KR20200058540A - Cd138에 대한 항체 분자 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

CD138에 특이적으로 결합하는 항체 분자가 개시된다. 상기 항체 분자는 다발성 골수종과 같은 질환을 치료, 예방, 및/또는 진단하는 데 사용될 수 있다.

Description

CD138에 대한 항체 분자 및 이의 용도

관련 출원의 교차참조

본원은 2017년 10월 2일자로 출원된 미국 가출원 제62/566,936호 및 2018년 8월 31일자로 출원된 미국 가출원 제62/725,880호의 이익을 주장한다. 상기 출원들의 내용은 전체로서 본원에 참고로 도입된다.

서열목록

본원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출되었고 전체로서 본원에 참고로 도입된 서열목록을 함유한다. 2018년 9월 26일자로 생성된 상기 ASCII 카피는 P2029-7017WO_SL.txt로 명명되고 크기가 171,304 바이트이다.

다발성 골수종(MM)은 악성 형질 세포에 의해 형성된 암이다. 이 종양은 일반적으로 뼈에서 발생하나, 종종 다른 조직에서 발견된다. 단일 형질 세포 종양을 갖는 질환은 단리된(또는 고립된) 형질세포종으로서 알려져 있다. 하나 초과의 형질세포종이 존재할 때, 이것은 다발성 골수종으로서 알려져 있다. 미국에서, 추정된 신규 사례는 2017년에 약 30,000명이고 10,000명 초과의 사망이 일어날 것으로 예상된다. 다발성 골수종 요법에서의 치료 진보에도 불구하고, 다발성 골수종은 대부분의 환자들에서 치유 불가능한 질환으로서 남아있다.

다발성 골수종, 및 유사한 질환 메커니즘을 공유하는 다른 질환을 치료하고, 예방하고 진단하는 새로운 접근법을 개발할 필요성이 있다.

본 개시는 적어도 부분적으로 CD138, 예를 들면, 인간 CD138에 결합하고 본원에 개시된 하나 이상의 기능적 및 구조적 성질을 포함하는 항체 분자를 제공한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138을 발현하는 세포에 대한 이펙터 기능(예를 들면, 항체 의존적 세포독성(ADCC) 활성)을 야기할 수 있다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 가용성 CD138보다 막 결합형 CD138에 우선적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인의 근위에 있는 CD138의 세포외 영역 내의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138의 인테그린 결합 도메인(IBD)에 결합하지 않는다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138의 IBD에 배타적으로 결합하지 않는다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 개선된 또는 최적 세포독성은 세포막의 근위에 있는 막 결합형 CD138의 특정 세포외 영역(들)을 표적화함으로써 달성될 수 있다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 표 1로부터 선택되거나, 표 1로부터 선택된 항-CD138 단클론 항체와 CD138에의 결합에 대해 경쟁한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표 1로부터 선택된 항-CD138 단클론 항체에 의해 인식된 에피토프와 동일한 또는 중첩되는 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표 1에 기재된 하나 이상의 중쇄 가변 영역 및/또는 하나 이상의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표 1에 기재된 하나 이상의 중쇄 CDR 및/또는 하나 이상의 경쇄 CDR을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자-약물 접합체(ADC), 상기 항체를 코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포, 조성물(예를 들면, 약학 조성물), 키트, 용기, 및 상기 항체 분자의 제조 방법도 제공된다. 본원에 개시된 항체 분자는 CD138과 관련된 질환, 예를 들면, 암 또는 전암 상태(예를 들면, 다발성 골수종 또는 무증상 골수종)을 치료, 예방, 및/또는 진단하는 데 (단독으로, 또는 다른 물질 또는 치료법과 함께) 사용될 수 있다.

따라서, 특정 양태에서, 본 개시는 하기 특성 a) 내지 dd) 중 하나 이상의 성질(예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개 또는 모든 성질)을 갖는 항체 분자, 예를 들면, 본원에 기재된 항체 분자를 제공한다:

a) 고친화성, 예를 들면, 약 100 nM 미만, 전형적으로 약 10 nM, 보다 전형적으로 약 10 내지 0.001 nM, 약 10 내지 0.01 nM, 약 5 내지 0.01 nM, 약 3 내지 0.05 nM, 약 1 내지 0.1 nM, 또는 더 강한, 예를 들면, 약 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만의 해리 상수(K_D)로 CD138(예를 들면, 인간 CD138)에 결합하거나,

b) 고친화성, 예를 들면, 약 100 nM 미만, 전형적으로 약 10 nM, 보다 전형적으로 약 10 내지 0.001 nM, 약 10 내지 0.01 nM, 약 5 내지 0.01 nM, 약 3 내지 0.05 nM, 약 1 내지 0.1 nM, 또는 더 강한, 예를 들면, 약 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만의 해리 상수(K_D)로 막 결합형 CD138에 결합하거나,

c) i) 고친화성, 예를 들면, 약 100 nM 미만, 전형적으로 약 10 nM, 보다 전형적으로 약 10 내지 0.001 nM, 약 10 내지 0.01 nM, 약 5 내지 0.01 nM, 약 3 내지 0.05 nM, 약 1 내지 0.1 nM, 또는 더 강한, 예를 들면, 약 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만의 해리 상수(K_D); 또는 ii) 저친화성, 예를 들면, 100 nM 초과, 예를 들면, 약 200, 300, 400 또는 500 nM 초과의 해리 상수(K_D)로 가용성 CD138에 결합하거나,

d) i) 가용성 CD138보다 막 결합형 CD138 또는 CD138의 온전한 엑토도메인에 우선적으로 결합하거나, 예를 들면, 막 결합형 CD138 또는 CD138의 온전한 엑토도메인에 대한 결합 친화성이 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 높거나; ii) 가용성 CD138에 대한 결합 친화성과 유사한 결합 친화성으로 막 결합형 CD138 또는 CD138의 온전한 엑토도메인에 결합하거나, 예를 들면, 막 결합형 CD138 또는 CD138의 온전한 엑토도메인에 대한 결합 친화성이 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 미만으로 더 높거나,

e) CD138의 막횡단 도메인의 근위에 있는, 예를 들면, 상기 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 75개, 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있는 세포외 영역에서 CD138의 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 또는 그 이상)의 아미노산 잔기에 결합하거나,

f) i) 막횡단 도메인으로부터 먼 CD138의 세포외 영역에 결합하거나, 예를 들면, 상기 영역의 C-말단은 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 적어도 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개 또는 200개 아미노산이거나; ii) 막횡단 도메인으로부터 먼 CD138의 세포외 영역에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합하거나, 예를 들면, 상기 영역의 C-말단은 막횡단 도메인의 N-말단으로부터의 적어도 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개 또는 200개 아미노산이거나,

g) i) CD138의 인테그린 결합 도메인(IDB) 또는 IDB의 N-말단 영역에 결합하거나; ii) CD138의 IBD 또는 IDB의 N-말단 영역에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합하거나,

h) 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역, 예를 들면, 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 176 내지 250(예를 들면, 176 내지 214 또는 210 내지 250)을 포함하는 영역 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하고, 임의적으로 이때 상기 에피토프는 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역, 예를 들면, 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 23 내지 50, 51 내지 95, 88 내지 121, 88 내지 102, 또는 111 내지 150을 포함하는 영역 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 더 포함하거나,

i) CD138 내의 2개 이상의 상이한 영역에 결합하거나, 예를 들면, 동일한 2개 이상의 영역에 각각 결합하는 동일한 또는 실질적으로 동일한 VH-VL 쌍의 두 세트를 포함하거나, 상이한 영역에 각각 독립적으로 결합하는 VH-VL 쌍의 상이한 세트를 포함하는 다가(예를 들면, 2가, 3가 또는 4가) 항체 분자이거나,

j) 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역, 예를 들면, 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 23 내지 50, 51 내지 95, 88 내지 121, 88 내지 101, 또는 111 내지 150을 포함하는 영역 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하지 않거나,

k) CD138을 발현하는 암 또는 전암성 세포(예를 들면, 골수종 세포)에 고친화성으로 결합하거나,

l) 면역 세포(예를 들면, 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 단핵세포 또는 호산구)의 표면 상의 Fc 수용체(FcR)(예를 들면, FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIc, FcγRIIIa 또는 FcγRIIIb 중 하나 이상)에 결합하거나,

m) CD138을 발현하는 표적 세포에 대한 이펙터 기능(예를 들면, ADCC 활성)을 야기하거나,

n) C1q에 결합하고 CD138을 발현하는 표적 세포에 대하여 보체 의존적 세포독성(CDC)을 야기하거나,

o) 하나 이상의 CD138 발현 세포의 동형성 부착을 매개하거나,

p) 막 결합형 CD138에 대한 프로테아제의 작용을 억제하거나, 예를 들면, CD138의 셰딩(shedding)을 감소시키거나,

q) 시험관내에서, 생체외에서, 또는 생체내에서 CD138을 발현하는 세포의 하나 이상의 생물학적 성질을 감소시키거나(예를 들면, 억제하거나),

r) 시험관내에서, 생체외에서, 또는 생체내에서 CD138의 하나 이상의 기능(예를 들면, CD138과 리간드의 결합)을 감소시키거나(예를 들면, 억제하거나),

s) CD138을 발현하는 암 또는 전암성 세포의 증식을 감소시키거나(예를 들면, 억제하거나),

t) 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체에 의해 인식된 에피토프와 동일한, 유사한 또는 중첩되는 CD138의 에피토프에 결합하거나,

u) 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체와 동일한 또는 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 이들 둘 다를 보여주거나,

v) 본원에 기재된 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역, 예를 들면, 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체들 중 어느 하나의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 분자와 동일한 또는 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 이들 둘 다를 보여주거나,

w) 본원에 기재된 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 중쇄 CDR 및/또는 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 경쇄 CDR, 예를 들면, 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체들 중 어느 하나의 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 중쇄 CDR 및/또는 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 경쇄 CDR을 포함하는 항체 분자와 동일한 또는 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 이들 둘 다를 보여주거나,

x) 본원에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 분자와 동일한 또는 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 이들 둘 다를 보여주거나,

y) 본원에 기재된 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열을 포함하는 항체 분자와 동일한 또는 유사한 결합 친화성 또는 특이성, 또는 이들 둘 다를 보여주거나,

z) 제2 항체 분자와 CD138의 결합을 억제하고, 예를 들면, 경쟁적으로 억제하고, 이때 상기 제2 항체 분자는 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들면, 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체들 중 임의의 항-CD138 단클론 항체이거나,

aa) 제2 항체 분자와 CD138에의 결합에 대해 경쟁하고, 이때 제2 항체 분자는 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체이거나,

bb) 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체의 하나 이상의 생물학적 성질을 갖거나,

cc) 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체의 하나 이상의 구조적 성질을 갖거나,

dd) 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체의 하나 이상의 약동학적 성질을 가진다.

한 양태에서, 본 개시는 (i) CD138의 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역에서 CD138에 결합하거나 특이적으로 결합하고; (ii) CD138을 발현하는 세포에 대하여 항체 의존적 세포독성(ADCC) 활성을 유발하는 항-CD138 항체 분자를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 C-말단은 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 N-말단은 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 75개, 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 세포외 영역 내의 5개 이상(예를 들면, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다.

한 실시양태에서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역은 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 210 내지 250 또는 220 내지 245를 포함하거나, 이러한 아미노산들로 구성된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 면역 세포(예를 들면, 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 단핵세포 또는 호산구)의 표면 상의 Fc 수용체(FcR)(예를 들면, FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIc, FcγRIIIa 또는 FcγRIIIb 중 하나 이상)에 결합한다.

한 실시양태에서, CD138을 발현하는 세포는 암 세포 또는 전암성 세포이다. 한 실시양태에서, 암 또는 전암성 세포는 골수종 세포이다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 CD138의 세포외 영역에 추가로 결합하거나 더 높은 친화성으로 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 5개 이상(예를 들면, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역의 C-말단은 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 적어도 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개 또는 200개 아미노산만큼 떨어져 있다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역은 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 23 내지 50, 51 내지 95, 88 내지 121, 또는 111 내지 150을 포함한다. 일부 실시양태에서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역은 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 88 내지 121, 또는 101 내지 121을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138의 인테그린 결합 도메인(IBD)에 추가로 결합하거나 더 높은 친화성으로 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138의 IBD의 N-말단 영역에 추가로 결합하거나 더 높은 친화성으로 결합한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 CD138의 세포외 영역에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 5개 이상(예를 들면, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하지 않는다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역의 C-말단은 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 적어도 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개 또는 200개 아미노산만큼 떨어져 있다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역은 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 23 내지 50, 51 내지 95, 88 내지 121, 또는 111 내지 150을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138의 인테그린 결합 도메인(IBD)에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138의 IBD의 N-말단 영역에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만, 또는 약 10 내지 0.001, 10 내지 0.01, 5 내지 0.01, 3 내지 0.05, 또는 1 내지 0.1 nM의 해리 상수(K_D)로 CD138에 결합한다.

한 실시양태에서, 막 결합형 CD138에 대한 항체 분자의 결합 친화성은 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배 또는 500배 더 높다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만, 또는 약 10 내지 0.001, 10 내지 0.01, 5 내지 0.01, 3 내지 0.05, 또는 1 내지 0.1 nM의 K_D로 막 결합형 CD138에 결합한다.

한 실시양태에서, 막 결합형 CD138에 대한 항체 분자의 결합 친화성은 가용성 CD138에 대한 그의 결합 친화성과 유사하고, 예를 들면, 막 결합형 CD138에 대한 결합 친화성은 가용성 CD138에 대한 결합 친화성의 약 ±10%, ±20%, ±30%, ±40%, ±50%, ±60%, ±70%, ±80%, ±90%, ±100% 이내에 있고, 예를 들면, 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 미만으로 더 높다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 약 100 nM 미만, 전형적으로 약 10 nM, 보다 전형적으로 약 10 내지 0.001 nM, 약 10 내지 0.01 nM, 약 5 내지 0.01 nM, 약 3 내지 0.05 nM, 약 1 내지 0.1 nM, 또는 더 강한, 예를 들면, 약 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만의 K_D로 가용성 CD138에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 약 100, 200, 300, 400 또는 500 nM 초과의 K_D로 가용성 CD138에 결합한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 가용성 CD138보다 막 결합형 CD138에 우선적으로 결합하고, 예를 들면, 막 결합형 CD138에 대한 결합 친화성은 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 높다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막 결합형 CD138보다 가용성 CD138에 우선적으로 결합하고, 예를 들면, 가용성 CD138에 대한 결합 친화성은 막 결합형 CD138에 대한 결합 친화성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 높다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 가용성 CD138 및 막 결합형 CD138 둘 다에 결합한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 C1q에 결합하고 CD138을 발현하는 세포에 대하여 보체 의존적 세포독성(CDC) 활성을 유발한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 시험관내에서, 생체외에서, 또는 생체내에서 CD138을 발현하는 세포의 하나 이상의 생물학적 활성을 감소시킨다(예를 들면, 억제하거나, 차단하거나, 중화시킨다). 한 실시양태에서, 항체 분자는 하나 이상의 CD138 발현 세포의 동형성 부착을 매개한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막 결합형 CD138에 대한 프로테아제의 작용을 억제하여, 예를 들면, CD138의 셰딩을 감소시킨다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138을 발현하는 암 또는 전암성 세포의 증식을 감소시킨다(예를 들면, 억제한다).

한 실시양태에서, 항체 분자는 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체의 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 중쇄 CDR 및/또는 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 경쇄 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체의 중쇄 가변 영역(VH) 및/또는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 Fc 영역을 포함한다.

한 양태에서, 본 개시는 CD138의 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하거나 실질적으로 결합하는 항-CD138 항체 분자를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 C-말단은 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 N-말단은 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 75개, 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역은 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 176 내지 250을 포함하거나, 이 아미노산들로 구성된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 면역 세포(예를 들면, 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 단핵세포 또는 호산구)의 표면 상의 Fc 수용체(FcR)(예를 들면, FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIc, FcγRIIIa 또는 FcγRIIIb 중 하나 이상)에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138을 발현하는 세포에 대하여 ADCC 활성을 유발할 수 있다(예를 들면, 촉진할 수 있거나 유도할 수 있다). 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138을 발현하는 세포에 대하여 항체 의존적 세포성 식세포작용(ADCP) 활성을 유발할 수 있다(예를 들면, 촉진할 수 있거나 유도할 수 있다). 한 실시양태에서, CD138을 발현하는 세포는 암 세포 또는 전암성 세포이다. 한 실시양태에서, 암 또는 전암성 세포는 골수종 세포이다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 CD138의 세포외 영역에 추가로 결합하거나 더 높은 친화성으로 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 5개 이상(예를 들면, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역의 C-말단은 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 적어도 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개 또는 200개 아미노산만큼 떨어져 있다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역은 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 23 내지 50, 51 내지 95, 88 내지 121, 또는 111 내지 150을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138의 인테그린 결합 도메인(IBD)에 추가로 결합하거나 더 높은 친화성으로 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138의 IBD에 추가로 결합하거나 고친화성으로 결합한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 CD138의 세포외 영역에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합한다.

한 실시양태에서, 에피토프는 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 5개 이상(예를 들면, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역의 C-말단은 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 적어도 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개 또는 200개 아미노산만큼 떨어져 있다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역은 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 23 내지 50, 51 내지 95, 88 내지 121, 또는 111 내지 150을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138의 인테그린 결합 도메인(IBD)에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138의 IBD의 N-말단 영역에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만, 또는 약 10 내지 0.001, 10 내지 0.01, 5 내지 0.01, 3 내지 0.05, 또는 1 내지 0.1 nM의 해리 상수(K_D)로 CD138에 결합한다.

한 실시양태에서, 막 결합형 CD138에 대한 항체 분자의 결합 친화성은 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배 또는 500배 더 높다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만, 또는 약 10 내지 0.001, 10 내지 0.01, 5 내지 0.01, 3 내지 0.05, 또는 1 내지 0.1 nM의 K_D로 막 결합형 CD138에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 약 100, 200, 300, 400 또는 500 nM 초과의 K_D로 가용성 CD138에 결합한다.

한 실시양태에서, 막 결합형 CD138에 대한 항체 분자의 결합 친화성은 가용성 CD138에 대한 그의 결합 친화성과 유사하고, 예를 들면, 막 결합형 CD138에 대한 결합 친화성은 가용성 CD138에 대한 결합 친화성의 약 ±10%, ±20%, ±30%, ±40%, ±50%, ±60%, ±70%, ±80%, ±90%, ±100% 이내에 있고, 예를 들면, 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 미만으로 더 높다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 약 100 nM 미만, 전형적으로 약 10 nM, 보다 전형적으로 약 10 내지 0.001 nM, 약 10 내지 0.01 nM, 약 5 내지 0.01 nM, 약 3 내지 0.05 nM, 약 1 내지 0.1 nM, 또는 더 강한, 예를 들면, 약 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만의 K_D로 가용성 CD138에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 약 100, 200, 300, 400 또는 500 nM 초과의 K_D로 가용성 CD138에 결합한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 가용성 CD138보다 막 결합형 CD138에 우선적으로 결합하고, 예를 들면, 막 결합형 CD138에 대한 결합 친화성은 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 높다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막 결합형 CD138보다 가용성 CD138에 우선적으로 결합하고, 예를 들면, 가용성 CD138에 대한 결합 친화성은 막 결합형 CD138에 대한 결합 친화성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 높다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 가용성 CD138 및 막 결합형 CD138 둘 다에 결합한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 C1q에 결합하고 CD138을 발현하는 세포에 대하여 보체 의존적 세포독성(CDC) 활성을 유발한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 시험관내에서, 생체외에서, 또는 생체내에서 CD138을 발현하는 세포의 하나 이상의 생물학적 활성을 감소시킨다(예를 들면, 억제하거나, 차단하거나, 중화시킨다). 한 실시양태에서, 항체 분자는 하나 이상의 CD138 발현 세포의 동형성 부착을 매개한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막 결합형 CD138에 대한 프로테아제의 작용을 억제하여, 예를 들면, CD138의 셰딩을 감소시킨다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138을 발현하는 암 또는 전암성 세포의 증식을 감소시킨다(예를 들면, 억제한다).

한 실시양태에서, 항체 분자는 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체의 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 중쇄 CDR 및/또는 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 경쇄 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체의 중쇄 가변 영역(VH) 및/또는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 Fc 영역을 포함한다.

한 양태에서, 본 개시는

(a) 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, (i) 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)의 HCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 또는

(b) 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, (i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; (ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)

중 하나 또는 둘 다를 포함하는 항-CD138 항체 분자를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, VH는 (i) 항-CD138 항체의 HCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 (i) 항-CD138 항체의 HCDR1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VL은 (i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; (ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VL은 (i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; (ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는

(a) (i) 항-CD138 항체의 HCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 VH; 및

(b) (i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; (ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 VL

을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 (a) (i) 항-CD138 항체의 HCDR1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, (ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 (iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 VH; 및 (b) (i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, (ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 (iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 항-CD138 항체의 VH의 아미노산 서열과 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자 VH는 항-CD138 항체의 VH의 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, VL은 항-CD138 항체의 VL의 아미노산 서열과 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VL은 항-CD138 항체의 VL의 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, (a) VH는 항-CD138 항체의 VH의 아미노산 서열과 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; (b) VL은 항-CD138 항체의 VH의 아미노산 서열과 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 항-CD138 항체의 VH의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 항-CD138 항체의 VL의 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 Fc 영역을 포함한다.

한 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)와 CD138에의 결합에 대해 경쟁하는 항체 분자를 특징으로 한다.

한 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)의 에피토프와 완전히 또는 부분적으로 중첩되는 에피토프에 결합하거나 실질적으로 결합하는 항체 분자를 특징으로 한다.

한 양태에서, 본 개시는 임의적으로 세포독성 물질을 포함하고 임의적으로 링커를 추가로 포함하는, 본원에 기재된 항체 분자를 포함하는 항체 분자-약물 접합체(ADC)를 특징으로 한다.

한 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 항체 분자 또는 본원에 기재된 ADC를 포함하는 조성물을 특징으로 하고, 임의적으로 이때 상기 조성물은 약학 조성물이다.

한 실시양태에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다.

한 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 항체 분자의 중쇄 가변 영역(VH), 경쇄 가변 영역(VL) 또는 이들 둘 다를 코딩하는 핵산 분자를 특징으로 한다.

한 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 특징으로 한다.

한 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 핵산 분자 또는 본원에 기재된 벡터를 포함하는 세포를 특징으로 하고, 임의적으로 이때 상기 세포는 단리된 세포이다.

한 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 항체 분자, 본원에 기재된 ADC 또는 본원에 기재된 조성물, 및 상기 항체 분자 또는 조성물의 사용에 대한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.

한 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 항체 분자, 본원에 기재된 ADC 또는 본원에 기재된 조성물을 포함하는 용기를 특징으로 한다.

한 양태에서, 본 개시는 항체 분자가 제조되도록 하는 조건 하에서 본원에 기재된 세포를 배양함으로써 항체 분자를 제조하는 단계를 포함하는, 항-CD138 항체 분자를 제조하는 방법을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 상기 방법은 항체 분자를 단리하거나 정제하는 단계를 추가로 포함한다.

한 양태에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 항체 분자, 본원에 기재된 ADC 또는 본원에 기재된 조성물을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 암은 혈액 암이다. 한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 한 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들면, 본원에 기재된 고형 종양이다.

한 실시양태에서, 항체 분자, ADC, 또는 조성물은 대상체에게 정맥내로 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자, ADC, 또는 조성물은 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 0.2 mg/kg 내지 25 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 3 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 2.5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 2 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 1.5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 1 mg/kg, 1 mg/kg 내지 1.5 mg/kg, 1 mg/kg 내지 2 mg/kg, 1 mg/kg 내지 2.5 mg/kg, 1 mg/kg 내지 3 mg/kg, 1 mg/kg 내지 2.5 mg/kg, 또는 1 mg/kg 내지 5 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자, ADC, 또는 조성물은 10 mg 내지 1000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 250 mg, 10 mg 내지 150 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 50 mg, 250 mg 내지 500 mg, 150 mg 내지 500 mg, 100 mg 내지 500 mg, 50 mg 내지 500 mg, 25 mg 내지 250 mg, 50 mg 내지 150 mg, 50 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 150 mg, 100 mg 내지 200 mg, 또는 150 mg 내지 250 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자, ADC, 또는 조성물은 주마다 1회, 주마다 2회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여된다.

한 실시양태에서, 용도는 대상체로부터의 샘플 중의 CD138의 수준을 측정하는 것도 포함한다. 한 실시양태에서, 용도는 제2 암 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

한 양태에서, 본 개시는 전암 상태를 치료하거나 암을 예방하는 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 항체 분자, 본원에 기재된 ADC 또는 본원에 기재된 조성물을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 전암 상태는 무증상 골수종 또는 의미불명의 단클론 감마글로불린병증(MGUS)이다. 한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다.

한 양태에서, 본 개시는 세포 또는 대상체를 본원에 기재된 항체 분자, 본원에 기재된 ADC 또는 본원에 기재된 조성물과 접촉시킴으로써 ADCC 활성을 유발하는 단계를 포함하는, ADCC 활성을 유발하는 방법을 특징으로 한다.

한 양태에서, 본 개시는 유효량의 본원에 기재된 항체 분자, 본원에 기재된 ADC 또는 본원에 기재된 조성물을, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 암을 치료하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 특징으로 한다.

한 양태에서, 본 개시는 유효량의 본원에 기재된 항체 분자, 본원에 기재된 ADC 또는 본원에 기재된 조성물을, 전암 상태의 치료 또는 암의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 전암 상태를 치료하거나 암을 예방하는 단계를 포함하는, 전암 상태를 치료하거나 암을 예방하는 방법을 특징으로 한다.

한 양태에서, 본 개시는 세포 또는 대상체를 본원에 기재된 항체 분자와 접촉시킴으로써 CD138 분자를 검출하는 단계를 포함하는, 항-CD138 분자를 검출하는 방법을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 검출 가능한 표지와 커플링된다. 한 실시양태에서, CD138 분자는 시험관내에서, 생체외에서, 또는 생체내에서 검출된다.

본 개시는 상기 양태들 및/또는 실시양태들 중 어느 하나 이상의 양태 및/또는 실시양태의 모든 조합들뿐만 아니라, 상세한 설명 및 실시예에 기재된 실시양태들 중 어느 하나 이상의 실시양태와의 조합도 고려한다.

본원의 조성물 및 방법의 다른 특징, 목적 및 장점은 하기 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 자명해질 것이다.

특허 또는 출원 파일은 채색된 적어도 하나의 도면을 함유한다. 채색 도면(들)을 갖는 이 특허 또는 특허 출원의 사본은 요청 및 필요한 수수료의 납부 시 특허청에 의해 제공될 것이다.
도 1은 인간 CD138(UniProt ID: P18827)의 예시적 아미노산 서열을 보여준다. 신호 펩타이드는 잔기 1 내지 22(이탤릭채로 표시됨)를 포함하고; 세포외 도메인은 잔기 23 내지 254를 포함하고; 막횡단 도메인은 잔기 255-275를 포함하고; 세포질 도메인은 잔기 276-310을 포함한다. 인테그린 결합 도메인(IBD)은 잔기 88 내지 122를 포함한다. 공지된 O-결합 헤파린 설페이트 쇄는 잔기 37, 45 및 47(밑줄로 표시됨)에 위치하고; 공지된 O-결합 콘드로이틴 설페이트 쇄는 잔기 206 및 216(밑줄로 표시됨)에 위치한다. 가능한 N-결합 글리칸은 잔기 43에 위치한다. 추정된 B-B4 항체 핫 스폿 에피토프 잔기는 Leu107, Pro108, Glu109 및 Val110(굵은 글자체로 표시됨)이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자에 의해 표적화될 수 있는 예시적 펩타이드 영역은 잔기 Gly217 내지 Glu251(굵은 이탤릭체로 표시됨)을 포함한다. 도 1은 서열번호 450을 개시한다.
도 2는 원하는 에피토프에 결합하는 항-CD138 항체를 확인하는 데 사용된 펩타이드를 보여준다.
도 3은 인간 골수종 RPMI 8226 세포에서 보체 의존적 세포독성(CDC)에 대한 항-CD138 항체 B-B4의 특징규명을 보여준다.
도 4는 인간 골수종 RPMI 8226 세포에서 항체 의존적 세포독성(ADCC)에 대한 항-CD138 항체 B-B4의 특징규명을 보여준다.
도 5는 인간 다발성 골수종 U266 세포에서 ADCC를 유도하는 토끼 다클론 항-CD138 항체의 능력을 보여준다.
도 6a는 상이한 위치에서 B-B4 에피토프의 전위를 포함하는 구축물을 보여준다.
도 6b는 클론 1 내지 3에서 돌연변이된 CD138의 아미노산 서열을 보여준다. 도 6b는 표시된 순서대로 각각 서열번호 451 내지 453을 개시한다.
도 6c는 클론 4 및 5에서 돌연변이된 CD138의 아미노산 서열을 보여준다. 도 6c는 표시된 순서대로 각각 서열번호 454 및 455를 개시한다.
도 7a는 에피토프가 세포막의 근위로 이동할 때 ADCC 활성을 유도하는 B-B4의 능력을 보여주는 선 그래프이다.
도 7b는 에피토프가 세포막의 근위로 이동할 때 ADCC 활성을 유도하는 B-B4의 능력을 보여주는 막대 그래프이다. BB4-Mid: 엑토도메인의 중간쯤에서 BB-4 에피토프를 갖는 hCD138. BB4-MP: 막 근위 영역에서 BB-4 에피토프를 갖는 hCD138. CD138: 인간 CD138 야생형. R-PAb: 토끼 다클론 항-CD138 항체.
도 7c는 Fc 조작에 의한 ADCC 잠재력의 추가 향상을 보여준다.
도 8은 ELISA로 측정하였을 때 다양한 항-CD138 항체들과 CD138 세포외 도메인(아미노산 23 내지 250, 서열번호 1)의 가용성 형태의 결합을 보여주는 그래프이다.
도 9a 내지 9c는 ELISA로 측정하였을 때 다양한 항-CD138 항체들과 CD138의 펩타이드 단편의 결합을 보여주는 일련의 그래프들이다: (도 9a) 펩타이드 2a, (도 9b) 펩타이드 5, (도 9c) 펩타이드 6.
도 9d는 CD138 폴리펩타이드의 구조를 보여준다. 펩타이드 2a, 5 및 6의 위치가 표시되어 있다.
도 10은 항체-항원 결합의 보다 더 높은 엄격도 조건 하에서 ELISA로 측정하였을 때 항-CD138 항체 1610, 624 및 B-B4(본원에서 BB4로서도 지칭됨)와 CD138의 펩타이드 2a 및 6의 결합을 보여주는 그래프이다.
도 11a 내지 11c는 항체 1610과 U266 다발성 골수종 세포에서 발현된 세포 표면 CD138(도 11a) 또는 가용성 CD138 세포외 도메인(도 11b)의 결합을 보여주는 일련의 도표이다. (도 11c) 가용성 또는 막 결합형(세포 표면) CD138에 결합하는 항체 1610에 대한 EC₅₀ 값.
도 12는 생물층 간섭측정으로 측정하였을 때 재조합 CD138 세포외 도메인에 대한 항-CD138 항체 1610, 624 및 B-B4의 결합 동력학을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 13은 바이오티닐화된 펩타이드를 사용하여 생물층 간섭측정으로 측정하였을 때 CD138 펩타이드 단편(상부 패널: 펩타이드 2A(서열번호 10), 2C(서열번호 449); 하부 패널: 펩타이드 6B(서열번호 440), 6E(서열번호 444))에 대한 항-CD138 항체 1610의 결합 동력학을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 14a 및 14b는 생물층 간섭측정으로 측정하였을 때 CD138 펩타이드 단편(펩타이드 2A 및 6B)에 대한 항-CD138 항체 1610(도 14a) 및 B-B4(도 14b)의 비교 결합 동력학을 보여주는 일련의 도표이다. 상이한 동력학으로 펩타이드 2A 및 6B 둘 다에 결합하는 mAb 1610의 능력이 표시되어 있다(그러나, B-B4는 결합하지 않음).
도 15a 내지 15c는 바이오티닐화된 시험 항체(항-CD138 항체 1610, 624 및 B-B4)와 다양한 농도의 상응하는 비표지 항체들 사이에 세포 표면 CD138에의 결합에 대한 경쟁을 보여주는 일련의 그래프이다. 에피토프 비닝(binning)에 의한 차별화된 프로파일이 표시되어 있다.
도 16은 U266 세포에서 탈푸코실화된(afucosylated) 항-CD138 항체 1610, 624 및 B-B4에 의한 ADCC 활성의 유도를 보여주는 그래프이다.
도 17은 모 항체 1610에 비해 항-CD138 항체 변이체 2510, 2610, 2710, 2810 및 2910에서 만들어진 돌연변이를 보여주는 표이다. 일시적으로 형질감염된 HEK293 세포로부터 이 항체들 각각에 대해 생성된 단백질 역가도 표시되어 있다.
도 18a 내지 18d는 ELISA로 측정하였을 때 항체 1610 및 이의 변이체인 2510, 2610 및 2810과 재조합 CD138 세포외 도메인(도 18a), 펩타이드 2a(도 18b) 및 펩타이드 6(도 18c) 각각의 결합을 보여주는 일련의 도표이다. 각각의 항체 변이체에 대한 EC50 값은 도 17d에 표시되어 있다. (모 항체 1610에 비해) mAb 1610 변이체와 (펩타이드 6으로 표시된) 막 근위 영역의 결합의 개선이 인지된다.
도 19a는 항체 1610 및 이의 변이체의 탈푸코실화된 버전이 U266 세포에 의해 발현된 세포 표면 CD138에 결합하였다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 19b는 도 18a에 요약된 세포 결합 어세이에 대한 대표적인 유세포분석 결과를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 20은 항체 1610 및 이의 변이체의 탈푸코실화된 버전이 CD138+ U266 세포에서 ADCC 활성을 유도한다는 것을 보여주는 그래프이다. 토끼 다클론(PAb) 항-CD138 항체가 어세이 대조군으로서 사용되었다.
도 21은 BB4에 비해 항체 2810에 의한 CD138 펩타이드 단편(펩타이드 2A 및 펩타이드 6B)의 결합을 보여주는 그래프이다. 결합은 항체가 ELISA 플레이트에 직접적으로 포획되고 CD138 펩타이드의 결합이 다양한 농도에서 측정되는 변형된 포맷으로 ELISA에 의해 측정되었다.
도 22a 내지 22c는 항체 B-B4(도 22b)에 비해 항체 변이체 2810(도 22a)이 CD138의 상이한 부분에 결합한다는 것을 보여주는 일련의 도표이다. 펩타이드 서열은 도 22c에 기재되어 있다. 도 22c는 표시된 순서대로 각각 서열번호 456, 10, 449, 445, 457, 440, 444, 443, 443 및 449를 개시한다.

본원은 CD138, 예를 들면, 인간 CD138에 결합하는 항체 분자를 개시한다. 유리하게는, 본원에 기재된 항체 분자들 중 적어도 여러 항체 분자들은 예를 들면, 이펙터 기능을 이끌어냄으로써 CD138을 발현하는 세포를 억제하는 개선된 능력을 가진다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 원하는 에피토프에 결합하는 항-CD138 항체는 증가된 이펙터 기능을 갖고 CD138의 막 결합형 형태에 우선적으로 결합한다. CD138의 표적화는 골수종 및 다른 암들에 걸쳐 넓은 활성 및 유리한 치료 지수를 효과적으로 야기할 수 있다. 항체-약물 접합체(ADC), 항체 분자를 코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포, 조성물(예를 들면, 약학 조성물), 키트 및 항체 분자의 제조 방법도 제공된다. 본원에 개시된 항체 분자 및 약학 조성물은 질환 및 병태, 예를 들면, CD138과 관련된 질환 및 병태, 예를 들면, 암 또는 전암 상태를 치료하고/하거나, 예방하고/하거나 진단하는 데 (단독으로, 또는 다른 물질 또는 치료법과 함께) 사용될 수 있다.

정의

본원에서 사용된 바와 같이, 단수형 관사는 그 관사의 하나 이상(예를 들면, 적어도 하나)의 문법적 객체를 지칭한다.

문맥이 달리 표시하지 않는 한, 용어 "또는"은 용어 "및/또는"을 의미하기 위해 본원에서 사용되고 이와 상호교환 가능하게 사용된다.

"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 및 정확성을 고려할 때 측정된 양에 대한 허용 가능한 오차도를 의미할 것이다. 예시적 오차도는 소정의 값 또는 값의 범위의 20퍼센트(%) 이내, 전형적으로 10% 이내, 보다 전형적으로 5% 이내에 있다. "약" 또는 "대략"이 일련의 숫자 또는 범위 앞에 제시되어 있을 때, "약" 또는 "대략"은 일련의 숫자 각각 또는 범위를 수식할 수 있다는 것이 이해된다. 유사하게, "적어도", "초과", "이하", "미만", "이상" 또는 "이내"가 일련의 숫자 또는 범위 앞에 제시되어 있을 때, "적어도", "초과", "이하", "미만", "이상" 또는 "이내"는 일련의 숫자 각각 또는 범위를 수식할 수 있다는 것이 이해된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 범위는 상한 및 하한 둘 다를 포함한다.

본원에 개시된 조성물 및 방법은 특정된 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 또는 유사한 서열, 예를 들면, 특정된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 이상 동일한 서열을 갖는 폴리펩타이드 및 핵산을 포함한다.

아미노산 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 아미노산 서열과 제2 아미노산 서열이 공통의 구조적 도메인 및/또는 공통의 기능적 활성을 가질 수 있도록 제2 아미노산 서열에서 i) 정렬된 아미노산 잔기와 동일하거나 ii) 정렬된 아미노산 잔기의 보존적 치환인 충분한 또는 최소 수의 아미노산 잔기를 함유하는 제1 아미노산을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들면, 공통된 구조적 도메인을 함유하는 아미노산 서열은 기준 서열, 예를 들면, 본원에서 제공된 서열과 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다.

뉴클레오타이드 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 뉴클레오타이드 서열 및 제2 뉴클레오타이드 서열이 공통된 기능적 활성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하거나 공통된 구조적 폴리펩타이드 도메인 또는 공통된 기능적 폴리펩타이드 활성을 코딩하도록 제2 핵산 서열에서 정렬된 뉴클레오타이드와 동일한 충분한 또는 최소 수의 뉴클레오타이드를 함유하는 제1 핵산 서열을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들면, 뉴클레오타이드 서열은 기준 서열, 예를 들면, 본원에서 제공된 서열과 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다.

용어 "기능적 변이체"는 천연 생성 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나 실질적으로 동일한 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩되고 천연 생성 서열의 하나 이상의 활성을 가질 수 있는 폴리펩타이드를 지칭한다.

서열들 사이의 상동성 또는 서열 동일성(이 용어들은 본원에서 상호교환 가능하게 사용됨)의 계산은 다음과 같이 수행된다.

2개의 아미노산 서열들 또는 2개의 핵산 서열들의 퍼센트 동일성을 측정하기 위해, 상기 서열들은 최적 비교 목적으로 정렬된다(예를 들면, 갭이 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열들 중 하나 또는 둘 다에 도입될 수 있고, 비상동성 서열이 비교 목적을 위해 무시될 수 있다). 전형적 실시양태에서, 비교 목적을 위해 정렬된 기준 서열의 길이는 기준 서열의 길이의 적어도 30%, 예를 들면, 적어도 40%, 50%, 60%, 예를 들면, 적어도 70%, 80%, 90%, 100%이다. 그 다음, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오타이드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드가 비교된다. 제1 서열의 한 위치가 제2 서열의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드에 의해 점유될 때, 분자들은 그 위치에서 동일하다.

2개의 서열들 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열들의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려할 때 상기 서열들에 의해 공유된 동일한 위치의 수의 함수이다.

