KR20160113322A - Ｃｄ２８ 결합에 대해 １가인 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

CD28에 1가로 결합하는 도메인 항체를 개시한다. CD28의 결합에 대해 1가인 도메인 항체는 CD28 활성을 억제할 수 있다. 한 측면에서, 도메인 항체는 한 측면에서 CD28 활성을 실질적으로 효현시키지 않으면서, CD28에 특이적으로 결합하고 그의 활성을 길항하는 단일 면역글로불린 가변 도메인으로 구성되거나 그를 포함한다. 다른 측면에서, 도메인 항체는 인간 도메인 항체이다. 본원은 추가로 도메인 항체를 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CD28과 CD80 및/또는 CD86의 상호작용을 길항하는 방법 및 CD28과 CD80 및/또는 CD86의 상호작용을 수반하는 질병 또는 질환의 치료 방법을 포함한다.

Description

ＣＤ２８ 결합에 대해 １가인 조성물 및 사용 방법{COMPOSITIONS MONOVALENT FOR CD28 BINDING AND METHODS OF USE}
<관련 출원에 대한 참조>
본원은 미국 특허 가출원 61/162,121 (2009년 3월 20일자 출원) 및 미국 특허 가출원 61/082,078 (2008년 7월 18일자 출원)을 기초로 한 우선권을 주장한다.
<발명의 분야>
CD28에 결합하고 CD80 및/또는 CD86에 대한 CD28의 결합을 방지하는 도메인 항체 (dAb) (여기서, dAb는 CTLA4와 교차 반응하지 않는다) 및 그의 사용 방법을 제공한다.
<서열 목록>
아래 첨부된 서열 목록은 본원에 참고로 포함된다.
T-림프구 및 항원-제시 세포 (APC) 사이의 항원-비특이적 세포내 상호작용은 항원에 대한 T 세포 반응을 생성시키는 T 세포 동시-자극 신호를 생성한다 (Jenkins and Johnson (1993) Curr. Opin. Immunol. 5: 361-367). 동시-자극 신호는 항원에 대한 T 세포 반응의 크기 및 상기 반응이 항원에 대한 후속적인 반응을 활성화하는지 불활성화하는지를 결정한다 (Mueller et al. (1989) Annu. Rev. Immunol. 7: 445-480). 동시-자극의 부재 하에 T 세포 활성화는 폐지된 또는 무력한 T 세포 반응을 일으킨다 (Schwartz, R.H. (1992) Cell 71: 1065-1068). 하나의 중요한 동시-자극 신호는 T 세포 표면 수용체 CD28과 항원 제시 세포 상의 B7-관련 분자 (예를 들어, 각각 B7-1 및 B7-2, 또는 CD80 및 CD86)와의 상호작용에 의해 제공된다 (P. Linsley and J. Ledbetter (1993) Annu. Rev. Immunol. 11: 191-212). CD28과 B7-1 (CD80) 및 B7-2 (CD86) 동시-자극 분자와의 상호작용은 T 세포 반응을 증대하고 지속시키기 위한 주요 신호전달 경로를 제공한다 ([Freedman et al. (1987) J. Immunol. 137: 3260-3267]; [Freeman et al. (1989) J. Immunol. 143: 2714-2722]; [Freeman et al. (1991) J. Exp. Med. 174: 625-631]; [Freeman et al. (1993) Science 262: 909-911]; [Azuma et al. (1993) Nature 366: 76-79]; [Freeman et al. (1993) J. Exp. Med. 178: 2185-2192]).
CD28은 인간 CD8 + T 세포, 일부 천연 킬러 (natural killer) 세포 및 모든 쥐 T 세포 상에서 보다 적은 정도로, T 세포, 실질적으로 모든 인간 CD4+ T 세포의 표면 상에 구성적으로 발현된다. CD28은 타입 I 막횡단 당단백질이고, CD80 및 CD86에 결합하기 위해 요구되는 MYPPPY (서열 639) 모티프를 갖는 그의 단일 Ig 가변-유사 세포외 도메인으로 인해 면역글로불린 패밀리의 구성원이다 (Peach et al. 1994, J. Exp. Med. 180: 2049-2058). CD28은 Ig 가변-유사 도메인 이후에 위치하는 시스테인 잔기를 갖고, 이는 그의 동종이량체화에 관여된다. CD28의 단백질 서열 및 인간 CD28을 코딩하는 핵산은 예를 들어 문헌 [Harper et al. J. Immunol. (1991) 147: 1037-44]에 개시되어 있다. CD28을 코딩하는 인간 mRNA의 서열은 또한 예를 들어 NCBI 기탁 번호 NM_006139 (2009년 4월 19일 마지막 업데이트)에 개시되어 있다. 인간 CD28의 완전 단백질 서열은 또한 예를 들어, NCBI 기탁 번호 NP_006130 (2009년 4월 19일 마지막 업데이트)에 개시되어 있다.
CD28은 나이브 (naive) T 세포의 활성화를 촉진하도록 T 세포 수용체 (TCR) 신호를 상승작용시키는 신호를 전달한다 (Lanzavecchia et al. (1999) Cell 96: 1-4). CD28 신호전달은 T 세포 활성화를 위한 역치를 조절하고, 효과적인 T 세포 활성화를 위해 필요한 TCR 참여 (engagement)의 수를 유의하게 감소시킨다 (Viola et al. (1996) Science 273: 104-6). CD28 동시-자극은 T 세포 증식을 향상시키고, 다수의 시토킨 및 시토킨 수용체를 생산시키고, 세포 주기 진행에 관여되는 단백질의 발현을 증가시키고, T 세포 생존을 지속시키고, T 세포 상에 CD40리간드 (CD40L) 발현을 지속시킨다 (Sharpe et al. Fundamental Immunology, W.E. Paul Ed. Fifth Edition, Page 396).
CD28 신호는 CD4 및 CD8 T 세포 분화를 조절하는데 중요한 역할을 한다. CD28은 또한 앞서 활성화된 T 세포의 반응을 최적화하고, IL-2 생산 및 T 세포 생존을 촉진한다. 나이브 T 세포에 의한 IL-4 생산은 B7-1/B7-2 동시-자극에 고도로 의존성이다. 나이브 T 세포의 활성화 동안 CD28/B7 경로의 중단은 T 세포 증식 및 분화를 손상시키는 반면, 앞서 활성화된 T 세포에서 CD28/B7 경로의 중단은 T 세포 팽창을 감소시키지만 시토킨 생산에 영향을 미치지 않는다 (Sharpe et al. Fundamental Immunology, W.E. Paul Ed. Fifth Edition, pages 393-404).
T 헬퍼 세포-의존성 항체 반응에서는 면역글로불린 클래스 스위칭 (class switching) 및 배 중심 (germinal center) 형성을 위해 요구되는 동족 (cognate) T 세포/B 세포 상호작용에 필수적인 동시-자극 신호를 제공하기 위해서 B7-CD28 경로를 이용한다. CD28 낙아웃 (knock-out) 마우스에서, 잠재적으로 반응성인 B 세포가 항원성 자극 후에 림프 여포 (lymphoid follicle) 내에 축적되지만, 증식하거나 체세포 돌연변이를 겪을 수 없다 (Ferguson et al. (1996) J. Immunol. 156: 4576-4581).
B7-1 및 B7-2는 또한 활성화된 T 세포의 표면 상에 존재하는 제2의 보다 고친화도 수용체인 CTLA4 (CD152)에 대한 리간드이다. B7-1/B7-2가 CTLA-4에 결합할 때, 억제 신호의 B7-1/B7-2 동시-자극이 일어난다 ([Brunet et al. (1987) Nature 328: 267-270], [Linsley et al. (1991) J. Exp. Med. 174: 561-569]). 면역 반응의 결과는 CD28 매개된 T 세포 활성화 및 CTLA-4 매개된 T 세포 억제 사이의 균형을 포함한다.
CD28 매개된 T 세포 활성화의 억제는 자가면역, 이식 거부반응, 또는 알레르기 반응 동안 일어나는 바람직하지 않은 T 세포 반응을 억제할 수 있다. 예를 들어, CD28 매개된 T 세포 활성화를 억제하면 이식 거부반응을 지연시키고, 급성 동종이식 거부반응을 방지하고, 공여자 특이적 관용을 유도하고, 만성 동종이식 거부반응의 발생을 방지하고 그의 진행을 중단하고, 또한 이식된 T 세포가 숙주 조직 동종항원에 대해 격렬한 면역 반응을 착수할 때 이식편 대 숙주 질병 (GVH)을 방지할 수 있다 (Salama et al. (2001) J. Clin. Invest. 108: 943-48). CD28 매개된 T 세포 활성화의 억제는 CD28을 통한 활성화 신호전달을 무효화하는 것을 통하여 면역 반응을 약화시킬 뿐 아니라, CTLA-4에 대한 CD86 및 CD80의 상호작용에 영향을 미치지 않아서, T 세포 반응의 CTLA-4 매개된 억제를 보존할 것이다. 따라서, CD28 매개된 T 세포 활성화의 억제는 자가면역의 유도를 방지하고, 콜라겐 유발 관절염, 자가면역 갑상선염, 자가면역 포도막염, 중증 근무력증 및 루푸스의 모델을 포함한 확립된 자가면역 질병의 진행 및/또는 심도를 완화하기 위해 사용될 수 있다 (Saloman et al. (2001) Ann. Rev. Immunol. 19: 225-252).
CD28 신호전달 경로의 자극 없이, CD28-매개된 T 세포 활성화를 억제하는 방법이 필요하다. 본원에 제시된 개시내용은 상기 필요를 만족시키고 처리한다.
<발명의 개요>
CD28에 1가로 결합하는 도메인 항체 (dAb)를 본원에서 제공한다. T 세포 반응의 조절 및 항체의 생산에서 CD28의 명백한 중요성 때문에, CD28/B7 (CD80 및 CD86) 상호작용 및 경로는 부적절한 세포 반응을 수반하는 질병 및 질환, 예를 들어 이식 거부반응, 자가면역, 및/또는 과도한 항체 반응의 치료를 위한 치료 방법의 개발을 위한 중요한 표적을 제시한다. CD28의 결합에 대해 1가인 도메인 항체는 CD28에 2가 또는 다가 결합할 수 있는 항체에서 일어날 수 있는 잠재적인 바람직하지 않은 효과를 피하면서, CD28 활성을 억제하고 면역 반응을 약화시킬 수 있다. 또한, 도메인 항체는 표준 2가 항체가 또한 사용되는 임의의 많은 용도, 예를 들어, 생체내 영상화 및 진단에 적용될 수 있다.
따라서, CD28에 결합하고, CD80, CD86 및/또는 다른 리간드에 대한 CD28의 결합을 방지 또는 억제하고, 수용체 결합 분석에서 CD80 및/또는 CD86에 의한 CD28 신호 전달을 억제하는 도메인 항체를 본원에서 설명한다. 본원에 기재된 도메인 항체는 또한 CTLA4에 대한 CD80 및 CD86의 상호작용을 차단하지 않는다. 한 실시태양에서, 본원에 기재된 도메인 항체는 CTLA4와 교차-반응하지 않고, 따라서, CD80/86에 결합하는 CTLA4 및 CD28 상의 공통 모티프에 결합하지 않는다.
한 실시태양에서, CD28에 대한 도메인 항체의 결합은 실질적으로 CD28 활성을 효현하지 않는다. 특히, dAb는 T 세포 수용체 신호전달과 함께 CD28 신호전달을 효현하지 않는다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체는 CD80에 대한 CD28의 결합을 억제한다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체는 CD80에 대한 CD28의 결합을 억제하고, CD28에 의한 신호전달을 실질적으로 효현하지 않는다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체는 CD86에 대한 CD28의 결합을 억제한다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체는 CD86에 대한 CD28의 결합을 억제하고, CD28에 의한 신호전달을 실질적으로 효현하지 않는다. CD28의 MYPPPY (서열 639) 서열에 대한 CD80 및/또는 CD86의 결합을 저해하는 dAb가 또한 포함된다.
한 측면에서, dAb는 T 세포 수용체 신호전달과 함께 T 세포 증식을 실질적으로 유도하지 않는다. 다른 측면에서, dAb는 T 세포 수용체 신호전달과 함께 T 세포에 의한 시토킨 분비를 실질적으로 유도하지 않는다. 한 실시태양에서, 시토킨은 GM-CSF, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-21, IL-22, IL-24, TGFβ, TNF-α, TNF-β, IFN-α, IFN-β, IFN-γ로 이루어진 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 시토킨이다.
한 측면에서, 인간 항체는 질병의 치료 또는 예방을 위해 인간 대상에게 투여될 때 항체에 대한 면역 반응의 생성을 피할 것이기 때문에, 도메인 항체는 예시적인 실시태양에서 CD28 활성을 실질적으로 효현하지 않으면서 CD28에 1가로 결합하는 인간 도메인 항체이다.
한 실시태양에서, 도메인 항체는 표면 플라스몬 공명에 의해 측정할 때 50 nM 내지 1 pM의 Kd로 인간 CD28과 상호작용한다. 예를 들어, 인간 CD28에 대한 Kd는 25 nM 내지 20 pM, 10 nM 내지 20 pM, 5 nm 내지 20 pM, 1 nM 내지 20 pM, 0.5 nM 내지 20 pM, 0.1 nM 내지 20 pM, 0.1 nM 내지 50 pM, 75 pM 내지 20 pM, 또는 심지어 50 pM 내지 20 pM일 수 있다. 한 실시태양에서, 인간 CD28에 대한 Kd는 약 50 pM이다.
한 실시태양에서, 도메인 항체는 CD28에 대한 CD80의 결합을 50 nM 이하의 IC50으로 억제한다. 한 실시태양에서, 도메인 항체는 CD28에 대한 CD86의 결합을 50 nM 이하의 IC50으로 억제한다. 추가의 실시태양에서, 도메인 항체는 표면 플라스몬 공명에 의해 결정할 때 CD28에 대한 결합 특이성이 1x10-3 s-1 이하, 1x10-4 s-1 이하, 1x10-5 s-1 이하, 또는 1x10-6 s-1 이하의 Koff률 상수이다. 한 실시태양에서, 도메인 항체는 표준 분석에서 CD28을 50 nM 이하의 IC50으로 중화시킨다.
또다른 실시태양에서, 도메인 항체는 CD28에 결합하는 단일 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 한 실시태양에서, 단일 면역글로불린 가변 도메인은 VH 또는 VL 도메인이다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체는 2개의 가변 도메인, 예를 들어, VH 및 VL 도메인의 동종다량체 또는 이종다량체를 포함하지만, 가변 도메인 중 하나는 대응하는 VL 또는 VH 도메인에 대한 필요 없이 CD28에 결합하는 능력을 갖는다. 즉, dAb는 추가의 VH 또는 VL 도메인에 독립적으로 항원에 결합한다. 상기 실시태양에서 가변 도메인은 3개의 상보성 결정 구역 (CDR)을 포함할 수 있다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체에는 Fc 도메인이 없다. Fc 도메인의 한계는 본원에 참고로 포함된 문헌 [Kabat et al., 1991, Sequences of Immunological Interest, 5th ed. U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C.]에 기재되어 있다. 별법으로, Fc 도메인은 임의로 CH2에 연결된 힌지 구역을 포함하는, CH2-CH3 구역으로 구성된다.
한 측면에서, 도메인 항체는 보편적인 (universal) 프레임워크를 포함한다. 상기 측면에서, 도메인 항체는 인간 생식계열 (germline) 항체 유전자 세그먼트에 의해 코딩되는 대응하는 프레임워크 (FW) 구역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 프레임워크 구역을 포함할 수 있거나, 하나 이상의 상기 프레임워크 구역의 아미노산 서열은 종합적으로 인간 생식계열 항체 유전자 세그먼트에 의해 코딩되는 상기 대응하는 프레임워크 구역의 아미노산 서열에 비해 5개 이하, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 차이를 포함한다.
한 실시태양에서, dAb는 인간 항체, 예를 들어, 인간 생식계열 항체의 FW1, FW2, FW3 및 FW4에 대응하는 FW1, FW2, FW3 및 FW4의 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 실시태양에서, 도메인 항체의 FW1, FW2, FW3 및 FW4의 일부 또는 모든 아미노산 서열은 인간 생식계열 항체 유전자 세그먼트에 의해 코딩되는 대응하는 프레임워크 구역의 아미노산 서열과 동일하다. 예를 들어, FW2는 인간 항체의 FW2와 동일할 수 있다. 또다른 실시태양에서, FW1, FW2, FW3 및 FW4의 아미노산 서열은 종합적으로 상기 인간 생식계열 항체 유전자 세그먼트에 의해 코딩되는 대응하는 프레임워크 구역의 아미노산 서열에 비해 10개 이하의 아미노산 차이를 함유한다. 상기 내용의 추가의 실시태양에서, 인간 생식계열 항체 유전자 세그먼트는 DP47, DP45, DP48, 및 DPK9로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 한 실시태양에서, 보편적인 프레임워크는 DP47, DP45, 및 DP38로 이루어진 군 중에서 선택되는 VH 프레임워크를 포함하고/하거나 VL 프레임워크는 DPK9이다.
한 측면에서, 도메인 항체는 그의 생체 내 반감기를 증가시키도록 포매팅 (formatting)된다. 특히, 도메인 항체는 동일한 비포매팅된 (unformatted) 도메인 항체에 비해 증가된 생체내 t-α 또는 t-β 반감기를 갖는다.
한 실시태양에서, 도메인 항체 조성물의 tα-반감기는 동일한 조건 하에서 분석된 비변형된 단백질에 비해 10％ 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체 조성물의 tα-반감기는 50％ 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체 조성물의 tα-반감기는 2X 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체 조성물의 tα-반감기는 5X 이상, 예를 들어, 10X, 15X, 20X, 25X, 30X, 40X, 50X 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체 조성물의 tα-반감기는 100X, 200X, 300X, 400X, 500X 이상 증가한다.
또다른 실시태양에서, 도메인 항체의 tα 반감기는 0.25 내지 6시간이다. 또다른 실시태양에서, tα 반감기는 30분 내지 12시간이다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체의 tα-반감기는 1 내지 6시간이다.
또다른 실시태양에서, 도메인 항체의 tβ-반감기는 동일한 조건 하에서 분석된 비변형된 단백질에 비해 10％ 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체의 tβ-반감기는 50％ 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체의 tβ-반감기는 2X 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체의 tβ-반감기는 5X 이상, 예를 들어, 10X, 15X, 20X, 25X, 30X, 40X 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체의 tβ-반감기는 50X 이상 증가한다.
또다른 실시태양에서, 도메인 항체의 tβ 반감기는 1시간 내지 744시간이다. 또다른 실시태양에서, tβ-반감기는 12 내지 48시간이다. 또다른 실시태양에서, tβ 반감기는 12 내지 26시간이다. 또다른 실시태양에서, tβ 반감기는 약 336시간이다.
상기 기준에 추가로 또는 대안으로서, AUC 값 (곡선하 면적)이 1 mg·min/ml 이상인 리간드를 포함하는 도메인 항체-함유 조성물이 제공된다. 한 실시태양에서, 범위의 하한은 5, 10, 15, 20, 30, 100, 200, 또는 300 mg·min/ml이다. 추가로 또는 별법으로, 리간드 또는 조성물의 AUC는 600 mg·min/ml 이하이다. 한 실시태양에서, 범위의 상한은 500, 400, 300, 200, 150, 100, 75, 또는 50 mg·min/ml이다. 유리하게는, 리간드의 AUC는 15 내지 150 mg·min/ml, 15 내지 100 mg·min/ml, 15 내지 75 mg·min/ml, 및 15 내지 50 mg·min/ml로 이루어진 군 중에서 선택될 것이다.
한 포매팅 실시태양에서, 본원에 기재된 도메인 항체는 분자의 생체내 반감기를 증가시키는 효과를 갖는 인간 혈청 알부민 (HSA)에 연결될 수 있다. 인간 혈청 알부민 코딩 서열은 GenBank 기탁 번호 NM000477에서 입수가능한 cDNA 서열로부터 유도된 프라이머를 사용한 PCR에 의해 얻을 수 있다. 상기 코딩 서열은 본원에 기재된 도메인 항체에 대한 코딩 서열에 융합될 수 있고, 융합체는 당업자에 의해 발현될 수 있다. 한 실시태양에서, HSA-연결된 도메인 항체 조성물의 tα-반감기는 10％ 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, HSA-연결된 도메인 항체 조성물의 tα-반감기는 0.25시간 내지 6시간이다. 또다른 실시태양에서, HSA-연결된 도메인 항체 조성물의 tβ-반감기는 10％ 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, HSA-연결된 도메인 항체 조성물의 tβ-반감기는 12 내지 48시간이다.
또다른 실시태양에서, 포매팅은 dAb의 PEG화를 포함한다. 한 실시태양에서, PEG는 공유 연결된다. 또다른 실시태양에서, PEG는 도메인 항체에 시스테인 또는 라이신 잔기에서 연결된다. 또다른 실시태양에서, PEG-연결된 도메인 항체의 유체역학적 (hydrodynamic) 크기는 적어도 24 kD이다. 또다른 실시태양에서, 총 PEG 크기는 20 내지 60 kD이다. 또다른 실시태양에서, PEG-연결된 도메인 항체의 유체역학적 크기는 적어도 200 kD이다.
또다른 실시태양에서, PEG-연결된 도메인 항체는 연결된 폴리에틸렌 글리콜이 결여된 동일한 폴리펩티드 조성물에 비해 증가된 생체내 반감기를 갖는다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체 조성물의 tα-반감기는 10％ 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체 조성물의 tα-반감기는 50％ 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체 조성물의 tα-반감기는 2X 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체 조성물의 tα-반감기는 5X 이상, 예를 들어, 10X, 15X, 20X, 25X, 30X, 40X, 50X 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체 조성물의 tα-반감기는 100X, 200X, 300X, 400X, 500X 이상 증가한다.
또다른 실시태양에서, PEG-연결된 도메인 항체의 tα 반감기는 0.25 내지 6시간이다. 또다른 실시태양에서, tα 반감기는 30분 내지 12시간이다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체의 tα-반감기는 1 내지 6시간이다.
또다른 실시태양에서, PEG-연결된 도메인 항체의 tβ-반감기는 10％ 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, PEG-연결된 도메인 항체의 tβ-반감기는 50％ 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, PEG-연결된 도메인 항체의 tβ-반감기는 2X 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, PEG-연결된 도메인 항체의 tβ-반감기는 5X 이상, 예를 들어, 10X, 15X, 20X, 25X, 30X, 40X 이상 증가한다. 또다른 실시태양에서, PEG-연결된 도메인 항체의 tβ-반감기는 50X 이상 증가한다.
또다른 실시태양에서, PEG-연결된 도메인 항체의 tβ 반감기는 1 내지 170시간이다. 또다른 실시태양에서, tβ-반감기는 12 내지 48시간이다. 또다른 실시태양에서, tβ-반감기는 12 내지 26시간이다.
또다른 실시태양에서, PEG-연결된 도메인 항체의 AUC 값 (곡선하 면적)은 1 mg·min/ml 이상이다. 한 실시태양에서, 범위의 하한은 약 5, 10, 15, 20, 30, 100, 200, 또는 300 mg·min/ml이다. 추가로 또는 별법으로, 리간드 또는 조성물의 AUC는 약 600 mg·min/ml 이하이다. 한 실시태양에서, 범위의 상한은 약 500, 400, 300, 200, 150, 100, 75, 또는 50 mg·min/ml이다. 유리하게는, 리간드의 AUC는 약 15 내지 150 mg·min/ml, 약 15 내지 100 mg·min/ml, 약 15 내지 75 mg·min/ml, 및 약 15 내지 50 mg·min/ml로 이루어진 군 중에서 선택된다.
또다른 실시태양에서, 서열 1-57로 이루어진 군 중에서 선택되는 서열을 갖는 핵산 분자에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 적어도 85％ 동일한, 예를 들어, 적어도 90％ 동일한, 적어도 95％ 동일한, 및 96％, 97％, 98％, 또는 99％까지 동일한 아미노산 서열을 갖고, CD28에 특이적으로 일가로 결합하는 도메인 항체가 제공된다.
또다른 실시태양에서, 도메인 항체는 서열 58-398 및 640, 및 서열 532-635, 및 예시적인 실시태양에서, 서열 58, 서열 59, 서열 60, 서열 61, 서열 62, 서열 63, 서열 64, 서열 65, 서열 66, 서열 67, 서열 68, 서열 272, 서열 273, 서열 274, 서열 275, 서열 276, 서열 534, 서열 535, 서열 536, 서열 537, 서열 539, 서열 540, 서열 542, 서열 543, 서열 545, 서열 547, 서열 548, 서열 550, 서열 551, 서열 553, 서열 562, 서열 567, 서열 570, 서열 575, 서열 576, 서열 577, 서열 578, 서열 580, 서열 599, 서열 600, 서열 607, 서열 611, 서열 617, 및 서열 622로 이루어진 군 중에서 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
또다른 측면에서, 서열 58, 서열 59, 서열 60, 서열 61, 서열 62, 서열 63, 서열 64, 서열 65, 서열 66, 서열 67, 서열 68, 서열 272, 서열 273, 서열 274, 서열 275, 서열 276, 서열 534, 서열 535, 서열 536, 서열 537, 서열 539, 서열 540, 서열 542, 서열 543, 서열 545, 서열 547, 서열 548, 서열 550, 서열 551, 서열 553, 서열 562, 서열 567, 서열 570, 서열 575, 서열 576, 서열 577, 서열 578, 서열 580, 서열 599, 서열 600, 서열 607, 서열 611, 서열 617, 및 서열 622로 이루어진 군 중에서 선택되는 아미노산 서열에 적어도 70％, 75％, 80％, 85％, 90％, 95％, 96％, 97％, 98％, 또는 99％ 동일하고, CD28에 특이적으로 일가로 결합하는 도메인 항체가 제공된다. 또다른 실시태양에서, 도메인 항체는 25개 이하의 아미노산 위치에서 선택된 아미노산 서열과 상이하고, 선택된 서열에 적어도 80％ 동일한 서열을 갖는다. 한 실시태양에서, 도메인 항체는 25개 이하의 아미노산 위치, 20개 이하의 아미노산 위치, 15개 이하의 아미노산 위치, 10개 이하의 아미노산 위치, 5개 이하의 아미노산 위치, 2개 이하의 아미노산 위치, 또는 단지 1개의 아미노산 위치에서 선택된 아미노산 서열과 상이하다. 추가의 실시태양에서, 도메인 항체는 선택된 서열에 적어도 80％ 동일, 예를 들어, 적어도 70％ 동일, 적어도 75％ 동일, 적어도 80％ 동일, 적어도 85％ 동일, 적어도 90％ 동일, 적어도 95％ 동일, 및 96％, 97％, 98％, 또는 99％까지 동일하다.
한 실시태양에서, CD28 길항제는 서열 58, 서열 59, 서열 60, 서열 61, 서열 62, 서열 63, 서열 64, 서열 65, 서열 66, 서열 67, 서열 68, 서열 272, 서열 273, 서열 274, 서열 275, 서열 276, 서열 534, 서열 535, 서열 536, 서열 537, 서열 539, 서열 540, 서열 542, 서열 543, 서열 545, 서열 547, 서열 548, 서열 550, 서열 551, 서열 553, 서열 562, 서열 567, 서열 570, 서열 575, 서열 576, 서열 577, 서열 578, 서열 580, 서열 599, 서열 600, 서열 607, 서열 611, 서열 617, 및 서열 622로 이루어진 군 중에서 선택되는 아미노산 서열의 CDR1 서열에 적어도 50％ 동일한 CDR1 서열을 갖는다.
한 실시태양에서, CDR1은 CDR1의 모든 아미노산 위치, 5개 이하의 아미노산 위치, 4개 이하의 아미노산 위치, 3개 이하의 아미노산 위치, 2개 이하의 아미노산 위치, 또는 단지 1개의 아미노산 위치에서 선택된 아미노산 서열과 상이하다. 추가의 실시태양에서, CDR1은 선택된 서열에 적어도 50％ 동일, 예를 들어, 적어도 60％ 동일, 적어도 70％ 동일, 적어도 75％ 동일, 적어도 80％ 동일, 적어도 85％ 동일, 적어도 90％ 동일, 적어도 95％ 동일, 및 96％, 97％, 98％, 또는 99％까지 동일하다.
한 실시태양에서, CD28 길항제는 서열 58, 서열 59, 서열 60, 서열 61, 서열 62, 서열 63, 서열 64, 서열 65, 서열 66, 서열 67, 서열 68, 서열 272, 서열 273, 서열 274, 서열 275, 서열 276, 서열 534, 서열 535, 서열 536, 서열 537, 서열 539, 서열 540, 서열 542, 서열 543, 서열 545, 서열 547, 서열 548, 서열 550, 서열 551, 서열 553, 서열 562, 서열 567, 서열 570, 서열 575, 서열 576, 서열 577, 서열 578, 서열 580, 서열 599, 서열 600, 서열 607, 서열 611, 서열 617, 및 서열 622로 이루어진 군 중에서 선택되는 아미노산 서열의 CDR2 서열에 적어도 50％ 동일한 CDR2 서열을 갖는다.
한 실시태양에서, CDR2는 CDR2의 모든 아미노산 위치, 5개 이하의 아미노산 위치, 4개 이하의 아미노산 위치, 3개 이하의 아미노산 위치, 2개 이하의 아미노산 위치, 또는 단지 1개의 아미노산 위치에서 선택된 아미노산 서열과 상이하다. 추가의 실시태양에서, CDR2는 선택된 서열에 적어도 50％ 동일, 예를 들어, 적어도 60％ 동일, 적어도 70％ 동일, 적어도 75％ 동일, 적어도 80％ 동일, 적어도 85％ 동일, 적어도 90％ 동일, 적어도 95％ 동일, 및 96％, 97％, 98％, 또는 99％까지 동일하다.
한 실시태양에서, CD28 길항제는 서열 58, 서열 59, 서열 60, 서열 61, 서열 62, 서열 63, 서열 64, 서열 65, 서열 66, 서열 67, 서열 68, 서열 272, 서열 273, 서열 274, 서열 275, 서열 276, 서열 534, 서열 535, 서열 536, 서열 537, 서열 539, 서열 540, 서열 542, 서열 543, 서열 545, 서열 547, 서열 548, 서열 550, 서열 551, 서열 553, 서열 562, 서열 567, 서열 570, 서열 575, 서열 576, 서열 577, 서열 578, 서열 580, 서열 599, 서열 600, 서열 607, 서열 611, 서열 617, 및 서열 622로 이루어진 군 중에서 선택되는 아미노산 서열의 CDR2 서열에 적어도 50％ 동일한 CDR3 서열을 갖는다.
한 실시태양에서, CDR3은 CDR3의 모든 아미노산 위치, 5개 이하의 아미노산 위치, 4개 이하의 아미노산 위치, 3개 이하의 아미노산 위치, 2개 이하의 아미노산 위치, 또는 단지 1개의 아미노산 위치에서 선택된 아미노산 서열과 상이하다. 추가의 실시태양에서, CDR2는 선택된 서열에 적어도 50％ 동일, 예를 들어, 적어도 60％ 동일, 적어도 70％ 동일, 적어도 75％ 동일, 적어도 80％ 동일, 적어도 85％ 동일, 적어도 90％ 동일, 적어도 95％ 동일, 및 96％, 97％, 98％, 또는 99％까지 동일하다.
또한, 서열 484, 서열 487, 서열 490, 서열 493, 서열 496, 서열 499, 서열 502, 서열 505, 서열 508, 서열 511, 서열 514, 서열 517, 서열 520, 서열 523, 서열 526, 서열 529 및 서열 636으로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR1 서열 중의 하나에 적어도 50％ 동일한 CDR1 서열; 서열 485, 서열 488, 서열 491, 서열 494, 서열 497, 서열 500, 서열 503, 서열 506, 서열 509, 서열 512, 서열 515, 서열 518, 서열 521, 서열 524, 서열 527, 서열 530 및 서열 637로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR2 서열 중의 하나에 적어도 50％ 동일한 CDR2 서열; 및 서열 486, 서열 489, 서열 492, 서열 495, 서열 498, 서열 501, 서열 504, 서열 507, 서열 510, 서열 513, 서열 516, 서열 519, 서열 522, 서열 525, 서열 528, 서열 531 및 서열 638로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR3 서열 중의 하나에 적어도 50％ 동일한 CDR3 서열을 포함하는 dAb가 포함된다.
다른 측면에서, 서열 484, 서열 487, 서열 490, 서열 493, 서열 496, 서열 499, 서열 502, 서열 505, 서열 508, 서열 511, 서열 514, 서열 517, 서열 520, 서열 523, 서열 526, 서열 529 및 서열 636으로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR1 서열; 서열 485, 서열 488, 서열 491, 서열 494, 서열 497, 서열 500, 서열 503, 서열 506, 서열 509, 서열 512, 서열 515, 서열 518, 서열 521, 서열 524, 서열 527, 서열 530 및 서열 637로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR2 서열; 및 서열 486, 서열 489, 서열 492, 서열 495, 서열 498, 서열 501, 서열 504, 서열 507, 서열 510, 서열 513, 서열 516, 서열 519, 서열 522, 서열 525, 서열 528, 서열 531 및 서열 638로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR3 서열을 포함하는 dAb가 포함된다.
또다른 측면에서, dAb는 서열 58, 서열 59, 서열 60, 서열 61, 서열 62, 서열 63, 서열 64, 서열 65, 서열 66, 서열 67, 서열 68, 서열 272, 서열 273, 서열 274, 서열 275, 서열 276, 서열 472, 서열 473, 서열 474, 서열 475, 서열 476, 서열 477, 서열 478, 서열 479, 서열 480, 서열 481, 서열 482, 서열 483, 서열 534, 서열 535, 서열 536, 서열 537, 서열 539, 서열 540, 서열 542, 서열 543, 서열 545, 서열 547, 서열 548, 서열 550, 서열 551, 서열 553, 서열 562, 서열 567, 서열 570, 서열 575, 서열 576, 서열 577, 서열 578, 서열 580, 서열 599, 서열 600, 서열 607, 서열 611, 서열 617, 및 서열 622로 이루어진 군 중에서 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시태양에서, dAb는 서열 58, 서열 59, 서열 60, 서열 61, 서열 62, 서열 63, 서열 64, 서열 65, 서열 66, 서열 67, 서열 68, 서열 272, 서열 273, 서열 274, 서열 275, 서열 276, 서열 534, 서열 535, 서열 536, 서열 537, 서열 539, 서열 540, 서열 542, 서열 543, 서열 545, 서열 547, 서열 548, 서열 550, 서열 551, 서열 553, 서열 562, 서열 567, 서열 570, 서열 575, 서열 576, 서열 577, 서열 578, 서열 580, 서열 599, 서열 600, 서열 607, 서열 611, 서열 617, 또는 서열 622의 아미노산 서열과 25개 이하의 아미노산이 상이한 아미노산 서열을 포함한다.
dAb는 CD28의 CD80 및/또는 CD86에 대한 결합을 약 100 nM, 약 50 nM, 약 1 nM, 약 500 pM, 약 100 pM, 약 50 pM, 약 10 pM, 약 5 pM, 또는 약 1 pM의 IC50으로 억제할 수 있다. 예를 들어, 도메인 항체는 CD28의 CD80에 대한 결합을 1 pM 내지 1.5 μM의 IC50으로 억제한다 (CD28의 CD80에 대한 결합의 억제에 대한 IC50). IC50은 1 pM 내지 1 μM, 1 pM 내지 900 nM, 1 pM 내지 800 nM, 1 pM 내지 700 nM, 1 pM 내지 600 nM, 1 pM 내지 500 nM, 1 pM 내지 400 nM, 1 pM 내지 300 nM, 1 pM 내지 200 nM, 1 pM 내지 100 nM, 1 pM 내지 50 nM, 1 pM 내지 10 nM, 1 pM 내지 1 nM, 1 pM 내지 500 pM, 1 pM 내지 100 pM, 1 pM 내지 50 pM, 1 pM 내지 10 pM, 또는 1 pM 내지 5 pM일 수 있다. 추가의 허용되는 범위는 예를 들어 50 pM 내지 1 μM, 100 pM 내지 500 nM, 125 pM 내지 250 nM, 150 pM 내지 200 nM, 150 pM 내지 100 nM, 및 200 pM 내지 50 nM을 포함한다.
또다른 실시태양에서, 도메인 항체는 CD28의 CD86에 대한 결합을 1 pM 내지 1.5 μM의 IC50으로 억제한다 (CD28의 CD86에 대한 결합의 억제에 대한 IC50). IC50은 1 pM 내지 1 μM, 1 pM 내지 900 nM, 1 pM 내지 800 nM, 1 pM 내지 700 nM, 1 pM 내지 600 nM, 1 pM 내지 500 nM, 1 pM 내지 400 nM, 1 pM 내지 300 nM, 1 pM 내지 200 nM, 1 pM 내지 100 nM, 1 pM 내지 50 nM, 1 pM 내지 10 nM, 1 pM 내지 1 nM, 1 pM 내지 500 pM, 1 pM 내지 100 pM, 1 pM 내지 50 pM, 1 pM 내지 10 pM, 또는 1 pM 내지 5 pM일 수 있다. 추가의 허용되는 범위는 예를 들어 50 pM 내지 1 μM, 100 pM 내지 500 nM, 125 pM 내지 250 nM, 150 pM 내지 200 nM, 150 pM 내지 100 nM, 및 200 pM 내지 50 nM을 포함한다.
본원에 기재된 도메인 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CD80의 CD28에 대한 결합을 길항하는 방법이 제공되고, 여기서 도메인 항체는 개체에서 CD80의 CD28에 대한 결합을 길항한다. 개체에서 CD86의 CD28에 대한 결합을 길항하는 방법은 본원에 기재된 도메인 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 도메인 항체는 개체에서 CD86의 CD28에 대한 결합을 길항한다. 개체에서 CD28의 활성을 길항하는 방법은 본원에 기재된 도메인 항체를 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 도메인 항체는 CD28의 활성을 길항한다. 치료를 필요로 하는 개체에서 CD28에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 CD28에 결합하는 도메인 항체를 포함하는 치료상 유효량의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시태양에서, 질병 또는 질환은 자가면역 질병 또는 질환이다. 또다른 실시태양에서, 질병 또는 질환은 이식과 관련된다.
또한, 제1 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 도메인 항체 및 제2 항원에 대한 결합 활성을 갖는 단일 가변 도메인을 포함하는 이중 특이적 리간드도 포함되고, 여기서, 제1 항원은 CD28이고, 단일 가변 도메인의 제2 항원에 대한 결합은 생체 내에서 리간드의 반감기를 증가시키는 작용을 한다.
한 실시태양에서, 이중 특이적 리간드는 4개 사슬의 IgG 면역글로불린이다. 4개 사슬의 IgG는 2개의 이중 특이적 리간드를 포함할 수 있고, 상기 이중 특이적 리간드는 그의 가변 도메인에서 상이하다.
또다른 실시태양에서, 도메인 항체는 카멜리드 (camelid) VHH 도메인이다. 이중 특이적 리간드의 상기 실시태양에서, 단일 면역글로불린 가변 도메인은 중쇄 가변 도메인일 수 있다. 이중 특이적 리간드의 또다른 실시태양에서, 단일 면역글로불린 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인이다. 이중 특이적 리간드의 한 실시태양에서, 리간드는 4개의 중쇄 단일 가변 도메인 또는 4개의 경쇄 단일 가변 도메인을 포함하는 IgG 면역글로불린으로서 제공된다. 중쇄는 카멜리드 VHH 도메인을 포함할 수 있다. 이중 특이적 리간드의 추가의 실시태양에서, 제1 및 제2 도메인은 이중 특이적 리간드가 제1 및 제2 항원 모두에 동시에 결합할 수 있도록 독립적으로 결합한다. 이중 특이적 리간드의 한 실시태양에서, 도메인 항체는 표면 플라스몬 공명에 의해 결정시에 인간 CD28에 대한 1x10-8 M 이하의 해리 상수 (Kd), 및 1x10-3 s-1 이하의 Koff률 상수를 갖는다.
이중 특이적 리간드의 한 실시태양에서, 단일 가변 도메인은 혈청 알부민 (SA)에 특이적이고, 표면 플라스몬 공명에 의해 결정시에 SA에 대한 1 nM 내지 500 μM의 해리 상수 (Kd)를 갖는다. 추가의 실시태양에서, 단일 가변 도메인은 표준 리간드 결합 분석에서 1 nM 내지 500 μM의 IC50으로 SA에 결합한다. 단일 가변 도메인은 SA에 특이적일 수 있고, MSA-16의 아미노산 서열 또는 그에 대해 적어도 80％ 동일한 서열을 포함한다. 별법으로, 단일 가변 도메인은 SA에 특이적일 수 있고, MSA-26의 아미노산 서열 또는 그에 대해 적어도 80％ 동일한 서열을 포함한다.
추가의 실시태양에서, 도메인 항체는 포괄적인 리간드에 대한 결합 부위를 포함할 수 있다. 한 실시태양에서, 포괄적인 리간드 결합 부위는 단백질 A, 단백질 L 및 단백질 G 결합 부위로 이루어진 군 중에서 선택된다.
이중 특이적 리간드의 한 실시태양에서, 도메인 항체는 보편적인 프레임워크를 포함한다. 또한, 도메인 항체는 DP47, DP45 및 DP38로 이루어진 군 중에서 선택되는 VH 프레임워크; 또는 DPK9인 VL 프레임워크를 포함할 수 있다. 도메인 항체는 인간 생식계열 항체 유전자 세그먼트에 의해 코딩되는 대응하는 프레임워크 구역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 프레임워크 구역을 포함할 수 있거나, 또는 하나 이상의 상기 프레임워크 구역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 항체 유전자 세그먼트에 의해 코딩되는 상기 대응하는 프레임워크 구역의 아미노산 서열에 비해 종합적으로 5개 이하의 아미노산 차이를 포함한다.
한 실시태양에서, 도메인 항체의 FW1, FW2, FW3 및 FW4의 아미노산 서열은 인간 생식계열 항체 유전자 세그먼트에 의해 코딩되는 대응하는 프레임워크 구역의 아미노산 서열과 동일하거나, FW1, FW2, FW3 및 FW4의 아미노산 서열은 종합적으로 상기 인간 생식계열 항체 유전자 세그먼트에 의해 코딩되는 대응하는 프레임워크 구역의 아미노산 서열에 비해 10개 이하의 아미노산 차이를 함유한다.
한 실시태양에서, 도메인 항체의 상기 FW1, FW2, 및 FW3의 아미노산 서열은 인간 생식계열 항체 유전자 세그먼트에 의해 코딩되는 대응하는 프레임워크 구역의 아미노산 서열과 동일하다. 인간 생식계열 항체 유전자 세그먼트는 DP47, DP45, DP48, 및 DPK9로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
CD28에 대한 결합 특이성을 갖는 도메인 항체 및 생체 내에서 리간드의 반감기를 증가시키는 단백질에 대한 결합 특이성을 갖는 단일 도메인 항체를 포함하는, 본원에 기재된 이중 특이적 리간드의 생산 방법이 또한 포함되고, 이 방법은 CD28에 결합하는 그의 능력에 의해 제1 가변 도메인을 선택하고; 생체 내에서 리간드의 반감기를 증가시키는 상기 단백질에 결합하는 그의 능력에 의해 제2 가변 도메인을 선택하고; 가변 도메인을 조합하고; CD28 및 상기 단백질에 결합하는 그의 능력에 의해 이중 특이적 리간드를 선택하는 단계를 포함한다. 한 실시태양에서, 도메인 항체는 상보성 가변 도메인의 부재 하에서 CD28에 대한 결합에 대해 선택된다.
