KR102364212B1 - 호흡기 질병들의 에어로졸 치료에 사용하기 위한 흡입 디바이스 - Google Patents

호흡기 질병들의 에어로졸 치료에 사용하기 위한 흡입 디바이스 Download PDF

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마르틴 후버
토비아스 콜브
베른하르트 뮐링거
줄리앤 쉬크
에릭 디플라
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아블린쓰 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 흡입 디바이스, 흡입 디바이스를 포함하는 조립체 또는 흡입 시스템, 흡입 디바이스 및 제약 조성물의 키트 및 조합체를 제공한다. 또한, 본 발명은 디바이스, 조립체, 키트 및 조합물의 용도를 제공한다. 디바이스는 특히 신생아, 영아 또는 유아를 포함하는 소아 환자에게 치료용 에어로졸을 투여하기 위해 적응된다. 디바이스는 측방향 개구를 통해 흡입 디바이스의 유동 채널에 삽입가능한 진동 메시 에어로졸 생성기 및 밸브가 있는 안면 마스크를 포함한다. 디바이스는 가스 소스에 연결가능하고, 가스 소스를 통해 산소와 같은 가스가 낮은 유량으로 유동 채널에 수용될 수 있다.

Description

호흡기 질병들의 에어로졸 치료에 사용하기 위한 흡입 디바이스{INHALATION DEVICE FOR USE IN AEROSOL THERAPY OF RESPIRATORY DISEASES}
천식, 기관지염, 낭포성 섬유증, 바이러스 또는 박테리아에 의한 폐 감염 및 다수의 다른 호흡기 질병들과 같은 호흡기계의 질병은, 전신적으로, 즉 비경구 또는 경구 투여에 의해 또는 흡입에 의해 환자에게 투여되는 다양한 치료제들로 치료될 수 있다. 흡입 치료의 개념은, 신체의 영향받는 목표 부위에 활성제를 직접 전달한다는 점에서 흥미롭지만, 폐에 효과적인 약물 전달을 달성하는 것은 어려운데, 이는, 생성되어 환자에게 전달될 특정 에어로졸 품질 뿐만 아니라 종종 특정 호흡 기동을 수행해야 할 수 있는 환자의 협력 요구할 수 있기 때문이다.
건조 분말 흡입기, 계량 투약 흡입기 및 분무기를 포함하는, 원칙적으로 고체 또는 액체의 제약 제제들을 흡입가능한 에어로졸로 전환시킬 수 있는 다양한 형태들의 흡입 디바이스들이 이용가능하다. 비-가압식 액체 제제를 호흡가능한 에어로졸 액적들로 전환하는 분무기들이 통상적이다. 에어로졸 액적들이 생성되는 메커니즘에 따라, 제트 분무기들, 초음파 분무기들 및 진동-메시 분무기들과 같은 다양한 상이한 유형의 분무기들이 구별될 수 있다.
일부 환자 그룹들은 흡입 치료에 특정한 어려움을 나타낸다. 이러한 환자들은, 특별한 에어로졸 파라미터들을 요구하는 특수한 해부학적 또는 생리학적 특성들을 갖는 환자들, 예를 들어, 소아; 또는 일부 계량 투약 흡입기들 및 분말 흡입기들의 경우에 요구되는 바와 같이, 약물 투여량(dose)의 방출을 수동으로 촉발시키는 것으로 조정된 흡기 기동과 같은 특정 기동을 수행할 수 없는 환자들을 포함한다. 이와 관련하여 어려움을 갖는 환자들은, 심하게 아프거나, 진정제를 사용하거나, 정신적 장애를 겪고 있는 환자들을 포함한다.
따라서, 이러한 특수한 환자들 중 일부의 경우, 특히 소아의 경우, 오늘날 이용가능한 흡입 디바이스들 및 제약 약물들 및 제제들을 사용하여 흡입 치료법을 효과적으로 사용하는 것은 오히려 곤란하다. 그럼에도 불구하고, 이러한 환자들이 흡입 치료법으로부터 이익을 얻을 수 있게 하는 명백한 필요성이 있다. 특히, 성인 또는 나이많은 아동들에게는 거의 발생하지 않지만, 신생아, 영아 및 유아와 같은 소아에게 영향을 미치는 호흡기 질병들이 존재한다. 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 더 구체적으로는 인간 호흡기 세포융합 바이러스(hRSV)에 의한 감염이 예이다. RSV는 영아 및 매우 어린 소아에서 심한 호흡기계 감염의 재발 원인입니다. 이는 특히 겨울철 동안 매년 전염병을 초래한다. RSV 감염은, 통상적으로 경증 및 일시적인 증상들을 동반하는 상부 호흡기계에 영향을 미칠 수 있거나, 또는 기관지 폐렴 및 세기관지염과 같은 더 심각한 증상들을 수반하는 심한 하부 호흡기계 감염(LRTI)들을 구성할 수 있다.
소아의 경우, 효과적인 치료 에어로졸 전달의 곤란함은 소아의 나이가 어림에 따라 증가한다. 통상적으로, 신생아, 영아 및 유아는 호흡 촉발 흡입 디바이스들 또는 분말 흡입기들을 사용하기 위해 요구되는 흡기 유동을 아직 생성할 수 없다. 이와 동시에, 이들은 분무기의 마우스피스를 적절히 사용할 수 없다. 실제로, 18 개월까지의 영아는 어떠한 제어된 구강 흡입 기동조차 불가능할 수 있다.
또한, 소아의 기도는, 좁은 기도, 높은 호흡 저항으로 인해 어른의 경우보다 몇 배 더 작고, 그에 따라 상부 기도에서 에어로졸 충돌 위험이 증가된다. 또한, 소아의 1 회 호흡량은 성인보다 훨씬 낮고 더 가변적이며, 이는 소아용 흡입 치료법의 곤란함을 더 증가시킨다. 따라서, 호흡기 질병으로 영향받는 소아 환자들을 위한 개선된 치료법이 상당히 요구된다. 유사하게, 호흡기 질병들 또는 상태에 의해 영향받는 특수한 제한을 갖는 다른 환자들을 위한 개선된 치료법이 요구된다.
RSV 치료법과 관련하여, 현재 시장에서 이용가능한 유일하게 승인된 약물은 비경구 투여에 의해 투여되는 인간화 단일클론 항체인 Synagis®이다. 어떠한 다른 적절한 치료 옵션이 없다면, 감염된 영아를 돌보는 표준(예를 들어, 필요에 따라 유체/공급 보충, 관찰 및 호흡 지원)이 주로 지원된다. 따라서, 이러한 질병을 겪는 환자들, 특히 소아 환자들을 위한 개선된 치료법에 대한 필요성이 명백히 존재한다.
WO 2010/139808은 RSV 환자들을 위한 잠재적인 새로운 치료법들로서 인간 호흡기 세포융합 바이러스의 융합 단백질에 대해 지향되는 면역글로불린 단일 가변 도메인들을 개시한다. 예를 들어, 이 문헌은 서열 번호 65 내지 85를 포함하는 특정 폴리펩티드들을 시험관 내 및 생체 내에서 이들의 특성들의 일부와 함께 설명한다. 이러한 폴리펩티드들은 가요성 링커에 의해 재조합적으로 링크된 3 개의 항-hRSV 면역글로불린 단일 가변 도메인들을 포함한다. 폴리펩티드들의 효과는 쥐에서 나타났다. 그러나, 쥐 연구에서 관찰된 생물학적 효과들이 인간, 특히 특정한 인간 환자 집단에 쉽게 추론될 수는 없다는 것이 공지되어 있다.
또한, 분무기 용액 형태인 이러한 폴리펩티드들의 제제가 WO 2011/098552에서 설명되었다. 그러나, 그러한 제제들을 이를 필요로 하는 환자에게 효과적으로 전달하는 디바이스들 및 방법들에 대한 요구는 여전히 존재한다.
본 발명의 목적은, 소아 환자와 같이, 통상적인 흡입 치료법에 요구되는 호흡 기동을 쉽게 수행할 수 없는 환자에게 치료용 에어로졸의 전달을 개선하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 호흡기 질병들, 특히 RSV 감염과 같은 호흡기 감염들의 치료법을 개선하는 것이다.
추가적인 목적은 본 기술분야의 흡입 치료법의 임의의 단점을 극복하는 것이다.
추가적인 목적들은 특허 청구항들 및 설명에 기초하여 명백해질 것이다.
본 발명의 목적들은 청구항 제 1 항에 따른 흡입 디바이스, 청구항 제 8 항에 따른 조립체, 제 9 항에 따른 본 발명의 흡입 디바이스 또는 조립체 및 흡입용 제약 조성물을 포함하는 조합물 또는 키트(kit) 뿐만 아니라 청구항 제 13 항에 따른 환자에게 분무 에어로졸(nebulised aerosol)을 전달하는 방법에 의해 충족된다. 본 발명은 청구항 제 14 항에 따른, 호흡기계에 영향을 미치는 질병을 겪고 있는 환자의 치료 시에 사용하기 위한 흡입 디바이스, 조립체 및/또는 조합물 또는 키트를 더 제공한다. 유리한 실시예들은 종속항들에서 제공된다.
특히, 분무 에어로졸을 환자에게 전달하기 위한 흡입 디바이스가 제공되며, 이 흡입 디바이스는, (a) 진동가능한 메시(vibratable mesh)를 갖는 에어로졸 생성기; (b) 진동가능한 메시와 유체 연결되는, 분무될 액체를 위한 저장조; (c) 가스 입구 개구; (d) 케이싱, 에어로졸 입구 개구, 환자 접촉면, 및 0.5 내지 5 mbar 범위에서 선택된 호기 저항을 갖는, 케이싱 내의 일방향 호기 밸브 또는 양방향 흡입/호기 밸브를 갖는 안면 마스크; (e) 가스 입구 개구로부터 안면 마스크의 에어로졸 입구 개구까지 연장되는 유동 채널(flow channel)을 포함하고, 유동 채널은, 에어로졸 생성기가 적어도 부분적으로 유동 채널에 삽입되게 하는 측방향 개구를 갖고, 가스 입구 개구와 안면 마스크의 에어로졸 입구 개구 사이에서 1 내지 20 L/분 유량의 일정한 유동 저항을 갖는다.
측방향 개구의 상류에서, 유동 채널은 1 내지 20 L/분의 유량으로 유동 채널을 통해 가스가 전도되는 경우, 층류(laminar flow)를 형성하도록 형상화될 수 있다. 추가적으로, 유동 채널은 측방향 개구의 바로 상류의 위치에서 2 L/분의 유량으로 고속을 달성하도록 크기 및 형상을 가질 수 있다.
일 실시예에서, 유동 채널은 가스를 수용하기 위한 어떠한 추가적인 입구 개구도 나타내지 않는다. 가스 입구 개구는 튜브 피팅(fitting)으로서 형상화될 수 있다.
흡입 디바이스의 에어로졸 생성기는 분무 에어로졸을, 유동 채널의 종방향 축에 대해 대략 90°의 각도로 유동 채널로 방출하도록 배향될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 흡입 디바이스는 에어로졸 생성기의 동작을 시작 및 중지시키기 위한 스위치를 포함할 수 있고, 에어로졸 생성기의 동작은 진동가능한 메시의 연속적인 진동을 포함할 수 있다.
흡입 디바이스의 진동가능한 메시는 주로 1.5 내지 3.0 ㎛ 범위의 최소 직경을 갖는 1,000개 내지 4,000개의 개구들을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 흡입 디바이스는 1 내지 5 L/분 범위의 일정한 유량으로 가스를 제공하는 가스 소스에 연결될 수 있고; 상기 가스 소스는 가스가 가스 입구 개구를 통해 유동 채널로 진입하도록 흡입 디바이스에 연결된다. 따라서, 본 발명의 흡입 디바이스 및 이러한 가스 소스를 포함하는 조립체는 또한 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다. 상기 가스 소스에 의해 제공되는 가스는 산소, 공기, 산소가 풍부한 공기, 산소와 질소의 혼합물, 및 헬륨과 산소의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 흡입 디바이스를 가스 소스에 연결하기 위해, 가스 입구 개구는 전술한 바와 같이 튜브 피팅으로서 형상화될 수 있다.
선택적인 실시예에서, 또는 1 내지 5 L/분 범위의 일정한 유량으로 가스를 제공하는 가스 소스에 대한 대안으로서, 가스 입구 개구를 가압 가스 소스와 연결시키는 경우, 흡입 디바이스는 유동 채널을 통한 가스의 유동을 1 내지 5 L/분 범위의 일정한 유량으로 제한할 수 있는 유동 제한기를 포함할 수 있다.
특정 실시예에서, 흡입 디바이스는, a) 에어로졸 생성기를 제어하기 위한 전자 제어기, 및 가스 입구 개구를 포함하는 유동 채널의 상류 부분을 포함하는 베이스 유닛; 및 b) 측방향 개구를 포함하는 유동 채널의 하류 부분을 포함하는 혼합 채널 유닛을 포함할 수 있고, 하류 부분은 하류 방향에서 유동 채널이 넓어지는 세그먼트를 포함할 수 있고, 상기 세그먼트는 측방향 개구의 하류에 위치된다.
