JP2018530560A5 - - Google Patents
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Description
一部の実施形態では、本明細書で記載される組成物および方法に使用するためのアンチセンスオリゴヌクレオチド化合物は、細胞透過性ペプチドを含まない。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
ジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を有する被験体を処置する方法であって、
前記被験体に、17〜40サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、前記アンチセンスオリゴマーが、前記エクソンのスキッピングを誘導し、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。
(項目2)
前記エクソンが、エクソン7、エクソン8、エクソン9、エクソン19、エクソン23、エクソン44、エクソン45、エクソン50、エクソン51、エクソン52、エクソン53またはエクソン55から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記エクソンがエクソン23を含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記エクソンがエクソン45を含む、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記エクソンがエクソン51を含む、項目2に記載の方法。
(項目6)
前記エクソンがエクソン53を含む、項目2に記載の方法。
(項目7)
前記エクソンが、エクソン8、エクソン44、エクソン50、エクソン52またはエクソン55を含む、項目2に記載の方法。
(項目8)
前記アンチセンスオリゴマーが、20〜30サブユニットを含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記アンチセンスオリゴマーが、配列番号76〜配列番号3485から選択される配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記アンチセンスオリゴマーが、エテプリルセン(eteplirsen)である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記ターゲティング配列が、前記標的領域内の少なくとも15の連続ヌクレオチドと相補的である、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記ターゲティング配列が、前記標的領域内の少なくとも17の連続ヌクレオチドと相補的である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記ターゲティング配列が、前記標的領域と100%相補的である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記ミオスタチン治療剤が、タンパク質または核酸のうちの1つまたは複数から選択される、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記タンパク質が、抗ミオスタチン抗体である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記タンパク質が、可溶性受容体である、項目14に記載の方法。
(項目17)
可溶性受容体が、ACVR2である、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記核酸が、アンチセンスオリゴマーまたはsiRNAのうちの少なくとも1つである、項目14に記載の方法。
(項目19)
前記アンチセンスオリゴマーが、12〜40サブユニットを含み、ミオスタチンプレmRNAの標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記アンチセンスオリゴマーが、20〜30サブユニットを含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記ターゲティング配列が、前記標的領域内の少なくとも15の連続ヌクレオチドと相補的である、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記ターゲティング配列が、前記標的領域内の少なくとも17の連続ヌクレオチドと相補的である、項目19に記載の方法。
(項目23)
前記ターゲティング配列が、前記標的領域と100%相補的である、項目19に記載の方法。
(項目24)
前記標的領域が、配列番号1を含む、項目19に記載の方法。
(項目25)
前記エクソンが、エクソン2を含む、項目19に記載の方法。
(項目26)
前記標的領域が、(i)少なくとも1つのヌクレオチドが、イントロン1/エクソン2およびエクソン2/イントロン2に伴うスプライス接合部にわたるヌクレオチド配列、または、(ii)ヌクレオチドが、イントロン1/エクソン2およびエクソン2/イントロン2に伴うスプライス接合部にわたらないヌクレオチド配列から選択される項目19に記載の方法。
(項目27)
前記スプライス接合部が、スプライスアクセプター部位またはスプライスドナー部位を含む配列から選択される、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記スプライスアクセプター部位が、配列番号2の内部に存在し、前記スプライスドナー部位が配列番号3の内部に存在する、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記(i)のヌクレオチドが、配列番号16〜43から選択される、項目26に記載の方法。
(項目30)
前記(ii)のヌクレオチドが、配列番号44〜70から選択される、項目26に記載の方法。
(項目31)
前記被験体が、7歳またはこれを超える、項目1に記載の方法。
(項目32)
デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置する方法であって、
被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体の筋細胞内で機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。
(項目33)
前記被験体が、ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記アンチセンスオリゴマーが、20〜30サブユニットを含む、項目32に記載の方法。
(項目35)
前記ターゲティング配列が、標的領域内の少なくとも15の連続ヌクレオチドと相補的である、項目32に記載の方法。
(項目36)
前記ターゲティング配列が、標的領域内の少なくとも17の連続ヌクレオチドと相補的である、項目32に記載の方法。
(項目37)
前記アンチセンスオリゴマーが、標的領域と100%相補的である、項目32に記載の方法。
(項目38)
前記標的領域が、配列番号1を含む、項目32に記載の方法。
(項目39)
前記エクソンが、エクソン2を含む、項目32に記載の方法。
(項目40)
前記標的領域が、(i)少なくとも1つのヌクレオチドがイントロン1/エクソン2およびエクソン2/イントロン2に伴うスプライス接合部にわたるヌクレオチド配列、または、(ii)ヌクレオチドがイントロン1/エクソン2およびエクソン2/イントロン2に伴うスプライス接合部にわたらないヌクレオチド配列から選択される、項目32に記載の方法。
(項目41)
前記スプライス接合部が、スプライスアクセプター部位またはスプライスドナー部位を含む配列から選択される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記スプライスアクセプター部位が、配列番号2の内部に存在し、前記スプライスドナー部位が、配列番号3の内部に存在する、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記(i)のヌクレオチドが、配列番号16〜43から選択される、項目41に記載の方法。
(項目44)
前記(ii)のヌクレオチドが、配列番号44〜70から選択される、項目41に記載の方法。
(項目45)
前記ジストロフィン治療剤が、タンパク質または核酸のうちの1つまたは複数から選択される、項目32に記載の方法。
(項目46)
前記核酸が、アンチセンスオリゴマーである、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記アンチセンスオリゴマーが、20〜50サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の10またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記エクソンが、エクソン7、エクソン8、エクソン9、エクソン19、エクソン23、エクソン44、エクソン45、エクソン50、エクソン51、エクソン52、エクソン53またはエクソン55から選択される、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記エクソンが、エクソン23を含む、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記エクソンが、エクソン45を含む、項目48に記載の方法。
(項目51)
前記エクソンが、エクソン51を含む、項目48に記載の方法。
(項目52)
前記エクソンが、エクソン53を含む、項目48に記載の方法。
(項目53)
前記エクソンが、エクソン8、エクソン44、エクソン50、エクソン52またはエクソン55を含む、項目48に記載の方法。
(項目54)
前記アンチセンスオリゴマーが、20〜30サブユニットを含む、項目47に記載の方法。
(項目55)
前記アンチセンスオリゴマーが、配列番号76〜配列番号3485から選択される配列を含む、項目47に記載の方法。
(項目56)
前記アンチセンスオリゴマーが、エテプリルセンである、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記ターゲティング配列が、標的領域内の少なくとも15の連続ヌクレオチドと相補的である、項目46に記載の方法。
(項目58)
前記ターゲティング配列が、標的領域内の少なくとも17の連続ヌクレオチドと相補的である、項目46に記載の方法。
(項目59)
前記ターゲティング配列が、標的領域と100%相補的である、項目46に記載の方法。
(項目60)
ジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置する方法であって、
被験体に、式(I):
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR4から独立に選択され、式中、各R4は、H、C1〜C6アルキル、アラルキル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2およびGから独立に選択され、式中、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは、1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分か選択され、式中、
Aは、−OH、−N(R 7 ) 2 R 8 から選択され、式中、
各R 7 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから独立に選択され、
R 8 は、電子対およびHから選択され、そして
R 6 は、OH、−N(R 9 )CH 2 C(O)NH 2 および式:
の部分から選択され、式中、
R 9 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
R 10 は、G、C(O)−R 11 OH、アシル、トリチル、4メトキシトリチル、C(=NH)NH 2 、C(O)(CH 2 ) m NR 12 C(=NH)NH 2 およびC(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 12 C(=NH)NH 2 から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R 11 は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C 2 〜C 6 アルキルから独立に選択され;
R 12 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 1 の各例は、
−N(R 13 ) 2 R 14 [式中、各R 13 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから独立に選択され、そしてR 14 は、電子対およびHから選択される];
式(II):
の部分[式中、
R 15 は、H、G、C 1 〜C 6 アルキル、C(=NH)NH 2 、C(O)(CH 2 ) q NR 18 C(=NH)NH 2 および−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 18 C(=NH)NH 2 から選択され、式中、