본원에 기재된 이중 특이적 리간드를 코딩하는 핵산이 또한 포함된다. 핵산은 MSA-16의 핵산 서열 또는 그에 대해 적어도 80％ 동일한 서열을 포함할 수 있거나, 또는 별법으로 MSA-26의 핵산 서열 또는 그에 대해 적어도 70％ 동일한 서열을 포함할 수 있다. 핵산은 숙주 세포 내로 도입될 수 있는 벡터 내로 도입될 수 있다.
본원에 기재된 이중 특이적 리간드 및 제약상 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 또한 포함된다.
또한, 제1 및 제2 중쇄 단일 가변 도메인, 또는 제1 및 제2 경쇄 단일 가변 도메인을 포함하는 이중 특이적 리간드가 포함되고, 여기서 제1 가변 도메인은 도메인 항체이다. 한 실시태양에서, 제2 가변 도메인은 CD28 이외의 다른 항원에 대한 결합 특이성을 갖는다. 한 측면에서, 제2 가변 도메인은 도메인 항체의 안정성에 기여하고/하거나 향상시킨다. 비-제한적인 예로서, 제2 가변 도메인은 혈청 알부민에 대한 결합 특이성을 갖는다.
또한, 제1 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 단일 가변 도메인 및 제2 항원에 대한 결합 활성을 갖는 제2 단일 가변 도메인을 포함하는 이중 특이적 리간드가 포함되고, 여기서 제1 항원은 CD28이고, 제2 항원은 항원 제시 세포 표면 항원 또는 T 세포 표면 항원이다. 항원 제시 세포 표면 항원은 수지상 세포 표면 항원, 활성화된 포식세포 표면 항원, 활성화된 B 세포 표면 항원, 동시-자극 신호 경로 표면 항원, 및 MHC 항원으로 이루어진 군 중 하나에서 선택될 수 있다. 한 실시태양에서, MHC 항원은 MHC 클래스 II 항원이고, 클래스 II 항원은 알파 및/또는 베타 사슬일 수 있다.
항원 제시 세포 표면 항원 또는 T 세포 표면 항원은 예를 들어 CD40L, 유도가능 동시-자극 분자 (ICOS), CD27, CD30, OX40, CD45, CD69, 또는 CD3 중의 하나를 포함하여, CD40, CD40L, 유도가능 동시-자극 분자 (ICOS), CD27, CD30, OX40, CD45, CD69, CD3, CD70, 유도가능 동시-자극 분자 리간드 (ICOSL), OX40L, CD80, CD86, HVEM (포진 (Herpes) 바이러스 도입 매개체), 및 LIGHT로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 예시적인 표면 항원은 B7 유전자 표면 항원, 예를 들어 CD86 또는 CD80이다.
또다른 실시태양에서, 이중 특이적 리간드는 제1 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 도메인 항체 및 제2 항원에 대한 결합 활성을 갖는 제2 단일 가변 도메인을 포함하고, 여기서 제1 항원은 CD28이고 제2 항원은 시토킨이다. 특정 실시태양에서, 시토킨은 GM-CSF, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-28, IL-33, LIF, TGFβ, TNF-α, TNF-β, IFN-α, IFN-β, IFN-γ일 수 있다.
본원에 기재된 도메인 항체는 또한 추가의 면역억제/면역조정제 및/또는 소염제 또는 치료제, 예를 들어 칼시뉴린 억제제, 시클로스포린, 시톡산, 프레드니손, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 소염 약물/Cox-2 억제제, 히드록시클로로퀸, 술파살라조피린, 금 염, 에타네르셉트, 인플릭시맙, 아나킨라, 미조리빈, 미코페놀산, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론 염산염, 및/또는 다른 생물학적 물질, 예를 들어 항-TNF와 조합하여 투여될 수 있다. 또한, 도메인 항체는 면역 반응을 조절하기 위해 하나 이상의 다음 물질과 조합하여 투여될 수 있다: CTLA4, 가용형 gp39 (CD40 리간드 (CD40L), CD154, T-BAM, TRAP로도 알려짐), 가용형 CD29, 가용형 CD40, 가용형 CD80, 가용형 CD86, 가용형 CD56, 가용형 Thy-1, 가용형 CD3, 가용형 TCR, 가용형 VLA-4, 가용형 VCAM-1, 가용형 LECAM-1, 가용형 ELAM-1, 가용형 CD44, gp39와 반응성인 항체, CD40과 반응성인 항체, B7과 반응성인 항체, CD28과 반응성인 항체, LFA-1과 반응성인 항체, LFA-2와 반응성인 항체, IL-2와 반응성인 항체, IL-12와 반응성인 항체, IFN-감마와 반응성인 항체, CD2와 반응성인 항체, CD48과 반응성인 항체, 임의의 ICAM (예를 들어, ICAM-2)와 반응성인 항체, CTLA4와 반응성인 항체, Thy-1과 반응성인 항체, CD56과 반응성인 항체, CD3과 반응성인 항체, CD29와 반응성인 항체, TCR과 반응성인 항체, VLA-4와 반응성인 항체, VCAM-1과 반응성인 항체, LECAM-1과 반응성인 항체, ELAM-1과 반응성인 항체, CD44와 반응성인 항체, 백혈구 수용체, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD27, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체. 최적의 조합 및 용량의 결정은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 결정되고 최적화될 수 있다.
본 발명의 도메인 항체가 예를 들어 상기 제시된 바와 같은 또다른 면역억제/면역조정제 또는 소염제 또는 치료제와 "조합되어" 투여될 경우, 투여는 동시에 또는 순차적으로 실시될 수 있다. dAb가 또다른 물질, 예를 들어 상기 제시된 물질과 동시에 투여될 경우, dAb 및 물질은 동일한 제약 조성물로 투여될 수 있다.
한 실시태양에서, 도메인 항체는 환자 치료용 의약의 제조를 위해 제공되고, 여기서 환자는 CD28-결합 도메인 항체의 치료를 필요로 한다. 한 실시태양에서, 환자는 면역 질병으로 고통받는 환자이다.
한 측면에서, 면역 질병은 자가면역 질병이다. 자가면역 질병은 애디슨 (Addison) 병, 알레르기, 알레르기성 비염, 강직성 척추염, 천식, 죽상경화증, 귀의 자가면역 질병, 눈의 자가면역 질병, 자가면역 위축성 위염, 자가면역 간염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역 이하선염, 자가면역 포도막염, 복강 질병, 원발성 담즙성 간경변, 양성 림프구성 혈관염, COPD, 결장염, 관상동맥 심장병, 크론 (Crohn) 병, 당뇨병 (제I형), 우울증, 당뇨병, 예를 들어 제1형 및/또는 제2형 당뇨병, 부고환염, 사구체신염, 굿패스쳐 (Goodpasture) 증후군, 그레이브스 (Graves) 병, 길랑-바레 (Guillain-Barre) 증후군, 하시모토 (Hashimoto) 병, 용혈 빈혈, 특발성 혈소판감소 자색반, 염증성 장 질병 (IBD), 재조합 약품, 예를 들어 혈우병에서 인자 VII에 대한 면역 반응, 연소성 특발성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 남성 불임, 혼합 결합 조직 질병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 종양, 골관절염, 통증, 원발성 점액부종, 천포창, 악성 빈혈, 다발성 근염, 건선, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스성 열, 류마티스성 관절염, 사르코이드증 (sarcoidosis), 공피증, 쇼그렌 (Sjogren) 증후군, 척추관절병, 교감성 안염, T-세포 림프종, T-세포 급성 림프모세포성 백혈병, 고환 혈관중심성 T-세포 림프종, 갑상선염, 이식 거부반응, 궤양성 결장염, 자가면역 포도막염, 및 혈관염을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 자가면역 질병은 이환된 조직이 1차 표적, 일부 경우에, 2차 표적인 병태를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 상기 병태는 AIDS, 아토피성 알레르기, 기관지 천식, 습진, 나병, 정신분열병, 유전성 우울증, 조직 및 장기 이식, 만성 피로 증후군, 알츠하이머 (Alzheimer) 병, 파킨슨 (Parkinson) 병, 심근경색, 뇌졸중, 자폐증, 간질, 아루투스 (Arthus) 현상, 아나필락시스 (anaphylaxis), 및 알콜 및 약물 중독을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
다른 측면에서, 면역 질병은 이식-관련 질병, 예를 들어 동종이식 거부반응, 이종이식편 거부, 이식편 대 숙주 질병 (GVHD), 급성 이식 거부반응, 및 만성 이식 거부반응이다.
다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는 적어도 3개의 특성을 갖는 dAb가 포함된다:
a) CD28에 대한 CD80 및 CD86 결합을 억제하고,
b) T 세포 수용체 신호전달과 함께 CD28 신호전달을 효현하지 않고,
c) CD28 결합에 대한 Kd가 약 50 nM 내지 약 1 pM이고,
d) tα 반감기가 약 15초 내지 약 12시간이고,
e) tβ 반감기가 약 12시간 내지 약 336시간이고,
f) MYPPPY 서열에 결합하고,
g) 서열 484, 서열 487, 서열 490, 서열 493, 서열 496, 서열 499, 서열 502, 서열 505, 서열 508, 서열 511, 서열 514, 서열 517, 서열 520, 서열 523, 서열 526, 서열 529 및 서열 636으로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR1 서열; 서열 485, 서열 488, 서열 491, 서열 494, 서열 497, 서열 500, 서열 503, 서열 506, 서열 509, 서열 512, 서열 515, 서열 518, 서열 521, 서열 524, 서열 527, 서열 530 및 서열 637로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR2 서열; 및 서열 486, 서열 489, 서열 492, 서열 495, 서열 498, 서열 501, 서열 504, 서열 507, 서열 510, 서열 513, 서열 516, 서열 519, 서열 522, 서열 525, 서열 528, 서열 531 및 서열 638로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR3 서열.
또한, 본원에 개시된 dAb를 코딩하는 핵산이 포함된다.
개체에게 본원에 개시된 유효량의 dAb를 투여하는 것을 포함하는, CD28의 길항 방법이 포함된다. 또한, 개체에게 본원에 개시된 유효량의 dAb를 투여하는 것을 포함하는, CD28의 결합을 길항하는 방법이 포함되고, 여기서 dAb는 개체에서 CD28의 CD80 및/또는 CD86에 대한 결합을 길항한다.
또한, 면역 질병이 존재하거나 발생할 위험이 있는 개체에게 본원에 개시된 유효량의 dAb를 투여하는 것을 포함하는, 면역 질병, 예를 들어 자가면역 질병 또는 이식-관련 질병의 증상의 치료, 완화 또는 예방 방법이 포함된다. 면역 질병이 존재하거나 발생할 위험이 있는 개체에게 본원에 개시된 유효량의 dAb를 투여하는 것을 포함하는, 면역 질병의 치료, 완화 또는 예방 방법이 포함된다.
본원에 개시된 치료상 유효량의 dAb 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 포함된다.
그를 필요로 하는 환자에서 면역 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본원에 개시된 dAb의 용도가 포함된다. 또한, 그를 필요로 하는 환자에서 면역 질병의 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본원에 개시된 dAb의 용도가 포함된다. 또한, 그를 필요로 하는 환자에서 면역 질병의 적어도 하나의 증상의 완화를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 개시된 dAb의 용도가 본원에 포함된다.
CD28에 1가로 결합하는 도메인 항체를 개시한다. CD28의 결합에 대해 1가인 도메인 항체는 CD28 활성을 억제할 수 있다. 한 측면에서, 도메인 항체는 한 측면에서 CD28 활성을 실질적으로 효현시키지 않으면서, CD28에 특이적으로 결합하고 그의 활성을 길항하는 단일 면역글로불린 가변 도메인으로 구성되거나 그를 포함한다. 다른 측면에서, 도메인 항체는 인간 도메인 항체이다. 본원은 추가로 도메인 항체를 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CD28과 CD80 및/또는 CD86의 상호작용을 길항하는 방법 및 CD28과 CD80 및/또는 CD86의 상호작용을 수반하는 질병 또는 질환의 치료 방법을 포함한다.
도 1 (도 1a 및 1b 포함)은 본원에 기재된 항-인간 CD28 도메인 항체가 효능제 활성을 나타내지 않음을 도시하는 일련의 영상이다. 도 1a는 증가하는 농도의 다양한 dAb가 CD28을 활성화하지 않는 반면, PBMC에 첨가된 항-CD3 항체 (OKT3) 대조군은 CD28의 활성화를 보여주었음을 예시한다. 도메인 항체 (dAb) 및 항체를 정상 공여자의 전혈로부터 단리된 PBMC를 접종한 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 도 1b는 96-웰 환저 플레이트에 고정된 dAb, 항-CD28 (9.3), 항-CD3 (OKT3), 또는 이소형 대조군이 웰에 첨가된 PBMC에서 효능제 활성을 나타내지 않았음을 예시한다.
도 2는 항-인간 CD28 도메인 항체가 항-CD3 (G19-4, PBS 중 10 ㎍/ml)으로 코팅된 96-웰 평저 플레이트에 첨가될 때 동시-효능제 활성을 나타내지 않음을 도시하는 그래프이다. 각각의 dAb는 정제된 T 세포와 함께 30 ㎍/ml의 최종 농도로 웰에 첨가되었다. 양성 대조군으로서, 항-CD28 (mAb 9.3)가 dAb 대신에 1 ㎍/ml의 최종 농도로 첨가되었다.
도 3은 본원에 기재된 도메인 항체에 의한 T 세포 증식의 생체내 억제를 도시하는 그래프이다.
도 4 (도 4a 및 4b 포함)은 dAb 1m-74-15-40L을 사용하는 9-일 수용체 점유 연구의 결과를 도시하는 일련의 영상이다. 도 4a는 dAb의 복강내 투약에서 수용체 점유를 예시한다. 도 4b는 dAb의 피하 투약에서 수용체 점유를 예시한다.
도 5는 사이노몰거스 (Cynomolgus) 원숭이 연구에서 시간 경과에 따른 dAb 1h-99-2P40-분지형 및 1h-99-2P40-선형의 혈장 농도를 도시한 것이다.
도 6은 모노클로날 파지 디스플레이된 도메인 항체 클론의 재조합 인간 CD28/Fc 키메라 및 Fc 대조군 코팅된 플레이트에 대한 결합의 ELISA를 도시한 것이다.
도 7은 재조합 인간 CD28/Fc 키메라 및 Fc 대조군 코팅된 플레이트에 결합하는 가용형 모노클로날 도메인 항체의 ELISA를 도시한 것이다.
도 8는 12500 단위 CD28-Fc로 코팅된 CM5 칩에 대한 dAb 클론 결합의 BIAcore 트레이스 (trace)를 도시한 것이다.
도 9a 및 도 9b는 이중의 세포 기반 "시험관내" 분석에서 CD28의 활성을 억제하는 도메인 항체 클론의 능력을 보여준다. 분석에서, 인간 CD4 양성 T 세포를 항-CD3 + CD80 또는 CD86을 발현하는 형질감염된 CHO 세포로 자극한다.
도 10은 항-CD28 도메인 항체가 효능제 활성이 결핍됨을 보여준다. 도 10a에서, PBMC를 항-CD28 도메인 항체 239-891-D70C 또는 분열촉진성 항-CD28 항체 5.11A1에 노출시켰다. 세포 증식은 도 10a에 도시된 바와 같이 제3일에 3[H]-티미딘 혼입에 의해 측정하고, IL-2 생산은 도 10b에 도시된 바와 같이 측정되었다.
상세한 설명
본원은 CD28 활성을 길항하는 도메인 항체를 제공한다. 도메인 항체는 약동학적 특성, 예를 들어 안정성 및 반감기를 개선하기 위해 중합체에 연결될 수 있다. 변형된 단백질의 약동학 특성을 조정하기 위해 중합체 분자 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; PEG)를 단백질에 부착하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 포함된다. 예를 들어, 단백질의 PEG 변형은 생체내 순환 반감기, 항원성, 용해도, 및 단백질의 단백질 분해에 대한 내성을 변경하는 것으로 밝혀졌다 ([Abuchowski et al. (1977) J. Biol. Chem., 252: 3578]; [Nucci et al. (l99l) Adv. Drug Delivery Reviews 6: 133]; [Francis et al., Pharmaceutical Biotechnology Vol. 3 (Borchardt, R. T. ed.)]; 및 [Stability of Protein Pharmaceuticals: in vivo Pathways of Degradation and Strategies for Protein Stabilization 1991 pp235-263, Plenum, NY).
1. 정의 및 두문자어
1.1. 정의
상세한 설명에 따르면, 다음 약어 및 정의가 적용된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단수형의 부정관사 ("a", "an") 및 정관사 ("the")는 문맥상 다른 의미를 분명하게 나타내지 않으면 복수형을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "항체"라는 언급은 복수의 그러한 항체를 포함하고, "용량"이라는 언급은 하나 이상의 용량 및 당업자에게 알려진 그의 균등물 등을 포함한다.
달리 정의하지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 학술 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 달리 진술하지 않으면, 본원에서 설명되는 모든 범위는 제시된 한계값을 포함한다. 다음 용어를 아래에 제시한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간"은 도메인 항체 또는 면역글로불린 가변 도메인에 적용될 때 폴리펩티드가 인간 면역글로불린으로부터 유도된 서열을 갖는다는 것을 의미한다. 서열은 서열이 a) 인간 개체로부터 또는 인간 개체로부터의 세포 또는 세포주로부터 단리된 경우; b) 클로닝된 인간 항체 유전자 서열의 라이브러리 (또는 인간 항체 V 도메인 서열의 라이브러리)로부터 단리된 경우; 또는 c) 클로닝된 인간 항체 유전자 서열 (또는 클로닝된 인간 V 구역 서열 (예를 들어, 생식계열 V 유전자 세그먼트 포함))이 목적하는 표적 항원에 대한 결합에 대해 선택되는 하나 이상의 다양한 서열을 생성시키기 위해 사용될 경우에 인간 면역글로불린 코딩 서열"로부터 유도된" 것이다.
최소한, 인간 도메인 항체는 천연 생성 인간 면역글로불린 가변 도메인 서열, 예를 들어, 문헌 [Kabat ("Sequences of Proteins of Immunological Interest", US Department of Health and Human Services 1991)]에 개시된 천연 생성 인간 면역글로불린 가변 도메인 서열에 적어도 70％, 적어도 75％, 적어도 80％, 적어도 85％의 아미노산 동일성 (예를 들어, 87％, 90％, 93％, 95％, 97％, 99％ 이상의 동일성)을 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "도메인"은 단백질의 나머지와 무관하게 그의 3차 구조를 보유하는 폴딩된 (folded) 단백질 구조를 의미한다. 일반적으로, 도메인은 단백질의 별개의 기능성 특성을 담당하고, 많은 경우에 단백질 및/또는 도메인의 나머지의 기능을 상실하지 않으면서 다른 단백질에 부가, 제거 또는 전달될 수 있다.
"도메인 항체"는 면역글로불린 가변 도메인의 서열 특성을 포함하고 항원에 특이적으로 결합하는 (예를 들어, 해리 상수 500 nM 이하) 폴딩된 폴리펩티드 도메인을 의미한다. 따라서, "도메인 항체"는 완전 항체 가변 도메인, 및 예를 들어 하나 이상의 루프가 항체 가변 도메인에 특유하지 않은 서열로 교체된 변형된 가변 도메인, 또는 말단절단되었거나 N- 또는 C-말단 연장을 포함하는 항체 가변 도메인, 및 500 nM 이하 (예를 들어, 450 nM 이하, 400 nM 이하, 350 nM 이하, 300 nM 이하, 250 nM 이하, 200 nM 이하, 150 nM 이하, 100 nM 이하)의 해리 상수 및 전장 도메인의 표적 항원 특이성을 보유하는 가변 도메인의 폴딩된 단편을 포함한다. 필요한 경우 또는 의심이 생기는 경우에, 문헌 [Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5th ed. U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C.]에 제시된 넘버링 (numbering) 방식 및 한계가 본원에서 언급되는 면역글로불린 가변 및 불변 도메인에 적용될 수 있다.
"dAb"는 본원에서 "도메인 항체"와 상호교환가능하게 사용된다.
본원에서 사용되는 도메인 항체는 인간을 포함하는 포유동물 면역글로불린 폴리펩티드를 의미하고, 또한 설치류 (예를 들어, 그 전부가 본원에 참고로 포함된 WO00/29004에 개시된 바와 같이) 또는 카멜리드 VHH dAb를 포함한다. 카멜리드 dAb는 낙타, 라마, 알파카, 단봉낙타, 및 과나코 (guanaco)를 포함하는 종으로부터 유도된 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드이고, 천연에서 경쇄가 결여된 중쇄 항체 VHH를 포함한다. VHH 분자는 IgG 분자보다 약 10X 더 작고, 단일 폴리펩티드로서 매우 안정하고, 극한적인 pH 및 온도 조건을 견딜 수 있다.
카멜리드 항체는 예를 들어 각각 그 전부가 본원에 참고로 포함된 미국 특허 5,759,808; 5,800,988; 5,840,526; 5,874,541; 6,005,079; 및 6,015,695에 기재되어 있다. 인간화 카멜리드 VHH 폴리펩티드는 예를 들어 그 전부가 본원에 참고로 포함된 WO04/041862에 개시되어 있다. 당업자는 천연 생성 카멜리드 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드가 인간화 카멜리드 VHH 폴리펩티드를 생성하기 위해서 WO04/041862의 교시내용에 따라 변형될 수 있음 (예를 들어, 위치 45 및 103에서의 아미노산 치환)을 이해할 것이다. 또한, 수염상어 (nurse shark) VHH인 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드도 본원에 포함된다. 수염상어 VHH dAb는 예를 들어 문헌 [Greenberg et al. (1995) Nature 374: 168-173] 및 미국 특허 출원 공개 20050043519에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 문구 "면역글로불린 가변 도메인에 특이적인 서열"은 면역글로불린 가변 도메인 서열에 포함되는 서열에 20개 이상, 25개 이상, 30개 이상, 35개 이상, 40개 이상, 45개 이상, 또는 심지어 50개 이상의 인접한 아미노산에 걸쳐 동일한 아미노산 서열을 의미한다.
또한, 본원에 개시된 서열에 유사한 또는 동일한 (예를 들어, 적어도 약 70％의 서열 동일성) 서열도 포함된다. 일부 실시태양에서, 아미노산 수준의 서열 동일성은 약 70％, 75％, 80％, 85％, 90％, 91％, 92％, 93％, 94％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％ 또는 그 이상일 수 있다. 핵산 수준에서, 서열 동일성은 약 50％, 55％, 60％, 65％, 70％, 75％, 80％, 85％, 90％, 91％, 92％, 93％, 94％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％ 또는 그 이상일 수 있다. 별법으로, 실질적인 동일성은 핵산 세그먼트가 선택적인 혼성화 조건 (예를 들어, 매우 높은 엄격성 혼성화 조건) 하에서 가닥의 보체에 혼성화할 때 존재한다. 핵산은 전체 세포, 세포 용해물, 또는 부분적으로 정제된 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동일성"은 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열이 서로 구조적으로 닮은 정도를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 서열 "유사성"은 서열의 정렬시에 아미노산 서열이 대응하는 위치에서 유사한 아미노산 잔기를 공유하는 정도의 척도이다. 아미노산은 그들의 측쇄가 유사할 때 서로 유사하다. 구체적으로, "유사성"은 서로 보존적 치환물인 아미노산을 포함한다. "보존적" 치환은 blosum62 치환 매트릭스에서 양의 스코어를 갖는 임의의 치환이다 (Hentikoff and Hentikoff (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915-10919). "서열 A가 서열 B에 n％ 유사하다"는 표현은 서열 A와 B 사이의 전체적인 최적 정렬 위치의 n％가 동일한 아미노산 또는 보존적 치환을 구성함을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 2개의 서열은 문헌 [Tatusova & Madden (1999) FEMS Microbiol Lett. 174: 247-250]에 기재된 니들만-분쉬 (Needleman-Wunsch) 알고리즘 또는 "BLAST 2 서열" 알고리즘을 사용하여 정렬할 때 서로 "유사"하거나, 또는 "％ 동일성"을 공유한다. 아미노산 서열이 "BLAST 2 서열 알고리즘"을 사용하여 정렬될 때, Blosum 62 매트릭스는 디폴트 (default) 매트릭스이다. 전체적인 최적 정렬은 니들만-분쉬 정렬 알고리즘에서 다음 파라미터를 사용하여 수행할 수 있다:
폴리펩티드의 경우:
- 치환 매트릭스: blosum62.
- 갭 스코어링 함수: -A-B*LG, 여기서 A=11 (갭 페널티), B=1 (갭 길이 페널티) 및 LG=갭의 길이.
뉴클레오티드 서열의 경우:
치환 매트릭스: 매치에 대해 10, 미스매치에 대해 0.
- 갭 스코어링 함수: -A-B*LG, 여기서 A=50 (갭 페널티), B=3 (갭 길이 페널티) 및 LG=갭의 길이.
벡터 NTI Suite 8.0 (인포맥스, 인크. (InforMax, Inc.))의 성분인 소프트웨어 AlignX를 사용하여, 정렬을 Clustal W 알고리즘에 의해 생성시켰다 ((1994) Nucleic Acid Research, 22 (22): 4673-4680). 상기 방법을 사용할 때, "파리티스(Parities) 정렬"로 불리는 모든 서열 쌍 사이의 대략적인 유사성이 계산된다. 이어서, 상기 스코어를 사용하여, 그 순서대로 최종적인 다중 정렬을 위해 서열을 정렬하는 다수의 정렬 단계를 나타내는 "가이드 트리 (guide tree)" 또는 계통수를 계산한다. 계통수를 계산한 후, 서열은 전체 서열이 최종 정렬 내에 통합될 때까지 보다 큰 군으로 정렬된다.
별법으로, 아미노산 및 핵산 서열의 동일성 계산은 다음 파라미터를 사용하여 소프트웨어 AlignX에 의해 본원에서 결정된다:
FAST 알고리즘 사용: 오프
K-튜플 (tuple) 크기: 1
최적 대각선의 수: 5
윈도우 크기: 5
갭 페널티: 3
갭 개방 페널티: 10
갭 연장 페널티: 0.1
AlignX에 대한 다중 정렬 세팅은 다음과 같았다:
갭 개방 페널티: 10
갭 연장 페널티: 0.05
갭 분리 페널티 범위: 8
말단 갭 분리 페널티 없음: 미선택
정렬 지연에 대한 ％ 동일성: 40
잔기 특이적 갭 오프: 미선택
친수성 잔기 갭 오프: 미선택
전환 가중치: 0
일반적인 보존적 치환은 Met, Val, Leu, 및 Ile 사이; Ser 및 Thr 사이; 잔기 Asp, Glu, 및 Asn 사이; 잔기 Gln, Lys, 및 Arg 사이; 또는 방향족 잔기 Phe 및 Tyr 사이의 교환이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "에피토프"는 면역글로불린 VH/VL 쌍에 의해 통상적으로 결합되는 구조의 단위를 의미한다. 에피토프는 항체에 대한 최소 결합 부위를 규정하고, 따라서 항체 특이성의 표적을 나타낸다. 도메인 항체의 경우에, 에피토프는 도메인 항체 단독에 의해 결합되는 구조의 단위를 나타낸다. 즉, 결합 부위는 하나의 단일 면역글로불린 가변 도메인에 의해 제공된다. 에피토프는 선형 또는 입체형태일 수 있고, 3개 아미노산만큼 작을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "연장 방출", 또는 동등한 용어 "제어 방출" 또는 "느린 방출"은 개체 투여 후에 일정 시간에 걸쳐 활성 약물, 예를 들어 폴리펩티드 약물을 방출하는 약물 제형을 의미한다. 약물 제형에 따라 목적하는 시간, 예를 들어, 분, 시간, 일, 주 이상에 걸쳐 발생할 수 있는 폴리펩티드 약물의 연장 방출은 실질적으로 전체 용량 단위가 혈류를 통한 즉각적인 흡수 또는 즉각적인 분배를 위해 이용가능한 표준 제형과 대조적이다. 연장 방출 제형은 예를 들어 8시간 이상, 12시간 이상, 24시간 이상, 36시간 이상, 48시간 이상, 60시간 이상, 72시간 이상, 84시간 이상, 96시간 이상, 또는 심지어 예를 들어 1주 또는 2주 이상, 예를 들어 1개월 이상 지속되는, 단일 투여에 의한 순환하는 약물의 수준을 생성시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "CD28 활성"은 CD80, CD86 및/또는 또다른 리간드의 CD28에 대한 결합을 수반하거나 이로부터 발생하는 활성이고, CD28-매개된 세포 신호전달의 활성화를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 또한, CD28 활성은 T 세포 증식의 유도 및 T 세포에 의한 시토킨, 예를 들어, 인터루킨 2 (IL-2) 분비의 유도를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 효현하지 않다"는 제시된 물질, 예를 들어 도메인 항체가, 용어 "활성화하다"가 본원에서 규정된 바와 같이 하나 이상의 CD28 활성을 실질적으로 활성화하지 않음을 의미한다. 구체적으로, "실질적으로 효현하지 않는" 물질은 물질이 CD28에 대한 CD80 및/또는 CD86의 결합에 의해 활성화되는 활성의 20％를 초과하여 활성화하지 않음을 의미하고, 한 측면에서, 물질은 CD28에 대한 CD80 및/또는 CD86의 결합에 의해 활성화되는 활성의 약 10％, 8％, 5％, 3％, 또는 2％ 이하를 초과하여 (0％의 활성화 포함) 활성화하지 않는다. 비제한적인 예로서, CD28 활성을 실질적으로 효현하지 않는 본원에 기재된 도메인 항체는 동일한 분석 조건 하에서 항-CD28 mAb 9.3에 의한 CD28 활성의 효현시에 얻어지는 활성의 5％를 초과하여 CD28 활성을 효현하지 않는다 (Gibson, et al. (1996) JBC, 271: 7079-7083).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "억제하다" 및 "억제된"은 제시된 측정가능한 활성 (예를 들어, 결합 활성)이 참조물에 비해 적어도 10％ 감소함을 의미한다. 억제가 요구되는 경우에, 그러한 억제는 적어도 약 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％ 이상, 및 100％까지, 즉, 제시된 활성의 완전 억제 또는 부재이다. CD80 또는 CD86에 대한 CD28 결합의 억제는 본원의 실시예에 설명된 바와 같이 측정될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 억제하다"는 제시된 측정가능한 활성 (예를 들어, CD28의 CD80 또는 CD86에 대한 결합)이 참조물에 비해 적어도 50％ 감소함을 의미한다. 예를 들어, "실질적으로 억제하다"는 제시된 측정가능한 활성이 참조물에 비해 적어도 약 50％, 55％, 60％, 65％, 70％, 75％, 80％, 85％, 90％, 95％, 및 100％까지 감소함을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, CD28에 대한 도메인 항체의 결합, 또는 CD28에 대한 CD80의 결합, 또는 CD28에 대한 CD86의 결합에 대해서 "결합을 억제하다"는 결합이 참조물에 비해 적어도 10％ 감소함을 의미한다. "결합을 억제하다"는 결합이 적어도 약 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 또는 100％까지 감소함을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "활성화하다" 및 "활성화된"은 제시된 측정가능한 활성이 참조물에 비해 적어도 5％, 예를 들어, 적어도 10％, 25％, 50％, 75％, 또는 심지어 100％ 이상 증가함을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "CD28 길항제"는 CD80 및/또는 CD86의 CD28에 대한 결합을 억제함으로써 CD28에 의해 매개되는 적어도 하나의 활성을 억제하는 물질을 의미한다. CD28 활성은 활성이 길항제의 부재시에 비해 길항제의 존재시에 적어도 10％, 예시적인 실시태양에서, 적어도 약 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 97％, 또는 심지어 100％ (즉, 활성이 없음) 감소될 경우에 "길항된다". 예시적인 실시태양에서, 본원에서 사용되는 용어 CD28 길항제는 CD28에 1가로 결합하는 인간 도메인 항체를 포함한다. 비제한적인 예로서, 본원에서 제시되는 CD28 길항제는 CD28 활성의 일부 또는 전부를 억제하는 동시에, T 세포 수용체 신호전달과 함께 CD28 활성을 실질적으로 효현하지 않는 물질이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "도메인 항체가 CD80에 의한 CD28에 대한 결합에 비해 CD86에 의한 CD28에 대한 결합을 우선적으로 억제하다"와 같은 문구에서 사용되는 용어 "우선적으로 억제하다"는 도메인 항체가 상기 규정된 바와 같은 CD28에 대한 CD80의 결합을 억제하는 수준에 비해 상기 규정된 바와 같은 CD28에 대한 CD86의 결합을 더 높은 수준으로 억제함을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "CD28 효능제"는 참조물에 비해, 단독으로 또는 다른 동시-자극과 조합될 때 CD28에 의해 매개되는 적어도 하나의 활성을 활성화하는 물질을 의미한다. 활성은 활성이 효능제의 부재시에 비해 효능제의 존재시에 적어도 약 10％, 예를 들어 50％ 증가할 경우 "효현된다".
본원에서 사용되는 바와 같이, "CTLA4 활성"의 억제는 T 세포 기능의 억제를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 상기 기능은 특히 T 세포 수용체 매개된 신호전달, T 세포 증식, 및 시토킨 분비의 유도를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "면역 질병"은 세포성 및/또는 체액성 면역 반응을 포함하여 개체에서 면역 반응의 발생과 연관된 임의의 질병을 의미한다. 면역 질병의 예는 염증, 알레르기, 자가면역 질병, 및 이식-관련 질병을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "자가면역 질병"은 개체의 면역 반응이 개체 자신의 구성원에 대해 작용하여 바람직하지 않은, 종종 허약하게 만드는 병태를 유발하는 병태 및 상태를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "자가면역 질병"은 자가면역 병태, 증후군 등을 더 포함하고자 의도된다. 자가면역 질병은 애디슨병, 알레르기, 알레르기성 비염, 강직성 척추염, 천식, 죽상경화증, 귀의 자가면역 질병, 눈의 자가면역 질병, 자가면역 위축성 위염, 자가면역 간염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역 이하선염, 자가면역 포도막염, 복강 질병, 원발성 담즙성 간경변, 양성 림프구성 혈관염, COPD, 결장염, 관상동맥 심장병, 크론병, 당뇨병 (제I형), 우울증, 당뇨병, 예를 들어 제1형 및/또는 제2형 당뇨병, 부고환염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토병, 용혈 빈혈, 특발성 혈소판감소 자색반, 염증성 장 질병 (IBD), 재조합 약품, 예를 들어 혈우병에서 인자 VII에 대한 면역 반응, 연소성 특발성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 남성 불임, 혼합 결합 조직 질병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 종양, 골관절염, 통증, 원발성 점액부종, 천포창, 악성 빈혈, 다발성 근염, 건선, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스성 열, 류마티스성 관절염, 사르코이드증, 공피증, 쇼그렌 증후군, 척추관절병, 교감성 안염, T-세포 림프종, T-세포 급성 림프모세포성 백혈병, 고환 혈관중심성 T-세포 림프종, 갑상선염, 이식 거부반응, 궤양성 결장염, 자가면역 포도막염, 및 혈관염을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 자가면역 질병은 이환된 조직이 1차 표적, 일부 경우에, 2차 표적인 병태를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 상기 병태는 AIDS, 아토피성 알레르기, 기관지 천식, 습진, 나병, 정신분열병, 유전성 우울증, 조직 및 장기 이식, 만성 피로 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병, 심근경색, 뇌졸중, 자폐증, 간질, 아루투스 현상, 아나필락시스, 및 알콜 및 약물 중독을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체 폴리펩티드"는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 변형된 또는 비변형된 항체 또는 항체의 일부인 폴리펩티드를 의미한다. 따라서, 용어 항체 폴리펩티드는 항원-결합 중쇄, 경쇄, 중쇄-경쇄 이량체, Fab 단편, F(ab')2 단편, dAb, 또는 Fv 단편, 예를 들어 단일쇄 Fv (scFv)를 포함한다. 문구 "항체 폴리펩티드"는 융합의 측면에서 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 폴리펩티드 서열을 포함하는 재조합 융합 폴리펩티드를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "1가"는 제시된 도메인 항체가 그의 표적의 단일 분자에만 결합할 수 있음을 의미한다. 천연 생성 항체는 각각 VH 및 VL 도메인을 포함하는 2개의 기능성 항원-결합 루프를 갖는다는 점에서 일반적으로 2가이다. 입체 방해가 문제되지 않는 경우에, 2가 항체는 동일한 항원의 2개의 별개의 분자에 결합할 수 있다. 이와 달리, "1가" 항체는 하나의 상기 항원 분자에만 결합하는 능력을 갖는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "1가" 항체는 하나 초과의 항원 결합 부위, 예를 들어, 2개의 항원 결합 부위를 포함할 수도 있지만, 결합 부위는, 항체가 한번에 하나의 CD28 분자에만 결합할 수 있도록 상이한 항원에 대한 부위이어야 한다. 1가 항체의 항원-결합 도메인은 VH 및 VL 도메인을 포함할 수 있지만, 한 측면에서, 각각 대응하는 VL 또는 VH 도메인을 필요로 하지 않으면서 CD28에 결합하는 능력을 갖는 단일 면역글로불린 가변 도메인, 즉, VH 또는 VL 도메인만을 포함한다. 1가 항체에는 단일 항원의 분자를 가교결합시키는 능력이 결여된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "표준 혈소판 응집 분석"은 "혈소판 응집 분석"이라는 제목의 섹션에서 아래에서 설명되는 분석을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "VH 도메인" 및 "VL 도메인"은 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5th ed. U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C.]에서 규정되는 바와 같이 면역글로불린 가변 구역을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "연결된"은 중합체 모이어티, 예를 들어 PEG의 도메인 항체의 아미노산 잔기에 대한 부착을 의미한다. PEG 중합체의 도메인 항체의 아미노산 잔기에 대한 부착은 "PEG화"로 언급되고, N-히드록실숙신이미드 (NHS) 활성 에스테르, 숙신이미딜 프로피오네이트 (SPA), 말레이미드 (MAL), 비닐 술폰 (VS), 또는 티올을 포함하고 이로 제한되지 않는 몇몇 PEG 부착 모이어티를 사용하여 수행될 수 있다. PEG 중합체, 또는 다른 중합체는 소정의 위치에서 도메인 항체에 연결될 수 있거나, 또는 도메인 항체 분자에 무작위로 연결될 수 있다. PEG 중합체는 소정의 위치에서 도메인 항체에 연결될 수 있다. PEG 중합체는 도메인 항체 내의 임의의 잔기에 연결될 수 있지만, 중합체는 도메인 항체 내에 천연 생성되거나 또는 예를 들어 도메인 항체 내의 천연 생성 잔기의 시스테인 또는 라이신으로의 돌연변이 유발에 의해 도메인 항체 내로 공학처리된 라이신 또는 시스테인에 연결될 수 있다. 또한, PEG-연결은 도메인 항체에 부착된 펩티드 링커를 통해 매개될 수 있다. 즉, PEG 모이어티는 도메인 항체에 융합된 펩티드 링커에 부착될 수 있고, 여기서 링커는 PEG 부착을 위한 부위, 예를 들어, 유리 시스테인 또는 라이신을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "연결된"은 또한 2 이상의 도메인 항체, 예를 들어, dAb 단량체가 회합하여 이량체, 삼량체, 사량체, 또는 다른 다량체를 형성하는 것을 의미할 수 있다. 도메인 항체 단량체는 도메인 항체 단량체의 융합 단백질로서의 발현, 단량체 사이의 펩티드 링커를 통한 2 이상의 단량체의 연결, 또는 번역 후에 서로 직접, 또는 디술피드 결합에 의한 연결을 통한 단량체의 화학적 연결, 또는 2-, 3- 또는 다가 결합 모이어티 (예를 들어, 다중-아암 (arm) PEG)에 대한 연결을 포함하고 이로 제한되지 않는, 당업계에 공지된 몇몇 방법에 의해 연결되어 다량체를 형성할 수 있다. 예를 들어 이중- 또는 다중특이적 도메인 항체 구성체의 측면에서 dAb 다량체가 본원에서 구체적으로 고려되지만, 임의의 제시된 도메인 항체 구성체에 대해, 구성체는 CD28의 하나의 분자에만 결합할 수 있어야 함이 강조된다. 즉, 구성체는 하나의 CD28-결합 요소만을 가져야 하고, CD28을 가교결합시키지 않아야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "중합체"는 반복 단량체 단위로 이루어진 거대분자를 의미하고, 합성 또는 천연 생성 중합체, 예를 들어 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 폴리알킬렌, 폴리알케닐렌, 또는 폴리옥시알킬렌 중합체 또는 분지형 또는 비분지형 다당류를 의미할 수 있다. "중합체"는 본원에서 사용될 때, 구체적으로 임의로 치환된 또는 분지쇄 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜), 또는 폴리(비닐 알콜) 및 그의 유도체를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "PEG" 또는 "PEG 중합체"는 폴리에틸렌 글리콜을 의미하고, 보다 구체적으로 PEG의 N-히드록실숙신이미드 (NHS) 활성 에스테르, 예를 들어 숙신이미딜 프로피오네이트, 벤조트리아졸 활성 에스테르, 말레이미드, 비닐 술폰, 또는 티올기로 유도체화된 PEG를 포함하고 이로 제한되지 않는 PEG의 유도체화 형태를 의미할 수 있다. 예를 들어, PEG 제형은 PEG-O-CH2CH2CH2-CO2-NHS; PEG-O-CH2-NHS; PEG-O-CH2CH2-CO2-NHS; PEG-S-CH2CH2-CO-NHS; PEG-O2CNH-CH(R)-CO2-NHS; PEG-NHCO-CH2CH2-CO-NHS; 및 PEG-O-CH2-CO2-NHS를 포함할 수 있고; 여기서 R은 (CH2)4)NHCO2(mPEG)이다. 본원에 기재된 PEG 중합체는 선형 분자일 수 있거나, 또는 분지될 수 있고, 이때 다중 PEG 모이어티는 단일 중합체 내에 존재한다. 몇몇 대표적인 PEG 입체형태는 다음을 포함하고 이로 제한되지 않는다:
Figure pat00001
Figure pat00002
본원에서 사용되는 바와 같이, "술프히드릴-선택 시약"은 PEG 중합체의 티올-함유 아미노산에 대한 부착에 유용한 시약이다. 아미노산 잔기 시스테인 상의 티올기는 특히 술프히드릴-선택 시약과의 상호작용에 유용하다. 상기 부착에 유용한 술프히드릴-선택 시약은 말레이미드, 비닐 술폰, 및 티올을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 시스테인 잔기에 커플링하기 위한 술프히드릴-선택 시약의 사용은 당업계에 공지되어 있고, 필요에 따라 변형할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Zalipsky (1995) Bioconjug. Chem. 6: 150]; [Greenwald et al. (2000) Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 17: 101]; [Herman et al. (1994) Macromol. Chem. Phys. 195: 203] 참조).