본 발명의 추가적인 양상에서, 흡입 디바이스, 및 1 내지 5 L/분 범위의 일정한 유량으로 가스를 제공하는 가스 소스를 포함하는 조립체 또는 흡입 시스템이 제공된다. 가스 소스는, 가스가 가스 입구 개구를 통해 유동 채널에 진입하도록 흡입 디바이스에 연결된다. 가스는 바람직하게는 산소, 공기, 산소가 풍부한 공기, 산소와 질소의 혼합물, 및 헬륨과 산소의 혼합물로부터 선택된다. 선택적으로, 일정한 가스 유동은 약 1 내지 3 L/분, 예를 들어, 약 2 L/분의 범위이다.
본 발명의 추가적인 양상은 (a) 흡입 디바이스 또는 조립체, 및 (b) 흡입 용도를 위한 제약 조성물을 포함하는 조합물 또는 키트에 관한 것이다. 제약 조성물은 항생제, 항바이러스제, 기관지 확장제, 항콜린제, 코르티코 스테로이드, 고장성 식염수, 항체, 항체 단편 및 면역글로불린 단일 가변 도메인으로부터 선택된 활성제를 포함할 수 있다.
특정 실시예에서, 약제 조성물은 본질적으로 하나 이상의 항-RSV 면역글로불린 단일 가변 도메인으로 이루어지거나 이를 포함하는 폴리펩티드와 같은 항-RSV제를 포함할 수 있다. 항-RSV 면역글로불린 단일 가변 도메인은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열 번호 49 내지 50 중 하나의 아미노산 서열을 갖는 CDR2 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 CDR3을 포함할 수 있다. 특히, 항-RSV 면역글로불린 단일 가변 도메인은 서열 번호 1 내지 34의 아미노산 서열들 중 하나로부터 선택될 수 있다. 항-RSV제로서 작용하는 적합한 폴리펩티드는 서열 번호 65 내지 85의 아미노산 서열들 중 하나로부터 선택되는 폴리펩티드이다.
선택적으로, 항-RSV제를 통합한 흡입 용도를 위한 제약 조성물을 포함하는 조합물 또는 키트는 항-RSV제를 포함하는 동일 조성물 내에서 또는 별개의 추가적인 제약 조성물에서 기관지 확장제를 더 포함한다. 기관지 확장제는 장기 작용 베타2-유사체(long-acting beta2-mimetic), 예를 들어, 포르모테롤 또는 이의 용매화물, 살메테롤 또는 이의 염 및 이들의 혼합물들로부터 선택된 기관지 확장제; 또는 단기 작용 베타2-유사체(short-acting beta2-mimetic), 예를 들어, 살부타몰, 테르부탈린, 피르부테롤, 페노테롤, 툴로부테롤, 레보사부타몰 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 기관지 확장제를 포함하는 베타2-유사체의 분류에 속할 수 있다. 특정 실시예에서, 기관지 확장제는 살부타몰이고, 200 마이크로그램의 투여량으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 기관지 확장제는 티오트로피움, 옥시트로피움, 이프라트로피움 브로마이드 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 기관지 확장제와 같은 항콜린제의 분류에 속할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 환자에게 분무 에어로졸을 전달하는 방법이 제공되고, 이 방법은, (a) 본 발명에 따른 흡입 디바이스 또는 조합물 또는 키트를 제공하는 단계; (b) 가스 소스를 제공하는 단계; 및 (c) 가스가 1 내지 5 L/분 범위의 일정한 유량으로 가스 입구 개구를 통해 유동 채널에 진입하도록 가스 소스를 흡입 디바이스에 연결하는 단계를 포함한다.
본 발명은 흡입 디바이스, 또는 조립체, 또는 키트 또는 조합물을 필요로 하는 환자의 흡입 치료를 위한 이들의 사용을 제공한다. 환자는 신생아, 영아, 유아 또는 학령기 아동과 같은 소아 환자일 수 있다. 대안적으로, 환자는 치매, 다른 정신 장애, COPD, 심한 천식, 낭포성 섬유증, 근 위축성 측삭 경화증, 폐기종 또는 심부전을 갖는 환자 또는 진정제를 복용하거나 마취 중인 환자와 같이, 제어된 구강 흡입이 불가능하거나 현저히 억제되는 성인 환자이다.
선택적으로, 환자는 호흡기계에 영향을 미치는 질병을 겪고 있다. 예를 들어, 환자는 호흡기 감염을 겪고 있을 수 있다. 특정 실시예에서, 환자는 RSV 하부 호흡기계 감염과 같은 RSV에 감염되고, 사용은 흡입 경로를 통해 환자에게 항-RSV제의 전달을 포함한다.
디바이스의 추가적인 유리한 실시예들, 특징들, 이로운 효과들 및 사용들은 아래에서 더 상세히 설명된다.
정의
본원에서 사용되는 하기 표현들은, 설명이 특정 상황에서 상이한 의미를 제공하지 않는 한 통상적으로 본 섹션에서 개략된 대로 해석되어야 한다.
"에어로졸"은 공기와 같은 연속적인 기체 상태에서, 작고 통상적으로 흡입가능한 고체 입자들 또는 액체 액적들의 분산물이다. 본원에서, "에어로졸"이란 용어는 흡입 디바이스 내의 에어로졸 생성기로부터 방출되는 초기 에어로졸; 또는 흡입 디바이스로부터 방출되고 흡입을 위해 이용가능해 질 때, 흡입가능한 가스의 이러한 초기 에어로졸의 분산으로부터 얻어지는 에어로졸을 지칭할 수 있다. 정확한 의미는 문맥으로부터 도출가능하다.
"에어로졸 생성기"는 액체 제제로부터 에어로졸을 생성할 수 있는 디바이스 또는 디바이스 컴포넌트; 예를 들어, 흡입용 제약 조성물이다. 동의어로, "분무기" 또는 "분무 수단"이라는 용어들이 사용될 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, "가스"는 흡입에 적합한 임의의 가스 또는 가스 혼합물을 지칭한다.
달리 특정되지 않는 한, "소아"는 6세 이하의 아동을 지칭한다. "신생아"는 1개월까지의 소아를 의미하고 "영아"는 1개월에서 12개월까지의 나이를 의미하고, "유아"는 1세에서 3세까지의 나이를 의미한다. 그러나, 실용적인 이유로, 이러한 그룹들에 대한 속성화는 단지 연령보다는 소아의 생리학적 및 인지 발달 단계에 기초해야 한다.
"측방향" 또는 "측방향으로"는 디바이스 또는 디바이스 컴포넌트의 중간, 중심 또는 중심축으로부터 멀리 있는 것을 의미한다.
좌측, 우측, 전방, 후방, 뒤, 상단, 바닥, 위, 아래 등과 같은 위치, 배향 또는 방향을 지정하는 모든 용어들은 정규의 동작 조건들 하에서, 통상적으로 사용자의 관점에서 흡입 디바이스 또는 이의 컴포넌트들의 배향에 대해 이해되어야 한다. 임의의 오해를 회피하기 위해, 사용자가 또한 정규의 동작 배향으로부터 어떠한 편차가 있는 방식으로 디바이스를 잡을 수 있음은 명백하다. 예를 들어, 디바이스는 디바이스 내의 공기 유동이 발생하는 축에 대해 대략 수평 배향으로 유지되도록 설계되지만, 사용자는 또한 디바이스 기능에 대한 부정적 영향 없이, 수평 배향으로부터 45°까지 벗어난 각도로 디바이스를 잡을 수 있다. 유사하게, 사용자는 또한 디바이스 성능의 어떠한 실질적인 악화 없이, 상기 축을 중심으로 디바이스를 어느 정도까지 회전시킬 수 있다.
임의의 특징을 참조하는 "포함하다" 또는 "포함하는"은, 각각의 특징이 존재해야 하지만 다른 특징들의 존재를 배제하지 않음을 의미한다.
단수형 표현("a" 또는 "an")은 복수형을 배제하지 않는다.
속성 또는 값과 관련하여 "본질적으로", "약", "대략" 등은 정확한 속성 또는 정확한 값 뿐만 아니라 통상적으로 정규의 범위 또는 관련 기술 분야에서 허용되는 가변성 내에 속하는 것으로 고려되는 임의의 속성 또는 값을 포함한다.
특정한 항원결정기, 항원 또는 단백질(또는 이의 적어도 하나의 부분, 단편 또는 항원결정기)에 대해 "친화력을 갖는" 및/또는 "특정성을 갖는", "결합" 또는 "특정적으로 결합"할 수 있는 폴리펩티드(예를 들어, 면역글로불린, 항체, 면역글로불린 단일 가변 도메인 또는 일반적으로 항원 결합 분자 또는 이의 단편)는 상기 항원결정기, 항원 또는 단백질에 "대해" 또는 "대해 지향되는" 것으로 이해되거나 또는 이러한 항원결정기, 항원 또는 단백질에 대해 "결합" 분자이거나 또는 상기 "항"-항원결정기, "항"-항원 또는 "항"-단백질(예를 들어, "항"-hRSV)로 지칭된다.
청구항 내의 임의의 참조 부호들은 임의의 도면들에 표현된 실시예들에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다.
단일 유닛이 청구항들에 언급된 몇몇 특징들의 기능들을 수행할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 흡입 디바이스의 특정 실시예에 대한 측단면도를 도시한다.
도 2는 본 발명에 따른 흡입 디바이스의 특정 실시예에 대한 사시도를 도시한다.
도 3은 본 발명에 따른 흡입 디바이스의 특정 실시예에 대한 평면도를 도시한다.
도 4는 본 발명에 따른 흡입 디바이스의 특정 실시예에 대한 측면도를 도시한다.
도 5는 본 발명에 따른 흡입 디바이스의 특정 실시예에 대한 저면도를 도시한다.
도 6은 본 발명에 따른 흡입 디바이스의 특정 실시예에 대한 정면도를 도시한다.
도 7은 본 발명에 따른 흡입 디바이스의 특정 실시예에 대한 후면도를 도시한다.
도 8은 SAINT 모델과 관련된 본 발명에 따른 흡입 디바이스의 특정 실시예에 의한 실험적 셋업을 도시한다.
본 발명의 제1 양상에서, 분무 에어로졸을 환자에게 전달하기 위한 흡입 디바이스가 제공되며, 이 흡입 디바이스는, (a) 진동가능한 메시를 갖는 에어로졸 생성기; (b) 진동가능한 메시와 유체 연결되는, 분무될 액체를 위한 저장조; (c) 가스 입구 개구; (d) 케이싱, 에어로졸 입구 개구, 환자 접촉면, 및 0.5 내지 5 mbar 범위에서 선택된 호기 저항을 갖는, 케이싱 내의 일방향 호기 밸브 또는 양방향 흡입/호기 밸브를 갖는 안면 마스크; 및 (e) 가스 입구 개구로부터 안면 마스크의 에어로졸 입구 개구까지 연장되는 유동 채널을 포함하고, 유동 채널은, 에어로졸 생성기가 적어도 부분적으로 유동 채널에 삽입되게 하는 측방향 개구를 갖고, 가스 입구 개구와 안면 마스크의 에어로졸 입구 개구 사이에서 1 내지 20 L/분 유량의 일정한 유동 저항을 갖는다.
이러한 흡입 디바이스의 하나의 예시적인 실시예의 측단면도를 도 1에서 확인할 수 있다. 도 1은 흡입 디바이스(100); 진동가능한 메시(102)를 갖는 에어로졸 생성기(101); 진동가능한 메시(102)와 유체 연결되는 저장조(103); 가스 입구 개구(104); 케이싱(106), 에어로졸 입구 개구(107), 환자 접촉면(108) 및 일방향 호기 밸브 또는 양방향 흡입/호기 밸브(109)를 갖는 안면 마스크(105); 및 가스 입구 개구(104)로부터 안면 마스크(105)의 에어로졸 입구 개구(107)로 이어지는 유동 채널(110)을 도시한다. 유동 채널(110)은, 에어로졸 생성기(101)가 유동 채널의 하류 단부에 부분적으로 삽입되게 하는 측방향 개구(111)를 갖는다. 도시된 실시예에서, 저장조는 스크류-온 뚜껑(114)에 의해 커버되고, 가스 입구 개구(104)는 튜브 피팅(113)으로 형상화되거나 이를 구비한다.
도 1의 예시적인 흡입 디바이스는 도 2의 측면 사시도 및 도 3 내지 도 5의 평면도, 측면도 및 저면도에서 각각 추가적으로 도시된다. 이러한 예시적인 흡입 디바이스의 정면도 및 후면도는 각각 도 6 및 도 7에 제공된다. 참조 부호들은 아래에서 심도있게 다루어질 것이다. 참조 부호가 아래에서 특징의 일반적인 설명의 상황에서 사용되면, 이는, 본 발명을 그 실시예로 제한하려는 것이 아니라, 그 특징의 예시적인 실시예에 대한 예시적인 참조로 이해되어야 한다.
