JP2023503644A - デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のための化合物および方法 - Google Patents

デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のための化合物および方法 Download PDF

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Abstract

本明細書に開示されるのは、ジストロフィンプレｍＲＮＡの一部と相補的な核酸塩基配列を有する一本鎖オリゴヌクレオチド（Ａ）を含む化合物、それらの調製、およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のためのそれらの使用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／９４１，５４９号の利益を主張し、その全体がすべての目的のために本明細書に組み込まれる。
ＡＳＣＩＩファイルとして提出される「配列表」、表、またはコンピュータプログラムリスト付録書類の参照
ファイルＤＴＸ－００４－０１ＷＯ＿ＳＴ２５．ＴＸＴ（２０２０年１１月２０日作成、４６，３７７バイトのサイズ、機械フォーマットＩＢＭ－ＰＣ、ＭＳ Ｗｉｎｄｏｗｓオペレーティングシステム）に記載の配列表が、参照により本明細書に組み込まれる。
分野
本開示は、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む生物学的に活性な化合物の分野に関する。より詳細には、本開示は、ジストロフィン遺伝子を標的とする一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物、およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のためのそれらの使用に関する。
背景
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、Ｘ連鎖性の致命的な筋疾患であり、新生児５，０００人に約１人が罹患しており（Ｆａｉｒｃｌｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ．，１４：３７３－３７８）、ジストロフィン遺伝子の変異によって引き起こされる（Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｃｅｌｌ，５１：９１９－９２８）。機能的なジストロフィンタンパク質の欠失は、主に遺伝子のフレームシフト変異に起因する。ジストロフィンは、筋鞘および細胞外マトリックスをアクチン細胞骨格に接続し、それによって収縮中の筋細胞膜の完全性を維持する、ジストロフィン関連糖タンパク質複合体（ＤＧＣ）の重要な成分である。機能性ジストロフィンがなければ、ＤＭＤ患者は幼児期に始まる骨格筋力低下を示す。患者は年齢を重ねるにつれて、筋肉量の進行性の喪失、脊柱弯曲症（脊柱後弯症）、麻痺を発症し、通常は重度の筋力低下の心臓および呼吸器の合併症に負けて、３０歳を超えて生存しない（Ｍａｔｓｕｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｒｉｎｓｈｏ Ｓｈｉｎｋｅｉｇａｋｕ，５１：７４３－７５０）。数十年にわたって遺伝的原因が即知であるにもかかわらず、現在ＤＭＤの治療法はなく、承認された治療法の有効性は限られている（Ｌａｎｄｆｅｌｄｔ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，８３：５２９－５３６）。
非常に興味深い治療戦略では、ある種のスプライススイッチングオリゴヌクレオチドであるエクソンスキッピングオリゴヌクレオチドを使用して、ジストロフィンタンパク質の少なくとも部分的なレベルを回復する。エクソンスキッピングアンチセンスオリゴヌクレオチドは、選択されたエクソンのスプライシングシグナルにハイブリダイズしてマスクし、最終的なｍＲＮＡに含まれるのを防ぎ（すなわち、エクソンの「スキッピング」を誘導する）、短いが機能的なタンパク質ではあるが、インフレームの生成をもたらすように設計されている。標的となるエクソンは、変異の性質およびもたらされる翻訳産物、例えば、未成熟終止コドンの翻訳をもたらす変異に基づいて選択される。ジストロフィンの場合、ジストロフィンプレｍＲＮＡの選択されたスプライスシグナルを標的とするエクソンスキッピングオリゴヌクレオチドは、エクソンをスキップし、より短いが少なくとも部分的に機能するジストロフィンタンパク質の翻訳をもたらす。
スプライス改変戦略は、ＤＭＤ患者の大部分（約８３％）に適用することが可能であり得（Ａａｒｔｓｍａ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｈｕｍ Ｍｕｔ．，２００９，３０（３）：２９３－２９９）、ジストロフィン遺伝子の様々な変異に特異的なエクソンスキッピングオリゴヌクレオチドを評価するいくつかの臨床開発プログラムが存在する。Ｓａｒｅｐｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによるかかるプログラムの１つは、ジストロフィン遺伝子にエクソン５１スキッピングの影響を受けやすい変異が含まれるＤＭＤ患者に対して、ＤＭＤの治療に承認された最初のエクソンスキッピングオリゴヌクレオチドであるＥＸＯＮＤＹＳ ５１（商標）をもたらした。ＥＸＯＮＤＹＳ ５１（商標）は、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１とハイブリダイズし、ｍＲＮＡプロセッシングおよび内部で切断されたジストロフィンタンパク質の翻訳中にエクソン５１が排除される。ＥＸＯＮＤＹＳ ５１（商標）は、ＤＭＤ患者の筋肉のジストロフィンタンパク質レベルを増加させることが見出されているが、臨床的利点は依然として十分に確立されていない。エクソンスキッピングオリゴヌクレオチドに基づく他の臨床プログラムが進行中である。この治療領域での活性にもかかわらず、これまでエクソンスキッピングオリゴヌクレオチドは、臨床的利益の証拠を示していない。さらに、ＥＸＯＮＤＹＳ ５１（商標）および他のエクソンスキッピングオリゴヌクレオチドは、細胞への取り込みおよび生体内分布の課題によって制限される。したがって、ＤＭＤ患者において疾患進行に有意義な影響を与えるジストロフィンを標的とするエクソンスキッピングオリゴヌクレオチドの必要性が残存する。
Ｆａｉｒｃｌｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ．，１４：３７３－３７８ Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｃｅｌｌ，５１：９１９－９２８ Ｍａｔｓｕｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｒｉｎｓｈｏ Ｓｈｉｎｋｅｉｇａｋｕ，５１：７４３－７５０ Ｌａｎｄｆｅｌｄｔ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，８３：５２９－５３６ Ａａｒｔｓｍａ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｈｕｍ Ｍｕｔ．，２００９，３０（３）：２９３－２９９
本明細書で提供されるのは、とりわけ、化合物、または取り込みモチーフに共有結合された一本鎖オリゴヌクレオチド（Ａ）を含む化合物であり、一本鎖オリゴヌクレオチドは、ジストロフィンプレｍＲＮＡを標的とする。
実施形態では、取り込みモチーフは、以下の構造を有する：
Figure 2023503644000001
 。
ｔは、１～５の整数である。
Ａが、ジストロフィンプレｍＲＮＡと相補的な核酸塩基配列を有する一本鎖オリゴヌクレオチドである。Ｌ３およびＬ４が独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。Ｌ５が、－Ｌ５Ａ－Ｌ５Ｂ－Ｌ５Ｃ－Ｌ５Ｄ－Ｌ５Ｅ－である。Ｌ６が、－Ｌ６Ａ－Ｌ６Ｂ－Ｌ６Ｃ－Ｌ６Ｄ－Ｌ６Ｅ－である。
Ｌ５Ａ、Ｌ５Ｂ、Ｌ５Ｃ、Ｌ５Ｄ、Ｌ５Ｅ、Ｌ６Ａ、Ｌ６Ｂ、Ｌ６Ｃ、Ｌ６Ｄ、およびＬ６Ｅが独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
Ｒ１およびＲ２が独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２５アルキルであり、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、非置換Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。Ｒ３が、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一態様では、本明細書に記載されるように、細胞を、化合物、または一本鎖オリゴヌクレオチド（Ａ）を含む化合物と接触させることを含む、方法が提供される。
一態様では、本明細書に記載されるように、細胞を、化合物、または（Ａ）を含む化合物と接触させることを含む、細胞内のジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソンスキッピングを誘導する方法が提供される。
一態様では、本明細書に記載されるように、化合物、または一本鎖オリゴヌクレオチド（Ａ）を含む化合物を対象に投与することを含む方法が提供される。
一態様では、本明細書に記載されるように、化合物、または一本鎖オリゴヌクレオチド（Ａ）を含む化合物を対象に投与することを含む方法が提供される。方法は、エクソンスキッピングに適したジストロフィン遺伝子中に変異を有する対象に投与することを含む。
一態様では、治療に使用するための、本明細書に記載のような、化合物、または一本鎖オリゴヌクレオチド（Ａ）を含む化合物が提供される。
一態様では、対象内の細胞に一本鎖オリゴヌクレオチドを導入する方法が提供される。方法は、本明細書に記載されるように、一本鎖オリゴヌクレオチド（Ａ）を含む化合物を該対象に投与することを含む。
一態様では、本明細書に記載されるように、薬学的に許容される賦形剤と、一本鎖オリゴヌクレオチド（Ａ）を含む化合物と、を含む薬学的組成物が提供される。
他の態様が、以下に開示される。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語、科学用語、略語、化学構造、および化学式は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載の化学構造および式は、化学的分野に公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。本明細書で参照されるすべての特許、出願、公開された出願、および他の刊行物は、別段の定めがない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。別段の指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が用いられる。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる」などの他の形態の使用は、限定的ではない。本明細書で使用される場合、移行句であろうと、特許請求の範囲の本文であろうと、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、非限定の意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、この用語は、「少なくとも～を有する」または「少なくとも～を含む」という語句と同義に解釈されるべきである。プロセスの文脈で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、そのプロセスが、列挙されたステップを少なくとも含むが、追加のステップを含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、またはデバイスとの関連で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、その化合物、組成物、またはデバイスが、列挙された特徴または構成要素を少なくとも含むが、追加の特徴または構成要素を含んでもよいことを意味する。
置換基が左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、それらは、右から左に構造を書くことから生じるであろう化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－と等しい。
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝炭素鎖（または炭素）、またはそれらの組み合わせを意味し、これは、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、一価、二価、および多価ラジカルを含むことができる。アルキルは、指定された炭素数を含み得る（例えば、Ｃ１－Ｃ１０は、１～１０個の炭素を意味する）。アルキルは、非環化鎖である。飽和炭化水素ラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、メチルなどの基、例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどの相同体および異性体が含まれるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニル、ならびに高級相同体および異性体が含まれるが、これらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー（－Ｏ－）を介して分子の残り部分に結合しているアルキルである。アルキル部分は、アルケニル部分であり得る。アルキル部分は、アルキニル部分であり得る。アルキル部分は、完全飽和であり得る。アルケニルは、１つ以上の二重結合に加えて、１つより多くの二重結合および／または１つ以上の三重結合を含み得る。アルキニルは、１つ以上の三重結合に加えて、１つを超える三重結合および／または１つ以上の二重結合を含み得る。
実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式または多環式シクロアルキル環系を意味する。実施形態では、単環式環系は、３～８個の炭素原子を含む環状炭化水素基であり、そのような基は、飽和または不飽和であり得るが、芳香族ではない。実施形態では、シクロアルキル基は、完全に飽和している。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキル環系は、架橋単環式環または縮合二環式環である。実施形態では、架橋単環式環は、単環式環の２個の隣接していない炭素原子が１～３個の追加の炭素原子のアルキレン架橋（すなわち、形態（ＣＨ２）ｗの架橋基であって、式中、ｗは、１、２、または３である、架橋基）によって結合されている単環式シクロアルキル環を含む。二環式環系の代表的な例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれるが、これらに限定されない。実施形態では、縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環を含む。実施形態では、架橋または縮合二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含まれる任意の炭素原子を介して、親分子部分に結合している。実施形態では、シクロアルキル基は独立して、オキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意に置換される。実施形態では、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５もしくは６員環単環式シクロアルキル、５もしくは６員環単環式シクロアルケニル、５もしくは６員環単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員環単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した５もしくは６員環単環式シクロアルキル環であり、縮合二環式シクロアルキルは独立して、オキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意に置換される。実施形態では、多環式シクロアルキル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、単環式もしくは二環式シクロアルキル、単環式もしくは二環式シクロアルケニル、および単環式もしくは二環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される他の２つの環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環（基環）である。実施形態では、多環式シクロアルキルは、基礎環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。実施形態では、多環式シクロアルキル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、および単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される他の２つの環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環（基環）である。多環式シクロアルキル基の例としては、テトラデカヒドロフェナントレニル、ペルヒドロフェノチアジン－１－イル、およびペルヒドロフェノキサジン－１－イルが含まれるが、これらに限定されない。
実施形態では、シクロアルキルは、シクロアルケニルである。「シクロアルケニル」という用語は、その単純な通常の意味に従って使用される。実施形態では、シクロアルケニルは、単環式、二環式または多環式シクロアルケニル環系である。実施形態では、単環式シクロアルケニル環系は、３～８個の炭素原子を含む環状炭化水素基であり、そのような基は不飽和である（すなわち、少なくとも１つの環状炭素炭素二重結合を含む）が、芳香族ではない。単環式シクロアルケニル環系の例としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。実施形態では、二環式シクロアルケニル環は、架橋単環式環、または縮合二環式環である。実施形態では、架橋単環式環は、単環式環の２つの隣接していない炭素原子が１～３個の追加の炭素原子の間のアルキレン架橋（すなわち、形態（ＣＨ２）ｗの架橋基であり、式中、ｗは１、２または３である）によって結合されている単環式シクロアルケニル環を含む。二環式シクロアルケニルの代表的な例としては、ノルボルネニルおよびビシクロ［２．２．２］オクト２エニルが含まれるが、これらに限定されない。実施形態では、縮合二環式シクロアルケニル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルケニル環を含む。実施形態では、架橋または縮合二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル環の中に含まれる任意の炭素原子を介して、親分子部分に接続する。実施形態では、シクロアルケニル基は独立して、オキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意に置換される。実施形態では、多環式シクロアルケニル環は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、単環式もしくは二環式シクロアルキル、単環式もしくは二環式シクロアルケニル、および単環式もしくは二環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される他の２つの環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルケニル環（基環）を含む。実施形態では、多環式シクロアルケニルは、基礎環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。実施形態では、多環式シクロアルケニル環は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、および単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルケニル環（基礎環）を含む。
実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクリルである。本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、単環式、二環式または多環式複素環を意味する。ヘテロシクリル単環式複素環は、環が飽和または不飽和であるが芳香族ではない、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６または７員環である。３または４員環には、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子が含まれる。５員環には、０または１つの二重結合と、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子とが含まれ得る。６または７員環には、０、１または２つの二重結合と、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子とが含まれ得る。ヘテロシクリル単環式複素環は、ヘテロシクリル単環式複素環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続されている。ヘテロシクリル単環式ヘテロ環の代表的な例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チラゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル二環式ヘテロ環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロ環、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式ヘテロ環である。ヘテロシクリル二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部分内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続されている。二環式ヘテロシクリルの代表的な例には、限定されないが、２，３ジヒドロベンゾフラン２イル、２，３ジヒドロベンゾフラン３イル、インドリン１イル、インドリン２イル、インドリン３イル、２，３ジヒドロベンゾチエン２イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ１Ｈインドリル、およびオクタヒドロベンゾフラニルが含まれる。実施形態では、ヘテロシクリル基は独立して、オキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意に置換される。特定の実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５もしくは６員環単環式シクロアルキル、５もしくは６員環単環式シクロアルケニル、５もしくは６員環単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員環単環式ヘテロアリールに縮合した５もしくは６員環単環式ヘテロシクリル環であり、二環式ヘテロシクリルは独立して、オキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意に置換される。多環式ヘテロシクリル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、単環式もしくは二環式シクロアルキル、単環式もしくは二環式シクロアルケニル、および単環式もしくは二環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される他の２つの環系のいずれかに縮合した単環式ヘテロシクリル環（基礎環）である。多環式ヘテロシクリルは、基礎環内に含まれる任意の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合している。実施形態では、多環式ヘテロシクリル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、および二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系、または（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、および単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される他の２つの環系のいずれかに縮合した単環式ヘテロシクリル環（基礎環）である。多環式ヘテロシクリル基の例には、１０Ｈ－フェノチアジン－１０－イル、９，１０－ジヒドロアクリジン－９－イル、９，１０－ジヒドロアクリジン－１０－イル、１０Ｈ－フェノキサジン－１０－イル、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ、ｆ］アゼピン－５－イル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［４，３－ｇ］イソキノリン－２－イル、１２Ｈ－ベンゾ［ｂ］フェノキサジン－１２－イル、およびドデカヒドロ－１Ｈ－カルバゾール－９－イルが含まれるが、これらに限定されない。
「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルキルに由来する二価のラジカルを意味し、限定はされないが、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－によって例示される。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本明細書では好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、概して８個以下の炭素原子を有する短鎖のアルキル基またはアルキレン基である。「アルケニレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルケンに由来する二価のラジカルを意味する。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて、別段の定めがない限り、少なくとも１つの炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含む、安定した直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを意味し、窒素および硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化され得る。ヘテロ原子（複数可）（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残り部分に結合している位置に配置され得る。ヘテロアルキルは、非環化鎖である。例には、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、および－ＣＮが含まれるが、これらに限定されない。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３などの、最大２個または３個のヘテロ原子が連続し得る。ヘテロアルキル部分は、１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、２個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、３個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、４個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、５個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、最大８個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含み得る。「ヘテロアルケニル」という用語は、単独で、または別の用語と組み合わせて、別途記述されない限り、少なくとも１つの二重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルケニルは、１つ以上の二重結合に加えて、１つ超の二重結合および／または１つ以上の三重結合を任意選択で含んでもよい。「ヘテロアルキニル」という用語は、単独で、または別の用語と組み合わせて、別途記述されない限り、少なくとも１つの三重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルキニルは、任意に、１つ以上の三重結合に加えて、２つ以上の三重結合および／または１つ以上の二重結合を含み得る。
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味し、限定はされないが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－および－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－によって例示される。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基については、結合基の式が記述される方向によって、結合基の向きが示唆されるわけではない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－および－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表す。上記のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’、および／または－ＳＯ２Ｒ’などの、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合している基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙された後に特定のヘテロアルキル基、例えば、－ＮＲ’Ｒ’’などが列挙される場合、ヘテロアルキルおよび－ＮＲ’Ｒ’’という用語が冗長でも相互排他的でもないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基が明確化のために列挙される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、－ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを意味する。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、芳香族ではない。加えて、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残り部分に結合している位置を占有し得る。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体でまたは別の置換基の一部として、別途明記されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むよう意図されている。例えば、「ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
「アシル」という用語は、別途明記されない限り、－Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
「アリール」という用語は、別途明記されない限り、多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味し、これらは、単一の環、または一緒に縮合している（すなわち縮合環アリール）もしくは共有結合している多環（好ましくは１～３環）であり得る。縮合環アリールは、縮合環のうちの少なくとも１つがアリール環である、一緒に縮合した複数の環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳ等の少なくとも１個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子（複数可）は任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうちの少なくとも１つが芳香族複素環である、一緒に縮合している複数の環）を含む。５，６－縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。同様に、６，６－縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。６，５－縮合環ヘテロアリーレンとは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに接続することができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンズイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル、および６－キノリルが含まれる。上記のアリール環系およびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、以下に記載の許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」とは、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールに由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロアリール基置換基は、環ヘテロ原子窒素に－Ｏ－結合され得る。
スピロ環式環は、隣接する環が単一原子を通して接続する２つ以上の環である。スピロ環式環内の個々の環は、同一であっても異なっていてもよい。スピロ環式環内の個々の環は、置換であっても非置換であってもよく、一組のスピロ環式環内の他の個々の環とは異なる置換基を有してもよい。スピロ環式環の中の個々の環のための可能な置換基は、スピロ環式環の一部ではない場合、同じ環についての可能な置換基である（例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環についての置換基）。スピロ環式環は、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンであってもよく、スピロ環式環基内の個々の環は、１種類のすべての環（例えば、すべての環が置換ヘテロシクロアルキレンであり、各環が同じまたは異なる置換ヘテロシクロアルキレンであり得る）を含む、直前のリストのうちのいずれかであり得る。スピロ環式環系について言及するとき、複素環式スピロ環式環とは、少なくとも１つの環が複素環式環であり、各環が異なる環であり得る、スピロ環式環を意味する。スピロ環式環系について言及するとき、置換スピロ環式環とは、少なくとも１つの環が置換されており、各置換基が、任意に異なっていてもよいことを意味する。
記号
Figure 2023503644000002
 は、分子または化学式の残りの部分への化学部分の結合点を示す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
アルキレン部分（本明細書ではアルキレンリンカーとも称される）に共有結合しているアリーレン部分としての「アルキルアリーレン」という用語。実施形態では、アルキルアリーレン基は、以下の式を有する。
Figure 2023503644000003
アルキルアリーレン部分は、アルキレン部分またはアリーレンリンカー（例えば、炭素２、３、４、または６）において、ハロゲン、オキソ、－Ｎ３、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ２ＣＨ３－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換２～５員ヘテロアルキル）で（例えば、置換基により）置換され得る）。実施形態では、アルキルアリーレンは、非置換である。
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）の各々は、示されるラジカルの置換形態および非置換形態の両方を含む。各種類のラジカルの好ましい置換基が以下に提供される。
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称されるそれらの基を含む）のための置換基は、０から（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’が、そのようなラジカル中の炭素原子の総数である）の範囲の数で、限定されないが、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’’、－ＮＲ’ＯＲ’’、から選択される、様々な基のうちの１つ以上であり得る。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は各々好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１～３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本明細書に記載の化合物が、１つを超えるＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、これらの基が１つ超存在するとき、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基として独立して選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と組み合わせられて、４、５、６、または７員環を形成し得る。例えば、－ＮＲ’Ｒ’’には、１－ピロリジニルおよび４－モルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。置換基についての上記の議論から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むよう意図されていることを理解するであろう。
アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基のための置換基は変化し、例えば、芳香環系上の０から開放原子価の総数までの範囲の数において、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ’、－Ｎ３、－ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’’、－ＮＲ’ＯＲ’’、から選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。本明細書に記載の化合物が、１つを超えるＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、これらの基が１つを超えて存在する場合、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基として独立して選択される。
環（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン）の置換基は、環の特定の原子上ではなく、環上の置換基（一般に浮遊置換基と称される）として示すことができる。このような場合、置換基は、（化学原子価の規則に従って）環原子のいずれかに結合されてもよく、縮合環またはスピロ環式環の場合、縮合環またはスピロ環式環の１員と結合されるものとして示される置換基（単環上の浮遊置換基）は、縮合環またはスピロ環式環のいずれか上の置換基（多環上の浮遊置換基）であり得る。置換基が特定の原子ではなく環に結合しており（浮遊置換基）、置換基の下付き文字が１より大きい整数である場合、複数の置換基は、同じ原子、同じ環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環式環上にあってもよく、各置換基は任意に異なり得る。分子の残り部分への環の結合点が単一の原子に限定されない場合（浮遊置換基）、結合点は、その環の任意の原子であってもよく、縮合環またはスピロ環式環の場合、化学原子価の規則に従って、縮合環またはスピロ環式環のうちのいずれかの任意の原子であり得る。環、縮合環、またはスピロ環式環が１つ以上の環ヘテロ原子を含み、環、縮合環、またはスピロ環式環がもう１つの浮遊置換基（分子の残り部分への結合点を含むが、これに限定されない）とともに示される場合、浮遊置換基は、ヘテロ原子に結合し得る。環ヘテロ原子が浮遊置換基を有する構造または式において１つ以上の水素に結合していることが示される場合（例えば、環原子への２つの結合および水素への第３の結合を有する環窒素）、ヘテロ原子が浮遊置換基に結合している場合、置換基は、化学原子価の規則に従って、水素を置き換えると理解されよう。
２つ以上の置換基が、任意に結合して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成し得る。このようないわゆる環形成置換基は、典型的には、必ずしもそうとは限らないが、環状塩基構造に結合していることが見出される。一実施形態では、環形成置換基は、その基礎構造の隣接する員に結合している。例えば、環状基礎構造の隣接する員に結合している２つの環形成置換基は、縮合環構造を形成する。別の実施形態では、環形成置換基は、その基礎構造の単一の員に結合している。例えば、環状基礎構造の単一の員に結合している２つの環形成置換基は、スピロ環式構造を形成する。さらに別の実施形態では、環形成置換基は、その基礎構造の隣接していない員に結合している。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意選択で、式－Ｔ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲＲ’）ｑ－Ｕ－の環を形成してもよく、式中、ＴおよびＵは、独立して、－ＮＲ－、－Ｏ－、－ＣＲＲ’－、または単結合であり、ｑは０～３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式－Ａ－（ＣＨ２）ｒ－Ｂ－の置換基で置き換えられ得、式中、ＡおよびＢは、独立して、－ＣＲＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－、または単結合であり、ｒは１～４の整数である。そのように形成された新たな環の単結合のうちの１つは、二重結合で任意に置き換えられ得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式－（ＣＲＲ’）ｓ－Ｘ’－（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ－の置換基で置き換えられ得、ｓおよびｄは、独立して、０～３の整数であり、Ｘ’は、－Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、好ましくは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）、および
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）、および
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）、および
（ｂ）以下から選択される少なくとも１個の基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：オキソ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、または２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、または５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリール）。
本明細書で使用される「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ－ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（サイズ限定置換基）」は、「置換基」について上述したすべての置換基から選択される基を意味し、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２～２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３～８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５～１０員ヘテロアリールである。
本明細書で使用される「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」について上述したすべての置換基から選択される基を意味し、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２～８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５～９員ヘテロアリールである。
実施形態では、置換または非置換部分（例えば、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、および／または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン）は、非置換である（例えば、それぞれ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アルキレン、非置換ヘテロアルキレン、非置換シクロアルキレン、非置換ヘテロシクロアルキレン、非置換アリーレン、および／または非置換ヘテロアリーレンである）。実施形態では、置換または非置換部分（例えば、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、および／または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン）は、置換である（例えば、それぞれ、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンである）。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基で置換され、置換部分が、複数の置換基で置換されている場合、各置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、置換部分が複数の置換基で置換されている場合、各置換基は異なる。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換され、置換部分が、複数の置換基で置換されている場合、各サイズ限定置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、置換部分が複数のサイズ限定置換基で置換されている場合、各サイズ限定置換基は異なる。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、置換部分が、複数の低級置換基で置換されている場合、各低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、置換部分が複数の低級置換基で置換されている場合、各低級置換基は異なる。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換され、置換部分が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、置換部分が、置換基、サイズ限定置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、および／または低級置換基は異なる。
本明細書の化合物の実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり得、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換２～２０員環ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換３～８員環ヘテロシクロアルキルであり、各もしくは非置換アリールは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、ならびに／あるいは各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換５～１０員環ヘテロアリールである。本明細書の実施形態では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換２～２０員環ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換３～８員環ヘテロシクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ６－Ｃ１０アリーレンであり、ならびに／あるいは各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換５～１０員環ヘテロアリーレンである。
実施形態では、各置換もしくは非置換アルキルは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換２～８員環ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換３～７員環ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリールは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、ならびに／あるいは各置換もしくは非置換ヘテロアリールは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換５～９員環ヘテロアリールである。実施形態では、各置換もしくは非置換アルキレンは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換２～８員環ヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキレンであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換アリーレンは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ６－Ｃ１０アリーレンであり、ならびに／あるいは各置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、もしくは低級置換基で置換される）、または非置換５～９員環ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、化合物は、以下の実施例の項、図、または表に記載の化学種である。
本明細書に提供される特定の化合物は、非対称炭素原子（光学的またはキラル中心）または二重結合を有し、絶対立体化学の観点からアミノ酸について（Ｒ）－または（Ｓ）－または（Ｄ）－または（Ｌ）として定義され得る鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体形態、ならびに個々の異性体が、本開示の範囲内に包含される。本明細書で提供される化合物は、合成および／または単離するには不安定すぎることが当該技術分野で知られている化合物を含まない。本明細書で提供する化合物には、ラセミ形態および光学的に純粋な形態の化合物が含まれる。光学的に活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製されても、従来の技法を使用して分解され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または他の幾何不斉中心を含む場合、別途指定されない限り、化合物がＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むよう意図されている。