서열들의 비교 및 2개의 서열들 사이의 퍼센트 동일성의 측정은 수학 알고리즘을 사용함으로써 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 2개의 아미노산 서열들 사이의 퍼센트 동일성은 Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4의 갭 중량 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 중량을 사용하는, GCG 소프트웨어 팩키지(www.gcg.com에서 입수가능함)의 GAP 프로그램 내로 도입된 문헌(Needleman and Wunsch, (1970) J. Mol. Biol. 48:444-453)의 알고리즘을 사용함으로써 측정된다. 일부 실시양태에서, 2개의 뉴클레오타이드 서열들 사이의 퍼센트 동일성은 NWSgapdna.CMP 매트릭스, 및 40, 50, 60, 70 또는 80의 갭 중량 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 중량을 사용하는, GCG 소프트웨어 팩키지(www.gcg.com에서 입수가능함)의 GAP 프로그램을 사용함으로써 측정된다. 적합한 한 세트의 파라미터들(및 달리 특정되어 있지 않은 한, 사용되어야 하는 파라미터)는 12의 갭 벌점, 4의 갭 연장 벌점 및 5의 프레임시프트 갭 벌점을 갖는 Blossum 62 점수화 매트릭스이다.

2개의 아미노산 또는 뉴클레오타이드 서열들 사이의 퍼센트 동일성은 PAM120 중량 잔기 표, 12의 갭 길이 벌점 및 4의 갭 벌점을 사용하는, ALIGN 프로그램(버전 2.0) 내로 도입된 문헌(E. Meyers and W. Miller, (1989) CABIOS, 4:11-17)의 알고리즘을 사용함으로써 측정될 수 있다.

본원에 기재된 핵산 및 단백질 서열은 공용 데이터베이스에 대한 검색을 수행하여, 예를 들면, 다른 패밀리 구성원 또는 관련 서열을 찾기 위한 "질의(query) 서열"로서 사용될 수 있다. 이러한 검색은 문헌(Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10)의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램(버전 2.0)을 사용함으로써 수행될 수 있다. NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 단어길이 = 12를 사용하여 BLAST 뉴클레오타이드 검색을 수행함으로써, 본원에 기재된 핵산과 상동한 뉴클레오타이드 서열을 수득할 수 있다. XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 단어길이 = 3을 사용하여 BLAST 단백질 검색을 수행함으로써, 본원에 기재된 단백질 분자와 상동한 아미노산 서열을 수득할 수 있다. 비교 목적으로 갭을 갖는 정렬을 수득하기 위해, 갭을 갖는 BLAST를 문헌(Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402)에 기재된 바와 같이 사용할 수 있다. BLAST 및 갭을 갖는 BLAST 프로그램을 사용할 때, 각각의 프로그램(예를 들면, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터를 사용할 수 있다. www.ncbi.nlm.nih.gov를 참조한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "낮은 엄격도, 중간 엄격도, 높은 엄격도 또는 매우 높은 엄격도 조건 하에서 하이브리드화한다"는 하이브리드화 및 세척을 위한 조건을 기술한다. 하이브리드화 반응을 수행하기 위한 지침은 참고로 도입된 문헌(Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6)에서 발견될 수 있다. 수성 방법 및 비수성 방법이 이 참고문헌에 기재되어 있고 이들 중 어느 하나가 사용될 수 있다. 본원에서 언급된 특이적 하이브리드화 조건은 다음과 같다: 1) 약 45℃의 6X 염화나트륨/구연산나트륨(SSC)에서 낮은 엄격도 하이브리드화 조건에 이은, 적어도 50℃의 0.2X SSC, 0.1% SDS에서 2회 세척(세척의 온도는 낮은 엄격도 조건을 위해 55℃까지 증가될 수 있음); 2) 약 45℃의 6X SSC에서 중간 엄격도 하이브리드화 조건에 이은, 60℃의 0.2X SSC, 0.1% SDS에서 1회 이상의 세척; 3) 약 45℃의 6X SSC에서 높은 엄격도 하이브리드화 조건에 이은, 65℃의 0.2X SSC, 0.1% SDS에서 1회 이상의 세척; 및 바람직하게는 4) 매우 높은 엄격도 하이브리드화 조건은 65℃의 0.5 M 인산나트륨, 7% SDS이고, 그 후 65℃의 0.2X SSC, 1% SDS에서 1회 이상의 세척이 수행된다. 매우 높은 엄격도 조건 4)는 적합한 조건이고, 달리 특정되어 있지 않은 한, 사용되어야 하는 조건이다.

본원에 기재된 분자는 그의 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 보존적 또는 비필수 아미노산 치환을 가질 수 있다는 것이 이해된다.

용어 "아미노산"은 아미노 작용기 및 산 작용기 둘 다를 포함하고 천연 생성 아미노산의 중합체에 포함될 수 있는 모든 천연 또는 합성 분자들을 포괄하기 위한 것이다. 예시적 아미노산은 천연 생성 아미노산; 이의 유사체, 유도체 및 동족체; 변이체 측쇄를 갖는 아미노산 유사체; 및 이들 중 임의의 물질의 모든 입체이성질체들을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 D 또는 L 광학 이성질체 및 펩타이드 모방 물질 둘 다를 포함한다.

"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 치환이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리들은 당분야에서 정의되어 있다. 이 패밀리들은 염기성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 쓰레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타 분지된 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면, 쓰레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들면, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다.

용어 "폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"(단일쇄인 경우)은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 상기 중합체는 선형 또는 분지된 중합체일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산에 의해 불연속될 수 있다. 상기 용어들은 예를 들면, 디설파이드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화 또는 임의의 다른 조작, 예컨대, 표지부착 성분과의 접합에 의해 변형된 아미노산 중합체도 포함한다. 폴리펩타이드는 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 재조합 기법에 의해 진핵 또는 원핵 숙주로부터 생성될 수 있거나, 합성 절차의 생성물일 수 있다.

용어 "핵산", "핵산 서열", "뉴클레오타이드 서열" 또는 "폴리뉴클레오타이드 서열" 및 "폴리뉴클레오타이드"는 상호교환 가능하게 사용된다. 이들은 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드, 또는 이들의 유사체인 뉴클레오타이드의 임의의 길이의 중합체성 형태를 지칭한다. 폴리뉴클레오타이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있고, 단일 가닥인 경우 코딩 가닥 또는 비-코딩(안티센스) 가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예컨대, 메틸화된 뉴클레오타이드 및 뉴클레오타이드 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비-뉴클레오타이드 성분에 의해 불연속될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 중합 후, 예컨대, 표지부착 성분과의 접합에 의해 더 변형될 수 있다. 핵산은 재조합 폴리뉴클레오타이드일 수 있거나, 자연에서 존재하지 않거나 비천연 정렬로 또 다른 폴리뉴클레오타이드에 연결되어 있는, 게놈, cDNA, 반합성 또는 합성 유래의 폴리뉴클레오타이드일 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단리된"은 그의 원래의 또는 천연 환경(예를 들면, 천연 생성 물질인 경우 자연 환경)으로부터 제거되어 있는 물질을 지칭한다. 예를 들면, 살아있는 동물에 존재하는 천연 생성 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드는 단리되어 있지 않으나, 인간 개입에 의해 천연 시스템에 공존하는 물질들 중 일부 또는 전부로부터 분리되어 있는 동일한 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드는 단리되어 있다. 이러한 폴리뉴클레오타이드는 벡터의 일부일 수 있고/있거나, 이러한 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드는 조성물의 일부일 수 있고, 이러한 벡터 또는 조성물은 그가 자연에서 발견되는 환경의 일부가 아니라는 점에서 여전히 단리되어 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 질환, 예를 들면, 골수종을 "치료한다"라는 용어는, 한 실시양태에서, 질환, 예를 들면, 골수종을 갖고/갖거나 질환, 예를 들면, 골수종의 증상을 경험하는 대상체(예를 들면, 인간)가 항체 분자를 투여받지 않은 경우보다 항체 분자를 투여받을 때 덜 심각한 증상을 앓고/앓거나 더 빨리 회복한다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 골수종이 치료될 때, 골수 생검은 골수종을 위한 효과적 치료 후 보다 더 적은 클론 형질 세포를 보여줄 것이다. 예를 들면, 진단 어세이는 골수종의 효과적 치료를 위해 본원에 기재된 항체 분자의 투여 후 대상체의 생물학적 샘플에서 보다 더 적은 클론 형질 세포를 검출할 것이다. 다른 어세이, 소변 검사 또는 혈액 검사도 환자에서 치료를 모니터링하거나 대상체에서 골수종의 치료 후 골수종의 증상의 존재, 예를 들면, 감소된 존재(또는 부재)를 검출하는 데 이용될 수 있다. 한 실시양태에서, 골수종이 치료될 때, 혈청 또는 소변에서 β2 마이크로글로불린(β2M)의 수준은 골수종의 효과적 치료 후 감소될 것이다. 치료는 예를 들면, 질환, 예를 들면, 골수종의 영향 또는 증상, 특징 및/또는 원인의 하나 이상의 징후의 중증도를 부분적으로 또는 완전히 완화할 수 있거나, 호전시킬 수 있거나, 경감할 수 있거나, 억제할 수 있거나 감소시킬 수 있고/있거나, 상기 하나 이상의 징후의 발생률을 감소시킬 수 있고, 임의적으로 이러한 징후의 발병을 지연시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 치료는 질환, 예를 들면, 골수종의 특정 징후를 나타내지 않는 대상체, 및/또는 질환, 예를 들면, 신장병증의 초기 징후만을 나타내는 대상체의 치료이다. 한 실시양태에서, 치료는 질환, 예를 들면, 골수종의 하나 이상의 확립된 징후를 나타내는 대상체의 치료이다. 한 실시양태에서, 치료는 질환, 예를 들면, 골수종을 앓고 있는 것으로서 진단된 대상체의 치료이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 질환, 예를 들면, 골수종을 "예방한다"라는 용어는 대상체(예를 들면, 인간)가 항체 분자를 제공받은 경우 질환, 예를 들면, 골수종을 가질 가능성이 더 낮다는 것을 의미한다.

본원의 조성물 및 방법의 다양한 양태들은 이하에 더 상세히 기재되어 있다. 추가 정의는 본 명세서 전체에 걸쳐 기재되어 있다.

CD138

CD138은 인간에서 SDC1 유전자에 의해 코딩된 단백질이다. CD138은 신데칸(Syndecan) 1, 신데칸 프로테오글리칸 1, CD138 항원, SYND1, SDC, 신데칸-1, 또는 신데칸으로서도 공지되어 있다.

CD138은 막횡단(I형) 헤파란 설페이트 프로테오글리칸이고 신데칸 프로테오글리칸 패밀리의 구성원이다. 신데칸은 세포 결합, 세포 신호전달 및 세포골격 조직화를 매개하고, 신데칸 수용체는 HIV-1 tat 단백질의 내재화를 위해 요구된다. CD138은 일체형 막 단백질로서 작용하고 세포외 매트릭스 단백질에 대한 그의 수용체를 통해 세포 증식, 세포 이동 및 세포-매트릭스 상호작용에 참여한다. 변경된 CD138 발현은 여러 상이한 종양 유형들에서 검출되었다.

CD138의 코어는 3개의 주요 도메인들, 즉 1) 짧은 세포질 도메인; 2) 원형질막 횡단 소수성 도메인; 및 3) 긴 세포외 도메인을 포함한다. CD138 도메인의 기능은 예를 들면, 문헌(Stepp et al. Adv Wound Care (New Rochelle). 2015; 4(4):235-249)에 기재되어 있다. 세포질 도메인은 신호를 전달할 수 있고 PDZ 패밀리 구성원을 포함하는 고착 분자에 결합할 수도 있다. CD138의 헤파란 설페이트 쇄도 중요한 생물학적 기능을 제공한다. 포유동물에서, CD138은 높은 발현 수준으로 상피 세포에 있는 주요 헤파란 설페이트 프로테오글리칸(HSPG)이다(Fuki et al. J Clin Invest. 1997; 100(6):1611-1622). 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, CD138의 HSPG는 프로테오글리칸이 다수의 ECM 단백질들, 성장 인자들, 사이토카인들 및 다른 단백질들에 존재하는 헤파린 결합 부위에 결합할 수 있게 한다고 생각된다(Stepp et al. Adv Wound Care (New Rochelle). 2015; 4(4):235-249).

예를 들면, 신호 펩타이드는 인간 CD138 단백질, 예를 들면, 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나 잔기 1 내지 22를 포함하거나; 세포외 도메인은 잔기 23 내지 254를 포함하거나; 막횡단 도메인은 잔기 255 내지 275를 포함하거나; 세포질 도메인은 잔기 276 내지 310을 포함하거나; 인테그린 결합 도메인(IBD)은 잔기 88 내지 122를 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 CD138과, CD138의 세포외 도메인과 상호작용하는(예를 들면, 직접적으로 또는 간접적으로 결합하는) 하나 이상의 단백질의 결합을 조절(예를 들면, 억제)할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 CD138의 세포외 도메인과 상호작용하는(예를 들면, 직접적으로 또는 간접적으로 결합하는) 단백질과 관련된 기능을 조절(예를 들면, 억제)할 수 있다. 한 실시양태에서, CD138 상호작용 단백질은 CD138의 세포외 도메인에 직접적으로 결합한다. 한 실시양태에서, CD138 상호작용 단백질은 글리코사미노글리칸(GAG) 쇄를 통해 CD138의 세포외 도메인에 결합한다.

예시적 CD138 상호작용 단백질 및 이의 기능은 예를 들면, 내용이 전체로서 참고로 도입된 문헌(Stepp et al. Adv Wound Care (New Rochelle). 2015; 4(4):235-249)에 기재되어 있다.

예를 들면, CD138의 세포외 도메인과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용할 수 있는 단백질은 매트릭스 단백질(예를 들면, 라미닌, 피브로넥틴, 트롬보스폰딘, 콜라겐, 피브린, HB-GAM, 테나신, 비트로넥틴, 피브릴린 또는 트로포엘라스틴), 프로테아제(예를 들면, MMP7, MMP9, ADAMTS4, MT1-PPT, 호중구 엘라스타제, 카텝신 G 또는 카복시펩티다제), 수용체(예를 들면, 인테그린, α_vβ₃, α_vβ₅, α₆β₄, α₂β₁, α₃β₁ 또는 α_Mβ₂), 사이토카인 또는 성장 인자(예를 들면, 모르포겐(morphogen)(예를 들면, 액티빈(activin), BMP-2, BMP-4, 코르딘(chordin), 소닉 헤지호그(Sonic Hedgehog), 프리즐레드(Frizzled) 관련 단백질, 스프라우티(Sprouty) 펩타이드, Wnt1 내지 Wnt13 중 임의의 물질, 항혈관신생 인자(예를 들면, 안지스타틴(angistatin) 또는 엔도스타틴(endostatin)), 성장 인자(예를 들면, 앰피레굴린(amphiregulin), 바타셀룰린(batacellulin), HB-EGF, 뉴레굴린(neuregulin), FGF1 내지 FGF23 중 임의의 물질, PDGF, GDNF, VEGF, HGF, TGFβ1, TGFβ2, TPA 또는 PAI-1), 또는 사이토카인(예를 들면, GM-CSF, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-12, 인터페론, TNF-α, CC 케모카인 또는 CXC 케모카인), 에너지 균형과 관련된 단백질(예를 들면, ApoB, ApoE, 또는 지단백질 리파제), 보체 또는 응고 단백질(예를 들면, 항트롬빈 II, 조직 인자(TF), 경로 억제제, 인자 IX, 인자 X, 인자 XI 또는 인자 XII), 또는 바이러스 또는 기생충 코트 단백질(예를 들면, HIV-1-tat, HIV-1 gp41, HIV-1 gp120, HSV gB, HSV gC, HSV gD, HHV-6 또는 HHV-8의 코트 단백질, 또는 RSV의 G-단백질)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

세포 표면에서 발현된 CD138은 특정 프로테아제에 의해 절단될 수 있고, 셰딩된 CD138은 측분비 및 자가분비 기능의 매개를 담당한다. 셰딩된 CD138은 혈액 및 매트릭스에서 가용성 및 분비된 엑토도메인(ECD)이다. 셰딩된 CD138은 다발성 골수종 환자에서의 좋지 않은 예후 및 골수종 마우스 모델에서의 향상된 종양 진행의 표시자이다. 전형적으로, 셰딩된 CD138은 질환 증상발현의 일차적 원인인 것으로 간주되지 않는다. 세포 핵으로의 CD138의 전위는 특정 종양 세포의 분화 및 증식과 상관관계를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 가용성 CD138에 비해 막 결합형 CD138을 우선적으로 표적화한다.

CD138은 일반적으로 B 림프구에 존재하지 않고 형질 세포 분화의 시작 후 발현된다. CD138은 악성 형질 세포(골수종)에서 고도로 발현되고 질환 진행에 있어서 원인 역할을 한다. CD138은 다양한 생물학적 기능들에 관여한다. 예를 들면, 이것은 세포외 단백질, 성장 인자 및 케모카인에 결합할 수 있고; 밀집될 때 αVβ3 및 αVβ5 인테그린과 맞물려 이를 활성화시킬 수 있고; 엑소좀의 생물발생을 조절할 수 있고; 골수종 성장 및 전이를 뒷받침하는 골수 미세환경을 조절할 수 있다. CD138을 표적화하여 다수의 신호들을 약화시킬 수 있다.

CD138은 다발성 골수종에서 상향조절된다(Tassone et al. Blood. 104(12): 3688-3696). 이 물질은 악성 형질 세포에서 과다발현된다. 다발성 골수종 세포는 전형적으로 50배 내지 200배 더 높은 수준의 CD138을 발현한다. 가용성 CD138(sCD138) 수준은 일반적으로 정상 혈청에서 60 ng/㎖ 미만이고 다발성 골수종 환자의 혈청에서 200 내지 1500 ng/㎖이다. CD138은 약 80%의 다발성 골수종 환자들에서 과다발현된다.

CD138은 다발성 골수종에 대한 일차 진단 마커로서 사용될 수 있다. 혈청 중의 셰딩된 CD138의 증가된 수준은 증가된 종양 존재량 및 더 좋지 않은 결과와 상관관계를 가진다. CD138+ 골수종 세포는 보다 더 높은 증식을 보이고, CD138+ 골수종 환자는 보다 더 낮은 전체 생존율을 가진다. CD138+ 골수종 세포는 혈관신생 인자, 예를 들면, HGF, IL-15, ANG, APRIL, CTGF 또는 TGFA를 비정상적으로 발현한다(Hose et al. Blood. 2009; 114(1): 128-143). CD138 및 이의 방출된 세포외 도메인의 발현 수준은 고형 종양 및 혈액 종양 둘 다에 대한 종양 악성, 표현형 및 전이력과 상관관계를 가진다. CD138 발현은 암의 유형에 따라 다르지만, 상피 및 간질 구획에서 정상 세포와 암 세포 사이의 차등적 발현 시그니처는 종양의 공격성, 및 환자의 임상 결과 및 생존과 직접적으로 관련되어 있다.

인간 CD138의 예시적 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열은 예를 들면, 문헌(Mali et al. J Biol Chem. 1990; 265(12): 6884-6889; Lories et al. J Biol Chem. 1992; 267(2): 1116-1122); 및 도 1에 기재되어 있다.

예시적 인간 CD138 전구체의 아미노산 서열(서열번호 1)은 다음과 같이 제공된다.

예시적 인간 CD138 전구체 변이체(Q136L)의 아미노산 서열은 다음과 같이 제공된다.

예시적 인간 CD138 전구체 변이체(T76M)의 아미노산 서열은 다음과 같이 제공된다.

신호 펩타이드는 서열번호 1 내지 3 중 임의의 서열의 아미노산 1 내지 22를 포함한다. 성숙 펩타이드는 서열번호 1 내지 3 중 임의의 서열의 아미노산 23 내지 310을 포함한다. 세포외 도메인은 서열번호 1 내지 3 중 임의의 서열의 아미노산 23 내지 254를 포함한다. 막횡단 도메인은 서열번호 1 내지 3 중 임의의 서열의 아미노산 255 내지 275를 포함한다. 세포질 도메인은 서열번호 1 내지 3 중 임의의 서열의 아미노산 276 내지 310을 포함한다.

인간 CD138의 예시적 코딩 뉴클레오타이드 서열(서열번호 4)은 다음과 같이 제공된다. 이 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열을 코딩한다.

인간 CD138의 또 다른 예시적 코딩 뉴클레오타이드 서열(서열번호 5)은 다음과 같이 제공된다. 이 뉴클레오타이드 서열도 서열번호 1의 아미노산 서열을 코딩한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 항-CD138 항체 분자가 인간 CD138에 결합하거나 실질적으로 결합할 때, 이 분자는 인간 CD138의 하나 이상의 이소폼(isoform)에 결합하거나 실질적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 상기 항체 분자는 본원에 기재된 아미노산 서열을 갖거나 본원에 기재된 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 인간 CD138에 결합하거나 실질적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열번호 1 내지 3 중 임의의 서열의 아미노산 23 내지 254를 포함하는 인간 CD138에 결합하거나 실질적으로 결합한다.

마우스 CD138의 예시적 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열은 예를 들면, 문헌(Saunders et al. J Cell Biol. 1989; 108(4): 1547-1556; and Vihinen et al. J Biol Chem. 1993; 268(23): 17261-17269)에 기재되어 있다.

예시적 마우스 CD138 전구체의 아미노산 서열(서열번호 6)은 다음과 같이 제공된다.

신호 펩타이드는 서열번호 6의 아미노산 1 내지 22를 포함한다. 성숙 펩타이드는 서열번호 6의 아미노산 23-311을 포함한다. 세포외 도메인은 서열번호 6의 아미노산 23 내지 255를 포함한다. 막횡단 도메인은 서열번호 4의 아미노산 256 내지 276을 포함한다. 세포질 도메인은 서열번호 6의 아미노산 277 내지 311을 포함한다.

마우스 CD138의 예시적 코딩 뉴클레오타이드 서열(서열번호 7)은 다음과 같이 제공된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 항-CD138 항체 분자가 마우스 CD138에 결합하거나 실질적으로 결합할 때, 이 분자는 마우스 CD138의 하나 이상의 이소폼에 결합하거나 실질적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 상기 항체 분자는 본원에 기재된 아미노산 서열을 갖거나 본원에 기재된 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 인간 CD138에 결합하거나 실질적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열번호 6의 아미노산 23 내지 255를 포함하는 마우스 CD138에 결합하거나 실질적으로 결합한다.

에피토프

본원에 기재된 항체 분자는 CD138(예를 들면, 인간 CD138)의 에피토프에 결합할 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 항체 분자에 의해 결합된 에피토프는 본원에 기재된 하나 이상의 에피토프 접촉점을 포함할 수 있다.

이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, IBD(예를 들면, 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나 잔기 88 내지 122) 또는 CD138의 막으로부터 먼 임의의 영역에 결합된 항체는 NK 세포 활성화를 위한 신호 전달도입에 있어서 효과적이지 않을 수 있고/있거나, 세포독성을 위한 퍼포린(perforin) 및/또는 그랜자임(granzym)과 같은 분자를 효율적으로 전달할 수 없다고 생각된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 하기 특성들 중 하나, 둘 또는 전부를 가진다: 세포막으로부터 에피토프의 최적 거리(예를 들면, IDB의 N-말단에 존재하지 않음); CD16 맞물림을 위한 Fc 영역의 적절한 배향; 또는 (예를 들면, NK 세포의 접근을 제한할 수 있는, CD138 분자에 대한 다량의 글리코실화의 효과를 극복하기 위해) NK 세포에서의 CD16 밀집을 허용하는 적절한 CD138 맞물림.

이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 항체 에피토프의 위치의 변경은 개입된 특정 이펙터 메커니즘을 변화시킬 수 있다고 생각된다. 예를 들면, 항체 의존적 세포독성 및 보체 의존적 세포독성(CDC)은 막 원위 에피토프에 비해 막 근위 에피토프에 유리할 수 있다(Cleary et al. J Immunol. 2017; 198(10): 3999-4011). 한 실시양태에서, 특정 이펙터 메커니즘을 통해 표적 세포를 결실시키도록 디자인된 항체는 항체 에피토프의 위치(예를 들면, 막으로부터 에피토 프의 거리)를 변경시킴으로써 선택될 수 있다.

한 실시양태에서, 맞물림 방식은 이펙터 기능을 매개하는 항체의 능력에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 막 표면에 대한 세포외 루프에 결합하는 항체의 각도는 동일한 펩타이드 에피토프에 결합하는 항체들 사이에 상이할 수 있다(예를 들면, 막 표면에 평행할 수 있거나 수직할 수 있다).

한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 하기 특성들 중 하나, 둘 또는 전부를 갖는 에피토프에 결합한다: 세포막에의 근접; 글리코사미노글리칸(GAG) 쇄에 의해 제한되지 않거나 폐색되지 않음; 또는 막 결합형 CD138에 우세하게 존재함. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 원하는 에피토프 영역에 결합할 수 있고 막에 대한 최적 자세로 맞물릴 수 있다. 한 실시양태에서, 에피토프는 선형 에피토프이다. 한 실시양태에서, 상기 항체 분자는 막횡단 영역으로부터 먼 CD138의 세포외 영역에 결합한다. 한 실시양태에서, 에피토프는 비-인접 또는 입체구조적 에피토프이다.

도 2는 항-CD138 항체에 대한 원하는 에피토프의 확인을 위한 펩타이드를 보여준다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 예를 들면, 도 1에 표시된 바와 같이, 인간 CD138의 잔기 Gly217과 Glu251 사이의 펩타이드 영역을 표적화한다고 생각된다. 이 영역은 선형 무작위 코일 입체구조를 갖는 것으로 예측된다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 상기 영역에서 적어도 하나의 선형 테트라펩타이드에 결합한다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 상기 영역에서 선형 테트라펩타이드(예를 들면, 2개, 3개, 4개 이상의 인접 테트라펩타이드)의 조합에 결합한다.

상기 펩타이드의 아미노산 서열은 표 3에 표시되어 있다.

표 3에서, 펩타이드들 사이에 중첩되는 아미노산은 굵은 글자체로 표시되어 있고; BB4 에피토프 잔기는 이탤릭체로 표시되어 있고; 세린 잔기를 보유하는 글리코사미노글리칸(헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트) 쇄는 밑줄로 표시되어 있다. 용어 "펩타이드" 및 "Pep"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 펩타이드 표기의 경우, 소문자 및 대문자는 동일한 의미를 가진다. 예를 들면, 용어 "펩타이드 1A", "펩타이드 1a", "Pep1A" 및 "Pep1a"는 동일한 펩타이드를 지칭하기 위해 사용될 수 있다.

항-CD138 항체에 대한 원하는 에피토프의 확인을 위해 사용된 다른 예시적 펩타이드는 본원, 예를 들면, 도 13 및 22c에 기재되어 있다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 표 3, 도 13 또는 도 22c에 기재된 하나 이상의 펩타이드에 상응하는 CD138의 영역과 접촉한다(예를 들면, 결합하거나 실질적으로 결합한다). 한 실시양태에서, 펩타이드는 Pep6이다. 한 실시양태에서, 펩타이드는 Pep6a이다. 한 실시양태에서, 펩타이드는 Pep5이다. 한 실시양태에서, 펩타이드는 Pep4이다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep6 또는 Pep6a와 접촉하고 Pep4와 접촉하지 않는다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep1a, Pep1b, Pep2a, Pep2b, Pep3, Pep4 또는 Pep5 중 임의의 펩타이드와 접촉하지 않는다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep2a와 접촉하지 않는다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep2a와 접촉하나 BB4와 동일한 에피토프에 결합하지 않는다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep2a 및 Pep6과 접촉한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep2a 및 Pep2c와 접촉한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep6b와 접촉한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep2a, Pep2c 및 Pep6b와 접촉한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep6e와 접촉하지 않는다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep6b와 접촉하고 Pep6e와 접촉하지 않는다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep2a 및 Pep2c와 접촉하고 Pep6e와 접촉하지 않는다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep2a, Pep2c 및 Pep6b와 접촉하고 Pep6e와 접촉하지 않는다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep2a 및 Pep2d와 접촉한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep6b 및 Pep6f와 접촉한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep2a, Pep2d, Pep6b 및 Pep6f와 접촉한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138의 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역에서 CD138에 결합하거나 실질적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 C-말단은 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 N-말단은 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 75개, 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역 내의 5개 이상의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역 내의 6개 이상의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역 내의 7개 이상의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역 내의 8개 이상의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역 내의 9개 이상의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역 내의 10개 이상의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역 내의 11개 이상의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역 내의 12개 이상의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다.

한 실시양태에서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역은 Pep6에 상응한다(예를 들면, Pep6을 포함하거나 Pep6으로 구성된다). 한 실시양태에서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역은 Pep6a, 6b, 6e 및/또는 6f에 상응한다(예를 들면, Pep6a, 6b, 6e 및/또는 6f를 포함하거나 Pep6a, 6b, 6e 및/또는 6f로 구성된다). 한 실시양태에서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역은 Pep5에 상응한다(예를 들면, Pep5를 포함하거나 Pep5로 구성된다).

한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep6 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개 또는 41개)의 연속 아미노산 잔기와 접촉한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep6a 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개 또는 26개)의 연속 아미노산 잔기와 접촉한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 (예를 들면, Pep6a로부터의) 하기 펩타이드들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개 또는 38개)의 펩타이드와 접촉한다: DFTF(서열번호 18); FTFE(서열번호 19); TFET(서열번호 20); FETS(서열번호 21); ETSG(서열번호 22); TSGE(서열번호 23); SGEN(서열번호 24); GENT(서열번호 25); ENTA(서열번호 26); NTAV(서열번호 27); TAVV(서열번호 28); AVVA(서열번호 29); VVAV(서열번호 30); VAVE(서열번호 31); AVEP(서열번호 32); VEPD(서열번호 33); EPDR(서열번호 34); PDRR(서열번호 35); DRRN(서열번호 36); RRNQ(서열번호 37); RNQS(서열번호 38); NQSP(서열번호 39); QSPV(서열번호 40); SPVD(서열번호 41); PVDQ(서열번호 42); VDQG(서열번호 43); DQGA(서열번호 44); QGAT(서열번호 45); GATG(서열번호 46); ATGA(서열번호 47); TGAS(서열번호 48); GASQ(서열번호 49); ASQG(서열번호 50); SQGL(서열번호 51); QGLL(서열번호 52); GLLD(서열번호 53); LLDR(서열번호 54); 또는 LDRK(서열번호 55).

한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep6a 내의 5개 이상(예를 들면, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개 또는 41개)의 연속 아미노산 잔기와 접촉한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 (예를 들면, Pep6a로부터의) 하기 펩타이드들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개 또는 37개)의 펩타이드와 접촉한다: DFTFE(서열번호 56); FTFET(서열번호 57); TFETS(서열번호 58); FETSG(서열번호 59); ETSGE(서열번호 60); TSGEN(서열번호 61); SGENT(서열번호 62); GENTA(서열번호 63); ENTAV(서열번호 64); NTAVV(서열번호 65); TAVVA(서열번호 66); AVVAV(서열번호 67); VVAVE(서열번호 68); VAVEP(서열번호 69); AVEPD(서열번호 70); VEPDR(서열번호 71); EPDRR(서열번호 72); PDRRN(서열번호 73); DRRNQ(서열번호 74); RRNQS(서열번호 75); RNQSP(서열번호 76); NQSPV(서열번호 77); QSPVD(서열번호 78); SPVDQ(서열번호 79); PVDQG(서열번호 80); VDQGA(서열번호 81); DQGAT(서열번호 82); QGATG(서열번호 83); GATGA(서열번호 84); ATGAS(서열번호 85); TGASQ(서열번호 86); GASQG(서열번호 87); ASQGL(서열번호 88); SQGLL(서열번호 89); QGLLD(서열번호 90); GLLDR(서열번호 91); 또는 LLDRK(서열번호 92).

한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep6a 내의 6개 이상(예를 들면, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개 또는 41개)의 연속 아미노산 잔기와 접촉한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 (예를 들면, Pep6a로부터의) 하기 펩타이드들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개 또는 36개)의 펩타이드와 접촉한다: DFTFET(서열번호 93); FTFETS(서열번호 94); TFETSG(서열번호 95); FETSGE(서열번호 96); ETSGEN(서열번호 97); TSGENT(서열번호 98); SGENTA(서열번호 99); GENTAV(서열번호 100); ENTAVV(서열번호 101); NTAVVA(서열번호 102); TAVVAV(서열번호 103); AVVAVE(서열번호 104); VVAVEP(서열번호 105); VAVEPD(서열번호 106); AVEPDR(서열번호 107); VEPDRR(서열번호 108); EPDRRN(서열번호 109); PDRRNQ(서열번호 110); DRRNQS(서열번호 111); RRNQSP(서열번호 112); RNQSPV(서열번호 113); NQSPVD(서열번호 114); QSPVDQ(서열번호 115); SPVDQG(서열번호 116); PVDQGA(서열번호 117); VDQGAT(서열번호 118); DQGATG(서열번호 119); QGATGA(서열번호 120); GATGAS(서열번호 121); ATGASQ(서열번호 122); TGASQG(서열번호 123); GASQGL(서열번호 124); ASQGLL(서열번호 125); SQGLLD(서열번호 126); QGLLDR(서열번호 127); 또는 GLLDRK(서열번호 128).

한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep5 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개 또는 36개)의 연속 아미노산 잔기와 접촉한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 (예를 들면, Pep5로부터의) 하기 펩타이드들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개 또는 36개)의 펩타이드와 접촉한다: HTPH(서열번호 129), TPHT(서열번호 130), PHTE(서열번호 131), HTED(서열번호 132), TEDG(서열번호 133), EDGG(서열번호 134), DGGP(서열번호 135), GGPS(서열번호 136), GPSA(서열번호 137), PSAT(서열번호 138), SATE(서열번호 139), ATER(서열번호 140), TERA(서열번호 141), ERAA(서열번호 142), RAAE(서열번호 143), AAED(서열번호 144), AEDG(서열번호 145), EDGA(서열번호 146), DGAS(서열번호 147), GASS(서열번호 148), ASSQ(서열번호 149), SSQL(서열번호 150), SQLP(서열번호 151), QLPA(서열번호 152), LPAA(서열번호 153), PAAE(서열번호 154), AAEG(서열번호 155), AEGS(서열번호 156), EGSG(서열번호 157), GSGE(서열번호 158), SGEQ(서열번호 159), GEQD(서열번호 160), EQDF(서열번호 161), QDFT(서열번호 162), DFTF(서열번호 18), 또는 FTFE(서열번호 19).

한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep5 내의 5개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개 또는 35)개)의 연속 아미노산 잔기와 접촉한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 (예를 들면, Pep5로부터의) 하기 펩타이드들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개, 34개 또는 35개)의 펩타이드와 접촉한다: HTPHT(서열번호 163), TPHTE(서열번호 164), PHTED(서열번호 165), HTEDG(서열번호 166), TEDGG(서열번호 167), EDGGP(서열번호 168), DGGPS(서열번호 169), GGPSA(서열번호 170), GPSAT(서열번호 171), PSATE(서열번호 172), SATER(서열번호 173), ATERA(서열번호 174), TERAA(서열번호 175), ERAAE(서열번호 176), RAAED(서열번호 177), AAEDG(서열번호 178), AEDGA(서열번호 179), EDGAS(서열번호 180), DGASS(서열번호 181), GASSQ(서열번호 182), ASSQL(서열번호 183), SSQLP(서열번호 184), SQLPA(서열번호 185), QLPAA(서열번호 186), LPAAE(서열번호 187), PAAEG(서열번호 188), AAEGS(서열번호 189), AEGSG(서열번호 190), EGSGE(서열번호 191), GSGEQ(서열번호 192), SGEQD(서열번호 193), GEQDF(서열번호 194), EQDFT(서열번호 195), QDFTF(서열번호 196), 또는 DFTFE(서열번호 56).

한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep5 내의 6개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개)의 연속 아미노산 잔기와 접촉한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 (예를 들면, Pep5로부터의) 하기 펩타이드들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개)의 펩타이드와 접촉한다: HTPHTE(서열번호 197), TPHTED(서열번호 198), PHTEDG(서열번호 199), HTEDGG(서열번호 200), TEDGGP(서열번호 201), EDGGPS(서열번호 202), DGGPSA(서열번호 203), GGPSAT(서열번호 204), GPSATE(서열번호 205), PSATER(서열번호 206), SATERA(서열번호 207), ATERAA(서열번호 208), TERAAE(서열번호 209), ERAAED(서열번호 210), RAAEDG(서열번호 211), AAEDGA(서열번호 212), AEDGAS(서열번호 213), EDGASS(서열번호 214), DGASSQ(서열번호 215), GASSQL(서열번호 216), ASSQLP(서열번호 217), SSQLPA(서열번호 218), SQLPAA(서열번호 219), QLPAAE(서열번호 220), LPAAEG(서열번호 221), PAAEGS(서열번호 222), AAEGSG(서열번호 223), AEGSGE(서열번호 224), EGSGEQ(서열번호 225), GSGEQD(서열번호 226), SGEQDF(서열번호 227), GEQDFT(서열번호 228), EQDFTF(서열번호 229), 또는 QDFTFE(서열번호 230).

한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 CD138의 세포외 영역에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하지 않는다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역의 C-말단은 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 적어도 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개 또는 200개 아미노산만큼 떨어져 있다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역은 Pep1a, Pep1b, Pep2a, Pep2b, Pep2c, Pep2d, Pep3, Pep4, 또는 이들의 조합에 상응한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138의 인테그린 결합 도메인(IBD)에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138의 IBD의 N-말단 영역에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 CD138의 세포외 영역에 결합하거나 실질적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역의 C-말단은 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 적어도 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개 또는 200개 아미노산만큼 떨어져 있다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역은 Pep1a, Pep1b, Pep2a, Pep2b, Pep2c, Pep2d, Pep3, Pep4, 또는 이들의 조합에 상응한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138의 인테그린 결합 도메인(IBD)에 결합하거나 실질적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138의 IBD의 N-말단 영역에 결합하거나 실질적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 BB4의 에피토프에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 5개 이상의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 6개 이상의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 7개 이상의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 8개 이상의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 9개 이상의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 10개 이상의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 11개 이상의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 12개 이상의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합한다.

한 실시양태에서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역은 Pep2a에 상응한다(예를 들면, Pep2a를 포함하거나 Pep2a로 구성된다).

