ES2338321T3 - Inmunoglobulinas desprovistas de cadenas ligeras. - Google Patents
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Abstract
Una región VH derivada de una inmunoglobulina de 4 cadenas, que contiene un sitio de señalización de antígeno o varios sitios de fijación de antígeno y en la cual los residuos de aminoácidos han sido reemplazados parcialmente por secuencias específicas o residuos de aminoácidos de una inmunoglobulina (denominada inmunoglobulina de cadena pesada) que comprende dos cadenas polipeptídicas pesadas capaces de reconocer y fijar uno o varios antígenos, estando dicha inmunoglobulina de cadena pesada desprovista de cadenas ligeras y obteniéndose a partir de Camélidos y en la cual, en dicha VH derivada, la leucina, prolina o glutamina en la posición 45 de la región VH ha sido reemplazada por un residuo de aminoácido cargado o un residuo cisteína.
Description
Inmunoglobulinas desprovistas de cadenas
ligeras.
La invención se refiere a nuevas
inmunoglobulinas aisladas que están desprovistas de cadenas
polipeptídicas ligeras. Estas inmunoglobulinas no consisten en los
productos de degradación de las inmunoglobulinas compuestas tanto
de cadenas polipeptídicas pesadas como de cadenas polipeptídicas
ligeras, sino que por el contrario, la invención define un nuevo
miembro de la familia de las inmunoglobulinas, especialmente un
nuevo tipo de moléculas capaces de estar implicadas en el
reconocimiento inmune. Tales inmunoglobulinas pueden usarse para
varios propósitos, especialmente para propósitos de diagnóstico o
terapéuticos, incluyendo la protección frente a los agentes
patológicos o la regulación de la expresión o la actividad de las
proteínas.
Hasta ahora, la estructura propuesta para las
inmunoglobulinas consiste en un modelo de cuatro cadenas que se
refiere a la presencia de dos cadenas polipeptídicas ligeras
idénticas (cadenas ligeras) y dos cadenas polipeptídicas pesadas
idénticas (cadenas pesadas) unidas mediante puentes disulfuro para
formar macromoléculas con forma de Y o de T. Estas cadenas están
compuestas por una región constante y una región variable, estando
la región constante subdividida en varios dominios. Las dos cadenas
polipeptídicas pesadas se unen normalmente mediante puentes
disulfuro en una denominada "región bisagra" situada entre el
primer y segundo dominios de la región constante.
Entre las proteínas que forman la clase de las
inmunoglobulinas, la mayoría de ellas son anticuerpos y en
consecuencia, presentan un sitio de unión al antígeno o varios
sitios de unión al antígeno.
Según el modelo de cuatro cadenas, el sitio de
unión al antígeno de un anticuerpo se localiza en los dominios
variables de cada una de las cadenas pesada y ligera y requiere la
asociación de los dominios variables de las cadenas pesada y
ligera.
Para la definición de estas inmunoglobulinas de
modelo de cuatro cadenas, se hace referencia a Roitt. 1 et
al. (Immunology-second-Edition
Gower Medical Publishing USA, 1989). La referencia se hace
especialmente a la parte concerniente a la definición de las
inmunoglobulinas de cuatro cadenas, a sus estructuras polipeptídicas
y genéticas, a la definición de sus regiones variables y constantes
y a la obtención de los fragmentos producidos por la degradación
enzimática según técnicas bien conocidas.
Los inventores han establecido sorprendentemente
que pueden aislarse moléculas diferentes a partir de animales que
las producen naturalmente, moléculas que tienen propiedades
funcionales de inmunoglobulinas, estando esas funciones
relacionadas en algunos casos con elementos estructurales que son
distintos de los implicados en la función de las inmunoglobulinas
de cuatro cadenas debido, por ejemplo, a la ausencia de cadenas
ligeras.
La invención se refiere a inmunoglobulinas del
modelo de dos cadenas que no corresponden ni con los fragmentos
obtenidos por ejemplo mediante la degradación, en particular la
degradación enzimática, de una inmunoglobulina del modelo de cuatro
cadenas, ni corresponde con la expresión en las células huésped del
ADN que codifica para la región constante o la variable de una
inmunoglobulina natural del modelo de cuatro cadenas o con una
parte de estas regiones, ni corresponde con los anticuerpos
producidos en las linfopatías, por ejemplo, en ratones, ratones,
ratas o humanos.
E.S. Ward et al. (1) ha descrito algunos
experimentos realizados en los dominios variables de las cadenas
polipeptídicas pesadas (V_{H}) o/y en las cadenas polipeptídicas
ligeras (V_{K}/F_{v}) para probar la capacidad de estos
dominios variables para unir antígenos específicos. Para este
propósito, se preparó una librería de genes V_{H} a partir del
ADN genómico del bazo del ratón inmunizado previamente con estos
antígenos específicos.
Ward et al han descrito en su publicación
que los dominios V_{H} son relativamente adhesivos,
presumiblemente debido a la superficie hidrófoba expuesta,
normalmente tapada por los dominios V_{K} o V_{\lambda}. Por
consiguiente, ellos se imaginaron que debería ser posible diseñar
dominios V_{H} que tuvieran propiedades mejoradas y además, que
los dominios V_{H} con actividades de unión pudieran servir como
los componentes básicos para fabricar fragmentos variables
(fragmentos F_{V},) o anticuerpos completos.
La publicación de Blier P.R. et al (The
Journal of Immunology, vol. 139, 3996-4006, nº 12,
15 de diciembre de 1987) describe secuencias de nucleótidos
incompletas obtenidas a partir de hibridomas.
La invención no parte de la idea de que los
diferentes fragmentos (cadenas ligeras y pesadas) y los diferentes
dominios de estos fragmentos de la inmunoglobulina del modelo de
cuatro cadenas pueda modificarse para definir sitios de unión al
antígeno nuevos o mejorados o una inmunoglobulina del modelo de
cuatro cadenas.
Los inventores han determinado que las
inmunoglobulinas pueden tener una estructura diferente al modelo
conocido de cuatro cadenas y que tales inmunoglobulinas diferentes
ofrecen nuevos medios para la preparación de reactivas de
diagnóstico, agentes terapéuticos o cualquier otro reactivo para su
uso en investigación o para propósitos industriales.
Por tanto, la solicitud proporciona nuevas
inmunoglobulinas que son capaces de mostrar propiedades funcionales
de las inmunoglobulinas del modelo de cuatro cadenas, aunque su
estructura parezca ser más apropiada en muchas circunstancias para
su uso, su preparación y en algunos casos, para su modificación.
Además, estas moléculas pueden considerarse como estructuras
principales para la modificación de otras inmunoglobulinas. Las
ventajas proporcionadas por estas inmunoglobulinas comprenden la
posibilidad de prepararlas con una mayor facilidad.
Las inmunoglobulinas preparados de acuerdo con
la invención están caracterizadas porque comprenden dos cadenas
polipeptídicas pesadas suficientes para la formación de un sitio
completo de unión al antígeno o de varios sitios de unión al
antígeno, estando además estas inmunoglobulinas desprovistas de
cadenas polipeptídicas ligeras. Estas inmunoglobulinas se
caracterizan además por el hecho de que son el producto de la
expresión en una célula huésped procariótica o eucariótica, de un
ADN o de un ADNc que tiene la secuencia de una inmunoglobulina
desprovista de cadenas ligeras, obtenible a partir de linfocitos o
de otras células de camélidos.
Las inmunoglobulinas descritas pueden obtenerse,
por ejemplo, a partir de las secuencias que se describen en la
figura 7.
Las inmunoglobulinas preparadas de acuerdo con
la invención, que están desprovistas de cadenas ligeras, están de
manera que los dominios variables de sus cadenas pesadas tengan
propiedades que difieren de las de los V_{H} de la
inmunoglobulina de cuatro cadenas. El dominio variable de una
inmunoglobulina de cadena pesada de la invención no tiene sitios de
interacción normales con el dominio V_{I}, ni con el C_{H}1 que
no existe en las inmunoglobulinas de cadena pesada. Por lo tanto,
es un fragmento novedoso en muchas de sus propiedades, tal como la
solubilidad y la posición del sitio de unión. Por razones de
claridad, lo llamaremos V_{HH} en este texto para distinguirlo de
los V_{H} clásicos de las inmunoglobulinas de cuatro cadenas.
Por "un sitio de unión al antígeno
completo" se quiere decir, de acuerdo con la invención, un sitio
que permitirá por sí solo el reconocimiento y la unión completa de
un antígeno. Esto podría verificarse mediante cualquier método
conocido con respecto a los ensayos de la afinidad de la unión.
Estas inmunoglobulinas que pueden ser preparadas
mediante la técnica de ADN recombinante, o aisladas de animales,
algunas veces serán denominadas "inmunoglobulinas de cadenas
pesadas" en las siguientes páginas. Preferiblemente estas
inmunoglobulinas están en una forma pura.
La solicitud describe inmunoglobulinas que son
obtenidas en células procarióticas, especialmente en células de
E. coli por un proceso que comprende los pasos de:
- a)
- clonar en un vector Bluescript una secuencia de ADN o ADNc que codifica para el dominio V_{HH} de una inmunoglobulina desprovista de cadena ligera obtenida por ejemplo a partir de linfocitos o Camellos,
- b)
- recuperar el fragmento clonado después de la amplificación usando un cebador 5' que contiene un sitio Xho y un cebador 3' que contiene el sitio Spe que tiene la siguiente secuencia
- TC TTA ACT AGT GAG GAG ACG GTG ACC TG,
- c)
- clonar el fragmento recuperado en fase en el vector inmuno PBS después de la digestión del vector con las enzimas de restricción Xho y Spe,
- d)
- transformar las células hospederas, especialmente de E. coli por transfección con el vector inmuno PBS recombinante del paso c;
- e)
- recuperar el producto de expresión de la secuencia de codificación de V_{HH}, por ejemplo usando anticuerpos cultivados contra el dominio V_{HH} del dromedario.
\vskip1.000000\baselineskip
La solicitud describe inmunoglobulinas que son
inmunoglobulinas heteroespecíficas obtenibles por un proceso que
comprende los pasos de:
- -
- obtener una primera secuencia de ADN o ADNc que codifica para un dominio V_{HH} o parte del mismo que tiene una especificidad determinada contra un antígeno dado y comprendido entre los sitios Xho y Spe,
- -
- obtener una segunda secuencia de ADN o ADNc que codifica para un dominio V_{HH} o parte del mismo, que tiene una especificidad determinada diferente de la especificidad de la primera secuencia de ADN o ADNc y comprendida entre los sitios Spe y EcoRI,
- -
- digerir un vector inmuno PBS con las enzimas de restricción EcoRI y XhoI,
- -
- ligar las secuencias obtenidas de ADN o de ADNc que codifican para los dominios V_{HH,} de manera que las secuencias de ADN o de ADNc se donen en serie en el vector,
- -
- transformar una célula huésped, especialmente la célula E. coli, mediante transfección y recuperar las inmunoglobulinas obtenidas.
\vskip1.000000\baselineskip
La solicitud también describe las
inmunoglobulinas obtenibles mediante un proceso que comprende las
etapas de:
- -
- obtener una secuencia de ADN o de ADNc que codifique para un dominio V_{HH} o para una parte del mismo, que tenga un determinado sitio específico de unión al antígeno,
- -
- amplificar el ADN o el ADNc obtenido usando un cebador 5' que contenga un codón de iniciación y un sitio HindIII, y un cebadar 3' que contenga un codón de terminación que tenga un sitio XhoI, recombinar el ADN o el ADNc amplificado en los sitios HindIII (posición 2650) y XhoI (posición 4067) de un plásmido pMM984,
- -
- transfectar las células permisivas, especialmente las células NB-E, con el plásmido recombinante,
- -
- recuperar los productos obtenidos.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión correcta puede verificarse con
anticuerpos dirigidos contra una región de un dominio V_{HH},
especialmente mediante un ensayo ELISA.
De acuerdo con otra realización particular de
este proceso, las inmunoglobulinas se donan en un parvovirus.
En otro ejemplo, estas inmunoglobulinas
descritas son obtenibles mediante un proceso que comprende la
donación adicional de una segunda secuencia de ADN o de ADNc que
tiene otro sitio determinado de unión al antígeno, en el plásmido
pMM984.
