JP2002053600A - Ｌ鎖欠落免疫グロブリン - Google Patents

Ｌ鎖欠落免疫グロブリン

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 １箇所の完全抗原結合部位又は数箇所の抗原
結合部位の形成に十分な２本のＨポリペプチド鎖からな
り、かつ、Ｌポリペプチド鎖が欠落していることを特徴
とする分離された免疫グロブリンに関する。 【解決手段】 天然に産する動物、ラクダの血清から精
製され、天然４本鎖モデル免疫グロブリンと、もしくは
その誘導体等の何れとも対応しない新規な免疫グロブリ
ンを得ることが出来た。本免疫グロブリンは医学分野の
診断、治療に使用し得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、Ｌポリペプチド鎖
が欠落している新規な分離免疫グロブリンに関する。こ
れらの免疫グロブリンは、Ｈポリペプチド鎖及びＬポリ
ペプチド鎖の両者からなる免疫グロブリンの分解物中に
は含まれないが、反対に、本発明は、免疫グロブリンの
ファミリーの新しいメンバー、特に免疫認識に関与する
ことのできる新しいタイプの分子を定義するものであ
る。これらの免疫グロブリンは、各種目的、特に病原体
に対する防御又はタンパク質の発現若しくは活性の調整
をはじめとする診断若しくは治療の目的に使用すること
ができる。
【０００２】現在提唱されている免疫グロブリンの構造
は、ジスルフィド結合により結合してｙ−又はＴ−型の
巨大分子を形成する２本の同一のＬポリペプチド鎖（Ｌ
鎖）及び２本の同一のＨポリペプチド鎖（Ｈ鎖）の存在
と関連した４本鎖モデルからなるものである。これらの
鎖は、定常部と可変部とからなり、定常部は数種のドメ
インに細分される。２本のＨポリペプチド鎖は通常は、
定常部の第１ドメイン及び第２ドメインの間に位置する
いわゆる「ヒンジ部」内でジスルフィド結合により結合
している。
【０００３】免疫グロブリンのクラスを形成するタンパ
ク質のうち、その多くは抗体であり、したがって１箇所
又は数箇所の抗原結合部位を有する。
【０００４】４本鎖モデルによると、抗体の抗原結合部
位は、Ｈ鎖及びＬ鎖それぞれの可変ドメインに位置し、
Ｈ鎖及びＬ鎖可変ドメインの関連を必要とする。
【０００５】これら４本鎖モデル免疫グロブリンの定義
には、Roitt. Iら(Immunology-second-Edition Gower M
edical Publishing USA, 1989)が参照される。特に、４
本鎖免疫グロブリンの定義、そのポリペプチド及び遺伝
子構造、その可変及び定常部の定義、及び良く知られた
技術による酵素分解によって得られる断片の獲得に関す
る箇所が、特に、参照される。
【０００６】本発明者らは驚くべきことに、免疫グロブ
リンの機能的特性を有する種々の分子が、これらを天然
に産する動物から分離され、その機能が、ある場合に
は、例えばＬ鎖の欠落のために、４本鎖免疫グロブリン
の機能に関与するのとは異なる構造要素と関連している
ことを確立した。
【０００７】本発明は、２本鎖モデル免疫グロブリンで
あって、天然の４本鎖モデル免疫グロブリンの分解、特
に酵素による分解によって得られる断片にも、天然４本
鎖モデル免疫グロブリンの定常若しくは可変部又はこれ
らの一部をコードするＤＮＡの宿主細胞における発現と
も、或いは、例えばマウス、ラット又はヒトのリンパ管
において生産される抗体のいずれにも対応しない免疫グ
ロブリンに関する。
【０００８】E.S. Ward ら（１）は、Ｈポリペプチド鎖
（ＶH）又は／及びＬポリペプチド鎖（Ｖk/Ｆv）の可変
ドメインに関して実験を行い、これらの可変ドメインの
特定抗原との結合能を試験したことについて記載してい
る。この目的のために、これらの特定抗原によりあらか
じめ免疫化されたマウスの脾臓のゲノムＤＮＡからＶH
遺伝子のライブラリーを調製した。
【０００９】Wardらはその刊行物の中で、ＶHドメイン
は比較的粘着性であり、これは多分、正常にはＶκ又は
Ｖλドメインによりキャップされている被曝疎水表面の
ためであろうと記載している。そこで彼らは、改良され
た特性を有するＶHドメインをデザインすることは可能
であるはずであると想像し、更に、結合活性を有するＶ
Hドメインは可変断片（Ｆv 断片）又は完全抗体を作る
ためのビルデイングブロックとして役に立つかもしれな
いと想像している。
【００１０】本発明は、４本鎖モデル免疫グロブリンの
異なる断片（Ｌ及びＨ鎖）及びこれらの断片の異なるド
メインを修飾することにより、新たな若しくは改良され
た抗原結合部位又は４本鎖モデル免疫グロブリンが定義
されるとの考えから始まったものではない。
【００１１】本発明者らは、免疫グロブリンが公知の４
本鎖モデルとは異なる構造を有し、このような異なる免
疫グロブリンにより、研究又は産業目的の使用のための
診断薬、治療薬又はその他の薬物の調製のための新しい
手段が提供されると判断した。
【００１２】本発明はしたがって、４本鎖モデル免疫グ
ロブリンの機能的特性を示すことのできる新規免疫グロ
ブリンを提供するものであるが、その構造は、多くの状
況では、その使用、その調製、そしてある場合ではその
修飾に、より適切であると考えられる。更にこれらの分
子は、他の免疫グロブリンの修飾のための先導的構造で
あると考えることができる。これらの免疫グロブリンに
より提供される利点には、これらをより容易に調製でき
るとの可能性が含まれる。
【００１３】したがって本発明は、１箇所の完全抗原結
合部位又は数箇所の抗原結合部位の形成に十分な２本の
Ｈポリペプチド鎖からなることを特徴とし、更にＬポリ
ペプチド鎖が欠落している免疫グロブリンに関する。本
発明の詳細な実施態様においては、これらの免疫グロブ
リンは更に、これらの免疫グロブリンが、ラクダなどの
反芻動物（Camelids）（以下単にラクダという）のリン
パ球又はその他の細胞から得られるようなＬ鎖の欠落し
た免疫グロブリンの配列を有するＤＮＡ若しくはｃＤＮ
Ａの、原核又は真核宿主細胞における発現の産物である
との事実を特徴とする。
【００１４】本発明の免疫グロブリンは、例えば図７に
記載する配列から得ることができる。
【００１５】Ｌ鎖の欠落した本発明の免疫グロブリン
は、そのＨ鎖の可変ドメインが、４本鎖免疫グロブリン
ＶHのそれとは異なる特性を有するようなものである。
本発明のＨ鎖免疫グロブリンのこの可変ドメインは、こ
のＨ鎖免疫グロブリンには存在しないＣH１ドメイン又
はＶLとの正常な相互作用部位を有さない。したがって
これは、溶解性及び結合部位の位置などの特性の多くに
おいて、新規な断片である。我々は、明らかな理由か
ら、本文中においては、これを、４本鎖免疫グロブリン
の古典的ＶHとは区別するためにＶHHと記載する。
【００１６】本発明によると、「完全抗原結合部位」と
は、単独で抗原の認識及び完全結合をもたらす部位を意
味する。これは、結合親和性の試験に関するいかなる公
知の方法によっても証明することができる。
【００１７】組換えＤＮＡの技術により調製される、又
は動物から分離できるこれらの免疫グロブリンは、時
に、以下のページにおいて「Ｈ鎖免疫グロブリン」と呼
ばれることもある。本発明の好ましい実施態様において
は、これらの免疫グロブリンは、純粋な形である。
【００１８】最初の実施態様においては、本発明の免疫
グロブリンは、原核細胞、特にE. coli の細胞におい
て、以下の工程からなる方法により得ることができる： ａ）例えばラクダのリンパ球から得られるＬ鎖欠落免疫
グロブリンのＶHHドメインをコードするＤＮＡ又はｃＤ
ＮＡ配列をBluescriptベクター中でクローニングし、 ｂ）Ｘｈｏ部位を含む５′プライマー及び以下の配列：
TC TTA ACT AGT GAG GAG ACG GTG ACC TG を有するＳｐ
ｅ部位を含む３′プライマーを用いて増幅した後、クロ
ーン化した断片を回収し、 ｃ）ベクターをＸｈｏ及びＳｐｅ制限酵素により消化し
た後、免疫ＰＢＳベクター中、ファージ中で、回収され
た断片をクローン化し、 ｄ）宿主細胞、特にE. coli を、ステップｃの組換え免
疫ＰＢＳベクターによるトランスフェクションにより形
質転換し、 ｅ）例えば、ヒトコブラクダＶHHドメインに対する抗体
を用いて、 ＶHHをコードする配列の発現物を回収する。
【００１９】別の実施態様においては、免疫グロブリン
は以下の工程からなる方法によって得られる異種特異的
免疫グロブリンである： −与えられた抗原に対する所定の特異性を有し、Ｘｈｏ
及びＳｐｅ部位の間にあるＶHHドメイン若しくはその一
部をコードする第１のＤＮＡ又はｃＤＮＡ配列を得、 −第１のＤＮＡ又はｃＤＮＡ配列の特異性とは異なる所
定の特異性 を有し、Ｓｐｅ及びＥｃｏＲＩ部位の間に
あるＶHHドメイン若しくはその一部をコードする第２の
ＤＮＡ又はｃＤＮＡ配列を得、 −ＥｃｏＲＩ及びＸｈｏＩ制限酵素により免疫ＰＢＳベ
クターを消 化し、 −得られた、ＶHHドメインをコードするＤＮＡ又はｃＤ
ＮＡ配列を、このＤＮＡ又はｃＤＮＡ配列がベクター中
で連続してクローン化されるように連結し、 −宿主細胞、特にE. coli 細胞を、トランスフェクショ
ンにより形 質転換し、得られる免疫グロブリンを回収
する。
【００２０】別の実施態様においては、免疫グロブリン
は以下の工程からなる方法によって得ることができる： −所定の特異的抗原結合部位を有するＶHHドメイン若し
くはその一 部をコードするＤＮＡ又はｃＤＮＡ配列を
得、 −開始コドン及びＨｉｎｄIII部位を有する５′プライ
マー並びに終止コドンを含み、ＸｈｏＩ部位を有する
３′プライマーを用いて、得られたＤＮＡ又はｃＤＮＡ
を増幅し、 −増幅されたＤＮＡ又はｃＤＮＡを、プラスミドｐＭＭ
９８４のＨｉｎｄIII（２６５０位）及びＸｈｏＩ（４
０６７位）部位中に組換え、 −組換えプラスミドにより許容される細胞、特にＮＢ−
Ｅ細胞をト ランスフェクションし、 −得られる生成物を回収する。
【００２１】ＶHHドメインの領域に対して向けられた抗
体により、特にＥＬＩＳＡ法により、発現の成功が証明
される。
【００２２】本発明の別の詳細な実施態様によると、免
疫グロブリンはパルボウイルスにおいてクローン化され
る。
【００２３】別の実施例においては、これらの免疫グロ
ブリンは、別の所定の抗原結合部位を有する第２のＤＮ
Ａ又はｃＤＮＡ配列をプラスミドｐＭＭ９８４中で更に
クローニングすることからなる方法によって得られる。
【００２４】このような免疫グロブリンは更に、ベクタ
ーがＹｅｐ５２であり、形質転換される組換え細胞が酵
母、特にS. cerevisiae である方法によって得られるこ
とを特徴とする。
【００２５】特定の免疫グロブリンは、それが触媒活性
を有し、特にそれが、与えられた基質の活性状態を模倣
する（ミミックする）抗原に対して向けられたものであ
ることを特徴とする。これらの触媒抗体は、その触媒機
能を増大又は変更するために、その結合部位の位置で、
無作為又は指向突然変異誘発により修飾することができ
る。このような触媒性免疫グロブリンの調製のための一
般的技術については、Lernerら（TIBS November 1987.
