CN106999420B - 用于呼吸系统疾病的气溶胶疗法的吸入装置 - Google Patents

用于呼吸系统疾病的气溶胶疗法的吸入装置 Download PDF

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Abstract

本发明提供了吸入装置，包括吸入装置的组件或吸入系统，吸入装置和药物组合物的试剂盒和组合。此外，本发明提供了装置、组件、试剂盒和组合的用途。该装置特别适于将治疗性气溶胶施用于儿科患者，包括新生儿、婴儿或学步幼儿。它包括可通过侧向开口插入吸入装置的流动通道内的振动筛气溶胶发生器，以及有阀面罩。该装置可连接到气体源，气体例如氧可以通过所述气体源以低流速被接纳到流动通道内。

Description

用于呼吸系统疾病的气溶胶疗法的吸入装置
说明书
发明背景
呼吸系统的疾病例如哮喘、支气管炎、囊性纤维化、由于病毒或细菌的肺部感染、以及许多其他呼吸系统疾病可以用各种治疗剂进行治疗，所述治疗剂全身地，即通过胃肠外或经口施用或通过吸入施用于患者。虽然吸入治疗的概念是吸引人的，因为它涉及将活性剂直接递送到身体的受累靶部位，但实现对肺的有效药物递送也是具有挑战性的，因为这不仅需要特别的气溶胶质量被产生并递送给患者，还常常需要可能必须执行特别的呼吸动作的患者的协作。
原则上能够将固体或液体药物制剂转化成可吸入气溶胶的各种类型的吸入装置，包括干粉吸入器，定量吸入器和雾化器是可获得的。雾化器具有共同之处，即它们将非加压液体制剂转化成可吸入雾化液滴。根据产生气溶胶液滴的机制，可以区分各种不同类型的雾化器，例如喷射雾化器、超声波雾化器和振动筛孔式雾化器。
一些患者组对吸入治疗提出了特别的挑战。这些患者包括具有需要具体气溶胶参数的特殊解剖或生理特征的患者，例如儿童；或不能执行特定动作，例如与手动触发药物剂量释放协调的吸气动作的患者，如在一些定量吸入器和粉末吸入器的情况下所需的。在这方面有困难的患者包括严重生病、处于镇静状态或患有精神残疾的那些患者。
对于这些特殊患者中的一些，特别是儿童，使用当今可获得的吸入装置以及药品和制剂因此难以有效利用吸入疗法。然而，显然需要允许这些患者从吸入疗法获益。例如，特别影响幼儿例如新生儿、婴儿和学步幼儿，而很少在成年人或大龄儿童中出现的呼吸系统疾病。一个例子是由呼吸道合胞病毒（RSV），更具体而言人呼吸道合胞病毒（hRSV）的感染。RSV是婴儿和低龄儿童中的严重呼吸道感染的复发原因。它引起尤其是在冬季的每年流行病。RSV感染可能影响上呼吸系统，其通常涉及轻度和短暂症状，或构成涉及更严重症状例如支气管肺炎和细支气管炎的严重下呼吸道感染（LRTI）。
对于儿童，有效的治疗性气溶胶递送的挑战随着儿童年龄的降低而增加。通常，新生儿、婴儿和学步幼儿还不能生成使用呼吸触发吸入装置或粉末吸入器所需的吸气流速。同时，他们不能适当地使用雾化器的吹嘴。事实上，18个月以下的婴儿甚至不能进行任何受控的经口吸入动作。
此外，幼儿的气道比成年人的气道小几倍，具有狭窄的气道，呼吸阻力高，并且因此增加上气道中的气溶胶嵌塞风险。另外，幼儿的潮气量也远低于成年人，而且变化更大，这进一步增加了儿科吸入疗法的挑战。因此，基本上需要用于患有呼吸系统疾病的儿科患者的改善疗法。类似地，需要具有受到呼吸系统疾病或状况影响的特殊限制的其他患者的改善疗法。
关于RSV疗法，目前市场上可获得的唯一批准的药物产品是Synagis®，通过肠胃外施用进行施用的人源化单克隆抗体。手头没有其他足够的治疗方案，受感染婴儿的护理标准主要是支持性的（例如，根据需要的流体/进料补充、观察和呼吸支持）。因此，显然需要用于患有这种疾病的患者，特别是儿科患者的改善治疗。
WO 2010/139808公开了针对人呼吸道合胞病毒的融合蛋白的免疫球蛋白单可变结构域，作为RSV患者的潜在新疗法。例如，该文件描述了包括SEQ ID NO：65-85的某些多肽连同其在体外和体内的一些特征。这些多肽包含通过柔性接头重组连接的3个抗hRSV免疫球蛋白单可变结构域。多肽的有效性在大鼠中得到显示。然而，已知在大鼠研究中观察到的生物学效应无法容易地外推到人类，特别是特定的人类患者群体。
此外，在雾化器溶液形式的这些多肽的制剂已在WO 2011/098552中描述。然而，仍然需要将此类制剂有效递送给有此需要的患者的装置和方法。
本发明的一个目的是改善治疗性气溶胶递送给无法容易地执行常规吸入疗法所需的呼吸动作的患者，例如儿科患者。
本发明的一个进一步目的是改善呼吸系统疾病，特别是呼吸道感染例如RSV感染的疗法。
进一步目的是克服本领域的吸入疗法的任何缺点。
基于专利权利要求和说明书，进一步目的将变得明确。
发明概述
本发明的目的通过下述得到满足：根据权利要求1的吸入装置，根据权利要求8的组件，根据权利要求9的包括本发明的吸入装置或组件和用于吸入使用的药物组合物的组合或试剂盒，以及根据权利要求13的将雾化气溶胶递送到患者的方法。本发明进一步提供了根据权利要求14的用于治疗患有影响呼吸系统的疾病的患者的吸入装置、组件和/或组合或试剂盒。有利的实施方案在从属权利要求中提供。
特别地，提供了用于将雾化气溶胶递送给患者的吸入装置，其包括（a）具有可振动筛的气溶胶发生器；（b）用于待雾化的液体的储库，所述储库与所述可振动筛流体连通；（c）气体入口开口；（d）具有壳体、气溶胶入口开口、患者接触表面、以及具有在0.5至5毫巴的范围内选择的呼气阻力在壳体中的单向呼气阀或双向吸气/呼气阀的面罩；（e）从气体入口开口延伸到面罩的气溶胶入口开口的流动通道，所述流动通道具有气溶胶发生器至少部分插入穿过其进入流动通道内的侧向开口，以及以1至20 L/分钟的流速在气体入口开口和面罩的气溶胶入口开口之间的恒定流动阻力。
在侧向开口的上游，流动通道可以这样成形，以便当气体以1至20 L/分钟的流速引导穿过流动通道时实现层流。进一步地，流动通道的尺寸和成形是为实现在紧邻侧向开口上游的位置处2 L/分钟流速的高速度。
在一个实施方案中，流动通道不显示出用于接纳气体的进一步入口开口。气体入口开口可以成形为管接头。
吸入装置的气溶胶发生器可以这样定向，以便以相对于流动通道的纵轴大约90°的角度将雾化气溶胶发射到流动通道内。在本发明的一个实施方案中，本发明的吸入装置可以包括用于启动和停止气溶胶发生器的操作的开关，并且气溶胶发生器的操作可以包括可振动筛的连续振动。
吸入装置的可振动筛可以包括1,000至4,000个开口，其最小直径主要在1.5至3.0μm的范围内。
在一个实施方案中，吸入装置可以连接到气体源，该气体源提供以在1至5 L/分钟范围内的恒定流速的气体；所述气体源连接到吸入装置，使得气体通过气体入口开口进入流动通道。相应地，包括本发明的吸入装置和这种气体源的组件也视为落入本发明的范围。由所述气体源提供的气体可以选自氧、空气、富氧空气、氧和氮的混合物、以及氦和氧的混合物。为了将吸入装置连接到气体源的目的，气体入口开口可以如上所述地成形为管接头。
在任选的实施方案中 - 或作为提供以在1至5 L/分钟范围内的恒定流速气体的气体源的替代方案 - 吸入装置可包括限流器，当将气体入口开口与加压气体源连接时，该限流器能够使通过流动通道的气体流动限制为在1至5 L/分钟范围内的恒定流速。
在一个具体实施方案中，吸入装置可以包括：a）基部单元，其包括用于控制气溶胶发生器的电子控制器和包括气体入口开口的流动通道的上游部分；以及b）混合通道单元，其包含包括侧向开口的流动通道的下游部分，其中所述下游部分包括其中流动通道在下游方向上变宽的区段，所述区段位于所述侧向开口的下游。
在本发明的进一步方面，提供了组件或吸入系统，其包括吸入装置和提供在1至5L/分钟范围内的恒定流速气体的气体源。气体源连接到吸入装置，使得气体通过气体入口开口进入流动通道。气体优选选自氧、空气、富氧空气、氧和氮的混合物、以及氦和氧的混合物。任选地，恒定气流在约1至3 L/分钟的范围内，例如约2 L/分钟。
本发明的进一步方面涉及组合或试剂盒，其包含（a）吸入装置或组件，和（b）用于吸入使用的药物组合物。药物组合物可以包含选自抗生素、抗病毒剂、支气管扩张药、抗胆碱能药、皮质类固醇、高渗盐水、抗体、抗体片段和免疫球蛋白单可变结构域的活性剂。
在一个具体实施方案中，药物组合物可以包含抗RSV药，例如包含一个或多个抗RSV免疫球蛋白单可变结构域或基本上由一个或多个抗RSV免疫球蛋白单可变结构域组成的多肽。抗RSV免疫球蛋白单可变结构域可以包含具有SEQ ID NO：46的氨基酸序列的CDR1，具有SEQ ID NO：49-50之一的氨基酸序列的CDR2，以及具有SEQ ID NO：61的氨基酸序列的CDR3。特别地，抗RSV免疫球蛋白单可变结构域可以选自SEQ ID NO：1-34的氨基酸序列之一。充当抗RSV药的合适多肽是选自SEQ ID NO：65-85的氨基酸序列之一的多肽。
任选地，包含掺入抗RSV药的用于吸入使用的药物组合物的组合物或试剂盒进一步包含支气管扩张药，其在也含有抗RSV药的相同组合物内，或在分开的另外的药物组合物中。支气管扩张药可属于β2模拟物；包括长效β2模拟物，例如选自福莫特罗或其溶剂化物、沙美特罗或其盐及其混合物的支气管扩张药；或短效β2模拟物，例如选自沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、非诺特罗、妥洛特罗、左沙丁胺醇及其混合物的支气管扩张药。在一个具体实施方案中，支气管扩张药是沙丁胺醇，并且可以以200微克的剂量施用。可选地，支气管扩张药可以属于抗胆碱能药类别，例如选自噻托溴铵、氧托品、异丙托溴铵及其混合物的支气管扩张药。
在本发明的再进一步方面，提供了将雾化气溶胶递送到患者的方法，其包括以下步骤：（a）提供根据本发明的吸入装置、或组合或试剂盒；（b）提供气体源；和（c）将气体源连接到吸入装置，使得气体以在1至5 L/分钟范围内的恒定流速通过气体入口开口进入流动通道。
本发明进一步提供了吸入装置或组件或试剂盒或组合用于对有此需要的患者的吸入治疗的用途。患者可以是儿科患者，例如新生儿、婴儿、学步幼儿或学龄儿童。可选地，患者是对于其受控的经口吸入是不可能或相当受阻的成年患者，例如患有痴呆、其他精神损害、COPD、严重哮喘、囊性纤维化、肌萎缩侧索硬化、肺气肿或心力衰竭的患者，或者处于镇静或麻醉状态的患者。
任选地，患者患有影响呼吸系统的疾病。例如，患者可能患有呼吸道感染。在一个具体实施方案中，患者感染有RSV，例如RSV下呼吸道感染，并且用途涉及经由吸入途径向患者递送抗RSV药。
下文更详细地描述装置的其他有利的实施方案、特征、有益效应和用途。
定义
如本文使用的下述表达通常应当如这个部分中概述的加以解释，除非该描述在特定上下文中提供了不同的含义。
“气溶胶”是在连续气相例如空气中的小的，通常可吸入的固体颗粒或液滴分散体。在本文中，术语“气溶胶”可以指当它在吸入装置内从气溶胶发生器发射时的新生气溶胶；或当它从吸入装置发射并可用于吸入时，来源于这种新生气溶胶在可吸入气体中的分散的气溶胶。确切含义可从上下文得出。
“气溶胶发生器”是能够从液体制剂生成气溶胶的装置或装置部件；例如用于吸入使用的药物组合物。同义地，可以采用术语“雾化器”或“雾化装置”。
除非另有说明，否则“气体”指适合于吸入的任何气体或气体混合物。
除非另有说明，否则“幼儿”指6岁或以下的儿童。“新生儿”意指1个月以下的儿童，“婴儿”意指1至12个月的年龄，并且“学步幼儿”意指1至3岁。然而，出于实际原因，对这些群体的归属应该基于儿童的生理和认知发展阶段，而不仅是其年龄。
“侧向”或“侧向地”意指远离装置或装置部件的中间、中心或中心轴。
应该参考吸入装置或其部件在操作条件下的定向并且通常从使用者的角度来理解指定位置、定向或方向的所有术语，例如左、右、前、后、背部、顶部、底部、上、下等等。为了避免任何误解，显然使用者也可以以与正常操作定向存在一些偏离的方式来握住装置。例如，当装置被设计成相对于沿装置内的空气流动发生的轴线保持大致水平的方向时，使用者也可以将装置保持在与水平方向偏离高达45°的角度来握住装置，而对装置功能没有负面影响。类似地，使用者可以在一定程度上围绕所述轴线旋转装置，再次不会显著降低装置性能。
就任何特征而言的“包含（comprise）”或“包含（comprising）”意指相应的特征必须存在，但不排除其他特征的存在。
“一个”或“一种”不排除多个。
与属性或值结合的“基本上”、“约”、“大约”等等包括精确属性或精确值，以及通常视为落入相关技术领域公认的正常范围或变化性内的任何属性或值。