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数および種類の原子、ひいては同じ分子量を有するが、原子の構造配置または立体配置に関しては異なる化合物を指す。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される、２つ以上の構造異性体の１つを指す。
本明細書で提供される特定の化合物が、互変異性体形態で存在してもよく、化合物のすべてのそのような互変異性体形態が本開示の範囲内であることは当業者には明白であろう。
本明細書に開示される化合物が、少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは、個々の鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはラセミ体を含むそのような異性体の混合物として存在し得る。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当該技術分野の実践者に周知の様々な方法の適用によって達成される。別段の指示がない限り、すべてのこのような異性体およびそれらの混合物は、本明細書に開示される化合物の範囲内に含まれる。別段の定めがない限り、本明細書に示される構造は、その構造のすべての立体化学的形態、すなわち、各非対称中心の（Ｒ）および（Ｓ）配置を含むことも意図される。したがって、当業者に一般的に安定であると認識される、単一の立体化学異性体、ならびに本化合物の鏡像異性体およびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。
別途明記されない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意図されている。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、１８Ｆによるフッ化物の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本明細書で提供される化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上において、不自然な割合の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射性標識化され得る。本明細書で提供される化合物のすべての同位体の変動は、放射性であるか否かにかかわらず、本開示内に含まれる。
本出願を通じて、選択肢、例えば、１つを超える可能なアミノ酸を含む各アミノ酸位置は、マーカッシュの群で記載されることに留意されたい。マーカッシュ群の各成員が別個に考慮されるべきであり、それにより、別の実施形態を含み、マーカッシュ群が単一の単位として読まれるべきではないことが特に企図される。
「類似体（Ａｎａｌｏｇ）」または「類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ内のその平易な通常の意味に従って使用され、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）と構造的に類似しているが、組成、例えば、異なる元素の原子による１つの原子の置き換え、または特定の官能基の存在下、または別の官能基による１つの官能基の置き換え、または参照化合物の１つ以上のキラル中心の絶対立体化学が異なる化合物を指す。したがって、類似体は、参照化合物と機能および外観の点で同様または同等であるが、構造または起源の点では異なる化合物である。
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」という用語は、１つ以上を意味する。加えて、本明細書で使用される場合、「ａ［ｎ］で置換される」という語句は、特定の基が、指定された置換基のいずれかまたはすべてのうちの１つ以上で置換され得ることを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基などの基が「非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルまたは非置換２～２０員ヘテロアルキルで置換されている」場合、基は、１つ以上の非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルおよび／または１つ以上の非置換２～２０員ヘテロアルキルを含み得る。
部分がＲ置換基で置換される場合、基は、「Ｒ置換」と称され得る。部分がＲ置換である場合、部分は、少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は、任意に異なる。特定のＲ基が化学属（式（Ｉ）など）の説明に存在する場合、ローマ数字の１０進数記号を使用して、その特定のＲ基の各外観を区別してもよい。例えば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、各Ｒ１３置換基は、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４などと区別されてもよく、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４などは各々、Ｒ１３の定義の範囲内で定義され、任意に異なる。本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」という用語は、１つ以上を意味する。加えて、本明細書で使用される場合、「ａ［ｎ］で置換される」という語句は、特定の基が、指定された置換基のいずれかまたはすべてのうちの１つ以上で置換され得ることを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基などの基が「非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルまたは非置換２～２０員ヘテロアルキルで置換されている」場合、基は、１つ以上の非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルおよび／または１つ以上の非置換２～２０員ヘテロアルキルを含み得る。
本明細書で提供される化合物の説明は、当業者に既知の化学結合の原理によって制限される。したがって、基がいくつかの置換基のうちの１つ以上で置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に従うように、かつ本質的に不安定ではない、ならびに／または水性、中性、およびいくつかの既知の生理学的条件などの周囲条件下では不安定である可能性が高いと当業者に知られている化合物をもたらすように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し、それによって本質的に不安定な化合物が回避される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、ある化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、それらが、生物学的に、またはその他の医薬に使用するのに望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本明細書の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、またはこれらに類似の基の存在によって酸および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成され得る。塩の由来となり得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩の由来となり得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成され得る。塩の由来となり得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれ、特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。塩の由来となり得る有機塩基には、例えば、一級、二級、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、詳細には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが含まれる。そのような塩の多くは、１９８７年９月１１日に公開されたＷＯ８７／０５２９７、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるように、当該技術分野で既知である。
「接触させること」は、その明らかな通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの異なる種（例えば、化学化合物、生体分子、または細胞）が、反応し、相互作用し、または物理的に接触するのに十分に近接することを可能にするプロセスを指す。例えば、接触させることは、化合物が、細胞が細胞表面受容体に結合するのに十分なほど近接することを可能にするプロセスを含む。
本明細書で使用される場合、「細胞と接触させること」とは、ある化合物または物質の他の組成物が、細胞と直接接触しているか、または細胞内で所望な生物学的効果を誘導するのに十分に近い状態を指す。
本明細書で定義される場合、「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、阻害剤が存在しない状態での活性または機能と比較して、活性または機能に悪影響を及ぼす（例えば、減少させる）ことを意味する。実施形態では、阻害とは、阻害剤が存在しない状態での生体分子の濃度またはレベルと比較して、タンパク質またはｍＲＮＡなどの生体分子の濃度またはレベルに悪影響を及ぼす（例えば、減少させる）ことを意味する。例えば、阻害は、細胞中のｍＲＮＡ発現のレベルを減少させることを含む。実施形態では、阻害とは、特定の生体分子標的、例えば、タンパク質標的またはｍＲＮＡ標的の活性の減少を指す。したがって、阻害には、刺激を少なくとも一部、部分的または完全に遮断すること、活性化を減少させる、予防する、もしくは遅延させること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくは生体分子の量を不活性化する、脱感作する、もしくは下方制御することが含まれる。実施形態では、阻害は、直接的相互作用から生じる標的生体分子の活性の減少を指す（例えば、阻害剤は標的タンパク質に結合する）。実施形態では、阻害は、間接的相互作用からの標的生体分子の活性の減少を指す（例えば、阻害剤は、標的タンパク質を活性化するタンパク質に結合し、それによって標的タンパク質の活性化を防止する）。
「阻害剤」という用語はまた、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能に減少させることができる化合物、組成物、または物質を指す。例えば、阻害剤は、阻害剤が存在しない状態での対照と比較して、発現または活性を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはもっと多く減少させ得る。阻害剤には、例えば、合成分子またはオリゴヌクレオチドなどの生物学的分子が含まれる。
本明細書で使用される「発現」および「遺伝子発現」という用語は、ｍＲＮＡ発現およびタンパク質発現を含む、タンパク質への核酸の翻訳に関与するステップを指す。発現は、核酸またはタンパク質（例えば、ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、サザンブロット、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、ＦＩＳＨ、免疫蛍光、免疫組織化学）を検出するための従来の技術を使用して検出することができる。
「有効量」は、化合物が存在しない状態と比較して、化合物が記載の目的を達成するのに十分な量である（例えば、それが投与される効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を減少させる、酵素活性を増加させる、シグナル伝達経路を低減する、または疾患もしくは状態の１つ以上の症状を軽減する）。「活性を減少させる量」とは、本明細書で使用される場合、アンタゴニストの不存在と比較して、酵素の活性を減少させるのに必要なアンタゴニストの量を指す。本明細書で使用される「機能を破壊させる量」とは、アンタゴニスト不在と比較して酵素またはタンパク質の機能を破壊させるのに必要なアンタゴニストの量を指す。
本明細書で使用される「インビボ」という用語は、対象の体内で行われるプロセスを意味する。
本明細書で使用される「対象」という用語は、治療または療法のために選択されるヒトまたは非ヒト動物を意味する。実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用される「エクスビボ」という用語は、単離された組織または細胞においてインビトロで行われるプロセスを意味し、ここで処理された組織または細胞は、初代細胞を含む。当該技術分野で既知であるように、このプロセスで使用される任意の培地は、組織または細胞を生存不可能にしないように、水性であり、非毒性であり得る。実施形態では、エクスビボプロセスは、初代細胞を使用してインビトロで行われる。
「投与」という用語は、薬剤または組成物を対象に提供することを意味し、医療専門家によって行われる投与および自己投与を含む。
「療法」という用語は、少なくとも１つの指標または疾患もしくは状態の改善のために使用される１つ以上の特定の手順の適用を意味する。実施形態では、具体的な手順は、１つ以上の薬剤の投与である。
「調節する」という用語は、当業者に理解されるように、その通常の意味で本明細書で使用され、したがって、１つ以上の特性を変更させ、または変化させる行為を指す。例えば、標的分子に対する調節因子の効果という観点で、標的分子の特性もしくは機能、または標的分子の量を増加または減少させることによって変化させるための手段を調節することを意味する。疾患の調節因子は、標的疾患の症状、原因、または特徴を減少させる。
「核酸」という用語は、互いに共有結合した少なくとも２つのヌクレオチドモノマーを含む化合物を意味する。核酸には、ポリヌクレオチド、ならびに二本鎖オリゴヌクレオチドおよび一本鎖オリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド、ならびにそれらの修飾バージョンが含まれる。
「ポリヌクレオチド」という用語は、より長い長さの核酸、例えば、２００、３００、５００、１０００、２０００、３０００、５０００、７０００、または１０，０００ヌクレオチドの長さを意味する。ポリヌクレオチドの非限定的な例には、遺伝子、遺伝子断片、エクソン、イントロン、遺伝子間ＤＮＡ（複素色素ＤＮＡを含むが、これらに限定されない）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、長鎖ノンコーディングＲＮＡ、トランスファーＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、リボザイム、ｃＤＮＡ、組換えポリヌクレオチド、分枝ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、配列の単離されたＤＮＡ、および配列の単離されたＲＮＡが含まれる。本開示の方法において有用なポリヌクレオチドは、天然の核酸配列およびその変異体、人工核酸配列、またはこのような配列の組み合わせを含み得る。
「オリゴヌクレオチド」という用語は、より短い長さの核酸、例えば、１００ヌクレオチド未満の長さの核酸を意味する。オリゴヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であり得る。オリゴヌクレオチドは、天然に存在するリボヌクレオチド、天然に存在するデオキシリボヌクレオチド、ならびに／または天然に存在する末端、糖、核酸塩基、および／もしくはヌクレオチド間結合に対して１つ以上の修飾を有するヌクレオチドを含み得る。オリゴヌクレオチドの非限定的な例には、二本鎖オリゴヌクレオチド、一本鎖オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ模倣物、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、一本鎖低分子干渉ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡｉ）、ＲＮａｓｅＨオリゴヌクレオチド、抗マイクロＲＮＡオリゴヌクレオチド、立体ブロッキングオリゴヌクレオチド、エクソンスキッピングオリゴヌクレオチド、ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ、およびアプタマーが含まれる。
「一本鎖オリゴヌクレオチド」という用語は、相補鎖にハイブリダイズされないオリゴヌクレオチドを意味する。一本鎖オリゴヌクレオチドの非限定的な例には、一本鎖低分子干渉ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡｉ）、ＲＮａｓｅＨオリゴヌクレオチド（ＲＮａｓｅＨを介した標的ＲＮＡの分解を誘発するように化学的に修飾されたオリゴヌクレオチド）、抗マイクロＲＮＡオリゴヌクレオチド（マイクロＲＮＡと相補的なオリゴヌクレオチド）、立体ブロッキングオリゴヌクレオチド（標的ＲＮＡを分解することなく標的ＲＮＡの活性を干渉するオリゴヌクレオチド）、エクソンスキッピングオリゴヌクレオチド（エクソンアニーリング部位とハイブリダイズしてスプライシングを改変させるオリゴヌクレオチド）、ＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ、およびアプタマーが含まれる。
「ハイブリダイズ」という用語は、核酸塩基配列の相補性に基づいて、ある核酸を別の核酸にアニーリングすることを意味する。実施形態では、アンチセンス鎖は、センス鎖とハイブリダイズされる。実施形態では、アンチセンス鎖は、標的ｍＲＮＡ配列とハイブリダイズする。
「相補的」という用語は、水素結合を介して非共有結合的に対を形成する能力を有する核酸塩基を意味する。
「完全に相補的」という用語は、第１の核酸の各核酸塩基が、第２の核酸の各核酸塩基と相補的であることを意味する。実施形態では、アンチセンス鎖は、その標的ｍＲＮＡと完全に相補的である。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドのセンス鎖およびアンチセンス鎖は、それらの全長にわたって完全に相補的である。実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチドのセンス鎖およびアンチセンス鎖は、ｓｉＲＮＡの二本鎖領域の全長にわたって完全に相補的であり、いずれかの鎖の一方または両方の末端は、一本鎖ヌクレオチドを含む。
「ヌクレオシド」という用語は、核酸塩基およびペントフラノシル糖（例えば、リボースまたはデオキシリボースのいずれか）のモノマーを意味する。ヌクレオシドは、核酸塩基および／または糖で修飾され得る。実施形態では、ヌクレオシドは、デオキシリボヌクレオシドである。実施形態では、ヌクレオシドは、リボヌクレオシドである。
「ヌクレオチド」という用語は、ペンタフラノシル糖の５’炭素のリン酸基に共有結合しているヌクレオシドを意味する。ヌクレオチドは、核酸塩基、糖、またはリン酸基のうちの１つ以上において修飾され得る。ヌクレオチドは、直接またはリンカーを介して接続したリガンドを有し得る。実施形態では、ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチドである。実施形態では、ヌクレオチドは、リボヌクレオチドである。
「核酸塩基」という用語は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの複素環式塩基部分を意味する。核酸塩基の非限定的な例には、シトシンまたはその誘導体（例えば、シトシンアナログ）、グアニンまたはその誘導体（例えば、グアニンアナログ）、アデニンまたはその誘導体（例えば、アデニンアナログ）、チミンまたはその誘導体（例えば、チミンアナログ）、ウラシルまたはその誘導体（例えば、ウラシルアナログ）、ヒポキサンチンまたはその誘導体（例えば、ヒポキサンチンアナログ）、キサンチンまたはその誘導体（例えば、キサンチンアナログ）、７－メチルグアニンまたはその誘導体（例えば、７－メチルグアニンアナログ）、デアザ－アデニンまたはその誘導体（例えば、デアザ－アデニンアナログ）、デアザ－グアニンまたはその誘導体（例えば、デアザ－グアニン）、デアザ－ヒポキサンチンまたはその誘導体、５，６－ジヒドロウラシルまたはその誘導体（例えば、５，６－ジヒドロウラシルアナログ）、５－メチルシトシンまたはその誘導体（例えば、５－メチルシトシンアナログ）、または５－ヒドロキシメチルシトシンまたはその誘導体（例えば、５－ヒドロキシメチルシトシンアナログ）部分が含まれる。実施形態では、核酸塩基は、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、テオブロミン、カフェイン、尿酸、またはイソグアニンであり、場合によっては、置換または修飾され得る。実施形態では、核酸塩基は、
Figure 2023503644000004
 であり、任意に置換または修飾され得る。
「修飾ヌクレオチド」という用語は、天然に存在するヌクレオチドに対して１つ以上の修飾を有するヌクレオチドを意味する。修飾は、ヌクレオチド間のヌクレオシド間結合、核酸塩基、および／または糖部分に存在し得る。修飾ヌクレオチドは、例えば、増強された細胞取り込み、他のオリゴヌクレオチドまたは核酸標的に対する増強された親和性、ヌクレアーゼの存在下での増加した安定性、および／または減少した免疫刺激などの望ましい特性のために、非修飾形態よりも選択され得る。修飾ヌクレオチドは、修飾糖部分および非修飾リン酸基を有し得る。修飾ヌクレオチドは、非修飾糖部分および修飾リン酸基を有し得る。修飾ヌクレオチドは、修飾糖部分および非修飾核酸塩基を有し得る。修飾ヌクレオチドは、修飾糖部分および修飾リン酸基を有し得る。核酸、ポリヌクレオチド、およびオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオチドを含み得る。
本明細書で使用される「相補体」という用語は、相補的なヌクレオチドまたはヌクレオチドの配列と塩基対合することができる、ヌクレオチド（例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡ）またはヌクレオチドの配列を指す。本明細書に記載され、当該技術分野で一般的に知られるように、アデノシンの相補的（マッチング）ヌクレオチドはチミジンであり、グアノシンの相補的（マッチング）ヌクレオチドはシトシンである。したがって、相補体は、第２の核酸配列の対応する相補的ヌクレオチドと塩基対合するヌクレオチドの配列を含み得る。相補体のヌクレオチドは、第２の核酸配列のヌクレオチドと部分的にまたは完全に一致し得る。相補体のヌクレオチドが第２の核酸配列の各ヌクレオチドと完全に一致する場合、その相補体は、第２の核酸配列の各ヌクレオチドと塩基対を形成する。相補体のヌクレオチドが第２の核酸配列のヌクレオチドと部分的に一致する場合、相補体のヌクレオチドの一部のみが第２の核酸配列のヌクレオチドと塩基対を形成する。相補配列の例には、コード配列および非コード配列が含まれ、非コード配列は、コード配列に対する相補的ヌクレオチドを含み、したがって、コード配列の相補体を形成する。相補配列のさらなる例は、センス配列およびアンチセンス配列であり、センス配列は、アンチセンス配列に対する相補的ヌクレオチドを含み、したがってアンチセンス配列の相補体を形成する。
本明細書に記載されるように、配列の相補性が部分的である場合、一部の核酸のみが塩基対合に従って一致し、または完全な場合、すべての核酸が塩基対合に従って一致する。したがって、互いに相補的な２つの配列は、核酸塩基対形成に関与するヌクレオチドの特定の割合を有し得る（すなわち、特定の領域にわたって約６０％の相補性、好ましくは６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはより高い相補性）。
「ハイブリダイズする」とは、配列相補性のよく理解された原理に基づいて、ある一本鎖核酸（プライマーなど）を別の核酸にアニーリングすることを意味するものとする。ある実施形態では、他の核酸は、一本鎖核酸である。核酸間のハイブリダイゼーションの傾向は、それらの環境の温度およびイオン強度、核酸の長さ、ならびに相補性の程度に依存する。ハイブリダイゼーションに対するこれらのパラメータの効果は、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ、Ｆｒｉｔｓｃｈ ＥＦ、Ｍａｎｉａｔｉｓ Ｔ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）に記載されている。本明細書で使用される場合、プライマーまたはＤＮＡ伸長産物のハイブリダイゼーションは、それぞれ、共にホスホジエステル結合を形成することができる、利用可能なヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログとのホスホジエステル結合の形成によって、伸長可能である。
「同一の」または「同一性」率という用語は、２つ以上の核酸配列またはポリペプチド配列に関して、以下に記載されるデフォルトパラメータを用いるＢＬＡＳＴまたはＢＬＡＳＴ ２．０配列比較アルゴリズムを用いて測定される場合、または手動アラインメントおよび目視検査（例えば、ＮＣＢＩウェブサイトなどを参照）によって、同じであるか、または同じであるアミノ酸残基またはヌクレオチドの特定の割合（すなわち、比較ウィンドウまたは所定の領域にわたる最大対応について比較され、アラインメントされる場合、特定の配列にわたって、少なくとも６０％の同一性、または少なくとも６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または前述の値のいずれか２つによって定義される範囲内の同一性）を有する２つ以上の配列またはサブ配列を指す。この定義は、試験配列の相補物も参照するか、またはそれに適用され得る。定義はまた、欠失および／または付加を有する配列、ならびに置換を有するものを含む。以下に記載されるように、好ましいアルゴリズムは、ギャップ、挿入などを説明することができる。配列同一性パーセントを決定する目的でのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ－２、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの一般に利用可能なコンピューターソフトウェアを使用して、当技術分野の範囲内である様々な方法で達成することができる。比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要なアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメータを、公知の方法によって決定することができる。
「ジストロフィンプレｍＲＮＡ」という用語は、エクソン１～７９、および隣接するイントロンを含むジストロフィン転写産物を意味する。ヒトジストロフィンプレｍＲＮＡは、２０１９年７月１７日に作成されたＮＣＢＩ参照配列ＮＧ＿０１２２３２．１によって定義された遺伝子によってコードされる。
「エクソンスキッピングに適した」という用語は、リーディングフレームがフレーム外となり、それによりプレｍＲＮＡの翻訳を妨害し、機能的または半機能的なジストロフィンを生成することができなくなる原因となるジストロフィン遺伝子中の１つ以上の変異を意味する。かかる変異を含むジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソンスキッピングを誘導することは、リーディングフレームが復元され、機能的または半機能的なジストロフィンの生成が可能となる。対象がエクソンスキッピングに適した変異を有するかを決定することは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの標準的な診断検査を通して行うことができる（例えば、Ｂｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，８７：４０１－４０９を参照されたい）。
「アニーリング部位」という用語は、オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が相補的であるジストロフィンプレｍＲＮＡの領域を意味する。アニーリング部位は、Ｓ＃Ａ／Ｄ（＋／－ｘ：＋／－ｙ）という表記で表され、「Ｓ」は種を表し、「＃」はエクソン番号を表し、「Ａ」はスプライスアクセプター部位を示し、「Ｄ」はスプライスドナー部位を示し、「ｘ」および「ｙ」はアニーリング座標を示し、「＋」はエクソンヌクレオチド位置を示し、「－」はイントロンヌクレオチド位置を示す。スプライスアクセプター部位を含むアニーリング部位の例として、Ａ（－３＋２２）は、指定されたエクソンに先行するイントロンの最後の３つのヌクレオチドおよび指定されたエクソンの最初の２２塩基を示す。スプライスドナー部位を含むアニーリング部位の例として、Ｄ（＋５－２０）は、指定されたエクソンの最後の５つのヌクレオチドおよび指定されたエクソンに続くイントロンの最初の２０ヌクレオチドを示す。例えば、アニーリング部位Ｈ５１Ａ（＋６６＋９５）は、ヒトジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１の開始から６６番目および９５番目のヌクレオチドの間の部位を示す。ジストロフィン遺伝子内のイントロンおよびエクソンの位置に関する情報は、Ｅｎｓｅｍｂｌデータベースの遺伝子レコードＥＮＳＧ０００００１９８９４７に見出すことができる。
「イントロン」という用語は、遺伝子のコード配列と隣接するヌクレオチド配列を意味する。イントロンは、両端に２つの異なるヌクレオチドを有する。５’末端ではＤＮＡヌクレオチドは「ＧＴ」（プレｍＲＮＡではＧＵ）であり、３’末端では「ＡＧ」である。これらのヌクレオチドは、スプライシング部位の一部である。各イントロンには、スプライシングが発生するために必要な３つの部位：スプライスドナー部位、スプライスアクセプター部位、およびスプライシング分枝点が含まれる。
「エクソン」という用語は、遺伝子のコード配列を意味する。
「スプライスドナー部位」という用語は、「Ｇ」の前にスプライシングが発生する、ＤＮＡにおいて配列「ＮＧＴまたはプレｍＲＮＡにおいて「ＮＧＵ」（「Ｎ」はＡ、Ｃ、Ｇ、Ｔ、またはＵである）を伴う、イントロンの５’末端でのスプライシング部位を意味する。
「スプライスアクセプター部位」という用語は、「Ｇ」の後にスプライシングが発生する、配列「ＮＡＧＮＮ」（「Ｎ」はＡ、Ｃ、Ｇ、Ｔ、またはＵである）を伴う、イントロンの３’末端でのスプライシング部位を意味する。「ＡＧ」配列は、イントロンの終わりを示す。
「エクソンスプライシングエンハンサー」または「ＥＳＥ」という用語は、ＳＲタンパク質が結合してエクソンスプライス部位の認識を促進する非スプライス部位を意味する。
「スプライシング分枝点」という用語は、分枝ＲＮＡラリアットの形成を促進することによってスプライシングに関与するイントロンのヌクレオチドを意味する。
化合物
一態様では、化合物は、式（ＩＶ）を有し、
Figure 2023503644000005
 式中、ｔは、１～５の整数である。
実施形態では、ｔは、１である。実施形態では、ｔは、２である。実施形態では、ｔは、３である。実施形態では、ｔは、４である。実施形態では、ｔは、５である。
Ａが、ジストロフィンプレｍＲＮＡと相補的な核酸塩基配列を有する一本鎖オリゴヌクレオチドである。
Ｌ３およびＬ４が独立して、結合、－Ｎ（Ｒ２３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。各Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５が独立して、水素、または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
Ｌ５は、－Ｌ５Ａ－Ｌ５Ｂ－Ｌ５Ｃ－Ｌ５Ｄ－Ｌ５Ｅ－であり、Ｌ６は、－Ｌ６Ａ－Ｌ６Ｂ－Ｌ６Ｃ－Ｌ６Ｄ－Ｌ６Ｅ－である。Ｌ５Ａ、Ｌ５Ｂ、Ｌ５Ｃ、Ｌ５Ｄ、Ｌ５Ｅ、Ｌ６Ａ、Ｌ６Ｂ、Ｌ６Ｃ、Ｌ６Ｄ、およびＬ６Ｅが独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
Ｒ１およびＲ２が独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２５アルキルであり、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、非置換Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１およびＲ２が独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、非置換Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。
Ｒ３が、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、１つのＬ３は、３’末端で一本鎖オリゴヌクレオチドの３’炭素と結合する。
実施形態では、１つのＬ３は、一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端で一本鎖オリゴヌクレオチドの３’窒素（例えば、モルフォリノ部分の３’窒素）と結合する。
実施形態では、１つのＬ３は、５’末端で一本鎖オリゴヌクレオチドの５’炭素と結合する。
実施形態では、１つのＬ３は、５’末端で一本鎖オリゴヌクレオチドの６’炭素（例えば、モルフォリノ部分の６’炭素）と結合する。
実施形態では、１つのＬ３は、一本鎖オリゴヌクレオチドの２’炭素と結合する。実施形態では、１つのＬ３は、５’末端で一本鎖オリゴヌクレオチドの２’炭素と結合する。実施形態では、１つのＬ３は、３’末端で一本鎖オリゴヌクレオチドの２’炭素と結合する。
実施形態では、１つのＬ３は、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基と結合する。実施形態では、１つのＬ３は、３’末端で１本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基と結合する。実施形態では、１つのＬ３は、５’末端で１本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基と結合する。
実施形態では、Ｌ３が、結合、－Ｎ（Ｒ２３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
実施形態では、Ｌ３は、結合である。実施形態では、Ｌ３は、－Ｎ（Ｒ２３）－である。実施形態では、Ｌ３は－Ｏ－または－Ｓ－である。実施形態では、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－である。実施形態では、Ｌ３は、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－である。実施形態では、Ｌ３は、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－である。実施形態では、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）－である。実施形態では、Ｌ３は、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－である。実施形態では、Ｌ３は、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、またはＯ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－である。実施形態では、Ｌ３は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、または－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－である。実施形態では、Ｌ３は、－Ｓ－Ｓ－である。
実施形態では、Ｌ３は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２３、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２３、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ３は独立して、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２３、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２３アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換Ｃ１－Ｃ２３アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２３アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換または非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換エチレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換または非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換メチレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、非置換メチレンである。
実施形態では、Ｌ３は独立して、置換または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２３員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）である。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２３員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）である。実施形態では、Ｌ３は独立して、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２３員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）である。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換または非置換２～２３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換２～２３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、非置換２～２３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換または非置換２～８員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換２～８員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、非置換２～８員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換または非置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、非置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換または非置換４～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換４～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、非置換４～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換または非置換２～３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換２～３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、非置換２～３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換または非置換４～５員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、置換４～５員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３は独立して、非置換４～５員ヘテロアルキレンである。
実施形態では、Ｌ４が、結合、－Ｎ（Ｒ２３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。
実施形態では、Ｌ４は、結合である。実施形態では、Ｌ４は、－Ｎ（Ｒ２３）－である。実施形態では、Ｌ４は－Ｏ－または－Ｓ－である。実施形態では、Ｌ４は、－Ｃ（Ｏ）－である。実施形態では、Ｌ４は、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－である。実施形態では、Ｌ４は、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－である。実施形態では、Ｌ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）－である。実施形態では、Ｌ４は、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－である。実施形態では、Ｌ４は、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、またはＯ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－である。実施形態では、Ｌ４は、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、または－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－である。実施形態では、Ｌ４は、－Ｓ－Ｓ－である。
実施形態では、Ｌ４は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２３、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２３、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ４は独立して、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２３、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２３アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換Ｃ１－Ｃ２３アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２３アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換または非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換エチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換または非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換メチレンである。実施形態では、Ｌ４は、独立して、非置換メチレンである。
実施形態では、Ｌ４は独立して、置換または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２３員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）である。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２３員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）である。実施形態では、Ｌ４は独立して、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２３員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）である。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換または非置換２～２３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換２～２３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、非置換２～２３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換または非置換２～８員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換２～８員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、非置換２～８員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換または非置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、非置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換または非置換４～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換４～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、非置換４～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換または非置換２～３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換２～３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、非置換２～３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換または非置換４～５員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換４～５員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、非置換４～５員ヘテロアルキレンである。
Ｒ２３は独立して、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２３、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２３は独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２３は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２３アルキルである。実施形態では、Ｒ２３は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２３は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ２３は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２３は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２３は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２３は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
Ｒ２４は独立して、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２４、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２４は独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２４は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２４アルキルである。実施形態では、Ｒ２４は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２４は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ２４は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２４は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２４は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２４は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
Ｒ２５は独立して、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２５は独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２５は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ２５は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２５は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ２５は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２５は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２５は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２５は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｌ３およびＬ４が独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ３が独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４が独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。
実施形態では、Ｌ３は独立して、
Figure 2023503644000006
 である。実施形態では、Ｌ３は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－である。実施形態では、Ｌ３は独立して、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－である。実施形態では、Ｌ３は独立して、－Ｏ－である。実施形態では、Ｌ３は独立して、－Ｓ－である。