R 18 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
qは、1から5の整数であり、
R 16 は、電子対およびHから選択され;
各R 17 は、Hおよびメチルから独立に選択される];および
式(III):
の部分[式中、
R 19 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) r NR 22 C(=NH)NH 2 、−C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 22 C(=NH)NH 2 、−C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 4 NH 2 およびGから選択され、式中、
R 22 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
rは、1から5の整数であり、
R 20 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 21 は、電子対およびHから選択される]
から独立に選択され;
R 2 は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C 1 〜C 6 アルキル、−C(=NH)NH 2 、−C(O)−R 23 、−C(O)(CH 2 ) s NR 24 C(=NH
)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 24 C(=NH)NH 2 、−C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 および式:
の部分から選択され、式中、
R 23 は、式−(O−アルキル) v −OHを有し、式中、vは、3から10の整数であり、v個のアルキル基の各々は、C 2 〜C 6 アルキルから独立に選択され;
R 24 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
sは、1から5の整数であり;
Lは、−C(O)(CH 2 ) 6 C(O)−および−C(O)(CH 2 ) 2 S 2 (CH 2 ) 2 C(O)−から選択され;
各R 25 は、式−(CH 2 ) 2 OC(O)N(R 26 ) 2 を有し、式中、各R 26 は、式−(CH 2 ) 6 NHC(=NH)NH 2 を有し;
R 3 は、電子対、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
ここで、Gは、−C(O)(CH 2 ) 5 NH−CPP、−C(O)(CH 2 ) 2 NH−CPP、−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NH−CPPおよび−C(O)CH 2 NH−CPPから選択される細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であるか、またはGは、式:
を有し、式中、CPPは、Gの最大で1つの例が存在するという条件で、CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合しており、
ここで、前記ターゲティング配列は、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的であり、
ここで、前記被験体は、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。
(項目61)
各Nuが、独立に、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、イノシン、ヒポキサンチン、2,6−ジアミノプリン、5−メチルシトシン、C5−プロピニル修飾ピリミジンまたは10−(9−(アミノエトキシ)フェノキサジニル)である、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記標的領域が、(i)少なくとも1つのヌクレオチドが前記エクソンに伴うスプライス接合部にわたるヌクレオチド配列;または(ii)ヌクレオチドが前記エクソン接合部に伴うスプライス接合部にわたらないヌクレオチド配列から選択される、項目60に記
載の方法。
(項目63)
前記ターゲティング配列が、配列番号76〜3485から選択される配列を含むか、配列番号76〜3485から選択されるターゲティング配列の少なくとも10の連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号76〜3485から選択されるターゲティング配列と少なくとも90%の配列同一性を有する変異体である、項目60に記載の方法。
(項目64)
i)Yが、Oであり、R 2 が、HもしくはGから選択され、R 3 が、電子対もしくはHから選択されるか;
ii)R 2 が、Gであり、式中、前記CPPが配列番号3486〜3501から選択される配列を有するか;
iii)各R 1 が、−N(CH 3 ) 2 であるか;
iv)少なくとも1つのR 1 が、
から選択されるか;または
v)R 1 基の50〜90%が、−N(CH 3 ) 2 である、項目60に記載の方法。
(項目65)
Tが、式:
を有し、式中、Aは、−N(CH 3 ) 2 であり、R 6 は、式:
を有し、式中、R 10 は、−C(O)R 11 OHである、項目60に記載の方法。
(項目66)
各Yが、Oであり、Tが、
から選択される、項目60に記載の方法。
(項目67)
Tが、式:
を有する、項目60に記載の方法。
(項目68)
ジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置する方法であって、
被験体に、式(VI):
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR 4 から独立に選択され、式中、各R 4 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、アラルキル、−C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) n NR 5 C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 5 C(=NH)NH 2 およびGから独立に選択され、式中、R 5 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、nは、1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分から選択され、式中、
Aは、−OHおよび−N(R 7 ) 2 R 8 から選択され、式中
各R 7 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから独立に選択され、
R 8 は、電子対およびHから選択され、
R 6 は、OH、−N(R 9 )CH 2 C(O)NH 2 および式:
の部分から選択され、式中、
R 9 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
R 10 は、G、−C(O)−R 11 OH、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、−C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) m NR 12 C(=NH)NH 2 および−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 12 C(=NH)NH 2 から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R 11 は、式−(O−アルキル) y −を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C 2 〜C 6 アルキルから独立に選択され;
R 12 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 2 は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C 1 〜C 6 アルキル、−C(=NH)NH 2 および−C(O)−R 23 から選択され;
R 3 は、電子対、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
ここで、前記ターゲティング配列は、配列番号76〜3485から選択される配列を含むか、
配列番号76〜3485から選択されるか、配列番号76〜3485から選択される配列の少なくとも10の連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号76〜3485から選択される配列と少なくとも90%の配列同一性を有する変異体であり、
ここで、前記被験体は、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。
(項目69)
ヒトジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置する方法であって、
被験体に、式(I):
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR4から独立に選択され、式中、各R4は、H、C1〜C6アル
キル、アラルキル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2およびGから独立に選択され、式中、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分から選択され、式中、
Aは、−OH、−N(R 7 ) 2 R 8 から選択され、式中
R 7 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから独立に選択され、
R 8 は、電子対およびHから選択され、
R 6 は、OH、−N(R 9 )CH 2 C(O)NH 2 および式:
の部分から選択され、式中、
R 9 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 10 は、G、C(O)−R 11 OH、アシル、トリチル、4メトキシトリチル、C(=NH)NH 2 、C(O)(CH 2 ) m NR 12 C(=NH)NH 2 およびC(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 12 C(=NH)NH 2 から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R 11 は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C 2 〜C 6 アルキルから独立に選択され;
R 12 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 1 の各例は、
−N(R 13 ) 2 R 14 [式中、各R 13 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから独立に選択され、R 14 は、電子対およびHから選択される];
式(II):
の部分[式中、
R 15 は、H、G、C 1 〜C 6 アルキル、C(=NH)NH 2 、C(O)(CH 2 ) q NR 18 C(=NH)NH 2 および−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 )
5 NR 18 C(=NH)NH 2 から選択され、式中、
R 18 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
qは、1から5の整数であり、
R 16 は、電子対およびHから選択され;そして
各R 17 は、Hおよびメチルから独立に選択される];および
式(III):
の部分[式中、
R 19 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) r NR 22 C(=NH)NH 2 、−C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 22 C(=NH)NH 2 、−C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 4 NH 2 およびGから選択され、式中、
R 22 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
rは、1から5の整数であり、
R 20 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 21 は、電子対およびHから選択される]から独立に選択され;
R 2 は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C 1 〜C 6 アルキル、−C(=NH)NH 2 、−C(O)−R 23 、−C(O)(CH 2 ) s NR 24 C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 24 C(=NH)NH 2 、−C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 および式:
の部分から選択され、式中、
R 23 は、式−(O−アルキル) v −OHを有し、式中、vは、3から10の整数であり、v個のアルキル基の各々は、C 2 〜C 6 アルキルから独立に選択され;
R 24 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
sは、1から5の整数であり;
Lは、−C(O)(CH 2 ) 6 C(O)−および−C(O)(CH 2 ) 2 S 2 (CH 2 ) 2 C(O)−から選択され、
各R 25 は、式−(CH 2 ) 2 OC(O)N(R 26 ) 2 を有し、式中、各R 26 は、式−(CH 2 ) 6 NHC(=NH)NH 2 を有し;
R 3 は、電子対、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
ここで、Gは、−C(O)(CH 2 ) 5 NH−CPP、−C(O)(CH 2 ) 2 NH−CPP、−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NH−CPPおよび−C(O)CH 2 NH−CPPから選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であるか、またはGは、式:
を有し、式中、CPPは、Gの最大で1つの例が存在するという条件で、CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合しており、
ここで、前記ターゲティング配列は、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の10またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的であり、
ここで、前記被験体は、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。
(項目70)
各Nuが、独立に、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、イノシン、ヒポキサンチン、2,6−ジアミノプリン、5−メチルシトシン、C5−プロピニル修飾ピリミジンまたは10−(9−(アミノエトキシ)フェノキサジニル)である、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記ターゲティング配列が、配列番号16〜75から選択される配列を含むか、配列番号16〜75から選択されるターゲティング配列の少なくとも10の連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号16〜75から選択されるターゲティング配列と少なくとも90%の配列同一性を有する変異体である、項目69に記載の方法。
(項目72)
i)Yが、Oであり、R 2 が、HもしくはGから選択され、R 3 が、電子対もしくはHから選択されるか;
ii)R 2 が、Gであり、前記CPPが、配列番号3486〜3501から選択される配列を有するか;
iii)各R 1 が、−N(CH 3 ) 2 であるか;
iv)少なくとも1つのR 1 が、
から選択されるか、または
v)R 1 基の50〜90%が、−N(CH 3 ) 2 である、項目69に記載の方法。
(項目73)
Tが、式:
を有し、式中、Aが、−N(CH 3 ) 2 であり、R 6 が式:
を有し、式中、R 10 が、−C(O)R 11 OHである、項目69に記載の方法。
(項目74)
各Yが、Oであり、Tが、
から選択される、項目69に記載の方法。
(項目75)
Tが、式:
を有する、項目69に記載の方法。
(項目76)
被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置する方法であって、
被験体に、式(VI):
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR 4 から独立に選択され、式中、R 4 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、アラルキル、−C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) n NR 5 C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 5 C(=NH)NH 2 およびGから独立に選択され、式中、R 5 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、nは、1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分から選択され、式中、
Aは、−OHおよび−N(R 7 ) 2 R 8 から選択され、式中、
各R 7 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから独立に選択され、
R 8 は、電子対およびHから選択され、
R 6 は、OH、−N(R 9 )CH 2 C(O)NH 2 および式:
の部分から選択され、式中、
R 9 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 10 は、G、−C(O)−R 11 OH、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、−C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) m NR 12 C(=NH)NH 2 および−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 12 C(=NH)NH 2 から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R 11 は、式−(O−アルキル) y −を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C 2 〜C 6 アルキルから独立に選択され;
R 12 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 2 は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C 1 〜C 6 アルキル、−C(=NH)NH 2 および−C(O)−R 23 から選択され;
R 3 は、電子対、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
ここで、前記ターゲティング配列は、配列番号16〜75から選択される配列を含むか、配列番号16〜75から選択されるか、配列番号16〜75から選択される配列の少なくとも10の連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号16〜75から選択される配列と少なくとも90%の配列同一性を有する変異体であり、
ここで、前記被験体は、前記被験体の筋細胞内で機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。
(項目77)
12〜40サブユニットのアンチセンスオリゴマー化合物と、薬学的に許容される担体とを含むミオスタチン関連医薬組成物であって、前記化合物が、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットと;
ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列と
を含むミオスタチン関連組成物と組み合わせた、
17〜40サブユニットのアンチセンスオリゴマー化合物と、薬学的に許容される担体とを含むジストロフィン関連医薬組成物であって、前記化合物が、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または、(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットと;
ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の10またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列と
を含むジストロフィン関連医薬組成物。
(項目78)
前記ジストロフィン関連組成物と前記ミオスタチン関連組成物とが、同じ医薬組成物として提供される、77に記載の組成物。
(項目79)
ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得る遺伝子変異を有する被験体においてミオスタチン発現をモジュレートするための方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップであって、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、ステップと、
ミオスタチンプレmRNA転写物内の標的領域に前記アンチセンスオリゴマーを結合させるステップと、
前記標的領域のヒトミオスタチンmRNA転写物への転写を阻害するステップとを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるジストロフィン発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。
(項目80)
ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得る遺伝子変異を有する被験体においてエクソン2の発現を減少させるための方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の転写を阻害するステップとを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるジストロフィン発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。
(項目81)
ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の発現が、約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または100%減少する、項目80に記載の方法。
(項目82)
ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体の筋細胞または組織における機能的なミオスタチンタンパク質の蓄積を減少させるための方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、
ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の転写を阻害するステップとを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるジストロフィン発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。
(項目83)
デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置するための医薬であって、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み;ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、12〜40サブユニットを含むアンチセンスオリゴマー化合物と;
機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤とを含む医薬。
(項目84)
ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害の進行を阻害するための方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の転写を阻害するステップとを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるジストロフィン発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーの進行を阻害する、方法。
(項目85)
デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を有する被験体において機能的なミオスタチンタンパク質の蓄積を減少させる方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、
ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の転写を阻害するステップとを含み、
前記被験体における機能的なミオスタチンタンパク質の蓄積が減少し、
前記被験体が、前記被験体の筋細胞内で機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。
(項目86)
そのような処置を必要とする被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置するための方法であって、