可以与某些表位、抗原或蛋白质（或其至少一部分、片段或表位）“结合”或“特异性结合”、“具有亲和力”和/或具有“特异性” 的多肽（例如免疫球蛋白、抗体、免疫球蛋白单可变结构域、或一般是抗原结合分子或其片段）被理解为“对抗”或“针对”所述表位、抗原或蛋白质，或者是关于这种表位、抗原或蛋白质的“结合”分子，或者被说成“抗”表位、“抗”抗原或“抗”蛋白（例如“抗”hRSV）。
权利要求中的任何参考标记不应被解释为对附图中任一中表示的实施方案的限制。
单个单元可以实现权利要求中所述的几个特征的功能。
附图简述
图1显示了根据本发明的吸入装置的具体实施方案的横截面侧视图
图2显示了根据本发明的吸入装置的具体实施方案的透视图。
图3显示了根据本发明的吸入装置的具体实施方案的顶视图。
图4显示了根据本发明的吸入装置的具体实施方案的侧视图。
图5显示了根据本发明的吸入装置的具体实施方案的底视图。
图6显示了根据本发明的吸入装置的具体实施方案的前视图。
图7显示了根据本发明的吸入装置的具体实施方案的后视图。
图8显示了连接到SAINT模型的根据本发明的吸入装置的具体实施方案的实验设置。
附图中使用的数字参考列表
100吸入装置
101气溶胶发生器
102振动筛
103储库
104气体入口开口
105面罩
106壳体
107气溶胶入口开口
108患者接触面
109阀（单向呼气或双向吸气/呼气阀）
110流动通道
111侧向开口
112开关
113管接头
114盖
115钥匙锁
116 USB端口
117孔
118基部单元
119混合通道单元
200 SAINT模型
201 SAINT模型的面部/咽喉部分
202 SAINT模型的鼻部分
300玻璃纤维过滤器组件。
发明详述
在本发明的第一个方面，提供了用于将雾化气溶胶递送给患者的吸入装置，其包括（a）具有可振动筛的气溶胶发生器；（b）用于待雾化的液体的储库，所述储库与所述可振动筛流体连通；（c）气体入口开口；（d）具有壳体、气溶胶入口开口、患者接触表面、以及具有在0.5至5毫巴的范围内选择的呼气阻力在壳体中的单向呼气阀或双向吸气/呼气阀的面罩；和（e）从气体入口开口延伸到面罩的气溶胶入口开口的流动通道，所述流动通道具有气溶胶发生器至少部分插入穿过其进入流动通道内的侧向开口，以及以1至20 L/分钟的流速在气体入口开口和面罩的气溶胶入口开口之间的恒定流动阻力。
这种吸入装置的一个示例性实施方案的横截面侧视图在图1中可见。图1描绘了吸入装置（100）；具有可振动筛（102）的气溶胶发生器（101）；与可振动筛（102）流体连通的储库（103）；气体入口开口（104）；具有壳体（106）、气溶胶入口开口（107）、患者接触表面（108）和单向呼气阀或双向吸气/呼气阀（109）的面罩（105）；以及从气体入口开口（104）导向面罩（105）的气溶胶入口开口（107）的流动通道（110）。流动通道（110）具有侧向开口（111），气溶胶发生器（101）以其下游端部分插入通过该侧向开口。在所描绘的实施方案中，储库被螺口盖（114）覆盖，并且气体入口开口（104）成形为或配备有管接头（113）。
图1的示例性吸入装置进一步分别以图2中的透视侧视图以及图3至图5中的顶视图、侧视图和底视图进行描绘。该示例性吸入装置的前视图和后视图分别在图6和7中提供。提及的特征将在下文深入讨论。如果在下文特征的一般描述的上下文中使用参考标记，则这应理解为对特征的示例性实施方案的举例说明性提及，而不是对本发明对该实施方案的限制。
本发明人出乎意料地发现，如权利要求1中限定的具有面罩和与振动筛式气溶胶发生器组合的具有恒定流动阻力的流动通道的本发明吸入装置特别有效地将治疗性气溶胶递送到某些类型的患者，例如具有低潮气量的患者，儿科患者，老年患者，从吸入除空气之外的氧中获益的患者和/或患有某些呼吸系统疾病，例如呼吸道感染，例如RSV感染的患者。特别地，它允许以在很大程度上不依赖于患者的吸气能力的方式递送治疗性气溶胶。此外，它使得能够有效使用以非常低的流速（例如1至5 L/分钟）从外部源供给的气体（例如氧或富氧空气），其可以用作唯一的载气以在吸入装置中接纳且分散新生气溶胶，并且将其提供给患者用于吸入。
如本文使用的，吸入装置是能够生成且递送可由患者吸入的治疗性气溶胶的装置。可吸入气溶胶不同于例如鼻或口腔喷雾之处在于：可吸入气溶胶的颗粒或液滴尺寸基本上较小，即主要小于约10 μm，并且适合于进入肺。
根据本发明的装置包括具有振动筛（102）的气溶胶发生器（101）。已发现振动筛孔式雾化器在本发明的上下文中是特别有利的。它们具有高输出率，其帮助保持施用剂量所需的时间很短。如果患者是儿科患者，则这是特别有用的，因为儿科患者对长吸入时间更不耐受。此外，振动筛孔式雾化器能够生成致密的气溶胶，而无需用于气溶胶生成的高气体流速，如例如喷射雾化器一样。另外，振动筛孔式吸入器比其他类型的气溶胶发生器更安静，并且因此发现对儿科患者的打扰较小。它们甚至可以在儿童睡觉时使用，这可以确保深度和平静的呼吸模式
任选地，吸入装置的可振动筛（102）包括1,000至4,000个开口，其最小直径主要在1.5至3.0 μm的范围内。这提供了特别细微的气溶胶雾。优选地，可振动筛被这样选择，以便生成具有如通过激光衍射测量范围为2至5 μm、或2至4 μm、或2至3 μm的体积中值液滴尺寸的气溶胶。这种细微的气溶胶对于新生儿、婴儿和学步幼儿是特别有利的。
吸入装置进一步包括用于待雾化的液体的储库（103）；储库与可振动筛（102）流体连通。储库可以具有0.1至10 mL或0.5至5 mL的体积，以容纳通常为包含活性成分的药物组合物的液体。优选地，储库（103）位于相对于气溶胶发生器（101）的主体的高位。它可以通过螺口盖或卡扣盖来关闭；参见例如如图1所示的螺口盖（114）。如果气溶胶发生器在使用期间具有大致垂直的定向，其中可振动筛定位于其下端并且具有大致水平的定向，则这是特别有用的。这样的布置将是有用的，因为它降低溢出风险，并且确保在气溶胶生成期间可振动筛保持被液体覆盖，这使得气溶胶输出速率能够更均匀。
任选地，气溶胶发生器（101）和/或储库（103）可以相对于吸入装置的流动通道以可拆卸的方式提供。例如，可以存在用于气溶胶发生器（101）和储库（103）两者的外壳部件，其可以从吸入装置的流动通道部件拆卸。这提供了下述优点：可以更容易地清洁部件和/或不同的气溶胶发生器可以与相同的流动通道联接并且操作。
该装置进一步包括气体入口开口（104）。气体入口开口优选经由管或其他导管直接或间接地连接到外部气体源。气体入口开口（104）可以被成形为或配备有管接头（113），以便促进气体源的附接，如图1和图2中可见的。配件可以是相对于其形状和尺寸的标准配件，并且优选由惰性材料例如不锈钢制成。使用其内壁光滑并且成形为规则圆筒的管接头也是有利的，例如允许气流的层流。如示例性实施方案的图1至5和图7中所示，气体入口开口（104）可以容纳在吸入装置（100）的后部位置中。
在优选实施方案中，除了气溶胶发生器或与气溶胶发生器连接的储库之外，气体入口开口（104）是用于允许气体流入流动通道（110）的唯一入口开口，通过该入口开口非常少量的气体（通常为空气）可以进入装置以替换雾化的液体。在该实施方案中，通过装置递送给患者的治疗性气溶胶的气相是供应到气体入口开口的主要气体，并且其可以根据患者的需要加以选择。
注意图2、5和7中可见的小开口（117）不与流动通道流体连通。它们可以任选地在装置的壳体中提供，以便允许任何电子部件的空气冷却。
该装置的重要特征是面罩（105）。它具有壳体（106）以及在壳体中的气溶胶入口（107）、患者接触表面（108）和单向呼气阀或双向吸气/呼气阀（109）。该阀具有在0.5至5毫巴范围内选择的呼气阻力。
这种面罩经由流动通道接纳在装置中生成的气溶胶，并且允许气溶胶贮存直到它被患者吸入。它也可充当能够进行鼻吸入的工具。因此，患者可以通过口或鼻吸入气溶胶。这是有利的，因为无法执行经口吸入动作的患者，例如儿童或睡眠患者，仍然可以接受吸入疗法。对于具有高度可变呼吸频率和小且可变潮气量的儿科患者，这是特别有利的。
任选地，面罩还可以与吸入装置分开提供，或在包括如本文所述的吸入装置和匹配面罩的试剂盒中，吸入装置可连接到面罩，并且反之亦然，面罩具有适于与吸入装置接合的气溶胶入口开口。
面罩配置为允许患者通过面罩呼气。这通过显示出相当小的呼气阻力的阀来实现。阀或阀的呼气阻力可以在上文指定的范围内并且考虑到患者加以选择。对于儿童来说，目前优选小于约3毫巴、或在约0.5毫巴至约2毫巴范围内的相当低的呼气阻力。这种阻力足够低，以使得能够容易地呼气，而无对正常呼吸的太多干扰；另一方面，当气溶胶发生器操作时，阻力足以在面罩中实现轻微的超压，因为它连续地接纳在装置中生成的气溶胶。已发现这种轻微的超压协助患者更有效地吸入治疗性气溶胶，并且可能促成在呼吸系统的较深气道中更有效的药物沉积。
如所提及的，面罩特别适合于难以使用吹嘴吸入气溶胶的患者。儿科患者例如新生儿、婴儿、学步幼儿或年幼的学龄儿童常常出现这种情况。然而，面罩对于患有例如痴呆、精神损害、COPD、心力衰竭、严重哮喘发作、囊性纤维化、肌萎缩侧索硬化、肺气肿的成年患者，或者处于镇静或麻醉状态的患者也是有利的。面罩可以由护理者保持在适当位置或定位。
面罩可以连接到流动通道或形成流动通道的整体部分，形成其下游端。可连接的面罩潜在提供易于清洁和/或替换的优点。本发明还涉及一起显示出权利要求1的特征的吸入装置和面罩的组合，以及适于与分开的面罩连接的吸入装置，其中吸入装置和面罩一起显示出相同的特征。另一方面，如果面罩形成流动通道的整体部分，则部件的数目减少，并且避免了例如在清洁后不同患者的流动通道和面罩的误配，这在医院环境中是可能有利的。
面罩可以进一步以可移动的方式提供，例如，包括在气溶胶入口开口附近的枢转接头。这种接头可以使流动通道的下游部分作为面罩的部分偏转，以允许护理者以与面罩的角度不同的角度握住吸入装置的主体。
如果没有枢转接头，面罩也是合适的，特别是如果装置尺度相当小。已发现护理者倾向于在更接近于患者面部的面罩处或面罩附近握住吸入装置，而不是握住装置的主体。
优选地，面罩由透明的抗断裂材料例如聚丙烯等等制成，以使得父母或护理者能够看到气溶胶雾以及患者的面部和呼吸活动。
患者接触表面可以由柔软的、可模制的抗过敏性和耐受良好的材料制成，所述材料优选不含添加剂或污染物如邻苯二甲酸酯、双酚A或胶乳。患者接触表面可以包括柔软的硅酮唇缘或充气垫，以增加患者的舒适度。
优选地，面罩的标称内部体积不超过约120 mL。如本文使用的，当患者接触表面放置在平坦表面上时，标称内部体积被理解为由壳体封闭的从气溶胶入口开口到患者接触表面的内部体积。该体积略大于有效内部体积，或所谓的死空间，其为针对患者面部放置时由面罩封闭的体积，并且因此取决于患者面部的尺寸和形状。如果患者是学龄儿童，则取决于患者面部的尺寸，标称内部体积分别优选不超过约90 mL、或甚至不超过约80 mL、或不超过约70 mL、或不超过约60 mL、或不超过约50 mL、或不超过约40 mL。如果患者是新生儿，则目前优选选择具有不超过约40或50 mL的标称内部体积的面罩。
进一步优选相对于患者的平均潮气量选择面罩的标称内部体积。有利地，标称内部面罩体积小于潮气量。例如，如果患者是在正常呼吸期间具有约80 mL的平均潮气量的儿科患者，则标称内部面罩体积应该小于此。特别地，相应的体积可以在平均潮气量的约10%至约80%的范围内。在进一步的实施方案中，标称内部面罩体积不超过患者平均潮气量的约60%、甚至不超过约50%。
在一个实施方案中，面罩具有在任一方向上具有不超过3毫巴的阻力的双向吸气和呼气阀，并且其中面罩的标称内部体积不超过约50 mL。该实施方案特别适合于小儿科患者例如新生儿、婴儿和学步幼儿。在另一个实施方案中，面罩具有一个或多个吸气阀和一个或多个呼气阀，其中呼气阀具有不超过3毫巴的阻力，并且其中面罩的标称内部体积不超过约70 mL。该实施方案特别适合于学步幼儿和儿童。
本发明人已发现这种最小化的面罩体积促成患者对雾化气溶胶的增加摄取，以及雾化的活性化合物在患者的呼吸系统中的更佳沉积。
如上文提及的，面罩在其壳体中包括至少一个阀，其可以是单向呼气阀或双向吸气和呼气阀，并且其中阀的呼气阻力在约0.5至5毫巴的范围内。该特征的效应在于它允许在面罩中生成温和的超压，特别是当装置的气体入口开口连接到气体源时，气体从该气体源以1至5 L/分钟的流速被接纳到装置内。轻微的超压促进患者吸入装置中生成的雾化气溶胶，而基本上不干扰正常的呼吸模式，因此使有效的药物递送成为可能。
