presente documento.

Conforme estabelecido noutro sítio do presente documento,um ensaio para a atividade de CD28 também pode incluir a avaliação da atividade de CTLA4. Em particular, um anticorpode domínio de acordo com a presente invenção não inibe ainibição mediada por CTLA-4 da função das células T, incluindoa inibição da sinalização mediada por recetores de células T,inibição da proliferação de células T e inibição da secreçãode citocinas.

Será entendido, com base na divulgação no presentedocumento, que os anticorpos de domínio estabelecidos nopresente documento podem possuir múltiplas funções eatividades, e como tal, podem ser testados por múltiplosensaios distintos. Conforme estabelecido detalhadamentenoutro sítio do presente documento, os anticorpos de domíniotêm múltiplas características definidoras (por exemplo,afinidade de ligação a CD28, identidade de domínio de CDR esequência de aminoácidos, entre outros), e como tal, cadaanticorpo de domínio distinto pode ser caracterizado de váriasformas e através de múltiplos parâmetros. A caracterização decada tal anticorpo de domínio, sozinho ou em conjunto com aatividade e/ou propriedades de ligação a CD28 do anticorpo dedomínio, podem, portanto, proporcionar características deidentificação únicas para o anticorpo de domínio. 5. PEGuilação de Anticorpos de Domínio

Também estão no âmbito da presente invenção anticorpos dedomínio PEGuilados que têm semivida aumentada e num aspeto,também resistência à degradação sem uma perda na atividade (porexemplo, afinidade de ligação) em relação a anticorpos dedomínio não PEGuilados.

Ambas a PEGuilação sítio-especifica e aleatória demoléculas de proteínas são conhecidas na técnica (Veja-se, porexemplo, Zalipsky e Lee, Poly(ethylene glycol) Chemistry:Biotechnical and Biomedical Applications (1992) pp 347-370,Plenum, NI; Goodson e Katre (1990) Bio/Technology, 8: 343;Hershfield et al. (1991) PNAS 88: 7185) . Mais especificamente,a PEGuilação aleatória de moléculas de anticorpo foi descritaem resíduos de lisina e derivados tiolados (Ling e Mattiasson (1983) Immunol. Methods 59: 327; Wilkinson et al. (1987)Immunol. Letters, 15: 17; Kitamura et al. (1991) Cancer Res.51: 4310; Delgado et al. (1996) Br. J. Cancer, 73: 175; Pedleyet al. (1994) Br. J. Cancer, 70: 1126) .

Consequentemente, os anticorpos de domínio de acordo comeste aspeto podem ser acoplados, utilizando métodos conhecidosna técnica, a moléculas de polímero (num aspeto, PEG) útil paraalcançar as propriedades de semivida e resistência àdegradaçãoaumentadas englobadas no presente documento. As frações depolímero que podem ser utilizadas podem ser sintéticas ou deocorrência natural e incluem, mas não estão limitadas apolímeros de polialquileno, polialquenileno oupolioxialquileno lineares ou ramificados, ou um polissacarídeoramificado ou não ramificado tal como um homo ouheteropolissacarídeo. Exemplos de polímeros sintéticos quepodem ser utilizados incluem poli(etilenoglicol) (PEG) ,poli (propilenoglicol) ou poli(álcool vinilico) e derivados ouformas substituídas dos mesmos. Polímeros substituídos úteisincluem PEG substituído, incluindo metoxi (polietilenoglicol) .Frações de polímeros de ocorrência natural que podem serutilizadas no presente documento em adição a, ou em vez de, PEGincluem lactose, amilose, dextrano, ou glicogénio, bem comoderivados dos mesmos que poderíam ser reconhecidos por umperito na especialidade. Formas derivadas de moléculas depolímero conforme estabelecidas no presente documento incluem,por exemplo, derivados que têm frações ou grupos reativosadicionais presentes nos mesmos para permitir a interação comresíduos de aminoácidos dos anticorpos de domínio descritos nopresente documento. Tais derivados incluem ésteres ativos deN-hidroxilsuccinimida (NHS), polímeros de propionato desuccinimidilo e agentes reativos seletivos para sulfidrilotais como maleimida, vinilssulfona e tiol. Polímeros derivadosincluem, mas não estão limitados a polímeros de PEG tendo asfórmulas: PEG-O-CH2CH2CH2-CO2-NHS; PEG-0-CH2-NHS;PEG-O-CH2CH2-CO2-NHS; PEG-S-CH2CH2-CO-NHS; PEG-02CNH-CH (R) -CO2-NHS; PEG-NHCO-CH2CH2-CO-NHS; ePEG-0-CH2-C02-NHS; onde R é (CH2) 4) NHC02 (mPEG) . Os polímeros dePEG úteis como estabelecidos no presente documento podem sermoléculas lineares, ou podem ser ramificadas em que múltiplasfrações de PEG estão presentes num único polímero. Derivadosde PEG úteis incluem, mas não estão limitados a, mPEG-MAL,mPEG2-MAL, mPEG-(MAL)2, PEG multibraços, mPEG-SPA, mPEG2-NHS,e mPEG2-(MAL)2, ilustrados abaixo:

0 grupo reativo (por exemplo, MAL, NHS, SPA, VS, ou Tiol) pode ser ligado diretamente ao polímero de PEG ou pode serligado a PEG através de uma molécula ligante. 0 tamanho de polímeros úteis como estabelecido no presentedocumento pode estar no intervalo de entre cerca de 500 Da a60 kD, por exemplo, entre cerca de 1000 Da e 60 kD, 10 kD e 60kD, 20 kD e 60 kD, 30 kD e 60 kD, 40 kD e 60 kD, e até entre50 kD e 60 kD. Os polímeros utilizados no presente documento,particularmente PEG, podem ser polímeros de cadeia linear oupodem possuir uma conformação ramificada. Dependendo dacombinação de massa molecular e conformação, as moléculas depolímero úteis conforme estabelecido no presente documento,quando ligadas a um anticorpo de domínio, irão produzir umamolécula tendo um tamanho hidrodinâmico médio de entre cercade 24 e 500 kD. O tamanho hidrodinâmico de uma molécula depolímero utilizada no presente documento refere-se ao tamanhoaparente de uma molécula (por exemplo, uma molécula deproteína) com base na difusão da molécula através de uma soluçãoaquosa. A difusão, ou movimento de uma proteína através desolução pode ser processado para derivar um tamanho aparenteda proteína, onde o tamanho é dado pelo raio de Stokes ou raiohidrodinâmico da partícula de proteína. O "tamanhohidrodinâmico" de uma proteína depende tanto da massa como daforma (conformação) , de modo que duas proteínas tendo a mesmamassa molecular podem ter diferentes tamanhos hidrodinâmicoscom base na conformação global da proteína. O tamanhohidrodinâmico de um anticorpo de domínio ligado a PEG, porexemplo, um anticorpo de domínio como descrito no presentedocumento, pode encontrar-se no intervalo de cerca de 24 kD a500 kD; 30 a 500 kD; 40 a 500 kD; 50 a 500 kD; 100 a 500 kD;150 a 500 kD; 200 a 500 kD; 250 a 500 kD; 300 a 500 kD; 350 a500 kD; 400 a 500 kD e 450 a 500 kD. Numa forma de realizaçãoexemplificativa, o tamanho hidrodinâmico de um anticorpo dedomínio PEGuilado, como descrito no presente documento, é cercade 30 a 40 kD; 70 a 80 kD ou 200 a 300 kD. O tamanho de uma moléculade polímero ligada a um anticorpo de domínio pode, portanto, ser variada dependendo da aplicação desejada. Por exemplo,quando o anticorpo de domínio PEGuilado se destina a abandonara circulação e entrar em tecidos periféricos, é desejávelmanter o tamanho do polímero ligado baixo para facilitar oextravasamento a partir da corrente sanguínea.Alternativamente, quando se deseja que o anticorpo de domínioPEGuilado permaneça na circulação durante um período de tempomais longo, pode ser utilizado um polímero de massa molecularmais elevada (por exemplo, um polímero de 30 a 60 kD).

As moléculas de polímero (PEG) úteis conformeestabelecido no presente documento podem ser ligadas aanticorpos de domínio utilizando métodos que são bem conhecidosna técnica. A primeira etapa na ligação de PEG ou outras fraçõespoliméricas a um anticorpo de domínio consiste na substituiçãodos grupos de extremidade de hidroxilo do polímero de PEG porgrupos funcionais contendo eletrófilo. Particularmente, Ospolímeros de PEG são ligados a resíduos de cisteína ou lisinapresentes no anticorpo de domínio. Os resíduos de cisteína elisina podem ser de ocorrência natural, ou podem sermanipulados para dentro da molécula de anticorpo. Por exemplo,os resíduos de cisteína podem ser manipulados de formarecombinante no terminal C de anticorpos de domínio, ouresíduos em localizações acessíveis a solvente específicas noanticorpo de domínio podem ser substituídas com cisteína oulisina. Numa forma de realização, uma fração de PEG é ligadaa um resíduo de cisteína que está presente na região dedobradiça no terminal C de um anticorpo de domínio.

Noutra forma de realização uma fração de PEG ou outropolímero é ligada a um resíduo de cisteína ou lisina que é deocorrência natural, ou é manipulado, no terminal C de umanticorpo de dominio conforme estabelecido no presentedocumento. Numa outra forma de realização adicional, uma fraçãode PEG ou outro polímero é ligado a um anticorpo de domínioconforme estabelecido no presente documento num resíduo decisteína ou lisina (seja de ocorrência natural ou manipulado) que está a pelo menos 2 resíduos (por exemplo, interno a) doterminal C e/ou N do anticorpo de domínio.

Numa forma de realização, o(s) polímero(s) de PEG é(são)ligado (s) a um ou mais resíduos de cisteína ou lisina presentesnuma região estrutural (FW) e uma ou mais CDRs heterólogas deum anticorpo de domínio. As CDRs e regiões estruturais (porexemplo, CDR1-CDR3 e FW1-FW4) são aquelas regiões de anticorpode domínio conforme definido na base de dados de Rabat deSequências de Proteínas de Interesse Imunológico (Rabat et al.(1991) Sequences of Immunological Interest, 5a ed. U.S. Dept.Health & Human Services, Washington, D.C.). Geralmente, urnpolímero de PEG pode ser ligado a um resíduo de cisteína oulisina no segmento estrutural VH DP47, ou no segmentoestrutural Vk é DPR9. Os resíduos de cisteína e/ou lisina deDP47 que podem ser ligados a PEG divulgados no presentedocumento incluem a cisteína nas posições 22, ou 96 e a lisinanas posições 43, 65, 76, ou 98 da SEQ ID NO: 641. Os resíduosde cisteína e/ou lisina de DPR9 que podem ser ligados a PEGdivulgados no presente documento incluem os resíduos decisteína nas posições 23, ou 88 e os resíduos de lisina nasposições 39, 42, 45, 103, ou 107 da SEQ ID NO: 643. (A sequênciaDPR9 da SEQ ID NO:643 tem 95 aminoácidos de comprimento; noentanto, entende-se na técnica que os resíduos 103 e 107 sãoproporcionados pela sequência codificada pelo segmento génicoJ, quando fusionada à sequência de DPR9). Adicionalmente,resíduos de cisteína ou lisina específicos podem ser ligadosa PEG na região estrutural canônica VH DP38 ou DP45.

Adicionalmente, sitios acessíveis ao solventeespecíficos no anticorpo de domínio que não são de resíduos decisteína ou lisina de ocorrência natural podem ser mutados parauma cisteína ou lisina para ligação de um polímero de PEG.Resíduos acessíveis ao solvente em qualquer dado anticorpo dedomínio podem ser determinados utilizando métodos conhecidosna técnica tais como análise da estrutura cristalina doanticorpo de domínio. Por exemplo, utilizando a estrutura de cristal resolvida do dAb HEL4 de VH (SEQ ID NO: 399; um anticorpode dominio que se liga à lisozima do ovo de galinha) , os resíduosGln-13, Pro-14, Gly-15, Pro-41, Gly-42, Lys-43, Asp-62,

Lys-65, Arg-87, Ala-88, Glu-89, Gln-112, Leu-115, Thr-117,

Ser-119, e Ser-120 foram identificados como sendo acessíveisao solvente, e divulgados no presente documento seriamcandidatos atrativos para a mutação em resíduos de cisteína oulisina para a ligação de um polímero de PEG. Adicionalmente,utilizando a estrutura cristalina resolvida do anticorpo dedomínio falso de VH (SEQ ID N0:400) , os resíduos Val-15, Pro-40,Gly-41, Ser-56, Gly-57, Ser-60, Pro-80, Glu-81, Gln-100,

Lys-107, e Arg-108 foram identificados como sendo acessíveisao solvente, e divulgados no presente documento seriamcandidatos atrativos para a mutação em resíduos de cisteína oulisina para a ligação de um polímero de PEG. Numa forma derealização conforme divulgada no presente documento, umpolímero de PEG é ligado a múltiplos resíduos de cisteína oulisina acessíveis ao solvente, ou a resíduos acessíveis aosolvente que foram mutados num resíduo de cisteína ou lisina.Alternativamente, apenas um resíduo acessível ao solvente estáligado a PEG, seja quando o anticorpo de domínio particularapenas possui uma cisteína ou lisina acessível ao solvente (ouresíduo modificado para uma cisteína ou lisina) ou quando umresíduo acessível a solvente particular é selecionado a partirde entre vários tais resíduos para PEGuilação.

Sequência de aminoácidos primária de HEL4 (SEQ ID NO: 399) :1 EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFRIS DEDMGWVRQA PGKGLEWVSS51 IYGPSGSTYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCASAL101 EPLSEPLGFW GQGTLVTVSS

Sequência de aminoácidos primária de anticorpo falso deVk (SEQ ID NO:400) :

1 DIQMTÇSPSS LSASVGDRVT ITCRASQSIS SYLNWYQQKP GKAPKLLIYA51 ASSLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ SYSTPNTFGQ101 GTKVEIKR Vários esquemas de ligação a PEG divulgados no presentedocumento são proporcionados pela empresa Nektar (SanCarlos,CA). Por exemplo, quando se deseja a ligação de PEG ou outropolímero a um resíduo de lisina, ésteres ativos dos polímerosde PEG que foram derivados com N-hidroxilsuccinimida, tais comopropionato de succinimidilo podem ser utilizados. Quando sepretende a ligação a um resíduo de cisteína, os polímeros dePEG que foram derivados com reagentes seletivos para sulfidrilotais como maleimida, vinilssulfona ou tióis, podem serutilizados. Outros exemplos de formas de realizaçãoespecíficas de derivados de PEG que podem ser utilizados comodivulgado no presente documento para gerar anticorposPEGuilados podem ser encontrados no Catálogo da Nektar(disponível na Internet emnektar.com) . Adicionalmente, váriasformas derivadas de PEG podem ser utilizadas conforme divulgadono presente documento para facilitar a ligação do polímero dePEG a um anticorpo de domínio. Os derivados de PEG divulgadosno presente documento incluem, mas não são limitados aPEG-succinato de succinimidilo, PEG ligado a uretano,fenilcarbonato de PEG, PEG carbonato de succinimidilo,PEG-carboximetil azida, PEG anidrido dimetilmaleico,derivados de ditiocarbonato de PEG, PEG-tresilatos(2,2,2-trifluoroetanossulfonatos), imidoésteres de mPEG, eoutros como descrito em Zalipsky e Lee, (1992) ("Use offunctionalized poly(ethylene glycol)s for modification ofpeptide" in Poly(Ethylene Glycol) Chemistry: Biotechnical andBiomedical Applications, J. Milton Harris, Ed., Plenum Press,NI) .

Uma composição de anticorpo de domínio pode compreendero anticorpo de domínio e polímero de PEG em que a razão dopolímero de PEG para anticorpo de dominio é uma razão molar depelo menos 0,25:1. A razão molar do polímero de PEG paraanticorpo de domínio pode ser, alternativamente, 0,33:1 oumais, ou 0,5:1 ou mais. 6. Modificação de Anticorpos de Dominio 6.1. Diversificação da Sequência Canônica

Tendo-se selecionado várias conformações de cadeiaprincipal conhecidas ou, num aspeto, uma única conformação decadeia principal, os ligandos divulgados no presente documentoou bibliotecas para utilização no presente documento podem serconstruídas variando o sítio de ligação da molécula de modo agerar um repertório com diversidade estrutural e/ou funcional.Isto significa que as variantes são geradas de modo que possuemuma diversidade suficiente na sua estrutura e/ou na sua funçãode forma que são capazes de proporcionar uma gama de atividades. A diversidade desejada é tipicamente gerada variando amolécula selecionada numa ou mais posições. As posições a seremmudadas podem ser escolhidas aleatoriamente ou são, num aspeto,selecionadas. A variação pode ser alcançada por randomização,durante a qual o aminoácido residente é substituído porqualquer aminoácido ou análogo do mesmo, natural ou sintético,produzindo um número muito grande de variantes ou porsubstituição do aminoácido residente com um ou mais de umsubconjunto definido de aminoácidos, que produzem um númeromais limitado de variantes.

Foram relatados vários métodos para introduzir taldiversidade. PCR propenso a erros (Hawkins et al., (1992) J.

Mol. Biol., 226: 889), mutagénese química (Deng et al. (1994)J. Mol. Chem., 269: 9533) ou estirpes mutantes bacterianas (Lowet al. (1996) J.Mol. Biol., 260: 359) podem ser utilizadas paraintroduzir mutações aleatórias nos genes que codificam amolécula. Métodos para mutar posições selecionadas também sãobem conhecidos na técnica e incluem a utilização deoligonucleótidos mal emparelhados ou oligonucleótidosdegenerados, com ou sem a utilização de PCR. Por exemplo, váriasbibliotecas de anticorpos sintéticos foram criadasdirecionando mutações às ansas de ligação a antigénio. A regiãoH3 de um Fab de ligação a toxoide de tétano humano foirandomizado para criar uma gama de novas especificidades deligação (Barbas et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, 89: 4457). Regiões H3 e L3 aleatórias ou semi-aleatórias foramanexadas a segmentos génicos V de linha germinal para produzirgrandes bibliotecas com regiões estruturais não mutadas(Hoogenboom & Winter (1992) J. Mol. Biol., 227: 381; Barbas etal. (1992) Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, 89: 4457; Nissim et al.(1994) EMBO J., 13: 692; Griffiths et ai. (1994) EMBO J., 13:3245; De Kruif et al. (1995) J. Mol. Biol., 248: 97). Taldiversificação foi estendida para incluir algumas ou todas asansas de ligação a antigénio (Crameri et al. (1996) Nature Med.,2: 100; Riechmann et al. (1995) Bio/Technology, 13: 475;Morfose, documento W097/08320, supra).

Uma vez que a randomização das ansas tem o potencial paracriar aproximadamente mais do que 105 estruturas para apenasH3 e um número igualmente grande de variantes para as outrascinco ansas, não é fazivel utilizando a tecnologia detransformação atual ou mesmo utilizando sistemas isentos decélulas para produzir uma biblioteca que representa todas ascombinações possíveis. Por exemplo, numa das maioresbibliotecas construídas até à data, 6 x IO10 anticorposdiferentes, o que é apenas uma fração da diversidade potencialpara uma biblioteca com esta conceção, foram gerados (Griffithset al. (1994) supra).

Numa forma de realização, apenas aqueles resíduos queestão diretamente envolvidos com a criação ou modificação dafunção desejada da molécula são diversificados. Para muitasmoléculas, a função será ligar-se a um alvo e, portanto, adiversidade deverá ser concentrada no sítio de ligação ao alvo,enquanto evita a mudança de resíduos que são cruciais para oempacotamento global da molécula ou para a manutenção daconformação de cadeia principal escolhida. 6.1.1. Diversificação da Sequência Canônica que se Aplicaa Anticorpos de Domínio

No caso dos ligandos divulgados no presente documento, osítio de ligação para o alvo é, muito frequentemente, o sítiode ligação a antigénio. Assim, num aspeto, bibliotecas de, ou para, a montagem de ligandos de anticorpos nas quais apenasaqueles resíduos no sítio de ligação a antigénio são variados.Estes resíduos são extremamente diversos no repertório deanticorpos humanos e são conhecidos por realizar contactos comcomplexos de anticorpo/antigénio de alta resolução. Porexemplo, em L2 sabe-se que as posições 50 e 53 são diversas emanticorpos de ocorrência natural e observa-se que realizamcontacto com o antigénio. Em contraste, a abordagemconvencional consistiría em diversificar todos os resíduos naRegião de Determinação da Complementaridade (CDR1) conformedefinido por Rabat et al. (Rabat et al., 1991, Sequences ofImmunological Interest, 5a ed. U.S. Dept. Health & HumanServices, Washington, D.C.), cerca de sete resíduos emcomparação com os dois diversificados na biblioteca parautilização conforme divulgado no presente documento. Istorepresenta uma melhoria significativa em termos da diversidadefuncional necessária para criar uma gama de especificidades deligação a antigénio.

Na natureza, a diversidade de anticorpos é o resultado dedois processos: recombinação somática dos segmentos génicos V,D e J de linha germinal para criar um repertório primário nãoexposto (designado diversidade de linha germinal e juncional)e hipermutação somática dos genes V rearranjados resultantes.A análise das sequências de anticorpo humano mostrou que adiversidade no repertório primário está focada no centro dosítio de ligação a antigénio enquanto a hipermutação somáticaespalha diversidade a regiões na periferia do sítio de ligaçãoa antigénio que são altamente conservadas no repertórioprimário (veja-se Tomlinson et al. (1996) J. Mol. Biol., 256:813) . Esta complementaridade provavelmente evoluiu como umaestratégia eficiente para pesquisar espaço na sequência e,embora aparentemente única aos anticorpos, ela pode facilmenteser aplicada a outros repertórios de polipéptidos. Os resíduosque são variados são um subconjunto daqueles que formam o sítiode ligação para o alvo. Subconjuntos de resíduos diferentes (incluindo sobrepostos) no sitio de ligação alvo sãodiversificados em diferentes estádios durante a seleção, sedesejado.

No caso de um repertório de anticorpos, um repertório "nãoexposto" (naif) inicial é criado onde alguns, mas não todos,os resíduos no sítio de ligação a antigénio são diversificados.Conforme utilizado neste contexto, o termo "não exposto"refere-se a moléculas de anticorpo que não têm um alvopredeterminado. Estas moléculas assemelham-se àquelas que sãocodificadas pelos genes de imunoglobulina de um indivíduo quenão passou por diversificação imune, e é o caso de indivíduosfetais e recém-nascidos, cujo sistema imunitário ainda não foidesafiado por uma ampla variedade de estímulos antigénicos.Este repertório é depois selecionado contra uma gama deantigénios ou epítopos. Se necessário, diversidade adicionalpode ser introduzida fora da região diversificada no repertórioinicial. Este repertório maduro pode ser selecionado quanto àfunção, especificidade ou afinidade modificada. São divulgados no presente documento dois repertórios nãoexpostos diferentes de domínios de ligação para a construçãode ligandos, ou uma biblioteca não exposta de ligandos, na qualalguns ou todos os resíduos no sítio de ligação a antigénio sãovariados. A biblioteca "primária" imita o repertório primárionatural, com a diversidade restringida a resíduos no centro dosítio de ligação a antigénio que são diversos nos segmentosgénicos V de linha germinal (diversidade de linha germinal) oudiversificados durante o processo de recombinação (diversidadejuncional). Aqueles resíduos que são diversificados incluem,mas não estão limitados a, H50, H52, H52a, H53, H55, H56, H58,H95, H96, H97, H98, L50, L53, L91, L92, L93, L94 e L96. Nabiblioteca "somática", a diversidade é restrita a resíduos quesão diversificados durante o processo de recombinação(diversidade juncional) ou são altamente mutadossomaticamente). Aqueles resíduos que são diversificadosincluem, mas não são limitados a: H31, H33, H35, H95, H96, H97, H98, L30, L31, L32, L34 e L96. Todos os resíduos listados acimacomo adequados para diversificação nestas bibliotecas sãoconhecidos por realizar contactos num ou mais complexos deanticorpo-antigénio. Uma vez que em ambas as bibliotecas, nemtodos os resíduos no sítio de ligação a antigénio são variados,diversidade adicional é incorporada durante a seleção atravésda variação dos restantes resíduos, se é desejável fazê-lo.Deverá ser aparente para um perito na especialidade quequalquer subconjunto destes residuos (ou residuos adicionaisque compreendem o sítio de ligação a antigénio) podem serutilizados para a diversificação inicial e/ou subsequente dosítio de ligação a antigénio.

Na construção das bibliotecas para utilização conformedivulgado no presente documento, a diversificação de posiçõesselecionadas é tipicamente alcançada ao nível de ácidosnucleicos, através da alteração da sequência de codificação queespecifica a sequência do polipéptido, de modo que o número deaminoácidos possível (todos 20 ou um subconjunto dos mesmos)pode ser incorporado nessa posição. Utilizando a nomenclaturaIUPAC, o codão mais versátil é NNK, que codifica todos osaminoácidos bem como o codão de terminação TAG. O codão NNK é,num aspeto, utilizado de modo a introduzir a diversidadenecessária. Outros codões que alcançam os mesmos fins tambémsão de utilidade, incluindo o codão NNN, que conduz à produçãodos codões de terminação adicionais TGA e TAA.

Uma característica da diversidade da cadeia lateral nosítio de ligação a antigénio de anticorpos humanos é umatendência pronunciada que favorece determinados resíduos deaminoácidos. Se a composição de aminoácidos das dez posiçõesmais diversas em cada uma das regiões VH, VK, e VÀ são somadas,mais do que 76 % da diversidade da cadeia lateral advém deapenas sete resíduos diferentes, estes sendo, serina (24 %),tirosina (14 %) , asparagina (11 %) , glicina (9 %) , alanina(7 %), aspartato (6 %) e treonina (6 %). Esta tendência nadireção de resíduos hidrofílicos e resíduos pequenos que podem proporcionar flexibilidade da cadeia principal reflete,provavelmente, a evolução de superfícies que estãopredispostas à ligação a uma ampla gama de antigénios ouepítopos e pode ajudar a explicar a promiscuidade necessáriados anticorpos no repertório primário.

Uma vez que é necessário imitar esta distribuição deaminoácidos, a distribuição de aminoácidos nas posições a seremvariadas, num aspeto, imita aquela observada no sítio deligação a antigénio de anticorpos. Tal tendência nasubstituição de aminoácidos que permite a seleção dedeterminados polipéptidos (não apenas anticorpos de domínio)contra uma gama de antigénios alvo é facilmente aplicada aqualquer repertório de polipéptidos. Existem vários métodos deinfluenciar a distribuição de aminoácidos na posição a servariada (incluindo a utilização de mutagénese detrinucleótidos, veja-se o documento WO 97/08320), do qual ummétodo vantajoso, devido à facilidade de síntese, é autilização de codões degenerados convencionais. Através dacomparação do perfil de aminoácidos codificado por todas ascombinações de codões degenerados (com degenerescência única,dupla, tripla e quadrupla em razões iguais em cada posição) coma utilização do aminoácido natural, é possível calcular o codãomais representativo. Os codões (AGT)(AGC)T, (AGT)(AGC)C, e(AGT) (AGC) (CT) são aqueles mais próximos do perfil deaminoácidos desejado: eles codificam 22 % de serina e 11 % detirosina, asparagina, glicina, alanina, aspartato, treonina ecisteína, e num aspeto, estes codões são utilizados naconstrução de uma biblioteca. 6.2. Ligandos Específicos Duplos

Também se encontram dentro do âmbito da invenção ligandosespecíficos duplos que compreendem o anticorpo de domínio dainvenção e um domínio variável único tendo uma atividade deligação a qualquer antigénio que não CD28. Numa forma derealização, um "ligando específico duplo" refere-se a umligando que compreende o anticorpo de domínio da invenção e outro anticorpo de domínio conforme definido no presentedocumento, em que as regiões variáveis são capazes de ligaçãoa dois antigénios diferentes que não são normalmente ligadospor uma imunoglobulina monoespecífica. Noutra forma derealização, um "ligando específico duplo" refere-se a umligando que compreende o anticorpo de domínio da invenção e umdomínio variável de imunoglobulina conforme definido nopresente documento, em que as regiões variáveis são capazes deligação a dois antigénios diferentes que não são normalmenteligados por uma imunoglobulina monoespecífica. Os ligandosespecíficos duplos divulgados no presente documento sãocompostos por domínios variáveis que têm especificidadesdiferentes, e não contêm pares de domínio variável mutuamentecomplementares que têm a mesma especificidade. Os ligandosespecíficos duplos podem ser, ou ser partes de, polipéptidos,proteínas, ou ácidos nucleicos, que podem ser de ocorrêncianatural ou sintéticos.

Vantajosamente, o ligando duplo ou multiespecífico podecompreender o anticorpo de domínio da invenção, e um domíniovariável único capaz de se ligar a uma molécula ou grupo queprolonga a semivida do ligando. Por exemplo, a molécula ou grupopode ser um agente volumoso, tal como HSA ou uma proteína damatriz celular. Conforme utilizado no presente documento, afrase "molécula ou grupo que prolonga a semivida de um ligando"refere-se a uma molécula ou grupo químico que, quando ligadopor um ligando específico duplo conforme descrito no presentedocumento aumenta a semivida in vivo de tal ligando específicoduplo quando administrado a um animal, em relação a um ligandoque não se liga àquela molécula ou grupo. Exemplos de moléculasou grupos que prolongam a semivida de um ligando são descritosabaixo no presente documento. Numa forma de realização, oligando multiespecífico de conformação fechada pode ser capazde se ligar à molécula alvo apenas aquando do deslocamento damolécula ou grupo de potenciação da semivida. Assim, porexemplo, um ligando multiespecífico de conformação fechada é mantido em circulação na corrente sanguínea de um sujeitoatravés de uma molécula volumosa tal como HSA. Quando umamolécula alvo é encontrada, a competição entre os domínios deligação do ligando multiespecífico de conformação fechadaresulta no deslocamento de HSA e ligação do alvo. Moléculas queaumentam a semivida são discutidas em maior detalhe acima. 0 domínio variável único pode ser derivado a partir de umanticorpo direcionado contra o antigénio. 0 domínio variávelúnico pode ser derivado a partir de um repertório de domíniosde anticorpo variáveis únicos. Num exemplo, o repertório é umrepertório que não é criado num animal ou um repertóriosintético. Noutro exemplo, os domínios variáveis únicos não sãoisolados (pelo menos em parte) pela imunização animal. Assim,os domínios únicos podem ser isolados a partir de uma bibliotecanão exposta. É adicionalmente descrito um ligando multiespecífico quecompreende um primeiro domínio de ligação a epítopo tendo umaprimeira especificidade de ligação a epítopo e um segundodomínio de ligação a epítopo não complementar tendo uma segundaespecificidade de ligação a epítopo. A primeira e segundaespecificidades de ligação podem ser as mesmas ou diferentes.

Um ligando multiespecífico de conformação fechada podecompreende um primeiro domínio de ligação a epítopo tendo umaprimeira especificidades de ligação a epítopo e um segundodomínio de ligação a epítopo não complementar tendo uma segundaespecificidade de ligação a epítopo em que a primeira e segundaespecif icidades de ligação são capazes de competir pela ligaçãoa epítopo de modo que o ligando multiespecífico de conformaçãofechada não se pode ligar a ambos os epítopos simultaneamente.

Ligandos, bem como monómeros de anticorpo de domínio,úteis na construção de tais ligandos, podem dissociar-se, deforma vantajosa, do(s) seu(s) alvo(s) conhecido (s) com uma Kdde cerca de 300 nM a 1 pM ou 5 pM (ou seja, 3 x 10~7 a 5 x 10 12M), num aspeto, cerca de 50 nM a 20 pM, ou 5 nM a 200 pM ou 1nM a 100 pM, 1 x 10-7 M ou menos, 1 x 10~8 M ou menos, 1 x 10 9 M ou menos, 1 x IO”10 M ou menos, 1 x 1CT11 M ou menos; e/ou umaconstante de taxa Koff de cerca de 5 x 1CT1 a 1 x 1CT7 S”1, numaspeto, cerca de 1 x 1CT2 a 1 x 1(T6 S”1, ou 5 x IO”3 a 1 x 10”5S”1, ou 5 x 10”1 S”1 ou menos, ou 1 x 10”2 S”1 ou menos, ou 1 x10”3 S”1 ou menos, ou 1 x 10”4 S”1 ou menos, ou 1 x 10”5 S”1 ou menos,ou 1 x 10 5 S 1 ou menos conforme determinado por ressonânciade plasmón de superfície. A constante da taxa Kd é definida comoK0ff/Kon. Detalhes adicionais relacionados com ligandosespecíficos duplos podem ser encontrados nos documentos WO03/002609, WO 04/003019 e WO 04/058821.

Adicionalmente, um monómero de anticorpo de domínio édescrito (ou ligando específico duplo que compreende talanticorpo de domínio) que se liga à albumina sérica (SA) comuma Kd de 1 nM até 500 μΜ (ou seja, 1 x 10”9 M a 5 x 10”4 M) ,num aspeto, 100 nM a 10 μΜ. Um ligando específico duplo quecompreende um primeiro anticorpo de domínio anti-SA e umsegundo anticorpo de domínio para outro alvo, pode ter umaafinidade (por exemplo, Kd e/ou Koff como medido por ressonânciade plasmón de superfície, por exemplo, utilizando BIAcore) dosegundo dAb para o seu alvo de desde 1 a 100.000 vezes (numaspeto, 100 a 100.000, num aspeto adicional, 1000 a 100000, ou10000 a 100000 vezes) a afinidade do primeiro anticorpo dedomínio para a SA. Por exemplo, o primeiro anticorpo de domínioliga-se a SA com uma afinidade de aproximadamente 10 μΜ,enquanto o segundo anticorpo de domínio se liga ao seu alvo comuma afinidade de cerca de 100 pM. Numa forma de realizaçãoexemplificativa, a albumina sérica é albumina sérica humana(HSA).

Numa forma de realização, o primeiro anticorpo de domínio(ou um monómero de anticorpo de domínio) liga-se a SA (porexemplo, HSA) com uma Kd de aproximadamente 50 nM, num aspeto,cerca de 70 nM, e noutro aspeto, cerca de 100, 150, ou 200 nM.

Também são descritos dímeros, trímeros e polímeros dosmonómeros de anticorpo de domínio mencionados anteriormente,de acordo com o aspeto anterior.

Os ligandos divulgados no presente documento, incluindomonómeros, dímeros e trímeros de anticorpos de domínio, podemser ligados a uma região Fc de um anticorpo, que compreende umou ambos os domínios CH2 e CH3 e opcionalmente uma região dedobradiça. Por exemplo, vetores que codificam ligandos ligadoscomo uma sequência nucleotídica única a uma região Fc podem serutilizados para preparar tais polipéptidos. Alternativamente,os ligandos divulgados no presente documento podem ser isentosde um domínio Fc.

Apresente invenção refere-se adicionalmente a uma ou maismoléculas de ácido nucleico que codificam pelo menos um ligandoespecífico duplo da invenção. Numa forma de realização, oligando é um ligando de conformação fechada. Noutra forma derealização, é um ligando de conformação aberta. Um ligandomultiespecífico pode ser codificado numa molécula de ácidonucleico única; alternativamente, cada domínio de ligação aepitopo pode ser codificado por uma molécula de ácido nucleicoseparada. Quando o ligando é codificado por uma molécula deácido nucleico única, os domínios podem ser expressos como umpolipéptido de fusão, ou podem ser separadamente expressos esubsequentemente ligados em conjunto, por exemplo utilizandoagentes de ligação química. Ligandos expressos a partir deácidos nucleicos separados serão ligados em conjunto atravésde meios apropriados. 0 ácido nucleico pode codificar adicionalmente umasequência de sinal para exportação dos polipéptidos a partirde uma célula hospedeira após expressão e podem ser fusionadocom um componente de superfície de uma partícula debacteriófago filamentosa (ou outro componente de um sistema deexibição de seleção) após expressão. Sequências líder, quepodem ser utilizadas na expressão bacteriana e/ou exibição defagos ou fagemídeos, incluem pelB, stll, ompA, phoA, bla, ompTe pelA.

Um vetor pode compreender o ácido nucleico.

Uma célula hospedeira pode ser transfetada com o vetor. A expressão a partir de tal vetor pode ser configurada paraproduzir, por exemplo na superfície de uma partícula debacteriófago, domínios de ligação a epítopo para seleção. Istopermite a seleção de domínios exibidos e, portanto, a seleçãode "ligandos multiespecíficos" utilizando o método conformedescrito no presente documento. 6.2.1. Estrutura de "Ligandos Específicos Duplos"

Conforme descrito acima, um anticorpo é definido nopresente documento como um anticorpo ou fragmento (Fab, Fv, Fvligado por dissulfureto, scFv, diabody) gue compreende pelomenos um domínio variável de cadeia pesada e um de leve, pelomenos dois domínios variáveis de cadeia pesada ou pelo menosdois domínios variáveis de cadeia leve. Ele pode ser, pelo menosparcialmente, derivado a partir de qualguer espécie gue produzo anticorpo de forma natural, ou criado através de tecnologiade ADN recombinante; seja isolado do soro, células B,hibridomas, transfetomas, leveduras ou bactérias).

Numa forma de realização, o ligando específico duplocompreende pelo menos um domínio variável de cadeia pesadaúnico de um anticorpo e um domínio variável de cadeia leve únicode um anticorpo, ou dois domínios variáveis de cadeia pesadaou leve únicos. Por exemplo, o ligando pode compreender um parVH/VL, um par de domínios VH ou um par de domínios VL. 0 primeiro e segundo domínios variáveis de um tal ligandopodem estar na mesma cadeia polipeptídica. Alternativamenteeles podem estar em cadeias polipeptídicas separadas. No casoem que estão na mesma cadeia polipeptídica, eles podem serligados por um ligante, que pode ser uma sequênciapolipeptídica, conforme descrito anteriormente. 0 primeiro e segundo domínios variáveis podem estarassociados de forma covalente ou não covalente. No caso deestarem associados de forma covalente, as ligações covalentespodem ser ligações de dissulfureto.

No caso dos domínios variáveis serem selecionados a partirde repertórios de gene V, por exemplo, utilizando tecnologia de exibição de fagos conforme descrito no presente documento,então estes domínios variáveis compreendem uma regiãoestrutural universal, de tal modo que podem ser reconhecidospor um ligando genérico específico conforme definido nopresente documento. A utilização de regiões estruturaisuniversais, ligandos genéricos, e semelhantes é descrita nodocumento WO 99/20749.

Quando os repertórios de gene V são utilizados, a variaçãona sequência polipeptídica está, num aspeto, localizada dentrodas ansas estruturais dos domínios variáveis. As sequênciaspolipeptídicas de qualquer domínio variável podem seralteradas por rearranjo de ADN (DNA shuffling) ou por mutaçãode modo a melhorar a interação de cada domínio variável com oseu par complementar. O rearranjo de ADN é conhecido na técnicae ensinado, por exemplo, por Stemmer (1994) Nature 370: 389-391e documento de Patente U.S. N.° 6.297.053. Outros métodos demutagénese são bem conhecidos para os peritos na especialidade.

Numa forma de realização, o "ligando específico duplo" éum fragmento Fv de cadeia única. Numa forma de realizaçãoalternativa, o "ligando específico duplo" consiste num formatode Fab.

Um aspeto adicional da invenção é um ácido nucleico quecodifica pelo menos um "ligando específico duplo" da invenção.