前記被験体において少なくとも約200〜400nMのアンチセンスオリゴマーのピークの血中濃度を得るための有効量でアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含む方法。
(項目87)
ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体において骨格筋量不足を処置する方法であって、
(a)前記被験体におけるミオスタチンタンパク質の血液中または組織中レベルを測定するステップと、
(b)前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、
(c)ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の転写を阻害するステップと、
(d)選択した時間以後、前記被験体におけるミオスタチンタンパク質レベルを測定するステップと、
(e)(d)で測定された前記レベルを使用して前記の投与を反復するステップであって、投与されるアンチセンスオリゴマーの量の用量または投薬スケジュールを調整するステップとを含み、前記被験体におけるミオスタチンタンパク質の前記レベルが、前記アンチセンスオリゴマーの投与後に低下し、
前記被験体が、前記被験体の筋細胞において機能的なジストロフィン発現タンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。
(項目88)
ジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害の進行を阻害する方法であって、
前記被験体に、17〜40サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、前記アンチセンスオリゴマーが、前記エクソンのスキッピングを誘導し、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるミオスタチンの活性および発現のうちの一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つの進行を阻害する、方法。
(項目89)
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの進行を阻害する方法であって、
被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体の筋細胞において機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーの進行を阻害する、方法。
(項目90)
前記アンチセンスオリゴマーの3’末端または5’末端にコンジュゲートするアルギニンに富むペプチド配列をさらに含み、前記アルギニンに富むペプチド配列が、配列番号3486〜3501から選択される配列を含む、前出の項目のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
(項目91)
R 2 が、Gであり、前記CPPが、配列番号3486〜3501から選択される配列を含む、項目60から75のいずれか一項に記載の方法。
(項目92)
アンチセンスオリゴマーの3’末端にコンジュゲートするアルギニンに富むペプチド配列をさらに含み、前記アルギニンに富むペプチド配列が、配列番号3486〜3501から選択される配列を含む、項目83に記載の医薬。
(項目93)
17〜40サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含むアンチセンスオリゴマーであって、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、ジストロフィンを標的とする前記オリゴマーと;
12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含むアンチセンスオリゴマーであって、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、ミオスタチンを標的とする前記オリゴマーとを含む組成物。
(項目94)
ヒトジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得る遺伝子変異を有する被験体においてジストロフィン発現をモジュレートするための方法であって、
前記被験体に、17〜40サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与されている、方法。
(項目95)
ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得る遺伝子変異を有する被験体においてミオスタチン発現をモジュレートするための方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体の筋細胞内で機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。
(項目96)
前記アンチセンスオリゴマー、ジストロフィン治療剤またはミオスタチン治療剤の少なくとも1つが、前記被験体に全身投与される、項目1から95のいずれかに記載の方法。
(項目97)
前記被験体が、ヒトである、項目96に記載の方法。
(項目98)
前記被験体が、7歳またはこれを超える、項目97に記載の方法。
(項目99)
アンチセンスオリゴマーまたはジストロフィン治療剤が、配列番号927を含まない、項目98に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
ジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を有する被験体を処置する方法であって、
前記被験体に、17〜40サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、前記アンチセンスオリゴマーが、前記エクソンのスキッピングを誘導し、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。
(項目2)
前記エクソンが、エクソン7、エクソン8、エクソン9、エクソン19、エクソン23、エクソン44、エクソン45、エクソン50、エクソン51、エクソン52、エクソン53またはエクソン55から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記エクソンがエクソン23を含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記エクソンがエクソン45を含む、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記エクソンがエクソン51を含む、項目2に記載の方法。
(項目6)
前記エクソンがエクソン53を含む、項目2に記載の方法。
(項目7)
前記エクソンが、エクソン8、エクソン44、エクソン50、エクソン52またはエクソン55を含む、項目2に記載の方法。
(項目8)
前記アンチセンスオリゴマーが、20〜30サブユニットを含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記アンチセンスオリゴマーが、配列番号76〜配列番号3485から選択される配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記アンチセンスオリゴマーが、エテプリルセン(eteplirsen)である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記ターゲティング配列が、前記標的領域内の少なくとも15の連続ヌクレオチドと相補的である、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記ターゲティング配列が、前記標的領域内の少なくとも17の連続ヌクレオチドと相補的である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記ターゲティング配列が、前記標的領域と100%相補的である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記ミオスタチン治療剤が、タンパク質または核酸のうちの1つまたは複数から選択される、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記タンパク質が、抗ミオスタチン抗体である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記タンパク質が、可溶性受容体である、項目14に記載の方法。
(項目17)
可溶性受容体が、ACVR2である、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記核酸が、アンチセンスオリゴマーまたはsiRNAのうちの少なくとも1つである、項目14に記載の方法。
(項目19)
前記アンチセンスオリゴマーが、12〜40サブユニットを含み、ミオスタチンプレmRNAの標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記アンチセンスオリゴマーが、20〜30サブユニットを含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記ターゲティング配列が、前記標的領域内の少なくとも15の連続ヌクレオチドと相補的である、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記ターゲティング配列が、前記標的領域内の少なくとも17の連続ヌクレオチドと相補的である、項目19に記載の方法。
(項目23)
前記ターゲティング配列が、前記標的領域と100%相補的である、項目19に記載の方法。
(項目24)
前記標的領域が、配列番号1を含む、項目19に記載の方法。
(項目25)
前記エクソンが、エクソン2を含む、項目19に記載の方法。
(項目26)
前記標的領域が、(i)少なくとも1つのヌクレオチドが、イントロン1/エクソン2およびエクソン2/イントロン2に伴うスプライス接合部にわたるヌクレオチド配列、または、(ii)ヌクレオチドが、イントロン1/エクソン2およびエクソン2/イントロン2に伴うスプライス接合部にわたらないヌクレオチド配列から選択される項目19に記載の方法。
(項目27)
前記スプライス接合部が、スプライスアクセプター部位またはスプライスドナー部位を含む配列から選択される、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記スプライスアクセプター部位が、配列番号2の内部に存在し、前記スプライスドナー部位が配列番号3の内部に存在する、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記(i)のヌクレオチドが、配列番号16〜43から選択される、項目26に記載の方法。
(項目30)
前記(ii)のヌクレオチドが、配列番号44〜70から選択される、項目26に記載の方法。
(項目31)
前記被験体が、7歳またはこれを超える、項目1に記載の方法。
(項目32)
デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置する方法であって、
被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体の筋細胞内で機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。
(項目33)
前記被験体が、ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記アンチセンスオリゴマーが、20〜30サブユニットを含む、項目32に記載の方法。
(項目35)
前記ターゲティング配列が、標的領域内の少なくとも15の連続ヌクレオチドと相補的である、項目32に記載の方法。
(項目36)
前記ターゲティング配列が、標的領域内の少なくとも17の連続ヌクレオチドと相補的である、項目32に記載の方法。
(項目37)
前記アンチセンスオリゴマーが、標的領域と100%相補的である、項目32に記載の方法。
(項目38)
前記標的領域が、配列番号1を含む、項目32に記載の方法。
(項目39)
前記エクソンが、エクソン2を含む、項目32に記載の方法。
(項目40)
前記標的領域が、(i)少なくとも1つのヌクレオチドがイントロン1/エクソン2およびエクソン2/イントロン2に伴うスプライス接合部にわたるヌクレオチド配列、または、(ii)ヌクレオチドがイントロン1/エクソン2およびエクソン2/イントロン2に伴うスプライス接合部にわたらないヌクレオチド配列から選択される、項目32に記載の方法。
(項目41)
前記スプライス接合部が、スプライスアクセプター部位またはスプライスドナー部位を含む配列から選択される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記スプライスアクセプター部位が、配列番号2の内部に存在し、前記スプライスドナー部位が、配列番号3の内部に存在する、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記(i)のヌクレオチドが、配列番号16〜43から選択される、項目41に記載の方法。
(項目44)
前記(ii)のヌクレオチドが、配列番号44〜70から選択される、項目41に記載の方法。
(項目45)
前記ジストロフィン治療剤が、タンパク質または核酸のうちの1つまたは複数から選択される、項目32に記載の方法。