実施形態では、Ｌ３は、モルフォリノ部分の３’窒素と結合する。実施形態では、Ｌ３は独立して、－Ｃ（Ｏ）－である。実施形態では、Ｌ３は、モルフォリノ部分の６’炭素と結合する。実施形態では、Ｌ３は独立して、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－である。実施形態では、Ｌ３は独立して、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－である。実施形態では、Ｌ３は独立して、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－である。実施形態では、Ｌ３は独立して、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－である。
実施形態では、Ｌ４は独立して、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。
実施形態では、Ｌ４は独立して、置換または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。実施形態では、Ｌ４は独立して、置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。実施形態では、Ｌ４は独立して、オキソ置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。実施形態では、Ｌ４は独立して、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。
実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。
実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換Ｃ１－Ｃ２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１－Ｃ２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１－Ｃ２アルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２アルキレンである。
実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換オクチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換オクチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換オクチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、非置換オクチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換オクチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換オクチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、非置換オクチレンである。
実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換ヘプチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換ヘプチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換ヘプチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、非置換ヘプチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換ヘプチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換ヘプチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、非置換ヘプチレンである。
実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換ヘキシレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換ヘキシレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換ヘキシレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、非置換ヘキシレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換ヘキシレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換ヘキシレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、非置換ヘキシレンである。
実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換ペンチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換ペンチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換ペンチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、非置換ペンチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換ペンチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換ペンチレンである。実施形態では、Ｌ４は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、非置換ペンチレンである。
実施形態では、Ｌ４は独立して、
Figure 2023503644000007
 である。実施形態では、Ｌ４は独立して、
Figure 2023503644000008
 である。実施形態では、Ｌ４は独立して、
Figure 2023503644000009
 である。実施形態では、Ｌ４は独立して、
Figure 2023503644000010
 である。実施形態では、Ｌ４は独立して、
Figure 2023503644000011
 である。実施形態では、Ｌ４は独立して、
Figure 2023503644000012
 である。
実施形態では、Ｌ４は独立して、
Figure 2023503644000013
 である。実施形態では、Ｌ４は独立して、
Figure 2023503644000014
 である。実施形態では、Ｌ４は独立して、
Figure 2023503644000015
 である。実施形態では、Ｌ４は独立して、
Figure 2023503644000016
 である。実施形態では、Ｌ４は独立して、
Figure 2023503644000017
 である。実施形態では、Ｌ４は独立して、
Figure 2023503644000018
 である。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、オキソ置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換ヘテロアルケニレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換ヘテロアルケニレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、オキソ置換ヘテロアルケニレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換ヘテロアルケニレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。
実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換２～２０員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換２～２０員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、オキソ置換２～２０員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換２～２０員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換２～１２員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換２～１２員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、オキソ置換２～１２員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換２～１２員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換２～１０員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換２～１０員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、オキソ置換２～１０員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換２～１０員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換２～８員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換２～８員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、オキソ置換２～８員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換２～８員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、オキソ置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換２～４員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換２～４員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、オキソ置換２～４員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換２～４員ヘテロアルキレンである。
実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換２～２０員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換２～２０員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、オキソ置換２～２０員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換２～２０員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換２～１２員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換２～１２員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、オキソ置換２～１２員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換２～１２員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換２～１０員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換２～１０員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、オキソ置換２～１０員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換２～１０員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換２～８員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換２～８員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、オキソ置換２～８員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換２～８員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換２～６員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換２～６員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、オキソ置換２～６員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換２～６員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換２～４員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換２～４員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、オキソ置換２～４員ヘテロアルケニレンである。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換２～４員ヘテロアルケニレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000019
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000020
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000021
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000022
 である。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、または－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－または－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－または－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ３－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換または非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシ（ＯＨ）置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、ヒドロキシメチル置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７は独立して、非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000023
 である。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000024
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000025
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000026
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000027
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000028
 である。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000029
 であり、オリゴヌクレオチドの３’炭素と結合する。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの３’炭素と結合する、
Figure 2023503644000030
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの３’炭素と結合する、
Figure 2023503644000031
 である。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000032
 であり、オリゴヌクレオチドの３’窒素（例えば、モルフォリノ部分の３’窒素）と結合する。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの３’窒素（例えば、モルフォリノ部分の３’窒素）と結合する、
Figure 2023503644000033
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの３’窒素（例えば、モルフォリノ部分の３’窒素）と結合する、
Figure 2023503644000034
 である。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000035
 であり、オリゴヌクレオチドの５’炭素と結合する。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの５’炭素と結合する、
Figure 2023503644000036
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの５’炭素と結合する、
Figure 2023503644000037
 である。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの６’炭素（例えば、モルフォリノ部分の６’炭素）と結合する、
Figure 2023503644000038
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの６’炭素（例えば、モルフォリノ部分の６’炭素）と結合する、
Figure 2023503644000039
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの６’炭素（例えば、モルフォリノ部分の６’炭素）と結合する、
Figure 2023503644000040
 である。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの核酸塩基と結合する。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000041
 であり、オリゴヌクレオチドの核酸塩基と結合する。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は、３’末端で一本鎖オリゴヌクレオチドの３’炭素と結合する。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は、３’末端で一本鎖オリゴヌクレオチドの３’窒素（例えば、モルフォリノ部分の３’窒素）と結合する。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は、一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端で一本鎖オリゴヌクレオチドの５’炭素と結合する。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は、その５’末端で一本鎖オリゴヌクレオチドの６’炭素（例えば、モルフォリノ部分の６’炭素）と結合する。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000042
 である。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は、一本鎖オリゴヌクレオチドの２’炭素と結合する。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は、３’末端で一本鎖オリゴヌクレオチドの２’炭素と結合する。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は、５’末端で一本鎖オリゴヌクレオチドの２’炭素と結合する。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基と結合する。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は、その３’末端で一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基と結合する。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は、その５’末端で一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基と結合する。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000043
 である。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの３’炭素と結合する、
Figure 2023503644000044
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの５’炭素と結合する、
Figure 2023503644000045
 である。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの３’炭素と結合する、
Figure 2023503644000046
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの５’炭素と結合する、
Figure 2023503644000047
 である。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの３’炭素と結合する、
Figure 2023503644000048
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000049
 であり、オリゴヌクレオチドの５’炭素と結合する。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの６’炭素（例えば、モルフォリノ部分の６’炭素）と結合する、
Figure 2023503644000050
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000051
 であり、オリゴヌクレオチドの２’炭素と結合する。
実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、オリゴヌクレオチドの２’炭素と結合する、
Figure 2023503644000052
 である。実施形態では、－Ｌ３－Ｌ４－は独立して、
Figure 2023503644000053
 であり、オリゴヌクレオチドの核酸塩基結合する。
実施形態では、Ｒ３は独立して、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は独立して、水素である。実施形態では、Ｒ３は独立して、－ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、－ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は独立して、－ＳＨである。実施形態では、Ｒ３は独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ３は独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ３は独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は独立して、－ＯＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ３は独立して、－Ｎ３である。
実施形態では、Ｒ３は独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換または非置換エチルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換エチルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換または非置換メチルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、置換メチルである。実施形態では、Ｒ３は独立して、非置換メチルである。
実施形態では、Ｌ６は独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－である。実施形態では、Ｌ６は独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換ヘテロアルキレンである。
実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ６は独立して、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換エチレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換メチレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、非置換メチレンである。
実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）である。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）である。実施形態では、Ｌ６は独立して、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）である。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換２～２０員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換２～２０員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、非置換２～２０員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換２～８員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換２～８員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、非置換２～８員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、非置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換４～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換４～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、非置換４～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換２～３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換２～３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、非置換２～３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換または非置換４～５員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、置換４～５員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ６は独立して、非置換４～５員ヘテロアルキレンである。
実施形態では、Ｌ６Ａは独立して、結合、または非置換アルキレンであり、Ｌ６Ｂは独立して、結合、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または非置換アリーレンであり、Ｌ６Ｃは独立して、結合、非置換アルキレン、または非置換アリーレンであり、Ｌ６Ｄは独立して、結合または非置換アルキレンであり、Ｌ６Ｅは独立して、結合または－ＮＨＣ（Ｏ）－である。実施形態では、Ｌ６Ａは独立して、結合、または非置換アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｂは独立して、結合、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または非置換アリーレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、結合、非置換アルキレン、または非置換アリーレンであり、実施形態では、Ｌ６Ｄは独立して、結合、または非置換アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｅは独立して、結合、または－ＮＨＣ（Ｏ）－である。
実施形態では、Ｌ６Ａは独立して、結合、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ６Ａは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ａは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ａは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ａは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ａは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ａは独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ６Ａは独立して、非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ６Ａは独立して、結合である。
実施形態では、Ｌ６Ｂは独立して、結合である。実施形態では、Ｌ６Ｂは独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－である。実施形態では、Ｌ６Ｂは独立して、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｌ６Ｂは独立して、非置換Ｃ６－Ｃ１２アリーレンである。実施形態では、Ｌ６Ｂは独立して、非置換Ｃ６－Ｃ１０アリーレンである。実施形態では、Ｌ６Ｂは独立して、非置換フェニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｂは独立して、非置換ナフチレンである。実施形態では、Ｌ６Ｂは独立して、非置換ビフェニレンである。
実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、結合、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。Ｌ６Ｃは独立して、非置換Ｃ２－Ｃ８アルキニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、結合、または非置換アルキニレン（例えば、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ４、またはＣ２－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換Ｃ２－Ｃ２０アルキニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換Ｃ２－Ｃ８アルキニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換Ｃ２－Ｃ４アルキニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換エチニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換Ｃ６－Ｃ１２アリーレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換Ｃ６－Ｃ１０アリーレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換フェニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、非置換ナフチレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、結合である。
実施形態では、Ｌ６Ｄは独立して、結合、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ６Ｄは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｄは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ａは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｄは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｄは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｄは独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ６Ｄは独立して、非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ６Ｄは独立して、結合である。
実施形態では、Ｌ６Ｅは独立して、結合である。実施形態では、Ｌ６Ｅは独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－である。
実施形態では、Ｌ６Ａは独立して、結合、または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｂは独立して、結合、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または非置換フェニレンである。実施形態では、Ｌ６Ｃは独立して、結合、非置換Ｃ２－Ｃ８アルキニレン、または非置換フェニレンであり、実施形態では、Ｌ６Ｄは独立して、結合、または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ６Ｅは独立して、結合、または－ＮＨＣ（Ｏ）－である。
実施形態では、Ｌ６は独立して、結合、
Figure 2023503644000054
 である。実施形態では、Ｌ６は独立して、結合である。実施形態では、Ｌ６は独立して、
Figure 2023503644000055
 である。実施形態では、Ｌ６は独立して、
Figure 2023503644000056
 である。実施形態では、Ｌ６は独立して、
Figure 2023503644000057
 である。実施形態では、Ｌ６は独立して、
Figure 2023503644000058
 である。実施形態では、Ｌ６は独立して、
Figure 2023503644000059
 である。
実施形態では、Ｌ５は独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－である。実施形態では、Ｌ５は独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換ヘテロアルキレンである。
実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ５は独立して、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換エチレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換メチレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、非置換メチレンである。
実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）である。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）である。実施形態では、Ｌ５は独立して、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）である。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換２～２０員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換２～２０員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、非置換２～２０員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換２～８員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換２～８員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、非置換２～８員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、非置換２～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換４～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換４～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、非置換４～６員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換２～３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換２～３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、非置換２～３員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換または非置換４～５員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、置換４～５員ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ５は独立して、非置換４～５員ヘテロアルキレンである。
実施形態では、Ｌ５Ａは独立して、結合、または非置換アルキレンであり、Ｌ５Ｂは独立して、結合、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または非置換アリーレンであり、Ｌ５Ｃは独立して、結合、非置換アルキレン、または非置換アリーレンであり、Ｌ５Ｄは独立して、結合または非置換アルキレンであり、Ｌ５Ｅは独立して、結合または－ＮＨＣ（Ｏ）－である。実施形態では、Ｌ５Ａは独立して、結合、または非置換アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｂは独立して、結合、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または非置換アリーレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、結合、非置換アルキレン、または非置換アリーレンであり、実施形態では、Ｌ５Ｄは独立して、結合、または非置換アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｅは独立して、結合、または－ＮＨＣ（Ｏ）－である。
実施形態では、Ｌ５Ａは独立して、結合、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ５Ａは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ａは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ａは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ａは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ａは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ａは独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ５Ａは独立して、非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ５Ａは独立して、結合である。
実施形態では、Ｌ５Ｂは独立して、結合である。実施形態では、Ｌ５Ｂは独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－である。実施形態では、Ｌ５Ｂは独立して、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｌ５Ｂは独立して、非置換Ｃ６－Ｃ１２アリーレンである。実施形態では、Ｌ５Ｂは独立して、非置換Ｃ６－Ｃ１０アリーレンである。実施形態では、Ｌ５Ｂは独立して、非置換フェニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｂは独立して、非置換ナフチレンである。
実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、結合、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。Ｌ５Ｃは独立して、非置換Ｃ２－Ｃ８アルキニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、結合、または非置換アルキニレン（例えば、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ４、またはＣ２－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換Ｃ２－Ｃ２０アルキニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換Ｃ２－Ｃ８アルキニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換Ｃ２－Ｃ６アルキニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換Ｃ２－Ｃ４アルキニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換エチニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）である。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換Ｃ６－Ｃ１２アリーレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換Ｃ６－Ｃ１０アリーレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換フェニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、非置換ナフチレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、結合である。
実施形態では、Ｌ５Ｄは独立して、結合、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ５Ｄは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｄは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ａは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｄは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｄは独立して、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｄは独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ５Ｄは独立して、非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ５Ｄは独立して、結合である。
実施形態では、Ｌ５Ｅは独立して、結合である。実施形態では、Ｌ５Ｅは独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－である。
実施形態では、Ｌ５Ａは独立して、結合、または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｂは独立して、結合、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または非置換フェニレンである。実施形態では、Ｌ５Ｃは独立して、結合、非置換Ｃ２－Ｃ８アルキニレン、または非置換フェニレンであり、実施形態では、Ｌ５Ｄは独立して、結合、または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンである。実施形態では、Ｌ５Ｅは独立して、結合、または－ＮＨＣ（Ｏ）－である。
実施形態では、Ｌ５は独立して、結合、
Figure 2023503644000060
 である。実施形態では、Ｌ５は独立して、結合である。実施形態では、Ｌ５は独立して、
Figure 2023503644000061
 である。実施形態では、Ｌ５は独立して、
Figure 2023503644000062
 である。実施形態では、Ｌ５は独立して、
Figure 2023503644000063
 である。実施形態では、Ｌ５は独立して、
Figure 2023503644000064
 である。実施形態では、Ｌ５は独立して、
Figure 2023503644000065
 である。
実施形態では、Ｒ１は独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１７、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は独立して、非置換非分枝アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１７、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は独立して、非置換非分枝飽和アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１７、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は独立して、非置換非分枝不飽和アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１７、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。
実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１４アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１５アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１５アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１５アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１７、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換非分枝アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１７、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換非分枝飽和アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１７、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。
実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換非分枝不飽和アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１７、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。
実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１５アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１５アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１５アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１５アルキルである。
実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、非置換Ｃ１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、非置換Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、非置換Ｃ１１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、非置換Ｃ１３－Ｃ１９アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１３－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１３－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１３－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１３－Ｃ１９アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１３－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１３－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１３－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１１－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１３－Ｃ１９アルキルである。
