JP2018530560A - デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害の処置のための組成物および方法 - Google Patents
デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害の処置のための組成物および方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
開示の分野
本発明は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害の処置のための組成物および方法に関する。
デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)は、タンパク質ジストロフィンの発現の欠陥に起因する。タンパク質をコードする遺伝子は、200万を超えるDNAのヌクレオチドにわたって広がる79のエクソンを含む。エクソンのリーディングフレームを変えるか、または停止コドンを導入するか、あるいはフレームがあっていない1もしくは複数のエクソン全体の除去または1もしくは複数のエクソンの重複により特徴付けられるいかなるエクソンの変異も、機能的なジストロフィンの産生を途絶させ、それによりDMDをもたらす可能性がある。
本開示は、少なくとも一部において、ミオスタチン治療剤と組み合わせたジストロフィン治療剤によるmdxマウス(デュシェンヌ型筋ジストロフィーのマウスモデル)の全身処置により、とりわけ、マウスにおける握力(筋力)が増加したという驚くべき発見に基づく。握力(筋力)の増加に加えて、この複合治療的アプローチはまた、単独治療のみと比較して、エクソンスキッピング効率およびタンパク質発現、ならびに他のin vivoおよびin vitroエンドポイントを増加させた。これらには、とりわけ、体重、筋肉量、特定の筋線維の肥大および筋肉の再生の改善が含まれる。
被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、前記被験体が、前記被験体内でのジストロフィンの発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーを処置する、方法を含む。
を含むターゲティング配列または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR4から独立に選択され、式中、各R4は、H、C1〜C6アルキル、アラルキル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2およびGから独立に選択され、式中、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは、1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分か選択され、式中、
Aは、−OH、−N(R7)2R8から選択され、式中、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R8は、電子対およびHから選択され、そして
R6は、OH、−N(R9)CH2C(O)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R9は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R10は、G、C(O)−R11OH、アシル、トリチル、4メトキシトリチル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2およびC(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R11は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R1の各例は、
−N(R13)2R14[式中、各R13は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、そしてR14は、電子対およびHから選択される];
式(II):
の部分[式中、
R15は、H、G、C1〜C6アルキル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)qNR18C(=NH)NH2および−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR18C(=NH)NH2から選択され、式中、
R18は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
qは、1から5の整数であり、
R16は、電子対およびHから選択され;
各R17は、Hおよびメチルから独立に選択される];および
式(III):
の部分[式中、
R19は、H、C1〜C6アルキル、C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)rNR22C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR22C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2およびGから選択され、式中、
R22は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
rは、1から5の整数であり、
R20は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R21は、電子対およびHから選択される]
から独立に選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C1〜C6アルキル、−C(=NH)NH2、−C(O)−R23、−C(O)(CH2)sNR24C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR24C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R23は、式−(O−アルキル)v−OHを有し、式中、vは、3から10の整数であり、v個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
sは、1から5の整数であり;
Lは、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され;
各R25は、式−(CH2)2OC(O)N(R26)2を有し、式中、各R26は、式−(CH2)6NHC(=NH)NH2を有し;
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
ここで、Gは、−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPPおよび−C(O)CH2NH−CPPから選択される細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であるか、またはGは、式:
を有し、式中、CPPは、Gの最大で1つの例が存在するという条件で、CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合しており、
ここで、前記ターゲティング配列は、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の10またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的であり、
ここで、前記被験体は、ミオスタチン治療剤を投与されており、それにより、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方が抑制される。
i)Yが、Oであり、R2が、HもしくはGから選択され、R3が、電子対もしくはHから選択されるか;
ii)R2が、Gであり、式中、前記CPPが配列番号3486〜3501から選択される配列を有するか;
iii)各R1が、−N(CH3)2であるか;
iv)少なくとも1つのR1が、
から選択されるか;または
v)R1基の50〜90%が、−N(CH3)2である。
を有し、式中、Aは、−N(CH3)2であり、R6は、式:
を有し、式中、R10は、−C(O)R11OHである。
から選択される。
を有する。
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR4から独立に選択され、式中、各R4は、H、C1〜C6アルキル、アラルキル、−C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2およびGから独立に選択され、式中、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは、1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分から選択され、式中、
Aは、−OHおよび−N(R7)2R8から選択され、式中
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R8は、電子対およびHから選択され、
R6は、OH、−N(R9)CH2C(O)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R9は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R10は、G、−C(O)−R11OH、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、−C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2および−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R11は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C1〜C6アルキル、−C(=NH)NH2および−C(O)−R23から選択され;
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
ここで、前記ターゲティング配列は、配列番号76〜3485から選択される配列を含むか、
配列番号76〜3485から選択されるか、配列番号76〜3485から選択される配列の少なくとも10の連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号76〜3485から選択される配列と少なくとも90%の配列同一性を有する変異体である。
被験体に、式(I):
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR4から独立に選択され、式中、各R4は、H、C1〜C6アルキル、アラルキル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2およびGから独立に選択され、式中、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分から選択され、式中、
Aは、−OH、−N(R7)2R8から選択され、式中
R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R8は、電子対およびHから選択され、
R6は、OH、−N(R9)CH2C(O)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R9は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R10は、G、C(O)−R11OH、アシル、トリチル、4メトキシトリチル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2およびC(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R11は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R1の各例は、
−N(R13)2R14[式中、各R13は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、R14は、電子対およびHから選択される];
式(II):
の部分[式中、
R15は、H、G、C1〜C6アルキル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)qNR18C(=NH)NH2および−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR18C(=NH)NH2から選択され、式中、
R18は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
qは、1から5の整数であり、
R16は、電子対およびHから選択され;そして
各R17は、Hおよびメチルから独立に選択される];および
式(III):
の部分[式中、
R19は、H、C1〜C6アルキル、C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)rNR22C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR22C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2およびGから選択され、式中、
R22は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
rは、1から5の整数であり、