任选地，面罩可以包括进一步的吸入和/或呼气阀。如果是这样，则组合阀的有效呼气压力仍然应该在规定的范围内，即约0.5至5毫巴之间。任选地，呼气压力也可分别选自约0.5毫巴至约3毫巴，例如约1毫巴或约2毫巴。在面罩中提供的阀可以具有适于提供该呼气阻力的任何结构；例如狭缝阀、鸭嘴阀或膜片阀，仅举几个例子。例如，阀可以是具有十字形狭缝和上覆膜（例如硅酮膜）的单向阀。在一个方向上，从十字形狭缝到膜，阀打开，而在相反的方向上，膜将被紧紧地压在十字形上，并且因此阻塞阀。取决于阀插入面罩内的方向，它可以充当吸入阀或呼气阀两者。
本发明的吸入装置的重要特征是从气体入口开口（104）延伸到面罩（105）的气溶胶入口开口（107）的流动通道（110）。流动通道具有侧向开口（111），如图1所示的装置所例示的，气溶胶发生器至少部分插入穿过该侧向开口进入流动通道内。此外，流动通道显示出以1至20 L/分钟的流速在气体入口开口和面罩的气溶胶入口开口之间的恒定流动阻力。
流动通道配置为接纳穿过气体入口开口来自外部气体源的气体，所述气体入口开口形成流动通道的上游端。流动通道的上游部分，即从气体入口（104）到气溶胶发生器（101）至少部分插入穿过其的侧向开口（111）（并且包括在内）的区段，优选尺寸和成形以实现气流的层流，该气流以在1至20 L/分钟范围内的所选择恒定流速，并且特别是以在约1L/分钟至约5 L/分钟范围内的恒定流速引导穿过流动通道。
一般已知哪种类型的形状应该使用（或避免），以便使流动通道中的气体层流成为可能。例如，应该避免突然的直径变化，并且光滑的内壁优于由具有粗糙表面的材料制成的内壁。合适的上游段的实例是由抛光不锈钢或具有光滑表面的惰性聚合物材料制成的规则圆柱管。
另外，如上文提及的，为了促进气体源的附接，可以成形为管接头的气体入口开口可优选由惰性的光滑材料（例如不锈钢）制成，例如以允许气体的基本层流。进一步有利的是使用其内壁是光滑的并且成形为规则圆筒的管接头，例如以进一步促进气体的基本层流。基本层流意指雷诺数不超过约2300。优选地，流动通道的上游区段的尺寸和成形以实现在上文指定的流速下达到不超过2000的雷诺数。
根据本发明，流动通道还具有在气体入口开口和面罩的气溶胶入口开口之间的恒定流动阻力。在这方面，它显著不同于例如EP2724741的吸入装置，其包括变速流限制器，以将患者 - 特别是成年患者的吸气流速限制至所需低流速，例如约15 L/分钟，而不管通过患者在吹嘴处产生的负压如何。
接纳气溶胶发生器（101）的侧向开口（111）优选相对于使用中的装置的正常定向位于流动通道（110）的上部位置，如例如图1和图2中所示。开口的尺寸优选形成为与气溶胶发生器的尺度相匹配，使得当接纳气溶胶发生器时，开口完全且紧密地关闭。优选地，气溶胶发生器在使用期间处于部分插入位置，并且气溶胶发生器的下游端朝向（或甚至向）流动通道的纵向中心轴突出。
在其中气溶胶发生器在与吸入装置（100）的流动通道部件可拆卸的部件中提供的任选情况下，可以提供固定工具例如钥匙锁（115），以牢固或固定，所述至少部分插入的气溶胶发生器处于流动通道中的其预期位置；如例如在图2或4中可见的。
在一个实施方案中，气溶胶发生器被这样定向，以便以相对于流动通道的纵轴大约90°的角度将雾化气溶胶发射到流动通道内。在这种情况下，气溶胶发生器布置成大致垂直的定向，并且振动筛是大致水平的。
虽然这种布置提供了几个优点，例如促进储库的手动填充和液体对可振动筛的连续供应，但它要求新生气溶胶的羽流（plume）偏转约90°而无任何显著程度的聚结或气溶胶沉积。如果气溶胶发生器是有效的并且显示出高气溶胶生成速率，这是特别的挑战，所述高气溶胶生成速率对于注视药物剂量施用所需的吸入时间是期望的。
任选地，气溶胶发生器被这样选择和操作，以便具有至少约0.1 mL/分钟或至少0.2 mL/分钟的气溶胶生成速率（或雾化速率）。在一些实施方案中，气溶胶发生器具有至少0.3 mL/分钟、0.4 mL/分钟、0.5 mL/分钟、0.6 mL/分钟或甚至至少0.7 mL/分钟的雾化速率。
出乎意料的是，本发明人已发现如本文限定的具有可振动筛式气溶胶发生器和流动通道的吸入装置确实能够分散新生气溶胶，甚至在1至5 L/分钟的低气体流速下，例如在约2 L/分钟的恒定流速下，并且将气溶胶引导到面罩内，而无流动通道中的任何显著沉积。认为这种效应是首次对于治疗性吸入装置显示。
如果流动通道的尺寸和成形实现了在侧向开口的紧上游的位置处实现在给定的气体流速下相对高的气体速度，则该效应特别显著。特别地，优选以2 L/分钟流速的平均气体速度为至少约4 m/s。任选地，它分别为至少约5.5 m/s或至少约8 m/s。如本文使用的，在特定位置处的流动通道中的平均气体速度被定义为通过对于该位置（例如侧向开口的紧上游）的计算流体力学分析（CFD）获得的平均速度值。
还出乎意料的是发现不需要大混合室来将新生气溶胶分散在流动的气体中，而无装置中的显著液滴沉积。特别地如果使用如上所述的优选层流和优选速度，则流动通道的实际尺度可以相当小。事实上，相对小的尺度使相当高的气体速度成为可能，并且本发明人已发现这些至少与如一些其他装置中使用的大混合室一样可用于避免通过在装置中的沉积的气溶胶损失。优选地，流动通道的尺度是这样的，使得面罩的侧向开口和气溶胶入口开口之间的通道的总内部体积不超过约30 mL。任选地，它分别不超过约25 mL或不超过约20mL。在一些情况下，流动通道的内部体积可以小于约18 mL或甚至小于约15 mL。
在一个具体实施方案中，流动通道在侧向开口的紧上游的位置处具有约10 mm至约13 mm的内径；任选与具有约6 mm至约8 mm的总直径的可振动筛组合。应注意具有开口或孔的网区域的直径可以比总直径小例如约1至3mm。
在一个具体实施方案中，侧向开口紧上游的流动通道的内径与可振动筛的直径的比率分别为约1至约2.5或约1.2至约2。此外，侧向开口紧上游的流动通道的内径与可振动筛的开口区域的直径的比率为约1.2至约4，例如约1.6至约3。
在所有这些实施方案中，流动通道有效地充当混合通道，从而有利地避免了对宽敞的混合室的需要。
通过进一步降低在侧向开口紧下游的位置处的流动通道的内径，混合有效性甚至可以增加更多；例如提供了将流动通道的内径降低到约50%的“步骤”，如WO 2013/132056A1中更详细地描述的。
在一个进一步的实施方案中，本发明的吸入装置（100）包括用于启动和停止气溶胶发生器（101）的操作的开关（112），如图2中所示。在这种情况下，气溶胶发生器的操作包括可振动筛的连续振动。换言之，当吸入装置开启时连续生成气溶胶。这与使用呼吸触发将气溶胶发生器开启的许多吸入装置形成对比。已发现气溶胶发生器的手动控制允许对相对弱患者（例如儿科患者）的有效吸入治疗，所述患者中的一些可能不容易实现触发通常吸入装置所需的吸气流速或压力。
虽然通常认为连续的气溶胶生成对于有效的气溶胶递送是不利的，因为在患者的呼气阶段期间生成的大部分气溶胶通常丢失，但由于面罩以及与其结合的特征，在根据本发明的装置中不是这种情况，如下文更详细地描述的。
任选地，吸入装置可以具有用于操作气溶胶发生器的超过一个开关，例如位于吸入装置的相对侧上的两个开关，以便确保通过患者或对患者施用吸入疗法的护理者的容易和方便的控制。使用超过一个开关（112）的这种吸入装置的示例性实施方案在图2或图7中可见。
在一个具体实施方案中，吸入装置（100）包括a）基部单元（118），其包括用于控制气溶胶发生器（101）的电子控制器和包括气体入口开口（104）的流动通道的上游部分；以及b）混合通道单元（119），其包含包括侧向开口（111）的流动通道的下游部分，其中所述下游部分包括其中流动通道在下游方向上变宽的区段，所述区段位于所述侧向开口的下游。
这样的实施方案例如在图1中可见。如可见的，混合通道单元（119）由双壁形成；面向空气流和/或气溶胶流并且将流导向面罩（105）的内部壁或内壁；以及面向使用者的外部壁或外壁。外部壁或外壁具有从基部单元（118）到面罩（105）几乎恒定的直径，其适于安全舒适地安装到使用者的手中。相比之下，混合通道单元（119）的内部壁或内壁在下游方向上（即朝向面罩（105））变宽。流动通道的下游部分的这种变宽有利地减缓气溶胶气体混合物朝向面罩的气溶胶入口开口的流速。如WO 2013/132056 A1中所述，这将降低在口和/或咽部区域中的液滴碰撞风险。
任选地，具有电子控制器的基部单元可以进一步包括或安置电池（例如，可再充电电池）、用于充电和数据检索的数据存储工具和/或USB端口（116），例如图7中所示。
进一步任选地，可以任选提供例如如图2和7中所示在吸入装置（100）的后部和/或如图5中所示在吸入装置（100）的底部侧处的小孔（117）；以便允许例如电子控制器和可产生温暖的基部单元（118）的任何其他部分的空气冷却。然而，这些小孔（117）不与流动通道（110）流体连通。
任选地，具有用于待雾化的液体的振动筛（102）和储库（103）的气溶胶发生器（101）可以以不可分离或不容易分离的组合部件提供。这降低了装置的易失部件数目，并且可以促进相当小的气溶胶发生器的清洁。这种组合部件可以进一步提供有固定工具例如钥匙锁（115），其允许组合部件与吸入装置的非常容易的附接，并且同时确保气溶胶发生器 -且特别是配备振动筛的端部- 被适当地插入并且至少部分穿过流动通道（110）的侧向开口（111）。这例如在图2和4中显示。此外，适合于本发明的吸入装置的一些部件的示例性布置在EP 2 724 741 A1中得到描述。
在本文未示出的实施方案之一中，该装置可以包括在侧向开口上游的流动通道中的限流器，其适于将流动通道中的气体流限制为在1至5 L/分钟范围内选择的恒定流速。
如提及的，本发明的吸入装置特别可用于将治疗性气溶胶递送至患者。优选地，该用途还涉及以低流速供应到装置的气体入口开口的气体。装置的这种用途是本发明的一个方面。
此外，本发明提供了将雾化气溶胶递送到患者的方法，其包括以下步骤：（a）提供根据本发明的吸入装置、或组合或试剂盒；（b）提供气体源；和（c）将气体源连接到吸入装置，使得气体以在1至5 L/分钟范围内的恒定流速通过气体入口开口进入流动通道。该方法的优选和/或任选特征包括上文在吸入装置本身的设计和操作，或所述装置与用于吸入使用的药物组合物的组合或试剂盒的上下文中所述的所有优选和/或任选特征，如下文进一步描述的。
在进一步方面，本发明提供了也可以称为吸入系统的组件，其包括本发明的吸入装置和提供以在1至5 L/分钟范围内的恒定流速的气体的气体源，其中气体源连接到吸入装置，使得气体通过气体入口开口进入流动通道。
由气体源提供的气体可以选自氧、空气、富氧空气、氧和氮的混合物、以及氦和氧的混合物。为了将吸入装置连接到气体源的目的，气体入口开口可以如上文提及的成形为管接头；例如不锈钢接头，使得气体管可以用于连接气体源和吸入装置。
再次，如在吸入装置本身的本发明的上下文中描述的优选和/或任选特征也适用于包括该装置的组件或吸入系统。而且，以与吸入装置本身相同的方式，组件可以在具有用于吸入使用的药物组合物的组合或试剂盒中提供。
使用由氧组成或富含氧的气体将新生气溶胶分散在吸入装置中可特别用于治疗某些患者，例如儿科患者，患有呼吸系统的严重疾病的患者，镇静患者，睡眠患者或者对于其受控的经口吸入是不可能或相当受阻的成年患者，例如患有痴呆、COPD、严重哮喘发作、囊性纤维化、肌萎缩侧索硬化、肺气肿或心力衰竭的患者，或者处于镇静或麻醉状态的患者。儿科患者包括新生儿、婴儿、学步幼儿、儿童和学龄儿童。
特别地，患有由于RSV的下呼吸道感染（LRTI，包括细支气管炎和支气管肺炎）的儿科患者可以在吸入治疗期间获益于另外的空气流和/或氧流。另外，本发明人观察到另外的气流（例如2 L/分钟）有利地减少吸入装置内的气溶胶沉积，如下文实施例1中进一步描述的。
本发明的进一步方面涉及包括根据本发明的吸入装置或根据本发明的组件和用于吸入用途的药物组合物的组合或试剂盒。
在组合或试剂盒中，两种组分即吸入装置和药物组合物可以组合为作为试剂盒一起出售的分开单元。经过必要修改同样适用于上述组件和药物组合物的组合或试剂盒。
然而，如本文使用的，组合不要求将两个指定的组分物理上组合且一起销售，如通常对于试剂盒的情况，而且还包括通过提供组合的组分之一与具体指另一组分的说明书而制备的那些组合。此外，根据本发明的组合还包括包含或填充有相应的药物组合物的指定的吸入装置或组件。为了避免疑问，提及填充有药物组合物的吸入装置或组件意指吸入装置的储库至少部分填充有组合物。