Tal inmunoglobulina puede caracterizarse además
porque es obtenible mediante un proceso en el que el vector es Yep
52 y la célula recombinante transformada es una levadura,
especialmente S. cerevisiae.
Una inmunoglobulina descrita particular se
caracteriza porque tiene una actividad catalítica, especialmente
porque está dirigida contra un antígeno que imita un estado activado
de un sustrato dado. Estos anticuerpos catalíticos pueden
modificarse en el nivel de su sitio de unión, mediante mutagénesis
al azar o dirigida, con el fin de incrementar o modificar su
función catalítica. Puede hacerse referencia a la publicación de
Lerner et al (TIBS, noviembre de 1987,
427-430) para la técnica general para la preparación
de tales inmunoglobulinas catalíticas.
De acuerdo con una realización descrita
preferida, las inmunoglobulinas se caracterizan porque sus regiones
variables contienen, en la posición 45, un aminoácido que es
diferente de un residuo de leucina, prolina o glutamina.
Además, las inmunoglobulinas de cadena pesada no
son productos característicos de los linfocitos de los animales ni
de los linfocitos de un paciente humano que sufre de linfopatías.
Tales inmunoglobulinas producidas en las linfopatías son
monoclonales en su origen y resultan de mutaciones patogénicas en el
nivel genómico. Aparentemente no tienen sitio de unión al
antígeno.
Las dos cadenas polipeptídicas pesadas de estas
inmunoglobulinas pueden unirse mediante una región bisagra, de
acuerdo con la definición de Roitt et al.
En una realización particular de la invención,
las inmunoglobulinas correspondientes a las moléculas definidas
anteriormente son capaces de actuar como anticuerpos.
El(los) sitio(s) de unión al
antígeno de las inmunoglobulinas descritas se localizan en la región
variable de la cadena pesada.
En un grupo particular de estas
inmunoglobulinas, cada cadena polipeptídica pesada contiene un sitio
de unión al antígeno en su región variable, y estos sitios
corresponden con la misma secuencia de aminoácidos.
En una realización adicional de la invención,
las inmunoglobulinas preparadas de acuerdo con la invención se
caracterizan porque sus cadenas polipeptídicas pesadas contienen una
región variable (V_{HH}) y una región constante (C_{H}), de
acuerdo con la definición de Roitt et al, pero están
desprovistas del primer dominio de su región constante. Este primer
dominio de la región constante se denomina C_{H}1.
Estas inmunoglobulinas que no tienen el dominio
C_{H}1 están de manera que la región variable de sus cadenas se
una directamente a la región bisagra en la parte
C-terminal de la región variable.
Las inmunoglobulinas del tipo descrito
anteriormente en este documento pueden comprender las
inmunoglobulinas de tipo G y especialmente, las inmunoglobulinas
que se definen como inmunoglobulinas de clase 2 (IgG2) o
inmunoglobulinas de clase 3 (IgG3).
La ausencia de cadena ligera y del primer
dominio constante conduce a una modificación de la nomenclatura de
los fragmentos de inmunoglobulinas obtenidos por digestión
enzimática, de acuerdo con Roitt et al.
Los términos Fc y pFc por una parte, y Fc' y
pFc' por la otra, correspondientes respectivamente a los fragmentos
de la digestión de papaina y pepsina, se mantienen.
Los términos Fab, F(ab)_{2},
F(ab')2, Fabc, Fd y Fv ya no son aplicables en su sentido
original, ya que estos fragmentos tienen, o bien una cadena ligera,
la parte variable de la cadena ligera o el dominio C_{H}1.
Los fragmentos obtenidos por la digestión de
papaína y compuestos por el dominio VHH de la región bisagra, se
denominarán FV_{HH}h o F(V_{HH}h)_{2},
dependiendo de si permanecen o no unidos mediante puentes
disulfuro.
En otra realización de la invención, las
inmunoglobulinas que responden a las definiciones dadas
anteriormente en este documento pueden originarse a partir de
animales, especialmente a partir de animales de la familia de los
camélidos. Los inventores han encontrado que las inmunoglobulinas de
cadena pesada que están presentes en los camélidos no están
asociadas con una situación patológica que induciría a la producción
de anticuerpos anormales con respecto a las inmunoglobulinas de
cuatro cadenas. Partiendo de la base de un estudio comparativo de
camélidos del viejo mundo (Camelus bactrianus y Camelus
dromedarius) y de camélidos del nuevo mundo (por ejemplo
Lama Paccos, Lama Glama y Lama Vicugna), los
inventores han demostrado que las inmunoglobulinas de la invención,
que están desprovistas de cadenas polipeptidicas ligeras, se
encuentran en todas las especies. No obstante, las diferencias
pueden ser evidentes en el peso molecular de estas inmunoglobulinas,
dependiendo de los animales. En especial, el peso molecular de una
cadena pesada contenida en estas inmunoglobulinas puede ser desde
aproximadamente 43 kd hasta aproximadamente 47 kd, en particular, 45
kd.
Ventajosamente, las inmunoglobulinas de cadena
pesada de la invención se secretan en la sangre de los
camélidos.
Las inmunoglobulinas de acuerdo con esta
realización particular son obtenibles mediante purificación a partir
de suero de camélidos, y un proceso para la purificación se
describe en detalle en los ejemplos. En el caso en el que las
inmunoglobulinas se obtienen a partir de los Camélidos, las
inmunoglobulinas no están en su entorno biológico natural.
La solicitud describe la inmunoglobulina IgG2
como obtenible mediante purificación a partir del suero de los
camélidos puede caracterizarse porque:
- -
- no se adsorbe mediante cromatografía en columna de Sepharosa Proteína G
- -
- se adsorbe mediante cromatografía en columna de Sepharosa Proteína A
- -
- tiene un peso molecular de alrededor de 100 kd tras la elución con un tampón de pH 4,5 (NaCl 0,15 M, ácido acético al 0,58%), ajustado a pH 4,5 mediante NaOH),
- -
- consiste en cadenas polipeptídicas pesadas \gamma2 de un peso molecular de alrededor de 46 kd, preferiblemente de 45 tras reducción.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la solicitud, se describe otro
grupo de inmunoglobulinas correspondientes a IgG3, obtenibles
mediante purificación a partir del suero de los Camélidos, se
caracteriza porque la inmunoglobulina:
- -
- se adsorbe mediante cromatografía en una columna de Sepharosa Proteína A,
- -
- tiene un peso molecular de alrededor de 100 kd tras la elución con un tampón de pH 3,5 (NaCl 0,15 M, ácido acético al 0,58%),
- -
- se adsorbe mediante cromatografía en una columna de Sepharosa Proteína G y se eluye con un tampón a pH 3,5 (NaCl 0,15 M, ácido acético al 0,58%),
- -
- consiste en cadenas polipeptídicas pesadas \gamma3 de un peso molecular de alrededor de 45 kd, en particular entre 43 y 47 kd tras reducción.
\vskip1.000000\baselineskip
Las inmunoglobulinas preparadas de acuerdo con
la invención que están desprovistas de cadenas ligeras, comprenden
no obstante en sus cadenas pesadas, una región constante y una
región variable. La región constante comprende diferentes
dominios.
La región variable de estas inmunoglobulinas
comprende estructuras (FW) y regiones que determinan la
complementaridad (CDR), especialmente 4 estructuras y 3 regiones de
complementaridad. Se distingue de las inmunoglobulinas de cuatro
cadenas, especialmente por el hecho de que esta región variable
puede contener por sí misma uno o varios sitios de unión al
antígeno, sin contribución de la región variable de una cadena
ligera que está ausente.
Las secuencias de aminoácidos de las estructuras
1 y 4 comprenden, entre otros, secuencias de aminoácidos
respectivamente que pueden seleccionarse de los siguientes:
para el dominio de la estructura 1
para el dominio de la estructura
4
para el dominio
CDR3
Tal como se ha afirmado anteriormente, las
inmunoglobulinas preparadas de acuerdo con la invención están
preferiblemente desprovistas de la totalidad de su dominio
C_{H}1.
Tales inmunoglobulinas comprenden los dominios
C_{H}2 y C_{H}3 en la región C-terminal con
respecto a la región bisagra.
De acuerdo con una realización descrita
particular, la región constante de las inmunoglobulinas comprende
los dominios C_{H}2 y C_{H}3 que comprenden una secuencia de
aminoácidos seleccionada de las siguientes:
para el dominio C_{H}2:
para el dominio
C_{H}3:
Resulta interesante que los inventores han
demostrado que la región bisagra de las inmunoglobulinas de la
invención puede presentar longitudes variables. Cuando estas
inmunoglobulinas actúen como anticuerpos, la longitud de la región
bisagra participará de la determinación de la distancia separando
los sitios de unión al antígeno.
Preferiblemente, una inmunoglobulina descrita
aquí se caracteriza porque su región bisagra comprende desde 0
hasta 50 aminoácidos.
Las secuencias particulares de la región bisagra
de las inmunoglobulinas descritas son las siguientes:
o,
La región bisagra corta corresponde a una
molécula de IgG3 y la secuencia bisagra larga corresponde a una
molécula IgG2.
Los V_{HH} aislados derivados de las
inmunoglobulinas de cadena pesada o de las librerías de V_{HH}
correspondientes a las inmunoglobulinas de cadena pesada, pueden
distinguirse de la clonación de los V_{HH} de las inmunoglobulinas
modelo de cuatro cadenas partiendo de la base de las
características de la secuencia que caracteriza las inmunoglobulinas
de cadena pesada.
La región V_{HH} de la inmunoglobulina de
cadena pesada del camello muestra varias diferencias con las
regiones V_{HH} derivadas de las inmunoglobulinas de 4 cadenas de
todas las especies examinadas. A los niveles de los residuos
implicados en las interacciones V_{HH}/V_{L}, se observa una
diferencia importante a nivel de la posición 45 (FW) que es leucina
prácticamente siempre en las inmunoglobulinas de 4 cadenas (98%),
siendo los otros aminoácidos en esta posición prolina (1%) o
glutamina (1%).
En la inmunoglobulina de cadena pesada del
camello, en las secuencias examinadas en la actualidad, la leucina
en la posición 45 sólo se encuentra una vez. Podría originarse a
partir de una inmunoglobulina de cuatro cadenas. En otros casos, se
sustituye por un residuo de arginina, cisteína o ácido glutámico. La
presencia de aminoácidos cargados en esta posición debe contribuir
a hacer que el V_{HH} sea más soluble.
La sustitución por residuos específicos del
camélido, tales como aquellos de la posición 45, parece ser
interesante para la construcción de las regiones V_{HH} diseñadas
derivadas del repertorio de V_{HH} de las inmunoglobulinas de 4
cadenas.
Una segunda característica específica del
dominio VHH del camélido es la presencia frecuente de una cisteína
en la región CDR_{3} asociada con una cisteína en la posición 31 ó
33 del CDR_{1} o la región FW2 en la pósición 45. La posibilidad
de establecer un puente disulfuro entre la región CDR_{3} y el
resto del dominio variable contribuiría a la estabilidad y la
colocación del sitio de unión.
Con la excepción de una proteína única del
mieloma patogénico (DAW), tal puente disulfuro nunca se ha
encontrado en las regiones V de la inmunoglobulina derivada de las
inmunoglobulinas de 4 cadenas.
Las inmunoglobulinas de cadena pesada preparadas
de acuerdo con la invención tienen la ventaja particular adicional
de no ser adhesivas. De acuerdo con esto, estas inmunoglobulinas que
están presentes en el suero, se agregan mucho menos que las cadenas
pesadas aisladas de un inmunoglobulina de cuatro cadenas. Las
inmunoglobulinas descritas son solubles a una concentración
superior a 0,5 mg/ml, preferiblemente superior a 1 mg/ml y más
ventajosamente por encima de 2 mg/ml.
Estas inmunoglobulinas llevan además un amplio
repertorio de unión al antígeno y sufren maduración de afinidad y
especificidad in vivo. De acuerdo con esto, permiten el
aislamiento y la preparación de anticuerpos que tienen
especificidad definida por lo que se refiere a antígenos
determinados.
