JP5337055B2 - 免疫性障害の処置のための組合せ治療 - Google Patents
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Description
本発明は、自己免疫障害などの免疫性障害を処置するための組成物および方法に関する。特に、本発明は、Th17細胞の発達または維持を阻害する作用物質との組合せ治療に関する。
免疫系は、感染性因子、たとえば細菌、多細胞生物、およびウイルスからならびに癌から個体を防御するために機能する。この系は、単球、マクロファージ、樹状細胞(DC)、好酸球、T細胞、B細胞、および好中球などのいくつかのタイプのリンパ系細胞および骨髄系細胞を含む。これらのリンパ系細胞および骨髄系細胞は、サイトカインとして知られているシグナル伝達タンパク質を産生することが多い。免疫応答は、炎症、つまり、全身的なまたは体の特定の位置での免疫細胞の蓄積を含む。感染性因子または外来性物質に応答して、免疫細胞は、免疫細胞の増殖、発達、分化、または遊走を引き続いて調整するサイトカインを分泌する。免疫応答は、たとえば、免疫応答が、自己免疫障害でのように過剰な炎症を伴う場合、病的結果をもたらし得る(たとえばAbbasら(編)(2000年)Cellular and Molecular Immunology、W.B. Saunders Co.、Philadelphia、PA;OppenheimおよびFeldmann(編)(2001年)Cytokine Reference、Academic Press、San Diego、CA;von AndrianおよびMackay(2000年)New Engl. J. Med. 343:1020〜1034頁;DavidsonおよびDiamond(2001年)New Engl. J. Med. 345:340〜350頁を参照されたい)。
本発明は、当技術分野でのこれらの必要性を満たし、さらには、IL−23のアンタゴニストならびに1つまたは複数の炎症促進性サイトカイン、たとえばIL−17A、IL−17F、IL−1β、およびTNF−αのアンタゴニストを含む、自己免疫疾患などの免疫性障害を処置するための組成物を提供することによって満たす。本明細書に使用されるように、IL−17A、IL−17F、IL−1β、およびTNF−αは、「急性期サイトカイン」と総称され、これらのサイトカインのアンタゴニストは、「急性期治療薬」と総称される。一実施形態では、被験体は、本発明の方法および組成物を用いる処置の開始時に免疫性障害の症状の再発を起こしている。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
癌を有するまたは自己免疫疾患の再発を示す被験体を処置する方法であって、
a)第1の時間間隔の間、一連の1つまたは複数の用量でIL−23のアンタゴニストを投与する工程ならびに
b)第2の時間間隔の間、一連の1つまたは複数の用量で、IL−1β、TNF−α、IL−17A、およびIL−17Fからなる群から選択されるサイトカインのアンタゴニストを含む急性期治療薬を投与する工程
を含む方法。
(項目2)
前記IL−23のアンタゴニストは抗IL−23p19抗体またはその抗原結合性断片である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記IL−23のアンタゴニストは抗IL−23R抗体またはその抗原結合性断片である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記急性期治療薬は、IL−1β、TNF−α、IL−17A、およびIL−17Fからなる群から選択されるサイトカインに特異的に結合する抗体である、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記急性期治療薬は、IL−1β、TNF−α、IL−17A、およびIL−17Fからなる群から選択されるサイトカインの受容体に特異的に結合する抗体である、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記第2の時間間隔は、前記自己免疫疾患の前記再発の少なくとも1つの症状が解消すると終了する、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記第2の時間間隔は、前記自己免疫疾患の前記再発の2つ以上の症状が解消してから30日以内に終了する、項目6に記載の方法。
(項目8)
a)前記第2の時間間隔は、前記第1の時間間隔の開始と実質的に同時に始まり、ならびに
b)前記第2の時間間隔は、前記第1の時間間隔の終了の前に終了する、
項目1に記載の方法。
(項目9)
c)前記第2の時間間隔は、前記第1の時間間隔が始まる前に始まり、ならびに
d)前記第2の時間間隔は、前記第1の時間間隔の終了の前に終了する、
項目1に記載の方法。
(項目10)
前記第2の時間間隔は、前記第1の時間間隔が始まる前に終了する、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記第2の時間間隔は6カ月未満である、項目8から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記第2の時間間隔は2カ月未満である、項目8から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記第1の時間間隔は1年を超える項目8から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記第1の時間間隔は3年を超える項目8から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化抗体もしくは完全ヒト抗体またはそれらの抗体の抗原結合性断片である、項目4または5に記載の方法。