427-430)の刊行物を参考とすることができる。
【００２６】好ましい実施態様によると、本発明の免疫
グロブリンは、その可変部が、４５位に、ロイシン、プ
ロリン又はグルタミン残基とは異なるアミノ酸を含むこ
とを特徴とする。
【００２７】更に、このＨ鎖免疫グロブリンは、動物の
リンパ球に特有の生成物でもなければ、リンパ管症を患
うヒトの患者のリンパ球から得られる生成物でもない。
リンパ管症において生成されるこのような免疫グロブリ
ンは、本来モノクローナルであり、ゲノムレベルにおけ
る病原性突然変異によるものである。これらは明らかに
抗原結合部位を持たない。
【００２８】これらの免疫グロブリンの２本のＨポリペ
プチド鎖は、Roitt らの定義によるヒンジ領域により結
合される。
【００２９】本発明の具体的な実施態様においては、上
記で定義した分子に対応する免疫グロブリンは、抗体と
して作用する能力を有する。
【００３０】本発明の免疫グロブリンの抗原結合部位
は、Ｈ鎖の可変部に位置する。これらの免疫グロブリン
の個々の群においては、Ｈポリペプチド鎖はそれぞれそ
の可変部上に抗原結合部位を含有し、これらの部位は、
それと同じアミノ酸配列と対応する。
【００３１】本発明の更なる実施態様においては、免疫
グロブリンは、そのＨポリペプチド鎖が、可変部
（ＶHH）及びRoitt らの定義による定常部（ＣH）を含
むが、その定常部の第１のドメインが欠落していること
を特徴とする。定常部の第１のドメインはＣH１と呼ば
れる。
【００３２】ＣH１ドメインを有さないこれらの免疫グ
ロブリンは、それらの鎖の可変部が、可変部のＣ末端部
においてヒンジ部と直接結合しているものである。
【００３３】上述したタイプの免疫グロブリンは、Ｇ型
免疫グロブリン及び特に、クラス２の免疫グロブリン
（ＩｇＧ２）又はクラス３の免疫グロブリン（ＩｇＧ
３）と定義される免疫グロブリンを含むことができる。
【００３４】Ｌ鎖及び第１定常ドメインの欠落により、
Roitt らによる酵素消化により得られる免疫グロブリン
断片の名称が変化する。
【００３５】パパイン及びペプシン消化断片にそれぞれ
対応する、一方ではＦｃ及びｐＦｃの語、他方ではＦ
ｃ′及びｐＦｃ′の語は維持される。
【００３６】Ｆａｂ Ｆ（ａｂ）2 Ｆ（ａｂ′）2
Ｆａｂｃ、Ｆｄ及びＦｖの語は、その本来の意味ではも
はや適用されない。これらの断片は、Ｌ鎖、Ｌ鎖の可変
部、又はＣH１ドメインのいずれかを有するからであ
る。
【００３７】パパイン消化により得られ、ＶHHドメイン
及びヒンジ部からなる断片は、それらがジスルフィド結
合により結合されたままでいるかどうかにより、ＦＶHH
ｈ又はＦ（ＶHHｈ）2 と呼ばれるであろう。
【００３８】本発明の別の実施態様においては、上記の
定義にあてはまる免疫グロブリンは、動物、特にラクダ
科の動物に由来することができる。本発明者らは、ラク
ダに存在するＨ鎖免疫グロブリンは、４本鎖免疫グロブ
リンに関しては、異常抗体の生産を誘導する病理学的状
態とは、関連していないことを発見した。旧世界のラク
ダ（Camelus bactrianus及びCamelus dromaderius ）及
び新世界のラクダ（例えば、Lama Paccos, Lama Glama
及びLama Vicugna）の比較研究に基づいて、本発明者ら
は、Ｌポリペプチド鎖の欠落した本発明の免疫グロブリ
ンが、あらゆる種に認められることを示した。しかし、
動物によりこれらの免疫グロブリンの分子量には、違い
があると考えられる。特に、これらの免疫グロブリンに
含まれるＨ鎖の分子量は、約４３kdから約４７kdまでで
あり、特に４５kdである。
【００３９】有利なことに、本発明のＨ鎖免疫グロブリ
ンは、ラクダの血液中に分泌される。
【００４０】本発明の詳細な実施態様による免疫グロブ
リンは、ラクダの血清から精製により得ることができ、
精製法は、実施例中に詳細に記載されている。免疫グロ
ブリンをラクダから得る場合、本発明は、その自然の生
物学的環境にはない免疫グロブリンに関する。
【００４１】本発明によると、ラクダの血清から精製に
より得られるような免疫グロブリンＩｇＧ２は、以下の
点を特徴とする： −クロマトグラフィーによってプロテインＧセファロー
スカラムに は吸着されず、 −クロマトグラフィーによってプロテインＡセファロー
スカラムに 吸着され、 −pH４．５の緩衝液（０．１５M ＮａＣｌ、０．５８
％酢酸、ＮａＯＨによりpH４．５に調整）による溶離
後、約１００kdの分子量を有し、 −還元後、分子量約４６kd、好ましくは４５のＨγ２ポ
リペプチド 鎖からなる。
【００４２】本発明の更なる実施態様によると、ラクダ
の血清から精製により得られるような、ＩｇＧ３に対応
する別の群の免疫グロブリンは、以下の点を特徴とす
る：
【００４３】本免疫グロブリンは、 −クロマトグラフィーによりプロテインＡセファロース
カラムに吸着され、 −pH３．５の緩衝液（０．１５M ＮａＣｌ、０．５８
％酢酸）に よる溶離後、約１００kdの分子量を有し、 −クロマトグラフィーによりプロテインＧセファロース
カラムに吸着され、pH３．５の緩衝液（０．１５M Ｎ
ａＣｌ、０．５８％酢酸）により溶離され、 −還元後、分子量約４５Kd、特に４３から４７Kdの間の
分子量のＨγ３ポリペプチド鎖からなる。
【００４４】しかし、Ｌ鎖の欠落した本発明の免疫グロ
ブリンはそのＨ鎖上に、定常部及び可変部を有する。定
常部は種々のドメインからなる。
【００４５】本発明の免疫グロブリンの可変部は、枠組
み構造（ＦＷ）及び相補性決定部位（ＣＤＲ）、特に４
個の枠組み構造及び３個の相補性部位からなる。これ
は、特に、この可変部自体が１箇所又は数箇所の抗原結
合部位を有し、存在しないＬ鎖の可変部による寄与はな
いという事実のために、４本鎖免疫グロブリンとは区別
される。枠組み構造１及び４のアミノ酸配列は、それら
の中に以下から選択されるアミノ酸配列をそれぞれ含
む： 枠組み構造１のドメイン 枠組み構造４のドメイン ＣＤＲ３ドメイン 上述したように、本発明の免疫グロブリンは、そのＣH
１ドメインの全体を欠落しているのが好ましい。このよ
うな免疫グロブリンは、そのヒンジ部に関しては、Ｃ末
端部においてＣ H２及びＣH３ドメインからなる。本発明
の詳細な実施態様によると、免疫グロブリンの定常部
は、以下から選択されるアミノ酸配列を含むＣH２及び
ＣH３ドメインを含む： ＣH２ドメイン ＣH３ドメイン
【００４６】興味深いことに、本発明者らは、本発明の
免疫グロブリンのヒンジ部が、可変である長さを示すこ
とを示した。これらの免疫グロブリンが抗体として作用
する場合、ヒンジ部の長さは、抗原結合部位を分離する
距離の決定に関与する。
【００４７】本発明による免疫グロブリンは好ましく
は、そのヒンジ部が０から５０個のアミノ酸からなるこ
とを特徴とする。
【００４８】特に、本発明の免疫グロブリンのヒンジ部
の配列は、以下の通りである。
【００４９】短いヒンジ部はＩｇＧ３分子に対応し、長
いヒンジ配列はＩｇＧ２分子に対応する。
【００５０】Ｈ鎖免疫グロブリン由来の分離されたＶHH
又はＨ鎖免疫グロブリンに対応するＶHHライブラリは、
Ｈ鎖免疫グロブリンを特徴づける配列特性に基づいて、
４本鎖モデル免疫グロブリンのＶHHクローニングからは
区別することができる。
【００５１】ラクダのＨ鎖免疫グロブリンＶHH部は、試
験を行ったあらゆる種から得られた４本鎖免疫グロブリ
ンから得られたＶHH部とは、多数の相違点を示す。ＶHH
／Ｖ L 相互作用に関連する残基の位置においては、４本
鎖免疫グロブリンにおいてはほぼ常にロイシンであり
（９８％）、この位置における他のアミノ酸はプロリン
（１％）及びグルタミン（１％）である４５位（ＦＷ）
の位置において、重大な相違が認められる。
【００５２】ラクダのＨ鎖免疫グロブリンにおいては、
現在調査した配列では、４５位にロイシンが１度だけ認
められている。これは、４本鎖免疫グロブリンに由来す
るものであろう。他の場合、この位置はアルギニン、シ
ステイン又はグルタミン酸残基により置換されている。
この位置に荷電アミノ酸が存在することにより、ＶHHが
より可溶性になっているはずである。ラクダの４５位に
おけるような特定の残基による置換は、４本鎖免疫グロ
ブリンのＶHHレパートリーから得られる、工学的に作り
出されるＶHH部の構築には興味深いと考えられる。
【００５３】ラクダのＶHHドメインに特異的である第２
の特徴は、ＣＤＲ1３１位若しくは３３位におけるシス
テインと関連するＣＤＲ3 部又はＦＷ2 部４５位におい
てシステインが高頻度に存在することである。ＣＤＲ3
部と残りの可変ドメインとの間にジスルフィド結合を確
立する可能性が、結合部位の安定性及び位置決定に関与
する。
【００５４】ひとつの病原性骨髄腫タンパク質（ＤＡ
Ｗ）を除いて、このようなジスルフィド結合は、４本鎖
免疫グロブリンから得られる免疫グロブリンＶ領域にお
いてはこれまで遭遇されたことがない。
【００５５】本発明のＨ鎖免疫グロブリンは更に、粘着
性ではないという特有の利点を有する。したがって、血
清中に存在するこれらの免疫グロブリンは、分離された
４本鎖免疫グロブリンのＨ鎖よりもはるかに凝集しにく
い。本発明の免疫グロブリンは、０．５mg/ml 以上、好
ましくは１mg/ml 以上、そしてより有利には２mg/ml以
上の濃度で溶ける。
【００５６】これらの免疫グロブリンは更に、広範な抗
原結合レパートリーを有し、in vivo(生体内）において
親和性及び特異性成熟を受ける。したがって、これらに
より、所定の抗原に関し、定義された特異性を有する抗
体の分離及び調製が可能となる。
【００５７】本発明の免疫グロブリンの別の興味深い特
性は、これらを修飾し、特にヒトにも適用され得るとい
う点である。特に、これらの免疫グロブリンの定常部の
全部又は一部を、ヒト抗体の定常部の全部又は一部と置
換することが可能である。例えば、免疫グロブリンのＣ
H２及び／又はＣH３ドメインは、ＩｇＧγ３ヒト免疫グ
ロブリンのＣH２及び／又はＣH３ドメインと置換するこ
とができる。
【００５８】このようにヒト対応抗体においては、可変
配列の一部、つまり結合部位において介在しない１個又
はそれ以上の枠組み構造残基の一部を、ヒト枠組み構造
残基又はヒト抗体の一部と置換することも可能である。
【００５９】反対に、Ｈ鎖免疫グロブリンＶHH部の主要
部（特にペプチド断片）を、例えば免疫グロブリンのよ
り高い溶解性を達成する目的で、４本鎖免疫グロブリン
由来のＶH又はＶL部に導入することができる。
【００６０】本発明は更に、上述した免疫グロブリンの
断片及び特に以下の群： −Ｌ鎖欠落免疫グロブリンの１本のＨポリペプチド鎖に
対応する断片、 −本発明の免疫グロブリンの酵素消化により得られる断
片、特にパパインによる部分消化によりＦｃ断片（定常
断片）及びＦＶHHｈ断片（Ｈ鎖の抗原結合部位を含有す
る）に至る断片若しくはその二量体Ｆ（ＶHHｈ）2、又
はＦｃ断片をパパインにより更に消化することによって
得られる、Ｆｃ断片のＣ末端部に対応するｐＦｃ断片に
至る断片、 −その他のタンパク分解酵素により得られる相同断片、
−免疫グロブリンの可変部の少なくとも１０個、好まし
くは２０個 のアミノ酸の断片、又は完全可変部、特に
分離されたＶHHドメイン又はヒンジジスルフィドに結合
したＶHH二量体に対応する断片、 −免疫グロブリンのヒンジ部又はこのヒンジ部の少なく
とも６個のアミノ酸に対応する断片、 −Ｐｒｏ−Ｘの反復配列を含むヒンジ部の断片、 −免疫グロブリンの定常部の少なくとも１０個、好まし
くは２０個のアミノ酸又は完全定常部に対応する断片よ
り選択される断片に関する。
【００６１】本発明はまた、少なくとも３回のＰｒｏ−
Ｘの反復を含む、Ｐｒｏ−Ｘの反復配列を含む断片に関
し、ここでＸは何れかのアミノ酸、そして好ましくはＧ
ｌｎ（グルタミン）、Ｌｙｓ（リジン）又はＧｌｕ（グ