Otra propiedad interesante de las
inmunoglobulinas descritas es que pueden modificarse y adaptarse
especialmente a los humanos. Especialmente, es posible sustituir
toda o parte de la región constante de estas inmunoglobulinas
mediante toda o parte de una región constante de un anticuerpo
humano. Por ejemplo, los dominios C_{H}2 y/o C_{H}3 de la
inmunoglobulina podrían sustituirse por los dominios C_{H}2 y/o
C_{H}3 de la inmunoglobulina IgG \gamma3 humana.
En tales anticuerpos adaptados a los humanos,
también es posible sustituir una parte de la secuencia variable,
particularmente uno o más de los residuos de estructura que no
intervienen en el sitio de unión, por residuos humanos de
estructura, o por una parte de un anticuerpo humano.
A la inversa, de acuerdo con la invención, las
características (especialmente los fragmentos peptídicos) de las
regiones V_{HH} de la inmunoglobulina de cadena pesada podrían
introducirse en las regiones V_{H} o V_{L} derivadas de las
inmunoglobulinas de cuatro cadenas con, por ejemplo, la finalidad de
lograr una mayor solubilidad de las inmunoglobulinas.
La invención se refiere además a un
procedimiento para la preparación de un fragmento de una
inmunoglobulina que se ha descrito anteriormente en este documento
y especialmente de un fragmento seleccionado del grupo siguiente y
se refiere a los fragmentos así obtenidos:
- -
- un fragmento que corresponde a una cadena polipeptídica pesada de una inmunoglobulina desprovista de cadenas ligeras,
- -
- los fragmentos obtenidos por la digestión enzimática de las inmunoglobulinas de la invención, especialmente aquellos obtenidos por la digestión parcial con papaína que conduce al fragmento Fc (fragmento constante) y que conduce al fragmento FV_{HH}h (que contiene los sitios de unión al antígeno de las cadenas pesadas) o su dimero F(V_{HH}H)_{2}, o un fragmento obtenido mediante la digestión adicional con papaína del fragmento Fc, que conduce al fragmento pFc correspondiente a la parte C-terminal del fragmento Fc,
- -
- los fragmentos homólogos obtenidos con otras enzimas proteolíticas,
- -
- un fragmento de al menos 20 aminoácidos de la región variable de la inmunoglobulina, o la región variable completa, especialmente un fragmento correspondiente a los dominios V_{HH} aislados o a los dímeros V_{HH} unidos al disulfuro de la bisagra,
- -
- un fragmento que corresponde a al menos 10, y preferiblemente 20, aminoácidos de la región constante o a la región constante completa de la inmunoglobulina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los fragmentos pueden obtenerse por degradación
enzimática de las inmunoglobulinas. También pueden obtenerse por la
expresión en células u organismos de la secuencia de nucleótidos que
codifica para las inmunoglobulinas, o pueden sintetizarse
químicamente.
La solicitud también describe anticuerpos
antiidiotipo que pertenecen a las clases de inmunoglobulina de
cadena pesada. Tales anti-idiotipos pueden
producirse frente a idiotipos humanos o animales. Una particularidad
de estos antiidiotipos es que pueden usarse como vacunas
idiotípicas, en particular para la vacunación frente a
glicoproteínas o glicolípidos y donde el carbohidrato determina el
epítopo.
La solicitud también describe
anti-idiotipos capaces de reconocer idiotipos de
inmunoglobulinas de cadena pesada.
Tales anticuerpos anti-idiotipo
pueden ser anticuerpos singeneicos o alogénicos o xenogeneicos.
La solicitud también describe secuencias de
nucleótidos que codifican para toda o parte de una proteína cuya
secuencia de aminoácidos comprende una secuencia peptídica
seleccionada de las siguientes:
Tales secuencias de nucleótidos pueden deducirse
de las secuencias de aminoácidos, teniendo en cuenta la degeneración
del código genético. Pueden sintetizarse o aislarse a partir de las
células que producen las inmunoglobulinas de la invención.
Un procedimiento para la obtención de tales
secuencias de ADN se describe en los ejemplos.
La solicitud también describe el ARN,
especialmente las secuencias de ARNm que corresponden a esas
secuencias de ADN y que también corresponden a las secuencias de
ADNc.
Las secuencias de nucleótidos pueden usarse
además para la preparación de cebadores apropiados para la detección
en las células o la selección de las librerías de ADN o ADNc para
aislar las secuencias de nucleótidos que codifican para las
inmunoglobulinas de la invención.
Tales secuencias de nucleótidos pueden usarse
para la preparación de vectores recombinantes y la expresión de
estas secuencias contenidas en los vectores por células huéspedes,
especialmente células procarióticas como las bacterias, o también
células eucarióticas y, por ejemplo, células CHO, células de
insectos, células de simios como las células Vero, o cualquier otra
célula de mamífero. Especialmente, el hecho de que las
inmunoglobulinas de la invención estén desprovistas de cadenas
ligeras, permite secretarias en las células eucarióticas, puesto
que no hay necesidad de tener recursos para la etapa que consiste en
la formación de la proteína BIP que se requiere en las
inmunoglobulinas de cuatro cadenas.
Las inadecuaciones de los métodos conocidos para
producir anticuerpos monoclonales o inmunoglobulinas mediante
tecnología de ADN recombinante vienen de la necesidad, en la inmensa
mayoría de los casos, de clonar simultáneamente los dominios
V_{H} y V_{L} que corresponden a los sitios de unión específicos
de las inmunoglobulinas de 4 cadenas. Los animales, y especialmente
los camélidos, que producen inmunoglobulinas de cadena pesada de
acuerdo con la invención, y posiblemente otras especies de
vertebrados, son capaces de producir inmunoglobulinas de cadena
pesada de las cuales, el sitio de unión se localiza exclusivamente
en el domino V_{HH}. A diferencia de las pocas inmunoglobulinas
de cadena pesada producidas en otras especies mediante separación de
cadenas o mediante clonación directa, las inmunoglobulinas de
cadena pesada de los camélidos han sufrido una amplia maduración
in vivo. Además, su región V ha evolucionado naturalmente
para funcionar en ausencia de la V_{L}. Por tanto, son ideales
para producir anticuerpos monoclonales mediante tecnología de ADN
recombinante. Como la obtención de los clones específicos de unión
al antígeno no depende de un proceso estocástico que necesite un
gran número de células recombinantes, esto permite también un examen
mucho más amplio del repertorio.
Esto puede hacerse a nivel del repertorio de
V_{HH} no reconfigurado, usando ADN derivado de un tejido o
célula tipo escogidos arbitrariamente, o a nivel del repertorio de
V_{HH} no reconfigurado, usando ADN obtenido a partir de los
linfocitos B. Sin embargo, resulta más interesante transcribir el
ARNm a partir de las células que producen anticuerpos y clonar el
ADNc con o sin amplificación anterior en un vector adecuado. Esto
dará como resultado la obtención de anticuerpos que ya han sufrido
maduración de afinidad.
El examen de un gran repertorio debe demostrar
que es particularmente útil en la búsqueda de anticuerpos con
actividades catalíticas.
Por tanto, la solicitud describe librerías que
pueden generarse en una forma que incluya parte de la secuencia
bisagra. La identificación es simple ya que la bisagra está unida
directamente al dominio V_{HH}.
Estas librerías pueden obtenerse mediante
clonación del ADNc a partir de células linfoides con o sin
amplificación anterior por PCR. Los cebadores de PCR se localizan
en las secuencias promotora, líder o de estructura del V_{HH}
para el cebador 5' y en la región no traducida bisagra, CH_{2},
CH_{3} y 3' o cola de poliA para el cebadar 3'. Una selección del
tamaño del material amplificado permite la construcción de una
librería limitada a las inmunoglobulinas de cadena pesada.
En un ejemplo particular, el siguiente cebador
3' en el que se ha construido un sitio KpnI y que corresponde
a los aminoácidos 313 a 319 (CGC CAT CAA GGT AAC AGT TGA) se
utiliza conjuntamente con los cebadores _{VHH} de ratón descritos
por Sestry et al y que contienen un sitio Xho
Estos cebadores producen una librería de
inmunoglobulinas de cadena pesada de camélido que comprenden la
región V_{HH} (relacionada con el subgrupo III de ratón o de
humano), la bisagra y una sección del CH_{2}.
En otro ejemplo, el ADNc se poliadenila en su
extremo 5' y los cebadores de V_{HH} específicos de ratón se
sustituyen por un cebador de poliT con un sitio XhoI no
construido, al nivel del nucleótido 12.
CTCGAGT_{12}.
Se utiliza el mismo cebador 3' con un sitio
KpnI.
Este método genera una librería que contiene
todos los subgrupos de inmunoglobulinas.
Parte del interés en clonar una región que
abarca la unión bisagra-CH_{2}, es que tanto en
\gamma2 como en \gamma3, está presente un sitio Sac
inmediatamente después de la bisagra. Este sitio permite injertar
la secuencia que codifica para el VHH y la bisagra dentro de la
región Fc de otras inmunoglobulinas, en particular la IgG_{1} y
la IgG_{3} humanas que tienen la misma secuencia de aminoácidos en
este sitio (Glu_{246} Leu_{247}).
Como un ejemplo, la solicitud describe una
librería de ADNc compuesto por secuencias de nucleótidos que
codifican para una inmunoglobulina de cadena pesada, tal como la
obtenida realizando las etapas siguientes:
- a)
- tratar una muestra que contiene células linfoides, especialmente linfocitos periféricos, células del bazo, ganglios linfáticos u otro tejido linfoide procedente de un animal sano, especialmente seleccionado a partir de los Camélidos, con el fin de separar las células linfoides,
- b)
- separar el ARN poliadenilado de otros ácidos nucleicos y componentes de las células,
- c)
- hacer reaccionar el ARN obtenido con una transcriptasa inversa, con el fin de obtener el ADNc correspondiente,
- d)
- poner en contacto el ADNc de la etapa c) con los cebadores 5' correspondientes al dominio V_{H} del ratón de las inmunoglobulinas de cuatro cadenas, cebador que contiene un sitio de restricción determinado, por ejemplo un sitio XhoI y con los cebadores 3' que corresponden a la parte N-terminal de un dominio C_{H}2 que contiene un sitio KpnI,
- e)
- amplificar el ADN,
- f)
- clonar la secuencia amplificada en un vector, especialmente en un vector Bluescript,
- g)
- recuperar los clones hibridando con una sonda correspondiente a la secuencia que codifica para un dominio constante a partir de una inmunoglobulina aislada de cadena pesada.
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Esta clonación da origen a clones que contienen
secuencias de ADN, incluyendo la secuencia que codifica para la
bisagra. Por tanto, permite la caracterización de la subclase de
inmunoglobulinas y el sitio SacI útil para injertar el
FV_{HH}h en la región Fc.
La recuperación de las secuencias que codifican
para las inmunoglobulinas de cadena pesada también puede lograrse
mediante la selección de los clones que contienen secuencias de ADN
que tienen un tamaño compatible con la falta de dominio
C_{H}1.
Es posible, de acuerdo con otra realización de
la solicitud, añadir las siguientes etapas entre las etapas c) y d)
del procedimiento anterior:
- -
- en presencia de una ADN polimerasa y de trifosfatos de desoxirribonucleótidos, poner en contacto dicho ADNc con cebadores degenerados de oligonucleótido, cuyas secuencias son capaces de codificar para la región bisagra y el dominio V_{HH} N-terminal de una inmunoglobulina, siendo capaces los cebadores de hibridar con el ADNc y capaces de iniciar la extensión de una secuencia de ADN complementaria al ADNc usado como molde,
- -
- recuperar el ADN amplificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los clones pueden expresarse en varios tipos de
vectores de expresión. Como un ejemplo que usa un vector Immuno PBS
disponible comercialmente (Huse et al: Science (1989) 246,
1275), los clones producidos en Bluescript® de acuerdo con el
procedimiento descrito anteriormente, se recuperan por PCR usando el
mismo XhoI que contiene el cebador 5' y un nuevo cebador 3',
que corresponde a los residuos 113-103 en la
estructura de las inmunoglobulinas, en que se ha construido un
sitio Spe: TC TTA ACT AGT GAG GAG ACG GTG ACC TG. Este
procedimiento permite la clonación del V_{HH} en el sitio
Xho/Spe del ventor Immuno PBS. Sin embargo, el extremo 3' del
gen no está en fase con el "marcador" de identificación y el
codón de terminación del vector. Para lograr esto, el constructo se
corta con Spe y los salientes de 4 bases se completan, usando
el fragmento Klenow, tras lo cual se vuelve a ligar el vector. Un
perfeccionamiento adicional consiste en sustituir el marcador con
una poli-histidina, de manera que pueda llevarse a
cabo la purificación metálica del VHH clonado. Para lograr eso, se
construye primero un oligonucleótido de doble hebra
Spe/EcoRI que codifica para 6 histidinas y para un
codón de terminación, mediante la síntesis de ambas hebras seguida
por calentamiento y templado:
El vector que contiene el inserto se digiere
entonces con SpeI y EcoRI para eliminar la secuencia
marcadora residente que puede sustituirse por la secuencia
poli-His/terminación. El V_{HH} producido puede
detectarse igualmente usando anticuerpos surgidos contra las
regiones V_{HH} del dromedario. Bajo condiciones de laboratorio,
las regiones V_{HH} se producen en el vector Immuno PBS en
cantidades de mg por litro.