Ｌ３は独立して、結合、結合、－Ｎ（Ｒ２３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ３は独立して、結合、結合、－Ｎ（Ｒ２３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ３は独立して、結合、結合、－Ｎ（Ｒ２３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ３が置換される場合、Ｌ３は置換基で置換される。実施形態では、Ｌ３が置換される場合、Ｌ３はサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｌ３が置換される場合、Ｌ３は低級置換基で置換される。
Ｌ４は独立して、結合、結合、－Ｎ（Ｒ２３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ４は結合、結合、－Ｎ（Ｒ２３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ４は独立して、結合、結合、－Ｎ（Ｒ２３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４は置換基で置換される。実施形態では、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４はサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４は低級置換基で置換される。
Ｒ２３は独立して、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２３、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２３は独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２３は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２３アルキルである。実施形態では、Ｒ２３は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２３は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ２３は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２３は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２３は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２３は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
Ｒ２４は独立して、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２３、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２４は独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２４は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２３アルキルである。実施形態では、Ｒ２４は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２４は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ２４は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２４は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２４は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２４は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
Ｒ２５は独立して、水素または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２３、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２５は独立して、水素である。実施形態では、Ｒ２５は独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２３アルキルである。実施形態では、Ｒ２５は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２５は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。実施形態では、Ｒ２５は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２５は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２５は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２５は独立して、水素または非置換Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
Ｌ５は独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５は独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５は独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５が置換される場合、Ｌ５は置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５が置換される場合、Ｌ５はサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５が置換される場合、Ｌ５は低級置換基で置換される。
Ｌ５Ａは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５Ａは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５Ａは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５Ａが置換される場合、Ｌ５Ａは置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ａが置換される場合、Ｌ５Ａはサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ａが置換される場合、Ｌ５Ａは低級置換基で置換される。
Ｌ５Ｂは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５Ｂは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５Ｂは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５Ｂが置換される場合、Ｌ５Ｂは置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ｂが置換される場合、Ｌ５Ｂはサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ｂが置換される場合、Ｌ５Ｂは低級置換基で置換される。
Ｌ５Ｃは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５Ｃは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５Ｃは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５Ｃが置換される場合、Ｌ５Ｃは置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ｃが置換される場合、Ｌ５Ｃはサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ｃが置換される場合、Ｌ５Ｃは低級置換基で置換される。
Ｌ５Ｄは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５Ｄは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５Ｄは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５Ｄが置換される場合、Ｌ５Ｄは置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ｄが置換される場合、Ｌ５Ｄはサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ｄが置換される場合、Ｌ５Ｄは低級置換基で置換される。
Ｌ５Ｅは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５Ｅは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５Ｅは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ５Ｅが置換される場合、Ｌ５Ｅは置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ｅが置換される場合、Ｌ５Ｅはサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｌ５Ｅが置換される場合、Ｌ５Ｅは低級置換基で置換される。
Ｌ６は独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６は独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６は独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６が置換される場合、Ｌ６は置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６が置換される場合、Ｌ６はサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６が置換される場合、Ｌ６は低級置換基で置換される。
Ｌ６Ａは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６Ａは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６Ａは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６Ａが置換される場合、Ｌ６Ａは置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ａが置換される場合、Ｌ６Ａはサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ａが置換される場合、Ｌ６Ａは低級置換基で置換される。
Ｌ６Ｂは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６Ｂは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６Ｂは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６Ｂが置換される場合、Ｌ６Ｂは置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ｂが置換される場合、Ｌ６Ｂはサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ｂが置換される場合、Ｌ６Ｂは低級置換基で置換される。
Ｌ６Ｃは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６Ｃは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６Ｃは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６Ｃが置換される場合、Ｌ６Ｃは置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ｃが置換される場合、Ｌ６Ｃはサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ｃが置換される場合、Ｌ６Ｃは低級置換基で置換される。
Ｌ６Ｄは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６Ｄは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６Ｄは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６Ｄが置換される場合、Ｌ６Ｄは置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ｄが置換される場合、Ｌ６Ｄはサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ｄが置換される場合、Ｌ６Ｄは低級置換基で置換される。
Ｌ６Ｅは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６Ｅは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６Ｅは、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｌ６Ｅが置換される場合、Ｌ６Ｅは置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ｅが置換される場合、Ｌ６Ｅはサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｌ６Ｅが置換される場合、Ｌ６Ｅは低級置換基で置換される。
実施形態では、Ｌ７は独立して、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）Ｃ１－Ｃ４アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。
実施形態では、Ｌ７は独立して、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルケニレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロアルケニレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。実施形態では、Ｌ７は独立して、置換ヘテロアルケニレン（例えば、２～２０員環、２～１２員環、２～１０員環、２～８員環、２～６員環、または２～４員環）である。実施形態では、Ｌ７が置換される場合、Ｌ７は置換基で置換される。実施形態では、Ｌ７が置換される場合、Ｌ７はサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｌ７が置換される場合、Ｌ７は低級置換基で置換される。
実施形態では、Ｒ１は独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１－Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は独立して、非置換分枝アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝Ｃ１－Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は独立して、非置換非分枝アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は独立して、非置換分枝飽和アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ１－Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は独立して、非置換分枝不飽和アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝不飽和Ｃ１－Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝不飽和Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝不飽和Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝不飽和Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝不飽和Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝不飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は独立して、非置換非分枝飽和アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は独立して、非置換非分枝不飽和アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝飽和Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換分枝不飽和Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝飽和Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、非置換非分枝不飽和Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換分枝アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝Ｃ１－Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換非分枝アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換分枝飽和アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ１－Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換分枝不飽和アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝不飽和Ｃ１－Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝不飽和Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝不飽和Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝不飽和Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝不飽和Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝不飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換非分枝飽和アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は独立して、非置換非分枝不飽和アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２５、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）である。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ２５アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ８アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ１－Ｃ２アルキルである。
実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝飽和Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換分枝不飽和Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝飽和Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換非分枝不飽和Ｃ９－Ｃ１９アルキルである。
実施形態では、Ｒ３は、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ３、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアルキル（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ３は、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ３、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロアルキル（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは置換（例えば、置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される）ヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ３は、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～２０員、２～１２員、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、または４～５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、またはＣ５－Ｃ６）、または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～１０員、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、もしくは５～６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、またはフェニル）、あるいは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、または５～６員）である。実施形態では、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３はサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は低級置換基（例えば、オキソ）で置換される。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、任意の態様、実施形態、特許請求の範囲、図、表（例えば、表１～５およびＡ～Ｏ）、実施例、またはスキーム（例えば、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）を含む上述のモチーフ（例えば、式（ＩＶ）、または（ＩＶ－ａ））を含む。
実施形態では、取り込みドメインは、以下の構造によって表される：
Figure 2023503644000066
 。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ５、およびＬ６は、上述のとおりである。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、以下の表１に示される構造を有する１つ以上の取り込みドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－０１ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－０３ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－０６ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－０８ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－１１ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－１３ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－３０ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－３１ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－３２ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－３３ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－３４ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－３５ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－３６ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－３９ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－４３ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－４４ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－４５ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－４６ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－５０ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－５１ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－５２ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－５３ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－５４ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－５５ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０３－０６ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０３－５０ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０３－５１ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０３－５２ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０３－５３ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０３－５４ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０３－５５ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０４－０１ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０５－０１ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０６－０６ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０６－５０ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０６－５１ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０６－５２ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０６－５３ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０６－５４ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０６－５５ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０８－０１ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０９－０１ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－１０－０１ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－１１－０１ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－６０ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－６１ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－６２ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－６３ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－６４ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－６５ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－６６ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－６７ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－６８ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－６９ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－７０ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－７１ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－７２ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－７３ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－７４ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－７５ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－７６ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－７７ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－７８ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－７９ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－８０ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－８１ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－８２ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－８３ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－８４ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－８５ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－８６ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－８７ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－８８ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－８９ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－９０ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－９１ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－９２ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－９３ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－９４ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－９５ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－９６ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－９７ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－９８ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－９９ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－１００ドメインを含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表１のＤＴｘ－０１－１０１ドメインを含む。
Figure 2023503644000067
Figure 2023503644000068
Figure 2023503644000069
Figure 2023503644000070
Figure 2023503644000071
Figure 2023503644000072
Figure 2023503644000073
Figure 2023503644000074
Figure 2023503644000075
Figure 2023503644000076
Figure 2023503644000077
Figure 2023503644000078
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオチドを含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオチドを含む。実施形態では、修飾ヌクレオチドは、修飾糖部分を含む。実施形態では、修飾ヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド間結合を含む。実施形態では、修飾ヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む。実施形態では、修飾ヌクレオチドは、修飾５’末端リン酸基を含む。実施形態では、修飾ヌクレオチドは、ペンタフラノシル糖の５’炭素での修飾を含む。実施形態では、修飾ヌクレオチドは、ペンタフラノシル糖の３’炭素での修飾を含む。実施形態では、修飾ヌクレオチドは、ペンタフラノシル糖の２’炭素での修飾を含む。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾糖部分を含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾糖部分を含む。実施形態では、修飾糖部分は、２’修飾を含み、すなわち、糖部分は、ＲＮＡの天然に存在する２’－ＯＨまたはＤＮＡの２’－Ｈと比較して、ペンタフラノシル糖の２’炭素で修飾される。実施形態では、２’－修飾は、２’－フルオロ２’－ＯＣＦ３，２’－Ｏ－ＣＨ３（「２’－ＯＭｅ」または「２’－Ｏ－メチル」とも称される）、２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３（「２’－Ｏ－メトキシエチル」または「２’－ＭＯＥ」とも称される）、２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３，Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、および－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３から選択される。実施形態では、２’修飾は、２’－フルオロ修飾である。実施形態では、２’修飾は、２’－Ｏ－メチル修飾である。実施形態では、２’修飾は、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾である。
実施形態では、２’修飾は、二環式糖修飾であり、リボースは、２’炭素と４’炭素との間に共有結合を有する。かかる修飾糖部分を含むヌクレオチドは、「二環式核酸」または「ＢＮＡ」と称され得る。実施形態では、二環式糖修飾の共有結合は、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’結合（メチレンオキシ）であり、「ＬＮＡ」としても知られる。実施形態では、二環式糖修飾の共有結合は、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’結合（エチレンオキシ）であり、「ＥＮＡ」としても知られる。実施形態では、二環式糖修飾の共有結合は、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’結合（メチル（メチレンオキシ））であり、「条件付きエチル」または「ｃＥｔ」としても知られる。実施形態では、二環式糖修飾の共有結合は、４’－ＣＨ（ＣＨ２－ＯＭｅ）－Ｏ－２’結合であり、「ｃ－ＭＯＥ」としても知られる。実施形態では、二環式糖修飾の共有結合は、４’－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－２’結合である。実施形態において、二環式糖修飾の共有結合は、４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｏ－２’結合である。実施形態では、二環式糖修飾は、アルファ配置のＤ糖である。特定のかかる実施形態では、二環式糖修飾は、ベータ配置のＤ糖である。特定のかかる実施形態では、二環式糖修飾は、アルファ配置のＬ糖である。特定のかかる実施形態では、二環式糖修飾は、ベータ配置のＬ糖である。
実施形態では、修飾糖部分は、糖環の２’炭素と３’炭素との間の結合を欠く非環式ヌクレオシド誘導体であり、「アンロック糖修飾」としても知られる。
実施形態では、修飾糖部分は、モルフォリノ部分であり、ペンタフラノシル糖が６員メチレンモルフォリン環で置き換えられる。
実施形態では、修飾ヌクレオチドは、モルフォリノ部分の６’炭素での修飾を含む。実施形態では、修飾ヌクレオチドは、モルフォリノ部分の３’窒素での修飾を含む。実施形態では、修飾ヌクレオチドは、モルフォリノ部分の２’炭素での修飾を含む。
実施形態では、ペンタフラノシル糖の酸素が硫黄で置き換えられ、チオ糖を形成する。実施形態では、チオ糖は、２’炭素で修飾される。
実施形態において、修飾糖部分は、ヘキシトール核酸部分であり、ペンタフラノシル糖は、６員アンヒドロヘキシトール環に置き換えられる。実施形態では、ヘキシトールヌクレオチドは、３’位置で修飾される。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む。実施形態において、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロチオエート結合である。実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロジアミダイト結合である。実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、メチルホスホネートヌクレオチド間結合である。実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ボラノホスホネート結合である。実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、Ｏ－メチルホスホロアミダイト結合である。実施形態では、修飾ヌクレオチド間結合は、ホスホロアミデート結合である。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、正の骨格を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、非イオン性骨格を含む。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾核酸塩基を含む。実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾核酸塩基を含む。実施形態では、修飾核酸塩基は、５－ヒドロキシメチルシトシン、７－デアザグアニン、および７－デアザアデニンから選択される。実施形態では、修飾核酸塩基は、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、および２－ピリドンから選択される。実施形態では、修飾核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－プロピニルウラシル、および５－プロピニルシトシンを含む、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、ならびにＮ－２、Ｎ－６、および０－６置換プリンから選択される。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソンのスキッピングを誘導する。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン４５のスキッピングを誘導する。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１のスキッピングを誘導する。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５３のスキッピングを誘導する。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、ジストロフィンプレｍＲＮＡのスプライスドナー部位、スプライスアクセプター部位、エクソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）、スプライシング枝分かれ部位、エクソン認識配列、またはスプライスエンハンサーと相補的である。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、ジストロフィンプレｍＲＮＡのアニーリング部位に相補的である。特定のアニーリング部位および核酸塩基配列が、表２に提供される。実施形態では、アニーリング部位は、表２のアニーリング部位のうちのいずれか１つから選択される。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２の核酸塩基配列のうちのいずれか１つから選択される。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも８個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも９個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも１０個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも１１個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも１２個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも１３個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも１４個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも１５個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも１６個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも１７個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも１８個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも１９個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも２０個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも２１個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも２２個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも２３個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも２４個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも２５個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも２６個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも２７個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも２８個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも２９個の隣接する核酸塩基を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、表２から選択される核酸塩基配列のうちの少なくとも３０個の隣接する核酸塩基を含む。
Figure 2023503644000079
Figure 2023503644000080
Figure 2023503644000081
Figure 2023503644000082
Figure 2023503644000083
Figure 2023503644000084