한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep2a 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개, 33개 또는 34개)의 연속 아미노산 잔기와 접촉한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 (예를 들면, Pep2a로부터의) 하기 펩타이드들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개 또는 31개)의 펩타이드와 접촉한다: ASTS(서열번호 231), STST(서열번호 232), TSTL(서열번호 233), STLP(서열번호 234), TLPA(서열번호 235), LPAG(서열번호 236), PAGE(서열번호 237), AGEG(서열번호 238), GEGP(서열번호 239), EGPK(서열번호 240), GPKE(서열번호 241), PKEG(서열번호 242), KEGE(서열번호 243), EGEA(서열번호 244), GEAV(서열번호 245), EAVV(서열번호 246), AVVL(서열번호 247), VVLP(서열번호 248), VLPE(서열번호 249), LPEV(서열번호 250), PEVE(서열번호 251), EVEP(서열번호 252), VEPG(서열번호 253), EPGL(서열번호 254), PGLT(서열번호 255), GLTA(서열번호 256), LTAR(서열번호 257), TARE(서열번호 258), AREQ(서열번호 259), REQE(서열번호 260), 또는 EQEA(서열번호 261). 한 실시양태에서, 항체 분자는 LPEV(서열번호 250)와 접촉하지 않는다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep2a 내의 5개 이상(예를 들면, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개 또는 30개)의 연속 아미노산 잔기와 접촉한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 (예를 들면, Pep2a로부터의) 하기 펩타이드들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개, 32개 또는 33개)의 펩타이드와 접촉한다: ASTS(서열번호 231), STST(서열번호 232), TSTL(서열번호 233), STLP(서열번호 234), TLPA(서열번호 235), LPAG(서열번호 236), PAGE(서열번호 237), AGEG(서열번호 238), GEGP(서열번호 239), EGPK(서열번호 240), GPKE(서열번호 241), PKEG(서열번호 242), KEGE(서열번호 243), EGEA(서열번호 244), GEAV(서열번호 245), EAVV(서열번호 246), AVVL(서열번호 247), VVLP(서열번호 248), VLPE(서열번호 249), LPEV(서열번호 250), PEVE(서열번호 251), EVEP(서열번호 252), VEPG(서열번호 253), EPGL(서열번호 254), PGLT(서열번호 255), GLTA(서열번호 256), LTAR(서열번호 257), TARE(서열번호 258), AREQ(서열번호 259), REQE(서열번호 260), 또는 EQEA(서열번호 261). 한 실시양태에서, 항체 분자는 LPEV(서열번호 250)를 포함하는 펩타이드와 접촉하지 않는다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 Pep2a 내의 6개 이상(예를 들면, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개 또는 29개)의 연속 아미노산 잔기와 접촉한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 (예를 들면, Pep2a로부터의) 하기 펩타이드들 중 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 31개 또는 32개)의 펩타이드와 접촉한다: ASTS(서열번호 231), STST(서열번호 232), TSTL(서열번호 233), STLP(서열번호 234), TLPA(서열번호 235), LPAG(서열번호 236), PAGE(서열번호 237), AGEG(서열번호 238), GEGP(서열번호 239), EGPK(서열번호 240), GPKE(서열번호 241), PKEG(서열번호 242), KEGE(서열번호 243), EGEA(서열번호 244), GEAV(서열번호 245), EAVV(서열번호 246), AVVL(서열번호 247), VVLP(서열번호 248), VLPE(서열번호 249), LPEV(서열번호 250), PEVE(서열번호 251), EVEP(서열번호 252), VEPG(서열번호 253), EPGL(서열번호 254), PGLT(서열번호 255), GLTA(서열번호 256), LTAR(서열번호 257), TARE(서열번호 258), AREQ(서열번호 259), REQE(서열번호 260), EQEA(서열번호 261). 한 실시양태에서, 항체 분자는 LPEV(서열번호 250)를 포함하는 펩타이드와 접촉하지 않는다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인의 근위에 있는 CD138의 세포외 영역(예를 들면, 본원에 기재된 세포외 영역) 및 막횡단 도메인으로부터 먼 CD138의 세포외 영역(예를 들면, 본원에 기재된 세포외 영역)에 결합하거나 실질적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 CD138의 세포외 영역에 대한 결합 친화성보다 더 높은(예를 들면, 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 100배, 200배, 300배, 400배 또는 500배 더 높은) 결합 친화성으로 막횡단 도메인의 근위에 있는 CD138의 세포외 영역에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인의 근위에 있는 CD138의 세포외 영역에 대한 결합 친화성보다 더 높은(예를 들면, 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 100배, 200배, 300배, 400배 또는 500배 더 높은) 결합 친화성으로 막횡단 도메인으로부터 먼 CD138의 세포외 영역에 결합한다.

항체 분자

본원은 CD138, 예를 들면, 본원에 기재된 CD138에 결합하는 항체 분자를 개시한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체 분자"는 적어도 하나의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질, 예를 들면, 면역글로불린 쇄 또는 이의 단편을 지칭한다. 용어 "항체 분자"는 예를 들면, 전체 길이 성숙 항체, 및 항체의 항원 결합 단편을 포함한다. 예를 들면, 항체 분자는 중쇄(H) 가변 도메인 서열(본원에서 VH로서 약칭됨) 및 경쇄(L) 가변 도메인 서열(본원에서 VL로서 약칭됨)을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 항체 분자는 2개의 중쇄(H) 가변 도메인 서열 및 2개의 경쇄(L) 가변 도메인 서열을 포함함으로써, 전체 항체의 변형에 의해 생성될 수 있거나 재조합 DNA 기술의 이용을 통해 새로 합성될 수 있는 2개의 항원 결합 부위, 예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Fd, Fd', Fv, 단일쇄 항체(예를 들면, scFv), 단일 가변 도메인 항체, 디아바디(Dab)(2가 및 이중특이적) 및 키메라(예를 들면, 인간화된) 항체를 형성한다. 이 기능적 항체 단편들은 그들 각각의 항원 또는 수용체에 선택적으로 결합하는 능력을 보유한다. 항체 및 항체 단편은 IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE를 포함하나 이들로 한정되지 않는 임의의 클래스의 항체, 및 임의의 서브클래스의 항체(예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4)로부터 유래할 수 있다. 항체 분자는 단클론 또는 다클론 항체 분자일 수 있다. 항체 분자는 인간, 인간화된, CDR-이식된 또는 시험관내에서 생성된 항체일 수도 있다. 항체 분자는 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 가질 수 있다. 항체 분자는 예를 들면, 카파 또는 람다로부터 선택된 경쇄도 가질 수 있다. 용어 "면역글로불린"(Ig)은 본원에서 용어 "항체"와 상호교환 가능하게 사용된다.

항원 결합 단편의 예로는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인들로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디설파이드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 구성된 디아바디(dAb) 단편; (vi) 낙타과 또는 낙타과화된 가변 도메인; (vii) 단일쇄 Fv(scFv)(예를 들면, 문헌(Bird et al. (1988) Science 242:423-426) 및 문헌(Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883) 참조); (viii) 단일 도메인 항체가 있다. 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있는 여러 통상적인 기법들을 포함하는 임의의 적합한 방법을 이용하여 이 항체 단편들을 수득할 수 있고, 온전한 항체와 동일한 방식으로 상기 단편들을 유용성에 대해 스크리닝할 수 있다.

용어 "항체"는 온전한 분자뿐만 아니라 이의 기능적 단편도 포함한다. 항체의 성질을 변형시키기 위해(예를 들면, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시키기 위해) 항체의 불변 영역을 변경, 예를 들면, 돌연변이시킬 수 있다.

항체 분자는 단일쇄 항체일 수 있다. 단일쇄 항체(scFv)는 조작될 수 있다(예를 들면, 문헌(Colcher et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880: 263-280) 및 문헌(Reiter & Pastan (1996) Clin Cancer Res 2: 245-252) 참조). 단일쇄 항체를 이량체화하거나 다량체화하여, 동일한 표적 단백질의 상이한 에피토프들에 대한 특이성을 갖는 다가 항체를 생성할 수 있다.

본원에 개시된 항체 분자는 단일 도메인 항체일 수도 있다. 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩타이드의 일부인 항체를 포함할 수 있다. 예로는 중쇄 항체, 경쇄를 천연적으로 결여하는 항체, 통상적인 4-쇄 항체로부터 유래한 단일 도메인 항체, 조작된 항체, 및 항체로부터 유래한 단일 도메인 스카폴드 이외의 단일 도메인 스카폴드가 있으나 이들로 한정되지 않는다. 단일 도메인 항체는 당분야의 임의의 단일 도메인 항체, 또는 임의의 장래 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 마우스, 인간, 낙타, 라마, 어류, 상어, 염소, 토끼 및 소를 포함하나 이들로 한정되지 않는 임의의 종으로부터 유래할 수 있다. 일부 양태에 따르면, 단일 도메인 항체는 경쇄를 결여하는 중쇄 항체로서 공지되어 있는 천연 생성 단일 도메인 항체이다. 이러한 단일 도메인 항체는 예를 들면, 국제 특허출원 공보 제WO 94/04678호에 개시되어 있다. 명료성 이유로, 경쇄를 천연적으로 결여하는 중쇄 항체로부터 유래한 이 가변 도메인은 이를 4-쇄 면역글로불린의 통상적인 VH와 구별하기 위해 본원에서 VHH 또는 나노바디로서 공지되어 있다. 이러한 VHH 분자는 낙타과 종, 예를 들면, 낙타, 라마, 단봉낙타, 알파카 및 과나코에서 생성된 항체로부터 유래할 수 있다. 낙타과 이외의 다른 종도 경쇄를 천연적으로 결여하는 중쇄 항체를 생성할 수 있고; 이러한 VHH도 고려된다.

VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역"(FR 또는 FW)으로서 명명된, 보다 더 잘 보존된 영역에 의해 산재된, "상보성 결정 영역"(CDR)으로서 명명된 초가변 영역으로 세분될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화성을 부여하는, 항체 가변 영역 내의 아미노산 서열을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "프레임워크", "FW" 및 "FR"은 상호교환 가능하게 사용된다.

프레임워크 영역 및 CDR의 정도는 다수의 방법들에 의해 정확히 정의되었다(문헌(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242); 문헌(Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917); 및 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된 AbM 정의 참조). 일반적으로, 예를 들면, 문헌(Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg))을 참조한다. 한 실시양태에서, 하기 정의가 사용된다: 중쇄 가변 도메인의 CDR1의 AbM 정의 및 다른 CDR에 대한 카바트(Kabat) 정의. 한 실시양태에서, 카바트 정의는 모든 CDR들에 대해 사용된다. 추가로, 카바트 또는 AbM CDR에 대해 기재된 실시양태는 초티아(Chothia) 초가변 루프를 사용함으로써 실시될 수도 있다. 각각의 VH 및 VL은 전형적으로 아미노-말단부터 카복시-말단까지 하기 순서로 정렬된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4.

본원에서 사용된 바와 같이, "면역글로불린 가변 도메인 서열"은 면역글로불린 가변 도메인의 구조를 형성할 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 예를 들면, 상기 서열은 천연 생성 가변 도메인의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 서열은 1개 또는 2개 이상의 N-말단 또는 C-말단 아미노산을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있거나, 단백질 구조의 형성에 적합한 다른 변경을 포함할 수 있다.

용어 "항원 결합 영역"은 항원, 예를 들면, CD138 또는 이의 에피토프에 결합하는 계면을 형성하는 결정인자를 포함하는 항체 분자의 일부를 지칭한다. 단백질(또는 단백질 모방 물질)에 대하여, 항원 결합 영역은 전형적으로 항원, 예를 들면, CD138에 결합하는 계면을 형성하는 (예를 들면, 적어도 4개의 아미노산 또는 아미노산 모방 물질의) 하나 이상의 루프를 포함한다. 전형적으로, 항체 분자의 항원 결합 영역은 적어도 1개 또는 2개의 CDR 및/또는 초가변 루프, 또는 보다 전형적으로 적어도 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다.

용어 "경쟁한다" 또는 "교차경쟁한다"는 항-CD138 항체 분자, 예를 들면, 본원에서 제공된 항-CD138 항체 분자와 표적, 예를 들면, CD138의 결합을 방해하는 항체 분자의 능력을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 결합의 방해는 직접적일 수 있거나 간접적일 수 있다(예를 들면, 항체 분자 또는 표적의 알로스테릭 조절을 통한 방해). 항체 분자가 또 다른 항체 분자와 표적의 결합을 방해할 수 있는 정도, 및 그러므로 경쟁한다고 말할 수 있는 지는 경쟁 결합 어세이, 예를 들면, FACS 어세이, ELISA 또는 BIACORE 어세이를 이용함으로써 확인될 수 있다. 한 실시양태에서, 경쟁 결합 어세이는 정량적 경쟁 어세이이다. 한 실시양태에서, 경쟁 결합 어세이(예를 들면, 본원에 기재된 경쟁 어세이)에서 제1 항체 분자와 표적의 결합이 10% 이상, 예를 들면, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상 감소될 때, 제1 항-CD138 항체 분자가 표적에의 결합에 대해 제2 항-CD138 항체 분자와 경쟁한다고 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단클론 항체" 또는 "단클론 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 단클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다. 단클론 항체는 하이브리도마 기술, 또는 하이브리도마 기술을 이용하지 않는 방법(예를 들면, 재조합 방법)에 의해 제조될 수 있다.

"효과적인 인간" 단백질은 중화 항체 반응, 예를 들면, 인간 항-뮤린 항체(HAMA) 반응을 일으키지 않는 단백질이다. HAMA는 다수의 환경들, 예를 들면, 항체 분자가 반복적으로 투여되는 경우, 예를 들면, 만성 또는 재발성 질환 상태의 치료에 있어서 문제가 될 수 있다. HAMA 반응은 혈청으로부터의 증가된 항체 제거(예를 들면, 문헌(Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother. 32:180-190 (1990)) 참조) 및 또한 잠재적 알레르기 반응(예를 들면, 문헌(LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)) 참조) 때문에 반복된 항체 투여를 잠재적으로 비효과적으로 만들 수 있다.

항체 분자는 다클론 또는 단클론 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 재조합적으로 생성될 수 있고, 예를 들면, 임의의 적합한 파지 디스플레이 또는 조합적 방법에 의해 생성될 수 있다.

항체를 생성하는 다양한 파지 디스플레이 및 조합적 방법들이 당분야에서 공지되어 있다(예를 들면, 내용이 본원에 참고로 도입된 미국 특허 제5,223,409호(Ladner et al); 국제 특허출원 공보 제WO 92/18619호(Kang et al.); 국제 특허출원 공보 제WO 91/17271호(Dower et al.); 국제 특허출원 공보 제WO 92/20791호(Winter et al.); 국제 특허출원 공보 제WO 92/15679호(Markland et al.); 국제 특허출원 공보 제WO 93/01288호(Breitling et al.); 국제 특허출원 공보 제WO 92/01047호(McCafferty et al.); 국제 특허출원 공보 제WO 92/09690호(Garrard et al.); 국제 특허출원 공보 제WO 90/02809호(Ladner et al.); 문헌(Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372); 문헌(Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85); 문헌(Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281); 문헌(Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734); 문헌(Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896); 문헌(Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628); 문헌(Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580); 문헌(Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377); 문헌(Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137); 및 문헌(Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982)에 기재되어 있음).

한 실시양태에서, 항체 분자는 전체 인간 항체(예를 들면, 인간 면역글로불린 서열로부터 항체를 생성하도록 유전적으로 조작된 마우스에서 제조된 항체) 또는 비인간 항체, 예를 들면, 설치류(마우스 또는 래트), 염소, 영장류(예를 들면, 원숭이), 낙타 항체이다. 한 실시양태에서, 비인간 항체는 설치류(마우스 또는 래트) 항체이다. 설치류 항체를 제조하는 방법은 당분야에서 공지되어 있다.

인간 단클론 항체는 마우스 시스템보다 오히려 인간 면역글로불린 유전자를 보유하는 형질전환 마우스를 사용함으로써 생성될 수 있다. 관심 있는 항원으로 면역화된 이 형질전환 마우스로부터의 비장세포를 사용하여, 인간 단백질로부터의 에피토프에 대한 특이적 친화성을 갖는 인간 mAb를 분비하는 하이브리도마를 생성한다(예를 들면, 국제 특허출원 공보 제WO 91/00906호(Wood et al.), 국제 특허출원 공보 제WO 91/10741호(Kucherlapati et al.); 국제 특허출원 공보 제WO 92/03918호(Lonberg et al.); 국제 특허출원 공보 제WO 92/03917호(Kay et al.); 문헌(Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859); 문헌(Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21); 문헌(Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855); 문헌(Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40); 문헌(Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724); 문헌(Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326) 참조).

항체는 가변 영역 또는 이의 일부, 예를 들면, CDR이 비인간 유기체, 예를 들면, 래트 또는 마우스에서 생성된 항체일 수 있다. 키메라 항체, CDR-이식된 항체 및 인간화된 항체는 본 발명 내에 있다. 비인간 유기체, 예를 들면, 래트 또는 마우스에서 생성된 후, 인간에서의 항원성을 감소시키도록, 예를 들면, 가변 프레임워크 또는 불변 영역에서 변형된 항체는 본 발명 내에 있다.

키메라 항체는 임의의 적합한 재조합 DNA 기법에 의해 생성될 수 있다. 여러 기법들이 당분야에서 공지되어 있다(국제 특허출원 공보 제WO1987/002671호(Robinson et al.); 유럽 특허출원 공보 제184,187호(Akira, et al.); 유럽 특허출원 제171,496호(Taniguchi, M.); 유럽 특허출원 공보 제173,494호(Morrison et al.); 국제 특허출원 공보 제WO 86/01533호(Neuberger et al.); 미국 특허 제4,816,567호(Cabilly et al.); 유럽 특허출원 공보 제125,023호(Cabilly et al.); 문헌(Better et al., 1988 Science 240:1041-1043); 문헌(Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443); 문헌(Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526); 문헌(Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218); 문헌(Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005); 문헌(Wood et al. (1985) Nature 314:446-449); 및 문헌(Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559) 참조).

인간화된 또는 CDR-이식된 항체는 기증자 CDR로 대체된 (면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄의) 적어도 1개 또는 2개, 일반적으로 모든 3개의 수용자 CDR을 가질 것이다. 상기 항체는 비인간 CDR의 적어도 일부로 대체될 수 있거나, CDR들 중 일부만이 비인간 CDR로 대체될 수 있다. 인간화된 항체와 리포폴리사카라이드의 결합을 위해 요구된 수의 CDR만을 대체할 필요가 있다. 한 실시양태에서, 기증자는 설치류 항체, 예를 들면, 래트 또는 마우스 항체일 것이고, 수용자는 인간 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크일 것이다. 전형적으로, CDR을 제공하는 면역글로불린은 "기증자"로서 지칭되고, 프레임워크를 제공하는 면역글로불린은 "수용자"로서 지칭된다. 일부 실시양태에서, 기증자 면역글로불린은 비인간(예를 들면, 설치류) 면역글로불린이다. 수용자 프레임워크는 전형적으로 천연 생성(예를 들면, 인간) 프레임워크 또는 컨센서스 프레임워크, 또는 이와 약 85% 이상, 예를 들면, 90%, 95% 또는 99% 이상 동일한 서열이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "컨센서스 서열"은 관련된 서열들의 패밀리에서 가장 흔히 발견되는 아미노산(또는 뉴클레오타이드)로부터 형성된 서열을 지칭한다(예를 들면, 문헌(Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)) 참조). 한 패밀리의 단백질들에서, 컨센서스 서열 내의 각각의 위치는 상기 패밀리에서 그 위치에서 가장 흔히 발견되는 아미노산에 의해 점유된다. 2개의 아미노산이 동등하게 흔히 발견되는 경우, 이들 중 어느 하나가 컨센서스 서열에 포함될 수 있다. "컨센서스 프레임워크"는 컨센서스 면역글로불린 서열 내의 프레임워크 영역을 지칭한다.

항체는 임의의 적합한 방법에 의해 인간화될 수 있고, 여러 이러한 방법들이 당분야에서 공지되어 있다(예를 들면, 내용이 본원에 참고로 도입된 문헌(Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207), 문헌(Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214), 및 미국 특허 제5,585,089호, 제5,693,761호 및 제5,693,762호(Queen et al.) 참조).

인간화된 또는 CDR-이식된 항체는 CDR 이식 또는 CDR 치환에 의해 생성될 수 있고, 이때 면역글로불린 쇄의 1개, 2개 또는 모든 CDR들이 대체될 수 있다. 예를 들면, 내용이 본원에 명확히 참고로 도입된 미국 특허 제5,225,539호; 문헌(Jones et al. 1986 Nature 321:552-525); 문헌(Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534); 문헌(Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060); 및 원터(Winter)의 미국 특허 제5,225,539호를 참조한다. 윈터는 인간화된 항체를 제조하는 이용될 수 있는 CDR 이식 방법을 기술한다(내용이 명맥히 참고로 도입된, 1987년 3월 26일에 출원된 영국 특허출원 제2188638A호; 및 원터의 미국 특허 제5,225,539호).

특정 아미노산이 치환되어 있거나, 결실되어 있거나 추가되어 있는 인간화된 항체도 제공된다. 기증자로부터의 아미노산을 선택하기 위한 기준은 예를 들면, 내용이 본원에 참고로 도입된 미국 특허 제5,585,089호, 예를 들면, 미국 특허 제5,585,089호의 컬럼 12 내지 16에 기재되어 있다. 항체를 인간화하는 다른 기법은 1992년 12월 23일에 공개된 유럽 특허출원 제519596 A1호(Padlan et al.)호에 기재되어 있다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, IgG1, IgG2(예를 들면, IgG2a), IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된, 특히 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 (예를 들면, 인간) 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 가진다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, 카파 또는 람다의 (예를 들면, 인간) 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 가진다. 불변 영역은 항체 분자의 성질을 변형시키도록(예를 들면, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 및/또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시키도록) 변경될, 예를 들면, 돌연변이될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 이펙터 기능을 갖고 보체를 고정시킬 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 이펙터 세포를 결집시키지 않거나 보체를 고정시키지 않는다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 Fc 수용체에 결합하는 능력이 감소되어 있거나 이 능력을 갖지 않는다. 예를 들면, 항체 분자는 Fc 수용체에의 결합을 뒷받침하지 않는 이소타입 또는 서브타입, 단편 또는 다른 돌연변이체일 수 있고, 예를 들면, 항체 분자는 돌연변이된 또는 결실된 Fc 수용체 결합 영역을 가진다.

한 실시양태에서, 항체 분자의 불변 영역은 변경된다. 항체 불변 영역을 변경시키는 방법은 당분야에서 공지되어 있다. 변경된 기능, 예를 들면, 이펙터 리간드, 예컨대, 세포의 FcR, 또는 보체의 C1 성분에 대한 변경된 친화성을 갖는 항체 분자는 항체의 불변 부분 내의 적어도 하나의 아미노산 잔기를 상이한 잔기로 대체함으로써 생성될 수 있다(예를 들면, 내용이 본원에 참고로 도입된 유럽 특허출원 제388,151 A1호, 미국 특허 제5,624,821호 및 미국 특허 제5,648,260호 참조). 항체 구조를 안정화시키는 아미노산 돌연변이, 예컨대, 인간 IgG4 내의 S228P(EU 명명법, 카바트 명명법의 경우 S241P)도 고려된다. 뮤린 또는 다른 종 면역글로불린에 적용되는 경우 이 기능들을 감소시키거나 제거할 유사한 유형의 변경이 기재될 수 있다.

한 실시양태에서, Fc 영역은 반감기를 연장시키도록 변경된다. 예를 들면, Fc 영역은 FcMut183(T256D-Q311V-A378V), FcMut197(H285N-T307Q-N315D), FcMut213(H285D-T307Q-A378V), FcMut215(T307Q-Q311V-A378V), 또는 FcMut228(T256D-N286D-T307R-Q311V-A378V) 중 하나 이상을 함유할 수 있다.

한 실시양태에서, Fc 영역은 ADCC를 향상시키도록 변경된다. 예를 들면, Fc 영역은 A330L-I332E-S239D, F243L-R292P-Y300L-V305I-P396L, 또는 S298A-E333A-K334A 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 탈푸코실화는 푸코실트랜스퍼라제(FucT8)가 넉아웃된 세포주, 예컨대, CHO에서 발현시킴으로써 달성될 수 있다.

한 실시양태에서, Fc 영역은 CDC를 향상시키도록 변경된다. 예를 들면, Fc 영역은 S267E-H268F-S324T를 함유한다.

한 실시양태에서, Fc 영역은 항체 의존적 세포성 식세포작용(ADCP)을 향상시키도록 변경된다. 예를 들면, Fc 영역은 S239D-I332E-A330L을 함유한다.

한 실시양태에서, 항체 분자의 아미노산은 오로지 정규 아미노산이다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 천연 생성 아미노산; 이의 유사체, 유도체 및 동족체; 변이체 측쇄를 갖는 아미노산 유사체; 및/또는 이들 중 임의의 물질의 모든 입체이성질체들을 포함한다. 항체 분자는 아미노산의 D 또는 L 광학 이성질체, 및 펩타이드 모방 물질을 포함할 수 있다.

본원에 기재된 항체 분자의 폴리펩타이드는 선형 또는 분지된 폴리펩타이드일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산에 의해 불연속될 수 있다. 항체 분자는 예를 들면, 디설파이드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 다른 조작, 예컨대, 표지부착 성분과의 접합에 의해 변형될 수도 있다. 폴리펩타이드는 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 진핵 또는 원핵 숙주로부터 재조합 기법에 의해 생성될 수 있거나, 합성 절차의 생성물일 수 있다.

본원에 기재된 항체 분자는 비접합된 형태로 단독으로 사용될 수 있거나, 물질, 예를 들면, 독소 또는 모이어티(예를 들면, 치료 약물; 방사선을 방사하는 화합물; 식물, 진균 또는 세균 유래의 분자; 또는 생물학적 단백질(예를 들면, 단백질 독소) 또는 입자(예를 들면, 바이러스 코트 단백질을 통해, 예를 들면, 재조합 바이러스 입자)에 결합될 수 있다. 예를 들면, 항-CD138 항체는 방사성 동위원소, 예컨대, α, β 또는 γ 방사체, 또는 β 및 γ 방사체에 커플링될 수 있다.

항체 분자는 유도체화될 수 있거나 또 다른 기능적 분자(예를 들면, 또 다른 펩타이드 또는 단백질)에 연결될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "유도체화된" 항체 분자는 변형된 항체 분자이다. 유도체화 방법은 형광 모이어티, 방사뉴클레오타이드, 독소, 효소 또는 친화성 리간드, 예컨대, 바이오틴의 추가를 포함하나 이것으로 한정되지 않는다. 따라서, 항체 분자는 면역부착 분자를 포함하는, 본원에 기재된 항체의 유도체화된 형태 및 다른 방식으로 변형된 형태를 포함하기 위한 것이다. 예를 들면, 항체 분자는 (화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 회합 또는 다른 방식에 의해) 하나 이상의 다른 분자 독립체, 예컨대, 또 다른 항체(예를 들면, 이중특이적 항체 또는 디아바디), 검출 가능한 물질, 독소, 약제, 및/또는 항체 또는 항체 일부와 또 다른 분자(예컨대, 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)의 회합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩타이드에 기능적으로 연결될 수 있다.

일부 유형의 유도체화된 항체 분자들은 (예를 들면, 이중특이적 항체를 생성하기 위해 동일한 유형 또는 상이한 유형의) 2개 이상의 항체들을 가교결합시킴으로써 생성된다. 적합한 가교링커는 적절한 스페이서에 의해 분리된 2개의 상이한 반응성 기를 갖는 이종작용성 가교링커(예를 들면, m-말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스테르), 또는 동종작용성 가교링커(예를 들면, 디석신이미딜 수버레이트)를 포함한다. 이러한 링커는 피어스 케미칼 컴파니(Pierce Chemical Company, 일리노이주 록포드 소재)로부터 입수될 수 있다.

항-CD138 항체 분자의 유도체화(또는 표지부착)에 사용될 수 있는 유용한 검출 가능한 물질은 형광 화합물, 다양한 효소들, 보결분자단, 발광 물질, 생체발광 물질, 형광 방사 금속 원자, 예를 들면, 유로퓸(Eu) 및 다른 안타나이드(anthanide), 및 방사성 물질(이하에 기재됨)을 포함한다. 예시적 형광 검출 가능한 물질은 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5-디메틸아민-1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 파이코에리쓰린 등을 포함한다. 항체는 검출 가능한 효소, 예컨대, 알칼리성 포스파타제, 호스라디쉬 퍼록시다제, β-갈락토시다제, 아세틸콜린에스터라제, 글루코스 옥시다제 등에 의해 유도체화될 수도 있다. 항체가 검출 가능한 효소에 의해 유도체화될 때, 효소가 사용하는 추가 시약을 첨가하여 검출 가능한 반응 생성물을 생성함으로써 항체를 검출한다. 예를 들면, 검출 가능한 물질인 호스라디쉬 퍼록시다제가 존재할 때, 과산화수소 및 디아미노벤지딘의 첨가는 검출 가능한 착색된 반응 생성물을 이끌어낸다. 항체 분자는 보결분자단(예를 들면, 스트렙타비딘/바이오틴 및 아비딘/바이오틴)에 의해 유도체화될 수도 있다. 예를 들면, 항체는 바이오틴에 의해 유도체화될 수 있고, 아비딘 또는 스트렙타비딘 결합의 간접적인 측정을 통해 검출될 수 있다. 적합한 형광 물질의 예로는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 댄실 클로라이드 또는 파이코에리쓰린이 있고; 발광 물질의 예로는 루미놀이 있고; 생체발광 물질의 예로는 루시퍼라제, 루시페린 및 애쿠오린이 있다.

표지된 항체 분자는 예를 들면, (i) 표준 기법, 예컨대, 친화성 크로마토그래피 또는 면역침전으로 소정의 항원을 단리하는 것; (ii) 단백질 발현의 존재도 및 패턴을 평가하기 위해 (예를 들면, 세포 용해물 또는 세포 상청액에서) 소정의 항원을 검출하는 것; 및 (iii) 예를 들면, 소정의 치료법의 효능을 확인하기 위해 임상 시험 절차의 일부로서 조직에서 단백질 수준을 모니터링하는 것을 포함하는 다수의 환경에서 진단적 및/또는 실험적으로 사용될 수 있다.

항체 분자는 또 다른 분자 독립체, 전형적으로 표지, 또는 치료(예를 들면, 항미생물(예를 들면, 항균 또는 살균), 면역조절, 면역자극, 세포독성 또는 세포증식억제) 물질 또는 모이어티에 접합될 수 있다. 방사성 동위원소는 진단 또는 치료 적용에 사용될 수 있다. 항체 분자에 커플링될 수 있는 방사성 동위원소는 α, β 또는 γ 방사체, 또는 β 및 γ 방사체를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 이러한 방사성 동위원소는 요오드(¹³¹I 또는 ¹²⁵I), 이트륨(⁹⁰Y), 루테튬(¹⁷⁷Lu), 악티늄(²²⁵Ac), 프라세오디뮴, 아스타틴(²¹¹At), 레늄(¹⁸⁶Re), 비스무쓰(²¹²Bi 또는 ²¹³Bi), 인듐(¹¹¹In), 테크네튬(⁹⁹mTc), 인(³²P), 로듐(¹⁸⁸Rh), 황(³⁵S), 탄소(¹⁴C), 삼중수소(³H), 크로뮴(⁵¹Cr), 염소(³⁶Cl), 코발트(⁵⁷Co 또는 ⁵⁸Co), 철(⁵⁹Fe), 셀레늄(⁷⁵Se) 또는 갈륨(⁶⁷Ga)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 치료제로서 유용한 방사성 동위원소는 이트륨(⁹⁰Y), 루테튬(¹⁷⁷Lu), 악티늄(²²⁵Ac), 프라세오디뮴, 아스타틴(²¹¹At), 레늄(¹⁸⁶Re), 비스무쓰(²¹²Bi 또는 ²¹³Bi) 및 로듐(¹⁸⁸Rh)을 포함한다. 예를 들면, 진단에 사용될 표지로서 유용한 방사성 동위원소는 요오드(¹³¹I 또는 ¹²⁵I), 인듐(¹¹¹In), 테크네튬(⁹⁹mTc), 인(³²P), 탄소(¹⁴C) 및 삼중수소(³H), 또는 상기 나열된 치료 동위원소들 중 하나 이상을 포함한다.

본 개시는 방사성 표지된 항체 분자 및 이를 표지부착하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 항체 분자를 표지부착하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법은 항체 분자를 킬레이팅제와 접촉시킴으로써, 접합된 항체를 생성하는 단계를 포함한다. 접합된 항체를 방사성 동위원소, 예를 들면, ¹¹¹인듐, ⁹⁰이트륨 및 ¹⁷⁷루테튬으로 방사성 표지부착함으로써, 표지된 항체 분자를 생성한다.

일부 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 항체 분자를 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 항원, 예를 들면, CD138 또는 이의 단편을 제공하는 단계; 항원에 특이적으로 결합하는 항체 분자를 수득하는 단계; 항원, 및/또는 항원, 예를 들면, CD138을 발현하는 유기체의 활성을 조절하는 데 있어서 항체 분자의 효능을 평가하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 항체 분자의 유도체(예를 들면, 인간화된 항체 분자)를 비롯한 항체 분자를 대상체, 예를 들면, 인간에게 투여하는 단계도 포함할 수 있다.

본 개시는 상기 항체 분자를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 이의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 상기 핵산 분자는 RNA, 게놈 DNA 및 cDNA를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

예시적 항체 분자의 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열은 각각 표 1 및 2에 기재되어 있다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 CDR의 카바트 또는 초티아 정의를 사용함으로써 본원, 예를 들면, 표 1에 기재된 항체 분자의 VH 영역의 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CDR의 카바트 또는 초티아 정의를 사용함으로써 본원, 예를 들면, 표 1에 기재된 항체 분자의 VL 영역의 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CDR의 카바트 또는 초티아 정의를 사용함으로써 본원, 예를 들면, 표 1에 기재된 항체 분자의 VH 영역의 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 CDR 및 VL 영역의 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 CDR을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 표 1에 기재된 1개, 2개 또는 3개의 HCDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표 1에 기재된 1개, 2개 또는 3개의 LCDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표 1에 기재된 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 HCDR 및 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 LCDR을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 표 1에 기재된 항체 분자의 VH 영역의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 프레임워크를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표 1에 기재된 항체 분자의 VL 영역의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 프레임워크를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표 1에 기재된 항체 분자의 VH 영역의 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 프레임워크 및 VL 영역의 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 프레임워크를 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 본원, 예를 들면, 표 1에 기재된 항체 분자의 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 본원, 예를 들면, 표 1에 기재된 항체 분자의 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 본원, 예를 들면, 표 1에 기재된 항체 분자의 VH 및 VL을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 표 1에 기재된 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 이와 상이하거나, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일한) 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표 1에 기재된 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기에 의해 이와 상이하거나, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일한) 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표 1에 기재된 아미노산 서열(또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열)을 갖는 VH 및 표 1에 기재된 아미노산 서열(또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열)을 갖는 VL을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 표 2에 기재된 뉴클레오타이드 서열 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들면, 3개, 6개, 15개, 30개 또는 45개 이하의 뉴클레오타이드에 의해 이와 상이하거나, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일한) 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표 2에 기재된 뉴클레오타이드 서열 또는 이와 실질적으로 동일한(예를 들면, 3개, 6개, 15개, 30개 또는 45개 이하의 뉴클레오타이드에 의해 이와 상이하거나, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일한) 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표 2에 기재된 뉴클레오타이드 서열(또는 이와 실질적으로 동일한 뉴클레오타이드 서열)에 의해 코딩된 VH 및 표 2에 기재된 뉴클레오타이드 서열(또는 이와 실질적으로 동일한 뉴클레오타이드 서열)에 의해 코딩된 VL을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 (i) GYNFSSY의 아미노산 서열(서열번호 350)을 포함하는 HCDR1; (ii) HPSDST의 아미노산 서열(서열번호 351)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 (i) GYNFSSY의 아미노산 서열(서열번호 350)을 포함하는 HCDR1; (ii) HPSDST의 아미노산 서열(서열번호 351)을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 (i) SYYMH의 아미노산 서열(서열번호 380)을 포함하는 HCDR1; (ii) TIHPSDSTTNCNQKFKG의 아미노산 서열(서열번호 381)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 (i) SYYMH의 아미노산 서열(서열번호 380)을 포함하는 HCDR1; (ii) TIHPSDSTTNCNQKFKG의 아미노산 서열(서열번호 381)을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 서열번호 291의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VL은 서열번호 292의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 서열번호 291의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열번호 292의 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 (i) GYNFSSY의 아미노산 서열(서열번호 350)을 포함하는 HCDR1; (ii) HPSDST의 아미노산 서열(서열번호 351)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 (i) GYNFSSY의 아미노산 서열(서열번호 350)을 포함하는 HCDR1; (ii) HPSDST의 아미노산 서열(서열번호 351)을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 (i) SYYMH의 아미노산 서열(서열번호 380)을 포함하는 HCDR1; (ii) TIHPSDSTTNYNQKFKG의 아미노산 서열(서열번호 382)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 (i) SYYMH의 아미노산 서열(서열번호 380)을 포함하는 HCDR1; (ii) TIHPSDSTTNYNQKFKG의 아미노산 서열(서열번호 382)을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 서열번호 293의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VL은 서열번호 292의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 서열번호 293의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열번호 292의 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 (i) GYSFSSY의 아미노산 서열(서열번호 355)을 포함하는 HCDR1; (ii) HPSDST의 아미노산 서열(서열번호 351)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 (i) GYSFSSY의 아미노산 서열(서열번호 355)을 포함하는 HCDR1; (ii) HPSDST의 아미노산 서열(서열번호 351)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; VL은 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, 이때 VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 (i) SYYMH의 아미노산 서열(서열번호 380)을 포함하는 HCDR1; (ii) TIHPSDSTTNCNQKFKG의 아미노산 서열(서열번호 381)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 (i) SYYMH의 아미노산 서열(서열번호 380)을 포함하는 HCDR1; (ii) TIHPSDSTTNCNQKFKG의 아미노산 서열(서열번호 381)을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 서열번호 294의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VL은 서열번호 292의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 서열번호 294의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열번호 292의 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 (i) GYTFSSY의 아미노산 서열(서열번호 356)을 포함하는 HCDR1; (ii) HPSDST의 아미노산 서열(서열번호 351)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 (i) GYTFSSY의 아미노산 서열(서열번호 356)을 포함하는 HCDR1; (ii) HPSDST의 아미노산 서열(서열번호 351)을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 (i) SYYMH의 아미노산 서열(서열번호 380)을 포함하는 HCDR1; (ii) TIHPSDSTTNCNQKFKG의 아미노산 서열(서열번호 381)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 (i) SYYMH의 아미노산 서열(서열번호 380)을 포함하는 HCDR1; (ii) TIHPSDSTTNCNQKFKG의 아미노산 서열(서열번호 381)을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 서열번호 295의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VL은 서열번호 292의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 서열번호 295의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열번호 292의 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 (i) GYSFSSY의 아미노산 서열(서열번호 355)을 포함하는 HCDR1; (ii) HPSDST의 아미노산 서열(서열번호 351)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 (i) GYSFSSY의 아미노산 서열(서열번호 355)을 포함하는 HCDR1; (ii) HPSDST의 아미노산 서열(서열번호 351)을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 (i) SYYMH의 아미노산 서열(서열번호 380)을 포함하는 HCDR1; (ii) TIHPSDSTTNYNQKFKG의 아미노산 서열(서열번호 382)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 (i) SYYMH의 아미노산 서열(서열번호 380)을 포함하는 HCDR1; (ii) TIHPSDSTTNYNQKFKG의 아미노산 서열(서열번호 382)을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고, VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 서열번호 296의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VL은 서열번호 292의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 서열번호 296의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열번호 292의 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 (i) GYTFSSY의 아미노산 서열(서열번호 356)을 포함하는 HCDR1; (ii) HPSDST의 아미노산 서열(서열번호 351)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 (i) GYTFSSY의 아미노산 서열(서열번호 356)을 포함하는 HCDR1; (ii) HPSDST의 아미노산 서열(서열번호 351)을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 (i) SYYMH의 아미노산 서열(서열번호 380)을 포함하는 HCDR1; (ii) TIHPSDSTTNYNQKFKG의 아미노산 서열(서열번호 382)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나 둘 또는 전부를 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나 둘 또는 전부를 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 (i) SYYMH의 아미노산 서열(서열번호 380)을 포함하는 HCDR1; (ii) TIHPSDSTTNYNQKFKG의 아미노산 서열(서열번호 382)을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) FVY의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; VL은 (i) RSSKSLLYKDGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) VVSTRAS의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) QQLVEYPYT의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 서열번호 297의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VL은 서열번호 292의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VH 는 서열번호 297의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열번호 292의 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 (i) GFTFNTY의 아미노산 서열(서열번호 357)을 포함하는 HCDR1; (ii) RSKSSNYA의 아미노산 서열(서열번호 358)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) ELRLRYAMDY의 아미노산 서열(서열번호 359)을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하고; VL은 (i) KSSQSLLYTNGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 360)을 포함하는 LCDR1; (ii) LVSKLDS의 아미노산 서열(서열번호 304)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) LQSTHFPLT의 아미노산 서열(서열번호 361)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 (i) GFTFNTY의 아미노산 서열(서열번호 357)을 포함하는 HCDR1; (ii) RSKSSNYA의 아미노산 서열(서열번호 358)을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) ELRLRYAMDY의 아미노산 서열(서열번호 359)을 포함하는 HCDR3을 포함하고; VL은 (i) KSSQSLLYTNGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 360)을 포함하는 LCDR1; (ii) LVSKLDS의 아미노산 서열(서열번호 304)을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) LQSTHFPLT의 아미노산 서열(서열번호 361)을 포함하는 LCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 (i) TYAMH의 아미노산 서열(서열번호 383)을 포함하는 HCDR1; (ii) RIRSKSSNYATYYADSVKD의 아미노산 서열(서열번호 384)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) ELRLRYAMDY의 아미노산 서열(서열번호 359)을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하고; VL은 (i) KSSQSLLYTNGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 360)을 포함하는 LCDR1; (ii) LVSKLDS의 아미노산 서열(서열번호 304)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) LQSTHFPLT의 아미노산 서열(서열번호 361)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 (i) TYAMH의 아미노산 서열(서열번호 383)을 포함하는 HCDR1; (ii) RIRSKSSNYATYYADSVKD의 아미노산 서열(서열번호 384)을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) ELRLRYAMDY의 아미노산 서열(서열번호 359)을 포함하는 HCDR3을 포함하고; VL은 (i) KSSQSLLYTNGKTYLN의 아미노산 서열(서열번호 360)을 포함하는 LCDR1; (ii) LVSKLDS의 아미노산 서열(서열번호 304)을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) LQSTHFPLT의 아미노산 서열(서열번호 361)을 포함하는 LCDR3을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 서열번호 291의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VL은 서열번호 298의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, VH는 서열번호 298의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열번호 292의 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는

(a) 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, (i) G-F/Y-S/T-F-T/I-A/T/S/R/T/D-H/Y/F의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (ii) D/H/Y/N-P-N/S/Y-T/D/S/Y-G/S-S/A/V의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) N/S/E-W/Y/G-H/X-D/X-Y/X-T/Y/X-D/E/A/X-G/F/M/X-P/A/L/D-Y/H(X=부재)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및

(b) 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, (i) K-S-S-Q/H-S-L-L-D/H/Y-G/S/T-D/N-G-K/E-T-Y-L-N의 아미노산 서열(서열번호 435)을 포함하는 LCDR1; (ii) L-V-S-K/N-L-D-S의 아미노산 서열(서열번호 436)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) W/L-Q-G/S-T-H-F-P-R/Q-T의 아미노산 서열(서열번호 437)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)

을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는

(a) 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, (i) A/T/S/R/D/N-H/Y/F-H/W/N/G-M-H/N/S의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (ii) E/R/N/W-I-D/H/Y/N-P/T-N/S/Y-T/D/S/Y-G/S-S/A/V/D/Y-T/S/P-T/Q/N/G-Y-N/D/T/A-Q/E/D-K/R/N/D-F-R/K/E-A/T/N/S/G의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) N/S/E-W/Y/G-H/X-D/X-Y/X-T/Y/X-D/E/A/X-G/F/M/X-P/A/L/D-Y/H(X=부재)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및

(b) 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, (i) K-S-S-Q/H-S-L-L-D/H/Y-G/S/T-D/N-G-K/E-T-Y-L-N의 아미노산 서열(서열번호 435)을 포함하는 LCDR1; (ii) L-V-S-K/N-L-D-S의 아미노산 서열(서열번호 436)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) W/L-Q-G/S-T-H-F-P-R/Q-T의 아미노산 서열(서열번호 437)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)

을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 (a) (i) 본원에 기재된 항-CD138 항체, 예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619 또는 623으로부터 선택된 항-CD138 항체의 HCDR1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 VH, 및 (b) (i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; (ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는

(a) 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, (i) G-Y-N/S/T-F-S-S-Y의 아미노산 서열(서열번호 438)을 포함하는 HCDR1; (ii) H-P-S-D-S-T의 아미노산 서열(서열번호 351)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) F-V-Y의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및

(b) 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, (i) R-S-S-K-S-L-L-Y-K-D-G-K-T-Y-L-N의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) V-V-S-T-R-A-S의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) Q-Q-L-V-E-Y-P-Y-T의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)

을 포함한다.