(項目46)
前記核酸が、アンチセンスオリゴマーである、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記アンチセンスオリゴマーが、20〜50サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の10またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記エクソンが、エクソン7、エクソン8、エクソン9、エクソン19、エクソン23、エクソン44、エクソン45、エクソン50、エクソン51、エクソン52、エクソン53またはエクソン55から選択される、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記エクソンが、エクソン23を含む、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記エクソンが、エクソン45を含む、項目48に記載の方法。
(項目51)
前記エクソンが、エクソン51を含む、項目48に記載の方法。
(項目52)
前記エクソンが、エクソン53を含む、項目48に記載の方法。
(項目53)
前記エクソンが、エクソン8、エクソン44、エクソン50、エクソン52またはエクソン55を含む、項目48に記載の方法。
(項目54)
前記アンチセンスオリゴマーが、20〜30サブユニットを含む、項目47に記載の方法。
(項目55)
前記アンチセンスオリゴマーが、配列番号76〜配列番号3485から選択される配列を含む、項目47に記載の方法。
(項目56)
前記アンチセンスオリゴマーが、エテプリルセンである、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記ターゲティング配列が、標的領域内の少なくとも15の連続ヌクレオチドと相補的である、項目46に記載の方法。
(項目58)
前記ターゲティング配列が、標的領域内の少なくとも17の連続ヌクレオチドと相補的である、項目46に記載の方法。
(項目59)
前記ターゲティング配列が、標的領域と100%相補的である、項目46に記載の方法。
(項目60)
ジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置する方法であって、
被験体に、式(I):
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR4から独立に選択され、式中、各R4は、H、C1〜C6アルキル、アラルキル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2およびGから独立に選択され、式中、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは、1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分か選択され、式中、
Aは、−OH、−N(R 7 ) 2 R 8 から選択され、式中、
各R 7 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから独立に選択され、
R 8 は、電子対およびHから選択され、そして
R 6 は、OH、−N(R 9 )CH 2 C(O)NH 2 および式:
R 9 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
R 10 は、G、C(O)−R 11 OH、アシル、トリチル、4メトキシトリチル、C(=NH)NH 2 、C(O)(CH 2 ) m NR 12 C(=NH)NH 2 およびC(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 12 C(=NH)NH 2 から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R 11 は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C 2 〜C 6 アルキルから独立に選択され;
R 12 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 1 の各例は、
−N(R 13 ) 2 R 14 [式中、各R 13 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから独立に選択され、そしてR 14 は、電子対およびHから選択される];
式(II):
の部分[式中、
R 15 は、H、G、C 1 〜C 6 アルキル、C(=NH)NH 2 、C(O)(CH 2 ) q NR 18 C(=NH)NH 2 および−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 18 C(=NH)NH 2 から選択され、式中、
R 18 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
qは、1から5の整数であり、
R 16 は、電子対およびHから選択され;
各R 17 は、Hおよびメチルから独立に選択される];および
式(III):
の部分[式中、
R 19 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) r NR 22 C(=NH)NH 2 、−C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 22 C(=NH)NH 2 、−C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 4 NH 2 およびGから選択され、式中、
R 22 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
rは、1から5の整数であり、
R 20 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 21 は、電子対およびHから選択される]
から独立に選択され;
R 2 は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C 1 〜C 6 アルキル、−C(=NH)NH 2 、−C(O)−R 23 、−C(O)(CH 2 ) s NR 24 C(=NH
)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 24 C(=NH)NH 2 、−C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 および式:
の部分から選択され、式中、
R 23 は、式−(O−アルキル) v −OHを有し、式中、vは、3から10の整数であり、v個のアルキル基の各々は、C 2 〜C 6 アルキルから独立に選択され;
R 24 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
sは、1から5の整数であり;
Lは、−C(O)(CH 2 ) 6 C(O)−および−C(O)(CH 2 ) 2 S 2 (CH 2 ) 2 C(O)−から選択され;
各R 25 は、式−(CH 2 ) 2 OC(O)N(R 26 ) 2 を有し、式中、各R 26 は、式−(CH 2 ) 6 NHC(=NH)NH 2 を有し;
R 3 は、電子対、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
ここで、Gは、−C(O)(CH 2 ) 5 NH−CPP、−C(O)(CH 2 ) 2 NH−CPP、−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NH−CPPおよび−C(O)CH 2 NH−CPPから選択される細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であるか、またはGは、式:
を有し、式中、CPPは、Gの最大で1つの例が存在するという条件で、CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合しており、
ここで、前記ターゲティング配列は、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的であり、
ここで、前記被験体は、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。
(項目61)
各Nuが、独立に、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、イノシン、ヒポキサンチン、2,6−ジアミノプリン、5−メチルシトシン、C5−プロピニル修飾ピリミジンまたは10−(9−(アミノエトキシ)フェノキサジニル)である、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記標的領域が、(i)少なくとも1つのヌクレオチドが前記エクソンに伴うスプライス接合部にわたるヌクレオチド配列;または(ii)ヌクレオチドが前記エクソン接合部に伴うスプライス接合部にわたらないヌクレオチド配列から選択される、項目60に記
載の方法。
(項目63)
前記ターゲティング配列が、配列番号76〜3485から選択される配列を含むか、配列番号76〜3485から選択されるターゲティング配列の少なくとも10の連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号76〜3485から選択されるターゲティング配列と少なくとも90%の配列同一性を有する変異体である、項目60に記載の方法。
(項目64)
i)Yが、Oであり、R 2 が、HもしくはGから選択され、R 3 が、電子対もしくはHから選択されるか;
ii)R 2 が、Gであり、式中、前記CPPが配列番号3486〜3501から選択される配列を有するか;
iii)各R 1 が、−N(CH 3 ) 2 であるか;
iv)少なくとも1つのR 1 が、
から選択されるか;または
v)R 1 基の50〜90%が、−N(CH 3 ) 2 である、項目60に記載の方法。
(項目65)
Tが、式:
を有し、式中、Aは、−N(CH 3 ) 2 であり、R 6 は、式:
を有し、式中、R 10 は、−C(O)R 11 OHである、項目60に記載の方法。
(項目66)
各Yが、Oであり、Tが、
から選択される、項目60に記載の方法。
(項目67)
Tが、式:
を有する、項目60に記載の方法。
(項目68)
ジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置する方法であって、
被験体に、式(VI):
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR 4 から独立に選択され、式中、各R 4 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、アラルキル、−C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) n NR 5 C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 5 C(=NH)NH 2 およびGから独立に選択され、式中、R 5 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、nは、1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分から選択され、式中、
Aは、−OHおよび−N(R 7 ) 2 R 8 から選択され、式中
各R 7 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから独立に選択され、
R 8 は、電子対およびHから選択され、
R 6 は、OH、−N(R 9 )CH 2 C(O)NH 2 および式:
の部分から選択され、式中、
R 9 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
R 10 は、G、−C(O)−R 11 OH、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、−C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) m NR 12 C(=NH)NH 2 および−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 12 C(=NH)NH 2 から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R 11 は、式−(O−アルキル) y −を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C 2 〜C 6 アルキルから独立に選択され;
R 12 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 2 は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C 1 〜C 6 アルキル、−C(=NH)NH 2 および−C(O)−R 23 から選択され;
R 3 は、電子対、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