ルタミン酸）であり、特定の反復断片は、Ｐｒｏ−Ｘの
配列の１２回反復からなる。
【００６２】このような断片は、異なる型の分子の間の
連鎖として使用することができる。
【００６３】Ｐｒｏ−Ｘ配列のアミノ酸は、あらゆる天
然又は非天然アミノ酸から選択される。
【００６４】断片は、免疫グロブリンの酵素分解により
得られる。これらはまた、免疫グロブリンをコードする
ヌクレオチド配列の細胞又は生物における発現により得
ることができ、或いは化学的に合成することもできる。
【００６５】本発明はまた、Ｈ鎖免疫グロブリンクラス
に属する抗イディオタイプ抗体に関する。このような抗
イディオタイプは、ヒト又は動物のイディオタイプに対
して生産することができる。これらの抗イディオタイプ
の特性は、特に、糖タンパク質又は糖脂質に対する免疫
接種のためのイディオタイプワクチンとして、及び炭水
化物がエピトープを決定する場合に、これらのイデイオ
タイプを使用することができるというものである。
【００６６】本発明はまた、Ｈ鎖免疫グロブリンのイデ
ィオタイプを認識することのできる抗イディオタイプに
関する。
【００６７】このような抗イディオタイプ抗体は、同型
抗体又は同種若しくは異種抗体のいずれかであることが
できる。
【００６８】本発明はまた、以下：より選択されるペプ
チド配列を含むアミノ酸配列のタンパク質の全部又は一
部をコードするヌクレオチド配列に関する。
【００６９】このようなヌクレオチド配列は、遺伝子コ
ードのデネネラシー(deneneracy)を考慮して、アミノ酸
配列から推定することができる。これらは合成又は本発
明の免疫グロブリンを産生する細胞から分離することが
できる。このようなＤＮＡ配列を得る方法は、実施例中
に記載する。
【００７０】本発明はまた、ＲＮＡ、特にこれらのＤＮ
Ａ配列に対応するｍＲＮＡ配列を、及び対応するｃＤＮ
Ａ配列もまた意図するものである。
【００７１】本発明のヌクレオチド配列は更にまた、本
発明の免疫グロブリンをコードするヌクレオチド配列を
分離するための、ＤＮＡ又はｃＤＮＡライブラリーの細
胞内における検出又はスクリーニングに適当であるプラ
イマーの調製に用いることができる。
【００７２】このようなヌクレオチド配列は、組換えベ
クターの調製、及びベクターに含まれるこれらの配列
の、宿主細胞、特に細菌などの原核細胞又は真核細胞、
そして例えばＣＨＯ細胞、昆虫細胞、ベロ(Vero)細胞な
どのサル細胞、又は他のあらゆる哺乳類細胞による発現
に使用することができる。特に、本発明の免疫グロブリ
ンはＬ鎖を欠落しているという事実のため、これらを真
核細胞中に分泌させることが可能である。４本鎖免疫グ
ロブリンでは必要であるＢＩＰタンパク質の形成からな
る工程を用いる必要がないからである。
【００７３】組換えＤＮＡ技術によりモノクローナル抗
体又は免疫グロブリンを生産するための公知の方法が不
適当であるのは、非常に多くの場合において、４本鎖免
疫グロブリンの特定結合部位に対応するＶH及びＶLドメ
インを同時にクローン化する必要があるからである。
【００７４】本発明によるＨ鎖免疫グロブリンを産生す
る動物及び特にラクダ、並びに他の脊椎動物種は、その
結合部位がＶHHドメインのみに位置するＨ鎖免疫グロブ
リンを産生することができる。鎖の切断又は直接クロー
ニングにより他の種において産生されるいくつかのＨ鎖
免疫グロブリンとは違って、ラクダのＨ鎖免疫グロブリ
ンは、in vivo において広範囲な成熟を受ける。更にま
た、これらのＶ部は自然に、ＶLの存在しない状態で機
能するよう進化してきた。したがってこれらは組換えＤ
ＮＡ技術によるモノクローナル抗体の産生には理想的で
ある。特定抗原に結合するクローンの獲得は、非常に多
数の組換え細胞を必要とする確率論的過程に依存しない
ため、はるかに広い範囲のレパートリーの試験が可能で
ある。
【００７５】これは、任意に選択した組織又は細胞の型
から得られたＤＮＡを用いた非転位ＶHHレパートリーの
レベル、或いはＢリンパ球から得られたＤＮＡを用いた
転位ＶHHレパートリーのレベルにおいて行うことができ
る。しかし、あらかじめ適当なベクター中で増幅させま
たはさせないで、抗体産生細胞からｍＲＮＡを転写及び
ｃＮＤＡをクローン化することはより興味深い。このた
め、すでに親和成熟を受けた抗体が獲得される。
【００７６】大きいレパートリーの試験が、触媒活性を
有する抗体の探索には特に有用であることが判明するは
ずである。
【００７７】したがって本発明は、ヒンジ配列部分を含
む方法で生成されるライブラリーを提供するものであ
り、ヒンジがＶHHドメインに直接結合しているので、そ
の認識は容易である。
【００７８】これらのライブラリーは、あらかじめＰＣ
Ｒでの増幅をしまたはしないで、リンパ球からｃＤＮＡ
をクローン化することによって得ることができる。ＰＣ
Ｒプライマーは、５′プライマーについてはＶHHのプロ
モーター、リーダー又は枠組み構造配列中に、そして
３′プライマーについてはヒンジ、ＣH２、ＣH３、３′
未翻訳部又はｐｏｌｙＡテール中に位置する。増幅物質
のサイズの選択により、Ｈ鎖免疫グロブリンに限定され
るライブラリーの構築が可能となる。
【００７９】特定の実施例においては、ＫｐｎＩ部位が
構築されており、３１３から３１９位アミノ酸(CGC CAT
CAA GGT AAC AGT TGA) と対応する以下の３′プライマ
ーを、Sestryらにより記載されており、Ｘｈｏ部位を含
むマウスＶHHプライマーと接続させて使用する。
【００８０】これらのプライマーは、ＶHH部（マウス又
はヒトサブグループIIIと関連する）、ヒンジ及びＣH２
のセクションを含むラクダＨ鎖免疫グロブリンのライブ
ラリーを産する。
【００８１】別の実施例では、ｃＤＮＡはその５′末端
でポリアデニル化され、マウスの特定のＶHHプライマー
は、ヌクレオチド１２の位置に内蔵のＸｈｏＩ部位と、
ポリＴプライマーによって置換される。CTCGAGT12Ｋｐ
ｎＩ部位を有する同じ３′プライマーを用いる。
【００８２】この方法により、免疫グロブリンの全ての
サブグループを含むライブラリーが得られる。
【００８３】ヒンジ−ＣH２連鎖をとりまく領域をクロ
ーニングすることの興味は、γ２及びγ３の両方におい
て、Ｓａｃ部位がヒンジの直後に存在することにある。
この部位は、ＶHH及びヒンジをコードする配列を、他の
免疫グロブリンのＦｃ領域、特にこの部位において同一
のアミノ酸配列（Ｇｌｕ246 Ｌｅｕ247）を有するヒト
ＩｇＧ1及びＩｇＧ3 にグラフトすることを可能とす
る。
【００８４】その例としては、本発明は、以下の工程に
より得られるようなＨ鎖免疫グロブリンをコードするヌ
クレオチド配列からなるｃＤＮＡライブラリーを意図す
る： ａ）リンパ細胞を分離するために、特にラクダから選択
される健康な動物から、リンパ細胞、特に末梢リンパ
球、脾細胞、リンパ節又は別のリンパ様組織を含む試料
を処理し、 ｂ）細胞の他の核酸及び成分からポリアデニル化ＲＮＡ
を分離し、 ｃ）対応するｃＤＮＡを得るために、得られたＲＮＡを
逆転写酵素と反応させ、 ｄ）マウスの４本鎖免疫グロブリンのＶHドメインに対
応する５′プライマーであって、所定の制限部位、例え
ばＸｈｏＩ部位を含有するプライマー及びＫｐｎＩ部位
を含有するＣH２ドメインのＮ末端部に対応する３′プ
ライマーを、工程ｃ）のｃＤＮＡと接触させ、 ｅ）ＤＮＡを増幅し、 ｆ）ベクター中、特にブルースクリプトベクターにおい
て、増幅された配列をクローン化し、 ｇ）分離されたＨ鎖免疫グロブリンから得た定常ドメイ
ンをコードする配列に対応するプローブとハイブリッド
形成するクローンを回収する。
【００８５】このクローニングにより、ヒンジをコード
する配列を含むＤＮＡ配列を含有するクローンが生じ
る。したがって、免疫グロブリンのサブクラス及び、Ｆ
ＶHHｈのＦｃ領域へのグラフトに有用なＳａｃＩ部位の
特徴付けが可能となる。
【００８６】Ｈ鎖免疫グロブリンをコードする配列は、
ＣH１ドメインの欠如と適合する大きさを有するＤＮＡ
配列を含むクローンを選択することによっても回収され
る。
【００８７】本発明の別の実施態様によると、上記の方
法の工程ｃ）及びｄ）の間に以下の： −ＤＮＡポリメラーゼ及びデオキシリボヌクレオチドト
リホスフェートの存在下では、その配列が免疫グロブリ
ンのヒンジ部及びＮ末端ＶHHドメインをコードする能力
を有する、オリゴヌクレオチド変性プライマーであっ
て、ｃＤＮＡとのハイブリッド形成能及び、鋳型として
使用するｃＤＮＡに相補的であるＤＮＡ配列のエクステ
ンションの開始能を有するプライマーに該ｃＤＮＡを接
触させ、 −増幅されたＤＮＡを回収する工程を加えることが可能
である。
【００８８】クローンは、数種類の発現ベクターで発現
することができる。市販のベクター、イムノＰＢＳ(Imm
uno PBS)(Huse et al: Science (1989) 246, 1275)を用
いた例として、上記の操作によりブルースクリプト(Blu
escript)（登録商標）中で生産されるクローンを、同じ
ＸｈｏＩ含有５′プライマー及びＳｐｅ部位がTC TTAAC
T AGT GAG GAG ACG GTG ACC TG であるように構築され
ている免疫グロブリンの枠組み構造中の残基１１３−１
０３に対応する新しい３′プライマーを用いて、ＰＣＲ
により回収する。この操作により、イムノＰＢＳベクタ
ーのＸｈｏ／Ｓｐｅ部位におけるＶHHのクローニングが
可能となる。しかし、この遺伝子の３′末端は、ベクタ
ーの認識「タグ」及び終止コドンとは一致していない。
これを一致させるには、構築物をＳｐｅにより切断し、
クレノーフラグメントを用いて、４個の塩基突出部を塞
ぎ、その後ベクターを再連結する。更に精製するには、
クローン化されたＶHHの金属精製が行われるように、マ
ーカー（「タグ」）をポリヒスチジンと置換する。これ
を行うには、６個のヒスチジン及び終止コドンをコード
するＳｐｅ／ＥｃｏＲＩ二重鎖オリゴヌクレオチドを、
以下の両方の鎖の合成によりまず構築し、次に加熱とア
ニーリングを行う。
【００８９】挿入断片（insert）を含むベクターを次に
ＳｐｅＩ及びＥｃｏＲＩにより消化して、ポリＨｉｓ／
終止配列により置換することができる内在する「タグ」
配列を除く。生成するＶHHは、ヒトコブラクダのＶHH部
に対する抗体を用いて等しく検出することができる。実
験的条件下では、ＶHH部は、イムノＰＢＳベクター中に
１リットル当たりmg程度の量で生成される。
【００９０】本発明はまた、転移免疫グロブリン遺伝子
を有する細胞から得られるようなＨ鎖免疫グロブリンを
コードするヌクレオチド配列からなるＤＮＡライブラリ
ーに関する。
【００９１】本発明の好ましい実施態様においては、本
ライブラリーは、所定の抗原によりあらかじめ免疫化さ
れた動物から得た細胞から調製される。このため、免疫
化のために使用する抗原に対してあらかじめ選択された
特異性を有する抗体の選択が可能となる。
【００９２】本発明の別の実施態様においては、ｃＤＮ
Ａの増幅は、ｃＤＮＡのクローニングの前には行わな
い。
【００９３】４本鎖免疫グロブリンのＨ鎖は、それがＬ
鎖と結合するまではシャペローンタンパク質（ＢＩＰ）
により細胞内に捕獲されている。シャペローンタンパク
質への結合部位は、ＣH１ドメインである。Ｈ鎖免疫グ
ロブリンにこのドメインが存在しない場合、その分泌
は、ＢＩＰタンパク質又はＬ鎖の存在とは独立してい
る。本発明者らは更に、得られる免疫グロブリンが粘着
性を有さず、従って異常に凝集しないことを認めてい
る。
【００９４】本発明はまた、所定の抗原に向けられたモ
ノクローナル抗体であって、その抗体の抗原結合部位は
Ｈポリペプチド鎖からなり、更にＬポリペプチド鎖を欠
落している抗体を製造する方法であって、 −例えば、あらかじめ所定の抗原により免疫されたラク