본 발명자들은 예기치 않게 제1항에 정의된 진동 메시 에어로졸 생성기와 조합된 일정한 유동 저항을 갖는 안면 마스크 및 유동 채널을 갖는 본 발명의 흡입 디바이스가 특정 유형의 환자들, 예를 들어, 낮은 1 회 호흡량을 갖는 환자들, 소아 환자들, 노인 환자들, 공기 뿐만 아니라 산소를 흡입하는 것이 유리한 환자들 및/또는 특정 호흡기 질병, 예를 들어, RSV 감염과 같은 호흡기계의 감염에 걸린 환자들에게 치료용 에어로졸을 전달하는데 특히 효과적임을 발견하였다. 특히, 본 발명의 흡입 디바이스는 환자의 흡기 능력과 대체로 독립적인 방식으로 치료용 에어로졸의 전달을 허용한다. 또한, 본 발명의 흡입 디바이스는 흡입 디바이스의 초기 에어로졸을 수용하고 분산시키며 이를 흡입을 위해 환자에게 제공하기 위해 단독 매개체 가스로서 사용될 수 있는, 매우 낮은 유량(예를 들어, 1 내지 5 L/분)으로 외부 소스로부터 공급되는 (산소 또는 산소가 풍부한 공기와 같은) 가스의 효과적인 사용을 가능하게 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 흡입 디바이스는 환자에 의해 흡입가능한 치료용 에어로졸을 생성 및 전달할 수 있는 디바이스이다. 흡입가능한 에어로졸은, 흡입가능한 에어로졸의 입자 또는 액적 크기가 상당히 작은 점, 즉, 약 10 um보다 현저하게 작고, 폐에 진입하기에 적합하다는 점에서 비강 또는 구강 분무와는 상이하다.
본 발명에 따른 디바이스는 진동 메시(102)를 갖는 에어로졸 생성기(101)를 포함한다. 진동 메시 분무기들이 본 발명의 상황에서 특히 유리함이 밝혀졌다. 이들은 1회분(dose)을 투여하기 위해 요구되는 시간을 짧게 유지하는 것을 돕는 높은 출력 속도를 갖는다. 이는, 환자가 소아 환자인 경우 특히 도움이 되는데, 이는 소아 환자들은 긴 흡입 시간을 거의 견디지 못하기 때문이다. 또한, 진동 메시 분무기들은 에어로졸 생성을 위해, 예를 들어, 제트 분무기들과 같이 높은 가스 유량을 요구하지 않고 고밀도 에어로졸을 생성할 수 있다. 또한, 진동 메시 흡입기들은 다른 유형의 에어로졸 생성기보다 더 조용하고, 따라서 소아 환자들을 덜 불안하게 하는 것으로 밝혀졌다. 진동 메시 흡입기들은 심지어 소아가 자는 동안에도 사용될 수 있고, 이는 깊고 침착한 호흡 패턴을 보장할 수 있다.
선택적으로, 흡입 디바이스의 진동가능한 메시(102)는 주로 1.5 내지 3.0 ㎛ 범위의 최소 직경을 갖는 1,000개 내지 4,000개의 개구들을 포함한다. 이것은 특히 미세한 에어로졸 미스트를 제공한다. 바람직하게는, 진동가능한 메시는 레이저 회절(laser diffraction)에 의해 측정될 때 2 내지 5 ㎛, 또는 2 내지 4 ㎛, 또는 2 내지 3 ㎛ 범위의 용적 중앙값 액적 크기를 갖는 에어로졸을 생성하도록 선택된다. 이러한 미세한 에어로졸은 신생아, 영아 및 유아에게 특히 유리하다.
흡입 디바이스는 분무될 액체용 저장조(103)를 더 포함하고; 저장조는 진동가능한 메시(102)와 유체 연결(fluid connection)된다. 저장조는 통상적으로 활성 성분을 포함하는 제약 조성물인 액체를 수용하기 위해 0.1 내지 10 mL, 또는 0.5 내지 5 mL의 용적을 가질 수 있다. 바람직하게는, 저장조(103)는 에어로졸 생성기(101)의 본체에 대해 상부 위치에 위치된다. 이는, 스크류-온 또는 스냅-온 뚜껑에 의해 폐쇄가능할 수 있고; 예를 들어, 도 1에 도시된 스크류-온 뚜껑(114)을 참조한다. 이는, 에어로졸 생성기가 사용 중에 대략 수직인 배향을 갖고, 진동가능한 메시가 그 하부에 위치되고 대략 수평 배향을 갖는 경우에 특히 유용하다. 이러한 배열은, 누출 위험을 감소시키고, 에어로졸 생성 동안 진동가능한 메시가 액체로 커버되어 유지되는 것을 보장하고, 이는 더 균일한 에어로졸 출력 속도를 가능하게 하기 때문에 유용할 것이다.
선택적으로, 에어로졸 생성기(101) 및/또는 저장조(103)는 흡입 디바이스의 유동 채널에 대해 분리가능한 방식으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 흡입 디바이스의 유동 채널 컴포넌트로부터 분리가능할 수 있는 에어로졸 생성기(101) 및 저장조(103) 둘 모두를 위한 하우징 컴포넌트가 존재할 수 있다. 이는, 컴포넌트가 더 쉽게 세정될 수 있고 그리고/또는 상이한 에어로졸 생성기가 동일한 유동 채널에 커플링되고 그와 함께 동작될 수 있는 이점을 제공한다.
디바이스는 가스 입구 개구(104)를 더 포함한다. 가스 입구 개구는 바람직하게는 튜브 또는 다른 컨덕트(conduct)를 통해 간접적으로 또는 직접적으로 외부 가스 소스에 연결가능하다. 가스 입구 개구(104)는 예를 들어, 도 1 및 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 가스 소스의 부착을 용이하게 하기 위해 튜브 피팅(113)으로 형상화되거나 이를 구비할 수 있다. 피팅은 그 형상 및 치수에 대해 표준 피팅일 수 있고, 바람직하게는 스테인레스 강과 같은 비활성 금속으로 형성될 수 있다. 또한 예를 들어, 가스의 층류(laminar flow)를 허용하기 위해, 매끄럽고 규칙적인 원통형으로 형상화된 내벽을 갖는 튜브 피팅을 사용하는 것이 유리하다. 가스 입구 개구(104)는 예시적인 실시예에 대한 도 1 내지 도 5 및 도 7에 도시된 바와 같이, 흡입 디바이스(100)의 후방 위치에서 수용될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 가스 입구 개구(104)는 에어로졸 생성기 또는 에어로졸 생성기와 연결된 저장조를 제외하고, 가스가 유동 채널(110)로 유동하도록 허용하는 유일한 입구 개구이며, 이를 통해 매우 소량의 가스(통상적으로 공기)가 분무 액체를 대체하기 위해 디바이스에 진입할 수 있다. 이러한 실시예에서, 디바이스에 의해 환자에게 전달되는 치료용 에어로졸의 기체 상태는 주로 가스 입구 개구에 공급되는 가스이고, 환자의 요구에 따라 선택될 수 있다.
도 2, 도 5 및 도 7에 도시된 작은 개구들(117)은 유동 채널(flow channel)과 유체 연결되지 않음을 주목한다. 이들은 임의의 전자 컴포넌트들의 공기 냉각을 허용하기 위해, 선택적으로 디바이스의 케이싱에 제공될 수 있다.
디바이스의 중요한 특징은 안면 마스크(105)이다. 안면 마스크(105)는 케이싱(106), 에어로졸 입구 개구(107), 환자 접촉면(108), 및 케이싱 내의 일방향 호기 밸브 또는 양방향 흡입/호기 밸브(109)를 갖는다. 밸브는 0.5 내지 5 mbar의 범위에서 선택된 호기 저항(exhalation resistance)을 갖는다.
이러한 안면 마스크는 디바이스에서 생성된 에어로졸을 유동 채널을 통해 수용하고, 환자에 의해 흡입될 때까지 에어로졸이 저장되도록 허용한다. 안면 마스크는 또한 비강 흡입을 가능하게 하는 수단으로 기능한다. 따라서, 환자는 입 또는 코를 통해 에어로졸을 흡입할 수 있다. 이는, 작은 아동들 또는 수면중인 환자들과 같은 구강 흡입 동작을 수행할 수 없는 환자들이 여전히 흡입 치료를 받을 수 있다는 점에서 유리하다. 이는, 매우 가변적인 호흡 빈도 및 작고 가변적인 1 회 호흡량을 갖는 소아 환자들에게 특히 유리하다.
선택적으로, 안면 마스크는 흡입 디바이스와 별도로 또는 본원에 설명되는 흡입 디바이스 및 매칭하는 안면 마스크를 포함하는 키트에서 제공될 수 있고, 흡입 디바이스는 안면 마스크에 연결가능하고 그 반대도 가능하며, 안면 마스크는 흡입 디바이스와 맞물리도록 적응된 에어로졸 입구 개구를 갖는다.
안면 마스크는 마스크를 통해 환자에 의한 호기를 허용하도록 구성된다. 이는 다소 작은 호기 저항을 나타내는 밸브에 의해 달성된다. 밸브 또는 밸브의 호기 저항은 앞서 특정된 범위 내에서 그리고 환자를 고려하여 선택될 수 있다. 작은 아동의 경우, 약 3 mbar 미만 또는 약 0.5 mbar 내지 약 2 mbar 범위의 다소 낮은 호기 저항이 현재 바람직하다. 이러한 저항은 정상 호흡에 대한 많은 간섭없이 쉽게 호기를 가능하게 할 만큼 충분히 낮고, 한편으로는, 에어로졸 생성기가 동작하는 경우 디바이스에서 생성된 에어로졸을 연속적으로 수용할 때, 안면 마스크에서 약간의 과압을 달성하기에 충분하다. 이러한 약간의 과압은 환자가 치료용 에어로졸을 더 효과적으로 흡입하도록 돕고, 호흡기계의 더 깊은 기도에서 보다 효과적인 약물 침착에 기여할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
언급된 바와 같이, 안면 마스크는 마우스피스를 사용하여 에어로졸을 흡입하기 어려운 환자들에게 특히 적합하다. 이는 종종 신생아, 영아, 유아 또는 어린 학령기 아동들과 같은 소아 환자들의 경우이다. 그러나, 안면 마스크는 또한 예를 들어, 치매, 정신 장애, COPD, 심부전, 심한 천식 발작, 낭포성 섬유증, 근 위축성 측삭 경화증, 폐기종을 겪는 성인 환자들 또는 진정제 또는 마취 상태의 환자들에게 유리하다. 안면 마스크는 간병인에 의해 제자리에 유지 또는 위치될 수 있다.
안면 마스크는 유동 채널에 연결가능하거나 유동 채널의 일체형 부분을 형성하여, 유동 채널의 하류 단부를 형성할 수 있다. 연결가능한 안면 마스크는 잠재적으로 쉬운 세정 및/또는 교체의 이점을 제공한다. 본 발명은 또한 제1항의 특징을 함께 나타내는 흡입 디바이스와 안면 마스크의 조합물 뿐만 아니라 흡입 디바이스 및 안면 마스크가 함께 동일한 특징들을 나타내는 별개의 안면 마스크와 연결되도록 적응된 흡입 디바이스에 관한 것이다. 한편, 안면 마스크가 유동 채널의 일체형 부분을 형성하는 경우, 컴포넌트들의 수는 감소되고, 예를 들어, 세정 이후 상이한 환자들의 유동 채널들 및 안면 마스크들의 미스매치가 회피되며, 이는 병원 세팅에서 유리할 수 있다.
안면 마스크는 추가로, 예를 들어, 에어로졸 입구 개구 근처에 피봇 조인트(pivoting joint)를 포함하여, 이동가능한 방식으로 제공될 수 있다. 이러한 조인트는, 간병인이 안면 마스크의 메인 본체와 상이한 각도로 흡입 디바이스의 메인 본체를 유지하도록 허용하기 위해 마스크의 일부로서 유동 채널의 하류 부분의 편향을 가능하게 할 수 있다.
특히 디바이스 치수가 다소 작은 경우 피봇 조인트가 없는 안면 마스크도 적합하다. 간병인은 디바이스의 메인 본체를 잡고 있기 보다는 환자의 안면에 더 가까운 안면 마스크 또는 그 근처에서 흡입 디바이스를 잡는 경향이 있다는 것이 밝혀졌다.
바람직하게는, 마스크는 부모 또는 간병인이 에어로졸 미스트 및 환자의 안면 및 호흡 활동을 볼 수 있도록 폴리프로필렌 등과 같은 투명한 내부식성 재료로 형성된다.
환자 접촉면은, 바람직하게는 프탈레이트, 비스페놀 A 또는 라텍스와 같은 첨가제 또는 오염물이 없는 연질의 몰딩가능한 항알레르기성 및 내성 재료로 형성될 수 있다. 환자 접촉면은 환자의 편안함을 증가시키기 위해 연질의 실리콘 립(lip) 또는 팽창가능한 쿠션을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 안면 마스크의 공칭 내부 용적(nominal internal volume)은 약 120 mL 를 초과하지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 공칭 내부 용적은 환자 접촉면이 편평한 표면 상에 배치되는 경우 에어로졸 입구 개구로부터 환자 접촉면까지 케이싱에 의해 둘러싸인 내부 용적으로 이해된다. 이러한 용적은, 환자의 안면에 대해 배치되는 경우 마스크에 의해 둘러싸인 용적이며 따라서 환자의 안면의 크기 및 형상에 의존하는 유효 내부 용적 또는 소위 데드 스페이스(dead space)보다 약간 크다. 환자가 학령기 아동인 경우, 공칭 내부 용적은 환자의 얼굴의 크기에 따라, 바람직하게는 각각 약 90 mL 이하, 또는 심지어 약 80 mL 이하, 또는 약 70 mL 이하, 또는 약 60 mL 이하 또는 약 50 mL 이하 또는 약 40 mL 이하이다. 환자가 신생아인 경우 약 40 또는 50 mL 이하인 공칭 내부 용량을 갖는 마스크를 선택하는 것이 현재 바람직하다.