La solicitud también describe una librería de
ADN compuesta de secuencias de nucleótidos que codifican para una
inmunoglobulina de cadena pesada, tal como la obtenida a partir de
las células con genes reconfigurados de inmunoglobulina.
En una realización de la solicitud, la librería
se prepara a partir de células de un animal previamente inmunizado
contra un antígeno determinado. Esto permite la selección de
anticuerpos que tengan una especificidad preseleccionada para el
antígeno usado para la inmunización.
En otra realización de la solicitud, la
amplificación del ADNc no se realiza antes de clonar el ADNc.
La cadena pesada de las inmunoglobulinas de
cuatro cadenas permanece secuestrada en la célula por una proteína
chaperonina (BIP) hasta que se ha combinado con una cadena ligera.
El sitio de unión para la proteína chaperonina es el dominio
C_{H}1. Puesto que este dominio está ausente de las
inmunoglobulinas de cadena pesada, su secreción es independiente de
la presencia de la proteína BIP o de la cadena ligera. Además, los
inventores han demostrados que las inmunoglobulinas obtenidas no
son adhesivas y de acuerdo con eso, no se agregarán
anormalmente.
La solicitud también describe un proceso para la
preparación de un anticuerpo monoclonal dirigido contra un antígeno
determinado, consistiendo el sitio de unión al antígeno del
anticuerpo en cadenas polipeptídicas pesadas y anticuerpo que está
además desprovisto de cadenas polipeptídicas ligeras, proceso que
comprende:
- -
- la inmortalización de los linfocitos, obtenidos por ejemplo de la sangre periférica de los Camélidos previamente inmunizados con un antígeno determinado, con una célula inmortal y preferiblemente con células de mieloma, con el fin de formar un hibridoma,
- -
- el cultivo de las células inmortalizadas (hibridoma) formadas y la recuperación de las células que producen los anticuerpos que tienen la especificidad deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de los anticuerpos también puede
llevarse a cabo sin una inmunización previa de los Camélidos.
Según otro proceso para la preparación de
anticuerpos, no se requiere el recurso de la técnica de la célula
hibridoma.
Según tal proceso, los anticuerpos se preparan
in vitro y pueden obtenerse mediante procesos que comprenden
las etapas de:
- -
- clonar en vectores, especialmente en fagos y más particularmente en bacteriofagos filamentosos, las secuencias de ADN o de ADNc obtenidas a partir de los linfocitos, especialmente los PEL de los Camélidos previamente inmunizados con determinados antígenos,
- -
- transformar las células procarióticas con los vectores anteriores en condiciones que permitan la producción de anticuerpos,
- -
- seleccionar los anticuerpos por su estructura de cadena pesada y adicionalmente sometiéndolos a la selección por afinidad al antígeno,
- -
- recuperar los anticuerpos que tienen la especificidad deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención, la
clonación se realiza en vectores, especialmente en plásmidos que
codifican para proteínas de membranas bacterianas. Las células
procarióticas se transforman entonces con los vectores anteriores
en condiciones que permiten la expresión de anticuerpos en su
membrana.
Las células positivas se seleccionan
adicionalmente mediante selección de afinidad al antígeno.
Los anticuerpos de cadena pesada que no
contienen el dominio C_{H}1 presentan una clara ventaja a este
respecto. En efecto, el dominio C_{H}1 se une a las proteínas
acompañantes de tipo BIP presentes dentro de los vectores
eucarióticos y las cadenas pesadas no se transportan fuera del
retículo endoplasmático a menos que las cadenas ligeras estén
presentes. Esto significa que en las células eucariótica, la
clonación eficaz de las inmunoglobulinas de 4 cadenas en células no
mamíferas, tales como células de levaduras, puede depender de las
propiedades de la acompañante residente de tipo BIP y por tanto,
puede ser muy difícil de lograr. A este respecto, los anticuerpos
de cadena pesada de la invención que carecen de dominio C_{H1}
presentan una ventaja distintiva.
En una realización de la solicitud, la clonación
puede realizarse en levaduras, o bien para la producción de
anticuerpos, o para la modificación del metabolismo de la levadura.
Como ejemplo, puede utilizarse el vector Yep 52. Este vector
tiene el origen de replicación (ORI) 2\mu de la levadura junto con
un marcador de selección Leu 2.
El gen clonado está bajo el control del promotor
de la bilis y por consiguiente es inducible por galactosa. Además
la expresión puede estar reprimida por la glucosa, lo que permite la
obtención de concentración muy elevada de células antes de la
inducción.
La clonación entre los sitios BamHI y
SalI usando la misma estrategia de producción de genes
mediante PCR que la descrita anteriormente, permite la clonación de
los genes de la inmunoglobulina de camélido en E. coli. Como
ejemplo de modulación metabólica que puede obtenerse mediante
anticuerpos y propuesta para la levadura, se puede situar la
clonación de anticuerpos dirigida contra las ciclinas, que son
proteínas implicadas en la regulación del ciclo celular de la
levadura (TIBS 16 430 J.D. Me Kinney, N. Heintz 1991). Otro
ejemplo es la introducción mediante ingeniería genética de un
anticuerpo dirigido contra el CD_{28}, anticuerpo que sería
inducible (por ejemplo, mediante bilis), dentro del genoma de la
levadura. El CD_{28} está implicado en el nivel de la iniciación
de la división celular y, por tanto, la expresión de anticuerpos
contra esta molécula permitiría un control eficaz de la
multiplicación de las células y la optimización de los métodos para
la producción en biorreactores o mediante medios de células
inmovilizadas.
Todavía en otra realización de la solicitud, el
vector de clonación es un plásmido o un vector eucariótico de virus
y las células que han de transformarse son células eucarióticas,
especialmente células de levaduras, células de mamíferos, por
ejemplo las células CHO, o células de simios tales como las células
Vero, células de insectos, células de plantas o células de
protozoos.
Para más detalles con respecto al procedimiento
que ha de aplicarse en cada caso, se hace referencia a la
publicación de Marks et al, J. Mol. Biol. 1991,
222:581-597.
Además, a partir de las inmunoglobulinas
descritas, o a partir de fragmentos de las mismas, pueden prepararse
nuevas inmunoglobulinas o derivados.
De acuerdo con esto, pueden prepararse
inmunoglobulinas que respondan a las definiciones facilitadas
anteriormente, contra determinados antígenos. En especial, la
solicitud describe anticuerpos monoclonales o policlonales
desprovistos de cadenas polipeptídicas ligeras o antisuero que
contiene tales anticuerpos y dirigidos contra determinados
antígenos y, por ejemplo, contra los antígenos de agentes
patológicos, tales como las bacterias, los virus o los parásitos.
Como ejemplo de antígenos o de determinantes antigénicos contra los
que pueden prepararse anticuerpos, pueden citarse las
glicoproteínas de la cubierta de los virus o los péptidos de las
mismas, tal como la glicoproteína de la cubierta externa de un virus
VIH o el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B.
Las inmunoglobulinas descritas también pueden
dirigirse contra una proteína, hapteno, carbohidrato o ácido
nucleico.
Anticuerpos particulares se dirigen contra el
epitopo galactosil
\alpha-1-3-galactosa.
Las inmunoglobulinas descritas permiten además
la preparación de productos combinados, tal como la combinación de
la inmunoglobulina de cadena pesada o de un fragmento de la misma,
con una toxina, una enzima, un fármaco o una hormona.
Como ejemplo, puede prepararse la combinación de
una inmunoglobulina de cadena pesada que lleve un sitio de unión al
antígeno que reconozca un epítopo de inmunoglobulina de mieloma con
la toxina abrina o la de lectina del muérdago. Tal constructo
tendría sus usos en la terapia específica del paciente.
Otra combinación ventajosa es la que puede
prepararse entre inmunoglobulinas de cadena pesada que reconocen un
antígeno intestinal de los insectos con una toxina específica para
los insectos, tal como las toxinas de los distintos serotipos del
Bacillus thuringiensis o del Bacillus sphaericus. Tal
constructo clonado en las plantas puede usarse para incrementar la
especificidad o la variedad de huéspedes de las toxinas bacterianas
existentes.
La solicitud también propone anticuerpos que
tienen diferentes especificidades en cada cadena polipeptídica
pesada. Estos anticuerpos multifuncionales, especialmente
bifuncionales, podrían prepararse por combinación de dos cadenas
pesadas de las inmunoglobulinas de la invención o una cadena pesada
de una inmunoglobulina de la invención con un fragmento de una
inmunoglobulina modelo de cuatro cadenas.
La solicitud también describe anticuerpos
heteroespecíficos que pueden usarse para la selección de la diana
de fármacos o de cualquier sustancia biológica, como las hormonas.
En particular, pueden usarse para seleccionar selectivamente la
diana de hormonas o citoquinas para una categoría limitada de
células. Los ejemplos son una combinación de un anticuerpo murino o
humano surgido contra la interleuquina 2 (IL_{2}) y un anticuerpo
de cadena pesada surgido contra las células CD_{4}. Esto podría
usarse para reactivar las células CD_{4} que han perdido su
receptor de la IL_{2}.
Las inmunoglobulinas de cadena pesada descritas
también pueden usarse para la preparación de anticuerpos
heteroespecíficos. Estos pueden lograrse, o bien de acuerdo con el
método descrito anteriormente mediante la reducción de los puentes
entre las diferentes cadenas y la reoxidación, de acuerdo con las
técnicas usuales, de dos anticuerpos que tienen especificidades
diferentes, pero también puede lograrse por clonación seriada de dos
anticuerpos, por ejemplo, en el vector Immuno pBS.
En tal caso, se prepara un primer gen
correspondiente al dominio V_{HH} comprendido entre el sitio
Xho y el sitio Spe, tal como se ha descrito
anteriormente. Un segundo gen se prepara después mediante una forma
análoga, usando como extremidad 5' un cebador que tienen el sitio
Spe y como extremidad 3' un cebador que contiene un codón de
terminación y un sitio EcoRI. El vector se digiere entonces
con EcoRI y XhoI y además, ambos genes Vim se
digieren respectivamente por Xho/Spe y
Spe/EcoRI.
Tras la unión, ambos genes de la inmunoglobulina
se clonan seriadamente. La separación entre ambos genes puede
aumentarse por la introducción de codones de adición dentro del
cebador 5' SpeI.
En una realización descrita particular, la
región bisagra de las inmunoglobulinas IgG2 es semirrígida y por
tanto, es apropiada para acoplarse a las proteínas. En tal
aplicación, las proteínas o los péptidos pueden unirse a diversas
sustancias, especialmente a ligandos, a través de la región bisagra
usada como espaciadora. Ventajosamente, el fragmento comprende al
menos 6 aminoácidos.
De acuerdo con la revelación, es interesante
usar una secuencia que comprenda una secuencia repetida
Pro-X, siendo X cualquier aminoácido y
preferiblemente, Gln, Lys o Glu, especialmente un fragmento
compuesto por al menos una repetición de 3 veces y preferiblemente,
por una repetición de 12 veces, para acoplar las proteínas al
ligando o para ensamblar diferentes dominios de proteínas.
La región bisagra o un fragmento del mismo
también puede usarse para acoplar proteínas a ligandos o para
ensamblar diferentes dominios de proteínas.