如本文使用的，药物组合物是包含至少一种活性化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物。活性化合物也可以称为活性剂、活性成分、生物活性化合物、原料药等等。在本发明的上下文中，药物组合物用于吸入使用，这意指它被配制且制造，使得其满足例如由药典和监管机构发布的指导文件中规定的吸入使用的一般公认要求。例如，用于吸入的药物组合物仅含有可用于该用途的赋形剂，是相对等渗的，显示出相对中性的pH（特别是在约4至约8范围内的pH），并且是无菌的。
药物组合物可以以在小瓶、安瓿或瓶中呈现的雾化器溶液的形式，或者例如以预装填的一次性使用药筒的形式提供，其在吸入治疗之前被排空到吸入装置的储库内。
药物组合物可以包含选自抗生素、抗病毒剂、支气管扩张药、抗胆碱能药、皮质类固醇、高渗盐水、抗体、抗体片段和免疫球蛋白单可变结构域的活性剂。任选地，药物组合物可以包含选自该组的超过一种活性剂。
在一个具体实施方案中，药物组合物可以包含多肽，所述多肽包含一个或多个免疫球蛋白单可变结构域、或者由一个或多个免疫球蛋白单可变结构域组成。
与“单可变结构域”可互换使用的术语“免疫球蛋白单可变结构域”限定分子，其中抗原结合位点存在于单个免疫球蛋白结构域上并且由单个免疫球蛋白结构域形成。这设置了除去“常规”免疫球蛋白或其片段的免疫球蛋白单可变结构域，其中两个免疫球蛋白结构域，特别是两个可变结构域相互作用以形成抗原结合位点。通常，在常规免疫球蛋白中，重链可变结构域（VH）和轻链可变结构域（VL）相互作用，以形成抗原结合位点。在这种情况下，VH和VL两者的互补决定区（CDR）将促成抗原结合位点，即总共6个CDR将涉及抗原结合位点形成。
相比之下，免疫球蛋白单可变结构域的结合位点由单个VH或VL结构域形成。因此，免疫球蛋白单可变结构域的抗原结合位点由不超过三个CDR形成。
术语“免疫球蛋白单可变结构域”和“单可变结构域” 因此不包含需要至少两个可变结构域的相互作用用于形成抗原结合位点的常规免疫球蛋白或其片段。然而，这些术语确实包括常规免疫球蛋白的片段，其中抗原结合位点由单可变结构域形成。
免疫球蛋白单可变结构域的氨基酸序列和结构可以视为（然而，并并不限于其）由四个构架区或“FR”组成，其在本领域和本文中分别称为“构架区1”或 “FR1”；“构架区2”或“FR2”；“构架区3”或“FR3”；和“构架区4”或“FR4”；所述构架区被三个互补决定区或“CDR”中断，所述三个互补决定区在本领域中分别称为“互补决定区1”或“CDR1”；“互补决定区2”或“CDR2”；和“互补决定区3”或“CDR3”。这样的单可变结构域最优选使得它们包含免疫球蛋白折叠或能够在合适的条件下形成免疫球蛋白折叠。像这样，单可变结构域可以例如包含轻链可变结构域序列（例如VL序列）；或重链可变结构域序列（例如VH序列或VHH序列）；只要它能够形成单个抗原结合单元（即，基本上由单可变结构域组成的功能性抗原结合单元，使得单个抗原结合结构域无需与另一个可变结构域相互作用，以形成功能性抗原结合单元，如例如对于需要（例如通过VH/VL相互作用）与另一个可变结构域相互作用以形成功能性抗原结合结构域的常规抗体和scFv片段中存在的可变结构域的情况）。
在本发明的一个实施方案中，免疫球蛋白单可变结构域是轻链可变结构域序列（例如VL序列）或重链可变结构域序列（例如VH序列）；更具体而言，免疫球蛋白单可变结构域可以是衍生自常规四链抗体的重链可变结构域序列或衍生自重链抗体的重链可变结构域序列。
例如，单可变结构域或免疫球蛋白单可变结构域可以是（单）结构域抗体、“dAb”或dAb或纳米抗体（包括但不限于VHH）；其他单可变结构域或其任何一个的任何合适的片段。
关于（单）结构域抗体的一般描述，也参考本文引用的现有技术以及EP 0368684A1。对于术语“dAb”，例如参考Ward等人 1989（Nature 341：544-546），Holt等人2003（Trends Biotechnol. 21：484-490）；以及例如WO 2004/068820 A2、WO 2006/030220 A1、WO 2006/003388 A2、WO 2006/059108 A2、WO 2007/049017 A2、WO 2007/085815 A2。还应该注意虽然在本发明的上下文中较不优选，因为它们不是哺乳动物起源的，但单可变结构域可以衍生自某些鲨鱼物种（例如所谓的“IgNAR结构域”，见例如WO 2005/18629 A1）。
特别地，免疫球蛋白单可变结构域可以是Nanobody®（如本文定义的）或其合适的片段。（注：Nanobody ® 、Nanobodies ® 和Nanoclone ® 是Ablynx N.V.的注册商标）。关于VHH和纳米抗体的进一步描述，参考Muyldermans 2001的综述文章（Reviews in MolecularBiotechnology 74：277-302）、WO 2008/101985 A2和WO 2008/142164 A2。如这些参考文献中所述，纳米抗体（特别是VHH序列和部分人源化的VHH序列）可以特别通过在一个或多个构架序列中的一个或多个“标志残基” 的存在来表征。纳米抗体的进一步描述，包括纳米抗体的人源化和/或骆驼化（camelization），以及其他修饰、部分或片段、衍生物或“纳米抗体融合物”、多价构建体（包括接头序列的一些非限制性实例）以及增加纳米抗体的半衰期的不同修饰及其制备，可以例如在WO 2008/101985 A2和WO 2008/142164 A2中发现。
因此，在本发明的含义中，术语“免疫球蛋白单可变结构域”或“单可变结构域”包含衍生自非人源，优选骆驼科，优选骆驼科重链抗体的多肽。如先前描述的，它们可以被人源化。此外，该术语包括已“骆驼化”的衍生自非骆驼科源例如小鼠或人的多肽，如例如Davies和Riechmann 19941994（FEBS 339：285-290）、1995（Biotechnol. 13：475-479）、1996（Prot. Eng. 9：531-537）以及Riechmann和Muyldermans 1999（J. Immunol. Methods231：25-38）中描述的。
再次，这样的纳米抗体可以以任何合适的方式和从任何合适的来源衍生，并且可以例如是天然存在的VHH序列（即来自骆驼科的合适物种）或者合成或半合成氨基酸序列，包括但不限于部分或完全“人源化” VHH、“骆驼化”免疫球蛋白序列（且特别是骆驼化VH），以及通过技术例如亲和力成熟（例如，从合成、随机或天然存在的免疫球蛋白序列，例如VHH序列开始）、CDR移植、镶饰（veneering）、组合衍生自不同免疫球蛋白序列的片段、使用重叠引物的PCR装配、以及技术人员众所周知的用于改造免疫球蛋白序列的类似技术获得的纳米抗体和/或VHH；或任何前述的任何合适的组合。
在一个具体实施方案中，药物组合物的强度适合儿科患者。
在一个具体实施方案中，药物组合物包含抗RSV药。如本文使用的，抗RSV药是能够治疗或管理由人呼吸道合胞病毒（RSV）感染的活性剂。抗RSV药可以是小分子抗病毒化合物或生物制品例如抗体或抗体片段。可以根据本发明使用的抗体的实例是帕利珠单抗，其为针对RSV表面融合蛋白的单克隆抗体。
在一个进一步的具体实施方案中，抗RSV药可以是例如包含一个或多个抗RSV免疫球蛋白单可变结构域、或者基本上由一个或多个抗RSV免疫球蛋白单可变结构域组成的多肽。本发明人已发现包含这种试剂的药物组合物可以被有效地递送至儿科患者，包括新生儿、婴儿和甚至学步幼儿。拒信使用已知的吸入装置，这些多肽之前从来未被有效地递送至这样的患者。
根据本发明使用的抗RSV药可以特别地是包含一个或多个抗RSV免疫球蛋白单可变结构域、或者基本上由一个或多个抗RSV免疫球蛋白单可变结构域组成的多肽，其中所述抗RSV免疫球蛋白单可变结构域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO：46的CDR1，具有SEQ IDNO：49-50之一的氨基酸序列的CDR2和具有SEQ ID NO：61的氨基酸序列的CDR3（也参见表A-1）。
在一个优选的实施方案中，抗RSV免疫球蛋白单可变结构域选自SEQ ID NO：1-34的氨基酸序列之一（表A-2）。
在一个优选的实施方案中，多肽涵盖包含以单可变结构域形式的三个或更多个抗原结合单元的构建体，如上文概述的。例如，结合hRSV的三个或更多个免疫球蛋白单可变结构域（本文也称为“抗hRSV免疫球蛋白单可变结构域”）可以连接，以形成三价或多价构建体。优选地，本发明的多肽由三个抗hRSV免疫球蛋白单可变结构域组成。
在上述多肽中，抗hRSV免疫球蛋白单可变结构域可以彼此直接连接和/或经由一个或多个合适的接头或间隔物连接。用于在多价多肽中使用的合适的间隔物或接头对于本领域技术人员将是清楚的，并且一般可以是本领域中用于连接氨基酸序列的任何接头或间隔物。优选地，所述接头或间隔物适用于构建预期用于药物用途的蛋白质或多肽。
一些特别优选的间隔物包括本领域中用于连接抗体片段或抗体结构域的间隔物和接头。这些包括上述一般背景技术中提及的接头，以及本领域中用于构建双抗体或ScFv片段的接头（然而，在这方面，应当注意虽然在双抗体和ScFv片段中，所使用的接头序列应当具有允许相关VH和VL结构域一起形成完整抗原结合位点的长度、柔性程度和其他性质，但对于用于本发明多肽中的接头的长度或柔性没有特别限制，因为每个免疫球蛋白单可变结构域本身形成完整的抗原结合位点）。
例如，接头可以是合适的氨基酸序列，并且特别是1至50，优选1至30，例如1至20或1至10个氨基酸残基的氨基酸序列。广泛使用的肽接头包含Gly-Ser重复序列，例如在一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个重复的（Gly）4-Ser，或例如具有类型（glyxsery）z，例如如WO 99/42077 A2中所述的（例如（gly4ser）3或（gly3ser2）3，或铰链样区域，例如天然存在的重链抗体的铰链区或类似序列（例如WO 94/04678 A1中所述）。一些其他特别优选的接头是聚丙氨酸（例如 AAA），以及表A-4中提及的接头。
在一个进一步优选的实施方案中，抗RSV药是选自SEQ ID NO：65-85的氨基酸序列之一的多肽；例如SEQ ID NO：71的氨基酸序列（表A-3）。
在优选实施方案之一中，药物组合物包含以约10至100 mg/mL，例如50 mg/mL或更高浓度的抗RSV多肽，和/或以0.15 mL至约0.40 mL体积的试剂剂量。
优选地，组合或试剂盒包括施用此类活性剂的说明书，基于这些抗RSV免疫球蛋白单可变结构域中的一种或多种，例如SEQ ID NO：65-85之一，使用约1至2 mg/kg体重的日剂量，特别是如果患者是儿科患者，优选不超过2岁或不超过3岁。
本发明人用这些化合物对于儿科人群的早期建模研究揭示，剂量测定主要由发育中的儿童的肺和成人的肺之间的肺递送、分布和药物吸收差异指导。RSV感染儿童的全身和局部药代动力学的主要驱动参数看起来是肺泡吸收空间中的药物量。
上述多肽，且特别是选自SEQ ID NO：65-85的氨基酸序列之一的多肽以5x10-10 M或更少的KD（如通过免疫测定测量的）结合hRSV的F蛋白，并且以90 ng/mL或更少的IC90（如微量中和测定中测量的）中和hRSV。在9 µg/mL的靶浓度下获得有临床意义的RSV活性降低。
使用每天0.020至0.040 mg/kg，优选每天0.020至0.035 mg/kg，例如每天0.024mg/kg的沉积剂量在肺泡空间中可以达到9 μg/ mL的这种浓度。为此，多肽可以以每天1.00至2.00 mg/kg，优选每天1.00至1.75 mg/kg，例如每天1.20 mg/kg的标称剂量通过吸入施用于儿童。
该估计基于使用索菲娅婴儿鼻咽解剖（Sophia Anatomical Infant NoseThroat）（SAINT）模型执行的气溶胶沉积研究，其中多肽例如SEQ ID NO：71用根据本发明的吸入装置，更具体而言，具有2 L/分钟的另外空气或氧的恒定流速振动筛孔式雾化器进行施用（参见实施例1）。结果显示从填充到雾化器储库的总剂量中，预期大约20%被吸入。
任选地，吸入装置或组件与包含抗RSV药的用于吸入使用的药物组合物的组合或试剂盒进一步包含支气管扩张药。支气管扩张药可以掺入还含有抗RSV药的药物组合物内。可选地，它可以在分开的药物组合物中提供，所述分开的药物组合物可以与包含抗RSV药的组合物分开或一起填充到吸入装置的储库内。