환자의 평균 1 회 호흡량에 대해 안면 마스크의 공칭 내부 용적을 선택하는 것이 더 바람직하다. 유리하게는, 공칭 내부 마스크 용적은 1 회 호흡량보다 작다. 예를 들어, 환자가 정상 호흡 동안 약 80 mL의 평균 1 회 호흡량을 갖는 소아 환자인 경우 공칭 내부 안면 마스크 용적은 이보다 작아야 한다. 특히, 각각의 용적은 평균 1 회 호흡량의 약 10 % 내지 약 80 % 범위일 수 있다. 추가적인 실시예들에서, 공칭 내부 안면 마스크 용적은 환자의 평균 1 회 호흡량의 약 60 % 이하 또는 심지어 약 50 % 이하이다.
일 실시예에서, 안면 마스크는 어느 방향에서든 3 mbar 이하의 저항을 갖는 양방향 흡입- 및 호기 밸브를 갖고, 안면 마스크의 공칭 내부 용적은 약 50 mL 이하이다. 이러한 실시예는 특히 신생아, 영아 및 유아와 같은 소아 환자들에게 적합하다. 다른 실시예에서, 안면 마스크는 하나 이상의 흡입 밸브들 및 하나 이상의 호기 밸브들을 갖고, 호기 밸브는 3 mbar 이하의 저항을 갖고, 마스크의 공칭 내부 용적은 약 70 mL 를 초과하지 않는다. 이러한 실시예는 유아 및 아동에게 특히 적합하다.
본 발명자들은, 이러한 최소화된 안면 마스크 용적들이 환자들에 의한 분무 에어로졸의 증가된 흡수 및 환자들의 호흡기계에서 에어로졸화된 활성 화합물의 더 양호한 침착에 기여한다는 것을 발견하였다.
앞서 언급된 바와 같이, 안면 마스크는 케이싱 내에 일방향 호기 밸브 또는 양방향 흡입- 및 호기 밸브일 수 있는 적어도 하나의 밸브를 포함하고, 밸브의 호기 저항은 약 0.5 ~ 5 mbar의 범위이다. 이러한 특징의 효과는, 특히 가스가 1 내지 5 L/분의 유량으로 디바이스에 수용되는 가스 소스에 디바이스의 가스 입구 개구가 연결되는 경우, 안면 마스크에서 약간의 과압의 생성을 허용한다는 점이다. 약간의 과압은, 디바이스에서 생성된 분무 에어로졸의 환자에 의한 흡입을 용이하게 하여, 정상 호흡 패턴을 실질적으로 방해함이 없이, 효과적인 약물 전달을 가능하게 한다.
선택적으로, 안면 마스크는 추가적인 흡입 및/또는 호기 밸브들을 포함할 수 있다. 이러한 경우, 조합된 밸브들의 유효 호기 압력은 여전히 특정 범위, 즉, 약 0.5 내지 5 mbar이어야 한다. 선택적으로, 호기 압력은 또한 약 0.5 mbar 내지 약 3 mbar, 예를 들어, 각각 약 1 mbar 또는 약 2 mbar로부터 선택될 수 있다. 안면 마스크에 제공되는 밸브(들)는, 이러한 호기 저항을 제공하기에 적합한 임의의 구조를 가질 수 있어서, 몇몇 예를 들면, 슬릿 밸브, 덕 빌(duck bill) 밸브 또는 멤브레인 밸브이다. 예를 들어, 밸브는 크로스 슬릿 및 실리콘 멤브레인과 같은 상부 멤브레인을 갖는 일방향 밸브일 수 있다. 일 방향에서는, 크로스 슬릿에서 멤브레인까지 밸브가 개방되는 한편, 반대 방향에서는 멤브레인이 크로스 상에 단단하게 압박되어 밸브를 차단한다. 밸브가 안면 마스크에 어느 방식으로 삽입되는지에 따라 흡입 또는 호기 밸브 둘 모두로 기능할 수 있다.
본 발명의 흡입 디바이스의 중요한 특징은, 가스 입구 개구(104)로부터 안면 마스크(105)의 에어로졸 입구 개구(107)까지 연장되는 유동 채널(110)이다. 유동 채널은 도 1에 도시된 디바이스로 예시된 바와 같이 측방향 개구(111)를 갖고, 이를 통해 에어로졸 생성기가 유동 채널에 적어도 부분적으로 삽입된다. 또한 유동 채널은, 가스 입구 개구와 안면 마스크의 에어로졸 입구 개구 사이에서 1 내지 20 L/분 유량의 일정한 유동 저항을 나타낸다.
유동 채널은 유동 채널의 하류 단부를 형성하는 가스 입구 개구를 통해 외부 가스 소스로부터 가스를 수용하도록 구성된다. 유동 채널의 상류 부분, 즉, 가스 입구 개구(104)로부터(그리고 이를 포함) 에어로졸 생성기(101)가 적어도 부분적으로 삽입되게 하는 측방향 개구(111)까지의 세그먼트는 바람직하게는, 예를 들어, 1 내지 20 L/분의 범위에서 선택된 일정한 유량, 특히 약 1 L/분 내지 약 5 L/분의 범위의 일정한 유량에서 유동 채널을 통해 전도되는 가스의 층류를 달성하기 위한 크기 및 형상을 갖는다.
일반적으로 유동 채널에서 가스의 층류를 가능하게 하기 위해 어떤 유형의 형상이 사용(또는 회피)되어야 하는지는 공지되어 있다. 예를 들어, 급격한 직경 변화는 회피되어야 하고, 매끄러운 내벽이 거친 표면을 갖는 재료로 형성된 내벽보다 바람직하다. 적합한 상류 세그먼트의 예는 연마된 스테인레스 강 또는 매끄러운 표면을 갖는 비활성 폴리머 재료로 형성된 규칙적인 원통형 파이프이다.
또한, 앞서 언급된 바와 같이 가스 소스의 부착을 용이하게 하기 위해 튜브 피팅으로 형성화될 수 있는 가스 유입 개구는 바람직하게는, 예를 들어, 실질적으로 가스의 층류를 허용하기 위해 스테인레스 강과 같은 비활성의 매끄러운 재료로 형성될 수 있다. 예를 들어, 가스의 실질적인 층류를 추가로 증진시키기 위해, 매끄럽고 규칙적인 원통형으로 형상화된 내벽을 갖는 튜브 피팅을 사용하는 것이 더 유리하다. 실질적인 층류는 약 2300 이하의 레이놀즈 수(Reynold's number)를 의미한다. 바람직하게는, 유동 채널의 상류 세그먼트는 앞서 특정된 유량에서 2000 이하의 레이놀즈 수를 달성하기 위한 크기 및 모양을 갖는다.
본 발명에 따르면, 유동 채널은 또한 가스 입구 개구와 안면 마스크의 에어로졸 입구 개구 사이에 일정한 유동 저항을 갖는다. 이와 관련하여, 이는, 예를 들어, 마우스피스에서 환자에 의해 생성된 저압에 무관하게, 환자, 특히 성인 환자의 흡기 유량을 약 15 L/분과 같은 원하는 저 유량으로 제한하기 위한 가변 유동 제한기를 포함하는 EP2724741의 흡입 디바이스와는 실질적으로 상이하다.
에어로졸 생성기(101)를 수용하는 측방향 개구(111)는, 예를 들어, 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, 바람직하게는 사용되는 디바이스의 수직 배향에 대해 유동 채널(110)의 상부 위치에 위치된다. 개구는 바람직하게는 에어로졸 생성기의 치수와 매칭하는 크기를 가져서, 에어로졸 생성기가 수용될 때 개구가 완전히 그리고 단단히 폐쇄된다. 바람직하게는, 에어로졸 생성기는 사용 동안 부분적으로 삽입된 위치에 있고, 에어로졸 생성기의 하류 단부는 유동 채널의 종방향의 중심 축을 향해 (또는 심지어 중심 축까지) 돌출된다.
에어로졸 생성기가 흡입 디바이스(100)의 유동 채널 컴포넌트로부터 분리가능한 컴포넌트에 제공되는 선택적인 경우에, 예를 들어, 도 2 또는 도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 적어도 부분적으로 삽입된 에어로졸 생성기를 유동 채널에서 그의 의도된 위치에 고정 또는 픽스시키기 위해 키 잠금(115)과 같은 고정 수단이 제공될 수 있다.
일 실시예에서, 에어로졸 생성기는 분무 에어로졸을, 유동 채널의 종방향 축에 대해 대략 90°의 각도로 유동 채널로 방출하도록 배향될 수 있다. 이러한 경우, 에어로졸 생성기는 대략 수직 배향으로 배열되고, 진동 메시는 대략 수평이다.
이러한 배열은 저장조의 수동 충진 및 진동가능한 메시에의 연속적인 액체 공급을 용이하게 하는 것과 같은 몇몇 이점들을 제공하지만, 초기 에어로졸의 플럼(plume)은 어떠한 현저한 정도의 융합 또는 에어로졸 침착없이 약 90°로 편향되도록 요구된다. 이것은, 에어로졸 생성기가 효율적이고, 약물 투여량의 투여에 요구되는 흡입 시간을 고려하여 바람직한 높은 에어로졸 생성 속도를 나타내는 경우 특히 어렵다.
선택적으로, 에어로졸 생성기는 예를 들어, 적어도 약 0.1 mL/분, 또는 적어도 0.2 mL/분의 에어로졸 생성 속도(또는 분무 속도)를 갖도록 선택되고 동작된다. 일부 실시예들에서, 에어로졸 생성기는 적어도 0.3 mL/분, 0.4 mL/분, 0.5 mL/분, 0.6 mL/분 또는 심지어 적어도 0.7 mL/분의 분무 속도를 갖는다.
예기치 않게, 본 발명자들은, 본원에 정의된 바와 같은 진동가능한 메시 에어로졸 생성기 및 유동 채널을 갖는 흡입 디바이스가 유동 채널의 어떠한 현저한 침착 없이, 약 2 L/분의 일정한 유량과 같이 심지어 1 내지 5 L/분의 낮은 가스 유량에서도 초기 에어로졸을 분산시켜 에어로졸을 안면 마스크로 전도할 수 있음을 발견하였다. 이러한 효과는 치료용 흡입 디바이스에 대해 최초로 나타난 것으로 여겨진다.
이 효과는 특히, 유동 채널이 측방향 개구의 바로 상류 위치에서, 주어진 가스 유량에서 비교적 높은 가스 속도를 달성하기 위한 크기 및 형상을 갖는 경우, 특히 현저하다. 특히, 2 L/분의 유량에서 평균 가스 속도는 적어도 약 4 m/s 인 것이 바람직하다. 선택적으로, 속도는 각각 적어도 약 5.5 m/s, 또는 적어도 약 8 m/s이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 위치에서 유동 채널의 평균 가스 속도는 측방향 개구의 바로 상류와 같은 이러한 위치에 대해 연산 유체 역학 분석(CFD)에 의해 획득된 평균 속도 값으로 정의된다.
또한 디바이스에서 현저한 액적 침착없이 유동하는 기체에서 초기 에어로졸을 분산시키기 위해 큰 혼합 챔버를 요구하지 않는 것이 예기치 않게 밝혀졌다. 특히 앞서 설명된 바람직한 층류 및 바람직한 속도가 사용되면, 유동 채널의 실제 치수는 다소 작을 수 있다. 실제로, 상대적으로 작은 치수는 다소 높은 가스 속도를 가능하게 하고, 이는 적어도 일부 상이한 디바이스들에서 사용되는 큰 혼합 챔버들로서의 디바이스에서의 침착을 통해 에어로졸 손실을 회피하는데 유용하다는 것을 본 발명자들은 발견하였다. 바람직하게는, 유동 채널의 치수는 측방향 개구와 안면 마스크의 에어로졸 입구 개구 사이의 채널의 전체 내부 용적이 약 30 mL 이하가 되도록 한다. 선택적으로, 유동 채널의 내부 용적은 각각 약 25 mL 이하 또는 약 20 mL 이하이다. 일부 경우들에서, 유동 채널의 내부 용적은 약 18 mL 미만, 또는 심지어 약 15 mL 미만일 수 있다.
특정 실시예에서, 유동 채널은, 선택적으로 약 6 mm 내지 약 8 mm의 총 직경을 갖는 진동가능한 메시와 함께 측방향 개구의 바로 상류 위치에서 약 10 mm 내지 약 13 mm의 내경을 갖는다. 개구 또는 구멍을 갖는 메시의 영역의 직경은 예를 들어, 약 1 내지 3 mm만큼 전체 직경보다 작을 수 있음을 주목한다.
특정 실시예에서, 측방향 개구의 바로 상류의 유동 채널의 내부 직경 대 진동가능한 메시의 직경의 비는 각각 약 1 내지 약 2.5, 또는 약 1.2 내지 약 2이다. 또한, 측방향 개구의 바로 상류의 유동 채널의 내부 직경 대 진동가능한 메시의 구멍 영역의 직경의 비는 약 1.2 내지 약 4, 예를 들어, 약 1.6 내지 약 3이다.