Las técnicas usuales para el acoplamiento son
apropiadas y puede hacerse referencia especial a la técnica de
ingeniería de proteínas mediante el ensamblaje de secuencias
donadas.
Los anticuerpos descritos podrían usarse como
reactivos para el diagnóstico in vitro o mediante técnicas de
imagen. Las inmunoglobulinas podrían marcarse con radioisótopos,
marcadores químicos o enzimáticos o marcadores
quimioluminiscentes.
Como ejemplo, y especialmente en el caso de la
detección o la observación de inmunoglobulinas mediante técnicas de
imagen, un marcador como el tecnecio, especialmente el tecnecio al
99%, es ventajoso. Este marcador puede usarse para el marcaje
directo mediante un procedimiento de acoplamiento con las
inmunoglobulinas o con fragmentos de las mismas, o por marcaje
indirecto tras una etapa de preparación de un complejo con el
tecnecio.
Otros marcadores radiactivos interesantes son,
por ejemplo, el indio y especialmente el indio III, o el yodo,
especialmente el I^{121,} I^{125} e I^{123}.
Para la descripción de estas técnicas, se hace
referencia a la solicitud de patente FR publicada con el número
2649488.
En estas aplicaciones, el pequeño tamaño del
fragmento V_{HH} es una ventaja definitiva para la penetración
dentro del tejido.
La solicitud también describe los anticuerpos
monoclonales que reaccionan con los antiidiotipos de los anticuerpos
descritos anteriormente.
La solicitud también describe las células o a
los organismos en los que se han clonado las inmunoglobulinas de
cadena pesada. Tales células u organismos pueden usarse para el
propósito de producir inmunoglobulinas de cadena pesada que tengan
una especificidad deseada preseleccionada, o que correspondan a un
repertorio particular. También pueden producirse para el propósito
de modificación del metabolismo de la célula que las expresa. En el
caso de la modificación del metabolismo de las células transformadas
con las secuencias que codifican para las inmunoglobulinas de
cadena pesada, estas inmunoglobulinas producidas de cadena pesada se
usan como ADN antisentido. El ADN antisentido está implicado
normalmente en el bloqueo de la expresión de ciertos genes, tal
como por ejemplo, en el antígeno de superficie variable de los
tripanosomas o de otros patógenos. Asimismo, la producción de la
actividad de ciertas proteínas o enzimas podría inhibirse mediante
los anticuerpos que se expresan contra esta proteína o enzima dentro
de la misma célula.
La solicitud también describe una
inmunoglobulina modificada de 4 cadenas o a fragmentos de las
mismas, cuyas regiones V_{H} se han sustituido parcialmente por
secuencias específicas o aminoácidos de inmunoglobulinas de cadena
pesada, especialmente por secuencias del dominio V_{HH}. Un
dominio V_{H} particular y modificado de una inmunoglobulina de
cuatro cadenas de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la
leucina, la prolina o la glutamina de la posición 45 de las
regiones V_{H} se ha sustituido por otros aminoácidos y
preferiblemente por arginina, ácido glutámico o cisteína.
Un dominio V_{H} o V_{L} adicional
modificado de una inmunoglobulina de cuatro cadenas se caracteriza
por la unión de los bucles CDR o de las regiones FK mediante la
introducción de cisteínas apareadas, seleccionándose la región CDR
entre la CDR_{1} y la CDR_{3}, siendo la región FW la región
FW_{2} y, especialmente, porque una de las cisteínas introducidas
está en la posición 31, 33 de la FR_{2} o en la 45 de la CDR_{2}
y la Otra en la CDR_{3}.
Especialmente, la introducción de cisteínas
apareadas es de manera que el bucle del CDR_{3} esté unido al
dominio FW_{2} o al CDR_{1} y más especialmente, la císteína del
CDR_{3} del V_{H} está unida a una cisteína en la posición 31 ó
33 del FW_{2} o en la posición 45 del CDR_{2}.
En otra realización descrita, células de plantas
pueden modificarse mediante las inmunoglobulinas de cadena pesada,
con el fin de que adquieran nuevas propiedades o propiedades
incrementadas.
Las inmunoglobulinas de cadena pesada pueden
usarse para la terapia genética del cáncer, por ejemplo mediante la
utilización de anticuerpos dirigidos contra las proteínas presentes
en las células tumorales.
En tal caso, la expresión de uno o dos genes
V_{HH} puede obtenerse mediante la utilización de vectores
derivados de parvovirus o adenovirus. Los parvovirus se caracterizan
por el hecho de que están desprovistos de patogenicidad o casi no
son patogénicos para las células humanas normales y por el hecho de
que son capaces de multiplicarse fácilmente en las células
cancerígenas (Russel S.J. 1990, Immunol. Today II.
196-200).
Las inmunoglobulinas de cadena pesada se clonan,
por ejemplo, dentro de los sitios HindIII/XbaI del
plásmido infeccioso del virus MVM murino (pMM984). (Merchlinsky
et al, 1983, J. Virol. 47, 227-232) y luego
se sitúan bajo el control del promotor MVM38.
El gen del dominio VHH se amplifica por PCR
mediante el uso de un cebador 5' que contiene un codón de iniciación
y un sitio HindIII, el cebador 3' que contiene un codón de
terminación y un sitio XbaI.
El constructo se inserta entonces entre las
posiciones 2650 (HindIII) y 4067 (XbaI) dentro del
plásmido.
La eficacia de la clonación puede comprobarse
mediante transfección. El vector que contiene el anticuerpo se
introduce entonces en las células permisivas (NB-E)
mediante transfección.
Las células se recuperan tras dos días y la
presencia de regiones VHH se determina con un ensayo ELISA usando
antisuero de conejo que reacciona con la parte V_{HH}.
La solicitud permite además la preparación de
anticuerpos catalíticos mediante formas diferentes. La producción
de anticuerpos dirigidos contra los componentes que imitan los
estados activados de los sustratos (como ejemplo, el vanadato como
componente que imita el estado activado del fosfato con el fin de
producir sus actividades fosfoesterasas, el fosfato como compuesto
que imita la unión peptídica para producir proteasas) permite
obtener anticuerpos que tienen una función catalítica. Otra forma
de obtener tales anticuerpos consiste en realizar una mutagénesis
aleatoria en los clones de anticuerpos, por ejemplo mediante PCR,
introduciendo bases anormales durante la amplificación de los
clones. Estos fragmentos amplificados obtenidos por PCR se
introducen entonces dentro de un vector apropiado para clonación.
Su expresión en la superficie de la bacteria permite la detección
por el sustrato de los clones que tienen la actividad enzimática.
Naturalmente, estos dos enfoques pueden combinarse. Finalmente,
partiendo de la base de los datos disponibles sobre la estructura,
por ejemplo los datos obtenidos por cristalografía de rayos X o
RMN, las modificaciones pueden dirigirse. Estas modificaciones
pueden realizarse mediante técnicas usuales de ingeniería genética o
mediante síntesis completa. Una ventaja del VHH de las
inmunoglobulinas de cadena pesada de la invención es el hecho de que
son suficientemente solubles.
Las inmunoglobulinas de cadena pesada pueden
producirse además en células de plantas, especialmente en plantas
transgénicas. Como ejemplo, las inmunoglobulinas de cadena pesada
pueden producirse en plantas usando el plásmido pMon530 (Roger
et al. Meth Enzym 153 1566 1987), vector de expresión
constitutivo de plantas, tal como se ha descrito para los
anticuerpos clásicos de cuatro cadenas (Hiat et al. Nature
342 76-78, 1989) usando una vez más los cebadores
apropiados de PCR, tal como se ha descrito anteriormente, para
generar un fragmento de ADN en la fase correcta.
Otras ventajas y características de la invención
se harán evidentes en los ejemplos y figuras siguientes.
Figura 1: Caracterización y purificación de
la IgG del camello mediante cromatografía de afinidad en Sepharosa
Proteína A y Proteína G (Pharmacia)
(A) muestra, tras la reducción, el perfil de
proteínas de SDS-PAGE de las fracciones adsorbidas y
no adsorbidas del suero de Camelus dromedarius. La fracción
adsorbida en la Proteína A y eluída con NaCl 0,15 M, ácido acético
al 0,58%, muestra bajo reducción (carril c) tres componentes de
cadena pesada de 50, 46 y 43 kd, respectivamente, y la cadena
ligera (IgG del conejo en el carril a). Las fracciones adsorbidas en
un derivado de Sepharosa Proteína G (Pharmacia), que se ha diseñado
para suprimir la región de unión a la albúmina (carril e) y eluído
con gly HCl 0,1M, pH 2,7, carecen de la cadena pesada de 46 kd que
se recupera en la fracción no adsorbida (carril f). Ninguno de
estos componentes está presente en la fracción no adsorbida en la
Proteína A (carril d). El carril b contiene los marcadores de peso
molecular.
(B) y (C). Mediante elusión diferencial, las
fracciones de inmunoglobulinas que contienen la cadena pesada de 50
y 43 kd, pueden separarse. Se adsorben 5 ml del suero de C.
dromedarius en una columna de Sepharosa Proteína G de 5 ml y
la columna se lava exhaustivamente con tampón fosfato 20 mM, pH 7,0.
Bajo elución con tampón a pH 3,5 (NaCl 0,15 M, ácido acético al
0,58%), se eluye un componente de 100 kd que da, bajo reducción,
una cadena pesada de 43 kd, (carril 1). Una vez que la absorbancia
del eluente de la columna ha caído hasta el nivel previo, puede
eluirse un segundo componente de la inmunoglobulina de 170 kd con
tampón a pH 2,7 (glicina HCl al 0,1 M). Esta fracción, bajo
reducción, da una cadena pesada de 50 kd y una amplia banda de
cadena ligera (carril 2).
La fracción no adsorbida sobre la Proteína G se
lleva entonces sobre una columna de Sepharosa Proteína A de 5 ml.
Tras lavar y eluir con tampón a pH 3,5 (NaCl 0,15 M, ácido acético
al 0,58%), se obtiene una tercera inmunoglobulina de 100 kd que
consta únicamente de las cadenas pesadas de 46 kd (carril 3).
Figura 2: Inmunoglobulinas de Camelus
bactrianus, Lama vicugna, Lama glama y Lama pacos a la
Proteína A (carriles A) y a la Proteína G (carriles G) analizadas
sobre SDS-PAGE antes (A) y después (B) de la
reducción
Se añadieron 10 \mul de suero obtenido a
partir de diferentes especies a tubos Eppendorf® que contenían 10
mg de Sepharosa Proteína A o Proteína G suspendidos en 400 \mul de
tampón de inmunoprecipitación a pH 8,3 (NaCl 0,2 M, Tris 0,01 M;
EDTA 0,01 M, Triton X100 _al 1%, ovoalbúmina al 0,1%). Los tubos se
hicieron girar lentamente durante 2 horas a 4ºC. Tras la
centrifugación, se lavaron los aglomerados 3 veces en el tampón y
una vez en el tampón en el que se han suprimido el Triton y la
ovoalbúmina. Los aglomerados se resuspendieron entonces en la
disolución de la muestra de SDS-PAGE, 70 \mul por
aglomerado, con o sin ditiotreitol como reductor. Tras hervir
durante 3 minutos a 100ºC, los tubos se centrifugaron y se
analizaron los sobrenadantes.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En todas las especies examinadas las fracciones
no reducidas (A) contienen además de las moléculas de
aproximadamente 170 Kd también componentes principales menores de
aproximadamente 100 Kd. En la muestra reducida (B) las cadenas
ligera y pesada constituyentes son detectadas. En todas las especies
un componente de cadena pesada (marcado con un asterisco *) está
presente en el material eluido de la Proteína A pero ausente en el
material eluido de la Proteína G.
Figura 3: Las IgG_{1}, IgG_{2} e
IgG_{3} fueron preparadas a partir de suero obtenido de Camelus
dromedarius saludables o infectados con Trypanosama
evansi (título CATT 1/160 (3) y analizados por
radioinmunoprecipitación o Western Blotting para la actividad
anti-tripanosoma
(A) lisado de antígenos de Trypanosama
evansi marcado con ^{35}S metionina (recuento de 500.000) fue
añadido a tubos Eppendorf conteniendo 10 \mul de suero o, 20
\mul de IgG_{1}, IgG_{2} o IgG_{3} en 200 \mul de tampón
de inmunoprecipitación a pH 8.3 conteniendo 0.1 M TLCK como
inhibidor de proteinasa y se hicieron girar lentamente a 4ºC
durante una hora. Los tubos fueron luego suplementados con 10 mg de
Sepharosa Proteína A suspendida en 200 \mul del mismo tampón a pH
8.3 e incubados a 4ºC durante una hora adicional.