Um perito na especialidade apreciará que, dependendo doaspeto, ambos os antigénios se podem ligar simultaneamente àmesma molécula de anticorpo. Alternativamente, elas podemcompetir pela ligação à mesma molécula de anticorpo. Porexemplo, quando ambos os epítopos são ligados simultaneamente,ambos os domínios variáveis de um ligando específico duplo sãocapazes de se ligar independentemente aos seus epítopos alvo.Quando os domínios competem, o domínio variável é capaz deligação ao seu alvo, mas não ao mesmo tempo que o outro domíniovariável se liga ao seu alvo conhecido; ou o primeiro domíniovariável é capaz de ligação ao seu alvo, mas não ao mesmo tempoque o outro domínio variável se liga ao seu alvo conhecido.

As regiões variáveis podem ser derivadas a partir deanticorpos dirigidos contra antigénios alvo. Alternativamenteelas podem ser derivadas a partir de um repertório de domíniosde anticorpo únicos tais como aqueles expressos na superfíciede bacteriófagos filamentosos. A seleção pode ser realizadaconforme descrito abaixo.

Em geral, as moléculas de ácido nucleico e construções devetor necessárias para o desempenho conforme divulgado nopresente documento podem ser construídas e manipuladas comoestabelecido em manuais de laboratório padrão, tais comoSambrook et al. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor, EUA. A manipulação de ácidos nucleicos úteis conformedivulgado no presente documento é tipicamente levada a cabo emvetores recombinantes.

Assim, é descrito um vetor que compreende ácido nucleicoque codifica pelo menos um "ligando específico duplo" conformedefinido no presente documento.

Conforme utilizado no presente documento, vetor refere-sea um elemento discreto que é utilizado para introduzir ADNheterólogo nas células para a expressão e/ou replicação domesmo. Métodos através dos quais selecionar ou construir e,subsequentemente, utilizar tais vetores são bem conhecidospara um perito na especialidade. Numerosos vetores estãopublicamente disponíveis, incluindo plasmídeos bacterianos,bacteriófagos, cromossomas artificiais e vetores epissomais.Tais vetores podem ser utilizados para clonagem simples emutagénese; alternativamente um vetor de expressão génica éempregue. Um vetor para utilização conforme divulgado nopresente documento pode ser selecionado para acomodar umasequência de codificação de polipéptido de um tamanho desejado,tipicamente com desde 0,25 quilobases (kb) até 40 kb ou maisde comprimento. Uma célula hospedeira adequada é transformadacom o vetor após manipulações de clonagem in vitro. Cada vetorcontém vários componentes funcionais, que geralmente incluem um sítio de clonagem (ou "poliligante"), uma origem dereplicação, e pelo menos um gene marcador selecionável. Se dadovetor é um vetor de expressão, ele possui adicionalmente um oumais dos seguintes: elemento potenciador, promotor, terminaçãoda transcrição e seguências de sinal, cada um posicionado navizinhança do sítio de clonagem, de modo gue estãooperativamente ligados ao gene que codifica um ligando conformedivulgado no presente documento.

Ambos os vetores de clonagem e expressão contêm,geralmente, sequências de ácidos nucleicos que permitem que ovetor se replique em uma ou mais células hospedeirasselecionadas. Tipicamente, nos vetores de clonagem, estasequência é uma que permite que o vetor se repliqueindependentemente do ADN cromossómico do hospedeiro e incluiorigens de replicação ou sequências de replicação autônoma.Tais sequências são bem conhecidas para uma variedade debactérias, leveduras, e virus. A origem da replicação doplasmídeo pBR322 é adequada para a maioria das bactériasGram-negativas, a origem do plasmídeo de 2 micrómetros éadequada para leveduras, e várias origens virais (por exemplo,SV 40, adenovirus) são úteis para vetores de clonagem em célulasde mamífero. Geralmente, a origem de replicação não énecessária para vetores de expressão mamíferos a menos queestes sejam utilizados por células de mamífero capazes dereplicar altos níveis de ADN, tais como células COS.

Vantajosamente, um vetor de clonagem ou expressão podeconter um gene de seleção também referido como marcadorselecionável. Este gene codifica uma proteína necessária paraa sobrevivência ou crescimento de células hospedeirastransformadas cultivadas num meio de cultura seletivo. Célulashospedeiras não transformadas com o vetor contendo o gene deseleção não sobreviverão, portanto, no meio de cultura. Osgenes de seleção típicos codificam proteínas que conferemresistência a antibióticos e outras toxinas, por exemplo,ampicilina, neomicina, metotrexato ou tetraciclina, complementam deficiências auxotróficas, ou fornecem nutrientes críticos não disponíveis a partir dos meios decultura. 6.2.2. Combinação de Domínios Variáveis Únicos

Domínios úteis conforme divulgado no presente documento,uma vez selecionados utilizando os métodos exemplificadosacima, podem ser combinados através de uma variedade de métodosconhecidos na técnica, incluindo métodos covalentes e nãocovalentes.

Os métodos incluem a utilização de ligantes polipeptídicos, conforme descrito, por exemplo, em conexão commoléculas scFv (Bird et al., (1988) Science 242: 423-426) . Umadiscussão sobre ligantes adequados é proporcionada em Bird etal., Science 242: 423-426; Hudson et al., (1999) J. Immunol.

Methods 231: 177-189; Hudson et al., Proc. Nat'l Acad. Sei. EUA85: 5879-5883. Os ligantes são, num aspeto, flexíveis, permitindo que dois dominios únicos interajam. Um exemplo deligante é um ligante (Gly4 Ser)n, onde n=l a 8, por exemplo,2, 3, 4, 5 ou 7. Os ligantes utilizados são diabodies, que sãomenos flexíveis, também podem ser empregues (Holliger et al., (1993) PNAS (EUA) 90: 6444-6448).

Numa forma de realização, o ligante empregue não é umaregião de dobradiça de imunoglobulina.

Domínios variáveis podem ser combinados utilizandométodos além dos ligantes. Por exemplo, a utilização de pontesde dissulfureto, proporcionadas através de resíduos decisteína de ocorrência natural ou manipulados, pode serexplorada para estabilizar os dimeros VH-VH,VL-VL ou VH-VL(Reiter et al., (1994) Protein Eng. 7: 697-704) ou porremodelação da interface entre os domínios variáveis paramelhorar o "ajuste" e assim, a estabilidade da interação(Ridgeway et al., (1996) Protein Eng. 7: 617-621; Zhu et al., (1997) Protein Science 6: 781-788).

Outras técnicas para unir ou estabilizar domíniosvariáveis de imunoglobulinas, e em particular domínios VH de anticorpos, podem ser empregues como apropriado.

Conforme divulgado no presente documento, ligandosespecíficos duplos podem estar em conformações "fechadas" emsolução. Uma configuração "fechada" é aquela na qual os doisdomínios (por exemplo VH e VL) estão presentes na formaassociada, tal como aquela de um par VH-VL associado que formaum sítio de ligação a anticorpo. Por exemplo, scFv pode estarnuma conformação fechada, dependendo do arranjo do liganteutilizado para ligar os domínios VH e VL. Se o referido ésuficientemente flexível para permitir que os domínios seassociem, ou mantém-nos rigidamente na posição associada, éprovável que os domínios adotarão uma conformação fechada.

De forma semelhante, pares de domínio VH e pares de domínioVL podem existir numa conformação fechada. Geralmente, istoserá uma função de associação fechada dos domínios, tal comoatravés de um ligante rígido, na molécula de ligante. Ligandosnuma conformação fechada serão incapazes de se ligar a ambasa molécula que aumenta a semivida do ligando e uma segundamolécula alvo. Assim, o ligando irá tipicamente apenas ligar-seà segunda molécula alvo na dissociação da molécula que aumentaa semivida do ligando.

Além disso, a construção dos dímeros VH/VH, VL/VL ou VH/VLsem ligantes proporciona a competição entre os domínios.

Os ligandos conforme divulgado no presente documentopodem, além disso, estar numa conformação aberta. Em talconformação, os ligandos serão capazes de se ligarsimultaneamente a ambas a molécula que aumenta a semivida doligando e a segunda molécula alvo. Tipicamente, domíniosvariáveis numa configuração aberta são (no caso de pares VH-VL)mantidos suficientemente afastados para que os domínios nãointerajam e formem um sitio de ligação a anticorpo e para quenão compitam pela ligação aos seus respetivos epítopos. No casodos dímeros VH/VH ou VL/VL, os domínios não são forçados emconjunto por ligantes rígidos. Naturalmente, taisemparelhamentos de domínios não competirão quanto à ligação a antigénio ou formarão um sítio de ligação a anticorpo.

Fragmentos Fab e anticorpos completos irão existirprimariamente na conformação fechada, embora será apreciadoque é provável que ligandos específicos duplos abertos efechados existam numa variedade de equilíbrios sob diferentescircunstâncias. É provável que a ligação do ligando a um alvomude o balanço do equilíbrio em direção da configuração aberta.Assim, determinados ligandos divulgados no presente documentopodem existir em duas conformações em solução, uma das quais(a forma aberta) pode ligar-se a dois antigénios ou epítoposindependentemente, enquanto a conformação alternativa (a formafechada) pode apenas ligar-se a um antigénio ou epítopo; osantigénios e epítopos competem assim quanto à ligação aoligando nesta conformação.

Embora a forma aberta do ligando específico duplo possa,assim, existir em equilíbrio com a forma fechada em solução,é contemplado que o equilíbrio favoreça a forma fechada; alémdisso, a forma aberta pode ser sequestrada pela ligação ao alvopara uma conformação fechada. Numa forma de realizaçãoexemplificativa, portanto, determinados ligandos específicosduplos divulgados no presente documento estão presentes numequilíbrio entre duas (aberta ou fechada) conformações.

Ligandos específicos duplos divulgados no presentedocumento podem ser modificados de modo a favorecer umaconformação aberta ou fechada. Por exemplo, a estabilização dasinterações VH-VL com pontes dissulfureto estabiliza aconformação fechada. Além disso, os ligantes utilizados paraunir os domínios, incluindo os pares de domínio VH e domínioVL, podem ser construídos de modo que a forma aberta éfavorecida; por exemplo, os ligantes podem impedir éstericamente a associação dos domínios, tal como porincorporação de grandes resíduos de aminoácidos emlocalizações oportunas, ou a conceção de uma estrutura rígidaadequada que manterá os domínios fisicamente separados. 6.2.3. Caracterização do Ligando Especifico Duplo. A ligação do ligando especifico duplo aos seus antigéniosou epitopos específicos podem ser testados por métodos queserão familiares para os peritos na especialidade e incluemELISA. Numa forma de realização, a ligação é testada utilizandoELISA de fagos monoclonais. A ELISA de fagos pode ser realizada de acordo com qualquerprocedimento adequado: um protocolo exemplificativo éestabelecido abaixo.

As populações de fagos produzidas em cada ciclo de seleçãopodem ser rastreadas quanto à ligação por ELISA ao antigénioou epítopo selecionado, para identificar anticorpos de fago"policlonais". Fagos a partir de colônias bacterianasinfetadas únicas a partir destas populações podem depois serrastreadas por ELISA para identificar anticorpos de fagos"monoclonais". Também é desejável rastrear fragmentos deanticorpos solúveis para a ligação a antigénio ou epítopo, eisto também pode ser realizado por ELISA utilizando reagentes,por exemplo, contra uma etiqueta C ou N terminal (veja-se, porexemplo Winter et ai., (1994) Ann. Rev. Immunology 12, 433-55e referências ai citadas. A diversidade dos anticorpos monoclonais de fagoselecionados também pode ser avaliada por eletroforese em gelde produtos de PCR (Marks et ai., (1991) supra; Nissim et ai. (1994) supra), sondagem (Tomlinson et al., (1992) J.Mol. Biol.227, 776) ou por sequenciação do ADN do vetor. 7. Aumento da Estabilidade do Polipéptido7.1. Aumento da Semivida

In vivo, os anticorpos de domínio PEGuilados da invençãopodem conferir uma vantagem distinta em relação aos anticorposde domínio não PEGuilados, no sentido que as moléculas deanticorpo PEGuiladas terão uma semivida in vivo muito maisprolongada. Será entendido, no contexto da presentedivulgação, que uma semivida particular de qualquer composiçãopode ser aumentada ou diminuída pela via de administração dacomposição a um paciente.

No entanto, sem se estar ligado a uma teoria particular,acredita-se que a semivida aumentada das moléculas é conferidapelo tamanho hidrodinâmico aumentado do anticorpo de domínioque resulta da ligação do(s) polímero (s) de PEG. Maisespecificamente, acredita-se que dois parâmetros desempenhamum papel importante na determinação da semivida sérica deanticorpos de domínio PEGuilados. 0 primeiro critério é anatureza e tamanho da ligação de PEG, isto é, se o polímeroutilizado é simplesmente de cadeia linear ou uma cadeiaramificada/bifurcada, em que a cadeia ramificada/bifurcada dáorigem a uma semivida prolongada. 0 segundo é a localização dafração ou frações de PEG no domínio de anticorpo no formatofinal e quantos braços de PEG não modificados "livres" tem amolécula. 0 tamanho hidrodinâmico resultante do anticorpo dedomínio PEGuilado, como estimado, por exemplo, através decromatografia por exclusão de tamanho, reflete a semividasérica da molécula. Consequentemente, quanto maior o tamanhohidrodinâmico da molécula PEGuilada, maior a semivida sérica. A semivida aumentada é útil em aplicações deimunoglobulinas in vivo, especialmente de anticorpos e maisespecialmente fragmentos de anticorpos de pequeno tamanho, bemcomo anticorpos de domínio. Tais fragmentos (Fvs, Fabs, scFvs)e anticorpos de domínio sofrem uma rápida eliminação do corpo;assim, enquanto são capazes de atingir a maioria das partes docorpo rapidamente, e são de rápida produção e fácilmanipulação, as suas aplicações in vivo têm estado limitadaspela sua, apenas breve, persistência in vivo.

Num aspeto, o anticorpo de domínio da invenção éestabilizado in vivo pela fusão com uma fração, tal como PEG,que aumenta o tamanho hidrodinâmico do anticorpo de domínio.Métodos para análise farmacocinética e determinação dasemivida serão familiares para os peritos na especialidade. Osdetalhes podem ser encontrados em Kenneth et al., ChemicalStability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists e emPeters et al., Pharmacokinetc Analysis: A Practical Approach (1996). Também é feita referência a "Pharmacokinetics", M.Gibaldi & D. Perron, publicado por Marcei Dekker, 2a Edição Rev.(1982), que descreve os parâmetros farmacocinéticos tais comoas semividas t-α e t-β e área sob a curva (AUC).

Tipicamente, a semivida do anticorpo de domínio PEGuiladoé aumentada em cerca de 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, ou maisem relação a um dAb não PEGuilado (em que o anticorpo de domíniodo anticorpo de domínio PEGuilado e anticorpo de domínio nãoPEGuilado são os mesmos). Aumentos no intervalo de 2x, 3x 4x5x 7x lOx 20x 30x 40x e até 50x ou mais da semivida são possíveis.Alternativamente, ou adicionalmente, Aumentos no intervalo deaté 30x, 40x 50x 60x 70x 80x 90x lOOx ou 150x da semivida sãopossíveis.

Semividas (ti/2-a e ti/2-β) e AUC podem ser determinadas apartir de uma curva de concentração sérica de ligando contratempo. O pacote de análise WinNonlin (disponível de PharsightCorp., Mountain View, CA 94040, EUA) pode ser utilizado, porexemplo, para realizar o modelo da curva. Numa primeira fase(a fase alfa) o ligando está a passar principalmente pordistribuição no paciente, com alguma eliminação. Uma segundafase (fase beta) é a fase terminal quando o ligando foidistribuído e a concentração sérica está a diminuir à medidaque o ligando é eliminado do paciente. A "semivida t-α" é asemivida da primeira fase e a "semivida Ρβ" é a semivida dasegunda fase. "Semivida" conforme é utilizado no presentedocumento, a menos que indicado em contrário, refere-se àsemivida global de um domínio variável único de anticorpodivulgado no presente documento determinado por modelação nãocompartimental (em contraste com a modelação bifásica, porexemplo) . A semivida é uma medição do tempo que demora para quea quantidade de monómero ou multimero de anticorpo de domínioseja eliminada do mamífero ao qual foi administrado. Assim,vantajosamente, uma composição contendo anticorpo de domínio,por exemplo, uma composição de grupo efetor-anticorpo dedomínio é contemplada tendo uma semivida ta no intervalo de cerca de 0,25 horas até 6 horas ou mais. Numa forma derealização, o extremo inferior do intervalo é cerca de 30minutos, 45 minutos, 1 hora, 1,3 horas, 2 horas, 3 horas, 4horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 10 horas, 11 horas ou 12 horas.Em adição ou alternativamente, uma composição contendoanticorpo de domínio terá uma semivida ta no intervalo de atée incluindo 12 horas. Numa forma de realização, o extremosuperior do intervalo é cerca de 11, 10, 9, 8, 7, 6 ou 5 horas . Um exemplo de um intervalo adequado é cercade 1,3 a 6 horas, 2 a 5 horas, ou 3 a 4 horas.

Vantajosamente, uma composição contendo anticorpo dedomínio que compreende um ligando da invenção tem uma semividatp no intervalo de cerca de 1-17 0 horas ou mais. Numa forma derealização, o extremo inferior do intervalo é cerca de 2,5horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas,9 horas, 10 horas, 11 horas ou 12 horas. Em adição, oualternativamente, uma composição contendo anticorpo dedomínio, por exemplo, uma composição de grupo efetor-dAb temuma semivida tp no intervalo de até, e incluindo, 21 dias. Numaforma de realização, o extremo superior do intervalo é cercade 12 horas, 24 horas, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 diasou 20 dias. Vantajosamente, um dAb contendo a composiçãodivulgada no presente documento terá uma semivida tp nointervalo de cerca de 2-100 horas, 4-80 horas, e 10-40 horas.Numa forma de realização adicional, estará no intervalo decerca de 12-48 horas. Ainda numa forma de realização adicionalestará no intervalo de cerca de 12-26 horas. É divulgada nopresente documento uma composição contendo anticorpo dedomínio que compreende um ligando da invenção tendo umasemivida no intervalo de 1-170 horas ou mais. Numa forma derealização, o extremo inferior do intervalo é cerca de 1,3horas, 2,5 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas,8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas ou 12 horas. Em adição,ou alternativamente, uma composição contendo anticorpo dedomínio, por exemplo, uma composição de grupo efetor-dAb, tem uma semivida no intervalo de até, e incluindo, 21 dias. Numaforma de realização, o extremo superior do intervalo é cercade 12 horas, 24 horas, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 diasou 20 dias.

Em adição, ou alternativamente aos critérios anteriores,uma composição contendo anticorpo de domínio que compreende umligando da invenção tem um valor de AUC (área sob a curva) nointervalo de 1 mg-min/ml ou mais. Numa forma de realização, oextremo inferior do intervalo é cerca de 5, 10, 15, 20, 30, 100,200 ou 300 mg-min/ml. Em adição, ou alternativamente, um ligandoou composição divulgada no presente documento tem uma AUC nointervalo de até cerca de 600 mg-min/ml. Numa forma derealização, o extremo superior do intervalo é cerca de 500, 400,300, 200, 150, 100, 75 ou 50 mg-min/ml. Ligantesexemplificativos divulgados no presente documento terão umaAUC no intervalo selecionado a partir do grupo que consiste nosseguintes: cerca de 15 a 150 mg-min/ml, 15 a 100 mg-min/ml, 15a 75 mg-min/ml, e 15 a 50 mg-min/ml.

Os ligandos divulgados no presente documento, incluindo,mono, duplo e multiespecíficos, numa configuração dos mesmos,são capazes de ligação a uma ou mais moléculas que podemaumentar a semivida do ligando in vivo. Tipicamente, taismoléculas são polipéptidos que ocorrem naturalmente in vivo eque resistem à degradação ou remoção por mecanismos endógenosque removem material indesejado do organismo.

Por exemplo, a molécula que aumenta a semivida noorganismo pode ser selecionada a partir dos seguintes:

Proteínas da matriz extracelular; por exemplo, colagénio,lamininas, integrinas e fibronectina. Os colagénios são asproteínas principais da matriz extracelular. Cerca de 15tipos de moléculas de colagénio são atualmente conhecidas,encontradas em diferentes partes do corpo, por exemplo,colagénio de tipo I (responsável por 90 % do colagénio docorpo) encontrado no osso, pele, tendões, ligamentos,córnea, órgãos internos, ou colagénio de tipo II encontrado na cartilagem, disco intervertebral, notocórdio e humorvítreo do olho.

Proteínas encontradas no sangue, incluindo: proteínasplasmáticas tais como fibrina, a-2 macroglobulina, albuminasérica, fibrinogénio A, fibrinógeno B, proteína A amiloidesérica, heptaglobina, profilina, ubiquitina, uteroglobulinae β-2-microglobulina;

Enzimas e inibidores tais como plasminogénio, lisozima,cistatina C, alfa-l-antitripsina e inibidor da tripsinapancreática. 0 plasminogénio é o precursor inativo da serinaprotease semelhante a tripsina, plasmina. É normalmenteencontrado em circulação através da corrente sanguínea.Quando o plasminogénio se torna ativado e é convertido emplasmina, ele desdobra um domínio enzimático potente quedissolve as fibras de fibrinogénio que enredam as célulassanguíneas num coágulo sanguíneo. Isto é chamadofibrinólise.

Proteínas do sistema imunitário, tais como IgE, IgG e IgM.

Proteínas de transporte tais como proteína de ligação deretinol, oí-1 microglobulina.

Defensinas tais como beta-defensina 1, defensinas deneutrófilos 1, 2 e 3.

Proteínas encontradas na barreira hematoencefálica ou emtecidos neurais, tais como o recetor de melanocortina,mielina, transportador de ascorbato.

Proteínas de fusão de ligando específico de recetor de transferrina-agente neurofarmacêutico (veja-se o documentode Patente U.S. N.° 5.977.307); recetor de células endoteliais capilares do cérebro, transferrina, recetor detransferrina, insulina, recetor de fator de crescimento 1semelhante a insulina (IGF 1) , recetor de fator decrescimento 2 semelhante a insulina (IGF 2), recetor deinsulina.

Proteínas localizadas no rim, tais como policistina,colagénio de tipo IV, transportador aniónico orgânico Kl, antigénio de Heymann.

Proteínas localizadas no fígado, por exemplo álcooldesidrogenase, G250.

Fator X de coagulação sanguínea ai antitripsina HNF la

Proteínas localizadas no pulmão, tais como componentesecretor (liga IgA).

Proteínas localizadas no coração, por exemplo HSP 27. Istoestá associado com cardiomiopatia dilatada.

Proteínas localizadas na pele, por exemplo queratina.

Proteínas específicas do osso, tais como proteínasmorfogénicas do osso (BMPs) , que são um subconjunto dasuperfamília do fator de crescimento transformante β quedemonstram atividade osteogénica. Exemplos incluem BMP-2,-4, -5, -6, -7 (também referidas como proteína osteogénica(OP-1) e -8 (OP-2).

Proteínas específicas de tumores, incluindo o antigéniode trofoblasto humano, recetor de herceptina, recetor deestrogénio, catepsinas (por exemplo, catepsina B)(encontrada no fígado e baço).

Proteínas específicas de doenças, tais como antigénios expressos apenas em células T ativadas: incluindo LAG-3 (genede ativação de linfócitos), ligando de osteoprotegerina(OPGL) (veja-se Nature 402, 304-309; 1999); 0X40 (um membroda família do recetor de TNF, expresso em células T ativadase a única molécula de célula T coestimuladora que se sabe serespecificamente regulada de forma positiva em célulasprodutoras de vírus de tipo I de leucemia de células T humano(HTLV-I)) (veja-se J. Immunol. 165(1): 263-70, 2000); metaloproteases (associadas com artrite/cancros), incluindoCG6512 de Drosophila, paraplegina humana, FtsH humana,AFG3L2 humana, ftsH murina; fatores de crescimentoangiogénicos, incluindo fator de crescimento de fiblobastosácido (FGF-1), fator de crescimento de fibroblastos básico (FGF), fator de crescimento endotelial vascular/fator depermeabilidade vascular (VEGF/VPF), fator de crescimentotransformante-α (TGF-a), fator de necrose tumoral alfa(TNF-oí) , angiogenina, interleucina-3 (IL-3) , interleucina-8(IL-8), fator de crescimento endotelial derivado deplaquetas (PD-ECGF), fator de crescimento placentário(P1GF), midquina, fator de crescimento derivado deplaquetas-BB (PDGF), fractalquina.

Proteínas de stress (proteínas de choque térmico) . As HSPssão normalmente encontradas intracelularmente. Quando sãoencontradas extracelularmente, é um indicador de que a célulamorreu e verteu os seus conteúdos. Esta morte celular nãoprogramada (necrose) apenas ocorrer quando, como umresultado de trauma, doença ou lesão, e portanto in vivo, asHSPs extracelulares desencadeiam uma resposta por parte dosistema imunitário que combaterá a infeção e doença. Umespecífico duplo que se liga a HSP extracelular pode serlocalizado para um sítio de doença.

Proteínas envolvidas no transporte de Fc, tais como: 0 0 recetor Brambell (também conhecido como FcRB). Esterecetor Fc tem duas funções, ambas as quais sãopotencialmente úteis para a administração. As funçõesincluem o transporte de IgG de mãe para filho através daplacenta e a proteção de IgG da degradação prolongando,desta forma, a semivida sérica de IgG. Acredita-se que orecetor recicla IgG a partir do endossoma (veja-se Holligeret al., (1997) Nat. Biotechnol. 15: 632-6). ° Outras proteínas envolvidas no transporte de Fc incluemo recetor Fc neonatal (FcRn) descrito em Gastinel et al.(1992) PNAS 89: 638; e Roopenian et al. (2003) J. Immunol.170: 3528.

Os ligandos da invenção podem ser concebidos para seremespecíficos para os alvos anteriores sem necessitar qualqueraumento em, ou aumentar a semivida in vivo. Por exemplo, Osligandos podem ser específicos para alvos selecionados a partir dos anteriores que são específicos de tecido,permitindo assim o direcionamento específico de tecido doligando específico duplo, ou um anticorpo de domínio que seliga a um alvo terapeuticamente relevante específico detecido, independentemente de qualquer aumento na semivida,embora isto possa resultar. Além disso, quando o ligando ouanticorpo de domínio tem como alvo rim ou fígado, isto poderedirecionar o ligando ou anticorpo de domínio para uma viade eliminação alternativa in vivo (por exemplo, o ligandopode ser direcionado para longe da eliminação hepática emdireção à eliminação renal).

Polipéptidos úteis para aumentar a semivida incluem, masnão estão limitados aos mostrados no Anexo I. 7.2. Aumento da Resistência frente à Degradação por ProtéasesTambém é divulgado no presente documento que os anticorposde domínio PEGuilados da invenção e multímeros de anticorpo dedomínio descritos no presente documento possuem umaestabilidade aumentada frente à ação das protéases. Na presençade pepsina muitos anticorpos de domínio são totalmentedegradados a pH 2 porque a proteína é desdobrada sob ascondições ácidas, tornando assim a proteína mais acessível àenzima protéase. Acredita-se que o polímero de PEG de moléculasde anticorpo de domínio PEGuilado, incluindo multímeros deanticorpo de domínio proporciona proteção da cadeia principalpolipeptídica devido à cobertura física da cadeia principalpelo polímero de PEG impedindo, dessa forma, que a protéaseganhe acesso à cadeia principal polipeptídica e a clive. Numaforma de realização, um anticorpo de domínio PEGuilado tendoum tamanho hidrodinâmico superior (por exemplo, 200 ou 500 kD)é gerado conforme divulgado no presente documento, porque omaior tamanho hidrodinâmico confirmará uma maior nivel deproteção frente à degradação por protéase do que um anticorpode domínio PEGuilado tendo um tamanho hidrodinâmico maispequeno. Numa forma de realização, o monómero ou multímero dedomínio variável único de anticorpo ligado a PEG ou outro polímero é degradado em não mais do que 10 % quando exposto auma ou mais de pepsina, tripsina, elastase, quimiotripsina, oucarboxipeptidase, em que se a protéase é pepsina, então aexposição é levada a cabo a pH 2,0 durante 30 minutos, e se aprotéase é uma ou mais de tripsina, elastase, quimiotripsina,ou carboxipeptidase, então a exposição é levada a cabo a pH 8,0durante 30 minutos. Numa forma de realização, um monómero oumultímero de anticorpo de domínio ligado a PEG ou outro polímeroé degradado em não mais do que 10 % quando exposto a pepsinaa pH 2,0 durante 30 minutos, num aspeto, não mais do que 5 %,e noutro aspeto, não é de todo degradado. Noutra forma derealização, um multímero (por exemplo, hetero- ou homodímero,trímero, tetrâmero, octâmero, etc.) de anticorpo de domínioligado a PEG ou outro polímero divulgado no presente documentoé degradado em menos de 5 %, e é, num aspeto, não degradado detodo na presença de pepsina a pH 2,0 durante 30 minutos. Numaforma de realização exemplificativa, um monómero ou multímerode anticorpo de domínio ligado a PEG ou outro polímero édegradado em não mais do que 10 % quando exposto a tripsina,elastase, quimiotripsina, ou carboxipeptidase a pH 8,0 durante30 minutos, num aspeto, não mais do que 5 %, e num aspetoadicional, não é de todo degradado. Numa forma de realizaçãoadicionalmente exemplificativa, um multímero (por exemplo,hetero- ou homodímero, trímero, tetrâmero, octâmero, etc.) deanticorpo de domínio ligado a PEG ou outro polímero divulgadono presente documento é degradado em menos de 5 %, e é, numaspeto, não degradado de todo na presença de tripsina,elastase, quimiotripsina, ou carboxipeptidase a pH 8,0 durante30 minutos.

As razões relativas de protéase: PEG-anticorpo de domíniopodem ser alteradas conforme divulgado no presente documentopara se alcançar o nível desejado de degradação conformedivulgado acima. Por exemplo, a razão de protéase paraPEG-anticorpo de domínio pode ser de desde 1:30, até cerca de10:40, até cerca de 20:50, até cerca de 30:50, cerca de 40:50, cerca de 50:50, cerca de 50:40, cerca de 50:30, cerca de 50:20,cerca de 50:10, cerca de 50:1, cerca de 40:1, e cerca de 30:1.

Consequentemente, é descrito um método para diminuir adegradação do anticorpo de domínio que compreende ligar ummonómero ou multímero de anticorpo de domínio a um polímero dePEG de acordo com qualquer das formas de realização descritasno presente documento. Conforme divulgado no presentedocumento, o anticorpo de domínio é degradado em não mais doque 10 % na presença de pepsina a pH 2,0 durante 30 minutos.Em particular, o multímero de dAb ligado a PEG é degradado emnão mais do que 5 %, e num aspeto, não degradado de todo napresença de pepsina a pH 2,0 durante 30 minutos. Numa forma derealização alternativa, o anticorpo de domínio é degradado emnão mais do que 10 % quando exposto a tripsina, elastase,quimiotripsina, ou carboxipeptidase a pH 8,0 durante 30minutos, num aspeto, não mais do que 5 %, e noutro aspeto, nãoé de todo degradado. A degradação dos monómeros e multímeros de anticorpo dedomínio ligado a PEG conforme estabelecido no presentedocumento pode ser medida utilizando métodos que são bemconhecidos para os peritos na especialidade. Por exemplo, apósa incubação de um anticorpo de domínio ligado a PEG com pepsinaa pH 2,0 durante 30 minutos, ou com tripsina, elastase,quimiotripsina, ou carboxipeptidase a pH 8,0 durante 30minutos, as amostras de anticorpo de domínio podem seranalisadas por filtração em gel, em que a degradação do monómeroou multímero de anticorpo de dominio é evidenciada por uma bandade gel de uma massa molecular inferior da de um anticorpo dedomínio não degradado (ou seja, anticorpo de domínio decontrolo não tratado com pepsina, tripsina, quimiotripsina,elastase, ou carboxipeptidase) . A massa molecular das bandasde anticorpo de domínio no gel pode ser determinada através dacomparação da migração da banda com a migração de uma escadade massa molecular (veja-se a FIG. 5) . Outros métodos de mediçãoda degradação proteica são conhecidos na técnica e podem ser adaptados para avaliar os monómeros e multímeros de anticorpode domínio conforme divulgado no presente documento. 8. Utilizações de Anticorpos de Domínio

Os anticorpos de domínio da invenção são úteis paraantagonizar a atividade de CD28. Portanto, os anticorpos dedomínio podem ser utilizados para tratar um paciente que temuma condição, doença ou distúrbio mediado, totalmente ou emparte, pela atividade de CD28.

Os anticorpos de domínio da invenção são úteis para otratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios nos quais aativação inapropriada de uma via mediada por CD28 estáenvolvida. Os anticorpos da invenção são também úteis para otratamento, prevenção, ou alívio de sintomas de doenças oudistúrbios nas quais a ativação inapropriada de uma via mediadapor CD28 está envolvida.

Num aspeto, as doenças autoimunes envolvem frequentementea regulação ou atividade inapropriada das vias de CD28. Aadministração de um anticorpo de domínio da invenção a umindivíduo que sofre de uma tal doença, incluindo uma doençaautoimune, pode reduzir um ou mais sintomas da doença. Exemplosnão limitativos de doenças para as quais os anticorpos dedomínio descritos no presente documento podem serterapeuticamente úteis incluem, mas não estão limitados a,doença de Addison, alergia, espondilite anquilosante, asma,aterosclerose, doenças autoimunes do ouvido, doençasautoimunes do olho, gastrite atrófica autoimune, hepatiteautoimune, anemia hemolítica autoimune, parotidite autoimune,cirrose biliar primária, angeíte linfocitica benigna, colite,doença cardíaca coronária, doença de Crohn, diabetes (Tipo I) ,diabetes, incluindo diabetes Tipo 1 e/ou Tipo 2, epididimite,glomerulonefrite, sindrome de Goodpasture, doença de Grave,síndrome de Guillain-Barre, doença de Hashimoto, anemiahemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática, doençaintestinal inflamatória (IBD), resposta imunitária a produtosfarmacológicos recombinantes, por exemplo, fator VII na hemofilia, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica,infertilidade masculina, doença mista do tecido conjuntivo,esclerose múltipla, miastenia gravis, mixedema primário,pênfigo, anemia perniciosa, polimiosite, psoríase, artritepsoriática, febre reumática, artrite reumatoide, sarcoidose,escleroderma, sindrome de Sjogren, espondiloartropatias,oftalmia simpática, linfoma de células T, leucemialinfoblástica aguda de células T, linfoma de células Ttesticular angiocêntrico, tiroidite, rejeição de transplante,colite ulcerativa, uveite autoimune e vasculite. Condiçõesmediadas por autoimunidade incluem, mas não estão limitados a,condições nas quais o tecido afetado é o alvo primário, e emalguns casos, o alvo secundário. Tais condições incluem, masnão estão limitadas a, SIDA, alergia atópica, asma brônquica,eczema, lepra, esquizofrenia, depressão hereditária,transplante de tecidos e órgãos, sindrome de fadiga crônica,doença de Alzheimer, doença de Parkinson, enfarte do miocárdio,acidente vascular cerebral, autismo, epilepsia, fenômeno deArthus, anafilaxia e dependência de álcool e drogas.

Os anticorpos de domínio da invenção também podem serterapeuticamente úteis em doenças relacionadas com enxertos,tal como doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) , rejeiçãoaguda de transplantes e rejeição crônica de transplantes.

Os anticorpos de domínio descritos no presente documentosão adicionalmente úteis na forma em que geralmente qualquerpreparação de anticorpos é útil, por exemplo, para utilizaçõesde produção de imagem ou diagnóstico in vivo, utilizações dediagnóstico in vitro, etc.

Para estas e outras utiliza pode ser desejável marcar osanticorpos de domínio, por exemplo, com um marcadorfluorescente, colorimétrico, enzimático ou radioativo.Métodos de marcação de anticorpos de domínio são bem conhecidosna técnica. 9. Composições Farmacêuticas, Dosagem e Administração

Os anticorpos de domínio da invenção podem ser incorporados em composições farmacêuticas adequadas paraadministração a um sujeito. Tipicamente, a composiçãofarmacêutica compreende um anticorpo de domínio da invenção eum portador farmaceuticamente aceitável. Conforme utilizado nopresente documento, "veículo farmaceuticamente aceitável "inclui todo e qualquer solvente, meios de dispersão,revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos,agentes de retardamento de absorção e isotónicos, e semelhantesque são fisiologicamente compatíveis. 0 termo "portadorfarmaceuticamente aceitável" exclui o meio de cultura detecidos que compreende soro bovino ou equino. Exemplos deportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem um ou mais deágua, solução salina, solução salina tamponada com fosfato,dextrose, glicerol, etanol e semelhantes, bem como combinaçõesdos mesmos. Em muitos casos, será preferível incluir agentesisotónicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois tais comomanitol, sorbitol, ou cloreto de sódio na composição.Substâncias farmaceuticamente aceitáveis incluem quantidadesmínimas de substâncias auxiliares tais como agentesemulsificantes ou humectantes, conservantes ou tampões, quemelhoram a vida útil ou eficácia do anticorpo de domínio.

As composições conforme descritas no presente documentopodem estar numa variedade de formas. Estas incluem, porexemplo, formas farmacêuticas líquidas, semissólidas esólidas, tais como soluções líquidas (por exemplo, soluçõesinjetáveis e passíveis de infusão), dispersões ou suspensões,pós, lipossomas e supositórios. A forma preferida depende domodo pretendido de administração e da aplicação terapêutica.Composições tipicamente preferidas estão sob a forma desoluções injetáveis ou passíveis de infusão, tais comocomposições semelhantes aquelas utilizadas para imunizaçãopassiva de humanos com outros anticorpos. Um modo deadministração é parentérico (por exemplo, intravenoso,subcutâneo, intraperitoneal, intramuscular).

As composições terapêuticas tipicamente devem ser estéreis e estáveis sob as condições de fabrico earmazenamento. A composição pode ser formulada como umasolução, microemulsão, dispersão, lipossoma, ou outraestrutura ordenada adequada para uma concentração elevada defármaco. Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadasincorporando o composto ativo na quantidade necessária numsolvente apropriado com um ou uma combinação dos ingredientesenumerados acima, conforme necessário, seguido poresterilização por filtração. Geralmente, as dispersões sãopreparadas através da incorporação do composto ativo numveiculo estéril que contém um meio de dispersão básico e osoutros ingredientes necessários a partir daqueles enumeradosanteriormente. No caso de pós estéreis para a preparação dassoluções injetáveis estéreis, métodos de preparação incluemsecagem a vácuo e secagem por congelamento que produz um pó doingrediente ativo acrescido de qualquer ingrediente desejadoadicional a partir de uma solução anteriormente esterilizadapor filtração do mesmo. A fluidez apropriada de uma solução podeser mantida, por exemplo, através da utilização de umrevestimento tal como lecitina, através da manutenção dotamanho de partícula adequado no caso das dispersões e atravésda utilização de tensioativos.

Os anticorpos de domínio da invenção podem seradministrados por uma variedade de métodos conhecidos natécnica, embora para muitas aplicações terapêuticas, avia/modo de administração preferida é injeção ou infusãointravenosa. 0 polipéptido também pode ser administrado porinjeção intramuscular ou subcutânea.

Conforme será apreciado por parte do perito naespecialidade, a via e/ou modo de administração irá variardependendo dos resultados desejados. Em determinadas formas derealização, o composto ativo pode ser preparado com um portadorque irá proteger o composto contra a libertação rápida, taiscomo formulações de libertação controlada, incluindoimplantes, e sistemas de administração microencapsulados.