본원에 기재된 도메인 항체에 대한 PEG 또는 다른 물질, 예를 들어, HSA의 부착은 예시적인 실시태양에서 CD28에 특이적으로 결합하는 폴리펩티드의 능력을 손상시키지 않을 것이다. 즉, PEG-연결된 도메인 항체는 비-PEG-연결된 상대물에 비해 그의 결합 활성을 보유할 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "활성을 보유하다"는 동일한 항원-결합 도메인 또는 도메인들을 포함하는 비-PEG-연결된 도메인 항체의 활성의 적어도 약 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 및 90％까지, 약 95％, 98％까지, 및 100％까지를 포함하여 비-PEG-연결된 도메인 항체의 활성 수준의 적어도 10％인, PEG-연결된 도메인 항체의 활성의 수준을 의미한다. 보다 구체적으로, 비-PEG 연결된 도메인 항체에 비해 PEG-연결된 도메인 항체의 활성은 항체 폴리펩티드의 몰 기준으로 결정되어야 한다; 즉, 각각의 PEG-연결된 및 비-PEG-연결된 도메인 항체의 동등한 몰수가 각각의 시험에 사용되어야 한다. 특정 PEG-연결된 도메인 항체가 "활성을 보유하는지" 결정할 때, PEG-연결된 도메인 항체의 활성은 PEG의 부재 하에서의 동일한 도메인 항체의 활성과 비교할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생체내 반감기"는 예를 들어 리간드의 분해 및/또는 천연 메카니즘에 의한 리간드의 청소 또는 격리 때문에 리간드 (예를 들어, 도메인 항체)의 생체내 혈청 농도가 약 50％ 감소하는데 필요한 시간을 의미한다. 본원에 기재된 도메인 항체는 분해 및/또는 청소 또는 격리에 내성인 분자, 예를 들어 PEG에 결합함으로써 생체 내에서 안정화되고, 그의 반감기가 증가될 수 있다. 도메인 항체의 반감기는 PEG 중합체에 연결되지 않은 유사한 항체 폴리펩티드보다 더 긴 기간 동안 생체 내에서 지속될 경우 증가된다. 일반적으로, PEG화 도메인 항체의 반감기는 비-PEG화 도메인 항체에 비해 적어도 약 10％, 20％, 30％, 40％, 또는 50％ 이상 증가된다. 2X, 3X, 4X, 5X, 10X, 20X, 30X, 40X, 또는 50X 이상의 반감기 증가가 가능하다. 별법으로 또는 추가로, 반감기의 30X, 40X, 50X, 60X, 70X, 80X, 90X, 100X, 또는 150X까지의 증가가 가능하다. 본원에 기재된 바와 같이, PEG-연결된 도메인 항체의 반감기는 0.25 내지 170시간, 예를 들어 1 내지 100시간, 추가로 30 내지 100시간, 추가로 50 내지 100시간, 170, 180, 190, 또는 200시간 이상이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, PEG 또는 다른 중합체-연결된 도메인 항체 단량체 또는 다량체에 대해서 "분해에 내성인" 또는 "분해에 저항하다"는 PEG- 또는 다른 중합체-연결된 도메인 항체 단량체 또는 다량체가 pH 2.0에서 펩신에 30분 동안 노출될 때 약 10％ 이하로 분해되고, 한 측면에서 전혀 분해되지 않음을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유체역학적 크기"는 수성 용액을 통한 분자의 확산을 기초로 한 분자 (예를 들어, 단백질 분자)의 겉보기 크기를 의미한다. 용액을 통한 단백질의 확산, 또는 이동은 단백질의 겉보기 크기를 유도하도록 처리될 수 있고, 여기서 크기는 단백질 입자의 "스톡스 (Stokes) 반경" 또는 "유체역학적 반경"에 의해 제시된다. 단백질의 "유체역학적 크기"는 동일한 분자 질량을 갖는 2개의 단백질이 단백질의 전체 입체형태를 기초로 하여 상이한 유체역학적 크기를 가질 수 있도록 질량과 형상 (입체형태) 모두에 의해 결정된다. 유체역학적 크기는 예를 들어 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정한다. PEG-연결된 항체 폴리펩티드, 예를 들어, 도메인 항체의 유체역학적 크기는 약 24 kD 내지 500 kD; 30 내지 500 kD; 40 내지 500 kD; 50 내지 500 kD; 100 내지 500 kD; 150 내지 500 kD; 200 내지 500 kD; 250 내지 500 kD; 300 내지 500 kD; 350 내지 500 kD; 400 내지 500 kD, 및 450 내지 500 kD의 범위일 수 있다. 한 측면에서, PEG화 도메인 항체의 유체역학적 크기는 약 30 내지 40 kD; 70 내지 80 kD, 또는 200 내지 300 kD이다. 도메인 항체가 영상화 용도로 필요한 경우, 도메인 항체의 유체역학적 크기는 약 50 및 100 kD이어야 한다. 별법으로, 도메인 항체가 치료 용도로 필요한 경우, 도메인 항체 제제의 유체역학적 크기는 약 200 kD을 초과하여야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "IC50"은 제시된 활성을 약 50％ 억제하기 위해 필요한 억제제의 농도를 의미한다. IC50은 가변량의 억제제 (예를 들어, 도메인 항체)의 존재 하에 제시된 활성, 예를 들어, CD28의 CD80 또는 CD86에 대한 결합을 분석하고, 억제제 농도 대 표적화되는 활성을 플로팅 (plotting)함으로써 결정된다. CD28의 CD80 또는 CD86에 대한 결합은 실시예에서 설명되는 방법에 의해 본원에서 측정된다. 별법으로, 표면 플라스몬 공명 (SPR)을 사용할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "EC50"은 기준선과 최대 반응의 1/2에 해당하는 반응을 대상에서 유발하는 화합물 또는 도메인 항체의 농도를 의미한다. 화합물 또는 도메인 항체에 대해 대상의 기준선 및 최대 반응은 당업계에 공지된 임의의 기술에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "도메인 항체에 융합된"은 일반적으로 폴리펩티드가 재조합 DNA 기술의 사용을 통해 제시된 항체에 융합됨을 의미하지만, 융합은 단백질 수준에서 화학적으로 실시될 수 있다. 따라서, 또다른 폴리펩티드, 예를 들어 상이한 결합 특이성의 또다른 항체"에 융합된" 항체는 자연에 존재하지 않고, 재조합 수단을 통해 생성된다. 또한, 용어 "도메인 항체에 융합된"은 폴리펩티드가 예를 들어 디술피드 또는 다른 화학 연결을 통해 제시된 도메인 항체에 연결됨을 포함하고, 여기서 융합되는 폴리펩티드는 자연에서 도메인 항체에 융합된 상태로 발견되지 않는다. 폴리펩티드를 다른 폴리펩티드, 예를 들어 항체에 융합하는 재조합 및 화학적 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Fc 도메인"은 문헌 [Kabat et al., 상기 문헌]에 따라 범위가 정해지는 CH2 및 CH3 불변 도메인을 포함하는 불변 구역 항체 서열을 의미한다. 중쇄 폴리펩티드의 Fc 부분은 2가 항체의 형성을 용이하게 하는 기능인 자가회합 능력을 갖는다. 용어 "Fc 도메인이 결여되다"는 제시된 도메인 항체에 Fc-함유 도메인 항체의 이량체화를 매개하기에 충분한 면역글로불린 Fc 도메인의 일부 (상기 도메인은 문헌 [Kabat et al., 1991, Sequences of Immunological Interest, 5th ed. U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C.]에 따라 규정됨)가 적어도 결여됨을 의미한다. Fc-함유 도메인 항체의 이량체화는 예를 들어 크로마토그래피 방법 또는 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된다. Fc 도메인이 결여된 도메인 항체는 Fc-혈소판 상호작용을 방지하고, 따라서 혈소판 응집의 유도를 방지한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 질병의 증상과 관련될 때 "치료하다", "감소시키다", "억제하다", 또는 "완화하다"는 임상적으로 측정가능한 파라미터를 기준으로 적어도 10％, 또는 질병 또는 증상 심도의 임상적으로-허용되는 규모의 적어도 하나의 포인트의 증상의 감소를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "전신 홍반성 루푸스의 증상(들)"은 당업자에게 공지된 SLE의 임의의 임상적으로 관련된 증상에 관련된다. 비-제한적인 예는 IgG 자가항체 (예를 들어, 핵 항원, 예를 들어 염색질, snRNP (특히 U1, Sm, Ro/SSA 및 La/SSB), 인지질 및 세포 표면 분자에 대한)의 축적, 용혈 빈혈, 혈소판감소증증, 백혈구감소증, 사구체신염, 혈관염, 관절염, 및 장막염을 포함한다. 그러한 증상의 감소는 임상적으로 측정가능한 파라미터의 적어도 10％, 또는 질병 심도의 임상적으로-허용되는 규모의 적어도 하나의 포인트의 감소이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 문구 "특이적으로 결합하다"는 예를 들어 BIAcore™ 표면 플라스몬 공명 시스템 및 BIAcore™ 운동학 평가 소프트웨어 (예를 들어, 버전 2.1)를 사용하여 표면 플라스몬 공명 (plasmon resonance) 분석에 의해 측정될 때 해리 상수 (Kd)가 1 μM 이하인, 도메인 항체에 의한 항체의 결합을 의미한다. 한 측면에서, 친화도 또는 특이적 결합 상호작용에 대한 Kd는 약 500 nM 이하, 다른 측면에서, 약 300 nM 이하이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "포괄적인 리간드"는 제시된 레퍼토리 (repertoire), 예를 들어 파지 디스플레이 라이브러리 내의 기능적 구성원의 실질적인 비율에 결합하는 리간드이다. 따라서, 동일한 포괄적인 리간드는 그들의 표적 리간드 특이성에 무관하게 레퍼토리의 많은 구성원에 결합할 수 있다. 일반적으로, 기능적인 포괄적인 리간드 결합 부위의 존재는 레퍼토리 구성원이 발현되고 적절하게 폴딩됨을 나타낸다. 따라서, 포괄적인 리간드의 그의 결합 부위에 대한 결합은 폴리펩티드의 레퍼토리로부터 기능성 폴리펩티드를 미리 선택하는 방법을 제공한다. 포괄적인 리간드는 예를 들어 단백질 A, 단백질 G 및 단백질 L을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "보편적인 프레임워크"는 문헌 [Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5th ed. U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C.]에 규정된 서열 내의 보존된 항체의 구역에 대응하는 또는 문헌 [Chothia and Lesk, (1987) J. Mol. Biol. 196: 910-917]에 규정된 인간 생식계열 면역글로불린 레퍼토리 또는 구조에 대응하는 단일 항체 프레임워크 서열을 나타낸다. 단지 초가변 구역 내의 변이에도 불구하고 실질적으로 임의의 결합 특이성을 유도할 수 있는 것으로 밝혀진 단일 프레임워크, 또는 상기 프레임워크의 세트의 사용이 본원에 포함된다.
용어 "약"은 당업자에 의해 이해될 것이고, 그 용어가 사용되는 문맥에서 어느 정도 상이할 것이다. 일반적으로, 약은 언급되는 값의 ±10％인 값의 범위를 포함한다.
단백질 또는 핵산 서열 및/또는 도메인에 대해서 본원에서 사용되는 용어 "에 대응하는"은 별개의 단백질 상의 유사한 서열 또는 구조를 나타낸다. 예를 들어, 마우스 미오신의 칼슘-결합 도메인은 인간 미오신의 칼슘-결합 도메인"에 대응한다".
1.2. 두문자어
다음은 본원에서 사용되는 용어 및 관련되는 두문자어의 목록이고, 특정 용어 및 두문자어로 달리 나타내지 않으면 언급되는 용어에 적용된다.
Ab 항체
AIDS 후천성 면역 결핍 증후군
APC 항원 제시 세포
AUC 곡선하 면적
BSA 소 혈청 알부민
cDNA 상보성 DNA
CD80 APC 상의 B7-1 동시-자극 분자
CD86 APC 상의 B7-2 동시-자극 분자
CDR 상보성 결정 구역
CTLA-4 a/k/a/ CD152; T 세포 상의 고친화도 CD80/CD86 수용체
CRS 시토킨 방출 증후군
dAb 도메인 항체
DC 수지상 세포
DNA 데옥시리보핵산
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
ELISA 효소-연결 면역흡착 분석
Fab 항원 결합 구역
Fc 항체 테일 (tail) 구역
FCS 태소 혈청
FW 프레임워크
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HSA 인간 혈청 알부민
IFN 인터페론
IL 인터루킨
kD 킬로달톤
Kd 해리 상수
mAb 모노클로날 항체
MAL 말레이미드
mg 밀리그램
ml 밀리리터
MLR 혼합 림프구 반응
mM 밀리몰
MoDC 단핵구-유래된 수지상 세포
MSA 마우스 혈청 알부민
NHS N-히드록실숙신이미드
ng 나노그램
nM 나노몰
pg 피코그램
pM 피코몰
mRNA 메신저 리보핵산
PBMC 말초 혈액 단핵 세포
PCR 중합효소 연쇄 반응
PDB 단백질 데이타베이스 염기
PEG 폴리에틸렌글리콜
PK 약동학
ppm 백만분율
RO 수용체 점유
RT-PCR 역전사효소 중합효소 연쇄 반응
SA 혈청 알부민
scFV 단일쇄 가변 단편
SDS-PAGE 나트륨 도데실 술페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동
SEC-MALLS 크기-배제 크로마토그래피 다각도 (multi-angle) 레이저 광 산란
SPA 숙신이미딜 프로피오네이트
SPR 표면 플라스몬 공명
SRBC 양 적혈구
t1/2 반감기
TNF 종양 괴사 인자
t.u. 역가 단위
㎍ 마이크로그램
㎕ 마이크로리터
μM 마이크로몰
VH 가변 중쇄 도메인
VL 가변 경쇄 도메인
VS 비닐 술페이트
1X SSC 0.15 M NaCl, 0.015 M 시트르산나트륨 (pH 7.0)
CD28에 대한 결합에 대해 1가인 도메인 항체가 제공된다. 임의의 특정 이론에 매이기를 원하지 않지만, CD28 결합에 대한 1가성은 선행 기술의 항체에서 발생하는 세포 표면 수용체의 가교결합 가능성을 제거할 것으로 생각된다. 따라서, 한 측면에서, 본원에 개시된 도메인 항체는 CD80 또는 CD86의 CD28에 대한 결합을 억제 또는 길항할 뿐만 아니라, CD28 활성을 실질적으로 효현하지 않는다.
한 측면에서, CD28 결합에 대해 1가인 항체는 인간 도메인 항체이다. 인간 도메인 항체는 다른 종, 예를 들어 마우스로부터의 항체의 투여에 의해 종종 유도되는 항-항체 면역 반응을 주로 방지하면서 인간 환자에게 투여될 수 있다. 쥐 항체는 인간 불변 도메인을 쥐 항원-결합 도메인 상에 그라프팅 (grafting)시킴으로써 "인간화"될 수 있지만, 본원에 개시된 바와 같은 인간 항체는 쥐 항체 서열의 힘들고 많은 시간이 필요한 유전자 조작을 수행할 필요없이 생산된다.
2. 1가 도메인 항체
항체의 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 사슬은 항원 상호작용에 직접 참여하는 가변 (V) 구역, 및 면역 효과기와의 비-항원-특이적 상호작용에서의 구조적 지지 및 기능을 제공하는 불변 (C) 구역을 포함한다. 통상적인 항체의 항원 결합 도메인은 2개의 별개의 도메인, 즉 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (Vκ 또는 Vλ일 수 있는 VL)으로 이루어진다. 항원 결합 부위 자체는 6개의 폴리펩티드 루프, 즉, VH 도메인으로부터의 3개 (H1, H2 및 H3) 및 VL 도메인으로부터의 3개 (L1, L2 및 L3)에 의해 형성된다. 생체 내에서, VH 및 VL 도메인을 코딩하는 V 유전자의 다양한 1차 레퍼토리는 유전자 세그먼트의 조합 재배열에 의해 생산된다. C 구역은 경쇄 C 구역 (CL 구역으로 언급됨) 및 중쇄 C 구역 (CH1, CH2 및 CH3 구역으로 언급됨)을 포함한다. 천연 생성 항체는 일반적으로 2개의 항원 결합 도메인을 포함하고, 따라서 2가이다.
천연 생성 항체의 많은 보다 작은 항원 결합 단편이 프로테아제 소화 후에 확인되었다. 상기 단편은 예를 들어 "Fab 단편" (VL-CL/CH1-VH), "Fab' 단편" (중쇄 힌지 구역이 존재하는 Fab), 및 "F(ab')2 단편" (중쇄 힌지 구역에 의해 연결된 Fab' 단편의 이량체)을 포함한다. 재조합 방법은 상기 단편을 생성시키고, 훨씬 더 작은 항원-결합 단편, 예를 들어 펩티드 링커 (VL-링커-VH)에 의해 연결된 VL 및 VH로 구성된 "단일쇄 Fv" (가변 단편) 또는 "scFv"로 언급되는 것을 생성시키기 위해서 사용되었다. Fab 단편, Fab' 단편 및 scFv 단편은 하나의 VH/VL 이량체를 포함하는 단지 하나의 항원 결합 도메인을 각각 포함하기 때문에 항원 결합에 대해 1가이다.
도메인 항체, 또는 "dAb"는 다른 V 도메인과 관계없이 항원에 결합하지만; 도메인 항체는 다른 VH 또는 VL 도메인과의 단일- 또는 이종다량체에 존재할 수 있고, 여기서 다른 도메인은 dAb에 의한 항원 결합에 필요하지 않다. 즉, dAb는 추가의 VH 또는 VL 도메인과 관계없이 항원에 결합한다. 도메인 항체의 제조는 본원에서 추후 예시된다.
항체 단일 가변 도메인, 예를 들어, VHH는 알려진 가장 작은 항원-결합 항체이다. 치료에 사용하기 위해, 인간 항체는 환자에게 투여될 때 면역반응을 유발할 가능성이 없기 때문에 특히 유리하다. 카멜리드 VHH와 인간 항체의 VH 도메인의 비교를 통해, 인간 VH 도메인의 VH/VL 계면에 대응하는 카멜리드 VHH 도메인의 프레임워크 구역에서 몇몇 중요한 차이가 밝혀졌다. VHH 서열에 보다 유사하도록 인간 VH3의 상기 잔기의 돌연변이 (구체적으로 Gly 44→Glu, Leu 45→Arg 및 Trp 47→Gly)를 수행하여 항원 결합 활성을 보유하지만 (Davies & Riechmann (1994) FEBS Lett. 339: 285-290) 개선된 발현 및 용해도를 갖는 "낙타화 (camelized)" 인간 VH 도메인을 생성시켰다 (본원에서 사용되는 가변 도메인 아미노산 넘버링은 카바트 (Kabat) 넘버링 협약에 따른다 (Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5th ed. U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C.). WO 03/035694 (Muyldermans)는 Trp 103→Arg 돌연변이가 비-카멜리드 VH 도메인의 용해도를 개선시킨다고 보고한 바 있다. 또한, 문헌 [Davies & Riechmann (1995) Biotechnology N.Y. 13: 475-479]에는 낙타화 인간 VH 도메인의 파지-디스플레이된 레퍼토리의 생산 및 100-400 nM의 친화도로 합텐에 결합하는 클론의 선택이 보고되어 있지만, 단백질 항원에 대한 결합에 대해 선택된 클론은 보다 약한 친화도를 보였다.
도메인 항체는 몇 가지 상이한 방식으로 생성될 수 있다. 예를 들어, CD28에 결합하는 것으로 알려진 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 핵산 서열은 CD28 결합에 대해 1가인 많은 상이한 도메인 항체를 생성하도록 조작될 수 있다. 따라서, 항체를 구성하는 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드를 코딩하는 서열 및 표준 분자 클로닝 방법을 고려하여, CD28에 대해 1가인 1가 항원-결합 폴리펩티드 구성체, 예를 들어 Fab 단편, scFv, dAb, 또는 심지어 이중특이적 항체 (즉, 2개의 상이한 항원-결합 모이어티를 포함하여 2개의 별개의 항원에, 한 측면에서, 동시에 결합할 수 있는 항체)를 생성시킬 수 있다.
2.1. 도메인 항체의 설계를 위한 일반적인 전략 및 방법
CD28에 특이적인 도메인 항체의 생성을 위한 한 수단은 예를 들어 도메인 항체를 발현하는 하이브리도마 (예를 들어, 마우스 하이브리도마)로부터 단리된 중쇄 및 경쇄 유전자 서열의 VH 및 VL 구역을 증폭하고 발현시키는 것이다. VH 및 VL 도메인의 경계는 문헌 [Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5th ed. U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C.]에 제시되어 있다. 중쇄 및 경쇄 유전자의 VH 및 VL 도메인의 경계에 대한 정보는 CD28에 결합하는 것으로 알려진 항체를 코딩하는 중쇄 또는 경쇄 코딩 서열로부터 V 도메인을 증폭시키는 PCR 프라이머를 설계하기 위해 사용된다. 증폭된 V 도메인은 적합한 발현 벡터, 예를 들어, pHEN-1 (Hoogenboom et al. (1991) Nucleic Acids Res. 19: 4133-4137) 내로 삽입되고, 예를 들어 scFv 또는 다른 적합한 1가 방식으로 VH 및 VL의 융합체로서 발현된다. 이어서, 생성되는 폴리펩티드는 CD28에 대한 고친화도 1가 결합에 대해 스크리닝된다. 본원에 기재된 방법과 함께, 결합에 대한 스크리닝은 당업계에 공지되거나 아래에서 본원에서 설명되는 바와 같이 수행된다.
별법으로, 라이브러리 스크리닝 방법을 사용하여 1가 CD28-특이적 결합 단백질을 확인할 수 있다. 파지 디스플레이 기술 (예를 들어, 문헌 [Smith (1985) Science 228: 1315]; [Scott & Smith (1990) Science 249: 386]; [McCafferty et al. (1990) Nature 348: 552] 참조)은 도메인 항체의 큰 다양한 레퍼토리 중에서 목적하는 표적에 결합하는 도메인 항체의 선택 방법을 제공한다. 상기 파지-항체 라이브러리는 다음과 같은 두 개의 범주로 분류될 수 있다: 인간 B 세포로부터 수거된 재배열된 V 유전자를 사용하는 천연 라이브러리 ([Marks et al. (1991) J. Mol. Biol., 222: 581]; [Vaughan et al. (1996) Nature Biotech., 14: 309]) 또는 생식계열 V 유전자 세그먼트 또는 다른 도메인 항체 코딩 서열이 시험관 내에서 "재배열"되거나 ([Hoogenboom & Winter (1992) J. Mol. Biol., 227: 381]; [Nissim et al. (1994) EMBO J., 13: 692]; [Griffiths et al. (1994) EMBO J., 13: 3245]; [De Kruif et al. (1995) J. Mol. Biol., 248: 97]) 또는 합성 CDR이 하나의 재배열된 V 유전자 내로 통합된 (Barbas et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 4457) 합성 라이브러리. 유전자 디스플레이 패키지 (예를 들어, 파지 디스플레이, 폴리좀 디스플레이)를 수반하는 방법은 일반적으로 디스플레이 패키지 상에서 전체 2가 항체가 아니라 1가 단편만을 발현하기 때문에 1가 CD28-특이적 항체 구성체의 선택에 매우 적합하다. 다양한 항체 단편을 디스플레이하는 파지 디스플레이 라이브러리의 제조 방법은 상기한 참고문헌에 기재되어 있다. 상기 방법은 또한 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 6,696,245에도 설명되어 있다. '245 특허에 기재된 방법은 일반적으로 다른 구역은 비-무작위화된 상태로 유지하면서, 면역글로불린 유전자 코딩 구역, 특히 VH 및 VL 코딩 구역의 선택된 구역의 무작위화를 포함한다 (하기 참조). '245 특허는 또한 개별적으로 무작위화된 VH 및 VL 도메인을 포함하는 scFv 구성체의 생성을 설명하고 있다.
항체의 구조 및 서열의 분석을 통해, 6개의 항원 결합 루프 중 5개의 루프 (H1, H2, L1, L2, L3)가 제한된 수의 주쇄 입체형태 또는 정규 (canonical) 구조를 갖는다는 것이 밝혀졌다 ([Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901]; [Chothia et al. (1989) Nature 342: 877]). 주쇄 입체형태는 (i) 항원 결합 루프의 길이, 및 (ii) 항원 결합 루프 및 항체 프레임워크 내의 특정 중요 위치에서의 특정 잔기, 또는 잔기의 종류에 의해 결정된다. 예를 들어, 루프 길이 및 중요 잔기의 분석을 통해 대다수의 인간 항체 서열에 의해 코딩되는 H1, H2, L1, L2 및 L3의 주쇄 입체형태를 예측할 수 있다 ([Chothia et al. (1992) J. Mol Biol. 227: 799]; [Tomlinson et al. (1995) EMBO J. 14: 4628]; [Williams et al. (1996) J. Mol. Biol. 264: 220]). H3 구역은 서열, 길이 및 구조의 측면에서 훨씬 더 다양하지만 (D 세그먼트의 사용 때문에), 루프 및 항체 프레임워크 내의 중요 위치에서의 특정 잔기의 길이 및 존재, 또는 잔기의 종류에 따라 결정되는 짧은 루프 길이에 대한 제한된 수의 주쇄 입체형태를 또한 형성한다 ([Martin et al. (1996) J. Mol. Biol. 263: 800]; [Shirai et al. (1996) FEBS Letters 399: 1]).
한 방법에서, 다양한 항원-결합 루프의 CDR 내의 임의의 부위에서 합성 레퍼토리에 다양성이 첨가될 수 있지만, 상기 방법은 적합하게 폴딩하지 않는 V 도메인의 비율을 보다 증가시키고, 따라서 항원에 결합하는 능력을 갖는 분자의 비율을 보다 감소시킨다. 항원-결합 루프의 주쇄 입체형태에 기여하는 잔기에 대한 이해를 통해, VH 또는 VL 도메인의 합성 레퍼토리 내의 다양성을 위한 특이적인 잔기를 확인할 수 있다. 즉, 다양성은 주쇄 입체형태 유지에 필수적이지 않은 잔기 내에 최적으로 도입된다. 예로서, 루프 L2의 다양화를 위해, 통상적인 방법은 문헌 [Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5th ed. U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C]에 규정된 바와 같이 대응하는 CDR (CDR2) 내의 모든 잔기, 7개의 잔기를 다양화하는 것이다. 그러나, L2에 대해, 위치 50 및 53이 천연 생성 항체에서 다양하고, 항원과 접촉하는 것으로 관찰됨이 알려져 있다. 한 방법은 상기 루프 내의 상기 2개의 잔기만을 다양화하는 것이다. 이것은 일정 범위의 항원 결합 특이성을 생성하기에 필요한 기능적 다양성의 측면에서 유의한 개선을 나타낸다.
면역글로불린 폴리펩티드 라이브러리는 소정의 가변 도메인 주쇄 입체형태를 기초로 하여 유리하게 설계될 수 있다. 상기 라이브러리는 그 내용이 본원에 참고로 포함되는 국제 특허 출원 WO 99/20749에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, 한 측면에서, 도메인 항체는 제시된 인간 생식계열 V 구역 유전자 세그먼트, 예를 들어, VH 생식계열 유전자 세그먼트 DP-47, 또는 Vκ 생식계열 유전자 세그먼트 DPK9의 아미노산 서열을 포함한다. 상기 가변 구역 폴리펩티드는 scFv 또는 Fab, 예를 들어 (i) 생식계열 VH 세그먼트 DP-47의 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인 (VH), 또는 그의 항원 결합 단편 및 (ii) 생식계열 Vκ 세그먼트 DPK9의 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인 (VL), 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 scFv 또는 Fab의 제조에 사용될 수 있다. 선택된 중쇄 및 경쇄 생식계열 유전자 세그먼트, 예를 들어, DP-47, DPK9, DP45, DP38 등의 측면에서 서열의 다양화는 다양한 면역글로불린 코딩 서열의 레퍼토리를 생성할 수 있다. 한 다양화 방법은 다양한 도메인 항체 또는 scFv 서열의 라이브러리 생성 측면에서 아래에서 설명된다. 또한, 상기 가변 구역 폴리펩티드는 도메인 항체로서 발현되고, CD28에 대한 고친화도 결합에 대해 스크리닝될 수 있다. 레퍼토리는 파지 디스플레이에 적합한 벡터, 예를 들어, 람다 또는 섬유상 박테리오파지 디스플레이 벡터 내로 클로닝되거나 그 내에서 생성될 수 있고, 이어서 제시된 표적 항원, 예를 들어, CD28에 대한 결합에 대해 스크리닝된다.
3. 도메인 항체의 제조
도메인 항체는 면역글로불린 가변 도메인의 서열 특성을 포함하고 항원에 특이적으로 결합하고 (예를 들어, 해리 상수 500 nM 이하), 단일 가변 도메인으로서 항원에 결합하는, 즉 임의의 상보성 가변 도메인 없이 도메인 항체에 의해 제공되는 하나의 결합 부위가 존재하는 폴딩된 폴리펩티드 도메인이다. 따라서, 도메인 항체는 완전 항체 가변 도메인, 및 예를 들어 하나 이상의 루프가 항체 가변 도메인에 특유하지 않은 서열로 교체된 변형된 가변 도메인, 또는 말단절단되었거나 N- 또는 C-말단 연장을 포함하는 항체 가변 도메인, 및 약 500 nM 이하 (예를 들어, 약 450 nM 이하, 약 400 nM 이하, 약 350 nM 이하, 약 300 nM 이하, 약 250 nM 이하, 약 200 nM 이하, 약 150 nM 이하, 약 100 nM 이하)의 해리 상수 및 전장 도메인의 표적 항원 특이성을 보유하는 가변 도메인의 폴딩된 단편을 포함한다. 예시적인 실시태양에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 유용한 항체 단일 가변 도메인은 VH 및 VL, 예를 들어 Vκ 및 Vλ로 이루어진 군 중에서 선택된다. 예시적인 실시태양에서, 본원에서 유용한 도메인 항체는 본원에서 규정되는 바와 같은 "인간" 항체이다.
3.1.1. 리간드의 구조
본원에 개시된 한 측면에 따르면, 2 이상의 비-상보성 에피토프 결합 도메인은 본원에서 규정되는 바와 같은 닫힌 (closed) 입체형태로 존재하도록 연결된다. 유리하게는, 도메인은 본원에 기재된 링커에 대한 대안으로서 또는 추가로 서로에 대한 에피토프 결합 부위의 닫힌 입체형태의 형성 및/또는 유지를 용이하게 할 수 있는 골격 (skeleton)에 추가로 부착될 수 있다. 별법으로, 본원에 개시된 도메인 항체는 본원에서 논의되는 스캐폴드 (scaffold) 또는 골격 프레임워크를 사용하여 제조될 수 있다.
리간드 골격은 면역글로불린 분자를 기초로 할 수 있거나 또는 그 기원이 본원의 다른 부분에서 제시되는 비-면역글로불린일 수 있다. 본원에서 규정되는 바와 같은 면역글로불린 골격은 다음 중에서 선택되는 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다: 적어도 (i) 항체의 CL (카파 또는 람다 하위클래스) 도메인; 또는 (ii) 항체 중쇄의 CH1 도메인을 포함하는 면역글로불린 분자; 항체 중쇄의 CH1 및 CH2 도메인을 포함하는 면역글로불린 분자; 항체 중쇄의 CH1, CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 면역글로불린 분자; 또는 항체의 CL (카파 또는 람다 하위클래스) 도메인과 조합된 임의의 하위 세트 (ii). 또한, 힌지 구역 도메인도 포함될 수 있다. 상기 도메인의 조합은 예를 들어 천연 항체, 예를 들어 IgG 또는 IgM, 또는 그의 단편, 예를 들어 Fv, scFv, Fab, 또는 F(ab')2 분자를 모방할 수 있다. 당업자는 상기 나열된 것들이 하나도 빠짐없이 전부를 나타내고자 의도되는 것이 아님을 이해할 것이다.
각각의 에피토프 결합 도메인은 도메인과 하나 이상의 에피토프의 특이적인 상호작용에 관여하는 단백질 스캐폴드 및 하나 이상의 CDR을 포함한다. 유리하게는, 본원에 개시된 에피토프 결합 도메인은 3개의 CDR을 포함한다. 또한, 면역글로불린 도메인을 기초로 한 것 이외에, 면역글로불린 도메인 이외의 다른 단백질 스캐폴드 또는 골격을 기초로 한 적합한 단백질 스캐폴드도 사용될 수 있다. 예를 들어, 천연 세균 수용체, 예를 들어 SpA가 하나 이상의 에피토프에 특이적으로 결합하는 리간드를 생성하기 위해 CDR의 그라프팅을 위한 스캐폴드로서 사용되었다. 상기 절차의 상세한 내용은 US 5,831,012에 기재되어 있다. 다른 적합한 스캐폴드는 피브로넥틴 및 아피바디 (affibody) (아피바디 (Affibody, 스웨덴 브로마))를 기초로 한 것을 포함한다. 적합한 절차의 상세한 설명은 WO 98/58965에 기재되어 있다. 다른 적합한 스캐폴드는 문헌 [van den Beuken et al., (2001) J. Mol. Biol. 310: 591-601]에 기재된 리포칼린 및 CTLA4, 및 예를 들어 세균 GroEL의 고리 구조 또는 다른 샤퍼론 (chaperone) 폴리펩티드를 기초로 하는, WO 00/69907 (메디칼 리서치 카운실 (Medical Research Council))에 기재된 것과 같은 스캐폴드를 포함한다. 사용될 수 있는 다른 비-면역글로불린 기재 스캐폴드는 LDL 수용체 클래스 A, EGF 도메인 단량체 및 다량체를 기초로 한 것, 및 바이오렉시스 (Biorexis, 미국 펜실베니아주 킹 오브 프러시아)) 또는 아비디아 (Avidia, 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰))로부터 입수가능한 스캐폴드를 포함한다. 사용될 수 있는 다른 비-면역글로불린 스캐폴드는 예를 들어 WO 05/040229, WO 04/044011, 및 US 2005/0089932에 기재되어 있다.
3.1.2. 주쇄 입체형태의 선택
면역글로불린 수퍼패밀리의 구성원은 모두 그의 폴리펩티드 사슬에 대한 유사한 폴드 (fold)를 공유한다. 예를 들어, 항체가 그의 1차 서열의 측면에서 매우 다양하지만, 서열 및 결정 구조의 비교를 통해, 예상과 달리 항체의 6개의 항원 결합 루프 중 5개 (H1, H2, L1, L2, L3)가 제한된 수의 주쇄 입체형태, 또는 정규 구조를 채용하고 있음이 밝혀졌다 ([Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol., 196: 901]; [Chothia et al. (1989) Nature, 342: 877]). 따라서, 루프 길이 및 중요 잔기의 분석에 의해 대다수의 인간 항체에서 발견되는 H1, H2, L1, L2, 및 L3의 주쇄 입체형태를 예측할 수 있다 ([Chothia et al. (1992) J. Mol. Biol., 227: 799]; [Tomlinson et al. (1995) EMBO J., 14: 4628]; [Williams et al. (1996) J. Mol. Biol., 264: 220]). H3 구역은 서열, 길이 및 구조의 측면에서 훨씬 더 다양하지만 (D 세그먼트의 사용 때문에), 루프 및 항체 프레임워크 내의 중요 위치에서의 특정 잔기의 길이 및 존재, 또는 잔기의 종류에 따라 결정되는 짧은 루프 길이에 대한 제한된 수의 주쇄 입체형태를 또한 형성한다 ([Martin et al. (1996) J. Mol. Biol., 263: 800]; [Shirai et al. (1996) FEBS Letters 399: 1]).
본원에 개시된 리간드는 도메인의 라이브러리, 예를 들어 VH 도메인의 라이브러리 및/또는 VL 도메인의 라이브러리로부터 선택 및/또는 회합될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 리간드 자체가 라이브러리의 형태로 제시될 수 있다. 본원에 개시된 한 측면에서, 구성원의 주쇄 입체형태가 알려지는 것을 보장하도록 특정 루프 길이 및 중요 잔기가 선택된 리간드 및/또는 도메인의 라이브러리가 설계된다. 유리하게는, 이것은 상기 논의된 바와 같이 비-기능성일 가능성을 최소화하기 위해 자연에서 발견되는 면역글로불린 수퍼패밀리 분자의 실제 입체형태이다. 생식계열 V 유전자 세그먼트는 항체 또는 T 세포 수용체 라이브러리를 제조하기 위한 하나의 예시적인 기본적인 프레임워크로서 기능하고; 다른 서열도 유용하다. 변이는 적은 수의 기능적 구성원이 그의 기능에 영향을 주지 않는 변경된 주쇄 입체형태를 가질 수 있도록 낮은 빈도로 발생할 수 있다.
또한, 정규 구조 이론은 리간드에 의해 코딩되는 상이한 주쇄 입체형태의 수를 평가하고, 리간드 서열을 기초로 하여 주쇄 입체형태를 예측하고, 정규 구조에 영향을 주지 않는 다양화를 위한 잔기를 선택하기 위해 유용하다. 인간 Vκ 도메인에서, L1 루프는 4개의 정규 구조 중의 하나를 채용할 수 있고, L2 루프는 단일 정규 구조를 갖고, 90％의 인간 Vκ 도메인이 L3 루프에 대해 4 또는 5개의 정규 구조 중의 하나를 채용함이 알려져 있고 (Tomlinson et al. (1995), 상기 문헌); 따라서, Vκ 도메인 단독에서, 상이한 정규 구조가 조합되어 일정 범위의 상이한 주쇄 입체형태를 생성시킬 수 있다. Vλ 도메인이 L1, L2, 및 L3 루프에 대해 상이한 범위의 정규 구조를 코딩하고 Vκ 및 Vλ 도메인이 H1 및 H2 루프에 대해 몇몇 정규 구조를 코딩할 수 있는 임의의 VH 도메인과 페어링할 수 있음을 고려할 때, 상기 5개의 루프에 대해 관찰된 정규 구조 조합의 수는 매우 크다. 이것은 주쇄 입체형태의 다양성의 생성이 넓은 범위의 결합 특이성의 생산에 필수적일 수 있음을 시사한다. 그러나, 단일의 공지의 주쇄 입체형태를 기초로 한 항체 라이브러리를 제조함으로써, 예상과 달리, 실질적으로 모든 항원을 표적화하기 위한 충분한 다양성을 생성하기 위해 주쇄 입체형태의 다양성이 필요하지 않음이 밝혀졌다. 훨씬 더 놀라운 사실은, 단일 주쇄 입체형태가 컨센서스 (consensus) 구조일 필요가 없다는 것이다. 단일 천연 생성 입체형태는 전체 라이브러리에 대한 기초로서 사용될 수 있다. 따라서, 한 측면에서, 본원에 개시된 리간드는 단일의 공지된 주쇄 입체형태를 갖는다.
선택되는 단일 주쇄 입체형태는 한 측면에서 해당 면역글로불린 수퍼패밀리 종류의 분자 중에서 통상적인 것이다. 입체형태는 유의한 수의 천연 생성 분자가 그를 채용하는 것으로 관찰될 때 통상적인 것이다. 따라서, 본원에 개시된 한 측면에서, 면역글로불린 도메인의 각각의 결합 루프에 대한 상이한 주쇄 입체형태의 천연 생성은 별개로 고려되고, 이어서 상이한 루프에 대한 주쇄 입체형태의 목적하는 조합을 갖는 천연 생성 가변 도메인이 선택된다. 어느 것도 이용가능하지 않을 경우에는, 최근접 동등물이 선택될 수 있다. 상이한 루프에 대한 주쇄 입체형태의 목적하는 조합은 목적하는 주쇄 입체형태를 코딩하는 생식계열 유전자 세그먼트를 선택함으로써 생성하는 것이 바람직하다. 선택된 생식계열 유전자 세그먼트는 자연에서 빈번하게 발현되는 것이 보다 바람직하고, 모든 천연 생식계열 유전자 세그먼트 중에서 가장 빈번하게 발현되는 것이 가장 바람직하다.
리간드 또는 그의 라이브러리를 설계할 때, 각각의 항원 결합 루프에 대한 상이한 주쇄 입체형태의 발생률은 별개로 고려될 수 있다. H1, H2, L1, L2, 및 L3에 대해, 천연 생성 분자의 20％ 내지 100％의 항원 결합 루프에 의해 채용되는 제시된 입체형태가 선택된다. 일반적으로, 그의 관찰된 발생률은 35％ 이상 (즉, 35％ 내지 100％), 이상적으로는 50％ 이상 또는 심지어 65％ 이상이다. 큰 대다수의 H3 루프는 정규 구조를 갖지 않기 때문에, 정규 구조를 보이는 루프 중에서 통상적인 주쇄 입체형태를 선택하는 것이 바람직하다. 따라서, 각각의 루프에 대해, 천연 레퍼토리에서 가장 종종 관찰되는 입체형태가 선택된다. 인간 항체에서, 각각의 루프에 대한 가장 통상적인 정규 구조 (CS)는 다음과 같다: Vκ의 H1 - CS 1 (발현된 레퍼토리의 79％), H2 - CS 3 (46％), L1 - CS 2 (39％), Vκ의 L2 - CS 1 (100％), L3 - CS 1 (36％) (계산은 70:30의 κ:λ 비율을 가정한다, [Hood et al. (1967) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol., 48: 133]). 정규 구조를 갖는 H3 루프에 대해, 잔기 94 내지 잔기 101의 염-다리를 갖는 7개의 잔기의 CDR3 길이 (Kabat et al. (1991) Sequences of proteins of immunological interest, U.S. Department of Health and Human Services)가 가장 일반적인 것으로 보인다. EMBL 데이타 라이브러리에 상기 입체형태를 형성하기 위해 요구되는 H3 길이 및 중요 잔기를 갖는 적어도 16개의 인간 항체 서열이 존재하고, 단백질 데이타 은행에 항체 모델링을 위한 기초로서 사용될 수 있는 적어도 2개의 결정 구조 (2cgr 및 1tet)가 존재한다. 정규 구조의 상기 조합에서장 빈번하게 발현되는 생식계열 유전자 세그먼트는 VH 세그먼트 3-23 (DP-47), JH 세그먼트 JH4b, Vκ 세그먼트 O2/O12 (DPK9) 및 Jκ 세그먼트 Jκ1이다. VH 세그먼트 DP45 및 DP38도 적합하다. 따라서, 상기 세그먼트는 목적하는 단일 주쇄 입체형태를 갖는 라이브러리를 제작하기 위한 기초로서 조합되어 사용될 수 있다.
별법으로, 각각의 결합 루프 단독에 대한 상이한 주쇄 입체형태의 천연 생성을 기초로 한 단일 주쇄 입체형태를 선택하는 대신에, 주쇄 입체형태의 조합의 천연 생성이 단일 주쇄 입체형태의 선택을 위한 기초로서 사용된다. 항체의 경우에, 예를 들어, 임의의 2, 3, 4, 5 또는 6개의 모든 항원 결합 루프에 대한 정규 구조 조합의 천연 생성이 결정될 수 있다. 여기서, 선택된 입체형태는 천연 생성 항체에서 통상적인 것이 바람직하고, 천연 레퍼토리에서 가장 빈번하게 관찰되는 것이 가장 바람직하다. 따라서, 인간 항체에서, 예를 들어, 5개의 항원 결합 루프, 즉 H1, H2, L1, L2, 및 L3의 천연 조합이 고려될 때 정규 구조의 가장 빈번한 조합이 결정되고, 이어서 단일 주쇄 입체형태의 선택을 위한 기초로서 H3 루프에 대한 가장 통상적인 입체형태와 조합된다.