実施形態では、アニーリング部位は、Ｈ５１Ａ（＋６６＋９５）であり、これは、ヒトジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１の開始から６６番目～９５番目のヌクレオチドまでの部位である。実施形態では、アニーリング部位は、Ｈ５３Ａ（＋３６＋６０）であり、これは、ヒトジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５３の開始から３６番目～６０番目のヌクレオチドまでの部位である。実施形態では、アニーリング部位は、Ｈ４５Ａ（－０３＋１９）であり、これは、ヒトジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン４５に先行するイントロンの最後の３ヌクレオチド～エクソン４５の１９番目のヌクレオチドまでの部位である。実施形態では、アニーリング部位は、Ｈ５１Ａ（＋６８＋８７）であり、これは、ヒトジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５１の開始から６８番目～８７番目のヌクレオチドまでの部位である。実施形態では、アニーリング部位は、Ｈ５３Ａ（＋３６＋５６）であり、これは、ヒトジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５３の開始から３６番目～５６番目のヌクレオチドまでの部位である。実施形態では、アニーリング部位は、Ｈ４５Ａ（－１０＋８）であり、これは、ヒトジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン４５に先行するイントロンの最後の１０ヌクレオチド～エクソン４５の開始からの８番目のヌクレオチドまでの部位である。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＣＵＣＣＡＡＣＡＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ－３’（配列番号１）である。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＧＵＵＧＣＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ－３’（配列番号２）である。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＣＡＡＴＧＣＣＡＴＣＣＴＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧ－３’（配列番号３）である。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ－３’（配列番号４）である。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＣＧＣＴＧＣＣＣＡＡＴＧＣＣＡＵＣＣ－３’（配列番号５）である。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ－３’（配列番号６）である。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、８～３０ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、１０～３０ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、１５～３０ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、２０～３０ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、２５～３０ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、８ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、８ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、９ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、１０ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、１１ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、１２ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、１３ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、１４ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、１５ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、１７ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、１９ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、２０ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、２１ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、２２ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、２３ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、２４ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、２５ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、２６ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、２７ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、２８ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、２９ヌクレオチドの長さである。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、３０ヌクレオチドの長さである。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、２’－Ｏ－メチル糖修飾、２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾、および２’－フルオロ糖修飾から独立して選択される１つ以上の糖部分を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、２’－Ｏ－メチル糖修飾、および２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾から独立して選択される１つ以上の糖部分を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドは、２’－Ｏ－メチル糖修飾、２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾、および２’－フルオロ糖修飾から独立して選択される修飾糖部分を含む。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドは、２’－Ｏ－メチル糖修飾、および２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾から独立して選択される修飾糖部分を含む。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＣＵＣＣＡＡＣＡＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ－３’（配列番号１）であり、各ヌクレオチドが、モルフォリノ部分を含み、各モルフォリノ部分が、ホスホロジアミダイト結合によって結合される。一実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＣＵＣＣＡＡＣＡＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ－３’（配列番号１）であり、一本鎖ヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である。一実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＣＵＣＣＡＡＣＡＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ－３’（配列番号１）であり、一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＧＵＵＧＣＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ－３’（配列番号２）であり、各ヌクレオチドが、モルフォリノ部分を含み、各モルフォリノ部分が、ホスホロジアミダイト結合によって結合される。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＧＵＵＧＣＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ－３’（配列番号２）であり、一本鎖ヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＧＵＵＧＣＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ－３’（配列番号２）であり、一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＣＡＡＴＧＣＣＡＴＣＣＴＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧ－３’（配列番号３）であり、各ヌクレオチドが、モルフォリノ部分を含み、各モルフォリノ部分が、ホスホロジアミダイト結合によって結合される。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＣＡＡＴＧＣＣＡＴＣＣＴＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧ－３’（配列番号３）であり、一本鎖ヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＣＡＡＴＧＣＣＡＴＣＣＴＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧ－３’（配列番号３）であり、一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ－３’（配列番号４）であり、各ヌクレオチドが、モルフォリノ部分を含み、各モルフォリノ部分が、ホスホロジアミダイト結合によって結合される。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ－３’（配列番号４）であり、一本鎖ヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ－３’（配列番号４）であり、一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＣＧＣＴＧＣＣＣＡＡＴＧＣＣＡＵＣＣ－３’（配列番号５）であり、一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’修飾を含み、２’修飾が、２’－Ｏ－メチル修飾、または４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’結合を有する二環式糖修飾であり、各結合が、ホスホジエステル結合である。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ－３’（配列番号４）であり、一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’修飾を含み、２’修飾が、２’－Ｏ－メチル修飾、または２’－フルオロ修飾であり、各ヌクレオチド間結合が、Ｓｐ構造のホスホロチオエート結合、およびホスホジエステル結合から選択される。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、５’－ＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ－３’（配列番号６）であり、各ヌクレオチドが、モルフォリノ部分を含み、各モルフォリノ部分が、ホスホロジアミダイト結合によって結合される。
特定の一本鎖オリゴヌクレオチド構造が表４に示され、各ヌクレオチドは「Ｎｓｌ」表記によって表され、Ｎ＝核酸塩基、ｓ＝糖、ｌ＝ヌクレオチド間リンカーである。各オリゴヌクレオチドの５’末端３’末端も示される。各糖、リンカー、５’末端、および３’末端の略称の説明を表３に示す。核酸塩基は、Ａ、Ｇ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、およびｍＣ（５－メチルシトシン）で表される。取り込みモチーフと結合した一本鎖オリゴヌクレオチドが表５に示され、取り込みドメおよびンとリンカーが示される。
実施形態では、式（ＩＶ）の一本鎖オリゴヌクレオチド（Ａ）は、表４に提供される構造である。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物は、表５に提供される構造である。
Figure 2023503644000085
Figure 2023503644000086
Figure 2023503644000087
実施形態では、化合物はさらにリガンドを含む。実施形態では、リガンドは、合成化合物、ペプチド、抗体、炭水化物、または追加の核酸から選択される１つ以上を含み得る。実施形態では、リガンドは、ペプチド、抗体、炭水化物、または追加の核酸から選択される１つ以上を含み得る。実施形態では、取り込みモチーフは独立して、ペプチド、抗体、炭水化物、または追加の核酸から選択される１つ以上を含む。実施形態において、１つ以上のアップデートモチーフは、ペプチド、抗体、炭水化物、または追加の核酸から選択される１つ以上を含む。実施形態では、リガンドは、アップデートモチーフを置き換えることができる。実施形態において、１つ以上のリガンドは、１つ以上のアップデートモチーフを置き換えることができる。
実施形態では、化合物はさらにリガンドを含む。実施形態では、リガンドは、合成化合物、ペプチド、抗体、炭水化物、または追加の核酸から選択される１つ以上を含み得る。実施形態では、リガンドは、ペプチド、抗体、炭水化物、または追加の核酸から選択される１つ以上を含み得る。実施形態において、取り込みモチーフは独立して、ペプチド、抗体、炭水化物、または追加の核酸から選択される１つ以上を含む。実施形態において、１つ以上の取り込みモチーフは、ペプチド、抗体、炭水化物、または追加の核酸から選択される１つ以上を含む。実施形態では、リガンドは、取り込みモチーフを置き換えることができる。実施形態において、１つ以上のリガンドは、１つ以上の取り込みモチーフを置き換えることができる。
薬学的組成物
本明細書では、薬学的製剤または薬学的組成物も提供される。実施形態では、薬学的製剤（例えば、組成物）は、任意の態様、実施形態、特許請求の範囲、図表（例えば、表１～５およびＡ～Ｏ）、実施例、またはスキーム（例えば、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）を含む上述の化合物（例えば、式（ＩＶ）または（ＩＶ－ａ））、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む。
薬学的組成物は、多種多様な投薬製剤で調製および投与することができる。記載される化合物は、経口、直腸、または注入によって（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に）投与することができる。
本明細書に記載の化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
粉末では、担体は、微粉化された活性成分との混合物中の微粉化された固体であり得る。錠剤では、活性成分は、適切な比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮され得る。
粉末および錠剤は、好ましくは５％～７０％の活性化合物を含む。好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「調製物」という用語は、活性化合物と、カプセルを提供する担体としての封入材料との製剤を含むよう意図されており、そのカプセル中で、他の担体を有するまたは有しない活性成分が担体に取り囲まれており、それ故に、担体と会合している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用され得る。
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスを最初に溶融し、攪拌することにより、活性成分をその中に均一に分散させる。次に、溶融した均一な混合物を便利なサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって固化させる。
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射の場合、液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液で製剤化され得る。
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望されるように、好適な着色剤、香味剤、安定剤、および増粘剤を加えることによって調製することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および他のよく知られた懸濁剤などの粘性材料を含む水に細かく分割された活性成分を分散させることによって作製することができる。
使用の直前に、経口投与用の液体形態の調製物に変換されることを意図した固体形態の調製物も含まれる。かかる液体形態としては、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
薬学的調製物は、好ましくは単位剤形である。かかる形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分化される。単位剤形は、パッケージ化された製剤であり得、パッケージは、パケット化された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの個別の量の製剤を含む。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤そのものであり得、またはこれらのうちのいずれかを適切な数パッケージ化した形態であり得る。
単位用量調製物中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に応じて変化または調製され得る。組成物は、必要に応じて、他の相溶性のある治療薬も含むことができる。
いくつかの化合物は、水への溶解度が制限されている可能性があり、したがって、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とし得る。かかる共溶媒には、ポリソルベート２０、６０および８０、プルロニックＦ－６８、Ｆ－８４、およびＰ－１０３、シクロデキストリン、ならびにポリオキシル３５ヒマシ油が含まれる。かかる共溶媒は、典型的には、約０．０１重量％～約２重量％のレベルで使用される。単純な水溶液の粘度よりも高い粘度は、製剤の調剤における変動性を低下するため、製剤の懸濁液または乳濁液の成分の物理的分離を低下するため、および／またはそうでなければ製剤を改善するために望ましい場合がある。かかる増粘剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびそれらの塩、ヒアルロン酸およびそれらの塩、ならびに上記の組み合わせが挙げられる。かかる薬剤は、典型的には、約０．０１重量％～約２重量％のレベルで使用される。
医薬組成物は、徐放性および／または快適性を提供するための成分を追加で含み得る。かかる成分としては、高分子量のアニオン性粘膜模倣ポリマー、ゲル化多糖類、および細かく分割された薬物担体基質が挙げられる。
薬学的組成物は、静脈内使用を意図し得る。薬学的に許容される賦形剤は、静脈内使用のためにｐＨを望ましい範囲に調製するための緩衝液を含み得る。リン酸塩、ホウ酸塩、および硫酸塩などの無機酸の塩を含む多くの緩衝液が知られている。
一態様では、任意の態様、実施形態、特許請求の範囲、図、表（例えば、表１～５およびＡ～Ｏ）、実施例、またはスキーム（例えば、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）を含む、上述の一本鎖オリゴヌクレオチド（Ａ）（例えば、（ＩＶ）または（ＩＶ－ａ））を含む化合物を含む細胞が提供される。
実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチド（Ａ）を含む化合物を含む細胞は、線維芽細胞、腎臓細胞、内皮細胞、脂肪細胞、神経細胞、筋細胞、肝細胞、Ｔリンパ球、およびＢリンパ球を含み得るが、これに限定されない。実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチド（Ａ）を含む化合物を含む細胞は、ヒト臍帯静脈内皮細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、ＲＡＷ２６４．７細胞、ＨＥＫ２９３細胞、またはＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を含み得るが、これらに限定されない。
方法および使用
一態様では、細胞を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む方法が提供される。実施形態では方法は、任意の態様、実施形態、特許請求の範囲、図、表（例えば、表１～５およびＡ～Ｏ）、実施例、またはスキーム（例えば、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）を含む、細胞を本明細書に記載される１つ以上の化合物と接触させることを含む。実施形態では、接触は、インビトロで生じる。実施形態では、接触は、エクスビボで生じる。実施形態では、接触は、インビボで生じる。
一態様では、細胞内のジストロフィンプレｍＲＮＡのエキソンのスキッピングを誘導することを含む方法が提供される。実施形態では方法は、任意の態様、実施形態、特許請求の範囲、図、表（例えば、表１～５およびＡ～Ｏ）、実施例、またはスキーム（例えば、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）を含む、細胞を本明細書に記載される１つ以上の化合物と接触させることを含む。実施形態では、接触は、インビトロで生じる。実施形態では、接触は、エクスビボで生じる。実施形態では、接触は、インビボで生じる。
一態様では、対象に本明細書に記載される化合物を投与する方法が提供される。実施形態では方法は、任意の態様、実施形態、特許請求の範囲、図、表（例えば、表１～５およびＡ～Ｏ）、実施例、またはスキーム（例えば、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）を含む、対象に本明細書に記載される１つ以上の化合物を投与することを含む。実施形態では、対象は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを有する。実施形態では、対象は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを有し、エクソンスキッピングに適したジストロフィン遺伝子中に変異を有すると決定される。
一態様では、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療する方法が提供される。実施形態では方法は、任意の態様、実施形態、特許請求の範囲、図、表（例えば、表１～５およびＡ～Ｏ）、実施例、またはスキーム（例えば、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）を含む、対象に本明細書に記載される１つ以上の化合物を投与することを含む。
細胞との接触に関連する実施形態では、ジストロフィンプレｍＲＮＡの１つ以上のエクソンが、化合物の非存在下と比較して、増加したレベルでスキップされる。対象への投与に関連する実施形態では、ジストロフィンプレｍＲＮＡの１つ以上のエクソンが、化合物の非存在下と比較して、増加したレベルでスキップされる。
対象への投与に関連する実施形態では、投与は、全身投与であり、これには、限定されないが、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、および経口投与が含まれ得る。対象への投与に関連する実施形態では、投与は、局所投与であり、これには、限定されないが、硝子体内投与、髄腔内投与、および心室内投与が含まれ得る。
一態様では、治療における本明細書に記載の化合物の使用が提供される。一態様では、薬剤の調製における本明細書に記載の化合物の使用が提供される。
一態様では、対象内の細胞に一本鎖オリゴヌクレオチドを導入する方法が提供される。実施形態では、方法は、該対象に本明細書に記載される化合物を投与することを含む。
実施形態
実施形態１．以下の構造を有する化合物であって、
Figure 2023503644000088
 式中、
Ａが、ジストロフィンプレｍＲＮＡの一部と相補的な核酸塩基配列を有する一本鎖オリゴヌクレオチドであり、ｔが、１～５の整数であり、
Ｌ３およびＬ４が独立して、結合、－Ｎ（Ｒ２３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｌ５が、－Ｌ５Ａ－Ｌ５Ｂ－Ｌ５Ｃ－Ｌ５Ｄ－Ｌ５Ｅ－であり、
Ｌ６が、－Ｌ６Ａ－Ｌ６Ｂ－Ｌ６Ｃ－Ｌ６Ｄ－Ｌ６Ｅ－であり、
Ｒ１およびＲ２が独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２５アルキルであり、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、非置換Ｃ９－Ｃ１９アルキルであり、
Ｒ３が、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ５Ａ、Ｌ５Ｂ、Ｌ５Ｃ、Ｌ５Ｄ、Ｌ５Ｅ、Ｌ６Ａ、Ｌ６Ｂ、Ｌ６Ｃ、Ｌ６Ｄ、およびＬ６Ｅが独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
各Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５が独立して、水素、または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである、化合物。
実施形態２．ｔが、１である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３．ｔが、２である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４．ｔが、３である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５．Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５の各々が独立して、水素、または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６．１つのＬ３が、オリゴヌクレオチドの３’炭素と結合する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７．１つのＬ３が、オリゴヌクレオチドの３’窒素と結合する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８．１つのＬ３が、オリゴヌクレオチドの５’炭素と結合する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９．１つのＬ３が、オリゴヌクレオチドの６’炭素と結合する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０．１つのＬ３が、オリゴヌクレオチドの核酸塩基と結合する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１．Ｌ３およびＬ４が独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２．Ｌ３が独立して、
Figure 2023503644000089
 である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３．Ｌ３が独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－または－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４．Ｌ３が独立して、－Ｏ－である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５．Ｌ３が独立して、－Ｃ（Ｏ）－である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６．Ｌ３が独立して、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７．Ｌ４が独立して、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８．Ｌ４が、独立して－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７が、置換または非置換アルキレンである、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９．Ｌ４が独立して、
Figure 2023503644000090
 である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０．Ｌ４が独立して、
Figure 2023503644000091
 である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０．－Ｌ３－Ｌ４－が独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７が独立して、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルケニレンである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２．－Ｌ３－Ｌ４－が独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７が独立して、置換または非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである、実施形態２１に記載の化合物。
実施形態２３．－Ｌ３－Ｌ４－が独立して、
Figure 2023503644000092
 である、実施形態２２に記載の化合物。
実施形態２４．－Ｌ３－Ｌ４－が独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、または－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７が独立して、置換または非置換アルキレンである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５．－Ｌ３－Ｌ４－が独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、または－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７が独立して、置換または非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである、実施形態２４に記載の化合物。
実施形態２６．－Ｌ３－Ｌ４－が独立して、
Figure 2023503644000093
 である、実施形態２５に記載の化合物。
実施形態２７．－Ｌ３－Ｌ４－が独立して、
Figure 2023503644000094
 であり、オリゴヌクレオチドの３’炭素と結合する、実施形態２７に記載の化合物。
実施形態２８．－Ｌ３－Ｌ４－が独立して、
Figure 2023503644000095
 であり、オリゴヌクレオチドの３’窒素と結合する、実施形態２６に記載の化合物。
実施形態２９．－Ｌ３－Ｌ４－が独立して、
Figure 2023503644000096
 であり、オリゴヌクレオチドの５’炭素と結合する、実施形態２６に記載の化合物。
実施形態３０．－Ｌ３－Ｌ４－が独立して、
Figure 2023503644000097
 であり、オリゴヌクレオチドの６’炭素と結合する、実施形態２６に記載の化合物。
実施形態３１．－Ｌ３－Ｌ４－が独立して、
Figure 2023503644000098
 であり、オリゴヌクレオチドの核酸塩基と結合する、実施形態２６に記載の化合物。
実施形態３２．Ｒ３が独立して、水素である、実施形態１～３１のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態３３．Ｌ６が独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、実施形態１～３２のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態３４．Ｌ６が独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－である、実施形態３３の化合物。
実施形態３５．Ｌ６Ａが独立して、結合、または非置換アルキレンであり、
Ｌ６Ｂが独立して、結合、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または非置換アリーレンであり、
Ｌ６Ｃが独立して、結合、非置換アルキレン、または非置換アリーレンであり、
Ｌ６Ｄが独立して、結合、または非置換アルキレンであり、
Ｌ６Ｅが独立して、結合、または－ＮＨＣ（Ｏ）－である、実施形態３３に記載の化合物。
実施形態３６．Ｌ６Ａが独立して、結合、または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンであり、
Ｌ６Ｂが独立して、結合、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または非置換フェニレンであり、
Ｌ６Ｃが独立して、結合、非置換Ｃ２－Ｃ８アルキニレン、または非置換フェニレンであり、
Ｌ６Ｄが独立して、結合、または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンであり、
Ｌ６Ｅが独立して、結合、または－ＮＨＣ（Ｏ）－である、実施形態３３に記載の化合物。
実施形態３７．Ｌ６が独立して、結合、
Figure 2023503644000099
 である、実施形態１～３２のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態３８．Ｌ５が独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、実施形態１～３７のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態３９．Ｌ５が独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－である、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４０．Ｌ５Ａが独立して、結合、または非置換アルキレンであり、
Ｌ５Ｂが独立して、結合、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または非置換アリーレンであり、
Ｌ５Ｃが独立して、結合、非置換アルキレン、または非置換アリーレンであり、
Ｌ５Ｄが独立して、結合、または非置換アルキレンであり、
Ｌ５Ｅが独立して、結合、または－ＮＨＣ（Ｏ）－である、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４１．Ｌ５Ａが独立して、結合、または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンであり、
Ｌ５Ｂが独立して、結合、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または非置換フェニレンであり、
Ｌ５Ｃが独立して、結合、非置換Ｃ２－Ｃ８アルキニレン、または非置換フェニレンであり、
Ｌ５Ｄが独立して、結合、または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンであり、
Ｌ５Ｅが独立して、結合、または－ＮＨＣ（Ｏ）－である、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４２．Ｌ５が独立して、結合、
Figure 2023503644000100
 である、実施形態１～３７のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態４３．Ｒ１が、非置換Ｃ１－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～３７のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態４４．Ｒ１が、非置換Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～３７のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態４５．Ｒ１が、非置換Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～３７のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態４６．Ｒ１が、非置換Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである、実施形態１～３７のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態４７．Ｒ１が、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～３７のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態４８．Ｒ１が、非置換非分枝Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～３７のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態４９．Ｒ１が、非置換非分枝Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～３７のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態５０．Ｒ１が、非置換非分枝Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである、実施形態１～３７のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態５１．Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～３７のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態５２．Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～３７のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態５３．Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～３７のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態５４．Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである、実施形態１～３７のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態５５．Ｒ２が、非置換Ｃ１－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～５４のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態５６．Ｒ２が、非置換Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～５４のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態５７．Ｒ２が、非置換Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～５４のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態５８．Ｒ２が、非置換Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである、実施形態１～５４のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態５９．Ｒ２が、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～５４のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態６０．Ｒ２が、非置換非分枝Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～５４のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態６１．Ｒ２が、非置換非分枝Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～５４のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態６２．Ｒ２が、非置換非分枝Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである、実施形態１～５４のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態６３．Ｒ２が、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～５４のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態６４．Ｒ２が、非置換非分枝飽和Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～５４のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態６５．Ｒ２が、非置換非分枝飽和Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである、実施形態１～５４のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態６６．Ｒ２が、非置換非分枝飽和Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである、実施形態１～５４のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態６７．一本鎖オリゴヌクレオチドが、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソンのスキッピングを誘導する、実施形態１～５４のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態６８．一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ジストロフィンプレｍＲＮＡのスプライスドナー部位、スプライスアクセプター部位、エクソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）、スプライシング枝分かれ部位、エクソン認識配列、またはスプライスエンハンサーと相補的である、実施形態６７に記載の化合物。
実施形態６９．一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、表２から選択されるアニーリング部位と相補的である、実施形態６７に記載の化合物。
実施形態７０．一本鎖オリゴヌクレオチドが、２５～３０ヌクレオチドの長さである、実施形態１～６９のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態７１．一本鎖オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、表２の核酸塩基配列から選択される、実施形態１～６９のいずれかの１つに記載の化合物。
実施形態７２．一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、５’－ＣＵＣＣＡＡＣＡＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ－３’（配列番号１）である、実施形態７１に記載の化合物。
実施形態７３．一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、５’－ＧＵＵＧＣＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ－３’（配列番号２）である、実施形態７１に記載の化合物。
実施形態７４．一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、５’－ＣＡＡＴＧＣＣＡＴＣＣＴＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧ－３’（配列番号３）である、実施形態７１に記載の化合物。
実施形態７５．一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、５’－ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ－３’（配列番号４）である、実施形態７１に記載の化合物。
実施形態７６．一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、５’－ＣＧＣＴＧＣＣＣＡＡＴＧＣＣＡＵＣＣ－３’（配列番号５）である、実施形態７１に記載の化合物。
実施形態７７．一本鎖オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、５’－ＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ－３’（配列番号６）である、実施形態７１に記載の化合物。
実施形態７８．一本鎖オリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾糖部分を含む、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７９．一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、修飾糖部分を含む、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８０．修飾糖部分が、２’修飾を含む、実施形態７９に記載の化合物。
実施形態８１．２’－修飾が、２’－フルオロ修飾、２’－Ｏ－メチル修飾、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾、および二環式糖修飾から選択される、実施形態７９または８０に記載の化合物。
実施形態８２．二環式糖修飾が、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’結合、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’結合、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’結合、４’－ＣＨ（ＣＨ２－ＯＭｅ）－Ｏ－２’結合、４’－ＣＨ（ＣＨ２）－Ｎ（Ｈ）－Ｏ－２’結合、または５’－ＣＨ（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－２’から選択される、実施形態８１に記載の化合物。
実施形態８３．修飾糖部分が、アンロック糖修飾である、実施形態７８に記載の化合物。
実施形態８４．修飾糖部分が、モルフォリノ部分である、実施形態７８に記載の化合物。
実施形態８５．一本鎖オリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む、実施形態１～８４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８６．修飾ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合およびホスホロジアミダイト結合から選択される、実施形態８５に記載の化合物。
実施形態８７．一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチド間結合が、キラル制御ヌクレオチド間結合である、実施形態１～８６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８８．一本鎖オリゴヌクレオチドが、Ｓｐ構造の複数のヌクレオチド間結合を含む、実施形態８７に記載の化合物。
実施形態８９．一本鎖オリゴヌクレオチドが、Ｒｐ構造の複数のヌクレオチド間結合を含む、実施形態８７または８８に記載の化合物。
実施形態９０．一本鎖ヌクレオチドの各ヌクレオチドが、モルフォリノ部分を含み、各モルフォリノ部分が、ホスホロジアミダイト結合によって結合される、実施形態７２～７４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９１．一本鎖ヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、実施形態７２に記載の化合物。
実施形態９２．一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、実施形態７２に記載の化合物。
実施形態９３．一本鎖ヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、実施形態７３に記載の化合物。
実施形態９４．一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、実施形態７３に記載の化合物。
実施形態９５．一本鎖ヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、実施形態７４に記載の化合物。
実施形態９６．一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、実施形態７４に記載の化合物。
実施形態９７．一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、実施形態７５に記載の化合物。
実施形態９８．一本鎖ヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、実施形態７５に記載の化合物。
実施形態９９．一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、モルフォリノ部分を含み、各モルフォリノ部分が、ホスホロジアトマイト結合によって結合される、実施形態７５に記載の化合物。
実施形態１００．一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’修飾を含み、２’修飾が、２’－Ｏ－メチル修飾、または２’－フルオロ修飾であり、各ヌクレオチド間結合が、Ｓｐ構造のホスホロチオエート結合、およびホスホジエステル結合から選択される、実施形態７５に記載の化合物。
実施形態１０１．一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’修飾を含み、２’修飾が、２’－Ｏ－メチル修飾、または４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’結合を有する二環式糖修飾であり、各結合が、ホスホジエステル結合である、実施形態７６に記載の化合物。
実施形態１０２．各ヌクレオチドが、モルフォリノ部分を含み、各モルフォリノ部分が、ホスホロジアミダイト結合によって結合される、実施形態７７に記載の化合物。
実施形態１０３．一本鎖オリゴヌクレオチドが、表４の構造から選択される構造である、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０４．細胞を、実施形態１～１０３のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
実施形態１０５．接触が、インビトロで生じる、実施形態１０４に記載の方法。
実施形態１０６．接触が、インビボで生じる、実施形態１０４に記載の方法。
実施形態１０７．細胞内のジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソンのスキッピングを誘導する方法であって、細胞を、実施形態１～１０３のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
実施形態１０８．細胞が、インビトロである、実施形態１０７に記載の方法。
実施形態１０９．細胞が、インビボである、実施形態１０７に記載の方法。
実施形態１１０．投与することを必要とする対象に実施形態１～１０３のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
実施形態１１１．デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療する方法であって、それを必要とする対象に実施形態１～１０３のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
実施形態１１２．対象が、エクソンスキッピングに適したジストロフィン遺伝子中に変異を有すると決定される、実施形態１１０または１１１に記載の方法。
実施形態１１３．ジストロフィンプレｍＲＮＡの１つ以上のエクソンが、化合物の非存在下と比較して、増加したレベルでスキップされる、実施形態１０７～１１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１４．治療に使用するための、実施形態１～１０３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１５．医薬の調製に使用するための、実施形態１～１０３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１６．薬学的に許容される賦形剤と、実施形態１～１０３のいずれか１つに記載の化合物と、を含む、薬学的組成物。
以下の実施例は、本開示をさらに説明するものであり、例示のみの目的で使用され、限定的と見なされるべきではない。