Anticorpos de domínio são bem adequados para formulação comopreparações de libertação prolongada devido, em parte, ao seupequeno tamanho, o número de moles por dose pode sersignificativamente mais elevado do que a dosagem de, porexemplo, anticorpos de tamanho total. Polímerosbiodegradáveis, biocompatíveis podem ser utilizados, tais comoacetato de vinilo de etileno, polianidridos, ácidopoliglicólico, colagénio, poliortoésteres e ácido polilático.A absorção prolongada das composições injetáveis pode serprovocada através da inclusão na composição de um agente queatrasa a absorção, por exemplo, sais de monoestearato egelatina. Muitos métodos para a preparação de tais formulaçõesestão patenteados ou são geralmente conhecidos para aquelesperitos na especialidade. Veja-se, por exemplo, Sustained andControlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed.,Marcel Dekker, Inc., Nova Iorque, 1978. Métodos adicionaisaplicáveis à libertação controlada ou prolongada de agentespolipeptídicos tais como os anticorpos de domínio monovalentesdivulgados no presente documento são descritos, por exemplo,nos documentos de Patente U.S. N.°s 6.306.406 e 6.346.274, bemcomo, por exemplo, nas Publicações de Patente U.S. N.°sUS20020182254 e US20020051808.

Os compostos ativos adicionais também podem serincorporados nas composições. Em determinadas formas derealização, um anticorpo de domínio da invenção é co-formuladocom e/ou co-administrado com um ou mais agentes terapêuticosadicionais. Por exemplo, o anticorpo de domínio pode serco-formulado e/ou co-administrado com um ou mais anticorposadicionais que se ligam a outros alvos (por exemplo, anticorposque se ligam a outras citocinas ou que se ligam a moléculas dasuperfície celular), ou, por exemplo, uma ou mais citocinas.Tais terapêuticas de combinação podem utilizar dosagensinferiores de agentes terapêuticos administrados, evitandoassim possíveis toxicidades ou complicações associadas com asvárias monoterapêuticas.

As composições farmacêuticas da invenção podem incluiruma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou uma "quantidadeprofilaticamente eficaz" de um anticorpo de domínio dainvenção. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-sea uma quantidade eficaz, em dosagens e durante períodos de temponecessários, para alcançar o resultado terapêutico adequado.Uma quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo de domíniopode variar de acordo com fatores tais como o estado de doença,idade, sexo, e peso do indivíduo, e da capacidade do anticorpode domínio para desencadear uma resposta desejada no indivíduo.Uma quantidade terapeuticamente eficaz é também uma na qualquaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais do anticorpo ouporção de anticorpo são compensados pelos efeitosterapeuticamente benéficos. Uma "quantidade profilaticamenteeficaz" refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens edurante períodos de tempo necessários, para alcançar oresultado profilático desejado. Tipicamente, dado que uma doseprofilática é utilizada nos indivíduos antes, ou num estádioanterior, da doença, a quantidade profilaticamente eficaz serámenor do que a quantidade terapeuticamente eficaz.

Os regimes de dosagem podem ser ajustados paraproporcionar a resposta ótima desejada (por exemplo, umaresposta terapêutica ou profilática). Por exemplo, um únicobolus pode ser administrado, várias doses divididas podem seradministradas ao longo do tempo ou a dose pode serproporcionalmente reduzida ou aumentada conforme indicadopelas exigências da situação terapêutica. É vantajoso formularcomposições parentéricas em forma farmacêutica unitária parafacilidade de administração e uniformidade de dosagem. Formafarmacêutica unitária conforme utilizado no presente documentorefere-se a unidades fisicamente discretas adequadas comodosagens unitárias para os indivíduos mamíferos a seremtratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminadade composto ativo calculada para produzir o efeito terapêuticodesejado em associação com o portador farmacêutico necessário.

Um intervalo não limitante para uma quantidadeterapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um anticorpo dedomínio é 0,1-20 mg/kg, e num aspeto, 1-10 mg/kg. Deve serindicado que valores de dosagem podem variar com o tipo egravidade da condição a ser aliviada. Deve ser adicionalmenteentendido que para qualquer indivíduo particular, os regimesde dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempode acordo com a necessidade individual e com o julgamentoprofissional do clínico que realiza a administração. A eficácia do tratamento com um anticorpo de domínio dainvenção é julgada pelo clínico experiente com base na melhoriaem um ou mais sintomas ou indicadores do estado de doença oudistúrbio a ser tratado. Uma melhoria de pelo menos 10 %(aumento ou diminuição, dependendo do indicador a ser medido)em um ou mais indicadores clínicos é considerada um "tratamentoeficaz", embora maiores melhorias sejam incluídas, tais comocerca de 20 %. 30 %, 40 %, 50 %, 75 %, 90 % ou mesmo 100 %, ou,dependendo do indicador a ser medido, mais do que 100 % (porexemplo, duas vezes, três vezes, dez vezes, etc., até eincluindo a obtenção de um estado livre de doença. Osindicadores podem ser medições físicas, por exemplo, níveis deenzimas, citocinas, fatores de crescimento ou metabolitos,taxa de crescimento celular ou morte celular, ou a presença ouquantidade de células anormais. Também é possível medir, porexemplo, diferenças na quantidade de tempo entre surtos desintomas da doença ou distúrbio (por exemplo, para doençasremitentes/recidivantes, tais como esclerose múltipla).Alternativamente, medições não físicas, tais como uma reduçãorelatada na dor ou desconforto ou outro indicador de estado dedoença pode ser confiada para avaliar a eficácia do tratamento.Quando são realizadas medições não físicas, várias escaladasou índices clinicamente aceitáveis podem ser utilizados, porexemplo, o índice de Atividade da Doença de Crohn, ou CDAI(Crohn's Disease Activity Index) (Best et al. (1976)Gastroenterology 70: 439), que combina ambos indicadores físicos, tais como hematócrito e o número de fezes líquidas oumuito moles, entre outros, com fatores relatados pelospacientes como a gravidade da dor abdominal ou cólicas ebem-estar geral, para atribuir uma pontuação de doença. A eficácia do tratamento para a psoríase, por exemplo,pode ser monitorizada utilizando o índice de Psoríase deSalford (SPI - Salford Psoriasis Index) ou índice de Gravidadede Área de Psoríase (PASI - Psoriasis Area Severity Index) . 0PASI é o método mais comumente utilizado para avaliar agravidade da doença psoriática em ensaios clínicos, emborapossa ser excessivamente complicado para utilização na práticaclínica diária. 0 método envolve a divisão do corpo em quatrosecções (Pernas, que têm 40 % da pele de uma pessoa; o Corpo(área do tronco: abdômen, peito, costas, etc.) com 30 %; osBraços (20 %) ; e a Cabeça (10 %)) . Cada uma destas áreas épontuada por si só, e posteriormente as quatro pontuações sãocombinadas no PASI final. Para cada secção, a percentagem deárea de pele afetada, é estimada e depois transformada num graudesde 0 a 6: 0 % de área afetada, grau: 0< 10 % de área afetada, grau: 110-29 % de área afetada, grau: 2 30-49 % de área afetada, grau: 3 50-69 % de área afetada, grau: 4 70-89 % de área afetada, grau: 5 90-100 % de área afetada, grau: 6 A gravidade é estimada por quatro parâmetros diferentes:Prurido, Eritema (vermelhidão), Descamação e Espessura(a pele psoriática é mais espessa do que a pele normal). Osparâmetros de gravidade são medidos numa escala de 0 a 4, desdenenhuma a máxima. A soma de todos os quatro parâmetros de gravidade é depoiscalculada para cada secção de pele, multiplicada pela pontuaçãode área para aquela área e multiplicada pelo peso da respetivasecção (0,1 para a cabeça, 0,2 para os braços, 0,3 para o corpo e 0,4 para as pernas). Exemplo:(Icabeça+Ecabeça+Scabeça+Tcabeça) x Acabeça x 0,1 =Totalcabeça.

No final, o PASI total é calculado como a soma de PASIspara todas as quatro secções de pele. Verificou-se que a mediçãoauxiliada por computador da lesão psoriática melhora o poderdo ensaio clinico, em comparação com a abordagem padrão. Asestimativas da área de lesão psoriática por parte do médicotendem a sobrestimar. 0 indice PASI adaptado, onde a áreapsoriática não foi convertida num grau de área, mas foi mantidacomo uma variável continua, também melhorou o poder do ensaioclinico. O PASI modificado que envolve a medição da áreaauxiliada por computador como uma variável contínua,designa-se: cPcASI de pontuação de área e gravidade contínuapsoriática auxiliada por computador. A eficácia de tratamento para a rejeição do transplantede órgãos também pode ser monitorizada. As taxas desobrevivência de pacientes de transplante de órgãos(atualmente em torno de 70-85 % durante 5 anos para todos osórgãos transplantados) melhoraram como um resultado dosavanços na preservação de órgãos e tratamentosimunossupressores. Contudo, a rejeição de órgãos,especialmente a rejeição aguda que ocorre nas primeiras poucassemanas após a cirurgia, bem como a rejeição de enxertoscrônica, é ainda uma das causas principais de falho funcionalno transplante de órgãos. 0 diagnóstico ou confirmação atualda rejeição de enxertos após o transplante de órgãos sólidosrequer a biópsia do tecido de modo a detetar a infiltração dascélulas imunitárias (por exemplo, células T, macrófagos, etc.)no enxerto e outras alterações patológicas. A biópsia tecidualnão só é invasiva, como está associada com o aumento do riscode saúde para o paciente e está predisposta a erros deamostragem que podem conduzir a resultados falsos negativos.Métodos não invasivos alternativos estão a ser desenvolvidos,tais como imagem por ressonância magnética (MRI) que podem ser utilizados para monitorizar a acumulação de célulasimunitárias no órgão rejeitado (Ho et al. , (2004) Curr. Pharm.Biotech., 5: 551-566) .

Tal como o termo é utilizado no presente documento, a"profilaxia" realizada utilizando uma composição como descritano presente documento é "eficaz" se o inicio da gravidade deum ou mais sintomas é atrasado ou reduzido em pelo menos 10 %,ou eliminado, em relação a tais sintomas num indivíduosemelhante (modelo humano ou animal) não tratado com acomposição.

Considerando que os anticorpos de domínio da invenção seligam a CD28 humano, quando se pretender avaliar o seu efeitonum sistema de modelo animal, o polipéptido deve reagir de formacruzada com um ou mais antigénios no sistema de modelo animal,num aspeto, com alta afinidade. Um perito na especialidade podeprontamente determinar se esta condição é satisfeita para umdado sistema de modelo animal e dado anticorpo de domínio. Seesta condição for satisfeita, a eficácia do anticorpo dedomínio pode ser examinada através da sua administração a ummodelo animal sob condições que imitam um estado de doença emonitorização de um ou mais indicadores desse estado de doençaquanto a pelo menos 10 % de melhoria. 10. Modelos Animais

Os anticorpos de domínio da invenção são úteis para otratamento de distúrbios autoimunes nos quais a sinalização deCD28 é inapropriadamente ativa. Existem vários modelos animaisnos quais a eficácia terapêutica de um dado anticorpo de domíniopode ser avaliada, conforme discutido abaixo. 10.1. Modelo de Doença Inflamatória Intestinal (IBD) (CD4+CD45RBhigh para ratinhos SCID ou Rag-/") - Modelo Crônico

Um modelo de IBD inclui a utilização do sistema deimunidade e inflamação mucosa discutido por De Winter et al.(1999) Am. J. Physiol. 276: G1317-1321. Brevemente, a IBD é umdistúrbio imune multifatorial de etiologia incerta. Váriosmodelos de ratinho de inflamação mucosa que se assemelham a IBD proporcionaram uma visão sobre os mecanismos que governam afunção imunitária mucosa normal e patológica. Num aspeto, ainjeção em ratinhos imunodeficientes de um subconjunto delinfócitos T CD4 ( + ), as células CD4 ( + )CD45RBhigh, conduz à inflamação do intestino. A patogénese deve-se, em parte, àsecreção de citocinas pró-inflamatórias. Noutro aspeto, aindução de colite pode ser prevenida pela co-transferência deoutra população CD4( + ), as células T CD4 ( + )CD45RBlow. Estapopulação comporta-se de forma análoga à populaçãoCD4(+)CD45RBhigh em termos da aquisição dos marcadores deativação e retorno ao intestino do hospedeiro. Contudo, o seuperfil de linfocinas quando ativada é diferente, e as citocinasanti-inflamatórias secretadas e/ou induzidas por células TCD4(+)CD45RBlow previnem a colite. De Winter et al.proporcionam uma descrição do modelo de transferência adotivae os fatores que promovem e previnem a patogénese da colite. 10.2. Modelo de Artrite Espontânea em KRN TCR Tg Cruzadocom Ratinhos NOD - Modelo Crônico

Um modelo de doença especifica de órgão provocado pelaautoimunidade sistêmica é proporcionado por Kouskoff et al.(1996) Cell 87: 811-822. A artrite reumatoide (AR) é uma doençacrônica das articulações caracterizada pela invasão deleucócitos e ativação de sinoviócitos seguida pela destruiçãode cartilagem e osso. A etiologia e patogénese da AR são poucoentendidos. Kouskoff et al. apresentam um modelo de ratinhoespontâneo de AR, gerado pelo cruzamento de uma linhatransgénica de recetor de células T (TCR) com a estirpe NOD.Toda a descendência desenvolve uma doença articular altamentesugestiva da AR no Homem. O desencadeador para o distúrbiomurino é o reconhecimento ao acaso de uma molécula de classeII de complexo maior de histocompatibilidade (MHC) derivada deNOD pelo TCR transgénico; a progressão para artrite envolvecélulas T CD4+, B e provavelmente células mieloides. 10.3. Artrite Induzida por Colagénio em Ratinho - ModeloCrônico

Um modelo de ratinho de artrite induzida por colagénio éproporcionado por Brand et al. (2004) Methods Mol. Med. 102:295-312. De forma breve, a artrite induzida por colagénio (CIA)é uma doença autoimune experimental que pode ser desencadeadaem estirpes suscetíveis de roedores (rato e ratinho) e primatasnão humanos através da imunização com colagénio de tipo II(ClI), a principal proteína constituinte da cartilagemarticular. Após a imunização, os animais desenvolvem umapoliartrite autoimune que partilha várias característicasclínicas e histológicas com a AR. A suscetibilidade a CIA emroedores está ligada às moléculas de classe II do complexo maiorde histocompatibilidade (MHC), e a resposta imunitária frentea CII é caracterizada por ambas a estimulação de células Tespecíficas de colagénio e a produção de elevados títulos deanticorpos específicos para ambos o imunogénio (CIIheterólogo) e o autoantigénio (CII de ratinho).Histologicamente, a CIA murina é caracterizada por uma sinoviteintensa que corresponde precisamente ao início clínico deartrite. Estes dados experimentais são úteis na avaliação daCIA devido às semelhanças patológicas entre CIA e AR. 10.4. Proliferação de Células T in vivo Induzida porAntigénios - Modelo Agudo A utilização de transferência adotiva de célulasT-antigénio-recetor-células T transgénicas para o estudo daativação de células T in vivo proporciona um modelo para aproliferação de células T induzida por antigénio. Pape et al.,(1997) Immunol. Rev. 156: 67-78 discutem que a transferênciaadotiva de células T transgénicas de TCR que expressamuniformemente um TCR identificável de especificidade depéptido/MHC pode ser utilizada para monitorizar ocomportamento in vivo de células T especificas de antigénio.O sistema foi utilizado para demonstrar que células T nãoexpostas são inicialmente ativadas dentro das zonas de célulasT do tecido linfoide secundário para proliferar de uma maneiradependente de B7. Se adjuvantes ou citocinas inflamatórias

estão presentes durante este período, números melhorados decélulas T acumulam-se, migram para folículos ricos em célulasB, e adquirem a capacidade de produzir IFN-gama e ajudam ascélulas B a produzir IgG2a. Se a inflamação está ausente, amaioria das células T específicas de antigénio inicialmenteativadas desaparecem sem entrar nos folículos, e ossobreviventes são fracos produtores de IL-2 e IFN-gama.EXEMPLOS

Exemplo 1: Seleção de Anticorpos de Domínio de Ligação

Seleções de anticorpos de domínio de ligação (dAbs) foramlevadas a cabo com Quimera CD28/Fc humana recombinante (R&DSystems, Abingdon, Reino Unido). A biblioteca de domínio deanticorpo utilizada para seleções foi baseada numa única regiãoestrutural VH humana (V3-23 também conhecida como DP47, e JH4b)e uma região estrutural VL humana única (012/02 tambémconhecida como DPD9 e JD1). Os genes dAb foram geneticamenteligados à proteína de gene III de fago fd sob o controlo dasequência líder GAS1 no vetor pDOM4 que continha todos os genesfd necessários para gerar partículas de fago infeciosas. Oprimeiro ciclo de seleção de fagos foi realizado porpré-mistura da biblioteca de fagos (4 agrupamentos para asbibliotecas VH [VH11-13, VH14-15 VH16-17 VH18-19] e um agrupamento único para a biblioteca VK) com MPBS a 2 % (SoluçãoSalina Tamponada com Fosfato suplementada com leite em pódesnatado desidratado Marvel a 2 %) e adicionando CD28-Fc (R&DSystems, Reino Unido) até uma concentração final de 100 nM. Amistura foi incubada durante pelo menos 1 hora à temperaturaambiente com mistura contínua e posteriormente os complexos deantigénio-fago foram capturados utilizando Dynabeads deproteína G (Dynal, Suécia) e lavadas 8 vezes com 1 ml de PBST(PBS suplementado com Tween 20 a 0,1 %) seguido por uma únicalavagem em 1 ml de PBS. Os fagos lavados foram eluídos docomplexo antigénio/esfera através de incubação com 0,5 ml de1 mg/ml de tripsina de Tipo XIII a partir de Pâncreas de Bovino(Sigma Aldrich, Reino Unido) em PBS (suplementado com Tris-HCl a 5 mM, pH 7,4, CaCl2 a 0,1 mM) . Os fagos eluídos foramutilizados para infetar E. coli e os titulos de fagos de saidaforam determinados como estando entre lxlO4 a lxlO5 unidadesde titulo (u.t.)/ml, em que u.t./ml é uma medida de partículasde fago infeciosas por ml. Uma medida de u.t. é determinadaatravés da infeção de E. coli com fagos de uma dada diluição,seguida pelo crescimento de E. coli infetadas em placas de ágarseletivas.

Um segundo ciclo de seleção foi realizado utilizando fagosenriguecidos recuperados a partir do segundo ciclo de seleçãocom uma concentração final de CD28-Fc a 50 nM seguido pelacaptura utilizando esferas de proteína G como descrito acima.Os títulos de saída encontravam-se no intervalo de lxlO6 a lxlO9u.t./ml.

Um terceiro ciclo de seleção utilizando CD28-Fc a 10 nMseguido pela captura utilizando esferas de proteína G foirealizado. Os titulos de fagos eluídos encontravam-se nointervalo de 2xl09 a 8xl09 u.t./ml. ELISAs de fagos monoclonais foram levadas a cabo após osciclos de seleção 2 e 3. Todas as lavagens foram realizadasutilizando 3 lavagens de 250 μΐ de PBST seguidas por 3 lavagensde 250 μΐ de PBS. As placas foram cobertas durante a noite a4 °C com CD28-Fc a 1 mg/ml e 0,6 mg/ml em PBS respetivamente.As placas foram lavadas, e depois blogueadas com MPBS a 2 %durante 1 hora à temperatura ambiente. As placas foram lavadase os sobrenadantes de fagos foram adicionados a um volume igualde MPBS a 2 % durante 1 hora à temperatura ambiente. As placasforam lavadas e os fagos ligados foram detetados com conjugadoanti-M13-HRP (GE Healthcare, Reino Unido) diluído a 1:5000 emMPBS a 2 % e incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente.As placas foram lavadas e o ELISA revelado utilizando soluçãode peroxidase SureBlue 1-Component TMB MicroWell (KPL Inc,EUA) . Fagos específicos foram identificados por comparação comuma placa revestida com Fc a 1 mg/ml (Sigma Aldrich, ReinoUnido). Depois do ciclo 2, os fagos específicos foram principalmente identificados nos agrupamentos de bibliotecasVH14-15, VH18-19 e VK, enquanto pelo ciclo 3, permanecerampoucos fagos específicos. Todos os agrupamentos do ciclo 2foram subclonados em pD0M5 e rastreados como fagos solúveis.0 ELISA de fagos é mostrado na FIG. 6.

Exemplo 2: Identificação de Sequências para Ligação a dAbs

Os dAbs que se ligam foram identificados conforme sesegue. Noventa e seis colônias individuais (pD0M5) foramescolhidas de cada uma das saídas VHH14-15, VH18-19 e VK eexpressas em 200 μΐ de Terrific Broth contendo meio OnEx deautoindução (Novagen, Reino Unido) durante a noite a 37 °C comagitação a 250 rpm em Cell Culture Clusters Costar de 96 poços(Coming Incorporated, EUA). As culturas foram centrifugadaspara sedimentar as células e os sobrenadantes testados porELISA de ligação a antigénio quanto aos dAbs que se ligam a CD28.Imunoplacas Maxisorp de 96 poços (Nunc, EUA) foram revestidasdurante a noite a 4 °C com CD28-Fc a 1 mg/ml em PBS e depoislavadas. Todas as lavagens foram como descrito para o ELISA defagos. As placas foram bloqueadas durante 1 hora à temperaturaambiente com 200 μΐ de PBS contendo Tween 20 a 1 % e depoislavadas. O dAb clarificado contendo sobrenadante de cultura foiadicionado à placa de ELISA na presença de proteína A para VH(Sigma, Reino Unido) ou proteína L para VK (Sigma, Reino Unido)para aumentar a força do sinal de ELISA por ligação cruzada dosdAbs de VH ou VK respetivamente. As placas foram incubadasdurante 1 hora à temperatura ambiente e depois lavadas. O dAbligado foi detetado utilizando um processo de duas etapas, emprimeiro lugar 9E10 (IgG anti-myc, Sigma-Aldrich, Reino Unido)diluído a 1:2000 em PBST foi adicionado durante 1 hora àtemperatura ambiente e depois lavado, seguido por anti-Fc deratinho-HRP diluído a i:2000 em PBST durante 1 hora àtemperatura ambiente. As placas foram lavadas e o ELISArevelado utilizando solução de peroxidase SureBlue 1-ComponentTMB MicroWell (KPL Inc, EUA) e a cor foi deixada desenvolver.A reação colorimétrica foi parada pela adição de um volume igual de HC1 a 1 M e a placa de ELISA lida a 450 nm. Clones específicospara CD28 foram identificados por comparação com uma placa decontrolo revestida apenas com Fc (veja-se a FIG. 7, por exemplo,em ELISA solúvel) . Foi realizada a sequenciação de ADN de todosos clones específicos e inicialmente 28 clones únicos foramidentificados (veja-se o apêndice para as sequências). Duasplacas adicionais de sobrenadantes de dAb foram rastreadasquanto à ligação a CD28-Fc por análise de BIAcore (GEHealthcare, Reino Unido). A partir deste rastreio, 30sequências únicas adicionais foram identificadas.

As sequências de aminoácidos de dAb nos exemplos abaixonão correspondem, necessariamente, de forma exata àssequências de dAb divulgadas na Lista de Sequências. Em algunscasos, as sequências de aminoácidos de dAb podem conterresíduos de aminoácidos adicionais no terminal N da proteína,que são introduzidos para facilitar a clonagem num vetor deexpressão. Nos Exemplos 5, et seq., por exemplo, a sequênciade aminoácidos de dAbs expressos de forma recombinante podemconter uma sequência Ser Thr no terminal N. Não se acredita queestes resíduos N-terminais adicionais afetem a atividadebiológica dos dAbs.

Exemplo 3: Caracterização das Propriedades de Ligação de dAbs

Para caracterizar a atividade de ligação dos dAbssequenciados, todos os 58 clones foram expressos e purificadose testados no BIAcore contra um chip CM5 revestido com 12500RU (unidades de resposta) de CD28-Fc. Um total de nove clonesapresentaram ligação, incluindo DOM21-4, DOM21-6, DOM21-18,DOM21-20, DOM21-22, DOM21-27 e DOM21-28 (veja-se a FIG. 8 paraos traçados de BIAcore) e DOM21-38 e DOM21-44.

As concentrações proteicas utilizadas para a análiseBIAcore foram conforme se segue: DOM21-4 42,3 μΜDOM21-6 68,1 μΜDOM21-18 13,8 μΜDOM21-20 57,5 μΜ DOM21-22 19,4 μΜDOM21-27 14,7 μΜDOM21-28 16,6 μΜ. Vários dAbs divulgados e caracterizados no presentedocumento foram alinhados para comparação da identidade desequência com a atividade observada; DOM21-18 (VK) e lh-239-891 (VK) são 82,4 % idênticos. DOM21-28 (VK) e lh-239-891 (VK) são 83,3 % idênticos. DOM21-28 (VK) e lh-239-850 (VK) são 85,2 % idênticos. lh-239-891 (VK) e lh-239-850 (VK) são 96,3 % idênticos. DOM21-4 (VH) e lh-99-238 (VH) são 81,7 % idênticos.DOM21-20 (VH) e lh-99-238 (VH) são 78,9 % idênticos. DOM21-4 (VH) e lh-239-850 (VK) são 23,9 % idênticos. 1 50 lh-239-891 (1) DIOMTOS Ρβε^δΑδνΟΟΚνΤΙΤΟΚ^ΚΡΙΝΡΡΙ,ΕΗΥΟΟΚΡβΚΑΡΚΙίΙ,ΙΥΡ

DOM21-18 (1) DÍQí^QSPésiÍStóvbDRyílTCFÃSQYIGTSIjlJWVQQKPôRAPKLIjTlfQ 51 100

lh-239-891 (51) TSRLRHGyPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQ

DOM21-18 (51) ASLLQSGVPSRFSGSGSGTDFTliTISSLQPEDFÀTYYCQQlALRPKTFGQ 101 lh-239-891 (101) GTKVÊIKR (SEQ ID NO: 476) DOM21-18 (101) GTKVÊIKR (SEQ ID NO: 455) 1 50 lh-239-891 (1) DIQMTÔSPS&hSASVÇDRVTITCRASRPIWPFliEWYQQkPGraPKLLIYtl DOM21-2 8 (1) nTQOTQSPSSLSASyGDRVTÍTCRASCSTSHSl.WyQQKPGKAFKLLIYg 51 ........ " 100

lh-239-891 (51) T SRLRHGVPS R FS GS D SGTDFTLTISSLOPEDPATYYCLQNg|ANP ATFSQ

DOM21-28 (51) ASLLOSGVPERFSGSGSGTDFfl.TISSLQPEDFATYYCOQGgTTPFTFGQ 101 lh-239-B91 (101) GTKV2IKR (SEQ ID NO: 476) DOM21-28 (101) GTKVEIKR (SEQ ID NO: 456) 1 50 lh-239-850 (1) ΟΙθΜΤ03ΡβΞΙ,εΑΞνθΌΡνηΤΟΚΑ5ΚΡΙΗΡΡ1ΕΝΥ00Κ?αΚΑΡΚ1^ΙΥ| DOM21-28 (1) DIQMTQSPS5IjSASVGDRVTITCRASQSISii5LVWYQQKPGKApkliIjIY§ 51 ’ 100

lh- 23 9- 850 (51) TSRLQSGyPSR FSGSG S GTDFTLTIS SLQ PEDFAT YYGLQN^MPATFS Q

D0M21-28 (51) AShIjQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSI.QPEDFATYYCQQGg§TPFTFGQ 101 lh-239-850 (101) GTKVÊIKR (SEQ ID NO: 58) D0M21-28 (101) GTKVSIKR (SEQ ID NO: 456) 1 50

lh-239-850 (1) DIQMTQSPSSIjSASVODRVTITCRASRPIWPFLEWYCQKPGKAPKI-LIYF

Lh-239-891 (1) DIQMTQSPSSLSASVGDKVTITCSASRPIWPFLEVTYÇQKPGKAPKUjÍYF 51 100

lh-239-850 ¢51) TSRLQSGVPSP.FSG.SGSGTPFTT.TISSLQPEDFATYYCTjQNVpMPATFSQ

lh-239-891 (SI) TSRLSHGVPSRFSGSGSGTOFTLTISSLQPEDFATYVrT.QNVjgjNPATFSQ ιοί......... lh-239-850 (101) GTKVÊIKR (SEQ ID NO: 58) lh-239-891 (101) GTKVEIKR (SEQ ID NO: 476)

1 SO

lh-99-238 (1) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFTDS ANI^WARQAPGKGLEWVSW DOM21-4 (1) ΕνςΕίϊΕΐ5000ΪΛ^ςΡΒ03ΕΚΕ8εΑΑ30ΡΤΡ3&ΥΗΐν®^θώ'0κ^ΕΜΫ3ν 51 100 lh-99-238 (51) 1^830^0Ί8ΥΑΡ3νΚΟΚΡΪΙΰΡα!ΐ5ΚΝΤΟΥΙι€!ΜΝ5ΐ.ΡΑΕΡΤΑνΥΥΟΑΚ3Ρ DOM21-4 (51) Ι^Ιΐ/ΐΡΟΊ^ΥΑΡδνΚΟΚΓΤΙδΚΡΝΞΚΝΤίιΥΙιΟΜΝέΙιΙΙΑΕΡΤΑνΥΐΟΑΕΥΟ 101 120 lh-99-238 (101) FGPl.YQFDyRGQGTLVTysS (SEQ ID NO: 273) DOM21-4 (101) G----jSFDYWGQGTLVTySS (SEQ ID NO: 401) 1 50

lh-99-238 (1) EVQLLESGGGI.VQPGGSIiRfiSCAASGFTFD§ílNMSWARQAPGKGLEWVSW

DOM21-20 (1) ÉyQL·LEsdGGLVQPTOSL·RiáCAASéFiiFP§YSMΪWVRQAPGKGLEWVST 51 100

lh-99-238 (51) IEAS GVQT§YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYGAKS P

DOK21-20 (51) I£PDGYSTÍ£íADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQKN5LP.AEDTAVYYCAKgT 101 123 lh-99-238 (101) FGP---LYGFpYRGCGTLVTVSS (SEQ ID NO: 273) DOK21-20 (101) AYTitTOATEHFDYWGCGTliytl'SS (SEQ ID NO: 402) 1 50 lh-239-850 (1) |||QgTQSPSSLSASVGDR!lfjlCRASRPliP--FgEWYQQKPGK-----g DOM21-4 (1) ggogDE S-GGG LVQ PGG SgRg||iAASG FTgSRYHgAWWQAPGKGLBWVg 51 100

lh-239-850 (44) PKLI^YFT§RI.QSGVPSRFgGSGSG'-TDFTLT^SSLQPEDFATYYCLQN

DOM21-4 (50) VIDSgGH^YYADSVKGRF®ISRDN5KNTLYLQ|jNSLRAEDTAVYYCAEY 101 117 lh-239'B5Q ¢92) VSMPATgSQGTKVE|jKR (SEQ ID NO: 58) DOM21-4 (100) GGAFDy|gQ<5TLVt|sS (SEQ ID NO: 4 01)

Exemplo 4: Ensaio de Atividade de dAb in vitro A atividade de dAb foi testada in vitro conforme se segue.Sete dos dAbs (DOM21-4, DOM21-6, DOM21-18, DOM21-20, DOM21-22,DOM21-27 e DOM21-28) foram expressos e purificados numa escalamaior. Amostras de dAbs esgotados de endotoxina numaconcentração mãe de 100 μΜ foram utilizados para determinar seos dAbs poderíam inibir a atividade de CD28 num ensaio in vitrobaseado em células semelhante ao descrito por Boulougouris, J.Immunol. 1998 161(8) : 3919-3924. Ensaios de proliferação foramrealizados em triplicado em placas de 96 poços num volume finalde 200 μΐ por poço utilizando meio RPMI 1640 contendo FCS a 10 %e antibióticos. Células T CD4 positivas humanas (5 x 104) foramcultivadas na presença de 1 pg/ml de anticorpo anti-CD3 (OKT3)mais células CHO transfetadas expressando CD80 ou CD86 e dAbou anticorpo de controlo numa gama de concentrações. Os ensaiosforam incubados a 37 °C durante entre 18 horas a 72 horas napresença de 1 pCi de [3H]-timidina por poço. As células foramcolhidas para placas de filtro de 96 poços utilizando um coletorde 96 poços Packard (Meriden CT) , e a absorção de [3H]-timidinafoi determinada através de contagem de cintilação líquida.Quatro dAbs, DOM21-4, DOM21-18, DOM21-20 e DOM21-28 apresentaram atividade inibitória com DOM21-4 e DOM21-28apresentando o maior grau de inibição (FIGS. 9A e 9B).

As sequências de ADN de dAbs únicos identificados noensaio de ligação a recetor como inibindo a ligação de CD28 aCD80 ou CD86 são detalhadas abaixo. As sequências deaminoácidos também são estabelecidas abaixo, com as regiões CDRpara vários dAbs em fonte negrita. >DOM21-1

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT

CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGATGCGTATTCGATGATTTGGGTCCGCCAGG

CTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAACTATTACTCCGCAGGGTGATAGGACATAC

TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCT

GTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACGGCGGTATATTACTGTGCGCAAG

C TGGTTGGAGTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAA CCCTGGTCA CCGTC T CG AGC { SEQ ID NO:1) >DOM21-2 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTOCGGATTCACCTTTGTGGATTATGAGATGGCTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAACTATTTCGAATGATGGCGCTGCTACATACTACGCAGACTCOGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGATGATGCTGCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAGCCCTGGTCACCGTCTCGAGCG (SEQID NO:2) >D0M21-3

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGQGGGTCCCTGCGTCT

CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGGTGCGTATTCTATGGGGTGGGCCCGCCAGG

CTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCATGGATTACGGGGAATGGTGGTTCTACATAC

TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCT gtãtctgcaaatgaacagcctgcgtgccgaggacaccgcggtatattactgtgcgaaag CGGAGGAGCCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQID NO: 3) >D0M21-4

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT ctcctgtgcagcctccggattcacctttagtaggtatcatatggcgtgggtccgccagg ctccagggaagggtctagagtgggtctcagtgattgattctcttggtcttcagacatac TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCX3GTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGGAATATGGTGGTGCGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCG (SEQID NO:4) >D0M21-5

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT

CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTACTCATTATTCTATGGGGTGGGTCCGÇCAGG

CTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACATATTACTCCGGATGGTCTTATTACATAC

TACGCAGACTCÇGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAATTCCAAGAACACGCT

GTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCeAAAG

GTAGGTTGGTTGATTTTGACTÁeTGGGGTGAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGGG {SEQ ID NO:5) .· >DOM21-6 gaggtgcagctgttggagtctgggggaggcttggtacagcctGgggggtccctgçgtct

CTCCTGTGGAGCCTCCGGATTCACCTTTGAGAATTÀTGGTATGGCTTG<MTCCGCCAGG ctccagggaagggtctagagtgggtctcaaatattggtcgggctggtagtgttacatac tacgcagactccgtgaagggccggttcaccatctcccgcgacaattccaagaacacgct GTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGTTCAGTCGTGGAGGACTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC(SEQ ID NO:6) >D0M21-7 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCCTGCGTATTCTATGGGGTGGGTCCGCGAGGCTCCAGAGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCATATATTGATGGGCGTGGTGCTGAGACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGCGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAATTGATACTCTGATTTCTGAGTTTGACTACTGGGGTCAGGGÁACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 7) >DOM21-8 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCCTAATTATACGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCATCTATTAGTGGTAÇTGGTCATACTACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAATTTGGGCCTAATAATCCTATGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTGGAGC (SEQ ID NO:8) >DOM21-9

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTeTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTC3GGGQGTCCCTGCX3TCT

CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGCGAGTTÁTGATATGGGTTGGGTCCGCCAGG ctccagggaagggtctagagtgggtctcagcgatttcggcggatggtacgtttacatac

TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGOGAGAATTCCAAGAACACGCT gtatctgcaaatgaacagcctgcgtgccgaggacaccgcxsgtátattactgtgcgaaat cttcttttgataagtataattttgàctactggggtgagggaaccctggtcaccgtgtcg AGC (SEQ ID NO:9) >D0M21-10 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCéGGATTCACCTTTGCTÁAGTAtACGATGTGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAAGTATTGATGCTGTTGGTAATTTGACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGÇGTGCCGAGGAGACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAAGGGGGCCGACGTCGTCTAATTTTGACTAÇTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 10) >DOM21—11 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAGTGAGTATGGTATGAAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAACGATTGATAATGTTGGTTCGGTGACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTAT CTGCAAATGAACAGC CTG CGTGCCGAGGACAC CG CGGT AT ATTÁCTGT GCGAAAACTACGCCTGTTTTGCTGCCGCTTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO :11) >D0M21-12 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTC T CCTGTGCAGCCT CCGGATTCACCTTTGATTCTTATAATATGGGTTGGGT C CGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTTGAGTGGGTCTCAGCTATTGCGGCTAATGGTCGTGTGACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGÁAAATGACGAATATGGCGTATGGTAGTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO:12) >DOM21-13 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT,CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGATCTGTATTCGATGGCTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTGGAGTGGGTCTCACATATTGATAGGGCTGGTATGATTACATACTACG CAGACTCCG TGAAGGGC CGGTTCACCAT CTC CCG CGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACÂGCCTGCGTGCCGAGGACÁCCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGTTTCTAATGCTGTTAATATGCAGTTTGÂCTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO:13) >DOM21-14

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGGGTCT

CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGCTAAGTATACGATGTGGTGGGTCCGCCAGG

CTCCAGGGAAGGGTCTAGÃGTGGGTCTCAAGTATTGATCGTGTTGGTAATTTGACATAC TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTGACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCT .

GTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAC

GTCATAGGCCTTCGACGCAGGATTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGNCACCGTC TCGAGC (SEQ ID NO:14) >DOM21-15

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT ctcctgtgcagcctccggattcacctttcctgattataagatgggttgggtccgccagg CTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCATGGATTGATAAGGGTGGTATTATTACATACtacgcagactccgtgaagggccggttcaccatctcccgcgacaattccaagaacacgctGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAATGTTTCCTAAGTTTCGGCCGGCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCG (SEQ ID NO:15) >D0M21-16 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGAGGATTATGGGATGGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACATATTAATCGTTCTGGTCTGGTTACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGÃACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGTTCTGAATGCTCCTAATTTTAAGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCG (SEQ ID NO:16) >DOM21-17

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT

CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAATCGTTATGCGATGGGTTGGGTCCGCCAGG ctccagggaagggtctagagtgggtctcatggattgatggtaatggtctggttacatac TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACGGACTAGGTCTCATTCTGATTCGGGTTGGGCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID N0:17) >D0M21-18 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCAC :

CATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTATATTGGTACTTCGTTAAATTGGTACCAGCAGAAAC

CAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGACCTATCAGGCTTCCTTGTTGCAAAGTGGGGTCCCA

TCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCA

ACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTCAACAGTTGGCX3CTGCGTCCTATGACGTTCG GCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGG (SEQ ID NO:18) >D0M21-19 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTÇTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGGTAATTATAATATGGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAGGTATTACGAAGGGTGGTCGGGTGACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAATTGGGTCCGTCGAGGATGCTTAATGAGCCGCTGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCG (SEQ ID NO:19) >D0M21-2 0 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTCCGGCGTATTCGATGATTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAACGATTTCGCCGCTGGGTTATTCGACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGGAACAGACGGCTTATTTGAATCGTGCTACGGAGCATTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCG (SEQ ID NO:20) >D0M21-21 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTCGÁAGTATGATATGGCTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTGGAGTGGGTCTCATCGATTTATGCTATTGGTGGTAATACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAATIGAAGTCGGGGATGCAGACTCGGTTGAATTCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCG (SEQ ID NO:21) >D0M21-22 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCT CCTG TG CAGCCTC CGGATT CACCTT.TGAGCTGTAT CAGATGGGTTGGGTC CGC CAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAACTATTATGCCTAGTGGTAATCTTACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAATGTGGTCGTTGAATTTGGGGTTTCATGCGGCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGÁACÇCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO:22) >DOM21-23 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGGGCAGTATGGTATGGGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAGGGATTAGTCCTTCTGGTAATTATACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGGGAATGGGTCTCTTCCGCCTCGTGGGTCTÁTTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCG (SEQ ID NO: 23) >DOM21-24 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGGTAATTATAATATGGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAGGTATTACGAAGGGTGGTCGGGTGACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAATTGGGTCCGTCGAGGATGCTTAATGAGCCGCTGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCG (SEQ ID NO:24) >DOM21-25 GAGCTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCGTÇCGGÁTTCACCTTTGGGACGTATTATATGGGGTGGGCCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCATCTATTGGGGCTAATGGTGCTCCTACATATTACGCAGACTCÇGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGÇGGTATATTACTGTGCGAAAATT CGT TCGCTTAATAGGTGGGCGGAG CCTGTGTT TGAC TAGTGGGGT CAGGGAACC CTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO: 25) >D0M21-2 6 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCGTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCGTCCGGATTCACGTTTGCTGATTATTeTATGTATTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTGGAGTGGGTCTCACAGATTAGTCCGGCGGGTTCTTTTACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCtGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGATTCTAAGTCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCG (SEQID NO:26) >DOM21-27 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGtGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGTATTGGGACGGGTTTACGGTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTATGCTCCTGATCTATCGGGCGTCCATTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTTAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTCAACAGACGACTCTTCAGCCTTTTACGTTCAGCCAAGGGACTAAGGTGGAAATCAAACGGG (SEQ ID NO: 27) >DOM21-2 8 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGTCTATTAGTCATTCGTTAGTTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCTTCCCTTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTCAACAGGGTATGACTACGCCTTTTACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGGG (SEQ ID NO: 28) >DOM21-30 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGÇGTCT .

CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCAeCTTTGATAGTTATGATÁTGAATTGGGTCCGCCAGG

CTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACAGATTTCTGCTGATGGTCATTTTACATAC tacgcagactccgtgaagggccggttcaccatctcccgcgacaattccaagaacacgct gtatctgcaaatgaacagcctgcgtgccgaggacaccgcggtatattactgtgcgaaat CGÇX5GAGTAGTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ , ID NO:29) >DOM21-31 gaggtgcaggtgttggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgcgtctctçctgtgcagcçtcgggáttcacctttagggattatatgatggggtgggtccgccaggctccagggaagggtctagagtgggtctcacgtattgattctcatGgtaãtcgtacatac .tacgcagactccgtgaagggccggttcaccatctcccgcgacaattccáagaacacgct .gtatctgcaaatgaacagcctgcgtgccgaggacaccgcggtatattactgtgcgaáacatatgacgggttttgactactggggtcagggaaccctggtcaccgtctcgagc (SEQ '.·ID NO:30) >D0M21-32

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT

CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAGGGAGTATÁTGATGGGGTGGGTCCGCCAGG ctccagggaagggtctagagtgggtctcacgtattaatggtgtgggtaattctacatac

TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCT gtatctgcaaatgaacagcctgcgtgccgaggacaccgcggtatattactgtgcgaaacatcaggtgggttttgactactggggtcagggaaccctggtcaccgtctcgagc (SEQID NO :31) >D0M21-33 gaggtgcagctgttggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgcgtct ctcctgtgcagcctccggattcacctttagtgattatatgatgggttgggtccgccagg CTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACGTATTACGTCTGAGGGTTCGCATACATACTACGGAGACTC CG TGAAGGGCCGGTT CACCATCTC CCGCGACAAT TC C AAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACATACGTCTGGTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQID NO:32) >DOM21-34

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT

CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGGGAGGTATATGATGGGGTGGGTCCGCGAGG

CTCCAGGGAAGGGTCTGGAGTGGGTCTCACGGATTTCTGGTCCTGGTACGGTTACATAC

TAGGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCT

GTATCTGCAAATGAACAGCCTGCXSTGCCGAGGACACCGOGGTATATTACTGTGCGAAAC

ATGATACGGGGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCtCGAGC (SEQ ID NO:3 3 > >D0M21-35

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT

CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTTCTTCTTATGCTATGATTTGGGTCCGCCAGG

CTGCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAGAGATTTCTCCTTATGGTAATCATACATAC

TACGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCT

GTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAC

CTGATCGGCGTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGÇ (SEQ ID NO:34) >D0M21-3 6

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT

CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTACTTCGTATGGGATGCAGTGGGTCCGCCAGG

CTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCATCGATTTCTACTGATGGTATGGTTACATAC

TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCT

GTATCTGCAAATGAAGAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAC

TTGGGGTTAATTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO:35) >D0M21-37 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTC CTGTGCAGCCTC CGGATTCAC CTTTGGTGATTATATGATGGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTGGAGTGGGTCTCAATTATTCGTGTGCCTGGTTCGACTACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACAGAAGGGTGATGAGTTTGACTACTGGGGTCÁGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC(SEQ ID NO :36) >DOM21-38 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTATTCTGTATGATATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCACGTATTTCTGCTAATGGTCATGATACATACtacgcagactccgtgaagggccggttcaccatctcccgcgacaattccaagaacacgctGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGGTCCGCATTATTTGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC .{SEQ ID NO:37) >D0M21-3 9

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTAGAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT ctcctgcgcagcctccggattcacGtttactaagtattttatqggttgggtccgccagg ctccagggaagggtctagagtgggtctcactgattgatccgcgtggtcctcatacataç TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAACAGTTGGGTGÂGGAGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCAÇCGTCTGGAGC(SEQ ID NO:38) >D0M21-4 0

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT

CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTAAGACTTATACGATGAGGTGGGTCCGCCAGG

CTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAACTATTAATTCGAGTGGTACTTTGACATAC

TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCeAAGAACACGCT

GTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAT

CTAGTTCTTATACGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO:39) >D0M21-41

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT .CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGCGATGTATAGTATGAAGTGGGTCCGCCAGG ctccagggaagggtctagagtgggtctcatcgatttcgaatgctggtgatattacatac

TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCT

GTATCTGCAAATGAACAGeCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGGAAT cgtttaggtctcgttattttgactactggggtcagggaaccctggtcaccgtctcgagc (SEQ ID NO:40) >D0M21-42

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGATGATTATCTTATGGGGTGGGTCCGÇCAGG :

CTCCAGGGAAGGGTCTGGAGTGGGTGTCACTGATTCGTATGAGGGGTTCTGTTACATAC

TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAAGACGCT

GTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAC

ATTCTCTTACTACTAATCTTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCG AGC (SEQ ID NO:41) >DOM21-43 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGGTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCeTGCGTCT:

ÇTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTACTGATTATATGATGGCTTGGGCCCGCCAGG

CTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAATTATTGGGACTACTGGTACGTGGACATAC tacgcagactccgtgaagggccggttcaccatctcccgcgacaattccaagaacacgCt GTATCTGCÃAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAACTAATGCGTATGAGAGTGAGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGAGC (SEQ ID NO:42) >DOM21-44 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGCGCGGTATACTATGGTGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAGCTATTCATTTTGATGGTCGGACTACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAATAGCCTGCGTGCGGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAAATGAGTGGGCGTCTCTTAAGCATTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO:43) >DOM21-45

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT

CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGAGGATTATATGATGGGTTGGGTCCGCCAGG ctccagggaagggtctagagtgggtctcatttattaatctgcctggtggtcgtacatac

TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCT

GTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAC agactcatgggctgactggttattttgactactggggtcagggaaccctggtcaccgtc TCGAGC (SEQ ID NO :44) >D0M21-4 6

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT

CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGGTTTGTATGGTATGGCTTGGGCCCGCCAGG CTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCATÇGATTGGGATGCATGGTGATAÇTACATAG; TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACGATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCT ,.

GTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAG

TTTGTGGGGCTACGTATTGTAATTTTGÁCTACTGGGGTCAGGGAÁCCCTGGTCACCGTC TCGAGC. (SEQ ID NO:45) >DOM21-47 GAGGTGCAGCTGTTGG AGTCTGGGGGAGG CTTGGTACAG CCTGGGGGGTCC CTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGGTAAGTATGTTATGGCTTGGGTCCGCÇAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAATTATTGATTCCTTGGGTTCTACTACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGGGGGTTTGTTGGTTCATTATGATTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO:46) >D0M21-4 8 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGAGGTGTATGGTATGTCTTGGGCCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCATTGATTGATGCGGGTGGTCGGAATACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTÁTATTACTGTGCGAAATCGACGACGCGTGCTTATAGTGATTATTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCÀCCGTCTCGAGC (SEQ ID NO:47) >D0M21-4 9 gaggtgcagctgttggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgcgtct CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGAGAATTATGATATGCATTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAGQGATTACTACGCATGGTAGGCGTACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAAGTGATAATTTGAATATGAATGTGGATTTTGACTACTGGGGTCAGGGÁACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO:48) >DOM21-50

GAGGTG CAGCTGTTGGAGT CTGGGGGAGGCTTGGTACAGC CTGGGGGGTC CCTGCGTCT ctcctgtgcagcctccggattcacctttattaagtatgatatgtgttgggcccgccagg CTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCATGTATTGAGTCTÀGTGGTGAGAATACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACÇGCGGTATÀTTACTGTGCGAAATGTCTGAATGATAGTTGTAATGTTCATTTTGACTACTGGGGTCAGGGAÁCCCTGGTCAÇG,GTCTCGAGC (SEQ ID NO:49) >DOM21-51 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT .

CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGGTAATTATAATATGGGGTGGGTCCGCGAGG

CTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAGATATTGGTCGTTATGGTAGGGTTACATAC

TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCT

GTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGATACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAA

CTCAGCGTATGGTTAATCCGTCGCCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAAGCCTGGTCACC GTCTCGAGC (SEQ ID. NO: 50) >DOM21-52 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTGCAGCTTCCGGATTCACCTTTGTTAGTTATAGTATGGGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAATTATTTCGGGGCAGGGTACTGTTACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCOGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAG C CTGCGTGCCGAGGACAC CGCGGTATATTACTGTGCGAAATCGCCGATGGTTTTTGCTTTGGATGGGAGGTCTTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO:51) >D0M21-53 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCTCTCCTGTACAGCCTCCGGATTCACCTTTTCTGAGTATAGTATGGGGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGTCTAGAGTGGGTCTCAAGTATTACGCCTGTTGGTGTTTTTACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCCGAGGACACCGCGGTATATTACTGTGCGAAAGGGAGGCCTGGGCCGCATGGTTGGTCTTTTCGGTTTGACTACTGGGGTCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO:52) >D0M21-54

GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGCGTCT CTCCTGTGCAGCCTCCGGATTCACCTTTGGGCAGTATATGATGGGTTGGGTCCGCCAGG. ctccagggaagggtCtAgagtgggtctcaactattgataagtcgggttatagtacatac

TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCCGCGACAATTCCAAGAACACGCT

GTATCTGCAAATGAÃCAGCCTGCGTGCCGAGGACACGGCGGTATATTACTGTGCGAAAA gtgggattgattcgcggggtctgatgactaagtttgactactggggtcagggaaccctg GTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO:53) >DOM21-55 gaggtgcagctgttggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgcgtctctcctgtgcagcctccggattcacctttgctcgttatcgtatggcgtgggtcggccaggctccagggaagggtctagagtgggtctcatctattctgagtgatggtgcggttacatactacgcagactccgtgaagggccggttcaccatctcccgcgacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgccgAggacaccgcggtatattactgtgcgaaacctggggggaatgcgtggtctactcgggttacttttgactactggggtcagggaaccctgGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO:54) >D0M21-5 6 gaggtgcagctgttggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgcgtct ctcctgtgcagcctccggattcaccttttttacgtatacnatggcttgggtccgccagg ctccagggaagggtctagagtgggtctcatctattacgccgcttggttataatacatac tacgcagactccgtgaagggccggttcaccatctcccgcgacaattccaagaacacgct gtatctgcaaatgaacagcctgcgtgccgaggacaccgcggtatattactgtgcgaaac cgtcggatgtgaaggtgtctccgctgccgagttttgactactggggtcggggaaccctg GTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO:55} >D0M21-57 gaggtgcagctgttggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgcgtct ctcctgtgcagcctccggattcacctttactatgtatggtatgcattgggtccgccagg ctccagggaagggtctagagtgggtctcatcgatttctgagtatggtctttctacatac tacgcagattccgtgaagggccggttcaccatctcccgcgacaattccaagAacacgct gtatctgcaaatgaacagcctgcgtgccgaggacaccgcggtatattactgtgcgaaag ggtctatgaggcgggtgtttagtagttcggatacttttgactactggggtcagggaacc CTGGTCACCGTCTCGAGC (SEQ ID NO:56) >DOM21-58

GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACCGTÕTCAC

CATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAATATAGGTGATCGGTTACATTGGTACCAGCAGAAAC

CAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATCGTATTTCCCGTTTGCAAAGTGGGGTCCCA tcacgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagtctgca ACCTGAAGATTTTGCTACGTACTACTGTCAACAGTTTGGGCTGTATCCTACTACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGG (SEQ ID NO:57) DOM21-4 EVQLLESGGGIjVQPGGSLFXSCAASGFTFSRYHMAWVRQAPGKGLEWVSVIDSIjGLQTYYADSVKGRFTISRDNSKHTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAEYGGAFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:401) DOM21-20 EVQLLESGGGLVQ PGGSLRLS CAASGFTFPAY SMI WVRQAPGKGLEWVST IS PLGY STYYAD SVKGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYY CAEQTAYLNRATEHFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:402) D0M21-1 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDAYSMIWVRQAPGKGLEWVSTITPQGDRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAQAGWSFDYWGQGTL VTVSS(SEQ ID NO:403) DOM21-2 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVDYEMAWVRQAPGKGLEWVSTISNDGAATYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDDAAFDYWGQGALVTVSS(SEQ ID NO :4 04) DOM21-3 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGAYSMGWARQAPGKGLEWVSWITGNGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKAEEPFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:405) DOM21-4 EVQIXESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYHMAWVRQAPGKGLEWVSVIDSLGLQTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAEYGGAFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:406) DOM21-5 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTHYSMGWVRQAPGKGLEWVSHITPDGLITYYAD SVKGRFT IS RDNS KNTL YLQMNS LRAEDTAVYYCAKGRLVDFD YWGQGTLVTVS S(SEQ ID NO :407) DOM21-6 EVQLLE S GGGLVQ PGGS LRLS CAAS GFT FENYGMAWVRQAPGKGLE WVS NIGRAGS VT YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVQSWRTFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:408) DOM21-7 EVQLLESGGGLVQPGGS LRLS CAASG FT FPAY SMGWVRQAPE KGLE WVS Y ÍDGRGAETYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKIDTLISEFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:409) DOM21-8 EVQLLESGGGLVQPGGS LRLS CAASGFTFPNYTMWWVRQAPGKGLEWVS SISGTGHTT Y.YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKFGPNNPMFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:410) DOM21-9 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFASYDMGWVRQAPGKGLEWVSAISADGTFTYYADSVKGRFTISRDNS KNTL YLQMNSLRAEDTAVY Y CAKS S FDKYNFD YWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:411) DOM21-10 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFAKYTMWWVRQAPGKGLEWVSSIDPVGNLTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKRGPTSSNFD YWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:412) DOM21-11 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFSEYGMKWVRQAPGKGLEWVSTIDNVGSVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKTTPVLLPLFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:413) D0M21-12 evqllesggglvqpggslrlscaAsgftfdsynmgwvrqapgkglewvsaiaangrvty yadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycakmtnmaygsfdywgqgtlvtv SS (SEQ ID NO:414) DOM21-13 evqllesggglvqpggslrlscaasgftfdlysmawvrqapgkglewvshidragmity YÁDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVSNAVNMQFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:415) DOM21-14 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFAKYTMWWVRQAPGKGLEWVSSIDPVGNLTYYADSVKGRFTTSRDNSKNTLYLQMNS LRAEDTAVYY CAKRHRPSTQD FDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:416) DOM21-15 evqllesggglvqpggslrlscaasgftfpdykmgwvrqapgkglewvswidkggiity YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKMFPKFRPAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:417) DOM21-16 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFÈDYGMGWVRQAPGKGLEWVSHINRSGLVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVLNAPN.FKFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:418) DOM21-17 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRYAMGWVRQAPGKGLEWVSWIDGNGIiVTYYADS VKGRFTISRDNS KNTLYLQMNS LRAEDTAVYYCAKRTRSHSDSGWAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO :419) DOM21-19 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGNYNMGWVRQAPGKGL.EWVSGITKGGRVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSUiAEDTAVYYCAKLGPSRMLNEPLFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:420) DOM21-20 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPAYSMIWVRQAFGKGLEWVSTISPLGYSTYYADSVKGR FTIS RDNSKNTL YLQMN S LRAEDTAVYY CAEQTAYLNRAT EH FD YW GQGTLVTVSS (SEQ ID NO:421) DOM21-21 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSKYDMAWVRQAPGKGL.EWVSSIYAIGGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYIiQMNSLRAEDTAVYYCAKLKSGMQTRLNSFDYVJGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:422) DOM21-22 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFELYQMGWVRQAFGKGLEWVSTIMPSGNLTYYADSVKGRFTI SRDNS KNTLYLQMNSLRÁEDTAVYY CAKMWSLNLGFHAAFD YWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:423) D0M21-23 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFGQYGMGWVRQAPGKGLEWVSGIS PSGNYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGNGSLPPRGSIFDYWGQGTLVTVSS {SEO ID NO:424) DOM21-24 evqllesggglvqpggslrlscaasgftfgnynmgwvrqapgkglewvsgitkggrvty YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLGPSRMLNEPLFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:425) DOM21-25 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFGTYYMGWÂRQAPGKGLEWVS SIGANGAPTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKIRSLNRWAEPVFDYWGQGTLVTVSS {SEQ ID NO :426) DOM21-26 EVQLLESGGGLVQFGGSLRLSCAASGFTFADYSMYWVRQAPGKGLEWVSQISPAGSFTYYADS VKGRFTISRDNS KNTLYLQMN S LRAEDTAVYY CAKDSKS FD YWGQGTLVTVS S(SEQ ID NO:427) DOM21-40 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKTYTMRWVRQAPGKGLEWVSTINSSGTLTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSSSYTFDYWGQGTLVTVSS{SEQ ID NO:428) DOM21-41 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFAMYSMKWVRQAPGKGLEWVSSISNAGDITYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAyYYCAESFRSRYFDYWGQGTLVTVSS{SEQ ID NO:429) DOM21-42 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYLMGWVRQAPGKGLEWVSLIRMRGSVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYIiQMNSLRAEDTAVYYCAKHSLTTNLFD YWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:430) DOM21-43 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFTDYMMAWARQAPGKGLEWVSIIGTTGTWTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKTNAYESEFD YWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:431) DOM21-44 evqllesggglvqpggslrlscaasgftfarytmvwvrqapgkglewvsaihfdgrtty YAD S VKGRFTIS RDN S KNTLYLQMNSLRAED TAVYYCAKNEWAS LKHFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 432) DOM21-45 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFEDYMMGWVRQAPGKGLEWVSFINLPGGRTYYAD SVKGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAV YYCAKQTHGLTG YFDYW GQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 433) DOM21-46 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGLYGMAWARQAPGKGIJ2WVSSIGMHGDTTYYAD £ VKGRFT ISRDNS BOSITLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVCGATYCNFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO.:434) DOM21-47 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGKYVMAWVRQAPGKGLEWSIIDSLGSTTYΥΑΌΕνκσΕΓΤΙΕΗΓΝβΚΝΤΙΥΙ,ΟΜΝΒΙιΕΑΕηΤΑνΥΥΟΑΚσΟΕΕνΗΥϋΡΡΥΝσςίσΤίΛη'ν .SS (SEQ ID NO:435) DOM21-48

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFEVYGMSWARQAPGKGLEWVSLIDAGGRNTYYADS VKGRFT I SRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSTTRAYSDYFDYWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO:436) DOM21-49 EVQLLESGGGLVQPGGSIiRLSCAASGFTFENYDMHWVRQAPGKGLEWVSGITTHGRRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSDNLNMNVDFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:437) DOM21-50 EVQLLESGGGLVQPGGS LRLS CAASGFTFIKYDMCWARQAPGKGLEWVSCIESSGQNT YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKCLNDSCNVHFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:438) DOM21-51 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGNYNMGWVRQAPGKGLEWVSDIGRYGRVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKTQRMVNPSPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:439) DOM21-52 EVQLL·ESGGGL·VQPGGSLRL·SCAASGFTFVS YSMGWVRQAPGKGLEWVSIISGQGTVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPMVFALDGRSFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:440) DOM21-53 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSEYSMGWVRQAPGKGLEWVSSITPVGVFTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSIiRAEDTAVYYCAKGRPGPHGWSFRFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:441) DOM21-54 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGQYMMGWVRQAPGKGLEWVSTIDKSGYSTYΥΑϋ3νΚΟΡΡΤΐεΕΠΝ3ΚΝΊΊ.ΥΙί0ΜΝ^ΚΑΕΟΤΑνΥΥ0ΑΚ30Ι03ΗσΐΛ1ΤΚΡΟΥΝΟ0σ,Π-VTVSS (SEQ ID NO:442) DOM21-55 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFARYRMAWVRQAPGKGLEWVSSILSDGAVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKPGGNAWSTRVTFDYWGQGTL ,VTVSS (SEQ ID NO:443) DOM21-57 evqllesggglvqpgGslrlscaasgftftmygmhwvrqapgkglewvssisqyglsty YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGSMRRVFSSSDTFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:444) DOM21-59 EVQLLESGGGLVQPGGSIiRLSCAASGFTFDSYDMNWVRQAPGKGLEWVSQISADGHFTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSRSSFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:445) DOM21-60 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYMMGWVRQAPGKGLEWVSRIDSHGNRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHMTGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:446) DOM21-61 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFREYMMGWVRQAPGKGLEWVSRINGVGNSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHQVGFDYWGQGTL VTVSS(SEQ ID NO:447) DOM21-62 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYMMGWVRQAPGKGLEWVSRITSEGSHTYYADSVKGR FTISRDNS KNTLYLQMNS LRAEDTAVYYCAKHTSG FDYWGQGTLVTVSS<SEQ ID NO:448) DOM21-63 EVQLLESGGGLVQPGGS LRLS CAAS GFTFGRYMMGWVRQAPGKGLE WVSRIS GPGTVTYYADS VKGR FT ISRDN S KNTLYLQMNS LRAEDTAVYY CAKHDTGFD YWGQGTLVTVSS{SEQ ID NO:449) DOM21-64 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMIWVRQAPGKGLEWVSEISPYGNHTYYADS VKGRFTISRDNS KNTL YLQMNSLRAEDTAVYY GAKPDRRFD YWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:450) DOM21-65 EVQLLESGGGLVQPGGS LRLS CAASGFTFTSYGMQWVRQAPGKGLEWVSSISTDGMVTYYADS VKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLGVNFD YWGQGTLVTVSS{SEQ ID NO:451) DOM21-66 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTPGDYMMGWVRQAPGKGLEWVSIIRVPGSTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKQKGDEFD YWGQGTL VTVSS(SEQ ID NO :452) DOM21-67 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFILYDMQWVRQAPGKGLEWVSRISANGHDTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGPHYLFD YWGQGTL VTVSS[SEQ ID NO :453) DOM21-68 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTKYFMGWVRQAPGKGLEWVSLIDPRGPHTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKQLGEEFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:454) DOM21-18 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTSLNWYQQKPGKAPKLLTYQASLLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLALRPMTFGQGTKVEIKR (SEQ IDNO:455) DOM21-28 DIQMTQS PS Ξ LSASVGDRVT ITCRASQSISHSLVWYQQKPGKAPKLLIYWASLLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTlSSLQPEDFATYYCQCJOíTTPFTFGQGTKVEIKR (SEQ IDNO :456) DOM21-18 DIQMTQS PSSLSASVGDRVTiTCRASQYIGTSLNWYQQKPGKAPKL·LTYQASIiIiQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLALRPMTFGQGTKVEIKR (SEQ IDNO:457) DOM21-27 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQS IGTGLRWYQQKPGKAPMLLIYRASILQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTTLQPFTFSQGTKVEIKR (SEQ IDNO:458) DOM21-28 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQS ISHSLVWYQQKPGKAPKLLIYWASLLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGMTTPFTFGQGTKVEIKR (SEQ IDNO:459) DOM21-58

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNIGDRLHWYQQKPGKAPKLLIYRISRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFGLYPTTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO :460) DOM21-30 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSYDMNWVRQAPGKGLEWVSQISADGHFTYYAD S VKGRFTISRDNS KNTLYLQMNS LRAEDTAVYYC ΑΚΞ RS S FD YWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:461) DOM21-31 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRDYMMGWVRQAPGKGLEWVSRIDSHGNRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHMTGFD YWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:462) DOM21-32 EVQLLES GGGLVQPGGS LRLSCAAS GFTFREYMMGWVRQAPGKGLEWVS RINGVGNSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHQVGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:463) DOM21-33 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYMMGWVRQAPGKGLEWVSRITSEGSHTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKHTSGFDYWGQGTLVTVSS . (SEQ ID NO:464) DOM21-34 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGRYMMGWVRQAPGKGLEWVSRISGPGTVTYYADSVKGRFTISRDN S KNTLYLQMNSLRAEDTAVYY CAKHDTGFDYWGQGTLVTVS S(SEQ ID NO:465) DOM21-35 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMIWVRQAPGKGLEWVSEISPYGNHTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKPDRRFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:466} DOM21-36 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSYGMQWVRQAPGKGLEWVSSISTDGMVTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKLGVNFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:467) DOM21-37 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGDYMMGWVRQAPGKGLEWVSIIRVPGSTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKQKGDEFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:468) DOM21-38 EVQLLÈSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFILYDMQWVRQAPGKGLEWVSRISANGHDTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGPHYLFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:469) DOM21-39 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTKYFMGWVRQAPGKGLEWVSLIDPRGPHTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKQLGEEFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:470) . DOM21-56 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFTYXMAWVRQAPGKGLEWVSSITPLGYNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKPSDVKVSPLPSFDYWGRGTLVTVSS (SEQ ID NO:471)

Os dAbs VH e VK seguintes adicionais foram preparados,isolados e caracterizados. As sequências de aminoácidos de vários dAbs são estabelecidas abaixo, com as regiões CDR1, CDR2e CDR3 para vários dAbs em fonte negrita. As sequências deaminoácidos de CDR1, CDR2 e CDR3 de vários dAbs também sãoseparadamente estabelecidas abaixo.dAbs VK: lh-239-850 (SEQ ID NO:58)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTI TCRASRPrWPFLEWYQQKPGKAPKIjLIYFTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVSMPATFSQGTKVEIKR lh-35 (SEQ ID NO:59)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGSALSWYQQKPGKAPKLLIYRASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLT X S SLQPEDFATYYCQQLAIRPFT FGQGTKVEIKR lh-36 (SEQ ID NO:60)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRDIAU5LJ.WYQQKPGKAPKLLIKGWSGLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGWGRPVTFGQGTKVEIKR lh-79 (SEQ ID NO:61)

DIQMTQS PSSLS AS VGDRVTITCRASQPIGH SIAWYQQKPGKAPKLL·! YWASTLQSGVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFTFGQGTKVEIKR lh-80 (SEQ ID NO:62)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQRIGSNIAWYQQKPGKAPKLLXYWASI.LQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRSAPFTFGQGTKVEIKR lh-83 (SEQ ID NO:63)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIGHSLVWYQQKPGKAPKLLIYWASLLQSGVSSRFSGSGSGTD FTLTIS SLQPEDFATYYCQQSRAAPFTFGQGTKVEIKR lh-108 (SEQ ID NO:64)

DIQMTQSPS SLSAS VGDRVTITCRASQYI GTÂIiNWYQQKPGKAPKLL IYFRSHLQSGVPSRFSGSGSGTDFTI-iTISSLQPEDFATYY CQQIAI.TPYTFGQGTKVE ÍKR lh-203 (SEQ ID NO:65)

DlQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGSVIAVíYQQKPGKAPKLLIYFSiSlLQSGyP.

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQALRSPFTFGQGTKVEIKR lh-207 (SEQ ID NO:66)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTSLAWYQQKPGKAPKLLIYHSSGLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTALRPFTFGQGTKVETKR lh-238 (SEQ ID NO:67)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQHINASLGWYQQKPGKAPKLIjIYWASQLQSGVPSRFSGSGSGTD FTLTISS LO P ED FATYY CQQMVRT PFT FGQGTKVEIKR lh-239 (SEQ ID NO:68)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTXSSLQPEDFATYYCQQNATNPATFGQGTKVEIKR lh-18-1 (SEQ ID NO :69)

DIQMTQS PSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTSLNWYQQKFGKAPKLLTYQAS FLQS GVPSRFSGSGSGTD FTLTISSLQPEDFATYYCQQLAIiRPMTFGQGTKVEIKR lh-18-2 (SEQ ID NO:70)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTSLNWYQQKPGKAPKLLTYQASLLQSGVP

SRFSGSGYGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLALRPMTFGQGTKVEIKR lh-18-3 (SEQ ID NO:71)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTSLNWYQQKPGKAPKLLTYRASLLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLALRPMTFGQGTKVEIKR lh-18-4 (SEQ ID NO:72)

DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTSLNWYQQKPGKAPKLLAYQASLLQSGVPS RFS GS GY GTDFTLT X SSLQPEDFATYYCQQLALRPMTFGQGTKVÉI KR lh-18-5 (SEQ ID NO :73)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTSLNWYQQKPGKAPKLLTYQASLLQSGVPSRFS GSGSGTDFTLTISSLQPED FATYYCQQLAMRPMTFGQGTKVEIKW lh-18-6 (SEQ ID NO:74)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTSL·NWYQQKPGKAPK1.LIYQASLLQSGVP

SRFSGSGYGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLALRPMTFGQGTKVEIKR lh-28-1 (SEQ ID NO :75)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISHSLVWYQQKPGKAPKLL·IYWASLLQSGVP ΞΡΡβαΒσΕατορτΕτίΒβΕΟΡΕΟΡΑΤγγοοοοΜβτρρτροοατκνΕΐιαϊ lh-28-2 (SEQ ID NO:76)

DIQMTQSPSSLSÀSVGDRVTITCRASQSXSHSLVWYQQKPGKAPKLLIYWASLLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEbFATYYCQQGMTAPFTFGQGTKyEIKR lh-31 (SEQ ID NO :77)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIGYSLAWYQQKPGKAPKLLIYWVSSLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTQRTPFTFGQGTKVEIKR lh-32 (SEQ ID NO:78)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNIGHGIÁWYQQKPGKAPKLLIYWVSLLQSGVP

SRPSGSGSGTDFTLTXSSLQPEDFATYYCQQTLSKPFTFGOGTKVEIKR lh-33 (SEQ ID NO :79)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSNIHNRLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCRQWIQPPWTFGQGTKVEIKR lh-34 (SEQ ID NO:80)

DIQMTQS PS SLSASVGDRVTITCRASQYIGTSLAWYQQKPGKAPKLLIYHS SGLQSGVPLRFSGSGSGTDFTLTISSI1QPEDFATYYCQQTAI1RPFTFGQGTKVEIKR lh-35 (SEQ ID NO :81)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGSALSWYQQKPGKAPKLLIYRASNLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLAIRPFTFGQGTKVEIKR lh-35-15 (SEQ ID NO:82) ϋΙΟΜΤΟ3Ρ33Ι,3Α3νοηΡντΐΤΟΡΑ3ς)Υΐσ3ΑΙ,0&ΓΥΙίΟΚΡΟΚΑΡΚΙ,ΕΙΥΚΑ3ΝΙ/Ο3σνΡ

SRFSGSGYGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLAIRPFTFGQGTKVEIKR lh-35-2 (SEQ ID NO:83)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGSALGWYQQKPGKAPKLLIYRASHLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLAXRPFTPGQGTKVEIKR lh-35-5 (SEQ ID NO:84)

PIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCÍLASQYIGSAISWYQQKPGRAPíCLLIYRASYLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEAIRPFTFGQGTKVGIKR lh-35-7 (SEQ ID NO:85) .ΡΙΟΜΤΟεΡΒΞΧ,ΞΑενσΠΡνΤΙΤσΕΑΒΟΥΐσεΑΙΧΪΝΥΟΟΚΡσΚΑΡΚΕΧΙΥΡΑΒΝΧΟΒανΡ

SRFSGSGYGTGFTLTISSLQPEDFATYYCQQLAIRPFTFGQGTKVEIKR lh-35-9 (SEQ ID NO:86)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGSALGWYQQKPGKAPKLLIYRASNMQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSL·QPEpFATYYCQQLAIRPFTFGQGTKVEIKR lh-36 (SEQ ID NO :87)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRDIALDLLWYQQKPGKAPKLLIKGWSGLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGWGRPVTFGQGTKVEIKR lh-36-1 (SEQ ID NO:88)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRDIALDILWYQQKPGKAPKLLIKGWSGIjQSGVP srfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycargwgrpvtfgqgtkveikr lh-36-2 (SEQ ID NO:89)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRDIALDILWYQQKPGKAPKLLIKGWSGLQSEVP

SRPSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAKGWGRPVTFGQGTKVEIKR lh-36-3 (SEQ ID NO:90)

DIQMTQS PSSLSASVGDKVTITCRASRD IALDLMWYQQKPGKAPKLIiIKGWSGLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGWGRPVTFGQGTKVEIKR lh-36-4 (SEQ ID NO:92)

DIQMTQSPSSLSASVGDEVTITCRASRDIALDLSWYQHKPGKAPKLIjIKGWSGLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDFATYY CAQGWGRPVTFGQGTKVE XKR lh-36-5 (SEQ ID NO:92)

DIQMTQS PSSLSASVGDRVTITCRASRDIALDLSWYQQKPGRAPKLLIKGWSGLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAQGWGRPETFGQGTKVEIKR lh-36-6 (SEQ ID NO:93)

DrQMTQSPSSLS&SVGDRVTITCI^RDIALDl^WYQLKPGKAPKLLIKGWSGLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCAQGWGRPVTFGQGTKVEIKR lh-36-7 (SEQ ID NO:94)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRDIALDL·L·WYQQKPGKAPKLLIKGWSGLQSGVPSRFSG SGS GTD FTLTISSLQPEDFATYYCAQGWGRPATFGQGTKVEIKR lh-38 (SEQ ID NO:95)

DIQMTQSPSSIiSASVGDRVTITCRASQPIGSVLAWYQQKPGKAPKLLIYFSSILQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISGLQPEDFATYYCQQALRS PFTFGQGTKVEIKR lh-39 (SEQ ID NO:96)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTALHWYQQKPGKAPRL·L·IYL·SSNLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSALNPYTFGQGTKVEIKR lh-69 (SEQ ID NO:97)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQKIGTGLRWYQQKPGKAPKLLIYRASVLQSGVP ΞΗΡεαβΟβΟΤΟΡΤΕΤΙΞΞΕΟΡΕΟΡΑΤΥΥΟΟΟΤΑΡΡΡΥΤΡσΟΟΤΚνΕΙΚβ lh-70 (SEQ ID NO:98) ϋΙ0ΜΤα5Ρ83Ι13Α3ναθΕνΤΙΤΟΕΑ303ΐσταυ«ΑΥ00ΚΡβΚΑΡΜΙΧΙΥΕΑ3ΙΐΧί3θνΡ

SRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTWYRPYTFGQGTKVEIKR lh-71 (SEQ ID NO:99)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRDIGHMLNWYQQKPGKAPKLLIWFGSVLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVQGRLRPPTFGQGTKVEIKR lh-72 (SEQ ID NO:100)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRSINHWLDWYQQKPGKAPTIiLISGVSWLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCCQPGFRPCTFGQGTKVEIKR lh-73 (SEQ ID NO:101)

DIQMTQSBSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTQLSWYQQKPGKAPKLLIYRGSLLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSIjQPEDFATYYCQQTALSPYTFGQGTICVEIKR lh-74 (SEQ ID NO :102)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGGALSWYQQKPGKAFKLLIYRASR]jQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVALVPYTFGQGTKVEIKR lh-75 (SEQ ID-NO:103)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTRI^imXJKPGKApKLLIYNASFLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLALSPLTFGQGTKVEIKR lh-76 (SEQ ID NO:104)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTRLVWYQQKPGKAPKLLIYQSSLIiQSGVP

SRFRGSGSGTDFTLTISSLQPEDSATYYCQQTALVPYTFGQGTKVEIKR lh-77 (SEQ ID NO :105)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYPFLEWYQQKPGKAPRLLIYFTSRLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSASMPITFGQGTKVEIKR lh-78 (SEQ ID NO :10 6)

DIQMTQS PS SLSASVGDRVT XTCRASQNIGHMLAWYQQKPGKAPKLL·! YWGSLLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQARAAPFTFGQGTKVEIKR lh-79 (SEQ ID NO :107)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFTFGQGTKVEIKR lh-79-1 (SEQ ID NO:108)

DIQMTQSPS SLS AS VGDRVTITCRASQPIGHS FGWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVPTRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFTFGQGTKVEIKR lh-79-10 (SEQ ID NO:109)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSLGWYQQKPGKAPKLLFYWASTLQSGVPS RFSGS GS GTD FTLTISS LQP ED FAT YY CQQMLRTP FTFGQGTKVEIKR lh-79-11 (SEQ ID NO:110)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSFGWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVPSRFS GSGS GTD FTLTIS S LQPEDLATYYCQQMLRTP FTFGHGTKVEIKR lh-79-15 (SEQ ID NO:lll) diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqpighslgwyqqkpgkapklliywastlqsgvpSRFSGSGSGTDFTITISSLQPBDFATYYCQQMLRTPFTPGQGTKVEIKR ... lh-79-1505 (SEQ ID N0:112)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWGSWLQSGVP

SRFSGSGSGTOFTLTISSLQPEDFATYYCQQMIJITPFTFGQGTKVEIKR lh-79-1512 (SEQ ID N0:113) DIQMTQS PSSLSAS VGDRVTITCRASQPIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASVLLHGVPSRFSGSGSGTPFTLTISSLQPS5FATYYCQQMLRTPFTFGQGTKVEIKR : lh-79-1519 (SEQ ID N0:114)

DIQMTQS PSSLSASVGDRVTI TCRASQPIGHSIjGWYQQKPGKAPKLLIYWAS LLLDGVPSRFSG5GSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFTFGQGTKVEIKR lh-79-1520 (SEQ ID N0:115)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVAITCRASQPIGHSLGWYEQKPGKAPKLLXYWSSVLISGVPSRFS GSGSGTDFTLTISS LQPEDFAT YY CQQMLRTPFTFGQGTKVEIKR lh-79-16 (SEQ ID N0:116)

D1QMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSFAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQMLRTPFTFGQGTKVEIKR lh-7 9-17 (SEQ ID N0:117)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVPS RFSGSGS GTD FTLTIS S LQPEDFATY Y CQQMLRTP FAFGQGTKVEIKR lh-79-18 (SEQ ID N0:118)

DIQMTQSSSSLSASVGDRVSXTCRASQPIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPADSATYYCQQMLRTPFTFGQGTKVEIKR lh-79-19 (SEQ ID N0:119)

DIQMTQSPSSRSASVGDRVTXTCRASQPIGHSLGWYQQKPGKAPKLiLXYWASTLiQSGVPSRFS GSGSGTD FTLT IS S LQPED FATY YCQQMLRTP FTFGQGTKVEIKR lh-79-2 (SEQ ID NO:120)