存在两个主要类别的支气管扩张药，即拟交感神经药，包括短效和长效β2模拟物；和抗胆碱能药。
在一个实施方案中，支气管扩张药属于β2模拟物类别。任选地，β2模拟物是长效β2模拟物，且特别是选自福莫特罗、沙美特罗或其盐和/或其混合物的支气管扩张药。
可选地，支气管扩张药可以是短效β2模拟物质，例如选自沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、非诺特罗、妥洛特罗、左沙丁胺醇及其盐和混合物的支气管扩张药。在一个具体实施方案中，支气管扩张药是沙丁胺醇，并且以200微克的剂量施用。
在一个进一步的可选实施方案中，支气管扩张药属于抗胆碱能药，例如，选自噻托溴铵、氧托品、异丙托溴铵及其混合物的抗胆碱能药物。
并不限于此，用于本发明的产品和方法中的其他支气管扩张药包括沙丁胺醇、比托特罗、麻黄碱、肾上腺素、异他林、异丙肾上腺素、奥西那林、吡布特罗、消旋肾上腺素、利托君、特布他林、左沙丁胺醇、左布特罗、克仑特罗、苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因、茶碱、咖啡因、可可碱、四氢大麻酚（THC）和亚甲基二氧吡咯戊酮（MDPV）。
如提及的，根据本发明的吸入装置、或如上所述具有气体源的吸入装置的组件、或具有用于吸入使用的药物组合物的相应试剂盒或组合可以用于治疗患有影响呼吸系统的疾病的患者。
该疾病可能是呼吸道感染（呼吸道的感染），例如呼吸道合胞病毒（RSV）感染，并且更具体而言RSV下呼吸道感染。
患有呼吸系统疾病的患者可以是儿科患者，例如新生儿、婴儿、学步幼儿或学龄儿童。在一个实施方案中，患者可以是小于24个月的儿童；在一个实施方案中，患者可以是小于36个月的儿童，更具体而言年龄1个月至小于24个月、1个月至小于36个月、5个月至小于24个月、或5个月至小于 36个月的儿童。在一个具体实施方案中，该儿童因RSV下呼吸道感染而住院。
可选地，患者可以是对于其受控的经口吸入是不可能或相当受阻的成年人，例如患有痴呆、精神损害、COPD、严重哮喘发作、囊性纤维化、肌萎缩侧索硬化、肺气肿或心力衰竭的患者，或者处于镇静或麻醉状态的患者。
在进一步方面，本发明涉及将雾化气溶胶递送给患有RSV感染的幼儿例如新生儿、婴儿或学步幼儿的方法，其包括以下步骤：（a）提供根据本发明的吸入装置；（b）提供气体源；（c）将气体源连接到吸入装置，使得气体以在1至5 L/分钟范围内的恒定流速通过气体入口开口进入流动通道；和（d）提供包含选自SEQ ID NO：65-85的氨基酸序列之一的至少抗RSV药的雾化器溶液。
实施例1 - 使用根据本发明的吸入系统关于抗RSV纳米抗体药物的沉积研究
SEQ ID NO：71（表A-3）用于估计模拟吸入和气溶胶施用（伴随和不伴随空气供应）对吸入的药物量的作用的实验中。
用索菲娅婴儿鼻咽解剖（SAINT）模型执行吸入剂量的测定；使用立体光刻技术建立并且用于研究幼儿中的气溶胶沉积的9月龄儿童的上呼吸道的解剖学正确表示（参见例如Janssens等人；J Aerosol Med. 2001 Winter；14（4）:433-41.）。
实验设置如图8中所示；显示了具有储库（103）、气体入口开口（104）、流动通道或混合通道（110）、以及具有单向呼气阀或双向吸气/呼气阀（109）的面罩（105）的吸入装置（100）。图8进一步显示了与SAINT模型（200）的面部/咽喉部分（201）、SAINT模型的鼻部分（202）和代表下呼吸道的玻璃纤维过滤器组件（300）紧密接触的患者接触表面（108）。玻璃纤维过滤器组件（300）连接到呼吸模拟器，所述呼吸模拟器依次又连接到计算机并由计算机控制；两者均未在图8中描绘。
雾化器经由覆盖模型的鼻和口的附着面罩连接到SAINT模型。在SAINT模型（在空气或气溶胶流的方向上）之后，连接了代表下呼吸道的玻璃纤维过滤器。在产品雾化和模拟施用期间收集气溶胶，使用呼吸模拟器（ASL 5000，IngMar Medical, USA）来模拟通常呼吸参数，例如呼吸速率、潮气量和吸气/呼气比。
采用不同的呼吸参数方案；例如如对于婴儿常见的吸气/呼气比1：3，以及45 mL的潮气量和每分钟40次呼吸的呼吸速率，这代表5月龄婴儿的困难呼吸模式（参见例如Totapally等人；Critical Care 2002, 6:160-165））。
使用1-mL注射器，使吸入装置的储库填充有400 μL SEQ ID NO：71制剂（即填充剂量）。在填充之前和之后称重吸入装置，以便确定填充剂量。然后在三种不同的另外空气供应设置中开始连续雾化：
1）无另外空气供应；气体入口开口开放，
2）无另外空气供应；气体入口开口堵塞，和
3）经由气体入口开口以2 L/分钟的另外空气供应。
记录直到装置自动关闭前的雾化时间。在雾化后，将装置部件（即储库、混合通道、面罩）和SAINT模型区室（即鼻咽通气道和面部/口腔），并且下呼吸道玻璃纤维过滤器用限定体积的适当溶剂（此处为蒸馏水）晃荡以收集样品，并且测量任何沉积的SEQ ID NO：71。经由电导率仪使用校准曲线分析样品的浓度（由于收集的样品中稀释的SEQ ID NO：71浓度，测量SEQ ID NO：71制剂中存在的氯化钠和磷酸盐的电导率更敏感）。
记录的沉积数据（参见下表1）用于确定或计算例如发射剂量、递送剂量、吸入剂量、肺剂量、残留剂量（全部以毫克和/或填充剂量的百分比计）。
填充剂量是理论上可以雾化并提供用于吸入的药物的量；忽略例如在环境空气中的任何损失、在呼气阶段期间雾化的量、或装置内的损失。
呼出剂量是在环境中消散或丢失的药物量；计算为总剂量减去在不含面罩（即主要在气溶胶发生器和流动通道或混合通道中）的装置中、在面罩中、在SAINT模型部件（鼻和面部/咽喉两者）中和在玻璃纤维过滤器中沉积的累积药物量。
发射剂量是在混合通道的下游端处通过装置发射的药物量；计算为呼出剂量加上递送剂量的总和。发射剂量也可以理解为总剂量减去在雾化器及其混合通道（但不是面罩）内沉积的药物量。
递送剂量是可用于吸入的药物量；由在面罩中、SAINT模型部件（鼻和面部/咽喉两者）和玻璃纤维过滤器（后者也称为“肺剂量”）沉积的累积药物量计算。
吸入剂量是实际吸入的药物量；即在鼻SAINT模型部件和玻璃纤维过滤器中沉积的累积药物量。
肺剂量是在代表下呼吸道的玻璃纤维过滤器中沉积的药物量。
表1显示了如在所述实验中测量的药物分布，以及以填充剂量的百分比的一些计算剂量：
Figure 579251DEST_PATH_IMAGE001
这些数据显示，当存在空气供应时，吸入的剂量和在玻璃纤维过滤器/下呼吸道中沉积的剂量（“肺”剂量）较高。另外，通过另外的空气供应，在装置部件内沉积的剂量显著降低。
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE001
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Figure RE-DEST_PATH_IMAGE018
序列表
<110> Ablynx NV
Ablynx NV
<120> 治疗RSV感染
<130> P8373PC00/22580.101
<150> US 62/062,469
<151> 2014-10-10
<150> EP 14193094.1
<151> 2014-11-13
<150> US 62/074,842
<151> 2014-11-04
<150> US 62/067,096
<151> 2014-10-22
<160> 101
<170> PatentIn version 3.5
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<212> PRT
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<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 1
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<223> 纳米抗体序列
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<223> 纳米抗体序列
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<223> 纳米抗体序列
<400> 17
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<223> 纳米抗体序列
<400> 18
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<223> 纳米抗体序列
<400> 19
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<223> 纳米抗体序列
<400> 20
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 21
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 22
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Arg Asp Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 23
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 23
Asp Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Arg Asp Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 24
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 24
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ala Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 25
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 26
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 26
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ala Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 27
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 27
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 28
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 28
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 29
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 29
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 30
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 30
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ala Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 31
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 31
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 32
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 32