本明細書に開示される化合物は、以下に記載の方法によって、またはこれらの方法の改変によって合成され得る。方法論を改変する方法としては、特に、当業者に既知の温度、溶媒、試薬などが挙げられる。一般に、本明細書に開示される化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間に、関連する分子のいずれかの上にある感受性基または反応性基を保護することが必要な場合があり、および／または望ましい場合がある。これは、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３版）およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．Ｗｕｔｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ ｅｄ）Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されているような従来の保護基によって達成することができ、これらは両方とも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。保護基は、当該技術分野から知られている方法を使用して、好都合な後続の段階で除去され得る。適用可能な化合物を合成するのに有用な合成化学変換は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、またはＰａｑｕｅｔｔｅ編集、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９５（これらは両方とも、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるものを含む。本明細書に示され、記載される経路は、例示にすぎず、いかなる方法においても、特許請求の範囲を限定することを意図するものではなく、また、それらを解釈するものでもない。当業者は、開示された合成の改変を認識し、本明細書の開示に基づいて代替の経路を考案することができるであろう。すべてのそのような改変および代替の経路は、特許請求の範囲内である。
取り込みモチーフの合成
ＤＴｘ－０１－０１の合成
Figure 2023503644000101
 ステップ１：中間体０１－０１－２の合成
室温で、０１－０１－１（５．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１７ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、ＤＣＣ（４．８６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、続いてＮ－ヒドロキシスクシンイミド（１．９２ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過した。濾液を蒸発させて、粗０１－０１－２を淡黄色の液体として得て（６．０ｇ、９２．５％）、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ－０１－０１の合成
室温で、０１－０１－３（１．３ｇ、０．００６ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ、０．０２０ｍｏｌ）、次いで０１－０１－２（２．９３ｇ、０．００７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、氷水を滴下してクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、粗ＤＴｘ－０１－０１を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、脂質モチーフＤＴｘ－０１－０１を粘度の高い褐色液体（１．３ｇ、５１％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９９．４；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．６６（ｍ，１０Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），２．０２－２．３３（ｍ，７Ｈ），２．７３－２．９８（ｍ，９Ｈ），３．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２７－５．３４（ｍ，１０Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＤＴｘ－０１－０３の合成
Figure 2023503644000102
 ステップ１：中間体０１－０３－３の合成
室温で、０１－０３－１（１５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９．８６ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．１ｇ、０．０４５ｍｏｌ）、および０１－０３－２（３．６ｇ、０．０２２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、氷水を滴下してクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、粗０１－０３－３を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、粘度の高い淡褐色液体として０１－０３－３を得た（１１．２ｇ、６３．７％）。
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ－０１－０３の合成
０℃で、０１－０３－３（１０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、水（５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．０７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。４時間後、氷水を反応混合物に滴下した。混合物を１．５Ｍ ＨＣｌで酸性化し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、粗ＤＴｘ－０１－０３を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、脂質モチーフＤＴｘ－０１－０３を粘度の高い淡褐色液体（７．５ｇ、７７％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：７６７．５；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．９５４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２３－１．６６（ｍ，８Ｈ），１．９９－２．３３（ｍ，１２Ｈ），２．６９－２．８２（ｍ，２２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．３６（ｍ，２２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０１－０６の合成
Figure 2023503644000103
 ステップ１：中間体０１－０６－２の合成
室温で、直鎖脂肪酸０１－０６－１（５．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．２０８ｇ、０．００１８ｍｏｌ）、ＤＣＣ（５．２２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、次いでＮ－ヒドロキシスクシンイミド（２．０７ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過した。濾液を蒸発させて、粗０１－０６－２をオフホワイト色の固体として得て（６．０ｇ、８８％）、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ－０１－０６の合成
室温で、０１－０６－３（１．０２ｇ、０．０５４ｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．３ｍＬ、０．０１６ｍｏｌ）および０１－０６－２（２ｇ、０．０４７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、氷水を滴下してクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を冷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、粗ＤＴｘ－０１－０６を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、脂質モチーフＤＴｘ－０１－０６をオフホワイト色固体（２．０ｇ、８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．４；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６－１．７７（ｍ，３１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０１－０８の合成
Figure 2023503644000104
 ステップ１：化合物０１－０８－３の合成
室温で、直鎖脂肪酸０１－０８－１（２５．５８ｇ、０．０９９ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２．６６ｍＬ、０．２４５ｍｏｌ）および化合物０１－０８－２（８．０ｇ、０．０４９ｍｏｌ）、続いてＥＤＣｌ（１８．９７ｇ、０．０９９ｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１３．３７ｇ、０．０９９ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０°Ｃで撹拌した。１６時間後、反応混合物を、氷水をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させて粗０１－０８－３を得て、これを再結晶化し（石油エーテル中の２０％ＭＴＢＥ）、オフホワイト色固体として０１－０８－３を得た（１８ｇ、５６％）。
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ－０１－０８の合成
室温で、ＭｅＯＨおよびＴＨＦ（１：１、２００ｍＬ）中の０１－０８－３（１０ｇ、０．０１５６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂａ（ＯＨ）２（９．９２ｇ、０．０３１ｍｏｌ、ＭｅＯＨに溶解）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。６時間後、氷水を滴下してクエンチし、次いで１．５ＭのＨＣｌで酸性化した。混合物を濾過し、沈殿物を再結晶化し（石油エーテル中のＭＴＢＥ）、脂質モチーフＤＴｘ－０１－０８をオフホワイト色固体として得た（７．２ｇ、７４．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２３．６；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．８６８（ｍ，６Ｈ），１．２５－１．６９（ｍ，５８Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．２０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０１－１１の合成
Figure 2023503644000105
 ステップ１：中間体０１－１１－２の合成
室温で、直鎖脂肪酸０１－１１－１（５．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．２０８ｇ、０．００１８ｍｏｌ）およびＤＣＣ（５．２２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、続いてＮ－ヒドロキシスクシンイミド（２．０７ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過した。濾液の蒸発により、粗０１－１１－２をオフホワイト色固体として得て（６．０ｇ、８８％）、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ－０１－１１の合成
室温で、０１－１１－３（２．０５ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．６ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ）および０１－１１－２（４．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、氷水を滴下してクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を冷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、粗ＤＴｘ－０１－１１を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、脂質モチーフＤＴｘ－０１－１１をオフホワイト色固体（３．１ｇ、６６．５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．４；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．７３（ｍ，３１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０１－１３の合成
Figure 2023503644000106
 ステップ１：中間体０１－１３－２の合成
室温で、０１－１３－１（５．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１７ｇ、０．００１５ｍｏｌ）およびＤＣＣ（４．８６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、続いてＮ－ヒドロキシスクシンイミド（１．９２ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、濾液を蒸発させて、粗０１－１３－２を淡黄色液体として得た（６．０ｇ、９２．５％）。粗中間体を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ－０１－１３の合成
室温で、０１－１３－３（１．３ｇ、０．００６ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ、０．０２０ｍｏｌ）および０１－１３－２（２．９３ｇ、０．００７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、氷水を滴下してクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、粗ＤＴｘ－０１－１３を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、脂質モチーフＤＴｘ－０１－１３を粘度の高い褐色液体（２．１ｇ、６１％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９９．４；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．６７（ｍ，７Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．９８－２．２７（ｍ，７Ｈ），２．７３－２．９５（ｍ，９Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－４．０９（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．３７（ｍ，１０Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０１－３０の合成
Figure 2023503644000107
 ステップ１：中間体０１－３０－３の合成
室温で、０１－３０－２（３ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ、０．０７７ｍｏｌ）、直鎖脂肪酸０１－３０－１（４．４ｇ、０．０１５４ｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５．８７ｇ、０．０１５４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水でクエンチした。沈殿物を濾過によって単離し、次いで真空乾燥させ、０１－３０－３をオフホワイト色固体として得た（３．２ｇ、５３．１５％）。
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ－０１－３０の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、および水（３ｍＬ）中の０１－３０－３（３．２ｇ、０．００６８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８６ｇ、０．０２５１ｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗ＤＴｘ－０１－３０を得た。再結晶化（ヘキサン中の８０％ＤＣＭ）により、脂質モチーフＤＴｘ－０１－３０をオフホワイト色固体として得た（２．２ｇ、７３．３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．５；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８８－０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１７－１．５５（ｍ，３３Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９９（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０１－３１の合成
Figure 2023503644000108
 ステップ１：中間体０１－３１－３の合成
室温で、０１－３１－２（３ｇ、０．０１２８ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ、０．０７７ｍｏｌ）、直鎖脂肪酸０１－３１－１（３．１ｇ、０．０１５４ｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５．８７ｇ、０．０１５４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水でクエンチした。固体を濾過によって単離し、真空乾燥させて、オフホワイト色固体として０１－０１－３を得た（３．４ｇ、５０．７％）。
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ－０１－３１の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、および水（３ｍＬ）中の０１－０１－３（３ｇ、０．００５７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８ｇ、０．００１９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物は固体であり、濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗ＤＴｘ－０１－３１を得た。再結晶化（ヘキサン中の８０％ＤＣＭ）により、脂質モチーフＤＴｘ－０１－３１をオフホワイト色固体として得た（２．３ｇ、７９．３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１１．５；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８６－０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３３－１．５４（ｍ，４２Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－４．１８（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．７９（ｍ，２Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０１－３２の合成
Figure 2023503644000109
 ステップ１：中間体０１－３２－３の合成
室温で、０１－３２－２（３ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ、０．０７７ｍｏｌ）、直鎖脂肪酸０１－３２－１（４．４ｇ、０．０１５４ｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５．８７ｇ、０．０１５４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を６０°Ｃで撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水でクエンチし、固体を濾過によって単離し、固体を真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として０１－３２－３を得た（３．５ｇ、５３．２％）。
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ－０１－３２の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、および水（３ｍＬ）中の０１－３２－３（３．５ｇ、０．００５１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８ｇ、０．０１５４）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、１．５ＮのＨＣｌで中和した。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、粗ＤＴｘ－０１－３２を得た。再結晶化（ヘキサン中の８０％ＤＣＭ）により、脂質モチーフＤＴｘ－０１－３２をオフホワイト色固体として得た（２．３ｇ、７９．３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６７．２；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ ０．８７－０．９８（ｍ，６Ｈ），１．２０－１．５８（ｍ，４１Ｈ），１．７４－１．９２（ｍ，８Ｈ），２．１８－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０１－３３の合成
Figure 2023503644000110
 ステップ１：中間体０１－３３－３の合成
室温で、０１－３３－２（５ｇ、０．０３１２ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ゆっくりと、ＤＩＰＥＡ（３２ｍＬ、０．１８７２ｍｏｌ）、直鎖脂肪酸０１－３３－１（２６．６ｇ、０．０９３６ｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４１．５ｇ、０．１０９２ｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。１６時間後、反応混合物を氷水でクエンチした。粗０１－３３－３を反応混合物から濾過によって単離し、真空乾燥させた。ＴＨＦでの粉砕による精製により、オフホワイト色固体として０１－３３－３を得た（８．５ｇ、３９．５％）。
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ－０１－３３の合成
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）、および水（３ｍＬ）中の０１－３３－３（５ｇ、０．００７２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６０ｇ、０．０１４４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、１．５ＮのＨＣｌで中和した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、粗ＤＴｘ－０１－３３を得た。再結晶化（ＩＰＡ）により、脂質モチーフＤＴｘ－０１－３３をオフホワイト色固体として得た（２．３ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：６８０；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ １．１０－１．１８（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．８０（ｍ，５７Ｈ），２．０６－２．２０（ｍ，８Ｈ），２．４９－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．０１（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．９８（ｍ，２Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０１－３４の合成
Figure 2023503644000111
 ステップ１：中間体０１－３４－３の合成
室温で、０１－３４－２（５ｇ、０．０３１２ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２ｍＬ、０．１８７２ｍｏｌ）、直鎖脂肪酸０１－３４－１（２９．２ｇ、０．０９３６ｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４１．５ｇ、０．１０９２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を５０°Ｃで撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水でクエンチし、固体を濾過によって単離し、次いで、固体を真空下で乾燥させた。ＴＨＦを用いた粉砕による固体の精製により、オフホワイト色固体として０１－３４－３を得た（１０ｇ、４３％）。
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ－０１－３４の合成
９：１ ＩＰＡ：水（１５０ｍＬ）中の０１－３４－３（５ｇ、０．００６６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５６ｇ、０．０１３３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。沈殿物の再結晶化（ＩＰＡ）により、脂質モチーフＤＴｘ－０１－３４をオフホワイト色固体として得た（３．２ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：７３６．２；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ １．１３－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．４８－１．７９（ｍ，６５Ｈ），２．０５－２．１９（ｍ，８Ｈ），２．４８－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９６（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．９６（ｍ，２Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０１－３５の合成
Figure 2023503644000112
 ステップ１：中間体０１－３５－３の合成
室温で、０１－３５－２（５ｇ、０．０３１２ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２ｍＬ、０．１８７２ｍｏｌ）、直鎖脂肪酸０１－３５－１（３１．８ｇ、０．０９３６ｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４１．５ｇ、０．１０９２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を６０°Ｃで撹拌した。１６時間後、反応混合物を氷水でクエンチし、固体を濾過によって単離し、次いで、固体を真空下で乾燥させた。ＴＨＦを用いた粉砕による固体の精製により、オフホワイト色固体として０１－３５－３を得た（７ｇ、２８％）。
ステップ２：脂質モチーフＤＴｘ－０１－３５の合成
９：１ ＩＰＡ：水（１５０ｍＬ）中の０１－３５－３（５ｇ、０．００６２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５２ｇ、０．０１２４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、１．５ＮのＨＣｌで中和した。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、粗ＤＴｘ－０１－３５を得た。ＩＰＡ中での再結晶により、オフホワイト色固体として脂質モチーフＤＴｘ－０１－３５を得た（３．１ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：７９２．２；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ １．０６－１．２２（ｍ，６Ｈ），１．４９－１．８８（ｍ，７３Ｈ），１．９９－２．２９（ｍ，８Ｈ），２．４９－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．９０（ｍ，２Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０３－０６の合成
Figure 2023503644000113
 ０３－０６－２（１．２ｇ、０．００６８ｍｏｌ）の６５％ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）撹拌水溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（４．７５ｍＬ、０．０３４ｍｏｌ）およびＮＨＳ－直鎖脂肪酸０３－０６－１（６．０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を７５°Ｃで撹拌した。１６時間後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。ＤＣＭを用いた粉砕による沈殿物の精製により、オフホワイト色固体として脂質モチーフＤＴｘ－０３－０６を得た（２．３ｇ、５７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８１．５；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ ０．７８－０．８２（ｍ，６Ｈ），１．２１－１．４０（ｍ，４９Ｈ），１．６２－１．７９（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．３０（ｍ，２Ｈ），３．８９－４．０３（ｍ，２Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０３－０８の合成
Figure 2023503644000114
 ０３－０８－２（０．６４ｇ、６．２ｍｏｌ）の６５％ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）撹拌水溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（４．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ－直鎖脂肪酸０３－０８－１（５．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を７５°Ｃで撹拌した。１６時間後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。ＤＣＭを用いた粉砕による沈殿物の精製により、オフホワイト色固体として脂質モチーフＤＴｘ－０３－０８を得た（２．１ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２５．４；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ ０．８１－０．９７（ｍ，６Ｈ），１．２２－１．６１（ｍ，４２Ｈ），１．６３－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８４－２．１１（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．６１（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．１８（ｍ，１Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０３－０９の合成
Figure 2023503644000115
 ０３－０９－２（０．３４０ｇ、３．８ｍｏｌ）の６５％ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）撹拌水溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（２．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ－直鎖脂肪酸０３－０９－１（５．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を７５°Ｃで撹拌した。１６時間後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。ＤＣＭを用いた粉砕による沈殿物の精製により、オフホワイト色固体として脂質モチーフＤＴｘ－０３－０９を得た（２．３ｇ、９５％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ ０．８５－０．９９（ｍ，６Ｈ），１．２１－１．５２（ｍ，５６Ｈ），１．６９－１．９１（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．７１（ｍ，４Ｈ），４．０５－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．７６－５．０６（ｍ，１Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０６－０６の合成
Figure 2023503644000116
 ステップ１：中間体０６－０６－３の合成
０６－０６－１（４．６ｇ、０．０１６９ｍｏｌ）の６５％ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）撹拌水溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（５．９ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ）およびＮＨＳ－直鎖脂肪酸０６－０６－２（６ｇ、０．００１８６ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を７５°Ｃで撹拌した。１６時間後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）による沈殿物の精製により、オフホワイト色固体として０６－０６－３を得た（５．０ｇ、６２％）。
ステップ２：中間体０６－０６－４の合成
室温で、０６－０６－３（７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗０６－０６－４を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト色固体として０６－０６－４を得た（４．５ｇ、８１％）。
ステップ３：中間体０６－０６－６の合成
０６－０６－５（５ｇ、０．０３８ｍｏｌ）の６５％ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）撹拌水溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（１３．３ｍＬ、０．０９５ｍｏｌ）およびＮＨＳ－直鎖脂肪酸０６－０６－２（１３ｇ、０．０３８ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を７５°Ｃで撹拌した。１６時間後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させ、オフホワイト色固体として０６－０６－６を得た（４．２ｇ、３０％）。
ステップ４：中間体０６－０６－７の合成
室温で、０６－０６－６（３．８ｇ、０．０１０ｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１２ｇ、０．００１ｍｏｌ）およびＤＣＣ（２．１ｇ、０．０１０ｍｏｌ）、続いてＮ－ヒドロキシスクシンイミド（１．１７ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、次いで濾液を蒸発させ、オフホワイト色固体として粗０６－０６－７（４．７ｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ５：脂質モチーフＤＴｘ－０６－０６の合成
室温で、１ＭのＮａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の０６－０６－４（４ｇ、０．００９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０６－０６－７（４．５ｇ、０．０９６ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。ＭｅＯＨを用いた粉砕による沈殿物の精製により、オフホワイト色固体として脂質モチーフＤＴｘ－０６－０６を得た（２．３ｇ、３２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：７３７．６；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ ０．７７－０．７９（ｍ，６Ｈ），１．２２－１．５２（ｍ，５１Ｈ），１．６８－１．８１（ｍ，１１Ｈ），２．１０－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．９４－２．９８（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．６０（ｍ，４Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０６－０８の合成
Figure 2023503644000117
 ステップ１：中間体０６－０８－３の合成
０６－０８－１（２．６ｇ、１０．６ｍｏｌ）の６５％ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）撹拌水溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（７．４ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ－直鎖脂肪酸０６－０８－２（５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を７５°Ｃで撹拌した。１６時間後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）による沈殿物の精製により、オフホワイト色固体として０６－０８－３を得た（３．３ｇ、６９％）。
ステップ２：中間体０６－０８－４の合成
室温で、０６－０８－３（３．３ｇ、７．２３ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗０６－０８－４を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト色固体として０６－０８－４を得た（２．２ｇ、８５％）。
ステップ３：中間体０６－０８－６の合成
０６－０８－５（５ｇ、３８ｍｏｌ）の６５％ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）撹拌水溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（１３．３ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ－直鎖脂肪酸０６－０８－２（１２．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を７５°Ｃで撹拌した。１６時間後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させ、オフホワイト色固体として０６－０８－６を得た（３．６ｇ、２８％）。
ステップ４：中間体０６－０８－７の合成
室温で、０６－０８－６（３．６ｇ、１０．５ｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（２．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、続いてＮ－ヒドロキシスクシンイミド（１．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、次いで濾液を蒸発させ、オフホワイト色固体として粗０６－０８－７（４．２ｇ、９１％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ５：脂質モチーフＤＴｘ－０６－０８の合成
０６－０８－４（２．２ｇ、６．２ｍｏｌ）の６５％ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）撹拌水溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（４．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）、続いて０３－０８－７（４．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。ＭｅＯＨを用いた粉砕による沈殿物の精製により、オフホワイト色固体として脂質モチーフＤＴｘ－０６－０８を得た（２．１ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：６８０．６；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ ０．８５－０．９７（ｍ，６Ｈ），１．２２－１．５５（ｍ，４２Ｈ），１．５６－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．９５（ｍ，１０Ｈ），１．９７－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．７２（ｍ，４Ｈ），４．８５－４．９５（ｍ，１Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０６－０９の合成
Figure 2023503644000118
 ステップ１：中間体０６－０９－３の合成
０６－０９－３（２．１ｇ、８．７ｍｏｌ）の６５％ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）撹拌水溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（６．１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ－直鎖脂肪酸０６－０８－２（５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を７５°Ｃで撹拌した。１６時間後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）による沈殿物の精製により、オフホワイト色固体として０６－０９－３を得た（２．８ｇ、６４％）。
ステップ２：中間体０６－０９－４の合成
室温で、０６－０９－３（２．８ｇ、７．２３ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗０６－０９－４を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト色固体として０６－０９－４を得た（２．１ｇ、９５％）。
ステップ３：中間体０６－０９－６の合成
０６－０９－５（５ｇ、３８ｍｏｌ）の６５％ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）撹拌水溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（１３．３ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ－直鎖脂肪酸０６－０９－２（１４．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を７５°Ｃで撹拌した。１６時間後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させ、オフホワイト色固体として０６－０９－６を得た（３．５ｇ、２３％）。
ステップ４：中間体０６－０９－７の合成
室温で、０６－０９－６（３．５ｇ、８．８ｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、続いてＮ－ヒドロキシスクシンイミド（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、次いで濾液を蒸発させ、オフホワイト色固体として粗０６－０９－７（４．０ｇ、９２％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ５：脂質モチーフＤＴｘ－０６－０９の合成
０６－０９－４（２．１ｇ、５．１ｍｏｌ）の６５％ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）撹拌水溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）、続いて０６－０９－７（４．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させた。ＭｅＯＨを用いた粉砕による沈殿物の精製により、オフホワイト色固体として脂質モチーフＤＴｘ－０６－０９を得た（２．１ｇ、５２％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ ０．８１－０．９７（ｍ，６Ｈ），１．２２－１．６９（ｍ，６０Ｈ），１．７２－１．９１（ｍ，１０Ｈ），１．９５－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．８５（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．８０（ｍ，４Ｈ），４．８０－４．９２（ｍ，１Ｈ）．
脂質モチーフＤＴｘ－０１－３６の合成
Figure 2023503644000119
 ステップ１：０１－３６－１（０．７３ｇ、０．００３２ｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１６ｍＬ、０．００６４ｍｏｌ）、０１－３６－２（０．３ｇ、０．００１３ｍｏｌ）、続いてＥＤＣｌ（０．５４３ｇ、０．００２８ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３８２ｇ、０．００２８ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、オフホワイト色固体として生成物０１－３６－３を得た（０．５４ｇ、６１％）。
ステップ２：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（１０ｍＬ；１：１）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の化合物０１－３６－３（０．５ｇ、０．０００９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０７１ｇ、０．００１８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿した固体をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、オフホワイト色固体として生成物ＤＴｘ－０１－３６を得た（０．３５ｇ、７３％）。
ＤＴｘ－０１－３６の分析
１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２７－１．６６（ｍ，３５Ｈ），１．９８－２．１０（ｍ，１２Ｈ），２．９３－２．９９（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．１４（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．３５（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．４９（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：５６３．５（Ｍ＋１）．
脂質モチーフＤＴｘ－０１－３９の合成
Figure 2023503644000120
 ステップ１：化合物０１－３９－１（２．０４ｇ、０．００８０ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．９６ｍＬ、０．０１６ｍｏｌ）、化合物０１－３９－２（０．７５ｇ、０．００３２）、続いてＥＤＣｌ（１．３５ｇ、０．００７０ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９５ｇ、０．００７０ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、オフホワイト色固体として生成物０１－３９－３を得た（１．９ｇ、７９％）。
ステップ２：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（３０ｍＬ；１：１）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の化合物０１－３９－３（１．５ｇ、０．００２３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１９４ｇ、０．００４６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿した固体をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物ＤＴｘ－０１－３９を黄色固体として得た（１．２ｇ、８２％）。
ＤＴｘ－０１－３９の分析
１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２３－１．７８（ｍ，４２Ｈ），１．９６－２．０８（ｍ，１２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．１０（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．３１（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．４３（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６１９．５（Ｍ＋１）．