3.2. 도메인 항체의 제조
도메인 항체는 많은 방식으로 제조된다. 각각의 상기 방법에 대해, 공지의 핵산 서열의 제조 (예를 들어, 증폭, 돌연변이 유발 등) 및 조작 방법을 적용할 수 있다.
도메인 항체의 제조를 위한 하나의 방법은 목적하는 항원에 결합하는 것으로 알려진 클로닝된 항체의 중쇄 및 경쇄 유전자 서열의 VH 또는 VL 구역을 증폭하고 발현시키는 것이다. 즉, 공지의 도메인 항체 코딩 구역의 VH 또는 VL 도메인은 단일 도메인으로서 (또는 단일 도메인의 융합체로서) 증폭되고 발현된 후, CD28에 대한 결합에 대해 평가될 수 있다. VH 및 VL 도메인의 경계는 Kabat 등의 문헌 [Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5th ed. U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C.]에 제시되어 있다. 중쇄 및 경쇄 유전자의 VH 및 VL 도메인의 경계에 대한 정보는 CD28에 결합하는 것으로 알려진 항체를 코딩하는 클로닝된 중쇄 또는 경쇄 코딩 서열로부터 V 도메인을 증폭시키는 PCR 프라이머를 설계하기 위해 사용된다. 증폭된 V 도메인은 적합한 발현 벡터, 예를 들어, pHEN-1 (Hoogenboom et al. (1991) Nucleic Acids Res. 19: 4133-4137) 내로 삽입되고, 단독으로 또는 또다른 폴리펩티드 서열과의 융합체로서 발현된다.
VH 유전자는 3개의 유전자 세그먼트, 즉 VH, D 및 JH의 재조합에 의해 생산된다. 인간에서, 반수체 (haplotype)에 따라, 약 51개의 기능성 VH 세그먼트 (Cook and Tomlinson (1995) Immunol Today 16: 237), 25개의 기능성 D 세그먼트 (Corbett et al. (1997) J. Mol. Biol. 268: 69) 및 6개의 기능성 JH 세그먼트 (Ravetch et al. (1981) Cell 27: 583)가 존재한다. VH 세그먼트는 VH 도메인의 제1 및 제2 항원 결합 루프 (H1 및 H2)를 형성하는 폴리펩티드 사슬의 구역을 코딩하고, VH, D 및 JH 세그먼트는 조합되어 VH 도메인의 제3 항원 결합 루프 (H3)를 형성한다.
VL 유전자는 단지 2개의 유전자 세그먼트, 즉 VL 및 JL의 재조합에 의해 생산된다. 인간에서, 반수체에 따라, 약 40개의 기능성 Vκ 세그먼트 (Schaeble and Zachau (1993) Biol. Chem. Hoppe-Seyler 374: 1001), 31개의 기능성 Vλ 세그먼트 ([Williams et al. (1996) J. Mol. Biol. 264: 220]; [Kawasaki et al. (1997) Genome Res. 7: 250]), 5개의 기능성 Jκ 세그먼트 (Hieter et al. (1982) J. Biol. Chem. 257: 1516) 및 4개의 기능성 Jλ 세그먼트 (Vasicek and Leder (1990) J. Exp. Med. 172: 609)가 존재한다. VL 세그먼트는 VL 도메인의 제1 및 제2 항원 결합 루프 (L1 및 L2)를 형성하는 폴리펩티드 사슬의 구역을 코딩하고, VL 및 JL 세그먼트는 조합되어 VL 도메인의 제3 항원 결합 루프 (L3)를 형성한다. 상기 1차 레퍼토리로부터 선택된 항체는 적어도 중정도 친화도로 거의 모든 항원에 결합할 정도로 충분히 다양한 것으로 생각된다. 고친화도 항체는 점 돌연변이가 생성되고 개선된 결합을 기초로 하여 면역계에 의해 선택되는, 재배열된 유전자의 "친화도 증진"에 의해 생체 내에서 생산된다.
한 방법에서, VH 또는 VL 도메인의 레퍼토리, 한 측면에서 인간 VH 또는 VL 도메인은 예를 들어 파지 디스플레이, 목적하는 항원에 대한 패닝 (panning)에 의해 스크리닝된다. 박테리오파지 디스플레이 라이브러리 및 람다 파지 발현 라이브러리의 제작 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [McCafferty et al. (1990) Nature 348: 552]; [Kang et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88: 4363]; [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624]; [Lowman et al. (1991) Biochemistry 30: 10832]; [Burton et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 88: 10134]; [Hoogenboom et al. (1991) Nucleic Acids Res. 19: 4133]; [Chang et al. (1991) J. Immunol. 147: 3610]; [Breitling et al. (1991) Gene 104: 147]; [Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581]; [Barbas et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89: 4457]; [Hawkins and Winter (1992) J. Immunol., 22: 867]; [Marks et al. (1992) J. Biol. Chem., 267: 16007]; 및 [Lerner et al. (1992) Science, 258: 1313]에 개시되어 있다. Fab 파지 디스플레이 라이브러리는 예를 들어 U.S. 5,922,545에 개시되어 있다. scFv 파지 라이브러리는 예를 들어 문헌 [Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 85: 5879-5883]; [Chaudhary et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 87: 1066-1070]; [McCafferty et al. (1990) 상기 문헌]; [Clackson et al. (1991) 상기 문헌]; [Marks et al. (1991) 상기 문헌]; [Chiswell et al. (1992) Trends Biotech. 10: 80]; 및 [Marks et al. (1992) 상기 문헌]에 개시되어 있다. 박테리오파지 코트 단백질 상에 디스플레이되는 scFv 라이브러리의 다양한 실시태양이 문헌에 설명되어 있다. 또한, 파지 디스플레이 방법의 상세한 내용은 예를 들어 WO96/06213 및 WO92/01047 (메디칼 리서치 카운실 등) 및 WO97/08320 (모르포시스 (Morphosys), 상기 문헌)에 기재된 바와 같이 공지되어 있다.
VH 또는 VL 도메인의 레퍼토리는 면역글로불린 서열의 천연 생성 레퍼토리 또는 합성 레퍼토리일 수 있다. 천연 생성 레퍼토리는 예를 들어 1 이상의 개체로부터 수거된 면역글로불린-발현 세포로부터 제조된 것이다. 상기 레퍼토리는 "나이브"일 수 있다. 즉, 예를 들어 인간 태아 또는 신생 면역글로불린-발현 세포로부터 제조되거나, 또는 예를 들어 성인 인간 B 세포로부터 재배열, 즉 제조될 수 있다. 천연 레퍼토리는 예를 들어 문헌 [Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581] 및 [Vaughan et al. (1996) Nature Biotech. 14: 309]에 기재되어 있다. 필요한 경우, 천연 레퍼토리, 또는 그에 관련된 임의의 레퍼토리로부터 확인된, 표적 항원에 결합하는 클론은 돌연변이를 유발한 후, 개선된 결합 특징을 갖는 변이체를 생산하고 선택하기 위해서 추가로 스크리닝된다.
도메인 항체의 합성 레퍼토리는 다양성을 인공적으로 클로닝된 V 도메인 내로 도입함으로써 제조한다. 합성 레퍼토리는 예를 들어 문헌 [Hoogenboom & Winter (1992) J. Mol. Biol. 227: 381]; [Barbas et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89: 4457]; [Nissim et al. (1994) EMBO J. 13: 692]; [Griffiths et al. (1994) EMBO J. 13: 3245]; [DeKriuf et al. (1995) J. Mol. Biol. 248: 97]; 및 WO 99/20749에 기재되어 있다.
한 측면에서, 합성 가변 도메인 레퍼토리는 인공적으로 다양화된 생식계열 VH 또는 Vκ 서열을 기초로 하여 VH 또는 Vκ 배경에서 제조된다. 예를 들어, VH 도메인 레퍼토리는 클로닝된 생식계열 VH 유전자 세그먼트 V3-23/DP47 (Tomlinson et al. (1992) J. Mol. Biol. 227: 776) 및 JH4b를 기초로 할 수 있다. Vκ 도메인 레퍼토리는 예를 들어 생식계열 Vκ 유전자 세그먼트 O2/O12/DPK9 (Cox et al. (1994) Eur. J. Immunol. 24: 827) 및 Jκ1을 기초로 할 수 있다. 다양성은 예를 들어 PCR 돌연변이 유발에 의해 상기 또는 다른 유전자 세그먼트 내에 도입된다. 다양성은 예를 들어 오류 빈발 (error prone) PCR (Hawkins, et al. (1992) J. Mol. Biol. 226: 889) 또는 화학적 돌연변이 유발에 의해 무작위로 도입될 수 있다. 그러나, 상기 논의된 바와 같이, 한 실시태양에서, 다양성의 도입은 특정 잔기에 대해 표적화된다. 또다른 실시태양에서, 목적하는 잔기는 돌연변이원성 프라이머를 사용하여 모든 아미노산을 코딩하는 코돈 NNK (IUPAC 명명법 사용, 여기서 N = G, A, T 또는 C, 및 K = G 또는 T) 및 TAG 중지 코돈을 도입함으로써 표적화된다. 유사한 목적을 달성하는 다른 코돈, 예를 들어 NNN 코돈 (추가의 중지 코돈 TGA 및 TAA의 생성을 유발함), DVT 코돈 ((A/G/T) (A/G/C)T), DVC 코돈 ((A/G/T)(A/G/C)C), 및 DVY 코돈 ((A/G/T)(A/G/C)(C/T)도 유용하다. DVT 코돈은 천연 인간 항체의 항원 결합 부위에 대한 아미노산 잔기의 분포를 가장 근접하게 모방하는, 22％ 세린 및 11％ 티로신, 아스파라긴, 글라이신, 알라닌, 아스파르테이트, 트레오닌 및 시스테인을 코딩한다. 레퍼토리는 선택된 다의성 (degenerate) 코돈 또는 코돈들을 다양화되는 각각의 부위에 갖는 PCR 프라이머를 사용하여 제조된다. PCR 돌연변이 유발은 당업계에 공지되어 있다.
한 측면에서, 다양성은 미국 특허 6,696,245에서 사용되는 바와 같은 넘버링을 사용하여, CDR 1, 2 및 3 내의 다양성에 대응하는 부위 H30, H31, H33, H35, H50, H52, H52a, H53, H55, H56, H58, H95, H97, 및 H98에 NNK 코돈을 사용하여 인간 생식계열 VH 유전자 세그먼트 V3-23/DP47 (Tomlinson et al. (1992) J. Mol. Biol. 227: 7768) 및 JH4b의 서열 내로 도입된다.
다른 측면에서, 다양성은 또한 미국 특허 6,696,245에서 사용되는 바와 같은 넘버링을 사용하여, CDR 1, 2 및 3 내의 다양성에 대응하는 부위 H30, H31, H33, H35, H50, H52, H52a, H53, H55, H56, H58, H95, H97, H98, H99, H100, H100a, 및 H100b에, 예를 들어 NNK 코돈을 사용하여 인간 생식계열 VH 유전자 세그먼트 V3-23/DP47 및 JH4b의 서열 내로 도입된다.
다른 측면에서, 다양성은 미국 특허 6,696,245에서 사용되는 바와 같은 넘버링을 사용하여, CDR 1, 2 및 3 내의 다양성에 대응하는 부위 L30, L31, L32, L34, L50, L53, L91, L92, L93, L94, 및 L96에 예를 들어 NNK 코돈을 사용하여 인간 생식계열 Vκ 유전자 세그먼트 O2/O12/DPK9 및 Jκ1의 서열 내로 도입된다.
다양화된 레퍼토리는 당업계에 공지되고, 예를 들어 WO 99/20749에 기재된 바와 같이 파지 디스플레이 벡터 내로 클로닝된다. 일반적으로, 본원에 제시된 조성물 및 방법을 위해 요구되는 핵산 분자 및 벡터 구성체는 당업계에서 이용가능하고, 표준 실험실 취급설명서, 예를 들어 문헌 [Sambrook et al. (1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, USA] 및 후속 개정판에 제시된 바와 같이 제조 및 조작된다.
본원에 기재된 핵산의 조작은 일반적으로 재조합 벡터 내에서 수행된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "벡터"는 이종성 DNA를 그의 발현 및/또는 복제를 위해 세포 내로 도입하기 위해 사용되는 별개의 요소를 의미한다. 상기 벡터를 선택하거나 제조하고, 이를 사용하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 세균 플라스미드, 박테리오파지, 인공 염색체 및 에피좀 벡터를 포함하는 많은 벡터가 공개적으로 이용가능하다. 상기 벡터는 간단한 클로닝 및 돌연변이 유발을 위해 사용될 수 있고; 별법으로, 본원의 레퍼토리 (또는 프리 (pre)-레퍼토리) 구성원을 운반하는 벡터처럼, 유전자 발현 벡터가 사용된다. 본원에 기재된 유용한 벡터는 목적하는 크기, 일반적으로 0.25 킬로베이스 (kb) 내지 40 kb 길이의 폴리펩티드 코딩 서열을 수용하도록 선택된다. 적합한 숙주 세포는 시험관내 클로닝 조작 후에 벡터로 형질전환된다. 각각의 벡터는 일반적으로 클로닝 (또는 "폴리링커") 부위, 복제 기점 및 적어도 하나의 선택가능한 마커 유전자를 포함하는 다양한 기능성 성분을 함유한다. 제시된 벡터가 발현 벡터일 경우, 벡터는 각각 본원에 제시된 바와 같은 폴리펩티드 레퍼토리 구성원을 코딩하는 유전자에 작동가능하게 연결되도록 클로닝 부위 부근에 위치하는 다음 중 하나 이상을 더 포함한다: 인핸서 요소, 프로모터, 전사 종결 및 신호 서열.
클로닝 벡터와 발현 벡터는 둘 모두 일반적으로 벡터가 하나 이상의 선택된 숙주 세포 내에서 복제할 수 있도록 하는 핵산 서열을 함유한다. 일반적으로, 클로닝 벡터에서, 상기 서열은 벡터가 숙주 염색체 DNA와 무관하게 복제할 수 있도록 하는 것이고 복제 기점 또는 자가 복제 서열을 포함한다. 상기 서열은 다양한 세균, 효모 및 바이러스에 대해 잘 알려져 있다. 플라스미드 pBR322의 복제 기점은 대부분의 그람-음성 세균에 적합하고, 2 미크론 플라스미드 기점은 효모에 적합하고, 다양한 바이러스 기점 (예를 들어, SV 40, 아데노바이러스)은 포유동물 세포의 클로닝 벡터에 유용하다. 일반적으로, 복제 기점은 고수준의 DNA를 복제할 수 있는 포유동물 세포, 예를 들어 COS 세포에서 사용되지 않을 경우 포유동물 발현 벡터에 필요하지 않다.
유리하게는, 클로닝 또는 발현 벡터는 또한 선택가능한 마커로도 언급되는 선택 유전자를 함유한다. 상기 유전자는 선택 배양 배지에서 성장하는 형질전환된 숙주 세포의 생존 또는 성장에 필요한 단백질을 코딩한다. 따라서, 선택 유전자를 함유하는 벡터로 형질전환되지 않은 숙주 세포는 배양 배지에서 생존하지 못한다. 일반적인 선택 유전자는 항생제 및 다른 독소, 예를 들어 암피실린, 네오마이신, 메토트렉세이트 또는 테트라사이클린에 대한 내성을 부여하거나, 영양요구성 (auxotrophic) 결핍을 보완하거나, 또는 성장 배지에서 이용가능하지 않은 중요한 영양분을 공급하는 단백질을 코딩한다.
본원에서 벡터의 복제는 이. 콜라이 (E. coli)에서 가장 편리하게 수행되기 때문에, 이. 콜라이-선택가능 마커, 예를 들어 항생제 암피실린에 대한 내성을 부여하는 β-락타마제 유전자가 유용하다. 이것은 이. 콜라이 플라스미드, 예를 들어 pBR322 또는 pUC 플라스미드, 예를 들어 pUC18 또는 pUC19로부터 얻을 수 있다. 그러나, 다른 플라스미드 미생물 조합도 합리적으로 대체될 수 있다.
발현 벡터는 대체로 숙주 유기체에 의해 인식되고 관심있는 코딩 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터를 함유한다. 상기 프로모터는 유도가능하거나 또는 구성적일 수 있다. 용어 "작동가능하게 연결된"은 설명되는 성분이 그의 의도하는 방식으로 기능할 수 있도록 하는 관계로 존재하는 병렬 배치를 의미한다. 코딩 서열에 "작동가능하게 연결된" 제어 서열은 코딩 서열의 발현이 제어 서열에 적합한 조건 하에 달성되는 방식으로 라이게이션된다.
원핵 숙주에 사용하기 적합한 프로모터는 예를 들어 β-락타마제 및 락토스 프로모터 시스템, 알칼리성 포스파타제, 트립토판 (trp) 프로모터 시스템 및 하이브리드 프로모터, 예를 들어 tac 프로모터를 포함한다. 또한, 세균 시스템은 일반적으로 코딩 서열에 작동가능하게 연결된 샤인-달가노 (Shine-Dalgarno) 서열을 함유할 것이다.
본원에 기재된 라이브러리 또는 레퍼토리에서, 벡터는 폴리펩티드 라이브러리 구성원에 대응하는 뉴클레오티드 서열의 발현을 가능하게 하는 발현 벡터일 수 있다. 따라서, 선택은 폴리펩티드 라이브러리 구성원을 발현하는 단일 클론의 별개의 증식 및 발현에 의해 또는 임의의 선택 디스플레이 시스템에 의해 수행된다. 상기한 바와 같이, 한 선택 디스플레이 시스템은 박테리오파지 디스플레이를 사용한다. 따라서, 파지 또는 파지미드 벡터를 사용할 수 있다. 벡터는 이. 콜라이 복제 기점 (이중 가닥 복제를 위해) 및 또한 파지 복제 기점 (단일 가닥 DNA의 생산을 위해)을 갖는 파지미드 벡터일 수 있다. 상기 벡터의 조작 및 발현은 당업계에 공지되어 있다 ([Hoogenboom and Winter (1992) 상기 문헌]; [Nissim et al. (1994) 상기 문헌]). 간단히 설명하면, 벡터는 β-락타마제 또는 파지미드에 선택성을 부여하는 다른 선택가능한 마커 유전자, 및 pelB 리더 (leader) 서열 (발현된 폴리펩티드를 원형질막 주위 공간으로 유도하는), 다중 클로닝 부위 (라이브러리 구성원의 뉴클레오티드 버전의 클로닝을 위한), 임의로, 하나 이상의 펩티드 태그 (검출을 위한), 임의로, 하나 이상의 TAG 중지 코돈 및 파지 단백질 pIII으로 구성되는 (N 말단에서 C 말단으로) 발현 카세트의 상류의 lac 프로모터를 함유한다. 한 실시태양에서, 벡터는 pelB 리더 서열이 아니라, 융합 폴리펩티드를 이. 콜라이에서 원형질막 주위 공간으로 또는 진핵 세포 시스템에서 배지로 분비하는 것을 유도하는 작용을 하는 진핵 GAS1 리더 서열을 코딩한다. 이. 콜라이의 다양한 서프레서 (suppressor) 및 비-서프레서 균주를 사용하고 글루코스, 이소-프로필 티오-β-D-갈락토시드 (IPTG) 또는 헬퍼 파지, 예를 들어 VCS M13을 첨가하여, 벡터는 발현하지 않으면서 플라스미드로서 복제되거나, 다량의 폴리펩티드 라이브러리 구성원만을 생산하거나, 또는 그 일부가 그들의 표면 상에 적어도 하나의 카피의 폴리펩티드-pIII 융합체를 함유하는 파지를 생산할 수 있다.
벡터의 예는 pIII 융합 단백질의 생산이 LacZ 프로모터에 의해 제어되고, 글루코스의 존재 하에 억제되고 IPTG로 유도되는 pHEN1 파지미드 벡터 ([Hoogenboom et al. (1991) Nucl. Acids Res. 19: 4133-4137]; 서열은 예를 들어 WO 03/031611에서 서열 7로서 이용가능함)이다. 이. 콜라이의 서프레서 균주, 예를 들어, TG1에서 성장할 때, 유전자 III 융합 단백질은 생산되어 파지 내로 패키징되는 반면, 비-서프레서 균주, 예를 들어, HB2151에서 성장하면 가용형 융합 단백질이 세균 원형질막 주위 및 배양 배지 내로 분비될 수 있다. 유전자 III의 발현은 추후 헬퍼 파지의 감염을 억제하기 때문에, 파지미드 벡터를 보유하는 세균은 파지 구제를 위한 VCSM13 헬퍼 파지의 감염 전에 글루코스의 존재 하에 증식된다.
본원에 기재된 바와 같은 벡터의 제작에서는 통상적인 라이게이션 기술을 이용한다. 단리된 벡터 또는 DNA 단편은 절단되고, 테일러링 (tailoring)되고, 요구되는 벡터를 생성하기 위해 필요한 형태로 재라이게이션된다. 필요한 경우, 정확한 서열이 제작된 벡터에 존재하는지 확인하기 위한 서열 분석을 표준 방법을 사용하여 수행한다. 발현 벡터를 제작하고, 시험관내 전사체를 제조하고, DNA를 숙주 세포 내로 도입하고, 발현 및 기능을 평가하기 위한 분석을 수행하기 적합한 방법은 당업자에게 알려져 있다. 샘플 내의 유전자 서열의 존재는 통상적인 방법, 예를 들어 DNA, RNA 또는 단백질의 서던 (Southern) 또는 노던 (Northern) 분석, 웨스턴 블로팅, 도트 (dot) 블로팅, 계내 혼성화, 면역세포화학 또는 핵산 또는 단백질 분자의 서열 분석에 의해 검출되거나 또는 그의 증폭 및/또는 발현이 정량된다. 당업자는 필요한 경우 상기 방법을 변형할 수 있는 방법을 쉽게 알 것이다.
3.3. 항원 결합에 대한 도메인 항체의 스크리닝
파지 표면 상에 도메인 항체의 레퍼토리를 발현한 후에, 선택은 파지 레퍼토리를 고정된 표적 항원과 접촉시키고, 비결합된 파지를 제거하기 위해 세척하고, 결합된 파지를 증식시킴으로써 수행하고, 이 전체 과정은 종종 "패닝"으로 언급된다. 이 과정은 도메인 항체 및 디스플레이 라이브러리 상에 발현될 수 있는 다른 항체 단편, 예를 들어, scFv, Fab 등의 스크리닝에 적용할 수 있다. 별법으로, 파지는 폴딩된 구성원에만 결합된 고정된 포괄적인 리간드 (예를 들어, 단백질 A 또는 단백질 L)에 대해 패닝함으로써 적합하게 폴딩된 구성원 변이체의 발현에 대해 예비선택된다. 이것은 비-기능적 구성원의 비율을 감소시켜 표적 항원에 결합할 가능성이 있는 구성원의 비율을 증가시키는 잇점을 갖는다. 포괄적인 리간드를 사용한 예비선택은 예를 들어 WO 99/20749에 개시되어 있다. 파지 항체 라이브러리의 스크리닝은 일반적으로 예를 들어 문헌 [Harrison et al. (1996) Meth. Enzymol. 267: 83-109]에 기재되어 있다.
스크리닝은 일반적으로 고체 지지체, 예를 들어, 플라스틱 튜브 또는 웰 상에, 또는 크로마토그래피 매트릭스, 예를 들어 세파로스™ (파마시아 (Pharmacia)) 상에 고정된 정제된 항원을 사용하여 수행된다. 스크리닝 또는 선택은 또한 복합 항원, 예를 들어 세포의 표면에 대해 수행될 수 있다 ([Marks et al. (1993) BioTechnology 11: 1145]; [de Kruif et al. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92: 3938]). 또다른 대체 방법은 용액에서 비오티닐화 항원의 결합, 이어서 스트렙타비딘-코팅된 비드 상의 포획에 의한 선택을 포함한다.
한 측면에서, 패닝은 항원 (포괄적인 또는 특이적인)을 튜브 또는 플레이트 내의 웰, 예를 들어, 넝크 (Nunc) MAXISORP™ 면역시험관 (immunotube) 8 웰 스트립 (strip)에 고정시킴으로써 수행한다. 웰을 150 ㎕의 항원 (PBS 중의 100 ㎍/ml)으로 코팅하고, 철야 인큐베이팅하였다. 이어서, 웰을 PBS로 3회 세척하고, 400 ㎕ PBS-2％ 탈지유 (2％ MPBS)로 37℃에서 2 hr 동안 차단하였다. 웰을 PBS로 3회 세정하고, 파지를 2％ MPBS에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 인큐베이팅하고, 비결합 파지를 함유하는 액체를 제거하였다. 웰을 PBS-0.1％ Tween 20으로 10회, 이어서 PBS로 10회 세정하여 세제를 제거하였다. 200 ㎕의 새로 제조된 100 mM 트리에틸아민을 첨가하고, 잘 혼합하고, 10 min 동안 실온에서 인큐베이팅하여 결합된 파지를 용출시켰다. 용출된 파지를 100 ㎕의 1 M Tris-HCl (pH 7.4)이 존재하는 튜브에 이송하고, 트리에틸아민을 중화하기 위해 볼텍싱하였다. 대수증식기의 이. 콜라이 숙주 세포 (예를 들어, TG1)를 예를 들어 30 min 동안 37℃에서 인큐베이팅함으로써 150 ml의 용출된 파지로 감염시켰다. 감염된 세포를 원심분리하고, 신선 배지에 재현탁시키고, 상부 아가로스에 플레이팅하였다. 파지 플라크 (plaque)는 분석을 위해 또는 추가 라운드의 선택을 위해 증식시키기 위해 숙주 세포의 신선 배양액 내로 용출시키거나 선발하였다. 선택된 파지의 순수한 집단을 보장하기 위해 필요한 경우 1회 이상의 라운드의 플라크 정제를 수행한다. 다른 스크리닝 방법은 문헌 [Harrison et al. (1996) 상기 문헌]에 기재되어 있다.
목적하는 표적에 결합하는 도메인 항체를 발현하는 파지의 확인 후에, 파지미드 벡터, 예를 들어 pHEN1이 사용된 경우, 가변 도메인 융합 단백질은 가용형 유전자 III 융합 단백질의 분비를 허용하는 세균의 비-서프레서 균주, 예를 들어, HB2151을 감염시킴으로써 가용형 형태로 쉽게 생산된다. GAS1 분비 신호 펩티드가 벡터에 의해 코딩되는 경우, 융합 폴리펩티드는 진핵 (예를 들어, 효모 또는 포유동물) 또는 원핵 (예를 들어, 이. 콜라이) 세포에 의해 분비될 수 있다. 별법으로, V 도메인 서열은 당업계에 공지된 방법에 따라 가용형 단백질을 생산하기 위해 적절한 발현 벡터 내로 서브클로닝될 수 있다.
3.4. 도메인 항체의 정제 및 농축
세균의 원형질막 주위 공간 또는 배지 내로 분비된 도메인 항체는 공지의 방법에 따라 수거하고 정제한다 (Harrison et al. (1996) 상기 문헌). 문헌 [Skerra & Pluckthun (1988) Science 240: 1038] 및 [Breitling et al. (1991) Gene 104: 147]에 원형질막 주위로부터 도메인 항체의 수거가 설명되어 있고, 문헌 [Better et al. (1988) Science 240: 1041]은 배양 상등액으로부터의 수거를 설명하고 있다. 일부 도메인 항체에 대해, 정제는 또한 포괄적인 리간드, 예를 들어 단백질 A 또는 단백질 L에 결합시킴으로써 달성할 수 있다. 별법으로, 가변 도메인은 친화도 크로마토그래피에 의한 정제를 용이하게 하는 펩티드 태그, 예를 들어, Myc, HA 또는 6X-His 태그 (서열 644)와 함께 발현될 수 있다.
필요한 경우, 도메인 항체는 예를 들어 한외여과, 정용여과 (diafiltration) 및 접선 유동 (tangential flow) 여과를 포함하여 당업계에 공지된 임의의 몇 가지 방법에 의해 농축된다. 한외여과 과정은 크기 및 형태를 기초로 하여 분자 종을 분리하기 위해 반투과성 막 및 압력을 이용한다. 압력은 기체 압력 또는 원심분리에 의해 제공된다. 시판되는 한외여과 제품은 예를 들어 밀리포어 (Millipore, 미국 매사추세츠주 베드포드; 그 예는 센트리콘 (Centricon)™ 및 마이크로콘 (Microcon)™ 농축기) 및 비바사이언스 (Vivascience, 독일 하노버; 그 예는 비바스핀 (Vivaspin)™ 농축기를 포함한다)로부터 널리 입수할 수 있다. 표적 폴리펩티드보다 작은 분자량 컷오프 (cutoff)의 선택에 의해 (대체로 표적 폴리펩티드 분자량의 1/3 내지 1/6이지만, 10 kD의 작은 차이도 성공적으로 사용될 수 있다), 폴리펩티드는 용매 및 보다 작은 용질이 멤브레인을 통과할 때 보유된다. 따라서, 약 5 kD의 분자량 컷오프가 본원에 기재된 도메인 항체의 농축에 유용하다.
한외여과 멤브레인을 "세척" 공정에 이용하는 정용여과가 사용되고, 여기서 폴리펩티드 제제 내의 염 또는 버퍼를 제거하거나 교환하는 것이 바람직하다. 폴리펩티드는 용매 및 작은 용질의 멤브레인 통과에 의해 농축되고, 남아있는 염 또는 버퍼는 보유되는 폴리펩티드를 새로운 버퍼 또는 염 용액 또는 물로 희석하고, 필요한 경우 연속적인 한외여과에 의해 제거된다. 연속 정용여과에서, 새로운 버퍼는 여액이 멤브레인을 통과하는 것과 동일한 속도로 첨가된다. 정용여과 부피는 정용여과 개시 전의 폴리펩티드 용액의 부피이다 - 연속 정용여과를 사용하여, 새로운 버퍼로 6개의 정용여과 부피를 통해 세척함으로써 99.5％ 초과의 완전 투과성 용질을 제거할 수 있다. 별법으로, 이 과정은 불연속 방식으로 수행할 수 있고, 여기서 염 또는 버퍼를 제거하거나 교환하고 궁극적으로 폴리펩티드를 농축하기 위해 샘플을 반복하여 희석한 후, 그의 원래의 부피로 다시 여과한다. 정용여과 장치 및 상세한 그의 사용 방법은 예를 들어 폴 라이프 사이언시즈 (Pall Life Sciences, 미국 미시건주 앤 아버) 및 자르토리우스 아게/비바사이언스 (Sartorius AG/Vivascience, 독일 하노버)로부터 이용가능하다.
접선 유동 여과 (TFF) ("십자류 (cross-flow) 여과"로도 공지됨)도 한외여과 멤브레인을 이용한다. 표적 폴리펩티드를 함유하는 유체를 멤브레인의 표면을 따라 접선으로 펌핑한다. 압력에 의해 유체의 일부가 멤브레인을 통과하는 반면, 표적 폴리펩티드는 필터 상에 보유된다. 그러나, 표준 한외여과와 달리, 보유된 분자는 멤브레인의 표면 상에 축적되지 않고, 접선 유동에 의해 이동한다. 필터를 통과하지 않은 용액 (표적 폴리펩티드를 함유하는)은 목적하는 정도의 농도에 도달하도록 멤브렘인을 가로질러 반복적으로 순환될 수 있다. TFF 장치 및 상세한 그의 사용 방법은 예를 들어 밀리포어 (예를 들어, ProFlux M12™ Benchtop TFF 시스템 및 Pellicon™ 시스템), 폴 라이프 사이언시즈 (예를 들어, Minim™ 접선 유동 여과 시스템)로부터 이용가능하다.
단백질 농도는 당업계에 잘 공지된 많은 방식으로 측정된다. 이들은 예를 들어, 아미노산 분석, 280 nm에서의 흡광도, "브래드포드 (Bradford)" 및 "로우리 (Lowry)" 방법, 및 SDS-PAGE를 포함한다. 가장 정확한 방법은 총 가수분해 후에 HPLC에 의한 아미노산 분석을 수행하고, 이어서 농도를 결정하고, 공지 서열의 도메인 항체와 비교하는 것이다. 상기 방법이 가장 정확하지만, 비용과 시간이 많이 소요된다. 280 nm에서의 UV 흡광도 측정에 의한 단백질 결정이 보다 빠르고 비용이 훨씬 덜 소요되지만, 비교적 정확하고 아미노산 분석에 대한 절충안이다. 280 nm에서의 흡광도를 사용하여 본원에 기재된 실시예에서 보고된 단백질 농도를 결정하였다.
"브래드포드" 및 "로우리" 단백질 분석 ([Bradford (1976) Anal. Biochem. 72: 248-254]; [Lowry et al. (1951) J. Biol. Chem. 193: 265-275])은 가장 자주 소 혈청 알부민 (BSA)을 기초로 한 표준 곡선에 샘플 단백질 농도를 비교한다. 상기 방법은 정확도가 떨어지고, 도메인 항체의 농도를 과소평가하는 경향이 있다. 그러나, 그 정확도는 VH 또는 Vκ 단일 도메인 폴리펩티드를 표준물질로 사용함으로써 개선될 수 있다.
사용될 수 있는 추가의 단백질 분석 방법은 미국 특허 4,839,295 (본원에 참고로 포함됨)에 기재되고 피어스 바이오테크놀로지 (Pierce Biotechnology, 미국 일리노이주 록포드))에서 "BCA Protein Assay" (예를 들어, 피어스 카탈로그 번호 23227)로서 시판하고 있는 비신코닌산 분석이다.
SDS-PAGE 방법에서는 공지된 농도의 표준물질, 예를 들어, 공지의 양의 도메인 항체와 비교한 겔 전기영동 및 쿠마시 블루 (Coomassie Blue) 염색을 이용한다. 정량은 육안으로 또는 밀도계에 의해 수행될 수 있다.
본원에 기재된 도메인 항체는 높은 농도 (예를 들어, 수용액 (예를 들어, PBS) 내에서 적어도 4.8 mg (~400 μM), 한 측면에서, 적어도 약 5 mg/ml (~417 μM), 10 mg/ml (~833 μM), 20 mg/ml (~1.7 mM), 25 mg/ml (~2.1 mM), 30 mg/ml (~2.5 mM), 35 mg/ml (~2.9 mM), 40 mg/ml (~3.3 mM), 45 mg/ml (~3.75 mM), 50 mg/ml (~4.2 mM), 55 mg/ml (~4.6 mM), 60 mg/ml (~5.0 mM), 65 mg/ml (~5.4 mM), 70 mg/ml (~5.8 mM), 75 mg/ml (~6.3 mM), 100 mg/ml (~8.33 mM), 150 mg/ml (~12.5 mM), 200 mg/ml (~16.7 mM), 240 mg/ml (~20 mM) 이상)의 용해도를 갖는다. 높은 용해도를 촉진하는 하나의 구조적인 특징은 비교적 작은 크기의 도메인 항체이다. 통상적인 4개 사슬의 전장 항체, 예를 들어, IgG의 크기는 약 150 kD이다. 이와 달리, 4개의 프레임워크 (FW) 구역 및 3개의 CDR을 포함하는 일반적인 구조를 갖는 도메인 항체의 크기는 약 12 kD, 또는 통상적인 항체 크기의 1/10 미만이다. 유사하게, 도메인 항체는 대략 scFv 분자 크기 (~26 kD)의 1/2, 및 대략 Fab 분자 크기 (~60 kD)의 1/5이다. 본원에 개시된 도메인 항체-함유 구조의 크기는 100 kD 이하, 예를 들어 약 90 kD 이하, 80 kD 이하, 70 kD 이하, 60 kD 이하, 50 kD 이하, 40 kD 이하, 30 kD 이하, 20 kD 이하, 약 12 kD 이하, 또는 도메인 항체 단독일 수 있다.
도메인 항체의 용해도는 주로 아미노산 측쇄와 주위 용매의 상호작용에 의해 결정된다. 소수성 측쇄는 폴리펩티드가 폴딩하면서 폴리펩티드의 용매-상호작용 표면으로부터 멀리 내부에 위치하는 경향이 있다. 이와 반대로, 친수성 잔기는 폴리펩티드의 용매-상호작용 표면에 위치하는 경향이 있다. 일반적으로, 분자가 폴딩하여 보다 많은 친수성 잔기를 수성 환경에 노출시키도록 하는 1차 서열을 갖는 폴리펩티드는 폴딩하여 보다 적은 친수성 잔기를 표면에 노출시키는 것보다 더 가용성이다. 따라서, 소수성 및 친수성 잔기의 배열 및 수는 중요한 용해도 결정인자이다. 폴리펩티드 용해도를 결정하는 다른 파라미터는 용매 pH, 온도, 및 이온 강도를 포함한다. 통상적인 실행시에, 폴리펩티드의 용해도는 글리세롤 (예를 들어, ~10％ v/v)을 용액에 첨가함으로써 유지되거나 향상될 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 특이적인 아미노산 잔기가, 일반적으로 인간 VH 도메인보다 더 가용성인 카멜리드 종의 VH 도메인에서 상이한 인간 VH 도메인의 보존된 잔기에서 확인되었다. 상기 잔기는 예를 들어, Gly 44 (카멜리드에서의 Glu), Leu 45 (카멜리드에서의 Arg) 및 Trp 47 (카멜리드에서의 Gly)을 포함한다. 또한, VH의 아미노산 잔기 103도 용해도에 관련되고, Trp의 Arg로의 돌연변이는 VH 용해도를 증가시키기 쉽다.
본원에 기재된 일부 측면에서, 도메인 항체는 DP47 생식계열 VH 유전자 세그먼트 또는 DPK9 생식계열 Vκ 유전자 세그먼트를 기초로 한다. 따라서, 상기 생식계열 유전자 세그먼트는 특히 본원에 기재된 선택된 구조적 위치에서 다양화될 때, 가용성이 높은 특이적인 결합 도메인 항체를 생성할 수 있다. 특히, 한 측면에서 다양화되지 않은 4개의 프레임워크 구역은 생성되는 단백질의 높은 용해도에 기여할 수 있다.
공지의 높은 용해도를 갖는 것과 ％ 서열 동일성을 공유하는 도메인 항체도 가용성이 높은 경향을 보일 것으로 예상된다. 따라서, 제시된 도메인 항체가 본원에서 언급되는 높은 용해도를 갖는다는 것을 예측하거나 인식하기 위한 한 수단으로서, 도메인 항체의 서열을 공지의 용해도를 갖는 하나 이상의 도메인 항체와 비교할 수 있다. 따라서, 높은 결합 친화도를 갖지만 용해도가 알려지지 않은 도메인 항체가 확인될 때, 그의 아미노산 서열을 높은 용해도를 갖는 것으로 알려진 하나 이상의 (한 측면에서, 하나 초과의) 도메인 항체 (예를 들어, 본원에 개시된 dAb 서열)와 비교함으로써 그의 용해도를 예측할 수 있다. 절대적인 예측 변수는 아니지만, 알려진 고용해성 서열에 대한 높은 정도의 유사성, 예를 들어, 90-95％ 이상의 유사성이 존재하는 경우, 특히 친수성 아미노산 잔기, 또는 용매 계면에 노출되기 쉬운 잔기에 대해 높은 정도의 유사성이 존재하는 경우, 새로 확인된 결합 폴리펩티드는 알려진 고용해성 서열과 유사한 용해도를 가질 가능성이 더 크다.
또한, 용해도가 알려진 폴리펩티드에 비교하여 폴리펩티드 서열의 용해도를 예측하기 위해 분자 모델링 소프트웨어를 사용할 수 있다. 예를 들어, 용매 노출된 표면에서의 소수성 잔기의 치환 또는 부가는 그 위치에서 보다 낮은 소수성 또는 심지어 친수성 잔기를 갖는 용해도가 알려진 분자에 비해 폴리펩티드의 상대적인 용해도를 감소시킬 것으로 예상된다. 유사하게, 상기 위치에서의 보다 친수성인 잔기의 치환 또는 부가는 상대적인 용해도를 증가시킬 것으로 예상된다. 즉, 용해도가 알려진 도메인 항체 구조에 비해 분자의 표면에 위치한 친수성 또는 소수성 잔기의 순 수효 (또는 표면-노출된 잔기의 전체 소수성 또는 친수성 특성)는 도메인 항체의 상대적인 용해도를 예측할 수 있다.
별법으로, 또는 상기 예측과 함께, 폴리펩티드를 단순히 농축함으로써 도메인 항체의 용해도의 한계를 결정할 수 있다.
3.5. 친화도 결정
본원에 기재된 단리된 도메인 항체-함유 폴리펩티드는 한 측면에서 친화도 (해리 상수, Kd = Koff/Kon)가 적어도 약 500 nM 이하, 한 측면에서, 적어도 약 400 nM - 50 pM, 300 nM - 50 pM, 200 nM - 50 pM, 추가의 측면에서, 적어도 100 nM - 50 pM, 75 nM - 50 pM, 50 nM - 50 pM, 25 nM - 50 pM, 10 nM - 50 pM, 5 nM - 50 pM, 1 nM - 50 pM, 950 pM - 50 pM, 900 pM - 50 pM, 850 pM - 50 pM, 800 pM - 50 pM, 750 pM - 50 pM, 700 pM - 50 pM, 650 pM - 50 pM, 600 pM - 50 pM, 550 pM - 50 pM, 500 pM - 50 pM, 450 pM - 50 pM, 400 pM - 50 pM, 350 pM - 50 pM, 300 pM - 50 pM, 250 pM - 50 pM, 200 pM - 50 pM, 150 pM - 50 pM, 100 pM - 50 pM, 90 pM - 50 pM, 80 pM - 50 pM, 70 pM - 50 pM, 60 pM - 50 pM이거나, 또는 심지어 50 pM로 매우 낮다.
또다른 실시태양에서, 도메인 항체는 CD28의 CD80에 대한 결합을 1 pM 내지 1.5 μM의 IC50으로 억제한다 (CD28의 CD80에 대한 결합의 억제에 대한 IC50). IC50은 1 pM 내지 1 μM, 1 pM 내지 900 nM, 1 pM 내지 800 nM, 1 pM 내지 700 nM, 1 pM 내지 600 nM, 1 pM 내지 500 nM, 1 pM 내지 400 nM, 1 pM 내지 300 nM, 1 pM 내지 200 nM, 1 pM 내지 100 nM, 1 pM 내지 50 nM, 1 pM 내지 10 nM, 1 pM 내지 1 nM, 1 pM 내지 500 pM, 1 pM 내지 100 pM, 1 pM 내지 50 pM, 1 pM 내지 10 pM, 또는 1 pM 내지 5 pM일 수 있다. 추가의 허용되는 범위는 예를 들어 50 pM 내지 1 μM, 100 pM 내지 500 nM, 125 pM 내지 250 nM, 150 pM 내지 200 nM, 150 pM 내지 100 nM, 및 200 pM 내지 50 nM을 포함한다.