DTQMTQS PS SLSASVGDRVTITCRASRPIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASMLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFTFGQGTKVEIKR lh-79-20 (SEQ ID N0:121)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTVTCRASÕPIGHSLAWYQQKPGKAPKL·LIΫWASMLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTIsjSLQPEDFATYYCQQMLRTPFTFGQGTKVEIKR lh-79-21 (SEQ ID NO:122)

DIQMTQS PSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHS FAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVP :SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFTFGQGTKVEIKR lh-79-22 (SEQ ID NO:123)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSLAWYQQKPGKAPKLLlYWASMLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTiSSLQPEDFATYYCQQMLRTPFSFGQGTKVETKR lh-79-23 (SEQ ID NO:124)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSFAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-24 (SEQ ID NO:125)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVPS RFSGSGSGTDFTLTIS SLQPEDFATYY CQQMLRTP FAFGQGTKVEIKR lh-79-25 (SEQ ID NO:126)

DIQMTQS PS SLSASVGDRVTITCRASQPIGHSFAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTXS SLQPEDFATYY CQQMLRTPFAFGQGTKVEIKR lh-79-26 (SEQ ID NO:127)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASMLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFSFGQGTKVEIKR lh-79-27 (SEQ ID NO:128)

DIQMTQS PS SLSASVGDRVTITCRASQPIGHSFAWYQQKPGKAPELLIYWASMLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFSFGQGTKVEIFCR lh-79-28 (SEQ ID NO:129)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASMLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-29 (SEQ ID NO:130)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITGRASQPIGHSLGWYQQKPGKAPKLIilYWASMLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFAFGQGTKVEÍKR lh-79-3 (SEQ ID N0:131)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTXTCRASQPIGHSLGVJYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTIS SLRPÈDFATYYCQQMLRTPFTFGQGTKVE IKR lh-79-30 (SEQ ID NO:132)

DIQMTQS PSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSFGWYQQKPGKAPKLLIYWASMLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFSFGQGTKVEIKR lh-79-31 (SEQ ID NO:133)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSFGWYQQKPGKAPKLLIYWASMLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTÍSSLQPEDFATYYCQQMLRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-32 (SEQ ID NO:134)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHS FGWYQQKPGKAPKLLlYWASMLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFAFGQGTKVEIKR lh-79-4 (SEQ ID NO:135) diqmtqs psslsasvgdrvtitcrasqpighslgwyqqkpgkaprlliywastlqsgvp

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYY CQQMLRTP FTFGQGTKVEIKR lh-79-5 (SEQ ID NO:136)

DIQMTQS PS SLSASVGDRVTITCRASQP IGHS LGWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFTFGQGTKVENKR lh-79-6 (SEQ ID NO:137)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSFAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQREDFATYYCQQMLRTPFTFGQGTKVEIKR lh-79-7 (SEQ ID NO:138)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSLGWYQQKPGKAPKLLTYWASTLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFTFGQGTKVEIKR lh-79-8 (SEQ ID NO:139)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-801 (SEQ ID NO:140)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWGSDLYKGVP

SRFSGSGSGTDFTLtisSLQPEDFATYYCQQMLRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-802 (SEQ ID NO:141)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASTPIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-803 (SEQ ID NO:142)

DIQMTQS PS SLSASVGDRVTITCRASQSIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMIjRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-804 (SEQ ID NO:143)

DIQMTQS PSSLSASVGDRVTITCRASKPISHSLGWYQQKPGKAPKLLI YWASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-805 (SEQ ID NO:144)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQAIDHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-806 (SEQ ID NO:145)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASMLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFMFGQGTKVEI KR lh-79-807 (SEQ ID NO:146)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHTLGWYQQKPGKAPKLLIYWASDLIRGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-808 (SEQ ID NO:147)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHALGWYQQKPGKAPRLLIYWASTLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTXSSLQPEDFATYYCQQMLRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-809 (SEQ ID NO:148)

PIQMTQSPSSLSASVGDRVTITGRASQAIGHSLGWYQQKPGKAPKLLVYWASTLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-810 (SEQ ID NO:149)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWGSDLSYGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYOQQMLRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-811 (SEQ ID NO:150)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRSIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVP srfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqmlrtpfmfgqgtkveikr lh-79-812 (SEQ ID NO:151)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSTIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVPSRFSGSGS GTDFTLTIS SLQPEDFATYYCQQMLRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-813 (SEQ ID NO:152)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMMRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-814 (SEQ ID NO:153)

DIQMTQS PS S LS AS VGDRVTITCRAS SRIGSSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASMLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMLRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-815 (SEQ ID NO:154)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRAIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTIS SLQPEDFATYY CQQMLRTPFMFGQGTKVEIKR lh-79-9 (SEQ ID NO:155)

DXQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGHSLGWYQQKPGKAPKLLIYWASTLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPADFATYYCQQMLRTPFTFGRGTKVEIKR lh-80 (SEQ ID NO:156)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQRIGSNLAWYQQKPGKAPKLLXYWASLLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRSAPFTFGQGTKVEIKR lh-80-1 (SEQ ID NO :157)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQRIGSNLAWYQQKPGRAPKLLIYWASLLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLIISSLQPEDFATYYCQQTRSAPFAFGQGTKVEIKR lh-80-10 (SEQ ID NO:158)

DLQMTQSPSSLSASVGDSVTltCRASQRIGSNlAWYQQKPGKAPKLLIYWASLLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTbTisSLQPEDFÁTYYCQQTRSAPFTFGQGTKVEIKR lh-80-11 (SEQ ID NO:159)

DFQOTQSPSSLSASVGDRVTITCRAGQRIGSm^WYQQKPGKAPKLLIYWASLLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRSAPFTFGQGTKVEIKR lh-80-12 (SEQ ID NO:160)

DIQMTQSPS SLSASVGDRVTITCRASQRIGSNLAWYQQKPGKAPKLLVYWASLLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRSAPFTFGQGTKVEIKR lh-80-2 (SEQ ID NO:161)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC3iASQRIGSHLAWYQQKPGKAPKLLIYWASLLQSGVPSRFSGSGSETD FTLTIS SLQPEDFATYY CQQTRS APFAFGQGTKVEIKR lh-80-3 (SEQ ID NO:162) ϋΙΟΜΤΟΞΡεδΙίΕΕΕίσΟΕνΤΙΤΟΕΑΕΟΕίσΕΝΙιΑνίΥΟΟΚΡσΚΑΡΚΙ^ΙΥνίΑΕΙ.ΙΐΟΝΟνΡ

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRSAPFTFGQGTKVEIKR lh-80-4 (SEQ ID NO:163)

DXQMIQSPSSLSASVGERVTIICQASORIGSNLAWYQQKPGKAPKLLIYWASLLQSGVPSRFSGSGSGSDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTRS APFTFGQGTKVEIKR lh-80-5 (SEQ ID NO:164)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQRIGSNLAWYQQKPGKAPKLLIYWASLLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTXNSLQPEDFATYYCQQTRSAPFTFGQGTKVEIKR lh-80-6 (SEQ ID NO:165)

DIQMTQSPSSLSÀSVGDRVTITCRASQGIGSWIiAWYQQKPGKAPKI.L·IYWASL·LQSGVPSRFSGSGSGTPFTLTISSLQPEDFATYYCQETRSAPFTFGQGTKVE IKR lh-80-7 (SEQ ID NO:166)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQRIGSNLAWYQQKPGKAPKLLIYWASLLQSGVP

SRFSGSGSGSDFTLTISSLQPEDFATYYCQETRSAPFTFGQGTKVÉIKR lh-80-8 (SEQ ID NO:167) ϋΙφΜΤς3Ρ33Χ3Α3ν&ΟΗνΤΙ,Κ3ΐΑ3<^ΐσ3ΝΙιΑίίΥ00ΚΡσΚΑΡΚΧΡΙΥΐϊΑ3ΧΙ,0ΞθνΡ

SRFSGSGSGTDFTLTISSIiQPÉDYATYYCQQTRSAPFTFGQGTKVEXKR lh-80-9 (SEQ ID NO :168)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQRIGSNIAWYQQKPGKAPKLLIYWASLIiQSGVP 'SRFSGSGSATDFTLTISSLRPEDFATYYCQQTRSAPFAFGQGTKVEIKR lh-81 (SEQ ID NO :16 9)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQEIDHGLAWYQQKPGKAPKLLIYVJASRLQSGVPS RFSGSGSGTDFTLTIS SLQPED FAT YYCQQWAAP FTFGQGTKVEIKR lh-82 (SEQ ID NO :17 0)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIGLNLLWYQQKPGKAPTLLIYWSSMLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTXSSLQPEDFATYYCQQGRMRPFTFGQGTKVEIKR lh-83 (SEQ ID NO :171)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIGHSLVWYQQKPGKAPKLLIYWASLLQSGVS

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSRAAPFTFGQGTKVEIKR lh-84 (SEQ ID NO :172)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIGKGLMWYQQKPGKAPKLLIYWASMLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSLRTPFTFGQGTEVEIKR lh-85 (SEQ ID NO:173)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTIT.CRASÔPIGASLL.WYQQKPGKAPRLLIYWGSLLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDLATYYCQQSLRTPFTFGQGTKVEIKR lh-86 (SEQ ID NO:174)

PIQMTOSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIGQSLVWYQQKPGKAPKLLIYWASMLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVMRRPFTFGQGTKVEIKR lh-87 (SEQ ID NO:17 5)

DIQMTQS PS S LSAS VGDRVTITCRASQSIGKS LAWYQQKPGKAPKLL X YWVS LLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIVSRPFTFGQGTKVEXKR lh-88 (SEQ ID NO :17 6)

DIQMTQSPSSL·SASVGDRVTÍTCRASQAISNGL·LWYQQKPGKAPKL·LIYWTSl·LQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVLRRPFTFGQGTKVEIKR lh-89 (SEQ ID NO :177)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIANâLVWYQQKPGKAPKLLIYWVSILQSGVPS RFSGSGSGTDFTLTIS SLQPEDFATYYCQQTIAAPFTFGQGTKVEIKR lh-90 (SEQ ID NO:178)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAfíQTIGHGLVWYQQKPGKAPKLLIYWSSHLQSGVPS RFSGSGSGTDFTLTI S S LQPEDFATYYCQQTLRTPFTFQQGTKVEIKR lh-107 (SEQ ID NO:179)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGNALAWYQQKPGKAPKLLIYRGSYLQSGVP

SRFSGSGSRTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTALRPLTPGQGTKVEIKR lh-108 (SEQ ID NO:180)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTALNWYQQKPGKAPKLLIYRRSHLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLOPEDFATYYCQQIALTPYTFGQGTKVEIKR lh-108-1 (SEQ ID NO:181)

DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQYIGTALNWYQQKPGKAPKLLIYRGSHLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIALTPYTFGQGTKVEIKR lh-108-10 (SEQ ID NO:182)

Dl QMTQS PSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTALNWYQQKPGKAPKLLIYRGSHLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIALTPYTFGQGTKVEIKR lh-108-11 (SEQ ID NO:183)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTALNWYQQKPGKAPKLLIYRGSHLLSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDLATYYCQQIALTPYTFGQGTKVEIKR lh-108-12 (SEQ ID NO:184)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTALNWYQQKPGEAPKLLIYRRSHLQSGVP

SRFSGSGSETDFTLTISSLQPEDFVTYYCQQIALTPYTFGQGTKVEIKR lh-108-2 (SEQ ID NO:185) DIQMTQSPSSLSASVGDEVTISCRASQYIGTALNWYQQKPGEAPKLLIYRRSHLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIALTPFTFGQGTKVEIKR . lh-108-3 (SEQ ID NO:186) DI QMTQS PTSLSASVGDRVIITCRASQYIGTALNWYQQKPGKAPKLLI YRGSHLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIALTPYTFGQGTKVEIKR. lh-108-4 (SEQ ID NO:187)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTALNWYQQKRGKAPELLIYRRSHLQSGVP

SRFSGSGYGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIALTPYTFSQGTKVEIKR lh-108-5 (SEQ ID NO:188)

DIQITQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTALNWYQQKPGKAPELLIYRGSHLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFVTYYCQQIALTPYTFGQGTKVEIKR lh-108-6 (SEQ ID NO:189)

DIQITQSPSSLSASVGDRVTFTCQASQYIGTALNWYQQKPGKAPKLLIYRGSHLQGGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQLEDFATYYCQQIALTPYTFGQGTKVEIKR lh-108-7 (SEQ ID NO:190)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQYIGTALNWYQQKPGKAPKLLIYRGSHLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIALTPYTFGQGTKVEIER lh-108-8 (SEQ ID N0:191)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVIITCRASQYIGTALNWYQQKPGNAPKLLIYRGSHLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLLPEDYATYYCQQIALTPYTFSQGTKVEIKR lh-108-9 (SEQ ID NO:192)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTALNWYQQKPGKAPKLLIYRGSHLQSGVPSRFSGS GSGTD FTLTISGLQ P ED FATFYCQQI ALT P YT FGQGTKVEIKR lh-109 (SEQ ID NO :193)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIGASLLWYQQKPGKAPKLLIYFSSMLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSGMRPFTFGQGTKVEIKR lh-110 (SEQ ID NO:194)

DIQMTQS PS S LSASVGDRVTITCRASRDIGHMLNWYQQKPGKAPKLLIWFGSVLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVQGRLRPPTFGQGTKVEIKR lh-111 (SEQ ID NO:195)

DIQMTQS PSSLSASVGDRVTITCRASRSIGHQLyWYQQKPGKAPKLLIAWSSVLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCRQDLSLPFTFGQGTKVEIKR lh-116 (SEQ ID NO:196)

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SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQNATNPATFGQGTKVEIKR lh-200 (SEQ ID NO:197)

DIQMTQS PSSLSAS VGDRVTITCRAS RDIALDLLWYQQKPGKAPKIiLI KGWS GLQS GVPSRFSGSGSGTD FTIiTI S SLQPEDFATYYCAQGWGRPVTFGQGTKVEIKC lh-201 (SEQ ID NO :198)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGSVLAWYQQKPGKAPKLLIYFSSILQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISGLQPEDFATYYCQQALRSPFTFGQGTKVEIKC lh-202 (SEQ ID NO:199) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGASLLWYQQKPGKAPKLLIYWGSLLQSGVP.

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDLATYYCQQSLRTPFTFGQGTKVEIKC lh-203 (SEQ ID N0:200)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGSVLAWYQQKPGKAPKLLIYFSSILQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQALRSPFTFGQGTKVEIKR lh-203-1 (SEQ ID NO :201)

DIQMTQS PS S LS AS VGDRVTITCRASQPIGSVIAWYQQKPGKAPKLL· IYFS SILQSGVPSRFSGSGS GTDFTLTIS SLQ PEDFATYY CQQALRS P FTFGQGTKVEIKR lh-203-2 (SEQ ID NO:202)

DI QMTQS PSSLSASVGDRVTITCRASQPIGSVLAWYQQKPGKAPKLIjIYFSSILQRGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQALRSPFTFGQGTKVEXKR lh-203-3 (SEQ ID NO:203)

DILtmjSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIGSVLAWYQQKPGKAPKLLIYFSSILQRGVP SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQALRSPFTFGQGTKVEIKR. lh-204 (SEQ ID NO:204)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTRLVWYQQKPGKAPKLLXYQSSLÍ.QSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDSATYYCQQTALVPYTFGQGTKVElkR lh-205 (SEQ ID NO:205)

DI QMTQS PS S LS ASVGDRVTITCRASQPIGASLLWYQQKPGKAPRLLIYWGSLLQSGVPSRFSGSGSGTDFrLTISSLQPEDFATYYCQQSLRTPFTFGQGTKVEIKR lh-207 (SEQ ID NO:206)

DIQMTQS PS SLSAS VGDRVTITCRASQYIGTSLAWYQQKPGKAPKLLIYHS SGLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTALRPFTFGQGTKVEIKR lh-208 (SEQ ID NO:207)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTALHWYQQKPGKAPKLLIYLSSNLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSALNPYTFGQGTKVEIKR lh-209 (SEQ ID NO:208)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIGLNLLMYCX3KPGKAPKIlLIYWSSML·QSGVPS RFSGS GS GTD FTLTIS S LQPEDFATYYCQQGRMRPFTFGQGTKVEI KR lh-217 (SEQ ID NO:209)

DIQMTQSPS SLSAS VGDRVTITCRASQS IGYSLAWYQQKPGKAPKIiIjl YWVS SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTQRTPFTFGQGTKVEIKC lh-218 (SEQ ID NO :210)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGSALSWYQQKPGKAPKLLIYRASNLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLAIRPFTFGQGTKVEIKC lh-219 (SEQ ID NO:211)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYXGGALSWYQQKPGKAPKLLIYRASRLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTIiTISSLQPEDFATYYCQQVALVPYTFGQGTKVEIKC lh-220 (SEQ ID NO:212) ΟΙΟΜΤΩΞΡΕβΙώΑενΟΟΚνΤΙΤΟΗΑΕΟΕΙΟΞΝΙΑίϊΥΟΟΚΡΟΚΑΡΚΙιΡΙΥΜΑεί^ΟΒανΡ

SRFSGSGSGTDFTLTÍSSLQPEDFATYYCQQTRSAPFTFGQGTKVEIKC lh-221 (SEQ ID NO:213) DIQMTQS PS SLSAS VGDRVT ITCRAS QPIGS VLAWY QQKPGKAP KLLIY FS ΞILQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQALRSPFTFGQGTKVEIKÇ lh-223 (SEQ ID NO:214)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPXGASLLWYQQKPGKAPRLLIYWGSLLQSGVPS RFSGS GSGTD FTLTIS S LQPEDFATYY CQQS LRTPFTFGQGTKVEIKC lh-225 (SEQ ID NO:215) diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqyigtslawyqqkpgkapklliyhssglqsgvp

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTALRPFTFGQGTKVEIKC lh-227 (SEQ ID NO:216)

DIQMTQSPSSLSASVGDRyTITCRASQDIGLNLLWYQQKPGKAPKLLIYWSSMLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTXSSLQPEDFATYYCQQGRMRPFTFGQGTKVEIKC lh-228 (SEQ ID NO:217)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPXGASLLWYQQKPGKAPKLLIYWGSLL·QSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTXSSLQPEDL·ATYYCQQSLRTPFTFGQGTKVEIKC lh-229 (SEQ ID NO:218)

DIQMTQS PS SIjS AS VGDRVT ITCRASQYIGTRLVWYQQKPGKAPKLLIYQS SLLQSGVPSRFRGSGSGTD FTLTI S SLQPEDFATYY CQQTALVPYTFGQGTKVE IKC lh-231 (SEQ ID NO:219) diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqsigyslawyqqkpgkdpklliywvsslqsgvp

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTQRTPFTFGQGTKVEIKR lh-232 (SEQ ID NO:220)

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SRFSGSGSGTDFTLTISGLQPEDFATYYCQQAIjRSPFTFGQGTKVEIKR lh-233 (SEQ ID NO:221)

DXQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTRLVWYQQKPGKDPKLtlYQSSLLQSGVP

SRFRGSGSGIOFTLTISSLQPEDSATYYCQQTALVPYTFGQGTKVEIKR lh-234 (SEQ ID NO:222) diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqpigasllwyqqkpgkdpklliyw<;si»lqsgvp

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDLATYYCQQSLRTPFTFGQGTKVEIKR lh-235 (SEQ ID NO:223)

DIQMTQS PS SLSASVGDRyíITCRASQTIGHGLVWYQQKPGKDPKLLIYWSSHLQSGVP 'SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTLRTPFTFGQGTKVEIKR lh-236 (SEQ ID NO:224)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQYIGTALNWYQQKPGKDPKLLIYRRSHLQSGVP srfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqialtpytfgqgtkveikr lh-237 (SEQ ID NO:225)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITGRASQHINASLGWYQQKPGKDPKLLIYWASQLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMVRTPFTFGQGTKVEIKR lh-238 (SEQ ID NO:226)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQHINASLGWYQQKPGKAPKLLIYWASQLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTJSSLQPEDFATYYCQQMVRTPFTFGQGTKVEIKR lh-239 (SEQ ID NO:227)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQNATNPATFGQGTKVEIKR lh-239-8 (SEQ ID NO:228)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLQSGVP

SRFSGSGSGT1DFTLTÍSSLQPEDFATYYCLQNVTNPATFÉQGTKVÉÍKR lh-239-804 (SEQ ID NO:229)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVSMPATFSQGTKVEIKR lh-239-807 (SEQ ID NO:230)

DIQMTQS PSSLSASVGDRVTITCRASRAIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSL·QPEDFATYYCL·QNVTNPATFSQGTKVEI KR lh-239-809 (SEQ ID NO:231)

DIQMTQSPSSLSA!SyGDRVTITCRAERPIWPFLEVfYQQKPGKAPKLÍjÍYFTSRLQSGVPS RFS G S GS GTDFTLT X S SLQ PED FATYYCLQNVTNPAT FS QGTKVEI KR lh-239-815 (SEQ ID NO:232)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVTNPATFSQGTKVEIKR lh-239-816 (SEQ ID NO:233)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRTIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVTNPATFSQGTKVEIKR lh-239-817 (SEQ ID NO:234)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKPIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVTNPATFSQGTKVEIKR lh-239-819 (SEQ ID NO:235)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQAIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVTNPATFSQGTKVEIKR lh-239-824 (SEQ ID NO:236)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRQGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVTNPATFSQGTKVEIKR lh-239-828 (SEQ ID NO:237)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITGRASQSIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLREGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVTNPATFSQGTKVEIKR lh-239-829 (SEQ ID NO:238)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFSSRLASGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVTNPATFSQGTKVEIKR lh-239-832 (SEQ ID NO:239)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSYLREGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVTNPATFSQGTKVEIKR lh-239-833 (SEQ ID NO:240)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQS:i:YPFLEWYQQKPGKAPKI.LIYFTSRLRAGVP ΞΡΡεσθσεστϋΡΤΕτιβΞΐ,ΟΡΕΒΡΑΤΥΥαΕΟΝντΝΡΑΤΡβοστκνΕΐΐίΡ lh-239-837 (SEQ ID NO:241)

DXQMTQSPSSLSASVGDRVTITÇRASQSIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLASGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVTNPATFSQGTKVEIKR lh-239-838 (SEQ ID NO:242)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLARGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVTWPATFSQGTRVEIKR lh-239-840 (SEQ ID NO:243)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYPFLEWYOQKPGKAPKLLIYFASRLASGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVTNPATFSQGTKVEIKR lh-239-847 (SEQ ID NO:244)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAYGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVTNPÂTFSQGTKVEIRR lh-239-849 (SEQ ID NO:245)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYPFIiEWYQQKPGKAPKLLIYFTSKLTRGVP

SRFSGSGSGADFTLTISNLQPEDFATYYCLQNVTNPATFSQGTKVEIKR lh-239-850 (SEQ ID NO:246)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRFIWPFLEWYQQKPGKAP'KliLiYFTSRLQSGYP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVSMPATFSQGTKVEIKR lh-239-851 (SEQ ID NO:247)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRNIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVTNPATFSQGTKVEIKR lh-239-856 (SEQ ID NO:248)

DIQMTQSP3SI.SASVGDR\rrÍTCRASQSlYPFLEWYQQkPGKAPI^LÍYFTSRIjRHGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVTNPATFSQGTKVEIKR lh-239-857 (SEQ ID NO:249)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVP

SRF3GSGSGTDFTLTXSSLQPEDFATYYCLQNVTNPAAFSQGTKVEIKR lh-239-859 (SEQ ID NO:250)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSXYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFSSMLASGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCÍQNVTNPATFSQGTKVEIKR lh-239-861 (SEQ ID NO:251)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQNVSMPATFSQGTKVEIKR lh-239-862 (SEQ ID NO:252)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRAIWPFIiEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAYGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHVSMPATFSQGTKVEIKR lh-239-863 (SEQ ID NO:253)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRAIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRQGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQNVSMPATFSQGTKVEIKR lh-239-864 (SEQ ID NO:254)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRAIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQNVSMPATFSQGTKVEIKR lh-239-869 (SEQ ID NO:255)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQS IYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVQMPATFSQGTkVEIKR lh-239-870 (SEQ ID NO:256)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQS lYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLQSGVP·SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYY.GLQNVMMPATFSQGTKVEIKR lh-239-871 (SEQ ID NO:257)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLQSGVP srfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyclqnvanpatfsqgtkveikr lh-239-872 (SEQ ID NO:258) diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasrpiwpflewyqqkpgkapklliyftsrlragvp

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVSMPATFSQGTKVEIKR lh-239-873 (SEQ ID NO:259)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRAIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAYGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVSMPÁTFSQGTKVEIKR lh-239-874 (SEQ ID NO:260)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRAIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRQGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVSMPATFSQGTKVEIKR lh-239-875 (SEQ ID NO:261)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRAIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVSMPATFSQGTKVEIKR lh-239-876 (SEQ ID NO:262)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRHGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVSMPATFSQGTKVEIKR lh-239-877 (SEQ ID NO:263)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSXYPFL·EWYQQKPGKAPKLLIYFTSRIlAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTXSSLQPEDFATYYCLQNVSMPATFSQGTKVEIKR lh-239-879 (SEQ ID NO:264)

DIQMTQS PS SLSAS VGDRVTXTCRASRPI WPFLEWYQQKPGKAPKLIiI YFTSRLRHGVP.SRFSGS GSGTDFTLTIS SLQPED FATYY CLQNVTNPATFSQGTKVEIKR lh-239-880 (SEQ ID NO:265)

D IQMTQS PS SLS ASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVTNPAAFSQGTKVEI KR lh-239-881 (SEQ ID NO:266) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRIÁRGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCIjQNVTNPATFSQGTRVEIKR . lh-239-882 (SEQ ID NO:267)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRHGVP srfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyclqnvsmpatfsqgtkveikr lh-239-883 (SEQ ID NO:268)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVSMPATFSQGTKVEIKR lh-239-885 (SEQ ID NO:269)

DIQMTQS PSSLS ASVGDRVTITCRASRPIWP FLE WYQQKPGKAPKLLIYFTS RLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVQMPATFSQGTKVEIKR lh-239-886 (SEQ ID NO:270)

DIOMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-887 (SEQ ID NO:472)

IQMTQSPS SLSASVGDRVTITCRASRPIWP FLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRAGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-888 (SEQ ID NO:473)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRAIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRIiAYGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQWVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-889 (SEQ ID NO:474)

DIQMTQSPSSLSAS VGDRVTITCRASRAIWP FLEWYQQKPGKAPKLLXYFTSRU^QGVPSRFSGSGSGTDFTLTZSSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-890 (SEQ ID NO:475)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFL·EWYQQKPGKAPKLLIYFτSRL·ARGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-891 (SEQ ID NO:476)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRIiRHGVP srfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyclqnvaijpatfsqgtkveikr lh-239-892 (SEQ ID NO:477)

DXQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKIjLXYFTSRLAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-893 (SEQ ID NO:478)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFIjEWYQQKPGKÁPKLIiIYFTSRXíRAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSI^PEDFATYYCLQNVQMPATFSQGTKyEIKR lh-239-894 (SEQ ID NO:479)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRAIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAYGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQHVQMPATFSQGTKVEIKR lh-239-895 (SEQ ID NO:480)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRAIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRQGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVQMPATFSQGTKVEIKR lh-239-896 (SEQ ID NO:481)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLARGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVQMPATFSQGTKVEIKR lh-239-897 (SEQ ID NO:482)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRHGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVQMPATFSQGTKVEIKR lh-239-898 (SEQ ID NO:483)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVP :SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVQMPATFSQGTKVEIKR lh-239-9 (SEQ ID NO:271)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIYPFLEWYQQKPGKAFKLLIYFTSRIjQSGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVTNPATFGQGTKVEIKR lh-112 (SEQ ID NO:357)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQHINASL·GWYQQKPGKAPRL·LIYWASQL·QSGi/P

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMVRTPFTFGQGTKVEIKR lh-239-89101 (SEQ ID NO:532)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRHIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRHGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89102 (SEQ ID NO:533)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRHGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFAQGTKVEIKR lh-239-89103 (SEQ ID NO:534)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRHGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFTQGTKVEIKR lh-239-89104 (SEQ ID NO:535)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTÍTCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRHGVP

SRPSGSGSGTDFTLTISSIÜPEDFATYYCLQNVÁMPATFPQGTKVEIKR lh-239-891(Q3C) (SEQ ID NO:536)

DICMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRHGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-891(S9C) (SEQ ID NO:537)

DIQMTQSPCSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKFGKAFKLLIYFTSRLRHGyP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-891(R18C) (SEQ ID NO:538) DIQMTQSPSSLSASVGDCVTITGRASRPiWPFLEWYQQkPGKAPKLLIYFTSRLRHGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR . lh-239-891(G41C) (SEQ ID NO:539)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPCKAPKLLIYFTSRLRHGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-891(K42C) (SEQ ID NO:540)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITGRASRPIWPFLEWYQQKPGCAPKLLIYFTSRIjRHGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPÁTFSQGTKVÊIKR lh-239-891(K45C) (SEQ ID NO:541) diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasrpiwpflewyqqkpgkapclliyftsrlrhgvp srfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycxqnvanpatfsqgtkveiKr lh-239-891(S60C) (SEQ ID NO:542)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLΈWYQQKPGKÁPKLLIYFTSRLRHσVP

CRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVAKPATFSQGTKVEIKR lh-239-891(D70C) (SEQ ID NO:543)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRHGVPSRFSGSGSGTCFTLTISSLQPED FAT Y Y CLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-891(T74C) (SEQ ID NO:544)

DIQMTQS PS SLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRHGVPSRFSGSGSGTDFTLCISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-23-9-891(Q79C) (SEQ ID NO:545)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTXTCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRHGVPS RFSGSGSGTDFTLTIS S LCPEDFATYY CLQNVANPATFS QGTKVEIKR lh-239-891(K103C) (SEQ ID NO:546)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFliEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLRHGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTCVE IKR lh-239-89201 (SEQ ID NO:547)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFPQGTKVEIKR lh-239-89202 (SEQ ID NO:548)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRIiAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFFQGTKVEIKR lh-239-89203 (SEQ ID NO:549)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRIAAGVPSRFSGSGSGTDFTLTIS S LQPEDFAT YY CLQNVANPATFQQGTKVÈIKR lh-239-89204 (SEQ ID NO:550) DIQMTQSPSSLSA5VGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVPsrfsgsGsgtdftltisslqpedfatyyclqnvanpatfvqgtkveikr . lh-239-89205 (SEQ ID NO:551)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRIiAAGYP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFAQGTKVEIKR lh-239-89206 (SEQ ID NO:552)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKIjLIYFTSRIíAAGVP srfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyclqnvanpatfiqgtkveikr lh-239-89207 (SEQ ID NO:553) diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasrpiwpflewyqqkpgkapklliyftsrlaagvpSRFSGS GSGTDFTLTISS LQ PEDFATYYCLQNVANPATFTQGTKVEI KR. lh-239-89208 (SEQ ID NO:554)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVP srfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyclqnvanpatfmqgtkveikr lh-239-89209 (SEQ ID NO:555) diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasrpiwpflewyqqkpgkapklliyftsrlaagvp srfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyclqnvanpatfdqgtkveikr lh-239-89210 (SEQ ID NO:556)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTXTCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVP SRFSGSGS gtdftlti sslqpedfatyy clqnvanpatfyqgtkve ikr lh-239-89211 (SEQ ID NO:557)

PIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRIiAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNLANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89212 (SEQ ID NO:558)

DIQMTQS PSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNTANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89213 (SEQ ID NO:559) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVPSRFSGSGSGTDFTLTIS SLQPED FATYY CLQNAANPATFSQGTKVEIKR. lh-239-89214 (SEQ ID NO:560)

DIQMTQS PS S LSASVGDRVTITCRASRPI WPFLEWYQQKPGKAPKLLI YFTS RLAAGVPΞ RFS GS GS GTD FTLTIS S LQ E ED FATYYCIQNVANPATFSQGTKVE X KR lh-239-89215 (SEQ ID NO:561)

DIQMTQS PSSLSASVGDRVTITCRASRPI WPFLEWYQQKPGKAPKLLI Y FTSRLAAGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQMVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89216 (SEQ ID NO:562) diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasrpiwpflewyqqkpgkApklliyftsrlaagvp

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89217 (SEQ ID NO:563) diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasrpiwpflewyqqkpgkapklliyftsrlaagvp srfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycmqnvanpatfsqgtkveikr lh-239-89227 (SEQ ID NO:564) diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasrpiwpfLewyqqkpgkapklliyftsylaagvp srfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyclqnvanpatfsqgtkvkikr lh-239-89228 (SEQ ID NO:565) DIQMTQS psslsasvgdrvtitcrasrpiwpflewyqqkpgkapklliyftsqlaagvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyclqnvanpatfsqgtkveikr lh-239-89229 (SEQ ID NO:566) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLÉWYQQKPGKAPKLLXYFTSELAAGVP.

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVAMPATFSQGTKVEliCR lh-239-89230 (SEQ ID NO:567)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSILAAGVP SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR* lh-239-89231 (SEQ ID NO:568)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSTLAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTrSSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89232 (SEQ ID NO:569)

DIQMTQSPSSLSASVGDRWITCRASRPIWPFLE^QQKPGKAPKLLrYFTSSLAAGVP srfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyclqnvanpatfsqgtkveíkr lh-239-89233 (SEQ ID NO:570)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSDLAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89234 (SEQ ID NO:571)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSMLAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTXSSLQPEDFATYYCLQNVAMPATFSQGTKVBIKR lh-239-89218 (SEQ ID NO:572)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRWIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVE

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89219 (SEQ ID NO:573)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRRIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89220 (SEQ ID NO:574)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASREIWPFLEWYQQKPGKAPKLtlYFTSRLAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89221 (SEQ ID NO:575)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRTIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89222 (SEQ ID NO:576)

DIQMTQS PS SLSASVGDRVTITCRASRS IWPFLEWYQQKPGKÁPKLLIYFTSRLAAGVPSRFSGSGSGTOFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEiKR lh-239-89223 (SEQ ID NO:577)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRAIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRIíAAGVPS RF S G S GS GTD FTLTIS S LQPED FAT YYCLQNVAN PATFS QGTKVEIKR lh-239-89224 (SEQ ID NO:578) diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasrdiwpflewyqqkpgkapklliyftsrlaagvp

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89225 (SEQ ID NO:579)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRFIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89226 (SEQ ID NO:580)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS RN IWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89235 (SEQ ID NO:581)

DIQMTQS PSSLSASVGDRVTITCRASRKIWPFLEWYQQKPGKAPKLLI YFTS RLAAGVPSRPSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYY CLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89236 (SEQ ID NO:582)

DIQMTQSPSSLSA5VGDRVTITCRASRYIWPFLEWYQQKPGKAPKLLI YFTSRLAAGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89237 (SEQ ID NO:583)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNIANPATFSQGTKVEIKR lh-239-89238 (SEQ ID NO:584)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRGSRTIWPFLEWYQQKPGKAPKIiLIYFTSRLAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFPQGTKVEIKR lh-239-89239 (SEQ ID NO:585) diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasrsiwpflewyqqkpgkaPklliyíftstlaagvp

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFTQGTKVEIKR lh-239-89240 (SEQ ID NO:586)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRNIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSELAAGVP .SRFSGSGSGTDFTLTIS SLQPEDFATYYCLQNVANPATFTQGTKVEIKR lh-239-89241 (SEQ ID NO:587) DIQMTQS PS SLSASVGDRVTITCRASRSIWPFLEWYQQKPGKAPKLLI YFTS RLAAGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFAQGTKVEIKR ' lh-239-89242 (SEQ ID NO:588)

DIQMTQS PSSLSASVGDRVTITCRASRSIWP FLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFPQGTKVEIKR lh-239-89243 (SEQ ID NO:589)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRNIWPFLEWYQQKPGKAPKLIjIYFTSRLAAGVPSRFSGSGSGTD FTLTIS Ξ LQPEDFAT YYCLQNVANPATFAQGTKVEI KR lh-239-89244 (SEQ ID NO:590)

DIQMTQS PSSLSASVGDRVTITCRASRNI WP FLEWYQQKPGKAPKLLI YFTSRLAAGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFPQGTKVEIKR lh-239-89245 (SEQ ID NO:591)

DIQMTQS PS SLSASVGDRVTITCRASRS IWPFLEWYQQKPGKAPKLLI YFTSTLiAAGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFAQGTKVEIKR lh-239-89246 (SEQ ID NO:592)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCI^RTIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFAQGTKVEIKR lh-239-89247 (SEQ ID NO:593)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRSIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFPQGTKVEIKR lh-239-89248 (SEQ ID NO:594)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTTTCRASRSIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSRLAÁGVPSRFSGSGSGTDFTLTIS S LQPEDFATY Y CLQNVAN PATFTQGTICVEIKR lh-239-89249 (SEQ ID NO:595)

DXQMTQSPSSL S AS VGDRVTITCRASRNIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTS TLAAGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVAHPATFPQGTEVEIKR lh-239-89250 (SEQ ID NO:596)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRSIWPFLEWYQQKPGKAPKLLIYFTSTLÁAGVP

SRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQNVANPATFPQGTKVEIKR lh-239-850 CDR1 (SEQ ID NO:484)

RASRPIWPFLE lh-239-850 CDR2 (SEQ ID NO:485)

FTSRLQS lh-239-850 CDR3 (SEQ ID NO:486)

LQNVSMPAT lh-35 CDR1 (SEQ ID NO:487)

RASQYIGSALS lh-35 CDR2 (SEQ ID NO:488)

RASNLQS lh-35 CDR3 (SEQ ID NO:489)

QQLAIRPFT lh-36 CDR1 (SEQ ID NO:490)

RASRDIALDLL lh-36 CDR2 (SEQ ID NO:491)

GWSGLQS lh-36 CDR3 (SEQ ID NO:492)

AQGWGRPVTFGQGTKVEIKR lh-79 CDR1 (SEQ ID NO:493)

RASQPIGHSLA

lh-79 CDR2 (SEQ ID NO:494)WASTLQS

lh-79 CDR3 (SEQ ID NO:495)QQMLRTPFT

lh-80 CDR1 (SEQ ID NO:496)RASQRIGSNLA

lh-80 CDR2 (SEQ ID NO:497)WASLLQS

lh-80 CDR3 (SEQ ID NO:498)QQTRSAPFT

lh-83 CDR1 (SEQ ID NO:499)RASQSIGHSLV

lh-83 CDR2 (SEQ ID N0:500)WASLLQS

lh-83 CDR3 (SEQ ID NO:501)QQSRAAPFTFGQGTKVEIKR

lh-108 CDR1 (SEQ ID NO:502)RASQYIGTALN

lh-108 CDR2 (SEQ ID NO:503)RRSHLQS

lh-108 CDR3 (SEQ ID NO:504)QQIALTPYT

lh-203 CDR1 (SEQ ID NO:505)RASQPIGSVLA

lh-203 CDR2 (SEQ ID NO:506)FSSILQS

lh-203 CDR3 (SEQ ID NO:507)QQALRSPFT

lh-207 CDR1 (SEQ ID NO:508)RASQYIGTSLA

lh-207 CDR2 (SEQ ID NO:509)HSSGLQS

lh-207 CDR3 (SEQ ID NO:510)QQTALRPFT lh-238 CDR1 (SEQ ID N0:511)

RASQHINASLG lh-238 CDR2 (SEQ ID NO:512)

WASQLQS lh-238 CDR3 (SEQ ID NO:513)

QQMVRTPFT lh-239 CDR1 (SEQ ID NO:514)

RASQSIYPFLE lh-239 CDR2 (SEQ ID NO:515)

FTSRLQS lh-239 CDR3 (SEQ ID NO:516)

QQNATNPAT lh-239-891 CDR1 (SEQ ID NO:636)

RASRPIWPFLE lh-239-891 CDR2 (SEQ ID NO:637)