脂質モチーフＤＴｘ－０１－４３の合成
Figure 2023503644000121
 ステップ１：化合物０１－４３－１（３．５ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ、０．０２１ｍｏｌ）、化合物０１－４３－２二塩酸塩（１ｇ、０．００４３ｍｏｌ）、続いてＥＤＣｌ（１．８ｇ、０．００９４ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２ｇ、０．００９４ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、オフホワイト色固体として生成物０１－４３－３を得た（２．６ｇ、８８．７％）。
ステップ２：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（４０ｍＬ；１：１）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物０１－４３－３（２．５ｇ、０．００３６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２９７ｇ、０．００７２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿した固体をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、オフホワイト色固体として生成物ＤＴｘ－０１－４３を得た（２．１ｇ、９０．６％）。
ＤＴｘ－０１－４３の分析
１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０５－１．６５（ｍ，４８Ｈ），１．９６－２．１６（ｍ，１４Ｈ），２．９８－２．９９（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．１６（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．３７（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７６．５（Ｍ＋１）．
脂質モチーフＤＴｘ－０１－４４の合成
Figure 2023503644000122
 ステップ１：化合物０１－４４－１（５．１ｇ、０．００１８ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．７ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）、化合物０１－４４－２（１．７ｇ、０．００７２ｍｏｌ）、続いてＥＤＣｌ（３．０６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．１６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、オフホワイト色固体として生成物０１－４４－３を得た（５ｇ、８５％）。
ステップ２：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（１５０ｍＬ；１：１）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の化合物０１－４４－３（５ｇ、０．００７２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．６０ｇ、０．０１４４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿した固体をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、生成物ＤＴｘ－０１－４４を淡黄色の粘度の高い液体として得た（２．２ｇ、４５％）。
ＤＴｘ－０１－４４の分析
１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２５－１．７０（ｍ，３８Ｈ），２．０１－２．１８（ｍ，１２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９８－３．００（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．２４（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．３６（ｍ，８Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．４５（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６７２．６（Ｍ＋１）．
脂質モチーフＤＴｘ－０１－４５の合成
Figure 2023503644000123
 ステップ１：化合物０１－４５－１（０．６５６ｇ、０．００２３ｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、０．００５３ｍｏｌ）、化合物０４－４５－２二塩酸塩（０．２５ｇ、０．００１１ｍｏｌ）、続いてＥＤＣｌ（０．４５ｇ、０．００２３ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３１８ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、オフホワイト色固体として生成物０１－４５－３を得た（０．６１ｇ、８３．５６％）。
ステップ２：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（１２ｍＬ；１：１）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の化合物０４－４５－３（０．６ｇ、０．０００８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０７４ｇ、０．００１８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿した固体をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、オフホワイト色固体として生成物ＤＴｘ－０１－４５を得た（０．５５ｇ、９４．８％）。
ＤＴｘ－０１－４５の分析
１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２７－１．５０（ｍ，２６Ｈ），２．０１－２．１０（ｍ，１２Ｈ），２．７７－２．８０（ｍ，８Ｈ），２．９６－２．９８（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．０１（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．３７（ｍ，１２Ｈ），７．６１（ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６６８．４（Ｍ＋１）．
ＤＴｘ－０１－４６の合成
Figure 2023503644000124
 ステップ１：化合物０１－４６－１（２．００ｇ、０．００７１ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、０．０１４３ｍｏｌ）、化合物０１－４６－２（０．６７ｇ、０．００２９ｍｏｌ）、続いてＥＤＣｌ（１．２０ｇ、０．００６３ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８５ｇ、０．００６３ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、オフホワイト色固体として生成物０１－４６－３を得た（１．８ｇ、７８％）。
ステップ２：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（７５ｍＬ；１：１）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の化合物０１－４６－３（２．４ｇ、０．００３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０２８８ｇ、０．００７０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿した固体をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、淡黄色の粘度の高い液体として生成物ＤＴｘ－０１－４４を得た（１．５ｇ、６４％）。
ＤＴｘ－０１－４６の分析
１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２４－１．６８（ｍ，３１Ｈ），２．０１－２．１０（ｍ，１０Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８８－２．９９（ｍ，３Ｈ），５．２７－５．３６（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．３６（ｍ，１２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６６８．６（Ｍ＋１）．
ＤＴｘ－０８－０１の合成
Figure 2023503644000125
 ステップ１：化合物０８－０１－１（１０ｇ、０．０３８９ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．４７ｇ、０．００３８ｍｏｌ）、ＤＣＣ（８．０４ｇ、０．０３８９ｍｏｌ）、続いてＮ－ヒドロキシスクシンイミド（４．４８ｇ、０．０３８９ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、濾液を蒸発させて、オフホワイト色固体として粗生成物０８－０１－０２を得て、これを次のステップに直接進めた（１０ｇ、７２％）。
ステップ２：化合物０８－０１－２（１０ｇ、０．０２８３ｍｏｌ）の６５％水性エタノール（１００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１．８ｍＬ、０．０８４９ｍｏｌ）、化合物０８－０１－３（１０．６ｇ、０．０３６８ｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色固体として生成物０８－０１－４を得た（１１ｇ、７３％）。
ステップ３：化合物０８－０１－４（１１ｇ、０．０２０７ｍｏｌ）のメタノール（１１０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化チオニル（４４ｍＬ）を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト色固体として０８－０１－５の純粋な化合物（９ｇ、８０％）を得た。
ステップ４：化合物０８－０１－２（５ｇ、０．０１４１ｍｏｌ）の６５％水性エタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６ｍＬ、０．０４２４ｍｏｌ）、化合物０８－０１－６（３．３ｇ、０．０１８４ｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色固体として生成物０８－０１－７を得た（５．１ｇ、８５％）。
ステップ５：化合物０８－０１－７（５ｇ、０．０１１７ｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）撹拌溶液に、０８－０１－８（（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４．４ｇ、０．０１７６ｍｏｌ））およびＡｃＯＫ（３．４ｇ、０．０３５３ｍｏｌ）を添加した。窒素で脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４８ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、褐色固体として生成物０１－０８－９を得た（４．８ｇ、８６％）。
ステップ６：ジオキサン（９０ｍＬ）および水（９ｍＬ）中の化合物０１－０８－５（４．５ｇ、０．００８２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物０１－０８－９（４．６８ｇ、０．００９９ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．１ｇ、０．０２４８ｍｏｌ）を添加した。窒素で脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６７ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、褐色固体として生成物０１－０８－１０を得た（１ｇ、１４．２％）。
ステップ７：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（６．５ｍＬ；１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６．５ｍＬ）中の化合物０１－０８－１０（１ｇ、０．００１３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ、０．００３９ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた生成物を１．５Ｎ ＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、オフホワイト色固体として純粋なＤＴｘ－０８－０１（０．５ｇ、５１％）を得た。
ＤＴｘ－０８－０１の分析
１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ１）：δ ０．７８－０．７９（ｍ，６Ｈ），１．０８－１．４９（ｍ，４８Ｈ），１．４９－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．８３（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．７１（ｍ，２Ｈ），５．７７－２．８２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．１６－５．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：７４８．６（Ｍ＋１）．
ＤＴｘ－０９－０１の合成
Figure 2023503644000126
 ステップ１：化合物０９－０１－１（１０ｇ、０．０２８３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１．７ｍＬ、０．０８４９ｍｏｌ）、化合物０９－０１－２（２．０２ｇ、０．０３６８ｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色固体として生成物０９－０１－３を得た（４．５ｇ、５５％）。
ステップ２：化合物０９－０１－４（５ｇ、０．０９２ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、化合物０９－０１－３（３．５ｇ、０．０１１９ｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５ｍＬ）およびＣｕＩ（０．２０ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を添加した。窒素で脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６７ｇ、０．０００７ｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、オフホワイト色固体として生成物０９－０１－５を得た（１ｇ、１５．６％）。
ステップ３：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（６．５ｍＬ；１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６．５ｍＬ）中の化合物０９－０１－５（１ｇ、０．００１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１７ｇ、０．００４２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、淡褐色固体として生成物ＤＴｘ－９－０１を得た（０．５ｇ、５１％）。
ＤＴｘ－０９－０１の分析
１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ１）：δ ０．８９－０．９２（ｍ，６Ｈ），１．２０－１．４０（ｍ，４９Ｈ），１．６７－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．８６（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．７５（ｍ，２Ｈ），５．９１－２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：６９６．５（Ｍ＋１）．
ＤＴｘ－１０－０１の合成
Figure 2023503644000127
 ステップ１：化合物１０－０１－１（５ｇ、０．０１４１ｍｏｌ）の６５％水性エタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ、０．０７０７ｍｏｌ）、化合物１０－０１－２（３．４５ｇ、０．０１４１ｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色固体として生成物１０－０１－３を得た（５．５ｇ、８０．６％）。
ステップ２：化合物１０－０１－３（５．５ｇ、０．０１１３ｍｏｌ）のメタノール（５５０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化チオニル（２２ｍＬ）を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト色固体として１０－０１－４の純粋な化合物を得た（４．３ｇ、７６％）。
ステップ３：ジオキサン（９０ｍＬ）および水（９ｍＬ）中の化合物１０－０１－４（４．３ｇ、０．００８６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物１０－０１－５（４．５ｇ、０．００９５２ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．４．６ｇ、０．０２５９ｍｏｌ）を添加した。窒素で脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、褐色固体として生成物１０－０１－６を得た（１．１ｇ、１６．６８％）。
ステップ４：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（６．５ｍＬ；１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６．５ｍＬ）中の化合物１０－０１－６（１．１ｇ、０．００１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１８ｇ、０．００４２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた生成物を１．５Ｎ ＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、オフホワイト色固体として純粋なＤＴｘ－１０－０１（０．７ｇ、６４％）を得た。
ＤＴｘ－１０－０１の分析
１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ１）：δ ０．７８－０．８０（ｍ，６Ｈ），１．１３－１．４５（ｍ，５０Ｈ），１．７３－１．７５（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．７４（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．５１（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），５．１７－５．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：７４８．５（Ｍ＋１）
ＤＴｘ－１１－０１の合成
Figure 2023503644000128
 ステップ１：密封チューブ中の化合物１１－０１－１（２．６８ｇ、０．００９１ｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）撹拌溶液に、化合物１１－０１－２（３．５ｇ、０．００７０ｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８ｍＬ）、ＰＰｈ３（０．１８ｇ、０．０００７ｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１６ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を添加した。窒素で脱気した後、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．３９ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、オフホワイト色固体として生成物１１－０１－３を得た（１ｇ、２０％）。
ステップ２：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（６．５ｍＬ；１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６．５ｍＬ）中の化合物１１－０１－３（１ｇ、０．００１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１７ｇ、０．００４２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、淡褐色固体として生成物ＤＴｘ－１１－０１を得た（０．７ｇ、７１％）。
ＤＴｘ－１１－０１の分析
１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ１）：δ ０．８７－０．９０（ｍ，６Ｈ），１．３１－１．４７（ｍ，４８Ｈ），１．６５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．８５（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．２０－５．２４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：６９６．５（Ｍ＋１）．
ＤＴｘ－０４－０１の合成
Figure 2023503644000129
 ステップ１：化合物０４－０１－２（５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９．７ｍＬ、０．１０７ｍｏｌ）、化合物０４－０１－１（１３．７３ｇ、０．０５３ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．２３ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、固体を濾過し、真空下で固体を乾燥させて、生成物０４－０１－３をオフホワイト色固体として得た（９．１ｇ、６７％）。
ステップ２：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（１００ｍＬ；１：１）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物０４－０１－３（５ｇ、０．００７８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．６６０ｇ、０．０１５７ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳにより監視し、反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色固体として生成物０４－０１－４を得た（３．９ｇ、８０％）。
ステップ３：化合物０４－０１－４（３．０ｇ、０．００４８ｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（１５ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（２．１８ｇ、０．００９６ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。化合物５（３．６９ｇ、０．００９６ｍｏｌ）を０℃で反応混合物に加え、次に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、オフホワイト色固体として生成物ＤＴｘ－０４－０１を得た（２．８ｇ、５８％）。
ＤＴｘ－０４－０１の分析
１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ １．０９－１．１３（ｍ，９Ｈ），１．５７－２．１６（ｍ，８４Ｈ），２．３８－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．９４（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．３１（ｍ，５Ｈ），３．６９－３．８１（ｍ，５Ｈ），４．８７－４．９２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：９９０．８（Ｍ＋１）．
ＤＴｘ－０５－０１の合成
Figure 2023503644000130
 ステップ１：メタノール（５０ｍＬ）中の化合物０５－０１－１（５ｇ、０．０１０３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（３．８ｍＬ、０．０５１６ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト色固体として化合物０５－０１－２を得て、これを次のステップに直接進めた（３．５ｇ、８５％）。
ステップ２：化合物０５－０１－２（２．８９ｇ、０．００６７ｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５５ｍＬ、０．００８４ｍｏｌ）、化合物０５－０１－３（３．５ｇ、０．００５６ｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２．１２ｇ、０．００５６ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、化合物０５－０１－４を淡褐色固体として得た（３．２ｇ、６９％）。
ステップ３：ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（６０ｍＬ、１：１）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の化合物０５－０１－４（３．２ｇ、０．００３１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．２５ｇ、０．００６２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視し、反応混合物を濃縮して、１．５ＮのＨＣｌで中和した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、淡褐色固体としてＤＴｘ－０５－０１を得た（２．３ｇ、７３％）。
ＤＴｘ－０５－０１の分析
１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ ０．８７－０．８９（ｍ，９Ｈ），１．６０－１．８０（ｍ，７６Ｈ），１．９４－２．１４（ｍ，１５Ｈ），２．５５－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．７５（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．６０（ｍ，４Ｈ），４．７３－４．７６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：９９０．８（Ｍ＋１）．
ＤＴｘ－０１－５０およびＤＴｘ－０１－５２の合成
Figure 2023503644000131
 ステップ１：０１－５０－１（５．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２５ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（６．４６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。０１－５０－２（７．２ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、褐色固体として生成物０１－５０－３を得た（９．１ｇ、９６％）。
ステップ２：化合物０１－５０－３（９．１ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の１，４ジオキサン（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４５ｍＬ）を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト色固体として０１－５０－４の純粋な化合物を得た（６．５ｇ、８２％）。
ステップ３：化合物０１－５０－５（１．５ｇ、０．００６５ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２３ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（２．１７ｇ、０．００７２ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。０１－５０－４（３．３２ｇ、０．００７８ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加え、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、淡褐色固体として生成物ＤＴｘ－０１－５０を得た（２．１ｇ、５３％）。ＬＣＭＳ：５９５．５（Ｍ＋１）．１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ ０．９３－０．９５（ｍ，６Ｈ），１．３８－１．６５（ｍ，４４Ｈ），１．６５－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８４－２．０６（ｍ，７Ｈ），２．２０－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４：化合物６（１．５ｇ、０．００５２ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２３ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（１．７４ｇ、０．００５８ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。化合物４（２．６６ｇ、０．００６３ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加え、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、淡褐色固体として生成物ＤＴｘ－０１－５２を得た（２．２ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ：６５２．５（Ｍ＋１）．
１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ ０．９３－０．９４（ｍ，６Ｈ），１．３７－１．５９（ｍ，５２Ｈ），１．６６－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８４－２．０５（ｍ，７Ｈ），２．２０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＤＴｘ－０１－５１およびＤＴｘ－０１－５４の合成
Figure 2023503644000132
 ステップ１：０１－５１－１（５．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２５ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（７．２５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。化合物０１－５１－２（８．０９ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加え、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、褐色固体として生成物０１－５１－３を得た（９ｇ、９０％）。
ステップ２：化合物０１－５１－３（９ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の１，４ジオキサン（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４５ｍＬ）を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト色固体として０１－５１－４の純粋な化合物を得た（６．６ｇ、８１％）。
ステップ３：化合物０１－５１－５（１．５ｇ、０．００５８ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２３ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（１．９３ｇ、０．００６４ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。化合物０１－５１－４（２．７６ｇ、０．００７０ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、淡褐色固体として生成物ＤＴｘ－０１－５１を得た（２．４ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ：５９５．５（Ｍ＋１）．１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ ０．８９－０．９２（ｍ，６Ｈ），１．３４－１．５０（ｍ，４４Ｈ），１．６３－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８１－２．０８（ｍ，７Ｈ），２．２０－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４：化合物０１－５１－６（１．５ｇ、０．００５２ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２３ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（１．７４ｇ、０．００５８ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。化合物０１－５１－４（２．４９ｇ、０．００６３ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、淡褐色固体として生成物ＤＴｘ－０１－５４を得た（２．２ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ：６２４．６（Ｍ＋１）．
１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ ０．８９－０．９０（ｍ，６Ｈ），１．３２－１．５７（ｍ，４９Ｈ），１．６２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．９９（ｍ，６Ｈ），２．１４－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８５－４．８８（ｍ，１Ｈ）．
ＤＴｘ－０１－５３およびＤＴｘ－０１－５５の合成
Figure 2023503644000133
 ステップ１：化合物１（５．０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２５ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（５．８２ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。化合物２（５．１８ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加え、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、褐色固体として生成物３を得た（８．６ｇ、９５％）。
ステップ２：化合物３（８．６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の１，４ジオキサン（４３ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４３ｍＬ）を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト色固体として４の純粋な化合物を得た（７ｇ、９３％）。
ステップ３：化合物５（１．５ｇ、０．００５８ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２３ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（１．９４ｇ、０．００６４ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。化合物４（３．１５ｇ、０．００７０ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加え、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、淡褐色固体として生成物ＤＴｘ－０１－５３を得た（２．２ｇ、５７％）。ＬＣＭＳ：６５２．６（Ｍ＋１）．１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ ０．８２－０．８５（ｍ，６Ｈ），１．２７－１．５０（ｍ，５２Ｈ），１．５４－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．９４（ｍ，７Ｈ），２．０７－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８１－４．８４（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４：化合物６（１．５ｇ、０．００６５ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＭＭ（２３ｍＬ）、続いてＴＳＴＵ（２．１７ｇ、０．００７２ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。化合物４（３．５３ｇ、０．００７８ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加え、次いで７０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１．５ＮのＨＣｌで中和し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨで粉砕して、淡褐色固体として生成物ＤＴｘ－０１－５５を得た（２．３ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ：６２４．６（Ｍ＋１）．
１Ｈ－ＮＭＲ－（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ）：δ ０．９０－０．９３（ｍ，６Ｈ），１．３５－１．４９（ｍ，４８Ｈ），１．６０－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７７－２．０２（ｍ，７Ｈ），２．１７－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８８－４．９１（ｍ，１Ｈ）．
上記の合成スキームで提示したモチーフ、および追加のモチーフは、本明細書で提供される表に列挙した。
取り込みモチーフを一本鎖オリゴヌクレオチドと複合する
以下のスキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶに記載したように、取り込みモチーフを一本鎖オリゴヌクレオチドと複合した。本明細書に示したスキームは、一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端、３’末端、ならびに５’および３’末端との結合を代表するものである。合成スキームは、本明細書で提供される特定のモチーフを、提供される一本鎖オリゴヌクレオチドと複合するために、当業者によって修飾され得る。
スキームＩ：一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端との取り込みモチーフの複合
Figure 2023503644000134
 上記のスキームＩは、３’末端で取り込みモチーフを有する一本鎖オリゴヌクレオチドの調製を示す。要約すると、上述のＤＭＴおよびＦｍｏｃ保護されたＣ７リンカーで修飾されたた３’－アミノＣＰＧビーズＩ－１（Ｇｌｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号２０－２９５８）を２０％ピペリジン／ＤＭＦで処理し、Ｆｍｏｃ脱保護されたアミノＣ７ ＣＰＧビーズＩ－２を得た。次いで、脂質モチーフＤＴｘ－０１－０８を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＥＡを使用してＩ－２とカップリングして、脂質が充填されたＣＰＧビーズＩ－３を生成し、これをＤＣＭ中の３％ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）によって処理し、ＤＭＴ保護基を除去し、Ｉ－４を得た。Ｉ－４でのオリゴヌクレオチド合成を、標準的なホスホラミダイト化学を介して達成し、修飾されたオリゴヌクレオチドが結合したＣＰＧビーズＩ－５を得た。リン酸保護基の除去は、アセトニトリル中のトリエチルアミンで処理することによって達成した。その後のＡＭＡ［水酸化アンモニウム（２８％）／メチルアミン（４０％）（１：１、ｖ／ｖ）］によるＩ－５の処理によって、ビーズからＤＴｘ－０１－０８コンジュゲート修飾されたオリゴヌクレオチドを切断した。次いで、オリゴヌクレオチドをＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、［Ｍ＋Ｈ］ピークを使用して、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳによって特性決定した。
スキームＩＩ：ホスホロジアミダイト結合（「ＰＭＯオリゴヌクレオチド」）によって結合されるモルフォリノ部分を含む一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端との取り込みモチーフの複合
Figure 2023503644000135
 上記のスキームＩＩは、３’末端で取り込みモチーフを有するホスホロジアミダイト結合によって結合されるモルフォリノ部分を有する一本鎖オリゴヌクレオチド（ＰＭＯオリゴヌクレオチド）の調製を示す。トリチル保護サルコシン（ＩＩ－１）を負荷した合成樹脂を、ジクロロメタン中の３％ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）で処理して、ＩＩ－２中の二級アミンを遊離した。この樹脂は、市販のモノマーを使用してオリゴヌクレオチド合成を開始するために使用した。レジン結合ＰＭＯオリゴヌクレオチド（ＩＩ－３）の残留トリチル保護基は、ジクロロメタン中の３％ジクロロメタン（ＤＣＡ）で処理してＩＩ－４を生成することにより除去した。Ｆｍｏｃ保護６－アミノ－ヘキサン酸を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを使用してＩＩ－４と結合させ、Ｃ６修飾ＩＩ－５を生成した。ＤＭＦ中の２０％ピペリジンで処理して、Ｆｍｏｃの除去をもたらし、ＩＩ－６を生成した。続いて、取り込みモチーフＤＴｘ－０１－０８を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＥＡを使用してＩＩ－６と結合させ、レジン結合脂質複合オリゴヌクレオチドを生成した。濃水性アンモニアを用いた最終処理により、完全に脱保護されたＰＭＯＩＩ－７を遊離した。次いで、オリゴヌクレオチドをＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、［Ｍ＋Ｈ］ピークを使用して、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳによって特性決定した。
スキームＩＩＩ：一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端との取り込みモチーフの複合
Figure 2023503644000136
 上記のスキームＩＩＩは、５’末端で取り込みモチーフが複合した二本鎖オリゴヌクレオチドのセンス鎖の調製を示す。要約すると、オリゴヌクレオチド合成を、標準的なホスホラミダイト化学を介してＣＰＧビーズＩＩＩ－１（ＧｌｅｎＲｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号２０－５０４１－ｘｘ）上で行った。最終的なカップリングは、構造ＩＩＩ－２に示すように、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）で保護された６炭素アルキルアミンを組み込んだホスホルアミダイト（Ｇｌｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号１０－１９０６）を使用したものである。ＭＭＴｒをＤＣＭ中の３％ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）で除去して、ＩＩＩ－３を得た。遊離アルキルアミンを、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＥＡを使用して脂質モチーフ（ＤＴｘ－０１－０８）とカップリングし、ＩＩＩ－４を得た。アセトニトリル中のトリエチルアミン（リン酸保護基を除去するため）およびＡＭＡ［水酸化アンモニウム（２８％）／メチルアミン（４０％）（１：１、ｖ／ｖ）］（塩基保護基を除去し、合成樹脂からオリゴヌクレオチドを切断するため）による段階的脱保護により、粗ＩＩＩ－５を得た。ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して精製し、試験のための準備材料を得た。ＩＩＩ－５の純度および同一性を、［Ｍ＋Ｈ］ピークを使用した分析ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＭＡＬＤＩ－ＴＯＦＭＳによってそれぞれ確認した。
スキームＩＶ：一本鎖オリゴヌクレオチドの３’末端および５’末端の両方との取り込みモチーフの複合
Figure 2023503644000137
 上記のスキームＩＶは、５’および３’末端の両方で取り込みモチーフと複合したオリゴヌクレオチドの調製を示す。要約すると、上述のＤＭＴおよびＦｍｏｃ保護されたＣ７リンカーで修飾されたた３’－アミノＣＰＧビーズＩＶ－１（Ｇｌｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号２０－２９５８）を２０％ピペリジン／ＤＭＦで処理し、Ｆｍｏｃ脱保護されたアミノＣ７ ＣＰＧビーズＩＶ－２を得た。次いで、この実施例では、モチーフＤＴｘ－０１－０８を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＥＡを使用してＩＶ－２とカップリングして、充填されたＣＰＧビーズＩＶ－３を生成し、続いて、ＤＣＭ中の３％ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）で処理して、ＤＭＴ保護基を除去し、ＩＶ－４を得た。オリゴヌクレオチド合成をＩＶ－４を使用して完了した。最終的なカップリングは、構造ＩＶ－５に示すように、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）で保護された６炭素アルキルアミンを組み込んだホスホルアミダイト（Ｇｌｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号１０－１９０６）を使用したものである。ＤＣＭ中の３％ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）でＭＭＴを除去した後、ＩＩＩ－６を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＥＡを使用してモチーフＤＴｘ－０１－０８とカップリングし、ＩＶ－７を得た。アセトニトリル中のトリエチルアミン（リン酸保護基を除去するため）およびＡＭＡ［水酸化アンモニウム（２８％）／メチルアミン（４０％）（１：１、ｖ／ｖ）］（塩基保護基を除去し、合成樹脂からオリゴヌクレオチドを切断するため）による段階的脱保護により、粗ＩＶ－８を得た。ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して精製し、試験のための準備材料を得た。ＩＶ－８の純度および同一性を、［Ｍ＋Ｈ］ピークを使用した分析ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＭＡＬＤＩ－ＴＯＦＭＳによってそれぞれ確認した。
生物学的データ
Figure 2023503644000138
細胞培養
ＨＥＫ２９３細胞をＡＴＣＣから購入し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ－グルタミン、１Ｘの非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ中で、５％ＣＯ２を含む加湿３７℃インキュベータ内で培養した。
ＨＵＶＥＣ細胞は、Ｃｅｌｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（サンディエゴ、ＣＡ）から購入され、２％の血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、および１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有する独自のＨＵＶＥＣ細胞培地中で培養した。
Ｃ２Ｃ１２細胞をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から取得し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ中で、５％ＣＯ２を含む加湿３７℃インキュベータ内で維持した。
ヒト骨格筋細胞（ＨＳｋＭＣ）をＣｅｌｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から取得し、独自の増殖培地（Ｃｅｌｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、カタログ番号１５１－５００）中で、５％ＣＯ２を含む加湿３７℃インキュベータ内で維持した。
ＨＥＫ２９３細胞のトランスフェクション