R20は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R21は、電子対およびHから選択される]から独立に選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C1〜C6アルキル、−C(=NH)NH2、−C(O)−R23、−C(O)(CH2)sNR24C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR24C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R23は、式−(O−アルキル)v−OHを有し、式中、vは、3から10の整数であり、v個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
sは、1から5の整数であり;
Lは、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、
各R25は、式−(CH2)2OC(O)N(R26)2を有し、式中、各R26は、式−(CH2)6NHC(=NH)NH2を有し;
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
ここで、Gは、−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPPおよび−C(O)CH2NH−CPPから選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であるか、またはGは、式:
を有し、式中、CPPは、Gの最大で1つの例が存在するという条件で、CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合しており、
ここで、前記ターゲティング配列は、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の10またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的であり、
ここで、前記被験体は、ミオスタチン治療剤を投与されており、それにより、前記被験体におけるミオスタチン活性またはミオスタチン発現の一方または両方が抑制される。
i)Yが、Oであり、R2が、HもしくはGから選択され、R3が、電子対もしくはHから選択されるか;
ii)R2が、Gであり、前記CPPが、配列番号3486〜3501から選択される配列を有するか;
iii)各R1が、−N(CH3)2であるか;
iv)少なくとも1つのR1が、
から選択されるか、または
v)R1基の50〜90%が、−N(CH3)2である。
を有し、式中、Aが、−N(CH3)2であり、R6が式:
を有し、式中、R10が、−C(O)R11OHである。
から選択される。
のものである。
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR4から独立に選択され、式中、R4は、H、C1〜C6アルキル、アラルキル、−C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2およびGから独立に選択され、式中、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは、1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分から選択され、式中、
Aは、−OHおよび−N(R7)2R8から選択され、式中、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R8は、電子対およびHから選択され、
R6は、OH、−N(R9)CH2C(O)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R9は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R10は、G、−C(O)−R11OH、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、−C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2および−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R11は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C1〜C6アルキル、−C(=NH)NH2および−C(O)−R23から選択され;
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
ここで、前記ターゲティング配列は、配列番号16〜75から選択される配列を含むか、配列番号16〜75から選択されるか、配列番号16〜75から選択される配列の少なくとも10の連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号16〜75から選択される配列と少なくとも90%の配列同一性を有する変異体である。
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットと;
ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列と
を含むミオスタチン関連組成物と組み合わせた、
20〜50サブユニットのアンチセンスオリゴマー化合物と、薬学的に許容される担体とを含むジストロフィン関連医薬組成物であって、前記化合物が、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または、(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットと;
ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の10またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列と
を含むジストロフィン関連医薬組成物を含む。多様な実施形態では、前記ジストロフィン関連組成物と前記ミオスタチン関連組成物とが、同じ医薬組成物として提供される。
前記被験体に、17〜40サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与されている、方法を含む。
以下の説明は、本質的に、単に例示的なものであり、本発明、その応用またはその使用を限定することを意図しない。図面全体を通じて、対応する参照番号は、類似または対応する部分および特徴を示すことを理解すべきである。本発明の多様な実施形態において示される具体例の記載は、説明のみを意図するものであり、本明細書で開示される発明の範囲を限定することを意図しない。さらに、述べられた特徴を有する複数の実施形態の説明は、さらなる特徴を有する他の実施形態、または述べられた特徴の異なる組合せが組み込まれた他の実施形態を除外することを意図しない。
に示す。
a)配列番号71(YYAGYYYAXYXXYXYYXGGXYYXGG)[Zは25である];
b)配列番号72(YAYXXAYYAGYYYAXYXXYXYYXGG)[Zは25である];
c)配列番号73(YYAYXXGYAXXAGAAAAXYAGY)[Zは22である];
d)配列番号74(GYATTAGAAAATYAGYTATAAATG)[Zは24である];および
e)配列番号75(YYATYYGYTTGYATTAGAAAGTYAGY)[Zは26である]
から選択され、各Xはウラシル(U)またはチミン(T)から独立に選択され、各Yはシトシン(C)または5−メチルシトシン(5mC)から独立に選択される。一部の実施形態では、配列番号71〜75の各Xはチミン(T)であり、配列番号71〜75の各Yはシトシン(C)である。
のものであるものを含む。
例示を目的とし、理論に束縛されずに述べると、治療剤が修飾アンチセンスオリゴマーである場合、これらは、スプライソソームの作用および成熟mRNA転写物の産生を阻害するなどにより、プレmRNAのプロセシングの遮断、阻害、またはモジュレーションを促進すると考えられ、また、標的としたmRNAの分解も誘導しうる。一部の例では、スプライソソーム(spliceosome)がエクソン/イントロンスプライス接合部に結合するのを阻害して、エクソン/イントロンスプライス接合部がスキップされ、mRNA転写物から1つまたは複数のエクソンが除去されるようにすることができる。野生型mRNA転写物より1つまたは複数少ないエクソンを有する成熟mRNA転写物は、オープンリーディングフレームを保持するmRNA転写物をもたらし得、それにより、mRNA転写物は、分解されるのでなく、機能的なタンパク質へと翻訳されうる。野生型mRNAより少ないエクソンを有するmRNA転写物から翻訳されたタンパク質は、結果として、野生型mRNA転写物から転写されたタンパク質より少ないアミノ酸残基を含む転写タンパク質となり得る。野生型タンパク質より少ないアミノ酸残基で構成された機能的なタンパク質は、野生型タンパク質と同じまたは同様の活性/機能性を有し得る。修飾アンチセンスオリゴマーは、それがハイブリダイズする標的配列または標的領域「を指向する」またはこれら「に対してターゲティングされた」ということができる。ある特定の実施形態では、標的配列はプレmRNAの3’スプライス接合部位もしくは5’スプライス接合部位を含む領域、分岐点、エクソンのスプライシングエンハンサー(ESE)もしくはイントロンのスプライシングエンハンサー(ISE)、またはスプライシングの調節に関与する他の配列を含む。イントロン内では、ドナー部位(イントロンの5’末端)およびアクセプター部位(イントロンの3’末端)が、スプライシングに必要である。スプライスドナー部位は、イントロンの5’末端にあるほとんど不変の配列GUを、より大きい、それほど高度に保存されていない領域内に含む。イントロンの3’末端にあるスプライスアクセプター部位は、ほとんど不変のAG配列によってイントロンを終結させる。標的配列は、エクソン内に完全にあり標的配列のいかなる部分もプライス接合部にわたらないか、エクソン/イントロンスプライス接合部内にあるか、またはエクソン/イントロンスプライス接合部にわたる、配列を含み得る。標的配列は、エクソン/イントロンドナースプライス部位を含み得る。
多様な態様は、ミオスタチンプレmRNAのイントロンおよびエクソンのスプライシングをモジュレートするための方法に関する。さらなる態様は、ミオスタチンプレmRNAのイントロン1/エクソン2とエクソン2/イントロン2のスプライス接合部位でのスプライシングを阻害することに関する。さらなる態様では、所与の試料(例えば、血清試料、血漿試料、組織試料、細胞試料など)において、ミオスタチンエクソン2をコードするmRNAの発現は、例えばエクソン2野生型mRNAと比較して、阻害される。多様な方法は、ミオスタチンプレmRNA内の標的領域と相補的なターゲティング配列を含む本明細書で記載されるアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、ミオスタチンエクソン2のmRNAの発現が、エクソン2野生型(すなわち対照)mRNAの発現と比較して阻害される。
多様な態様は、ジストロフィンプレmRNAのイントロンおよびエクソンのスプライシングをモジュレートするための方法に関する。さらなる態様は、ジストロフィンプレmRNAのイントロン/エクソンのスプライス接合部位およびエクソン/イントロンスプライス接合部におけるスプライシングを阻害することに関する。さらなる態様では、所与の試料(例えば血清試料、血漿試料、組織試料、細胞試料など)において切断型のジストロフィンコードmRNAの発現は、例えば、全長野生型ジストロフィンmRNAと比較して強化される。多様な方法は、ジストロフィンプレmRNA内の標的領域と相補的なターゲティング配列を含む、本明細書で記載されるアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、切断型ジストロフィンmRNAの発現が、全長野生型(すなわち対照)mRNAの発現と比較して強化される。
任意選択でホスホルアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロトリアミデートヌクレオシド間連結またはホスホロチオエートヌクレオシド間連結で置換されたモルホリノサブユニット、
任意選択でホスホルアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結またはホスホロチオエートヌクレオシド間連結で置換された2’O−メチルサブユニット、
任意選択でホスホルアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結またはホスホロチオエートヌクレオシド間連結で置換される2’O−メトキシエチルサブユニット、
任意選択でホスホルアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結またはホスホロチオエートヌクレオシド間連結で置換された2’−フルオロサブユニット、
任意選択でホスホルアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結またはホスホロチオエートヌクレオシド間連結で置換された2’O,4’C−エチレン架橋核酸サブユニット、
任意選択でホスホルアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結またはホスホロチオエートヌクレオシド間連結で置換された2’−O−[2−(N−メチルカルバモイル)エチル]サブユニット、
任意選択でホスホルアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結またはホスホロチオエートヌクレオシド間連結で置換されたトリシクロDNAサブユニット、
任意選択でホスホルアミデートヌクレオシド間連結、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結またはホスホロチオエートヌクレオシド間連結で置換されたロックト核酸サブユニット、
ホスホロジアミデートのリン原子がモルホリノ環の窒素原子に共有結合し、(1,4−ピペラジン)−1−イル部分または置換(1,4−ピペラジン)−1−イル部分に共有結合する、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結をさらに含むモルホリノサブユニット、