또다른 실시태양에서, 도메인 항체는 CD28의 CD86에 대한 결합을 1 pM 내지 1.5 μM의 IC50으로 억제한다 (CD28의 CD86에 대한 결합의 억제에 대한 IC50). IC50은 1 pM 내지 1 μM, 1 pM 내지 900 nM, 1 pM 내지 800 nM, 1 pM 내지 700 nM, 1 pM 내지 600 nM, 1 pM 내지 500 nM, 1 pM 내지 400 nM, 1 pM 내지 300 nM, 1 pM 내지 200 nM, 1 pM 내지 100 nM, 1 pM 내지 50 nM, 1 pM 내지 10 nM, 1 pM 내지 1 nM, 1 pM 내지 500 pM, 1 pM 내지 100 pM, 1 pM 내지 50 pM, 1 pM 내지 10 pM, 또는 1 pM 내지 5 pM일 수 있다. 추가의 허용되는 범위는 예를 들어 50 pM 내지 1 μM, 100 pM 내지 500 nM, 125 pM 내지 250 nM, 150 pM 내지 200 nM, 150 pM 내지 100 nM, 및 200 pM 내지 50 nM을 포함한다.
도메인 항체의 항원-결합 친화도는 BIAcore 시스템 (파마시아 바이오센서 (Pharmacia Biosensor, 미국 뉴저지주 피스카타웨이)을 사용하여 표면 플라스몬 공명 (SPR)에 의해 편리하게 측정될 수 있다. 이 방법에서, 항원은 알려진 농도에서 BIAcore 칩에 커플링되고, 가변 도메인 폴리펩티드가 도입된다. 가변 도메인 폴리펩티드와 고정된 항원 사이의 특이적 결합은 칩 매트릭스 상의 단백질 농도의 증가 및 SPR 신호의 변화를 야기한다. SPR 신호의 변화는 공명 단위 (RU)로 기록되고, 센서그램 (sensorgram)의 Y축을 따라 시간에 대해 제시된다. 기준선 신호는 칩 상을 통과하는 용매 (예를 들어, PBS) 단독을 사용하여 구한다. 기준선 신호와 도메인 항체 주사 종료 후의 신호 사이의 순 차이는 제시된 샘플의 결합 값을 나타낸다. 오프율 (off rate) (Koff), 온율 (on rate) (Kon) 및 해리율 (Kd) 상수를 결정하기 위해서, BIAcore 운동학 평가 소프트웨어 (예를 들어, 버전 2.1)를 사용한다.
따라서, SPR은 1가 항체 제제에 의해 유발되는 CD28의 CD80 또는 CD86에 대한 결합의 배제 또는 억제를 측정함으로써 도메인 항체 제제에 의한 CD80 또는 CD86에 대한 CD28 결합의 길항작용을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. SPR은 또한 본원에 기재된 항체 제제 내의 Fc 구역을 통해 발생하는 이량체화, 또는 한 측면에서 이량체화의 결핍을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다.
고친화도는 항원의 표면과 및 항체 또는 항체 단편의 CDR 사이의 상보성에 따라 결정된다. 상보성은 표적의 일부와 CDR 사이의 가능한 분자 상호작용의 종류 및 강도, 예를 들어 잠재적인 이온 상호작용, 반 데어 발스 (van der Waals) 인력, 수소 결합 또는 발생할 수 있는 다른 상호작용에 의해 결정된다. CDR3은 아마도 유리한 표면 상호작용을 위한 보다 많은 기회를 제공하는 그의 일반적으로 보다 큰 크기 때문에 CDR1 및 2보다 항원 결합 상호작용에 더 크게 기여하는 경향이 있다 (예를 들어, 문헌 [Padlan et al. (1994) Mol. Immunol. 31: 169-217]; [Chothia & Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 904-917]; 및 [Chothia et al. (1985) J. Mol. Biol. 186: 651-663] 참조). 고친화도는 가변 도메인 및 표적의 구조와 직접 관련되는 높은 수준의 상보성을 갖는 도메인 항체/항원 페어링을 나타낸다.
한 측면에서, 도메인 항체는 다른 도메인 항체에 연결되어, 각각의 개별 도메인 항체가 상이한 동족 항원에 결합할 수 있는 이종이량체를 형성한다. 각각의 단량체가 상이한 표적 항원에 결합하는 이종이량체로서 도메인 항체를 융합하면, 예를 들어 각각의 표적 항원을 가교시킬 수 있는 이중-특이적 리간드가 생성될 수 있다. 그러한 이중 특이적 리간드는 유기체의 신체에서 치료 상황에서 상승적으로 협동하는 시토킨 및 다른 분자를 표적화하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 2 이상의 시토킨에 결합할 수 있는 이중 특이적 항체 이종이량체의 투여를 포함하는, 2 이상의 시토킨의 활성을 상승작용시키는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 도메인 항체는 CD28-결합 도메인 항체 클론, 및 또한 표적 항원에 고친화도로 결합하는 서열에 실질적인 서열 유사성 또는 ％ 동일성을 갖는 클론을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "실질적인" 서열 유사성 또는 동일성은 적어도 70％ 유사성 또는 동일성이다.
동일성 또는 유사성의 추가의 척도는 고엄격성 혼성화 조건 하에서 혼성화하는 능력이다. 따라서, 도메인 항체를 코딩하는 제1 서열은 제1 서열이 고엄격성 혼성화 조건 하에서 제2 코딩 서열 (또는 그의 보체)에 혼성화할 경우 제2 코딩 서열에 실질적으로 유사한 것이다 (예를 들어, 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning, Laboratory Manuel, Cold Spring, Harbor Laboratory press, New York] 참조). "고엄격성 혼성화 조건"은 6X SSC 내에서 약 45℃에서의 혼성화, 이어서 0.2X SSC, 0.1％ SDS 내에서 65℃에서의 1회 이상의 세척을 의미한다. "매우 고엄격성 혼성화 조건"은 0.5M 인산나트륨, 7％ SDS 내에서 65℃에서의 혼성화, 이어서 0.2X SSC, 1％ SDS 내에서 65℃에서의 1회 이상의 세척을 의미한다.
한 실시태양에서, 도메인 항체는 다음을 포함한다:
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한 실시태양에서, 도메인 항체는 하나 이상의 다음 CDR을 포함할 수 있다:
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4. CD28 활성에 대한 분석
예시적인 실시태양에서, 본원에 기재된 도메인 항체는 CD28에 결합하지만, CD28 신호전달을 실질적으로 효현하지 않는다. CD28 경로의 활성화는 경로의 활성에 대한 제시된 도메인 항체의 효과를 평가하기 위해서 측정될 수 있는 많은 상이한 결과를 나타낸다. 그러나, 본원에 기재된 도메인 항체의 길항제 또는 효능제 기능의 평가를 위해, 적어도 하나의 다음 CD28 분석을 사용할 수 있다.
한 실시태양에서, T 세포의 활성화가 측정된다. 분석에서, 인간 CD3 양성 T 세포는 항-CD3 + CD80 또는 CD86을 발현하는 형질감염된 CHO 세포로 자극된다. 이것은 T 세포 증식을 야기하고, 도메인 항체가 증식 반응을 차단하기 때문에 CD28 의존성이다.
또다른 실시태양에서, T 세포 증식의 유도 및 시토킨 분비의 유도가 측정된다. 분석은 인간 CD3 양성 T 세포를 항-CD28 mAb 9.3으로 자극하는 것을 포함한다 (Gibson, et al. (1996) J. Biol. Chem., 271: 7079-7083). 이것은 T 세포 수용체-매개된 신호전달의 상향조절 및 시토킨의 분비를 야기하고, mAb 9.3이 증식 반응을 차단하기 때문에 CD28-의존성이다. 측정될 수 있는 분비된 시토킨은 GM-CSF, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-21, IL-22, IL-24, TGFβ, TNF-α, TNF-β, IFN-α, IFN-β, IFN-γ를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 하나 이상의 상기 시토킨은 본원에 제시된 개시내용에 따라 검출 및/또는 측정될 수 있다.
본원의 다른 부분에서 제시되는 바와 같이, CD28 활성에 대한 분석은 또한 CTLA4 활성의 평가를 포함할 수 있다. 특히, 본원의 개시내용에 따른 도메인 항체는 T 세포 기능의 CTLA-4-매개된 억제, 예를 들어 T 세포 수용체 매개된 신호전달의 억제, T 세포 증식의 억제, 및 시토킨 분비의 억제를 억제하지 않는다.
본원의 개시내용을 기초로 하여, 본원에 기재된 도메인 항체는 다중 기능 및 활성을 가질 수 있고, 따라서 다수의 별개의 분석에 의해 분석될 수 있음이 이해될 것이다. 본원의 다른 부분에서 상세하게 제시되는 바와 같이, 도메인 항체는 다수의 명확한 특성 (예를 들어, CD28 결합 친화도, CDR 도메인 동일성, 및 아미노산 서열)을 갖고, 따라서, 각각의 별개의 도메인 항체는 다수의 방식으로, 다수의 파라미터를 통해 특성화될 수 있다. 따라서, 단독으로 또는 도메인 항체의 활성 및/또는 CD28 결합 특성과 함께 각각의 상기 도메인 항체의 특성화는 도메인 항체에 특유한 확인가능한 특성을 제시한다.
5. 도메인 항체의 PEG화
비-PEG화 도메인 항체에 비해 활성 (예를 들어, 결합 친화도)을 상실하지 않으면서 증가된 반감기 및 한 측면에서 분해에 대한 내성을 갖는 PEG화 도메인 항체를 또한 본원에서 제공한다.
단백질 분자의 부위-특이적 및 무작위 PEG화가 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Zalipsky and Lee, Poly(ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (1992) pp 347-370, Plenum, NY]; [Goodson and Katre (1990) Bio/Technology, 8: 343]; [Hershfield et al. (1991) PNAS 88: 7185] 참조). 보다 구체적으로, 항체 분자의 무작위 PEG화가 라이신 잔기 및 티올화 유도체에서 설명되었다 ([Ling and Mattiasson (1983) Immunol. Methods 59: 327]; [Wilkinson et al. (1987) Immunol. Letters, 15: 17]; [Kitamura et al. (1991) Cancer Res. 51: 4310]; [Delgado et al. (1996) Br. J. Cancer, 73: 175]; [Pedley et al. (1994) Br. J. Cancer, 70: 1126]).
따라서, 상기 측면에 따른 도메인 항체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 본원에 포함되는 증가된 반감기 및 분해 내성 특성의 달성에 유용한 중합체 분자 (한 측면에서, PEG)에 커플링될 수 있다. 이용될 수 있는 중합체 모이어티는 합성되거나 또는 천연 생성될 수 있고, 직쇄 또는 분지쇄 폴리알킬렌, 폴리알케닐렌 또는 폴리옥시알킬렌 중합체, 또는 분지형 또는 비분지형 다당류, 예를 들어 단일- 또는 이종다당류를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 사용될 수 있는 합성 중합체의 예는 직쇄 또는 분지쇄 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG), 폴리(프로필렌 글리콜), 또는 폴리(비닐 알콜) 및 그의 유도체 또는 치환된 형태를 포함한다. 유용한 치환된 중합체는 치환된 PEG, 예를 들어 메톡시 (폴리 에틸렌 글리콜)을 포함한다. PEG에 추가하거나 또는 PEG 대신에 사용될 수 있는 천연 생성 중합체 모이어티는 락토스, 아밀로스, 덱스트란 또는 글리코겐, 및 당업자가 알 수 있는 그의 유도체를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 중합체 분자의 유도체화된 형태는 예를 들어 본원에 기재된 도메인 항체의 아미노산 잔기와의 상호작용을 허용하기 위해 추가의 모이어티 또는 반응성기가 그 내부에 존재하는 유도체를 포함한다. 그러한 유도체는 N-히드록실숙신이미드 (NHS) 활성 에스테르, 숙신이미딜 프로피오네이트 중합체, 및 술프히드릴-선택적 반응제, 예를 들어 말레이미드, 비닐 술폰, 및 티올을 포함한다. 유도체화된 중합체는 다음 화학식으로 표시되는 PEG 중합체를 포함하고 이로 제한되지 않는다: PEG-O-CH2CH2CH2-CO2-NHS; PEG-O-CH2-NHS; PEG-O-CH2CH2-CO2-NHS; PEG-S-CH2CH2-CO-NHS; PEG-O2CNH-CH(R)-CO2-NHS; PEG-NHCO-CH2CH2-CO-NHS; 및 PEG-O-CH2-CO2-NHS (여기서, R은 (CH2)4)NHCO2(mPEG)임). 본원에 기재된 바와 같은 유용한 PEG 중합체는 선형 분자일 수 있거나, 또는 다수의 PEG 모이어티가 단일 중합체에 존재하는 분지된 형태일 수 있다. 유용한 PEG 유도체는 아래에 제시되는 바와 같은 mPEG-MAL, mPEG2-MAL, mPEG-(MAL)2, 다중-아암 PEG, mPEG-SPA, mPEG2-NHS, 및 mPEG2-(MAL)2를 포함하고 이로 제한되지 않는다:
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반응성 기 (예를 들어, MAL, NHS, SPA, VS, 또는 티올)은 PEG 중합체에 직접 부착될 수 있거나 또는 링커 분자를 통해 PEG에 부착될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 유용한 중합체의 크기는 약 500 Da 내지 60 kD, 예를 들어, 약 1000 Da 내지 60 kD, 10 kD 내지 60 kD, 20 kD 내지 60 kD, 30 kD 내지 60 kD, 40 kD 내지 60 kD, 및 50 kD 내지 60 kD일 수 있다. 본원에서 사용된 중합체, 특히 PEG는 직쇄 중합체일 수 있거나, 분지된 입체형태를 가질 수 있다. 분자량 및 입체형태의 조합에 따라, 본원에 기재된 바와 같은 유용한 중합체 분자는 도메인 항체에 부착될 때 평균 유체역학적 크기가 약 24 및 500 kD인 분자를 생성시킬 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 중합체 분자의 유체역학적 크기는 수성 용액을 통한 분자의 확산을 기초로 한 분자 (예를 들어, 단백질 분자)의 겉보기 크기를 의미한다. 용액을 통한 단백질의 확산, 또는 이동은 단백질의 겉보기 크기를 유도하도록 처리될 수 있고, 여기서 크기는 단백질 입자의 "스톡스 반경" 또는 "유체역학적 반경"에 의해 제시된다. 단백질의 "유체역학적 크기"는 동일한 분자 질량을 갖는 2개의 단백질이 단백질의 전체 입체형태를 기초로 하여 상이한 유체역학적 크기를 가질 수 있도록 질량과 형상 (입체형태) 모두에 의해 결정된다. PEG-연결된 도메인 항체, 예를 들어, 본원에 기재된 도메인 항체의 유체역학적 크기는 약 24 kD 내지 500 kD; 30 내지 500 kD; 40 내지 500 kD; 50 내지 500 kD; 100 내지 500 kD; 150 내지 500 kD; 200 내지 500 kD; 250 내지 500 kD; 300 내지 500 kD; 350 내지 500 kD; 400 내지 500 kD, 및 450 내지 500 kD일 수 있다. 예시적인 실시태양에서, 본원에 기재된 PEG화 도메인 항체의 유체역학적 크기는 약 30 내지 40 kD; 70 내지 80 kD 또는 200 내지 300 kD이다. 따라서, 도메인 항체에 부착된 중합체 분자의 크기는 목적하는 용도에 따라 상이할 수 있다. 예를 들어, PEG화 도메인 항체가 순환계로부터 말초 조직 내로 도입되는 의도되는 경우, 혈류로부터의 유출을 용이하게 하기 위해 부착된 중합체의 크기를 작게 유지하는 것이 바람직하다. 별법으로, PEG화 도메인 항체가 보다 긴 기간 동안 순환계에 유지되는 것이 필요한 경우에는, 보다 고분자량의 중합체를 사용할 수 있다 (예를 들어, 30 내지 60 kD 중합체).
본원에 기재된 바와 같은 유용한 중합체 (PEG) 분자는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 도메인 항체에 부착될 수 있다. 도메인 항체에 대한 PEG 또는 다른 중합체 모이어티의 부착의 제1 단계는 PEG 중합체의 히드록실 말단기의 친전자체 함유 관능기에 의한 치환이다. 특히, PEG 중합체는 도메인 항체에 존재하는 시스테인 또는 라이신 잔기에 부착된다. 시스테인 및 라이신 잔기는 천연 생성되거나, 또는 도메인 항체 분자 내로 공학처리될 수 있다. 예를 들어, 시스테인 잔기는 도메인 항체의 C-말단에서 재조합 방식으로 공학처리될 수 있거나, 또는 도메인 항체 내의 특이적인 용매 접근가능 위치의 잔기가 시스테인 또는 라이신으로 치환될 수 있다. 한 실시태양에서, PEG 모이어티는 도메인 항체의 C-말단의 힌지 구역에 존재하는 시스테인 잔기에 부착된다.
또다른 실시태양에서, PEG 모이어티 또는 다른 중합체는 본원에 기재된 바와 같은 도메인 항체의 N-말단에서 천연 생성되거나 N-말단 내로 공학처리된 시스테인 또는 라이신 잔기에 부착된다. 다른 추가의 실시태양에서, PEG 모이어티 또는 다른 중합체는 도메인 항체의 C- 및/또는 N-말단으로부터 적어도 2개의 잔기만큼 떨어진 (예를 들어, 말단에서 내부로) 시스테인 또는 라이신 잔기 (천연 생성 또는 공학처리된)에서 본원에 기재된 바와 같은 도메인 항체에 부착된다.
한 실시태양에서, PEG 중합체(들)은 프레임워크 구역 (FW) 및 도메인 항체의 하나 이상의 이종성 CDR에 존재하는 하나 이상의 시스테인 또는 라이신 잔기에 부착된다. CDR 및 프레임워크 구역 (예를 들어, CDR1-CDR3 및 FW1-FW4)은 문헌 [Kabat database of Sequences of Proteins of Immunological Interest (Kabat et al. (1991) Sequences of Immunological Interest, 5th ed. U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C.)]에서 규정된 바와 같은 도메인 항체의 구역이다. 한 실시태양에서, PEG 중합체는 VH 프레임워크 세그먼트 DP47, 또는 Vκ 프레임워크 세그먼트 DPK9 내의 시스테인 또는 라이신 잔기에 연결된다. 본원에 개시된 PEG에 연결될 수 있는 DP47의 시스테인 및/또는 라이신 잔기는 서열 641의 위치 22, 또는 96의 시스테인 및 위치 43, 65, 76, 또는 98의 라이신을 포함한다. 본원에 개시된 PEG에 연결될 수 있는 DPK9의 시스테인 및/또는 라이신 잔기는 서열 643의 위치 23, 또는 88의 시스테인 잔기 및 위치 39, 42, 45, 103, 또는 107의 라이신 잔기를 포함한다 (서열 643의 DPK9 서열의 길이는 95개 아미노산이지만; DPK9 서열에 융합될 때 잔기 103 및 107은 J 유전자 세그먼트에 의해 코딩되는 서열에 의해 제공됨이 당업계에서 이해된다). 추가로, 특이적인 시스테인 또는 라이신 잔기는 VH 정규 프레임워크 구역 DP38, 또는 DP45에서 PEG에 연결될 수 있다.
추가로, 천연 생성 시스테인 또는 라이신 잔기가 아닌, 도메인 항체 내의 특이적인 용매 접근가능 부위가 PEG 중합체의 부착을 위해 시스테인 또는 라이신으로 돌연변이될 수 있다. 임의의 제시된 도메인 항체 내의 용매 접근가능 잔기는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 도메인 항체의 결정 구조의 분석을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, VH dAb HEL4 (서열 399; 달걀 라이소자임 (lysozyme)에 결합하는 도메인 항체)의 밝혀진 결정 구조를 사용하여, 잔기 Gln-13, Pro-14, Gly-15, Pro-41, Gly-42, Lys-43, Asp-62, Lys-65, Arg-87, Ala-88, Glu-89, Gln-112, Leu-115, Thr-117, Ser-119, 및 Ser-120이 용매 접근가능한 것으로 확인되었고, 본원에서 개시된 바와 같이 PEG 중합체의 부착을 위한 시스테인 또는 라이신 잔기로의 돌연변이를 위한 매력적인 후보일 것이다. 추가로, Vκ 더미 (dummy) 도메인 항체 (서열 400)의 밝혀진 결정 구조를 사용하여, 잔기 Val-15, Pro-40, Gly-41, Ser-56, Gly-57, Ser-60, Pro-80, Glu-81, Gln-100, Lys-107, 및 Arg-108이 용매 접근가능한 것으로 확인되었고, 본원에서 개시된 바와 같이 PEG 중합체의 부착을 위한 시스테인 또는 라이신 잔기로의 돌연변이를 위한 매력적인 후보일 것이다. 한 실시태양에서, 본원에 개시된 바와 같이, PEG 중합체는 다수의 용매 접근가능 시스테인 또는 라이신 잔기에, 또는 시스테인 또는 라이신 잔기로 돌연변이된 용매 접근가능 잔기에 연결된다. 별법으로, 특정 도메인 항체가 단지 하나의 용매 접근가능 시스테인 또는 라이신 (또는 시스테인 또는 라이신으로 변형된 잔기)만을 갖거나 또는 특정 용매 접근가능 잔기가 PEG화를 위한 상기 몇몇 잔기 중에서 선택되는 경우에, 단지 하나의 용매 접근가능 잔기가 PEG에 연결된다.
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본원에 개시된 몇몇 PEG 부착 방식은 회사 넥타르 (Nektar, 미국 캘리포니아주 산카를로스)에서 제공된다. 예를 들어, 라이신 잔기에 대한 PEG 또는 다른 중합체의 부착이 바람직한 경우에, N-히드록실숙신이미드, 예를 들어 숙신이미딜 프로피오네이트로 유도체화된 PEG 중합체의 활성 에스테르를 사용할 수 있다. 시스테인 잔기에 대한 부착이 의도되는 경우에, 술프히드릴-선택 시약, 예를 들어 말레이미드, 비닐 술폰, 또는 티올로 유도체화된 PEG 중합체를 사용할 수 있다. PEG화 항체를 생성시키기 위해 본원에 개시된 바와 같이 사용될 수 있는 PEG 유도체의 특정한 실시태양의 다른 예는 넥타르 카탈로그 (www.nektar.com에서 입수가능함)에서 볼 수 있다. 추가로, PEG의 몇몇 유도체화된 형태는 본원에 개시된 바와 같이 도메인 항체에 대한 PEG 중합체의 부착을 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 개시된 PEG 유도체는 PEG-숙신이미딜 숙시네이트, 우레탄 연결된 PEG, PEG 페닐카르보네이트, PEG 숙신이미딜 카르보네이트, PEG-카르복시메틸 아지드, 디메틸말레산 무수물 PEG, PEG 디티오카르보네이트 유도체, PEG-트레실레이트 (2,2,2-트리플루오로에탄술포네이트), mPEG 이미도에스테르, 및 문헌 [Zalipsky and Lee, (1992) ("Use of functionalized poly(ethylene glycol)s for modification of peptides" in Poly(Ethylene Glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J. Milton Harris, Ed., Plenum Press, NY]에 기재된 것을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
한 실시태양에서, 본원에 개시된 도메인 항체 조성물은 도메인 항체 및 PEG 중합체를 포함하고, 여기서 PEG 중합체 대 도메인 항체의 비율은 적어도 0.25:1의 몰비이다. 추가의 실시태양에서, PEG 중합체 대 도메인 항체의 몰비는 0.33:1 이상이다. 다른 추가의 실시태양에서, PEG 중합체 대 도메인 항체의 몰비는 0.5:1 이상이다.
6. 도메인 항체의 변형
6.1. 정규 서열의 다양화
선택된 공지의 몇몇 주쇄 입체형태, 또는 한 측면에서 단일의 공지된 주쇄 입체형태를 갖는, 본원에서 사용하기 위한 본원에 개시된 리간드 또는 라이브러리는 구조적 및/또는 기능성 다양성을 갖는 레퍼토리를 생성하기 위해서 분자의 결합 부위를 변경하여 제조할 수 있다. 이것은 광범위한 활성을 제공할 수 있도록 그들의 구조 및/또는 그들의 기능에서 충분한 다양성을 갖도록 변이체가 생성됨을 의미한다.
목적하는 다양성은 일반적으로 선택된 분자를 하나 이상의 위치에서 변경함으로써 생성된다. 변화시킬 위치는 무작위로 선택될 수 있거나, 한 측면에서 특정 위치가 선택된다. 따라서, 변이는 내재하는 아미노산이 임의의 천연 또는 합성 아미노산 또는 그의 유사체로 교체되어 매우 많은 변이체를 생성하는 무작위화에 의해 또는 내재하는 아미노산을 하나 이상의 규정된 아미노산의 하위세트로 교체하여 보다 제한된 수의 변이체를 생성시킴으로써 달성될 수 있다.
그러한 다양성을 도입하기 위한 다양한 방법이 보고되었다. 오류-빈발 PCR (Hawkins et al. (1992) J. Mol. Biol., 226: 889), 화학적 돌연변이 유발 (Deng et al. (1994) J. Biol. Chem., 269: 9533) 또는 세균 변이 유발 (mutator) 균주 (Low et al. (1996) J. Mol. Biol., 260: 359)가 분자를 코딩하는 유전자 내로 무작위 돌연변이를 도입하기 위해 사용될 수 있다. 선택된 위치를 돌연변이시키는 방법은 또한 당업계에 잘 알려져 있고, PCR을 사용하면서 또는 사용하지 않으면서 미스매치된 올리고뉴클레오티드 또는 다의성 올리고뉴클레오티드의 사용을 포함한다. 예를 들어, 항원 결합 루프를 돌연변이의 표적으로 사용하여 몇몇 합성 항체 라이브러리가 생성될 수 있다. 인간 파상풍 톡소이드-결합 Fab의 H3 구역이 무작위화되어 다양한 새로운 결합 특이성이 생성되었다 (Barbas et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 4457). 무작위 또는 반-무작위 H3 및 L3 구역은 생식계열 V 유전자 세그먼트에 부가되어 돌연변이되지 않은 프레임워크 구역을 갖는 큰 라이브러리를 생성하였다 ([Hoogenboom & Winter (1992) J. Mol. Biol., 227: 381]; [Barbas et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 4457]; [Nissim et al. (1994) EMBO J., 13: 692]; [Griffiths et al. (1994) EMBO J., 13: 3245]; [De Kruif et al. (1995) J. Mol. Biol., 248: 97]). 그러한 다양화는 일부 또는 모든 다른 항원 결합 루프를 포함하도록 확장되었다 ([Crameri et al. (1996) Nature Med., 2: 100]; [Riechmann et al. (1995) Bio/Technology, 13: 475]; WO97/08320 (모르포시스), 상기 문헌).
루프 무작위화는 H3 단독에 대해 약 1015개 초과의 구조를, 다른 5개의 루프에 대해 유사하게 많은 변이체를 생성시키는 잠재력을 갖기 때문에, 현재의 형질전환 기술을 사용하여 또는 심지어 무세포 시스템을 사용하여 모든 가능한 조합을 나타내는 라이브러리를 생성하는 것이 불가능하다. 예를 들어, 현재까지 제조된 최대 라이브러리 중의 하나에서, 상기 설계의 라이브러리에 대한 잠재적인 다양성의 일부에 지나지 않는 6 x 1010개의 상이한 항체가 생성되었다 (Griffiths et al. (1994), 상기 문헌).
한 실시태양에서, 분자의 목적하는 기능의 생성 또는 변경에 직접 관련되는 잔기만이 다양화된다. 많은 분자에서, 기능은 표적에 결합하는 것이고, 따라서 다양성은 분자의 전체 패킹 (packing)에 중요한 잔기를 변경하지 않거나 선택된 주쇄 입체형태를 유지하면서 표적 결합 부위에 집중되어야 한다.
6.1.1. 항체 도메인에 적용될 때 정규 서열의 다양화
본원에 개시된 리간드의 경우에, 표적에 대한 결합 부위는 가장 흔하게는 항원 결합 부위이다. 따라서, 한 측면에서, 항체 리간드의 라이브러리 또는 회합에서, 항원 결합 부위 내의 잔기만이 변한다. 상기 잔기는 인간 항체 레퍼토리 내에서 매우 다양하고, 고정밀 항체/항원 복합체에서 접촉하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, L2에서, 위치 50 및 53은 천연 생성 항체에서 다양하고, 항원과 접촉하는 것이 관찰된 것으로 알려져 있다. 이와 달리, 통상적인 방법은 문헌 [Kabat et al., 1991, Sequences of Immunological Interest, 5th ed. U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C.]에서 규정된 바와 같은 대응하는 상보성 결정 구역 (CDR1) 내의 모든 잔기를 다양화하고, 일부는 본원에 개시된 바와 같이 사용하기 위한 라이브러리에서 다양화된 2개의 잔기에 비해 7개의 잔기를 다양화하였다. 이것은 다양한 항원 결합 특이성을 생성하기 위해 요구되는 기능적 다양성의 측면에서 유의한 개선을 나타낸다.
사실상, 항체 다양성은 다음 두 과정의 결과이다: 나이브 1차 레퍼토리를 생성하기 위한 생식계열 V, D, 및 J 유전자 세그먼트의 체세포 재조합 (따라서, 생식계열 및 접합 (junctional) 다양성으로 불림) 및 생성되는 재배열된 V 유전자의 체세포 과다돌연변이. 인간 항체 서열의 분석은 1차 레퍼토리의 다양성이 항원 결합 부위의 중앙에 집중된 반면에, 체세포 과다돌연변이는 1차 레퍼토리 내에 고도로 보존된 항원 결합 부위의 주변 구역까지 다양성을 확장함을 보여주었다 (문헌 [Tomlinson et al. (1996) J. Mol. Biol., 256: 813] 참조). 상기 상보성은 서열 공간 조사를 위한 효율적인 계획으로 발전할 가능성이 있고, 분명히 항체에 특유한 것이지만, 다른 폴리펩티드 레퍼토리에도 쉽게 적용될 수 있다. 변화되는 잔기는 표적에 대한 결합 부위를 형성하는 잔기의 하위세트이다. 표적 결합 부위 내의 잔기의 상이한 (겹침 포함) 하위세트는 필요한 경우 선택 동안 상이한 단계에서 다양화된다.
항체 레퍼토리의 경우, 전부는 아니지만, 항원 결합 부위의 일부 잔기가 다양화된 초기 '나이브' 레퍼토리가 생성된다. 이와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "나이브"는 항체 분자가 소정의 표적을 갖지 않음을 나타낸다. 상기 분자는 그 면역계가 아직 매우 다양한 항원성 자극에 의해 시험되지 않은 태아 및 신생아 개체에서처럼 면역 다양화를 겪지 않은 개체의 면역글로불린 유전자에 의해 코딩되는 것과 유사하다. 이어서, 상기 레퍼토리는 다양한 항원 또는 에피토프에 대해 선택된다. 요구되는 경우에, 추가의 다양성이 초기 레퍼토리에서 다양화된 구역 외부에 후속적으로 도입될 수 있다. 상기 성숙 레퍼토리는 변형된 기능, 특이성 또는 친화도에 대해 선택될 수 있다.
항원 결합 부위의 일부 또는 전부가 변경된 리간드, 또는 리간드의 나이브 라이브러리의 제작을 위한 결합 도메인의 2개의 상이한 나이브 레퍼토리가 본원에 개시된다. "1차" 라이브러리는 천연 1차 레퍼토리를 모방하고, 다양성은 생식계열 V 유전자 세그먼트에서 다양하거나 (생식계열 다양성) 또는 재조합 과정 동안 다양화된 (접합 다양성) 항원 결합 부위의 중앙의 잔기에 제한된다. 다양화되는 잔기는 H50, H52, H52a, H53, H55, H56, H58, H95, H96, H97, H98, L50, L53, L91, L92, L93, L94, 및 L96을 포함하고 이로 제한되지 않는다. "체세포" 라이브러리에서, 다양성은 재조합 과정 동안 다양화되거나 (접합 다양성) 또는 고도로 체세포 돌연변이된 잔기로 제한된다. 다양화되는 잔기는 H31, H33, H35, H95, H96, H97, H98, L30, L31, L32, L34, 및 L96을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 상기 라이브러리에서 다양화에 적합한 것으로 상기 나열된 모든 잔기는 하나 이상의 항체-항원 복합체에서 접촉하는 것으로 알려져 있다. 두 라이브러리 모두에서, 항원 결합 부위 내의 모든 잔기가 변경되는 것은 아니기 때문에, 필요한 경우, 남아있는 잔기를 변경함으로써 선택 동안 추가의 다양성이 도입된다. 임의의 상기 잔기 (또는 항원 결합 부위를 포함하는 추가의 잔기)의 임의의 하위세트가 항원 결합 부위의 초기 및/또는 후속적인 다양화에 사용될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다.
본원에 개시된 바와 같이 사용하기 위한 라이브러리의 제작에서, 선택된 위치의 다양화는 일반적으로 많은 가능한 아미노산 (20개 전부 또는 그의 하위세트)이 해당 위치에서 도입될 수 있도록 폴리펩티드의 서열을 특정하는 코딩 서열을 변경함으로써 핵산 수준에서 달성된다. IUPAC 명명법을 사용하여, 가장 유용한 코돈은 모든 아미노산을 코딩하는 NNK 및 TAG 중지 코돈이다. 한 측면에서, NNK 코돈은 요구되는 다양성을 도입하기 위해 사용된다. 동일한 목적을 달성하는 다른 코돈, 예를 들어 추가의 중지 코돈 TGA 및 TAA를 생성시키는 NNN 코돈도 유용하다.
인간 항체의 항원 결합 부위에서 측쇄 다양성의 특징은 특정 아미노산 잔기에 치우친 편향이다. 각각의 VH, Vκ, 및 Vλ 구역 내의 10개의 다양한 위치의 아미노산 조성을 합할 경우, 76％ 초과의 측쇄 다양성은 단지 7개의 상이한 잔기에서 유래하고, 이들 잔기는 세린 (24％), 티로신 (14％), 아스파라긴 (11％), 글라이신 (9％), 알라닌 (7％), 아스파르테이트 (6％), 및 트레오닌 (6％)이다. 주쇄 가요성을 제공할 수 있는 친수성 잔기 및 작은 잔기에 대한 상기 편향은 아마도 매우 다양한 항원 또는 에피토프에 결합하는 경향이 있는 표면의 발달을 반영하고, 1차 레퍼토리 내의 항체의 요구되는 무차별적 혼합 (promiscuity)의 설명을 도울 수 있다.
상기 아미노산의 분포를 모방하는 것이 바람직하기 때문에, 한 측면에서 변경되는 위치에서의 아미노산의 분포는 항체의 항원 결합 부위에서 관찰되는 것을 모방한다. 다양한 표적 항원에 대한 특정 폴리펩티드 (도메인 항체가 아니라)의 선택을 허용하는 아미노산의 치환에서의 상기 편향은 임의의 폴리펩티드 레퍼토리에 쉽게 적용된다. 변경되는 위치에서의 아미노산 분포를 편향시키는 다양한 방법이 존재하고 (트리뉴클레오티드 돌연변이 유발의 사용 포함, WO 97/08320 참조), 그 중에서 합성 용이성 때문에 유리한 한 방법은 통상적인 다의성 코돈을 사용한다. 다의성 코돈의 모든 조합 (각각의 위치에서 동일한 비의 단일, 이중, 삼중, 및 사중 다의성을 갖는)에 의해 코딩되는 아미노산 프로필을 천연 아미노산 사용과 비교함으로써 가장 대표적인 코돈을 계산하는 것이 가능하다. 코돈 (AGT)(AGC)T, (AGT)(AGC)C, 및 (AGT)(AGC)(CT)가 목적하는 아미노산 프로필에 가장 근접하는 것이고, 이들은 22％ 세린 및 11％ 티로신, 아스파라긴, 글라이신, 알라닌, 아스파르테이트, 트레오닌, 및 시스테인을 코딩하고, 한 측면에서, 상기 코돈은 라이브러리의 제작에 사용된다.
6.2. 이중-특이적 리간드
각각의 특이성을 각각 갖는 도메인 항체를 포함하는 이중-특이적 리간드를 또한 본원에서 제공하고; 여기서, 이중-특이적 리간드에 의해 결합된 제1 및 제2 에피토프는 한 측면에서 상이하거나 또는 동일한 에피토프의 두 카피이고, 에피토프는 각각의 가변 도메인에 의해 결합된다. 한 실시태양에서, "이중-특이적 리간드"는 본원에 규정된 바와 같은 제1 도메인 항체 및 제2 도메인 항체를 포함하는 리간드를 나타내고, 여기서 가변 구역은 단일특이적 면역글로불린에 의해 정상적으로 결합되지 않는 2개의 상이한 항원 또는 동일한 항원 상의 2개의 에피토프에 결합할 수 있다. 또다른 실시태양에서, "이중-특이적 리간드"는 본원에 규정된 바와 같은 도메인 항체 및 면역글로불린 가변 도메인을 포함하는 리간드를 나타내고, 여기서 가변 구역은 단일특이적 면역글로불린에 의해 정상적으로 결합되지 않는 2개의 상이한 항원 또는 동일한 항원 상의 2개의 에피토프에 결합할 수 있다. 예를 들어, 2개의 에피토프는 동일한 합텐 상에 존재할 수 있지만, 동일한 에피토프가 아니거나 단일특이적 리간드에 의해 결합되도록 충분하게 인접하지 않다. 본원에 개시된 이중 특이적 리간드는 상이한 특이성을 갖는 가변 도메인들로 구성되고, 동일한 특이성을 갖는 상호 보완적인 가변 도메인 쌍을 함유하지 않는다. 이중-특이적 리간드는 천연 생성되거나 합성될 수 있는 폴리펩티드, 단백질, 또는 핵산의 일부일 수 있다.
유리하게는, 이중- 또는 다중특이적 리간드는 표적 분자에 결합할 수 있는 제1 도메인, 및 리간드의 반감기를 연장시키는 분자 또는 기에 결합할 수 있는 제2 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 분자 또는 기는 부피가 큰 물질, 예를 들어 HSA 또는 세포 매트릭스 단백질일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 문구 "리간드의 반감기를 연장시키는 분자 또는 기"는 본원에 기재된 이중-특이적 리간드에 의해 결합되면 분자 또는 기에 결합하지 않는 리간드에 비해, 동물에 투여될 때 그러한 이중 특이적 리간드의 생체내 반감기를 증가시키는 분자 또는 화학기를 나타낸다. 리간드의 반감기를 연장시키는 분자 또는 기의 예는 본원에서 아래에 기재된다. 한 실시태양에서, 닫힌 입체형태의 다중특이적 리간드는 반감기 향상 분자 또는 기의 치환시에만 표적 분자에 결합할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 닫힌 입체형태의 다중특이적 리간드는 부피가 큰 분자, 예를 들어 HSA에 의해 대상의 혈류 내에 순환 상태로 유지된다. 표적 분자를 만나면, 닫힌 입체형태의 다중특이적 리간드의 결합 도메인 사이의 경쟁에 의해 HSA가 치환되고 표적에 결합하게 된다. 반감기를 증가시키는 분자는 위에서 추가로 상세하게 논의되어 있다.
본원에 개시된 제2 입체형태의 한 실시태양에서, 가변 도메인은 제1 및/또는 제2 항원 또는 에피토프에 대해 작용하는 항체로부터 유래한다. 한 실시태양에서, 가변 도메인은 단일 가변 항체 도메인의 레퍼토리로부터 유래한다. 한 예에서, 레퍼토리는 동물에서 생성되지 않는 레퍼토리 또는 합성 레퍼토리이다. 또다른 예에서, 단일 가변 도메인은 동물 면역화에 의해 단리되지 않는다 (적어도 부분적으로). 따라서, 단일 도메인은 나이브 라이브러리로부터 단리될 수 있다.
다른 측면에서, 제1 에피토프 결합 특이성을 갖는 제1 에피토프 결합 도메인 및 제2 에피토프 결합 특이성을 갖는 비-상보성 제2 에피토프 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 리간드를 본원에 개시한다. 제1 및 제2 결합 특이성은 동일하거나 상이할 수 있다.
추가의 측면에서, 제1 에피토프 결합 특이성을 갖는 제1 에피토프 결합 도메인 및 제2 에피토프 결합 특이성을 갖는 비-상보성 제2 에피토프 결합 도메인을 포함하는 닫힌 입체형태의 다중특이적 리간드를 본원에 개시하고, 여기서 제1 및 제2 결합 특이성은 에피토프 결합에 대해 경쟁할 수 있어서, 닫힌 입체형태의 다중특이적 리간드는 두 에피토프 동시에 결합할 수 없다.
본원에 개시된 바와 같은 임의의 측면에 따른 리간드, 및 그러한 리간드를 제작하는데 유용한 도메인 항체 단량체는 유리하게는 약 300 nM 내지 1 pM 또는 5 pM (즉, 3 x 10-7 내지 5 x 10-12 M), 한 측면에서 약 50 nM 내지 20 pM, 또는 5 nM 내지 200 pM 또는 1 nM 내지 100 pM, 1 x 10-7 M 이하, 1 x 10-8 M 이하, 1 x 10-9 M 이하, 1 x 10-10 M 이하, 1 x 10-11 M 이하의 Kd로; 및/또는 표면 플라스몬 공명에 의해 결정할 때 약 5 x 10-1 내지 1 x 10-7 S-1, 한 측면에서 약 1 x 10-2 내지 1 x 10-6 S-1, 또는 5 x 10-3 내지 1 x 10-5 S-1, 또는 5 x 10-1 S-1 이하, 또는 1 x 10-2 S-1 이하, 또는 1 x 10-3 S-1 이하, 또는 1 x 10-4 S-1 이하, 또는 1 x 10-5 S-1 이하, 또는 1 x 10-6 S-1 이하의 Koff률 상수로 그들의 동족 표적(들)로부터 해리할 수 있다. Kd률 상수는 Koff/Kon으로서 정의된다. 이중 특이적 리간드에 관한 추가의 상세한 내용은 WO 03/002609, WO 04/003019 및 WO 04/058821에서 찾을 수 있다.
또한, 1 nM 내지 500 μM (즉, 1 x 10-9 M 내지 5 x 10-4 M), 한 측면에서 100 nM 내지 10 μM의 Kd로 혈청 알부민 (SA)에 결합하는 도메인 항체 단량체 (또는 그러한 도메인 항체를 포함하는 이중 특이적 리간드)를 제공한다. 한 측면에서, 제1 항-SA 도메인 항체 및 또다른 표적에 대한 제2 도메인 항체를 포함하는 이중 특이적 리간드에 대해, 그의 표적에 대한 제2 dAb의 친화도 (예를 들어 Kd 및/또는 예를 들어 BiaCore를 이용하여 표면 플라스몬 공명에 의해 측정될 때 Koff)는 SA에 대한 제1 도메인 항체의 친화도의 1 내지 100,000배 (한 측면에서 100 내지 100,000배, 추가의 측면에서 1000 내지 100000, 또는 10000 내지 100000배)이다. 예를 들어, 제1 도메인 항체는 SA에 약 10 μM의 친화도로 결합하는 반면, 제2 도메인 항체는 그의 표적에 약 100 pM의 친화도로 결합한다. 예시적인 실시태양에서, 혈청 알부민은 인간 혈청 알부민 (HSA)이다.