ここで、前記ターゲティング配列は、配列番号76〜3485から選択される配列を含むか、
配列番号76〜3485から選択されるか、配列番号76〜3485から選択される配列の少なくとも10の連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号76〜3485から選択される配列と少なくとも90%の配列同一性を有する変異体であり、
ここで、前記被験体は、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。
(項目69)
ヒトジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置する方法であって、
被験体に、式(I):
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR4から独立に選択され、式中、各R4は、H、C1〜C6アル
キル、アラルキル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2およびGから独立に選択され、式中、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分から選択され、式中、
Aは、−OH、−N(R 7 ) 2 R 8 から選択され、式中
R 7 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから独立に選択され、
R 8 は、電子対およびHから選択され、
R 6 は、OH、−N(R 9 )CH 2 C(O)NH 2 および式:
の部分から選択され、式中、
R 9 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 10 は、G、C(O)−R 11 OH、アシル、トリチル、4メトキシトリチル、C(=NH)NH 2 、C(O)(CH 2 ) m NR 12 C(=NH)NH 2 およびC(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 12 C(=NH)NH 2 から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R 11 は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C 2 〜C 6 アルキルから独立に選択され;
R 12 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 1 の各例は、
−N(R 13 ) 2 R 14 [式中、各R 13 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから独立に選択され、R 14 は、電子対およびHから選択される];
式(II):
の部分[式中、
R 15 は、H、G、C 1 〜C 6 アルキル、C(=NH)NH 2 、C(O)(CH 2 ) q NR 18 C(=NH)NH 2 および−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 )
5 NR 18 C(=NH)NH 2 から選択され、式中、
R 18 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
qは、1から5の整数であり、
R 16 は、電子対およびHから選択され;そして
各R 17 は、Hおよびメチルから独立に選択される];および
式(III):
の部分[式中、
R 19 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) r NR 22 C(=NH)NH 2 、−C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 22 C(=NH)NH 2 、−C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 4 NH 2 およびGから選択され、式中、
R 22 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
rは、1から5の整数であり、
R 20 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 21 は、電子対およびHから選択される]から独立に選択され;
R 2 は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C 1 〜C 6 アルキル、−C(=NH)NH 2 、−C(O)−R 23 、−C(O)(CH 2 ) s NR 24 C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 24 C(=NH)NH 2 、−C(O)CH(NH 2 )(CH 2 ) 3 NHC(=NH)NH 2 および式:
の部分から選択され、式中、
R 23 は、式−(O−アルキル) v −OHを有し、式中、vは、3から10の整数であり、v個のアルキル基の各々は、C 2 〜C 6 アルキルから独立に選択され;
R 24 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
sは、1から5の整数であり;
Lは、−C(O)(CH 2 ) 6 C(O)−および−C(O)(CH 2 ) 2 S 2 (CH 2 ) 2 C(O)−から選択され、
各R 25 は、式−(CH 2 ) 2 OC(O)N(R 26 ) 2 を有し、式中、各R 26 は、式−(CH 2 ) 6 NHC(=NH)NH 2 を有し;
R 3 は、電子対、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
ここで、Gは、−C(O)(CH 2 ) 5 NH−CPP、−C(O)(CH 2 ) 2 NH−CPP、−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NH−CPPおよび−C(O)CH 2 NH−CPPから選択される、細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であるか、またはGは、式:
を有し、式中、CPPは、Gの最大で1つの例が存在するという条件で、CPPのカルボキシ末端において、アミド結合により、リンカー部分に結合しており、
ここで、前記ターゲティング配列は、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の10またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的であり、
ここで、前記被験体は、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。
(項目70)
各Nuが、独立に、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、イノシン、ヒポキサンチン、2,6−ジアミノプリン、5−メチルシトシン、C5−プロピニル修飾ピリミジンまたは10−(9−(アミノエトキシ)フェノキサジニル)である、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記ターゲティング配列が、配列番号16〜75から選択される配列を含むか、配列番号16〜75から選択されるターゲティング配列の少なくとも10の連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号16〜75から選択されるターゲティング配列と少なくとも90%の配列同一性を有する変異体である、項目69に記載の方法。
(項目72)
i)Yが、Oであり、R 2 が、HもしくはGから選択され、R 3 が、電子対もしくはHから選択されるか;
ii)R 2 が、Gであり、前記CPPが、配列番号3486〜3501から選択される配列を有するか;
iii)各R 1 が、−N(CH 3 ) 2 であるか;
iv)少なくとも1つのR 1 が、
から選択されるか、または
v)R 1 基の50〜90%が、−N(CH 3 ) 2 である、項目69に記載の方法。
(項目73)
Tが、式:
を有し、式中、Aが、−N(CH 3 ) 2 であり、R 6 が式:
を有し、式中、R 10 が、−C(O)R 11 OHである、項目69に記載の方法。
(項目74)
各Yが、Oであり、Tが、
から選択される、項目69に記載の方法。
(項目75)
Tが、式:
を有する、項目69に記載の方法。
(項目76)
被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置する方法であって、
被験体に、式(VI):
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR 4 から独立に選択され、式中、R 4 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、アラルキル、−C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) n NR 5 C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 5 C(=NH)NH 2 およびGから独立に選択され、式中、R 5 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、nは、1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分から選択され、式中、
Aは、−OHおよび−N(R 7 ) 2 R 8 から選択され、式中、
各R 7 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから独立に選択され、
R 8 は、電子対およびHから選択され、
R 6 は、OH、−N(R 9 )CH 2 C(O)NH 2 および式:
の部分から選択され、式中、
R 9 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 10 は、G、−C(O)−R 11 OH、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、−C(=NH)NH 2 、−C(O)(CH 2 ) m NR 12 C(=NH)NH 2 および−C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 12 C(=NH)NH 2 から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R 11 は、式−(O−アルキル) y −を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C 2 〜C 6 アルキルから独立に選択され;
R 12 は、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され;
R 2 は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C 1 〜C 6 アルキル、−C(=NH)NH 2 および−C(O)−R 23 から選択され;
R 3 は、電子対、HおよびC 1 〜C 6 アルキルから選択され、
ここで、前記ターゲティング配列は、配列番号16〜75から選択される配列を含むか、配列番号16〜75から選択されるか、配列番号16〜75から選択される配列の少なくとも10の連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号16〜75から選択される配列と少なくとも90%の配列同一性を有する変異体であり、
ここで、前記被験体は、前記被験体の筋細胞内で機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つを処置する、方法。
(項目77)
12〜40サブユニットのアンチセンスオリゴマー化合物と、薬学的に許容される担体とを含むミオスタチン関連医薬組成物であって、前記化合物が、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットと;
ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列と
を含むミオスタチン関連組成物と組み合わせた、
17〜40サブユニットのアンチセンスオリゴマー化合物と、薬学的に許容される担体とを含むジストロフィン関連医薬組成物であって、前記化合物が、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または、(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットと;
ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の10またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列と
を含むジストロフィン関連医薬組成物。
(項目78)
前記ジストロフィン関連組成物と前記ミオスタチン関連組成物とが、同じ医薬組成物として提供される、77に記載の組成物。
(項目79)
ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得る遺伝子変異を有する被験体においてミオスタチン発現をモジュレートするための方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップであって、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、ステップと、
ミオスタチンプレmRNA転写物内の標的領域に前記アンチセンスオリゴマーを結合させるステップと、
前記標的領域のヒトミオスタチンmRNA転写物への転写を阻害するステップとを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるジストロフィン発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。
(項目80)
ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得る遺伝子変異を有する被験体においてエクソン2の発現を減少させるための方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の転写を阻害するステップとを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるジストロフィン発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。
(項目81)
ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の発現が、約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または100%減少する、項目80に記載の方法。
(項目82)
ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体の筋細胞または組織における機能的なミオスタチンタンパク質の蓄積を減少させるための方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、
ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の転写を阻害するステップとを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるジストロフィン発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。
(項目83)
デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置するための医薬であって、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み;ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、12〜40サブユニットを含むアンチセンスオリゴマー化合物と;
機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤とを含む医薬。
(項目84)
ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害の進行を阻害するための方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の転写を阻害するステップとを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるジストロフィン発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーの進行を阻害する、方法。
(項目85)
デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を有する被験体において機能的なミオスタチンタンパク質の蓄積を減少させる方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、
ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の転写を阻害するステップとを含み、
前記被験体における機能的なミオスタチンタンパク質の蓄積が減少し、
前記被験体が、前記被験体の筋細胞内で機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。
(項目86)
そのような処置を必要とする被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置するための方法であって、
前記被験体において少なくとも約200〜400nMのアンチセンスオリゴマーのピークの血中濃度を得るための有効量でアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含む方法。
(項目87)
ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体において骨格筋量不足を処置する方法であって、
(a)前記被験体におけるミオスタチンタンパク質の血液中または組織中レベルを測定するステップと、
(b)前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップと、
(c)ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の転写を阻害するステップと、
(d)選択した時間以後、前記被験体におけるミオスタチンタンパク質レベルを測定するステップと、
(e)(d)で測定された前記レベルを使用して前記の投与を反復するステップであって、投与されるアンチセンスオリゴマーの量の用量または投薬スケジュールを調整するステップとを含み、前記被験体におけるミオスタチンタンパク質の前記レベルが、前記アンチセンスオリゴマーの投与後に低下し、
前記被験体が、前記被験体の筋細胞において機能的なジストロフィン発現タンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。
(項目88)
ジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体においてデュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害の進行を阻害する方法であって、
前記被験体に、17〜40サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、前記アンチセンスオリゴマーが、前記エクソンのスキッピングを誘導し、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるミオスタチンの活性および発現のうちの一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーまたは関連障害のうちの少なくとも1つの進行を阻害する、方法。
(項目89)
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの進行を阻害する方法であって、
被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体の筋細胞において機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与され、それによりデュシェンヌ型筋ジストロフィーの進行を阻害する、方法。
(項目90)
前記アンチセンスオリゴマーの3’末端または5’末端にコンジュゲートするアルギニンに富むペプチド配列をさらに含み、前記アルギニンに富むペプチド配列が、配列番号3486〜3501から選択される配列を含む、前出の項目のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
(項目91)
R 2 が、Gであり、前記CPPが、配列番号3486〜3501から選択される配列を含む、項目60から75のいずれか一項に記載の方法。
(項目92)
アンチセンスオリゴマーの3’末端にコンジュゲートするアルギニンに富むペプチド配列をさらに含み、前記アルギニンに富むペプチド配列が、配列番号3486〜3501から選択される配列を含む、項目83に記載の医薬。
(項目93)
17〜40サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含むアンチセンスオリゴマーであって、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、ジストロフィンを標的とする前記オリゴマーと;
12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含むアンチセンスオリゴマーであって、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、ミオスタチンを標的とする前記オリゴマーとを含む組成物。
(項目94)
ヒトジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得る遺伝子変異を有する被験体においてジストロフィン発現をモジュレートするための方法であって、
前記被験体に、17〜40サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤を投与されている、方法。
(項目95)
ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得る遺伝子変異を有する被験体においてミオスタチン発現をモジュレートするための方法であって、
前記被験体に、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、有効量のアンチセンスオリゴマーを投与するステップを含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記被験体が、前記被験体の筋細胞内で機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、方法。
(項目96)
前記アンチセンスオリゴマー、ジストロフィン治療剤またはミオスタチン治療剤の少なくとも1つが、前記被験体に全身投与される、項目1から95のいずれかに記載の方法。
(項目97)
前記被験体が、ヒトである、項目96に記載の方法。
(項目98)
前記被験体が、7歳またはこれを超える、項目97に記載の方法。
(項目99)
アンチセンスオリゴマーまたはジストロフィン治療剤が、配列番号927を含まない、項目98に記載の方法。
Claims (17)
- 組合せ物であって、
17〜40サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含むアンチセンスオリゴマーであって、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、ジストロフィンを標的とする前記オリゴマーと;
12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含むアンチセンスオリゴマーであって、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、ミオスタチンを標的とする前記オリゴマーと
を含む組合せ物。 - ジストロフィンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を有する被験体を処置することに使用するための組成物であって、
前記組成物は、アンチセンスオリゴマーを含み、前記アンチセンスオリゴマーは、17〜40サブユニットを含み、ヒトジストロフィンプレmRNAのエクソンを含む標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含み、前記アンチセンスオリゴマーが、前記エクソンのスキッピングを誘導し、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記組成物が、被験体におけるミオスタチン活性およびミオスタチン発現の一方または両方を阻害するミオスタチン治療剤と組み合わせて投与され、前記ミオスタチン治療剤が前記組成物の前に投与されることを特徴とする、組成物。 - 前記アンチセンスオリゴマーが、配列番号76〜配列番号3485から選択される配列を含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、エテプリルセン(eteplirsen)である、請求項2に記載の組成物。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、式(I):
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR 4 から独立に選択され、式中、各R 4 は、H、C1〜C6アルキル、アラルキル、C(=NH)NH 2 、C(O)(CH 2 )nNR 5 C(=NH)NH 2 、C(O)(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) 5 NR 5 C(=NH)NH 2 およびGから独立に選択され、式中、R 5 は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは、1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