ホスホロジアミデートのリン原子が4−アミノピペリジン−1−イル部分または置換4−アミノピペリジン−1−イル部分に共有結合する、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結をさらに含むモルホリノサブユニット、
ホスホロジアミデートのリン原子がモルホリノ環の窒素原子に共有結合し、ジメチルアミノ部分に共有結合する、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結をさらに含むモルホリノサブユニット、
ホスホロチオエートヌクレオシド間またはホスホルアミデートヌクレオシド間連結で置換されたリボース糖サブユニット、
ホスホロチオエートヌクレオシド間連結またはホスホルアミデートヌクレオシド間連結で置換されたデオキシリボース糖サブユニット、
任意選択で置換されたペプチド核酸サブユニット、
または前出の任意の組合せから選択される。
A.一般的特徴
多様な態様および実施形態では、改変アンチセンスオリゴマーは、ミオスタチンプレmRNA内のターゲティング領域と特異的にハイブリダイズする。例示的な改変アンチセンスオリゴマーは、表3に明示されたターゲティング配列、表3のターゲティング配列のうちの、少なくとも12連続ヌクレオチドの断片、または表3のターゲティング配列に対する、少なくとも90%の配列同一性を有する改変体を含む。他の例示的な改変アンチセンスオリゴマーは、表3に明示されたターゲティング配列からなるか、またはこれらから本質的になる。
改変アンチセンスオリゴマーは、様々なヌクレオチド類似体サブユニットを含有しうる。さ
らなる例は、
ホスホルアミデートを含有するオリゴマー、
ホスホロジアミデートを含有するオリゴマー、
ホスホロトリアミデートを含有するオリゴマー、
ホスホロチオエートを含有するオリゴマー、
モルホリノを含有するオリゴマーであって、任意選択で、ホスホルアミデートヌクレオシド間連結またはホスホロジアミデートヌクレオシド間連結で置換されたオリゴマー、
2’O−メチルを含有するオリゴマーであって、任意選択で、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結で置換されたオリゴマー、
ロックト核酸(LNA)を含有するオリゴマーであって、任意選択で、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結で置換されたオリゴマー、
2’O−メトキシエチル(MOE)を含有するオリゴマーであって、任意選択で、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結で置換されたオリゴマー、
2’−フルオロを含有するオリゴマーであって、任意選択で、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結で置換されたオリゴマー、
2’O,4’C−エチレン架橋核酸(ENA)を含有するオリゴマーであって、任意選択で、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結で置換されたオリゴマー、
トリシクロDNA(tc−DNA)を含有するオリゴマーであって、任意選択で、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結で置換されたオリゴマー、
2’−O−[2−(N−メチルカルバモイル)エチル]を含有するオリゴマーであって、任意選択で、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結で置換されたオリゴマー、
モルホリノを含有するオリゴマーであって、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結をさらに含み、ホスホロジアミデートのリン原子を、モルホリノ環の窒素原子に共有結合させ、かつ、(1,4−ピペラジン)−1−イル部分、または置換(1,4−ピペラジン)−1−イル(PMOプラス)部分に共有結合させたオリゴマー、
モルホリノを含有するオリゴマーであって、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結をさらに含み、ホスホロジアミデートのリン原子を、モルホリノ環の窒素原子に共有結合させ、かつ、4−アミノピペリジン−1−イル部分(すなわち、APN)または置換4−アミノピペリジン−1−イル(PMO−X)部分に共有結合させたオリゴマー、
モルホリノサブユニットであって、ホスホロジアミデートヌクレオシド間連結をさらに含み、ホスホロジアミデートのリン原子を、モルホリノ環の窒素原子に共有結合させ、かつ、ジメチルアミノ部分に共有結合させたオリゴマー、
リボース糖を含有するオリゴマーであって、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結またはホスホルアミデートヌクレオシド間連結をさらに含むオリゴマー、
デオキシリボース糖を含有するオリゴマーであってホスホロチオエートヌクレオシド間連結オリゴマーまたはホスホルアミデートヌクレオシド間連結をさらに含むオリゴマー、
任意選択でさらに置換された、ペプチドコンジュゲートホスホロジアミデートモルホリノ含有オリゴマー(PPMO)、
さらなる置換を含む、任意選択でさらに置換された、ペプチド核酸(PNA)オリゴマー、
および前出のうちのいずれかの組合せを含む。
ペプチド核酸(PNA)とは、骨格が、デオキシリボース骨格と構造的に同形である、DNAの類似体であって、ピリミジン塩基またはプリン塩基を結合させた、N−(2−アミノエチル)グリシン単位からなる類似体である。天然のピリミジン塩基およびプリン塩基を含有するPNAは、ワトソン−クリック塩基対合則に従う相補的オリゴマーとハイブリダイズし、塩基対認識の点で、DNAを模倣する(Egholm、Buchardtら、1993年)。PNAのヌクレオシド間連結は、ホスホジエステル結合ではなく、ペプチド結合により形成されることから、アンチセンス適用(下記の構造を参照されたい)に良好に適する。骨格が非荷電である結果として、通常を超える熱安定性を呈示する、PNA/DNA二重鎖またはPNA/RNA二重鎖がもたらされる。PNAは、ヌクレアーゼによっても、プロテアーゼによっても認識されない。PNAサブユニットを含むPNAオリゴマーの非限定的な例を、下記:
に描示する。
改変アンチセンスオリゴマー化合物はまた、「ロックト核酸」サブユニット(LNA)も含有しうる。「LNA」とは、架橋核酸(BNA)と呼ばれる修飾のクラスのメンバーである。BNAは、リボース環のコンフォメーションを、C30−エンド(ノーザン)糖パッカー(sugar pucker)にロックする共有結合的連結を特徴とする。LNAでは、架橋は、2’−O位と4’−C位との間のメチレンから構成される。LNAは、骨格の事前組織化(preorganization)および塩基スタッキングを増強して、ハイブリダイゼーションおよび熱安定性を増加させる。
に描示する。
に描示する。
「ホスホロチオエート」(またはS−オリゴ)とは、生来DNAまたは生来RNAの改変体であって、ホスホジエステルヌクレオシド間連結の非架橋酸素のうちの1つを、硫黄で置きかえた改変体である。デオキシリボースサブユニットと、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結とを含む、ホスホロチオエートDNA(左)、および、リボースサブユニットと、ホスホロチオエート(phosophorothioate)ヌクレオシド間連結とを含む、ホスホロチオエートRNA(右)の非限定的な例を、下記:
に描示する。
トリシクロDNA(tc−DNA)とは、各ヌクレオチドを、シクロプロパン環の導入により修飾して、骨格のコンフォメーション可撓性を制約し、ねじれ角γの骨格形状を最適化した、拘束DNA類似体のクラスである。ホモ塩基性のアデニン含有tc−DNAおよびチミン含有tc−DNAは、相補的なRNAと共に、極めて安定的なA−T塩基対を形成する。トリシクロDNAおよびそれらの合成については、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、PCT公開第WO2010/115993号において記載されている。本開示の化合物には、1または複数のトリシクロDNAサブユニットを組み込むことができ、場合によって、化合物は、トリシクロDNAサブユニットから完全に構成されうる。
に描示する。
「2’O−Meオリゴマー」分子は、リボース分子の2’−OH残基において、メチル基を保有するサブユニットを含む。2’−O−Me−RNAは、DNAと同じ(または類似の)挙動を示すが、ヌクレアーゼによる分解に対して保護されている。2’−O−Me−RNAはまた、さらなる安定化のために、ホスホロチオエートオリゴマー(PTO)と組み合わせることもできる。2’O−Meオリゴマー(2’−OMeサブユニットが、ホスホジエステルヌクレオシド間連結またはホスホロチオエートヌクレオシド間連結により接続されている)は、当技術分野における慣例的な技法(例えば、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Yooら、Nucleic Acids Res.、32巻:2008〜16頁、2004年を参照されたい)に従い、合成することができる。2’−OMeサブユニットおよびホスホジエステルサブユニット間連結を含む2’O−Meオリゴマーの非限定的な例を、下記:
に描示する。
に描示する。
に描示する。
MCEは、本開示の化合物中で有用な、2’O修飾リボヌクレオチドの別の例である。この例では、2’OHを、2−(N−メチルカルバモイル)エチル部分へと誘導体化して、ヌクレアーゼ耐性を増加させる。MCEサブユニットおよびホスホジエステルヌクレオシド間連結を含むMCEオリゴマーの非限定的な例を、下記:
に描示する。
モルホリノベースのオリゴマーとは、ヌクレオ塩基を支持するモルホリノサブユニットを含むオリゴマーを指し、リボースの代わりに、モルホリニル環を含有する。例示的なヌクレオシド間連結は、例えば、1つのモルホリノサブユニットのモルホリニル環窒素を、隣接するモルホリノサブユニットの4’環外炭素に接合する、ホスホルアミデートヌクレオシド間連結またはホスホロジアミデートヌクレオシド間連結を含む。各モルホリノサブユニットは、塩基特異的水素結合により、オリゴヌクレオチド内の塩基に結合するのに有効な、プリンまたはピリミジンのヌクレオ塩基を含む。
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR4から独立に選択され、式中、各R4は、H、C1〜C6アルキル、アラルキル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2およびGから独立に選択され、式中、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは、1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分か選択され、式中、
Aは、−OH、−N(R7)2R8から選択され、式中、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R8は、電子対およびHから選択され、そして
R6は、OH、−N(R9)CH2C(O)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R9は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R10は、G、C(O)−R11OH、アシル、トリチル、4メトキシトリチル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2およびC(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R11は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R1の各例は、
−N(R13)2R14[式中、各R13は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、そしてR14は、電子対およびHから選択される];
式(II):
の部分[式中、
R15は、H、G、C1〜C6アルキル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)qNR18C(=NH)NH2および−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR18C(=NH)NH2から選択され、式中、
R18は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
qは、1から5の整数であり、
R16は、電子対およびHから選択され;
各R17は、Hおよびメチルから独立に選択される];および
式(III):
の部分[式中、
R19は、H、C1〜C6アルキル、C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)rNR22C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR22C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2およびGから選択され、式中、
R22は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
rは、1から5の整数であり、
R20は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R21は、電子対およびHから選択される]