한 실시양태에서, HCDR1은 서열번호 350, 355 또는 356 중 임의의 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 351의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 F-V-Y의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, LCDR1은 서열번호 352의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 353의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 서열번호 354의 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는

(a) 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, (i) S-Y-Y-M-H의 아미노산 서열(서열번호 380)을 포함하는 HCDR1; (ii) T-I-H-P-S-D-S-T-T-N-C/Y-N-Q-K-F-K-G의 아미노산 서열(서열번호 439)을 포함하는 HCDR2; 또는 (iii) F-V-Y의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및

(b) 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, (i) R-S-S-K-S-L-L-Y-K-D-G-K-T-Y-L-N의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1; (ii) V-V-S-T-R-A-S의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2; 또는 (iii) Q-Q-L-V-E-Y-P-Y-T의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)

을 포함한다.

한 실시양태에서, HCDR1은 서열번호 380의 임의의 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 381 또는 382의 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 F-V-Y의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, LCDR1은 서열번호 352의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 353의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 서열번호 354의 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 (a) (i) 본원에 기재된 항-CD138 항체, 예를 들면, 항체 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409로부터 선택된 항-CD138 항체의 HCDR1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 VH, 및 (b) (i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; (ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.

한 실시양태에서, VH는 항-CD138 항체의 VH의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 항-CD138 항체의 VL의 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 2개의 VH 및 2개의 VL을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 합성 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 단리된 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 인간화된 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 인간 프레임워크 생식세포계 서열로부터 유래한 하나 이상의 프레임워크 영역을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 본원에 기재된 항-CD138 항체(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409)에 비해 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 VH 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 돌연변이는 항체 1610의 VH 서열에 비해 하나 이상의 치환을 포함한다. 한 실시양태에서, 치환은 C60Y이다. 한 실시양태에서, 치환은 N28S이다. 한 실시양태에서, 치환은 N28T이다. 한 실시양태에서, 치환은 N28S 및 C60Y이다. 한 실시양태에서, 치환은 N28T 및 C60Y이다. 한 실시양태에서, 돌연변이된 항체 분자는 일시적으로 형질감염된 HEK293 세포에서 항체 1610 이상의 수준으로 발현된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138의 세포외 도메인에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인의 근위에 있는 CD138의 세포외 영역에 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 하기 펩타이드들 중 하나 이상의 펩타이드(예를 들면, 둘, 셋 또는 전부)에 결합할 수 있다: ENTAVVAVEPDRRNQSPVDQGATGASQGLLDRKEVLG의 아미노산 서열(서열번호 440)을 포함하는 펩타이드, TAVVAVEPDRRNQSPVDQGATGASQ의 아미노산 서열(서열번호 441)을 포함하는 펩타이드, ENTAVVAVEPDRRNQSPVDQGATG의 아미노산 서열(서열번호 442)을 포함하는 펩타이드, 또는 ENTAVVAVEPDRRNQ의 아미노산 서열(서열번호 443)을 포함하는 펩타이드. 한 실시양태에서, 항체 분자는 하기 펩타이드들 중 하나 이상의 펩타이드(예를 들면, 둘 또는 전부)에 결합할 수 있다: ENTAVVAVEPDRRNQSPVDQGATGASQGLLDRKEVLG의 아미노산 서열(서열번호 440)을 포함하는 펩타이드, RNQSPVDQGATGASQGLLDRKEVLG의 아미노산 서열(서열번호 444)을 포함하는 펩타이드, 또는 ENTAVVAVEPDRRNQ의 아미노산 서열(서열번호 443)을 포함하는 펩타이드.

한 실시양태에서, 항체 분자는 막횡단 도메인으로부터 먼 CD138의 세포외 영역, 예를 들면, CD138의 인테그린 결합 도메인(IBD)에 상응하거나 그에 근접한 영역에도 결합한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 하기 펩타이드들 중 하나 또는 둘 다에 결합할 수 있다: ASTSTLPAGEGPKEGEAVVLPEVEPGLTAREQEA의 아미노산 서열(서열번호 10)을 포함하는 펩타이드, 또는 GEAVVLPEVEPGLTA의 아미노산 서열(서열번호 445)을 포함하는 펩타이드.

한 실시양태에서, 항체 분자는 합성 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 단리된 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 인간화된 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 인간 프레임워크 생식세포계 서열로부터 유래한 하나 이상의 프레임워크 영역을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 IgG 항체이다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택된 IgG의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 카파 또는 람다 경쇄의 경쇄 불변 영역을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 항체 분자의 신생아 수용체 FcRn에 대한 결합 친화성 및/또는 반감기를 증가시키기 위해 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, 반감기, ADCC, CDC 또는 ADCP 중 하나 이상을 증가시키기 위해, 본원에 기재된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 IgG 항체이다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택된 IgG의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 카파 또는 람다 경쇄의 경쇄 불변 영역을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 항체 분자의 신생아 수용체 FcRn에 대한 결합 친화성 및/또는 반감기를 증가시키기 위해 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, 반감기, ADCC, CDC 또는 ADCP 중 하나 이상을 증가시키기 위해, 본원에 기재된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 IgG1 불변 영역 또는 이의 기능적 부분이다. 또 다른 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 IgG2 불변 영역 또는 이의 기능적 부분이다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표 1에 기재된 항체 분자의 중쇄 불변 영역, 경쇄 불변 영역, 및 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 분자는 표 1에 기재된 항체 분자의 중쇄 불변 영역, 경쇄 불변 영역, 및 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR을 포함하는 가변 영역을 포함한다.

예시적 중쇄 불변 영역은 이하에 기재되어 있다.

IgG1 HC 불변 영역:

IgG2 HC 불변 영역:

한 실시양태에서, 항체 분자는 다가(예를 들면, 2가, 3가 또는 4가) 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138 내의 2개 이상(예를 들면, 3개 또는 4개)의 상이한 영역에 결합한다. 예를 들면, 항체 분자는 동일한 또는 실질적으로 동일한 VH-VL 쌍의 2개 이상의 세트를 포함할 수 있고, 이때 각각의 VH-VL 쌍은 CD138 내의 2개 이상의 상이한 영역에 결합한다. 또 다른 예로서, 항체 분자는 상이한 VH-VL 쌍의 2개 이상의 세트를 포함할 수 있고, 이때 각각의 VH-VL 쌍은 CD138 내의 상이한 영역에 결합한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 다중특이적(예를 들면, 이중특이적, 삼중특이적, 또는 사중특이적) 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138에 대한 제1 결합 특이성 및 CD138 이외의 항원에 대한 제2 결합 특이성을 가진다. 예를 들면, 항체 분자는 동일한 또는 실질적으로 동일한 VH-VL 쌍의 2개 이상의 세트를 포함할 수 있고, 이때 각각의 VH-VL 쌍은 제1 결합 특이성 및 제2 결합 특이성 둘 다를 가진다. 또 다른 예로서, 항체 분자는 상이한 VH-VL 쌍의 2개 이상의 세트를 포함할 수 있고, 이때 각각의 VH-VL 쌍은 상이한 결합 특이성을 가진다.

항체 분자-약물 접합체

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체 분자-약물 접합체" 또는 ADC는 비-항체 모이어티, 예를 들면, 치료제 또는 표지, 예를 들면, 세포독성제에 커플링된 항체 분자를 지칭한다. 항체 분자는 직접적으로 또는 간접적으로, 예를 들면, 링커를 통해 비-항체 모이어티에 커플링될 수 있다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 공유 결합에 의해 비-항체 모이어티에 커플링된다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 펩타이드 결합에 의해 비-항체 모이어티에 커플링된다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 비-펩타이드 결합에 의해 비-항체 모이어티에 커플링된다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 비-펩타이드 결합에 의해 비-항체 모이어티에 커플링되지 않는다. 한 실시양태에서, 비-항체 모이어티는 "적재물"로서도 지칭된다.

한 실시양태에서, 비-항체 모이어티는 항체 분자의 골격에 커플링된다. 또 다른 실시양태에서, 비-항체 모이어티는 항체 분자의 측쇄에 커플링된다. 한 실시양태에서, 2개 이상(예를 들면, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 이상)의 비-항체 모이어티는 항체 분자에 커플링된다.

한 실시양태에서, ADC는 CD138에 결합하는 항체 분자, 예를 들면, 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자를 포함한다.

한 실시양태에서, ADC는 CDR의 카바트 또는 초티아 정의를 사용함으로써 표 1에 기재된 항체 분자(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)의 VH 영역의 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, ADC는 CDR의 카바트 또는 초티아 정의를 사용함으로써 표 1에 기재된 항체 분자(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)의 VL 영역의 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, ADC는 CDR의 카바트 또는 초티아 정의를 사용함으로써 표 1에 기재된 항체 분자(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)의 VH 영역의 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 CDR 및/또는 VL 영역의 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 CDR을 포함한다.

한 실시양태에서, ADC는 표 1에 기재된 1개, 2개 또는 3개의 VH CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, ADC는 표 1에 기재된 1개, 2개 또는 3개의 VL CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, ADC는 표 1에 기재된 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 VH CDR 및/또는 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 VL CDR을 포함한다.

한 실시양태에서, ADC는 표 1에 기재된 항체 분자(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)의 VH 영역의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 프레임워크를 포함한다. 한 실시양태에서, ADC는 표 1에 기재된 항체 분자(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)의 VL 영역의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 프레임워크를 포함한다. 한 실시양태에서, ADC는 표 1에 기재된 항체 분자(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)의 VH 영역의 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 프레임워크 및/또는 VL 영역의 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 프레임워크를 포함한다.

한 실시양태에서, ADC는 표 1에 기재된 항체 분자(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)의 중쇄 가변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, ADC는 표 1에 기재된 항체 분자(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, ADC는 표 1에 기재된 항체 분자(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.

한 실시양태에서, ADC는 표 1에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, ADC는 표 1에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, ADC는 표 2에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 표 1에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 표 2에 기재된 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표 2에 기재된 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표 2에 기재된 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역 및 표 2에 기재된 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩된 경쇄 가변 영역을 포함한다.

한 실시양태에서, ADC는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, ADC는 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, ADC는 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, ADC는 표 1에 기재된 항체 분자의 중쇄 불변 영역, 경쇄 불변 영역, 및 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, ADC는 표 1에 기재된 항체 분자의 중쇄 불변 영역, 경쇄 불변 영역, 및 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR을 포함하는 가변 영역을 포함한다.

한 실시양태에서, 비-항체 분자는 세포독성제(예를 들면, 암에 대한 활성을 갖는 임의의 세포독성제)를 포함한다. 한 실시양태에서, 세포독성제는 튜불린 중합효소 억제제(예를 들면, 아우리스타틴(auristatin)), 튜불린 탈중합과 관련된 물질(예를 들면, 메이탄신(maytansine)), DNA 절단과 관련된 물질(예를 들면, 칼리케아미신(calicheamicin)), DNA 마이너 그루브 알킬화제(예를 들면, 듀오카마이신(duocarmycine)), DNA 마이너 그루브 가교링커(예를 들면, PBD 이량체), 또는 RNA 중합효소 II 억제제(예를 들면, α-아마니틴(amanitin))로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 세포독성제는 α-아마니틴이다. α-아마니틴은 아마톡신으로서 공지되어 있는 원형질 버섯 독소의 큰 군에 속하는 이고리형 옥타펩타이드이다. α-아마니틴은 RNA 중합효소 II의 가교 나선에 결합하여, 다음 합성 라운드를 위한 부위를 비우기 위해 필요한 RNA 및 DNA의 전위를 억제함으로써, 전사 속도를 감소시킨다. α-아마니틴, 및 ADC에 있어서 이의 용도는 예를 들면, 문헌(Moldenhauer et al. J Natl Cancer Inst. 2012; 104(8): 622-634)에 기재되어 있다. α-아마니틴의 구조는 다음과 같다:

한 실시양태에서, 세포독성제는 크립토파이신(cryptophycin) 유사체이다. 크립토파이신은 다중약물 내성(MDR) 암 세포에 대한 주목할만한 생물학적 활성을 갖는 시아노박테리아 뎁시펩타이드의 군이다. 크립토파이신은 튜불린과의 상호작용을 통해 마이크로튜불을 고갈시킴으로써, 세포 분열을 방해한다. 이 물질은 가능하게는 마이크로튜불 억제에 의해 매개된 메커니즘 이외의 다른 메커니즘을 통해 아폽토시스를 유도할 수 있다. 크립토파이신, 유사체, 및 ADC에 있어서 이들의 용도는 예를 들면, 문헌(Shih & Teicher. Curr Pharm Des. 2001; 7(13): 1259-1276; Eggen & Georg. Med Res Rev. 2002; 22(2): 85-101)에 기재되어 있다. 크립토파이신 유사체의 구조는 다음과 같다:

한 실시양태에서, 세포독성제는 (LL-E33288로서도 공지되어 있는) 칼리케아미신이다. 칼리케아미신은 DNA와 접촉하고 버그만(Bergman) 고리화를 야기하여, DNA 절단을 초래함으로써 세포를 파괴한다. 칼리케아미신, 및 ADC에 있어서 이의 용도는 예를 들면, 문헌(Maiese et al. J Antibiot (Tokyo). 1989; 42(4): 558-563; Watanabe et al. Chem Biol. 2002; 9(2): 245-251; Ricart & Tolcher. Nat Clin Pract Oncol. 2007; 4: 245-255)에 기재되어 있다. 칼리케아미신의 구조는 다음과 같다:

한 실시양태에서, 세포독성제는 센타나마이신(centanamycin)이다. 센타나마이신은 ML-970, AS-I-145, NSC 716970, 또는 N-[4-아미노-1-(2-클로로에틸)-2-나프틸]-5,6,7-트리메톡시-1H-인돌-2-카복스아미드)로서도 공지되어 있다. 센타나마이신은 A-T-풍부 DNA 마이너 그루브에 결합하고 DNA를 알킬화시킨다. 센타나마이신, 및 ADC에 있어서의 이의 용도는 예를 들면, 문헌(Rayburn et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 69(6): 1423-31)에 기재되어 있다.

한 실시양태에서, 세포독성제는 돌라스타틴(dolastatin)이다. 한 실시양태에서, 돌라스타틴은 돌라스타틴 10 또는 돌라스타틴 15이다. 돌라스타틴은 빈카/펩타이드 영역에서 빈크리스틴과 튜불린의 결합을 비경쟁적으로 억제한다. 돌라스타틴의 유사체는 예를 들면, 심플로스타틴(symplostatin) 1, 심플로스타틴 3 및 아우리스타틴을 포함한다. 돌라스타틴, 유사체, 및 이들의 용도는 예를 들면, 문헌(Amador et al. Annals of Oncology. 2003; 14: 1607-1615; Kijjoa & Sawangwong. Mar Drugs. 2004; 2(2): 73-82; Luesch et al. J Nat Prod. 2001; 64(7): 907-910; Luesch et al. J Nat Prod. 2002; 65(1): 16-20)에 기재되어 있다. 돌라스타틴 10의 구조는 다음과 같다:

돌라스타틴 15의 구조는 다음과 같다:

한 실시양태에서, 세포독성제는 듀오카마이신 유사체이다. 듀오카마이신 유사체는 DNA 마이너 그루브, AT-서열 선택적 및 아데닌-N3 알킬화제이다. 듀오카마이신, 유사체, 및 ADC에 있어서 이들의 용도는 예를 들면, 문헌(Tietze & Krewer. Chem Biol Drug Des. 2009; 74(3):205-211; Cacciari et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents. 2000; 10 (12): 1853-1871; Tercel et al. Angew Chem Int Ed Engl. 2013; 52(21): 5442-5446)에 기재되어 있다. 예시적 듀오카마이신 및 유사체는 예를 들면, 듀오카마이신 A, 듀오카마이신 B1, 듀오카마이신 B2, 듀오카마이신 C1, 듀오카마이신 C2, 듀오카마이신 D, 듀오카마이신 SA, 및 CC-1065를 포함한다. 듀오카마이신 A의 구조는 다음과 같다:

한 실시양태에서, 세포독성제는 메이탄신이다. 메이탄신인 벤조안사마크롤라이드(benzoansamacrolide)는 나노몰 미만의 농도에서 유사분열 정지를 유도하고 종양 세포를 사멸시키는 매우 강력한 마이크로튜불 표적화 화합물이다. 메이탄신 및 이의 유사체(메이탄시노이드 DM1 및 DM4)는 유사분열에서 세포의 증식을 억제하는 강력한 마이크로튜불 표적화 화합물이다. 메이탄신은 예를 들면, 문헌(Lopus et al. Mol Cancer Ther. 2010; 9(10): 2689-2699; Widdison et al. J Med Chem. 2006; 49(14): 4392-4408; Liu et al. J Mass Spectrom. 2005; 40(3): 389-399; Tassone et al. Cancer Res. 2004; 64(13): 4629-4636; Sawada et al. Bioconjug Chem. 1993; 4(4):284-289)에 기재되어 있다. 메이탄신의 구조는 다음과 같다:

한 실시양태에서, 세포독성제는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE, 베도틴(vedotin))이다. MMAE는 튜불린의 중합을 차단함으로써 세포 분열을 억제하는 매우 강력한 항유사분열제이다. MMAE, 및 ADC에 있어서 이의 용도는 예를 들면, 문헌(Francisco et al. Blood. 2003; 102(4):1458-1465; Junutula et al. Nat Biotechnol. 2008; 26(8):925-932; Asundi et al. Clin Cancer Res. 2011; 17(5): 965-975; Younes et al. J Clin Oncol. 2012; 30(18):2183-2189; Pettit et al. Anticancer Drug Des. 1995; 10(7): 529-544; Doronina et al. Nat Biotechnol. 2003; 21(7): 778-784)에 기재되어 있다. MMAE의 구조는 다음과 같다:

한 실시양태에서, 세포독성제는 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF)이다. MMAF는 튜불린의 중합을 차단함으로써 세포 분열을 억제하는 항튜불린제이다. 이 물질은 그의 비하전된 대응물인 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)에 비해 그의 세포독성 활성을 약화시키는 하전된 C-말단 페닐알라닌을 갖는 아우리스타틴 유도체이다. MMAF는 프로테아제 절단가능한 링커를 통해 내재화 종양 특이적 세포 표면 항원을 표적화하는 단클론 항체에 접합될 때 강력한 항종양 효과를 유도할 수 있다. 예를 들면, 단클론 항체에의 링커는 세포외 유체에서 안정하나, 일단 접합체가 종양 세포 내로 들어가면 카텝신에 의해 절단됨으로써, 항유사분열 메커니즘을 활성화시킬 수 있다. MMAF, 및 ADC에 있어서 이의 용도는 예를 들면, 문헌(Smith et al. Mol Cancer Ther. 2006 5; 1474-1482; Doronina et al., Bioconjug Chem. 2006; 17(1):114-24; Oflazoglu et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(19): 6171-6180; Nilsson et al. Cancer. 2010; 116(4 Suppl): 1033-1042)에 기재되어 있다. MMAF의 구조는 다음과 같다:

한 실시양태에서, 세포독성제는 피롤로벤조디아제핀(PBD)이다. PBD는 한 클래스의 서열 선택적 DNA 마이너 그루브 결합 가교결합제이다. PBD의 작용 메커니즘은 마이너 그루브에서 부가물을 형성함으로써, DNA 프로세싱을 방해하는 그의 능력과 관련된다. 피롤로벤조디아제핀 항생제 군에 속하는 예시적 물질은 안쓰라마이신(anthramycin), 아베이마이신(abbeymycin), 키카마이신(chicamycin), DC-81, 마제트라마이신(mazethramycin), 네오트라마이신(neothramycin) A, 네오트라마이신 B, 포로트라마이신(porothramycin), 프로트라카신(prothracarcin), 시바노미신(sibanomicin)(DC-102), 시비로마이신(sibiromycin), 및 토마마이신(tomamycin)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. PBD, 및 ADC에 있어서 이의 용도는 예를 들면, 문헌(Antonow & Thurston DE. Chem Rev. 2011; 111: 2815-2864; Cipolla et al. Anticancer Agents Med Chem. 2009; 9: 1-31; Gerratana. Med Res Rev. 2012; 32: 254-293; Li et al. Appl Environ Microbiol. 2009; 75(9):2869-2878; Rahman et al. Org. Biomol. Chem. 2011; 9: 1632-1641; Saunders et al. Sci Transl Med. 2015; 7(302): 302ra136; Hu et al. Chem Biol. 2007; 14(6):691-701)에 기재되어 있다. PBD의 구조는 다음과 같다:

한 실시양태에서, ADC는 링커, 예를 들면, 항체 분자를 비-항체 모이어티에 커플링시키는 링커를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 링커는 하이드라존, 디설파이드 결합, 펩타이드 또는 티오에테르 결합을 포함한다.

한 실시양태에서, 링커는 절단불가능한 링커이다. 예시적 절단불가능한 링커는 예를 들면, 절단불가능한 티오에테르 링커(예를 들면, N-석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC)) 또는 절단불가능한 말레이미도카프로일 링커를 포함한다.

한 실시양태에서, 링커는 절단가능한 링커이다. 한 실시양태에서, 절단가능한 링커는 화학적 불활성 링커, 예를 들면, 산에 의해 절단가능한 링커(예를 들면, 산에 의해 절단가능한 하이드라존) 또는 환원가능한 링커(예를 들면, 디설파이드 링커)이다. 한 실시양태에서, 절단가능한 링커는 효소 절단가능한 링커, 예를 들면, 펩타이드 기반 링커(예를 들면, 디펩타이드 링커(예를 들면, 발린-시트룰린(Val-Cit) 링커 또는 페닐알라닌-라이신(Phe-Lys) 디펩타이드 링커)) 또는 β-글루쿠로나이드 링커이다. 다른 링커, 및 ADC에 있어서 이의 용도는 예를 들면, 내용이 전체로서 참고로 도입된 문헌(Lu et al. Int J Mol Sci. 2016; 17(4): 561)에 기재되어 있다.

한 실시양태에서, 링커는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 링커이다.

동물 모델

본원에 기재된 항체 분자는 예를 들면, 다양한 동물 모델들을 사용함으로써 생체내에서 평가될 수 있다. 예를 들면, 동물 모델은 CD138을 억제하고/하거나 본원에 기재된 질환, 예를 들면, 골수종(예를 들면, 다발성 골수종)을 치료하거나 예방하는 데 있어서 본원에 기재된 항체 분자의 효능을 시험하는 데 사용될 수 있다. 동물 모델은 예를 들면, 부작용에 대해 조사하고, 제자리에서 항체 분자의 농도를 측정하고, CD138 기능과 본원에 기재된 질환, 예를 들면, 골수종(예를 들면, 다발성 골수종) 사이의 상관관계를 입증하는 데 사용될 수도 있다. 본원에 기재된 항체 분자를 평가하는 데 사용될 수 있는 동물의 예시적 유형은 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그 및 원숭이를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

본원에 기재된 항체 분자를 평가하는 데 사용될 수 있는 골수종(예를 들면, 다발성 골수종)에 대한 예시적 동물 모델은 면역능력 뮤린 모델, 예를 들면, 5TMM(5T Radl), 5T2, 5T33 및 5TGMA 모델(Radl et al. Am J Pathol. 1988; 132: 593-597); 면역손상된 뮤린 모델, 예를 들면, RAG-2 모델(Fowler et al. Dis Model Mech. 2009; 2: 604-611), 이종이식편 뮤린 골수종 모델, 예를 들면, SCID 및 NOD/SCID 모델(Huang et al. Cancer Res. 1993; 53: 1392-1396; Tsunenari et al. Blood. 1997; 90: 2437-2444; Torcia et al. Exp Hematol. 1996; 24: 868-874; Hjorth-Hansen et al. J Bone Miner Res. 1999; 14: 256-263); SCID-Hu 및 SCID-Rab 모델(Urashima et al. Blood. 1997; 90: 754-765; Yaccoby et al. Blood. 1998; 92: 2908-2913; Yata & Yaccoby. Leukemia. 2004; 18: 1891-1897); 유전적으로 조작된 모델, 예를 들면, IL-6 및 MYC 유래의 모델(Kovalchuk et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 1509-1514; Adams et al. Nature. 1985; 318: 533-538; Chesi et al. Blood. 2012; 120: 376-385); Eμ-xbp-1s 모델(Carrasco et al. Cancer Cell. 2007; 11(4): 349-360); L-GP130 모델(Dechow et al. J Clin Invest. 2014; 124(12): 5263-5274)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

다양한 뮤린 및 인간 골수종 세포주들 및 일차 인간 골수종 세포들이 임상전 생체내 모델에서 사용될 수 있다. 생착을 위해 사용될 수 있는 예시적 뮤린 및 인간 골수종 세포주는 5T 골수종 세포(Radl et al. Am J Pathol. 1988; 132: 593-597), 인간 림프모세포모양 ARH-77 세포(Huang et al. Cancer Res. 1993; 53(6):1392-1396), 인간 JJN3 골수종 세포주(Hjorth-Hansen et al. J Bone Miner Res. 1999; 14(2): 256-263), 및 IL-6 의존적 골수종 세포주(Tsunenari et al. Blood. 1997; 90(6):2437-2444)를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 원하는 세포주는 예를 들면, 종양 생착의 속도, 특정 종양 유형의 특성(예를 들면, 용해성 골 병변을 발생시키는 성향), 또는 생성된 단클론 단백질의 유형에 기반하여 선택될 수 있다.

골수종(예를 들면, 다발성 골수종)을 위한 다른 동물 모델은 예를 들면, 문헌(Lwin et al. Bonekey Rep. 2016; 5: 772; Libouban et al. Morphologie. 2015; 99(325): 63-72; Campbell et al. Curr Protoc Pharmacol. 2008; Chapter 14: Unit 14.9)에 기재되어 있다.

약학 조성물 및 키트

일부 양태에서, 본 개시는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제제화된, 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자(예를 들면, 본원에 기재된 인간화된 항체 분자)를 포함하는 조성물, 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 조성물을 제공한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 생리학적으로 적합한 임의의 모든 용매들, 분산 매질들, 등장성 물질들 및 흡수 지연제들 등을 포함한다. 상기 담체는 (예를 들면, 주사 또는 주입에 의한) 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 직장, 척추 또는 표피 투여에 적합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물에서 약 5% 미만, 예를 들면, 약 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만의 항체 분자는 응집체로서 존재한다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물에서 적어도 약 95%, 예를 들면, 적어도 약 96%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5% 또는 99.8% 이상의 항체 분자는 단량체로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 응집체 또는 단량체의 수준은 크로마토그래피, 예를 들면, 고성능 크기 배제 크로마토그래피(HP-SEC)에 의해 측정된다.

본원에 기재된 조성물은 다양한 형태들로 존재할 수 있다. 이들은 예를 들면, 액체 제형, 반고체 제형 및 고체 제형, 예컨대, 액체 용액(예를 들면, 주사가능한 용액 및 주입가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 리포좀 및 좌약을 포함한다. 적합한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료적 적용에 의존한다. 전형적인 적합한 조성물은 주사가능한 또는 주입가능한 용액의 형태로 존재한다. 한 적합한 투여 방식은 비경구(예를 들면, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.

본원에서 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여된"은 통상적으로 주사에 의한, 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골하 주사 및 주입을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.

치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에서 멸균 상태이어야 하고 안정해야 한다. 상기 조성물은 용액, 마이크로에멀전, 분산액, 리포좀, 또는 높은 항체 농도에 적합한 다른 정돈된 구조물로서 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 용액은 요구된 양의 활성 화합물(즉, 항체 또는 항체 부분)을 상기 나열된 성분들 중 하나 또는 이들의 조합과 함께 적절한 용매 내에 도입한 후, 요구될 때 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을, 기본 분산 매질 및 상기 나열된 성분들 중 요구된 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내에 도입함으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분과 임의의 추가 원하는 성분으로 구성된 분말을 이의 미리 멸균 여과된 용액으로부터 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다. 용액의 적절한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우 요구된 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들면, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 달성될 수 있다.

본원에 기재된 항체 분자는 다양한 방법들에 의해 투여될 수 있다. 여러 방법들이 당분야에서 공지되어 있고, 많은 치료, 예방 또는 진단 적용을 위한 적절한 투여 경로/방식은 정맥내 주사 또는 주입이다. 예를 들면, 항체 분자는 약 1 내지 100 mg/m², 바람직하게는 약 5 내지 50 mg/m², 약 7 내지 25 mg/m², 보다 바람직하게는 약 10 mg/m²의 용량에 도달하기 위해 10 mg/분 미만, 바람직하게는 5 mg/분 이하의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 숙련된 당업자가 인식할 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 활성 화합물은 신속한 방출로부터 화합물을 보호할 담체, 예컨대, 임플란트, 경피 패치 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 비롯한 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생체분해가능한 생체적합성 중합체, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리젖산을 사용할 수 있다. 이러한 제제를 제조하는 많은 방법들은 특허를 받았거나 당분야에서 숙련된 자에게 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌(Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978)을 참조한다.

일부 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 항체 분자(및 원하는 경우 다른 성분)는 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수도 있거나, 정제로 압축될 수도 있거나, 대상체의 음식물 내에 직접적으로 도입될 수도 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 항체 분자는 부형제와 함께 도입될 수 있고 삼킬 수 있는 정제, 협측 정제, 트로치, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 비경구 투여 이외의 투여로 항체 분자를 투여하기 위해, 화합물의 불활성화를 방지하는 물질로 화합물을 코팅하거나 화합물을 이러한 물질과 함께 투여할 필요가 있을 수 있다. 치료, 예방 또는 진단 조성물은 의료 디바이스에 의해 투여될 수도 있고, 여러 디바이스들이 당분야에서 공지되어 있다.

용법은 원하는 반응(예를 들면, 치료, 예방 또는 진단 반응)을 제공하도록 조절된다. 예를 들면, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 나누어진 용량이 시간의 경과에 따라 투여될 수 있거나, 용량이 치료 상황의 긴급성에 의해 표시될 때 비례적으로 감소될 수 있거나 증가될 수 있다. 투여의 용이함 및 용량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 용량 유닛 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용된 용량 유닛 형태는 치료될 대상체를 위한 단위 용량으로서 맞추어진 물리적으로 분리된 유닛을 지칭하고; 각각의 유닛은 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정 양의 활성 화합물을 요구된 약학 담체와 함께 함유한다. 용량 유닛 형태에 대한 구체적인 요건은 (a) 항체 분자의 특유의 특성 및 달성될 특정 치료, 예방 또는 진단 효과, 및 (b) 개체에서 민감성의 치료를 위해 이러한 항체 분자를 배합하는 분야에 내재하는 한계에 의해 좌우되고 이들에 직접적으로 의존한다.

항체 분자의 치료적, 예방적 또는 진단적 유효량에 대한 예시적 비한정적 범위는 약 0.1 내지 50 mg/kg(대상체의 체중), 예를 들면, 약 0.1 내지 30 mg/kg, 예를 들면, 약 1 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 5, 5 내지 10, 또는 1 내지 3 mg/kg, 예를 들면, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40 또는 50 mg/kg이다. 항체 분자는 약 1 내지 100 mg/m², 예를 들면, 약 5 내지 50 mg/m², 약 7 내지 25 mg/m², 예를 들면, 약 10 mg/m²의 용량에 도달하기 위해 10 mg/분 미만, 예를 들면, 5 mg/분 이하의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 용량 값은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있다는 것을 인지해야 한다. 임의의 특정 대상체를 위한 구체적인 용법은 개체의 필요성 및 조성물을 투여하거나 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절되어야 하고, 본원에 기재된 용량 범위는 예시적인 것일 뿐이고 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 한정하기 위한 것이 아니라는 것도 이해해야 한다.

본원의 약학 조성물은 "치료 유효량", "예방 유효량" 또는 "진단 유효량"의 본원에 기재된 항체 분자를 포함할 수 있다.

"치료 유효량"은 필요한 시간 동안 필요한 용량에서 원하는 치료 결과를 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 항체 분자의 치료 유효량은 질환 상태, 개체의 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 불러일으키는 항체 또는 항체 부분의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 치료적으로 유리한 효과가 항체 분자의 임의의 독성 또는 유해한 효과를 능가하는 양이기도 하다. "치료 유효 용량"은 전형적으로 측정가능한 파라미터를 치료받지 않은 대상체에 비해 적어도 약 20%, 예를 들면, 적어도 약 40%, 적어도 약 60% 또는 적어도 약 80%까지 억제한다. 측정가능한 파라미터는 예를 들면, 혈뇨, 착색된 소변, 거품이 있는 소변, 통증, 손과 발의 팽윤(부종), 또는 높은 혈압일 수 있다. 골수종을 치료하거나 예방하는 데 있어서 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 측정가능한 파라미터를 억제하는 항체 분자의 능력을 평가할 수 있다. 대안적으로, 예를 들면, 시험관내 어세이로 CD138을 억제하는 항체 분자의 능력을 조사함으로써 조성물의 이 성질을 평가할 수 있다.

"예방 유효량"은 필요한 시간 동안 필요한 용량에서 원하는 예방 결과를 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방 용량은 질환 전에 또는 질환의 초기에 대상체에서 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량보다 더 적을 것이다.

"진단 유효량"은 필요한 시간 동안 필요한 용량에서 원하는 진단 결과를 달성하기에 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 진단 유효량은 질환, 예를 들면, 본원에 기재된 질환, 예를 들면, 골수종이 시험관내에서, 생체외에서, 또는 생체내에서 진단될 수 있는 양이다.

본원에 기재된 항체 분자를 포함하는 키트도 본 개시 내에 있다. 이 키트는 사용 설명서; 다른 시약, 예를 들면, 표지, 치료제, 또는 항체 분자를 표지 또는 치료제에 킬레이팅하거나 다른 방식으로 커플링시키는 데 유용한 물질, 또는 방사성보호 조성물; 투여를 위해 항체 분자를 준비하기 위한 디바이스 또는 다른 물질; 약학적으로 허용 가능한 담체; 및 대상체에게의 투여를 위한 디바이스 또는 다른 물질을 포함하는 하나 이상의 다른 요소를 포함할 수 있다.

핵산

본 개시는 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자(예를 들면, 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR)을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산도 특징으로 한다.

예를 들면, 본 개시는 본원에 개시된 항체 분자, 예를 들면, 표 2의 항체 분자, 또는 항체 분자의 부분, 예를 들면, 표 2의 가변 영역 중 하나 이상으로부터 선택된 항체 분자의 각각 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 코딩하는 제1 핵산 및 제2 핵산을 특징으로 한다. 상기 핵산은 본원의 표의 아미노산 서열들 중 어느 한 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하거나, 본원의 표에 제시된 서열들과 3개, 6개, 15개, 30개 또는 45개 이하의 뉴클레오타이드에 의해 상이한 서열)을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동한 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 하나 이상의 치환, 예를 들면, 보존된 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 기재된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동한 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 하나 이상의 치환, 예를 들면, 보존된 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동한 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 하나 이상의 치환, 예를 들면, 보존된 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 핵산은 표 2에 기재된 뉴클레오타이드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동한 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산은 표 2에 기재된 뉴클레오타이드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동한 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 핵산은 표 2에 기재된 뉴클레오타이드 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동한 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 핵산은 표 2에 기재된 뉴클레오타이드 서열 또는 이와 실질적으로 상동한 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵산은 표 2에 기재된 뉴클레오타이드 서열 또는 이와 실질적으로 상동한 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열)의 부분을 포함한다. 상기 부분은 예를 들면, 가변 영역(예를 들면, VH 또는 VL); 1개, 2개 또는 3개 이상의 CDR; 또는 1개, 2개, 3개 또는 4개 이상의 프레임워크 영역을 코딩할 수 있다.

본원에 개시된 핵산은 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드, 또는 이들의 유사체를 포함한다. 폴리뉴클레오타이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있고, 단일 가닥인 경우 코딩 가닥 또는 비-코딩(안티센스) 가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예컨대, 메틸화된 뉴클레오타이드 및 뉴클레오타이드 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비-뉴클레오타이드 성분에 의해 불연속될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 중합 후, 예컨대, 표지부착 성분과의 접합에 의해 더 변형될 수 있다. 핵산은 재조합 폴리뉴클레오타이드일 수 있거나, 자연에서 존재하지 않거나 비천연 정렬로 또 다른 폴리뉴클레오타이드에 연결되어 있는, 게놈, cDNA, 반합성 또는 합성 유래의 폴리뉴클레오타이드일 수 있다.

일부 양태에서, 본원은 본원에 기재된 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 특징으로 한다. 상기 핵산은 이하에 더 상세히 기재된 바와 같이 동일한 숙주 세포 또는 별개의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별개의 벡터에 존재할 수 있다.

벡터

본원은 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터도 제공한다.

한 실시양태에서, 상기 벡터는 본원에 기재된, 예를 들면, 표 1에 기재된 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 벡터는 본원, 예를 들면, 표 2에 기재된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 벡터는 바이러스, 플라스미드, 코스미드, 람다 파지 또는 효모 인공 염색체(YAC)를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

다수의 벡터 시스템들이 사용될 수 있다. 예를 들면, 한 클래스의 벡터들은 동물 바이러스, 예를 들면, 소 파필로마 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 바큘로바이러스, 레트로바이러스(라우스 육종 바이러스, MMTV 또는 MOMLV) 또는 SV40 바이러스로부터 유래한 DNA 요소를 사용한다. 또 다른 클래스의 벡터들은 RNA 바이러스, 예컨대, 셈리키 포레스트 바이러스, 이스턴 말 뇌염 바이러스 및 플라비바이러스로부터 유래한 RNA 요소를 사용한다.