모든 이러한 실시예들에서, 유동 채널은 혼합 채널로서 효과적으로 기능하여, 넓은 혼합 챔버의 필요성을 유리하게 우회한다.
혼합 효율(mixing effectiveness)은, 측방향 개구의 바로 하류 위치에서 유동 채널의 내부 직경을 추가적으로 감소시킴으로써, 예를 들어, WO 2013/132056 A1에 더 상세히 설명된 바와 같이, 유동 채널의 내부 직경을 약 50%로 감소시키는 '스텝'을 제공함으로써 훨씬 더 증가될 수 있다.
추가적인 실시예에서, 본 발명의 흡입 디바이스(100)는 예를 들어, 도 2에 도시된 바와 같이 에어로졸 생성기(101)의 동작을 시작 및 중지시키기 위한 스위치(112)를 포함한다. 이러한 상황에서, 에어로졸 생성기의 동작은 진동가능한 메시의 연속적인 진동을 포함한다. 즉, 에어로졸은 흡입 디바이스가 스위치 온된 동안 연속적으로 생성된다. 이것은, 에어로졸 생성기를 스위칭 온하기 위해 호흡 촉발을 사용하는 많은 흡입 디바이스들과는 대조적이다. 에어로졸 생성기의 수동 제어는 소아 환자들과 같이 상대적으로 약한 환자들의 효과적인 흡입 치료를 허용하는 것으로 밝혀졌고, 이러한 환자들 중 일부는 통상적인 흡입 디바이스를 촉발시키기 위해 요구되는 흡기 유량 또는 압력을 쉽게 달성할 수 없다.
생성된 에어로졸의 대부분이 통상적으로 환자의 호기 단계 동안 손실되기 때문에, 연속적인 에어로졸 생성은 효과적인 에어로졸 전달에 대해 통상적으로 불리하다고 여겨지지만, 본 발명에 따른 디바이스의 경우에는, 아래에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 본 발명과 연관된 안면 마스크 및 특징들로 인해 불리하지 않다.
선택적으로, 흡입 디바이스는 환자 또는 흡입 치료제를 환자에게 투여하는 간병인에 의한 쉽고 편리한 제어를 보장하기 위해, 흡입 디바이스의 대향하는 측에 위치된 2개의 스위치와 같이 에어로졸 생성기를 동작시키기 위한 하나보다 많은 스위치를 가질 수 있다. 하나보다 많은 스위치(112)를 사용하는 이러한 흡입 디바이스의 예시적인 실시예는 예를 들어, 도 2 또는 도 7에서 확인할 수 있다.
특정 실시예에서, 흡입 디바이스(100)는, a) 에어로졸 생성기(101)를 제어하기 위한 전자 제어기, 및 가스 입구 개구(104)를 포함하는 유동 채널의 상류 부분을 포함하는 베이스 유닛(118); 및 b) 측방향 개구(111)를 포함하는 유동 채널의 하류 부분을 포함하는 혼합 채널 유닛(119)을 포함할 수 있고, 하류 부분은 하류 방향에서 유동 채널이 넓어지는 세그먼트를 포함하고, 상기 세그먼트는 측방향 개구의 하류에 위치된다.
이러한 실시예는 예를 들어, 도 1에서 확인될 수 있다. 도 1에서 도시된 바와 같이, 혼합 채널 유닛(119)은 이중벽, 즉 공기 및/또는 에어로졸의 유동에 직면하고 안면 마스크(105)를 향해 유동을 안내하는 내부 또는 내측 벽; 및 사용자를 향하는 외부 또는 외측 벽에 의해 형성된다. 외부 또는 외측 벽들은 베이스 유닛(118)으로부터 안면 마스크(105)까지 거의 일정한 직경을 갖고, 이는 사용자의 손에 안전하고 편안하게 쥐어지기에 적합하다. 반대로, 혼합 채널 유닛(119)의 내부 또는 내측 벽들은 하류 방향에서, 즉, 안면 마스크(105)를 향해 넓어진다. 유동 채널의 하류 부분의 이러한 확대는 유리하게는 안면 마스크의 에어로졸 입구 개구를 향한 에어로졸-가스-혼합물의 유속을 느리게 한다. 이것은 WO 2013/132056 A1에 설명된 바와 같이, 입 및/또는 인두 부위에 액적이 충돌할 위험을 감소시킬 것이다.
선택적으로, 전자 제어기를 갖는 베이스 유닛은 도 7에 도시된 바와 같이, 배터리(예를 들어 재충전가능 배터리), 데이터 저장 수단 및/또는 충전 및 데이터 검색을 위한 USB 포트(116)를 더 포함 또는 하우징할 수 있다.
또한 선택적으로, 예를 들어, 전자 제어기 및 온기를 생성할 수 있는 베이스 유닛(118)의 임의의 다른 부분들의 공기 냉각을 허용하기 위해, 예를 들어, 도 2 및 도 7에 도시된 흡입 디바이스(100)의 후방에 및/또는 도 5에 도시된 흡입 디바이스(100)의 바닥측에 작은 홀들(117)이 선택적으로 제공될 수 있다. 그러나, 이러한 작은 홀들(117)은 유동 채널(110)과 유체 연결되지 않는다.
선택적으로, 진동 메시(102) 및 분무될 액체에 대한 저장조(103)를 갖는 에어로졸 생성기(101)는 분리불가능하거나 쉽게 분리될 수 없는 결합 컴포넌트로 제공될 수 있다. 이것은 디바이스의 손실가능한 컴포넌트들의 수를 감소시키고 다소 작은 에어로졸 생성기의 세정을 용이하게 할 수 있다. 이러한 결합 컴포넌트에는 추가적으로, 결합 컴포넌트를 흡입 디바이스에 매우 용이하게 부착할 수 있게 하면서 이와 동시에 에어로졸 생성기 및 특히 진동 메시를 구비한 단부가 유동 채널(110)의 측방향 개구(111)를 통해 적절히 그리고 적어도 부분적으로 삽입되는 것을 보장하는 키 잠금(115)과 같은 고정 수단이 제공될 수 있다. 이것은 예를 들어, 도 2 및 도 4에 도시된다. 또한, 본 발명에 적합한 흡입 디바이스의 일부 컴포넌트들의 예시적인 배열은 EP 2 724 741 A1에 설명되어 있다.
본원에 도시되지 않은 실시예들 중 하나에서, 디바이스는, 유동 채널의 가스의 유동을 1 내지 5 L/분 범위에서 선택된 일정한 유량으로 제한하도록 적응되는 유동 제한기를 측방향 개구의 유동 채널 상류에 포함할 수 있다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 흡입 디바이스는 환자에게 치료용 에어로졸을 전달하는데 특히 유용하다. 바람직하게는, 사용은 또한 디바이스의 가스 입구 개구에 낮은 유량으로 공급되는 가스를 수반한다. 이러한 디바이스의 사용은 본 발명의 양상이다.
또한 본 발명은 환자에게 분무 에어로졸을 전달하는 방법을 제공하고, 이 방법은, (a) (a) 본 발명에 따른 흡입 디바이스 또는 조합물 또는 키트를 제공하는 단계; (b) 가스 소스를 제공하는 단계; 및 (c) 가스가 1 내지 5 L/분 범위의 일정한 유량으로 가스 입구 개구를 통해 유동 채널에 진입하도록 가스 소스를 흡입 디바이스에 연결하는 단계를 포함한다. 이 방법의 바람직한 및/또는 선택적인 특징들은, 아래에서 추가로 설명될 바와 같이, 흡입 디바이스 자체 또는 흡입용 제약 조성물을 갖는 상기 디바이스의 조합물 또는 키트의 설계 및 동작의 상황에서 앞서 설명된 모든 바람직한 및/또는 선택적인 특징들을 포함한다.
추가적인 양상에서, 본 발명은 흡입 시스템으로 또한 지칭될 수 있는 조립체를 제공하며, 이 조립체는 본 발명의 흡입 디바이스, 및 1 내지 5 L/분의 범위의 일정한 유량으로 가스를 제공하는 가스 소스를 포함하고, 가스 소스는 가스가 가스 입구 개구를 통해 유동 채널로 진입하도록 흡입 디바이스에 연결된다.
가스 소스에 의해 제공되는 가스는 산소, 공기, 산소가 풍부한 공기, 산소와 질소의 혼합물, 및 헬륨과 산소의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 흡입 디바이스를 가스 소스에 연결하기 위해, 가스 입구 개구는 앞서 언급된 바와 같이, 예를 들어, 가스 튜브가 가스 소스와 흡입 디바이스를 연결하는데 사용될 수 있도록 스테인레스 강 피팅과 같은 튜브 피팅으로서 형상화될 수 있다.
또한, 흡입 디바이스 자체의 개시의 상항에서 설명된 바람직한 및/또는 선택적인 특징들은 또한 디바이스를 포함하는 조립체 또는 흡입 시스템에 적용된다. 그리고 흡입 디바이스 자체와 동일한 방식으로, 조립체는 흡입용 제약 조성물을 갖는 조합물 또는 키트에서 제공될 수 있다.
흡입 디바이스에서 초기 에어로졸을 분산시키기 위해 산소로 구성된 또는 산소가 풍부한 가스를 사용하는 것은, 특정 환자들, 예를 들어, 소아 환자들, 호흡기계의 심한 질병을 겪는 환자들, 진정제를 복용한 환자들, 수면중인 환자들, 또는 치매, COPD, 심한 천식 발작, 낭포성 섬유증, 근 위축성 측삭 경화증, 폐기종 또는 심부전 환자 또는 진정제 또는 마취 상태의 환자들과 같이 제어된 구강 흡입이 불가능하거나 현저히 억제된 성인 환자들의 치료에 특히 유용하다. 소아 환자들은 신생아, 영아, 유아, 아동 및 학령기 아동을 포함한다.
특히, RSV에 의한 하부 호흡기계 감염(세기관지염 및 기관지 폐렴을 비롯한 LRTI)을 겪는 소아 환자들은 흡입 치료 중에 추가적인 공기 및/또는 산소 유동으로부터 이익을 얻을 수 있다. 또한, 본 발명자들은 추가적인 가스 유동(예를 들어, 2 L/분)이 아래의 실시예 1에서 추가적으로 설명되는 바와 같이 흡입 디바이스 내에서 에어로졸 침착을 유리하게 감소시키는 것을 관찰하였다.
본 발명의 추가적인 양상은 본 발명에 따른 흡입 디바이스 또는 본 발명에 따른 조립체 및 흡입용 제약 조성물을 포함하는 조합물(combination) 또는 키트(kit)에 관한 것이다.
조합물 또는 키트에서, 컴포넌트들 둘 모두, 즉 흡입 디바이스 및 제약 조성물은 키트로서 함께 판매되는 별도의 유닛들로서 결합될 수 있다. 앞서 언급된 조립체 및 제약 조성물의 조합물 또는 키트에 대해서도 동일한 것이 유사하게 적용된다.
그러나, 본원에서 사용되는 바와 같이, 조합물은 통상적으로 키트의 경우와 같이 2개의 특정된 컴포넌트들이 물리적으로 결합하여 함께 판매되도록 요구하지는 않지만, 다른 컴포넌트를 구체적으로 지칭하는 명령들을 그 조합물의 컴포넌트들 중 하나에 제공함으로써 행해지는 이러한 조합물들을 포함한다. 아울러, 본 발명에 따른 조합물은 또한 각각의 제약 조성물을 포함하거나 조성물이 채워진 특정된 흡입 디바이스 또는 조립체를 포함한다. 의문이 없도록 하기 위해, 제약 조성물들로 채워진 흡입 디바이스 또는 조립체에 대한 참조는 흡입 디바이스의 저장조가 적어도 부분적으로 조성물로 채워진 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 제약 조성물은 하나 이상의 활성 화합물 및 적어도 하나의 제약적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 매개체를 포함하는 조성물이다. 활성 화합물은 또한 활성제, 활성 성분, 생체 활성 화합물, 약물 물질 등으로 지칭될 수 있다. 본 발명의 상황에서, 제약 조성물은 흡입용도를 위한 것이고, 이는, 제약 조성물이, 예를 들어 규제 기관에 의해 발행된 약전 및 지침 문서들에서 특정된 바와 같이 흡입 용도에 대한 일반적으로 허용되는 요건을 충족하도록 제제 및 제조되는 것을 의미한다. 예를 들어, 흡입용 약제 조성물은 이러한 용도에 허용가능한 부형제만을 함유하고, 비교적 등장성(isotonic)이고, 비교적 중성인 pH(특히 약 4 내지 약 8 범위의 pH)를 나타내며 살균된다.
약학 조성물은 분무기 용액의 형태로 제공되거나, 바이알, 앰풀 또는 병에 제공되거나, 또는 예를 들어 흡입 치료 전에 흡입 디바이스의 저장조에 비워지는 미리 채워진 일회용 카트리지의 형태로 제공될 수 있다.
제약 조성물은 항생제, 항바이러스제, 기관지 확장제, 항콜린제, 코르티코 스테로이드, 고장성 식염수, 항체, 항체 단편 및 면역글로불린 단일 가변 도메인으로부터 선택된 활성제를 포함할 수 있다. 선택적으로, 제약 조성물은 이 그룹으로부터 선택된 하나보다 많은 활성제를 포함할 수 있다.