ダの末梢血から得たリンパ球を、不朽細胞、そして好ま
しくは骨髄腫細胞により不朽化して、ハイブリドーマを
形成し、 −形成された不朽化細胞（ハイブリドーマ）を培養し、
所望の特異 性を有する抗体を産生する細胞を回収する
ことからなる、抗体を製造する方法に関する。
【００９５】抗体の製造は、あらかじめラクダを免疫化
せずに行うこともできる。
【００９６】抗体を製造する別の方法によると、ハイブ
リドーマ細胞の技術に頼る必要はない。
【００９７】このような方法によると、抗体は、in vit
ro（生体外）で製造され、 −リンパ球、特にあらかじめ所定の抗原により免疫され
たラクダの ＰＢＬから得られたＤＮＡ又はｃＤＮＡ
を、ベクター中、特にファージ、そしてより詳細にはフ
ィラメント状バクテリオファージ中でクローン化し、 −抗体産生を可能とする条件下で、上記のベクターによ
り原核細胞 を形質転換し、 −そのＨ鎖構造に関する抗体を選択し、それらを更に抗
原親和性選 択操作にかけ、 −所望の特異性を有する抗体を回収する工程からなる方
法によって得ることができる。
【００９８】本発明の別の実施態様によると、クローニ
ングは、ベクター中、特に細菌膜タンパク質をコードす
るプラスミド中で行われる。次に原核細胞を、その膜中
で抗体の発現を可能とする条件下で、上記のベクターに
より形質転換する。
【００９９】陽性細胞を更に抗原親和性選択により選択
する。
【０１００】ＣH１ドメインを含まないＨ鎖抗体は、こ
の点に関し、明確な利点を示す。ＣH１ドメインは事
実、真核ベクター内に存在するＢＩＰ型シャペローンタ
ンパク質と結合し、Ｌ鎖が存在しない限り、Ｈ鎖は、小
胞体から外へ運搬されない。これは、真核細胞では、酵
母細胞などの非哺乳類細胞の４本鎖免疫グロブリンの有
効なクローニングは、内在するＢＩＰ型シャペローンの
特性に依存し、従って、これを成功させることは非常に
困難である。この点に関し、ＣH１ドメインの欠落した
本発明のＨ鎖抗体は、特徴的な利点を示す。
【０１０１】本発明の好ましい実施態様においては、酵
母の抗体産生又は代謝の変更のいずれかのため、酵母に
おいてクローニングを実施することができる。例として
は、Ｙｅｐ５２ベクターを使用することができる。この
ベクターは、選択マーカーＬｅｕ２と共に、酵母の２μ
の複製（ＯＲＩ）起源を有する。
【０１０２】クローン化された遺伝子は、ｇａｌ１プロ
モーターの制御下にあり、したがってガラクトースによ
り誘導される。発現は更に、誘導前の非常に高濃度の細
胞の獲得を可能とするグルコースにより抑制される。
【０１０３】上述したようなＰＣＲによる遺伝子産生の
同じ方法を用いての、ＢａｍＨＩ部位及びＳａｌＩ部位
の間のクローニングにより、E. coli におけるラクダ免
疫グロブリン遺伝子のクローニングが可能となる。抗体
によって得られ、酵母について提唱されているような代
謝調節の例としては、サイクリン、つまり酵母の細胞周
期の調節に関与するタンパク質に向けられた抗体のクロ
ーニングを挙げることができる(TIBS 16 430 J.D. McKi
nney, N. Heintz 1991) 。別の例は、酵母のゲノム内で
誘導される（例えば、ｇａｌ１）抗体である、ＣＤ28に
向けられた抗体の遺伝子工学による導入である。ＣＤ28
は細胞分裂の開始のレベルに関与し、したがって、この
分子に対する抗体の発現により、細胞の増殖と、バイオ
リアクター中又は不朽化細胞を用いての生産法の最適化
の有効な制御が可能となる。
【０１０４】本発明のまた、別の実施態様においては、
クローニングベクターはプラスミド又は真核ウイルスベ
クターであり、形質転換される細胞は、真核細胞、特に
酵母細胞、哺乳類細胞、例えばＣＨＯ細胞つまりＶｅｒ
ｏ細胞などのサル細胞、昆虫細胞、植物細胞又は原生動
物細胞である。
【０１０５】このような場合に適用される操作に関する
より詳細については、Marks et al, J. Mol. Biol. 199
1, 222:581-597を参考とする。
【０１０６】更にまた、本発明の免疫グロブリン又はそ
の断片から始めて、新しい免疫グロブリン又は誘導体を
調製することができる。
【０１０７】したがって、上記の定義に対応する免疫グ
ロブリンは、所定の抗原に対して調製することができ
る。本発明は特に、Ｌポリペプチド鎖の欠落したモノク
ローナル若しくはポリクローナル抗体又は、このような
抗体を含み、そして所定の抗原、例えば細菌、ウイルス
若しくは寄生体などの病原性物質の抗原に向けられた抗
血清を提供するものである。それに対して抗体を調製す
ることのできる抗原又は抗原性決定物質の例として、Ｈ
ＩＶウイルスの外層エンベロープ糖タンパク質、Ｂ型肝
炎ウイルスの表面抗原などのウイルスのエンベロープ糖
タンパク質又はそのペプチドが挙げられる。
【０１０８】本発明の免疫グロブリンはまた、タンパク
質、ハプテン、炭水化物又は核酸に向けられる。
【０１０９】本発明による特定の抗体は、ガラクトシル
α−１−３−ガラクトースエピトープに向けられる。
【０１１０】本発明の免疫グロブリンにより更に、Ｈ鎖
免疫グロブリン又はその断片と、毒素、酵素、薬物、ホ
ルモンとの結合物などの結合生成物の調製が可能とな
る。
【０１１１】例としては、骨髄腫免疫グロブリンエピト
ープを認識する抗原結合部位を有するＨ鎖免疫グロブリ
ンと、アブリン（abrin)又はヤドリギレクチン毒素との
結合物を調製することができる。このような構成物は、
患者の特定の治療法に有用であろう。
【０１１２】この結合物の別の有利な点は、Bacillus t
huringiensis又はBacillus sphaericus の異なる血清型
の毒素など、昆虫に特有の毒素を有する、昆虫の腸の抗
原を認識するＨ鎖免疫グロブリンを調製することができ
る点である。植物にクローン化されたこのような構造物
は、既存の細菌性毒素の特異性又は宿主域を増大させる
ために用いることができる。
【０１１３】本発明はまた、それぞれのＨポリペプチド
鎖に様々な特異性を有する抗体を提唱するものである。
これらの多機能性、特に二機能性抗体は、本発明の免疫
ブロブリンの２個のＨ鎖又は本発明の免疫グロブリンの
１個のＨ鎖を、４本鎖モデル免疫グロブリン断片と結合
させることによって調製される。
【０１１４】本発明はまた、薬物又はホルモンなどの生
物学的物質の標的に使用することができる異種特異的抗
体を提供するものである。より詳細には、これらは、細
胞の限られたカテゴリーにホルモン又はサイトカインを
選択的に標的とするために使用することができる。例と
しては、インターロイキン２（ＩＬ2 ）に対するネズミ
又はヒト抗体及びＣＤ4 細胞に対するＨ鎖抗体の結合物
が挙げられる。これは、そのＩＬ2 受容体を喪失してい
るＣＤ4 細胞を再活性化するのに使用することができよ
う。
【０１１５】本発明のＨ鎖免疫グロブリンは、異種特異
的抗体の調製にも使用することができる。これらは上述
した方法で、異なる鎖の間のブリッジを還元し、通常の
方法により異なる特性を有する２種類の抗体を再酸化す
ることにより達成されるが、２種類の抗体を、例えばイ
ムノｐＢＳベクター中で連続クローニングすることによ
っても達成される。
【０１１６】このような場合、Ｘｈｏ部位及びＳｐｅ部
位の間からなるＶHHドメインに対応する第１の遺伝子を
上述したように調製する。次に、５′末端として、Ｓｐ
ｅ部位を含有するプライマーを用い、３′末端として終
止コドンとＥｃｏＲＩ部位を含有するプライマーを用
い、類似した方法により第２の遺伝子を調製する。次に
ベクターをＥｃｏＲＩ及びＸｈｏＩ部位により消化し、
更に両方のＶHH遺伝子をそれぞれＸｈｏ／Ｓｐｅ及びＳ
ｐｅ／ＥｃｏＲＩにより消化させる。
【０１１７】連結後、両方の免疫グロブリン遺伝子を連
続クローン化する。両方の遺伝子の間のスペーシング
は、５′ＳｐｅＩプライマー内での付加コドンの導入に
より増大させる。
【０１１８】本発明の特定の実施態様においては、本発
明によるＩｇＧ2 免疫グロブリンのヒンジ部は、半剛性
であり、したがってタンパク質のカップリングには適当
である。このような適用の場合、タンパク質又はペプチ
ドは、各種基質、特にリガンドに、スペーサーとして用
いられるヒンジ部を介して連結される。有利なことに、
断片は少なくとも６個のアミノ酸からなる。
【０１１９】本発明によると、Ｘがアミノ酸、そして好
ましくはＧｌｎ、Ｌｙｓ又はＧｌｕであるＰｒｏ−Ｘの
反復配列、特に少なくとも３回、そして好ましくは１２
回の反復からなる断片を、タンパク質のリガンドへのカ
ップリング又は異なるタンパク質ドメインの組み立てに
使用することが興味深い。
【０１２０】ヒンジ部又はその断片もまた、タンパク質
のリガンドへのカップリング又は様々なタンパク質ドメ
インの組み立てに使用することができる。
【０１２１】カップリングのための通常の技術が適当で
あり、クローン化された配列の組み立てによるタンパク
質工学の技術が特に参考とされる。
【０１２２】本発明による抗体は、in vitroにおける診
断のための試薬として、又は造影技術により使用するこ
とができる。本発明の免疫グロブリンは、放射性同位元
素、化学的若しくは酵素マーカー、又は化学発光マーカ
ーにより標識することができる。
【０１２３】特に、造影技術による免疫グロブリンによ
る検出又は観察の場合における例としては、テクニチウ
ム、特にテクニチウム９９などによる標識が有利であ
る。この標識は、免疫グロブリン又はその断片によるカ
ップリング操作による直接標識、或いはテクニチウムと
の複合体の調製段階後の間接的標識に使用することがで
きる。
【０１２４】この他の興味深い放射活性標識としては例
えばインジウム、そして特にインジウム１１１、又はヨ
ウ素、特にＩ131、Ｉ125及びＩ123が挙げられる。
【０１２５】これらの技術の記載には、フランス特許出
願番号２６４９４８８号を参考とする。
【０１２６】これらの出願においては、小さいサイズの
ＶHH断片が、組織への浸透のためには、明らかに有利で
ある。
【０１２７】本発明はまた、上述の抗体の抗イディオタ
イプと反応するモノクローナル抗体に関する。
【０１２８】本発明はまた、Ｈ鎖免疫グロブリンがクロ
ーン化された細胞又は生物に関する。このような細胞又
は生物は、所望のあらかじめ選択された特異性を有す
る、又は特定のレパートリーに対応するＨ鎖免疫グロブ
リンを生産する目的で使用することができる。これらは
また、これらを発現する細胞の代謝を変える目的で生産
することもできる。Ｈ鎖免疫グロブリンをコードする配
列により形質転換された細胞の代謝を変更する場合、こ
のように生産されたＨ鎖免疫グロブリンは、アンチセン
スＤＮＡと同様に使用される。アンチセンスＤＮＡは通
常、例えばトリパノソーマ又はその他の病原物質の可変
表面抗原などのある種の遺伝子の発現の阻害に関与す
る。同様に、ある種のタンパク質又は酵素の産生又は活
性は、同一細胞内でこのタンパク質又は酵素に対する抗
体を発現することによって阻害することができる。
【０１２９】本発明はまた、修飾された４本鎖免疫グロ
ブリン又はその断片であって、そのＶH部が、Ｈ鎖免疫
グロブリンの特定配列又はアミノ酸、特にＶHHドメイン
の配列により部分的に置換されている４本鎖免疫グロブ
リン又はその断片に関する。４本鎖免疫グロブリンの特
定の修飾されたＶHドメインは、ＶH部の４５位のロイシ
ン、プロリン又はグルタミンが、他のアミノ酸、そして
好ましくはアルギニン、グルタミン酸又はシステインに
より置換されていることを特徴とする。
【０１３０】４本鎖免疫グロブリンの更に修飾されたＶ
H又はＶLドメインは、対合システインの導入による、Ｃ
ＤＲループの相互連結若しくはＦＷ部への連結を特徴と
し、ここでＣＤＲ部はＣＤＲ1及びＣＤＲ3の間から選択
され、ＦＷ部はＦＷ2 部であり、特にここで導入される
システインの一方は、ＦＲ2の３１、３３位又はＣＤＲ2