(項目16)
前記抗体またはその抗原結合性断片は、Fab、Fab’、Fab’−SH、Fv、scFv、F(ab’) 2 、およびダイアボディからなる群から選択されるヒト化抗体または完全ヒト抗体の断片である、項目4または5のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記抗体またはその抗原結合性断片はペグ化されている項目4または5のいずれかに記載の方法。
(項目18)
前記抗体またはその抗原結合性断片は二重特異性抗体またはその抗原結合性断片である、項目4または5のいずれかに記載の方法。
(項目19)
前記二重特異性抗体は、
e)IL−23またはその受容体ならびに
f)IL−1β、TNF−α、IL−17A、およびIL−17Fからなる群から選択されるサイトカインまたはIL−1β、TNF−α、IL−17A、およびIL−17Fからなる群から選択されるサイトカインの受容体
に結合する、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記二重特異性抗体は、
g)IL−23ならびに
h)IL−1β、TNF−α、IL−17A、およびIL−17Fからなる群から選択されるサイトカイン
に結合する、項目19に記載の方法。
(項目21)
i)抗IL−23p19抗体またはその抗原結合性断片ならびに
j)IL−1β、TNF−α、IL−17A、およびIL−17Fからなる群から選択されるサイトカインに結合する抗体またはその抗原結合性断片
を含む医薬組成物。
(項目22)
k)IL−23p19ならびに
l)IL−1β、TNF−α、IL−17A、およびIL−17Fからなる群から選択されるサイトカイン
に結合する二重特異性抗体を含む、項目21に記載の医薬組成物。
(項目23)
薬学的に許容可能な担体または希釈剤をさらに含む、項目21または22のいずれかに記載の医薬組成物を含む医薬組成物。
(項目24)
ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤をさらに含む項目23に記載の医薬組成物。
(項目25)
前記被験体は、癌、関節炎、関節リウマチ(RA)、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、I型糖尿病からなる群から選択される障害を有する、項目1から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
免疫抑制剤または抗炎症剤を投与する工程をさらに含む項目1から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記免疫抑制剤または前記抗炎症剤はステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤である、項目26に記載の方法。
(項目28)
癌を有するまたは自己免疫疾患の再発を示す被験体を処置する方法であって、抗体の抗原結合部位に由来する結合性組成物を投与する工程を含み、該結合性組成物はIL−23RおよびCD161に結合する方法。
(項目29)
自己免疫障害または増殖障害を有する被験体を処置する方法であって、該被験体に、IL−23のアンタゴニスト、IL−1βのアンタゴニスト、およびPGE2のアンタゴニストからなる群から選択される2つ以上の作用物質を含む組成物を投与する工程を含む方法。
(項目30)
前記作用物質は、IL−23受容体のアンタゴニスト、IL−1β受容体のアンタゴニスト、およびPGE2受容体のアンタゴニストからなる群から選択される、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記組成物は二重特異性抗体またはその抗原結合性断片を含む、項目29に記載の方法。
(項目32)
IL−23のアンタゴニスト、IL−1βのアンタゴニスト、およびPGE2のアンタゴニストからなる群から選択される2つ以上の作用物質を含む、自己免疫障害または増殖障害の処置のための組成物。
(項目33)
前記作用物質は、IL−23受容体のアンタゴニスト、IL−1β受容体のアンタゴニスト、およびPGE2受容体のアンタゴニストからなる群から選択される、項目32に記載の組成物。
(項目34)
二重特異性抗体またはその抗原結合性断片を含む、項目32に記載の組成物。
(項目35)
病原性Th17細胞をインビトロで生成するための方法であって、IL−23、IL−1β、およびPGE2からなる群から選択される2つ以上の作用物質の存在下でインビトロでT細胞を培養する工程を含む方法。
(項目36)
病原性Th17細胞によって媒介される障害の処置で使用される化合物をスクリーニングする方法であって、
a)項目35に記載の方法によって病原性Th17細胞を生成する工程、
b)該細胞を1つまたは複数の可能な治療用化合物に曝露する工程、ならびに
c)該Th17細胞に対するそのような化合物(複数可)の効果を評価する工程
を含む方法。
(項目37)
自己免疫障害または増殖障害を有する被験体を処置する方法であって、
a)該被験体に、IL−23のアンタゴニスト、IL−1βのアンタゴニスト、およびPGE2のアンタゴニストからなる群から選択される2つ以上の作用物質を含む組成物を投与する工程ならびに
b)該投与の間にまたは該投与の後に、前記病原性Th17細胞のレベルまたは活性をモニターする工程
を含む方法。
(項目38)