Después del lavado y la centrifugación a 15000
rpm durante 12 s, cada aglomerado fue resuspendido en 75 \mul de
la solución muestra SDS-PAGE conteniendo DTT y se
calentó durante 3 min. a 100ºC. Después de la centrifugación en una
minifuga Eppendorf a 15000 rpm durante 30 s, 5 \mul del
sobrenadante fueron salvados para la determinación de la
radioactividad y el resto fue analizado por DSD-PAGE
y fluorografía. Los recuentos/5 \mul de muestra fueron inscritos
para cada carril.
(B) 20 \mul de IgG_{1}, IgG_{2} e
IgG_{3} de animales saludables e infectados con tripanosoma fueron
separados mediante SDS-PAGE sin reducción o
calentamiento previos. Las muestras separadas fueron entonces
electrotransferidas a una membrana de nitrocelulosa, una parte de la
membrana fue teñida con Rojo de Ponceau para localizar el material
proteico y el resto fue incubado con ovoalbúmina 1% en tampón TST
(Tris 10 mM, NaCl 150 mM, Tween 0.05%) para bloquear los sitios de
unión a la proteína.
Tras el bloqueo, la membrana se lavó
exhaustivamente con el tampón TST y se incubó durante 2 horas con el
antígeno de tripanosoma marcado con ^{35}S. Tras el lavado
exhaustivo, la membrana se secó y se analizó mediante
autorradiografía. Para evitar la unión previa e inespecífica, el
lisado marcado de tripanosoma se filtró a través de un filtro
millipore de 45 \mu y se incubó con inmunoglobulina y ovoalbúmina
de camello sano adsorbida sobre una membrana de nitrocelulosa.
Figura 4: La IgG3 purificada del
camello por cromatografía de afinidad en Sepharosa Proteína
A, se digiere parcialmente con papaína y se separa en
Sepharosa Proteína A.
Se disolvieron 14 mg de IgG3 purificada en
tampón fosfato 0,1 M a pH 7,0 que contenía EDTA 2 mM. Se digirieron
mediante 1 hora de incubación a 37ºC con mercuriopapaína (enzima al
1% en proporción de proteína) activada mediante cisteína
5.10^{4}M. La digestión se bloqueó por la adición de yodoacetamida
en exceso (4.10^{2}M) (13). Tras la centrifugación del digerido
en una centrífuga Eppendorf durante 5 min a 15.000 rpm, los
fragmentos de papaína se separaron en una columna de Sepharosa
Proteína A en las fracciones de unión (B) y de no unión (NB). La
fracción de unión se eluyó de la columna con tampón glicina HCl 0,1
M a pH 1,7.
Figura 5: Presentación esquemática de un
modelo para las moléculas de IgG3 desprovistas de cadenas ligeras.
inmunoglobulinas que tienen cadenas ligeras.
Figura 6: \bullet Representación
esquemática de inmunoglobulinas que tienen cadenas polipeptídicas
pesadas y están desprovistas de cadenas ligeras, con respecto a la
inmunoglobulina convencional del modelo de cuatro cadenas.
\bulletRepresentación de una sección
bisagra.
Figura 7: Alineación de 17 secuencias de ADN
de V_{HH} de las inmunoglobulinas de cadena pesada de
camello.
Figura 8: Expresión y purificación de la
proteína V_{HH}21 del camello a partir de E. coli .
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se adsorbe el suero de Camelus
dromedarius en Sepharosa Proteína G, una cantidad apreciable
(25-35%) de inmunoglobulinas (1 g) permanece en
disolución que puede entonces recuperarse mediante cromatografía de
afinidad en Sepharosa Proteína A (fig. 1A). La fracción adsorbida en
la Proteína G puede eluirse diferencialmente en una fracción de
unión estrecha (25%) que consta de moléculas de un peso molecular
(PM) aparente no reducido de 170 kd, y en una fracción de unión más
débil (30-45%) que tiene un peso molecular aparente
de 100 kd (fig. 15). El componente de 170 kd, cuando se reduce, da
cadenas pesadas de 50 kd y cadenas ligeras grandes de 30 kd. La
fracción de 100 kd está totalmente desprovista de cadenas ligeras y
parece estar compuesta únicamente por cadenas pesadas que, tras la
reducción, tienen un PM aparente de 43 kd (Fig. IC). La fracción que
no se une a la Proteína G puede purificarse por afinidad y eluirse
de una columna de Proteína A como un segundo componente de 100 kd
que, tras la reducción, parece estar compuesto únicamente por
cadenas pesadas de 46 kd.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las inmunoglobulinas de cadena pesada carecen de
cadenas ligeras totales hasta el 75% de las moléculas que se unen a
la proteína A.
Como las tres inmunoglobulinas se unen a la
Proteína A, nos referiremos a ellas como IgG: particularmente,
IgG_{1} (cadena ligera y cadena pesada \gamma1 (50 kd) que se
unen a la Proteína G), IgG_{2} (cadena pesada \gamma2 (46 kd)
que no se une a la proteína G) e IgG_{3} (cadena pesada \gamma3
(43 kd) que se une a la proteína G). Hay una posibilidad de que
estas tres sub(clases) pueden subdividirse
adicionalmente.
Un estudio comparativo de los camélidos del
viejo mundo (Camelus bactrianus y Camelus dromedarius)
y de los camélidos del nuevo mundo (Lama pacos, Lama glama, Lama
vicugna) mostraron que las inmunoglobulinas de cadena pesada se
encontraron en todas las especies examinadas, a pesar de con
diferencias menores en el peso molecular aparente y en la
proporción. Los camélidos del nuevo mundo difieren de los camélidos
del viejo mundo en que tienen una molécula más grande de IgG_{3}
(inmunoglobulina de cadena pesada que se une a la Proteína G) en
que las cadenas pesadas constituyentes tienen un peso molecular
aparente de 47 kd (fig. 2).
La abundancia de inmunoglobulinas de cadena
pesada en el suero de los camélidos hace plantearse la pregunta de
cuál es su papel en la respuesta inmune y en particular, si llevan
especificidad de unión al antígeno y si es así, cómo es de amplio
su repertorio. Esta pregunta podría responderse examinando las
inmunoglobulinas de los camellos infectados por Tripanosoma
evansi (Camelus dromedarius).
Para este propósito, las fracciones
correspondientes de IgG_{1}, IgG_{2}, IgG_{3} se prepararon a
partir del suero de un camello sano y a partir del suero de
camellos con un título elevado de antitripanosoma, medido mediante
el Ensayo de Aglutinación (3). En radioinmunoprecipitación, se
demostró que la IgG_{1}, la y la IgG_{3} derivadas del camello
infectado, que indican amplia heterogeneidad y complejidad de
repertorio (Fig. 3A), se unen a un gran número de antígenos
presentes en un lisado de tripanosoma marcado por ^{35}S
metionina.
En los experimentos de inmunotransferencia, el
lisado de tripanosoma marcado con ^{35}S metionina se une a
IgG_{i}, IgG_{2}, IgG_{3} separadas por
SDS-PAGE, obtenidas a partir de animales infectados
(Fig. 3B).
Esto lleva a concluir que las cadenas pesadas
del camélido IgG_{2} e IgG_{3} son auténticos anticuerpos que
unen antígenos.
Un paradigma inmunológico establece que un
repertorio amplio de anticuerpos se genera por la combinación de
los repertorios de la región variable V de la cadena ligera y la
cadena pesada (6). Las inmunoglobulinas de cadena pesada del
camello parecen contradecir este paradigma.
Las inmunoglobulinas se caracterizan por un
patrón complejo de IEF (isoelectroenfoque) que refleja su
heterogeneidad extrema. Para determinar si las dos cadenas pesadas
que constituyen la IgG_{2} y la IgG_{3} son o no idénticas, se
observó el patrón de isoelectroenfoque (I.E.F) antes y después de la
separación de la cadena mediante reducción y alquilación usando
yodoacetamida como agente alquilante.
Como este agente alquilante no introduce cargas
adicionales en la molécula, los monómeros resultantes de la
reducción y la alquilación de una cadena homodímera pesada tendrá
prácticamente el mismo punto isoeléctrico que el dinero, mientras
que si se derivan de un heterodímero de cadena pesada, en la mayoría
de los casos los monómeros diferirán suficientemente en el punto
isoeléctrico para generar un patrón diferente en I.E.F.
Bajo reducción y alquilación por yodoacetamida,
el patrón observado no está modificado para la IgG_{2} y la
IgG_{3} de Camelus dromedarius, indicando que estas
moléculas están compuestas de dos cadenas pesadas idénticas que
migran a la misma posición que la molécula no reducida a partir de
la que se han originado.
Por el contrario, el patrón de T.E.F. de la
IgG_{1} se modifica completamente tras la reducción, ya que el
punto isoeléctrico de cada molécula se determina por la combinación
de los puntos isoeléctricos de las cadenas ligera y pesada, que
tras la separación, migrarán a posiciones diferentes.
Estos hallazgos indican que las cadenas pesadas
solas pueden generar un amplio repertorio y cuestionan la
contribución de la cadena ligera al repertorio útil del anticuerpo.
Si esta necesidad se anula, ¿qué otro papel desempeña la cadena
ligera?.
Normalmente, la cadena pesada aislada de las
inmunoglobulinas de mamífero tienden a agregarse considerablemente,
pero sólo se solubilizan mediante las cadenas ligeras (8, 9) que se
unen al dominio C_{H}1 de la cadena pesada.
En humanos y ratones, varios mielomas
espontáneos o inducidos producen una inmunoglobulina patológica
compuesta únicamente por cadenas pesadas (enfermedad de la cadena
pesada). Estas cadenas pesadas proteicas del mieloma llevan
deleciones en los dominios C_{H}1 y V_{HH} (10). La razón por la
que las cadenas pesadas de longitud completa no dan lugar a cadenas
pesadas secretadas en tales inmunoglobulinas patológicas, parece
provenir del hecho de que la síntesis de Ig implica una proteína
chaperonina, la proteína de unión a la cadena pesada de la
inmunoglobulina o BIP (11), que normalmente está sustituida por la
cadena ligera (12). Es posible que el papel primordial de la cadena
ligera en las inmunoglobulinas del modelo de cuatro cadenas es el de
un acompañante asignado a la cadena pesada y que la aparición de
los repertorios de cadena ligera sólo ha sido una ventaja
evolutiva.
Las cadenas \gamma2 y \gamma3 son
considerablemente más cortas que la cadena y normal de mamífero.
Esto sugeriría que se han producido deleciones en el dominio
C_{H}1. Las diferencias en los tamaños de las inmunoglobulinas
\gamma2 y \gamma3 de los camélidos del viejo y del nuevo mundo,
sugieren que las deleciones se produjeron en varias etapas
evolutivas, especialmente en el dominio C_{H}1.
La estrategia seguida para investigar la
estructura primaria de la inmunoglobulina de cadena pesada es una
combinación de proteína y secuenciación de ADNc; la secuenciación de
la proteína es necesaria para identificar las flexibilidades de
secuencia características de cada inmunoglobulina. El extremo
N - -terminal de la inmunoglobulina que se deriva del
repertorio de la región variable de la cadena pesada sólo da
información sobre los subgrupos de V_{HH} (región variable de la
cadena pesada) y no puede usarse para la identificación de clase o
de subclase. Esto significa que los datos de la secuencia han de
obtenerse a partir de los sitios internos de división enzimática o
química.
Una combinación de digestión de papaína y
cromatografía de afinidad a la Proteína A permitieron la separación
de varios fragmentos que dan información sobre la estructura general
de la IgG3.
La IgG3 del camello (Camelus dromedarius)
purificada mediante cromatografía de afinidad en Sepharosa Proteína
A se digirió parcialmente con papaína y el digesto se separó en
Sepharosa Proteína A en fracciones de unión y de no unión. Estas
fracciones se analizaron mediante SDS-PACE bajo
condiciones de reducción y no reducción (fig 4).