FTSRLRH lh-239-891 CDR3 (SEQ ID NO:638) LQNVANPATdAbs VH: lh-99-237 (SEQ ID NO:272)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTF ΥΑ08νΚ6ΚΡΓΐεκρΝΞΚΝΊ1ιΥΙι0ΜΝΰίΡΑΕ£ίΤΑνΥΥ0ΑΗ8ΡΡ6Ρ1ίΥ6ίΤ)ΥΚΪ30ΟΤΕντν

SS lh-99-238 (SEQ ID NO:273)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEASGVQTF

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-37 (SEQ ID NO:274)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFGTYKMVWVRQAPGKGLEWVSSIGPGGLDTYYADSVKGRFTIS RDN S KNTLYLQMNS LRAEDTAVYY CAKSWMTLPITGEO YRGQGTLVTVSS lh-93 (SEQ ID NO:275)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFPLYEMAWVRQAPGKGLEWVSSIMSNGIRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNS LRAEDTAVYYCAKRKS S S SRTVFD YWGQGTLVTVSS lh-99 (SEQ ID NO :276)

EVQLLESGGGLVQ PGGS LRL S CAAS G FTFD SANMTWVRQAPGKGLE WVSWIDDTGTQT YYAD SVKGRFTIS RDNS KNTLYLQMNS LRAEDTAVYYCAKSPFGPLY GFD YWGQGTLVTVSS lh-4-1 (SEQ ID NO:277)

EVQLLESGGGWVQPGGSLRLS CAASGFTFS RYHMAWVRQAPGKGLEWVSVIDSLGLQAYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSMRAEDTAVYYCAEYSGAFDYWGQGTLVTVSS lh-4-2 (SEQ ID NO :278)

EVQLLESGGGLVQPGGSLHLSCAASGFTFTRYHMAWVRQAPGKGLEWVSVIDSLGLQTY

YADSVKGRFTISRDNSKNTL·YLQMNSLRAEDTAVYYCAEYGGAFDYWGQGTI.VTVSS lh-4-3 (SEQ ID NO :279) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYHMAWVRQAPGKGLEWVSVIDSLGLQTYYADSVKGRFTISRDNSIQrrLYLQMNSLRAEpTAVYYCAEYSGAFPYWGQGTLVTVSS . lh-4-4 (SEQ ID NO :280)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSÇAASGFTFSRYHMAWVRQAPGKGLEWVSVIDSLGLQTYYADSVKGRFTISRDNS KNTLYLQMNS LRAEDTAVYYCAEYGGAFD YWGPGTLVTVSS lh-29 (SEQ ID NO :281)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFEDYDMNWVRQAPGKGLEWVSHIDRGGTLTY

YADSVKGRFTISKDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSTLMGFDYWGQGTLVTVSS lh-30 (SEQ ID NO :282)

EVQLLESGGGLVQPGGS LRLS CAASGFTFAHYHMGWVRQAPGKGLE WVSWIPADGLRTYYAD S VKGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYEGAFDYWGQGTLVTVS S lh-37 (SEQ ID NO:283)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFGTYKMVWVRQAPGKGLEWVS SIGPGGLDTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSWMTLPITGFDYRGQGTLVTVSS lh-40 (SEQ ID NO :284)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKTYTMRWVRQAPGKGLEWVSTINSSGTLTY

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSSSYTFDYWGQGTLVTYSS lh-91 (SEQ ID NO :285)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFWFYDMQWVRQAPGKGLEWVS SITHNGKTTYYAD S VKGRFTI SRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDGQLTFD YWGQGTLVTVS S lh-92 (SEQ ID NO:286) EVQLLESGGGLVQPGGSLRIiSCAASGFTFELYQMGWVRQAPGKGLEWVSTIMPSGNLTYYAD Ξ VKGR F TISRDN Ξ KNTL YLQMNSLRAEDTAVY Y CAKMW S LNLG FHAA FDYWGQGTLVTVSS . ; lh-93 (SEQ ID NO :287)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSGAASGFTFPLYEMAWVRQAPGKGLEWVSSIMSNGIRTY

YADSVKGRFTlSRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKRKSSSSRTVFDYttGQGTLVT vss lh-93-1 (SEQ ID NO :288)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFFLYEMAWVRQAPGKGLEWySSIMSNGTRTY

YADSVKGRFTISRDHSKNTLYLQMNSIiEAEDTAVYYCAKRESSSSRTVFDYWGQGTLVT vss lh-93-2 (SEQ ID NO:289)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPLYEMAWVRQAPGKGLEWVSSIMSNGIRTY

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKRESSSSRTVFDYWGQGTLVT

VSS lh-93-201 (SEQ ID NO:290)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSVS EMAWVRQAPGKGLEWVSS IM.SNG IRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMWSLRAEDTAVYYCARRESSSSRTVFDYWGQGTLVT

VSS lh-93-204 (SEQ ID NO:291)

EVQLLE S GGGLVQ PGGS LRLSCAASGFTFYTAEMAWVRQAPGKGLEWVSSIMSNGIRTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRES S S SRTVFD YWGQGTLVTVSS lh-94 (SEQ ID NO :292)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPGYTMEWVRQAPGKGLEWVSSITPLGANTYYADS VKGRFTISRDNS RNTL YLQMNSLRAEDTAVYY CAKDIRYTGTYNFD YWGQGTLVTVSS lh-95 (SEQ ID NO :2 93)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPTYAMGWVRQAPGKGLiEWVSFIPGAGGyTY

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA^VDGIJ^AFDYWGQGIXVTV

SS lh-96 (SEQ ID NO :294) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMIWVRQAPGKGLEWVSEIS PYGNHTY :ΥΑϋΒνκσΚΡΤΙΕΡϋΝεκυτίΥΙΟΜΝάΙ^ΚΑΕϋΤΑνΥΥαΑΚΡΠΗΕΡΟΥνίΟΟαΤίντνβε lh-97 (SEQ ID NO :2 95)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFHSYHMTWVRQAPGKGLEWVSWIDAHGFTTY YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSRGGPLSTFDYWGQGTLVTy

SS lh-98 (SEQ ID NO :296)

EVQLLESGGGLVQPGGS LRLS CAASGFTFDTETMHWVRQAPGKGLEWVSSIYVPGS YTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGRHSDVEFDYWGQGTLVTVSS lh-99 (SEQ ID NO :297)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFDSAHMTWVRQAPGKGLEWVSWIDDTGTQTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYWGQGTLVTVSS lh-99-1 (SEQ ID NO:298)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMTWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTF

YADSVRGRFTISRDNFKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-2 (SEQ ID NO:299)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTF

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-201 (SEQ ID NO:300)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAAS GFTFHRWNMS WARQAPGKGLEWVS WIEDTGTQTFΥΑΟΞνκσΕΡΤΙΕΕρΝΞΏΤΤΪίΥΙιΟΜΝΞΙϋΕΑΕΟΤΑνΥΥΕΑΚβΡέΌΡΙΫΟΕΌΥΕσΟσΊϊιντνSS lh-99-202 (SEQ ID NO:301)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFSRHNMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-203 (SEQ ID NO:302)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFYKANMS WARQAPGKGLEWVSWI EDTGTQTFYADSVKGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKS PFGPLYGFDYRGQGTLVTV ss lh-99-204 (SEQ ID NO:303)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVRQNMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTFYADS VKGRFTISRDNSKNTLYLQMNS LRAEDTAVYY CAKS PFGPLY GFD YRGQGTLVTVSS lh-99-205 (SEQ ID NO:304)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFSRSNMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTFYAD S VKGR FT IS RDNSKNTLYLQMS SLRAEDTAVYYCAKS P FGPLYGFD YRGQGTLVTV

SS lh-99-206 (SEQ ID NO:305)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPLHNMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYÇÀKSPFGPLYGFD YRGQGTLVTV

SS lh-99-207 (SEQ ID NO:306)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFRASNMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTFYADS VKGRFT I SRDNSKNTLYLQMNS LRAEDTAVYYCAKS PFGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-208 (SEQ ID NO:307)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFESSNMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTF

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV ss lh-99-209 (SEQ ID NO:308)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDKANMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTF

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEPTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV ss lh-99-210 (SEQ ID NO:309) evqllesggglvqpggslrlscaasgftfytsnmswvrqapgkglewvswiedtgtqtf yadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycakspfgplygfdyrgqgtlvtv ss lh-99-211 (SEQ ID NO:310)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFASANMSWARQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTFYADSVKGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKS PFGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-2112 (SEQ ID N0:311)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKDKNMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADS VRGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAV YYCARS PFG PLYG FDYRGQGTLVTV

SS lh-99-2113 (SEQ ID NO:312)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKDKNMSWARQAPGKGLEWVSWIEASGVQTF

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-2114 (SEQ ID NO:313)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKDKNMSWARQAPGKGLEWVSWIEAIGVQTF

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-2115 (SEQ ID NO:314)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKDKNMSWVRQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADS VRGR FT ISRDN S KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARS PFGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-2116 (SEQ ID NO:315) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKDKNMSWVRQAPGKGLEWVSWIEASGVQTFYADSVKGRFTI SRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPL YGFDYRGQGTLVTVSS / · lh-99-212 (SEQ ID NO:316)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFVKANMSWyRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTFYADSVKGRFTI SRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKS PFGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-213 (SEQ ID NO:317)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFQHSNMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTF

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-214 (SEQ ID NO:640)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFMRANMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTF

YADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQOTLVTV ss lh-99-215 (SEQ ID NO:318)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDEAHMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTF

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-216 (SEQ ID NO :319)

EVQLLE SGGGLVQPGGS LRLSCAASGFTFTRANMSWVRQAPGKGLEWVS WIEDTGTQTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV ss lh-99-217 (SEQ ID NO:320) EVQLLESGGGLVQPGGSIjRLSCAASGFTFSRSNMSWGRQAPGKGLEWVSWÍEDTGTQTF . yadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycakspfgplygfdyrgqgtlvtv ss·' lh-99-218 (SEQ ID NO:321)

EVQrj]jESGGGiA^PGGSLRLiSC3UiSGFTFDKSNMSWi^QAPGKGLEWSWlEDTGTQTF YADSVKGRFTXSRpNSKNTLYIiQMNSIJiAEDTAVYYCAKSPFGPLYGITPYRGQGTLVTy

SS lh-99-219 (SEQ ID NO:322)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKLSNMSWARQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTF

YADSVKGRFTISRDNSKMTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-220 (SEQ ID NO:323)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFYRSNMSWVRQAPGKGLEWVS WIEDTGTQTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV ss lh-99-221 (SEQ ID NO:324)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFARSNMSV7VRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTFYADSVKGRFTÍ SRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKS PFGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-222 (SEQ ID NO:325)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFQRSNMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTFYADSVKGRFTIS RDNS KNTLYLQMN S LRAEDTAVYY CAKS PFG PLYGFDYRGQGTLVTV ss lh-99-223 (SEQ ID NO:326)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSYANMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFD YRGQGTLVTV ss lh-99-224 (SEQ ID NO:327)

E VQLLES GGGLVQPGGS LRL SCAAS GFT FS HKWM S WVRQAPGKGLEWVS WIEDTGTQTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-225 (SEQ ID NO:328)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFRLQNMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTF

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV lh-99-226 (SEQ ID NO:329) EVQIiÉSGGGLVQPGGSLRI^CAASGFTFKSÁNMSWVRQAPGKGLEWVSWIÉDTGTQTFΥΑηΕνΚβΗΡΤΙβΗϋΝβΚΝΊΤίΥΐςΜΝΒυυΐΕϋΤΑνΥΎεΑΚεΡΡΘΡΕΥΟΡΟ YRGQGTLVTVss lh-99-227 (SEQ ID NO:330)

E VQLLE S GGGLVQ PGGS LRLS CAAS GFTFNHANMSWVRQAPGKGLEWVSWI EDTGTQTFYADS VKGRFT IS RDNYKNTL Y LQMNS LRAEDTAVYYCAKS P FGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-228 (SEQ ID NO:331)

EVQLLES GGGLVQPGGS LRLS CAASGFTFHRANMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTFYADSVKGRFTISRDNSKWTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGSDYRGQGTLVTVSS lh-99-229 (SEQ ID NO:332)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFARTNMSWARQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTFY ADS VKGRFT IS RDNSKNTLYLQMN S LRAEDTAVYY CAKS P FGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-230 (SEQ ID NO:333)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFDSANMSWVRQAPGKGLEWVSWIESIGVQTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV ss lh-99-231 (SEQ ID NO:334)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWVRQAPGKGLEWVSWXEASGTQTFYADSVKGRFTISRDWS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-232 (SEQ ID NO:335)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFDSAIÍIMSWARQAPGKGLEWVSWIEALGVQTFYADSVKGRFTISRDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGEDSRGQGTLVTVSS lh-99-233 (SEQ ID NO:336)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWVRQAPGKGLEWVSWIEASGRQTFY AL S VKGR FT ISRJ3NS KNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCAKS PFGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-234 (SEQ ID NO:337)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWVRQAPGKGLEWVSWIEAAGPQTFYADSVKGRFTISRDNSKDTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-235 (SEQ ID NO:338)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFDSANMSWVRQAPGKGLEWVSWIENGGGQTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-236 (SEQ ID NO:339)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWVRQAPGKGLEWVSWIEAPGKQTFYAD S VKGR FT ISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGRGTLVTV.SS lh-99-237 (SEQ ID NO:340)

. EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFDSAHMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYÇARSPFGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-238 (SEQ ID NO:341)

EVQLLES GGGLVQPGGS LRLS CAASGFTFDS ANMSWARQAPGKGLEWV SWIEAS GVQT FYADSVKGRFTIS RDNS KNTLYLQMN S LRAEDTAVYY CAKS P FGPL Y GFD YRGQGTLVTVSS lh-99-241 (SEQ ID NO:342)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWVRQAPGKGLEWVSWIENNGPQTFYADSVKGRFTISRDpSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-243 (SEQ ID NO:343)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWGRQAPGKGLEWVSWIEASGVQTFYAD S VKGRFT IS RDNSKNTLYLQMN S LRAEDTAVYY CAKS P FGPL Y G FD YRGQGTLVTVSS lh-99-244 (SEQ ID NO:344)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWVRQAPGKGLEWVSWIESSGPQTFY ADS VKGR FT ISRDN S KFFT L Y LQMN S LRAEDTAVYY CAKS P FGPL Y GFD YRGQGTLVTVSS lh-99-245 (SEQ ID NO:345)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEASGFQTFYADS VKGRFT IS RDNS KNTL YLQMK S LRAEDTAVYYCAKS PFGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-246 (SEQ ID NO:346)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEASGGQTFYADSVKGRFT.ISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-247 (SEQ ID NO:347)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEDQGVQTFYADS VKGRFT ISRDNSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKS P FGPL YGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-248 (SEQ ID NO:348)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDIGiQtFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-249 (SEQ ID NO:349)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDIGVQTF

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV ss lh-99-250 (SEQ ID NO:350)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFDSANMSWARQAFGKGLEWVSWIEATGGQTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-251 (SEQ ID NO:351)

EVQLLE SGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMS WARQAPGKGLEWVS WIEAEGGQTFYADS VKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKS PFGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-252 (SEQ ID NO:352)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWVRQAPGKGLEWVSWIESSGYQTF

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV ss lh-99-253 (SEQ ID NO:353)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFDSANMSWVRQAPGKDLEWVSWIEDSGIQTFYADSVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-254 (SEQ ID NO:354)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIESSGGQTFYADSVKGRPT ISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-255 (SEQ ID NO:355)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWVRQAPGKGLEWVSWIESRGPQTFYADSVKGRFTISRpNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-256 (SEQ ID NO:356)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFDSANMSWVRQAPGKGLEWVSWIEAIGVQTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-257 (SEQ ID NO:357)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEDGGLQTI YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVT\

SS lh-99-258 (SEQ ID NO:358)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIESHGGQTF

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-259 (SEQ ID NO:359)

EVQLLESGGGLVQFGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEGSGQQTFYADSVKGRFTISRDNS KNTLYLQMNS LRAEDTAVYYCAKSP FGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-260 (SEQ ID NO:360)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEANGPQTF

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-261 (SEQ ID NO:361)

ÈVQLLESGGGLVQPGGS LRLS CAAS GF T FDS ΑΝΜΞWVRQAPGKGLEWVSWIEASGVQTFYADS VKGRFT1 SRDNS KNTL YLQMNSLRAEDTAVY Y CAKS PFGPLYGF'DYRGQGTLVTVSS lh-99-263 (SEQ ID NO:362)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFYKANMSWVRQAPGKGLEWVSWIEASGVQTF

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-264 (SEQ ID NO:363)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFDKSNMSWVRQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPFGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-265 (SEQ ID NO:364)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDKSNMSWARQAPGKGLEWVSWIEASGVQTFYAD SVKGR FT IΞ RDN SKNTL YLQMNSLRAEDTAVYY CAKS PFGPL YGFD YRGQGTL VTVSS lh-99-266 (SEQ ID NO:365) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFYRSNKSWVRQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPFGPLYGFD YRGQGTLVTVss lh-99-267 (SEQ ID NO:366)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFYRSNMSWVRQAPGKGLEWVSWIEASGVQTF

YADSVKGRFTISRDNSKMTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPPGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-268 (SEQ ID NO:367)

EVQLLESGGGLVQPGGS LRLS CAASGFTFKSANMS WVRQAPGKGLEWVS WIEAPGVQTFYADS VRGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYY CARS PFGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-269 (SEQ ID NO:368)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKSANMSWVRQAPGKGLEWVSWIEASGVQTFYADS VKGRFTIΞ RDNS KNTL YLQMNS LRAEDTAVYYCAKS P FGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-270 (SEQ ID NO:369)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFYRANHSWARQAPGKGLEWVSWXEASGVQTFYADS VKGRFT IS RDNS KNTL YLQMNSLRAEDTAVYYCAKS P FGPLYGFD YRGQGTLVTV

SS lh-99-275 (SEQ ID NO:370)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKDKNMSWARQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVY Y CARS P FGPLYGFp YRGQGTLVTVSS lh-99-276 (SEQ ID NO:371)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNRANMSWARQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTFYAD S VKGR FTIS RDN S KNTLYLQMN S LRAEDTAVYY CAKS P FGPL YGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-277 (SEQ ID NO:372)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAVGVQTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-278 (SEQ ID NO:373)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFPHSNMSWARQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-297 (SEQ ID NO:374)

EVQLLÉSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAIGVQTFYADSVKGRFTI SRDNSKNTLYLQMNS LRAEDTAVYY CAKS PFGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-6 (SEQ ID NO:375)

EVQLLES GGGLVQ PGGS LRLS CAAS GFTFDS ANMTWVRQAPGKGLE WVS WIDDTGTQTFYEDS VKGRFTISRDNS KWTLYLQMNS LRAEDTAVYYCAKS P FGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-11 (SEQ ID NO:376) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMTWVRQAPGKGLEWVSWIDDIGSQTFYADSVKGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYY CAKS PFGPLYGFDYRGQGTLVTVSS ., lh-99-13 (SEQ ID NO :377)

EVQLWESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSAHMTWVRQAPGKDLEWVSWIEDTGTQTF

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-14 (SEQ ID NO:378)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWVRQAPGKGLEWVSWIEDTGTQTFYADSVKGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKS PFGPLYGFDYWGQGTLVTV

SS lh-99-15 (SEQ ID NO:379)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMTWVRQAPGKGLEWVSWIDDIGSQTFYADSVKGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKS PFGPLYGFDYWGQGTLVTV

SS lh-100 (SEQ ID NO :380)

EVQLLE SGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFES YWMSWVRQAPGKGLEWVSTIADTGGLTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVAYVLDDQPAFDYWGQGTLVTVSS lh-101 (SEQ ID NO :381)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGDVSMGWVRQAPGKGLEWVSGIDGPGSNTY

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKNHAGSTRNVFDYWSQGTLVT

VSS lh-102 (SEQ ID NO :382)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYSMSWVRQAPGKGLEWVSSIRPSGLSTY

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKQRARRYQDRPRFDYWGQGTL

VTVSS lh-103 (SEQ ID NO:383)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAAGFTFDHTEMGWVRQÀPGKGLEWVSAITSDGLNTY

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGQDRPPWSFDYWGQGTLVTV

SS lh-104 (SEQ ID NO:384)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCADSGLTFSSYAMSWVRQAPGKGIjEWVSSISTDGMGTY

YADSVKGRFTISRDNSKNTXjYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYLSAPVLMAYDYWGQGTLVT

VSS lh-105 (SEQ ID NO:385) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPPYTMGWVRQAPGKGIjEWVSWISSSGRKTYYADSVKGRFTI ΞRDNSKNTL·YL·QMNSL·RAm3TAVYYCAKFRKSSVIJRSMFDYWGQGTL·VTVSS ' . . lh-106 (SEQ ID NO:386)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYPMSWVRQAPGKGLEWVSTIGGLGKTTY yadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycaesnmyrsikypfaywgqgtlv

TVSS lh-113 (SEQ ID NO:387) evqllesggglvqpggslrlscaasgftfakygmgwvrqapgkglewvsgingsgiwty yadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycakghvhspprgpflfdywgqgt

LVTVSS lh-114 (SEQ ID NO:388) evqllesggglvqpggslrlscaasgftfasysmawvrqapgkglewvstimpsgqrty

YAD S VKGRFTIS RDN SKNTL YLQMN S LRAEDTAVY Υ CAKNQ SHQRRGIFDΥ WGQGTLVTVSS lh-115 (SEQ ID NO:389)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFSEY SMAWVRQAPGKGLEWVSHISRDGE FT YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGNADLGWVQPHLFVYWGQGTLVTVSS lh-117 (SEQ ID NO:390)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFWRYNMGWARQAPGKGLEWVSSISPTGSITYΥΑϋβνκσΕΡΤίεΗϋΝβΚΙ^ΕΥΙΐΟΜΗΒΙ^ΪΑΕΟΤΑνΎΥΟΑΚίίΐαΐϊΜΞΙ.ΗΡΑϋΕΌΥΜσβΟ'η,VTVSS lh-118 (SEQ ID NO:391)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDTETMHWVRQAPGKGI,EWVSSIYVPGSYTy :YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGRHSDVEFDYWGQGTLVTVS 3 ' lh-119 (SEQ ID NO:392)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTORCMMWyRQAPGKGLEWVSS IQVEGNHTYYADSVKGRFTISRDWSKNTLYIiQMNSLRAEDTAVYYCAKCMTVGPGNSFDYWGQGTLVTVSS lh-212 (SEQ ID NO:393)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGTYKMVWVRQAPGKGLEWVSSIGPGGLDTY

YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSWMTLPITGFDYWGQGTLVT

VSS lh-212-1 (SEQ ID NO:394)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGITFGTYKMVWVRQAPGKGLEWVS SIGPGGLDTYYADSVKGRFTISRDHSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAISWMTLPITGFDYWGQGTLVT

VSS lh-213 (SEQ ID NO:395)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSAAMTWVRQAPGKGLEWVSWIDDTGTQTYYADSVKGRFTI SRDNSKNTLYLQMNS LRAEDTAVYYCAKS P FGPLYGFDYWGQGTLVTVSS lh-230 (SEQ ID NO:396)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFGTYKMVWVRQAPGKGLEWVSSIGPGGLDTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSWMTLPITGFDYWGQGTLVTVSC lh-99-262 (SEQ ID NO:398) evqllesggglvqpggslrlscaasgftfykanmswvrqaegkglewvswieapgvqtf

YADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCÁRSPFGPLYGFDYRGQGTLVTV ss lh-99-23701 (SEQ ID NO:597)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTYYADSVRGRFTI SRDNS KXTTLYLQMNS LRAEDTAVYYCARS P FGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-23702 (SEQ ID NO:598)

EVQIiLESGGGLVQPGGSXiRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWy.SWIEAPGVQTFYADSVSGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPFGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-23703 (SEQ ID NO:599)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADSVQGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPFGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-23704 (SEQ ID N0:600)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFY ADS VKGRFTI SRDNS KNTLYLQMNS LRAEDTAVYY CARS PFGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-23705 (SEQ ID NO:601)

ÉVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADSVHGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPFGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-23706 (SEQ ID NO:602)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSAMMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADSVFGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRaEdTAVYYCARSPFGPLYGFD YRGQGTLVTV ss lh-99-23707 (SEQ ID NO:603) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSAMMSWARQAPGKGLEWVSWXEAPGVQTFYADSVLGRFTI SRDNS KNTLYLQMNSLRAÈDTAVYYCAR3 P FGPLYGFD YRGQGTLVTVSS.· lh-99-23708 (SEQ ID NO:604)

EVQLLESGGGLVQPGGS LRliS CAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPÇVQTFYADSVPGRFTISRDNSKNTLYIiQMNSLRAEDTAVYYCftRSPFGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-23709 (SEQ ID NO:605) EVQLLÉSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIÉAPGVQTFYADS VRGRFT X SRDNSKIiTLYLQMKSLRAEDTAVYY CARS PAGPLYGFD YRGQGTLVTVS3 lh-99-23710 (SEQ ID NO:606)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADSVRGRFTISRDNS KNTLYLQMNS LRAEDTAVYYCARS P WGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-23711 (SEQ ID NO:607)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADS VRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPEGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-23712 (SEQ ID NO:608)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPSGPLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-23713 (SEQ ID NO:609) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWySWIEAPGVQTFYJVbsVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPGGPLYGFDYRGQGTLVTVSS · lh-99-23714 (SEQ ID NO:610)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMWSLRAEDTAVYYCARS PKGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-23715 (SEQ ID N0:611)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSÇAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWÍEAPGVQTFYADS VRGRFT ISRDNSKNTL YLQMNS LRAEDTAVY YCARS P FGTLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-23716 (SEQ ID NO:612)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRL5CAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYAD S VRGR FTIS RDNSKNTL YLQMN S LRAEDTAVYY CARS P FGAL YGFD YRGQGTLVTV ss lh-99-23717 (SEQ ID NO:613)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCÃASGFTFDSAHMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADSVRGRFTIS RDNS KNTLYLQMNS LRAEDTAVYY CARSP FGELYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-23718 (SEQ ID NO:614)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPFGRLYGFD YRGQGTLVTVSS lh-99-23719 (SEQ ID NO:615)

EVQLLESGGGLVQPGGS LRLS CAAS GFTFDSAWMSMARQAPGKGLEWVS WÍEAPGVQTFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPFGFLYGFD YRGQGTLVTV ss lh-99-23720 (SEQ ID NO:616)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSAWMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTF

YADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPFGPLYGFDYTGQGTLVTV

SS lh-99-23721 (SEQ ID NO:617)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTF

YADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPFGPLYGFDYVGQGTIjVTV ss · lh-99-23722 (SEQ ID NO:618)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSeAASGFTFpSANHSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTF

YADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSEFGPLYGFDYLGQGTLVTV ss lh-99-23723 (SEQ ID NO: 619)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADS VRGRFTISRDWSKNTLYLQMNS LRAEDTAVYY CARS P FGPLYGFD YWGQGTLVTVSS lh-99-23724 (SEQ ID NO:620)

EVQLLESGGGLVQFGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADS VRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARS P FGPLYGFD YFGQGTLVTVSS lh-99-23725 (SEQ ID NO:621)

EVQLLESGGGLVQ PGGS LRLS CAASGFTFDSAMMSWARQAPGKGLE WVSWIEAPGVQTFYADSVRGRFTISRDNS KNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARS P FGPLYGFD YSGQGTLVTVSS lh-99-23726 (SEQ ID NO:622)

EVQLLES GGGL VQPGGS LRLS CAAS G FTFDSANMS WARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADS VRGRFTISRDN SKNTLYLQMNS LRAEDTAVYY CARS P FGPLY G FDYMGQGTLVTV

SS lh-99-23727 (SEQ ID NO:623)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTF

YADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPFGPLYGFDYKGQGTLVTV

SS lh-99-23728 (SEQ ID NO: 624) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTF 1

YADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPFGPLYGFDYHGQGTLVTV

SS lh-99-23729 (SEQ ID NO:625)

EVQLLESGGGLVOPGGSLRLSCÁASGFTFDSAMMSWARQAPGKGiLEWVSWIEÃPGVQTF

YADSVRGRFTISRDNSKWTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPFGPLYGFDYIGQGTLVTV

SS lh-99-23730 (SEQ ID NO:626)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTF

YADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPLGPLYGFDYRGQGTLVTV SS . lh-99-23731 (SEQ ID NO:627)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADSVRGRFTISRDNS KNTLYLQMN Ξ LRAE DTAVY Y CARS PRGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-23732 (SEQ ID NO:628)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADS VRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARS PFGPLYGFDY YGQGTLVTV ss lh-99-23733 (SEQ ID NO:629)

EVQLLE SGGGLVQPGGS LRLSCAASG FTFD S ANMS WARQAPGKGLEWV Ξ WIEAPGVQTFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNS LRAEDTAVYY CARS P FG PLY GFD YQGQGTLVTVSS lh-99-23734 (SEQ ID NO:630)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTF

YADSVRGRFTISRDHSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPRGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-23735 (SEQ ID NO:631)

EVQLLESGGGLVQPGGSUILSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTF

YADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLPMGILYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-23736 (SEQ ID NO:632)

EVQLLESGGGLVQPGGSIjRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTFYADS VRGRFTISRDNS KNTLYLQMNS LRAEDTAVYY CARS PHGPLYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-23738 (SEQ ID NO:633)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSAIIMSWARQAPGKGLEWVSWIEAPGVQTF

YADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMWSLRAEDTAVYYCARSPMGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-23739 (SEQ ID NO:634)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFDS ANMSWARQAPGKGLEWVSWI EAPGVQTFYADSVRGRFTI SRDNS KNTL YLQMNS LRAE DTAVY Y CARS P FGALYGFDYRGQGTLVTVSS lh-99-23737 (SEQ ID NO:635)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDSANMSWARQAPGKGLEWVSNIEAPGVQTF

YADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPKGPLYGFDYRGQGTLVTV

SS lh-99-237 CDR1 (SEQ ID NO:517)

SANMS lh-99-237 CDR2 (SEQ ID NO:518)

WIEAPGVQTFYADSVRG lh-99-237 CDR3 (SEQ ID NO:519)

SPFGPLYGFDY lh-99-238 CDR1 (SEQ ID NO:520)

SANMS lh-99-238 CDR2 (SEQ ID NO:521)

WIEASGVQTFYADSVKG lh-99-238 CDR3 (SEQ ID NO:522)

SPFGPLYGFDY lh-37 CDR1 (SEQ ID NO:523)

TYKMV lh-37 CDR2 (SEQ ID NO:524)

SIGPGGLDTYYADSVKG lh-37 CDR3 (SEQ ID NO:525)

SWMTLPITGFDY lh-93 CDR1 (SEQ ID NO:526)

LYEMA lh-93 CDR2 (SEQ ID NO:527)

SIMSNGIRTYYADSVKG lh-93 CDR3 (SEQ ID NO:528)

RKSSSSRTVFDY lh-99 CDR1 (SEQ ID NO:529)

SANMT lh-99 CDR2 (SEQ ID NO:530)

WIDDTGTQTYYADSVKG lh-99 CDR3 (SEQ ID NO:531)

SPFGPLYGFDY

Exemplo 5: Ensaios Adicionais para Atividade de dAb

Os seguintes ensaios biológicos adicionais foramutilizados para examinar o efeito dos dAbs sobre a atividadede CD2 8 .

Ensaios de Citocinas de Resposta Linfocitária Mista

Para as experiências de MLR medindo citocinas em váriospontos temporais em resposta a MoDCs como célulasestimuladoras, os ensaios foram realizados através da combinação de 1.5 x 105 células T/poço de uma placa de fundoredondo de 96 poços com 1.5 x 104 MoDCs alogénicas num volumetotal de 300 ml de FCS-RPMI a 10 %. Titulações de anticorposde domínio para CD28, abatacept ou belatacept foram adicionadosem triplicado para medir a libertação de citocina às 24, 48 e72 horas após a iniciação da MLR. IL-2 e TNF- a foram detetadosem sobrenadantes utilizando kits de revelação de ELISA Duoset(R&D Systems; Minneapolis, MN) . IFNn foi medido utilizandoanticorpos emparelhados e citocina recombinante de PierceBiotechnology (Rockford, IL) . Todos os kits e Abs foramutilizados de acordo com as recomendações do fabricante. Asplacas de ensaio foram processadas e lidas numespectrofotómetro SpectraMax Plus (Molecular Devices Corp.,Sunnyvale, CA) . Os dados foram analisados utilizando o softwareSoftmax por comparação contra uma curva padrão geradautilizando citocinas recombinantes em concentraçõesconhecidas.

Ensaio de Repórter de IL-2 ("Ensaio de luciferase") Células Jurkat-CA, transfetadas com o gene de luciferasesob o controlo do promotor de IL-2 foram cultivadas em RPMI 1640(Life Technologies, Inc. Gaithersburg, MD), com FCS a 10 %(Summit Biotechnology, Ft. Collins., CO.), 1-glutamina a 1 %,piruvato de sódio a 1 %, HEPES a 25 mM e Geneticin a 0,4 mg/ml(todos a partir de Life Technologies, Inc.). Células Raji(ATCC, Rockville, MD) foram cultivadas em RPMI 1640, com FCSa 10 %, 1-glutamina a 1 %. Para iniciar a ativação das célulasJurkat, ambas células Jurkat-CA e Raji foram colocadas emplacas a 1,0 x 106 células/ml cada numa placa opaca de 96 poços(Perkin Elmer, Boston, MA) . As células combinadas são incubadascom clone UCHT1 anti-CD3 (0,1 mg/ml; BD Pharmingen, San Diego,CA) e dAbs em concentrações variáveis. Após 16-20 horas, asplacas foram arrefecidas até à temperatura ambiente eSteady-Glo™ (Promega, Madison, WI) foi adicionado às placas.As placas foram analisadas utilizando um instrumentoTopcount-NXT (Perkin Elmer) dentro de 30 minutos após a adição de Steady-Glo.

Ensaios de Reação Linfocitária Mista (MLR) PBMC foram obtidas através de separação por gradiente dedensidade (Lymphocyte Separation Media; Mediatech Inc.,Herndon, VA) de sangue total tratado com EDTA a partir dedadores normais saudáveis. As células T foram preparadas apartir de frações E+ de PBMC dispostas em roseta com SRBC(Colorado Serum Company; Denver, CO) . MoDC maduras forampreparadas por aderência de monócitos a partir de frações E dePBMC de dadores normais em placas de cultura de tecidos de 6poços, seguido por lavagem suave extensa para remover célulasnão aderentes. As células aderentes foram cultivadas durante7 dias em RPMI contendo FCS a 10 % em conjunto com 100 ng/mlde GM-CSF e 50 ng/ml de IL-4, com metade do meio mudado a cadadois dias e substituído com meio fresco contendo a mesmaconcentração de citocinas. No dia 7, as células foram maturadascom LPS (1 yg/ml) durante 24 horas. Estas MoDC maturadas foramentão utilizadas como células apresentadoras de antigénio emreações linfocitárias mistas (MLR).

Para ensaios de proliferação de MLR que medem titulaçõesde anticorpos de domínio para CD28, células T foram cultivadasa 1 x 105 células/poço em poços em triplicado em conjunto com2 x 103 de células MoDC alogénicas como APC em placas de fundoredondo de 96 poços num volume total de 200 μΐ de FCS-RPMI a10 %. Anticorpos de domínio foram adicionados num intervalo deconcentrações de 100 pg/ml a 10 ng/ml, dependente da potênciarelativa. No dia 5 após o início da MLR, as culturas forampulsadas com um yCi de 3[H]-timidina (PerkinElmer, Boston, MA)durante 6 horas, colhidas num coletor de células Packard(PerkinElmer), e submetidas a contagem de cintilação líquidautilizando um instrumento Packard TopCount NXT-(PerkinElmer) . A FIG. 3 ilustra a inibição da proliferação de células Tin vivo utilizando o dAb Im74-15-P40L. No dia "-1", 30 x 106células/ml de esplenocitos obtidos a partir de ratinhosrecetores de células T DOll foram injetadas em ratinhos da estirpe BALB/c através da veia da cauda. No dia zero, osratinhos foram administrados com doses intraperitonealmentecom PBS, dAb ou Ig CTLA-4. Duas horas após esta administraçãode dose intraperitoneal, os ratinhos foram injetados naalmofada plantar com 50 mg de ovalbumina de galinha emulsionadaa 1:1 com Adjuvante Completo de Freund. Nos dias um e dois, foramadministrados com doses intraperitonealmente. No terceiro dia,linfonodos poplíteos drenantes foram recolhidos para coloraçãocom APC anti-CD4 e anticorpo clonotipico KJ-126 PE (FIG. 3).Na FIG. 3 células duplamente positivas a CD4 e KJ126 representamcélulas T especificas de antigénio. O sangue foi recolhido apartir dos animais para exposição, a fim de determinar os niveisde dAb no sangue.

As FIGS. 4A e 4B ilustram os resultados de um estudo deocupação do recetor (RO) de nove dias utilizando o dAbIm74-15-P40L. Ratinhos BALB/c não expostos foram injetadosintraperitonealmente (FIG. 4A) ou por via subcutânea (FIG. 4B)com PBS ou Im74-15-40L a 1-, 3- ou 10 mg/kg (n = 4). O sanguefoi colhido dos animais em pontos de tempo de 1, 4, 24, 48, 72,96, 168 e 216 horas. Para os grupos tratados com o dAb, 50 μΐde sangue foram utilizados para coloração com APC anti-CD4 ePE anti-CD28 e 50 μΐ de sangue foram utilizados para aexposição. Para os grupos de PBS, 50 μΐ de sangue foramutilizados para coloração com APC anti-CD4 e PE anti-CD28 e 50μΐ de sangue foram utilizados para coloração com PE anti-CD4e anti-CD28 na presença de excesso de anticorpo anti-CD28 nãomarcado para definir a ligação não específica. A intensidademédia de fluorescência (MFI) foi utilizada como uma unidade demedida da ligação do anticorpo. A ocupação do recetorpercentual (% RO) foi definida como "1-[CD28MFI (dAB) - CD28MFI (não especifico)]/[CD28MFI (PBS) = CD28 MFI (nãoespecífico)]".

Ensaios de Co-agonista PBMC foram obtidas através de separação por gradiente dedensidade (Lymphocyte Separation Media; Mediatech Inc.,

Herndon, VA) de sangue total tratado com EDTA a partir dedadores normais saudáveis. As células T foram preparadas apartir de frações E+ de PBMC dispostas em roseta com SRBC(Colorado Serum Company; Denver, CO). Células T foramcultivadas a 1 x 105 células/poço em poços num volume total de200 μΐ de FCS-RPMI a 10 % em poços triplicados de placas de fundoplano de 96 poços que tinham sido anteriormente revestidas com20 pg/ml de anticorpo anti-CD3 (mAb G19-4, Bristol-MyersSquibb) e lavadas antes do ensaio. Anticorpos de domínio foramadicionados num intervalo de concentrações de 100 pg/ml a 0,3pg/ml. Anti-CD28 (mAb 9.3, Bristol-Myers Squibb; Gibson et al.(1996) Am Soc. Biochem. Mol. Bio., 271:7079-7083), 1,0 pg/ml,foi utilizado como um controlo positivo. No dia 3 após o iníciodo ensaio, as culturas foram pulsadas com um pCi de3[H]-timidina (PerkinElmer, Boston, MA) durante 6 horas,colhidas num coletor de células Packard (PerkinElmer), esubmetidas a contagem de cintilação liquida utilizando uminstrumento Packard TopCount NXT-(PerkinElmer). A FIG. 2 ilustra que os dAbs anti-CD28 humanoestabelecidos no presente documento não exibem atividade deco-agonista. As células T purificadas (1 x 105 células/poço)foram adicionadas a placas de fundo plano de 96 poços revestidascom anti-CD3 (G 19-4, 10 pg/ml em PBS) . Cada dAb, a umaconcentração de final de 30 pg/ml, foi adicionado a células empoços triplicados. Como um controlo positivo, mAb anti-CD28(9.3) foi adicionado a uma concentração final de 1 pg/ml emlugar de dAb. A proliferação foi medida por incorporação de3[H]-timidina no dia 3 (FIG. 2).