前記モニターする工程は、IL−17A、IL−17F、IL−10、IL−22、およびIFN−γからなる群から選択される2つ以上のサイトカインの発現のレベルを測定する工程によるものである、項目37に記載の方法。
本明細書で引用されるすべての参考文献は、あたかも各個々の刊行物、データベースエントリー(たとえば、Genbank配列またはGeneIDエントリー)、特許出願、または特許が、参照によって組み込まれるように具体的におよび個別に示されるのと同程度に、参照によって組み込まれる。本明細書での参考文献の引用は、前述のもののいずれも、関連する先行技術であるといったことを許容するものとして意図されず、引用は、これらの刊行物または文書の内容または日付に関するどのような許容をも成さない。
本明細書に使用されるように、添付される特許請求の範囲を含めて、「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」などの単語の単数形は、文脈が明瞭に他を指図しない限り、それらの対応する複数形の言及を含む。
本発明は、IL−23のアンタゴニストおよび少なくとも1つの他の炎症促進性サイトカイン、たとえばIL−17A、IL−17F、TNF−α、およびIL−1βのアンタゴニストを用いる組合せ治療を伴う、自己免疫疾患などの免疫性障害を有する被験体の処置のための組成物および方法を提供する。
マウスでの研究を伴う最近の刊行物は、IL−6およびTGF−βは、Th17細胞を生成するのに必要であり、十分であることならびにIL−23は、これらの細胞の維持および生存の促進に重要であることを実証した。Veldhoenら(2006年)Immunity 24:179〜189頁;Dong(2006年)Nat. Rev. Immunol. 6(4):329〜333頁。しかしながら、これらの結果は、ヒト系で再現されておらず、Th17細胞の生成、したがってヒトの自己免疫疾患および増殖疾患において、IL−6およびTGF−βの重要性の問題を未解決のままにしている。
IL−17アンタゴニストおよびIL−23アンタゴニストは、典型的には、医薬組成物として患者に投与され、アンタゴニストは、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と混合される。たとえばRemington’s Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia: National Formulary、Mack Publishing Company、Easton、PA(1984年)を参照されたい。医薬組成物は、投与の意図される経路に適切な任意の様式で調合されてもよい。医薬製剤の例として、凍結乾燥粉末、スラリー、水性溶液、懸濁液、および徐放性処方物を含む。(たとえばHardmanら(2001年)GoodmanおよびGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、McGraw−Hill、New York、NY;Gennaro(2000年)Remington: The Science and Practice of Pharmacy、Lippincott,Williams, and Wilkins、New York、NY;Avisら(編)(1993年)Pharmaceutical Dosage Forms. Parenteral Medications、Marcel Dekker、NY;Liebermanら(編)(1990年)Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets、Marcel Dekker、NY;Liebermanら(編)(1990年)Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems、Marcel Dekker、NY;WeinerおよびKotkoskie(2000年)Excipient Toxicity and Safety、Marcel Dekker, Inc. 、New York,NYを参照されたい)。
IV.使用
本発明は、免疫性障害、具体的には再発寛解型パターンをたどる自己免疫障害の処置のための方法および組成物を提供する。例示的な疾患は、MS、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、およびI型糖尿病を含む。エピトープの拡散(eptitope spreading)は、新しいエピトープが、新しい抗原特異的な病原性Th17細胞の形成を駆動する、多くの炎症性自己免疫疾患の再発寛解型の性質の原因であり得る。IL−23シグナル伝達に対する干渉は、新しい病原性Th17細胞の生成を防止することによってこのプロセスを止める。
一般的な方法
分子生物学における標準的な方法を記載する。Maniatisら、(1982年)Molecular Cloning、A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、NY;Sambrook and Russell(2001年)Molecular Cloning、第3版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、NY;Wu(1993年)Recombinant DNA、第217巻、Academic Press、San Diego、CA。標準的な方法はAusbelら、(2001年)Current Protocols in Molecular Biology、第1〜4巻、John Wiley and Sons、Inc.New York、NY中にも載っており、これは細菌細胞におけるクローニングおよびDNA変異誘発(第1巻)、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング(第2巻)、複合糖質およびタンパク質発現(第3巻)、およびバイオインフォマティクス(第4巻)を記載している。