한 실시태양에서, 제1 도메인 항체 (또는 도메인 항체 단량체)는 SA (예를 들어, HSA)에 약 50 nM, 한 측면에서 약 70 nM, 다른 측면에서 약 100, 150, 또는 200 nM의 Kd로 결합한다.
상기한 측면에 따라 상기 언급된 도메인 항체 단량체의 이량체, 삼량체 및 중합체를 또한 제공한다.
도메인 항체 단량체, 이량체 및 삼량체를 포함한 본원에 개시된 리간드는 CH2 및 CH3 도메인 중 하나 또는 둘 모두 및 임의로 힌지 구역를 포함하는 항체 Fc 구역에 연결될 수 있다. 예를 들어, 그러한 폴리펩티드를 제조하기 위해 Fc 구역에 단일 뉴클레오티드 서열로서 연결된 리간드를 코딩하는 벡터가 사용될 수 있다. 별법으로, 본원에 개시된 리간드에는 Fc 도메인이 없을 수 있다.
추가의 측면에서, 적어도 본원에 규정된 바와 같은 이중- 또는 다중특이적 리간드를 코딩하는 하나 이상의 핵산 분자를 제공한다. 한 실시태양에서, 리간드는 닫힌 입체형태 리간드이다. 또다른 실시태양에서, 리간드는 열린 (open) 입체형태 리간드이다. 다중특이적 리간드는 단일 핵산 분자 상에 코딩될 수 있고; 별법으로, 각각의 에피토프 결합 도메인은 별개의 핵산 분자에 의해 코딩될 수 있다. 리간드가 단일 핵산 분자에 의해 코딩되는 경우에, 도메인은 융합 폴리펩티드로서 발현될 수 있거나, 따로 발현되고 예를 들어 화학 연결제를 이용하여 후속적으로 함께 연결될 수 있다. 별개의 핵산으로부터 발현된 리간드는 적절한 수단에 의해 함께 연결될 수 있다.
핵산은 발현 시에 숙주 세포로부터 폴리펩티드의 배출을 위한 신호 서열을 추가로 코딩할 수 있고, 발현 시에 섬유상 박테리오파지 입자의 표면 성분 (또는 선택 디스플레이 시스템의 다른 성분)과 융합될 수 있다. 세균 발현 및/또는 파지 또는 파지미드 디스플레이에서 사용될 수 있는 리더 서열은 pelB, stII, ompA, phoA, bla, ompT 및 pelA를 포함한다.
본원에 개시된 바와 같은 제2 입체형태의 추가의 측면에서, 핵산을 포함하는 벡터를 포함한다.
또다른 추가의 측면에서, 벡터로 형질감염된 숙주 세포를 제공한다.
그러한 벡터로부터의 발현은 예를 들어 박테리오파지 입자의 표면 상에, 선택을 위한 에피토프 결합 도메인을 생산하도록 설정될 수 있다. 이것은 본원에 개시된 바와 같은 방법을 이용하여 디스플레이된 도메인의 선택 및 따라서 "다중특이적 리간드"의 선택을 허용한다.
6.2.1. '이중-특이적 리간드'의 구조
상기한 바와 같이, 항체는 본원에서 적어도 하나의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인, 적어도 2개의 중쇄 가변 도메인, 또는 적어도 2개의 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 단편 (Fab, Fv, 디술피드 연결된 Fv, scFv, 디아바디 (diabody))으로서 규정된다. 항체는 적어도 부분적으로 자연적으로 항체를 생산하는 임의의 종으로부터 유래하거나, 재조합 DNA 기술에 의해 생성될 수 있다 (혈청, B-세포, 하이브리도마, 트랜스펙토마 (transfectoma), 효모 또는 세균으로부터 단리되든 아니든).
한 실시태양에서, 이중-특이적 리간드는 항체의 적어도 하나의 단일 중쇄 가변 도메인 및 하나의 항체의 단일 경쇄 가변 도메인, 또는 2개의 단일 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 리간드는 VH/VL 쌍, 한 쌍의 VH 도메인, 또는 한 쌍의 VL 도메인을 포함한다.
그러한 리간드의 제1 및 제2 가변 도메인은 동일한 폴리펩티드 사슬 상에 존재할 수 있다. 별법으로, 이들은 별개의 폴리펩티드 사슬 상에 존재할 수 있다. 이들이 동일한 폴리펩티드 사슬 상에 존재하는 경우에, 이들은 상기한 바와 같이 펩티드 서열일 수 있는 링커에 의해 연결될 수 있다.
제1 및 제2 가변 도메인은 공유 또는 비-공유 회합될 수 있다. 이들이 공유 회합되는 경우에, 공유 결합은 디술피드 결합일 수 있다.
가변 도메인이 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 파지 디스플레이 기술을 이용하여 선택된 V-유전자 레퍼토리로부터 선택되는 경우에, 이들 가변 도메인은 보편적인 프레임워크 구역을 포함하여, 이들은 본원에 규정된 바와 같은 특이적 포괄적인 리간드에 의해 인식될 수 있다. 보편적인 프레임워크, 포괄적인 리간드 등의 사용은 WO 99/20749에 기재되어 있다.
V-유전자 레퍼토리가 사용되는 경우에, 폴리펩티드 서열 내의 변이는 한 측면에서 가변 도메인의 구조 루프 내에 위치한다. 두 가변 도메인의 폴리펩티드 서열은 각각의 가변 도메인과 그의 상보성 쌍의 상호작용을 향상시키기 위해 DNA 셔플링 (shuffling)에 의해 또는 돌연변이에 의해 변경될 수 있다. DNA 셔플링은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Stemmer (1994) Nature 370: 389-391] 및 미국 특허 6,297,053 (둘 모두 본원에 참고로 포함됨)에 교시되어 있다. 다른 돌연변이 유발 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
한 실시태양에서, '이중-특이적 리간드'는 단일쇄 Fv 단편이다. 별도의 실시태양에서, '이중-특이적 리간드'는 Fab 형식으로 이루어진다.
본원에 개시된 추가의 측면에서, 적어도 본원에 규정된 바와 같은 '이중-특이적 리간드'를 코딩하는 핵산을 제공한다.
당업자는 측면에 따라 두 항원 또는 에피토프가 동일한 항체 분자에 동시에 결합할 수 있음을 알 것이다. 별법으로, 이들은 동일한 항체 분자에 대한 결합에 대해 경쟁할 수 있다. 예를 들어, 두 에피토프가 동시에 결합되는 경우에, 이중 특이적 리간드의 두 가변 도메인은 그들의 표적 에피토프에 독립적으로 결합할 수 있다. 도메인이 경쟁하는 경우에, 하나의 가변 도메인은 그의 표적에 결합할 수 있지만, 다른 가변 도메인이 그의 동족 표적에 결합하는 것과 동시는 아니고; 또는 제1 가변 도메인은 그의 표적에 결합할 수 있지만, 제2 가변 도메인이 그의 동족 표적에 결합하는 것과 동시는 아니다.
가변 구역은 표적 항원 또는 에피토프에 대해 작용하는 항체로부터 유래할 수 있다. 별법으로, 이들은 섬유상 박테리오파지의 표면 상에 발현된 것과 같은 단일 항체 도메인의 레퍼토리로부터 유래할 수 있다. 선택은 아래 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
일반적으로, 본원에 개시된 바와 같은 성능을 위해 요구되는 핵산 분자 및 벡터 구성체는 표준 실험실 취급설명서, 예를 들어 문헌 [Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, USA]에 기재된 바와 같이 제작되고 조작될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 유용한 핵산의 조작은 대개 재조합 벡터 내에서 수행된다.
따라서, 본원에 개시된 추가의 측면에서 적어도 본원에 규정된 바와 같은 '이중-특이적 리간드'를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 벡터는 이종성 DNA를 그의 발현 및/또는 복제를 위해 세포 내로 도입하기 위해 사용되는 구분되는 요소를 의미한다. 상기 벡터를 선택하거나 제조하고 후속적으로 이를 사용하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 세균 플라스미드, 박테리오파지, 인공 염색체 및 에피좀 벡터를 포함한 많은 벡터가 공개적으로 이용가능하다. 그러한 벡터는 간단한 클로닝 및 돌연변이 유발을 위해 사용될 수 있고; 별법으로, 유전자 발현 벡터가 사용된다. 본원에 기재된 유용한 벡터는 목적하는 크기, 대개 0.25 킬로베이스 (kb) 내지 40 kb 이상 길이의 폴리펩티드 코딩 서열을 수용하도록 선택될 수 있다. 적합한 숙주 세포는 시험관내 클로닝 조작 후에 벡터를 사용하여 형질전환시킨다. 각각의 벡터는 다양한 기능성 성분을 함유하고, 이는 일반적으로 클로닝 (또는 "폴리링커") 부위, 복제 기점 및 적어도 하나의 선택가능한 마커 유전자를 포함한다. 제시된 벡터가 발현 벡터일 경우, 벡터는 인핸서 요소, 프로모터, 전사 종결 및 신호 서열 중 하나 이상을 더 포함하고, 이들은 본원에 개시된 바와 같은 리간드를 코딩하는 유전자에 작동가능하게 연결되도록 각각 클로닝 부위의 부근에 위치한다.
클로닝 벡터 및 발현 벡터는 둘 모두 일반적으로 벡터가 하나 이상의 선택된 숙주 세포 내에서 복제할 수 있도록 하는 핵산 서열을 함유한다. 전형적으로, 클로닝 벡터에서, 상기 서열은 벡터가 숙주 염색체 DNA와 무관하게 복제할 수 있도록 하는 것이고, 복제 기점 또는 자가 복제 서열을 포함한다. 다양한 세균, 효모 및 바이러스에 대해 그러한 서열은 잘 알려져 있다. 플라스미드 pBR322로부터의 복제 기점은 대부분의 그람-음성 세균에 적합하고, 2 미크론 플라스미드 기점은 효모에 적합하고, 다양한 바이러스 기점 (예를 들어, SV 40, 아데노바이러스)은 포유동물 세포의 클로닝 벡터에 유용하다. 일반적으로, 복제 기점은 고수준의 DNA를 복제할 수 있는 포유동물 세포, 예를 들어 COS 세포에서 사용되지 않는 한, 포유동물 발현 벡터에 필요하지 않다.
유리하게는, 클로닝 또는 발현 벡터는 또한 선택가능한 마커로도 언급되는 선택 유전자를 함유할 수 있다. 상기 유전자는 선택 배양 배지에서 성장된 형질전환된 숙주 세포의 생존 또는 성장에 필요한 단백질을 코딩한다. 따라서, 선택 유전자를 함유하는 벡터로 형질전환되지 않은 숙주 세포는 배양 배지에서 생존하지 못한다. 전형적인 선택 유전자는 항생제 및 다른 독소, 예를 들어 암피실린, 네오마이신, 메토트렉세이트 또는 테트라사이클린에 대한 내성을 부여하거나, 영양요구성 결핍을 보완하거나, 성장 배지에서 이용가능하지 않은 중요 영양분을 공급하는 단백질을 코딩한다.
6.2.2. 단일 가변 도메인의 조합
본원에 개시된 바와 같이 유용한 도메인은 상기 예시된 방법을 이용하여 일단 선택되면 당업계에 공지된 다양한 방법, 예를 들어 공유 및 비-공유 방법에 의해 조합될 수 있다.
방법은 예를 들어, scFv 분자와 연관하여 설명된 바와 같이 폴리펩티드 링커의 사용을 포함한다 (Bird et al., (1988) Science 242: 423-426). 적합한 링커의 논의는 문헌 ([Bird et al., Science 242: 423-426]; [Hudson et al., (1999) J. Immunol. Methods 231: 177-189]; [Hudson et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 85: 5879-5883])에 제공되어 있다. 링커는 한 측면에서 가요성이어서, 2개의 단일 도메인이 상호작용하도록 허용한다. 하나의 링커 예는 (Gly4 Ser)n 링커이고, 여기서 n은 1 내지 8, 예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 7이다. 덜 가요성인 디아바디에서 사용된 링커가 또한 사용될 수 있다 (Holliger et al., (1993) PNAS (USA) 90: 6444-6448).
한 실시태양에서, 사용된 링커는 면역글로불린 힌지 구역이 아니다.
가변 도메인은 링커 외의 다른 방법을 이용하여 조합될 수 있다. 예를 들어, 천연 생성 또는 공학처리된 시스테인 잔기를 통해 제공된 디술피드 다리의 사용이 VH-VH, VL-VL 또는 VH-VL 이량체를 안정화시키기 위해 (Reiter et al., (1994) Protein Eng. 7: 697-704), 또는 "피트 (fit)" 및 따라서 상호작용의 안정성을 개선하기 위해 가변 도메인들 사이의 계면을 개조함으로써 ([Ridgeway et al., (1996) Protein Eng. 7: 617-621]; [Zhu et al., (1997) Protein Science 6: 781-788]) 이용될 수 있다.
면역글로불린의 가변 도메인, 특히 항체 VH 도메인을 연결 또는 안정화시키기 위한 다른 기술이 적절하게 사용될 수 있다.
본원에 개시되는 바와 같이, 이중 특이적 리간드는 용액 내에서 "닫힌" 입체형태로 존재할 수 있다. "닫힌" 입체형태는 항체 결합 부위를 형성하는 회합된 VH-VL 쌍의 것과 같은, 2개의 도메인 (예를 들어 VH 및 VL)이 회합된 형태로 존재하는 입체형태이다. 예를 들어, scFv는 VH 및 VL 도메인을 연결시키기 위해 사용된 링커의 배열에 따라 닫힌 입체형태로 존재할 수 있다. 이것이 도메인들이 회합하거나 회합된 자세로 단단히 유지하도록 충분하게 가요성이면, 도메인은 아마도 닫힌 입체형태를 취할 것이다.
유사하게, VH 도메인 쌍 및 VL 도메인 쌍은 닫힌 입체형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이것은 리간드 분자 내에서 단단한 링커에 의한 것과 같은 도메인들의 밀접한 회합의 함수일 것이다. 닫힌 입체형태에서 리간드는 리간드의 반감기를 증가시키는 분자 및 제2 표적 분자 모두에 결합할 수 없을 것이다. 따라서, 리간드는 일반적으로 리간드의 반감기를 증가시키는 분자로부터 해리 시에 제2 표적 분자에만 결합할 것이다.
또한, 링커 없이 VH/VH, VL/VL 또는 VH/VL 이량체의 제작은 도메인들 사이의 경쟁을 제공한다.
본원에 개시된 바와 같은 리간드는 또한 열린 입체형태로 존재할 수 있다. 그러한 입체형태에서, 리간드는 리간드의 반감기를 증가시키는 분자 및 제2 표적 분자 모두에 동시에 결합할 수 있을 것이다. 일반적으로, 열린 입체형태에서 가변 도메인은 도메인이 상호작용하여 항체 결합 부위를 형성하지 않도록 및 그들의 각각의 에피토프에 대한 결합에 대해 경쟁하지 않도록 충분히 멀리 유지된다 (VH-VL 쌍의 경우에). VH/VH 또는 VL/VL 이량체의 경우에, 도메인들은 단단한 링커에 의해 함께 강제되지 않는다. 자연적으로, 상기 도메인 페어링은 항원 결합에 대해 경쟁하거나 항체 결합 부위를 형성하지 않을 것이다.
Fab 단편 및 전체 항체는 주로 닫힌 입체형태로 존재할 것이지만, 열린 및 닫힌 이중 특이적 리간드는 상이한 상황 하에서 다양한 평형 상태로 존재할 가능성이 있음이 이해될 것이다. 표적에 대한 리간드의 결합은 평형의 균형을 열린 입체형태를 향해 이동시키는 것 같다. 따라서, 본원에 개시된 특정 리간드는 용액 내에서 2가지 입체형태로 존재할 수 있고, 그 중 하나 (열린 형태)는 2개의 항원 또는 에피토프에 독립적으로 결합할 수 있는 반면, 대체 입체형태 (닫힌 형태)는 하나의 항원 또는 에피토프에만 결합할 수 있고; 따라서, 항원 또는 에피토프는 상기 입체형태에서 리간드에 대한 결합에 대해 경쟁한다.
따라서, 이중 특이적 리간드의 열린 형태는 용액 내에서 닫힌 형태와 평형 상태로 존재할 수 있지만, 평형이 닫힌 형태에 유리할 것으로 예상되고; 또한, 열린 형태는 표적 결합에 의해 닫힌 입체형태로 격리될 수 있다. 따라서, 예시적인 실시태양에서, 본원에 개시된 특정 이중 특이적 리간드는 2가지 (열린 및 닫힌) 입체형태 사이의 평형으로 존재한다.
본원에 개시된 이중 특이적 리간드는 열린 또는 닫힌 입체형태에 유리하도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 디술피드 결합과의 VH-VL 상호작용의 안정화는 닫힌 입체형태를 안정화시킨다. 또한, VH 도메인 및 VL 도메인 쌍을 포함한 도메인들을 연결하기 위해 사용된 링커는 열린 형태가 유리해지도록 구성될 수 있고; 예를 들어, 알맞은 위치에 큰 아미노산 잔기의 포함, 또는 도메인을 물리적으로 이격시킬 적합한 단단한 구조의 설계에 의해 링커는 도메인의 회합을 입체적으로 방해할 수 있다.
6.2.3. 이중-특이적 리간드의 특성 결정.
이중-특이적 리간드의 그의 특이적 항원 또는 에피토프에 대한 결합은 당업자에게 익숙할 것이고 ELISA를 포함하는 방법에 의해 시험할 수 있다. 한 실시태양에서, 결합은 모노클로날 파지 ELISA를 이용하여 시험한다.
파지 ELISA는 임의의 적합한 절차에 따라 수행될 수 있고: 예시적인 프로토콜을 아래에 제시한다.
"폴리클로날" 파지 항체를 확인하기 위해, 각각의 라운드의 선택에서 생산된 파지의 집단을 ELISA에 의해 선택된 항원 또는 에피토프에 대한 결합에 대해 스크리닝할 수 있다. 이어서, "모노클로날" 파지 항체를 확인하기 위해 상기 집단으로부터 단일 감염된 세균 콜로니로부터의 파지를 ELISA에 의해 스크리닝할 수 있다. 가용형 항체 단편을 항원 또는 에피토프에 대한 결합에 대해 스크리닝하는 것이 또한 바람직하고, 이것은 또한 예를 들어, C- 또는 N-말단 태그에 대한 시약을 사용하여 ELISA에 의해 이루어질 수 있다 (예를 들어 문헌 [Winter et al. (1994) Ann. Rev. Immunology 12, 433-55] 및 여기에 인용된 참조문 참조).
선택된 파지 모노클로날 항체의 다양성은 또한 PCR 생성물의 겔 전기영동 ([Marks et al. (1991) 상기 문헌]; [Nissim et al. (1994) 상기 문헌]), 프로빙 (probing) (Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227, 776) 또는 벡터 DNA의 서열결정에 의해 평가될 수 있다.
7. 폴리펩티드 안정성의 증가
7.1. 반감기 증가
PEG화 항체 분자는 크게 연장된 생체내 반감기를 갖는다는 점에서, 생체 내에서 본원에 기재된 PEG화 도메인 항체는 비-PEG화 도메인 항체에 비해 뚜렷한 잇점을 제공할 수 있다. 본원의 문맥에서, 임의의 조성물의 특정 반감기는 환자에 대한 조성물의 투여 경로에 의해 증가되거나 감소될 수 있음이 이해될 것이다.
그럼에도 불구하고, 하나의 특정 이론에 매이지 않으면서, 본원에 기재된 분자의 증가된 반감기는 PEG 중합체(들)의 부착으로 인한 도메인 항체의 증가된 유체역학적 크기에 의해 부여되는 것으로 생각된다. 보다 구체적으로, 2개의 파라미터가 PEG화 도메인 항체의 혈청 반감기를 결정하는데 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 제1 기준은 PEG 부착의 성질 및 크기이고, 즉, 사용된 중합체가 단순히 선형 사슬 또는 분지된/포크형 (forked) 사슬이면, 분지된/포크형 사슬은 보다 긴 반감기를 일으킨다. 제2 기준은 최종 형식에서 도메인 항체 상의 PEG 모이어티(들)의 위치, 및 분자가 얼마나 많은 "유리" 비변형된 PEG 아암을 갖는지 이다. 예를 들어, 크기 배제 크로마토그래피에 의해 추정될 때 PEG화 도메인 항체의 생성되는 유체역학적 크기는 분자의 혈청 반감기를 반영한다. 따라서, PEG화 분자의 유체역학적 크기가 클수록 혈청 반감기가 더 크다.
증가된 반감기는 면역글로불린, 특히 항체 및 가장 특히 작은 크기의 항체 단편, 및 도메인 항체의 생체내 용도에서 유용하다. 그러한 단편 (Fv, Fab, scFv) 및 도메인 항체는 신체로부터 신속하게 제거되어 불리하고; 따라서, 신체의 대부분의 부분에 빠르게 도달하고 빠르게 생성되고 취급하기 용이하지만, 생체 내에서 잠깐 동안만 유지되기 때문에 이들의 생체내 용도는 제한되었다.
한 측면에서, 본원에 기재된 도메인 항체는 도메인 항체의 유체역학적 크기를 증가시키는 PEG와 같은 모이어티와 융합에 의해 생체 내에서 안정화된다. 약동학 분석 및 반감기 결정을 위한 방법은 당업자에게 익숙할 것이다. 상세한 내용은 문헌 ([Kenneth et al., Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists] 및 [Peters et al., Pharmacokinetc Analysis: A Practical Approach (1996)])에서 찾을 수 있다. t-α 및 t-β 반감기 및 곡선하 면적 (AUC)과 같은 약동학 파라미터를 설명하고 있는 문헌 ["Pharmacokinetics", M. Gibaldi & D. Perron, published by Marcel Dekker, 2nd Rev. edition (1982)]을 또한 참조한다.
일반적으로, 본원에 기재된 PEG화 도메인 항체의 반감기는 비-PEG화 dAb에 비해 약 10％, 20％, 30％, 40％, 50％ 이상 증가한다 (여기서, PEG화 도메인 항체 및 비-PEG화 도메인 항체의 도메인 항체는 동일하다). 2x, 3x, 4x, 5x, 7x, 10x, 20x, 30x, 40x, 및 50x 이상까지의 반감기 증가가 가능하다. 별법으로 또는 추가로, 30x, 40x, 50x, 60x, 70x, 80x, 90x, 100x, 또는 150x까지의 반감기 증가가 가능하다.
반감기 (t1/2-α 및 t1/2-β) 및 AUC는 시간에 대한 리간드의 혈청 농도의 곡선으로부터 결정할 수 있다. 예를 들어, 곡선을 모델링하기 위해 WinNonlin 분석 패키지 (파사이트 코프. (Pharsight Corp., 미국 캘리포니아주 94040 마운트 뷰)로부터 이용가능함)을 사용할 수 있다. 제1 상 (알파 상)에서, 리간드는 주로 환자 내에서 분포를 겪고, 일부는 제거된다. 제2 상 (베타 상)은 리간드가 분포된 말기 상이고, 혈청 농도는 리간드가 환자로부터 제거됨에 따라 감소한다. "tα 반감기"는 제1 상의 반감기이고, "tβ 반감기"는 제2 상의 반감기이다. "반감기"는 본원에서 사용될 때 달리 나타내지 않으면, 비-컴파트먼트 모델링 (예를 들어 2상 모델링과 대조적으로)에 의해 결정된 본원에 개시된 항체 단일 가변 도메인의 전체 반감기를 나타낸다. 베타 반감기는 도메인 항체 단량체 또는 다량체의 양이 그가 투여된 포유동물로부터 청소될 시간의 측정치이다. 따라서, 유리하게는, 도메인 항체-함유 조성물, 예를 들어, 도메인 항체-효과기 군 조성물은 약 0.25시간 내지 6시간 이상 범위의 tα 반감기를 갖는 것으로 고려된다. 한 실시태양에서, 범위의 하한은 약 30분, 45분, 1시간, 1.3시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 10시간, 11시간, 또는 12시간이다. 추가로 또는 별법으로, 도메인 항체-함유 조성물은 12시간 이하 범위의 tα 반감기를 가질 것이다. 한 실시태양에서, 범위의 상한은 약 11, 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5시간이다. 적합한 범위의 예는 약 1.3 내지 6시간, 2 내지 5시간, 또는 3 내지 4시간이다.
유리하게는, 리간드를 포함하는 도메인 항체-함유 조성물은 약 1-170시간 이상 범위의 tβ 반감기를 가진다. 한 실시태양에서, 범위의 하한은 약 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간 또는 12시간이다. 추가로 또는 별법으로, 도메인 항체-함유 조성물, 예를 들어 dAb-효과기 군 조성물은 21일 이하 범위의 tβ 반감기를 가진다. 한 실시태양에서, 범위의 상한은 약 12시간, 24시간, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 또는 20일이다. 유리하게는, 본원에 개시된 dAb 함유 조성물은 약 2-100시간, 4-80시간, 및 10-40시간 범위의 tβ 반감기를 가질 것이다. 추가의 실시태양에서, 반감기는 약 12-48시간 범위일 것이다. 추가의 실시태양에서, 약 12-26시간 범위일 것이다. 1-170시간 이상 범위의 반감기를 갖는 리간드를 포함하는 도메인 항체-함유 조성물이 본원에 개시된다. 한 실시태양에서, 범위의 하한은 약 1.3시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 또는 12시간이다. 추가로 또는 별법으로, 도메인 항체-함유 조성물, 예를 들어 dAb-효과기 군 조성물은 21일 이하 범위의 반감기를 가진다. 한 실시태양에서, 범위의 상한은 약 12시간, 24시간, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일 또는 20일이다.
상기 기준에 추가로 또는 별법으로, 리간드를 포함하는 도메인 항체-함유 조성물은 1 mg·min/ml 이상 범위의 AUC 값 (곡선하 면적)을 가진다. 한 실시태양에서, 범위의 하한은 약 5, 10, 15, 20, 30, 100, 200, 또는 300 mg·min/ml이다. 추가로 또는 별법으로, 본원에 개시된 리간드 또는 조성물은 약 600 mg·min/ml 이하 범위의 AUC를 가진다. 한 실시태양에서, 범위의 상한은 약 500, 400, 300, 200, 150, 100, 75, 또는 50 mg·min/ml이다. 본원에 개시된 예시적인 리간드는 다음으로 이루어진 군 중에서 선택되는 범위 내의 AUC를 가질 것이다: 약 15 내지 150 mg·min/ml, 15 내지 100 mg·min/ml, 15 내지 75 mg·min/ml, 및 15 내지 50 mg·min/ml.
본원에 개시된 리간드, 예를 들어 단일-, 이중- 및 다중특이적 리간드는 그의 하나의 입체형태에서 생체 내에서 리간드의 반감기를 증가시킬 수 있는 하나 이상의 분자에 결합할 수 있다. 일반적으로, 그러한 분자는 생체 내에서 자연 발생하고, 유기체로부터 원치 않는 물질을 제거하는 내인성 메카니즘에 의한 분해 또는 제거에 저항하는 폴리펩티드이다.
예를 들어, 유기체에서 반감기를 증가시키는 분자는 다음 중에서 선택될 수 있다:
· 세포외 매트릭스로부터의 단백질; 예를 들어 콜라겐, 라미닌, 인테그린, 및 피브로넥틴. 콜라겐은 세포외 매트릭스의 주요 단백질이다. 약 15 종류의 콜라겐 분자는 현재 알려져 있고, 신체의 상이한 부분에서 발견된다: 예를 들어 뼈, 피부, 힘줄, 인대, 각막, 내부 장기에서 발견되는 타입 I 콜라겐 (신체 콜라겐의 90％를 차지함), 또는 연골, 추간판, 척삭, 눈의 유리체액에서 발견되는 타입 II 콜라겐.
· 혈액에서 발견되는 단백질, 예를 들어: 혈장 단백질, 예를 들어 피브린, α-2 마크로글로불린, 혈청 알부민, 피브리노겐 A, 피브리노겐 B, 혈청 아밀로이드 단백질 A, 헵타글로빈, 프로필린, 유비퀴틴, 유테로글로불린, 및 β-2-마이크로글로불린;
· 효소 및 억제제, 예를 들어 플라스미노겐, 라이소자임, 시스타틴 C, 알파-1-안티트립신, 및 췌장 트립신 억제제. 플라스미노겐은 트립신-유사 세린 프로테아제 플라스민의 불활성 전구체이다. 이는 혈류를 통한 순환에서 정상적으로 발견된다. 플라스미노겐이 활성화되고 플라스민으로 전환될 때, 강력한 효소 도메인으로 펼쳐지고, 이는 혈병 내의 혈액 세포를 엉키게 하는 피브리노겐 섬유를 용해시킨다. 이것은 피브린용해로 불린다.
· 면역계 단백질, 예를 들어 IgE, IgG, 및 IgM.
· 수송 단백질, 예를 들어 레티놀 결합 단백질, α-1 마이크로글로불린.
· 데페신, 예를 들어 베타-데페신 1, 중성구 데페신 1, 2, 및 3.
· 혈액 뇌 장벽에서 또는 신경 조직 내에서 발견되는 단백질, 예를 들어 멜라노코르틴 수용체, 마이엘린, 아스코르베이트 트랜스포터 (transporter).
· 트랜스페린 수용체 특이적 리간드-신경약물 융합 단백질 (미국 특허 5,977,307 참조); 뇌 모세혈관 내피 세포 수용체, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체, 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF 1) 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 2 (IGF 2) 수용체, 인슐린 수용체.
· 신장에 위치하는 단백질, 예를 들어 폴리시스틴, 타입 IV 콜라겐, 유기 음이온 트랜스포터 K1, 헤이만 (Heymann) 항원.
· 간에 위치하는 단백질, 예를 들어 알콜 데히드로게나제, G250.
· 혈액 응고 인자 X
· α1 안티트립신
· HNF 1α
· 폐에 위치하는 단백질, 예를 들어 분비 성분 (IgA에 결합함).
· 심장에 위치하는 단백질, 예를 들어 HSP 27. 이것은 확장성 심근병증과 연관된다.
· 피부에 위치하는 단백질, 예를 들어 케라틴.
· 뼈 특이적 단백질, 예를 들어 뼈 형태형성 단백질 (BMP), 이는 뼈형성 활성을 나타내는 형질전환 성장 인자 β 수퍼패밀리의 하위세트이다. 그 예는 BMP-2, -4, -5, -6, -7 (뼈형성 단백질 (OP-1)로도 칭해짐) 및 -8 (OP-2)를 포함한다.
· 종양 특이적 단백질, 예를 들어 인간 영양막 (trophoblast) 항원, 헤르셉틴 수용체, 에스트로겐 수용체, 카텝신 (예를 들어 카텝신 B) (간 및 비장에서 발견됨).
· 질병-특이적 단백질, 예를 들어 활성화된 T 세포에서만 발현되는 항원: 예를 들어, LAG-3 (림프구 활성화 유전자), 오스테오프로테게린 리간드 (OPGL) (Nature 402, 304-309; 1999 참조); OX40 (TNF 수용체 패밀리의 구성원, 활성화된 T 세포 상에서 발현되고, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 타입-I (HTLV-I)-생산 세포에서 특이적으로 상향-조절되는 것으로 알려진 유일한 동시-자극 T 세포 분자) (J. Immunol. 165(1): 263-70, 2000 참조); 메탈로프로테아제 (관절염/암과 연관된), 예를 들어 CG6512 드로소필라 (Drosophila), 인간 파라플레긴 (paraplegin), 인간 FtsH, 인간 AFG3L2, 쥐 ftsH; 혈관신생 성장 인자, 예를 들어 산성 섬유모세포 성장 인자 (FGF-1), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (FGF-2), 혈관 내피 성장 인자/혈관 투과성 인자 (VEGF/VPF), 형질전환 성장 인자-a (TGF a), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α), 안지오제닌, 인터루킨-3 (IL-3), 인터루킨-8 (IL-8), 혈소판-유래 내피 성장 인자 (PD-ECGF), 태반 성장 인자 (PlGF), 미드카인 (midkine) 혈소판-유래 성장 인자-BB (PDGF), 프랙탈카인 (fractalkine).
· 스트레스 단백질 (열 쇼크 단백질). HSP는 세포 내에서 정상적으로 발견된다. 이들이 세포 외에서 발견될 때에는 세포가 죽어 그 내용물을 유출시켰다는 표지자 (indicator)이다. 이러한 프로그래밍되지 않은 세포 사멸 (괴사)은 단지 외상, 질병 또는 손상의 결과로서, 따라서 생체 내에서 일어나고, 세포외 HSP는 감염 및 질병과 싸울 면역계로부터의 반응을 촉발시킨다. 세포외 HSP에 결합하는 이중 특이적 리간드는 질병 부위에 국재할 수 있다.
· Fc 수송에 관여된 단백질, 예를 들어:
˚ 브람벨 (Brambell) 수용체 (FcRB로소 공지됨). 상기 Fc 수용체는 2개의 기능을 갖고, 이들은 모두 전달을 위해 잠재적으로 유용하다. 기능은 태반을 가로질러 모체로부터 아기로의 IgG 수송, 및 IgG의 혈청 반감기를 연장시키는 분해로부터 IgG 보호를 포함한다. 상기 수용체는 엔도좀으로부터 IgG를 재순환시키는 것으로 생각된다 (Holliger et al., (1997) Nat. Biotechnol. 15: 632-6).
˚ Fc 수송에 관여된 다른 단백질은 문헌 [Gastinel et al. (1992) PNAS 89: 638]; 및 [Roopenian et al. (2003) J. Immunol. 170: 3528]에 기재되어 있는 신생 Fc 수용체 (FcRn)를 포함한다.
· 본원에 개시된 리간드는 생체 내 반감기의 임의의 증가를 필요로 하지 않으면서 또는 증가시키지 않으면서 상기 표적에 특이적이도록 설계될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 리간드는 일어날 수 있기는 하지만 임의의 반감기 증가와 무관하게, 조직-특이적이어서 이중 특이적 리간드, 또는 조직-특이적인 치료상 관련 표적에 결합하는 도메인 항체의 조직-특이적 표적화를 가능하게 하는 상기한 것들로부터 선택된 표적에 특이적일 수 있다. 또한, 리간드 또는 도메인 항체가 신장 또는 간을 표적으로 하는 경우에, 이는 리간드 또는 도메인 항체를 생체 내에서 대체 청소 경로로 다시 보낼 수 있다 (예를 들어, 리간드는 간 청소로부터 벗어나 신장 청소로 보내질 수 있다).
반감기 증가에 유용한 폴리펩티드는 Annex I에 제시된 것을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
7.2. 프로테아제 분해에 대한 내성 증가
본원에 기재된 PEG화 도메인 항체 및 도메인 항체 다량체가 프로테아제의 작용에 대해 증가된 안정성을 갖는 것이 또한 본원에서 개시된다. 펩신의 존재 하에, 단백질은 산성 조건 하에 풀려서, 단백질이 프로테아제 효소에 보다 더 접근가능하게 되기 때문에 많은 도메인 항체는 pH 2에서 완전히 분해된다. 도메인 항체 다량체를 포함한, PEG화 도메인 항체 분자를 본원에서 제공하고, 여기서 PEG 중합체에 의한 백본 (backbone)의 물리적 피복에 의해, 프로테아제가 폴리펩티드 백본에 접근하여 절단시키는 것을 방지하기 때문에 PEG 중합체는 폴리펩티드 백본의 보호를 제공하는 것으로 생각된다. 한 실시태양에서, 보다 큰 유체역학적 크기 (예를 들어, 200 내지 500 kD)를 갖는 PEG화 도메인 항체가 본원에 개시된 바와 같이 생성되고, 이것은 보다 큰 유체역학적 크기가 보다 적은 유체역학적 크기를 갖는 PEG화 도메인 항체보다 프로테아제 분해로부터 더 큰 수준의 보호를 확인할 것이기 때문이다. 한 실시태양에서, PEG- 또는 다른 중합체-연결된 항체 단일 가변 도메인 단량체 또는 다량체는 펩신, 트립신, 엘라스타제, 키모트립신, 또는 카르복시펩티다제 중 하나 이상에 노출될 때 10％ 이하로 분해되고, 여기서 프로테아제가 펩신이면 노출을 pH 2.0에서 30분 동안 수행하고, 프로테아제가 트립신, 엘라스타제, 키모트립신 또는 카르복시펩티다제 중 하나 이상이면 노출을 pH 8.0에서 30분 동안 수행한다. 한 실시태양에서, PEG- 또는 다른 중합체-연결된 도메인 항체 단량체 또는 다량체는 pH 2.0에서 30분 동안 펩신에 노출될 때 10％ 이하, 한 측면에서 5％ 이하로 분해되고, 다른 측면에서 전혀 분해되지 않는다. 또다른 실시태양에서, 본원에 개시된 PEG- 또는 다른 중합체-연결된 도메인 항체 다량체 (예를 들어, 이종- 또는 동종이량체, 삼량체, 사량체, 팔량체 등)는 5％ 미만으로 분해되고, 한 측면에서 pH 2.0에서 30분 동안 펩신의 존재 하에 전혀 분해되지 않는다. 예시적인 실시태양에서, PEG- 또는 다른 중합체-연결된 도메인 항체 단량체 또는 다량체는 pH 8.0에서 30분 동안 트립신, 엘라스타제, 키모트립신, 또는 카르복시펩티다제에 노출될 때 10％ 이하, 한 측면에서 5％ 이하로 분해되고, 추가의 측면에서 전혀 분해되지 않는다. 추가의 예시적인 실시태양에서, 본원에 개시된 PEG- 또는 다른 중합체-연결된 도메인 항체 다량체 (예를 들어, 이종- 또는 동종이량체, 삼량체, 사량체, 팔량체 등)는 5％ 미만으로 분해되고, 한 측면에서 pH 8.0에서 30분 동안 트립신, 엘라스타제, 키모트립신, 또는 카르복시펩티다제의 존재 하에 전혀 분해되지 않는다.
프로테아제:PEG-도메인 항체의 상대적인 비는 상기한 바와 같이 목적하는 수준의 분해를 달성하기 위해 본원에 개시된 바와 같이 변경될 수 있다. 예를 들어, 프로테아제 대 PEG-도메인 항체의 비는 약 1:30 내지 약 10:40, 내지 약 20:50, 내지 약 30:50, 약 40:50, 약 50:50, 약 50:40, 약 50:30, 약 50:20, 약 50:10, 약 50:1, 약 40:1 및 약 30:1일 수 있다.
따라서, 도메인 항체 단량체 또는 다량체를 본원에 기재된 임의의 실시태양에 따라 PEG 중합체에 연결하는 것을 포함하는, 도메인 항체의 분해를 감소시키는 방법을 본원에 개시한다. 본원에 개시된 바와 같이, 도메인 항체는 pH 2.0에서 30분 동안 펩신의 존재 하에 10％ 이하로 분해된다. 특히, PEG-연결된 dAb 다량체는 5％ 이하로 분해되고, 한 측면에서 펩신의 존재 하에 pH 2.0에서 30분 동안 전혀 분해되지 않는다. 별도의 실시태양에서, 도메인 항체는 pH 8.0에서 30분 동안 트립신, 엘라스타제, 키모트립신, 또는 카르복시펩티다제에 노출될 때 10％ 이하, 한 측면에서 5％ 이하로 분해되고, 다른 측면에서 전혀 분해되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같은 PEG-연결된 도메인 항체 단량체 및 다량체의 분해는 당업자에게 잘 공지된 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, pH 2.0에서 30분 동안 펩신과 함께, 또는 pH 8.0에서 30분 동안 트립신, 엘라스타제, 키모트립신, 또는 카르복시펩티다제와 함께 PEG-연결된 도메인 항체를 인큐베이팅한 후에, 도메인 항체 샘플을 겔 여과에 의해 분석할 수 있고, 여기서 도메인 항체 단량체 또는 다량체의 분해는 분해되지 않은 도메인 항체 (즉, 펩신, 트립신, 키모트립신, 엘라스타제, 또는 카르복시펩티다제로 처리되지 않은 대조 도메인 항체)보다 더 적은 분자량의 겔 밴드에 의해 입증된다. 겔 상의 도메인 항체 밴드의 분자량은 밴드의 이동을 분자량 래더 (ladder)의 이동과 비교함으로써 결정할 수 있다 (도 5 참조). 단백질 분해를 측정하는 다른 방법이 당업계에 공지되어 있고, 본원에 개시된 바와 같이 PEG-연결된 도메인 항체 단량체 및 다량체를 평가하기 위해 개조될 수 있다.
8. 도메인 항체의 용도
본원에 기재된 바와 같은 도메인 항체는 CD28의 활성을 길항하기 위해 유용하다. 따라서, 본원에 기재된 도메인 항체는 전체적으로 또는 부분적으로 CD28 활성에 의해 매개된 병태, 질병 또는 질환이 있는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 도메인 항체는 CD28-매개된 경로의 부적절한 활성화가 관여되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위해 유용하다. 본원에 기재된 바와 같은 도메인 항체는 또한 CD28-매개된 경로의 부적절한 활성화가 관여되는 질병 또는 질환의 증상의 치료, 예방, 또는 완화를 위해 유용하다.
한 측면에서, 자가면역 질병은 종종 CD28 경로의 부적절한 조절 또는 활성을 포함한다. 자가면역 질병을 포함한 그러한 질병에 걸린 개체에게 본원에 기재된 도메인 항체를 투여하면 질병의 하나 이상의 증상을 감소시킬 수 있다. 본원에 기재된 도메인 항체가 치료상 유용할 수 있는 질병의 비-제한적인 예는 애디슨 질병, 알레르기, 강직성 척추염, 천식, 죽상경화증, 귀의 자가면역 질병, 눈의 자가면역 질병, 자가면역 위축성 위염, 자가면역 간염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역 이하선염, 원발성 담즙성 간경변, 양성 림프구성 혈관염, 결장염, 관상동맥 심장병, 크론 병, 당뇨병 (제I형), 당뇨병, 예를 들어 제1형 및/또는 제2형 당뇨병, 부고환염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 병, 용혈 빈혈, 특발성 혈소판감소 자색반, 염증성 장 질병 (IBD), 재조합 약품, 예를 들어 혈우병에서 인자 VII에 대한 면역 반응, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 남성 불임, 혼합 결합 조직 질병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 원발성 점액부종, 천포창, 악성 빈혈, 다발성 근염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 열, 류마티스성 관절염, 사르코이드증, 공피증, 쇼그렌 증후군, 척추관절병, 교감성 안염, T-세포 림프종, T-세포 급성 림프모세포성 백혈병, 고환 혈관중심성 T-세포 림프종, 갑상선염, 이식 거부반응, 궤양성 결장염, 자가면역 포도막염, 및 혈관염을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 자가면역-매개된 병태는 이환된 조직이 1차 표적, 일부 경우에 2차 표적인 병태를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 상기 병태는 AIDS, 아토피성 알레르기, 기관지 천식, 습진, 나병, 정신분열병, 유전성 우울증, 조직 및 장기 이식, 만성 피로 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병, 심근경색, 뇌졸중, 자폐증, 간질, 아루투스 현상, 아나필락시스, 및 알콜 및 약물 중독을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에 기재된 도메인 항체는 또한 이식-관련 질병, 예를 들어 이식편 대 숙주 질병 (GVHD), 급성 이식 거부반응, 및 만성 이식 거부반응에서 치료상 유용할 수 있다.