추가로, 그의 염색체 내에 안정하게 삽입된 DNA를 갖는 세포는 형질감염된 숙주 세포의 선택을 가능하게 하는 하나 이상의 마커를 도입함으로써 선택될 수 있다. 상기 마커는 예를 들면, 영양요구성 숙주에 대한 프로토프로피(prototropy), 살생물제 내성(예를 들면, 항생제), 또는 중금속, 예컨대, 구리에 대한 내성 등을 제공할 수 있다. 선택 마커 유전자는 발현될 DNA 서열에 직접적으로 연결될 수 있거나, 공형질전환에 의해 동일한 세포 내로 도입될 수 있다. 추가 요소도 mRNA의 최적 합성을 위해 요구될 수 있다. 이 요소는 스플라이스 신호뿐만 아니라, 전사 프로모터, 인핸서 및 종결 신호도 포함할 수 있다.

일단 구축물을 함유하는 발현 벡터 또는 DNA 서열이 발현을 위해 준비되면, 발현 벡터를 적절한 숙주 세포 내로 형질감염시킬 수 있거나 도입할 수 있다. 다양한 기법들, 예를 들면, 원형질체 융합, 인산칼슘 침전, 전기천공, 레트로바이러스 형질도입, 바이러스 형질감염, 유전자 총, 지질 기반 형질감염 또는 다른 통상적인 기법을 이용하여 이를 달성할 수 있다. 원형질체 융합의 경우, 세포를 배지에서 생장시키고 적절한 활성에 대해 스크리닝한다.

수득된 형질감염된 세포를 배양하고 생성된 항체 분자를 회수하는 방법 및 조건은 당분야에서 숙련된 자에게 공지되어 있고, 본 설명에 기반하여 사용된 구체적인 발현 벡터 및 포유동물 숙주 세포에 따라 변경될 수 있거나 최적화될 수 있다.

세포

본 개시는 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함하는 세포(예를 들면, 숙주 세포)도 제공한다. 예를 들면, 상기 숙주 세포는 표 2에 기재된 뉴클레오타이드 서열, 이와 실질적으로 상동한 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일하고/하거나, 본원에 기재된 엄격도 조건 하에서 하이브리드화할 수 있는 서열), 또는 상기 핵산들 중 한 핵산의 부분을 갖는 핵산 분자를 포함할 수 있다. 추가로, 상기 숙주 세포는 표 1의 아미노산 서열, 이와 실질적으로 상동한 서열(예를 들면, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 이상 동일한 서열), 또는 상기 서열들 중 한 서열의 부분을 코딩하는 핵산 분자를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 숙주 세포는 본원에 기재된 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함하도록 유전적으로 조작된다.

일부 실시양태에서, 숙주 세포는 발현 카세트를 사용함으로써 유전적으로 조작된다. 어구 "발현 카세트"는 이러한 서열과 상용가능한 숙주에서 유전자의 발현에 영향을 미칠 수 있는 뉴클레오타이드 서열을 지칭한다. 이러한 카세트는 프로모터, 인트론을 갖거나 갖지 않는 오픈 리딩 프레임, 및 종결 신호를 포함할 수 있다. 발현에 영향을 미치는 데 필요하거나 도움을 주는 추가 인자, 예를 들면, 유도성 프로모터도 사용될 수 있다.

본 개시는 본원에 기재된 벡터를 포함하는 숙주 세포도 제공한다.

상기 세포는 진핵 세포, 세균 세포, 곤충 세포 또는 인간 세포일 수 있으나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 진핵 세포는 Vero 세포, HeLa 세포, COS 세포, CHO 세포, HEK293 세포, BHK 세포 및 MDCKII 세포를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 곤충 세포는 Sf9 세포를 포함하나 이것으로 한정되지 않는다. 한 실시양태에서, 세포(예를 들면, 숙주 세포)는 단리된 세포이다.

항체 분자의 용도

본원에 개시된 항-CD138 항체 분자뿐만 아니라 본원에 개시된 약학 조성물도 시험관내, 생체외 및 생체내 치료, 예방 및/또는 진단 유용성을 가진다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138을 발현하는 세포에 대한 이펙터 기능을 유발한다(예를 들면, 유도하거나 증가시킨다). 예를 들면, 항체 분자는 그가 결합하는 병든 세포(예를 들면, 암 세포 또는 전암성 세포)에 대한 항체 의존적 세포독성 활성을 유발하기 위해 대상체, 예를 들면, 인간 대상체에게 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138을 발현하는 세포에 대하여 보체 의존적 세포독성 활성을 유발한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138을 발현하는 세포의 하나 이상의 생물학적 활성을 감소시킨다(예를 들면, 억제하거나, 차단하거나, 중화시킨다). 한 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, CD138의 셰딩을 감소시키기 위해 막 결합형 CD138에 대한 프로테아제의 작용을 억제한다. 예를 들면, 이 항체는 세포의 하나 이상의 생물학적 활성을 감소시키기 위해(예를 들면, 억제하거나, 차단하거나, 중화시키기 위해) 배양물, 시험관내 또는 생체외에서 세포에 투여될 수 있거나 대상체, 예를 들면, 인간 대상체, 예를 들면, 생체내에 투여될 수 있다.

따라서, 한 양태에서, 본 개시는 대상체에서 질환, 예를 들면, 본원에 기재된 질환(예를 들면, 다발성 골수종)를 치료하거나, 예방하거나 진단하는 방법으로서, 상기 질환이 치료되거나, 예방되거나 진단되도록 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 개시는 본원에 기재된 항체 분자를 배양물, 예를 들면, 시험관내 또는 생체외에서 세포와 접촉시키거나, 본원에 기재된 항체 분자를 대상체, 예를 들면, 생체내에 투여하여, 질환, 예를 들면, CD138과 관련된 질환(예를 들면, 다발성 골수종)을 치료하거나, 예방하거나, 진단하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간 및 비인간 동물을 포함하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간 대상체, 예를 들면, 본원에 기재된 질환(예를 들면, 다발성 골수종)을 갖거나 본원에 기재된 질환(예를 들면, 다발성 골수종)을 가질 위험에 있는 인간 환자이다. 용어 "비인간 동물"은 포유동물 및 비포유동물, 예컨대, 비인간 영장류를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 본원에 기재된 방법 및 조성물은 본원에 기재된 질환(예를 들면, 다발성 골수종)을 갖는 인간 환자를 치료하기에 적합하다. 본원에 기재된 질환을 갖는 환자는 예를 들면, 본원에 기재된 질환을 발생시켰으나 (적어도 일시적으로) 증상을 보이지 않는 환자, 본원에 기재된 질환의 증상을 나타내는 환자, 및 본원에 기재된 질환과 관련되어 있거나 연관되어 있는 질환을 갖는 환자를 포함한다.

질환을 치료하거나 예방하는 방법

본원에 기재된 항체 분자는 CD138과 관련된 질환 또는 이의 증상을 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.

CD138과 관련될 수 있는 예시적 질환 또는 병태는 암(예를 들면, 혈액 암(예를 들면, 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종) 또는 고형 종양, 및 전암 상태(예를 들면, 무증상 골수종 또는 의미불명의 단클론 감마글로불린병증(MGUS))를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 한 실시양태에서, 질환은 CD138의 비정상적 발현과 관련되어 있다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 본원에 기재된 질환을 갖거나, 본원에 기재된 질환을 발생시킬 위험에 있는 대상체를 치료하는 데 사용된다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 질환의 진행을 감소시키는 데, 예를 들면, 암으로의 전암 상태의 진행을 감소시키는 데 사용된다.

본원에 기재된 항체 분자는 전형적으로 환자가 회복할 때까지 환자의 시스템에서 치료 유효 수준의 항체 분자를 유지하는 빈도로 투여된다. 예를 들면, 상기 항체 분자는 적어도 약 1개, 2개, 5개, 10개, 20개, 30개 또는 40개의 항체 분자가 각각의 CD138 분자에 결합하기에 충분한 혈청 농도를 달성하는 빈도로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 항체 분자는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일마다, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 또는 6주마다, 또는 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월마다 투여된다.

다양한 항체 분자들을 투여하는 방법은 당분야에서 공지되어 있고 이하에 기재되어 있다. 사용되는 항체 분자의 적합한 용량은 대상체의 연령 및 체중, 및 사용되는 구체적인 약물에 의해 좌우될 것이다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 정맥내로 대상체(예를 들면, 인간 대상체)에게 투여된다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 예를 들면, 0.2 mg/kg 내지 25 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 3 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 2.5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 2 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 1.5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 1 mg/kg, 1 mg/kg 내지 1.5 mg/kg, 1 mg/kg 내지 2 mg/kg, 1 mg/kg 내지 2.5 mg/kg, 1 mg/kg 내지 3 mg/kg, 1 mg/kg 내지 2.5 mg/kg, 또는 1 mg/kg 내지 5 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 10 mg 내지 1000 mg, 예를 들면, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 250 mg, 10 mg 내지 150 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 50 mg, 250 mg 내지 500 mg, 150 mg 내지 500 mg, 100 mg 내지 500 mg, 50 mg 내지 500 mg, 25 mg 내지 250 mg, 50 mg 내지 150 mg, 50 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 150 mg, 100 mg 내지 200 mg, 또는 150 mg 내지 250 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 주마다 1회, 주마다 2회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 8주마다 1회, 월마다 1회, 2개월마다 1회, 또는 3개월마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 주마다 1회, 주마다 2회, 2주마다 1회, 또는 4주마다 1회 0.5 mg/kg 내지 3 mg/kg, 또는 50 mg 내지 150 mg으로 투여된다.

항체 분자는 단독으로 사용될 수 있거나, 제2 물질, 예를 들면, 세균 물질, 독소 또는 단백질, 예를 들면, 제2 항-CD138 항체 분자에 접합될 수 있다. 이 방법은 단독으로 또는 제2 물질에 접합된 상기 항체 분자를, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 항체 분자는 다양한 치료제들, 예를 들면, 독소 또는 이들의 혼합물을 전달하는 데 사용될 수 있다.

암

본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 암 또는 전암 상태를 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.

CD138 발현은 많은 암들, 예를 들면, 전립선암, 유방암, 췌장암, 난소암, 결장암, 폐암 및 골수종에서 하향조절된다(Kiviniemi et al. APMIS. 2004; 112(2): 89-97; Lendorf et al. J Histochem Cytochem. 2011; 59(6): 615-629; Juuti et al. Oncology. 2005; 68(2-3): 97-106; Kusumoto et al. Oncol Rep. 2010; 23(4): 917-25; Hashimoto et al. BMC Cancer. 2008; 8: 185; Joensuu et al. Cancer Res. 2002; 62(18):5210-5217; Seidel et al. Blood. 2000; 95(2): 388-392). CD138은 종양생성의 여러 핵심 과정들, 예를 들면, 암 세포 증식, 아폽토시스 및 혈관신생을 조절할 수 있다(Teng et al. Matrix Biol. 2012; 31(1): 3-16). 고형 암 및 혈액 암에서 CD138의 분자적 및 임상적 프로파일은 예를 들면, 문헌(Akl et al. Oncotarget. 2015; 6(30):28693-28715)에 기재되어 있다.

CD138은 종양 세포 생존 및 증식의 매개자(예를 들면, 발암유전자 또는 성장 인자)를 조절함으로써 종양생성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, Sdc1-/- 마우스는 Wnt-1에 의해 유도된 유선 종양생성으로부터 보호되었다(Alexander et al. Nat Genet. 2000; 25(3): 329-32). 간세포 성장 인자(HGF)는 골수종 세포의 CD138에 결합한다(Derksen et al. Blood. 2002; 99(4): 1405-1410). HGF와 CD138의 상호작용은 다수의 암들의 성장, 생존 및 퍼짐에 관여하는 Met 신호전달을 증강시켰다(Birchmeier et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003; 4(12): 915-925; Derksen et al. Blood. 2002; 99(4):1405-1410). CD138 발현은 유방 암종 조직의 반응성 간질에서 상승된다(Stanley et al. Am J Clin Pathol. 1999; 112(3): 377-383). CD138을 발현하는 MEF는 공배양에서 유방암 세포주의 생장을 향상시켰고 생체내에서 유방 암종 진행을 촉진하였다(Maeda et al. Cancer Res. 2004; 64(2):612-621).

CD138은 종양 세포 아폽토시스를 조절할 수 있다. 골수종 세포에서 CD138의 넉다운은 성장 정지 및 아폽토시스를 유도하였다(Khotskaya et al. J Biol Chem. 2009; 284(38): 26085-26095). 재조합 CD138 엑토도메인은 MCF-7 유방암 세포 및 배양된 인간 전립선암 세포에서 아폽토시스를 유도하였다(Sun et al. Cancer Res. 2008; 68(8):2912-2919; Hu et al. Neoplasia. 2010; 12(10): 826-836).

CD138은 전구혈관신생 인자들(예를 들면, FGF-2 및 VEGF)에 결합할 수 있고 이 인자들을 내피 세포에 있는 이들 각각의 수용체에 제시하여 내피 침습 및 출아(budding)를 시작할 수 있다(Teng et al. Matrix Biol. 2012; 31(1): 3-16). 간질 섬유모세포에서의 증가된 CD138 발현은 여러 암종들, 예컨대, 유방, 위 및 갑상선의 암종에서 관찰되었다(Stanley et al. Am J Clin Pathol. 1999; 112(3): 377-383; Wiksten et al. Int J Cancer. 2001; 95(1): 1-6; Barbareschi et al. Cancer. 2003; 98(3): 474-483). 인간 유방 암종 세포 및 CD138에 의해 형질감염된 섬유모세포를 마우스 내로 이식시킨 이종이식편 모델에서, 간질 CD138 발현은 유의미하게 상승된 미세혈관 밀도 및 보다 더 큰 혈관 면적과 관련되어 있었다(Maeda et al. Oncogene. 2006; 25(9): 1408-1412).

본원에 기재된 항체 분자에 의해 치료될 수 있거나 예방될 수 있는 예시적 암은 급성 림프모세포성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질 암종, 카포시 육종, AIDS 관련 림프종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 유기형/간상 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암(예를 들면, 에윙 육종 또는 골육종 및 악성 섬유 조직구종), 뇌종양(예를 들면, 성상세포종, 뇌간 신경교종, 중추신경계 비정형 유기형/간상 종양, 중추신경계 배아 종양, 중추신경계 배세포 종양, 두개인두종 또는 뇌실막세포종), 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양(예를 들면, 위장 카르시노이드 종양), 심(심장) 종양, 배아 종양, 배세포 종양, 림프종, 자궁경부암, 담관암종, 척색종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 신생물, 결장암, 대장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 유관상피내 암종(DCIS), 자궁내막암, 뇌실막세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 에윙 육종, 두개외 배세포 종양, 성선외 배세포 종양, 안암(예를 들면, 안구내 흑색종 또는 망막모세포종), 난관암, 골의 섬유 조직구종, 골육종, 담낭암, 위(복부)암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 간질 종양(GIST), 배세포 종양(예를 들면, 중추신경계 종양, 두개외 종양, 성선외 종양, 난소암 또는 정소암), 임신 영양막 질환, 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 췌도 세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장암(예를 들면, 신장세포암 또는 윌름스 종양), 랑게르한스 세포 조직구증(LCH), 후두암, 백혈병(예를 들면, 급성 림프모세포성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 모발상 세포 백혈병), 구순구강암, 간암, 폐암(예를 들면, 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 소세포 폐암), 림프종(예를 들면, 에이즈 관련 버킷 림프종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 또는 원발성 중추신경계(CNS) 림프종), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 남성 유방암, 골의 악성 섬유 조직구종 및 골육종, 흑색종(예를 들면, 안구내(눈) 흑색종), 메르켈 세포 암종, 중피종, 전이성 편평 경부암, 정중선관 암종, 입암, 다발성 내분비 신생물형성 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 만성 골수증식성 신생물, 비강부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 구강암, 구순구강암, 구인두암, 골육종 및 골의 악성 섬유 조직구종, 난소암(예를 들면, 상피 난소암 또는 배세포 난소 종양), 췌장암, 췌장 신경내분비 종양(췌도 세포 종양), 유두종증, 부신경절종, 부비동비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화성세포종, 뇌하수체 종양, 흉막폐 모세포종, 복막암, 전립선암, 직장암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종(예를 들면, 에윙 육종, 카포시 육종, 골육종, 횡문근육종, 연조직 육종 또는 자궁 육종), 세자리 증후군, 피부암(예를 들면, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 또는 비흑색종 피부암), 소장암, 편평 세포 암종, 정소암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포 암, 요도암, 자궁내막 자궁암, 질암, 외음부암, 또는 이들의 전이성 병변을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

한 실시양태에서, 암은 혈액 암, 예를 들면, 골수종, 림프종 또는 백혈병이다. 한 실시양태에서, 암은 골수종이다. 한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 한 실시양태에서, 암은 자궁경부암(예를 들면, 자궁경부 편평 세포 암종 또는 자궁경내 선암종), 자궁암(예를 들면, 자궁체부 자궁내막모양 암종), 뇌암(예를 들면, 교모세포종), 폐암(예를 들면, 폐 편평 세포 암종) 또는 유방암(예를 들면, 유방 침습성 암종)이다.

한 실시양태에서, 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 담낭암, 위암, 신경교종, 두경부암, 후두암, 간암, 폐암, 중피종, 비인두암, 구강암, 난소암, 췌장암, 전립선암 또는 갑상선암으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 암은 방광암이다. CD138은 방광암에서 발현된다(Kim & Park. Hum Pathol. 2014; 45: 1830-1838). 한 실시양태에서, 방광암은 요로상피 암종, 편평 세포 암종 또는 선암종이다. 한 실시양태에서, 방광암은 비침습성, 비-근육 침습성 또는 근육 침습성 방광암이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 방광암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술(예를 들면, 방광 종양의 경요도 절제술(TURBT) 또는 낭선종절제술), 방광내 요법(예를 들면, 방광내 면역요법(예를 들면, 바실러스 칼메트-게랭(BCG) 요법) 또는 방광내 화학요법(예를 들면, 미토마이신, 발루비신, 도세탁셀, 티오테파 또는 겜시타빈)), 화학요법(예를 들면, 방광내 화학요법 또는 전신 화학요법(예를 들면, 시스플라틴, 플루오로우라실(5-FU), 미토마이신, 겜시타빈, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이포스프아미드 또는 페메트렉세드), 방사선 요법, 또는 면역요법(예를 들면, 방광내 BCG, 면역 체크포인트 억제제(예를 들면, PD-L1 억제제(예를 들면, 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙) 또는 PD-1 억제제(예를 들면, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)와 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 유방암이다. CD138은 유방암에서 발현된다(Akl et al. Oncotarget. 2015; 6(30):28693-28715; Barbareschi et al. Cancer. 2003; 98: 474-483; Lim et al. Singapore Med J. 2014; 55: 468-472; Nguyen et al. Am J Clin Pathol. 2013; 140: 468-474; Lendorf et al. J Histochem Cytochem. 2011; 59: 615-629; Gotte et al. Breast Cancer Res. 2007; 9(1):R8; Tsanou et al. J Exp Clin Cancer Res. 2004; 23(4):641-650). 한 실시양태에서, 유방암은 유관 암종(예를 들면, 유관상피내 암종(DCIS), 또는 침습성 유관 암종(IDC)(예를 들면, 관상 암종, 수질 암종, 점액 암종, 유두 암종 또는 체모양 암종), 소엽 암종(예를 들면, 소엽상피내 암종(LCIS) 또는 침습성 소엽 암종(ILC)), 또는 염증성 유방암이다. 한 실시양태에서, 유방암은 ER 양성, PR 양성, HER2 양성 또는 삼중 음성(ER-, PR- 및 HER2-) 유방암이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 방광암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술(예를 들면, 유방 보존 수술 또는 유방절제술), 방사선 요법, 화학요법(예를 들면, 안쓰라사이클린(예를 들면, 독소루비신, 리포좀 독소루비신, 에피루비신), 탁산(예를 들면, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀(예를 들면, nab-파클리탁셀) 또는 도세탁셀), 5-플루오로우라실(5-FU), 사이클로포스프아미드, 백금 물질(예를 들면, 시스플라틴 또는 카보플라틴), 비노렐빈, 카페시타빈, 겜시타빈, 미톡산트론, 익사베필론, 또는 에리불린), 호르몬 요법(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 풀베스트란트, 아로마타제 억제제(예를 들면, 레트로졸, 아나스트로졸, 또는 엑세메스탄), 난소 절제(예를 들면, 난소절제술, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 유사체, 또는 화학요법 약물)), 표적화 요법(예를 들면, 트라스투주맙, 퍼투주맙, ado-트라스투주맙 엠탄신, 라파티닙, 네라티닙, CDK4/6 억제제(예를 들면, 팔보시클립 또는 리보시클립), mTOR 억제제(예를 들면, 에버롤리무스), 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. CD138은 자궁경부암에서 발현된다(Akl et al. Oncotarget. 2015; 6(30):28693-28715). 한 실시양태에서, 자궁경부암은 미세침습성 자궁경부암 또는 침습성 자궁경부암이다. 한 실시양태에서, 자궁경부암은 편평 세포 암종 또는 선암종이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 자궁경부암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술(예를 들면, 냉동수술, 레이저 수술, 원추절제술, 단순 자궁절제술, 근치 자궁절제술, 자궁경부절제술 또는 골반내용물적출술), 방사선 요법, 화학요법(예를 들면, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 토포테칸, 겜시타빈, 도세탁셀, 이포스프아미드, 5-플루오로우라실(5-FU), 이리노테칸, 또는 미토마이신), 표적화 요법(예를 들면, 혈관신생 억제제(예를 들면, 베바시주맙)), 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서,암은 자궁내막암이다. CD138은 자궁내막암에서 발현된다(Hasengaowa et al. Ann Oncol. 2005; 16:1109-1115). 한 실시양태에서, 자궁내막암은 자궁내막모양 암종, 장액 암종, 투명 세포 암종, 점액 암종, 혼합된 또는 미분화된 암종, 편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 또는 자궁내막 간질 육종이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 자궁내막암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술, 방사선 요법, 호르몬 요법(예를 들면, 프로게스틴(예를 들면, 메드록시프로게스테론 아세테이트) 또는 메게스트롤 아세테이트), 타목시펜, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 아고니스트(예를 들면, 고세렐린 또는 류프롤라이드), 아로마타제 억제제(예를 들면, 레트로졸, 아나스트로졸, 또는 엑세메스탄), 화학요법(예를 들면, 파클리탁셀, 카보플라틴, 독소루비신, 리포좀 독소루비신, 또는 시스플라틴), 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 담낭암이다. CD138은 담낭암에서 과다발현된다(Roh et al. Eur Surg Res. 2008; 41(2): 245-250). 한 실시양태에서, 담낭암은 선암종 또는 유두 선암종이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 담낭암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술, 방사선 요법, 화학요법(예를 들면, 겜시타빈, 시스플라틴, 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 또는 옥살리플라틴), 또는 완화 요법(예를 들면, 담즙 스텐트, 담즙 카테터, 담즙 우회술, 알코올 주입, 통증 약물, 또는 이들의 조합)과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 위암이다. 강한 간질 CD138 발현은 위암과 관련되어 있다(Wiksten et al. Int J Cancer. 2001; 95(1):1-6). 한 실시양태에서, 위암은 선암종(ACA)이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 위암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술, 화학요법(예를 들면, 5-FU(플루오로우라실), 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에피루비신, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 또는 파클리탁셀), 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 뇌암(예를 들면, 신경교종)이다. CD138은 신경교종에서 발현된다(Xu et al. Mol Biol Rep. 2012; 39(9): 8979-8985). 한 실시양태에서, 신경교종은 성상세포종, 뇌실막세포종, 또는 희소돌기아교세포종이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 신경교종을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술, 방사선 요법, 화학요법(예를 들면, 카보플라틴, 카무스틴(BCNU), 시스플라틴, 사이클로포스프아미드, 에토포사이드, 이리노테칸, 로무스틴(CCNU), 메토트렉세이트, 프로카바진, 테모졸로마이드, 또는 빈크리스틴), 표적화 요법(예를 들면, 베바시주맙 또는 에버롤리무스), 코르티코스테로이드(예를 들면, 덱사메타손), 항-발작 약물 또는 호르몬, 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 후두암이다. CD138은 후두암에서 발현된다(Klatka et al. Otolaryngol Pol. 2004; 58: 933-940). 한 실시양태에서, 후두암은 편평 세포 암종 또는 선암종이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 후두암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술, 방사선 요법, 화학요법(예를 들면, 시스플라틴, 카보플라틴, 5-플루오로우라실(5-FU), 도세탁셀, 파클리탁셀, 블레오마이신, 메토트렉세이트 또는 이포스프아미드), 표적화 요법(예를 들면, EGFR 억제제(예를 들면, 세툭시맙)), 또는 이들의 조합과 함께 사용된다. 한 실시양태에서, 암은 간암이다. 한 실시양태에서, 간암은 간세포 암종(HCC), 담관암종, 혈관육종, 또는 이차 간암이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 간암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술, 종양 절제, 종양 색전술, 방사선 요법, 표적화 요법(예를 들면, 소라페닙 또는 레고라페닙), 화학요법(예를 들면, 독소루비신, 5-플루오로우라실(5-FU), 또는 시스플라틴), 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 폐암이다. CD138은 폐암에서 발현된다(Anttonen et al. Lung Cancer. 2001; 32:297-305). 한 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)(예를 들면, 선암종, 편평 세포 암종, 대세포 암종, 또는 대세포 신경내분비 종양) 또는 소세포 폐암(SCLC)이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 폐암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 예를 들면, 비소세포 폐암을 치료하기 위해 수술, 고주파 절제(RFA), 방사선 요법, 화학요법(시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀(nab-파클리탁셀), 도세탁셀, 겜시타빈, 비노렐빈, 이리노테칸, 에토포사이드, 빈블라스틴, 또는 페메트렉세드), 표적화 요법(혈관신생 억제제(예를 들면, 베바시주맙 또는 라무시루맙), EGFR 억제제(예를 들면, 에를로티닙, 아파티닙, 게피티닙, 오시메르티닙 또는 네시투무맙), ALK 억제제(예를 들면, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙 또는 브리가티닙), BRAF 억제제(예를 들면, 다브라페닙 또는 트라메티닙), 면역요법(예를 들면, PD-1 억제제(예를 들면, 니볼루맙 도는 펨브롤리주맙) 또는 PD-L1 억제제(예를 들면, 아테졸리주맙), 또는 이들의 조합과 함께 사용된다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 예를 들면, 소세포 폐암을 치료하기 위해 수술, 방사선 요법, 화학요법(시스플라틴, 에토포사이드, 카보플라틴, 또는 이리노테칸), 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 중피종이다. CD138은 중피종에서 발현된다(Kumar-singh et al. J Pathol. 1998; 186:300-305). 한 실시양태에서, 중피종은 상피모양 중피종, 육종모양 중피종 또는 이상 중피종이다. 한 실시양태에서, 중피종은 흉막 중피종, 복막 중피종 또는 심막 중피종이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 중피종을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술, 방사선 요법, 화학요법(예를 들면, 페메트렉세드, 시스플라틴, 카보플라틴, 겜시타빈, 메토트렉세이트, 비노렐빈, 미토마이신, 또는 독소루비신), 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 비인두암이다. CD138은 비인두암에서 발현된다(Kim et al. Head Neck. 2011; 33:1458-1466). 한 실시양태에서, 비인두암은 각질형성 편평 세포 암종, 비-각질형성 분화된 암종, 또는 미분화된 암종이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 비인두암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술, 방사선 요법, 화학요법(예를 들면, 카보플라틴, 독소루비신, 에피루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈, 블레오마이신 또는 메토트렉세이트), 표적화 요법(예를 들면, 세툭시맙), 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 비인두암이다. CD138은 구강암에서 발현된다(Al-Otaibi et al. J Oral Pathol Med. 2013; 42: 186-193). 한 실시양태에서, 구강암은 편평 세포 암종, 사마귀모양 암종 또는 소타액선 암종이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 구강암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술, 방사선 요법, 화학요법(예를 들면, 시스플라틴, 카보플라틴, 5-플루오로우라실(5-FU), 파클리탁셀, 도세탁셀, 메토트렉세이트, 이포스프아미드, 또는 블레오마이신), 표적화 요법(예를 들면, 세툭시맙), 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 난소암이다. CD138은 난소암에서 발현된다(Kusumoto et al. Oncol Rep. 2010; 23: 917-925; Davies et al. Clin Cancer Res. 2004; 10: 5178-5186). 한 실시양태에서, 난소암은 상피암, 배세포 암종, 간질 암종, 또는 소세포 암종이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 난소암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술, 화학요법(예를 들면, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 알부민-결합된 파클리탁셀(nab-파클리탁셀), 도세탁셀, 알트레타민, 카페시타빈, 사이클로포스프아미드, 에토포사이드, 겜시타빈, 이포스프아미드, 이리노테칸, 리포좀 독소루비신, 멜팔란, 페메트렉세드, 토포테칸, 또는 비노렐빈), 호르몬 요법(예를 들면, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 아고니스트(예를 들면, 고세렐린 또는 류프롤라이드), 타목시펜, 또는 아로마타제 억제제(예를 들면, 레트로졸, 아나스트로졸 또는 엑세메스탄), 표적화 요법(예를 들면, 혈관신생 억제제(예를 들면, 베바시주맙), PARP 억제제(예를 들면, 올라파립, 루카파립 또는 니라파립), 방사선 요법, 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 췌장암이다. CD138은 췌장암에서 발현된다(Juuti et al. Oncology. 2005; 68: 97-106). 한 실시양태에서, 췌장암은 외분배 종양 또는 내분비 종양이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 췌장암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술, 절제, 색전술, 방사선 요법, 또는 화학요법(셈시타빈, 5-플루오로우라실(5-FU), 이리노테칸, 옥살리플라틴, 알부민-결합된 파클리탁셀, 카페시타빈, 시스플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 또는 이리노테칸 리포좀)과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 전립선암이다. CD138은 전립선암에서 발현된다(Ledezma et al. Asian J Androl. 2011; 13: 476-480; Shariat et al. BJU Int. 2008; 101:232-237; Kiviniemi et al. Apmis. 2004; 112: 89-97; Zellweger et al. Prostate. 2003; 55: 20-29). 한 실시양태에서, 전립선암은 선암종, 이행 세포(또는 요로상피)암, 편평 세포암 또는 소세포 전립선암이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 전립선암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술, 방사선 요법, 냉동요법, 호르몬 요법(예를 들면, 고환절제술, LHRH 아고니스트(예를 들면, 류프롤라이드, 고세렐린, 트립토렐린 또는 히스트렐린), LHRH 길항제(예를 들면, 데가렐릭스), CYP17 억제제(예를 들면, 아비라테론), 항-안드로겐(예를 들면, 플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드 또는 엔잘루타미드), 에스트로겐, 또는 케토코나졸), 화학요법(예를 들면, 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론 또는 에스트라무스틴), 백신 치료(예를 들면, 시풀류셀(Sipuleucel)-T), 또는 골 지정 치료(예를 들면, 비스포스포네이트(예를 들면, 졸레드론산), 데노수맙, 코르티코스테로이드(예를 들면, 프레드니손 또는 덱사메타손), 외부 방사선 요법, 방사성약물(예를 들면, 스트론튬-89, 사마륨-153, 또는 라듐-223), 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 두경부암이다. CD138은 두경부암에서 발현된다(Anttonen et al. Br J Cancer. 1999; 79: 558-564; Inki et al. Br J Cancer. 1994; 70: 319-323). 한 실시양태에서, 두경부암은 편평 세포 암종이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 두경부암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술, 방사선 요법, 화학요법(예를 들면, 메토트렉세이트, 블레오마이신, 또는 도세탁셀), 표적화 요법(예를 들면, 세툭시맙), 면역요법(예를 들면, PD-1 억제제(예를 들면, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙)), 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 갑상선암이다. CD138은 갑상선암에서 발현된다(Oh & Park. J Korean Med Sci. 2006; 21: 397-405). 한 실시양태에서, 갑상선암은 유두 암종, 소포 암종, 휘틀 세포 암종, 수질 갑상선 암종, 또는 역형성 암종이다. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 갑상선암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 수술, 방사성 요오드 치료, 갑상선 호르몬 요법, 방사선 요법, 화학요법, 표적화 요법(예를 들면, 키나제 억제제(예를 들면, 소라페닙 또는 렌바티닙), 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다. CD138은 만성 림프구성 백혈병 암에서 발현된다(Jilani et al. Int J Lab Hematol. 2009; 31:97-105). 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 갑상선암을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 화학요법(예를 들면, 푸린 유사체(예를 들면, 플루다라빈, 펜토스타틴, 또는 클라드리빈), 알킬화제(예를 들면, 클로람부실, 사이클로포스프아미드, 또는 벤다무스틴), 코르티코스테로이드(예를 들면, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 또는 덱사메타손), 독소루비신, 메토트렉세이트, 옥살리플라틴, 빈크리스틴, 에토포사이드, 및 사이타라빈), 항-CD20 항체(리툭시맙, 오비누투주맙, 또는 오파투무맙), 항-CD52 항체(예를 들면, 알렘투주맙), 표적화 요법(예를 들면, 이브루티닙, 이델라리십, 또는 베네토클락스), 줄기 세포 이식(SCT), 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 림프종(예를 들면, 미만성 B 대세포 림프종(DLBCL))이다. CD138은 DLBCL에서 발현된다(Oh & Park. J Korean Med Sci. 2006; 21: 397-405; Bodoor et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2012; 13: 3037-3046). 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 DLBCL을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 화학요법(예를 들면, 알킬화제(예를 들면, 사이클로포스프아미드, 클로람부실, 벤다무스틴, 또는 이포스프아미드), 코르티코스테로이드(예를 들면, 프레드니손 또는 덱사메타손), 백금 약물(시스플라틴, 카보플라틴, 또는 옥살리플라틴), 푸린 유사체(예를 들면, 플루다라빈, 펜토스타틴, 또는 클라드리빈), 항-대사물질(예를 들면, 사이타라빈, 겜시타빈, 메토트렉세이트, 또는 프랄라트렉세이트), 빈크리스틴, 독소루비신, 미톡산트론, 에토포사이드, 또는 블레오마이신), 면역요법(예를 들면, 항-CD20 항체(리툭시맙, 오비누투주맙, 또는 오파투무맙), 항-CD52 항체(예를 들면, 알렘투주맙), 항-CD30 항체(예를 들면, 브렌툭시맙 베도틴), 인터페론, 면역조절 약물(예를 들면, 탈리도마이드 또는 레날리도마이드), 표적화 요법(예를 들면, 프로테아좀 억제제(예를 들면, 보르테조밉), 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제(예를 들면, 로미뎁신 또는 벨리노스타트), 또는 키나제 억제제(예를 들면, 이브루티닙 또는 이델라리십)), 방사선 요법, 줄기 세포 이식(SCT), 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 암은 호지킨 림프종이다. CD138은 호지킨 림프종에서 발현된다(Gharbaran et al. J Hematol Oncol. 2013; 6:62; Vassilakopoulos et al. Anticancer Res. 2005; 25: 4743-4746). 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 호지킨 림프종을 치료하기 위해 단독으로, 또는 제2 치료제, 치료 시술 또는 치료법과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-CD138 항체 분자는 화학요법(예를 들면, 독소루비신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카바진, 에토포사이드, 사이클로포스프아미드, 빈크리스틴, 프로카바진, 프레드니손, 메클로레타민, 빈크리스틴, 또는 빈블라스틴), 방사선 요법, 면역요법(예를 들면, 항-CD30 항체(예를 들면, 브렌툭시맙 베도틴)), 줄기 세포 이식, 또는 이들의 조합과 함께 사용된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 전암 상태를 치료하거나 예방하는 데 사용된다. 전구악성 상태, 잠재적으로 전암 상태, 또는 잠재적으로 전구악성 상태로서도 공지되어 있는 전암 상태는 암의 증가된 위험과 관련된 세포의 무질서 형태의 상태를 지칭한다. 전암 상태는 치료되지 않은 상태로 방치되면 암을 유발할 수 있다. 한 실시양태에서, 전구악성 병변은 현미경 검사 하에서 비정상으로 보이는 형태학적 비정형 조직이고, 그의 외관상 정상 대응물보다 이 병변에서 암이 발생할 가능성이 더 높다. 한 실시양태에서, 전암 상태는 무증상 골수종 또는 증상부재 골수종이다. 한 실시양태에서, 전암 상태는 의미불명의 단클론 감마글로불린병증(MGUS)이다. 전암 상태의 다른 예로는 광선 각화증, 바렛 식도, 위축성 위염, 유관상피내 암종, 선천성 각화부전증, 철분부족증성 연하곤란, 편평 태선, 구강 점막하 섬유증, 일광 탄력섬유증, 자궁경부 이형성증, 백반증 및 홍반증이 있으나 이들로 한정되지 않는다.

다발성 골수종

본원에 기재된 항체 분자는 다발성 골수종을 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다.

형질 세포 골수종으로서도 공지되어 있는 다발성 골수종은 정상적으로 항체의 생성을 담당하는 형질 세포의 암이다(Raab et al. Lancet. 2009; 374(9686): 324-39).

다발성 골수종의 징후 또는 증상은 예를 들면, 골 통증, 빈혈(정상적혈구 및/또는 정상색소성 빈혈), 신부전(예를 들면, 급성 또는 만성 신부전), 감염(예를 들면, 폐렴 또는 신우신염), 신경학적 증상(예를 들면, 쇠약, 착란, 피로, 두통, 시각적 변화, 망막병증, 방사통, 장 또는 방광 제어의 상실, 손목 터널 증후군, 또는 대마비)을 포함한다.

다발성 골수종에 대한 위험 인자는 예를 들면, 무증상 골수종(예를 들면, 증상부재 골수종으로서도 공지되어 있음), 의미불명의 단클론 감마글로불린병증(MGUS), 비만, 또는 가족성 소인을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 무증상 골수종 또는 MGUS가 다발성 골수종으로 진행하는 것을 감소시키는(예를 들면, 예방하는) 데 사용될 수 있다.

유증상 골수종, 무증상 골수종 및 MGUS에 대한 진단 기준은 예를 들면, 문헌(Kyle & Rajkumar Leukemia. 2009; 23(1): 3-9)에 기재되어 있다.

유증상 골수종에 대한 진단 기준(모든 3가지 기준이 충족되어야 함)은 예를 들면, 골수 생검 또는 (임의의 양으로) 다른 조직(형질세포종)으로부터의 생검 시 10% 초과의 클론 형질 세포, 혈청 또는 소변 중의 단클론 단백질(골수종 단백질)(진정 비분비 골수종의 경우를 제외함), 및 형질 세포 질환과 관련된 것으로 느껴지는 말단 장기 손상의 증거(통상적으로 두문자어 "CRAB"로 지칭되는, 관련된 장기 또는 조직 손상): 고칼슘혈증(보정된 칼슘 > 2.75 mmol/ℓ, > 11 mg/㎗), 골수종에 기인할 수 있는 신부전, 빈혈(헤모글로빈 < 10 g/㎗), 골 병변(압박 골절을 갖는 용해성 병변 또는 골다공증)을 포함한다. 증상부재/무증상 골수종에 대한 진단 기준은 예를 들면, 골수 생검 시 30 g/ℓ(3 g/㎗) 초과의 혈청 M 단백질 및/또는 10% 초과의 클론 형질 세포, 및 골수종 관련 장기 또는 조직 손상의 부재를 포함한다. 의미불명의 단클론 감마글로불린병증(MGUS)에 대한 진단 기준은 예를 들면, 골수 생검 시 30 g/ℓ(3 g/㎗) 미만의 혈청 파라단백질 및 10% 미만의 클론 형질 세포, 및 골수종 관련 장기 또는 조직 손상 또는 관련 B 세포 림프증식성 질환의 부재를 포함한다.

관련 병태는 예를 들면, 고립 형질세포종, 형질 세포 질환(예를 들면, AL 아밀로이드증) 및 말초 신경병증, 장기비대, 내분비병증, 단클론 형질 세포 질환 및 피부 변화를 포함한다.