から独立に選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C1〜C6アルキル、−C(=NH)NH2、−C(O)−R23、−C(O)(CH2)sNR24C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR24C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R23は、式−(O−アルキル)v−OHを有し、式中、vは、3から10の整数であり、v個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
sは、1から5の整数であり;
Lは、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され;
各R25は、式−(CH2)2OC(O)N(R26)2を有し、式中、各R26は、式−(CH2)6NHC(=NH)NH2を有し;
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
ここで、Gは、−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPPおよび−C(O)CH2NH−CPPから選択される細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であるか、またはGは、式:
を有し、式中、CPPは、Gの最大で1つの例が存在するという条件で、CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合している。
a)配列番号71(YYAGYYYAXYXXYXYYXGGXYYXGG)[Zは25である];
b)配列番号72(YAYXXAYYAGYYYAXYXXYXYYXGG)[Zは25である];
c)配列番号73(YYAYXXGYAXXAGAAAAXYAGY)[Zは22である];
d)配列番号74(GYATTAGAAAATYAGYTATAAATG)[Zは24である];および
e)配列番号75(YYATYYGYTTGYATTAGAAAGTYAGY)[Zは26である]
から選択され、各Xはウラシル(U)またはチミン(T)から独立に選択され、各Yはシトシン(C)または5−メチルシトシン(5mC)から独立に選択される。一部の実施形態では、配列番号71〜75の各Xはチミン(T)であり、配列番号71〜75の各Yはシトシン(C)である。
の部分である[式中、Lは、−C(O)(CH2)6C(O)−または−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、
各R25は、式−(CH2)2OC(O)N(R26)2を有し、各R26は、式−(CH2)6NHC(=NH)NH2を有する。かかる部分は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる米国特許第7,935,816号でさらに記載されている。
から選択され得る。
である。
を有し、式中、Aは−N(CH3)2であり、R6は式:
を有し、式中、R10は−C(O)R11OHである。
から選択される。
を有する。
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR4から独立に選択され、式中、各R4は、H、C1〜C6アルキル、アラルキル、−C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2およびGから独立に選択され、式中、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは、1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分から選択され、式中、
Aは、−OHおよび−N(R7)2R8から選択され、式中
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R8は、電子対およびHから選択され、
R6は、OH、−N(R9)CH2C(O)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R9は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R10は、G、−C(O)−R11OH、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、−C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2および−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R11は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C1〜C6アルキル、−C(=NH)NH2および−C(O)−R23から選択され;
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。
a)配列番号71(YYAGYYYAXYXXYXYYXGGXYYXGG)[Zは25である];
b)配列番号72(YAYXXAYYAGYYYAXYXXYXYYXGG)[Zは25である];
c)配列番号73(YYAYXXGYAXXAGAAAAXYAGY)[Zは22である];
d)配列番号74(GYATTAGAAAATYAGYTATAAATG)[Zは24である];および
e)配列番号75(YYATYYGYTTGYATTAGAAAGTYAGY)[Zは26である]
から選択され、各Xはウラシル(U)またはチミン(T)から独立に選択され、各Yはシトシン(C)または5−メチルシトシン(5mC)から独立に選択される。一部の実施形態では、配列番号71〜75の各Xはチミン(T)であり、配列番号71〜75の各Yはシトシン(C)である。
から選択される。
を有し、R2は水素であり、R3は電子対である。
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR4から独立に選択され、式中、各R4は、H、C1〜C6アルキル、アラルキル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2およびGから独立に選択され、式中、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分から選択され、式中、
Aは、−OH、−N(R7)2R8から選択され、式中
R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R8は、電子対およびHから選択され、
R6は、OH、−N(R9)CH2C(O)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R9は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R10は、G、C(O)−R11OH、アシル、トリチル、4メトキシトリチル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2およびC(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R11は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
ここで、Gは、−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPPおよび−C(O)CH2NH−CPPから選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であるか、またはGは、式:
を有し、式中、CPPは、Gの最大で1つの例が存在するという条件で、CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合している。
a)配列番号71(YYAGYYYAXYXXYXYYXGGXYYXGG)[Zは25である];
b)配列番号72(YAYXXAYYAGYYYAXYXXYXYYXGG)[Zは25である];
c)配列番号73(YYAYXXGYAXXAGAAAAXYAGY)[Zは22である];
d)配列番号74(GYATTAGAAAATYAGYTATAAATG)[Zは24である];および
e)配列番号75(YYATYYGYTTGYATTAGAAAGTYAGY)[Zは26である]
から選択され、各Xはウラシル(U)またはチミン(T)から独立に選択され、各Yはシトシン(C)または5−メチルシトシン(5mC)から独立に選択される。一部の実施形態では、配列番号71〜75の各Xはチミン(T)であり、配列番号71〜75の各Yはシトシン(C)である。
から選択される。
一部の実施形態では、Tは式:
を有する。
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり、
Zは、15〜25の整数であり、
各Yは、Oであり、
各R1は、
から独立に選択される。
a)配列番号71(YYAGYYYAXYXXYXYYXGGXYYXGG)[Zは25である];
b)配列番号72(YAYXXAYYAGYYYAXYXXYXYYXGG)[Zは25である];
c)配列番号73(YYAYXXGYAXXAGAAAAXYAGY)[Zは22である];
d)配列番号74(GYATTAGAAAATYAGYTATAAATG)[Zは24である];および
e)配列番号75(YYATYYGYTTGYATTAGAAAGTYAGY)[Zは26である]
から選択され、各Xはウラシル(U)またはチミン(T)から独立に選択され、各Yはシトシン(C)または5−メチルシトシン(5mC)から独立に選択される。一部の実施形態では、配列番号71〜75の各Xはチミン(T)であり、配列番号71〜75の各Yはシトシン(C)である。
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり、
Zは、8〜48の整数であり、
各Yは、Oであり、
各R1は、
から選択され、
R2は、H、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C1〜C6アルキル、−C(=NH)NH2および−C(O)−R23から選択され;
R3は電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択される。
a)配列番号71(YYAGYYYAXYXXYXYYXGGXYYXGG)[Zは25である];
b)配列番号72(YAYXXAYYAGYYYAXYXXYXYYXGG)[Zは25である];
c)配列番号73(YYAYXXGYAXXAGAAAAXYAGY)[Zは22である];
d)配列番号74(GYATTAGAAAATYAGYTATAAATG)[Zは24である];および
e)配列番号75(YYATYYGYTTGYATTAGAAAGTYAGY)[Zは26である]
から選択され、各Xはウラシル(U)またはチミン(T)から独立に選択され、各Yはシトシン(C)または5−メチルシトシン(5mC)から独立に選択される。一部の実施形態では、配列番号71〜75の各Xはチミン(T)であり、配列番号71〜75の各Yはシトシン(C)である。
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり、
Zは、8〜48の整数である。
a)配列番号71(YYAGYYYAXYXXYXYYXGGXYYXGG)[Zは25である];
b)配列番号72(YAYXXAYYAGYYYAXYXXYXYYXGG)[Zは25である];
c)配列番号73(YYAYXXGYAXXAGAAAAXYAGY)[Zは22である];
d)配列番号74(GYATTAGAAAATYAGYTATAAATG)[Zは24である];および
e)配列番号75(YYATYYGYTTGYATTAGAAAGTYAGY)[Zは26である]
から選択され、各Xはウラシル(U)またはチミン(T)から独立に選択され、各Yはシトシン(C)または5−メチルシトシン(5mC)から独立に選択される。一部の実施形態では、配列番号71〜75の各Xはチミン(T)であり、配列番号71〜75の各Yはシトシン(C)である。
モルホリノ単量体サブユニット、修飾ヌクレオシド間連結、およびこれらを含むオリゴマーは、例えば、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第5,185,444号および同第7,943,762号において記載されている通りに調製することができる。モルホリノサブユニットは、以下の一般的な反応スキームIに従い調製することができる。
の部分を含むがこれらに限定されない。
本開示の改変アンチセンスオリゴマー化合物は、本明細書ではまた、細胞透過性ペプチド(CPP)とも称するペプチドにコンジュゲートしていてもよい。ある特定の好ましい実施形態では、ペプチドは、化合物の、細胞への輸送を増強するのに有効な、アルギニンに富むペプチド輸送部分である。輸送部分は、オリゴマーの末端に、結合させることが好ましい。ペプチドは、全身投与されると、所与の細胞培養物集団の細胞のうちの30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%であって、間の全ての整数を含む%の細胞内の細胞透過を誘導し、in vivoにおいて、複数の組織内の高分子のトランスロケーションを可能とする能力を有する。一実施形態では、細胞透過性ペプチドは、アルギニンに富むペプチド輸送体でありうる。別の実施形態では、細胞透過性ペプチドは、ペネトラチンまたはTatペプチドでありうる。当技術分野では、これらのペプチドが周知であり、例えば、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、米国公開第2010−0016215A1号において開示されている。ペプチドの、本開示の改変アンチセンスオリゴマーへのコンジュゲーションのための1つの手法は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、PCT公開第WO2012/150960号において見出すことができる。本開示のペプチドコンジュゲートオリゴマーについての一部の実施形態は、CPPと、改変アンチセンスオリゴマーとの間のリンカーとして、グリシンを活用する。例えば、本開示のペプチドコンジュゲートPMOは、R6−G−PMOからなる。