본원에 기재된 도메인 항체는 일반적으로 임의의 항체 제제가 유용한 방식으로, 예를 들어 생체내 영상 또는 진단 용도, 시험관내 진단 용도 등을 위해 추가로 유용하다.
이들 및 다른 용도에 대해, 도메인 항체를 예를 들어, 형광, 비색 (colorimetric), 효소 또는 방사성 표지로 표지하는 것이 바람직할 수 있다. 도메인 항체를 표지하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
9. 제약 조성물, 용량 및 투여
본원에 기재된 도메인 항체는 대상에 투여하기 위해 적합한 제약 조성물에 포함될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물은 도메인 항체 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 적합한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제, 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 담체"는 소 또는 말 혈청을 포함하는 조직 배양 배지를 배제한다. 제약상 허용되는 담체의 예는 물, 염수, 포스페이트 완충 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 그의 조합물 중 하나 이상을 포함한다. 많은 경우에, 등장성 물질, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예를 들어 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 조성물 내에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 제약상 허용되는 물질은 도메인 항체의 저장 수명 또는 유효성을 향상시키는 소량의 보조 물질, 예를 들어 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 버퍼를 포함한다.
본원에 기재된 조성물은 다양한 형태로 존재할 수 있다. 이들은 예를 들어, 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태, 예를 들어 액체 용액 (예를 들어, 주사가능 및 주입가능 용액), 분산액 또는 현탁액, 분말, 리포좀 및 좌제를 포함한다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료 용도에 따라 결정된다. 전형적인 바람직한 조성물은 주사가능 또는 주입가능 용액, 예를 들어 다른 항체를 사용한 인간의 수동 면역화를 위해 사용된 것과 유사한 조성물의 형태로 존재한다. 하나의 투여 방식은 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근내)이다.
치료 조성물은 일반적으로 멸균성이고 제조 및 보관 조건 하에 안정하여야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포좀, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 체계적인 (ordered) 구조로 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능 용액은 활성 화합물을 요구될 때 상기 열거된 성분들 중 하나 또는 그의 조합과 함께 적절한 용매 내에 요구되는 양으로 포함시킨 후 멸균 여과함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것 중의 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 활성 화합물을 포함시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 그의 앞서 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 + 임의의 추가의 요구되는 성분의 분말을 생성시키는 진공 건조 및 동결-건조를 포함한다. 용액의 적합한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
본원에 기재된 도메인 항체는 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있지만, 많은 치료 용도에 대해서 바람직한 투여 경로/방식은 정맥내 주사 또는 주입이다. 폴리펩티드는 또한 근내 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.
당업자가 알 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 변할 것이다. 특정 실시태양에서, 활성 화합물은 신속 방출로부터 화합물을 보호할 담체와 함께 예를 들어 제어 방출 제형, 예를 들어 임플란트 (implant), 및 미세캡슐화 전달계로 제조될 수 있다. 도메인 항체는 부분적으로 그들의 작은 크기로 인해 연장 방출 제제로서의 제형화에 매우 적합하고, 용량당 몰수는 예를 들어, 전체 크기의 항체의 용량보다 유의하게 더 높을 수 있다. 생분해성 생체적합성 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드리드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 주사가능 조성물의 지속 흡수는 조성물 내에 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들어, 모노스테아레이트 염 및 겔라틴을 포함시킴으로써 일어날 수 있다. 그러한 제형의 제조를 위한 많은 방법은 특허받거나 당업자에게 일반적으로 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978 참조). 본원에 개시된 1가 도메인 항체와 같은 폴리펩티드 물질의 제어 또는 연장 방출에 적용가능한 추가의 방법은 예를 들어 미국 특허 6,306,406 및 6,346,274와 예를 들어 미국 특허 공개 US20020182254 및 US20020051808 (모두 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
추가의 활성 화합물이 또한 조성물 내에 포함될 수 있다. 특정 실시태양에서, 도메인 항체는 하나 이상의 추가의 치료제와 동시-제형화되고/되거나 동시-투여된다. 예를 들어, 도메인 항체는 다른 표적에 결합하는 하나 이상의 추가의 항체 (예를 들어, 다른 시토킨에 결합하는 또는 세포 표면 분자에 결합하는 항체), 또는 예를 들어 하나 이상의 시토킨과 동시-제형화되고/되거나 동시-투여될 수 있다. 그러한 조합 요법은 보다 낮은 용량의 투여된 치료제를 이용할 수 있어서, 다양한 단제요법과 연관된 가능한 독성 또는 합병증을 피한다.
본원에 개시된 제약 조성물은 "치료상 유효량" 또는 "예방 유효량"의 도메인 항체를 포함할 수 있다. "치료상 유효량"은 목적하는 치료 결과를 달성하기 위해 필요한 기간 동안 필요한 용량에서 효과적인 양을 나타낸다. 도메인 항체의 치료상 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 유도하는 도메인 항체의 능력과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 치료상 유효량은 또한 항체 또는 항체 일부의 임의의 독성 또는 유해 효과보다 치료상 유익한 효과가 더 큰 양이다. "예방 유효량"은 목적하는 예방 결과를 달성하기 위해 필요한 기간 동안 필요한 용량에서 효과적인 양을 나타낸다. 일반적으로, 예방 용량은 질병 전에 또는 질병의 보다 조기 단계에서 대상에서 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료상 유효량보다 더 적을 것이다.
투약 방법은 최적 목적하는 반응 (예를 들어, 치료 또는 예방 반응)을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼러스 (bolus)가 투여될 수 있거나, 몇몇 분할 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 용량이 치료 상황의 응급성이 나타내는 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 비경구 조성물은 투여의 용이함 및 투약의 균일성을 위해 투약 단위형으로 제형화하는 것이 유리하다. 투약 단위형은 본원에서 사용될 때 치료할 포유동물 대상에 대한 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 구분되는 단위를 나타내고; 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 요구되는 제약학적 담체와 함께 함유한다.
도메인 항체의 치료 또는 예방 유효량에 대한 비-제한적인 범위는 0.1-20 mg/kg, 한 측면에서 1-10 mg/kg이다. 용량 값은 완화시킬 병태의 종류 및 심도에 따라 변할 수 있음을 알아야 한다. 임의의 특정 대상에 대해, 구체적인 투약 방법은 개체의 필요 및 투여하는 임상의의 전문적인 판단에 따라 시간 경과에 따라 조정되어야 함을 추가로 이해해야 한다.
본원에 기재된 도메인 항체를 사용한 치료의 효능은 치료되는 질병 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상 또는 표지자의 개선에 기초하여 숙련된 임상학자가 판단한다. 하나 이상의 임상 표지자의 적어도 10％의 개선 (측정되는 표지자에 따라 증가 또는 감소)이 "효과적인 치료"로서 간주되지만, 약 20％, 30％, 40％, 50％, 75％, 90％, 또는 심지어 100％ 또는 측정되는 표지자에 따라 100％ 초과 (예를 들어, 2배, 3배, 10배 등)에서 무-질병 상태의 획득까지의 더 큰 개선이 포함된다. 표지자는 물리적 측정, 예를 들어, 효소, 시토킨, 성장 인자 또는 대사물질 수준, 세포 성장 또는 세포 사멸의 속도, 또는 비정상 세포의 존재 또는 양일 수 있다. 예를 들어, 질병 또는 질환 (예를 들어, 완화/재발형 질병, 예를 들어 다발성 경화증에 대해)의 증상의 급격한 재발들 사이의 시간 량의 차이를 또한 측정할 수 있다. 별법으로, 치료의 유효성을 평가하기 위해 비-물리적 측정, 예를 들어 통증 또는 불편함의 보고된 감소 또는 질병 상태의 다른 표지자에 의존할 수 있다. 비-물리적 측정이 이루어지는 경우에, 다양한 임상상 허용되는 스케일 (scale) 또는 지표, 예를 들어, 질병 스코어 (score)를 지정하기 위해, 특히 헤마토크릿 및 액상 변 또는 매우 묽은 변의 수와 같은 두 물리적 표지자를 복통 또는 경련 (cramping)의 심도 및 전반적인 건강과 같은 환자가 보고하는 인자와 조합하는 크론 질병 활성 지수, 즉 CDAI (Best et al. (1976) Gastroenterology 70: 439)가 사용될 수 있다.
예를 들어, 건선에 대한 치료의 효능을 살포드 (Salford) 건선 지수 (SPI) 또는 건선 영역 심도 지수 (PASI)를 이용하여 모니터링할 수 있다. PASI가 임상 시험에서 건선 질병 심도를 평가하기 위해 가장 일반적으로 사용되는 방법이지만, 일일 임상 실무에 사용하기에는 대단히 복잡할 수 있다. 방법은 신체를 4개의 구획으로 나누는 것을 포함한다 (개인의 피부의 40％를 차지하는 다리; 30％를 차지하는 몸 (몸통 영역: 위, 가슴 등); 팔 (20％); 및 머리 (10％)). 각각의 이들 영역을 홀로 스코어링한 후, 4개의 스코어를 최종 PASI로 조합한다. 각각의 구획에 대해, 관여된 피부 영역의 ％를 추정한 후, 0 내지 6의 등급으로 전환시킨다:
0％의 관여된 영역, 등급: 0
< 10％의 관여된 영역, 등급: 1
10-29％의 관여된 영역, 등급: 2
30-49％의 관여된 영역, 등급: 3
50-69％의 관여된 영역, 등급: 4
70-89％의 관여된 영역, 등급: 5
90-100％의 관여된 영역, 등급: 6
심도는 다음 4개의 상이한 파라미터에 의해 추정한다: 가려움, 홍반 (발적), 낙설 (Scaling) 및 두께 (건선 피부는 정상 피부보다 더 두껍다). 심도 파라미터를 없음에서 최대까지 0 내지 4의 스케일에서 측정한다.
이어서, 4가지 모든 심도 파라미터의 합을 각각의 피부 구획에 대해 계산하고, 그 영역에 대한 영역 스코어를 곱하고, 각각의 구획의 무게 (머리에 대해 0.1, 팔에 대해 0.2, 몸통에 대해 0.3, 및 다리에 대해 0.4)를 곱한다. 예: (I머리+E머리+S머리+T머리) x A머리 x 0.1 = Total머리.
끝으로, 총 PASI를 4개의 모든 피부 구획에 대한 PASI의 합으로서 계산한다. 건선성 병변의 컴퓨터-보조 측정은 표준 방안에 비해 임상 시험의 능력을 개선하는 것으로 밝혀졌다. 건선성 병변 영역에 대한 의사의 추정은 과대추정하는 경향이 있다. 건선 영역이 영역 등급으로 전환되지 않고 대신에 연속 변수로서 유지되는 개조된 PASI 지수가 또한 임상 시험의 능력을 개선한다. 연속 변수로서 컴퓨터 보조 영역 측정을 포함하는 변형된 PASI는 컴퓨터 보조 건선 연속 영역 및 심도 스코어 cPcASI로 불린다.
장기 이식 거부반응에 대한 치료 효능을 또한 모니터링할 수 있다. 장기 이식 환자의 생존률 (현재 모든 이식된 장기에 대해 5년 동안 약 70-85％)은 장기 보존 및 면역억제 치료에서 진보의 결과로서 개선되었다. 그러나, 장기 거부, 특히 수술 후 첫 번째 수주 동안 일어나는 급성 거부, 및 만성 이식 거부반응은 여전히 장기 이식의 기능 실패의 주요 원인 중 하나이다. 고형 장기 이식 후 이식 거부반응의 현재의 진단 또는 확인은 이식편 내로 면역 세포 (예를 들어, T-세포, 포식세포 등)의 침윤 및 다른 병리학적 변화를 검출하기 위해 조직의 생검을 필요로 한다. 조직 생검은 침습성일 뿐만 아니라, 환자에 대한 건강 위험 증가와 연관되고, 거짓 음성 결과를 일으킬 수 있는 샘플링 오차 경향이 있다. 거부된 장기에서 면역 세포의 축적을 모니터링하기 위해 사용될 수 있는 자기 공명 영상 (MRI)과 같은 대안적인 비-침습성 방법이 개발되고 있다 (Ho et al., (2004) Curr. Pharm. Biotech., 5: 551-566).
용어가 본원에서 사용될 때, 본원에 기재된 조성물을 사용하여 수행된 "예방"은 하나 이상의 증상의 발생 또는 심도가 유사한 개체 (인간 또는 동물 모델)에서 그러한 증상에 비해 지연되거나 적어도 10％ 감소되거나 폐지된 경우에 "효과적"이다.
본원에 기재된 도메인 항체는 인간 CD28에 결합하는 반면, 동물 모델 시스템에서 그의 효과를 평가하기 위한 경우에, 폴리펩티드는 한 측면에서 고친화도로 동물 모델 시스템에서 하나 이상의 항원과 교차-반응할 것이다. 당업자는 상기 상태가 제시된 동물 모델 시스템 및 제시된 도메인 항체에 만족되는지 쉽게 결정할 수 있다. 상기 상태가 만족되면, 질병 상태를 모방하는 조건 하에 그를 동물 모델에 투여하고, 적어도 10％ 개선에 대해 그 질병 상태의 하나 이상의 표지자를 모니터링함으로써 도메인 항체의 효능을 시험할 수 있다.
10. 동물 모델
본원에 기재된 도메인 항체는 CD28 신호전달이 부적절하게 활성인 자가면역 질환의 치료를 위해 유용하다. 아래 논의된 바와 같이 제시된 도메인 항체의 치료 효능을 평가할 수 있는 몇몇 동물 모델이 존재한다.
10.1. 염증성 장 질병 ( IBD ) 모델 (CD4 + CD45RB high 내지 SCID 또는 Rag -/- 마우스) - 만성 모델
IBD 모델은 문헌 [De Winter et al. (1999) Am. J. Physiol. 276: G1317-1321]에 논의된 점막 면역 및 염증 시스템을 이용하는 것을 포함한다. 간단히 설명하면, IBD는 불확정 병인의 다인자성 면역 질환이다. IBD를 모방하는 점막 염증의 몇몇 마우스 모델은 정상 및 병리학적 점막 면역 기능 모두를 지배하는 메카니즘에 대한 이해를 제공하였다. 한 측면에서, CD4(+) T 림프구의 하위세트인 CD4(+)CD45RBhigh 세포를 면역결핍 마우스에 주사하면 창자의 염증을 일으킨다. 발병기전은 부분적으로 염증촉진성 시토킨의 분비로 인한 것이다. 다른 측면에서, 결장염의 유도는 또다른 CD4(+) 하위집단인 CD4(+)CD45RBlow T 세포의 동시-전달에 의해 예방될 수 있다. 상기 집단은 활성화 마커의 획득 및 숙주 창자로의 배치의 면에서 CD4(+)CD45RBhigh 집단과 유사하게 거동한다. 그러나, 활성화될 때 그들의 림포킨 프로필은 상이하고, CD4(+)CD45RBlow T 세포에 의해 분비 및/또는 유도된 항-염증성 시토킨은 결장염을 예방한다. 드 윈터 (De Winter) 등은 입양 (adoptive) 전달 모델, 및 결장염 발병기전을 촉진하고 방지하는 인자의 설명을 제공한다.
10.2. NOD 마우스와 교배된 KRN TCR Tg에서 자발적 관절염 모델 - 만성 모델
전신 자가면역에 의해 유발된 장기-특이적 질병의 모델은 문헌 [Kouskoff et al. (1996) Cell 87: 811-822]에 제공되어 있다. 류마티스성 관절염 (RA)은 백혈구 침입 및 윤활막세포 활성화 후, 연골 및 뼈 파괴를 특징으로 하는 만성 관절 질병이다. RA의 병인 및 발병기전은 잘 알려져 있지 않다. 쿠스코프 (Kouskoff) 등은 T 세포 수용체 (TCR) 트랜스제닉 주를 NOD 동물주와 교배시킴으로써 생성된 RA의 자발적 마우스 모델을 제시한다. 모든 자손은 인간에서 RA를 많이 연상시키는 관절 질병을 발병한다. 쥐 질환에 대한 촉발인자는 트랜스제닉 TCR에 의한 NOD-유래된 주요 조직적합 복합체 (MHC) 클래스 II 분자의 기회 인식이고; 관절염으로의 진행은 CD4+ T, B, 및 아마도 골수 세포를 포함한다.
10.3. 마우스 콜라겐 유발 관절염 - 만성 모델
콜라겐-유도 관절염의 마우스 모델은 문헌 [Brand et al. (2004) Methods Mol. Med. 102: 295-312]에서 제공된다. 간단히 설명하면, 콜라겐-유도 관절염 (CIA)은 관절 연골의 주요 구성 단백질인 타입 II 콜라겐 (CII)을 사용한 면역화에 의해 설치류 (래트 및 마우스) 및 비-인간 영장류의 감수성 동물주에서 나타날 수 있는 실험적인 자가면역 질병이다. 면역화 후에, 동물은 RA과 몇 가지 임상 및 조직학적 특징을 공유하는 자가면역 다발관절염을 발병한다. 설치류에서 CIA에 대한 감수성은 주요 조직적합 복합체 (MHC)의 클래스 II 분자에 연관되고, CII에 대한 면역 반응은 콜라겐-특이적 T 세포의 자극 및 면역원 (이종성 CII) 및 자가항원 (마우스 CII) 모두에 특이적인 항체의 높은 역가의 생산 모두를 특징으로 한다. 조직학상, 쥐 CIA는 관절염의 임상 발병과 정확하게 일치하는 강한 윤활막염을 특징으로 한다. CIA 및 RA 사이의 병리학적 유사성 때문에, 상기 실험 데이타는 CIA를 평가하는데 유용하다.
10.4. 생체 내에서 항원 유도된 T 세포 증식 - 급성 모델
생체 내 T-세포 활성화의 연구를 위한 T-세포-항원-수용체-트랜스제닉 T 세포의 입양 전달의 사용은 항원-유도된 T-세포 증식에 대한 모델을 제공한다. 문헌 [Pape et al., (1997) Immunol. Rev. 156: 67-78]에서는 공지의 펩티드/MHC 특이성의 확인가능한 TCR을 균일하게 발현하는 TCR-트랜스제닉 T 세포의 입양 전달이 항원-특이적 T 세포의 생체 내 거동을 모니터링하기 위해 사용될 수 있음을 논의하고 있다. 시스템은 나이브 T 세포가 B7-의존 방식으로 증식하도록 2차 림프계 조직의 T-세포 대역 내에서 초기에 활성화됨을 입증하기 위해 사용되었다. 상기 기간 동안 어쥬번트 (adjuvant) 또는 염증성 시토킨이 존재하는 경우에, 향상된 수의 T 세포가 축적하고, B-세포-풍부 여포 (follicle) 내로 이동하고, IFN-감마를 생산하고 B 세포가 IgG2a를 생산하도록 돕는 능력을 획득한다. 염증이 없는 경우에, 대부분의 초기에 활성화된 항원-특이적 T 세포는 여포에 들어가지 않고 사라지고, 생존자는 IL-2 및 IFN-감마의 불량한 생산자이다.
실시예
실시예 1: 결합 도메인 항체의 선택
결합 도메인 항체 (dAb)의 선택은 재조합 인간 CD28/Fc 키메라 (알앤디 시스템즈 (R&D Systems, 영국 어빙던))를 사용하여 수행하였다. 선택을 위해 사용된 도메인 항체 라이브러리는 단일 인간 VH 프레임워크 (V3-23 aka DP47, 및 JH4b) 및 단일 인간 VL 프레임워크 (012/02 aka DPκ9, 및 Jκ1)에 기반하였다. dAb 유전자는 감염성 파지 입자를 생성하기 위해 필요한 모든 fd 유전자를 함유한 pDOM4 벡터 내에서 GAS1 리더 서열의 제어 하에 fd 파지 유전자 III 단백질에 유전적으로 연결된다. 제1 라운드의 파지 선택은 파지 라이브러리 (VH 라이브러리에 대해 4개의 풀 (pool) [VH11-13, VH14-15, VH16-17, VH18-19] 및 VK 라이브러리에 대해 단일 풀)을 2％ MPBS (2％ Marvel 건조 탈지유 분말을 보충한 포스페이트 완충 염수)와 예비혼합하고, CD28-Fc (알앤디 시스템즈, 영국)을 100 nM의 최종 농도로 혼합함으로써 수행하였다. 혼합물을 회전시켜 (end-over-end) 혼합하면서 적어도 1시간 동안 실온에서 인큐베이팅한 후, 항원-파지 복합체를 단백질 G 다이나비즈 (Dynabeads) (다이날 (Dynal, 스웨덴))를 사용하여 포획하고, 1 ml PBST (0.1％ Tween 20을 보충한 PBS)로 8회 세척한 후, 1 ml PBS 내에서 1회 세척하였다. 세척된 파지를 PBS (5 mM Tris-HCl (pH 7.4), 0.1 mM CaCl2을 보충함) 내의 소 췌장으로부터의 1 mg/ml 트립신 타입 XIII (시그마 알드리치 (Sigma Aldrich, 영국)) 0.5 ml과 함께 인큐베이팅함으로써 항원/비드 복합체로부터 용출하였다. 용출된 파지를 사용하여 이. 콜라이를 감염시키고, 산출 (output) 파지 역가는 1x104 내지 1x105 역가 단위 (t.u.)/ml인 것으로 결정되었고, 여기서 t.u./ml은 1 ml 당 감염성 파지 입자의 측정치이다. t.u.의 측정치는 제시된 희석액의 파지를 사용한 이. 콜라이의 감염에 이어, 선택적 한천 플레이트 상에서 감염된 이. 콜라이의 성장을 통해 결정된다.
제2 라운드의 선택을 50 nM CD28-Fc의 최종 농도를 갖는 선행 라운드의 선택으로부터 회수된 농축된 파지를 사용하여 수행한 후, 상기한 바와 같이 단백질 G 비드를 사용하는 포획을 수행하였다. 산출 역가는 1x106 내지 1x109 t.u./ml 범위였다.
10 nM CD28-Fc를 사용한 제3 라운드의 선택에 이어, 단백질 G 비드를 사용하는 포획을 수행하였다. 용출된 파지 역가는 2x109 내지 8x109 t.u./ml 범위였다.
선택 라운드 2 및 3 후에 모노클로날 파지 ELISA를 수행하였다. 모든 세척은 250 ㎕ PBST의 3회 세척에 이어, 250 ㎕ PBS의 3회 세척을 이용하여 수행하였다. 플레이트를 각각 PBS 내의 1 mg/ml 및 0.6 mg/ml CD28-Fc를 사용하여 4℃에서 철야 코팅하였다. 플레이트를 세척한 후, 2％ MPBS로 1시간 동안 실온에서 차단시켰다. 플레이트를 세척하고, 파지 상등액을 동일한 부피의 2％ MPBS에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 인큐베이팅하였다. 플레이트를 세척하고, 결합된 파지를 2％ MPBS 내에 1:5000로 희석시킨 항-M13-HRP 접합체 (지이 헬쓰케어 (GE Healthcare, 영국))를 사용하여 검출하고, 1시간 동안 실온에서 인큐베이팅하였다. 플레이트를 세척하고, SureBlue 1-성분 TMB 마이크로 웰 페록시다제 용액 (케이피엘 인크 (KPL Inc, 미국))을 사용하여 ELISA를 발색시켰다. 1 mg/ml Fc (시그마 알드리치, 영국)로 코팅된 플레이트와 비교하여 특이적 파지를 확인하였다. 라운드 2 후에, 특이적 파지는 라이브러리 풀 VH14-15, VH18-19 및 VK에서 주로 확인된 반면, 라운드 3에서는, 적은 특이적 파지가 남았다. 모든 라운드 2 풀을 pDOM5 내로 서브클로닝하고, 가용형 파지로서 스크리닝하였다. 파지 ELISA를 도 6에 도시한다.
실시예 2: 결합 dAb에 대한 서열의 확인
결합 dAb를 다음과 같이 확인하였다. 96개의 개별 콜로니 (pDOM5)를 각각의 VH14-15, VH18-19 및 VK 산출로부터 선택하고, 250 rpm에서 코스타 (Costar) 96 웰 세포 배양 클러스터 (Clusters) (코닝 인코퍼레이티드 (Corning Incorporated, 미국)) 내에서 진탕하면서 OnEx 자가유도 배지 (노바겐 (Novagen, 영국))를 함유하는 200 ㎕ 테리픽 브로쓰 (Terrific Broth) 내에서 37℃에서 철야 발현시켰다. 배양액을 원심분리하여 세포를 펠렛화하고, 상등액을 CD28 결합 dAb에 대해 항원 결합 ELISA에 의해 분석하였다. Maxisorp 96 웰 면역플레이트 (넝크, 미국)를 4℃에서 PBS 중의 1 mg/ml CD28-Fc로 철야 코팅한 후 세척하였다. 모든 세척은 파지 ELISA에 대해 설명된 바와 같았다. 플레이트를 1시간 동안 실온에서 1％ Tween 20을 함유하는 PBS 200 ㎕로 차단시킨 후 세척하였다. 청정화된 dAb 함유 배양 상등액을, 각각 VH 또는 VK dAb를 가교결합시킴으로써 ELISA 신호 강도를 증가시키기 위해 VH에 대해 단백질 A (시그마, 영국) 또는 VK에 대해 단백질 L (시그마, 영국)의 존재 하에 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 1시간 동안 실온에서 인큐베이팅한 후 세척하였다. 결합된 dAb는 2 단계 공정을 이용하여 검출하였고, 즉, 먼저 PBST 내에 1:2000로 희석시킨 9E10 (항-myc IgG, 시그마 알드리치, 영국)을 1시간 동안 실온에서 첨가한 후 세척하고, 이어서 PBST 내에 1:2000으로 희석시킨 항-마우스 Fc-HRP을 1시간 동안 실온에서 첨가하였다. 플레이트를 세척하고, SureBlue 1-성분 TMB 마이크로 웰 페록시다제 용액 (케이피엘 인크, 미국)를 사용하여 ELISA를 발색시키고, 색을 발색시켰다. 동일한 부피의 1 M HCL을 첨가하여 비색 반응을 중지시키고, ELISA 플레이트를 450 nm에서 판독하였다. Fc 단독으로 코팅된 대조군 플레이트에 비교하여 CD28 특이적 클론을 확인하였다 (예를 들어 가용형 ELISA의 도 7 참조). 모든 특이적 클론을 DNA 서열 결정하고, 초기에 28개의 특유한 클론을 확인하였다 (서열에 대해 부록 참조). dAb 상등액의 추가의 2개의 플레이트를 BIAcore 분석 (지이 헬쓰케어, 영국)에 의해 CD28-Fc에 대한 결합에 대해 스크리닝하였다. 상기 스크리닝으로부터, 추가의 30개의 특유한 서열을 확인하였다.
하기 실시예에서 dAb 아미노산 서열은 반드시 서열 목록에 개시된 dAb 서열에 정확하게 대응하지는 않는다. 일부 경우에, dAb 아미노산 서열은 단백질의 N-말단에서, 발현 벡터 내로 클로닝을 용이하게 하기 위해 도입되는 추가의 아미노산 잔기를 함유할 수 있다. 예를 들어 실시예 5 등에서, 재조합 방식으로 발현된 dAb의 아미노산 서열은 N-말단에서 Ser Thr 서열을 함유할 수 있다. 이들 추가의 N-말단 잔기는 dAb의 생물학적 활성에 영향을 미치는 것으로 생각되지 않는다.
실시예 3: dAb 결합 특성의 특성 결정
서열 결정된 dAb의 결합 활성을 특성 결정하기 위해서, 58개의 모든 클론을 발현시키고 정제하고, 12500 RU (반응 단위)의 CD28-Fc로 코팅된 CM5 칩에 대해 BIAcore 상에서 시험하였다. 총 9개의 클론이 결합을 보였다: 즉, DOM21-4, DOM21-6, DOM21-18, DOM21-20, DOM21-22, DOM21-27 및 DOM21-28 (BIAcore 트레이스에 대해 도 8 참조) 및 DOM21-38 및 DOM21-44.
BIAcore 분석을 위해 사용된 단백질 농도는 다음과 같았다:
DOM21-4 42.3 μM
DOM21-6 68.1 μM
DOM21-18 13.8 μM
DOM21-20 57.5 μM
DOM21-22 19.4 μM
DOM21-27 14.7 μM
DOM21-28 16.6 μM.
본원에 개시되고 특성 결정된 몇몇 dAb를 관찰된 활성과 함께 서열 동일성을 비교하기 위해 정렬시켰다;
DOM21-18 (VK) 및 1h-239-891 (VK)은 82.4％ 동일하다.
DOM21-28 (VK) 및 1h-239-891 (VK)은 83.3％ 동일하다.
DOM21-28 (VK) 및 1h-239-850 (VK)은 85.2％ 동일하다.
1h-239-891 (VK) 및 1h-239-850 (VK)은 96.3％ 동일하다.
DOM21-4 (VH) 및 1h-99-238 (VH)은 81.7％ 동일하다.
DOM21-20 (VH) 및 1h-99-238 (VH)은 78.9％ 동일하다.
DOM21-4 (VH) 및 1h-239-850 (VK)은 23.9％ 동일하다.
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실시예 4: 시험관내 dAb 활성 분석
dAb 활성을 다음과 같이 시험관 내에서 시험하였다. 7개의 dAb (DOM21-4, DOM21-6, DOM21-18, DOM21-20, DOM21-22, DOM21-27 및 DOM21-28)을 대규모로 발현시키고 정제하였다. 내독소 결핍된 dAb 샘플을 100 μM의 원액 농도에서 사용하여, dAb가 문헌 [Boulougouris, J. Immunol. 1998, 161(8): 3919-3924]에 기재된 것과 유사한 세포 기반 시험관내 분석에서 CD28의 활성을 억제할 수 있는지 결정하였다. 증식 분석은 10％ FCS 및 항생제를 함유하는 RPMI 1640 배지를 사용하여 웰 당 200 ㎕ 최종 부피에서 96-웰 플레이트에서 삼중으로 수행하였다. 인간 CD4 양성 T-세포 (5 x 104)를 1 ㎍/ml 항-CD3 항체 (OKT3) + CD80 또는 CD86을 발현하는 형질감염된 CHO 세포 및 일정 범위의 농도의 dAb 또는 대조군 항체의 존재 하에 배양하였다. 분석물을 37℃에서 18시간 내지 72시간 동안 웰 당 1 μCi [3H]-티미딘의 존재 하에 인큐베이팅하였다. 세포를 팩카드 (Packard, 미국 커넥티컷주 메리덴) 96-웰 수거기 (harvester)를 사용하여 96-웰 필터 플레이트 상에 수거하고, 액체 섬광 계수를 통해 [3H]-티미딘 섭취를 결정하였다. 4개의 dAb, 즉, DOM21-4, DOM21-18, DOM21-20 및 DOM21-28은 억제 활성을 보였고, 여기서 DOM21-4 및 DOM21-28은 최대 정도의 억제를 보였다 (도 9a 및 도 9b).
CD80 또는 CD86에 대한 CD28 결합을 억제하는 것으로서 수용체 결합 분석에서 확인된 특유한 dAb의 DNA 서열을 아래에 상세하게 기재한다. 아미노산 서열을 또한 아래에 기재하고, 여기서 다양한 dAb에 대한 CDR 구역을 굵은 글씨체로 기재한다.
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다음 추가의 VH 및 VK dAb를 제조하고 단리하고 특성을 결정하였다. 다양한 dAb의 아미노산 서열을 아래에 기재하고, 여기서 다양한 dAb에 대한 CDR1, CDR2, 및 CDR3 구역을 굵은 글씨체로 기재한다. 다양한 dAb의 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열을 또한 아래에 따로 기재한다.
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실시예 5: dAb 활성에 대한 추가의 분석
다음 추가의 생물학적 분석을 이용하여, CD28 활성에 대한 dAb의 효과를 검사하였다.
혼합 림프구 반응 시토킨 분석
자극기 세포로서 MoDC에 대한 반응으로 다양한 시점에 시토킨을 측정하는 MLR 실험을 위해, 1.5 x 105 T 세포/웰의 96-웰 환저 플레이트를 300 ㎕의 10％ FCS-RPMI의 총 부피 내에서 1.5 x 104 동종이계 MoDC와 조합함으로써 분석을 수행하였다. MLR 개시의 24, 48, 및 72시간 후에 시토킨 방출을 측정하기 위해, CD28 도메인 항체, 아바타셉트 (abatacept) 또는 벨라타셉트 (belatacept)의 적정을 삼중으로 첨가하였다. 듀오세트 (Duoset) ELISA 발색 키트 (알앤디 시스템즈, 미국 미네소타주 미네아폴리스)를 사용하여, 상등액 내에서 IL-2 및 TNF-α를 검출하였다. 피어스 바이오테크놀로지 (미국 일리노이주 록포드)의 짝을 이룬 항체 및 재조합 시토킨을 사용하여, IFNγ를 측정하였다. 모든 키트 및 Ab는 제조자의 권장사항에 따라 사용하였다. 분석 플레이트를 SpectraMax Plus 분광광도계 (몰레큘라 디바이시즈 코프. (Molecular Devices Corp., 미국 캘리포니아주 서니베일)) 상에서 처리하고 판독하였다. 데이타는 공지의 농도의 재조합 시토킨을 사용하여 생성된 표준 곡선에 비교하여 Softmax 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
IL-2 리포터 (reporter) 분석 ("루시퍼라제 분석")
IL-2 프로모터의 제어 하에 루시퍼라제 유전자로 형질감염된 Jurkat-CA 세포를 RPMI 1640 (라이프 테크놀로지스, 인크. (Life Technologies, Inc. 미국 매릴랜드주 게이터서버그)) 내에서 10％ FCS (서밋 바이오-테크놀로지 (Summit Bio-technology, 미국 콜로라도주 포트 콜린스), 1％ l-글루타민, 1％ 나트륨 피루베이트, 25 mM HEPES 및 0.4 mg/ml 제네티신 (모두 라이프 테크놀로지스, 인크.)과 함께 배양하였다. Raji 세포 (ATCC, 미국 메릴랜드주 록빌)를 10％ FCS, 1％ l-글루타민과 함께 RPMI 1640 내에서 배양하였다. Jurkat 세포 활성화를 개시하기 위해, Jurkat-CA 세포 및 Raji 세포 모두를 96-웰 불투명 플레이트 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer, 미국 매사추세츠주 보스톤)) 내에 각각 1.0 x 106 세포/ml로 플레이팅하였다. 합한 세포를 가변 농도의 항 CD3 클론 UCHT1 (0.1 ㎍/ml; 비디 파밍겐 (BD Pharmingen, 미국 캘리포니아주 샌디에고) 및 dAb와 함께 인큐베이팅하였다. 16-20시간 후에, 플레이트를 실온으로 냉각시키고, Steady-Glo™ (프로메가 (Promega, 미국 위스콘신주 매디슨))를 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 Steady-Glo를 첨가한 지 30분 이내에 Topcount-NXT 기구 (퍼킨 엘머)를 이용하여 분석하였다.
혼합 림프구 반응 (MLR) 분석
정상의 건강한 공여자로부터의 EDTA-처리된 전혈의 밀도-구배 분리 (림프구 분리 배지; 미디어테크 인크. (Mediatech Inc., 미국 버지니아주 헤르던))에 의해 PBMC를 얻었다. SRBC (콜로라도 세럼 컴퍼니 (Colorado Serum Company; 미국 콜로라도주 덴버))로 로세팅된 (rosetting) PBMC의 E+ 분획으로부터 T 세포를 제조하였다. 정상 공여자로부터의 PBMC의 E 분획으로부터 단핵구를 6-웰 조직 배양 플레이트에 부착시킨 후 비-부착 세포를 제거하기 위해 광범하게 부드럽게 세척함으로써, 성숙 MoDC를 제조하였다. 부착 세포를 7일 동안 10％ FCS를 100 ng/ml GM-CSF 및 50 ng/ml IL-4와 함께 함유하는 RPMI 내에서 배양하고, 여기서 배지 절반을 이틀마다 교환하고, 동일한 농도의 시토킨을 함유하는 신선 배지로 교체하였다. 제7일에, 세포를 LPS (1 ㎍/ml)를 사용하여 24시간 동안 성숙시켰다. 이어서, 이들 성숙된 MoDC를 혼합 림프구 반응 (MLR)에서 항원-제시 세포로서 사용하였다.
CD28 도메인 항체의 적정을 측정하는 MLR 증식 분석을 위해, T 세포를 96-웰 환저 플레이트에서 200 ㎕의 10％ FCS-RPMI의 총 부피 내에서 APC로서 2 x 103의 동종이계 MoDC와 함께 1 x 105 세포/웰로 삼중 웰에서 배양하였다. 도메인 항체를 상대 효력에 따라 100 ㎍/ml 내지 10 ng/ml의 농도 범위로 첨가하였다. MLR 개시의 5일 후에, 배양액을 1 μCi의 3[H]-티미딘 (퍼킨 엘머 (미국 매사추세츠주 보스톤))으로 6시간 동안 펄싱하고 (pulsing), 팩카드 세포 수거기 (퍼킨 엘머) 상에 수거하고, 팩카드 TopCount-NXT 기구 (퍼킨 엘머)를 사용하는 액체 섬광 계수로 처리하였다.
도 3은 dAb 1m74-15-P40L을 사용하여 생체 내에서 T 세포 증식의 억제를 예시한다. 제"-1"일에, DO11 T 세포 수용체 마우스로부터 얻은 30 x 106 세포/ml 비장세포를 꼬리 정맥을 통해 BALB/c 마우스 내로 주사하였다. 제0일에, 마우스에게 PBS, dAb 또는 CTLA-4 Ig를 복강내 투약하였다. 상기 복강내 투약 2시간 후에, 마우스에게 발바닥에서 완전 프로인트 어쥬번트 (Complete Freund's Adjuvant)로 1:1 유화시킨 50 mg 닭 난알부민을 주사하였다. 제1 및 2일에, 복강내 투약하였다. 제3일에, 항-CD4 APC 및 클론형 (clonotypic) 항체 KJ-126 PE (도 3)를 사용한 염색을 위해 배수 오금 림프절을 수집하였다. 도 3에서, CD4 및 KJ126 이중 양성 세포는 항원-특이적 T 세포를 나타낸다. 혈액 내의 dAb의 수준을 결정하기 위해서, 노출을 위해 동물로부터 혈액을 수집하였다.
도 4a 및 4b는 dAb 1m74-15-P40L을 사용하는 9-일 수용체 점유 (RO) 연구의 결과를 예시한다. 나이브 BALB/c 마우스에게 PBS 또는 1m74-15 40L을 1, 3, 또는 10 mg/kg (n=4)에서 복강내 (도 4a) 또는 피하 (도 4b) 주사하였다. 1, 4, 24, 48, 72, 96, 168, 및 216시간의 시점에 동물로부터 혈액을 수집하였다. dAb 처리군에 대해, 항-CD4 APC 및 항-CD28 PE를 사용하는 염색을 위해 50 ㎕ 혈액을 사용하고, 노출을 위해 50 ㎕ 혈액을 사용하였다. PBS군에 대해, 항-CD4 APC 및 항-CD28 PE를 사용하는 염색을 위해 50 ㎕ 혈액을 사용하고, 비-특이적 결합을 규정하도록 과도한 비-표지된 항-CD28 항체의 존재 하에 항-CD4 및 항-CD28 PE를 사용한 염색을 위해 50 ㎕ 혈액을 사용하였다. 평균 형광 강도 (MFI)를 항체 결합의 측정치의 단위로서 사용하였다. ％ 수용체 점유 (％RO)는 "1- [CD28 MFI(dAb) - CD28 MFI (비-특이적)]/[CD28 MFI(PBS) - CD28 MFI (비-특이적)]"으로서 규정되었다.
동시-효능제 분석
정상의 건강한 공여자로부터의 EDTA-처리된 전혈의 밀도-구배 분리 (림프구 분리 배지; 미디어테크 인크. (미국 버지니아주 헤르던))에 의해 PBMC를 얻었다. SRBC (콜로라도 세럼 컴퍼니 (미국 콜로라도주 덴버))로 로세팅된 PBMC의 E+ 분획으로부터 T 세포를 제조하였다. T 세포를 20 ㎍/ml의 항-CD3 항체 (G19-4 mAb, 브리스톨-마이어스 스퀴브 (Bristol-Myers Squibb))로 앞서 코팅된 96-웰 평저 플레이트의 삼중 웰에서 200 ㎕의 10％ FCS-RPMI의 총 부피 내에서 1 X 105 세포/웰로 배양하고, 분석 전에 세척하였다. 도메인 항체를 100 ㎍/ml 내지 0.3 ㎍/ml의 농도 범위에서 첨가하였다. 항-CD28 (9.3 mAb, 브리스톨-마이어스 스퀴브; Gibson et al. (1996) Am Soc. Biochem. Mol. Bio., 271:7079-7083) 1.0 ㎍/ml을 양성 대조군으로서 사용하였다. 분석 개시의 3일 후에, 배양액을 1 μCi의 3[H]-티미딘 (퍼킨 엘머, 미국 매사추세츠주 보스톤)으로 6시간 동안 펄싱하고, 팩카드 세포 수거기 (퍼킨 엘머) 상에 수거하고, 팩카드 TopCount NXT 기구 (퍼킨 엘머)에서 액체 섬광 계수로 처리하였다.
도 2는 본원에 기재된 항-인간 CD28 dAb가 동시-효능제 활성을 나타내지 않음을 설명한다. 정제된 T 세포 (1 x 105 세포/웰)를 항-CD3 (G19-4, PBS 중 10 ㎍/ml)로 코팅된 96-웰 평저 플레이트에 첨가하였다. 각각의 dAb를 30 ㎍/ml의 최종 농도에서 삼중 웰에서 세포에 첨가하였다. 양성 대조군으로서, 항-CD28 mAb (9.3)를 dAb 대신에 1 ㎍/ml의 최종 농도로 첨가하였다. 증식은 제3일에 3[H]-티미딘 혼입에 의해 측정하였다 (도 2).
효능제 분석
정상의 건강한 공여자로부터의 EDTA-처리된 전혈의 밀도-구배 분리 (림프구 분리 배지; 미디어테크 인크. (미국 버지니아주 헤르던))에 의해 PBMC를 얻었다. PBMC를 t X 105 세포/웰로 200 ㎕의 10％ FCS-RPMI의 총 부피에서 96-웰 평저 플레이트의 삼중 웰에서 배양하였다. dAb를 100 ㎍/ml 내지 0.3 ㎍/ml의 농도 범위로 첨가하였다. 항-CD3 (OKT3) (용액 중 1 ㎍/ml)을 최대 증식을 위한 양성 대조군으로서 사용하였다. 항-CD28 (9.3, 용액 중 10 ㎍/ml)을 염소 항-마우스 IgG (잭슨 이뮤노리서치 (Jackson Immunoresearch), 용액 중 50 ㎍/ml로 사용됨)와 함께 일부 분석에서 비교자로서 또한 사용하였다. 분석 개시의 3일 후에, 배양액을 1 μCi의 3[H]-티미딘 (퍼킨 엘머, 미국 매사추세츠주 보스톤)으로 6시간 동안 펄싱하고, 팩카드 세포 수거기 (퍼킨 엘머) 상에 수거하고, 팩카드 TopCount NXT 기구 (퍼킨 엘머)를 사용하는 액체 섬광 계수로 처리하였다.