の４５位にあり、そしてもう一方はＣＤＲ3にある。
【０１３１】特に、対合するシステインの導入は、ＣＤ
Ｒ3 ループがＦＷ2 又はＣＤＲ１ドメインと連結し、更
に特にＶHのＣＤＲ３のシステインが、ＦＷ２の３１位
若しくは３３位、又はＣＤＲ２の４５位でシステインと
連結するほどのものである。
【０１３２】本発明の別の実施態様においては、植物細
胞が新しい特性又は増大した特性を獲得するために、本
発明によるＨ鎖免疫グロブリンにより改変することがで
きる。
【０１３３】本発明のＨ鎖免疫グロブリンは、ガンの遺
伝子治療のために、例えば腫瘍細胞に存在するタンパク
質に向けられた抗体を用いることによって、使用するこ
とができる。
【０１３４】このような場合、１又は２種のＶHH遺伝子
の発現は、パルボ又はアデノウイルス由来のベクターを
用いて得ることができる。パルボウイルスは、病原性を
欠くか、あるいは正常なヒト細胞にとってはほとんど病
原性を示さないという事実及び、ガン細胞において容易
に増殖し得るという事実を特徴とする( Russel S.J.199
0, Immunol. Today II. 196-200) 。
【０１３５】Ｈ鎖免疫グロブリンは、例えばネズミＭＶ
Ｍウイルスの感染性プラスミド（ｐＭＭ９８４）のＨｉ
ｎｄIII／ＸｂａＩ部位内においてクローン化され(Merc
hlinsky et al. 1983, J. Virol. 47, 227-232)、そし
てＭＶＭ３８プロモーターの制御下におかれる。
【０１３６】ＶHHドメインの遺伝子は、開始コドン及び
ＨｉｎｄIII部位を含有する５′プライマー、終止コド
ン及びＸｂａＩ部位を含有する３′プライマーを用い
て、ＰＣＲにより増幅される。
【０１３７】この構築物を次に、プラスミド内の２６５
０位（ＨｉｎｄIII）及び４０６７位（ＸｂａＩ）の間
に挿入する。
【０１３８】クローニングの有効性は、トランスフェク
ションによりチェックすることができる。抗体を含有す
るベクターを次に、トランスフェクションにより許容さ
れる細胞（ＮＢ−Ｅ）中に導入する。
【０１３９】細胞を２日後に回収し、ＶHH部の存在を、
ＶHH部と反応するウサギ抗血清を用いてＥＬＩＳＡ法に
より決定する。
【０１４０】更に本発明により、異なる方法による触媒
抗体の調製が可能となる。基質の活性状態をミミックす
る成分に向けられた抗体の産生（例えば、そのホスホエ
ステラーゼ活性を得るために、ホスファートの活性状態
をミミックする成分としてのバナデート、プロテアーゼ
を得るために、ペプチド結合をミミックする化合物とし
てのホスホナート）により、触媒能を有する抗体を得る
ことが可能となる。このような抗体を得るための別の方
法は、抗体のクローン中で、例えばＰＣＲにより無作為
突然変異誘発を行い、クローンの増殖の間に異常塩基を
導入することからなる。ＰＣＲにより得られるこれらの
増幅断片を次に適当なクローニング用ベクター内に導入
する。細菌表面におけるこれらの発現は、酵素活性を有
するクローンの、基質による検出を可能とする。これら
の２種類の方法はもちろん、組み合わせても良い。最後
に、構造に関して得られるデータ、例えばＸ線結晶学又
はＮＭＲにより得られるデータに基づいて、修飾を指示
することができる。これらの修飾は、遺伝子工学の通常
の技術又は完全合成により行うことができる。本発明の
Ｈ鎖免疫グロブリンのＶHHの利点は、これらが充分な溶
解性を有するという点である。
【０１４１】本発明のＨ鎖免疫グロブリンは更に、植物
細胞、特にトランスジェニック植物において産生するこ
とができる。例としては、Ｈ鎖免疫グロブリンは、古典
的な４本鎖抗体について記載されている(Hiat et al. N
ature 342 76-78, 1989)ような重要な植物発現ベクター
であるｐＭｏｎ５３０プラスミド(Rober et al. MethEn
zym 153 1566 1987) を用い、上述したような適当なＰ
ＣＲプライマーを用い、正しいフェーズでＤＮＡ断片を
発生させて、植物中で生産することができる。
【０１４２】本発明の他の利点及び特徴は、以下に続く
実施例及び図において明らかになるであろう。
【０１４３】Camelus dromedarius の血清を、プロテイ
ンＧセファロースに吸着させると、かなりの量（２５−
３５％）の免疫グロブリン（Ｉｇ）が、溶液中に残留
し、これはアフィニティークロマトグラフィーによりプ
ロテインＡセファロースに回収することができる（図１
Ａ）。プロテインＧに吸着された分画は、低下していな
い見かけの分子量（ＭＷ）が１７０Kdである分子からな
る固く結合した分画（２５％）と、見かけの分子量１０
０Kdを有するより弱く結合した分画（３０−４５％）
に、別に溶離することができる（図１Ｂ）。１７０Kdの
成分は還元により５０KdのＨ鎖と大きな３０KdのＬ鎖を
生じる。１００Kdの分画は全体的にＬ鎖を欠落してお
り、還元後、４３Kdの見かけの分子量を示すＨ鎖のみか
らなると考えられる（図１Ｃ）。プロテインＧと結合し
ない分画は、アフィニティークロマトグラフィーにより
精製し、プロテインＡカラムから第２の１００Kdの成分
として溶離することができ、これは還元後、４６KdのＨ
鎖のみからなると考えられる。
【０１４４】Ｌ鎖の欠落したＨ鎖免疫グロブリンは、プ
ロテインＡに結合する分子の７５％までを占める。
【０１４５】３種類の免疫グロブリンはすべてプロテイ
ンＡと結合するため、これらをＩｇＧ、つまりプロテイ
ンＧと結合するＩｇＧ1（Ｌ鎖及びＨ鎖γ１（５０K
d））、プロテインＧと結合しないＩｇＧ2 （Ｈ鎖γ２
（４６Kd））及びプロテインＧと結合するＩｇＧ3 （Ｈ
鎖γ３（４３Kd））とする。これらの３種類のサブ（ク
ラス）が更に細分化される可能性もある。
【０１４６】旧世界のラクダ（Camelus bactrianus及び
Camelus dromedarius)及び新世界のラクダ（lama paco
s、lama glama、lama vicugna）を比較研究した結果、
試験を行ったすべての種でＨ鎖免疫グロブリンが、見か
けの分子量及び比率に多少の差はあるにもかかわらず、
認められることが示された。新世界のラクダは旧世界の
ラクダとは、構成成分であるＨ鎖が、見かけの分子量４
７Kd（図２）を有する大きなＩｇＧ3分子（プロテイン
Ｇと結合するＨ鎖免疫グロブリン）を有する点で異な
る。
【０１４７】ラクダの血清にはＨ鎖免疫グロブリンが豊
富であることは、免疫応答においてその役割が何である
のか、及び特にこれらが抗原結合特異性を有しているの
かどうか、そしてそうである場合、そのレパートリーが
どの程度のものであるかとの疑問を生じさせる。この疑
問は、Trypanosoma evansiに感染したラクダ(Camelusdr
omedarius) から得た免疫グロブリンを試験することに
よって解決することができる。
【０１４８】この目的のために、ＩｇＧ1、ＩｇＧ2 及
びＩｇＧ3の対応する分画を、健康なラクダの血清及び
カード凝集試験（３）により測定した高抗トリパノソー
マ力価を有するラクダの血清から調製した。放射免疫沈
降法においては、広範なレパートリーの異質性及び複合
性を示す感染ラクダ由来のＩｇＧ1、ＩｇＧ2及びＩｇＧ
3（図３Ａ）が、35Ｓメチオニンにより標識されたトリ
パノソーマ溶解産物に存在する多数の抗原と結合するこ
とが示された。
【０１４９】ブロッティング実験では、35Ｓメチオニン
により標識されたトリパノソーマ溶解産物は、感染動物
から得られたＳＤＳ ＰＡＧＥ分離のＩｇＧ1、ＩｇＧ2
及びＩｇＧ3と結合する（図３Ｂ）。
【０１５０】このため我々は、ラクダのＨ鎖ＩｇＧ2及
びＩｇＧ3が、真の抗原結合抗体であるとの結論を得
た。
【０１５１】免疫学的パラダイムによれば、広範囲な抗
体レパートリーは、Ｌ及びＨ鎖可変Ｖ部レパートリーの
結合によって生まれることが記載されている（６）。ラ
クダのＨ鎖免疫グロブリンは、このパラダイムと矛盾す
るようである。
【０１５２】免疫グロブリンは、これらの極端な異質性
を反映する複雑なＩ．Ｅ．Ｆ．（等電点電気泳動）パタ
ーンにより特徴づけられる。ＩｇＧ2及びＩｇＧ3を構成
する２本のＨ鎖が同一のものであるのかどうかを調べる
ために、等電点電気泳動（Ｉ．Ｅ．Ｆ．）パターンを、
還元及び、アルキル化剤としてヨードアセトアミドを用
いたアルキル化による鎖の分離前後で観察した。
【０１５３】このアルキル化剤は、分子内に付加電荷を
導入しないため、Ｈ鎖ホモ二量体の還元及びアルキル化
により生じるモノマーは、二量体と実質的に同じ等電点
を示すが、これらがＨ鎖ヘテロ二量体由来のものである
場合、モノマーは多くの場合、異なるＩ．Ｅ．Ｆ．パタ
ーンを示すのに十分に異なる等電点を示すであろう。
【０１５４】還元及びヨードアセトアミドによるアルキ
ル化により、観察されるパターンは、Camelus dromedar
ius のＩｇＧ2及びＩｇＧ3については変化せず、これら
の分子がそれぞれ、その由来する非還元分子と同じ位置
に移動する２本の同一なＨ鎖からなることを示してい
る。
【０１５５】反対に、ＩｇＧ1のＩ．Ｅ．Ｆ．パターン
は還元後に完全に変化した。これは、各分子の等電点は
Ｌ鎖とＨ鎖の等電点の結合によって決定され、分離後は
各々異なった位置へ移動するからである。
【０１５６】これらの知見により、Ｈ鎖のみにより広範
囲なレパートリーが生じることが示され、Ｌ鎖の、有用
な抗体レパートリーへの寄与に関する疑問が示される。
この必要性を否定するのであれば、他のどのような役割
を、Ｌ鎖は果たしているのであろうか。
【０１５７】正常では、哺乳類の免疫グロブリンから分
離したＨ鎖は、かなり凝集する傾向にあるが、Ｈ鎖のＣ
H１ドメインに結合するＬ鎖（８、９）によってのみ溶
解される。
【０１５８】ヒト及びマウスにおいては、多数の突発性
又は誘導された骨髄腫により、Ｈ鎖のみからなる病理学
的免疫グロブリンが産生される（Ｈ鎖病）。このような
骨髄種タンパク質のＨ鎖では、ＣH１及びＶHHドメイン
が欠失している（１０）。十分な長さのＨ鎖が、このよ
うな病理学的免疫グロブリンにおいてＨ鎖の分泌を引き
起こさない理由は、Ｉｇの合成には、シャペローンタン
パク質、免疫グロブリンＨ鎖結合タンパク質、又は正常
ではＬ鎖によって置換されている（１２）ＢＩＰ（１
１）が関与するとの事実に由来すると考えられる。４本
鎖モデル免疫グロブリンのＬ鎖の根本的な役割は、献身
的なＨ鎖シャペローンのそれであり、Ｌ鎖レパートリー
の出現は、進化におけるおまけにすぎないという可能性
もある。
【０１５９】ラクダのγ2 及びγ3 鎖は、正常な哺乳類
のγ鎖よりもかなり短い。これは、ＣH１ドメインに欠
失が起きたことを示唆している。旧世界及び新世界のラ
クダのγ2 及びγ3 免疫グロブリンのサイズの違いは、
いくつかの進化の段階において、特にＣH１ドメインに
おいて欠失が起きたことを示唆している。II ラクダの
Ｈ鎖免疫グロブリンには、ＣH１ドメインが欠落してい
る。
【０１６０】Ｈ鎖免疫グロブリンの一次構造を研究する
際に従った方針は、タンパク質とｃＤＮＡの配列決定の
組み合わせである。タンパク質配列決定は、各免疫グロ
ブリンに特徴的な配列の範囲を認識するのに必要であ
る。Ｈ鎖可変部レパートリー由来の免疫グロブリンのＮ
−末端は、ＶHHサブグループ（Ｈ鎖の可変部）に関する
情報をもたらすだけであり、クラス又はサブクラス認識
に使用することはできない。これは、配列データは、内
部の酵素又は化学的切断部位から得なければならないこ
とを意味している。
【０１６１】パパインによる消化と、プロテインＡアフ
ィニティークロマトグラフィーの組み合わせにより、各
種断片の分離が可能となり、ＩｇＧ３の一般的構造に関
する情報が得られた。
【０１６２】アフィニティークロマトグラフィーにより
プロテインＡセファロースに精製されたラクダ(Camelus