특정 실시예에서, 약제 조성물은 하나 이상의 면역글로불린 단일 가변 도메인으로 이루어지거나 이를 포함하는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
"단일 가변 도메인(single variable domain)"과 상호교환하여 사용되는 용어 "면역글로불린 단일 가변 도메인(immunoglobulin single variable domain)"은 항원 결합 부위가 단일 면역글로불린 도메인 상에 존재하고 그에 의해 형성되는 분자들을 정의한다. 이는, 2개의 면역글로불린 도메인들, 특히 2개의 가변 도메인들이 상호작용하여 항원 결합 부위를 형성하는 "종래의" 면역글로불린 또는 이들의 단편과는 별도로 면역글로불린 단일 가변 도메인을 설정한다. 통상적으로, 종래의 면역글로불린에서는, 중쇄 가변 도메인(heavy chain variable domain(VH)) 및 경쇄 가변 도메인(light chain variable domain)(VL))이 상호작용하여 항원 결합 부위를 형성한다. 이러한 경우, VH 및 VL 둘 모두의 상보성 결정 영역들((complementarity determining regions)(CDRs))은 항원 결합 부위에 기여할 것이어서, 즉 총 6개의 CDR들이 항원 결합 부위 형성에 관여될 것이다.
반대로, 면역글로불린 단일 가변 도메인의 결합 부위는 단일 VH 또는 VL 도메인에 의해 형성된다. 따라서, 면역글로불린 단일 가변 도메인의 항원 결합 부위는 3개 이하의 CDR들에 의해 형성된다.
따라서, "면역글로불린 단일 가변 도메인"및 "단일 가변 도메인"이라는 용어는 항원 결합 부위의 형성을 위해 적어도 2개의 가변 도메인들의 상호작용을 요구하는 종래의 면역글로불린 또는 이들의 단편을 포함하지 않는다. 그러나, 이러한 용어들은 항원 결합 부위가 단일 가변 도메인에 의해 형성되는 종래의 면역글로불린의 단편들을 포함한다.
면역글로불린 단일 가변 도메인의 아미노산 서열 및 구조는 본 기술분야 및 본원에서, "프레임워크 영역 1" 또는 "FR1"; "프레임워크 영역 2" 또는 "FR2"; "프레임워크 영역 3" 또는 "FR3" 및 "프레임워크 영역 4" 또는 "FR4"로 각각 지칭되는 4 개의 프레임워크 영역들 또는 "FR들"로 구성되는 것으로 간주될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니며, 이러한 프레임워크 영역들은 본 기술분야에서 "상보성 결정 영역 1" 또는 "CDR1"; "상보성 결정 영역 2" 또는 "CDR2"; 및 "상보성 결정 영역 3" 또는 "CDR3"으로 각각 지칭되는 3개의 상보성 결정 영역들 또는 "CDR들"에 의해 인터럽트된다. 이러한 단일 가변 도메인들은 가장 바람직하게는, 이들이 면역글로불린 폴드를 포함하거나 또는 적합한 조건들 하에서 면역글로불린 폴드를 형성할 수 있는 것이다. 따라서, 단일 가변 도메인은 단일 항원 결합 단위(즉, 예를 들어, 기능적 항원 결합 도메인을 형성하기 위해 예를 들어, VH/VL 상호작용을 통해 다른 가변 도메인과 상호작용할 필요가 있는 종래의 항체 및 scFv 단편에 존재하는, 예를 들어 가변 도메인들의 경우와 같이, 단일 항원 결합 도메인이 다른 가변 도메인과 상호작용하여 기능적 항원 결합 단위를 형성할 필요가 없도록 필수적으로 단일 가변 도메인으로 구성된 기능적 항원 결합 단위)를 형성할 수 있는 한, 예를 들어 경쇄 가변 도메인 서열(예를 들어, VL-서열); 또는 중쇄 가변 도메인 서열(예를 들어, VH-서열 또는 VHH 서열)을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 면역글로불린 단일 가변 도메인들은 경쇄 가변 도메인 서열들(예를 들어, VL-서열) 또는 중쇄 가변 도메인 서열들(예를 들어, VH-서열)이고; 더 구체적으로는, 면역글로불린 단일 가변 도메인들은, 종래의 4-쇄 항체로부터 유도된 중쇄 가변 도메인 서열들 또는 중쇄 항체로부터 유도된 중쇄 가변 도메인 서열들일 수 있다.
예를 들어, 단일 가변 도메인 또는 면역글로불린 단일 가변 도메인은 (단일) 도메인 항체, "dAb" 또는 dAb 또는 나노바디(VHH를 포함하지만 이에 제한되지는 않음); 다른 단일 가변 도메인, 또는 이들 중 임의의 하나의 임의의 적합한 단편일 수 있다.
(단일) 도메인 항체의 일반적인 설명을 위해, 본원에 인용된 종래 기술 및 EP 0368684 A1을 또한 참조한다. "dAb's"라는 용어는 예를 들어, 1989년 Ward 등(Nature 341:544-546), 2003년 Holt 등(Trends Biotechnol., 21 : 484-490); 뿐만 아니라 예를 들어 WO 2004/068820 A2, WO 2006/030220 A1, WO 2006/003388 A2, WO 2006/059108 A2, WO 2007/049017 A2, WO 2007/085815 A2를 참조한다. 단일 가변 도메인들은, 포유동물 기원이 아니기 때문에 본 발명의 상황에서는 덜 바람직하지만, 특정 종의 상어로부터 유도될 수 있음을 주목해야 한다(예를 들어, 소위 "IgNAR 도메인들", 예를 들어 WO 2005/18629 A1 참조).
특히, 면역글로불린 단일 가변 도메인은(본원에 정의된 바와 같은) Nanobody® 또는 이의 적합한 단편일 수 있다(주: Nanobody®, Nanobodies® 및 Nanoclone®은 Ablynx N.V.의 등록상표이다). VHH 및 나노바디에 대한 추가적인 설명을 위해, 2001년 Muyldermans의 리뷰 기사(Reviews in Molecular Biotechnology 74 : 277-302), WO 2008/101985 A2 및 WO 2008/142164 A2를 참조한다. 이러한 참조문헌들에서 설명된 바와 같이, 나노바디(특히 VHH 서열 및 부분적으로 인간화된 VHH 서열)는 특히 프레임워크 서열들 중 하나 이상에서 하나 이상의 "특징적 잔여물들"의 존재에 의해 특징화될 수 있다. 나노바디의 인간화 및/또는 낙타화 뿐만 아니라 다른 변형들, 부분들 또는 단편들, 유도체 또는 "나노바디 융합", 다가(multivalent) 구조체(링커 서열의 일부 비제한적인 예를 포함함) 및 나노바디의 반감기 및 이들의 준비를 증가시키는 상이한 변형들 및 이들의 제제를 포함하는 나노바디의 추가적인 설명은 예를 들어, WO 2008/101985 A2 및 WO 2008/142164 A2에서 발견될 수 있다.
따라서, 본 발명의 의미에서, 용어 "면역글로불린 단일 가변 도메인" 또는 "단일 가변 도메인"은 비-인간 소스, 바람직하게는 낙타, 바람직하게는 낙타 중쇄 항체(camelid heavy chain antibody)로부터 유도된 폴리펩티드를 포함한다. 이들은 앞서 설명된 바와 같이 인간화될 수 있다. 또한, 이 용어는 예를 들어, 1994년 Davies 및 Riechmann (FEBS 339: 285-290), 1995년 (Biotechnol. 13: 475-479), 1996년 (Prot. Eng. 9: 531-537) 및 1999년 Riechmann 및 Muyldermans (J. Immunol. Methods 231: 25-38)에서 설명된 바와 같이, "낙타화된" 비-낙타 소스, 예를 들어 쥐 또는 인간으로부터 유도된 폴리펩티드를 포함한다.
또한, 이러한 나노바디는 임의의 적합한 방식 및 임의의 적합한 소스에서 유도될 수 있고, 예를 들어, 자연적으로 발생하는 VHH 서열(즉, 낙타의 적합한 종으로부터의 것) 또는 부분적으로 또는 완전히 "인간화된" VHH, "낙타화된" 면역글로불린 서열(특히 낙타화된 VH)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 합성 또는 반-합성 아미노산 서열 뿐만 아니라 친화도 성숙(예를 들어, 합성, 무작위 또는 자연적으로 발생하는 면역글로불린 서열로부터 발생하는, 예를 들어, VHH 서열), CDR 이식, 베니어링, 상이한 면역글로불린 서열로부터 유도된 단편 결합, 중첩 프라이머를 사용하는 PCR 조립체 및 당업자에게 널리 공지된 면역글로불린 서열의 조작을 위한 유사한 기술들, 또는 상기한 것 중 임의의 것들의 임의의 적합한 조합과 같은 기술에 의해 획득된 나노바디 및/또는 VHH일 수 있다.
특정 실시예에서, 제약 조성물의 강도는 소아 환자에게 적응된다.
특정 실시예에서, 제약 조성물은 항-RSV제를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 항-RSV제는 인간 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의한 감염을 치료 또는 관리할 수 있는 활성제이다. 항-RSV제는 작은 분자의 항바이러스 화합물 또는 항체 또는 항체 단편과 같은 생물학적 물질일 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 항체의 예는 RSV 표면 융합 단백질에 대해 지향된 모노클로날 항체인 팔리비주맵(palivizumab)이다.
추가적인 특정 실시예에서, 항-RSV제는, 예를 들어, 필수적으로 하나 이상의 항-RSV 면역글로불린 단일 가변 도메인으로 이루어지거나 이를 포함하는 폴리펩티드일 수 있다. 이러한 제제를 포함하는 제약 조성물은 신생아, 영아 및 심지어 유아를 포함하는 소아 환자들에게 효과적으로 전달될 수 있음이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 공지된 흡입 디바이스를 사용하면 이전에는 이러한 폴리펩티드가 이러한 환자들에게 효과적으로 전달되지 않는다고 여겨진다.
본 발명에 따라 사용되는 항-RSV제는 특히 필수적으로 하나 이상의 항-RSV 면역글로불린 단일 가변 도메인으로 이루어지거나 이를 포함하는 폴리펩티드일 수 있고, 여기서 항-RSV 면역글로불린 단일 가변 도메인은, 서열 번호 46의 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열 번호 49 내지 50의 하나의 아미노산 서열을 갖는 CDR2, 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 CDR3을 포함한다(또한 표 A-1 참조).
바람직한 실시예에서, 항-RSV 면역글로불린 단일 가변 도메인은 서열 번호 1 내지 34의 아미노산 서열들 중 하나로부터 선택된다(표 A-2).
바람직한 실시예에서, 폴리펩티드는 앞서 개략된 바와 같이 단일 가변 도메인의 형태로 3개 이상의 항원 결합 단위를 포함하는 구조체를 포함한다. 예를 들어, hRSV에 결합하는 3개 이상의 면역글로불린 단일 가변 도메인(또한 본원에서 "항-hRSV 면역글로불린 단일 가변 도메인(들)"로 지칭됨)은 3가 또는 다가 구조를 형성하도록 링크될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 폴리펩티드는 3개의 항-hRSV 면역글로불린 단일 가변 도메인으로 구성된다.
앞서 설명된 폴리펩티드에서, 항-hRSV 면역글로불린 단일 가변 도메인은 서로 직접 및/또는 하나 이상의 적합한 링커 또는 스페이서를 통해 링크될 수 있다. 다가 폴리펩티드에 사용하기 위한 적합한 스페이서 또는 링커는 당업자에게 명백할 것이며, 일반적으로 아미노산 서열을 링크시키기 위해 본 기술분야에서 사용되는 임의의 링커 또는 스페이서일 수 있다. 바람직하게는, 링커 또는 스페이서는 제약 용도로 의도되는 단백질 또는 폴리펩티드의 구성에서 사용하기에 적합하다.
일부 특히 바람직한 스페이서는 항체 단편 또는 항체 도메인을 링크시키기 위해 본 기술분야에서 사용되는 스페이서 및 링커를 포함한다. 이들은, 앞서 언급된 일반적인 배경 기술에서 언급된 링커들 뿐만 아니라 예를 들어, 디아바디(diabodies) 또는 ScFv 단편을 구성하기 위해 본 기술분야에서 사용되는 링커를 포함한다(그러나, 이와 관련하여, 디아바디 및 ScFv 단편에서, 사용된 링커 서열은 적절한 VH 및 VL 도메인이 함께 결합하여 완전한 항원-결합 부위를 형성하도록 허용하는 길이, 유연성 정도 및 다른 특성들을 가져야 하지만, 각각의 면역글로불린 단일 가변 도메인은 자체로 완전한 항원-결합 부위를 형성하기 때문에, 본 발명의 폴리펩티드에 사용되는 링커의 길이 또는 유연성에 대해 어떠한 특정한 제한도 존재하지 않음을 주목해야 한다).