IL−23アンタゴニストを評価するための増殖バイオアッセイ
IL−23/IL−23Rを生物学的に中和するIL−23アンタゴニストの能力を、組換えIL−23受容体を発現する細胞を使用する短期の増殖バイオアッセイの適用によって評価する。トランスフェクタントBa/F3−2.2lo細胞はヒトIL−23に応答して増殖し、かつ応答はIL−23アンタゴニストによって阻害され得る。アッセイ用に選択するIL−23の濃度は、用量応答曲線の直線領域内、プラトー付近およびEC50を超える範囲内に存在するように選択する。増殖、またはその欠如は、アラマーブルー(alamar blue)、代謝活性の検出に基づく増殖指標色素を使用する、比色分析手段によって測定する。IL−23/IL−23Rを中和するIL−23アンタゴニストの能力は、そのIC50値、またはIL−23誘導型増殖の半最大阻害を誘導するアンタゴニストの濃度によって評価する。
IL−17産生に基づくIL−23に関する脾細胞アッセイ
本発明のIL−23アンタゴニストの生物学的活性を、本質的にAggarwalら、(2003年)J.Biol.Chem. 278:1910頁およびStumhoferら、(2006年)Nature Immunol. 7:937頁中に記載されたように、脾細胞アッセイを使用して評価してもよい。この脾細胞アッセイは、マウス脾細胞によるIL−17産生のレベルとしてサンプル中のIL−23の活性を測定する。次いでIL−23アンタゴニストの阻害活性を、所与のサンプル中のIL−23/IL−23Rの活性を50%低下させるのに必要なアンタゴニストの濃度(IC50)を決定することによって評価する。このアッセイによって測定したようにIC50は平衡解離結合定数(Kd)以上である、すなわち、KdはIC50以下であり得る。通常通り、より低いIC50およびKd値はより高い活性および親和性を反映する。
クローン病では病原性Th17細胞においてCD161が発現される
Th17細胞は多数の自己免疫性の炎症障害および増殖障害の病理に関与している。IL−23Rは、Th17細胞によって発現される既知の細胞表面受容体サブユニットである。本明細書に記載する実験は、ヒトNKおよびT細胞で発現されることが知られているC型レクチンCD161は、病原性Th17細胞で優先的に発現されることを示す。このような病原性細胞は、IL−23RとCD161の両方と同時に結合する治療剤によって特異的に標的化することができる。さらに、これらの細胞の表面上のIL−23RとCD161の両方の存在は、診断および研究目的で細胞を選別する好都合な手段をもたらす。
IL−1β、IL−23およびPGE2は病原性ヒトTh17細胞の発達を相乗的に駆動する
この実施例中で使用する方法は一般に、Wilsonら、(2007年)Nature Immunology 8:950頁で記載されたのと同様である。より具体的には、以下のように細胞培養を実施する。ナイーブCD4+CD45RO−T細胞は、以前に記載されたのと同様に(Wilsonら、(2007年)、上記)単離および培養する。記憶CD4+CD45RA−T細胞は、製造業者の説明書に従い、記憶T細胞単離キット、ヒト(Miltenyi、Auburn、CA)を使用して単離する。示した場合、50ng/mlのhIL−23、50ng/mlのhIL−1β(R&D Systems、Minneapolis、MN)、10μMのPGE2(Sigma、St.Louis、MO)、10μMのブタプロスト(EP2選択的アゴニスト)、35μMのミソプロストール(EP4、EP3>EP1>EP2非選択的アゴニスト)、および/または10μMのスルプロストン(EP1、EP3アゴニスト、Cayman Chemical、Ann Arbor、MI)を加える。
Claims (7)
- 自己免疫疾患の再発を示す被験体を処置するための組成物であって、二重特異性抗体またはその抗原結合断片を含み、該二重特異性抗体またはその抗原結合断片はIL−23RおよびCD161に結合する組成物。
- 前記自己免疫疾患が、関節リウマチ(RA)、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)またはI型糖尿病から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患がクローン病である、請求項2に記載の組成物。
- 前記二重特異性抗体がIgG1定常ドメインを含む、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記二重特異性抗体またはその抗原結合断片が細胞傷害性ペイロードを含む、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 前記細胞傷害性ペイロードが、リシン、ビンカアルカロイド、メトトレキサート、Psuedomonas外毒素、サポリン、ジフテリア毒素、シスプラチン、ドキソルビシン、アブリン毒素、ゲロニン、およびアメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質からなる群より選択される細胞傷害性作用物質である、請求項5に記載の組成物。
- 前記細胞傷害性ペイロードが、125I、131I、90Y、67Cu、211At、177Lu、143Pr、および213Biからなる群より選択される放射性核種である、請求項5に記載の組成物。
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