−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPP、および−C(O)CH2NH−CPPから選択される細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であるか、またはGは、式:
のものであり、式中、CPPは、CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合している。一部の実施形態では、CPPは、配列番号3486〜3501から選択される。
であり、Raは、H、アセチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、Jは、4〜9の整数である。ある特定の実施形態では、Jは、6である。
であり、Raは、H、アセチル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、Jは、4〜9の整数である。ある特定の実施形態では、CPPは、配列番号15である。多様な実施形態では、Jは、6である。一部の実施形態では、Raは、Hおよびアセチルから選択される。例えば、一部の実施形態では、Raは、Hである。ある特定の実施形態では、Raは、アセチルである。
本開示の化合物はまた、取込み、分布、および/または吸収を支援するために、例えば、リポソーム、受容体にターゲティングされた分子、経口製剤、直腸製剤、局所製剤、または他の製剤として、他の分子、分子構造、または化合物の混合物と混合するか、これらと共に封入するか、これらにコンジュゲートさせるか、またはこれらと他の形で会合させることもできる。このような取込み支援製剤、分布支援製剤、および/または吸収支援製剤の調製について教示する、代表的な米国特許は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第5,108,921号;同第5,354,844号;同第5,416,016号;同第5,459,127号;同第5,521,291号;同第5,543,158号;同第5,547,932号;同第5,583,020号;同第5,591,721号;同第4,426,330号;同第4,534,899号;同第5,013,556号;同第5,108,921号;同第5,213,804号;同第5,227,170号;同第5,264,221号;同第5,356,633号;同第5,395,619号;同第5,416,016号;同第5,417,978号;同第5,462,854号;同第5,469,854号;同第5,512,295号;同第5,527,528号;同第5,534,259号;同第5,543,152号;同第5,556,948号;同第5,580,575号および同第5,595,756号を含むがこれらに限定されない。
ある特定の態様は、ミオスタチン治療剤を受けている被験体に、ジストロフィン治療剤も投与するステップを含む、デュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害を有する被験体を処置する方法に関する。
(c)配列番号16〜75から選択される配列の少なくとも12の連続ヌクレオチドの断片であるか、または、(d)配列番号16〜75から選択される配列に対する少なくとも90%の配列同一性を有する変異体であり、Xはウラシル(U)またはチミン(T)から選択され、Cはシトシン(C)または5−メチルシトシン(5mC)から選択される。
治療用組成物の製剤化およびそれらのその後における投与(投薬)は、当業者の技術の範囲内にあると考えられる。投薬は、処置される疾患状態の重症度および応答性に依存し、処置の過程は、数日間から数カ月間にわたり持続するか、または治癒がなされるか、もしくは疾患状態の減殺が達成されるまで持続する。最適の投薬スケジュールは、患者の体内の薬物蓄積の測定値から計算することができる。当業者は、最適の投与量、投薬法、および反復速度を容易に決定することができる。最適の投与量は、個々のオリゴマーの相対的効力に応じて変動させることができ、一般に、in vitroおよびin vivoの動物モデルにおいて有効であることが見出されているEC50に基づき推定することができる。一般に、投与量は、体重1kg当たり0.01μg〜100gであり、毎日、毎週、毎月、もしくは毎年1回もしくは複数回にわたり、なおまたは2〜20年間ごとに1回施すことができる。当業者は、体液中または組織内の、薬物の測定された滞留時間および濃度に基づき、投薬の反復速度を、容易に推定することができる。処置が成功した後、患者に、疾患状態の再発を防止する維持療法であって、オリゴマーを、経口投与のためには、体重70kg当たり1〜1000mgのオリゴマー、またはi.v.投与のためには、体重70kg当たり0.5mg〜1000mgのオリゴマーの範囲の維持用量で、毎日1回または複数回〜20年ごとに1回投与する維持療法を受けさせることが望ましい場合がある。
以下の実施例は、例示を目的として使用することができ、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
(実施例1)
((2S,6R)−6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチルホスホロジクロリデート
(実施例2)
(6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチル(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ホスホノクロリデート
(実施例3)
1−(1−(クロロ((6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メトキシ)ホスホリル)ピペリジン−4−イル)−1−メチルピロリジン−1−イウムクロリド
(実施例4)
((2S,6R)−6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチル(4−メチルピペラジン−1−イル)ホスホノクロリデート
(実施例5)
((2S,6R)−6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチル(4−エチルピペラジン−1−イル)ホスホノクロリデート
(実施例6)
((2S,6R)−6−(6−ベンズアミド−9H−プリン−9−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチル(4−エチルピペラジン−1−イル)ホスホノクロリデート
(実施例7)
((2S,6R)−6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチル(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ホスホノクロリデート
(実施例8)
((2S,6R)−6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチルメチル(2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)エチル)ホスホルアミドクロリデート
(実施例9)
((2S,6R)−6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチルメチル(2−(2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド)エチル)ホスホルアミドクロリデート
(実施例10)
((2S,6R)−6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチル(4−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−1−イル)ホスホノクロリデート
(実施例11)
(6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチル(4−(1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−l−イル)ホスホノクロリデート
(実施例12)
(6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチル(4−モルホリノピペリジン−1−イル)ホスホノクロリデート
(実施例13)
(6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチルビス(3−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピル)ホスホルアミドクロリデート
(実施例14)
(6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチル[1,4’−ビピペリジン]−1’−イルホスホノクロリデート
以下の実施例15から20は、上記の手順Bにより調製した。
(実施例15)
(6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチル(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ホスホノクロリデート
(実施例16)
(6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチル(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)ホスホノクロリデート
(実施例17)
(6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチル(4−フェニルピペラジン−1−イル)ホスホノクロリデート
(実施例18)
(6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチル(4−(2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド)ピペリジン−1−イル)ホスホノクロリデート
(実施例19)
(6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチルメチル(3−(2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド)プロピル)ホスホルアミドクロリデート
(実施例20)
((2S,6R)−6−(6−ベンズアミド−9H−プリン−9−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチル(4−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−1−イル)ホスホノクロリデート
(実施例21)
(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ホスホニックジクロリド塩酸塩
(実施例22)
((2S,6R)−6−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−トリチルモルホリン−2−イル)メチル(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)ホスホノクロリデート塩酸塩
修飾アンチセンスオリゴマーおよび例示的な修飾アンチセンスオリゴマーのデザインおよび製造
トリチルピペラジンフェニルカルバメート35の調製(図2A):ジクロロメタン中の化合物11の冷却懸濁物(6mL/gの11)に、水中の炭酸カリウム(3.2当量)溶液(4mL/gの炭酸カリウム)を添加した。この2相混合物に、ジクロロメタン中のクロロギ酸フェニル(1.03当量)溶液(2g/gのクロロギ酸フェニル)を、ゆっくりと添加した。反応混合物を、20℃へと温めた。反応が完了したら(1〜2時間)、層を分離した。有機層を、水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させた。生成物35を、アセトニトリルからの結晶化により単離した。
PMOミオスタチン配列のin vivoスクリーニング
ミオスタチンエクソン2をスキップするようにデザインされたPMO配列をスクリーニングした。ヒト横紋筋肉腫(RD)およびマウス筋芽細胞(正常:C2C12、およびジストロフィー:H2Kbmdx)細胞の両方において、in vitroでPMO配列の有効性を試験した。次に、RD細胞において、ミオスタチンエクソン2の5’末端を標的とする4つのヒト特異的なPMOをスクリーニングした。
マウスミオスタチンのエクソン2のスキッピング用のPMOのスクリーニング:C2C12およびH2Kbmdx細胞におけるPMO39、42、43、44、45、124の用量反応試験
mdxマウスにおける、非コンジュゲートPMO−MSTN配列の予備的in vivoスクリーニング
PMO用量の算出:
a)PMO39(配列番号48(18mer))=18.5μg(2匹のマウス、4つのTA)
b)PMO44(配列番号17(25mer))=25.4μg(2匹のマウス、4つのTA)
c)PMO45(配列番号18(25mer))=25.5μg(2匹のマウス、4つのTA)
d)PMO124(28mer)=28.8μg(2匹のマウス、4つのTA)
これらのμg量は、各PMOにつき18×1014個の分子に対応する。
mdxマウスにおけるPMOの全身注射
PMO用量の算出:
a)PMO124(28mer)=200mg/kg(3匹のマウス)
b)PMO45(配列番号18(25mer))=176.2μg(3匹のマウス)
c)PMO44(配列番号17(25mer))=176.8μg(3匹のマウス)
d)PMO39(配列番号48(28mer))=128.6μg(3匹のマウス)
これらのμg量は、各PMOにつき12.53×1018個の分子(20.8μmol)に対応する。
C57マウスにおける、BペプチドコンジュゲートPMOのin vivoスクリーニング
結果:
(実施例25)
BPMOの誘導による二重エクソンスキッピング:ミオスタチンおよびジストロフィンによる組合せ処理
若齢のジストロフィーマウスにおけるジストロフィンリーディングフレームのレスキュー+ミオスタチンのノックダウン。