La fracción unida contenía dos componentes, uno
de 28 kd y uno de 14,4 kd, además de material no dividido o
parcialmente dividido. Se separaron bien mediante electroforesis en
gel (a partir de geles preparativos de SDSPAGE al 19%) bajo
condiciones no reductoras, y se purificaron adicionalmente por
electroelución (en bicarbonato de amonio 50 nM, SDS al 0,1% (p/v)
usando un electroeluidor). Tras la liofilización de estas fracciones
electroeluidas, el SDS restante se eliminó mediante precipitación
de la proteína a través de la adición de etanol al 90%, mezclando e
incubando la mezcla durante la noche a -20ºC (14). La proteína
precipitada se recogió en un aglomerado mediante centrifugación
(15.000 rpm, 5 min) y se usó para la secuenciación de la proteína.
La secuenciación del extremo N-terminal se llevó a
cabo usando las química automatizada de Edman de un secuenciador
líquido de proteínas mediante impulsos de Applied Biosystem 477A.
Los aminoácidos se identificaron como sus derivados de
feniltiohidantoína (PTH) usando un analizador de PTH de Applied
Biosystem 120. Todos los productos químicos y los reactivos se
compraron de Applied Biosystems. Los análisis de los datos
cromatográficos se llevaron a cabo usando el software de Applied
Biosystems versión 1.61. En cada caso, el análisis de la secuencia
dirigido por ordenador se confirmó por inspección directa de los
cromatogramas a partir del analizador de PTH. Las muestras de la
secuenciación de la proteína se disolvieron o bien en ácido
trifluoroacético (TFA) al 50% (v/v) (fragmento de 28 kd) o en TFA
al 100% (fragmento de 14 kd). Las muestras de la proteína disuelta
equivalentes a 2000 pmol (fragmento de 28 kd) o a 500 pmol
(fragmento de 14 kd) se aplicaron a discos de fibra de vidrio
tratados con TFA. Los discos de fibra de vidrio se recubrieron con
BrioBrene (3 mg) y se preciclaron una vez antes de usarlos.
La secuenciación del extremo
N-terminal del fragmento de 28 kd da una secuencia
homóloga a la parte N-terminal del dominio C_{H}2
de \gamma y por tanto, al extremo N-terminal del
fragmento Fe. La secuencia N-terminal del fragmento
de 14,4 kd corresponde a la última lisina de un C_{H}2 de \gamma
y al extremo N-terminal de un dominio C_{H}3 de
\gamma (Tabla 1). El peso molecular (PM) de los fragmentos de
papaína y la identificación de sus secuencias
N-terminales llevaron a concluir que los dominios
C_{H}2 y C_{H}3 de las cadenas pesadas \gamma3 son normales
en tamaño y que la deleción debe producirse, o bien en el dominio
C_{H}1, o en el V_{HH} para generar la cadena \gamma3 más
corta. Las fracciones que no se unen a la Sepharosa Proteína A
contienen dos bandas de 34 y 17 kd que están más difusas en
SDE-PAGE, indicando que se originan a partir de la
parte variable N-terminal de la molécula (fig
4).
Bajo reducción, se encuentra una única banda
difusa de 17 kd, indicando que la de 34 kd es un dimero unido por
un puente disulfuro del componente de 17 kd. El fragmento de 34 kd
contiene aparentemente la bisagra y el dominio V_{HH} del extremo
N-terminal.
Los datos de la secuencia de proteínas también
puede usarse para construir cebadores degenerados de
oligonucleótidos que permiten la amplificación de PCR del ADNc o
del ADN genómico.
Se ha demostrado que las células procedentes de
las células marcadas del bazo del camello reaccionaban con sueros
de anti-inmunoglobulina de conejo y camello y que
por tanto, el bazo fue un sitio de síntesis de al menos una clase
de inmunoglobulina. Por consiguiente, el ADNc se sintetizó a partir
del ARNm del bazo del camello. Las condiciones para el aislamiento
del ARN fueron las siguientes: el ARN total se aisló a partir del
bazo del dromedario mediante el método del isotiocianato de guanidio
(15). El ARNm se purificó con perlas paramagnéticas de oligo T.
La síntesis de ADNc se obtiene usando un molde
de ARNm de 1 \mug, un cebador de oligo dT y transcriptasa inversa
(BOERHINGER MAN). La segunda hebra del ADNc se obtiene usando ARNasa
H y ADN polimerasa de E. coli, de acuerdo con la condición
dada por el proveedor.
Las secuencias relevantes se amplificaron por
PCR: 5 ng de ADNc se amplificaron por PCR en una mezcla de reacción
de 100 \mul (Tris-HCl 10 mM a pH 8,3, KCl 50 mM,
MgCl_{2} 15 mM, gelatina al 0,01% p/v), 200 \muM de cada dNTP y
25 pmoles de cada cebador) cubierto con una capa de aceite mineral
(Sigma).
Los cebadores degenerados contienen sitios
EcoRI y KpnI y que además están clonados en pUC 18.
Tras una ronda de desnaturalización y templado (94ºC durante 5 min
y 54ºC durante 5 min), se añadieron 2 unidades de Marcador ADN
polimerasa a la mezcla de la reacción antes de someterlo a 35 ciclos
de amplificación: 1 min a 94ºC (desnaturalizar) 1 min a 54ºC
(templar), 2 min a 72ºC (alargar). Para amplificar las secuencias de
ADN entre los dominios V_{HH} y C_{H}2, (# 72 clones), se llevó
a cabo la PCR en las mismas condiciones, con la excepción de que la
temperatura de templado se incrementó hasta 60ºC.
Un clon examinado (#56/36) tenía una secuencia
correspondiente a la parte N-terminal de un dominio
C_{H}2 idéntico a la secuencia del fragmento de 28 kd. La
disponibilidad de estos datos de secuencia permitieron la
construcción de un cebador 3' exacto y la clonación de la región
entre el extremo N-terminal del dominio V_{HH} y
el C_{H}2.
Los cebadores 5' correspondientes al V_{HH}
(16) del ratón y que contenían un sitio de restricción XhoI
se usaron junto con el cebador 3' en el que se había insertado un
sitio KpnI y las secuencias amplificadas se clonaron en
pBluescript®. El clon #56/36 que presentaba dos sitios HaeIII
internos, se digirió con esta enzima para producir una sonda para
identificar los clones positivos de la PCR.
Tras la amplificación, los productos de la PCR
se comprobaron en un gel de agarosa al 1,2% (p/v). El aclaramiento
de los productos de la PCR incluyó una extracción de
fenol-cloroformo, seguida por purificación adicional
por HPLC (columna GEN-PAC FAX, Waters) y finalmente
usando el kit MERMAID o GENECLEAN II, BIO 101, Inc) según fuese
apropiado. Tras estas etapas de purificación, el ADNc amplificado se
digirió entonces con EcoRI y KpnI para los clones de la serie #56 y
con XhoI y KpnI para los clones de la serie #72. Una extracción
final con fenol-cloroformo precedida por la
ligación en pUC 18 (clones de la serie #56) o en pBluescript®
(clones de la serie #72).
Todos los clones obtenidos fueron más pequeños
de 860 pares de base de lo que se esperaba si poseían una región
completa V_{HH} y C_{H}1. Los datos parciales de la secuencia
correspondientes al N'-terminal de la región
V_{HH} revelan que de entre 20 clones, 3 fueron idénticos y
posiblemente no independientes. Las secuencias obtenidas se
asemejan al subgrupo III humano y a los subgrupos murinos IIIa y
IIIb (Tabla 2).
Se obtuvieron los clones correspondientes a dos
juegos diferentes de secuencias proteicas C_{H}2. Un primer juego
de secuencias (#72/41) tenía una región C_{H}2
N-terminal idéntica a la obtenida mediante
secuenciación de proteínas de los fragmentos de papaína de 28 kd de
la cadena pesada \gamma3, una corta región bisagra que contenía 3
cisteínas y una región variable correspondiente a los residuos de la
estructura (FR4) codificada por los minigenes J que se adhieren a
la bisagra. El dominio C_{H}1 falta por completo. Este ADNc
corresponde a la cadena \gamma3 (Tabla 4).
En una secuencia estrechamente relacionada
(#72/1), la prolina de la posición 259 está sustituida por
treonina.
La secuencia correspondiente al C_{H}3 y a la
parte restante del C_{H}2 se obtuvo por PCR del ADNc usando como
cebador KpnI, un poliT en el que el sitio de restricción
KpnI se había insertado en el extremo 5'. La secuencia total
de la cadena \gamma3 corresponde con un peso molecular (PM) que
está en concordancia con los datos obtenidos a partir de la
electroforesis en SDS-PAGE.
La secuencia de esta cadena \gamma3 presenta
similitudes con otras cadenas \gamma, excepto que carece del
dominio C_{H}1, siendo el dominio V_{HH} adyacente a la
bisagra.
Una o las tres cisteínas podrían ser
probablemente responsables de mantener a las dos cadenas \gamma3
juntas.
Los resultados han permitido definir un modelo
para la molécula IgG3 basado en la secuencia y en la rotura por
papaína (fig. 5).
La papaína puede romper la molécula a cada lado
de los disulfuros de la bisagra y también entre C_{H}2 y
C_{H}3. Bajo condiciones no reductoras, los dominios V_{HH} de
la IgG3 pueden aislarse como dímero unido por disulfuro o como
monómero, dependiendo del sitio de rotura de la papaína.
Un segundo juego de clanes #72/29 tenía una
secuencia ligeramente diferente para el C_{H}2 y se caracterizaba
por una bisagra muy larga precedida inmediatamente por el dominio
variable. Esta región bisagra tiene 3 cisternas en su extremo
C-terminal en una secuencia homóloga a la bisagra de
\gamma3. Tal segundo juego de clones podría representar la
subclase IgG2. Para la parte constante de la \gamma3 y también
para la supuesta \gamma2, la mayoría de los clones son idénticos,
mostrando las secuencias específicas de \gamma2 o \gamma3. Sin
embargo, algunos clones, tales como #72/1, muestran diferencias
menores. Por ejemplo, en el caso de los clones #72/1 se detectan
diferencias en dos nucleótidos.
Varios ADNc de las regiones V_{HH} se han
secuenciado ahora total o parcialmente, con excepción de una corta
región en el extremo N-terminal que se deriva del
cebador.
\newpage
En la traducción, la mayoría muestra las
secuencias características Ser_{21}, Cys_{22} y Tyr_{90}
Tyr_{91} Cys_{92}, del puente disulfuro
intra-región V_{HH} que une los residuos 22 y 92.
Todos estos clones tienen una secuencia que corresponde con los
residuos de la estructura 4 (FR4) de la región variable que precede
inmediatamente la secuencia bisagra postulada (Tabla 3). Esta
secuencia se genera por los minigenes J y en la mayoría de los
casos es similar a la secuencia codificada por los minigenes J de
humano y ratón. La longitud de la secuencia entre la Cys_{92} de
la región y el extremo C-terminal de las regiones
V_{HH} es variable y, en las secuencias determinadas, oscila
desde 25 hasta 37 aminoácidos, como se podría esperar a partir de
las reconfiguraciones de los minigenes J y D que varían en
longitud.
Surgen varias preguntas importantes por la
existencia exclusiva de estas inmunoglobulinas de cadena pesada en
una situación no patológica. En primer lugar, ¿son anticuerpos
auténticos? Las inmunoglobulinas de cadena pesada obtenidas a
partir de los camellos infectados por tripanosoma, reaccionan con un
gran número de antígenos de parásitos, tal como se muestra en la
parte I de estos ejemplos. Esto implica que el sistema inmune del
camélido genera un amplio número de sitios de unión compuestos por
dominios V_{HH} únicamente. Esto se confirma por la diversidad de
las regiones VHH de las inmunoglobulinas de cadena pesada obtenidas
por POR.
La segunda pregunta es "¿cómo se
secretan?". La secreción de las cadenas pesadas de las
inmunoglobulinas que componen las inmunoglobulinas del modelo de
cuatro cadenas no se produce bajo condiciones normales. Una proteína
chaperonina, la proteína de unión a la cadena pesada, o proteína
BIP, evita que las cadenas pesadas se secreten. Es sólo cuando la
cadena ligera desplaza a la proteína BIP en el retículo
endoplasmático cuando puede producirse la secreción (13).