예를 들어, 링커는 적합한 아미노산 서열, 특히 1 내지 50, 바람직하게는 1 내지 30, 예를 들어, 1 내지 20 또는 1 내지 10 아미노산 잔여물의 아미노산 서열일 수 있다. 널리 사용되는 펩티드 링커는 WO 99/42077 A2에 설명된 바와 같이 Gly-Ser 반복, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과의 반복, 또는 예를 들어, 유형 (glyxsery)z(예를 들어, (gly4ser)3 또는 (gly3ser2)3의 (Gly)4-Ser 또는 (WO 94/04678 A1에 설명된 바와 같이) 자연적으로 발생하는 중쇄 항체 또는 유사한 서열의 힌지영 영역과 같은 힌지유사형 영역을 포함한다. 일부 다른 특히 바람직한 링커는 폴리-알라닌(예를 들어, AAA) 뿐만 아니라 표 A-4에서 언급된 링커를 포함한다.
추가적인 바람직한 실시예에서, 항-RSV제는 예를 들어, 서열 번호 71의 아미노산 서열과 같은 서열 번호 65 내지 85의 아미노산 서열들 중 하나로부터 선택되는 폴리펩티드이다(표 A-3).
바람직한 실시예들 중 하나에서, 제약 조성물은 약 10 내지 100 mg/mL, 예를 들어, 50 mg/mL 이상의 농도, 및/또는 약 0.15 mL 내지 약 0.40 mL 용적의 제제 투여량의 항-RSV 폴리펩티드를 포함한다.
바람직하게는, 조합물 또는 키트는, 특히 환자가 소아 환자, 바람직하게는 2세 이하 또는 3세 이하인 경우, 약 1 내지 2 mg/kg 체중의 일일 투여량을 사용하여, 이러한 항-RSV 면역글로불린 단일 가변 도메인들 중 하나 이상, 예를 들어, 서열 번호 65 내지 85 중 하나에 기초한 이러한 활성제를 투여하기 위한 명령들을 포함한다.
이러한 화합물을 이용한 소아 환자군에 대한 본 발명자들의 초기 모델링 연구에서, 투여량 결정은 성장하는 아동의 폐와 성인의 폐 사이의 폐 전달, 분포 및 약물 흡수 차이들에 의해 주로 안내된다는 것이 밝혀졌다. RSV 감염된 아동에서 전신 뿐만 아니라 국부적 약동학에 대한 주된 구동 파라미터는 폐포 흡수 공간에서 약물의 양인 것으로 나타났다.
앞서 설명된 폴리펩티드, 특히 서열 번호 65 내지 85의 아미노산 서열들 중 하나로부터 선택된 폴리펩티드는 5x10-10 M 이하의 KD(면역 측정법으로 측정됨)으로 hRSV의 F-단백질에 결합되고, 90 ng/mL 이하의 IC90(마이크로-중화 분석에서 측정됨)으로 hRSV를 중화시킨다. 9 μg/mL의 타겟 농도에서 임상적으로 의미있는 RSV 활성의 감소가 획득된다.
이러한 9 μg/mL의 농도는 매일 0.020 내지 0.040 mg/kg, 바람직하게는 매일 0.020 내지 0.035 mg/kg, 예를 들어, 매일 0.024 mg/kg의 침착되는 투여량을 사용하여 폐포 공간에서 도달될 수 있다. 이를 위해, 폴리펩티드는 매일 1.00 내지 2.00 mg/kg, 바람직하게는 매일 1.00 내지 1.75 mg/kg, 예를 들어, 매일 1.2 mg/kg의 공칭 투여량(nominal dose)으로 흡입에 의해 아동에게 투여될 수 있다.
이러한 추정은, 예를 들어, 서열 번호 71의 폴리펩티드가 본 발명에 따른 흡입 디바이스로, 더 구체적으로는 2 L/분의 일정한 유량으로 추가적인 공기 또는 산소를 갖는 진동 메시 분무기로 투여된(예 1 참조) SAINT(Sophia Anatomical Infant Nose Throat) 모델로 수행된 에어로졸 침착 연구에 기초한다. 결과는, 분무기의 저장조에 채워진 총 투여량으로부터 대략 20 %가 흡입될 것으로 예상됨을 나타냈다.
선택적으로, 항-RSV제를 포함하는 흡입용 제약 조성물을 갖는 흡입 디바이스 또는 조립체의 조합물 또는 키트는 기관지 확장제를 더 포함한다. 기관지 확장제는 또한 항-RSV제를 함유하는 제약 조성물 내에 통합될 수 있다. 대안적으로, 기관지 확장제는 항-RSV제를 포함하는 조성물과 별개로 또는 함께 흡입 디바이스의 저장조에 채워질 수 있는 별개의 제약 조성물로 제공될 수 있다.
2가지 주요 분류의 기관지 확장제, 즉, 단기 작용 및 장기 작용 베타2-유사체를 포함하는 교감신경흥분제(sympathomimetics) 및 항콜린제가 존재한다.
일 실시예에서, 기관지 확장제는 베타2-유사체의 분류에 속한다. 선택적으로, 베타2-유사체는 장기 작용 베타2-유사체, 특히 포르모테롤, 살메테롤 또는 염 및/또는 이들의 혼합물로부터 선택된 기관지 확장제이다.
대안적으로, 기관지 확장제는 살부타몰, 테르부탈린, 피르부테롤, 페노테롤, 툴로부테롤, 레보사부타몰 및 이들의 염 및 혼합물로부터 선택된 기관지 확장제와 같은 단기 작용 베타 2-모방체 물질일 수 있다. 특정 실시예에서, 기관지 확장제는 살부타몰이고, 200 마이크로그램의 투여량으로 투여된다.
추가적인 대안적 실시예에서, 기관지 확장제는 티오트로피움, 옥시트로피움, 이프라트로피움 브로마이드 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 항콜린제의 분류에 속한다.
제한 없이, 본 발명의 제품들 및 방법들에서 사용하기 위한 추가적인 기관지 확장제는 알부테롤, 비트올테롤, 에페드린, 에피네프린, 이소에틴린, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 레스피네프린, 리토드린, 테르부탈린, 레보사부타몰, 레바부테롤, 클렌부테롤, 암페타민, 메탐페타민, 코카인, 테오필린, 카페인, 테오브로민, 테트라하이드로칸나비놀(THC) 및 메틸엔디옥시피롤발론(MDPV)을 포함한다.
언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 흡입 디바이스 또는 앞서 언급된 바와 같이 가스 소스를 갖는 이러한 흡입 디바이스의 조립체 또는 흡입용 제약 조성물을 갖는 각각의 키트들 또는 조합물들은 호흡기계에 영향을 미치는 질병을 겪는 환자의 치료에 사용하기 위해 이용될 수 있다.
이러한 질병은 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염, 더 구체적으로는 RSV 하부 호흡기계 감염과 같은 호흡기 감염(호흡기계의 감염)일 수 있다.
호흡기 질병을 겪는 환자는 신생아, 영아, 유아 또는 학령기 아동과 같은 소아 환자일 수 있다. 일 실시예에서, 환자는 24 개월 미만의 소아일 수 있고; 일 실시예에서 환자는 36 개월 미만의 소아, 더 구체적으로는 1 개월에서 24 개월 미만, 1 개월에서 36 개월 미만, 5 개월에서 24 개월 미만 또는 5 개월에서 36 개월 미만의 소아일 수 있다. 특정 실시예에서, 소아는 RSV 하부 호흡기계 감염으로 입원한다.
대안적으로, 환자는 치매, 정신 장애, COPD, 심한 천식 발작, 낭포성 섬유증, 근 위축성 측삭 경화증, 폐기종 또는 심부전을 갖는 환자 또는 진정제를 복용하거나 마취 중인 환자와 같이, 제어된 구강 흡입이 불가능하거나 현저히 억제되는 성인일 수 있다.
추가적인 양상에서, 본 발명은 RSV-감염을 겪고 있는 신생아, 영아 또는 유아와 같은 소아에게 분무 에어로졸을 전달하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 (a) 본 발명에 따른 흡입 디바이스를 제공하는 단계; (b) 가스 소스를 제공하는 단계; (c) 가스가 1 내지 5 L/분, 특히 2 L/분의 범위의 일정한 유량으로 가스 입구 개구를 통해 유동 채널로 진입되도록 가스 소스를 흡입 디바이스에 연결하는 단계; 및 (d) 서열 번호 65 내지 85의 아미노산 서열들 중 하나로부터 선택된 항-RSV제를 적어도 포함하는 분무기 용액을 제공하는 단계를 포함한다.
실시예 1 - 본 발명에 따른 흡입 시스템을 사용한 항- RSV 나노바디제에 대한 침착 연구
흡입된 약물량에 대한 공기 공급 유무에 따른 시뮬레이션된 흡입 및 에어로졸 투여의 효과를 평가하는 실험에서 서열 번호 71(표 A-3)가 사용되었다.
흡입된 투여량의 결정은, 스테레오리소그래픽 기술들을 사용하여 구축되고 소아에서 에어로졸 침착을 연구하기 위해 사용되는, 9 개월 아동의 상부 기도의 해부학적으로 정확한 표현인 SAINT(Sophia Anatomical Infant Nose Throat) 모델을 사용하여 수행되었다(예를 들어, Janssens et al.; J Aerosol Med. 2001 Winter;14(4):433-41 참조).
실험 설정은, 저장조(103), 가스 입구 개구(104), 유동 채널 또는 혼합 채널(110), 및 일방향 호기 밸브 또는 양방향 흡입/호기 밸브(109)를 갖는 안면 마스크(105)를 갖는 흡입 디바이스(100)를 도시하는 도 8에 표현된다. 도 8은 SAINT 모델(200)의 안면/목 부분(201), SAINT 모델의 비강 부분(202) 및 하부 호흡기계를 표현한 유리 섬유 필터 조립체(300)와 밀착 접촉된 환자 접촉면(108)을 추가로 도시한다. 유리 섬유 필터 조립체(300)는 호흡 시뮬레이터에 연결되고, 그 다음 호흡 시뮬레이터는 컴퓨터에 연결되고 컴퓨터에 의해 제어되며, 둘 모두는 도 8에 도시되지 않았다.
분무기는 모델의 코와 입을 커버하는 부착된 안면 마스크를 통해 SAINT 모델에 연결되었다. (공기 방향 또는 에어로졸 유동 방향에서) SAINT 모델 뒤에서, 하부 호흡기계를 표현하는 유리 섬유 필터가 연결되었다. 호흡 속도, 1 회 호흡량 및 흡입/호기 비율과 같은 통상적인 호흡 파라미터들을 모방하기 위해 호흡 시뮬레이터(ASL 5000, IngMar Medical, USA)를 사용하여 제품 분무 및 시뮬레이션된 투여 동안 에어로졸이 수집되었다.
예를 들어, 영아에게 통상적인 흡입/호기 비율 1:3, 5 개월의 영아의 약한 호흡 패턴을 표현하는 45 mL의 1 회 호흡량 및 분 당 40회의 호흡 속도(예를 들어, Totapally 등; Critical Care 2002, 6:160-165 참조)와 같은 상이한 호흡 파라미터 프로토콜들이 이용되었다.
흡입 디바이스의 저장조는 1 mL 주사기(즉, 충진 투여량)를 사용하여 400 uL의 서열 번호 71 제제로 채워졌다. 충진 투여량을 결정하기 위해, 흡입 디바이스는 충진 전 및 후에 무게가 측정되었다. 그 다음, 3 가지 상이한 추가적인 공기 공급 설정에서 연속적이 분무가 시작되었다.
1) 추가적인 공기 공급 없음; 가스 입구 개구 개방,
2) 추가적인 공기 공급 없음; 가스 입구 개구 차단, 및
3) 가스 입구 개구를 통해 2 L/분의 추가적인 공기 공급.
디바이스의 자동 종료까지 분무 시간들이 기록되었다. 분무 이후, 디바이스 컴포넌트들(즉, 저장소, 혼합 채널, 안면 마스크) 및 SAINT 모델 구획(즉, 비인두 기도 및 안면/구강 공동) 및 하부 호흡기계 유리 섬유 필터를 정의된 용적의 적절한 용매(여기서는 증류수)을 사용하여 세척하여 샘플을 수집하고 임의의 침착된 서열 번호 71을 측정하였다. 샘플은 교정 곡선을 사용하여 전도도 미터를 통해 농도에 대해 분석되었다(수집된 샘플에서 희석된 서열 번호 71의 농도로 인해, 서열 번호 71 제제에 존재하는 염화나트륨 및 인산염의 전도도를 측정하는 것이 더욱 민감하였다).
기록된 침착 데이터(하기 표 1 참조)는 예를 들어, 방출 투여량, 전달 투여량, 흡입된 투여량, 폐 투여량, 잔여 투여량(모두 밀리그램 및/또는 충진 투여량 백분율)을 결정 또는 계산하기 위해 사용되었다.
충진 투여량은 예를 들어, 대기로의 손실, 호기 단계 동안 분무된 양 또는 디바이스 내에서의 손실을 무시한, 이론상 분무될 수 있고 흡입을 위해 제공될 수 있는 약물의 양이다.
호기 투여량은 환경에서 소산되거나 소실되는 약물의 양이고; 안면 마스크에서, SAINT 모델 컴포넌트들(비강 및 안면/목 둘 모두)에서 그리고 유리 섬유 필터에서, 총 투여량 마이너스 안면 마스크를 제외한 (즉, 주로 에어로졸 생성기 및 유동 채널 또는 혼합 채널에서) 디바이스 내에서 침착된 누적적 약물의 양들의 차이로 계산된다.