dromedarius) のＩｇＧ３は、パパインにより部分的に
消化され、消化物はプロテインＡセファロースにより結
合分画及び非結合分画に分離された。これらの分画を、
還元及び非還元条件下でＳＤＳ ＰＡＧＥにより分析し
た（図４）。
【０１６３】結合分画は２個の成分、つまり２８Kdの成
分と１４．４Kdの成分を、未切断又は部分切断物質の他
に含有していた。これらはゲル電気泳動により（分離用
１９％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルから）非還元条件下で良好
に分離され、更に電気溶離（５０nM重炭酸アンモニウム
中、バイオラッド(BioRad)電気溶離装置を用い、０．１
（重量／容積）％ＳＤＳ）により精製した。これらの電
気溶離された分画を凍結乾燥後、９０％エタノールを添
加し、混合し、混合物を−２０℃で一夜インキュベート
することによって、タンパク質を沈澱させることによっ
て、残存するＳＤＳを除去した（１４）。沈降したタン
パク質を遠心分離（１５，０００rpm、５分間）により
ペレットに集め、タンパク質配列決定に用いた。Ｎ−末
端配列は、アプライドバイオシステム(Applied Biosyst
em) ４７７Ａパルス液体タンパク質シクエンサーの自動
エドマン(Edman) ケミストリーを用いて行った。アミノ
酸は、アプライドバイオシステム１２０ＰＴＨ分析装置
を用いて、そのフェニルチオヒダントイン（ＰＴＨ）誘
導体として確認した。化学物質及び試薬は全てアプライ
ドバイオシステムから購入した。クロマトグラフィーの
データの分析は、アプライドバイオシステムソフトウエ
アバージョン１．６１を用いて行った。全ての場合、コ
ンピューターによる配列分析は、ＰＴＨ分析装置からの
クロマトグラムの直接検分により確認した。タンパク質
配列決定のための試料は、５０（容量／容量）％トリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２８Kd断片）又は１００％ＴＦ
Ａ（１４Kd断片）のいずれかに溶解した。２，０００pm
ol（２８Kd断片）又は５００pmol（１４Kd断片）に相当
する溶解したタンパクの試料は、ＴＦＡ処理のグラスフ
ァイバーディスクに適用された。グラスファイバーディ
スクは、バイオブレーン(BioBrene)（３mg）で被覆し、
使用前に一回前循環させた。
【０１６４】２８Kd断片のＮ−末端配列決定により、γ
ＣH２ドメインのＮ−末端部と相同である配列、従っ
て、Ｆｃ断片のＮ−末端と相同である配列が得られる。
１４．４Kd断片のＮ−末端配列は、γＣH２の最後のリ
ジン及びγＣH３ドメインのＮ−末端部と対応する（表
１）。パパイン断片の分子量（ＭＷ）及びそのＮ−末端
配列の確認により、γ３Ｈ鎖のＣH２及びＣH３ドメイン
の大きさは正常であり、欠失がＣH１又はＶHHドメイン
のいずれかに発生し、短縮されたγ３鎖が生成したとの
結論が導かれた。プロテインＡセファロースと結合しな
い分画は、ＳＤＳＰＡＧＥにより拡散する３４及び１７
Kdの２個のバンドを含み、これらがこの分子の可変Ｎ−
末端部由来であることを示している（図４）。
【０１６５】還元により、１７Kdの単一の拡散バンドが
認められ、３４Kdは、１７Kd成分がジスルフィド結合し
た二量体であることが示される。この３４Kdの断片は明
らかに、ヒンジとＮ−末端ドメインＶHHを含有してい
る。
【０１６６】タンパク質配列に関するデータは、ｃＤＮ
Ａ又はゲノムＤＮＡのＰＣＲによる増幅を可能とする変
性オリゴヌクオチドプライマーを構築するのに使用する
ことができる。
【０１６７】ラクダ脾インプリント細胞より得た細胞
は、ウサギの抗ラクダ免疫グロブリン血清と反応し、し
たがって脾は少なくとも１種の免疫グロブリンクラスの
合成の部位であることが示されている。
【０１６８】したがってｃＤＮＡは、ラクダ脾ｍＲＮＡ
から合成された。ＲＮＡの分離条件は、以下のとおりで
ある：総ＲＮＡは、グアニジウムイソチオシアナート法
によりヒトコブラクダの脾から分離した（１５）。ｍＲ
ＮＡは、オリゴＴ−常磁性ビーズにより精製した。
【０１６９】ｃＤＮＡの合成は、１μg のｍＲＮＡ鋳
型、オリゴｄＴプライマー及び逆転写酵素（ベーリンガ
ーマン(BOERHINGER MAN)）を用いて得る。第二鎖のｃＤ
ＮＡは、供給者より与えられた条件に従ってＲＮＡｓｅ
Ｈ及びE. coli ＤＮＡポリメラーゼＩを用いて得る。
【０１７０】関連配列は、ＰＣＲにより増幅した：ｃＤ
ＮＡ５ngを、鉱物油（シグマ(Sigma)）に重ねた反応混
合物（pH８．３のトリス(Tris)−ＨＣｌを１０mM、ＫＣ
ｌを５０mM、ＭｇＣｌ2 を１５mM、ゼラチンを０．０１
％（重量／容積）、各ｄＮＴＰを２００μM 、及び各プ
ライマーを２５pmol）１００μl 中でＰＣＲにより増幅
した。
【０１７１】ＥｃｏＲＩ及びＫｐｎＩ部位を含有し、更
にｐＵＣ １８中にクローン化されたプライマーを変性
する。変性とアニーリング（９４℃で５分間、５４℃で
５分間）の一巡後、Ｔａｇ ＤＮＡポリメラーゼ２単位
を反応混合物に加えてから、９４℃で１分間（変性）、
５４℃で１分間（アニーリング）及び７２℃で２分間
（伸長）の増幅の３５周期を受けさせた。ＶHH及びＣH
２ドメインの間のＤＮＡ配列（＃７２クローン）を増幅
させるには、アニーリング温度を６０℃に上昇させた以
外は、同じ条件でＰＣＲを行った。
【０１７２】試験を行った１個のクローン（＃５６／３
６）は、２８Kd断片の配列に等しいＣH２ドメインのＮ
−末端部に対応する配列を有していた。この配列データ
を利用した結果、正確な３′プライマーの構築と、ＶHH
のＮ−末端部及びＣH２ドメインの間の領域のクローニ
ングが可能となった。
【０１７３】マウスのＶHH（１６）と対応し、ＸｈｏＩ
制限部位を含む５′プライマーを、ＫｐｎＩ部位が挿入
された３′プライマーと組み合わせて使用し、かつその
増幅配列は、ｐブルースクリプト(pBluescript) （登録
商標）中でクローン化した。２個の内在ＨａｅIII部位
を示したクローン（＃５６／３６）は、この酵素により
消化されて、ＰＣＲ陽性クローンを認識するプローブを
産生した。
【０１７４】増幅後、ＰＣＲ生成物を、１．２％（重量
／容積）アガロースゲルによりチェックした。ＰＣＲ生
成物の洗浄は、フェノールクロロホルム抽出と、その後
のＨＰＬＣ（ゲンパックファックス(GEN-PAC FAX) カラ
ム、ウオーターズ(Waters)）及び最後に適当であればマ
ーメイド(MERMAID) 又はジェネクリーン(GENECLEAN)II
キット、ＢＩＯ １０１を用いた精製の過程を含んだ。
これらの精製の工程後、増幅されたｃＤＮＡを、＃５６
シリーズのクローンについてはＥｃｏＲＩ及びＫｐｎＩ
及び＃７２シリーズのクローンについてはＸｈｏＩ及び
ＫｐｎＩにより消化させた。最後のフェノール−クロロ
ホルムによる抽出を、ｐＵＣ １８（＃５６シリーズの
クローン）又はｐブルースクリプト(pBluescript) （登
録商標）（＃７２シリーズのクローン）への連結の前に
行った。
【０１７５】得られたクローンはすべて、これらが完全
なＶHH及びＣH１部を有している場合に予想される８６
０塩基対よりも小さかった。ＶHH部のＮ−末端に対応す
る部分的な配列データにより、２０クローン中３クロー
ンが同一であり、非依存性ではない可能性があることが
明らかになった。得られた配列は、ヒトサブグループII
I並びにネズミサブグループIIIａ及びIIIｂと相似して
いる（表２）。
【０１７６】異なる２セットのＣH２タンパク質配列に
対応するクローンが得られた。第一の配列セット（＃７
２／４１）は、γ３Ｈ鎖の２８Kdパパイン断片のタンパ
ク質配列により得られるそれと同一のＮ−末端ＣH２
部、３個のシステインを含有する短いヒンジ部、及びヒ
ンジに隣接する、Ｊ小遺伝子（minigenes)によりコード
化される枠組み構造（ＦＲ４）残基と対応する可変部を
有していた。ＣH１ドメインは完全に欠落している。こ
のｃＤＮＡは、γ３鎖と対応する（表４）。
【０１７７】１個の非常に相関した配列（＃７２／１）
においては、２５９位のプロリンがトレオニンにより置
換されている。
【０１７８】ＣH３及びＣH２の残存部に対応する配列
は、ＫｐｎＩ制限部位が５′末端に挿入されているポリ
ＴをＫｐｎＩプライマーとして用いた、ｃＤＮＡのＰＣ
Ｒにより得られた。γ３鎖の全体的な配列は、分子量
（ＭＷ）と対応し、これはＳＤＳ
【０１７９】ＰＡＧＥ電気泳動により得られたデータと
良く一致している。
【０１８０】このγ３鎖の配列は、ＣH１ドメインが欠
落していること、ヒンジにＶHHドメインが隣接している
こと以外は、他のγ鎖との相似性を示す。
【０１８１】１個又は３個全部のシステインは、２本の
γ３鎖を共に保持するのに関与しているのであろう。
【０１８２】これらの結果により、配列及びパパイン切
断に基づくＩｇＧ３分子のモデルを定義することが可能
となった（図５）。
【０１８３】パパインは、ヒンジのジスルフィドの各端
及びＣH２とＣH３の間において分子を切断することがで
きる。非還元状態下では、ＩｇＧ３のＶHHドメインは、
ジスルフィド結合した二量体又はパパイン切断部位に依
存したモノマーとして分離することができる。
【０１８４】クローン＃７２／２９の第二のセットは、
ＣH２に関してはわずかに異なる配列を有し、可変ドメ
インが直前にある非常に長いヒンジを特徴としていた。
このヒンジ部は、γ３ヒンジと相同である配列中のＣ−
末端部において３個のシステインを有している。このよ
うなクローンの第二のセットは、ＩｇＧ２のサブクラス
を示すことができる。γ３の定常部及び又、推測上のγ
２については、ほとんどのクローンが、γ２又はγ３に
特異的な配列を示し、同一である。しかし、＃７２／１
などのいくらかのクローンは、わずかな相違を示す。例
えばクローン＃７２／１の場合、２か所のヌクレオチド
の相違が検出されている。
【０１８５】いくつかのＶHH部ｃＤＮＡは現在では、プ
ライマー由来のＮ−末端部における短いストレッチの他
は、全体的又は部分的に配列決定されている。
【０１８６】大部分は翻訳により、内部ＶHH部内のジス
ルフィド架橋残基である２２位及び９２位の、特徴的な
Ｈ鎖Ｓｅｒ21Ｃｙｓ22及びＴｙｒ90Ｔｙｒ91Ｃｙｓ92配
列を示す。これらのクローンはすべて、仮定のヒンジ配
列の直前にある可変部の枠組み構造４（ＦＲ４）残基に
対応する配列を有する（表３）。この配列は、Ｊ小遺伝
子により生成されるものであり、多くの場合ヒト及びネ
ズミのＪ小遺伝子によりコードされている配列と相似し
ている。
【０１８７】Ｃｙｓ92部及びＶHH部のＣ−末端部の間の
配列の長さは、可変であり、決定された配列において
は、長さを変えるＪ及びＤ小遺伝子の再配列から予想さ
れるように、２５個から３７個のアミノ酸の範囲で可変
である。
【０１８８】非病理学的状態におけるこれらのＨ鎖免疫
グロブリンの単独での存在によって、いくつかの重要な
質問が提議されている。まず、これらは真の抗体である
のか？
【０１８９】トリプトソーマに感染したラクダから得ら
れたＨ鎖免疫グロブリンは、これらの実施例のパートＩ
で示したように、多数の寄生体抗原と反応する。これ
は、ラクダの免疫系が、単一のＶHHドメインからなる多
数の結合部位を発生させていることを意味する。これ
は、ＰＣＲにより得られたＨ鎖免疫グロブリンのＶHH部
の多様性により確認される。
【０１９０】第二の疑問は、「これらがどのように分泌
されるか？」である。４本鎖モデル免疫グロブリンから
なる免疫グロブリンＨ鎖の分泌は、正常状態では起きな
い。シャペローンタンパク質、Ｈ鎖結合タンパク質又は
ＢＩＰタンパク質が、Ｈ鎖が分泌されるのを妨げる。分
泌が起きるのは、Ｌ鎖が小胞体中でＢＩＰタンパク質と
置き換わる時だけである（１３）。
【０１９１】いわゆる「Ｈ鎖疾患」を有するヒト又はマ