도 1a 및 1b는 본원에 기재된 항-인간 CD28 dAb가 효능제 활성을 나타내지 않음을 설명한다. 제1 실험에서, PBMC를 정상 공여자의 전혈로부터 단리하고, 96-웰 평저 플레이트 내에 1 X 105 세포/웰로 접종하였다. 본원에 기재된 몇몇 dAb를 삼중 웰에 도 1a에 지시된 최종 농도로 첨가하였다. 항-CD3 (OKT3, 1 ㎍/ml 최종 농도)은 양성 대조군으로서 포함되었다. 증식은 제3일에 3[H]-티미딘 혼입에 의해 측정하였다 (도 1a). 별도의 실험에서, 본원에 기재된 몇몇 dAb, 항-CD28 항체 (9.3), 항-CD3 항체 (OKT3), 또는 이소형 대조군을 96-웰 환저 플레이트 내에 삼중 웰에 지시된 최종 농도로 첨가하고, 웰 상으로 공기 건조시켰다. PBMC를 첨가하고 (1 X 105 세포/웰), 증식을 제3일에 3[H]-티미딘 혼입에 의해 측정하였다.
IL-2 리포터 분석에서 및 혼합-림프구 반응 분석 모두에서 dAb에 대해 얻어진 데이타를 비교를 위해 아래 표 1에 모은다. 이들 실험의 결과, 및 본원에 기재된 동시-효능제 실험의 결과에 기초하여, 본원에 기재된 dAb는 친화도 및 특이성을 가지면서 CD28에 결합하고, dAb는 CD28 활성에 관하여 길항적인 것으로 나타났다. dAb는 또한 CD28 효능 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다.
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실시예 6: dAb의 폴리에틸렌 글리콜 변형
다양한 dAb의 PEG화는 본원에 기재된 dAb의 안정성, 반감기, 및 생체이용률을 증가시키는 것으로 이해된다. dAb의 N-말단 아민의 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)-변형 ("PEG화")를 위해, 샘플을 정제하고 포스페이트-완충 염수 (PBS) 내로 투석하고, 용액 내의 내독소 수준을 최대 10 내독소 단위 (EU)/mg (1 EU = 100 pg 리포다당류)로 감소시켰다. 이어서, 샘플을 0.1 M 인산칼륨 (pH 6.8) 내로 투석하였다. 투석 후에 샘플을 여과하고, 단백질 농도를 결정하고 2-3 mg/ml로 조정하였다.
PEG (40 kD 선형, 40 kD 분지형 또는 30 kD 선형)의 부착을 위해, 메톡시 폴리 (에틸렌 글리콜) 프로피온알데히드 고체를 용액에 dAb에 비해 3배 몰 과량에 첨가하고, 롤러 (roller) 상에서 1시간 동안 실온에서 혼합하였다. 이때, 10배 몰 과량의 나트륨 시아노보로하이드리드 (0.1 M 인산칼륨 (pH 6.8) 중 5 mg/ml 원액으로부터)을 첨가하고 롤러 상에서 5시간 동안 실온에서 혼합하였다. 추가의 10배 몰 과량의 나트륨 시아노보로하이드리드를 첨가하고, 반응을 실온에서 철야 진행시켰다. PEG화의 진행을 SDS-PAGE에 의해 모니터링하였다.
C-말단 위치에서 또는 내부 위치 (예를 들어, 아미노산 위치 15, 41, 60, 70, 81, 또는 100)에서 dAb 내의 시스테인 잔기의 PEG화를 위해, dAb를 정제하고 PBS 내로 투석하고, 내독소 수준을 최대 10 EU/mg로 감소시켰다. 투석 후에 샘플을 여과하고, dAb 농도를 결정하고 2-3 mg/ml로 조정하였다.
PEG (40 kD 선형, 40 kD 분지형 또는 30 kD 선형)의 부착을 위해, 디티오트레이톨 (DTT)을 사용한 dAb의 환원을 이용하였다. 글리세롤을 샘플에 첨가하고 (20％ (v/v)), 샘플을 디티오트레이톨 (5 mM)을 사용한 환원 전에 완전히 혼합하였다. 반응을 실온에서 20분 동안 진행시킨 후, 26/10 Hi-Prep 탈염 컬럼 (지이 헬쓰케어)을 사용하여 버퍼를 PEG-결합 버퍼 (20 mM BIS-Tris (pH 6.5), 5 mM EDTA 및 10％ 글리세롤 [v/v])로 교환하였다. 단백질 농도를 측정하고 2-3 mg/ml로 조정하였다. 메톡시 폴리 (에틸렌 글리콜) 말레이미드 고체를 용액에 dAb에 비해 3배 몰 과량으로 첨가하고, 용액을 롤러 상에서 4 내지 16시간 동안 실온에서 혼합하였다. PEG화의 진행을 SDS-PAGE에 의해 모니터링하였다.
트리스(2-카르복시에틸)포스핀 (TCEP)을 사용하는 dAb의 환원을 이용하여 PEG화를 또한 수행하였다. 26/10 HiPrep 탈염 컬럼 (지이 헬쓰케어)을 사용하여 샘플을 PEG 결합 버퍼 (20 mM BIS-Tris (pH 6.5), 5 mM EDTA 및 10％ 글리세롤 [v/v]) 내로 투석하였다. dAb의 농도를 측정하고 2-3 mg/ml로 조정하였다. 실온에서 20분 동안, 5 mM의 농도로 첨가된 TCEP를 사용하여 환원을 수행하였다. 이어서, 메톡시 폴리 (에틸렌 글리콜) 말레이미드 고체를 dAb에 비해 3배 몰 과량으로 첨가하고, 롤러 상에서 4-16시간 동안 실온에서 혼합하였다. PEG화의 진행을 SDS-PAGE에 의해 모니터링하였다.
요구될 때, 말레이미드를 사용하여 시스테인 잔기를 차단시켰다. 단백질 샘플을 정제하고 PBS 내로 투석하고, 내독소 수준을 최대 10 EU/mg로 감소시켰다.
투석 후에 샘플을 여과하고, 단백질 농도를 결정하고 2-3 mg/ml로 조정하였다. PEG의 첨가를 위해, 글리세롤을 샘플에 첨가하고 (20％ (v/v)), 디티오트레이톨 (DTT 5 mM)을 사용한 환원 전에 완전히 혼합하였다. 반응을 실온에서 20분 동안 진행시킨 후, 26/10 Hi-Prep 탈염 컬럼 (지이 헬쓰케어)을 사용하여 PEG 결합 버퍼 (20 mM BIS-Tris (pH 6.5), 5 mM EDTA 및 10％ 글리세롤 [v/v]) 내로 투석하였다. 단백질 농도를 측정하고 2-3 mg/ml로 조정하였다. 말레이미드 고체를 dAb에 비해 3배 몰 과량으로 첨가하고, 롤러를 사용하여 4-16시간 동안 실온에서 혼합하였다. 반응의 정도를 SDS-PAGE를 이용하여 모니터링하였다.
PEG화 dAb의 정제를 위해 사용된 방법은 dAb의 등전점 (pI)에 따라 좌우된다. pI가 7 미만인 dAb에 대해 음이온 교환이 사용된 반면, pI가 7을 초과하는 dAb에 대해 양이온 교환이 적절하였다.
정제를 위해, dAb를 버퍼 A (음이온 교환을 위해 20 mM Tris (pH 8) 및 양이온 교환을 위해 20 mM 아세트산나트륨 (pH 4))로 1:5로 먼저 희석하고, pH를 검토하였다. Resource Q (음이온 교환수지) 및 S (양이온 교환수지), 또는 HiTrap Q 또는 S Fast Flow 컬럼 (지이 헬쓰케어)을 사용하였다. 컬럼을 10 컬럼 부피의 0.5 M NaOH에 이어서, 10 컬럼 부피의 버퍼 B (20 mM Tris (pH 8), 음이온 교환을 위해 1 M NaCl 사용, 및 20 mM 아세트산나트륨 (pH 4), 양이온 교환을 위해 1 M NaCl을 사용)로 세척하였다. 컬럼을 버퍼 A로 평형화시킨 후, 희석된 샘플을 로딩하였다. 샘플의 용출은 다음 구배에 걸쳐 수행하였다:
30 컬럼 부피에 걸쳐 0 - 30％ 버퍼 B,
10 컬럼 부피에 걸쳐 30 - 100％ 버퍼 B,
5 컬럼 부피에 걸쳐 100％ 버퍼 B.
임의의 과잉의 유리 PEG 또는 말레이비드가 컬럼을 통해 통과하고, 관통액 (flow through) 내에 남았다. PEG화된 샘플은 대체로 제1 구배에서 용출되고, 남아있는 PEG화되지 않은 샘플이 용출된 제2 구배로부터 잘 분리되었다. 2-ml 분획을 각각의 구배 전체에서 수집하고, SDS-PAGE에 의해 분석하였다. 임의의 남아있는 물질을 용출시키기 위해 0.5 M NaOH를 사용하여 컬럼을 마지막으로 세척하였다. 적절한 분획을 모으고, 고-pI dAb의 경우에, 1 M Tris (pH 8)을 첨가하여 pH를 중성으로 조정하였다.
표 2 및 3은 PEG화 dAb가 본원에서 사용된 분석에서 결합 활성 및 생물학적 활성을 보유함을 입증한다.
Figure pat00122
Figure pat00123
Figure pat00124
실시예 7: dAb를 사용한 동물 교차-반응성 연구
비-인간 세포 및 폴리펩티드와 반응하는 본원에 기재된 dAb의 능력을 검사하였다. 교차-반응성 연구에서, dAb 1h-79-807은 CD28을 발현하는 인간 및 마우스 세포 모두에 대해 활성을 나타냈다. 인간 세포 연구를 위해, 상기한 바와 같은 루시퍼라제 및 MLR 분석을 이용하였다. 마우스 세포 연구를 위해, MLR 및 마우스 비장세포 분석을 이용하였다. 분석에서, dAb 1h-79-807은 31+/-12 nM의 효력 (비장세포 분석) 및 38+/-6 nM의 효력 (MLR 분석)을 나타냈다.
마우스 MLR 분석을 위해, Tenbroeck 조직 균질화기를 사용하여 BALB＼c 마우스의 림프절 및 DBA＼2 마우스로부터의 비장으로부터 단일 세포 현탁액을 제조하였다. 적혈구 용해 버퍼 (시그마, 미국 미주리주 세이트루이스)를 사용한 용해를 통해 두 집단으로부터 적혈구를 제거한 후, 완전 배지 [(RPMI 1640 (인비트로겐 (Invitrogen, 미국 캘리포니아주 칼스바드)), 10％ 태소 혈청 (서밋), 1％ l-글루타민 (인비트로겐), 1％ 나트륨 피루베이트 (인비트로겐), 100 ㎍/ml 겐타미신 (인비트로겐), 5x10-5 M 2-머캅토에탄올 (시그마)] 내에 2회 세척하였다. 최종 세척 후에, 세포 펠렛을 2 ml의 완전 배지 내에 재현탁하고, 개별적인 예비-평형화시킨 나일론 울 (wool) 컬럼 (와코 (WAKO, 미국 버지니아주 리치먼드)) 상에 로딩하고, 37℃에서 60 min 동안 인큐베이팅하였다. 25 ml의 가온 배지를 첨가하여 BALB/c 림프절 및 DBA＼2 비장으로부터의 T 세포를 컬럼으로부터 용출시켰다. DBA＼2 비장으로부터의 T 세포를 폐기하고, 25 ml의 빙냉 완전 배지 (상기함)를 첨가하여 컬럼으로부터 APC 집단을 용출시켰다. BALB＼c T 세포 또는 DBA/2 APC를 400xg에서 10분 동안 원심분리하고, 완전 배지 내에 재현탁시키고, 세포를 혈구계 (hemacytometer) 상에서 계수하였다. 두 세포 집단을 완전 배지 내에 1.0x106 세포/ml로 희석하였다. DBA＼2 APC (0.25x106 /ml)을 환저 96-웰 플레이트 (벡톤 디킨슨 (Becton Dickinson, 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스)) 내에서 BALB＼c T 세포 (0.5x106 /ml)과 합하고, dAb의 연속 희석액 또는 대조 물질을 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 5％ CO2 내에서 96시간 동안 인큐베이팅하였다. 3H-티미딘 (1 μCi; 퍼킨 엘머, 미국 매사추세츠주 월탬)을 인큐베이션 기간의 끝의 6시간 전에 웰에 첨가하였다. 플레이트를 GF/c 필터 플레이트 (퍼킨 엘머)를 통해 수거하고, 건조시킨 후, 50 ㎕의 Microscint-20 (퍼킨 엘머)을 각각의 웰에 첨가하고, 방사성을 TopCount (팩카드, 미국 커넥티컷주 메리덴) 상에서 계수하였다. 데이타를 ExcelFit 프로그램 (마이크로소프트 (Microsoft, 미국 워싱턴주 레드먼드)을 이용하여 분석하였다.
마우스 비장세포 분석을 위해, Tenbroeck 조직 균질화기를 사용하여 BALB＼c 마우스의 비장으로부터 단일 세포 현탁액을 생성하였다. 적혈구는 적혈구 용해 버퍼 내의 인큐베이션에 이어, 완전 배지 [RPMI 1640 (인비트로겐), 10％ 태소 혈청 (서밋), 1％ l-글루타민 (인비트로겐), 1％ 나트륨 피루베이트 (인비트로겐), 100 ㎍/ml 겐타미신 (인비트로겐), 5x10-5 M 2-머캅토에탄올 (시그마)] 내에서 2회 세척에 의해 다른 균질화 물질로부터 분리하였다. 최종 세척 후에, 세포 펠렛을 완전 배지 내에 재현탁시키고, 비장세포를 혈구계를 사용하여 계수하였다. 비장세포를 완전 배지 내에 1.0x106 세포/ml로 희석하고, 500 ㎕을 환저 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 항-CD3 항체 (클론 145-2C11 (BMS))를 각각의 웰에 0.1 ㎍/ml의 농도로 첨가하였다. dAb의 연속 희석액, 또는 대조 물질을 웰에 첨가하고, 37℃에서 5％ CO2 내에서 48시간 동안 인큐베이팅하였다. 3H-티미딘 (1 μCi)을 인큐베이션 기간의 끝의 6시간 전에 웰에 첨가하고, 비장세포를 GF/c 필터 플레이트 (퍼킨 엘머)를 통해 수거하였다. 플레이트를 건조시키고, 50 ㎕의 Microscint-20 (퍼킨 엘머)을 각각의 웰에 첨가하고, 방사성을 TopCount 상에서 계수하였다. 데이타는 ExcelFit 프로그램을 이용하여 분석하였다.
또다른 교차-반응성 연구에서, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)-변형된 ("PEG화된") dAb의 크기 및 입체형태에 관련하여 PK를 설명하기 위해서, 사이노몰거스 원숭이를 이용하여 dAb의 약동학 (PK)을 검사하였다. 40 kD PEG 모이어티를 보유하는 항-인간 CD28 dAb 1h 99-2-PEG의 효과를 각각 3마리의 원숭이를 포함하는 2개 군에서 검사하였다. 제 1군 원숭이에게 dAb 1h 99-2 P40-분지형 PEG를 10 mg/kg의 농도에서 피하 투여하였다. 제 2군 원숭이에게 dAb 1h 99-2 P40-선형 PEG를 10 mg/kg의 농도에서 피하 투여하였다. 동물로부터 수집한 모든 혈청 샘플을 -70℃에서 저장하고, 연구의 연구의 결말에서 분석하였다. 혈청 샘플을 ELISA 및 MSD를 이용하여 몇몇 희석액에서 분석하였다.
ELISA 분석을 위해, 비오틴-단량체 CD28을 ELISA 플레이트 상에 1 ㎍/ml의 농도로 코팅하였다. 표준물질, 품질 대조 샘플, 및 모든 실험 샘플 희석액을 1％의 최종 혈청 농도에서 제조하였다. 사이노몰거스 샘플을 실온에서 해동시키고, 분석 범위 내에서 신호를 확인하기 위해 샘플의 몇몇 희석액을 제조하였다. 사이노몰거스 샘플을 ELISA 플레이트 상의 웰에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 인큐베이팅하였다. 토끼 항-Vh dAb를 제조하고, 친화도 정제 및 폴리클로날 항체를 이용하여 단리하였다. 당나귀 항-토끼-HRP를 플레이트에 첨가한 후, 기질을 첨가하고, 측정된 시간 동안 반응을 진행시킨 후, 반응을 중지시켰다. 각각의 반응액의 광학 밀도 (OD)를 마이크로플레이트 광학 판독기를 이용하여 측정하였다. 표준 곡선을 생성하고, 표준 곡선의 4-파라미터 로지스틱 피트 (logistic fit)를 이용하여 정량가능한 범위 내의 OD 판독치에 기반한 웰 내의 dAb 농도를 계산하였다. 결과는 다수 희석액으로부터의 농도의 평균에 기반하였다.
표 4-6은 사이노몰거스 원숭이에 dAb 1h 99-2 P40-분지형 및 dAb 1h 99-2 P40-선형의 투여로부터 얻은 결과를 설명한다. 도 5는 원숭이에서 PEG화 dAb의 연구의 시간 경과에 따른 혈장 농도를 설명한다.
분지형 PEG화 dAb를 사용한 실험 결과는 노출 및 말단 반감기 모두에서 선형 PEG화 dAb에 대한 결과와 상이하였고, 이것은 배열보다는 흡수의 차이 때문일 수 있다.
분지형 dAb의 반감기 (T1/2) (T1/2 = 4.5일)은 선형 dAb (T1/2 = 6일)보다 더 짧은 것으로 보이지만, 분지형-PEG dAb가 노출 및 표적 농도에 걸쳐 잠재적인 적용범위 (coverage)의 면에서 더 우수한 후보이다 (예를 들어, 시험관내 IC50 = 3 ㎍/mL 또는 200 nM). 분지형 dAb의 AUC는 선형 dAb보다 ~2.5배 더 컸다 (단일 인자 Anova P = 0.017). 분지형 dAb의 평균 체류 시간 (MRT)는 선형 dAb보다 ~1.5배 더 높았다.
피하 투여 후에, 두 PEG화 단백질의 피크 농도는 약 24시간에 발생하였다. 두 dAb에 대한 항정 상태 분포 부피 (Vss/F) 값은 100 mL/kg 미만이었고, 이는 PEG화 단백질이 주로 혈장 내에 있음을 나타낸다.
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Figure pat00126
Figure pat00127
실험 실시예 7 및 표 4-6의 데이타는 본원에 기재된 dAb가 인간, 마우스, 및 원숭이 모델 시스템에서 교차-반응성임을 입증한다. 또한, PEG화 dAb에 대한 약동학 파라미터는 dAb가 살아있는 대상에서 생체이용가능하고 활성임을 입증한다.
실시예 8: dAb의 SEC-MALLS 분석을 위한 방법
dAb의 용액 크기 및 올리고머 구조를 추정하기 위해서, 다각도 레이저 광 산란을 크기-배제 크로마토그래피와 함께 이용하였다. 폴리펩티드 샘플을 정제하고 적절한 버퍼 (즉, PBS) 내로 투석하였다. 투석 후에 샘플을 여과하고, 농도를 결정하고 1 mg/ml로 조정하였다. BSA는 시그마로부터 구입하여 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
오토샘플러 (SIL-20A) 및 SPD-20A Prominence UV/가시광 검출기가 있는 쉬마주 (Shimadzu) LC-20AD Prominence HPLC 시스템을 Wyatt Mini Dawn Treos (MALLS, 다각도 레이저 광 산란 검출기) 및 Wyatt Optilab rEX DRI (시차 굴절률) 검출기에 연결하였다. 검출기를 다음 순서로 연결하였다: LS-UV-RI. RI 및 LS 기구는 모두 488 nm 파장에서 작동하였다. 50 mM 포스페이트 버퍼 (염 함유 또는 비함유) (pH 7.4) 또는 1x PBS의 이동상을 이용하는, TSK2000 (토소 코퍼레이션 (Tosoh corporation)) 또는 BioSep2000 (페노메넥스 (Phenomenex)) 컬럼을 사용하였다 (둘 모두 유사한 분리 범위, 1-300 kD를 갖는 실리카-기반 HPLC 컬럼임). 컬럼으로부터 단백질 회수를 개선하기 위해, 10％ 에탄올을 때때로 첨가하였다. 사용된 유속은 0.5 또는 1.0 ml/min이고, 진행 시간 과정은 상이한 유속을 반영하도록 조정하였고 (45 또는 23분), 분자의 분리에 유의한 영향을 미치는 것으로 예상되지 않았다. 단백질은 PBS 내에 1 mg/ml의 농도로 제조하였고, 주입 부피는 100 ㎕이었다.
광-산란 검출기를 제조자의 지시에 따라 톨루엔을 사용하여 검정하였다. UV 검출기 출력 및 RI 검출기 출력을 광 산란 기구에 연결시켜, 3개의 모든 검출기로부터의 신호가 Wyatt ASTRA 소프트웨어로 동시에 수집될 수 있도록 하였다. 토소 TSK2000 컬럼 위로 PBS의 이동상 내의 BSA의 몇몇 주입 (0.5 또는 1 ml/min.)을 진행시켰고, 여기서 UV, LS 및 RI 신호는 Wyatt 소프트웨어에 의해 수집되었다. 이어서, ASTRA 소프트웨어를 사용하여 트레이스를 분석하고, 신호를 표준화하고 정렬시키고 제조자의 지시에 따라 밴드 넓힘 (band broadening)에 대해 보정하였다. 이어서, 보정 상수를 평균하고, 미래의 샘플 진행을 위해 사용되는 템플레이트 (template) 내로 입력하였다.
절대 몰 질량 계산
100 ㎕의 1 mg/ml 샘플을 적절한 예비-평형화된 컬럼 상에 주입하였다. SEC 컬럼을 통한 처리 후에, 샘플을 3개의 직결 (on-line) 검출기: UV, MALLS (다각도 레이저 광 산란) 및 DRI (시차 굴절률)를 통해 통과시켜, 절대 몰 질량을 결정하였다. 컬럼 상에서 일어나는 희석은 약 10배이고, 따라서, 용액상 (in-solution) 상태가 결정된 농도는 100 ㎍/ml, 또는 약 8 μM dAb이었다.
ASTRA에서 계산 및 Zimm 플롯 기술 (이는 배치 (batch) 샘플 방식으로 종종 실행된다)의 기초는 문헌 [Zimm (1948) J. Chem. Phys. 16:1093-1099]에 제시된 식이다:
Figure pat00128
식에서,
· c는 용매 중의 용질 분자의 질량 농도이다 (g/mL).
· M은 중량 평균 몰 질량 (g/mol)이다.
· A2는 제2 비리얼 (virial) 계수 (mol mL/g2)이다.
·
Figure pat00129
은 광학 상수이고, 여기서 n0은 입사 복사 (진공) 파장에서 용매의 굴절률이고, l0은 입사 복사 (진공) 파장 (nm로 표현됨)이고, NA는 아보가드로 (Avogadro) 수 (= 6.022 x 1023 mol- 1)이고, dn /dc는 용질 농도의 변화에 관한 용매-용질 용액의 시차 굴절률 증가율 (mL/g로 표현됨)이다 (상기 인자는 dRI 검출기를 사용하여 독립적으로 측정되어야 한다).
· P(q)는 이론상 유래된 형태 인자 (form factor)이고, 대략 1 - 2μ2<r2>/3! +... (여기서, μ = (4π/λ)sin(θ/2)이고, <r2>는 평균 제곱 반경임)이다. P(q)는 분자의 z-평균 크기, 형상, 및 구조의 함수이다.
· Rq는 초과 레일리비 (Rayleigh ratio) (cm- 1)이다.
상기 식은 수직 편광된 입사광을 추정하고, 차수 c2에 대해 유효하다.
Zimm 피트 방법 (Rq/K*c vs. sin2(q/2)에 대한 피트임)으로 계산을 수행하기 위해, 식 1의 역수를 c에서 1차로 팽창할 필요가 있다:
Zimm 피트 방법 (Rq/K*c vs. sin2(q/2)에 대한 피트임)으로 계산을 수행하기 위해, 식 1의 역수를 c에서 1차로 팽창할 필요가 있다:
Figure pat00130
본 경우에 적절한 결과는 다음과 같았다:
Figure pat00131
Figure pat00132
Figure pat00133
계산을 ASTRA 소프트웨어에 의해 자동으로 수행하여, 각각의 데이타 슬라이스 (slice)에 대해 결정된 몰 질량을 갖는 플롯을 생성시킨다. 크로마토그램 상에서 관찰된 각각의 피크에 대한 플롯으로부터 얻은 몰 질량 값을 단일 단위의 단백질의 예상된 분자 질량과 비교하였다. 이에 의해 단백질의 용액상 상태의 결정이 가능하다.
Figure pat00134
실시예 9: 항-CD28 dAb는 DC-유도된 MLR의 환경에서 시토킨 생산을 억제한다
본 실시예는 항-CD28 도메인 항체가 수지상 세포-유도된 MLR의 환경에서 시토킨 생산을 억제할 수 있음을 입증한다.
정상 인간 공여자로부터의 전혈의 밀도-구배 분리에 의해 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 얻었다. 양 적혈구 (콜로라도 세럼 컴퍼니)로 로세팅된 PBMC의 E+ 분획으로부터 T 세포를 제조하였다. PBMC의 E- 분획으로부터의 단핵구를 플라스틱에 부착시키고 GM-CSF 및 IL-4 (인비트로겐)와 함께 7일 동안 배양한 후, 성숙을 유도하기 위해 LPS (시그마, 1 ㎍/ml)를 24시간 동안 첨가함으로써, 수지상 세포 (DC)를 생성하였다. 1:10 비의 수지상 세포 대 T 세포 상호작용의 억제를 평가하기 위해, 항-CD28 도메인 항체를 9 지점 용량 반응 곡선에 대하여 반로그 (half log) 희석액에서 적정하였다. 시토킨 생산을 상등액 내에서 상업적인 ELISA (알앤디 시스템즈)에 의해 측정하였다. IL-2 및 IFNγ를 자극 2일 후에 측정하고, TNFα를 제3일에 측정하였다. 증식을 제5일에 3[H]-티미딘 혼입에 의해 측정하였다. EC50 값은 각각의 처리의 억제 곡선으로부터 생성하였다. 결과를 표 8에 도시한다. 아래에서 "239-891-D70C P30L PEG" 및 "239-891-D70C P40B PEG"는 각각 30 kDa 선형 또는 40 kDa 분지형 폴리에틸렌 글리콜로 PEG화된 항-CD28 인간 Vκ 도메인 항체 (dAb) 1h-239-891-D70C를 나타낸다.
Figure pat00135
실시예 10: CD28 dAb는 CD80 vs CD86-유도된 T 세포 증식을
억제하는데 동등하게 효과적이다
본 실시예는 항-CD28 도메인 항체가 CD80- 및 CD86-유도된 T 세포 증식을 모두 억제함을 입증한다.
양 적혈구로 로세팅된 PBMC의 E+ 분획으로부터 T 세포를 제조하였다. 인간 CD80 또는 CD86으로 안정하게 형질감염된 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 1 ㎍/ml의 αCD3 (OKT3)의 존재 하에 T 세포와 합하였다. 1:3 비의 CD80- 또는 CD86-CHO 대 T 세포 상호작용의 억제를 평가하기 위해, 항-CD28 도메인 항체를 9 지점 용량 반응 곡선에 대하여 반로그 희석액에서 적정하였다. 증식을 제5일에 3[H]-티미딘 혼입에 의해 측정하였다. EC50 값을 각각의 처리의 억제 곡선으로부터 생성하였다. 결과를 표 9에 제시한다.
Figure pat00136
실시예 11: CD28 dAb는 상이한 APC에 의해 개시된 T 세포 증식을 억제한다.
본 실시예는 항-CD28 도메인 항체가 상이한 항원 제시 세포에 의해 개시된 T 세포 증식을 억제함을 입증한다.
양 적혈구 (콜로라도 세럼 컴퍼니)로 로세팅된 PBMC의 E+ 분획으로부터 T 세포를 제조하였다. PBMC의 E- 분획으로부터 단핵구를 플라스틱에 부착하고 GM-CSF 및 IL-4 (인비트로겐)와 함께 7일 동안 배양한 후, 성숙을 유도하기 위해 24시간 동안 LPS (시그마, 1 ㎍/ml)를 첨가함으로써, 수지상 세포 (DC)를 생성하였다. 단핵세포를 정화 (elutriation)에 의해 PBMC의 E- 분획으로부터 제조하였다. 림프모세포 세포주 (PM-LCL)는 정상 공여자로부터의 EBV-형질전환된 B-세포주이다. 다양한 APC를 동종이계 T 세포와 1:50의 비로 합하였다. 제5일에 3[H]-티미딘 혼입에 의해 측정되는 증식의 억제를 평가하기 위해, 항-CD28 도메인 항체를 9 지점 용량 반응 곡선에 대해 반로그 희석액에서 적정하였다. EC50 값은 각각의 처리의 억제 곡선으로부터 생성하였다. 결과를 표 10에 제시한다.
Figure pat00137
실시예 12: 항-CD28 도메인 항체는 효능제 활성이 결핍된다
본 실시예는 항-CD28 도메인 항체가 효능제 활성이 결핍됨을 입증한다.
항-CD28 도메인 항체 239-891-D70C 및 분열촉진성 항-인간 CD28 항체 5.11A1을 PBS 내의 반로그 희석액에서 따로 적정하고, 96-웰 환저 플레이트의 저변에 코팅하고, 공기 건조시켰다. PBMC를 정상 인간 공여자의 전혈로부터 단리하고, 공기 건조된 항체를 함유하는 웰에 첨가하였다. 증식은 도 10a에 도시된 바와 같이 제3일에 3[H]-티미딘 혼입에 의해 측정하고, IL-2 생산은 도 10b에 도시된 바와 같이 측정하였다.
실시예 13: 항-CD28 도메인 항체는 생체 내에서 그들의 표적에 결합하고
효능제 활성이 결핍된다
본 실시예는 항-CD28 도메인 항체가 생체 내에서 그들의 표적에 결합하고 효능제 활성이 결핍됨을 입증한다.
사이노몰거스 원숭이에게 30 kDa 선형 또는 40 kDa 분지형 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)로 PEG화된 항-CD28 인간 Vκ 도메인 항체 (dAb) 1h-239-891-D70C의 단일 피하 용량을 투여하였다.
말초-혈액 T-헬퍼 세포 (CD3+CD4+CD8-) 상에서 CD28 수용체 점유 (RO)를 유동 세포측정을 이용하여 투약 후 2, 4, 24, 48, 96, 168, 240, 336, 408, 504 및 672시간에 모니터링하였다. 100％ 이하의 RO가 관찰되었고, 혈장 약물 농도와 상호관련되는 지속기간 동안 지속되었다.
비-인간 영장류는 시토킨 방출 증후군 (CRS) 자체에 대해 감수성이 아니지만 (문헌 [Horvath and Milton, Toxicol. Pathol. 37(3): 372-383 (2009)]에 검토됨), 시토킨 농도에서 중정도 증가의 존재는 인간에서 CRS를 예측하기 위해 유용할 수 있다. 따라서, 혈장 시토킨 농도 (IL-1β, IL-2, IL-5, IL-6, IFN-γ 및 TNF-α)를 다중 비드-기반 분석을 이용하여 투약전 및 투약 2, 4, 8 및 24시간 후에 평가하였다. 약물-관련 시토킨 방출이 관찰되지 않았고, 여기서 대부분의 시토킨 농도는 검출 한계 미만이다. 혈장 시토킨 농도에 대한 상기 dAb의 심지어 중정도 효과의 부재는 효능제 활성의 결핍을 지지한다.
비-인간 영장류에서 CRS의 부재로 인해, 말초-혈액 T-세포 계수의 모니터링은 인간에서 원치 않는 T 세포 활성화 및 T 세포 결핍을 예측할 수도 있다 (Horvath and Milton (2009) Toxicol. Pathol. 37(3): 372-83). 따라서, 말초-혈액 T-세포 계수를 유동 세포측정를 이용하여 투약 2, 4, 24, 48, 96, 168, 240, 336, 408, 504 및 672시간 후에 모니터링하였다. 초효능성 모노클로날 항체 TGN 1412의 단일-투약 후에 인간에서 (Suntharalingam et al. (2006) New Engl. J. Med. 355(10): 1018-28) 또는 OKT3 및 HuM291의 투약 후에 비-인간 영장류에서 (문헌 [Horvath and Milton, 2009]에서 검토됨) 관찰된 것과 유사하게 말초-혈액 T-세포 계수에서 급속하거나 현저한 변화가 없었다. 말초-혈액 T-세포 계수에 대한 상기 dAb의 임의의 급속한 및/또는 현저한 효과의 결핍은 효능제 활성의 결핍을 지지한다.
본원에 제시된 개시문은 그의 구체적인 실시태양을 참조로 구체적으로 제시되고 설명되었다. 당업자는 첨부된 특허청구범위에 포함되는 범위로부터 벗어나지 않으면서, 형태 및 상세한 내용에서 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB DOMANTIS LTD. <120> COMPOSITIONS MONOVALENT FOR CD28 BINDING AND METHODS OF USE <130> 200896-0002-00-WO (439796) <140> <141> <150> 61/162,121 <151> 2009-03-20 <150> 61/082,078 <151> 2008-07-18 <160> 644 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 1 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttgat gcgtattcga tgatttgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcaact attactccgc agggtgatag gacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gcaagctggt 300 tggagttttg actactgggg tcagggaacc ctggtcaccg tctcgagc 348 <210> 2 <211> 349 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 2 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Claims (39)

  1. CD28에 결합하고 CD28의 CD80 및/또는 CD86에 대한 결합을 방지하는, CTLA4와 교차 반응하지 않는 도메인 항체 (dAb).
  2. 제1항에 있어서, CD28의 CD80 및/또는 CD86에 대한 결합을 약 100 nM, 약 50 nM, 약 1 nM, 약 500 pM, 약 100 pM, 약 50 pM, 약 10 pM, 약 5 pM, 또는 약 1 pM의 IC50으로 억제하는 dAb.
  3. 제1항에 있어서, T 세포 수용체 신호전달과 함께 T 세포 증식을 실질적으로 유도하지 않는 dAb.
  4. 제1항에 있어서, T 세포 수용체 신호전달과 함께 T 세포에 의한 시토킨 분비를 실질적으로 유도하지 않는 dAb.
  5. 제4항에 있어서, 상기 시토킨이 IL-2, IL-6, IL-10, IL-13, TNF-α, 및 IFN-γ로 이루어진 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 시토킨인 dAb.
  6. 제1항에 있어서, CD28의 아미노산 서열 MYPPPY에 결합하는 dAb.
  7. 제1항에 있어서,
    a. 서열 484, 서열 487, 서열 490, 서열 493, 서열 496, 서열 499, 서열 502, 서열 505, 서열 508, 서열 511, 서열 514, 서열 517, 서열 520, 서열 523, 서열 526, 서열 529 및 서열 636으로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR1 서열에 적어도 50％ 동일한 CDR1 서열;
    b. 서열 485, 서열 488, 서열 491, 서열 494, 서열 497, 서열 500, 서열 503, 서열 506, 서열 509, 서열 512, 서열 515, 서열 518, 서열 521, 서열 524, 서열 527, 서열 530 및 서열 637로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR2 서열에 적어도 50％ 동일한 CDR2 서열; 및
    c. 서열 486, 서열 489, 서열 492, 서열 495, 서열 498, 서열 501, 서열 504, 서열 507, 서열 510, 서열 513, 서열 516, 서열 519, 서열 522, 서열 525, 서열 528, 서열 531 및 서열 638로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR3 서열에 적어도 50％ 동일한 CDR3 서열
    을 포함하는 dAb.
  8. 제7항에 있어서,
    a. 서열 484, 서열 487, 서열 490, 서열 493, 서열 496, 서열 499, 서열 502, 서열 505, 서열 508, 서열 511, 서열 514, 서열 517, 서열 520, 서열 523, 서열 526, 서열 529, 및 서열 638로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR1 서열;
    b. 서열 485, 서열 488, 서열 491, 서열 494, 서열 497, 서열 500, 서열 503, 서열 506, 서열 509, 서열 512, 서열 515, 서열 518, 서열 521, 서열 524, 서열 527, 서열 530, 및 서열 637로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR2 서열; 및
    c. 서열 486, 서열 489, 서열 492, 서열 495, 서열 498, 서열 501, 서열 504, 서열 507, 서열 510, 서열 513, 서열 516, 서열 519, 서열 522, 서열 525, 서열 528, 서열 531, 및 서열 638로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR3 서열
    을 포함하는 dAb.
  9. 제1항에 있어서, 서열 58, 서열 59, 서열 60, 서열 61, 서열 62, 서열 63, 서열 64, 서열 65, 서열 66, 서열 67, 서열 68, 서열 272, 서열 273, 서열 274, 서열 275, 서열 276, 서열 472, 서열 473, 서열 474, 서열 475, 서열 476, 서열 477, 서열 478, 서열 479, 서열 480, 서열 481, 서열 482, 서열 483, 서열 534, 서열 535, 서열 536, 서열 537, 서열 539, 서열 540, 서열 542, 서열 543, 서열 545, 서열 547, 서열 548, 서열 550, 서열 551, 서열 553, 서열 562, 서열 567, 서열 570, 서열 575, 서열 576, 서열 577, 서열 578, 서열 580, 서열 599, 서열 600, 서열 607, 서열 611, 서열 617, 및 서열 622로 이루어진 군 중에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 dAb.
  10. 제1항에 있어서, 서열 58, 서열 59, 서열 60, 서열 61, 서열 62, 서열 63, 서열 64, 서열 65, 서열 66, 서열 67, 서열 68, 서열 272, 서열 273, 서열 274, 서열 275, 서열 276, 서열 534, 서열 535, 서열 536, 서열 537, 서열 539, 서열 540, 서열 542, 서열 543, 서열 545, 서열 547, 서열 548, 서열 550, 서열 551, 서열 553, 서열 562, 서열 567, 서열 570, 서열 575, 서열 576, 서열 577, 서열 578, 서열 580, 서열 599, 서열 600, 서열 607, 서열 611, 서열 617, 또는 서열 622의 아미노산 서열과 25개 이하의 아미노산이 상이한 아미노산 서열을 포함하는 dAb.
  11. 제9항에 있어서, 자신의 생체내 반감기를 증가시키도록 포매팅 (formatting)된 dAb.
  12. 제11항에 있어서, 포매팅이 PEG화 반응에 의해 dAb를 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에 연결하는 것을 포함하는 것인 dAb.
  13. 제12항에 있어서, PEG가 시스테인 또는 라이신 잔기를 통해 연결되는 것인 dAb.
  14. 제12항에 있어서, PEG가 약 10 내지 약 50 kD인 dAb.
  15. 제12항에 있어서, 유체역학적 크기가 적어도 약 24 kD인 dAb.
  16. 제12항에 있어서, 유체역학적 크기가 적어도 약 200 kD인 dAb.
  17. 제12항에 있어서, tα 반감기가 약 15초 내지 약 12시간인 dAb.
  18. 제12항에 있어서, tβ 반감기가 약 12시간 내지 약 744시간인 dAb.
  19. 제9항에 있어서, 인간 항체의 FW1, FW2, FW3 및 FW4에 대응하는 FW1, FW2, FW3 및 FW4의 아미노산 서열을 포함하는 dAb.
  20. 제19항에 있어서, FW1, FW2, FW3 및 FW4의 서열이 인간 항체의 FW1, FW2, FW3 및 FW4와 10개 이하의 아미노산이 상이한 것인 dAb.
  21. 제19항에 있어서, FW1, FW2, FW3 및 FW4의 서열이 인간 항체의 FW1, FW2, FW3 및 FW4와 동일한 것인 dAb.
  22. 제19항에 있어서, FW2의 서열이 인간 항체의 FW2와 동일한 것인 dAb.
  23. 제1항에 있어서,
    a) CD28에 대한 CD80 및 CD86 결합을 방지하는 것,
    b) T 세포 수용체 신호전달과 함께 CD28 신호전달을 효현하지 않는 것,
    c) CD28에 대한 결합에 대한 Kd가 약 50 nM 내지 약 1 pM인 것,
    d) tα 반감기가 약 15초 내지 약 12시간인 것,
    e) tβ 반감기가 약 12시간 내지 약 336시간인 것,
    f) MYPPPY 서열에 결합하는 것,
    g) 서열 484, 서열 487, 서열 490, 서열 493, 서열 496, 서열 499, 서열 502, 서열 505, 서열 508, 서열 511, 서열 514, 서열 517, 서열 520, 서열 523, 서열 526, 서열 529 및 서열 636으로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR1 서열; 서열 485, 서열 488, 서열 491, 서열 494, 서열 497, 서열 500, 서열 503, 서열 506, 서열 509, 서열 512, 서열 515, 서열 518, 서열 521, 서열 524, 서열 527, 서열 530 및 서열 637로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR2 서열; 및 서열 486, 서열 489, 서열 492, 서열 495, 서열 498, 서열 501, 서열 504, 서열 507, 서열 510, 서열 513, 서열 516, 서열 519, 서열 522, 서열 525, 서열 528, 서열 531 및 서열 638로 이루어진 군 중에서 선택되는 CDR3 서열
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 적어도 3개의 특성을 갖는 dAb.
  24. 제1항에 따른 dAb를 코딩하는 핵산.
  25. CD28-결합 도메인 항체를 필요로 하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항에 따른 도메인 항체 (dAb)의 용도.
  26. 제25항에 있어서, 상기 dAb가 상기 개체에서 CD28의 CD80 및/또는 CD86에 대한 결합을 길항하는 것인 용도.
  27. 제25항에 있어서, 개체가 면역 질병에 걸렸거나 면역 질병의 위험이 있는 것인 용도.
  28. 제27항에 있어서, 면역 질병이 자가면역 질병 또는 이식-관련 질병인 용도.
  29. 제28항에 있어서, 상기 이식-관련 질병이 동종이식 거부반응, 이종이식편 이식 거부반응, 및 이식편 대 숙주 질병으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 용도.
  30. 제28항에 있어서, 상기 자가면역 질병이 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 당뇨병, 건선, 공피증, 죽상경화증, 염증성 장 질병, 및 궤양성 결장염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 용도.
  31. 치료상 유효량의 제1항에 따른 dAb 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  32. 도메인 항체 (dAb) 1h-239-891(D70C) (서열 543)과 동일한 에피토프에 결합하는 항체.
  33. 제32항에 있어서, dAb인 항체.
  34. 제33항에 있어서, dAb가 1h-239-891(D70C) (서열 543)인 항체.
  35. 제33항에 있어서, dAb가 제1 항원에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 단일 가변 도메인 및 제2 항원에 대한 결합 활성을 갖는 제2 단일 가변 도메인을 포함하고, 여기서 제1 항원이 CD28이고, 제2 항원은 CD28 이외의 다른 항원인 항체.
  36. 제35항에 있어서, 제2 항원이 항원 제시 세포 표면 항원 또는 T 세포 표면 항원인 항체.
  37. 제35항에 있어서, 제2 항원이 시토킨인 항체.
  38. 치료상 유효량의 제32항에 따른 항체를 포함하는 제약 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 면역억제/면역조정제 및/또는 소염제를 더 포함하는 제약 조성물.
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