골수종에 대한 국제 병기분류 시스템(ISS)은 예를 들면, 문헌(Greipp et al. J Clin Oncol. 2005; 23(15): 3412-20)에 기재되어 있다. 예를 들면, ISS는 I 기: β2 마이크로글로불린(β2M) < 3.5 mg/ℓ, 알부민 ≥ 3.5 g/㎗; II 기: β2M < 3.5 mg/ℓ 및 알부민 < 3.5 g/㎗; 또는 혈청 알부민과 관계없이 β2M 3.5 내지 5.5 mg/ℓ; III 기: β2M ≥ 5.5 mg/ℓ를 포함한다.

ISS는 듀리-살몬(Durie-Salmon) 병기분류 시스템과 함께 사용될 수 있다. 듀리-살몬 병기분류 시스템은 예를 들면, 문헌(Durie & Salmon Cancer. 1975; 36(3):842-54)에 기재되어 있다. 예를 들면, 듀리-살몬 병기분류 시스템은 I 기(Hb > 10 g/㎗, 정상 칼슘, 골격 조사: 정상 또는 단일 형질세포종 또는 골다공증, 혈청 파라단백질 수준 < 5 g/㎗(IgG의 경우) 또는 < 3 g/㎗(IgA의 경우), 소변 경쇄 배출 < 4 g/24시간); II 기(I 및 III 중 어느 한 기준을 충족시키지 못함); III 기(Hb < 8.5 g/㎗, 높은 칼슘 > 12 mg/㎗, 골격 조사: 3개 이상의 용해성 골 병변, 혈청 파라단백질 > 7 g/㎗(IgG의 경우) 또는 > 5 g/㎗(IgA의 경우), 소변 경쇄 배출 > 12 g/24시간 중 하나 이상)를 포함한다. 듀리-살몬 병기분류 시스템의 I, II 및 III 기는 혈청 크레아티닌에 따라 A 또는 B로 나누어질 수 있다: A: 혈청 크레아티닌 < 2 mg/㎗(< 177 μmol/ℓ); B: 혈청 크레아티닌 > 2 mg/㎗(> 177 μmol/ℓ).

본원에 기재된 항-CD138 항체 분자와 함께 사용될 수 있는 다른 다발성 골수종 치료는 예를 들면, 프로테아제 억제제(예를 들면, 보르테조밉(VELCADE^®), 카필조밉(KYPROLIS^®), 또는 익사조밉(NINLARO^®)), 면역조절제(예를 들면, 탈리도마이드(THALOMID^®), 레날리도마이드(REVLIMID^®), 또는 포말리도마이드(POMALYST^®)), 화학요법(예를 들면, 멜팔란, 빈크리스틴(ONCOVIN^®), 사이클로포스프아미드, 에토포사이드, 독소루비신(ADRIAMYCIN^®), 리포좀 독소루비신(DOXIL^®) 또는 벤다무스틴(TREANDA^®)), 코르티코스테로이드(예를 들면, 프레드니손 또는 덱사메타손), 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제(예를 들면, 파노비노스타트(FARYDAK^®), 항-CD38 항체(예를 들면, 다라투무맙(DARZALEX^®)), 항-SLAMF7 항체(예를 들면, 엘로투주맙(EMPLICITI^®)), 인터페론, 또는 골수 이식(예를 들면, 자가 줄기 세포 이식(ASCT) 또는 동종이계 줄기 세포 이식), 비스포스포네이트(예를 들면, 파미드로네이트(AREDIA^®) 및 졸레드론산(ZOMETA^®), 방사선 요법, 수술, 정맥내 면역글로불린(IVIG), 낮은 혈액 세포 카운트에 대한 치료(예를 들면, 에리쓰로포이에틴(PROCRIT^®) 또는 다르베포이에틴(ARANESP^®), 혈장분리반출술, 또는 이들의 조합을 포함한다.

다발성 골수종을 치료하기 위해 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자와 함께 사용될 수 있는 예시적 조합 요법은 탈리도마이드 또는 보르테조밉과 함께 또는 이들 없이 멜팔란 및 프레드니손(MP); 빈크리스틴, 독소루비신(ADRIAMYCIN^®) 및 덱사메타손(VAD); 탈리도마이드(또는 레날리도마이드) 및 덱사메타손; 보르테조밉, 독소루비신 및 덱사메타손; 보르테조밉, 덱사메타손 및 탈리도마이드(또는 레날리도마이드); 리포좀 독소루비신, 빈크리스틴 및 덱사메타손; 카필조밉, 레날리도마이드 및 덱사메타손; 덱사메타손, 사이클로포스프아미드, 에토포사이드 및 시스플라틴(DCEP); 보르테조밉과 함께 또는 이것 없이 덱사메타손, 탈리도마이드, 시스플라틴, 독소루비신, 사이클로포스프아미드 및 에토포사이드(DT-PACE); 파노비노스타트, 보르테조밉 및 덱사메타손; 익사조밉, 레날리도마이드; 및 덱사메타손, 및 엘로투주맙, 레날리도마이드 및 덱사메타손을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

조합 요법

본원에 기재된 항체 분자는 다른 요법과 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 조합 요법은 하나 이상의 추가 치료제, 예를 들면, 본원에 기재된 하나 이상의 추가 치료제와 공제제화되고/되거나 함께 투여되는 항체 분자를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체 분자는 다른 치료적 치료법, 예를 들면, 본원에 기재된 다른 치료적 치료법과 함께 투여된다. 이러한 조합 요법은 유리하게는 보다 더 낮은 용량의 투여되는 치료제를 사용함으로써, 다양한 단일요법들과 관련된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "함께" 투여된다는 것은 대상체가 질환을 앓기 전 또는 앓는 과정 동안 2종(또는 더 많은 종류)의 상이한 치료를 대상체에게 전달한다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 2종 이상의 치료는 예방을 위해, 예를 들면, 대상체가 질환을 갖거나 질환을 진단받기 전에 전달된다. 또 다른 실시양태에서, 2종 이상의 치료는 대상체가 질환을 발생시켰거나 질환을 진단받은 후에 전달된다. 일부 실시양태에서, 한 치료의 전달은 제2 치료의 전달이 시작될 때 여전히 일어나므로, 중첩이 있다. 이것은 종종 본원에서 "동시적인" 또는 "동시 전달"로서 지칭된다. 다른 실시양태에서, 한 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종결된다. 이들 중 어느 한 경우의 일부 실시양태에서, 치료는 조합된 투여로 인해 더 효과적이다. 예를 들면, 제2 치료가 더 효과적이거나, 예를 들면, 더 적은 제2 치료의 사용 시 동등한 효과가 관찰되거나, 제2 치료가 제1 치료의 부재 하에서 제2 치료를 투여하였을 경우 관찰된 정도보다 더 큰 정도로 증상을 감소시키거나, 제1 치료의 사용 시 유사한 상황이 관찰된다. 일부 실시양태에서, 전달은 증상, 또는 질환과 관련된 다른 파라미터의 감소가 다른 치료의 부재 하에서 전달된 한 치료의 사용 시 관찰될 감소보다 더 클 정도로 수행된다. 2종의 치료의 효과는 부분적으로 상가적일 수 있거나, 전체적으로 상가적일 수 있거나, 상가적 효과보다 더 클 수 있다. 전달은 전달된 제1 치료의 효과가 제2 치료를 전달할 때 여전히 검출될 수 있을 정도로 수행된다.

특정 실시양태에서, 추가 물질은 제2 항체 분자, 예를 들면, 제1 항체 분자와 상이한 항체 분자이다. 함께 사용될 수 있는 예시적 항체 분자는 표 1에 나열된 항체 분자들의 임의의 조합을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 골수종, 예를 들면, 다발성 골수종을 치료하거나 예방하기 위해 제2 요법과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 프로테아제 억제제와 함께 투여된다. 예시적 프로테아제 억제제는 예를 들면, 보르테조밉(VELCADE^®), 카필조밉(KYPROLIS^®), 및 익사조밉(NINLARO^®)을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 면역조절제와 함께 투여된다. 예시적 면역조절제는 예를 들면, 탈리도마이드(THALOMID^®), 레날리도마이드(REVLIMID^®) 및 포말리도마이드(POMALYST^®)를 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 화학요법제와 함께 투여된다. 예시적 화학요법제는 예를 들면, 멜팔란, 빈크리스틴(ONCOVIN^®), 사이클로포스프아미드, 에토포사이드, 독소루비신(ADRIAMYCIN^®), 리포좀 독소루비신(DOXIL^®) 및 벤다무스틴(TREANDA^®)을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손 및 덱사메타손과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 예를 들면, 파노비노스타트(FARYDAK^®)와 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 항-CD38 항체, 예를 들면, 다라투무맙(DARZALEX^®)과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 항-SLAMF7 항체, 예를 들면, 엘로투주맙(EMPLICITI^®)과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 인터페론과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 골수 이식(예를 들면, 자가 줄기 세포 이식(ASCT) 또는 동종이계 줄기 세포 이식)과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 비스포스포네이트, 예를 들면, 파미드로네이트(AREDIA^®) 또는 졸레드론산(ZOMETA^®)과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 방사선 요법과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 수술과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 정맥내 면역글로불린(IVIG)과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 낮은 혈액 세포 카운트에 대한 치료, 예를 들면, 에리쓰로포이에틴(PROCRIT^®) 또는 다르베포이에틴(ARANESP^®)과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 혈장분리반출술과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 탈리도마이드 또는 보르테조밉과 함께 또는 이들 없이 멜팔란 및 프레드니손(MP)과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 빈크리스틴, 독소루비신(ADRIAMYCIN^®) 및 덱사메타손(VAD)과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 탈리도마이드(또는 레날리도마이드) 및 덱사메타손과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 보르테조밉, 독소루비신 및 덱사메타손과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 보르테조밉, 덱사메타손 및 탈리도마이드(또는 레날리도마이드)와 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 리포좀 독소루비신, 빈크리스틴 및 덱사메타손과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 카필조밉, 레날리도마이드 및 덱사메타손과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 덱사메타손, 사이클로포스프아미드, 에토포사이드 및 시스플라틴(DCEP)과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 보르테조밉과 함께 또는 이것 없이 덱사메타손, 탈리도마이드, 시스플라틴, 독소루비신, 사이클로포스프아미드 및 에토포사이드(DT-PACE)와 함께 투여된다

한 실시양태에서, 항체 분자는 파노비노스타트, 보르테조밉 및 덱사메타손과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 익사조밉, 레날리도마이드 및 덱사메타손과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 엘로투주맙, 레날리도마이드 및 덱사메타손과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 CD138 경로를 표적화하는 제2 물질과 함께 투여된다. CD138 경로를 표적화하는 예시적 물질은 예를 들면, CD138의 세포외 도메인을 표적화하는 물질(예를 들면, 신스타틴, BT-062-DM4(인다툭시맙 라브탄신(indatuximab ravtansine)), ¹³¹I에 접합된 B-B4, OC-46F2, 또는 GLVGLIFAV(서열번호 448)), 셰딩된 CD138을 표적화하는 물질(예를 들면, NSC 405020, BB-94, PI-88, PG545, M402, SST00001, 또는 펜트락신-3), 및 CD138의 유전적 발현을 표적화하는 물질(예를 들면, 올-트랜스 레티노산, 니메술라이드, 졸레드론산 또는 이마티닙)을 포함한다. CD138 경로를 표적화하는 다른 물질은 예를 들면, 내용이 전체로서 참고로 도입된 문헌(Akl et al. Oncotarget. 2015; 6(30):28693-28715)에 기재되어 있다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, 다발성 골수종(예를 들면, 재발된 다발성 골수종)을 치료하기 위해 레날리도마이드 및/또는 덱사메타손과 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 고형 종양(예를 들면, 진행된 고형 종양)을 치료하기 위해 FGFR2 길항제(예를 들면, 항-FGFR2 항체, 예를 들면, FPA144)와 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, 호지킨 림프종(예를 들면, 재발된 또는 불응성 호지킨 림프종)을 치료하기 위해 α_vβ₃ 억제제(예를 들면, 인테그린 α_vβ₃에 대한 ADC, 예를 들면, 브렌툭시맙 베도틴)와 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, 다발성 골수종(예를 들면, 진행된 다발성 골수종)을 치료하기 위해 헤파린 또는 헤파라나제 억제제(예를 들면, 로네파르스타트(SST0001))와 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, 암(예를 들면, 진행된 암)을 치료하기 위해 VEGFR 억제제(예를 들면, 베바시주맙 또는 세디라닙)와 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, 고형 종양을 치료하기 위해 Wnt 신호전달 경로 억제제(예를 들면, 이파프리셉트(OMP-54F28))와 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, 고형 종양, 예를 들면, 폐암(예를 들면, 비소세포 폐암, 예를 들면, KRAS 돌연변이를 갖는 비소세포 폐암)을 치료하기 위해 FAK 억제제(예를 들면, 데팍티닙(VS-6063) 또는 GSK2256098)와 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, 췌장암(예를 들면, 전이성 췌장암)을 치료하기 위해, 임의적으로 추가로 화학요법제(예를 들면, nab-파클리탁셀 또는 겜시타빈)와 함께, 글리소아미노글리칸 또는 헤파라나제 억제제(예를 들면, 네큐파라닙(M402))와 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, 암(예를 들면, 흑색종)을 치료하기 위해 만노스 올리고사카라이드 또는 FGF, 헤파라나제, 및/또는 VEGF 억제제(예를 들면, 뮤파르포스타트(PI-88))와 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, 고형 종양(예를 들면, 진행된 고형 종양)을 치료하기 위해 화학적으로 변형된 헤파린 설페이트/헤파라나제 억제제(예를 들면, PG545)와 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, 악성 흉막 삼출을 치료하기 위해 아미노산 또는 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제(예를 들면, 흉막내 바티마스타트(BB-94))와 함께 투여된다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들면, 다발성 골수종(예를 들면, 재발된 및/또는 불응성 다발성 골수종)을 치료하기 위해 키메라 항-CD138 항원 수용체-변형된 T 세포와 함께 투여된다. 다른 질환을 치료하거나 예방하기 위해 본원에 기재된 항체 분자 또는 조성물과 함께 사용될 수 있는 예시적 요법도 본원에서 단락 "질환을 치료하거나 예방하는 방법"에 기재되어 있다.

진단 방법

일부 양태에서, 본 개시는 시험관내(예를 들면, 생물학적 샘플, 예컨대, 생검 또는 혈액 샘플) 또는 생체내(예를 들면, 대상체에서의 생체내 영상화)에서 CD138의 존재를 검출하는 진단 방법을 제공한다. 상기 방법은 (i) 샘플을 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자와 접촉시키거나, 상기 항체 분자를 대상체에게 투여하는 단계; (임의적으로) (ii) 기준 샘플, 예를 들면, 대조군 샘플(예를 들면, 대조군 생물학적 샘플, 예컨대, 생검 또는 혈액 샘플) 또는 대조군 대상체를 본원에 기재된 항체 분자와 접촉시키는 단계; 및 (iii) 상기 샘플 또는 대상체, 또는 상기 대조군 샘플 또는 대상체에서 상기 항체 분자와 CD138 사이의 복합체 형성을 검출하는 단계를 포함하고, 이때 상기 대조군 샘플 또는 대상체에 비해 상기 샘플 또는 대상체에서의 상기 복합체의 형성의 변화, 예를 들면, 통계학적으로 유의미한 변화는 CD138이 상기 샘플에 존재한다는 것을 표시한다. 결합되었거나 결합되지 않은 항체 분자의 검출을 용이하게 하기 위해 상기 항체 분자를 검출 가능한 물질로 직접적으로 또는 간접적으로 표지부착할 수 있다. 앞서 기재되어 있고 이하에 더 상세히 기재된 바와 같이, 적합한 검출 가능한 물질은 다양한 효소들, 보결분자단들, 형광 물질들, 발광 물질들 및 방사성 물질들을 포함한다.

폴리펩타이드(예를 들면, CD138) 또는 이 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산을 검출하는 데 사용된 샘플을 지칭할 때, 용어 "샘플"은 세포, 세포 용해물, 세포의 단백질 또는 막 추출물, 체액, 예컨대, 혈액, 또는 조직 샘플, 예컨대, 생검을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

항체 분자와 CD138 사이의 복합체 형성은 CD138에 결합된 항체 분자, 또는 결합되지 않은 항체 분자를 측정하거나 가시화함으로써 검출될 수 있다. 임의의 적합한 검출 어세이가 이용될 수 있고, 통상적인 검출 어세이는 효소-연결된 면역흡착 어세이(ELISA), 방사면역어세이(RIA) 또는 조직 면역조직화학을 포함한다. 항체 분자의 표지부착에 대한 대안으로서, 검출 가능한 물질로 표지된 표준물 및 비표지 항체 분자를 사용하는 경쟁 면역어세이로 샘플 중의 CD138의 존재를 어세이할 수 있다. 이 어세이에서, 생물학적 샘플, 표지된 표준물 및 항체 분자를 조합하고 비표지 결합 분자에 결합된 표지된 표준물의 양을 측정한다. 샘플 중의 CD138의 양은 항체 분자에 결합된 표지된 표준물의 양에 반비례한다.

본원에 기재된 항-CD138 항체 분자는 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자에 의해 치료될 수 있거나 예방될 수 있는 질환을 진단하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 검출 또는 진단 방법은 본원에 기재된 질환을 치료하거나 예방하기 위해 본원에 기재된 다른 방법과 함께 이용될 수 있다.

본 개시는 하기 넘버링된 단락들 중 임의의 단락도 포함한다.

1. (i) CD138의 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역에서 CD138에 결합하거나 실질적으로 결합하고;

(ii) CD138을 발현하는 세포에 대하여 항체 의존적 세포독성(ADCC) 활성을 유발하는 항-CD138 항체 분자.

2. 제1 단락에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 C-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있는 것인 항체 분자.

3. 제1 단락 또는 제2 단락에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 N-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 75개, 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있는 것인 항체 분자.

4. 제1 단락 내지 제3 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 세포외 영역 내의 5개 이상(예를 들면, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하는 항체 분자.

5. 제1 단락 내지 제4 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역이 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 210 내지 250 또는 220 내지 245를 포함하거나 그것으로 구성되는 것인 항체 분자.

6. 제1 단락 내지 제5 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 면역 세포(예를 들면, 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 단핵세포 또는 호산구)의 표면 상의 Fc 수용체(FcR)(예를 들면, FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIc, FcγRIIIa 또는 FcγRIIIb 중 하나 이상)에 결합하는 항체 분자.

7. 제1 단락 내지 제5 단락 중 어느 한 단락에 있어서, CD138을 발현하는 세포가 암 세포 또는 전암성 세포인 항체 분자.

8. 제7 단락에 있어서, 암 또는 전암성 세포가 골수종 세포인 항체 분자.

9. 제1 단락 내지 제8 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 CD138의 세포외 영역에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합하는 항체 분자.

10. 제1 단락 내지 제9 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 5개 이상(예를 들면, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하지 않는 항체 분자.

11. 제1 단락 내지 제8 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 5개 이상(예를 들면, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하거나 실질적으로 결합하는 항체 분자.

12. 제9 단락 내지 제11 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역의 C-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 적어도 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개 또는 200개 아미노산만큼 떨어져 있는 것인 항체 분자.

13. 제9 단락 내지 제12 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역이 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 23 내지 50, 51 내지 95, 88 내지 121, 또는 111 내지 150을 포함하는 것인 항체 분자.

14. 제1 단락 내지 제13 단락 중 어느 한 단락에 있어서, CD138의 인테그린 결합 도메인(IBD), CD138의 IBD의 N-말단 영역, 또는 이들 둘 다에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합하는 항체 분자.

15. 제1 단락 내지 제13 단락 중 어느 한 단락에 있어서, CD138의 IBD, CD138의 IBD의 N-말단 영역, 또는 이들 둘 다에 결합하는 항체 분자.

16. 제1 단락 내지 제15 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만, 또는 약 10 내지 0.001, 10 내지 0.01, 5 내지 0.01, 3 내지 0.05, 또는 1 내지 0.1 nM의 해리 상수(K_D)로 CD138에 결합하는 항체 분자.

17. 제1 단락 내지 제16 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막 결합형 CD138에 대한 항체 분자의 결합 친화성이 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배 또는 500배 더 높은 것인 항체 분자.

18. 제1 단락 내지 제17 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만, 또는 약 10 내지 0.001, 10 내지 0.01, 5 내지 0.01, 3 내지 0.05, 또는 1 내지 0.1 nM의 K_D로 막 결합형 CD138에 결합하는 항체 분자.

19. 제1 단락 내지 제18 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만, 또는 약 10 내지 0.001, 10 내지 0.01, 5 내지 0.01, 3 내지 0.05, 또는 1 내지 0.1 nM의 K_D, 또는 약 100, 200, 300, 400 또는 500 nM 초과의 K_D로 가용성 CD138에 결합하는 항체 분자.

20. 제1 단락 내지 제19 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 가용성 CD138보다 막 결합형 CD138에 우선적으로 결합하고, 예를 들면, 막 결합형 CD138에 대한 결합 친화성이 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 높거나; 막 결합형 CD138 및 가용성 CD138에 유사한 친화성으로 결합하는 것인, 예를 들면, 막 결합형 CD138에 대한 결합 친화성이 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 미만으로 더 높은 것인 항체 분자.

21. 제1 단락 내지 제20 단락 중 어느 한 단락에 있어서, C1q에 결합하고 CD138을 발현하는 세포에 대하여 보체 의존적 세포독성(CDC) 활성을 유발하는 항체 분자.

22. 제1 단락 내지 제21 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 시험관내에서, 생체외에서, 또는 생체내에서 CD138을 발현하는 세포의 하나 이상의 생물학적 활성을 감소시키는(예를 들면, 억제하거나, 차단하거나, 중화시키는) 항체 분자.

23. 제1 단락 내지 제22 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 하나 이상의 CD138 발현 세포의 동형성 부착을 매개하는 항체 분자.

24. 제1 단락 내지 제23 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막 결합형 CD138에 대한 프로테아제의 작용을 억제하여, 예를 들면, CD138의 셰딩을 감소시키는 항체 분자.

25. 제1 단락 내지 제24 단락 중 어느 한 단락에 있어서, CD138을 발현하는 암 또는 전암성 세포의 증식을 감소시키는(예를 들면, 억제하는) 항체 분자.

26. 제1 단락 내지 제25 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체의 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 중쇄 CDR 및/또는 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 경쇄 CDR을 포함하는 항체 분자.

27. 제1 단락 내지 제26 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체의 중쇄 가변 영역(VH) 및/또는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체 분자.

28. 제1 단락 내지 제27 단락 중 어느 한 단락에 있어서, Fc 영역을 포함하는 항체 분자.

29. CD138의 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하거나 실질적으로 결합하는 항-CD138 항체 분자.

30. 제29 단락에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 C-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있는 것인 항체 분자.

31. 제29 단락 또는 제30 단락에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 N-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 75개, 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있는 것인 항체 분자.

32. 제29 단락 내지 제31 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역이 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 176 내지 250을 포함하거나 그것으로 구성되는 것인 항체 분자.

33. 제29 단락 내지 제32 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 CD138의 세포외 영역에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합하는 항체 분자.

34. 제29 단락 내지 제33 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 에피토프가 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 5개 이상(예를 들면, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하지 않는 것인 항체 분자.

35. 제33 단락 또는 제34 단락에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역의 C-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 적어도 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개 또는 200개 아미노산만큼 떨어져 있는 것인 항체 분자.

36. 제33 단락 내지 제35 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역이 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 23 내지 50, 51 내지 95, 88 내지 121, 또는 111 내지 150을 포함하는 것인 항체 분자.

37. 제33 단락 내지 제36 단락 중 어느 한 단락에 있어서, CD138의 인테그린 결합 도메인(IBD), CD138의 IBD의 N-말단 영역, 또는 이들 둘 다에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합하는 항체 분자.

38. 제33 단락 내지 제36 단락 중 어느 한 단락에 있어서, CD138의 IBD, CD138의 IBD의 N-말단 영역, 또는 이들 둘 다에 결합하는 항체 분자.

39. CD138의 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하거나 실질적으로 결합하는 항-CD138 항체 분자로서, 상기 에피토프가 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 잔기 107 내지 111로 구성되지 않은 것인 항-CD138 항체 분자.

40. 제39 단락에 있어서, 에피토프가 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 107 내지 111을 포함하지 않는 것인 항체 분자.

41. 제39 단락 또는 제40 단락에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역의 C-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 적어도 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개 또는 200개 아미노산만큼 떨어져 있는 것인 항체 분자.

42. 제39 단락 내지 제41 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역이 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 88 내지 121을 포함하거나 그것으로 구성되는 것인 항체 분자.

43. CD138의 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기; 및 CD138의 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하거나 실질적으로 결합하는 항-CD138 항체 분자.

44. 제43 단락에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 C-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있는 것인 항체 분자.

45. 제43 단락 또는 제44 단락에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 N-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 75개, 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있는 것인 항체 분자.

46. 제43 단락 내지 제45 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역이 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 176 내지 250 또는 아미노산 210 내지 250을 포함하거나 그것으로 구성되는 것인 항체 분자.

47. 제43 단락 내지 제46 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역의 C-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 적어도 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개 또는 200개 아미노산만큼 떨어져 있는 것인 항체 분자.

48. 제43 단락 내지 제47 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역이 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 23 내지 50, 51 내지 95, 88 내지 121, 또는 111 내지 150을 포함하거나 그것으로 구성되는 것인 항체 분자.

49. 제43 단락 내지 제48 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역이 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 88 내지 121을 포함하거나 그것으로 구성되는 것인 항체 분자.

50. 제43 단락 내지 제49 단락 중 어느 한 단락에 있어서, CD138의 인테그린 결합 도메인(IBD)에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합하는 항체 분자.

51. 제43 단락 내지 제50 단락 중 어느 한 단락에 있어서, CD138의 IBD의 N-말단 영역에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합하는 항체 분자.

52. 제51 단락에 있어서, 에피토프가 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 107 내지 111을 포함하지 않는 것인 항체 분자.

53. 제43 단락 내지 제49 단락 중 어느 한 단락에 있어서, CD138의 IBD에 결합하는 항체 분자.

54. 제43 단락 내지 제50 단락 중 어느 한 단락에 있어서, CD138의 IBD의 N-말단 영역에 결합하는 항체 분자.

55. 제54 단락에 있어서, 에피토프가 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 107 내지 111을 포함하는 것인 항체 분자.

56. 제29 단락 내지 제55 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 면역 세포(예를 들면, 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 단핵세포 또는 호산구)의 표면 상의 Fc 수용체(FcR)(예를 들면, FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIc, FcγRIIIa 또는 FcγRIIIb 중 하나 이상)에 결합하는 항체 분자.

57. 제29 단락 내지 제56 단락 중 어느 한 단락에 있어서, CD138을 발현하는 세포에 대하여 ADCC 활성을 유발할 수 있는 항체 분자.

58. 제57 단락에 있어서, CD138을 발현하는 세포가 암 세포 또는 전암성 세포인 항체 분자.

59. 제58 단락에 있어서, 암 또는 전암성 세포가 골수종 세포인 항체 분자.

60. 제29 단락 내지 제59 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만, 또는 약 10 내지 0.001, 10 내지 0.01, 5 내지 0.01, 3 내지 0.05, 또는 1 내지 0.1 nM의 해리 상수(K_D)로 CD138에 결합하는 항체 분자.

61. 제29 단락 내지 제60 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막 결합형 CD138에 대한 항체 분자의 결합 친화성이 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배 또는 500배 더 높거나; 막 결합형 CD138 및 가용성 CD138에 유사한 친화성으로 결합하는 것인, 예를 들면, 막 결합형 CD138에 대한 결합 친화성이 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 미만으로 더 높은 것인 항체 분자.

62. 제29 단락 내지 제61 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만, 또는 약 10 내지 0.001, 10 내지 0.01, 5 내지 0.01, 3 내지 0.05, 또는 1 내지 0.1 nM의 K_D로 막 결합형 CD138에 결합하는 항체 분자.

63. 제29 단락 내지 제62 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만, 또는 약 10 내지 0.001, 10 내지 0.01, 5 내지 0.01, 3 내지 0.05, 또는 1 내지 0.1 nM, 또는 약 100, 200, 300, 400 또는 500 nM 초과의 K_D로 가용성 CD138에 결합하는 항체 분자.

64. 제29 단락 내지 제63 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 가용성 CD138보다 막 결합형 CD138에 우선적으로 결합하고, 예를 들면, 막 결합형 CD138에 대한 결합 친화성이 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 높은 것인 항체 분자.

65. 제29 단락 내지 제63 단락 중 어느 한 단락에 있어서, C1q에 결합하고 CD138을 발현하는 세포에 대하여 보체 의존적 세포독성(CDC) 활성을 유발하는 항체 분자.

66. 제29 단락 내지 제65 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 시험관내에서, 생체외에서, 또는 생체내에서 CD138을 발현하는 세포의 하나 이상의 생물학적 활성을 감소시키는(예를 들면, 억제하거나, 차단하거나, 중화시키는) 항체 분자.

67. 제29 단락 내지 제66 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 하나 이상의 CD138 발현 세포의 동형성 부착을 매개하는 항체 분자.

68. 제29 단락 내지 제67 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 막 결합형 CD138에 대한 프로테아제의 작용을 억제하여, 예를 들면, CD138의 셰딩을 감소시키는 항체 분자.

69. 제29 단락 내지 제68 단락 중 어느 한 단락에 있어서, CD138을 발현하는 암 또는 전암성 세포의 증식을 감소시키는(예를 들면, 억제하는) 항체 분자.

70. 제29 단락 내지 제69 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체의 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 중쇄 CDR 및/또는 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 경쇄 CDR을 포함하는 항체 분자.

71. 제29 단락 내지 제70 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체의 중쇄 가변 영역(VH) 및/또는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체 분자.

72. 제29 단락 내지 제71 단락 중 어느 한 단락에 있어서, Fc 영역을 포함하는 항체 분자.

73. (a) 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, (i) 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)의 HCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, (ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 또는 (iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 또는

(b) 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, (i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, (ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 또는 (iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)

중 하나 또는 둘 다를 포함하는 항-CD138 항체 분자.

74. 제73 단락에 있어서, VH가

(i) 항-CD138 항체의 HCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;

(ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및

(iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을

포함하는 것인 항체 분자.

75. 제73 단락 또는 제74 단락에 있어서, VH가 (i) 항-CD138 항체의 HCDR1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 것인 항체 분자.

76. 제73 단락 내지 제75 단락 중 어느 한 단락에 있어서, VL이

(i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;

(ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및

(iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3

을 포함하는 것인 항체 분자.

77. 제73 단락 내지 제76 단락 중 어느 한 단락에 있어서, VL이 (i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; (ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 것인 항체 분자.

78. 제73 단락 내지 제77 단락 중 어느 한 단락에 있어서,

(a) (i) 항-CD138 항체의 HCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, (ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 (iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 VH; 및

(b) (i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, (ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 (iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 VL

을 포함하는 항체 분자.

79. 제73 단락 내지 제78 단락 중 어느 한 단락에 있어서,

(a) (i) 항-CD138 항체의 HCDR1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, (ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 (iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 VH; 및

(b) (i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, (ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 (iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 VL

을 포함하는 항체 분자.

80. 제73 단락 내지 제79 단락 중 어느 한 단락에 있어서, VH가 항-CD138 항체의 VH의 아미노산 서열과 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.

81. 제73 단락 내지 제80 단락 중 어느 한 단락에 있어서, VH가 항-CD138 항체의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.

82. 제73 단락 내지 제81 단락 중 어느 한 단락에 있어서, VL이 항-CD138 항체의 VL의 아미노산 서열과 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.

83. 제73 단락 내지 제82 단락 중 어느 한 단락에 있어서, VL이 항-CD138 항체의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.

84. 제73 단락 내지 제83 단락 중 어느 한 단락에 있어서,

(a) VH가 항-CD138 항체의 VH의 아미노산 서열과 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;

(b) VL이 항-CD138 항체의 VH의 아미노산 서열과 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.

85. 제73 단락 내지 제84 단락 중 어느 한 단락에 있어서, VH가 항-CD138 항체의 VH의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 항-CD138 항체의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.

86. 제73 단락 내지 제85 단락 중 어느 한 단락에 있어서, Fc 영역을 포함하는 항체 분자.

87. (I) (a) 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, (i) G-Y-N/S/T-F-S-S-Y의 아미노산 서열(서열번호 438)을 포함하는 HCDR1, (ii) H-P-S-D-S-T의 아미노산 서열(서열번호 351)을 포함하는 HCDR2, 또는 (iii) F-V-Y의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 (b) 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고 (i) R-S-S-K-S-L-L-Y-K-D-G-K-T-Y-L-N의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1, (ii) V-V-S-T-R-A-S의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2, 또는 (iii) Q-Q-L-V-E-Y-P-Y-T의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); 또는

(II) (a) 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고 (i) S-Y-Y-M-H의 아미노산 서열(서열번호 380)을 포함하는 HCDR1, (ii) T-I-H-P-S-D-S-T-T-N-C/Y-N-Q-K-F-K-G의 아미노산 서열(서열번호 439)을 포함하는 HCDR2, 또는 (iii) F-V-Y의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 (b) 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고 (i) R-S-S-K-S-L-L-Y-K-D-G-K-T-Y-L-N의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1, (ii) V-V-S-T-R-A-S의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2, 또는 (iii) Q-Q-L-V-E-Y-P-Y-T의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)

을 포함하는 항-CD138 항체 분자.

88. 제1 단락 내지 제87 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 2개의 VH 및 2개의 VL을 포함하는 항체 분자.

89. 제1 단락 내지 제88 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 합성 항체 분자 또는 단리된 항체 분자인 항체 분자.

90. 제1 단락 내지 제89 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 1가 항체 분자, 다가(예를 들면, 2가, 3가 또는 4가) 항체 분자, 단일특이적 분자 또는 다중특이적(예를 들면, 이중특이적, 삼중특이적 또는 사중특이적) 항체 분자인 항체 분자.

91. 제1 단락 내지 제90 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 인간화된 항체 분자인 항체 분자.

92. 제1 단락 내지 제91 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 인간 프레임워크 생식세포계 서열로부터 유래한 하나 이상의 프레임워크 영역을 포함하는 항체 분자.

93. 제1 단락 내지 제92 단락 중 어느 한 단락에 있어서, IgG 항체인 항체 분자.

94. 제1 단락 내지 제93 단락 중 어느 한 단락에 있어서, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택된 IgG의 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체 분자.

95. 제1 단락 내지 제94 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 카파 또는 람다 경쇄의 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체 분자.

96. 제1 단락 내지 제95 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 항체 분자의 신생아 수용체 FcRn에 대한 결합 친화성 및/또는 반감기를 증가시키기 위해 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함하는 항체 분자.

97. 제1 단락 내지 제96 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 예를 들면, 반감기, ADCC, CDC 또는 ADCP 중 하나 이상을 증가시키기 위해, 본원에 기재된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함하는 항체 분자.

98. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자, 예를 들면, 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)와 CD138에의 결합에 대해 경쟁하는 항체 분자.

99. 본원에 기재된 항-CD138 항체 분자, 예를 들면, 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)의 에피토프와 완전히 또는 부분적으로 중첩되는 에피토프에 결합하거나 실질적으로 결합하는 항체 분자.

100. 제1 단락 내지 제99 단락 중 어느 한 단락의 항체 분자를 포함하고, 임의적으로 세포독성제를 포함하고, 임의적으로 링커를 추가로 포함하는 항체 분자-약물 접합체(ADC).

101. 제1 단락 내지 제99 단락 중 어느 한 단락의 항체 분자 또는 제100 단락의 ADC를 포함하는 조성물로서, 임의적으로 약학 조성물인 조성물.

102. 제101 단락에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 조성물.

103. 제1 단락 내지 제99 단락 중 어느 한 단락의 항체 분자의 중쇄 가변 영역(VH), 경쇄 가변 영역(VL), 또는 이들 둘 다를 코딩하는 핵산 분자.

104. 제103 단락의 핵산 분자를 포함하는 벡터.

105. 제103 단락의 핵산 분자 또는 제104 단락의 벡터를 포함하는 세포로서, 임의적으로 단리된 세포인 세포.

106. 제1 단락 내지 제99 단락 중 어느 한 단락의 항체 분자, 제100 단락의 ADC, 또는 제101 단락 또는 제102 단락의 조성물, 및 상기 항체 분자 또는 조성물의 사용에 대한 설명서를 포함하는 키트.

107. 제1 단락 내지 제99 단락 중 어느 한 단락의 항체 분자, 제100 단락의 ADC, 또는 제101 단락 또는 제102 단락의 조성물을 포함하는 용기.

108. 항-CD138 항체 분자를 제조하는 방법으로서, 항체 분자가 제조되도록 하는 조건 하에서 제105 단락의 세포를 배양함으로써, 상기 항체 분자를 제조하는 단계를 포함하는 방법.

109. 제108 단락에 있어서, 항체 분자를 단리하거나 정제하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

110. 제1 단락 내지 제102 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 항체 분자, ADC, 또는 조성물.

111. 제110 단락에 있어서, 암이 혈액 암인 항체 분자, ADC, 또는 조성물.

112. 제110 단락 또는 제111 단락에 있어서, 암이 다발성 골수종인 항체 분자, ADC, 또는 조성물.

113. 제110 단락에 있어서, 암이 고형 종양, 예를 들면, 본원에 기재된 고형 종양인 항체 분자, ADC, 또는 조성물.

114. 제110 단락 내지 제113 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 대상체에게 정맥내로 투여되는 항체 분자, ADC, 또는 조성물.

115. 제110 단락 내지 제114 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 0.2 mg/kg 내지 25 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 3 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 2.5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 2 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 1.5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 1 mg/kg, 1 mg/kg 내지 1.5 mg/kg, 1 mg/kg 내지 2 mg/kg, 1 mg/kg 내지 2.5 mg/kg, 1 mg/kg 내지 3 mg/kg, 1 mg/kg 내지 2.5 mg/kg, 또는 1 mg/kg 내지 5 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는 항체 분자, ADC, 또는 조성물.

116. 제110 단락 내지 제115 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 10 mg 내지 1000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 250 mg, 10 mg 내지 150 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 50 mg, 250 mg 내지 500 mg, 150 mg 내지 500 mg, 100 mg 내지 500 mg, 50 mg 내지 500 mg, 25 mg 내지 250 mg, 50 mg 내지 150 mg, 50 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 150 mg, 100 mg 내지 200 mg, 또는 150 mg 내지 250 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되는 항체 분자, ADC, 또는 조성물.

117. 제110 단락 내지 제116 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 주마다 1회, 주마다 2회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여되는 항체 분자, ADC, 또는 조성물.

118. 제110 단락 내지 제117 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 대상체로부터의 샘플 중의 CD138의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 항체 분자, ADC, 또는 조성물.

119. 제110 단락 내지 제118 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 제2 암 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 항체 분자, ADC, 또는 조성물.

120. 제1 단락 내지 제102 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 전암 상태를 치료하거나 암을 예방하는 방법에 사용하기 위한 항체 분자, ADC, 또는 조성물.

121. 제120 단락에 있어서, 전암 상태가 무증상 골수종 또는 의미불명의 단클론 감마글로불린병증(MGUS)인 항체 분자, ADC, 또는 조성물.

122. 제120 단락에 있어서, 암이 다발성 골수종인 항체 분자, ADC, 또는 조성물.

123. 세포 또는 대상체를 제1 단락 내지 제99 단락 중 어느 한 단락의 항체 분자, 제100 단락의 ADC, 또는 제101 단락 또는 제102 단락의 조성물과 접촉시킴으로써, ADCC 활성을 유발하는 단계를 포함하는, ADCC 활성을 유발하는 방법.

124. 유효량의 제1 단락 내지 제99 단락 중 어느 한 단락의 항체 분자, 제100 단락의 ADC, 또는 제101 단락 또는 제102 단락의 조성물을, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.

125. 유효량의 제1 단락 내지 제99 단락 중 어느 한 단락의 항체 분자, 제100 단락의 ADC, 또는 제101 단락 또는 제102 단락의 조성물을, 전암 상태의 치료 또는 암의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 전암 상태를 치료하거나 암을 예방하는 단계를 포함하는, 전암 상태를 치료하거나 암을 예방하는 방법.