ウスの血清に認められるＨ鎖二量体は、ＢＩＰ部位をか
くまうと考えられているＣH１ドメインを欠落している
（１４）。このドメインが存在しない場合、ＢＩＰタン
パク質はもはや結合することができず、Ｈ鎖の移動は妨
げられない。
【０１９２】ラクダにおいてＩｇＧ分子全体の２５％か
ら５０％を占めるＨ鎖及びＬ鎖からなるＩｇＧ１クラス
が存在することによって、どのように成熟しどのように
クラスの切替が起きるのか、及びＬ鎖がどのような役割
を果たすのかに関する問題が生じる。ラクダのＨ鎖はＳ
ＤＳ ＰＡＧＥにおいて調べたところ、異常に大きく、
異質であると考えられる。
【０１９３】分離されるドメインの最大の大きさは４０
Åであり、従来のＣH１及びＶHHをもつＩｇＧの結合部
位の間で得られる最大スパンは、１６０Å（２ＶHH＋２
ＣH１）のオーダーであろう（１９）。２種類の型の、
すでに配列決定されているＬ鎖の欠落したＨ鎖抗体にお
けるＣH１ドメインの欠失は、結果として、この最大ス
パンの変更を有する（図６）。ＩｇＧ３においては、Ｖ
HH部の末端間の最も遠く離れた距離は、８０Åのオーダ
ーであろう（２ｖHH）。これは、凝集又は架橋結合を行
うには、厳しい限度である。ＩｇＧ２においては、１２
回反復するＰｒｏ−Ｘ（ここでＸは、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ又
はＧｌｕである）の配列からなり、ヒンジジスルフィド
架橋をＮ−末端に位置させているヒンジの極端に長いス
トレッチにより補償される。反対に、ヒトＩｇＧ３にお
いては、配列の重複の結果生じたことが明らかである非
常に長いヒンジは、２個の結合部位間距離の増大には寄
与していない。このヒンジはジスルフィドブリッジが点
在しているからである。
【０１９４】単一のＶHHドメインにより又、Ｆｃドメイ
ンに対する結合部位の回転自由度がかなり大きくなる。
【０１９５】単一の抗体産生細胞又は発現クローニング
（１５）により産生されるＨ鎖抗体におけるＣH１の欠
失によって生じたであろう骨髄腫Ｈ鎖とは違って、ラク
ダＨ鎖抗体（Ｌ鎖の欠落した）は、正常な免疫学的環境
において出現し、これらがＢ細胞成熟にともない、特異
性及び親和性における選択的精製を受けたのであろうと
予想される。E. coli より得たラクダＶHH２１（図７の
ＤＲ２１）タンパク質の発現及び精製
【０１９６】クローンは、数種の発現ベクターにおいて
発現することができる。市販のベクターであるイムノ(I
mmuno)ＰＢＳ(Huse et al: Science (1989) 246, 1275)
を用いた例としては、上述の操作によりブルースクリプ
ト（登録商標）において産生されたクローンが、同一の
ＸｈｏＩを含有する５′プライマー、及びＳｐｅ部位が
TC TTA ACT AGT GAG GAG ACG GTG ACC TG であるように
構成されている免疫グロブリンの枠組構造における残基
１１３−１０３に対応する新規３′プライマーを用い
て、ＰＣＲにより回収されている。この操作により、イ
ムノＰＢＳベクターのＸｈｏ／Ｓｐｅ部位におけるＶHH
のクローニングが可能となった。しかし、遺伝子の３′
末端は、ベクターの認識「タグ」及び終止コドンと一致
しなかった。これを達成するには、構築物をＳｐｅによ
り切断し、４塩基の突起物をクレノー断片を用いて詰
め、その後ベクターを再連結した。 −発現ベクタープラスミドｉｐＢＳ（イムノＰＢＳ）
（層細胞）は、プロモータ ーｐＬＡＣによる制御下で、E. coli における免疫グロ
ブリン鎖の発現に用いられるペル(pel) Ｂリーダー配
列、リボゾーム結合部位及び終止コドンを含む。更に、
Ｃ−末端デカペプチドタグの配列も含む。 −ｉｐＢＳ−ＶHH２１プラスミドをもつE. coli JM101
を、アンピシリン１００μg/ml及びグルコース０．１％
を含むＴＢ培地１ｌ中３２℃で発育させた。ＯＤ 550
１．０でＩＰＴＧ １mM（最終濃度）の添加により、発
現を誘発した。２８℃で一晩誘発した後、４，０００ｇ
で１０分間（４℃）遠心分離することにより細胞を集
め、ＴＥＳ緩衝液（pH８．０のトリス−ＨＣｌ ０．２
M、ＥＤＴＡ０．５mM、ショ糖０．５M）１０ml中に再懸
濁した。懸濁物を氷上に２時間保持した。周辺質タンパ
ク質を、水により１：４容積／容積に希釈したＴＥＳ緩
衝液２０mlの添加による浸透ショックにより除去し、１
時間氷上に保持し、その後１２，０００ｇ、４℃で３０
分間遠心分離した。上清の周辺質分画を、pH８．８のト
リス−ＨＣｌ、ＮａＣｌ ５０mMにより透析し、ファス
トＱセファロースフロー（ファルマシア(Pharmacia))カ
ラムに適用し、上述の緩衝液により洗浄し、緩衝液中で
５０mMから１M ＮａＣｌのグラジエントにより溶離し
た。
【０１９７】ＶHHタンパク質を含有する分画を更に、Ｐ
ＢＳ緩衝液（pH７．２の０．０１Mホスフェート、０．
１５M ＮａＣｌ）により平衡化したスーパーデックス
(Superdex)７５カラム（ファルマシア(Pharmacia)）に
より精製した。精製されたＶHHタンパク質の収量は、細
胞培養物１ｌ当たり２〜５mgとまちまちである。−分画
を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（Ｉ）により分析した。ラクダＶ
HH抗 体断片の陽性確認は、精製ラクダＩｇＧＨ3に対し
て得られたウサギ抗体及び抗ウサギＩｇＧ−アルカリホ
スファターゼ複合物（II）を用いたウエスタンブロット
分析法により行った。
【０１９８】タンパク質標準物質（ファルマシア）とし
ては、ＩＰＴＧ−誘導ＪＭ１０１／ｉｐＢＳＶHH２１
１mlより調製された周辺質タンパク質を用いた。図８に
おいては、Ｃ及びＤは、ファストＳセファロースカラム
クロマトグラフィーにより得られた分画（Ｃ：ＮａＣｌ
６５０mMで溶離、Ｄ：ＮａＣｌ ７００mMにより溶
離）、Ｅ及びＦはスーパーデックス(Superdex)７５カラ
ムクロマトグラフィーにより得られた分画を示す。
【０１９９】ここに示されたように、主な不純物はイオ
ン交換クロマトグラフィーにより除去され、残存する不
純物の大部分は、ゲルろ過により除去される。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】プロテインＡ及びプロテインＧセファロース
（ファルマシア(Pharmacia) を用いたアフィニティーク
ロマトグラフィーによるラクダＩｇＧの特徴付け及び精
製（Ａ）は、Calemus dromedarius 血清の吸着及び非吸
着分画の還元後のＳＤＳ−ＰＡＧＥタンパク質の特性を
示す。プロテインＡに吸着され、ＮａＣｌ ０．１５M
酢酸０．５８％により溶離された分画は、還元（レーン
ｃ）により、それぞれ５０、４６及び４３Kdの３本のＨ
鎖成分及びＬ鎖を示す（レーンａ中ウサギＩｇＧ）。ア
ルブミン結合部を削除するよう処理されたプロテインＧ
セファロース(Pharmacia) 誘導体に吸着され、pH２．７
の０．１M ｇｌｙ ＨＣｌにより溶離された分画（レ
ーンｅ）は、非吸着分画（レーンｆ）中で回収される４
６KdのＨ鎖を欠落している。これらの成分のいずれも、
プロテインＡに吸着されない分画には存在せず（レーン
ｄ）、レーンｂは、分子量マーカーを含む。
【図１Ｂ】（Ｂ）及び（Ｃ） 分画溶離により、５０及
び４３KdのＨ鎖を含有する免疫グロブリンを分離するこ
とができる。C. dromadariusの血清５mlをプロテインＧ
セファロースカラム５mlに吸着させ、カラムをpH７．０
の２０mMリン酸緩衝液により広範囲に洗浄する。pH３．
５の緩衝液（０．１５M ＮａＣｌ、０．５８％酢酸）
による溶離によって、１００Kdの成分が溶離され、これ
を還元することによって４３KdのＨ鎖（レーン１）が得
られる。カラムの溶離液の吸収が、バックグラウンドの
レベルにまで低下した後、pH２．７の緩衝液（０．１M
グリシンＨＣ）により１７０Kdの第２の免疫グロブリン
成分が溶離される。この分画を還元することによって、
５０KdのＨ鎖及び板状のＬ鎖バンド（レーン２）が得ら
れる。プロテインＧに吸着されない分画を次にプロテイ
ンＡセファロースカラム５mlに供する。洗浄及びpH３．
５の緩衝液（０．１５M ＮａＣｌ、０．５８％酢酸）
による溶離後、４６KdのＨ鎖のみからなる、１００Kdの
第３の免疫グロブリンが得られる（レーン３）。
【図１Ｃ】（Ｂ）及び（Ｃ） 分画溶離により、５０及
び４３KdのＨ鎖を含有する免疫グロブリンを分離するこ
とができる。C. dromadariusの血清５mlをプロテインＧ
セファロースカラム５mlに吸着させ、カラムをpH７．０
の２０mMリン酸緩衝液により広範囲に洗浄する。pH３．
５の緩衝液（０．１５M ＮａＣｌ、０．５８％酢酸）
による溶離によって、１００Kdの成分が溶離され、これ
を還元することによって４３KdのＨ鎖（レーン１）が得
られる。カラムの溶離液の吸収が、バックグラウンドの
レベルにまで低下した後、pH２．７の緩衝液（０．１M
グリシンＨＣ）により１７０Kdの第２の免疫グロブリン
成分が溶離される。この分画を還元することによって、
５０KdのＨ鎖及び板状のＬ鎖バンド（レーン２）が得ら
れる。プロテインＧに吸着されない分画を次にプロテイ
ンＡセファロースカラム５mlに供する。洗浄及びpH３．
５の緩衝液（０．１５M ＮａＣｌ、０．５８％酢酸）
による溶離後、４６KdのＨ鎖のみからなる、１００Kdの
第３の免疫グロブリンが得られる（レーン３）。
【図２Ａ】還元前（Ａ）及び還元後（Ｂ）にＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥ上で分析したプロテインＡ（Ａレーン）及びプロ
テインＧ（Ｇレーン）へのCamelus bactrianus、Lama v
icugna、Lama glama及びLama pacosの免疫グロブリン異
なる種から得られた血清１０μl を、pH８．３の免疫沈
降緩衝液（ＮａＣｌ０．２M、トリス(Tris) ０．０１
M；ＥＤＴＡ ０．０１M、トリトン(Triton)Ｘ１００
１％、卵白アルブミン ０．１％）４００μl に懸濁し
たプロテインＡ又はプロテインＧセファロース１０mgを
含むエッペンドルフ(Eppendorf) （登録商標）管に加え
た。管をゆっくりと４℃で２時間回転させた。遠心分離
後、ペレットを緩衝液で３回、そしてトリトン及び卵白
アルブミンを除いた緩衝液で１回洗浄した。次にペレッ
トを、ペレット当たり７０μl のＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料
溶液中に、還元剤としてジチオトレイトールと共に又は
用いずに再懸濁した。１００℃で３分間沸騰させた後、
管を遠心分離し、上清を分析した。試験を行った全ての
種において、非還元分画（Ａ）は、約１７０Kdの分子の
他に、約１００Kdのより小さな主要成分を含んでいた。
還元試料（Ｂ）においては、成分としてＨ及びＬ鎖が検
出される。あらゆる種において、Ｈ鎖成分（アステリス
ク＊により強調）は、プロテインＡから溶離した物質中
に存在するが、プロテインＧから溶離した物質中には存
在しない。
【図２Ｂ】還元前（Ａ）及び還元後（Ｂ）にＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥ上で分析したプロテインＡ（Ａレーン）及びプロ
テインＧ（Ｇレーン）へのCamelus bactrianus、Lama v
icugna、Lama glama及びLama pacosの免疫グロブリン異
なる種から得られた血清１０μl を、pH８．３の免疫沈
降緩衝液（ＮａＣｌ０．２M、トリス(Tris) ０．０１
M；ＥＤＴＡ ０．０１M、トリトン(Triton)Ｘ１００
１％、卵白アルブミン ０．１％）４００μl に懸濁し