a)C57BL10マウス+食塩水(陽性対照)
b)Mdxマウス+食塩水(陰性対照)
c)Mdxマウス+BPMO−M23D(配列番号937)(10mg/kg)
d)Mdxマウス+BPMO−M23D(配列番号937)(10mg/kg)およびBPMO−MSTN(配列番号16)(10mg/kg)
e)Mdxマウス+BPMO−MSTN(配列番号16)(10mg/kg)
結果:
老齢のmdxマウスにおけるミオスタチンのジストロフィンリーディングフレームのレスキュー+ノックダウン
結果:
Claims (99)
- ジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を有する被験体を処置する方法であって、
前記被験体に、17〜40サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、前記アンチセンスオリゴマーが、前記エクソンのスキッピングを誘導し、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。 - 前記エクソンが、エクソン7、エクソン8、エクソン9、エクソン19、エクソン23、エクソン44、エクソン45、エクソン50、エクソン51、エクソン52、エクソン53またはエクソン55から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記エクソンがエクソン23を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記エクソンがエクソン45を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記エクソンがエクソン51を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記エクソンがエクソン53を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記エクソンが、エクソン8、エクソン44、エクソン50、エクソン52またはエクソン55を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、20〜30サブユニットを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、配列番号76〜配列番号3485から選択される配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、エテプリルセン(eteplirsen)である、請求項9に記載の方法。
- 前記ターゲティング配列が、前記標的領域内の少なくとも15の連続ヌクレオチドと相補的である、請求項1に記載の方法。
- 前記ターゲティング配列が、前記標的領域内の少なくとも17の連続ヌクレオチドと相補的である、請求項11に記載の方法。
- 前記ターゲティング配列が、前記標的領域と100%相補的である、請求項12に記載の方法。
- 前記ミオスタチン治療剤が、タンパク質または核酸のうちの1つまたは複数から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記タンパク質が、抗ミオスタチン抗体である、請求項14に記載の方法。
- 前記タンパク質が、可溶性受容体である、請求項14に記載の方法。
- 可溶性受容体が、ACVR2である、請求項14に記載の方法。
- 前記核酸が、アンチセンスオリゴマーまたはsiRNAのうちの少なくとも1つである、請求項14に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、12〜40サブユニットを含み、ミオスタチンプレmRNAの標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、請求項18に記載の方法。 - 前記アンチセンスオリゴマーが、20〜30サブユニットを含む、請求項19に記載の方法。
- 前記ターゲティング配列が、前記標的領域内の少なくとも15の連続ヌクレオチドと相補的である、請求項19に記載の方法。
- 前記ターゲティング配列が、前記標的領域内の少なくとも17の連続ヌクレオチドと相補的である、請求項19に記載の方法。
- 前記ターゲティング配列が、前記標的領域と100%相補的である、請求項19に記載の方法。
- 前記標的領域が、配列番号1を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記エクソンが、エクソン2を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記標的領域が、(i)少なくとも1つのヌクレオチドが、イントロン1/エクソン2およびエクソン2/イントロン2に伴うスプライス接合部にわたるヌクレオチド配列、または、(ii)ヌクレオチドが、イントロン1/エクソン2およびエクソン2/イントロン2に伴うスプライス接合部にわたらないヌクレオチド配列から選択される請求項19に記載の方法。
- 前記スプライス接合部が、スプライスアクセプター部位またはスプライスドナー部位を含む配列から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記スプライスアクセプター部位が、配列番号2の内部に存在し、前記スプライスドナー部位が配列番号3の内部に存在する、請求項27に記載の方法。
- 前記(i)のヌクレオチドが、配列番号16〜43から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記(ii)のヌクレオチドが、配列番号44〜70から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記被験体が、7歳またはこれを超える、請求項1に記載の方法。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置する方法であって、
被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体の筋細胞内で機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。 - 前記被験体が、ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する、請求項32に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、20〜30サブユニットを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記ターゲティング配列が、標的領域内の少なくとも15の連続ヌクレオチドと相補的である、請求項32に記載の方法。
- 前記ターゲティング配列が、標的領域内の少なくとも17の連続ヌクレオチドと相補的である、請求項32に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、標的領域と100%相補的である、請求項32に記載の方法。
- 前記標的領域が、配列番号1を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記エクソンが、エクソン2を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記標的領域が、(i)少なくとも1つのヌクレオチドがイントロン1/エクソン2およびエクソン2/イントロン2に伴うスプライス接合部にわたるヌクレオチド配列、または、(ii)ヌクレオチドがイントロン1/エクソン2およびエクソン2/イントロン2に伴うスプライス接合部にわたらないヌクレオチド配列から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記スプライス接合部が、スプライスアクセプター部位またはスプライスドナー部位を含む配列から選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記スプライスアクセプター部位が、配列番号2の内部に存在し、前記スプライスドナー部位が、配列番号3の内部に存在する、請求項41に記載の方法。
- 前記(i)のヌクレオチドが、配列番号16〜43から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記(ii)のヌクレオチドが、配列番号44〜70から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記ジストロフィン治療剤が、タンパク質または核酸のうちの1つまたは複数から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記核酸が、アンチセンスオリゴマーである、請求項45に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、20〜50サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の10またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、請求項46に記載の方法。 - 前記エクソンが、エクソン7、エクソン8、エクソン9、エクソン19、エクソン23、エクソン44、エクソン45、エクソン50、エクソン51、エクソン52、エクソン53またはエクソン55から選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記エクソンが、エクソン23を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記エクソンが、エクソン45を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記エクソンが、エクソン51を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記エクソンが、エクソン53を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記エクソンが、エクソン8、エクソン44、エクソン50、エクソン52またはエクソン55を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、20〜30サブユニットを含む、請求項47に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、配列番号76〜配列番号3485から選択される配列を含む、請求項47に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、エテプリルセンである、請求項55に記載の方法。
- 前記ターゲティング配列が、標的領域内の少なくとも15の連続ヌクレオチドと相補的である、請求項46に記載の方法。
- 前記ターゲティング配列が、標的領域内の少なくとも17の連続ヌクレオチドと相補的である、請求項46に記載の方法。
- 前記ターゲティング配列が、標的領域と100%相補的である、請求項46に記載の方法。
- ジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置する方法であって、
被験体に、式(I):
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR4から独立に選択され、式中、各R4は、H、C1〜C6アルキル、アラルキル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2およびGから独立に選択され、式中、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは、1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分か選択され、式中、
Aは、−OH、−N(R7)2R8から選択され、式中、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R8は、電子対およびHから選択され、そして
R6は、OH、−N(R9)CH2C(O)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R9は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R10は、G、C(O)−R11OH、アシル、トリチル、4メトキシトリチル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2およびC(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R11は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R1の各例は、
−N(R13)2R14[式中、各R13は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、そしてR14は、電子対およびHから選択される];
式(II):
の部分[式中、
R15は、H、G、C1〜C6アルキル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)qNR18C(=NH)NH2および−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR18C(=NH)NH2から選択され、式中、
R18は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
qは、1から5の整数であり、
R16は、電子対およびHから選択され;
各R17は、Hおよびメチルから独立に選択される];および
式(III):
の部分[式中、