126. 세포 또는 대상체를 제1 단락 내지 제99 단락 중 어느 한 단락의 항체 분자와 접촉시킴으로써, CD138 분자를 검출하는 단계를 포함하는, 항-CD138 분자를 검출하는 방법.

127. 제126 단락에 있어서, 항체 분자가 검출 가능한 표지와 커플링되는 것인 방법.

128. 제126 단락 또는 제127 단락에 있어서, CD138 분자를 시험관내에서, 생체외에서, 또는 생체내에서 검출하는 것인 방법.

실시예

실시예 1: 마우스 면역화

CD-1 IGS((비근교계 스톡) 암컷(20 내지 25 g 체중) 5주령 내지 6주령 마우스(Charles River Laboratories)를, 0일째 날, 14일째 날 및 28일째 날에 인간 CD138을 코딩하는 50 ㎍의 플라스미드(pCDNA3.1-hCD138) 벡터로 정맥내로(i.v.) 면역화하였다. 마우스의 제2 군을, 0일째 날에 rCD138(Sino Biological, Inc.) + 시그마 항원보강제(1:1) 또는 펩타이드 6 + 시그마 항원보강제(1:1)로 복강내로 면역화하였고 14일째 날 및 30일째 날에 이 물질들로 부스팅하였다. 3 라운드의 DNA 또는 단백질/펩타이드 면역화 후, 재조합 CD138(R&D Systems)을 사용하여 간접적인 ELISA로 항-CD138 항체의 혈청 역가를 검출하였다. 펩타이드-6을 사용하여 ELISA로 펩타이드-6 결합 항체의 역가도 평가하였다. 요약하면, PBS 중의 200 ng의 rCD138 또는 펩타이드-6을 4℃에서 하룻밤 동안 맥시소르프(Maxisorp) 96웰 평저 플레이트(NUNC # 439454)에 코팅하였다. 코팅된 플레이트를, 실온에서 1시간 동안 PBS 중의 5% BLOTTO™ 및 0.05% Tween-20을 함유하는 1x 차단 완충제(PBST)로 차단하였다. PBST로 3회 세척하는 단계를 중간에 수행하면서 모든 후속 항온처리 단계들을 수행하였다. 처음에 1:50에서 시작하여 (PBS로) 마우스 혈청을 4배 희석한 후, 실온에서 1시간 동안 1:5000 내지 1:10000 HRP 접합된 염소 항-마우스 IgG 이차 항체(Jackson ImmunoResearch Laboratories)를 항온처리함으로써 항-CD138(또는 항-펩타이드-6) 항체 역가를 측정하였다. 100 ㎕/웰의 새로 제조된 TMB 기질(KPL)을 사용하여 항-CD138(또는 항-펩타이드-6) 면역글로불린 반응성을 가시화하였다. 발색측정(colorimetric development)을 실온에서 최대 10분 동안 수행한 후, 100 ㎕의 1 N 황산을 첨가하여 효소 반응을 켄칭하고 450 nm에서 흡광도로 정량하였다. 희생, 비장의 제거 및 비장세포 융합체의 단리 3일 전에 꼬리 정맥 주사로 5 내지 10 ㎍의 rCD138 또는 펩타이드-6을 사용하여 일차 면역원(인간 CD138)에 대한 강한 혈청양성 역가를 갖는 마우스를 부스팅하였다. 선택된 마우스는 펩타이드-6 꼬리 정맥 부스팅 전에 시그마 항원보강제와 혼합된 펩타이드-6을 사용한 2회 추가 복강내(i.p.) 면역화를 제공받았다. 혈청 프로파일링으로부터의 바람직한 종 교차반응성을 갖는 마우스가 인지되었다.

실시예 2: 하이브리도마 발생

본원에서 P3X 세포로서 지칭된 P3X63Ag8.653 형질세포종(ATCC #CRL-1580)을 융합 파트너 골수종의 공급원으로서 사용하였다. 변형된 공개된 방법을 이용하여 비장으로부터 유래한 B 세포 클론을 불멸화하였다. 요약하면, P3X 세포를 사용 전에 적어도 1주 동안 배양하였고 비장 융합을 후속 수행하기 전날에 6x10⁵개 내지 1.2x10⁶개 세포/㎖의 목표 세포 밀도 및 95% 생존율을 달성하기 위해 대수기에서 유지하였다. 안락사 및 심장 천자 후 면역화 아암당 2마리 또는 3마리의 마우스로부터 비장세포를 단리하여 DMEM + 1% 항생제(페니실린/스트렙토마이신)에 모은 후, 약하게 세척 원심분리하여(2회) 조직 잔해물(debris)을 펠렛화하였고 현탁된 비장세포를 정화하였다. 그 다음, 비장세포를 4℃에서 400xg로 10분 동안 원심분리하여 펠렛화하였고, 세포 펠렛을 1X 적혈구 세포 용해 완충제에 약하게 재현탁한 후, 적혈구 세포를 5분 동안 실온에서 용해시켰다. 비장세포를 빙냉 DMEM으로 희석한 후 원심분리하여(2회) 모았다. P3X 세포도 융합 전에 DMEM으로 3회 세척하였다.

확립된 방법에 따라 3:1 비로 융합 배지(50% PEG 1450, Sigma Aldrich)에서 마우스 비장세포를 P3X 세포와 융합시켰다. 요약하면, 미리 가온된 PEG를 비장세포와 P3X 세포의 펠렛화된 혼합물에 점진적으로 첨가한 후(37℃, 약한 재현탁을 이용함), 미리 가온된 DMEM을 점진적으로 첨가하였다. 융합된 세포를 저속 원심분리로 모아 하이브리도마 선택 배지(하이포잔틴-아미노프테린-타이미딘, Sigma Aldrich)에 재현탁한 후, 30분 동안 37℃에서 항온처리하였다. 융합된 세포를 플레이트당 대략 2.0 x 10⁶개 비장세포의 밀도(웰당 20,000개의 세포)로 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 기재된 융합 후 10일째 날 내지 14일째 날에 ELISA로 CD138 결합에 대해 하이브리도마 상청액을 스크리닝하였다. 요약하면, AMC 항-마우스 IgG 정량 키트(Pall Biosciences)를 사용하여 생물간섭측정으로 컨디셔닝된 배지로부터의 상청액을 총 IgG에 대해 정량하였다. 가능할 때, 하이브리도마 컨디셔닝된 배지로부터의 상청액을 10 ㎍/㎖로 표준화하였고 ELISA로 CD138 또는 펩타이드-6에의 결합에 대해 어세이하였다. 기재된 배양 규모 확장, 항체 정제 및 추가 특징규명을 위해 양성 하이브리도마를 선택하였다.

CD138 및 펩타이드-6 양성 하이브리도마를 ELISA로 수용체 차단 활성에 대해 스크리닝하였다. 요약하면, 1x PBS(pH 7.4) 중의 재조합 CD138(10 ㎍/㎖) 또는 펩타이드-6(20 ㎍/㎖)을 4℃에서 하룻밤 동안 맥시소르프 96웰 평저 플레이트에 코팅하였다. 플레이트를 PBS + 0.05% Tween20(PBST)으로 세척하고 5% BLOTTO™으로 차단하였다. 마우스 혈청 또는 항-CD138 항체를 PBST로 희석하고 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 결합되지 않은 항체/혈청을 PBST로 3회 세척함으로써 제거하였다. 1:5000 희석비로 사용된, HRP와 접합된 염소 항-마우스 HRP 이차 항체(Sigma Aldrich)를 사용하여 CD138 또는 펩타이드-6 항체의 검출을 정량한 다음, 100 ㎕/웰의 새로 제조된 TMB 기질(KPL)을 사용한 발색측정을 실온에서 최대 30분 동안 수행한 후, 1 N 황산을 첨가하여 효소 반응을 켄칭하였다. ELISA 신호를 450 nm에서 흡광도로 정량하였다. ELISA 데이터를 비선형 회귀로 분석하였다. 항체 역가 곡선의 4-파라미터 피트를 기반으로 IC₅₀ 값을 계산하였다.

실시예 3: 항-CD138 면역글로불린 서열의 확인 및 분자 클로닝

다양한 축퇴도의 소정의 마우스 Ig 서열 특이적 프라이머 세트의 풀을 사용하여 B 세포 RNA의 역전사효소 PCR로 하이브리도마 스크리닝으로부터 유래한 마우스 항체의 VH 및 VL 유전자 서열을 먼저 확인하였다. VH 시퀀싱을 위한 5' 프라이머 디자인은 가변 리더 서열에의 상응하는 정렬을 이용하는 마우스 면역글로불린 데이터베이스의 포괄적 분석에 기반하였다. 이 분석으로부터, VH 리더 서열은 밀집되었고(또는 생식세포계 "패밀리"의 서열 관련도 및 표시에 기반하여 비닝되었고); 이 비닝된 VH 서열 패밀리에 더 특이적으로 각각 어닐링할 것으로 예측된 독특한 프라이머 세트를 디자인하였고 RT-PCR 반응에서 칵테일로서 사용하였다. 중쇄의 불변 영역에서 어닐링하도록 3' 프라이머를 디자인하였고 이 프라이머는 4종의 공지된 마우스 IgG 불변 영역들(IgG1, IgG2a, IgG2b 및 IgG3)을 정의하는 CH1 내의 독특한 서열에 상응하였다. IgM 관련 VH 서열을 전술한 바와 같이 증폭하되, IgM 이소타입 3' 프라이머의 치환을 이용하였다. 유사하게, 소위 "풀링된 프라이머" RT-PCR 방법을 이용하여, 마우스 하이브리도마 RNA로부터 상응하는 VL 서열을 증폭하였다. 모든 공지된 마우스 VL 리더 서열들의 체계적 질의를 유사하게 수행하였다. 카파 경쇄와 람다 경쇄는 불변 영역 및 가변 영역 서열들 중 어느 것도 공유하지 않기 때문에, 별도의 프라이머 세트(카파 대 람다 특이적)를 디자인하였다. 중쇄 서열에 대해 전술한 방식과 유사한 방식으로 이소타입 특이적 경쇄 불변 영역 서열(카파 대 람다)을 기반으로 3' 프라이머를 디자인하였다.

다른 방식으로 확립된 방법을 이용하여 B 세포 RNA로부터의 하이브리도마 유전자 서열의 RT-PCR 증폭을 완료하였다. 요약하면, RNeasy 키트(Life Technologies)를 제조자의 설명서에 따라 사용하여 0.5x10⁶개 내지 2x10⁶개의 세포로부터 RNA를 추출하였다. 퀴아슈레더(QIAshredder) 또는 관련된 초기 핵산 추출 방법을 이용하여 세포 용해를 용이하게 하였다. 정제된 RNA를 UV 흡광도로 정량하였다. 수퍼스크립트(Superscript) III 1 단계 RT-PCR 키트(Life Technologies)를 사용하여 (백금 Taq 중합효소 및 전술한 프라이머 혼합물을 사용하는) cDNA 합성 및 후속 PCR 증폭을 연속적으로 완료하였다. 퀴아퀵(QIAquick) PCR 정화 키트(Life Technologies)를 사용하여 PCR 앰플리콘을 정제하였고 나노드롭(Nanodrop) 분광광도계를 이용하여 260 nm 및 280 nm에서 UV 흡광도로 정량하였다. PCR 생성물도 아가로스 겔 전기영동으로 분석하여 예측된 크기를 확인하였고, 겔을 필요에 따라 정제하였다. 네스티드 프라이머를 사용하여 PCR 생성물을 직접적으로 시퀀싱함으로써 VH 및 VL 유전자 서열을 확인하였다. 전술한 바와 같이 RT-PCR을 수행하되, 프로토콜을 변형시키고 보다 더 작은 풀링된 프라이머 세트의 서브세트를 사용하여 세포 RNA를 재증폭함으로써 모호한 서열 데이터를 해석하였고; 필요한 경우, 제조자의 프로토콜에 따라 PCR 생성물을 TA 클로닝으로 중간 벡터 내로 클로닝하고 화학적 형질전환능 TOP10(Life Technologies) 또는 DH5α(New England Biolabs) 내로 형질전환시켰다.

공개적으로 입수가능한 데이터베이스(예를 들면, 국제 면역유전학 정보 시스템(IMGT), VBase, 또는 NCBI Ig-Blast)를 사용하여 DNA 서열 데이터를 분석함으로써, 생식세포계 사용을 평가하고 CDR 서열을 확인하고 가능할 때 잠정적 이소타입을 배정하였다. 확인된 VH 및 VL 서열을 기반으로 gBlock을 주문하였고(IDT DNA) 오스테오넥틴(osteonectin) 리더 서열 및 인간 IgG1k 중쇄 또는 경쇄 불변 영역을 함유하는 pcDNA3.1 벡터 내로 서브클로닝하였다.

실시예 4: 항-CD138 항체의 정제

CD138 양성 하이브리도마 클론을 96웰 플레이트부터 24웰 플레이트까지 순차적으로 더 높은 규모로 배양한 후 T150 플라스크(20 ㎖ 배양 부피)에서 배양하였다. 정제 전, 세포를 HAT 선택 배지로부터 소정의 낮은 Ig 배지로 옮겼다. 배지를 옮긴 지 3일 내지 5일 후 상청액을 회수하고 원심분리로 정화한 후, 0.22 ㎛ PES 막(Corning)을 통해 멸균 여과하였다. IgG 역가를 기재된 생물간섭측정으로 확인하였다. 상청액을 2x 단백질 G 결합 완충제(1 M 글리신, 2 M NaCl, pH 9.0)로 1:1 희석하였다. 제조자의 권고에 따라 1 ㎖/분의 유속으로 1 ㎖ 단백질 G HiTrap 컬럼(GE Health Care)을 이용하여 단백질 G 친화성 크로마토그래피로 항체를 정제하였다. pH 2.8의 0.1 M 글리신 완충제를 사용하여 pH를 낮춘 후 pH 8.5의 2 M TRIS를 사용하여 즉시 중화시킴으로써 단백질 G 컬럼으로부터 IgG를 용출하였다. 정제된 항체를 pH 7.4의 1x PBS로 투석한 후, Ultra-30 AMICON 30 kD MWCO 여과 유닛을 이용하는 한외여과로 농축함으로써 다시 제제화하였다. 뮤린 항체(IgG1)에 대한 일반화된 흡광 계수를 이용하여 나노드롭으로 분광광도측정을 수행하여 최종 항체 농도를 측정하였다. 항체 순도 및 무결성을 환원 조건 및 비환원 조건 둘 다 하에서 SDS-PAGE로 확인하였다.

실시예 5: 항체의 재조합 발현 및 정제

제조자의 프로토콜에 따라 Expi293 형질감염 키트(Thermo Fisher 카탈로그 # A14524)를 사용하여 Expi293 세포에서 일시적으로 형질감염시킴으로써 중쇄 벡터와 경쇄 벡터의 동시발현을 수행하였다. 중쇄 벡터와 경쇄 벡터를 1:2 비로 동시형질감염시켰다. 형질감염시킨 지 5일 내지 7일 후, 단백질 A 정제를 위해 상청액을 회수하였다. 단백질 A-고정된 바이오센서(Pall Biosensors)를 이용하여 생물간섭측정(bioinferometry)으로 항체 역가를 정량하였다. 저속 원심분리에 의한 정화 및 0.22 ㎛ PES 막을 통한 멸균 여과 후, 배양물 상청액으로부터 재조합 항체를 정제하였다. AKTA 정제기 10 FPLC 시스템을 이용하여 mAb 셀렉트 슈어(select sure) 단백질 A 수지(GE 카탈로그 # 17543801)로 채워진 1 ㎖ 컬럼을 이용하여 세포 배양물 상청액으로부터 항체를 정제하였다. 요약하면, 멸균 여과된 세포 배양물 상청액을 2 ㎖/분의 유속으로 컬럼에 로딩하였다. 10 컬럼 부피의 PBSN(0.05% 소듐 아지드를 갖는 1x PBS)으로 컬럼을 세척하였다. 10 컬럼 부피의 용출 완충제(100 mM 글리신, pH 2.5)로 항체를 용출하였고 17.5% v/v의 중화 완충제(1 M Tris, 1 M NaCl, pH 8.0)를 첨가하여 중화시키고 1 ㎖ 분획으로 모았다. 280 nm에서의 흡광도에 대한 크로마토그램을 이용하여, 항체를 함유하는 용출 분획을 확인하였다. 그 다음, 10,000 달톤 분자량 컷-오프 카세트(Thermo Fisher 카탈로그 # 6638)를 사용하여 모든 항체들을 1x PBS 내로 투석하였다.

실시예 6: 항-CD138 항체의 특징규명

항-CD138 항체와 CD138의 결합을 유세포분석 결합 어세이로 시험하였다. 다발성 골수종 세포주 RPMI 8226(ATCC) 및 U266(ATCC)을, 10% FBS를 갖는 RPMI1640에서 생장시켰다. 실험 당일, 0.25 x 10⁶개의 세포를 FACS 완충제(PBS + 0.5% BSA)로 세척하고 4℃에서 30분 동안 항-CD138 항체(10 ㎍/㎖로 시작) 또는 하이브리도마 상청액(희석되지 않은 상청액으로 시작)의 연속 희석물과 함께 항온처리한 후, 4℃에서 30분 동안 염소-항-인간/마우스 접합된 APC 항체(BioLegend)와 함께 항온처리하였다. 유세포분석기를 이용하여 형광을 검출하였다.

제조자의 프로토콜에 따라 프로메가(Promega)(카탈로그 # G7014)로부터의 ADCC 레포터 바이오어세이를 이용하여 항체 의존적 세포독성(ADCC) 어세이를 수행하였다. 낮은 IgG 생장 배지에서 U266 골수종 세포에 대한 정제된 항-CD138 항체 또는 하이브리도마 상청액의 ADCC 활성을 평가하였다. 요약하면, 96웰 백색 평저 플레이트에서 항-CD138 항체를 상이한 농도로 U266 세포와 혼합한 후, Jurkat T 세포를 10:1의 이펙터 대 표적 비로 첨가하고 16시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 어세이에서 사용된 Jurkat T 세포는 인간/마우스 CD16을 발현한다(프로메가 이펙터 세포). 바이오 글로(Bio Glo)(프로메가로부터의 루시페린)를 모든 웰들에 첨가하였고, 분광광도계로 발광을 분석하였다. 항체 농도(x 축) 및 발광 레포터 유전자의 배수 유도(y 축)의 값을 4-파라미터 로지스틱 회귀(4PL) 곡선에 피팅하였다. 그 다음, 곡선 피트를 이용하여, 각각의 Fc 변이체에 대한 EC50(4PL의 중점) 및 최대 유도를 측정하였다

WST 어세이를 이용하여 생장 억제 성질에 대해 항-CD138 항체를 시험하였다. U266 및 RPMI8226 세포를 5000개 세포/웰의 밀도로 96웰 조직 배양 플레이트에 시딩하였다. 정제된 항-CD138 항체를 상이한 농도로 낮은 혈청 배지로 희석하고 37℃에서 항온처리하였다. 3일 내지 5일 후, 세포 증식 시약 WST-1을 1:10 최종 부피로 첨가하고 37℃에서 최대 4시간 동안 항온처리하였다. 분광광도계를 이용하여 440 nm에서 흡광도를 판독하였다.

실시예 7: 원하는 에피토프에 결합하는 항-CD138 항체의 확인

원하는 에피토프에 결합하는 다수의 항체들을 확인하였다. 이 항체들을 확인하는 데 사용된 펩타이드는 도 2에 기재되어 있다. 대표적인 예는 하기 표 6에 제시되어 있다.

실시예 8: 이펙터 기능에 대한 에피토프 맞물림의 효과

B-B4는 CD138의 인테그린 결합 도메인(IBD)에 결합하는 항-CD138 항체이다. 보체 의존적 세포독성(CDC)을 유도하는 B-B4의 능력을 조사하였다. 도 3에 표시된 바와 같이, B-B4-IgG1 및 탈푸코실화된 B-B4-IgG1은 인간 골수종 RPMI 8226 세포에서 CDC를 유도하지 않았다. B 림프구 항원 CD20을 표적화하는 항체인 리툭시맙은 PRMI 8226 세포에서 CDC를 유도하지 않았다. 리툭시맙은 버킷 림프종으로부터 유래한, B 세포 특징을 갖는 림프모양 세포인 Raji 세포에서 CDC를 유도하였다.

항체 의존적 세포독성(ADCC)을 유도하는 B-B4의 능력을 조사하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, B-B4-IgG1 및 탈푸코실화된 B-B4-IgG1은 RPMI 8226 세포에서 ADCC를 유도하지 않았다. 리툭시맙은 PRMI 8226 세포에서 ADCC를 유도하지 않았다. 리툭시맙은 인간 B 림프구인 WIL2 세포에서 CDC를 유도하였다.

ADCC를 유도하는 토끼 항-CD138 다클론 항체의 능력을 조사하였다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 토끼 항-CD138 다클론 항체는 인간 다발성 골수종 U266 세포에서 ADCC를 유도하였다. B-B4 IgG1에 비해, ADCC의 유도는 5배까지 증가되었다.

실시예 9: ADCC 활성에 대한 에피토프 거리의 역할

B-B4의 에피토프를 CD138의 N-말단을 향해 선형 펩타이드에 맵핑하였다(도 1). 도 6a 내지 6c에 나타낸 바와 같이, 네이티브 B-B4 에피토프가 돌연변이되었고 B-B4 에피토프가 엑토도메인의 중간쯤 또는 막의 근위에 있는 위치에 도입된 CD138 구축물을 디자인하였다.

클론 1, 2 및 3에서, 원래의 B-B4 결합 부위의 핫 스폿 잔기 Leu107, Pro108 및 Glu109를 Ala으로 돌연변이시킴으로써 원래의 B-B4 결합 부위를 제거하면서, 유추된 B-B4 에피토프(잔기 107 내지 110) 주위의 20-아미노산 펩타이드(잔기 101 내지 120)를 CD138 엑토도메인의 소정의 위치에 삽입한다. 클론 1, 2 및 3에서, 20-아미노산 B-B4 결합 펩타이드를 각각 잔기 172와 173 사이, 잔기 236과 237 사이 및 잔기 203과 204 사이에 삽입한다.

클론 1, 2 및 3에서와 같은 20-아미노산 B-B4 결합 펩타이드의 삽입과 달리, 클론 4 및 5에서 원래의 CD138 잔기를 돌연변이시키고 이 돌연변이 이외에 원래의 B-B4 핫 스폿 잔기 Leu107, Pro108 및 Glu109를 Ala으로 돌연변이시킴으로써 5-아미노산 B-B4 결합 에피토프만을 생성한다. 클론 4에서 돌연변이는 E226L, D228E, R229V 및d R230E인 반면, 클론 5에서 돌연변이는 S233L, V235E, D236V 및 Q237E이다.

야생형 CD138, 및 CD138의 상이한 부위에 도입된 B-B4 에피토프를 갖는 변이체를 Expi293 세포의 표면에서 재조합 발현시켰다. B-B4 및 다클론 항-CD138 항체로 염색함으로써 발현을 확인하였다. 전술한 바와 같이 ADCC 레포터 어세이를 이용하여 ADCC 활성을 평가하였다. 도 7a 및 7b에 나타낸 바와 같이, 면역우성 IBD를 포함하는 준최적 에피토프를 표적화하는 B-B4 유사 항체는 ADCC를 유발하지 않고, B-B4는 에피토프가 세포막 근위로 이동할 때 ADCC 활성을 유도할 수 있다. 도 7c에 나타낸 바와 같이, Fc 조작은 ADCC를 더 향상시킨다.

실시예 10: 추가 항-CD138 단클론 항체와 가용성 인간 CD138 세포외 도메인의 결합

면역화된 마우스의 스크리닝으로부터 추가 단클론 항-CD138 항체 1610 및 1409를 확인하였다. 요약하면, CD138/펩타이드 6 면역화된 마우스의 비장세포로부터 총 RNA를 추출하였고, 수퍼스크립트™ IV 제1 가닥 합성 시스템을 사용하여 cDNA를 합성하였다. 마우스 VH 및 VL 특이적 프라이머를 사용하여 가변 영역, 즉 VH 및 VL을 증폭하였다. 일련의 PCR 반응 후, 적절한 오버행 서열을 갖는 VH 및 VL DNA를 증폭하였고, 상동성 재조합으로 VH 및 VL 서열을 효모 표면 디스플레이용 단일쇄 단편 가변(scFv)으로서 효모 발현 벡터 pYDv6 내로 클로닝하였다. 표면 scFv 발현을 위해 전기천공으로 선형화된 pYDv6 벡터와 함께 VH 및 VL DNA를 EBY100 효모 세포 내로 형질전환시켰다. 형질전환된 효모를 30℃의 SDCAA 배지에서 생장시켰고 20℃의 SGCAA 배지에서 유도하였고 rCD138 결합제 자기 비드 포획을 위해 밀테니이 바이오텍(Miltenyi Biotec)으로부터의 바이오티닐화된 CD138 및 항-바이오틴 자기 비드를 사용하여 농축하였다. 그 다음, 재조합 CD138(세포외 도메인)에의 결합을 위해 적어도 2 또는 3 라운드 동안 형광 활성화 세포 분류(FACS)로 효모를 농축하여, 95% 초과의 CD138 양성 결합제를 달성하였다. 항-MYC 항체를 사용하고 rCD138에 결합시킴으로써 표면 scFv 발현에 대해 효모를 동시에 분석하였다. 유세포분석에 의한 검출을 위해 마찬가지로 바이오티닐화된 CD138 유래의 펩타이드에의 결합에 대해 CD138 양성 결합제의 유도체 효모 디스플레이 라이브러리도 추가로 분석하였다. 3 라운드의 FACS에 의한 농축 후, CD138 결합제를 SDCAA 플레이트에 플레이팅하였고, 개별 클론의 VH 및 VL 유전자 서열을 생거 방법에 의한 직접적인 DNA 시퀀싱으로 유전적으로 분석하였다. IMGT/V-quest를 이용하여 항체 서열을 더 분석하였다. 이 조합된 표현형 및 유전형 분석을 기반으로, 선택된 VH 및 VL 서열을 후속 클로닝하고 HEK 293 세포에서 뮤린 가변 영역(Fab) 및 인간 IgG1 이소타입 IgG1을 갖는 키메라 단클론 항체로서 일시적으로 발현시켰다. 단백질 A를 사용하는 친화성 포획 크로마토그래피로 재조합 항체를 정제하였고 본원에 기재된 방법으로 CD138, CD138 펩타이드 및 골수종 세포주에의 결합에 대해 특징규명하였다. 문헌에 통상적으로 기재된 크리스퍼-카스(Crisper-Cas) 기반 유전자 편집 기술을 이용함으로써 푸코실트랜스퍼라제 8(FUT8) 유전자가 제거된, 조작된 CHO M 세포주에서 이 항체들의 Fc 탈푸코실화된 변이체도 생성하였다.

전술된 항체 CD002 및 624와 함께 이 항체들이 가용성 CD138 세포외 도메인에 결합하는 능력을 ELISA 어세이에서 평가하였다. 항체 B-B4를 기준물로서 포함시켰다. 요약하면, 1 ㎍/㎖로 시작하는 4배 연속 희석물들에서 인간 CD138의 아미노산 23 내지 254로 구성된 재조합 CD138 세포외 도메인에의 결합에 대해 상기 단클론 항체들을 시험하였다. 검출을 위해 HRP-접합된 항-인간 IgG-Fc 항체(1:5000 희석)를 사용하였다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 항체 1610 및 1409 둘 다가 CD138 세포외 도메인에 결합할 수 있었다. 항체 1610은 항체 CD002 및 기준 항체 B-B4에 필적할만한 결합을 나타내었다.

그 다음, 펩타이드 결합 ELISA를 이용하여 CD138의 상이한 영역에 결합하는 단클론 항-CD138 항체 1610, 1409, CD002 및 624의 능력을 시험하였다. 전술한 바와 같이, 1 ㎍/㎖로 시작하는 4배 연속 희석물들에서 일련의 CD138 펩타이드들에의 결합에 대해 상기 단클론 항체들을 시험하였다. 한 세트의 3개 CD138 펩타이드들을 시험하였다: 펩타이드 2a(인간 CD138의 아미노산 88 내지 121), 펩타이드 5(인간 CD138의 아미노산 176 내지 214), 및 펩타이드 6(인간 CD138의 아미노산 210 내지 250)(도 9d). 검출을 위해 HRP-접합된 항-인간 IgG-Fc 항체(1:5000 희석)를 사용하였다. 항체 B-B4도 기준물로서 시험하였다. 도 9a 내지 9c에 나타낸 바와 같이, 항체 1610 및 1409는 펩타이드 2a 및 펩타이드 6에 결합한 반면, 항체 1409는 펩타이드 5에도 어느 정도 결합하였다. 항체 CD002는 펩타이드 5에 선택적으로 결합하였고, 항체 624는 펩타이드 6에 선택적으로 결합하였다. 기준 항체 B-B4는 펩타이드 2a에만 결합하였다.

전술된 펩타이드 결합 ELISA 방법을 이용하여 펩타이드 2a 또는 펩타이드 6에의 우선적 결합에 대해 단클론 항체 1610 및 624를 더 평가하였다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 항체 1610은 펩타이드 2a 및 펩타이드 6 둘 다에 결합하였고, 펩타이드 6보다 펩타이드 2a에 대한 더 큰 친화성을 보였다. 항체 624는 막 근위 펩타이드 6에 우선적으로 결합하였다. 기준 항체 B-B4는 펩타이드 2a에 우선적으로 결합하였다.

추가로, 전술한 ELISA 방법 및 실시예 6에 기재된 세포 결합 어세이를 이용하여 CD138의 가용성 형태 및 세포 표면 형태에의 결합에 대해 단클론 항체 1610을 시험하였다. 도 11a 내지 11c에 나타낸 바와 같이, 항체 1610은 1.9 ng/㎖의 결합 EC50으로 용량 의존적 방식으로 U266 세포의 표면에 있는 CD138에 결합할 수 있었다. 항체 1610은 394 ng/㎖의 결합 EC50으로 용량 의존적 방식으로 가용성 CD138에도 결합할 수 있었다.

실시예 11: 항체 1610과 기준 항체 B-B4 사이의 CD138 결합의 비교

CD138에 대한 항체 1610의 결합 동력학을 시험하였고 기준 항체 B-B4의 결합 동력학과 비교하였다. 요약하면, 재조합 CD138 세포외 도메인에의 결합을 생물층 간섭측정(Octet)으로 평가하였다. 바이오티닐화된 CD138(150 nM)을 스트렙타비딘 바이오센서에 고정시킨 후, 단클론 항체 1610 및 B-B4를 0 내지 300 nM에서 결합에 대해 각각 시험하였다. 도 12에 나타낸 바와 같이, 항체 1610은 기준 항체 B-B4에 비해 실질적으로 더 높은 결합 회합으로 CD138에 결합하는 것으로 발견되었다. 제2 저친화성 결합 부위에 기인할 수 있는, 항체 1610에 대한 보다 더 빠른 해리 속도를 관찰하였다. 이 데이터는 CD138에 대한 항체 1610의 잠재적 2:1 결합 화학양론을 암시한다.

CD138의 2개의 상이한 영역들을 대표하는 여러 CD138 펩타이드들에 대한 항체 1610의 결합 동력학도, 이들 각각의 아미노 말단에서 바이오틴으로 변형된 펩타이드를 사용하여 전술한 방법에 따라 생물층 간섭측정으로 시험하였다. 도 13에 나타낸 바와 같이, 시험된 펩타이드는 하기 아미노산 서열을 가졌다:

펩타이드 2A: ASTSTLPAGEGPKEGEAVVLPEVEPGLTAREQEA(서열번호 10)

펩타이드 2C: GEAVVLPEVEPGLTAREQEA(서열번호 449)

펩타이드 6B: ENTAVVAVEPDRRNQSPVDQGATGASQGLLDRKEVLG(서열번호 440)

펩타이드 6E: RNQSPVDQGATGASQGLLDRKEVLG(서열번호 444)

도 13은 항체 1610이 유사한 결합 회합으로 펩타이드 2A 및 2C에 결합하였으나, 펩타이드 6 변이체들 중 펩타이드 6B에만 결합하였고 펩타이드 6E에는 결합하지 않았다는 것을 보여준다. CD138 펩타이드 단편에 대한 항체 1610 및 B-B4의 비교 결합 동력학도 생물층 간섭측정으로 측정하였다. 도 14a에 나타낸 바와 같이, 항체 1610은 펩타이드 2A 및 6B 둘 다에 결합할 수 있었다. 대조적으로, 항체 B-B4는 펩타이드 2A에만 결합하였고 펩타이드 6B에는 결합하지 않았다(도 14b).

실시예 12: 세포 표면 CD138에의 결합에 대한 경쟁

통상적으로 "에피토프 비닝"으로서 지칭되는 방법으로 인간 골수종 세포주 U266에서 발현된 막 CD138에의 경쟁 항체 결합을 평가하였다. 이 실시예에서, 세포 표면 항원(여기서 CD138)에의 결합에 대한 항체 경쟁은 고정된 농도의 바이오티닐화된 시험 항체와 다양한 농도의 비표지 경쟁 항체 사이에 설정되었다. EZ-Link™ 설포-NHS-LC-바이오티닐화 키트(Thermal Fisher Scientific, 카탈로그 번호 21435)를 제조자의 설명서에 따라 사용하여 항체 1610, B-B4 및 624를 화학적으로 바이오티닐화하였다. 요약하면, 재조합 단클론 항체(100 마이크로그램)를 5배 몰 과량의 바이오틴 시약의 존재 하에서 4℃에서 하룻밤 동안 항온처리하였다. 아미콘 울트라(Amicon Ultra) 원심분리 필터(30 kDa MWCO)를 이용하여 완충제를 pH 7.4의 PBS 완충제로 교환함으로써 과량의 접합되지 않은 바이오틴을 제거하였다. 경쟁 분석을 위해, 연속적으로 희석된 비표지 경쟁 항체를 고정된 수준의 바이오티닐화된 시험 항체와 미리 혼합하였다. 각각의 혼합물은 0.5 ㎍/㎖의 바이오티닐화된 항체 및 다양한 양(0 내지 40 ㎍/㎖)의 경쟁 항체를 함유하였다. U266 세포를 2-5E+4개 세포/웰의 밀도로 96웰 마이크로타이터 플레이트에 넣고, 1X PBS로 1회 세척한 후 100 ㎕의 항체 예비혼합물에 재현탁하였다. 동일한 항체의 비표지 버전과 바이오티닐화된 버전 사이의 경쟁을 양성 어세이 대조군("자가-경쟁")으로서 이용하였다. 세포를 4℃에서 30분 동안 항체의 존재 하에서 항온처리하고 세척하고 4℃에서 추가 30분 동안 알렉사 플루오르(Alexa fluor) 488-태그부착된 스트렙타비딘에 노출시켰다. 세포를 다시 세척한 후, 실시예 6에 기재된 바와 같이 유세포분석으로 바이오틴-항체 결합에 대해 평가하였다. mAb 1610은 B-B4에 의한 부분적(약 50%) 억제를 보였고, 624에 의한 억제를 보이지 않았고 1610 그 자체에 의해 완전히 차단되었다(도 15a). mAb 624는 B-B4에 의한 억제를 보이지 않았고 1610에 의해 완전히 차단되었다(도 15b). mAb B-B4는 624에 의한 억제를 보이지 않았으나, 1610 또는 B-B4 그 자체에 의해 완전히 차단되었다(도 15c).

실시예 13: 항체 1610은 레포터 기반 세포 어세이에서 강력한 ADCC 활성을 입증한다.

ADCC를 유도하는 탈푸코실화된 형태의 항체 1610의 능력을 시험하였고 항체 624 및 기준 항체 B-B4의 능력과 비교하였다. 요약하면, 각각의 항-CD138 항체를 CHO 기반 Fut8-/- 세포주에서 생성하여 Fc 푸코실화를 감소시켰다. 고친화성 인간 FcγRIIIa(V/V 158) 변이체, 및 반딧불이 루시퍼라제의 발현을 유도하는 NFAT 반응 요소를 안정하게 발현하도록 조작된 Jurkat T 세포를 이펙터 세포로서 사용하는 ADCC 레포터 바이오어세이 키트(Promega)를 사용하여 각각의 항체에 의해 유도된 ADCC 활성을 측정하였다. CD138 양성 다발성 골수종 세포주(U266)는 표적 세포로서 사용되었다. 도 16에 나타낸 바와 같이, 항체 1610의 탈푸코실화는 막 근위 영역에 우선적으로 결합하는 항체 624의 경우 또는 막 근위 영역으로부터 먼 영역에 결합하는 기준 항체 B-B4의 경우 관찰되지 않은 강력한 ADCC 활성을 유발하였다. 이 데이터는 항체 1610이 탈푸코실화될 때 강력한 ADCC 활성을 부여하는 방식으로 CD138에 차별적으로 결합한다는 것을 보여준다.

실시예 14: 항체 1610의 변이체의 생성 및 특징규명

일련의 변이체들을 생성하도록 단클론 항체 1610을 변형시켰다(도 17). 한 경우, N28을 S 또는 T로 돌연변이시켜 항체 1610의 중쇄 가변 영역의 HCDR1 내의 N-결합 글리코실화 부위를 제거함으로써, 각각 항체 2610 및 2710을 생성하였다. 비록 돌연변이가 일시적으로 형질감염된 HEK293 세포에서 보다 더 낮은 발현 수준을 초래하였을지라도, 항체 2610 및 2710은 이하에 표시된 바와 같이 모 항체 1610의 CD138 결합 및 ADCC 유도 활성을 보유하였다. C60이 Y로 돌연변이된, 항체 2610 및 2710의 추가 돌연변이(각각 항체 2810 및 2910)는 항체 1610의 수준에 필적할만한 수준까지 발현을 회복시켰다. 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, C60Y 돌연변이가 중쇄 및 경쇄 페어링도 개선할 수 있다고 생각된다.

전술된 바와 같은 어세이를 이용하여 CD138에 대한 항체 1610 변이체의 결합 성질을 시험하였다. 구체적으로, 항체 2510, 2610 및 2810 각각은 ELISA 어세이에서 시험될 때 표 3에 나타낸 바와 같이 CD138의 세포외 도메인(도 18a), CD138의 펩타이드 2a(도 18b) 및 CD138의 펩타이드 6(도 18c)에의 유사한 용량 의존적 결합을 보였다. CD138 세포외 도메인, 펩타이드 2a 및 펩타이드 6에 대한 각각의 항체 변이체에 대해 계산된 EC50 값은 도 18d에 제시되어 있다.

항체 1610 변이체 2510, 2610, 2710, 2810 및 2910의 탈푸코실화된 버전을 전술한 바와 같이 생성한 후, 그의 세포 표면에서 CD138을 발현하는 U266 세포에의 결합에 대해 시험하였다. 도 19a에 나타낸 바와 같이, 항체 1610 및 이의 변이체들은 모두 기준 항체 B-B4보다 더 강한 세포 표면 CD138에의 결합을 나타내었다. 다양한 항체 농도에서 각각의 탈푸코실화된 항체에 대한 대표적인 유세포분석 도표는 도 19b에 제시되어 있다. 그 다음, 전술한 바와 같이, ADCC를 유도하는 능력에 대해 탈푸코실화된 항체 변이체를 시험하였다. 도 20에 나타낸 바와 같이, 항체 1610 및 모든 이의 변이체들은 용량 의존적 방식으로 CD138+ U266 세포에서 ADCC를 유도할 수 있었지만, 항체 B-B4는 이 세포에서 ADCC를 실질적으로 유도하지 않았다.