たプロテインＡ又はプロテインＧセファロース１０mgを
含むエッペンドルフ(Eppendorf) （登録商標）管に加え
た。管をゆっくりと４℃で２時間回転させた。遠心分離
後、ペレットを緩衝液で３回、そしてトリトン及び卵白
アルブミンを除いた緩衝液で１回洗浄した。次にペレッ
トを、ペレット当たり７０μl のＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料
溶液中に、還元剤としてジチオトレイトールと共に又は
用いずに再懸濁した。１００℃で３分間沸騰させた後、
管を遠心分離し、上清を分析した。試験を行った全ての
種において、非還元分画（Ａ）は、約１７０Kdの分子の
他に、約１００Kdのより小さな主要成分を含んでいた。
還元試料（Ｂ）においては、成分としてＨ及びＬ鎖が検
出される。あらゆる種において、Ｈ鎖成分（アステリス
ク＊により強調）は、プロテインＡから溶離した物質中
に存在するが、プロテインＧから溶離した物質中には存
在しない。
【図３Ａ】健康な又はTrypanosama evansiに感染したCa
melus dromedarius から得た血清より、ＩｇＧ1、Ｉｇ
Ｇ2及びＩｇＧ3を調製し（ＣＡＴＴ力価 １／１６０）
（３）、放射免疫沈降又はウエスタンブロッティング法
により抗トリパノソーマ活性について分析した。 （Ａ）35Ｓメチオニンにより標識したTripanosome evan
si抗原溶解産物（５００，０００カウント）を、プロテ
イナーゼ阻害剤として０．１M ＴＬＣＫを含むpH８．
３の免疫沈降緩衝液２００μl 中に、血清１０μl 又は
ＩｇＧ1、ＩｇＧ2若しくはＩｇＧ3 ２０μg を含有す
るエッペンドルフ管に加え、４℃で１時間、ゆっくりと
回転させた。次に管に、pH８．３の同じ緩衝液２００μ
l に懸濁したプロテインＡセファロース１０mgを加え、
４℃で更に１時間インキュベートした。洗浄及び１５，
０００rpmで１２秒間遠心分離した後、各ペレットを、
ＤＴＴを含有するＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料溶液７５μl に
再懸濁し、１００℃で３分間加熱した。エッペンドルフ
ミニヒュージ(Eppendorf minifuge)中１５，０００rpm
で３０秒間遠心分離した後、上清５μl を放射活性測定
に供し、残りをＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びフルオログラフィ
ーにより分析した。試料５μl 当たりのカウントを、各
ラインに記す。
【図３Ｂ】（Ｂ）健康及びトリパノソーマ感染動物より
得たＩｇＧ1、ＩｇＧ2及びＩｇＧ 3２０μg を、前還元
又は加熱せずにＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した。分離
した試料を次に、ニトロセルロース膜に電気移動させ、
膜の一部をポンソーレッド(Ponceau Red) により染色
し、タンパク質物質を局在化させ、残りをＴＳＴ緩衝液
（トリス(Tris)１０mM、ＮａＣｌ １５０mM、トウイー
ン(Tween) ０．０５％）中、１％卵白アルブミンと共に
インキュベートして、タンパク質結合部位をブロックし
た。ブロック後、膜を広範囲にＴＳＴ緩衝液により洗浄
し、35Ｓにより標識したトリパノソーマ抗原により２時
間インキュベートした。広範囲に洗浄した後、膜を乾燥
し、オートラジオグラフィーにより分析した。バックグ
ラウンド及び非特異的結合を避けるため、標識したトリ
パノソーマ溶解産物を４５μミリポアフィルターにより
ろ過し、ニトロセルロース膜に吸着させた健康なラクダ
免疫グロブリン及び卵白アルブミンと共にインキュベー
トした。
【図３Ｃ】（Ｂ）健康及びトリパノソーマ感染動物より
得たＩｇＧ1、ＩｇＧ2及びＩｇＧ 3２０μg を、前還元
又は加熱せずにＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した。分離
した試料を次に、ニトロセルロース膜に電気移動させ、
膜の一部をポンソーレッド(Ponceau Red) により染色
し、タンパク質物質を局在化させ、残りをＴＳＴ緩衝液
（トリス(Tris)１０mM、ＮａＣｌ １５０mM、トウイー
ン(Tween) ０．０５％）中、１％卵白アルブミンと共に
インキュベートして、タンパク質結合部位をブロックし
た。ブロック後、膜を広範囲にＴＳＴ緩衝液により洗浄
し、35Ｓにより標識したトリパノソーマ抗原により２時
間インキュベートした。広範囲に洗浄した後、膜を乾燥
し、オートラジオグラフィーにより分析した。バックグ
ラウンド及び非特異的結合を避けるため、標識したトリ
パノソーマ溶解産物を４５μミリポアフィルターにより
ろ過し、ニトロセルロース膜に吸着させた健康なラクダ
免疫グロブリン及び卵白アルブミンと共にインキュベー
トした。
【図４Ａ】プロテインＡセファロースによるアフィニテ
ィークロマトグラフィーにより精製したラクダＩｇＧ3
をパパインにより部分消化し、プロテインＡセファロー
スにより分離する。精製ＩｇＧ3１４mgを、ＥＤＴＡ２m
Mを含有するpH７．０の０．１Mリン酸緩衝液中に溶解し
た。これらを、５．１０4Mシステインにより活性化され
たマーキュリーパパイン（タンパク質に対する酵素比１
％）と共に３７℃で１時間消化させた。その消化物は、
過剰のヨードアセトアミド（４．１０2 M）を添加して
ブロックした（１３）。エッペンドルフ(ependorf)遠心
分離機中、１５００rpmで５分間、消化物を遠心分離
後、パパイン断片をプロテインＡセファロースカラム上
で結合（Ｂ）及び非結合（ＮＢ）分画に分離した。結合
分画をpH１．７の０．１MグリシンＨＣｌ緩衝液により
カラムから溶離した。
【図４Ｂ】プロテインＡセファロースによるアフィニテ
ィークロマトグラフィーにより精製したラクダＩｇＧ3
をパパインにより部分消化し、プロテインＡセファロー
スにより分離する。精製ＩｇＧ3１４mgを、ＥＤＴＡ２m
Mを含有するpH７．０の０．１Mリン酸緩衝液中に溶解し
た。これらを、５．１０4Mシステインにより活性化され
たマーキュリーパパイン（タンパク質に対する酵素比１
％）と共に３７℃で１時間消化させた。その消化物は、
過剰のヨードアセトアミド（４．１０2 M）を添加して
ブロックした（１３）。エッペンドルフ(ependorf)遠心
分離機中、１５００rpmで５分間、消化物を遠心分離
後、パパイン断片をプロテインＡセファロースカラム上
で結合（Ｂ）及び非結合（ＮＢ）分画に分離した。結合
分画をpH１．７の０．１MグリシンＨＣｌ緩衝液により
カラムから溶離した。
【図５】Ｌ鎖を欠落したＩｇＧ３分子モデルの構造図
【図６】・Ｈポリペプチド鎖を有し、Ｌ鎖を欠落した免
疫グロブリンの、通常の４本鎖モデル免疫グロブリンに
関する構造図・ヒンジ部の表示
【図７Ａ】ラクダＨ鎖免疫グロブリンの１７のＶHHＤＮ
Ａ配列
【図７Ｂ】ラクダＨ鎖免疫グロブリンの１７のＶHHＤＮ
Ａ配列
【図７Ｃ】ラクダＨ鎖免疫グロブリンの１７のＶHHＤＮ
Ａ配列
【図７Ｄ】ラクダＨ鎖免疫グロブリンの１７のＶHHＤＮ
Ａ配列
【図８】E. coli からのラクダＶHH２１タンパク質の発
現及び精製Ｉ ラクダにおけるＨ鎖抗体
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 1/22 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ａ (72)発明者 ハメルス，ライモンド ベルギー国、1640 シント−ヘネシウス− ローデ、フェイフェルスウェヒ 15 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA31 CA04 CA05 DA02 EA04 GA11 HA01 4B064 AG26 BA14 BA16 CA10 CA19 CC24 CE10 DA01 4C085 AA33 BB31 BB36 CC04 CC13 CC22 DD33 DD34 DD35 EE01 4H045 AA11 AA20 BA10 CA42 DA75 DA86 EA22 EA28 FA74 GA21 GA24 HA05 HA07

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １箇所の完全抗原結合部位又は数箇所の
    抗原結合部位の形成に十分な２本のＨポリペプチド鎖を
    含み、かつ、Ｌポリペプチド鎖を欠落していることを特
    徴とする免疫グロブリン。
  2. 【請求項２】 １箇所の完全抗原結合部位又は数箇所の
    抗原結合部位の形成に十分な２本のＨポリペプチド鎖を
    含み、かつ、Ｌポリペプチド鎖を欠落していることを特
    徴とし、更にラクダのリンパ球又は その他の細胞から
    得られるＬ鎖欠落免疫グロブリンの配列を有するＤＮＡ
    若しくはｃＤＮＡの、原核又は真核宿主細胞における発
    現の生成物であることを特徴とする請求の範囲第１項記
    載の免疫グロブリン。
  3. 【請求項３】 可変部のアミノ酸配列が４５位に、ロイ
    シン又はプロリン若しくはグルタミン残基とは異なるア
    ミノ酸を含有することを特徴とする、請求の範囲第１項
    又は第２項記載の免疫グロブリン。
  4. 【請求項４】 Ｈポリペプチド鎖がその定常部（Ｃ
    H１）においていわゆる第１ドメインを欠落しているこ
    とを特徴とする、請求の範囲第１項から第３項のいずれ
    か１項記載の免疫グロブリン。
  5. 【請求項５】 １箇所の抗原結合部位又は数箇所の抗原
    結合部位を含み、特に各Ｈ鎖の各可変部が、少なくとも
    １箇所の抗原結合部位を含有することを特徴とする、請
    求の範囲第１項から第４項のいずれか１項記載の免疫グ
    ロブリン。
  6. 【請求項６】 クラス２のＧ型免疫グロブリン（ＩｇＧ
    ２）又はクラス３のＧ型免疫グロブリン（ＩｇＧ３）で
    あることを特徴とする、請求の範囲第１項から第５項の
    いずれか１項記載の免疫グロブリン。
  7. 【請求項７】 ラクダ免疫グロブリンであることを特徴
    とする、請求の範囲第１項から第６項のいずれか１項記
    載の免疫グロブリン。
  8. 【請求項８】 ラクダの血清から精製により得ることが
    でき、 −クロマトグラフィーによりプロテインＧセファロース
    カラムに吸着されず、 −クロマトグラフィーによりプロテインＡセファロース
    カラムに吸着され、 −pH４．５の緩衝液（ＮａＣｌ ０．１５M、酢酸０．
    ５８％、ＮａＯＨによりpH４．５に調整）による溶離
    後、約１００Kdの分子量を有し、 −還元後の分子量約４５Kd、好ましくは４６KdのＨγ２
    ポリペプチド鎖からなることを特徴とする、請求の範囲
    第１項から第７項のいずれか１項記載の免疫グロブリ
    ン。
  9. 【請求項９】 ラクダの血清から精製により得ることが
    でき、 −クロマトグラフィーによりプロテインＡセファロース
    カラムに吸着され、−pH３．５の緩衝液（ＮａＣｌ
    ０．１５M、酢酸０．５８％）による溶離後、約１００K
    dの分子量を有し、 −クロマトグラフィーによりプロテインＧセファロース
    カラムに 吸着され、pH３．５の緩衝液（ＮａＣｌ
    ０．１５M、酢酸０．５８％）により溶離され、 −還元後、約４５Kd、特に４３〜４７Kdの間の分子量の
    Ｈγ３ポリペプチド鎖からなることを特徴とする、請求
    項第１項から第７項のいずれか１項記載の免疫グロブリ
    ン。
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