R19は、H、C1〜C6アルキル、C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)rNR22C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR22C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2およびGから選択され、式中、
R22は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
rは、1から5の整数であり、
R20は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R21は、電子対およびHから選択される]
から独立に選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C1〜C6アルキル、−C(=NH)NH2、−C(O)−R23、−C(O)(CH2)sNR24C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR24C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R23は、式−(O−アルキル)v−OHを有し、式中、vは、3から10の整数であり、v個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
sは、1から5の整数であり;
Lは、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され;
各R25は、式−(CH2)2OC(O)N(R26)2を有し、式中、各R26は、式−(CH2)6NHC(=NH)NH2を有し;
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
ここで、Gは、−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPPおよび−C(O)CH2NH−CPPから選択される細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であるか、またはGは、式:
を有し、式中、CPPは、Gの最大で1つの例が存在するという条件で、CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合しており、
ここで、前記ターゲティング配列は、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的であり、
ここで、前記被験体は、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。 - 各Nuが、独立に、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、イノシン、ヒポキサンチン、2,6−ジアミノプリン、5−メチルシトシン、C5−プロピニル修飾ピリミジンまたは10−(9−(アミノエトキシ)フェノキサジニル)である、請求項60に記載の方法。
- 前記標的領域が、(i)少なくとも1つのヌクレオチドが前記エクソンに伴うスプライス接合部にわたるヌクレオチド配列;または(ii)ヌクレオチドが前記エクソン接合部に伴うスプライス接合部にわたらないヌクレオチド配列から選択される、請求項60に記載の方法。
- 前記ターゲティング配列が、配列番号76〜3485から選択される配列を含むか、配列番号76〜3485から選択されるターゲティング配列の少なくとも10の連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号76〜3485から選択されるターゲティング配列と少なくとも90%の配列同一性を有する変異体である、請求項60に記載の方法。
- i)Yが、Oであり、R2が、HもしくはGから選択され、R3が、電子対もしくはHから選択されるか;
ii)R2が、Gであり、式中、前記CPPが配列番号3486〜3501から選択される配列を有するか;
iii)各R1が、−N(CH3)2であるか;
iv)少なくとも1つのR1が、
から選択されるか;または
v)R1基の50〜90%が、−N(CH3)2である、請求項60に記載の方法。 - Tが、式:
を有し、式中、Aは、−N(CH3)2であり、R6は、式:
を有し、式中、R10は、−C(O)R11OHである、請求項60に記載の方法。 - 各Yが、Oであり、Tが、
から選択される、請求項60に記載の方法。 - Tが、式:
を有する、請求項60に記載の方法。 - ジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置する方法であって、
被験体に、式(VI):
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR4から独立に選択され、式中、各R4は、H、C1〜C6アルキル、アラルキル、−C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2およびGから独立に選択され、式中、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは、1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分から選択され、式中、
Aは、−OHおよび−N(R7)2R8から選択され、式中
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R8は、電子対およびHから選択され、
R6は、OH、−N(R9)CH2C(O)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R9は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R10は、G、−C(O)−R11OH、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、−C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2および−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R11は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C1〜C6アルキル、−C(=NH)NH2および−C(O)−R23から選択され;
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
ここで、前記ターゲティング配列は、配列番号76〜3485から選択される配列を含むか、
配列番号76〜3485から選択されるか、配列番号76〜3485から選択される配列の少なくとも10の連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号76〜3485から選択される配列と少なくとも90%の配列同一性を有する変異体であり、
ここで、前記被験体は、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。 - ヒトジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置する方法であって、
被験体に、式(I):
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR4から独立に選択され、式中、各R4は、H、C1〜C6アルキル、アラルキル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2およびGから独立に選択され、式中、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分から選択され、式中、
Aは、−OH、−N(R7)2R8から選択され、式中
R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R8は、電子対およびHから選択され、
R6は、OH、−N(R9)CH2C(O)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R9は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R10は、G、C(O)−R11OH、アシル、トリチル、4メトキシトリチル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2およびC(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R11は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R1の各例は、
−N(R13)2R14[式中、各R13は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、R14は、電子対およびHから選択される];
式(II):
の部分[式中、
R15は、H、G、C1〜C6アルキル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)qNR18C(=NH)NH2および−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR18C(=NH)NH2から選択され、式中、
R18は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
qは、1から5の整数であり、
R16は、電子対およびHから選択され;そして
各R17は、Hおよびメチルから独立に選択される];および
式(III):
の部分[式中、
R19は、H、C1〜C6アルキル、C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)rNR22C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR22C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2およびGから選択され、式中、
R22は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
rは、1から5の整数であり、
R20は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R21は、電子対およびHから選択される]から独立に選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C1〜C6アルキル、−C(=NH)NH2、−C(O)−R23、−C(O)(CH2)sNR24C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR24C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R23は、式−(O−アルキル)v−OHを有し、式中、vは、3から10の整数であり、v個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
sは、1から5の整数であり;
Lは、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され、
各R25は、式−(CH2)2OC(O)N(R26)2を有し、式中、各R26は、式−(CH2)6NHC(=NH)NH2を有し;
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
ここで、Gは、−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPPおよび−C(O)CH2NH−CPPから選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であるか、またはGは、式:
を有し、式中、CPPは、Gの最大で1つの例が存在するという条件で、CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合しており、
ここで、前記ターゲティング配列は、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の10またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的であり、
ここで、前記被験体は、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。 - 各Nuが、独立に、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、イノシン、ヒポキサンチン、2,6−ジアミノプリン、5−メチルシトシン、C5−プロピニル修飾ピリミジンまたは10−(9−(アミノエトキシ)フェノキサジニル)である、請求項69に記載の方法。
- 前記ターゲティング配列が、配列番号16〜75から選択される配列を含むか、配列番号16〜75から選択されるターゲティング配列の少なくとも10の連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号16〜75から選択されるターゲティング配列と少なくとも90%の配列同一性を有する変異体である、請求項69に記載の方法。
- i)Yが、Oであり、R2が、HもしくはGから選択され、R3が、電子対もしくはHから選択されるか;
ii)R2が、Gであり、前記CPPが、配列番号3486〜3501から選択される配列を有するか;
iii)各R1が、−N(CH3)2であるか;
iv)少なくとも1つのR1が、
から選択されるか、または
v)R1基の50〜90%が、−N(CH3)2である、請求項69に記載の方法。 - Tが、式:
を有し、式中、Aが、−N(CH3)2であり、R6が式:
を有し、式中、R10が、−C(O)R11OHである、請求項69に記載の方法。 - 各Yが、Oであり、Tが、
から選択される、請求項69に記載の方法。 - Tが、式:
を有する、請求項69に記載の方法。 - 被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置する方法であって、
被験体に、式(VI):
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR4から独立に選択され、式中、R4は、H、C1〜C6アルキル、アラルキル、−C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2およびGから独立に選択され、式中、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは、1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分から選択され、式中、
Aは、−OHおよび−N(R7)2R8から選択され、式中、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R8は、電子対およびHから選択され、
R6は、OH、−N(R9)CH2C(O)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R9は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R10は、G、−C(O)−R11OH、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、−C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2および−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R11は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C1〜C6アルキル、−C(=NH)NH2および−C(O)−R23から選択され;
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
ここで、前記ターゲティング配列は、配列番号16〜75から選択される配列を含むか、配列番号16〜75から選択されるか、配列番号16〜75から選択される配列の少なくとも10の連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号16〜75から選択される配列と少なくとも90%の配列同一性を有する変異体であり、
ここで、前記被験体は、前記被験体の筋細胞内で機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。 - 12〜40サブユニットのアンチセンスオリゴマー化合物と、薬学的に許容される担体とを含むミオスタチン関連医薬組成物であって、前記化合物が、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットと;
ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列と
を含むミオスタチン関連組成物と組み合わせた、
17〜40サブユニットのアンチセンスオリゴマー化合物と、薬学的に許容される担体とを含むジストロフィン関連医薬組成物であって、前記化合物が、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または、(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットと;
ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の10またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列と
を含むジストロフィン関連医薬組成物。 - 前記ジストロフィン関連組成物と前記ミオスタチン関連組成物とが、同じ医薬組成物として提供される、77に記載の組成物。
- ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得る遺伝子変異を有する被験体においてミオスタチン発現をモジュレートするための方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップであって、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、ステップと、
ミオスタチンプレmRNA転写物内の標的領域に前記アンチセンスオリゴマーを結合させるステップと、
前記標的領域のヒトミオスタチンmRNA転写物への転写を阻害するステップとを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるジストロフィン発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。 - ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得る遺伝子変異を有する被験体においてエクソン2の発現を減少させるための方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の転写を阻害するステップとを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるジストロフィン発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。 - ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の発現が、約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または100%減少する、請求項80に記載の方法。
- ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体の筋細胞または組織における機能的なミオスタチンタンパク質の蓄積を減少させるための方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、
ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の転写を阻害するステップとを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるジストロフィン発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。 - デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置するための医薬であって、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み;ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、12〜40サブユニットを含むアンチセンスオリゴマー化合物と;
機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤とを含む医薬。 - ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害の進行を阻害するための方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の転写を阻害するステップとを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるジストロフィン発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーの進行を阻害する、方法。 - デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を有する被験体において機能的なミオスタチンタンパク質の蓄積を減少させる方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、
ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の転写を阻害するステップとを含み、
前記被験体における機能的なミオスタチンタンパク質の蓄積が減少し、
前記被験体が、前記被験体の筋細胞内で機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。 - そのような処置を必要とする被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置するための方法であって、
前記被験体において少なくとも約200〜400nMのアンチセンスオリゴマーのピークの血中濃度を得るための有効量でアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含む方法。 - ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体において骨格筋量不足を処置する方法であって、
(a)前記被験体におけるミオスタチンタンパク質の血液中または組織中レベルを測定するステップと、
(b)前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、
(c)ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の転写を阻害するステップと、
(d)選択した時間以後、前記被験体におけるミオスタチンタンパク質レベルを測定するステップと、
(e)(d)で測定された前記レベルを使用して前記の投与を反復するステップであって、投与されるアンチセンスオリゴマーの量の用量または投薬スケジュールを調整するステップとを含み、前記被験体におけるミオスタチンタンパク質の前記レベルが、前記アンチセンスオリゴマーの投与後に低下し、
前記被験体が、前記被験体の筋細胞において機能的なジストロフィン発現タンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。 - ジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害の進行を阻害する方法であって、
前記被験体に、17〜40サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、前記アンチセンスオリゴマーが、前記エクソンのスキッピングを誘導し、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるミオスタチンの活性および発現のうちの一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つの進行を阻害する、方法。 - デュシェンヌ型筋ジストロフィーの進行を阻害する方法であって、
被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体の筋細胞において機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーの進行を阻害する、方法。 - 前記アンチセンスオリゴマーの3’末端または5’末端にコンジュゲートするアルギニンに富むペプチド配列をさらに含み、前記アルギニンに富むペプチド配列が、配列番号3486〜3501から選択される配列を含む、前出の請求項のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
- R2が、Gであり、前記CPPが、配列番号3486〜3501から選択される配列を含む、請求項60から75のいずれか一項に記載の方法。
- アンチセンスオリゴマーの3’末端にコンジュゲートするアルギニンに富むペプチド配列をさらに含み、前記アルギニンに富むペプチド配列が、配列番号3486〜3501から選択される配列を含む、請求項83に記載の医薬。
- 17〜40サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含むアンチセンスオリゴマーであって、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、ジストロフィンを標的とする前記オリゴマーと;
12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含むアンチセンスオリゴマーであって、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、ミオスタチンを標的とする前記オリゴマーとを含む組成物。 - ヒトジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得る遺伝子変異を有する被験体においてジストロフィン発現をモジュレートするための方法であって、
前記被験体に、17〜40サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与されている、方法。 - ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得る遺伝子変異を有する被験体においてミオスタチン発現をモジュレートするための方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体の筋細胞内で機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。 - 前記アンチセンスオリゴマー、ジストロフィン治療剤またはミオスタチン治療剤の少なくとも1つが、前記被験体に全身投与される、請求項1から95のいずれかに記載の方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項96に記載の方法。
- 前記被験体が、7歳またはこれを超える、請求項97に記載の方法。
- アンチセンスオリゴマーまたはジストロフィン治療剤が、配列番号927を含まない、請求項98に記載の方法。
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