방출된 투여량은 혼합 채널의 하류 단부에서 디바이스에 의해 방출되는 약물의 양이고; 호기된 투여량과 전달된 투여량의 합으로 계산된다. 방출된 투여량은 또한 총 투여량 마이너스 분무기 및 이의 혼합 채널(그러나 안면 마스크는 제외) 내에 침착된 약물의 양으로 이해될 수 있다.
전달된 투여량은 흡입을 위해 이용가능한 약물의 양이고; 안면 마스크, SAINT 모델 컴포넌트들(비강 및 안면/목 둘 모두) 및 유리 섬유 필터(여기에 침착된 양은 또한 "폐 투여량"으로 지칭됨)에서 침착된 약물의 누적적 양으로부터 계산된다.
흡입된 투여량은 실제 흡입된 약물의 양이고, 즉, 비강 SAINT 모델 컴포넌트 및 유리 섬유 필터에 침착된 약물의 누적적 양이다.
폐 투여량은, 하부 호흡계를 표현하는 유리 섬유 필터에 침착된 약물의 양이다.
표 1은 설명된 실험에서 측정된 약물의 분포 뿐만 아니라 일부 계산된 투여량을 충친 투여량의 백분율로 나타낸다.
Figure 112017043990221-pct00001
이러한 데이터는 유리 섬유 필터/하부 호흡기계("폐" 투여량)에 침착된 투여량 및 흡입된 투여량이 공기 공급이 존재하는 경우 더 높다는 것을 나타낸다. 또한, 디바이스 컴포넌트들 내에 침착된 투여량은 추가적인 공기 공급에 의해 상당히 감소된다.
표들
Figure 112017043990221-pct00002
Figure 112017043990221-pct00003
Figure 112017043990221-pct00004
Figure 112017043990221-pct00005
Figure 112017043990221-pct00006
Figure 112017043990221-pct00007
Figure 112017043990221-pct00008
Figure 112017043990221-pct00009
Figure 112017043990221-pct00010
도면들에 사용된 참조 부호들의 리스트
100 흡입 디바이스
101 에어로졸 생성기
102 진동가능한 메시
103 저장조
104 가스 입구 개구
105 안면 마스크
106 케이싱
107 에어로졸 입구 개구
108 환자 접촉면
109 밸브(일방향 호기 또는 양방향 흡입/호기 밸브)
110 유동 채널
111 측방향 개구
112 스위치
113 튜브 피팅
114 뚜껑
115 키 잠금
116 USB-포트
117 홀
118 베이스 유닛
119 혼합 채널 유닛
200 SAINT 모델
201 SAINT 모델의 안면/목 부분
202 SAINT 모델의 코 부분
300 유리 섬유 필터 조립체
SEQUENCE LISTING <110> Ablynx NV Ablynx NV <120> TREATMENT OF RSV INFECTION <130> P8373PC00/22580.101 <150> US 62/062,469 <151> 2014-10-10 <150> EP 14193094.1 <151> 2014-11-13 <150> US 62/074,842 <151> 2014-11-04 <150> US 62/067,096 <151> 2014-10-22 <160> 101 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr 20 25 30 Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Ala Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser 100 105 110 Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 2 <211> 126 <212> PRT <213> 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Gln Met Asn Ser Leu 355 360 365 Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala Gly Thr Pro Leu 370 375 380 Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln 385 390 395 400 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 405 <210> 83 <211> 408 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 83 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr 20 25 30 Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser 100 105 110 Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln 130 135 140 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg 145 150 155 160 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr Val Leu Gly 165 170 175 Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile 180 185 190 Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val Glu Gly Arg 195 200 205 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr Leu Gln Met 210 215 220 Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala Gly 225 230 235 240 Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser Tyr Asp Tyr 245 250 255 Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 260 265 270 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu 275 280 285 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 290 295 300 Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr Val Leu Gly Trp Phe Arg 305 310 315 320 Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile Asn Trp Arg 325 330 335 Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile 340 345 350 Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 355 360 365 Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala Gly Thr Pro Leu 370 375 380 Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg 385 390 395 400 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 405 <210> 84 <211> 408 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 84 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr 20 25 30 Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser 100 105 110 Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln 130 135 140 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg 145 150 155 160 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr Val Leu Gly 165 170 175 Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile 180 185 190 Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val Glu Gly Arg 195 200 205 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr Leu Gln Met 210 215 220 Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala Gly 225 230 235 240 Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser Tyr Asp Tyr 245 250 255 Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 260 265 270 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu 275 280 285 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 290 295 300 Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr Val Leu Gly Trp Phe Arg 305 310 315 320 Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile Asn Trp Arg 325 330 335 Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile 340 345 350 Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu 355 360 365 Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala Gly Thr Pro Leu 370 375 380 Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Arg 385 390 395 400 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 405 <210> 85 <211> 408 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nanobody sequence <400> 85 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr 20 25 30 Val Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Gly Ala Gly Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser 100 105 110 Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln 130 135 140 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg 145 150 155 160 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr Val Leu Gly 165 170 175 Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile 180 185 190 Asn Trp Arg Gly Asp Ile Thr Ile Gly Pro Pro Asn Val Glu Gly Arg 195 200 205 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Gly Tyr Leu Gln Met 210 215 220 Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ala Gly 225 230 235 240 Thr Pro Leu Asn Pro Gly Ala Tyr Ile Tyr Asp Trp Ser Tyr Asp Tyr 245 250 255 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 260 265 270 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu 275 280 285 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 290 295 300 Ala Ala Ser Gly Gly Ser Leu Ser Asn Tyr Val Leu Gly Trp Phe Arg 305 310 315 320 Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala Ile Asn Trp Arg 325 330 335 Gly Asp Ile Thr Ile Gly 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Sequence <220> <223> Linker sequence <400> 91 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 92 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker sequence <400> 92 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ser <210> 93 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker sequence <400> 93 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 94 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker sequence <400> 94 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 95 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker sequence <400> 95 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 30 <210> 96 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker sequence <400> 96 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser 35 <210> 97 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker sequence <400> 97 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 1 5 10 15 <210> 98 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker sequence <400> 98 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 1 5 10 15 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 20 <210> 99 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker sequence <400> 99 Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln Pro Ala Ala Ala 1 5 10 <210> 100 <211> 62 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker sequence <400> 100 Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys 1 5 10 15 Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro 20 25 30 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu 35 40 45 Pro Lys Ser Cys 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Claims (28)

  1. 분무 에어로졸(nebulised aerosol)을 환자에게 전달하기 위한 흡입 디바이스로서,
    (a) 진동가능한 메시를 갖는 에어로졸 생성기;
    (b) 상기 진동가능한 메시와 유체 연결되는, 분무될 액체를 위한 저장조;
    (c) 튜브 피팅 형상인 가스 입구 개구;
    (d) 안면 마스크로서,
    - 케이싱,
    - 에어로졸 입구 개구,
    - 환자 접촉면, 및
    - 0.5 내지 5 mbar 범위에서 선택된 호기 과압 저항(exhalation overpressure resistance)을 갖는, 상기 케이싱 내의 일방향 호기 밸브 또는 양방향 흡입/호기 밸브
    를 갖는 안면 마스크; 및
    (e) 상기 가스 입구 개구로부터 상기 안면 마스크의 상기 에어로졸 입구 개구까지 연장되는 유동 채널;을 포함하고,
    상기 유동 채널은,
    - 상기 에어로졸 생성기가 적어도 부분적으로 상기 유동 채널에 삽입되게 하는 측방향 개구,
    - 상기 가스 입구 개구와 상기 안면 마스크의 상기 에어로졸 입구 개구 사이에서 1 내지 20 L/분 유량의 일정한 유동 저항을 가지며,
    상기 유동 채널은 가스를 수용하기 위한 어떠한 추가적인 입구 개구도 나타내지 않는,
    흡입 디바이스.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 유동 채널은 상기 측방향 개구의 바로 상류 위치에서, 2 L/분의 유량에서 적어도 4 m/s의 평균 가스 속도를 달성하는 크기 및 형상을 갖는,
    흡입 디바이스.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 에어로졸 생성기는 분무 에어로졸을, 상기 유동 채널의 종방향 축에 대해 90°의 각도로 상기 유동 채널로 방출하도록 배향되고, 상기 흡입 디바이스는 상기 에어로졸 생성기의 동작을 시작 및 중지시키기 위한 스위치를 포함하고, 상기 에어로졸 생성기의 동작은 상기 진동가능한 메시의 연속적인 진동을 포함하는,
    흡입 디바이스.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 안면 마스크는 90 mL 이하, 또는 70 mL 이하, 또는 50 mL 이하의 공칭 내부 용적(nominal internal volume)을 갖거나; 또는 상기 공칭 내부 용적은 상기 환자의 평균 1 회 호흡량보다 작은,
    흡입 디바이스.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 안면 마스크는 어느 방향에서든 3 mbar 이하의 저항을 갖는 양방향 흡입 및 호기 밸브를 갖고, 상기 안면 마스크의 공칭 내부 용적은 50 mL 이하인,
    흡입 디바이스.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 측방향 개구와 상기 안면 마스크의 상기 에어로졸 입구 개구 사이의 상기 유동 채널의 내부 용적은 30 mL 이하인,
    흡입 디바이스.
  7. 제 1 항에 따른 흡입 디바이스 및 1 내지 5 L/분 범위의 일정한 유량으로 가스를 제공하는 가스 소스를 포함하는 조립체로서,
    상기 가스 소스는 가스가 상기 가스 입구 개구를 통해 상기 유동 채널로 진입하도록 상기 흡입 디바이스에 연결되고,
    상기 가스는 산소, 공기, 산소와 질소의 혼합물, 및 헬륨과 산소의 혼합물로부터 선택되는,
    조립체.
  8. (a) 제 1 항의 흡입 디바이스 또는 제 7 항의 조립체, 및 (b) 흡입용 제약 조성물을 포함하는 조합물(combination).
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 제약 조성물은
    항생제, 항바이러스제, 기관지 확장제, 항콜린제, 코르티코 스테로이드, 고장성 식염수, 항체, 항체 단편 및 면역글로불린 단일 가변 도메인으로부터 선택된 활성제를 포함하는,
    조합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 활성제는
    항-RSV제; 또는
    적어도 하나의 항-RSV 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는 폴리펩티드;인
    조합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    (a) 상기 항-RSV 면역글로불린 단일 가변 도메인은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열 번호 49 내지 50 중 하나의 아미노산 서열을 갖는 CDR2 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 갖는 CDR3을 포함하거나;
    (b) 상기 항-RSV 면역글로불린 단일 가변 도메인은 서열 번호 1 내지 34의 아미노산 서열들 중 하나로부터 선택되거나; 또는
    (c) 상기 폴리펩티드는 서열 번호 65 내지 85의 아미노산 서열들 중 하나로부터 선택되는,
    조합물.
  12. 흡입 디바이스를 사용하는 방법으로서,
    (a) 제 1 항 또는 제 2 항의 흡입 디바이스를 제공하는 단계;
    (b) 가스 소스를 제공하는 단계; 및
    (c) 가스가 1 내지 5 L/분 범위의 일정한 유량으로 가스 입구 개구를 통해 유동 채널에 진입하도록 상기 가스 소스를 상기 흡입 디바이스에 연결하는 단계;를 포함하는,
    흡입 디바이스를 사용하는 방법.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    호흡기계에 영향을 미치는 질병을 겪는 환자의 치료에 사용하기 위한 흡입 디바이스.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 환자는,
    (a) 소아 환자, 신생아, 영아, 유아 또는 학령기 아동;
    (b) 제어된 구강 흡입이 불가능하거나 현저히 억제되는 성인 환자; 또는
    (c) 호흡기 감염, RSV 감염, 또는 RSV 하부 호흡기계 감염을 겪는 환자;인,
    흡입 디바이스.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 가스 입구 개구를 가압 가스 소스와 연결시키는 경우,
    상기 유동 채널을 통한 가스의 유동을 1 내지 5 L/분 범위의 일정한 유량으로 제한할 수 있는 유동 제한기를 더 포함하는,
    흡입 디바이스.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    - 베이스 유닛으로서,
    - 상기 에어로졸 생성기를 제어하기 위한 전자 제어기, 및
    - 상기 가스 입구 개구를 포함하는 상기 유동 채널의 상류 부분
    을 포함하는 베이스 유닛; 및
    - 혼합 채널 유닛;을 포함하고,
    상기 혼합 채널 유닛은, 상기 측방향 개구를 포함하는 상기 유동 채널의 하류 부분을 포함하고, 상기 하류 부분은 하류 방향에서 상기 유동 채널이 넓어지는 세그먼트를 포함하고, 상기 세그먼트는 상기 측방향 개구의 하류에 위치되는,
    흡입 디바이스.
  17. 제 8 항에 있어서,
    상기 환자는 소아 환자인,
    조합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 소아 환자는 2 세 이하인,
    조합물.
  19. 제 10 항에 있어서,
    상기 조합물은
    상기 항-RSV제를 1 내지 2 mg/kg 체중의 일일 투여량으로 투여하기 위한 인스트럭션을 포함하는,
    조합물.
  20. 제 10 항에 있어서,
    기관지 확장제를 더 포함하는,
    조합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 기관지 확장제가 베타2-모방체(beta2-mimetic)의 분류에 속하거나, 상기 기관지 확장제가 항콜린제의 분류에 속하는,
    조합물.
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