Ensaios de Agonista PBMC foram obtidas através de separação por gradiente dedensidade (Lymphocyte Separation Media; Mediatech Inc.,Herndon, VA) de sangue total tratado com EDTA a partir dedadores normais saudáveis. As PBMC foram cultivadas a t x 105células/poço num volume total de 200 μΐ de FCS-RPMI a 10 % empoços em triplicado de placas de fundo plano de 96 poços. Os dAb foram adicionados num intervalo de concentrações de 100pg/ml a 0,3 pg/ml. Anti-CD3 (OKT3), 1 pg/ml em solução, foiutilizado como um controlo positivo para a proliferação máxima.Anti-CD28 (9.3, 10 pg/ml em solução), em conjunto com anticorpode cabra anti-IgG de ratinho (Jackson Immunoresearch,utilizado a 50 pg/ml em solução) também foi utilizado como umcomparador em alguns ensaios. No dia 3 após o início do ensaio,as culturas foram pulsadas com um pCi de 3[H]-timidina(PerkinElmer, Boston, MA) durante 6 horas, colhidas num coletorde células Packard (Perkin Elmer), e submetidas a contagem decintilação líquida utilizando um instrumento Packard TopCountNXT (Perkin Elmer).

As FIGS. 1A e IB ilustram que os dAbs anti-CD28 humanoestabelecidos no presente documento não exibem atividadeagonista. Numa primeira experiência, as PBMC foram isoladas desangue total de dadores normais e cultivadas em placas de fundoplano de 96 poços a 1 x 105 células/poço. Vários dAbs conformeestabelecidos no presente documento foram adicionados a poçosem triplicado, nas concentrações finais indicadas FIG. IA.Anti-CD3 (OKT-3, 1 yg/ml de concentração final), foi incluídocomo um controlo positivo. A proliferação foi medida porincorporação de 3 [H]-timidina no dia 3 (Fig. IA) . Numaexperiência separada, diversos dAbs estabelecidos no presentedocumento, anticorpo anti-CD28 (9.3), anticorpo anti-CD3(OKT3), ou controlo de isotipo foram adicionados a poços emtriplicado numa placa de fundo redondo de 96 poços com asconcentrações finais indicadas e deixou-se secar ao ar nospoços. As PBMC foram adicionados (1 x 105 células/poço) e aproliferação foi medida por incorporação de 3[H]-timidina nodia 3.

Os dados obtidos para os dAbs, tanto no ensaio de repórterde IL-2 e no ensaio de reação linfocitária mista são montadospara comparação no Quadro 1 abaixo. Com base nos resultadosdestas experiências, assim como nos resultados dasexperiências de co-agonista descritas no presente documento, é mostrado que os dAbs estabelecidos no presente documento seligam com afinidade e especificidade a CD28, e que os dAbs sãoantagonistas em relação à atividade de CD28. Os dAbs tambémdemonstram pouca ou nenhuma atividade agonista de CD28.Quadro 1: Resultados dos ensaios de MLR e ensaios de luciferaseutilizando dAbs estabelecidos no presente documento.

dAb Ensaio de luciferase Ensaio de MLR dAbs VK: (CEso) (CE50)

lh-239-850 (SEQ ID

9 ± 6 nM 2 ± 1 nM NO:58) lh-35 (SEQ ID NO:59) 1,9 ± 0,5 μΜ 2 ± 0,5 μΜ lh-36 (SEQ ID NO:60) 570 ± 220 nM 1,8 ± 1 μΜ lh-79 (SEQ ID NO:61) 3,8 ± 0,6 μΜ 3,2 ± 0,5 μΜ

lh-80 (SEQ ID NO:62) 685 ± 370 nM lh-83 (SEQ ID NO:63) 1,3 ± 0,5 μΜ lh-108 (SEQ ID NO:64) 1,9 ± 0 μΜ 2,7 ± 0,9 μΜ

lh-203 (SEQ ID NO:65) 880 ± 140 nM lh-207 (SEQ ID NO:66) 2,6 μΜ

lh-238 (SEQ ID NO:67) 775 ± 260 nM lh-239 (SEQ ID NO:68) 1,3 ± 0,1 μΜ lh-18-1 (SEQ ID NO:69) 5,4 ± 0,3 μΜ lh-18-3 (SEQ ID NO:71) 1 ± 0 μΜ lh-18-5 (SEQ ID NO:73) > 7 μΜ lh-18-6 (SEQ ID NO:74) 1,4 ± 0,1 μΜ

lh-31 (SEQ ID NO:77) 800 ± 140 nM lh-32 (SEQ ID NO:78) 4,5 μΜ lh-33 (SEQ ID NO:79) 1,6 ± 0,1 μΜ lh-34 (SEQ ID NO:80) 2, 9 ± 0,4 μΜ lh-35 (SEQ ID NO:81) 1,9 ± 0,5 μΜ 2 ± 0,5 μΜ

lh-35-2 (SEQ ID NO:83) 279 ± 93 nM 197 ± 72 nM

lh-35-5 (SEQ ID NO:84) 261 ± 30 nM 248 ± 16 nM

lh-35-7 (SEQ ID NO:85) 79 ± 9 nM 270 ± 102 nM

lh-35-9 (SEQ ID NO:86) 278 ± 11 nM 318 ± 11 nM

lh-36 (SEQ ID NO:87) 570 ± 220 nM 1,8 ± 1 nM

lh-36-6 (SEQ ID NO:93) 162 ± 86 nM 260 ± 120 nM

lh-38 (SEQ ID NO :95) 650 ± 70 nM 725 ± 204 nM lh-39 (SEQ ID NO:96) 1,3 ± 0,5 μΜ lh-69 (SEQ ID NO:97) > 7 μΜ lh-70 (SEQ ID NO:98) 6,6 μΜ lh-71 (SEQ ID NO:99) 3,5 ± 0,7 μΜ lh-72 (SEQ ID NO:100) 3,4 + 1 μΜ lh-73 (SEQ ID NO: 101) 4,9 ± 1 μΜ lh-74 (SEQ ID NO:102) 1,3 ± 0,3 μΜ lh-75 (SEQ ID NO:103) 5,7 ± 1 μΜ lh-76 (SEQ ID NO:104) 1,8 ± 0,3 μΜ lh-79 (SEQ ID NO :10 7) 3,8 ± 0,6 μΜ 3,2 ± 0,5 μΜ lh-79-1 (SEQ ID NO:108) 418 ± 90 μΜ 2,1 ± 1,5 μΜ

lh-79-15 (SEQ ID

40 nM 2 68 ± 7 nM NO:111)

lh-79-1505 (SEQ ID

103 ± 29 nM NO:112)

lh-7 9-1512 (SEQ ID

19 ± 2 nM 9 ± 6 nM NO:113)

lh-7 9-1519 (SEQ ID

97 ± 18 nM 37 ± 36 nM NO:114)

lh-7 9-152 0 (SEQ ID

113 ± 30 nM 68 ± 4 nM NO:115)

lh-7 9-17 (SEQ ID 2,5 ± 0,2 μΜ NO:117)

lh-7 9-2 (SEQ ID NO: 120) 166 ± 47 nM

lh-7 9-20 (SEQ ID 1,8 ± 0,6 μΜ NO:121)

lh-7 9-21 (SEQ ID 3 ± 1 μΜ NO:122)

lh-7 9-22 (SEQ ID

750 ± 212 nM NO:123)

lh-7 9-2 4 (SEQ ID

331 ± 104 nM 295 ± 115 nM NO:125)

lh-7 9-2 6 (SEQ ID

62 ± 11 nM 38 ± 20 nM NO:127)

lh-79-28 (SEQ ID

4 0 nM 10 9 ± 5 9 nM NO:129)

lh-79-29 (SEQ ID

43 ± 9 nM 150 ± 89 nM NO:130)

lh-79-30 (SEQ ID

224 ± 34 nM 126 ± 29 nM NO:132)dAbs VK:

lh-79-31 (SEQ ID

141 ± 62 nM 103 ± 56 nM NO:133)

lh-79-32 (SEQ ID

68 ± 6nM NO:134)

lh-79-8 (SEQ ID NO: 139) 240 ± 6 η M

lh-79-802 (SEQ ID

421 ± 147 nM 48 ± 8 nM NO:141)

lh-79-806 (SEQ ID

40+3 nM 26+8 nM NO:145)

lh-79-807 (SEQ ID

31 nM 53 ± 6 nM NO:146)

lh-79-808 (SEQ ID

560 ± 334 nM NO:147)

lh-79-809 (SEQ ID

5 92 nM NO:148) lh-80 (SEQ ID NO :15 6) 685 ± 370 nM 2 ± 0,4 μΜ

lh-80-1 (SEQ ID NO:157) 366 ± 56 nM 438 ± 370 nM

lh-80-2 (SEQ ID NO:161) 62 nM 550 ± 140 nM

lh-80-7 (SEQ ID NO: 166) 322 ± 42 nM lh-81 (SEQ ID NO:169) 3,3 ± 2 μΜ lh-82 (SEQ ID NO:170) 1,9 ± 0,07 μΜ lh-83 (SEQ ID NO :171) 1,3 ± 0,5 μΜ 1,7 ± 1 μΜ lh-84 (SEQ ID NO:172) 1,5 ± 0,4 μΜ

lh-85 (SEQ ID NO:173) 530 ± 150 nM

lh-86 (SEQ ID NO:174) 400 ± 0 nM lh-87 (SEQ ID NO:175) 1,7 ± 0,3 μΜ lh-90 (SEQ ID NO:178) 1,0 ± 0 μΜ lh-108 (SEQ ID NO :18 0) 1,9 ± 0 μΜ 2,7 ±0,9 μΜ

lh-108-5 (SEQ ID

1,9 ± 0 uM NO:188) lh-109 (SEQ ID NOl93:) 1 ± 0 μΜ lh-110 (SEQ ID NOl94:) 4,1 ± 1 μΜ

lh-112 (SEQ ID NO :397) 775 ± 430 nM 850 ± 320 nM lh-116 (SEQ ID NO :19 6) 2,5 +1,9 μΜ 2,4 ± 1,2 μΜ

lh-203 (SEQ ID NO:200) 880 ± 140 nM lh-207 (SEQ ID NO:206) 2,6 μΜ

lh-238 (SEQ ID NO:226) 775 ± 260 nM lh-239 (SEQ ID NO:227) 1,3 ± 0,1 μΜ

lh-239-8 (SEQ ID

10 ± 4nM 13 ± 3 nM NO :228)

lh-239-804 (SEQ ID

5 ± 2 nM 3 ± 2 nM NO :229)

lh-239-807 (SEQ ID

7 ± 2nM 6+1 nM NO :230)

lh-239-809 (SEQ ID

6 ± 1 cm 4 ± 1 nM NO :231)

lh-239-815 (SEQ ID

10 nM 6 ± 4 nM NO :232)

lh-239-816 (SEQ ID

11 ± 7nM 13 ± 3 nM NO :233)

lh-239-817 (SEQ ID

7 nM 9 ± 2 nM NO :234)

lh-239-819 (SEQ ID

13 ± 5nM 11 ± 8 nM NO :235)

lh-239-824 (SEQ ID

9 nM 6 ± 1 nM NO :236)

lh-239-828 (SEQ ID

8 nM 14 ± 6 nM NO :237)

lh-239-829 (SEQ ID

10 ± 3 nM 11 ± 2 nM NO :238)

lh-239-832 (SEQ ID

12 ± 6 nM 11 ± 6 nM NO :239)

lh-239-833 (SEQ ID

8 ± 1 nM 7 ± 0,7 nM NO :240)

lh-239-837 (SEQ ID

9 ± 1 nM 14 ± 6 nM NO :241)

lh-239-838 (SEQ ID

4 ± 0,6 nM 3 ± 2 nM NO :242)

lh-239-840 (SEQ ID

9 nM 10 ± 1 nM NO :243)

lh-239-847 (SEQ ID

8 ± 3 nM 5 ± 3 nM NO :244)

lh-239-849 (SEQ ID

13 ± 4 nM 10 ± 7 nM NO :245)

lh-239-850 (SEQ ID

9 ± 6 nM 2 ± 1 nM NO :246)dAbs VK:

lh-239-851 (SEQ ID

5 nM 4 ± 0,7 nM NO :247)

lh-239-856 (SEQ ID

3 nM 1 nM NO :248)

lh-239-857 (SEQ ID

3 ± 0,7 nM 1 nM NO :249)

lh-239-859 (SEQ ID

5 ± 0,6 nM 4 ± 1 nM NO :250)

lh-239-869 (SEQ ID

2 ± 0 nM NO :255)

lh-239-870 (SEQ ID

3 ± 0,7 nM NO :256)

lh-239-871 (SEQ ID

3 ± 0 nM NO :257)

lh-239-9 (SEQ ID

27 ± 6 nM 57 ± 13 nM NO :271)

lh-239-872 (SEQ ID 0,6 0,5±0,2 NO :258)

lh-239-873 (SEQ ID 1,4 ± 0, 1 1 ± 0 NO :259)

lh-239-874 (SEQ ID 2 ± 0 NO :260)

lh-239-875 (SEQ ID 0,8 ± 0,1 0,9 ± 0,6 NO :261)

lh-239-876 (SEQ ID 1,2 ± 1 1,8 ± 1,4 NO :262)

lh-239-877 (SEQ ID 2.2 ±0,3 2 ± 0 NO :263)

lh-239-879 (SEQ ID 1 ± 0 1,3 ± 0,9 NO :264)

lh-239-880 (SEQ ID 0,8 ± 0,2 0,6 ± 0,2 NO :265)

lh-239-881 (SEQ ID 1 ± 0 1,3 ± 0,9 NO :266)

lh-239-882 (SEQ ID 0,5 + 0,1 0,5 + 0,3 NO :267)

lh-239-883 (SEQ ID 1,5 ± 0,7 1 ± 0,5 NO :268)

lh-239-885 (SEQ ID 1.2 ± 0,4 0,9 ± 0,6 NO :269)

lh-239-886 (SEQ ID 0,8 ± 0,1 0,9 ± 0,6 NO :270)

lh-239-887 (SEQ ID 0,2 1 ± 0,7 NO:472)

lh-239-888 (SEQ ID 1,7 62 ± 43 NO:473)

lh-239-889 (SEQ ID 0,2 0,7 ± 0,5 NO:474)

lh-239-890 (SEQ ID 0,2 0,7 ± 0,5 NO:475)

lh-239-891 (SEQ ID 0,2 0,5 ± 0,3 NO:476)

lh-239-892 (SEQ ID 0,3 0,6 ± 0,2 NO:477)

lh-239-893 (SEQ ID 0,4 0,6 ± 0,2 NO:478)

lh-239-894 (SEQ ID 0,4 0,3 ± 0,3 NO:479)

lh-239-895 (SEQ ID 0,3 0,8 ± 0,3 NO:480)

lh-239-896 (SEQ ID 0,2 0,5 ± 0,05 NO:481)

lh-239-897 (SEQ ID 0,4 0,6 ± 0,2 NO:482)

lh-239-898 (SEQ ID 0,5 0,8 ± 0,2 NO:483)

lh-239-89103 (SEQ ID 0,7 ± 0:2 NO:534)

lh-239-89104 (SEQ ID 0,8 ± 0,3 NO:535)

lh-239-89201 (SEQ ID 0,6 ± 0,1 NO:547)

lh-239-89202 (SEQ ID 2 ± 0 NO:548)

lh-239-89204 (SEQ ID 0,9 ± 0,2 NO:550)

lh-239-89205 (SEQ ID 0,6 ± 0,3 NO:551)

lh-239-89207 (SEQ ID 0,5 ± 0,2 NO:553)

lh-239-89216 (SEQ ID 0,8 ± 0,2 NO:562)

lh-239-89230 (SEQ ID 1,8 ± 0,3 NO :567)

lh-239-89233 (SEQ ID 0,8 ± 0,3 NO:570)

lh-239-89221 (SEQ ID 0,9 ± 0,3 NO:575)

lh-239-89222 (SEQ ID 0,9 ± 0,2 NO :576)

lh-239-89223 (SEQ ID 0,9 ± 0,2 NO:577)

lh-239-89224 (SEQ ID 1,6 ± 0,8 NO:578)

lh-239-89226 (SEQ ID 0,8 ± 0,3

NO:580)dAbs VH

lh-99-237 (SEQ ID

3 ± 0,8 nM 3 ± 1,8 nM NO :272)

lh-99-238 (SEQ ID

3 ± 1 nM 5 ± 2 nM NO :273)

lh-37 (SEQ ID NO :274) 1,3 ± 0,6 μΜ 1,9 ± 0,8 nM lh-93 (SEQ ID NO :275) 2,8 ± 0,9 μΜ 3,2 ± 0,7 μΜ lh-99 (SEQ ID NO :276) 3,2 ± 0,1 μΜ 2,2 ± 0,8 μΜ lh-2 9 (SEQ ID NO :281) > 7 μΜ lh-30 (SEQ ID NO :282) 1,2 ± 0 μΜ lh-37 (SEQ ID NO:283) 1,3 ± 0,6 μΜ 1,9 ± 0,8 μΜ lh-93 (SEQ ID NO:287) 2,8 ± 0,9 μΜ 3,2 ± 0,7 μΜ

lh-93-1 (SEQ ID NO:288) 493 ± 26 nM 545 ± 224 nM

lh-93-2 (SEQ ID NO:289) 383 ± 80 nM 830 ± 165 nM

lh-93-201 (SEQ ID

182 ± 58 nM 18 ± 8 nM NO :290)

lh-93-204 (SEQ ID 176 ± 79 nM 1,2 ± 1,4 μΜ NO :291) lh-99 (SEQ ID NO:297) 3,2 ± 0,1 μΜ 2,2 ± 0,8 μΜ

lh-99-1 (SEQ ID NO:298) 15 ± 0 nM 19 ± 14 nM

lh-99-2 (SEQ ID NO:299) 17 ± 2 nM 13 ± 6 nM

lh-99-201 (SEQ ID

14 ± 4 nM 18 ± 1 nM NO:300)

lh-99-203 (SEQ ID

8 ± 0 nM 10 ± 0 nM NO:301)

lh-99-2112 (SEQ ID

3 ± 1 nM 2 ± 1 nM NO:311)

lh-99-2113 (SEQ ID

5 ± 2 nM 3 ± 1 nM NO:312)

lh-99-2114 (SEQ ID

4 ± 1 nM 2 ± 1 nM NO:313)

lh-99-2115 (SEQ ID

3 ± 2 nM 12 ± 4 nM NO:314)

lh-99-2116 (SEQ ID

5 ± 2 nM 4 ± 1 nM NO:315)

lh-99-217 (SEQ ID

12 ± 2 nM 15 ± 2 nM NO:320)

lh-99-218 (SEQ ID

10 ± 2 nM 12 ± 1 nM NO:321)

lh-99-220 (SEQ ID

10 ± 1 nM 12 ± 1 nM NO:323)

lh-99-221 (SEQ ID

12 ± 1 nM 17 ± 4 nM NO:324)

lh-99-222 (SEQ ID

16 ± 2 nM 28 ± 16 nM NO:325)

lh-99-224 (SEQ ID

15 ± 1 nM 2 8 ± 9 nM NO:327)

lh-99-225 (SEQ ID

14 ± 4 nM 28 ± 12 nM NO:328)

lh-99-226 (SEQ ID

10 ± 1 nM 23 ± 2 nM NO:329)

lh-99-227 (SEQ ID

18 ± 3 nM 33 ± 18 nM NO:330)

lh-99-228 (SEQ ID

12 ± 8 nM 46 ± 6 nM NO :331)

lh-99-229 (SEQ ID

15 ± 3 nM 24 ± 4 nM NO:332)

lh-99-230 (SEQ ID

9 ± 1 nM 14 ± 6 nM NO:333)

lh-99-236 (SEQ ID

21 ± 6 nM 14 ± 9 nM NO:339)

lh-99-237 (SEQ ID

3 ± 1 nM 3 ± 2 nM NO:340)

lh-99-238 (SEQ ID

3 ± 1 nM 5 ± 2 nM NO:341)

lh-99-241 (SEQ ID

17 ± 1 nM 22 nM NO:342)

lh-99-243 (SEQ ID

4 ± 2 nM 8 ± 1 nM NO:343)

lh-99-245 (SEQ ID

6 ± 1 nM 11 ± 1 nM NO:345)

lh-99-246 (SEQ ID

3 ± 1 nM 8 ± 1 nM NO:346)

lh-99-249 (SEQ ID

6 ± 2 nM 11 ± 2 nM NO:349)

lh-99-250 (SEQ ID

9+0 nM 8 nM NO:350

lh-99-254 (SEQ ID

11 ± 1 nM 7 nM NO:354)

lh-99-256 (SEQ ID

9 ± 1 nM 7 ± 4 nM NO:356)

lh-99-260 (SEQ ID

11 ± 0 nM 13 nM NO:360)

lh-99-262 (SEQ ID

6 ± 2 nM 8 ± 4 nM NO:398)

lh-99-263 (SEQ ID

6 ± 1 nM 4 ± 2 nM NO:362) lh-99-264 (SEQ ID.

5 ± 2 nM 3 ± 2 nM NO:363)

lh-99-265 (SEQ ID

4 ± 1 nM 3 ± 1 nM NO:364)

lh-99-266 (SEQ ID

8 ± 4 nM 4 ± 1 nM NO:365)

lh-99-267 (SEQ ID

6 ± 3 nM 4 ± 1 nM NO :366)

lh-99-268 (SEQ ID

11 ± 2 nM 13 ± 1 nM NO:367)

lh-99-269 (SEQ ID

10 ± 2 nM 5 ± 0 nM NO:368)

lh-99-270 (SEQ ID

4 ± 2 nM 6 ± 2 nM NO:369)

lh-99-275 (SEQ ID

6 ± 1 nM 10 ± 3 nM NO:370)

lh-99-276 (SEQ ID

5 ± 1 nM 18 ± 1 nM NO:371)

lh-99-277 (SEQ ID

6 ± 2 nM 9 ± 1 nM NO:372)

lh-99-278 (SEQ ID

12 ± 2 nM 13 ± 1 nM NO:373)

lh-99-297 (SEQ ID

6+1 nM 6+0 nM NO:374) lh-100 (SEQ ID NO:380) > 7 μΜ lh-114 (SEQ ID NO :388) 3, 1 ± 1,4 μΜ lh-115 (SEQ ID NO :389) 4 ± 1,6 μΜ > 7 μΜ lh-119 (SEQ ID NO :392) 2,8 μΜ lh-212 (SEQ ID NO:393) > 7 μΜ

lh-99-23703 (SEQ ID 7 ± 3 NO:599)

lh-99-23704 (SEQ ID 1,0 ± 1,4 NO:600)

lh-99-23711 (SEQ 11+2,6 ID-NO:607)

lh-99-23715 (SEQ ID 3.8 ± 1,3 NO:611)

lh-99-23721 (SEQ ID 6,3 ± 2,8 NO:617)

lh-99-23726 (SEQ ID 7.8 ± 3,2 NO:622)

Exemplo 6: Modificação de dAbs com polietilenoglicol A PEGuilação de diversos dAbs foi realizada para aumentara estabilidade, semivida e biodisponibilidade de dAbsestabelecidos no presente documento. Para a modificação compoli(etilenoglicol) (PEG) ("PEGuilação") da amina N-terminaldos dAbs, as amostras foram purificadas e submetidas a diáliseem solução salina tamponada com fosfato (PBS) e os niveis deendotoxinas na solução foram reduzidos a um máximo de 10unidades de endotoxina (EU)/mg (1 EU = 100 pg delipopolissacarideo). As amostras foram então submetidas adiálise em fosfato de potássio a 0, 1 M pH 6,8. As amostras foramfiltradas após a diálise, a concentração de proteina foideterminada e ajustada para 2-3 mg/ml.

Para a ligação de PEG (linear de 40 kDa, ramificado de 40kD ou linear de 30 kD) , um propionaldeido de metoxipoli (etilenoglicol) sólido foi adicionado à solução numexcesso molar de 3 vezes em relação a dAb e misturado numcilindro durante 1 hora à temperatura ambiente. Nessa altura,um excesso molar de 10 vezes de cianoborohidreto de sódio (apartir de 5 mg/ml de solução mãe em fosfato de potássio a 0,1M pH 6,8) foi adicionado e misturado num cilindro durante 5horas à temperatura ambiente. Um excesso molar de 10 vezes decianoborohidreto de sódio adicional foi adicionado e a reaçãofoi deixada prosseguir durante a noite à temperatura ambiente.A progressão da PEGuilação foi monitorizada por SDS-PAGE.

Para a PEGuilação de um resíduo de cisteína num dAb, querna posição do terminal C ou numa posição interna (por exemplo,a posição de aminoácidos 15, 41, 60, 70, 81 ou 100) , dAbs forampurificados e submetidos a diálise em PBS e os níveis deendotoxina reduzidos a um máximo de 10 EU/mg. As amostras foramfiltradas após a diálise e a concentração de dAb determinadae ajustada para 2-3 mg/ml.

Para a ligação de PEG (linear de 40 kD, ramificado de 40kD ou linear de 30 kD) , a redução do dAb com ditiotreitol (DTT)foi empregue. Glicerol foi adicionado à amostra (20 % (v/v)) e a amostra completamente misturada antes da redução comditiotreitol (5 mM) . A reação foi deixada prosseguir àtemperatura ambiente durante 20 minutos antes da troca detampão para um tampão de acoplamento de PEG (Tris-BIS a 20 mMpH 6,5, EDTA a 5 mM e glicerol a 10 % [v/v]), utilizando umacoluna de dessalinização 26/10 Hi-Prep (GE Healthcare). Aconcentração de proteína foi medida e ajustada para 2-3 mg/ml.Metoxi poli(etilenoglicol) maleimida sólida foi adicionada àsolução num excesso molar de 3 vezes em relação ao dAb e asolução misturada num cilindro entre 4 e 16 horas à temperaturaambiente. A progressão da PEGuilação foi monitorizada porSDS-PAGE. A PEGuilação foi também realizada utilizando a redução dodAb com tris (2-carboxietil)fosfina (TCEP) . A amostra foisubmetida a diálise em tampão de acoplamento de PEG (Tris-BISa 20 mM, pH 6,5, EDTA a 5 mM e glicerol a 10 % [v/v] ) utilizandouma coluna de dessalinização HiPrep 26/10 (GE Healthcare). Aconcentração de dAb foi medida e ajustada para 2-3 mg/ml. Aredução foi realizada utilizando TCEP, adicionada a umaconcentração de 5 mM, durante 20 minutos à temperaturaambiente. Metoxi poli (etilenoglicol) maleimida sólida foi, emseguida, adicionada num excesso molar de 3 vezes em relação aodAb e misturada num cilindro durante 4-16 horas à temperaturaambiente. A progressão da PEGuilação foi monitorizada porSDS-PAGE.

Quando necessário, maleimida foi utilizada para bloquearos resíduos de cisteína. As amostras de proteínas forampurificadas e submetidas a diálise em PBS e os níveis deendotoxina reduzidos a um máximo de 10 EU/mg.

As amostras foram filtradas após a diálise, a concentraçãode proteína determinada e ajustada para 2-3 mg/ml. Para a adiçãode PEG, glicerol foi adicionado à amostra (20 % (v/v) e completamente misturados antes da redução com ditiotreitol(DTT a 5 mM). A reação foi deixada prosseguir à temperaturaambiente durante 20 minutos antes de diálise em tampão de acoplamento de PEG (Tris-BIS a 20 mM, pH 6,5, EDTA a 5 mM eglicerol a 10 % [v/v] , ) utilizando uma coluna de dessalinização26/10 Hi-Prep (GE Healthcare) . A concentração de proteína foimedida e ajustada para 2-3 mg/ml. Maleimida sólida foiadicionada num excesso molar de 3 vezes em relação ao dAb emisturada utilizando um cilindro durante 4-16 horas àtemperatura ambiente. A extensão da reação foi monitorizadautilizando SDS-PAGE. 0 método utilizado para a purificação de dAbs PEGuiladosdepende do ponto isoeléctrico (pi) do dAb. Para dAbs com um piinferior a 7, foi utilizada permuta aniónica, ao passo que paraos dAbs com um pi superior a 7, a permuta catiónica era adequada.

Para a purificação, os dAbs foram primeiro diluídas a 1:5com Tampão A (Tris a 20 mM, pH para permuta aniónica e acetatode sódio a 20 mM, pH 4, para permuta catiónica) e o pHverificado. Foram utilizada colunas Resource Q (permutadoraniónico) e S (permutador catiónico) , ou HiTrap Q ou S Fast Flow(GE Healthcare). As colunas foram lavadas com 10 volumes decoluna de NaOH a 0,5 M, seguido de 10 volumes de coluna de TampãoB (Tris a 20 mM, pH 8, utilizando NaCl a 1 M para permuta aniónicae acetato de sódio a 20 mM pH 4, utilizando NaCl a 1 M parapermuta catiónica). As colunas foram equilibradas com TampãoA antes do carregamento da amostra diluída. A eluição da amostrafoi levada a cabo sobre os gradientes seguintes: 0-30 % de Tampão B sobre 30 volumes de coluna, 30-100 % de Tampão B sobre 10 volumes de coluna, 100 % de Tampão B sobre 5 volumes de coluna.

Qualquer excesso de PEG livre ou maleimida passou atravésda coluna e permaneceu no fluxo de passagem. A amostraPEGuilada, normalmente, foi eluída no primeiro gradiente e foibem separada do segundo gradiente onde a amostra não PEGuiladorestante foi eluída. Frações de dois mililitros foramrecolhidas ao longo de cada gradiente e são analisados porSDS-PAGE. As colunas foram, finalmente, lavadas com NaOH a 0,5M, para eluir qualquer material restante. As frações apropriadas foram agrupadas e, no caso de dAbs de pi elevado,o pH foi ajustado para neutro através da adição de Tris a 1 M,pH 8.

Os quadros 2 e 3 demonstram que os dAbs PEGuilados retêma atividade de ligação e a atividade biológica nos ensaiosutilizados no presente documento.

Quadro 2: Atividade de dAbs humanos PEGuilados.

Ouadro 3: Atividade de dAb de ratinho PEGuilado

Exemplo 7: Estudos de Reatividade Cruzada com dAbs em Animais A capacidade dos dAbs estabelecidos no presente documentopara reagir com as células e polipéptidos não humanos foiexaminada. Num estudo de reatividade cruzada, o dAb lh-79-807demonstrou atividade tanto contra células humanas e de ratinhoque expressam CD28. Para o estudo de células humanas, foramutilizados os ensaios de luciferase e MLR, conforme descritoacima. Para o estudo de células de ratinho, ensaios deesplenocitos de ratinho e de MLR foram utilizados. Nos ensaios,o dAb lh-79-807 exibiu uma potência de 31 +/- 12 nM (ensaio deesplenocitos) e uma potência de 38 +/- 6 nM (ensaio de MLR).

Para os ensaios de MLR de ratinho, suspensões de célulasúnicas foram feitas a partir de linfonodos de um ratinho BALB\ce baços a partir de um ratinho DBA\2 utilizando um homogenizadorde tecidos Tenbroeck. Os glóbulos vermelhos do sangue foramremovidos a partir de ambas as populações através de liseutilizando tampão de lise de glóbulos vermelhos (Sigma, St.Louis, MO) , seguida de duas lavagens em meio completo [RPMI 1640(Invitrogen, Carlsbad, CA) , Soro Fetal Bovino a 10 % (Summit) , 1- glutamina a 1 % (Invitrogen) , piruvato de sódio a 1 %(Invitrogen), gentamicina a 100 pg/ml (Invitrogen), 2- mercaptoetanol a 5xl0”5 M (Sigma)]. Após a lavagem final, osedimento celular foi suspenso novamente em 2 ml de meiocompleto, carregado em colunas de lã de nylon pré-equilibradasindividuais (WAKO, Richmond, VA), e incubado a 37 °C durante60 min. As células T a partir do linfonodo BALB/c e baços DBA\2foram eluidas da coluna através da adição de 25 ml de meioquente. As células T a partir dos baços DBA\2 foram descartadas,e a população de APC eluida a partir da coluna com a adição de25 ml de meio completo gelado (descrito acima). As células TBALB\c ou as APCs DBA/2 foram centrifugadas a 400xg durante 10minutos, suspensas novamente em meio completo e as célulascontadas num hemocitómetro. Ambas as populações de célulasforam diluídas a Ι,ΟχΙΟ6 células/ml em meio completo. APCsDBA\2 (0,25xl0e/ml) foram combinadas com células BALB\cT(0,5xl06 /ml) numa placa de fundo redondo de 96 poços (BectonDickinson, Franklin Lakes, NJ), e diluições em série de dAb,ou agente de controlo, foram adicionadas aos poços. As placasforam incubadas a 37 °C em C02 a 5 % durante 96 horas.3H-timidina (1 pCi; PerkinElmer, Waltham, MA) foi adicionadaaos poços 6 horas antes do final do período de incubação. Asplacas foram colhidas através de placas de filtros GF/c(PerkinElmer), secas e em seguida, 50 μΐ de Microscint-20(Perkin Elmer) adicionado a cada poço e a radioatividadecontada num TopCount (Packard, Meriden, CT). Os dados foramanalisados utilizando o programa ExcelFit (Microsoft, Redmond,WA) .

Para o ensaio de esplenocitos de ratinho, suspensões decélulas isoladas foram gerados a partir de baços de ratinhosBALB\c utilizando um homogeneizador de tecidos Tenbroeck. Osglóbulos vermelhos do sangue foram separados a partir de outromaterial homogeneizado por incubação em tampão de lise deglóbulos vermelhos, seguido por duas lavagens em meio completo[RPMI 1640 (Invitrogen), Soro Fetal Bovino a 10 % (Summit), 1- glutamina a 1 % (Invitrogen) , piruvato de sódio a 1 %(Invitrogen), gentamicina a 100 pg/ml (Invitrogen), 2- mercaptoetanol a 5xl0~5 M (Sigma)]. Após a lavagem final, osedimento celular foi suspenso novamente em meio completo e osesplenocitos contados utilizando um hemocitómetro. Osesplenocitos foram diluídos até Ι,ΟχΙΟ5 células/ml em meio decompetição e 500 μΐ adicionados a placas de fundo redondo de96 poços. Anticorpo anti-CD3 (clone 145-2C11 (BMS)) foiadicionado a cada poço a uma concentração de 0,1 yg/ml. Asdiluições em série de dAb, ou agentes de controlo, foramadicionadas aos poços, incubadas a 37 °C em C02 a 5 % durante48 horas. 3H-timidina (1 pCi) foi adicionada aos poços 6 horasantes do final do período de incubação, e os esplenocitoscolhidos através de placas de filtro GF/c (PerkinElmer). Asplacas foram secas, 50 μΐ de Microscint-20 (Perkin Elmer) foramadicionados a cada poço, e a radioatividade contada numTopCount. Os dados foram analisados utilizando o programaExcelFit.

Noutro estudo de reatividade cruzada, a farmacocinética(PK) dos dAbs foi examinada utilizando macacos cinomolgos, afim de elucidar a PK em relação ao tamanho e conformação de dAbsmodificados com polietilenoglicol (PEG) ("PEGuilados"). Oefeito do dAb anti-CD28 humano lh 99-2-PEG, tendo uma fraçãode PEG de 40 kD, foi examinado em dois grupos, cada um contendotrês macacos. Os macacos do Grupo 1 receberam dAb lh 99-2P40-PEG ramificado por via subcutânea, a uma concentração de10 mg/kg. Os macacos do Grupo 2 receberam dAb 1H 99-2 P40-PEGlinear por via subcutânea, a uma concentração de 10 mg/kg. Todasas amostras de soro colhidas a partir dos animais foramarmazenadas a -7 0 °C e analisadas no final do estudo. Asamostras de soro foram analisadas utilizando ELISA e MSD avárias diluições.

Para a análise de ELISA, CD28 monomérico-biotina foirevestido em placas de ELISA a uma concentração de 1 pg/ml.Padrões, amostras de controlo de qualidade e todas as diluições das amostras experimentais foram preparadas a uma concentraçãosérica final de 1 %. As amostras de cinomolgo foramdescongeladas à temperatura ambiente e várias diluições dasamostras foram preparadas para identificar sinais dentro dointervalo do ensaio. Amostras de cinomolgo foram adicionadasaos poços da placa de ELISA e incubadas durante duas horas àtemperatura ambiente. dAbs de coelho anti-Vh foram preparadose isolados utilizando purificação por afinidade e um anticorpopoliclonal de burro anti-coelho-HRP foi adicionado às placas,seguido de substrato, e depois a reação prosseguiu durantequantidades medidas de tempo, a reação foi interrompida. Adensidade ótica (DO) de cada reação foi medida utilizando umleitor ótico de microplacas. Uma curva padrão foi gerada, e umajuste logístico de quatro parâmetros da curva padrão foiutilizado para calcular as concentrações de dAb nos poços combase nas leituras de DO dentro do intervalo quantificável. Osresultados foram baseados na média das concentrações de váriasdiluições.

Os quadros 4-6 descrevem os resultados obtidos daadministração do dAb lh 99-2 P40-ramifiçado e dAb lh 99-2P40-linear a macacos cinomolgos. A FIG. 5 ilustra aconcentração plasmática, ao longo do tempo, do estudo dos dAbsPEGuilados nos macacos.

Os resultados experimentais com dAb PEGuilado ramificadodiferiam daqueles para o dAb PEGuilado linear tanto emexposição como semivida terminal, o que pode ser devido àdiferença na absorção em vez de disposição.

Embora a semivida (Ti/2) do dAb ramificado (Ti/2 = 4,5 dias)parece ser mais curta do que a do dAb linear (Ti/2 = 6 dias) ,o dAb de PEG-ramifiçado é um candidato melhor em termos deexposição e cobertura potencial em relação à concentração-alvo(por exemplo, a CI50 in vitro = 3 pg/ml ou 200 nM) . A AUC dodAb ramificado foi aproximadamente de 2,5 vezes maior do quea do dAb linear (ANOVA de fator único P = 0,017) . O tempo deresidência médio (MRT) do dAb ramificado foi aproximadamente 1,5 vezes maior do que o de dAb linear.

Após a administração subcutânea, as concentrações máximasde ambas as proteínas PEGuiladas ocorreu em cerca de 24 horas.Os valores de volume de estado estacionário de distribuição(Vss/F) para ambos os dAbs estavam abaixo de 100 ml/kg,indicando que as proteínas PEGuiladas residem em grande parteno plasma.