ELISA를 이용하여 CD138 펩타이드 단편에 결합하는 항체 1610 변이체인 항체 2810의 능력도 측정하였다. 요약하면, 항체 2810 또는 B-B4를 ELISA 플레이트에 포획하였고, CD138 펩타이드의 결합을 다양한 농도에서 측정하였다. 도 21에 나타낸 바와 같이, 항체 2810은 항체 B-B4보다 더 강한 펩타이드 6B에의 결합을 나타낸 반면, (비록 항체 2810이 펩타이드 2A에의 결합을 보였을지라도) 항체 B-B4는 항체 2810보다 더 강하게 펩타이드 2A에 결합하였다. 항체 1610 변이체 2810의 결합 동력학을 기준 항체 B-B4의 결합 동력학과 비교하였다. 요약하면, 바이오티닐화된 펩타이드(펩타이드 2A, 2D, 6B 및 6F; 도 22c에 나타낸 서열)를 50 nM로 사용하였고 스트렙타비딘 포획 바이오센서에 포획하였다. 그 후, 25 nM 내지 6.25 nM의 농도로 항체를 포획된 펩타이드 위에 흘려보냈다. 도 22a 및 22b는 12.5 nM에서 각각 항체 2810 및 B-B4에 대한 결합을 보여준다. 이 데이터는 모 항체 1610처럼 항체 2810이 각각 펩타이드 2A 및 2D(중간 영역) 및 펩타이드 6B 및 6F(막 근위 영역)에 의해 표시된, CD138의 2개 상이한 영역들에 결합하였다는 것을 확인시켜준다. 앞서 확인된 바와 같이, 항체 B-B4는 막 근위 영역에 결합하지 않았다.

참고에 의한 도입

본원에서 언급된 모든 공개문헌들, 특허들 및 수탁번호들은 각각의 개별 공개문헌 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참고로 도입된 것으로 표시된 것처럼 전체로서 본원에 참고로 도입된다.

균등물

본 발명의 특정 실시양태들이 논의되어 있지만, 상기 명세서는 예시하기 위한 것이고 제한하기 위한 것이 아니다. 본 발명의 많은 변경들은 본 명세서 및 하기 청구범위의 검토 시 당분야에서 숙련된 자에게 자명해질 것이다. 본 청구범위를 그의 전체 균등물 범위와 함께 참조하고 본 명세서를 이러한 변경과 함께 참조함으로써 본 발명의 전체 범위를 결정해야 한다.

SEQUENCE LISTING <110> VISTERRA, INC. <120> ANTIBODY MOLECULES TO CD138 AND USES THEREOF <130> P2029-7017WO <140> <141> <150> 62/725,880 <151> 2018-08-31 <150> 62/566,936 <151> 2017-10-02 <160> 457 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 310 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Arg Arg Ala Ala Leu Trp Leu Trp Leu Cys Ala Leu Ala Leu Ser 1 5 10 15 Leu Gln Pro Ala Leu Pro Gln Ile Val Ala Thr Asn Leu Pro Pro Glu 20 25 30 Asp Gln Asp Gly Ser Gly Asp Asp Ser Asp Asn Phe Ser Gly Ser Gly 35 40 45 Ala Gly Ala Leu Gln Asp Ile Thr Leu Ser Gln Gln Thr Pro Ser Thr 50 55 60 Trp Lys Asp Thr Gln Leu Leu Thr Ala Ile Pro Thr Ser Pro Glu Pro 65 70 75 80 Thr Gly Leu Glu Ala Thr Ala Ala Ser Thr Ser Thr Leu Pro Ala Gly 85 90 95 Glu Gly Pro Lys Glu Gly Glu Ala Val Val Leu Pro Glu Val Glu Pro 100 105 110 Gly Leu Thr Ala Arg Glu Gln Glu Ala Thr Pro Arg Pro Arg Glu Thr 115 120 125 Thr Gln Leu Pro Thr Thr His Gln Ala Ser Thr Thr Thr Ala Thr Thr 130 135 140 Ala Gln Glu Pro Ala Thr Ser His Pro His Arg Asp 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Val Asp Gln Gly Ala Thr 225 230 235 240 Gly Ala Ser Gln Gly Leu Leu Asp Arg Lys Glu Val Leu Gly Gly Val 245 250 255 Ile Ala Gly Gly Leu Val Gly Leu Ile Phe Ala Val Cys Leu Val Gly 260 265 270 Phe Met Leu Tyr Arg Met Lys Lys Lys Asp Glu Gly Ser Tyr Ser Leu 275 280 285 Glu Glu Pro Lys Gln Ala Asn Gly Gly Ala Tyr Gln Lys Pro Thr Lys 290 295 300 Gln Glu Glu Phe Tyr Ala 305 310 <210> 3 <211> 310 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 3 Met Arg Arg Ala Ala Leu Trp Leu Trp Leu Cys Ala Leu Ala Leu Ser 1 5 10 15 Leu Gln Pro Ala Leu Pro Gln Ile Val Ala Thr Asn Leu Pro Pro Glu 20 25 30 Asp Gln Asp Gly Ser Gly Asp Asp Ser Asp Asn Phe Ser Gly Ser Gly 35 40 45 Ala Gly Ala Leu Gln Asp Ile Thr Leu Ser Gln Gln Thr Pro Ser Thr 50 55 60 Trp Lys Asp Thr Gln Leu Leu Thr Ala Ile Pro Met Ser Pro Glu Pro 65 70 75 80 Thr Gly Leu Glu Ala Thr Ala Ala Ser Thr Ser Thr Leu Pro Ala Gly 85 90 95 Glu Gly Pro Lys Glu Gly Glu Ala Val Val Leu Pro Glu Val Glu Pro 100 105 110 Gly Leu Thr Ala Arg Glu Gln Glu Ala Thr Pro Arg Pro Arg Glu Thr 115 120 125 Thr Gln Leu Pro Thr Thr His Gln Ala Ser Thr Thr Thr Ala Thr Thr 130 135 140 Ala Gln Glu Pro Ala Thr Ser His Pro His Arg Asp Met Gln Pro Gly 145 150 155 160 His His Glu Thr Ser Thr Pro Ala Gly Pro Ser Gln Ala Asp Leu His 165 170 175 Thr Pro His Thr Glu Asp Gly Gly Pro Ser Ala Thr Glu Arg Ala Ala 180 185 190 Glu Asp Gly Ala Ser Ser Gln Leu Pro Ala Ala Glu Gly Ser Gly Glu 195 200 205 Gln Asp Phe Thr Phe Glu Thr Ser Gly Glu Asn Thr Ala Val Val Ala 210 215 220 Val Glu Pro Asp Arg Arg Asn Gln Ser Pro Val Asp Gln Gly Ala Thr 225 230 235 240 Gly Ala Ser Gln Gly Leu Leu Asp Arg Lys Glu Val Leu Gly Gly Val 245 250 255 Ile Ala Gly Gly Leu Val Gly Leu Ile Phe Ala Val Cys Leu Val Gly 260 265 270 Phe Met Leu Tyr Arg Met Lys Lys Lys Asp Glu Gly Ser Tyr Ser Leu 275 280 285 Glu Glu Pro Lys Gln Ala Asn Gly Gly Ala Tyr Gln Lys Pro Thr Lys 290 295 300 Gln Glu Glu Phe Tyr Ala 305 310 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aggatggctc tggggatgac 120 tctgacaact tctctggctc tggcacaggt gctttgccag atactttgtc acggcagaca 180 ccttccactt ggaaggacgt gtggctgttg acagccacgc ccacagctcc agagcccacc 240 agcagcaaca ccgagactgc ttttacctct gtcctgccag ccggagagaa gcccgaggag 300 ggagagcctg tgctccatgt agaagcagag cctggcttca ctgctcggga caaggaaaag 360 gaggtcacca ccaggcccag ggagaccgtg cagctcccca tcacccaacg ggcctcaaca 420 gtcagagtca ccacagccca ggcagctgtc acatctcatc cgcacggggg catgcaacct 480 ggcctccatg agacctcggc tcccacagca cctggtcaac ctgaccatca gcctccacgt 540 gtggagggtg gcggcacttc tgtcatcaaa gaggttgtcg aggatggaac tgccaatcag 600 cttcccgcag gagagggctc tggagaacaa gacttcacct ttgaaacatc tggggagaac 660 acagctgtgg ctgccgtaga gcccggcctg cggaatcagc ccccggtgga cgaaggagcc 720 acaggtgctt ctcagagcct tttggacagg aaggaagtgc tgggaggtgt cattgccgga 780 ggcctagtgg gcctcatctt tgctgtgtgc ctggtggctt tcatgctgta ccggatgaag 840 aagaaggacg aaggcagcta ctccttggag gagcccaaac aagccaatgg cggtgcctac 900 cagaaaccca ccaagcagga ggagttctac gcctga 936 <210> 8 <211> 39 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<400> 411 gatattgtca tgacccaggc agcccccagt gtccccgtga ctcctggaga aagtgttagt 60 attagctgtc gatcaagtaa atcacttctt catagtaacg gaaatactta cttgtattgg 120 ttcctccaaa ggccaggcca gtctccacag ttgctcatct atcgcatgag taatcttgct 180 tcaggtgtgc ctgatcgctt cagtggcagt ggatcaggta ctgctttcac actccgtata 240 agtagggtgg aagccgagga tgtcggtgtc tactattgta tgcagcacct ggagtatccc 300 tcaacatttg gtggggggac aaaactggag attaag 336 <210> 412 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 412 caagtccagg tgcaactgcc tggcgccgaa cttgtgaaac ccggagcctc cgttaaggtc 60 tcctgcaagg ctagtggcta tacctttaca tcttattgga tgcactgggt gaaaaaacgc 120 ccagggcagg gcctcgaatg gatcggccgc atccacccat ctgatagcga cactaactat 180 aaccagaact ttaaaggcaa ggctactctg accgttgata aaagcagttc cactgcctac 240 atgcaactga catcccttac cagtgaggat ttcgccgtgt actactgctc cacagggttc 300 tccttctggg gccaggggac ccttgttacc gtgtccgca 339 <210> 413 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 413 gatgtcgtta tgacccagac tccattgact ctgtctgtca ccataggaca acccgcatct 60 atctcctgca aatcatcaca gagcttgctg tattctgacg gaaagacata tttgaactgg 120 ctgctccaac ggcctgggga gtcccctaaa ctccttatct atctcgtttc taaacttgac 180 agtggcgtcc ctgatcgttt taccggctcc gggtctggca ctgattttac actcaagatc 240 agccgggtgg aagcagagga tttgggtgtc tactattgtc ttcagaccac ttacttccca 300 tataccttcg gcggcggaac taaattggaa atcaaa 336 <210> 414 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 414 caagttcagt tgcaccaacc tggtacaagc ctcgttaagc ccggtgcgag tgtcaaactt 60 agctgcaaag catctggtta caatttttcc agttattaca tgcactgggt taaacagcgg 120 cccggccaag gactggagtg gatcggaacc atccacccct cagactcaac tacgaactgc 180 aatcagaagt tcaaggggaa ggccacgctt accgtggaca agtcaagtag gactgcttac 240 atgcaactca atagcttgac attcgaggat tccgcggtct 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420 caagttcagt tgcaccaacc tggtacaagc ctcgttaagc ccggtgcgag tgtcaaactt 60 agctgcaaag catctggtta caccttttcc agttattaca tgcactgggt taaacagcgg 120 cccggccaag gactggagtg gatcggaacc atccacccct cagactcaac tacgaactac 180 aatcagaagt tcaaggggaa ggccacgctt accgtggaca agtcaagtag gactgcttac 240 atgcaactca atagcttgac attcgaggat tccgcggtct attattgtgc gaatttcgtc 300 tattggggac aaggtaccag cgtgacggtc tccagc 336 <210> 421 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 421 gaagttcaat tggttgagtc agggggcggt cttgttcaac ctaaaggctc cctcaagttg 60 tcctgtgcag cctctggatt tacgtttaac acttatgcta tgcactgggt tcggcaagca 120 ccggggaaag ggctcgagtg ggtggcccgc attagatcaa aatcatccaa ctatgccacc 180 tactatgccg attccgtgaa ggacagattc acaatatcac gcgatgatag ccaaagtatg 240 ctctatttgc aaatgaataa tcttaaaacc gaagacacag ctatgtatta ttgtgtcaga 300 gagttgagac ttaggtatgc tatggattac tggggccaag gtacttcagt gaccgtttca 360 tcc 363 <210> 422 <211> 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Glu Gly Ser Tyr Ser Leu 275 280 285 Glu Glu Pro Lys Gln Ala Asn Gly Gly Ala Tyr Gln Lys Pro Thr Lys 290 295 300 Gln Glu Glu Phe Tyr Ala 305 310 <210> 451 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 451 Met Arg Arg Ala Ala Leu Trp Leu Trp Leu Cys Ala Leu Ala Leu Ser 1 5 10 15 Leu Gln Pro Ala Leu Pro Gln Ile Val Ala Thr Asn Leu Pro Pro Glu 20 25 30 Asp Gln Asp Gly Ser Gly Asp Asp Ser Asp Asn Phe Ser Gly Ser Gly 35 40 45 Ala Gly Ala Leu Gln Asp Ile Thr Leu Ser Gln Gln Thr Pro Ser Thr 50 55 60 Trp Lys Asp Thr Gln Leu Leu Thr Ala Ile Pro Thr Ser Pro Glu Pro 65 70 75 80 Thr Gly Leu Glu Ala Thr Ala Ala Ser Thr Ser Thr Leu Pro Ala Gly 85 90 95 Glu Gly Pro Lys Glu Gly Glu Ala Val Val Ala Ala Ala Val Glu Pro 100 105 110 Gly Leu Thr Ala Arg Glu Gln Glu Ala Thr Pro Arg Pro Arg Glu Thr 115 120 125 Thr Gln Leu Pro Thr Thr His Leu Ala Ser Thr Thr Thr Ala Thr Thr 130 135 140 Ala Gln Glu Pro Ala Thr Ser His Pro His Arg Asp Met Gln Pro Gly 145 150 155 160 His His Glu Thr Ser Thr Pro Ala Gly Pro Ser Gln Glu Gly Glu Ala 165 170 175 Val Val Leu Pro Glu Val Glu Pro Gly Leu Thr Ala Arg Glu Gln Glu 180 185 190 Ala Asp Leu His Thr Pro His Thr Glu Asp Gly Gly Pro Ser Ala Thr 195 200 205 Glu Arg Ala Ala Glu Asp Gly Ala Ser Ser Gln Leu Pro Ala Ala Glu 210 215 220 Gly Ser Gly Glu Gln Asp Phe Thr Phe Glu Thr Ser Gly Glu Asn Thr 225 230 235 240 Ala Val Val Ala Val Glu Pro Asp Arg Arg Asn Gln Ser Pro Val Asp 245 250 255 Gln Gly Ala Thr Gly Ala Ser Gln Gly Leu Leu Asp Arg Lys Glu Val 260 265 270 Leu Gly Gly Val Ile Ala Gly Gly Leu Val Gly Leu Ile Phe Ala Val 275 280 285 Cys Leu Val Gly Phe Met Leu Tyr Arg Met Lys Lys Lys Asp Glu Gly 290 295 300 Ser Tyr Ser Leu Glu Glu Pro Lys Gln Ala Asn Gly Gly Ala Tyr Gln 305 310 315 320 Lys Pro Thr Lys Gln Glu Glu Phe Tyr Ala 325 330 <210> 452 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: 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195 200 205 Gln Asp Phe Thr Phe Glu Thr Ser Gly Glu Asn Thr Ala Val Val Ala 210 215 220 Val Glu Pro Asp Arg Arg Asn Gln Ser Pro Val Asp Glu Gly Glu Ala 225 230 235 240 Val Val Leu Pro Glu Val Glu Pro Gly Leu Thr Ala Arg Glu Gln Glu 245 250 255 Gln Gly Ala Thr Gly Ala Ser Gln Gly Leu Leu Asp Arg Lys Glu Val 260 265 270 Leu Gly Gly Val Ile Ala Gly Gly Leu Val Gly Leu Ile Phe Ala Val 275 280 285 Cys Leu Val Gly Phe Met Leu Tyr Arg Met Lys Lys Lys Asp Glu Gly 290 295 300 Ser Tyr Ser Leu Glu Glu Pro Lys Gln Ala Asn Gly Gly Ala Tyr Gln 305 310 315 320 Lys Pro Thr Lys Gln Glu Glu Phe Tyr Ala 325 330 <210> 453 <211> 329 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 453 Met Arg Arg Ala Ala Leu Trp Leu Trp Leu Cys Ala Leu Ala Leu Ser 1 5 10 15 Leu Gln Pro Ala Leu Pro Gln Ile Val Ala Thr Asn Leu Pro Pro Glu 20 25 30 Asp Gln Asp Gly Ser Gly Asp Asp Ser Asp Asn Phe Ser Gly Ser Gly 35 40 45 Ala Gly Ala Leu Gln Asp Ile Thr Leu Ser Gln Gln Thr Pro Ser Thr 50 55 60 Trp Lys Asp Thr Gln Leu Leu Thr Ala Ile Pro Thr Ser Pro Glu Pro 65 70 75 80 Thr Gly Leu Glu Ala Thr Ala Ala Ser Thr Ser Thr Leu Pro Ala Gly 85 90 95 Glu Gly Pro Lys Glu Gly Glu Ala Val Val Ala Ala Ala Val Glu Pro 100 105 110 Gly Leu Thr Ala Arg Glu Gln Glu Ala Thr Pro Arg Pro Arg Glu Thr 115 120 125 Thr Gln Leu Pro Thr Thr His Leu Ala Ser Thr Thr Thr Ala Thr Thr 130 135 140 Ala Gln Glu Pro Ala Thr Ser His Pro His Arg Asp Met Gln Pro Gly 145 150 155 160 His His Glu Thr Ser Thr Pro Ala Gly Pro Ser Gln Ala Asp Leu His 165 170 175 Thr Pro His Thr Glu Asp Gly Gly Pro Ser Ala Thr Glu Arg Ala Ala 180 185 190 Glu Asp Gly Ala Ser Ser Gln Leu Pro Ala Ala Glu Gly Glu Ala Val 195 200 205 Val Leu Pro Glu Val Glu Pro Gly Leu Thr Ala Arg Glu Gln Glu Gly 210 215 220 Ser Gly Glu Gln Asp Phe Thr Phe Glu Thr Ser Gly Glu Asn Thr Ala 225 230 235 240 Val Val Ala Val Glu Pro Asp Arg Arg Asn Gln Ser Pro Val Asp Gln 245 250 255 Gly Ala Thr Gly Ala Ser Gln Gly Leu Leu Asp Arg Lys Glu Val Leu 260 265 270 Gly Gly Val Ile Ala Gly Gly Leu Val Gly Leu Ile Phe Ala Val Cys 275 280 285 Leu Val Gly Phe Met Leu Tyr Arg Met Lys Lys Lys Asp Glu Gly Ser 290 295 300 Tyr Ser Leu Glu Glu Pro Lys Gln Ala Asn Gly Gly Ala Tyr Gln Lys 305 310 315 320 Pro Thr Lys Gln Glu Glu Phe Tyr Ala 325 <210> 454 <211> 310 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 454 Met Arg Arg Ala Ala Leu Trp Leu Trp Leu Cys Ala Leu Ala Leu Ser 1 5 10 15 Leu Gln Pro Ala Leu Pro Gln Ile Val Ala Thr Asn Leu Pro Pro Glu 20 25 30 Asp Gln Asp Gly Ser Gly Asp Asp Ser Asp Asn Phe Ser Gly Ser Gly 35 40 45 Ala Gly Ala Leu Gln Asp Ile Thr Leu Ser Gln Gln Thr Pro Ser Thr 50 55 60 Trp Lys Asp Thr Gln Leu Leu Thr Ala Ile Pro Thr Ser Pro Glu Pro 65 70 75 80 Thr Gly Leu Glu Ala Thr Ala Ala Ser Thr Ser Thr Leu Pro Ala Gly 85 90 95 Glu Gly Pro Lys Glu Gly Glu Ala Val Val Ala Ala Ala Val Glu Pro 100 105 110 Gly Leu 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 457 Gly Ser Gly Glu Gln Asp Phe Thr Phe Glu Thr Ser Gly Glu Asn Thr 1 5 10 15 Ala Val Val Ala Val Glu Pro Asp Arg Arg Asn Gln Ser Pro Val Asp 20 25 30 Gln Gly Ala Thr Gly Ala Ser Gln Gly Leu Leu Asp Arg Lys Glu Val 35 40 45 Leu Gly 50

Claims (128)

1. (i) CD138의 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역에서 CD138에 결합하거나 실질적으로 결합하고;
   (ii) CD138을 발현하는 세포에 대하여 항체 의존적 세포독성(ADCC) 활성을 유발하는 항-CD138 항체 분자.
2. 제1항에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 C-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있는 것인 항체 분자.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 N-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 75개, 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있는 것인 항체 분자.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 세포외 영역 내의 5개 이상(예를 들면, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하는 항체 분자.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역이 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 210 내지 250 또는 220 내지 245를 포함하거나 그것으로 구성되는 것인 항체 분자.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포(예를 들면, 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 단핵세포 또는 호산구)의 표면 상의 Fc 수용체(FcR)(예를 들면, FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIc, FcγRIIIa 또는 FcγRIIIb 중 하나 이상)에 결합하는 항체 분자.
7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CD138을 발현하는 세포가 암 세포 또는 전암성 세포인 항체 분자.
8. 제7항에 있어서, 암 또는 전암성 세포가 골수종 세포인 항체 분자.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 CD138의 세포외 영역에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합하는 항체 분자.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 5개 이상(예를 들면, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하지 않는 항체 분자.
11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 5개 이상(예를 들면, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하거나 실질적으로 결합하는 항체 분자.
12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역의 C-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 적어도 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개 또는 200개 아미노산만큼 떨어져 있는 것인 항체 분자.
13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역이 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 23 내지 50, 51 내지 95, 88 내지 121, 또는 111 내지 150을 포함하는 것인 항체 분자.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, CD138의 인테그린 결합 도메인(IBD), CD138의 IBD의 N-말단 영역, 또는 이들 둘 다에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합하는 항체 분자.
15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, CD138의 IBD, CD138의 IBD의 N-말단 영역, 또는 이들 둘 다에 결합하는 항체 분자.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만, 또는 약 10 내지 0.001, 10 내지 0.01, 5 내지 0.01, 3 내지 0.05, 또는 1 내지 0.1 nM의 해리 상수(K_D)로 CD138에 결합하는 항체 분자.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 막 결합형 CD138에 대한 항체 분자의 결합 친화성이 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배 또는 500배 더 높은 것인 항체 분자.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만, 또는 약 10 내지 0.001, 10 내지 0.01, 5 내지 0.01, 3 내지 0.05, 또는 1 내지 0.1 nM의 K_D로 막 결합형 CD138에 결합하는 항체 분자.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만, 또는 약 10 내지 0.001, 10 내지 0.01, 5 내지 0.01, 3 내지 0.05, 또는 1 내지 0.1 nM의 K_D, 또는 약 100, 200, 300, 400 또는 500 nM 초과의 K_D로 가용성 CD138에 결합하는 항체 분자.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 CD138보다 막 결합형 CD138에 우선적으로 결합하고, 예를 들면, 막 결합형 CD138에 대한 결합 친화성이 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 높거나; 막 결합형 CD138 및 가용성 CD138에 유사한 친화성으로 결합하는 것인, 예를 들면, 막 결합형 CD138에 대한 결합 친화성이 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 미만으로 더 높은 것인 항체 분자.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, C1q에 결합하고 CD138을 발현하는 세포에 대하여 보체 의존적 세포독성(CDC) 활성을 유발하는 항체 분자.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내에서, 생체외에서, 또는 생체내에서 CD138을 발현하는 세포의 하나 이상의 생물학적 활성을 감소시키는(예를 들면, 억제하거나, 차단하거나, 중화시키는) 항체 분자.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 CD138 발현 세포의 동형성 부착(homotypic adhesion)을 매개하는 항체 분자.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 막 결합형 CD138에 대한 프로테아제의 작용을 억제하여, 예를 들면, CD138의 셰딩(shedding)을 감소시키는 항체 분자.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, CD138을 발현하는 암 또는 전암성 세포의 증식을 감소시키는(예를 들면, 억제하는) 항체 분자.
26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체의 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 중쇄 CDR 및/또는 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 경쇄 CDR을 포함하는 항체 분자.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체의 중쇄 가변 영역(VH) 및/또는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체 분자.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 영역을 포함하는 항체 분자.
29. CD138의 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하거나 실질적으로 결합하는 항-CD138 항체 분자.
30. 제29항에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 C-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있는 것인 항체 분자.
31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 N-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 75개, 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있는 것인 항체 분자.
32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역이 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 176 내지 250을 포함하거나 그것으로 구성되는 것인 항체 분자.
33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 CD138의 세포외 영역에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합하는 항체 분자.
34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 에피토프가 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 5개 이상(예를 들면, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하지 않는 것인 항체 분자.
35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역의 C-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 적어도 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개 또는 200개 아미노산만큼 떨어져 있는 것인 항체 분자.
36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역이 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 23 내지 50, 51 내지 95, 88 내지 121, 또는 111 내지 150을 포함하는 것인 항체 분자.
37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, CD138의 인테그린 결합 도메인(IBD), CD138의 IBD의 N-말단 영역, 또는 이들 둘 다에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합하는 항체 분자.
38. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, CD138의 IBD, CD138의 IBD의 N-말단 영역, 또는 이들 둘 다에 결합하는 항체 분자.
39. CD138의 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하거나 실질적으로 결합하는 항-CD138 항체 분자로서, 상기 에피토프가 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 잔기 107 내지 111로 구성되지 않은 것인 항-CD138 항체 분자.
40. 제39항에 있어서, 에피토프가 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 107 내지 111을 포함하지 않는 것인 항체 분자.
41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역의 C-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 적어도 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개 또는 200개 아미노산만큼 떨어져 있는 것인 항체 분자.
42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역이 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 88 내지 121을 포함하거나 그것으로 구성되는 것인 항체 분자.
43. CD138의 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기; 및 CD138의 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역 내의 4개 이상(예를 들면, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 또는 그 이상)의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 CD138 상의 에피토프에 결합하거나 실질적으로 결합하는 항-CD138 항체 분자.
44. 제43항에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 C-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있는 것인 항체 분자.
45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역의 N-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 75개, 70개, 65개, 60개, 55개, 50개, 45개, 40개, 35개, 30개, 25개, 20개, 15개, 10개 또는 5개 아미노산 이내에 있는 것인 항체 분자.
46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인의 근위에 있는 세포외 영역이 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 176 내지 250 또는 아미노산 210 내지 250을 포함하거나 그것으로 구성되는 것인 항체 분자.
47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역의 C-말단이 막횡단 도메인의 N-말단으로부터 적어도 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개 또는 200개 아미노산만큼 떨어져 있는 것인 항체 분자.
48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역이 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 23 내지 50, 51 내지 95, 88 내지 121, 또는 111 내지 150을 포함하거나 그것으로 구성되는 것인 항체 분자.
49. 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인으로부터 먼 세포외 영역이 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 88 내지 121을 포함하거나 그것으로 구성되는 것인 항체 분자.
50. 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, CD138의 인테그린 결합 도메인(IBD)에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합하는 항체 분자.
51. 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, CD138의 IBD의 N-말단 영역에 결합하지 않거나 저친화성으로 결합하는 항체 분자.
52. 제51항에 있어서, 에피토프가 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 107 내지 111을 포함하지 않는 것인 항체 분자.
53. 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, CD138의 IBD에 결합하는 항체 분자.
54. 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, CD138의 IBD의 N-말단 영역에 결합하는 항체 분자.
55. 제54항에 있어서, 에피토프가 서열번호 1 내지 3 또는 450 중 어느 하나의 아미노산 107 내지 111을 포함하는 것인 항체 분자.
56. 제29항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포(예를 들면, 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 단핵세포 또는 호산구)의 표면 상의 Fc 수용체(FcR)(예를 들면, FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIc, FcγRIIIa 또는 FcγRIIIb 중 하나 이상)에 결합하는 항체 분자.
57. 제29항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, CD138을 발현하는 세포에 대하여 ADCC 활성을 유발할 수 있는 항체 분자.
58. 제57항에 있어서, CD138을 발현하는 세포가 암 세포 또는 전암성 세포인 항체 분자.
59. 제58항에 있어서, 암 또는 전암성 세포가 골수종 세포인 항체 분자.
60. 제29항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만, 또는 약 10 내지 0.001, 10 내지 0.01, 5 내지 0.01, 3 내지 0.05, 또는 1 내지 0.1 nM의 해리 상수(K_D)로 CD138에 결합하는 항체 분자.
61. 제29항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 막 결합형 CD138에 대한 항체 분자의 결합 친화성이 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 50배, 100배, 200배 또는 500배 더 높거나; 막 결합형 CD138 및 가용성 CD138에 유사한 친화성으로 결합하는 것인, 예를 들면, 막 결합형 CD138에 대한 결합 친화성이 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 미만으로 더 높은 것인 항체 분자.
62. 제29항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만, 또는 약 10 내지 0.001, 10 내지 0.01, 5 내지 0.01, 3 내지 0.05, 또는 1 내지 0.1 nM의 K_D로 막 결합형 CD138에 결합하는 항체 분자.
63. 제29항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.001 nM 미만, 또는 약 10 내지 0.001, 10 내지 0.01, 5 내지 0.01, 3 내지 0.05, 또는 1 내지 0.1 nM, 또는 약 100, 200, 300, 400 또는 500 nM 초과의 K_D로 가용성 CD138에 결합하는 항체 분자.
64. 제29항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 CD138보다 막 결합형 CD138에 우선적으로 결합하고, 예를 들면, 막 결합형 CD138에 대한 결합 친화성이 가용성 CD138에 대한 결합 친화성보다 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 더 높은 것인 항체 분자.
65. 제29항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, C1q에 결합하고 CD138을 발현하는 세포에 대하여 보체 의존적 세포독성(CDC) 활성을 유발하는 항체 분자.
66. 제29항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내에서, 생체외에서, 또는 생체내에서 CD138을 발현하는 세포의 하나 이상의 생물학적 활성을 감소시키는(예를 들면, 억제하거나, 차단하거나, 중화시키는) 항체 분자.
67. 제29항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 CD138 발현 세포의 동형성 부착을 매개하는 항체 분자.
68. 제29항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 막 결합형 CD138에 대한 프로테아제의 작용을 억제하여, 예를 들면, CD138의 셰딩을 감소시키는 항체 분자.
69. 제29항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, CD138을 발현하는 암 또는 전암성 세포의 증식을 감소시키는(예를 들면, 억제하는) 항체 분자.
70. 제29항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체의 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 중쇄 CDR 및/또는 하나 이상(예를 들면, 2개 또는 3개)의 경쇄 CDR을 포함하는 항체 분자.
71. 제29항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체의 중쇄 가변 영역(VH) 및/또는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체 분자.
72. 제29항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 영역을 포함하는 항체 분자.
73. (a) 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고,
    (i) 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)의 HCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1,
    (ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 또는
    (iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3
    중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 또는
    (b) 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고,
    (i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1,
    (ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 또는
    (iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3
    중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)
    중 하나 또는 둘 다를 포함하는 항-CD138 항체 분자.
74. 제73항에 있어서, VH가
    (i) 항-CD138 항체의 HCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
    (ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및
    (iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3
    을 포함하는 것인 항체 분자.
75. 제73항 또는 제74항에 있어서, VH가 (i) 항-CD138 항체의 HCDR1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및 (iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 것인 항체 분자.
76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, VL이
    (i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
    (ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
    (iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3
    을 포함하는 것인 항체 분자.
77. 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, VL이 (i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; (ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 (iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 것인 항체 분자.
78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) (i) 항-CD138 항체의 HCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1,
    (ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및
    (iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 VH; 및
    (b) (i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1,
    (ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및
    (iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열과 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나, 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 VL
    을 포함하는 항체 분자.
79. 제73항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) (i) 항-CD138 항체의 HCDR1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, (ii) 항-CD138 항체의 HCDR2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 (iii) 항-CD138 항체의 HCDR3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 VH; 및
    (b) (i) 항-CD138 항체의 LCDR1의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, (ii) 항-CD138 항체의 LCDR2의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 (iii) 항-CD138 항체의 LCDR3의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 VL
    을 포함하는 항체 분자.
80. 제73항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, VH가 항-CD138 항체의 VH의 아미노산 서열과 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
81. 제73항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, VH가 항-CD138 항체의 VH의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
82. 제73항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, VL이 항-CD138 항체의 VL의 아미노산 서열과 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
83. 제73항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, VL이 항-CD138 항체의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
84. 제73항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) VH가 항-CD138 항체의 VH의 아미노산 서열과 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고;
    (b) VL이 항-CD138 항체의 VH의 아미노산 서열과 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개 또는 15개 이하의 아미노산 잔기만큼 상이하거나 적어도 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
85. 제73항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, VH가 항-CD138 항체의 VH의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 항-CD138 항체의 VL의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
86. 제73항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 영역을 포함하는 항체 분자.
87. (I) (a) 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, (i) G-Y-N/S/T-F-S-S-Y의 아미노산 서열(서열번호 438)을 포함하는 HCDR1, (ii) H-P-S-D-S-T의 아미노산 서열(서열번호 351)을 포함하는 HCDR2, 또는 (iii) F-V-Y의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 (b) 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, (i) R-S-S-K-S-L-L-Y-K-D-G-K-T-Y-L-N의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1, (ii) V-V-S-T-R-A-S의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2, 또는 (iii) Q-Q-L-V-E-Y-P-Y-T의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); 또는
    (II) (a) 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, (i) S-Y-Y-M-H의 아미노산 서열(서열번호 380)을 포함하는 HCDR1, (ii) T-I-H-P-S-D-S-T-T-N-C/Y-N-Q-K-F-K-G의 아미노산 서열(서열번호 439)을 포함하는 HCDR2, 또는 (iii) F-V-Y의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 (b) 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, (i) R-S-S-K-S-L-L-Y-K-D-G-K-T-Y-L-N의 아미노산 서열(서열번호 352)을 포함하는 LCDR1, (ii) V-V-S-T-R-A-S의 아미노산 서열(서열번호 353)을 포함하는 LCDR2, 또는 (iii) Q-Q-L-V-E-Y-P-Y-T의 아미노산 서열(서열번호 354)을 포함하는 LCDR3 중 하나, 둘 또는 전부를 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)
    을 포함하는 항-CD138 항체 분자.
88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 VH 및 2개의 VL을 포함하는 항체 분자.
89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 합성 항체 분자 또는 단리된 항체 분자인 항체 분자.
90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 1가 항체 분자, 다가(예를 들면, 2가, 3가 또는 4가) 항체 분자, 단일특이적 분자 또는 다중특이적(예를 들면, 이중특이적, 삼중특이적 또는 사중특이적) 항체 분자인 항체 분자.
91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 인간화된 항체 분자인 항체 분자.
92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 프레임워크 생식세포계 서열로부터 유래한 하나 이상의 프레임워크 영역을 포함하는 항체 분자.
93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, IgG 항체인 항체 분자.
94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택된 IgG의 중쇄 불변 영역을 포함하는 항체 분자.
95. 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 카파 또는 람다 경쇄의 경쇄 불변 영역을 포함하는 항체 분자.
96. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 분자의 신생아 수용체 FcRn에 대한 결합 친화성 및/또는 반감기를 증가시키기 위해 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함하는 항체 분자.
97. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들면, 반감기, ADCC, CDC 또는 ADCP 중 하나 이상을 증가시키기 위해, 본원에 기재된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함하는 항체 분자.
98. 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)와 CD138에의 결합에 대해 경쟁하는 항체 분자.
99. 본원에 기재된 항-CD138 단클론 항체(예를 들면, 항체 CD001, CD002, CD003, CD004, CD005, CD006, 602, 603, 604, 607, 613, 614, 617, 624, 632, 616, 619, 623, 1610, 2510, 2610, 2710, 2810, 2910 또는 1409 중 어느 하나)의 에피토프와 완전히 또는 부분적으로 중첩되는 에피토프에 결합하거나 실질적으로 결합하는 항체 분자.
100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항의 항체 분자를 포함하고, 임의적으로 세포독성제를 포함하고, 임의적으로 링커를 추가로 포함하는 항체 분자-약물 접합체(ADC).
101. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항의 항체 분자 또는 제100항의 ADC를 포함하는 조성물로서, 임의적으로 약학 조성물인 조성물.
102. 제101항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 조성물.
103. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항의 항체 분자의 중쇄 가변 영역(VH), 경쇄 가변 영역(VL), 또는 이들 둘 다를 코딩하는 핵산 분자.
104. 제103항의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
105. 제103항의 핵산 분자 또는 제104항의 벡터를 포함하는 세포로서, 임의적으로 단리된 세포인 세포.
106. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항의 항체 분자, 제100항의 ADC, 또는 제101항 또는 제102항의 조성물, 및 상기 항체 분자 또는 조성물의 사용에 대한 설명서를 포함하는 키트.
107. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항의 항체 분자, 제100항의 ADC, 또는 제101항 또는 제102항의 조성물을 포함하는 용기.
108. 항-CD138 항체 분자를 제조하는 방법으로서, 항체 분자가 제조되도록 하는 조건 하에서 제105항의 세포를 배양함으로써, 상기 항체 분자를 제조하는 단계를 포함하는 방법.
109. 제108항에 있어서, 항체 분자를 단리하거나 정제하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
110. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 항체 분자, ADC, 또는 조성물.
111. 제110항에 있어서, 암이 혈액 암인 항체 분자, ADC, 또는 조성물.
112. 제110항 또는 제111항에 있어서, 암이 다발성 골수종인 항체 분자, ADC, 또는 조성물.
113. 제110항에 있어서, 암이 고형 종양, 예를 들면, 본원에 기재된 고형 종양인 항체 분자, ADC, 또는 조성물.
114. 제110항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 정맥내로 투여되는 항체 분자, ADC, 또는 조성물.
115. 제110항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 0.2 mg/kg 내지 25 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 3 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 2.5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 2 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 1.5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 1 mg/kg, 1 mg/kg 내지 1.5 mg/kg, 1 mg/kg 내지 2 mg/kg, 1 mg/kg 내지 2.5 mg/kg, 1 mg/kg 내지 3 mg/kg, 1 mg/kg 내지 2.5 mg/kg, 또는 1 mg/kg 내지 5 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는 항체 분자, ADC, 또는 조성물.
116. 제110항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 10 mg 내지 1000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 250 mg, 10 mg 내지 150 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 50 mg, 250 mg 내지 500 mg, 150 mg 내지 500 mg, 100 mg 내지 500 mg, 50 mg 내지 500 mg, 25 mg 내지 250 mg, 50 mg 내지 150 mg, 50 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 150 mg, 100 mg 내지 200 mg, 또는 150 mg 내지 250 mg의 고정 용량으로 대상체에게 투여되는 항체 분자, ADC, 또는 조성물.
117. 제110항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 주마다 1회, 주마다 2회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여되는 항체 분자, ADC, 또는 조성물.
118. 제110항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 샘플 중의 CD138의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 항체 분자, ADC, 또는 조성물.
119. 제110항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 암 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 항체 분자, ADC, 또는 조성물.
120. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 전암 상태를 치료하거나 암을 예방하는 방법에 사용하기 위한 항체 분자, ADC, 또는 조성물.
121. 제120항에 있어서, 전암 상태가 무증상 골수종 또는 의미불명의 단클론 감마글로불린병증(MGUS)인 항체 분자, ADC, 또는 조성물.
122. 제120항에 있어서, 암이 다발성 골수종인 항체 분자, ADC, 또는 조성물.
123. 세포 또는 대상체를 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항의 항체 분자, 제100항의 ADC, 또는 제101항 또는 제102항의 조성물과 접촉시킴으로써, ADCC 활성을 유발하는 단계를 포함하는, ADCC 활성을 유발하는 방법.
124. 유효량의 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항의 항체 분자, 제100항의 ADC, 또는 제101항 또는 제102항의 조성물을, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
125. 유효량의 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항의 항체 분자, 제100항의 ADC, 또는 제101항 또는 제102항의 조성물을, 전암 상태의 치료 또는 암의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 전암 상태를 치료하거나 암을 예방하는 단계를 포함하는, 전암 상태를 치료하거나 암을 예방하는 방법.
126. 세포 또는 대상체를 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항의 항체 분자와 접촉시킴으로써, CD138 분자를 검출하는 단계를 포함하는, 항-CD138 분자를 검출하는 방법.
127. 제126항에 있어서, 항체 분자가 검출 가능한 표지와 커플링되는 것인 방법.
128. 제126항 또는 제127항에 있어서, CD138 분자를 시험관내에서, 생체외에서, 또는 생체내에서 검출하는 것인 방법.

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