El dímero de cadenas pesadas encontrado en el
suero de humano o ratón con la denominada "enfermedad de la
cadena pesada", carece de los dominios C_{H}1 que se piensa que
albergan el sitio BIP (14). En ausencia de este dominio, la
proteína BIP puede que no se una más y que no evite el transporte de
las cadenas pesadas.
La presencia en los camellos de una clase IgG1
compuesta por cadenas pesadas y ligeras que constituyen entre el
25% y el 50% de las moléculas totales de IgG, también plantea el
problema de cómo se produce la maduración y el intercambio de clase
y de cuál es el papel de la cadena ligera. La cadena ligera del
camélido parece inusualmente grande y heterogénea cuando se examina
en SDS-PAGE.
La mayor dimensión de un dominio aislado es de
40 \ring{A} y la máxima extensión obtenible entre los sitios de
unión de una IgG convencional con C_{H}1 y V_{HH} será del orden
de 160 \ring{A} (2V_{HH} + 2C_{H}1) (19). La deleción del
dominio C_{H}1 en los dos tipos de anticuerpos de cadena pesada
desprovistos de cadenas ligeras, ya secuenciados, tiene como
resultado una modificación de esta extensión máxima (fig. 6). En la
IgG3, la enorme distancia entre las extremidades de las regiones
V_{HH} será del orden de 80 \ring{A} (2V_{HH}). Esto podría
ser una grave limitación para la aglutinación o el entrecruzamiento.
En la IgG2 esto se compensa por la región extremadamente larga de
la bisagra, compuesta por una repetición de 12 veces de la secuencia
Pro-X (en la que X es Gin, Lys o Glu) y localizada
en posición N-terminal con respecto a los puentes
disulfuro de la bisagra. Por el contrario, en la IgG3 humana, la
bisagra muy grande que también surge aparentemente como resultado
de la duplicación de la secuencia, no contribuye a incrementar la
distancia que se extiende a lo largo de los dos sitios de unión
cuando esta bisagra se intercala con los puentes disulfuro.
El único dominio VHH también podría permitir
probablemente la libertad rotacional considerable del sitio de
unión frente al dominio Fc.
A diferencia de las cadenas pesadas del mieloma
que probablemente resultan de la deleción de C_{H}1 en una única
célula que produce anticuerpos, o los anticuerpos de cadena pesada
producidos por la donación de expresión (15), los anticuerpos de
cadena pesada del camélido (desprovistos de cadenas ligeras) han
aparecido en un entorno inmunológico normal y se espera que habrán
sufrido refinamiento selectivo en la especificidad y la afinidad
que acompaña a la maduración de las células B.
Los clones pueden expresarse en varios tipos de
vectores de expresión. Como un ejemplo que usa un vector
comercialmente disponible Immuno PBS (Huse et al: Science
(1989) 246, 1275), los clones producidos en Bluescript® de acuerdo
con el procedimiento anteriormente descrito, se han recuperado por
PCR usando el mismo XhoI que contiene el cebador 5' y un
nuevo cebador 3' que corresponde a los residuos
113-103 en la estructura de las inmunoglobulinas,
en las que se ha construido un sitio Spe: TC TTA ACT AGT GAG
GAG ACG GTG ACC TG. Este procedimiento permitió la clonación de
V_{HH} en el sitio Xho/Spe del vector Immuno PBS.
Sin embargo, el extremo 3' del gen no estaba en fase con el
"marcador" de identificación y el codón de terminación del
vector. Para lograr eso, el constructo se cortó con Spe y
los salientes de 4 bases se completaron usando el fragmento Klenow
tras lo cual se volvió a ligar el vector.
- -
- El vector de expresión plásmido ipBS (immunopBS) (Stratacyte) contiene una secuencia líder pel B que se usa para la expresión de la cadena de inmunoglobulina en E. coli bajo el control del promotor pLAC, un sitio de unión al ribosoma y codones de terminación. Además, contiene una secuencia para un marcador decapéptido C-terminal.
\newpage
- -
- E. coli JM101 que alberga el plásmido ipBS-V_{HH}2l se hizo crecer en 1 l de medio TB con 100 \mug/m1 de ampicilina y glucosa al 0,1% a 32ºC. La expresión se indujo por la adición de IPTG 1 mM (concentración final) a una DO_{550} de 1,0. Tras la inducción durante la noche a 28ºC, las células se recogieron mediante centrifugación a 4.000 g durante 10 min (4ºC) y se resuspendieron en 10 ml de tampón TES (Tris-HCl 0,2 M, pH 8,0, EDTA 0,5 mM, sacarosa 0,5 M). La suspensión se mantuvo en hielo durante 2 horas. Las proteínas periplasmáticas se eliminaron por choque osmótico mediante la adición de 20 ml de tampón TES diluido 1:4 v/v con agua, se mantuvieron en hielo durante una hora y posteriormente se centrifugaron a 12.000 g durante 30 min a 4ºC. La fracción periplasmática del sobrenadante se dializó contra Tris-HCl a pH 8,8, NaCl 50 mM, se aplicó en una columna de flujo rápido Q Sepharosa (Pharmacia), se lavó con el tampón anterior y se eluyó con un gradiente lineal de NaCl de 50 mM a 1 M en tampón.
Las fracciones que contenían la proteína
V_{HH} se purificaron adicionalmente en una columna Superdex 75
(Pharmacia) equilibrada con tampón PBS (fosfato 0,01 M a pH 7,2,
NaCl 0,15 M). El rendimiento de la proteína V_{HH} purificada
varía desde 2 hasta 5 mg/l por cultivo celular.
Las fracciones se analizaron por
SDS-PAGE(I). La identificación positiva del
fragmento VHH del anticuerpo del camello se hizo mediante análisis
de Western Blot usando anticuerpo producido en conejos contra la
IgGH_{3} purificada del camello y un conjugado
anti-IgG del conejo-fosfatasa
alcalina (II).
Como patrones de la proteína (Pharmacia), se
usaron proteínas periplasmáticas preparadas a partir de 1 ml de
IPTGJM101 inducida/ipBS-V_{HH}21. La Figura 8
muestra: C,D: fracciones a partir de la cromatografía rápida en
columna de S Sepharosa (C:Eluído en NaCl 650 mM, D:Eluído en NaCl
700 nM), E,F:fracciones a partir de la cromatografía en columna
Superdex 75.
Como puede observarse, la principal impureza se
elimina por la cromatografía de intercambio jónico y la mayoría de
las impurezas que quedan se eliminan mediante filtración en gel.
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siguiente)
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Claims (12)
1. Una región V_{H} derivada de una
inmunoglobulina de 4 cadenas, que contiene un sitio de señalización
de antígeno o varios sitios de fijación de antígeno y en la cual los
residuos de aminoácidos han sido reemplazados parcialmente por
secuencias específicas o residuos de aminoácidos de una
inmunoglobulina (denominada inmunoglobulina de cadena pesada) que
comprende dos cadenas polipeptídicas pesadas capaces de reconocer y
fijar uno o varios antígenos, estando dicha inmunoglobulina de
cadena pesada desprovista de cadenas ligeras y obteniéndose a
partir de Camélidos y en la cual, en dicha V_{H} derivada, la
leucina, prolina o glutamina en la posición 45 de la región V_{H}
ha sido reemplazada por un residuo de aminoácido cargado o un
residuo cisteína.
2. Una región V_{H} derivada de una
inmunoglobulina de 4 cadenas, en donde los residuos de aminoácidos
han sido reemplazados parcialmente por secuencias específicas o
residuos de aminoácidos de una inmunoglobulina (denominada
inmunoglobulina de cadena pesada) que comprende dos cadenas
polipeptídicas pesadas capaces de reconocer y fijar uno o varios
antígenos, estando dicha inmunoglobulina de cadena pesada
desprovista de cadenas ligeras y obteniéndose a partir de
Camélidos, y en la cual, en dicha V_{H} derivada, la leucina,
prolina o glutamina en la posición 45 de la región V_{H} ha sido
reemplazada por un residuo de aminoácido cargado o un residuo
cisteína y que tiene mayor solubilidad.
3. La región V_{H} de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, en donde la leucina, prolina o glutamina en
la posición 45 de la región V_{H} ha sido reemplazada por un
residuo arginina, ácido glutámico o cisteína.
4. Una región V_{H} de acuerdo con las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde dicha V_{H} contiene en sí
misma un sitio de fijación de antígeno o varios sitios de fijación
de antígeno y funciona en ausencia de V_{L}.
5. Una región V_{H} de acuerdo con las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde una mayor solubilidad de dicha
V_{H} se consigue hasta una concentración superior a 0,5 mg/ml,
preferiblemente por encima de 1 mg/ml y más ventajosamente por
encima de 2 mg/ml.
6. La región V_{H} de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde se establece un
enlace disulfuro dentro de la región variable, que implica residuos
de aminoácidos en la región CDR3.
7. La región V_{H} de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual los bucles CDR
de la región están enlazados a otras partes de la región V_{H} por
la introducción de cisteínas apareadas, en particular en las cuales
el bucle CDR_{3} está enlazado al FR_{2} o CDR_{1} y más
especialmente donde la cisteína del CDR_{3} de la V_{H} está
enlazada a una cisteína en la posición 31 ó 33 de CDR_{1} o en la
posición 45 de FR_{2}.
8. La región V_{H} de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los bucles CDR
están enlazados a otras partes de una región V por introducción de
cisteínas apareadas.
9. Un proceso para la preparación de una
inmunoglobulina de cadena pesada que está desprovista de cadenas
ligeras y del primer dominio (CH1) de la región constante de sus
cadenas polipeptídicas pesadas o un fragmento de la misma,
seleccionándose dicho fragmento de un fragmento correspondiente a
una cadena polipeptídica pesada, fragmentos obtenidos por digestión
enzimática, especialmente los obtenidos por digestión parcial con
papaína que conducen al fragmento Fc, conduciendo al fragmento
FV_{HH}h o su dímero F(V_{HH}h)2, o un fragmento
obtenido por digestión ulterior con papaína del fragmento Fc,
conduciendo al fragmento pFc, fragmentos homólogos obtenidos con
otras enzimas proteolíticas, un fragmento de al menos 20 aminoácidos
de la región variable de la inmunoglobulina, o el dominio variable
completo, especialmente un fragmento correspondiente a los dominios
aislados V_{HH} o a los dímeros V_{HH} enlazados al disulfuro
bisagra, o un fragmento correspondiente a al menos 10,
preferiblemente 20 aminoácidos de la re-
gión constante o a la región constante completa de la inmunoglobulina, comprendiendo dicho proceso los pasos de:
gión constante o a la región constante completa de la inmunoglobulina, comprendiendo dicho proceso los pasos de:
- -
- seleccionar inmunoglobulinas que tienen dos cadenas polipeptídicas pesadas y que están desprovistas de cadenas polipeptídicas ligeras de un animal de la familia Camélidos y recuperar las mismas.
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10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
9 que comprende adicionalmente el paso de preparar fragmentos de
las inmunoglobulinas seleccionadas.
11. Un proceso para la preparación de la región
V_{H} de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,
que comprende los pasos de:
- -
- reemplazar residuos de aminoácidos en la región V_{H} derivados de una inmunoglobulina de 4 cadenas, o por secuencias o residuos de aminoácidos específicos de una inmunoglobulina (denominada inmunoglobulina de cadena pesada) que comprende dos cadenas polipeptídicas pesadas capaces de reconocer y fijar uno o varios antígenos, estando dicha inmunoglobulina de cadena pesada desprovista de cadenas ligeras y obteniéndose de Camélidos
- -
- recuperar dicha región V_{H}.
12. Un proceso para la preparación de la región
V_{H} de acuerdo con la reivindicación 11, en donde las
secuencias o residuos de aminoácidos específicos de una
inmunoglobulina (denominada inmunoglobulina de cadena pesada) que
comprende dos cadenas polipeptídicas pesadas capaces de reconocer y
fijar uno o varios antígenos, estando dicha inmunoglobulina de
cadena pesada desprovista de cadenas ligeras, se insertan en dicha
región V_{H} (sic) son fragmentos peptídicos de la región de la
inmunoglobulina de cadena pesada V_{HH}.
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