トランスフェクションの２４時間前に、ＨＥＫ２９３細胞を、９０μＬの抗生物質を含まない培地中、１０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドコンジュゲートを、所望の最終濃度の１００倍になるまでＰＢＳで希釈した。別個に、リポフェクタミンＲＮＡｉＭａｘ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、補充剤（例えば、ＦＢＳ、抗生物質など）を欠く培地で、１：６６．７に希釈した。次いで、ＰＢＳ中の１００ｘオリゴヌクレオチドを、ＰＢＳ中のオリゴヌクレオチド１部を、リポフェクタミン／培地９部に添加することによって、ＲＮＡｉＭＡＸと複合体化した。２０分間インキュベートした後、１０μＬのオリゴヌクレオチド：ＲＮＡｉＭＡＸ複合体を、９０μＬの抗生物質を含まない培地を含む２４時間前に播種した細胞に加えた。複合体を２４時間後に除去し、抗生物質を含有する培地に置き換えた。トランスフェクションの４８時間後にＲＮＡを単離した。
Ｃ２Ｃ１２細胞のトランスフェクション
トランスフェクションの２４時間前に、Ｃ２Ｃ１２細胞を、増殖培地（ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清＋ペニシリン／ストレプトマイシン）中に、６ウェルコラーゲンＩコーティングプレート中にウェル当たり３００，０００個の細胞で播種し、ＨＳＫＭＣを、ＨＳｋＭＣ増殖培地（Ｃｅｌｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、カタログ番号１５１－５００）を含む６ウェルコラーゲンＩコーティングプレート中にウェル当たり３００，０００個の細胞で播種した。トランスフェクションの直前に、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドコンジュゲートを、所望の最終濃度の１００倍になるまでＰＢＳで希釈した。別個に、リポフェクタミンＲＮＡｉＭａｘ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、補充剤（Ｃ２Ｃ１２：ＤＭＥＭのみ；ＨＳｋＭＣ：Ｃｅｌｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、カタログ番号１５１ＤＦ－２５０）を欠く培地で、１：６６．７に希釈した。次いで、ＰＢＳ中の１００ｘオリゴヌクレオチドを、ＰＢＳ中のオリゴヌクレオチド１部を、リポフェクタミン／培地９部に添加することによって、ＲＮＡｉＭＡＸと複合体化した。２０分間インキュベートした後、２００μＬのオリゴヌクレオチド：ＲＮＡｉＭＡＸ複合体を、１８００μＬの抗生物質を含まない培地（Ｃ２Ｃ１２：ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清；ＨＳｋＭＣｓ：Ｃｅｌｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、カタログ番号１５１ＤＡ－２５０）を含む２４時間前に播種した細胞に添加した。複合体を２４時間後に除去し、抗生物質を含む分化培地（Ｃ２Ｃ１２：ＤＭＥＭ＋２％ウマ血清＋ペニシリン／ストレプトマイシン＋１ｕＭインスリン；ＨＳｋＭＣ：Ｃｅｌｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、カタログ番号１５１Ｄ－２５０）と交換した。分化培地を４８時間後に交換した。次に、分化培地との最初の培養の９６時間後に、以下に記載するようにＲＮＡを単離した。
ＨＵＶＥＣ細胞における自由取り込み実験
ＨＵＶＥＣ細胞を、９６ウェルコラーゲンコーティングプレートに１０，０００個の細胞／ウェルで播種した。播種の翌日、ＨＵＶＥＣ培地を除去し、カルシウムおよびマグネシウムを含有するＰＢＳで細胞を２回洗浄した。最後の洗浄後、細胞を無血清ＨＵＶＥＣ培地中で様々な濃度の化合物と共に２４時間培養した。２４時間後、化合物を含有する培地を除去し、さらに２４時間通常のＨＵＶＥＣ培地と交換した。次に、細胞をカルシウムおよびマグネシウムを含有するＰＢＳで２回洗浄し、製造元のプロトコルに従ってＲＮＡ単離について調製した（上記を参照されたい）。代替的なパラダイムでは、細胞を、２％血清を含有する通常のＨＵＶＥＣ培地中で様々な濃度の化合物と共に４８時間培養した。４８時間後、細胞をカルシウムおよびマグネシウムを含有するＰＢＳで２回洗浄し、製造元のプロトコルに従ってＲＮＡ単離について調製した（上記を参照されたい）。
Ｃ２Ｃ１２およびＨＳｋＭ細胞における自由取り込み
Ｃ２Ｃ１２およびＨＳｋＭＣを、それらのそれぞれの増殖培地（Ｃ２Ｃ１２：ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清＋ペニシリン／ストレプトマイシン；ＨＳｋＭＣ：Ｃｅｌｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、カタログ番号カタログ番号１５１－５００）中に、６ウェルコラーゲンＩコーティングプレート中にウェル当たり３００，０００個で播種した。播種の２４時間後、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド複合体を、２ｍＬの分化培地（Ｃ２Ｃ１２ ＤＭＥＭ＋２％ウマ血清＋ペニシリン／ストレプトマイシン＋１ｕＭインスリン、滅菌濾過；ＨＳｋＭＣ：Ｃｅｌｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、カタログ番号１５１Ｄ－２５０）中に所望の濃度で細胞に添加した。化合物を含有する分化培地を４８時間後に交換した。次に、分化培地との最初の培養の９６時間後に、以下に記載するようにＲＮＡを単離した。
ＲＮＡ単離
ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ ９６キット（Ｑｉａｇｅｎ）を利用し、製造業者のプロトコルに従ってＣ２Ｃ１２およびＨＳｋＭＣから単離した。ＲＮＡを組織から分離したマウスの研究では、製造元のプロトコルの修正版を利用した。マウスを安楽死させ、採取したマウス組織を、０．５ｍＬのＲＮＡｌａｔｅｒ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む２ｍｌのスクリューキャップチューブに入れた。チューブを４°Ｃで２４時間置いた後、長期保管のために－８０°Ｃに移した。ＲＮＡ抽出では、作業をドラフト内で行った。チューブを解凍し、組織を３００～４００μＬの１．４ｍｍセラミックビーズを含む新しい２ｍｌスクリューキャップチューブに移した。０．５ ｍＬのＴｒｉｚｏｌを各チューブに添加し、続いてビーズビータで最高速度で２回３０秒間ホモジナイズした。１００μＬのクロロホルムを添加し、チューブを５～６回反転させ、次いで卓上遠心分離機で最高速度で、４℃で１０分間回転させた。１００μＬの水層を除去し、２ｍＬの深さのウェルプレートに移し、次いで１５０μＬの１００％エタノールと混合した。２５０μＬの各試料をＲＮｅａｓｙ ９６プレートに移し、ＲＮＡを、ＲＷ１緩衝液をＲＷＴ緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ）に置き換えたことを除いて、製造元の指示（Ｑｉａｇｅｎ）に従って単離した。
定量ＰＣＲ
ＳｉｍｐｌｉＡｍｐサーマルサイクラー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、室温（４５°Ｃで３０分、９４°Ｃで１５秒）、および前増幅（９５°Ｃで１分、５５°Ｃで１分、７２°Ｃで３分の１５サイクル）のサーマルサイクラー条件を使用して、マウスまたはヒトジストロフィン遺伝子の目的領域を前増幅するように設計されたプライマーを用いたワンステップＲＴ－ＰＣＲ反応で、Ｃ２Ｃ１２、ＨＳｋＭＣ、またはマウス組織からの連続希釈ＲＮＡに対してネステッドＰＣＲを実行した。前増幅後、定量ＰＣＲを、プライマー（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；ＩＤＴＤＮＡ）、ＴａｑＭａｎプローブ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；ＩＤＴＤＮＡ）およびＴａｑＭａｎ高速ユニバーサルＰＣＲマスターミックス（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を利用して、ＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓリアルタイムＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で製造業者の指示に従って行った。プライマー－プローブ対は、目的のエクソンスキップ生成物を特異的に増幅するように、あるいは、指示されたジストロフィン転写物を定量化するように設計した。すべてのプライマーおよびプローブを以下の表に示す。
ドロップレットデジタルＰＣＲ（ｄｄＰＣＲ）
単離したＲＮＡを、Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ逆転写キット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号４３６８８１３）を使用して、製造元のプロトコルに従って逆転写した。続いて、逆転写反応からのｃＤＮＡを、目的のプライマー、ＴａｑＭａｎプローブ、およびプローブ用のｄｄＰＣＲスーパーミックス（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、カタログ番号１８６－３０２４）を組み合わせてＰＣＲ用に調製した。
次に、ＰＣＲ反応ミックスをＱＸ１００ Ｄｒｏｐｌｅｔ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）用のＤＧ８ＴＭカートリッジの中央のウェルに負荷し、７０ｕｌのＤｒｏｐｌｅｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｏｉｌ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、カタログ番号１８６－３００５）を下部ウェルに負荷した後、カートリッジをＤｒｏｐｌｅｔ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒに配置して、試料当たり約２０，０００個の液滴を生成した。液滴を生成した後、各試料を９６ウェルＰＣＲプレートに移し、サーマルサイクラー上で、９５°Ｃで１０分間、９５°Ｃで１５秒間、６０°Ｃで１分間を４０サイクル、次に９８°Ｃで１０分間を実行して酵素を不活性化した。ＰＣＲ増幅後、ＰＣＲプレートをＱＸ１００ Ｄｒｏｐｌｅｔ Ｒｅａｄｅｒで読み取り、ＱｕａｎｔａＳｏｆｔソフトウェアを使用してデータを分析し、ＰＣＲ陽性およびＰＣＲ陰性の液滴をカウントして、標的ＤＮＡの絶対定量を行った。
Figure 2023503644000139
Figure 2023503644000140
インビボ特性評価
野生型Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスおよびｍｄｘマウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から購入した。最低７日間の順化に続いて、マウスに、静脈内注入を介して、ビヒクルまたは目的の化合物の単回用量を注入した。注入から７日後または１４日後、マウスをＣＯ２窒息によって安楽死させ、続いて頸椎脱臼を介して安楽死を二次確認した。次いで、目的の領域を除去し、切除の直後に、３０～３００ｍｇをＲＮＡＬａｔｅｒに配置した。２４時間後、組織をＲＮＡＬａｔｅｒから取り出し、吸い取って乾燥させ、ＭＰＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ製の溶解マトリックスＤビーズを含有するチューブ内のトリゾールに入れた。組織を、ＭＰＢｉｏ ＦａｓｔＰｒｅｐ－２４システムを使用してホモジナイズし、上述のようにＲＮＡを単離した。
結果
複合体は骨格筋細胞のエクソンスキッピングを増加させた
任意の送達ビヒクルを伴わない一本鎖オリゴヌクレオチドの細胞による取り込みは、特に筋細胞において非効率的である。本明細書で提供されるのは、細胞へのオリゴヌクレオチドの取り込みを向上する多数の長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）モチーフ（「取り込みモチーフ」）である。例として、取り込みモチーフＤＴｘ－０１－０８は、非複合ｓｉＲＮＡと比較して、トランスフェクション試薬の非存在下での細胞へのｓｉＲＮＡの取り込みを向上する（表Ａ）。簡潔には、ヒト骨格筋細胞を、自由取り込み実験においてＰＢＳ、非複合ＰＴＥＮ ｓｉＲＮＡ（ＤＴ－００００３）、またはＤＴｘ－０１－０８複合ＰＴＥＮ ｓｉＲＮＡ（ＤＴ－０００１４６）のいずれかに曝露した。曝露の９６時間後、ＲＮＡを単離し、ＰＴＥＮ ｍＲＮＡをｑＰＣＲを介して定量した。化合物ＤＴ－０００１４６、ＤＴｘ－０１－０８複合ＰＴＥＮ ｓｉＲＮＡは、用量依存的にＰＴＥＮ ｍＲＮＡ発現を抑制したが、ＰＢＳ、ＤＴ－００００３、非複合ＰＴＥＮ ｓｉＲＮＡのいずれも、ＰＴＥＮ遺伝子発現を抑制するいかなる影響もなかった（表Ａ）。本明細書で提供される他のモチーフは、同様に、細胞へのｓｉＲＮＡの取り込みを向上する。
Figure 2023503644000141
ＤＭＤ病因の間で影響を受けた組織においてインビボでｓｉＲＮＡ活性を促進する取り込みモチーフの能力を、表Ｂに列挙される化合物を単回静脈内注入を介してＣ５７Ｂｌ６／Ｊマウスに注入することにより評価した。ｓｉＲＮＡはＰＴＥＮを標的として利用したが、表Ａで評価したｓｉＲＮＡとは異なる。化合物ＤＴ－０００１５５、ＤＴ－０００１７５、ＤＴ－０００１７６、ＤＴ－０００１７７、およびＤＴ－０００１７８を第１の研究で試験した。化合物ＤＴ－０００１５５、ＤＴ－０００１７９、ＤＴ－０００１８０、およびＤＴ－０００１８３を第２の研究で試験した。Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスに、ＰＢＳまたは取り込みモチーフを含む３０ｍｐｋのＰＴＥＮ ｓｉＲＮＡを単回静脈内注入した。注入から７日後、マウスを安楽死させ、組織を抽出し、ＲＮＡを単離した。ＰＴＥＮ ｍＲＮＡ発現の平均抑制は、処理ごとに５回繰り返して計算した。化合物の多くは、ビヒクル（ＰＢＳ）で処理したマウスよりも、筋肉、心臓、横隔膜でのＰＴＥＮ ｍＲＮＡ発現を用量依存的に阻害した（第１の研究については表Ｃ１、Ｄ１、およびＥ１、第２の研究については表Ｃ２、Ｄ２、およびＥ２）。これらのデータは、取り込みモチーフがインビボでのｓｉＲＮＡの活性を向上することを示す。
Figure 2023503644000142
Figure 2023503644000143
Figure 2023503644000144
Figure 2023503644000145
Figure 2023503644000146
Figure 2023503644000147
Figure 2023503644000148
エクソン２３のスキッピングを誘導するように設計した、マウスジストロフィンと相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドを、分化した骨格筋細胞で、非複合分子として、および上記のｓｉＲＮＡに利用したＤＴｘ－０１－０８取り込みモチーフと複合した分子としての両方で試験した（表Ａ～Ｅ）。試験したオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、アニーリング部位Ｍ２３Ｄ（＋０７－１８）と相補的であり、マウスジストロフィン遺伝子のエクソン２３のスキッピングを誘導することが以前に示されている（Ａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００６，１２（２）：１７５－１７７）、オリゴヌクレオチドの同じ核酸塩基配列である。さらに、この以前に報告されたオリゴヌクレオチドは、ジストロフィン発現を修復し、ＤＭＤのｍｄｘマウスモデルの機能的結果を向上し、これは、機能的ジストロフィンタンパク質の発現を妨げるエクソン２３にナンセンス変異を保有する（Ａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００６，１２（２）：１７５－１７７）。オリゴヌクレオチドは同じ核酸塩基配列を有し、糖部分およびヌクレオチド間結合が異なる（表Ｆ）。
Figure 2023503644000149
アッセイを、エクソン２３を欠くマウスジストロフィンを検出するためにＣ２Ｃ１２細胞において開発した。ＤＴ－００００８８を、１０００ｎＭの用量でＣ２Ｃ１２細胞にトランスフェクトした。ＲＮＡを単離し、逆転写し、プライマーを利用してＰＣＲを実行し、エクソン２０～２６を含むジストロフィン遺伝子産物またはこの領域外（総ジストロフィンの定量化用）のジストロフィン遺伝子産物を前増幅した。次に、エクソン２３スキップジストロフィンを独占的に増幅するように、または総ジストロフィンを増幅するように設計したプライマーおよびＴａｑｍａｎプローブを使用して、定量ＰＣＲを実行した。用量反応曲線は、アッセイが直線範囲にあることを確認するために、ＲＴ反応に異なる量のインプットＲＮＡを含めることによって生成した。ＰＢＳおよびＰＴＥＮを標的とするｓｉＲＮＡを陰性対照として利用した。直線性は、総ジストロフィンおよびエクソン２３を欠くジストロフィンの両方で確立した（表Ｇ）。ＤＴ－００００８８の用量を増加してＣ２Ｃ１２細胞にトランスフェクトする追跡実験を実行した。ＤＴ－００００８８は、エクソンススキップ２３ジストロフィンの発現を用量依存的に増加させたが、生成物はＰＢＳまたはＰＴＥＮ ｓｉＲＮＡ（ＤＴ－０００００３）のトランスフェクション後に検出されなかった（表Ｈ）。
Figure 2023503644000150
Figure 2023503644000151
上述のように、任意の送達ビヒクルを伴わない一本鎖オリゴヌクレオチドの細胞による取り込みは、特にジストロフィンが発現される筋細胞において非効率的である。取り込みモチーフと複合したオリゴヌクレオチドを評価するために、ＤＴｘ－０１－０８モチーフをＣ７リンカーを介してＤＴ－００００８８、ＤＴ－００００９２、およびＤＴ－００００９９の３’末端と複合した（例えば、スキームＩを参照されたい）。上述のように、各オリゴヌクレオチドは、同じ核酸塩基配列を有し、エクソン２３のスキッピングを誘導するように設計した。試験したオリゴヌクレオチドを表Ｉに示す。
Figure 2023503644000152
ＤＴ－００００３、ＰＴＥＮを標的とするｓｉＲＮＡを、対照として使用した。自由取り込み条件下で、Ｃ２Ｃ１２細胞を、ＤＴ－００００９９、ＤＴ－０００１８７、およびＤＴ－００００８８に曝露した。ＤＴ－０００１８７は、用量依存的な様式でエクソン－２３スキップジストロフィンのレベルを増加させたが、ＤＴ－００００９９およびＤＴ－００００８８は、最高用量でごくわずかな影響しか及ぼさなかった（表Ｊ；「Ｎ．Ｄ．」は「検出されない」ことを示す）。この実験では、ＤＴｘ－０１－０８複合オリゴヌクレオチドは、非複合オリゴヌクレオチドよりもエクソン２３スキップｍＲＮＡの生成においてはるかに強力で効果的であった。非複合アンチセンス分子ＤＴ－００００８８、ＤＴｘ－００００９９、ＤＴ－００００９２、およびそれらのそれぞれのＤＴｘ－０１－０８複合ＤＴ－０００１９０、ＤＴ－０００１９１、およびＤＴ－００００１８７を比較する、同様の自由取り込み実験を実行した（表Ｋ；「Ｎ．Ｄ．」は「検出されない」ことを示す）。すべての事例において、ＤＴｘ－０１－０８複合オリゴヌクレオチドは、非複合オリゴヌクレオチドと比較して、エクソン２３スキップジストロフィンの発現を誘導するのにより効果的であった。
Figure 2023503644000153
Figure 2023503644000154
エクソン２３にフレームシフト変異を有するマウスモデルであるｍｄｘマウスに、非複合ＤＴ－００００９２またはＤＴｘ－０１－０８複合ＤＴ－０００１９０のいずれかを３０ｍｇ／ｋｇの単回静脈内注入で投与した。様々な組織を単回用量の１４日後に収集し、ＲＮＡを単離し、エクソン２３スキップ転写産物をドロップレットデジタルＰＣＲによって定量化した。ＤＴ－０００１９０は、ＤＴ－０００９２よりもエクソン２３スキップジストロフィン転写産物の産生を誘導するのに効果的であった（表Ｌ）。
Figure 2023503644000155
上述と同様の一連のインビトロ実験を実行し、ヒトジストロフィンエクソンスキッピングを誘導するように設計したオリゴヌクレオチドを試験した。アッセイは、エクソン５１またはエクソン５３スキッピングを誘導することが報告されているものと同一の核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを使用して、エクソン５１またはエクソン５３を欠く転写物を定量化するために開発された（Ｅｃｈｉｇｏｙａ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．，２５（１１）：２５６１－２５７２）。これらのアッセイでは、以下のオリゴヌクレオチドを使用した（完全な配列および構造については上記の表４も参照されたい）：
●ＤＴ－００００９１：２’－Ｏ－メチル糖修飾およびホスホロチオエート結合を有する非複合オリゴヌクレオチド
●ＤＴ－００００９６：２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾およびホスホロチオエート結合を有する非複合オリゴヌクレオチド
エクソン５１およびエクソン５３スキップジストロフィンを検出できることを確認するために、ＤＴ－００００９１およびＤＴ－００００９６を１０００ｎＭの濃度で初代ヒト骨格筋細胞にトランスフェクトした。ＲＮＡを単離し、逆転写し、プライマーを利用してＰＣＲを実行し、エクソン５１およびエクソン５３と隣接する領域を前増幅した。次に、プライマー、およびエクソン５１またはエクソン５３スキップジストロフィンのいずれかを独占的に増幅するように設計したＴａｑｍａｎプローブを使用して定量ＰＣＲを実行した。用量反応曲線は、アッセイが直線範囲にあるかを評価するために、ＲＴ反応に異なる量のインプットＲＮＡを含めることによって生成した。ＰＢＳおよび検出されないエクソンを標的とするアンチセンス化合物を陰性対照として利用した。予想通り、ＤＴ－００００９１は、エクソン５１スキッピングを誘導したが、エクソン５３スキッピングを促進せず（表Ｍ）、ＤＴ－００００９６は、エクソン５３スキッピングを誘導したが、エクソン５１スキッピングを促進しなかった（表Ｎ）。
Figure 2023503644000156
Figure 2023503644000157
取り込みモチーフと複合したオリゴヌクレオチドを評価するために、ＤＴｘ－０１－０８モチーフをエクソン５１またはエクソン５３のスキッピングを誘導するように設計したオリゴヌクレオチドと複合した。試験したオリゴヌクレオチドは以下のとおりである（完全な配列および化学的表記については、非複合オリゴヌクレオチドについては表４を、複合オリゴヌクレオチドについては表５を参照されたい）。
●ＤＴ－００００９０：エクソン５１；２’－Ｏ－メチル糖修飾およびホスホロチオエート結合を有する非複合オリゴヌクレオチド
●ＤＴ－０００１９３：ＤＴｘ－０１－０８－複合ＤＴ－００００９０
●ＤＴ－００００９１：エクソン５１；２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾およびホスホロチオエート結合を有する非複合オリゴヌクレオチド
●ＤＴ－０００１９４：ＤＴｘ－０１－０８－複合ＤＴ－００００９１
●ＤＴ－００００９４：エクソン５３；モルフォリノ部分およびホスホロジアミダイト結合を有する非複合オリゴヌクレオチド
●ＤＴ－０００１８９：ＤＴｘ－０１－０８－複合ＤＴ－００００９４
●ＤＴ－００００９６：エクソン５３；２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾およびホスホロチオエート結合を有する非複合オリゴヌクレオチド
●ＤＴ－０００１９２：ＤＴｘ－０１－０８－複合ＤＴ－００００９６
非複合ＤＴ－００００９０およびＤＴ－００００９、ならびにそれらのそれぞれのＤＴｘ－０１－０８複合ＤＴ－０００１９３およびＤＴ－０００１９４を、３０００ｎＭの濃度での自由取り込みアッセイでヒト骨格筋細胞に曝露した。ＲＮＡを９６時間後に単離し、エクソン５１は転写産物をスキップして定量化した。ＤＴ－０００１９３およびＤＴ－０００１９４は、ＤＴ－００００９０およびＤＴ－００００９１よりもエクソン５１スキッピングを促進するのに効果的であった（表Ｏ）。同様に、非複合ＤＴ－００００９４およびＤＴ－００００９６、ならびにそれらのそれぞれのＤＴｘ－０１－０８複合ＤＴ－０００１８９およびＤＴ－０００１９２は、３０００ｎＭの濃度での自由取り込みアッセイでヒト骨格筋に曝露した。ＲＮＡを９６時間後に単離し、エクソン５３は転写産物をスキップして定量化した。ＤＴ－０００１８９およびＤＴ－０００１９２は、ＤＴ－００００９４およびＤＴ－０００９６よりもエクソン５３スキッピングを促進するのに効果的であった（表Ｐ）。これらのデータは、取り込みモチーフとの複合時にエクソンスキッピング活性が著しく向上されることを示した。
Figure 2023503644000158
Figure 2023503644000159
本開示は、実施形態および実施例を参照して記載されているが、本開示の精神から逸脱することなく、多数の様々な修正を行うことができることが理解されるべきである。

Claims (116)

  1. 以下の構造を有する化合物であって、
    Figure 2023503644000160
     式中、
    Ａが、ジストロフィンプレｍＲＮＡの一部と相補的な核酸塩基配列を有する一本鎖オリゴヌクレオチドであり、ｔが、１～５の整数であり、
    Ｌ３およびＬ４が独立して、結合、－Ｎ（Ｒ２３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒ２５）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ２３Ｒ２４）－Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
    Ｌ５が、－Ｌ５Ａ－Ｌ５Ｂ－Ｌ５Ｃ－Ｌ５Ｄ－Ｌ５Ｅ－であり、
    Ｌ６が、－Ｌ６Ａ－Ｌ６Ｂ－Ｌ６Ｃ－Ｌ６Ｄ－Ｌ６Ｅ－であり、
    Ｒ１およびＲ２が独立して、非置換Ｃ１－Ｃ２５アルキルであり、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが、非置換Ｃ９－Ｃ１９アルキルであり、
    Ｒ３が、水素、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－Ｎ３、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｌ５Ａ、Ｌ５Ｂ、Ｌ５Ｃ、Ｌ５Ｄ、Ｌ５Ｅ、Ｌ６Ａ、Ｌ６Ｂ、Ｌ６Ｃ、Ｌ６Ｄ、およびＬ６Ｅが独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
    各Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５が独立して、水素、または非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである、化合物。
  2. ｔが、１である、請求項１に記載の化合物。
  3. ｔが、２である、請求項１に記載の化合物。
  4. ｔが、３である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５の各々が独立して、水素、または非置換Ｃ１－Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. １つのＬ３が、前記オリゴヌクレオチドの３’炭素と結合する、請求項１に記載の化合物。
  7. １つのＬ３が、前記オリゴヌクレオチドの３’窒素と結合する、請求項１に記載の化合物。
  8. １つのＬ３が、前記オリゴヌクレオチドの５’窒素と結合する、請求項１に記載の化合物。
  9. １つのＬ３が、前記オリゴヌクレオチドの６’窒素と結合する、請求項１に記載の化合物。
  10. １つのＬ３が、前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基と結合する、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｌ３およびＬ４が独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＣＨ３）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－、－Ｐ（Ｓ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｏ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｌ３が独立して、
    Figure 2023503644000161
     である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｌ３が独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－、または－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－である、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｌ３が独立して、－Ｏ－である、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｌ３が独立して、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｌ３が独立して、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｎ（ＣＨ３）２）－Ｎ－である、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｌ４が独立して、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｌ４が、独立して－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７が、置換または非置換アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｌ４が独立して、
    Figure 2023503644000162
     である、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｌ４が独立して、
    Figure 2023503644000163
     である、請求項１に記載の化合物。
  21. －Ｌ３－Ｌ４－が独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７が独立して、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルケニレンである、請求項１に記載の化合物。
  22. －Ｌ３－Ｌ４－が独立して、－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７が独立して、置換または非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである、請求項２１に記載の化合物。
  23. －Ｌ３－Ｌ４－が独立して、
    Figure 2023503644000164
     である、請求項２２に記載の化合物。
  24. －Ｌ３－Ｌ４－が独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、または－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－であり、Ｌ７が独立して、置換または非置換アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  25. －Ｌ３－Ｌ４－が独立して、－ＯＰＯ２－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、または－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ）－Ｏ－Ｌ７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｌ７が独立して、置換または非置換Ｃ５－Ｃ８アルキレンである、請求項２４に記載の化合物。
  26. －Ｌ３－Ｌ４－が独立して、
    Figure 2023503644000165
     である、請求項２５に記載の化合物。
  27. －Ｌ３－Ｌ４－が独立して、
    Figure 2023503644000166
     であり、オリゴヌクレオチドの３’炭素と結合する、請求項２６に記載の化合物。
  28. －Ｌ３－Ｌ４－が独立して、
    Figure 2023503644000167
     であり、
    前記オリゴヌクレオチドの３’窒素と結合する、請求項２６に記載の化合物。
  29. －Ｌ３－Ｌ４－が独立して、
    Figure 2023503644000168
     であり、前記オリゴヌクレオチドの５’炭素と結合する、請求項２６に記載の化合物。
  30. －Ｌ３－Ｌ４－が独立して、
    Figure 2023503644000169
     であり、前記オリゴヌクレオチドの６’炭素と結合する、請求項２６に記載の化合物。
  31. －Ｌ３－Ｌ４－が独立して、
    Figure 2023503644000170
     であり、前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基と結合する、請求項２６に記載の化合物。
  32. Ｒ３が独立して、水素である、請求項１に記載の化合物。
  33. Ｌ６が独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  34. Ｌ６が独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－である、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｌ６Ａが独立して、結合、または非置換アルキレンであり、
    Ｌ６Ｂが独立して、結合、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または非置換アリーレンであり、
    Ｌ６Ｃが独立して、結合、非置換アルキレン、または非置換アリーレンであり、
    Ｌ６Ｄが独立して、結合、または非置換アルキレンであり、
    Ｌ６Ｅが独立して、結合、または－ＮＨＣ（Ｏ）－である、請求項３３に記載の化合物。
  36. Ｌ６Ａが独立して、結合、または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンであり、
    Ｌ６Ｂが独立して、結合、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または非置換フェニレンであり、
    Ｌ６Ｃが独立して、結合、非置換Ｃ２－Ｃ８アルキニレン、または非置換フェニレンであり、
    Ｌ６Ｄが独立して、結合、または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンであり、
    Ｌ６Ｅが独立して、結合、または－ＮＨＣ（Ｏ）－である、請求項３３に記載の化合物。
  37. Ｌ６が独立して、結合、
    Figure 2023503644000171
     である、請求項１に記載の化合物。
  38. Ｌ５が独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  39. Ｌ５が独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－である、請求項１に記載の化合物。
  40. Ｌ５Ａが独立して、結合、または非置換アルキレンであり、
    Ｌ５Ｂが独立して、結合、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または非置換アリーレンであり、
    Ｌ５Ｃが独立して、結合、非置換アルキレン、または非置換アリーレンであり、
    Ｌ５Ｄが独立して、結合、または非置換アルキレンであり、
    Ｌ５Ｅが独立して、結合、または－ＮＨＣ（Ｏ）－である、請求項１に記載の化合物。
  41. Ｌ５Ａが独立して、結合、または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンであり、
    Ｌ５Ｂが独立して、結合、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または非置換フェニレンであり、
    Ｌ５Ｃが独立して、結合、非置換Ｃ２－Ｃ８アルキニレン、または非置換フェニレンであり、
    Ｌ５Ｄが独立して、結合、または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンであり、
    Ｌ５Ｅが独立して、結合、または－ＮＨＣ（Ｏ）－である、請求項１に記載の化合物。
  42. Ｌ５が独立して、結合、
    Figure 2023503644000172
     である、請求項１に記載の化合物。
  43. Ｒ１が、非置換Ｃ１－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  44. Ｒ１が、非置換Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  45. Ｒ１が、非置換Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  46. Ｒ１が、非置換Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  47. Ｒ１が、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  48. Ｒ１が、非置換非分枝Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  49. Ｒ１が、非置換非分枝Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  50. Ｒ１が、非置換非分枝Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  51. Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  52. Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  53. Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  54. Ｒ１が、非置換非分枝飽和Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  55. Ｒ２が、非置換Ｃ１－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  56. Ｒ２が、非置換Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  57. Ｒ２が、非置換Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  58. Ｒ２が、非置換Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  59. Ｒ２が、非置換非分枝Ｃ１－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  60. Ｒ２が、非置換非分枝Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  61. Ｒ２が、非置換非分枝Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  62. Ｒ２が、非置換非分枝Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  63. Ｒ２が、非置換非分枝飽和Ｃ１－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  64. Ｒ２が、非置換非分枝飽和Ｃ１１－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  65. Ｒ２が、非置換非分枝飽和Ｃ１３－Ｃ１７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  66. Ｒ２が、非置換非分枝飽和Ｃ１４－Ｃ１５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  67. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、前記ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソンのスキッピングを誘導する、請求項１に記載の化合物。
  68. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、前記ジストロフィンプレｍＲＮＡのスプライスドナー部位、スプライスアクセプター部位、エクソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）、スプライシング枝分かれ部位、エクソン認識配列、またはスプライスエンハンサーと相補的である、請求項６７に記載の化合物。
  69. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、表２から選択されるアニーリング部位と相補的である、請求項６７に記載の化合物。
  70. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、２５～３０ヌクレオチドの長さである、請求項１に記載の化合物。
  71. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、表２の核酸塩基配列から選択される、請求項１に記載の化合物。
  72. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、５’－ＣＵＣＣＡＡＣＡＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵＡＧ－３’（配列番号１）である、請求項７１に記載の化合物。
  73. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、５’－ＧＵＵＧＣＣＵＣＣＧＧＵＵＣＵＧＡＡＧＧＵＧＵＵＣ－３’（配列番号２）である、請求項７１に記載の化合物。
  74. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、５’－ＣＡＡＴＧＣＣＡＴＣＣＴＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧ－３’（配列番号３）である、請求項７１に記載の化合物。
  75. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、５’－ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵ－３’（配列番号４）である、請求項７１に記載の化合物。
  76. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、５’－ＣＧＣＴＧＣＣＣＡＡＴＧＣＣＡＵＣＣ－３’（配列番号５）である、請求項７１に記載の化合物。
  77. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、５’－ＣＣＴＣＣＧＧＴＴＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＴＣ－３’（配列番号６）である、請求項７１に記載の化合物。
  78. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾糖部分を含む、請求項１～７７のいずれか一項に記載の化合物。
  79. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、修飾糖部分を含む、請求項１に記載の化合物。
  80. 前記修飾糖部分が、２’修飾を含む、請求項７９に記載の化合物。
  81. 前記２’－修飾が、２’－フルオロ修飾、２’－Ｏ－メチル修飾、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾、および二環式糖修飾から選択される、請求項７９に記載の化合物。
  82. 前記二環式糖修飾が、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’結合、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’結合、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’結合、４’－ＣＨ（ＣＨ２－ＯＭｅ）－Ｏ－２’結合、４’－ＣＨ（ＣＨ２）－Ｎ（Ｈ）－Ｏ－２’結合、または５’－ＣＨ（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－２’から選択される、請求項８１に記載の化合物。
  83. 前記修飾糖部分が、アンロック糖修飾である、請求項７８に記載の化合物。
  84. 前記修飾糖部分が、モルフォリノ部分である、請求項７８に記載の化合物。
  85. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、１つ以上の修飾ヌクレオチド間結合を含む、請求項１に記載の化合物。
  86. 前記修飾ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合およびホスホロジアミダイト結合から選択される、請求項８５に記載の化合物。
  87. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチド間結合が、キラル制御ヌクレオチド間結合である、請求項１～８６のいずれか一項に記載の化合物。
  88. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、Ｓｐ構造の複数のヌクレオチド間結合を含む、請求項８７に記載の化合物。
  89. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、Ｒｐ構造の複数のヌクレオチド間結合を含む、請求項８７に記載の化合物。
  90. 前記一本鎖ヌクレオチドの各ヌクレオチドが、モルフォリノ部分を含み、各モルフォリノ部分が、ホスホロジアミダイト結合によって結合される、請求項７２に記載の化合物。
  91. 前記一本鎖ヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項７２に記載の化合物。
  92. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項７２に記載の化合物。
  93. 前記一本鎖ヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項７３に記載の化合物。
  94. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項７３に記載の化合物。
  95. 前記一本鎖ヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項７４に記載の化合物。
  96. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項７４に記載の化合物。
  97. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項７５に記載の化合物。
  98. 前記一本鎖ヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’－Ｏ－メトキシエチル糖修飾を含み、各ヌクレオチド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項７５に記載の化合物。
  99. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、モルフォリノ部分を含み、各モルフォリノ部分が、ホスホロジアトマイト結合によって結合される、請求項７５に記載の化合物。
  100. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’修飾を含み、前記２’修飾が、２’－Ｏ－メチル修飾、または２’－フルオロ修飾であり、各ヌクレオチド間結合が、前記Ｓｐ構造のホスホロチオエート結合、およびホスホジエステル結合から選択される、請求項７５に記載の化合物。
  101. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’修飾を含み、前記２’修飾が、２’－Ｏ－メチル修飾、または４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’結合を有する二環式糖修飾であり、各結合が、ホスホジエステル結合である、請求項７６に記載の化合物。
  102. 各ヌクレオチドが、モルフォリノ部分を含み、各モルフォリノ部分が、ホスホロジアミダイト結合によって結合される、請求項７７に記載の化合物。
  103. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、表４の構造から選択される構造である、請求項１に記載の化合物。
  104. 細胞を、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
  105. 前記接触が、インビトロで生じる、請求項１０４に記載の方法。
  106. 前記接触が、インビボで生じる、請求項１０４に記載の方法。
  107. 細胞内のジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソンのスキッピングを誘導する方法であって、前記細胞を、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
  108. 前記細胞が、インビトロである、請求項１０７に記載の方法。
  109. 前記細胞が、インビボである、請求項１０７に記載の方法。
  110. 投与することを必要とする対象に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  111. デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  112. 前記対象が、エクソンスキッピングに適した前記ジストロフィン遺伝子中に変異を有すると決定される、請求項１１０または１１１に記載の方法。
  113. 前記ジストロフィンプレｍＲＮＡの１つ以上のエクソンが、前記化合物の非存在下と比較して、増加したレベルでスキップされる、請求項１０７～１１２に記載の方法。
  114. 治療に使用するための、請求項１に記載のいずれかの化合物。
  115. 薬剤の調製に使用するための、請求項１に記載の化合物。
  116. 薬学的に許容される賦形剤と、請求項１に記載の化合物と、を含む、薬学的組成物。
JP2022531426A 2019-11-27 2020-11-25 デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のための化合物および方法 Pending JP2023503644A (ja)

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