Aは、−OH、−N(R7)2R8から選択され、式中、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R8は、電子対およびHから選択され、そして
R6は、OH、−N(R9)CH2C(O)NH2および式:
R9は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R10は、G、C(O)−R11OH、アシル、トリチル、4メトキシトリチル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2およびC(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R11は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R1の各例は、
−N(R13)2R14[式中、各R13は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、そしてR14は、電子対およびHから選択される];
式(II):
R15は、H、G、C1〜C6アルキル、C(=NH)NH2、C(O)(CH2)qNR18C(=NH)NH2および−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR18C(=NH)NH2から選択され、式中、
R18は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
qは、1から5の整数であり、
R16は、電子対およびHから選択され;
各R17は、Hおよびメチルから独立に選択される];および
式(III):
R19は、H、C1〜C6アルキル、C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)rNR22C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR22C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2およびGから選択され、式中、
R22は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
rは、1から5の整数であり、
R20は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R21は、電子対およびHから選択される]
から独立に選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C1〜C6アルキル、−C(=NH)NH2、−C(O)−R23、−C(O)(CH2)sNR24C(=NH
)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR24C(=NH)NH2、−C(O)CH(NH2)(CH2)3NHC(=NH)NH2および式:
R23は、式−(O−アルキル)v−OHを有し、式中、vは、3から10の整数であり、v個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R24は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
sは、1から5の整数であり;
Lは、−C(O)(CH2)6C(O)−および−C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)−から選択され;
各R25は、式−(CH2)2OC(O)N(R26)2を有し、式中、各R26は、式−(CH2)6NHC(=NH)NH2を有し;
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
ここで、Gは、−C(O)(CH2)5NH−CPP、−C(O)(CH2)2NH−CPP、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NH−CPPおよび−C(O)CH2NH−CPPから選択される細胞透過性ペプチド(「CPP」)およびリンカー部分であるか、またはGは、式:
- 前記ミオスタチン治療剤が、タンパク質であり、前記タンパク質が、抗ミオスタチン抗体または可溶性受容体であり、好ましくは前記可溶性受容体が、ACVR2である、請求項2に記載の組成物。
- 前記ミオスタチン治療剤が、アンチセンスオリゴマーまたはsiRNAのうちの少なくとも1つである核酸であり、好ましくは、前記核酸が、12〜40サブユニットを含み、ミオスタチンプレmRNAの標的領域内の12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含むアンチセンスオリゴマーであり、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含む、請求項2に記載の組成物。 - デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害の処置において使用するための組合せ物であって、前記組合せ物は、
(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み;ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、12〜40サブユニットを含むアンチセンスオリゴマー化合物と;
機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤とを含む、組合せ物。 - デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害を処置することに使用するための組成物であって、
前記組成物が、アンチセンスオリゴマーを含み、前記アンチセンスオリゴマーが、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含み、
前記オリゴマーが、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み、
前記組成物が、前記被験体の筋細胞内で機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、そして
前記ジストロフィン治療剤が前記組成物の前に投与されることを特徴とする、組成物。 - 前記標的領域が、(i)少なくとも1つのヌクレオチドがイントロン1/エクソン2およびエクソン2/イントロン2に伴うスプライス接合部にわたるヌクレオチド配列、または、(ii)ヌクレオチドがイントロン1/エクソン2およびエクソン2/イントロン2に伴うスプライス接合部にわたらないヌクレオチド配列から選択され、
前記スプライス接合部が、スプライスアクセプター部位またはスプライスドナー部位を含む配列から選択され、
好ましくは、前記スプライスアクセプター部位が、配列番号2の内部に存在し、前記スプライスドナー部位が、配列番号3の内部に存在する、請求項9に記載の組成物。 - 前記アンチセンスオリゴマーが、式(IV):
を含む化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
各Nuは、一緒になってターゲティング配列を形成するヌクレオ塩基であり;
Zは、8から48の整数であり;
各Yは、Oおよび−NR4から独立に選択され、式中、各R4は、H、C1〜C6アルキル、アラルキル、−C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)nNR5C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR5C(=NH)NH2およびGから独立に選択され、式中、R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、nは、1から5の整数であり;
Tは、OHおよび式:
の部分から選択され、式中、
Aは、−OHおよび−N(R7)2R8から選択され、式中、
各R7は、HおよびC1〜C6アルキルから独立に選択され、
R8は、電子対およびHから選択され、
R6は、OH、−N(R9)CH2C(O)NH2および式:
の部分から選択され、式中、
R9は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R10は、G、−C(O)−R11OH、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、−C(=NH)NH2、−C(O)(CH2)mNR12C(=NH)NH2および−C(O)(CH2)2NHC(O)(CH2)5NR12C(=NH)NH2から選択され、式中、
mは、1から5の整数であり、
R11は、式−(O−アルキル)y−を有し、式中、yは、3から10の整数であり、
y個のアルキル基の各々は、C2〜C6アルキルから独立に選択され;
R12は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R2は、H、G、アシル、トリチル、4−メトキシトリチル、C1〜C6アルキル、−C(=NH)NH2および−C(O)−R23から選択され;
R3は、電子対、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
ここで、前記ターゲティング配列は、配列番号16〜75から選択される配列を含むか、配列番号16〜75から選択されるか、配列番号16〜75から選択される配列の少なくとも10の連続ヌクレオチドの断片であるか、または配列番号16〜75から選択される配列と少なくとも90%の配列同一性を有する変異体である、請求項9に記載の組成物。 - 前記アンチセンスオリゴマーが、前記アンチセンスオリゴマーの3’末端または5’末端にコンジュゲートするアルギニンに富むペプチド配列をさらに含み、前記アルギニンに富むペプチド配列が、配列番号3486〜3501から選択される配列を含む、請求項2から7もしくは9から11のいずれか一項に記載の組成物、または請求項8に記載の組合せ物。
- R2が、Gであり、前記CPPが、配列番号3486〜3501から選択される配列を含む、請求項12に記載の組成物または組合せ物。
- 前記組成物が、前記被験体において少なくとも約200〜400nMのアンチセンスオリゴマーのピークの血中濃度を得るための有効量で投与されることを特徴とする、請求項2または5に記載の組成物。
- ヒトミオスタチンプレmRNAのプロセシングの間、エクソンスキッピングを誘導できるアンチセンスオリゴマーによって処置され得るジストロフィン遺伝子における変異を有する被験体において骨格筋量不足を処置することに使用するための組成物であって、前記組成物が、アンチセンスオリゴマーを含み、前記アンチセンスオリゴマーが、12〜40サブユニットを含み、ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含み、前記処置が、
(a)前記被験体におけるミオスタチンタンパク質の血液中または組織中レベルを測定するステップと、
(b)前記被験体に、有効量の前記アンチセンスオリゴマーを投与するステップと、
(c)ミオスタチンmRNA転写物内のエクソン2の転写を阻害するステップと、
(d)選択した時間以後、前記被験体におけるミオスタチンタンパク質レベルを測定するステップと、
(e)(d)で測定された前記レベルを使用して前記の投与を反復するステップであって、投与されるアンチセンスオリゴマーの量の用量または投薬スケジュールを調整するステップとを含み、前記被験体におけるミオスタチンタンパク質の前記レベルが、前記組成物の投与後に低下し、
前記被験体が、前記被験体の筋細胞において機能的なジストロフィン発現タンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を投与されている、組成物。 - デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害の処置において使用するための組成物であって、
前記組成物は、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み;ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、12〜40サブユニットを含むアンチセンスオリゴマー化合物を含み、
前記組成物は、機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。 - デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび関連障害の処置において使用するための組成物であって、
前記組成物は、機能的なジストロフィンタンパク質の発現を増加させるジストロフィン治療剤を含み、
前記組成物は、(i)修飾ヌクレオシド間連結、(ii)修飾糖部分、または(iii)前出の組合せを有するヌクレオチド類似体である少なくとも1つのサブユニットを含み;ヒトミオスタチンプレmRNAのエクソンを含む12またはこれを超える連続ヌクレオチドと相補的なターゲティング配列をさらに含む、12〜40サブユニットを含むアンチセンスオリゴマー化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
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