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ala Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 33
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 33
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 34
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 34
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 35
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 35
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser
20 25 30
<210> 36
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 36
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser
20 25 30
<210> 37
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 37
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser
20 25 30
<210> 38
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 38
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser
20 25 30
<210> 39
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 39
Asp Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser
20 25 30
<210> 40
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 40
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser
20 25 30
<210> 41
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 41
Asp Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser
20 25 30
<210> 42
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 42
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser
20 25 30
<210> 43
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 43
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser
20 25 30
<210> 44
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 44
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser
20 25 30
<210> 45
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 45
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser
20 25 30
<210> 46
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 46
Asn Tyr Val Leu Gly
1 5
<210> 47
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 47
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala
1 5 10
<210> 48
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 48
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val Ala
1 5 10
<210> 49
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 49
Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val Glu
1 5 10 15
Gly
<210> 50
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 50
Ala Ile Asn Trp Arg Asp Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val Glu
1 5 10 15
Gly
<210> 51
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 51
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Ala Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala
20 25 30
<210> 52
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 52
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Ala Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala
20 25 30
<210> 53
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 53
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Ala Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala
20 25 30
<210> 54
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 54
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala
20 25 30
<210> 55
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 55
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala
20 25 30
<210> 56
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 56
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala
20 25 30
<210> 57
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 57
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Ala Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala
20 25 30
<210> 58
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 58
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Ala Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala
20 25 30
<210> 59
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 59
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala
20 25 30
<210> 60
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala
20 25 30
<210> 61
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 61
Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser Tyr Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 62
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 62
Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 63
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 63
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 64
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 构架序列
<400> 64
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 65
<211> 408
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 65
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ala Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
130 135 140
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Ser
145 150 155 160
Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr Val Leu Gly
165 170 175
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile
180 185 190
Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val Glu Gly Arg
195 200 205
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr Leu Gln Met
210 215 220
Asn Ser Leu Ala Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala Gly
225 230 235 240
Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser Tyr Asp Tyr
245 250 255
Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
275 280 285