Quadro 4: Níveis séricos de dAb lh 99-2 P4Ο-Ramificado

Grupo 1: lh 99-2 p40Br (pg/ml)

Horas pós-dose N.° de Macaco

1101 1102 1103 MÉDIA DP 1 0,592 2, 916 0, 671 1,39 1,32 2 3,398 7,989 2,839 4,74 2,83 4 28,494 17,417 12,747 19,55 8,09 8 75,129 61,516 40,057 58,9017,68 12 80,598 82,753 44,651 69,3321,40 24 174,252144,025107,507141, 9333, 42 96 125,813109,162107,421114,1310,15 168 71,762 111,085 49, 670 77,51 31, 11 240 45,573 68,400 32,332 48,7718,25 336 22,922 45,246 16,363 28,1815,14 504 7,441 10,925 3,379 7,25 3,78 672 2,187 5,836 1,204 3,08 2,44 840 0,810 1,861 0,747 1,14 0,63

Quadro 5: Níveis séricos de dAb lh 99-2 P40-Linear

Grupo 2: lh 99-2 p40L (pg/ml)

Horas pós-dose N.° de Macaco

2101 2102 2103 MÉDIA DP 1 1,335 0,137 1,524 1,00 0,75 2 5,540 1,427 5,500 4,16 2,36 4 15,190 5,990 15,062 12,08 5,28 8 42,403 26,227 61,192 43,27 17,50 12 67,873 31,246 67,810 55, 64 21,13 24 111,76282,306107,172100,4115,85 96 57,389 55,502 58, 679 57,19 1, 60 168 23,33531,51826,847 27,23 4,11 240 7,744 11,258 8,730 9,24 1,81 336 2,946 3,276 3,895 3,37 0,48 504 0,850 1,303 1,131 1,09 0,23 672 0,394 0,693 0,542 0,54 0,15 840 0,202 0,275 0,197 0,22 0,04

Quadro 6: Resumo dos parâmtros farmacocinéticos (PK) para dAbs_PEGuilados__

Os dados no Exemplo Experimental 7, bem como nos Quadros4-6 demonstram que os dAbs estabelecidos no presente documentosão sistemas de modelo de humano, ratinho e macaco dereatividade cruzada. Além disso, os parâmetrosfarmacocinéticos para dAbs PEGuilados demonstram que os dAbsestão biodisponiveis e ativos em indivíduos vivos.

Exemplo 8: Método para análise SEC-MALLS de dAbs

De modo a estimar o tamanho e estrutura oligomérica emsolução de dAbs, dispersão de luz de laser multi-ângulo foiutilizada em conjunto com cromatografia por exclusão detamanho. As amostras polipeptídicas foram purificadas esubmetidas a diálise em tampão apropriado (ou seja, PBS). As amostras foram filtradas depois da diálise, a concentração foideterminada e ajustada para 1 mg/ml. BSA foi adquirida a partirde Sigma e utilizada sem purificação adicional.

Um Sistema de HPLC Shimadzu LC-20AD Prominence com umamostrador automático (SIL-203) e detetor de UV/Luz visívelSPD-20A Prominence foi conectado a um detetor SPD-20AProminence (detetor de dispersão de luz de laser multi-ângulo,MALLS) e Wyatt Optilab rEX DRI (índice refrativo diferencial) .Os detetores foram conectados na seguinte ordem - LS-UV-RI.Ambos os instrumentos RI e LS funcionaram num comprimento deonda de 488 nm. Colunas TSK2000 (Tosoh corporation) ouBioSep2000 (Phenomenex) foram utilizadas (ambas são colunas deHPLC baseadas em silica) com um intervalo de separaçãosemelhante, 1-300 kD) com fase móvel de tampão fosfato a 50 mM(com ou sem sal) , pH 7,4 ou lx PBS. Para melhorar a recuperaçãoda proteína a partir da coluna, etanol a 10 % foi, por vezes,adicionado. A taxa de fluxo utilizada foi 0,5 ou 1,0 ml/min,e o curso de tempo da corrida foi ajustado para refletirdiferentes taxas de fluxo (45 ou 23 minutos) e não se esperouque tivesse um impacto significativo sobre a separação dasmoléculas. As proteínas foram preparadas em PBS até umaconcentração de 1 mg/ml e o volume de injeção foi de 100 μΐ. O detetor de dispersão de luz foi calibrado com toluenode acordo com as instruções do fabricante. As saídas do detetorde UV e detetor de RI foram conectadas ao instrumento dedispersão de luz de modo que os sinais de todos os três detetorespodiam ser recolhidos em simultâneo com o software Wyatt ASTRAsoftware. Várias injeções de BSA numa fase móvel de PBS (0,5ou 1 ml/min.) foram submetidas a corrida sobre uma coluna TosohTSK2000 com os sinais de UV, LS e RI recolhidos pelo softwareWyatt. Os traçados foram depois analisados utilizando osoftware ASTRA, e os sinais foram normalizados, alinhados ecorrigidos para a ampliação de banda seguindo as instruções dofabricante. Foi depois realizada a média das constantes decalibração e estas foram introduzidas no molde que é utilizado para corridas de amostras futuras. Cálculos de Massa Molar Absoluta

Cem microlitros de amostra a 1 mg/ml foram injetados numacoluna pré-equilibrada apropriada. Depois do processamentoatravés da coluna SEC, a amostra passou através de 3 detetoresem linha - UV, MALLS (dispersão de luz de laser multi-ângulo)e DRI (indice refrativo diferencial) permitindo a determinaçãoda massa molar absoluta. A diluição que ocorre na coluna é decerca de 10 vezes, portanto a concentração na qual o estado emsolução foi determinado foi de 100 pg/ml, ou dAb a cerca de 8μΜ. A base dos cálculos em ASTRA bem como na técnica de traçadoZimm, que é normalmente implementada num modo de amostras emlotes é a equação de Zimm (1948) J. Chem. Phys. 16:1093-1099:

(Eq. 1) em que • c é a concentração em massa das moléculas de soluto nosolvente (g/ml) • M é a massa molar média em peso (g/mol) • A2 é o segundo coeficiente virial (mol ml/g2) • K* = 4p2 n02 (dn/dc)2 I0~4NA_1 é uma constante ótica onde n0 éo índice refrativo do solvente no comprimento de onda deradiação incidente (vácuo) , I0 é o comprimento de onda deradiação incidente (vácuo), expresso em nanómetros, NA é onúmero de Avogadro, igual a 6, 022 x 1023 mol-1, e dn/dc é oincremento de indice refrativo diferencial da solução desolvente-soluto em relação a uma alteração na concentraçãode soluto, expresso em ml/g (este fator deve ser medidoindependentemente utilizando um detetor dRI). • P (q) é o fator de forma derivado teoricamente,aproximadamente igual a 1 - 2p2<r2> / 3! +..., onde μ =(4π/λ) sen (Π/2) , e <r2 a média do raio ao quadrado. P (q) é umafunção do tamanho médio-z, forma e estrutura da molécula. • Rq é o excesso da razão de Rayleigh (cm-1)

Esta equação assume uma luz incidente verticalmentepolarizada e é válida para ordem c2.

Para realizar cálculos com o método de ajuste de Zimm queé um ajusta para Rq/K*c vs. sen2(q/2), é necessário expandiro recíproco da primeira ordem da Eq. 1 em c:

Para realizar cálculos com o método de ajuste de Zimm queé um ajusta para Rq/K*c vs. sen2(q/2), é necessário expandir 0 reciproco da Eq. 1 para primeira ordem em c:

(Eq.2)

Os resultados apropriados neste caso foramM = ([Kxc/Ro] - 2A2C)'1 (Eq. 3) e

(Eq. 4) onde m^ú{ K\ / Re] / (Eq.5)

Os cálculos foram realizados automaticamente através dosoftware ASTRA, resultando num gráfico com a massa molardeterminada para cada um dos setores de dados. Os valores demassa molar obtidos a partir do gráfico para cada um dos picosobservados no cromatograma foram comprados com a massamolecular esperada de uma única unidade da proteína. Istopermite a determinação do estado em solução da proteína.

Quadro 7: Estado em solução e tamanho dos dAbsdAb SEC—MALLS MM Coluna e fase móvel

Equilíbrio BioSep 2000, PBS pH 7,4, lh-35 monómero/dímero 20 kD0,5 ml/min 1 h-36 Monómero 16 kD BioSep 2000, PBS pH 7,4, 0,5 ml/min

BioSep 2000, PBS pH 7,4, 1 h-37 Monómero 15 kD0,5 ml/min

Equilíbrio TSK2000, PBS pH 7,4 1 h-79 monómero/dímero 21 kDEtanol a 10 %, 0,5 ml/min

Equilíbrio BioSep 2000, PBS pH 7,4, 1 h-80 monómero/dímero 17 kD0,5 ml/min 1 h-83 Monómero 16 kDBioSep 2000, PBS pH 7,4, 0,5 ml/min

BioSep 2000, PBS pH 7,4, 1 h-93 Monómero 16 kD0,5 ml/min

Equilíbrio BioSep 2000, PBS pH 7,4, 1 h-99 monómero/dímero 19 kD0,5 ml/min TSK2000, PBS pH 7,4 1 h-108 Monómero 17 kDEtanol a 10 %, 0,5 ml/min TSK2000, PBS pH 7,4 lh-99-237 Monómero 12 kDEtanol a 10 %, 1,0 ml/min 12 e TSK2000, PBS pH 7,4 lh-99-238 Monómero mais dimero26 kDEtanol a 10 %, 1,0 ml/minEquilíbrio TSK2000, PBS pH 7,4 lh-239-850monómero/dímero 21 kDEtanol a 10 %, 1,0 ml/min

Exemplo 9: dAbs Anti-CD28 Inibem a Produção de Citocinas noContexto de uma MLR Conduzida por DC

Este exemplo demonstra que os anticorpos de domínioanti-CD28 são capazes de inibir a produção de citocinas nocontexto de uma MLR conduzida por células dendríticas. Células mononucleares do sangue periférico (PBMC) foramobtidas através de separação por gradiente de densidade desangue total a partir de dadores humanos normais. As célulasT foram preparadas a partir de frações E+ de PBMC dispostas emroseta com glóbulos vermelhos do sangue de ovelha (ColoradoSerum Company). Células dendríticas (DCs) foram geradasatravés da aderência de monócitos a partir de frações E~ ou PBMCa plástico e cultura com GM-CSF e IL-4 (Invitrogen) durante 7dias, seguida pela adição de LPS (Sigma, 1 pg/ml) durante 24horas para induzir a maduração. Anticorpos de domínio anti-CD28foram titulados em diluições logarítmicas médias para uma curva de resposta à dose de nove pontos para avaliar a sua inibiçãode uma razão de 1:10 de interação de célula dendrítica paracélula T. A produção de citocinas foi medida em sobrenadantesatravés de ELISA comercial (R&D Systems). IL-2 e IFNa forammedidas no dia 2 após a estimulação, e TNFa foi medido no dia3. A proliferação foi medida por incorporação de 3[H]-timidinano dia 5. Os valores de CE50 foram gerados a partir de curvasde inibição de cada tratamento. Os resultados são mostrados noQuadro 8. "239-891-D70C P30L PEG" e "239-891- D70C P40B PEG"abaixo significam o anticorpo de domínio (dAb) VD humanoanti-CD28 lh-239-891-D70C PEGuilado com um polietilenoglicollinear de 30 kDa ou ramificado de 40 kDa, respetivamente.

Quadro 8

Exemplo 10: os dAbs para CD28 são Igualmente Eficazes naInibição da Proliferação de Células T conduzida por CD80 vs CD86

Este exemplo demonstra que os anticorpos de domínioanti-CD28 inibem a proliferação de células T conduzida por CD80e CD8 6. Células T foram preparadas a partir de frações E+ de PBMCdispostas em roseta com glóbulos vermelhos de sangue de ovelha.Células de ovário de hámster chines estavelmente transfectadascom CD8 0 ou CD8 6 humano foram combinadas com células T napresença de 1 pg/ml de aCD3 (0KT3). Os anticorpos de domínio anti-CD28 foram titulados em diluições logaritmicas médiaspara uma curva de resposta à dose de nove pontos para avaliara sua inibição de uma razão a 1:3 de interação de CD80- ouCD86-CHO para células T. A proliferação foi medida porincorporação de 3 [H]-timidina no dia 5. Os valores de CE50 foramgerados a partir de curvas de inibição de cada tratamento. Osresultados são mostrados no Quadro 9. _Quadro 9_

Exemplo 11: dAbs para CD28 Inibem a Proliferação de Células TIniciada por Diferentes APCs

Este exemplo demonstra que os anticorpos de dominioanti-CD28 inibem a proliferação de células T iniciada pordiferentes células apresentadoras de antigénio. Células T foram preparadas a partir de frações E+ de PBMCdispostas em roseta com glóbulos vermelhos de sangue de ovelha(Colorado Serum Company). Células dendriticas (DCs) foramgeradas através da aderência de monócitos a partir de fraçõesE~ ou PBMC a plástico e cultura com GM-CSF e IL-4 (Invitrogen)durante 7 dias, seguida pela adição de LPS (Sigma, 1 pg/ml)durante 24 horas para induzir a maduração. Monócitos forampreparados a partir de frações E~ de PBMC por elutriação. Alinha celular linfoblastoide (PM-LCL) é uma linha de célulasB transformada por EBV a partir de um dador normal. As váriasAPCs foram combinadas com células T alogénicas numa razão de1:50. Anticorpos de dominio anti-CD28 foram titulados emdiluições logaritmicas médias para uma curva de resposta à dosede nove pontos para avaliar a sua inibição de proliferação, quefoi medida pela incorporação de 3[H]-timidina no dia 5. Osvalores de CE50 foram gerados a partir de curvas de inibição de cada tratamento. Os resultados são mostrados no Quadro 10.

Ouadro 10

Exemplo 12: Anticorpos de Domínio Anti-CD28 Carecem de

Atividade Agonista

Este exemplo demonstra que os anticorpos de domínioanti-CD28 carecem de atividade agonista. 0 anticorpo de domínio anti-CD28, 239-891-D70C, e oanticorpo mitogénico anti-CD28 humano, 5.11A1, foram tituladosseparadamente em diluições logarítmicas médias em PBS,revestidas no fundo de placas de fundo redondo de 96 poços epermitidas a secar ao ar. PBMC foram isoladas a partir de sanguetotal de dadores humanos normais e adicionadas a poços contendoos anticorpos secos ao ar. A proliferação foi medida pelaincorporação de 3[H]-timidina no dia 3, conforme mostrado naFIG. 10a, e a produção de IL-2 foi medida, conforme mostradona FIG. 10B.

Exemplo 13: Anticorpos de Domínio Anti-CD28 Ligam-se ao seuAlvo in vivo e Carecem de Atividade Agonista.

Este exemplo demonstra que os anticorpos de domínioanti-CD28 se ligam ao seu alvo in vivo e carecem de atividadeagonista.

Macacos cinomolgos foram administrados com uma dose únicasubcutânea do anticorpo de domínio (dAb) VD humano anti-CD28,lh-239-891-D70C, PEGuilado com um polietilenoglicol (PEG)lineal de 30 kDa ou ramificaado de 40 kDa. A ocupação de recetores (RO) de CD28 em células T-helperdo sangue periférico (CD3+CD4+CD8-) foi monitorizada às 2, 4,24, 48, 96, 168, 240, 336, 408, 504 e 672 horas pós-dose utilizando citometría de fluxo. Até 100 % de RO foi observadae mantida por uma duração que se correlacionou com as concentrações plasmáticas de fármaco.

Embora os primatas não humanos não sejam sensíveis àsíndrome de libertação de citocinas (CRS) per se (revisto emHorvath e Milton, Toxicol Pathol. 37(3):372-383 (2009)), apresença de aumentos moderados nas concentrações de citocinaspode ser útil para prever a CRS em seres humanos. Assim, asconcentrações plasmáticas de citocinas (IL-Ιβ, IL-2, IL-5,IL-6, IFN-o, e TNF-α) foram avaliadas antes da dose e aos 2,4, 8 e 24 horas após a dose utilizando um ensaio baseado emesferas multiplex. Nenhuma libertação de citocinas relacionadacom o fármaco foi observada, com a maioria das concentraçõesde citocinas situando-se abaixo do limite de deteção. Aausência de efeitos mesmo moderados deste dAb nas concentraçõesplasmáticas de citocinas suporta uma falta de atividadeagonista.

Devido à ausência de CRS em primatas não humanos, amonitorização das contagens de células T de sangue periféricopode prever a ativação de células T indesejada e a depleção decélulas T em humanos (Horvath e Milton (2009) Toxicol. Pathol.37(3):372-83). Assim, as contagens de células T de sangueperiférico, foram monitorizadas às 2, 4, 24, 48, 96, 168, 240,336, 408, 504 e 672 horas pós-dose utilizando citometria defluxo. Não existiram mudanças rápidas ou profundas nascontagens de células T de sangue periférico, semelhantes àsobservadas em seres humanos após uma única dose do anticorpomonoclonal superagonista TGN 1412 (Suntharalingam et al.(200 6) New Engl. J. Med. 355(10): 1018-1028) ou em primatas nãohumanos após a dosagem com OKT3 e HuM291 (revisto em Horvathe Milton, 2009) . A falta de quaisquer efeitos rápidos e/ouprofundas do presente dAb nas contagens de células T do sangueperiférico suporta uma falta de atividade agonista. A divulgação estabelecida no presente documento foiparticularmente mostrada e descrita com referências a formasde realização específicas da mesma. Será entendido pelosperitos na especialidade que várias alterações na forma e detalhes podem ser feitas na mesma.

LISTA DE SEQUÊNCIAS <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB DOMANTIS LTD.

<120> COMPOSIÇÕES MONOVALENTES PARA LIGAÇÃO A CD28 E MÉTODOSDE UTILIZAÇÃO <130> 2 0 0 896-0002-0O-WO (439796) <140> <141> <150> 61/162.121<151> 20-03-2009 <150> 61/082.078<151> 18-07-2008 <160> 644 <170> Patentln versão 3.5

<210> 1<211> 348<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <4 0 0> 1 qaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgat gcgtattcga tgatttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaact attactccgc agggtgatag gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gcaagctggt 300 tggagttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348

<210>2<211> 349<212> ADN <213> Sequência artificial<220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 2 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgtg gattatgaga tggcttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaact atttcgaatg atggcgctgc tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaagatgat 300 gctgcttttg actactgggg tcagggagcc ctggtcaccg tctcgagcg 349

<210>3<211> 348<212> ADN <213> Sequência artificial<220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 3 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttggt gcgtattcta tggggtgggc ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attacgggga atggtggttc tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaagcggag 300 gagccgtttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348

<210>4<211> 349<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 4 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttagt aggtatcata tggcgtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcagtg attgattctc ttggtcttca gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc ggaatatggt 300 ggtgcgtttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagcg 349

<210>5<211> 352<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 5 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttact cattattcta tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacat attactccgg atggtcttat tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcç tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaaggtagg 300 ttggttgatt ttgactactg gggtcaggga accctggtca ccgtctcgag cg 352

<210>6<211> 354<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 6 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgag aattatggta tggcttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaaat attggtcggg ctggtagtgt tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaagttcag 300 tcgtggagga cttttgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354

< 210 > 7<211> 357<212> ADN <213> Sequência artificial<220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 7 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttcct gcgtattcta tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagagaagg gtctagagtg ggtctcatat attgatgggc gtggtgctga gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaaqaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg cgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaaattgat 300 actctgattt ctgagtttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 35Ί

<210>8<211> 357<212> ADN <213> Sequência artificial<220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 8 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttcct aattatacga tgtggtgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatct attagtggta ctggtcatac tacatactac ISO gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaatttggg 300 cctaataatc ctatgtttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357

<210>9<211> 357<212> ADN <213> Sequência artificial<220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400>9 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgcg agttatgata tgggttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcagcg atttcggcgg atggtacgtt tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaatcttct 300 tttgataagt ataattttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357

<210> 10<211> 357<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 10 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct aagtatacga tgtggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgateetg ttggtaattt gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaaggggg 300 ccgacgtcgt ctaattttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357

<210> 11<211> 360<212> ADN <213> Sequência artificial<220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <4 0 0> 11 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttagt gagtatggta tgaagtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaacg attgataatg ttggttcggt gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaactacg 300 cctgttttgc tgccgctttt tgactactgg ggtcagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360

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<210> 13<211> 360<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <4 0 0> 13 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgat ctgtattcga tggcttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctggagtg ggtctcacat attgataggg ctggtatgat tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaagtttct 300 aatgctgtta atatgcagtt tgactactgg ggtcagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360 <210> 14

<211> 360<212> ADN <213> Sequência artificial<220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <22 0> <221> base modificada<222> (347)..(347) <223> a, c, g, t, desconhecido ou outro<4 0 0> 14 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct aagtatacga tgtggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attgatcctg ttggtaattt gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaacgtcat 300 aggccttcga cgcaggattt tgactactgg ggtcagggaa ccctggncac cgtctcgagc 360

<210> 15<211> 361<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <4 0 0> 15 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttcct gattataaga tgggttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgg attgataagg gtggtattat tacatactac 130 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaaatgttt 300 cctaagtttc ggccggcttt tgactactgg ggtcagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360 g 361

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<210> 17<211> 369<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <4 0 0> 17 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttaat cgttatgcga tgggttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtçtcatgg attgatggta atggtctggt tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaacggact 300 aggtctcatt ctgattcggg ttgggctttt gactactggg gtcagggaac cctggtoacc 360 gtctcgagc 369 <210> 18 <211> 325

<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <4 0 0> 18 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtatattggt acttcgttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gacctatcag gcttccttgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag ttggcgctgc gtcctatgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acggg 325

<210> 19<211> 370<212> ADN <213> Sequência artificial<220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <4 0 0> 19 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc ectgegtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttggt aattataata tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaggt attacgaagg gtggtcgggt gacatactac 180 gcagactccg tgaagggceg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaattgggt 300 ccgtcgagga tgcttaatga gccgetgttt gactactggg gtcagggaac cctggtcacc 360 gtctcgagcg 370

<210> 20<211> 370<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 20 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttccg gcgtattcga tgatttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaacg atttcgccgc tgggttattc gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc ggaacagacg 300 gcttatttga atcgtgctac ggagcatttt gactactggg gtcagggaac cctggtcacc 360 gtctcgagcg 370

<210>21<211> 370<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 21 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt caccttttcg aagtatgata tggcttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctggagtg ggtctcatcg atttatgcta ttggtggtaa tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaattgaag 300 tcggggatgc agactcggtt gaattctttt gactactggg gtcagggaac cctggtcacc 360 gtctcgagcg 370 <210> 22

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<210> 23<211> 370<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 23 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttggg cagtatggta tgggttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaggg attagtcctt ctggtaatta tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaagggaat 300 gggtctcttc cgcctcgtgg gtctattttt gactactggg gtcagggaac cctggtcacc 360 gtctcgagcg 370

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<210> 25<211> 369<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 25 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttggg acgtattata tggggtgggc ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatct attggggcta atggtgctcc tacatattac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaaattcgt 300 tcgcttaata ggtgggcgga gcctgtgttt gactactggg gtcagggaac cctggtcacc 360 gtctcgagc 369

<210> 26<211> 349<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 26 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct gattattcta tgtattgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctggagtg ggtctcacag attagtccgg cgggttcttt tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaagattct 300 aagtcttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagcg 349

<210> 27<211> 325<212> ADN <213> Sequência artificial<220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 27 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagtattggg acgggtttac ggtggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctatgctcct gatctatcgg gcgtccattt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgttttagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactetca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag acgactcttc agccttttac gttcagccaa 300 gggactaagg tggaaatcaa acggg 325

<210> 28<211> 325<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 28 gaeatecaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtctattagt cattcgttag tttggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcet gatctattgg gcttcccttt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag ggtatgacta cgccttttac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acggg 325

<210> 29<211> 348<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 29 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgat agttatgata tgaattgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacag atttctgctg atggtcattt tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaatcgcgg 300 agtagttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348

<210> 30<211> 348<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 30 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttagg gattatatga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacgt attgattctc atggtaatcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaacatatg 300 acgggttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348

<210> 31<211> 348<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 31 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttagg gagtatatga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacgt attaatggtg tgggtaattc tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaacatcag 300 gtgggttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348

<210> 32<211> 348<212> ADN <213> Sequência artificial<220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 32 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttagt gattatatga tgggttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacgt attaegtctg agggttcgca taeatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaacatacg 300 tctggttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348

<210> 33<211> 348<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 33 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttggg aggtatatga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctggagtg ggtctcacgg atttctggtc ctggtacggt taeatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaacatgat 300 acggggtttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348

<210> 34<211> 348<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 34 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt caccttttct tcttatgcta tgatttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcagag atttctcctt atggtaatca tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaacctgat 300 cggcgttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348

<210> 35<211> 348<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 35 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttact tcgtatggga tgcagtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatcg atttctactg atggtatggt tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaacttggg 300 gttaattttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348

<210> 36<211> 351<212> ADN <213> Sequência artificial<220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 36 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttggt gattatatga tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctggagtg ggteteaatt attcgtgtgc ctggttcgac tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaacagaag 300 ggtgatgagt ttgactactg gggtcaggga accctggtca ccgtctcgag c 351

<210> 37<211> 351<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 37 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttatt ctgtatgata tgcagtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcacgt atttctgcta atggtcatga tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaggtccg 300 cattatttgt ttgactactg gggtcaggga accctggtca ccgtctcgag c 351

<210> 38<211> 351<212> ADN <213> Sequência artificial<220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 38 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgcgcag cctccggatt cacctttact aagtatttta tgggttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcactg attgatccgc gtggtcctca tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaacagttg 300 ggtgaggagt ttgactactg gggtcaggga accctggtca ccgtctcgag c 351

<210> 39<211> 351<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 39 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttaag acttatacga tgaggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaact attaattcga gtggtacttt gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaatctagt 300 tcttatacgt ttgactactg gggtcaggga accctggtca ccgtctcgag c 351

<210> 40<211> 354<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 40 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgcg atgtatagta tgaagtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatcg atttcgaatg ctggtgatat tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc ggaatcgttt 300 aggtctcgtt attttgacta ctggggtcag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354

<210> 41<211> 357<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 41 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgat gattatctta tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctggagtg ggtctcactg attcgtatga ggggttctgt tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaacattct 300 cttactacta atctttttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357

<210> 42<211> 357<212> ADN <213> Sequência artificial<220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 42 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttact gattatatga tggcttgggc ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaatt attgggacta ctggtacgtg gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaactaat 300 gcgtatgaga gtgagtttga ctactggggt cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 35"?

<210> 43<211> 360<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 43 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgcg cggtatacta tggtgtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcagct attcattttg atggtcggac tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga atagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaaatgag 300 tgggcgtctc ttaagcattt tgactactgg ggtcagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360

<210> 44<211> 360<212> ADN <213> Sequência artificial<220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 44 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgag gattatatga tgggttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcattt attaatctgc ctggtggtcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaacagact 300 catgggctga ctggttattt tgactactgg ggtcagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360

<210> 45<211> 360<212> ADN <213> Sequência artificial<220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 45 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttggt ttgtatggta tggcttgggc ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatcg attgggatgc atggtgatac tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaagtttgt 300 ggggctacgt attgtaattt tgactactgg ggtcagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360

<210> 46<211> 360<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 46 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttggt aagtatgtta tggcttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaatt attgattcct tgggttctac tacatactac 180 gcagactecg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgecgaggac accgcggtat attactgtgc gaaagggggt 300 ttgttggttc attatgattt tgactactgg ggtcagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360

<210> 47<211> 363<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 47 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgag gtgtatggta tgtcttgggc ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcattg attgatgcgg gtggtcggaa tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaatcgacg 300 acgcgtgctt atagtgatta ttttgactac tggggtcagg gaaccctggt caccgtctcg 360 age 363

<210> 48<211> 363<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 48 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgag aattatgata tgcattgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaggg attactacgc atggtaggcg tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggat accgcggtat attactgtgc gaaaagtgat 300 aatttgaata tgaatgtgga ttttgactac tggggtcagg gaaccctggt caccgtctcg 360 age 363

<210> 49<211> 363<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 49 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttatt aagtatgata tgtgttgggc ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatgt attgagtcta gtggtcagaa tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaatgtctg 300 aatgatagtt gtaatgttca ttttgactac tggggtcagg gaaccctggt caccgtctcg 360 age 363 <210> 50 <211> 363

<212> ADN <213> Sequência artificial <22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polinucleótido sintético" <400> 50 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttggt aattataata tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcagat attggtcgtt atggtagggt tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgeegaggat accgcggtat attactgtgc gaaaactcag 300 cgtatggtta atccgtcgcc ttttgactac tggggtcagg gaaccctggt caccgtctcg 360 age 363 <210>51 <211> 369

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 51 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cttccggatt cacctttgtt agttatagta tgggttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaatt atttcggggc agggtactgt tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatça acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaatcgccg 300 atggtttttg ctttggatgg gaggtctttt gactactggg gtcagggaac cctggtcacc 360 gtctcgagc 369

<210> 52<211> 369<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 52 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtacag cctccggatt caccttttct gagtatagta tggggtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaagt attacgcctg ttggtgtttt tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaagggagg 300 cctgggccgc atggttggtc ttttcggttt gactactggg gtcagggaac cctggtcacc 360 gtctcgagc 369

<210> 53<211> 369<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 53 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttggg cagtatatga tgggttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaact attgataagt cgggttatag tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaagtggg 300 attgattcgc ggggtctgat gactaagttt gactactggg gtcagggaac cctggtcacc 360 gtctcgagc 369

<210> 54<211> 369<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 54 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgct cgttatcgta tggcgtgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatct attctgagtg atggtgcggt tacatactac 130 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaacctggg 300 gggaatgcgt ggtctactcg ggttactttt gactactggg gtcagggaac cctggtcacc 360 gtctcgagc 369

<210> 55<211> 369<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <22 0> <221 > base modificada<222> (99)..(99) <223> a, c, q, t, desconhecido ou outro<400> 55 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttttt acgtatacna tggcttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatct attacgccgc ttggttataa tacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaaccgtcg 300 gatgtgaagg tgtctccgct gccgagtttt gactactggg gtcggggaac cctggtcacc 360 gtctcgagc 369 <210> 56

<211> 372<212> ADN <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polinucleótido sintético" <400> 56 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtcte 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttact atgtatggta tgcattgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcatcg atttctcagt atggtctttc tacatactac 180 gcagattccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaagggtet 3qq atgaggcggg tgtttagtag ttcggatact tttgactact ggggtcaggg aaccctggtcaccgtctcga gc 372

<210> 57<211> 324<212> ADN <213> Sequência artificial<220> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificiai·polinucleótido sintético" <400> 57 gacatccaga tgacceagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtea gaatataggt gateggttac attggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatcgt atttcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tttgggctgt atcctactac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324

<210> 58<211> 108<212> PRT <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polipéptido sintético" <400> 58

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65 70 75 SO

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Leu Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie35 40 45

Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

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Leu Leu Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie35 40 45

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Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu He Lys Arg100 105

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Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie35 40 45

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Leu Glu Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie35 40 45

Tyr Phe Thr Ser Arg Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

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Tyr Gin Ala Ser Leu Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

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Leu Val Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Leu Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

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Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg100 105

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Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly15 10 15

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Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie35 40 45

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Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg100 105

<210> 80<211> 108<212> PRT <213> Sequência artificial<22 0> <221 > fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polipéptido sintético" <400> 80

Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly15 10 is

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Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu He35 40 45

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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

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Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg100 105

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Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly15 10 15

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Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg100 105

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Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Tyr lie Gly Ser Ala20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie35 40 45

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Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Tyr He Gly Ser Ala20 25 30 lie Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu lie35 40 45

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Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Gly He Lys Arg100 105

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Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Tyr lie Gly Ser Ala20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie35 40 45

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Gin Gin Thr Arg Ser Ala Pro Phe Thr1 5

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Gin Gin Ser Arg Ala Ala Pro Phe Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val15 10 15

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Gly

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Gly

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Gly

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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro lie Trp Pro Phe20 25 30

Leu Glu Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile35 40 45

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Leu Glu Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie35 40 45

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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

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Leu Glu Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie35 40 45

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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

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Thr Phe Ser Gin Gly Thr Lys Val Glu He Lys Arg100 105

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<210> 633<211> 120<212> PRT <213> Sequência artificial<220> <221> fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polipéptido sintético" <400> 633

Glu VaX Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Ser Ala20 25 30

Asn Met Ser Trp Ala Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai35 40 45

Ser Trp lie Glu Ala Pro Gly Vai Gin Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Vai50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Pro Met Gly Pro Leu Tyr Gly Phe Asp Tyr Arg Gly Gin100 105 110

Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser115 120

<210> 634<211> 120<212> PRT <213> Sequência artificial<220> <221> fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polipéptido sintético" <400> 634

Glu Vai Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Ser Ala 20 25 30

Asn Met Ser Trp Ala Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai35 40 45

Ser Trp lie Glu Ala Pro Gly Vai Gin Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Vai50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Pro Phe Gly Ala Leu Tyr Gly Phe Asp Tyr Arg Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser115 120

<210> 635<211> 120<212> PRT <213> Sequência artificial<220> <221> fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial:polipéptido sintético" <400> 635

Glu Vai Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Ser Ala20 25 30

Asn Met Ser Trp Ala Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai35 40 45

Ser Trp He Glu Ala Pro Gly Vai Gin Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Vai50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Ser Pro Lys Gly Pro Leu Tyr Gly Phe Asp Tyr Arg Gly Gin100 105 110

Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser115 120

<210> 636<211> 11<212> PRT <213> Sequência artificial<22 0> <221> fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: péptidosintético" <400> 636

Arg Ala Ser Arg Pro He Trp Pro Phe Leu Glu1 5 10

<210> 637<211> 7<212> PRT <213> Sequência artificial<22 0> <221> fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: péptidosintético" <400> 637

Phe Thr Ser Arg Leu Arg His1 5

<210> 638<211> 9<212> PRT <213> Sequência artificial<22 0> <221> fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: péptidosintético" <400> 638

Leu Gin Asn Val Ala Asn Pro Ala Thr1 5

<210> 639<211> 6<212> PRT <213> Homo sapiens<400> 639

Met Tyr Pro Pro Pro Tyr1 5

<210> 640<211> 120<212> PRT <213> Sequência artificial<22 0> <221> fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: polipéptido sintético" <400> 640

Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Met Arg Ala20 25 30

Asn Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val35 40 45

Ser Trp lie Glu Asp Thr Gly Thr Gin Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 SO

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Ser Pro Phe Gly Pro Leu Tyr Gly Phe Asp Tyr Arg Gly Gin100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser115 120 <210> 641<211> 98

<212> PRT <213> Homo sapiens<400> 641

Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val35 40 45

Ser Ala lie Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys

<210> 642<211> 287<212> ADN <213> Homo sapiens<400> 642 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctcc 287

<210> 643<211> 95<212> PRT <213> Homo sapiens<400> 643

Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly15 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Tyr20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Sex Thr Pro85 90 95

<210> 644<211> 6<212> PRT <213> Sequência artificial<220> <221> fonte <223> /nota = "Descrição da sequência artificial: Etiqueta6XHis Sintética" <400> 644

His His His His His His1 5

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presentepedido de patente foi elaborada apenas para informação doleitor. Não é parte integrante do documento de patenteeuropeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP nãoassume qualquer responsabilidade por eventuais erros ouomissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 2008071447 A [0009] • WO 0029004 A [0076] • US 5759808 A [0077] • US 5800988 A [0077] • US 5840526 A [0077] • US 5874541 A [0077] • US 6005079 A [0077] • US 6015695 A [0077] • WO 04041862 A [0077] • US 20050043519 A [0077] • WO 03035694 A [0125] • US 6696245 B [0128] [0150] [0151] [0152] • WO 9920749 A [0131] [0148] [0153] [0163] [0243] • US 5831012 A [0135] • WO 9858965 A [0135] • WO 0069907 A [0135] • WO 05040229 A [0135] • WO 04044011 A [0135] • US 20050089932 A [0135] • US 5922545 A [0146] • WO 9606213 A [0146] • WO 9201047 A [0146] • WO 9708320 A [0146] [0214] [0223] • WO 03031611 A [0161] • US 4839295 A [0173] • WO 03002609 A [0229] • WO 04003019 A [0229] • WO 04058821 A [0229] • US 6297053 B [0244] • US 5977307 A [0280] • US 6306406 B [0296] • US 6346274 B [0296] • US 20020182254 A [0296] • US 20020051808 A [0296] • WO 61162121 A [0383] • WO 61082078 A [0383]

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Lisboa, 11 de Fevereiro de 2016

Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um anticorpo de domínio variável de imunoglobulina únicoque se liga a CD28 e compreende aminoácidos tendo a sequênciaestabelecida na SEQ ID NO:543 (lh-239-891; D70C).
2. 2. 0 anticorpo de domínio variável de imunoglobulina únicode acordo com a reivindicação 1 que é formatado para aumentara sua semivida in vivo.
3. 3. 0 anticorpo de domínio variável de imunoglobulina únicode acordo com a reivindicação 2, em que a formatação compreendeligar o anticorpo de domínio variável de imunoglobulina únicoa polietilenoglicol (PEG) através de uma reação de PEGuilação.
4. 4. 0 anticorpo de domínio variável de imunoglobulina únicode acordo com a reivindicação 3, em que o PEG está ligado atravésde um resíduo de cisteína ou lisina; ou em que o PEG tem cercade 10 até cerca de 50 kD; ou em que anticorpo de domínio variávelde imunoglobulina único tem um tamanho hidrodinâmico de pelomenos cerca de 24 kD; ou em que anticorpo de domínio variávelde imunoglobulina único tem um tamanho hidrodinâmico de pelomenos cerca de 200 kD; ou em que anticorpo de domínio variávelde imunoglobulina único tem uma semivida ta de cerca de 15segundos até cerca de 12 horas; ou em que anticorpo de domíniovariável de imunoglobulina único tem uma semivida ίβ de cercade 12 horas até cerca de 744 horas.
5. 5. O anticorpo de domínio variável de imunoglobulina únicode acordo com a reivindicação 3, em que o anticorpo de domíniovariável de imunoglobulina único está ligado a um PEGramificado de 40 kDa.
6. 6. O anticorpo de domínio variável de imunoglobulina únicode acordo com a reivindicação 3, em que o anticorpo de domínio variável de imunoglobulina único está ligado a um PEG linearde 40 kDa.
7. 7. Um ligando específico duplo gue compreende o anticorpo dedomínio variável de imunoglobulina único de acordo com gualgueruma das reivindicações 1 a 6 e um domínio variável único tendouma atividade de ligação a um antigénio diferente de CD28.
8. 8. O ligando duplo especifico de acordo com a reivindicação7, em gue o segundo antigénio é um antigénio de superfície decélulas apresentadoras de antigénio ou um antigénio desuperfície de células T; ou em que o segundo antigénio é uma citocina.
9. 9. Um ácido nucleico que codifica um anticorpo de domíniovariável de imunoglobulina único de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 2, ou um ligando específico duplo de acordocom a reivindicação 7 ou 8.
10. 10. Um anticorpo de domínio variável de imunoglobulina únicode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um ligandoespecífico duplo de acordo com a reivindicação 7 ou 8 parautilização no tratamento de um paciente, em que o paciente tem,ou está em risco de ter, uma doença imune.
11. 11. O anticorpo de domínio variável de imunoglobulina únicoou o ligando específico duplo para utilização de acordo com areivindicação 10, em que a doença imune é uma doença autoimuneou uma doença relacionada com enxertos.
12. 12. 0 anticorpo de domínio variável de imunoglobulina únicoou o ligando específico duplo para utilização de acordo com areivindicação 11, em que a dita doença relacionada com enxertosé selecionada a partir do grupo que consiste em rejeição dealoenxerto, rejeição de transplante de xenoenxerto, e doença do enxerto contra o hospedeiro; ou em que a dita doençaautoimune é selecionada a partir do grupo que consiste em: lúpuseritematoso sistêmico, esclerose múltipla, artritereumatoide, diabetes, psoríase, escleroderma, sindrome deSjogren, aterosclerose, doença inflamatória do intestino,doença de Crohn e colite ulcerativa.
13. 13. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um anticorpo de domínio variável deimunoglobulina único de acordo com qualquer das reivindicações1 a 6 ou um ligando específico duplo de acordo com areivindicação 7 ou 8, e um portador farmaceuticamenteaceitável.
14. 14. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação13, que compreende adicionalmente um agenteimunossupressor/imunomodulador e/ou anti-inflamatório. Lisboa, 11 de Fevereiro de 2016