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly Ser Leu Ser Ile Ser Cys
290 295 300
Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr Val Leu Gly Trp Phe Arg
305 310 315 320
Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile Asn Trp Arg
325 330 335
Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile
340 345 350
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
355 360 365
Ala Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala Gly Thr Pro Leu
370 375 380
Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg
385 390 395 400
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
405
<210> 66
<211> 384
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 66
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1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
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35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val
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65 70 75 80
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Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala Ala
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Gly Ser Leu Ser Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 67
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275 280 285
Ser Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr Val Leu
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<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 68
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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<400> 69
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<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 70
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<213> 人工序列
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<223> 纳米抗体序列
<400> 71
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Ser Leu Ser Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
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Ala Ala Ile Asn Trp Arg Asp Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val
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Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
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Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg
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Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr Val Leu Gly
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<211> 408
<212> PRT
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<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 76
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<223> 纳米抗体序列
<400> 77
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<223> 纳米抗体序列
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<223> 纳米抗体序列
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<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 80
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<213> 人工序列
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<223> 纳米抗体序列
<400> 81
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<400> 84
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Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
130 135 140
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg
145 150 155 160
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr Val Leu Gly
165 170 175
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile
180 185 190
Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val Glu Gly Arg
195 200 205
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr Leu Gln Met
210 215 220
Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala Gly
225 230 235 240
Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser Tyr Asp Tyr
245 250 255
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
275 280 285
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys
290 295 300
Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr Val Leu Gly Trp Phe Arg
305 310 315 320
Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile Asn Trp Arg
325 330 335
Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile
340 345 350
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
355 360 365
Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala Gly Thr Pro Leu
370 375 380
Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg
385 390 395 400
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
405
<210> 85
<211> 408
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 纳米抗体序列
<400> 85
Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
130 135 140
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg
145 150 155 160
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr Val Leu Gly
165 170 175
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile
180 185 190
Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val Glu Gly Arg
195 200 205
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr Leu Gln Met
210 215 220
Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala Gly
225 230 235 240
Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser Tyr Asp Tyr
245 250 255
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
275 280 285
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys
290 295 300
Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr Val Leu Gly Trp Phe Arg
305 310 315 320
Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile Asn Trp Arg
325 330 335
Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile
340 345 350
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
355 360 365
Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala Gly Thr Pro Leu
370 375 380
Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln
385 390 395 400
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
405
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头序列
<400> 86
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头序列
<400> 87
Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头序列
<400> 88
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头序列
<400> 89
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头序列
<400> 90
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 91
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头序列
<400> 91
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 92
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头序列
<400> 92
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser
<210> 93
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头序列
<400> 93
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 94
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头序列
<400> 94
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 95
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头序列
<400> 95
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30
<210> 96
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头序列
<400> 96
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser
35
<210> 97
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头序列
<400> 97
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
<210> 98
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头序列
<400> 98
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
1 5 10 15
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20
<210> 99
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头序列
<400> 99
Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln Pro Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 100
<211> 62
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头序列
<400> 100
Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys
1 5 10 15
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
20 25 30
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu
35 40 45
Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
50 55 60
<210> 101
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头序列
<400> 101
Ala Ala Ala
1

Claims (30)

1.一种用于将雾化气溶胶递送到患者的吸入装置，其包括：
（a）具有可振动筛的气溶胶发生器；
（b）用于待雾化的液体的储库，所述储库与所述可振动筛流体连通；
（c）成形为管接头的气体入口开口；
（d）面罩，其具有
- 壳体，
- 气溶胶入口开口，
- 患者接触表面，和
- 壳体中的单向呼气阀或双向吸气/呼气阀，其具有在0.5至5毫巴范围内选择的呼气超压阻力；和
（e）从所述气体入口开口延伸到所述面罩的气溶胶入口开口的流动通道，所述流动通道具有
- 侧向开口，通过所述侧向开口所述气溶胶发生器至少部分插入流动通道，
- 以1至20 L/分钟的流速在所述气体入口开口和所述面罩的气溶胶入口开口之间的恒定流动阻力，
并且其中所述流动通道不显示出用于接纳气体的另外的入口开口。
2.权利要求1的吸入装置，其中所述流动通道的尺寸和成形是为实现在所述侧向开口的紧上游的位置处2 L/分钟流速的至少4 m/s的平均气体速度，和/或其中所述侧向开口上游的流动通道这样成形，以使得当气体以1至20 L/分钟的流速被引导通过流动通道时实现层流。
3.前述权利要求中任一项的吸入装置，其中所述气溶胶发生器经定向，以使得相对于流动通道的纵轴大约90°的角度将雾化气溶胶发射到流动通道内，并且其中所述吸入装置任选地包括用于启动和停止气溶胶发生器的操作的开关，其中气溶胶发生器的操作包括可振动筛的连续振动。
4.前述权利要求中任一项的吸入装置，其中所述面罩具有不超过90 mL、或不超过70mL、或不超过约50 mL的标称内部体积；或其中所述标称内部体积小于所述患者的平均潮气量。
5.前述权利要求中任一项的吸入装置，其中所述面罩具有在任一方向上具有不超过3毫巴的阻力的双向吸气和呼气阀，并且其中所述面罩的标称内部体积不超过约50 mL。
6.前述权利要求中任一项的吸入装置，其中所述侧面开口和所述面罩的气溶胶入口开口之间的流动通道的内部体积不超过30 mL。
7.一种组件，其包括前述权利要求中任一项的吸入装置和提供以在1至5 L/分钟范围内的恒定流速的气体的气体源，其中所述气体源连接到所述吸入装置，使得所述气体通过气体入口开口进入所述流动通道，并且其中所述气体选自氧、空气、富氧空气、氧和氮的混合物、以及氦和氧的混合物。
8.一种组合或试剂盒，其包括（a）权利要求1至6中任一项的吸入装置或权利要求7的组件，和（b）用于吸入使用的药物组合物。
9.权利要求8的组合或试剂盒，其中所述药物组合物包含选自抗生素、抗病毒剂、支气管扩张药、抗胆碱能药、皮质类固醇、高渗盐水、抗体、抗体片段和免疫球蛋白单可变结构域的活性剂。
10.权利要求9的组合或试剂盒，其中所述活性剂是抗RSV药，并且其中所述抗RSV药任选为包含一个或多个抗RSV免疫球蛋白单可变结构域、或者基本上由一个或多个抗RSV免疫球蛋白单可变结构域组成的多肽。
11.权利要求10的组合或试剂盒，其中
（a）所述抗RSV免疫球蛋白单可变结构域包含具有SEQ ID NO：46的氨基酸序列的CDR1，具有SEQ ID NO：49-50之一的氨基酸序列的CDR2，以及具有SEQ ID NO：61的氨基酸序列的CDR3；
（b）所述抗RSV免疫球蛋白单可变结构域选自SEQ ID NO：1-34的氨基酸序列之一；和/或
（c）所述多肽选自SEQ ID NO：65-85的氨基酸序列之一。
12.权利要求书1至6中任一项的吸入装置在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于将雾化气溶胶递送到患者，其包括以下步骤：
（a）提供权利要求1至6中任一项的吸入装置；
（b）提供气体源；和
（c）将所述气体源连接到所述吸入装置，使得所述气体以在1至5 L/分钟范围内的恒定流速通过气体入口开口进入所述流动通道。
13.权利要求1至6中任一项的吸入装置、权利要求7的组件、或权利要求8至11中任一项的试剂盒或组合，其用于治疗患有影响呼吸系统的疾病的患者。
14.权利要求13的吸入装置、组件、试剂盒或组合，其中所述患者是
（a）儿科患者；
（b）对于其受控的经口吸入是不可能或相当受阻的成年患者；和/或
（c）患有呼吸道感染的患者，并且其中所述呼吸道感染任选为RSV感染。
15.权利要求14的吸入装置、组件、试剂盒或组合，其中所述儿科患者是新生儿、婴儿、学步幼儿或学龄儿童。
16.权利要求14或15的吸入装置、组件、试剂盒或组合，其中所述RSV感染是RSV下呼吸道感染。
17.权利要求1至6中任一项的吸入装置，其中所述可振动筛包括1,000至4,000个开口，其最小直径主要在1.5至3.0 μm的范围内。
18.权利要求1至6或17中任一项的吸入装置，其进一步包括限流器，当将所述气体入口开口与加压气体源连接时，所述限流器能够使通过流动通道的气体流动限制为在1至5 L/分钟范围内的恒定流速。
19.权利要求1至6或17至18中任一项的吸入装置，其包括
- 基部单元，其包含
- 用于控制所述气溶胶发生器的电子控制器，和
- 包括所述气体入口开口的所述流动通道的上游部分；
和
- 混合通道单元，其包含
- 包括侧向开口的所述流动通道的下游部分，其中所述下游部分包括其中所述流动通道在下游方向上变宽的区段，所述区段位于所述侧向开口的下游。
20.权利要求8至11中任一项的组合或试剂盒，其中所述患者是儿科患者。
21.权利要求20的组合或试剂盒，其中所述儿科患者不超过2岁。
22.权利要求10、11、20或21中任一项的组合或试剂盒，其中所述组合或试剂盒包括以1至2 mg/kg体重的日剂量施用抗RSV药的说明书。
23.权利要求10、11、20、21或22中任一项的组合或试剂盒，其进一步包含支气管扩张药。
24.权利要求23的组合或试剂盒，其中所述支气管扩张药属于β2模拟物类别。
25.权利要求24的组合或试剂盒，其中所述支气管扩张药属于长效β2模拟物类别。
26.权利要求25的组合或试剂盒，其中所述支气管扩张药选自福莫特罗或其溶剂合物、沙美特罗或其盐及其混合物。
27.权利要求24的组合或试剂盒，其中所述支气管扩张药属于短效β2模拟物类别。
28.权利要求27的组合或试剂盒，其中所述支气管扩张药选自沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、非诺特罗、妥洛特罗、左沙丁胺醇及其混合物。
29.权利要求23的组合或试剂盒，其中所述支气管扩张药属于抗胆碱能药类别。
30.权利要求29的组合或试剂盒，其中所述支气管扩张药选自噻托溴铵、氧托品、异丙托溴铵及其混合物。
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